WO2021129737A1 - 具有khk抑制作用的化合物 - Google Patents
具有khk抑制作用的化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2021129737A1 WO2021129737A1 PCT/CN2020/139012 CN2020139012W WO2021129737A1 WO 2021129737 A1 WO2021129737 A1 WO 2021129737A1 CN 2020139012 W CN2020139012 W CN 2020139012W WO 2021129737 A1 WO2021129737 A1 WO 2021129737A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- present
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 279
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 102100023418 Ketohexokinase Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 195
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 143
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 81
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 71
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 43
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 31
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 29
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 28
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 28
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 28
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 28
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 18
- 108010062852 Ketohexokinase Proteins 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000006568 (C4-C7) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 7
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 6
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 6
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- 108090000156 Fructokinases Proteins 0.000 description 5
- 102000003793 Fructokinases Human genes 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CCC(C)=ICC(C)=*C(C)=N Chemical compound CCC(C)=ICC(C)=*C(C)=N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 210000002977 intracellular fluid Anatomy 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- JJFZXLODZKSNQA-UHFFFAOYSA-N Cc1c(cc[s]2)c2nc(I)n1 Chemical compound Cc1c(cc[s]2)c2nc(I)n1 JJFZXLODZKSNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DECJFGAHRKBVMA-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(I)nc2c1[s]cn2 Chemical compound Cc1nc(I)nc2c1[s]cn2 DECJFGAHRKBVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 3
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- ZKLLSNQJRLJIGT-UYFOZJQFSA-N keto-D-fructose 1-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)COP(O)(O)=O ZKLLSNQJRLJIGT-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 3
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWWREKFGOFZPDT-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(I)nc2c1[s]cc2 Chemical compound Cc1nc(I)nc2c1[s]cc2 PWWREKFGOFZPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSWXKBMHGNYECH-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(I)nc2c1nc[s]2 Chemical compound Cc1nc(I)nc2c1nc[s]2 FSWXKBMHGNYECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 2
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 2
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 2
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 2
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 2
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 2
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 2
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 2
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 2
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydro-1-(phenylmethyl)-5,9b(1',2')-benzeno-9bh-benz(g)indol-3(3ah)-one Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C23C1C(=O)CN2CC1=CC=CC=C1 KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HOXWESKAHYABGO-UHFFFAOYSA-N C(C1)C11CNCC1 Chemical compound C(C1)C11CNCC1 HOXWESKAHYABGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSCCHOODUWOKCK-WMZJFQQLSA-N C/C(/c1c(N=[IH])[s]c(F)c1)=N/C Chemical compound C/C(/c1c(N=[IH])[s]c(F)c1)=N/C ZSCCHOODUWOKCK-WMZJFQQLSA-N 0.000 description 1
- HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N C1C2C1CNC2 Chemical compound C1C2C1CNC2 HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTDXCXJNLIBDCR-UHFFFAOYSA-N C1NCC11SCCC1 Chemical compound C1NCC11SCCC1 OTDXCXJNLIBDCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- XOUPROXACGEQKW-UHFFFAOYSA-N CC(CC1)N1c1nc(-c2nc(CCC(OS3c4nc(N5C(C)CC5)nc(-c5cncc(CCC(O)=O)c5)c4C=C3)=O)ccc2)c(cc[s]2)c2n1 Chemical compound CC(CC1)N1c1nc(-c2nc(CCC(OS3c4nc(N5C(C)CC5)nc(-c5cncc(CCC(O)=O)c5)c4C=C3)=O)ccc2)c(cc[s]2)c2n1 XOUPROXACGEQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUHXJCBRMBOPIH-UHFFFAOYSA-N CC(CCC1)=C1I Chemical compound CC(CCC1)=C1I RUHXJCBRMBOPIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGLYRURNGOSGBX-UHFFFAOYSA-N CC(CCS1)=C1I Chemical compound CC(CCS1)=C1I BGLYRURNGOSGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZISYWNOENTXII-UHFFFAOYSA-N CC(CSC1)=C1I Chemical compound CC(CSC1)=C1I AZISYWNOENTXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKZFSRQIRPGLEO-UHFFFAOYSA-N CC1=CS(Cc(nc(nc23)[IH]C)c2[s]cc3C#N)c2c1c(C)nc([IH]C)n2 Chemical compound CC1=CS(Cc(nc(nc23)[IH]C)c2[s]cc3C#N)c2c1c(C)nc([IH]C)n2 XKZFSRQIRPGLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCVCXRAJKAPAIA-ZETCQYMHSA-N CCNc(nc1N2[C@@H](C)CC2)nc2c1[s]cn2 Chemical compound CCNc(nc1N2[C@@H](C)CC2)nc2c1[s]cn2 WCVCXRAJKAPAIA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XTBGBWIXPFIGSG-POBXSPIYSA-N COC(C[C@H]1[C@H]2[C@@H]1CNC2)=O Chemical compound COC(C[C@H]1[C@H]2[C@@H]1CNC2)=O XTBGBWIXPFIGSG-POBXSPIYSA-N 0.000 description 1
- KHGMKNMBAYEFLQ-XYJRDEOASA-N C[C@@H](CC1)N1c(nc12)nc(N(C3)C[C@@H]4[C@H]3[C@H]4CC(O)=O)c1[s]cc2C#N Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c(nc12)nc(N(C3)C[C@@H]4[C@H]3[C@H]4CC(O)=O)c1[s]cc2C#N KHGMKNMBAYEFLQ-XYJRDEOASA-N 0.000 description 1
- RJPYEDBVQRAVRQ-JTQLQIEISA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(-c2cc(F)c(CC(O)=O)cc2)c(cc[s]2)c2n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(-c2cc(F)c(CC(O)=O)cc2)c(cc[s]2)c2n1 RJPYEDBVQRAVRQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KOBSFILUFKELKO-NSHDSACASA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(-c2ccnc(CCC(O)=O)c2)c(cc[s]2)c2n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(-c2ccnc(CCC(O)=O)c2)c(cc[s]2)c2n1 KOBSFILUFKELKO-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- CAAQPCQMFIARAZ-JTQLQIEISA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(-c2cncc(OCC(O)=O)c2)c(cc[s]2)c2n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(-c2cncc(OCC(O)=O)c2)c(cc[s]2)c2n1 CAAQPCQMFIARAZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WPUHIWFMRNCUQZ-FTNKSUMCSA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(C(CC2)(F)F)c2c(N(C2)CC2(C2)C2C(O)=O)n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(C(CC2)(F)F)c2c(N(C2)CC2(C2)C2C(O)=O)n1 WPUHIWFMRNCUQZ-FTNKSUMCSA-N 0.000 description 1
- LCYTZJMWNFMLGO-LURJTMIESA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(C)nc2c1[s]cn2 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(C)nc2c1[s]cn2 LCYTZJMWNFMLGO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BRRIBEZZWCYDKX-XUOZKRPMSA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)CC2(C2)C2(C)C(O)=O)c(cc([s]2)Cl)c2n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)CC2(C2)C2(C)C(O)=O)c(cc([s]2)Cl)c2n1 BRRIBEZZWCYDKX-XUOZKRPMSA-N 0.000 description 1
- WFEVJDJPNZBLMT-IENPIDJESA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)CC2(C2)C2C(O)=O)c(c(F)c[s]2)c2n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)CC2(C2)C2C(O)=O)c(c(F)c[s]2)c2n1 WFEVJDJPNZBLMT-IENPIDJESA-N 0.000 description 1
- JCKWGGVWBAKVRY-PEHGTWAWSA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)CC2(C2)C2C(O)=O)c(cc([s]2)Cl)c2n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)CC2(C2)C2C(O)=O)c(cc([s]2)Cl)c2n1 JCKWGGVWBAKVRY-PEHGTWAWSA-N 0.000 description 1
- QXOLXHHCQNNQOY-NUHJPDEHSA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)CC2(C2)C2C(O)=O)c(cccc2Cl)c2n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)CC2(C2)C2C(O)=O)c(cccc2Cl)c2n1 QXOLXHHCQNNQOY-NUHJPDEHSA-N 0.000 description 1
