CN110294746A - 一种新的ask1抑制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体。本发明还涉及该化合物的制备方法、包含该化合物的药物制剂及药物组合物。本发明的化合物能够有效抑制ASK1的氨基酸磷酸化，抑制ASK1的激活；因此能够治疗和/或预防ASK1介导的疾病及相关疾病。

Description

一种新的ASK1抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及ASK1抑制剂、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体，含有这些化合物的药物制剂，以及该化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体在制备治疗和/或预防由ASK1介导的酒精性/非酒精性脂肪肝、自身免疫病症、糖尿病及其并发症、及恶性肿瘤等相关疾病的药物中的用途。
背景技术
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)以依次活化的MAPKKK，MAPKK，MAPK的方式存在。环境信号影响MAPKKK，依次使MAPKK磷酸化，特定的MAPK磷酸化，然后MAPK通过使细胞基质磷酸化而介导细胞响应，包括细胞生长，分化，凋亡和发炎等。
细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)是MAPKKK家族中的一员，是C螺旋区相连的类低聚物，N螺旋区连接硫氧还原酶(Trx)，Trx抑制ASK1的激活。在氧化应激，内质网压力，分子内钙浓度和GPCR信号等刺激条件下，ASK1的硫氧还原酶会解离下来，ASK1自身的氨基酸(人：Thr838，小鼠：Thr845)发生自磷酸化，使MAPKK(如MAPKK3/MAPKK6，MAPKK4/MAPKK7)磷酸化；近而使下游的p38和JNK磷酸化并活化。该通路的激活与肿瘤的生长，代谢类疾病和神经系统疾病息息相关。
ASK1抑制剂的作用机制为抑制ASK1的磷酸化，阻断下游通路的激活，从而达到对酒精性/非酒精性脂肪肝，肿瘤疾病，代谢类疾病和神经退行性疾病的治疗作用。
目前国际上在研的ASK1抑制剂只有Gilead的GS-4997处于临床阶段，正在开展PhaseIII(III期)，已经完成糖尿病肾病，肺动脉高压和非酒精性脂肪肝炎的PhaseII(II期)研究，通过PhaseII的验证，证明该靶点的有效性和安全性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的ASK1抑制剂及其应用。
具体而言，本发明的目的在于提供一种新型结构的ASK1抑制剂，其能够抑制ASK1磷酸化，可阻滞ASK1所控制的下游通路，从而缓解或治愈相关疾病，具有很好的药效，为ASK1抑制剂用于治疗和/或预防由ASK1介导的酒精性/非酒精性脂肪肝、自身免疫病症、糖尿病及其并发症、及恶性肿瘤等相关疾病的药物中的用途提供了可能性。
本发明的其他目的在于提供上述ASK1抑制剂的合成方法、合成中间体及上述ASK1抑制剂的用途。
本发明人为了实现上述目的持续悉心研究，结果发现下述通式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体可有效抑制ASK1，从而完成了本发明。
具体技术方案如下：
本发明首先提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
其中，
X选自C-R或N；
环B为五元脂肪环、五元脂肪杂环或五元杂芳环，
R2选自5-10元杂芳基或5-10元杂环基，所述5-10元杂芳基或5-10元杂环基中的成环杂原子中至少含有一个N，且其中一个N与环B连接；所述5-10元杂芳基或5-10元杂环基可被0-3个Q2取代；Q2选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基；
A1、A2、A3选自CH、C-R或N；
R选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-3个Q取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基；其中，Q选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基；
R1选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-3个Q1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基；其中，Q1选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基；
R4选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-3个Q4取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基；其中，Q4选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基；
R5选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-3个Q5取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基；其中，Q5选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基。
本发明的一些实施方式涉及前述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其中，
R2选自5-8元杂芳基，所述5-8元杂芳基中的成环杂原子中至少含有一个N，且其中一个N与环B连接；所述5-8元杂芳基可被0-3个Q2取代；Q2选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基，6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基；
A1、A2选自C-R或N；
R1选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-2个Q1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、3-10元环烷基或5-10元杂环基；Q1选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-2个Q取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、3-10元环烷基或3-12元杂环基；Q选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-2个Q4取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基；Q4选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R5独立的选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-2个Q5取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基；Q5选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
本发明的一些实施方式涉及前述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，具有通式(II)所示的结构，
其中，
X1、X2、X3选自C-R、N、N-R、S或O；
A4选自C-R或N；
R选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-2个Q取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、3-10元环烷基或3-10元单环杂环基、6-12元并杂环基、6-12元螺杂环基、6-12元桥杂环基；其中，Q选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R1选自氢，羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基，3-10元环烷基或5-10元杂环基；
R3选自氢，羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或羧基C1-6烷氧基，6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或5-12元杂环基；
