JP2022518823A - ヘキソングルコキナーゼ阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、
X、YおよびZはそれぞれ独立して-CR4-および-N-から選択され、
環Aは3~14員環のシクロアルキル、3~14員環の複素環基、6~12員環のアリールおよび5~12員環のヘテロアリールから選択され、
R1は水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-CONHSO2Ra、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-SO2NHCORa、-(L)m-ORa、-(L)m-SRa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、-(L)m-OC(O)Ra、-(L)m-OC(O)ORa、-(L)m-OC(O)NRaRb、-(L)m-NRaC(O)Rb、-(L)m-NRaC(O)ORb、-(L)m-OS(O)Ra、-(L)m-OS(O)ORa、-(L)m-OS(O)NRaRb、-(L)m-S(O)NRaRb、-(L)m-NRaS(O)Rb、-(L)m-OS(O)2Ra、-(L)m-S(O)2NRaRb、-(L)m-NRaS(O)2Rb、ならびに1つ以上のQ1基で任意に置換された以下の基:-(L)m-C1~6アルキル、-(L)m-C1~6アルコキシ、-(L)m-C3~12シクロアルキル、-(L)m-C3~12ヘテロシクリル、-(L)m-C6~12アリールおよび-(L)m-C5~12ヘテロアリールから選択され、
LはC1~6アルキレンおよびハロC1~6アルキレンから選択され、
R2は1つ以上のQ2基で任意に置換された以下の基:3~12員環の複素環基、3~12員環のシクロアルキル基、5~12員環のヘテロアリール、6~12員環のアリール、5~12員環のスピロ環基、5~12員環のスピロ複素環基、5~12員環の架橋基、5~12員環の架橋複素環基、N(C1~6アルキル)2、N(C1~6アルキル)(C3~8シクロアルキル)、NH(C1~6アルキル)およびNH(C3~8シクロアルキル)から選択され、
各R3は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル、カルボキシ、ならびに1つ以上のQ3基で任意に置換された以下の基:C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、3~12員環のシクロアルキル基、3~12員環の複素環基、6~12員環のアリールおよび5~12員環のヘテロアリールから選択され、
各R4は独立して水素、シアノ基、ならびに1つ以上のQ4基で任意に置換された以下の基:C1~6アルキル、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)ORa、-S(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-S(O)2NRaRb、3~12員環のシクロアルキル、3~12員環の複素環基、6~12員環のアリールおよび5~12員環のヘテロアリールから選択され、
RaおよびRbはそれぞれ独立して水素、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキルおよびハロC1~6アルコキシから選択され、
Q1、Q2、Q3およびQ4基はそれぞれ独立してヒドロキシル、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、3~10員環のシクロアルキル、3~10員環の複素環基、6~10員環のアリールおよび5~10員環のヘテロアリールから選択され、かつ
mおよびnはそれぞれ独立して0~8の整数である。
X、YおよびZはそれぞれ独立して-CR4-および-N-から選択され、
環Aは3~12員環のシクロアルキル、3~12員環の複素環基、6~10員環のアリールおよび5~10員環のヘテロアリールから選択され、
R1は水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-CONHSO2Ra、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-SO2NHCORa、-(L)m-ORa、-(L)m-SRa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、-(L)m-OC(O)Ra、-(L)m-OC(O)ORa、-(L)m-OC(O)NRaRb、-(L)m-NRaC(O)Rb、-(L)m-NRaC(O)ORb、-(L)m-OS(O)Ra、-(L)m-OS(O)ORa、-(L)m-OS(O)NRaRb、-(L)m-S(O)NRaRb、-(L)m-NRaS(O)Rb、-(L)m-OS(O)2Ra、-(L)m-S(O)2NRaRb、-(L)m-NRaS(O)2Rb、ならびに1つ以上のQ1基で任意に置換された以下の基:-(L)m-C1~6アルキル、-(L)m-C1~6アルコキシ、-(L)m-C3~10シクロアルキル、-(L)m-C3~10ヘテロシクリル、-(L)m-C6~10アリールおよび-(L)m-C5~10ヘテロアリールから選択され、
LはC1~6アルキレンおよびハロC1~6アルキレンから選択され、
R2は1つ以上のQ2基で任意に置換された以下の基:3~8員環の複素環基、3~8員環のシクロアルキル基、5~10員環のヘテロアリール、6~10員環のアリール、5~10員環のスピロ環基、5~10員環のスピロ複素環基、5~10員環の架橋基、5~10員環の架橋複素環基、N(C1~6アルキル)2、N(C1~6アルキル)(C3~8シクロアルキル)、NH(C1~6アルキル)およびNH(C3~8シクロアルキル)から選択され、
各R3は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル、カルボキシ、ならびに1つ以上のQ3基で任意に置換された以下の基:C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、3~10員環のシクロアルキル基、3~10員環の複素環基、6~10員環のアリールおよび5~10員環のヘテロアリールから選択され、
各R4は独立して水素、シアノ基、ならびに1つ以上のQ4基で任意に置換された以下の基:C1~6アルキル、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)ORa、-S(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORaおよび-S(O)2NRaRbから選択され、
RaおよびRbはそれぞれ独立して水素、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキルおよびハロC1~6アルコキシから選択され、
Q1、Q2、Q3およびQ4基はそれぞれ独立してヒドロキシル、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキルおよびハロC1~6アルコキシから選択され、かつ
mおよびnはそれぞれ独立して0~6の整数である、
一般式(I)によって表される前記化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体が提供される。
X、YおよびZはそれぞれ独立して-CR4-および-N-から選択され、
環Aは3~10員環のシクロアルキル、3~10員環の複素環基、6~10員環のアリールおよび5~10員環のヘテロアリールから選択され、
