KR20210120080A - 헥손 글루코키나아제 억제제 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약학 기술분야에 관한 것으로, 특히, 케토헥소키나아제 억제제 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체; 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체를 포함하는 약학적 조성물 및 약학 제제; 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체의 제조방법; 및 KHK-매개된 질환 및 관련 증상의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조방법에서 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 약학 기술분야에 관한 것으로, 특히, 케토헥소키나아제 억제제 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체; 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체를 포함하는 약학적 조성물 및 약학 제제; 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체의 제조방법; 및 KHK-매개된 질환 및 관련 증상의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조방법에서 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체의 용도에 관한 것이다.
NAFLD/NASH는 대사성 증후군의 간의 증상이다. 식습관 및 생활양식의 변화는 서방국가 및 많은 아시아 국가들에서 비만 및 대사성 증후군들이 확산(prevalence)되어, NAFLD의 발생을 현저하게 증가시키는 결과를 초래하였다. 이는 공공보건이슈에 있어서 상당히 관심이 있는 이슈 중 하나가 되었다. 비알콜성 지방간염(Nonalcoholic steatohepatitis, NASH)은 단순 지방간이 더 진행된 양상으로, 지질 증착, 염증성 세포의 침투, 간 조직 괴사 및 섬유성 병변, 및 더욱 심한 간경변 및 간세포암(hepatocellular carcinoma, HCC)에 의해 병리학적으로 나타난다. NAFLD는 환자의 간담도계의 영향 뿐 아니라, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 지방 색전증, 혈액 계통 질환 등과도 밀접한 관련이 있다(Friedman SL et al., Nat Med, 2018, 24: 908-22). 대사성 증후군의 모든 구성요소는 간 지방함량과 관련이 있기 때문에, 대사성 증후군을 앓고 있는 환자는 NAFLD 위험에 대해 평가 받아야 한다. 제II형 당뇨병을 앓고 있는 환자는 인슐린 저항성, 비만, 이상지질혈증, 및 비정상적인 간 효소들을 동반한다. 따라서, NAFLD는 제2형 당뇨병의 위험이 있는 사람들에게도 매우 일반적이다.
음료수 및 가공식품 내에 추가되는 당의 계속적인 증가(일반적으로 수크로오스 및 고-프룩토오스 콘 시럽) 때문에, 현대인들의 식단에서 프룩토오스의 함량은 증가되었다. 고프룩토오스의 섭취는 많은 바람직하지 않은 대사효과의 원인이 됨을 보여주었다. 이는 체중증가, 고지혈증, 고혈압 및 인슐린 저항성 같은 비만 및 대사 증후군을 발병시킨다((a) Elliott SS, Keim NL, Stern JS, Teff K, Havel PJ. Fructose, weight gain, and the insulin resistance syndrome; (b) Bray GA. Soft drink consumption and obesity: it is all about fructose, Current opinion in lipidology. 2010; 21(1): 51-7; (c) The American journal of clinical nutrition. 2002; 76(5): 911-22; and cardiovascular disease, The American journal of clinical nutrition. 2007; 86(4):899-906). 프룩토오스는 NAFLD의 발생 및 진행을 촉진하고, NAFLD의 진행을 악화시키고 저하(deterioration)시킨다((Shi Hongbin et al., Relationship between Fructose and Non-alcoholic Fatty Liver Disease, Medical Recapitulate 2017 23(9), 1685-1689). 또한, 고프룩토오스의 섭취는 NASH의 위험도를 증가시키고, 간 섬유화를 진행시킬 수 있다("2016 EASL (European Association for the Study of the Liver)-EASD (European Association for the Study of Diabetes)-EASO (European Association for the Study of Obesity) Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease"). 글루코오스와 달리, 프룩토오스의 대사는 음성피드백에 의해 조절되지 않는다. 다른 탄수화물과 비교하여, 프룩토오스는 우선적으로 대사되고, 이의 대사는 다양한 반응 및 신호 대사물질을 생산하여, 이는 대사질환의 진전을 촉진한다. KHK의 부재하에서, 프룩토오스 섭취에 의해 발생되는 체중증가 및 인슐린 저항성이 차단된다(George Marek, Varinderpal Pannu, Prashanth Shanmugham, Brianna Pancione, Dominic Mascia, Sean Crosson, Takuji Ishimoto, and Yuri Y. Sautin; Adiponectin Resistance and Proinflammatory Changes in the Visceral Adipose Tissue Induced by Fructose Consumption via Ketohexokinase-Dependent Pathway; Diabetes 2015; 64: 508-518). 설탕/HFCS (고-프룩토오스 콘 시럽)섭취가 감소하거나, 또는 요산(uric acid)의 생산을 차단하면, NAFLD 및 간경화 및 만성 간질환의 하위 합병증을 줄이는데 기여할 수 있다(Thomas Jensen et al., Fruit and Sugar: A Major Mediator of Nonalcoholic Fatty Liver Disease, J Hepatol. 2018 May; 68(5): 1063-1075). 또한, 인간의 유전적 돌연변이에 의해 발생하는 기본 프룩토오스 당뇨병은, 프룩토오스가 함유된 음식의 소화 후 소변에 프룩토오스가 나타나는 것이 특징으로 하는 희귀하고 무해한 이상 증상이다. T2D, 비만, NAFLD/NASH 및 심혈관 질환 및 뇌졸증과 같은 이와 관련된 대사 질환의 높은 유병률은 예방적인 건강관리 및 치료적 개입 이 두가지에 대한 수요를 증대시켰다.
케토헥소키나아제(프룩토키나아제라고도 알려짐)는 프룩토오스 대사를 위한 기본적인 효소이다. 간에 있는 KHK 효소는 ATP(아데닌 3인산)의 도움으로 프룩토오스의 C1위치를 인산화하여, 정상 대사 경로로 들어가는 프룩토오스-1-인산(fructose-1-phosphate, F1P)를 생산하며; 동시에, ATP 다운스트림에서 요산이 생성된다. 2개의 선택 mRNA 스플라소좀(alternative mRNA spliceosomes)에 의해 발현된 인간-유래의 케토헥소키나아제(hKHK)는 2개의 다른 위치이성질체 효소인 KHK-A 및 KHK-C을 인코딩한다. KHK-C는 KHK-A에 비해 낮은 Km값, 높은 Kcat값, 및 405 배 높은 촉매효율을 가지므로, KHK-C는 KHK-A보다 현저하게 높은 친화력 및 프룩토오스를 인산화시키는 능력을 나타낸다. 비록 KHK-C는 간, 신장 및 장에 분포하는데 비해, KHK-A는 광범위하게 발현하지만, KHK-C는 생체내에서 프룩토오스를 위한 주요 대사 위치에 있다.
인간의 체내에서, 내생성 프룩토오스(endogenous fructose)는 폴리올 경로를 통한 소르비톨 중간체를 통해 글루코오스에서 프룩토오스로 전환되어 생산되고(Mingule A, et al., Endogenous fructose production and metabolism in the liver contributes to the development of metabolic syndrome, Nat Commun. 2013; 4: 2434), 상기 경로의 활성은 고혈당증과 함께 증가된다 연구들은, KHK-녹아웃 마우스는 글루코오스에 의한 유도 체중 증가, 인슐린 저항성 및 지방증(steatosis)으로부터 보호되고, 이는 내인성으로 생성된 프룩토오스가 고혈당 증상에서 인슐린 저항성 및 지방증에 기여할 수 있음을 나타낸다(Lanaspa, MA, et al., Nature Comm. 4, 2434, 2013). 프룩토오스는 그 대사과정에서 요산을 생산하는 유일한 일반 탄수화물이다. 동시에, 프룩토오스는 또한 아미노산 전구체로부터 요산 합성을 자극한다. 따라서, KHK의 억제는 내인성 또는 섭취 프룩토오스 중 하나 또는 둘 모두를 변경하는 많은 질병들에 이점이 있을 것으로 추측된다.
간 프룩토키나아제의 결핍은 과당뇨증(fructosuria)의 원인이 된다. 양성 증상(benign condition)과는 반대로, 알돌라제 B(KHK를 통한 프룩토오스 대사 경로에서 다음 효소)의 결핍은 프룩토오스를 섭취하는 동안 F1P의 축적을 초래하고, 세포의 ATP(유전성 프룩토오스 불내성)의 치명적 고갈로 이어진다.
프룩토오스 대사 경로에서, KHK 스텝 바로 다음에서 F1P로 분해를 책임지고 있는 효소는 알돌라제(ALDOB)이다. 상기 효소의 부재는 대략 20,000 명당 1명이 같은 질환을 앓는 희귀병인 유전성 프룩토오스 불내성(HFI)을 유발한다. 이러한 돌연변이는 F1P 축적과 ATP 고갈 후 요산의 형성을 증가시켜, 총체적으로 저혈당증(hypoglycemia), 고요산혈증(hyperuricemia), 젖산증(lactic acidosis), 및 다른 대사 장애를 유발한다. HFI는 프룩토오스의 다운스트림 대사를 차단하고 구토, 심각한 저혈당증, 설사, 및 복통과 같은 급성 증상을 유발하고, 더 나아가 장기적인 성장 결핍, 간 및 신장 손상, 및 잠재적인 사망을 유발한다(Ali M et al., J. Med. Genet. May 1998: 35(5); 353-365). 환자는 일반적으로 진단전에 1년의 생존기간을 경험하며, 유일한 치료법은 식이 내 프룩토오스를 피하는 것이다. 그러나, 생체 내 글루코오스는 폴리올 경로를 통하여 내인성 프룩토오스로 전환되며, 생체 내에서 대사되는데, 이것이 또한 이의 치료를 어렵게 한다. 대부분의 음식들의 프룩토오스의 존재는 식이를 어렵게 한다. 신체적인 증상 외에도, 많은 환자들은 그들의 비정상적인 식이 때문에 정서적 및 사회적 고립에 직면해야 하며, 식이 제한을 엄격하게 준수해야 한다(HFI-INFO Discussion Board, http://hfiinfo.proboards.com. accessed on December 14, 2015). 또한, 프룩토오스, 소르비톨 또는 전화당(invert sugar)를 함유하는 주입은 환자의 생명을 위험하게 할 수 있다. 이들 질병에 대한 충족되지 않는 높은 임상적 수요가 있다.
본 발명의 목적은 케토헥소키나아제 억제제 및 이의 용도를 제공하는 것이다.
상기 특정 과제해결수단은 하기와 같다:
본 발명은 일반식(I)로 표기되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 이성질체를 처음으로 제공한다:
여기서,
X, Y, 및 Z는 각각 -CR4- 및 -N-에서 독립적으로 선택되고;
고리 A는 3-14원의 시클로알킬, 3-14원의 헤테로시크릭그룹, 6-12원의 아릴, 및 5-12원의 헤테로아릴에서 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, -(L)m-C(O)ORa, -(L)m-CONRaRb, -(L)m-CONHSO2Ra, -(L)m-SO2Ra, -(L)m-SO2NHCORa, -(L)m-ORa, -(L)m-SRa, -(L)m-NRaRb, -(L)m-C(O)Ra, -(L)m-OC(O)Ra, -(L)m-OC(O)ORa, -(L)m-OC(O)NRaRb, -(L)m-NRaC(O)Rb, -(L)m-NRaC(O)ORb, -(L)m-OS(O)Ra, -(L)m-OS(O)ORa, -(L)m-OS(O)NRaRb, -(L)m-S(O)NRaRb, -(L)m-NRaS(O)Rb, -(L)m-OS(O)2Ra, -(L)m-S(O)2NRaRb, -(L)m-NRaS(O)2Rb; 및 하나 또는 그 이상의 Q1 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: -(L)m-C1-6 알킬, -(L)m-C1-6 알콕시, -(L)m-C3-12 시클로알킬, -(L)m-C3-12 헤테로시크릴, -(L)m-C6-12 아릴 및 -(L)m-C5-12 헤테로아릴에서 선택되고;
L은 C1-6 알킬렌 및 할로 C1-6 알킬렌에서 선택되고;
R2는 하나 또는 그 이상의 Q2 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: 3-12 원의 헤테로시클릭그룹, 3-12원의 시클로알킬그룹, 5-12원의 헤테로아릴, 6-12원의 아릴, 5-12원의 스파이로시클릭그룹, 5-12원의 스파이로 헤테로시클릭그룹, 5-12원의 다리 걸친 그룹, 5-12원의 다리 걸친 헤테로시클릭그룹, N(C1-6 알킬)2, N(C1-6 알킬)(C3-8 시클로알킬), NH(C1-6 알킬) 및 NH(C3-8 시클로알킬)에서 선택되고;
각 R3는 수소, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 아미노그룹, 히드록실, 카복시; 및 하나 또는 그 이상의 Q3 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, 3-12원의 시클로알킬그룹, 3-12원의 헤테로시클릭그룹, 6-12원의 아릴 및 5-12원의 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
각 R4는 수소, 시아노그룹, 및 하나 또는 그 이상의 Q4 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: C1-6 알킬, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C (O)NRaRb, -S(O)Ra, -S(O)ORa, -S(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -S(O)2NRaRb, 3-12원의 시클로알킬, 3-12원의 헤테로시클릭그룹, 6-12원의 아릴 및 5-12 원의 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra 및 Rb는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬 및 할로 C1-6 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
각 Q1, Q2, Q3 및 Q4 그룹은 히드록실, 아미노그룹, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 카복시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, 3-10원의 시클로알킬그룹, 3-10원의 헤테로시클릭그룹, 6-10원의 아릴 및 5-10원의 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 8의 정수이다.
일부 실시예에 있어서, 일반식(I)로 표기되는 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 이성질체가 제공된다:
여기서,
X, Y, 및 Z는 각각 -CR4- 및 -N-에서 독립적으로 선택되고;
고리 A는 3-12원의 시클로알킬, 3-12원의 헤테로시클릭그룹, 6-10원의 아릴 및 5-10원의 헤테로아릴에서 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, -(L)m-C(O)ORa, -(L)m-CONRaRb, -(L)m-CONHSO2Ra, -(L)m-SO2Ra, -(L)m-SO2NHCORa, -(L)m-ORa, -(L)m-SRa, -(L)m-NRaRb, -(L)m-C(O)Ra, -(L)m-OC(O)Ra, -(L)m-OC(O)ORa, -(L)m-OC(O)NRaRb, -(L)m-NRaC(O)Rb, -(L)m-NRaC(O)ORb, -(L)m-OS(O)Ra, -(L)m-OS(O)ORa, -(L)m-OS(O)NRaRb, -(L)m-S(O)NRaRb, -(L)m-NRaS(O)Rb, -(L)m-OS(O)2Ra, -(L)m-S(O)2NRaRb, -(L)m-NRaS(O)2Rb; 및 하나 또는 그 이상의 Q1 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: -(L)m-C1-6 알킬, -(L)m-C1-6 알콕시, -(L)m-C3-10 시클로알킬, -(L)m-C3-10 헤테로시크릴, -(L)m-C6-10 아릴 및 -(L)m-C5-10 헤테로아릴에서 선택되고;
L은 C1-6 알킬렌 및 할로 C1-6 알킬렌에서 선택되고;
R2는 하나 또는 그 이상의 Q2 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: 3-8원의 헤테로시클릭그룹, 3-8원의 시클로알킬그룹, 5-10원의 헤테로아릴, 6-10원의 아릴, 5-10원의 스파이로시클릭그룹, 5-10원의 스파이로 헤테로시클릭그룹, 5-10원의 다리 걸친 그룹, 5-10원의 다리 걸친 헤테로시클릭그룹, N(C1-6 알킬)2, N(C1-6 알킬)(C3-8 시클로알킬), NH(C1-6 알킬) 및 NH(C3-8 시클로알킬)에서 선택되고;
각 R3은 수소, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 아미노그룹, 히드록실, 카복시; 및 하나 또는 그 이상의 Q3 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, 3-10원의 시클로알킬그룹, 3-10원의 헤테로시클릭그룹, 6-10원의 아릴 및 5-10원의 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
각 R4는 수소, 시아노그룹, 및 하나 또는 그 이상의 Q4 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: C1-6 알킬, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)Ra, -S(O)ORa, -S(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, 및 -S(O)2NRaRb에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra 및 Rb는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬 및 할로 C1-6 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
각 Q1, Q2, Q3 및 Q4 그룹은 히드록실, 아미노그룹, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 카복시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, 및 할로 C1-6 알콕시에서 독립적으로 선택되고; 및
m 및 n 은 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이다.
일부 실시예에 있어서, 일반식(I)로 표기되는 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 이성질체가 제공된다:
여기서,
X, Y, 및 Z는 각각 -CR4- 및 -N-에서 독립적으로 선택되고;
고리 A는 3-10원의 시클로알킬, 3-10원의 헤테로시클릭그룹, 6-10원의 아릴 및 5-10원의 헤테로아릴에서 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, -(L)m-C(O)ORa, -(L)m-CONRaRb, -(L)m-CONHSO2Ra, -(L)m-SO2Ra, -(L)m-SO2NHCORa, -(L)m-ORa, -(L)m-NRaRb, -(L)m-C(O)Ra, -(L)m-OC(O)Ra, -(L)m-NRaC(O)Rb, -(L)m-NRaC(O)ORb, -(L)m-OS(O)2Ra, -(L)m-S(O)2NRaRb, -(L)m-NRaS(O)2Rb, 및 하나 또는 그 이상의 Q1 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: -(L)m-C1-4알킬 및 -(L)m-C1-4알콕시에서 선택되고;
L은 C1-4알킬렌 및 할로 C1-4알킬렌에서 선택되고;
R2는 하나 또는 그 이상의 Q2 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: 3-8원의 헤테로시클릭그룹, 3-8원의 시클로알킬그룹, 5-10원의 헤테로아릴, 6-10원의 아릴, 5-10원의 스파이로시클릭그룹, 5-10원의 스파이로 헤테로시클릭그룹, N(C1-4알킬)2, N(C1-4알킬)(C3-6 시클로알킬), NH(C1-4알킬) 및 NH(C3-6 시클로알킬)에서 선택되고;
각 R3는 수소, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 아미노그룹, 히드록실, 카복시, 및 하나 또는 그 이상의 Q3 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, 및 할로 C1-4 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
각 R4 수소, 시아노그룹, 및 하나 또는 그 이상의 Q4 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: C1-4 alkyl, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, 및 -S(O)2NRaRb에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra 및 Rb는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬 및 할로 C1-4 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
각 Q1, Q2, Q3, 및 Q4 그룹은 히드록실, 아미노그룹, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 카복시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, 및 할로 C1-4 알콕시에서 독립적으로 선택되고; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이다.
일부 실시예에 있어서, 일반식(I)로 표기되는 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 이성질체가 제공된다.
X, Y, 및 Z는 각각 -CR4- 및 -N-에서 독립적으로 선택되고;
고리 A는 3-10원의 시클로알킬 및 3-10원의 헤테로시클릭그룹에서 선택되고;
R1은 -(L)m-C(O)ORa, -(L)m-CONRaRb, -(L)m-CONHSO2Ra, -(L)m-SO2Ra, -(L)m-SO2NHCORa, -(L)m-ORa, -(L)m-NRaRb, -(L)m-C(O)Ra, -(L)m-OC(O)Ra, -(L)m-NRaC(O)Rb, -(L)m-NRaC(O)ORb, -(L)m-OS(O)2Ra, -(L)m-S(O)2NRaRb, -(L)m-NRaS(O)2Rb, 및 1-4 Q1 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: -(L)m-C1-4 알킬 및 -(L)m-C1-4 알콕시에서 선택되고;
L은 C1-3 알킬렌 및 할로 C1-3 알킬렌에서 선택되고;
R2는 1-4 Q2 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: 3-6원의 헤테로시클릭그룹, 3-6원의 시클로알킬그룹, 5-8원의 헤테로아릴, 6-8원의 아릴, 5-8원의 스파이로시클릭그룹, 5-8 원의 스파이로 헤테로시클릭그룹, 및 N(C1-4 알킬)(C3-6 시클로알킬)에서 선택되고;
각 R3는 수소, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 아미노그룹, 히드록실, 카복시, 및 1-4 Q3 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, 및 할로 C1-4 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
각 R4는 수소, 및 하나 또는 그 이상의 Q4 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: C1-4 알킬, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, 및 -S(O)2NRaRb에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra 및 Rb는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬 및 할로 C1-4 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
각 Q1, Q2, Q3, 및 Q4 그룹은 히드록실, 아미노그룹, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 카복시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, 및 할로 C1-4 알콕시에서 독립적으로 선택되고; 및
m 및 n 은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.
