WO2023020566A1 - 一种苯并氮杂芳环衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents

一种苯并氮杂芳环衍生物及其在医药上的应用 Download PDF

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WO2023020566A1
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alkyl
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cyano
halogen
alkoxy
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张晨
廖雨亭
祝国智
唐大超
余彦
唐平明
程新帆
李瑶
倪佳
严庞科
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四川海思科制药有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to a compound described in general formula (I) or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, and its intermediate and preparation method , and its application in the preparation of medicines for treating diseases related to the activity or expression of complement factor B.
  • Complement factor B is a component of the alternative pathway of complement, involved in the body's specific and non-specific immune mechanisms, it contains a serine protease (Serine Protease, SP) domain, when activated, it will provide the alternative pathway Catalytic activity of C3 and C5 convertases.
  • Complement factor B circulates as an inactive proenzyme (i.e., a zymogen) that is activated only after cleavage by the protein factor D.
  • protein factor D can only cleave complement factor B when bound to C3:C3( H2O ) and C3b in the activated form.
  • Complement factor B is produced as a single chain protein and is cleaved by factor D to yield two peptide fragments (Ba and Bb).
  • the Bb region (containing the SP domain) still binds to C3(H 2 O) and C3b, forming the alternative pathway convertase [C3(H 2 O)Bb and C3bBb].
  • the SP domain of Bb has special catalytic activity for the cleavage of C3 molecules.
  • Addition of another C3b molecule to the alternative pathway C3 convertase produces a C5 convertase (C3bBbC3b).
  • complement factor B is a key enzyme in the activation of the complement alternative pathway and may serve as a suitable target for inhibiting the complement activation pathway.
  • the object of the present invention is to provide a compound capable of inhibiting complement factor B or its stereoisomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, and its intermediate and preparation
  • the compound of the present invention has good complement factor B inhibitory activity, good inhibition rate of C3a level in vivo, bioavailability and safety.
  • the present invention provides a compound described in general formula (I) or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, wherein
  • the compound of general formula (I) is selected from compounds represented by general formula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) or (If),
  • the compound of general formula (I) is selected from compounds represented by general formula (Id-1) or general formula (Id-2)
  • the compound of general formula (I) is selected from compounds represented by general formula (Id-3), general formula (Id-4),
  • the compound of general formula (I) is selected from compounds represented by general formula (Id-5), general formula (Id-6), general formula (Id-7), general formula (Id-8),
  • R 1 is selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy , C 1-4 alkylthio, -WR 1d , C 3-6 carbocyclyl or 4 to 8 membered heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, carbon
  • R 1 is selected from R 1A ;
  • each R is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, cyano, NH2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, methoxy , ethoxy, isopropoxy, vinyl, ethynyl, propynyl, propargyl, methylthio, ethylthio, cyclopropyl, cyclobutyl, -O-cyclopropyl, -O- Cyclobutyl, -O-cyclopentyl, wherein the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, vinyl, ethynyl, Proynyl, propargyl, methylthio, ethylthio, cyclopropyl, cyclobutyl, -O-cyclopropyl, methyl, e
  • each R1 is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, cyano, NH2 , -OCD3 , CD3 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, cyclopropyl, ethynyl, -CH 2 -cyclopropyl or -O-cyclopropyl;
  • each R 1 is independently selected from -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 ,
  • R 1 is selected from H, F, Cl, Br, I, -OCD 3 , CD 3 , methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, cyclo Propyl, -CH 2 -cyclopropyl or -O-cyclopropyl;
  • R 1 is selected from -OCH 3 or -OCD 3 ;
  • W is selected from O or S;
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • p is selected from 0, 1 or 2;
  • X1 and X2 are each independently selected from N or CR3 ;
  • X 1 is selected from CR 3 and X 2 is selected from CR 3 ;
  • X1 is selected from N and X2 is selected from CR3 ;
  • X 1 is selected from CR 3 and X 2 is selected from N;
  • X is selected from N or CH, and X is selected from N or CH, wherein the CH is optionally substituted with 1 methyl or ethyl;
  • X and X are each independently selected from N;
  • Y is selected from NR 7 or C(R 7 ) 2 ;
  • Y is selected from CR 7 R 7' ;
  • Y is selected from NR 7A ;
  • Y is selected from C(R 7a ) 2 ;
  • Y is selected from C(R 7B ) 2 ;
  • Y is selected from n is selected from 1, 2 or 3;
  • each R3 is independently selected from H, methyl, or ethyl
  • R 2 is selected from halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, wherein the alkyl, alkoxy are optionally further replaced by 0 to 4 selected from H, D, Substituents of halogen, OH, cyano or NH 2 ;
  • R 2 is selected from halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy, wherein the alkyl, alkoxy are optionally further selected from 0 to 4 selected from H, D, Substituents of halogen, OH, cyano or NH 2 ;
  • R is selected from F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, or isopropoxy, wherein The methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy or isopropoxy groups are optionally further replaced by 0 to 4 selected from H, D, F, Cl, Br, Substituents of I, OH, cyano or NH 2 ;
  • R is selected from F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, or isopropoxy;
  • each R is independently selected from F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl;
  • R is selected from F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl;
  • each R2 is independently selected from CD3 , CHD2 , CH2D ;
  • each R 2 is independently selected from -CH 3 , -CD 3 ;
  • each R6 is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, methoxy, ethoxy base or isopropoxy;
  • each R6 is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl;
  • R is selected from H
  • 2 R 7B together form the following ring with the carbon to which they are attached:
  • R 7' is selected from R 7 ;
  • R 7 ' is selected from H, F, OH, NH 2 , methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, wherein said methyl, ethyl, methoxy, ethoxy Optionally further substituted by 0 to 4 substituents selected from H, D, F, Cl, Br, CF 3 , OH, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
  • selected from is selected from a single bond or a double bond, when selected from a double bond, R 7' is absent, and middle At most 1 selected from double bonds;
  • Ring B is selected from the group consisting of oxetanyl, oxolyl, oxanyl, thietanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl, wherein the oxetanyl, oxolyl, oxanyl, thiolyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or pipe
  • Ring B is selected from the group consisting of oxetanyl, oxolyl, oxanyl, thietanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl, wherein the oxetanyl, oxolyl, oxanyl, thiolyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or pipe
  • R 6 in each independently selected from H, F, Cl, Br, CF 3 , methyl or ethyl;
  • R 7 is selected from C 2-4 alkynyl, phenyl, C 3-6 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl
  • R 7 is selected from one of substituted or unsubstituted following groups: ethynyl, propynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl , morpholinyl, piperazinyl, oxetanyl, oxolyl, oxanyl, pyrazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, iso Oxazolyl, triazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl or pyrimidinyl, R 7 'is selected from H, F, OH, NH 2 , or substituted or unsubstituted one of the following groups: methyl, ethyl, propynyl,
  • R 7 is selected from one of substituted or unsubstituted following groups: ethynyl, propynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl , morpholinyl, piperazinyl, oxetanyl, oxolyl, oxanyl, pyrazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, iso Oxazolyl, triazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl or pyrimidinyl, R 7 'is selected from H, F, OH, NH 2 , or substituted or unsubstituted one of the following groups: methyl, ethyl, propynyl,
  • R in is selected from ethynyl, propargyl, propargyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, wherein said propynyl, propargyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl
  • the group is optionally further substituted by 0 to 4 substituents selected from H, D, F, Cl, Br, CF 3 , OH, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl
  • R 7 ' is selected from H, F, OH, NH 2 , methyl, ethyl, methoxy, and ethoxy, wherein the methyl, ethyl, methoxy, and ethoxy are optionally further replaced by 0 to 4
  • R 7 is selected from R 7B , and two R 7B together form the following ring with the carbon to which they are attached:
  • R 7 is selected from R 7A or R 7a ;
  • R 7a is selected from F, Cl, Br, I, CF 3 , -CH 2 F, vinyl, ethynyl, propynyl, propargyl, -CH 2 -propynyl, -CH 2 -cyclopropyl, -CH 2 -cyclobutyl, -CH 2 -azetidinyl, -CH 2 OCH 3 , -OCH 2 CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 OCH 3 , -CH 2 CF 3.
  • each R is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, said methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, and isopropoxy are further replaced by 1 to 3 selected from halogen, ethynyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy , C 1-4 alkyl substituted C 2-4 alkenyl, C 1-4 alkyl substituted C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkyloxy substituted C 1-4 alkoxy, halogen substituted C 1-4 alkyl, hydroxy substituted C 1-4 alkyl, cyano substituted C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or 3 to 8 membered heterocyclic substituents;
  • each R is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, said methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, and isopropoxy are further selected from 1 to 3 of F, Cl, Br, I, ethynyl, methoxy, ethoxy, Substituents of CF 3 , -CH 2 F, cyclopropyl, cyclobutyl, azetidinyl or pyrrolidinyl;
  • R 6 and R 7 at adjacent positions may form a double bond
  • two R 6 and the atoms to which they are attached together form a C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl, wherein the cycloalkyl or heterocyclyl is optionally further replaced by 0 to 4 selected from H, halogen, OH, O, cyano, NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen substituted C 1-6 alkyl, hydroxy substituted C 1-6 alkane substituted by a C 1-6 alkyl substituent substituted by a cyano group or a cyano group, wherein the heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S or N;
  • two R 6 and the atoms to which they are attached together form cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, oxolyl, oxanyl, thiolanyl , azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl;
  • selected from Indicates a single bond or a double bond, and contains only one double bond
  • selected from Its top is connected with R4 ;
  • R is selected from C 5-12 carbocyclyl, 5-12 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, wherein the carbocyclyl, heterocyclic
  • the base, aryl or heteroaryl is optionally further substituted by 0 to 4 R, wherein the heterocyclyl or heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S or N;
  • R 4 is selected from C 5-7 monocyclic carbocyclyl, C 5-12 acyclic carbocyclyl, C 5-12 spirocyclic carbocyclyl, C 5-12 bridged ring carbocyclyl , 5 to 7 membered monocyclic heterocyclic group, 5 to 12 membered ring heterocyclic group, 5 to 12 membered spirocyclic heterocyclic group or 5 to 12 membered bridged ring heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5 to 10-membered heteroaryl, wherein the carbocyclyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally further substituted by 0 to 4 R 5 , wherein the heterocyclyl or heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S or N;
  • R 4 is selected from C 5-6 monocyclic carbocyclyl, C 5-10 acyclic carbocyclyl, C 5-11 spirocyclic carbocyclyl, C 5-12 bridged ring carbocyclyl , 5 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, 5 to 10 membered ring heterocyclic group, 5 to 11 membered spirocyclic heterocyclic group, 5 to 12 membered bridged ring heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5 to 10-membered heteroaryl, wherein the carbocyclyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally further substituted by 0 to 4 R 5 , wherein the heterocyclyl or heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S or N;
  • each R is independently selected from cyclopentyl, cyclohexyl, benzocyclohexyl, benzocyclopentyl, phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, or naphthyl,
  • the cyclopentyl, cyclohexyl, benzocyclohexyl, benzocyclopentyl, phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidyl or naphthyl are optionally further substituted by 0 to 4 R ;
  • each R4 is independently selected from
  • R is selected from
  • R is selected from Wherein said R is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from F, Cl, Br, I, OH, cyano, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
  • R is selected from Wherein said R is optionally further substituted by 0, 1, 2 or 3 substituents selected from F, Cl, Br, I, OH, cyano, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy ;
  • R 1c is selected from OH, NH 2 , C 1-6 alkoxy, NHC 1-4 alkyl, or N(C 1-4 alkyl) 2 ;
  • R 1c is selected from OH, NH 2 , C 1-4 alkoxy, NHC 1-4 alkyl, or N(C 1-4 alkyl) 2 ;
  • R 1c is selected from OH, NH 2 , methoxy, ethoxy, NHCH 3 , N(CH 3 ) 2 ;
  • each of R 4e and R 4f is independently selected from H, OH, -NR 1a R 1b , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, or 5 to 12-membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S or N;
  • each of R 4e and R 4f is independently selected from H, OH, -NR 1a R 1b , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl, 5 to 10-membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S or N;
  • R 4e , R 4f are each independently selected from H, OH, NH 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, or cyclobutyl ;
  • each R is independently selected from H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, oxetanyl, azetidinyl , pyrrolidinyl or phenyl, wherein the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, oxetyl, azetidinyl, pyrrolidine
  • each R is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, oxetanyl, azetidinyl, pyrrole Alkyl, phenyl, -CH 2 -cyclopropyl or -CH 2 -cyclobutyl;
  • R 8 , R 9 , or R 10 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, cyano, CF 3 , NH 2 , methyl, or ethyl;
  • R 7 is selected from H, OH, -NR 1a R 1b , unsubstituted C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, cyano C 1-6 alkyl group or unsubstituted C 1-6 alkoxy group, and two R 7 and the carbon atom connected to it do not form a 3-6 membered heterocyclic group together, one of the following conditions must be met:
  • X2 is selected from N;
  • R 7 is selected from H, OH, -NR 1a R 1b , unsubstituted C 1-4 alkyl, hydroxy C 1-4 alkyl, cyano C 1-4 alkyl group or unsubstituted C 1-4 alkoxy group, and two R 7 and the carbon atom connected to it do not form a 3-6 membered heterocyclic group together, one of the following conditions must be met:
  • X2 is selected from N;
  • the compound of general formula (I) is not a racemate as shown in the following compounds: And general formula (I)
  • p is selected from 0, 1 or 2;
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • W is selected from O or S
  • R 2 is selected from halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, wherein the alkyl, alkoxy are optionally further replaced by 0 to 4 selected from H, halogen, OH, cyano or NH 2 substituents are substituted;
  • X 1 and X 2 are each independently selected from N or CR 3 ;
  • Y is selected from NR 7 or C(R 7 ) 2 ;
  • R 6 and R 7 at adjacent positions can form a double bond
  • two R 6 and the atoms connected to them together form a C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclic group, wherein the cycloalkyl or heterocyclic group is optionally further replaced by 0 to 4 members selected from H , halogen, OH, O, cyano, NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen substituted C 1-6 alkyl, hydroxy substituted C 1-6 alkyl, or C1-6 alkyl substituents substituted by cyano, wherein the heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S or N;
  • R 1c is selected from OH, NH 2 , C 1-6 alkoxy, NHC 1-4 alkyl or N(C 1-4 alkyl) 2 ;
  • R is selected from C 5-12 carbocyclyl, 5 to 12 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl or 5 to 12 membered heteroaryl, wherein the carbocyclyl, heterocyclyl, aryl or hetero Aryl is optionally further substituted by 0 to 4 R, wherein the heterocyclyl or heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S or N;
  • R 4e , R 4f are each independently selected from H, OH, -NR 1a R 1b , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl or 5 to 12 membered heterocyclyl, wherein said heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S or N;
  • R 7 is selected from H, OH, -NR 1a R 1b , unsubstituted C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, cyano C 1-6
  • R 7 is selected from H, OH, -NR 1a R 1b , unsubstituted C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, cyano C 1-6
  • X 2 is selected from N.
  • R 2 is selected from halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy, wherein the alkyl and alkoxy are optionally further replaced by 0 to 4 selected from H, D, halogen, OH, cyano Or the substituent of NH 2 is substituted;
  • X 1 and X 2 are each independently selected from N or CR 3 ;
  • R 6 and R 7 at adjacent positions can form a double bond
  • two R 6 and the atoms connected to them together form a C 3-6 cycloalkyl group or a 3-6 membered heterocyclic group, wherein the cycloalkyl group and heterocyclic group are optionally further selected from 0 to 4 H , halogen, OH, O, cyano, NH 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogen substituted C 1-4 alkyl, hydroxy substituted C 1-4 alkyl, cyano Substituents of C 1-4 alkyl substituted by radicals, wherein the heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S or N;
  • R 1c is selected from OH, NH 2 , C 1-4 alkoxy, NHC 1-4 alkyl or N(C 1-4 alkyl) 2 ;
  • R is selected from C 5-7 monocyclic carbocyclyl, C 5-12 acyclic carbocyclyl, C 5-12 spirocyclic carbocyclyl, C 5-12 bridged ring carbocyclyl, 5-7 membered unit Ring heterocyclyl, 5 to 12 membered ring heterocyclyl, 5 to 12 membered spirocyclic heterocyclyl or 5 to 12 membered bridged ring heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5 to 10 membered heteroaryl , wherein the carbocyclyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally further substituted by 0 to 4 R 5 , wherein the heterocyclyl or heteroaryl contains 1 to 4 selected from O, S or N heteroatoms;
  • R 4e and R 4f are each independently selected from H, OH, -NR 1a R 1b , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl, 5 to 10 membered heterocyclyl, wherein said heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S or N;
  • R 7 is selected from H, OH, -NR 1a R 1b , unsubstituted C 1-4 alkyl, hydroxy C 1-4 alkyl, cyano C 1-4 alkane group or unsubstituted C 1-4 alkoxy group, and when two R 7 and the carbon atom connected to it do not form a 3-6 membered heterocyclic group together, one of the following conditions must be met:
  • X 2 is selected from N.
  • R is selected from F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy or isopropoxy, wherein the methyl, ethyl , propyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy or isopropoxy are optionally further replaced by 0 to 4 selected from H, D, F, Cl, Br, I, OH, cyano Or the substituent of NH 2 is substituted;
  • R is selected from C 5-6 monocyclic carbocyclyl, C 5-10 acyclic carbocyclyl, C 5-11 spirocyclic carbocyclyl, C 5-12 bridged ring carbocyclyl, 5-6 membered unit Ring heterocyclyl, 5-10 membered ring heterocyclyl, 5-11 membered spirocyclic heterocyclyl, 5-12 membered bridged ring heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl , wherein the carbocyclyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally further substituted by 0 to 4 R 5 , wherein the heterocyclyl or heteroaryl contains 1 to 4 selected from O, S or N heteroatoms;
  • R 4e , R 4f are each independently selected from H, OH, NH 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl or cyclobutyl;
  • R 8 , R 9 or R 10 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, cyano, CF 3 , NH 2 , methyl or ethyl;
  • each n is independently selected from 0, 1 or 2;
  • R d are each independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl , tert-butyl, methoxy, ethoxy, and isopropoxy are further replaced by 1 to 3 selected from halogen, ethynyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkane C 2-4 alkenyl substituted by radical, C 2-4 alkynyl substituted by C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy substituted by C 1-4 alkyloxy, C 1-4 alkoxy substituted by halogen Substituted by C 1-4 alkyl substituted by hydroxyl group, C 1-4 alkyl substituted by cyano group, C 3-6 cycloalkyl or 3 to 8 membered heterocyclic group;
  • two R 6 and the atoms connected to it together form cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, oxetyl, oxanexyl, thiacyclopentyl , azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl;
  • Each R is independently selected from cyclopentyl, cyclohexyl, benzocyclohexyl, benzocyclopentyl, phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidyl or naphthyl, said cyclopentyl, Cyclohexyl, benzocyclohexyl, benzocyclopentyl, phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidyl or naphthyl are optionally further substituted by 0 to 4 R 5 ;
  • R 4 are each independently selected from
  • R 4 are each independently selected from
  • Each R 1 is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, cyano, NH 2 , -OCD 3 , CD 3 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy Base, ethoxy, isopropoxy, cyclopropyl, ethynyl, -CH 2 -cyclopropyl or -O-cyclopropyl;
  • each R 1 is independently selected from -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 ,
  • R are each independently selected from F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl;
  • R 2 are each independently selected from CD 3 , CHD 2 , CH 2 D;
  • Each R3 is independently selected from H, methyl or ethyl
  • Each R 1 is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, cyano, NH 2 , -OCD 3 , CD 3 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy Base, ethoxy, isopropoxy, cyclopropyl, ethynyl, -CH 2 -cyclopropyl or -O-cyclopropyl;
  • each R 1 is independently selected from -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 ,
  • R are each independently selected from F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl;
  • each R 2 is independently selected from CD 3 , CHD 2 , CH 2 D;
  • Each R3 is independently selected from H, methyl or ethyl
  • R 4 are each independently selected from
  • R 6 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl;
  • the compound represented by the aforementioned general formula (Id) or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, generally Formula (Id) compound is selected from the compound shown in general formula (Id-1) or general formula (Id-2),
  • R4 is selected from Wherein said R is optionally further substituted by 0, 1, 2 or 3 substituents selected from F, Cl, Br, I, OH, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy replace;
  • R 1 is selected from H, F, Cl, Br, I, -OCD 3 , CD 3 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, -CH 2 -C 3 -6 cycloalkyl or -OC 3-6 cycloalkyl, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl are optionally further substituted by 0 to 4 F, ethynyl or propargyl;;
  • R 2 is selected from F, Cl, Br, I, C 1-4 alkyl
  • the compound represented by the aforementioned general formula (Id) or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, generally Formula (Id) compound is selected from the compound shown in general formula (Id-1) or general formula (Id-2),
  • R4 is selected from Wherein said R is optionally further substituted by 0, 1, 2 or 3 substituents selected from F, Cl, Br, I, OH, cyano, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy ;
  • R 1 is selected from H, F, Cl, Br, I, -OCD 3 , CD 3 , methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, cyclopropyl, -CH 2 - cyclopropyl or -O-cyclopropyl;
  • each R 1 is independently selected from -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 ,
  • R is selected from F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl;
  • each R 2 is independently selected from CD 3 , CHD 2 , CH 2 D;
  • the compound represented by the aforementioned general formula (I) or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, generally Formula (I) compound is selected from the compound shown in general formula (Id-3), general formula (Id-4),
  • R 7 is selected from C 2-4 alkynyl, C 3-6 carbocyclyl, 3-8 membered heterocyclyl
  • X1 is selected from N or CH
  • X2 is selected from N or CH, wherein the CH is optionally substituted by 1 methyl or ethyl group
  • R 7 is selected from C 2-4 alkynyl, phenyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl
  • R 7 is selected from one of substituted or unsubstituted following groups: ethynyl, propynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, Linyl, piperazinyl, oxetanyl, oxolyl, oxanyl, pyrazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazole base, triazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl or pyrimidinyl, R 7 ' is selected from H, F, OH, NH 2 , or substituted or un Substituted with one of the following groups: methyl, ethyl, propyl, isopropy
  • Each R6 is independently selected from H, F, Cl, Br, CF3 , methyl or ethyl;
  • R 1 , R 2 and R 4 are the same as those in the fifth embodiment of the present invention.
  • R 7 is selected from one of substituted or unsubstituted following groups: ethynyl, propynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, Linyl, piperazinyl, oxetanyl, oxolyl, oxanyl, pyrazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazole base, triazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl or pyrimidinyl, R 7 ' is selected from H, F, OH, NH 2 , or substituted or un Substituted with one of the following groups: methyl, ethyl, propyl, isopropy
  • R 1 , R 2 and R 4 are the same as those in the sixth embodiment of the present invention.
  • the compound represented by the aforementioned general formula (Id-3), general formula (Id-4) or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals is represented by the aforementioned general formula (Id-3), general formula (Id-4) or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals,
  • R4 is selected from Wherein said R is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from F, Cl, Br, I, OH, cyano, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
  • the compound represented by the following general formula (Id-5) or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or eutectic is represented by the following general formula (Id-5) or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or eutectic,
  • R 1 is selected from -OCH 3 or -OCD 3 ;
  • R 2 is selected from -CH 3 or -CD 3 ;
  • n is selected from 1, 2 or 3.
  • the compound represented by the following general formula (Id-6) or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or eutectic is represented by the following general formula (Id-6) or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or eutectic,
  • R 1 is selected from -OCH 3 or -OCD 3 ;
  • R 2 is selected from -CH 3 or -CD 3 .
  • R 1 is selected from -OCH 3 or -OCD 3 ;
  • R 2 is selected from -CH 3 or -CD 3 .
  • the compound of general formula (I) is selected from general formula (Id-3-a), general formula (Id-5-a), general formula (Id-6-a), general formula Compounds shown in formula (Id-7-a), general formula (Id-8-a),
  • the present invention relates to a compound or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, wherein the compound is selected from one of the structures in Table E-1.
  • R 1 is selected from R 1A .
  • each R 1 is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, cyano, NH 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, methyl Oxygen, ethoxy, isopropoxy, vinyl, ethynyl, propynyl, propargyl, methylthio, ethylthio, cyclopropyl, cyclobutyl or -WR 1d , wherein the methyl radical, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, vinyl, ethynyl, propynyl, propargyl, methylthio,
  • each R 1 is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, cyano, NH 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, methyl Oxy, ethoxy, isopropoxy, vinyl, ethynyl, propynyl, propargyl, methylthio, ethylthio, cyclopropyl, cyclobutyl, -O-cyclopropyl, - O-cyclobutyl, -O-cyclopentyl, wherein the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, vinyl, acety
  • each R is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, cyano, NH 2 , -OCD 3 , CD 3 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy radical, isopropoxy, cyclopropyl, ethynyl, -CH 2 -cyclopropyl or -O-cyclopropyl.
  • R is selected from H, F, Cl, Br, I, -OCD 3 , CD 3 , methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, cyclopropyl, -CH 2 -cyclopropyl or -O-cyclopropyl.
  • each R 1 is independently selected from -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 ,
  • the present invention relates to some embodiments of general formula (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4)), R is selected from H, F, Cl, Br, I, - OCD 3 , CD 3 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl or -OC 3-6 cycloalkyl.
  • the present invention relates to some embodiments of general formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) or (Ie), W is selected from O or S.
  • n is selected from 0,1,2.
  • the present invention relates to some embodiments of general formula (I), (Ia), (Ib), X 1 and X 2 are each independently selected from N or CR 3 .
  • the present invention relates to some embodiments of general formula (I), (Ia), (Ib), X 1 is selected from CR 3 , and X 2 is selected from CR 3 .
  • the present invention relates to some embodiments of general formula (I), (Ia), (Ib), X 1 is selected from N, X 2 is selected from CR 3 .
  • the present invention relates to some embodiments of general formula (I), (Ia), (Ib), X 1 is selected from CR 3 , and X 2 is selected from N.
  • the present invention relates to some embodiments of general formula (I), (Ia), (Ib), X 1 and X 2 are each independently selected from N.
  • Y is selected from NR 7 or C(R 7 ) 2 .
  • Y is selected from NR 7A .
  • Y is selected from C(R 7a ) 2 .
  • the present invention relates to some embodiments of general formula (I), Y is selected from C(R 7B ) 2 .
  • the present invention relates to some embodiments of general formula (I), selected from
  • the present invention relates to some embodiments of the general formula (If), selected from
  • each R3 is independently selected from H, methyl or ethyl.
  • the present invention relates to general formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), ( In some embodiments of Ie) or (If), R is selected from halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, wherein the alkyl and alkoxy are optionally further replaced by 0 to 4 Substituents selected from H, D, halogen, OH, cyano or NH2 .
  • the present invention relates to general formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), ( In some embodiments of Ie) or (If), R is selected from halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy, wherein the alkyl and alkoxy are optionally further replaced by 0 to 4 Substituents selected from H, D, halogen, OH, cyano or NH2 .
  • R is selected from F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy or iso Propoxy, wherein the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy or isopropoxy are optionally further replaced by 0 to 4 selected from H, D, Substituents of F, Cl, Br, I, OH, cyano or NH2 .
  • the present invention relates to general formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), ( In some embodiments of le) or (If), R is selected from F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy or iso Propoxy.
  • each R is independently selected from F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl.
  • the present invention relates to general formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), ( In some embodiments of le) or (If), R is selected from F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl.
  • each R 2 is independently selected from CD 3 , CHD 2 , CH 2 D.
  • the present invention relates to some embodiments of general formula (Id-1), (Id-2), R 2 is selected from F, Cl, Br, I, C 1-4 alkyl.
  • each R 6 is independently selected from H, halogen, OH, -NR 1a R 1b , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, wherein the alkyl , alkoxy is optionally further substituted by 0 to 4 C 1- 6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by hydroxy, C 1-6 alkyl substituted by cyano, C 3-6 cycloalkyl or a substituent of 3 to 8 membered heterocyclic group, wherein the hetero Cyclic groups contain 1 to 4 heteroatoms selected from O, S or N.
  • each R 6 is independently selected from H, halogen, OH, -NR 1a R 1b , C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy, wherein the alkyl , alkoxy is optionally further substituted by 0 to 4 C 1- 4 alkyl, C 1-4 alkyl substituted by hydroxy, C 1-4 alkyl substituted by cyano, C 3-6 cycloalkyl or 3 to 8 membered heterocyclic group, wherein the hetero Cyclic groups contain 1 to 4 heteroatoms selected from O, S or N.
  • each R is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, Methoxy, Ethoxy or Isopropoxy.
  • each R 6 is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl.
  • R is selected from H.
  • R 7 is selected from R 7A , R 7B or R 7a .
  • R 7 is selected from R 7' .
  • R is selected from H, methoxymethyl, methoxyethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, nitrogen Butyl, azocyclopentyl, azacyclohexyl, oxetanyl, oxolyl, oxetanyl.
  • the present invention relates to some embodiments of the general formula (Id-2), 2 R 7B together with the carbon to which they are attached form a ring as follows:
  • R 7 is selected from methoxymethyl, methoxyethyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl or 4 to 7 member heterocycle,.
  • the present invention relates to some embodiments of the general formula (Id-2), 2 R 7B together with the carbon to which they are attached form a 4-7 membered heterocycle (preferably a 4-6 membered heterocycle) as follows.
  • each R d is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy
  • the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, and isopropoxy groups are further replaced by 1 to 3 selected from halogen, ethynyl, and C2-4 alkynyl , C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkyl substituted C 2-4 alkenyl, C 1-4 alkyl substituted C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkyloxy substituted C 1 -4 alkoxy, halogen substituted C 1-4 alkyl, hydroxy substituted C 1-4 alkyl , cyano substituted C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or 3 to 8 membered hetero
  • each R d is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy
  • the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, and isopropoxy groups are further replaced by 1 to 3 selected from F, Cl, Br, I, ethynyl, Substituents of methoxy, ethoxy, CF 3 , -CH 2 F, cyclopropyl, cyclobutyl, azetidinyl or pyrrolidinyl.
  • the present invention relates to general formula (I), (Id), (Id-1), (Id-2), in some embodiments, two R 7 form 3-6 membered heterocyclyl together with the carbon atom that it is attached to,
  • the present invention relates to some embodiments of general formula (I) or (Ib), R 6 and R 7 at adjacent positions may form a double bond.
  • the present invention relates to some embodiments of the general formula (I) or (Id), two R 6 and the atoms connected to it together form cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, oxolane , oxanyl, thiolanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl.
  • the present invention relates to some embodiments of general formula (I), selected from Denotes a single or double bond, with only one double bond in it.
  • the present invention relates to some embodiments of general formula (I), selected from Its upper part is connected with R4 .
  • each R 6 is independently selected from H, F, Cl, Br, CF 3 , methyl, ethyl.
  • R 7 is selected from C 2-4 alkynyl, C 3-6 carbocyclyl, 3 to 8 membered heterocyclyl
  • R 7 is selected from one of substituted or unsubstituted following groups: ethynyl, propynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl , azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, oxetanyl, oxolyl, oxanyl, pyrazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, Furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl or pyrimidinyl, R 7 ' Selected from H, F, OH, NH 2 , or one of the following substituted or unsubstituted
  • R 7 is selected from one of substituted or unsubstituted following groups: ethynyl, propynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl , azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, oxetanyl, oxolyl, oxanyl, pyrazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, Furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl or pyrimidinyl, R 7 ' Selected from H, F, OH, NH 2 , or one of the following substituted or unsubstituted
  • OH, O, cyano, NH 2 , methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, ethynyl, propynyl, propargyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Substituents of azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl.
  • R is selected from ethynyl, propynyl, propargyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, wherein said propynyl, Propargyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl are optionally further replaced by 0 to 4 selected from H, D, F, Cl, Br, CF 3 , OH, methyl, ethyl, methoxy, Ethoxy, cyclopropyl substituents, R 7 'is selected from H, F, OH, NH 2 , methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, wherein the methyl, ethyl, Methoxy and ethoxy are optionally further substituted by 0 to 4 substituents selected from H, D, F, Cl, Br, CF 3 , OH, methyl, ethyl, methoxy
  • the present invention relates to some embodiments of general formula (Id-3), (Id-4), X 1 is selected from N or CH, X 2 is selected from N or CH, wherein said CH is optionally replaced by 1 methyl or Ethyl substitution.
  • the present invention relates to some embodiments of general formula (Id-3), (Id-4), X 1 is selected from CH, and X 2 is selected from CH.
  • R is selected from C 5-12 carbocyclyl, 5-12 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, wherein said Carbocyclyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are optionally further substituted by 0 to 4 R, wherein said heterocyclyl or heteroaryl contains 1 to 4 heterocyclyls selected from O, S or N atom.
  • R 4 is selected from C 5-7 monocyclic carbocyclyl, C 5-12 acyclic carbocyclyl, C 5-12 spirocyclic carbocyclyl, C 5-12 Member bridged ring carbocyclyl, 5 to 7 membered monocyclic heterocyclyl, 5 to 12 membered ring heterocyclyl, 5 to 12 membered spirocyclic heterocyclyl or 5 to 12 membered bridged ring heterocyclyl, C 6 -10 aryl or 5 to 10-membered heteroaryl, wherein the carbocyclyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally further substituted by 0 to 4 R 5 , wherein the heterocyclyl or Heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from O
  • R 4 is selected from C 5-6 monocyclic carbocyclyl, C 5-10 acyclic carbocyclyl, C 5-11 spirocyclic carbocyclyl, C 5-12 Member bridged ring carbocyclyl, 5 to 6 membered monocyclic heterocyclyl, 5 to 10 membered ring heterocyclyl, 5 to 11 membered spirocyclic heterocyclyl, 5 to 12 membered bridged ring heterocyclyl, C 6 -10 aryl or 5 to 10-membered heteroaryl, wherein the carbocyclyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally further substituted by 0 to 4 R 5 , wherein the heterocyclyl or Heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from O
  • each R is independently selected from cyclopentyl, cyclohexyl, benzocyclohexyl, benzocyclopentyl, phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidine Base or naphthyridyl, said cyclopentyl, cyclohexyl, benzocyclohexyl, benzocyclopentyl, phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidyl or naphthyl are optionally further replaced by 0 to 4 R 5 substitutions.
  • the present invention relates to general formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), ( In some embodiments of le) or (If), each R is independently selected from
  • the present invention relates to general formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), ( In some embodiments of le) or (If), each R is independently selected from
  • the present invention relates to general formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), ( In some embodiments of le) or (If), R is selected from Wherein said R is optionally further substituted by 0, 1, 2 or 3 substituents selected from F, Cl, Br, I, OH, cyano, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy .
  • the present invention relates to some embodiments of general formula (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), R is selected from Wherein said R is optionally further substituted by 0, 1, 2 or 3 substituents selected from F, Cl, Br, I, OH, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy replace.
  • the present invention relates to general formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), ( In some embodiments of le) or (If), R 1c is selected from OH, NH 2 , C 1-6 alkoxy, NHC 1-4 alkyl or N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • the present invention relates to general formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), ( In some embodiments of le) or (If), R 1c is selected from OH, NH 2 , C 1-4 alkoxy, NHC 1-4 alkyl or N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • the present invention relates to general formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), ( In some embodiments of le) or (If), R 1c is selected from OH, NH 2 , methoxy, ethoxy, NHCH 3 , N(CH 3 ) 2 .
  • R 4c and R 4d are each independently selected from H, OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, -NR 1a R 1b , -OR 1d , C 3-6 carbocyclyl, 4 to 8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5 to 10 membered heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl radical or heteroaryl is optionally substituted by 0 to 4 C 1- 4 alkyl, C 1-4 alkyl substituted by hydroxy, C 1-4 alkyl substituted by cyano, C 3-6 cycloalkyl or 3 to 8 membered heterocyclic group, wherein the hetero Cyclic group, heteroaryl group contains 1 to 4
  • R 4e and R 4f are each independently selected from H, OH, -NR 1a R 1b , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 Cycloalkyl or 5 to 12 membered heterocyclyl, wherein said heterocyclyl contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S or N.
  • R 4e and R 4f are each independently selected from H, OH, -NR 1a R 1b , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or C 3-6 Cycloalkyl, 5- to 10-membered heterocyclic group, wherein the heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S or N.
  • R 4e and R 4f are each independently selected from H, OH, NH 2 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, ring Propyl or cyclobutyl.
  • each R 1d is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-8 carbocyclyl or 4 to 10 membered heterocyclyl, wherein the alkyl, carbon
  • each R 1d is independently selected from H, C 1-4 alkyl, C 3-6 carbocyclyl or 4 to 8 membered heterocyclyl, wherein the alkyl, carbon
  • each R 1d is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, oxetanyl, nitrogen Heterocyclobutyl, pyrrolidinyl, phenyl, -CH 2 -cyclopropyl or -CH 2 -cyclobutyl.
  • R 8 , R 9 or R 10 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, cyano, CF 3 , NH 2 , methyl, ethyl.
  • R 1a , R 1b are each independently selected from H, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, wherein the methyl, ethyl, propyl or isopropyl
  • the present invention relates to some embodiments of general formula (I), when Y is selected from C(R 7 ) 2 , R 7 is selected from H, OH, -NR 1a R 1b , unsubstituted C 1-6 alkyl, hydroxyl C 1-6 alkyl, cyano C 1-6 alkyl or unsubstituted C 1-6 alkoxy, and when two R 7 and the carbon atoms connected to them do not form a 3-6 membered heterocyclic group together, One of the following conditions must be met:
  • X 2 is selected from N.
  • the present invention relates to some embodiments of general formula (I), when Y is selected from C(R 7 ) 2 , R 7 is selected from H, OH, -NR 1a R 1b , unsubstituted C 1-4 alkyl, hydroxyl C 1-4 alkyl, cyano C 1-4 alkyl or unsubstituted C 1-4 alkoxy, and when two R 7 and the carbon atoms connected to them do not form a 3-6 membered heterocyclic group together, One of the following conditions must be met:
  • X 2 is selected from N.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, comprising the compound described in the present invention or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, and pharmaceutically acceptable Accepted carrier.
  • the present invention relates to a compound of the present invention or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal or the pharmaceutical composition or drug of the present invention
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation, wherein the pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation comprises a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite , a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a unit preparation (the amount of the main drug in the unit preparation is also referred to as "preparation specification").
  • the present invention also provides a method for treating a disease in a mammal, which comprises administering to the mammal a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, Metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals or pharmaceutical compositions.
  • the mammals of the present invention include humans.
  • Effective amount or “therapeutically effective amount” as used in the present application refers to the administration of a sufficient amount of the compound disclosed in the present application, which will relieve one or more of the diseases or conditions (such as kidney disease) to be treated to some extent. Various symptoms. In some embodiments, the result is reduction and/or alleviation of signs, symptoms or causes of disease, or any other desired alteration of a biological system.