R1は水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-CONHSO2Ra、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-SO2NHCORa、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、-(L)m-OC(O)Ra、-(L)m-NRaC(O)Rb、-(L)m-NRaC(O)ORb、-(L)m-OS(O)2Ra、-(L)m-S(O)2NRaRb、-(L)m-NRaS(O)2Rb、ならびに1つ以上のQ1基で任意に置換された以下の基:-(L)m-C1~4アルキルおよび-(L)m-C1~4アルコキシから選択され、
LはC1~4アルキレンおよびハロC1~4アルキレンから選択され、
R2は1つ以上のQ2基で任意に置換された以下の基:3~8員環の複素環基、3~8員環のシクロアルキル基、5~10員環のヘテロアリール、6~10員環のアリール、5~10員環のスピロ環基、5~10員環のスピロ複素環基、N(C1~4アルキル)2、N(C1~4アルキル)(C3~6シクロアルキル)、NH(C1~4アルキル)およびNH(C3~6シクロアルキル)から選択され、
各R3は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル、カルボキシ、ならびに1つ以上のQ3基で任意に置換された以下の基:C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルアミノ、ジ(C1~4アルキル)アミノ、ハロC1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルキル、アミノC1~4アルキルおよびハロC1~4アルコキシから選択され、
各R4は独立して水素、シアノ基、ならびに1つ以上のQ4基で任意に置換された以下の基:C1~4アルキル、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORaおよび-S(O)2NRaRbから選択され、
RaおよびRbはそれぞれ独立して水素、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルアミノ、ジ(C1~4アルキル)アミノ、ハロC1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルキル、アミノC1~4アルキルおよびハロC1~4アルコキシから選択され、
Q1、Q2、Q3およびQ4基はそれぞれ独立してヒドロキシル、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルアミノ、ジ(C1~4アルキル)アミノ、ハロC1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルキル、アミノC1~4アルキルおよびハロC1~4アルコキシから選択され、かつ
mおよびnはそれぞれ独立して0~6の整数である、
一般式(I)によって表される前記化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体が提供される。
X、YおよびZはそれぞれ独立して-CR4-および-N-から選択され、
環Aは3~10員環のシクロアルキルおよび3~10員環の複素環基から選択され、
R1は-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-CONHSO2Ra、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-SO2NHCORa、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、-(L)m-OC(O)Ra、-(L)m-NRaC(O)Rb、-(L)m-NRaC(O)ORb、-(L)m-OS(O)2Ra、-(L)m-S(O)2NRaRb、-(L)m-NRaS(O)2Rb、ならびに1~4個のQ1基で任意に置換された以下の基:-(L)m-C1~4アルキルおよび-(L)m-C1~4アルコキシから選択され、
LはC1~3アルキレンおよびハロC1~3アルキレンから選択され、
R2は1~4個のQ2基で任意に置換された以下の基:3~6員環の複素環基、3~6員環のシクロアルキル、5~8員環のヘテロアリール、6~8員環のアリール、5~8員環のスピロ環基、5~8員環のスピロ複素環基、およびN(C1~4アルキル)(C3~6シクロアルキル)から選択され、
各R3は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル、カルボキシ、ならびに1~4個のQ3基で任意に置換された以下の基:C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルアミノ、ジ(C1~4アルキル)アミノ、ハロC1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルキル、アミノC1~4アルキルおよびハロC1~4アルコキシから選択され、
各R4は独立して水素、または1つ以上のQ4基で任意に置換された以下の基:C1~4アルキル、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2Raおよび-S(O)2NRaRbから選択され、
RaおよびRbはそれぞれ独立して水素、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルアミノ、ジ(C1~4アルキル)アミノ、ハロC1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルキル、アミノC1~4アルキルおよびハロC1~4アルコキシから選択され、
Q1、Q2、Q3およびQ4基はそれぞれ独立してヒドロキシル、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルアミノ、ジ(C1~4アルキル)アミノ、ハロC1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルキル、アミノC1~4アルキルおよびハロC1~4アルコキシから選択され、かつ
mおよびnはそれぞれ独立して0~4の整数である、
一般式(I)によって表される前記化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体が提供される。
X、YおよびZはそれぞれ独立して-CR4-および-N-から選択され、
環Aは4~8員環のシクロアルキルおよび4~8員環の複素環基から選択され、
R1は-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、-(L)m-OC(O)Ra、-(L)m-NRaC(O)Rb、-(L)m-S(O)2NRaRb、-(L)m-NRaS(O)2Rb、ならびに1~3個のQ1基で任意に置換された以下の基:-(L)m-C1~4アルキルおよび-(L)m-C1~4アルコキシから選択され、
LはC1~3アルキレンであり、
R2は1~4個のQ2基で任意に置換された以下の基:3~6員環の複素環基、5~8員環のスピロ複素環基、5~6員環のヘテロアリールおよびN(C1~4アルキル)(C3~6シクロアルキル)から選択され、
各R3は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシルおよびカルボキシから選択され、
各R4は独立して水素およびC1~4アルキルから選択され、
RaおよびRbはそれぞれ独立して水素およびC1~4アルキルから選択され、
