JP2022530371A

JP2022530371A - ピリミド５員複素環化合物及び変異型ｉｄｈ２阻害薬としてのその使用

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Publication number: JP2022530371A
Application number: JP2021562110A
Authority: JP
Inventors: モンワン; ウェイシンチュー
Original assignee: エピタスバイオサイエンシズ（シャンハイ）カンパニー，リミティド
Priority date: 2019-04-22
Filing date: 2020-03-30
Publication date: 2022-06-29
Also published as: CN111825674A; US20220204509A1; EP3967691A1; CN114127063B; EP3967691A4; CN114127063A; WO2020215998A1

Abstract

本発明は、ピリミド５員複素環化合物及び変異型ＩＤＨ２阻害薬としてのその使用に関する。詳細には、本発明において、変異型ＩＤＨ２阻害薬としての機能を果たすことができるピリミド５員複素環化合物、若しくは立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を開示する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、並びに変異型ＩＤＨ２により媒介される疾病の予防及び／又は治療用医薬の製造におけるその使用にも関する。

Description

本発明は、医薬品化学分野、詳細には、ピリミド５員複素環化合物及び変異型ＩＤＨ２阻害薬としてのその使用に関する。

イソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨ）は、トリカルボン酸回路におけるイソクエン酸からのα－ケトグルタル酸（α－ＫＧ）の産生を触媒する主要律速酵素である。高等哺乳類において３種のサブタイプ、すなわち、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、及びＩＤＨ３がある。これらの中で、ＩＤＨ１は、細胞質基質及びペルオキシソーム中に主に存在し、一方、ＩＤＨ２及びＩＤＨ３は、ミトコンドリア中に主に存在する。ＩＤＨ１及びＩＤＨ２はホモ二量体であり、酵素触媒機能を行うため補酵素としてニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ＋）を使用する。ＩＤＨ３は２つのαサブユニット、１つのβサブユニット及び１つのγサブユニットから成るヘテロ四量体であり、イソクエン酸からα－ＫＧの産生を触媒するため補酵素としてニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を使用し、同時に、ＮＡＤＨを産生して細胞内の酸化還元反応を制御する。

研究により、脳腫瘍、白血病、軟骨肉腫、胆管細胞がん、その他を含む多くの異なる種類の腫瘍においてＩＤＨ１／２は変異を有することが分かった。ＩＤＨ１と比較して、ＩＤＨ２は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）において８．７％～１９％の変異率を有する。変異部位は、Ｒ１４０Ｑ及びＲ１７２Ｋにおいて主に集中している。変異ＩＤＨ２（ＩＤＨ２ｍ）は、その正常機能の損失を引き起こし、α－ＫＧを発がん性代謝物２－ヒドロキシグルタル酸（２－ＨＧ）に変換し、２－ＨＧを変異腫瘍細胞内に蓄積させる。研究により、α－ＫＧが２－ＨＧと構造的に類似していることが示された。２－ＨＧは、α－ＫＧ依存性ジオキシゲナーゼ活性（ＤＮＡ脱メチル化酵素及びヒストン脱メチル化酵素など）と競合的に結合し、ゲノムのいくつかの主領域においてヌクレオソーム及び／又はＤＮＡの過剰メチル化をもたらす。この後成的変化は、正常細胞分化を妨げ、がんに至り得る未熟細胞の過剰増殖をもたらすと考えられる。

ＩＤＨ２変異を有する腫瘍細胞では、変異型ＩＤＨ２阻害薬は、変異酵素タンパク質と特異的に結合し、変異プロテアーゼの活性を効果的に阻害し、体中の発がん性代謝物２－ＨＧを低減し、それにより、ヒストン及び／又はＤＮＡの脱メチル化を誘導して腫瘍細胞分化の促進及び腫瘍発育の阻害の効果を達成する。新薬開発に参加するためにＩＤＨ２変異を標的とする会社は、主に、米国のＡｇｉｏｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって代表される。ＩＤＨ２－Ｒ１４０Ｑ変異を標的とする医薬エナシデニブは、２０１７年８月１日にＦＤＡにより承認され、成功裏に販売された。しかしながら、ＩＤＨ２阻害薬の研究開発では、化学的種類の多様化が不充分なので、新規な高有効性及び低毒性ＩＤＨ２ｍ阻害薬を開発する差し迫った必要性がある。

本発明の目的は、高選択性、高有効性及び低毒性を有する変異型ＩＤＨ２阻害薬の分類を提供することである。

第一態様では、本発明は、式Ｉ：

により表されるピリミド５員複素環化合物であって、前記式中、
Ｒ₁は、存在しないか又は水素、ハロゲン、－ＣＮ、置換若しくは非置換Ｃ₁～Ｃ₈アルキル、置換若しくは非置換Ｃ₂～Ｃ₈アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ₂～Ｃ₈アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ₃～Ｃ₁₀シクロアルキルから選択され；
Ｒ₂は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、置換若しくは非置換Ｃ₁～Ｃ₈アルキル、置換若しくは非置換Ｃ₂～Ｃ₈アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ₂～Ｃ₈アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ₃～Ｃ₁₀シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ₁～Ｃ₈アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ₁～Ｃ₈カルボキシ、置換若しくは非置換Ｃ₂～Ｃ₂₀エステル基、置換若しくは非置換Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＣＲ₅から選択され；Ｒ₅は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、置換若しくは非置換Ｃ₁～Ｃ₈アルキル、置換若しくは非置換Ｃ₂～Ｃ₈アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ₂～Ｃ₈アルキニル、又は置換若しくは非置換Ｃ₃～Ｃ₁₀シクロアルキルであり；
ｍ₁は、０、１、２、３、又は４であり；各Ｌは、独立して、存在しないか又はＯ、Ｓ、－ＣＯ－、－ＮＨ－若しくは－ＣＨ₂－から選択され；
ｍ₂は、０、１又は２であり；各Ｚは、独立して、存在しないか又はＯ、Ｓ、－ＣＯ－、－ＮＨ－若しくは－ＣＨ₂－から選択され；
Ｒ₃は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、置換若しくは非置換Ｃ₁～Ｃ₈アルキル、置換若しくは非置換Ｃ₂～Ｃ₈アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ₂～Ｃ₈アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ₃～Ｃ₁₀シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリール、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換４～８員複素環式基から選択され；
Ｒ₄は、水素、ハロゲン、ＣＮ、置換若しくは非置換Ｃ₁～Ｃ₈アルキル、置換若しくは非置換Ｃ₂～Ｃ₈アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ₂～Ｃ₈アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ₃～Ｃ₁₀シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールから選択され；
特に明記されない限り、用語「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、次の基：ハロゲン、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、ハロゲン化Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン化Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、オキソ、－ＣＮ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ベンジル、Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール、ハロゲン化Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有するハロゲン化５～１０員ヘテロアリールから選択される１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つなど）の置換基により置換されていることを表す、
化合物、もしくは立体異性体もしくは互変異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

別の好ましい実施形態では、Ｒ₃について、用語「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、次の基：ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆ハロアルキル又は置換若しくは非置換Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシから選択される１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つなど）の置換基により置換されていることを表す。

別の好ましい実施形態では、Ｒ₄について、用語「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、次の基：ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換Ｃ₁～Ｃ₆アルキル又はＣ₁～Ｃ₆ハロアルキルから選択される１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つなど）の置換基により置換されていることを表す。

別の好ましい実施形態では、エステル基は、－（置換若しくは非置換Ｃ₁～Ｃ₆アルキレン）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（置換若しくは非置換Ｃ₁～Ｃ₆アルキル）を含む。

別の好ましい実施形態では、ＸはＯ又はＳであり、Ｒ₁は存在しない。
別の好ましい実施形態では、化合物は、式Ｉａ：

式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｌ、及びｍ₁は、上記定義されている通りである、
により表される構造を有する。

別の好ましい実施形態では、ｍ₁は２であり、－（Ｌ）ｍ₁－は、－ＮＨ－ＣＨ₂又は－ＣＨ₂－ＮＨ－である。

別の好ましい実施形態では、ｍ₂は２であり、－（Ｚ）ｍ₂－は、－ＮＨ－ＣＨ₂又は－ＣＨ₂－ＮＨ－である。

別の好ましい実施形態では、ＬはＮＨであり、ｍ₁は１であり、Ｚは存在せず、ｍ₂は０である。

別の好ましい実施形態では、Ｒ₃は、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル基である。

別の好ましい実施形態では、Ｒ₂は、メチル又はトリフルオロメチルである。

別の好ましい実施形態では、Ｒ₄は、フッ素置換フェニル基である。

別の好ましい実施形態では、Ｘは、ＣＲ₅である。

別の好ましい実施形態では、Ｒ₅はＨ、Ｃ₁～Ｃ₄アルキル、又はＣ₃～Ｃ₄シクロアルキルである。

別の好ましい実施形態では、前記化合物は、表１中の化合物＃１、＃２、＃３、＃４、＃５、＃６、＃７、＃８、＃９、＃１０、＃１１、＃１２、＃１３、＃１４、＃１５、＃１６、＃１７、＃１８、＃１９、＃２０、＃２１、＃２２、＃２３、＃２４、＃２５、＃２６、＃２７、＃２８、＃２９、＃３０、＃３１、＃３２、＃３３、＃３４、＃３５、＃３６、＃３７、＃３８、＃３９、＃４０、＃４１、＃４２、＃４３、＃４４、＃４５、＃４６、＃４７、＃４８、＃４９、＃５０、若しくは＃５１、又はその薬剤的に許容可能な塩である。

別の好ましい実施形態では、前記化合物は、表１中の化合物＃２８、＃４８、＃４９、若しくは＃５１又はその薬剤的に許容可能な塩である。

別の好ましい実施形態では、化合物は：

から選択される。

第二態様では、本発明は、（１）本発明の第一態様の化合物、若しくは立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物；２）薬剤的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。

第三態様では、本発明は、変異型ＩＤＨ２により媒介される疾病の予防及び／又は治療用医薬製造のための本発明の第一態様の化合物、若しくは立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は本発明の第二態様の医薬組成物の使用を提供する。

別の好ましい実施形態では、前記変異型ＩＤＨ２により媒介される疾病は、がんであり；好ましくは、前記がんは、膀胱がん、乳がん、腎がん、肝がん、肺がん（小細胞肺がんを含む）、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵がん、胃がん、子宮頸がん、甲状腺がん、前立腺がん及び皮膚がん（扁平上皮がんを含む）；例えば、白血病、急性リンパ性細胞白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；例えば、線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉系細胞由来腫瘍；例えば、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含む骨髄造血器腫瘍；例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及びシュワン腫を含む中枢神経系及び末梢神経系腫瘍；並びに例えば、メラノーマ、セミノーマ、テラトーマ、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞がん及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍から選択される。

第四態様では、式Ｉの化合物の製造方法であって、前記方法は：を含み、方法を提供する。

（ａ）式（１）の化合物を、Ｈ－（Ｌ）ｍ₁－Ｒ₃と反応させて、式（２）の化合物を製造することＨ－（Ｌ）ｍ₁－Ｒ₃は、Ｒ₃により置換されているアミン化合物又はホウ酸化合物若しくはホウ酸塩化合物であり；

（ｂ）式（２）の化合物を、Ｈ－（Ｚ）ｍ₂－Ｒ₄と反応させて、式（Ｉ）の化合物を製造することＨ－（Ｚ）ｍ₂－Ｒ₄は、Ｒ₄により置換されているアミン化合物又はホウ酸化合物若しくは、ホウ酸塩若しくは有機スズ化合物であり；
式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｌ、Ｚ、ｍ₁、ｍ₂は、本発明の第一態様で定義されている通りである、

第五態様では、式Ｉａ：

式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｌ、及びｍ₁の定義は、本発明の第一態様で定義されている通りである、
により表される化合物の製造方法であって、前記方法は、
（ａ１）式（１ａ）の化合物を、Ｎ－ブロモコハク酸イミド又はＳ－（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウムテトラフルオロボレート（梅本試薬）と反応させて、式（２ａ）の化合物を製造すること；
（ｂ１）式（２ａ）の化合物を、ホウ酸化合物Ｒ₂－Ｂ（ＯＨ）₂と反応させて、式（Ｉａ）により表される化合物を製造すること、
を含む方法を提供する。

第六態様では、変異型ＩＤＨ２阻害薬であって、前記阻害薬は、本発明の第一態様の化合物、若しくは立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は本発明の第二態様の医薬組成物を含む、阻害薬を提供する。

第七態様では、変異型ＩＤＨ２を含む腫瘍細胞増殖を阻害するためのインビトロ方法であって、前記方法は：本発明の第一態様の化合物、若しくは立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は本発明の第二態様の医薬組成物を、変異型ＩＤＨ２と接触させて、それにより、前記変異型ＩＤＨ２の活性を阻害することを含む、方法を提供する。

第八態様では、変異型ＩＤＨ２により媒介される疾病の予防及び／又は治療方法であって、前記方法は：本発明の第一態様の化合物、若しくは立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は本発明の第二態様の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。

別の好ましい実施形態では、対象は、ヒトなどの哺乳類を含む。

本発明の範囲内で、本発明の上記技術的特徴及び以下（実施例など）に詳述される技術的特徴を相互に組み合わせて、紙面の制約上本明細書に繰り返し記載されない新規又は好ましい技術的解決法を生成することができると理解されるべきである。

広範囲且つ徹底的研究の後、本発明者らは、変異型ＩＤＨ２に対する優れた阻害作用を有する新規タイプの化合物を初めて開発した。本発明の化合物は、変異型ＩＤＨ２に対する優れた選択性、正常細胞に対する極めて低い傷害性を有し、良好な創薬可能性及び薬物動態活性を有する。これに基づいて、本発明を完成した。

定義
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖アルキル基を含む。例えば、Ｃ₁～Ｃ₈アルキルは、１～８個（好ましくは、１～６個、より好ましくは１～３個）の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなどである。

本明細書で使用されるとき、用語「アルケニル」は、直鎖又は分岐鎖アルケニル基を含む。例えば、Ｃ₂～Ｃ₈アルケニルは、２～８個（好ましくは、２～４個）の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルケニル基を表し、例えば、エテニル、アリル、１－プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、又は同様な基である。