  • an "effective amount” for therapeutic use is the amount of a composition comprising a compound disclosed herein required to provide a clinically significant reduction in disease symptoms.
  • therapeutically effective amounts include, but are not limited to, 1-600 mg, 2-600 mg, 3-600 mg, 4-600 mg, 5-600 mg, 6-600 mg, 10-600 mg, 20-600 mg, 25-600 mg, 30-600 mg, 40 -600mg, 50-600mg, 60-600mg, 70-600mg, 75-600mg, 80-600mg, 90-600mg, 100-600mg, 200-600mg, 1-500mg, 2-500mg, 3-500mg, 4-500mg , 5-500mg, 6-500mg, 10-500mg, 20-500mg, 25-500mg, 30-500mg, 40-500mg, 50-500mg, 60-500mg, 70-500mg, 75-500mg, 80-500mg, 90 -500mg, 100-500mg, 125-500mg, 150-500mg, 200-500mg, 250-500mg, 300-500mg, 400-500mg, 5-400mg,
  • the pharmaceutical composition includes but is not limited to 1-600mg, 20-400mg, 25-200mg, 1mg, 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 65mg, 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg, 100mg, 110mg, 120mg, 125mg, 130mg, 140mg, 150mg, 160mg, 170mg, 180mg, 190mg, 200mg, 210mg, 220mg, 230mg, 240mg, 250mg, 300mg
  • the pharmaceutical composition can be formulated for a specific route of administration, such as oral administration, parenteral administration, rectal administration, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared in solid form (including but not limited to capsules, tablets, pills, granules, powders or suppositories) or in liquid form (including but not limited to solutions, suspensions or emulsions).
  • a method for treating a disease in a mammal comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, the therapeutically effective amount is preferably 1-600 mg, wherein the disease is preferably kidney disease.
  • a method for treating a disease in a mammal comprises, the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal with A daily dose of 1-800 mg/day is administered to the subject, and the daily dose can be a single dose or divided doses.
  • the daily dose includes but is not limited to 10-800 mg/day, 25-800 mg/day, 50 - 800 mg/day, 100-800 mg/day, 200-800 mg/day, 25-400 mg/day, 50-400 mg/day, 100-400 mg/day, 200-400 mg/day, in some embodiments, the daily dosage comprises But not limited to 10mg/day, 20mg/day, 25mg/day, 50mg/day, 100mg/day, 125mg/day, 150mg/day, 200mg/day, 400mg/day, 600mg/day, 800mg/day.
  • the present invention relates to a kit, which may comprise a composition in single or multi-dose form, the kit comprising a compound of the present invention or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutical acceptable salt or co-crystal, the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal amount and its amount in the above-mentioned pharmaceutical composition same.
  • the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, nitrogen or F, Cl, Br, and I involved in the groups and compounds of the present invention include their isotopes, and the carbon involved in the groups and compounds of the present invention , hydrogen, oxygen, sulfur or nitrogen are optionally further replaced by one or more of their corresponding isotopes, wherein the isotopes of carbon include 12 C, 13 C and 14 C, and the isotopes of hydrogen include protium (H), deuterium (D, Also called heavy hydrogen), tritium (T, also called super heavy hydrogen), oxygen isotopes include 16 O, 17 O and 18 O, sulfur isotopes include 32 S, 33 S, 34 S and 36 S, nitrogen isotopes include 14 N and 15 N, the isotopes of fluorine include 17 F and 19 F, the isotopes of chlorine include 35 Cl and 37 Cl, and the isotopes of bromine include 79 Br and 81 Br.
  • the isotopes of carbon include 12 C, 13 C and 14
  • Halogen means F, Cl, Br or I.
  • Halogen substituted refers to F, Cl, Br or I substitution, including but not limited to 1 to 10 substituents selected from F, Cl, Br or I, 1 to 6 substituents selected from F, Cl, Br Or substituted by a substituent of I, substituted by 1 to 4 substituents selected from F, Cl, Br or I.
  • Halo-substituted is simply referred to as "halo”.
  • Alkyl refers to a substituted or unsubstituted linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group, including but not limited to an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms, an alkyl group of 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group of 1 to 6 An alkyl group of carbon atoms, an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, neobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl and its various branched isomers.
  • Alkyl groups appearing herein are defined in accordance with this definition. Alkyl groups can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Heteroalkyl refers to a substituted or unsubstituted alkyl group in which one or more (including but not limited to 2, 3, 4, 5 or 6) carbon atoms are replaced by heteroatoms (including but not limited to N, O or S) replace.
  • Non-limiting examples include -X(CH 2 )vX(CH 2 )vX(CH 2 )vH (v is an integer from 1 to 5, each of X is independently selected from a bond or a heteroatom, and the heteroatom includes but is not limited to N, O or S, and at least one X is selected from heteroatoms, and N or S in heteroatoms can be oxidized into various oxidation states).
  • Heteroalkyl groups can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Alkylene refers to substituted or unsubstituted linear and branched divalent saturated hydrocarbon groups, including -(CH 2 ) v - (v is an integer from 1 to 10), examples of alkylene include but not Limited to methylene, ethylene, propylene and butylene, etc.
  • Heteroalkylene means a substituted or unsubstituted alkylene group in which one or more (including but not limited to 2, 3, 4, 5 or 6) carbon atoms are replaced by heteroatoms (including but not limited to N, O or S) substitutions.
  • Non-limiting examples include -X(CH 2 )vX(CH 2 )vX(CH 2 )v-, v is an integer from 1 to 5, each of X is independently selected from a bond, N, O or S, and at least 1 Each X is selected from N, O or S.
  • Cycloalkyl means a substituted or unsubstituted saturated carbocyclic hydrocarbon group, usually having 3 to 10 carbon atoms, non-limiting examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclo Heptyl etc. As used herein, cycloalkyl is as defined above. Cycloalkyl groups can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Heterocycloalkyl refers to a substituted or unsubstituted saturated heteroatom-containing cyclic hydrocarbon group, including but not limited to 3 to 10 atoms, 3 to 8 atoms, containing 1 to 3 atoms selected from N, O or
  • the heteroatoms of S, the selectively substituted N and S in the ring of heterocycloalkyl can be oxidized into various oxidation states.
  • the heterocycloalkyl group can be connected to a heteroatom or a carbon atom, the heterocycloalkyl group can be connected to an aromatic ring or a non-aromatic ring, and the heterocycloalkyl group can be connected to a bridged ring or a spiro ring.
  • Non-limiting examples include ring Oxyethyl, aziridyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydro-2H-pyranyl, dioxolanyl, dioxanyl, pyrrolidinyl, Piperidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, oxazinyl, morpholinyl, hexahydropyrimidinyl, piperazinyl.
  • a heterocycloalkyl group can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • alkenyl means a substituted or unsubstituted straight and branched unsaturated hydrocarbon group having at least 1, usually 1, 2 or 3 carbon-carbon double bonds, the main chain including but not limited to 2 to 10 1, 2 to 6, or 2 to 4 carbon atoms
  • alkenyl examples include but are not limited to vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl , 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-1-but Alkenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-1 -pentenyl, 2-methyl-1-pentenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 1-octen
  • Alkynyl means a substituted or unsubstituted straight and branched monovalent unsaturated hydrocarbon group having at least 1, usually 1, 2 or 3 carbon-carbon triple bonds, the main chain comprising 2 to 10 Carbon atoms, including but not limited to 2 to 6 carbon atoms in the main chain, 2 to 4 carbon atoms in the main chain, alkynyl examples include but not limited to ethynyl, propargyl, 1-propynyl , 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1 -Methyl-1-butynyl, 2-methyl-1-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl,
  • Alkoxy means a substituted or unsubstituted -O-alkyl group. Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, cyclopropyl Oxygen and Cyclobutoxy.
  • Carbocyclyl or “carbocycle” refers to a substituted or unsubstituted aromatic ring or a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated non-aromatic ring, and the aromatic ring or non-aromatic ring can be a 3- to 8-membered unit Ring, 4 to 12 membered bicyclic ring or 10 to 15 membered tricyclic ring system, the carbocyclic group can be connected to an aromatic ring or a non-aromatic ring, and the aromatic ring or non-aromatic ring is optionally a monocyclic ring, a bridged ring or a spiro ring.
  • Non-limiting examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, 1-cyclopentyl-1-enyl, 1-cyclopentyl-2-enyl, 1-cyclopentyl Pentyl-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohexyl-2-enyl, 1-cyclohexyl-3-enyl, cyclohexenyl, benzene ring, naphthalene ring,
  • a "carbocyclyl” or “carbocycle” can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Heterocyclic group or “heterocyclic ring” refers to a substituted or unsubstituted aromatic ring or a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated non-aromatic ring.
  • the aromatic ring or non-aromatic ring can be a 3- to 8-membered unit Ring, 4 to 12 membered bicyclic ring or 10 to 15 membered tricyclic ring system, and contains 1 or more (including but not limited to 2, 3, 4 or 5) heteroatoms selected from N, O or S, hetero
  • the selectively substituted N and S in the ring of the cyclic group can be oxidized into various oxidation states.
  • the heterocyclic group can be connected to a heteroatom or a carbon atom, the heterocyclic group can be connected to an aromatic ring or a non-aromatic ring, and the heterocyclic group can be connected to a bridged ring or a spiro ring.
  • Non-limiting examples include oxirane , aziridyl, oxetanyl, azetidinyl, 1,3-dioxolanyl, 1,4-dioxolanyl, 1,3-dioxanyl, nitrogen Heterocycloheptyl, pyridyl, furyl, thienyl, pyryl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorph Linyl, 1,3-dithianyl, dihydrofuranyl, dihydropyranyl, dithiapentanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydropyranyl Base, benzimidazolyl, benzo
  • Spiro ring or “spirocyclic group” refers to a polycyclic group that shares one atom (called spiro atom) between substituted or unsubstituted monocyclic rings.
  • a “spirocycle” or “spirocyclyl” can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • the number of ring atoms in the double ring system includes but is not limited to 5 to 20, 5 to 14, 5 to 12, and 5 to 10.
  • Non-limiting examples include: "Alkyl” or “alkyl” may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • the number of ring atoms includes, but is not limited to, 5 to 20, 5 to 14, 5 to 12 or 5 to 10.
  • Non-limiting examples include
  • a "bridged ring” or “bridged ring group” may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Carbospiro refers to a “spirocycle” whose ring system consists only of carbon atoms.
  • the definitions of “carbospirocycle”, “spirocyclic carbocyclyl”, “spirocarbocyclyl” or “carbospirocyclyl” appearing herein are consistent with spirocycle.
  • Carbocyclic “paracyclic carbocyclyl”, “paracarbocyclyl” or “carbocyclyl” refers to a “carbocyclyl” whose ring system consists only of carbon atoms.
  • the definition of “carbocyclyl”, “paracyclic carbocyclyl”, “paracarbocyclyl” or “carbocyclyl” used herein is consistent with that of paracyclyl.
  • Carbobridged ring refers to a “bridged ring” whose ring system consists only of carbon atoms.
  • the definitions of "carbon bridged ring”, “bridged ring carbocyclyl”, “bridged carbocyclyl” or “carbobridged ring” appearing in this article are consistent with those of bridged ring.
  • Heterocyclic group refers to the “heterocyclic group” or “heterocyclic group” of a monocyclic ring system, and the heterocyclic group, "monocyclic heterocyclic group” appearing herein group” or “heteromonocyclic group”, the definition of which is consistent with that of heterocycle.
  • Heterocyclyl refers to “heterocycles” that contain heteroatoms.
  • the definition of heterocyclic ring, “heterocyclic group”, “heterocyclic heterocyclic group” or “heterocyclic group” used herein is consistent with that of parallel ring.
  • Heterospiro refers to a “spirocycle” that contains heteroatoms.
  • heterospirocycle refers to a “spirocycle” that contains heteroatoms.
  • heterospirocycle refers to a “spirocycle” that contains heteroatoms.
  • heterospirocycle refers to a “spirocycle” that contains heteroatoms.
  • heterospirocycle refers to a “spirocycle” that contains heteroatoms.
  • heterospirocycle refers to a "heterospirocyclyl” that contains heteroatoms.
  • Heterobridged ring refers to a “bridged ring” that contains heteroatoms.
  • the definition of heterobridged ring, “heterobridged ring group”, “bridged ring heterocyclyl group” or “heterobridged ring group” used herein is consistent with bridged ring.
  • Aryl or “aromatic ring” refers to a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group with a single ring or a condensed ring, and the number of ring atoms in the aromatic ring includes but is not limited to 6 to 18, 6 to 12 or 6 to 10 carbon atoms.
  • the aryl ring may be fused to a saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the ring bonded to the parent structure is an aryl ring, non-limiting examples include benzene, naphthalene, "Aryl” or “aromatic ring” may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent. When divalent, trivalent or tetravalent, the point of attachment is on the aryl ring.
  • heteroaryl examples include, but are not limited to, pyridyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyranyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, Benzopyrazole, benzimidazole, benzopyridine, pyrrolopyridine, etc.
  • the heteroaryl ring may be fused to a saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the ring bonded to the parent structure is a heteroaryl ring, non-limiting examples include Where heteroaryl appears herein, its definition is consistent with this definition.
  • Heteroaryl groups can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent. When divalent, trivalent or tetravalent, the point of attachment is on the heteroaryl ring.
  • 5-membered ring and 5-membered heteroaromatic ring refers to a 5-membered condensed heteroaromatic ring, at least one of the two rings contains more than one heteroatom (including but not limited to O, S or N), the entire group is aromatic, and non-limiting examples include pyrrolopyrrole ring, pyrazolopyrrole ring, pyrazolopyrazole ring, pyrrolopyrrole ring, pyrazolofuran ring, pyrrolothiophene ring, pyrazolothiophene ring.
  • 5 and 6-membered heteroaryl ring refers to a 5-6 membered fused heteroaryl ring, at least one of the two rings contains more than one heteroatom (including but not limited to O, S or N) , the entire group is aromatic, non-limiting examples include benzo 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl and 5-membered heteroaryl.
  • Constants 1 to 5 heteroatoms selected from O, S or N means containing 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms selected from O, S or N.
  • Substituted by 0 to X substituents means substituted by 0, 1, 2, 3...X substituents, X is selected from any integer between 1 and 10.
  • substituted by 0 to 4 substituents means substituted by 0, 1, 2, 3 or 4 substituents.
  • substituted by 0 to 5 substituents means substituted by 0, 1, 2, 3, 4 or 5 substituents.
  • the heterobridged ring is optionally further substituted by 0 to 4 substituents selected from H or F means that the heterobridged ring is optionally further substituted by 0, 1, 2, 3 or 4 substituents selected from H or F base replaced.
  • X-Y-membered rings (X is selected from integers less than Y and greater than 3, Y is selected from any integer between 4 and 12) including X+1, X+2, X+3, X+4...Y-membered rings .
  • Rings include heterocycles, carbocycles, aryls, aryls, heteroaryls, cycloalkyls, heteromonocycles, heteroheterocycles, heterospirocycles or heterobridged rings.
  • 4--7 membered heteromonocyclic ring refers to 4-membered, 5-membered, 6-membered or 7-membered heteromonocyclic ring
  • 5--10-membered heterocyclic ring refers to 5-, 6-, 7-, and 8-membered heterocyclic rings. , 9- or 10-membered heterocyclic rings.
  • Alkyl optionally substituted by F means that the alkyl group may but not necessarily be substituted by F, and the description includes the case where the alkyl group is substituted by F and the case where the alkyl group is not substituted by F.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” or “pharmaceutically acceptable salt thereof” means that the compound of the present invention maintains the biological effectiveness and characteristics of free acid or free base, and the free acid is mixed with a non-toxic inorganic base or Organic bases, wherein the free bases are salts obtained by reacting with non-toxic inorganic acids or organic acids.
  • “Pharmaceutical composition” refers to one or more compounds of the present invention, or their stereoisomers, tautomers, deuterated products, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or A mixture of co-crystals and other chemical components, wherein “other chemical components” refer to pharmaceutically acceptable carriers, excipients and/or one or more other therapeutic agents.
  • Carrier refers to a material that does not produce significant irritation to an organism and that does not abrogate the biological activity and properties of the administered compound.
  • Excipient refers to an inert substance added to a pharmaceutical composition to facilitate administration of the compound.
  • Non-limiting examples include calcium carbonate, calcium phosphate, sugars, starches, cellulose derivatives (including microcrystalline cellulose), gelatin, vegetable oils, polyethylene glycols, diluents, granulating agents, lubricants, binders agents and disintegrants.
  • Preparation specification refers to the weight of the main drug contained in each tube, tablet or other unit preparation.
  • Prodrug refers to a compound of the present invention that can be transformed into a biologically active compound through in vivo metabolism.
  • the prodrugs of the present invention are prepared by modifying the amino or carboxyl groups of the compounds of the present invention, which modifications can be removed by routine manipulation or in vivo to obtain the parent compound.
  • the prodrugs of the present invention are administered to a mammalian subject, the prodrugs are cleaved to form free amino or carboxyl groups.
  • Co-crystal refers to the crystal formed by the combination of active pharmaceutical ingredient (API) and co-crystal former (CCF) under the action of hydrogen bonding or other non-covalent bonds, wherein the pure state of API and CCF are both solid, and there is a fixed stoichiometric ratio between the components.
  • a co-crystal is a multi-component crystal, including both a binary co-crystal formed between two neutral solids and a multi-element co-crystal formed between a neutral solid and a salt or solvate.
  • Animal is meant to include mammals such as humans, companion animals, zoo animals and domestic animals, preferably humans, horses or dogs.
  • Stepoisomer refers to isomers produced by different arrangements of atoms in a molecule in space, including cis-trans isomers, enantiomers and conformational isomers.
  • Tautomer refers to a functional group isomer produced by a certain atom in a molecule moving rapidly at two positions, such as keto-enol isomerization and amide-imino alcohol isomerization.
  • IC50 is the concentration of drug or inhibitor required to inhibit a given biological process (or some component of the process such as an enzyme, receptor, cell, etc.) by half.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectroscopy
  • HPLC HPLC-based high pressure liquid chromatography
  • the thin-layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification of the silica gel plate used in thin-layer chromatography (TLC) is 0.15mm-0.20mm, and the specification of thin-layer chromatography separation and purification products is 0.4mm. -0.5mm;
  • the known starting materials of the present invention can be used or synthesized according to methods known in the art, or can be purchased from Titan Technology, Anaiji Chemical, Shanghai Demo, Chengdu Kelon Chemical, Shaoyuan Chemical Technology, Bailingwei Technology, etc. company.
  • Tf trifluoromethanesulfonyl. Boc: tert-butoxycarbonyl. Ts: p-toluenesulfonyl. Cbz: benzyloxycarbonyl.
  • DMA dimethylacetamide
  • Solutol polyethylene glycol-15-hydroxystearate
  • Saline normal saline
  • MC methylcellulose solution
  • the fifth step 4-((2S,4S)-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-4-(methoxymethyl) Trifluoroacetate of piperidin-2-yl)benzoic acid (compound 1-A)
  • Trifluoroacetic acid salt of compound 1 was separated and prepared by high performance liquid chromatography to obtain trifluoroacetic acid salt of compound 1-a and 1-b.
  • Compound 1-a or Compound 1-b is one of the isomers of Compound 1-A or Compound 1-B, respectively.
  • Step 1 Methyl 4-((2S)-4-hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)piperidin-2-yl)benzoate [2c-a (diastereomer 1)]
  • (2S)-4-Hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester [2d-a(diastereo Body 1)] (0.650g, 1.65mmol) was dissolved in 10mL of dichloromethane, followed by adding triethylamine (0.501g, 4.95mmol) and DMAP (0.020g, 0.164mmol), then adding p-toluenesulfonyl chloride (0.629g , 3.30mmol), and reacted at room temperature for 16h after the addition was completed.
  • Step 4 Hydrochloride of methyl 4-[(7S)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]dec-7-yl]benzoate [2f-a (diastereomer 1)]
  • the fifth step 5-methoxy-4-(((7S)-7-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8- yl)methyl)-7-methyl-1H-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester [2g-a (diastereomer 1)]
  • reaction liquid was cooled to room temperature, 10 mL of tetrahydrofuran, 2 mL of water and 2 mL of methanol were added in sequence, and then lithium hydroxide monohydrate (0.120 g, 2.9 mmol) was added, and reacted at room temperature for 16 h.
  • Preparation method Dissolve the crude product in methanol and dimethyl sulfoxide, and filter it with a 0.45 ⁇ m filter membrane to prepare a sample solution.
  • Mobile phase system acetonitrile/water (containing 0.1% TFA).
  • Gradient elution method acetonitrile was eluted by 5% gradient to 60% (elution time 15min), and lyophilized to obtain 4-((7S)-8-((5-methoxyl-7-methyl-1H-indole -4-yl)methyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]dec-7-yl)benzoic acid [compound 2-a (diastereomer 1)] trifluoroacetate salt ( 0.100g).
  • Compound 2-a (Diastereomer 1) is one of the isomers of Compound 2-A or Compound 2-B.
  • Step 1 Methyl 4-((2S)-4-hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)piperidin-2-yl)benzoate [2c-b (diastereomer 2)]
  • (2S)-4-Hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester [2d-b (diastereo Body 2)] (0.320g, 0.81mmol) was dissolved in 10mL of dichloromethane, triethylamine (0.250g, 2.47mmol) and DMAP (0.010g, 0.0820mmol) were added successively, and p-toluenesulfonyl chloride (0.310g , 1.63mmol), and reacted at room temperature for 16h after the addition was completed.
  • the fifth step 5-methoxy-4-(((7S)-7-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8- base)methyl)-7-methyl-1H-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester [2g-b (diastereomer 2)]
  • reaction solution was cooled to room temperature, 10 mL of tetrahydrofuran, 2 mL of water and 2 mL of methanol were added in sequence, and then lithium hydroxide monohydrate (0.067 g, 1.6 mmol) was added, and reacted at room temperature for 16 h.
  • Preparation method Dissolve the crude product in methanol and dimethyl sulfoxide, and filter it with a 0.45 ⁇ m filter membrane to prepare a sample solution.
  • Mobile phase system acetonitrile/water (containing 0.1% TFA).
  • Gradient elution method acetonitrile was eluted by 5% gradient to 60% (elution time 15min), and lyophilized to obtain 4-((7S)-8-((5-methoxyl-7-methyl-1H-indole -4-yl)methyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]dec-7-yl)benzoic acid [compound 2-b (diastereomer 2)] trifluoroacetate ( 0.045g).
  • Compound 2-b (diastereomer 2) is one of the isomers of compound 2-A or compound 2-B.
  • the second step the maleate salt of 2-methoxyethyl 4-[(2S,4S)-4-(2-methoxyethoxy)piperidin-2-yl]benzoate (3c)
  • (2S,4S)-4-(2-methoxyethoxy)-2-(4-((2-methoxyethoxy)carbonyl)phenyl)piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester ( 3b) (0.180g, 0.382mmol) was dissolved in 5mL of methanol, 30mg of 10% palladium on carbon was added, and the mixture was reacted at room temperature under a hydrogen balloon atmosphere for 2h.
  • the maleate (0.173 g) Dissolve in 10 mL of absolute ethanol, add tert-butyl 4-formyl-5-methoxy-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate (0.140 g, 0.484 mmol) (see WO2015009616 for the synthesis method ), replace the nitrogen three times, add 5mg Ir(CO) 2 acac, replace the hydrogen three times, raise the temperature to 75°C, and place it in a hydrogen balloon atmosphere to react for 24h.
  • Preparation method Dissolve the crude product in methanol and dimethyl sulfoxide, and filter it with a 0.45 ⁇ m filter membrane to prepare a sample solution.
  • Mobile phase system acetonitrile/water (containing 0.1% TFA).
  • the reaction system was filtered under reduced pressure, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (320 mg).
  • the above crude product (320 mg) was dissolved in 10 mL of isopropyl acetate, maleic acid (77 mg, 0.66 mmol) was added, and stirred at room temperature for 16 h.
  • the reaction system was concentrated under reduced pressure to obtain the maleic acid of the crude product 4-((2S,4S)-4-(cyclopropylmethoxy)piperidin-2-yl)cyclopropylmethyl benzoate (4b-1).
  • the third step 4-(((2S,4S)-4-(cyclopropylmethoxy)-2-(4-((cyclopropylmethoxy)carbonyl)phenyl)piperidin-1-yl )methyl)-5-methoxy-7-methyl-1H-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (4c-1)
  • the fourth step 4-((2S,4S)-4-(cyclopropylmethoxy)-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl )piperidin-2-yl)benzoic acid (compound 4)
  • Preparation method Dissolve the crude product in methanol and dimethyl sulfoxide, and filter it with a 0.45 ⁇ m filter membrane to prepare a sample solution.
  • Mobile phase system acetonitrile/ammonium acetate aqueous solution containing 5mmol/L.
  • Gradient elution method acetonitrile was eluted 60% by 5% gradient (elution time 15min), and lyophilized to obtain 4-((2S,4S)-4-(cyclopropylmethoxy)-1-((5- Methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid (compound 4) (5 mg).
  • the compound 5b is the structure 5b-B.
  • the third step the maleate salt of methyl 4-((2S)-4-cyclopropylpiperidin-2-yl)benzoate [5c (diastereomer 1)]
  • (2S)-4-cyclopropyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester (2.0g, 5.08mmol) was dissolved in 50mL acetonitrile, slowly Add iodotrimethylsilane (5.1 g, 25.5 mmol) dropwise, and stir at room temperature for 30 min.
  • compound 5c (diastereomer 1) is structure 5c-B.
  • the fourth step 4-(((2S)-4-cyclopropyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)-5-methoxy-7 -Methyl-1H-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester [5d (diastereomer 1)]
  • the maleate salt (1.2 g) of the above crude methyl 4-((2S)-4-cyclopropylpiperidin-2-yl)benzoate [5c (diastereomer 1)] was dissolved in 50 mL of ethanol , add tert-butyl 4-formyl-5-methoxy-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate (1.23g, 4.25mmol) (see WO2015009616 for the synthesis method), add 135mg Ir(CO) 2 acac, heated to 75°C, and reacted for 16h under a hydrogen balloon atmosphere.
  • compound 5d (diastereomer 1) is structure 5d-B.
  • compound 5 (diastereomer 1) is structure 5-B.
  • the compound 5b-1 is structure 5b-A.
  • the compound 5c-1 (diastereomer 2) is structure 5c-A.
  • the third step 4-(((2S)-4-cyclopropyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)-5-methoxy-7 -Methyl-1H-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester [5d-1 (diastereomer 2)]
  • the compound 5d-1 (diastereomer 2) is structure 5d-A.
  • compound 5-1 (diastereomer 2) is structure 5-A.
  • Embodiment 6 is a diagrammatic representation of Embodiment 6
  • tert-butyl 4-formyl-5-hydroxy-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate (6a) (see WO2020016749 for the synthesis method) (0.3 g, 1.09 mmol) in 5 mL of DMF and add solid Potassium carbonate (0.2g, 1.45mmol) was added, and deuterated methyl iodide (0.32g, 2.21mmol) was added, and reacted at room temperature for 3h after the addition was completed.
  • the third step 4-((7S)-8-((5-(methoxy-d3)-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-1-oxa-8- Trifluoroacetate salt of azaspiro[4.5]dec-7-yl)benzoic acid (compound 6)
  • reaction solution was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, 10 mL of tetrahydrofuran, 2 mL of water and 2 mL of methanol were added to the residue in sequence, and lithium hydroxide monohydrate (0.1 g, 2.38 mmol) was added, and reacted at room temperature for 16 h.
  • Preparation method Dissolve the crude product in methanol and dimethyl sulfoxide, and filter it with a 0.45 ⁇ m filter membrane to prepare a sample solution.
  • Mobile phase system acetonitrile/water (containing 0.1% TFA).
  • Gradient elution method acetonitrile was eluted 60% by 5% gradient (elution time 15min), and lyophilized to obtain 4-((7S)-8-((5-(methoxyl-d3)-7-methyl- 1H-indol-4-yl)methyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]dec-7-yl)benzoic acid (compound 6) trifluoroacetate salt (0.085 g).
  • Compound 6 is one of the isomers of structure 6-A or 6-B.
  • Embodiment 7 is a diagrammatic representation of Embodiment 7:
  • the first step 4-(((2S)-4-cyclopropyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)-5-(methoxyl- d3)-tert-butyl 7-methyl-1H-indole-1-carboxylate [7a (diastereomer 1)]
  • the maleate salt (235 mg) of the above crude methyl 4-((2S)-4-cyclopropylpiperidin-2-yl)benzoate [5c (diastereomer 1)] was dissolved in 10 mL of ethanol, Add tert-butyl 4-formyl-5-trideuteromethoxy-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate (6b) (165 mg, 0.564 mmol), add 20 mg Ir(CO) 2 acac, The hydrogen was replaced three times, the temperature was raised to 80°C, and the reaction was carried out under a hydrogen balloon atmosphere for 16 hours.
  • compound 7a (diastereomer 1) is structure 7a-B.
  • compound 7 (diastereomer 1) is structure 7-B.
  • Embodiment 8 is a diagrammatic representation of Embodiment 8
  • Compound 8c (Diastereomer 1) is one of the isomers of structure 8c-A or 8c-B.
  • the third step 4-(((2S)-4-cyclobutyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)-5-methoxy-7 -Methyl-1H-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester [8d (diastereomer 1)]
  • Compound 8d (Diastereomer 1) is one of the isomers of structure 8d-A or 8d-B.
  • Compound 8 (Diastereomer 1) is one of the isomers of structure 8-A or 8-B.
  • Embodiment 9 is a diagrammatic representation of Embodiment 9:
  • the third step 4-((((2S)-4-(azetidin-1-yl)-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl) -5-methoxy-7-methyl-1H-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (9c)
  • the maleate salt (1.5 g) of the above crude product 4-((2S)-4-(azetidin-1-yl)piperidin-2-yl)benzoate (9b) was dissolved in 60 mL of ethanol , add tert-butyl 4-formyl-5-methoxy-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate (see WO2015009616 for the synthesis method) (1.18g, 4.08mmol), add 46mg Ir(CO) 2 acac, heated to 75°C, and reacted for 48h under a hydrogen balloon atmosphere.
  • reaction solution was cooled to room temperature, adjusted to pH 7 with 5mol/L hydrochloric acid aqueous solution, concentrated under reduced pressure, and the crude product was passed through Pre-HPLC (instrument and preparative column: adopt SHIMADZU LC -20AP preparation liquid phase, the preparation column model is Phenomenex C18).
  • Preparation method the crude product is dissolved with methanol and dimethyl sulfoxide, and filtered with a 0.45 ⁇ m filter membrane to prepare a sample solution.
  • Mobile phase system acetonitrile/water.
  • Compound 9 (Diastereomer 1) is one of the isomers of structure 9-A or 9-B.
  • reaction solution was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, adjusted to pH 12 with 5 mol/L sodium hydroxide solution, extracted with 200 mL of dichloromethane, separated the organic phase, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (2S )-benzyl 4-formyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidine-1-carboxylate (10a) (3.5 g).
  • Compound 10b (diastereomer 1) is one of the isomers of structure 10b-A or 10b-B, and it was confirmed by NMR 1 H- 1 H NOESY analysis that compound 10b (diastereomer 1) is structure 10b-A . .
  • Compound 10c (diastereomer 1) is one of the isomers of structure 10c-A or 10c-B. According to the NMR analysis of compound 10b (diastereomer 1), it is confirmed that compound 10c (diastereomer 1) is Structure 10c-A.

