WO2023151473A1 - 一种khk抑制剂，其制备方法和应用 - Google Patents

一种khk抑制剂，其制备方法和应用 Download PDF

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WO2023151473A1
WO2023151473A1 PCT/CN2023/073787 CN2023073787W WO2023151473A1 WO 2023151473 A1 WO2023151473 A1 WO 2023151473A1 CN 2023073787 W CN2023073787 W CN 2023073787W WO 2023151473 A1 WO2023151473 A1 WO 2023151473A1
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deuterium
alkyl
substituted
amino
alkoxy
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PCT/CN2023/073787
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Inventor
胡守刚
李成海
Original Assignee
上海研健新药研发有限公司
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the invention belongs to the field of drug synthesis, and in particular relates to a KHK inhibitor, its preparation method and application.
  • metabolic diseases such as obesity, diabetes, fatty liver, and hyperlipidemia
  • cardiovascular diseases such as atherosclerosis, hypertension and coronary heart disease, or various diseases such as kidney and gout, which seriously endanger people's physical and mental health and social development.
  • NASH nonalcoholic steatohepatitis
  • HCC hepatocellular carcinoma
  • NAFLD not only affects the hepatobiliary system of patients, but is also closely related to insulin resistance, blood lipid disorders, atherosclerosis, fat embolism, and blood system diseases. NASH is currently the second leading cause of liver transplantation in the United States, and there are currently no approved drugs for the treatment of NASH.
  • fructose can also synthesize endogenous fructose through the polyol pathway.
  • glucose is converted into fructose through the intermediate sorbitol through the polyol pathway to produce endogenous fructose.
  • the endogenous pathway of fructose polyols is used in high blood sugar, inflammatory and other pathological environments, such as acute kidney injury , the activity of this pathway is significantly increased, and the increase of endogenous fructose may be related to the pathogenesis of diabetic nephropathy, gout and other diseases.
  • fructokinase is not regulated by negative feedback from the substrate. Therefore, the fructose taken up by cells can be quickly phosphorylated, and in the case of excessive fructose intake, the rapid phosphorylation of fructose can consume a large amount of ATP and phosphoric acid.
  • the reduction of phosphate groups will stimulate AMP deaminase (AMP deaminase, AMPD), catalyze the degradation of AMP into inosine acid, and increase the degradation rate of purine.
  • hypoxanthine is oxidized to xanthine and finally converted to uric acid.
  • xanthine oxidoreductase xanthine dehydrogenase and xanthine oxidase
  • hypoxanthine is oxidized to xanthine and finally converted to uric acid.
  • humans are born with a lack of uricase, so excessive fructose intake promotes uric acid production, which can lead to elevated blood uric acid levels.
  • Ketohexokinase also known as fructokinase (Fructose kinase, FK), is a key enzyme in fructose metabolism. With the assistance of ATP (adenosine triphosphate), KHK enzyme in the liver phosphorylates the C 1 position of fructose to produce fructose-1-phosphate (FlP), which enters the normal metabolic pathway; at the same time, uric acid is produced downstream of ATP.
  • Human ketohexokinase (hKHK) expressed by two alternative mRNA splices encodes two distinct regioisomers KHK-A and KHK-C.
  • KHK-C has a lower Km value, a higher Kcat, and a catalytic efficiency higher than 405 times, indicating that KHK-C has significantly higher affinity and ability to phosphorylate fructose than KHK-A.
  • KHK-A is widely expressed and KHK-C is distributed in the liver, kidney, and intestine, KHK-C is the main metabolic site of fructose in the body.
  • KHK is the rate-limiting enzyme that metabolizes fructose to fructose-1-phosphate and is an important target for regulating fructose metabolism.
  • Fructose is the only common carbohydrate that produces uric acid during its metabolism, and fructose also stimulates the synthesis of uric acid from amino acid precursors.
  • Inhibition of KHK may therefore be effective in inhibiting fructose metabolism and the resulting accumulation, oxidative stress, inflammation and insulin resistance, and thus for NASH and gout, and for changes involving either or both endogenous or ingested fructose It is beneficial for many diseases.
  • the object of the present invention is to provide a kind of KHK inhibitor, its preparation method and application.
  • the series of compounds of the present invention have a strong inhibitory effect on KHK, and can be widely used in the preparation of medicines for treating and/or preventing KHK-related diseases, so it is expected to develop a new generation of KHK inhibitors.
  • the first aspect of the present invention provides a compound of formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring A is a 4-6 membered nitrogen-containing heteromonocyclic group or a 7-12 membered nitrogen-containing heterobicyclic group, and the bicyclic ring is a spiro ring, a condensed ring or a bridged ring;
  • Ring B is a 4-6 membered nitrogen-containing heteromonocyclic group or a 7-12 membered nitrogen-containing heterobicyclic group, and the bicyclic ring is a spiro ring, a condensed ring or a bridged ring;
  • X is N or CR a ;
  • R a is selected from hydrogen, deuterium, cyano, trifluoromethyl and aminoacyl;
  • R 1 is trifluoromethyl, or, R 1 and R a form the following structure together with their directly connected parts:
  • R and R together with their directly connected moieties form the following structure:
  • R 2 is hydrogen or -LC(O)-R;
  • L is a bond or C 1-6 alkylene, and the above C 1-6 alkylene is optionally further selected from deuterium, halogen and C 1-6 alkyl Substituents are substituted;
  • R is selected from hydroxyl, amino, hydroxyamino, C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy, the above C 1-6 alkyl, C 1-6 Alkoxy is optionally further substituents selected from deuterium, hydroxy, amino , halogen, nitro, cyano, carboxyl, C alkyl , C alkoxy and C alkylamino replaced by
  • each R is independently hydrogen, deuterium or fluorine
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, acetamido, sulfonyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, aminosulfonyl, halogen, nitro, carboxy, C -6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino and C 1-6 alkanoyl, the above C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkane Amino and C 1-6 alkanoyl groups are optionally further selected from deuterium, hydroxy, amino, halogen, nitro, cyano, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and C 1-6 6 alkylamino substituents are substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, acetamido, sulfonyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, aminosulfonyl, halogen, nitro, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino and C 1-6 alkyl acyl, the above C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino and C 1 -6 alkylacyl is optionally further selected from deuterium, hydroxy, amino, halogen, nitro, cyano, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and C 1-6 alkylamino Substituents are substituted;
  • R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are each independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, aminoacyl, acetamido, sulfonyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, aminosulfonyl , halogen, nitro, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino and C 1-6 alkyl acyl, the above C 1-6 alkyl, C 1- 6 alkoxy, C 1-6 alkylamino and C 1-6 alkyl acyl are optionally further selected from deuterium, hydroxy, amino, halogen, nitro, cyano Substituents of radical, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and C 1-6 alkylamino;
  • R 10 is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-6 alkyl and C 1-6 alkanoyl, and above-mentioned C 1-6 alkyl and C 1-6 alkanoyl are optionally further selected from deuterium, hydroxy, Substituents of amino, halogen, nitro, cyano, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and C 1-6 alkylamino;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4.
  • ring B is selected from the following structures:
  • the compound of formula (I) has the following compound structure of formula (IIa):
  • Ring A is a 4-6 membered nitrogen-containing heteromonocyclic group, and the 4-6 membered nitrogen-containing heteromonocyclic group is selected from azetidine, tetrahydropyrrole, morpholine, piperidine, piperazine and quinuclidine ;
  • Ring B selected from The condition is that when Ring B is selected from , R is a hydroxyl amino group;
  • L is a bond or a C 1-3 alkylene group, and the above-mentioned C 1-3 alkylene group is optionally further substituted by a substituent selected from deuterium, halogen and a C 1-3 alkyl group;
  • R is selected from hydroxy, amino, hydroxyamino, C 1-3 alkylamino, hydroxy substituted C 1-3 alkylamino, C 1-3 Alkyl, halogen substituted C 1-3 alkyl, deuterium substituted C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogen substituted C 1-3 alkoxy, deuterium substituted C 1-3 alkoxy and amino Substituted C 1-3 alkyl;
  • each R is independently selected from hydrogen, deuterium or fluorine
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, acetamido, sulfonyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, aminosulfonyl, halogen, nitro, carboxy, C -3 alkyl, halogen substituted C 1-3 alkyl, deuterium substituted C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogen substituted C 1-3 alkoxy, deuterium substituted C 1-3 alkoxy , C 1-3 alkylacyl, amino substituted C 1-3 alkyl and C 1-3 alkylamino; wherein, m, n are as defined in the compound of formula (I).
  • the compound of formula (I) has the following compound structure of formula (IIIa):
  • ring B is selected from The condition is that when Ring B is selected from , R is a hydroxyl amino group;
  • L is a bond, methylene or ethylene, and the above-mentioned methylene or ethylene is optionally further substituted by a substituent selected from deuterium, halogen, methyl, ethyl and isopropyl;
  • R is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxyamino, methylamino, ethylamino, hydroxymethylamino, hydroxyethylamino, dimethylamino, methylethylamino, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, Trideuteromethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy and trideuteromethoxy;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl and trideuteromethyl;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, acetamido, sulfonyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, aminosulfonyl, fluorine, chlorine, carboxyl, methyl, ethyl, isopropyl radical, trifluoromethyl, trideuteromethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, trideuteromethoxy, methylamino, ethylamine group, dimethylamino group, methylethylamino group and acetyl group.
  • the compound of formula (I) has the following compound structure of formula (IIb):
  • Ra is selected from hydrogen, deuterium, cyano, trifluoromethyl and aminoacyl
  • Ring B selected from
  • R 2 is hydrogen or -LC(O)-R
  • L is a bond, methylene or ethylene optionally further substituted with substituents selected from deuterium, methyl, ethyl and isopropyl, with the proviso that,
  • ring B is not selected from or
  • R 4b is hydrogen
  • R is selected from hydroxyl, amino, hydroxyamino, C 1-3 alkylamino, hydroxy substituted C 1-3 alkylamino, C 1-3 alkyl, halogen substituted C 1-3 alkyl, deuterium substituted C 1-3 Alkyl, C 1-3 alkoxy, halogen substituted C 1-3 alkoxy, deuterium substituted C 1-3 alkoxy and amino substituted C 1-3 alkyl;
  • each R is independently hydrogen, deuterium or fluorine
  • R is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, acetamido, sulfonyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, aminosulfonyl, halogen, nitro, carboxyl, C 1-3 alkyl, Halogen substituted C 1-3 alkyl, deuterium substituted C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogen substituted C 1-3 alkoxy, deuterium substituted C 1-3 alkoxy, C 1-3 Alkyl acyl, Amino substitutes C 1-3 alkyl and C 1-3 alkylamino;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, acetamido, sulfonyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, aminosulfonyl, halogen, nitro, carboxyl, C 1-3 alkyl, Halogen substituted C 1-3 alkyl, deuterium substituted C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogen substituted C 1-3 alkoxy, deuterium substituted C 1-3 alkoxy, C 1-3 Alkyl acyl, amino substituted C 1-3 alkyl and C 1-3 alkylamino;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, acetamido, sulfonyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, aminosulfonyl, halogen, nitro, carboxyl, C 1-3 alkyl, Halogen substituted C 1-3 alkyl, deuterium substituted C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogen substituted C 1-3 alkoxy, deuterium substituted C 1-3 alkoxy, C 1-3 Alkyl acyl, amino substituted C 1-3 alkyl and C 1-3 alkylamino; wherein, m is as defined in the compound of formula (I).
  • L is a bond, methylene or ethylene, and the above methylene, ethylene
  • substituents selected from deuterium, methyl, ethyl and isopropyl, with the proviso that,
  • ring B is not selected from or
  • R is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxyamino, methylamino, ethylamino, hydroxymethylamino, hydroxyethylamino, dimethylamino, methylethylamino, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, Trideuteromethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy and trideuteromethoxy;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, acetamido, sulfonyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, aminosulfonyl, fluorine, chlorine, carboxyl, methyl, ethyl, isopropyl group, trifluoromethyl, trideuteromethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, trideuteromethoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, methyl ethyl amino and acetyl;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, acetamido, sulfonyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, aminosulfonyl, fluorine, chlorine, carboxyl, methyl, ethyl, isopropyl group, trifluoromethyl, trideuteromethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, trideuteromethoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, methyl ethyl amino and acetyl;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, acetamido, sulfonyl, methanesulfonyl, isopropylsulfonyl, aminosulfonyl, fluorine, chlorine, carboxyl, methyl, ethyl, isopropyl radical, trifluoromethyl, trideuteromethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, trideuteromethoxy, methylamino, ethylamine group, dimethylamino group, methylethylamino group and acetyl group.
