CN117355532A - 三并环类usp1抑制剂及其用途 - Google Patents

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CN117355532A CN202280028425.6A CN202280028425A CN117355532A CN 117355532 A CN117355532 A CN 117355532A CN 202280028425 A CN202280028425 A CN 202280028425A CN 117355532 A CN117355532 A CN 117355532A
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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及三并环类USP1抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、氘代物或其立体异构体在制备治疗和/或预防由USP1介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。

Description

三并环类USP1抑制剂及其用途 技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及三并环类USP1抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体在制备治疗和/或预防由USP1介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。
背景技术
在肿瘤的发生发展中有很多相关的靶点，去泛素化酶DUB(Deubiquitylating enzyme)，编码100多个人基因编码，分为6个家族，其中泛素-特异性蛋白酶(USP)包含50多个成员，为DUB最大的家族。泛素化是一个可逆的过程，DUB作用于泛素-蛋白酶体系，裂解赖氨酸和UBQ的C端之间的异肽键，影响细胞增殖、周期、凋亡，DNA损伤反应，肿瘤抑制、发生和转移。
USP1(Ubiquitin specific protease 1，泛素特异性蛋白酶1)是USP家族的成员，为包含Cys90、His593和Asp751三联体结构的半胱氨酸异肽酶。人USP1基因克隆于1998年，编码一个785个氨基酸的蛋白质。正常状态USP1是相对无活性的，与UAF1(USPl-associated factor 1，USP1相关因子1，一个含有WD40重复序列结合并调节USP1活性的辅助因子)结合成异二聚复合物后被活化，发挥去泛素化酶作用，稳定复制叉，定位于细胞核中。
USP1在乳腺癌、卵巢癌等癌症中高表达，其他癌症中也存在表达升高，USP1过表达与乳腺癌/卵巢癌BRCA1缺乏相关。USP1去泛素化参与癌症相关的各个过程，作用于范可尼贫血(Fanconi anemia，FA)、跨损伤合成(Translesion DNA synthesis，TLS)、细胞分化等途径。其中FA中，USP1将FANCD2(Fanconi anaemia group D2 protein，范可尼贫血组蛋白D2)去泛素化；TLS中，USP1将PCNA(Proliferating cell nuclear antigen，增殖细胞核抗原)去泛素化；在细胞分化中，USP1影响ID(DNA结合蛋白抑制剂家族)的泛素化，调控细胞增殖和分化。
这些DNA损伤响应(DNA damage response，DDR)途径对于由DNA交联剂(如顺铂和紫外线辐射等)诱导的DNA损伤的修复至关重要。TLS途径中，USP1影响的PCNA与USP1/UAF1、BRCA1/2共同参与DNA断裂修复。复制叉停滞后，RAD18介导的PCNA单泛素化促进PCNA结合从复制型聚合酶(polδ/ε)转换为TLS聚合酶(如POLK)，通过TLS聚合酶绕过病灶后，USP1再使PCNA去泛素化，促进PCNA结合转换回复制性聚合酶。抑制USP1会导致复制叉不稳定，并与BRCA突变具有合成致死性。
USP1抑制剂抑制PCNA与USP1/UAF1、BRCA1/2共同参与的DNA断裂修复，使复制叉不稳定。因此USP1抑制剂可以对BRCA1/2突变(或HRD阳性)细胞有合成致死作用。因此来看，使用小分子抑制剂来抑制USP1具有潜力用于治疗癌症和其它疾病，尚无商业化或尚未临床开发。
发明内容
本发明的目的在于提供一种三并环类USP1抑制剂及其应用。具体技术方案如下：
方案1：本发明首先提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体：
其中，
环A、环B分别独立地选自任选被一个或多个Q 1取代的5-8元杂环基、5-8元环烷基、苯基或5-8元杂芳基；
R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被一个或多个Q 2取代的3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基或5-12元杂芳基；
R 4选自氘，氢，羧基，氰基，硝基，氨基，卤素，C 2-6烯基，C 2-6炔基，任选被氘代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基或卤代C 1-6烷氧基；
每一Q 1、每一Q 2分别独立地选自氘，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，羧基，硝基，磺酰氨基，任选被1-4个取代基Q 3取代的-(L) m-C 1-6烷基、-(L) m-C 2-6烯基、-(L) m-C 2-6炔基、-(L) m-C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基氨酰基、C 1-6烷基酰氨基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基磺酰氨基、C 1-6烷基氨基磺酰基、-(L) m-6-10元芳基、-(L) m-5-12元杂芳基、-(L) m-3-8元环烷基或-(L) m-3-8元杂环基，每一Q 3分别独立地选自氘、卤素、羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、-CO-C 1-6亚烷基-NH 2、-CO-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基和卤代C 1-6烷氧基；
每一L分别独立地选自-CO-、-O-、-S-、-SO-、-S(O) 2-、-NR c-、-CR aR b-；
每一R a、每一R b分别独立地选自氘，氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、C 1-6烷基氨酰基、C 1-6烷基酰氨基、C 1-6烷基磺酰氨基、C 1-6烷基氨基磺酰基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基或羧基C 1-6烷基；
每一R c分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基；
R 2通过L与环A或环B连接；
每一m、每一n分别独立地为0-6的整数。
方案1-1：前述方案1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被一个或多个Q 2取代的3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基。
方案1-2：前述方案1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体， 其中，
R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被1-4个Q 2取代的3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基。
方案1-3：前述方案1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被1-4个Q 2取代的6-10元芳基或5-10元杂芳基。
方案1-4：前述方案1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被1-3个Q 2取代的6-10元芳基或5-10元含氮杂芳基。
方案2：前述方案1至方案1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
环A、环B分别独立地选自任选被一个或多个Q 1取代的5-6元杂环基或5-6元杂芳基；
R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被一个或多个Q 2取代的5-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
R 4选自氘，氢，氰基，卤素，任选被氘代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基或卤代C 1-6烷氧基；
每一Q 1、每一Q 2分别独立地选自氘，卤素，氰基，任选被1-4个取代基Q 3取代的-(L) m-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基、-(L) m-3-6元环烷基或-(L) m-3-6元杂环基，每一Q 3分别独立地选自氘、卤素、羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基和卤代C 1-6烷氧基；
每一L分别独立地选自-CO-、-O-、-NR c-、-CR aR b-；
每一R a、每一R b分别独立地选自氘，氢，卤素，任选被氘代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基；
每一R c分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基或卤代C 1-6烷氧基；
每一m、每一n分别独立地为0-5的整数。
方案3：前述方案1至方案2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
环A、环B分别独立地选自任选被1-4个Q 1取代的5元含氮杂环基或5元含氮杂芳基；
R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被1-4个Q 2取代的苯基或5-6元杂芳基；
R 4选自氘，氢，任选被氘代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二(C 1-4烷基)氨基、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基、氨基C 1-4烷基、羧基C 1-4烷基或卤代C 1-4烷氧基；
每一Q 1、每一Q 2分别独立地选自氘，卤素，任选被1-3个取代基Q 3取代的-(L) m-C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二(C 1-4烷基)氨基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、羟基C 1-4烷基、氨基C 1-4烷基、羧基C 1-4烷基、-(L) m-3-6元环烷基，每一Q 3分别独立地选自氘、卤素、羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、C 1-6烷基、羟基C 1-4烷基、羧基C 1-4烷基、C 1-4烷基氨基、二(C 1-4烷基)氨基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基和卤代C 1-4烷氧基；
每一L分别独立地选自-CR aR b-或-O-；
每一R a、每一R b分别独立地选自氘，氢，卤素，任选被氘代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二(C 1-4烷基)氨基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、羟基C 1-4烷基、氨基C 1-4烷基或羧基C 1-4烷基；
每一R c分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基或卤代C 1-4烷氧基；
每一m、每一n分别独立地为0-4的整数。
方案4：前述方案1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
环A、环B分别独立地选自任选被1-3个Q 1取代的5元含氮杂环基或5元含氮杂芳基；
R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被1-3个Q 2取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶、咪唑并[1,5-c]嘧啶、吡咯并[3,4-c]吡啶；
R 4选自氘，氢，三氟甲基，三氟甲氧基，任选被氘代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、一氟甲氧基或二氟甲氧基；
每一Q 1、每一Q 2分别独立地选自氘，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，三氟甲氧基，任选被1-3个取代基Q3取代的-(L) m-C 1-4烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、-(L) m-3-6元环烷基，每一Q 3分别独立地选自氘，氟，氯，溴，碘，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基丁基，羧基甲基，羧基乙基，甲基氨基，二甲氨基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基；
每一L分别独立地选自-CR aR b-；
每一R a、每一R b分别独立地选自氘，氢，卤素，任选被氘代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
每一m、每一n分别独立地为0、1、2、3。
方案5：前述方案1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，环A、环B分别独立地选自任选被1-4个Q 1取代的5-6元杂环基或5-6元杂芳基。
方案5-1：前述方案1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，环A、环B分别独立地选自任选被1-3个Q 1取代的5元杂环基或5元杂芳基。
方案6：前述方案1至方案5-1任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
环A、环B分别独立地选自任选被1-3个Q 1取代的5-6元含氮杂环基或5-6元含氮杂芳基。
方案6-1：前述方案1至方案6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物 或其立体异构体，其中，
环A、环B分别独立地选自任选被1-3个Q 1取代的5元含氮杂环基或5元含氮杂芳基。
方案7：前述方案1至方案6-1任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
环A选自任选被1-3个Q 1取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、二氢吡咯基、二氢咪唑基、二氢吡唑基、二氢三唑基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基；
环B选自任选被1-3个Q 1取代的吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、二氢吡咯基、二氢噻唑基、二氢异噻唑基、二氢噻二唑基、二氢恶唑基、二氢异恶唑基、二氢恶二唑基、二氢咪唑基、二氢吡唑基、二氢三唑基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基。
方案8：前述方案1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
环B选自任选被1-3个Q 1取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二氢吡咯基、二氢咪唑基、二氢吡唑基、二氢噻唑基、二氢异噻唑基。
方案9：前述方案1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，
其中，环B、环A连同嘧啶环一起形成的三并环具有如下结构：
每一R 1、每一R 4、每一R c的定义如前述技术方案任一项所述。
方案9-1：前述方案1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立 体异构体，其中，
环B、环A连同嘧啶环一起形成的三并环具有如下结构：
每一R 1、每一R 4的定义如前述技术方案任一项所述。
方案10：前述方案1至方案9-1任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被1-4个Q 2取代的苯基或5-6元含氮杂芳基。
方案11：前述方案1-10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被1-3个Q 2取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基。
方案12：前述方案1-11任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被1-3个Q 2取代的苯基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基。
方案12-1：前述方案1至方案12任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
R 1、R 3分别独立地选自任选被1-3个Q 2取代的
方案12-2：前述方案1至方案12-1任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
R 1选自任选被1-3个Q 2取代的 优选地，R 1选自任选被1-3个Q 2取代的
方案12-3：前述方案1至方案12-2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
R 3选自任选被1-3个Q 2取代的 优选地，R 3选自任选被1-3个Q 2取代的 优选地，R 3选自任选被1-3个Q 2取代的
方案13：前述方案1至方案12-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(II)所示的结构，
X 1、X 2分别独立地选自C、N、CR a；
X 3、X 4、X 5分别独立地选自N、S、CR a、CR aR b、NR c；
X 6、X 7分别独立地选自CR a或N；
s选自0-4的整数；
X 1与X 2、X 2与X 3、X 3与X 4、X 4与X 5、X 1与X 5的连接方式分别独立地选自单键或双键；并且X 1、X 2、X 3、X 4、X 5之间形成的键中，相邻的两个键不能同时为双键；