Q1およびQ2基はそれぞれ独立してヒドロキシル、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルアミノ、ジ(C1~4アルキル)アミノ、ハロC1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルキル、アミノC1~4アルキルおよびハロC1~4アルコキシから選択され、かつ
mおよびnはそれぞれ独立して0~3の整数である、
一般式(I)によって表される前記化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体が提供される。
X、YおよびZはそれぞれ独立して-N-であり、
環Aは4~7員環のシクロアルキルであり、
R1は-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、ならびに1~3個のQ1基で任意に置換された以下の基:-(L)m-C1~4アルキルおよび-(L)m-C1~4アルコキシから選択され、
Lはメチレンであり、
R2は1~3個のQ2基で任意に置換された以下の基:オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フリル、ピラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、
各R3は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシルおよびカルボキシから選択され、
RaおよびRbはそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルから選択され、
Q1およびQ2基はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アミノ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され、かつ
mおよびnはそれぞれ独立して0、1、2または3である、
一般式(I)によって表される前記化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体が提供される。
X、YおよびZはそれぞれ独立して-N-であり、
環Aは4~7員環のシクロアルキルであり、
R1は-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、-(L)m-OC(O)Ra、ならびに1~3個のQ1基で任意に置換された以下の基:-(L)m-C1~4アルキルおよび-(L)m-C1~4アルコキシから選択され、
LはC1~3アルキレンであり、
R2は1~3個のQ2基で任意に置換された以下の基:4~6員環の複素環基、5~6員環のヘテロアリールおよびN(C1~4アルキル)(C3~6シクロアルキル)から選択され、
各R3は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシルおよびカルボキシから選択され、
RaおよびRbはそれぞれ独立して水素およびC1~4アルキルから選択され、
Q1およびQ2基はそれぞれ独立してヒドロキシル、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルアミノ、ジ(C1~4アルキル)アミノ、ハロC1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルキル、アミノC1~4アルキルおよびハロC1~4アルコキシから選択され、かつ
mおよびnはそれぞれ独立して0~3の整数である、
一般式(I)によって表される前記化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体が提供される。
X、YおよびZはそれぞれ独立して-N-であり、
環Aは4~7員環のシクロアルキルであり、
R1は-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、ならびに1~3個のQ1基で任意に置換された以下の基:-(L)m-C1~4アルキルおよび-(L)m-C1~4アルコキシから選択され、
Lはメチレンであり、
R2は1~3個のQ2基で任意に置換された以下の基:オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フリル、ピラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、
各R3は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシルおよびカルボキシから選択され、
RaおよびRbはそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルから選択され、
Q1およびQ2基はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アミノ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され、かつ
mおよびnはそれぞれ独立して1、2または3である、
一般式(I)によって表される前記化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体が提供される。
環Aは5~6員環のシクロアルキル基、好ましくは5~6員環の部分飽和シクロアルキル基および5~6員環の飽和シクロアルキル基である、
一般式(I)によって表される前記化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体が提供される。
中間体1を実験室で調製する。
文献(米国特許第15/381,295号)の調製方法を参照して中間体2を調製する。
中間体1を好適な溶媒(NMPなど)に溶解し、中間体2およびアルカリ性物質(炭酸カリウムなど)を添加する。これらを70~100℃で10~40時間反応させ、水を添加し、かつ好適な有機溶媒(酢酸エチルなど)で抽出する。次いで有機相を濃縮し、かつ適当な方法(シリカゲルカラムクロマトグラフィなど)に供して中間体3を得る。
中間体3を好適な溶媒(ジクロロメタンなど)に溶解し、メタクロロ過安息香酸を添加する。次いで、これらを10~30℃で0.5~5時間反応させ、好適な物質(チオ硫酸ナトリウムなど)を添加して失活させ、好適な試薬(飽和炭酸ナトリウムおよび飽和食塩水など)で洗浄し、乾燥し、濃縮し、かつ適当な方法(シリカゲルカラムクロマトグラフィなど)に供して中間体4を得る。
中間体4を好適な溶媒(NMPなど)に溶解し、DIEA、H-R2またはR2塩を添加する。これらを100~200℃で1~5時間反応させ、水を添加し、好適な有機溶媒(酢酸エチルなど)で抽出し、遠心脱水する。遠心脱水した生成物を好適な溶媒(THF/H2Oなど)に溶解し、アルカリ性試薬(NaOH、KOHなど)を添加する。これらを10~50℃で0.2~5時間反応させ、pH4.5~5.5に調整し、濃縮し、かつ適当な方法(シリカゲルカラムクロマトグラフィなど)に供して本発明の一般式(I)の化合物を得る。
式(II)によって表される化合物を式(III)によって表される化合物と反応させて式(IV)によって表される化合物を得る工程、
式(IV)によって表される化合物中のチオ基を官能基転換反応に供して式(V)によって表される化合物を得る工程、および
式(V)によって表される化合物を反応させて一般式(I)によって表される化合物を得る工程
として簡単に要約することができる。
中間体1-1を実験室で調製する。
文献(米国特許第15/381,295号)の調製方法を参照して中間体2を調製する。
中間体1-1を好適な溶媒(アセトニトリルなど)に溶解し、中間体2およびアルカリ性物質(DIPEAなど)を添加する。次いで、これらを70~100℃で10~30時間反応させ、遠心脱水し、かつ適当な方法(シリカゲルカラムクロマトグラフィなど)に供して中間体3-1を得る。