Abstract

提供一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与补体因子B活性或表达量相关疾病的药物中的应用。

Description

一种苯并氮杂芳环衍生物及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与补体因子B活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
背景技术
补体因子B是补体旁路途径的一个组成部分，参与机体的特异性和非特异性免疫机制，它包含一个丝氨酸蛋白酶(Serine Protease,SP)结构域，当其被激活时，它将提供旁路途径C3和C5转化酶的催化活性。补体因子B以非活性原酶(即酶原)的形式循环，仅在被蛋白因子D裂解后才被激活。但是，蛋白因子D仅与在活化形式下的C3:C3(H 2O)和C3b结合时才能裂解补体因子B。补体因子B以单链蛋白的形式产生，并且被因子D裂解产生两个肽片段(Ba和Bb)。Bb区域(包含SP结构域)仍然与C3(H 2O)和C3b结合，形成旁路途径转化酶[C3(H 2O)Bb和C3bBb]。Bb的SP结构域作为C3转化酶的一部分，对C3分子的裂解具有特殊的催化活性。将另一个C3b分子添加到旁路途径C3转化酶产生C5转化酶(C3bBbC3b)。作为旁路途径C5转化酶的一部分，Bb的SP结构域切割C5分子，使C5-C9能够组装并最终形成膜攻击复合物(MAC)，通过细胞溶解、促进细胞因子及炎症介质释放、协同细胞因子作用和促进胶原IV合成等多种途径参与介导多种肾脏疾病。因此，补体因子B是在补体旁路途径活化过程中的关键酶，可以作为抑制补体激活途径的合适靶点。
发明内容
本发明的目的就是提供一种能够抑制补体因子B的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与补体因子B活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
本发明的化合物具有良好的补体因子B抑制活性，良好的体内C3a水平的抑制率、生物利用度和安全性。
本发明提供一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Figure PCTCN2022113216-appb-000001
在一些实施方案中，通式(I)化合物选自通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)所示的化合物，
Figure PCTCN2022113216-appb-000002
在一些实施方案中，通式(I)化合物选自通式(Id-1)或通式(Id-2)所示的化合物
Figure PCTCN2022113216-appb-000003
在一些实施方案中，通式(I)化合物选自通式(Id-3)、通式(Id-4)所示的化合物，
Figure PCTCN2022113216-appb-000004
在一些实施方案中，通式(I)化合物选自通式(Id-5)、通式(Id-6)、通式(Id-7)、通式(Id-8)所示的化合物，
Figure PCTCN2022113216-appb-000005
Figure PCTCN2022113216-appb-000006
在一些实施方案中，R 1选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)C 1-6烷基、-S(＝O) pC 1-6烷基、-W-R 1d、-CH 2NHC(O)C 1-4烷基、-CH 2C(＝O)R 1c、-OCH 2C(＝O)R 1c、C 3-8碳环基或3至10元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 1选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-C(＝O)C 1-4烷基、-S(＝O) pC 1-4烷基、-W-R 1d、-CH 2NHC(O)C 1-4烷基、-CH 2C(＝O)R 1c、-OCH 2C(＝O)R 1c、C 3-6碳环基或4至8元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 1选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷硫基、-W-R 1d、C 3-6碳环基或4至8元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 1选自R 1A；
在一些实施方案中，R 1各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基或-W-R 1d，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 1各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、 炔丙基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或吡咯烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，R 1各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、-OCD 3、CD 3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、乙炔基、-CH 2-环丙基或-O-环丙基；
在一些实施方案中，R 1各自独立选自-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、
Figure PCTCN2022113216-appb-000007
在一些实施方案中，R 1选自H、F、Cl、Br、I、-OCD 3、CD 3、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、-CH 2-环丙基或-O-环丙基；
在一些实施方案中，R 1选自-OCH 3或-OCD 3；
在一些实施方案中，R 1A选自乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-环戊基、-CH 2-氧杂环丁基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2-吡咯烷基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基，所述乙炔基、丙炔基、炔丙基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基或-CH 2-任选进一步被0至2个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 1A选自乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-环戊基、-CH 2-氧杂环丁基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2-吡咯烷基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基，所述乙炔基、丙炔基、炔丙基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基或-CH 2-任选进一步被0至2个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或吡咯烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，W选自O或S；
在一些实施方案中，n选自0、1或2；
在一些实施方案中，p选自0、1或2；
在一些实施方案中，X 1和X 2各自独立选自N或CR 3；
在一些实施方案中，X 1选自CR 3，X 2选自CR 3；
在一些实施方案中，X 1选自N，X 2选自CR 3；
在一些实施方案中，X 1选自CR 3，X 2选自N；
在一些实施方案中，X 1选自N或者CH，X 2选自N或者CH，其中所述CH任选被1个甲基或乙基取代；
在一些实施方案中，X 1和X 2各自独立选自N；
在一些实施方案中，Y选自NR 7或C(R 7) 2；
在一些实施方案中，Y选自CR 7R 7’；
在一些实施方案中，Y选自NR 7A；
在一些实施方案中，Y选自C(R 7a) 2；
在一些实施方案中，Y选自C(R 7B) 2；
在一些实施方案中，Y选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000008
n选自1、2或3；
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000009
选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000010
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000011
选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000012
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000013
选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000014
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000015
选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000016
选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000017
在一些实施方案中，R 3各自独立选自H、卤素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-CH 2C(＝O)R 1c、-S(＝O) pC 1-6烷基、-CH 2NHC(O)C 1-4烷基、-OCH 2C(＝O)R 1c、C 3-6碳环基或5至6元杂芳基，其中所述烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、碳环基或杂芳基任选进一步被0至4个H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 3各自独立选自H、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-CH 2C(＝O)R 1c、-S(＝O) pC 1-4烷基、-CH 2NHC(O)C 1-4烷基、-OCH 2C(＝O)R 1c、C 3-6碳环基或5至6元杂芳基，其中所述烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、碳环基或杂芳基任选进一步被0至4个H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代，其中所述杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH 2C(＝O)OH、-CH 2C(＝O)NH 2，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，R 3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH 2C(＝O)OH、-CH 2C(＝O)NH 2，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基的取代基所取代；
在一些实施方案中，R 3各自独立选自H、甲基或乙基；
在一些实施方案中，R 2选自卤素、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、氰基或NH 2的取代基所取代；
在一些实施方案中，R 2选自卤素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、氰基或NH 2的取代基所取代；
在一些实施方案中，R 2选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、I、OH、氰基或NH 2的取代基所取代；
在一些实施方案中，R 2选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
在一些实施方案中，R 2各自独立选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基；
在一些实施方案中，R 2选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基；
在一些实施方案中，R 2各自独立选自CD 3、CHD 2、CH 2D；
在一些实施方案中，R 2各自独立选自-CH 3、-CD 3；
在一些实施方案中，R 6各自独立选自H、卤素、OH、-NR 1aR 1b、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3- 6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 6各自独立选自H、卤素、OH、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3- 6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 6各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，R 6各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F或-CH 2OH的取代基所取代；
在一些实施方案中，R 6各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
在一些实施方案中，R 6各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基；
在一些实施方案中，R选自H、C 1-6烷基，其中所述烷基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、或者氰基取代的C 1-6烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，R选自H、C 1-4烷基，其中所述烷基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，R选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基或CF 3的取代基所取代；
在一些实施方案中，R选自H；
在一些实施方案中，R 7各自独立选自H、卤素、OH、-NR 1aR 1b、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、C 3-8碳环基或3至10元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 7各自独立选自H、卤素、OH、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、C 3-6碳环基或3至8元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 7各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 7各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶 基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或吡咯烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，R 7各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CH 2-丙炔基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CF 3、-OCH 2-环丙基、-C(＝O)CH 3、-C(＝O)-环丙基、-C(＝O)-苯基、-S(＝O) 2CH 3、-S(＝O) 2CH 2CH 3、-S(＝O) 2-环丙基、-S(＝O) 2-CH 2-环丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或吡咯烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，R 7选自甲氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、乙炔基、丙炔基或炔丙基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、乙炔基、丙炔基或炔丙基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、CF 3、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、甲氧基的取代基所取代；
在一些实施方案中，R 7选自乙炔基、丙炔基或炔丙基，其中所述乙炔基、丙炔基或炔丙基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、CF 3、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、甲氧基的取代基所取代；
在一些实施方案中，2个R 7B与其相连接的碳一起形成如下的环：
Figure PCTCN2022113216-appb-000018
Figure PCTCN2022113216-appb-000019
在一些实施方案中，R 7’选自R 7；
在一些实施方案中，R 7’选自H、F、OH、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，其中所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、CF 3、OH、甲基、乙基、甲氧基或者乙氧基的取代基所取代；
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000020
选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000021
Figure PCTCN2022113216-appb-000022
选自单键或者双键，当选自双键时，R 7’不存在，且
Figure PCTCN2022113216-appb-000023
中
Figure PCTCN2022113216-appb-000024
最多有1个选自双键；
在一些实施方案中，环B选自3-6元杂环基，其中所述杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，环B选自3-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、-C(＝O)C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基、杂环烷基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，环B选自氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中所述氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、-C(＝O)C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，环B选自氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中所述氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、CF 3、OH、＝O、氰基、NH 2、-C(＝O)CH 3、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000025
中的R 6各自独立选自H、卤素、OH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，其中所述烷基或者烷氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000026
中的R 6各自独立选自H、F、Cl、Br、CF 3、甲基或乙基；
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000027
中的R 7选自C 2-4炔基、C 3-6碳环基、3至8元杂环基，R 7’选自H、卤素、OH、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000028
中的R 7选自C 2-4炔基、苯基、C 3-6环烷基、3至8元杂环烷基或者5-6元杂芳基，R 7’选自H、卤素、OH、-NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-C(＝O)C 1-4烷基、-S(＝O) 2C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、苯基、环烷基、杂芳基、杂环烷基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环烷基、杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000029
中的R 7选自取代的或者未取代的如下基团之一：乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，R 7’选自H、F、OH、NH 2，或者取代的或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基或炔丙基，当R 7、R 7’被取代时，任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000030
中的R 7选自取代的或者未取代的如下基团之一：乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪 基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，R 7’选自H、F、OH、NH 2，或者取代的或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基或炔丙基，当R 7、R 7’被取代时，任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、CF 3、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基的取代基所取代；
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000031
中的R 7选自乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基，其中所述丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、CF 3、OH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基的取代基所取代，R 7’选自H、F、OH、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，其中所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、CF 3、OH、甲基、乙基、甲氧基或者乙氧基的取代基所取代；
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000032
选自如下结构之一：
Figure PCTCN2022113216-appb-000033
Figure PCTCN2022113216-appb-000034
在一些实施方案中，R 7选自R 7B，2个R 7B与其相连接的碳一起形成如下的环：
Figure PCTCN2022113216-appb-000035
Figure PCTCN2022113216-appb-000036
在一些实施方案中，R 7选自R 7A或R 7a；
在一些实施方案中，R 7A选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 7A选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH、环丙基或环丁基的取代基所取代；
在一些实施方案中，R 7A选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CF 3、-C(＝O)CH 3、-C(＝O)-环丙基、-C(＝O)-苯基、-S(＝O) 2CH 3、-S(＝O) 2-环丙基、-S(＝O) 2-CH 2-环丙基、环丙基、环丁基、环戊基或咪唑基；
在一些实施方案中，R 7a各自独立选自R d、F、Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 7a各自独立选自R d、F、Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或吡咯烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，R 7a选自F、Cl、Br、I、CF 3、-CH 2F、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CH 2-丙炔基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CF 3、-OCH 2-环丙基、-C(＝O)CH 3、-C(＝O)-环丙基、-C(＝O)-苯基、-S(＝O) 2CH 3、-S(＝O) 2CH 2CH 3、-S(＝O) 2-环丙基、-S(＝O) 2-CH 2-环丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；
在一些实施方案中，R d各自独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基进一步被1至3个选自卤素、乙炔基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代；
在一些实施方案中，R d各自独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基进一步被1至3个选自F、Cl、Br、I、乙炔基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或吡咯烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，两个R 7和与其相连的碳原子一起形成3-6元杂环基，其中所述杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或 N的杂原子；
在一些实施方案中，两个R 7与其相连的碳原子一起形成3-6元杂环基，其中所述杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，两个R 7和与其相连的碳原子一起形成氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中所述氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，相邻位置的R 6与R 7可以形成双键；
在一些实施方案中，两个R 6与其相连的原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、或者氰基取代的C 1-6烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，两个R 6与其相连的原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述环烷基、杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，两个R 6和与其相连的原子一起形成环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000037
选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000038
表示单键或双键，且其中仅含有一个双键；
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000039
选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000040
Figure PCTCN2022113216-appb-000041
其上方与R 4相连；
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000042
选自如下表格中片段，其上方与R 4相连，
Figure PCTCN2022113216-appb-000043
Figure PCTCN2022113216-appb-000044
在一些实施方案中，R 4选自C 5-12碳环基、5至12元杂环基、C 6-12芳基或5至12元杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个R 5取代，其中所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 4选自C 5-7单环碳环基、C 5-12并环碳环基、C 5-12螺环碳环基、C 5-12元桥环碳环基、5至7元单环杂环基、5至12元并环杂环基、5至12元螺环杂环基或5至12元的桥环杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个R 5所取代，其中所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 4选自C 5-6单环碳环基、C 5-10并环碳环基、C 5-11螺环碳环基、C 5-12元桥环碳环基、5至6元单环杂环基、5至10元并环杂环基、5至11元螺环杂环基、5至12元的桥环杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个R 5所取代，其中所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 4各自独立选自环戊基、环己基、苯并环己基、苯并环戊基、苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或萘啶基，所述环戊基、环己基、苯并环己基、苯并环戊基、苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或萘啶基任选进一步被0至4个R 5取代；
在一些实施方案中，R 4各自独立选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000045
Figure PCTCN2022113216-appb-000046
在一些实施方案中，R 4选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000047
在一些实施方案中，R 4选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000048
其中所述R 4任选被1、2或3个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
在一些实施方案中，R 4选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000049
其中所述R 4任选进一步被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
在一些实施方案中，R 5各自独立选自H、卤素、OH、氰基、-C(＝O)R 4e、-S(＝O) 2R 4e、-CH 2C(＝O)R 4e、-C(＝O)NHS(＝O) 2R 4e、-C(＝O)NR 4eR 4f、-S(＝O) 2NHC(＝O)R 4e、-S(＝O) 2NR 4eR 4f、-P(O)R 4cR 4d、
Figure PCTCN2022113216-appb-000050
C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基或4至12元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基或C 3-6环烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至5个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 5各自独立选自H、卤素、OH、氰基、-C(＝O)R 4e、-S(＝O) 2R 4e、-CH 2C(＝O)R 4e、-C(＝O)NHS(＝O) 2R 4e、-C(＝O)NR 4eR 4f、-S(＝O) 2NHC(＝O)R 4e、-S(＝O) 2NR 4eR 4f、-P(O)R 4cR 4d、
Figure PCTCN2022113216-appb-000051
C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基或4至10元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 3-6环烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至5个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 5各自独立选自H、卤素、OH、氰基、-C(＝O)R 4e、-S(＝O) 2R 4e、-CH 2C(＝O)R 4e、-C(＝O)NHS(＝O) 2R 4e、-C(＝O)NR 4eR 4f、-S(＝O) 2NHC(＝O)R 4e、-S(＝O) 2NR 4eR 4f、-P(O)R 4cR 4d、
Figure PCTCN2022113216-appb-000052
C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基或4至6元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 3-6环烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至5个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 5各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-COOH、-CH 2OH、-S(＝O) 2NH 2、-S(＝O) 2NHCH 3、-S(＝O) 2OH、
Figure PCTCN2022113216-appb-000053
-C(＝O)NH 2、-C(＝O)NHOH、-S(＝O) 2NHC(＝O)CH 3、-C(＝O)NHS(＝O) 2CH 3、吡唑基、四唑基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、吡唑基、四唑基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、- CH 2OH、环丙基或环丁基的取代基所取代；
在一些实施方案中，R 1c选自OH、NH 2、C 1-6烷氧基、NHC 1-4烷基或N(C 1-4烷基) 2；
在一些实施方案中，R 1c选自OH、NH 2、C 1-4烷氧基、NHC 1-4烷基或N(C 1-4烷基) 2；
在一些实施方案中，R 1c选自OH、NH 2、甲氧基、乙氧基、NHCH 3、N(CH 3) 2；
在一些实施方案中，R 4a、R 4b各自独立选自H、OH、氰基、-NR 1aR 1b、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8碳环基、4至10元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3- 6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基、杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 4a、R 4b各自独立选自H、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳环基、4至8元杂环基、C 6-10芳基或5至6元杂芳基，其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基、杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 4c、R 4d各自独立选自H、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NR 1aR 1b、-OR 1d、-C 3-8碳环基、4至10元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基、杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 4c、R 4d各自独立选自H、OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-NR 1aR 1b、-OR 1d、C 3-6碳环基、4至8元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基、杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 4e、R 4f各自独立选自H、OH、-NR 1aR 1b、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基或5至12元杂环基，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 4e、R 4f各自独立选自H、OH、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6环烷基、5至10元杂环基，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 4a、R 4b、R 4c、R 4d各自独立选自H、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基或环丁基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基或环丁基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 4a、R 4b、R 4c、R 4d各自独立选自H、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基或环丁基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲 氧基、乙氧基、环丙基或环丁基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基或CF 3的取代基所取代；
在一些实施方案中，R 4e、R 4f各自独立选自H、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基或环丁基；
在一些实施方案中，R 1d各自独立选自H、C 1-6烷基、C 3-8碳环基或4至10元杂环基，其中所述烷基、碳环基或杂环基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3- 6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 1d各自独立选自H、C 1-4烷基、C 3-6碳环基或4至8元杂环基，其中所述烷基、碳环基或杂环基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3- 6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 1d各自独立选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基或苯基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基或苯基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 1d各自独立选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基或苯基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基或苯基任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或吡咯烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，R 1d各自独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、苯基、-CH 2-环丙基或-CH 2-环丁基；
在一些实施方案中，R 8选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、-S(＝O) pC 1-6烷基、-CH 2NHC(O)C 1-4烷基、-OCH 2C(＝O)R 1c、C 3-8碳环基或3至10元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 9或R 10各自独立选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 2- 6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-8碳环基或3至10元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 8、R 9或R 10各自独立选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷硫基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫 基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，R 8、R 9或R 10各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF 3、NH 2、甲基或乙基；
在一些实施方案中，R 1a、R 1b各自独立选自H、C 1-6烷基，其中所述烷基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
在一些实施方案中，R 1a、R 1b各自独立选自H、C 1-4烷基，其中所述烷基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，R 1a、R 1b各自独立选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
在一些实施方案中，R 1a、R 1b各自独立选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH的取代基所取代；
在一些实施方案中，当Y选自C(R 7) 2，R 7选自H、OH、-NR 1aR 1b、未取代的C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基或未取代的C 1-6烷氧基，且两个R 7和与其相连的碳原子未一起形成3-6元杂环基时，需满足如下条件之一：
1)R 1选自C 2-6炔基、C 3-6环烷基取代的C 1-6烷基、3至8元杂环基取代的C 1-6烷基、-W-C 3-8碳环基或-W-4至10元杂环基，其中所述炔基、烷基、碳环基、杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
2)相邻位置的R 6与R 7形成双键；
3)两个R 6和与其相连的原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1- 6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、或者氰基取代的C 1-6烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
4)X 2选自N；
在一些实施方案中，当Y选自C(R 7) 2，R 7选自H、OH、-NR 1aR 1b、未取代的C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基、氰基C 1-4烷基或未取代的C 1-4烷氧基，且两个R 7和与其相连的碳原子未一起形成3-6元杂环基时，需满足如下条件之一：
1)R 1选自C 2-4炔基、C 3-6环烷基取代的C 1-4烷基、3至8元杂环基取代的C 1-4烷基、-W-C 3-6碳环基或-W-4至8元杂环基，其中所述炔基、烷基、碳环基、杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、 C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
2)相邻位置的R 6与R 7形成双键；
3)两个R 6和与其相连的原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1- 4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
4)X 2选自N；
在一些实施方案中，通式(I)化合物不为如下化合物所示的消旋体：
Figure PCTCN2022113216-appb-000054
Figure PCTCN2022113216-appb-000055
Figure PCTCN2022113216-appb-000056
且通式(I)
化合物不为如下化合物所示的立体异构体：
Figure PCTCN2022113216-appb-000057
Figure PCTCN2022113216-appb-000058
作为本发明的第一种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure PCTCN2022113216-appb-000059
R 1选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)C 1-6烷基、-S(＝O) pC 1-6烷基、-W-R 1d、-CH 2NHC(O)C 1-4烷基、-CH 2C(＝O)R 1c、-OCH 2C(＝O)R 1c、C 3-8碳环基或3至10元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳 环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
p选自0、1或2；
n选自0、1或2；
W选自O或S；
R 2选自卤素、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基或NH 2的取代基所取代；
X 1和X 2各自独立选自N或CR 3；
Y选自NR 7或C(R 7) 2；
R 6各自独立选自H、卤素、OH、-NR 1aR 1b、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 7各自独立选自H、卤素、OH、-NR 1aR 1b、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、C 3-8碳环基或3至10元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
作为选择，两个R 7和与其相连的碳原子一起形成3-6元杂环基，其中所述杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
作为选择，相邻位置的R 6与R 7可以形成双键；
作为选择，两个R 6与其相连的原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、或者氰基取代的C 1-6烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 3各自独立选自H、卤素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-CH 2C(＝O)R 1c、-S(＝O) pC 1-6烷基、-CH 2NHC(O)C 1-4烷基、-OCH 2C(＝O)R 1c、C 3-6碳环基或5至6元杂芳基，其中所述烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、碳环基或杂芳基任选进一步被0至4个H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 1c选自OH、NH 2、C 1-6烷氧基、NHC 1-4烷基或N(C 1-4烷基) 2；
R选自H、C 1-6烷基，其中所述烷基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、或者氰基取代的C 1-6烷基的取代基所取代；
R 4选自C 5-12碳环基、5至12元杂环基、C 6-12芳基或5至12元杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个R 5取代，其中所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 5各自独立选自H、卤素、OH、氰基、-C(＝O)R 4e、-S(＝O) 2R 4e、-CH 2C(＝O)R 4e、-C(＝O)NHS(＝O) 2R 4e、-C(＝O)NR 4eR 4f、-S(＝O) 2NHC(＝O)R 4e、-S(＝O) 2NR 4eR 4f、-P(O)R 4cR 4d、
Figure PCTCN2022113216-appb-000060
C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基或4至12元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基或C 3-6环烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至5个选自O、S或N的杂原子；
R 4a、R 4b各自独立选自H、OH、氰基、-NR 1aR 1b、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8碳环基、4至10元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基、杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 4c、R 4d各自独立选自H、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NR 1aR 1b、-OR 1d、-C 3-8碳环基、4至10元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基、杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 4e、R 4f各自独立选自H、OH、-NR 1aR 1b、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基或5至12元杂环基，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 1a、R 1b各自独立选自H、C 1-6烷基，其中所述烷基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 1d各自独立选自H、C 1-6烷基、C 3-8碳环基或4至10元杂环基，其中所述烷基、碳环基或杂环基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 8选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、-S(＝O) pC 1-6烷基、-CH 2NHC(O)C 1-4烷基、-OCH 2C(＝O)R 1c、C 3-8碳环基或3至10元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 9或R 10各自独立选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-8碳环基或3至10元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
当Y选自C(R 7) 2时，R 7选自H、OH、-NR 1aR 1b、未取代的C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基或未取代的C 1-6烷氧基，且两个R 7和与其相连的碳原子未一起形成3-6元杂环基时，需满足如下条件之一：
1)R 1选自C 2-6炔基、C 3-6环烷基取代的C 1-6烷基、3至8元杂环基取代的C 1-6烷基、-W-C 3-8碳环基或-W-4至10元杂环基，其中所述炔基、烷基、碳环基、杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
2)相邻位置的R 6与R 7形成双键；
3)两个R 6和与其相连的原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1- 6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、或者氰基取代的C 1-6烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
4)X 2选自N。
作为本发明的第二种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R 1选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-C(＝O)C 1-4烷基、-S(＝O) pC 1-4烷基、-W-R 1d、-CH 2NHC(O)C 1-4烷基、-CH 2C(＝O)R 1c、-OCH 2C(＝O)R 1c、C 3-6碳环基或4至8元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2- 4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 2选自卤素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、氰基或NH 2的取代基所取代；
X 1和X 2各自独立选自N或CR 3；
R 6各自独立选自H、卤素、OH、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 7各自独立选自H、卤素、OH、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、C 3-6碳环基或3至8元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔 基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
作为选择，两个R 7与其相连的碳原子一起形成3-6元杂环基，其中所述杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
作为选择，相邻位置的R 6与R 7可以形成双键；
作为选择，两个R 6与其相连的原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述环烷基、杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 3各自独立选自H、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-CH 2C(＝O)R 1c、-S(＝O) pC 1-4烷基、-CH 2NHC(O)C 1-4烷基、-OCH 2C(＝O)R 1c、C 3-6碳环基或5至6元杂芳基，其中所述烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、碳环基或杂芳基任选进一步被0至4个H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代，其中所述杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 1c选自OH、NH 2、C 1-4烷氧基、NHC 1-4烷基或N(C 1-4烷基) 2；
R选自H、C 1-4烷基，其中所述烷基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
R 4选自C 5-7单环碳环基、C 5-12并环碳环基、C 5-12螺环碳环基、C 5-12元桥环碳环基、5至7元单环杂环基、5至12元并环杂环基、5至12元螺环杂环基或5至12元的桥环杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个R 5所取代，其中所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 5各自独立选自H、卤素、OH、氰基、-C(＝O)R 4e、-S(＝O) 2R 4e、-CH 2C(＝O)R 4e、-C(＝O)NHS(＝O) 2R 4e、-C(＝O)NR 4eR 4f、-S(＝O) 2NHC(＝O)R 4e、-S(＝O) 2NR 4eR 4f、-P(O)R 4cR 4d、
Figure PCTCN2022113216-appb-000061
C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基或4至10元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 3-6环烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至5个选自O、S或N的杂原子；
R 4a、R 4b各自独立选自H、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳环基、4至8元杂环基、C 6-10芳基或5至6元杂芳基，其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基、杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 4c、R 4d各自独立选自H、OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-NR 1aR 1b、-OR 1d、C 3-6碳环基、4至8元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基、杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 4e、R 4f各自独立选自H、OH、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6环烷基、5至10元杂环基，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 1a、R 1b各自独立选自H、C 1-4烷基，其中所述烷基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
R 1d各自独立选自H、C 1-4烷基、C 3-6碳环基或4至8元杂环基，其中所述烷基、碳环基或杂环基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 8、R 9或R 10各自独立选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷硫基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
当Y选自C(R 7) 2，R 7选自H、OH、-NR 1aR 1b、未取代的C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基、氰基C 1-4烷基或未取代的C 1-4烷氧基，且两个R 7和与其相连的碳原子未一起形成3-6元杂环基时时，需满足如下条件之一：
1)R 1选自C 2-4炔基、C 3-6环烷基取代的C 1-4烷基、3至8元杂环基取代的C 1-4烷基、-W-C 3-6碳环基或-W-4至8元杂环基，其中所述炔基、烷基、碳环基、杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
2)相邻位置的R 6与R 7形成双键；
3)两个R 6和与其相连的原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1- 4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
4)X 2选自N。
其余取代基的定义与本发明方案一一致；
作为本发明的第三种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R 1选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷硫基、-W-R 1d、C 3-6碳环基或4至8元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的 C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 2选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、I、OH、氰基或NH 2的取代基所取代；
R 3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH 2C(＝O)OH、-CH 2C(＝O)NH 2，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
R 6各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
R选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基或CF 3的取代基所取代；
R 4选自C 5-6单环碳环基、C 5-10并环碳环基、C 5-11螺环碳环基、C 5-12元桥环碳环基、5至6元单环杂环基、5至10元并环杂环基、5至11元螺环杂环基、5至12元的桥环杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个R 5所取代，其中所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 5各自独立选自H、卤素、OH、氰基、-C(＝O)R 4e、-S(＝O) 2R 4e、-CH 2C(＝O)R 4e、-C(＝O)NHS(＝O) 2R 4e、-C(＝O)NR 4eR 4f、-S(＝O) 2NHC(＝O)R 4e、-S(＝O) 2NR 4eR 4f、-P(O)R 4cR 4d、
Figure PCTCN2022113216-appb-000062
C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基或4至6元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 3-6环烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至5个选自O、S或N的杂原子；
R 4a、R 4b、R 4c、R 4d各自独立选自H、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基或环丁基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基或环丁基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 1a、R 1b各自独立选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
R 4e、R 4f各自独立选自H、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基或环丁基；
R 1d各自独立选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基或苯基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁 基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基或苯基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 8、R 9或R 10各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF 3、NH 2、甲基或乙基；
其余取代基的定义与本发明方案二一致。
作为本发明的第四种实施方案，下述通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure PCTCN2022113216-appb-000063
n各自独立选自0、1或2；
R 3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH 2C(＝O)OH、-CH 2C(＝O)NH 2，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基的取代基所取代；
R 6各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F或-CH 2OH的取代基所取代；
R 7各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环 烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 7A选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 7a各自独立选自R d、F、Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R d各自独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基进一步被1至3个选自卤素、乙炔基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代；
(Ib)中
Figure PCTCN2022113216-appb-000064
表示单键或双键，且其中仅含有一个双键；
(Id)中，作为选择，两个R 7和与其相连的碳原子一起形成氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中所述氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
或者(Id)中，两个R 6和与其相连的原子一起形成环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；
R 1A选自乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-环戊基、-CH 2-氧杂环丁基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2-吡咯烷基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基，所述乙炔基、丙炔基、炔丙基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基或-CH 2-任选进一步被0至2个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1- 4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 1各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基或-W-R 1d，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 4各自独立选自环戊基、环己基、苯并环己基、苯并环戊基、苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或萘啶基，所述环戊基、环己基、苯并环己基、苯并环戊基、苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或萘啶基任选进一步被0至4个R 5取代；
R 4a、R 4b、R 4c、R 4d各自独立选自H、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基或环丁基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基或环丁基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基或CF 3的取代基所取代；
R 1d各自独立选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基或苯基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基或苯基任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或吡咯烷基的取代基所取代；
其余取代基的定义与本发明方案三一致。
作为本发明的第五种实施方案，前述通式(Id)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R 4各自独立选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000065
或者R 4各自独立选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000066
R 5各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-COOH、-CH 2OH、-S(＝O) 2NH 2、-S(＝O) 2NHCH 3、-S(＝O) 2OH、
Figure PCTCN2022113216-appb-000067
-C(＝O)NH 2、-C(＝O)NHOH、-S(＝O) 2NHC(＝O)CH 3、-C(＝O)NHS(＝O) 2CH 3、吡唑基、四唑基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、吡唑基、四唑基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH、环丙基或环丁基的取代基所取代；
Figure PCTCN2022113216-appb-000068
选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000069
R 1各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、-OCD 3、CD 3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、乙炔基、-CH 2-环丙基或-O-环丙基；
或者R 1各自独立选自-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、
Figure PCTCN2022113216-appb-000070
R 2各自独立选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基；
者R 2各自独立选自CD 3、CHD 2、CH 2D；
R 3各自独立选自H、甲基或乙基；
Figure PCTCN2022113216-appb-000071
选自如下表格中片段，其上方与R 4相连，
Figure PCTCN2022113216-appb-000072
其余取代基的定义与本发明方案四一致。
作为本发明的第六种实施方案，前述通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ie)或(If)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure PCTCN2022113216-appb-000073
选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000074
Figure PCTCN2022113216-appb-000075
选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000076
R 1A选自乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-环戊基、-CH 2-氧杂环丁基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2-吡咯烷基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基，所述乙炔基、丙炔基、炔丙基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基或-CH 2-任选进一步被0至2个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或吡咯烷基的取代基所取代；
R 1各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、-OCD 3、CD 3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、乙炔基、-CH 2-环丙基或-O-环丙基；
或者R 1各自独立选自-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、
Figure PCTCN2022113216-appb-000077
R 2各自独立选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基；
或者R 2各自独立选自CD 3、CHD 2、CH 2D；
R 3各自独立选自H、甲基或乙基；
R 4各自独立选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000078
R 5各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-COOH、-CH 2OH、-S(＝O) 2NH 2、-S(＝O) 2NHCH 3、-S(＝O) 2OH、
Figure PCTCN2022113216-appb-000079
-C(＝O)NH 2、-C(＝O)NHOH、-S(＝O) 2NHC(＝O)CH 3、-C(＝O)NHS(＝O) 2CH 3、吡唑基、四唑基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、吡唑基、四唑基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH、环丙基或环丁基的取代基所取代；
(Ia)中
Figure PCTCN2022113216-appb-000080
选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000081
其上方与R 4相连；
(Ib)中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000082
选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000083
其上方与R 4相连；
(Ic)或(If)中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000084
选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000085
其上方与R 4相连；
(Ie)中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000086
选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000087
其上方与R 4相连；
R 6各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基；
R 7各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CH 2-丙炔基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CF 3、-OCH 2-环丙基、-C(＝O)CH 3、-C(＝O)-环丙基、-C(＝O)-苯基、-S(＝O) 2CH 3、-S(＝O) 2CH 2CH 3、-S(＝O) 2-环丙基、-S(＝O) 2-CH 2-环丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；
R 7A选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CF 3、-C(＝O)CH 3、-C(＝O)-环丙基、-C(＝O)-苯基、-S(＝O) 2CH 3、-S(＝O) 2-环丙基、-S(＝O) 2-CH 2-环丙基、环丙基、环丁基、环戊基或咪唑基；
R 7a选自F、Cl、Br、I、CF 3、-CH 2F、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CH 2-丙炔基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CF 3、-OCH 2-环丙基、-C(＝O)CH 3、-C(＝O)-环丙基、-C(＝O)-苯基、-S(＝O) 2CH 3、-S(＝O) 2CH 2CH 3、-S(＝O) 2-环丙基、-S(＝O) 2-CH 2-环丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；
其余取代基的定义与本发明方案四一致。
作为本发明的第七种实施方案，前述通式(Id)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，通式(Id)化合物选自通式(Id-1)或通式(Id-2)所示的化合物，
Figure PCTCN2022113216-appb-000088
R 4选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000089
其中所述R 4任选进一步被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R 1选自H、F、Cl、Br、I、-OCD 3、CD 3、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、-CH 2-C 3-6环烷基或-O-C 3-6环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基任选进一步被0至4个F、乙炔基或炔丙基取代；；
R 2选自F、Cl、Br、I、C 1-4烷基；
R 7选自甲氧基甲基、甲氧基乙基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基或者4至7元杂环，所述炔基、环烷基、杂环基任选进一步被0至4个H、D、卤素、CF 3、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、甲氧基的取代基所取代；
2个R 7B与其相连接的碳一起形成如下的4至7元杂环，优选地为4至6元杂环，所述杂环任选进一步被0至2个＝O取代。
作为本发明的第八种实施方案，前述通式(Id)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，通式(Id)化合物选自通式(Id-1)或通式(Id-2)所示的化合物，
Figure PCTCN2022113216-appb-000090
R 4选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000091
其中所述R 4任选进一步被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R 1选自H、F、Cl、Br、I、-OCD 3、CD 3、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、-CH 2-环丙基或-O-环丙基；
或者R 1各自独立选自-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、
Figure PCTCN2022113216-appb-000092
R 2选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基；
或者R 2各自独立选自CD 3、CHD 2、CH 2D；
R 7选自甲氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、乙炔基、丙炔基或炔丙基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、乙炔基、丙炔基或炔丙基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、CF 3、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、甲氧基的取代基所取代；
2个R 7B与其相连接的碳一起形成如下的环：
Figure PCTCN2022113216-appb-000093
Figure PCTCN2022113216-appb-000094
作为本发明的第九种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，通式(I)化合物选自通式(Id-3)、通式(Id-4)所示的化合物，
Figure PCTCN2022113216-appb-000095
Figure PCTCN2022113216-appb-000096
选自单键或者双键，当选自双键时，R 7’不存在，且通式(Id-4)中
Figure PCTCN2022113216-appb-000097
最多有1个选自双键；
环B选自3-6元杂环基，其中所述杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 6各自独立选自H、卤素、OH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，其中所述烷基或者烷氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
R 7选自C 2-4炔基、C 3-6碳环基、3至8元杂环基，R 7’选自H、卤素、OH、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
其余基团定义与本发明第二种实施方案相同。
作为本发明的第十种实施方案，前述通式(Id-3)、通式(Id-4)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
X 1选自N或者CH，X 2选自N或者CH，其中所述CH任选被1个甲基或乙基取代；
环B选自3-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、-C(＝O)C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基、杂环烷基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 7选自C 2-4炔基、苯基、C 3-6环烷基、3至8元杂环烷基或者5-6元杂芳基，R 7’选自H、卤素、OH、-NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-C(＝O)C 1-4烷基、-S(＝O) 2C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、苯基、环烷基、杂芳基、杂环烷基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环烷基、杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
优选地，
环B选自氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中所述氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、-C(＝O)C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
R 7选自取代的或者未取代的如下基团之一：乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，R 7’选自H、F、OH、NH 2，或者取代的或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异 丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基或炔丙基，当R 7、R 7’被取代时，任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
R 6各自独立选自H、F、Cl、Br、CF 3、甲基或乙基；
R 1、R 2、R 4的定义与本发明第五种实施方案相同。
作为本发明的第十一种实施方案，前述通式(Id-3)、通式(Id-4)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
环B选自氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基，其中所述环B任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、CF 3、OH、＝O、氰基、NH 2、-C(＝O)CH 3、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R 7选自取代的或者未取代的如下基团之一：乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，R 7’选自H、F、OH、NH 2，或者取代的或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基或炔丙基，当R 7、R 7’被取代时，任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、CF 3、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基的取代基所取代；
R 1、R 2、R 4的定义与本发明第六种实施方案相同。作为本发明的第十二种实施方案，前述通式(Id-3)、通式(Id-4)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R 4选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000098
其中所述R 4任选被1、2或3个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
其余基团的定义与本发明第九、十、十一种实施方案中任意一种相同。
作为本发明的第十三种实施方案，下述通式(Id-5)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure PCTCN2022113216-appb-000099
Figure PCTCN2022113216-appb-000100
选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000101
R 1选自-OCH 3或-OCD 3；
R 2选自-CH 3或-CD 3；
n选自1、2或3。
作为本发明的第十四种实施方案，下述通式(Id-6)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure PCTCN2022113216-appb-000102
Figure PCTCN2022113216-appb-000103
选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000104
R 1选自-OCH 3或-OCD 3；
R 2选自-CH 3或-CD 3。
作为本发明的第十五种实施方案，下述通式(Id-7)、通式(Id-8)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure PCTCN2022113216-appb-000105
Figure PCTCN2022113216-appb-000106
选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000107
R 1选自-OCH 3或-OCD 3；
R 2选自-CH 3或-CD 3。
作为本发明的第十六种实施方案，通式(I)化合物选自通式(Id-3-a)、通式(Id-5-a)、通式(Id-6-a)、通式(Id-7-a)、通式(Id-8-a)所示的化合物，
Figure PCTCN2022113216-appb-000108
通式(Id-3-a)各个基团的定义与通式(Id-3)相同；
通式(Id-5-a)各个基团的定义与通式(Id-5)相同；
通式(Id-6-a)各个基团的定义与通式(Id-6)相同；
通式(Id-7-a)各个基团的定义与通式(Id-7)相同；
通式(Id-8-a)各个基团的定义与通式(Id-7)相同。
本发明涉及一种下述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表E-1结构之一。
表E-1
Figure PCTCN2022113216-appb-000109
Figure PCTCN2022113216-appb-000110
Figure PCTCN2022113216-appb-000111
Figure PCTCN2022113216-appb-000112
Figure PCTCN2022113216-appb-000113
Figure PCTCN2022113216-appb-000114
Figure PCTCN2022113216-appb-000115
Figure PCTCN2022113216-appb-000116
Figure PCTCN2022113216-appb-000117
Figure PCTCN2022113216-appb-000118
Figure PCTCN2022113216-appb-000119
Figure PCTCN2022113216-appb-000120
Figure PCTCN2022113216-appb-000121
Figure PCTCN2022113216-appb-000122
Figure PCTCN2022113216-appb-000123
Figure PCTCN2022113216-appb-000124
Figure PCTCN2022113216-appb-000125
Figure PCTCN2022113216-appb-000126
Figure PCTCN2022113216-appb-000127
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)或(Ie)的一些实施方案中，R 1选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)C 1-6烷基、-S(＝O) pC 1-6烷基、-W-R 1d、-CH 2NHC(O)C 1-4烷基、-CH 2C(＝O)R 1c、-OCH 2C(＝O)R 1c、C 3-8碳环基或3至10元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)或(Ie)的一些实施方案中，R 1选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-C(＝O)C 1-4烷基、-S(＝O) pC 1-4烷基、-W-R 1d、-CH 2NHC(O)C 1-4烷基、-CH 2C(＝O)R 1c、-OCH 2C(＝O)R 1c、C 3-6碳环基或4至8元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2- 4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)或(Ie)的一些实施方案中，R 1选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷硫基、-W-R 1d、C 3-6碳环基或4至8元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)或(Ie)的一些实施方案中，R 1选自R 1A。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)或(Ie)的一些实施方案中，R 1各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基或-W-R 1d，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1- 4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)或(Ie)的一些实施方案中，R 1各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或吡咯烷基的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)或(Ie)的一些实施方案中，R 1各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、-OCD 3、CD 3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、乙炔基、-CH 2-环丙基或-O-环丙基。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)或(Ie)的一些实施方案中，R 1选自H、F、Cl、Br、I、-OCD 3、CD 3、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、-CH 2-环丙基或-O-环丙基。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)或(Ie)的一些实施方案中，R 1各自独立选自-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、
