CN116969943A - 三并环类二酰甘油激酶抑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类三并环类二酰甘油激酶抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类可用作二酰甘油激酶抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备治疗和/或预防由二酰基甘油激酶介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。
背景技术
开发安全有效的癌症治疗方法是现代医学所面临的最具挑战的问题之一。早期的治疗方法包括放化疗、外科手术治疗。化疗大多不具特异性，长期使用容易出现不良反应和耐药性，近年来免疫疗法逐渐受到大众的关注。通过免疫检查点抑制剂可以利用免疫系统来识别和攻击肿瘤，CTLA-4和PD-1被称为免疫检查点分子。抗PD-1抗体的免疫疗法在黑色素瘤、非小细胞肺癌为代表的多种癌症表现出显著的临床有效性，其他应用正在扩大中。
二酰甘油激酶家族(DGKs)通过调节两种脂质信号二酰基甘油(DAG)和磷脂酸(PA)之间的平衡在信号转导中起重要作用。哺乳动物DGK家族的10个激酶根据不同基因型被分为5个不同的亚型(Merida,I.,et al.Biochem.J.(2008)409(1),1-18.)。分I型(α、β、γ)、II型(δ、η、κ)、III型(ε)、IV型(ζ、ι)、V型(θ)，已知T细胞中存在三种DGK亚型(DGKα、DGKδ和DGKζ)，但只有两种DGKα和DGKζ被认为在TCR下游促进DAG代谢中发挥重要作用。DGKα/ζ在细胞核、细胞膜均有分布，被Src等调节剂激活后转到质膜，DAG磷酸化转为PA，PA调控肿瘤下游通路mTOR、HIF-1α等表达减少或激活(Carrasco,S.,et al.Mol.Biol.Cell(2004)15(6),2932-2942)。DGK抑制不仅干扰致癌途径直接杀伤肿瘤细胞，还可以恢复免疫性肿瘤攻击。
在T细胞中，当TCR与主要组织相容性基因复合体(pMHC)相互作用，并在共刺激信号CD28存在下，激活TCR近端PTKs并导致分子的募集。激活磷脂酶Cγ1(PLCγ1)可以水解膜上的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)以形成第二信使(肌醇三磷酸)IP3和DAG。IP3激活Ca2+-CaN-NFAT通路，而DAG激活Ras-ERK-AP1和NF-kB通路。DGKs通过将DAG转化为PA来抑制DAG介导的信号。选择性IP3-Ca2+-NFAT信号在弱DAG介导的信号存在下诱导T细胞进入无反应性(anergy)状态(Dower,N.A.,et al.Nat.Immunol(2000)1:317–321)。T细胞无反应性是指抗原识别时的共刺激信号降低而导致T细胞在功能上变得不活跃。
DGK表达失调与多种病理有关，包括慢性炎症、肿瘤免疫逃避反应和免疫缺陷疾病。DGKα和ζ异构体在免疫细胞分化和效应功能中的生物学作用受到广泛关注。近期的研究表明DGKα和ζ的上调可能是肿瘤诱导T细胞耐受的机制之一。DGKα和ζ的敲除的小鼠模型，它们显示出T细胞表型高度敏感和抗肿瘤免疫活性，并提示DGKα和ζ同时缺失比单独缺失DGKζ所产生的免疫反应更强(Riese M.J.et al.J.Biol.Chem,(2011)7:5254-5265；In-Young,J.,et al.Cancer Research(2018):canres.0030.2018；Olenchock,B.A.,etal.Nat.Immunol.(2006)7:1174-1181；Zha,Y.et al.Nat.Immunol.(2006)7:1166-1173；Baldanzi,G.et al.Clin.Sci.(Lond.)(2020)134:1637–1658；Merida,I.,etal.Adv.Biol.Regul.(2017)63:22–31.)。抑制DGKα和/或DGKζ是一种很有前景的抗肿瘤免疫治疗方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的、可作为DGKα、DGKζ或DGKα与DGKζ两者的抑制剂的化合物。进一步的，该类化合物还可用于治疗或预防与DGKα、DGKζ或DGKα与DGKζ两者活性异常所介导的疾病或相关疾病，例如增殖性疾病(良性肿瘤或癌症)。
具体技术方案如下：
在一方面，本发明提供了一种通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，
X1、X2分别独立地选自CR4或N；
表示单键或不存在；当表示不存在时，X3选自C、CH或N；当表示单键时，X3为C；
环A选自任选被1-4个Q1取代的5-8元环烷基、5-8元杂环烷基、苯基或5-8元杂芳基；
R1选自-CH2Ra、-CHRaRb、-CRaRbRc或-NRaRb；
每一R2、每一R3分别独立地选自氢、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、-C(O)-Ra、-C(O)-NH-Ra、-C(O)ORa、-NRaRb或任选被1-2个取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述取代基分别独立地选自羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
每一R4分别独立地选自氢、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
每一Q1分别独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
每一Ra、每一Rb、每一Rc分别独立地选自氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，
或任选被1-4个Q2取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基，每一Q2分别独立地选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基，
或任选被1-4个Q3取代的-(CH2)t-苯基、-(CH2)t-5-8元杂芳基、-(CH2)t-3-6元环烷基或-(CH2)t-3-6元杂环基；每一Q3分别独立地选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-(CH2)t-3-6元环烷基或-(CH2)t-3-6元杂环基；
每一m、每一n分别独立地为0-4的整数；
每一t分别独立地选自0、1或2。
在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
X1、X2分别独立地选自CR4或N；
表示单键或不存在；当表示不存在时，X3选自C、CH或N；当表示单键时，X3为C；
环A选自任选被1-4个Q1取代的5-6元环烷基、5-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基；
R1选自-CH2Ra、-CHRaRb、-CRaRbRc或-NRaRb；
每一R2、每一R3分别独立地选自氢、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、-C(O)-Ra、-C(O)-NH-Ra、-C(O)ORa、-NRaRb或任选被1-2个取代基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述取代基分别独立地选自羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一R4分别独立地选自氢、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一Q1分别独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一Ra、每一Rb、每一Rc分别独立地选自氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，
或任选被1-4个Q2取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基，每一Q2分别独立地选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基，
或任选被1-4个Q3取代的-(CH2)t-苯基、-(CH2)t-5-6元杂芳基、-(CH2)t-3-6元环烷基或-(CH2)t-3-6元杂环基；每一Q3分别独立地选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-(CH2)t-3-6元环烷基或-(CH2)t-3-6元杂环基；
每一m、每一n分别独立地选自0、1、2或3；
每一t分别独立地选自0、1或2。
在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
X1、X2分别独立地选自CR4或N；
表示单键或不存在；当表示不存在时，X3选自C、CH或N；当表示单键时，X3为C；
环A选自任选被1-3个Q1取代的环戊基、环己基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、2H-1,2-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、苯基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基或1,2,4,5-四嗪基；