R4选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-2个Q4取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、3-10元环烷基或5-10元杂环基；其中，所述Q4选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R5选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-2个Q5取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、3-10元环烷基或5-10元杂环基；其中，所述Q5选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
本发明的一些实施方式涉及前述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其中，
X1、X2、X3选自C-R、N、S或O；X选自CH或N；
R选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基、卤素、及可被0-2个Q取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、3-10元单环环烷基、6-10元并环环烷基、6-10元螺环环烷基、6-10元桥环环烷基、、含N或O的3-8元单环杂环基；其中，所述Q选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R4选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-2个Q4取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、6-10元单环芳基、含N或O的5-10元单环杂芳基、5-10元单环环烷基、含N或O的5-10元单环杂环基、6-10元并杂环基、6-10元螺杂环基、6-10元桥杂环基；其中，所述Q4选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R5选自氢，羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
本发明的一些实施方式涉及前述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其中，
A1、A2、A3、A4选自CH或N；
R1选自氢，羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元单环饱和的环烷基、含N或O的4-8元单环饱和的杂环基；
R3选自氢，羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元单环饱和的环烷基、含N或O的4-6元单环饱和的杂环基。
本发明的一些实施方式涉及前述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其中，
X1、X2、X3选自C-R、N、S；X选自CH或N；
A1、A2、A3及A4为N；
R选自氢、卤素、及可被0-2个Q取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基、卤代异丙基、卤代环丙基、卤代正丁基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或氮杂环丁烷、四氢吡咯、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑烷、四氢吡喃、哌啶、吗啉、哌嗪；其中，所述Q选自氢、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基；
R1选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基、卤代异丙基、卤代环丙基、卤代正丁基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢吡咯、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑烷、四氢吡喃、哌啶、吗啉、哌嗪；
R3选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基、卤代异丙基、卤代环丙基、卤代正丁基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；
R4及R5为氢。
本发明的一些实施方式涉及前述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其中，
X1、X2、X3组成的环B选自
R选自卤素、及可被0-2个Q取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、四氢吡咯、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑烷、四氢吡喃、
其中，所述Q选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、CH3O-、CH3CH2O-。
上述各实施方案之间以及各实施方案所涉及的各特征之间可以任意组合，所得到的技术方案均记载于本文中，属于本发明的技术方案。
本发明的一些实施方式中，前述通式(I)、(II)所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体的结构见表1：
表1
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐和溶剂化物。
如本文所述的“酯”是指药学上可接受的酯，尤其指如下酯，其在活体内水解且包括容易在人体内分解留下母体化合物(通式(I)、(II)所述的化合物)或其盐的酯。
本发明通式(I)、(II)所示的化合物的“立体异构体”是指当式(I)、(II)化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，本发明的一些实施方式中，立体异构体包括但不限于：对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物。
本发明还提供了前述的通式(II)所示的化合物的合成方法，其中所述方法包括：
通式(II-1)所示的中间体化合物与通式(II-2)所示的中间体化合物反应，得到通式(II)所示的化合物；
其中，Y表示羟基或卤素。以上反应方程式中的X，X1，X2、X3、R1、R3、R4、R5、A1、A2、A3、A4如前文所定义。一些必需的起始原料，例如用于合成中间体的原料，可以按照有机化学手册中所描述的类似的步骤和方法来合成，本发明在此不再行限定。
本发明还提供了用于合成通式(II)所示化合物的中间体，其具有以下结构式：
其中，Y表示羟基或卤素，X、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5、A1、A2、A3、A4如前文所定义。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，及任选的一种或多种第二治疗活性剂。
在本发明一些具体实施方式中，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂。
本发明还提供了一种药物制剂，其含有前述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型。
在本发明的一些实施方式中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，特定载体和/或稀释剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，药用载体和/或稀释剂可以包括药学领域常规的溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、和抗氧化剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
在本发明的一种具体实施方式中，前述的药物制剂可以进一步包含一种或多种第二治疗活性剂。
本发明还提供了前述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，前述的药物组合物、前述的药物制剂在制备用于治疗和/或预防ASK1介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。
在本发明的一些实施方式中，所述ASK1介导的疾病及相关疾病选自非酒精性脂肪肝、自身免疫病症、糖尿病及其并发症、心-肾疾病、纤维化疾病、呼吸道疾病、肺动脉高压、多发性硬化症、代谢性疾病、动脉粥样硬化、胆汁酸紊乱、原发性硬化性胆管炎、胆固醇结石、脂肪肝、肝硬化、肝炎、肝脏衰竭、胆汁郁积、胆结石病、心肌梗塞、中风、血栓、肿瘤和神经退行性疾病；优选地，所述糖尿病及其并发症包括糖尿病肾病；所述呼吸道疾病包括：慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、急性肺损伤；所述肿瘤疾病包括胃癌、肝癌、息肉病、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌等过度增殖性疾病。