每一L、每一R a、每一R b、每一R c、R 1、R 3、R 4、每一Q 2、每一Q 3、每一m、n的定义如前述技术方案任一项所述。
方案14：前述方案1至方案13任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有通式(III)所示的结构：
其中，每一s分别独立地选自0-3的整数；
X 2、X 3、X 4、X 5、每一L、每一R a、每一R b、每一R c、R 3、R 4、每一Q2、每一Q3、每一m、n的定义如前述技术方案任一项所述。
方案14-1：前述方案1至方案14任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有通式(III’)所示的结构：
其中，R 5选自任选被氘代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基；
每一s分别独立地为0-2的整数；
X 2、X 3、X 4、X 5、每一L、每一R a、每一R b、每一R c、R 3、R 4、每一Q 2、每一Q 3、每一m、n的定义如前述技术方案任一项所述。
方案14-2：前述方案14-1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，R 5选自氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基。
方案15：前述方案1至方案14-2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(IV)所示的结构，
X 3、X 4分别独立地选自N或CR a；
X 8、X 9分别独立地选自C、N或CR a；
s选自0-4的整数；
每一L、每一R a、每一R b、每一R c、R 3、R 4、每一Q 2、每一Q 3、每一m、n的定义如前述技术方案任一项所述。
方案15-1：前述方案1至方案15任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(IV-1)所示的结构，
其中，R 5选自任选被氘代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基；
s选自0-4的整数；
X 3、X 4、X 8、X 9、每一L、每一R a、每一R b、每一R c、R 3、R 4、每一Q 2、每一Q 3、每一m、n的定义如前述技术方案任一项所述。
方案15-2：前述方案15-1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，R 5选自氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基。
方案15-3：前述方案15-1或15-2所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，
其中，X 3、X 4分别独立地选自N或CH；
X 8、X 9分别独立地选自N、C或CH。
方案16：前述方案1-15任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(V)所示的结构，
其中，s选自0-3的整数；
每一R a、每一R b、每一R c、R 3、R 4、每一Q2、每一Q3、每一m的定义如前述技术方案任一项所述。
方案16-1：前述方案1至方案16任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(V-1)所示的结构，
其中，R 5选自任选被氘代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基；
每一s分别独立地为0-2的整数；
每一R a、每一R b、每一R c、R 3、R 4、每一Q 2、每一Q 3、每一m的定义如前述技术方案任一项所述。
方案16-2：前述方案16-1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，R 5选自氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基。
方案17：前述方案1至方案16-2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
每一Q 1、每一Q 2分别独立地选自氘，卤素，任选被1-4个取代基Q3取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基、-(L) m-3-6元环烷基或-(L) m-3-6元杂环基，每一Q 3分别独立地选自氘、卤素、羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基和卤代C 1-6烷氧基。
方案18：前述方案1-17任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
每一Q 1、每一Q 2分别独立地选自氘，卤素，任选被1-3个取代基Q 3取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二(C 1-4烷基)氨基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、羟基C 1-4烷基、氨基C 1-4烷基、羧基C 1-4烷基、3-6元环烷基，每一Q 3分别独立地选自氘、卤素、羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基和卤代C 1-4烷氧基。
方案19：前述方案1-18任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
每一Q 1、每一Q 2分别独立地选自氘，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，三氟甲氧基，任选被1-3个取代基Q 3取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环丁基，每一Q 3分别独立地选自氘，氟，氯，溴，碘，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基。
方案20：前述方案1-19任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一L分别独立地选自-CR aR b-；
每一R a、每一R b分别独立地选自氘，氢，卤素，任选被氘代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤 代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基。
方案21：前述方案1-20任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，每一L分别独立地选自-CH 2-。
方案22：前述方案1-20任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(III-1)所示的结构，
其中，X 3、X 4分别独立地选自N或CR a；
每一L、每一R a、每一R b、每一R c、R 3、R 4、每一Q 2、每一Q 3、每一m、n、每一s的定义如前述技术方案任一项所述。
方案22-1：前述方案1至方案22任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(III-1’)所示的结构，
其中，R 5选自任选被氘代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基；
X 3、X 4分别独立地选自N或CR a；每一L、每一R a、R 3、R 4、每一Q 2、每一Q 3、每一m、n、每一s的定义如前述技术方案任一项所述。
方案22-2：前述方案22-1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，R 5选自氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基。
方案23：前述方案1-22任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有通式(III-2)所示的结构：
其中，X 3、X 4分别独立地选自N、CR a、CR aR b、NR c；每一s分别独立地选自0-3的整数；
每一 分别独立地为单键或双键；每一R a、每一R b、每一R c、R 3、R 4、每一Q 2、每一Q 3、每一L、每一m、n的定义如前述技术方案任一项所述。
方案23-1：前述方案1-22任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有通式(III-2’)所示的结构：
其中，R 5选自任选被氘代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基；
X 3、X 4分别独立地选自N、CR a、CR aR b、NR c；每一s分别独立地选自0-3的整数；
每一R a、每一R b、每一R c、R 3、R 4、每一Q 2、每一Q 3、每一L、每一m、n的定义如前述技术方案任一项所述。
方案24：前述方案23-1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，R 5选自氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基。
方案25：前述方案1-24任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有通式(VI)所示的结构：
其中，s选自0-3的整数；X 3、X 4分别独立地选自N或CR a；
每一R a、R 1、R 3、R 4、每一Q 2、每一Q 3、每一L、每一m、n的定义如前述技术方案任一项所述。
方案25-1：前述方案1-25任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被一个或多个Q 2取代的3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基。
方案25-2：前述方案1-25任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被1-4个Q 2取代的3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基。
方案25-3：前述方案1-25任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被1-4个Q 2取代的6-10元芳基或5-10元杂芳基。
方案25-4：前述方案1-25任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被1-3个Q 2取代的6-10元芳基或5-10元含氮杂芳基。
方案25-5：前述方案1至方案25-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
R 1选自任选被1-3个Q 2取代的5-6元杂芳基，优选任选被1-3个Q 2取代的5-6元含氮杂芳基。
方案26：前述方案1至方案25-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代 物或其立体异构体，其中，
R 1选自任选被1-3个Q 2取代的5-6元杂芳基，优选任选被1-3个Q 2取代的5-6元含氮杂芳基；
R 2选自任选被1-3个Q 2取代的5-6元杂芳基或苯基；
R 3选自任选被1-3个Q 2取代的5元杂芳基，优选任选被1-3个Q 2取代的5元含氮杂芳基；
R 4选自氘，氢，氰基，卤素，任选被氘代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基或卤代C 1-6烷氧基；
每一Q 2分别独立地选自氘，卤素，任选被1-3个取代基Q 3取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基、3-6元环烷基，每一Q 3分别独立地选自氘、卤素、羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基和卤代C 1-6烷氧基；
每一L分别独立地为-CH 2-；
n为1-3的整数。
方案27：前述方案1-26任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
R 1选自任选被1-3个Q 2取代的苯基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基；
R 3选自任选被1-3个Q 2取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基；
R 4选自氘，氢，氰基，卤素，任选被氘代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基或卤代C 1-6烷氧基；
每一Q 2分别独立地选自氘，卤素，任选被1-3个取代基Q 3取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基、3-6元环烷基，每一Q 3分别独立地选自氘、卤素、羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基和卤代C 1-6烷氧基；
L为-CH 2-；n为1。
方案27-1：前述方案1-27任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
R 1选自任选被1-3个Q 2取代的 优选地，R 1选自任选被1-3个Q 2取代的
方案27-2：前述方案1至方案27-1任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘 代物或其立体异构体，其中，
R 3选自任选被1-3个Q 2取代的 优选地，R 3选自任选被1-3个Q 2取代的
方案27-3：前述方案1-27任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
R 1选自任选被1-3个Q 2取代的
R 3选自任选被1-3个Q 2取代的
方案28：前述方案1-13、17-21、25-27任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有通式(VII)所示的结构：
X 3、X 4、X 11分别独立地选自N或CR a；X 10选自N、NR c、C、CR a或CR aR b；
每一L、每一R a、每一R b、每一R c、R 3、R 4、每一Q 2、每一Q 3、每一m、n、每一s的定义如前述技术方案任一项所述。
方案29：前述方案28所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，X 3、X 4分别独立地选自N或CH；X 11选自N、C或CH；X 10选自N、NH、C、CH或CH 2。
方案30：前述方案1-29任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
X 3、X 4分别独立地选自N或CH；n为1。
方案31：前述方案1-30任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，X 3为CH；X 4为N。
方案32：前述方案1-31任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有通式(VI)所示的结构，
其中，X 3、X 4分别独立地选自N或CH；
R 1选自任选被1-3个Q 2取代的
R 3选自任选被1-3个Q 2取代的
R 4选自氘，氢，任选被氘代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二(C 1-4烷基)氨基、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基、氨基C 1-4烷基、羧基C 1-4烷基或卤代C 1-4烷氧基；
每一Q 2分别独立地选自氘，卤素，任选被1-3个取代基Q 3取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基、3-6元环烷基，每一Q 3分别独立地选自氘、卤素、羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基和卤代C 1-6烷氧基；
L为-CH 2-；
n为0、1或2。
方案33：前述方案1-32任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有以下通式结构，
X 10选自NR c或CR aR b；
每一R a、每一R b、每一R c、每一R 3、每一R 4、每一Q 2、每一Q 3、每一m、每一s的定义如前述技术方案任一项所述。
方案33-1：前述方案33所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
X 10选自NR c或CR aR b；
每一R 3分别独立地选自任选被1-3个Q 2取代的
每一R 4选自氘，氢，氰基，卤素，任选被氘代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基或卤代C 1-6烷氧基；
每一Q 2分别独立地选自氘，卤素，任选被1-3个取代基Q 3取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基、3-6元环烷基，每一Q 3分别独立地选自氘、卤素、羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基和卤代C 1-6烷氧基；
每一s分别独立地为0、1或2。
方案34：如方案33或方案33-1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
X 10选自N、NH、C、CH或CH 2。
方案35：如前述方案任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
每一R 4选自氘，氢，氰基，卤素，任选被氘代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二(C 1-4烷基)氨基、卤代C 1-4烷基或卤代C 1-4烷氧基；
每一Q 2分别独立地选自氘，卤素，任选被1-3个取代基Q 3取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二(C 1-4烷基)氨基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、羟基C 1-4烷基、氨基C 1-64烷基、羧基C 1-4烷基、3-6元环烷基，每一Q 3分别独立地选自氘、卤素、羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基和卤代C 1-4烷氧基。
方案35-1：如前述方案任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