本明細書で使用されるとき、用語「アルキニル」は、直鎖又は分岐鎖アルキニル基を含む。例えば、Ｃ₂～Ｃ₈アルキニルは、２～８個（好ましくは、２～４個）の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルケニル基を表し、例えば、エチニル、ブチニル、又は同様な基である。

本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ₃～Ｃ₁₀シクロアルキル」は、３～１０個（好ましくは、３～６個）の炭素原子を有するシクロアルキルを表す。これは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は同種のものなど、単環式環であり得る。これは、架橋環又はスピロ環などの二環式環の形態であってもよい。

本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ₁～Ｃ₈アルコキシは、１～８個（好ましくは、１～６個、より好ましくは１～３個）の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を表し；例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ及び同種のものである。

本明細書で使用されるとき、用語「Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～１０員複素環式基」は、３～１０個の環原子を有し、このうち１～３個はＮ、Ｓ、及びＯからなる群から選択されるヘテロ原子である飽和又は部分的飽和環式基を表す。これは、単環式、架橋環又はスピロ環などの二環式又は多環式の形態であり得る。代表例としては：オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニル、及び同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール基」は、６～１０個の炭素原子を有するアリール基を表し、例えば、フェニル基又はナフチル基及び同種のものである。

本明細書で使用されるとき、用語「Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基」は、５～１０個の環原子を有し、このうち、１～３個の環原子はＮ、Ｓ、及びＯからなる群から選択される環式芳香族基を表す。これは、単環式環又は縮合環の形態であってよい。具体例は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）－トリアゾリル及び（１，２，４）－トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリルなどであり得る。

「置換若しくは非置換」であると特に指定されない限り、本発明に記載されている基は、次の基から選択される１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つなど）の置換基により置換されていてよい：ハロゲン、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、ハロゲン化Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン化Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、オキソ、－ＣＮ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ベンジル、Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール、ハロゲン化Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有するハロゲン化５～１０員ヘテロアリール。

本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」又は「ハロゲン原子」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを表す。より好ましくは、ハロゲン又はハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。「ハロゲン化」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択される原子により置換されていることを表す。

特に明記されない限り、本発明に記載されている構造式は、全ての異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何異性体（又は配座異性体）など）、例えば、不斉中心を含むＲ及びＳ立体配置、二重結合の（Ｚ）及び（Ｅ）異性体などを含むことを意図している。したがって、本発明の化合物の単一立体化学異性体又はその鏡像異性体、ジアステレオマー又は幾何異性体（又は配座異性体）の混合物は全て本発明の範囲内である。

本明細書で使用されるとき、用語「互変異性体」は、異なるエネルギーを有する構造異性体は相互に変換する低エネルギー壁を越えることができることを意味する。例えば、プロトン互変異性体（例えば、プロトトロピー変化）としては、１Ｈ－インダゾール及び２Ｈ－インダゾールなど、プロトン移動による相互変換が挙げられる。原子価互変異性としては、いくつかの結合電子の再結合による相互変換が挙げられる。

本明細書で使用されるとき、用語「溶媒和物」は、特定の比率における本発明の化合物と溶媒分子との配位により形成された複合体を表す。

本明細書で使用されるとき、用語「水和物」は、本発明の化合物と水との配位により形成された複合体を表す。

有効成分
本明細書で使用されるとき、「本発明の化合物」は、式Ｉにより表される化合物を表し、異性体、ラセミ体、結晶又は非晶体、式Ｉの化合物の薬剤的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物も含む。

本明細書で使用されるとき、「薬剤的に許容可能な塩」は、本発明の化合物及び医薬として使用するのに適している酸又は塩基により生成される塩を表す。薬剤的に許容可能な塩としては、無機塩及び有機塩が挙げられる。塩の好ましい分類は、本発明の化合物と酸とにより生成された塩である。塩生成に適した酸としては、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸などの無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸などの有機酸；並びにアスパラギン酸及びグルタミン酸などの酸性アミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。塩の好ましい分類は、本発明の化合物と塩基とにより生成された塩である。塩生成に適した塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、及びリン酸ナトリウムなどの無機塩基、並びにアンモニア、トリエチルアミン、及びジエチルアミンなどの有機塩基が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、非晶体、結晶体、又はこれらの混合物であってよい。

本発明の特定の化合物は、水和された形態を含む溶媒和された形態だけでなく、溶媒和されずに存在することもできる。溶媒和された形態は、概して、溶媒和されていない形態と均等であり、本発明の範囲内に含まれるべきである。本発明の特定の化合物は、多形体又は非晶体で存在してよい。概して、本発明で考慮された応用を考える限り、全ての物理的形態は均等であり、本発明の範囲内に含まれるべきである。

本発明の化合物は、化合物を構成する同位体原子の１つ以上において原子同位体の非天然比率を含有してもよい。特定の同位体の非天然比率は、当該原子の天然に見られる量からその原子１００％までと定義され得る。例えば、化合物には、トリチウム（³Ｈ）、ヨウ素１２５（¹²⁵Ｉ）、又は炭素１４（¹⁴Ｃ）などの放射性同位体、又は重水素（²Ｈ）若しくは炭素１３（¹³Ｃ）などの非放射性同位体が組み込まれていてもよい。本願に記載されているこれらの使用に加えて、かかる同位体多様体はさらなる使用を提供し得る。例えば、本発明の化合物の同位体多様体は、さらなる使用、これらに限定されないが、診断及び／若しくはイメージング試薬、又は細胞傷害性／放射毒性治療薬としての使用を含む。加えて、本発明の化合物の同位体多様体は、薬物動態及び薬力学的特性を変化させて、それにより、治療中の安全性、忍容性又は有効性を増大する助けとなり得る。放射性であるか否かに関わらず、本発明の化合物の全ての同位体多様体は、本発明の範囲内に含まれるべきである。

別の好ましい実施形態では、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｌ、Ｚ、ｍ₁及びｍ₂は、各々独立して、表１中の各化合物に対応する基である。

本発明の好ましい化合物を表１に示す：

製造方法
式Ｉの化合物の製造方法を提供し、前記方法は：

（ａ）式（１）の化合物を、Ｈ－（Ｌ）ｍ₁－Ｒ₃と反応させて、式（２）の化合物を製造することであって、Ｈ－（Ｌ）ｍ₁－Ｒ₃はＲ₃により置換されているアミン化合物又はホウ酸化合物若しくはホウ酸塩化合物であること；

（ｂ）式（２）の化合物を、Ｈ－（Ｚ）ｍ₂－Ｒ₄と反応させて、式（Ｉ）の化合物を製造することであって、Ｈ－（Ｚ）ｍ₂－Ｒ₄は、Ｒ₄により置換されているアミン化合物又はホウ酸化合物若しくはホウ酸塩化合物若しくは有機スズ化合物であり；
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｌ、Ｚ、ｍ₁、ｍ₂は、上記定義の通りであること、
を含む。

式Ｉａにより表される化合物の製造方法を提供し、

式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｌ、及びｍ₁の定義は、上記定義の通りであり、
前記方法は：
（ａ１）式（１ａ）の化合物を、Ｎ－ブロモコハク酸イミド又はＳ－（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウムテトラフルオロボレート（梅本試薬）と反応させて、式（２ａ）の化合物を製造すること；
（ｂ１）式（２ａ）の化合物を、ホウ酸化合物Ｒ₂－Ｂ（ＯＨ）₂と反応させて、式（Ｉａ）により表される化合物を製造すること、
を含む。

医薬組成物及び投与方法
本発明の化合物は優れた変異型ＩＤＨ２阻害活性及び高選択性を有するので、本発明の化合物及び本発明の化合物を主要有効成分として含む医薬組成物を使用して、変異型ＩＤＨ２により媒介される関連疾患を予防及び／又は治療（安定化、寛解又は治癒）することができる。代表的疾病としては、膀胱がん、乳がん、腎がん、肝がん、肺がん（小細胞肺がんを含む）、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵がん、胃がん、子宮頸がん、甲状腺がん、前立腺がん及び皮膚がん（扁平上皮がんを含む）；例えば、白血病、急性リンパ性細胞白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；例えば、線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉系細胞由来腫瘍；例えば、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含む骨髄造血器腫瘍；例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及びシュワン腫を含む中枢神経系及び末梢神経系腫瘍；並びに例えば、メラノーマ、セミノーマ、テラトーマ、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞がん及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の安全且つ有効な量及び薬剤的に許容可能な賦形剤又は担体を含む。用語「安全且つ有効な量」は、化合物の量が重篤な副作用を引き起こすことのなく病態を著しく改善するのに充分であることを表す。概して、医薬組成物は、投与当たり１～２０００ｍｇの本発明の化合物を含み、より好ましくは、投与当たり１０～２００ｍｇの本発明の化合物を含む。好ましくは、用語「１回の投与量」は、カプセル剤又は錠剤である。

「薬剤的に許容可能な担体」は、ヒトの使用に適し、充分な純度及び充分に低毒性を有しなければならない１つ以上の相溶性個体又は液体充填剤又はゲル物質を表す。ここで「相溶性」は、組成物中に成分が本発明の化合物と、化合物の有効性を著しく低減することなく相互に配合することができることを意味する。薬剤的に許容可能な担体の例としては、セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、その他など）、ゼラチン、タルク、個体潤滑剤（ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなど）、硫酸カルシウム、植物油（ダイズ油、ゴマ油、ピーナッツ油、オリーブ油、その他など）、ポリオール類（プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、その他など）、乳化剤（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）、着色料、香料、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質を含まない水、その他が挙げられる。

本発明の化合物又は医薬組成物の投与方法は特に制限されず、代表的な投与方法としては（これらに限定されないが）：経口、非経口（静脈内、筋肉内、又は皮下）が挙げられる。

経口投与用固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。これらの剤形では、活性化合物を、例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの従来の不活性賦形剤（又は担体）と混合、又は次の成分：（ａ）充填剤若しくは相溶化剤、例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール及びケイ酸；（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及びアラビアゴムなどの結合剤；（ｃ）グリセリンなどの保湿剤；（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複雑珪酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ｅ）パラフィンなどの徐放剤；（ｆ）第四級アミン化合物などの吸収促進剤；（ｇ）セチルアルコール及びグリセリルモノステアレートなどの湿潤剤；（ｈ）カオリンなどの吸着剤；並びに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はこれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤及び丸剤では、剤形は、緩衝剤を含有してもよい。

錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤を、腸溶性コーティング及び当技術分野で公知の他の材料などのコーティング及びシェル材を用いて製剤することができる。これらは、不透明剤を含んでもよく、活性化合物又は組成物中の化合物を、消化管の特定部分で遅れて放出することができる。使用することができる埋め込み成分の例は、ポリマー物質及びワックス類である。必要に応じて、活性化合物を、上記賦形剤の１つ以上と共にマイクロカプセル中に成形することもできる。

経口投与用液体剤形としては、薬剤的に許容可能な乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤又はチンキ剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、カルボン酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミド及び油類、特に綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油又はこれらの物質の混合物など、当技術分野で通常に使用されている不活性希釈剤を含有してよい。

これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香料及び香料などのアジュバントを含有してもよい。

活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、結晶セルロース、アルミニウムメトキシド及び寒天、又はこれらの物質の混合物、及び同種のものを含有してよい。

非経口注射用組成物は、生理的に許容可能な滅菌水性液剤若しくは非水性液剤、分散剤、懸濁剤又は乳剤、及び滅菌注射剤若しくは注射用分散剤に使用前に調製するための滅菌散剤を含有してよい。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤としては、水、エタノール、ポリオール及びこれらの適切な混合物が挙げられる。

本発明の化合物を、単独又は他の薬剤的に許容可能な化合物（例えば、抗がん剤）と併用して投与することができる。

併用して投与される場合、医薬組成物は、１つ以上（２つ、３つ、４つ、又はそれ以上）の他の薬剤的に許容可能な化合物（例えば、抗がん剤）をさらに含む。他の薬剤的に許容可能な化合物（例えば、抗がん剤）の１つ以上（２つ、３つ、４つ、又はそれ以上）を、本発明の化合物と同時に、別々に又は順次使用して変異型ＩＤＨ２により媒介される疾病を予防及び／又は治療することができる。

医薬組成物を使用する場合、本発明の化合物の安全且つ有効な量を、治療を必要とする哺乳類（ヒトなど）に投与する。投与される用量は、薬剤的に考慮された有効な投与量である。６０ｋｇの体重を有する人に対して、毎日の投与量は、通常１～２０００ｍｇ、好ましくは２０～５００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量は、熟練医師の範囲内である投与経路、患者の健康状態、その他などの因子も考慮すべきである。

本発明の主要な利点としては：
（１）本発明の化合物は、新規構造及び変異型ＩＤＨ２に対する優れた阻害作用を有し、本発明の化合物は、野生型ＩＤＨ２（ＩＤＨ２／ＷＴ）に対してほとんど活性を有せず、良好な選択性を有する。
（２）本発明の化合物は、正常細胞に対して非常に低傷害性を有するので、比較的大用量範囲で対象に適用することができる。
（３）本発明の化合物は、良好な創薬可能性を有し、薬剤的に許容可能な塩に非常に容易に製剤することができ、それにより、製剤にさらに成形する助けとなる。
（４）本発明の化合物及び本発明の化合物を主要有効成分として含む医薬組成物を使用して変異型ＩＤＨ２により媒介される疾病を予防及び／又は治療することができる。

本発明を、具体的実施形態と共に下記にさらに説明する。これらの実施形態は本発明を例証するために使用されるだけであり、本発明の範囲を限定するものでないと理解されるべきである。以下の実施例において具体的条件のない実験方法は、通常、Ｓａｍｂｒｏｏｋｅｔａｌ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ（ＮｅｗＹｏｒｋ：ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，１９８９）に記載されている条件などの従来の条件に基づいているか、又は製造者により示された条件に従っている。特に明記されていない限り、パーセンテージ及び部は、重量基準のパーセンテージ及び部である。本発明の実施例で使用された原料又は装置は、特に明記されていない限り市販のものである。