Figure PCTCN2022113216-appb-000128
本发明涉及通式(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4))的一些实施方案中，R 1选自H、F、Cl、Br、I、-OCD 3、CD 3、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、-CH 2-C 3-6环烷基或-O-C 3-6环烷基。
本发明涉及通式(I)或(If)的一些实施方案中，R 1A选自乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-环戊基、-CH 2-氧杂环丁基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2-吡咯烷基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基，所述乙炔基、丙炔基、炔丙基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基或-CH 2-任选进一步被0至2个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、 C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)或(If)的一些实施方案中，R 1A选自乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-环戊基、-CH 2-氧杂环丁基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2-吡咯烷基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基，所述乙炔基、丙炔基、炔丙基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基或-CH 2-任选进一步被0至2个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或吡咯烷基的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)的一些实施方案中，W选自O或S。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，n选自0、1、2。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，p选自0、1、2。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)的一些实施方案中，X 1和X 2各自独立选自N或CR 3。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)的一些实施方案中，X 1选自CR 3，X 2选自CR 3。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)的一些实施方案中，X 1选自N，X 2选自CR 3。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)的一些实施方案中，X 1选自CR 3，X 2选自N。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)的一些实施方案中，X 1和X 2各自独立选自N。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Y选自NR 7或C(R 7) 2。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Y选自NR 7A。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Y选自C(R 7a) 2。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Y选自C(R 7B) 2。本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000129
选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000130
本发明涉及通式(Ia)、(Ib)、(Id)或(Ie)的一些实施方案中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000131
选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000132
Figure PCTCN2022113216-appb-000133
本发明涉及通式(If)的一些实施方案中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000134
选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000135
Figure PCTCN2022113216-appb-000136
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 3各自独立选自H、卤素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-CH 2C(＝O)R 1c、-S(＝O) pC 1-6烷基、-CH 2NHC(O)C 1-4烷基、-OCH 2C(＝O)R 1c、C 3-6碳环基或5至6元杂芳基，其中所述烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、碳环基或杂芳基任选进一步被0至4个H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 3各自独立选自H、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-CH 2C(＝O)R 1c、-S(＝O) pC 1-4烷基、-CH 2NHC(O)C 1-4烷基、-OCH 2C(＝O)R 1c、C 3-6碳环基或5至6元杂芳基，其中所述烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、碳环基或杂芳基任选进一步被0至4个H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代，其中所述杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH 2C(＝O)OH、-CH 2C(＝O)NH 2，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH 2C(＝O)OH、-CH 2C(＝O)NH 2，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 3各自独立选自H、甲基或乙基。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 2选自卤素、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、氰基或NH 2的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 2选自卤素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、氰基或NH 2的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 2选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、I、OH、氰基或NH 2的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 2选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 2各自独立选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 2选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Id-5)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 2各自独立选自CD 3、CHD 2、CH 2D。
本发明涉及通式(Id-1)、(Id-2)的一些实施方案中，R 2选自F、Cl、Br、I、C 1-4烷基。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 6各自独立选自H、卤素、OH、-NR 1aR 1b、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 6各自独立选自H、卤素、OH、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 6各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 6各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F或-CH 2OH的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 6各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 6各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，R选自H、C 1-6烷基，其中所述烷基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、或者氰基取代的C 1-6烷基的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，R选自H、C 1-4烷基，其中所述烷基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，R选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基或CF 3的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，R选自H。
本发明涉及通式(I)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-3)、(Id-4)或(If)的一些实施方案中，R 7各自独立选自H、卤素、OH、-NR 1aR 1b、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、C 3-8碳环基或3至10元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-3)、(Id-4)或(If)的一些实施方案中，R 7各自独立选自H、卤素、OH、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、C 3-6碳环基或3至8元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-3)、(Id-4)或(If)的一些实施方案中，R 7各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧 基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-3)、(Id-4)或(If)的一些实施方案中，R 7各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或吡咯烷基的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)、(Ib)、(Ic)或(If)的一些实施方案中，R 7各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CH 2-丙炔基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CF 3、-OCH 2-环丙基、-C(＝O)CH 3、-C(＝O)-环丙基、-C(＝O)-苯基、-S(＝O) 2CH 3、-S(＝O) 2CH 2CH 3、-S(＝O) 2-环丙基、-S(＝O) 2-CH 2-环丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或吡咯烷基的取代基所取代；
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，R 7选自R 7A、R 7B或R 7a。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，R 7选自R 7’。
本发明涉及通式(Id-1)的一些实施方案中，R 7选自H、甲氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基。
本发明涉及通式(Id-1)的一些实施方案中，R 7选自甲氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、乙炔基、丙炔基或炔丙基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、乙炔基、丙炔基或炔丙基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、CF 3、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、甲氧基的取代基所取代。
本发明涉及通式(Id-2)的一些实施方案中，2个R 7B与其相连接的碳一起形成如下的环：
Figure PCTCN2022113216-appb-000137
本发明涉及通式(Id-1)的一些实施方案中，R 7选自甲氧基甲基、甲氧基乙基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基或者4至7元杂环，。
本发明涉及通式(Id-2)的一些实施方案中，2个R 7B与其相连接的碳一起形成如下的4至7元杂环(优选4至6元杂环)。
本发明涉及通式(Ia)的一些实施方案中，R 7A选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(Ia)的一些实施方案中，R 7A选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH、环丙基或环丁基的取代基所取代。
本发明涉及通式(Ia)的一些实施方案中，R 7A选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CF 3、-C(＝O)CH 3、-C(＝O)-环丙基、-C(＝O)-苯基、-S(＝O) 2CH 3、-S(＝O) 2-环丙基、-S(＝O) 2-CH 2-环丙基、环丙基、环丁基、环戊基或咪唑基。
本发明涉及通式(Ie)的一些实施方案中，R 7a各自独立选自R d、F、Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(Ie)的一些实施方案中，R 7a各自独立选自R d、F、Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或吡咯烷基的取代基所取代。
本发明涉及通式(Ie)的一些实施方案中，R 7a选自F、Cl、Br、I、CF 3、-CH 2F、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CH 2-丙炔基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CF 3、-OCH 2-环丙基、-C(＝O)CH 3、-C(＝O)-环丙基、-C(＝O)-苯基、-S(＝O) 2CH 3、-S(＝O) 2CH 2CH 3、-S(＝O) 2-环丙基、-S(＝O) 2-CH 2-环丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基。
本发明涉及通式(Ie)的一些实施方案中，R d各自独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基进一步被1至3个选自卤素、乙炔基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1- 4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代。
本发明涉及通式(Ie)的一些实施方案中，R d各自独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基进一步被1至3个选自F、Cl、Br、I、乙炔基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或吡咯烷基的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、的一些实施方案中，两个R 7和与其相连的碳原子一起形成3-6元杂环基，其中所述杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、的一些实施方案中，两个R 7与其相连的碳原子一起形成3-6元杂环基，其中所述杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、的一些实施方案中，两个R 7和与其相连的碳原子一起形成氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中所述氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基任选进一步被0至4个选自H、卤素、 OH、＝O、氰基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)或(Ib)的一些实施方案中，相邻位置的R 6与R 7可以形成双键。
本发明涉及通式(I)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、的一些实施方案中，两个R 6与其相连的原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、或者氰基取代的C 1-6烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、的一些实施方案中，两个R 6与其相连的原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述环烷基、杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)或(Id)的一些实施方案中，两个R 6和与其相连的原子一起形成环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000138
选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000139
Figure PCTCN2022113216-appb-000140
表示单键或双键，且其中仅含有一个双键。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000141
选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000142
Figure PCTCN2022113216-appb-000143
其上方与R 4相连。
本发明涉及通式(I)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、或(If)的一些实施方案中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000144
选自如下表格中片段，其上方与R 4相连，
Figure PCTCN2022113216-appb-000145
Figure PCTCN2022113216-appb-000146
本发明涉及通式(Id-3)、(Id-4)的一些实施方案中，环B选自3-6元杂环基，其中所述杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(Id-3)、(Id-4)的一些实施方案中，环B选自3-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、-C(＝O)C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基、杂环烷基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(Id-3)、(Id-4)的一些实施方案中，环B选自氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中所述氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、-C(＝O)C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代。
本发明涉及通式(Id-3)的一些实施方案中，环B选自氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中所述氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、CF 3、OH、＝O、氰基、NH 2、-C(＝O)CH 3、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代。
本发明涉及通式(Id-4)的一些实施方案中，R 6各自独立选自H、卤素、OH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，其中所述烷基或者烷氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代。
本发明涉及通式(Id-4)的一些实施方案中，R 6各自独立选自H、F、Cl、Br、CF 3、甲基、乙基。
本发明涉及通式(Id-4)的一些实施方案中，R 7选自C 2-4炔基、C 3-6碳环基、3至8元杂环基，R 7’选自H、卤素、OH、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(Id-4)的一些实施方案中，R 7选自C 2-4炔基、苯基、C 3-6环烷基、3至8元杂环烷基或者5-6元杂芳基，R 7’选自H、卤素、OH、-NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-C(＝O)C 1-4烷基、-S(＝O) 2C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、苯基、环烷基、杂芳基、杂环烷基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环烷基、杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(Id-4)的一些实施方案中，R 7选自取代的或者未取代的如下基团之一：乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，R 7’选自H、F、OH、NH 2，或者取代的或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基或炔丙基，当R 7、R 7’被取代时，任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(Id-4)的一些实施方案中，R 7选自取代的或者未取代的如下基团之一：乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，R 7’选自H、F、OH、NH 2，或者取代的或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基或炔丙基，当R 7、R 7’被取代时，任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、CF 3、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基的取代基所取代。
本发明涉及通式(Id-4)的一些实施方案中，R 7选自乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基，其中所述丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、CF 3、OH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基的取代基所取代，R 7’选自H、F、OH、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，其中所述甲基、乙基、甲 氧基、乙氧基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、CF 3、OH、甲基、乙基、甲氧基或者乙氧基的取代基所取代。
本发明涉及通式(Id-3)、(Id-4)的一些实施方案中，X 1选自N或者CH，X 2选自N或者CH，其中所述CH任选被1个甲基或乙基取代。
本发明涉及通式(Id-3)、(Id-4)的一些实施方案中，X 1选自CH，X 2选自CH。
本发明涉及通式(Id-4)的一些实施方案中，
Figure PCTCN2022113216-appb-000147
选自如下结构之一：
Figure PCTCN2022113216-appb-000148
Figure PCTCN2022113216-appb-000149
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 4选自C 5-12碳环基、5至12元杂环基、C 6-12芳基或5至12元杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个R 5取代，其中所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 4选自C 5-7单环碳环基、C 5-12并环碳环基、C 5-12螺环碳环基、C 5-12元桥环碳环基、5至7元单环杂环基、5至12元并环杂环基、5至12元螺环杂环基或5至12元的桥环杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个R 5所取代，其中所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 4选自C 5-6单环碳环基、C 5-10并环碳环基、C 5-11螺环碳环基、C 5-12元桥环碳环基、5至6元单环杂环基、5至10元并环杂环基、5至11元螺环杂环基、5至12元的桥环杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个R 5所取代，其中所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 4各自独立选自环戊基、环己基、苯并环己基、苯并环戊基、苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或萘啶基，所述环戊基、环己基、苯并环己基、苯并环戊基、苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或萘啶基任选进一步被0至4个R 5取代。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 4各自独立选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000150
Figure PCTCN2022113216-appb-000151
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 4各自独立选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000152
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 4选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000153
其中所述R 4任选进一步被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代。
本发明涉及通式(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)的一些实施方案中，R 4选自
Figure PCTCN2022113216-appb-000154
其中所述R 4任选进一步被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 5各自独立选自H、卤素、OH、氰基、-C(＝O)R 4e、-S(＝O) 2R 4e、-CH 2C(＝O)R 4e、-C(＝O)NHS(＝O) 2R 4e、-C(＝O)NR 4eR 4f、-S(＝O) 2NHC(＝O)R 4e、-S(＝O) 2NR 4eR 4f、-P(O)R 4cR 4d、
Figure PCTCN2022113216-appb-000155
C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基或4至12元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基或C 3-6环烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至5个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 5各自独立选自H、卤素、OH、氰基、-C(＝O)R 4e、-S(＝O) 2R 4e、-CH 2C(＝O)R 4e、-C(＝O)NHS(＝O) 2R 4e、-C(＝O)NR 4eR 4f、-S(＝O) 2NHC(＝O)R 4e、-S(＝O) 2NR 4eR 4f、-P(O)R 4cR 4d、
Figure PCTCN2022113216-appb-000156
C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基或4至10元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 3-6环烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至5个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 5各自独立选自H、卤素、OH、氰基、-C(＝O)R 4e、-S(＝O) 2R 4e、-CH 2C(＝O)R 4e、-C(＝O)NHS(＝O) 2R 4e、-C(＝O)NR 4eR 4f、-S(＝O) 2NHC(＝O)R 4e、-S(＝O) 2NR 4eR 4f、-P(O)R 4cR 4d、
Figure PCTCN2022113216-appb-000157
C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基或4至6元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 3-6环烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至5个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 5各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-COOH、-CH 2OH、-S(＝O) 2NH 2、-S(＝O) 2NHCH 3、-S(＝O) 2OH、
Figure PCTCN2022113216-appb-000158
-C(＝O)NH 2、-C(＝O)NHOH、-S(＝O) 2NHC(＝O)CH 3、-C(＝O)NHS(＝O) 2CH 3、吡唑基、四唑基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、吡唑基、四唑基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH、环丙基或环丁基的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 1c选自OH、NH 2、C 1-6烷氧基、NHC 1-4烷基或N(C 1-4烷基) 2。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 1c选自OH、NH 2、C 1-4烷氧基、NHC 1-4烷基或N(C 1-4烷基) 2。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 1c选自OH、NH 2、甲氧基、乙氧基、NHCH 3、N(CH 3) 2。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 4a、R 4b各自独立选自H、OH、氰基、-NR 1aR 1b、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8碳环基、4至10元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基、杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 4a、R 4b各自独立选自H、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳环基、4至8元杂环基、C 6-10芳基或5至6元杂芳基，其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基、杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 4c、R 4d各自独立选自H、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NR 1aR 1b、-OR 1d、-C 3-8碳环基、4至10元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3- 6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基、杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 4c、R 4d各自独立选自H、OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-NR 1aR 1b、-OR 1d、C 3-6碳环基、4至8元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基、杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 4e、R 4f各自独立选自H、OH、-NR 1aR 1b、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基或5至12元杂环基，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 4e、R 4f各自独立选自H、OH、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6环烷基、5至10元杂环基，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 4a、R 4b、R 4c、R 4d各自独立选自H、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基或环丁基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基或环丁基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4 烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3- 6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 4a、R 4b、R 4c、R 4d各自独立选自H、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基或环丁基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基或环丁基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基或CF 3的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 4e、R 4f各自独立选自H、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基或环丁基。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 1d各自独立选自H、C 1-6烷基、C 3-8碳环基或4至10元杂环基，其中所述烷基、碳环基或杂环基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 1d各自独立选自H、C 1-4烷基、C 3-6碳环基或4至8元杂环基，其中所述烷基、碳环基或杂环基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 1d各自独立选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基或苯基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基或苯基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 1d各自独立选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基或苯基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基或苯基任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或吡咯烷基的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 1d各自独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、苯基、-CH 2-环丙基或-CH 2-环丁基。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，R 8选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、-S(＝O) pC 1-6烷基、-CH 2NHC(O)C 1-4烷基、-OCH 2C(＝O)R 1c、C 3-8碳环基或3至10元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任 选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，R 9或R 10各自独立选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-8碳环基或3至10元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，R 8、R 9或R 10各自独立选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷硫基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，R 8、R 9或R 10各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF 3、NH 2、甲基、乙基。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 1a、R 1b各自独立选自H、C 1-6烷基，其中所述烷基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 1a、R 1b各自独立选自H、C 1-4烷基，其中所述烷基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 1a、R 1b各自独立选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Ie)或(If)的一些实施方案中，R 1a、R 1b各自独立选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，当Y选自C(R 7) 2，R 7选自H、OH、-NR 1aR 1b、未取代的C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基或未取代的C 1-6烷氧基，且两个R 7和与其相连的碳原子未一起形成3-6元杂环基时，需满足如下条件之一：
1)R 1选自C 2-6炔基、C 3-6环烷基取代的C 1-6烷基、3至8元杂环基取代的C 1-6烷基、-W-C 3-8碳环基或-W-4至10元杂环基，其中所述炔基、烷基、碳环基、杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、 C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
2)相邻位置的R 6与R 7形成双键；
3)两个R 6和与其相连的原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1- 6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、或者氰基取代的C 1-6烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
4)X 2选自N。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，当Y选自C(R 7) 2，R 7选自H、OH、-NR 1aR 1b、未取代的C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基、氰基C 1-4烷基或未取代的C 1-4烷氧基，且两个R 7和与其相连的碳原子未一起形成3-6元杂环基时，需满足如下条件之一：
1)R 1选自C 2-4炔基、C 3-6环烷基取代的C 1-4烷基、3至8元杂环基取代的C 1-4烷基、-W-C 3-6碳环基或-W-4至8元杂环基，其中所述炔基、烷基、碳环基、杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
2)相邻位置的R 6与R 7形成双键；
3)两个R 6和与其相连的原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1- 4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
4)X 2选自N。
本发明涉及一种药物组合物，包括本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及要学上可接受的载体。
本发明涉及一种本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或者本发明所述的药物组合物、药物制剂在用于制备治疗与补体因子B活性或表达量相关疾病的药物中的应用，优选用于制备肾脏疾病药物中的应用。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，其中所述药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和药用赋型剂。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。
本发明还提供一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或药物组合物。一些实施方案中，本发明中所述哺乳动物包括人。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如肾脏疾病)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-600mg、2-600mg、3-600mg、4- 600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg。
在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-600mg、20-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
在一些实施方案中，该药物组合物可以配制为特定的施用途径，诸如口服施用，肠胃外施用和直肠施用等。另外，本发明的药物组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂或栓剂)或液态形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-600mg，其中所述疾病优选肾脏疾病。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶以1-800mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，本发明化合物的或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶量与上述药物组合物中其量相同。
本发明中本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一 个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素包括 17F和 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
“卤素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限于1至10个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，为1至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。
非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体。本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂烷基”指取代的或者未取代的烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于N、O或S)替换。非限制性实施例包括-X(CH 2)v-X(CH 2)v-X(CH 2)v-H(v为1至5的整数，X各自独立选自键或杂原子，杂原子包括但不限于N、O或S，且至少有1个X选自杂原子，且杂原子中的N或S可被氧化成各种氧化态)。杂烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH 2) v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
“亚杂烷基”是指取代的或者未取代的亚烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于N、O或S)替换。非限制性实施例包括-X(CH 2)v-X(CH 2)v-X(CH 2)v-，v为1至5的整数，X各自独立选自键、N、O或S，且至少有1个X选自N、O或S。
“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个原子、3至8个原子，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬 烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等。本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。
“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，包括但不限于在主链上有2至6个碳原子，主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等。炔基可以是一价、二价、三价或四价。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的芳香环或者取代的或未取代的饱和或不饱和的非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、
Figure PCTCN2022113216-appb-000159
“碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的芳香环或者取代的或未取代的饱和或不饱和的非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自N、O或S的杂原子，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、
Figure PCTCN2022113216-appb-000160
Figure PCTCN2022113216-appb-000161
“杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个， 其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有0至5个选自N、O或S(＝O) n的杂原子。
Figure PCTCN2022113216-appb-000162
Figure PCTCN2022113216-appb-000163
“螺环”或“螺环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“并环”或“并环基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自N、S(＝O) n或O，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括：
Figure PCTCN2022113216-appb-000164
Figure PCTCN2022113216-appb-000165
Figure PCTCN2022113216-appb-000166
“并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，并环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、S(＝O)n或O，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括
Figure PCTCN2022113216-appb-000167
Figure PCTCN2022113216-appb-000168
立方烷、金刚烷。“桥环”或“桥环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。本文中出现的“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”，其定义与螺环一致。
“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。本文中出现的“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”，其定义与并环一致。
“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。本文中出现的“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”，其定义与桥环一致。
“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂环基、“单环杂环基”或“杂单环基”，其定义与杂环一致。
“杂并环”、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”，其定义与并环一致。
“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”，其定义与螺环一致。
“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”，其定义与桥环一致。
“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、
Figure PCTCN2022113216-appb-000169
“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。
“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、O或S(＝O) n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含
Figure PCTCN2022113216-appb-000170
本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。
“5元环并5元杂芳环”是指5并5元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了吡咯并吡咯环、吡唑并吡咯环、吡唑并吡唑环、吡咯并呋喃环、吡唑并呋喃环、吡咯并噻吩环、吡唑并噻吩环。
“5并6元杂芳环”是指5并6元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了苯并5元杂芳基、6元杂芳环并5元杂芳环。
“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH 2) m-C(＝O)-R a、-O-(CH 2) m-C(＝O)-R a、- (CH 2) m-C(＝O)-NR bR c、-(CH 2) mS(＝O) nR a、-(CH 2) m-烯基-R a、OR d或-(CH 2) m-炔基-R a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR bR c等基团，其中R b与R c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R b与R c可形成五或六元环烷基或杂环基。
“含有1至5个选自O、S或N的杂原子”是指含有1、2、3、4或5个选自O、S或N的杂原子。
“0至X个取代基所取代”是指被0、1、2、3….X个取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“0至4个取代基所取代”是指被0、1、2、3或4个取代基所取代。如“0至5个取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5个取代基所取代。如“杂桥环任选进一步被0至4个选自H或F的取代基所取代”是指杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H或F的取代基所取代。
X-Y元的环(X选自小于Y大于3的整数，Y选自4至12之间的任意整数)包括了X+1、X+2、X+3、X+4….Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，其中所述游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式-烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。
“IC 50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
本发明的己知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
Tf：三氟甲磺酰基。Boc：叔丁氧基羰基。Ts：对甲苯磺酰基。Cbz：苄氧羰基。
TMS：三甲基硅基。
化学键波浪线
Figure PCTCN2022113216-appb-000171
代表连接部分原子的立体异构为R或S。
DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；MC：甲基纤维素溶液
实施例1：
4-((2S,4S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物1-A)的三氟乙酸盐
4-((2S,4S)-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-2-yl)benzoic acid trifluoroacetate
4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物1-B)的三氟乙酸盐
4-((2S,4R)-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-2-yl)benzoic acid trifluoroacetate
Figure PCTCN2022113216-appb-000172
Figure PCTCN2022113216-appb-000173
第一步：(S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(甲氧基亚甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1b)
benzyl(S)-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-4-(methoxymethylene)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000174
将甲氧基甲基三苯基氯化膦(970mg，2.83mmol)加入到40mL超干THF中，用冰水浴冷却，置于氮气氛围下缓慢滴入1mol/L叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(3.3mL)，0℃下继续搅拌30min，加入(S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(0.8g,2.18mmol)(1a)(合成方法见WO2020016749)的四氢呋喃溶液(5mL)，室温反应16h。往反应体系里加入50mL乙酸乙酯，用50mL饱和氯化铵水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得(S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(甲氧基亚甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1b)(550mg，收率：64％)。
LCMS m/z＝396.1[M+1] +
第二步：4-((2S)-4-(甲氧基甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(1c)的马来酸盐
methyl 4-((2S)-4-(methoxymethyl)piperidin-2-yl)benzoate maleate
Figure PCTCN2022113216-appb-000175
将(S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(甲氧基亚甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1b)(550mg,1.39mmol)溶解在10mL甲醇中，加入0.2g 10％钯碳，置于氢气氛围下室温搅拌16h。将反应体系减压抽滤，将滤液减压浓缩，得粗品(350mg)。将上述粗品(350mg)溶于20mL乙酸异丙酯中，加入马来酸(77mg，0.66mmol)，室温搅拌16h。将反应体系减压浓缩，得粗品4-((2S)-4-(甲氧基甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(1c)的马来酸盐(430mg)。
第三步：5-甲氧基-4-(((2S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1d)
tert-butyl 5-methoxy-4-(((2S)-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-1-yl)methyl)-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000176
将上述粗品4-((2S)-4-(甲氧基甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(1c)的马来酸盐(430mg)溶解在10mL乙醇中，加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(385mg,1.33mmol)(合成方法见WO2015009616)，加入10mg Ir(CO) 2acac(CAS：14023-80-4)，升温至75℃，置于氢气球氛围下反应48h。将反应液冷却至室温，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得5-甲氧基-4-(((2S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1d)(340mg，从化合物1b算两步收率：46％)。
LCMS m/z＝537.5[M+1] +
第四步：4-((2S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物1)的三氟乙酸盐
4-((2S)-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-2-yl)benzoic acid trifluoroacetate
Figure PCTCN2022113216-appb-000177
将5-甲氧基-4-(((2S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1d)(340mg，0.63mmol)溶解于10mL甲醇中，加入固体碳酸钾(410mg，2.97mmol)，升温至85℃回流反应3h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，得粗品(750mg)。将上述粗品(750mg)溶解于10mL THF、5mL甲醇与2mL水的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(250mg，5.95mmol)，室温搅拌16h。将反应体系减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到4-((2S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物1)的三氟乙酸盐(180mg)。
LCMS m/z＝423.2[M+1] +
第五步：4-((2S,4S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物1-A)的三氟乙酸盐
4-((2S,4S)-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-2-yl)benzoic acid trifluoroacetate
4-((2S,4R)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物1-B)的三氟乙酸盐
4-((2S,4R)-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-2-yl)benzoic acid trifluoroacetate
Figure PCTCN2022113216-appb-000178
化合物1的三氟乙酸盐通过高效液相色谱法分离制备得到化合物1-a及1-b的三氟乙酸盐。制备条件如下：仪器及制备柱：采用Waters 350制备液相，制备柱型号DAICEL CHIRALCEL AD。流动相体系：sCO 2(超临界CO 2)/乙醇，等梯度洗脱：sCO 2/乙醇＝60/40，流速：100mL/min
化合物1-a及1-b的分析方法：仪器：SHIMADZU LC-30AD sfc色谱柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm,I.D.,3μm，流动相A：sCO 2(超临界CO 2)，流动相B：异丙醇(含0.05％二乙胺)，柱温：35℃，流速：3mL/min，波长：220nm，洗脱程序：流动相A:B:95:5-60:40。
化合物1-a保留时间：2.009min；
化合物1-a的三氟乙酸盐核磁谱图：
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.20–8.05(m,2H),7.70–7.54(m,2H),7.34–7.26(m,1H),6.80–6.70(m,1H),6.40–6.20(m,1H),4.65–4.43(m,1H),4.40–4.22(m,1H),4.15–3.95(m,1H),3.79–3.64(m,5H),3.44(s,3H),3.37–3.31(m,2H),2.53–2.47(m,3H),2.40–1.77(m,5H).
LCMS m/z＝423.2[M+1] +
化合物1-b保留时间：2.339min。
化合物1-b的三氟乙酸盐核磁谱图：
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.28–8.16(m,2H),7.79–7.64(m,2H),7.37–7.29(m,1H),6.76(s,1H),6.33(s,1H),4.65–4.47(m,1H),4.45–4.27(m,1H),4.23–4.05(m,1H),3.75(s,3H),3.65–3.50(m,1H),3.45–3.28(m,6H),2.51(s,3H),2.25–2.05(m,2H),2.00–1.75(m,2H),1.74–1.50(m,1H).
LCMS m/z＝423.2[M+1] +
化合物1-a或化合物1-b分别为化合物1-A或化合物1-B的其中一个异构体。
实施例2：
4-[(5R,7S)-8-[(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯甲酸(化合物2-A)的三氟乙酸盐
4-[(5R,7S)-8-[(5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl]-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-7-yl]benzoic acid trifluoroacetate
4-[(5S,7S)-8-[(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯甲酸(化合物2-B)的三氟乙酸盐
4-((5S,7S)-8-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-7-yl)benzoic acid trifluoroacetate
Figure PCTCN2022113216-appb-000179
1、中间体2b-a(非对映体1)和2b-b(非对映体2)的合成：
Figure PCTCN2022113216-appb-000180
在氮气氛围下，分别向反应瓶中加入丙炔氧基三甲基硅烷(0.90mL,5.86mmol)与无水四氢呋喃(6mL)，随后将体系降温至0℃。在此温度下，缓慢向反应瓶中滴加乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(6mL,1.0mol/L)，待滴加完毕后，在0℃继续搅拌30min，随后升至室温搅拌90min。将反应体系冷却至0℃，然后缓慢滴入(S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(1.1g,3.0mmol)(1a)(合成方法见WO2020016749)的四氢呋喃溶液(6mL)，继续在0℃下反应3h，随后将反应体系缓慢恢复至室温，室温下继续反应96h。将反应液冷却至0℃，缓慢滴加饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，滴加完成后将体系恢复室温并搅拌2h，随后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1)，得到中间体2b-a(非对映体1)(0.47g，收率：37％，Rf＝0.25)与2b-b(非对映体2)(0.24g，收率：19％，Rf＝0.20)。
2、化合物2-a(非对映体1)的合成：
第一步：4-((2S)-4-羟基-4-(3-羟基丙基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[2c-a(非对映体1)]
methyl 4-((2S)-4-hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)piperidin-2-yl)benzoate
Figure PCTCN2022113216-appb-000181
将中间体2b-a(非对映体1)(1.50g，3.54mmol)溶解在10mL甲醇中，加入10％钯碳(750mg)，置于氢气球氛围下反应5h。将反应体系抽滤，将滤液减压浓缩，得粗品4-((2S)-4-羟基-4-(3-羟基丙基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[2c-a(非对映体1)](1.0g)。
LCMS m/z＝294.1[M+1] +
第二步：(2S)-4-羟基-4-(3-羟基丙基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[2d-a(非对映体1)]
tert-butyl(2S)-4-hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000182
将上述粗品4-((2S)-4-羟基-4-(3-羟基丙基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[2c-a(非对映体1)](1.0g)溶解在10mL二氯甲烷中，依次加入1mL无水甲醇和三乙胺(1.03g，10.2mmol)，再加入Boc 2O(1.48g，6.78mmol)，加完后室温反应4h。向反应液中加入20mL水和20mL二氯甲烷，分液，有机层用10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:3)，得(2S)-4-羟基-4-(3-羟基丙基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[2d-a(非对映体1)](0.800g，从中间体2b-a(非对映体1)算两步产率：57％)。
第三步：(7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯[2e-a(非对映体1)]
tert-butyl(7S)-7-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000183
将(2S)-4-羟基-4-(3-羟基丙基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[2d-a(非对映体1)](0.650g,1.65mmol)溶解在10mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(0.501g，4.95mmol)和DMAP(0.020g，0.164mmol)，再加入对甲苯磺酰氯(0.629g，3.30mmol)，加完后室温反应16h。向反应液中加入20mL水和50mL乙酸乙酯，分液，有机层用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝9:1)，得(7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯[2e-a(非对映体1)](0.360g，产率：58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.97(d,2H),7.28(d,2H),5.38–5.30(m,1H),4.14–4.04(m,1H),3.90(s,3H),3.63–3.54(m,1H),3.54–3.45(m,1H),3.30–3.19(m,1H),2.37–2.29(m,1H),1.99–1.78(m,3H),1.78–1.55(m,4H),1.41(s,9H).
LCMS m/z＝398.2[M+23] +
第四步：4-[(7S)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯甲酸甲酯[2f-a(非对映体1)]的盐酸盐
methyl 4-((7S)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-7-yl)benzoate hydrochloride
Figure PCTCN2022113216-appb-000184
将(7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯[2e-a(非对映体1)](0.350g，0.93mmol)溶解在5mL二氯甲烷中，加入5mL 4mol/L盐酸1,4-二氧六环溶液，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，得粗品4-[(7S)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯甲酸甲酯[2f-a(非对映体1)]的盐酸盐(0.290g)。
LCMS m/z＝276.2[M+1] +
第五步：5-甲氧基-4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[2g-a(非对映体1)]
tert-butyl 5-methoxy-4-(((7S)-7-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)methyl)-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000185
将上述粗品4-[(7S)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯甲酸甲酯[2f-a(非对映体1)]的盐酸盐(0.290g)溶解在10mL无水乙醇中，加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(270mg,0.93mmol)(合成方法见WO2015009616)，置换氮气三次，加入10mg Ir(CO) 2acac，置换氢气三次，升温至75℃，置于氢气球氛围下反应24h。将反应液冷却至室温，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝85:15)，得5-甲氧基-4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[2g-a(非对映体1)](0.170g，从化合物2e-a(非对映体1)算两步产率：33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.04(d,2H),7.60(d,2H),7.47(d,1H),6.68–6.62(m,2H),3.91(s,3H),3.83–3.71(m,5H),3.59(d,1H),3.25(d,1H),3.21(dd,1H),2.92–2.83(m,1H),2.58(s,3H),2.10–2.00(m,1H),1.99–1.65(m,7H),1.61(s,9H),1.53–1.43(m,1H).
LCMS m/z＝549.3[M+1] +
第六步：4-((7S)-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸[化合物2-a(非对映体1)]的三氟乙酸盐
4-((7S)-8-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-7-yl)benzoic acid trifluoroacetate
Figure PCTCN2022113216-appb-000186
将5-甲氧基-4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[2g-a(非对映体1)](0.160g，0.29mmol)溶解在10mL无水甲醇中，加入固体碳酸钾(0.200g，1.45mmol)，加完后升温至75℃回流反应3h。将反应液冷却至室温，依次加入10mL四氢呋喃、2mL水和2mL甲醇，再加入一水合氢氧化锂(0.120g，2.9mmol)，室温反应16h。将反应液减压浓缩，向残留物加入10mL水，滴加0.1mol/L柠檬酸水溶液调pH至8，将溶液过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到4-((7S)-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸[化合物2-a(非对映体1)]的三氟乙酸盐(0.100g)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.23(d,2H),7.74(d,2H),7.33(d,1H),6.77(s,1H),6.34(d,1H),4.62(d,1H),4.34(d,1H),4.20(d,1H),3.90–3.79(m,2H),3.76(s,3H),3.65–3.55(m,1H),3.43–3.34(m,1H),2.51(s,3H),2.34–2.23(m,1H),2.23–1.98(m,6H),1.92–1.82(m,1H).
LCMS m/z＝435.3[M+1] +
化合物2-a(非对映体1)为化合物2-A或化合物2-B的其中一个异构体。
3、化合物2-b(非对映体2)的合成：
第一步：4-((2S)-4-羟基-4-(3-羟基丙基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[2c-b(非对映体2)]
methyl 4-((2S)-4-hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)piperidin-2-yl)benzoate
Figure PCTCN2022113216-appb-000187
将中间体2b-b(非对映体2)(0.700g，1.65mmol)溶解在10mL甲醇中，加入10％钯碳(350mg)，置于氢气球氛围下反应5h。将反应体系抽滤，将滤液减压浓缩，得粗品4-((2S)-4-羟基-4-(3-羟基丙基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[2c-b(非对映体2)](0.480g)。
LCMS m/z＝294.1[M+1] +
第二步：(2S)-4-羟基-4-(3-羟基丙基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[2d-b(非对映体2)]
tert-butyl(2S)-4-hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000188
将上述粗品4-((2S)-4-羟基-4-(3-羟基丙基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[2c-b(非对映体2)](0.480g)溶解在10mL二氯甲烷中，依次加入1mL无水甲醇和三乙胺(0.500g，4.94mmol)，再加入Boc 2O(0.720g，3.30mmol)，加完后室温反应4h。向反应液中加入20mL水和20mL二氯甲烷，分液，有机层用10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:3)，得(2S)-4-羟基-4-(3-羟基丙基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[2d-b(非对映体2)](0.320g，从中间体2b-b(非对映体2)算两步产率：49％)。
第三步：(7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯[2e-b(非对映体2)]
tert-butyl(7S)-7-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000189
将(2S)-4-羟基-4-(3-羟基丙基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[2d-b(非对映体2)](0.320g，0.81mmol)溶解在10mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(0.250g，2.47mmol)和DMAP(0.010g，0.0820mmol)，再加入对甲苯磺酰氯(0.310g，1.63mmol)，加完后室温反应16h。向反应液中加入20mL水和50mL乙酸乙酯，分液，有机层用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝9:1)，得(7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯[2e-b(非对映体2)](0.160g，产率：53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.99(d,2H),7.28–7.23(m,2H),5.37(t,1H),4.25–4.15(m,1H),3.91(s,3H),3.79(t,2H),3.18–3.08(m,1H),2.17–2.12(m,2H),1.85–1.72(m,3H),1.66–1.56(m,1H),1.44–1.31(m,10H),1.30–1.17(m,1H).
第四步：4-[(7S)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯甲酸甲酯[2f-b(非对映体2)]的盐酸盐
methyl 4-((7S)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-7-yl)benzoate hydrochloride
Figure PCTCN2022113216-appb-000190
将(7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯[2e-b(非对映体2)](0.160g，0.426mmol)溶解在5mL二氯甲烷中，加入5mL 4mol/L盐酸1,4-二氧六环溶液，室温搅拌4h。将反应液减压浓缩，得粗品4-[(7S)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯甲酸甲酯[2f-b(非对映体2)]的盐酸盐(0.130g)。
LCMS m/z＝276.2[M+1] +
第五步：5-甲氧基-4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[2g-b(非对映体2)]
tert-butyl 5-methoxy-4-(((7S)-7-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)methyl)-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000191
将上述粗品4-[(7S)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯甲酸甲酯[2f-b(非对映体2)]的盐酸盐(0.130g)溶解在10mL无水乙醇中，加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(144mg,0.50mmol)(合成方法见WO2015009616)，置换氮气三次，加入10mg Ir(CO) 2acac，置换氢气三次，升温至75℃，置于氢气球氛围下反应24h。将反应液冷却至室温，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝85:15)，得5-甲氧基-4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[2g-b(非对映体2)](0.09g，从化合物2e-b(非对映体2)算两步产率：39％)。
LCMS m/z＝549.3[M+1] +
第六步：4-((7S)-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸[化合物2-b(非对映体2)]的三氟乙酸盐
4-((7S)-8-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-7-yl)benzoic acid trifluoroacetate
Figure PCTCN2022113216-appb-000192
将5-甲氧基-4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[2g-b(非对映体2)](0.090g，0.16mmol)溶解在10mL无水甲醇中，加入固体碳酸钾(0.11g，0.80mmol)，加完后升温至75℃回流反应3h。将反应液冷却至室温，依次加入10mL四氢呋喃、2mL水和2mL甲醇，再加入一水合氢氧化锂(0.067g，1.6mmol)，室温反应16h。将反应液减压浓缩，向残留物加入10mL水，滴加0.1mol/L柠檬酸水溶液调pH至8，将溶液过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到4-((7S)-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸[化合物2-b(非对映体2)]的三氟乙酸盐(0.045g)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.22(d,2H),7.74(d,2H),7.33(d,1H),6.77(s,1H),6.36(d,1H),4.83–4.70(m,1H),4.34(d,1H),4.22(d,1H),4.00–3.86(m,2H),3.76(s,3H),3.63–3.52 (m,1H),3.50–3.40(m,1H),2.51(s,3H),2.31–2.20(m,1H),2.10–1.92(m,4H),1.90–1.77(m,3H).
LCMS m/z＝435.3[M+1] +
化合物2-b(非对映体2)为化合物2-A或化合物2-B的其中一个异构体。
实施例3：
4-[(2S,4S)-1-[(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基]-4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-2-基]苯甲酸(化合物3)的三氟乙酸盐
4-[(2S,4S)-1-[(5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl]-4-(2-methoxyethoxy)piperidin-2-yl]benzoic acid trifluoroacetate
Figure PCTCN2022113216-appb-000193
第一步：(2S,4S)-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4-((2-甲氧基乙氧基)羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(3b)
benzyl(2S,4S)-4-(2-methoxyethoxy)-2-(4-((2-methoxyethoxy)carbonyl)phenyl)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000194
将(2S,4S)-4-羟基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(3a)(0.300g，0.81mmol)(合成方法见WO2020016749)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.370g，2.66mmol)溶解在3mL DMF中，室温加入60％氢化钠(0.072g)，加完后室温反应16h。室温下向反应液中缓慢加入2mL水淬灭，加入10mL乙酸乙酯萃取，分液，有机相用5mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝85:15)，得(2S,4S)-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4-((2-甲氧基乙氧基)羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(3b)(0.180g，产率：47％)。
第二步：4-[(2S,4S)-4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-2-基]苯甲酸2-甲氧基乙酯(3c)的马来酸盐
2-methoxyethyl 4-[(2S,4S)-4-(2-methoxyethoxy)piperidin-2-yl]benzoate maleate
Figure PCTCN2022113216-appb-000195
将(2S,4S)-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4-((2-甲氧基乙氧基)羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(3b)(0.180g，0.382mmol)溶解在5mL甲醇中，加入30mg 10％钯碳，置于氢气球氛围下室温反应2h。将反应体系过滤，滤饼用5mL甲醇洗涤，合并滤液，减压浓缩，得粗品4-[(2S,4S)-4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-2-基]苯甲酸2-甲氧基乙酯(3c)(0.128g)。将上述粗品4-[(2S,4S)-4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-2-基]苯甲酸2-甲氧基乙酯(3c)(0.128g)溶解在5ml乙酸异丙酯中，加入1mL无水甲醇，加入马来酸(0.044g，0.38mmol)，室温搅拌16h。将反应液减压浓缩，得粗品4-[(2S,4S)-4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-2-基]苯甲酸2-甲氧基乙酯(3c)的马来酸盐(0.173g)。
第三步：5-甲氧基-4-{[(2S,4S)-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]苯基)哌啶-1-基]甲基}-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3d)
tert-butyl 5-methoxy-4-{[(2S,4S)-4-(2-methoxyethoxy)-2-(4-[(2-methoxyethoxy)carbonyl]phenyl)piperidin-1-yl]methyl}-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000196
将上述粗品4-[(2S,4S)-4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-2-基]苯甲酸2-甲氧基乙酯(3c)的马来酸盐(0.173g)溶解在10mL无水乙醇中，加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.140g，0.484mmol)(合成方法见WO2015009616)，置换氮气三次，加入5mg Ir(CO) 2acac，置换氢气三次，升温至75℃，置于氢气球氛围下反应24h。将反应液冷却至室温，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝85:15)，得5-甲氧基-4-{[(2S,4S)-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]苯基)哌啶-1-基]甲基}-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3d)(0.130g，从化合物3b算两步产率：56％)。
LCMS m/z＝611.3[M+1] +
第四步：4-[(2S,4S)-1-[(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基]-4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-2-基]苯甲酸(化合物3)的三氟乙酸盐
4-[(2S,4S)-1-[(5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl]-4-(2-methoxyethoxy)piperidin-2-yl]benzoic acid trifluoroacetate
Figure PCTCN2022113216-appb-000197
将5-甲氧基-4-{[(2S,4S)-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]苯基)哌啶-1-基]甲基}-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3d)(0.130g，0.213mmol)溶解在10mL无水甲醇中，加入固体碳酸钾(0.147g，1.06mmol)，加完后升温至75℃反应3h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，向残留物中加入10mL水，滴加0.1mol/L柠檬酸水溶液调节pH至8，将溶液过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到4-[(2S,4S)-1-[(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基]-4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-2-基]苯甲酸(化合物3)的三氟乙酸盐(0.022g)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.23(d,2H),7.74(d,2H),7.34(d,1H),6.77(s,1H),6.37(d,1H),4.89–4.81(m,1H),4.33(d,1H),4.23(d,1H),3.92–3.82(m,1H),3.76(s,3H),3.73–3.54(m,5H),3.46(s,3H),3.43–3.30(m,1H),2.51(s,3H),2.34–2.18(m,2H),2.16–2.05(m,1H),2.05–1.91(m,1H).