  • the compound of formula (I) has the following compound structure of formula (IIIb 1 ):
  • Ring B selected from
  • L is a bond, methylene or ethylene, and the above-mentioned methylene and ethylene are optionally further substituted by substituents selected from deuterium, methyl, ethyl and isopropyl;
  • R is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxyamino, methylamino, ethylamino, hydroxymethylamino, hydroxyethylamino, dimethylamino, methylethylamino, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, Trideuteromethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy and trideuteromethoxy;
  • each R is independently hydrogen, deuterium or fluorine
  • R is selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl and trideuteromethyl;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, acetamido, sulfonyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, aminosulfonyl, fluorine, chlorine, carboxyl, methyl, ethyl, isopropyl group, trifluoromethyl, trideuteromethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, trideuteromethoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, methyl ethyl amino and acetyl;
  • R is selected from hydrogen and deuterium
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • the compound of formula (I) has the following compound structure of formula (IIIb 2 ):
  • ring B is selected from
  • L is an ethylene group, and the above-mentioned ethylene group is optionally further substituted by a substituent selected from deuterium, methyl, ethyl and isopropyl;
  • R is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxyamino, methylamino, ethylamino, hydroxymethylamino, hydroxyethylamino, dimethylamino, methylethylamino, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, Trideuteromethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy and trideuteromethoxy;
  • each R is independently hydrogen, deuterium or fluorine
  • R is selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl and trideuteromethyl;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, acetamido, sulfonyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, aminosulfonyl, fluorine, chlorine, carboxyl, methyl, ethyl, isopropyl group, trifluoromethyl, trideuteromethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, trideuteromethoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, methyl ethyl amino and acetyl;
  • R is selected from hydrogen and deuterium
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • the compound of formula (I) has the following compound structure of formula (IIIb 3 ):
  • L is a bond, methylene, ethylene, methyl-substituted methylene, deuterium-substituted methylene, and deuterium-substituted ethylene;
  • R is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxyamino, methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy and trideuteromethoxy;
  • each R is independently hydrogen, deuterium or fluorine
  • R 4a is methyl and trideuteromethyl
  • R 5 is hydrogen and deuterium
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • the compound of formula (I) has the following compound structure of formula (IIc):
  • ring C is selected from the following structures:
  • Ring A is a 4-6 membered nitrogen-containing heteromonocyclic group, and the 4-6 membered nitrogen-containing heteromonocyclic group is selected from azetidine, tetrahydropyrrole, morpholine, piperidine, piperazine and quinuclidine ;
  • Ring B is selected from the following structures:
  • L is a bond or a C 1-3 alkylene group, and the above-mentioned C 1-3 alkylene group is optionally further substituted by a substituent selected from deuterium, halogen and a C 1-3 alkyl group;
  • R is selected from hydroxy, amino, hydroxyamino, C 1-3 alkylamino, hydroxy substituted C 1-3 alkylamino, C 1-3 Alkyl, halogen substituted C 1-3 alkyl, deuterium substituted C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogen substituted C 1-3 alkoxy, deuterium substituted C 1-3 alkoxy and amino Substituted C 1-3 alkyl;
  • each R is independently hydrogen, deuterium or fluorine
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, acetamido, sulfonyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, aminosulfonyl, halogen, nitro, carboxy, C -3 alkyl, halogen substituted C 1-3 alkyl, deuterium substituted C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogen substituted C 1-3 alkoxy, deuterium substituted C 1-3 alkoxy , C 1-3 alkyl acyl, amino substituted C 1-3 alkyl and C 1-3 alkylamino;
  • R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are each independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, aminoacyl, acetamido, sulfonyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, aminosulfonyl , halogen, nitro, carboxyl, C 1-3 alkyl, halogen substituted C 1-3 alkyl, deuterium substituted C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogen substituted C 1-3 alkoxy , deuterium substituted C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkyl acyl, amino substituted C 1-3 alkyl and C 1-3 alkylamino;
  • R 10 is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-3 alkyl, halogen substituted C 1-3 alkyl, deuterium substituted C 1-3 alkyl and C 1-3 alkyl acyl; wherein, m, n are as in the formula (I) Compound definition.
  • the compound of formula (I) has the following compound structure of formula (IIIc):
  • ring C is selected from the following structures:
  • L is a bond, methylene or ethylene, and the above-mentioned methylene or ethylene is optionally further substituted by a substituent selected from deuterium, halogen, methyl, ethyl and isopropyl;
  • R is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxyamino, methylamino, ethylamino, hydroxymethylamino, hydroxyethylamino, dimethylamino, methylethylamino, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, Trideuteromethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy and trideuteromethoxy;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl and trideuteromethyl;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, acetamido, sulfonyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, aminosulfonyl, fluorine, chlorine, carboxyl, methyl, ethyl, isopropyl group, trifluoromethyl, trideuteromethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, trideuteromethoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, methyl ethyl amino and acetyl;
  • R 6 , R 7 , and R 8 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, aminoacyl, acetamido, sulfonyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, aminosulfonyl, Fluorine, chlorine, carboxyl, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, trideuteromethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, trideuteriomethoxy , methylamino, ethylamino, dimethylamino, methylethylamino and acetyl;
  • R 10 is selected from hydrogen, deuterium, hydroxy, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, trideuteromethyl and acetyl.
  • the compound of formula (I), its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof includes but not limited to the following specific compounds:
  • the second aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition, which comprises the compound of formula (I), pharmaceutically acceptable salts of its stereoisomers, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the third aspect of the present invention provides the use of a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt of its stereoisomer in the preparation of a medicament for treating and/or preventing KHK-mediated diseases.
  • the KHK-mediated disease is selected from endocrine disorders, urinary diseases, metabolic diseases, nonalcoholic steatohepatitis, liver cirrhosis, fatty liver, hepatitis, liver failure, hereditary fructose intolerance, nonalcoholic Fatty liver disease, liver and gallbladder disease, fibrosis disease, cardiovascular and cerebrovascular disease, immune inflammation disease, central nervous system disease, gastrointestinal disease and hyperproliferative disease (such as cancer).
  • KHK inhibitor with the structure of the following formula (I) for the first time.
  • the series of compounds of the present invention can be widely used in the preparation of drugs for the treatment and/or prevention of KHK-related diseases. It is expected to be developed into a new generation of KHK inhibitors. On this basis, the present invention has been accomplished.
  • Alkyl refers to a straight-chain or branched saturated aliphatic hydrocarbon group, preferably a straight-chain alkyl group and a branched-chain alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms or 1 to 3 carbon atoms, including but not limited to methyl Base, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethyl Propyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl , 2-ethyl
  • C 1-6 alkyl refers to straight chain alkyl and branched chain alkyl including 1 to 6 carbon atoms
  • C 1-3 alkyl refers to straight chain alkyl and branched chain including 1 to 3 carbon atoms Contains branched chain alkyl groups.
  • Cycloalkyl or “carbocycle” refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, and the partially unsaturated cyclic hydrocarbon means that the cyclic hydrocarbon may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings has a fully conjugated ⁇ -electron system, cycloalkyl is divided into monocyclic cycloalkyl, polycyclic cycloalkyl, preferably including 3 to 12 or 3 to 8 or 3 A cycloalkyl group of up to 6 carbon atoms, for example, "C 3-12 cycloalkyl” refers to a cycloalkyl group containing 3 to 12 carbon atoms, and “C 3-10 cycloalkyl” refers to a cycloalkyl group containing 3 to 10 carbon atoms atom, “C 3-8 cycloalkyl” refers to a cycloalkyl group comprising 3 to 8 carbon atom
  • Monocyclic cycloalkyls include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclo Hexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, cyclooctyl and the like.
  • Multicyclic cycloalkyls include spiro, fused and bridged cycloalkyls.
  • “Spirocycloalkyl” refers to polycyclic groups in which single rings share one carbon atom (called a spiro atom), these may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings has A fully conjugated ⁇ -electron system. According to the number of spiro atoms shared between rings, spirocycloalkyl groups are divided into single spirocycloalkyl, double spirocycloalkyl or polyspirocycloalkyl, spirocycloalkyl includes but not limited to:
  • fused cycloalkyl means an all-carbon polycyclic group in which each ring of the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. According to the number of rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused cycloalkyl groups, fused cycloalkyl groups include but are not limited to:
  • Bridged cycloalkyl means an all-carbon polycyclic group in which any two rings share two carbon atoms not directly attached, these may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none The ring has a fully conjugated ⁇ -electron system. According to the number of rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl groups. Bridged cycloalkyl groups include but are not limited to:
  • the cycloalkyl ring can be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring attached to the parent structure is a cycloalkyl group, including but not limited to indanyl, tetrahydronaphthyl , Benzocycloheptyl, etc.
  • Heterocyclyl or “heterocycle” refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, and the partially unsaturated cyclic hydrocarbon means that the cyclic hydrocarbon can contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the The ring has a fully conjugated ⁇ -electron system, and one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) ring atoms in the heterocyclic group are selected from N, O, N O or S(O) r (wherein r is Integers 0, 1, 2), but excluding ring portions of -OO-, -OS- or -SS-, the remaining ring atoms are carbon.
  • a heterocyclic group comprising 3 to 12 or 3 to 8 or 3 to 6 ring atoms is preferred, for example, "3-6 membered heterocyclic group” refers to a heterocyclic group comprising 3 to 6 ring atoms, “3- 8-membered heterocyclic group” refers to a heterocyclic group containing 3 to 8 ring atoms, “4-8 membered heterocyclic group” refers to a heterocyclic group containing 4 to 8 ring atoms, and “4-10 membered heterocyclic group” Refers to a heterocyclic group containing 4 to 10 ring atoms, “5-8 membered heterocyclic group” refers to a heterocyclic group containing 5 to 8 ring atoms, “3-12 membered heterocyclic group” refers to a heterocyclic group containing 3 to 12 ring atom heterocyclyl.
  • Monocyclic heterocyclyl groups include, but are not limited to, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, and the like.
  • Polycyclic heterocyclyls include spiro, fused and bridged heterocyclyls.
  • “Spiroheterocyclyl” refers to a polycyclic heterocyclic group that shares one atom (called a spiro atom) between monocyclic rings, wherein one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) ring atoms are selected from N, O , N ⁇ O or S(O) r (where r is an integer 0, 1, 2) heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. These may contain one or more double bonds (preferably 1, 2 or 3), but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system.
  • spiroheterocyclyls are classified as single spiroheterocyclyls, double spiroheterocyclyls or polyspiroheterocyclyls.
  • Spiroheterocyclyls include, but are not limited to:
  • “Fused heterocyclyl” means a polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system, one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) rings may be Contains one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings has a fully conjugated ⁇ -electron system, where one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) ring atoms are selected from N, O, N ⁇ O or S(O) r (where r is an integer of 0, 1, 2) is a heteroatom, and the remaining ring atoms are carbon. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocycloalkyl groups.
  • the fused heterocyclyl groups include but are not limited to:
  • Bridged heterocyclyl means a polycyclic heterocyclic group in which any two rings share two atoms not directly connected, these may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings Has a fully conjugated ⁇ -electron system in which one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) ring atoms are selected from N, O, N atoms or S(O) r (where r is an integer 0, 1, 2), the remaining ring atoms are carbon. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclic groups. Bridged heterocyclic groups include but are not limited to:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl, or cycloalkyl ring where the ring attached to the parent structure is a heterocyclyl, including but not limited to:
  • the substituents are preferably one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) of the following groups independently selected from deuterium, halogen, Cyano, nitro, azido, C 1-10 alkyl, halogen substituted C 1-10 alkyl, deuterium substituted C 1-10 alkyl, C 2
  • Aryl or "aromatic ring” means an all-carbon monocyclic or fused polycyclic (that is, rings that share adjacent pairs of For ring) groups of carbon atoms, preferably a full-carbon aryl group containing 6-10 or 6-8 carbons, for example, “C 6-10 aryl” refers to a full-carbon aryl group containing 6-10 carbons, Including but not limited to phenyl and naphthyl, "C 6-8 aryl” refers to a full carbon aryl group containing 6-8 carbons.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, where the ring bonded to the parent structure is an aryl ring, including but not limited to:
  • Heteroaryl means a heteroaromatic system containing one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) heteroatoms, including N, O, N atoms and S(O)r (where r is an integer of 0, 1, 2) heteroatoms, preferably heteroaromatic systems containing 5-10 or 5-8 or 5-6 ring atoms, for example, "5-8 membered heteroaryl” means containing 5 - A heteroaromatic system with 8 ring atoms, "5-10 membered heteroaryl” refers to a heteroaromatic system containing 5-10 ring atoms, including but not limited to furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrazolyl and the like.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, where the ring bonded to the parent
  • Alkenyl means an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, preferably a straight chain or branched alkenyl group containing 2-10 or 2-4 carbons
  • C 2-10 alkenyl refers to a straight-chain or branched alkenyl group containing 2-10 carbons
  • C 2-4 alkenyl refers to a straight-chain or branched alkenyl group containing 2-4 carbons.
  • branched alkenyl Including but not limited to vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, etc.
  • Alkynyl means an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, preferably a straight-chain or branched-chain alkynyl group containing 2-10 or 2-4 carbons,
  • C 2-10 alkynyl refers to a straight-chain or branched alkynyl group containing 2-10 carbons
  • C 2-4 alkynyl refers to a straight-chain or branched alkynyl group containing 2-4 carbons.
  • Alkynyl Including but not limited to ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2- or 3-butynyl, etc.
  • Alkoxy refers to -O-alkyl, wherein the definition of alkyl is as above, for example, “C 1-10 alkoxy” refers to an alkyloxy group containing 1-10 carbons, “C 1-4 Alkoxy” refers to an alkyloxy group containing 1-4 carbons, and “C 1-2 alkoxy” refers to an alkyloxy group containing 1-2 carbons, including but not limited to methoxy, ethoxy , Propoxy, Butoxy, etc.
  • Cycloalkoxy or “cycloalkyloxy” refers to -O-cycloalkyl, wherein the definition of cycloalkyl is as above, for example, “C 3-12 cycloalkoxy” refers to 3-12 Carbon cycloalkyloxy, “C 3-6 cycloalkoxy” refers to cycloalkyloxy containing 3-6 carbons, including but not limited to cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy , Cyclohexyl and so on.
  • Heterocyclyloxy or “heterocyclyloxy” refers to -O-heterocyclyl, where the definition of heterocyclyl is as above, including but not limited to azetidinyloxy, oxetanyloxy radical, azacyclopentyloxy, nitrogen, oxepyloxy, etc.
  • Halogen substituted C 1-10 alkoxy refers to a 1-10 carbon alkoxy group in which the hydrogen on the alkyl group is optionally replaced by fluorine, chlorine, bromine, or iodine atoms. Including but not limited to difluoromethoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, tribromomethoxy and the like.
