WO2023246833A1 - 一种五并五元环衍生物的药物组合物及其在医药上的应用 - Google Patents

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WO2023246833A1
WO2023246833A1 PCT/CN2023/101574 CN2023101574W WO2023246833A1 WO 2023246833 A1 WO2023246833 A1 WO 2023246833A1 CN 2023101574 W CN2023101574 W CN 2023101574W WO 2023246833 A1 WO2023246833 A1 WO 2023246833A1
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pharmaceutical composition
pharmaceutical
ring
alkyl
active ingredient
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Application number
PCT/CN2023/101574
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English (en)
French (fr)
Inventor
张晨
王利
冯清伟
林洪军
唐平明
余彦
李瑶
严庞科
Original Assignee
西藏海思科制药有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the invention belongs to the field of pharmaceutical preparations, and specifically relates to a pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation.
  • the pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation contains a therapeutically effective amount of active ingredient A and pharmaceutical excipients.
  • the active ingredient A is selected from The compound described in general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, the pharmaceutical composition or Pharmaceutical preparations contain 1-600 mg of active ingredient A.
  • the present invention also relates to the use of the pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation in preparing drugs related to the treatment of diabetes.
  • Diabetes is a group of metabolic diseases characterized by high blood sugar. Hyperglycemia is caused by defective insulin secretion, impaired biological action, or both. The long-term high blood sugar in diabetes leads to chronic damage and dysfunction of various tissues, especially the eyes, kidneys, heart, blood vessels, and nerves. It is mainly divided into two types. Type 1 diabetes: Destruction of pancreatic B cells leads to absolute insulin deficiency. Type 2 diabetes: Insulin resistance is mainly associated with relative insulin deficiency or impaired insulin secretion is mainly associated with insulin resistance.
  • GLP-1 is a 30-amino acid long incretin hormone secreted by L cells in the intestine. GLP-1 stimulates insulin secretion, reduces glucagon secretion, inhibits gastric emptying, reduces appetite, and stimulates ⁇ -cell proliferation in a physiological and glucose-dependent manner. In non-clinical experiments, GLP-1 promotes ⁇ -cell persistence by stimulating the transcription of genes important for glucose-dependent insulin secretion and promoting ⁇ -cell regeneration. In healthy humans, GLP-1 plays an important role in regulating postprandial blood, leading to increased peripheral glucose absorption by stimulating glucose-dependent insulin secretion from the pancreas. GLP-1 also inhibits glucagon secretion, resulting in reduced hepatic glucose output. In addition, GLP-1 delays gastric emptying, slows small intestinal motility, and delays food absorption.
  • the compound of the present invention has good oral performance, good safety and hypoglycemic activity.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation, wherein the pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation contains an active ingredient A and a pharmaceutical excipient, and the active ingredient A is selected from the compounds described in the general formula (I) or its stereoisomers, tautomers, deuterates, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals,
  • Ring B is selected from a C 6-10 aromatic ring or a 5 to 12 membered heteroaromatic ring, the aromatic ring or heteroaromatic ring is optionally substituted by 1 to 4 R B , the heterocyclic ring
  • the base or heteroaromatic ring contains 1 to 3 heteroatoms selected from O, S and N;
  • Ring B is selected from one of the following groups, substituted or unsubstituted: Its left side is directly connected to ring C, and when substituted, it is optionally substituted by 1, 2 or 3 R B ;
  • Ring C is selected from one of the following groups: substituted or unsubstituted: When substituted, it is optionally substituted by 1, 2 or 3 R C , the left side of which is connected to L;
  • Y is selected from O, S, or -NRL- ;
  • R1 is selected from
  • R 1a is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, 6 to 10 membered aryl, or 5 to 12-membered heteroaryl
  • R C and R L independently form a C 3-10 carbon ring or a 3 to 10 membered atom.
  • the structure of the compound is selected from one of the structures shown in Table S-1;
  • the pharmaceutically acceptable salt is selected from tris salts
  • active ingredient A is selected from tris salts of the following structure,
  • the pharmaceutical excipient comprises hydroxypropyl-beta-cyclodextrin
  • the content of active ingredient A is 20%-25%
  • the pharmaceutical excipient comprises lactose (preferably lactose monohydrate) or sodium lauryl sulfate, and further contains microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, silicon dioxide, or stearin One or more magnesium acids;
  • the pharmaceutical excipient contains one or more of microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, silicon dioxide, or magnesium stearate;
  • the pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation contains 1-600 mg of active ingredient A;
  • the pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation contains 5-300 mg of active ingredient A;
  • the pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation contains 5-200 mg of active ingredient A;
  • the pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation contains 5 mg of active ingredient A;
  • the pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation contains 10 mg of active ingredient A;
  • the pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation contains 20 mg of active ingredient A;
  • the pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation contains 25 mg of active ingredient A;
  • the pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation contains 30 mg of active ingredient A;
  • the pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation contains 40 mg of active ingredient A;
  • the pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation contains 50 mg of active ingredient A;
  • the pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation contains 100 mg of active ingredient A;
  • the pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation contains 125 mg of active ingredient A;
  • the pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation contains 150 mg of active ingredient A.
  • the pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation contains 200 mg of active ingredient A.
  • the pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation contains 250 mg of active ingredient A.
  • the pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation contains 350 mg of active ingredient A.
  • the molar ratio of compound:tris is 1:1;
  • the trishydroxymethylaminomethane salt form A of the aforementioned compound uses Cu-K ⁇ radiation, and its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ positions: 8.97° ⁇ 0.2°, 9.32° ⁇ 0.2°, 9.92° ⁇ 0.2°, 10.68° ⁇ 0.2°, 15.07° ⁇ 0.2°, 17.50° ⁇ 0.2°, 17.71° ⁇ 0.2°, 19.95° ⁇ 0.2°, 20.17° ⁇ 0.2°, 24.27° ⁇ 0.2 °, 26.81° ⁇ 0.2°;
  • the crystal form A of the trishydroxymethylaminomethane salt of the aforementioned compound uses Cu-K ⁇ radiation, and its X-ray powder diffraction pattern is as shown in Figure 1;
  • the triethanolamine salt crystal form A of the compound represented by formula (I) has a differential scanning calorimetry
  • the result is reduction and/or alleviation of signs, symptoms, or causes of disease, or any other desired change in a biological system.
  • Halogen refers to F, Cl, Br or I.
  • Halo-substituted means substituted by F, Cl, Br or I, including but not limited to 1 to 10 substituents selected from F, Cl, Br or I, 1 to 6 selected from F, Cl, Br Or substituted by a substituent of I, substituted by 1 to 4 substituents selected from F, Cl, Br or I. "Halo-substituted” is simply referred to as "halogenated.”
  • Alkyl refers to a substituted or unsubstituted linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group, including but not limited to alkyl groups of 1 to 20 carbon atoms, alkyl groups of 1 to 8 carbon atoms, alkyl groups of 1 to 6 carbon atoms, Alkyl group of carbon atoms, alkyl group of 1 to 4 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, neo-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl and its various branched chain isomers; the alkyl group appearing in this article has the same definition as this definition.
  • Alkyl groups may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Alkylene refers to substituted or unsubstituted linear and branched divalent saturated hydrocarbon groups, including -(CH 2 ) v -(v is 1 to (an integer of 10), examples of alkylene include but are not limited to methylene, ethylene, propylene, butylene, and the like.
  • Cycloalkyl refers to a substituted or unsubstituted saturated carbocyclic hydrocarbon group, usually having 3 to 10 carbon atoms. Non-limiting examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloalkyl. Gengji et al. Cycloalkyl groups appearing herein are as defined above. The cycloalkyl group may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Heterocycloalkyl refers to a substituted or unsubstituted saturated cyclic hydrocarbon group containing heteroatoms, including but not limited to 3 to 10 atoms, 3 to 8 atoms, including 1 to 3 selected from N, O or
  • the heteroatoms of S and the selectively substituted N and S in the heterocycloalkyl ring can be oxidized to various oxidation states.
  • the heterocycloalkyl group can be connected to a heteroatom or a carbon atom, the heterocycloalkyl group can be connected to an aromatic ring or a non-aromatic ring, the heterocycloalkyl group can be connected to a bridged ring or a spiro ring, non-limiting examples include rings Oxyethyl, azetidinyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro-2H-pyranyl, dioxolanyl, dioxanyl, pyrrolidinyl, Piperidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, oxazinyl, morpholinyl, hexahydropyrimidinyl, piperazinyl. Heterocycloalkyl groups can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent
  • alkenyl refers to substituted or unsubstituted straight-chain and branched unsaturated hydrocarbon groups, which have at least 1, usually 1, 2 or 3 carbon-carbon double bonds, and the main chain includes but is not limited to 2 to 10 , 2 to 6 or 2 to 4 carbon atoms
  • alkenyl include but are not limited to vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl , 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-1-butenyl Alkenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-1 -Pentenyl, 2-methyl-1-pentenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl
  • alkynyl refers to substituted or unsubstituted straight-chain and branched unsaturated hydrocarbon groups, which have at least 1, usually 1, 2 or 3 carbon-carbon triple bonds, and the main chain includes 2 to 10 carbon atoms. , including but not limited to 2 to 6 carbon atoms on the main chain, 2 to 4 carbon atoms on the main chain, alkynyl examples include but not limited to ethynyl, propargyl, 1-propynyl, 2 -Proparnyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl Base-1-butynyl, 2-methyl-1-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4- Hexynyl, 5-hexynyl
  • Alkoxy refers to substituted or unsubstituted -O-alkyl. Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, cyclopropyloxy Oxygen and cyclobutoxy.
  • Carbocyclyl or “carbocyclic ring” refers to a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aromatic ring or non-aromatic ring.
  • the aromatic ring or non-aromatic ring can be a 3- to 8-membered monocyclic ring or a 4- to 12-membered ring.
  • Bicyclic or 10 to 15-membered tricyclic system, carbocyclic group can To be connected to an aromatic ring or a non-aromatic ring, the aromatic ring or the non-aromatic ring may be a single ring, a bridged ring or a spiro ring.
  • Non-limiting examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, 1-cyclopentyl-1-enyl, 1-cyclopentyl-2-enyl, 1-cyclohexane Pentyl-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohexyl-2-enyl, 1-cyclohexyl-3-enyl, cyclohexenyl, benzene ring, naphthalene ring, "Carbocyclyl” or “carbocycle” may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Heterocyclyl or “heterocycle” refers to a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aromatic ring or non-aromatic ring.
  • the aromatic ring or non-aromatic ring can be a 3- to 8-membered monocyclic ring or a 4- to 12-membered ring.
  • Sexually substituted N and S can be oxidized into various oxidation states.
  • the heterocyclyl group can be connected to a heteroatom or a carbon atom.
  • Aryl or "aromatic ring” refers to a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group with a monocyclic or fused ring.
  • the number of ring atoms in the aromatic ring includes but is not limited to 6 to 18, 6 to 12 or 6 to 10. carbon atoms.
  • the aryl ring can be fused to a saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring, in which the ring connected to the parent structure is an aryl ring.
  • Non-limiting examples include benzene ring, naphthalene ring, "Aryl” or “aryl ring” may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent. When divalent, trivalent or tetravalent, the attachment site is on the aryl ring.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, pyridyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyranyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, Benzopyrazolyl, benzimidazolyl, benzopyridinyl, pyrrolopyridinyl, etc.