R1选自-CH2Ra或-CHRaRb；
每一R2、每一R3分别独立地选自氢、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、-C(O)-Ra、-C(O)-NH-Ra、-C(O)ORa、-NRaRb或任选被1-2个取代基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、哒嗪基、恶唑基、异恶唑基或吡嗪基，所述取代基分别独立地选自羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一R4分别独立地选自氢、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一Q1分别独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一Ra、每一Rb、每一Rc分别独立地选自氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，
或任选被1-4个Q2取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，每一Q2分别独立地选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基，
或任选被1-4个Q3取代的-(CH2)t-苯基、-(CH2)t-5-6元杂芳基，每一Q3分别独立地选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(CH2)t-3-6元环烷基或-(CH2)t-3-6元杂环基；
每一m、每一n分别独立地选自0、1、2或3；
每一t分别独立地选自0、1或2。
在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)所示的结构，
其中，
X1分别独立地选自CH或N；
环A选自任选被1-3个Q1取代的5-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基；
R1选自-CH2Ra、-CHRaRb；
每一R2、每一R3分别独立地选自氢、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、-C(O)-Ra、-C(O)-NH-Ra、-C(O)ORa、-NRaRb或任选被1-2个取代基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述取代基分别独立地选自羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一Q1分别独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一Ra、每一Rb分别独立地选自氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，
或任选被1-3个Q2取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基，每一Q2分别独立地选自卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，
或任选被1-3个Q3取代的-(CH2)t-苯基或-(CH2)t-5-6元杂芳基；每一Q3分别独立地选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-(CH2)t-3-6元环烷基或-(CH2)t-3-6元杂环基；
每一m、每一n分别独立地选自0、1、2或3；
每一t分别独立地选自0、1或2；
--表示单键或不存在。
在某些实施方案中，前述通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自任选被1-3个Q1取代的吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、苯基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；
R1选自-CH2Ra或-CHRaRb；
每一R2、每一R3分别独立地选自氢、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、氟、氯、溴、碘、-C(O)-Ra、-C(O)-NH-Ra、-C(O)ORa、-NRaRb或任选被1-2个取代基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、哒嗪基、恶唑基、异恶唑基或吡嗪基，所述取代基分别独立地选自羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一R4分别独立地选自氢、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一Q1分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一Ra、每一Rb、每一Rc分别独立地选自氢，氟、氯、溴、碘，氨基，羟基，羧基，氰基，
或任选被1-4个Q2取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，每一Q2分别独立地选自氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基，
或任选被1-4个Q3取代的-(CH2)t-苯基、-(CH2)t-5-6元杂芳基，每一Q3分别独立地选自氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(CH2)t-3-6元环烷基或-(CH2)t-3-6元杂环基；
每一m、每一n分别独立地选自0、1、2或3；
每一t分别独立地选自0、1或2。
在某些实施方案中，环A选自任选被1-2个Q1取代的吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、苯基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；优选地，环A选自任选被1-2个Q1取代的如下基团：
每一Q1分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，环A选自任选被1-2个Q1取代的4,5-二氢咪唑基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基；优选地，环A选自任选被1-2个Q1取代的如下基团： 每一Q1分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，R1选自-CH2Ra、-CHRaRb；
每一Ra、每一Rb分别独立地选自氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，甲基氨基，二甲氨基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基丁基，氨基甲基，羧基甲基，羧基乙基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，
或任选被1-3个Q3取代的-(CH2)t-苯基、-(CH2)t-吡啶基、-(CH2)t-嘧啶基、-(CH2)t-哒嗪基、-(CH2)t-吡嗪基；每一Q3分别独立地选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-(CH2)t-3-6元环烷基或-(CH2)t-3-6元杂环基。
在某些实施方案中，R1选自-CH2Ra、-CHRaRb；
每一Ra分别独立地选自氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，甲基氨基，二甲氨基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基丁基，氨基甲基，羧基甲基，羧基乙基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或任选被1-3个Q3取代的-(CH2)t-苯基、-(CH2)t-5-6元杂芳基；
每一Rb分别独立地选自任选被1-3个Q3取代的-(CH2)t-苯基、-(CH2)t-5-6元杂芳基；
每一Q3分别独立地选自氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(CH2)t-3-6元环烷基或-(CH2)t-3-6元杂环基。
在某些实施方案中，R1选自-CH2Ra、-CHRaRb；
每一Ra分别独立地选自氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或任选被1-3个Q3取代的苯基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基；
每一Rb分别独立地选自任选被1-3个Q3取代的苯基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基；
每一Q3分别独立地选自氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(CH2)t-3-6元环烷基或-(CH2)t-3-6元杂环基。
