KR20240049561A - 벤즈아제핀 방향족 고리 유도체 및 이의 의약에서의 응용 - Google Patents
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Abstract
일반식(I)에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정, 및 이의 중간체와 제조 방법, 및 보체 인자 B의 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 치료하기 위한 약물 제조에서의 응용을 제공한다.
Description
본 발명은 일반식(I)에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정, 및 이의 중간체와 제조 방법, 및 보체 인자 B의 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 치료하기 위한 약물 제조에서의 응용에 관한 것이다.
보체 인자 B는 보체 대체 경로의 하나의 구성 부분으로서, 유기체의 특이적 및 비특이적 면역 메커니즘에 참여하며, 이는 하나의 세린 프로테아제(Serine Protease, SP) 도메인을 포함하고, 활성화될 때 대체 경로C3 및 C5전환 효소의 촉매 활성을 제공한다. 보체 인자 B는 불활성 전구효소(즉 치모겐)의 형태로 순환되며, 단백질 인자 D가 분해된 후에만 활성화된다. 그러나 단백질 인자 D는 활성화 형태 하의 C3:C3(H2O) 및 C3b와 결합될 경우에만 보체 인자 B를 분해할 수 있다. 보체 인자 B는 단일 가닥 단백질의 형태로 생성되고, 인자 D에 의해 분해되어 2개의 펩타이드 단편(Ba 및 Bb)을 생성한다. Bb 영역(SP도메인을 포함)은 여전히 C3(H2O) 및 C3b와 결합되어, 대체 경로 전환 효소 [C3(H2O)Bb 및 C3bBb]를 형성한다. Bb의 SP도메인은 C3전환 효소의 일부분으로서, C3 분자의 분해에 대해 특별한 촉매 활성을 갖는다. 다른 하나의 C3b 분자를 대체 경로 C3전환 효소에 추가하여 C5전환 효소(C3bBbC3b)를 생성한다. 대체 경로 C5전환 효소의 일부분으로서, Bb의 SP도메인은 C5 분자를 절단하여, C5-C9가 조립되어 궁긍적으로 막 공격 복합체(MAC)를 형성할 수 있도록 하고, 세포 용해, 사이토카인 및 염증 매개체 방출 촉진, 사이토카인 시너지 작용 및 콜라겐 IV 합성 촉진 등 다양한 경로를 통해 다양한 신장 질환의 매개에 참여한다. 따라서, 보체 인자 B는 보체 대체 경로 활성화 과정에서 핵심적인 효소이고, 보체 활성화 경로를 억제하기 위한 적합한 타깃으로 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 보체 인자 B를 억제할 수 있는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정, 및 이의 중간체와 제조 방법, 및 보체 인자 B의 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 치료하기 위한 약물 제조에서의 응용을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 우수한 보체 인자 B 억제 활성, 우수한 체내 C3a 수준 억제율, 생물 이용도 및 안정성을 갖는다.
본 발명은 일반식(I)에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정을 제공하고, 여기서
일부 실시형태에서, 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)로 표시되는 화합물로부터 선택되며,
;
일부 실시형태에서, 일반식(I)의 화합물은 일반식(Id-1) 또는 일반식(Id-2)로 표시되는 화합물로부터 선택되고
;
일부 실시형태에서, 일반식(I)의 화합물은 일반식(Id-3), 일반식(Id-4)로 표시되는 화합물로부터 선택되며, (Id-3) (Id-4);
일부 실시형태에서, 일반식(I)의 화합물은 일반식(Id-5), 일반식(Id-6), 일반식(Id-7), 일반식(Id-8)로 표시되는 화합물로부터 선택되고,
(Id-5) (Id-6)
(Id-7) (Id-8);
일부 실시형태에서, R1은 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, -C(=O)C1-6 알킬, -S(=O)pC1-6 알킬, -W-R1d, -CH2NHC(O)C1-4 알킬, -CH2C(=O)R1c, -OCH2C(=O)R1c, C3-8 카르보시클릴 또는 3원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R1은 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, -C(=O)C1-4 알킬, -S(=O)pC1-4 알킬, -W-R1d, -CH2NHC(O)C1-4 알킬, -CH2C(=O)R1c, -OCH2C(=O)R1c, C3-6 카르보시클릴 또는 4원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R1은 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, -W-R1d, C3-6 카르보시클릴 또는 4원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R1은 R1A로부터 선택되고;
일부 실시형태에서, R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 메틸티오, 에틸티오, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 -W-R1d로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 메틸티오, 에틸티오, 시클로프로필, 시클로부틸은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 메틸티오, 에틸티오, 시클로프로필, 시클로부틸, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 메틸티오, 에틸티오, 시클로프로필, 시클로부틸, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸은 H, D, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 에티닐, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
일부 실시형태에서, R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노, NH2, -OCD3, CD3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 에티닐, -CH2-시클로프로필 또는 -O-시클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택되며;
일부 실시형태에서, R1은 -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, , 로부터 각각 독립적으로 선택되고;
일부 실시형태에서, R1은 H, F, Cl, Br, I, -OCD3, CD3, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필 또는 -O-시클로프로필로부터 선택되며;
일부 실시형태에서, R1은 -OCH3 또는 -OCD3로부터 선택되고;
일부 실시형태에서, R1A는 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-시클로펜틸, -CH2-옥세타닐, -CH2-아제티디닐, -CH2-피롤리디닐, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸로부터 선택되되, 상기 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸 또는 -CH2-는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 2개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R1A는 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-시클로펜틸, -CH2-옥세타닐, -CH2-아제티디닐, -CH2-피롤리디닐, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸로부터 선택되되, 상기 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸 또는 -CH2-는 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 에티닐, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 0개 내지 2개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
일부 실시형태에서, W는 O 또는 S로부터 선택되고;
일부 실시형태에서, n은 0, 1 또는 2로부터 선택되며;
일부 실시형태에서, p는 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
일부 실시형태에서, X1 및 X2는 N 또는 CR3로부터 각각 독립적으로 선택되며;
일부 실시형태에서, X1은 CR3로부터 선택되고, X2는 CR3로부터 선택되며;
일부 실시형태에서, X1은 N으로부터 선택되고, X2는 CR3로부터 선택되며;
일부 실시형태에서, X1은 CR3로부터 선택되고, X2는 N으로부터 선택되며;
일부 실시형태에서, X1은 N 또는 CH로부터 선택되고, X2는 N 또는 CH로부터 선택되되, 여기서 상기 CH는 1개의 메틸 또는 에틸에 의해 임의로 치환되며;
일부 실시형태에서, X1 및 X2는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
일부 실시형태에서, Y는 NR7 또는 C(R7)2로부터 선택되며;
일부 실시형태에서, Y는 CR7R7’로부터 선택되고;
일부 실시형태에서, Y는 NR7A로부터 선택되고;
일부 실시형태에서, Y는 C(R7a)2로부터 선택되며;
일부 실시형태에서, Y는 C(R7B)2로부터 선택되고;
일부 실시형태에서, Y는 로부터 선택되며, n은 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
일부 실시형태에서, 는, 또는 로부터 선택되며;
일부 실시형태에서, 는, 또는 로부터 선택되고;
일부 실시형태에서, 는 또는 로부터 선택되며;
일부 실시형태에서, 는 로부터 선택되고, 는, , 로부터 선택되며;
일부 실시형태에서, R3은 H, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -CH2C(=O)R1c, -S(=O)pC1-6 알킬, -CH2NHC(O)C1-4 알킬, -OCH2C(=O)R1c, C3-6 카르보시클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 카르보시클릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R3은 H, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -CH2C(=O)R1c, -S(=O)pC1-4 알킬, -CH2NHC(O)C1-4 알킬, -OCH2C(=O)R1c, C3-6 카르보시클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 카르보시클릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R3은 H, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CH2C(=O)OH, -CH2C(=O)NH2로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
일부 실시형태에서, R3은 H, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CH2C(=O)OH, -CH2C(=O)NH2로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필은 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
일부 실시형태에서, R3은 H, 메틸 또는 에틸로부터 각각 독립적으로 선택되고;
일부 실시형태에서, R2는 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시는 H, D, 할로겐, OH, 시아노 또는 NH2로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
일부 실시형태에서, R2는 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되되 여기서 상기 알킬, 알콕시는 H, D, 할로겐, OH, 시아노 또는 NH2로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
일부 실시형태에서, R2는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로부터 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시는 H, D, F, Cl, Br, I, OH, 시아노 또는 NH2로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
일부 실시형태에서, R2는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로부터 선택되고;
일부 실시형태에서, R2는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필로부터 각각 독립적으로 선택되며;
일부 실시형태에서, R2는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필로부터 선택되고;
일부 실시형태에서, R2는 CD3, CHD2, CH2D로부터 각각 독립적으로 선택되며;
일부 실시형태에서, R2는 -CH3, -CD3로부터 각각 독립적으로 선택되고;
일부 실시형태에서, R6은 H, 할로겐, OH, -NR1aR1b, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R6은 H, 할로겐, OH, -NR1aR1b, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
일부 실시형태에서, R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시는 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F 또는 -CH2OH로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
일부 실시형태에서, R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로부터 각각 독립적으로 선택되고;
일부 실시형태에서, R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필로부터 각각 독립적으로 선택되며;
일부 실시형태에서, R은 H, C1-6 알킬로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 또는 시아노 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
일부 실시형태에서, R은 H, C1-4 알킬로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
일부 실시형태에서, R은 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필은 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸 또는 CF3로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
일부 실시형태에서, R은 H로부터 선택되며;
일부 실시형태에서, R7은 H, 할로겐, OH, -NR1aR1b, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, C3-8 카르보시클릴 또는 3원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R7은 H, 할로겐, OH, -NR1aR1b, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, C3-6 카르보시클릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R7은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R7은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐은 H, D, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 에티닐, 프로피닐, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
일부 실시형태에서, R7은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -CH2-프로피닐, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-아제티디닐, -CH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CF3, -OCH2-시클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)-시클로프로필, -C(=O)-페닐, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -S(=O)2-시클로프로필, -S(=O)2-CH2-시클로프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐은 H, D, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 에티닐, 프로피닐, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
일부 실시형태에서, R7은 메톡시메틸, 메톡시에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 아자시클로펜틸, 아자시클로헥실, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길로부터 선택되되, 여기서 상기 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 아자시클로펜틸, 아자시클로헥실, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길은 H, D, F, Cl, Br, CF3, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 메톡시로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
일부 실시형태에서, R7은 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길로부터 선택되되, 여기서 상기 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길은 H, D, F, Cl, Br, CF3, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 메톡시로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
일부 실시형태에서, 2개의 R7B는 이에 연결되는 탄소와 함께 , , , , , , 와 같은 고리를 형성하며;
일부 실시형태에서, R7’은 R7로부터 선택되고;
일부 실시형태에서, R7’은 H, F, OH, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시로부터 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시는 H, D, F, Cl, Br, CF3, OH, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
일부 실시형태에서, 는, , 로부터 선택되고, 는 단일 결합 또는 이중 결합으로부터 선택되고, 이중 결합으로부터 선택될 경우, R7’은 존재하지 않고, 에서는 최대 1개의 이중 결합이 존재하며;
일부 실시형태에서, B 고리는 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 여기서 상기 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, B 고리는 3-6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되되, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, -C(=O)C1-4 알킬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, B 고리는 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로부터 선택되되, 여기서 상기 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, -C(=O)C1-4 알킬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
일부 실시형태에서, B 고리는 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로부터 선택되되, 여기서 상기 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐은 H, F, Cl, Br, CF3, OH, =O, 시아노, NH2, -C(=O)CH3, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
일부 실시형태에서, 중의 R6은 H, 할로겐, OH, NH2, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
일부 실시형태에서, 중의 R6은 H, F, Cl, Br, CF3, 메틸 또는 에틸로부터 각각 독립적으로 선택되며;
일부 실시형태에서, 중의 R7은 C2-4 알키닐, C3-6 카르보시클릴, 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되고, R7’은 H, 할로겐, OH, -NR1aR1b, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, 중의 R7은 C2-4 알키닐, 페닐, C3-6 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴, R7’은H, 할로겐, OH, -NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -C(=O)C1-4 알킬, -S(=O)2C1-4 알킬로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 페닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, 중의 R7은 에티닐, 프로피닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐 중 하나의 치환된 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되고, R7’은 H, F, OH, NH2, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길 중 하나의 치환된 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되며, R7, R7’이 치환될 경우, H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, 중의 R7은 에티닐, 프로피닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐 중 하나의 치환된 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되고, R7’은 H, F, OH, NH2, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길 중 하나의 치환된 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되며, R7, R7’이 치환될 경우, H, D, F, Cl, Br, CF3, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
일부 실시형태에서, 중의 R7은 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸로부터 선택되되, 여기서 상기 프로피닐, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸은 H, D, F, Cl, Br, CF3, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, R7’은 H, F, OH, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시로부터 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시는 H, D, F, Cl, Br, CF3, OH, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
일부 실시형태에서, 는 하기와 같은 구조 중 하나로부터 선택되고
일부 실시형태에서, R7은 R7B로부터 선택되고, 2개의 R7B는 이에 연결되는 탄소와 함께 , , , , , , 와 같은 고리를 형성하며;
일부 실시형태에서, R7은 R7A 또는 R7a로부터 선택되고;
일부 실시형태에서, R7A는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R7A는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐은 H, D, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필 또는 시클로부틸로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
일부 실시형태에서, R7A는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-아제티디닐, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CF3, -C(=O)CH3, -C(=O)-시클로프로필, -C(=O)-페닐, -S(=O)2CH3, -S(=O)2-시클로프로필, -S(=O)2-CH2-시클로프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 이미다졸릴로부터 선택되며;
일부 실시형태에서, R7a는 Rd, F, Cl, Br, I, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R7a는 Rd, F, Cl, Br, I, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐은 H, D, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 에티닐, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
일부 실시형태에서, R7a는 F, Cl, Br, I, CF3, -CH2F, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -CH2-프로피닐, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-아제티디닐, -CH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CF3, -OCH2-시클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)-시클로프로필, -C(=O)-페닐, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -S(=O)2-시클로프로필, -S(=O)2-CH2-시클로프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 선택되며;
일부 실시형태에서, Rd는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시는 할로겐, 에티닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
일부 실시형태에서, Rd는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시는 F, Cl, Br, I, 에티닐, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
일부 실시형태에서, 2개의 R7은 이에 연결되는 탄소 원자와 함께 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 여기서 상기 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, 2개의 R7은 이에 연결되는 탄소 원자와 함께 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 여기서 상기 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, 2개의 R7은 이에 연결되는 탄소 원자와 함께 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성하되, 여기서 상기 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
일부 실시형태에서, 인접한 위치의 R6과 R7은 이중 결합을 형성할 수 있으며;
일부 실시형태에서, 2개의 R6은 이에 연결되는 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 또는 시아노 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, 2개의 R6은 이에 연결되는 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 여기서 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, 2개의 R6은 이에 연결되는 원자와 함께 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성하고;
일부 실시형태에서, 는, 또는 로부터 선택되고, 는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며, 이는 하나의 이중 결합만 포함하며;
일부 실시형태에서, 는, , , 또는 로부터 선택되고, 상측이 R4에 연결되며;
일부 실시형태에서, 는 하기 표 중의 단편으로부터 선택되며, 상측이 R4에 연결되고,
;
일부 실시형태에서, R4는 C5-12 카르보시클릴, 5원 내지 12원 헤테로시클릴, C6-12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 상기 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 0개 내지 4개의 R5에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R4는 C5-7 단일 고리 카르보시클릴, C5-12 접합 고리 카르보시클릴, C5-12 스피로 고리 카르보시클릴, C5-12원 브릿지 고리 카르보시클릴, 5원 내지 7원 단일 고리 헤테로시클릴, 5원 내지 12원 접합 고리 헤테로시클릴, 5원 내지 12원 스피로 고리 헤테로시클릴 또는 5원 내지 12원 브릿지 고리 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 상기 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 0개 내지 4개의 R5에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R4는 C5-6 단일 고리 카르보시클릴, C5-10 접합 고리 카르보시클릴, C5-11 스피로 고리 카르보시클릴, C5-12원 브릿지 고리 카르보시클릴, 5원 내지 6원 단일 고리 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 접합 고리 헤테로시클릴, 5원 내지 11원 스피로 고리 헤테로시클릴, 5원 내지 12원 브릿지 고리 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 상기 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 0개 내지 4개의 R5에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R4는 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤조시클로헥실, 벤조시클로펜틸, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐 또는 나프티리디닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤조시클로헥실, 벤조시클로펜틸, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐 또는 나프티리디닐은 0개 내지 4개의 R5에 의해 임의로 추가 치환되고;
일부 실시형태에서, R4는, , , , 또는 로부터 각각 독립적으로 선택되며;
일부 실시형태에서, R4는, , 로부터 선택되고;
일부 실시형태에서, R4는, 로부터 선택되되, 여기서 상기 R4는 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
일부 실시형태에서, R4는 로부터 선택되되, 여기서 상기 R4는 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
일부 실시형태에서, R5는 H, 할로겐, OH, 시아노, -C(=O)R4e, -S(=O)2R4e, -CH2C(=O)R4e, -C(=O)NHS(=O)2R4e, -C(=O)NR4eR4f, -S(=O)2NHC(=O)R4e, -S(=O)2NR4eR4f, -P(O)R4cR4d, , , C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬 또는 4원 내지 12원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R5는 H, 할로겐, OH, 시아노, -C(=O)R4e, -S(=O)2R4e, -CH2C(=O)R4e, -C(=O)NHS(=O)2R4e, -C(=O)NR4eR4f, -S(=O)2NHC(=O)R4e, -S(=O)2NR4eR4f, -P(O)R4cR4d, , , C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-8 시클로알킬 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R5는 H, 할로겐, OH, 시아노, -C(=O)R4e, -S(=O)2R4e, -CH2C(=O)R4e, -C(=O)NHS(=O)2R4e, -C(=O)NR4eR4f, -S(=O)2NHC(=O)R4e, -S(=O)2NR4eR4f, -P(O)R4cR4d, , , C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 시클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R5는 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -COOH, -CH2OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2OH, , , , -C(=O)NH2, -C(=O)NHOH, -S(=O)2NHC(=O)CH3, -C(=O)NHS(=O)2CH3, 피라졸릴, 테트라졸릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 피라졸릴, 테트라졸릴은 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필 또는 시클로부틸로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
일부 실시형태에서, R1c는 OH, NH2, C1-6 알콕시, NHC1-4 알킬 또는 N(C1-4 알킬)2로부터 선택되며;
일부 실시형태에서, R1c는 OH, NH2, C1-4 알콕시, NHC1-4 알킬 또는 N(C1-4 알킬)2로부터 선택되고;
일부 실시형태에서, R1c는 OH, NH2, 메톡시, 에톡시, NHCH3, N(CH3)2로부터 선택되며;
일부 실시형태에서, R4a, R4b는 H, OH, 시아노, -NR1aR1b, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 카르보시클릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R4a, R4b는 H, OH, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 카르보시클릴, 4원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R4c, R4d는 H, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NR1aR1b, -OR1d, -C3-8 카르보시클릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R4c, R4d는 H, OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -NR1aR1b, -OR1d, C3-6 카르보시클릴, 4원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R4e, R4f는 H, OH, -NR1aR1b, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬 또는 5원 내지 12원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R4e, R4f는 H, OH, -NR1aR1b, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고;
일부 실시형태에서, R4a, R4b, R4c, R4d는 H, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 또는 시클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 또는 시클로부틸은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R4a, R4b, R4c, R4d는 H, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 또는 시클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 또는 시클로부틸은 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸 또는 CF3로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
일부 실시형태에서, R4e, R4f는 H, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 또는 시클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택되며;
일부 실시형태에서, R1d는 H, C1-6 알킬, C3-8 카르보시클릴 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R1d는 H, C1-4 알킬, C3-6 카르보시클릴 또는 4원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R1d는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 페닐은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R1d는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 페닐은 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
일부 실시형태에서, R1d는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 페닐, -CH2-시클로프로필 또는 -CH2-시클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택되며;
일부 실시형태에서, R8은 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, -S(=O)pC1-6 알킬, -CH2NHC(O)C1-4 알킬, -OCH2C(=O)R1c, C3-8 카르보시클릴 또는 3원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R9 또는 R10은 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C3-8 카르보시클릴 또는 3원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R8, R9 또는 R10은 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
일부 실시형태에서, R8, R9 또는 R10은 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노, CF3, NH2, 메틸 또는 에틸로부터 각각 독립적으로 선택되며;
일부 실시형태에서, R1a, R1b는 H, C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
일부 실시형태에서, R1a, R1b는 H, C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
일부 실시형태에서, R1a, R1b는 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
일부 실시형태에서, R1a, R1b는 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필은 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
일부 실시형태에서, Y가 C(R7)2로부터 선택되고, R7이 H, OH, -NR1aR1b, 비치환된 C1-6 알킬, 히드록실C1-6 알킬, 시아노C1-6 알킬 또는 비치환된 C1-6 알콕시로부터 선택되며, 2개의 R7은 이에 연결되는 탄소 원자와 함께 3-6원 헤테로시클릴을 형성하지 않은 경우,
1) R1은 C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬 치환된 C1-6 알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴 치환된 C1-6 알킬, -W-C3-8 카르보시클릴 또는 -W-4원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 여기서 상기 알키닐, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 조건;
2) 인접한 위치의 R6과 R7은 이중 결합을 형성하는 조건;
3) 2개의 R6은 이에 연결되는 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 또는 시아노 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 조건;
4) X2는 N으로부터 선택되는 조건; 중 하나를 충족해야 한다.
일부 실시형태에서, Y가 C(R7)2로부터 선택되고, R7이 H, OH, -NR1aR1b, 비치환된 C1-4 알킬, 히드록실C1-4 알킬, 시아노C1-4 알킬 또는 비치환된 C1-4 알콕시로부터 선택되며, 2개의 R7은 이에 연결되는 원자와 함께 3-6원 헤테로시클릴을 형성하지 않은 경우,
1) R1은 C2-4 알키닐, C3-6 시클로알킬 치환된 C1-4 알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴 치환된 C1-4 알킬, -W-C3-6 카르보시클릴 또는 -W-4원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 여기서 상기 알키닐, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 조건;
2) 인접한 위치의 R6과 R7은 이중 결합을 형성하는 조건;
3) 2개의 R6은 이에 연결되는 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 조건;
4) X2는 N으로부터 선택되는 조건; 중 하나를 충족해야 한다.
일부 실시형태에서, 일반식(I)의 화합물은
와 같은 화합물로 표시되는 라세미체가 아니며, 일반식(I)의 화합물은 로 표시되는 입체 이성질체가 아니다.