中間体3-1を好適な溶媒(ジオキサンなど)に溶解し、H-R2、Pd(pph3)Cl2およびx-phosを添加する。これらを窒素保護下において80~200℃で10~20時間反応させ、10~30℃に冷却し、遠心脱水し、かつ適当な方法(シリカゲルカラムクロマトグラフィなど)に供して生成物を得る。次いでこの生成物を好適な溶媒(THFおよび水など)に溶解し、アルカリ性物質(NaOHおよびKOHなど)を添加する。これらを10~30℃で0.5~5時間反応させ、酸性のpHに調整し、濾過して本発明の一般式(I)の化合物を得る。
式(II-1)によって表される化合物を式(III)によって表される化合物と反応させて式(IV-1)によって表される化合物を得る工程、および
式(IV-1)によって表される化合物を反応させて一般式(I)によって表される化合物を得る工程
として簡単に要約することができる。
式中、置換基Gはハロゲンであり、かつR1、R3、X、Y、Z、nおよび環Aは上に定義されているとおりである。
(1)本化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体は優れたKHK阻害活性を有し、かつKHK媒介性疾患および関連する状態を治療および/または予防することができること、
(2)本化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体は良好な薬物動態学的特性、より長い持続効果、および高い生物学的利用能を有すること、
(3)本化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体は良好な安全性を有すること、および
(4)本化合物は単純な調製プロセスを必要とし、高い薬物純度および安定品質を有し、かつ大規模工業生産が容易であること
である。
1.化合物希釈
1)本化合物および対照薬物を試験のためのストック溶液としてDMSO中に10mMで調合した。
2)本発明の化合物および対照薬物のストック溶液を10倍で希釈して1mMにし、次いでその最高濃度を1mMにして3倍勾配でさらに希釈して11種類の濃度を得た。
3)希釈されたままの0.1μLの本発明の化合物および対照薬物を濃度ごとに2連で、Echo550を用いて384ウェルプレートに移し、1000rpmで1分間遠心分離した。
1)5μLのKHK-Cキナーゼ作業溶液を384ウェルプレートに添加し、1000rpmで1分間遠心分離し、25℃の室温で15分間インキュベートした。
2)5μLの基質作業溶液を384ウェルプレートに添加してキナーゼ反応を開始し、1000rpmで1分間遠心分離し、25℃の室温で60分間インキュベートした。
3)KHK-Cキナーゼ反応の最終濃度は、KHK-Cが1nM、ATPが100μM、D-フルクトースが200μM、HEPESが50mM、MgCl2が10mM、Brij35が0.01%であり、DMSOの最終濃度は1%であった。
4)試験化合物および対照薬物の最終濃度はそれぞれ、10000nM、3333.33nM、1111.11nM、370.37nM、123.457nM、41.15nM、13.71nM、4.572nM、1.524nM、0.508nMおよび0.169nMであった。
1)384ウェルプレートに10μLのADP Glo試薬を添加し、1000rpmで1分間遠心分離し、次いで25℃の室温で40分間インキュベートした。
2)384ウェルプレートに20μLのキナーゼ検出試薬を添加し、1000rpmで1分間遠心分離し、次いで25℃の室温で40分間インキュベートした。
3)反応が完了した後、蛍光値LUMをEnvisionで読み取った。
以下の方程式を使用して阻害(%inh):
式中、
LumHCは、高対照(反応系に添加される試験化合物と同じ体積のDMSOを含む)の発光シグナル強度を表し、
LumLCは、低対照(10μMの対照薬物)の発光シグナル強度を表し、かつ
Lumcpdは試験化合物の発光シグナル強度を表す。
1.化合物希釈
1)本発明の化合物および対照薬物を試験のためのストック溶液としてDMSO中に10mMで調合した。
2)本発明の化合物のストック溶液を10倍で希釈して1mMにし、次いでその最高濃度を1mMにして3倍勾配でさらに希釈して11種類の濃度を得た。対照薬物のストック溶液を100倍で希釈して0.1mMにし、次いでその最高濃度を0.1mMにして3倍勾配でさらに希釈して11種類の濃度を得た。
3)希釈されたままの0.1μLの本発明の化合物および対照薬物を濃度ごとに2連で、Echo550を用いて384ウェルプレートに移し、次いで1000rpmで1分間遠心分離した。
1)5μLのKHK-Cキナーゼ作業溶液を384ウェルプレートに添加し、1000rpmで1分間遠心分離し、次いで25℃の室温で15分間インキュベートした。
2)5μLの基質作業溶液を384ウェルプレートに添加してキナーゼ反応を開始し、1000rpmで1分間遠心分離し、25℃の室温で60分間インキュベートした。
3)KHK-Cキナーゼ反応の最終濃度は、KHK-Cが1nM、ATPが100μM、D-フルクトースが200μM、HEPESが50mM、MgCl2が10mM、Brij35が0.01%であり、DMSOの最終濃度は1%であった。
4)試験化合物の最終濃度はそれぞれ、10000nM、3333.33nM、1111.11nM、370.37nM、123.457nM、41.15nM、13.71nM、4.572nM、1.524nM、0.508nMおよび0.169nMであった。
5)対照薬物の最終濃度はそれぞれ、1000nM、333.33nM、111.11nM、37.037nM、12.346nM、4.115nM、1.371nM、0.4572nM、0.1524nM、0.0508nMおよび0.0169nMであった。
1)384ウェルプレートに10μLのADP Glo試薬を添加し、1000rpmで1分間遠心分離し、次いで25℃の室温で40分間インキュベートした。
2)384ウェルプレートに20μLのキナーゼ検出試薬を添加し、1000rpmで1分間遠心分離し、次いで25℃の室温で40分間インキュベートした。
3)反応が完了した後、蛍光値LUMをEnvisionで読み取った。
以下の方程式を使用して阻害(%inh):
式中、
LumHCは、高対照(反応系に添加される試験化合物と同じ体積のDMSOを含む)の発光シグナル強度を表し、
LumLCは、低対照(1μMの対照薬物)の発光シグナル強度を表し、かつ
Lumcpdは、試験化合物の発光シグナル強度を表す。
1.細胞培養および接種
1)対数増殖期のHepG2細胞を回収し、血小板計数器で計数した。トリパンブルー色素排除法を使用して細胞生存度を検出し、確実に細胞生存度を90%以上にした。
2)HepG2細胞の濃度を調整し、FBS非含有基本培地(飢餓処理)中の81μLの細胞懸濁液を1つの試験ウェル当たり5×104細胞の細胞接種量で96ウェルプレートに添加した。
3)96ウェルプレート内HepG2細胞を37℃、5%CO2および95%湿度で一晩培養した。
1)投与前に、9μLのFBSを96ウェルプレートの試験ウェルに添加して飢餓処理を止めた。
2)個々の試験化合物の10×ストック溶液を、その最高濃度を100μMにして3倍勾配で希釈して8種類の濃度を得ることにより調製した。10μLの試験化合物溶液を1種類の試験化合物濃度ごとに3連で、細胞が接種された96ウェルプレートの各ウェルに添加した。溶媒対照のために10μLの1%DMSO溶液を各ウェルに3連で添加した。
3)試験化合物を添加した96ウェルプレート内の細胞を37℃、5%CO2および95%湿度で30分間インキュベートした。
4)11倍のD-フルクトース溶液を220mMの濃度に調整した。1つのウェル当たり10μLのD-フルクトース溶液を3連で、HepG2細胞が接種された96ウェルプレートに添加した。溶媒対照のために10μLの11%DPBS溶液を3連で添加した。