일부 실시예에 있어서, 일반식(I)로 표기되는 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 이성질체가 제공된다:
여기서,
X, Y, 및 Z는 각각 -CR4- 및 -N- 에서 독립적으로 선택되고;
고리 A는 4-8원의 시클로알킬 및 4-8원의 헤테로시클릭그룹에서 선택되고;
R1은 -(L)m-C(O)ORa, -(L)m-CONRaRb, -(L)m-SO2Ra, -(L)m-ORa, -(L)m-NRaRb, -(L)m-C(O)Ra, -(L)m-OC(O)Ra, -(L)m-NRaC(O)Rb, -(L)m-S(O)2NRaRb, -(L)m-NRaS(O)2Rb, 및 1-3 Q1 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: -(L)m-C1-4 알킬 및 -(L)m-C1-4 알콕시에서 선택되고;
L은 C1-3 알킬렌이고;
R2는 1-4 Q2 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: 3-6원의 헤테로시클릭그룹, 5-8원의 스파이로 헤테로시클릭그룹, 5-6원의 헤테로아릴, 및 N(C1-4 알킬)(C3-6 시클로알킬)에서 선택되고;
각 R3는 수소, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 아미노그룹, 히드록실 및 카복시에서 독립적으로 선택되고;
각 R4는 수소 및 C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra 및 Rb는 수소 및 C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Q1 및 Q2 그룹은 히드록실, 아미노그룹, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 카복시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, 및 할로 C1-4 알콕시에서 독립적으로 선택되고; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이다.
일부 실시예에 있어서, 일반식(I)로 표기되는 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 이성질체가 제공된다:
여기서,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 -N-이고;
고리 A는 4-7원의 시클로알킬이고;
R1은 -(L)m-C(O)ORa, -(L)m-CONRaRb, -(L)m-SO2Ra, -(L)m-ORa, -(L)m-NRaRb, -(L)m-C(O)Ra, 및 1-3 Q1 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: -(L)m-C1-4 알킬 및 -(L)m-C1-4 알콕시에서 선택되고;
L은 메틸렌이고;
R2는 1-3 Q2 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: 옥세타닐(oxetanyl), 아제티디닐(azetidinyl), 테트라히드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로티에닐(tetrahydrothienyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 퓨릴(furyl), 피라닐(pyranyl), 피롤릴(pyrrolyl), 티에닐(thienyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 피리딜(pyridyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 테트라지닐(tetrazinyl),
각 R3는 수소, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 아미노그룹, 히드록실 및 카복시에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra 및 Rb는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸에서 독립적으로 선택되고;
각 Q1 및 Q2 그룹은 히드록실, 아미노그룹, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로그룹, 시아노그룹, 카복시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시에서 독립적으로 선택되고; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시예에 있어서, 일반식(I)로 표기되는 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 이성질체가 제공된다:
여기서,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 -N-이고;
고리 A는 4-7원의 시클로알킬이고;
R1은 (L)m-C(O)ORa, -(L)m-CONRaRb, -(L)m-SO2Ra, -(L)m-ORa, -(L)m-NRaRb, -(L)m-C(O)Ra, -(L)m-OC(O)Ra; 및 1-3 Q1 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: -(L)m-C1-4 알킬 및 -(L)m-C1-4 알콕시에서 선택되고;
L은 C1-3 알킬렌이고;
R2는 1-3 Q2 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: 4-6원의 헤테로시클릭그룹, 5-6원의 헤테로아릴, 및 N(C1-4 알킬)(C3-6 시클로알킬)에서 선택되고;
각 R3는 수소, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 아미노그룹, 히드록실 및 카복시에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra 및 Rb는 수소 및 C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Q1 및 Q2 그룹은 히드록실, 아미노그룹, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 카복시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, 및 할로 C1-4 알콕시에서 독립적으로 선택되고; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이다.
일부 실시예에 있어서, 일반식(I)로 표기되는 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 이성질체가 제공된다:
여기서,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 -N-이고;
고리 A는 4-7원의 시클로알킬이고;
R1은 -(L)m-C(O)ORa, -(L)m-CONRaRb, -(L)m-SO2Ra, -(L)m-ORa, -(L)m-NRaRb, -(L)m-C(O)Ra; 및 1-3 Q1 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: -(L)m-C1-4 알킬 및 -(L)m-C1-4 알콕시에서 선택되고;
L은 메틸렌이고;
R2는 1-3 Q2 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: 옥세타닐(oxetanyl), 아제티디닐(azetidinyl), 테트라히드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로티에닐(tetrahydrothienyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 퓨릴(furyl), 피라닐(pyranyl), 피롤릴(pyrrolyl), 티에닐(thienyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 피리딜(pyridyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 테트라지닐(tetrazinyl), 및 에서 선택되고;
각 R3는 수소, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 아미노그룹, 히드록실 및 카복시에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra 및 Rb는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸에서 독립적으로 선택되고;
각 Q1 및 Q2 그룹은 히드록실, 아미노그룹, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로그룹, 시아노그룹, 카복시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시에서 독립적으로 선택되고; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시예에서, 일반식(I)로 표기되는 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 에스테르, 또는 입체이성질체가 제공된다:
여기서, 고리 A는 5-6 원의 시클로알킬 그룹; 바람직하게 5-6원의 부분적으로 포화된 시클로알킬 그룹 및 5-6원의 포화된 시클로 알킬 그룹이다.
본 발명의 임의의 실시예에서 임의의 치환기에 대한 옵션은 서로 조합될 수 있고, 조합으로부터 생성된 기술적 솔루션(들)은 여전히 본 발명의 보호 범위에 포함된다.
본 발명의 일부 실시예에서, 전술된 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체이성질체의 구조는 표 1에 나타나 있다.
본 발명에서 사용된 대로 용어 “약학적으로 허용가능한 염(들)”은 약학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가염(들)을 나타낸다.
본 발명의 사용된 대로 용어 “에스테르”는 약학적으로 허용가능한 에스테르(들), 특히 생체내에서 가수분해하는 에스테르를 나타내고, 생체내에서 쉽게 분해되어 상기 모화합물(일반식(I)로 표기되는 화합물) 또는 이의 염을 남기는 에스테르를 포함한다. 본 발명의 일부 실시예에서, 약학적으로 허용가능한 에스테르(들)는 지방족 카복실산(들) 및 인산(들)로부터 유도된 이들을 포함한다.
본 발명에 일반식(I)로 표기되는 화합물의 “입체이성질체(들)”라는 용어는 화학식(I)로 표기되는 화합물이 비대칭 탄소 원자를 가진다면, 거울상 이성질체로 존재할 것이고; 상기 화합물이 탄소-탄소 이중결합(들) 또는 고리 구조(들)를 가진다면, 시스-트랜스 아이소머로 존재할 것이고; 및 상기 화합물이 케톤(들) 또는 옥심(들)을 가진다면, 토토머로 존재할 것임을 나타낸다. 본 발명의 일부 실시예에서, 입체이성질체(들)는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 거울상이성질체(들), 부분입체 이성질체(들), 라세미 이성질체(들), 시스-트랜스 이성질체(들), 토토머(들), 기하이성질체(들), 에피머(들), 및 이의 혼합물(들).
본 발명의 실시예들은 또한 상기 화합물을 위한 두 가지의 제조방법을 제공하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 제조방법 I의 반응식은 다음과 같다:
단계 1: 중간체 1의 제조
중간체 1은 실험실 내에서 제조된다.
단계 2: 중간체 2의 제조
중간체 2는 문헌 (US15/381,295)의 제조방법을 참조하여 제조된다.
단계 3: 중간체 3의 제조
중간체 1은 적절한 용매(예를 들면, NMP)에서 용해되고, 중간체 2 및 알카리성 물질(예를 들면, 탄산칼슘)가 첨가된다. 상기 반응은 70-100℃ 에서 10-40시간동안 수행되고, 물이 첨가되고, 적절한 유기용매(예를 들면, 에틸 아세테이트)로 추출된다. 이 후 유기상이 농축되고, 적절한 방법(예를 들면, 실리카겔 컬럼크로마토그래피)이 수행되여, 중간체 3이 수득된다.
단계 4: 중간체 4의 제조
중간체 3은 적절한 용매(예를 들면, 디클로로메탄)에서 용해되고, 메타클로로퍼벤조산이 첨가된다. 이 후 상기 반응은 10-30℃에서 0.5-5시간동안 수행되고, 추가적인 적절한 물질(예를 들면, 티오황산나트륨)를 첨가하여 ??칭되고, 적절한 시약(예를 들면, 포화 탄산나트륨 및 포화 브라인)으로 세척되고, 건조되고, 농축된 후, 적절한 방법(예를 들면, 실리카겔 컬럼크로마토그래피)이 수행되어, 중간체 4가 수득된다.
단계 5: 본 발명의 일반식(I)의 화합물의 제조
중간체 4가 적절한 용매(예를 들면, NMP)에 용해되고, DIEA, H-R2 또는 R2 염이 첨가된다. 상기 반응은 100-200℃ 에서 1-5 시간동안 수행되고, 물이 첨가되고, 적절한 유기용매(예를 들면, 에틸아세테이트)로 추출되고, 탈수(spin-dried) 된다. 상기 탈수된 반응물은 적절한 용매(예를 들면, THF/H2O)에 용해되고, 알칼리성 시약(예를 들면, NaOH, KOH 등)이 첨가된다. 상기 반응은 10-50℃ 에서 0.2-5 시간동안 수행되고, pH 4.5-5.5로 조정되고, 농축되고, 및 적절한 방법(예를 들면, 실리카겔 컬럼크로마토그래피)가 수행되어, 본 발명의 일반식(I)의 화합물이 수득된다.
상기 제조공정은 또한 하기 단계로 간략하게 요약될 수 있다:
화학식(II)로 표기되는 화합물과 화학식(III)으로 표기되는 화합물을 반응시켜, 화학식(IV)로 표기되는 화합물을 수득하는 단계;
화학식(IV)로 표기되는 화합물의 티오그룹을 작용기 전환반응을 하여, 화합물(V)로 표기되는 화합물을 수득하는 단계; 및
화학식(V)로 표기되는 화합물을 반응시켜, 일반식(I)로 표기되는 화합물을 수득하는 단계.
상기 제조방법 II의 반응식은 하기와 같다:
단계 1: 중간체 1-1의 제조
중간체 1-1은 실험실에서 제조된다.
단계 2: 중간체 2의 제조
중간체 2는 문헌(US15/381,295)의 제조방법을 참조하여 제조된다.
단계 3: 중간체 3-1의 제조
중간체 1-1은 적절한 용매(예를 들면, 아세토니트릴)에 용해되고, 중간체 2 및 알칼리성 물질(예를 들면, DIPEA)가 첨가된다. 이후 반응은 70-100℃ 에서 10-30 시간동안 수행되고, 탈수되고, 적절한 방법(예를 들면, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피)을 수행되어, 중간체 3-1가 수득된다.
단계 4: 본 발명의 일반식(I)의 화합물의 제조
중간체 3-1은 적절한 용매(예를 들면, 디옥산)에 용해되고, H-R2, Pd(pph3)Cl2, 및 x-phos가 첨가된다. 상기 반응은 질소 보호하에서 80-200℃ 에서 10-20시간동안 수행되고, 10-30℃까지 냉각되고, 탈수되고, 적절한 방법(예를 들면, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피)이 수행되어, 반응물이 수득된다. 상기 반응물은 이후 적절한 용매(예를 들면, THF 및 물)에 용해되고, 알칼리성 물질(예를 들면, NaOH, KOH 등)이 첨가된다. 상기 반응은 10-30℃ 에서 0.5-5 시간동안 수행되고, 산성 pH로 조정되고, 여과되어, 본 발명의 일반식(I)의 화합물이 수득된다.
상기 제조공정은 또한 하기 단계로 간략하게 요약될 수 있다:
화학식(II-1)로 표기되는 화합물과 화학식(III)으로 표기되는 화합물을 반응시켜, 화학식(IV-1)로 표기되는 화합물을 수득하는 단계; 및
화학식(IV-1)로 표기되는 화합물을 반응시켜, 일반식(I)로 표기되는 화합물을 수득하는 단계.
본 발명에서 사용된 대로 용어 “작용기 전환 반응”은 공지의 화학합성 반응을 이용하여 달성될수 있고, 치환반응, 첨가반응, 제거반응, 탈수반응, 가수분해반응, 산화반응 및 에스테르화 반응 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 반응들은 화학분야에 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있으므로, 본 발명에서 설명되지 않는다. 실시예에서, 이들 반응들은 단일 단계 또는 다단계 반응(들)을 통해 달성될 수 있다.
또한, 중간체 합성을 위한 물질들과 같이 일부 필수적인 출발물질은 유기화학 핸드북에 기재된 것들과 유사한 단계 또는 방법에 따라 합성될 수 있으므로, 본 발명에서는 추가로 설명되지 않는다.
상기 반응식에서 치환기 G는 할로겐이고; R1, R2, R3, X, Y, Z, n 및 고리 A는 상기 정의된 대로이다.
본 발명은 또한 일반식(I)로 표기되는 화합물의 합성을 위한 중간체를 제공하며, 상기 중간체는 하기 구조식을 가진 중간체이다:
여기서, 치환기 G는 할로겐이고; R1, R3, X, Y, Z, n 및 고리 A는 상기 정의된 대로이다.
본 발명은 또한, 일반식(I)로 표기되는 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체, 및 하나 또는 그 이상의 제 2 치료제; 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 담체(들) 및/또는 희석제(들)을 포함하는, 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 일반식(I)로 표기되는 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체, 및 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 담체(들) 및/또는 희석제(들)을 포함하는, 약학 제제를 제공하고; 여기서 상기 약학 제제는 임상적으로 또는 약학적으로 허용되는 임의의 투여 형태이다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 언급된 약학 제제는 이러한 치료가 필요한 환자 또는 대상(subjects)에게 경구, 비경구, 직장, 또는 폐로 투여될 수 있다. 경구투여의 경우, 약학적 조성물은 경구제제로 제조될 수 있다. 예를 들면, 이는 정제, 캡슐제, 환제, 과립제 등의 통상적인 경구 고형 제제로 제조될 수 있다. 또한, 경구용 용액, 경구용 현탁액, 시럽 등과 같은 경구용 액체 제제로 제조될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 경구 제제로 제조되는 경우, 적합한 필러(들), 바인더(들), 붕괴제(들), 윤활제(들) 등이 첨가될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 상기 언급된 약학 제제는 또한 주사용 용액, 주사용 멸균 분말 및 주사용 농축 용액을 포함하는 주사제로 제조될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 주사제로 제조되는 경우, 약학 분야의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 약학적 조성물이 주사제 형태로 제제화되는 경우, 첨가제는 첨가되지 않거나, 적절한 첨가제가 약제의 성질에 따라 첨가될 수 있다. 직장 투여의 경우, 상기 약학적 조성물은 좌제 등으로 제조될 수 있다. 폐 투여의 경우, 상기 약학적 조성물은 흡입제 또는 스프레이로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 또는 약학 제제 내의 사용 가능한 약학적으로 허용가능한 담체(들) 및/또는 희석제(들)는 약학 제제 분야의 임의의 통상의 담체 및/또는 희석제일 수 있고, 특정 담체(들) 및/또는 희석제(들)의 선택은 투여 경로 또는 치료를 받아야 하는 특정 환자의 질병의 유형 및 증상에 따라 달라질 수 있다. 투여의 특정 경로를 위한 약학적 조성물의 제조 방법은 약학 분야의 통상의 지식을 가진 자의 지식 범위내에 있다. 예를 들면, 약학적 담체(들) 및/또는 희석제(들)은 약학 분야에서 통상적인 용매(들), 희석제(들), 분산제(들), 현탁제(들), 계면활성제(들), 등장제(들), 증점제(들), 유화제(들), 바인더(들), 윤활제(들), 안정제(들), 수화제(들), 유화촉진제(들), 완충제(들), 흡수제(들), 착색제(들), 이온 교환제(들), 이형제(들), 코팅제(들), 향미제(들), 항산화제(들) 등이 포함될 수 있다. 또한, 필요한 경우, 향료(들), 보존제(들), 감미제(들) 등이 약학적 조성물에 첨가될 수 있다.
본 발명은 또한, 내분비 질환, 비뇨기 질환, 대사 질환, 비-알코올성 지방간염, 간경변, 지방간, 간염, 간부전, 유전성 프룩토오스 불내성, 비-알코올성 지방간 질환, 간담도 질환, 섬유증 질환, 심혈관질환 및 뇌 혈관 질환, 면역 염증성 질환, 중추신경계 질환, 위장질환, 및 암과 같은 과다 증식성 질환에서 선택되는, KHK-매개된 질환 및 관련 증상의 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 제조 방법에서의, 상기 언급한 일반식(I)으로 표기되는 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체, 상기 언급된 약학 제제 또는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 내분비 질환, 비뇨기 질환, 대사 질환, 비-알코올성 지방간염, 간경변, 지방간, 간염, 간부전, 유전성 프룩토오스 불내성, 비-알코올성 지방간 질환, 간담도 질환, 섬유증 질환, 심혈관질환 및 뇌 혈관 질환, 면역 염증성 질환, 중추신경계 질환, 위장질환, 및 암과 같은 과다 증식성 질환에서 선택되는, KHK-매개된 질환 및 관련 증상의 치료 및/또는 예방에 있어서의, 상기 언급한 일반식(I)으로 표기되는 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체, 상기 언급된 약학 제제 또는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 언급한 일반식(I)으로 표기되는 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체, 상기 언급된 약학 제제 또는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 질환의 치료 방법을 제공하고; 상기 질환은 내분비 질환, 비뇨기 질환, 대사 질환, 비-알코올성 지방간염, 간경변, 지방간, 간염, 간부전, 유전성 프룩토오스 불내성, 비-알코올성 지방간 질환, 간담도 질환, 섬유증 질환, 심혈관질환 및 뇌 혈관 질환, 면역 염증성 질환, 중추신경계 질환, 위장질환, 및 암과 같은 과다 증식성 질환에서 선택되는, KHK-매개된 질환 및 관련 증상이다.
본 발명의 명세서 및 청구범위에 있어서, 상기 화합물은 화학 구조식에 따라 명명된다. 만약 동일한 화합물을 표기하는 명칭과 화학 구조식이 서로 일치되지 않을 경우, 화학구조식이 우선될 것이다.
본 출원에서 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 과학 및 기술 용어는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 다만, 본 발명을 보다 잘 이해하기 위하여 일부 용어에 대한 정의가 하기에 제공된다. 본 출원에서 제공되는 용어의 정의 및 설명이 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 의미와 일치하지 않는 경우, 본 출원에서 제공되는 용어의 정의 및 설명이 우선될 것이다.
본 발명에서 사용된 대로 용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이고, 바람직하게 불소 및 염소이다.
본 발명에서 사용된 대로 용어 "할로"는 임의의 수소가 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환된 수 있는 치환 그룹을 의미한다. “할로겐”은 상기 정의된 대로이다.