  • Deuterium-substituted C 1-10 alkyl refers to a 1-10 carbon alkyl group in which the hydrogen on the alkyl is optionally replaced by a deuterium atom. Including but not limited to mono-deuteromethyl, dide-deuteromethyl, tri-deuteromethyl, etc.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • PE refers to petroleum ether;
  • EtOAc refers to or
  • EA refers to ethyl acetate;
  • DMF dimethylformamide;
  • mCPBA refers to: m-chloroperoxybenzoic acid;
  • DIPEA refers to N,N- Diisopropylethylamine,
  • NMP refers to N-methylpyrrolidone;
  • HATU refers to 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethylureahexa Fluorophosphate (CAS#148893-10-1);
  • NBS refers to N-bromosuccinimide.
  • Pd 2 (dba) 3 means tris(dibenzylideneacetone) dipalladium;
  • XantPhos means 4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-dimethylxanthene;
  • Cs 2 CO 3 means cesium carbonate;
  • THF means tetrahydrofuran.
  • Optional or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may but need not occur, and the description includes the occasion where the event or circumstance occurs or does not occur, that is, includes two situations of substitution or non-substitution .
  • a heterocyclic group optionally substituted with an alkyl group means that an alkyl group may but need not be present, and the description includes cases where the heterocycle group is substituted with an alkyl group and cases where the heterocycle group is not substituted with an alkyl group .
  • Substituted means that one or more "hydrogen atoms" in a group are independently substituted with the corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, consistent with the valence bond theory in chemistry, and a person skilled in the art can determine (by experiment or theory) that it is possible or impossible without undue effort of the replacement. For example, an amino or hydroxyl group with free hydrogen may be unstable when bonded to a carbon atom with an unsaturated bond such as an alkene.
  • Stepoisomer its English name is stereoisomer, refers to the isomer produced by the different arrangement of atoms in the molecule in space, it can be divided into two kinds of cis-trans isomers and enantiomers, It can also be divided into two categories: enantiomers and diastereomers.
  • Stereoisomers due to the rotation of a single bond are called conformational stereo-isomers, sometimes also called rotamers.
  • Stereoisomers caused by bond length, bond angle, double bonds in the molecule, rings, etc. are called configuration isomers (configuration stereo-isomers), and configuration isomers are divided into two categories.
  • geometric isomers also known as cis-trans isomers (cis-trans isomers), which are divided into Z, E two configurations.
  • cis-2-butene and trans-2-butene are a pair of geometric isomers, and the stereoisomers with different optical rotation properties caused by the absence of anti-axis symmetry in the molecule are called optical isomers ( optical isomer), divided into R and S configurations.
  • optical isomer optical isomer
  • the "stereoisomer" mentioned in the present invention can be understood as including one or more of the above-mentioned enantiomers, configuration isomers and conformational isomers unless otherwise specified.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” in the present invention refers to pharmaceutically acceptable acid addition salts, including inorganic acid salts and organic acid salts, which salts can be prepared by methods known in the art.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, and other components such as a physiologically/pharmaceutically acceptable carrier and excipient.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and thus exert biological activity.
  • the structures of the compounds of the present invention are determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid chromatography-mass chromatography (LC-MS).
  • Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plates are used for thin-layer chromatography silica gel plates.
  • the specifications used for TLC are 0.15mm-0.20mm, and the specifications used for thin-layer chromatography separation and purification products are 0.4mm-0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and commercially available, or can be synthesized using or following methods known in the art.
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl(1R,5S,6r)-6-(bromomethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl(1R,5S,6s)-6-(cyanomethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of ethyl 2-((1R,5S,6s)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-ylacetic acid hydrochloride
  • Intermediates A3-A5 can be synthesized by referring to the synthesis method of intermediates A1 or A2 in whole or in part to select corresponding raw materials:
  • Step 1 Synthesis of ethyl (R)-2-((1R,5S,6s)-3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-yl)propionate
  • reaction solution was quenched by adding 20 mL of water, and then extracted three times with ethyl acetate (15 mL). The organic phases were combined, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and spin-dried to obtain a crude product.
  • LCMS (ESI): [M+1] + 274.2.
  • Step 2 Synthesis of ethyl (R)-2-((1R,5S,6s)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-yl)propionate
  • Step 1 Synthesis of 2-(6-chloro-5-cyano-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-2-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxylic acid
  • Step 2 (S)-2-(5-cyano-6-(2-methylazetidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-2- Synthesis of azaspiro[3.3]heptane-6-carboxylic acid
  • Embodiment 2 ⁇ 4 can select corresponding raw material to prepare with reference to all or part of the synthetic method of embodiment 1:
  • Step 2 Synthesis of methyl 2-(6-chloro-5-cyano-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-2-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxylate
  • Step 3 Methyl 2-(5-cyano-6-((2S,3R)-3-hydroxy-2-methylazetidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridine Synthesis of -2-yl)-2-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxylate
  • Step 4 2-(5-Cyano-6-((2S,3R)-3-hydroxy-2-methylazetidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridine-2 Synthesis of -yl)-2-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxylic acid
  • Embodiment 6 ⁇ 14 can select corresponding raw material to prepare with reference to all or part of the synthetic method of embodiment 5:
  • Step 2 tert-Butyl(S)-6-(5-cyano-6-(2-methylazetidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl) Synthesis of -2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate
  • Step 4 Methyl(S)-2-(6-(5-cyano-6-(2-methylazetidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridine-2- Synthesis of yl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)acetate
  • Step 5 (S)-2-(6-(5-cyano-6-(2-methylazetidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl) Synthesis of -2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)acetic acid
  • Methyl (S)-2-(6-(5-cyano-6-(2-methylazetidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl) -2,6-Diazaspiro[3.3]heptane-2-yl) acetate (60.0mg, 0.15mmol, 1.00equiv) was dissolved in a mixed solution of tetrahydrofuran (2mL) and methanol (2mL), and hydrogen Lithium aqueous solution (2M, 2mL), stirred at room temperature for 1h.
  • H 2 O 2 (30% wt, 0.5 mL) was added dropwise, heated to 50° C., and stirred for 6 h, LCMS showed 50% reaction conversion.
  • H 2 O 2 (30% wt, 0.5 mL) was added dropwise, heated to 50° C., and stirred for 18 h, LCMS showed 76% reaction conversion.
  • Step 1 Ethyl (R)-2-((1R,5S,6R)-3-(5-cyano-6-((S)-2-methylazetidin-1-yl)- Chiral Resolution of 4-(Trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-yl)propionate
  • Step 2 (R)-2-((1R,5S,6R)-3-(5-cyano-6-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-4- Synthesis of (trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-yl)propionic acid
  • Step 3 (S)-2-((1R,5S,6R)-3-(5-cyano-6-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-4- Synthesis of (trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-yl)propionic acid
  • Examples 20 and 21 3-((S)-1-(5-cyano-6-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl )pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yl)propionic acid and 3-((R)-1-(5-cyano-6-((S)-2-methylazetidine-1 Preparation of -yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yl)propionic acid
  • Step 1 Methyl 3-((S)-1-(5-cyano-6-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl) Pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yl)propionate and methyl 3-((R)-1-(5-cyano-6-((S)-2-methylazetidine Chiral Resolution of -1-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yl)propionate
  • Step 2 3-((S)-1-(5-cyano-6-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridine- Separation of 2-yl)pyrrolidin-3-yl)propionic acid
  • Step 3 3-((R)-1-(5-cyano-6-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridine- Separation of 2-yl)pyrrolidin-3-yl)propionic acid
  • Examples 22 and 23 2-((1R,5S,6R)-3-(5-cyano-6-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-4-( Trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-yl)acetic acid-2,2-d 2- acid and 2-((1R,5S,6R)- 3-(5-cyano-6-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl-3-d)-3 Preparation of -Azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid-2,2- d2 acid
  • Step 1 Ethyl 2-((1R,5S,6s)-3-(6-chloro-5-cyano-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-3-azabicyclo[3.1 .0] Synthesis of hexane-6-yl) acetate
  • Step 2 Ethyl 2-((1R,5S,6R)-3-(5-cyano-6-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-4-(tri Synthesis of Fluoromethyl)pyridin-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-yl)acetate
  • Step 3 2-((1R,5S,6R)-3-(5-cyano-6-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl Base) pyridin-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-yl)acetic acid-2,2-d 2 acid and 2-((1R,5S,6R)-3-( 5-cyano-6-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl-3-d)-3-azepine Synthesis of bicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid-2,2-d 2 acid
  • Step 1 Methyl 2-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopentadiene[d]pyrimidine-4- Synthesis of -2-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxylate
  • Step 2 Methyl(S)-2-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopentadiene Synthesis of [d]pyrimidin-4-yl)-2-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxylate
  • Step 3 (S)-2-(7,7-Difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopentadiene[d Synthesis of ]pyrimidin-4-yl)-2-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxylic acid
  • Embodiments 25-36 can be prepared by referring to all or part of the synthetic method of embodiment 24 and selecting corresponding raw materials:
  • Embodiment 39 can be prepared by referring to all or part of the synthetic method of embodiment 38 and selecting corresponding raw materials:
  • Example 40 2-((1R,5S,6R)-3-(5-((S)-2-methylazetidin-1-yl)pyrido[3,4-b]pyrazine Preparation of -7-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-yl)acetic acid
  • Step 2 Ethyl 2-((1R,5S,6R)-3-(5-((S)-2-methylazetidin-1-yl)pyrido[3,4-b]pyridine Synthesis of ethyl oxazin-7-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
  • reaction was carried out overnight at 110° C. under the protection of nitrogen.
  • the reaction solution was quenched with water (10 mL), extracted with EA (20 mL*3).
  • the organic phase was washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and spin-dried.
  • Step 3 2-((1R,5S,6R)-3-(5-((S)-2-Methylazetidin-1-yl)pyrido[3,4-b]pyrazine- Synthesis of 7-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-yl)acetic acid
  • the organic phase was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and spin-dried.
  • the crude product was isolated by neutral reverse phase preparatively to give 2-((1R,5S,6R)-3-(5-((S)-2-methylazetidin-1-yl)pyrido[3,4 -b]pyrazin-7-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-yl)acetic acid (27.9 mg, yield: 28.02%).