每一R 4选自氘，氢，三氟甲基，三氟甲氧基，任选被氘代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、一氟甲氧基或二氟甲氧基；
每一Q 2分别独立地选自氘，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，三氟甲氧基，任选被1-3个取代基Q 3取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环丁基，每一Q 3分别独立地选自氘，氟，氯，溴，碘，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基。
方案35-2：如前述方案任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
R 5选自被氘代的甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，氘代的数目为1个、2个、3个或4个，优选三氘代甲氧基。
方案36：通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体：
其中，
环A、环B分别独立地选自任选被一个或多个Q1取代的5-8元杂环基、5-8元环烷基、苯基或5-8元杂芳基；
R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被一个或多个Q2取代的3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基或5-12元杂芳基；
R 4选自氢、羧基、氰基、硝基、氨基、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基或卤代C 1-6烷氧基；
每一Q1、每一Q2分别独立地选自卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，羧基，硝基，磺酰氨基，C 1-6烷基氨基，二(C 1-6烷基)氨基，卤代C 1-6烷基，卤代C 1-6烷氧基，羟基C 1-6烷基，氨基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基，C 1-6烷基羰基，C 1-6烷氧基羰基，C 1-6烷基氨酰基，C 1-6烷基酰氨基，C 1-6烷基磺酰基，C 1-6烷基磺酰氨基，C 1-6烷基氨基磺酰基，任选被1-4个取代基Q3取代的-(L) m-C 1-6烷基、-(L) m-C 2-6烯基、-(L) m-C 2-6炔基、-(L) m-C 1-6烷氧基、-(L) m-6-10元芳基、-(L) m-5-12元杂芳基、-(L) m-3-8元环烷基或-(L) m-3-8元杂环基，每一Q3分别独立地选自羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、-CO-C 1-6亚烷基-NH 2、-CO-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基和卤代C 1-6烷氧基；
每一L分别独立地选自-CO-、-O-、-S-、-SO-、-S(O) 2-、-NR c-、-CR aR b-；
每一R a、每一R b分别独立地选自氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，C 1-6烷基，C 2-6烯 基，C 2-6炔基，C 1-6烷氧基，C 1-6烷基氨基，二(C 1-6烷基)氨基，C 1-6烷基氨酰基，C 1-6烷基酰氨基，C 1-6烷基磺酰氨基，C 1-6烷基氨基磺酰基，卤代C 1-6烷基，卤代C 1-6烷氧基，羟基C 1-6烷基，氨基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基；
每一R c分别独立地选自氢，C 1-6烷基，卤代C 1-6烷基，卤代C 1-6烷氧基，羟基C 1-6烷基，氨基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基；
R 2通过L与环A或环B连接；
每一m、每一n分别独立地为0-6的整数。
方案37：前述方案任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
环A、环B分别独立地选自任选被一个或多个Q1取代的5-6元杂环基或5-6元杂芳基；
R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被一个或多个Q2取代的5-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
R 4选自氢、氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基或卤代C 1-6烷氧基；
每一Q1、每一Q2分别独立地选自卤素，氰基，C 1-6烷氧基，C 1-6烷基氨基，二(C 1-6烷基)氨基，卤代C 1-6烷基，卤代C 1-6烷氧基，羟基C 1-6烷基，氨基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基，任选被1-4个取代基Q3取代的-(L) m-C 1-6烷基、-(L) m-3-6元环烷基或-(L) m-3-6元杂环基，每一Q3分别独立地选自羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基和卤代C 1-6烷氧基；
每一L分别独立地选自-CO-、-O-、-NR c-、-CR aR b-；
每一R a、每一R b分别独立地选自氢，C 1-6烷基，C 1-6烷氧基，C 1-6烷基氨基，二(C 1-6烷基)氨基，卤代C 1-6烷基，卤代C 1-6烷氧基，羟基C 1-6烷基，氨基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基；
每一R c分别独立地选自氢，C 1-6烷基，卤代C 1-6烷基，卤代C 1-6烷氧基；
每一m、每一n分别独立地为0-5的整数。
方案38：前述方案任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
环A、环B分别独立地选自任选被1-4个Q1取代的5元含氮杂环基或5元含氮杂芳基；
R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被1-4个Q2取代的苯基或5-6元杂芳基；
R 4选自氢、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二(C 1-4烷基)氨基、卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基、氨基C 1-4烷基、羧基C 1-4烷基或卤代C 1-4烷氧基；
每一Q1、每一Q2分别独立地选自卤素，C 1-4烷氧基，C 1-4烷基氨基，二(C 1-4烷基)氨基，卤代C 1-4烷基，卤代C 1-4烷氧基，羟基C 1-4烷基，氨基C 1-4烷基，羧基C 1-4烷基，任选被1-3个取代基Q3取代的-(L) m-C 1-4烷基、-(L) m-3-6元环烷基，每一Q3分别独立地选自羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、C 1-6烷基、羟基C 1-4烷基、羧基C 1-4烷基、C 1-4烷基氨基、二(C 1-4烷基)氨基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基和卤代C 1-4烷氧基；
每一L分别独立地选自-CR aR b-或-O-；
每一R a、每一R b分别独立地选自氢，C 1-4烷基，C 1-4烷氧基，C 1-4烷基氨基，二(C 1-4烷基)氨基，卤代C 1-4烷基，卤代C 1-4烷氧基，羟基C 1-4烷基，氨基C 1-4烷基，羧基C 1-4烷基；
每一R c分别独立地选自氢，C 1-4烷基，卤代C 1-4烷基，卤代C 1-4烷氧基；
每一m、每一n分别独立地为0-4的整数。
方案39：前述方案任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
环A、环B分别独立地选自任选被1-3个Q1取代的5元含氮杂环基或5元含氮杂芳基；
R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被1-3个Q2取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶、咪唑并[1,5-c]嘧啶、吡咯并[3,4-c]吡啶；
R 4选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，甲基氨基，二甲氨基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基丁基，氨基甲基，羧基甲基，羧基乙基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基；
每一Q1、每一Q2分别独立地选自氟，氯，溴，碘，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，甲基氨基，二甲氨基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基丁基，氨基甲基，羧基甲基，羧基乙基，任选被1-3个取代基Q3取代的-(L) m-C 1-4烷基、-(L) m-3-6元环烷基，每一Q3分别独立地选自羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基丁基，羧基甲基，羧基乙基，甲基氨基，二甲氨基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基；
每一L分别独立地选自-CR aR b-；
每一R a、每一R b分别独立地选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基；
每一m、每一n分别独立地为0、1、2、3。
方案40：前述方案任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(II)所示的结构，
X 1、X 2分别独立地选自C、N、CR a；
X 3、X 4、X 5分别独立地选自N、S、CR a、CR aR b、NR c；
X 6、X 7分别独立地选自CR a或N；
s选自0-4的整数；
X 1与X 2、X 2与X 3、X 3与X 4、X 4与X 5、X 1与X 5的连接方式分别独立地选自单键或双键；并且X 1、X 2、X 3、X 4、X 5之间形成的键中，相邻的两个键不能同时为双键；
每一L、每一R a、每一R b、每一R c、R 1、R 3、R 4、每一Q2、每一Q3、每一m、n的定义如前述技术方案任一项所述。
方案41：前述方案任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有通式(III)所示的结构：
其中，
每一s分别独立地选自0-3的整数；
X 2、X 3、X 4、X 5、每一L、每一R a、每一R b、每一R c、R 3、R 4、每一Q2、每一Q3、每一m、n的定义如前述技术方案任一项所述。
方案42：前述方案任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(III-1)所示的结构，
其中，X 3、X 4分别独立地选自N或CR a；
每一L、每一R a、每一R b、每一R c、R 3、R 4、每一Q2、每一Q3、每一m、n、每一s的定义如前述技术方案任一项所述。
方案43：前述方案任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有通式(III-2)所示的结构：
其中，X 3、X 4分别独立地选自N、CR a、CR aR b、NR c；
每一s分别独立地选自0-3的整数；
每一R a、每一R b、每一R c、R 3、R 4、每一Q2、每一Q3、每一L、每一m、n的定义如前述技术方案任一项所述。
方案44：前述方案任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，环B、环A连同嘧啶环一起形成的三并环具有如下结构：
每一R 1、每一R 4的定义如前述技术方案任一项所述。
方案45：前述方案任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有通式(VI)所示的结构：
s选自0-3的整数；X 3、X 4分别独立地选自N或CR a；
每一R a、R 1、R 3、R 4、每一Q2、每一Q3、每一L、每一m、n的定义如前述技术方案任一项所述。
方案46：前述方案任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被一个或多个Q2取代的3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基。
方案47：前述方案任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被1-4个Q2取代的3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基。
方案48：前述方案任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被1-4个Q2取代的6-10元芳基或5-10元杂芳基。
方案49：前述方案任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被1-3个Q2取代的6-10元芳基或5-10元含氮杂芳基。
方案50：前述方案任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，R 1选自任选被1-3个Q2取代的5-6元杂芳基，优选任选被1-3个Q2取代的5-6元含氮杂芳基。
方案51：前述方案任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，R 1选自任选被1-3个Q2取代的5-6元杂芳基，优选任选被1-3个Q2取代的5-6元含氮杂芳基；
R 2选自任选被1-3个Q2取代的5-6元杂芳基或苯基；
R 3选自任选被1-3个Q2取代的5元杂芳基，优选任选被1-3个Q2取代的5元含氮杂芳基；
R 4选自氢、氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基或卤代C 1-6烷氧基；
每一Q2分别独立地选自卤素，C 1-6烷氧基，C 1-6烷基氨基，二(C 1-6烷基)氨基，卤代C 1-6烷基，卤代C 1-6烷氧基，羟基C 1-6烷基，氨基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基，任选被1-3个取代基Q3取代的C 1-6烷基、3-6元环烷基，每一Q3分别独立地选自羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基和卤代C 1-6烷氧基；
每一L分别独立地为-CH 2-；
n为1-3的整数。
方案52：前述方案任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，R 1选自任选被1-3个Q2取代的苯基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基；
R 3选自任选被1-3个Q2取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基；R 4选自氢、氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基或卤代C 1-6烷氧基；
每一Q2分别独立地选自卤素，C 1-6烷氧基，C 1-6烷基氨基，二(C 1-6烷基)氨基，卤代C 1-6烷基，卤代C 1-6烷氧基，羟基C 1-6烷基，氨基C 1-6烷基，羧基C 1-6烷基，任选被1-3个取代基Q3取代的C 1-6烷基、3-6元环烷基，每一Q3分别独立地选自羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基和卤代C 1-6烷氧基；
L为-CH 2-；n为1。
方案53：前述方案任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
R 1选自任选被1-3个Q2取代的 优选地，R 1选自任选被1-3个Q2取代的
方案54：前述方案任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
R 3选自任选被1-3个Q2取代的 优选地，R 3选自任选被1-3个Q2取代的
本发明所述的任一实施方式中的任一取代基的选择可以相互组合，其组合后的技术方案仍包含在本发明的保护范围之内。
本发明的一些实施方式中，前述通式(I)所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体的结构见表1：
表1
本发明提供了用于制备通式(II)所示化合物的中间体，其具有如下结构：
其中，G为卤素；R 3、R 4、X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、每一R a、每一R b、每一R c、每一Q 2、每一Q 3、每一L、每一m、n、s的定义如前述技术方案任一项所定义。
本发明还提供了用于制备通式(III)所示化合物的中间体，其具有如下结构：
其中，G为卤素；R 3、R 4、X 2、X 3、X 4、X 5、每一R a、每一R b、每一R c、每一Q 2、每一Q 3、每一L、每一m、n、s的定义如前述技术方案任一项所定义。
本发明提供了用于制备通式(VI)所示化合物的中间体，其具有如下结构：
其中，G为卤素；R 3、R 4、X 3、X 4、每一R a、每一Q 2、每一Q 3、每一L、每一m、n、s的定义如前述技术方案任一项所定义。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐，例如金属盐、铵盐、与有机酸形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与酸性氨基酸或碱性氨基酸形成的盐等。
本发明所述的“酯”是指药学上可接受的酯，尤其指如下酯，其在活体内水解且包括容易在人体内分解留下母体化合物(通式(I)所述的化合物)或其盐的酯。本发明所述的“酯”例如可以选自下列各组：(1)通过与羧酸类化合物的酯化作用所获得的羧酸酯，其中羧酸类化合物的非羰基部分选自例如C 1-20直链或支链烷基、C 1-12直链或支链烷基、C 1-8直链或支链烷基、C 1-6直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、叔丁基或正丁基)、C 1-6烷氧基C 1-6烷基(例如甲氧基甲基)、C 6-10芳基C 1-6烷基(例如苄基)、C 6-10芳氧基C 1-6烷基(例如苯氧基甲基)、C 6-10芳基(例如苯基，任选被例如卤素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；和(4)单-、二-或三磷酸酯等；(5)通过与醇类化合物的酯化作用所获得的酯，其中醇类化合物的非羟基部分选自例如C 1-20直链或支链烷基、C 1-12直链或支链烷基、C 1-8直链或支链烷基、C 1-6直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、叔丁基或正丁基)、C 1-6烷氧基C 1-6烷基(例如甲氧基甲基)、C 6-10芳基C 1-6烷基(例如苄基)、C 6-10芳氧基C 1-6烷基(例如苯氧基甲基)、C 6-10芳基(例如苯基，任选被例如卤素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基或氨基取代)。