実施例におけるコントロール化合物は、エナシデニブ（ＡＧ－２２１）、ＣＡＳ：１４４６５０２－１１－９であり、構造式は次の通りである：

実施例１

工程１：２－クロロ－９－イソプロピル－Ｎ－フェニル－９Ｈ－プリン－６－アミン（２）
２，６－ジクロロ－９－イソプロピル－９Ｈ－プリン（１３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び８ｍｌのｎ－ブタノールを、２５ｍｌ丸底フラスコに添加した。Ｅｔ₃Ｎ（９６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びアニリン（６７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で１６時間（一夜）撹拌し、真空濃縮した。残渣を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して２－クロロ－９－イソプロピル－Ｎ－フェニル－９Ｈ－プリン－６－アミン（１４４ｍｇ、収率８３％）を白色固体として得た。
ＥＳＩｍ／ｚ：４１５．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程２：９－イソプロピル－Ｎ，２－ジフェニル－９Ｈ－プリン－６－アミン（３）
２－クロロ－９－イソプロピル－Ｎ－フェニル－９Ｈ－プリン－６－アミン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）を、１０ｍｌシールド管中に充填した。反応混合物を、不活性気体下、１００℃で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製して収率８０％で無色固体として生成物９２ｍｇを得た。
ＥＳＩｍ／ｚ：３３０．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．４１－８．４４（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ２Ｈ），７．３８～７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ１Ｈ），４．８８～４．９５（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。

実施例２

工程１：２－クロロ－９－イソプロピル－Ｎ－（２－メトキシフェニル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（２）
２，６－ジクロロ－９－イソプロピル－９Ｈ－プリン（１１５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び５ｍｌのｎ－ブタノールを、１０ｍｌシールド管に充填した。Ｅｔ₃Ｎ（８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び２－メトキシアニリン（７４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝３：２）により精製して、生成物を白色固体として得た（９５ｍｇ、収率６０％）。

分子式：Ｃ₁₅Ｈ₁₆ＣｌＮ₅Ｏ，分子量：３１７．７８，ＥＳＩｍ／ｚ＝３１８．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程２：９－イソプロピル－Ｎ－（２－メトキシフェニル）－２－フェニル－９Ｈ－プリン－６－アミン（３ＥＰＴ６００４９）
２－クロロ－９－イソプロピル－Ｎ－（２－メトキシフェニル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）を、１０ｍｌシールド管中に充填した。反応混合物を、不活性気体下、１００℃で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製して、生成物を白色ゾルとして得た（５８ｍｇ、収率５４％）。
分子式：Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ，分子量：３５９．４３，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６０．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）８．６３－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｍ，４Ｈ），７．４８～７．５５（ｍ，３Ｈ），７．１０～７．１７（ｍ，３Ｈ），４．９１（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。

実施例３

工程１：２－クロロ－９－イソプロピル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（２）
２，６－ジクロロ－９－イソプロピル－９Ｈ－プリン（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬＤＭＳＯを１０ｍｌシールド管に充填した。ｔ－ＢｕＯＫ（１５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及び２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（１８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波により１００℃で１時間加熱した。反応後、水（５０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ３）で抽出し、有機層を合わせて、無水炭酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。次いで、有機層を濃縮し、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発させて粉末状残渣を得た。残渣を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝７：３）により精製して黄色固体として標題化合物（２２５ｍｇ、収率７３％）を得た。
分子式：Ｃ₁₄Ｈ₁₂ＣｌＦ₃Ｎ₆，分子量：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５７．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程２：９－イソプロピル－２－フェニル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（３ＥＰＴ６００５０）
２－クロロ－９－イソプロピル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を、それぞれ、１０ｍｌシールド管中に充填した。反応混合物を、不活性気体下、１００℃で１．５時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝4：1）により精製して、生成物を白色固体として得た（１５ｍｇ、収率２６．７％）。
分子式：Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｆ₃Ｎ₆，分子量：３９８．３９，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３９～８．４１（ｍ，２Ｈ），８．１９～８．２１（ｍ，１Ｈ），７．４８～７．５４（ｍ，３Ｈ），４．９２（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。

実施例４

工程１：（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ボロン酸（２）
２－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（２２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’，５’，５’，５’，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキソボラン（ｄｉｏｘｂｏｒａｎｅ））（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（４００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、それぞれ、１０ｍｌシールド管中に充填した。反応混合物を、不活性気体下、９０℃で４時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９２．０９、ＳＭ－１は残っていなかった。粗生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。

工程２：９－イソプロピル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（３ＥＰＴ６００６１）
２－クロロ－９－イソプロピル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ボロン酸（２．５ｍＬ、ジオキサン保存液）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）と共に添加し、２０ｍｌシールド管中に添加した。反応混合物を、不活性気体下、９０℃で３時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。残渣の油状物を黒色油状残渣になるまで濃縮・蒸発させた。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２４）により精製して、生成物を白色固体として得た（３０ｍｇ、収率４６％）。
分子式：Ｃ₂₀Ｈ₁₅Ｆ₆Ｎ₇，分子量：４６７．３８，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６８．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１０．９３（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５３～８．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２～８．４４（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９５（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６０～１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。

実施例５

工程１：９－イソプロピル－２－（ピリジン－３－イル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（２ＥＰＴ６００６２）
２－クロロ－９－イソプロピル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アシル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄（８４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）を、それぞれ、１０ｍｌシールド管中に充填した。反応混合物を、不活性気体下、１００℃で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）により精製して、生成物を白色固体として得た（３０ｍｇ、収率５０％）。
分子式：Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｆ₃Ｎ₇，分子量：３９９．３８，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４００．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）１０．８９（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８～８．６８（ｍ，４Ｈ），８．２１～８．２３（ｍ，１Ｈ），７．５３～７．５６（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６０～１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。

実施例６

工程１：２－クロロ－Ｎ－フェニル－９Ｈ－プリン－６－アミン（２）
２，６－ジクロロ－９Ｈ－プリン（２，５８９ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）及び１０ｍｌのｎ－ブタノールを、２５ｍｌ丸底フラスコに充填した。Ｅｔ₃Ｎ（９４４ｍｇ、９．３５ｍｍｏｌ）及びアニリン（３４８ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間（一夜）撹拌し、ＬＣＭＳ分析により反応が完了したことを確認した。次いで、沈殿物をろ過し、ＭｅＯＨで線上し、オフホワイトの固体として、６６％の収率（５０５ｍｇ）で生成物を得た。
ＥＳＩｍ／ｚ：２４６．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ₆，４００ＭＨｚ） δ ７．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），１３．２９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。

工程２：Ｎ，２－ジフェニル－９Ｈ－プリン－６－アミン（３、ＥＰＴ６００６３）
化合物２（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）並びにジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物を１０ｍＬマイクロ波チューブに添加した。Ｋ₂ＣＯ₃（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴンマイクロ波下、１００℃で４時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳ分析により確認した。混合物を室温（２０℃）まで冷却し、沈殿物が生成し、これをろ過して集めた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して所望の白色固体（３８ｍｇ、収率５４％）を得た。
ＥＳＩｍ／ｚ：２８８．１６（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ₆，４００ＭＨｚ） δ ７．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３～７．４３（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．３９～８．３７（ｍ，２Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），１３．２０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。

実施例７

工程１：２－クロロ－６－メチル－４－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２）
２，４－ジクロロ－６－メチル－７Ｈ－ピリジン（１）（１５０ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１４５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１３ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、ジオキサン／水（１０／１、１３ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、８０℃で一夜窒素雰囲気下で撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチル（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。合成有機層を濃縮し、Ｃ₁₈カラム（５５％～６０％のアセトニトリル／水濃度）を用いて精製し、オフホワイトの固体として標題化合物２（１１０ｍｇ、収率６１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ［移動相：２．５分内で９５％水及び５％ＣＨ₃ＣＮから５％水及び９５％ＣＨ₃ＣＮ］、Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ計算値：２４３．１；ＭＳ実測値：２４４．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １２．３２（ｓ，１Ｈ），８．１３～８．１１（ｍ，２Ｈ），７．６１～７．５６（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。

工程２：６－メチル－Ｎ，４－ジフェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン（３）
２－クロロ－６－メチル－４－フェニル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン（２）（９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びアニリン（１０３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（３ｍＬ）に溶解し、濃塩酸水溶液を１滴添加した。混合物を１５０℃、マイクロ波及び窒素雰囲気下シールド管中で１０時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水（３０ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１５ｍｌ×２）で抽出し、塩水（３０ｍｌ）で洗浄して濃縮した。残渣を、Ｃ₁₈カラム（６０％～７０％のアセトニトリル／水）を用いて精製し、オフホワイトの固体として標題化合物（９０ｍｇ、収率８２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ純度：９５．８４％（２１４ｎｍ）、９８．１２％（２５４ｎｍ）；ＭＳ計算値：３００．１；ＭＳ実測値：３０１．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １１．５５（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９～７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。

実施例８

工程１：２－クロロ－６－メチル－Ｎ－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
エチレングリコール（４ｍｌ）中の２，４－ジクロロ－６－メチル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン（１）（１００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）及びアニリン（１２５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸水溶液４滴を添加した。混合物を窒素雰囲気下１００℃で一夜撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水（３０ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１５ｍｌ×２）で抽出し、塩水（３０ｍｌ）で洗浄して濃縮した。残渣を、Ｃ₁₈カラム（５０％～６０％のアセトニトリル／水）を用いて精製し、オフホワイトの固体として標題化合物２（８０ｍｇ、収率６３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ［移動相：２．５分内で７０％水及び３０％ＣＨ₃ＣＮから５％水及び９５％ＣＨ₃ＣＮ］、Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ計算値：２５８．１；ＭＳ実測値：２５９．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １１．７５（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），７．７６～７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．

工程２：６－メチル－Ｎ，２－ジフェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
１，２－ジメトキシエタン／水（５／１、３．６ｍＬ）中の２－クロロ－６－メチル－Ｎ－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２）（１３０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１２３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（tetravalent）（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波及び窒素下１００℃、３．５時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水（２５ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２５ｍｌ×２）で抽出し、塩水（３０ｍｌ）で洗浄して濃縮した。残渣を、Ｃ₁₈カラム（５０％～６０％のアセトニトリル／水）を用いて精製し、オフホワイトの固体として標題化合物２（７０ｍｇ、収率４７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_T＝２．２５３分、ＭＳ計算値：Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｎ₄：３００．１、ｍ／ｚ実測値：３０１．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ １１．６９（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０～７．３７（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。

実施例９

工程１：９－イソプロピル－２－（ピリジン-4－イル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（２ＥＰＴ６００７２）
２－クロロ－９－イソプロピル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イル－ボロン酸（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄（８４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬシールド管に添加し、次いで、ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を、不活性気体下、１００℃で４時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に濃縮・蒸発させて粉末状残渣を得た。残渣を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）により精製して白色固体として標題化合物（４０ｍｇ、収率７１％）を得た。
分子式：Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｆ₃Ｎ₇，分子量：３９９．３８，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７７～８．７９（ｄｄ，Ｊ₁＝１．６Ｈｚ，Ｊ₂＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．６６～８．６８（ｍ，２Ｈ），８．２７～８．３０（ｍ，３Ｈ），４．９（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。

実施例１０

工程１：９－イソプロピル－２－（ピリジン-2－イル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（２ＥＰＴ６００７３）
２－クロロ－９－イソプロピル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アシル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（１０７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２－（トリブチルチニル）ピリジン（３１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）₄（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５．０ｍＬ）と共に添加し、１０ｍＬシールド管に添加した。反応混合物を、不活性気体下、１００℃で８時間加熱した。反応完了後、反応混合物をＫＦ飽和水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、有機相をシリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に濃縮・蒸発させて粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１９）により精製して黄色固体として標題化合物（５５ｍｇ、収率４６％）を得た。
分子式：Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｆ₃Ｎ₇，分子量：３９９．３８，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４００．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）１０．９３（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７８～８．８０（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５～８．３６（ｍ，１Ｈ），７．９８～８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５１～７．５５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），１．６３～１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。

実施例１１

工程１：２－クロロ-7－メチル－Ｎ－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２）
２，４－ジクロロ－７－メチル－７Ｈ－ピリジン２，３－ｄ］ピリミジン（１０１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＫ（８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、アニリン（７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、それぞれ、２０ｍＬシールド管に充填し、ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝７：３）により精製して、生成物を白色固体として得た（６３ｍｇ、収率４９％）。
分子式：Ｃ₁₃Ｈ₁₁ＣｌＮ₄，分子量：２５８．７１，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程２：７－メチル－Ｎ，２－ジフェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３ＥＰＴ６００８３）
２－クロロ－７－メチル－Ｎ－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を、シールド管に充填した。反応混合物を、不活性気体下、１００℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝７：３）により精製して、生成物を白色固体として得た（２０ｍｇ、収率２７％）。
分子式：Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｎ₄，分子量：３００．３７，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）９．４３（ｓ，１Ｈ），８．４３～８．４５（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９～７．５１（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

実施例１２

工程１：２－クロロ－９－イソプロピル－６－フェニル－９Ｈ－プリン（３）
２，６－ジクロロ－９－イソプロピル－９Ｈ－プリン（１，１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．６３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₄（１２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、それぞれ、２５ｍｌ丸底フラスコに入れた。混合物を、ジオキサン（５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１ｍｌ）中に懸濁した。反応物を、窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝5：１）により精製を行い、２－クロロ－９－イソプロピル－６－フェニル－９Ｈ－プリン（３，１００ｍｇ、収率８４．７３％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７３．０８（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．７５分。

工程２：９－イソプロピル－Ｎ，６－ジフェニル－９Ｈ－プリン－２－アミン（ＥＰＴ６００８６）
２５ｍｌ丸底フラスコに、２－クロロ－９－イソプロピル－６－フェニル－９Ｈ－プリン（３３０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、アニリン（４１５．６ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２４ｍｇ、１．０８μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．２ｍｇ、２．１６μｍｏｌ）及びＣｓ₂ＣＯ₃（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ジオキサン（５ｍｌ）中に懸濁した。反応物を、窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製を行い、９－イソプロピル－Ｎ，６－ジフェニル－９Ｈ－プリン－２－アミン（ＥＰＴ６００８６、２０ｍｇ、収率５５．２％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３０．２１（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．８４分。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６２～７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３５～７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例１３

工程１：２－クロロ－Ｎ－イソプロピル－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３）
２，４－ジクロロ－６－メチル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン（１，２０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、プロパン－２－アミン（２．８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌ丸底フラスコに添加した。反応混合物を、７０℃においてジオキサン（５ｍｌ）中に溶解し、２時間撹拌した。ＥＡ（１０ｍｌ×３）で抽出後、塩水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。２－クロロ－Ｎ－イソプロピル－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２２０ｍｇ、収率９８．９％）を褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２５．１８（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．４４分。