本发明还提供了前述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构、前述的药物制剂或前述的药物组合物在治疗/或预防疾病中的应用。本发明还提供了前述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在治疗/或预防ASK1介导的疾病及相关疾病中的应用；所述ASK1介导的疾病及相关疾病选自非酒精性脂肪肝、自身免疫病症、糖尿病及其并发症、心-肾疾病、纤维化疾病、呼吸道疾病、肺动脉高压、多发性硬化症、代谢性疾病、动脉粥样硬化、胆汁酸紊乱、原发性硬化性胆管炎、胆固醇结石、脂肪肝、肝硬化、肝炎、肝脏衰竭、胆汁郁积、胆结石病、心肌梗塞、中风、血栓、肿瘤和神经退行性疾病；优选地，所述糖尿病及其并发症包括糖尿病肾病；所述呼吸道疾病包括：慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、急性肺损伤；所述肿瘤疾病包括胃癌、肝癌、息肉病、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌等过度增殖性疾病。
本发明还提供了一种治疗疾病的方法，该方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的前述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物，其中，所述疾病为ASK1介导的疾病及相关疾病；所述ASK1介导的疾病及相关疾病选自非酒精性脂肪肝、自身免疫病症、糖尿病及其并发症、心-肾疾病、纤维化疾病、呼吸道疾病、肺动脉高压、多发性硬化症、代谢性疾病、动脉粥样硬化、胆汁酸紊乱、原发性硬化性胆管炎、胆固醇结石、脂肪肝、肝硬化、肝炎、肝脏衰竭、胆汁郁积、胆结石病、心肌梗塞、中风、血栓、肿瘤和神经退行性疾病；优选地，所述糖尿病及其并发症包括糖尿病肾病；所述呼吸道疾病包括：慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、急性肺损伤；所述肿瘤疾病包括胃癌、肝癌、息肉病、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌等过度增殖性疾病。
定义
本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
本发明所述的“氧代”是指取代基结构中的任一C原子可被氧化为“-C(O)-”；若含有杂原子，其杂原子可形成氧化物，如可被氧化成S任选被氧化为S(O)或S(O)2。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一氢可被一个或多个相同或不同的卤素取代。“卤素”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指前文所定义的“C1-6烷基”通过氧原子与母体连接的基团，即“C1-6烷基-O-”基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。
与“C1-6烷氧基”类似的，”氨基C1-6烷基”是指H2N-C1-6烷基-，其C1-6烷基上的一个氢被氨基取代；“羟基C1-6烷基”是指HO-C1-6烷基-，其C1-6烷基上的一个氢被羟基取代；“羧基C1-6烷基”是指HO(O)C-C1-6烷基-，其C1-6烷基上的一个氢被羧基取代；“C1-6烷基氨基”是指C1-6烷基-NH-；“C1-6烷基酰氨基”是指C1-6烷基-C(O)-NH-；“C1-6烷基氨酰基”是指C1-6烷基-NH-C(O)-；“C1-6烷基磺酰基”是指C1-6烷基-S(O)2-；“C1-6烷基磺酰氨基”是指指C1-6烷基-S(O)2-NH-；“C1-6烷基磺酰氧基”是指C1-6烷基-S(O)2-O-；“C1-6烷基羰基氧基”是指C1-6烷基-C(O)-O-；“C1-6烷氧基C1-6烷基”是指C1-6烷基-O-C1-6烷基-，“羧基C1-6烷氧基”是指HO(O)C-C1-6烷基-O-。
本发明所述的术语“卤代C1-6烷基”、“卤代C1-6烷氧基”及是指该基团的C1-6烷基中的氢被一个或多个卤素取代；所述“卤素”如前文所定义。
本发明所述的“环烷基”、“芳基”、“杂环基”及“杂芳基”，包括单环系统和稠环系统(双环系统或者多环系统)，单环是指仅以一个环的形式存在，稠环是指两个及两个以上环以并、螺、桥的连接方式所形成的多环系结构。所述的并环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的环原子(即共用一个键)所形成的稠环结构。所述的桥环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的稠环结构。所述的螺环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的稠环结构。本发明以原子个数所限定的环烷基、芳基、杂环基、杂芳基，在不特别指明的情况下，包括所能够形成的单环和稠环结构。
本发明所述的“环烷基”，是指单环环烷基，双环环烷基系统或者是多环环烷基系统。这些基团可以饱和或不饱和、但不是芳族。例如3-12元环烷基、3-10元环烷基等；更为具体地，单环环烷基可以为3-8元环烷基，5-6元环烷基、3-5元环烷基等，实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等。并环环烷基可以为6-12元并环环烷基、7-10元并环环烷基，其代表性实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。螺环环烷基，可以为6-12元螺环基、7-11元螺环基等，其实例包括但不限于： 所述的桥环环烷基可以为6-12元桥环基、7-11元桥环基，其实例包括但不限于：
本发明所述的“3-12元环烷基”在不特别指明的情况下，包括所能够形成的单环和稠环结构。
本发明所述的“杂环基”是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的非芳香性的环状基团，优选1-3个杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。
“杂环基”，是指单环杂环基、稠杂环基系统，包括饱和、部分饱和的杂环基，但不包括芳环，例如3-12元杂环基等；更为具体地，单杂环基可以为3-10元杂环基、3-8元饱和杂环基、3-6元杂环基、4-7元杂环基、5-7元杂环基、5-6元杂环基、5-6元含氧杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元饱和杂环基等。饱和单杂环基的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基；部分饱和单杂环基的实例包括但不限于4,5-二氢异噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噁唑基、3,4-二氢-2H-吡咯基、2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢-3H-吡唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氢吡啶基、1,2-异噁嗪基、1,4-异噁嗪基或6H-1,3-噁嗪基等。
稠杂环包括并杂环基、螺杂环基、桥杂环基，可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，但不是芳香性的。
稠杂环基是稠合到苯环、5元或6元的单环环烷基、5元或6元单环环烯基、5元或6元单环杂环基或5元或6元单环杂芳基的5元或6元单环杂环基环。
所述的并杂环基可以为6-12元并环基、7-11元并环基、6-10元并环基、6-12元饱和并环基、7-11元饱和并环基、，其实例包括但不限于：3-氮杂双环[3.10.]己烷基、3,6—二氮杂双环[3.2.0]庚烷、3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯、八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基、八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶、2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃基-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚3-基、2，3二氢苯并噻吩-2基、八氢-1H-吲哚基、八氢苯并呋喃基。
所述的螺杂环基可以为6-12元螺杂环基、7-11元螺杂环基、7-11元饱和螺杂环基、6-12元饱和螺环基，其实例包括但不限于：
所述的桥杂环基可以为6-12元桥杂环基、7-11元桥杂环基、6-12元饱和桥环基、7-11元饱和桥杂环基的实例包括但不限于：
本发明所述的3-12元杂环基、5-12元杂环基、5-10元杂环基、3-8元杂环基、4-6元杂环基，在不特别指明的情况下，包括所能够形成的单环和稠环结构。
本发明所述的芳基，是指芳香性的环状基团，包括指单环系统、双环系统或多环系统，可以为6-12元芳基、6-10元芳基，包括“6-8元单环芳基”，例如苯基等；包括“8-12元稠环芳基”，例如萘等。