在某些实施方案中，每一R2、每一R3分别独立地选自氢、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素或任选被1-2个取代基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述取代基分别独立地选自羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基。
在某些实施方案中，每一R2、每一R3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基或任选被1-2个取代基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基；所述取代基分别独立地选自羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，每一R2分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基或任选被1-2个取代基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基；所述取代基分别独立地选自羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，每一R3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，前述通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自任选被1-2个Q1取代的吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、苯基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；优选地，环A选自任选被1-2个Q1取代的如下基团：
每一Q1分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R1选自-CH2Ra、-CHRaRb；
每一Ra分别独立地选自氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，甲基氨基，二甲氨基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基丁基，氨基甲基，羧基甲基，羧基乙基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或任选被1-3个Q3取代的-(CH2)t-苯基、-(CH2)t-5-6元杂芳基；
每一Rb分别独立地选自任选被1-3个Q3取代的-(CH2)t-苯基、-(CH2)t-5-6元杂芳基；每一Q3分别独立地选自氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(CH2)t-3-6元环烷基或-(CH2)t-3-6元杂环基；
每一R2分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基或任选被1-2个取代基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基；所述取代基分别独立地选自羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一R3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一R4分别独立地选自氢、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一m、每一n分别独立地选自0、1、2或3；
每一t分别独立地选自0、1或2。
在某些实施方案中，R1选自如下基团：
其中，Y1、Y2分别独立地选自CH或N；
每一Ra分别独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一Q3分别独立地选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-(CH2)t-3-6元环烷基或-(CH2)t-3-6元杂环基；
每一p、每一q分别独立地选自0、1、2或3。
在某些实施方案中，R1选自如下基团：
其中，各Y1、各Y2分别独立地选自CH或N；
每一Ra分别独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一Q3分别独立地选自氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(CH2)t-3-6元环烷基或-(CH2)t-3-6元杂环基；
每一p、每一q分别独立地选自0、1、2或3。
在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)所示的结构，
其中，
X1分别独立地选自CH或N；
各Y1、各Y2分别独立地选自N或CH；各p、各q分别独立地选自0、1或2；
环A、每一R2、R3、Q1、每一Q3、的定义如前文任一实施方案所述。
在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)所示的结构，
其中，
X1分别独立地选自CH或N；
各Y1、各Y2分别独立地选自N或CH；
环A、每一R2、R3、Q1、每一Q3、的定义如前文任一实施方案所述。
在某些实施方案中，前述通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自任选被1-2个Q1取代的4,5-二氢咪唑基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基；优选地，环A选自任选被1-2个Q1取代的如下基团：
每一Q1分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一R2分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基或任选被1-2个取代基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基；所述取代基分别独立地选自羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一R3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一Q3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
各Y1、各Y2分别独立地选自N或CH；
各p、各q分别独立地选自0、1或2。
在某些实施方案中，X1分别独立地为N。
在某些实施方案中，环A选自任选被1-2个Q1取代的如下基团： 每一Q1分别独立地选自氢、氟、氯、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，每一R2分别独立地选自氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；优选地，每一R2分别独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，每一R3分别独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；优选地，每一R3分别独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，每一R3分别独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；优选地，每一R3分别独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，每一Q3分别独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；优选地，每一Q3分别独立地选自氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基。
本发明所述的任一实施方案中的任一取代基的选择可以相互组合，其组合后的技术方案仍包含在本发明的保护范围之内。
本发明的一些实施方式中，所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的结构如下：
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐，例如金属盐、铵盐、与有机酸形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与酸性氨基酸或碱性氨基酸形成的盐等。
本发明所述的“立体异构体”是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。所有化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
在另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物组合物可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型。