본 발명에서 사용된 대로 용어 "C1-6 알킬 그룹"은 예를 들면, "C1-5 알킬", "C1-4 알킬", "C1-3 알킬", "C1-2 알킬", "C2-6 알킬", "C2-5 알킬", "C2-4 알킬", "C2-3 알킬", "C3-6 알킬", "C3-5 알킬", "C3-4 알킬", "C4-6 알킬", "C4-5 알킬", 및 "C5-6 알킬", 등을 포함하는 1-6 탄소를 함유하는 직선 또는 분지 사슬 알킬을 의미한다. 구체적인 실시예들은 하기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 및 1,2-디메틸프로필, 등. 본 발명에서 사용된 대로 용어 "C1-4 알킬"은 1 내지 4의 탄소 원자들을 포함하는 C1-6 알킬의 구체적인 실시예를 의미한다.
본 발명에서 사용된 대로 용어 "C1-6 알킬렌"은 예를 들면, "C1-5 알킬렌", "C1-4 알킬렌", "C1-3 알킬렌", "C1-2 알킬렌", "C2-6 알킬렌", "C2-5 알킬렌", "C2-4 알킬렌", "C2-3 알킬렌", "C3-6 알킬렌", "C3-5 알킬렌", "C3-4 알킬렌", "C4-6 알킬렌", "C4-5 알킬렌", 및 "C5-6 알킬렌" 등을 포함하는, 상기 언급된 C1-6 알킬로부터 하나의 수소 원자가 제거된 형태의 그룹을 의미한다. 구체적인 실시예들은 하기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 및 헥실렌 등. 본 발명에 사용된 대로 용어 "C1-4 알킬렌"은 1 내지 4의 탄소 원자를 함유하는 C1-6 알킬렌의 구체적인 실시예를 의미한다.
본원에서 사용된 대로, 용어 "C1-6 알콕시”, “C1-6 알킬아미노”, 및 “디(C1-6 알킬)아미노"는 C1-6 알킬-O-, C1-6 알킬-NH-, 및 (C1-6 알킬)2-N- 형태의 그룹을 의미하며, 여기서, "C1-6 알킬"의 정의는 상기 기재된 대로이다.
본원에서 사용된 대로, 용어 "C1-4 알콕시”, “C1-4 알킬아미노”, 및 “디(C1-4 알킬)아미노"는 C1-4 알킬-O-, C1-4 알킬-NH-, 및 (C1-4 알킬)2-N- 형태의 그룹을 의미하며, 여기서 "C1-4 알킬"의 정의는 상기 기재된 대로이다.
본원에서 사용된 대로, 용어 "할로 C1-6 알킬”, “할로 C1-6 알킬렌”, “히드록시 C1-6 알킬”, “아미노 C1-6 알킬”, 및 “할로 C1-6 알콕시"는 C1-6 알킬, C1-6 알킬렌, 및 C1-6 알콕시의 수소 원자(들)를 하나 이상의 예를 들어, 1-4, 1-3 또는 1-2, 할로겐 원자, 히드록실 및 아미노 그룹들로 각각 치환되어 형성된 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 대로, 용어 "할로 C1-4 알킬”, “할로 C1-4 알킬렌”, “히드록시 C1-4 알킬”, “아미노 C1-4 알킬”, 및 “할로 C1-4 알콕시"는 C1-4 알킬, C1-4 알킬렌, 및 C1-4 알콕시의 수소 원자가 하나 이상의 예를 들면, 1-4, 1-3, 1-2, 할로겐 원자, 히드록실, 및 아미노 그룹들로 각각 치환되어 형성된 그룹을 의미한다.
본 발명에서 사용된 대로 용어 "3-14 원의 시클로알킬"은 3-14의 탄소 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 포화된 비-방향족 시클로알킬 그룹을 의미하고, 이는 “3-8원의 시클로알킬” 및 "8-14 원의 융합된 시클로알킬", 및 바람직하게 "3-12 원의 시클로알킬" 및 "3-10원의 시클로알킬”을 포함한다.
본 발명에서 사용된 대로 용어 "3-8 원의 시클로알킬"은 포화된 또는 부분적으로 포화된 3-8 탄소원자를 함유하는 모노시클릭 비-방향족 시클릭 알킬을 의미하며, "3-8 원의 포화된 시클로알킬" 및 "3-8 원의 부분적으로 포화된 시클로알킬"; 바람직하게 "3-4 원의 시클로알킬", "3-5 원의 시클로알킬", "3-6 원의 시클로알킬", "3-7 원의 시클로알킬", "4-5 원의 시클로알킬", "4-6 원의 시클로알킬", "4-7 원의 시클로알킬", "4-8 원의 시클로알킬", "5-6-원의 시클로알킬", "5-7 원의 시클로알킬", "5-8 원의 시클로알킬", "6-7 원의 시클로알킬", "6-8 원의 시클로알킬", "7-8-원의 시클로알킬", "3-6 원의 포화된 시클로알킬", "4-7 원의 포화된 시클로알킬", "4-8 원의 포화된 시클로알킬", "5-8 원의 포화된 시클로알킬", "5-7 원의 포화된 시클로알킬", "5-6 원의 포화된 시클로알킬", "3-6 원의 부분적으로 포화된 시클로알킬", "4-7 원의 부분적으로 포화된 시클로알킬", "4-8-원의 부분적으로 포화된 시클로알킬", "5-8 원의 부분적으로 포화된 시클로알킬", "5-7 원의 부분적으로 포화된 시클로알킬", 및 "5-6 원의 부분적으로 포화된 시클로알킬", 등을 포함한다. 상기 "3-8 원의 포화된 시클로알킬"의 구체적인 실시예는 하기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 시클로프로필, 시클로부타닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸, 등. 상기 "3-8 원의 부분적으로 포화된 시클로알킬"의 구체적인 실시예는 하기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥스-1,3-디에닐, 시클로헥스-1,4-디에닐, 시클로헵테닐, 시클로헵트-1,3-디에닐, 시클로헵트-1,4-디에닐, 시클로헵트-1,3,5-트리에닐, 시클로옥테닐, 시클로옥틸-1,3-디에닐, 시클로옥틸-1,4-디에닐, 시클로옥틸-1,5-디에닐, 시클로옥틸-1,3,5-트리에닐, 및 시클로옥타테트라에닐, 등.
본 발명에서 사용된 대로 용어 "8-14 원의 융합된 고리 그룹”은 서로 두 인접한 탄소 원자를 공유하는 두 개 또는 그 이상의 고리 구조 형태인 8-14 고리 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 포화된, 비-방향족 시클릭 그룹을 의미한다. 융합된 고리 중 하나는 방향족 고리일 수 있으나, 융합된 고리 전체적으로는 방향족성을 가지지 않는다. 상기 "8-14 원의 융합된 고리 그룹”은 "8-12 원의 융합된 고리 그룹", "8-10 원의 융합된 고리 그룹", "8-9 원의 융합된 고리 그룹", 및 "9-10 원의 융합된 고리 그룹", 등을 함유할 수 있고, 이는 5-6 원의 시클로알킬을 5-6원의 시클로알킬로, 5-6원의 시클로알킬을 벤젠으로, 및 5-6원의 포화된 시클로알킬을 벤젠으로 융합하여 형성될 수 있다. 이의 구체적인 실시예는 하기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 바이시클로[3.1.0]헥실, 바이시클로[4.1.0]헵틸, 바이시클로[2.2.0]헥실, 바이시클로[3.2.0]헵틸, 바이시클로[4.2.0]옥틸, 옥타히드로펜탈레닐, 옥타히드로-1H-인데닐, 데카히드로나프탈릴, 테트라데카히드로페난트릴, 바이시클로[3.1.0]헥스-2-에닐, 바이시클로[4.1.0]헵트-3-에닐, 바이시클로[3.2.0]헵트-3-에닐, 바이시클로[4.2.0]옥트-3-에닐, 1,2,3,3a-테트라히드로시클로펜타디에닐, 2,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-1H-인데닐, 1,2,3,4,4a,5,6,8a-옥타히드로나프티닐, 1,2,4a,5,6,8a-헥사히드로나프티딜, 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-데카히드로페난트릴, 벤조시클로펜틸, 벤조시클로헥실, 벤조시클로헥세닐, 및 벤조시클로펜테닐 등.
본 발명에서 사용된 대로 용어 "3-14 원의 헤테로시클릭 그룹"은 3-14 고리 원자 및 적어도 하나 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5)의 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자인 헤테로원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 포화된, 비-방향족 시클릭 그룹을 의미하고; 선택적으로, 고리 구조 내의 고리 원자(예를 들면, 탄소원자, 질소원자 또는 황원자)는 옥소일 수 있다. 상기 "3-14 원의 헤테로시클릭 그룹"은 "3-8 원의 헤테로시클릭 그룹" 및 "8-14 원의 융합된 헤테로시클릭 그룹", 및 바람직하게 3-12 원의 헤테로시클릭 그룹 및 3-10 원의 헤테로시클릭 그룹을 포함한다.
본 발명에서 사용된 대로 용어 "3-8 원의 헤테로시클릭 그룹"은 3-8 고리 원자 및 적어도 하나(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5)의 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자인 헤테로원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 포화된, 비-방향족 모노시클릭 그룹을 의미하고; 선택적으로 상기 고리 구조의 고리 원자(예를 들면, 탄소 원자, 질소 원자 또는 황 원자)는 옥소일 수 있다. 상기 "3-8 원의 헤테로시클릭 그룹"은 "3-8 원의 포화된 헤테로시클릭 그룹" 및 "3-8 원의 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 그룹”을 포함한다. 바람직하게, 본 발명에서 "3-8 원의 헤테로시클릭 그룹”은 1-3 헤테로원자를 함유한다. 바람직하게, 본 발명에서 상기 "3-8 원의 헤테로시클릭 그룹"은 1-2 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로원자는 질소 원자 및/또는 산소 원자에서 선택된다. 바람직하게, 본 발명에서 상기 "3-8 원의 헤테로시클릭 그룹"은 하나의 질소 원자를 함유한다. 상기 "3-8 원의 헤테로시클릭 그룹”은 바람직하게 “3-7 원의 헤테로시클릭 그룹", "3-6 원의 헤테로시클릭 그룹", "4-7 원의 헤테로시클릭 그룹", "4-6 원의 헤테로시클릭 그룹", "6-8 원의 헤테로시클릭 그룹", "5-7 원의 헤테로시클릭 그룹", "5-6 원의 헤테로시클릭 그룹", "3-6 원의 포화된 헤테로시클릭 그룹", "4-6 원의 포화된 헤테로시클릭 그룹", "5-6 원의 포화된 헤테로시클릭 그룹", "3-6 원의 질소-함유 헤테로시클릭 그룹", "3-6 원의 포화된 질소-함유 헤테로시클릭 그룹", "4-6 원의 질소-함유 헤테로시클릭 그룹", "4-6 원의 포화된 질소-함유 헤테로시클릭 그룹", "5-6 원의 질소-함유 헤테로시클릭 그룹", 및 "5-6 원의 포화된 질소-함유 헤테로시클릭 그룹", 등이다. "3-8 원의 헤테로시클릭 그룹"의 구체적인 실시예는 하기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 아지리디닐(aziridinyl), 2H-아지리디닐(2H-aziridinyl), 디아지리디닐(diaziridinyl), 3H-디아자시클로프로페닐(3H-diazacyclopropenyl), 아제티디닐(azetidinyl), 1,4-디옥사닐(1,4-dioxanyl), 1,3-디옥사닐(1,3-dioxanyl), 1,3-디옥소라닐(1,3-dioxolanyl), 1,4-디옥사시클로헥사디에닐(1,4-dioxacyclohexadienyl), 테트라히드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 디히드로피롤릴(dihydropyrrolyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 4,5-디히드로이미다졸릴(4,5-dihydroimidazolyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 4,5-디히드로피라졸릴(4,5-dihydropyrazolyl), 2,5-디히드로티에닐(2,5-dihydrothienyl), 테트라히드로티에닐(tetrahydrothienyl), 4,5-디히드로티아졸릴(4,5-dihydrothiazolyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 테트라히드로피리디닐(tetrahydropyridinyl), 피페리디노닐(piperidinonyl), 테트라히드로피리디노닐(tetrahydropyridinonyl), 디히드로피페리디노닐(dihydropiperidinonyl), 피페라지닐(piperazinyl), 몰포리닐(morpholinyl), 4,5-디히드로옥사졸릴(4,5-dihydrooxazolyl), 4,5-디히드로이속사졸릴(4,5-dihydroisoxazolyl), 2,3-디히드로이속사졸릴(2,3-dihydroisoxazolyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 2H-1,2-옥사지닐(2H-1,2-oxazinyl), 4H-1,2-옥사지닐(4H-1,2-oxazinyl), 6H-1,2-옥사지닐(6H-1,2-oxazinyl), 4H-1,3-옥사지닐(4H-1,3-oxazinyl), 6H-1,3-옥사지닐(6H-1,3-oxazinyl), 4H-1,4-옥사지닐(4H-1,4-oxazinyl), 4H-1,3-티아지닐(4H-1,3-thiazinyl), 6H-1,3-티아지닐(6H-1,3-thiazinyl), 2H-피라닐(2H-pyranyl), 2H-피란-2-오닐(2H-pyran-2-onyl), 및 3,4-디히드로-2H-피라닐(3,4-dihydro-2H-pyranyl) 등.
본 발명에서 사용된 대로 용어 "8-14 원의 융합된 헤테로시클릭그룹” 은 8-14원의 고리원자를 함유하고 적어도 하나의 헤테로 원자를 가진 포화된 또는 부분적으로 포화된, 비-방향족 시클릭 그룹을 의미하고, 서로 두 인접한 원자를 공유하는 두 개 또는 그 이상의 고리 구조에 의해 형성되고, 여기서 융합된 고리 중 하나는 방향족고리이나, 전체로서 융합된 고리는 비방향족성을 가지지 않고, 상기 헤테로원자는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자인 헤테로원자이고; 선택적으로, 고리구조 내의 고리원자(예를 들면, 탄소 원자, 질소 원자 또는 황 원자)는 옥소일 수 있다. 상기 "8-14 원의 융합된 헤테로시클릭 그룹”은 "8-9 원의 융합된 헤테로시클릭 그룹", "9-10 원의 융합된 헤테로시클릭 그룹", 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니고, 이는 5-6원의 헤테로시클릭 그룹을 5-6원의 헤테로시클릭 그룹으로, 5-6원의 헤테로시클릭 그룹을 5-6원의 시클로알킬로, 벤젠을 5-6원의 헤테로시클릭 그룹으로, 벤젠을 5-6원의 포화된 헤테로시클릭 그룹으로, 5-6 원의 헤테로아릴을 5-6 원의 헤테로시클릭 그룹으로, 또는 5-6 원의 헤테로아릴을 5-6원의 포화된 헤테로시클릭 그룹으로 융합하여 형성될 수 있고, 여기서 상기 5-6 원의 헤테로아릴은 상기 정의된 대로이다. 상기 "8-10 원의 융합된 헤테로시클릭 그룹"의 구체적인 실시예는 하기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 피롤리디노시클로프로필(pyrrolidinocyclopropyl), 시클로펜틸아자시클로프로필(cyclopentylazacyclopropyl), 피롤리디노시클로부틸(pyrrolidinocyclobutyl), 피롤리디노피롤리디닐(pyrrolidinopyrrolidinyl), 피롤리디노피페리디닐(pyrrolidinopiperidinyl), 피롤리디노피페라지닐(pyrrolidinopiperazinyl), 피롤리디노모르폴리닐(pyrrolidinomorpholinyl), 피페리디노모르폴리닐(piperidinomorpholinyl), 벤조피롤리디닐(benzopyrrolidinyl), 벤조시클로펜틸(benzocyclopentyl), 벤조시클로헥실(benzocyclohexyl), 벤조테트라히드로퓨라닐(benzotetrahydrofuranyl), 벤조피롤리디닐(benzopyrrolidinyl), 벤즈이미다졸리디닐(benzimidazolidinyl), 벤조옥사졸리디닐(benzoxazolidinyl), 벤조티아졸리디닐(benzothiazolidinyl), 벤조이속사졸리디닐(benzoisoxazolidinyl), 벤조이소티아졸리디닐(benzoisothiazolidinyl), 벤조피페리디닐(benzopiperidinyl), 벤조모르폴리닐(benzomorpholinyl), 벤조피페라지닐(benzopiperazinyl), 벤조테트라히드로피라닐(benzotetrahydropyranyl), 피리도시클로펜틸(pyridocyclopentyl), 피리도시클로헥실(pyridocyclohexyl), 피리도테트라히드로퓨라닐(pyridotetrahydrofuranyl), 피리도피롤리디닐(pyridopyrrolidinyl), 피리도이미다졸리디닐(pyridoimidazolidinyl), 피리도옥사졸리디닐(pyridooxazolidinyl), 피리도티아졸리디닐(pyridothiazolidinyl), 피리도이속사졸리디닐(pyridoisoxazolidinyl), 피리도이소티아졸리디닐(pyridoisothiazolidinyl), 피리도피페리디닐(pyridopiperidinyl), 피리도모르폴리닐(pyridomorpholinyl), 피리도피페라지닐(pyridopiperazinyl), 피리도테트라히드로피라닐(pyridotetrahydropyranyl), 피리미도시클로펜틸(pyrimidocyclopentyl), 피리미도시클로헥실(pyrimidocyclohexyl), 피리미도테트라히드로퓨라닐(pyrimidotetrahydrofuranyl), 피리미도피롤리디닐(pyrimidopyrrolidinyl), 피리미도이미다졸리디닐(pyrimidoimidazolidinyl), 피리미도옥사졸리디닐(pyrimidooxazolidinyl), 피리미도티아졸리디닐(pyrimidothiazolidinyl), 피리미도이속사졸리디닐(pyrimidoisoxazolidinyl), 피리미도이소티아졸리디닐(pyrimidoisothiazolidinyl), 피리미도피페리디닐(pyrimidopiperidinyl), 피리미도모르폴리닐(pyrimidomorpholinyl), 피리미도피페라지닐(pyrimidopiperazinyl), 피리미도테트라히드로피라닐(pyrimidotetrahydropyranyl); 테트라히드로이미다조[4,5-c] 피리딜(tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridyl), 3,4-디히드로퀴나졸리닐(3,4-dihydroquinazolinyl), 1,2-디히드로퀴녹사리닐(1,2-dihydroquinoxalinyl), 벤조[d][1,3]디옥소릴(benzo[d][1,3]dioxolyl), 2H-크로메네닐(2H-chromenenyl), 2H-크로메넨-2-오닐(2H-chromenen-2-only), 4H-크로메닐(4H-chromenyl), 4H-크로멘-4-오닐(4H-chromen-4-only), 4H-1,3-벤족사지닐(4H-1,3-benzoxazinyl), 4,6-디히드로-1H-퓨로[3,4-d]이미다졸릴(4,6-dihydro-1H-furo[3,4-d]imidazolyl), 3a,4,6,6a-테트라히드로-1H-퓨로[3,4-d]이미다졸릴(3a,4,6,6a-tetrahydro-1H-furo[3,4-d]imidazolyl), 4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-d] 이미다졸릴(4,6-dihydro-1H-thieno[3,4-d]imidazolyl), 4,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d] 이미다졸릴(4,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-d]imidazolyl), 옥타히드로-벤조[d] 이미다졸릴(octahydro-benzo[d]imidazolyl), 데카히드로퀴놀리닐(decahydroquinolinyl), 헥사히드로티에노이미다졸릴(hexahydrothienoimidazolyl), 헥사히드로퓨로이미다졸릴(hexahydrofuroimidazolyl), 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조[d] 이미다졸릴(4,5,6,7- tetrahydro-1H-benzo[d]imidazolyl(tetrahydro-1H-benzo[d]imidazolyl), 옥타히드로 시클로펜테노[c]피롤릴(octahydrocyclopenteno[c]pyrrolyl), 및 4H-1,3-벤족사지닐(4H-1,3-benzoxazinyl), 등.