본 발명의 첫 번째 실시형태로서, 전술한 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 있어서,
(I)
R1은 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, -C(=O)C1-6 알킬, -S(=O)pC1-6 알킬, -W-R1d, -CH2NHC(O)C1-4 알킬, -CH2C(=O)R1c, -OCH2C(=O)R1c, C3-8 카르보시클릴 또는 3원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
p는 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2로부터 선택되며;
W는 O 또는 S로부터 선택되고;
R2는 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시는 H, 할로겐, OH, 시아노 또는 NH2로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
X1 및 X2는 N 또는 CR3로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Y는 NR7 또는 C(R7)2로부터 선택되며;
R6은 H, 할로겐, OH, -NR1aR1b, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R7은 H, 할로겐, OH, -NR1aR1b, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, C3-8 카르보시클릴 또는 3원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
선택적으로, 2개의 R7은 이에 연결되는 탄소 원자와 함께 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 여기서 상기 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
선택적으로, 인접한 위치의 R6과 R7은 이중 결합을 형성할 수 있고;
선택적으로, 2개의 R6은 이에 연결되는 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 또는 시아노 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R3은 H, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -CH2C(=O)R1c, -S(=O)pC1-6 알킬, -CH2NHC(O)C1-4 알킬, -OCH2C(=O)R1c, C3-6 카르보시클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 카르보시클릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R1c는 OH, NH2, C1-6 알콕시, NHC1-4 알킬 또는 N(C1-4 알킬)2로부터 선택되고;
R은 H, C1-6 알킬로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 또는 시아노 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R4는 C5-12 카르보시클릴, 5원 내지 12원 헤테로시클릴, C6-12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 상기 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 0개 내지 4개의 R5에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R5는 H, 할로겐, OH, 시아노, -C(=O)R4e, -S(=O)2R4e, -CH2C(=O)R4e, -C(=O)NHS(=O)2R4e, -C(=O)NR4eR4f, -S(=O)2NHC(=O)R4e, -S(=O)2NR4eR4f, -P(O)R4cR4d, , , C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬 또는 4원 내지 12원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로 원자를 포함하며;
R4a, R4b는 H, OH, 시아노, -NR1aR1b, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 카르보시클릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R4c, R4d는 H, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NR1aR1b, -OR1d, -C3-8 카르보시클릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R4e, R4f는 H, OH, -NR1aR1b, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬 또는 5원 내지 12원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고;
R1a, R1b는 H, C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R1d는 H, C1-6 알킬, C3-8 카르보시클릴 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R8은 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, -S(=O)pC1-6 알킬, -CH2NHC(O)C1-4 알킬, -OCH2C(=O)R1c, C3-8 카르보시클릴 또는 3원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R9 또는 R10은 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C3-8 카르보시클릴 또는 3원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
Y가 C(R7)2로부터 선택될 경우, R7은 H, OH, -NR1aR1b, 비치환된 C1-6 알킬, 히드록실C1-6 알킬, 시아노C1-6 알킬 또는 비치환된 C1-6 알콕시로부터 선택되고, 2개의 R7은 이에 연결되는 탄소 원자와 함께 3-6원 헤테로시클릴을 형성하지 않은 경우,
1) R1은 C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬 치환된 C1-6 알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴 치환된 C1-6 알킬, -W-C3-8 카르보시클릴 또는 -W-4원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 여기서 상기 알키닐, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 조건;
2) 인접한 위치의 R6과 R7은 이중 결합을 형성하는 조건;
3) 2개의 R6은 이에 연결되는 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 또는 시아노 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 조건;
4) X2는 N으로부터 선택되는 조건 중 하나를 충족해야 한다.
본 발명의 두 번째 실시형태로서, 전술한 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 있어서,
R1은 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, -C(=O)C1-4 알킬, -S(=O)pC1-4 알킬, -W-R1d, -CH2NHC(O)C1-4 알킬, -CH2C(=O)R1c, -OCH2C(=O)R1c, C3-6 카르보시클릴 또는 4원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R2는 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시는 H, D, 할로겐, OH, 시아노 또는 NH2로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
X1 및 X2는 N 또는 CR3로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6은 H, 할로겐, OH, -NR1aR1b, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R7은 H, 할로겐, OH, -NR1aR1b, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, C3-6 카르보시클릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
선택적으로, 2개의 R7은 이에 연결되는 탄소 원자와 함께 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 여기서 상기 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
선택적으로, 인접한 위치의 R6과 R7은 이중 결합을 형성할 수 있고;
선택적으로, 2개의 R6은 이에 연결되는 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 여기서 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R3은 H, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -CH2C(=O)R1c, -S(=O)pC1-4 알킬, -CH2NHC(O)C1-4 알킬, -OCH2C(=O)R1c, C3-6 카르보시클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 카르보시클릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R1c는 OH, NH2, C1-4 알콕시, NHC1-4 알킬 또는 N(C1-4 알킬)2로부터 선택되고;
R은 H, C1-4 알킬로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R4는 C5-7 단일 고리 카르보시클릴, C5-12 접합 고리 카르보시클릴, C5-12 스피로 고리 카르보시클릴, C5-12 원 브릿지 고리 카르보시클릴, 5원 내지 7원 단일 고리 헤테로시클릴, 5원 내지 12원 접합 고리 헤테로시클릴, 5원 내지 12원 스피로 고리 헤테로시클릴 또는 5원 내지 12원 브릿지 고리 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 상기 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 0개 내지 4개의 R5에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R5는 H, 할로겐, OH, 시아노, -C(=O)R4e, -S(=O)2R4e, -CH2C(=O)R4e, -C(=O)NHS(=O)2R4e, -C(=O)NR4eR4f, -S(=O)2NHC(=O)R4e, -S(=O)2NR4eR4f, -P(O)R4cR4d, , , C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-8 시클로알킬 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로 원자를 포함하며;
R4a, R4b는 H, OH, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 카르보시클릴, 4원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R4c, R4d는 H, OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -NR1aR1b, -OR1d, C3-6 카르보시클릴, 4원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R4e, R4f는 H, OH, -NR1aR1b, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고;
R1a, R1b는 H, C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R1d는 H, C1-4 알킬, C3-6 카르보시클릴 또는 4원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R8, R9 또는 R10은 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
Y가 C(R7)2로부터 선택되고, R7이 H, OH, -NR1aR1b, 비치환된 C1-4 알킬, 히드록실C1-4 알킬, 시아노C1-4 알킬 또는 비치환된 C1-4 알콕시로부터 선택되며, 2개의 R7은 이에 연결되는 탄소 원자와 함께 3-6원 헤테로시클릴을 형성하지 않은 경우,
1) R1은 C2-4 알키닐, C3-6 시클로알킬 치환된 C1-4 알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴 치환된 C1-4 알킬, -W-C3-6 카르보시클릴 또는 -W-4원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 여기서 상기 알키닐, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 조건;
2) 인접한 위치의 R6과 R7은 이중 결합을 형성하는 조건;
3) 2개의 R6은 이에 연결되는 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 조건;
4) X2는 N으로부터 선택되는 조건 중 하나를 충족해야 한다.
나머지 치환기의 정의는 본 발명의 수단 1과 일치하고;
본 발명의 세 번째 실시형태로서, 전술한 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 있어서,
R1은 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, -W-R1d, C3-6 카르보시클릴 또는 4원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R2는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로부터 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시는 H, D, F, Cl, Br, I, OH, 시아노 또는 NH2로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CH2C(=O)OH, -CH2C(=O)NH2로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R은 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필은 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸 또는 CF3로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R4는 C5-6 단일 고리 카르보시클릴, C5-10 접합 고리 카르보시클릴, C5-11 스피로 고리 카르보시클릴, C5-12 원 브릿지 고리 카르보시클릴, 5원 내지 6원 단일 고리 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 접합 고리 헤테로시클릴, 5원 내지 11원 스피로 고리 헤테로시클릴, 5원 내지 12원 브릿지 고리 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 상기 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 0개 내지 4개의 R5에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R5는 H, 할로겐, OH, 시아노, -C(=O)R4e, -S(=O)2R4e, -CH2C(=O)R4e, -C(=O)NHS(=O)2R4e, -C(=O)NR4eR4f, -S(=O)2NHC(=O)R4e, -S(=O)2NR4eR4f, -P(O)R4cR4d, , , C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 시클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로 원자를 포함하며;
R4a, R4b, R4c, R4d는 H, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 또는 시클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 또는 시클로부틸은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R1a, R1b는 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R4e, R4f는 H, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 또는 시클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R1d는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 페닐은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R8, R9 또는 R10은 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노, CF3, NH2, 메틸 또는 에틸로부터 각각 독립적으로 선택되고;
나머지 치환기의 정의는 본 발명의 수단 2와 일치하다.
본 발명의 네 번째 실시형태로서, 하기 일반식(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 있어서,
n은 0, 1 또는 2로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R3은 H, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CH2C(=O)OH, -CH2C(=O)NH2로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필은 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시는 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F 또는 -CH2OH로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R7은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R7A는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R7a는 Rd, F, Cl, Br, I, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
Rd는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시는 할로겐, 에티닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
(Ib)에서 는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 이는 하나의 이중 결합만 포함하며;
(Id)에서, 선택적으로, 2개의 R7은 이에 연결되는 탄소 원자와 함께 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성하되, 여기서 상기 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되거나;
또는 (Id)에서, 2개의 R6은 이에 연결되는 원자와 함께 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성하고;
R1A는 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-시클로펜틸, -CH2-옥세타닐, -CH2-아제티디닐, -CH2-피롤리디닐, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸로부터 선택되되, 상기 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸 또는 -CH2-는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 2개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 메틸티오, 에틸티오, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 -W-R1d로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 메틸티오, 에틸티오, 시클로프로필, 시클로부틸은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R4는 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤조시클로헥실, 벤조시클로펜틸, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐 또는 나프티리디닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤조시클로헥실, 벤조시클로펜틸, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐 또는 나프티리디닐은 0개 내지 4개의 R5에 의해 임의로 추가 치환되고;
R4a, R4b, R4c, R4d는 H, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 또는 시클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 또는 시클로부틸은 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸 또는 CF3로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R1d는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 페닐은 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
나머지 치환기의 정의는 본 발명의 수단 3과 일치하다.
본 발명의 다섯 번째 실시형태로서, 전술한 일반식(Id)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 있어서,
R4는, , , , 또는 로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R4는, , 로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5는 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -COOH, -CH2OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2OH, , , , -C(=O)NH2, -C(=O)NHOH, -S(=O)2NHC(=O)CH3, -C(=O)NHS(=O)2CH3, 피라졸릴, 테트라졸릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 피라졸릴, 테트라졸릴은 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필 또는 시클로부틸로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
는, 또는 로부터 선택되며;
R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노, NH2, -OCD3, CD3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 에티닐, -CH2-시클로프로필 또는 -O-시클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
또는R1은 -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, , 로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R2는 CD3, CHD2, CH2D로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R3은 H, 메틸 또는 에틸로부터 각각 독립적으로 선택되고;
는 하기 표 중의 단편으로부터 선택되며, 상측이 R4에 연결되고,
;
나머지 치환기의 정의는 본 발명의 수단 4와 일치하다.
본 발명의 여섯 번째 실시형태로서, 전술한 일반식(Ia), (Ib), (Ic), (Ie) 또는 (If)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 있어서,
는, 또는 로부터 선택되고;
는 또는 로부터 선택되며;
R1A는 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-시클로펜틸, -CH2-옥세타닐, -CH2-아제티디닐, -CH2-피롤리디닐, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸로부터 선택되며, 상기 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸 또는 -CH2-는 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 에티닐, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 0개 내지 2개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노, NH2, -OCD3, CD3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 에티닐, -CH2-시클로프로필 또는 -O-시클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
또는 R1은 -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, , 로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
또는 R2는 CD3, CHD2, CH2D로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R3은 H, 메틸 또는 에틸로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는, , , , 또는 로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R5는 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -COOH, -CH2OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2OH, , , , -C(=O)NH2, -C(=O)NHOH, -S(=O)2NHC(=O)CH3, -C(=O)NHS(=O)2CH3, 피라졸릴, 테트라졸릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 피라졸릴, 테트라졸릴은 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필 또는 시클로부틸로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
(Ia)에서 는 로부터 선택되고, 상측이 R4에 연결되며;
(Ib)에서, 는 또는 로부터 선택되고, 상측이 R4에 연결되며;
(Ic) 또는 (If)에서, 는 로부터 선택되고, 상측이 R4에 연결되며;
(Ie)에서, 는 로부터 선택되고, 상측이 R4에 연결되며;
R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -CH2-프로피닐, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-아제티디닐, -CH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CF3, -OCH2-시클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)-시클로프로필, -C(=O)-페닐, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -S(=O)2-시클로프로필, -S(=O)2-CH2-시클로프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R7A는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-아제티디닐, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CF3, -C(=O)CH3, -C(=O)-시클로프로필, -C(=O)-페닐, -S(=O)2CH3, -S(=O)2-시클로프로필, -S(=O)2-CH2-시클로프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 이미다졸릴로부터 선택되고;
R7a는 F, Cl, Br, I, CF3, -CH2F, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -CH2-프로피닐, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-아제티디닐, -CH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CF3, -OCH2-시클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)-시클로프로필, -C(=O)-페닐, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -S(=O)2-시클로프로필, -S(=O)2-CH2-시클로프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 선택되고;
나머지 치환기의 정의는 본 발명의 수단 4와 일치하다.
본 발명의 일곱 번째 실시형태로서, 전술한 일반식(Id)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 있어서, 일반식(Id)의 화합물은 일반식(Id-1) 또는 일반식(Id-2)로 표시되는 화합물로부터 선택되고,
R4는 로부터 선택되되, 여기서 상기 R4는 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시로부터 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R1은 H, F, Cl, Br, I, -OCD3, CD3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, -CH2-C3-6 시클로알킬 또는 -O-C3-6 시클로알킬로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬은 0개 내지 4개의 F, 에티닐 또는 프로파르길에 의해 임의로 추가 치환되고; ;
R2는 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬로부터 선택되며;
R7은 메톡시메틸, 메톡시에틸, C2-4 알키닐, C3-6 시클로알킬 또는 4원 내지 7원 헤테로 고리로부터 선택되되, 상기 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, CF3, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 메톡시로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
2개의 R7B는 이에 연결되는 탄소와 함께 하기와 같은 4원 내지 7원 헤테로 고리를 형성하고, 바람직하게는 4원 내지 6원 헤테로 고리이며, 상기 헤테로 고리는 0개 내지 2개의 =O에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명의 여덟 번째 실시형태로서, 전술한 일반식(Id)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 있어서, 일반식(Id)의 화합물은 일반식(Id-1) 또는 일반식(Id-2)로 표시되는 화합물로부터 선택되고,
R4는, 로부터 선택되되, 여기서 상기 R4는 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R1은 H, F, Cl, Br, I, -OCD3, CD3, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필 또는 -O-시클로프로필로부터 선택되거나;
또는 R1은 -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, , 로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필로부터 선택되거나;
또는 R2는 CD3, CHD2, CH2D로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R7은 메톡시메틸, 메톡시에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 아자시클로펜틸, 아자시클로헥실, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길로부터 선택되되, 여기서 상기 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 아자시클로펜틸, 아자시클로헥실, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길은 H, D, F, Cl, Br, CF3, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 메톡시로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
2개의 R7B는 이에 연결되는 탄소와 함께, , , , , , 와 같은 고리를 형성한다.
본 발명의 아홉 번째 실시형태로서, 전술한 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 있어서, 일반식(I)의 화합물은 일반식(Id-3), 일반식(Id-4)로 표시되는 화합물로부터 선택되고,
(Id-3) (Id-4)
는 단일 결합 또는 이중 결합으로부터 선택되며, 이중 결합으로부터 선택될 경우, R7’은 존재하지 않고, 일반식(Id-4)에서 는 최대 1개의 이중 결합이 존재하며;
B 고리는 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 여기서 상기 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R6은 H, 할로겐, OH, NH2, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R7은 C2-4 알키닐, C3-6 카르보시클릴, 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되고, R7’은 H, 할로겐, OH, -NR1aR1b, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
나머지 그룹의 정의는 본 발명의 두 번째 실시형태와 동일하다.
본 발명의 열 번째 실시형태로서, 전술한 일반식(Id-3), 일반식(Id-4)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 있어서,
X1은 N 또는 CH로부터 선택되고, X2는 N 또는 CH로부터 선택되되, 여기서 상기 CH는 1개의 메틸 또는 에틸에 의해 임의로 치환되며;
B 고리는 3-6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되되, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, -C(=O)C1-4 알킬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R7은 C2-4 알키닐, 페닐, C3-6 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고, R7’은 H, 할로겐, OH, -NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -C(=O)C1-4 알킬, -S(=O)2C1-4 알킬로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 페닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
바람직하게는,
B 고리는 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로부터 선택되되, 여기서 상기 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, -C(=O)C1-4 알킬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R7은 에티닐, 프로피닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐 중 하나의 치환된 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되며, R7’은 H, F, OH, NH2, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길 중 하나의 치환된 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되고, R7, R7’이 치환될 경우, H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R6은 H, F, Cl, Br, CF3, 메틸 또는 에틸로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R4의 정의는 본 발명의 다섯 번째 실시형태와 동일하다.
본 발명의 열한 번째 실시형태로서, 전술한 일반식(Id-3), 일반식(Id-4)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 있어서,
B 고리는 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐로부터 선택되되, 여기서 상기 B 고리는 H, F, Cl, Br, CF3, OH, =O, 시아노, NH2, -C(=O)CH3, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R7은 에티닐, 프로피닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐 중 하나의 치환된 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되며, R7’은 H, F, OH, NH2, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길 중 하나의 치환된 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되고, R7, R7’이 치환될 경우, H, D, F, Cl, Br, CF3, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R1, R2, R4의 정의는 본 발명의 여섯 번째 실시형태와 동일하다. 본 발명의 열두 번째 실시형태로서, 전술한 일반식(Id-3), 일반식(Id-4)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 있어서,
R4는, 로부터 선택되되, 여기서 상기 R4는 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
나머지 그룹의 정의는 본 발명의 아홉 번째 실시형태, 열 번째 실시형태, 열한 번째 실시형태 중 어느 하나와 동일하다.
본 발명의 열세 번째 실시형태로서, 전술한 일반식(Id-5)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 있어서,
(Id-5)
는, , 로부터 선택되고;
R1은 -OCH3 또는 -OCD3로부터 선택되고;
R2는 -CH3 또는 -CD3로부터 선택되며;
n은 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
본 발명의 열네 번째 실시형태로서, 하기 일반식(Id-6)으로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 있어서,
(Id-6)
는, , 로부터 선택되고;
R1은 -OCH3 또는 -OCD3로부터 선택되고;
R2는 -CH3 또는 -CD3로부터 선택된다.
본 발명의 열다섯 번째 실시형태로서, 하기 일반식(Id-7), 일반식(Id-8)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 있어서,
(Id-7) (Id-8)
는, , 로부터 선택되고;
R1은 -OCH3 또는 -OCD3로부터 선택되고;
R2는 -CH3 또는 -CD3로부터 선택된다.
본 발명의 열여섯 번째 실시형태로서, 일반식(I)의 화합물은 일반식(Id-3-a), 일반식(Id-5-a), 일반식(Id-6-a), 일반식(Id-7-a), 일반식(Id-8-a)로 표시되는 화합물로부터 선택되고,
(Id-3-a) (Id-5-a)
(Id-6-a) (Id-7-a)
(Id-8-a)
일반식(Id-3-a)의 각 그룹의 정의는 일반식(Id-3)과 동일하고;
일반식(Id-5-a)의 각 그룹의 정의는 일반식(Id-5)과 동일하며;
일반식(Id-6-a)의 각 그룹의 정의는 일반식(Id-6)과 동일하고;
일반식(Id-7-a)의 각 그룹의 정의는 일반식(Id-7)과 동일하며;
일반식(Id-8-a)의 각 그룹의 정의는 일반식(Id-7)과 동일하다.
본 발명은 하기 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 관한 것이고, 여기서 상기 화합물은 표 E-1에 표시되는 구조 중 하나로부터 선택된다.
표 E-1
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4) 또는 (Ie)의 일부 실시형태에서, R1은 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, -C(=O)C1-6 알킬, -S(=O)pC1-6 알킬, -W-R1d, -CH2NHC(O)C1-4 알킬, -CH2C(=O)R1c, -OCH2C(=O)R1c, C3-8 카르보시클릴 또는 3원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4) 또는 (Ie)의 일부 실시형태에서, R1은 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, -C(=O)C1-4 알킬, -S(=O)pC1-4 알킬, -W-R1d, -CH2NHC(O)C1-4 알킬, -CH2C(=O)R1c, -OCH2C(=O)R1c, C3-6 카르보시클릴 또는 4원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4) 또는 (Ie)의 일부 실시형태에서, R1은 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, -W-R1d, C3-6 카르보시클릴 또는 4원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4) 또는 (Ie)의 일부 실시형태에서, R1은 R1A로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4) 또는 (Ie)의 일부 실시형태에서, R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 메틸티오, 에틸티오, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 -W-R1d로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 메틸티오, 에틸티오, 시클로프로필, 시클로부틸은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4) 또는 (Ie)의 일부 실시형태에서, R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 메틸티오, 에틸티오, 시클로프로필, 시클로부틸, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 메틸티오, 에틸티오, 시클로프로필, 시클로부틸, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸은 H, D, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 에티닐, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2) 또는 (Ie)의 일부 실시형태에서, R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노, NH2, -OCD3, CD3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 에티닐, -CH2-시클로프로필 또는 -O-시클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2) 또는 (Ie)의 일부 실시형태에서, R1은 H, F, Cl, Br, I, -OCD3, CD3, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필 또는 -O-시클로프로필로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4) 또는 (Ie)의 일부 실시형태에서, R1은 -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, , 로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4))의 일부 실시형태에서, R1은 H, F, Cl, Br, I, -OCD3, CD3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6시클로알킬, -CH2-C3-6시클로알킬 또는 -O-C3-6시클로알킬로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R1A는 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-시클로펜틸, -CH2-옥세타닐, -CH2-아제티디닐, -CH2-피롤리디닐, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸로부터 선택되되, 상기 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸 또는 -CH2-는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 2개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R1A는 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-시클로펜틸, -CH2-옥세타닐, -CH2-아제티디닐, -CH2-피롤리디닐, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸로부터 선택되되, 상기 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸 또는 -CH2-는 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 에티닐, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 0개 내지 2개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 또는 (Ie)의 일부 실시형태에서, W는 O 또는 S로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, n은 0, 1, 2로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, p는 0, 1, 2로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib)의 일부 실시형태에서, X1 및 X2는 N 또는 CR3로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib)의 일부 실시형태에서, X1은 CR3로부터 선택되고, X2는 CR3로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib)의 일부 실시형태에서, X1은 N으로부터 선택되고, X2는 CR3로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib)의 일부 실시형태에서, X1은 CR3로부터 선택되고, X2는 N으로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib)의 일부 실시형태에서, X1 및 X2는N으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I)의 일부 실시형태에서, Y는 NR7 또는 C(R7)2로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I)의 일부 실시형태에서, Y는 NR7A로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I)의 일부 실시형태에서, Y는 C(R7a)2로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I)의 일부 실시형태에서, Y는 C(R7B)2로부터 선택된다. 본 발명에 관한 일반식(I)의 일부 실시형태에서, 는, 또는 로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(Ia), (Ib), (Id) 또는 (Ie)의 일부 실시형태에서, 는, 또는 로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(If)의 일부 실시형태에서, 는 또는 로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R3은 H, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -CH2C(=O)R1c, -S(=O)pC1-6 알킬, -CH2NHC(O)C1-4 알킬, -OCH2C(=O)R1c, C3-6 카르보시클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 카르보시클릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R3은 H, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -CH2C(=O)R1c, -S(=O)pC1-4 알킬, -CH2NHC(O)C1-4 알킬, -OCH2C(=O)R1c, C3-6 카르보시클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 카르보시클릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R3은 H, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CH2C(=O)OH, -CH2C(=O)NH2로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R3은 H, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CH2C(=O)OH, -CH2C(=O)NH2로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필은 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R3은 H, 메틸 또는 에틸로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R2는 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시는 H, D, 할로겐, OH, 시아노 또는 NH2로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R2는 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시는 H, D, 할로겐, OH, 시아노 또는 NH2로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R2는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로부터 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시는 H, D, F, Cl, Br, I, OH, 시아노 또는 NH2로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R2는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R2는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R2는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Id-5), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R2는 CD3, CHD2, CH2D로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(Id-1), (Id-2)의 일부 실시형태에서, R2는 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R6은 H, 할로겐, OH, -NR1aR1b, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R6은 H, 할로겐, OH, -NR1aR1b, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R6 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시는 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F 또는 -CH2OH로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I)의 일부 실시형태에서, R은 H, C1-6 알킬로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 또는 시아노 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I)의 일부 실시형태에서, R은 H, C1-4 알킬로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I)의 일부 실시형태에서, R은 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필은 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸 또는 CF3로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I)의 일부 실시형태에서, R은 H로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-3), (Id-4) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R7은 H, 할로겐, OH, -NR1aR1b, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, C3-8 카르보시클릴 또는 3원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-3), (Id-4) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R7은 H, 할로겐, OH, -NR1aR1b, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, C3-6 카르보시클릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-3), (Id-4) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R7은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-3), (Id-4) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R7은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐은 H, D, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 에티닐, 프로피닐, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ib), (Ic) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R7은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -CH2-프로피닐, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-아제티디닐, -CH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CF3, -OCH2-시클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)-시클로프로필, -C(=O)-페닐, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -S(=O)2-시클로프로필, -S(=O)2-CH2-시클로프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐은 H, D, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 에티닐, 프로피닐, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
본 발명에 관한 일반식(I)의 일부 실시형태에서, R7은 R7A, R7B 또는 R7a로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I)의 일부 실시형태에서, R7은 R7’로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(Id-1)의 일부 실시형태에서, R7은 H, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 아자시클로펜틸, 아자시클로헥실, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(Id-1)의 일부 실시형태에서, R7은 메톡시메틸, 메톡시에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 아자시클로펜틸, 아자시클로헥실, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길로부터 선택되되, 여기서 상기 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 아자시클로펜틸, 아자시클로헥실, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길은 H, D, F, Cl, Br, CF3, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 메톡시로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(Id-2)의 일부 실시형태에서, 2개의 R7B는 이에 연결되는 탄소와 함께, , , , , , 와 같은 고리를 형성한다.