在本发明的一些实施方式中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，特定载体和/或稀释剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，药用载体和/或稀释剂可以包括药学领域常规的溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、和抗氧化剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
在另一方面，本发明还提供了前述通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防DGKα、DGKζ或DGKα与DGKζ两者活性异常所介导的疾病及相关疾病的药物中的用途；所述DGKα、DGKζ或DGKα与DGKζ两者活性异常所介导的疾病及相关疾病选自癌症或良性肿瘤。
本发明还提供了前述通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在治疗/或预防DGKα、DGKζ或DGKα与DGKζ两者活性异常所介导的疾病及相关疾病中的应用；所述DGKα、DGKζ或DGKα与DGKζ两者活性异常所介导的疾病及相关疾病选自癌症或良性肿瘤。
在另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，及一种或多种第二治疗活性剂，任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂。
本发明涉及的含有前述通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物可以单独给药，或者与一种或多种第二治疗活性剂联合使用，所述第二活性治疗剂与本发明的化合物组合用于治疗和/或预防DGKα、DGKζ或DGKα与DGKζ两者活性异常所介导的疾病及相关疾病。
在某些实施方案中，所述的第二治疗活性剂选自抗癌剂，包括有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、反义DNA或RNA、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、免疫检查点抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂。在某些实施方案中，所述的免疫检查点抑制剂选自抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体。
本发明还提供了一种治疗疾病的方法，该方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的前述通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物，其中，所述疾病为DGKα、DGKζ或DGKα与DGKζ两者活性异常所介导的疾病及相关疾病；所述DGKα、DGKζ或DGKα与DGKζ两者活性异常所介导的疾病及相关疾病选自癌症或良性肿瘤。
本发明所述的癌症包括但不限于肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、白血病、胶质瘤或肉瘤。
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名，如果表示同一化合物时化合物的命名和化学结构式不符，以化学结构式为准。
在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一氢可被一个或多个相同或不同的卤素取代。“卤素”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-5烷基”、“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”、“C3-6烷基”、“C3-5烷基”、“C3-4烷基”、“C4-6烷基”、“C4-5烷基”、“C5-6烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6亚烷基”指上述所述C1-6烷基去除一个氢原子形成的基团，包括例如“C1-5亚烷基”、“C1-4亚烷基”、“C1-3亚烷基”、“C1-2亚烷基”、“C2-6亚烷基”、“C2-5亚烷基”、“C2-4亚烷基”、“C2-3亚烷基”、“C3-6亚烷基”、“C3-5亚烷基”、“C3-4亚烷基”、“C4-6亚烷基”、“C4-5亚烷基”、“C5-6亚烷基”等，具体实例包括但不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。本发明所述的“C1-4亚烷基”指C1-6亚烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-6烯基”是指含有至少一个双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，包括例如“C2-5烯基”、“C2-4烯基”、“C2-3烯基”等，具体实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基等。
本发明所述的“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-8的直链或支链的炔基，其中包括例如“C2-5炔基”、“C2-4炔基”、“C2-3炔基”等，具体实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基等。
本文所述的“C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基氨酰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基”是指以C1-6烷基-O-、C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2-N-、C1-6烷基-NH-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-NH-、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基-S(O)2-NH-、C1-6烷基-NH-S(O)2-、C1-6烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-方式形成的基团，其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
本文所述的“C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨酰基、C1-4烷基酰氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基氨基磺酰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基”是指以C1-4烷基-O-、C1-4烷基-NH-、(C1-4烷基)2-N-、C1-4烷基-NH-C(O)-、C1-4烷基-C(O)-NH-、C1-4烷基-S(O)2-、C1-4烷基-S(O)2-NH-、C1-4烷基-NH-S(O)2-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-方式形成的基团，其中“C1-4烷基”的定义如前文所述。
本文所述的“卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、卤代C1-6亚烷基、卤代C1-6烷氧基”是指一至多个(例如1-4个、1-3个、1-2个)卤素原子、羟基、氨基、羧基分别取代C1-6烷基、C1-6亚烷基、C1-6烷氧基中的氢原子所形成的基团。
本文所述的“卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、卤代C1-4亚烷基、卤代C1-4烷氧基”是指一至多个(例如1-4个、1-3个、1-2个)卤素原子、羟基、氨基分别取代C1-4烷基、C1-4亚烷基、C1-4烷氧基中的氢原子所形成的基团。
本发明所述的“3-12元环烷基”是指含有3-12个碳原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的环状烷基，包括“单环烷基”和“稠环烷基”。
本发明所述的“单环烷基”是指饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状烷基，包括“3-8元饱和环烷基”和“3-8元部分饱和环烷基”；优选“3-4元环烷基”、“3-5元环烷基”、“3-6元环烷基”、“3-7元环烷基”、“4-5元环烷基”、“4-6元环烷基”、“4-7元环烷基”、“4-8元环烷基”、“5-6元环烷基”、“5-7元环烷基”、“5-8元环烷基”、“6-7元环烷基”、“6-8元环烷基”、“7-8元环烷基”、“3-6元饱和环烷基”、“4-7元饱和环烷基”、“4-8元饱和环烷基”、“5-8元饱和环烷基”、“5-7元饱和环烷基”、“5-6元饱和环烷基”、“3-6元部分饱和环烷基”、“4-7元部分饱和环烷基”、“4-8元部分饱和环烷基”、“5-8元部分饱和环烷基”、“5-7元部分饱和环烷基”、“5-6元部分饱和环烷基”等。所述的“3-8元饱和环烷基”的具体实例包括但不限于：环丙烷基(环丙基)、环丁烷基(环丁基)、环戊烷基(环戊基)、环己烷基(环己基)、环庚烷基(环庚基)、环辛烷基(环辛基)等；所述的“3-8元部分饱和环烷基”的具体实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己-1,3-二烯、环己-1,4-二烯、环庚烯基、环庚-1,3-二烯基、环庚-1,4-二烯基、环庚-1,3,5-三烯基，环辛烯基、环辛-1,3-二烯基、环辛-1,4-二烯基、环辛-1,5-二烯基、环辛-1,3,5-三烯基、环辛四烯基等。