本文所用的术语“杂芳基”是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的芳香性的环状基团，优选1-3个杂原子，同时包括碳原子、硫原子被氧代的情况，例如碳原子被C(O)、S(O)、S(O)2替代。杂芳基包括单杂芳基和稠杂芳基，可以是5-12元杂芳基、5-10元杂芳基、5-8元杂芳基、5-6元杂芳基，单杂芳基的代表性实例包括但不仅限于呋喃基、咪唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、恶二唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。稠杂芳基是指两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子(即共用一个键)连接起来形成的至少含有一个杂原子的、具有芳香性的稠环结构。稠杂芳基可以为8-12元杂芳基、8-10元杂芳基、9-10元杂芳基，代表性例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并恶二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氢喹啉-2-基、5,6-二氢异喹啉-1-基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-4-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、4,5,6,7-四氢并[c][1,2,5]恶二唑和6,7-二氢并[c][1,2,5]恶二唑-4(5H)酮基。
本发明所述的5-12元杂芳基、5-10元杂芳基、5-8元杂芳基、5-6元杂芳基，在不特别指明的情况下，包括所能够形成的单环和稠环结构。
本发明所述的“脂肪环”、“脂肪杂环”、“杂芳环”均是单环结构，其中，“脂肪环”是指成环原子均为碳原子的非芳香性环，其具体结构参见单环系统的环烷基的环结构；“脂肪杂环”是指至少一个成环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的脂肪环，其具体结构参见单环系统的杂环基的环结构；“杂芳环”指至少一个成环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的芳香性环，其具体结构参见单环系统的杂芳基的环结构。
本发明通式(Ⅱ)(Ⅱ-1)中的是指单键或者双键。
本发明所述的“治疗有效量”是指当给药到患者时至少能够减轻患者病症的症状的前述化合物、药物制剂、药物组合物的量。包含“治疗有效量”的实际量会根据多种情况而变化，多种情况包括但不限于所治疗的特定病症、病症的严重程度、患者的体格和健康状况以及给药途径。熟练的医疗从业者可容易地使用医疗领域中已知的方法确定合适的量。
本发明提供的通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其能够有效抑制ASK1的氨基酸磷酸化，抑制ASK1的激活；因此能够治疗和/或预防ASK1介导的疾病及相关疾病。
本发明化合物具有以下优点：
(1)本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体具有优异的ASK1抑制活性，能被安全的用于治疗和/或预防ASK1介导的酒精性/非酒精性脂肪肝、自身免疫病症、糖尿病及其并发症、及恶性肿瘤等相关疾病；
(2)本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体显示出良好的生物稳定性，作用更持久，生物利用度高；
(3)本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体显示出较低的毒性，耐药性好，安全性高。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行描述，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
合成实施例下述实验中缩写代表的含义如下：
EA:乙酸乙酯；PE:石油醚；DCM:二氯甲烷；DMF:N,N-二甲基甲酰胺；DIPEA:N,N-二异丙基乙胺；TFA:三氟乙酸；THF:四氢呋喃；DMAP:4-二甲氨基吡啶；Boc2O:二碳酸二叔丁酯。
实施例1化合物1的合成
1.1、4-环丙基-1H-咪唑的制备
将2-溴-1-环丙基乙酮(9.78g,60.0mmol)，醋酸甲脒(12.48g,120.0mmol)加入到80mL叔丁醇中，90℃反应16小时。体系降至25℃，旋转蒸发除去叔丁醇，加入正庚烷(200mL×3)和水(150mL)萃取分液，水相用碳酸氢钠调节pH至8，加入EA(200mL×2)萃取分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得目标产物(3.5g,产率54.0％)。
1.2、4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
将4-溴噻吩-2-羧酸甲酯(3.32g,15.0mmol)，4-环丙基-1H-咪唑(1.08g,10.0mmol)，碳酸钾(4.14g,30.0mmol)，碘化亚铜(572mg,3.0mmol)，1,10-菲啰啉(720mg,3.63mmol)，加入到50mL甲苯中，氮气保护下加热至110℃反应48小时。体系降至25℃，旋转蒸发除去溶剂，剩余物经硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)，得到目标产物(120mg,产率4.8％)。
1.3、4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)噻吩-2-羧酸的制备
将4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(120mg,0.48mmol)加入到甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)中，再加入含LiOH一水合物(81mg,1.9mmol)的2mL水溶液，40℃下反应12小时。体系降至25℃，用1N HCl调节pH至5，旋转蒸发除去溶剂，剩余物经硅胶柱层析(DCM：MeOH＝15:1)，得目标产物(100mg,产率89.0％)。
1.4、6-氨基-2-吡啶甲酰肼的合成
将化合物6-氨基-2-吡啶甲酸甲酯(17.0g,111.7mmol)溶于200mL甲醇中，加入一水合肼溶液(11.2g,223.6mmol)，70℃下反应3h。反应液冷却至25℃，抽滤，滤饼经50mL乙酸乙酯洗涤，干燥得目标产物14g，产率82.4％。
1.5、(E)-N'-(6-(2-((E)-(二甲氨基)亚甲基)联氨-1-羰基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒的合成
将化合物6-氨基-2-吡啶甲酰肼(14g，92.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(150mL)，加热至80℃，反应16小时。反应液浓缩,加入60mL乙酸乙酯，加热至50℃，30分钟，冷却至25℃，过滤，固体真空干燥得目标产物21g，产率:87.5％。
1.6、6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺的合成
(E)-N'-(6-(2-((E)-(二甲氨基)亚甲基)联氨-1-羰基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒(21g,80.1mmol)溶于乙酸(20mL)和乙腈(80mL)的混合溶液中，加入异丙胺(23.6g,400mmol)，加热至80℃，反应16小时，旋干，用1N的氢氧化钠溶液调pH＝8，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到的固体用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得目标产物6.5g，产率：39.9％。
1.7、4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)噻吩-2-甲酰胺的制备
将4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)噻吩-2-羧酸(100mg,0.43mmol)加入到4mLDCM中，再加入0.5mL二氯亚砜，DMF(0.05mL)，25℃下反应2小时。体系旋干再加入DCM(二氯甲烷，6mL)，加入6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(87mg,0.43mmol)，加入DIPEA(166mg,1.3mmol)，25℃下反应12小时。体系旋干经硅胶柱层析(DCM：MeOH＝25:1)，得目标产物(30mg,产率16.6％)。
分子式：C21H21N7OS；分子量：419.51；LC-MS(M/e):420.2(M+H+)；
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.82(s,1H),8.26-8.23(m,2H),8.03-7.98(m,2H),7.86-7.83(m,2H),7.31(s,1H),5.79-5.74(m,1H),1.89-1.85(m,1H),1.55-1.52(m,6H),0.91-0.82(m,2H),0.76-0.71(m,2H).