본 발명에서 사용된 대로 용어 "6-12 원의 아릴"은 6-12 고리 탄소원자를 포함하는 방향족 시클릭 그룹을 의미하며, "6-8 원의 모노시클릭 아릴" 및 "8-12 원의 융합된 아릴", 바람직하게 6-10 원의 아릴기를 포함한다.
본 발명에서 사용된 대로 용어 "6-8 원의 모노시클릭 아릴"은 6-8 고리 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭 아릴 그룹을 의미하고; 이의 구체적인 실시예는 하기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 페닐, 시클로옥타테트라에닐, 등이고, 바람직하게 페닐.
본 발명에서 사용된 대로 용어 "8-12 원의 융합된 아릴"은 서로 두 인접한 원자를 공유하는 두 개 또는 그 이상의 고리 구조에 의해 형성되는 8-12 고리 탄소원자를 함유하는 불포화된 방향족 시클로 그룹을 의미하고; 바람직하게 “9-10 원의 융합된 아릴 그룹”이고; 이의 구체적인 실시예는 나프틸 등을 포함한다.
본 발명에서 사용된 대로 용어 “5-12원의 헤테로아릴”은 5-12 고리 원자(적어도 하나의 헤테로원자이고, 예를 들면, 질소 원자, 산소원자 또는 황 원자)를 함유하는 방향족 시클릭 크룹을 의미한다. 상기 “5-12 원의 헤테로아릴”은 "5-8원의 모노시클릭 헤테로아릴" 및 "8-12 원의 융합된 헤테로아릴", 및 바람직하게 5-10 원의 헤테로아릴를 포함한다.
본 발명에서 사용된 대로 용어 "5-8 원의 모노시클릭 헤테로아릴"는 5-8 고리 원자(적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들면, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자)를 함유하는 모노시클릭 그룹을 의미한다. 선택적으로, 상기 고리 구조 내의 고리 원자는(예를 들면, 탄소 원자 질소 원자, 또는 황 원자)은 옥소일 수 있다. 상기 "5-8원의 모노시클릭 헤테로아릴"은 예를 들면, "5-7 원의 모노시클릭 헤테로아릴", "5-6 원의 모노시클릭 헤테로아릴", "5-6원의 질소-함유 모노시클릭 헤테로아릴", 및 "5 원의 질소-함유 모노시클릭 헤테로아릴”, 등을 포함할 수 있다. "5-8원의 모노시클릭 헤테로아릴"의 구체적인 실시예는 하기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 퓨릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피롤릴(pyrrolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 1,2,3-트리아졸릴(1,2,3-triazolyl), 1,2,4-트리아졸릴(1,2,4-triazolyl), 1,2,3-옥사디아졸릴(1,2,3-oxadiazolyl), 1,2,4-옥사디아졸(1,2,4-oxadiazolyl), 1,2,5-옥사디아졸릴(1,2,5-oxadiazolyl), 1,3,4-옥사디아졸릴(1,3,4-oxadiazolyl), 피리딜(pyridyl), 2-피리도닐(2-pyridonyl), 4-피리도닐(4-pyridonyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 1,2,3-트리아지닐(1,2,3-triazinyl), 1,3,5-트리아지닐(1,3,5-triazinyl), 1,2,4,5-테트라지닐(1,2,4,5-tetrazinyl), 아제피닐(azepinyl), 1,3-디아제피닐(1,3-diazepinyl), 및 아자시클로옥테트라에닐(azacyclooctatetraenyl) 등. 상기 "5-6 원의 헤테로아릴"은 5-8 원의 헤테로아릴의 5-6 고리 원자를 함유하는 구체적인 실시예를 의미한다.
본 발명에서 사용된 대로 용어 "8-12 원의 융합된 헤테로아릴"은 서로 두 인접한 원자를 공유하는 두 개 또는 이상의 고리 구조로 형성된 8-12 고리 원자(질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자와 같은 헤테로원자를 적어도 하나를 포함하는)를 함유하는 불포화된, 방향족 고리 구조를 의미한다. 선택적으로, 고리 구조 내의 고리 원자(예를 들면, 탄소 원자, 질소 원자, 또는 황 원자)은 옥소일 수 있다. 상기 "8-12 원의 융합된 헤테로아릴”은 "9-10 원의 융합된 헤테로아릴", 및 "8-9 원의 융합된 헤테로아릴", 등을 포함하고, 이는 벤젠을 5-6 원의 헤테로아릴로, 또는 5-6원의 헤테로아릴을 5-6 원의 헤테로아릴 등으로 융합하여 형성될 수 있다. 구체적인 실시예는 하기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 피롤로피롤(pyrrolopyrrole), 피롤로퓨란(pyrrolofuran), 피라졸로피롤(pyrazolopyrrole), 피라졸로티오펜(pyrazolothiophene), 퓨로티오펜(furothiophene), 피라졸로옥사졸(pyrazolooxazole), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 벤조이소퓨라닐(benzoisofuranyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 인다졸릴(indazolyl), 벤조티아졸릴(benzotriazolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 2-퀴놀리노닐(2-quinolinonyl), 4-퀴놀리노닐(4-quinolinonyl), 1-이소퀴놀리노닐(1-isoquinolinonyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 아크리디닐(acridinyl), 페난트리디닐(phenanthridinyl), 벤조피리다지닐(benzopyridazinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴녹사리닐(quinoxalinyl), 퓨리닐(purinyl), 나프티리디닐 및 이의 동등물.
본 발명에서 사용된 대로 용어 "5-12-원의 다리걸친 그룹"은 직접 연결되지 않은 두 원자를 공유하는 임의의 두 고리에 의해 형성된 5-12의 탄소 원자를 함유하는 구조를 의미한다. 상기 "5-12-원의 다리 걸친 그룹"은 5-12 원의 포화된 고리 걸친 그룹, 및 5-12-원의 부분적으로 포화된 다리 걸친 시클릭 그룹; 바람직하게 5-10 원의 다리 걸친 그룹, 5-8 원의 다리 걸친 그룹, 5-10 원의 포화된 다리 걸친 그룹, 5-8 원의 포화된 다리 걸친 그룹, 6-10 원의 포화된 다리 걸친 그룹, 및 7-12 원의 부분적으로 포화된 다리 걸친그룹을 포함한다. 상기 5-12 원의 다리 걸친 그룹의 구체적인 실시예는 하기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 바이시클로[2.1.1]헥실, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸, 바이시클로[3.3.1]노닐, 바이시클로[2.2.1]헵트-5-에닐, 바이시클로[3.2.1]옥트-6-에닐, 디시클로펜타디에닐, 등.
본 발명에서 사용되는 용어 "5-12 원의 다리 걸친 헤테로시클릭 그룹"은 상기 언급된 5-12 원의 다리 걸친 시클릭 그룹에서 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 O, S, 및 N에서, 바람직하게 1-3 헤테로원자에서 선택된 헤테로원자로 치환된 그룹을 의미한다. 이는 또한, 탄소 원자(들), 질소 원자(들), 및 황 원자(들)가 옥소인 경우도 포함된다. 5-10 원의 다리 걸친 헤테로시클릭 그룹 및 5-8 원의 다리 걸친 헤테로 시클릭 그룹이 바람직하다.
본 발명에서 사용된 대로 용어 "5-12 원의 스파이로시클릭 그룹"은 5-12 원의 포화된 스파이로시클릭 그룹 및 5-12 원의 부분적으로 포화된 스파이로시클릭 그룹을 포함하는, 하나의 원자를 공유하는 적어도 2개의 고리에 의해 형성된 5-12 탄소 원자를 함유하는 구조를 의미한다. 상기 5-12 원의 포화된 스파이로시클릭 그룹을 포함하는 구체적인 실시예는 임의의 치환가능한 수소 원자를 , 및 이의 동등물과 같은 고리 구조로 치환하여 형성되는 그룹을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 5-12 원의 부분적으로 포화된 스파이로시클릭 그룹은 불포화된 시클릭 그룹인 적어도 하나의 고리와 스파이로시클릭 그룹을 의미한다. 이의 구체적인 실시예는 임의의 치환가능한 수소 원자를 및 이의 동등물과 같은 고리 구조로 치환하여 형성되는 그룹을 포함한다. “5-8 원의 포화된 스파이로시클릭 그룹” 및 “5-8 원의 불포화된 스파이로시클릭 그룹”을 포함하는, 5-8 원의 스파이로시클릭 그룹이 바람직하다.
본 발명에서 사용된 대로 용어 "5-12 원의 스파이로헤테로시클릭 그룹"은 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 O, S, 및 N에서 선택되는 헤테로원자, 바람직하게 1-3 헤테로원자(들)로 치환된 5-12 원의 스파이로시클릭 그룹을 의미한다. 이는 또한 탄소 원자(들), 질소 원자(들) 및 황 원자(들)가 옥소인 경우도 포함된다. 5-10 원의 스파이로헤테로시클릭 그룹, 5-8 원의 스파이로헤테로시클릭 그룹, 및 5-6 원의 스파이로헤테로시클릭 그룹이 바람직하다.
본 발명에서 사용된 대로 용어 "로 선택적으로 치환된"은 “로 치환된” 및 “로 치환되지 않은” 둘다를 포함한다.
본 발명에서 사용된 대로 용어 "치료적 유효량"은 환자에게 투여될 때 환자의 질환(들)의 증상을 적어도 완화시킬 수 있는 상기 언급된 화합물, 약학 제제, 및 약학적 조성물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"을 포함하는 실제 양은 치료되는 특정 질병, 질병의 중증도, 환자의 신체적 및 건강 상태, 및 투여 경로를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 조건에 따라 달라진다. 숙련된 의사는 의료 분야에 알려진 방법을 이용하여 적절한 양을 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명의 유리한 기술적 효과:
(1) 본 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체는 우수한 KHK 억제 활성을 가져, KHK-매개 질환 및 관련 질병의 치료 및/또는 예방할 수 있으며;
(2) 본 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체는 우수한 약동학적 특성, 더 오래 지속되는 효과, 및 높은 생체이용률을 가지며;
(3) 본 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체는 우수한 안정성을 가지며; 및
(4) 본 화합물은 단순한 제조 공정을 필요로 하고, 높은 약물 순도 및 안정적 품질을 가지고 있고, 그리고 산업적인 대량 생산이 용이하다.
본 발명의 실시예들에서 제공되는 상기 화합물의 이점들은 하기 실험에 의해 더욱 상세히 설명된다. 그러나, 본 발명의 실시예에서 제공되는 화합물들만이 하기의 따른 이점을 가지는 것으로 이해되어서는 아니된다.
실험예 1, 본 발명의 실시예에 따라 제공되는 화합물에 대한
생체내에서
KHK 키나아제의 억제활성 테스트
테스트 화합물: 본 발명의 실시예에서 제공된 화합물, 상기 화학명 및 이의 제조 방법은 제조예들을 통해 확인될 수 있다.
대조군 약물: 문헌(US15/381,295)의 방법을 참조하여 제조된 PF-06835919.
실험시약:
실험 소모품:
실험기기:
실험 프로토콜 I:
1. 화합물 희석
1) 본 화합물들 및 대조군 약물은 테스트를 위해 스톡 솔루션으로 DMSO에서10mM로 제제화 되었다.
2) 본 발명의 화합물들 및 대조군 약물의 스톡 솔루션은 1mM로 10배 희석한 후, 최고농도 1mM가 되도록 11개의 농도로 3배씩 구배 희석되었다.
3) 희석된 0.1 μL의 본 발명의 화합물들 및 대조군 약물은 Echo550를 이용하여, 384-웰 플레이트에 한 농도당 2개씩 옮긴 후 1000rpm에서 1분간 원심분리 되었다.
2. 효소반응 테스트
1) KHK-C키나아제 워킹 솔루션 5μL가 상기 384-웰플레이트에 첨가되었고, 1000rpm으로 1분간 원심분리후 실온 25℃에서 15분간 배양되었다.
2) 키나아제 반응을 개시하기 위해, 기질 워킹솔루션 5μL 가 384-웰 플레이트에 첨가되었고, 1000rpm에서 1분간 원심분리된 후 실온 25℃에서 60분간 배양되었다.
3) KHK-C키나아제 반응의 최종농도는 1 nM의 KHK-C, 100 μM의 ATP, 200 μM 의 D-Fructose, 50 mM 의 HEPES, 10 mM 의 MgCl2, 0.01% 의 Brij35이었고, 상기 최종 DMSO의 농도는 1%였다.
4) 상기 테스트 화합물들 및 대조군 약물의 최종 농도는 각각 10000 nM, 3333.33 nM, 1111.11 nM, 370.37 nM, 123.457 nM, 41.15 nM, 13.71 nM, 4.572 nM, 1.524 nM, 0.508 nM, 및 0.169 nM이었다.
3. 반응 종료 및 검출
1) 384-웰 플레이트에 ADP Glo시약 10 μL가 첨가되었고, 1000rpm 에서 1분간 원심분리된 후 실온 25℃ 에서 40분간 배양되었다.
2) 384-웰 플레이트에 키나아제 검출시약 20 μL가 첨가되었고, 1000rpm 에서 1분간 원심분리된 후 실온 25℃ 에서 40분간 배양되었다.
3) 상기 반응 완결된 후, Envision의 형광 수치 LUM가 판독되었다.
4. 데이터 분석
하기 공식으로 억제도(% inh)가 계산되었다:
여기서,
LumHC 는 높은 대조군(상기 반응에 첨가한 테스트 화합물과 동일한 부피의 DMSO사용)의 발광 신호 강도를 나타내고;
LumLC 는 낮은 대조군(10 μM의 대조군 약물)의 발광신호 강도를 나타내고;
Lumcpd 는 테스트 화합물의 발광신호 강도를 나타낸다.
GraphPad Prism 5.0 소프트 웨어는 IC50계산을 위한 곡선 피팅 용도로 사용되었다.
실험결과:
상기 실험결과로부터, 본 발명의 실시예에서 제공된 화합물은 KHK-C 키나아제 활성을 효과적으로 억제할 수 있으므로, 효과적인 KHK-C 키나아제 억제제임을 알 수 있다.
실험 프로토콜 II:
1. 화합물 희석
1) 본 발명의 화합물들 및 대조군 약물은 테스트를 위해 스톡 솔루션으로 DMSO에서 10mM로 제제화 되었다.
2) 본 발명에 따른 상기 화합물들의 스톡 솔루션은 1mM로 10배 희석된 후, 최고농도 1mM가 되도록 11개의 농도로 3배씩 구배 희석되었다. 상기 대조군 약물의 스톡 솔루션은 0.1mM로 100배 희석된 후, 최고농도 0.1mM가 되도록 11개의 농도로 3배씩 구배 희석되었다.
3) 희석된 0.1 μL의 본 발명에 따른 화합물들 및 대조군 약물은 Echo550를 이용하여, 384-웰 플레이트에 한 농도당 2개씩 옮긴 후 1000rpm에서 1분간 원심분리 되었다.
2. 효소반응 테스트
1) KHK-C키나아제 워킹 솔루션 5μL가 상기 384-웰플레이트에 첨가되었고, 1000rpm으로 1분간 원심분리된 후 실온 25℃에서 15분간 배양되었다.
2) 키나아제 반응을 개시하기 위해 기질 워킹솔루션 5μL 가 384-웰 플레이트에 첨가되었고, 1000rpm에서 1분간 원심분리된 후 실온 25℃에서 60분간 배양되었다.
3) KHK-C키나아제 반응 시스템의 최종농도는 1 nM의 KHK-C, 100 μM의 ATP, 200 μM의 D-Fructose, 50 mM의 HEPES, 10 mM의 MgCl2, 0.01%의 Brij35이었고, 상기 최종 DMSO의 농도는 1%였다.
4) 상기 테스트 화합물들의 최종 농도는 각각 10000 nM, 3333.33 nM, 1111.11 nM, 370.37 nM, 123.457 nM, 41.15 nM, 13.71 nM, 4.572 nM, 1.524 nM, 0.508 nM, 및 0.169 nM이었다.
5) 상기 대조군 약물의 최종 농도는 각각 1000 nM, 333.33 nM, 111.11 nM, 37.037 nM, 12.346 nM, 4.115 nM, 1.371 nM, 0.4572 nM, 0.1524 nM, 0.0508 nM, 및 0.0169 nM이었다.
3. 반응종결 및 검출
1) 384-웰 플레이트에 ADP Glo시약 10 μL가 첨가되었고, 1000rpm 에서 1분간 원심분리된 후, 실온 25℃ 에서 40분간 배양되었다.
2) 384-웰 플레이트에 키나아제 검출시약 20 μL가 첨가되었고, 1000rpm 에서 1분간 원심분리된 후, 실온 25℃ 에서 40분간 배양되었다.
3) 상기 반응이 완결된 후, Envision의 형광 수치 LUM가 판독되었다.
4. 데이터 분석
다음 공식으로 억제도(% inh)가 계산되었다.
여기서,
LumHC는 높은 대조군(상기 반응에 첨가한 테스트 화합물과 동일한 부피의 DMSO 사용)의 발광 신호 강도를 나타내고;
LumLC 는 낮은 대조군(1 μM의 대조군 약물)의 발광신호 강도를 나타내고;
Lumcpd 는 테스트 화합물의 발광신호 강도를 나타낸다.
GraphPad Prism 5.0 소프트 웨어는 IC50계산을 위한 곡선 피팅 용도로 사용되었다.
실험결과:
다른 구체적인 화합물들 또한 상기 실험 프로토콜을 이용하여, KHK-C키나아제에 대한 억제활성이 테스트되었다. 상기 테스트 화합물 1-2, 화합물 5-1, 화합물 7, 화학물 10, 화합물 14, 및 화합물 15 등은 KHK-C(1 nM - 0.3 μM)에 대한 우수한 억제활성을 나타내었다.
상기 실험결과로부터, 본 발명의 실시예들에서 제공된 화합물들은 KHK-C 키나아제를 효과적으로 억제할 수 있으므로, 효과적인 KHK-C 억제제임을 알 수 있다.
실험예 2.
실험관 내
세포에서 본 발명의 실시예들에서 제공된 화합물들의 억제활성 테스트
테스트 화합물: 본 발명에 따른 실시예에서 제공된 화합물, 상기 화학명 및 이의 제조 방법은 제조예들을 통해 확인될 수 있다.
대조군 약물: 문헌(US15/381,295)의 방법을 참조하여 제조된 PF-06835919.
실험 시약:
실험 기기:
실험 프로토콜:
1. 세포배양 및 접종(inoculation)
1) 대수성장기(logarithmic growth phase)의 HepG2 세포가 수집되었고 혈소판 계수기로 계수되었다. 트립톤 블루 배제법(Trypan blue exclusion)이 세포 생존능을 측정하고, 세포 생존능이 90% 이상인지를 확인하는데 사용되었다.
2) HepG2 세포의 농도가 조정되었고, 테스트 웰당 5×104 세포들의 세포 접종량으로 FBS-프리 기본 배지(기아 처리)에 세포 현탁액 81 μL가 96-웰 플레이트에 첨가되었다.
3) 96-웰 플레이트 내 HepG2 세포는 37℃, 5% CO2, 및 95% 습도에서 밤새 배양되었다.
2. 투여
1) 투여전, 기아 처리를 종료하기 위해 96-웰 플레이트의 테스트 웰에 FBS 9 μL가 첨가되었다.
2) 각 테스트 화합물의 10× 스톡 솔루션은 가장 높은 농도를 100 μM가 되도록, 8개의 농도로 3배씩 구배 희석하여 제조되었다. 테스트 화합물 용액 10 μL은 세포가 접종된 96-웰 플레이트의 각 웰에 테스트 화합물 농도당 3개씩 첨가되었다. 용매 대조군을 위해, 1% DMSO 솔루션 10 μL 가 각웰에 3개씩 첨가되었다.