本发明通式(I)所示的化合物的“立体异构体”是指当式(I)所示的化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，本发明的一些实施方式中，立体异构体包括但不限于：对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述通式(I)至通式(VII)所示的化合物、 其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，及一种或多种第二治疗活性剂，任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂。
本发明还提供了一种药物制剂，其含有前述通式(I)至通式(VII)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型。
在本发明的一些实施方式中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，特定载体和/或稀释剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，药用载体和/或稀释剂可以包括药学领域常规的溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、和抗氧化剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
本发明还提供了前述通式(I)至通式(VII)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防USP1介导的疾病及相关疾病的药物中的用途；所述USP1介导的疾病及相关疾病选自癌症或良性肿瘤。
本发明还提供了前述通式(I)至通式(VII)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在治疗/或预防USP1介导的疾病及相关疾病中的应用；所述USP1介导的疾病及相关疾病选自癌症或良性肿瘤。
本发明还提供了一种治疗疾病的方法，该方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的前述通式(I)至通式(VII)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物，其中，所述疾病为USP1介导的疾病及相关疾病；所述USP1介导的疾病及相关疾病选自癌症或良性肿瘤。
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名，如果表示同一化合物时化合物的命名和化学结构式不符，以化学结构式为准。
在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一氢可被一个或多个相同或不同的卤素取代。 “卤素”如前文所定义。
本发明所述的“C 1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C 1-5烷基”、“C 1-4烷基”、“C 1-3烷基”、“C 1-2烷基”、“C 2-6烷基”、“C 2-5烷基”、“C 2-4烷基”、“C 2-3烷基”、“C 3-6烷基”、“C 3-5烷基”、“C 3-4烷基”、“C 4-6烷基”、“C 4-5烷基”、“C 5-6烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C 1-4烷基”指C 1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C 1-6亚烷基”指上述所述C 1-6烷基去除一个氢原子形成的基团，包括例如“C 1-5亚烷基”、“C 1-4亚烷基”、“C 1-3亚烷基”、“C 1-2亚烷基”、“C 2-6亚烷基”、“C 2-5亚烷基”、“C 2-4亚烷基”、“C 2-3亚烷基”、“C 3-6亚烷基”、“C 3-5亚烷基”、“C 3-4亚烷基”、“C 4-6亚烷基”、“C 4-5亚烷基”、“C 5-6亚烷基”等，具体实例包括但不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。本发明所述的“C 1-4亚烷基”指C 1-6亚烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C 2-6烯基”是指含有至少一个双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，包括例如“C 2-5烯基”、“C 2-4烯基”、“C 2-3烯基”等，具体实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基等。
本发明所述的“C 2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-8的直链或支链的炔基，其中包括例如“C 2-5炔基”、“C 2-4炔基”、“C 2-3炔基”等，具体实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基等。
本文所述的“C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、C 1-6烷基氨酰基、C 1-6烷基酰氨基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基磺酰氨基、C 1-6烷基氨基磺酰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷氧基羰基”是指以C 1-6烷基-O-、C 1-6烷基-NH-、(C 1-6烷基) 2-N-、C 1-6烷基-NH-C(O)-、C 1-6烷基-C(O)-NH-、C 1-6烷基-S(O) 2-、C 1-6烷基-S(O) 2-NH-、C 1-6烷基-NH-S(O) 2-、C 1-6烷基-C(O)-、C 1-4烷基-O-C(O)-方式形成的基团，其中“C 1-6烷基”的定义如前文所述。
本文所述的“C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二(C 1-4烷基)氨基、C 1-4烷基氨酰基、C 1-4烷基酰氨基、C 1-4烷基磺酰基、C 1-4烷基磺酰氨基、C 1-4烷基氨基磺酰基、C 1-4烷基羰基、C 1-4烷氧基羰基”是指以C 1-4烷基-O-、C 1-4烷基-NH-、(C 1-4烷基) 2-N-、C 1-4烷基-NH-C(O)-、C 1-4烷基-C(O)-NH-、C 1-4烷基-S(O) 2-、C 1-4烷基-S(O) 2-NH-、C 1-4烷基-NH-S(O) 2-、C 1-4烷基-C(O)-、C 1-4烷基-O-C(O)-方式形成的基团，其中“C 1-4烷基”的定义如前文所述。
本文所述的“卤代C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基、卤代C 1-6亚烷基、卤代C 1-6烷氧基”是指一至多个(例如1-4个、1-3个、1-2个)卤素原子、羟基、氨基、 羧基分别取代C 1-6烷基、C 1-6亚烷基、C 1-6烷氧基中的氢原子所形成的基团。
本文所述的“卤代C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基、氨基C 1-4烷基、羧基C 1-4烷基、卤代C 1-4亚烷基、卤代C 1-4烷氧基”是指一至多个(例如1-4个、1-3个、1-2个)卤素原子、羟基、氨基分别取代C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 1-4烷氧基中的氢原子所形成的基团。
本发明所述的“3-12元环烷基”是指含有3-12个碳原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的环状烷基，包括“单环烷基”和“稠环烷基”。
本发明所述的“单环烷基”是指饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状烷基，包括“3-8元饱和环烷基”和“3-8元部分饱和环烷基”；优选“3-4元环烷基”、“3-5元环烷基”、“3-6元环烷基”、“3-7元环烷基”、“4-5元环烷基”、“4-6元环烷基”、“4-7元环烷基”、“4-8元环烷基”、“5-6元环烷基”、“5-7元环烷基”、“5-8元环烷基”、“6-7元环烷基”、“6-8元环烷基”、“7-8元环烷基”、“3-6元饱和环烷基”、“4-7元饱和环烷基”、“4-8元饱和环烷基”、“5-8元饱和环烷基”、“5-7元饱和环烷基”、“5-6元饱和环烷基”、“3-6元部分饱和环烷基”、“4-7元部分饱和环烷基”、“4-8元部分饱和环烷基”、“5-8元部分饱和环烷基”、“5-7元部分饱和环烷基”、“5-6元部分饱和环烷基”等。所述的“3-8元饱和环烷基”的具体实例包括但不限于：环丙烷基(环丙基)、环丁烷基(环丁基)、环戊烷基(环戊基)、环己烷基(环己基)、环庚烷基(环庚基)、环辛烷基(环辛基)等；所述的“3-8元部分饱和环烷基”的具体实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己-1,3-二烯、环己-1,4-二烯、环庚烯基、环庚-1,3-二烯基、环庚-1,4-二烯基、环庚-1,3,5-三烯基，环辛烯基、环辛-1,3-二烯基、环辛-1,4-二烯基、环辛-1,5-二烯基、环辛-1,3,5-三烯基、环辛四烯基等。
本发明所述的“稠环烷基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中的一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性；其稠和方式可以为：5-6元环烷基并5-6元环烷基、苯并5-6元环烷基、苯并5-6元饱和环烷基等。其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基、双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并环己烯基、苯并环戊烯基等。
本发明所述的“3-12元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-12个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环或稠环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-12元杂环基”包括“3-12元饱和杂环基”和“3-12元部分饱和杂环基”。优选地，本发明所述的“3-12元杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-12元杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“3-12元杂环基”含有1-2个氮原子。所述“3-12元杂环基”优选“3-10元杂环基”、“3-8元杂环基”、“4-8元杂环基”、“3-6元杂环基”、“3-6元饱和杂环基”、“3-6元含氮杂环基”、“3-6元饱和含氮杂环基”、“5-6元杂环基”、“5-6元饱和杂环基”等。“3-12元杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、 咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、2H-1,2-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基、吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基、苯并吡咯烷基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并四氢呋喃基、苯并吡咯烷基、苯并咪唑烷基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并异噁唑烷基、苯并异噻唑烷基、苯并哌啶基、苯并吗啉基、苯并哌嗪基、苯并四氢吡喃基、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并四氢呋喃基、吡啶并吡咯烷基、吡啶并咪唑烷基、吡啶并噁唑烷基、吡啶并噻唑烷基、吡啶并异噁唑烷基、吡啶并异噻唑烷基、吡啶并哌啶基、吡啶并吗啉基、吡啶并哌嗪基、吡啶并四氢吡喃基、嘧啶并环戊基、嘧啶并环己基、嘧啶并四氢呋喃基、嘧啶并吡咯烷基、嘧啶并咪唑烷基、嘧啶并噁唑烷基、嘧啶并噻唑烷基、嘧啶并异噁唑烷基、嘧啶并异噻唑烷基、嘧啶并哌啶基、嘧啶并吗啉基、嘧啶并哌嗪基、嘧啶并四氢吡喃基；四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、八氢-苯并[d]咪唑基、十氢喹啉基、六氢噻吩并咪唑基、六氢呋喃并咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、4H-1,3-苯并噁嗪基等。
本发明所述的“6-10元芳基”是指含有6-10个环碳原子的具有芳香性的环状基团，包括“6-8元单环芳基”和“8-10元稠环芳基”。
本发明所述的“6-8元单环芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等；优选苯基。
本发明所述的“8-10元稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，具体实例如萘基等。
本发明所述的“5-12元杂芳基”是指含有5-12个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的环状基团，例如可以是5-12元含氮杂芳基、5-12元含氧杂芳基、5-12元含硫杂芳基等。包括“5-8元单杂芳基”和“8-10元稠杂芳基”。
本发明所述的“5-8元单杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元单杂芳基”包括例如“5-7元单杂芳基”、“5-6元单杂芳基”、“5-6元含氮单杂芳基”、“5元含氮单杂芳基”等。“5-8元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“8-10元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原 子所形成的、含有8-10个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。包括“9-10元稠杂芳基”，“8-9元稠杂芳基”等，其稠和方式可以为苯并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
本发明所述的“任选被…取代”包括“被取代”和“未被取代”两种情形。
本发明所述的 选自单键或双键。
本申请中的化合物的任何原子若没有特别指定，可代表该原子的任何一种稳定的同位素。除非特别说明，当结构中某一位置被定义为H即氢(H-l)时，该位置仅含天然存在的同位素。同样，除非特别说明，当结构中某一位置被定义为D即氘(Η-2)时，该位置含同位素量至少比天然存在的同位素量(0.015％)大3340倍(即至少含50.1％氘同位素)，当本申请化合物的结构中某一个或多个位置被定义为D即氘(Η-2)时，该结构所示的化合物的含量可至少为52.5％、至少为60％、至少为67.5％、至少为75％、至少为82.5％、至少为90％、至少为95％、至少为97％、至少为98.5％、至少为99％、至少为99.5％。
本申请化合物的氘代率是指标记合成的同位素含量与天然存在的同位素量的比值。本申请化合物的每个指定氘原子的氘代率可至少为3500倍(52.5％)、至少为4000倍(60％)、至少为4500倍(67.5％)、至少为5000倍(75％)、至少为5500倍(82.5％)、至少为6000倍(90％)、至少为6333.3倍(95％)、至少为6466.7倍(97％)、至少为6566.7倍(98.5％)、至少为6600倍(99％)、至少为6633.3倍(99.5％)。
本申请中的同位素体(isotopologues)是指在化学结构方面仅有同位素组成上不同的化合物。本申请中的在特定位置含氘化合物也会含非常少的该位置的氢同位素体，本申请氘代化合物中的氘代位置的氢同位素体的量取决于许多因素，其中包括氘代试剂(D 2O、D 2、NaBD 4、L1AID 4等)的氘同位素纯度以及引入氘同位素合成方法的有效性。然而，如前所述，这种氘代位置的氢同位素体的量总数将少于49.9％。本申请氘代化合物中的氘代位置的氢同位素体的量总数将少于47.5％、40％、32.5％、25％、17.5％、10％、5％、3％、1％或0.5％。
本申请中，任何未指定为氘的各原子以其天然同位素丰度存在。
本发明所述的“氘代”是指被氘代的基团上的一个或多个氢原子被一个或多个氘原子取代，可以是部分氘代，也可以是全部氘代。例如，氘代化合物可以仅含有一个氘。在一些实施方案中，氘代化合物仅含有两个氘。在一些实施方案中，氘代化合物仅含有三个氘。在一些实施方案中，氘代化合物含有四个氘。
本发明所述的“任选被氘代”包括基团被氘代和未被氘代两种情况，其中所述“氘代”如前文所定义。
本发明所述的“治疗有效量”是指当给药到患者时至少能够减轻患者病症的症状的前述化合物、药物制剂、药物组合物的量。包含“治疗有效量”的实际量会根据多种情况而变化，多种情况包括但不限于所治疗的特定病症、病症的严重程度、患者的体格和健康状况以及给药途径。熟练的医疗从业者可容易地使用医疗领域中已知的方法确定合适的量。
发明的有益效果
(1)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体具有优异的USP1抑制活性，能够治疗和/或预防USP1介导的疾病及相关疾病；
(2)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体具有良好的药代动力学性质，作用更持久，生物利用度高；
(3)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体具有良好的安全性；
(4)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过实验进一步阐述本发明实施例提供的化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明实施例提供的化合物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明化合物的体外酶学活性
供试品：本发明实施例合成的化合物，其结构式见表1。
实验试剂：
实验耗材：
Consumables Vendor Cat No.