  • the heteroaryl ring can be fused to a saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring.
  • Non-limiting examples include Heteroaryl groups appearing herein have the same definition as this definition. Heteroaryl groups may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent. When divalent, trivalent or tetravalent, the attachment site is on the heteroaryl ring.
  • 5-membered 5-membered heteroaromatic ring refers to a 5-membered fused heteroaromatic ring. At least one of the two rings contains more than one heteroatom (including but not limited to O, S or N), the entire group is aromatic, non-limiting examples include pyrrolopyrrole ring, pyrazolopyrrole ring, pyrazolopyrazole ring, pyrrolofuran ring, pyrazolofuran ring, pyrrolothiophene ring, Pyrazolothiophene ring.
  • 5-6-membered heteroaromatic ring refers to a 5-6-membered fused heteroaromatic ring, at least one of the two rings contains more than one heteroatom (including but not limited to O, S or N) , the entire group is aromatic, and non-limiting examples include benzo 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaromatic ring and 5-membered heteroaromatic ring.
  • R a and R d are each independently selected from an aryl group, a heteroaryl group, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclyl group, a carbonyl group, an ester group, a bridged cyclic group, a spirocyclic group or a cyclic group.
  • Constant 1 to 5 heteroatoms selected from O, S, and N means containing 1, 2, 3, 4, or 5 heteroatoms selected from O, S, and N.
  • Substituted by 0 to X substituents means substituted by 0, 1, 2, 3...X substituents, and X is selected from any integer between 1 and 10.
  • substituted with 0 to 4 substituents means substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 substituents.
  • substituted with 0 to 5 substituents means substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 substituents.
  • the hetero-bridged ring is optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from H or F means that the hetero-bridged ring is optionally substituted with 1, 1, 2, 3 or 4 substituents selected from H or F substituted by substituents.
  • Rings of . Rings include heterocycles, carbocycles, aromatic rings, aryl groups, heteroaryl groups, cycloalkyl groups, heteromonocycles, heterocycles, heterospirocycles or heterobridged rings.
  • “4-7 membered heteromonocyclic ring” refers to 4-, 5-, 6-, or 7-membered heteromonocyclic rings
  • “5-10-membered heterocyclic ring” refers to 5-, 6-, 7-, or 8-membered heterocyclic rings. , 9- or 10-membered heterocyclic rings.
  • Alkyl optionally substituted by F means that the alkyl group can but does not have to be substituted by F, including the case where the alkyl group is substituted by F and the case where the alkyl group is not substituted by F.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” or “pharmaceutically acceptable salt thereof” means that the compound of the present invention retains the biological effectiveness and properties of the free acid or free base, and the free acid is combined with a non-toxic inorganic base or Organic base, the salt of the free base obtained by reacting with a non-toxic inorganic acid or organic acid.
  • “Pharmaceutical composition” refers to one or more compounds of the present invention, or their stereoisomers, tautomers, deuterates, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or A mixture of cocrystals and other chemical components, where "other chemical components” refers to pharmaceutically acceptable carriers, excipients and/or one or more other therapeutic agents.
  • Carrier refers to a material that does not cause significant irritation to an organism and does not eliminate the biological activity and properties of the compound to which it is administered.
  • Excipient refers to an inert substance added to a pharmaceutical composition to facilitate administration of the compound.
  • Non-limiting examples include calcium carbonate, calcium phosphate, sugar, starch, cellulose derivatives (including microcrystalline cellulose), gelatin, vegetable oils, polyethylene glycols, diluents, granulating agents, lubricants, binders agents and disintegrants.
  • Prodrug refers to a compound of the present invention that can be converted into a biologically active compound through metabolism in the body.
  • the prodrugs of the present invention are prepared by modifying the amino group or carboxyl group in the compound of the present invention. The modification can be removed by conventional operations or in vivo to obtain the parent compound.
  • the prodrug of the present invention is administered to a mammalian subject, the prodrug is cleaved to form a free amino or carboxyl group.
  • Co-crystal refers to a crystal formed by combining an active pharmaceutical ingredient (API) and a co-crystal form (CCF) under the action of hydrogen bonds or other non-covalent bonds.
  • API active pharmaceutical ingredient
  • CCF co-crystal form
  • the pure states of API and CCF are both Solids, and there are fixed stoichiometric ratios between the components.
  • a eutectic is a multicomponent crystal that includes both a binary eutectic formed between two neutral solids and a multicomponent eutectic formed between a neutral solid and a salt or solvate.
  • Tautomers refer to functional group isomers produced by rapid movement of an atom in a molecule between two positions, such as keto-enol isomerism and amide-iminol isomerism.
  • HPLC HPLC was measured using Agilent 1260DAD high-pressure liquid chromatograph (Zorbax SB-C18 100 ⁇ 4.6mm, 3.5 ⁇ M);
  • Thin layer chromatography silica gel plates use Yantai Huanghai HSGF 254 or Qingdao GF 254 silica gel plates.
  • the specifications of the silica gel plates used in thin layer chromatography (TLC) are 0.15mm-0.20mm.
  • the specifications used for thin layer chromatography separation and purification products are 0.4mm-0.5mm;
  • the Tris salt of compound 6 was tested by XRD, TGA and DSC. According to the XRD test, the crystal form was named as crystal form A of the Tris salt of compound 6.
  • TGA spectra were collected on TA Instruments discovery TGA 55 and TGA 550 thermogravimetric analyzers.
  • the test parameters of the trishydroxymethylaminomethane salt of compound 6 are shown in Table B-3.
  • Tris salt of compound 6 was placed under the conditions of 40°C + 75% RH and 30°C + 60% RH for testing, and the purity was detected by HPLC (expressed as a percentage).
  • Dissolve substrate 7b (1.4g, 5.0mmol) in glacial acetic acid (50mL) at room temperature, add 1d (1.2g, 5.0mmol), and complete the addition. Under nitrogen protection, the reaction system is heated to 45°C for overnight reaction. . The reaction solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude The crude product was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain white solid 7c (740.0 mg, yield 35.2%).
  • 8d (1.5g, 6.6mmol) was added to ethanol (5mL) and stirred at room temperature. Dry hydrogen chloride gas was then introduced into the reaction solution, maintained for 1 hour, and then continued stirring for 10 hours. Diethyl ether (10 mL) was added to the reaction solution, stirred until solid precipitated, filtered, washed the filter cake with diethyl ether, and dried the filter cake to obtain 8e (1.5 g, yield 73%).
  • Substrate 11a (110.0 mg, 0.18 mmol) was dissolved in a mixed solvent of acetonitrile (5 mL) and water (1 mL) at room temperature, and then 1 g (CAS:5807-14-7) (4.4.0) decane was added -5-ene (23.0 mg, 0.54 mmol) was added and reacted at room temperature for 24 hours.
  • Acetonitrile was removed by distillation under reduced pressure, and the crude product was dissolved in water (5 mL).
  • the pH was adjusted to 6 with 1N hydrochloric acid.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (15 mL ⁇ 3). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain the crude product. , the crude product was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain white solid compound 11 (25.0 mg, yield 23.4%).
  • 21b (7.3g, 29.20mmol) was added to phosphorus oxychloride (30.0mL), and the mixture was stirred at 100°C for 2 hours. Then cool to room temperature, pour the system into ice water (100mL), and extract with ethyl acetate (100mL ⁇ 3). Combine the organic phases, dry over anhydrous sodium sulfate and filter, the filtrate is concentrated to dryness, and the residue is passed through a silica gel column After analytical separation and purification, 21c (6.0 g, yield 88%) was obtained.
  • 21c (6.0g, 25.86mmol) was added to absolute ethanol (3.0mL), and while stirring thoroughly at 0°C, 33% hydrochloric acid-ethanol solution (25mL) was added, and the mixture was gradually raised to room temperature and stirred for 10 hours. Then add diethyl ether (40 mL), filter, and obtain a solid that is washed with diethyl ether (100 mL ⁇ 2). The solid is dried to obtain 21d (5.8 g, yield 71%).
  • API solution Gradually add methanol to the raw material until it is completely dissolved to obtain an API solution.
  • Drying Use rotary evaporation to dry the solution. After complete drying, take out the sample, grind and sieve to obtain medicinal powder.
  • Filling Fill according to the calculated filling volume after conversion of raw materials.
  • Pretreatment of raw materials Use a jet mill to crush the raw materials.
  • Pretreatment of raw materials Use a jet mill to crush the raw materials.
  • Premix Mix the weighed tris salt of compound 6, lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, sodium lauryl sulfate, croscarmellose sodium, and colloidal silica, and mix Then sift to obtain premixed powder.
  • Tablet compression Calculate the tablet weight according to the converted raw material drug and perform tablet compression.
  • Freezing solution 90% FBS, 10% (V/V) DMSO
  • Cells were cultured in DMEM medium + 10% FBS + 400 ⁇ g/ml G418 + 100 ⁇ g/ml Hygromycin B in a 37°C CO2 incubator, and passaged once every 3-4 days.
  • Cell plating trypsinize and adjust the cell density to 1.67 ⁇ 10 5 cells/mL; inoculate cells into each well of the 384-well plate. 60 ⁇ L of cells (10000 cells/well); set NC wells (negative control) and background wells (no cells). Incubate in the incubator for approximately 18 ⁇ 2h.
  • Compounds are gradient diluted with detection buffer, with detection concentrations ranging from 0.01nM to 1000nM.
  • the compounds of the present invention have good agonistic effects on GLP-1 receptors, and their EC 50 values are less than 100 nM, such as compound 6, compound 7, compound 8, compound 9, compound 10, compound 11, compound 18,
  • the EC 50 values of compound 20, compound 21, compound 22, and compound 23 are less than 10 nM.
  • Cell line Chinese hamster ovary (CHO) cells stably expressing hERG potassium channel
  • CHO (Chinese Hamster Ovary) cells stably expressing hERG potassium channels were tested at room temperature using whole-cell patch clamp technology to record hERG potassium channel currents.
  • the glass microelectrode is made from a glass electrode blank (BF150-86-10, Sutter) by a drawing instrument. The tip resistance after filling the electrode internal liquid is about 2-5M ⁇ .
  • the glass microelectrode can be connected by inserting it into the amplifier probe. to the patch clamp amplifier. Clamp voltage and data recording were controlled and recorded via computer using pClamp 10 software, with a sampling frequency of 10kHz and a filtering frequency of 2kHz.
  • the cells were clamped at -80mV, and the step voltage of induced hERG potassium current (I hERG ) was given a 2s depolarization voltage from -80mV to +20mV, and then repolarization to -50mV for 1s. then returns to -80mV.
  • This voltage stimulation was given every 10 s, and the administration process was started after confirming that the hERG potassium current was stable (at least 1 minute).
  • Compounds were administered for at least 1 minute at each concentration tested, and at least 2 cells (n ⁇ 2) were tested at each concentration.
  • Inhibition% represents the inhibition percentage of the hERG potassium current by the compound
  • I and Io represent the amplitude of the hERG potassium current after and before the addition of the drug, respectively.
  • X is the Log value of the detected concentration of the test product
  • Y is the inhibition percentage at the corresponding concentration
  • Bottom and Top are the minimum and maximum inhibition percentages respectively.