- JOROKWZRRSWRBZ-NUHJPDEHSA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)CC2(C2)C2C(O)=O)c(cccc2F)c2n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)CC2(C2)C2C(O)=O)c(cccc2F)c2n1 JOROKWZRRSWRBZ-NUHJPDEHSA-N 0.000 description 1
- XMWMARWGBSTYQF-RGURZIINSA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)CC22C(CC(O)=O)C2)c(cc([s]2)Cl)c2n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)CC22C(CC(O)=O)C2)c(cc([s]2)Cl)c2n1 XMWMARWGBSTYQF-RGURZIINSA-N 0.000 description 1
- LKUBWTNJWFJAOJ-VUWPPUDQSA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)CC22C(CC(O)=O)C2)c(cc[s]2)c2n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)CC22C(CC(O)=O)C2)c(cc[s]2)c2n1 LKUBWTNJWFJAOJ-VUWPPUDQSA-N 0.000 description 1
- FGMOQPURGHTMRR-XYJRDEOASA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)C[C@@H]3[C@H]2[C@H]3CC(O)=O)c(CCS2)c2n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)C[C@@H]3[C@H]2[C@H]3CC(O)=O)c(CCS2)c2n1 FGMOQPURGHTMRR-XYJRDEOASA-N 0.000 description 1
- ZZXQBZHXNAYRDL-FIQHERPVSA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)C[C@@H]3[C@H]2[C@H]3CC(O)=O)c(CSC2)c2n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)C[C@@H]3[C@H]2[C@H]3CC(O)=O)c(CSC2)c2n1 ZZXQBZHXNAYRDL-FIQHERPVSA-N 0.000 description 1
- BXGJXAZIUHFQKF-XWLWVQCSSA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)C[C@@H]3[C@H]2[C@H]3CC(O)=O)c(c(F)c[s]2)c2n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)C[C@@H]3[C@H]2[C@H]3CC(O)=O)c(c(F)c[s]2)c2n1 BXGJXAZIUHFQKF-XWLWVQCSSA-N 0.000 description 1
- DSYUZASMGJGVQG-FSZOTQKASA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)C[C@@H]3[C@H]2[C@H]3CC(O)=O)c(cc(F)[s]2)c2n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)C[C@@H]3[C@H]2[C@H]3CC(O)=O)c(cc(F)[s]2)c2n1 DSYUZASMGJGVQG-FSZOTQKASA-N 0.000 description 1
- CDYLTGOJTICGCT-FSZOTQKASA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)C[C@@H]3[C@H]2[C@H]3CC(O)=O)c(cc([s]2)Cl)c2n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)C[C@@H]3[C@H]2[C@H]3CC(O)=O)c(cc([s]2)Cl)c2n1 CDYLTGOJTICGCT-FSZOTQKASA-N 0.000 description 1
- MQJPAZUUVKXJOB-DOERSZECSA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)C[C@@H]3[C@H]2[C@H]3CC(O)=O)c(cccc2F)c2n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)C[C@@H]3[C@H]2[C@H]3CC(O)=O)c(cccc2F)c2n1 MQJPAZUUVKXJOB-DOERSZECSA-N 0.000 description 1
- UNXURPKTAXCVEJ-FIQHERPVSA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)C[C@@H]3[C@H]2[C@H]3CC(O)=O)c2[s]ccc2n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(C2)C[C@@H]3[C@H]2[C@H]3CC(O)=O)c2[s]ccc2n1 UNXURPKTAXCVEJ-FIQHERPVSA-N 0.000 description 1
- AFAQKAFYEXLJFO-JJMSQDNMSA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(CC2)CC2(C2)C2C(O)=O)c(cc[s]2)c2n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(CC2)CC2(C2)C2C(O)=O)c(cc[s]2)c2n1 AFAQKAFYEXLJFO-JJMSQDNMSA-N 0.000 description 1
- VAZGBISYSOAENI-RGURZIINSA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(CCC2)CC2C(O)=O)c(cc([s]2)Cl)c2n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(N(CCC2)CC2C(O)=O)c(cc([s]2)Cl)c2n1 VAZGBISYSOAENI-RGURZIINSA-N 0.000 description 1
- BJEBGCMDXSKOES-WDEREUQCSA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(N2C[C@@H](CC(O)=O)CC2)c(cc[s]2)c2n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(N2C[C@@H](CC(O)=O)CC2)c(cc[s]2)c2n1 BJEBGCMDXSKOES-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- LXQHTADPMCPPID-UNJQIVAASA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(NC(C2)CC2(C2)C2C(O)=O)c(cc([s]2)Cl)c2n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(NC(C2)CC2(C2)C2C(O)=O)c(cc([s]2)Cl)c2n1 LXQHTADPMCPPID-UNJQIVAASA-N 0.000 description 1
- HTJXMUNVVRCMIQ-QMMMGPOBSA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc(NCC2CC2)nc2c1[s]cn2 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc(NCC2CC2)nc2c1[s]cn2 HTJXMUNVVRCMIQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BMIKBFVWUFTTSJ-IDKOKCKLSA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc([s]cc2)c2c(NC(C2)CC2C(O)=O)n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc([s]cc2)c2c(NC(C2)CC2C(O)=O)n1 BMIKBFVWUFTTSJ-IDKOKCKLSA-N 0.000 description 1
- UWMQFHQTNNXSMB-JTQLQIEISA-N C[C@@H](CC1)N1c1nc([s]cc2)c2c(Nc2ccc(CC(O)=O)c(F)c2)n1 Chemical compound C[C@@H](CC1)N1c1nc([s]cc2)c2c(Nc2ccc(CC(O)=O)c(F)c2)n1 UWMQFHQTNNXSMB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFBKVISRXXIDMC-UHFFFAOYSA-N Cc1c(cc([s]2)Cl)c2nc(I)n1 Chemical compound Cc1c(cc([s]2)Cl)c2nc(I)n1 RFBKVISRXXIDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWKWAAGGUXYKJR-UHFFFAOYSA-N Cc1c[s]c2c1c(C)nc([IH]C)n2 Chemical compound Cc1c[s]c2c1c(C)nc([IH]C)n2 IWKWAAGGUXYKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQVOYMZJUPUAU-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(I)nc2c1[o]cn2 Chemical compound Cc1nc(I)nc2c1[o]cn2 DEQVOYMZJUPUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQHKBUMVXXGBKS-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(I)nc2c1c(F)c[s]2 Chemical compound Cc1nc(I)nc2c1c(F)c[s]2 NQHKBUMVXXGBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQMYBSJGXVZDDD-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(I)nc2c1cccc2 Chemical compound Cc1nc(I)nc2c1cccc2 IQMYBSJGXVZDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHTZZMKMLJGIJK-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(I)nc2c1nc[nH]2 Chemical compound Cc1nc(I)nc2c1nc[nH]2 OHTZZMKMLJGIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEWKBSSJMVFCER-UHFFFAOYSA-N Cc1nc([IH]C)nc2c1CCS2 Chemical compound Cc1nc([IH]C)nc2c1CCS2 IEWKBSSJMVFCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOTITOBELPKDIO-UHFFFAOYSA-N Cc1nc([IH]C)nc2c1CSC2 Chemical compound Cc1nc([IH]C)nc2c1CSC2 QOTITOBELPKDIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKMOKQMQPIVFML-UHFFFAOYSA-N Cc1nc([IH]C)nc2c1c(Cl)c[s]2 Chemical compound Cc1nc([IH]C)nc2c1c(Cl)c[s]2 NKMOKQMQPIVFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGYAYVSZPHKCPJ-UHFFFAOYSA-N Cc1nc([IH]C)nc2c1ccc(CCCCc1c(CCC3)c3nc(I)n1)c2 Chemical compound Cc1nc([IH]C)nc2c1ccc(CCCCc1c(CCC3)c3nc(I)n1)c2 SGYAYVSZPHKCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQOGCXAXFUXMIY-UHFFFAOYSA-N Cc1nc([IH]C)nc2c1nc[o]2 Chemical compound Cc1nc([IH]C)nc2c1nc[o]2 OQOGCXAXFUXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LADSLKVPPWUPAP-UHFFFAOYSA-N Cc1nc([IH]C)nc2c1nc[s]2 Chemical compound Cc1nc([IH]C)nc2c1nc[s]2 LADSLKVPPWUPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWONAZRQCSMTFK-UHFFFAOYSA-N Clc1nc(Cl)nc2c1[s]cn2 Chemical compound Clc1nc(Cl)nc2c1[s]cn2 ZWONAZRQCSMTFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-VRPWFDPXSA-N D-fructopyranose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012930 cell culture fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019137 high fructose diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940089468 hydroxyethylpiperazine ethane sulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N iodine-125 Chemical compound [125I] ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000012402 patch clamp technique Methods 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108010064245 urinary gonadotropin fragment Proteins 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Abstract
一类具有KHK抑制作用的化合物或其药学上可接受的盐,及其在制备KHK激酶异常表达相关疾病的药物中的应用。式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐。
Description
本申请主张如下优先权
CN201911347364.6,申请日:2019-12-24;
CN202010042685.1,申请日:2020-01-15;
CN202010237894.1,申请日:2020-03-30;
CN202010365981.5,申请日:2020-04-30;
CN202010463222.2,申请日:2020-05-27;
CN202010813320.4,申请日:2020-08-13;
CN202011051594.0,申请日:2020-09-29;
CN202011490305.7,申请日:2020-12-16。
本发明涉及一类具有KHK抑制作用的化合物或其药学上可接受的盐,及其在制备KHK激酶异常表达相关疾病的药物中的应用。具体涉及式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在发达国家和地区患病率高,约15%~40%,其中10~20%NAFLD患者会发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH),估计世界范围NASH的发病率在5~7%,在糖尿病人群中发病率会提高至22%,值得注意的是,NASH患者中约有15~25%会发展成为肝硬化。NASH目前是美国肝移植的第二大病因,预计在2020年将会成为美国肝移植的第一大病因,目前尚无任何获准的治疗NASH药物。