3) 테스트 화합물이 첨가된 96-웰 플레이트의 세포는 37℃, 5% CO2, 및 95% 습도에서 30분간 배양되었다.
4) 11배 D-프룩토오스 용액은 220 mM 농도로 제조되었고, D-프룩토오스 용액 10 μL이 한 웰당 HepG2 세포가 접종된 96-웰 플레이트에 3개씩 첨가되었다. 용매 대조군을 위해, 11% DPBS 용액 10 μL가 3개씩 첨가되었다.
5) D-프룩토오스가 첨가된 96-웰 플레이트의 세포는 37℃, 5% CO2, 및 95% 습도에서 3시간 동안 배양되었다.
3. 샘플 처리
96-웰 플레이트에 배지가 제거되었고, 96-웰 플레이트의 세포가 차가운 DPBS (200 μl/well) 로 3회 세척되었다. 차가운 10 mM 암모늄 아세테이트(pH 7.4) 30 μL가 세포를 용해시키기 위해 각 웰에 첨가되었다(저장성 용해). 얼음 상에서 5분간 용해 후, 상기 세포는 피펫으로 완전히 취해져, LC-MS 분석을 위해 세포 용해물(lysate)이 회수되었다.
4. 데이터 분석
GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 이용하여 데이터가 분석되었고, EC50값을 계산하기 위하여 용량-효과(dose-effect) 곡선을 얻기 위해서 비선형 S-곡선 회귀 분석으로 피팅되었다.
5. 실험결과:
[표 4] HepG2 세포 내의 D-프룩토오스로부터 유도된 프룩토오스-1-인산의 생성에 대한 본 발명의 실시예들의 화합물들의 억제 효과
KHK-C 키나아제는 간에서 가장 높게 발현되고, 프룩토오스-1-인산을 생산하기 위해 특히 프룩토오스를 대사 할 수 있다. 상기 실험 결과로부터 본 발명의 실시예들에 따른 화합물들이 HepG2 세포에서 D-프룩토오스로부터 유도된 프룩토오스-1-인산의 생산을 효과적으로 억제할 수 있고, 효과적인 KHK-C 억제제들임을 알 수 있다.
본 발명의 기술적 솔루션은 하기의 구체적인 실시예와 조합하여 기재될 수 있으며, 본 발명의 실시예의 일부가 기재되어 있을 뿐, 전체 실시예들이 모두 기재되어 있는 것은 아니다. 본 발명의 실시예들을 기초로 하여, 본 발명의 보호 범위내에서 창의적 노력 없이 기술분야의 통상의 기술자로부터 임의의 다른 실시예들이 얻어질 수 있다.
하기 실험에 사용된 약어의 의미는 하기와 같다:
PE: 석유 에테르(petroleum ether); EA: 에틸 아세테이트(ethyl acetate); DAST: 디에틸아미노설퍼 트리플루라이드(diethylaminosulfur trifluoride); THF: 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran); NMP: N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone); DCM: 디클로로메탄(dichloromethane); DCE: 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane); mCPBA: m-클로로퍼옥시벤조산(m-chloroperoxybenzoic acid); EtONa: 소듐 에톡사이드(sodium ethoxide); DBN: 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene); DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine).
제조예
실시예 1. 2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(7,7-디플루오로-2-((
S
)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5
H
-시클로펜타[
d
]피리미딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid , 화합물 1)의 제조
(1) 1-에틸 2,4-디메틸 1-옥소부탄-1,2,4-트리카복실레이트 (1-ethyl 2,4-dimethyl 1-oxobutane-1,2,4-tricarboxylate)의 제조
금속 나트륨(4.3 g, 186.9 mmol)이 에탄올 (200 mL)에 첨가되었다. 금속 나트륨이 완전히 용해된 후, 얻어진 용액은 탈수(spin-dried)되고, 트라히드로퓨란(200 mL)에 재현탁되었다. 상기 용액에 디에틸 옥살레이트(27.4 g, 187.5 mmol)가 천천히 첨가된 후, 디메틸글루타레이트(30.0 g, 187.3 mmol)이 첨가되었다. 상기 반응은 25℃에서 16 시간동안 수행되었으며, TLC (Rf=0.5, PE:EA=1:1)를 통해 모니터링 되었고, 탈수되었고, 물(300 mL) 및 메틸 tert-부틸에테르(200 mL)가 첨가되어, 층분리가 되었다. 상기 수층은 pH 1로 조정되었고, 3×200 ml 에틸 아세테이트로 추출되었다. 이후 상기 유기층들이 혼합되어, 무수 황산나트륨으로 건조되고, 여과되고, 탈수된 후, 잔류물이 수득되어 다음 단계에서 직접 사용되었다.
(2) 2-옥소아디프산(2-oxoadipic acid)의 제조
1-에틸 2,4-디메틸 1-옥소부탄-1,2,4-트리카복실레이트(이전 단계의 조생성물)은 4N의 염산(230 mL, 920 mmol)로 첨가되었고, 65℃에서 6시간동안 가열되었다. 이 후 상기 반응물은 탈수된 후, 70%의 2-단계 수득률로 화합물 21.0 g이 수득되었다.
(3) 6-메톡시-5,6-디옥소헥사노익 애시드 (6-methoxy-5,6-dioxohexanoic acid)의 제조
0℃에서, 2-옥소아디프산(10.0 g, 62.5 mmol)가 아세톤(100 mL)에서 DBN (9.3 g, 74.9 mmol)로 첨가되었다. 이후, 상기 얻어진 용액에 디메틸 설페이트(7.9 g, 62.6 mmol)가 한방울씩 첨가되었다. 상기 반응은 25℃ 에서 16 시간동안 수행되었고, 탈수되고, 물(50 mL)이 추가되어, pH 2-3으로 조정되고, 3×100 mL 에틸 아세테이트로 추출되었다. 이 후, 유기층은 혼합되어, 무수 황산나트륨에 의해 건조되고, 여과되고, 탈수되고, 잔류물은 수득되어 다음 단계에서 직접 사용되었다.
(4) 디메틸 2-옥소헥산디오에이트 (dimethyl 2-oxohexanedioate)의 제조
6-메톡시-5,6-디옥소헥사노익 애시드(이전 단계의 조생성물)은 디클로로메탄(100 mL)에 용해되고, 상기 얻어진 용액에 N,N-디메틸포름아마이드가 2 방울 첨가되고, 이후, 0℃에서 옥살릴 클로라이드(15.9 g, 125.2 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응은 25℃ 에서 16 시간동안 수행되었고, 탈수되고, 잔류물은 0℃에서 메탄올(40 mL)이 첨가된 후, 25℃에서 2시간동안 반응되었다. 상기 반응물은 탈수되었고, 잔류물은 컬럼크로마토그래피가 수행되어, 생성물이 수득되었다(7.9 g, 2-단계 수득률: 66.9%).
(5) 디메틸 2,2-디플루오로헥산디오에이트 (dimethyl 2,2-difluorohexanedioate)의 제조
디메틸 2-옥소헥산디오에이트 (4.8 g, 25.5 mmol)는 클로로포름(50 mL)에 용해되고, 상기 얻어진 용액에 DAST가 첨가되었다. 상기 반응은 25℃ 에서 48시간동안 수행되었고, 물을 첨가하여 ??칭되고, 3×100 ml 에틸아세테이트로 추출되었다. 이후 유기층은 혼합되고, 농축되고, 컬럼크로마토그래피(에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 1:3) 되어 생성물이 수득되었다(2.0 g, 37.0%).
(6) 메틸 3,3-디플루오로-2-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트 (methyl-3,3-difluoro-2-oxocyclopentane-1-carboxylate)의 제조
수소화 나트륨(60%) (0.57 g, 14.2 mmol)는 THF (40 mL)에 용해되고, 얻어진 용액에 THF (10 mL)에 디메틸 2,2-디플루오로헥산디오에이트(2.0 g, 9.5 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응은 20℃에서 16 시간동안 수행된 후, 물이 첨가되어 ??칭되고, pH5-6로 조정되고, 3×100 ml 에틸 아세테이트로 추출되었다. 이 후, 상기 유기층이 혼합되고, 무수 황산나트륨으로 건조되고, 여과되고, 농축된 후 반응물은 수득되어 다음 단계에 직접 이용되었다(생성물 1.6g, 수득률: 94.1%).
(7) 7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디히드로-5
H
-시클로펜타[
d
]피리미딘-4-올 (7,7-difluoro-2-(Methylthio)-6,7-dihydro-5
H
-cyclopenta[
d
]pyrimidin-4-ol)의 제조
메틸 3,3-디플루오로-2-옥소시클로펜탄-1-카복실레이트(2.4 g, 13.5 mmol)는 물(40 mL)에 용해되고, 메틸 이소티오우레아 설페이트(3.8 g, 20.2 mmol) 및 탄산나트륨 (2.85 g, 26.9 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응은 25℃ 에서 16 시간동안 수행되었고, 1N 염산으로 pH2로 조정되고, 3×100 ml 에틸 아세테이트로 추출되었다. 이 후 상기 유기층은 혼합되고, 무수 황산나트륨에 의해 건조되고, 여과되고, 농축한 후 2.4 g 의 조생성물이 수득되어 다음 단계에서 직접 이용되었다.
(8) 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디히드로-5
H
-시클로펜타[
d
]피리미딘 (4-chloro-7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5
H
-cyclopenta[
d
]pyrimidine)의 제조
7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (2.4g 조생성물)은 포스포러스 옥시클로라이드(5 mL)/ 1,2-디클로로에탄(10 mL)에 용해되었다. 상기 반응은 110℃ 에서 16 시간동안 수행되었고, 농축되고, 포화 중탄산나트륨에 의해 pH7-8로 조정되어, 3×80 ml 에틸 아세테이트로 추출되었다. 이후 유기층은 혼합되고, 농축되어, 컬럼 크로마토그래피가 수행되었다(에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 1:10), 이후 43.8%의 2-단계 수득률로 상기 화합물 1.4 g이 수득되었다.
(9) 메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (methyl 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5
H
-cyclopenta[
d
]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate)의 제조
4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리딘(200 mg, 0.84 mmol)은 NMP (5 mL)에 용해되고, 메틸 2-((1R,5S,6s)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(160 mg, 1.03 mmol) 및 탄산칼슘 (260 mg, 1.88 mmol)이 첨가되었다. 상기 반응은 90℃ 에서 16 시간동안 수행되었고, 물이 첨가된 후 3×50 ml 에틸 아세테이트로 추출되었다. 상기 유기층은 혼합되고, 농축되고, 이 후 조생성물이 수득되어 다음 단계에 직접 이용되었다.
(10) 메틸 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디히드로-5
H
-시클로펜타[
d
]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (methyl 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5
H
-cyclopenta[
d
]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(이전단계로부터의 조생성물)은 디클로로메탄 (10 mL)에 용해되고, m-클로로퍼옥시벤조산(80%) (400 mg, 1.85 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응은 20℃에서 3 시간 동안 수행되었고, 포화 탄산나트륨 용액이 첨가되어 층분리되었다. 상기 수층은 2×30 ml 디클로로메탄으로 추출되었다. 이후, 상기 유기층은 혼합되고, 탈수되어, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 석유 에테르=3:1)가 수행되었다. 이후 48.6%의 2-단계 수득률로 상기 화합물 160 mg이 수득되었다.
(11) 메틸 2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(7,7-디플루오로-2-((
S
)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5
H
-시클로펜타[
d
]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (methyl 2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(7,7-difluoro-2-((
S
)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5
H
-cyclopenta[
d
]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-yl)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(100 mg, 0.26 mmol)은 NMP (3 mL)에 용해되고, DIEA (0.5 ml) 및 (S)-2-메틸아제티딘 트리플루오로아세테이트(107 mg, 0.58 mmol)가 첨가되었다. 이후, 상기 반응은 160℃에서 2 시간동안 마이크로웨이브 반응이 수행되고, 물이 첨가된 후, 2×30 ml 에틸 아세테이트로 추출되었다. 이 후 유기층은 혼합되고, 탈수된 후, 컬럼크로마토그래피(에틸 아세테이트: 석유 에테르=1:1)가 수행되었고, 이후 61.4% 수득률로 상기 화합물 60 mg이 수득되었다.
(12) 2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(7,7-디플루오로-2-((
S
)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5
H
-시클로펜타[
d
]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산
(2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(7,7-difluoro-2-((
S
)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5
H
-cyclopenta[
d
]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (60 mg, 0.16 mmol)은 MeOH/THF/H2O (3/3/3 mL)에 용해되고, NaOH (26 mg, 0.65 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응은 25℃ 에서 3 시간동안 수행되었고, 1N의 염산으로 pH5로 조정되고, 농축되고, 컬럼 크로마토그래피 (ACN/H2O=40:60)가 수행되었고. 이 후 생성물이 수득되었다(38 mg, 65.8%).
분자식: C18H22F2N4O2; 분자량: 364.4; LC-MS(M/e): 365.0(M+H+)
1HNMR (400MHz, MeOD): δ: 4.38-4.43 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 3H), 3.84-3.91 (m, 1H), 3.61-3.68 (m, 2H), 3.04-3.09 (m, 2H), 2.31-2.48 (m, 3H), 2.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.90-1.96 (m, 1H), 1.56 (s, 2H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85-0.89 (m, 1H).
실시예 1-1. 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5
H
-시클로펜타[
d
]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5
H
-cyclopenta[
d
]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid, 화합물 1-1)의 제조
(1) 메틸 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(2-클로로-7,7-디플루로오-6,7-디히드로-5
H
-시클로펜타[
d
]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (methyl 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(2-chloro-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5
H
-cyclopenta[
d
]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate)의 제조
2,4-디클로로-7,7-디플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘(100 mg, 0.44 mmol) 및 메틸 2-((1R,5S,6s)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (70 mg, 0.45 mmol)는 아세토니트릴(10 ml)에 용해되고, 상기 생성 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5 ml)이 첨가되었다. 이후, 상기 반응은 25℃에서 6 시간동안 수행되고, 탈수되고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 석유 에테르= 1:2)가 수행되었고, 이 후 78.6%의 수득률로 상기 화합물 120 mg이 수득되었다.
(2) 메틸 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5
H
-시클로펜타[
d
]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (methyl 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5
H
-cyclopenta[
d
]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(2-클로로-7,7-디플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(80 mg, 0.23 mmol) 및 2-메틸아제티딘 트피플루오로아세테이트 (100 mg, 0.54 mmol)는 아세토니트릴(10 ml)에 용해되고, 상기 생성 용액은 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5 ml)에 첨가된 후, 70℃ 에서16 시간동안 가열되고, 탈수되고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 석유 에테르= 1:2)가 수행되었고, 이후 56.8% 수득률로 상기 화합물 50 mg가 수득되었다.
(3) 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5
H
-시클로펜타[
d
]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5
H
-cyclopenta[
d
]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (50 mg, 0.13 mmol)는 MeOH/H2O (5/0.5 mL)에 용해되고, NaOH (21 mg, 0.52 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응은 25℃에서 3 시간동안 수행되었고, 1N 염산으로 pH4-5로 조정되고, 탈수되고, 분취 박층 크로마토그래피(preparative thin layer chromatography)가 수행되었고(디클로로메탄: 메탄올= 20:1), 이 후 47.9% 수득율로 상기 화합물 23 mg가 수득되었다.
분자식: C18H22F2N4O2; 분자량: 364.4; LC-MS(M/e): 365.2(M+H+)
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ: 4.41-4.44 (m, 1H), 3.94-4.03 (m, 4H), 3.61-3.69 (m, 2H), 3.04-3.09 (m, 2H), 2.50-2.59 (m, 3H), 2.38-2.47 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 1H), 1.55 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.90-0.99 (m, 1H).
화합물 1-2 는 상기 제조방법에 따라 제조되었다. 관련된 특성화 데이터는 하기에 나타나 있다:
1HNMR (400MHz, DMSO): δ: 12.11 (s, br, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 3.88-3.72 (m, 4H), 3.58 (s, br, 2H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.49-2.21 (m, 3H), 2.20-2.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.51 (s, 2H), 1.40-1.39 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.77-0.72 (m, 1H).
실시예 2. 2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(8,8-디플루오로-2-((
S
)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(8,8-difluoro-2-((
S
)-2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid, 화합물 2)의 제조
(1) 1-에틸 2,5-디메틸-1-옥소펜탄-1,2,5-트리카복실레이트 (1-ethyl 2,5-dimethyl-1-oxopentane-1,2,5-tricarboxylate)의 제조
금속 나트륨 (2.07 g, 90 mmol)은 무수 에탄올 (32 mL)에 용해되고, 투명해질 때까지 교반되었다. 상기 용매는 흰색 고체인 EtONa를 얻기 위해 농축되었다. EtONa는 THF (60 mL)에 용해되고, 디에틸 옥살레이트(13.2 g, 90 mmol)가 한방울씩 첨가되었다. 상기 첨가가 완료된 후, 상기 혼합물은 30분간 교반되고, 디메틸 아디페이트 (15.7 g, 90 mmol)이 첨가되었다. 상기 첨가가 완료된 후, 반응은 25℃ 에서 14 시간동안 수행되고, 물(100 mL)이 첨가되고, EA (100 mL)로 추출되어 층-분리 되었다. 상기 유기층은 물(100 mL)로 세척되었다. 상기 수층은 혼합되어 농축된 HCl로 pH 1로 조정된 후 EA (100 mL×3)로 추출되었다. 이후 유기층은 혼합되어, 건조되고, 농축되어, 76.6%의 수득률로 상기 표제 화합물 19 g이 수득되었다.
(2) 2-옥소헵탄디오익 애시드 (2-oxoheptanedioic acid)의 제조
1-에틸 2,5-디메틸 1-옥소펜탄-1,2,5-트리카복실레이트 (14.0 g, 51.1 mmol)는 4N HCl (75 mL)에 용해되었다. 상기 첨가가 완료된 후, 반응은 65℃에서 12 시간동안 수행된 후, 용매가 농축되고, 88.9%의 수득률로 상기 표제 화합물 7.9 g가 수득되었다.
(3) 7-메톡시-6,7-디옥소헵타노익 애시드 (7-methoxy-6,7-dioxoheptanoic acid)의 제조
2-옥소헵탄디오익 애시드(7.9 g, 45.4 mmol)은 아세톤(100 mL)에 용해되고, DBN (6.2 g, 49.9 mmol)가 첨가되고, 0℃에서 디메틸 설페이트 (7.0 g, 55.4 mmol)가 첨가되었다. 첨가가 완료된 후, 반응은 25 ℃에서 12 시간동안 수행되고, 2M의 염산으로 ??칭되고, EA로 추출되었다. 이후 상기 유기층이 혼합되어, 건조되고, 농축되어, 표제 화합물 9.0 g이 수득되어 다음단계에서 직접 사용되었다.
(4) 디메틸 2- 옥소헵탄디오에이트(dimethyl 2-oxoheptanedioate)의 제조
7-메톡시-6,7-디옥소헵타노익 애시드(9.0 g, 47.8 mmol)가 메탄올(150 mL)에 용해되고, 디클로로설판(15 mL)이 0 ℃에서 한방울씩 첨가되었다. 상기 첨가가 완료된 후, 반응은 65 ℃에서 12 시간동안 수행되고, 이 후 용매가 농축되어, 72%의 2-단계 수득률로 표제화합물 6.6 g이 수득되었다.
(5) 디메틸 2,2-디플루오로헵탄디오에이트 (dimethyl 2,2-difluoroheptanedioate)의 제조
디메틸 2-옥소헵탄디오에이트(1.4 g, 6.93 mmol)는 디클로로메탄(25 mL)에 용해되고, DAST (5.6 g, 34.65 mmol)이 0 ℃에서 첨가되었다. 상기 반응은 20 ℃에서 16 동안 수행되고 물이 첨가되어 ??칭되고, 농축된 후 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 1:5)가 수행되어 상기 생성물이 수득되었다(1.1 g, 수득률 71%).