5)D-フルクトースが添加された96ウェルプレート内の細胞を37℃、5%CO2および95%湿度で3時間インキュベートした。
96ウェルプレート内の培地を除去し、96ウェルプレート内の細胞を冷たいDPBS(200μl/ウェル)で3回洗浄した。30μLの冷たい10mM酢酸アンモニウム(pH7.4)を各ウェルに添加して細胞を溶解した(低浸透圧溶解)。氷上で5分間溶解した後にこれらの細胞を十分にピペットで吸い上げて、細胞溶解物をLC-MS分析のために採取した。
これらのデータをGraphPad Prism5.0ソフトウェアを用いて分析し、用量効果曲線を得るために非線形S曲線回帰にあてはめてEC50値を計算した。
PE:石油エーテル、EA:酢酸エチル、DAST:三フッ化ジエチルアミノ硫黄、THF:テトラヒドロフラン、NMP:N-メチルピロリドン、DCM:ジクロロメタン、DCE:1,2-ジクロロエタン、mCPBA:メタクロロ過安息香酸、EtONa:ナトリウムエトキシド、DBN:1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン。
実施例1:2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-ジフルオロ-2-((S)-2-メチルアゼチジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)酢酸(化合物1)の調製
分子式:C18H22F2N4O2;分子量:364.4;LC-MS(M/e):365.0(M+H+)
1HNMR(400MHz,MeOD):δ:4.38-4.43(m,1H),3.98-4.05(m,3H),3.84-3.91(m,1H),3.61-3.68(m,2H),3.04-3.09(m,2H),2.31-2.48(m,3H),2.30(d,J=7.2Hz,2H),1.90-1.96(m,1H),1.56(s,2H),1.48(d,J=6.4Hz,3H),0.85-0.89(m,1H)。
分子式:C18H22F2N4O2;分子量:364.4;LC-MS(M/e):365.2(M+H+)
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:4.41-4.44(m,1H),3.94-4.03(m,4H),3.61-3.69(m,2H),3.04-3.09(m,2H),2.50-2.59(m,3H),2.38-2.47(m,2H),1.94-2.00(m,1H),1.55(s,2H),1.51(d,J=6.0Hz,3H),0.90-0.99(m,1H)。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ:12.11(s,br,1H),4.30-4.21(m,1H),3.88-3.72(m,4H),3.58(s,br,2H),3.02-2.99(m,2H),2.49-2.21(m,3H),2.20-2.17(d,J=7.2Hz,2H),1.90-1.81(m,1H),1.51(s,2H),1.40-1.39(d,J=6.0Hz,3H),0.77-0.72(m,1H)。
分子式:C19H24F2N4O2;分子量:378.4;LC-MS(M/e):379.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,メタノール-D4)δ:4.45-4.36(m,1H),4.12-3.97(m,3H),3.87(q、J=8.0Hz,1H),3.65-3.52(m,2H),2.65-2.75(m,2H),2.43-2.12(m,5H),1.99-1.88(m,1H),1.85-1.78(m,2H),1.57-1.49(s,2H),1.47(d,J=8.0Hz,3H),0.92-0.85(m,1H)。
分子式:C19H23F3N4O2;分子量:396.4;LC-MS(M/e):379.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.05-4.86(m,1H),4.55-4.30(m,3H),4.15-3.95(m,3H),3.72-3.57(m,2H),2.70(s,1H),2.38(m,2H),2.35-2.15(m,2H),1.95-1.81(m,2H),1.62-1.48(m,5H),1.09-0.98(m,2H)。
分子式:C19H22F4N4O2;分子量:414.4;LC-MS(M/e):415.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.70-4.55(m,1H),4.34(t,J=12Hz,2H),4.12-4.02(m,2H),3.69-3.57(m,2H),2.75-2.65(m,2H),2.46-2.18(m,4H),1.95-1.82(m,2H),1.52(m,3H),1.40-1.25(m,2H),1.09-0.98(m,1H)。
分子式:C19H22F4N4O2;分子量:414.4;LC-MS(M/e):415.2(M+H+)
化合物4-2:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.70-4.55(m,1H),4.34(t,J=12Hz,2H),4.12-4.02(m,2H),3.69-3.57(m,2H),2.75-2.65(m,2H),2.46-2.18(m,4H),1.95-1.82(m,2H),1.52(m,3H),1.40-1.25(m,2H),1.09-0.98(m,1H)。
化合物4-3:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.70-4.55(m,1H),4.34(t,J=12Hz,2H),4.12-4.02(m,2H),3.69-3.57(m,2H),2.75-2.65(m,2H),2.46-2.18(m,4H),1.95-1.82(m,2H),1.52(m,3H),1.40-1.25(m,2H),1.09-0.98(m,1H)。
分子式:C18H20F4N4O2;分子量:400.4;LC-MS(M/e):401.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.68-4.62(m,1H),4.38(t,J=12.0,2H),4.06(t,J=12.0,2H),3.73-3.66(m,2H),3.10-3.07(m,2H),2.52-2.40(m,4H),1.61-1.33(m,5H),1.03-1.00(m,1H)。
分子式:C18H21F3N4O2;分子量:382.4;LC-MS(M/e):383.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.32-5.30(m,0.5H),4.99-4.97(m,0.5H),4.46-4.29(m,2H),4.08-3.97(m,3H),3.69-3.62(m,2H),3.07-3.01(m,2H),2.52-2.37(m,5H),1.57-1.53(m,5H),1.02-0.59(m,1H)。
分子式:C20H26F2N4O2;分子量:392.45;LC-MS(M/e):393.0(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:4.47-4.40(m,1H),4.05-3.87(m,4H),3.49(t,J=11.2Hz,2H),2.68-2.66(m,2H),2.43-2.35(m,1H),2.35-2.16(m,4H),2.00-1.88(m,3H),1.65(m,2H),1.50-1.48(m,5H),0.86-0.83(m,1H)。