最近的研究发现高果糖饮食是造成NASH的重要原因。果糖进入肝脏后会迅速被果糖激酶Ketohexokinase(KHK)磷酸化成为果糖-1-磷酸。果糖-1-磷酸进入细胞后进一步产生的代谢产物会成为糖异生和脂肪从头合成(DNL)的底物,导致肝脏脂质合成增加及胰岛素抵抗从而增加氧化应激和炎症,加快NAFLD和NASH的发病过程。KHK是果糖代谢为果糖-1-磷酸的限速酶,是调节果糖代谢的重要靶点。因此抑制KHK可以有效的抑制果糖代谢及其造成的脂质堆积、氧化应激、炎症和胰岛素抵抗,从而用于NASH治疗。
发明内容
本发明提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐,其选自:
其中,
T
1选自N,T
2选自CR
a,或者T
2选自N,T
1选自CR
a;
各E
1和E
2分别独立地选自N、NH、O、CH、CH
2和S;
E
3和E
4分别独立地选自CH和N;
T
3和T
4分别独立地选自CH和N;
各R分别独立地选自H、卤素、CN、NH
2、OH、C
1-3烷基和C
1-3烷氧基,所述C
1-3烷基任选被1、2或3个F取代;
各R
b分别独立地选自卤素、氰基和C
1-3烷基,所述C
1-3烷基任选被1、2或3个F取代;
n选自0、1和2;
L
1选自单键和NH;
m选自0、1和2;
q选自1和2;
环A选自4-8元杂环烷基、C
3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基;
所述“4-8元杂环烷基和5-6元杂芳基”包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。
本发明的一些方案中,上述各R分别独立地选自H、F、Cl、CN、CH
3和CF
3,其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述各R
b分别独立地选自F、Cl、氰基、CH
3和CF
3,其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述化合物或其药学上可接受的盐,其中L
2选自单键、-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH=CH-和-OCH
2-,其它变量如本发明所定义。
本发明提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐,其选自:
其中,
T
1选自N,T
2选自CR
a,或者T
2选自N,T
1选自CR
a;
E
1和E
2分别独立地选自NH、O、CH和S;
L
1选自单键和NH;
L
2选自-(CH
2)
m-;
m选自0、1和2;
各R
b分别独立地选自卤素和甲基。
本发明的一些方案中,上述化合物或其药学上可接受的盐,其中L
2选自-CH
2-和-CH
2CH
2-,其它变量如本发明所定义。
本发明提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐,其选自:
其中,
T
1选自N,T
2选自CR
a,或者T
2选自N,T
1选自CR
a;
E
1和E
2分别独立地选自N、NH、O、CH和S;
L
1选自单键和NH;
L
2选自-(CH
2)
m-;
m选自0、1和2;
各R
b分别独立地选自卤素和甲基。
本发明的一些方案中,上述化合物或其药学上可接受的盐,其中L
2选自-CH
2-和-CH
2CH
2-,其它变量如本发明所定义。
本发明提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐,其选自:
其中,
T
1选自N,T
2选自CR
a,或者T
2选自N,T
1选自CR
a;
E
1和E
2分别独立地选自N、NH、O、CR和S;
R选自H和甲基;
各R
b分别独立地选自卤素、氰基和C
1-3烷基,所述C
1-3烷基任选被1、2或3个F取代;
L
1选自单键和NH;
L
2选自单键、-(CH
2)
m-和-CH=CH-;
m选自0、1和2;
n选自0、1和2;
本发明的一些方案中,上述各R
2分别独立地选自F、CN、CH
3和CF
3,其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述化合物或其药学上可接受的盐,其中单键、-CH
2-、-CH
2CH
2-和-CH=CH-,其它变量如本发明所定义。
本发明提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐,其选自:
其中,
T
1选自N,T
2选自CR
a,或者T
2选自N,T
1选自CR
a;
各E
1和E
2分别独立地选自N、NH、O、CH和S;
各R分别独立地选自H、卤素、CN和甲基,所述甲基任选被1、2或3个F取代;
各R
b分别独立地选自卤素、氰基和C
1-3烷基,所述C
1-3烷基任选被1、2或3个F取代;
n选自0、1和2;
L
1选自单键和NH;
L
2选自单键、-(CH
2)
m-和-CH=CH-;
m选自0、1和2;
环A选自4-7元杂环烷基、C
3-6环烷基和苯基;
所述“4-7元杂环烷基”包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。
本发明的一些方案中,上述各R分别独立地选自H、F、Cl、CN、CH
3和CF
3,其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述各R
b分别独立地选自F、Cl、氰基和CF
3,其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述化合物或其药学上可接受的盐,其中单键、-CH
2-、-CH
2CH
2-和-CH=CH-,其它变量如本发明所定义。
本发明提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐,其选自:
其中,
T
1选自N,T
2选自CR
a,或者T
2选自N,T
1选自CR
a;
各E
1和E
2分别独立地选自N、NH、O、CH和S;
各R分别独立地选自H、卤素、CN和甲基,所述甲基任选被1、2或3个F取代;
各R
b分别独立地选自卤素、氰基和C
1-3烷基,所述C
1-3烷基任选被1、2或3个F取代;
n选自0、1和2;
L
1选自单键和NH;
L
2选自单键、-(CH
2)
m-、-CH=CH-和-O(CH
2)
q-;
m选自0、1和2;
q选自1和2;
环A选自4-7元杂环烷基、C
3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基;
所述“4-7元杂环烷基和5-6元杂芳基”包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。
本发明的一些方案中,上述各R分别独立地选自H、F、Cl、CN、CH
3和CF
3,其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述各R
b分别独立地选自F、Cl、氰基和CF
3,其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述化合物或其药学上可接受的盐,其中单键、-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH=CH-和-OCH
2-,其它变量如本发明所定义。
本发明提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐,其选自:
其中,
T
1选自N,T
2选自CR
a,或者T
2选自N,T
1选自CR
a;
各E
1和E
2分别独立地选自N、NH、O、CH和S;
各R分别独立地选自H、卤素、CN和甲基,所述甲基任选被1、2或3个F取代;
各R
b分别独立地选自卤素、氰基和C
1-3烷基,所述C
1-3烷基任选被1、2或3个F取代;
n选自0、1和2;
L
1选自单键和NH;
L
2选自单键、-(CH
2)
m-、-CH=CH-和-O(CH
2)
q-;
m选自0、1和2;
q选自1和2;
环A选自4-7元杂环烷基、C
3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基;
所述“4-7元杂环烷基和5-6元杂芳基”包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。
本发明的一些方案中,上述各R分别独立地选自H、F、Cl、CN、CH
3和CF
3,其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述各R
b分别独立地选自F、Cl、氰基和CF
3,其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述化合物或其药学上可接受的盐,其中单键、-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH=CH-和-OCH
2-,其它变量如本发明所定义。
本发明提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐,其选自:
其中,
T
1选自N,T
2选自CR
a,或者T
2选自N,T
1选自CR
a;
各E
1和E
2分别独立地选自N、NH、O、CH和S;
各R分别独立地选自H、卤素、CN和甲基,所述甲基任选被1、2或3个F取代;
各R
b分别独立地选自卤素、氰基和C
1-3烷基,所述C
1-3烷基任选被1、2或3个F取代;
n选自0、1和2;
L
1选自单键和NH;
L
2选自单键、-(CH
2)
m-、-CH=CH-和-O(CH
2)
q-;
m选自0、1和2;
q选自1和2;
环A选自4-7元杂环烷基、C
3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基;
所述“4-7元杂环烷基和5-6元杂芳基”包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。
本发明的一些方案中,上述各R分别独立地选自H、F、Cl、CN、CH
3和CF
3,其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述各R
b分别独立地选自F、Cl、氰基、CH
3和CF
3,其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述化合物或其药学上可接受的盐,其中L
2选自单键、-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH=CH-和-OCH
2-,其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述化合物或其药学上可接受的盐,其选自
其中,R
1、R
b、T
1、T
2、n和L
2如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明还提供下述化合物或其药学上可接受的盐:
本发明还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐,其选自:
本发明还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗KHK抑制剂相关药物上的应用。
在本发明的一些方案中,上述的应用,其特征在于,所述KHK抑制剂相关药物是用于治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物。
技术效果
作为新型的KHK抑制剂,本发明化合物对人源KHK酶有很强的抑制活性,在肝微粒体中具有优异的代谢稳定性,在大鼠和小鼠中具有较高的肝组织选择性,对于果糖的体内代谢有很强的抑制作用。
定义和说明
除非另有说明,本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的,而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现 商品名时,意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”,是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言,它们在可靠的医学判断的范围之内,适用于与人类和动物的组织接触使用,而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症,与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐,由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时,可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时,可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐,所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸,碳酸氢根,磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等;以及有机酸盐,所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸;还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐,以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团,从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下,这样的盐的制备方法是:在水或有机溶剂或两者的混合物中,经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除非另有规定,术语“C
1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C
1-3烷基包括C
1-2和C
2-3烷基等;其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C
1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定,“C
3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团,其为单环和双环体系,所述C
3-6环烷基包括C
3-5、C
4-5和C
5-6环烷基等;其可以是一价、二价或者多价。C
3-6环烷基的实例包括,但不限于,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
等。
除非另有规定,“4-8元杂环烷基”表示由4至8个环原子组成的饱和环状基团,其包括单环,也包括螺环、并环和桥环等双环或多环体系。除非另有规定,该环任选地包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。所述4-7元环包括4-6元、4-5元、5-6元、5-7元、6-7元环和7-8元环等。术语“4-7元杂环烷基”包括哌啶基、
等,但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系,其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定,“4-7元杂环烷基”表示由4至7个环原子组成的饱和环状基团,其包括单环,也包括螺环、并环和桥环等双环或多环体系。除非另有规定,该环任选地包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。所述4-7元环包括4-6元、4-5元、5-6元、5-7元和6-7元环等。术语“4-7元杂环 烷基”包括哌啶基、
等,但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系,其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定,本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用,术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团,其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子,其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化,氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)
p,p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定,术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有说明,术语“异构体”意在包括几何异构体、顺反异构体、立体异构体、对映异构体、旋光异构体、非对映异构体和互变异构体。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物,包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体,及其外消旋混合物和其他混合物,例如对映异构体或非对映体富集的混合物,所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物,均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明,术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明,术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明,术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心,并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明,“(+)”表示右旋,“(-)”表示左旋,“(±)”表示外消旋。