实施例2化合物2的合成
2.1、5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯的制备
将5-氯-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(14.00g,63.1mmol)，4-甲氧基哌啶(7.25g,63.0mmol)和碳酸钾(17.42g,126.2mmol)加入到DMF(100mL)中，25℃下反应12小时。加入乙酸乙酯(500mL)和水(300mL)萃取，有机相饱和氯化钠水溶液洗(200mL×2)，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得目标产物(17.82g,产率94.3％)。
2.2、4-氨基-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
将5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(17.82g,59.4mmol)，溶解到甲醇(300mL)中，加入锌粉(23.17g,354.3mmol)和2M的氯化铵溶液(44.6mL)25℃反应2小时。抽滤，滤液浓缩，加入水(300mL)和乙酸乙酯(500mL)萃取，有机相浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)纯化，得目标产物(10.6g,产率66.1％)。
2.3、4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
将4-氨基-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(7.40g,27.4mmol)和Boc2O(11.95g,54.8mmol)加入DCM(200mL)中，搅拌反应36小时，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化，得目标化合物(10.0g,产率98.6％)。
2.4、4-((叔丁氧基羰基)(2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
将4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(10.00g,27.0mmol)加入到DMF(100mL)中溶解，0℃下加入NaH(60％,2.16g,54.0mmol)，15分钟后，加入2-溴-1-环丙基乙烷-1-酮(4.40g,27.0mmol)反应0.5小时。加入甲醇(10mL)淬灭。加入乙酸乙酯(500mL)和水(300mL)萃取，有机相饱和氯化钠溶液(300mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)纯化，所得固体用混合溶液(30mL)(PE:EA＝9:1)冲洗，得到目标产物(6.45g,产率52.7％)。
2.5、4-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
将4-((叔丁氧基羰基)(2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(6.44g,14.2mmol)加入到DCM(100mL)中溶解，加入TFA(20mL)反应6小时，浓缩，加入乙酸乙酯(500mL)，饱和碳酸氢钠溶液(300mL×2)萃取，有机相浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝4:1)纯化得目标产物(4.73g,产率94.5％)。
2.6、4-(N-(2-环丙基-2-氧代乙基)甲酰胺基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
将4-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(4.73g,13.4mmol)溶解到二氯甲烷(25mL)中待用。
0℃下，将乙酸酐(5.74g,56.2mmol)滴加到甲酸(22.5mL)中，滴加完毕后继续0℃下搅拌。0.5小时后将中间体5的二氯甲烷溶液缓慢滴加到体系中反应2小时。用饱和氢氧化钾溶液调pH至8，加入二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至50mL后直接用于下一步。
2.7、4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
将上一步所得4-(N-(2-环丙基-2-氧代乙基)甲酰胺基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯粗品溶液加入冰醋酸(80mL)中，旋蒸至无DCM，加入醋酸铵(4.13g,53.6mmol)。110℃反应25小时。用饱和KOH溶液调pH至8，加入DCM(200mL×2)萃取，合并有机相，浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)纯化，得目标产物(4.10g,两步总产率84.5％)。
2.8、4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-羧酸的制备
将4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(4.10g,11.3mmol)和一水合氢氧化锂(2.85g,67.8mmol)，加入到THF(15mL)，甲醇(15mL)和水(7mL)中，反应16小时。用1M的盐酸调pH至5。加入DCM(200mL×2)萃取，合并有机相，浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得目标产物(1.50g,产率38.1％)。
2.9、4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-甲酰胺的制备
将4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)噻吩-2-羧酸(490mg,1.4mmol)溶解到DCM(10mL)中，滴加草酰氯(356mg,2.8mmol)和DMF(0.1mL)反应2小时。浓缩，加入DCM(10mL)溶解后滴加到含6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(284mg,1.4mmol)的吡啶溶液(10mL)中，升温至70℃搅拌反应16小时，浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得目标产物(185mg,产率24.7％)。
分子式：C27H32N8O2S；分子量：532.2；LC-MS(M/e)：533.3(M+H+)；
1H NMR(CD3OD)δ:8.82(s,1H),8.20-8.19(m,1H),8.01-7.91(m,1H),7.92(s,1H),7.90-7.80(m,2H),7.23-7.12(m,1H),5.85-5.70(m,1H),3.45-3.40(m,1H),3.34(s,3H),3.20-3.05(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.10-2.00(m,1H),1.95-1.90(m,2H),1.70-1.56(m,2H),1.55-1.45(m,6H),0.90-0.85(m,2H),0.75-0.65(m,2H).
实施例3化合物3的合成
3.1、4-环丙基-1H-咪唑的合成
将化合物2-溴-1-环丙基乙酮(12.0g,74.1mmol)和醋酸甲脒(23.1g,222.3mmol)溶于100mL乙二醇中，110℃反应15小时。待反应结束，加入500mL水，二氯甲烷洗涤三次(500mL×3)，然后用1M的NaOH水溶液将水相调节至pH至8，水相经二氯甲烷萃取两次(500mL×2)，有机相干燥浓缩得目标产物7.5g，产率93.7％。
3.2、6-氨基-2-吡啶甲酰肼的合成
将化合物6-氨基-2-吡啶甲酸甲酯(3.0g,19.7mmol)溶于50mL甲醇中，加入80％水合肼溶液(1.4g,22.4mmol)，65℃下反应15h。待反应结束，反应液冷却至0℃，抽滤，所得固体经甲醇洗涤，干燥得目标产物2.4g，产率80.0％。
3.3、(E)-N'-(6-(2-((E)-(二甲氨基)亚甲基)联氨-1-羰基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒的合成
将化合物6-氨基-2-吡啶甲酰肼(1.2g,7.9mmol)和化合物N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(7.5g,63.2mmol)溶于50mL甲苯中，80℃反应1小时。待反应结束，反应液浓缩,得目标产物粗品，直接用于下一步反应。
3.4、6-(4-环戊基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺的合成
在20mL乙酸和15mL乙腈混合溶液中分别加入化合物(E)-N'-(6-(2-((E)-(二甲氨基)亚甲基)联氨-1-羰基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒(粗品)和环戊胺(3.4g,39.5mmol)，混合物于90℃反应4小时。待反应结束，反应液浓缩，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得目标产物360mg，两步产率19.9％。
3.5、5-溴-2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
将化合物2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(10.0g,64.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)和乙酸(50mL)的混合溶液中，0℃下缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(11.4g,64.0mmol)，25℃下反应15小时。待反应结束，反应液浓缩，加入1L乙酸乙酯，饱和氯化钠水溶液洗涤三次(1L×3)，有机相干燥浓缩，残留物经中压制备柱层析(0-80％甲醇，梯度洗脱)得目标化合物10.5g，产率70.0％。
3.6、5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯的合成
在250mL圆底烧瓶中分别加入5-溴-2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(5.5g,23.4mmol)，4-环丙基-1H-咪唑(2.5g,23.4mmol)，碘化亚铜(669mg,3.51mmol)，1,10-菲啰啉(1.3g,6.56mmol)，碳酸铯(15.2g,46.8mmol)和100mL甲苯,混合物置于110℃下反应20小时。待反应结束，反应液浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得目标产物500mg，产率8.1％。
3.7、5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基噻吩-3-甲酸的合成
将化合物甲基5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基噻吩-3-甲酸酯(500mg,1.9mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，然后加入一水合氢氧化锂(239mg,5.7mmol)水溶液4mL，25℃反应15小时，然后置于50℃下反应3小时。待反应结束，反应液浓缩，加入5mL水，用1M的稀盐酸中和至pH至3，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得目标产物190mg，产率40.2％。
3.8、N-(6-(4-环戊基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺的合成
将化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基噻吩-3-甲酸(62mg,0.25mmol)，6-(4-环戊基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(57mg,0.25mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(96mg,0.5mmol)溶于5mL吡啶，25℃下反应12小时，然后置于35℃下反应4小时。待反应结束，反应液浓缩，残留物经中压制备柱层析(0-70％甲醇，梯度洗脱)得目标产物30mg，产率26.1％。
分子式：C25H25N7OS；分子量：459.2；LC-MS(M/e):460.1(M+H+)；
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.75(s,1H),8.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(t,J＝7.8Hz,1H),7.79-7.85(m,2H),7.43(s,1H),7.17(s,1H),5.70-5.74(m,1H),2.71(s,3H),2.23-2.26(m,2H),1.72-1.95(m,7H),0.80-0.93(m,2H),0.65-0.79(m,2H).