工程２：Ｎ－イソプロピル－６－メチル－２－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６００８７）
２－クロロ－Ｎ－イソプロピル－６－メチル－７Ｈ－ピリジノ［２，３－ｄ］－４－アミノピリジン（３．５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４．３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（２ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）及びＫ₃ＰＯ₄（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、それぞれ、２５ｍｌ丸底フラスコに入れた。混合物を、ジオキサン（５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１ｍｌ）中に懸濁した。反応物を、窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製を行い、Ｎ－イソプロピル－６－メチル－２－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６００８７、１０ｍｇ、収率１６．８７％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６７．２（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．３０分。
¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １１．３５（ｓ，１Ｈ），８．３６～８．３３（ｍ，２Ｈ），７．４５～７．３５（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例１４

工程１：２－クロロ－８－メチル－Ｎ－フェニル－９Ｈ－プリン－６－アミン（２）
２０ｍｌシールド管を、２，６－ジクロロ－８－メチル－９Ｈ－プリン（１０１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び５ｍｌのｎ－ブタノールで満たした。ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びアニリン（７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）により精製して、生成物を白色固体として得た（１００ｍｇ、収率７７．５％）。
分子式：Ｃ₁₂Ｈ₁₀ＣｌＮ₅，分子量：２５９．７０，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程２：８－メチル－Ｎ，２－ジフェニル－９Ｈ－プリン－６－アミン（３、ＥＰＴ６００８８）
２－クロロ－８－メチル－Ｎ－フェニル－９Ｈ－プリン－６－アミン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、それぞれ、１０ｍＬシールド管に充填し、次いで、２，２，５ｍｌのジオキサン及び１ｍＬの水を添加した。反応混合物を、不活性気体下、１００℃で２２時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１９：１）により精製して黄色固体として標題化合物（４０ｍｇ、収率６６％）を得た。
分子式：Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｎ₅，分子量：３０１．３５，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２０．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）１２．９１（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２～７．４８（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

実施例１５

工程１：２，４－ジクロロ－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３）
２－クロロ－Ｎ－イソプロピル－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－Ｎ－４－アミン（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、塩化トシル（７０５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９５７ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌ丸底フラスコに添加した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。残渣を真空濃縮し、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、２，４－ジクロロ－６－メチル－７－トルエンスルホニル－７Ｈ－ピリジン［２，３－ｄ］ピリミジン（３，８００ｍｇ、収率９１．２４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５６．０６（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．８８分。

工程２：２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル（ring propyl）－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５）
２，４－ジクロロ－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピリジン［２，３－ｄ］（３、１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（４．３１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌ丸底フラスコに添加した。反応混合物を、ジオキサン（５ｍｌ）中に溶解し、７０℃で４時間撹拌した。残渣を真空で濃縮し、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝８５：１５）により精製を行い、２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５，１００ｍｇ、収率９４．９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７７．８９（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．７６分。

工程３：Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－２－（ナフタレン－２－イル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７）
２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ナフタ－１－イルボロン酸（６、１３４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びＫ₃ＰＯ₄（１６５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌ丸底フラスコに添加した。混合物を、ジオキサン（５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１ｍｌ）中に懸濁した。窒素雰囲気下、窒素雰囲気下１００℃で一夜、反応を行った。生成物は、黄色固体のＮ－シクロプロピル－６－メチル－２－（ナフタレン－２－イル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７，１００ｍｇ、収率８２．１８％）であった。

ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６９．２９（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝２．１８分。

工程４：Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－２－（ナフタレン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１８７）
２５ｍｌ丸底フラスコ内で、Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－２－（ナフタレン－２－イル）₇－メチルスルホニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－Ｎ－４－アミン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＮａ（２ｍＬ、５．４Ｍメタノール溶液）中に溶解し、メタノール（１０ｍＬ）を添加し、６０℃で４時間撹拌した。残渣を真空で濃縮し、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製を行い、Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－２－（ナフタレン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１８７５０ｍｇ、収率７５．８２％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１５．２１（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．５１分。
¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １１．４９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４～７．８９（ｍ，３Ｈ），７．５７～７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），０．８８～０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６６～０．６０（ｍ，２Ｈ）。

実施例１６

工程１：Ｎ－イソプロピル－６－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２ＥＰＴ６０１０１）
２－クロロ－Ｎ－イソプロピル－６－メチル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）₄（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５．０ｍＬ）と共に添加し、１０ｍＬシールド管に充填した。反応混合物を、不活性気体下、１００℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物をＫＦ飽和水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、有機相をシリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に濃縮・蒸発させて粉末状残渣を得た。残渣を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１９）により精製して黄色固体として標題化合物（１２ｍｇ、収率９％）を得た。
分子式：Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₅，分子量：２６７．３４，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）１１．３７（ｓ，１Ｈ）₈．６０（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０～７．８４（ｍ，１Ｈ），７．３１～７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．４６～４．５２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。

実施例１７

工程１：Ｎ－イソプロピル－６－メチル－２－（ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１０２）
２－クロロ－Ｎ－イソプロピル－６－メチル－７Ｈ－ピリジン－４－アミン（１．５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－イルボロン酸（２．８１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＫ₃ＰＯ₄（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、それぞれ、２５ｍｌ丸底フラスコに充填した。混合物を、ジオキサン（５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１ｍｌ）中に懸濁した。反応物を窒素雰囲気下１００℃で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去し、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製を行い、Ｎ－イソプロピル－６－メチル－２－（ピリジン－３－アシル）－７Ｈ－ピリジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１０２、５４ｍｇ、収率９１．９３％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６８．２８（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．２１分。
¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １１．４６（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０～８．５４（ｍ，２Ｈ），７．４９～７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｑ，Ｊ＝１３．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例１８

工程１：Ｎ－イソプロピル－６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１０３）
２－クロロ－Ｎ－イソプロピル－６－メチル－７Ｈ－ピリジン－４－アミン（１．５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－エチルボロン酸（２．８１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＫ₃ＰＯ₄（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌ丸底フラスコに入れた。混合物を、ジオキサン（５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１ｍｌ）中に懸濁した。反応物を窒素雰囲気下１００℃で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去し、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製を行い、Ｎ－イソプロピル－６－メチル－２－（ピリジン-4－アシル）－７Ｈ－ピリジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１０３、５０ｍｇ、収率８５．１２％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６８．２８（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．２１分。
¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １１．５４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例１９

工程１：２－クロロ－Ｎ－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２）
ｎ－ブタノール（５ｍＬ）中の化合物１（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ₃Ｎ（８６．９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びアニリン（６０．５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と共に添加した。反応混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＰＮ１８０４０－００２－１）は、反応が完了し、１０％のＳＭが残存していることを示した。溶媒を真空で除去した。精製していない粗化合物を次工程で直接使用した。ＥＳＩｍ／ｚ＝２４５．３１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程２：Ｎ，２－ジフェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６００９８）
ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物２（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液及びＨ₂Ｏ（１ｍＬ）を、それぞれ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３６．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ₃ＰＯ₄（１８２．６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）並びにフェニルボロン酸（１４９．５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と共に添加した。反応混合物を、１００℃で１６時間（一夜）撹拌した。Ａｒ下のＬＣＭＳ（ＥＰＮ１８０４０－００５－１）は、反応が完了し、１０％のＳＭが残存していることを示した。溶媒を真空で濃縮した。残渣を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝８：１）により精製して粗生成物を得た。残渣をＫ₂ＣＯ₃飽和溶液（１００ｍＬ）で希釈し、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空で除去して、所望の生成物（４０ｍｇ、収率５７．１％）を白色固体として得た。
ＥＳＩｍ／ｚ＝２８７．１２（Ｍ＋Ｈ）⁺。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．８２（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３８～８．４０（ｍ，２Ｈ），７．９９～８．０１（ｍ，２Ｈ），７．４８～７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４０～７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２７～７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０４～７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８２～６．８３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。

実施例２０

工程１：２，４－ジクロロ－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２）
５０ｍｌ丸底フラスコに、２，４－ジクロロ－６－メチル－７Ｈ－ピリジン［２，３－ｄ］（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、塩化４－メチルベンゼンスルホニル（５７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）により精製して白色固体として標題化合物（５６５ｍｇ、収率８０％）を得た。
分子式：Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂Ｓ，分子量：３５６．２２，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５６．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程２：２－クロロ－６－メチル－７－トシル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３）
２，４－ジクロロ－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロリン［２，３－ｄ］ピリミジン（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１５６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍｌ）と共に添加し、２０ｍＬシールド管に充填した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、７０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、水（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ２）で抽出した。有機相を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）を用いて蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。残渣を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝３：２）により精製して白色固体として標題化合物（６４ｍｇ、収率３３％）を得た。分子式：Ｃ₂₀Ｈ₁₅ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏ₂Ｓ，分子量：４８１．８８，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程３：６－メチル－２－フェニル－７－トシル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４）
２－クロロ－６－メチル－７－トルエンスルホニル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アシル）－７Ｈ－ピロリン［２，３－ｄ］フェニルボロン酸（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）と共に添加し、１０ｍＬシールド管に充填した。反応混合物を、不活性気体下、１００℃まで加熱し、１．５時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝1：1）により精製して白色固体として標題化合物（２０ｍｇ、収率７７％）を得た。
分子式：Ｃ₂₆Ｈ₂₀Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₂Ｓ，分子量：５２３．５３，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２４．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程４：６－メチル－２－フェニル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５ＥＰＴ６０１２１）
６－メチル－２－フェニル－７－トルエンスルホニル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₃ＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ＣＨ₃ＯＮａ（５．４ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、５５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応をＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、反応物を濃縮・蒸発させて油状残渣を得て、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ₁₈、Ｈ₂Ｏ／ＭｅＣＮ＝２／３）により精製して標題化合物ＥＰＮ１８０３３－０７０－Ａ（４ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。
分子式：Ｃ₁₉Ｈ₁₄Ｆ₃Ｎ₅，分子量：３６９．３５，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７０．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）１１．９２（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．４１～７．４９（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。

実施例２１

工程１：２－クロロ－Ｎ－（２－フルオロピリジン－４－イル）－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２）
２，４－ジクロロ－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピリジン［２，３－ｄ］ピリミジン（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２－フルオロピリジン－４－アミン（４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、それぞれ、２０ｍｌシールド管に充填し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、７０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝３：２）により精製して白色固体として標題化合物（２６ｍｇ、収率３２％）を得た。
分子式：Ｃ₁₉Ｈ₁₅ＣｌＦ₅Ｏ₂Ｓ，分子量：４３１．８７，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３２．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程２：Ｎ－（２－フルオロピリジン－４－イル）－６－メチル－２－フェニル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３）
２－クロロ－２－フルオロピリジン－４－アシル）－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリジン－４－アミン（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）を、１０ｍＬシールド管に充填した。反応混合物を、不活性気体下、１００℃で５時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝1：４）により精製して白色固体として標題化合物（２２ｍｇ、収率７８％）を得た。
分子式：Ｃ₂₅Ｈ₂₀ＦＮ₅Ｏ₂Ｓ，分子量：４７３．５３，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７４．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程３：Ｎ－（２－フルオロピリジン－４－イル）－６－メチル－２－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４ＥＰＴ６０１２２）
Ｎ－（２－フルオロピリジン－４－アシル）－６－メチル－２－フェニル－７－トシル－７Ｈ－ピロリン［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＣＨ₃ＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ＣＨ₃ＯＮａ（５．４ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応をＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、反応物を濃縮・蒸発させて油状残渣を得た。生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ₁₈、Ｈ₂Ｏ／ＭｅＣＮ＝２／３）を白色固体として得た（５ｍｇ、収率３２％）。
分子式：Ｃ₁₈Ｈ₁₄ＦＮ₅，分子量：３１９．３４，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２０．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）１１．９０（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２～７．５１（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

実施例２２

工程１：６－メチル－Ｎ２，Ｎ４－ジフェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン（ＥＰＴ６０１２３）
２，４－ジクロロ－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．２５１５０ｍｇｍｍｏｌ）、アニリン（６９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．８ｍｇ、１２．５μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、２５μｍｏｌ）及びＣｓ₂ＣＯ₃（２４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌ丸底フラスコに添加した。混合物を、ジオキサン（２ｍｌ）中に懸濁した。反応物を、窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製を行って粗生成物を得て、次いで、逆相カラムクロマトグラフィー（ＮＨ４ＨＣＯ３、０．５％水溶液）を使用して白色固体６－メチル－Ｎ２，Ｎ４－ジフェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン（ＥＰＴ６０１２３、４ｍｇ、収率５．０８％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１６．２５（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．４２分。
¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １１．０７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。

実施例２３

工程１：Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－２－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３）
２，４－ジクロロ－６－メチル－７Ｈ－ピリジン［２，３－ｄ］（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（２．４２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌ丸底フラスコに添加した。反応混合物をジメトキシ（２ｍｌ）に溶解し、７０℃で２時間撹拌し、ＥＡ（１０ｍｌ×３）で抽出し、塩水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－７Ｈ－ピリジン－４－アミン（３，１１０ｍｇ、収率９９．１％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２３．２２（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．３２分。

工程２：Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－２－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１２４）
２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－７Ｈ－ピリジノ［２，３－ｄ］－４－アミノピリジン（３．５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４．８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＫ₃ＰＯ₄（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、それぞれ、２５ｍｌ丸底フラスコに入れた。

混合物を、ジオキサン（５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１ｍｌ）中に懸濁した。窒素雰囲気下、窒素雰囲気下１００℃で一夜、反応を行った。溶媒を減圧下除去し、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製を行って粗生成物を得て、次いで、逆相カラムクロマトグラフィー（ＮＨ₄ＨＣＯ₃、０．５％水溶液）を使用して白色固体Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－２－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１２４、２０ｍｇ、収率３４．３％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６５．２４（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．２０分。
¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６～７．３０（ｍ，４Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８４～０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６５～０．５５（ｍ，２Ｈ）。

実施例２４

工程１：２－クロロ－９－メチル－Ｎ－フェニル－９Ｈ－プリン－６－アミン（３）
２，６－ジクロロ－９－メチル－９Ｈ－プリン（１，１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、アニリン（２．６９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌ丸底フラスコに添加した。反応混合物をジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、７０℃で４時間撹拌し、残渣を、真空で濃縮し、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製して２－クロロ－９－メチル－Ｎ－フェニル－９Ｈ－プリン－６－アミン（３，１２０ｍｇ、収率９４．５５％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６０．１９（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．５２分。