본 발명에 관한 일반식(Id-1)의 일부 실시형태에서, R7은 메톡시메틸, 메톡시에틸, C2-4 알키닐, C3-6시클로알킬 또는 4원 내지 7원 헤테로 고리로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(Id-2)의 일부 실시형태에서, 2개의 R7B는 이에 연결되는 탄소와 함께 하기와 같은 4원 내지 7원 헤테로 고리(바람직하게는, 4원 내지 6원 헤테로 고리)를 형성한다.
본 발명에 관한 일반식(Ia)의 일부 실시형태에서, R7A는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(Ia)의 일부 실시형태에서, R7A는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐은 H, D, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필 또는 시클로부틸로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(Ia)의 일부 실시형태에서, R7A는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-아제티디닐, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CF3, -C(=O)CH3, -C(=O)-시클로프로필, -C(=O)-페닐, -S(=O)2CH3, -S(=O)2-시클로프로필, -S(=O)2-CH2-시클로프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 이미다졸릴로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(Ie)의 일부 실시형태에서, R7a는 Rd, F, Cl, Br, I, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(Ie)의 일부 실시형태에서, R7a는 Rd, F, Cl, Br, I, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐은 H, D, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 에티닐, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(Ie)의 일부 실시형태에서, R7a는 F, Cl, Br, I, CF3, -CH2F, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -CH2-프로피닐, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-아제티디닐, -CH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CF3, -OCH2-시클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)-시클로프로필, -C(=O)-페닐, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -S(=O)2-시클로프로필, -S(=O)2-CH2-시클로프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(Ie)의 일부 실시형태에서, Rd는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시는 할로겐, 에티닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(Ie)의 일부 실시형태에서, Rd는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시는 F, Cl, Br, I, 에티닐, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Id), (Id-1), (Id-2), 의 일부 실시형태에서, 2개의 R7은 이에 연결되는 탄소 원자와 함께 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 여기서 상기 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Id), (Id-1), (Id-2), 의 일부 실시형태에서, 2개의 R7은 이에 연결되는 탄소 원자와 함께 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 여기서 상기 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Id), (Id-1), (Id-2), 의 일부 실시형태에서, 2개의 R7은 이에 연결되는 탄소 원자와 함께 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성하되, 여기서 상기 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I) 또는 (Ib)의 일부 실시형태에서, 인접한 위치의 R6과 R7은 이중 결합을 형성할 수 있다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Id), (Id-1), (Id-2), 의 일부 실시형태에서, 2개의 R6은 이에 연결되는 원자와 함께 C3-6시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 또는 시아노 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Id), (Id-1), (Id-2), 의 일부 실시형태에서, 2개의 R6은 이에 연결되는 원자와 함께 C3-6시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 여기서 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I) 또는 (Id)의 일부 실시형태에서, 2개의 R6은 이에 연결되는 원자와 함께 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성한다.
본 발명에 관한 일반식(I)의 일부 실시형태에서, 는, 또는 로부터 선택되고, 는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며, 이는 하나의 이중 결합만 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I)의 일부 실시형태에서, 는, , , 또는 로부터 선택되고, 상측이 R4에 연결된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), 또는 (If)의 일부 실시형태에서, 는 하기 표 중의 단편으로부터 선택되며, 상측이 R4에 연결된다.
본 발명에 관한 일반식(Id-3), (Id-4)의 일부 실시형태에서, B 고리는 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 여기서 상기 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(Id-3), (Id-4)의 일부 실시형태에서, B 고리는 3-6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되되, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, -C(=O)C1-4 알킬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(Id-3), (Id-4)의 일부 실시형태에서, B 고리는 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로부터 선택되되, 여기서 상기 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, -C(=O)C1-4 알킬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(Id-3)의 일부 실시형태에서, B 고리는 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로부터 선택되되, 여기서 상기 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐은 H, F, Cl, Br, CF3, OH, =O, 시아노, NH2, -C(=O)CH3, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(Id-4)의 일부 실시형태에서, R6은 H, 할로겐, OH, NH2, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(Id-4)의 일부 실시형태에서, R6은 H, F, Cl, Br, CF3, 메틸, 에틸로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(Id-4)의 일부 실시형태에서, R7은 C2-4 알키닐, C3-6 카르보시클릴, 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되고, R7’은 H, 할로겐, OH, -NR1aR1b, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(Id-4)의 일부 실시형태에서, R7은 C2-4 알키닐, 페닐, C3-6시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고, R7’은 H, 할로겐, OH, -NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -C(=O)C1-4 알킬, -S(=O)2C1-4 알킬로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 페닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(Id-4)의 일부 실시형태에서, R7은 에티닐, 프로피닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐 중 하나의 치환된 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되고, R7’은 H, F, OH, NH2, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길 중 하나의 치환된 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되며, R7, R7’이 치환될 경우, H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(Id-4)의 일부 실시형태에서, R7은 에티닐, 프로피닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐 중 하나의 치환된 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되고, R7’은 H, F, OH, NH2, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길 중 하나의 치환된 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되며, R7, R7’이 치환될 경우, H, D, F, Cl, Br, CF3, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(Id-4)의 일부 실시형태에서, R7은 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸로부터 선택되되, 여기서 상기 프로피닐, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸은 H, D, F, Cl, Br, CF3, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, R7’은 H, F, OH, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시로부터 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시는 H, D, F, Cl, Br, CF3, OH, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(Id-3), (Id-4)의 일부 실시형태에서, X1은 N 또는 CH로부터 선택되고, X2는 N 또는 CH로부터 선택되되, 여기서 상기 CH는 1개의 메틸 또는 에틸에 의해 임의로 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(Id-3), (Id-4)의 일부 실시형태에서, X1은 CH로부터 선택되고, X2는 CH로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(Id-4)의 일부 실시형태에서, 는 하기와 같은 구조 중 하나로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R4는 C5-12 카르보시클릴, 5원 내지 12원 헤테로시클릴, C6-12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 상기 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 0개 내지 4개의 R5에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R4는 C5-7 단일 고리 카르보시클릴, C5-12 접합 고리 카르보시클릴, C5-12 스피로 고리 카르보시클릴, C5-12 원 브릿지 고리 카르보시클릴, 5원 내지 7원 단일 고리 헤테로시클릴, 5원 내지 12원 접합 고리 헤테로시클릴, 5원 내지 12원 스피로 고리 헤테로시클릴 또는 5원 내지 12원 브릿지 고리 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 상기 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 0개 내지 4개의 R5에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R4는 C5-6 단일 고리 카르보시클릴, C5-10 접합 고리 카르보시클릴, C5-11 스피로 고리 카르보시클릴, C5-12 원 브릿지 고리 카르보시클릴, 5원 내지 6원 단일 고리 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 접합 고리 헤테로시클릴, 5원 내지 11원 스피로 고리 헤테로시클릴, 5원 내지 12원 브릿지 고리 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 상기 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 0개 내지 4개의 R5에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R4는 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤조시클로헥실, 벤조시클로펜틸, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐 또는 나프티리디닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤조시클로헥실, 벤조시클로펜틸, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐 또는 나프티리디닐은 0개 내지 4개의 R5에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R4는, , , , 또는 로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R4는, , 로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R4는, 로부터 선택되되, 여기서 상기 R4는 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4)의 일부 실시형태에서, R4는 로부터 선택되되, 여기서 상기 R4는 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시로부터 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R5는 H, 할로겐, OH, 시아노, -C(=O)R4e, -S(=O)2R4e, -CH2C(=O)R4e, -C(=O)NHS(=O)2R4e, -C(=O)NR4eR4f, -S(=O)2NHC(=O)R4e, -S(=O)2NR4eR4f, -P(O)R4cR4d, , , C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10시클로알킬 또는 4원 내지 12원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬 또는 C3-6시클로알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R5는 H, 할로겐, OH, 시아노, -C(=O)R4e, -S(=O)2R4e, -CH2C(=O)R4e, -C(=O)NHS(=O)2R4e, -C(=O)NR4eR4f, -S(=O)2NHC(=O)R4e, -S(=O)2NR4eR4f, -P(O)R4cR4d, , , C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-8시클로알킬 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬 또는 C3-6시클로알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R5는 H, 할로겐, OH, 시아노, -C(=O)R4e, -S(=O)2R4e, -CH2C(=O)R4e, -C(=O)NHS(=O)2R4e, -C(=O)NR4eR4f, -S(=O)2NHC(=O)R4e, -S(=O)2NR4eR4f, -P(O)R4cR4d, , , C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6시클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬 또는 C3-6시클로알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R5는 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -COOH, -CH2OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2OH, , , , -C(=O)NH2, -C(=O)NHOH, -S(=O)2NHC(=O)CH3, -C(=O)NHS(=O)2CH3, 피라졸릴, 테트라졸릴로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 피라졸릴, 테트라졸릴은 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필 또는 시클로부틸로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R1c는 OH, NH2, C1-6 알콕시, NHC1-4 알킬 또는 N(C1-4 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R1c는 OH, NH2, C1-4 알콕시, NHC1-4 알킬 또는 N(C1-4 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R1c는 OH, NH2, 메톡시, 에톡시, NHCH3, N(CH3)2로부터 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R4a, R4b는 H, OH, 시아노, -NR1aR1b, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 카르보시클릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R4a, R4b는 H, OH, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 카르보시클릴, 4원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R4c, R4d는 H, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NR1aR1b, -OR1d, -C3-8 카르보시클릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R4c, R4d는 H, OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -NR1aR1b, -OR1d, C3-6 카르보시클릴, 4원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R4e, R4f는 H, OH, -NR1aR1b, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8시클로알킬 또는 5원 내지 12원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R4e, R4f는 H, OH, -NR1aR1b, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C3-6시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R4a, R4b, R4c, R4d는 H, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 또는 시클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 또는 시클로부틸은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R4a, R4b, R4c, R4d는 H, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 또는 시클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 또는 시클로부틸은 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸 또는 CF3로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R4e, R4f는 H, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 또는 시클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R1d는 H, C1-6 알킬, C3-8 카르보시클릴 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R1d는 H, C1-4 알킬, C3-6 카르보시클릴 또는 4원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R1d는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 페닐은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R1d는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 페닐은 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R1d는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 페닐, -CH2-시클로프로필 또는 -CH2-시클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I)의 일부 실시형태에서, R8은 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, -S(=O)pC1-6 알킬, -CH2NHC(O)C1-4 알킬, -OCH2C(=O)R1c, C3-8 카르보시클릴 또는 3원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I)의 일부 실시형태에서, R9 또는 R10은 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C3-8 카르보시클릴 또는 3원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I)의 일부 실시형태에서, R8, R9 또는 R10 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I)의 일부 실시형태에서, R8, R9 또는 R10은 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노, CF3, NH2, 메틸, 에틸로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R1a, R1b는 H, C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R1a, R1b는 H, C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 알킬은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R1a, R1b는 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id-1), (Id-2), (Id-3), (Id-4), (Ie) 또는 (If)의 일부 실시형태에서, R1a, R1b는 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필은 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환된다.
본 발명에 관한 일반식(I)의 일부 실시형태에서, Y가 C(R7)2로부터선택되고, R7이 H, OH, -NR1aR1b, 비치환된 C1-6 알킬, 히드록실C1-6 알킬, 시아노C1-6 알킬 또는 비치환된 C1-6 알콕시로부터 선택되며, 2개의 R7은 이에 연결되는 탄소 원자와 함께 3-6원 헤테로시클릴을 형성하지 않은 경우,
1) R1은 C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬 치환된 C1-6 알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴 치환된 C1-6 알킬, -W-C3-8 카르보시클릴 또는 -W-4원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 여기서 상기 알키닐, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 조건;
2) 인접한 위치의 R6과 R7은 이중 결합을 형성하는 조건;
3) 2개의 R6은 이에 연결되는 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 또는 시아노 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 조건;
4) X2는 N으로부터 선택되는 조건 중 하나를 충족해야 한다.
본 발명에 관한 일반식(I)의 일부 실시형태에서, Y가 C(R7)2로부터 선택되고, R7이 H, OH, -NR1aR1b, 비치환된 C1-4 알킬, 히드록실C1-4 알킬, 시아노C1-4 알킬 또는 비치환된 C1-4 알콕시로부터 선택되며, 2개의 R7은 이에 연결되는 탄소 원자와 함께 3-6원 헤테로시클릴을 형성하지 않은 경우,
1) R1은 C2-4 알키닐, C3-6 시클로알킬 치환된 C1-4 알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴 치환된 C1-4 알킬, -W-C3-6 카르보시클릴 또는 -W-4원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 여기서 상기 알키닐, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 조건;
2) 인접한 위치의 R6과 R7은 이중 결합을 형성하는 조건;
3) 2개의 R6은 이에 연결되는 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 조건;
4) X2는 N으로부터 선택되는 조건 중 하나를 충족해야 한다.
본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물, 약학 제제가 보체 인자 B의 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 치료하기 위한 약물 제조에서의 응용에 관한 것이고, 바람직하게는 신장 질환 약물 제조에서의 응용에 관한 것이다.
본 발명은 약학적 조성물 또는 약학 제제에 관한 것으로, 여기서 상기 약학적 조성물 또는 약학 제제는 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정 및 약물용 부형제를 포함한다. 상기 약학적 조성물은 단위 제제 형태일 수 있다(단위 제제에서 주약의 양은 “제제 규격”이라고도 함).
본 발명은 포유 동물의 질환을 치료하기 위한 방법을 더 제공하고, 이는 상기 포유 동물에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 상기 포유 동물은 인간을 포함한다.
본 출원에서, 상기 “유효량” 또는 “치료 유효량”은 치료되는 질환 또는 병증(예컨대, 신장 질환)의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키는 본 출원에 개시된 화합물을 충분한 양으로 투여하는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변화의 감소 및/또는 완화이다. 예를 들어, 치료 용도에 있어서 “유효량”은 임상적으로 뚜렷한 질환 증상 감소에 필요한 본 출원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 치료 유효량의 구현예로는 1-600 mg, 2-600 mg, 3-600 mg, 4-600 mg, 5-600 mg, 6-600 mg, 10-600 mg, 20-600 mg, 25-600 mg, 30-600 mg, 40-600 mg, 50-600 mg, 60-600 mg, 70-600 mg, 75-600 mg, 80-600 mg, 90-600 mg, 100-600 mg, 200-600 mg, 1-500 mg, 2-500 mg, 3-500 mg, 4-500 mg, 5-500 mg, 6-500 mg, 10-500 mg, 20-500 mg, 25-500 mg, 30-500 mg, 40-500 mg, 50-500 mg, 60-500 mg, 70-500 mg, 75-500 mg, 80-500 mg, 90-500 mg, 100-500 mg, 125-500 mg, 150-500 mg, 200-500 mg, 250-500 mg, 300-500 mg, 400-500 mg, 5-400 mg, 10-400 mg, 20-400 mg, 25-400 mg, 30-400 mg, 40-400 mg, 50-400 mg, 60-400 mg, 70-400 mg, 75-400 mg, 80-400 mg, 90-400 mg, 100-400 mg, 125-400 mg, 150-400 mg, 200-400 mg, 250-400 mg, 300-400 mg, 1-300 mg, 2-300 mg, 5-300 mg, 10-300 mg, 20-300 mg, 25-300 mg, 30-300 mg, 40-300 mg, 50-300 mg, 60-300 mg, 70-300 mg, 75-300 mg, 80-300 mg, 90-300 mg, 100-300 mg, 125-300 mg, 150-300 mg, 200-300 mg, 250-300 mg, 1-200 mg, 2-200 mg, 5-200 mg, 10-200 mg, 20-200 mg, 25-200 mg, 30-200 mg, 40-200 mg, 50-200 mg, 60-200 mg, 70-200 mg, 75-200 mg, 80-200 mg, 90-200 mg, 100-200 mg, 125-200 mg, 150-200 mg을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 1-600 mg, 20-400 mg, 25-200 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 300 mg의 본 발명의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등과 같은 특정된 투여 경로로 조제될 수 있다. 이 밖에, 본 발명의 약학적 조성물은 고체 형태(캡슐, 정제, 알약, 과립, 분말 또는 좌약을 포함하지만 이에 한정되지 않음) 또는 액체 형태(용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함하지만 이에 한정되지 않음)로 제조될 수 있다.
포유 동물의 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정을 투여하는 단계를 포함하고, 치료 유효량은 바람직하게는 1-600 mg이며, 여기서 상기 질환은 바람직하게는 신장 질환이다.
포유 동물의 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은, 약물 본 발명의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정을 1-800 mg/일의 1일 용량으로 대상체에게 투여하고, 상기 1일 용량은 단일 용량 또는 분할 용량일 수 있으며, 일부 실시형태에서, 1일 용량은 10-800 mg/일, 25-800 mg/일, 50-800 mg/일, 100-800 mg/일, 200-800 mg/일, 25-400 mg/일, 50-400 mg/일, 100-400 mg/일, 200-400 mg/일을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 일부 실시형태에서, 1일 용량은 10 mg/일, 20 mg/일, 25 mg/일, 50 mg/일, 100 mg/일, 125 mg/일, 150 mg/일, 200 mg/일, 400 mg/일, 600 mg/일, 800 mg/일을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 키트에 관한 것으로, 상기 키트는 단일 용량 또는 다중 용량 형태의 조성물을 포함할 수 있고, 상기 키트는 본 발명의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정을 포함하며, 본 발명의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정의 양은 상기 약학적 조성물의 양과 동일하다.
본 발명에서 본 발명의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정의 양은 각 경우에 유리 염기의 형태로 환산된다.
상반된 설명이 없는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용된 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 그룹 및 화합물에서 언급된 탄소, 수소, 산소, 황, 질소 또는 F, Cl, Br, I는 모두 이들의 동위원소를 포함하고, 본 발명에 따른 그룹 및 화합물에서 언급된 탄소, 수소, 산소, 황 또는 질소는 선택적으로 이들에 대응되는 하나 이상의 동위원소에 의해 추가로 대체되며, 여기서 탄소의 동위원소는 12C, 13C 및 14C를 포함하고, 수소의 동위원소는 프로튬 (H), 듀테륨(D, 중수소라고도 함), 트리튬(T, 삼중 중수소라고도 함)을 포함하며, 산소의 동위원소는 16O, 17O 및 18O를 포함하고, 황의 동위원소는 32S, 33S, 34S 및 36S를 포함하며, 질소의 동위원소는 14N 및 15N을 포함하고, 불소의 동위원소는 17F 및 19F를 포함하며, 염소의 동위원소는 35Cl 및 37Cl을 포함하고, 브롬의 동위원소는 79Br 및 81Br을 포함한다.
“할로겐”은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
“할로겐 치환된”은 F, Cl, Br 또는 I 치환을 의미하고, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되는 1개 내지 10개의 치환기에 의해 치환되며, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되는 1개 내지 6개의 치환기에 의해 치환되고, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기에 의해 치환되는 것을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. “할로겐 치환된”은 “할로”로 약칭된다.
“알킬”은 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 히드로카르빌을 의미하며, 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 비제한적인 실시예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 네오-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, n-헥실 및 이들의 다양한 분지쇄 이성질체를 포함한다. 본원에서 나타나는 알킬의 정의는 본 정의와 동일하다. 알킬은 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
“헤테로알킬”은 치환 또는 비치환된 알킬 중의 하나 이상 (2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함하지만 이에 한정되지 않음)의 탄소 원자가 헤테로 원자(N, O 또는 S를 포함하지만 이에 한정되지 않음)에 의해 대체된 것을 의미한다. 비제한적인 실시예는 -X(CH2)v-X(CH2)v-X(CH2)v-H(v는 1 내지 5 의 정수이고, X는 결합 또는 헤테로 원자로부터 각각 독립적으로 선택되며, 헤테로 원자는 N, O또는 S를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 적어도 1개의 X는 헤테로 원자로부터 선택되며, 헤테로 원자 중의 N 또는 S는 다양한 산화 상태로 산화될 수 있음)를 포함한다. 헤테로알킬은 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
“알킬렌”은 치환된 또는 비치환된 직쇄 및 분지쇄의 2가 포화 히드로카르빌을 의미하고, (CH2)v(v는 1 내지 10의 정수)를 포함하며, 알킬렌의 실시예는 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴 및 부틸리덴 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
“헤테로알킬렌”은 치환 또는 비치환된 알킬렌 중의 하나 이상 (2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함하지만 이에 한정되지 않음)의 탄소 원자가 헤테로 원자(N, O 또는 S를 포함하지만 이에 한정되지 않음)에 의해 대체된 것을 의미한다. 비제한적인 실시예는 -X(CH2)v-X(CH2)v-X(CH2)v-를 포함하고, v는 1 내지 5의 정수이며, X는 결합, N, O 또는 S로부터 각각 독립적으로 선택되고, 적어도 1개의 X는 N, O 또는 S로부터 선택된다.