LCMS m/z＝453.3[M+1] +
实施例4：
4-((2S,4S)-4-(环丙基甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物4)
4-((2S,4S)-4-(cyclopropylmethoxy)-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000198
第一步：(2S,4S)-4-(环丙基甲氧基)-2-(4-((环丙基甲氧基)羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(4a-1)
benzyl(2S,4S)-4-(cyclopropylmethoxy)-2-(4-((cyclopropylmethoxy)carbonyl)phenyl)piperidine-1-carboxylate
(2S,4S)-4-(环丙基甲氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(4a-2)
benzyl(2S,4S)-4-(cyclopropylmethoxy)-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000199
将(2S,4S)-4-羟基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(3a)(400mg，1.08mmol)(合成方法见WO2020016749)加入到10mL DMF中，冷却至0℃，加入60％氢化钠(95mg)，继续搅拌1h，加入(溴甲基)环丙烷(321mg,2.38mmol)，升至室温反应16h。室温下向反应液中缓慢加入20mL水淬灭，加入50mL乙酸乙酯萃取，分液，有机相用50mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得(2S,4S)-4-(环丙基甲氧基)-2-(4-((环丙基甲氧基)羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(4a-1)和(2S,4S)-4-(环丙基甲氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(4a-2)的混合物(450mg)。
化合物(4a-1)的LCMS m/z＝464.2[M+1] +
化合物(4a-2)的LCMS m/z＝424.2[M+1] +
第二步：4-((2S,4S)-4-(环丙基甲氧基)哌啶-2-基)苯甲酸环丙基甲酯(4b-1)的马来酸盐
cyclopropylmethyl 4-((2S,4S)-4-(cyclopropylmethoxy)piperidin-2-yl)benzoate maleate
4-((2S,4S)-4-(环丙基甲氧基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(4b-2)的马来酸盐
methyl 4-((2S,4S)-4-(cyclopropylmethoxy)piperidin-2-yl)benzoate maleate
Figure PCTCN2022113216-appb-000200
将上述(2S,4S)-4-(环丙基甲氧基)-2-(4-((环丙基甲氧基)羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(4a-1)和(2S,4S)-4-(环丙基甲氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(4a-2)的混合物(450mg)溶解在10mL甲醇中，加入90mg 10％钯碳，置于氢气氛围下室温搅拌5h。将反应体系减压抽滤，将滤液减压浓缩，得粗品(320mg)。将上述粗品(320mg)溶于10mL乙酸异丙酯中，加入马来酸(77mg，0.66mmol)，室温搅拌16h。将反应体系减压浓缩，得粗品4-((2S,4S)-4-(环丙基甲氧基)哌啶-2-基)苯甲酸环丙基甲酯(4b-1)的马来酸盐和4-((2S,4S)-4-(环丙基甲氧基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(4b-2)的马来酸盐的混合物(420mg)。
第三步：4-(((2S,4S)-4-(环丙基甲氧基)-2-(4-((环丙基甲氧基)羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4c-1)
tert-butyl 4-(((2S,4S)-4-(cyclopropylmethoxy)-2-(4-((cyclopropylmethoxy)carbonyl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)-5-methoxy-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
4-(((2S,4S)-4-(环丙基甲氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4c-2)
tert-butyl 4-(((2S,4S)-4-(cyclopropylmethoxy)-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)-5-methoxy-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000201
将上述粗品4-((2S,4S)-4-(环丙基甲氧基)哌啶-2-基)苯甲酸环丙基甲酯(4b-1)的马来酸盐和4-((2S,4S)-4-(环丙基甲氧基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(4b-2)的马来酸盐的混合物(420mg)溶解在10mL乙醇中，加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(350mg,1.2mmol)(合成方法见WO2015009616)，加入35mg Ir(CO) 2acac，升温至75℃，置于氢气球氛围下反应16h。将反应液冷却至室温，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得4-(((2S,4S)-4-(环丙基甲氧基)-2-(4-((环丙基甲氧基)羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4c-1)和4-(((2S,4S)-4-(环丙基甲氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4c-2)的混合物(130mg)。
化合物(4c-1)的LCMS m/z＝603.3[M+1] +
化合物(4c-2)的LCMS m/z＝563.3[M+1] +
第四步：4-((2S,4S)-4-(环丙基甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物4)
4-((2S,4S)-4-(cyclopropylmethoxy)-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000202
将上述4-(((2S,4S)-4-(环丙基甲氧基)-2-(4-((环丙基甲氧基)羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4c-1)和4-(((2S,4S)-4-(环丙基甲氧基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4c-2)的混合物(130mg)溶解于10mL甲醇中，加入固体碳酸钾(149mg，1.08mmol)，升温至85℃回流反应3h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，得粗品。将上述粗品溶解于10mL THF、5mL甲醇与2mL水的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(181mg，4.3mmol)，室温搅拌16h。将反应体系减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/含5mmol/L的乙酸铵水溶液。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到4-((2S,4S)-4-(环丙基甲氧基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物4)(5mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.10(d,2H),7.60(d,2H),7.28(d,1H),6.73(s,1H),6.32(s,1H),4.70–4.40(m,1H),4.32–4.14(m,1H),4.09–3.90(m,1H),3.88–3.79(m,1H),3.75(s, 3H),3.42–3.34(m,2H),3.30–3.14(m,2H),2.49(s,3H),2.26–2.10(m,2H),2.06–1.90(m,2H),1.19–1.04(m,1H),0.64–0.50(m,2H),0.31–0.22(m,2H).
LCMS m/z＝449.2[M+1] +
实施例5：
4-((2S)-4-环丙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物5(非对映体1)]的三氟乙酸盐
4-((2S)-4-cyclopropyl-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid trifluoroacetate
Figure PCTCN2022113216-appb-000203
第一步：(S)-4-环亚丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(5a)
benzyl(S)-4-cyclopropylidene-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000204
将(3-溴丙基)三苯基溴化膦(12.2g，26.3mmol)加入到100mL超干THF中，用冰水浴冷却，置于氮气氛围下缓慢加入叔丁醇钾固体(5.9g，52.6mmol)，在0℃下继续搅拌45min，加入(S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(8.0g,21.8mmol)(1a)(合成方法见WO2020016749)的四氢呋喃溶液(20mL)，室温反应16h。往反应体系里加入100mL乙酸乙酯，用100mL饱和氯化铵水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅 胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得(S)-4-环亚丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(5a)(5.5g，收率：64％)。
LCMS m/z＝392.2[M+1] +
第二步：(2S)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(5b)
benzyl(2S)-4-cyclopropyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000205
将(S)-4-环亚丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(5a)(3.7g，9.45mmol)加入到50mL超干DMF中，置于氮气氛围下加入苯磺酰肼固体(8.2g，47.6mmol)，升温至100℃反应16h。将反应液冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯，有机相用100mL饱和氯化钠水溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得(2S)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(5b)(2.0g，收率：54％)。
化合物5b的Rf值：0.27(展开剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:10)
化合物5b核磁：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.01–7.91(m,2H),7.36–7.21(m,5H),7.20–7.10(m,2H),5.12–5.00(m,3H),4.18–4.02(m,1H),3.91(s,3H),3.42–3.28(m,1H),2.20–2.08(m,1H),2.04–1.83(m,2H),1.56–1.44(m,1H),0.98–0.84(m,1H),0.46–0.21(m,3H),0.10–0.01(m,2H).
Figure PCTCN2022113216-appb-000206
LCMS m/z＝394.2[M+1] +
根据终产物化合物5的C1和C3位氢的 1H- 1H NOESY验证，化合物5b为结构5b-B。
第三步：4-((2S)-4-环丙基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[5c(非对映体1)]的马来酸盐
methyl 4-((2S)-4-cyclopropylpiperidin-2-yl)benzoate maleate
Figure PCTCN2022113216-appb-000207
将(2S)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(5b)(2.0g,5.08mmol)溶解在50mL乙腈中，缓慢滴加入三甲基碘硅烷(5.1g，25.5mmol)，室温搅拌30min。往反应体系里加入100mL水，用1mol/L稀盐酸调体系pH至3-4，用50mL乙酸乙酯萃取有机相，水相用1mol/L氢氧化钠溶液调pH至10，加入100mL二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干 燥，减压浓缩后得化合物5c(非对映体1)(1.0g)。将化合物5c(非对映体1)(1.0g,3.86mmol)溶于20mL乙酸异丙酯中，加入马来酸(267mg，2.3mmol)，室温反应16h。将反应体系减压浓缩，得粗品4-((2S)-4-环丙基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[5c(非对映体1)]的马来酸盐(1.2g)。
LCMS m/z＝260.2[M+1] +
化合物5c(非对映体1)核磁：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.03–7.94(m,2H),7.50–7.41(m,2H),3.91(s,3H),3.62(dd,1H),3.28–3.19(m,1H),2.79–2.66(m,1H),2.39(br.s,1H),1.99–1.75(m,2H),1.50–1.22(m,2H),0.86–0.70(m,1H),0.64–0.50(m,1H),0.46–0.32(m,2H),0.15–0.04(m,2H).
根据终产物化合物5的C1和C3位氢的 1H- 1H NOESY验证，化合物5c(非对映体1)为结构5c-B。
第四步：4-(((2S)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[5d(非对映体1)]
tert-butyl 4-(((2S)-4-cyclopropyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)-5-methoxy-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000208
将上述粗品4-((2S)-4-环丙基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[5c(非对映体1)]的马来酸盐(1.2g)溶解在50mL乙醇中，加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.23g,4.25mmol)(合成方法见WO2015009616)，加入135mg Ir(CO) 2acac，升温至75℃，置于氢气球氛围下反应16h。将反应液冷却至室温，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得4-(((2S)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[5d(非对映体1)](800mg，收率：35％)。
LCMS m/z＝533.3[M+1] +
根据终产物化合物5的C1和C3位氢的 1H- 1H NOESY验证，化合物5d(非对映体1)为结构5d-B。
第五步：4-((2S)-4-环丙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物5(非对映体1)]的三氟乙酸盐
4-((2S)-4-cyclopropyl-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid trifluoroacetate
Figure PCTCN2022113216-appb-000209
将4-(((2S)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[5d(非对映体1)](740mg，1.39mmol)溶解于10mL甲醇中，加入固体碳酸钾(960mg，6.95mmol)，升温至80℃回流反应3h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，得粗品。将上述粗品溶解于10mL THF与2mL水的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(588mg，14.01mmol)，室温搅拌16h。将反应体系减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到4-((2S)-4-环丙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物5(非对映体1)]的三氟乙酸盐(480mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.23(d,2H),7.73(d,2H),7.33(d,1H),6.77(s,1H),6.33(d,1H),4.48(dd,1H),4.38–4.31(m,1H),4.17–4.09(m,1H),3.76(s,3H),3.62–3.53(m,1H),3.30–3.21(m,1H),2.51(s,3H),2.25–2.11(m,1H),2.05–1.88(m,2H),1.78–1.60(m,1H),1.21–1.05(m,1H),0.65–0.53(m,1H),0.51–0.39(m,2H),0.24–0.14(m,2H).
LCMS m/z＝419.2[M+1] +
化合物5(非对映体1)的三氟乙酸盐哌啶环上C1和C3位氢有明显 1H- 1H NOESY信号，证明化合物5(非对映体1)构型如下式所示：
Figure PCTCN2022113216-appb-000210
根据化合物5(非对映体1)的三氟乙酸盐核磁分析，化合物5(非对映体1)为结构5-B。
实施例5-1：
4-((2S)-4-环丙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物5-1(非对映体2)]的三氟乙酸盐
4-((2S)-4-cyclopropyl-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid trifluoroacetate
Figure PCTCN2022113216-appb-000211
第一步：(2S)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(5b-1)
benzyl(2S)-4-cyclopropyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000212
将(S)-4-环亚丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(5a)(3.7g，9.45mmol)加入到50mL超干DMF中，置于氮气氛围下加入苯磺酰肼固体(8.2g，47.6mmol)，升温至100℃下反应16h。将反应液冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯，有机相用100mL饱和氯化钠水溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15:1)，得(2S)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(5b-1)(0.7g，收率：19％)。
化合物5b-1的Rf值：0.36(展开剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:10)
化合物5b-1核磁：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.04–7.90(m,2H),7.50–7.10(m,7H),5.75–5.45(m,1H),5.19(s,2H),4.40–4.05(m,1H),3.85(s,3H),2.84–2.66(m,1H),2.54–2.33(m,1H),1.84–1.55(m,2H),1.45–1.18(m,1H),0.72–0.27(m,4H),0.09–-0.06(m,2H).
根据终产物化合物5-1的哌啶环上C1和环丙基C6位氢的 1H- 1H NOESY验证，化合物5b-1为结构5b-A。
Figure PCTCN2022113216-appb-000213
LCMS m/z＝394.2[M+1] +
第二步：4-((2S)-4-环丙基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[5c-1(非对映体2)]的马来酸盐
methyl 4-((2S)-4-cyclopropylpiperidin-2-yl)benzoate maleate
Figure PCTCN2022113216-appb-000214
将(2S)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(5b-1)(1.0g,2.54mmol)溶解在10mL乙腈中，缓慢滴加入三甲基碘硅烷(2.54g，12.7mmol)，室温搅拌30min。往反应体系里加入10mL甲醇，用2mol/L稀盐酸体系pH至2-3，用20mL乙酸乙酯萃取有机相，水相用2mol/L氢氧化钠溶液调pH至10，加入100mL二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得化合物5c-1(非对映体2)(0.6g)。将化合物5c-1(非对映体2)(0.6g,2.31mmol)溶于10mL乙酸异丙酯中，加入马来酸(270mg，2.33mmol)，室温反应16h。将反应体系减压浓缩，得粗品4-((2S)-4-环丙基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[5c-1(非对映体2)]的马来酸盐(0.85g)。
根据终产物化合物5-1的哌啶环上C1和环丙基C6位氢的 1H- 1H NOESY验证，化合物5c-1(非对映体2)为结构5c-A。
第三步：4-(((2S)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[5d-1(非对映体2)]
tert-butyl 4-(((2S)-4-cyclopropyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)-5-methoxy-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000215
将4-((2S)-4-环丙基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[5c-1(非对映体2)]的马来酸盐(0.85g)溶解在10mL乙醇中，加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.67g,2.32mmol)(合成方法见WO2015009616)，加入80mg Ir(CO) 2acac，升温至80℃，置于氢气球氛围下反应16h。将反应液冷却至室温，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯 (v/v)＝15:1)，得4-(((2S)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[5d-1(非对映体2)](850mg，收率：69％)。
化合物5d-1(非对映体2)核磁：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.08–7.96(m,2H),7.67–7.56(m,2H),7.48(d,1H),6.71(d,1H),6.67(s,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),3.74–3.64(m,1H),3.60–3.50(m,1H),3.44–3.33(m,1H),2.76–2.65(m,1H),2.59(s,3H),2.45–2.32(m,1H),1.96–1.50(m,13H),1.23–1.10(m,1H),0.90–0.75(m,1H),0.57–0.41(m,2H),0.10–0.01(m,2H).
LCMS m/z＝533.3[M+1] +
根据终产物化合物5-1的哌啶环上C1和环丙基C6位氢的 1H- 1H NOESY验证，化合物5d-1(非对映体2)为结构5d-A。
第四步：4-((2S)-4-环丙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物5-1(非对映体2)]的三氟乙酸盐
4-((2S)-4-cyclopropyl-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid trifluoroacetate
Figure PCTCN2022113216-appb-000216
将4-(((2S)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[5d-1(非对映体2)](850mg，1.596mmol)溶解于10mL甲醇中，加入固体碳酸钾(1.1g，7.96mmol)，升温至80℃回流反应3h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，得粗品。将上述粗品溶解于10mL THF与2mL水的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(670mg，15.97mmol)，室温搅拌16h。将反应体系减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到4-((2S)-4-环丙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物5-1(非对映体2)]的三氟乙酸盐(400mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.29–8.18(m,2H),7.79–7.72(m,2H),7.37–7.32(m,1H),6.78(s,1H),6.38(d,1H),4.83–4.78(m,1H),4.41–4.32(m,1H),4.30–4.20(m,1H),3.77(s,3H),3.65–3.42(m,2H),2.51(s,3H),2.40–2.25(m,1H),2.18–2.02(m,2H),1.98–1.82(m,1H),1.52–1.38(m,1H),1.18–1.04(m,1H),0.72–0.60(m,2H),0.25–0.17(m,2H).
LCMS m/z＝419.2[M+1] +
化合物5-1(非对映体2)的三氟乙酸盐哌啶环上C1和环丙基C6位氢有明显 1H- 1H NOESY信号，证明化合物5-1(非对映体2)构型如下式所示：
Figure PCTCN2022113216-appb-000217
根据化合物5-1(非对映体2)的三氟乙酸盐核磁分析，化合物5-1(非对映体2)为结构5-A。
实施例6：
4-((7S)-8-((5-(甲氧基-d3)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸(化合物6)的三氟乙酸盐
4-((7S)-8-((5-(methoxy-d3)-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-7-yl)benzoic acid trifluoroacetate
Figure PCTCN2022113216-appb-000218
第一步：4-甲酰基-5-三氘代甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(6b)
tert-butyl 4-formyl-5-trideuterio methoxy-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000219
将4-甲酰基-5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(6a)(合成方法见WO2020016749)(0.3g，1.09mmol)溶解在5mL DMF中，加入固体碳酸钾(0.2g，1.45mmol)，再加入氘代 碘甲烷(0.32g，2.21mmol)，加完后室温反应3h。向反应液中加入10mL水和20mL乙酸乙酯，分液，有机层用10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品用硅胶色谱柱分离纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:9)，得4-甲酰基-5-三氘代甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(6b)(0.3g，产率：94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.63(s,1H),7.62(d,1H),7.47(d,1H),6.73(s,1H),2.68(s,3H),1.63(s,9H).
LCMS m/z＝293.1[M+1] +
第二步：5-(甲氧基-d3)-4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(6c)
tert-butyl 5-(methoxy-d3)-4-(((7S)-7-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)methyl)-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000220
向上述粗品4-[(7S)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯甲酸甲酯[2f-b(非对映体2)]的盐酸盐(200mg)加入50mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9，分离出有机相，减压浓缩，将残留物溶解在4mL四氢呋喃中，加入1mL无水甲醇，加入马来酸(0.034g，0.292mmol)，升温至50℃搅拌1h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，得粗品(0.194g)。将粗品(0.194g)溶解在10mL无水乙醇中，加入4-甲酰基-5-三氘代甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(6b)(0.17g，0.58mmol)，置换氮气三次，加入6mg Ir(CO) 2acac，置换氢气三次，升温至75℃，置于氢气球氛围下反应24h。将反应液冷却至室温，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0-85:15)，得5-(甲氧基-d3)-4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(6c)(0.17g，产率：53％)。
LCMS m/z＝552.3[M+1] +
第三步：4-((7S)-8-((5-(甲氧基-d3)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸(化合物6)的三氟乙酸盐
4-((7S)-8-((5-(methoxy-d3)-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-7-yl)benzoic acid trifluoroacetate
Figure PCTCN2022113216-appb-000221
将5-(甲氧基-d3)-4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(6c)(0.14g，0.25mmol)溶解在10mL无水甲醇中，加入固体碳酸钾(0.17g，1.23mmol)，加完后升温至75℃回流反应3h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，向残留物依次加入10mL四氢呋喃、2mL水和2mL甲醇，再加入一水合氢氧化锂(0.1g，2.38mmol)，室温反应16h。将反应液减压浓缩，向残留物加入10mL水，滴加0.1mol/L柠檬酸水溶液调pH至8，将溶液过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到4-((7S)-8-((5-(甲氧基-d3)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸(化合物6)的三氟乙酸盐(0.085g)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.22(d,2H),7.75(d,2H),7.33(d,1H),6.76(s,1H),6.36(d,1H),4.83–4.70(m,1H),4.34(d,1H),4.22(d,1H),4.00–3.86(m,2H),3.63–3.40(m,2H),2.51(s,3H),2.31–2.20(m,1H),2.10–1.92(m,4H),1.90–1.77(m,3H).
LCMS m/z＝438.2[M+1] +
化合物6为结构6-A或6-B的其中一个异构体。
实施例7：
4-((2S)-4-环丙基-1-((5-(甲氧基-d3)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物7(非对映体1)]的三氟乙酸盐
4-((2S)-4-cyclopropyl-1-((5-(methoxy-d3)-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid trifluoroacetate
Figure PCTCN2022113216-appb-000222
第一步：4-(((2S)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-(甲氧基-d3)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[7a(非对映体1)]
tert-butyl 4-(((2S)-4-cyclopropyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)-5-(methoxy-d3)-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000223
将化合物5c(非对映体1)(162mg，0.625mmol)溶于5mL乙酸异丙酯中，加入马来酸(73mg，0.628mmol)，室温反应1h。将反应体系减压浓缩，得粗品4-((2S)-4-环丙基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[5c(非对映体1)]的马来酸盐(235mg)。将上述粗品4-((2S)-4-环丙基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[5c(非对映体1)]的马来酸盐(235mg)溶解在10mL乙醇中，加入4-甲酰基-5-三氘代甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(6b)(165mg,0.564mmol)，加入20mg Ir(CO) 2acac，置换氢气三次，升温至80℃，置于氢气球氛围下反应16h。将反应液冷却至室温，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得4-(((2S)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-(甲氧基-d3)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[7a(非对映体1)](200mg，收率：60％)。
LCMS m/z＝536.3[M+1] +
根据终产物化合物5的C1和C3位氢的 1H- 1H NOESY验证，化合物7a(非对映体1)为结构7a-B。
第二步：4-((2S)-4-环丙基-1-((5-(甲氧基-d3)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物7(非对映体1)]的三氟乙酸盐
4-((2S)-4-cyclopropyl-1-((5-(methoxy-d3)-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid trifluoroacetate
Figure PCTCN2022113216-appb-000224
将4-(((2S)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-(甲氧基-d3)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[7a(非对映体1)](200mg，0.37mmol)溶解于5mL甲醇中，加入固体碳酸钾(257mg，1.86mmol)，升温至80℃回流反应3h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，得粗品。将上述粗品溶解于5mL THF与1mL水的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(155mg，3.7mmol)，室温搅拌16h。将反应体系减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到4-((2S)-4-环丙基-1-((5-(甲氧基-d3)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物7(非对映体1)]的三氟乙酸盐(125mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.28–8.18(m,2H),7.77–7.68(m,2H),7.36–7.30(m,1H),6.77(s,1H),6.32(d,1H),4.48(dd,1H),4.40–4.29(m,1H),4.18–4.08(m,1H),3.62–3.52(m, 1H),3.30–3.21(m,1H),2.51(s,3H),2.25–2.12(m,1H),2.09–1.85(m,2H),1.79–1.60(m,1H),1.20–1.03(m,1H),0.67–0.53(m,1H),0.52–0.40(m,2H),0.26–0.12(m,2H).
LCMS m/z＝422.2[M+1] +
根据终产物化合物5的C1和C3位氢的 1H- 1H NOESY验证，化合物7(非对映体1)为结构7-B。
实施例8：
4-((2S)-4-环丁基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物8(非对映体1)]的甲酸盐
4-((2S)-4-cyclobutyl-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid formate
Figure PCTCN2022113216-appb-000225
第一步：(S)-4-环亚丁基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(8b)
benzyl(S)-4-cyclobutylidene-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000226
将(4-溴丁基)三苯基溴化膦(7.8g，16.31mmol)加入到60mL超干THF中，冷却至0℃，置于氮气氛围下缓慢加入固体叔丁醇钾(3.7g，32.97mmol)，在0℃下继续搅拌45 min，然后加入(S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(5.0g,13.6mmol)(1a)(合成方法见WO2020016749)的四氢呋喃溶液(20mL)，升温至35℃反应16h。往反应体系里加入100mL饱和氯化铵水溶液，用100mL乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得(S)-4-环亚丁基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(8b)(2.8g，收率：51％)。
LCMS m/z＝406.2[M+1] +
第二步：4-((2S)-4-环丁基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[8c(非对映体1)]的马来酸盐
methyl 4-((2S)-4-cyclobutylpiperidin-2-yl)benzoate maleate
Figure PCTCN2022113216-appb-000227
将(S)-4-环亚丁基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(8b)(1.4g,3.45mmol)溶解在20mL四氢呋喃中，加入430mg 10％钯碳，置于氢气氛围下于35℃反应16h。将反应体系减压抽滤，将滤液减压浓缩，得化合物8c(非对映体1)(640mg)。将化合物8c(非对映体1)(560mg)溶于20mL乙酸异丙酯中，加入马来酸(237mg，2.04mmol)，室温搅拌16h。将反应体系减压浓缩，得粗品4-((2S)-4-环丁基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[8c(非对映体1)]的马来酸盐(700mg)。
化合物8c(非对映体1)核磁：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.02–7.94(m,2H),7.47–7.39(m,2H),3.90(s,3H),3.63(dd,1H),3.28–3.19(m,1H),2.83–2.70(m,1H),2.15–1.56(m,10H),1.49–1.35(m,1H),1.14–0.92(m,2H).
化合物8c(非对映体1)为结构8c-A或8c-B的其中一个异构体。
第三步：4-(((2S)-4-环丁基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[8d(非对映体1)]
tert-butyl 4-(((2S)-4-cyclobutyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)-5-methoxy-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000228
将上述粗品4-((2S)-4-环丁基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[8c(非对映体1)]的马来酸盐(700mg)溶解在15mL乙醇中，加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(650mg,2.25mmol)(合成方法见WO2015009616)，加入70.8mg Ir(CO) 2acac，升温至75℃，置于氢气球氛围下反应16h。将反应液冷却至室温，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油 醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得4-(((2S)-4-环丁基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[8d(非对映体1)](750mg，收率：61％)。
化合物8d(非对映体1)为结构8d-A或8d-B的其中一个异构体。
第四步：4-((2S)-4-环丁基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物8(非对映体1)]的甲酸盐
4-((2S)-4-cyclobutyl-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid formate
Figure PCTCN2022113216-appb-000229
将4-(((2S)-4-环丁基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[8d(非对映体1)](600mg，1.097mmol)溶解于10mL甲醇中，加入固体碳酸钾(760mg，5.5mmol)，升温至80℃回流反应3h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，得粗品。将上述粗品溶解于10mL THF与2mL水的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(470mg，11.20mmol)，室温搅拌16h。将反应体系减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP&SHIMADZU SPD-20A制备液相，制备柱型号是YMC Triart C18，7μm，内径×长度＝50mm×250mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.225％甲酸)。梯度洗脱方法：乙腈由23％梯度洗脱53％(洗脱时间18min)，冻干得到4-((2S)-4-环丁基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物8(非对映体1)]的甲酸盐(500mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.35(s,1H),8.21–8.13(m,2H),7.72–7.60(m,2H),7.35–7.28(m,1H),6.75(s,1H),6.37–6.24(m,1H),4.62–4.27(m,2H),4.19–4.05(m,1H),3.80–3.68(m,3H),3.62–3.42(m,1H),3.39–3.21(m,1H),2.50(s,3H),2.30–1.20(m,12H).
LCMS m/z＝433.3[M+1] +
化合物8(非对映体1)为结构8-A或8-B的其中一个异构体。
实施例9：
4-((2S)-4-(氮杂环丁-1-基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物9(非对映体1)]
4-((2S)-4-(azetidin-1-yl)-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000230
第一步：(2S)-4-(氮杂环丁-1-基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(9a)
benzyl(2S)-4-(azetidin-1-yl)-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000231
将(S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(1.5g，4.08mmol)(1a)(合成方法见WO2020016749)溶于30mL THF中，加入氮杂环丁烷(0.47g，8.23mmol)和醋酸(0.74g，12.33mmol)，室温搅拌1.5h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.73g，8.16mmol)，室温反应16h。向反应体系里加入120mL饱和碳酸氢钠水溶液，用100mL DCM萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(DCM/MeOH(v/v)＝15:1)，得(2S)-4-(氮杂环丁-1-基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(9a)(1.5g，收率：91％)。
LCMS m/z＝409.2[M+1] +
第二步：4-((2S)-4-(氮杂环丁-1-基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(9b)的马来酸盐
methyl 4-((2S)-4-(azetidin-1-yl)piperidin-2-yl)benzoate maleate
Figure PCTCN2022113216-appb-000232
将(2S)-4-(氮杂环丁-1-基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(9a)(1.5g,3.67mmol)溶解在30mL甲醇中，加入0.2g 10％钯碳，氢气置换三次，置于氢气球氛围下室温 反应16h。将反应体系过滤，将滤液减压浓缩，得粗品(1.0g)。将上述粗品(1.0g)溶于25mL乙酸异丙酯中，加入马来酸(0.46g，3.96mmol)，室温搅拌3h。将反应体系直接旋干，得粗品4-((2S)-4-(氮杂环丁-1-基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(9b)的马来酸盐(1.5g)。
第三步：4-((((2S)-4-(氮杂环丁-1-基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(9c)
tert-butyl 4-(((2S)-4-(azetidin-1-yl)-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)-5-methoxy-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000233
将上述粗品4-((2S)-4-(氮杂环丁-1-基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(9b)的马来酸盐(1.5g)溶解在60mL乙醇中，加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(合成方法见WO2015009616)(1.18g,4.08mmol)，加入46mg Ir(CO) 2acac，升温至75℃，置于氢气球氛围下反应48h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，向残留物中加入30mL水，用1mol/L氢氧化钠水溶液调pH至8，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得4-((((2S)-4-(氮杂环丁-1-基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(9c)(1.5g，收率：67％)。
LCMS m/z＝548.3[M+1] +
第四步：4-((2S)-4-(氮杂环丁-1-基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物9(非对映体1)]
4-((2S)-4-(azetidin-1-yl)-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000234
将4-((((2S)-4-(氮杂环丁-1-基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(9c)(0.6g，1.10mmol)溶解于10mL甲醇中，加入固体碳酸钾(0.76g，5.50mmol)，回流反应3h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩，得粗品(1.3g)。将上述粗品(1.3g)溶解于10mL THF、2mL甲醇与2mL水的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(0.45g，10.7mmol)，升温至60℃反应2.5h。将反应液冷却至室温，用5mol/L盐酸水溶液调pH为7，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP制备液相，制备柱型号是Phenomenex C18)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水。梯度洗脱方法：乙腈由10％ 梯度洗脱40％(洗脱时间15min)，冻干得到4-((2S)-4-(氮杂环丁-1-基)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物9(非对映体1)](220mg，收率：46％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.80(s,1H),8.01–7.90(m,2H),7.66–7.54(m,2H),7.29–7.19(m,1H),6.64(s,1H),6.46–6.38(m,1H),3.69(s,3H),3.59–3.47(m,1H),3.26–3.08(m,6H),2.84–2.71(m,1H),2.41(s,3H),2.30–2.16(m,1H),2.05–1.85(m,3H),1.79–1.66(m,1H),1.65–1.50(m,1H),1.32–1.14(m,1H),1.13–0.91(m,1H).
LCMS m/z＝434.3[M+1] +
化合物9(非对映体1)为结构9-A或9-B的其中一个异构体。
实施例10：
4-((2S)-4-乙炔基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物10(非对映体1)]
4-((2S)-4-ethynyl-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000235
第一步：(2S)-4-甲酰基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(10a)
benzyl(2S)-4-formyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000236
将(S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(甲氧基亚甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1b)(3.8g，9.61mmol)加入到40mL甲醇中，加入40mL 2mol/L盐酸水溶液，回流反应5h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，用5mol/L氢氧化钠溶液调pH至12，加入200mL二氯甲烷萃取，分离出 有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品(2S)-4-甲酰基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(10a)(3.5g)。
第二步：(2S)-4-乙炔基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[10b(非对映体1)]
Benzyl(2S)-4-ethynyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000237
将上述粗品(2S)-4-甲酰基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(10a)(3.5g)溶解在60mL甲醇中，加入固体碳酸钾(2.6g，18.8mmol)，将反应液冷却至0℃，缓慢滴加(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(2.1g，10.93mmol)，置于氮气氛围下室温反应16h。将反应体系减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，有机相用100mL纯化水洗涤，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得(2S)-4-乙炔基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[10b(非对映体1)](1.1g，从化合物1b算两步收率：30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.04–7.95(m,2H),7.40–7.21(m,7H),5.66–5.55(m,1H),5.19(s,2H),4.26–4.14(m,1H),3.91(s,3H),2.86–2.74(m,1H),2.66–2.55(m,1H),2.48–2.34(m,1H),2.11–1.96(m,2H),1.92–1.81(m,1H),1.71–1.55(m,1H).
LCMS m/z＝378.1[M+1] +
化合物10b(非对映体1)为结构10b-A或10b-B的其中一个异构体，经核磁 1H- 1H NOESY分析，确认化合物10b(非对映体1)为结构10b-A。。
第三步：4-((2S)-4-乙炔基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[10c(非对映体1)]
methyl 4-((2S)-4-ethynylpiperidin-2-yl)benzoate
Figure PCTCN2022113216-appb-000238
将(2S)-4-乙炔基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[10b(非对映体1)](0.76g，2.0mmol)溶解在20mL二氯甲烷中，冷却至0℃，缓慢滴加碘代三甲基硅烷(2.0g，10.0mmol)，室温反应3h。向反应液加入2mL甲醇淬灭，将反应液减压浓缩，加入10mL石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1的混合溶剂打浆，析出白色固体，抽滤，得粗品4-((2S)-4-乙炔基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[10c(非对映体1)](0.42g)。
LCMS m/z＝244.1[M+1] +
化合物10c(非对映体1)为结构10c-A或10c-B的其中一个异构体，根据化合物10b(非对映体1)的核磁解析，确认化合物10c(非对映体1)为结构10c-A。
第四步：4-(((2S)-4-乙炔基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[10d(非对映体1)]
tert-butyl 4-(((2S)-4-ethynyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)-5-methoxy-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000239
将上述粗品4-((2S)-4-乙炔基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[10c(非对映体1)](0.42g)加入到10mL DMA中，依次加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.73mmol)(合成方法见WO2015009616)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2.0mmol)，室温反应16h。向反应液中加入50mL乙酸乙酯，有机相用100mL纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得到4-(((2S)-4-乙炔基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[10d(非对映体1)](0.39g，收率：44％)。
化合物10d(非对映体1)为结构10d-A或10d-B的其中一个异构体，根据化合物10b(非对映体1)的核磁解析，确认化合物10d(非对映体1)为结构10d-A。
第五步：4-((2S)-4-乙炔基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物10(非对映体1)]
4-((2S)-4-ethynyl-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000240
将4-(((2S)-4-乙炔基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[10d(非对映体1)](0.39g，0.755mmol)溶于20mL甲醇中，加入固体碳酸钾(0.3g，2.17mmol)，回流反应3h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，得粗品。将上述粗品溶解于10mL THF、5mL甲醇与2mL水的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(181mg，4.3mmol)，升温至60℃反应1h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP&SHIMADZU SPD-20A制备液相，制备柱型号是C18 packing material，7μm，内径×长度＝50mm×250mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/含10mmol/L的碳酸氢铵水溶液。梯度洗脱方法：乙腈由15％梯度洗脱45％(洗脱时间15min)，冻干得到4-((2S)-4-乙炔基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物10(非对映体1)](0.24g，收率：79％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.80(s,1H),8.02–7.86(m,2H),7.68–7.53(m,2H),7.28–7.20(m,1H),6.65(s,1H),6.48–6.36(m,1H),3.71(s,3H),3.58–3.47(m,2H),3.29– 3.19(m,1H),3.08–3.02(m,1H),2.93–2.80(m,1H),2.68–2.56(m,1H),2.46–2.30(m,4H),1.89–1.45(m,4H).
LCMS m/z＝403.2[M+1] +
化合物10(非对映体1)为结构10-A或10-B的其中一个异构体，经核磁 1H- 1H NOESY分析，确认化合物10(非对映体1)为结构10-A。
实施例11：
4-((2S)-4-环戊基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物11(非对映体1)]的铵盐
4-((2S)-4-cyclopentyl-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid ammonium
Figure PCTCN2022113216-appb-000241
第一步：4-((2S)-4-环戊基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[11a(非对映体1)]的马来酸盐
methyl 4-((2S)-4-cyclopentylpiperidin-2-yl)benzoate maleate
Figure PCTCN2022113216-appb-000242
将(S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(2.0g，5.44mmol)(1a)(合成方法见WO2020016749)加入到50mL超干THF中，氮气保护下，降温至-70℃，缓慢滴入2mol/L二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(3.5mL，2.0mol/L)，继续在-70℃下搅拌60min，加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(2.33g,6.53mmol)，继续在-70℃下搅拌1h后，缓慢升至室温搅拌2h。向反应体系里加入50mL乙酸乙酯，用30mL饱和氯化铵水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得粗品1(2.1g)。将粗品1(1.0g)溶于10mL DME与10mL水中，依次加入1-(环戊烯硼酸频哪醇酯(0.47g，2.42mmol)、固体碳酸钠(0.64g，6.04mmol)和四三苯基膦钯(0.23g，0.20 mmol)，氮气置换三次，升至80℃反应6h。将反应液冷却至室温，加入20mL水，用50mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得粗品2(0.6g)。将粗品2(600mg)溶解在10mL甲醇中，加入0.2g10％钯碳，氢气置换三次，置于氢气球氛围下室温反应16h。将反应体系过滤，将滤液减压浓缩，得4-((2S)-4-环戊基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[11a(非对映体1)](0.36g)。将4-((2S)-4-环戊基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[11a(非对映体1)](360mg,1.253mmol)溶于10mL乙酸异丙酯中，加入马来酸(150mg，1.29mmol)，室温搅拌3h后，将反应体系减压浓缩，得粗品4-((2S)-4-环戊基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[11a(非对映体1)]的马来酸盐(500mg)。
化合物11a(非对映体1)的核磁：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.03–7.95(m,2H),7.53–7.44(m,2H),3.90(s,3H),3.76–3.62(m,1H),3.28–3.16(m,1H),2.83–2.72(m,1H),1.99–0.96(m,14H).