  • Embodiment 41 ⁇ 45 can select corresponding raw material preparation with reference to all or part of the synthetic method of embodiment 40:
  • Example 46 2-((1R,5S,6R)-3-(2-cyano-5-((S)-2-methylazetidin-1-yl)pyrido[3,4 -b]pyrazin-7-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-yl)acetic acid
  • Step 3 Synthesis of (S)-7-chloro-5-(2-methylazetidin-1-yl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2-carbaldehyde
  • Step 4 Synthesis of (S,E)-7-chloro-5-(2-methylazetidin-1-yl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2-carbaldehyde oxime
  • Step 5 Synthesis of (S)-7-chloro-5-(2-methylazetidin-1-yl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2-carbonitrile
  • Step 6 2-((1R,5S,6R)-3-(2-cyano-5-((S)-2-methylazetidin-1-yl)pyrido[3,4- b] Synthesis of pyrazin-7-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-yl)ethyl acetate
  • Step 7 2-((1R,5S,6R)-3-(2-cyano-5-((S)-2-methylazetidin-1-yl)pyrido[3,4- b] Synthesis of pyrazin-7-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-yl)acetic acid

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Abstract

本发明涉及一种KHK抑制剂，其制备方法和应用。特别地，本发明涉及一种具有式(I)结构的KHK抑制剂及其制备方法、含有其的药物组合物，以及其作为KHK抑制剂的用途和其在治疗和/或预防与KHK相关的疾病中的用途。其中式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

一种KHK抑制剂，其制备方法和应用 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种KHK抑制剂，其制备方法和应用。
背景技术
肥胖、糖尿病、脂肪肝、高血脂等代谢性疾病的患病率在全球呈现快速上升趋势。这些代谢性疾病可进一步发展为动脉粥样硬化、高血压和冠心病等心血管疾病或肾脏、痛风等多种疾病，严重危害人们的身心健康和社会发展。
大量的流行病学资料和实验研究表明，果糖(fructose)摄入过量和代谢合成异常可能是代谢性疾病发病率升高的重要因素。高果糖玉米糖浆的广泛应用，大大增加了现代人对果糖的摄入。过量果糖摄入可引起内脏脂肪积聚，导致肥胖、高血脂、高血压、胰岛素抵抗和高尿酸血症，引起糖尿病、脂肪肝、痛风和急慢性肾脏疾病等代谢性疾病。其中，最为大家关注的是非酒精性脂肪性肝病NAFLD/(非酒精性脂肪肝炎)NASH。
最近的研究发现高果糖饮食是造成NASH的重要原因。很多食物，包括天然水果中均含有丰富的果糖。由于饮料和加工食品中糖添加(通常是蔗糖和高果糖玉米糖浆)不断增加，导致现代人饮食中果糖的含量增加。高果糖摄入已被证明会引起许多不良代谢作用，它在肥胖和代谢综合征的发展中具有一定的作用，如体重增加，高脂血症，高血压和胰岛素抵抗。果糖促进了NAFLD的发生、发展，加剧了NAFLD的发展和恶化。同时，高果糖摄入会增加NASH和进展期肝纤维化的风险。饮食习惯和生活方式的西化导致NAFLD的发病率显著增加，流行病学研究发现，约10～20％NAFLD患者会发展为非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)，这是单纯性脂肪肝进一步发展的结果，其病理表现为脂质沉积、炎性细胞浸润、肝组织坏死和纤维化病变。世界范围内，NASH在普通人群的发病率在5～7％，在糖尿病人群中，发病率显著升高到22％。NASH患者中有15～25％会进一步病变为更严重的肝硬化和肝细胞癌(HCC)。NAFLD不仅会影响患者的肝胆系统，还与胰岛素抵抗、血脂紊乱、动脉粥样硬化、脂肪栓塞、血液系统疾病等密切相关。NASH目前是美国肝移植的第二大病因，目前尚无任何获准的治疗NASH的药物。
除了食物中摄入的外源性果糖外，果糖还可以通过多元醇途径合成内源性果糖。在人体内，葡萄糖通过多元醇通路经过中间体山梨糖醇转化为果糖，产生内源性果糖，研究发现，果糖多元醇内生途径在高血糖，存在炎性等病理环境下，如急性肾损伤，此通路的活性显著增加，内源性果糖的升高可能跟糖尿病肾病，痛风等多种疾病的发病有关系。
虽然，果糖与葡萄糖的分子量完全相同，但二者的体内代谢路径存在很大差 别。与葡萄糖激酶不同的是，果糖激酶不受底物的负反馈调节。因此，细胞摄取的果糖能被快速磷酸化，在果糖摄入过多的情况下，果糖的快速磷酸化可消耗大量ATP和磷酸。磷酸基团的减少会刺激AMP脱氨酶(AMP deaminase，AMPD)，催化AMP降解为次黄苷酸，提高嘌呤降解率。在黄嘌呤氧化还原酶(黄嘌呤脱氢酶和黄嘌呤氧化酶)的作用下，次黄嘌呤被氧化为黄嘌呤，最终转变为尿酸。和啮齿类动物不同，人先天缺乏尿酸酶，因此果糖摄入过量促进尿酸生成，可导致血尿酸水平升高。
己酮糖激酶(ketohexokinase,KHK)，又称果糖激酶(Fructose kinase,FK)为果糖代谢的关键酶。肝脏中KHK酶在ATP(三磷酸腺苷)的协助下磷酸化果糖Cl位，产生果糖-1-磷酸(FlP)，进入正常代谢路径；同时ATP下游产生尿酸。两个替代性mRNA剪切体表达的人源性己酮糖激酶(hKHK)编码两个不同区域异构体酶KHK-A和KHK-C。KHK-C具有更低的Km值，更高的Kcat，高于405倍的催化效率，说明KHK-C对果糖磷酸化的亲和力和能力明显比KHK-A高。虽然KHK-A表达广泛，KHK-C分布于肝脏、肾脏、肠，但是KHK-C是体内果糖的主要代谢位点。
KHK是果糖代谢为果糖-1-磷酸的限速酶，是调节果糖代谢的重要靶点，研究表明敲除果糖代谢的关键基因KHK小鼠被保护免受葡萄糖诱导的体重增加、胰岛素抗性及脂肪变性，表明在高血糖病况下，内源性产生的果糖可促成胰岛素抗性及脂肪变性。果糖是唯一在其代谢过程中产生尿酸的常见碳水化合物，同时果糖还会刺激氨基酸前体合成尿酸。因此抑制KHK可以有效地抑制果糖代谢及造成的直至堆积、氧化应激、炎症和胰岛素抵抗，从而对于NASH和痛风，以及对其中涉及内源性或摄入果糖中的任一或两者的改变的许多疾病均有益处。
发明内容
本发明的目的在于提供一种KHK抑制剂，其制备方法和应用。本发明系列化合物对KHK具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备治疗和/或预防与KHK相关疾病的药物，从而有望开发出新一代KHK抑制剂。
本发明第一方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
环A为4-6元含氮杂单环基或7-12元含氮杂双环基，所述双环为螺环、稠环或桥环；
环B为4-6元含氮杂单环基或7-12元含氮杂双环基，所述双环为螺环、稠环或桥环；
X为N或CRa；Ra选自氢、氘、氰基、三氟甲基和氨酰基；
R1为三氟甲基，或者，R1和Ra与它们直接相连的部分一起形成如下结构：
或者，R1和R5与它们直接相连的部分一起形成如下结构：
R2为氢或-L-C(O)-R；L为键或C1-6亚烷基，上述C1-6亚烷基任选进一步被选自氘、卤素和C1-6烷基的取代基所取代；R选自羟基、氨基、羟基氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基和C1-6烷氧基、上述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选进一步被选自氘、羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基的取代基所取代；
每个R3各自独立地为氢、氘或氟；
每个R4各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、卤素、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6烷基酰基，上述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6烷基酰基任选进一步被选自氘、羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基的取代基所取代；
R5选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、卤素、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6烷基酰基，上述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6烷基酰基任选进一步被选自氘、羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基的取代基所取代；
R6、R7、R8、R9各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、氨酰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、卤素、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6烷基酰基，上述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6烷基酰基任选进一步被选自氘、羟基、氨基、卤素、硝基、氰 基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基的取代基所取代；
R10选自氢、氘、羟基、C1-6烷基和C1-6烷基酰基，上述C1-6烷基和C1-6烷基酰基任选进一步被选自氘、羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基的取代基所取代；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2、3或4。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，环B选自如下结构：
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物具有如下式(Ⅱa)化合物结构：
环A为4-6元含氮杂单环基，所述4-6元含氮杂单环基选自氮杂环丁烷、四氢吡咯、吗啉、哌啶、哌嗪和奎宁环；
环B选自 条件是，当环B选自时，R为羟基氨基；
L为键或C1-3亚烷基，上述C1-3亚烷基任选进一步被选自氘、卤素和C1-3烷基的取代基所取代；
R选自羟基、氨基、羟基氨基、C1-3烷基氨基、羟基取代C1-3烷基氨基、C1-3 烷基、卤取代C1-3烷基、氘取代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤取代C1-3烷氧基、氘取代C1-3烷氧基和氨基取代C1-3烷基；
每个R3各自独立地选自氢、氘或氟；
每个R4各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、卤取代C1-3烷基、氘取代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤取代C1-3烷氧基、氘取代C1-3烷氧基、C1-3烷基酰基、氨基取代C1-3烷基和C1-3烷基氨基；其中，m、n如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物具有如下式(Ⅲa)化合物结构：
其中，环B选自 条件是，当环B选自时，R为羟基氨基；
L为键、亚甲基或亚乙基，上述亚甲基或亚乙基任选进一步被选自氘、卤素、甲基、乙基和异丙基的取代基所取代；
R选自羟基、氨基、羟基氨基、甲基氨基、乙基氨基、羟基甲基氨基、羟基乙基氨基、二甲氨基、甲乙氨基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基和三氘甲氧基；
R4a选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基和三氘甲基；
R4b选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、氟、氯、羧基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、甲基氨基、乙基氨 基、二甲氨基、甲乙氨基和乙酰基。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物具有如下式(Ⅱb)化合物结构：
其中，Ra选自氢、氘、氰基、三氟甲基和氨酰基；
环B选自
R2为氢或-L-C(O)-R；
L为键、亚甲基或亚乙基，上述亚甲基或亚乙基任选进一步被选自氘、甲基、乙基和异丙基的取代基所取代，条件是，
1)当L为未取代亚甲基时，环B不选自或者，
2)当L为未取代亚甲基或未取代亚乙基且环B为时，R4a为甲基
或氘取代甲基且R4b为氢；
R选自羟基、氨基、羟基氨基、C1-3烷基氨基、羟基取代C1-3烷基氨基、C1-3烷基、卤取代C1-3烷基、氘取代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤取代C1-3烷氧基、氘取代C1-3烷氧基和氨基取代C1-3烷基；
每个R3各自独立地为氢、氘或氟；
R4a选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、卤取代C1-3烷基、氘取代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤取代C1-3烷氧基、氘取代C1-3烷氧基、C1-3烷基酰基、 氨基取代C1-3烷基和C1-3烷基氨基；
R4b选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、卤取代C1-3烷基、氘取代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤取代C1-3烷氧基、氘取代C1-3烷氧基、C1-3烷基酰基、氨基取代C1-3烷基和C1-3烷基氨基；
R5选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、卤取代C1-3烷基、氘取代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤取代C1-3烷氧基、氘取代C1-3烷氧基、C1-3烷基酰基、氨基取代C1-3烷基和C1-3烷基氨基；其中，m如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，L为键、亚甲基或亚乙基，上述亚甲基、亚乙基任选进一步被选自氘、甲基、乙基和异丙基的取代基所取代，条件是，
1)当L为未取代亚甲基时，环B不选自或者，
2)当L为未取代亚甲基或未取代亚乙基且环B为时，R4a为甲基或氘取代甲基且R4b为氢；
R选自羟基、氨基、羟基氨基、甲基氨基、乙基氨基、羟基甲基氨基、羟基乙基氨基、二甲氨基、甲乙氨基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基和三氘甲氧基；
R4a选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、氟、氯、羧基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、甲乙氨基和乙酰基；
R4b选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、氟、氯、羧基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、甲乙氨基和乙酰基；
R5选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、氟、氯、羧基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、甲基氨基、乙基氨 基、二甲氨基、甲乙氨基和乙酰基。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物具有如下式(Ⅲb1)化合物结构：
其中，
环B选自
L为键、亚甲基或亚乙基，上述亚甲基、亚乙基任选进一步被选自氘、甲基、乙基和异丙基的取代基所取代；
R选自羟基、氨基、羟基氨基、甲基氨基、乙基氨基、羟基甲基氨基、羟基乙基氨基、二甲氨基、甲乙氨基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基和三氘甲氧基；
每个R3各自独立地为氢、氘或氟；
R4a选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基和三氘甲基；
R4b选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、氟、氯、羧基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、甲乙氨基和乙酰基；
R5选自氢和氘；
m为0、1、2、3、4、5或6。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物具有如下式(Ⅲb2)化合物结构：
其中，环B选自
L为亚乙基，上述亚乙基任选进一步被选自氘、甲基、乙基和异丙基的取代基所取代；
R选自羟基、氨基、羟基氨基、甲基氨基、乙基氨基、羟基甲基氨基、羟基乙基氨基、二甲氨基、甲乙氨基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基和三氘甲氧基；
每个R3各自独立地为氢、氘或氟；
R4a选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基和三氘甲基；
R4b选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、氟、氯、羧基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、甲乙氨基和乙酰基；
R5选自氢和氘；
m为0、1、2、3、4、5或6。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物具有如下式(Ⅲb3)化合物结构：
其中，
L为键、亚甲基、亚乙基、甲基取代亚甲基、氘取代亚甲基和氘取代亚乙基；
R选自羟基、氨基、羟基氨基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基和三氘甲氧基；
每个R3各自独立地为氢、氘或氟；
R4a为甲基和三氘甲基；
R5为氢和氘；
m为0、1、2、3、4、5或6。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，L、R3、R4a和R5中至少包含1个氘原子。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，L、R3、R4a和R5中包含1、2、3、4、5和6个氘原子。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物具有如下式(Ⅱc)化合物结构：
其中，环C选自如下结构：
环A为4-6元含氮杂单环基，所述4-6元含氮杂单环基选自氮杂环丁烷、四氢吡咯、吗啉、哌啶、哌嗪和奎宁环；
环B选自如下结构：
L为键或C1-3亚烷基，上述C1-3亚烷基任选进一步被选自氘、卤素和C1-3烷基的取代基所取代；
R选自羟基、氨基、羟基氨基、C1-3烷基氨基、羟基取代C1-3烷基氨基、C1-3 烷基、卤取代C1-3烷基、氘取代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤取代C1-3烷氧基、氘取代C1-3烷氧基和氨基取代C1-3烷基；
每个R3各自独立地为氢、氘或氟；
每个R4各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、卤取代C1-3烷基、氘取代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤取代C1-3烷氧基、氘取代C1-3烷氧基、C1-3烷基酰基、氨基取代C1-3烷基和C1-3烷基氨基；
R6、R7、R8、R9各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、氨酰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、卤取代C1-3烷基、氘取代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤取代C1-3烷氧基、氘取代C1-3烷氧基、C1-3烷基酰基、氨基取代C1-3烷基和C1-3烷基氨基；
R10选自氢、氘、羟基、C1-3烷基、卤取代C1-3烷基、氘取代C1-3烷基和C1-3烷基酰基；其中，m、n如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物具有如下式(Ⅲc)化合物结构：
其中，环C选自如下结构：
环B为
L为键、亚甲基或亚乙基，上述亚甲基或亚乙基任选进一步被选自氘、卤素、甲基、乙基和异丙基的取代基所取代；
R选自羟基、氨基、羟基氨基、甲基氨基、乙基氨基、羟基甲基氨基、羟基乙基氨基、二甲氨基、甲乙氨基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基和三氘甲氧基；
R4a选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基和三氘甲基；
R4b选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、氟、氯、羧基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、甲乙氨基和乙酰基；
R6、R7、R8各自独立地选自选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、氨酰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、氟、氯、羧基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、甲乙氨基和乙酰基；
R10选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基和乙酰基。
作为最优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下具体化合物：


本发明第二方面提供一种药物组合物，其包括所述的式(I)化合物、其立体异构体药学上可接受的盐，及一种或多种药学上可接受载体。
本发明第三方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防KHK介导的疾病药物中的用途。
优选的所述KHK介导的疾病选自内分泌失调病、泌尿类疾病、代谢类疾病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎、肝脏衰竭、遗传性果糖不耐受症、非酒精性脂肪肝病、肝胆类疾病、纤维化疾病、心脑血管类疾病、免疫炎症类疾病、中枢神经类疾病、胃肠道类疾病和过度增殖性疾病诸(如癌症)。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种具有如下式(Ⅰ)结构的KHK抑制剂，本发明系列化合物可广泛应用于制备治疗和/或预防与KHK相关疾病的药物，有望开发成新一代KHK抑制剂。在此基础上，完成了本发明。
详细说明：除非有相反陈述或特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，优选包括1至6个碳原子或1至3个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。“C1-6烷基”指包括1至6个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C1-3烷基”指包括1至3个碳原子的直链烷基和含支链烷基。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S和-C0-8烷基-SF5的取代基所取代。