分子式:C21H28F2N4O2;分子量:406.5;LC-MS(M/e):407.0(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.03-4.90(m,1H),4.59-4.48(m,1H),4.00-3.76(m,2H),3.64-3.09(m,2H),2.91-2.70(m,1H),2.65-2.57(m,2H),2.47-2.38(m,2H),2.36-2.18(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.75-1.51(m,5H),1.56-1.45(m,2H),1.49-1.40(m,1H),1.39-1.29(m,1H),1.09-1.18(m,3H),0.96-1.08(m,1H)。
分子式:C21H28F2N4O2;分子量:406.5;LC-MS(M/e):407.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.02-4.85(m,1H),4.58-4.42(m,1H),4.00-3.75(m,2H),3.64-3.09(m,5H),2.89-2.70(m,1H),2.65-2.42(m,2H),2.25-1.89(m,4H),1.82-1.15(m,7H),1.09(m,3H),0.8(s,1H)。
分子式:C20H26F2N4O2;分子量:392.4;LC-MS(M/e):393.0(M+H+)
1HNMR(400MHz,MeOD):δ 4.88-5.00(m,1H),4.50-4.54(m,1H),4.02(dd,J=10.8Hz,4.4Hz,2H),3.64-3.67(m,2H),3.03-3.09(m,2H),2.93(td,J=10.8Hz,2.8Hz,1H),2.42-2.49(m,2H),2.32(d,J=7.2Hz,2H),1.70-1.73(m,3H),1.57-1.67(m,4H),1.42-1.47(m,1H),1.17(d,J=7.2Hz,3H),0.89-0.92(m,1H)。
分子式:C20H26F2N4O2;分子量:392.4;LC-MS(M/e):393.0(M+H+)
1HNMR(400MHz,MeOD):δ4.88-5.00(m,1H),4.50-4.54(m,1H),4.01(dd,J=10.8Hz,4.0Hz,2H),3.62-3.65(m,2H),3.02-3.06(m,2H),2.90-2.91(m,1H),2.38-2.43(m,2H),2.29-2.31(m,2H),1.69-1.71(m,3H),1.55-1.60(m,4H),1.28-1.33(m,1H),1.15(d,J=7.2Hz,3H),0.89-0.92(m,1H)。
分子式:C20H26F2N4O2;分子量:392.45;LC-MS(M/e):393.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.11-4.95(m,1H),3.99-3.85(m,2H),3.55-3.41(m,2H),3.02(s,3H),2.95-2.48(m,5H),2.25-2.12(m,6H),1.83-1.55(m,4H),1.39-1.28(m,2H),0.89(s,1H)。
分子式:C18H20F2N6O2;分子量:390.4;LC-MS(M/e):391.0(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:8.19(s,1H),4.38(s,3H),4.07(d,J=11.2Hz,2H),3.78(d,J=10.4Hz,2H),2.94(s,2H),2.31-2.24(m,4H),1.82(s,2H),1.60(s,2H),0.85-0.83(m,1H)。
分子式:C17H18F2N6O2;分子量:376.37;LC-MS(M/e):377.0(M+H+)。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.29(s,1H),4.48(s,3H),4.16(d,J=11.2Hz,2H),3.91-3.69(m,2H),3.31(t,J=1.6Hz,2H),2.57-2.54(m,2H),2.35(d,J=7.2Hz,2H),1.67(s,2H),0.96-0.94(m,1H)。
Claims (14)
- 一般式(I)によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体:
X、YおよびZはそれぞれ独立して-CR4-および-N-から選択され、
環Aは3~14員環のシクロアルキル、3~14員環の複素環基、6~12員環のアリールおよび5~12員環のヘテロアリールから選択され、
R1は水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-CONHSO2Ra、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-SO2NHCORa、-(L)m-ORa、-(L)m-SRa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、-(L)m-OC(O)Ra、-(L)m-OC(O)ORa、-(L)m-OC(O)NRaRb、-(L)m-NRaC(O)Rb、-(L)m-NRaC(O)ORb、-(L)m-OS(O)Ra、-(L)m-OS(O)ORa、-(L)m-OS(O)NRaRb、-(L)m-S(O)NRaRb、-(L)m-NRaS(O)Rb、-(L)m-OS(O)2Ra、-(L)m-S(O)2NRaRb、-(L)m-NRaS(O)2Rb、ならびに1つ以上のQ1基で任意に置換された以下の基:-(L)m-C1~6アルキル、-(L)m-C1~6アルコキシ、-(L)m-C3~12シクロアルキル、-(L)m-C3~12ヘテロシクリル、-(L)m-C6~12アリールおよび-(L)m-C5~12ヘテロアリールから選択され、
LはC1~6アルキレンおよびハロC1~6アルキレンから選択され、
R2は1つ以上のQ2基で任意に置換された以下の基:3~12員環の複素環基、3~12員環のシクロアルキル基、5~12員環のヘテロアリール、6~12員環のアリール、5~12員環のスピロ環基、5~12員環のスピロ複素環基、5~12員環の架橋基、5~12員環の架橋複素環基、N(C1~6アルキル)2、N(C1~6アルキル)(C3~8シクロアルキル)、NH(C1~6アルキル)およびNH(C3~8シクロアルキル)から選択され、
各R3は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル、カルボキシ、ならびに1つ以上のQ3基で任意に置換された以下の基:C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、3~12員環のシクロアルキル基、3~12員環の複素環基、6~12員環のアリールおよび5~12員環のヘテロアリールから選択され、
各R4は独立して水素、シアノ基、ならびに1つ以上のQ4基で任意に置換された以下の基:C1~6アルキル、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)ORa、-S(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-S(O)2NRaRb、3~12員環のシクロアルキル、3~12員環の複素環基、6~12員環のアリールおよび5~12員環のヘテロアリールから選択され、
RaおよびRbはそれぞれ独立して水素、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキルおよびハロC1~6アルコキシから選択され、