化合物11a(非对映体1)为结构11a-A或11a-B的其中一个异构体。
第二步：4-(((2S)-4-环戊基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[11b(非对映体1)]
tert-butyl 4-(((2S)-4-cyclopentyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)-5-methoxy-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000243
将上述粗品4-((2S)-4-环戊基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[11a(非对映体1)]的马来酸盐(500mg)溶解在10mL乙醇中，加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.36g,1.24mmol)(合成方法见WO2015009616)，加入22mg Ir(CO) 2acac，氢气置换三次，置于氢气球氛围下升温至75℃反应48h。将反应液减压浓缩，向残留物加入20mL水，用1mol/L氢氧化钠溶液调pH为8，用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用20mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得4-(((2S)-4-环戊基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[11b(非对映体1)](400mg，从化合物1a算两步收率：28％)。
LCMS m/z＝561.3[M+1] +
化合物11b(非对映体1)为结构11b-A或11b-B的其中一个异构体。
第三步：4-((2S)-4-环戊基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物11(非对映体1)]的铵盐
4-((2S)-4-cyclopentyl-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid ammonium
Figure PCTCN2022113216-appb-000244
将4-(((2S)-4-环戊基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[11b(非对映体1)](0.4g，0.713mmol)溶解于10mL甲醇中，加入固体碳酸钾(490mg，3.55mmol)，回流反应3h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，得粗品(0.8mg)。将上述粗品(0.8g)溶解于10mL THF、2mL甲醇与2mL水中，加入一水合氢氧化锂(290mg，6.91mmol)，升温至60℃反应2.5h。将反应液冷却至室温，将反应体系用5mol/L盐酸水溶液调pH为8，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP+Gilson 281制备液相，制备柱型号是Phenomenex C18)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/含10mmol/L碳酸氢铵的水溶液。梯度洗脱方法：乙腈由10％梯度洗脱40％(洗脱时间为10min)，冻干后，样品再进行手性拆分(仪器及制备柱：采用Waters 150 SFC制备液相，制备柱型号是Chiralpak Column)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：超临界二氧化碳/甲醇和乙腈的混合溶剂(含0.1％氨水)。梯度洗脱方法：甲醇和乙腈的混合溶剂(含0.1％氨水)由40％等梯度洗脱)，冻干得到4-((2S)-4-环戊基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物11(非对映体1)]的铵盐(148.3mg)。
化合物11的铵盐分析方法
仪器：SHIMADZU LC-30AD sf，色谱柱：Chiralcel IG-3,规格：50mm×4.6mm,3μm
流动相A：超临界CO 2，流动相B：含0.05％二乙胺的甲醇和乙腈混合溶液，柱温：35℃，流速：3mL/min，波长：220nm，洗脱程序：流动相A:B＝60:40。
化合物11(非对映体1)的铵盐保留时间：1.208min
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.81(br.s,1H),10.79(s,1H),8.00–7.91(m,2H),7.73–7.59(m,2H),7.28–7.20(m,1H),6.64(s,1H),6.50–6.40(m,1H),3.69(s,3H),3.58–3.48(m,1H),3.24–3.08(m,2H),2.86–2.74(m,1H),2.41(s,3H),2.04–1.89(m,1H),1.82–0.94(m,14H).
LCMS m/z＝447.3[M+1] +
化合物11(非对映体1)为结构11-A或11-B的其中一个异构体。
实施例12：
(S)-4-(4-环丙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-2-基)苯甲酸(化合物12)的铵盐
(S)-4-(4-cyclopropyl-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-yl)benzoic acid ammonium
Figure PCTCN2022113216-appb-000245
将(S)-4-环亚丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(5a)(700mg,1.79mmol)溶解在15mL乙腈中，缓慢滴加入三甲基碘硅烷(1.79g，8.91mmol)，室温反应30min。向反应体系里加入10mL甲醇，用2mol/L盐酸水溶液调pH至2，用50mL乙酸乙酯萃取有机相，有机相用20mL 1mol/L盐酸水溶液洗涤两次，合并水相，水相用2mol/L氢氧化钠水溶液调pH至10，加入50mL二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品1(0.68g)。将上述粗品1(680mg)溶解在15mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(840mg,2.90mmol)(合成方法见WO2015009616)，室温搅拌45min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.67g,7.88mmol)升温至35℃反应16h。向反应体系加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液，用100mL乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得粗品2(500mg)。将上述粗品2(500mg)溶解于15mL甲醇中，加入固体碳酸钾(650mg，4.70mmol)，升温至80℃回流反应5h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，得粗品，将该粗品溶解于15mL THF与3mL水的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(390mg，9.29mmol)，室温反应16h。将反应体系减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用FRC-10A制备液相，制备柱型号是C18material，7μm，内径×长度＝50mm×250mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/含10mmol/L碳酸氢铵的水溶液。梯度洗脱方法：乙腈由29％梯度洗脱54％，冻干后，样品再进行手性拆分(仪器及制备柱：采用Waters 150 SFC制备液相，制备柱型号是Chiralpak Column)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：超临界二氧化碳/甲醇和乙腈的混合溶剂(含0.1％氨水)。梯度洗脱方法：甲醇和乙腈的混合溶剂(含0.1％氨水)由40％等梯度洗脱)，冻干得到(S)-4-(4-环丙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-2-基)苯甲酸(化合物12)的铵盐(50mg)。
化合物12的铵盐分析方法
仪器：CAS-CD-ANA-SFC-B(SHIMADZU LC-30ADsf)，色谱柱：Chiralcel OD-3,规格：50mm×4.6mm,3μm，流动相A：超临界CO 2，流动相B：含0.05％二乙胺的甲醇溶液，柱温：35℃，流速：3mL/min，波长：220nm，洗脱程序：流动相A:B＝95:5-60:40。
化合物12的铵盐保留时间：2.037min
化合物12的铵盐核磁谱图：
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.09–8.01(m,2H),7.49–7.38(m,2H),7.30–7.22(m,1H),6.75(s,1H),6.18(d,1H),5.39(s,1H),4.93–4.81(m,1H),4.56–4.13(m,2H),3.71(s,3H),3.55 –3.40(m,1H),3.30–3.10(m,1H),2.55–2.15(m,5H),1.57–1.45(m,1H),0.78–0.66(m,2H),0.62–0.52(m,2H).
LCMS m/z＝417.2[M+1] +
实施例13：
4-((2S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(丙-2-炔-1-基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物13)
4-((2S)-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-4-(prop-2-yn-1-yl)piperidin-2-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000246
第一步：(2S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(2-甲氧基乙烯基)哌啶-1-甲酸苄酯(13a)
benzyl(2S)-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-4-(2-methoxyvinyl)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000247
将(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(3.4g，9.92mmol)加入到80mL无水四氢呋喃中，冷却至0℃，加入固体叔丁醇钾(1.1g，9.80mmol)，室温反应1h。加入(2S)-4-甲酰基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(10a)(2.9g，7.6mmol)，室温反应16h。向反应液中加入100mL饱和氯化铵溶液，加入100mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得到(2S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-((E)-2-甲氧基乙烯基)哌啶-1-甲酸苄酯(13a)(1.6g，收率：51％)。
LCMS m/z＝410.1[M+1] +
第二步：(2S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(13b)
benzyl(2S)-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-4-(2-oxoethyl)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000248
将(2S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(2-甲氧基乙烯基)哌啶-1-甲酸苄酯(13a)(1.6g，3.91mmol)加入到40mL甲醇中，加入40mL 2mol/L盐酸水溶液，回流反应5h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，用5mol/L氢氧化钠水溶液调pH至12，加入100mL二氯甲烷萃取，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品(2S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(13b)(1.2g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.77–9.72(m,1H),8.07–7.96(m,2H),7.50–7.20(m,7H),5.75–5.45(m,1H),5.27–5.05(m,2H),4.30–4.05(m,1H),3.91(s,3H),2.92–2.75(m,1H),2.54–2.32(m,3H),2.20–2.00(m,1H),1.70–1.52(m,2H),1.40–1.15(m,1H).
经核磁 1H- 1H NOESY分析，确认化合物13b为结构13b-A。
Figure PCTCN2022113216-appb-000249
第三步：(2S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(丙-2-炔-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(13c)
Benzyl(2S)-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-4-(prop-2-yn-1-yl)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000250
将上述粗品(2S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(13b)(1.2g)溶解在30mL甲醇中，加入固体碳酸钾(0.83g，6mmol)，冷却至0℃，缓慢滴加(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(0.77g，4mmol)，置于氮气氛围下室温搅拌16h。将反应体系减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，有机相用100mL纯化水洗涤，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得(2S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(丙-2-炔-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(13c)(0.33g，从化合物13a算两步收率：22％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.05–7.95(m,2H),7.53–7.15(m,7H),5.80–5.45(m,1H),5.20(s,2H),4.37–4.10(m,1H),3.90(s,3H),2.90–2.75(m,1H),2.58–2.42(m,1H),2.18–2.07(m,2H),2.03–1.97(m,1H),1.78–1.60(m,3H),1.40–1.20(m,1H).
经核磁 1H- 1H NOESY分析，确认化合物13c为结构13c-A。
Figure PCTCN2022113216-appb-000251
第四步：4-((2S)-4-(丙-2-炔-1-基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(13d)
methyl 4-((2S)-4-(prop-2-yn-1-yl)piperidin-2-yl)benzoate
Figure PCTCN2022113216-appb-000252
将(2S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(丙-2-炔-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(13c)(0.33g，0.843mmol)溶解在20mL二氯甲烷中，冷却至0℃，缓慢滴加碘代三甲基硅烷(0.8g，4.0mmol)，室温反应3h。向反应液加入2mL甲醇淬灭，将反应液减压浓缩，加入10mL石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1的混合溶剂打浆，析出白色固体，抽滤，得粗品4-((2S)-4-(丙-2-炔-1-基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(13d)(0.17g)。
根据化合物13c核磁结构解析，确认化合物13d为结构13d-A。
Figure PCTCN2022113216-appb-000253
第五步：5-甲氧基-4-(((2S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(丙-2-炔-1-基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(13e)
tert-butyl 5-methoxy-4-(((2S)-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-4-(prop-2-yn-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000254
将上述粗品4-((2S)-4-(丙-2-炔-1-基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(13d)(0.17g)加入到10mL DMA中，依次加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.19g，0.66mmol)(合成方法见WO2015009616)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.21g，0.99mmol)，室温反应16h。向反应液中加入50mL乙酸乙酯，有机相用100mL纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)，得到粗品5-甲氧基-4- (((2S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(丙-2-炔-1-基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(13e)(0.27g)。
根据化合物13c核磁结构解析，确认化合物13e为结构13e-A。
Figure PCTCN2022113216-appb-000255
第六步：4-((2S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(丙-2-炔-1-基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物13)
4-((2S)-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-4-(prop-2-yn-1-yl)piperidin-2-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000256
将上述粗品5-甲氧基-4-(((2S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(丙-2-炔-1-基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(13e)(0.27g)溶于20mL甲醇中，加入固体碳酸钾(0.3g，2.17mmol)，回流反应3h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，得粗品。将上述粗品溶解于10mL THF、5mL甲醇与2mL水的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(181mg，4.3mmol)，升温至60℃反应1h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP+Gilson 281制备液相，制备柱型号是Phenomenex C18(10um particle size))。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/含10mmol/L的碳酸氢铵水溶液。梯度洗脱方法：乙腈由25％梯度洗脱55％(洗脱时间15min)，冻干得到4-((2S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(丙-2-炔-1-基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物13)(20mg，从化合物13c算三步收率：6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.81(s,1H),8.01–7.91(m,2H),7.70–7.58(m,2H),7.26(t,1H),6.66(s,1H),6.54–6.43(m,1H),3.72(s,3H),3.68–3.58(m,1H),3.55–3.44(m,1H),3.42–3.31(m,1H),2.82–2.76(m,1H),2.62–2.52(m,1H),2.47–2.33(m,5H),2.32–2.19(m,1H),1.99–1.48(m,5H).
LCMS m/z＝417.2[M+1] +
Figure PCTCN2022113216-appb-000257
化合物13为结构13-A或13-B的其中一个异构体，经核磁 1H- 1H NOESY分析，确认化合物13为结构13-A。。
实施例14:
4-(7S)-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸(化合物14)
4-((7S)-8-((5-methoxy-7-methyl-1H-indazol-4-yl)methyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-7-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000258
第一步：5-甲氧基-7-甲基-1H-吲唑-4-甲醛(14b)
5-methoxy-7-methyl-1H-indazole-4-carbaldehyde
Figure PCTCN2022113216-appb-000259
将5-甲氧基-7-甲基-1-甲磺酰基-1H-吲唑(14a)(合成方法见CN114057692)(4.0g,12.64mmol)溶解在30mL二氯甲烷中，将反应体系降温至-78℃，缓慢滴加四氯化钛(9.0g, 47.45mmol)，在此温度下继续反应5min，加入1,1-二氯甲基甲醚(6.0g,52.19mml)，将反应体系缓慢升温至0℃反应6h。将反应体系降温至-40℃，缓慢加入50mL水淬灭反应，加入100mL乙酸乙酯，分离出有机相，用乙酸乙酯萃取(50mL×5)，合并有机相，用100mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(先用乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1洗脱，再用二氯甲烷/甲醇(v/v)＝5:1洗脱)，得到5-甲氧基-7-甲基-1H-吲唑-4-甲醛(14b)(1.26g，收率：52％)。
第二步：4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(14c)
tert-butyl 4-formyl-5-methoxy-7-methyl-1H-indazole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000260
将5-甲氧基-7-甲基-1H-吲唑-4-甲醛(14b)(1.10g,5.78mmol)溶解在20mL乙腈中，加入二碳酸二叔丁酯(Boc 2O)(1.26g,5.78mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.15g,1.23mmol)，室温搅拌30min。将反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，有机相用50mL 0.5mol/L盐酸水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝3:1)，得到4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(14c)(1.23g，收率：73％)。
第三步：5-甲氧基-4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(14d)
tert-butyl 5-methoxy-4-(((7S)-7-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)methyl)-7-methyl-1H-indazole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000261
将4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(14c)(0.40g,1.38mmol)、上述粗品4-[(7S)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯甲酸甲酯[2f-b(非对映体2)]的盐酸盐(0.65g)和
Figure PCTCN2022113216-appb-000262
分子筛(100mg)加入到反应瓶中，加入冰醋酸(0.5mL)与二氯乙烷(10mL)，升温至60℃反应16h。将反应体系冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.88g,4.15mmol)，室温反应6h。向反应体系中滴入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，垫硅藻土过滤不溶物，收集滤液，滤液用二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝10:1-1:0)，得到粗品5-甲氧基-4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(14d)(90mg)。
LCMS m/z＝550.2[M+1] +
第四步：4-(7S)-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸(化合物14)
4-((7S)-8-((5-methoxy-7-methyl-1H-indazol-4-yl)methyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-7-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000263
向上述粗品5-甲氧基-4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(14d)(90mg)加入固体碳酸钾(0.11g,0.796mmol)，加入10mL甲醇，升温至80℃回流反应3h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，得粗品。将上述粗品溶解于5mL THF与1mL水的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(67mg,1.6mmol)，升温至60℃搅拌2h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP+Gilson 281制备液相，制备柱型号是Phenomenex C18(particle size:10um))。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含10mmol/L碳酸氢铵)。梯度洗脱方法：乙腈由13％梯度洗脱43％(洗脱时间13min)，冻干得到4-(7S)-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸(化合物14)(10mg，从化合物14c算两步收率：3％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.17–8.01(m,3H),7.67–7.57(m,2H),7.07(s,1H),4.43–4.05(m,2H),4.02–3.85(m,3H),3.81(s,3H),3.25–3.03(m,2H),2.57(s,3H),2.24–1.70(m,8H).
LCMS m/z＝436.2[M+1] +
化合物14为结构14-A或14-B的其中一个异构体。
实施例15:
4-((2S)-4-环丙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物15(非对映体1)]
4-((2S)-4-cyclopropyl-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indazol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000264
Figure PCTCN2022113216-appb-000265
第一步：4-((2S)-4-环丙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[15a(非对映体1)]
methyl 4-((2S)-4-cyclopropyl-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indazol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoate
Figure PCTCN2022113216-appb-000266
将4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(14c)(0.40g,1.38mmol)、上述粗品4-((2S)-4-环丙基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[5c(非对映体1)]的马来酸盐(0.62g)和
Figure PCTCN2022113216-appb-000267
分子筛(100mg)加入到反应瓶中，加入冰醋酸(0.5mL)与二氯乙烷(10mL)，升温至60℃反应16h。将反应体系冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.88g,4.15mmol)，室温反应6h。向反应体系中滴入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，垫硅藻土过滤不溶物，收集滤液，滤液用二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝10:1-1:0)，得到粗品4-((2S)-4-环丙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[15a(非对映体1)](102mg)。
LCMS m/z＝434.3[M+1] +
根据终产物化合物5的C1和C3位氢的 1H- 1H NOESY验证，化合物15a(非对映体1)为结构15a-B。
第二步：4-((2S)-4-环丙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物15(非对映体1)]
4-((2S)-4-cyclopropyl-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indazol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000268
向上述粗品4-((2S)-4-环丙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[15a(非对映体1)](102mg)加入固体氢氧化钠(100mg,2.50mmol)，加入5mL甲醇与5mL水，升温至75℃回流反应0.5h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP制备液相，制备柱型号是Phenomenex C18)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/含10mmol/L碳酸氢铵的水溶液。梯度洗脱方法：乙腈由15％梯度洗脱45％(洗脱时间10min)，冻干得到4-((2S)-4-环丙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物15(非对映体1)](9mg，从化合物14c算两步收率：2％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.16–8.06(m,2H),7.98(s,1H),7.65–7.56(m,2H),7.06(s,1H),4.30–3.83(m,3H),3.79(s,3H),3.40–3.32(m,1H),2.56(s,3H),2.17–2.03(m,1H),1.99–1.76(m,2H),1.74–1.52(m,1H),1.09–0.93(m,1H),0.67–0.52(m,1H),0.50–0.36(m,2H),0.23–0.10(m,2H).
LCMS m/z＝420.2[M+1] +
根据终产物化合物5(非对映体1)的C1和C3位氢的 1H- 1H NOESY验证，化合物15(非对映体1)为结构15-B。
实施例16：
4-((2S,4R)-4-环丙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物16)
4-((2S,4R)-4-cyclopropyl-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000269
将5-甲氧基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(16a)(合成方法见WO2022028507)(165mg，0.868mmol)溶于10mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(260.78mg，2.6mmol)、(Boc) 2O(227.0mg，1.04mmol)和4-二甲氨基吡啶(5.3mg，0.043mmol)，室温反应1h。向反应液中加入50mL二氯甲烷，有机相依次用0.5mol/L盐酸水溶液洗涤(30mL×2)、水洗涤(30mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得粗品1(0.22g)。将上述粗品1(70mg)溶于10mL 1,2-二氯乙烷中，依次加入4-((2S)-4-环丙基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[5c(非对映体1)]的马来酸盐(91mg)、固体碳酸氢钠(61mg，0.726mmol)和0.02mL醋酸，室温搅拌0.5h后， 升温至70℃反应16h。将反应液冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(102mg，0.48mmol)，室温反应16h。向反应液中加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:3)，得粗品(40mg)，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP制备液相，制备柱型号是Phenomenex C18)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/含10mmol/L碳酸氢铵的水溶液。梯度洗脱方法：乙腈由35％梯度洗脱65％(洗脱时间10min)，得粗品2(8mg)。将上述粗品2(8mg)溶于2mL甲醇和2mL水的混合溶剂中，然后加入固体氢氧化钠(4mg，0.1mmol)，升温至75℃反应2h。将反应液冷却至室温，用1mol/L盐酸水溶液调pH至8，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP制备液相，制备柱型号是Phenomenex C18)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/含10mmol/L碳酸氢铵的水溶液。梯度洗脱方法：乙腈由35％梯度洗脱65％(洗脱时间10min)，得4-((2S,4R)-4-环丙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物16)(4mg，收率：3％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.00(s,1H),7.94–7.84(m,2H),7.48–7.36(m,2H),6.68(s,1H),4.20–3.70(m,3H),3.59(s,3H),3.23–3.09(m,1H),2.90–2.66(m,1H),2.38(s,3H),2.00–1.87(m,1H),1.81–1.66(m,2H),1.60–1.40(m,1H),0.96–0.78(m,1H),0.50–0.35(m,1H),0.34–0.20(m,2H),0.07–-0.05(m,2H).
LCMS m/z＝420.3[M+1] +
实施例17：
4-((7S)-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸(化合物17)
4-((7S)-8-((5-methoxy-7-methyl-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-7-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000270
将5-甲氧基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(16a)(0.1g，0.526mmol)溶于10mL 1,2-二氯乙烷中，依次加入上述粗品4-[(7S)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯甲酸甲酯[2f-b(非对映 体2)]的盐酸盐(0.206g)、固体碳酸氢钠(132.5mg，1.577mmol)，室温搅拌0.5h后，加入0.02mL醋酸，升温至70℃反应6h。将反应液冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(222mg，1.048mmol)，室温反应16h。向反应液中加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(40mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝87:13)，得粗品(40mg)，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP制备液相，制备柱型号是Phenomenex C18)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/含10mmol/L碳酸氢铵的水溶液。梯度洗脱方法：乙腈由50％梯度洗脱80％(洗脱时间10min)，得粗品2(11mg)。将上述粗品2(11mg)溶于3mL甲醇和3mL水的混合溶剂中，然后加入固体氢氧化钠(5mg，0.125mmol)，升温至75℃反应2h。将反应液冷却至室温，用1mol/L盐酸水溶液调pH至8，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP制备液相，制备柱型号是Phenomenex C18)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/含10mmol/L碳酸氢铵的水溶液。梯度洗脱方法：乙腈由20％梯度洗脱50％(洗脱时间10min)，得4-((7S)-8-((5-甲氧基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸(化合物17)(6mg，收率：3％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.21(s,1H),8.16–8.09(m,2H),7.70–7.60(m,2H),6.89(s,1H),4.70–4.50(m,1H),4.45–4.26(m,1H),4.25–4.10(m,1H),4.04–3.85(m,2H),3.79(s,3H),3.55–3.40(m,1H),3.35–3.21(m,1H),2.58(s,3H),2.38–2.17(m,1H),2.10–1.93(m,4H),1.90–1.77(m,3H).
LCMS m/z＝436.3[M+1] +
化合物17为结构17-A或17-B的其中一个异构体。
实施例18：
4-((2S,4R)-4-环丙基-1-((7-甲基-5-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物18)
4-((2S,4R)-4-cyclopropyl-1-((7-methyl-5-(prop-2-yn-1-yl)-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000271
Figure PCTCN2022113216-appb-000272
第一步：4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(18b)
tert-butyl 4-(((2S,4R)-4-cyclopropyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)-5-hydroxy-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000273
将上述粗品4-((2S)-4-环丙基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[5c(非对映体1)]的马来酸盐(1.37g)溶解在50mL乙醇中，加入4-甲酰基-5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(18a)(合成方法见WO2020016749)(1.0g,3.63mmol)，加入64mg Ir(CO) 2acac，置换氢气三次，升温至80℃，置于氢气球氛围下反应16h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，加入100mL二氯甲烷和100mL饱和碳酸氢钠水溶液，水相用100mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)，得4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(18b)(0.54g，收率：29％)。
第二步：4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(18c)
tert-butyl 4-(((2S,4R)-4-cyclopropyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)-7-methyl-5-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000274
将4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(18b)(0.54g,1.04mmol)溶解在20mL超干二氯甲烷中，依次加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(1.11g,3.11mmol)和三乙胺(0.31g,3.06mmol)，升温至40℃反应16 h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15:1)，得4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(18c)(0.65g，收率：96％)。
第三步：4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-((E)-2-乙氧基乙烯基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(18d)
tert-butyl 4-(((2S,4R)-4-cyclopropyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)-5-((E)-2-ethoxyvinyl)-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000275
将4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(18c)(650mg,1.0mmol)溶解在10mL 1,4-二氧六环中，依次加入2mL水、固体碳酸钾(690mg,4.99mmol)和(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯(400mg,2.02mmol)，置换氮气三次，在氮气氛围下加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(CAS:95464-05-4)(82mg,0.101mmol)，置换氮气三次，升温至80℃，置于氮气球氛围下反应16h。将反应液冷却至室温，用滤膜滤去不溶物，向滤液中加入50mL乙酸乙酯，分液，有机相用50mL水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15:1)，得4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-((E)-2-乙氧基乙烯基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(18d)(400mg，收率：70％)。
第四步：4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-5-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(18e)
tert-butyl 4-(((2S,4R)-4-cyclopropyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)-7-methyl-5-(2-oxoethyl)-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000276
将4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-((E)-2-乙氧基乙烯基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(18d)(270mg,0.47mmol)溶解在10mL四氢呋喃和1mL水中，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加2.0mL 37％浓盐酸，升至室温反应2h。将反应液冰浴冷却至0℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调体系pH至8，加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得粗品4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-5-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(18e)(150mg)。
第五步：4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-5-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(18f)
tert-butyl 4-(((2S,4R)-4-cyclopropyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)-7-methyl-5-(prop-2-yn-1-yl)-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000277
将上述粗品4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-5-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(18e)(150mg)溶解在5mL甲醇中，加入固体碳酸钾(77mg,0.56mmol)和200mg
Figure PCTCN2022113216-appb-000278
分子筛，置换氮气三次，冰浴冷却至0℃，滴加(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(81mg，0.42mmol)，置换氮气三次，室温反应16h。将反应液冷却至室温，加入30mL二氯甲烷和20mL水，水相用50mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)，得粗品4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-5-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(18f)(140mg)。
第六步：4-((2S,4R)-4-环丙基-1-((7-甲基-5-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物18)
4-((2S,4R)-4-cyclopropyl-1-((7-methyl-5-(prop-2-yn-1-yl)-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000279
将上述粗品4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-5-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(18f)(140mg)溶解于8mL甲醇中，加入固体碳酸钾(180mg，1.3mmol)，升温至80℃反应5h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，得粗品。将上述粗品溶解于8mL THF与2mL水的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(63mg，1.5mmol)，升温至60℃反应1h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP制备液相，制备柱型号是Phenomenex C18)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.05％碳酸氢铵)。梯度洗脱方法：乙腈由22％梯度洗脱52％(洗脱时间15min)，冻干得到4-((2S,4R)-4-环丙基-1-((7-甲基-5-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物18)(15mg，从化合物18d算三步收率：7％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.04–7.91(m,2H),7.56–7.40(m,2H),7.20–7.07(m,1H),6.88(s,1H),6.38–6.22(m,1H),4.15–3.25(m,5H),3.11–2.95(m,1H),2.70–2.40(m,1H), 2.33(s,3H),2.17–2.10(m,1H),1.99–1.83(m,1H),1.80–1.60(m,2H),1.47–1.29(m,1H),0.90–0.67(m,1H),0.53–0.35(m,1H),0.34–0.16(m,2H),0.10--0.10(m,2H).
LCMS m/z＝427.3[M+1] +
实施例19：
4-((7S)-8-((7-甲基-5-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸(化合物19)
4-((7S)-8-((7-methyl-5-(prop-2-yn-1-yl)-1H-indol-4-yl)methyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-7-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000280
第一步：5-羟基-4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(19a)
tert-butyl 5-hydroxy-4-(((7S)-7-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)methyl)-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000281
将上述粗品4-[(7S)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基]苯甲酸甲酯[2f-b(非对映体2)]的盐酸盐(1.425g)溶解在50mL乙醇中，加入4-甲酰基-5-羟基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(18a)(合成方法见WO2020016749)(1.0g,3.63mmol)，加入63mg Ir(CO) 2acac，置换氢气三次，升温至80℃，置于氢气球氛围下反应16h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，加入100mL二氯甲烷和100mL饱和碳酸氢钠水溶液，水相用100mL二氯甲烷再萃取两次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯 (v/v)＝10:1)，得5-羟基-4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(19a)(1.2g，收率：62％)。
第二步：4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(19b)
tert-butyl 4-(((7S)-7-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)methyl)-7-methyl-5-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000282
将5-羟基-4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(19a)(1.2g,2.24mmol)溶解在50mL超干二氯甲烷中，依次加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(2.4g,6.72mmol)和三乙胺(0.68g,6.72mmol)，升温至40℃反应16h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(19b)(1.3g，收率：87％)。
第三步：5-(2-乙氧基乙烯基)-4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(19c)
tert-butyl 5-(2-ethoxyvinyl)-4-(((7S)-7-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)methyl)-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000283
将4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(19b)(920mg,1.38mmol)溶解在15mL 1,4-二氧六环中，依次加入3mL水、固体碳酸钾(950mg,6.87mmol)和(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯(550mg,2.78mmol)，置换氮气三次，在氮气氛围下加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(CAS:95464-05-4)(110mg,0.135mmol)，置换氮气三次，升温至80℃，置于氮气球氛围下反应16h。将反应液冷却至室温，用滤膜滤去不溶物，向滤液中加入60mL乙酸乙酯，分液，有机相用60mL水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝9:1)，得5-(2-乙氧基乙烯基)-4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(19c)(370mg，收率：46％)。
第四步：4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-5-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(19d)
tert-butyl 4-(((7S)-7-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)methyl)-7-methyl-5-(2-oxoethyl)-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000284
将5-(2-乙氧基乙烯基)-4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(19c)(0.37g,0.63mmol)溶解在16mL四氢呋喃和2mL水中，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加3.5mL 37％浓盐酸，升至室温反应2h。将反应液冰浴冷却至0℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调体系pH至8，加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8:1)，得粗品4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-5-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(19d)(350mg)。
第五步：4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-5-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(19e)
tert-butyl 4-(((7S)-7-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)methyl)-7-methyl-5-(prop-2-yn-1-yl)-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000285
将上述粗品4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-5-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(19d)(150mg)溶解在5mL甲醇中，加入固体碳酸钾(75mg,0.54mmol)和200mg
Figure PCTCN2022113216-appb-000286
分子筛，置换氮气三次，冰浴冷却至0℃，滴加(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(78mg,0.40mmol)，置换氮气三次，室温反应16h。将反应液冷却至室温，加入30mL二氯甲烷和20mL水，水相用50mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)，得粗品4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-5-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(19e)(120mg)。
第六步：4-((7S)-8-((7-甲基-5-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸(化合物19)
4-((7S)-8-((7-methyl-5-(prop-2-yn-1-yl)-1H-indol-4-yl)methyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-7-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000287
将上述粗品4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-5-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(19e)(120mg)溶解于8mL甲醇中，加入固体碳酸钾(150mg，1.09mmol)，升温至80℃反应5h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，得粗品。将上述粗品溶解于8mL THF与2mL水的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(53mg，1.26mmol)，升温至60℃反应1h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP制备液相，制备柱型号是Phenomenex C18)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.05％碳酸氢铵)。梯度洗脱方法：乙腈由25％梯度洗脱55％(洗脱时间15min)，冻干得到4-((7S)-8-((7-甲基-5-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸(化合物19)(10mg，从化合物19c算三步收率：8％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.15–8.06(m,2H),7.69–7.59(m,2H),7.30–7.24(m,1H),7.08–6.99(m,1H),6.55–6.45(m,1H),4.20–3.45(m,7H),3.04–2.81(m,2H),2.52–2.44(m,3H),2.30–2.26(m,1H),2.20–1.59(m,8H).
LCMS m/z＝443.3[M+1] +
化合物19为结构19-A或19-B的其中一个异构体。
实施例20：
4-((7S)-8-((5-乙炔基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸(化合物20)
4-((7S)-8-((5-ethynyl-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-7-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000288
第一步：4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-5-((三甲基硅基)乙炔基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(20a)
tert-butyl 4-(((7S)-7-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)methyl)-7-methyl-5-((trimethylsilyl)ethynyl)-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000289
将4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(19b)(280mg,0.42mmol)和6mL超干DMF加入到封管中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(CAS:95464-05-4)(34mg,0.042mmol)、CuI(16mg,0.084mmol)、Cs 2CO 3(410mg,1.26mmol)和三甲基乙炔基硅(120mg,1.22mmol)，置换氮气三次，升温至80℃，置于氮气氛围下反应8h。将反应液冷却至室温，加入80mL乙酸乙酯和100mL饱和氯化钠水溶液，分液，水相用50mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15:1)，得4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-5-((三甲基硅基)乙炔基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(20a)(90mg，收率：35％)。
LCMS m/z＝615.3[M+1]+
第二步：4-((7S)-8-((5-乙炔基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸(化合物20)
4-((7S)-8-((5-ethynyl-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-7-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000290
将4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-5-((三甲基硅基)乙炔基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(20a)(90mg，0.15mmol)溶解于6mL甲醇中，加入固体碳酸钾(100mg，0.72mmol)，升温至80℃反应2h。将反应液冷却至室温，向反应液中加入2mL水和一水合氢氧化锂(63mg，1.50mmol)，升温至80℃反应1h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP制备液相，制备柱型号是Phenomenex C18)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含10mmol/L碳酸氢铵)。梯度洗脱方法：乙腈由25％梯度洗脱55％(洗脱时间10min)，冻干得到4-((7S)-8-((5-乙炔基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸(化合物20)(20mg，收率：31％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.55–7.46(m,2H),7.38–7.30(m,2H),7.23–7.17(m,1H),6.77(s,1H),6.45–6.35(m,1H),5.90–5.82(m,1H),5.76–5.60(m,2H),5.15–4.96(m,2H),4.40–4.24(m,1H),4.00–3.80(m,2H),3.68–3.55(m,1H),3.10–2.95(m,1H),2.48–2.32(m,1H),2.25(s,3H),2.10–1.86(m,6H).
LCMS m/z＝429.2[M+1] +
化合物20为结构20-A或20-B的其中一个异构体。
实施例21：
4-((7S)-8-((7-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸(化合物21)
4-((7S)-8-((7-methyl-5-(prop-1-yn-1-yl)-1H-indol-4-yl)methyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-7-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000291
第一步：4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(21a)
tert-butyl 4-(((7S)-7-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)methyl)-7-methyl-5-(prop-1-yn-1-yl)-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000292
将4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(19b)(100mg,0.15mmol)和5mL超干DMF加入到封管中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(CAS:95464-05-4)(12mg,0.015mmol)、CuI(6mg,0.032mmol)、固体碳酸铯(150mg,0.46mmol)和1-(三甲基硅基)丙炔(50mg,0.45mmol)，置换氮气三次，升温至80℃，置于氮气氛围下反应7h。将反应液冷却至室温，加入80mL乙酸乙酯和100mL饱和氯化钠水溶液，分液，水相用50mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15:1)，得4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂 螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(21a)(80mg，收率：96％)。
LCMS m/z＝557.3[M+1]+
第二步：4-((7S)-8-((7-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸(化合物21)
4-((7S)-8-((7-methyl-5-(prop-1-yn-1-yl)-1H-indol-4-yl)methyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-7-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000293
将4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(21a)(80mg，0.14mmol)溶解于6mL甲醇中，加入固体碳酸钾(97mg，0.7mmol)，升温至80℃反应4h。将反应液冷却至室温，向反应液中加入2mL水和一水合氢氧化锂(59mg，1.4mmol)，升温至80℃反应1h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP制备液相，制备柱型号是Phenomenex C18。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含10mmol/L碳酸氢铵)。梯度洗脱方法：乙腈由15％梯度洗脱45％(洗脱时间10min)，冻干得到4-((7S)-8-((7-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸(化合物21)(40mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.20–8.07(m,2H),7.71–7.60(m,2H),7.34–7.24(m,1H),7.00(s,1H),6.29(br.s,1H),4.67–4.10(m,3H),4.00–3.80(m,2H),3.40–3.27(m,1H),3.26–3.15(m,1H),2.44(s,3H),2.35–2.12(m,1H),2.05(s,3H),2.03–1.87(m,4H),1.87–1.70(m,3H).
LCMS m/z＝443.3[M+1] +
化合物21为结构21-A或21-B的其中一个异构体。
实施例22：
4-((7S)-8-((5-(环丙基乙炔基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸(化合物22)
4-((7S)-8-((5-(cyclopropylethynyl)-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-7-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000294
Figure PCTCN2022113216-appb-000295
第一步：5-(环丙基乙炔基)-4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(22a)
tert-butyl 5-(cyclopropylethynyl)-4-(((7S)-7-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)methyl)-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000296
将4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(19b)(150mg,0.225mmol)和5mL超干DMF加入到封管中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(CAS:95464-05-4)(18mg,0.0225mmol)、CuI(8.4mg,0.044mmol)、固体碳酸铯(220mg,0.68mmol)和乙炔基环丙烷(44mg,0.67mmol)，置换氮气三次，升温至80℃，置于氮气氛围下反应7h。将反应液冷却至室温，加入80mL乙酸乙酯和100mL饱和氯化钠水溶液，分液，水相用50mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15:1)，得5-(环丙基乙炔基)-4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(22a)(120mg，收率：92％)。
LCMS m/z＝583.3[M+1] +
第二步：4-((7S)-8-((5-(环丙基乙炔基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸(化合物22)
4-((7S)-8-((5-(cyclopropylethynyl)-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-7-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000297
将5-(环丙基乙炔基)-4-(((7S)-7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(22a)(120mg，0.21mmol)溶解于6mL甲醇中，加入固体碳酸钾(150mg，1.09mmol)，升温至80℃反应5h。将反应液冷却至室温，向反应液中 再加入2mL水和一水合氢氧化锂(88mg，2.1mmol)，升温至80℃反应1h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP制备液相，制备柱型号是Phenomenex C18)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含10mmol/L碳酸氢铵)。梯度洗脱方法：乙腈由25％梯度洗脱55％(洗脱时间10min)，冻干得到4-((7S)-8-((5-(环丙基乙炔基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-7-基)苯甲酸(化合物22)(40mg，收率：41％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.24–8.06(m,2H),7.80–7.60(m,2H),7.35–7.25(m,1H),6.99(s,1H),6.22(s,1H),4.60–4.43(m,1H),4.40–4.25(m,1H),4.23–4.10(m,1H),4.03–3.85(m,2H),3.40–3.12(m,2H),2.45(s,3H),2.35–2.15(m,1H),2.08–1.90(m,4H),1.87–1.72(m,3H),1.60–1.45(m,1H),1.05–0.90(m,2H),0.87–0.70(m,2H).
LCMS m/z＝469.3[M+1] +
实施例23：
4-((2S,4R)-4-环丙基-1-((7-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物23)
4-((2S,4R)-4-cyclopropyl-1-((7-methyl-5-(prop-1-yn-1-yl)-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000298
第一步：4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(23a)
tert-butyl 4-(((2S,4R)-4-cyclopropyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)-7-methyl-5-(prop-1-yn-1-yl)-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000299
将4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(18c)(150mg,0.23mmol)和5mL超干DMF加入到封管中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(CAS:95464-05-4)(19mg,0.024mmol)、CuI(9mg,0.047mmol)、固体碳酸铯(220mg,0.68mmol)和1-(三甲基硅基)丙炔(77mg,0.69mmol)，置换氮气三次，升温至80℃，置于氮气氛围下反应6h。将反应液冷却至室温，加入80mL二氯甲烷和100mL饱和氯化钠水溶液，分液，水相用50mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15:1)，得4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(23a)(100mg，收率：80％)。
LCMS m/z＝541.4[M+1]+
第二步：4-((2S,4R)-4-环丙基-1-((7-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物23)
4-((2S,4R)-4-cyclopropyl-1-((7-methyl-5-(prop-1-yn-1-yl)-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000300
将4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(23a)(100mg，0.185mmol)溶解于6mL甲醇中，加入固体碳酸钾(120mg，0.87mmol)，升温至80℃回流反应4h。将反应液冷却至室温，向反应液中加入2mL水和一水合氢氧化锂(76mg，1.81mmol)，升温至80℃反应1h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP制备液相，制备柱型号是Phenomenex C18)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含10mmol/L碳酸氢铵)。梯度洗脱方法：乙腈由25％梯度洗脱55％(洗脱时间10min)，冻干得到4-((2S,4R)-4-环丙基-1-((7-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物23)(35mg，收率：44％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.20–8.07(m,2H),7.70–7.57(m,2H),7.34–7.25(m,1H),7.00(s,1H),6.27(br.s,1H),4.45–4.03(m,3H),3.45–3.31(m,1H),3.14–2.90(m,1H),2.45(s,3H),2.17–1.80(m,6H),1.77–1.50(m,1H),1.15–0.95(m,1H),0.70–0.52(m,1H),0.52–0.35(m,2H),0.25–0.06(m,2H).