除非另有说明,用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型,用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心为绝对构型,但是不确定具体为楔形实线键
还是楔形虚线键
用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
或直形虚线键
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L 异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体,可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备,其中将所得非对映体混合物分离,并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者,当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时,与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐,然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分,然后回收得到纯的对映体。此外,对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的,所述色谱法采用手性固定相,并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如,可用放射性同位素标记化合物,比如氚(
3H),碘-125(
125I)或C-14(
14C)。又例如,可用重氢取代氢形成氘代药物,氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固,相比于未氘化药物,氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换,无论放射性与否,都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的,并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代,可以包括重氢和氢的变体,只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即=O)时,意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代,也可以不被取代,除非另有规定,取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时,其在每一种情况下的定义都是独立的。因此,例如,如果一个基团被0-2个R所取代,则所述基团可以任选地至多被两个R所取代,并且每种情况下的R都有独立的选项。此外,取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时,比如-(CRR)
0-,表示该连接基团为单键。
当一个取代基数量为0时,表示该取代基是不存在的,比如-A-(R)
0表示该结构实际上是-A。
当一个取代基为空缺时,表示该取代基是不存在的,比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当其中一个变量选自单键时,表示其连接的两个基团直接相连,比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两一个以上原子时,这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合,例如,结构单元
表示其取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时,这种取代基可以通过其任何原子相键合,例如,吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向,其连接方向是任意的,例如,
中 连接基团L为-M-W-,此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定,当某一基团具有一个或多个可连接位点时,该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的,且可连接位点存在H原子时,则连接化学键时,该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
直形虚线键
或波浪线
表示。例如-OCH
3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连;
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连;
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连;
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连,至少包括
这4种连接方式,即使-N-上画出了H原子,但是
仍包括
这种连接方式的基团,只是在连接1个化学键时,该位点的的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定,环上原子的数目通常被定义为环的元数,例如,“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于:甲酰基;酰基,例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基);烷氧基羰基,如叔丁氧基羰基(Boc);芳基甲氧羰基,如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc);芳基甲基,如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基;甲硅烷基,如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于:烷基,如甲基、乙基和叔丁基;酰基,例如链烷酰基(如乙酰基);芳基甲基,如苄基(Bn),对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基,DPM);甲硅烷基,如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备,包括下面列举的具体实 施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式,优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构,如果本发明涉及化合物的绝对构型,则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD),把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据,光源为CuKα辐射,扫描方式:
扫描,收集相关数据后,进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构,便可以确证绝对构型。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词:aq代表水;HATU代表O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐;eq代表当量、等量;DCM代表二氯甲烷;PE代表石油醚;DMSO代表二甲亚砜;EtOAc代表乙酸乙酯;EtOH代表乙醇;MeOH代表甲醇;Cbz代表苄氧羰基,是一种胺保护基团;Boc代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团;r.t.代表室温;min代表分钟;O/N代表过夜;THF代表四氢呋喃;Boc
2O代表二叔丁基二碳酸酯;TFA代表三氟乙酸;DIPEA代表二异丙基乙基胺;iPrOH代表2-丙醇;DMA代表N,N-二甲基甲酰胺;DIBALH代表二异丁基铝氢的四氢呋喃溶液;FA代表甲酸;ACN代表乙腈;NCS代表N-氯代丁二酰亚胺;mp代表熔点;Prep-HPLC代表制备高效液相色谱;TLC代表薄层层析色谱。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
软件命名,市售化合物采用供应商目录名称。化合物B-8根据文献报道(Org.Lett.,Vol.13,No.4,2011)方法得到,化合物G-1根据专利报道(WO2012131588)方法得到。
下面通过实施例对本发明进行详细描述,但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明,其中也公开了其具体实施例方式,对本领域的技术人员而言,在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体A-1
合成路线:
步骤1:化合物A-1_2的合成
-40℃下将化合物A-1_1(600.0mg,5.30mmol)加入叔丁醇钾(655.19mg,5.84mmol)的四氢呋喃(15.0mL)溶液中,然后再缓慢滴加A-1_1a(730.47mg,5.57mmol),反应在0℃下搅拌1.5小时。反应结束后于0℃下缓慢加入醋酸3mL,搅拌20分钟。加入80mL水,用EtOAc(50mL)萃取混合液2次,有机相干燥后旋干移除溶剂,得到粗品,粗品经过自动过柱机(100~200目,洗脱剂为PE:EtOAc=100:1~100:50)过柱纯化得到化合物A-1_2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ=10.07(br s,1H),8.31(s,1H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),4.33(q,J=7.2Hz,2H),1.46(t,J=7.2Hz,3H),1.36(t,J=7.2Hz,3H)。
步骤2:化合物A-1_3的合成
将化合物A-1_2(826.0mg,3.38mmol)加入到EtOH(0.8mL)中,40℃搅拌20分钟此时固体完全溶解,加入H
2O(2.0mL)搅拌10分钟。再加入30%的氨水(5.92g,50.63mmol),升温到80℃搅拌2小时,过滤,滤饼用(1×5mL)乙醇洗涤,滤饼真空干燥得到化合物A-1_3,直接用于投下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ=11.00-10.33(m,1H),8.58(s,1H),7.99-7.66(m,2H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
步骤3:化合物A-1_4的合成
将化合物A-1_3(400.0mg,1.86mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(5.0mL)中,加入叔丁醇钾(625.63mg,5.58mmol),混合物在110℃下搅拌1小时。反应体系是浅粉色悬浊液。反应结束后加入4mL醋酸和20mL水,室温搅拌1小时。过滤,滤饼干燥得到化合物A-1_4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ=12.64-11.52(m,1H),11.27(br s,1H),8.70(s,1H)。
步骤4:化合物A-1的合成
将化合物A-1_4(229.0mg,1.35mmol)加入到三氯氧磷(4.3mL)中,加入DIPEA(2g,15.47mmol),反应在110℃下搅拌30小时。反应结束后将反应液冷却到室温,旋蒸移除溶剂得到粗品,粗品经过自动过柱机(100~200目,洗脱剂为PE:EtOAc=100:1~100:50)过柱纯化得到化合物A-1。
中间体A-8
合成路线:
步骤1:化合物A-8_2的合成
向化合物A-8_1(2.05g,10.00mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入甲醇钠(3.24g,59.98mmol),混合物在0℃下搅拌反应12小时。TLC(PE:EtOAc=3:1)显示反应完成,LCMS显示反应较干净,检测到目标产物MS。反应液直接旋蒸至干残留物中加入100mL二氯甲烷,室温下打浆半小时,过滤,滤饼用二氯甲烷洗涤(20mL×2),滤液旋蒸至干得到A-8_2。
步骤2:化合物A-8_3的合成
-70℃,N
2保护下,中向化合物A-8_2(1.0g,5.10mmol)的THF(10mL)溶液中滴加正丁基锂(2.5M,3.06mL),混合物搅拌1hr,然后再滴加N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)(3.21g,10.19mmol)的THF(30mL)溶液,混合物继续搅拌反应15min,然后升温至25℃搅拌30min。TLC(PE:EtOAc=3:1)显示反应完成,LCMS检测到目标产物MS。反应液小心用水(50mL)淬灭,乙酸乙酯(30mL×3)萃取后,有机相合并,旋蒸至干得到粗品。粗品使用快速柱(
24g
硅胶柱,洗脱剂0~18%EtOAc/PE,流速30mL/min)纯化,得到化合物A-8_3。
步骤3:化合物A-8_4的合成
向化合物A-8_3(600mg,2.60mmol)的THF(3mL)溶液中加入浓盐酸(12M,10mL),混合物在90℃下搅拌反应12hr。LCMS显示反应完成,检测到目标产物MS。反应液过滤收集析出的固体,滤饼用少量乙酸乙酯(0.5mL×2)洗涤,尽量抽干水分,然后将固体悬浮于50mL乙酸乙酯中,旋蒸至干,得到化合物A-8_4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.86(s,1H),11.27(s,1H),11.32-11.23(m,1H),7.20(s,1H)。
步骤4:化合物A-8的合成
向化合物A-8_4(400mg,1.97mmol)的POCl
3(16.50g,107.61mmol)悬浊液中滴加DIPEA(765.44mg,5.92mmol),混合物变为红褐色澄清液,混合物在110℃下搅拌反应12小时。TLC(PE:EtOAc=3:1)显示反应完成。反应液冷却至室温,然后减压浓缩,除去过量的POCl
3,残留物用乙酸乙酯(50mL)溶解,用50mL水洗涤,水相在用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,有机相合并后,饱和食盐水(10mL)洗涤,有机相旋蒸至干,得到产物粗品A-8直接用于下一步合成。
中间体A-9
合成路线:
步骤1:化合物A-9_2的合成
向化合物A-8_2(1g,5.10mmol)的THF(15mL)溶液中加入NCS(1.02g,7.64mmol),混合物在80℃下搅拌反应16hr。TLC(PE:EtOAc=3:1)显示原料未完全消耗,剩余一半左右,LCMS也显示一半原料剩余,补加NCS(0.5g,0.75eq),混合物继续在80℃下搅拌反应6小时。TLC(PE:EtOAc=3:1)显示反 应几乎完成。反应液直接旋蒸至干。粗品使用快速柱(
24g
硅胶柱,洗脱剂0~18%EtOAc/PE,流速20mL/min)纯化得到化合物A-9_2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ=7.11(s,1H),4.11(s,3H),4.06(s,3H)。
其余两步合成操作参照中间体A-8步骤3和4的方法,所得粗品中间体A-9可直接用于下一步合成,无需进一步纯化。
中间体A-10
合成路线:
步骤1:化合物A-10_2的合成
向化合物A-8_2(1g,5.10mmol)的THF(15mL)溶液中加入NBS(1.36g,7.64mmol),混合物在80℃下搅拌反应12hr。反应液旋蒸至干。粗品使用快速柱(
40g
硅胶柱,洗脱剂:0~18%EtOAc/PE,流速:30mL/min)纯化得到化合物A-10_2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ=7.19(d,J=0.8Hz,1H),4.02(s,3H),3.96(s,3H)。
步骤2:化合物A-10_3的合成
-70℃,N
2保护下,向化合物A-10_2(0.2g,726.95μmol)的THF(2.5mL)溶液中滴加正丁基锂(2.5M,450μL),-70℃下搅拌1hr,然后再滴加N-氟代双苯磺酰(NFSI)(460mg,1.46mmol)的THF(5mL)溶液,混合物继续在-70℃下搅拌反应15min,然后升温至25℃搅拌30min。TLC(PE:EtOAc=3:1)显示反应完成。反应液小心用水(50mL)淬灭,乙酸乙酯(30mL×3)萃取后,有机相合并,旋蒸至干得到粗品。粗品使用快速柱(
12g
硅胶柱,洗脱剂:0~18%EtOAc/PE,流速20mL/min)纯化得化合物A-10_3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ=6.53(br s,1H),4.01(br s,3H),3.95(br s,3H)。
其余两步合成操作参照中间体A-8步骤3和4的方法,所得粗品中间体A-10可直接用于下一步合成,无需进一步纯化。
中间体A-11
合成路线:
步骤1:化合物A-11_2的合成