工程２：９－メチル－Ｎ，２－ジフェニル－９Ｈ－プリン－６－アミン（３、ＥＰＴ６０１２５）
２－クロロ－９－メチル－Ｎ－フェニル－９Ｈ－プリン－６－アミン（３．５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４．６９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びＫ₃ＰＯ₄（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、それぞれ、２５ｍｌ丸底フラスコに入れた。混合物を、ジオキサン（５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１ｍｌ）中に懸濁した。反応物を窒素雰囲気下１００℃で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去し、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝1：１）により精製を行い、９－メチル－Ｎ，２－ジフェニル－９Ｈ－プリン－６－アミン（ＥＰＴ６０１２５、４０ｍｇ、収率６９．９４％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０２．２５（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．７６分。
¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５～７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。

実施例２５

工程１：２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－イソプロピル－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１２６）
化合物１（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、２．５ｍＬのジオキサン（５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１ｍｌ）の溶液に添加し、Ｋ₃ＰＯ₄（１６３．４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３２．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び２－フルオロフェニルボロン酸（１５４．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で１６時間（一夜）撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＰＮ１８０４０－００９－１）は、反応が完了し、２０％のＳＭが残存していることを示した。溶媒を真空で濃縮した。残渣を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝８：１）を用いて精製し、次いで、フラッシュカラム（Ｃ１８カラムクロマトグラフィー、Ｈ₂Ｏ（ＮＨ₄ＨＣＯ₃、０．８ｇ／Ｌ）／ＣＨ₃ＣＮ＝７０／３０）を用いて精製して、標題の化合物（８．５ｍｇ、収率１３．４％）を白色固体として得た。
ＥＳＩｍ／ｚ＝２８５．２４（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．４２（ｓ，１Ｈ），９．９４～９．９８（ｍ，１Ｈ），７．３８～７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２０～７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９８～６．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．３８～４．４２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．２３～１．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。

実施例２６

工程１：６－メチル－２，４－ジフェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（ＥＰＴ６０１３２）
２，４－ジクロロ－６－メチル－７Ｈ－ピリジン［２．５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ］、フェニルボロン酸（２．９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＫ₃ＰＯ₄（１５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌ丸底フラスコに添加した。混合物を、ジオキサン（５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１ｍｌ）中に懸濁した。窒素雰囲気下、窒素雰囲気下１００℃で一夜、反応を行った。自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）を用いて、残渣を濃縮し、真空で精製して、６－メチル－２，４－ジフェニル－７Ｈ－ピロリン［２，３－ｄ］ピリミジン（ＥＰＴ６０１３２、４０ｍｇ、収率５６．１４％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８６．２０（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．８３分。
¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １２．１７（ｓ，１Ｈ），８．５６～８．５０（ｍ，２Ｈ），８．３１～８．２６（ｍ，２Ｈ），７．６５～７．４４（ｍ，６Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。

実施例２７

工程１：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－クロロ－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
２，４－ジクロロ－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピリジン［２，３－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２－メチルプロピル－２－アミン（３１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、それぞれ、２５ｍｌ丸底フラスコに入れた。反応混合物を、ジオキサン（５ｍｌ）中に溶解し、７０℃で４時間撹拌した。残渣を真空で濃縮し、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝８５：１５）により精製を行い、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－クロロ－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８０ｍｇ、収率７２，８９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９３．２７（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．９３分。

工程２：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－メチル－２－フェニル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－メチル－２－フェニル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６．７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ₃ＰＯ₄（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌ丸底フラスコに添加した。混合物を、ジオキサン（５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１ｍｌ）中に懸濁した。反応物を窒素雰囲気下１００℃で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去し、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製を行い、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－メチル－２－フェニル－７－トシル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７．６０ｍｇ、収率６９．１２％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３５．３２（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝２．０２分。

工程３：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－メチル－２－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１３３）
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－メチル－２－フェニル－７－トシル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＮａ（０．５ｍｌ、５．４ＭＭｅＯＨ溶液）及びＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、混合物を５０℃で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去し、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製を行い、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－メチル－２－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１３３、２０ｍｇ、収率５１．０２％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８１．２０（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．４９分。
¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １１．３３（ｓ，１Ｈ），８．３６～８．３３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０～７．３６（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）。

実施例２８

工程１：Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フルオロフェニル）－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１３４）
２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－７Ｈ－ピリジノール［２，３－ｄ］－４－アミノピリジン（１、５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（２．９２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＫ₃ＰＯ₄（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、それぞれ、２５ｍｌ丸底フラスコに入れた。混合物を、ジオキサン（５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１ｍｌ）中に懸濁した。窒素雰囲気下、窒素雰囲気下１００℃で一夜、反応を行った。溶媒を減圧下で除去した。自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製を行って粗生成物を得て、次いで、逆相カラムクロマトグラフィー（ＮＨ₄ＨＣＯ₃、０．５％水溶液）を使用して白色固体Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フルオロフェニル）－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１３４、６ｍｇ、収率９．６７％）：ＭｅＣＮ＝５５：４５を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８３．１６（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．１３分。
¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １１．４４（ｄ，Ｊ＝３５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２～７．８９（ｍ，１Ｈ），７．４４～７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２８～７．１９（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝３４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８～２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），０．８０～０．７３（ｍ，２Ｈ），０．６２～０．５５（ｍ，２Ｈ）。

実施例２９

工程１：２－クロロ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２）
Ｅｔ₃Ｎ（２０２．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びアミノメチルシクロプロパン（１４２．１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の化合物１（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＰＮ１８０４０－０１０－１）は、反応が完了し、ＳＭが残存しないことを示した。溶媒を真空で濃縮した。精製していない粗化合物を次工程で直接使用した。ＥＳＩｍ／ｚ＝２３７．２１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程２：Ｎ－（シクロプロピルメチル）－６－メチル－２－フェニル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１３５）
Ｋ₃ＰＯ₄（２１６．５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（４７．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（１７６．９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、それぞれ、ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１ｍＬ）中の化合物２（６８．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、１００℃で１６時間（一夜）撹拌した。Ａｒ条件下、ＬＣＭＳ（ＥＰＮ１８０４０－０１２－１）は、反応が完了し、３０％のＳＭが残存していることを示した。溶媒を真空で濃縮した。残渣を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝８：１）を用いて精製し、次いで、フラッシュカラム（Ｃ－１８カラムクロマトグラフィー、Ｈ₂Ｏ（ＮＨ₄ＨＣＯ₃、０．８ｇ／Ｌ）／ＣＨ₃ＣＮ＝７０／３０）を用いて精製を行い、標題の化合物（７．５ｍｇ、収率９．３％）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩｍ／ｚ＝２７９．２６（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．３７（ｓ，１Ｈ），８．３４～８．３６（ｍ，２Ｈ），７．４２～７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３１～７．３９（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），３．４４～３．５０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１８～１．２１（ｍ，１Ｈ），０．４６～０．４８（ｍ，２Ｈ），０．３３～０．３６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。

実施例３０

工程１：Ｎ－ベンジル－２－クロロ－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２）
Ｅｔ₃Ｎ（１０１．１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１０７．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の化合物１（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＰＮ１８０４０－０１４－１）は、反応が完了し、ＳＭが残存しないことを示した。溶媒を真空で濃縮した。精製していない粗化合物を次工程で直接使用した。ＥＳＩｍ／ｚ＝２７３．２８（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程２：Ｎ－ベンジル－６－メチル－２－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１３６）
Ｋ₃ＰＯ₄（１５０．２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３２．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（１２２．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、それぞれ、ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１ｍＬ）中の化合物２（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、１００℃で１６時間（一夜）撹拌した。Ａｒ下のＬＣＭＳ（ＥＰＮ１８０４０－０１７－１）は、反応が完了し、２０％のＳＭが残存していることを示した。溶媒を真空で濃縮した。残渣を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝８：１）を用いて精製し、次いで、フラッシュカラム（Ｃ－１８カラムクロマトグラフィー、Ｈ₂Ｏ（ＮＨ₄ＨＣＯ₃、０．８ｇ／Ｌ）／ＣＨ₃ＣＮ＝７０／３０）を用いて精製を行い、標題の化合物（４．４ｍｇ、収率７％）を得た。ＥＳＩｍ／ｚ＝３１５．１５（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．４３（ｓ，１Ｈ），８．３１～８．３３（ｍ，２Ｈ），７．８２～７．８４（ｍ，１Ｈ），７．３９～７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３５～７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２９～７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０～７．２３（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．８１～４．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

実施例３１

工程１：２－クロロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２）
ｔＢｕＯＫ（１０１．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（１１．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６２．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び３－フルオロアニリン（１３４．２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍｌ）中の化合物１（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、１００℃で１６時間（一夜）撹拌した。Ａｒ下のＬＣＭＳ（ＥＰＮ１８０４０－０１５－１）は、反応が完了し、２０％のＳＭが残存していることを示した。溶媒を真空で濃縮した。残渣を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝８：１）により精製して淡黄色固体として標題化合物（６０ｍｇ、収率４４．２％）を得た。
ＥＳＩｍ／ｚ＝２７７．２１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程２：Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６－メチル－２－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１３７）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３２．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＰＯ₄（１６３．４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（１３４．２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１ｍＬ）中の化合物２（６６．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、１００℃で１６時間（一夜）撹拌した。Ａｒ下のＬＣＭＳ（ＥＰＮ１８０４０－０２３－１）は、反応が完了し、５％のＳＭが残存していることを示した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝８：１）を用いて精製して粗生成物を得た。固体を、フラッシュカラム（Ｃ－１８カラムクロマトグラフィー、Ｈ₂Ｏ（ＮＨ₄ＨＣＯ₃、０．８ｇ／Ｌ）／ＣＨ₃ＣＮ＝６０／４０）を用いてさらに精製して、標題の化合物（２．６ｍｇ、収率４．１％）を白色固体として得た。
ＥＳＩｍ／ｚ＝３１９．２１（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．７５（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３５～８．３７（ｍ，２Ｈ），８．０９～８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４９～７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３８～７．４５（ｍ，２Ｈ），６．８１～６．８５（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

実施例３２

工程１：２－クロロ－Ｎ－イソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２）
２，４－ジクロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、プロピレンジアミン（３．０ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）を、それぞれ、２０ｍＬシールド管に充填し、次いで、ジオキサン（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、混合物を、常圧真空蒸留下で濃縮した。残渣を、（ＥｔＯＨ）₅ｍＬに溶解し、水（２０ｍＬ）と共に添加し、室温で１０分間撹拌した。混合物をろ過し、固形物を集め、真空乾燥して、目的化合物（９４０ｍｇ、収率８３％）を白色固体として得た。
分子式：Ｃ₉Ｈ₁₁ＣｌＮ₄，分子量：２１０．６７，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１１．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程２：Ｎ－イソプロピル－２－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３ＥＰＴ６０１３８）
２－クロロ－Ｎ－イソプロピル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリジン－４－アミン（４４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．２２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＫ₃ＰＯ₄（２．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬシールド管に充填し、次いで、ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、不活性気体下、１００℃で２２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝1：3）により精製して白色固体として標題化合物（２２４ｍｇ、収率４４％）を得た。
分子式：Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₄，分子量：２５２．３２，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５３．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）１１．５０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７～７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ）４．５６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。

実施例３３

工程１：６－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－２－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２ＥＰＴ６０１３９）
Ｎ－イソプロピル－２－フェニル－７Ｈ－ピリジノール［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＮＢＳ（ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液中に溶解された１１４ｍｇ）を、０～１０℃において３０分間でゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で２０分間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝１：８）により精製して白色固体として標題化合物（１５２ｍｇ、収率５７．５％）を得た。
分子式：Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＢｒＮ₄，分子量：３３１．２２，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３１．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）１２．０３（ｓ，１Ｈ），８．３５～８．３７（ｍ，２Ｈ），７．４２～７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。

実施例３４

工程１：Ｎ－シクロプロピル－２－（３－フルオロフェニル）－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７）
２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（３－フルオロフェニル）ボロン酸（１０９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びＫ₃ＰＯ₄（９３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌ丸底フラスコに添加した。混合物を、ジオキサン（５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１ｍｌ）中に懸濁した。窒素雰囲気下、窒素雰囲気下１００℃で一夜、反応を行った。溶媒を減圧下除去し、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝1：１）により精製を行い、Ｎ－シクロプロピル－２－（３－フルオロフェニル）－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７、１００ｍｇ、収率８８．２１％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３７．３２（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．１３分。

工程２：Ｎ－シクロプロピル－２－（３－フルオロフェニル）－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１５２）
Ｎ－シクロプロピル－２－（３－フルオロフェニル）－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＮａ（１ｍｌ、５．４ＭのＭｅＯＨ溶液）に溶解し、これを２５ｍＬ丸底フラスコに添加し、５０℃で２時間撹拌した。残渣を真空で濃縮し、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製し、オフホワイトの固体Ｎ－シクロプロピル－２－（３－フルオロフェニル）－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１５２、５０ｍｇ、収率７７．０９％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８３．１６（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．３１分。
¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １１．４８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），０．８４～０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６３～０．５７（ｍ，２Ｈ）。

実施例３５

工程１：（（２－クロロ－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール（２）
Ｅｔ₃Ｎ（５６．６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（４９．８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の化合物１（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＰＮ１８０４０－０１９－１）は、反応が完了し、ＳＭが残存しないことを示した。溶媒を真空で濃縮した。精製していない粗化合物を次工程で直接使用した。
ＥＳＩｍ／ｚ＝４０９．２８（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程２：２－メチル－１－（（６－メチル－２－フェニル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）プロパン－２－オール（３）
Ｋ₃ＰＯ₄（１６３．４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３５．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（１３４．２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、それぞれ、ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１ｍＬ）中の化合物２（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、１００℃で１６時間（一夜）撹拌した。Ａｒ下のＬＣＭＳ（ＥＰＮ１８０４０－０２１－１）は、反応が完了し、３５％のＳＭが残存していることを示した。溶媒を真空で濃縮した。残渣を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝８：１）を用いて精製し、次いで、フラッシュカラム（Ｃ－１８カラムクロマトグラフィー、Ｈ₂Ｏ（ＮＨ₄ＨＣＯ₃、０．８ｇ／Ｌ）／ＣＨ₃ＣＮ＝７０／３０）を用いて精製を行い、標題の化合物（４３．５ｍｇ、収率４３．８％）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩｍ／ｚ＝４５１．３６（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程３：２－メチル－１－（（６－メチル－２－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）プロパン－２－オール（ＥＰＴ６０１５３）
ＭｅＯＮａ（０．５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に添加された化合物３（４３．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、６０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＰＮ１８０４０－０２５－１）は、反応が完了し、ＳＭが残存しないことを示した。溶媒を真空で濃縮した。残渣をＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空で除去した。残渣を、フラッシュ（Ｃ－１８カラムクロマトグラフィー、Ｈ₂Ｏ（ＮＨ₄ＨＣＯ₃、０．８ｇ／Ｌ）／ＣＨ₃ＣＮ＝４０／６０）を用いて精製して、標題の化合物（５．８ｍｇ、収率２０．３％）を白色固体として得た。
ＥＳＩｍ／ｚ＝２９７．２３（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．４３（ｓ，１Ｈ），８．３２～８．３４（ｍ，２Ｈ），７．４２～７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３６～７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），３．５８～３．５９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。