本发明所述的“稠环烷基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中的一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性；其稠和方式可以为：5-6元环烷基并5-6元环烷基、苯并5-6元环烷基、苯并5-6元饱和环烷基等。其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基、双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并环己烯基、苯并环戊烯基等。
本发明所述的“3-12元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-12个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环或稠环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-12元杂环基”包括“3-12元饱和杂环基”和“3-12元部分饱和杂环基”。优选地，本发明所述的“3-12元杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-12元杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“3-12元杂环基”含有1-2个氮原子。所述“3-12元杂环基”优选“3-10元杂环基”、“3-8元杂环基”、“4-8元杂环基”、“3-6元杂环基”、“3-6元饱和杂环基”、“3-6元含氮杂环基”、“3-6元饱和含氮杂环基”、“5-6元杂环基”、“5-6元饱和杂环基”等。“3-12元杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、2H-1,2-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基、吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基、苯并吡咯烷基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并四氢呋喃基、苯并吡咯烷基、苯并咪唑烷基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并异噁唑烷基、苯并异噻唑烷基、苯并哌啶基、苯并吗啉基、苯并哌嗪基、苯并四氢吡喃基、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并四氢呋喃基、吡啶并吡咯烷基、吡啶并咪唑烷基、吡啶并噁唑烷基、吡啶并噻唑烷基、吡啶并异噁唑烷基、吡啶并异噻唑烷基、吡啶并哌啶基、吡啶并吗啉基、吡啶并哌嗪基、吡啶并四氢吡喃基、嘧啶并环戊基、嘧啶并环己基、嘧啶并四氢呋喃基、嘧啶并吡咯烷基、嘧啶并咪唑烷基、嘧啶并噁唑烷基、嘧啶并噻唑烷基、嘧啶并异噁唑烷基、嘧啶并异噻唑烷基、嘧啶并哌啶基、嘧啶并吗啉基、嘧啶并哌嗪基、嘧啶并四氢吡喃基；四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、八氢-苯并[d]咪唑基、十氢喹啉基、六氢噻吩并咪唑基、六氢呋喃并咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、4H-1,3-苯并噁嗪基等。
本发明所述的“6-10元芳基”是指含有6-10个环碳原子的具有芳香性的环状基团，包括“6-8元单环芳基”和“8-10元稠环芳基”。
本发明所述的“6-8元单环芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等；优选苯基。
本发明所述的“8-10元稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，具体实例如萘基等。
本发明所述的“5-12元杂芳基”是指含有5-12个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的环状基团，例如可以是5-12元含氮杂芳基、5-12元含氧杂芳基、5-12元含硫杂芳基等。包括“5-8元单杂芳基”和“8-10元稠杂芳基”。
本发明所述的“5-8元单杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元单杂芳基”包括例如“5-7元单杂芳基”、“5-6元单杂芳基”、“5-6元含氮单杂芳基”、“5元含氮单杂芳基”等。“5-8元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“8-10元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。包括“9-10元稠杂芳基”，“8-9元稠杂芳基”等，其稠和方式可以为苯并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
本发明所述的“任选被…取代”包括“被取代”和“未被取代”两种情形。
本发明所述的“治疗有效量”是指当给药到患者时至少能够减轻患者病症的症状的前述化合物、药物制剂、药物组合物的量。包含“治疗有效量”的实际量会根据多种情况而变化，多种情况包括但不限于所治疗的特定病症、病症的严重程度、患者的体格和健康状况以及给药途径。熟练的医疗从业者可容易地使用医疗领域中已知的方法确定合适的量。
发明的有益效果
(1)本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有优异的DGKα和/或DGKζ抑制活性，能够治疗和/或预防与DGKα和/或DGKζ活性异常相关的疾病及相关疾病；
(2)本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有良好的药代动力学性质，作用更持久，生物利用度高；
(3)本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有良好的安全性；
(4)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过实验进一步阐述本发明实施例提供的化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明实施例提供的化合物仅具有下列有益效果。
生物学实验例
实验例1：本发明化合物的体外酶学活性
供试品：本发明化合物，其结构式、制备方法见制备例。
实验试剂：
| 试剂 | 厂家 | 货号 |
| ADP-Glo Kinase Assay | Promega | V9102 |
| DGKα | Signalchem | D21-10BG-10 |
| DGKζ | Signalchem | D30-10G-10 |
| (5Z,2E)-CU-3 | MCE | HY-121638A |
| DLG(Dilauroyl-sn-glycerol) | Signalchem | D430-59 |
| ATP | Signalchem | V910B |
| DMSO | Sigma | D8418 |
实验方法：
1、化合物稀释
1)使用DMSO配制本发明化合物至10mM，作为试验储备液。
2)现将试验储备液10倍稀释至1mM，再将1mM化合物溶液5倍梯度稀释至10个浓度，最高浓度为1mM。
3)使用Echo550分别转移稀释后的本发明化合物至384孔板，1000倍稀释，每个浓度设定2个复孔，DMSO终浓度为0.1％。
4)测试化合物终浓度为1000nM、200nM、40nM、8nM、1.6nM、0.32nM、0.064nM、0.0128nM、0.00256nM、0.000512nM。
2、酶反应实验
1)1体积的5×的酶缓冲液中加入4体积的蒸馏水配制成1×酶缓冲液，并加入0.1M二硫苏糖醇。
2)使用Echo 550将化合物稀释液转移到测定板的每个孔中；
3)密封测定板，离心1分钟。
4)用1×酶缓冲液制备2×酶。
5)将2.5μL 2×酶加入384孔检测板。
6)检测板离心30秒，室温孵育10分钟。
7)用1×酶缓冲液制备2×底物和ATP混合物。
8)在384孔检测板中加入2.5μL 2×底物和ATP混合物开始反应。
9)离心30秒。密封测定板后室温孵育2小时。
10)加入4μL ADP-Glo试剂，室温孵育40分钟。
11)加入8μL酶检测试剂，室温孵育40分钟。
3、结果检测
1)在Envision 2104读板器上读取化学发光信号。
2)收集数据。
4、数据分析
使用如下公式计算抑制率inhibition(％inh)：
inhibition(％)＝100-(Signalcmpd-SignalAve_PC)/(SignalAve_VC-SignalAve_PC)
其中，SignalAve_VC表示：不加化合物的阳性对照孔的发光信号强度；
SignalAve_PC表示：不加底物的阴性对照孔的发光信号强度；
Signalcmpd表示：表示供试品化合物的发光信号强度；
采用Prism GraphPad计算IC50.