“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，环烷基分为单环环烷基、多环环烷基，优选包括3至12个或3至8个或3至6个碳原子的环烷基，例如，“C3-12环烷基”指包括3至12个碳原子的环烷基，“C3-10环烷基”指包括3至10个碳原子的环烷基，“C3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，“C3-6环烷基”指包括3至6个碳原子的环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环 己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S和-C0-8烷基-SF5的取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个 环具有完全共轭的π电子系统，杂环基中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个或3至8个或3至6个环原子的杂环基，例如，“3-6元杂环基”指包含3至6个环原子的杂环基，“3-8元杂环基”指包含3至8个环原子的杂环基，“4-8元杂环基”指包含4至8个环原子的杂环基，“4-10元杂环基”指包含4至10个环原子的杂环基，“5-8元杂环基”指包含5至8个环原子的杂环基，“3-12元杂环基”指包含3至12个环原子的杂环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个(优选1、2、3或4个)环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N原子或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S和-C0-8烷基-SF5的取代基所取代。
“芳基”或“芳环”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选含有6-10个或6-8个碳的全碳芳基，例如，“C6-10芳基”指含有6-10个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基，“C6-8芳基”指含有6-8个碳的全碳芳基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
“芳基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S和-C0-8烷基-SF5的取代基所取代。
“杂芳基”指包含一个或多个(优选1、2、3或4个)杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括N、O、N原子和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，优选含有5-10个或5-8个或5-6个环原子的杂芳族体系，例如，“5-8元杂芳基”指含有5-8个环原子的杂芳族体系，“5-10元杂芳基”指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
“杂芳基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S和-C0-8烷基-SF5的取代基所取代。
“链烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链烯基，例如，“C2-10链烯基”指含有2-10个碳的直链或含支链烯基，“C2-4链烯基”指含有2-4个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
“链烯基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10 烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S和-C0-8烷基-SF5的取代基所取代。
“链炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链炔基，例如，“C2-10链炔基”指含有2-10个碳的直链或含支链炔基，“C2-4链炔基”指含有2-4个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
“链炔基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S和-C0-8烷基-SF5的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上所述，例如，“C1-10烷氧基”指含1-10个碳的烷基氧基，“C1-4烷氧基”指含1-4个碳的烷基氧基，“C1-2烷氧基”指含1-2个碳的烷基氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S和-C0-8烷基-SF5的取代基所取代。
“环烷氧基”或“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C3-12环烷氧基”指含3-12个碳的环烷基氧基，“C3-6环烷氧基”指含3-6个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“环烷氧基”或“环烷基氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S和-C0-8烷基-SF5的取代基所取代。
“杂环氧基”或“杂环基氧基”指-O-杂环基，其中杂环基的定义如上所述，包括但不限于氮杂环丁基氧基、氧杂环丁基氧基、氮杂环戊基氧基、氮、氧杂环己基氧基等。
“杂环氧基”或“杂环基氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S和-C0-8烷基-SF5的取代基所取代。
“卤取代C1-10烷氧基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷氧基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“氘取代C1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氘原子取代的1-10个碳烷基团。包括但不限于一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。“PE”指石油醚；“EtOAc”指或者“EA”指乙酸乙酯；“DMF”指二甲基甲酰胺；“mCPBA”指：间氯过氧苯甲酸；“DIPEA”指N,N-二异丙基乙胺，“NMP”指N-甲基吡咯烷酮；“HATU”指2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(CAS#148893-10-1)；“NBS”指N-溴代丁二酰亚胺。“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯；“XantPhos”指4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；“Cs2CO3”指碳酸铯；“THF指四氢呋喃。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合，也即包括取代的或未取代的两种情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个“氢原子”彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，符合化学上的价键理论，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“立体异构体”，其英文名称为stereoisomer，是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，它可分为顺反异构体、对映异构体两种，也可分为对映异构体和非对映异构体两大类。由于单键的旋转而引起的立体异构体称为构象异构体(conformational stereo-isomer)，有时也称为旋转异构体(rotamer)。因键长、键角、分子内有双键、有环等原因引起的立体异构体称为构型异构体(configuration stereo-isomer)，构型异构体又分为两类。其中因双键或成环碳原子的单键不能自由旋转而引起的异构体成为几何异构体(geometric isomer)，也称为顺反异构体(cis-trans isomer)，分为Z、E两种构型。例如：顺-2-丁烯和反-2-丁烯是一对几何异构体，因分子中没有反轴对称性而引起的具有不同旋光性能的立体异构体称为旋光异构体(optical isomer)，分为R、S构型。在本发明中所述“立体异构体”如未特别指明，可理解为包含上述对映异构体、构型异构体和构象异构体中的一种或几种。
“药学上可接受盐”在本发明中是指药学上可接受的酸加成盐，包括无机酸盐和有机酸盐，这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和 赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。
NMR的测定是用Bruker AVⅢ 400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS及HPLC的测定用Agilent 1200 HPLC/6100 SQ System质谱仪。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的制备
中间体A1：乙基2-((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸盐酸盐的制备
步骤1：叔丁基(1R,5S,6r)-6-(溴甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯的合成
将叔丁基(1R,5S,6r)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(1.5g,7mmol)和三苯基磷(2.77g,10.55mmol)溶于100ml二氯甲烷中，搅拌并冷却到0℃，加入NBS(2.77g,10.55mmol)，搅拌4h。直接浓缩，粗产品柱层析分离(PE/EA＝10/10)，得到叔丁基(1R,5S,6r)-6-(溴甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(1.78g,收率:91.6％)，LC-MS:m/z＝222(M-56+H)+.
步骤2：叔丁基(1R,5S,6s)-6-(氰甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯的合成
将叔丁基(1R,5S,6r)-6-(溴甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(1.78g,6.45 mmol)溶解于DMF(25mL)中，加入氢化钠(0.694g,14.18mmol)，反应液搅拌12h，加水淬灭，EA萃取(100mL*3)，水洗(50mL*3)，无水硫酸镁干燥，浓缩得到叔丁基(1R,5S,6s)-6-(氰甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(1.3g,收率:91％)，黄色液体。LC-MS:m/z＝168.0(M-56+H)+.
步骤3：乙基2-((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基乙酸盐酸盐的合成
冷却0℃下，将乙酰氯(4.59g,58.5mmol)滴加到乙醇中，室温搅拌1h。将叔丁基(1R,5S,6s)-6-(氰甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(1.3g,5.85mmol)溶解在乙醇(10mL)，加入上述溶液。升温到70℃，搅拌24h。浓缩，得到乙基2-((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基乙酸盐酸盐(1.2g,收率:99.8％)。粗产品直接应用到后续反应中。LC-MS:m/z＝170.0[M+H]+.
中间体A2：2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸的制备
将2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸(500mg,2.07mmol)溶于三氟醋酸(1mL)和二氯甲烷(3mL)中，室温搅拌1.5h，浓缩得到2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸(310mg,收率:99％)。LC-MS:m/z＝142.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,2H),3.97(t,J＝12.4Hz,2H),3.89(t,J＝12.4Hz,2H),2.89(m,J＝32.4Hz,1H),2.42(t,J＝22.0Hz,2H),2.31(t,J＝20.0Hz,2H).
中间体A3～A5可参照中间体A1或A2全部或部分合成方法选择相应的原料合成:
中间体A6：乙基(R)-2-((1R,5S,6S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙酸酯的制备
步骤1：乙基(R)-2-((1R,5S,6s)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙酸酯的合成
将乙基2-((1R,5S,6s)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸酯(1.5g,5.79mmol)溶于四氢呋喃(28mL)中，在零下78℃下，加入二(三甲基硅基)氨基钠(4.3mL,5.69mmol,1.5equiv.)，反应液在此温度下搅拌45min后，加入碘甲烷(898mg,6.37mmol,1.1equiv.)，然后在室温下搅拌3h。LCMS显示反应完成。将反应液加入20mL水淬灭，然后分别用乙酸乙酯(15mL)萃取3次，把有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗产品。将粗产品用正向硅胶柱进行分离(极性是石油醚：乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.6)得到乙基(R)-2-((1R,5S,6s)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙酸酯(830mg,3.04mmol,收率:52％)。LCMS(ESI):[M+1]+＝274.2.
步骤2：乙基(R)-2-((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙酸酯的合成
将乙基(R)-2-((1R,5S,6s)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙酸酯(830mg,3.04mmol,1.0equiv.)溶于乙醇(15mL)中，加入钯碳(10％)(644mg,6.08mmol,2.0equiv.)，室温下搅拌4h。LCMS显示反应完成。将反应液过滤，其滤液旋干得到乙基(R)-2-((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙酸酯(520mg,2.84mmol,收率:93％)。LCMS(ESI):[M+1]+＝184.3.
中间体B1：4-氯-7,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯[d]嘧啶的制备
将4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(1.0g,4.2mmol)溶于8ml二氯甲烷，加入试剂m-CPBA(2.2g,85％,10.5mmol,2.50equiv.)，溶液室温搅拌3h，LCMS显示反应进行完全，加入5ml水，淬灭反应，加入10ml碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取两次(30mL*2)，合并有机相，食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品经硅胶柱层析分离得到4-氯-7,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯[d]嘧啶(1.1g,收率:96％)。LCMS(ESI):[M+1]+＝269.
二、具体实施例的制备
实施例1：(S)-2-(5-氰基-6-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-
基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸的制备
步骤1：2-(6-氯-5-氰基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸的合成
将2,6-二氯-4-(三氟甲基)烟腈(650mg,2.71mmol)和2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸(300mg,2.12mmol)溶于DMF(5mL)中，加入碳酸氢钠(380mg,4.52mmol)，室温搅拌1.5h。混合物过滤。粗产品经制备HPLC分离得到2-(6-氯-5-氰基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸(200mg,0.58mmol)。LC-MS:m/z＝346.0[M+H]+.
步骤2：(S)-2-(5-氰基-6-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸的合成
将2-(6-氯-5-氰基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸(100mg,0.29mmol)和(S)-2-甲基氮杂环丁烷(44mg,0.41mmol)溶于DMF(2mL)中，加入碳酸钾(98mg,0.71mmol)，油浴加热到100℃，反应2h。冷却，过滤，使用稀盐酸调pH到6附近，EA提取三次(10mL*3)，合并有机相，干燥，浓缩，粗产品经制备HPLC分离得到(S)-2-(5-氰基-6-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸(27.7mg,0.07mmol,收率:25％)。LC-MS:m/z＝381[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.02(s,1H),4.55(m,J＝20.8Hz,1H),4.31(m,J＝22.4Hz,1H),4.05(m,J＝31.6Hz,5H),2.85(t,J＝15.6Hz,1H),2.35(m,J＝53.2Hz,5H),1.93(m,J＝20.0Hz,1H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例2～4可参照实施例1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:

实施例5：甲基2-(5-氰基-6-((2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸酯的制备
步骤1：(2S,3R)-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成
将叔丁基(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-羧酸酯(112.0mg,0.60mmol)溶于二氯甲烷DCM(3mL)中，滴加三氟醋酸(1mL)，室温搅拌1h，减压蒸发溶剂，得到(2S,3R)-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇(106.0mg,收率:95.6％)，粗产品直接应用到下一步反应中。
步骤2：甲基2-(6-氯-5-氰基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸酯的合成
将2,6-二氯-4-(三氟甲基)烟腈(230mg,0.95mmol)和甲基2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸酯(240.0mg,0.95mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入碳酸钾(395.1mg,2.86mmol)，反应液加热到35℃，搅拌2h。LCMS显示原料消失且反应进行完全，过滤，浓缩， 粗产品经硅胶柱层析分离得到甲基2-(6-氯-5-氰基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸酯(240mg,0.67mmol,收率:70％)。LCMS(ESI):[M+1]+＝359.9.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.33(s,1H),4.21(d,J＝8.3Hz,4H),3.71(d,J＝5.5Hz,3H),3.08(p,J＝7.9Hz,1H),2.55(d,J＝7.9Hz,4H).
步骤3：甲基2-(5-氰基-6-((2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸酯的合成
将甲基2-(6-氯-5-氰基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸酯(190.0mg,0.53mmol)和(2S,3R)-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇(106.0mg,0.57mmol)溶于乙腈(5ml)中，加入碳酸钾(219.1mg,1.59mmol)，反应液加热到75℃，搅拌2h，LCMS显示原料消失且反应进行完全，过滤，浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离得到甲基2-(5-氰基-6-((2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸酯(210mg,0.51mmol,收率:97％)。LCMS(ESI):[M+1]+＝411.0.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.84(s,1H),4.76(ddd,J＝9.4,6.6,1.0Hz,1H),4.41–4.29(m,1H),4.27–4.18(m,1H),4.15–3.96(m,4H),3.91(dd,J＝9.5,4.8Hz,1H),3.70(s,3H),3.13–2.97(m,1H),2.57–2.45(m,4H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H).
步骤4：2-(5-氰基-6-((2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸的合成
将甲基2-(5-氰基-6-((2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸酯(95.0mg,0.23mmol)溶解于四氢呋喃(2ml)中，加入氢氧化锂水溶液(2M,2mL)，室温反应2h，LCMS显示原料消失且反应进行完全。滴加1N盐酸中和反应体系，过滤，浓缩，制备HPLC分离粗产品得到2-(5-氰基-6-((2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸(50mg,0.13mmol,收率:55％)。LCMS(ESI):[M+1]+＝397.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),6.07(s,1H),5.65(s,1H),4.60–4.47(m,1H),4.24–4.15(m,1H),4.17–3.93(m,5H),3.73(dd,J＝8.9,4.9Hz,1H),2.95(dd,J＝16.4,8.2Hz,1H),2.48–2.30(m,4H),1.40(d,J＝6.4Hz,3H).