向将A-11_1(50g,264.49mmol),NaOMe(100g,1.85mol,)溶于MeOH(500mL)中,在氮气保护下反应在80℃下搅拌12小时。LC-MS显示原料信号消失,有产物信号生成,TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)显示有新点生成。将反应液直接旋干,加入水(500mL),并用EtOAc(400mL)萃取,将有机相旋干,得到A-11_2。
步骤2:化合物A-11_3的合成
将A-11_2(90g,499.44mmol),CHCl
3(1000mL)加入到3000mL三口瓶中,加入间氯过氧苯甲酸287.23g,1.41mmol,85%纯度),在氮气保护下反应在30℃下搅拌12小时。LCMS显示原料信号未消失,有产物信号生成,TLC(二氯甲烷:甲醇=10:1)显示有新点生成。将反应液过滤,并用二氯甲烷(500mL)洗涤滤饼,滤液慢慢加入到饱和亚硫酸钠溶液中(500g亚硫酸钠配成约2.5L),搅拌一小时淬灭氧化剂,分液,用1000mL二氯甲烷洗涤水相,合并有机相,旋干,加入1000mL甲基叔丁基醚,并用饱和碳酸钠溶液(500mL×3)洗涤有机相,水相合并,再用500ml甲基叔丁基醚洗涤水相,(碳酸钠溶液)水相合并,用氯仿(2L×4)萃取,氯仿有机相合并,旋干,得到A-11_3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ=4.24-4.11(m,3H),4.06-3.95(m,3H),3.20(t,J=7.8Hz,2H),2.86(t,J=7.7Hz,2H),2.28-2.15(m,2H)。
步骤3:化合物A-11_4的合成
将A-11_3(59g,300.71mmol)加入到1000mL单口瓶中,加入乙酸酐(250mL),在氮气保护下反应在80℃下搅拌5小时。LCMS显示原料信号消失,有产物信号生成,TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)显示有新点生成。将反应液慢慢加入到水(500mL)中,并用乙酸乙酯(300mL×2)萃取,将有机相直接旋干,得到粗品。粗品用快速硅胶柱(ISCO饼,330g SepaFlash硅胶柱,洗脱剂:0~10%EtOAc/PE,流速100mL/min)纯化,得到A-11_4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ=6.12-5.90(m,1H),4.02(d,J=7.0Hz,6H),2.95-2.82(m,1H),2.78-2.57(m,2H),2.14(s,3H),2.08-1.96(m,1H)。
步骤4:化合物A-11_5的合成
将A-11_4(40g,167.9mmol),THF(400mL)/H
2O(100mL)加入到1000mL单口瓶中,加入LiOH.H
2O(14g,335.8mmol),在氮气保护下反应在20℃下搅拌12小时。LCMS显示原料信号消失,有产物信号生成,。将反应液直接旋干。粗品用快速硅胶柱(ISCO 330g SepaFlash硅胶柱,洗脱剂: 0~20%EtOAc/PE,流速35mL/min)纯化,得到A-11_5。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ=5.10(t,J=7.0Hz,1H),4.10-3.96(m,6H),2.88(ddd,J=2.8,8.9,15.4Hz,1H),2.70-2.48(m,2H),2.12-1.94(m,1H)。
步骤5:化合物A-11_6的合成
将A-11_5(150g,764.52mmol),DCM(1500mL)加入到5L三口瓶中,加入戴斯-马丁氧化剂(660g,1.56mol),在氮气保护下反应在20℃下搅拌12小时。LCMS显示原料信号消失,有产物信号生成,TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)显示有新点生成。将反应液直接过滤,并用乙酸乙酯(200mL)洗涤滤饼,将滤液直接旋干。用快速硅胶柱(ISCO饼,330g SepaFlash用快硅胶柱,洗脱剂:0~10%EtOAc/PE,流速100mL/min)纯化,得到A-11_6。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ=4.02(d,J=8.3Hz,6H),2.92-2.82(m,2H),2.71-2.62(m,2H)。
步骤6:化合物A-11_7的合成
将A-11_6(50g,257.48mmol),DCM(500mL)加入到1000mL单口瓶中,加入DAST(122g,756.88mmol,100mL),在氮气保护下反应在30℃下搅拌20小时。将反应液慢慢加入到冰水(2000mL)淬灭,并用二氯甲烷(2000mL)洗涤滤饼,将滤液直接旋干。用快速硅胶柱(ISCO饼,330g SepaFlash硅胶柱,洗脱剂:0~10%EtOAc/PE,流速100mL/min)纯化,得到A-11_7。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ=3.98(d,J=5.1Hz,6H),2.83-2.70(m,2H),2.62-2.41(m,2H)。
步骤7:化合物A-11_8的合成
将A-11_7(50g,231.28mmol),THF(100mL)加入到1000mL单口瓶中,加入浓盐酸(500mL),在氮气保护下反应在80℃下搅拌12小时。将反应液慢慢冷却到室温,将浑浊液过滤,并用乙酸乙酯(50mL)洗涤滤饼,得到A-11_8。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ=11.85(br s,1H),11.36-11.12(m,1H),2.61-2.52(m,4H)。
步骤8:化合物A-11的合成
将A-11_8(34g,180.72mmol)加入到1000mL单口瓶中,加入POCl
3(206mL),在氮气保护下反应在120℃下搅拌12小时。将反应液旋干,用二氯甲烷(500mL)稀释后慢慢加入到水(1500mL)中淬灭,再用二氯甲烷(1000mL×3)萃取有机相合并旋干,得到A-11。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ=3.16-3.01(m,2H),2.85-2.65(m,2H)。
中间体B-5
合成路线:
步骤1:化合物B-5的盐酸盐合成
将化合物B-5_1(2g,8.72mmol)和HCl/MeOH(4M,2.18mL)加到MeOH(20mL)中,反应在70℃搅拌1hr,LCMS显示反应完成。反应液旋干得到化合物B-5的盐酸盐粗品,可直接用于下一步合成,无需进一步纯化。
中间体B-6
合成路线:
步骤1:化合物B-6_2的合成
在50mL圆底瓶中将化合物B-6_1(1.2g,4.36mmol)溶解在HCl/MeOH(20mL),反应瓶在70℃下搅拌1h,TLC(PE:EtOAc=1:1)显示反应结束。反应液减压后得到化合物B-6_2。
步骤2:化合物B-6的合成
在100mL圆底瓶中,将化合物B-6_2(600mg,2.07mmol)溶解在MeOH(10mL)中,用氮气排除瓶内空气,然后加入Pd/C(220.69mg,207.38μmol),用氢气球置换瓶内空气三次,在氢气球(15psi)氛围下,10℃搅拌10min,TLC(PE:EtOAc=1:1)显示反应结束,原料点消失。反应液用硅藻土过滤,MeOH(50mL)洗涤滤饼,收集的滤液减压浓缩。浓缩后得到化合物B-6。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ=3.72(d,J=1.6Hz,3H),3.51-3.39(m,3H),3.27(br d,J=19.2Hz,1H),2.21-1.97(m,3H),1.41-1.27(m,2H)。
中间体G-2
合成路线:
步骤1:化合物G-2的合成
在100mL圆底瓶中,将化合物G-2_1(500mg,2.87mmol),碳酸钾(1.19g,8.61mmol)溶解在THF(5mL)中,然后加入溴乙酸乙酯(958mg,5.74mmol,634.44μL),反应在60℃搅拌12小时。TLC(PE:EtOAc=1:1)显示反应结束,原料点消失。反应结束后旋干移除溶剂得到粗品,粗品经过自动过柱机(100~200目,洗脱剂为PE:EtOAc=100:1~100:50)过柱纯化得到G-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.35(s,1H),8.27(d,J=2.5Hz,1H),7.39(t,J=2.1Hz,1H),4.67(s,2H),4.30(q,J=7.3Hz,2H),1.34-1.30(m,3H)。
中间体H-1
合成路线:
步骤1:化合物H-1_1的合成
向将A-3(5g,24.38mmol),NaOH(4.88g,121.91mmol)溶于THF(25mL)/H
2O(25mL)中,在氮气保护下反应在20℃下搅拌12小时。LC-MS显示原料信号消失,有产物信号生成,TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)显示有新点生成。将反应液用稀盐酸(2M)调节pH到2.3,加入水(20mL),并用EtOAc(60mL)萃取,将有机相旋干,得到H-1_1。
步骤2:化合物H-1_2的合成
将H-1_1(4.5g,24.11mmol),乙腈(100mL)加入到250mL三口瓶中,加入C-1(9.51g,31.35mmol)和碳酸钾(10.00g,72.34mmol),在氮气保护下反应在80℃下搅拌12小时。LCMS显示原料信号未消失,有产物信号生成,TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)显示有新点生成。将反应液直接过滤,并用乙酸乙酯(30mL)洗涤滤饼,将滤液直接旋干。得到H-1_2,1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ11.01(br s,1H),7.24(d,J=6.0Hz,1H),6.80(d,J=6.0Hz,1H),4.81-4.58(m,1H),4.32(dt,J=5.3,8.9Hz,1H),4.21-4.02(m,1H),2.70-2.49(m,1H),2.15-2.01(m,1H),1.58(d,J=6.5Hz,3H)。
步骤3:化合物H-1的合成
将H-1_2(5g,22.60mmol)加入到250mL三口瓶中,用二氯甲烷(50mL)溶解,在0℃下慢慢滴加三氟乙酸酐(6.86g,67.79mmol,9.44mL),在氮气保护下反应在20℃下搅拌12小时。LCMS显示原料信号消失,有产物信号生成,TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)显示有新点生成。将反应液慢慢加入到冰水(200mL)中,用饱和碳酸氢钠溶解调节pH到7-8,再用乙酸乙酯(200mL×2)萃取,将有机相直接旋干,得到粗品。粗品用快速硅胶柱(洗脱剂:0~20%EtOAc/PE,流速35mL/min)纯化,得到化合物H-1。H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.06-6.91(m,2H),4.55-4.42(m,1H),4.12-3.93(m,2H),2.55-2.37(m,1H),2.06-1.89(m,1H),1.48(d,J=6.0Hz,3H)。
中间体B-10
步骤1:化合物B-10_2的合成
将B-10_1(3g,9.76mmol)溶于DCM(50mL)中,反应温度降低到-70℃,在-70℃下再将DIBALH(1M,19.52mL)慢慢加入到反应液中,反应在-70℃下搅拌1小时。LCMS显示原料信号消失,有产物信号生成。在-70℃下慢慢滴加甲醇(20mL)淬灭反应,缓慢恢复到室温后,加入甲醇(100mL)搅拌,过滤,并用20mL甲醇洗涤滤饼,有机相旋干。粗品经过自动过柱机(100~200目,洗脱剂PE:EtOAc=100:1~100:40)过柱纯化,得到化合物B-10_2。1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.35(d,J=7.0Hz,4H),7.24-7.17(m,4H),7.15-7.07(m,2H),4.46(s,1H),3.48(dd,J=6.3,11.3Hz,1H),3.33-3.17(m,5H),1.15-1.03(m,1H),0.68(dd,J=5.5,8.5Hz,1H),0.31(t,J=5.5Hz,1H)。
步骤2:化合物B-10_3的合成
将B-10_2(1g,3.58mmol),TEA(543.30mg,5.37mmol,747.32μL)溶于DCM(5mL)中,将反应液慢慢降低到0℃,在0℃下慢慢滴加MsCl(0.62g,5.41mmol,418.92μL),反应在20℃下搅拌1小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)显示原料信号消失,有新点生成。将反应液慢慢加入到冰水(40mL)中淬灭,并加入饱和碳酸氢钠水溶液调节反应液pH为7左右,用DCM(50mL×2)萃取,有机相旋干。得到化合物B-10_3。
步骤3:化合物B-10_4的合成
将B-10_3(1.1g,1.54mmol,50%纯度)溶解到DMSO(12mL)中,再慢慢加入NaCN(247.50mg,5.05mmol),反应在80℃下搅拌12小时。LCMS显示原料信号消失,有产物信号生成。TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)显示原料信号消失,有新点生成。将反应液慢慢加入到冰水(30mL)中,并用乙酸乙酯(40mL×2)萃取,有机相合并用饱和食盐水(40mL)洗涤,有机相旋干。水相慢慢加入到碱性次氯酸钠溶液中淬灭。粗品用快速硅胶柱(
20g
硅胶柱,洗脱剂:0~20%乙酸乙酯/石油醚,流速:35mL/min)纯化。得到化合物B-10_4。
步骤4:化合物B-10_5的合成
将B-10_4(0.6g,2.19mmol)加入到50mL单口瓶中,慢慢加入HCl/MeOH(4M,6.00mL),反应在80℃下搅拌12小时。LCMS显示原料信号消失,有产物信号生成。将反应液直接旋干,得到化合物B-10_5。
步骤5:化合物B-10的合成
将B-10_5(0.4g,1.24mmol)溶于MeOH(10mL)中,在氮气保护下加入Pd/C(0.05g,1.24mmol,10%钯含量),反应架设到氢化室,在置换氢气三次后在50℃下搅拌12小时,保持H
2(2.51mg,1.24mmol)压力为45psi。LCMS显示原料信号消失。TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)显示原料信号消失,有新点生成。用硅藻土过滤反应液,并用甲醇(30mL)洗涤滤饼。滤液旋干,得到化合物B-10。1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ4.28-4.11(m,4H),3.74(s,3H),2.54-2.42(m,1H),2.29-2.16(m,1H),1.35-1.26(m,1H),0.67-0.56(m,1H),0.69-0.54(m,1H)。
实施例1
合成路线:
步骤1:化合物WX001_1的合成
将化合物B-1(中间体B-1通过专利WO2017115205A1在第53页报道的合成methyl(1R,5S,6S)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylacetate hydrochloride的方法合成得到)(3.7g,23.84mmol)溶解在DCM(200.0mL)中,降温至-65℃缓慢滴加化合物A-1(4.9g,23.78mmol)的DCM(100.0mL)溶液,然后缓慢滴加 DIPEA(7.68g,59.45mmol)。反应在-65℃下搅拌1小时,再升至25℃搅拌2小时。反应结束后旋干移除溶剂得到粗品,粗品经过自动过柱机(100~200目,洗脱剂为PE:EtOAc=100:1~100:50)过柱纯化得到WX001_1。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ=8.68(s,1H),4.78(m,1H),4.26(m,1H),4.04(m,1H),3.74(m,1H),3.71(s,3H),2.42-2.27(m,2H),1.69(m,1H),1.65-1.50(m,1H),0.96(m,1H)。
步骤2:化合物WX001_2的合成
将化合物WX001_1(3.9g,12.01mmol)分批加入C-1的盐酸盐(1.5g,21.09mmol)的THF(100.0mL)溶液中,然后再滴加DIPEA(3.10g,24.02mmol),反应在65℃下搅拌12小时。反应结束后旋蒸移除溶剂得到粗品,粗品经过自动过柱机(100~200目,洗脱剂为PE:EtOAc=100:1~100:50)过柱纯化得到化合物WX001_2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ=8.27(s,1H),4.71(m,1H),4.51-4.40(m,1H),4.18(m,1H),4.08-3.85(m,3H),3.80-3.60(m,4H),2.42-2.26(m,3H),1.96(m,1H),1.64(m,2H),1.54(d,J=6.3Hz,3H),1.02-0.93(m,1H)。
步骤3:化合物WX001的合成
将化合物WX001_2(4.0g,11.13mmol)溶解在THF(100.0mL)和H
2O(100.0mL)中,加入一水合氢氧化锂(1.40g,33.38mmol),反应在20℃下搅拌4小时。反应结束后加入200mL水,加入1N盐酸调pH到4~5。旋蒸移除溶剂,加入25mLDMSO将产物溶解,不溶的无机盐过滤除去。粗品的DMSO溶液经过Prep-HPLC(分离方法:Welch Xtimate C18 150mm*25mm*5μm;流动相:[水(0.225%FA)-ACN];B(ACN)%:45%-75%,8分钟)进行纯化,得到化合物WX001。
实施例35,42,43
合成路线:
步骤1:化合物WX035_1的合成
将化合物B-3(40g,129.28mmol)溶解在DCM(300.0mL)中,降温至0℃缓慢滴加化合物A-11(27g,119.99mmol)的DCM(200.0mL)溶液,然后缓慢滴加DIPEA(46.52g,359.97mmol)。反应在0℃下搅拌3小时。反应结束后旋干移除溶剂得到粗品,粗品经过自动过柱机(100~200目,洗脱剂为PE:EtOAc=100:1~100:50)过柱纯化得到WX035_1。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ=4.73-4.23(m,4H),3.72(d,J=5.5Hz,3H),3.07-2.90(m,2H),2.67-2.48(m,2H),1.93(br d,J=9.5Hz,1H),1.72-1.51(m,1H),1.75-1.49(m,1H)。
步骤2:化合物WX035_2的合成
将化合物WX035_1(35g,106.15mmol)分批加入C-1的盐酸盐(38.65g,127.38mmol)的乙腈(350.0mL)溶液中,然后再滴加K
2CO
3(44g,318.44mmol),反应在80℃下搅拌12小时。反应结束后直接过滤,滤液旋干,得到WX035_2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ=4.49-4.35(m,2H),4.33-4.17(m,3H),4.07(dt,J=5.0,8.8Hz,1H),3.74(s,3H),2.87-2.77(m,2H),2.53-2.36(m,3H),1.97-1.86(m,2H),1.50(d,J=6.0Hz,3H),1.39(t,J=5.5Hz,1H),1.32-1.26(m,1H),1.30-1.24(m,1H)。
步骤3:化合物WX035的合成
将化合物WX035_2(36g,98.8mmol)溶解在THF(350.0mL)和H
2O(70.0mL)中,加入一水合氢氧化锂(8.29g,197.59mmol),反应在20℃下搅拌12小时。反应结束后加入200mL水,加入1N盐酸调pH到5~6。用乙酸乙酯(300mL)萃取。旋蒸移除溶剂,加入25mLMeOH将产物溶解,不溶的无机盐过滤除去。粗品的MeOH溶液经过Prep-HPLC(分离方法:柱型:Phenomenex Luna C8 250*50mm*10μm;流动相:[H
2O(0.1%TFA)-MeOH];B%:5%-60%,25分钟)进行纯化,得到化合物WX035。
步骤3:化合物WX042&043的合成
将化合物WX035(35g,99.9mmol)送SFC(柱型:DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10μm);流动相:B:[0.1%NH
3H
2O MeOH];B%:40%-40%,8min)分离,得到化合物WX042(ee%为99.58%,RT=3.061min)及WX043(ee%为98.76%,RT=3.922)。
参照实施例1中的合成方法(在第一步中分别用母核片段A替代化合物A-1,用片段B替代化合物B-1)合成下表中各实施例。
下表中所示化合物由消旋化合物经过SFC拆分得到:
实施例23
合成路线:
步骤1:化合物WX023_2的合成
将化合物A-12(10g,48.77mmol),NaOMe(21.08g,390.12mmol)溶于MeOH(200mL)中,在氮气保护下反应在80℃下搅拌12小时,TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)显示有新点生成。将反应液直接旋干,加入水(60mL),用乙酸乙酯(80mL×2)萃取,有机相合并旋干,得到WX023_2。
步骤2:化合物WX023_3的合成
将化合物WX023_2(1g,5.10mmol),Br
2(1.22g,7.64mmol,394.07μL)溶于HOAc(20mL)中,在氮气保护下反应在120℃下搅拌12小时,TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)显示有新点生成。将反应液冷却到室温,反应液直接旋干,并加入水(20mL)搅拌30分钟,将混合物过滤,再用水(10mL)洗涤滤饼,收集滤饼,得到化合物WX023_3。
步骤3:化合物WX023_4的合成
将化合物WX023_3(900.00mg,3.64mmol),DIPEA(1.41g,10.93mmol)加入到50mL单口瓶中,加入POCl
3(14.85g,96.85mmol),在氮气保护下反应在120℃下搅拌12小时,TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)显示有新点生成。将反应液慢慢加入到水(50mL)中,并用二氯甲烷(50mL×3)萃取,将滤液直接旋干。粗品用快速硅胶柱(
40g
硅胶柱,洗脱剂:0~15%EtOAc/PE,流速35mL/min)纯化,得到化合物WX023_4。
步骤4:化合物WX023_5的合成
将化合物WX023_4(0.2g,704.32μmol),中间体B-1(131.17mg,845.19μmol),DIPEA(273.08mg,2.11mmol)溶于DCM(2mL)中,在氮气保护下反应在40℃下搅拌12小时,TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)显示有新点生成。将反应液直接过滤,并用乙酸乙酯(20mL)洗涤滤饼,将滤液直接旋干,得到化合物WX023_5。
步骤5:化合物WX023_6的合成
将化合物WX023_5(0.2g,496.66μmol),中间体C-1(166.00mg,547.10μmol),K
2CO
3(204.00mg,1.48mmol)溶于乙腈(3mL)中,在氮气保护下反应在90℃下搅拌12小时,LCMS显示原料信号消失,有产物信号生成。将反应液过滤,滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤,滤液旋干后,得到化合物WX023_6。
步骤6:化合物WX023_7的合成
将化合物WX023_6(0.2g,457.30μmol),Zn(CN)
2(161.09mg,1.37mmol,87.08μL)溶于DMA(2mL)中,在氮气保护下加入三叔丁基膦钯(233.70mg,457.30μmol),在氮气保护下反应在130℃下搅拌12小时。LCMS显示原料信号消失,有产物信号生成。将反应液过滤,滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤,滤液 旋干,用快速硅胶柱(
12g
硅胶柱,洗脱剂:0~20%EtOAc/PE,流速35mL/min)纯化,得到化合物WX023_7。
步骤7:化合物WX023的合成
将化合物WX023_7(120mg,312.93μmol),LiOH.H
2O(39.40mg,938.80μmol)溶于THF(2mL)/H
2O(2mL)中,在氮气保护下反应在20℃下搅拌12小时,LCMS显示原料信号消失,有产物信号生成。用1M的稀盐酸调节反应pH为7-8,并用乙酸乙(20mL)萃取,有机相旋干。残余物用HPLC(柱型:Welch Xtimate C18 100mm*25mm*3μm;流动相:[水(0.225%FA)-ACN];B(ACN)%:6%-46%,8min)纯化,得到化合物WX023。
实施例5
合成路线:
步骤1:化合物WX005_2的合成
在25℃将A-2(100mg,485.31μmol)溶于DCM(20mL)中,然后降温到-78℃,并缓慢加入(15分钟内)C-1的盐酸盐(51.93mg,485.31μmol)和DIPEA(188.17mg,1.46mmol,253.59mL),反应恢复到25℃并搅拌2小时。通过TLC(PE:EtOAc=10:1)监测发现反应完成。溶剂直接减压浓缩得到粗产品,粗品经过自动过柱机(100~200目,洗脱剂为PE:EtOAc=100:1~100:50)过柱纯化得到化合物得到WX005_1。LCMS(5-95/1.5min):0.930min,[M+H]
+=240.9。
步骤2:化合物WX005_2的合成
在25℃将WX005_1(100mg,415.43μmol)溶于THF(15mL),加入B-1(64.47mg,415.43μmol)和DIPEA(161.08mg,1.25mmol,217.08mL),反应在70℃下搅拌24hr。通过TLC(PE:EtOAc=10:1)监测发现反应完成。溶剂直接减压浓缩得到粗产品,粗品经过自动过柱机(100~200目,洗脱剂为PE:EtOAc=100:1~100:50)过柱纯化得到化合物WX005_2。LCMS(10-80/7min):2.516min,[M+H]
+=360.2。
步骤3:化合物WX005的合成
在25℃将化合物WX005_2(30mg,83.46μmol)溶于H
2O(5mL)和THF(5mL)中,加入 LiOH.H
2O(10.51mg,250.39μmol),反应在25℃下搅拌0.5小时。通过TLC(PE:EtOAc=10:1)监测发现反应完成。溶剂直接减压浓缩得到粗产品,粗品经Prep-HPLC(分离方法:Welch Xtimate C18 150mm*25mm*5μm;流动相:[水(0.225%FA)-ACN];B(ACN)%:45%-75%,8分钟)进行纯化,得到化合物WX005。
实施例10
合成路线:
步骤1:化合物WX010_1的合成
将A-3(5g,24.38mmol),氨基甲酸叔丁酯(4.28g,36.57mmol)加入到10mL拇指瓶中,用THF(50mL)溶解,置换氮气,加入Cs
2CO
3(23.83g,73.15mmol),Pd(dba)
2(701.01mg,1.22mmol)和Xantphos(705.41mg,1.22mmol,0.05eq),置换氮气,反应在80℃下搅拌12小时。将反应加入60mL水中,用DCM(60mL×2)萃取,有机相合并,用饱和食盐水(60mL)洗涤,有机相旋干得到粗产品,粗品经过自动过柱机(100~200目,洗脱剂为PE:EtOAc=100:1~100:50)过柱纯化得到WX010_1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.74(s,1H),7.82(d,J=6.3Hz,1H),7.74(d,J=6.0Hz,1H),1.52(s,9H)。
步骤2:化合物WX010_2的合成
在100mL茄形瓶中加入WX010_1(5g,17.50mmol),用DCM(50mL)溶解,再慢慢加入TFA(71.76g,629.32mmol),反应在20℃下搅拌12hr。将反应液直接旋干。加入乙酸乙酯(50mL)并用饱和碳酸 氢钠溶液(30mL×2)洗涤,将有机相旋干得到WX010_2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.02(br s,2H),7.62–7.52(m,2H)。
步骤3:化合物WX010_3的合成
将WX010_2(3g,16.16mmol),C-1(1.24g,24.24mmol)加入到10mL拇指瓶中,用DMF(30mL)溶解,降低温度到0℃,加入DIPEA(6.27g,48.48mmol),反应在80℃下搅拌12小时。将反应液加入到20mL水中,用DCM(20mL×2)萃取,有机相合并,用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相旋干得到粗品并经自动过柱机(100~200目,洗脱剂为PE:EtOAc=100:1~100:50)过柱纯化得到WX010_3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ=6.96(d,J=6.0Hz,1H),6.82(d,J=6.0Hz,1H),5.36–4.97(m,2H),4.59–4.42(m,1H),4.17–3.91(m,2H),2.42(dtd,J=4.9,8.6,10.8Hz,1H),1.97(tdd,J=6.7,8.9,10.7Hz,1H),1.55(d,J=6.3Hz,3H)。
步骤4:化合物WX010_4的合成
N
2保护下在10mL拇指瓶中,将化合物WX010_3(220mg,1.01mmol),D-1(245mg,1.01mmol),碳酸铯(989.60mg,3.04mmol)加入到THF(5mL)中,再加入Pd
2(dba)
3(46.35mg,50.62μmol)和Xantphos(29.29mg,50.62μmol),反应在70℃下搅拌12小时,LCMS显示反应完成。将反应液过滤,并用EtOAc(20mL)洗涤,滤液用水(20mL)洗涤后,将有机相直接旋干。粗品经过自动过柱机(100~200目,洗脱剂PE:EtOAc=100:1~100:40)过柱纯化,得到化合物WX010_4。
步骤5:化合物WX010的合成
将化合物WX010_4(68mg,183.56μmol)加入到10mL拇指瓶中,用THF(2mL)及H
2O(2mL)溶解,再加入LiOH.H
2O(7.70mg,183.56μmol),反应在20℃下搅拌1小时,LCMS显示反应完成。将反应液直接旋干,加入3mL的MeOH溶解并过滤,滤液使用Prep-HPLC(分离方法:Welch Xtimate C18 150mm*25mm*5μm;流动相:[水(0.225%FA)-ACN];B(ACN)%:45%-75%,8分钟)进行纯化,得到化合物WX010。
参照实施例10中的合成方法(在第一步中用片段D替代化合物D-1)合成下表中各实施例。
实施例16
合成路线:
步骤1:化合物WX016_1的合成
将E-1(0.8g,3.29mmol),F-1(1.25g,4.94mmol)加入到50mL反应瓶中,用二氧六环(10mL)溶解,加入醋酸钾(968.90mg,9.87mmol),Pd(dppf)Cl
2(134.37mg,183.64μmol),反应在90℃下搅拌12 小时。LCMS检测显示反应完成,向反应液中加入20mL的水,使用EtOAc(20mL×2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(20mL)洗涤后,旋蒸至干。粗品经过自动过柱机(100~200目,洗脱剂PE:EtOAc=100:1~100:10)过柱纯化,得到化合物WX016_1。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.61–7.55(m,2H),7.25–7.21(m,2H),3.60(s,3H),2.89(t,J=8.0Hz,2H),2.62–2.51(m,2H),1.27(s,12H)。
步骤2:化合物WX016_2的合成
将化合物WX016_1(0.2g,689.27μmol)和A-3(0.19g,921.76μmol)加入到50mL反应瓶中,用甲苯(1mL)/EtOH(0.5mL)/H
2O(0.5mL)溶解,加入K
2CO
3(254.79mg,1.84mmol,2eq),Pd(PPh
3)
4(53.26mg,46.09μmol),反应在90℃下搅拌9小时。LCMS检测到产物MS。将反应加入20mL水中,用EtOAc(20mL×2)萃取,有机相合并,用饱和食盐水(20mL)洗涤,有机相旋干。粗品经过自动过柱机(100~200目,洗脱剂PE:EtOAc=100:1~100:40)过柱纯化,得到化合物WX016_2。
步骤3:化合物WX016_3的合成
将化合物WX016_2(115mg,348.11μmol)和C-1的盐酸盐(74.47mg,696.23μmol)加入到10mL拇指瓶中,用THF(1mL)溶解,再加入DIPEA(121.27mL,696.23μmol),反应在70℃下搅拌9小时,LCMS检测显示反应完成。将反应液直接旋干得到粗品WX016-3。粗品直接用于下一步反应。
步骤4:化合物WX016的合成
将化合物WX016_3(115mg,316.31μmol)加入到10mL拇指瓶中,用THF(2mL)及H
2O(2mL)溶解,再加入LiOH.H
2O(13.27mg,316.31μmol),反应在20℃下搅拌12小时,LCMS检测显示反应完成。将反应液直接旋干,加入MeOH(3mL)溶解并过滤,滤液用Prep-HPLC(分离方法:Welch Xtimate C18 150mm*25mm*5μm;流动相:[水(0.225%FA)-ACN];B(ACN)%:45%-75%,8分钟)进行纯化,得到化合物WX016。
参照实施例16中的合成方法(在第一步中用片段E替代化合物E-1)合成下表中各实施例。
实施例33
合成路线:
步骤1:化合物WX033_1的合成
将G-1(200mg,819.39μmol),F-1(312.11mg,1.23mmol)加入到50mL反应瓶中,用二氧六环(10mL)溶解,加入醋酸钾(160.83mg,1.64mmol),Pd(dppf)Cl
2(59.96mg,81.94μmol),反应在90℃下搅拌12小时。LCMS检测显示反应完成,向反应液中加入20mL的水,使用EtOAc(20mL×2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(20mL)洗涤后,旋蒸至干。粗品未纯化,得到化合物WX033_1,直接用于下一步。
步骤2:化合物WX033_2的合成
将化合物WX033_1(197.62mg,416.03μmol)和H-1(140mg,396.22μmol)加入到50mL反应瓶中,用二氧六环(8mL)溶解,加入K
3PO
4(2M,396.22μL),Pd(dppf)Cl
2(28.99mg,39.62μmol),反应在90℃下搅拌4小时。LCMS检测到产物MS。将反应加入20mL水中,用EtOAc(20mL×2)萃取,有机相合并,用饱和食盐水(20mL)洗涤,有机相旋干。粗品经过自动过柱机(100~200目,洗脱剂PE:EtOAc=100:1~100:50)过柱纯化,得到化合物WX033_2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.70(d,J=5.2Hz,1H),7.71-7.67(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.29(s,1H),7.07(d,J=6.0Hz,1H),4.63-4.58(m,1H),4.25-4.15(m,2H),3.70(s,3H),3.25(t,J=7.6Hz,2H),2.89(t,J=7.6Hz,2H),2.54-2.49(m,1H),2.04-2.00(m,1H),1.62(d, J=6.4Hz,3H)。