384-Well plate Perkin Elmer 6007279
实验方法一：
1、化合物稀释
1)使用DMSO配制本发明化合物至10mM，作为试验储备液。
2)将本发明化合物储备液4倍梯度稀释至10个浓度，最高浓度为10mM。
3)使用Echo550分别转移稀释后的本发明化合物至384孔板，1000倍稀释，每个浓度设定2个复孔，DMSO终浓度为1％。
4)测试化合物终浓度为10000nM、2500nM、625nM、156nM、39nM、9.8nM、2.4nM、0.61nM、0.15nM、0.038nM。
2、酶反应实验
1)在1×的测试缓冲液中配制酶溶液。
2)在1×测试缓冲液中加入Ubiquitin Rhodamine 110 Protein,CF(Ub-Rho)，制成底物溶液。
3)转移10μL的酶溶液以及1×的反应缓冲液到384孔板中。
4)室温孵育15分钟。
5)每孔加入10μL底物溶液开始反应，离心30s，震荡30s。
3、结果检测
1)在SpectraMax Paradigm上读板30分钟，激发波长为480nm，发射波长为540nm。
2)收集SpectraMax Paradigm上的数据。
4、数据分析
使用如下公式计算抑制率inhibition(％inh)：
其中，Max表示：不加化合物的阳性对照孔的发光信号强度；
Min表示：不加酶的阴性对照孔的发光信号强度；
Signal表示：表示供试品化合物的发光信号强度；
采用如下公式计算IC 50：
其中，Y表示：％inhibition；
X表示：化合物的浓度。
实验结果：
表2本发明化合物对USP-1抑制活性
从上述实验结果可以看出，本发明制备的化合物，其能够有效抑制USP1的活性，是有效的USP1抑制剂。
实验方法二：
在酶反应实验中，更改室温孵育时间为60min，其他条件与实验方法一中的相同，得到以下测试结果：
表3本发明化合物对USP-1抑制活性
从上述实验结果可以看出，本发明制备的化合物，其能够有效抑制USP1的活性，是有效的USP1抑制剂。
实验例2本发明化合物的体外细胞学抑制活性一
测试物：本发明部分化合物，其化学名称和结构见制备实施例。
下述实验中所用细胞株如下：MDA-MB-436：人乳腺癌细胞。
实验方法一(CelltiterGlo assay)
1.准备细胞
1.1细胞培养：
所有细胞均为贴壁细胞，培养基为DMEM+10％FBS+1％ITS-G+16μg/ml glutathione，细胞在对数生长期进行试验。
1.2细胞悬液制备：
收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。调整到合适浓度，分别添加90μL细胞悬液至96孔板中。
2.配制测试化合物
2.1配制测试化合物DMSO储备液，各测试化合物的储备液浓度分别为10mM。
2.2配制测试化合物工作储备液
测试化合物储备液10mM用DMSO 3倍连续梯度稀释，共8个浓度。然后分别取2μL的DMSO梯度稀释的化合物加到198μL的培养液中，为测试化合物工作储备液(化合物浓度为终浓度的10倍，最高浓度为100μM)。
2.3化合物处理
在接种有细胞的96孔板中每孔加入10μL化合物工作储备液(10倍稀释，DMSO终浓度为0.1％)。
测试化合物的终浓度为：10000.00nM，3333.33nM，1111.11nM，370.37nM，123.46nM，41.15nM，13.72nM，4.57nM。
2.4对照孔设置
溶剂对照：0.1％DMSO。
空白对照：加药0h时，96孔板检测读数。
2.5将96孔板置于37℃、5％CO 2细胞培养箱中培养7天。
3.检测
融化CTG试剂并平衡96孔板至室温30分钟，每孔加入60μL试剂(Celltiter Glo assay kit)，振荡器震摇2min混匀(避光)，室温孵育20分钟(避光)。多功能酶标仪读取光信号值。
4.数据处理
1)抑制率(％)＝(DMSO溶剂对照孔读数–测试物孔读数)/(DMSO溶剂对照孔读数–空白对照孔读数)×100％；
2)作图，得到曲线及IC 50。
实验结果及结论
表4本发明化合物的体外细胞学活性(IC 50,nM)
实验方法二：
接种细胞数目改为3000细胞/孔，其他条件与实验方法一中的相同，得到以下测试结果：
表5本发明化合物的体外细胞学活性(IC 50,nM)
采用上述实验方法，进一步测试了本申请表1的其他具体化合物针对MDA-MB-436细胞的抑制活性，它们对MDA-MB-436细胞均呈现出较好的抑制活性。
从上述实验结果可以看出，本发明化合物可以有效地抑制MDA-MB-436细胞的增殖，表明本发明化合物具有治疗BRCA1基因突变的癌性疾病的临床应用潜力。
实验方法三：
接种细胞数目改为3000细胞/孔。
测试化合物储备液10mM用DMSO 3倍连续梯度稀释，共9个浓度。
测试化合物的终浓度为：10000.00nM，3333.33nM，1111.11nM，370.37nM，123.46nM，41.15nM，13.72nM，4.57nM，1.52nM。
其他条件与实验方法一中的相同，得到化合物30对MDA-MB-436细胞抑制活性的IC 50值小于200nM。
实验例3本发明化合物的体外细胞学抑制活性二
测试物：本发明部分化合物，其化学名称和结构见制备实施例。
下述实验中所用细胞株如下：Caov-3：同源重组修复缺陷(HRD+)人卵巢癌细胞
实验方法一(CelltiterGlo assay)
1.准备细胞
1.1细胞培养：
细胞均为贴壁细胞，Caov-3细胞培养基为DMEM+10％FBS，细胞在对数生长期进行试验。
1.2细胞悬液制备：
收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。调整到合适浓度，分别添加90μL细胞悬液至96孔板中。
表6细胞接种数目
2.配制测试化合物
2.1配制测试化合物DMSO储备液，各测试化合物的储备液浓度分别为10mM。
2.2配制测试化合物工作储备液
测试化合物储备液10mM用DMSO 3倍连续梯度稀释，共8个浓度。然后分别取2μL的DMSO梯度稀释的化合物加到198μL的培养液中，为测试化合物工作储备液(化合物浓度为终浓度的10倍，最高浓度为100μM)。
2.3化合物处理
在接种有细胞的96孔板中每孔加入10μL化合物工作储备液(10倍稀释，DMSO终浓度为0.1％)。
测试化合物的终浓度为：10000.00nM，3333.33nM，1111.11nM，370.37nM，123.46nM，41.15nM，13.72nM，4.57nM。
2.4对照孔设置
溶剂对照：0.1％DMSO。
空白对照：加药0h时，96孔板检测读数
2.5将96孔板置于37℃、5％CO 2细胞培养箱中培养7天。
3.检测
融化CTG试剂并平衡96孔板至室温30分钟，每孔加入60μL试剂(Celltiter Glo assay kit)，振荡器震摇2min混匀(避光)，室温孵育20分钟(避光)。多功能酶标仪读取光信号值。
4.数据处理
1)抑制率(％)＝(DMSO溶剂对照孔读数–测试物孔读数)/(DMSO溶剂对照孔读数–空白对照孔读数)×100％；
2)输入GraphPad Prism作图，得到曲线及IC 50。
实验结果及结论
化合物9、化合物18、化合物23、化合物24、化合物26、化合物27、化合物29、化合物2-1、化合物27-1对Caov-3细胞抑制活性的IC 50值为1-500nM，说明本发明化合物可以有效地抑制Caov-3细胞的增殖，具有治疗HRD阳性(同源重组缺陷)的癌性疾病的临床应用潜力。
实验方法二：
测试化合物储备液10mM用DMSO 3倍连续梯度稀释，共9个浓度。
测试化合物的终浓度为：10000.00nM，3333.33nM，1111.11nM，370.37nM，123.46nM，41.15nM，13.72nM，4.57nM，1.52nM。
其他条件与实验方法一中的相同，得到化合物30对Caov-3细胞抑制活性的IC 50值小于200nM。
实验例4本发明化合物的药代动力学实验
1、供试品
本发明实施例化合物，其制备参见本申请说明书中实施例。
2、供试品溶液准备
(1)静脉推注给药(iv)：取化合物9 2.44mg，加入DMSO 0.0709ml，超声溶解，然后加入28％HP-β-CD溶液2.293ml，涡旋混匀，即得无色透明溶液，浓度为1mg/ml。
(2)口服给药(po)：取化合物9 3.25mg，置于组织研磨器中，加入适量溶媒2％HPC+0.1％吐温80研磨均匀，并转移至玻璃瓶内，用溶媒少量多次清洗组织研磨器，将清洗液一并转移入玻璃瓶内，共加入溶媒3.149ml，混匀即得终浓度为1mg/mL的均匀混悬液。
3、实验方法
(1)给药
供试品静脉推注给药(iv)，给药剂量为5mg/kg，给药体积5ml/kg；
口服给药(po)，给药剂量为10mg/kg，给药体积10ml/kg。
(2)采血
给药后0.083、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、24h，进行尾静脉采血，每个时间点采取100μl左右全血，在8000rpm的高速离心机中离心6min分离血浆，血浆于-80℃冰箱冻存。
(3)血浆样品分析
采用蛋白沉淀法：取20μl血浆至96孔深孔板中，加入200μl内标溶液，涡旋10min，然后4000转/分钟离心20min，取100μl上清液，加入100μL水，涡旋3min；LC-MS/MS待分析。
4、实验结果及结论
实验数据表明，静脉注射或口服本发明实施例化合物在生物体内具有较高的暴露量，适宜的半衰期和清除率，展现出良好的药代动力学性质，例如化合物9的生物利用度在50％以上，具有很好的临床应用前景。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行描述，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实验中所用缩写代表的含义如下：
Xphos-Pd-G2：氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)；TEA：三乙胺；DMAP：4-二甲氨基吡啶；EA：乙酸乙酯；PE：石油醚；
DCM：二氯甲烷；THF：四氢呋喃；DMSO：二甲基亚砜；
EDCI：1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺；DIEA：N,N-二异丙基乙胺
Xphos：2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯；DDQ：2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌
实施例1 2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑[2,1-f]嘌呤的制备(化合物1)
(1)2-异硫氰酸根-1,1-二甲氧基乙烷的制备
将2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(5g,48mmol)，溶于乙醇(15mL)，TEA(4.8g,48mmol)溶于CS 2(36g,480mmol)加入上述反应液，15℃反应30min，降温至0℃，(Boc) 2O(10g,46mmol) 以及DMAP(59mg,0.48mmol)溶于乙醇(30mL)，加入上述反应液，升温至15℃反应2.5h，反应完毕，旋干，得产品6.8g，收率97％。
(2)4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈的制备
将3,3-二溴-1,1,1-三氟丙烷-2-酮(15g,55.6mmol)溶于水(24mL)，加入AcONa(4.1g,50mmol)，100℃反应1h，冷却至15℃，加入4-甲酰基苄腈(6.6g,50.3mmol)的甲醇溶液(240mL)，氨水(48mL)，15℃反应40min，升温至100℃反应2h。反应完毕，加入EA与饱和NaOH溶液分液萃取三次，有机相干燥，过滤，旋干后经正相制备分离(PE:EA＝3:1)得产品8.3g，收率69.7％。
(3)4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈的制备
将4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(8g,33.8mmol)溶于THF(80mL)，0℃加入NaH(60％,1.7g,42.5mmol)反应1h，加入CH 3I(6g,42.2mmol)，0℃反应2.5h。反应完毕，反应液中加入EA和饱和NaCl溶液分液萃取三次，有机相干燥，过滤，旋干后经正相制备分离(PE:EA＝3:1)得产品7.5g，收率88.5％。
(4)(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺的制备
将4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(7.4g,29.5mmol)溶于EA(70mL)，加入氨水(2mL)，雷尼镍(8g)，H 2下15℃反应2h，反应完毕，抽滤，滤液旋干，经正相制备分离(DCM:MeOH:TEA＝100:10:1)，得产品3g，收率40％。
(5)2-氯-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5-硝基嘧啶-4-胺的制备
将(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺(9.3g,36.5mmol)溶于THF(100mL)，加入DIEA(12g,92.9mmol)，-78℃加入2,4-二氯-5-硝基嘧啶(8.4g,44mmol)的THF溶液(100mL)，-78℃下反应1h。反应完毕，加入EA与水分液萃取三次，有机相干燥，过滤，旋干后经正相制备分离(PE:EA＝3:1～1:1)得产品12.4g，收率82.6％。
(6)2-氯-N 4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4,5-二胺的制备
将2-氯-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5-硝基嘧啶-4-胺(12.3g,30mmol)溶于THF(60mL)，乙醇(60mL)，水(20mL)的混合溶剂中，加入Fe(10.1g,180mmol)，NH 4Cl(3.2g,60mmol)，85℃反应1h。反应完毕，抽滤，滤液旋干后经正相制备分离(PE:EA＝1:6)得产品7.8g，收率68.4％。
(7)4'-环丙基-6'-甲氧基-N 4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[2,5'-联嘧啶]-4,5-二胺的制备
将2-氯-N 4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4,5-二胺(2g,5.2mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)，加入(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(1.3g,6.7mmol)，Xphos-Pd-G2(393mg,0.5mmol)，Xphos(495mg,1.04mmol)，K 3PO 4(1.7g,7.8mmol)，水(2mL)，N 2保护下，微波100℃反应4h，反应完毕，旋干溶剂，经正相制备分离(DCM:MeOH＝20:1)得粗品，再经反相制备分离(水：甲醇＝1:3)得产品630mg，收率24％。
(8)1-(4'-环丙基-6'-甲氧基-4-((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)-[2,5'-联嘧啶]-5-基)-3-(2,2-二甲氧基乙基)硫脲的制备
将4'-环丙基-6'-甲氧基-N 4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[2,5'-联嘧啶]-4,5-二胺(580mg,1.2mmol)溶于DMSO(10mL)，加入2-异硫氰酸根-1,1-二甲氧基乙烷(265mg,1.8mmol)，80℃反应4h。反应完毕，反应液直接用于下一步。
(9)2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤-8-胺的制备
在上步反应液中加入EDCI(346mg,1.8mmol)，DIEA(232mg,1.8mmol)，80℃反 应20h，反应完毕，反应液中加入EA和水分液萃取三次，有机相干燥，过滤，旋干后经正相制备分离(PE:EA＝1:1,DCM:MeOH＝20:1)得粗品800mg。
(10)2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑[2,1-f]嘌呤的制备
将2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤-8-胺(780mg粗品)溶于TFA(10mL)，80℃反应7h，反应完毕，直接旋干，经饱和NaHCO 3溶液调节pH＝8-9，加入DCM与水分液萃取三次，有机相旋干，经正相制备分离(DCM:MeOH＝40:1)得纯品54mg，粗品30mg。