実施例３６

工程１：２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２）
２，４－ジクロロ－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピリジン［２，３－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（０．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を、それぞれ、２０ｍｌシールド管に充填し、２，４－ジクロロ－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（０．５ｍＬ）、ジオキサン（５ｍｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。
分子式：Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＣｌＮ₄Ｏ₂Ｓ，分子量：４０４．９１，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０５．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。ＳＭ－１は残存せず、粗生成物をさらに精製しないで次工程で使用した。

工程２：Ｎ－シクロペンチル－６－メチル－２－フェニル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３）
２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－６－メチル－２－フェニル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］２，３－ｄ－ピリミジン－４－アミン（ジオキサン５ｍＬ中の粗生成物）、フェニルボロン酸（１１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌシールド管に充填し、次いで、水（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、不活性気体下、１００℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝1：7）により精製して、生成物を白色固体として得た（１００ｍｇ、収率８０％）。
分子式：Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂Ｓ，分子量：４４６．５７，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４７．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程３：Ｎ－シクロペンチル－６－メチル－２－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４ＥＰＴ６０１５５）
Ｎ－シクロペンチル－６－メチル－２－フェニル－７－トシル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＣＨ₃ＯＨ（5mL）に溶解し、ＣＨ₃ＯＮａ（５．４Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、５５℃で２０時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝1：3）により精製して、生成物を白色固体として得た（５５ｍｇ、収率８４％）。
分子式：Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₄，分子量：２９２．３９，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９３．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）１１．３７（ｓ，１Ｈ），８．３４～８．３６（ｍ，２Ｈ），７．３５～７．４４（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０３～２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７３～１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５７～１．６３（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。

実施例３７

工程１：２－クロロ－Ｎ－シクロヘキシル－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２）
２，４－ジクロロ－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピリジン［２，３－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（０．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を、それぞれ、２０ｍｌシールド管に充填し、ジオキサン５ｍＬを添加した。反応混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。
分子式：Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＣｌＮ₄Ｏ₂Ｓ，分子量：４１８．９４，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。ＳＭ－１は残存しなかった。粗生成物をさらに精製しないで次工程で使用した。

工程２：Ｎ－シクロヘキシル－６－メチル－２－フェニル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３）
２－クロロ－Ｎ－シクロヘキシル－６－メチル－２－フェニル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］２，３－ｄ－ピリミジン－４－アミン（ジオキサン５ｍＬ中の粗生成物）、フェニルボロン酸（１１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌシールド管に充填し、次いで、水（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、不活性気体下、１００℃で１４時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝１：９）により精製して白色固体として標題化合物（１０５ｍｇ、収率８１％）を得た。
分子式：Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂Ｓ，分子量：４６０．６０，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６１．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程３：Ｎ－シクロヘキシル－６－メチル－２－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４ＥＰＴ６０１５６）
Ｎ－シクロヘキシル－６－メチル－２－フェニル－７－トシル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリジン－４－アミン（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＣＨ₃ＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＣＨ₃ＯＮａ（５．４Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、５５℃で２０時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝３：７）により精製して、生成物を白色固体として得た（６０ｍｇ、収率８５％）。
分子式：Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₄，分子量：３０６．４１，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０７．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．３３～８．３５（ｍ，２Ｈ），７．４１～７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３５～７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．１７～１．８０（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ。

実施例３８

工程１：Ｎ－シクロプロピル－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２）
２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロリジン［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２－（４－フルオロフェニル）－４，４，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボラン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１４」ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、水（１．０ｍＬ）、及びジオキサン（５ｍｌ）を、１０ｍＬシールド管に充填した。反応混合物を、不活性気体下、９０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝１：４）により精製して白色固体として標題化合物（７１ｍｇ、収率８１％）を得た。
分子式：Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＦＮ₄Ｏ₂Ｓ，分子量：４３６．５１，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３７．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程３：Ｎ－シクロプロピル－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１５７）
Ｎ－シクロプロピル－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、５５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝１：４）により精製して白色固体として標題化合物（３２ｍｇ、収率６９．５％）を得た。
分子式：Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＦＮ₄，分子量：２８２．３２，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８３．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）１１．３６（ｓ，１Ｈ），８．３４～８．３７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８～７．２２（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），０．７４～０．８３（ｍ，２Ｈ），０．５３～０．５７６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。

実施例３９

工程１：２－クロロ－Ｎ－イソブチル－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２）
Ｅｔ₃Ｎ（５６．６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロピル－１－アミン（４０．９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の化合物１（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、８０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＰＮ１８０４０－０４０－１）は、反応が完了し、ＳＭが残存していないことを示した。溶媒を真空で濃縮した。精製していない粗化合物を次工程で直接使用した。ＥＳＩｍ／ｚ＝３９３．２２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程２：Ｎ－イソブチル－６－メチル－２－フェニル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３）
Ｋ₃ＰＯ₄（１６３．５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３５．９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（１３４．２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、それぞれ、ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１ｍＬ）中の化合物２（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、１００℃で１６時間（一夜）撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＰＮ１８０４０－０４１－１）は、反応が完了し、１０％のＳＭが残存していることを示した。溶媒を真空で濃縮した。残渣を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝８：１）を用いて精製し、次いで、フラッシュカラム（Ｃ－１８カラムクロマトグラフィー、Ｈ₂Ｏ（ＮＨ₄ＨＣＯ₃、０．８ｇ／Ｌ）／ＣＨ₃ＣＮ＝７０／３０）を用いて精製を行い、標題の化合物（１５ｍｇ、収率１５．１％）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩｍ／ｚ＝４３５．３２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程３：Ｎ－イソブチル－６－メチル－２－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１６３）
ＭｅＯＮａ（０．５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に添加された化合物１（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、６０℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＰＮ１８０４０－０４３－１）は、反応が完了し、ＳＭが残存していないことを示した。溶媒を真空で濃縮した。反応混合物をＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空で除去した。フラッシュカラム（Ｃ－１８カラムクロマトグラフィー、Ｈ₂Ｏ（ＮＨ₄ＨＣＯ₃、０．８ｇ／Ｌ）／ＣＨ₃ＣＮ＝７０／３０）により精製を行って、標題の化合物（８．０ｍｇ、収率８７％）を白色固体として得た。
ＥＳＩｍ／ｚ＝２８１．２１（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．３６（ｓ，１Ｈ），８．３４～８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１～７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２４～７．２６（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０２～２．０４（ｍ，１Ｈ），０．７８～０．９５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。

実施例４０

工程１：２－クロロ－６－メチル－４－フェニル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２）
Ｋ₃ＰＯ₄（３２０．５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（７３．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（５２．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、それぞれ、ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１ｍＬ）中の化合物１（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、８０℃で１６時間（一夜）撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＰＮ１８０４０－０２８－１）は、反応が完了し、ＳＭが残存していないことを示した。溶媒を真空で濃縮した。残渣を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝８：１）により精製して淡黄色固体として標題化合物（９０ｍｇ、収率５４％）を得た。ＥＳＩｍ／ｚ＝３９８．２０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程２：Ｎ－イソプロピル－６－メチル－４－フェニル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン（３）
ｔＢｕＯＫ（４７．１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ｐｄ（ＯＡｃ）₂（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２４．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びプロパン－２－アミン（２５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍｌ）中の化合物２（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、６０℃で１６時間（一夜）撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＰＮ１８０４０－０３４－１）は、反応が完了し、ＳＭが残存していないことを示した。溶媒を真空で濃縮した。残渣を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝８：１）を用いて精製し、次いで、フラッシュカラム（Ｃ－１８カラムクロマトグラフィー、Ｈ₂Ｏ（ＮＨ₄ＨＣＯ₃、０．８ｇ／Ｌ）／ＣＨ₃ＣＮ＝４０／６０）を用いて精製を行い、標題の化合物（３０ｍｇ、収率３４％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩｍ／ｚ＝４２１．８８（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程３：Ｎ－イソプロピル－６－メチル－４－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン（ＥＰＴ６０１６４）
ＭｅＯＮａ（０．５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に添加された化合物３（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、６０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＰＮ１８０４０－０３６－１）は、反応が完了し、ＳＭが残存していないことを示した。溶媒を真空で濃縮した。反応混合物をＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空で除去した。Ｈ₂Ｏ（ＮＨ₄ＨＣＯ₃、０．８ｇ／Ｌ）／ＣＨ₃ＣＮ＝７０／３０を備えたＣ－１８カラムクロマトグラフィーにより精製を行って、標題の化合物（３．１ｍｇ、収率１６．４％）を白色固体として得た。
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６７．２４（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．００～８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３～７．５０（ｍ，３Ｈ），６．２２～６．２６（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４５～１．１３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。

実施例４１

工程１：２－クロロ－Ｎ－（３－クロロフェニル）－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２）
化合物１（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍｌ）に添加し、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１８２．５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び３－クロロアニリン（７１．１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＰＮ１８０４０－０２７－１）は、反応が完了し、５％のＳＭが残存していることを示した。反応混合物をＨ₂Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空で除去して、所望の生成物（９０ｍｇ、収率７１．６％）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩｍ／ｚ＝４４７．２０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程２：Ｎ－（３－クロロフェニル）－６－メチル－２－フェニル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３）
Ｋ₃ＰＯ₄（１４８．６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（２９．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びフェニルボロン酸（１２２．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、それぞれ、ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１ｍＬ）中の化合物２（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、１００℃で１６時間（一夜）撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＰＮ１８０４０－０３１－１）は、反応が完了し、２０％のＳＭが残存していることを示した。溶媒を真空で濃縮した。残渣を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝８：１）を用いて精製し、次いで、フラッシュカラム（Ｃ－１８カラムクロマトグラフィー、Ｈ₂Ｏ（ＮＨ₄ＨＣＯ₃、０．８ｇ／Ｌ）／ＣＨ₃ＣＮ＝７０／３０）を用いて精製を行い、標題の化合物（２０ｍｇ、収率２０．３％）を白色固体として得た。
ＥＳＩｍ／ｚ＝４８９．２５（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程３：Ｎ－（３－クロロフェニル）－６－メチル－２－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１６５）
ＭｅＯＮａ（０．５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に添加された化合物３（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、６０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＰＮ１８０４０－０３７－１）は、反応が完了し、ＳＭが残存しないことを示した。溶媒を真空で濃縮した。反応混合物をＨ₂Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空で除去した。反応混合物をＨ₂Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空で除去した。残渣を、プレ薄層クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して白色固体として所望の化合物（１．９ｍｇ、収率８．５％）を得た。
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３５．２２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．７３（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．３２～８．３４（ｍ，３Ｈ），７．８０～７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３５～７．４７（ｍ，４Ｈ），７．０１～７．０４（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。

実施例４２

工程1：Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－２－（ｍ－トリル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２）
Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－２－（ｍ－トリル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］，ｍ－トルエンボロン酸（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄（６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）及びジオキサン（３mL）と共に添加し、１０ｍＬシールド管に充填した。反応混合物を、不活性気体下、９０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝1：3）により精製して、生成物を白色固体として得た（８４ｍｇ、収率９７％）。
分子式：Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₂Ｓ，分子量：４３２．５４，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３３．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程２：Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－２－（ｍ－トリル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３ＥＰＴ６０１６６）
Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－２－（ｍ－トリル）－７－トシル－７Ｈ－ピロリン［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（２Ｍ、２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、５５℃で２４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝１：３）により精製して白色固体として標題化合物（２６ｍｇ、収率４６％）を得た。
分子式：Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₄，分子量：２７８．３６，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７９．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）１１．３９（ｓ，１Ｈ），８．１６～８．１９（ｍ，２Ｈ），７．２９～７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），０．７８～０．８５（ｍ，２Ｈ），０．５８～０．６１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。

実施例４３

工程１：Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－２－（ｏ－トリル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３）
２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロリン［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｏ－トルエンボロン酸（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及びＫ₃ＰＯ₄（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌ丸底フラスコに添加した。混合物を、ジオキサン（５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１ｍｌ）中に懸濁した。窒素雰囲気下、窒素雰囲気下１００℃で一夜、反応を行った。溶媒を減圧下除去し、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝９０：１０）により精製を先ず行い、Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－２－（ｏ－トリル）－７－トルエンスルホニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７、２０ｍｇ、収率３５．５３％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３３．１２（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．９１分。

工程２：Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－２－（ｏ－トリル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１６７）
２５ｍｌ丸底フラスコに、Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－２－（ｏ－トリル）－７－トルエンスルホニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦ（１ｍｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、混合物を、５０℃で４時間撹拌した。残渣を、自動フラッシュにより真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：メタノール＝９７：３）により精製して、黄色固体Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－２－（ｏ－トリル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１６７、６ｍｇ、収率４３．１６％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７９．２４（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．２３分。
¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １１．３５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），０．５７（ｓ，２Ｈ）。

実施例４４

工程１：酢酸２－（２，４－ジヒドロキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）エチル（３）
水（３００ｍＬ）中の６－アミノピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）ジオン（１）（１５．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、酢酸ナトリウム（１０．７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃まで加熱した。４－クロロ－３－シュウ酸エチルエステル（２）（２１．４ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を３０分間放置し、９５℃で一夜撹拌し、冷却してろ過した。ケーキを水（３０ｍｌ×３）及びアセトン（３０ｍｌ×２）で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物（５．０ｇ、収率１８％）を黄色固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）： δ １１．４９（ｓ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