LCMS m/z＝427.3[M+1] +
实施例24：
4-((2S,4R)-4-环丙基-1-((5-乙炔基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物24)的三氟乙酸盐
4-((2S,4R)-4-cyclopropyl-1-((5-ethynyl-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid trifluoroacetate
Figure PCTCN2022113216-appb-000301
第一步：4-((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-5-((三甲基硅基)乙炔基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(24a)
tert-butyl 4-(((2S,4R)-4-cyclopropyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)-7-methyl-5-((trimethylsilyl)ethynyl)-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000302
将4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(18c)(150mg,0.23mmol)和5mL超干DMF加入到封管中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(CAS:95464-05-4)(19mg,0.024mmol)、CuI(9mg,0.047mmol)和固体碳酸铯(220mg,0.68mmol)和三甲基乙炔基硅(68mg,0.69mmol)，置换氮气三次，升温至80℃，置于氮气氛围下反应6h。将反应液冷却至室温，加入80mL二氯甲烷和100mL饱和氯化钠水溶液，分液，水相用50mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15:1)，得4-((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-5-((三甲基硅基)乙炔基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(24a)(70mg，收率：51％)。
LCMS m/z＝599.5[M+1]+
第二步：4-((2S,4R)-4-环丙基-1-((5-乙炔基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物24)的三氟乙酸盐
4-((2S,4R)-4-cyclopropyl-1-((5-ethynyl-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid trifluoroacetate
Figure PCTCN2022113216-appb-000303
将4-((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-5-((三甲基硅基)乙炔基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(24a)(70mg，0.117mmol)溶解于6mL甲醇中，加入固体碳酸钾(83mg，0.6mmol)，升温至80℃反应2h。将反应液冷却至室温，向反应液中再加入2mL水和一水合氢氧化锂(50mg，1.19mmol)，升温至80℃反应1h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP制备液相，制备柱型号是Phenomenex C18)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/含0.1％三氟乙酸的水溶液。梯度洗脱方法：乙腈由10％梯度洗脱40％(洗脱时间为10min)，冻干得到4-((2S,4R)-4-环丙基-1-((5-乙炔基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物24)的三氟乙酸盐(46mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.64–7.56(m,2H),7.48–7.40(m,2H),7.32–7.26(m,1H),6.87–6.83(m,1H),6.55–6.50(m,1H),5.97–5.87(m,1H),5.85–5.68(m,2H),5.15–5.04(m,1H),5.02–4.92(m,1H),4.24–4.05(m,1H),3.85–3.72(m,1H),2.90–2.70(m,1H),2.40–2.10(m,6H),1.44–1.26(m,1H),0.95–0.78(m,1H),0.67–0.50(m,2H),0.40–0.20(m,2H).
LCMS m/z＝413.3[M+1] +
实施例25：
4-((2S,4R)-4-环丙基-1-((5-(环丙基乙炔基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物25)
4-((2S,4R)-4-cyclopropyl-1-((5-(cyclopropylethynyl)-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000304
Figure PCTCN2022113216-appb-000305
第一步：4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-(环丙基炔基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(25a)
tert-butyl 4-(((2S,4R)-4-cyclopropyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)-5-(cyclopropylethynyl)-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000306
将4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(18c)(150mg,0.23mmol)和5mL超干DMF加入到封管中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(CAS:95464-05-4)(19mg,0.024mmol)、CuI(9mg,0.047mmol)和固体碳酸铯(220mg,0.68mmol)和乙炔基环丙烷(45mg,0.69mmol)，置换氮气三次，升温至80℃，置于氮气氛围下反应6h。将反应液冷却至室温，加入80mL二氯甲烷和100mL饱和氯化钠水溶液，分液，水相用50mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15:1)，得4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-(环丙基炔基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(25a)(100mg，收率：77％)。
LCMS m/z＝567.5[M+1]+
第二步：4-((2S,4R)-4-环丙基-1-((5-(环丙基乙炔基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物25)
4-((2S,4R)-4-cyclopropyl-1-((5-(cyclopropylethynyl)-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000307
将4-(((2S,4R)-4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-5-(环丙基炔基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(25a)(100mg，0.177mmol)溶解于6mL甲醇中，加入固体碳酸钾 (120mg，0.868mmol)，升温至80℃反应5h。将反应液冷却至室温，向反应液中再加入2mL水和一水合氢氧化锂(76mg，1.81mmol)，升温至80℃反应1h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP制备液相，制备柱型号是Phenomenex C18)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含10mmol/L碳酸氢铵)。梯度洗脱方法：乙腈由25％梯度洗脱55％(洗脱时间10min)，冻干得到4-((2S,4R)-4-环丙基-1-((5-(环丙基乙炔基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物25)(61mg，收率：76％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.20–8.09(m,2H),7.73–7.60(m,2H),7.34–7.24(m,1H),6.97(s,1H),6.19(br.s,1H),4.45–4.00(m,3H),3.47–3.32(m,1H),3.10–2.87(m,1H),2.43(s,3H),2.17–1.82(m,3H),1.79–1.42(m,2H),1.13–0.85(m,3H),0.84–0.53(m,3H),0.50–0.36(m,2H),0.24–0.10(m,2H).
LCMS m/z＝453.3[M+1] +
实施例26：
4-(2S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-苯基哌啶-2-基)苯甲酸[化合物26(非对映体1)]
4-((2S)-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-4-phenylpiperidin-2-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000308
第一步：4-((2S)-4-苯基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[26a(非对映体1)]的马来酸盐
methyl 4-((2S)-4-phenylpiperidin-2-yl)benzoate maleate
Figure PCTCN2022113216-appb-000309
将(S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(2.0g，5.44mmol)(1a)(合成方法见WO2020016749)加入到50mL超干THF中，氮气保护下，降温至-70℃，缓慢滴入2mol/L二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(3.5mL，2.0mol/L)，继续在-70℃下搅拌60min，加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(2.33g,6.53mmol)，继续在-70℃下搅拌1h后，缓慢升至室温搅拌2h。向反应体系里加入50mL乙酸乙酯，用30mL饱和氯化铵水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得粗品1(2.1g)。将粗品1(1.2g)溶于10mL DME与10mL水中，依次加入苯硼酸(0.50g，4.1mmol)、固体碳酸钠(0.64g，6.04mmol)和四三苯基膦钯(0.35g，0.30mmol)，氮气置换三次，升至80℃反应6h。将反应液冷却至室温，加入20mL水，用50mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得粗品2(0.35g)。将粗品2(350mg)溶解在5mL甲醇中，加入0.1g 10％钯碳，氢气置换三次，置于氢气球氛围下室温反应16h。将反应体系过滤，将滤液减压浓缩，得4-((2S)-4-苯基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[26a(非对映体1)](0.133g)。将4-((2S)-4-苯基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[26a(非对映体1)](133mg，0.45mmol)溶于5mL乙酸异丙酯中，加入马来酸(52mg，0.45mmol)，室温搅拌1h后，将反应体系减压浓缩，得粗品4-((2S)-4-苯基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[26a(非对映体1)]的马来酸盐(208mg)。
化合物26a(非对映体1)为结构26a-A或26a-B的其中一个异构体。
第二步：5-甲氧基-4-(((2S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[26b(非对映体1)]
tert-butyl 5-methoxy-4-(((2S)-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-4-phenylpiperidin-1-yl)methyl)-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000310
将上述粗品4-((2S)-4-苯基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[26a(非对映体1)]的马来酸盐(208mg)溶解在10mL乙醇中，加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.16g,0.55mmol)(合成方法见WO2015009616)，加入16mg Ir(CO) 2acac，氢气置换三次，置于氢气球氛围下升温至80℃反应19h。将反应液减压浓缩，向残留物加入20mL水，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH为8，用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用20mL水洗涤，无水硫酸钠干 燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得5-甲氧基-4-(((2S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[26b(非对映体1)](141mg，收率：45％)。
LCMS m/z＝569.2[M+1] +
化合物26b(非对映体1)为结构26b-A或26b-B的其中一个异构体。
第三步：4-(2S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-苯基哌啶-2-基)苯甲酸[化合物26(非对映体1)]
4-((2S)-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-4-phenylpiperidin-2-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000311
将5-甲氧基-4-(((2S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[26b(非对映体1)](0.141g，0.248mmol)溶解于8mL甲醇中，加入一水合氢氧化锂(100mg，2.38mmol)，升至80℃反应4h。将反应体系冷却至室温，加入2mL水，升至80℃反应2h。将反应液冷却至室温，用2mol/L盐酸水溶液调pH为7，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP制备液相，制备柱型号是Phenomenex C18)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/含10mmol/L碳酸氢铵的水溶液。梯度洗脱方法：乙腈由8％梯度洗脱38％(洗脱时间为15min)，冻干得到4-(2S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-苯基哌啶-2-基)苯甲酸[化合物26(非对映体1)](46mg，收率：41％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.25–8.09(m,2H),7.78–7.60(m,2H),7.40–7.11(m,6H),6.77(s,1H),6.35(s,1H),4.65–4.30(m,2H),4.19–4.00(m,1H),3.78(s,3H),3.68–3.52(m,1H),3.45–3.32(m,1H),3.22–3.04(m,1H),2.52(s,3H),2.44–1.95(m,4H).
LCMS m/z＝455.2[M+1] +
化合物26(非对映体1)为结构26-A或26-B的其中一个异构体。
实施例27：
(R)-4-(4-环丙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌嗪-2-基)苯甲酸(化合物27-A)
(R)-4-(4-cyclopropyl-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperazin-2-yl)benzoic acid
(S)-4-(4-环丙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌嗪-2-基)苯甲酸(化合物27-B)
(S)-4-(4-cyclopropyl-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperazin-2-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000312
Figure PCTCN2022113216-appb-000313
第一步：4-(吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(27b)
methyl 4-(pyrazin-2-yl)benzoate
Figure PCTCN2022113216-appb-000314
将2-氯吡嗪(10.0g，87.3mmol)溶于50mL 1,4-二氧六环与10ml水中，依次加入(4-(甲氧羰基)苯基)硼酸(27a)(17.28g，96.02mmol)、无水磷酸钾(24.13g，113.68mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(CAS:95464-05-4)(7.13g，8.80mmol)，置换氮气三次，置于氮气氛围下升温至100℃反应12h。将反应液冷却至室温，加入20mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得4-(吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(27b)(5.1g，收率：27％)。
LCMS m/z＝215.1[M+1] +
第二步：4-(哌嗪-2-基)苯甲酸甲酯(27c)
methyl 4-(piperazin-2-yl)benzoate
Figure PCTCN2022113216-appb-000315
将4-(吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(27b)(2.0g,9.34mmol)溶解在20mL乙酸中，加入醋酸钯(0.42g,1.87mmol)，置换氢气三次，置于氢气球氛围下室温反应16h。将反应体系过滤，将滤液减压浓缩，得粗品4-(哌嗪-2-基)苯甲酸甲酯(27c)(2.4g)。
第三步：4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(27d)
tert-butyl 4-(2-ethoxy-2-oxoacetyl)-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000316
将上述粗品4-(哌嗪-2-基)苯甲酸甲酯(27c)(2.4g)溶于10mL四氢呋喃中，加入固体碳酸氢钠(2.24g，26.7mmol)，室温搅拌1h后，加入草酸二乙酯(1.96g，13.41mmol)，室温反应19h后，加入Boc酸酐(2.53g，11.59mmol)，室温反应19h。向反应液中加入30mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，分液，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(27d)(350mg)。
第四步：2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(27e)
tert-butyl 2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000317
将上述粗品4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(27d)(350mg)溶解在15mL甲醇中，加入5mL水，加入固体氢氧化钠(0.33g,8.25mmol)，升温至70℃反应19h。将反应液冷却至室温，用1mol/L盐酸水溶液调pH为5，将反应液减压浓缩，加入5mL甲醇和5mL二氯甲烷，缓慢加入三甲基硅基重氮甲烷(0.47g,4.12mmol)，室温反应3h。将反应液减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(27e)(0.25g，从化合物27b算三步收率：8％)。
LCMS m/z＝321.1[M+1] +
第五步：4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(27f)
tert-butyl 4-cyclopropyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000318
将2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(27e)(130mg,0.41mmol)溶解在5mL甲醇中，依次加入乙酸(0.24g,4.0mmol)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(86mg,0.49mmol)和氰基硼氢化钠(39mg,0.62mmol)，置换氮气三次，置于氮气氛围下升温至70℃反应4h。将反应体系冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至9，加入30mL水，用40mL乙酸乙酯萃取，有机相用30mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(27f)(0.15g，收率：>99％)。
LCMS m/z＝361.1[M+1] +
第六步：4-((4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(27g)
tert-butyl 4-((4-cyclopropyl-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)-5-methoxy-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000319
将4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(27f)(150mg,0.42mmol)溶解在5mL乙酸乙酯中，加入2mol/L盐酸乙酸乙酯溶液(4mL)，室温反应2h。将反应体系用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，加入10mL水，用20mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将残留物溶解在5mL DCE中，加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.12g,0.42mmol)(合成方法见WO2015009616)和乙酸(0.13g,2.17mmol)，室温反应2h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(260mg,1.23mmol)，室温反应19h。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调pH为8，加入30mL水，用40mL乙酸乙酯萃取，有机相用30mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得4-((4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(27g)(0.075g，收率：33％)。
LCMS m/z＝534.3[M+1] +
第七步：(R)-4-(4-环丙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌嗪-2-基)苯甲酸(化合物27-A)
(R)-4-(4-cyclopropyl-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperazin-2-yl)benzoic acid
(S)-4-(4-环丙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌嗪-2-基)苯甲酸(化合物27-B)
(S)-4-(4-cyclopropyl-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperazin-2-yl)benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000320
将4-((4-环丙基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(27g)(0.075g，0.14mmol)溶解于4mL甲醇中，加入一水合氢氧化锂(59mg，1.41mmol)，升温至80℃反应4h。将反应液冷却至室温，加入1mL水，升温至80℃反应2h。将反应体系冷却至室温，用2mol/L盐酸水溶液调pH至8，减压浓缩，粗品进行手性拆分(仪器及制备柱：采用Waters 150 SFC制备液相，制备柱型号是Chiralpak Column)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：超临界二氧化碳/甲醇和乙腈的混合溶剂(含0.1％氨水)。梯度洗脱方法：甲醇和乙腈的混合溶剂(含0.1％氨水)由40％等梯度洗脱)，冻干后，样品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP制备液相，制备柱型号是C18 packing material)。制备方法：粗品用甲 醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/含10mmol/L的碳酸氢铵水溶液。梯度洗脱方法：乙腈由8％梯度洗脱38％(洗脱时间15min)，冻干分别得到4-(4-环丙基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌嗪-2-基)苯甲酸的手性异构体1(化合物27-1)(16mg，收率：27％)和手性异构体2(化合物27-2)(18mg，收率：31％)。
化合物27手性异构体的分析方法：
仪器：SHIMADZU LC-30AD sf，色谱柱：Chiralcel AD-3,规格：50mm×4.6mm,3μm，流动相A：超临界CO 2，流动相B：含0.05％二乙胺的甲醇溶液，柱温：35℃，流速：3mL/min，波长：220nm，洗脱程序：流动相A:B＝95:5-60:40。
化合物27-1的保留时间：2.149min；
化合物27-2的保留时间：2.556min。
化合物27-1的核磁谱图：
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.06–7.96(m,2H),7.62–7.48(m,2H),7.20-7.12(m,1H),6.63(s,1H),6.29–6.22(m,1H),4.10–3.85(m,2H),3.78–3.60(m,4H),3.15–2.73(m,4H),2.72–2.45(m,2H),2.38(s,3H),1.74–1.63(m,1H),0.48–0.30(m,4H).
LCMS m/z＝420.2[M+1] +
化合物27-2的核磁谱图：
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.06–7.96(m,2H),7.62–7.48(m,2H),7.20-7.13(m,1H),6.63(s,1H),6.29–6.22(m,1H),4.13–3.87(m,2H),3.80–3.60(m,4H),3.15–2.74(m,4H),2.72–2.45(m,2H),2.38(s,3H),1.74–1.63(m,1H),0.48–0.30(m,4H).
LCMS m/z＝420.2[M+1] +
化合物27-1和化合物27-2分别为化合物27-A和化合物27-B的其中一个手性异构体。
实施例28：
4-[(2S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物28(非对映体1)]的三氟乙酸盐
4-((2S)-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)piperidin-2-yl)benzoic acid trifluoroacetate
Figure PCTCN2022113216-appb-000321
Figure PCTCN2022113216-appb-000322
第一步：4-((2S)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[28a(非对映体1)]的马来酸盐
methyl 4-((2S)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)piperidin-2-yl)benzoate maleate
Figure PCTCN2022113216-appb-000323
将(S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(2.0g，5.44mmol)(1a)(合成方法见WO2020016749)加入到50mL超干THF中，氮气保护下，降温至-70℃，缓慢滴入2mol/L二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(3.5mL，2.0mol/L)，继续在-70℃下搅拌60min，加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(2.33g,6.53mmol)，继续在-70℃下搅拌1h后，缓慢升至室温搅拌2h。向反应体系里加入50mL乙酸乙酯，用30mL饱和氯化铵水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得粗品1(2.1g)。将粗品1(1.0g)溶于8mL DME与8mL水中，依次加入2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.50g，2.38mmol)、固体碳酸钠(0.64g，6.04mmol)和四三苯基膦钯(0.23g，0.20mmol)，氮气置换三次，升至80℃反应6h。将反应液冷却至室温，加入30mL水，用50mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得粗品2(0.81g)。将粗品2(810mg)溶解在15mL甲醇中，加入0.3g 10％钯碳，氢气置换三次，置于氢气球氛围下室温反应16h。将反应体系过滤，将滤液减压浓缩，得4-((2S)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[28a(非对映体1)](0.51g)。将4-((2S)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[28a(非对映体1)](150mg，0.49mmol)溶于3mL乙酸异丙酯中，加入马来酸(57mg，0.49mmol)，室温搅拌1h后，将反应体系减压浓缩，得粗品4-((2S)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[28a(非对映体1)]的马来酸盐(220mg)。
化合物28a(非对映体1)为结构28a-A或28a-B的其中一个异构体。
第二步：5-甲氧基-4-(((2S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[28b(非对映体1)]
tert-butyl 5-methoxy-4-(((2S)-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000324
将粗品4-((2S)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯[28a(非对映体1)]的马来酸盐(220mg)溶解在5mL乙醇中，加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.11g,0.38mmol)(合成方法见WO2015009616)，加入85mg Ir(CO) 2acac，氢气置换三次，置于氢气球氛围下升温至80℃反应19h。将反应液减压浓缩，向残留物加入20mL水，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH为8，用50mL乙酸乙酯萃取，有机相用20mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得5-甲氧基-4-(((2S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[28b(非对映体1)](110mg，收率：50％)。
LCMS m/z＝577.3[M+1] +
化合物28b(非对映体1)为结构28b-A或28b-B的其中一个异构体。
第三步：4-[(2S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物28(非对映体1)]的三氟乙酸盐
4-((2S)-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)piperidin-2-yl)benzoic acid trifluoroacetate
Figure PCTCN2022113216-appb-000325
将5-甲氧基-4-(((2S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[28b(非对映体1)](0.11g，0.19mmol)溶解于5mL甲醇中，加入一水合氢氧化锂(80mg，1.91mmol)，升温至80℃反应4h。将反应液冷却至室温，加入5mL水，升温至80℃反应2h。将反应体系冷却至室温，用2mol/L盐酸水溶液调pH至7，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP制备液相，制备柱型号是Phenomenex C18)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/含0.1％三氟乙酸的水溶液。梯度洗脱方法：乙腈由10％梯度洗脱40％(洗脱时间为10min)，冻干得到4-[(2S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-2-基)苯甲酸[化合物28(非对映体1)]的三氟乙酸盐(36mg)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.30–8.15(m,2H),7.80–7.65(m,2H),7.37–7.27(m,1H),6.80–6.70(m,1H),6.38–6.30(m,1H),4.60–4.47(m,1H),4.40–4.30(m,1H),4.22–4.10(m, 1H),4.00–3.86(m,2H),3.76(s,3H),3.68–3.54(m,1H),3.42–3.26(m,3H),2.51(s,3H),2.24–2.12(m,1H),2.07–1.92(m,1H),1.91–1.20(m,8H).
LCMS m/z＝463.2[M+1] +
化合物28(非对映体1)为结构28-A或28-B的其中一个异构体。
实施例29：
4-((2S,4S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物29)的三氟乙酸盐
4-((2S,4S)-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-4-(1H-pyrazol-1-yl)piperidin-2-yl)benzoic acid trifluoroacetate
Figure PCTCN2022113216-appb-000326
第一步：(2S,4S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(29a)
benzyl(2S,4S)-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-4-(1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000327
将(S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(1a)(3.03g，8.25mmol)(合成方法见WO2020016749)溶于30mL甲醇中，冷却至0℃，在此温度下加入硼氢化钠(0.60g，15.86mmol)，恢复至室温反应2h。向反应体系中加入60mL水，用150mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物溶解于30mL二氯甲烷中，冷却至0℃，依次加入三乙胺(2.49g，24.61mmol)和甲基磺酰氯(1.23g，10.74mmol)，室温反应12h。向反应液中加入60mL水，用150mL二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得粗品(2.76g)。将上述粗品(2.4g)溶解在5mL乙腈中，加入固体碳酸铯(5.24g,16.08mmol)和吡唑(0.73g,10.72mmol)，升温至80℃反应16h。将反应液冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得(2S,4S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(29a)(1.9g，收率：42％)。
LCMS m/z＝420.1[M+1] +
第二步：4-((2S,4S)-(4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(29b)
methyl 4-((2S,4S)-4-(1H-pyrazol-1-yl)piperidin-2-yl)benzoate
Figure PCTCN2022113216-appb-000328
将(2S,4S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(29a)(1.9g,4.53mmol)溶解在20mL甲醇中，加入0.1g 10％钯碳，置换氢气三次，置于氢气球氛围下室温反应16h。将反应体系过滤，将滤液减压浓缩，得粗品4-((2S,4S)-(4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(29b)(0.7g)。
第三步：5-甲氧基-4-(((2S,4S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(29c)
tert-butyl 5-methoxy-4-(((2S,4S)-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-4-(1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000329
将上述粗品4-((2S,4S)-(4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(29b)(0.7g)溶于20mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.06g,3.66mmol)(合成方法见WO2015009616)，室温搅拌2h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.56g,7.36mmol)，室温搅拌19h。向反应液中加入5mL水，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至9，用10mL乙酸乙酯萃取，有机相用5mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得5-甲氧基-4-(((2S,4S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(29c)(0.45g，从化合物29a算两步收率：18％)。
LCMS m/z＝559.2[M+1] +
第四步：4-((2S,4S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物29)的三氟乙酸盐
4-((2S,4S)-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)-4-(1H-pyrazol-1-yl)piperidin-2-yl)benzoic acid trifluoroacetate
Figure PCTCN2022113216-appb-000330
将5-甲氧基-4-(((2S,4S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(29c)(0.45g，0.81mmol)溶解于8mL甲醇中，加入一水合氢氧化锂(0.34g，8.1mmol)，升温至80℃反应4h。将反应体系冷却至室温，加入3mL水，升温至80℃反应2h。将反应体系冷却至室温，用2mol/L盐酸水溶液调pH至7，减压浓缩，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP制备液相，制备柱型号是Phenomenex C18。制备方法：粗品用乙腈和水溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)。梯度洗脱方法：乙腈由18％梯度洗脱48％(洗脱时间10min)，冻干得到4-((2S,4S)-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-2-基)苯甲酸(化合物29)的三氟乙酸盐(0.25g)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.28–8.18(m,2H),7.85–7.64(m,4H),7.37–7.28(m,1H),6.78(s,1H),6.48–6.40(m,1H),6.37–6.25(m,1H),5.20–5.07(m,1H),4.80–4.70(m,1H),4.44–4.22(m,2H),3.90–3.66(m,4H),3.62–3.45(m,1H),2.75–2.62(m,2H),2.57–2.37(m,5H).
LCMS m/z＝445.3[M+1] +
实施例30：
4-[(2S)-4-环丙基-4-羟基-1-[(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基]哌啶-2-基]苯甲酸[化合物30(非对映体1)]
4-[(2S)-4-cyclopropyl-4-hydroxy-1-[(5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl]piperidin-2-yl]benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000331
第一步：(2S)-4-环丙基-4-羟基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯[30a(非对映体1)]
benzyl(2S)-4-cyclopropyl-4-hydroxy-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000332
将1mol/L环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(81.6mL，81.6mmol)加到250mL三口瓶中，氮气保护下冷却至0℃，将(S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(15.0g，40.8mmol)(1a)(合成方法见WO2020016749)溶解在100mL干燥四氢呋喃中，慢慢滴入到上述环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液中，继续在0℃下搅拌30min，升至室温反应4h。将反应体系冷却至0℃，慢慢滴加50mL饱和氯化铵水溶液，加入200mL乙酸乙酯，分液，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝5:95-40:60，得(2S)-4-环丙基-4-羟基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯[30a(非对映体1)](1.15g，收率：7％)和其非对映异构体(2S)-4-环丙基-4-羟基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯[30a(非对映体2)](2.45g，收率：15％)。
30a(非对映体1)的核磁谱图：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.05–7.90(m,2H),7.42–7.06(m,7H),5.40–5.28(m,1H),5.16–5.00(m,2H),4.30–4.15(m,1H),3.91(s,3H),3.40–3.22(m,1H),2.20–1.98(m,2H),1.80–1.62(m,2H),0.75–0.56(m,1H),0.45–0.10(m,4H).
30a(非对映体1)的非对映异构体[30a(非对映体2)]的核磁谱图：
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.03–7.90(m,2H),7.42–7.15(m,7H),5.60–5.45(m,1H),5.14(s,2H),4.30–4.11(m,1H),3.88(s,3H),3.42–3.26(m,1H),2.38–2.26(m,1H),2.15–2.00(m,1H),1.68–1.42(m,2H),0.95–0.75(m,1H),0.43–0.23(m,4H).
化合物30a(非对映体1)为结构30a-A或30a-B的其中一个异构体。
第二步：4-[(2S)-4-环丙基-4-羟基哌啶-2-基]苯甲酸甲酯[30b(非对映体1)]
methyl 4-[(2S)-4-cyclopropyl-4-hydroxypiperidin-2-yl]benzoate
Figure PCTCN2022113216-appb-000333
将(2S)-4-环丙基-4-羟基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯[30a(非对映体1)](0.370g，0.903mmol)溶解在5mL甲醇中，加入100mg 10％钯碳，置换氢气三次，置于氢气球氛围下反应10min。将反应液垫硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，得粗品4-[(2S)-4-环丙基-4-羟基哌啶-2-基]苯甲酸甲酯[30b(非对映体1)](0.24g)。
LCMS m/z＝276.1[M+1] +
化合物30b(非对映体1)为结构30b-A或30b-B的其中一个异构体。
第三步：4-{[(2S)-4-环丙基-4-羟基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基]甲基}-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[30c(非对映体1)]
tert-butyl 4-{[(2S)-4-cyclopropyl-4-hydroxy-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl]methyl}-5-methoxy-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000334
将上述粗品4-[(2S)-4-环丙基-4-羟基哌啶-2-基]苯甲酸甲酯[30b(非对映体1)](0.26g)溶解在2mL乙酸异丙酯中，加入马来酸(0.11g，0.95mmol)，室温搅拌1h。将反应液减压浓缩，向残留物中加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(合成方法见WO2015009616)(0.290g,1.00mmol)，加入33mg Ir(CO) 2acac，置换氢气三次，置于氢气球氛围下升温至80℃反应16h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物用20mL二氯甲烷溶解，用10mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0-7:3)，得到4-{[(2S)-4-环丙基-4-羟基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基]甲基}-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[30c(非对映体1)](0.09g，收率：16％)。
LCMS m/z＝549.3[M+1] +
化合物30c(非对映体1)为结构30c-A或30c-B的其中一个异构体。
第四步：4-[(2S)-4-环丙基-4-羟基-1-[(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基]哌啶-2-基]苯甲酸[化合物30(非对映体1)]
4-[(2S)-4-cyclopropyl-4-hydroxy-1-[(5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl]piperidin-2-yl]benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000335
将4-{[(2S)-4-环丙基-4-羟基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基]甲基}-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[30c(非对映体1)](82mg，0.15mmol)溶解于5mL甲醇中，加入固体碳酸钾(100mg，0.724mmol)，升温至80℃反应3h。将反应液降温至60℃，加入3mL水和一水合氢氧化锂(63mg，1.5mmol)，继续在60℃下反应1h。将反应体系冷却至室温，过滤，将滤渣用10ml甲醇洗涤，合并滤液，冷却至0℃，用5mol/L盐酸水溶液调滤液pH至8，得到的溶液过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP制备液相，制备 柱型号是Phenomenex C18)。制备方法：粗品用乙腈和水溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/含10mmol/L碳酸氢铵的水溶液。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱35％(洗脱时间10min)，得4-[(2S)-4-环丙基-4-羟基-1-[(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基]哌啶-2-基]苯甲酸[化合物30(非对映体1)](30mg，产率：46％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.79(s,1H),8.00–7.91(m,2H),7.70–7.55(m,2H),7.28–7.20(m,1H),6.65(s,1H),6.50–6.42(m,1H),3.90–3.76(m,1H),3.70(s,3H),3.62–3.46(m,2H),3.28–3.14(m,1H),2.56–2.30(m,5H),1.65–1.17(m,4H),0.79–0.65(m,1H),0.35–0.21(m,2H),0.18–0.05(m,2H).
LCMS m/z＝435.3[M+1] +
化合物30(非对映体1)为结构30-A或30-B的其中一个异构体。
实施例31：
4-[(2S)-4-环丙基-4-羟基-1-[(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基]哌啶-2-基]苯甲酸[化合物31(非对映体2)]
4-[(2S)-4-cyclopropyl-4-hydroxy-1-[(5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl]piperidin-2-yl]benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000336
第一步：4-[(2S)-4-环丙基-4-羟基哌啶-2-基]苯甲酸甲酯[31a(非对映体2)]
methyl 4-[(2S)-4-cyclopropyl-4-hydroxypiperidin-2-yl]benzoate
Figure PCTCN2022113216-appb-000337
将(2S)-4-环丙基-4-羟基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯[30a(非对映体2)](1.40g，3.42mmol)溶解在15mL甲醇中，加入400mg 10％钯碳，置换氢气三次，置于氢气球氛围下反应20min。将反应体系垫硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，得粗品4-[(2S)-4-环丙基-4-羟基哌啶-2-基]苯甲酸甲酯[31a(非对映体2)](0.94g)。
LCMS m/z＝276.1[M+1] +
化合物31a(非对映体2)为结构30b-A或30b-B的其中一个异构体。
第二步：4-{[(2S)-4-环丙基-4-羟基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基]甲基}-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[31b(非对映体2)]
tert-butyl 4-{[(2S)-4-cyclopropyl-4-hydroxy-2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl]methyl}-5-methoxy-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000338
将上述粗品4-[(2S)-4-环丙基-4-羟基哌啶-2-基]苯甲酸甲酯[31a(非对映体2)](0.22g)溶解在2mL乙酸异丙酯中，加入马来酸(0.093g，0.80mmol)，室温搅拌1h。将反应液减压浓缩，向残留物加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(合成方法见WO2015009616)(0.240g,0.83mmol)，加入28mg Ir(CO) 2acac，置换氢气三次，置于氢气球氛围下升温至80℃反应16h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物用20mL二氯甲烷溶解，用10mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0-7:3)，得4-{[(2S)-4-环丙基-4-羟基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基]甲基}-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[31b(非对映体2)](0.37g，产率：81％)。
LCMS m/z＝549.6[M+1] +
化合物31b(非对映体2)为结构30c-A或30c-B的其中一个异构体。
第三步：4-[(2S)-4-环丙基-4-羟基-1-[(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基]哌啶-2-基]苯甲酸[化合物31(非对映体2)]
4-[(2S)-4-cyclopropyl-4-hydroxy-1-[(5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl]piperidin-2-yl]benzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000339
将4-{[(2S)-4-环丙基-4-羟基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基]甲基}-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯[31b(非对映体2)](200mg，0.36mmol)溶解于10mL甲醇中，加入固体碳酸钾(250mg，1.81mmol)，升温至80℃反应3h。将反应液降温至60℃，加入5mL水和一水合氢氧化锂(150mg，3.57mmol)，继续在60℃反应1h。将反应体系冷却至室温，过滤，将滤渣用10mL甲醇洗涤，合并滤液，冷却至0℃，用5mol/L盐酸水溶液调滤液pH至8，得到的溶液过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用SHIMADZU LC-20AP制备液相，制备柱型号是Phenomenex C18)。制备方法：粗品用乙腈和水溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/含10mmol/L碳酸氢铵的水溶液。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱35％(洗脱时间10min)，得4-[(2S)-4-环丙基-4-羟基-1-[(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基]哌啶-2-基]苯甲酸[化合物31(非对映体2)](84mg，收率：54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.83(s,1H),7.95–7.86(m,2H),7.56–7.44(m,2H),7.28–7.20(m,1H),6.64(s,1H),6.52–6.44(m,1H),3.71(s,3H),3.63–3.52(m,1H),3.47–3.37(m,1H),3.27–3.16(m,1H),2.74–2.61(m,1H),2.42(s,3H),2.34–2.20(m,1H),1.80–1.32(m,5H),0.48–0.16(m,4H).
LCMS m/z＝435.3[M+1] +
实施例32：
4-[(2S,4R)-4-环丙基-1-[(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基]哌啶-2-基]-2-氟苯甲酸(化合物32)
4-[(2S,4R)-4-cyclopropyl-1-[(5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl]piperidin-2-yl]-2-fluorobenzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000340
第一步：(2S)-2-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(32b)
benzyl(2S)-2-(3-fluoro-4-(methoxycarbonyl)phenyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000341
将32a(12.0g，51.89mmol)溶解在80mL 2-甲基丁醇中，依次加入10mL水、32A(30.8g，155.6mmol)、TEA(15.8g，156.1mmol)和(S)-联萘(3,5-二甲苯基)膦(CAS:135139-00-3)(2.67g，3.63mmol)，置换氮气三次，加入乙酰丙酮酰双(亚乙基)化铑(CAS:12082-47-2)(0.54g，2.09mmol)，置换氮气三次，100℃反应16h。将反应体系冷却至室温，垫硅藻土过滤，将滤饼用100mL乙酸乙酯洗涤，将滤液减压浓缩，粗品用200mL乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(50mL×3)和50mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:9-1:3)，得32b(5.0g，产率：25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.89(t,1H),7.46–7.22(m,5H),7.12–6.96(m,2H),5.92–5.60(m,1H),5.28–5.12(m,2H),4.40–4.24(m,1H),3.92(s,3H),3.35–3.19(m,1H),2.99–2.84(m,2H),2.64–2.48(m,1H),2.46–2.32(m,1H).
LCMS m/z＝386.4[M+1] +
第二步：(2S)-4-[亚环丙基]-2-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(32c)
benzyl(2S)-4-[cyclopropylidene]-2-(3-fluoro-4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000342
将(3-溴丙基)三苯基溴化磷(3.90g，8.40mmol)悬浮在30mL四氢呋喃中，氮气保护下冷却至0℃，慢慢加入叔丁醇钾(1.89g，16.84mmol)，继续0℃搅拌1h，慢慢加入32b(2.70g，7.01mmol)，室温反应16h。将反应体系冷却至0℃，缓慢滴加饱和10mL氯化铵水溶液，加入100mL乙酸乙酯和100mL水，分液，有机相用100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:0-9:1)，得32c(0.7g，产率：24％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.83(t,1H),7.41–7.28(m,5H),7.13–7.00(m,2H),5.68–5.51(m,1H),5.34–5.14(m,2H),4.27–4.10(m,1H),3.91(s,3H),3.08–2.95(m,1H),2.87–2.65(m,2H),2.46–2.29(m,2H),1.14–0.96(m,4H).
LCMS m/z＝410.1[M+1] +
第三步：(2S,4R)-4-环丙基-2-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(32d-1)和(2S,4S)-4-环丙基-2-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(32d-2)
benzyl(2S,4R)-4-cyclopropyl-2-(3-fluoro-4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidine-1-carboxylate and benzyl(2S,4S)-4-cyclopropyl-2-(3-fluoro-4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000343
将32c(0.7g，1.71mmol)溶解在10mL DMF中，加入苯磺酰肼(1.47g，8.54mmol)，置换氮气三次，100℃反应16h。将反应体系冷却至室温，加入80mL水，用正己烷萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:0-9:1)，分别得32d-1(0.33g，产率：47％)和32d-2(0.17g，产率：24％)。
32d-1的Rf值：0.3(展开剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:9)
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.82(t,1H),7.30–7.08(m,5H),7.07–6.90(m,2H),5.10–4.94(m,3H),4.06–3.96(m,1H),3.88(s,3H),3.35–3.22(m,1H),2.14–2.03(m,1H),1.98–1.76(m,2H),1.52–1.41(m,1H),0.93–0.79(m,1H),0.42–0.19(m,3H),0.07–-0.05(m,2H).
LCMS m/z＝412.5[M+1] +
32d-2的Rf值：0.4(展开剂：乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:9)
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.88(t,1H),7.49–7.21(m,5H),7.05–6.87(m,2H),5.70–5.40(m,1H),5.19(s,2H),4.35–4.10(m,1H),3.92(s,3H),2.83–2.65(m,1H),2.50–2.30(m,1H),1.85–1.55(m,2H),1.45–1.22(m,1H),0.70–0.33(m,4H),0.12–-0.06(m,2H).