“시클로알킬”은 일반적으로 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 포화 탄소환식 히드로카르빌을 의미하며, 비제한적인 실시예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 등을 포함한다. 본원에서 나타나는 시클로알킬의 정의는 상술한 바와 같다. 시클로알킬은 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
“헤테로시클로알킬”은 헤테로 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 포화 고리형 히드로카르빌을 의미하며, 3 내지 10개의 원자, 3 내지 8개의 원자를 포함하지만 이에 한정되지 않고, N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며, 헤테로시클로알킬의 고리에 있는 선택적으로 치환된 N, S는 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다. 헤테로시클로알킬은 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 연결될 수 있고, 헤테로시클로알킬은 방향족 고리 또는 비방향족 고리에 연결될 수 있으며, 헤테로시클로알킬에는 브릿지 고리 또는 스피로 고리가 연결될 수 있고, 비제한적인 실시예는 옥시라닐, 아자시클로프로필, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로-2H-피라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사지나닐, 모르폴리닐, 헥사히드로피리미디닐, 피페라지닐을 포함한다. 헤테로시클로알킬은 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
“알케닐”은 치환된 또는 비치환된 직쇄 및 분지쇄의 불포화 히드로카르빌을 의미하고, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하며, 일반적으로 1개, 2개 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 가지고, 주사슬은 2개 내지 10개, 2개 내지 6개 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 알케닐 실시예는 비닐, 알릴, 1프로페닐, 2프로페닐, 1부테닐, 2부테닐, 3부테닐, 1펜테닐, 2펜테닐, 3펜테닐, 4펜테닐, 1메틸1부테닐, 2메틸1부테닐, 2메틸3부테닐, 1헥세닐, 2헥세닐, 3헥세닐, 4헥세닐, 5헥세닐, 1메틸1펜테닐, 2메틸1펜테닐, 1헵테닐, 2헵테닐, 3헵테닐, 4헵테닐, 1옥테닐, 3옥테닐, 1노네닐, 3노네닐, 1데세닐, 4데세닐, 1,3부타디엔, 1,3펜타디엔, 1,4펜타디엔 및 1,4헥사디엔 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에서 나타나는 알케닐의 정의는 본 정의와 동일하다. 알케닐은 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
“알키닐”은 치환된 또는 비치환된 직쇄 및 분지쇄의 1가 불포화 히드로카르빌을 의미하고, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하며, 일반적으로 1개, 2개 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지고, 주사슬은 2개 내지 10개의 탄소원자를 포함하며, 주사슬이 2개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 것, 주사슬이 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 것을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 알키닐 실시예는 에티닐, 프로파르길, 1프로피닐, 2프로피닐, 1부티닐, 2부티닐, 3부티닐, 1펜티닐, 2펜티닐, 3펜티닐, 4펜티닐, 1메틸1부티닐, 2메틸1부티닐, 2메틸3부티닐, 1헥시닐, 2헥시닐, 3헥시닐, 4헥시닐, 5헥시닐, 1메틸1펜티닐, 2메틸1펜티닐, 1헵티닐, 2헵티닐, 3헵티닐, 4헵티닐, 1옥티닐, 3옥티닐, 1노니닐, 3노니닐, 1데시닐, 4데시닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 알키닐은 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
“알콕시”는 치환된 또는 비치환된 O알킬을 의미한다. 비제한적인 실시예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 시클로프로폭시 및 시클로부톡시를 포함한다.
“카르보시클릴” 또는 “탄소 고리”는 치환된 또는 비치환된 방향족 고리 또는 치환된 또는 비치환된 포화 또는 불포화 비방향족 고리를 의미하고, 방향족 고리 또는 비방향족 고리는 3원 내지 8원 단일 고리, 4원 내지 12원 이환식 고리 또는 10원 내지 15원 삼환식 고리 시스템일 수 있으며, 카르보시클릴은 방향족 고리 또는 비방향족 고리에 연결될 수 있고, 방향족 고리 또는 비방향족 고리는 선택적으로 단일 고리, 브릿지 고리 또는 스피로 고리이다. 비제한적인 실시예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 1시클로펜틸1알케닐, 1시클로펜틸2알케닐, 1시클로펜틸3알케닐, 시클로헥실, 1시클로헥실2알케닐, 1시클로헥실3알케닐, 시클로헥세닐, 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, , , , 또는 을 포함한다. “카보시클릴” 또는 “탄소 고리”는 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
“헤테로시클릴” 또는 “헤테로 고리”는 치환된 또는 비치환된 방향족 고리 또는 치환된 또는 비치환된 포화 또는 불포화 비방향족 고리를 의미하고, 방향족 고리 또는 비방향족 고리는 3원 내지 8원 단일 고리, 4원 내지 12원 이환식 또는 10원 내지 15원 삼환식 고리 시스템일 수 있으며, N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 또는 다수(2개, 3개, 4개 또는 5개를 포함하지만 이에 한정되지 않음)의 헤테로 원자를 포함하고, 헤테로시클릴의 고리에서 선택적으로 치환되는 N, S는 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다. 헤테로시클릴은 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 연결될 수 있고, 헤테로시클릴은 방향족 고리 또는 비방향족 고리에 연결될 수 있으며, 헤테로시클릴에는 브릿지 고리 또는 스피로 고리가 연결될 수 있고, 비제한적인 실시예는 에폭시에틸, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 1,3디옥소라닐, 1,4디옥소라닐, 1,3디옥사닐, 아제파닐, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 피라닐, N알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,3디티일, 디히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 디티오펜타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피롤릴, 테트라히드로이미다졸릴, 테트라히드로티아졸릴, 테트라히드로피라닐, 벤즈이미다졸, 벤조피리딜, 피롤로피리딜, 벤조디히드로푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조피롤릴, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조피리딜, 벤조피리미디닐, 벤조피라지닐, 피페라지닐, 아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 아자비시클로[5.2.0]노나닐, 옥사트리시클로[5.3.1.1]도데실, 아자아다만틸, 옥사스피로[3.3]헵타닐, , , , , , , , , , , , , 또는 을 포함한다. “헤테로시클릴” 또는 “헤테로 고리”는 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
“스피로 고리” 또는 “스피로 고리기”는 치환 또는 비치환된 단일 고리 사이에 하나의 원자(스피로 원자라 함)를 공유하는 다중 고리기를 의미하며, 스피로 고리 시스템 중의 고리 원자의 개수는 5 내지 20개, 6 내지 14개, 6 내지 12개, 6 내지 10개를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 그 중 하나 이상의 고리는 0개 또는 다수(1, 2, 3 또는 4개를 포함하지만 이에 한정되지 않음)의 이중 결합을 함유할 수 있으며, 선택적으로 N, O 또는 S(=O)n로부터 선택된 0 내지 5개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다.
. “스피로 고리” 또는 “스피로 고리기”는 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
“접합 고리” 또는 “접합 고리기”는 시스템 중의 각 고리와 시스템 중의 다른 고리가 인접한 한 쌍의 원자를 공유하는 다중 고리기를 의미하며, 그 중 하나 이상의 고리는 0개 또는 다수(1, 2, 3 또는 4를 포함하지만 이에 한정되지 않음)의 이중 결합을 함유할 수 있고, 치환된 또는 비치환된 것일 수 있으며, 접합 고리 시스템 중의 각 고리는 0 내지 5개의 헤테로 원자, 또는 헤테로 원자를 함유하는 그룹(Ｎ, S(=O)n 또는 O로부터 선택된 것을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, n은 0, 1 또는 2임)을 포함할 수 있다. 접합 고리 시스템 중의 고리 원자의 개수는 5 내지 20개, 5 내지 14개, 5 내지 12개, 5 내지 10개를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 비제한적인 구현예는, , , 를 포함한다. “접합 고리” 또는 “접합 고리기”는 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
“브릿지 고리” 또는 “브릿지 고리기”는 직접 연결되지 않은 임의의 2개의 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 다중 고리기를 의미하며, 0개 또는 다수의 이중 결합을 함유할 수 있고, 접합 고리 시스템 중의 임의의 고리는 0 내지 5개의 헤테로 원자, 또는 헤테로 원자를 함유하는 그룹(N, S(=O)n 또는 O를 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 여기서 n은 0, 1, 2임)을 포함할 수 있다. 고리 원자의 개수는 5 내지 20개, 5 내지 14개, 5 내지 12개 또는 5 내지 10개를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 비한정적인 구현예는
, , , , , 큐베인, 아다만탄을 포함한다. “브릿지 고리” 또는 “브릿지 고리기”는 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
“카보스피로 고리”, “스피로 고리 카보시클릴”, “스피로카보시클릴” 또는 “카보스피로 고리기”는 고리 시스템이 탄소 원자로만 구성된 “스피로 고리”를 의미한다. 본원에서 나타나는 “카보스피로 고리”, “스피로 고리 카보시클릴”, “스피로카보시클릴” 또는 “카보스피로 고리기”의 정의는 스피로 고리와 동일하다.
“카보접합 고리”, “접합 고리 카보시클릴”, “접합 카보시클릴” 또는 “카보접합 고리기”는 고리 시스템이 탄소 원자로만 구성된 “접합 고리”를 의미한다. 본원에서 나타나는 “카보접합 고리”, “접합 고리 카보시클릴”, “접합 카보시클릴” 또는 “카보접합 고리기”의 정의는 접합 고리와 동일하다.
“카보브릿지 고리”, “브릿지 고리 카보시클릴”, “브릿지카보시클릴” 또는 “카보브릿지 고리기”는 고리 시스템이 탄소 원자로만 구성된 “브릿지 고리”를 의미한다. 본원에서 나타나는 “카보브릿지 고리”, “브릿지 고리 카보시클릴”, “브릿지카보시클릴” 또는 “카보브릿지 고리기”의 정의는 브릿지 고리와 동일하다.
“헤테로모노시클릭 고리”, “단일 고리 헤테로시클릴” 또는 “헤테로모노시클릭 고리기”는 단일 고리 시스템의 “헤테로시클릴” 또는 “헤테로 고리”를 의미하며, 본원에서 나타나는 헤테로시클릴, “단일 고리헤테로시클릴” 또는 “헤테로모노시클릭 고리기”의 정의는 헤테로 고리와 동일하다.
“헤테로 접합 고리”, “헤테로 접합 고리기”, “접합 고리 헤테로시클릴” 또는 “헤테로 접합 고리기”는 헤테로 원자를 함유하는 “접합 고리”를 의미한다. 본 명세서에서 나타나는 “헤테로 접합 고리”, “헤테로 접합 고리기”, “접합 고리 헤테로시클릴” 또는 “헤테로 접합 고리기”의 정의는 접합 고리와 동일하다.
“헤테로스피로 고리”, “헤테로스피로 고리기”, “스피로 고리헤테로시클릴” 또는 “헤테로스피로 고리기”는 헤테로 원자를 함유하는 “스피로 고리”를 의미한다. 본원에서 나타나는 헤테로스피로 고리, “헤테로스피로 고리기”, “스피로 고리헤테로시클릴” 또는 “헤테로스피로 고리기”의 정의는 스피로 고리와 동일하다.
“헤테로브릿지 고리”, “헤테로브릿지 고리기”, “브릿지 고리헤테로시클릴” 또는 “헤테로브릿지 고리기”는 헤테로 원자를 함유하는 “브릿지 고리”를 의마한다. 본원에서 나타나는 헤테로브릿지 고리, “헤테로브릿지 고리기”, “브릿지 고리헤테로시클릴” 또는 “헤테로브릿지 고리기”의 정의는 브릿지 고리와 동일하다.
“아릴” 또는 “방향족 고리”는 단일 고리 또는 융합 고리를 갖는 치환 또는 비치환된 방향족 히드로카르빌을 의미하며, 방향족 고리 중 고리 원자의 개수는 6 내지 18, 6 내지 12 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하지만 이에 한정되지 않는다 . 아릴 고리는 포화 또는 불포화 탄소 고리 또는 헤테로 고리에 융합될 수 있고, 그 중 모체 구조와 함께 연결된 고리는 아릴 고리이며, 비제한적인 실시예는 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 를 포함하고, “아릴” 또는 “방향족 고리”는 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다. 2가 , 3가 또는 4가인 경우, 연결 부위는 아릴 고리에 위치한다.
“헤테로아릴” 또는 “헤테로아릴 고리”는 치환 또는 비치환된 방향족 히드로카르빌을 의미하고, 1개 내지 5개의 헤테로 원자 또는 헤테로 원자를 함유하는 그룹(N, O 또는 S(=O)n을 포함하지만 이에 한정되지 않고, n은 0, 1, 2임)을 함유하고, 헤테로 방향족 고리 내 고리 원자의 개수는 5 내지 15, 5 내지 10, 5 내지 6을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴의 비제한적인 실시예는 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피라닐, N알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 벤조피라졸, 벤즈이미다졸, 벤조피리딘, 피롤로피리딘 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 헤테로아릴 고리는 포화 또는 불포화 탄소 고리 또는 헤테로 고리에 융합될 수 있고, 그 중 모체 구조와 함께 연결된 고리는 헤테로아릴 고리이며, 비제한적인 실시예는및 를 포함한다. 본원에서 나타나는 헤테로아릴의 정의는 본 정의와 동일하다. 헤테로아릴은 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다. 2가 , 3가 또는 4가인 경우, 연결 부위는 헤테로아릴 고리에 위치한다.
“5원 고리 접합 5원 헤테로방향족 고리”는 5 접합 5원 융합 헤테로방향족 고리를 의미하며, 2개의 접합 고리 중 적어도 하나의 고리는 하나 이상의 헤테로 원자(O, S 또는 N을 포함하지만 이에 한정되지 않음)를 함유하고, 전체 그룹은 방향족이며, 비제한적인 실시예는 피롤로피롤 고리, 피라졸로피롤 고리, 피라졸로피라졸 고리, 피롤로푸란 고리, 피라졸로푸란 고리, 피롤로티오펜 고리, 피라졸로티오펜 고리를 포함한다.
“5 접합 6원 헤테로방향족 고리”는 5 접합 6원 융합 헤테로방향족 고리를 의미하며, 2개의 접합 고리 중 적어도 하나의 고리는 하나 이상의 헤테로 원자(O, S 또는 N을 포함하지만 이에 한정되지 않음)를 함유하고,전체 그룹은 방향족이며, 비제한적인 실시예는 벤조5원 헤테로아릴, 6원 헤테로방향족 고리 접합 5원 헤테로방향족 고리를 포함한다.
“치환” 또는 “치환된”은 하나 또는 다수의(2개, 3개, 4개 또는 5개를 포함하지만 이에 한정되지 않음) 치환기에 의해 치환됨을 의미하고, 치환기는 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 할로알킬, 티올, 히드록실, 니트로, 메르캅토, 아미노, 시아노, 이소시아닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 브릿지 고리기, 스피로 고리기, 접합 고리기, 히드록실 알킬, =O, 카르보닐, 알데히드, 카르복실산, 포르산염, (CH2)mC(=O)Ra, O(CH2)mC(=O)Ra, (CH2)mC(=O)NRbRc, (CH2)mS(=O)nRa, (CH2)m알케닐Ra, ORd 또는 (CH2)m알키닐Ra(여기서, m, n은 0, 1 또는 2임), 아릴티오, 티오카르보닐, 실릴 또는 NRbRc등 그룹을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 여기서, Rb와 Rc는 H, 히드록실, 아미노, 카르보닐, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 술포닐, 트리플루오로메탄술포닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 선택적으로, Rb와 Rc는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
“O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로 원자를 포함”한다는 것은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 헤테로 원자를 포함한다는 것을 의미한다.
“0개 내지 X개의 치환기에 의해 치환”된다는 것은 0개, 1개, 2개, 3개….X개의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고, X는 1 내지 10 사이의 임의의 정수로부터 선택된다. 예컨대, “0개 내지 4개의 치환기에 의해 치환”된다는 것은 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 치환된다는 것을 의미한다. 예컨대, “0개 내지 5개의 치환기에 의해 치환”된다는 것은 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 치환된다는 것을 의미한다. 예를 들어, “헤테로브릿지 고리는 선택적으로 H 또는 F로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 추가로 치환된다”라는 것은 헤테로브릿지 고리가 선택적으로 H 또는 F로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 추가로 치환됨을 의미한다.
XY원 고리(X는 Y보다 작고 3보다 큰 정수로부터 선택되고, Y는 4 내지 12 사이의 임의의 정수로부터 선택됨)는 X+1원, X+2원, X+3원, X+4원….Y원 고리를 포함한다. 고리는 헤테로 고리, 탄소 고리, 방향족 고리, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로모노시클릭 고리, 헤테로 접합 고리, 헤테로스피로 고리 또는 헤테로브릿지 고리를 포함한다. 예컨대, “47원 헤테로모노시클릭 고리”는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로모노시클릭 고리를 의미하고, “510원 헤테로 접합 고리”는 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로 접합 고리를 의미한다.
“선택적” 또는 “선택적으로”는 이후 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생할 필요는 없으며 해당 설명에는 해당 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우가 포함된다는 것을 의미한다. 예를 들어, “선택적으로 F에 의해 치환된 알킬”은 알킬이 F로 치환될 수 있으나 반드시 치환될 수 있는 것은 아님을 의미하며, 알킬이 F로 치환된 경우와 알킬이 F로 치환되지 않은 경우도 포함하여 설명한다.
“약학적으로 허용 가능한 염” 또는 “이의 약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 화합물이 유리산 또는 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고, 상기 유리산은 무독성 무기 염기 또는 유기 염기와 반응하며, 여기서 상기 유리 염기는 무독성 무기산 또는 유기산과 반응하여 얻어지는 염을 의미한다.
“약학적 조성물”은 하나 이상의 본 발명의 상기 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정과 다른 화학 성분에 의해 형성된 혼합물을 의마하며, 여기서, “다른 화학 성분”은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및 / 또는 하나 이상의 다른 치료제를 의미한다.
“담체”는 생체에 심각한 자극을 일으키지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 물질을 의미한다.
“부형제”는 화합물의 투여를 촉진하기 위해 약학적 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 의미한다. 비제한적인 실시예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 당, 전분, 셀룰로오스 유도체(미정질 셀룰로오스 포함), 젤라틴, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함한다.
“제제 규격”은 각 튜브, 정제 또는 다른 각 단위 제제에 함유된 주약의 중량을 의미한다.
“프로드러그”는 체내 대사를 통해 생물학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 것을 의미한다. 본 발명의 프로드러그는 본 발명의 화합물의 아미노 또는 카르복실을 변형함으로써 제조되며, 이러한 변형은 통상적인 조작에 의해 또는 체내에서 제거되어 모 화합물을 얻을 수 있다. 본 발명의 프로드러그가 포유동물 개체에게 투여될 때, 프로드러그는 절단되어 유리 아미노 또는 카르복실을 형성한다.
“공결정”은 수소 결합 또는 다른 비공유 결합의 작용 하에 활성 약물 성분(API)과 공결정 형성제(CCF)의 결합에 의해 형성된 결정을 의미하며, 여기서 API와 CCF의 순수한 상태는 실온에서 모두 고체이며, 각 성분들 사이에는 고정된 화학량론적 비율이 존재한다. 공결정은 2가지 중성 고체 사이에 형성된 이원 공결정을 포함할 뿐만 아니라 중성 고체와 염 또는 용매화물 사이에 형성된 다원 공결정도 포함하는 다성분 결정이다.
“동물”은 인간, 반려동물, 동물원 동물 및 가축과 같은 포유동물, 바람직하게는 인간, 말 또는 개를 포함하는 것을 의미한다.
“입체 이성질체”는 시스-트랜스 이성질체, 거울상 이성질체 및 형태 이성질체를 포함하여 공간 내 분자 내 원자의 다양한 배열에 의해 생성된 이성질체를 의미한다.
“호변 이성질체”는 케놀-에톨 이성질체 및 아미드-이미노알코올 이성질체 등과 같은 분자 중 어느 원자가 2개의 위치 사이에서 빠르게 이동하여 생성되는 작용기 이성질체를 의미한다.
“IC50”은 지정된 생물학적 과정(또는 효소, 수용체, 세포 등과 같은 상기 과정에서의 특정 조성 성분)이 절반 억제되는데 필요한 약물 또는 억제제의 농도를 의미한다.
아래의 실시예는 본 발명의 기술적 해결수단을 상세하게 설명하지만, 본 발명의 보호범위는 이에 한정되지 않는다.
화합물의 구조는 핵자기공명 (NMR) 또는 (및) 질량 분석법(MS)에 의해 결정된다. NMR 변위(δ)는 10-6(ppm)의 단위로 제공된다. NMR의 측정은(Bruker Avance III 400 및 Bruker Avance 300) 핵자기 장비를 사용하고, 측정 용매는 중수소화 디메틸술폭시드(DMSO-d6), 중수소화 클로로포름(CDCl3), 중수소화 메탄올(CD3OD)이며, 내부 표준 물질은 테트라메틸실란(TMS)이고;
MS의 측정은 (Agilent 6120B(ESI) 및 Agilent 6120B(APCI))를 사용하며;
HPLC의 측정은 Agilent 1260DAD 고압 액체 크로마토그래피(Zorbax SB-C18 100 × 4.6 mm,3.5 μM)를 사용하고;
박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트는 Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카겔 플레이트를 사용하며, 박층 크로마토그래피(TLC)에 사용되는 실리카겔 플레이트는 0.15 mm-0.20 mm의 규격을 사용하고, 박층 크로마토그래피 분리 및 정제 제품에 사용되는 규격은 0.4 mm - 0.5 mm이며;
칼럼 크로마토그래피는 일반적으로 Yantai Huanghai 실리카겔 200-300메쉬 실리카겔을 담체로 사용한다.
본 발명의 공지된 출발물질은 본 분야에서 공지된 방법에 따라 합성될 수 있거나, Titan Technologies, Energy Chemical, Shanghai Demo, Chengdu Kelong Chemical, Shaoyuan Chemical Technology, Bailingwei Technology 등 회사에서 구입할 수 있다.
Tf: 트리플루오로메탄술포닐. Boc: tert-부톡시카르보닐. Ts: 토실. Cbz: 벤질옥시카르보닐.
TMS: 트리메틸실릴.
화학 결합 물결선은 연결 부분 원자의 입제 이성질이 R 또는 S임을 나타낸다.