19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-63.69(s,3F).
实施例6～14可参照实施例5全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:


实施例15：(S)-2-(6-(5-氰基-6-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸的制备
步骤1：叔丁基6-(6-氯-5-氰基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯的合成
将2,6-二氯-4-(三氟甲基)烟腈(200.0mg,0.83mmol)和叔丁基2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(164.0mg,0.83mmol,1.00equiv)溶于乙腈(4mL)，加入碳酸钾(343.0mg,2.49mmol,3.00equiv)，室温搅拌18h。反应液减压浓缩得油状物，快速柱层析分离得到叔丁基6-(6-氯-5-氰基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(270.0mg，收率:80.8％)。
步骤2：叔丁基(S)-6-(5-氰基-6-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯的合成
将(S)-2-(6-(5-氰基-6-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸(270.0mg,0.67mmol)和(S)-2-甲基氮杂环丁烷(48.0mg,0.67mmol,1.00equiv)溶于乙腈(5mL)，加入碳酸钾(277.0mg,2.01mol,3.00equiv)。反应液室温搅拌18h。反应液减压浓缩得油状物，快速柱层析分离得到叔丁基(S)-6-(5-氰基-6-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(120mg，收率:41.3％)。
步骤3：(S)-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-4-(三氟甲基)烟腈的合成
叔丁基(S)-6-(5-氰基-6-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(230.0mg,0.53mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)的混合溶液中。室温下搅拌1h。反应液减压浓缩得油状物(S)-2-(2-甲基氮杂 环丁烷-1-基)-6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-4-(三氟甲基)烟腈(200.0mg,收率:87.6％)。直接用于下一步反应。
步骤4：甲基(S)-2-(6-(5-氰基-6-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸酯的合成
将(S)-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-4-(三氟甲基)烟腈(100.0mg,0.30mmol)和甲基2-溴乙酸酯(60.0mg,0.36mmol,1.20equiv)溶于乙腈(5mL)，加入碳酸钾(123.0mg,0.89mmol,3.00equiv)。室温下搅拌1h。反应液减压浓缩得油状物，快速柱层析分离得到甲基(S)-2-(6-(5-氰基-6-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸酯(100mg,收率:82.4％)。
步骤5：(S)-2-(6-(5-氰基-6-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸的合成
将甲基(S)-2-(6-(5-氰基-6-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸酯(60.0mg,0.15mmol,1.00equiv)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶液，加入氢氧化锂水溶液(2M,2mL)，室温下搅拌1h。反应液减压浓缩得油状物，反相制备分离得到(S)-2-(6-(5-氰基-6-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酸(24.0mg收率:46.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.06(s,1H),4.55(m,J＝14.4,6.5Hz,1H),4.31(m,J＝8.9,5.2Hz,1H),4.16(s,3H),4.08–3.94(m,1H),3.69(s,5H),3.16(d,J＝6.0Hz,2H),2.46–2.32(m,1H),1.93(m,J＝14.0,5.6Hz,1H),1.41(t,J＝9.1Hz,3H).
19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-63.78(d,J＝94.9Hz).
实施例16：(S)-6-(5-氨基甲酰基-6-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸的制备
参照实施例5步骤1-步骤3合成甲基(S)-6-(5-氰基-6-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸酯，将甲基(S)-6-(5-氰基-6-(2- 甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸酯溶于DMSO(2mL)中，加入氢氧化钾(49.0mg,0.88mmol,4.00equiv)，滴加H2O2(2mL)，加热到50℃,并且搅拌48h。LCMS显示反应进行完全。加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，减压浓缩，粗产品经HPLC制备分离得到(S)-6-(5-氨基甲酰基-6-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(2.2mg,5.00μmol,收率:2.44％)。LCMS(ESI):[M+1]+＝413.4.tR＝1.239min.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(s,1H),7.39(s,1H),5.84(d,J＝10.7Hz,1H),4.45(s,1H),4.02(s,1H),3.84(d,J＝8.1Hz,1H),3.42(m,4H),3.10–3.00(m,1H),2.27(s,1H),2.15(t,J＝9.4Hz,4H),2.00(d,J＝6.9Hz,1H),1.94–1.82(m,2H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例17：(S)-6-(2,2-二氧杂-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)烟酰胺的制备
将(S)-6-(2,2-二氧杂-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)烟腈(25.0mg,64.75μmol)溶于DMSO(1mL)中，加入氢氧化钾(5.4mg,97.12μmol,1.50equiv)，滴加H2O2(30％wt,0.5mL)，加热到50℃，搅拌6h，LCMS显示20％反应转化率。滴加H2O2(30％wt,0.5mL)，加热到50℃，并且搅拌6h，LCMS显示50％反应转化率。滴加H2O2(30％wt,0.5mL)，加热到50℃,并且搅拌18h，LCMS显示76％反应转化率。反应液中加入水(2ml)稀释，乙酸乙酯提取(5mL*2)，有机相用饱和NaCl溶液洗，干燥，过滤，减压浓缩，粗产品经制备HPLC分离，得(S)-6-(2,2-二氧杂-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)烟酰胺(7.1mg，收率:27.1％).LCMS(ESI):[M+1]+＝405.0.tR＝1.197min.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(s,1H),7.49(s,1H),5.87(d,J＝1.8Hz,1H),4.55–4.38(m,5H),4.17(q,J＝8.6Hz,4H),4.04(s,1H),3.89(q,J＝8.2Hz,1H),2.31(s,1H),1.89(t,J＝8.9Hz,1H),1.41(dd,J＝6.2,1.7Hz,3H).
实施例18和19：(R)-2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙酸和(S)-2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙酸的制备
步骤1：乙基(R)-2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙酸酯的手性拆分
参照实施例5步骤1-步骤3合成乙基(R)-2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙酸酯，将乙基(R)-2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙酸酯(400mg)通过手性拆分后，得到乙基(R)-2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙酸酯(150mg,rention time:1.835min)和乙基(S)-2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙酸酯(150mg,rention time:2.467min).
●Instrument:Waters Thar 80 preparative SFC
●Column:ChiralPak C-IG,250*21.2mm I.D.,5μm
●Mobile phase:A for CO2and B for MEOH+0.1％NH3H2O
●Gradient:B 20％,Flow rate:40mL/min,Back pressure:100bar,
●Column temperature:35℃,Wavelength:254nm,Cycle-time:20min
●Eluted time：1.5H.
步骤2：(R)-2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙酸的合成
将乙基(R)-2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙酸酯(150mg,0.36mmol)溶于乙醇(2.5mL)与水(0.5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(115mg,2.88mmol,8.0equiv.)，然后在室温下搅拌5h。LCMS显示反应完成。将反应液减压浓缩，粗产品用甲酸体系的制备高效液相色谱进行分离冻干得到(R)-2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙酸(32.2mg,0.082mmol,收率:23％)。LCMS(ESI):[M+1]+＝395.3.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.08(s,1H),4.70–4.56(m,1H),4.42(td,J＝8.9,5.0Hz,1H),4.08(dd,J＝16.0,8.9Hz,1H),4.01–3.39(m,4H),2.51–2.37(m,1H), 2.06–1.92(m,1H),1.87–1.76(m,1H),1.70(brs,1H),1.58(brs,1H),1.49(d,J＝6.2Hz,3H),1.22(d,J＝7.0Hz,3H),0.74(dt,J＝9.5,3.4Hz,1H).
步骤3：(S)-2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙酸的合成
将乙基(S)-2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙酸酯(150mg,0.36mmol)溶于乙醇(2.5mL)与水(0.5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(115mg,2.88mmol,8.0equiv.)，在室温下搅拌5h。LCMS显示反应完成。将反应液减压浓缩，粗产品用甲酸体系的制备高效液相色谱进行分离冻干得到(S)-2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙酸(30mg,0.076mmol,收率:21.2％)。LCMS(ESI):[M+1]+＝395.3.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.08(s,1H),4.72–4.56(m,1H),4.47–4.35(m,1H),4.07(dt,J＝15.9,8.0Hz,1H),4.01–3.76(m,1H),3.66–3.40(m,3H),2.52–2.36(m,1H),2.05–1.91(m,1H),1.80–1.60(m,2H),1.53(brs,1H),1.49(d,J＝6.2Hz,3H),1.22–1.15(m,3H),0.75(dt,J＝9.4,3.5Hz,1H).
实施例20和21:3-((S)-1-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)丙酸和3-((R)-1-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)丙酸的制备
步骤1：甲基3-((S)-1-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)丙酸酯和甲基3-((R)-1-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)丙酸酯的手性拆分
参照实施例5步骤1-步骤3合成3-(1-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)丙酸甲酯，将3-(1-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(380mg)通过手性拆分后得到甲基3-((S)-1-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)丙酸酯(93mg,rention time:3.908min)和甲基3-((R)-1-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)丙酸酯(135mg,rention time:4.911min).
●Instrument:CAS-SH-ANA-HPLC-Z(Shimadzu LC-20AD with PDA detector)
●Acq Method:D:\method\IPA_DEA\IH_IPA_DEA_20_1ML_10MIN_10CM.lcm
●Column:Chiralpak IH 100*4.6mm 3um
●Mobile phase:A:Hexane(0.1％DEA)B:IPA
●Isocratic:A/B＝80/20；Flow Rate:1mL/min；Column Temp.:35℃
步骤2：3-((S)-1-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)丙酸的分离
将3-((S)-1-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)丙酸酯(93mg,0.23mmol)溶于甲醇(2.5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(74mg,1.84mmol,8.0equiv.)，室温下搅拌5h。LCMS显示反应完成。将反应液减压浓缩，粗产品用甲酸体系的制备高效液相色谱进行分离冻干得到3-((S)-1-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)丙酸(23mg,0.060mmol,收率:26.2％)。LCMS(ESI):[M+1]+＝383.4.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.13(s,1H),4.72–4.58(m,1H),4.42(td,J＝8.9,5.1Hz,1H),4.08(dd,J＝15.9,8.9Hz,1H),3.86–3.34(m,3H),3.24–2.92(m,1H),2.54–2.39(m,1H),2.37–2.08(m,4H),2.04–1.91(m,1H),1.83–1.56(m,3H),1.50(d,J＝6.2Hz,3H).
步骤3：3-((R)-1-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)丙酸的分离
将甲基3-((R)-1-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)丙酸酯(135mg,0.34mmol)溶于甲醇(2.5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(109mg,2.73mmol,8.0equiv.)，室温下搅拌5h。LCMS显示反应完成。将反应液减压浓缩，粗产品用甲酸体系的制备高效液相色谱进行分离冻干得到3-((R)-1-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)丙酸(26mg,0.068mmol,收率:20.0％)。LCMS(ESI):[M+1]+＝383.4.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.12(s,1H),4.73–4.58(m,1H),4.42(td,J＝8.9,5.1Hz,1H),4.08(dd,J＝15.9,8.8Hz,1H),4.00–3.75(m,1H),3.71–3.45(m,1H),3.40(dd,J＝17.1,9.5Hz,1H),3.11–2.96(m,1H),2.51–2.40(m,1H),2.38–2.07(m,4H),2.05–1.90(m,1H),1.83–1.55(m,3H),1.49(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例22和23：2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸-2,2-d2酸和2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基-3-d)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸-2,2-d2酸的制备
步骤1：乙基2-((1R,5S,6s)-3-(6-氯-5-氰基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸酯的合成
将2,6-二氯-4-(三氟甲基)烟腈(500mg,2.08mmol)和2-((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸乙酯(386mg,2.28mmol,1.1equiv.)溶于DMF(10mL)中，加入碳酸钾(860mg,6.23mmol,3.0equiv.)。反应液在室温搅拌3h。LCMS显示反应完成。向反应液中加入水(10ml)，然后用分别用乙酸乙酯(15ml)萃取2次。把有机相合并后用水(10ml)洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，之后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。所得粗品用硅胶色谱柱分离得到乙基2-((1R,5S,6s)-3-(6-氯-5-氰基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸酯(747mg,2.00mmol,收率:96.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.48(s,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),4.08–4.01(m,1H),3.70–3.56(m,3H),2.46–2.21(m,2H),1.74–1.62(m,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),0.93(tt,J＝7.1,3.5Hz,1H).
步骤2：乙基2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸酯的合成
将乙基2-((1R,5S,6s)-3-(6-氯-5-氰基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸酯(300mg,0.80mmol)和(S)-2-甲基氮杂环丁烷(95mg,0.88mmol,1.1equiv.)溶于DMF(4mL)中，加入碳酸钾(400mg,2.89mmol,3.6equiv.)。反应液在80℃搅拌过夜。LCMS显示反应完成。向溶液中加入水(10ml)，然后用分别用乙酸乙酯(15ml)萃取2次。把有机相合并后用水(10ml)洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，之后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。所得粗品用硅胶色谱柱分离得到乙基2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸酯(315mg,0.771mmol,收率:96.0％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝409.4.
步骤3：2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸-2,2-d2酸和2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基-3-d)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸-2,2-d2酸的合成
将乙基2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸酯(212mg,0.30mmol)溶于氘代甲醇-d4(4mL)中，加入甲醇钠(70mg,1.30mmol,4.3equiv.)。反应在氮气保护下，室温搅拌3天。LCMS监测反应完成。加入醋酸调节pH至弱酸性，将反应液减压旋干。粗品用反相制备分离得到2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸-2,2-d2酸和2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基-3-d)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸-2,2-d2酸的混合物(1：1)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.09(s,0.5H),4.67-4.62(m,1H),4.45-4.39(m,1H),4.11-4.05(m,1H),3.51-3.48(m,1H),2.47-2.43(m,1H),2.01-1.96(m,1H),1.62(BR,2H),1.49(d,3H,J＝0.8Hz),0.83-0.81(m,1H).