Q1、Q2、Q3およびQ4基はそれぞれ独立してヒドロキシル、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、3~10員環のシクロアルキル基、3~10員環の複素環基、6~10員環のアリールおよび5~10員環のヘテロアリールから選択され、かつ
mおよびnはそれぞれ独立して0~8の整数である)。 - X、YおよびZはそれぞれ独立して-CR4-および-N-から選択され、
環Aは3~12員環のシクロアルキル、3~12員環の複素環基、6~10員環のアリールおよび5~10員環のヘテロアリールから選択され、
R1は水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-CONHSO2Ra、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-SO2NHCORa、-(L)m-ORa、-(L)m-SRa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、-(L)m-OC(O)Ra、-(L)m-OC(O)ORa、-(L)m-OC(O)NRaRb、-(L)m-NRaC(O)Rb、-(L)m-NRaC(O)ORb、-(L)m-OS(O)Ra、-(L)m-OS(O)ORa、-(L)m-OS(O)NRaRb、-(L)m-S(O)NRaRb、-(L)m-NRaS(O)Rb、-(L)m-OS(O)2Ra、-(L)m-S(O)2NRaRb、-(L)m-NRaS(O)2Rb、ならびに1つ以上のQ1基で任意に置換された以下の基:-(L)m-C1~6アルキル、-(L)m-C1~6アルコキシ、-(L)m-C3~10シクロアルキル、-(L)m-C3~10ヘテロシクリル、-(L)m-C6~10アリールおよび-(L)m-C5~10ヘテロアリールから選択され、
LはC1~6アルキレンおよびハロC1~6アルキレンから選択され、
R2は1つ以上のQ2基で任意に置換された以下の基:3~8員環の複素環基、3~8員環のシクロアルキル基、5~10員環のヘテロアリール、6~10員環のアリール、5~10員環のスピロ環基、5~10員環のスピロ複素環基、5~10員環の架橋基、5~10員環の架橋複素環基、N(C1~6アルキル)2、N(C1~6アルキル)(C3~8シクロアルキル)、NH(C1~6アルキル)およびNH(C3~8シクロアルキル)から選択され、
各R3は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル、カルボキシ、ならびに1つ以上のQ3基で任意に置換された以下の基:C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、3~10員環のシクロアルキル基、3~10員環の複素環基、6~10員環のアリールおよび5~10員環のヘテロアリールから選択され、
各R4は独立して水素、シアノ基、ならびに1つ以上のQ4基で任意に置換された以下の基:C1~6アルキル、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)ORa、-S(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORaおよび-S(O)2NRaRbから選択され、
RaおよびRbはそれぞれ独立して水素、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキルおよびハロC1~6アルコキシから選択され、
Q1、Q2、Q3およびQ4基はそれぞれ独立してヒドロキシル、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキルおよびハロC1~6アルコキシから選択され、かつ
mおよびnはそれぞれ独立して0~6の整数である、
請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体。 - X、YおよびZはそれぞれ独立して-CR4-および-N-から選択され、
環Aは3~10員環のシクロアルキル、3~10員環の複素環基、6~10員環のアリールおよび5~10員環のヘテロアリールから選択され、
R1は水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-CONHSO2Ra、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-SO2NHCORa、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、-(L)m-OC(O)Ra、-(L)m-NRaC(O)Rb、-(L)m-NRaC(O)ORb、-(L)m-OS(O)2Ra、-(L)m-S(O)2NRaRb、-(L)m-NRaS(O)2Rb、ならびに1つ以上のQ1基で任意に置換された以下の基:-(L)m-C1~4アルキルおよび-(L)m-C1~4アルコキシから選択され、
LはC1~4アルキレンおよびハロC1~4アルキレンから選択され、
R2は1つ以上のQ2基で任意に置換された以下の基:3~8員環の複素環基、3~8員環のシクロアルキル基、5~10員環のヘテロアリール、6~10員環のアリール、5~10員環のスピロ環基、5~10員環のスピロ複素環基、N(C1~4アルキル)2、N(C1~4アルキル)(C3~6シクロアルキル)、NH(C1~4アルキル)およびNH(C3~6シクロアルキル)から選択され、
各R3は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル、カルボキシ、ならびに1つ以上のQ3基で任意に置換された以下の基:C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルアミノ、ジ(C1~4アルキル)アミノ、ハロC1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルキル、アミノC1~4アルキルおよびハロC1~4アルコキシから選択され、
各R4は独立して水素、シアノ基、ならびに1つ以上のQ4基で任意に置換された以下の基:C1~4アルキル、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORaおよび-S(O)2NRaRbから選択され、
RaおよびRbはそれぞれ独立して水素、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルアミノ、ジ(C1~4アルキル)アミノ、ハロC1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルキル、アミノC1~4アルキルおよびハロC1~4アルコキシから選択され、
Q1、Q2、Q3およびQ4基はそれぞれ独立してヒドロキシル、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルアミノ、ジ(C1~4アルキル)アミノ、ハロC1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルキル、アミノC1~4アルキルおよびハロC1~4アルコキシから選択され、かつ
mおよびnはそれぞれ独立して0~6の整数である、
請求項2に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体。 - X、YおよびZはそれぞれ独立して-CR4-および-N-から選択され、
環Aは3~10員環のシクロアルキルおよび3~10員環の複素環基から選択され、