LCMS m/z＝412.5[M+1] +
第四步：4-[(2S,4R)-4-环丙基哌啶-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯(32e)
methyl 4-[(2S,4R)-4-cyclopropylpiperidin-2-yl]-2-fluorobenzoate
Figure PCTCN2022113216-appb-000344
将32d-1(0.33g，0.8mmol)溶解在5mL乙腈中，氮气保护下冷却至0℃，慢慢滴加TMSI(0.48g，2.39mmol)，继续在0℃下反应10min。向反应体系中慢慢滴加1mL无水甲醇，慢慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，有机相用10mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(先用石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝9:1洗脱，再用甲醇:二氯甲烷(v/v)＝1:20洗脱)，得32e(0.14g，产率：63％)。
LCMS m/z＝278.4[M+1] +
第五步：4-{[(2S,4R)-4-环丙基-2-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基]甲基}-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(32f)
tert-butyl 4-{[(2S,4R)-4-cyclopropyl-2-(3-fluoro-4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl]methyl}-5-methoxy-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000345
将32e(0.14g，0.5mmol)溶解在2mL乙酸异丙酯中，加入马来酸(0.058g，0.5mmol)，室温搅拌1h后，将反应液减压浓缩，向残留物中加入10mL无水乙醇、4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(合成方法见WO2015009616)(0.15g，0.52mmol)和0.035g Ir(CO) 2acac，置换氢气三次，置于氢气球氛围下80℃反应16h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物用30mL乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，分液，有机相用10mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:0-17:3)，得32f(0.14g，产率：51％)。
LCMS m/z＝551.3[M+1] +
第六步：4-[(2S,4R)-4-环丙基-1-[(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基]哌啶-2-基]-2-氟苯甲酸(化合物32)
4-[(2S,4R)-4-cyclopropyl-1-[(5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl]piperidin-2-yl]-2-fluorobenzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000346
将32f(0.14g，0.25mmol)溶解于5mL甲醇中，加入碳酸钾(0.17g，1.23mmol)，80℃回流反应3h。将反应体系冷却至室温，加入1mL水和一水合氢氧化锂(0.1g，2.38mmol)，80℃反应1h。将反应体系冷却至室温，过滤，将滤渣用10mL甲醇洗涤，收集滤液，0℃下用5mol/L盐酸调pH至8，得到的溶液经纯化，得化合物32(0.07g，产率：64％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.82(t,1H),7.45–7.27(m,3H),6.75(s,1H),6.34(s,1H),4.45–4.24(m,2H),4.12–3.96(m,1H),3.78(s,3H),3.58–3.43(m,1H),3.26–3.10(m,1H),2.50(s,3H),2.22–2.07(m,1H),2.02–1.52(m,3H),1.16–0.98(m,1H),0.70–0.35(m,3H),0.30–0.10(m,2H).
LCMS m/z＝437.2[M+1] +
实施例33：
4-[(2S,4S)-4-环丙基-1-[(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基]哌啶-2-基]-2-氟苯甲酸(化合物33)
4-[(2S,4S)-4-cyclopropyl-1-[(5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl]piperidin-2-yl]-2-fluorobenzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000347
第一步：4-[(2S,4S)-4-环丙基哌啶-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯(33a)
methyl 4-[(2S,4S)-4-cyclopropylpiperidin-2-yl]-2-fluorobenzoate
Figure PCTCN2022113216-appb-000348
将32d-2(0.17g，0.41mmol)溶解在5mL乙腈中，氮气保护下冷却至0℃，慢慢滴加TMSI(0.24g，1.2mmol)，继续在0℃下反应10min。向反应体系中慢慢滴加1mL无水甲醇，慢慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，有机相用10mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(先用石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝9:1洗脱，再用甲醇:二氯甲烷(v/v)＝1:20洗脱)，得33a(0.05g，产率：44％)。
LCMS m/z＝278.4[M+1] +
第二步：4-{[(2S,4S)-4-环丙基-2-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-基]甲基}-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(33b)
tert-butyl 4-{[(2S,4S)-4-cyclopropyl-2-(3-fluoro-4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidin-1-yl]methyl}-5-methoxy-7-methyl-1H-indole-1-carboxylate
Figure PCTCN2022113216-appb-000349
将33a(0.05g，0.18mmol)溶解在2mL乙酸异丙酯中，加入马来酸(0.021g，0.18mmol)，室温搅拌1h后，将反应液减压浓缩，向残留物中加入10mL无水乙醇、4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(合成方法见WO2015009616)(0.055g，0.19mmol)和0.013g Ir(CO) 2acac，置换氢气三次，置于氢气球氛围下80℃反应16h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物用30mL乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，分液， 有机层用10mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:0-17:3)，得33b(0.05g，产率：50％)。
LCMS m/z＝551.3[M+1] +
第三步：4-[(2S,4S)-4-环丙基-1-[(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基]哌啶-2-基]-2-氟苯甲酸(化合物33)
4-[(2S,4S)-4-cyclopropyl-1-[(5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl]piperidin-2-yl]-2-fluorobenzoic acid
Figure PCTCN2022113216-appb-000350
将33b(0.05g，0.091mmol)溶解于5mL甲醇中，加入碳酸钾(0.063g，0.456mmol)，80℃回流反应3h。将反应体系冷却至室温，加入1mL水和一水合氢氧化锂(0.038g，0.91mmol)，80℃反应1h。将反应体系冷却至室温，过滤，将滤渣用10mL甲醇洗涤，收集滤液，0℃下用5mol/L盐酸调pH至8，得到的溶液经纯化，得化合物33(0.038g，产率：96％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.82(t,1H),7.45–7.29(m,3H),6.77(s,1H),6.39(s,1H),4.79–4.62(m,1H),4.47–4.32(m,1H),4.24–4.10(m,1H),3.79(s,3H),3.58–3.35(m,2H),2.51(s,3H),2.38–1.77(m,4H),1.50–1.26(m,1H),1.16–1.01(m,1H),0.73–0.57(m,2H),0.27–0.12(m,2H).
LCMS m/z＝437.2[M+1] +
生物测试例1:
CVF(1μM),FB(1μM)和FD(300nM)Assay buffer(pH＝7.4,10mM MgCl 2,0.05％(m/v)，CHAPS)中室温孵育3h，使全部FB被FD裂解成Ba和生成CVF:Bb复合物。SDS-PAGE分析证实FB完全水解，即生成的CVF:Bb复合物浓度为300nM。使用Assay buffer将CVF:Bb复合物稀释成3nM浓度，在室温下与不同浓度的化合物在检测缓冲液中预孵育1小时。加入C3使其终浓度为1μM，开始酶促反应。室温反应1h后，加入蛋白酶抑制剂混合物(罗氏完全抑制剂片)停止酶反应。用酶联免疫吸附法定量C3a的生成，操作如下。将上述终止反应后的反应样品3μL移入384孔高容量蛋白结合板(NUNC Maxisorp TM)，并预先加入97μL/孔的100mM碳酸钠缓冲液(pH 9.0，1M NaCl)。4℃孵育过夜后，用washing buffer(pH 7.4、含0.05％(v/v)Tween 20的PBS)冲洗检测板。加入Starting Block T20(PIERCE,#37539)室温下静置5分钟封闭。再次使用washing buffer洗涤酶标板。加入Anti-C3a neoepitope antibody，终浓度为0.2μg/well，室温孵育60分钟，用washing buffer洗涤孔板。加入HRP标记的二抗，浓度为0.2μg/well，室温孵育60分钟。用washing buffer洗涤孔板。加入Quantablu fluorogenic过氧化物酶底物100mL(#15169,PIERCE)在室温下孵育20分钟。使用酶标仪设置激发光325nm，发射光420nm读取荧光值。利用非线性回归分析软件，从FB活性抑制率与抑制剂浓度图中计算IC 50值。
结论：本发明化合物对补体因子B具有良好的抑制作用。
生物测试例2:
化合物对补体替代通路的抑制作用采用IBL替代通路试剂盒(COMPL AP330RUO)检测。收集健康志愿者血清，1份用20mM EDTA的明胶缓冲液(0.15mM CaCl 2,141mM NaCl,4.5mM MgCl 2,4.2mM HEPES,0.1％pH 7.4时的明胶)稀释至50％(v/v)，一份用20mM EGTA的明胶缓冲液稀释至50％(v/v)。化合物使用DMSO配制为终浓度的100倍的工作液。临用前，上述50％血清分别使用试剂盒中AP稀释液1/18稀释。99份稀释后的含EGTA的血清加入1份化合物工作液(v/v)或DMSO(为阳性对照PC)预处理30min,99份稀释后的含EDTA的血清加入1份DMSO(v/v)为阴性对照(NC)。将上述化合物(或DMSO)预处理后的血清按100mL/well加入LPS包被的96孔板，37℃孵育1h后，用试剂盒洗涤液洗涤3次，按试剂盒说明书加入共轭显色底物，酶标仪读取405nm吸光度。采用以下公式计算化合物对替代通路的抑制活性。
Figure PCTCN2022113216-appb-000351
OD CPD为加入抑制剂的OD值，OD NC为阴性对照的OD值，OD PC为阳性对照的OD值。
使用graphpad对化合物的终浓度和抑制率进行非线性回归，得到化合物对替代通路抑制的IC 50。
抑制替代通路的IC 50值结果见表1。
表1本发明化合物抑制替代通路的IC 50值
序号 化合物编号 IC 50(nM)
1 化合物1-a的三氟乙酸盐 A
2 化合物2-a(非对映体1)的三氟乙酸盐 A
3 化合物2-b(非对映体2)的三氟乙酸盐 A
4 化合物3的三氟乙酸盐 A
5 化合物4 A
6 化合物5(非对映体1)的三氟乙酸盐 A
7 化合物5-1(非对映体2)的三氟乙酸盐 A
8 化合物6的三氟乙酸盐 A
9 [化合物7(非对映体1)]的三氟乙酸盐 A
10 [化合物8(非对映体1)]的甲酸盐 A
11 化合物10(非对映体1) A
12 化合物11(非对映体1)的铵盐 A
13 化合物12的铵盐 A
14 化合物13 A
15 化合物27-1 A
A:<200nM；B：200-1000nM；C:>1000nM。
结论：本发明化合物对补体替代通路具有显著的抑制作用。
生物测试例3:
CVF(1μM),FB(1μM)和FD(300nM)在Assay buffer(pH＝7.4,10mM MgCl 2,0.05％(m/v)，CHAPS)中室温孵育3h，使全部FB被FD裂解成Ba和生成CVF:Bb复合物。SDS- PAGE分析证实FB完全水解，即生成的CVF:Bb复合物浓度为300nM。使用Assay buffer将CVF:Bb复合物稀释成5nM浓度，在室温下与不同浓度的化合物在检测缓冲液中预孵育1小时。加入C3使其终浓度为1μM，开始酶促反应。室温反应1h后，加入蛋白酶抑制剂混合物(罗氏完全抑制剂片)停止酶反应。使用Human C3a ELISA kit(Hycult HK354-01)，根据试剂盒说明书测定C3a的生成。以FB活性抑制率与抑制剂浓度作图，使用graphpad非线性回归计算IC 50值。
抑制FB活性的IC 50值结果见表2。
表2本发明化合物抑制FB活性的IC 50值
序号 化合物编号 IC 50(nM)
1 化合物1-a的三氟乙酸盐 A
2 化合物2-b(非对映体2)的三氟乙酸盐 A
3 化合物4 A
4 化合物5(非对映体1)的三氟乙酸盐 A
5 化合物6的三氟乙酸盐 A
A:<500nM；B：500-1000nM；C:>1000nM。
结论：本发明化合物对FB活性具有显著的抑制作用。
生物测试例4:
小鼠静脉给予0.5mg/ml LPS溶液，100μL/只造模，naive组给予生理盐水。小鼠在注射生理盐水/LPS溶液3.5h后给予化合物，naive组和模型组给予溶媒(0.5％MC+0.5％Tween 80)。各组小鼠注射生理盐水/LPS 7.5h后使用眼眶采集血液并分离血浆。血浆使用小鼠C3a ELISA试剂盒(NOVUS/NBP2-70037)检测C3a水平，并计算C3a的抑制率。公式如下：
Figure PCTCN2022113216-appb-000352
其中:Ct,给药后的C3a水平；Cnaive,naive组C3a水平；Cmodel,模型组C3a水平.给药采血时间计划表
Figure PCTCN2022113216-appb-000353
本发明化合物对小鼠体内C3a水平的抑制率的结果见表3。
表3本发明化合物在小鼠体内C3a水平的抑制率
序号 化合物编号 剂量 抑制率
1 对照化合物(LNP023)的三氟乙酸盐 60mg/kg 37.36％
2 化合物2-b(非对映体2)的三氟乙酸盐 60mg/kg 73.12％
3 化合物2-b(非对映体2)的三氟乙酸盐 30mg/kg 35.04％
结论：本发明化合物对小鼠体内C3a水平具有明显的抑制，优于对照化合物。
对照化合物(LNP023)结构：
Figure PCTCN2022113216-appb-000354
5.大鼠药代动力学测试
实验目的：本试验通过单剂量静脉和灌胃给予受试物于SD大鼠，测定大鼠血浆中受试物的浓度，评价受试物在大鼠体内药代特征。
试验动物：雄性SD大鼠，200～250g，6～8周龄，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
试验方法：试验当天，6只SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表4
Figure PCTCN2022113216-appb-000355
*剂量以游离碱计。
取样：于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.15mL，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。
IV&PO组采集血浆时间点：0,5min,15min,30min,1,2,4,6,8,24h。
分析检测前，所有样品存于-60℃。用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
Figure PCTCN2022113216-appb-000356
Figure PCTCN2022113216-appb-000357
*注：i.g.(灌胃)给予化合物
结论：运用本发明化合物在大鼠体内具有良好的口服吸收,相比于LNP023，化合物7(非对映体1)的三氟乙酸盐、化合物13和化合物10(非对映体1)在大鼠体内具有更高的最大血药浓度和口服生物利用度，化合物13和化合物10(非对映体1)的达峰时间更短。
6.小鼠药代动力学测试
实验目的：本试验通过单剂量静脉和灌胃给予受试物于C57小鼠，测定小鼠血浆中受试物的浓度，评价受试物在小鼠体内药代特征。
试验动物：雄性C57小鼠，20～25g，6～8周龄，18只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
试验方法：试验当天，18只C57小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表6
Figure PCTCN2022113216-appb-000358
*剂量以游离碱计。
取样：于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.08mL，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。
IV&PO组采集血浆时间点：0,5min,15min,30min,1,2,4,6,8,24h。
分析检测前，所有样品存于-60℃。用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表7本发明化合物在小鼠血浆中药代动力学参数
受试化合物 给药方式* AUC 0-t(ng/mL·h) F％
化合物5(非对映体1)的三氟乙酸盐 i.g.(10mg/kg) 15884 81.5
*注：i.g.(灌胃)给予化合物
结论：运用本发明化合物在小鼠体内具有良好的口服吸收。
7.犬药代动力学测试
实验目的：本试验通过单剂量静脉和灌胃给予受试物于比格犬，测定比格犬血浆中受试物的浓度，评价受试物在比格犬体内药代特征。
试验动物：雄性比格犬，8～11kg，1～3年龄，6只/化合物。购于北京玛斯生物技术有限公司。
试验方法：试验当天，6只比格犬按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水14～18h，给药后4h给食。
表8
Figure PCTCN2022113216-appb-000359
*剂量以游离碱计。
取样：于给药前及给药后通过颈静脉或四肢静脉取血1.0mL，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。
IV&PO组采集血浆时间点：0,5min,15min,30min,1,2,4,6,8,10,12,24h。
分析检测前，所有样品存于-60℃。用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表9本发明化合物在犬血浆中药代动力学参数
Figure PCTCN2022113216-appb-000360
*注：i.g.(灌胃)给予化合物
结论：运用本发明化合物在比格犬体内具有良好的口服吸收。
8.猴药代动力学测试
实验目的：本试验通过单剂量静脉和灌胃给予受试物于食蟹猴，测定猴血浆中受试物的浓度，评价受试物在猴体内药代特征。
试验动物：雄性食蟹猴，3～5kg，3～6年龄，6只/化合物。购于苏州西山生物技术有限公司。
试验方法：试验当天，6只猴按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水14～18h，给药后4h给食。
表10
Figure PCTCN2022113216-appb-000361
*剂量以游离碱计。
取样：于给药前及给药后通过四肢静脉取血1.0mL，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。
IV&PO组采集血浆时间点：0,5min,15min,30min,1,2,4,6,8,10,12,24h。
分析检测前，所有样品存于-60℃。用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表11本发明化合物在猴血浆中药代动力学参数
Figure PCTCN2022113216-appb-000362
*注：i.g.(灌胃)给予化合物
结论：运用本发明化合物在猴体内具有良好的口服吸收，相比于LNP023的三氟乙酸盐，化合物5(非对映体1)的三氟乙酸盐、化合物7(非对映体1)的三氟乙酸盐和化合物13在猴体内具有更高的口服暴露和生物利用度。
9.Caco2渗透性测试
试验使用单层Caco-2细胞，在96孔Transwell板中采用三平行孵育。将含有本发明化合物(2μM)或对照化合物地高辛(10μM)、纳多洛尔(2μM)和美托洛尔(2μM)的转运缓冲溶液(HBSS，10mM HEPES，pH 7.4±0.05)加入顶端侧或基底侧的给药端孔中。对应接收端孔中加入含DMSO的转运缓冲溶液。在37±1℃条件下孵育2小时后，取出细胞板并从顶端和底端各取出适量样品至新的96孔板中。随后加入含内标的乙腈沉淀蛋白。使用LC MS/MS分析样品并测定本发明化合物和对照化合物的浓度。浓度数据用于计算从单层细胞顶端侧向基底侧、以及基底侧向顶端转运的表观渗透系数，从而计算外排率。用荧光黄的渗漏评价孵育2小时后单层细胞的完整性。
表12本发明化合物的Caco2测试结果
Figure PCTCN2022113216-appb-000363
结论：本发明化合物具有良好的Caco2渗透性，相比于LNP023的三氟乙酸盐，化合物5(非对映体1)的三氟乙酸盐、化合物7(非对映体1)的三氟乙酸盐、化合物10(非对映体1)、化合物13具有更优异的渗透性和更低的外排率。
测试例8：测试化合物的肝微粒体稳定性
孵育体系总体积为100μL，介质为100mM磷酸缓冲液(PBS，pH 7.4)，包括终浓度为0.50mg/mL的肝微粒体蛋白、1.00μM受试物和1.00mM的NADPH，采用37℃水浴进行孵育，分别在反应0、5、10、20、30、60min后加入300μL冰冷含内标的乙腈终止反应。阴性对照采用相应种属的热失活肝微粒体进行孵育，孵育时间点分别为0，60min。采用LC/MS/MS方法检测样品中受试物浓度，计算化合物的剩余率。
本发明化合物肝微粒体稳定性结果见下表13。
表13.测试化合物的肝微粒体稳定性
Figure PCTCN2022113216-appb-000364
结论：本发明化合物具有良好的肝微粒体稳定性。

Claims (20)

  1. 一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中化合物选自通式(I)所述的化合物，
    Figure PCTCN2022113216-appb-100001
    R 1选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、-C(＝O)C 1-6烷基、-S(＝O) pC 1-6烷基、-W-R 1d、-CH 2NHC(O)C 1-4烷基、-CH 2C(＝O)R 1c、-OCH 2C(＝O)R 1c、C 3-8碳环基或3至10元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述3至10元杂环基或3至8元杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    p选自0、1或2；
    n选自0、1或2；
    W选自O或S；
    R 2选自卤素、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、氰基或NH 2的取代基所取代；
    X 1和X 2各自独立选自N或CR 3；
    Y选自NR 7或C(R 7) 2；
    R 6各自独立选自H、卤素、OH、-NR 1aR 1b、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 7各自独立选自H、卤素、OH、-NR 1aR 1b、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、C 3-8碳环基或3至10元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述3至10元杂环基或3至8元杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    作为选择，两个R 7和与其相连的碳原子一起形成3-6元杂环基，其中所述杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述3-6元杂环基或3至8元杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    作为选择，相邻位置的R 6与R 7可以形成双键；
    作为选择，两个R 6和与其相连的原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、或者氰基取代的C 1-6烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 3各自独立选自H、卤素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-CH 2C(＝O)R 1c、-S(＝O) pC 1-6烷基、-CH 2NHC(O)C 1-4烷基、-OCH 2C(＝O)R 1c、C 3-6碳环基或5至6元杂芳基，其中所述烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、碳环基或杂芳基任选进一步被0至4个H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 1c选自OH、NH 2、C 1-6烷氧基、NHC 1-4烷基或N(C 1-4烷基) 2；
    R选自H、C 1-6烷基，其中所述烷基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、或者氰基取代的C 1-6烷基的取代基所取代；
    R 4选自C 5-12碳环基、5至12元杂环基、C 6-12芳基或5至12元杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个R 5取代，其中所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 5各自独立选自H、卤素、OH、氰基、-C(＝O)R 4e、-S(＝O) 2R 4e、-CH 2C(＝O)R 4e、-C(＝O)NHS(＝O) 2R 4e、-C(＝O)NR 4eR 4f、-S(＝O) 2NHC(＝O)R 4e、-S(＝O) 2NR 4eR 4f、-P(O)R 4cR 4d、
    Figure PCTCN2022113216-appb-100002
    C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基或4至12元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基或C 3-6环烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至5个选自O、S或N的杂原子；
    R 4a、R 4b各自独立选自H、OH、氰基、-NR 1aR 1b、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8碳环基、4至10元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述4至10元杂环基或3至8元杂环基、杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 4c、R 4d各自独立选自H、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NR 1aR 1b、-OR 1d、-C 3-8碳环基、4至10元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述4至10元杂环基或3至8元杂环基、杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 4e、R 4f各自独立选自H、OH、-NR 1aR 1b、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、或5至12元杂环基，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 1a、R 1b各自独立选自H、C 1-6烷基，其中所述烷基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 1d各自独立选自H、C 1-6烷基、C 3-8碳环基或4至10元杂环基，其中所述烷基、碳环基或杂环基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述4至10元杂环基或3至8元杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 8选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、-S(＝O) pC 1-6烷基、-CH 2NHC(O)C 1-4烷基、-OCH 2C(＝O)R 1c、C 3-8碳环基或3至10元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述3至10元杂环基或3至8元杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 9或R 10各自独立选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-8碳环基或3至10元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述3至10元杂环基或3至8元杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    当Y选自C(R 7) 2，R 7选自H、OH、-NR 1aR 1b、未取代的C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基或未取代的C 1-6烷氧基，且两个R 7和与其相连的碳原子未一起形成3-6元杂环基时，需满足如下条件之一：
    1)R 1选自C 2-6炔基、C 3-6环烷基取代的C 1-6烷基、3至8元杂环基取代的C 1-6烷基、-W-C 3-8碳环基或-W-4至10元杂环基，其中所述炔基、烷基、碳环基、杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述4至10元杂环基或3至8元杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    2)相邻位置的R 6与R 7形成双键；
    3)两个R 6和与其相连的原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、或者氰基取代的C 1-6烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    4)X 2选自N。
  2. 根据权利要求1所述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
    R 1选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-C(＝O)C 1-4烷基、-S(＝O) pC 1-4烷基、-W-R 1d、-CH 2NHC(O)C 1-4烷基、-CH 2C(＝O)R 1c、-OCH 2C(＝O)R 1c、C 3-6碳环基或4至8元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环 基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2- 4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述4至8元杂环基或3至8元杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 2选自卤素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、氰基或NH 2的取代基所取代；
    X 1和X 2各自独立选自N或CR 3；
    R 6各自独立选自H、卤素、OH、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 7各自独立选自H、卤素、OH、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、C 3-6碳环基或3至8元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述3至8元杂环基各自含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    作为选择，两个R 7和与其相连的碳原子一起形成3-6元杂环基，其中所述杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述3-6元杂环基或3至8元杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    作为选择，相邻位置的R 6与R 7可以形成双键；
    作为选择，两个R 6和与其相连的原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述环烷基、杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 3各自独立选自H、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-CH 2C(＝O)R 1c、-S(＝O) pC 1-4烷基、-CH 2NHC(O)C 1-4烷基、-OCH 2C(＝O)R 1c、C 3-6碳环基或5至6元杂芳基，其中所述烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、碳环基或杂芳基任选进一步被0至4个H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代，其中所述杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 1c选自OH、NH 2、C 1-4烷氧基、NHC 1-4烷基或N(C 1-4烷基) 2；
    R选自H、C 1-4烷基，其中所述烷基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
    R 4选自C 5-7单环碳环基、C 5-12并环碳环基、C 5-12螺环碳环基、C 5-12元桥环碳环基、5至7元单环杂环基、5至12元并环杂环基、5至12元螺环杂环基或5至12元的桥环杂环基、 C 6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个R 5所取代，其中所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 5各自独立选自H、卤素、OH、氰基、-C(＝O)R 4e、-S(＝O) 2R 4e、-CH 2C(＝O)R 4e、-C(＝O)NHS(＝O) 2R 4e、-C(＝O)NR 4eR 4f、-S(＝O) 2NHC(＝O)R 4e、-S(＝O) 2NR 4eR 4f、-P(O)R 4cR 4d、
    Figure PCTCN2022113216-appb-100003
    C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基或4至10元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 3-6环烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至5个选自O、S或N的杂原子；
    R 4a、R 4b各自独立选自H、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳环基、4至8元杂环基、C 6-10芳基或5至6元杂芳基，其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述4至8元杂环基或3至8元杂环基、杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 4c、R 4d各自独立选自H、OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-NR 1aR 1b、-OR 1d、C 3-6碳环基、4至8元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述4至8元杂环基或3至8元杂环基、杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 4e、R 4f各自独立选自H、OH、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6环烷基、5至10元杂环基，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 1a、R 1b各自独立选自H、C 1-4烷基，其中所述烷基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
    R 1d各自独立选自H、C 1-4烷基、C 3-6碳环基或4至8元杂环基，其中所述烷基、碳环基或杂环基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述4至8元杂环基或3至8元杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 8、R 9或R 10各自独立选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷硫基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
    当Y选自C(R 7) 2，R 7选自H、OH、-NR 1aR 1b、未取代的C 1-4烷基、羟基C 1-4烷基、氰基C 1-4烷基或未取代的C 1-4烷氧基，且两个R 7和与其相连的碳原子未一起形成3-6元杂环基时，需满足如下条件之一：
    1)R 1选自C 2-4炔基、C 3-6环烷基取代的C 1-4烷基、3至8元杂环基取代的C 1-4烷基、-W-C 3-6碳环基或-W-4至8元杂环基，其中所述炔基、烷基、碳环基、杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述3至8元杂环基或4至8元杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    2)相邻位置的R 6与R 7形成双键；
    3)两个R 6和与其相连的原子一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1- 4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    4)X 2选自N。
  3. 根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
    R 1选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷硫基、-W-R 1d、C 3-6碳环基或4至8元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述4至8元杂环基或3至8元杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 2选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、I、OH、氰基或NH 2的取代基所取代；
    R 3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH 2C(＝O)OH、-CH 2C(＝O)NH 2，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
    R 6各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
    R选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基或CF 3的取代基所取代；
    R 4选自C 5-6单环碳环基、C 5-10并环碳环基、C 5-11螺环碳环基、C 5-12元桥环碳环基、5至6元单环杂环基、5至10元并环杂环基、5至11元螺环杂环基、5至12元的桥环杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个R 5所取代，其中所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 5各自独立选自H、卤素、OH、氰基、-C(＝O)R 4e、-S(＝O) 2R 4e、-CH 2C(＝O)R 4e、-C(＝O)NHS(＝O) 2R 4e、-C(＝O)NR 4eR 4f、-S(＝O) 2NHC(＝O)R 4e、-S(＝O) 2NR 4eR 4f、-P(O)R 4cR 4d、
    Figure PCTCN2022113216-appb-100004
    C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基或4至6元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 3-6环烷基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至5个选自O、S或N的杂原子；
    R 4a、R 4b、R 4c、R 4d各自独立选自H、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基或环丁基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基或环丁基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 1a、R 1b各自独立选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
    R 4e、R 4f各自独立选自H、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基或环丁基；
    R 1d各自独立选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基或苯基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基或苯基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 8、R 9或R 10各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF 3、NH 2、甲基、乙基。
  4. 根据权利要求3所述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)所述的化合物，
    Figure PCTCN2022113216-appb-100005
    n各自独立选自0、1或2；
    R 3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH 2C(＝O)OH、-CH 2C(＝O)NH 2，其中所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基的取代基所取代；
    R 6各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F或-CH 2OH的取代基所取代；
    R 7各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 7A选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 7a各自独立选自R d、F、Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R d各自独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基进一步被1至3个选自卤素、乙炔基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代；
    (Ib)中
    Figure PCTCN2022113216-appb-100006
    表示单键或双键，且其中仅含有一个双键；
    (Id)中，作为选择，两个R 7和与其相连的碳原子一起形成氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中所述氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
    或者(Id)中，两个R 6和与其相连的原子一起形成环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；
    R 1A选自乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-环戊基、-CH 2-氧杂环丁基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2-吡咯烷基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基，所述乙炔基、丙炔基、炔丙基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基或-CH 2-任选进一步被0至2个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1- 4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 1各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基或-W-R 1d，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 4各自独立选自环戊基、环己基、苯并环己基、苯并环戊基、苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或萘啶基，所述环戊基、环己基、苯并环己基、苯并环戊基、苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或萘啶基任选进一步被0至4个R 5取代；
    R 4a、R 4b、R 4c、R 4d各自独立选自H、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基或环丁基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基或环丁基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基或CF 3的取代基所取代；
    R 1d各自独立选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基或苯基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基或苯基任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或吡咯烷基的取代基所取代。
  5. 根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(Id)所述的化合物，
    R 4各自独立选自
    Figure PCTCN2022113216-appb-100007
    或者R 4各自独立选自
    Figure PCTCN2022113216-appb-100008
    R 5各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-COOH、-CH 2OH、-S(＝O) 2NH 2、-S(＝O) 2NHCH 3、-S(＝O) 2OH、
    Figure PCTCN2022113216-appb-100009
    -C(＝O)NH 2、-C(＝O)NHOH、-S(＝O) 2NHC(＝O)CH 3、-C(＝O)NHS(＝O) 2CH 3、吡唑基、四唑基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、吡唑基、四唑基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH、环丙基或环丁基的取代基所取代；
    Figure PCTCN2022113216-appb-100010
    选自
    Figure PCTCN2022113216-appb-100011
    R 1各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、-OCD 3、CD 3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、乙炔基、-CH 2-环丙基或-O-环丙基；
    或者R 1各自独立选自-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、
    Figure PCTCN2022113216-appb-100012
    R 2各自独立选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基；
    或者R 2各自独立选自CD 3、CHD 2、CH 2D；
    R 3各自独立选自H、甲基或乙基；
    Figure PCTCN2022113216-appb-100013
    选自如下表格中片段，其上方与R 4相连，
    Figure PCTCN2022113216-appb-100014
    Figure PCTCN2022113216-appb-100015
  6. 根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ie)或(If)所述的化合物，
    Figure PCTCN2022113216-appb-100016
    选自
    Figure PCTCN2022113216-appb-100017
    Figure PCTCN2022113216-appb-100018
    选自
    Figure PCTCN2022113216-appb-100019
    R 1A选自乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-环戊基、-CH 2-氧杂环丁基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2-吡咯烷基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基，所述乙炔基、丙炔基、炔丙基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基或-CH 2-任选进一步被0至2个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或吡咯烷基的取代基所取代；
    R 1各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、-OCD 3、CD 3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、乙炔基、-CH 2-环丙基或-O-环丙基；
    或者R 1各自独立选自-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、
    Figure PCTCN2022113216-appb-100020
    R 2各自独立选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基；
    或者R 2各自独立选自CD 3、CHD 2、CH 2D；
    R 3各自独立选自H、甲基或乙基；
    R 4各自独立选自
    Figure PCTCN2022113216-appb-100021
    R 5各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-COOH、-CH 2OH、-S(＝O) 2NH 2、-S(＝O) 2NHCH 3、-S(＝O) 2OH、
    Figure PCTCN2022113216-appb-100022
    -C(＝O)NH 2、-C(＝O)NHOH、-S(＝O) 2NHC(＝O)CH 3、-C(＝O)NHS(＝O) 2CH 3、吡唑基、四唑基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙 氧基、丙氧基、异丙氧基、吡唑基、四唑基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF 3、-CH 2F、-CH 2OH、环丙基或环丁基的取代基所取代；
    (Ia)中
    Figure PCTCN2022113216-appb-100023
    选自
    Figure PCTCN2022113216-appb-100024
    其上方与R 4相连；
    (Ib)中，
    Figure PCTCN2022113216-appb-100025
    选自
    Figure PCTCN2022113216-appb-100026
    其上方与R 4相连；
    (Ic)或(If)中，
    Figure PCTCN2022113216-appb-100027
    选自
    Figure PCTCN2022113216-appb-100028
    其上方与R 4相连；
    (Ie)中，
    Figure PCTCN2022113216-appb-100029
    选自
    Figure PCTCN2022113216-appb-100030
    其上方与R 4相连；
    R 6各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基；
    R 7各自独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CH 2-丙炔基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CF 3、-OCH 2-环丙基、-C(＝O)CH 3、-C(＝O)-环丙基、-C(＝O)-苯基、-S(＝O) 2CH 3、-S(＝O) 2CH 2CH 3、-S(＝O) 2-环丙基、-S(＝O) 2-CH 2-环丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；
    R 7A选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CF 3、-C(＝O)CH 3、-C(＝O)-环丙基、-C(＝O)-苯基、-S(＝O) 2CH 3、-S(＝O) 2-环丙基、-S(＝O) 2-CH 2-环丙基、环丙基、环丁基、环戊基或咪唑基；
    R 7a选自F、Cl、Br、I、CF 3、-CH 2F、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CH 2-丙炔基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CF 3、-OCH 2-环丙基、-C(＝O)CH 3、-C(＝O)-环丙基、-C(＝O)-苯基、-S(＝O) 2CH 3、-S(＝O) 2CH 2CH 3、-S(＝O) 2-环丙基、-S(＝O) 2-CH 2-环丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基。
  7. 根据权利要求4所述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，通式(Id)化合物选自通式(Id-1)或通式(Id-2)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022113216-appb-100031
    R 4选自
    Figure PCTCN2022113216-appb-100032
    其中所述R 4任选进一步被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
    R 1选自H、F、Cl、Br、I、-OCD 3、CD 3、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、-CH 2-环丙基或-O-环丙基；
    或者R 1各自独立选自-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、
    Figure PCTCN2022113216-appb-100033
    R 2选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基；
    或者R 2各自独立选自CD 3、CHD 2、CH 2D；
    R 7选自甲氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、乙炔基、丙炔基或炔丙基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、乙炔基、丙炔基或炔丙基任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、CF 3、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、甲氧基的取代基所取代；
    2个R 7B与其相连接的碳一起形成如下的环：
    Figure PCTCN2022113216-appb-100034
    Figure PCTCN2022113216-appb-100035
  8. 根据权利要求2所述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，通式(I)化合物选自通式(Id-3)、通式(Id-4)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022113216-appb-100036
    Figure PCTCN2022113216-appb-100037
    选自单键或者双键，当选自双键时，R 7’不存在，且通式(Id-4)中
    Figure PCTCN2022113216-appb-100038
    最多有1个选自双键；
    环B选自3-6元杂环基，其中所述杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基3-6元杂环基或3至8元含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 6各自独立选自H、卤素、OH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，其中所述烷基或者烷氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
    R 7选自C 2-4炔基、C 3-6碳环基、3至8元杂环基，R 7’选自H、卤素、OH、-NR 1aR 1b、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-C(＝O)R 1d、-S(＝O) 2R 1d，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述3至8元杂环基各自含有1至4个选自O、S或N的杂原子。
  9. 根据权利要求8所述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
    X 1选自N或者CH，X 2选自N或者CH，其中所述CH任选被1个甲基或乙基取代；
    环B选自3-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、-C(＝O)C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基、杂环烷基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 7选自C 2-4炔基、苯基、C 3-6环烷基、3至8元杂环烷基或者5-6元杂芳基，R 7’选自H、卤素、OH、-NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-C(＝O)C 1-4烷基、-S(＝O) 2C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、苯基、环烷基、杂芳基、杂环烷基任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环烷基、杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    优选地，
    环B选自氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中所述氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、-C(＝O)C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
    R 7选自取代的或者未取代的如下基团之一：乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，R 7’选自H、F、OH、NH 2，或者取代的或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基或炔丙基，当R 7、R 7’被取代时，任选进一步被0至4个选自H、D、卤素、OH、＝O、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基取代的C 2-4烯基、C 1-4烷基取代的C 2-4炔基、C 1-4烷基氧取代的C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，其中所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子；
    R 6各自独立选自H、F、Cl、Br、CF 3、甲基或乙基；
    R 1、R 2、R 4的定义与权利要求5相同。
  10. 根据权利要求9所述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
    环B选自氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中所述氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、CF 3、OH、＝O、氰基、NH 2、-C(＝O)CH 3、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
    R 7选自取代的或者未取代的如下基团之一：乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、1,2,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，R 7’选自H、F、OH、NH 2，或者取代的或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基或炔丙基，当R 7、R 7’被取代时，任选进一步被0至4个选自H、D、F、Cl、Br、CF 3、OH、＝O、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基的取代基所取代；
    R 1、R 2、R 4的定义与权利要求6相同。
  11. 根据权利要求8所述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
    R 4选自
    Figure PCTCN2022113216-appb-100039
    其中所述R 4任选被1、2或3个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代。
  12. 根据权利要求10所述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(Id-5)所示化合物，
    Figure PCTCN2022113216-appb-100040
    Figure PCTCN2022113216-appb-100041
    选自
    Figure PCTCN2022113216-appb-100042
    R 1选自-OCH 3或-OCD 3；R 2选自-CH 3或-CD 3；
    n选自1、2或3。
  13. 根据权利要求10所述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(Id-6)所示化合物，
    Figure PCTCN2022113216-appb-100043
    Figure PCTCN2022113216-appb-100044
    选自
    Figure PCTCN2022113216-appb-100045
    R 1选自-OCH 3或-OCD 3；R 2选自-CH 3或-CD 3。
  14. 根据权利要求2所述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(Id-7)、通式(Id-8)所示化合物，
    Figure PCTCN2022113216-appb-100046
    Figure PCTCN2022113216-appb-100047
    选自
    Figure PCTCN2022113216-appb-100048
    R 1选自-OCH 3或-OCD 3；R 2选自-CH 3或-CD 3。
  15. 根据权利要求1所述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表E-1所示结构之一。
  16. 一种药物组合物，包括权利要求1-15任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及要学上可接受的载体。
  17. 一种药物组合物或药物制剂，其中所述药物组合物或药物制剂包含1-600mg的权利要求1-15任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和药用赋型剂。
  18. 根据权利要求1-15任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或者权利要求16-17任一项所述的药物组合物在用于制备治疗与补体因子B活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
  19. 根据权利要求17所述的应用，其特征在于，其中所述疾病选自肾脏疾病。
  20. 一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1-15任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-600mg，其中所述疾病优选肾脏疾病。
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