DMA: 디메틸아세트아미드; Solutol: 폴리에틸렌글리콜-15-히드록시스테아레이트; Saline: 식염수; MC: 메틸셀룰로오스 용액
실시예 1:
4-((2S,4S)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-(메톡시메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 1-A)의 트리플루오로아세트산염
4-((2S,4R)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-(메톡시메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 1-B)의 트리플루오로아세트산염
제1 단계: 벤질(S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(메톡시메틸리덴)피페리딘-1-카르복실레이트(1b)
메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드(970 mg, 2.83 mmol)를 40 mL의 초건조 THF에 첨가하고 아이스 배스로 냉각시킨 후, 질소 가스 분위기에서 1 mol/L의 칼륨 tert-부톡사이드의 테트라히드로푸란 용액(3.3 mL)을 천천히 적가하며, 0℃에서 30 min 동안 계속 교반한 후, 벤질(S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(0.8 g, 2.18 mmol)(1a)(합성 방법은 WO 2020016749를 참조)의 테트라히드로푸란 용액(5 mL)을 첨가하여 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응 시스템에 50 mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 50 mL의 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=5:1), 벤질(S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(메톡시메틸리덴)피페리딘-1-카르복실레이트(1b)(550 mg, 수율: 64%)를 얻었다.
LCMS m/z=396.1 [M+1]+
제2 단계: 메틸4-((2S)-4-(메톡시메틸)피페리딘-2-일)벤조에이트(1c)의 말레산염
벤질(S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(메톡시메틸리덴)피페리딘-1-카르복실레이트(1b)(550 mg, 1.39 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 0.2 g의 10% 탄소 담지 팔라듐을 첨가한 후, 수소 가스 분위기에서 실온에서 16 h동안 교반하였다. 반응 시스템을 감압 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 조생성물(350 mg)을 얻었다. 상기 조생성물(350 mg)을 20 mL의 이소프로필아세테이트에 용해시키고 말레산(77 mg, 0.66 mmol)을 첨가하여 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 감압 농축하여 조생성물인 메틸4-((2S)-4-(메톡시메틸)피페리딘-2-일)벤조에이트(1c)의 말레산염(430 mg)을 얻었다.
제3 단계: tert-부틸-5-메톡시-4-(((2S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(1d)
상기 조생성물인 메틸4-((2S)-4-(메톡시메틸)피페리딘-2-일)벤조에이트(1c)의 말레산염(430 mg)을 10 mL의 에탄올에 용해시키고, tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(385 mg, 1.33 mmol)(합성 방법은 WO 2015009616을 참조)를 첨가하며 10 mg의 Ir(CO)2acac(CAS: 14023-80-4)를 첨가하고, 75℃까지 가열한 후 수소 벌브 분위기에서 48 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1), tert-부틸-5-메톡시-4-(((2S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(1d)(340 mg, 화합물 1b로부터 계산된 2단계 수율: 46%)를 얻었다.
LCMS m/z=537.5 [M+1]+
제4 단계: 4-((2S)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-(메톡시메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 1)의 트리플루오로아세트산염
tert-부틸-5-메톡시-4-(((2S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(1d)(340 mg, 0.63 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(410 mg, 2.97 mmol)을 첨가하며, 85℃까지 가열한 후 3 h동안 환류 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하여 조생성물(750 mg)을 얻었다. 상기 조생성물(750 mg)을 10 mL의 THF, 5 mL의 메탄올과 2 mL의 물의 혼합 용매에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(250 mg, 5.95 mmol)을 첨가하여 실온에서 16 h동안 교반하였다. 반응 시스템을 감압 농축하고, 조생성물은 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: Glison GX-281을 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Sunfire C18, 5 μm, 내경×길이=30 mm×150 mm임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/물(0.1% TFA 함유). 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 5% 기울기로 60%(용출 시간 15 min) 용출하고 동결 건조시켜 4-((2S)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-(메톡시메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 1)의 트리플루오로아세트산염(180 mg)를 얻었다.
LCMS m/z=423.2 [M+1]+
제5 단계: 4-((2S,4S)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-(메톡시메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 1-A)의 트리플루오로아세트산염
4-((2S,4R)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-(메톡시메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 1-B)의 트리플루오로아세트산염
화합물 1의 트리플루오로아세트산염을 고성능 액체 크로마토그래피 방법을 통해 분리하여 화합물 1-a 및 화합물 1-b의 트리플루오로아세트산염을 제조하였다. 제조 조건은 다음과 같다. 기기 및 제조 칼럼: Waters 350를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 DAICEL CHIRALCEL AD이다. 이동상 시스템: sCO2(초임계 CO2)/에탄올, 아이소크라틱 용리: sCO2/에탄올=60/40, 유속: 100 mL/min
화합물 1-a 및 화합물 1-b의 분석 방법: 기기: SHIMADZU LC-30AD sfc크로마토그래픽 칼럼: Chiralpak AD-3 50×4.6 mm, I.D., 3 μm, 이동상 A: sCO2(초임계 CO2), 이동상 B: 이소프로판올(0.05% 디에틸아민 함유), 칼럼 온도: 35℃, 유속: 3 mL/min, 파장: 220 nm, 용리 절차: 이동상 A:B: 95:5-60:40.
화합물 1-a 유지 시간: 2.009 min;
화합물 1-a의 트리플루오로아세트산염 핵자기 스펙트럼:
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.20 - 8.05(m, 2H), 7.70 - 7.54(m, 2H), 7.34 - 7.26(m, 1H), 6.80 - 6.70(m, 1H), 6.40 - 6.20(m, 1H), 4.65 - 4.43(m, 1H), 4.40 - 4.22(m, 1H), 4.15 - 3.95(m, 1H), 3.79 - 3.64(m, 5H), 3.44(s, 3H), 3.37 - 3.31(m, 2H), 2.53 - 2.47(m, 3H), 2.40 - 1.77(m, 5H).
LCMS m/z=423.2 [M+1]+
화합물 1-b 유지 시간: 2.339 min.
화합물 1-b의 트리플루오로아세트산염 핵자기 스펙트럼:
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.28 - 8.16(m, 2H), 7.79 - 7.64(m, 2H), 7.37 - 7.29(m, 1H), 6.76(s, 1H), 6.33(s, 1H), 4.65 - 4.47(m, 1H), 4.45 - 4.27(m, 1H), 4.23 - 4.05(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.65 - 3.50(m, 1H), 3.45 - 3.28(m, 6H), 2.51(s, 3H), 2.25 - 2.05(m, 2H), 2.00 - 1.75(m, 2H), 1.74 - 1.50(m, 1H).
LCMS m/z=423.2 [M+1]+
화합물 1-a 또는 화합물 1-b는 각각 화합물 1-A 또는 화합물 1-B 중 하나의 이성질체이다.
실시예 2:
4-[(5R,7S)-8-[(5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일]벤조산(화합물 2-A)의 트리플루오로아세트산염
4-((5S,7S)-8-[(5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일]벤조산(화합물 2-B)의 트리플루오로아세트산염
1.
중간체 2b-a(부분입체 이성질체 1) 및 중간체 2b-b(부분입체 이성질체 2)의 합성:
질소 가스 분위기에서 반응 플라스크에 프로파르길옥시트리메틸실란(0.90 mL, 5.86 mmol)과 무수 테트라히드로푸란(6 mL)을 각각 첨가한 후, 시스템을 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 반응 플라스크에 에틸마그네슘브로마이드의 테트라히드로푸란 용액(6 mL, 1.0 mol/L)을 천천히 적가하고, 적가 완료 후, 0℃에서 30 min동안 계속 교반한 후 실온으로 가열하고 90 min동안 교반하였다. 반응 시스템을 0℃로 냉각시킨 다음, 벤질(S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(1.1 g, 3.0 mmol)(1a)(합성 방법은 WO 2020016749를 참조)의 테트라히드로푸란 용액(6 mL)을 천천히 적가하고 0℃에서 계속하여 3 h동안 반응시킨 후, 반응 시스템을 실온으로 천천히 되돌리며, 실온에서 96 h동안 계속 반응시켰다. 반응액을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액(20 mL)을 천천히 적가하여 반응을 퀀칭시키며, 적가 완료 후 시스템을 실온으로 되돌리고 2 h동안 교반한 후, 에틸아세테이트(30 mL×3)로 추출하고, 유기상을 20 mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(에틸아세테이트/석유 에테르(v/v)=1:1), 중간체 2b-a(부분입체 이성질체 1)(0.47 g, 수율: 37%, Rf=0.25)과 중간체 2b-b(부분입체 이성질체 2)(0.24 g, 수율: 19%, Rf=0.20)를 얻었다.
2.
화합물 2-a(부분입체 이성질체 1)의 합성:
제1 단계: 메틸4-((2S)-4-히드록시-4-(3-히드록시프로필)피페리딘-2-일)벤조에이트[2c-a(부분입체 이성질체 1)]
중간체 2b-a(부분입체 이성질체 1)(1.50 g, 3.54 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 10% 탄소 담지 팔라듐(750 mg)을 첨가하여 수소 벌브 분위기에서 5 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 감압 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 조생성물인 메틸4-((2S)-4-히드록시-4-(3-히드록시프로필)피페리딘-2-일)벤조에이트[2c-a(부분입체 이성질체 1)](1.0 g)을 얻었다.
LCMS m/z=294.1 [M+1]+
제2 단계: tert-부틸 (2S)-4-히드록시-4-(3-히드록시프로필)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트[2d-a(부분입체 이성질체 1)]
상기 조생성물인 메틸4-((2S)-4-히드록시-4-(3-히드록시프로필)피페리딘-2-일)벤조에이트[2c-a(부분입체 이성질체 1)](1.0 g)을 10 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 1 mL의 무수 메탄올 및 트리에틸아민(1.03 g, 10.2 mmol)을 차례로 첨가한 후, Boc2O(1.48 g, 6.78 mmol)를 첨가하며 첨가 완료 후 실온에서 4 h동안 반응시켰다. 반응액에 20 mL의 물 및 20 mL의 디클로로메탄을 첨가하고, 분액 후 유기층을 10 mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한 후 잔류 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=2:3), tert-부틸 (2S)-4-히드록시-4-(3-히드록시프로필)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트[2d-a(부분입체 이성질체 1)](0.800 g, 중간체 2b-a(부분입체 이성질체 1)로부터 계산된 2단계 수율: 57%)를 얻었다.
제3 단계: tert-부틸 (7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트[2e-a(부분입체 이성질체 1)]
tert-부틸 (2S)-4-히드록시-4-(3-히드록시프로필)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트[2d-a(부분입체 이성질체 1)](0.650 g, 1.65 mmol)를10 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(0.501 g, 4.95 mmol) 및 DMAP(0.020 g, 0.164 mmol)를 차례로 첨가한 후, p-톨루엔술포닐클로라이드(0.629 g, 3.30 mmol)를 첨가하며 첨가 완료후 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응액에 20 mL의 물 및 50 mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 분액 후 유기층을 20 mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한 후 얻은 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=9:1), tert-부틸 (7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트[2e-a(부분입체 이성질체 1)](0.360 g, 수율: 58%)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.97(d, 2H), 7.28(d, 2H), 5.38 - 5.30(m, 1H), 4.14 - 4.04(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.63 - 3.54(m, 1H), 3.54 - 3.45(m, 1H), 3.30 - 3.19(m, 1H), 2.37 - 2.29(m, 1H), 1.99 - 1.78(m, 3H), 1.78 - 1.55(m, 4H), 1.41(s, 9H).
LCMS m/z=398.2 [M+23]+
제4 단계: 메틸4-((7S)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조에이트[2f-a(부분입체 이성질체 1)]의 염산염
tert-부틸 (7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트[2e-a(부분입체 이성질체 1)](0.350 g, 0.93 mmol)를 5 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 5 mL 4 mol/L의 염산1,4-디옥산 용액을 첨가하여 실온에서 4 h동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 조생성물인 메틸4-((7S)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조에이트[2f-a(부분입체 이성질체 1)]의 염산염(0.290 g)을 얻었다.
LCMS m/z=276.2 [M+1]+
제5 단계: tert-부틸 5-메톡시-4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[2g-a(부분입체 이성질체 1)]
상기 조생성물인 메틸4-((7S)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조에이트[2f-a(부분입체 이성질체 1)]의 염산염(0.290 g)을 10 mL의 무수 에탄올에 용해시키고, tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(270 mg, 0.93 mmol)(합성 방법은 WO 2015009616을 참조)를 첨가하여 질소 가스를 3회 치환하며, 10 mg의 Ir(CO)2acac를 첨가하여 수소 가스를 3회 치환하고, 75℃까지 가열한 후 수소 벌브 분위기에서 24 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축한 후 잔류 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=85:15), tert-부틸 5-메톡시-4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[2g-a(부분입체 이성질체 1)](0.170 g, 화합물 2e-a(부분입체 이성질체 1)로부터 계산된 2단계 수율: 33%)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.04(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.47(d, 1H), 6.68 - 6.62(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.83 - 3.71(m, 5H), 3.59(d, 1H), 3.25(d, 1H), 3.21(dd, 1H), 2.92 - 2.83(m, 1H), 2.58(s, 3H), 2.10 - 2.00(m, 1H), 1.99 - 1.65(m, 7H), 1.61(s, 9H), 1.53 - 1.43(m, 1H).
LCMS m/z=549.3 [M+1]+
제6 단계: 4-((7S)-8-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산[화합물2-a(부분입체 이성질체 1)]의 트리플루오로아세트산염
tert-부틸 5-메톡시-4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[2g-a(부분입체 이성질체 1)](0.160 g, 0.29 mmol)를 10 mL의 무수 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(0.200 g, 1.45 mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후 75℃까지 가열하고 3 h동안 환류 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 10 mL의 테트라히드로푸란, 2 mL의 물 및 2 mL의 메탄올을 차례로 첨가한 후, 수산화리튬 일수화물(0.120 g, 2.9 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고 잔류 물질에 10 mL의 물을 첨가하며, 0.1 mol/L의 구연산 수용액을 적가하여 pH를 8로 조절하고, 용액을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: Glison GX-281을 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Sunfire C18, 5 μm, 내경×길이=30 mm×150 mm임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/물(0.1% TFA 함유). 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 5% 기울기로 60%(용출 시간 15 min) 용출하고 동결 건조시켜 4-((7S)-8-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산[화합물2-a(부분입체 이성질체 1)]의 트리플루오로아세트산염(0.100 g)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.23(d, 2H), 7.74(d, 2H), 7.33(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.34(d, 1H), 4.62(d, 1H), 4.34(d, 1H), 4.20(d, 1H), 3.90 - 3.79(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.65 - 3.55(m, 1H), 3.43 - 3.34(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.34 - 2.23(m, 1H), 2.23 - 1.98(m, 6H), 1.92 - 1.82(m, 1H).
LCMS m/z=435.3 [M+1]+
화합물2-a(부분입체 이성질체 1)는 화합물2-A 또는 화합물2-B 중 하나의 이성질체이다.
3.
화합물2-b(부분입체 이성질체 2)의 합성:
제1 단계: 메틸4-((2S)-4-히드록시-4-(3-히드록시프로필)피페리딘-2-일)벤조에이트[2c-b(부분입체 이성질체 2)]
중간체 2b-b(부분입체 이성질체 2)(0.700 g, 1.65 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 10% 탄소 담지 팔라듐(350 mg)을 첨가하여 수소 벌브 분위기에서 5 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 감압 여과하고, 여과액을 감압 농축하여, 조생성물인 메틸4-((2S)-4-히드록시-4-(3-히드록시프로필)피페리딘-2-일)벤조에이트[2c-b(부분입체 이성질체 2)](0.480 g)를 얻었다.
LCMS m/z=294.1 [M+1]+
제2 단계: tert-부틸 (2S)-4-히드록시-4-(3-히드록시프로필)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트[2d-b(부분입체 이성질체 2)]
상기 조생성물인 메틸4-((2S)-4-히드록시-4-(3-히드록시프로필)피페리딘-2-일)벤조에이트[2c-b(부분입체 이성질체 2)](0.480 g)를 10 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 1 mL의 무수 메탄올 및 트리에틸아민(0.500 g, 4.94 mmol)을 차례로 첨가한 후, Boc2O(0.720 g, 3.30 mmol)를 첨가하며, 첨가 완류 후 실온에서 4 h동안 반응시켰다. 반응액에 20 mL의 물 및 20 mL의 디클로로메탄을 첨가하고, 분액 후 유기층을 10 mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한 후 잔류 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=2:3), tert-부틸 (2S)-4-히드록시-4-(3-히드록시프로필)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트[2d-b(부분입체 이성질체 2)](0.320 g, 중간체 2b-b(부분입체 이성질체 2)로부터 계산된 2단계 수율: 49%)를 얻었다.
제3 단계: tert-부틸 (7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트[2e-b(부분입체 이성질체 2)]
tert-부틸 (2S)-4-히드록시-4-(3-히드록시프로필)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트[2d-b(부분입체 이성질체 2)](0.320 g, 0.81 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(0.250 g, 2.47 mmol) 및 DMAP(0.010 g, 0.0820 mmol)를 차례로 첨가한 후, p-톨루엔술포닐클로라이드(0.310 g, 1.63 mmol)를 첨가하며 첨가 완료 후 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응액에 20 mL의 물 및 50 mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 분액 후 유기층을 20 mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한 후 얻은 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=9:1), tert-부틸 (7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트[2e-b(부분입체 이성질체 2)](0.160 g, 수율: 53%)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.99(d, 2H), 7.28 - 7.23(m, 2H), 5.37(t, 1H), 4.25 - 4.15(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.79(t, 2H), 3.18 - 3.08(m, 1H), 2.17 - 2.12(m, 2H), 1.85 - 1.72(m, 3H), 1.66 - 1.56(m, 1H), 1.44 - 1.31(m, 10H), 1.30 - 1.17(m, 1H).
제4 단계: 메틸4-((7S)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조에이트[2f-b(부분입체 이성질체 2)]의 염산염
tert-부틸 (7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트[2e-b(부분입체 이성질체 2)](0.160 g, 0.426 mmol)를 5 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 5 mL 4 mol/L의 염산1,4-디옥산 용액을 첨가하여 실온에서 4 h동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 조생성물인 메틸4-((7S)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조에이트[2f-b(부분입체 이성질체 2)]의 염산염(0.130 g)을 얻었다.
LCMS m/z=276.2 [M+1]+
제5 단계: tert-부틸 5-메톡시-4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[2g-b(부분입체 이성질체 2)]
상기 조생성물인 메틸4-((7S)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조에이트[2f-b(부분입체 이성질체 2)]의 염산염(0.130 g)을 10 mL의 무수 에탄올에 용해시키고, tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(144 mg, 0.50 mmol)(합성 방법은 WO 2015009616을 참조)를 첨가하여 질소 가스를 3회 치환하며, 10 mg Ir(CO)2acac를 첨가하여 수소 가스를 3회 치환하고, 75℃까지 가열한 후 수소 벌브 분위기에서 24 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축한 후 잔류 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=85:15), tert-부틸 5-메톡시-4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[2g-b(부분입체 이성질체 2)](0.09 g, 화합물2e-b(부분입체 이성질체 2)로부터 계산된 2단계 수율: 39%)를 얻었다.
LCMS m/z=549.3 [M+1]+
제6 단계: 4-((7S)-8-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산[화합물2-b(부분입체 이성질체 2)]의 트리플루오로아세트산염
tert-부틸 5-메톡시-4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[2g-b(부분입체 이성질체 2)](0.090 g, 0.16 mmol)를 10 mL의 무수 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(0.11 g, 0.80 mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후 75℃까지 가열하고 3 h동안 환류 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 10 mL의 테트라히드로푸란, 2 mL의 물 및 2 mL의 메탄올을 차례로 첨가한 후, 수산화리튬 일수화물(0.067 g, 1.6 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고 잔류 물질에 10 mL의 물을 첨가하며, 0.1 mol/L의 구연산 수용액을 적가하여 pH를 8로 조절하고, 용액을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: Glison GX-281을 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Sunfire C18, 5 μm, 내경×길이=30 mm×150 mm임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/물(0.1% TFA 함유). 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 5% 기울기로 60%(용출 시간 15 min) 용출하고 동결 건조시켜 4-((7S)-8-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산[화합물2-b(부분입체 이성질체 2)]의 트리플루오로아세트산염(0.045 g)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.22(d, 2H), 7.74(d, 2H), 7.33(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.36(d, 1H), 4.83 - 4.70(m, 1H), 4.34(d, 1H), 4.22(d, 1H), 4.00 -3.86(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.63 - 3.52(m, 1H), 3.50 - 3.40(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.31 - 2.20(m, 1H), 2.10 - 1.92(m, 4H), 1.90 - 1.77(m, 3H).
LCMS m/z=435.3 [M+1]+
화합물2-b(부분입체 이성질체 2)는 화합물2-A 또는 화합물2-B 중 하나의 이성질체이다.
실시예 3:
4-[(2S,4S)-1-[(5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸]-4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-2-일]벤조산(화합물 3)의 트리플루오로아세트산염
제1 단계: 벤질(2S,4S)-4-(2-메톡시에톡시)-2-(4-((2-메톡시에톡시)카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(3b)
벤질(2S,4S)-4-히드록시-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(3a)(0.300 g, 0.81 mmol)(합성 방법은 WO 2020016749를 참조) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(0.370 g, 2.66 mmol) 을 3 mL의 DMF에 용해시키고 실온에서 60% 수산화나트륨(0.072 g)을 첨가하며, 첨가 완료 후 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 실온에서 반응액에 2 mL의 물을 천천히 첨가하여 퀀칭시키고, 10 mL의 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하며, 분액 후 유기층을 5 mL의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축한 후 잔류 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=85:15), 벤질(2S,4S)-4-(2-메톡시에톡시)-2-(4-((2-메톡시에톡시)카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(3b) (0.180 g, 수율: 47%)를 얻었다.
제2 단계: 2-메톡시에틸 4-[(2S,4S)-4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-2-일]벤조에이트(3c)의 말레산염
벤질(2S,4S)-4-(2-메톡시에톡시)-2-(4-((2-메톡시에톡시)카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(3b) (0.180 g, 0.382 mmol)를 5 mL의 메탄올에 용해시키고, 30 mg 의 10% 탄소 담지 팔라듐을 첨가한 후, 수소 벌브 분위기에서 실온에서 2 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 여과하고 여과 케이크를 5 mL의 메탄올로 세척하며, 여액을 병합하고 감압 농축하여 조생성물인 2-메톡시에틸 4-[(2S,4S)-4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-2-일]벤조에이트(3c) (0.128 g)를 얻었다. 상기 조생성물인 2-메톡시에틸 4-[(2S,4S)-4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-2-일]벤조에이트(3c)(0.128 g)을 5ml의 이소프로필아세테이트에 용해시키고 1 mL의 무수 메탄올을 첨가하며 말레산(0.044 g, 0.38 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16 h동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 조생성물인 2-메톡시에틸 4-[(2S,4S)-4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-2-일]벤조에이트(3c)의 말레산염(0.173 g)을 얻었다.