R1は-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-CONHSO2Ra、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-SO2NHCORa、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、-(L)m-OC(O)Ra、-(L)m-NRaC(O)Rb、-(L)m-NRaC(O)ORb、-(L)m-OS(O)2Ra、-(L)m-S(O)2NRaRb、-(L)m-NRaS(O)2Rb、ならびに1~4個のQ1基で任意に置換された以下の基:-(L)m-C1~4アルキルおよび-(L)m-C1~4アルコキシから選択され、
LはC1~3アルキレンおよびハロC1~3アルキレンから選択され、
R2は1~4個のQ2基で任意に置換された以下の基:3~6員環の複素環基、3~6員環のシクロアルキル基、5~10員環のヘテロアリール、6~10員環のアリール、5~8員環のスピロ環基、5~8員環のスピロ複素環基、およびN(C1~4アルキル)(C3~6シクロアルキル)から選択され、
各R3は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル、カルボキシ、ならびに1~4個のQ3基で任意に置換された以下の基:C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルアミノ、ジ(C1~4アルキル)アミノ、ハロC1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルキル、アミノC1~4アルキルおよびハロC1~4アルコキシから選択され、
各R4は独立して水素、ならびに1~4個のQ4基で任意に置換された以下の基:C1~4アルキル、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2Raおよび-S(O)2NRaRbから選択され、
RaおよびRbはそれぞれ独立して水素、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルアミノ、ジ(C1~4アルキル)アミノ、ハロC1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルキル、アミノC1~4アルキルおよびハロC1~4アルコキシから選択され、
Q1、Q2、Q3およびQ4基はそれぞれ独立してヒドロキシル、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルアミノ、ジ(C1~4アルキル)アミノ、ハロC1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルキル、アミノC1~4アルキルおよびハロC1~4アルコキシから選択され、かつ
mおよびnはそれぞれ独立して0~4の整数である、
請求項3に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体。 - X、YおよびZはそれぞれ独立して-CR4-および-N-から選択され、
環Aは4~8員環のシクロアルキルおよび4~8員環の複素環基から選択され、
R1は-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、-(L)m-OC(O)Ra、-(L)m-NRaC(O)Rb、-(L)m-S(O)2NRaRb、-(L)m-NRaS(O)2Rb、ならびに1~3個のQ1基で任意に置換された以下の基:-(L)m-C1~4アルキルおよび-(L)m-C1~4アルコキシから選択され、
LはC1~3アルキレンであり、
R2は1~4個のQ2基で任意に置換された以下の基:3~6員環の複素環基、5~8員環のスピロ複素環基、5~8員環のヘテロアリールおよびN(C1~4アルキル)(C3~6シクロアルキル)から選択され、
各R3は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシルおよびカルボキシから選択され、
各R4は独立して水素およびC1~4アルキルから選択され、
RaおよびRbはそれぞれ独立して水素およびC1~4アルキルから選択され;
Q1およびQ2基はそれぞれ独立してヒドロキシル、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルアミノ、ジ(C1~4アルキル)アミノ、ハロC1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルキル、アミノC1~4アルキルおよびハロC1~4アルコキシから選択され、かつ
mおよびnはそれぞれ独立して0~3の整数である、
請求項4に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体。 - X、YおよびZはそれぞれ独立して-N-であり、
環Aは4~7員環のシクロアルキルであり、
R1は-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、ならびに1~3個のQ1基で任意に置換された以下の基:-(L)m-C1~4アルキルおよび-(L)m-C1~4アルコキシから選択され、
Lはメチレンであり、
R2は1~3個のQ2基で任意に置換された以下の基:オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フリル、ピラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、
各R3は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシルおよびカルボキシから選択され、
RaおよびRbはそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルから選択され、
Q1およびQ2基はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アミノ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され、かつ
mおよびnはそれぞれ独立して0、1、2または3である、
請求項5に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体。 - 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体と、1種以上の薬学的に許容される担体および/または希釈液とを含み、かつ臨床的または薬学的に許容される任意の剤形である医薬製剤。
- 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体と、1種以上の第2の治療薬と、任意に1種以上の薬学的に許容される担体および/または希釈液とを含む医薬組成物。
- KHK媒介性疾患および関連する状態の治療および/または予防のための薬の製造における請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体、請求項8に記載の医薬製剤あるいは請求項9に記載の医薬組成物の使用。
- 前記KHK媒介性疾患および関連する状態は、内分泌障害、泌尿器系疾患、代謝性疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、脂肪肝、肝炎、肝不全、遺伝性フルクトース不耐症、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝胆道系疾患、線維性疾患、心血管および脳血管疾患、免疫性炎症性疾患、中枢神経系疾患、胃腸疾患および癌などの過剰増殖性疾患から選択される、請求項10に記載の使用。
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