或者：将乙基2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸酯(212mg,0.52mmol,1.0equiv.)溶于氘代甲醇(4mL)中，加入甲醇钠(70mg,1.30mmol,2.5equiv.)。反应在氮气保护下，室温搅拌24h。补加甲醇钠(14mg,0.26mmol,0.5equiv.)，反应液继续搅拌16h。LCMS监测反应完成。加入醋酸(94mg,3.0equiv.)调节pH至弱酸性，将反应液减压旋干。粗品用反相制备分离得到2-((1R,5S,6R)-3-(5-氰基-6-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸-2,2-d2酸(25.4mg,0.066mmol,收率:12.7％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝383.2.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.09(s,1H),4.65(dd,J＝14.2,6.4Hz,1H),4.42(td,J＝8.9,5.1Hz,1H),4.08(dd,J＝15.9,8.9Hz,1H),4.03–3.41(m,4H),2.52–2.39(m,1H),1.99(ddt,J＝10.9,9.1,6.8Hz,1H),1.62(s,2H),1.49(d,J＝6.2Hz,3H),0.82(t,J＝3.2Hz,1H).
实施例24：(S)-2-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯[d]嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸的制备
步骤1：甲基2-(7,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯[d]嘧啶-4- 基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸酯的合成
将4-氯-7,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(1.0,3.7mmol,1.0equiv.)溶于干燥的7毫升DMF中，加入2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸甲酯(0.7g,4.5mmol,1.20equiv.)和DIPEA(1.0g,7.4mmol,2.0equiv.)，反应液加热到80℃，搅拌2h，LCMS显示反应进行完全，冷却到室温，加入水(15ml)淬灭，EtOAc萃取两次(10mL*2)，合并有机相，食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离(PE/EtOAc＝1:1)得到甲基2-(7,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯[d]嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸酯(1.0g，收率:69％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝388.3.
步骤2：甲基(S)-2-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯[d]嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸酯的合成
置于微波管中，将甲基2-(7,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯[d]嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸酯(110mg,0.28mmol,1.0equiv.)溶解于NMP(1ml)中，加入三乙胺(66mg,0.93mmol,3.0equiv.)和(S)-2-甲基氮杂环丁烷(36mg,0.35mmol,1.4equiv.),微波反应，加热到160℃，反应6h。LCMS显示反应进行基本完全。冷却至室温，浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离(PE/EtOAc＝2:1)，得到甲基(S)-2-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯[d]嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸酯(60mg，收率:68％)，LCMS(ESI):[M+H]+＝379.4.
步骤3：(S)-2-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯[d]嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸的合成
将甲基(S)-2-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯[d]嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸酯(60mg,0.16mmol,1.00equiv.)，溶解于2毫升四氢呋喃和水的混合溶剂(1:1,v/v)，加入LiOH.H2O(7.0mg,0.18mmol,1.1equiv.)，搅拌下室温过夜反应。LCMS显示反应进行完全。加3毫升水稀释，然后EtOAc(3mL*2)萃取两次。水溶液中滴加1N HCl，调溶液pH＝4，然后EtOAc(10mL×2)萃取两次，合并有机相，食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品经制备HPLC分离得到(S)-2-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯[d]嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸(20mg,34％)。LCMS(ESI):[M-H]-＝363.3,[M+H]+＝365.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),4.32–4.00(m,4H),3.87–3.75(m,1H),2.94(t,J＝8.2Hz,1H),2.78(d,J＝6.0Hz,2H),2.45–2.28(m,6H),2.20–1.97(m,1H),1.87(t,J＝9.0Hz,1H),1.53–1.33(m,4H),0.85(t,J＝6.5Hz,1H).
实施例25～36可参照实施例24全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:


实施例37：2-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N-(2-羟乙基)乙酰胺的制备
将2-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸(70.0mg,0.20mmol)和氨基乙醇(36.0mg,0.60mmol,3.00equiv.)溶于DMF(1mL)中，加入HATU(90.0mg,0.24mmol,1.50equiv.)和DIPEA(0.16mL,1.00mmol,5.00equiv.)。室温氮气保护下反应过夜。反应液用水(10mL)淬灭，用EtOAc(20mL*3)萃取.有机相用饱和食盐水(20mL*3)洗,用无水Na2SO4干燥,过滤旋干。反相制备分离得到2-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N-(2-羟乙基)乙酰胺。(25.90mg,0.12mmol,32.9％)。LCMS(ESI):[M+1]+＝396.4.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.42(dd,J＝14.1,6.3Hz,1H),4.04–3.99(m,1H),3.89(dd,J＝16.2,8.8Hz,3H),3.67(s,1H),3.61(t,J＝5.8Hz,2H),3.33(s,3H),3.10(d,J＝3.8Hz,2H),2.63(s,1H),2.47–2.34(m,5H),2.13(s,1H),1.95(dd,J＝17.6,8.9Hz,1H),1.69(s,1H),1.49(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例38:2-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N-羟基乙酰胺的制备
将盐酸羟胺(200.0mg,2.88mmol)溶于MeOH(3mL)中，加入KOH(161.0mg,2.88mmol,1.00equiv.)，在冰水浴中搅拌1h。反应液过滤除去盐，得到游离态NH2OH在甲醇中的溶液。
向2-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸(70.0mg,0.20mmol,1.00equiv.)的THF(2mL)溶液中，加入化合物氯甲酸异丁酯(30.0mg,0.30mmol,1.50equiv.)和三乙胺(41.0mg,0.30mmol,1.50equiv.)，室温氮气保护下搅拌1h。将制备的游离NH2OH(52.0mg,1.6mmol,8.00equiv.)添加到反应液中，室温下反应3h。反应液减压浓缩得油状物，反相制备分离得到2-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N-羟基乙酰胺(24.2mg,0.12mmol,33.2％)。LCMS(ESI):[M+1]+＝368.0.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.47-4.38(m,1H),4.05-3.99(m,1H),3.95-3.78 (m,3H),3.69(s,1H),3.39(s,1H),3.10(dd,J＝7.4,3.7Hz,2H),2.67-2.59(m,1H),2.49-2.34(m,3H),2.23(dd,J＝7.4,1.4Hz,2H),2.14(d,J＝6.0Hz,1H),1.98-1.89(m,1H),1.69(s,1H),1.48(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例39可参照实施例38全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
实施例40:2-((1R,5S,6R)-3-(5-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸的制备
步骤1：(S)-7-氯-5-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪的合成
在5,7-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(100mg,0.50mmol)的NMP(1mL)溶液中，加入(S)-2-甲基氮杂环丁烷(54mg,0.50mmol,1.00equiv.)和DIPEA(0.22mL,1.25mmol,2.5equiv.)，130℃下微波反应0.5h。反应液用水(10mL)淬灭，用EtOAc(20mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL*3)洗,用无水Na2SO4干燥,过滤旋干。粗品用制备板(PE:EA＝2:1)分离得到(S)-7-氯-5-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(90mg,收率:76.71％)。
步骤2：乙基2-((1R,5S,6R)-3-(5-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸乙酯的合成
向(S)-7-氯-5-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(112mg,0.48mmol)和2-((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸乙酯盐酸盐(121mg,0.72mmol,1.50equiv.)的二氧六环(3mL)溶液中，加入Pd2(dba)3(87mg,0.95mmol,0.20equiv.)，XantPhos(83mg,0.14mmol,0.30equiv.)和Cs2CO3(311mg,0.95mmol,2.00equiv.)。 氮气保护下110℃反应过夜。反应液用水(10mL)淬灭，用EA(20mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗，用无水Na2SO4干燥，过滤旋干。粗品用制备板(PE:EA＝2:1)分离得到乙基2-((1R,5S,6R)-3-(5-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸乙酯(90mg,收率:61.59％)。
步骤3：2-((1R,5S,6R)-3-(5-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸的合成
2-((1R,5S,6R)-3-(5-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸乙酯(108mg,0.29mmol)的THF(3mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，加入LiOH·H2O(25mg,0.59mmol,2.00equiv.)。于室温氮气保护下反应过夜。反应液用水(20mL)淬灭，用DCM(20mL*3)萃取。水相用稀盐酸酸化至pH＝5，用EA(30mL*3)萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤旋干。粗品用中性反相制备分离得到2-((1R,5S,6R)-3-(5-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(27.9mg,收率:28.02％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(d,J＝2.1Hz,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),4.81–4.73(m,1H),4.64–4.54(m,1H),4.41–4.29(m,1H),3.80(dd,J＝24.6,10.3Hz,2H),3.45(dd,J＝20.1,8.1Hz,2H),2.61–2.49(m,1H),2.31(d,J＝7.2Hz,2H),2.10–1.94(m,1H),1.61–1.56(m,5H),0.95–0.86(m,1H).
实施例41～45可参照实施例40全部或部分合成方法选择相应的原料制备:

实施例46：2-((1R,5S,6R)-3-(2-氰基-5-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸的制备
步骤一：5,7-二氯-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪的合成
2,6-二氯吡啶-3,4-二胺(500.0mg,2.81mmol)和2-氧丙醛(404.8mg,5.62mmol)溶于去离子水中(10mL)，加入亚硫酸氢钠(292.3mg,2.81mmol)，80℃搅拌4小时，反应液变为棕红色。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示有一个主点生成。反应液加50mL水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，最后用快速柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,Rf＝0.5)得到5,7-二氯-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪(300.0mg,1.4mmol,收率:49.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),7.86(s,1H),2.85(s,3H).
步骤二：(S)-7-氯-2-甲基-5-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪的合成
5,7-二氯-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪(300.0mg,1.4mmol)和(S)-2-甲基氮杂环丁 烷(109.6mg,1.54mmol)溶于1-甲基吡咯烷酮(5mL)，加入二异丙基乙基胺(543.4mg,4.2mmol)。微波加热至130℃搅拌1小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)显示原料反应完毕，有一个主点生成。反应液加30mL水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，最后用快速柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1,Rf＝0.5)得到(S)-7-氯-2-甲基-5-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(300.0mg,1.21mmol,收率:86.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),6.94(s,1H),5.04–4.90(m,1H),4.71–4.57(m,1H),4.48–4.35(m,1H),2.68(s,3H),2.66–2.60(m,1H),2.09–2.02(m,1H),1.61(d,J＝6.4Hz,3H).
步骤三：(S)-7-氯-5-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-甲醛的合成
(S)-7-氯-2-甲基-5-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(300.0mg,1.21mmol)溶于二氧六环(5mL)，加入二氧化硒(200.7mg,1.81mmol)。反应液加热到80℃搅拌10小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)显示原料反应完毕，有一个新点生成。反应液加20mL水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，最后用快速柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝7/1,Rf＝0.4)得到(S)-7-氯-5-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-甲醛(150.0mg,0.57mmol,收率:47.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.16(s,1H),9.07(s,1H),7.08(s,1H),5.12–4.90(m,1H),4.78–4.60(m,1H),4.56–4.37(m,1H),2.73–2.64(m,1H),2.13–2.05(m,1H),1.63(d,J＝6.4Hz,3H).
步骤四：(S,E)-7-氯-5-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-甲醛肟的合成
(S)-7-氯-5-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-甲醛(150.0mg,0.57mmol)溶于无水乙醇(5mL)，加入盐酸羟胺(119.0mg,1.71mmol)。反应液室温下搅拌12小时，LCMS显示反应完毕。反应液加20mL水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到(S,E)-7-氯-5-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-甲醛肟(120.0mg,0.43mmol,收率:75.7％)。LCMS(ESI):[M+1]+＝278.2.tR＝1.273min
步骤五：(S)-7-氯-5-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-腈的合成
(S,E)-7-氯-5-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-甲醛肟(120.0mg,0.43mmol)溶于乙腈(5mL)，加入二甲基亚砜(一滴)和三乙胺(131.2mg,1.30 mmol,3.00equiv)，将反应液冷却至0℃，然后滴加草酰氯(82.3mg,0.65mmol,1.50equiv)，反应液缓慢升至室温后搅拌12小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示原料反应完毕，有一个新点生成。反应液加20mL水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，最后用快速柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,Rf＝0.5)得到(S)-7-氯-5-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-腈(50.0mg,0.19mmol,收率:44.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),6.99(s,1H),5.09–4.88(m,1H),4.82–4.62(m,1H),4.57–4.35(m,1H),2.75–2.64(m,1H),2.15–2.04(m,1H),1.64(d,J＝6.4Hz,3H).
步骤六：2-((1R,5S,6R)-3-(2-氰基-5-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸乙酯的合成
将(S)-7-氯-5-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-腈(50.0mg,0.19mmol)，2-((1R,5S,6S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸乙酯(48.9mg,0.29mmol,1.5equiv)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(22.3mg,38.51umol,0.2equiv),三二亚苄基丙酮二钯(35.3mg,38.51umol,0.2equiv)和碳酸铯(188.2mg,0.58mmol,3.00equiv)溶于无水二氧六环(2mL)，加热至100℃搅拌12小时，LCMS显示反应完毕。反应液加20mL水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品用制备大板纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,Rf＝0.3)得到2-((1R,5S,6R)-3-(2-氰基-5-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸乙酯(10.0mg,15.29umol,纯度60％收率:7.9％)。LCMS(ESI):[M+1]+＝393.3.tR＝2.300min。
步骤七：2-((1R,5S,6R)-3-(2-氰基-5-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸的合成
2-((1R,5S,6R)-3-(2-氰基-5-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸乙酯(10.0mg,25.48umol,60％purity)溶于甲醇(2mL)和水(0.5mL)，加入氢氧化锂(3.0mg,127.40umol,5.00equiv)，室温下搅拌6小时。LCMS检测原料反应完毕。反应液减压浓缩得油状物，反相制备纯化得到2-((1R,5S,6R)-3-(2-氰基-5-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(0.7mg,1.92umol,收率:7.5％)。LCMS(ESI):[M+1]+＝365.1.tR＝1.290min；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23(s,1H),7.05(s,1H),5.33–5.20(m,1H), 5.18–5.16(m,1H),4.59–4.57(m,1H),3.99–3.94(m,2H),3.67–3.62(m,2H),2.30–2.28(m,1H),2.21–2.18(m,2H),2.06–2.04(m,1H),1.71–1.66(m,2H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H),0.94–0.91(m,1H).