实施例4化合物4的合成
4.1、按实施3中的合成方法合成5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基噻吩-3-甲酸。
4.2、5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺的制备
将化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基噻吩-3-甲酸(124mg,0.5mmol)，6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(102mg,0.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(192mg,1.0mmol)溶于10mL吡啶，20℃下反应48小时。待反应结束，反应液浓缩，残留物经中压制备柱层析(0-70％甲醇，梯度洗脱)得目标产物103mg，产率47.6％。
分子式：C22H23N7OS；分子量：433.53；LC-MS(M/e):434.1(M+H)；
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.80(s,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,1H),8.00(t,J＝7.8Hz,1H),7.80-7.86(m,2H),7.45(s,1H),7.17(s,1H),5.65-5.85(m,1H),2.72(s,3H),1.50-1.60(m,6H),0.80-0.93(m,2H),0.65-0.79(m,2H).
实施例5化合物5的合成
5.1、按实施1中的合成方法合成4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)噻吩-2-羧酸；
5.2、4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺的制备
将4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)噻吩-2-羧酸(70mg,0.30mmol)加入到4mLDCM中，再加入0.8mL二氯亚砜,DMF(0.05ml)，25℃下反应3小时。体系旋干再加入DCM(6mL)再加入3-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(60mg,0.30mmol)，再加入DIPEA(116mg,0.90mmol)，25℃下反应12小时。体系旋干经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝40:1)，得目标产物(30mg，产率23.9％)。
分子式：C22H22N6OS；分子量：418.5；LC-MS(M/e):419.1(M+H+)；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.35(s,1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H),8.01-7.85(m,2H),7.59(s,1H),7.39-7.30(m,2H),7.18-710(m,1H),7.03-6.95(m,1H),4.48-4.40(m,1H),1.89-1.80(m,1H),1.55-1.42(m,6H),0.91-0.79(m,2H),0.76-0.68(m,2H).
实施例6化合物6的合成
6.1、4-环丙基-1H-咪唑的制备
将2-溴-1-环丙基乙-1-酮(11.35g,69.6mmol)和醋酸甲脒(36.21g,347.8mmol)加入到叔丁醇(150mL)中，90℃下反应6小时。浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得目标化合物(2.30g，产率30.6％)。
6.2、2-溴-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯的制备
将2-氨基-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(1.50g,8.7mmol)，溴化铜(2.00g,8.9mmol)，加入到乙腈(15mL)中，0℃下加入亚硝酸叔丁酯(1.42g,13.8mmol)，反应2小时。浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝8:1)纯化，得目标化合物(1.75g，产率85.2％)。
6.3、2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯的制备
将2-溴-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(1.30g,5.5mmol)，4-环丙基-1H-咪唑(670mg,6.2mmol)和碳酸钾(1.44g,10.4mmol)加入DMA(8mL)中，微波150℃搅拌反应6小时。加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)纯化，得目标化合物(168mg，产率11.7％)。
6.4、2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基噻唑-4-羧酸的制备
将2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(168mg,0.64mmol)溶解到甲醇(8mL)中，加入水(2mL)和一水合氢氧化锂(154mg,3.66mmol)反应2小时。用1M的盐酸调pH至3，浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得目标化合物(148mg，产率92.8％)。
6.5、2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-甲基噻唑-4-甲酰胺的制备
将2-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基噻唑-4-羧酸(148mg,0.59mmol)溶解到DCM(5mL)中，滴加氯化亚砜(140mg,1.18mmol)反应2小时。浓缩，加入DCM(5mL)溶解备用。
将所得溶液加入含6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(120mg,0.59mmol)和DMAP(218mg,1.77mmol)的DCM(10mL)溶液中，反应2小时。浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得目标化合物(58mg，产率22.4％)。
分子式：C21H22N8OS；分子量：434.2；LC-MS(M/e)：435.0(M+H+)；
1H-NMR(CD3OD)δ:10.13(s,1H),8.89(s,1H),8.34(d,J＝1.2Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(t,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.63(d,J＝1.2Hz,1H),5.60-5.40(m,1H),2.82(s,3H),1.95-1.80(m,1H),1.55-1.45(m,6H),
0.92-0.82(m,2H),0.80-0.70(m,2H).
实施例7化合物7的合成
7.1、5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰氯的合成
按实施3中的合成方法合成5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基噻吩-3-甲酸。
将化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基噻吩-3-甲酸(60mg，0.24mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入1滴N,N-二甲基甲酰胺，将草酰氯(152mg，1.2mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)于0℃下缓慢加入其中，滴加完毕后25℃反应1小时。浓缩，残留物直接用于下一步反应。
7.2、5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺的合成
将化合物3-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(49mg，0.24mmol)和三乙胺(73mg，0.72mmol)溶于3mL二氯甲烷中，25℃下缓慢加入上步所得粗品的二氯甲烷溶液(2mL)，于25℃下反应1小时。浓缩，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得目标化合物48mg，两步产率45.8％。
分子式：C23H24N6OS分子量：432.5LC-MS(M/e):433.0(M+H)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.82(s,1H),8.01(t,J＝1.76Hz,1H),7.84-7.85(m,2H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.37-7.40(m,1H),7.16(d,J＝1.2Hz,1H),4.55-4.65(m,1H),2.71(s,3H),1.80-1.95(m,1H),1.52-1.54(m,6H),0.87-0.89(s,2H),0.72-0.74(s,2H).