(6) 메틸 3,3-디플루오로-2-옥소시클로헥산-1-카복실레이트 (methyl 3,3-difluoro-2-oxocyclohexane-1-carboxylate)의 제조
수소화나트륨(300 mg, 60%, 7.5 mmol)이 THF (20 mL)에 용해되고, THF (10 mL)에서 디메틸 2,2-디플루오로헵탄디오에이트 (1 g, 4.46 mmol)가 첨가되었다. 이후, 상기 반응은 20 ℃에서 16시간동안 수행된 후 2 M 염산이 첨가되어, ??칭되고, pH 5로 조정되어, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 상기 유기층은 물로 세척된 후 농축되어, 조생성물이 생성되어 반응의 다음단계에서 직접 사용되었다.
(7) 8,8-디플루오로-2-(메틸티오)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-올 (8,8-difluoro-2-(methylthio)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-ol)의 제조
메틸 3,3-디플루오로-2-옥소시클로헥산-1-카복실레이트(상기 조생성물)은 물(20 mL)에 용해되고, 메틸 이소티오우레아 설페이트(1.8 g, 7.55 mmol) 및 탄산나트륨 (945 mg, 8.92 mmol)가 첨가되었다. 이후 상기 반응은 30℃에서 16 시간동안 수행되었고, 농축된 후 컬럼 크로마토그래피 (ACN/H2O=0-40%)가 수행되어, 다음 단계를 위한 조생성물이 수득되었다.
(8) 4-클로로-8,8-디플루오로-2-(메틸티오)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 (4-chloro-8,8-difluoro-2-(methylthio)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline)의 제조
8,8-디플루오로-2-(메틸티오)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-올 (상기 조생성물)은 포스포릭 트리클로라이드(8 mL)/1,2-디클로로에탄(4 mL)에 용해되었다. 상기 반응은 110 ℃에서 16 시간동안 수행되고, 농축되고, 에틸 아세테이트로 희석되어, 포화 중탄산 나트륨으로 세척된 후 포화 브라인으로 세척되고, 무수 황산나트륨으로 건조되고, 여과 및 농축되어, 생성물이 수득되었다(100 mg, 9%의 3-단계 수득률).
(9) 메틸 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(8,8-디플루오로-2-(메틸티오)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (methyl 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(8,8-difluoro-2-(methylthio)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate)의 제조
4-클로로-8,8-디플루오로-2-(메틸티오)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 (100 mg, 0.4 mmol)은 NMP (5 mL)에 용해되고, 메틸 2-((1R,5S,6s)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(81 mg, 0.48 mmol) 및 탄산칼륨(110 mg, 0.8 mmol)이 첨가되었다. 상기 반응은 90℃에서 30 시간동안 수행된 후 컬럼 크로마토그래피 (ACN/H2O=0-70%)가 수행되어 상기 생성물이 수득되었다(90 mg, 수득률: 61%).
(10) 메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-디플루오로-2-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (methyl 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(8,8-difluoro-2-(methylsulfonyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-디플루오로-2-(메틸티오)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(이전 단계의 조생성물)이 디클로로메탄 (5 mL)에 용해되고, m-클로로퍼옥시벤조산(159 mg, 0.92 mmol)이 첨가되었다. 상기 반응은 20℃에서 2시간동안 수행하고, 티오황산나트륨이 첨가되어 ??칭되고, 포화 탄산나트륨로 세척된 후 포화 브라인으로 세척되고, 무수 황산나트륨으로 건조되고, 농축되어, 생성물(120 mg 의 조생성물)이 수득되어 다음 단계에서 직접 사용되었다.
(11) 메틸 2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(8,8-디플루오로-2-((
S
)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (methyl 2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(8,8-difluoro-2-((
S
)-2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-디플루오로-2-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-yl)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (80 mg 조생성물)이 NMP (5 mL)에 용해된 후, DIEA (125 mg, 0.97 mmol) 및 (S)-2-메틸 아제티딘 (107 mg, 0.239 mmol)이 첨가되었다. 이후 상기 반응은 160℃ 에서 1시간동안 마이크로웨이브로 처리된 후 컬럼 크로마토그래피 (ACN/H2O=0-60%)가 수행되어, 생성물 40mg가 수득되었다.
(12) 2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(8,8-디플루오로-2-((
S
)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(8,8-difluoro-2-((
S
)-2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일))-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (30 mg, 0.076 mmol)는 THF/H2O (3/3 mL)에 용해된 후, NaOH (20 mg, 0.5 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응은 30℃에서 1 시간동안 수행되고, pH5로 조정되고, 농축되어, 컬럼 크로마토그래피 (ACN/H2O=0-65%)가 수행되어, 생성물이 수득되었다(7.9 mg, 수득률: 27.5%).
분자식: C19H24F2N4O2; 분자량: 378.4; LC-MS (M/e): 379.2 (M+H+)
1H-NMR (400 MHz, 메탄올-D4) δ: 4.45-4.36 (m, 1H), 4.12-3.97 (m, 3H), 3.87 (q, J=8.0 Hz, 1H), 3.65-3.52 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.43-2.12 (m, 5H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.57-1.49 (s, 2H), 1.47 (d, J=8.0 Hz, 3H), 0.92-0.85 (m, 1H).
실시예 3-1. 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(8,8-디플루오로-2-(3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(8,8-difluoro-2-(3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid, 화합물 3-1)의 제조
(1) 메틸 2-((1 R ,5 S ,6 s )-3-(8,8-디플루오로-2-(3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일))-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (methyl 2-((1 R ,5 S ,6 s )-3-(8,8-difluoro-2-(3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-디플루오로-2-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (50 mg, 0.12 mmol, 제조방법의 실시예 2 참조)는 NMP (2 mL)에 용해되고, DIEA (77 mg, 0.6 mmol) 및 3-플루오로-2-메틸아자시클로부탄 히드로클로라이드 (47 mg, 0.37 mmol)가 첨가되었다. 이후 상기 반응은 160℃에서 2 시간동안 마이크로웨이브 처리된 후, 컬럼 크로마토그래피 (ACN/H2O=0-80%)가 수행되어, 생성물 20 mg이 수득되었다(20 mg, 수득률: 41%).
(2) 2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-디플루오로-2-(3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-difluoro-2-(3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-디플루오로-2-(3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일))-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (20 mg, 0.048 mmol)은 THF/H2O (2/2 mL)에 용해되고, NaOH (4 mg, 0.097 mmol)이 첨가되었다. 상기 반응은 20℃에서 3 시간동안 수행되었고 pH5로 조정된 후, 농축되고, 분취 박층 크로마토그래피(ACN/H2O=1-65%)가 수행되어, 상기 생성물이 수득되었다(9 mg, 수득률: 47%).
분자식: C19H23F3N4O2; 분자량: 396.4; LC-MS (M/e): 379.2 (M+H+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.05-4.86 (m, 1H), 4.55-4.30 (m, 3H), 4.15-3.95 (m, 3H), 3.72-3.57 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.35-2.15 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 5H), 1.09-0.98 (m, 2H).
실시예 4-1. 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(2-(3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-8,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(2-(3,3-difluoro-2-methylazetidin-1-yl)-8,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid, 화합물 4-1)의 제조
(1) 메틸 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(2-(3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-8,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-yl)아세테이트 (methyl 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(2-(3,3-difluoro-2-methylazetidin-1-yl)-8,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-디플루오로-2-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(100 mg, 0.25 mmol, 제조방법의 실시예 2 참조)는 NMP (2 mL)에 용해된 후, DIEA (97 mg, 0.75 mmol) 및 3,3-디플루오로-2-메틸아자시클로부탄 히드로클로라이드 (72 mg, 0.5 mmol)가 첨가되었다. 이후, 상기 반응은 160℃에서 2시간동안 마이크로웨이브가 처리되었다. 반응 후 상기 반응물에 3,3-디플루오로-2-메틸아자시클로부탄 히드로클로라이드 (72 mg, 0.5 mmol)이 추가로 첨가된 후, 160℃에서 2시간동안 마이크로웨이브가 추가로 처리되었다. 이후, 상기 반응물은 컬럼 크로마토그래피 (ACN/H2O=0-85%)가 수행되어, 상기 생성물이 수득되었다(50 mg, 수득률: 47%).
(2) 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(2-(3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-8,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일))-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일))아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(2-(3,3-difluoro-2-methylazetidin-1-yl)-8,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-8,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일))-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (50 mg, 0.117 mmol) 은 THF/H2O (3/3 mL)에 용해된 후, NaOH (9 mg, 0.234 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응은 20℃에서 3시간동안 수행되고, pH 5로 조정되고, 농축된 후 생성물을 수득하기 위해 분취 박층 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2=1/20)가 수행되어, 상기 생성물이 수득되었다(24 mg, 수득률: 50%).
분자식: C19H22F4N4O2; 분자량: 414.4; LC-MS (M/e): 415.2 (M+H+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.70-4.55 (m, 1H), 4.34 (t, J = 12 Hz, 2H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.69-3.57 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.46-2.18 (m, 4H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.52 (m, 3H), 1.40-1.25 (m, 2H), 1.09-0.98 (m, 1H).
실시예 4-2: 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(2-(3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-8,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(2-(3,3-difluoro-2-methylazetidin-1-yl)-8,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid )의 단일 구성이성질체의 제조
(1) 메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-8,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일))-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (methyl 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(2-(3,3-difluoro-2-methylazetidin-1-yl)-8,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate) 의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(2-클로로-8,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (300 mg, 0.84 mmol)는ACN (10 mL)에 용해된 후, DIEA (542 mg, 4.2 mmol) 및 2-메틸 3,3-디플루오로메틸아자시클로부탄 히드로클로라이드(150 mg, 1.04 mmol)가 첨가되었다. 이후, 상기 반응은 80℃에서 16 시간동안 수행된 후, 컬럼 크로마토그래피 (EA/PE=30%)가 수행되어 생성물이 수득되었다(150 mg, 수득률: 42%).
(2) 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-8,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(2-(3,3-difluoro-2-methylazetidin-1-yl)-8,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid)의 단일 구성이성질체의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-8,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일))-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(150 mg, 0.35 mmol)는 THF/H2O (8/8 mL)에 용해된 후, NaOH (28 mg, 0.7 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응은 20℃ 에서 16 시간동안 수행되고, pH5로 조정되고, 농축되어, 컬럼 크로마토그래피 (ACN/H2O=0-70%)가 수행되어, 상기 생성물이 수득되었고(100 mg, 수득률: 69%), 키랄 컬럼 IG-3 (IG30CD-WE016)가 추가로 수행되어, 화합물 4-2 (체류 시간: 20.987) 및 화합물 4-3가 수득되었다(체류 시간: 19.762).
이중, 화합물 4-2 및 화합물 4-3 중 하나는 화합물 4이고, 다른 단일 구성이성칠체의 구조는 하기와 같다:
분자식: C19H22F4N4O2; 분자량: 414.4; LC-MS (M/e): 415.2 (M+H+)
화합물 4-2: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.70-4.55 (m, 1H), 4.34 (t, J = 12 Hz, 2H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.69-3.57 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.46-2.18 (m, 4H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.52 (m, 3H), 1.40-1.25 (m, 2H), 1.09-0.98 (m, 1H).
화합물 4-3: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.70-4.55 (m, 1H), 4.34 (t, J = 12 Hz, 2H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.69-3.57 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.46-2.18 (m, 4H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.52 (m, 3H), 1.40-1.25 (m, 2H), 1.09-0.98 (m, 1H).
실시예 5-1. 2-((1 R ,5 S ,6 s )-3-(2-(3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-7,7-디플루오로-6,7-디히드로-5 H -시클로펜타[ d ]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일) 아세트산 (2-((1 R ,5 S ,6 s )-3-(2-(3,3-difluoro-2-methylazetidin-1-yl)-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5 H -cyclopenta[ d ]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid, 화합물 5-1)의 제조
(1) 메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-7,7-디플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일) 아세테이트 (methyl 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-difluoro-2-methylazetidin-1-yl)-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타(d)피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(70 mg, 0.18 mmol, 제조방법의 실시예 1 참조)는 N-메틸피롤리돈(2 mL)에 용해되고, 디이소프로필아미노에틸아민(93.1 mg, 0.72 mmol) 및 3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘 히드로클로라이드(57.4 mg, 0.40 mmol)가 첨가되었다. 이후, 상기 반응은 150℃에서 2 시간동안 마이크로웨이브 처리되고, 에틸 아세테이트로 희석되고, 포화 브라인으로 세척되었다. 이후, 상기 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조되고, 탈수, 및 컬럼 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/석유 에테르)가 수행되어, 상기 생성물이 수득되었다(40 mg, 수득률 53%).
(2) 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-7,7-디플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일) 아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(2-(3,3-difluoro-2-methylazetidin-1-yl)-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5
H
-cyclopenta[
d
]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid) 의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-디플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-7,7-디플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일) 아세테이트 (40 mg, 0.097 mmol)은 메탄올(1 mL)에 용해되고, 5 N 수산화나트륨 (0.025 mL, 0.125 mmol)이 첨가되었다. 이후, 상기 반응은 10 ℃에서 16 시간동안 수행되고, 1 N 염산으로 pH 4 로 조정되고, 10 mL의 에틸 아세테이트로 추출되었다. 상기 유기층은 포화 브라인으로 세척되고, 탈수되고, 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)이 수행되어 상기 생성물이 수득되었다(6.5 mg, 수득률 17%).
분자식: C18H20F4N4O2; 분자량: 400.4; LC-MS (M/e): 401.2 (M+H+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.38 (t, J = 12.0, 2H), 4.06 (t, J = 12.0, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.10 - 3.07 (m, 2H), 2.52 - 2.40 (m, 4H), 1.61 - 1.33 (m, 5H), 1.03 - 1.00 (m, 1H).
실시예 6-1. 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(7,7-디플루오로-2-(3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5
H
-시클로펜타[
d
]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-difluoro-2-(3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid, 화합물 6-1)의 제조
(1) 메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-디플루오로-2-(3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-6-일) 아세테이트 (methyl 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(7,7-difluoro-2-(3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5
H
-cyclopenta[
d
]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate )의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(50 mg, 0.13 mmol, 제조방법의 실시예 1 참조)는 N-메틸피롤리돈 (2 mL)에 용해되고, 디이소프로필아미노에틸아민(50.4 mg, 0.39 mmol) 및 3-플루오로-2-메틸아제티딘 히드로클로라이드(19.5 mg, 0.15 mmol)이 첨가되었다. 이후, 상기 반응은 150℃에서 2 시간동안 마이크로웨이브 처리되고, 에틸 아세테이트로 희석되었다. 상기 유기층은 포화 브라인으로 세척되고, 무수 황산나트륨으로 건조되고, 탈수되고, 및 컬럼 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/석유 에테르)가 수행되어, 상기 생성물이 수득되었다(30 mg, 수득률 59%).
(2) 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-디플루오로-2-(3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(7,7-difluoro-2-(3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5
H
-cyclopenta[
d
]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-디플루오로-2-(3-플루오로-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-6-일) 아세테이트(30 mg, 0.076 mmol)는 메탄올(1 mL) 및 물(0.3 mL)에 용해되고, 수산화나트륨(3.94 mg, 0.098 mmol)이 첨가되었다. 상기 반응은 10 ℃에서 16시간동안 수행되고, 1 N 염산으로 pH4로 조정되고, 10 mL의 에틸 아세테이트로 추출되었다. 상기 유기층은 포화 브라인으로 세척되고, 탈수되고, 및 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)이 수행되어, 상기 생성물이 수득되었다(14 mg, 수득률 48%).
분자식: C18H21F3N4O2; 분자량: 382.4; LC-MS (M/e): 383.2 (M+H+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.32 - 5.30 (m, 0.5H), 4.99 - 4.97 (m, 0.5H), 4.46 - 4.29 (m, 2H), 4.08 - 3.97 (m, 3H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.52 - 2.37 (m, 5H), 1.57 - 1.53 (m, 5H), 1.02 - 0.59 (m, 1H).
실시예 7. 2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(9,9-디플루오로-2-((
S
)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5
H
-시클로펜타[
d
]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(9,9-difluoro-2-((
S
)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5
H
-cyclopenta[
d
]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid, 화합물 7)의 제조
(1) 1-에틸 2,6-디메틸 1-옥소헥산-1,2,6-트리카복실레이트 (1-ethyl 2,6-dimethyl 1-oxohexane-1,2,6-tricarboxylate)의 제조
소듐 에톡사이드(2.0 g, 29.3 mmol)는 THF (20 mL)에 용해되고, 디에틸 옥살레이트(3.9 g, 26.6 mmol) 및 디메틸 피멜레이트(5.0 g, 26.6 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응은 25℃ 에서 16 시간동안 수행되었다. 반응 종료 후, 상기 반응을 감압하에 여과되고, 물 및 EA가 첨가되어 층-분리 되었다. 수층은 pH=1로 조정되고, EA로 추출되었다. 이후, 상기 수득된 유기층은 감압하에 여과된 후, 반응의 다음 단계에서 직접 사용할 생성물이 수득되었다.
(2) 2-옥소서베릭 애시드(2-oxosuberic acid)의 제조
1-에틸 2,6-디메틸 1-옥소헥산-1,2,6-트리카복실레이트(조생성물 7.7g)는 4M HCl (66 ml)에 용해되었다. 첨가가 완료된 후, 상기 반응은 65℃ 에서 10 시간동안 수행되었다. 반응 종료된 후, 상기 반응물은 바로 탈수되어, 반응의 다음 단계에서 직접 사용할 생성물이 수득되었다.
(3) 8-메톡시-7,8-디옥소옥타노익 애시드 (8-methoxy-7,8-dioxooctanoic acid)의 제조
DBN (4.0 g, 31.9 mmol)는 아세톤(60 mL)에 용해되고, 2-옥소서베릭 애시드(조생성물 5.0 g) 및 디메틸 설페이트(3.4 g, 26.6 mmol)가 첨가되었다. 이후, 상기 반응은 25℃ 에서 16 시간동안 수행되었다. 반응 종료된 후, 상기 반응물은 바로 탈수되고, EA가 첨가되었다. 이후, 상기 유기층을 1N HCl으로 세척되고, 감압하에서 여과되어, 다음 단계에서 직접 사용할 생성물이 수득되었다.
(4) 디메틸 2-옥소서버레이트 (dimethyl 2-oxosuberate)의 제조
8-메톡시-7,8-디옥소옥타노익 애시드(조생성물 5.4g)을 DCM (40 ml)에 용해되고, 이후 (COCl)2 (5.1g, 40.0 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응은 25℃에서 6 시간동안 수행되고, MeOH (20 ml)가 첨가된 후, 추가로 16 시간동안 수행되었다. 반응 종료된 후, 상기 반응물은 바로 감압하에서 여과되어, 다음 단계에서 직접 사용할 생성물이 수득되었다.
(5) 디메틸 2,2-디플루오로 서버레이트 (dimethyl 2,2-difluoro suberate)의 제조
디메틸 2-옥탄디오에이트(조생성물 5.7 g)은 DCM (50 ml)에 용해되고, dast (10.0 ml, 79.8 mmol)가 첨가되었다. 첨가 완료된 후, 상기 반응은 25℃에서 48 시간동안 수행되었다. 반응 종료된 후, 상기 반응에 50 ml의 물이 추가되고, EA로 추출되고, 순상 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE=1:8)가 수행되어 5-단계 수득률 30%인 생성물 1.9 g가 수득되었다.
(6) 메틸 3,3-디플루오로-2-옥소시클로헵탄-1-카복실레이트 (methyl 3,3-difluoro-2-oxocycloheptane-1-carboxylate)의 제조
60% NaH (480.0 mg, 12.0 mmol)가 THF에 용해된 후, 디메틸 2,2-디플루오로서버레이트(1.9g, 8.0 mmol)가 첨가되었다. 이후, 상기 반응은 50℃에서 16 시간동안 수행되었다. 반응 종료된 후, 상기 반응은 20℃로 냉각되고, 물로 ??칭되고, 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE=1:10)가 수행되어, 41%의 수득률로 생성물 680 mg가 수득되었다.