工程２：酢酸２－（２，４－ジクロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）エチル（４）
酢酸２－（２－フェニル－４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）エチル（３）（５．００ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ₃（１２．９ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２ｍｌ）に添加した。反応物を７０℃まで加熱し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．０８ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下し、混合物を１１０℃で一夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注いだ。ＤＩＥＡ（１０ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と共に添加し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、混合有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、５：１から３：１）により精製して、１．１ｇの粗生成物を得た。粗油状物を（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、５ｍＬ）メラミンと反応させて、黄色固体を得た（８８０ｍｇ、収率１５％）。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）： δ １２．７４（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

工程３：酢酸２－（２－クロロ－４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）エチル（５）
濃塩酸水溶液２滴を、エチレングリコール（１５ｍｌ）中の酢酸エチル（４）（８８０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及びアニリン（８０６ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、９５℃まで加熱し、５時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を８０ｍｌのｍ慈雨に注ぎ、１０分間撹拌してろ過した。ろ過ケーキを水（１０ｍＬ×５）及び石油エーテル（１０ｍＬ×５）で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物（９５０ｍｇ、収率９０％）を桃色固体として得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）： δ １１．８６（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

工程４：酢酸２－（２－フェニル－４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）エチル（６、ＥＰＴ６０１６８）
ＤＭＡ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中の酢酸２－エチル－２－（２－クロロ－４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］）エチル（５）（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５５３ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９７４ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）₄（３４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をシールド管に添加し、混合物をマイクロ波下１４０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水（３０ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、Ｃ₁₈カラム（１５分間中６０％から８０％までのアセトニトリル：水）により精製して、粗生成物（１６０ｍｇ）を得た。６０ｍｇの粗生成物を、プレ薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して黄色固体として標題化合物（３０ｍｇ、収率１４％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）： δ １１．７９（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１～７．４０（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ［移動相：６．５分以内で８０％水（０．０２％ＮＨ₄ＯＡｃ）及び２０％ＣＨ₃ＣＮから５％水（０．０２％ＮＨ₄ＯＡｃ）及び９５％ＣＨ₃ＣＮまで］、Ｒｔ＝３．９８１分；純度：９４．３５％（２１４ｎｍ）、９６．０３％（２５４ｎｍ）；ＭＳ計算値：３７２．２；ＭＳ実測値：３７３．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例４５

工程２：Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－２－（ｏ－トリル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２）
Ｋ₃ＰＯ₄（２０１．７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３６．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び４－メチルフェニルボロン酸（１８３．６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、それぞれ、ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１ｍＬ）中の化合物１（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、１００℃で１６時間（一夜）撹拌した。Ａｒ条件下、ＬＣＭＳ（ＥＰＮ１８０４０－０４４－１）は、反応が完了し、３０％のＳＭが残存していることを示した。溶媒を真空で濃縮した。残渣を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝20：１）により精製して淡黄色固体として標題化合物（６０ｍｇ、収率４３．８％）を得た。
ＥＳＩｍ／ｚ＝４３３．３６（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程２：Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－２－（ｐ－トリル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１８０）
ＭｅＯＮａ（０．５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に添加された化合物２（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、６０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＰＮ１８０４０－０４６－１）は、反応が完了し、ＳＭが残存していないことを示した。溶媒を真空で濃縮した。反応混合物をＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空で除去した。Ｈ₂Ｏ（ＮＨ₄ＨＣＯ₃、０．８ｇ／Ｌ）／ＣＨ₃ＣＮ＝７０／３０を備えたＣ－１８カラムクロマトグラフィーにより精製を行って、標題の化合物（３．１ｍｇ、収率１６．４％）を白色固体として得た。ＥＳＩｍ／ｚ＝２７９．２４（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．２６（ｓ，１Ｈ），８．２５～８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１～７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２～７．２４（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），０．７９～０．８１（ｓ，２Ｈ），０．５８～０．５９（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。

実施例４６

工程１：Ｎ－イソプロピル－２，６－ジフェニル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５ＥＰＴ６０１８１）
６－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－２－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、水（１．０ｍＬ）、及びジオキサン（５ｍＬ）を、１０ｍｌシールド管に充填した。反応混合物を、不活性気体下、９０℃で１６時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝３５：６５）により精製して、生成物を白色固体として得た（３０ｍｇ、収率６０％）。
分子式：Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₄，分子量：３２８．４２，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２９．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．８６（ｓ，１Ｈ），８．３６～８．３８（ｍ，２Ｈ），７．３３～７．５０（ｍ，８Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１～４．４６（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。

実施例４７

工程１：４－（４－（シクロプロピルアミノ）－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェノール（２）
２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄（１２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、水（１．０ｍＬ）、ジオキサン（５ｍＬ）を、１０ｍｌシールド管に添加した。反応混合物を、不活性気体下、９０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝３：7）により精製して白色固体として標題化合物（８８．８ｍｇ、収率７３．６％）を得た。
分子式：Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₃Ｓ，分子量：４３４．５１，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３５．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程２：４－（４－（シクロプロピルアミノ）－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェノール（３ＥＰＴ６０１８２）
４－（４－（シクロプロピルアミノ）－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＣＨ₃ＯＨ（２mL）に溶解し、ＣＨ₃ＯＮａ（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、５５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応をＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、次いで、反応混合物をシリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮させて粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝２：３）により精製して白色固体として標題化合物（８ｍｇ、収率２５％）を得た。
分子式：Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ，分子量：２８０．３３，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８１．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）１１．２３（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），２．９４～２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），０．７３～０．７７（ｍ，２Ｈ），０．５２～０．５６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。

実施例４８

工程１：２－クロロ－Ｎ－シクロブチル－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２）
２，４－ジクロロ－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１０７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びシクロブチルアミン（１８５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、それぞれ、２０ｍｌシールド管に充填し、次いで、ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、７０℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。
分子式：Ｃ₁₈Ｈ₁₉ＣｌＮ₄Ｏ₂Ｓ，分子量：３９０．８９，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９１．２（Ｍ＋Ｈ）⁺、これを次工程で直接的に使用した。

工程２：Ｎ－シクロブチル－２－（２－フルオロフェニル）－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３）
２－クロロ－Ｎ－シクロブチル－６－メチル－７－トルエンスルホニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリジン－４－アミン（ジオキサン５ｍＬ中の粗生成物）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌシールド管に充填し、次いで、水（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、不活性気体下、９０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝１５：８５）により精製して白色固体として標題化合物（１１２ｍｇ、収率８３％）を得た。
分子式：Ｃ₂₄Ｈ₂₃ＦＮ₄Ｏ₂Ｓ，分子量：４５０．５３，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５１．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程４：Ｎ－シクロブチル－２－（２－フルオロフェニル）－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４ＥＰＴ６０１８３）
Ｎ－シクロブチル－２－（2－フルオロフェニル）－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１１２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（２Ｍ、２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、５５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝３５：６５）により精製して、生成物を白色固体として得た（３５ｍｇ、収率４７．３％）。
分子式：Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＦＮ₄，分子量：２９６．３５，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９７．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）１１．４１（ｓ，１Ｈ），７．９１～７．９５（ｍ，１Ｈ），７．３４～７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１６～７．２３（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．６１～４．６７（ｍ，１Ｈ），２．２４～２．３２（ｍ，５Ｈ），１．９６～２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６４～１．７０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。

実施例４９

工程１：Ｎ－イソプロピル－２－フェニル－６－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２ＥＰＴ６０１８４）
Ｎ－イソプロピル－２－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、梅本試薬（１３６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４－メチルモルホリン（４１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌシールド管に充填し、ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、反応混合物を、シリカゲル（１００～２００メッシュ）と共に蒸発・濃縮して粉末状残渣を得た。生成物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ）により精製して、生成物を黄色固体として得た（１８ｍｇ、収率２８％）。
分子式：Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｆ₃Ｎ₄，分子量：３２０．３２，（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２１．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）₁２．７８（ｓ，１Ｈ），８．３７～８．４０（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３～７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．５４～４．５８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。

実施例５０

工程１：２－クロロ－６－メチル－Ｎ－フェニル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２）
２，４－ジクロロ－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピリジン［２，３－ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、アニリン（２６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＣｓ₂ＣＯ₃（１３８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌ丸底フラスコに添加した。反応混合物を、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中に懸濁し、５０℃で１時間撹拌した。残渣を真空で濃縮して、２－クロロ－６－メチル－Ｎ－フェニル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、収率８６．６７％）を黄色固体として得た。粗生成物をさらに精製しないで次工程で使用した。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１３．２４（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．８８分。

工程２：２－（２－フルオロフェニル）－６－メチル－Ｎ－フェニル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３）
２－クロロ－６－メチル－Ｎ－フェニル－７－トシル－７Ｈ－ピリジノール［２，３－ｄ］－４－アミノピリミジン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＫ₃ＰＯ₄（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、それぞれ、２５ｍｌ丸底フラスコに充填した。混合物を、ジオキサン（５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１ｍｌ）中に懸濁した。窒素雰囲気下、窒素雰囲気下１００℃で一夜、反応を行った。溶媒を減圧下除去し、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製を行い、２－（２－フルオロフェニル）－６－メチル－Ｎ－フェニル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７、４０ｍｇ、収率７０．６２％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７３．３３（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．９６分。

工程３：２－（２－フルオロフェニル）－６－メチル－Ｎ－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１８５）
２５ｍｌ丸底フラスコに、２－（２－フルオロフェニル）₆－メチル－Ｎ－フェニル－７－メチルスルホニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦ（１ｍｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、混合物を、５０℃で８時間撹拌した。残渣を、自動フラッシュにより真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：メタノール＝９７：３）により精製して、白色固体２－（２－フルオロフェニル）－６－メチル－Ｎ－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０ｍｇ、ＥＰＴ６０１８５、収率３９．３１％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１９．２１（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．５２分。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ） δ １１．７６（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．０５～７．９５（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｔ，Ｊ＝８．２，６．７Ｈｚ，４Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。

実施例５１

工程１：Ｎ－シクロペンチル－２－（２－フルオロフェニル）－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３）
２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（１０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＫ₃ＰＯ₄（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌ丸底フラスコに添加した。混合物を、ジオキサン（５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１ｍｌ）中に懸濁した。窒素雰囲気下、窒素雰囲気下１００℃で一夜、反応を行った。溶媒を減圧下除去し、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝６０：４０）により精製を行い、Ｎ－シクロペンチル－２－（２－フルオロフェニル）－６－メチル－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７、１００ｍｇ、収率９４．８３％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６５．３７（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．９９分。

工程２：Ｎ－シクロペンチル－２－（２－フルオロフェニル）－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１８６）
２５ｍｌ丸底フラスコに、Ｎ－シクロペンチル－２－（２－フルオロフェニル）－６－メチル－７－メチルスルホニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦ（１ｍｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、混合物を、５０℃で８時間撹拌した。残渣を、自動フラッシュにより真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：メタノール＝９７：３）により精製して、白色固体Ｎ－シクロペンチル－２－（２－フルオロフェニル）－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰＴ６０１８６、２５ｍｇ、収率３８．４％）を得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１１．２１（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＲＴ＝１．３４分。
¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １１．４２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４～７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２８～７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）。

生物学的実施例
実施例５２．ＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑに対する化合物の阻害活性の決定
この実施例では、ＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑに対する化合物の阻害活性を、補助因子ＮＡＤＰＨの還元の測定によって決定した。化合物を、ＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ及びＮＡＤＰＨと共にインキュベートし、次いで、反応をα－ＫＧの添加により開始した。線形条件下反応の特定の時間後、リポアミド脱水素酵素及び対応する基質レサズリンを検出用に添加した。リポアミド脱水素酵素は、利用可能な補助因子ＮＡＤＰＨを減算することによってＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ反応を停止した。これは、ＮＡＤＰＨをＮＡＤＰに酸化し、レサズリンを高蛍光性レゾルフィンに還元した。レゾルフィンの生成を検出して特定の反応時間後に残存する補助因子ＮＡＤＰＨの量を定量した。

詳細には、９６ウェルプレートで、５０μＬの全反応体積において、トリス－ＨＣｌ５０ｍＭ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ₂、ＢＳＡ０．０５％、１０％グリセロール、及び２．５ｍＭ β－メルカプトエタノールを含む反応バッファ中１．２ｎＭＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ、段階希釈された阻害剤、及び５μＭＮＡＤＰＨの混合物を、２５℃で１６時間プレインキュベートした。α－ＫＧを１ｍＭまで添加し、２５℃で４０分間反応を行った。次いで、上記反応バッファで調製された２５μｌの停止混合溶液（リポアミド脱水素酵素３６μｇ／ｍＬ、レサズリン３０μＭ）を添加し、残存ＮＡＤＰＨを測定するためにレサズリンをレゾルフィンに転換した。２５℃における１０分のインキュベーション後、蛍光値を、Ｅｘ５４４／Ｅｍ５９０下ＴｅｃａｎＩＮＦＩＮＩＴＥＦＦＬＥＸにより測定した。各化合物について１０種の濃度における酵素活性を測定し、酵素がない場合の複数のバックグラウンドホール及び化合物がない場合の完全酵素活性ホールを反応において残留した。系内のジメチルスルホキシド濃度は２％以下であった。ＸＬＦｉｔ５ソフトウェア（ＩＤＢＳＳｏｆｔｗａｒｅ）を用いて式：Ｙ＝１００／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ₅₀－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））によってＩＣ₅₀値を得た。本実施例のマルチウェルプレートはＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入し、ＮＡＤＰＨ、α－ＫＧ、リポアミド脱水素酵素、及びレサズリンはＳｈｅｎｇｇｏｎｇＢｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣｏ．，Ｌｔｄ．から購入し、ＩＤＨ２／Ｒ１４０ＱはＡｂｃａｍ（ａｂ１９８１５３）から購入した。

本実施例に記載されている生物学的方法に従って、選択された本発明の化合物を分析し、結果を表２に示す。これらの中で、表２中の「Ａ」は、≦１００ｎＭのＩＣ₅₀を有するＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑに対する阻害活性を表し；「Ｂ」は、１００ｎＭ＜ＩＣ₅₀≦１μＭを有するＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑに対する阻害活性を表し；「Ｃ」は、１μＭ＜ＩＣ₅₀≦１０μＭを有するＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑに対する阻害活性を表し；「Ｄ」は、ＩＣ₅₀＞１０μＭを有するＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑに対する阻害活性を表す。