  • the compounds of the present invention such as the example compounds, have smaller hERG inhibitory effects.
  • the compounds of the present invention have good stability in mouse liver microsomes.
  • compound 6 has a significantly slower clearance rate in mouse liver microsomes and a significantly longer half-life than the control compound.
  • the T 1/2 ratio of compound 6 to compound DZ-6 is greater than 2.
  • the compounds of the present invention have good stability in human liver microsomes.
  • the clearance rate of compound 6 in human liver microsomes was significantly slower and the half-life was significantly longer.
  • the T 1/2 ratio of compound 6 to compound DZ-6 is greater than 3.
  • mice Male C57 mice (purchased from Hunan Slack Jingda Experimental Animal Co., Ltd., license number: SCXK (Hunan) 2019-0004), 20-25g, fasted overnight. On the day of the experiment, 18 male C57 mice were divided into 2 groups, with 9 mice in each group. Test compounds at doses of 5 mg/kg and 20 mg/kg were administered intravenously and orally respectively before and after administration. 5,15, 0.1 ml of blood was taken from the orbital venous plexus at 30 minutes, 1, 2, 4, 6, 8 and 24 hours, placed in an EDTAK2 centrifuge tube, centrifuged at 6000 rpm and 4°C for 5 minutes, and then the plasma was collected.
  • the plasma sample was added with an acetonitrile solution containing internal standard (dexamethasone, 500ng/mL), vortexed and centrifuged at 10000rpm for 10min, and the supernatant was taken for LC-MS/MS analysis.
  • Pharmacokinetic parameters were calculated using the non-compartmental model in WinNonlin Version 8.0 (Pharsight, Mountain View, CA) pharmacokinetic software.
  • the compounds of the present invention such as the example compounds, have good oral properties.
  • the bioavailability of compound 6 in C57 mice is >25%.
  • Test compounds were administered intravenously and orally at doses of 2 mg/kg and 10 mg/kg respectively before and after administration. 5,15, 1 ml of blood was taken from the veins of the limbs at 30 minutes, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 and 24 hours, placed in EDTAK2 centrifuge tubes, centrifuged at 6000 rpm and 4°C for 5 minutes, and then the plasma was collected.
  • the plasma sample was added with an acetonitrile solution containing internal standard (dexamethasone, 500ng/mL), vortexed and centrifuged at 10000rpm for 10min, and the supernatant was taken for LC-MS/MS analysis.
  • Pharmacokinetic parameters were calculated using the non-compartmental model in WinNonlin Version 8.0 (Pharsight, Mountain View, CA) pharmacokinetic software.
  • the compounds of the present invention have good metabolic properties.
  • compound 6 has a low clearance rate and a long half-life in monkeys, which has the advantages of longer drug action time and lower administration frequency.
  • Test compounds with incubation concentrations of 0, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30 and 100 ⁇ M were mixed with The human liver microsome solution of 5 enzyme mixed substrates (liver microsome concentration: 0.1 mg/mL) was pre-incubated in a 37°C water bath for 10 minutes, and then the coenzyme factor (NADPH) was added to start the reaction; the reaction was continued in a 37°C water bath for 10 minutes.
  • live microsome concentration 0.1 mg/mL
  • NADPH coenzyme factor
  • each CYP isoenzyme is reflected by the production rate of each metabolite.
  • the compounds of the present invention have weak inhibitory activity against cytochrome P450 isoenzymes.
  • the inhibitory activity of compound 6 against CYP2C19, CYP1A2, CYP2D6 and CYP3A4-M is IC 50 >50 ⁇ M.
  • mice male cynomolgus monkeys (raised at Sino-American Crown Biotechnology (Taicang) Co., Ltd.), weighing 6.5-7.5Kg, a total of 6 animals.
  • mice During the entire experimental period, experimental animals need to fast overnight for about 16 hours before each blood collection (ivGTT operation). The animals are grouped and administered according to the following table 10-1.
  • Intravenous glucose tolerance test ivGTT: After the animal is anesthetized, baseline blood is first collected, then intravenous bolus injection is started, and then infusion is started. 15 minutes after the infusion, the baseline blood glucose value before glucose administration was collected, and 30 minutes after the infusion, a 50% glucose solution (0.25 g/kg, 0.5 mL/kg) was administered. The total infusion duration is 1.0hr.
  • the compounds of the present invention can promote the secretion of insulin, improve glucose tolerance and increase glucose clearance rate.
  • the assay uses a monolayer of Caco-2 cells incubated in triplicate in a 96-well Transwell plate.
  • Transfer buffer solution (HBSS, 10mM HEPES, pH 7.4) containing the compound of the invention (2 ⁇ M) or the control compound: compound DZ-6, digoxin (10 ⁇ M), nadolol (2 ⁇ M) and metoprolol (2 ⁇ M) ⁇ 0.05) into the administration port hole on the apical or basal side.
  • Acetonitrile containing internal standard was then added to precipitate the protein.
  • the compounds of the present invention are low-penetration compounds.
  • the efflux rate of compound 6 is lower than that of the reference compound DZ-6.
  • mice male cynomolgus monkeys, 3 to 5 kg, 3 to 5 years old, 3 per group. Purchased from Suzhou Xishan Zhongke Experimental Animal Co., Ltd.
  • Test method On the day of the test, the monkeys were randomly divided into groups according to body weight, with 3 animals per group. No food and water for 14 to 18 hours one day before administration, and food 4 hours after administration.
  • Tris salt 100mg Tris salt contains 82.54mg in free form.
  • 1.0 mL of blood was taken from the veins of the limbs and placed in EDTAK 2 centrifuge tubes. Centrifuge at 5000 rpm and 4°C for 10 min to collect plasma. The sample collection time points for the gavage group were: 0, 5min, 15min, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, and 24h. Before analysis and detection, all samples were stored at -80°C and quantitatively analyzed using LC-MS/MS.
  • An OGTT experiment was performed in male C57BL/6-G1p1rem2(hGLP1R) Smoc mice to evaluate the hypoglycemic effect of GLP-1 receptor agonists.
  • the animals were fasted for more than 16 hours and randomly divided into groups to collect tail tip blood.
  • a blood glucose meter was used to detect the basic fasting blood glucose (FBG).
  • the FBG was screened to be in the range of 3.5 to 6.5 mmol/L and the mice were orally administered (the dose calculated as tris salt was: 3.63 mg/kg), and the control group was given vehicle.
  • 15 min after administration animals in each group were given 25% glucose solution by gavage.
  • Collect tail tip blood at 15min, 30min, 45min, 1h and 2h after sugar administration to detect blood glucose.
  • Use Graphpad Prism software to calculate 0-2h blood glucose AUC 0-2h to calculate the inhibition rate.
  • Blood glucose inhibition rate (vehicle group AUC 0-2h - administration group AUC 0-2h )/vehicle group AUC 0-2h ⁇ 100%

Abstract