实施例8化合物8的合成
8.1、5-溴-4-甲基噻吩-2-羧酸的制备
将4-甲基噻吩-2-羧酸(5.28g,37.1mmol)，加入到冰乙酸(110mL)中，溶清后慢慢加入溴素(23.74g,148.4mmol)，25℃反应5小时。用100mL饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，加入100mL DCM萃取，水相再用100mL DCM萃取一次，合并有机相，浓缩至有固体析出，0℃搅拌1h，抽滤得到标题化合物(4.98g,产率:60.6％)。
8.2、5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基噻吩-2-羧酸的制备
将5-溴-4-甲基噻吩-2-羧酸(2.0g,9.0mmol)，4-环丙基-1H-咪唑(1.48g,13.7mmol)，氧化亚铜(260mg,1.82mmol)，磷酸钾(9.6g,45.2mmol)，8-羟基喹啉(395mg,2.72mmol)加入DMSO(50mL)中，氮气保护，120℃搅拌反应16小时，过滤，调节pH＝10，加入DCM(80mL)和水(80mL)萃取，有机相再用pH＝10的水(80mL)萃取一次，合并水相，调节pH＝5，加入DCM(150mL)萃取，蒸干有机相，过硅胶柱(洗脱剂为甲醇:DCM＝1:15)接收并浓缩，得标题化合物(70mg,产率:3％)。
8.3、5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基噻吩-2-碳酰氯的制备
将5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基噻吩-2-羧酸(70mg,0.28mmol)，DCM(15mL)和DMF(0.1mL)加入到瓶中，0℃下滴加二氯亚砜(2mL),25℃反应2小时，蒸干，用少量DCM带走残余的二氯亚砜，蒸干后得到标题化合物(72mg,产率:96％)，直接用于下一步。
8.4、5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基噻吩-2-甲酰胺的制备
将5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基噻吩-2-碳酰氯(72mg,0.27mmol)，6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(61mg,0.3mmol)，DIPEA(87mg,0.67mmol)加入到DCM(15mL)中，加上干燥管，25℃下反应16h，加入两滴水淬灭，蒸干后过反相，所得粗品TLC板(展开剂为甲醇:DCM＝1:8)，得标题化合物(8mg,产率6.8％)。
分子式：C22H23N7OS分子量：433.5LC-MS(M/e)：434.1(M+H+)
1H-NMR(CD3OD)δ:8.70(s,1H),8.09-8.07(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.72-7.69(m,3H),7.02(s,1H),5.67-5.62(m,1H),2.08(s,3H),1.89-1.85(m,1H),1.45-1.39(m,6H),0.76-0.72(m,2H),0.62-0.60(m,2H).
生物学实验例
以下通过生物学实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1：本发明化合物的体外酶学活性
供试品：本发明实施例合成的化合物1-5，其化学名称、结构式见表1。
实验材料：
试剂配制：
1.kinase detection buffer
a.解冻kinase detection buffer至室温，并观察沉淀是否存在；
b.如果沉淀存在，则在37℃孵育kinase detection buffer，并涡旋15min，溶解沉淀，或从kinase detection buffer中移除沉淀。
2.kinase detection reagent
a.平衡kinase detection buffer和kinase detection substrate至室温；
b.转移所有体积kinase detection buffer至kinase detection substrate，形成kinase detection reagent；
c.涡旋，混匀，形成均一溶液，kinase detection substrate进入溶液中至少1min。实验方法：
1、化合物稀释
1)使用DMSO稀释Staurosporine至1mM,本发明化合物至1mM。
2)将上述Staurosporine及本发明化合物1000倍稀释至1μM。
然后使用TECAN EVO2000系统，3倍梯度稀释Staurosporine至11个浓度，最高浓度为1μM，3倍梯度稀释本发明化合物至11个浓度，最高浓度为1μM。
3)使用Echo550分别转移20nLStaurosporine、本发明化合物至384孔板。2、酶反应实验
1)按表2配制1.3×酶反应体系，该体系中包含激酶，底物以及反应所需因子。
2)向反应孔中加入15μL 1.3×酶反应体系后于室温孵育30分钟。
表2. 1.3×酶反应体系
3)向每孔中加入5μL 4×ATP溶液(见表3)启动酶反应。
表3. 4×ATP溶液
4)将反应体系置于25℃反应90分钟后，加入20μL ADP-GloTM Reagent孵育40分钟。
5)加入40μL Kinase Detection Regent孵育35分钟，EnSpireTM酶标仪读荧光值。
数据分析：
1)使用如下公式计算剩余酶活(％Remaining Activity)：
Remaining Activity(％)＝100％×(Lumcpd-LumLC)/(LumHC-LumLC)
其中，LumHC：High control，即反应体系含有和化合物检测相同浓度的DMSO的发光信号强度；LumLC：Low control，即1uM Staurosporine的发光信号强度；Lumcpd表示：表示供试品化合物的发光信号强度；
采用XLFIT软件进行曲线拟合，得出IC50值。
实验结果：
从上述实验结果可以看出，本发明制备的化合物，其能够有效抑制ASK1的氨基酸磷酸化，抑制ASK1的激活；是有效的ASK1抑制剂。
另外，现有技术已经报道，ASK1抑制剂对ASK1介导的疾病及相关疾病有预防和/或治疗作用；所述ASK1介导的疾病及相关疾病选自非酒精性脂肪肝、自身免疫病症、糖尿病及其并发症、心-肾疾病、纤维化疾病、呼吸道疾病、肺动脉高压、多发性硬化症、代谢性疾病、动脉粥样硬化、胆汁酸紊乱、原发性硬化性胆管炎、胆固醇结石、脂肪肝、肝硬化、肝炎、肝脏衰竭、胆汁郁积、胆结石病、心肌梗塞、中风、血栓、肿瘤和神经退行性疾病；优选地，所述糖尿病及其并发症包括糖尿病肾病；所述呼吸道疾病包括：慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、急性肺损伤；所述肿瘤疾病包括胃癌、肝癌、息肉病、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌等过度增殖性疾病。
综上，本发明提供的通式(I)或(II)所示的化合物能够预防和/或治疗上述的ASK1介导的疾病及相关疾病，是高效、低毒、且稳定性较好的ASK1抑制剂。
以上对本发明所提供的ASK1抑制剂及其应用进行了详细介绍。本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。

Claims (14)

1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体,
其中，X选自C-R或N；
环B为五元脂肪环、五元脂肪杂环或五元杂芳环，
R2选自5-10元杂芳基或5-10元杂环基，所述5-10元杂芳基或5-10元杂环基中的成环杂原子中至少含有一个N，且其中一个N与环B连接；所述5-10元杂芳基或5-10元杂环基可被0-3个Q2取代；Q2选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基；
A1、A2、A3选自CH、C-R或N；
R选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-3个Q取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基；其中，Q选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基；
R1选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-3个Q1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基；其中，Q1选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基；
R4选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-3个Q4取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基；其中，Q4选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基；
R5选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-3个Q5取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基；其中，Q5选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其中，
R2选自5-8元杂芳基，所述5-8元杂芳基中的成环杂原子中至少含有一个N，且其中一个N与环B连接；所述5-8元杂芳基可被0-3个Q2取代；Q2选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基，6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基；
A1、A2选自C-R或N；