实验结果：
表1本发明化合物对DGKα和DGKζ的抑制活性
| 化合物 | DGKαIC50(nM) | DGKζIC50(nM) |
| 化合物5 | 4.13 | 77.07 |
| 化合物11 | 5.52 | / |
| 化合物12 | 7.68 | / |
| 化合物17 | / | 52 |
| 化合物18 | 0.28 | 16.28 |
此外，化合物2-3对DGKα的IC50值小于50nM，对DGKζ的IC50值小于0.5μM；化合物13-14对DGKα的IC50值小于1μM，对DGKζ的IC50值小于0.2μM。因此，从上述实验结果可以看出，本发明化合物能够有效抑制DGKα和(或)DGKζ的活性，是有效的DGKα/ζ抑制剂。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行描述，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实验中所用缩写代表的含义如下：
DIEA：N,N-二异丙基乙胺 HCl：氯化氢 EA：乙酸乙酯
DMAP：4-二甲氨基吡啶 Tf2O：三氟甲磺酸酐 DIEA：N,N-二甲基甲酰胺
MeOH：甲醇 DCM：二氯甲烷 THF：四氢呋喃
DPPF：1,1'-双(二苯基膦)二茂铁
中间体1：(2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将2-(溴(4-氟苯基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(12.0g,36.0mmol)，溶于200mL乙腈中，加入碳酸钾(14.9g,108.0mmol)和(2S,5R)-5-乙基-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.7g,46.8mmol),80℃反应3小时，反应完毕，旋干溶剂，拌样，经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:15)得非对映异构体化合物中间体1A(5.0g,收率28.8％)和中间体1B(4.0g,收率23.1％)。
LC-MS检测方法如下：
色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C18(2.1×50mm,5.0μm)；
检测波长：214nm；流速：1.0mL/min；柱温：35℃；
流动相：A相：0.02％甲酸-水溶液；B相：0.02％甲酸-乙腈溶液；
梯度条件：
检测结果如下：
制备例1：5-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三唑基[4,3-a][1,5]萘啶-7-腈的制备(化合物5的制备)
1.(2R,5S)-2-乙基-1-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-甲基哌嗪的制备将中间体1B[(2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯](1.0g,2.1mmol)溶于4N的HCl/EA(10mL)中,15℃下反应1小时，反应完毕，旋干，直接用于下一步.
2.8-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈的制备
将(2R,5S)-2-乙基-1-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-甲基哌嗪(上一步粗品)溶于20mL乙腈中，加入DIEA(698mg,5.4mmol)和6-氰基-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢-1,5-萘啶-4-基三氟甲磺酸盐(806mg,1.8mmol)，80℃反应8小时，反应完毕，旋干溶剂，拌样，经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)得产品500mg。
3.8-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈的制备
将8-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈(240mg,0.36mmol)溶于三氟乙酸(5mL)滴加三氟甲磺酸(0.5mL)，15℃反应2小时。反应完毕，反应液滴入饱和碳酸氢钠水溶液中，二氯甲烷萃取，收集有机相，干燥浓缩得200mg粗品。
4.6-氰基-4-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1,5-萘啶-2-基三氟甲磺酸盐的制备
将8-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈(170mg粗品)溶于10mL二氯甲烷中，0℃下加入DMAP(5mg,0.04mmol)、三乙胺(121mg,1.2mmol)和Tf2O(113mg,0.4mmol)，0℃反应30分钟，反应完毕，加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取，收集有机相经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:5)得产品280mg。
5.2-(6-氰基-4-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1,5-萘啶-2-基)肼-1-羧酸叔丁酯的制备
将6-氰基-4-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1,5-萘啶-2-基三氟甲基磺酸盐(250mg,0.37mmol)、叔丁氧羰基肼(58mg,0.44mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(36mg,0.04mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(46mg,80.0μmol)和碳酸铯(244mg,0.75mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下，65℃反应2小时。LCMS检测反应结束。浓缩溶剂，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:3)得标题化合物180mg，收率：73.1％。
6.8-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-肼基-1,5-萘啶-2-腈的制备
将2-(6-氰基-4-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1,5-萘啶-2-基)肼-1-羧酸叔丁酯(80mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(3mL)，加毕，10℃反应2小时。LCMS检测反应结束。浓缩直接用于下一步。
7.5-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三唑基[4,3-a][1,5]萘啶-7-腈的制备(化合物5)
将8-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-肼基-1,5-萘啶-2-腈(上步粗品，0.12mmol)溶于原甲酸三甲酯(2mL)，加毕，100℃反应1小时。LCMS检测反应结束。浓缩溶剂，经硅胶板纯化(100％乙酸乙酯)，然后pre-HPLC纯化(乙腈/水＝0-70％)得标题化合物8.7mg，收率：12.6％。
分子式:C30H26F4N8分子量:574.6LC-MS(M/e):575.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:9.10(s,1H),8.82(m,1H),8.40-8.37(m,1H),7.97-7.93(m,2H),7.80-7.77(m,1H),7.57-7.56(m,2H),7.13(m,1H),7.05-7.01(m,2H),5.10(s,1H),4.78(m,1H),3.67-3.65(m,1H),3.37-3.34(m,1H),3.17-3.14(m,1H),2.67-2.64(m,1H),2.52-2.49(m,1H),2.07-2.03(m,2H),1.88(m,3H),0.84-0.82(m,3H).