本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的活性成分A和药用赋形剂，所述的活性成分A选自通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述药物组合物或药物制剂包含1-600mg活性成分A。本发明还涉及所述药物组合物或药物制剂用于制备治疗糖尿病相关药物中的应用。

Description

一种五并五元环衍生物的药物组合物及其在医药上的应用 技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的活性成分A和药用赋形剂，所述的活性成分A选自通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述药物组合物或药物制剂包含1-600mg活性成分A。本发明还涉及所述药物组合物或药物制剂用于制备治疗糖尿病相关药物中的应用。
背景技术
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍，主要分为两种类型。1型糖尿病：胰岛B细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏。2型糖尿病：胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对性缺乏或胰岛素分泌受损为主伴胰岛素抵抗。
针对2型糖尿病的药物可分为六大类(胰岛素，促胰岛素分泌类，双胍类，葡萄糖苷酶抑制剂，噻唑烷二酮类，SGLT2抑制剂)，每一类通过不同的主要机制起作用。然而，除了GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂外，这些药物的疗效有限，不能解决最重要的问题，即细胞功能下降和相关的肥胖。
GLP-1是一种30氨基酸的长肠促胰岛素激素，由肠内的L细胞分泌。GLP-1以生理和葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌，减少胰高血糖素分泌，抑制胃排空，减少食欲，刺激β细胞增殖。在非临床实验中，GLP-1通过刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌重要基因的转录和促进β细胞新生来促进β细胞的持续能力。在健康人中，GLP-1在调节餐后血液中起着重要作用，通过刺激胰腺的葡萄糖依赖性胰岛素分泌而导致周围葡萄糖吸收增加。GLP-1也抑制胰高血糖素的分泌，导致肝葡萄糖输出减少。此外，GLP-1延缓胃排空，减缓小肠运动，延缓食物吸收。
GLP-1受体激动剂，如GLP-1、利拉鲁肽和exendin-4，都为多肽类药物，多用于注射。小分子GLP-1受体激动剂由于其口服生物利用度较高的潜力，成为近年来药物开发的热点。
发明内容
本发明的目的就是提供一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包 含治疗有效量的活性成分A和药用赋形剂，所述的活性成分A选自通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述药物组合物或药物制剂的制剂规格为1-600mg。本发明还涉及所述药物组合物或药物制剂用于制备治疗糖尿病相关药物中的应用。
本发明化合物具有良好的口服性能、良好的安全性和降血糖活性。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的活性成分A和药用赋型剂。该药物组合物可以为单位制剂形式。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，其中所述的药物组合物或药物制剂包含活性成分A和药用赋形剂，所述的活性成分A选自通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
在一些实施方案中，环B选自C6-10芳环或5至12元杂芳环，所述的芳环或杂芳环任选被1至4个RB取代，所述的杂环基或杂芳环含有1至3个选自O、S和N的杂原子；
在一些实施方案中，环B选自取代或者未取代的如下基团之一： 其左边与环C直接相连，当被取代时，任选被1、2或3个RB取代；
在一些实施方案中，环C选自C6-10碳环、5至10元杂环、C6-10芳环或5至10元杂芳环，所述的碳环、杂环、芳环或杂芳环任选被1至4个RC取代，所述的杂环或杂芳环含有1至5个选自O、S和N的杂原子；
在一些实施方案中，环C选自取代的或者未取代如下基团之一：当被取代时，任选被1、2或3个RC取代，其左边与L相连接；
在一些实施方案中，L选自键、O、S、-NRL-、-C(RL)2-、-C(RL)2-C(RL)2-、-Y-C(RL)2-、-C(RL)2-Y-、-Y-C(RL)2-C(RL)2-、-C(RL)2-C(RL)2-Y-或-C(RL)2-Y-C(RL)2-；
在一些实施方案中，L选自-CH2O-、-OCH2-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2CH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-，且右边与环C连接；
在一些实施方案中，或者选自其右边与环B相连接，其中的苯环任选被1、2或3个RC取代；
在一些实施方案中，Y选自O、S或-NRL-；
在一些实施方案中，R1选自H、卤素、OH、-SH、CF3、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-3亚烷基-Z-C0-3亚烷基-R1a、C0-4亚烷基-R1a，所述烷基、烷氧基、亚烷基任选被1至4个选自卤素、＝O、CN、OH、-N(R1b)2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、5至10元杂芳基的取代基所取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1至3个选自O、S和N的杂原子；
在一些实施方案中，R1选自
在一些实施方案中，Z选自键、N(R1b)、O或S；
在一些实施方案中，R1a选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、6至10元芳基或5至12元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R1b)2的取代基所取代，所述烷基、烷氧基任选被1至4个选自卤素、＝O、CN、OH、-N(R1b)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在一些实施方案中，R1b各自独立地选自H或C1-6烷基，所述烷基任选被1至3个选自卤素、＝O、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，RL各自独立地选自H、卤素、-SH、CN、OH、CF3、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基，所述的烷基、环烷基或烷氧基任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
在一些实施方案中，RB、RC或RD各自独立地选自H、卤素、＝O、CN、CF3、OH、-SH、NH2、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基，所述的烷基、环烷基或烷氧基任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
在一些实施方案中，RB、RC或RD各自独立的选自H、F、Cl、CN、CF3、CHF2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、叔丁基氧基、三氟甲氧基；
作为选择，RC与RL分别各自独立的和与其相连的原子共同形成C3-10碳环或3至10元 杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述烷基、环烷基、烷氧基任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S和N的杂原子；
在一些实施方案中，m选自0、1、2、3或4；
在一些实施方案中，化合物的结构选自表S-1所示结构之一；
表S-1化合物结构


在一些实施方案中，药学上可接受的盐选自三羟甲基氨基甲烷盐；
在一些实施方案中，药学上可接受的盐选自三羟甲基氨基甲烷盐或三乙醇胺盐。
在一些实施方案中，活性成分A选自如下结构的三羟甲基氨基甲烷盐，
在一些实施方案中，活性成分A选自如下结构的三乙醇胺盐，
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，包含前述任何一种实施方案中的活性成分A和药用赋形剂。
在一些实施方案中，药用赋形剂包含羟丙基-β-环糊精；
在一些实施方案中，活性成分A的含量为0.5％-15.4％；
在一些实施方案中，药用赋形剂包含乳糖(优选一水乳糖)或十二烷基硫酸钠，任选地，活性成分A的含量为20％-25％；
在一些实施方案中，活性成分A的含量为20％-25％；
在一些实施方案中，药用赋形剂包含乳糖(优选一水乳糖)或十二烷基硫酸钠，且进一步含有微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅或硬脂酸镁中的一种或多种；
在一些实施方案中，药用赋形剂含有微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅或硬脂酸镁中的一种或多种；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含1-600mg活性成分A；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含5-300mg活性成分A；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含5-200mg活性成分A；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含5-100mg活性成分A；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含5mg活性成分A；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含10mg活性成分A；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含20mg活性成分A；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含25mg活性成分A；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含30mg活性成分A；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含40mg活性成分A；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含50mg活性成分A；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含75mg活性成分A；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含100mg活性成分A；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含125mg活性成分A；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含150mg活性成分A。
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含200mg活性成分A。
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含250mg活性成分A。
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含350mg活性成分A。
本发明提供一种如下所示化合物的三羟甲基氨基甲烷盐及其溶剂化物，
在一些实施方案中，化合物：三羟甲基氨基甲烷的摩尔比为1:0.9～1:1.1，优选为1:1；
在一些实施方案中，化合物：三羟甲基氨基甲烷的摩尔比为1:1；
在一些实施方案中，溶剂化物为甲醇；
本发明如下所示化合物的三羟甲基氨基甲烷盐的晶型A，
其中，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：8.97°±0.2°、9.32°±0.2°、9.92°±0.2°、10.68°±0.2°、17.50°±0.2°、20.17°±0.2°；
在一些实施方案中，前述化合物的三羟甲基氨基甲烷盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：8.97°±0.2°、9.32°±0.2°、9.92°±0.2°、10.68°±0.2°、15.07°±0.2°、17.50°±0.2°、17.71°±0.2°、19.95°±0.2°、20.17°±0.2°、24.27°±0.2°、26.81°±0.2°；
在一些实施方案中，前述化合物的三羟甲基氨基甲烷盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：6.02°±0.2°、8.97°±0.2°、9.32°±0.2°、9.92°±0.2°、10.68°±0.2°、12.03±0.2°、13.77°±0.2°、15.07°±0.2°、16.18°±0.2°、17.50°±0.2°、17.71°±0.2°、18.27°±0.2°、18.70°±0.2°、19.15°±0.2°、19.95°±0.2°、20.17°±0.2°、20.90°±0.2°、21.89°±0.2°、22.35°±0.2°、24.05°±0.2°、24.27°±0.2°、24.65°±0.2°、25.03°±0.2°、25.54°±0.2°、26.81°±0.2°、28.03°±0.2°；
在一些实施方案中，前述示化合物的三羟甲基氨基甲烷盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示；
在一些实施方案中，前述的式(I)所示化合物的三乙醇胺盐晶型A，其差示扫描量热 分析曲线(DSC)显示一个吸热曲线，其中T初始＝146.2℃，T峰值＝149.9℃，△H＝73.6J/g，其热重分析曲线(TGA)显示在120℃之前失重1％。
在一些实施方案中，前述的式(I)所示化合物的三羟甲基氨基甲烷盐晶型A，其差示扫描量热分析曲线、热重分析曲线如图2所示。
本发明还提供一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本申请公开的化合物或药物组合物,治疗有效量优选1-600mg，所述的疾病优选糖尿病。
本发明还提供所述药物组合物或药物制剂、前述化合物的盐及其溶剂化物、前述化合物的晶型A用于制备治疗糖尿病相关药物中的应用。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如糖尿病)的一种或多种症状。
在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。
例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、1-100mg、2-100mg、5-100mg、10-100mg、15-100mg、20-100mg、25-100mg、30-100mg、40-100mg、50-100mg、60-100mg、70-100mg、75-100mg、80-100mg、90-100mg；在一些实施方案中，治疗有效量的实例包括但不限于1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、 210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg。