(7)
9,9-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-올 (9,9-difluoro-2-(methylthio)-6,7,8,9-tetrahydro-5
H
-cyclohepta[
d
]pyrimidin-4-ol)의 제조
메틸 3,3-디플루오로-2-옥소시클로헵탄-1-카복실레이트(1.0 g, 4.8 mmol)는 물(30 ml)에 용해되고, S-메틸 이소티오우레아 설페이트(1.0 g, 7.2 mmol) 및 Na2CO3 (1.0 g, 9.6 mmol)이 첨가되었다. 첨가 완료된 후, 상기 반응은 25℃ 에서 16 시간동안 수행되었다. 반응 종료된 후, 상기 반응은 pH=5로 조정하고 워크-업이 수행되어, 다음 단계에서 직접 사용할 생성물이 수득되었다.
(8) 4-클로로-9,9-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘 (4-chloro-9,9-difluoro-2-(methylthio)-6,7,8,9-tetrahydro-5
H
-cyclohepta[
d
]pyrimidine)의 제조
9,9-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-올(조생성물 3.5g)은 DCE (10 ml) 및 POCl3 (20 ml)에 용해되었다. 이후 상기 반응은 110℃ 에서 16 시간동안 수행되었다. 반응 종료된 후 상기 반응은 감압하에서 증발되었고, 포화 NaHCO3가 첨가되어 pH 8로 조정되고, EA로 추출된 후, 컬럼 크로마토그래피 (EA: PE=1:5)가 수행되어, 2-단계 수득률 51%로 생성물 650 mg이 수득되었다.
(9) 메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(9,9-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (methyl 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(9,9-difluoro-2-(methylthio)-6,7,8,9-tetrahydro-5
H
-cyclohepta[
d
]pyrimidine-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl) acetate) 의 제조
4-클로로-9,9-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘(300.0 mg, 1.14 mmol)은 NMP (10 ml)에 용해되고, 메틸 2-((1R,5S,6s)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(264.0 mg, 1.7 mmol) 및 K2CO3 (315.0 mg, 2.3 mmol)가 첨가되었다. 이후 상기 반응은 90℃ 에서 3 시간동안 수행되었다. 반응 종료된 후, 상기 반응은 물로 ??칭되고, EA로 추출된 후, 컬럼 크로마토그래피(EA: PE=1:5)가 수행되어, 83%의 수득률로 생성물 350 mg이 수득되었다.
(10) 메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(9,9-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘 -4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일) 아세테이트 (methyl 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(9,9-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5
H
-cyclohepta[
d
]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(9,9-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(350.0 mg, 0.9 mmol)는 DCM (90 ml)에 용해되고, m-CPBA (80%) (392.0 mg, 1.8 mmol)가 첨가되었다. 이후, 상기 반응은 25℃에서 3 시간동안 수행되었다. 반응 종료된 후, 상기 반응은 포화 NaHCO3로 ??칭되고, DCM로 추출된 후, 컬럼 크로마토그래피 (EA: PE=2:1)가 수행되어, 67%의 수득률로 생성물 250 mg가 수득되었다.
(11) 메틸 2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(9,9-디플루오로-2-((
S
)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5
H
-시클로헵타노[
d
]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일) 아세테이트 (methyl 2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(9,9-difluoro-2-((
S
)-2-methylazetidine-1-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5
H
-cycloheptano[
d
]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl) acetate)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(9,9-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일) 아세테이트(250.0 mg, 0.6 mmol)는 NMP (6 ml)에 용해되고, (S)-2-메틸 아제티딘 (0.5 ml, 3.0 mmol)이 첨가되었다. 이후, 상기 반응을 160℃에서 8 시간동안 마이크로웨이브 처리되었다. 반응 종료된 후, 상기 반응에 물이 첨가되고, EA로 추출된 후, 컬럼 크로마토그래피(EA: PE=1:3)가 수행되어, 49%의 수득률로 생성물 120 mg이 수득되었다.
(12) 2-((1R,5S,6R)-3-(9,9-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로펜타노[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(9,9-difluoro-2-((
S
)-2-methylazetidine-1-yl)-6,7,8,9 -tetrahydro-5
H
-cycloheptano[
d
]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl) acetic acid)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6R)-3-(9,9-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타노[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일) 아세테이트(120.0 mg, 0.3 mmol)는 THF (3 mL) 및 H2O (3 mL)에 용해되고, NaOH (17.7 mg, 0.4 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응은 25℃에서 3 시간동안 수행되었다. 반응이 종료된 후, 상기 반응은 약산성 pH로 조정되고, 이후, 분취 박층 크로마토그래피(DCM: MeOH=15: 1)가 수행되어, 53%의 수득률로 60 mg이 수득되었다.
분자식: C20H26F2N4O2; 분자량: 392.45; LC-MS (M/e): 393.0 (M+H+)
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ: 4.47-4.40 (m, 1H), 4.05-3.87 (m, 4H), 3.49 (t, J=11.2Hz, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.35-2.16 (m, 4H), 2.00-1.88 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.50-1.48 (m, 5H), 0.86-0.83 (m, 1H).
실시예 8. 2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일))-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(8,8-difluoro-2-((
S
)-2-methylpiperidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid, 화합물 10)의 제조
(1) 메틸2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(8,8-디플루오로-2-((
S
)-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일))-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (methyl 2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(8,8-difluoro-2-((
S
)-2-methylpiperidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate) 의 제조
메틸2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-디플루오로-2-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(120.0 mg, 0.3 mmol, 제조방법의 실시예2의 단계 (1)-(10) 참조)는 NMP (3 mL)에 용해된 후, DIEA (155.0 mg, 1.2 mmol) 및 (S)-2-메틸피페리딘 (59.0 mg, 0.6 mmol)이 첨가되었다. 그 후, 상기 반응은 170℃에서 2 시간동안 마이크로웨이브 처리되고, 에틸 아세테이트로 희석된 후, 물로 세척된 후 포화 염화나트륨으로 세척되고, 무수 황산나트륨으로 건조된 후, 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=1/5)가 수행되어, 생성물이 수득되었다(10.0 mg, 수득률 7.9%).
(2) 2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일))-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(8,8-difluoro-2-((
S
)-2-methylpiperidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일))-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (24.0 mg, 0.057 mmol)을 THF/H2O (2/2 mL)에 용해되고, 이후 NaOH (4.6 mg, 0.11 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응은 20℃ 에서 30분간 수행되고, pH6-7로 조정되고, 농축되고, 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH = 20: 1)가 수행되어, 생성물이 수득되었다(7.2 mg, 수득률: 31.1%).
분자식: C21H28F2N4O2; 분자량: 406.5 LC-MS (M/e): 407.0 (M+H+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.03-4.90 (m, 1H), 4.59-4.48 (m, 1H), 4.00-3.76 (m, 2H), 3.64-3.09 (m, 2H), 2.91-2.70 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.36-2.18 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.75-1.51 (m, 5H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.39-1.29 (m, 1H),1.09-1.18 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 1H).
실시예 9. 2-((1
R
,5
S
,6
S
)-3-(8,8-디플루오로-2-((
R
)-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
S
)-3-(8,8-difluoro-2-((
R
)-2-methylpiperidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid, 화합물 11)의 제조
(1)
메틸 2-((1
R
,5
S
,6
S
)-3-(8,8-디플루오로-2-((
R
)-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일))-3-azabicyclo[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (methyl 2-((1
R
,5
S
,6
S
)-3-(8,8--methylpiperidin-2-((
R
)-2-methylpiperidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-디플루오로-2-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (200 mg, 0.5 mmol)는 NMP (1 mL)에 용해되고, 이후 DIEA (322 mg, 2.5 mmol) 및 (R)-2-메틸피페리딘 (99 mg, 1 mmol)가 첨가되었다. 이후, 상기 반응은 180 ℃ 에서 2 시간동안 마이크로웨이브 처리되고, 에틸 아세테이트로 희석되고, 물로 세척되고, 이어서 포화 염화나트륨으로 세척되고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 컬럼 크로마토그래피 (EA/PE=1/5)를 수행하여, 생성물이 수득되었다(35 mg, 수득률 17%).
(2) 2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일))-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
S
)-3-(8,8-difluoro-2-((
R
)-2-methylpiperidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일))-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (35 mg, 0.083 mmol)은 THF/H2O (3/3 mL)에 용해되고, 이후 NaOH (17 mg, 0.42 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응은 20℃ 에서 3 시간동안 수행되고, pH 5로 조정되고, 농축되고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (ACN/H2O=0-60%)가 수행되어, 생성물이 수득되었다(5.9 mg, 수득률: 17%).
분자식: C21H28F2N4O2; 분자량: 406.5; LC-MS (M/e): 407.2 (M+H+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.02-4.85 (m, 1H), 4.58-4.42 (m, 1H), 4.00-3.75 (m, 2H), 3.64-3.09 (m, 5H), 2.89-2.70 (m, 1H), 2.65-2.42 (m, 2H), 2.25-1.89 (m, 4H), 1.82-1.15 (m, 7H), 1.09 (m, 3H), 0.8 (s, 1H).
실시예 10. 2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(7,7-디플루오로-2-((
S
)-2-메틸피페리딘-1-일)-6,7-디히드로-5
H
-시클로펜타[
d
]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(7,7-difluoro-2-((
S
)-2-methylpiperidin-1-yl)-6,7-dihydro-5
H
-cyclopenta[
d
]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid, 화합물 12)의 제조
(1)
메틸 2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(7,7-디플루오로-2-((
S
)-2-메틸피페리딘-1-일)-6,7-디히드로-5
H
-시클로펜타[
d
]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (methyl 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylpiperidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(2-클로로-7,7-디플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(80 mg, 0.23 mmol)은 아세토니트릴(2 mL)에 용해되고, DIEA (0.5 ml) 및 (S)-2-메틸피페리딘 (50 mg, 0.50 mmol)이 첨가되었다. 이후, 상기 반응은 TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1)로 모니터링하면서, 90℃ 에서 6 시간동안 마이크로웨이브 처리되고, 탈수되고, 및 분취 박층 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1)가 수행되어, 31.9%의 수득률로 생성물 30 mg이 수득되었다.
(2) 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸피페리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
R
)-3-(7,7-difluoro-2-((
S
)-2-methylpiperidin-1-yl)-6,7-dihydro-5
H
-cyclopenta[
d
]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸피페리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(30 mg, 0.07 mmol)는 MeOH/THF/H2O (2/2/0.2 mL)에 용해되고, NaOH (20 mg, 0.5 mmol)가 추가되었다. 상기 반응은 25℃ 에서 3 시간동안 수행되고, 1N 염산으로 pH=4-5로 조정되고, 농축되어, 분취 박층 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올=20:1)가 수행되어, 69.0%의 수득률로 상기 화합물 20 mg이 수득되었다.
분자식: C20H26F2N4O2; 분자량: 392.4; LC-MS(M/e): 393.0 (M+H+)
1HNMR (400MHz, MeOD): δ 4.88-5.00 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 10.8 Hz, 4.4Hz, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.03-3.09 (m, 2H), 2.93 (td, J = 10.8 Hz, 2.8Hz, 1H), 2.42-2.49 (m, 2H), 2.32 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70-1.73 (m, 3H), 1.57-1.67 (m, 4H), 1.42-1.47 (m, 1H), 1.17(d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89-0.92 (m, 1H).
실시예 11. 2-((1
R
,5
S
,6
S
)-3-(7,7-디플루오로-2-((
R
)-2-메틸피페리딘-1-일)-6,7-디히드로-5
H
-시클로펜타[
d
]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
S
)-3-(7,7-difluoro-2-((
R
)-2-methylpiperidin-1-yl)-6,7-dihydro-5
H
-cyclopenta[
d
]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid, 화합물 13)의 제조
(1) 2-((1
R
,5
S
,6
S
)-3-(7,7-디플루오로-2-((
R
)-2-메틸피페리딘-1-일)-6,7-디히드로-5
H
-시클로펜타[
d
]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (2-((1
R
,5
S
,6
S
)-3-(7,7-difluoro-2-((
R
)-2-methylpiperidin-1-yl)-6,7-dihydro-5
H
-cyclopenta[
d
]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(100 mg, 0.26 mmol, 제조방법의 실시예 1참조)는 NMP (2 mL)에 용해되고, DIEA (0.5ml), 4-디메틸아미노피리딘(5 mg, 0.04 mmol), 및 (R)-2-메틸피페리딘 (51 mg, 0.51 mmol)이 첨가되었다. 이후, 상기 반응은 160℃ 에서 4 시간동안 마이크로웨이브 처리되고, 물(10 ml)이 첨가되고, 3×5 ml 에틸 아세테이트로 추출되었다. 이후, 상기 유기층이 혼합되어, 탈수되고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 석유 에테르 =1:2)가 수행되어, 8.6%의 수득률로 상기 화합물 9 mg가 수득되었다.
(2) 2-((1
R
,5
S
,6
S
)-3-(7,7-디플루오로-2-((
R
)-2-메틸피페리딘-1-일)-6,7-디히드로-5
H
-시클로펜타[
d
]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
S
)-3-(7,7-difluoro-2-((
R
)-2-methylpiperidin-1-yl)-6,7-dihydro-5
H
-cyclopenta[
d
]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(9 mg, 0.022 mmol)는 MeOH/THF/H2O (2/2/0.2 mL)에 용해되고, NaOH (5 mg, 0.12 mmol)가 첨가되었다. 이후, 상기 반응은 25℃ 에서 4 시간동안 수행되고, 1N 염산으로 pH=6-7로 조정되고, 농축된 후, 분취 박층 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올=20:1)이 수행되어, 34.5%의 수득률로 생성물 3.0 mg이 수득되었다.
분자식: C20H26F2N4O2; 분자량: 392.4; LC-MS(M/e): 393.0(M+H+)
1HNMR (400MHz, MeOD): δ 4.88-5.00 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 10.8 Hz, 4.0Hz, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 2H), 2.90-2.91 (m, 1H), 2.38-2.43 (m, 2H), 2.29-2.31 (m, 2H), 1.69-1.71 (m, 3H), 1.55-1.60 (m, 4H), 1.28-1.33 (m, 1H), 1.15(d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89-0.92 (m, 1H).
실시예 12. 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(2-(시클로부틸(메틸)아미노)-8,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일))-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(2-(cyclobutyl(methyl)amino)-8,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid, 화합물 14)의 제조
(1) 메틸 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(2-(시클로부틸(메틸)아미노)-8,8-디플루오로-5,6,7,8 -테트라히드로퀴나졸린-4-일))-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (methyl 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(2-(cyclobutyl(methyl)amino)-8,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl) acetate )의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-디플루오로-2-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(100 mg, 0.25 mmol)는 NMP (2 mL)에 용해되고, DIEA (161 mg, 1.25 mmol) 및 N-시클로부틸메틸아민 히드로클로라이드(61 mg, 0.5 mmol)가 첨가되었다. 이후, 상기 반응은 160℃ 에서 2 시간동안 마이크로웨이브 처리되고, 에틸 아세테이트로 희석되고, 물로 세척된 후 포화 염화나트륨으로 세척되고, 무수 황산나트륨으로 건조되고 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=1/5)가 수행되어, 생성물이 수득되었다(30 mg, 수득률 30%).
(2) 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(2-(시클로부틸(메틸)아미노)-8,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일))-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(2-(cyclobutyl(methyl)amino)-8,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(시클로부틸(메틸)아미노)-8,8-디플루오로-5,6,7,8 -테트라히드로퀴나졸린-4-일))-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(30 mg, 0.074 mmol)은 THF/H2O (3/3 mL)로 용해되고, 이후 NaOH (15 mg, 0.37 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응은 20℃ 에서 3 시간동안 수행되고, pH 5로 조정되고, 농축되고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (ACN/H2O=0-80%)가 수행되어, 생성물이 수득되었다(5.9 mg, 수득률: 20%).
분자식: C20H26F2N4O2; 분자량: 392.45; LC-MS (M/e): 393.2 (M+H+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.11-4.95 (m, 1H), 3.99-3.85 (m, 2H), 3.55-3.41 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.95-2.48 (m, 5H), 2.25-2.12 (m, 6H), 1.83-1.55 (m, 4H), 1.39-1.28 (m, 2H), 0.89 (s, 1H).
실시예 13. 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(8,8-디플루오로-2-(1-메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(8,8-difluoro-2-(1-methyl-1
H
-1,2,3-triazol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid, 화합물 15)의 제조
(1) 8,8-디플루오로-2-(메틸티오)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-올 (8,8-difluoro-2-(methylthio)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-ol)의 제조
메틸 3,3-디플루오로-2-옥소시클로헥산-1-카복실레이트(2.0 g, 10.4 mmol)는 물(50 mL)에 용해되고, 메틸 이소티오우레아(2.2 g, 15 mmol) 및 탄산나트륨 (2.2 g, 20.8 mmol)이 추가되었다. 이후, 상기 반응은 20℃ 에서 16 시간동안 수행되고, 희석된 염산이 첨가되어 산성pH로 조정되고, EA로 추출되었다. 유기층은 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 감압하에서 여과된 후, 반응의 다음 단계에서 직접 사용할 생성물이 수득되었다.
(2)
8,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2,4-디올 (8,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,4-diol)의 제조
8,8-디플루오로-2-(메틸티오)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-올 (1.8 g의 조생성물)은 에탄올(40 mL)에 용해되고, 6M HCl (40 ml)가 첨가되었다. 첨가 완료된 후, 상기 반응은 85℃ 에서 8 시간동안 수행되었다. 반응 종료된 후 상기 반응은 바로 탈수되어, 반응의 다음 단계에서 직접 사용할 생성물이 수득되었다.
(3)
2,4-디클로로-8,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 (2,4-dichloro-8,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline)의 제조
8,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2,4-디올 (1.6 g의 조생성물)은 포스포러스 옥시클로라이드(50 mL)에 용해되고, DIPEA (5 ml)가 첨가되었다. 첨가 완료된 후, 상기 반응은 110℃ 에서 16 시간동안 수행되었다. 반응 종료된 후 상기 반응은 바로 탈수되고, 컬럼 크로마토그래피(EA: PE=1:5)에 의해 정제되어, 61%의 3-단계 수득률로 생성물 1.5 g이 수득되었다.
(4) 메틸 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(2-클로로-8,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (methyl 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(2-chloro-8,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl) acetate)의 제조
2,4-디클로로-8,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 (500.0 mg, 2.1 mmol)은 아세토니트릴(10 ml)에 용해되고, 메틸 2-((1R,5S,6s)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(391.0 mg, 2.5 mmol) 및 DIPEA (1.9 ml, 10.5 mmol)가 첨가되었다. 이후 상기 반응은 25℃에서 16시간동안 수행되었다. 상기 반응이 완료된 후, 탈수된 후 순상컬럼 크로마토그래피 (EA: PE=1:2)가 수행되어, 85%의 수득률로 상기 생성물 640 mg이 수득되었다.
(5) 메틸2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(8,8-디플루오로-2-(1-메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (methyl 2-((1
R
,5
S
,6s)-3-(8,8-difluoro-2-(1-methyl-1
H
-1,2,3-triazol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(2-클로로-8,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (320.0 mg, 0.9 mmol)는 디옥산(10 ml)에 용해되고, 1-메틸-5-(트리부틸스타닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (368.0 mg, 0.99 mmol), Pd(pph3)Cl2 (19.0 mg, 0.027 mmol) 및 x-phos (13.0 mg, 0.027 mmol)이 첨가되었다. 첨가가 완료된 후, 상기 반응은 100℃에서 16시간동안 N2 보호하에서 수행되었다. 반응이 완료된 후, 상기 반응물은 20℃로 냉각되고, 탈수되고, 순상 컬럼 크로마토그래피 (EA: PE=2:1)가 수행되어, 60%의 수득률로 상기 생성물 220 mg이 수득되었다.