제3 단계: tert-부틸 5-메톡시-4-{[(2S,4S)-4-(2-메톡시에톡시)-2-(4-[(2-메톡시에톡시)카르보닐]페닐)피페리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(3d)
상기 조생성물인 2-메톡시에틸 4-[(2S,4S)-4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-2-일]벤조에이트(3c)의 말레산염(0.173 g)을 10 mL의 무수 에탄올에 용해시키고, tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(0.140 g, 0.484 mmol)(합성 방법은 WO 2015009616을 참조)를 첨가하여 질소 가스를 3회 치환하며, 5 mg의 Ir(CO)2acac를 첨가하여 수소 가스를 3회 치환하고, 75℃까지 가열한 후 수소 벌브 분위기에서 24 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축한 후 잔류 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=85:15), tert-부틸 5-메톡시-4-{[(2S,4S)-4-(2-메톡시에톡시)-2-(4-[(2-메톡시에톡시)카르보닐]페닐)피페리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(3d) (0.130 g, 화합물 3b로부터 계산된 2단계 수율: 56%)를 얻었다.
LCMS m/z=611.3 [M+1]+
제4 단계: 4-[(2S,4S)-1-[(5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸]-4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-2-일]벤조산(화합물 3)의 트리플루오로아세트산염
tert-부틸 5-메톡시-4-{[(2S,4S)-4-(2-메톡시에톡시)-2-(4-[(2-메톡시에톡시)카르보닐]페닐)피페리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(3d)(0.130 g, 0.213 mmol)를 10 mL의 무수 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(0.147 g, 1.06 mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후 75℃까지 가열하고 3 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 잔류 물질에 10 mL의 물을 첨가하고, 0.1 mol/L의 구연산 수용액을 적가하여 pH를 8로 조절하고, 용액을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: Glison GX-281을 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Sunfire C18, 5 μm, 내경×길이=30 mm×150 mm임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/물(0.1% TFA 함유). 기울기 용리 방법: 아세토니트릴은 5% 기울기로 60%(용출 시간 15 min) 용출하고 동결 건조시켜 4-[(2S,4S)-1-[(5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸]-4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-2-일]벤조산(화합물 3)의 트리플루오로아세트산염 (0.022 g)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.23(d, 2H), 7.74(d, 2H), 7.34(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.37(d, 1H), 4.89 - 4.81(m, 1H), 4.33(d, 1H), 4.23(d, 1H), 3.92 - 3.82(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.73 - 3.54(m, 5H), 3.46(s, 3H), 3.43 - 3.30(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.34 - 2.18(m, 2H), 2.16 - 2.05(m, 1H), 2.05 - 1.91(m, 1H).
LCMS m/z=453.3 [M+1]+
실시예 4:
4-((2S,4S)-4-(시클로프로필메톡시)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물4)
제1 단계: 벤질(2S,4S)-4-(시클로프로필메톡시)-2-(4-((시클로프로필메톡시)카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(4a-1)
벤질(2S,4S)-4-(시클로프로필메톡시)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(4a-2)
벤질(2S,4S)-4-히드록시-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(3a)(400 mg, 1.08 mmol)(합성 방법은 WO 2020016749를 참조)를 10 mL의 DMF에 용해시키고 0℃로 냉각시키며, 60% 수소화나트륨(95 mg)을 첨가하여 1 h동안 계속 교반하고, (브로모메틸)시클로프로판(321 mg, 2.38 mmol)을 첨가하며 실온으로 가열하고 16 h동안 반응시켰다. 실온에서 반응액에 20 mL의 물을 천천히 첨가하여 퀀칭시키고, 50 mL에틸아세테이트를 첨가하여 수출하며, 분액 후 유기층을 50 mL의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=5:1), 벤질(2S,4S)-4-(시클로프로필메톡시)-2-(4-((시클로프로필메톡시)카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(4a-1) 및 벤질(2S,4S)-4-(시클로프로필메톡시)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(4a-2)의 혼합물(450 mg)을 얻었다.
화합물(4a-1)의 LCMS m/z=464.2 [M+1]+
화합물(4a-2)의 LCMS m/z=424.2 [M+1]+
제2 단계: 시클로프로필메틸4-((2S,4S)-4-(시클로프로필메톡시)피페리딘-2-일)벤조에이트(4b-1)의 말레산염
메틸4-((2S,4S)-4-(시클로프로필메톡시)피페리딘-2-일)벤조에이트(4b-2)의 말레산염
상기 벤질(2S,4S)-4-(시클로프로필메톡시)-2-(4-((시클로프로필메톡시)카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(4a-1) 및 벤질(2S,4S)-4-(시클로프로필메톡시)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(4a-2)의 혼합물(450 mg)을 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 90 mg 10% 탄소 담지 팔라듐을 첨가한 후, 수소 가스 분위기에서 실온에서 5 h동안 교반하였다. 반응 시스템을 감압 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 조생성물(320 mg)을 얻었다. 상기 조생성물(320 mg)을 10 mL의 이소프로필아세테이트에 용해시키고, 말레산(77 mg, 0.66 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 16 h동안 교반하였다. 반응 시스템을 감압 농축하여 조생성물인 시클로프로필메틸4-((2S,4S)-4-(시클로프로필메톡시)피페리딘-2-일)벤조에이트(4b-1)의 말레산염 및 메틸4-((2S,4S)-4-(시클로프로필메톡시)피페리딘-2-일)벤조에이트(4b-2)의 말레산염의 혼합물(420 mg)을 얻었다.
제3 단계: tert-부틸 4-(((2S,4S)-4-(시클로프로필메톡시)-2-(4-((시클로프로필메톡시)카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(4c-1)
tert-부틸 4-(((2S,4S)-4-(시클로프로필메톡시)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(4c-2)
상기 조생성물인 시클로프로필메틸4-((2S,4S)-4-(시클로프로필메톡시)피페리딘-2-일)벤조에이트(4b-1)의 말레산염 및 메틸4-((2S,4S)-4-(시클로프로필메톡시)피페리딘-2-일)벤조에이트(4b-2)의 말레산염의 혼합물(420 mg)을 10 mL의 에탄올에 용해시키고, tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(350 mg, 1.2 mmol)(합성 방법은 WO 2015009616을 참조)를 첨가하며, 35 mg Ir(CO)2acac를 첨가하고, 75℃까지 가열한 후 수소 벌브 분위기에서 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1), tert-부틸 4-(((2S,4S)-4-(시클로프로필메톡시)-2-(4-((시클로프로필메톡시)카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(4c-1) 및 tert-부틸 4-(((2S,4S)-4-(시클로프로필메톡시)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(4c-2)의 혼합물(130 mg)을 얻었다.
화합물(4c-1)의 LCMS m/z=603.3 [M+1]+
화합물(4c-2)의 LCMS m/z=563.3 [M+1]+
제4 단계: 4-((2S,4S)-4-(시클로프로필메톡시)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물4)
상기 tert-부틸 4-(((2S,4S)-4-(시클로프로필메톡시)-2-(4-((시클로프로필메톡시)카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(4c-1) 및 tert-부틸 4-(((2S,4S)-4-(시클로프로필메톡시)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(4c-2)의 혼합물(130 mg)을 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(149 mg, 1.08 mmol)을 첨가한 후, 85℃까지 가열하고 3 h동안 환류 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하여 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 10 mL의 THF, 5 mL의 메탄올과 2 mL의 물의 혼합 용매에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(181 mg, 4.3 mmol)을 첨가하여 실온에서 16 h동안 교반하였다. 반응 시스템을 감압 농축하고, 조생성물은 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: Glison GX-281을 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Sunfire C18, 5 μm, 내경×길이=30 mm×150 mm임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/5 mmol/L의 아세트산암모늄 함유 수용액. 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 5% 기울기로 60%(용출 시간 15 min) 용출하고 동결 건조시켜 4-((2S,4S)-4-(시클로프로필메톡시)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물4)(5 mg)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.10(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.28(d, 1H), 6.73(s, 1H), 6.32(s, 1H), 4.70 - 4.40(m, 1H), 4.32 - 4.14(m, 1H), 4.09 - 3.90(m, 1H), 3.88 - 3.79(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.42 - 3.34(m, 2H), 3.30 - 3.14(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.26 - 2.10(m, 2H), 2.06 - 1.90(m, 2H), 1.19 - 1.04(m, 1H), 0.64 - 0.50(m, 2H), 0.31 - 0.22(m, 2H).
LCMS m/z=449.2 [M+1]+
실시예 5:
4-((2S)-4-시클로프로필-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 5(부분입체 이성질체 1)]의 트리플루오로아세트산염
제1 단계: 벤질(S)-4-시클로프로필리덴-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(5a)
(3-브로모프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드(12.2 g, 26.3 mmol)를 100 mL의 초건조 THF에 첨가하고 아이스 배스로 냉각시킨 후, 질소 가스 분위기에서 칼륨 tert-부톡사이드 고체(5.9 g, 52.6 mmol)를 천천히 첨가하며, 0℃에서 45 min동안 계속 교반한 후, 벤질(S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(8.0 g, 21.8 mmol)(1a)(합성 방법은 WO 2020016749를 참조)의 테트라히드로푸란 용액(20 mL)을 첨가하여 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응 시스템에 100 mL의 에틸아세테이트을 첨가하고, 100 mL의 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=5:1), 벤질(S)-4-시클로프로필리덴-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(5a)(5.5 g, 수율: 64%)를 얻었다.
LCMS m/z=392.2 [M+1]+
제2 단계: 벤질(2S)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(5b)
벤질(S)-4-시클로프로필리덴-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(5a)(3.7 g, 9.45 mmol)를 50 mL의 초건조 DMF에 첨가하고, 질소 가스 분위기에서 벤젠술포닐 히드라지드 고체(8.2 g, 47.6 mmol)를 첨가하여 100℃까지 가열하고 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 100 mL의 에틸아세테이트를 첨가하며, 유기상을 100 mL의 포화 염화나트륨 수용액으로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=5:1), 벤질(2S)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(5b)(2.0 g, 수율: 54%)를 얻었다.
화합물 5b의 Rf값: 0.27(전개제: 에틸아세테이트/석유 에테르(v/v)=1:10)
화합물 5b 핵자기:
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.01 - 7.91(m, 2H), 7.36 - 7.21(m, 5H), 7.20 - 7.10(m, 2H), 5.12 - 5.00(m, 3H), 4.18 - 4.02(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.42 - 3.28(m, 1H), 2.20 - 2.08(m, 1H), 2.04 - 1.83(m, 2H), 1.56 - 1.44(m, 1H), 0.98 - 0.84(m, 1H), 0.46 - 0.21(m, 3H), 0.10 - 0.01(m, 2H).
LCMS m/z=394.2 [M+1]+
최종 생성물인 화합물 5의 C1 및 C3자리의 수소의 1H-1H NOESY검증에 따르면, 화합물 5b는 구조 5b-B이다.
제3 단계: 메틸4-((2S)-4-시클로프로필피페리딘-2-일)벤조에이트[5c(부분입체 이성질체 1)]의 말레산염
벤질(2S)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(5b)(2.0 g, 5.08 mmol)를 50 mL의 아세토니트릴에 용해시키고 트리메틸실릴 요오다이드(5.1 g, 25.5 mmol)를 천천히 적가한 후, 실온에서 30 min동안 교반하였다. 반응 시스템에 100 mL의물 을 첨가하고 1 mol/L의 희염산으로 시스템 pH를 3-4로 조절하며, 50 mL의 에틸아세테이트로 유기상을 추출하고, 수상을 1 mol/L의 수산화나트륨 용액으로 pH를 10로 조절하며, 100 mL의 디클로로메탄을 첨가하여 3회 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축한 후 화합물 5c(부분입체 이성질체 1)(1.0 g)를 얻었다. 화합물 5c(부분입체 이성질체 1)(1.0 g, 3.86 mmol)를 20 mL의 이소프로필아세테이트에 용해시키고, 말레산(267 mg, 2.3 mmol)을 첨가하여 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 감압 농축하여 조생성물인 메틸4-((2S)-4-시클로프로필피페리딘-2-일)벤조에이트[5c(부분입체 이성질체 1)]의 말레산염(1.2 g)을 얻었다.
LCMS m/z =260.2 [M+1]+
화합물 5c(부분입체 이성질체 1) 핵자기:
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.94(m, 2H), 7.50 - 7.41(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.62(dd, 1H), 3.28 - 3.19(m, 1H), 2.79 - 2.66(m, 1H), 2.39(br.s, 1H), 1.99 - 1.75(m, 2H), 1.50 - 1.22(m, 2H), 0.86 - 0.70(m, 1H), 0.64 - 0.50(m, 1H), 0.46 - 0.32(m, 2H), 0.15 - 0.04(m, 2H).
최종 생성물인 화합물 5의 C1 및 C3 자리 수소의 1H-1H NOESY 검증에 따르면, 화합물 5c(부분입체 이성질체 1)의 구조는 5c-B이다.
제4 단계: tert-부틸 4-(((2S)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[5d(부분입체 이성질체 1)]
여기서 상기 조생성물인 메틸4-((2S)-4-시클로프로필피페리딘-2-일)벤조에이트[5c(부분입체 이성질체 1)]의 말레산염(1.2 g)을 50 mL의 에탄올에 용해시키고, tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(1.23 g, 4.25 mmol)(합성 방법은 WO 2015009616을 참조)를 첨가하며, 135 mg의 Ir(CO)2acac를 첨가하고 75℃까지 가열한 후, 수소 벌브 분위기에서 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1),tert-부틸 4-(((2S)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[5d(부분입체 이성질체 1)](800 mg, 수율: 35%)를 얻었다.
LCMS m/z=533.3 [M+1]+
최종 생성물인 화합물 5의 C1 및 C3 자리 수소의 1H-1H NOESY검증에 따르면, 화합물 5d(부분입체 이성질체 1)의 구조는 5d-B이다.
제5 단계: 4-((2S)-4-시클로프로필-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 5(부분입체 이성질체 1)]의 트리플루오로아세트산염
tert-부틸 4-(((2S)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[5d(부분입체 이성질체 1)](740 mg, 1.39 mmol)을 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(960 mg, 6.95 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 3 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하여 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 10 mL의 THF와 2 mL의 물의 혼합 용매에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(588 mg, 14.01 mmol)을 첨가하여 실온에서 16 h동안 교반하였다. 반응 시스템을 감압 농축하고, 조생성물은 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: Glison GX-281을 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Sunfire C18, 5 μm, 내경×길이=30 mm×150 mm임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/물(0.1% TFA 함유). 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 5% 기울기로 60%(용출 시간 15 min) 용출하고 동결 건조시켜4-((2S)-4-시클로프로필-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 5(부분입체 이성질체 1)]의 트리플루오로아세트산염(480 mg)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.23(d, 2H), 7.73(d, 2H), 7.33(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.33(d, 1H), 4.48(dd, 1H), 4.38 - 4.31(m, 1H), 4.17 - 4.09(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.62 - 3.53(m, 1H), 3.30 - 3.21(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.25 - 2.11(m, 1H), 2.05 - 1.88(m, 2H), 1.78 - 1.60(m, 1H), 1.21 - 1.05(m, 1H), 0.65 - 0.53(m, 1H), 0.51 - 0.39(m, 2H), 0.24 - 0.14(m, 2H).
LCMS m/z=419.2 [M+1]+
화합물 5(부분입체 이성질체 1)의 트리플루오로아세트산염피페리딘 고리의 C1 및 C3자리 수소에 명백한 1H-1H NOESY신호가 있고, 이는 화합물 5(부분입체 이성질체 1)의 원자배열이 하기와 같음을 증명한다.
화합물 5(부분입체 이성질체 1)의 트리플루오로아세트산염 핵자기 분석에 따르면, 화합물 5(부분입체 이성질체 1)는 구조 5-B이다.
실시예 5-1:
4-((2S)-4-시클로프로필-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 5-1(부분입체 이성질체 2)]의 트리플루오로아세트산염
제1 단계: 벤질(2S)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(5b-1)
벤질(S)-4-시클로프로필리덴-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(5a)(3.7 g, 9.45 mmol)를 50 mL의 초건조 DMF에 첨가하고, 질소 가스 분위기에서 벤젠술포닐 히드라지드 고체(8.2 g, 47.6 mmol)를 첨가하여 100℃까지 가열하고 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 100 mL의 에틸아세테이트을 첨가하며, 유기상을 100 mL포화 염화나트륨 수용액으로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=15:1), 벤질(2S)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(5b-1)(0.7 g, 수율: 19%)를 얻었다.
화합물 5b-1의 Rf값: 0.36(전개제: 에틸아세테이트/석유 에테르(v/v)=1:10)
화합물 5b-1핵자기:
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.90(m, 2H), 7.50 - 7.10(m, 7H), 5.75 - 5.45(m, 1H), 5.19(s, 2H), 4.40 - 4.05(m, 1H), 3.85(s, 3H), 2.84 - 2.66(m, 1H), 2.54 - 2.33(m, 1H), 1.84 - 1.55(m, 2H), 1.45 - 1.18(m, 1H), 0.72 - 0.27(m, 4H), 0.09 - -0.06(m, 2H).
최종 생성물인 화합물 5-1의 피페리딘 고리의 C1 및 시클로프로필 C6 자리 수소의 1H-1H NOESY검증에 따르면, 화합물 5b-1은 구조 5b-A이다.
LCMS m/z=394.2 [M+1]+
제2 단계: 메틸4-((2S)-4-시클로프로필피페리딘-2-일)벤조에이트[5c-1(부분입체 이성질체 2)]의 말레산염
벤질(2S)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(5b-1)(1.0 g, 2.54 mmol)를 10 mL아세토니트릴에 용해시키고, 트리메틸실릴 요오다이드(2.54 g, 12.7 mmol)를 천천히 적가한 후, 실온에서 30 min동안 교반하였다. 반응 시스템에 10 mL의 메탄올을 첨가하고, 2 mol/L의 희염산으로 시스템 pH를 2-3로 조절하며, 20 mL의 에틸아세테이트로 유기상을 추출하고, 수상을 2 mol/L의 수산화나트륨 용액으로 pH를 10로 조절하며, 100 mL의 디클로로메탄을 첨가하여 3회 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축한 후 화합물 5c-1(부분입체 이성질체 2)(0.6 g)를 얻었다. 화합물 5c-1(부분입체 이성질체 2)(0.6 g, 2.31 mmol)를 10 mL의 이소프로필아세테이트에 용해시키고, 말레산(270 mg, 2.33 mmol)을 첨가하여 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 감압 농축하여 조생성물인 메틸4-((2S)-4-시클로프로필피페리딘-2-일)벤조에이트[5c-1(부분입체 이성질체 2)]의 말레산염(0.85 g)을 얻었다.
최종 생성물인 화합물 5-1의 피페리딘 고리의 C1 및 시클로프로필 C6 자리 수소의 1H-1H NOESY검증에 따르면, 화합물 5c-1(부분입체 이성질체 2)은 구조 5c-A이다.
제3 단계: tert-부틸 4-(((2S)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[5d-1(부분입체 이성질체 2)]
메틸4-((2S)-4-시클로프로필피페리딘-2-일)벤조에이트[5c-1(부분입체 이성질체 2)]의 말레산염(0.85 g)을 10 mL의 에탄올에 용해시키고, tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(0.67 g, 2.32 mmol)(합성 방법은 WO 2015009616을 참조)를 첨가하며, 80 mg Ir(CO)2acac를 첨가하고, 80℃까지 가열한 후 수소 벌브 분위기에서 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=15:1), tert-부틸 4-(((2S)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[5d-1(부분입체 이성질체 2)](850 mg, 수율: 69%)를 얻었다.
화합물 5d-1(부분입체 이성질체 2) 핵자기:
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.08 - 7.96(m, 2H), 7.67 - 7.56(m, 2H), 7.48(d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.67(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.74 - 3.64(m, 1H), 3.60 - 3.50(m, 1H), 3.44 - 3.33(m, 1H), 2.76 - 2.65(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.45 - 2.32(m, 1H), 1.96 - 1.50(m, 13H), 1.23 - 1.10(m, 1H), 0.90 - 0.75(m, 1H), 0.57 - 0.41(m, 2H), 0.10 - 0.01(m, 2H).
LCMS m/z=533.3 [M+1]+
최종 생성물인 화합물 5-1의 피페리딘 고리의 C1 및 시클로프로필 C6 자리 수소의 1H-1H NOESY검증에 따르면, 화합물 5d-1(부분입체 이성질체 2)은 구조 5d-A이다.
제4 단계: 4-((2S)-4-시클로프로필-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 5-1(부분입체 이성질체 2)]의 트리플루오로아세트산염
tert-부틸 4-(((2S)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[5d-1(부분입체 이성질체 2)](850 mg, 1.596 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(1.1 g, 7.96 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 3 h동안 환류 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하여 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 10 mL의 THF와 2 mL의 물의 혼합 용매에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(670 mg, 15.97 mmol)을 첨가하여 실온에서 16 h동안 교반하였다. 반응 시스템을 감압 농축하고, 조생성물은 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: Glison GX-281을 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Sunfire C18, 5 μm, 내경×길이=30 mm×150 mm임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/물(0.1% TFA 함유). 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 5% 기울기로 60%(용출 시간 15 min) 용출하고 동결 건조시켜 4-((2S)-4-시클로프로필-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 5-1(부분입체 이성질체 2)]의 트리플루오로아세트산염(400 mg)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.29 - 8.18(m, 2H), 7.79 - 7.72(m, 2H), 7.37 - 7.32(m, 1H), 6.78(s, 1H), 6.38(d, 1H), 4.83 - 4.78(m, 1H), 4.41 - 4.32(m, 1H), 4.30 - 4.20(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.65 - 3.42(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.40 - 2.25(m, 1H), 2.18 - 2.02(m, 2H), 1.98 - 1.82(m, 1H), 1.52 - 1.38(m, 1H), 1.18 - 1.04(m, 1H), 0.72 - 0.60(m, 2H), 0.25 - 0.17(m, 2H).
LCMS m/z=419.2 [M+1]+
화합물 5-1(부분입체 이성질체 2)의 트리플루오로아세트산염피페리딘 고리의 C1 및 시클로프로필 C6 자리 수소에 명백한 1H-1H NOESY 신호가 있고, 이는 화합물 5-1(부분입체 이성질체 2)의 원자배열이 하기와 같음을 증명한다.
화합물 5-1(부분입체 이성질체 2)의 트리플루오로아세트산염 핵자기 분석에 따르면, 화합물 5-1(부분입체 이성질체 2)은 구조 5-A이다.
실시예 6:
4-((7S)-8-((5-(메톡시-d3)-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산(화합물 6)의 트리플루오로아세트산염
제1 단계: tert-부틸 4-포르밀-5-트리듀테로메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(6b)
tert-부틸 4-포르밀-5-히드록시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(6a)(합성 방법은 WO 2020016749를 참조)(0.3 g, 1.09 mmol)를 5 mL의 DMF에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(0.2 g, 1.45 mmol)을 첨가하며, 요오드메탄-d3(0.32 g, 2.21 mmol)을 첨가하고, 첨가 완료 후 실온에서 3 h동안 반응시켰다. 반응액에 10 mL의 물 및 20 mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 분액 후 유기층을 10 mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축한 후 얻은 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리 정제하여(에틸아세테이트/석유 에테르(v/v)=1:9), tert-부틸 4-포르밀-5-트리듀테로메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(6b)(0.3 g, 수율: 94%)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.63(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.47(d, 1H), 6.73(s, 1H), 2.68(s, 3H), 1.63(s, 9H).