R1选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-2个Q1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、3-10元环烷基或5-10元杂环基；Q1选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-2个Q取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、3-10元环烷基或3-12元杂环基；Q选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-2个Q4取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基；Q4选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R5独立的选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-2个Q5取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或3-12元杂环基；Q5选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
3.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，具有通式(II)所示的结构，
其中，
X1、X2、X3选自C-R、N、N-R、S或O；
A4选自C-R或N；
R选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-2个Q取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元单环杂环基、6-12元并杂环基、6-12元螺杂环基、6-12元桥杂环基；其中，Q选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R1选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基，氨基C1-6烷基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，3-10元环烷基或5-10元杂环基；
R3选自氢、羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或羧基C1-6烷氧基，6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或5-12元杂环基；
R4选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-2个Q4取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、3-10元环烷基或5-10元杂环基；其中，所述Q4选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R5选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-2个Q5取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、3-10元环烷基或5-10元杂环基；其中，所述Q5选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其中，
X1、X2、X3选自C-R、N、S或O；X选自CH或N；
R选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-2个Q取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、3-10元单环环烷基、6-10元并环环烷基、6-10元螺环环烷基、6-10元桥环环烷基、含N或O的3-8元单环杂环基；其中，所述Q选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R4选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，及可被0-2个Q4取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、6-10元单环芳基、含N或O的5-10元单环杂芳基、5-10元单环环烷基、含N或O的5-10元单环杂环基、6-10元并杂环基、6-10元螺杂环基、6-10元桥杂环基；其中，所述Q4选自羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R5选自氢，羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
5.如权利要求3或4所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其中，
A1、A2、A3、A4选自CH或N；
R1选自氢，羟基、氨基、羧基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元单环饱和的环烷基、含N或O的4-8元单环饱和的杂环基；
R3选自氢，羟基，氨基，羧基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，3-8元单环饱和的环烷基、含N或O的4-6元单环饱和的杂环基。
6.如权利要求3-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其中，
X1、X2、X3选自C-R、N、S；X选自CH或N；
A1、A2、A3及A4为N；
R选自氢、卤素、及可被0-2个Q取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基、卤代异丙基、卤代环丙基、卤代正丁基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷、四氢吡咯、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑烷、四氢吡喃、哌啶、吗啉、哌嗪；其中，所述Q选自卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基；
R1选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基、卤代异丙基、卤代环丙基、卤代正丁基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢吡咯、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑烷、四氢吡喃、哌啶、吗啉、哌嗪；
R3选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基、卤代异丙基、卤代环丙基、卤代正丁基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；
R4及R5为氢。
7.如权利要求3-6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，其中，
X1、X2、X3组成的环B选自：
R选自卤素、及可被0-2个Q取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、四氢吡咯、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑烷、四氢吡喃、
其中，所述Q选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、CH3O-、CH3CH2O-。
8.如权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，所述化合物选自：
9.通式(II)所示化合物的合成方法，其中所述方法包括：
通式(II-1)所示的中间体化合物与通式(II-2)所示的中间体化合物反应，得到通式(II)所示的化合物；
其中，Y表示羟基或卤素，X、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5、A1、A2、A3、A4如权利要求3-8任一项所述。
10.如下所示化合物，其具有以下结构式：
其中，Y表示羟基或卤素，X、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5、A1、A2、A3、A4如权利要求3-8任一项所述。
11.一种药物组合物，其含有权利要求1-8中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，及任选的一种或多种第二治疗活性剂；优选地，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂。
12.一种药物制剂，其含有权利要求1-8中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂；更优选地，所述药物制剂还包含一种或多种第二治疗活性剂。
13.权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，或权利要求11所述的药物组合物、或权利要求12所述的药物制剂在制备用于治疗和/或预防ASK1介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。
14.如权利要求13所述的用途，所述ASK1介导的疾病及相关疾病选自非酒精性脂肪肝、自身免疫病症、糖尿病及其并发症、心-肾疾病、纤维化疾病、呼吸道疾病、肺动脉高压、多发性硬化症、代谢性疾病、动脉粥样硬化、胆汁酸紊乱、原发性硬化性胆管炎、胆固醇结石、脂肪肝、肝硬化、肝炎、肝脏衰竭、胆汁郁积、胆结石病、心肌梗塞、中风、血栓、肿瘤和神经退行性疾病；优选地，所述糖尿病及其并发症包括糖尿病肾病；所述呼吸道疾病包括：慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、急性肺损伤；所述肿瘤疾病包括胃癌、肝癌、息肉病、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌等过度增殖性疾病。
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