实施例47：2-((1R,5S,6R)-3-(2-氨基甲酰基-5-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸的制备
2-((1R,5S,6R)-3-(2-氰基-5-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸乙酯(3.0mg,0.07mmol,1.00equiv)溶于四氢呋喃(2mL)和水(0.5mL)中，加入一水合氢氧化锂(16.0mg,0.38mmol,5.0equiv)。反应于加热下搅拌30小时。LCMS检测反应完毕。将反应液减压浓缩，粗产品用三氟乙酸体系的制备高效液相色谱进行分离，冻干后得到2-((1R,5S,6R)-3-(2-氨基甲酰基-5-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(17.6mg,收率45.1％)。LCMS(ESI):[M+1]+＝383.3,tR＝1.385min；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.65(s,1H),8.13(s,1H),7.80(s,1H),5.82(s,1H),4.73(s,1H),4.54(s,1H),4.32(s,1H),3.82–3.60(m,4H),2.52(s,1H),2.30–2.21(m,2H),2.05–1.96(m,1H),1.59(s,2H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H),0.84–0.73(m,1H).
上述实施例制备得到的化合物的核磁数据如下：


生物学测试评价
(KHK-C ADP-Glo激酶抑制活性实验)
一、实验操作：
1)用Echo(Labcyte，550)将化合物转移到384反应板中(PE,6007290)；
2)离心后加入含1nM KHK-C(Origene，TP323488)到KHK-C的缓冲液，25℃孵 育15min；
3)之后加入含200μM D-Fructose(Sigma，F2543)和100μM ATP的底物混合液，25℃孵育60min；
4)加入10μL ADP-Glo(Promega，V9102)，继续孵育60min后加入20μL Detection溶液；
5)继续孵育60min后用Envision多功能酶标仪读取发光值；
6)最后使用XLFIT软件用非线性拟合公式得到化合物的IC50(半数抑制浓度)。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))
X:化合物浓度log值
Y:抑制率(％)
阴性对照:DMSO
二、实验结果：

从上述实验结果可以看出，本发明实施例提供的化合物，部分化合物其能够非常有效抑制KHK-C激酶活性，相对于对比化合物1或对比化合物2有5-10倍 的提高，临床上有望被开发成更有效的KHK-C激酶抑制剂。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述公开内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (16)

  1. 式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
    其中：
    环A为4-6元含氮杂单环基或7-12元含氮杂双环基，所述双环为螺环、稠环或桥环；
    环B为4-6元含氮杂单环基或7-12元含氮杂双环基，所述双环为螺环、稠环或桥环；
    X为N或CRa；Ra选自氢、氘、氰基、三氟甲基和氨酰基；
    R1为三氟甲基，或者，R1和Ra与它们直接相连的部分一起形成如下结构：
    或者，R1和R5与它们直接相连的部分一起形成如下结构：
    R2为氢或-L-C(O)-R；L为键或C1-6亚烷基，上述C1-6亚烷基任选进一步被选自氘、卤素和C1-6烷基的取代基所取代；R选自羟基、氨基、羟基氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基和C1-6烷氧基、上述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选进一步被选自氘、羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基的取代基所取代；
    每个R3各自独立地为氢、氘或氟；
    每个R4各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、卤素、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6烷基酰基，上述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6烷基酰基任选进一步被选自氘、羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、 C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基的取代基所取代；
    R5选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、卤素、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6烷基酰基，上述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6烷基酰基任选进一步被选自氘、羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基的取代基所取代；
    R6、R7、R8、R9各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、氨酰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、卤素、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6烷基酰基，上述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6烷基酰基任选进一步被选自氘、羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基的取代基所取代；
    R10选自氢、氘、羟基、C1-6烷基和C1-6烷基酰基，上述C1-6烷基和C1-6烷基酰基任选进一步被选自氘、羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基的取代基所取代；
    m为0、1、2、3、4、5或6；
    n为0、1、2、3或4。
  2. 如权利要求1中所述的式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，环B选自如下结构：
  3. 如权利要求1中所述的式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)化合物具有如下式(Ⅱa)化合物结构：
    环A为4-6元含氮杂单环基，所述4-6元含氮杂单环基选自氮杂环丁烷、四氢吡咯、吗啉、哌啶、哌嗪和奎宁环；
    环B选自 条件是，当环B选自时，R为羟基氨基；
    L为键或C1-3亚烷基，上述C1-3亚烷基任选进一步被选自氘、卤素和C1-3烷基的取代基所取代；
    R选自羟基、氨基、羟基氨基、C1-3烷基氨基、羟基取代C1-3烷基氨基、C1-3烷基、卤取代C1-3烷基、氘取代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤取代C1-3烷氧基、氘取代C1-3烷氧基和氨基取代C1-3烷基；
    每个R3各自独立地选自氢、氘或氟；
    每个R4各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、卤取代C1-3烷基、氘取代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤取代C1-3烷氧基、氘取代C1-3烷氧基、C1-3烷基酰基、氨基取代C1-3烷基和C1-3烷基氨基；
    其中，m、n如权利要求1所定义。
  4. 如权利要求3中所述的式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)化合物具有如下式(Ⅲa)化合物结构：
    其中，环B选自 条件是，当环B选自时，R为羟基氨基；
    L为键、亚甲基或亚乙基，上述亚甲基或亚乙基任选进一步被选自氘、卤素、甲基、乙基和异丙基的取代基所取代；
    R选自羟基、氨基、羟基氨基、甲基氨基、乙基氨基、羟基甲基氨基、羟基乙基氨基、二甲氨基、甲乙氨基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基和三氘甲氧基；
    R4a选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基和三氘甲基；
    R4b选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、氟、氯、羧基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、甲乙氨基和乙酰基。
  5. 如权利要求1中所述的式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)化合物具有如下式(Ⅱb)化合物结构：
    其中，Ra选自氢、氘、氰基、三氟甲基和氨酰基；
    环B选自
    R2为氢或-L-C(O)-R；
    L为键、亚甲基或亚乙基，上述亚甲基或亚乙基任选进一步被选自氘、甲基、乙基和异丙基的取代基所取代，条件是，
    1)当L为未取代亚甲基时，环B不选自或者，
    2)当L为未取代亚甲基或未取代亚乙基且环B为时，R4a为甲基或氘取代甲基且R4b为氢；
    R选自羟基、氨基、羟基氨基、C1-3烷基氨基、羟基取代C1-3烷基氨基、C1-3烷基、卤取代C1-3烷基、氘取代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤取代C1-3烷氧基、氘取代C1-3烷氧基和氨基取代C1-3烷基；
    每个R3各自独立地为氢、氘或氟；
    R4a选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、卤取代C1-3烷基、氘取代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤取代C1-3烷氧基、氘取代C1-3烷氧基、C1-3烷基酰基、氨基取代C1-3烷基和C1-3烷基氨基；
    R4b选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、卤取代C1-3烷基、氘取代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤取代C1-3烷氧基、氘取代C1-3烷氧基、C1-3烷基酰基、氨基取代C1-3烷基和C1-3烷基氨基；
    R5选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、卤取代C1-3烷基、氘取代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤取代C1-3烷氧基、氘取代C1-3烷氧基、C1-3烷基酰基、氨基取代C1-3烷基和C1-3烷基氨基；
    其中，m如权利要求1所定义。
  6. 如权利要求5中所述的式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，L为键、亚甲基或亚乙基，上述亚甲基、亚乙基任选进一步被选自氘、甲基、乙基和异丙基的取代基所取代，条件是，
    1)当L为未取代亚甲基时，环B不选自或者，
    2)当L为未取代亚甲基或未取代亚乙基且环B为时，R4a为甲基或氘取代甲基且R4b为氢；
    R选自羟基、氨基、羟基氨基、甲基氨基、乙基氨基、羟基甲基氨基、羟基乙基氨基、二甲氨基、甲乙氨基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基和三氘甲氧基；
    R4a选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、氟、氯、羧基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、甲乙氨基和乙酰基；
    R4b选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、氟、氯、羧基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、甲乙氨基和乙酰基；
    R5选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、氟、氯、羧基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、甲乙氨基和乙酰基。
  7. 如权利要求5中所述的式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)化合物具有如下式(Ⅲb1)化合物结构：
    其中，
    环B选自
    L为键、亚甲基或亚乙基，上述亚甲基、亚乙基任选进一步被选自氘、甲基、乙基和异丙基的取代基所取代；
    R选自羟基、氨基、羟基氨基、甲基氨基、乙基氨基、羟基甲基氨基、羟基乙基氨基、二甲氨基、甲乙氨基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基和三氘甲氧基；
    每个R3各自独立地为氢、氘或氟；
    R4a选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基和三氘甲基；
    R4b选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、氟、氯、羧基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、甲乙氨基和乙酰基；
    R5选自氢和氘；
    m为0、1、2、3、4、5或6。
  8. 如权利要求5中所述的式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)化合物具有如下式(Ⅲb2)化合物结构：
    其中，环B选自
    L为亚乙基，上述亚乙基任选进一步被选自氘、甲基、乙基和异丙基的取代基所取代；
    R选自羟基、氨基、羟基氨基、甲基氨基、乙基氨基、羟基甲基氨基、羟基乙基氨基、二甲氨基、甲乙氨基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基和三氘甲氧基；
    每个R3各自独立地为氢、氘或氟；
    R4a选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基和三氘甲基；
    R4b选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、氟、氯、羧基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、甲乙氨基和乙酰基；
    R5选自氢和氘；
    m为0、1、2、3、4、5或6。
  9. 如权利要求5中所述的式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)化合物具有如下式(Ⅲb3)化合物结构：
    其中，
    L为键、亚甲基、亚乙基、甲基取代亚甲基、氘取代亚甲基和氘取代亚乙基；
    R选自羟基、氨基、羟基氨基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基和三氘甲氧基；
    每个R3各自独立地为氢、氘或氟；
    R4a为甲基和三氘甲基；
    R5为氢和氘；
    m为0、1、2、3、4、5或6。
  10. 如权利要求9中所述的式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，其中，L、R3、R4a和R5中至少包含1个氘原子；优选的，L、R3、R4a和R5中包含1、2、3、4、5和6个氘原子。
  11. 如权利要求1中所述的式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)化合物具有如下式(Ⅱc)化合物结构：
    其中，环C选自如下结构：
    环A为4-6元含氮杂单环基，所述4-6元含氮杂单环基选自氮杂环丁烷、四氢吡咯、吗啉、哌啶、哌嗪和奎宁环；
    环B选自如下结构：
    L为键或C1-3亚烷基，上述C1-3亚烷基任选进一步被选自氘、卤素和C1-3烷基 的取代基所取代；
    R选自羟基、氨基、羟基氨基、C1-3烷基氨基、羟基取代C1-3烷基氨基、C1-3烷基、卤取代C1-3烷基、氘取代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤取代C1-3烷氧基、氘取代C1-3烷氧基和氨基取代C1-3烷基；
    每个R3各自独立地为氢、氘或氟；
    每个R4各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、卤取代C1-3烷基、氘取代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤取代C1-3烷氧基、氘取代C1-3烷氧基、C1-3烷基酰基、氨基取代C1-3烷基和C1-3烷基氨基；
    R6、R7、R8、R9各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、氨酰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、卤素、硝基、羧基、C1-3烷基、卤取代C1-3烷基、氘取代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤取代C1-3烷氧基、氘取代C1-3烷氧基、C1-3烷基酰基、氨基取代C1-3烷基和C1-3烷基氨基；
    R10选自氢、氘、羟基、C1-3烷基、卤取代C1-3烷基、氘取代C1-3烷基和C1-3烷基酰基；
    其中，m、n如权利要求1所定义。
  12. 如权利要求11中所述的式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)化合物具有如下式(Ⅲc)化合物结构：
    其中，环C选自如下结构：
    环B为
    L为键、亚甲基或亚乙基，上述亚甲基或亚乙基任选进一步被选自氘、卤素、甲基、乙基和异丙基的取代基所取代；
    R选自羟基、氨基、羟基氨基、甲基氨基、乙基氨基、羟基甲基氨基、羟基乙 基氨基、二甲氨基、甲乙氨基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基和三氘甲氧基；
    R4a选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基和三氘甲基；
    R4b选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、氟、氯、羧基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、甲乙氨基和乙酰基；
    R6、R7、R8各自独立地选自选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、氨酰基、乙酰胺基、磺酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、氨基磺酰基、氟、氯、羧基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、甲乙氨基和乙酰基；
    R10选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基和乙酰基。
  13. 如权利要求1-12中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：



  14. 一种药物组合物，其含有权利要求1-13中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体药学上可接受的盐，及一种或多种药学上可接受载体。
  15. 权利要求1-13中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防KHK介导的疾病药物中的用途。
  16. 如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述KHK介导的疾病选自内分泌失调病、泌尿类疾病、代谢类疾病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎、肝脏衰竭、遗传性果糖不耐受症、非酒精性脂肪肝病、肝胆类疾病、纤维化疾病、心脑血管类疾病、免疫炎症类疾病、中枢神经类疾病、胃肠道类疾病和过度增殖性疾病诸(如癌症)。
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