LCMS m/z=293.1 [M+1]+
제2 단계: tert-부틸 5-(메톡시-d3)-4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(6c)
상기 조생성물인 메틸4-((7S)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조에이트[2f-b(부분입체 이성질체 2)]의 염산염(200 mg)에 50 mL의 디클로로메탄을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH를 9로 조절하며, 유기상을 분리해내고 감압 농축하며, 잔류 물질을 4 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고 1 mL의 무수 메탄올을 첨가하며 말레산(0.034 g, 0.292 mmol)을 첨가한 후, 50℃까지 가열하고 1 h동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하여 조생성물(0.194 g)을 얻었다. 조생성물(0.194 g)을 10 mL의 무수 에탄올에 용해시키고, tert-부틸 4-포르밀-5-트리듀테로메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(6b)(0.17 g, 0.58 mmol)를 첨가하여 질소 가스를 3회 치환하고, 6 mg의 Ir(CO)2acac를 첨가하여 수소 가스를 3회 치환하고, 75℃까지 가열한 후 수소 벌브 분위기에서 24 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축한 후 잔류 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=1:0-85:15), tert-부틸 5-(메톡시-d3)-4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(6c)(0.17 g, 수율: 53%)를 얻었다.
LCMS m/z=552.3 [M+1]+
제3 단계: 4-((7S)-8-((5-(메톡시-d3)-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산(화합물 6)의 트리플루오로아세트산염
tert-부틸 5-(메톡시-d3)-4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(6c)(0.14 g, 0.25 mmol)를 10 mL의 무수 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(0.17 g, 1.23 mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후 75℃까지 가열하고 3 h동안 환류 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 잔류 물질에 10 mL의 테트라히드로푸란, 2 mL의 물 및 2 mL의 메탄올을 차례로 첨가한 후, 수산화리튬 일수화물(0.1 g, 2.38 mmol)을 첨가하여 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고 잔류 물질에 10 mL의 물을 첨가하며, 0.1 mol/L의 구연산 수용액을 적가하여 pH를 8로 조절하고, 용액을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: Glison GX-281을 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Sunfire C18, 5 μm, 내경×길이=30 mm×150 mm임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/물(0.1% TFA 함유). 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 5% 기울기로 60%(용출 시간 15 min) 용출하고 동결 건조시켜 4-((7S)-8-((5-(메톡시-d3)-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산(화합물 6)의 트리플루오로아세트산염(0.085 g)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.22(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.33(d, 1H), 6.76(s, 1H), 6.36(d, 1H), 4.83 - 4.70(m, 1H), 4.34(d, 1H), 4.22(d, 1H), 4.00 -3.86(m, 2H), 3.63 - 3.40(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.31 - 2.20(m, 1H), 2.10 - 1.92(m, 4H), 1.90 - 1.77(m, 3H).
LCMS m/z=438.2 [M+1]+
화합물 6은 구조 6-A 또는 구조 6-B 중 하나의 이성질체이다.
실시예 7:
4-((2S)-4-시클로프로필-1-((5-(메톡시-d3)-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 7(부분입체 이성질체 1)]의 트리플루오로아세트산염
제1 단계: tert-부틸 4-(((2S)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-(메톡시-d3)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[7a(부분입체 이성질체 1)]
화합물 5c(부분입체 이성질체 1)(162 mg, 0.625 mmol)를 5 mL의 이소프로필아세테이트에 용해시키고, 말레산(73 mg, 0.628 mmol)을 첨가하여 실온에서 1 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 감압 농축하여 조생성물인 메틸4-((2S)-4-시클로프로필피페리딘-2-일)벤조에이트[5c(부분입체 이성질체 1)]의 말레산염(235 mg)을 얻었다. 상기 조생성물인 메틸4-((2S)-4-시클로프로필피페리딘-2-일)벤조에이트[5c(부분입체 이성질체 1)]의 말레산염(235 mg) 을 10 mL의 에탄올에 용해시키고, tert-부틸 4-포르밀-5-트리듀테로메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(6b)(165 mg, 0.564 mmol)를 첨가하며, 20 mg의 Ir(CO)2acac를 첨가하여 수소 가스를 3회 치환하고, 80℃까지 가열한 후 수소 벌브 분위기에서 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1), tert-부틸 4-(((2S)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-(메톡시-d3)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[7a(부분입체 이성질체 1)](200 mg, 수율: 60%)를 얻었다.
LCMS m/z=536.3 [M+1]+
최종 생성물인 화합물 5의 C1 및 C3 자리 수소의 1H-1H NOESY검증에 따르면, 화합물 7a(부분입체 이성질체 1)는 구조 7a-B이다.
제2 단계: 4-((2S)-4-시클로프로필-1-((5-(메톡시-d3)-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 7(부분입체 이성질체 1)]의 트리플루오로아세트산염
tert-부틸 4-(((2S)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-(메톡시-d3)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[7a(부분입체 이성질체 1)](200 mg, 0.37 mmol)를 5 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(257 mg, 1.86 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 3 h동안 환류 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하여 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 5 mL의 THF와 1 mL의 물의 혼합 용매에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(155 mg, 3.7 mmol)을 첨가하여 실온에서 16 h동안 교반하였다. 반응 시스템을 감압 농축하고, 조생성물은 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: Glison GX-281을 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Sunfire C18, 5 μm, 내경×길이=30 mm×150 mm임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/물(0.1% TFA 함유). 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 5% 기울기로 60%(용출 시간 15 min) 용출하고 동결 건조시켜 4-((2S)-4-시클로프로필-1-((5-(메톡시-d3)-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 7(부분입체 이성질체 1)]의 트리플루오로아세트산염(125 mg)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.28 - 8.18(m, 2H), 7.77 - 7.68(m, 2H), 7.36 - 7.30(m, 1H), 6.77(s, 1H), 6.32(d, 1H), 4.48(dd, 1H), 4.40 - 4.29(m, 1H), 4.18 - 4.08(m, 1H), 3.62 - 3.52(m, 1H), 3.30 - 3.21(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.25 - 2.12(m, 1H), 2.09 - 1.85(m, 2H), 1.79 - 1.60(m, 1H), 1.20 - 1.03(m, 1H), 0.67 - 0.53(m, 1H), 0.52 - 0.40(m, 2H), 0.26 - 0.12(m, 2H).
LCMS m/z=422.2 [M+1]+
최종 생성물인 화합물 5의 C1 및 C3 자리 수소의 1H-1H NOESY검증에 때르면, 화합물 7(부분입체 이성질체 1)은 구조 7-B이다.
실시예 8:
4-((2S)-4-시클로부틸-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 8(부분입체 이성질체 1)]의 포름산염
제1 단계: 벤질(S)-4-시클로부틸리덴-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(8b)
(4-브로모부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(7.8 g, 16.31 mmol)를 60 mL의 초건조 THF에 첨가하고 0℃로 냉각시킨 후, 질소 가스 분위기에서 고체 칼륨 tert-부톡사이드(3.7 g, 32.97 mmol)를 천천히 첨가하며, 0℃에서 45 min동안 계속 교반한 후, 벤질(S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(5.0 g, 13.6 mmol)(1a)(합성 방법은 WO 2020016749를 참조)의 테트라히드로푸란 용액(20 mL)을 첨가하고, 35℃까지 가열시켜 16 h동안 반응시켰다. 반응 시스템에 100 mL의 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 100 mL의 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1), 벤질(S)-4-시클로부틸리덴-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(8b)(2.8 g, 수율: 51%)를 얻었다.
LCMS m/z=406.2 [M+1]+
제2 단계: 메틸4-((2S)-4-시클로부틸피페리딘-2-일)벤조에이트[8c(부분입체 이성질체 1)]의 말레산염
벤질(S)-4-시클로부틸리덴-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(8b)(1.4 g, 3.45 mmol)를 20 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 430 mg의 10% 탄소 담지 팔라듐을 첨가한 후, 수소 가스 분위기에서 35℃에서 16 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 감압 여과하고 여과액을 감압 농축하여 화합물 8c(부분입체 이성질체 1)(640 mg)를 얻었다. 화합물 8c(부분입체 이성질체 1)(560 mg)를 20 mL의 이소프로필아세테이트에 용해시키고, 말레산(237 mg, 2.04 mmol)을 첨가하여 실온에서 16 h동안 교반하였다. 반응 시스템을 감압 농축하여 조생성물인 메틸4-((2S)-4-시클로부틸피페리딘-2-일)벤조에이트[8c(부분입체 이성질체 1)]의 말레산염(700 mg)을 얻었다.
화합물 8c(부분입체 이성질체 1) 핵자기:
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.02 - 7.94(m, 2H), 7.47 - 7.39(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.63(dd, 1H), 3.28 - 3.19(m, 1H), 2.83 - 2.70(m, 1H), 2.15 - 1.56(m, 10H), 1.49 - 1.35(m, 1H), 1.14 - 0.92(m, 2H).
화합물 8c(부분입체 이성질체 1)는 구조 8c-A 또는 구조 8c-B 중 하나의 이성질체이다.
제3 단계: tert-부틸 4-(((2S)-4-시클로부틸-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[8d(부분입체 이성질체 1)]
상기 조생성물인 메틸4-((2S)-4-시클로부틸피페리딘-2-일)벤조에이트[8c(부분입체 이성질체 1)]의 말레산염(700 mg)을 15 mL의 에탄올에 용해시키고, tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(650 mg, 2.25 mmol)(합성 방법은 WO 2015009616을 참조)을 첨가하며, 70.8 mg의 Ir(CO)2acac를 첨가하고, 75℃까지 가열한 후 수소 벌브 분위기에서 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1), tert-부틸 4-(((2S)-4-시클로부틸-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[8d(부분입체 이성질체 1)](750 mg, 수율: 61%)를 얻었다.
화합물 8d(부분입체 이성질체 1)는 구조 8d-A 또는 구조 8d-B 중 하나의 이성질체이다.
제4 단계: 4-((2S)-4-시클로부틸-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 8(부분입체 이성질체 1)]의 포름산염
tert-부틸 4-(((2S)-4-시클로부틸-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[8d(부분입체 이성질체 1)](600 mg, 1.097 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(760 mg, 5.5 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 3 h동안 환류 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하여 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 10 mL의 THF와 2 mL의 물의 혼합 용매에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(470 mg, 11.20 mmol)을 첨가하여 실온에서 16 h동안 교반하였다. 반응 시스템을 감압 농축하고, 조생성물을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP & SHIMADZU SPD-20A를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 YMC Triart C18, 7 μm, 내경×길이=50 mm×250 mm임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/물(0.225% 포름산 함유). 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 23% 기울기로 53%(용출 시간 18 min) 용출하고 동결 건조 하여 4-((2S)-4-시클로부틸-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 8(부분입체 이성질체 1)]의 포름산염(500 mg)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.35(s, 1H), 8.21 - 8.13(m, 2H), 7.72 - 7.60(m, 2H), 7.35 - 7.28(m, 1H), 6.75(s, 1H), 6.37 - 6.24(m, 1H), 4.62 - 4.27(m, 2H), 4.19 - 4.05(m, 1H), 3.80 - 3.68(m, 3H), 3.62 - 3.42(m, 1H), 3.39 - 3.21(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.30 - 1.20(m, 12H).
LCMS m/z=433.3 [M+1]+
화합물 8(부분입체 이성질체 1)은 구조 8-A 또는 구조 8-B 중 하나의 이성질체이다.
실시예 9:
4-((2S)-4-(아제티딘-1-일)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 9(부분입체 이성질체 1)]
제1 단계: 벤질(2S)-4-(아제티딘-1-일)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(9a)
벤질(S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(1.5 g, 4.08 mmol)(1a)(합성 방법은 WO 2020016749를 참조)를 30 mL의 THF에 용해시키고, 아제티딘(0.47 g, 8.23 mmol) 및 아세트산(0.74 g, 12.33 mmol)을 첨가하며, 실온에서 1.5 h동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(1.73 g, 8.16 mmol)를 첨가하여 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응 시스템에 120 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 100 mL의 DCM로 추출하며, 유기상을 50 mL의 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼로 분리 정제하여(DCM/MeOH(v/v)=15:1), 벤질(2S)-4-(아제티딘-1-일)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(9a)(1.5 g, 수율: 91%)를 얻었다.
LCMS m/z=409.2 [M+1] +
제2 단계: 메틸4-((2S)-4-(아제티딘-1-일)피페리딘-2-일)벤조에이트(9b)의 말레산염
벤질(2S)-4-(아제티딘-1-일)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(9a)(1.5 g, 3.67 mmol)를 30 mL의 메탄올에 용해시키고, 0.2 g의 10% 탄소 담지 팔라듐을 첨가하여, 수소 가스를 3회 치환한 후, 수소 벌브 분위기에서 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 여과하고 여과액을 감압 농축하여 조생성물(1.0 g)을 얻었다. 상기 조생성물(1.0 g)을 25 mL의 이소프로필아세테이트에 용해시키고, 말레산(0.46 g, 3.96 mmol)을 첨가하여 실온에서 3 h동안 교반하였다. 반응 시스템을 직접 회전 건조시켜 조생성물인 메틸4-((2S)-4-(아제티딘-1-일)피페리딘-2-일)벤조에이트(9b)의 말레산염(1.5 g)을 얻었다.
제3 단계: tert-부틸 4-(((2S)-4-(아제티딘-1-일)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(9c)
상기 조생성물인 메틸4-((2S)-4-(아제티딘-1-일)피페리딘-2-일)벤조에이트(9b)의 말레산염(1.5 g)을 60 mL의 에탄올에 용해시키고, tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(합성 방법은 WO 2015009616을 참조)(1.18 g, 4.08 mmol)를 첨가하며, 46 mg의 Ir(CO)2acac를 첨가하고 75℃까지 가열한 후, 수소 벌브 분위기에서 48 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 잔류 물질에 30 mL의 물을 첨가하고, 1 mol/L의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 8로 조절하고, 100 mL의 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 50 mL의 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=1:1), tert-부틸 4-(((2S)-4-(아제티딘-1-일)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(9c)(1.5 g, 수율: 67%)를 얻었다.
LCMS m/z=548.3 [M+1]+
제4 단계: 4-((2S)-4-(아제티딘-1-일)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 9(부분입체 이성질체 1)]
tert-부틸 4-(((2S)-4-(아제티딘-1-일)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(9c)(0.6 g, 1.10 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(0.76 g, 5.50 mmol)을 첨가한 후 3 h동안 환류 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하여 조생성물(1.3 g)을 얻었다. 상기 조생성물(1.3 g)을 10 mL의 THF, 2 mL의 메탄올과 2 mL의 물의 혼합 용매에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(0.45 g, 10.7 mmol)을 첨가한 후, 60℃까지 가열하고 2.5 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 5 mol/L의 염산 수용액으로 pH를 7로 조절하고 감압 농축하며, 조생성물을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Phenomenex C18임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/물. 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 10% 기울기로 40%(용출 시간 15 min) 용출하고 동결 건조시켜 4-((2S)-4-(아제티딘-1-일)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 9(부분입체 이성질체 1)](220 mg, 수율: 46%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.80(s, 1H), 8.01 - 7.90(m, 2H), 7.66 - 7.54(m, 2H), 7.29 - 7.19(m, 1H), 6.64(s, 1H), 6.46 - 6.38(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.59 - 3.47(m, 1H), 3.26 - 3.08(m, 6H), 2.84 - 2.71(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.30 - 2.16(m, 1H), 2.05 - 1.85(m, 3H), 1.79 - 1.66(m, 1H), 1.65 - 1.50(m, 1H), 1.32 - 1.14(m, 1H), 1.13 - 0.91(m, 1H).
LCMS m/z=434.3 [M+1]+
화합물 9(부분입체 이성질체 1)는 구조 9-A 또는 구조 9-B 중 하나의 이성질체이다.
실시예 10:
4-((2S)-4-에티닐-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 10(부분입체 이성질체 1)]
제1 단계: 벤질(2S)-4-포르밀-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(10a)
벤질(S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(메톡시메틸리덴)피페리딘-1-카르복실레이트(1b)(3.8 g, 9.61 mmol)를 40 mL의 메탄올에 첨가하고, 2 mol/L의 염산 수용액을 40 mL 첨가한 후, 5 h동안 환류 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 5 mol/L의 수산화나트륨 용액으로 pH를 12로 조절하고, 200 mL의 디클로로메탄을 첨가하여 추출하며, 유기상을 분리해내고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하여 조생성물인 벤질(2S)-4-포르밀-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(10a)(3.5 g)를 얻었다.
제2 단계: 벤질(2S)-4-에티닐-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트[10b(부분입체 이성질체 1)]
상기 조생성물인 벤질(2S)-4-포르밀-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(10a)(3.5 g)를 60 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(2.6 g, 18.8 mmol)을 첨가하며, 반응액을 0℃로 냉각시키고, 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(2.1 g, 10.93 mmol)를 천천히 적가한 후, 질소 가스 분위기에서 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 감압 농축하고 100 mL의 에틸아세테이트를 첨가하며, 유기상을 100 mL의 정제수로 세척하고 유기상을 분리해내며 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=4:1), 벤질(2S)-4-에티닐-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트[10b(부분입체 이성질체 1)](1.1 g, 화합물 1b로부터 계산된 2단계 수율: 30%)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.95(m, 2H), 7.40 - 7.21(m, 7H), 5.66 - 5.55(m, 1H), 5.19(s, 2H), 4.26 - 4.14(m, 1H), 3.91(s, 3H), 2.86 - 2.74(m, 1H), 2.66 - 2.55(m, 1H), 2.48 - 2.34(m, 1H), 2.11 - 1.96(m, 2H), 1.92 - 1.81(m, 1H), 1.71 - 1.55(m, 1H).
LCMS m/z=378.1 [M+1]+
화합물 10b(부분입체 이성질체 1)는 구조 10b-A 또는 10b-B 중 하나의 이성질체이고, 핵자기 1H-1H NOESY분석을 거쳐, 화합물 10b(부분입체 이성질체 1)가 구조 10b-A임을 확인하였다.
제3 단계: 메틸4-((2S)-4-에티닐피페리딘-2-일)벤조에이트[10c(부분입체 이성질체 1)]
벤질(2S)-4-에티닐-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트[10b(부분입체 이성질체 1)](0.76 g, 2.0 mmol)를 20 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 요오드트리메틸실란(2.0 g, 10.0 mmol)을 천천히 적가하고, 실온에서 3 h동안 반응시켰다. 반응액에 2 mL의 메탄올을 첨가하여 퀀칭시키고 반응액을 감압 농축하며, 10 mL의 석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1의 혼합 용매를 첨가하여 비팅하고, 흰색 고체가 석출된 후 감압 여과하여 조생성물인 메틸4-((2S)-4-에티닐피페리딘-2-일)벤조에이트[10c(부분입체 이성질체 1)](0.42 g)를 얻었다.
LCMS m/z=244.1 [M+1]+
화합물 10c(부분입체 이성질체 1)는 구조 10c-A 또는 구조 10c-B 중 하나의 이성질체이고, 화합물 10b(부분입체 이성질체 1)의 핵자기 분석에 따르면, 화합물 10c(부분입체 이성질체 1)는 구조 10c-A임을 확인하였다.
제4 단계: tert-부틸 4-(((2S)-4-에티닐-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[10d(부분입체 이성질체 1)]
상기 조생성물인 메틸4-((2S)-4-에티닐피페리딘-2-일)벤조에이트[10c(부분입체 이성질체 1)](0.42 g)를 10 mL의 DMA에 첨가하고, tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(0.5 g, 1.73 mmol)(합성 방법은 WO 2015009616을 참조) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.42 g, 2.0 mmol)를 차례로 첨가한 후, 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응액에 50 mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 유기상을 100 mL의 정제수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리하고 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=4:1), tert-부틸 4-(((2S)-4-에티닐-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[10d(부분입체 이성질체 1)](0.39 g, 수율: 44%)를 얻었다.
화합물 10d(부분입체 이성질체 1)는 구조10d-A 또는 구조 10d-B 중 하나의 이성질체이고, 화합물 10b(부분입체 이성질체 1)의 핵자기 분석에 따르면, 화합물 10d(부분입체 이성질체 1)는 구조 10d-A임을 확인하였다.
제5 단계: 4-((2S)-4-에티닐-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 10(부분입체 이성질체 1)]
tert-부틸 4-(((2S)-4-에티닐-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[10d(부분입체 이성질체 1)](0.39 g, 0.755 mmol)를 20 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(0.3 g, 2.17 mmol)을 첨가한 후, 3 h동안 환류 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하여 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 10 mL의 THF, 5 mL의 메탄올과 2 mL의 물의 혼합 용매에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(181 mg, 4.3 mmol)을 첨가한 후, 60℃까지 가열하고 1 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 조생성물을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP & SHIMADZU SPD-20A를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 C18 packing material, 7 μm, 내경×길이=50 mm×250 mm임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/10 mmol/L의 중탄산암모늄 함유 수용액. 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 15% 기울기로 45%(용출 시간 15 min) 용출하고 동결 건조시켜 4-((2S)-4-에티닐-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 10(부분입체 이성질체 1)](0.24 g, 수율: 79%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.80(s, 1H), 8.02 - 7.86(m, 2H), 7.68 - 7.53(m, 2H), 7.28 - 7.20(m, 1H), 6.65(s, 1H), 6.48 - 6.36(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.58 - 3.47(m, 2H), 3.29 - 3.19(m, 1H), 3.08 - 3.02(m, 1H), 2.93 - 2.80(m, 1H), 2.68 - 2.56(m, 1H), 2.46 - 2.30(m, 4H), 1.89 - 1.45(m, 4H).
LCMS m/z=403.2 [M+1]+
화합물 10(부분입체 이성질체 1)은 구조 10-A 또는 10-B 중 하나의 이성질체이고, 핵자기 1H-1H NOESY분석을 거쳐, 화합물 10(부분입체 이성질체 1)은 구조 10-A임을 확인하였다.