分子式:C 27H 22F 3N 9O 分子量:545.5 LC-MS(M/e):545.2(M+H +)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.24(s,1H),8.70(s,1H),7.90-7.92(m,2H),7.68-7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.56-7.58(d,J＝8Hz,2H),7.20-7.21(d,J＝4Hz,1H),5.51(s,2H),3.87(s,3H),3.75(s,3H),2.75(m,1H),1.06(m,2H),1.85(m,2H)。
实施例2 2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑[5,1-f]嘌呤的制备(化合物2)
(1)2-氯-8-(氯甲基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤的制备
将2-氯-N-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4,5-二胺(3.0g,8mmol)溶于乙腈(50mL)中，加入对甲苯磺酸(300mg,1.74mmol)和2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷(12.0g,77.6mmol)，130℃反应1.5h。反应完毕，浓缩后经正相制备分离(EA:PE＝60％)得产品850mg，收率24.1％。
(2)(2-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤-8-基)甲胺的制备
将2-氯-8-(氯甲基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤(850mg)溶于氨异丙醇溶液中(10mL)，在80℃反应3.0h，反应完毕，旋干溶剂，经正相制备分离(MeOH:DCM＝15％)得产品380mg，收率46.8％。
(3)N-((2-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)甲酰胺 的制备
在20℃下，将5.0mL甲酸滴至5mL乙酸酐溶液中搅拌1.0h后，再将(2-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤-8-基)甲胺(380mg)加到上述溶液中，25℃反应1.0h，反应完毕，浓缩后直接用于下一步。
(4)2-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑并[5,1-f]嘌呤的制备
将上步粗品加入POCl 3(5.0mL)中，100℃反应2.0h，反应完毕，浓缩后溶于10mL乙酸乙酯中，然后用饱和碳酸钠溶液调pH至7，EA和水分液萃取三次，有机相干燥，过滤，旋干后经正相制备分离(DCM:MeOH＝10:1)得产物200mg，两步收率为51.4％。
(5)2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑[5,1-f]嘌呤的制备
将2-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑并[5,1-f]嘌呤(200mg,0.46mmol)溶于1,4-二氧六环(15.0mL)，加入(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(120.0mg,0.62mmol)，Xphos-Pd-G2(130.0mg,0.17mmol)，Xphos(70.0mg,0.15mmol)，K 3PO 4(120.0mg,0.57mmol)，水(1.5mL)，N 2保护下，90℃反应1.5h，反应完毕，旋干溶剂，经正相制备分离(DCM:MeOH＝10:1)得产品110mg，收率43.5％。
分子式:C 27H 22F 3N 9O 分子量:545.5 LC-MS(M/e):545.2(M+H +)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.00(s,1H),8.70(s,1H),8.07(s,1H),7.68-7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.56-7.58(d,J＝8Hz,2H),7.28(s,1H),6.57(s,1H),5.43(s,2H),4.15(s,3H),3.77(s,3H),1.78-1.70(m,1H),1.45-1.35(m,2H)1.35-1.45(m,2H)。
实施例3 2-(4-环丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑[5,1-f]嘌呤的制备(化合物18)
(1)6-环丙基嘧啶-4-醇的制备
0℃下，将甲醇钠(53g，981.5mmol)分批加至醋酸甲脒(29g，278.6mmol)和3-环丙 基-3-氧代丙酸甲酯(20g,140.6mmol)的甲醇(500mL)溶液中，25℃下反应48h，TLC(PE：EA＝1:1)显示有少量3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯剩余，反应液用醋酸调节pH至7，旋干，残余物经柱层析(SiO 2，PE：EA＝3:1-1:1-0:1)分离，得产物12g，收率63％。
(2)5-溴-6-环丙基嘧啶-4-醇的制备
25℃下，将液溴(14g，88mmol)滴加至6-环丙基嘧啶-4-醇(10g,73mmol)的醋酸(50mL)溶液中，25℃下反应1h，TLC(PE：EA＝1:1)显示反应完毕，反应液旋干，残余物经柱层析(SiO 2，DCM：MeOH＝100:0-95:5)分离，得粗品16g，再用纯乙酸乙酯打浆，得产物15g，收率95％。
(3)5-溴-4-环丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶的制备
25℃下，向5-溴-6-环丙基嘧啶-4-醇(1.5g,7mmol)的乙腈(50mL)悬浮液中分批加入氢化钠(60％，840mg，21mmol)，25℃下反应0.5h，再加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(2.1g,11.8mmol)，25℃反应15h，TLC(PE：EA＝1:1)显示有少量5-溴-6-环丙基嘧啶-4-醇剩余，反应液用水猝灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，旋干，残余物经柱层析(SiO 2，PE：EA＝10:1-6:1)分离，得产物500mg，收率27％。
(4)4-环丙基-6-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶的制备
向反应瓶中依次加入5-溴-4-环丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶(100mg，0.38mmol)，联硼酸频那醇酯(192mg，0.76mmol)，Pd(dppf)Cl 2(28mg，0.038mmol)，醋酸钾(111mg，1.13mmol)和二氧六环(4mL)，氮气置换三次，95℃反应5h，LC-MS显示有目标产物产生，反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，滤液旋干，残余物经制备薄层色谱(SiO 2，PE：EA＝1:1，Rf～0.8)分离，得粗品70mg。
(5)2-(4-环丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑[5,1-f]嘌呤的制备
向反应瓶中依次加入4-环丙基-6-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶(70mg，粗品)，2-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑并[5,1-f]嘌呤(40mg)，磷酸钾(60mg)，Xphos-Pd-G2(10mg)，Xphos(8mg)，二氧六环(3mL)和水(0.5mL)，氮气置换三次，90℃反应2h，LC-MS显示反应完毕，反应液过滤，滤液旋干，残余物先经制备薄层色谱(SiO 2，DCM：MeOH＝20:1，Rf～0.4)分离，再经反相柱色谱(C18，水：甲醇＝90:10-30:70)分离，得产物9.65mg，两步收率4％。
分子式:C 27H 20F 5N 9O 分子量:581.5 LC-MS(m/z):582.1(M+H +)
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.99(s,1H),8.71(s,1H),8.07(s,1H),7.76-7.35(m,5H),7.31(s,1H),6.64(s,1H),5.37(s,2H),3.74(s,3H),2.03-1.92(m,1H),1.36-1.30(m,2H),1.08-0.90(m,2H).
实施例4 2-(4-环丙基-6-乙氧基嘧啶-5-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑并[5,1-f]嘌呤的制备(化合物19)
(1)5-溴-4-氯-6-环丙基嘧啶的制备
将5-溴-6-环丙基嘧啶-4-醇(1.3g,6.0mmol)溶于三氯氧磷(10mL)中，90℃反应2h。反应完毕，直接用于下一步。
(2)5-溴-4-环丙基-6-乙氧基嘧啶的制备
在0℃下，向5-溴-4-氯-6-环丙基嘧啶的反应液中加入无水乙醇(15mL)，60℃反应1h，反应完毕，旋干溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8左右，用乙酸乙酯(50mL)萃取，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷：乙酸乙酯＝20:1)得产品1.0g，两步收率68.1％。
(3)(4-环丙基-6-乙氧基嘧啶-5-基)硼酸的制备
将5-溴-4-环丙基-6-乙氧基嘧啶(200mg,0.82mmol)和硼酸三异丙酯(216mg,1.1mmol)溶于四氢呋喃(7mL)中，降温至-78℃，滴加正丁基锂(2.5M)(0.46mL)。-78℃下反应2小时。用3M盐酸调节pH至5-6，用碳酸氢钠饱和溶液调节pH至8，乙酸乙酯(20mL)萃取，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝1:1)得产品80mg，收率46.7％。
(4)2-(4-环丙基-6-乙氧基嘧啶-5-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑并[5,1-f]嘌呤的制备
将2-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑并[5,1-f]嘌呤(70mg,0.16mmol)溶于1,4-二氧六环(12mL)和水(3mL)，加入(4-环丙基-6-乙氧基嘧啶-5-基)硼酸(35mg,0.17mmol)，Xphos-Pd-G2(14mg,0.018mmol)，Xphos(18mg,0.038mmol)，K 3PO 4(39mg,0.18mmol)。N 2保护下，90℃反应3h，反应完毕，用水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)萃取，浓缩，粗品用制备硅胶板纯化(DCM:MeOH＝17:1)得产品60mg，用C18柱纯化(甲醇/水＝0-70％)，得产物14mg，收率15.4％。
分子式:C 28H 24F 3N 9O 分子量:559.6 LC-MS(M/e):560.2(M+H +)
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.00(s,1H),8.67(s,1H),8.07(s,1H),7.72-7.60(d,J＝6.4Hz,2H),7.56-7.50(d,J＝6.4Hz,2H),7.32(s,1H),6.57(s,1H),5.43(s,2H),4.55-4.40(m,2H),3.79(s,3H),1.78-1.70(m,1H),1.41-1.23(m,5H),0.95-0.87(m,2H)。
实施例5 7-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-[1,2,4]三唑基[3,4-f]嘌呤的制备(化合物9)
(1)2-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-硫酮的制备
将2-氯-N 4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4,5-二胺(1.6g,4.2mmol)，咪唑(569mg,8.36mmol)，S-CDI(1.49g,8.36mmol)加入DCM(40mL)中，然后体系在25℃反应2小时。体系析出固体，然后减压抽滤，滤饼用DCM(5mL×2)洗涤并烘干得目标化合物(1.7g，收率95.3％)。
(2)2,8-二氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤的制备
将2-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-硫酮(1.5g,3.5mmol)加入到氯化亚砜(2.1g,17.6mmol)和乙腈(20mL)的混合溶液中，80℃反应3小时。降至25℃，减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝30:1)得目标化合物纯品600mg和粗品700mg。
(3)2-氯-8-肼基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤的制备
水合肼(80％,367mg,5.8mmol)加入到含有2,8-二氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪 唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤(500mg,1.2mmol)的THF(15mL)中，25℃反应3小时。降至25℃，减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)得目标化合物400mg，产率：78.8％。
(4)7-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-[1,2,4]三唑基[3,4-f]嘌呤的制备
将2-氯-8-肼基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤(350mg,0.83mmol)，原甲酸三乙酯(1.2g,8.4mmol)和甲酸(38mg,0.83mmol)加入至1,4-二氧六环(15mL)中，110℃反应3小时。降至25℃，减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)得目标化合物240mg，产率：66.8％。
(5)7-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-[1,2,4]三唑基[3,4-f]嘌呤的制备
将7-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-[1,2,4]三唑基[3,4-f]嘌呤(120mg,0.28mmol)，(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(54mg,0.28mmol)，XPhos Pd G2(22mg,0.028mmol)，XPhos(27mg,0.057mmol)和磷酸钾(178mg,0.84mmol)加入到含1,4-dioxane(12mL)和水(2mL)的体系中，氮气环境下90℃反应2小时。降至25℃，减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝25:1)得目标化合物粗品75mg，然后经过C18反向提纯(水:甲醇＝3:7)，得到目标化合物35mg，产率22.9％。
分子式:C 26H 21F 3N 10O 分子量:546.5 LC-MS(M/e):547.1(M+H +)
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.08(s,1H),8.76(s,1H),8.72(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(s,1H),5.59(s,2H),3.97(s,3H),3.75(s,3H),1.75-1.68(m,1H),1.32-1.28(m,2H),0.96-0.92(m,2H).