結果は、本願に列挙された化合物は非常に良好なＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ阻害活性を有することを示す。これらの中で、活性レベルＡ及びＢを有する化合物の阻害効果は極めて明白である。

実施例５３．野生型ＩＤＨ２（ＩＤＨ２／ＷＴ）に対する化合物の選択性の決定
化合物を、ＩＤＨ２／ＷＴ及びＮＡＤＰと共にインキュベートし、次いで、反応をイソクエン酸の添加により開始した。線形条件下反応の特定の時間後、リポアミド脱水素酵素及びレサズリンを添加して蛍光物質量を検出した。本実験では、ＮＡＤＰはＮＡＤＰＨに還元された。後者は、リポアミド脱水素酵素の作用下、レサズリンを高蛍光性レゾルフィンに還元した。ＩＤＨ２／ＷＴに対する化合物の阻害効果を算出するために、レゾルフィンの生成を検出して特定の反応時間後に生成された補助因子ＮＡＤＰＨの量を定量した。

詳細には、９６ウェルプレートで、５０μＬの全反応体積において、トリス－ＨＣｌ２０ｍＭ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ₂、１０％グリセロール、０．０３％ＢＳＡ、及び２．５ｍＭ β－メルカプトエタノールを含む反応バッファ中０．６ｎＭＩＤＨ２／ＷＴ、段階希釈された阻害剤、及び５０μＭＮＡＤＰの混合物を、２５℃で１６時間プレインキュベートした。イソクエン酸を５０μＭまで添加し、２５℃で３０分間反応を行った。次いで、上記反応バッファで調製された２５μｌの混合溶液（リポアミド脱水素酵素３６μｇ／ｍＬ、レサズリン３０μＭ）を添加し、生成されたＮＡＤＰＨを測定するためにレサズリンをレゾルフィンに変換した。２５℃における１０分のインキュベーション後、蛍光値を、Ｅｘ５４４／Ｅｍ５９０下ＴｅｃａｎＩＮＦＩＮＩＴＥＦＦＬＥＸにより測定した。各化合物について１０種の濃度における酵素活性を測定し、酵素がない場合の複数のバックグラウンドホール及び化合物がない場合の完全酵素活性ホールを反応において残留した。系内のジメチルスルホキシド濃度は２％以下であった。ＸＬＦｉｔ５ソフトウェア（ＩＤＢＳＳｏｆｔｗａｒｅ）を用いて式：Ｙ＝１００／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ₅₀－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））によってＩＣ₅₀値を得た。方法では、マルチウェルプレートはＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入し、ＮＡＤＰ、α－ＫＧ、リポアミド脱水素酵素、及びレサズリンはＳｈｅｎｇｇｏｎｇＢｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣｏ．，Ｌｔｄ．から購入し、ＩＤＨ２／ＷＴは大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）過剰発現後精製することによって得た。いくつかの化合物の試験結果を表３に示す。

結果は、本発明の化合物が野生型ＩＤＨ２（ＩＤＨ２／ＷＴ）に対する活性をほとんど有さず、良好な選択性を有することを示す。

実施例５４．細胞レベルにおける変異型ＩＤＨ２活性の阻害の検出
２－ヒドロキシグルタル酸脱水素酵素（２ＨＧＤＨ）は、２－ＨＧの存在下でＮＡＤ＋をＮＡＤＨに還元することができる。後者は、ジアホラーゼ及びその基質レサズリンによって定量的に検出することができる。

ＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ変異を過剰発現する神経膠腫細胞Ｕ８７ＭＧを、１％ピルビン酸ナトリウム高糖ＭＥＭ、１０％ＦＢＳ中で培養し、ＣＯ₂インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ₂、９５％空気）中に培養するために入れた。

細胞を、トリプシンで消化させ、２００μＬの培地を用いて１×１０⁴の密度で９６ウェルプレート中に播種し、３７℃のインキュベーターにおいて一夜培養した。翌日、試験化合物を、ＤＭＳＯに対して０．１％の最終濃度まで添加した。培養２４時間後、１００μＬの培地を吸引し、１０ＫＤＮａｎｏｓｅｐ（登録商標）限外ろ過（ＰＡＬＬから購入）₁を使用して、４０００ｇで１０分間遠心分離した。結果を妨げる可能性がある培地中のタンパク質及び他の成分をろ過し、追跡方法を使用して２－ＨＧ含有量を検出した。５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａから購入）を残った１００μＬの培地を含む９６ウェルプレートに添加して、細胞生存率を検出した。

細胞外２－ＨＧ検出システム：
（１）５０μＬ反応系：反応バッファ（５０ｍＭトリスｐＨ７．５、１００ｍＭＮａＣｌ、２０ｍＭＭｇＣｌ₂、０．０５％ＢＳＡ）、このバッファにおいて、ＮＡＤ＋の最終濃度が４０μＭであり、２ＨＧＤＨの最終濃度が２０ｎＭであり、試験サンプルを５μＬの培地に添加し；反応溶液を混合し、遠心分離し、反応を暗所において２５℃で１時間行った；
（２）２５μＬ発色系：発色バッファ（５０ｍＭトリスｐＨ７．５、１００ｍＭＮａＣｌ、２０ｍＭＭｇＣｌ₂、０．０５％ＢＳＡ）、このバッファにおいて、ジアホラーゼの最終濃度が３６μｇ／ｍＬであり、レサズリンナトリウムの最終濃度が３μＭであり；（１）の２５μＬの上記発色溶液を５０μＬの反応系に添加し、次いで、混合及び遠心分離し、励起５４４ｎｍ／発光５９０ｎｍで蛍光測定を直ぐに行った。

２－ＨＧ検量線の作成：２－ＨＧ母液を反応バッファで２０μＭに希釈し、全６点について２倍勾配希釈を行った。後で、上記２－ＨＧを細胞外２－ＨＧ検出システムに従って測定し、検量線を算出して描いた。

細胞外２－ＨＧ含有量の算出：
細胞外２－ＨＧ検出システムで得られた蛍光値を、２－ＨＧ検量線を用いて算出し、培地中の２－ＨＧ含有量を算出し、ＤＭＳＯをネガティブコントロールとして使用して２－ＨＧ活性を産生するＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ変異に対する化合物の阻害を算出した。

本発明の選択された化合物を本実施例に記載されている方法に従って分析し、結果を表３に示す。これらの中で、表４中の「Ａ」は、≦１００ｎＭのＩＣ₅₀を有する細胞レベルにおけるＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑに対する阻害活性を表し；「Ｂ」は、１００ｎＭ＜ＩＣ₅₀≦１μＭを有する細胞レベルにおけるＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑに対する阻害活性を表し；「Ｃ」は、１μＭ＜ＩＣ₅₀≦１０μＭを有する細胞レベルにおけるＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑに対する阻害活性を表し；「Ｄ」は、ＩＣ₅₀＞１０μＭを有する細胞レベルにおけるＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑに対する阻害活性を表す。

試験化合物は、ＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ変異細胞が比較的低濃度において２－ＨＧの産生を阻害することができ、細胞レベルにおいて変異ＩＤＨ２の活性に対する化合物の阻害効果を示すことを、結果は示している。

本発明に述べられている全文献は、あたかも各文献が参考文献として個々に引用されているかのように、本願において参考文献として引用されている。加えて、本発明の上記教示内容を読んだ後、当業者は、本発明に対して様々な変更又は修正を行うことができ、これらの均等な形態も本願の附属のクレームにより定義されている範囲内にあると理解されるべきである。

Claims

式Ｉ：

により表されるピリミド５員複素環化合物であって、前記式中、
Ｒ₁は、存在しないか又は水素、ハロゲン、－ＣＮ、置換若しくは非置換Ｃ₁～Ｃ₈アルキル、置換若しくは非置換Ｃ₂～Ｃ₈アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ₂～Ｃ₈アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ₃～Ｃ₁₀シクロアルキルから選択され；
Ｒ₂は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、置換若しくは非置換Ｃ₁～Ｃ₈アルキル、置換若しくは非置換Ｃ₂～Ｃ₈アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ₂～Ｃ₈アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ₃～Ｃ₁₀シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ₁～Ｃ₈アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ₁～Ｃ₈カルボキシ、置換若しくは非置換Ｃ₂～Ｃ₂₀エステル基、置換若しくは非置換Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＣＲ₅から選択され；Ｒ₅は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、置換若しくは非置換Ｃ₁～Ｃ₈アルキル、置換若しくは非置換Ｃ₂～Ｃ₈アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ₂～Ｃ₈アルキニル、又は置換若しくは非置換Ｃ₃～Ｃ₁₀シクロアルキルであり；
ｍ₁は、０、１、２、３、又は４であり；各Ｌは、独立して、存在しないか又はＯ、Ｓ、－ＣＯ－、－ＮＨ－若しくは－ＣＨ₂－から選択され；
ｍ₂は、０、１又は２であり；各Ｚは、独立して、存在しないか又はＯ、Ｓ、－ＣＯ－、－ＮＨ－若しくは－ＣＨ₂－から選択され；
Ｒ₃は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、置換若しくは非置換Ｃ₁～Ｃ₈アルキル、置換若しくは非置換Ｃ₂～Ｃ₈アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ₂～Ｃ₈アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ₃～Ｃ₁₀シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリール、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換４～８員複素環式基から選択され；
Ｒ₄は、水素、ハロゲン、ＣＮ、置換若しくは非置換Ｃ₁～Ｃ₈アルキル、置換若しくは非置換Ｃ₂～Ｃ₈アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ₂～Ｃ₈アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ₃～Ｃ₁₀シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールから選択され；
特に明記されない限り、用語「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、次の基：ハロゲン、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、ハロゲン化Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン化Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ₃～Ｃ₈シクロアルキル、オキソ、－ＣＮ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ベンジル、Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール、ハロゲン化Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有するハロゲン化５～１０員ヘテロアリールから選択される１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つなど）の置換基により置換されていることを表す、
化合物、若しくは立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
前記化合物は、式Ｉａ：

により表される構造であって、前記式中、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｌ、及びｍ₁は、請求項１で定義されている通りである、
構造を有する、請求項１に記載の化合物。
ＬはＮＨであり、ｍ₁は１であり、Ｚは存在せず、ｍ₂は０である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ₂は、メチル又はトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ₄は、フッ素置換フェニル基である、請求項１に記載の化合物。
Ｘは、ＣＲ₅であり、Ｒ₅は、Ｈ、Ｃ₁～Ｃ₄アルキル、又はＣ₃～Ｃ₄シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
前記化合物は、表１中の化合物＃１、＃２、＃３、＃４、＃５、＃６、＃７、＃８、＃９、＃１０、＃１１、＃１２、＃１３、＃１４、＃１５、＃１６、＃１７、＃１８、＃１９、＃２０、＃２１、＃２２、＃２３、＃２４、＃２５、＃２６、＃２７、＃２８、＃２９、＃３０、＃３１、＃３２、＃３３、＃３４、＃３５、＃３６、＃３７、＃３８、＃３９、＃４０、＃４１、＃４２、＃４３、＃４４、＃４５、＃４６、＃４７、＃４８、＃４９、＃５０、若しくは＃５１、又はその薬剤的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
前記化合物は、表１中の化合物＃２８、＃４８、＃４９、若しくは＃５１又はその薬剤的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
（１）請求項１に記載の化合物、若しくは立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物；
（２）薬剤的に許容可能な担体、
を含む医薬組成物。
変異型ＩＤＨ２により媒介される疾病の予防及び／又は治療用医薬製造のための請求項１に記載の化合物、若しくは立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は請求項９に記載の医薬組成物の使用。
前記変異型ＩＤＨ２により媒介される疾病は、がんであり；好ましくは、前記がんは、膀胱がん、乳がん、腎がん、肝がん、肺がん（小細胞肺がんを含む）、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵がん、胃がん、子宮頸がん、甲状腺がん、前立腺がん及び皮膚がん（扁平上皮がんを含む）；例えば、白血病、急性リンパ性細胞白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；例えば、線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉系細胞由来腫瘍；例えば、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含む骨髄造血器腫瘍；例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及びシュワン腫を含む中枢神経系及び末梢神経系腫瘍；並びに例えば、メラノーマ、セミノーマ、テラトーマ、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞がん及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍から選択される、請求項１０の使用。
式Ｉの化合物の製造方法であって、前記方法は：

（ａ）式（１）の化合物を、Ｈ－（Ｌ）ｍ₁－Ｒ₃と反応させて、式（２）の化合物を製造することであって、Ｈ－（Ｌ）ｍ₁－Ｒ₃は、Ｒ₃により置換されているアミン化合物又はホウ酸化合物若しくはホウ酸塩化合物である、こと；

（ｂ）式（２）の化合物を、Ｈ－（Ｚ）ｍ₂－Ｒ₄と反応させて、式（Ｉ）の化合物を製造することであって、Ｈ－（Ｚ）ｍ₂－Ｒ₄は、Ｒ₄により置換されているアミン化合物又はホウ酸化合物若しくは、ホウ酸塩若しくは有機スズ化合物である、こと、
を含み、
前記式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｌ、Ｚ、ｍ₁、ｍ₂は、請求項１で定義されている通りである、
方法。
式Ｉａにより表される化合物の製造方法であって、前記方法は：

（ａ１）式（１ａ）の化合物を、Ｎ－ブロモコハク酸イミド又はＳ－（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウムテトラフルオロボレート（梅本試薬）と反応させて、式（２ａ）の化合物を製造すること；
（ｂ１）式（２ａ）の化合物を、ホウ酸化合物Ｒ₂－Ｂ（ＯＨ）₂と反応させて、式（Ｉａ）により表される化合物を製造すること、
を含み、
前記式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｌ、及びｍ₁の定義は、請求項１で定義された通りである、
方法。
変異型ＩＤＨ２を含む腫瘍細胞増殖のインビトロ阻害方法であって、前記方法は：請求項１～８に記載の化合物、若しくは立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は請求項９に記載の医薬組成物を、変異型ＩＤＨ２と接触させて、それにより、前記変異型ＩＤＨ２の活性を阻害することを含む、方法。
変異型ＩＤＨ２により媒介される疾病の予防及び／又は治療方法であって、前記方法は：請求項１～８に記載の化合物、若しくは立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は請求項９に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。