制备例2：5-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三唑基[4,3-a][1,5]萘啶-7-腈的制备(化合物6的制备)
使用中间体1A为原料，按照制备例1的方法制备得到化合物6。
分子式:C30H26F4N8分子量:574.6LC-MS(M/e):575.1(M+H+)
制备例3：5-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹唑啉的制备(化合物11)
1.2-氯-4-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟喹唑啉的制备
将(2R,5S)-2-乙基-1-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-甲基哌嗪(350mg,0.92mmol)(由中间体1B制备得到)溶于THF(10mL)中，加入2,4-二氯-6-氟喹唑啉(200mg,0.92mmol)和DIEA(362mg,2.8mmol)。50℃下反应2h，LCMS检测反应完成后，浓缩硅胶柱层析(MEOH:DCM＝1:20)得目标化合物200mg，收率38.7％。
2.4-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-2-肼基喹唑啉的制备
将2-氯-4-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟喹唑啉(150mg,0.27mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入水合肼(70mg,1.4mmol)，95℃反应3h，LCMS检测反应完成，旋干，得粗品200mg。
3.5-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹唑啉的制备
将4-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-2-肼基喹唑啉(200mg,粗品)溶于原甲酸三甲酯(5mL)中，100℃下搅拌3h，反应完毕，旋干，硅胶柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:20)，分离得目标化合物18mg，收率11.8％。
分子式:C28H26F5N7分子量：567.6LC-MS(M/e):568.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ:9.55(s,1H),8.82(s,1H),8.39-8.38(m,1H),8.21-8.19(m,1H),8.05-8.03(m,1H),7.90-7.89(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.61-7.60(m,2H),7.17-7.13(m,2H),4.45-4.44(m,1H),3.88-3.61(m,3H),3.09-3.02(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.99-1.97(m,1H),1.73-1.65(m,2H),1.30-1.28(m,3H),0.84-0.82(m,3H).
制备例4：5-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-7-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹唑啉的制备(化合物12)
使用(2R,5S)-2-乙基-1-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-甲基哌嗪(由中间体1A制备得到)做原料，按照与制备例3相同的方法制备得到化合物12。
分子式:C29H26F5N7分子量:567.6LC-MS(M/e):568.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ:9.56(s,1H),8.91(s,1H),8.39-8.38(m,1H),8.21-8.19(m,1H),7.97-7.95(m,1H),7.90-7.89(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.61-7.60(m,2H),7.17-7.13(m,2H),4.45-4.44(m,1H),3.88-3.61(m,3H),3.09-3.02(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.99-1.97(m,1H),1.73-1.65(m,2H),1.30-1.28(m,3H),0.84-0.82(m,3H).
制备例5：5-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-7-甲腈的制备(化合物17)
1.2,6-二氯-4-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶的制备
将(2R,5S)-2-乙基-1-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-甲基哌嗪(100mg,0.26mmol)(由中间体1B制备得到)，溶于10mL二氯甲烷中，加入DIEA(101mg,0.78mmol)和2,4,6-三氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(100mg,0.36mmol)，15℃反应2小时，反应完毕，旋干溶剂，拌样，经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)得产品100mg，收率66.4％
2.6-氯-4-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-肼基吡啶并[3,2-d]嘧啶的制备
将2,6-二氯-4-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(100mg,0.17mmol)溶于乙醇(5mL)，滴加水合肼(17mg,0.34mmol)，80℃反应4小时。反应完毕，浓缩得100mg粗品。
3.7-氯-5-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶的制备
将6-氯-4-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-肼基吡啶并[3,2-d]嘧啶(100mg粗品)溶于5mL原甲酸三甲酯中，100℃下反应60分钟，反应完毕，浓缩，柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:20)得产品50mg。
4.5-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-7-甲腈的制备
将7-氯-5-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶(40mg,0.07mmol)、氰化锌(16mg,0.14mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(6mg,0.007mmol)、DPPF(7mg,0.014mmol)和锌粉(4mg,0.07mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，氮气保护下，微波150℃反应2小时。LCMS检测反应结束。浓缩溶剂，硅胶柱纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:20)得粗品，然后经过pre-HPLC(乙腈/水0-70％)，得产品7.5mg，收率：19.0％。
分子式:C29H25F4N9分子量:575.6LC-MS(M/e):576.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.87(s,1H),8.81(s,1H),8.34-8.32(m,1H),8.09-8.07(m,1H),7.93-7.91(m,1H),7.75-7.73(m,1H),7.58-7.55(m,2H),7.07-7.02(m,2H),5.40-5.35(m,1H),5.00(s,1H),3.70(m,1H),2.90-2.86(m,1H),2.65-2.56(m,2H),2.25-2.21(m,1H),1.73-1.68(m,5H),0.84-0.82(m,3H).
制备例6：5-((2S,5R)-5-乙基-4-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-7-甲腈的制备(化合物17)
使用(2R,5S)-2-乙基-1-((4-氟苯基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-甲基哌嗪(由中间体1A制备得到)做原料，按照与制备例5相同的方法制备得到化合物17。
分子式:C29H25F4N9分子量:575.6LC-MS(M/e):576.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.87(s,1H),8.81(s,1H),8.34-8.32(m,1H),8.09-8.07(m,1H),7.93-7.91(m,1H),7.75-7.73(m,1H),7.58-7.55(m,2H),7.07-7.02(m,2H),5.40-5.35(m,1H),5.00(s,1H),3.70(m,1H),2.90-2.86(m,1H),2.65-2.56(m,2H),2.25-2.21(m,1H),1.73-1.68(m,5H),0.84-0.82(m,3H).