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂的制剂规格包括但不限于1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、1-100mg、2-100mg、5-100mg、10-100mg、15-100mg、20-100mg、25-100mg、30-100mg、40-100mg、50-100mg、60-100mg、70-100mg、75-100mg、80-100mg、90-100mg；在一些实施方案中，该药物组合物的制剂规格包括但不限于1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg。
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂的单位制剂中活性成分A的量包括但不限于1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、 40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、1-100mg、2-100mg、5-100mg、10-100mg、15-100mg、20-100mg、25-100mg、30-100mg、40-100mg、50-100mg、60-100mg、70-100mg、75-100mg、80-100mg、90-100mg；在一些实施方案中，该药物组合物或药物制剂的单位制剂中活性成分A的量包括但不限于1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的药物组合物或药物制剂，该试剂盒包含本发明所述药物组合物中活性成分A的量包括但不限于1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg。
除非有相反的陈述，在本申请说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药(活性成分A)的重量。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
“卤素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限于1至10个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，为1至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至 10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个原子、3至8个原子，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价
“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。
“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，包括但不限于在主链上有2至6个碳原子，主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可 以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、“碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自N、O或S的杂原子，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、 “杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。
“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个杂原子或含有 杂原子的基团(包括但不限于N、O或S(＝O)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。
“5元环并5元杂芳环”是指5并5元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了吡咯并吡咯环、吡唑并吡咯环、吡唑并吡唑环、吡咯并呋喃环、吡唑并呋喃环、吡咯并噻吩环、吡唑并噻吩环。
“5并6元杂芳环”是指5并6元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了苯并5元杂芳基、6元杂芳环并5元杂芳环。
“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“含有1至5个选自O、S、N的杂原子”是指含有1、2、3、4或5个选自O、S、N的杂原子。
“0至X个取代基所取代”是指被0、1、2、3….X个取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“0至4个取代基所取代”是指被0、1、2、3或4个取代基所取代。如“0至5个取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5个取代基所取代。如“杂桥环任选被1至4个选自H或F的取代基所取代”是指杂桥环任选被1、1、2、3或4个选自H或F 的取代基所取代。
X-Y元的环(X选自小于Y大于3的整数，Y选自4至12之间的任意整数)包括了X+1、X+2、X+3、X+4….Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式-烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。
“IC50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
附图说明
图1为化合物6的三羟甲基氨基甲烷盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图2为化合物6的三羟甲基氨基甲烷盐晶型A的差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
具体实施方式
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
本文所述反应中使用的化合物是根据本领域技术人员已知的有机合成技术制备的，起始于市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
Boc：叔丁氧基羰基；Ts：对甲苯磺酰基；Cbz：苄氧羰基；TMS：三甲基硅基。
实施例1：化合物6的制备
第一步：
将6a(5.0g,26.04mmol)加入无水乙醇(3.0mL)中，0℃充分搅拌的同时，向反应液中通入干燥的氯化氢气体直到饱和，0℃搅拌10小时。然后向反应液加入乙醚(40mL)，过滤，得到固体继续用乙醚洗涤(100mL×2)，将固体干燥后得到6b(5.0g,产率72％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,2H),7.61(d,1H),7.51–7.43(m,2H),4.46(q,2H),4.14(s,2H),1.26(t,3H)。
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ111.30。
第二步：
将6b(5.0g,19.30mmol)加入到无水乙醇(40mL)中，置于室温(15℃)搅拌48小时。再将反应液直接过滤得到滤液，将滤液旋干后再用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂(100mL)(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)打浆，过滤，将滤液旋干后得到6c(4.0g,产率66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.45(t,1H),7.23–7.14(m,2H),3.50(q,6H),3.07(s,2H),1.16(t,9H)。
第三步：
将1d(500mg,2.06mmol)和6c(1.0g,3.19mmol)加入到冰乙酸(20mL)中，置于60℃搅拌10小时。将反应体系冷却至室温后缓慢加入到碳酸氢钠的饱和水溶液(200mL)中淬灭，再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到6e(430mg,产率47％)。
LCMS m/z＝439.0[M+1]+。
第四步：
将6e(400mg,0.98mmol)和联硼酸频哪醇酯(262mg,1.0mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(81mg,0.1mmol)，乙酸钾(196mg,2.0mmol)加入到1,4-二氧六环中(20mL)，将反应瓶内置换为氮气保护后，置于100℃搅拌5小时。将反应液冷却至室温后加入水(100mL)，再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到6f(340mg,产率71％)。
LCMS m/z＝487.2[M+1]+。
第五步：将6f(340mg,0.70mmol)和6g(220mg,0.84mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(83mg,0.1mmol)，碳酸钾(290mg,2.1mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶液中，将反应瓶内置换为氮气保护后，100℃搅拌5小时。将反应液冷却至室温后加入水(50mL)，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到6h(200mg,产率48％)。
LCMS m/z＝587.1[M+1]+。
第六步：
将6h(100mg,0.17mmol)和1g(120mg,0.85mmol)加入到乙腈(5mL)和水(1mL)的混合溶液中，置于室温(12℃)搅拌10小时。再将反应液用1M的盐酸调pH＝6，继续搅拌至白色固体析出，过滤，用水洗涤固体，在将固体用二氯甲烷溶解后，经过无水硫酸钠干燥，过滤，有机相旋干，残余物用HPLC制备分离，得到化合物6的三氟乙酸盐，该盐经硅胶柱层析分离纯化得到化合物6(40mg,产率41％)。
LCMS m/z＝573.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ12.90(br,1H),7.91(d,1H),7.88–7.80(m,4H),7.79–7.68(m,2H)7.64(d,1H),7.39(t,1H),6.92(d,1H),5.61(s,2H),5.06–4.98(m,1H),4.60(dd,1H),4.54–4.44(m,2H),4.43–4.28(m,3H),2.73–2.61(m,1H),2.40–2.27(m,1H)。
化合物6的三羟甲基氨基甲烷盐的制备：
将化合物6(1.9g，3.32mmol)溶于50mL正丙醇中，加入三羟甲基氨基甲烷(0.40g，3.32mmol)的水(5mL)溶液，室温反应16h，将体系固体过滤干燥得到化化合物6的Tris盐(即化合物6的三羟甲基氨基甲烷盐)(1.8g，产率78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94-7.88(m,1H),7.88-7.80(m,3H),7.79-7.69(m,2H),7.66-7.60(m,1H),7.47(s,1H),7.40-7.32(m,1H),6.95-6.87(m,1H),5.61(s,2H),5.02-4.93(m,1H),4.57-4.21(m,6H),3.50-3.36(m,6H),2.71-2.60(m,1H),2.38–2.27(m,1H)。
LCMS m/z＝573.1[M+1]+。
化合物6的Tris盐进行XRD、TGA和DSC测试，根据XRD测试，命名该晶型为化合物6的Tris盐的晶型A
表B-1 XRD测试参数
2.化合物的DSC测试
DSC图谱在TA Instruments discovery DSC 2500差式扫描量热仪上采集，化合物6的三羟甲基氨基甲烷盐的测试参数如表B-2所示。
表B-2 DSC测试参数
3.化合物的TGA测试
TGA图谱在TA Instruments discovery TGA 55和TGA 550热重分析仪上采集，化合物6的三羟甲基氨基甲烷盐的测试参数如表B-3所示。
表B-3 TGA测试参数
化合物6的Tris盐的XRD测试的具体峰值见表B-4,XRD图谱如图1所示。
表B-4

化合物6的Tris盐放置在40℃+75％RH、30℃+60％RH条件下进行试验，HPLC检测纯度(百分数表示)。
供试品溶液制备方法及HPLC检测纯度条件见表B-5、B-6；
表B-5供试品溶液制备方法
表B-6 HPLC检测纯度条件

表B-7化合物6化学稳定性(采用HPLC测定纯度)
结论：化合物6的三羟甲基氨基甲烷盐晶型A具有较好的化学稳定性。
实施例2：化合物7的制备
第一步：
冰浴条件下，将7a(19.6g,100.0mmol)溶于33％盐酸乙醇溶液(45mL)中，自然升温至室温过夜反应。室温条件下，向反应体系加入无水乙醚(100mL)，搅拌5分钟后过滤，并用乙醚(20mL×2)洗涤滤饼，收集滤饼并干燥滤饼得白色固体7b(22.0g,产率79.4％)。
LCMS m/z＝242.1[M+1]+。
第二步：
室温条件下，将底物7b(1.4g,5.0mmol)溶于冰乙酸(50mL)中，加入1d(1.2g,5.0mmol)，加毕，氮气保护下，将反应体系升温至45℃过夜反应。减压蒸馏除去反应溶剂得粗 品，粗品经硅胶柱层析分离纯化得白色固体7c(740.0mg,产率35.2％)。
LCMS m/z＝421.0[M+1]+。
第三步：
室温条件下，将7c(740.0mg,1.8mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，然后依次加入联硼酸频那醇酯(820.0mg,2.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(147.0mg,0.2mmol)和乙酸钾(519.0mg,5.3mmol)，加毕，在氮气保护下，升温至100℃过夜反应。冷却反应液至室温，过滤反应液并用二氯甲烷(10mL×2)洗涤滤饼，收集并浓缩滤液得粗品，粗品经硅胶柱色谱纯化得黄色固体7d(680.0mg,产率82.4％)。
LCMS m/z＝469.2[M+1]+。
第四步：
室温条件下，将3a(130.0mg,0.5mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，然后依次加入7d(193.0mg,0.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(34.0mg,0.04mmol)和碳酸铯(261.0mg,0.8mmol)，加毕，在氮气保护下，升温至100℃过夜反应。冷却反应液至室温，过滤反应液并用二氯甲烷(10mL×2)洗涤滤饼，收集滤液并浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析分离纯化得白色固体7e(109.0mg,产率46.6％)。
LCMS m/z＝569.3[M+1]+。
第五步：
室温条件下，将7e(109.0mg,0.2mmol)溶于乙腈(5mL)和水(1mL)中，加入1g(CAS:5807-14-7)(80.0mg,0.6mmol)，室温反应24小时。减压蒸馏除去乙腈，将粗品溶于水(5mL)中，用1N盐酸调pH＝6，乙酸乙酯(15mL×3)萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析分离纯化得白色固体化合物7(26.0mg,产率24.5％)。
LCMS m/z＝555.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,2H),7.93–7.88(m,1H),7.82(t,1H),7.78–7.68(m,3H),7.57(d,1H),7.38(d,2H),6.87(d,1H),5.60(s,2H),4.94–4.86(m,1H),4.54–4.30(m,6H),2.65–2.56(m,1H),2.33–2.24(m,1H)。