(6) 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(8,8-디플루오로-2-(1-메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(8,8-difluoro-2-(1-methyl-1
H
-1,2,3-triazol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid)의 제조
메틸2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-디플루오로-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (200.0 mg, 0.5 mmol)는 THF (4 ml) 및 H2O (4 ml)에 용해되고, NaOH (30.0 mg, 0.75 mmol)가 첨가되었다. 첨가가 완료된 후, 25℃에서 2시간동안 반응이 수행되었다. 반응이 완료된 후, 상기 반응물은 산성 pH로 조정되고, 77%의 수득률로 생성물 150 mg이 수득되었다.
분자식: C18H20F2N6O2; 분자량: 390.4; LC-MS (M/e): 391.0 (M+H+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO)δ: 8.19 (s, 1H), 4.38 (s, 3H), 4.07 (d, J=11.2Hz, 2H), 3.78 (d, J=10.4Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.31-2.24 (m, 4H), 1.82 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 0.85-0.83 (m, 1H).
실시예 14. 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(7,7-디플루오로-2-(1-메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)-6,7-디히드로-5
H
-시클로펜타 [
d
]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(7,7-difluoro-2-(1-methyl-1
H
-1,2,3-triazol-5-yl)-6,7-dihydro-5
H
-cyclopenta[
d
]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid, 화합물 16)의 제조
(1) 1-메틸-5-(트리부틸스타닐)- 1
H
-1,2,3-트리아졸 (1-methyl-5-(tributylstannyl)-1
H
-1,2,3-triazole)(1-methyl-5-(tributylstannyl)-1H-1,2,3-triazole)의 제조
1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸(300.0 mg, 3.6 mmol)는 THF (5 mL)에 용해되고, n-BuLi (2.0 ml, 5 mmol)이 첨가된 후 -78℃에서 2시간동안 반응되도록 하였고, 이후 트리부틸틴 클로라이드(1.1 ml, 4 mmol)가 첨가되고, -78℃ 에서1시간동안 반응되도록 하였다. 이 후, 반응물은 20℃에서 1시간동안 가열되고, 이후 바로 탈수되고, 석유 에테르가 첨가되고, 여과되었다, 상기 여과액은 감압하에서 증류된 후, 다음 단계에서 직접 이용하기 위한 1.5 g의 조생성물이 수득되었다.
(2) 메틸 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(7,7-디플루오로-2-(1-메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)-6,7-디히드로-5
H
-시클로펜타[
d
]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일) 아세테이트 (methyl 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(7,7-difluoro-2-(1-methyl-1
H
-1,2,3-triazol-5-yl)-6,7-dihydro-5
H
-cyclopenta[
d
]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl) acetate)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(2-클로로-7,7-디플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-yl)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트 (70.0 mg, 0.2 mmol)는 디옥산(2 mL)에 용해되고, 1-메틸-5-(트리부틸스타난)-1H-1,2,3-트리아졸 (조생성물 82.0 mg), Pd(pph3)2Cl2 (4.2 mg, 0.006 mmol) 및 x-phos (2.9 mg, 0.006 mmol)이 첨가되었다. 상기 첨가가 완료된 후, 상기 반응은 N2 보호하에 100℃에서 3시간동안 수행되었다. 완료된 후, 상기 반응물을 여과되고, 메탄올로 세척되었다. 상기 여과액은 감압하에서 증류되고, 분취 박층 크로마토그래피로 정제되어(DCM: MeOH=20:1), 91%의 수득률로 생성물 71 mg이 수득되었다.
(3) 2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(7,7-디플루오로-2-(1-메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)-6,7-디히드로-5
H
-시클로펜타 [
d
]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산 (2-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-(7,7-difluoro-2-(1-methyl-1
H
-1,2,3-triazol-5-yl)-6,7-dihydro-5
H
-cyclopenta[
d
]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid)의 제조
메틸 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-디플루오로-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타 [d]피리미딘-4-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일) 아세테이트 (100.0 mg, 0.26 mmol)는 THF(3 mL) 및 H2O (3 mL)에 용해되고, NaOH (16.0 mg, 0.39 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응은 20℃에서 2시간동안 수행되었고, 산성 pH로 조정되고, EA로 추출되었다. 상기 유기층을 감압하에서 증류된 후 고체가 수득되었고, 메탄올로 세척되어 54%의 수득률로 생성물 53 mg이 수득되었다.
분자식: C17H18F2N6O2; 분자량: 376.37; LC-MS (M/e): 377.0 (M+H+).
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.29 (s, 1H),4.48 (s, 3H), 4.16 (d, J=11.2Hz, 2H), 3.91-3.69 (m, 2H), 3.31 (t, J=1.6Hz, 2H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.35 (d, J=7.2Hz, 2H), 1.67(s, 2H), 0.96-0.94(m, 1H).
본 발명에서 제공하는 KHK 억제제 및 그 용도는 상기에서 상세히 설명하였으며, 본 출원의 원리 및 실시예에는 본원에서 구체적인 실시예를 사용하여 예시되었으며, 상기 실시예들의 설명은 단지 본 출원의 방법 및 그 방법의 주요 아디디어의 이해를 돕기 위해 이용된 것이다. 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 본 발명의 원리를 벗어나지 않고 본 발명에 다양한 개선 및 수정이 이루어질 수 있으며, 이러한 개선 및 수정도 또한 본 출원의 보호범위에 포함된다는 점에 유의해야 한다.
Claims (14)
- 일반식 (I)로 표기되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체:
화학식 (I)
여기서,
X, Y, 및 Z는 각각 -CR4- 및 -N-에서 독립적으로 선택되고;
고리 A는 3-14원의 시클로알킬, 3-14원의 헤테로시크릭그룹, 6-12원의 아릴, 및 5-12원의 헤테로아릴에서 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, -(L)m-C(O)ORa, -(L)m-CONRaRb, -(L)m-CONHSO2Ra, -(L)m-SO2Ra, -(L)m-SO2NHCORa, -(L)m-ORa, -(L)m-SRa, -(L)m-NRaRb, -(L)m-C(O)Ra, -(L)m-OC(O)Ra, -(L)m-OC(O)ORa, -(L)m-OC(O)NRaRb, -(L)m-NRaC(O)Rb, -(L)m-NRaC(O)ORb, -(L)m-OS(O)Ra, -(L)m-OS(O)ORa, -(L)m-OS(O)NRaRb, -(L)m-S(O)NRaRb, -(L)m-NRaS(O)Rb, -(L)m-OS(O)2Ra, -(L)m-S(O)2NRaRb, -(L)m-NRaS(O)2Rb; 및 하나 또는 그 이상의 Q1 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: -(L)m-C1-6 알킬, -(L)m-C1-6 알콕시, -(L)m-C3-12 시클로알킬, -(L)m-C3-12 헤테로시크릴, -(L)m-C6-12 아릴 및 -(L)m-C5-12 헤테로아릴에서 선택되고;
L은 C1-6 알킬렌 및 할로 C1-6 알킬렌에서 선택되고;
R2는 하나 또는 그 이상의 Q2 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: 3-12 원의 헤테로시클릭그룹, 3-12원의 시클로알킬그룹, 5-12원의 헤테로아릴, 6-12원의 아릴, 5-12원의 스파이로시클릭그룹, 5-12원의 스파이로 헤테로시클릭그룹, 5-12원의 다리 걸친 그룹, 5-12원의 다리 걸친 헤테로시클릭그룹, N(C1-6 알킬)2, N(C1-6 알킬)(C3-8 시클로알킬), NH(C1-6 알킬) 및 NH(C3-8 시클로알킬)에서 선택되고;
각 R3는 수소, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 아미노그룹, 히드록실, 카복시; 및 하나 또는 그 이상의 Q3 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, 3-12원의 시클로알킬그룹, 3-12원의 헤테로시클릭그룹, 6-12원의 아릴 및 5-12원의 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
각 R4는 수소, 시아노그룹, 및 하나 또는 그 이상의 Q4 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: C1-6 알킬, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C (O)NRaRb, -S(O)Ra, -S(O)ORa, -S(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -S(O)2NRaRb, 3-12원의 시클로알킬, 3-12원의 헤테로시클릭그룹, 6-12원의 아릴 및 5-12 원의 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra 및 Rb는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬 및 할로 C1-6 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
각 Q1, Q2, Q3 및 Q4 그룹은 히드록실, 아미노그룹, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 카복시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, 3-10원의 시클로알킬그룹, 3-10원의 헤테로시클릭그룹, 6-10원의 아릴 및 5-10원의 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 8의 정수이다. - 제1항에 있어서,
X, Y, 및 Z는 각각 -CR4- 및 -N-에서 독립적으로 선택되고;
고리 A는 3-12원의 시클로알킬, 3-12원의 헤테로시클릭그룹, 6-10원의 아릴 및 5-10원의 헤테로아릴에서 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, -(L)m-C(O)ORa, -(L)m-CONRaRb, -(L)m-CONHSO2Ra, -(L)m-SO2Ra, -(L)m-SO2NHCORa, -(L)m-ORa, -(L)m-SRa, -(L)m-NRaRb, -(L)m-C(O)Ra, -(L)m-OC(O)Ra, -(L)m-OC(O)ORa, -(L)m-OC(O)NRaRb, -(L)m-NRaC(O)Rb, -(L)m-NRaC(O)ORb, -(L)m-OS(O)Ra, -(L)m-OS(O)ORa, -(L)m-OS(O)NRaRb, -(L)m-S(O)NRaRb, -(L)m-NRaS(O)Rb, -(L)m-OS(O)2Ra, -(L)m-S(O)2NRaRb, -(L)m-NRaS(O)2Rb; 및 하나 또는 그 이상의 Q1 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: -(L)m-C1-6 알킬, -(L)m-C1-6 알콕시, -(L)m-C3-10 시클로알킬, -(L)m-C3-10 헤테로시크릴, -(L)m-C6-10 아릴 및 -(L)m-C5-10 헤테로아릴에서 선택되고;
L은 C1-6 알킬렌 및 할로 C1-6 알킬렌에서 선택되고;
R2는 하나 또는 그 이상의 Q2 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: 3-8원의 헤테로시클릭그룹, 3-8원의 시클로알킬그룹, 5-10원의 헤테로아릴, 6-10원의 아릴, 5-10원의 스파이로시클릭그룹, 5-10원의 스파이로 헤테로시클릭그룹, 5-10원의 다리 걸친 그룹, 5-10원의 다리 걸친 헤테로시클릭그룹, N(C1-6 알킬)2, N(C1-6 알킬)(C3-8 시클로알킬), NH(C1-6 알킬) 및 NH(C3-8 시클로알킬)에서 선택되고;
각 R3은 수소, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 아미노그룹, 히드록실, 카복시; 및 하나 또는 그 이상의 Q3 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, 3-10원의 시클로알킬그룹, 3-10원의 헤테로시클릭그룹, 6-10원의 아릴 및 5-10원의 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
각 R4는 수소, 시아노그룹, 및 하나 또는 그 이상의 Q4 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: C1-6 알킬, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)Ra, -S(O)ORa, -S(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, 및 -S(O)2NRaRb에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra 및 Rb는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬 및 할로 C1-6 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
각 Q1, Q2, Q3 및 Q4 그룹은 히드록실, 아미노그룹, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 카복시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 할로 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, 및 할로 C1-6 알콕시에서 독립적으로 선택되고; 및
m 및 n 은 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수인, 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체. - 제2항에 있어서,
X, Y, 및 Z는 각각 -CR4- 및 -N-에서 독립적으로 선택되고;
고리 A는 3-10원의 시클로알킬, 3-10원의 헤테로시클릭그룹, 6-10원의 아릴 및 5-10원의 헤테로아릴에서 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, -(L)m-C(O)ORa, -(L)m-CONRaRb, -(L)m-CONHSO2Ra, -(L)m-SO2Ra, -(L)m-SO2NHCORa, -(L)m-ORa, -(L)m-NRaRb, -(L)m-C(O)Ra, -(L)m-OC(O)Ra, -(L)m-NRaC(O)Rb, -(L)m-NRaC(O)ORb, -(L)m-OS(O)2Ra, -(L)m-S(O)2NRaRb, -(L)m-NRaS(O)2Rb, 및 하나 또는 그 이상의 Q1 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: -(L)m-C1-4알킬 및 -(L)m-C1-4알콕시에서 선택되고;
L은 C1-4알킬렌 및 할로 C1-4알킬렌에서 선택되고;
R2는 하나 또는 그 이상의 Q2 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: 3-8원의 헤테로시클릭그룹, 3-8원의 시클로알킬그룹, 5-10원의 헤테로아릴, 6-10원의 아릴, 5-10원의 스파이로시클릭그룹, 5-10원의 스파이로 헤테로시클릭그룹, N(C1-4알킬)2, N(C1-4알킬)(C3-6 시클로알킬), NH(C1-4알킬) 및 NH(C3-6 시클로알킬)에서 선택되고;
각 R3는 수소, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 아미노그룹, 히드록실, 카복시, 및 하나 또는 그 이상의 Q3 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, 및 할로 C1-4 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
각 R4 수소, 시아노그룹, 및 하나 또는 그 이상의 Q4 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: C1-4 alkyl, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, 및 -S(O)2NRaRb에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra 및 Rb는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬 및 할로 C1-4 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
각 Q1, Q2, Q3, 및 Q4 그룹은 히드록실, 아미노그룹, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 카복시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, 및 할로 C1-4 알콕시에서 독립적으로 선택되고; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수인, 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체. - 제3항에 있어서,
X, Y, 및 Z는 각각 -CR4- 및 -N-에서 독립적으로 선택되고;
고리 A는 3-10원의 시클로알킬 및 3-10원의 헤테로시클릭그룹에서 선택되고;
R1은 -(L)m-C(O)ORa, -(L)m-CONRaRb, -(L)m-CONHSO2Ra, -(L)m-SO2Ra, -(L)m-SO2NHCORa, -(L)m-ORa, -(L)m-NRaRb, -(L)m-C(O)Ra, -(L)m-OC(O)Ra, -(L)m-NRaC(O)Rb, -(L)m-NRaC(O)ORb, -(L)m-OS(O)2Ra, -(L)m-S(O)2NRaRb, -(L)m-NRaS(O)2Rb, 및 1-4 Q1 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: -(L)m-C1-4 알킬 및 -(L)m-C1-4 알콕시에서 선택되고;
L은 C1-3 알킬렌 및 할로 C1-3 알킬렌에서 선택되고;
R2는 1-4 Q2 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: 3-6원의 헤테로시클릭그룹, 3-6원의 시클로알킬그룹, 5-10원의 헤테로아릴, 6-10원의 아릴, 5-8원의 스파이로시클릭그룹, 5-8 원의 스파이로 헤테로시클릭그룹, 및 N(C1-4 알킬)(C3-6 시클로알킬)에서 선택되고;
각 R3는 수소, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 아미노그룹, 히드록실, 카복시, 및 1-4 Q3 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, 및 할로 C1-4 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
각 R4는 수소, 및 1-4 Q4 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: C1-4 알킬, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, 및 -S(O)2NRaRb에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra 및 Rb는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬 및 할로 C1-4 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
각 Q1, Q2, Q3, 및 Q4 그룹은 히드록실, 아미노그룹, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 카복시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, 및 할로 C1-4 알콕시에서 독립적으로 선택되고; 및
m 및 n 은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수인, 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체. - 제4항에 있어서,
X, Y, 및 Z는 각각 -CR4-및 -N- 에서 독립적으로 선택되고;
고리 A는 4-8원의 시클로알킬 및 4-8원의 헤테로시클릭그룹에서 선택되고;
R1은 -(L)m-C(O)ORa, -(L)m-CONRaRb, -(L)m-SO2Ra, -(L)m-ORa, -(L)m-NRaRb, -(L)m-C(O)Ra, -(L)m-OC(O)Ra, -(L)m-NRaC(O)Rb, -(L)m-S(O)2NRaRb, -(L)m-NRaS(O)2Rb, 및 1-3 Q1 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: -(L)m-C1-4 알킬 및 -(L)m-C1-4 알콕시에서 선택되고;
L은 C1-3 알킬렌이고;
R2는 1-4 Q2 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: 3-6원의 헤테로시클릭그룹, 5-8원의 스파이로 헤테로시클릭그룹, 5-8원의 헤테로아릴, 및 N(C1-4 알킬)(C3-6 시클로알킬)에서 선택되고;
각 R3는 수소, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 아미노그룹, 히드록실 및 카복시에서 독립적으로 선택되고;
각 R4는 수소 및 C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra 및 Rb는 수소 및 C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Q1 및 Q2 그룹은 히드록실, 아미노그룹, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 카복시; C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 할로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, 및 할로 C1-4 알콕시에서 독립적으로 선택되고; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수인, 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체. - 제5항에 있어서,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 -N-이고;
고리 A는 4-7원의 시클로알킬이고;
R1은 -(L)m-C(O)ORa, -(L)m-CONRaRb, -(L)m-SO2Ra, -(L)m-ORa, -(L)m-NRaRb, -(L)m-C(O)Ra, 및 1-3 Q1 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: -(L)m-C1-4 알킬 및 -(L)m-C1-4 알콕시에서 선택되고;
L은 메틸렌이고;
R2는 1-3 Q2 그룹들로 선택적으로 치환된 하기 그룹: 옥세타닐(oxetanyl), 아제티디닐(azetidinyl), 테트라히드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로티에닐(tetrahydrothienyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 퓨릴(furyl), 피라닐(pyranyl), 피롤릴(pyrrolyl), 티에닐(thienyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 피리딜(pyridyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 테트라지닐(tetrazinyl), , , , , , 및 에서 선택되고;
각 R3는 수소, 할로겐, 니트로그룹, 시아노그룹, 아미노그룹, 히드록실 및 카복시에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra 및 Rb는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸에서 독립적으로 선택되고;
각 Q1 및 Q2 그룹은 히드록실, 아미노그룹, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로그룹, 시아노그룹, 카복시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시에서 독립적으로 선택되고; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인, 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체, 및
하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 희석제를 포함하는,
임상적으로 또는 약학적으로 허용되는 임의의 투여 형태인, 약학 제제. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체; 하나 또는 그 이상의 제 2 치료제; 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 희석제를 포함하는, 약학적 조성물.
- KHK-매개된 질환 및 관련 증상의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품 제조에 있어서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 이의 입체 이성질체, 제8항에 따른 약학 제제, 또는 제9항에 따른 약학적 조성물의 용도.
- 제10항에 있어서, 상기 KHK-매개된 질환 및 관련 증상은 내분비 질환, 비뇨기 질환, 대사 질환, 비-알코올성 지방간염, 간경변, 지방간, 간염, 간부전, 유전성 프룩토오스 불내성, 비-알코올성 지방간 질환, 간담도 질환, 섬유증 질환, 심혈관질환 및 뇌 혈관 질환, 면역 염증성 질환, 중추신경계 질환, 위장질환, 및 암과 같은 과다 증식성 질환에서 선택되는, 용도.
- 하기 단계를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체의 제조방법:
화학식(II)로 표기되는 화합물과 화학식(III)으로 표기되는 화합물을 반응시켜 화학식(IV)의 표기되는 화합물을 수득하는 단계;
화학식(IV)로 표기되는 화합물의 티오그룹을 작용기 전환 반응을 통해 화학식(V)로 표기되는 화합물을 수득하는 단계; 및
화학식(V)로 표기되는 화합물을 반응시켜 화학식(I)을 수득하는 단계;
여기서 G는 할로겐이고; R1, R2, R3, X, Y, Z, n 및 고리 A는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 대로이다.
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