使用与上述制备例相同或相似的方法制备了以下表格所示的化合物：
以上对本发明所提供的DGK抑制剂及其应用进行了详细介绍。本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。
Claims (10)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
X1、X2分别独立地选自CR4或N；
表示单键或不存在；当表示不存在时，X3选自C、CH或N；当表示单键时，X3为C；
环A选自任选被1-4个Q1取代的5-8元环烷基、5-8元杂环烷基、苯基或5-8元杂芳基；R1选自-CH2Ra、-CHRaRb、-CRaRbRc或-NRaRb；
每一R2、每一R3分别独立地选自氢、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、-C(O)-Ra、-C(O)-NH-Ra、-C(O)ORa、-NRaRb或任选被1-2个取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述取代基分别独立地选自羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
每一R4分别独立地选自氢、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
每一Q1分别独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
每一Ra、每一Rb、每一Rc分别独立地选自氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，
或任选被1-4个Q2取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基，每一Q2分别独立地选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基，
或任选被1-4个Q3取代的-(CH2)t-苯基、-(CH2)t-5-8元杂芳基、-(CH2)t-3-6元环烷基或-(CH2)t-3-6元杂环基；每一Q3分别独立地选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-(CH2)t-3-6元环烷基或-(CH2)t-3-6元杂环基；
每一m、每一n分别独立地为0-4的整数；
每一t分别独立地选自0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
X1、X2分别独立地选自CR4或N；
表示单键或不存在；当表示不存在时，X3选自C、CH或N；当表示单键时，X3为C；
环A选自任选被1-4个Q1取代的5-6元环烷基、5-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基；R1选自-CH2Ra、-CHRaRb、-CRaRbRc或-NRaRb；
每一R2、每一R3分别独立地选自氢、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、-C(O)-Ra、-C(O)-NH-Ra、-C(O)ORa、-NRaRb或任选被1-2个取代基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述取代基分别独立地选自羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一R4分别独立地选自氢、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一Q1分别独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一Ra、每一Rb、每一Rc分别独立地选自氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，
或任选被1-4个Q2取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基，每一Q2分别独立地选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基，
或任选被1-4个Q3取代的-(CH2)t-苯基、-(CH2)t-5-6元杂芳基、-(CH2)t-3-6元环烷基或-(CH2)t-3-6元杂环基；每一Q3分别独立地选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-(CH2)t-3-6元环烷基或-(CH2)t-3-6元杂环基；
每一m、每一n分别独立地选自0、1、2或3；
每一t分别独立地选自0、1或2。
3.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)所示的结构，
其中，
X1分别独立地选自CH或N；
环A选自任选被1-3个Q1取代的5-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基；
R1选自-CH2Ra、-CHRaRb；
每一R2、每一R3分别独立地选自氢、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、-C(O)-Ra、-C(O)-NH-Ra、-C(O)ORa、-NRaRb或任选被1-2个取代基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述取代基分别独立地选自羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一Q1分别独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一Ra、每一Rb分别独立地选自氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，
或任选被1-3个Q2取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基，每一Q2分别独立地选自卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，
或任选被1-3个Q3取代的-(CH2)t-苯基或-(CH2)t-5-6元杂芳基；每一Q3分别独立地选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-(CH2)t-3-6元环烷基或-(CH2)t-3-6元杂环基；
每一m、每一n分别独立地选自0、1、2或3；
每一t分别独立地选自0、1或2；
表示单键或不存在。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自任选被1-3个Q1取代的吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、苯基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；
R1选自-CH2Ra或-CHRaRb；
每一R2、每一R3分别独立地选自氢、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、氟、氯、溴、碘、-C(O)-Ra、-C(O)-NH-Ra、-C(O)ORa、-NRaRb或任选被1-2个取代基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、哒嗪基、恶唑基、异恶唑基或吡嗪基，所述取代基分别独立地选自羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一R4分别独立地选自氢、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一Q1分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羧基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一Ra、每一Rb、每一Rc分别独立地选自氢，氟、氯、溴、碘，氨基，羟基，羧基，氰基，
或任选被1-4个Q2取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，每一Q2分别独立地选自氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基，
或任选被1-4个Q3取代的-(CH2)t-苯基、-(CH2)t-5-6元杂芳基，每一Q3分别独立地选自氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(CH2)t-3-6元环烷基或-(CH2)t-3-6元杂环基；
每一m、每一n分别独立地选自0、1、2或3；
每一t分别独立地选自0、1或2。
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
R1选自如下基团：
其中，Y1、Y2分别独立地选自CH或N；
每一Ra分别独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一Q3分别独立地选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-(CH2)t-3-6元环烷基或-(CH2)t-3-6元杂环基；
每一p、每一q分别独立地选自0、1、2或3。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)所示的结构，
其中，
X1分别独立地选自CH或N；
各Y1、各Y2分别独立地选自N或CH；各p、各q分别独立地选自0、1或2；
环A、每一R2、R3、Q1、每一Q3、的定义如权利要求1-5任一项所述。
7.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，具有以下结构：
8.一种药物制剂，其含有权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型。
9.一种药物组合物，其含有权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，及一种或多种第二治疗活性剂；任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体、或权利要求8所述的药物制剂、或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与DGKα、DGKζ或DGKα与DGKζ两者活性异常所介导的疾病或相关疾病的药物中的用途；其中，所述与DGKα、DGKζ或DGKα与DGKζ两者活性异常所介导的疾病或相关疾病选自癌症或良性肿瘤。
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