实施例3：化合物8的制备

第一步：
将8a(10.0g,43mmol)和浓度为2M的硼烷四氢呋喃溶液(26mL,51.6mmol)加入到四氢呋喃(40mL)中，室温搅拌30小时。将反应液缓慢加入到浓度为0.5N的盐酸(100mL)中淬灭，再用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，液体浓缩至干，残余物经硅胶柱色谱分离纯化，得到8b(9.4g,产率99％)。
LCMS m/z＝201.0[M-17]+。
第二步：
将8b(2.18g,10mmol)和三乙胺(2.0g,20mmol)加入到干燥的二氯甲烷(20mL)中，置于0℃搅拌10分钟，再向反应体系中缓慢加入甲基磺酰氯(1.38g,12mmol)，反应继续在0℃搅拌30分钟。再向反应液中加水(20mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液直接减压浓缩得到8c(3.0g,产率99％)，未经过进一步纯化，直接用于下一步反应。
第三步：
将8c(3.0g,10mmol)和氰化钠(440mg,9mmol)加入到DMF(15mL)中，室温搅拌40小时。再向反应体系中加乙酸乙酯(300mL)，再用水洗(50mL×3)，水相加入次氯酸钠水溶液(50mL)搅拌5小时，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至干，经过硅胶柱色谱分离纯化得到8d(1.5g,产率66％)。
第四步：
将8d(1.5g,6.6mmol)加入到乙醇(5mL)中，置于室温搅拌。再向反应液中通入干燥的氯化氢气体，保持通入1小时，然后继续搅拌10小时。向反应液加入乙醚(10mL)，搅拌至固体析出，过滤，用乙醚洗涤滤饼，将滤饼干燥后得到8e(1.5g,产率73％)。
第五步：
将8e(300mg,0.96mmol)和1d(250mg,1.0mmol)加入到冰乙酸(10mL)中，置换氮气保护后，于40℃搅拌10小时。再将反应液加入到碳酸氢钠饱和水溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，液体浓缩至干，残余物经过硅胶柱色谱分离纯化得到8f(100mg,产率25％)。
LCMS m/z＝453.0[M+1]+。
第六步：
将8f(100mg,0.22mmol)联硼酸频哪醇酯(69mg,0.26mmol)，Pd(dppf)Cl2(18mg,0.022mmol)和乙酸钾(45mg,0.44mmol)加入到1,4-二氧六环(8mL)中，置换氮气保护后，置于100℃搅拌12小时。再将反应液冷却至室温，浓缩至干，经硅胶柱色谱分离纯化得8g(70mg,产率63％)。
LCMS m/z＝501.2[M+1]+。
第七步：
将8g(70mg,0.14mmol)，3a(50mg,0.2mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(18mg,0.02mmol)以及碳酸钾(55mg,0.4mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中，置换为氮气保护后，置于100℃搅拌6小时。将反应液冷却至室温，再用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭，再用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤旋干，经硅胶柱层析分离纯化，得到8h(60mg,产率71％)。
LCMS m/z＝601.3[M+1]+。
第八步：
将8h(60mg,0.1mmol)和1g(CAS:5807-14-7)(70mg,0.5mmol)加入到乙腈(5mL)和水(1.0mL)的混合溶剂中，置于50℃搅拌5小时。冷却至室温，用1N的盐酸调pH＝6，再用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后液体减压浓缩至干，残余物经过硅胶板层析分离纯化得到化合物8(10mg,产率17％)。
LCMS m/z＝587.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),7.95–7.80(m,3H),7.77–7.66(m,2H),7.26–7.16(m,3H),6.94(d,1H),6.51(s,2H),5.06–4.97(m,1H),4.61(m,1H),4.54–4.45(m,2H),4.39–4.22(m,3H),2.74–2.65(m,1H),2.38–2.30(m,1H),2.22(s,3H)。
实施例4：化合物9的制备
第一步：
将原料9a(120mg,0.87mmol)，2b(300mg,0.87mmol)加入反应瓶中，乙腈(10mL)溶解，加入无水碳酸钾(250mg,1.80mmol)，40℃反应4h，冷却至室温，过滤固体，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱色谱纯化，得产物9b，黄色固体(247mg,收率71.8％)。
LCMS m/z＝395.0[M+H]+。
第二步：
将9b(40mg,0.10mmol)和9c(30mg,0.20mmol)，无水碳酸钾(40mg,0.20mmol)，Pd(dppf)Cl2(15mg,0.01mmol)依次加入反应瓶中，1,4-二氧六环(2mL)/水(0.4mL)混合溶液溶解，置换氮气，90℃下搅拌5h后，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱色谱纯化，得产物9d，黄色固体(22mg,产率48.3％)。
LCMS m/z＝456.1[M+H]+。
第三步：
将9d(22mg,0.05mmol)和9f(15mg,0.09mmol)，加入反应瓶中，四氢呋喃溶液(1mL)溶解，氮气下加入叔丁醇钾(10mg,0.07mmol)，室温搅拌1h后，氯化铵水溶液(1mL)淬灭反应，乙酸乙酯2mL×3萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到9h，黄色固体(20mg,产率71.1％)。
LCMS m/z＝587.1[M+H]+。
第四步：在室温条件下，将9h(20mg,0.03mmol)溶于乙腈(2mL)和水(0.5mL)溶液中，然后加入1g(CAS:5807-14-7)(40mg,0.28mmol)，继续反应24h。用1N盐酸调节pH＝6，再用二氯甲烷：甲醇＝10:1(2mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物经硅胶板色谱分离纯化得到化合物9(5mg,产率25.7％)。
LCMS m/z＝573.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14–12.78(m,1H),8.62(d,1H),7.98–7.68(m,6H),7.57(d,1H),7.08(d,1H),5.68–5.50(m,4H),5.04(d,1H),4.70(dd,1H),4.58(d,1H),4.48(dd,1H),4.33(dd,1H),2.74–2.63(m,1H),2.33(dd,1H)。
实施例5：化合物10的制备
第一步：
将10a(10.0g,52.1mmol)加入反应瓶中，冰浴下通入33％氯化氢-乙醇溶液，逐渐升至室温反应过夜，大量白色固体析出，加入乙醚搅拌0.5h，过滤固体，乙醚洗涤，干燥得到10b，白色固体(9.3g,产率60.6％)。
第二步：
将10b(500mg,2.06mmol)和1d(620mg,2.10mmol)溶于冰醋酸(20mL)中，置换氮气，45℃搅拌12h后，冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱色谱分离纯化，得目标产物10c，黄色固体(350mg,产率39.9％)。
LCMS m/z＝439.0[M+H]+。
第三步：
将10c(350mg,0.79mmol)和联硼酸频那醇酯(305mg,1.20mmol)，醋酸钾(235mg,2.40mmol)，Pd(dppf)Cl2(65mg,0.08mmol)依此加入反应瓶中，1,4-二氧六环溶液(10mL)溶解，置换氮气，90℃搅拌5h后，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得粗品产物10d，黄色油状物，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
第四步：
将粗品10d和4c(344mg,1.01mmol)，无水碳酸钾(230mg,1.60mmol)，Pd(dppf)Cl2(65mg,0.08mmol)依次加入反应瓶中，1,4-二氧六环(10mL)/水(2mL)混合溶液溶解，置换氮气，90℃搅拌5h后，冷却至室温，过滤固体，滤液减压浓缩，硅胶柱纯化，得产物10e，黄色固体(350mg,两步产率71.2％)。
LCMS m/z＝623.1[M+H]+。
第五步：
在室温条件下，将10e(350mg,0.70mmol)溶于乙腈(5mL)和水(1mL)溶液中，然后加入氢氧化锂(126.0mg,3.01mmol)，继续反应24h。用1N盐酸调节pH＝6，再用二氯甲烷：甲醇＝10:1的混合溶剂(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物10，黄色固体(100.0mg,产率29.3％)。
LCMS m/z＝609.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(br,1H),7.62-7.54(m,4H),7.42-7.33(m,2H),7.22-7.18(m,2H),7.01-6.94(m,2H),5.04-4.96(m,1H),4.62-4.53(m,1H),4.52-4.42(m,2H),4.40-4.27(m,3H),2.73-2.61(m,1H),2.39-2.27(m,1H),2.09(s,3H)。
实施例6：化合物11的制备
第一步：
在室温条件下，将4c(91.0mg,0.26mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，然后依次加入7d(103.0mg,0.22mmol)、Pd(dppf)Cl2(18.0mg,0.02mmol)和碳酸铯(215.0mg,0.66mmol)，加毕，在氮气保护下，升温至100℃过夜反应。冷却反应液至室温，过滤反应液并用二氯甲烷(10mL×2)洗涤滤饼，收集滤液并浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析分离纯化得白色固体11a(110.0mg,产率82.7％)。
LCMS m/z＝605.3[M+1]+。
第二步：
在室温条件下，将底物11a(110.0mg,0.18mmol)溶于乙腈(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中，然后加入1g(CAS:5807-14-7)(4.4.0)癸-5-烯(23.0mg,0.54mmol)，加毕，在室温条件下反应24小时。减压蒸馏除去乙腈，将粗品溶于水(5mL)中，用1N盐酸调pH＝6，乙酸乙酯(15mL×3)萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱分离纯化得白色固体化合物11(25.0mg,产率23.4％)。
LCMS m/z＝591.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(brs,1H),7.82(s,1H),7.74–7.67(m,2H),7.62–7.52(m,2H),7.42–7.37(m,2H),7.36–7.32(dd,1H),7.16–7.10(m,1H),6.95(d,2H),4.97–4.87(m,1H),4.60–4.52(m,1H),4.51–4.40(m,2H),4.38–4.28(m,3H),2.68–2.56(m,1H),2.35–2.23(m,1H),2.06(s,3H)。
实施例7：化合物18的制备
第一步：
冰浴下，将18a(278mg,1.32mmol)加入到18b(200mg,1.32mmol)和叔丁醇钾(221.8mg,1.98mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液中，室温反应3小时。过滤除去不溶物，饱和氯化铵水溶液(6ml)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残余物经硅胶柱色谱分离纯化得到目标产物18c(250mg,产率:58.5％)。
第二步：
将粗品10d和18c(178mg,0.55mmol)，无水碳酸钾(115mg,0.80mmol)，Pd(dppf)Cl2(32.5mg,0.04mmol)依次加入反应瓶中，1,4-二氧六环(5mL)/水(1mL)混合溶液溶解，置换氮气，90℃搅拌5h后，过滤除去固体，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱色谱分离纯化得产物18b，黄色固体(140mg,两步产率42.1％)。
LCMS m/z＝605.2[M+H]+。
第三步：
在室温条件下，将18b(80mg,0.13mmol)溶于乙腈(3mL)和水(0.6mL)溶液中，然后加入1g(CAS:5807-14-7)(54.2mg,0.39mmol)，继续反应24h。用1N盐酸调节pH＝6，再用二氯甲烷：甲醇＝10:1的混合溶剂(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物18，白色固体(7mg,产率9.1％)。
LCMS m/z＝591.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96-7.91(m,1H),7.86-7.72(m,6H),7.70-7.65(m,1H),7.29(t,1H),5.70(s,2H),5.05-4.97(m,1H),4.64-4.56(m,1H),4.52-4.45(m,2H),4.41-4.28(m,3H),2.70-2.64(m,1H),2.35-2.29(m,1H)。
实施例8：化合物19的制备
第一步：
冰浴下，将18a(300mg,1.43mmol)加入到19b(285.7mg,1.43mmol)和叔丁醇钾(240mg,2.15mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，然后搅拌反应3小时。过滤除去不溶物，液体加等体积水洗后，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残余物经硅胶柱色谱分离纯化得到目标产物19c(250mg,产率:57.1％)。
第二步：
将粗品10d和19c(168.3mg,0.55mmol)，无水碳酸钾(115mg,0.80mmol)，Pd(dppf)Cl2(32.5mg,0.04mmol)依次加入反应瓶中，1,4-二氧六环(5mL)/水(1mL)混合溶液溶解，置换氮气，90℃搅拌5h后，冷却至室温，过滤固体，滤液减压浓缩，硅胶柱纯化，得产物19d，黄色固体(180mg,两步产率67％)。
LCMS m/z＝587.1[M+H]+。
第三步：
在室温条件下，将19d(80mg,0.14mmol)溶于乙腈(3mL)和水(0.6mL)溶液中，然后加入1g(CAS:5807-14-7)(56.9mg,0.41mmol)，继续反应24h。用1N盐酸调节pH＝6，再用二氯甲烷：甲醇＝10:1的混合溶剂(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物19，白色固体(40mg,产率50％)。
LCMS m/z＝573.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90-7.77(m,6H),7.71(d,2H),7.68-7.64(m,1H),7.38(t,1H),5.67(s,2H),5.04-4.96(m,1H),4.63-4.55(m,1H),4.53-4.44(m,2H),4.42-4.28(m,3H),2.72-2.62(m,1H),2.38-2.27(m,1H)。