步骤3:化合物WX033的合成
将化合物WX033_2(150mg,272.76μmol)加入到10mL拇指瓶中,用THF(2mL)及H
2O(2mL)溶解,再加入氢氧化钠(2M,681.91μL),反应在20℃下搅拌12小时,LCMS检测显示反应完成。将反应液直接旋干,加入MeOH(3mL)溶解并过滤,滤液用Prep-HPLC(分离方法:Welch Xtimate C18 150mm*25mm*5μm;流动相:[水(0.225%FA)-ACN];B(ACN)%:45%-75%,8分钟)进行纯化,得到化合物WX033。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.69-8.60(m,1H),7.88-7.79(m,1H),7.77-7.69(m,1H),7.48-7.39(m,1H),7.32-7.23(m,1H),4.68-4.55(m,1H),4.24-4.04(m,2H),3.22(t,J=7.2Hz,2H),2.84(t,J=7.2Hz,2H),2.63-2.48(m,1H),2.14-2.03(m,1H),1.61(d,J=6.4Hz,3H)。
参照实施例33中的合成方法(在第一步中用片段G替代化合物G-1)合成下表中各实施例。
各实施例的
1H NMR和MS数据如表1所示:
表1
1H NMR和MS数据
生物测试数据
实验例1:果糖激酶实验(KHK assay)
A.主要材料
1.EnVision酶标仪,珀金埃尔默;
2.OptiPlate 384微孔板,珀金埃尔默,货号:6007290;
3.重组人果糖激酶(KHK),R&D_货号:8177-HK-020,批次号:DDFK0117092;
4.果糖(D(-)-Fructose),国药_货号:36003034;
5.ADP-Glo试剂盒,Promega_货号:V9101。
B.方法
a)激酶反应
1.配制缓冲液:包含50mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸(Hepes),140mM KCl,3.5mM MgCl
2,0.01%牛血清白蛋白(BSA),pH值为7.4。
2.用缓冲液配制2.5倍浓度的果糖激酶工作液,其中果糖激酶是50nM,果糖是12.5mM。
3.用缓冲液配制2.5倍浓度的三磷酸腺苷(ATP)工作液,浓度为250μM。
4.稀释化合物从500μM的浓度开始,3倍稀释9个浓度点,化合物在反应体系的终浓度从10μM开始,二甲基亚砜(DMSO)的终浓度为2%。
5.准备一块96孔板作为反应板,加入每孔6μL的2.5倍浓度的果糖激酶工作液,再加入每孔3μL的化合物工作液之后,在室温下孵育5分钟。
6.每行第一个孔为化合物的阳性对照,即加入相同体积的缓冲液来替代化合物和果糖激酶;最后一个孔为化合物的阴性对照,即加入相同体积的缓冲液来替代化合物。
7.在96孔反应板中每孔加入6μL的ATP工作液之后启动激酶反应。激酶反应在28℃恒温加热器孵育1小时。
b)ADP-Glo检测
1.准备一块384板作为检测板,先加入5μL的ADP-Glo试剂。
2.每孔加入5μL反应板中的激酶反应混合物,在28℃恒温加热器孵育30分钟。
3.每孔加入10μL激酶检测试剂,在28℃恒温加热器孵育30分钟。
4.将检测板放入EnVision酶标仪中读化学发光信号。
C.实验结果:
表2:KHK体外活性测试结果
化合物编号 | KHK IC 50 | 化合物编号 | KHK IC 50 |
WX001 | 180nM | WX028 | 50nM |
WX002 | 190nM | WX029 | 28nM |
WX003 | 110nM | WX030 | 31nM |
WX004 | 49nM | WX032 | 150nM |
WX005 | 650nM | WX033 | 71nM |
WX006 | 25nM | WX034 | 110nM |
WX007 | 16nM | WX035 | 36nM |
WX008 | 210nM | WX036 | 69nM |
WX009 | 100nM | WX037 | 150nM |
WX010 | 15nM | WX038 | 480nM |
WX011 | 17nM | WX039 | 36nM |
WX012 | 9.4nM | WX040 | 320nM |
WX013 | 17nM | WX041 | 52nM |
WX014 | 14nM | WX042 | 21nM |
WX015 | 6.7nM | WX043 | 28nM |
WX016 | 32nM | WX044 | 81nM |
WX017 | 20nM | WX045 | 30nM |
WX018 | 390nM | WX046 | 700nM |
WX019 | 110nM | WX047 | 630nM |
WX020 | 130nM | WX048 | 92nM |
WX021 | 160nM | WX049 | 210nM |
WX022 | 200nM | WX050 | 260nM |
WX023 | 210nM | WX051 | 69nM |
WX024 | 61nM | WX054 | 1000nM |
WX025 | 240nM | WX055 | 650nM |
WX026 | 91nM | WX056 | 360nM |
WX027 | 250nM | WX057 | 200nM |
结论:本发明化合物对人源KHK酶具有很强的抑制活性。
实验例2:hERG钾离子通道的抑制试验
A.主要材料
1.CHO-hERG细胞系(稳定表达hERG通道的中国仓鼠卵巢细胞),中国科学院上海药物研究所内部构建;
2.阳性对照化合物:西沙比利,西格玛奥德里奇,货号:C4740-10mg;
3.膜片钳放大器Axopatch 200B,泰瑟国际公司。
B.方法
a)细胞培养
稳定表达hERG的CHO细胞培养于直径35mm的细胞培养皿中,置于37℃,5%CO
2的培养箱培养,每48小时按1:5比例进行传代,培养基配方:90%F12(Invitrogen),10%胎牛血清(Gibco),100μg/mL G418(Invitrogen)和100μg/mL Hygromycin B(Invitrogen)。试验当天,吸走细胞培养液,用细胞外液淋洗一遍后加入0.25%Trypsin-EDTA(Invitrogen)溶液,在室温下消化3-5分钟。吸走消化液,用细胞外液重悬后将细胞转移到用于电生理记录的实验皿中备用。
b)细胞内外液的配制
细胞外液需每个月配制一次。细胞内液须分装冻存在-20℃。细胞内外液成分见表3。
表3细胞内外液成分
组成成分 | 细胞外液(mM) | 细胞内液(mM) |
NaCl | 145 | - |
KCl | 4 | 120 |
KOH | - | 31.25 |
CaCl 2 | 2 | 5.374 |
MgCl 2 | 1 | 1.75 |
Glucose | 10 | - |
Na 2ATP | - | 4 |
HEPES | 10 | 10 |
EGTA | - | 10 |
pH | 7.4with NaOH | 7.2with KOH |
渗透压 | 295mOsm | 285mOsm |
c)化合物准备
化合物用DMSO溶解成20mM母液,测试当天,将化合物母液用DMSO进行3倍连续稀释,即取10μL的化合物母液加入到20μL DMSO中,依次得到6个经DMSO连续稀释的化合物中间浓度,依次分别为20、6.66、2.22、0.74、0.24和0.082mM。然后再取10μL的化合物中间浓度加入到4990μL细胞外液中,500倍稀释得到需要测试的最终浓度,最高测试浓度为40μM,依次分别为40、13.3、4.44、1.48、0.49和0.16μM。阳性对照化合物cisapride准备:取150μM的cisapride母液用100%DMSO进行3倍连续稀释,即取10μL150μM的cisapride母液加入20μL DMSO,依次得到5个经DMSO连续稀释的cisapride中间浓度,依次分别为150、50、16.7、5.56和1.85μM。然后再取10μL的cisapride中间浓度加入到4990μL细胞外液中,500倍稀释得到需要测试的最终浓度,最高测试浓度为300nM,依次分别为300、100、33.3、11.1和3.70nM共5个浓度。最终测试浓度中DMSO的含量不超过0.2%,此浓度的DMSO对hERG钾通道没有影响。
d)电生理记录过程
稳定表达hERG钾通道的CHO(Chinese Hamster Ovary)细胞,在室温下用全细胞膜片钳技术记录hERG钾通道电流。玻璃微电极由玻璃电极毛胚(BF150-86-10,Sutter)经拉制仪拉制而成,灌注电极内液后的尖端电阻为2-5MΩ左右,将玻璃微电极插入放大器探头即可连接至Axopatch 200B(Molecular Devices)膜片钳放大器。钳制电压和数据记录由pClamp 10软件通过电脑控制和记录,采样频率为10kHz,滤波频率为2kHz。在得到全细胞记录后,细胞钳制在-80mV,诱发hERG钾电流(I hERG)的步阶电压从-80mV给予一个2s的去极化电压到+20mV,再复极化到-50mV,持续1s后回到-80mV。每10s给予此电压刺激,确定hERG钾电流稳定后(1分钟)开始给药过程。化合物浓度从低测试浓度开始连续给药,每个测试浓度至少给予1分钟。化合物每个浓度至少测试3个细胞(n≥3),阳性化合物每个浓度至少测试2个细胞(n≥2)。
e)数据分析
在每一个完整电流记录中,基于峰值电流在阴性对照中所占的百分比,可以计算出每一化合物作用浓度的抑制百分比。利用标准希式方程拟合得到量效关系曲线,具体方程如下:
I
(C)=I
b+(I
fr-I
b)*c
n/(IC
50
n+c
n)
C为化合物测试浓度,n为斜率。
曲线拟合和抑制率计算均由Qpatch分析软件分析完成,若最低浓度下抑制率超过半数抑制或最高浓度下抑制率未达到半数抑制,则该化合物相应的IC
50低于最低浓度或IC
50值大于最高浓度。
结论:化合物未显示hERG抑制活性。
实验例3:细胞色素P450同工酶抑制性
A.实验目的
测定受试化合物对对人肝微粒体细胞色素P450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)活性的抑制作用。
B.实验操作
首先将受试化合物(10mM)进行梯度,制备工作液(100×最终浓度),工作液浓度分别为:5,1.5,0.5,0.15,0.05,0.015,0.005mM,同时准备P450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)各阳性抑制剂及其特异性底物混合物的工作液;将冷冻于–80℃冰箱的人肝微粒体置于冰上解冻,待人肝微粒体全部溶解,用PB(磷酸缓冲液)进行稀释,制备一定浓度工作液(0.253mg/mL);并将20μL底物混合液加至反应板中(Blank孔中加入20μL PB)同时将158μL人肝微粒体工作液加入反应板中,将反应板置于冰上,待用;此时将2μL各个浓度的受试化合物(N=1)及特异性抑制剂(N=2)加入对应孔中,无抑制剂(受试化合物或阳性抑制剂)组加入对应的有机溶剂,作为对照组样品(受试化合物对照样品为1:1DMSO:MeOH,阳性对照样品为1:9DMSO:MeOH);在37℃水浴预孵育10min后,将20μL辅酶因子(NADPH)溶液加入反应板中,置于37℃水浴孵育10min;加入400μL冷的乙腈溶液(内标为200ng/mL Tolbutamide和Labetalol)终止反应;将反应板置于摇床,振荡10min;4,000rpm离心20min;取200μL上清加至100μL水中,进行样品稀释;最后封板,振荡,摇匀,进行LC/MS/MS检测。
C.实验结果
实验结果如表4所示。
表4受试化合物对对人肝微粒体细胞色素P450同工酶活性的抑制作用结果
结论:本发明化合物未显示CYP抑制活性。
实验例4:化合物在人、CD-1小鼠、比格犬和食蟹猴肝微粒体中的代谢稳定性
A.实验目的
评定受试化合物分别在人、CD-1小鼠、比格犬和食蟹猴肝微粒体中的代谢稳定性。
B.实验操作
首先将受试化合物(10mM)进行两步稀释,中间浓度为100%甲醇稀释到100μM,工作液浓度为磷酸钾盐缓冲液稀释到10μM;准备8块96孔孵育板,分别命名为T0、T5、T10、T20、T30、T60、Blank和NCF60;前6块孵育板对应的反应时间点分别为0、5、10、20、30和60分钟,空白板中不加入受试化合物或对照化合物,NCF60板中用磷酸钾盐缓冲液代替NADPH再生体系溶液进行孵育60分钟;在T0、T5、T10、T20、T30、T60和NCF60板上分别加入10μL受试化合物工作液和80μL微粒体工作液(肝微粒体蛋白浓度为0.625mg/mL),在Blank板中只添加微粒体工作液,然后将上述孵育板放置于37℃水浴锅中预孵育大约10分钟;预孵育结束后,除NCF60板和T0板外,每个样品孔内添加10μL NADPH再生体系工作液以启动反应,在NCF60板上每孔添加10μL磷酸钾盐缓冲液;因此,在受试化合物或对照化合物的样品中,化合物、睾酮、双氯芬酸和普罗帕酮的反应终浓度为1μM,肝微粒体的浓度为0.5mg/mL,DMSO和乙腈在反应体系中的终浓度分别为0.01%(v/v)和0.99%(v/v);孵育适当时间(如5、10、20、30和60分钟)后,分别在每个样品孔中加入300μL的终止液(含100ng/mL甲苯磺丁脲和100ng/mL拉贝洛尔的乙腈溶液)以终止反应;在T0板中先加入300μL终止液然后再加入10μL NADPH工作液;所有样品板摇匀并在离心机(3220×g)离心20分钟,然后每孔取100μL上清液稀释到300μL纯水中用于液相色谱串联质谱分析。
结论:本发明化合物在肝微粒体中具有优异的代谢稳定性。
实验例5:化合物药代动力学评价
A.实验目的
测试化合物在SD大鼠体内药代动力学
B.实验操作
以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征,实验中候选化合物配成澄清溶液或均一混悬液,给予大鼠单次静脉注射(IV,1mpk)及口服给药(PO,3mpk)。静注溶媒为一定比例的PEG400水溶液,口服溶媒为一定比例的甲基纤维素及吐温80水溶液。收集全血,制备得到血浆,以LC-MS/MS方法分析药物浓度,并用Phoenix WinNonlin软件计算药代参数。
C.实验结果
实验结果如表5所示。
表5药代动力学测试结果
结论:本发明化合物具有很高的生物利用度。
实验例6:化合物大鼠中肝血比评价
A.实验目的
测试化合物在SD大鼠中的组织分布
B.实验操作
以实验中候选化合物配成澄清溶液,给予大鼠单次口服给药(PO,1mpk)。口服溶媒为一定比例的甲基纤维素及吐温80水溶液。收集一定时间的全血,制备得到血浆,收集相应时间的组织,制备得组织均浆液,以LC-MS/MS方法分析药物浓度,并用Phoenix WinNonlin软件计算药代参数。
C.实验结果
实验结果如表6所示。
表6药代动力学测试结果
ND表示化合物浓度过低未达到最低检测限,NA表示未进行该项测试。
结论:本发明化合物在小鼠中具有较高的肝组织选择性。
实验例7:化合物在小鼠中肝血比评价
A.实验目的
测试化合物在C57BL/6小鼠中的组织分布
B.实验操作
以实验中候选化合物配成澄清溶液,给予小鼠单次口服给药(PO,1mpk)。口服溶媒为一定比例的 甲基纤维素及吐温80水溶液。收集一定时间的全血,制备得到血浆,收集相应时间的组织,制备得组织均浆液,以LC-MS/MS方法分析药物浓度,并用Phoenix WinNonlin软件计算药代参数。
结论:本发明化合物在小鼠中具有较高的肝组织选择性。
实验例8:小鼠急性果糖喂养实验-体内药效评价
A.实验目的
研究受试化合物对于高果糖摄入的小鼠体内果糖含量的影响
B.实验操作
所有动物在动物房适应一周,普通饲料喂养,给果糖前禁食16小时。
1)实验于-0.5小时开始,给予对照组一定体积的溶媒(一定比例的甲基纤维素及吐温80水溶液),实验组一定剂量的化合物溶液(给药体积与溶媒保持一致)。
2)0.5小时后,给予果糖溶液前,采集0hr的血样,然后口服给予1g/kg的果糖水溶液。
3)给予果糖后,分别采小鼠隐静脉0.25,0.5,1,2,3,8hr的血样,以LC-MS/MS方法分析果糖浓度。
C.实验结果
实验结果如表7所示。
表7小鼠急性果糖喂养实验结果
结论:本发明化合物对于果糖在小鼠体内的代谢有很强的抑制作用。
实验例9:大鼠急性果糖喂养实验-体内药效评价
A.实验目的
研究受试化合物对于高果糖摄入的大鼠体内果糖含量的影响
B.实验操作
所有动物在动物房适应至少三天,普通饲料喂养,给果糖前16小时禁食。
1.实验于-1小时开始,给予对照组定体积的溶媒,实验组一定剂量的化合物溶液(一定比例的甲基纤维素及吐温80水溶液)。
2.1小时后,给予果糖溶液前,采集0hr的血样,然后口服给予2g/kg的果糖水溶液。
3.给予果糖后,分别采大鼠颈部静脉0.5,1,2,3,8hr的血样。以LC-MS/MS方法分析果糖浓度。
结论:本发明化合物对于果糖在大鼠体内的代谢有很强的抑制作用。
Claims (12)