实施例6 2-(4-环丙基嘧啶-5-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑并[5,1-f]嘌呤的制备(化合物20)
(1)5-溴-4-环丙基嘧啶的制备
将环丙基溴化镁(26.5ml)0℃下滴加到5-溴嘧啶(4g,25.2mmol)的THF(60mL)溶液中，30℃反应1h，加入DDQ(5.7g,25.2mmol)，30℃反应6h。经正相制备分离(乙酸乙酯/石油醚＝5％-10％)得1.2g，收率24％。
(2)4-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶的制备
将5-溴-4-环丙基嘧啶(1.1g,5.5mmol)，双联硼(2.1g,8.3mmol)，乙酸钾(1.1g,
11.1mmol)，Pd(dppf)Cl 2(402mg,0.55mmol)的1,4-二氧六环(20ml)溶液，氮气保护下100℃反应4h，经正相制备分离(乙酸乙酯/石油醚＝10％-20％)得1.1g，收率81.2％。
(3)2-(4-环丙基嘧啶-5-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑并[5,1-f]嘌呤的制备
将2-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑[5,1-f]嘌呤(177mg,0.41mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)，加入4-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(100mg,0.41mmol)，Xphos-Pd-G2(31.4mg,0.04mmol)，Xphos(38.1mg,0.08mmol)，K 3PO 4(131.6mg,0.6mmol)，水(2mL)，N 2保护下，10℃反应3h，反应完毕，旋干溶剂，经反相制备分离(乙腈/水＝0-50％)得16mg，收率7.6％。
分子式:C 26H 20F 3N 9 分子量:515.5 LC-MS(M/e):516.2(M+H +)
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.17(s,1H),9.14(s,1H),9.06(s,1H),8.09(s,1H),7.68-7.66(d,2H),7.56-7.53(d,2H),7.32(s,1H),6.61(s,1H),5.44(s,2H),3.77(s,3H),3.09-3.05(m,1H),1.39-1.37(m,2H),1.16-1.10(m.2H)。
实施例7 2-(4-环丙基-6-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑[5,1-f]嘌呤的制备(化合物21)
(1)4-环丙基-6-(三氟甲基)嘧啶的制备
将4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶(12.0g,65.8mmol)和环丙基硼酸(14.1g,164.1mmol)溶于1,4-二氧六环(300mL)，加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(2.4g,3.3mmol)，磷酸钾(41.5g,195.5mmol)和氧化银(7.6g,32.8mmol)。氮气保护下，100℃反应4h，反应完毕，浓缩，用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝15:1)得产品2.3g，收率18.6％。
(2)5-溴-4-环丙基-6-(三氟甲基)嘧啶的制备
将4-环丙基-6-(三氟甲基)嘧啶(2.3g,12.2mmol)溶于无水乙醇(50mL)，降温至 -10℃，滴加溴(7.8g,48.8mmol)，30℃反应16h，反应完毕，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8左右，用二氯甲烷(150mL)萃取，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝20:1)得产品1.0g，收率30.6％。
(3)4-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶的制备
将5-溴-4-环丙基-6-(三氟甲基)嘧啶(350mg,1.3mmol)和双联频哪醇硼酸酯(500mg,2.0mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入四(三苯基膦)钯(150mg,0.13mmol)和乙酸钾(390mg,4.0mmol)。氮气保护下，100℃反应16h，反应完毕，浓缩，用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝10:1)得粗品250mg。
(4)2-(4-环丙基-6-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑[5,1-f]嘌呤的制备
将2-氯-9-(4-(1-(4-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑并[5,1-f]嘌呤(50mg,0.12mmol)溶于1,4-二氧六环(12mL)和水(3mL)，加入4-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶(100mg,粗品)，四(三苯基膦)钯(15mg,0.013mmol)和碳酸钠(38mg,0.36mmol)。氮气保护下，90℃反应3h，反应完毕，过滤，浓缩，用制备硅胶板纯化(DCM:MeOH＝14:1)得产品15mg，用高压制备液相纯化(甲醇/水＝0-90％)，得产物1.3mg。
分子式:C 27H 19F 6N 9 分子量:583. 5LC-MS(M/e):584.2(M+H +)
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.21(s,1H),8.99(s,1H),8.09(s,1H),7.65(d,J＝6.4Hz,2H),7.52(d,J＝6.4Hz,2H),7.33(s,1H),6.64(s,1H),5.40(s,2H),3.76(s,3H),1.82-1.70(m,1H),1.45-1.33(m,2H),1.15-1.04(m,2H)。
实施例8 2-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑[5,1-f]嘌呤的制备(化合物23)
(1)1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑的制备
将4-甲基-1H-吡唑(4.0g,48.7mmol)溶于四氢呋喃(55mL)中。0℃下向该溶液中分批加入60％NaH(2.2g,55.0mmol)，加入完毕，将该反应在25℃下搅拌1h。加入碘代异丙烷(10.0g,58.8mmol)，将反应置于封管中，在100℃下反应2.0h，加入水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经浓缩和柱层析(SiO 2,乙酸乙酯：石油醚＝30％)得目标产物5.0 g，收率82.6％。
(2)1-异丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-1H-吡唑的制备
将1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑(200mg,1.6mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在0℃下加入n-BuLi(1.3mL,3.3mmol)，搅拌1.0h后将体系降至-78℃，滴加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷(300mg,1.6mmol)，加入完毕，搅拌1.0h，升至25℃，再搅拌3.0h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，剩余物经柱层析(SiO 2,乙酸乙酯：石油醚＝30％)得产物85mg，收率21.1％。
(3)2-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑[5,1-f]嘌呤的制备
将2-氯-9-(4-(1-(-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑并[5,1-f]嘌呤(110mg,0.25mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)，加入1-异丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-1H-吡唑(60mg,0.24mmol)，XPhos-Pd-G2(25mg,0.03mmol)，XPhos(15mg,0.03mmol)和磷酸钾(110mg,0.52mmol)。N 2保护下，95℃反应2.0h，反应完毕，过滤，浓缩，用柱层析纯化(SiO 2，二氯甲烷:甲醇＝15:1)得产品16mg，收率12.8％。
分子式:C 26H 24F 3N 9 分子量:519.5 LC-MS(M/e):520.2(M+H +)
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.95(s,1H),9.05(s,1H),7.65-7.62(m,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(s,1H),7.32(s,1H),6.57(s,1H)5.56-5.54(m,1H),5.43(s,2H),3.76(s,3H),2.37(s,3H),1.59-1.55(m,6H)。
实施例9 2-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-咪唑[5,1-f]嘌呤的制备(化合物24)
(1)(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇的制备
将4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(4.0g,14.1mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中。25℃下向该溶液中分批加入二异丁基氢化铝(1.5M,30mL,45.0mmol)，加入完毕，将该反应在30℃下搅拌2.0h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经浓缩和柱层析(二氧化硅,乙酸乙酯:石油醚＝30％)得目标产物3.5g，收率97.1％。
(2)1-(4-(氯甲基)苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑的制备
将(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇(3.5g,13.6mmol)溶于1，2-二氯乙烷(30mL)中，加入氯化亚砜(8.1g,68.1mmol)，体系在70℃搅拌1.0h，浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机相得粗品，直接用于下一步反应。
(3)(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺的制备
将上步粗品溶于30mL乙醇和30mL氨水中，在封管70℃下反应1.0h，浓缩，经柱层析(二氧化硅,甲醇:二氯甲烷＝10％)得目标产物3.0g，两步收率为86.1％。
(4)2-氯-N-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-5-硝基嘧啶-4-胺的制备
将2,4-二氯-5硝基嘧啶(2.3g,11.8mmol)和DIEA(1.6g,12.4mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，体系在-78℃中加入(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(3.0g,11.8mmol)，反应1.5h，经浓缩和柱层析(二氧化硅,乙酸乙酯:石油醚＝60％-80％)得目标产物3.5g，收率为72.1％。
(5)2-氯-N 4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)嘧啶-4,5-二胺的制备
将2-氯-N-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-5-硝基嘧啶-4-胺(3.5g,8.5mmol)和铁粉(2.4g,42.9mmol)溶于乙酸10mL、乙醇10mL和水10mL中，在75℃下反应1.0h，过滤，浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7，用乙酸乙酯进行萃取，有机相经浓缩和柱层析(二氧化硅,乙酸乙酯:石油醚＝80％-100％)得目标产物2.8g，收率为86.3％。
(6)2-氯-8-(氯甲基)-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-嘌呤的制备
将2-氯-N-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-5-硝基嘧啶-4-胺(2.8g,7.3mmol)，2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(6.0g,38.8mmol)和对甲苯磺酸(600mg,3.5mmol)溶于50mL二氧六环中，在120℃下反应10h，经浓缩和柱层析(二氧化硅,乙酸乙酯:石油醚＝60％-80％)得目标产物1.5g，收率为46.5％。
(7)2-氯-8-(甲胺)-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-嘌呤的制备
将2-氯-8-(氯甲基)-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-嘌呤(1.4g,3.2mmol)溶于20mL NH 3/异丙醇溶液中，在封管70℃下反应1.0h，经浓缩和柱层析(二氧化硅,甲醇:二氯甲烷＝10％)得目标产物1.0g，收率为74.1％。
(8)N-((2-氯-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)甲酰胺的制备
将10mL甲酸加到10mL乙酸酐中，在25℃反应1.0h，加入2-氯-8-(甲胺)-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-嘌呤(900mg,2.1mmol)，继续反应1.0h，浓缩，粗品直接用于下一步反应。
(9)2-氯-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-咪唑并[5,1-f]嘌呤的制备
将上步粗品溶于10mL三氯氧磷中，在110℃下反应3.0h，浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7，用乙酸乙酯萃取，有机相经浓缩和柱层析(二氧化硅,甲醇:二氯甲烷＝10％)得目标产物500mg，两步收率为54.2％。
(10)2-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-咪唑[5,1-f]嘌呤的制备
将2-氯-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-咪唑并[5,1-f]嘌呤(440mg,1.0mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)和水(5mL)中，加入1-异丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-1H-吡唑(240mg,1.0mmol)，XPhos-Pd-G2(100mg,0.12mmol),XPhos(60mg,0.13mmol)和磷酸钾(450mg,2.1mmol)。氮气保护下，95℃反应2.0h，反应完毕，过滤，浓缩，用柱层析纯化(二氧化硅，二氯甲烷:甲醇＝15:1)得产品56mg，收率10.8％。
分子式:C 26H 24F 3N 9 分子量:519.5 LC-MS(M/e):520.2(M+H +)
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.47(s,1H),8.05(s,1H),7.65-7.62(m,2H),7.55-7.53(m,3H),6.60(s,1H),6.45(s,1H),5.56-5.54(m,1H),5.43(s,2H),2.48(s,3H),2.46(s,3H),1.59-1.55(m,6H)。
实施例10 2-(4-环丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑[5,1-f]嘌呤的制备(化合物26)
(1)4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲腈的制备
向3,3-二溴-1,1,1-三氟丙烷-2-酮(291.0g，1.1mol)的水(285mL)溶液中加入乙酸钠(177.0g，2.2mol)，100℃下反应1h，降温至0℃，依次加入甲醇(475mL)、4-甲酰基苯甲腈(95.0g，0.72mol)和氨水(285mL)，25℃下反应1h，升至100℃反应5h，LC-MS显示反应完毕，反应液倒入大量水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得粗品，将此粗品用PE/EA(5:1)打浆，过滤，干燥，得产物120.0g，收率69.8％。
(2)4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲腈的制备
向4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲腈(25.0g，105.4mmol)的DMF(200mL)溶液中，加入碳酸铯(51.5g，158.1mmol)和2-碘丙烷(53.8g，316.5mmol)，130℃下反应11h，LC-MS显示少量原料剩余，反应液用水稀释，EA萃取，有机相旋干，残余物经柱层析(SiO 2，PE：EA＝6:1-5:1)分离，得产物14.0g，收率47.6％。
(3)(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺的制备
0℃下，向氢化铝锂(16.3g，429.5mmol)的四氢呋喃(500mL)悬浊液中分批加入4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲腈(40g，143.2mmol)，25℃反应2h，LC-MS显示反应完毕，0℃下，向反应液中滴加水(16mL)，10％的氢氧化钠溶液(32mL)，25℃下搅拌1h，再加入硅藻土搅拌10min，过滤，滤液旋干，得粗品41.5g。
(4)2-氯-N-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5-硝基嘧啶-4-胺的制备
-78℃下，向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(28.8g，148.5mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液中依次加入DIEA(27.4g，212.1mmol)和(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺(40.0g，141.2mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，-78℃下反应3h，LC-MS显示反应完毕，反应液过滤，滤液旋干，得粗品70.0g。
(5)2-氯-N 4-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4,5-二胺的制备
向2-氯-N-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5-硝基嘧啶-4-胺(70.0g粗品)的乙醇(1.0L)悬浊液中依次加入铁粉(44.5g，0.79mol)、氯化铵(42.5g，0.79mol)和水(200mL)，80℃反应4h，LC-MS显示反应完毕，反应液过滤，滤液旋干，残余物用DCM/MeOH(10:1)打浆，过滤，滤液旋干，得粗品69.0g。
(6)2-氯-8-(氯甲基)-9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤的制备
依次称取2-氯-N 4-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4,5-二胺(69.0g粗品)、2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(129.8g，0.84mol)、对甲基苯磺酸(2.9g，16.8mmol)和二氧六环(500mL)，120℃反应20h，LC-MS显示反应完毕，反应液旋干，残余物经柱层析(SiO 2，PE：EA＝4:1-2:1)分离，得产物31.0g，四步收率46.1％。
(7)(2-氯-9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤-8-基)甲胺的制备
向2-氯-8-(氯甲基)-9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤(21.0g，44.7mmol)加入氨的异丙醇溶液(2M，300mL，600.0mmol)，70℃反应4h，LC-MS显示反应完毕，反应液旋干，得粗品20.0g。
(8)2-氯-9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑[5,1-f]嘌呤的制备
向甲酸(100mL)中加入乙酸酐(100mL)，30℃反应1h，将此混合液加至(2-氯-9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤-8-基)甲胺(20.0g粗品)中，30℃反应1h，LC-MS显示反应完毕，反应液旋干，得粗品，向此粗品中加入氧氯化磷(200mL)，110℃反应2h，LC-MS显示反应完毕，反应液旋干，残余物用水稀释，用碳酸氢钠调节pH至中性，DCM萃取，有机相旋干，残余物经柱层析(SiO 2，DCM：MeOH＝98:2-96:2)分离，得粗品11.0g，此粗品用EA打浆，过滤，干燥，得固体3.4g，两步收率16.5％。
(9)2-(4-环丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑[5,1-f]嘌呤的制备
向反应瓶中依次加入4-环丙基-6-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶(650mg，粗品)，2-氯-9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑[5,1-f]嘌呤(400mg，0.87mmol)，磷酸钾(554mg，2.6mmol)，XPhos-Pd-G2(68mg，0.086mmol)，XPhos(41mg，0.086mmol)，二氧六环(20mL)和水(4mL)，氮气置换三次，90℃反应2h，LC-MS显示反应完毕，反应液过滤，滤液旋干，残余物先经柱层析(SiO 2，DCM：MeOH＝98:2-96:4)分离，再经反相柱色谱(C18，水：甲醇＝80:20-40:60)分离，得产物224mg，收率42.2％。
分子式:C 29H 24F 5N 9O 分子量:609.6 LC-MS(m/z):610.2(M+H +)
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.99(s,1H),8.71(s,1H),8.07(s,1H),7.76-7.54(m,6H),6.67(s,1H),5.41(s,2H),4.53-4.49(m,1H),1.98-1.94(m,1H),1.46-1.43(m,6H),1.36-1.30(m,2H),1.08-1.02(m,2H).
实施例11 2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑[5,1-f]嘌呤的制备(化合物27)
向反应瓶中依次加入(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(260mg粗品)，2-氯-9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑[5,1-f]嘌呤(400mg，0.87mmol)，磷酸钾(554mg，2.6mmol)，XPhos-Pd-G2(68mg，0.086mmol)，XPhos(41mg，0.086mmol)，二氧六环(20mL)和水(4mL)，氮气置换三次，90℃反应2h，LC-MS显示反应完毕，反应液过滤，滤液旋干，残余物先经柱层析(SiO 2，DCM：MeOH＝98:2-96:4)分离，再经反相柱色谱(C18，水：甲醇＝80:20-40:60)分离，得产物352mg，收率70.6％。
分子式:C 29H 26F 3N 9O 分子量:573.6 LC-MS(m/z):574.3(M+H +)
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.00(s,1H),8.69(s,1H),8.08(s,1H),7.56-7.54(m,4H),7.43(s,1H),6.60(s,1H),5.42(s,2H),4.54-4.49(m,1H),3.96(s,3H),1.78-1.724(m,1H),1.46-1.43(m,6H),1.29-1.25(m,2H),0.95-0.90(m,2H).