实施例9：化合物20的制备
第一步：
冰浴下，将2,6-二氯吡啶(5g,33.8mmol)加入到19b(4.4g,33.8mmol)和叔丁醇钾(7.6g,67.6mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中，然后搅拌反应3小时。过滤除去不溶物，液体加等体积水洗后，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残余物经硅胶柱色谱分离纯化得到目标产物20a(4.7g,产率:57.0％)。
第二步：
将粗品10d和20a(134.2mg,0.55mmol)，无水碳酸钾(115mg,0.80mmol)，Pd(dppf)Cl2(32.5mg,0.04mmol)依次加入反应瓶中，1,4-二氧六环(5mL)/水(1mL)混合溶液溶解，置换氮气，90℃搅拌5h后，冷却至室温，过滤固体，滤液减压浓缩，硅胶柱纯化，得产物20b，黄色固体(160mg,两步产率61.5％)。
LCMS m/z＝569.1[M+H]+。
第三步：
在室温条件下，将19d(80mg,0.14mmol)溶于乙腈(3mL)和水(0.6mL)溶液中，然后加入1g(CAS:5807-14-7)(56.9mg,0.41mmol)，继续反应24h。用1N盐酸调节pH＝6，再用二氯甲烷：甲醇＝10:1的混合溶剂(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，减压浓缩，残余物经Pre-HPLC纯化(仪器及制备柱：采用Waters2767制备液相，制备柱型号是Sunfire@PrepC18，5μm，内径×长度＝19mm×250mm)。制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.5％的碳酸氢铵)。梯度洗脱方法：乙腈含量5-50％(流速：15mL/min；洗脱时间15min)，得到化合物20(20mg,产率:25.8％)。
LCMS m/z＝555.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88-7.80(m,6H),7.68(d,2H),7.63(d,1H),7.38(t,1H),6.93(d,1H),5.69(s,2H),5.05-4.97(m,1H),4.63-4.56(m,1H),4.52-4.44(m,2H),4.42-4.29(m,3H),2.72-2.62(m,1H),2.37-2.28(m,1H)。
实施例10：化合物21的制备
第一步：
将21a(7.5g,29.88mmol)加入到氯化亚砜(20.0mL)中，置于70℃搅拌2小时。然后冷却至室温浓缩至干，将浓缩后的残余物加入到二氯甲烷(30mL)，将体系置于0℃下加入氨水(15mL)，析出大量白色固体，过滤，得到固体继续用水洗涤(20mL×2)，将固体干燥后得到21b(7.3g,产率97％)。
LCMS m/z＝250.1[M+1]+。
第二步：
将21b(7.3g,29.20mmol)加入到三氯氧磷(30.0mL)中，置于100℃搅拌2小时。然后冷却至室温，体系倾入冰水中(100mL)，再用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到21c(6.0g,产率88％)。
LCMS m/z＝232.1[M+1]+。
第三步：
将21c(6.0g,25.86mmol)加入到无水乙醇(3.0mL)中，置于0℃充分搅拌的同时，加入33％盐酸-乙醇溶液(25mL)，逐渐升至室温搅拌10小时。然后加入乙醚(40mL)，过滤，得到固体继续用乙醚洗涤(100mL×2)，将固体干燥后得到21d(5.8g,产率71％)。
LCMS m/z＝278.1[M-Cl]+。
第四步：
将21d(3.0g,9.58mmol)和1d(2.5g,10.3mmol)加入到冰乙酸(50mL)中，置于60℃搅拌10小时。将反应体系冷却至室温后缓慢加入到碳酸氢钠的饱和水溶液(200mL)中淬灭，再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到21e(1.34g,产率30％)。
LCMS m/z＝457.1[M+1]+。
第五步：
将21e(600mg,1.3mmol)和联硼酸频哪醇酯(519mg,1.9mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM (110mg,0.1mmol)，乙酸钾(400mg,4.0mmol)加入到1,4-二氧六环中(10mL)，将反应瓶内置换为氮气保护后，置于100℃搅拌5小时。将反应液冷却至室温后加入水(50mL)，再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，得到粗品化合物21f(438mg,产率80％)。
LCMS m/z＝423.1[M+1]+。
第六步：
将21f(60mg,0.14mmol)和3a(34mg,0.13mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(10mg,0.01mmol)，碳酸钾(36mg,0.26mmol)加入到1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，将反应瓶内置换为氮气保护后，置于100℃搅拌5小时。将反应液冷却至室温后加入水(2mL)，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到21g(46mg,产率54％)。
LCMS m/z＝605.2[M+1]+。
第七步：
将21g(46mg,0.076mmol)和1g(32mg,0.228mmol)加入到乙腈(3mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，置于室温搅拌16小时。再将反应液用1N的盐酸调pH＝6，继续搅拌至白色固体析出，过滤，用水洗涤固体，在将固体用二氯甲烷溶解后，经过无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩至干，残余物用硅胶柱色谱分离纯化，得到化合物21(10mg,产率22％)。
LCMS m/z＝591.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(br,1H),7.93-7.83(m,3H),7.78-7.67(m,3H),7.53-7.48(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.01-6.95(m,1H),5.59(s,2H),5.08-4.99(m,1H),4.67-4.58(m,1H),4.55-4.45(m,2H),4.43-4.29(m,3H),2.74-2.64(m,1H),2.40-2.29(m,1H)。
实施例11：化合物22的制备
第一步：
将21f(143mg,0.34mmol)和18c(110mg,0.34mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(40mg,0.04mmol)，碳酸钾(140mg,1.01mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液中，将反应瓶内置换为氮气保护后，100℃搅拌5小时。将反应液冷却至室温后加入水(5mL)，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到22b(170mg,产率80％)。
LCMS m/z＝623.1[M+1]+。
第二步：
将22b(50mg,0.08mmol)和1g(34mg,0.24mmol)加入到乙腈(5mL)和水(1mL)的混合溶液中，置于室温搅拌16小时。再将反应液用1N的盐酸调pH＝6，继续搅拌至白色 固体析出，过滤，用水洗涤固体，在将固体用二氯甲烷溶解后，经过无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩至干，残余物用HPLC制备分离，得到化合物22(10mg,产率20％)。
LCMS m/z＝609.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95-7.90(m,1H),7.88-7.82(m,2H),7.80-7.67(m,3H),7.55-7.50(m,1H),7.37-7.31(m,1H),5.68(s,2H),5.06-5.00(m,1H),4.66-4.59(m,1H),4.54-4.45(m,2H),4.40-4.29(m,3H),2.69-2.64(m,1H),2.37-2.30(m,1H)。
实施例12：化合物23的制备
第一步：
将21f(200mg,0.49mmol)和20b(120mg,0.49mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(40mg,0.04mmol)，碳酸钾(140mg,1.01mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液中，将反应瓶内置换为氮气保护后，置于100℃搅拌5小时。将反应液冷却至室温后加入水(5mL)，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到23b(143mg,产率50％)。
LCMS m/z＝587.0[M+1]+。
第二步：
将23b(50mg,0.08mmol)和1g(34mg,0.24mmol)加入到乙腈(5mL)和水(1mL)的混合溶液中，室温搅拌16小时。再将反应液用1N的盐酸调pH＝6，继续搅拌至白色固体析出，过滤，用水洗涤固体，在将固体用二氯甲烷溶解后，经过无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩至干，残余物用硅胶柱色谱分离纯化，得到化合物23(15mg,产率30％)。
LCMS m/z＝573.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92-7.83(m,4H),7.73-7.64(m,3H),7.53-7.47(m,1H),7.37-7.29(m,1H),7.02-6.96(m,1H),5.57(s,2H),5.08-5.00(m,1H),4.66-4.59(m,1H),4.54-4.45(m,2H),4.39-4.29(m,3H),2.75-2.64(m,1H),2.39-2.29(m,1H)。
制剂实施例1：
制剂实施例1-1：规格5mg处方(胶囊)：
制剂实施例1-2：规格40mg处方(胶囊)：
制剂实施例1-3：规格100mg处方(胶囊)：Y-2206004
制剂实施例1-4：规格200mg处方(胶囊)：
以上处方采用工艺：
1.称量：按照处方称量各原辅料(原料药折算含量)。
2.API溶液配制：逐渐将甲醇加入到原料药中，直到溶解完全，得API溶液。
3.环糊精溶液配制：逐渐将水加入到环糊精中，直到溶解完全，得环糊精溶液。
4.包合：将API溶液与环糊精溶液混合后，超声1小时，得溶液。
5.干燥：使用旋蒸，将溶液干燥，完全干燥后将样品取出研磨过筛，得药粉。
6.灌装：按照原料药折算后计算装量进行灌装。
制剂实施例2：
规格100mg处方(胶囊)：Y-2206003
工艺：
1.原料药预处理：使用气流粉碎机对原料药进行粉碎。
2.称量：按照处方称量各原辅料(原料药折算含量)。
3.混合：将称量好的化合物6的tris盐、一水乳糖、十二烷基硫酸钠混合后过筛，得到混粉。
4.灌装：按照原料药折算后计算片重进行灌装。
制剂实施例3：
规格100mg处方(片剂)：Y-2206005
工艺：
1.原料药预处理：使用气流粉碎机对原料药进行粉碎。
2.称量：按照处方称量各原辅料(原料药折算含量)。
3.预混：将称量好的化合物6的tris盐、一水乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅进行混合，混合后过筛，得到预混粉。
4.总混：将称量好的硬脂酸镁加入预混粉中进行混合，得到总混粉。
5.压片：按照原料药折算后计算片重进行压片。
生物测试例
1.HEK293/CRE-luc/GLP-1R细胞活性
细胞：HEK293/CRE-luc/GLP-1R
细胞培养基：DMEM+10％FBS+400μg/ml G418+100μg/ml Hygromycin B
冻存液：90％FBS,10％(V/V)DMSO
检测buffer：DMEM+1％FBS
实验步骤：
细胞用DMEM培养基+10％FBS+400μg/ml G418+100μg/ml Hygromycin B于37℃CO2培养箱中培养，3-4天传代一次。
细胞铺板：胰酶消化调整细胞密度为1.67×105cells/mL；384孔板化合物中每孔接种细 胞60μL(10000cells/孔)；设置NC孔(阴性对照)，背景孔(无细胞)。培养箱孵育约18±2h。
化合物用检测buffer梯度稀释，检测浓度0.01nM～1000nM。
将细胞培养板取出，随后从细胞中吸出全部上清。用1X PBS轻洗2遍。
将稀释好的化合物加入384孔板中(10μL/孔)，每个浓度设置3个复孔。NC孔加10μL检测buffer，密封37℃孵育6h。
将孔板取出，使细胞平衡至室温(至少15min)，随后从细胞中吸出全部上清液。
样品孔中加入10μL/孔Reagent，在室温下孵育5min使细胞裂解。
用BMG酶标仪读取检测结果。
数据处理：
计算平均背景值。
计算诱导倍数(Fold of induction,FI)＝(诱导孔数值–背景值)/(阴性对照孔数值–背景值)。
用Graphpad Prim 8.0软件采用四参数拟合分析，计算样品的EC50数值。
统计分析
所有结果都统计平均数和标准误(Mean±SEM)，使用Graphpad Prism软件进行统计分析。具体的数据以图表形式呈现。P<0.05被认为具有统计学差异。
生物测试结果：
A＜10nM
结论：本发明化合物例如实施例化合物对GLP-1受体有良好的激动作用，其EC50值小于100nM，例如化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物18、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23的EC50值小于10nM。
2.化合物对hERG钾离子通道作用
实验平台：电生理手动膜片钳系统
细胞系：稳定表达hERG钾离子通道的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞
实验方法：稳定表达hERG钾通道的CHO(Chinese Hamster Ovary)细胞，在室温下试验采用全细胞膜片钳技术记录hERG钾通道电流。玻璃微电极由玻璃电极毛胚(BF150-86-10，Sutter)经拉制仪拉制而成，灌注电极内液后的尖端电阻为2-5MΩ左右，将玻璃微电极插入放大器探头即可连接至膜片钳放大器。钳制电压和数据记录由pClamp 10软件通过电脑控制和记录，采样频率为10kHz，滤波频率为2kHz。在得到全细胞记录后，细胞钳制在-80mV，诱发hERG钾电流(IhERG)的步阶电压从-80mV给予一个2s的去极化电压到+20mV，再复极化到-50mV，持续1s后回到-80mV。每10s给予此电压刺激，确定hERG钾电流稳定后(至少1分钟)开始给药过程。化合物每个测试浓度的给药时间为至少1分钟，每个浓度至少测试2个细胞(n≥2)。
数据处理：
数据分析处理采用pClamp 10，GraphPad Prism 5和Excel软件。不同化合物浓度对hERG钾电流(-50mV时诱发的hERG尾电流峰值)的抑制程度用以下公式计算：Inhibition％＝[1–(I/Io)]×100％。
其中，Inhibition％代表化合物对hERG钾电流的抑制百分率，I和Io分别表示在加药后和加药前hERG钾电流的幅度。
化合物IC50使用GraphPad Prism 5软件通过以下方程拟合计算得出：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))
其中，X为供试品检测浓度的Log值，Y为对应浓度下抑制百分率，Bottom和Top分别为最小和最大抑制百分率。