- 式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐,其中,T 1选自N,T 2选自CR a,或者T 2选自N,T 1选自CR a;各E 1和E 2分别独立地选自N、NH、O、CH、CH 2和S;E 3和E 4分别独立地选自CH和N;T 3和T 4分别独立地选自N和CH;各R分别独立地选自H、卤素、CN、NH 2、OH、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基,所述C 1-3烷基任选被1、2或3个F取代;各R b分别独立地选自卤素、氰基和C 1-3烷基,所述C 1-3烷基任选被1、2或3个F取代;n选自0、1和2;L 1选自单键和NH;m选自0、1和2;q选自1和2;环A选自4-8元杂环烷基、C 3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基;所述“4-8元杂环烷基和5-6元杂芳基”包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐,其中,各R分别独立地选自H、F、Cl、CN、CH 3和CF 3。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐,其中,各R b分别独立地选自F、Cl、氰基、CH 3和CF 3。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐,其中L 2选自单键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH=CH-和-OCH 2-。
- 根据权利要求1~10任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗KHK抑制剂相关药物上的应用。
- 根据权利要求11所述的应用,其特征在于,所述KHK抑制剂相关药物是用于治疗非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的药物。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP20907753.6A EP4083034A4 (en) | 2019-12-24 | 2020-12-24 | ASSOCIATION WITH CHAD-INHIBITING EFFECT |
KR1020227025636A KR20220127839A (ko) | 2019-12-24 | 2020-12-24 | Khk 억제 효과를 갖는 화합물 |
CN202080089222.9A CN114846009B (zh) | 2019-12-24 | 2020-12-24 | 具有khk抑制作用的化合物 |
US17/788,415 US20230138901A1 (en) | 2019-12-24 | 2020-12-24 | Compound having khk inhibitory effect |
JP2022539402A JP7403661B2 (ja) | 2019-12-24 | 2020-12-24 | Khk阻害効果を有する化合物 |
Applications Claiming Priority (16)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911347364.6 | 2019-12-24 | ||
CN201911347364 | 2019-12-24 | ||
CN202010042685 | 2020-01-15 | ||
CN202010042685.1 | 2020-01-15 | ||
CN202010237894 | 2020-03-30 | ||
CN202010237894.1 | 2020-03-30 | ||
CN202010365981.5 | 2020-04-30 | ||
CN202010365981 | 2020-04-30 | ||
CN202010463222 | 2020-05-27 | ||
CN202010463222.2 | 2020-05-27 | ||
CN202010813320 | 2020-08-13 | ||
CN202010813320.4 | 2020-08-13 | ||
CN202011051594.0 | 2020-09-29 | ||
CN202011051594 | 2020-09-29 | ||
CN202011490305.7 | 2020-12-16 | ||
CN202011490305 | 2020-12-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2021129737A1 true WO2021129737A1 (zh) | 2021-07-01 |
Family
ID=76575682
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/CN2020/139012 WO2021129737A1 (zh) | 2019-12-24 | 2020-12-24 | 具有khk抑制作用的化合物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230138901A1 (zh) |
EP (1) | EP4083034A4 (zh) |
JP (1) | JP7403661B2 (zh) |
KR (1) | KR20220127839A (zh) |
CN (1) | CN114846009B (zh) |
TW (1) | TWI764467B (zh) |
WO (1) | WO2021129737A1 (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022262841A1 (zh) * | 2021-06-17 | 2022-12-22 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种螺环化合物的盐型、晶型及其制备方法 |
WO2023121378A1 (ko) * | 2021-12-24 | 2023-06-29 | 주식회사 엘지화학 | (s)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
WO2023151473A1 (zh) * | 2022-02-09 | 2023-08-17 | 上海研健新药研发有限公司 | 一种khk抑制剂,其制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012131588A1 (en) | 2011-03-29 | 2012-10-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 3-ureidoisoquinolin-8-yl derivatives |
US20130195886A1 (en) * | 2011-11-27 | 2013-08-01 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Methods for Fructanase and Fructokinase Inhibition |
WO2017115205A1 (en) | 2015-12-29 | 2017-07-06 | Pfizer Inc. | Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2545811T3 (es) * | 2010-04-22 | 2015-09-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos de indazol útiles como inhibidores de quetohexoquinasa |
US9981976B2 (en) * | 2014-12-08 | 2018-05-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Piperidine substituted pyrazolo[1,5-A]pyrimidine derivatives with inhibitory activity on the replication of the respiratory syncytial virus (RSV) |
WO2016142310A1 (en) * | 2015-03-09 | 2016-09-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic dlk inhibitors and uses thereof |
TWI714231B (zh) | 2018-09-04 | 2020-12-21 | 美商美國禮來大藥廠 | 2,6-二胺基吡啶化合物 |
KR102558308B1 (ko) | 2018-09-27 | 2023-07-24 | 주식회사 엘지화학 | 3-아자바이사이클로[3,1,1]헵탄 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
CA3127130A1 (en) * | 2019-01-29 | 2020-08-06 | Shandong Xuanzhu Pharma Co., Ltd. | Hexone glucokinase inhibitor and use thereof |
JP2023522725A (ja) * | 2020-04-20 | 2023-05-31 | エルジー・ケム・リミテッド | 3-アザビシクロアルキル誘導体およびこれを含む薬剤学的組成物 |
-
2020
- 2020-12-24 KR KR1020227025636A patent/KR20220127839A/ko unknown
- 2020-12-24 CN CN202080089222.9A patent/CN114846009B/zh active Active
- 2020-12-24 US US17/788,415 patent/US20230138901A1/en active Pending
- 2020-12-24 JP JP2022539402A patent/JP7403661B2/ja active Active
- 2020-12-24 WO PCT/CN2020/139012 patent/WO2021129737A1/zh unknown
- 2020-12-24 EP EP20907753.6A patent/EP4083034A4/en active Pending
- 2020-12-24 TW TW109145856A patent/TWI764467B/zh active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012131588A1 (en) | 2011-03-29 | 2012-10-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 3-ureidoisoquinolin-8-yl derivatives |
US20130195886A1 (en) * | 2011-11-27 | 2013-08-01 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Methods for Fructanase and Fructokinase Inhibition |
WO2017115205A1 (en) | 2015-12-29 | 2017-07-06 | Pfizer Inc. | Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors |
CN108473469A (zh) * | 2015-12-29 | 2018-08-31 | 辉瑞公司 | 作为己酮糖激酶抑制剂的被取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
CHEN, YE ET AL.: "Research Advances in the Mechanism of Fructose-Induced Nonalcoholic Fatty Liver Disease", JOURNAL OF CLINICAL HEPATOLOGY, vol. 33, no. 12, 15 December 2017 (2017-12-15), pages 2449 - 2452, XP055824056, ISSN: 1001-5256 * |
LE MYPHUONG T., LANASPA MIGUEL A., CICERCHI CHRISTINA M., RANA JATINDER, SCHOLTEN JEFFREY D., HUNTER BRANDI L., RIVARD CHRISTOPHER: "Bioactivity-Guided Identification of Botanical Inhibitors of Ketohexokinase", PLOS ONE, vol. 11, no. 6, pages e0157458, XP055823794, DOI: 10.1371/journal.pone.0157458 * |
ORG. LETT., vol. 13, no. 4, 2011 |
See also references of EP4083034A4 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022262841A1 (zh) * | 2021-06-17 | 2022-12-22 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种螺环化合物的盐型、晶型及其制备方法 |
WO2023121378A1 (ko) * | 2021-12-24 | 2023-06-29 | 주식회사 엘지화학 | (s)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
WO2023151473A1 (zh) * | 2022-02-09 | 2023-08-17 | 上海研健新药研发有限公司 | 一种khk抑制剂,其制备方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP7403661B2 (ja) | 2023-12-22 |
KR20220127839A (ko) | 2022-09-20 |
TW202128711A (zh) | 2021-08-01 |
US20230138901A1 (en) | 2023-05-04 |
CN114846009A (zh) | 2022-08-02 |
TWI764467B (zh) | 2022-05-11 |
EP4083034A1 (en) | 2022-11-02 |
CN114846009B (zh) | 2023-12-12 |
JP2023509001A (ja) | 2023-03-06 |
EP4083034A4 (en) | 2023-12-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102588241B1 (ko) | 5원 헤테로방향족 이미다졸 화합물 및 이의 용도 | |
WO2021129737A1 (zh) | 具有khk抑制作用的化合物 | |
CN112566637B (zh) | Glp-1受体激动剂及其用途 | |
WO2021249492A1 (zh) | 甲基取代的苯并二噁唑类化合物及其应用 | |
JP5252404B2 (ja) | ピラジン化合物、その使用及び調製方法 | |
KR102286196B1 (ko) | 신규한 소마토스타틴 수용체 아형 4(sstr4) 작용제 | |
WO2018006795A1 (zh) | 芳香乙炔或芳香乙烯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用 | |
KR20190005838A (ko) | 이중 lsd1/hdac 억제제로서 사이클로프로필-아마이드 화합물 | |
JP6832923B2 (ja) | ブロモドメイン阻害薬としての2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド化合物 | |
EA028305B1 (ru) | Производные пиридина и пиридазина, предназначенные для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или мв (муковисцидоза) | |
WO2019157879A1 (zh) | 作为trk抑制剂的杂环化合物 | |
EA027880B1 (ru) | Ингибиторы bace | |
WO2019208812A1 (ja) | ベンゾイソオキサゾール化合物 | |
CN114634510A (zh) | 咪唑并吡啶衍生物及其用途 | |
WO2021129817A1 (zh) | 具有果糖激酶(khk)抑制作用的嘧啶类化合物 | |
CN114286813A (zh) | 取代的脲二氢乳清酸脱氢酶抑制剂 | |
TW201815762A (zh) | 經尿素及苯基取代之6員環狀胺或內醯胺 | |
CN104045625A (zh) | 活化ampk 的吲哚类和吲唑类化合物 | |
KR20230152111A (ko) | 신규 벤자제핀 융합 고리 유도체 | |
WO2021004487A1 (zh) | 噻唑烷二酮衍生物以及包含其的药物组合物 | |
WO2022057836A1 (zh) | 苯并脲环衍生物及其制备方法和应用 | |
TW202146381A (zh) | 可用作RORγ調節劑的聯芳基類化合物 | |
CN112457296A (zh) | 嘧啶类化合物及其制备方法 | |
WO2023274418A1 (zh) | 蛋白降解靶向嵌合体类化合物 | |
WO2023246833A1 (zh) | 一种五并五元环衍生物的药物组合物及其在医药上的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 20907753 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2022539402 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2020907753 Country of ref document: EP Effective date: 20220725 |