实施例12 9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-9H-咪唑[5,1-f]嘌呤的制备(化合物29)
向反应瓶中依次加入1-异丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-1H-吡唑(85mg,0.34mmol)，2-氯-9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑[5,1-f]嘌呤(150mg,0.33mmol)，磷酸钾(150mg,0.71mmol)，XPhos-Pd-G2(24mg,0.031mmol)，XPhos(15mg,0.031mmol)，二氧六环(20mL)和水(4mL)，氮气置换三次，95℃反应2.5h，LC-MS显示反应完毕，反应液过滤，滤液旋干，残余物经柱层析(SiO 2，DCM：MeOH＝10:1)分离得产物30mg，收率16.8％。
分子式:C 28H 28F 3N 9 分子量:547.6 LC-MS(m/z):548.3(M+H +)
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.95(s,1H),8.05(s,1H),7.56-7.54(m,4H),7.51-7.43(s,2H),6.60(s,1H),5.56(t,1H),5.41(s,2H),4.55-4.52(m,1H),2.36(s,3H),1.65-1.60(m,6H),1.52-1.48(m,6H).
实施例13 7-(4-环丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-[1,2,4]三唑并[3,4-f]嘌呤的制备(化合物30)
将7-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-[1,2,4]三唑并[3,4-f]嘌呤(80mg,0.18mmol)、4-环丙基-6-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(481mg,0.54mmol,35％)、XPhosPd G2(14mg,0.018mmol)、XPhos(17mg,0.036mmol)、磷酸钾(115mg,0.54mmol,35％)溶于1，4-二氧六环/水(6/1＝30/5mL)中，氮气置换后升温至90℃，搅拌2小时，LC-MS检测反应完毕后，将其加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得混合物经硅胶柱层析(EA:PE＝1：1)，有机相浓缩得目标化合物(20mg,收率19.0％)。
分子式:C 26H 19F 5N 10O 分子量:582.2 LC-MS(M/e):583.2(M+H +)
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ:9.29(s,1H),9.15(s,1H),8.72(s,1H),7.86-7.72(m,2H),7.68-7.64(m,2H),7.62-7.50(m,2H),5.61(s,2H),3.74-3.64(m,3H),1.93-1.89(m,1H),1.27-1.23(m,2H),1.02-0.89(m,2H).
实施例14 2-(4-环丙基-6-(甲氧基-d 3)嘧啶-5-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑[5,1-f]嘌呤的制备(化合物2-1)
(1)5-溴-4-氯-6-环丙基嘧啶的制备
将5-溴-6-环丙基嘧啶-4-醇(200mg,0.93mmol)溶于三氯氧磷(3mL)中，90℃反应0.5h。反应完毕，直接用于下一步。
(2)5-溴-4-环丙基-6-(甲氧基-d 3)嘧啶的制备
在0℃下，向5-溴-4-氯-6-环丙基嘧啶的反应液中加入氘代甲醇(4mL)，60℃反应2h，反应完毕，旋干溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8左右，用乙酸乙酯(20mL)萃取，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷：乙酸乙酯＝15:1)得产品1.0g。
(3)4-环丙基-6-(甲氧基-d 3)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2基)嘧啶的制备
将5-溴-4-环丙基-6-(甲氧基-d 3)嘧啶(70mg,0.30mmol)和联硼酸频那醇酯(153mg, 0.60mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入四(三苯基膦钯)(35mg,0.030mmol)和乙酸钾(90mg,0.92mmol)，N 2保护下，100℃反应16h。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷：乙酸乙酯＝10:1)得粗品150mg。
(4)2-(4-环丙基-6-(甲氧基-d 3)嘧啶-5-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑[5,1-f]嘌呤的制备
将2-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑并[5,1-f]嘌呤(80mg,0.19mmol)和4-环丙基-6-(甲氧基-d 3)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2基)嘧啶(150mg,粗品)溶于1,4-二氧六环(7mL)和水(2mL)，加入Xphos-Pd-G2(16mg,0.020mmol)，Xphos(20mg,0.042mmol)，K 3PO 4(44mg,0.21mmol)。N 2保护下，90℃反应4h，反应完毕，浓缩，用硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝14:1)得产品36mg。
分子式:C 27H 19D 3F 3N 9O 分子量:548.5 LC-MS(M/e):549.2(M+H +)
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.00(s,1H),8.69(s,1H),8.07(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(s,1H),6.57(s,1H),5.40(s,2H)3.76(s,3H),1.82-1.70(m,1H),1.35-1.20(m,2H),0.99-0.87(m,2H)。
实施例15 2-(4-环丙基-6-(甲氧基-d 3)嘧啶-5-基)-9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑[5,1-f]嘌呤的制备(化合物27-1)
向反应瓶中依次加入(4-环丙基-6-(甲氧基-d 3)嘧啶-5-基)硼酸(200mg,1.0mmol)，2-氯-9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-咪唑[5,1-f]嘌呤(400mg,0.87mmol)，磷酸钾(554mg,2.6mmol)，XPhos-Pd-G2(68mg,0.086mmol)，XPhos(41mg,0.086mmol)，二氧六环(20mL)和水(4mL)，氮气置换三次，90℃反应2h，LC-MS显示反应完毕，反应液过滤，滤液旋干，残余物先经柱层析(SiO 2，DCM：MeOH＝98:2-96:4)分离，再经反相柱色谱(C18，水：甲醇＝80:20-40:60)分离，得产物250mg，收率50.0％。
分子式:C 29H 23D 3F 3N 9O 分子量:576.2 LC-MS(m/z):577.2(M+H +)
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.00(s,1H),8.69(s,1H),8.08(s,1H),7.56-7.54(m,4H),7.43(s,1H),6.60(s,1H),5.42(s,2H),4.54-4.49(m,1H),1.78-1.724(m,1H),1.46-1.43(m,6H),1.29-1.25(m,2H),0.95-0.90(m,2H).
使用与上述实施例相同或相似的方法制备了以下表格所示的化合物：
以上对本发明所提供的USP1抑制剂及其应用进行了详细介绍。本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。

Claims (14)

  1. 通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，
    其中，
    环A、环B分别独立地选自任选被一个或多个Q 1取代的5-8元杂环基、5-8元环烷基、苯基或5-8元杂芳基；
    R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被一个或多个Q 2取代的3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基或5-12元杂芳基；
    R 4选自氘，氢，羧基，氰基，硝基，氨基，卤素，C 2-6烯基，C 2-6炔基，任选被氘代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基或卤代C 1-6烷氧基；
    每一Q 1、每一Q 2分别独立地选自氘，卤素，氰基，羧基，羟基，氨基，羧基，硝基，磺酰氨基，任选被1-4个取代基Q 3取代的-(L) m-C 1-6烷基、-(L) m-C 2-6烯基、-(L) m-C 2-6炔基、-(L) m-C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基氨酰基、C 1-6烷基酰氨基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基磺酰氨基、C 1-6烷基氨基磺酰基、-(L) m-6-10元芳基、-(L) m-5-12元杂芳基、-(L) m-3-8元环烷基或-(L) m-3-8元杂环基，每一Q 3分别独立地选自氘、卤素、羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、-CO-C 1-6亚烷基-NH 2、-CO-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基和卤代C 1-6烷氧基；
    每一L分别独立地选自-CO-、-O-、-S-、-SO-、-S(O) 2-、-NR c-、-CR aR b-；
    每一R a、每一R b分别独立地选自氘，氢，卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，任选被氘代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、C 1-6烷基氨酰基、C 1-6烷基酰氨基、C 1-6烷基磺酰氨基、C 1-6烷基氨基磺酰基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基或羧基C 1-6烷基；
    每一R c分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基；
    R 2通过L与环A或环B连接；
    每一m、每一n分别独立地为0-6的整数。
  2. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，
    其中，
    环A、环B分别独立地选自任选被一个或多个Q 1取代的5-6元杂环基或5-6元杂芳基；
    R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被一个或多个Q 2取代的5-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
    R 4选自氘，氢，氰基，卤素，任选被氘代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基或卤代C 1-6烷氧基；
    每一Q 1、每一Q 2分别独立地选自氘，卤素，氰基，任选被1-4个取代基Q3取代的-(L) m-C 1-6 烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基、-(L) m-3-6元环烷基或-(L) m-3-6元杂环基，每一Q 3分别独立地选自氘、卤素、羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基和卤代C 1-6烷氧基；
    每一L分别独立地选自-CO-、-O-、-NR c-、-CR aR b-；
    每一R a、每一R b分别独立地选自氘，氢，卤素，任选被氘代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羧基C 1-6烷基；
    每一R c分别独立地选自氘，氢，任选被氘代的C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基或卤代C 1-6烷氧基；
    每一m、每一n分别独立地为0-5的整数。
  3. 如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，
    其中，
    环A、环B分别独立地选自任选被1-3个Q 1取代的5元含氮杂环基或5元含氮杂芳基；
    R 1、R 2、R 3分别独立地选自任选被1-3个Q 2取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶、咪唑并[1,5-c]嘧啶、吡咯并[3,4-c]吡啶；
    R 4选自氘，氢，三氟甲基，三氟甲氧基，任选被氘代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、一氟甲氧基或二氟甲氧基；
    每一Q 1、每一Q 2分别独立地选自氘，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，三氟甲氧基，任选被1-3个取代基Q3取代的-(L) m-C 1-4烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、-(L) m-3-6元环烷基，每一Q3分别独立地选自氘，氟，氯，溴，碘，羧基，羟基，氰基，硝基，氨基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基丁基，羧基甲基，羧基乙基，甲基氨基，二甲氨基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基；
    每一L分别独立地选自-CR aR b-；
    每一R a、每一R b分别独立地选自氘，氢，氟，氯，溴，碘，任选被氘代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
    每一m、每一n分别独立地为0、1、2、3。
  4. 如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(II)所示的结构，
    其中，
    X 1、X 2分别独立地选自C、N、CR a；
    X 3、X 4、X 5分别独立地选自N、S、CR a、CR aR b、NR c；
    X 6、X 7分别独立地选自CR a或N；
    s选自0-4的整数；
    X 1与X 2、X 2与X 3、X 3与X 4、X 4与X 5、X 1与X 5的连接方式分别独立地选自单键或双键；并且X 1、X 2、X 3、X 4、X 5之间形成的键中，相邻的两个键不能同时为双键；
    每一L、每一R a、每一R b、每一R c、R 1、R 3、R 4、每一Q 2、每一Q 3、每一m、n的定义如权利要求1-3任一项所述。
  5. 如权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有通式(VI)所示的结构：
    其中，
    s选自0-3的整数；
    X 3、X 4分别独立地选自N或CR a；
    每一R a、R 1、R 3、R 4、每一Q 2、每一Q 3、每一L、每一m、n的定义如权利要求1-4任一项所述。
  6. 如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
    X 3、X 4分别独立地选自N或CH；
    R 1选自任选被1-3个Q 2取代的苯基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基；
    R 3选自任选被1-3个Q 2取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基；
    R 4选自氘，氢，氰基，卤素，任选被氘代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基或卤代C 1-6烷氧基；
    每一Q 2分别独立地选自氘，卤素，任选被1-3个取代基Q 3取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二(C 1-6烷基)氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、羟基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷 基、羧基C 1-6烷基、3-6元环烷基，每一Q 3分别独立地选自氘、卤素、羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基和卤代C 1-6烷氧基；
    L为-CH 2-；
    n为1。
  7. 如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其中，
    R 1选自任选被1-3个Q 2取代的
    R 3选自任选被1-3个Q 2取代的
  8. 如权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有以下通式结构，
    X 10选自NR c或CR aR b；
    每一R a、每一R b、每一R c、每一R 3、每一R 4、每一Q 2、每一Q 3、每一m、每一s的定义如权利要求1-7任一项所述。
  9. 如权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，其具有式(V-1)所示的结构，
    其中，R 5选自任选被氘代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基；
    每一s分别独立地为0-2的整数；
    每一R a、每一R b、每一R c、R 3、R 4、每一Q 2、每一Q 3、每一m的定义如权利要求1-8任一项所述。
  10. 如权利要求1-9任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，具有以下结构：
  11. 一种药物制剂，其含有权利要求1-10中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型。
  12. 一种药物组合物，其含有权利要求1-10中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体，及一种或多种第二治疗活性剂；任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂。
  13. 权利要求1-10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、氘代物或其立体异构体、或权利要求11所述的药物制剂、或权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防USP1介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。
  14. 制备通式(II)所示化合物的中间体，具有如下结构：
    其中，G为卤素；R 3、R 4、X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、每一R a、每一R b、每一R c、每一Q 2、每一Q 3、每一L、每一m、n、s的定义如前述权利要求1-10任一项所定义。
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