生物测试结果
结论：本发明化合物例如实施例化合物具有较小的hERG抑制作用。
3.小鼠肝微粒体稳定性试验
在37℃条件下，1μM待测化合物与小鼠肝微粒体(0.5mg/mL)辅以NADPH再生体系孵育5、10、20、30和60分钟后，采用LC-MS/MS方法检测所产生的样品中待测化合物浓度。通过对相应的各时间点与化合物的剩余百分比进行计算，得到化合物在小鼠肝微粒体溶液中的半衰期(T1/2)和固有清除率(CLint(mic))。
生物测试结果：
结论：本发明化合物，例如实施例化合物具有较好的小鼠肝微粒体稳定性。例如化合物6、跟对照化合物相比在小鼠肝微粒体中清除率显著趋缓，半衰期显著延长。化合物6与化合物DZ-6的T1/2比值大于2。
4.人肝微粒体稳定性试验
在37℃条件下，1μM待测化合物与人肝微粒体(0.5mg/mL)辅以NADPH再生体系孵育5、10、20、30和60分钟后，采用LC-MS/MS方法检测所产生的样品中待测化合物浓度。通过对相应的各时间点与化合物的剩余百分比进行计算，得到化合物在人肝微粒体溶液中的半衰期(T1/2)和固有清除率(CLint(mic))。
生物测试结果：

结论：本发明化合物例如实施例化合物具有较好的人肝微粒体稳定性。例如化合物6跟对照化合物相比在人肝微粒体中清除率显著趋缓，半衰期显著延长。化合物6与化合物DZ-6的T1/2比值大于3。
5.药代动力学测试
小鼠药代动力学评价
雄性C57小鼠(购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司，许可证号：SCXK(湘)2019-0004)，20-25g，禁食过夜。实验当天18只雄性C57小鼠分为2组，每组9只，分别静脉和灌胃给予剂量为5mg/kg和20mg/kg的受试化合物，于给药前及给药后5,15,30min,1,2,4,6,8和24h经眼眶静脉丛取血0.1ml，置于EDTAK2离心管中，于6000rpm，4℃离心5min后，收集血浆。血浆样品加入含内标(地塞米松，500ng/mL)的乙腈溶液，涡漩后于10000rpm离心10min，取上清进行LC-MS/MS分析。采用WinNonlin Version 8.0(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件中的非房室模型计算药动学参数。
结论：本发明的化合物例如实施例化合物具有良好的口服性能，例如化合物6在C57小鼠的生物利用度＞25％。
食蟹猴药代动力学评价
雄性食蟹猴(饲养于苏州莱奥生物技术有限公司)，体重3～5kg，禁食过夜(14～18h)。实验当天6只雄性食蟹猴分为2组，每组3只，分别静脉和灌胃给予剂量为2mg/kg和10mg/kg的受试化合物，于给药前及给药后5,15,30min,1,2,4,6,8,10,12和24h经四肢静脉取血1ml，置于EDTAK2离心管中，于6000rpm，4℃离心5min后，收集血浆。血浆样品加入含内标(地塞米松，500ng/mL)的乙腈溶液，涡漩后于10000rpm离心10min，取上清进行LC-MS/MS分析。采用WinNonlin Version 8.0(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件中的非房室模型计算药动学参数。
结论：本发明化合物例如实施例化合物具有良好的代谢性能。例如化合物6在猴体内清除率低，半衰期较长，具有药物作用时间更长、给药频率更低的优势。
6.细胞色素P450同工酶抑制性测试
实验目的：测定受试化合物对人肝微粒体细胞色素P450同工酶(CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)活性的抑制作用。
实验操作：将孵育浓度为0,0.03,0.1,0.3,1,3,10,30和100μM的受试化合物分别与含 5个酶混合底物的人肝微粒体溶液(肝微粒体浓度：0.1mg/mL)在37℃水浴中预孵育10min后，加入辅酶因子(NADPH)启动反应；于37℃水浴中继续孵育10min后，加入含内标的冰乙腈溶液终止反应，振荡1min，于4℃、10000rpm条件下离心10min后取上清液进行LC/MS/MS分析，检测各CYP酶底物所产生的代谢物的量。
用各代谢物的生成速率体现各CYP同工酶的活性。设定不加受试物的溶剂对照孵育体系中各同工酶的活性为100％，将含不同浓度受试物时代谢物的生成速率与溶剂对照样品代谢产物的生成速率的比值作为各同工酶的剩余活性百分比。以剩余活性百分比为纵坐标，抑制剂浓度为横坐标，用Graphpad prism 5.0对数据进行作图并计算受试物对各CYP同工酶的IC50值。
结论：本发明的化合物例如实施例化合物对细胞色素P450同工酶抑制活性弱，例如化合物6对CYP2C19、CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4-M抑制活性IC50＞50μM。
7.食蟹猴中的静脉糖耐量实验
实验动物：雄性食蟹猴(饲养于中美冠科生物技术(太仓)有限公司)，体重6.5-7.5Kg，共6只。
实验过程：在整个实验期间，每次采血(ivGTT操作)前，实验动物需过夜禁食，约16小时，按照如下表10-1进行动物分组及给药。
静脉葡萄糖耐量试验(ivGTT)：动物麻醉后先采集基值血，然后开始静脉推注，接着输注。输注15min后开始采集给糖前血糖基值，输注30min后开始给与50％的葡萄糖溶液(0.25g/kg,0.5mL/kg)。整个输注时长为1.0hr。
分别于给药前、-15min(给糖前15min)、0min(给糖前)、给糖后2、5、7、10、20、30min采血，采集后的血液常温放置至少30分钟，然后在常温下离心，3500g/分钟，离心10分钟，取上清液分装，置于2～8℃直至血糖和胰岛素分析。所有的实验数据均采用GraphPad Prism 9.3.1进行分析。
表10-1分组及给药

注：*静脉输注采用Harvard注射泵匀速进行。溶媒为5％聚乙二醇400(PEG400)+95％【20％磺丁基-β-环糊精(SEBCD)】，短暂超声后，溶媒完全溶解后，一次性注射器过滤器过滤后，用于配置药品；现配现用，并调整pH至7.0-7.4。
试验结果见表10-2：
表10-2血糖和胰岛素分析结果
结论：本发明化合物例如实施例化合物可以促进胰岛素的分泌、改善糖耐量和提高葡萄糖清除率。
8.Caco2渗透性测试
试验使用单层Caco-2细胞，在96孔Transwell板中采用三平行孵育。将含有本发明化合物(2μM)或对照化合物：化合物DZ-6、地高辛(10μM)、纳多洛尔(2μM)和美托洛尔(2μM)的转运缓冲溶液(HBSS，10mM HEPES，pH 7.4±0.05)加入顶端侧或基底侧的给药端孔中。对应接收端孔中加入含DMSO的转运缓冲溶液。在37±1℃条件下孵育2小时后，取出细胞板并从顶端和底端各取出适量样品至新的96孔板中。随后加入含内标的乙腈沉淀蛋白。使用LC MS/MS分析样品并测定本发明化合物和对照化合物的浓度。浓度数据用于计算从单层细胞顶端侧向基底侧、以及基底侧向顶端转运的表观渗透系数，从而计算外排率。用荧光黄的渗漏评价孵育2小时后单层细胞的完整性。
表11-1.本发明化合物的Caco2测试结果
结论：本发明化合物例如实施例化合物为低渗透化合物，例如化合物6的外排率低于对照化合物DZ-6。
9.制剂猴药代动力学测试
试验动物：雄性食蟹猴，3～5kg，3～5周岁，3只/组。购于苏州西山中科实验动物有限公司。
试验方法：试验当天，猴按体重随机分组，3只/组。给药前1天禁食不禁水14～18h，给药后4h给食。
表12-1.给药信息
*剂量以Tris盐计，100mgTris盐含游离态82.54mg。
于给药前及给药后通过四肢静脉取血1.0mL，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。灌胃组样品采集时间点为:0,5min,15min,30min,1,2,4,6,8,10,12,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表12-2.测试样品在猴血浆中药代动力学参数
10.小鼠口服葡萄糖耐量试验(OGTT)
雄性C57BL/6-G1p1rem2(hGLP1R)Smoc小鼠中进行OGTT实验，评估GLP-1受体激动剂的降糖作用。动物禁食16h以上进行随机分组采尾尖血，使用血糖仪检测基础空腹血糖值(FBG)，筛选FBG在3.5～6.5mmol/L范围内小鼠口服给药(以tris盐计给药剂量为3.63mg/kg)，对照组给与溶媒。于给药后15min，每组动物灌胃给予25％葡萄糖溶液。采集给糖后15min、30min、45min、1h和2h尾尖血检测血糖值，使用Graphpad Prism软件计算0-2h血糖AUC0-2h计算抑制率。
计算公式：血糖抑制率＝(溶媒组AUC0-2h-给药组AUC0-2h)/溶媒组AUC0-2h×100％
结果：化合物6在3.63mg/kg(以tris盐计，po,single)在hGLP1R小鼠中OGTT实验血糖AUC0-2h下降43.19％。

Claims (15)

  1. 一种药物组合物或药物制剂，其中所述的药物组合物或药物制剂包含活性成分A和药用赋形剂，所述的活性成分A选自通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
    环B选自C6-10芳环或5至12元杂芳环，所述的芳环或杂芳环任选被1至4个RB取代，所述的杂环基或杂芳环含有1至3个选自O、S和N的杂原子；
    环C选自C6-10碳环、5至10元杂环、C6-10芳环或5至10元杂芳环，所述的碳环、杂环、芳环或杂芳环任选被1至4个RC取代，所述的杂环或杂芳环含有1至5个选自O、S和N的杂原子；
    L选自键、O、S、-NRL-、-C(RL)2-、-C(RL)2-C(RL)2-、-Y-C(RL)2-、-C(RL)2-Y-、-Y-C(RL)2-C(RL)2-、-C(RL)2-C(RL)2-Y-或-C(RL)2-Y-C(RL)2-；
    Y选自O、S或-NRL-；
    R1选自H、卤素、OH、-SH、CF3、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-3亚烷基-Z-C0-3亚烷基-R1a、C0-4亚烷基-R1a，所述烷基、烷氧基、亚烷基任选被1至4个选自卤素、＝O、CN、OH、-N(R1b)2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、5至10元杂芳基的取代基所取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1至3个选自O、S和N的杂原子；
    Z选自键、N(R1b)、O或S；
    R1a选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、6至10元芳基或5至12元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R1b)2的取代基所取代，所述烷基、烷氧基任选被1至4个选自H、卤素、＝O、CN、OH、-N(R1b)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
    R1b各自独立地选自H或C1-6烷基，所述烷基任选被1至3个选自卤素、＝O、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
    RL各自独立地选自H、卤素、-SH、CN、OH、CF3、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基，所述的烷基、环烷基或烷氧基任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
    RB、RC或RD各自独立地选自H、卤素、＝O、CN、CF3、OH、-SH、NH2、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基，所述的烷基、环烷基或烷氧基任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
    作为选择，RC与RL分别各自独立的和与其相连的原子共同形成C3-10碳环或3至10元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个H、卤素、＝O、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述烷基、环烷基、烷氧基任选被1至4个选自卤素、＝O、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S和N的杂原子；
    m选自0、1、2、3或4；
    所述药物组合物或药物制剂包含1-600mg活性成分A。
  2. 根据权利要求1所述的药物组合物或药物制剂，其中所述药物组合物或药物制剂包含5-300mg活性成分A。
  3. 根据权利要求2所述的药物组合物或药物制剂，其中所述药物组合物或药物制剂包含5-200mg活性成分A。
  4. 根据权利要求3所述的药物组合物或药物制剂，其中所述药物组合物或药物制剂包含5-100mg活性成分A。
  5. 根据权利要求4所述的药物组合物或药物制剂，其中所述药物组合物或药物制剂包含5mg、10mg、20mg、40mg、100mg或200mg活性成分A。
  6. 根据权利要求1所述的药物组合物或药物制剂，其中所述的药物组合物或药物制剂包含活性成分A和药用赋形剂，所述的活性成分A选自通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
    环B选自取代或者未取代的如下基团之一： 其左边与环C直接相连，当被取代时，任选被1、2或3个RB取代；
    环C选自取代的或者未取代如下基团之一：当被取代时，任选被 1、2或3个RC取代，其左边与L相连接；
    L选自-CH2O-、-OCH2-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2CH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-，且右边与环C连接；
    或者选自其右边与环B相连接，其中的苯环任选被1、2或3个RC取代；
    R1选自
    RB、RC或RD各自独立的选自H、F、Cl、CN、CF3、CHF2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、叔丁基氧基、三氟甲氧基。
  7. 根据权利要求6所述的药物组合物或药物制剂，其中所述的药物组合物或药物制剂包含活性成分A和药用赋形剂，所述的活性成分A选自通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中化合物的结构选自表S-1所示结构之一。
  8. 根据权利要求1所述的药物组合物或药物制剂，通式(I)所述的化合物药学上可接受的盐选自三羟甲基氨基甲烷盐或三乙醇胺盐。
  9. 根据权利要求1所述的药物组合物或药物制剂，活性成分A选自如下结构的三羟甲基氨基甲烷盐，
  10. 根据权利要求1所述的药物组合物或药物制剂，活性成分A选自如下结构的三乙醇胺盐，
  11. 一种药物组合物或药物制剂，包含权利要求1-10任一项所述的活性成分A和药用赋形剂，其中所述的药用赋形剂包含羟丙基-β-环糊精。
  12. 根据权利要求11所述的药物组合物或药物制剂，活性成分A的含量为0.5％-15.4％。
  13. 一种药物组合物或药物制剂，包含权利要求1所述的活性成分A和药用赋形剂，药用赋形剂包含乳糖(优选一水乳糖)或十二烷基硫酸钠，优选地，活性成分A的含量为20％-25％。
  14. 根据权利要求13所述的药物组合物或药物制剂，药用赋形剂进一步含有微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅或硬脂酸镁中的一种或多种。
  15. 一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量活性成分A，治疗有效量优选1-600mg，所述的疾病优选糖尿病。
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