실시예 11:
4-((2S)-4-시클로펜틸-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 11(부분입체 이성질체 1)]의 암모늄염
제1 단계: 메틸4-((2S)-4-시클로펜틸피페리딘-2-일)벤조에이트[11a(부분입체 이성질체 1)]의 말레산염
벤질(S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 5.44 mmol)(1a)(합성 방법은 WO 2020016749를 참조)를 50 mL의 초건조 THF에 첨가하고, 질소 가스 보호 하에 -70℃까지 냉각시키며, 2 mol/L의 리튬디이소프로필아미드의 테트라히드로푸란 용액(3.5 mL, 2.0 mol/L)을 천천히 적가하고 계속하여 -70℃에서 60 min동안 교반하며, N-페닐비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드(2.33 g, 6.53 mmol)를 첨가하고 계속하여 -70℃에서 1 h동안 교반한 후, 실온으로 천천히 가열하고 2 h동안 교반하였다. 반응 시스템에 50 mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 30 mL의 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하며 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리하고 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1), 조생성물 1(2.1 g)을 얻었다. 조생성물 1(1.0 g)을 10 mL의 DME와 10 mL의 물에 용해시키고, 1-시클로펜테닐보론산피나콜에스테르(0.47 g, 2.42 mmol), 고체 탄산나트륨(0.64 g, 6.04 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.23 g, 0.20 mmol)을 차례로 첨가하여 질소 가스를 3회 치환하고, 80℃까지 가열한 후 6 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 20 mL의 물을 첨가하며 50 mL의 에틸아세테이트로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1) 조생성물 2(0.6 g)을 얻었다. 조생성물 2(600 mg)을 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 0.2 g의 10% 탄소 담지 팔라듐을 첨가하여 수소 가스를 3회 치환한 후, 수소 벌브 분위기에서 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 여과하고 여과액을 감압 농축하여 메틸4-((2S)-4-시클로펜틸피페리딘-2-일)벤조에이트[11a(부분입체 이성질체 1)](0.36 g)를 얻었다. 메틸4-((2S)-4-시클로펜틸피페리딘-2-일)벤조에이트[11a(부분입체 이성질체 1)](360 mg, 1.253 mmol)를 10 mL의 이소프로필아세테이트에 용해시키고, 말레산(150 mg, 1.29 mmol)을 첨가하며 실온에서 3 h동안 교반한 후, 반응 시스템을 감압 농축하여 조생성물인 메틸4-((2S)-4-시클로펜틸피페리딘-2-일)벤조에이트[11a(부분입체 이성질체 1)]의 말레산염(500 mg)을 얻었다.
화합물 11a(부분입체 이성질체 1)의 핵자기:
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.95(m, 2H), 7.53 - 7.44(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.76 - 3.62(m, 1H), 3.28 - 3.16(m, 1H), 2.83 - 2.72(m, 1H), 1.99 - 0.96(m, 14H).
화합물 11a(부분입체 이성질체 1)는 구조 11a-A 또는 구조 11a-B 중 하나의 이성질체이다.
제2 단계: tert-부틸 4-(((2S)-4-시클로펜틸-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[11b(부분입체 이성질체 1)]
상기 조생성물인 메틸4-((2S)-4-시클로펜틸피페리딘-2-일)벤조에이트[11a(부분입체 이성질체 1)]의 말레산염(500 mg)을 10 mL의 에탄올에 용해시키고, tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(0.36 g, 1.24 mmol)(합성 방법은 WO 2015009616을 참조)를 첨가하며, 22 mg의 Ir(CO)2acac를 첨가하여 수소 가스를 3회 치환한 후, 수소 벌브 분위기에서 75℃까지 가열하고 48 h동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류 물질에 20 mL의 물을 첨가하며, 1 mol/L의 수산화나트륨 용액으로pH를 8로 조절하고 50 mL의 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 20 mL의 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리하고 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1), tert-부틸 4-(((2S)-4-시클로펜틸-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[11b(부분입체 이성질체 1)](400 mg, 화합물 1a로부터 계산된 2단계 수율: 28%)를 얻었다.
LCMS m/z=561.3 [M+1]+
화합물 11b(부분입체 이성질체 1)는 구조 11b-A 또는 구조 11b-B 중 하나의 이성질체이다.
제3 단계: 4-((2S)-4-시클로펜틸-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 11(부분입체 이성질체 1)] 의 암모늄염
tert-부틸 4-(((2S)-4-시클로펜틸-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[11b(부분입체 이성질체 1)](0.4 g, 0.713 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(490 mg, 3.55 mmol)을 첨가한 후, 3 h동안 환류 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하여 조생성물(0.8 mg)을 얻었다. 상기 조생성물(0.8 g)을 10 mL의 THF, 2 mL의 메탄올과 2 mL의 물에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(290 mg, 6.91 mmol)을 첨가한 후, 60℃까지 가열하고 2.5 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 반응 시스템을 5 mol/L의 염산 수용액으로 pH를 8로 조절하고 감암 농축하며, 조생성물을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP+Gilson 281을 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Phenomenex C18임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/10 mmol/L의 중탄산암모늄 함유 수용액. 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 10% 기울기로 40%(용출 시간은 10 min임) 용출하고 동결 건조한 후, 샘플을 키랄 분리한다(기기 및 제조 칼럼: Waters 150 SFC를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Chiralpak Column임). 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 초임계 이산화탄소/메탄올 및 아세토니트릴의 혼합 용매(0.1% 암모니아수 함유). 기울기 용리 방법: 메탄올 및 아세토니트릴의 혼합 용매(0.1% 암모니아수 함유)를 40% 아이소크라틱으로 용출하고 동결 건조시켜 4-((2S)-4-시클로펜틸-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 11(부분입체 이성질체 1)] 의 암모늄염(148.3 mg)을 얻었다.
화합물 11의 암모늄염 분석 방법
기기: SHIMADZU LC-30AD sf, 크로마토그래픽 칼럼: Chiralcel IG-3, 규격: 50 mm × 4.6 mm, 3 μm
이동상 A: 초임계 CO2, 이동상 B: 0.05% 디에틸아민 함유 메탄올 및 아세토니트릴의 혼합 용액, 칼럼 온도: 35℃, 유속: 3 mL/min, 파장: 220 nm, 용리 절차: 이동상 A:B=60:40.
화합물 11(부분입체 이성질체 1)의 암모늄염 유지 시간: 1.208 min
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.81(br.s, 1H), 10.79(s, 1H), 8.00 - 7.91(m, 2H), 7.73 - 7.59(m, 2H), 7.28 - 7.20(m, 1H), 6.64(s, 1H), 6.50 - 6.40(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.58 - 3.48(m, 1H), 3.24 - 3.08(m, 2H), 2.86 - 2.74(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.04 - 1.89(m, 1H), 1.82 - 0.94(m, 14H).
LCMS m/z=447.3 [M+1]+
화합물 11(부분입체 이성질체 1)은 구조 11-A 또는 11-B 중 하나의 이성질체이다.
실시예 12:
(S)-4-(4-시클로프로필-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-2-일)벤조산(화합물 12)의 암모늄염
벤질(S)-4-시클로프로필리덴-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(5a)(700 mg, 1.79 mmol)를 15 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 트리메틸실릴 요오다이드(1.79 g, 8.91 mmol)를 천천히 적가한 후, 실온에서 30 min동안 반응시켰다. 반응 시스템에 10 mL의 메탄올을 첨가하고, 2 mol/L의 염산 수용액으로 pH를 2로 조절하며, 50 mL의 에틸아세테이트로 유기상을 추출하고, 수상을 1 mol/L의 염산 수용액 20 mL로 2회 세척하며, 수상을 병합하고 수상을 2 mol/L의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 조절하며, 50 mL의 디클로로메탄을 첨가하여 3회 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하여 조생성물 1(0.68 g)을 얻었다. 상기 조생성물 1(680 mg)을 15 mL의 N,N-디메틸아세트아미드에 용해시키고, tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(840 mg, 2.90 mmol)(합성 방법은 WO 2015009616을 참조)를 첨가하며 실온에서 45 min동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(1.67 g, 7.88 mmol)를 첨가하고 35℃까지 가열하며 16 h동안 반응시켰다. 반응 시스템에 100 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 100 mL의 에틸아세테이트로 2회 추출하며 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1), 조생성물 2(500 mg)를 얻었다. 상기 조생성물 2(500 mg)를 15 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(650 mg, 4.70 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 5 h동안 환류 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하여 조생성물을 얻고, 상기 조생성물을 15 mL의 THF와 3 mL의 물의 혼합 용매에 용해시키며, 수산화리튬 일수화물(390 mg, 9.29 mmol)을 첨가하여 16 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 감압 농축하고 조생성물을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: FRC-10A를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 C18 material, 7 μm, 내경×길이=50 mm×250 mm임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/10 mmol/L의 중탄산암모늄 함유 수용액. 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 29% 기울기로 54% 용출하고 동결 건조한 후, 샘플을 키랄 분리한다(기기 및 제조 칼럼: Waters 150 SFC를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Chiralpak Column임). 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 초임계 이산화탄소/메탄올 및 아세토니트릴의 혼합 용매(0.1% 암모니아수 함유). 기울기 용리 방법: 메탄올 및 아세토니트릴의 혼합 용매(0.1% 암모니아수 함유)를 40% 아이소크라틱으로 용출하고 동결 건조시켜 (S)-4-(4-시클로프로필-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-2-일)벤조산(화합물 12)의 암모늄염(50 mg)을 얻었다.
화합물 12의 암모늄염 분석 방법
기기: CAS-CD-ANA-SFC-B(SHIMADZU LC-30ADsf), 크로마토그래픽 칼럼: Chiralcel OD-3, 규격: 50 mm × 4.6 mm, 3 μm, 이동상 A: 초임계 CO2, 이동상 B: 0.05% 디에틸아민 함유 메탄올 용액, 칼럼 온도: 35℃, 유속: 3 mL/min, 파장: 220 nm, 용리 절차: 이동상 A:B=95:5-60:40.
화합물 12의 암모늄염 유지 시간: 2.037 min
화합물 12의 암모늄염 핵자기 스펙트럼:
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.09 - 8.01(m, 2H), 7.49 - 7.38(m, 2H), 7.30 - 7.22(m, 1H), 6.75(s, 1H), 6.18(d, 1H), 5.39(s, 1H), 4.93 - 4.81(m, 1H), 4.56 - 4.13(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.55 - 3.40(m, 1H), 3.30 - 3.10(m, 1H), 2.55 - 2.15(m, 5H), 1.57 - 1.45(m, 1H), 0.78 - 0.66(m, 2H), 0.62 - 0.52(m, 2H).
LCMS m/z=417.2 [M+1]+
실시예 13:
4-((2S)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-(프로프-2-인-1일)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 13)
제1 단계: 벤질(2S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(2-메톡시비닐)피페리딘-1-카르복실레이트(13a)
(메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(3.4 g, 9.92 mmol)를 80 mL의 무수 테트라히드로푸란에 첨가하고 0℃로 냉각시키며 고체 칼륨 tert-부톡사이드(1.1 g, 9.80 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 h동안 반응시켰다. 벤질(2S)-4-포르밀-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(10a)(2.9 g, 7.6 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응액에 100 mL의 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고 100 mL의 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=4:1), 벤질(2S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-((E)-2-메톡시비닐)피페리딘-1-카르복실레이트(13a)(1.6 g, 수율: 51%)를 얻었다.
LCMS m/z=410.1 [M+1]+
제2 단계: 벤질(2S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(13b)
벤질(2S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(2-메톡시비닐)피페리딘-1-카르복실레이트(13a)(1.6 g, 3.91 mmol)를 40 mL의 메탄올에 첨가하고 2 mol/L의 염산 수용액 40 mL을 첨가한 후, 5 h동안 환류 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 5 mol/L의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 12로 조절하고 100 mL의 디클로로메탄을 첨가하여 추출하며, 유기상을 분리해내고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하여 조생성물인 벤질(2S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(13b)(1.2 g)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.77 - 9.72(m, 1H), 8.07 - 7.96(m, 2H), 7.50 - 7.20(m, 7H), 5.75 - 5.45(m, 1H), 5.27 - 5.05(m, 2H), 4.30 - 4.05(m, 1H), 3.91(s, 3H), 2.92 - 2.75(m, 1H), 2.54 - 2.32(m, 3H), 2.20 - 2.00(m, 1H), 1.70 - 1.52(m, 2H), 1.40 - 1.15(m, 1H).
핵자기 1H-1H NOESY분석을 거쳐, 화합물 13b는 구조 13b-A임을 확인하였다.
제3 단계: 벤질(2S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(프로프-2-인-1일)피페리딘-1-카르복실레이트(13c)
상기 조생성물인 벤질(2S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(13b)(1.2 g)를 30 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(0.83 g, 6 mmol)을 첨가하고 0℃로 냉각시키며, 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.77 g, 4 mmol)를 천천히 적가한 후, 질소 가스 분위기에서 실온에서 16 h동안 교반하였다. 반응 시스템을 감압 농축하고 100 mL의 에틸아세테이트를 첨가하며 유기상을 100 mL의 정제수로 세척하고, 유기상을 분래해내며 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리하고 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=4:1), 벤질(2S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(프로프-2-인-1일)피페리딘-1-카르복실레이트(13c)(0.33 g, 화합물 13a로부터 계산된 2단계 수율: 22%)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.05 - 7.95(m, 2H), 7.53 - 7.15(m, 7H), 5.80 - 5.45(m, 1H), 5.20(s, 2H), 4.37 - 4.10(m, 1H), 3.90(s, 3H), 2.90 - 2.75(m, 1H), 2.58 - 2.42(m, 1H), 2.18 - 2.07(m, 2H), 2.03 - 1.97(m, 1H), 1.78 - 1.60(m, 3H), 1.40 - 1.20(m, 1H).
핵자기 1H-1H NOESY분석을 거쳐, 화합물 13c는 구조 13c-A임을 확인하였다.
제4 단계: 메틸4-((2S)-4-(프로프-2-인-1일)피페리딘-2-일)벤조에이트(13d)
벤질(2S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(프로프-2-인-1일)피페리딘-1-카르복실레이트(13c)(0.33 g, 0.843 mmol)를 20 mL의 디클로로메탄에 용해시키고 0℃로 냉각시키며, 요오드트리메틸실란(0.8 g, 4.0 mmol)을 천천히 적가하고 실온에서 3 h동안 반응시켰다. 반응액에 2 mL의 메탄올을 첨가하여 퀀칭시키고 반응액을 감압 농축하며, 10 mL의 석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1의 혼합 용매를 첨가하여 비팅하고, 흰색 고체가 석출된 후 감압 여과하여 조생성물인 메틸4-((2S)-4-(프로프-2-인-1일)피페리딘-2-일)벤조에이트(13d)(0.17 g)를 얻었다.
화합물 13c의 핵자기 구조 분석에 따르면, 화합물 13d는 구조 13d-A임을 확인하였다.
제5 단계: tert-부틸 5-메톡시-4-(((2S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(프로프-2-인-1일)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(13e)
상기 조생성물인 메틸4-((2S)-4-(프로프-2-인-1일)피페리딘-2-일)벤조에이트(13d)(0.17 g)를 10 mL DMA에 첨가하고, tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(0.19 g, 0.66 mmol)(합성 방법은 WO 2015009616을 참조) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.21 g, 0.99 mmol)를 차례로 첨가한 후, 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응액에 50 mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 유기상을 100 mL의 정제수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=4:1), 조생성물인 tert-부틸 5-메톡시-4-(((2S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(프로프-2-인-1일)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(13e)(0.27 g)를 얻었다.
화합물 13c의 핵자기 구조 분석에 따르면, 화합물 13e는 구조 13e-A임을 확인하였다.
제6 단계: 4-((2S)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-(프로프-2-인-1일)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 13)
상기 조생성물인 tert-부틸 5-메톡시-4-(((2S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(프로프-2-인-1일)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(13e)(0.27 g)를 20 mL의 메탄올에 용해시키고 고체 탄산칼륨(0.3 g, 2.17 mmol)을 첨가한 후, 3 h동안 환류 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하여 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 10 mL의 THF, 5 mL의 메탄올과 2 mL의 물의 혼합 용매에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(181 mg, 4.3 mmol)을 첨가한 후, 60℃까지 가열하고 1 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 조생성물을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP+Gilson 281을 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Phenomenex C18(10um particle size)임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/10 mmol/L의 중탄산암모늄 함유 수용액. 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 25% 기울기로 55%(용출 시간 15 min) 용출하고 동결 건조시켜 4-((2S)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-(프로프-2-인-1일)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 13)(20 mg, 화합물 13c로부터 계산된 3단계 수율: 6%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.81(s, 1H), 8.01 - 7.91(m, 2H), 7.70 - 7.58(m, 2H), 7.26(t, 1H), 6.66(s, 1H), 6.54 - 6.43(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.68 - 3.58(m, 1H), 3.55 - 3.44(m, 1H), 3.42 - 3.31(m, 1H), 2.82 - 2.76(m, 1H), 2.62 - 2.52(m, 1H), 2.47 - 2.33(m, 5H), 2.32 - 2.19(m, 1H), 1.99 - 1.48(m, 5H).
LCMS m/z=417.2 [M+1]+
화합물 13은 구조 13-A 또는 13-B 중 하나의 이성질체이고, 핵자기 1H-1H NOESY분석을 거쳐, 화합물 13은 구조 13-A임을 확인하였다.
실시예 14:
4-((7S)-8-((5-메톡시-7-메틸-1H-인다졸-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산(화합물 14)
제1 단계: 5-메톡시-7-메틸-1H-인다졸-4-카르발데히드(14b)
5-메톡시-7-메틸-1-메탄술포닐-1H-인다졸(14a)(합성 방법은 CN114057692를 참조)(4.0 g, 12.64 mmol)을30 mL의 디클로로메탄에 용해시키고 반응 시스템을 -78℃로 냉각시키며 사염화티탄(9.0 g, 47.45 mmol)을 천천히 적가하고, 이 온도에서 5 min동안 계속 반응시키키며, 1,1-디클로로디메틸에테르(6.0 g, 52.19 mml)를 첨가하고 반응 시스템을 0℃로 천천히 가열하며 6 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 -40℃로 냉각시키고, 50 mL의 물을 천천히 적가하여 반응을 퀀칭시키며, 100 mL의 에틸아세테이트를 첨가하고 유기상을 분리해내며 에틸아세테이트(50 mL×5)로 추출하고 유기상을 병합하며, 100 mL의 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리 정제하여(먼저 에틸아세테이트/석유 에테르(v/v)=1:1로 세척한 후, 디클로로메탄/메탄올(v/v)=5:1로 세척함), 5-메톡시-7-메틸-1H-인다졸-4-카르발데히드(14b)(1.26 g, 수율: 52%)를 얻었다.
제2 단계: tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인다졸-1-카르복실레이트(14c)
5-메톡시-7-메틸-1H-인다졸-4-카르발데히드(14b)(1.10 g, 5.78 mmol)를 20 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카보네이트(Boc2O)(1.26 g, 5.78 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.15 g, 1.23 mmol)을 첨가하며 실온에서 30 min동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 50 mL의 에틸아세테이트를 첨가하며, 유기상을 0.5 mol/L의 염산 수용액 50 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리 정제하여(에틸아세테이트/석유 에테르(v/v)=3:1), tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인다졸-1-카르복실레이트(14c)(1.23 g, 수율: 73%)를 얻었다.
제3 단계: tert-부틸 5-메톡시-4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-1H-인다졸-1-카르복실레이트(14d)
tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인다졸-1-카르복실레이트(14c)(0.40 g, 1.38 mmol), 상기 조생성물인 메틸4-((7S)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조에이트[2f-b(부분입체 이성질체 2)]의 염산염(0.65 g) 및 4 분자체(100 mg)를 반응 플라스크에 첨가하고 빙초산(0.5 mL)과 디클로로에탄(10 mL)을 첨가한 후, 60℃까지 가열하고 16 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.88 g, 4.15 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 6 h동안 반응시켰다. 반응 시스템에 20 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 적가하고 불용물을 규조토로 여과하며 여과액을 수집하고 여과액을 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하며 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리 정제하여(에틸아세테이트/석유 에테르(v/v)=10:1-1:0), 조생성물인 tert-부틸 5-메톡시-4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-1H-인다졸-1-카르복실레이트(14d)(90 mg)를 얻었다.
LCMS m/z=550.2 [M+1] +
제4 단계: 4-((7S)-8-((5-메톡시-7-메틸-1H-인다졸-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산(화합물 14)
상기 조생성물인 tert-부틸 5-메톡시-4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-1H-인다졸-1-카르복실레이트(14d)(90 mg)에 고체 탄산칼륨(0.11 g, 0.796 mmol)을 첨가하고, 10 mL의 메탄올을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 3 h동안 환류 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하여 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 5 mL의 THF와 1 mL의 물의 혼합 용매에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(67 mg, 1.6 mmol)을 첨가한 후, 60℃까지 가열하고 2 h동안 교반하였다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 조생성물을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP+Gilson 281을 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Phenomenex C18(particle size: 10um)임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/물(10 mmol/L 중탄산암모늄 함유). 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 13% 기울기로 43%(용출 시간 13 min) 용출하고 동결 건조시켜 4-((7S)-8-((5-메톡시-7-메틸-1H-인다졸-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산(화합물 14)(10 mg, 화합물 14c로부터 계산된 2단계 수율: 3%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.17 - 8.01(m, 3H), 7.67 - 7.57(m, 2H), 7.07(s, 1H), 4.43 - 4.05(m, 2H), 4.02 - 3.85(m, 3H), 3.81(s, 3H), 3.25 - 3.03(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.24 - 1.70(m, 8H).
LCMS m/z=436.2 [M+1] +
화합물 14는 구조 14-A 또는 구조14-B 중 하나의 이성질체이다.
실시예 15:
4-((2S)-4-시클로프로필-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인다졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 15(부분입체 이성질체 1)]
제1 단계: 메틸4-((2S)-4-시클로프로필-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인다졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조에이트[15a(부분입체 이성질체 1)]
tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인다졸-1-카르복실레이트(14c)(0.40 g, 1.38 mmol), 상기 조생성물인 메틸4-((2S)-4-시클로프로필피페리딘-2-일)벤조에이트[5c(부분입체 이성질체 1)]의 말레산염(0.62 g) 및 4 분자체(100 mg)를 반응 플라스크에 첨가하고, 빙초산(0.5 mL)과 디클로로에탄(10 mL)을 첨가한 후, 60℃까지 가열하고 16 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.88 g, 4.15 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 6 h동안 반응시켰다. 반응 시스템에 20 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 적가하고 불용물을 규조토로 여과하며 여과액을 수집하고 여과액을디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하며 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리 정제하여(에틸아세테이트/석유 에테르(v/v)=10:1-1:0), 조생성물인 메틸4-((2S)-4-시클로프로필-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인다졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조에이트[15a(부분입체 이성질체 1)](102 mg)를 얻었다.
LCMS m/z=434.3 [M+1]+
최종 생성물인 화합물 5의 C1 및 C3 자리 수소의 1H-1H NOESY검증에 따르면, 화합물 15a(부분입체 이성질체 1)는 구조 15a-B이다.
제2 단계: 4-((2S)-4-시클로프로필-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인다졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 15(부분입체 이성질체 1)]
상기 조생성물인 메틸4-((2S)-4-시클로프로필-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인다졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조에이트[15a(부분입체 이성질체 1)](102 mg)에 고체 수산화나트륨(100 mg, 2.50 mmol)을 첨가하고, 5 mL의 메탄올과 5 mL의 물을 첨가한 후, 75℃까지 가열하고 0.5 h동안 환류 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 조생성물을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Phenomenex C18임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/10 mmol/L의 중탄산암모늄 함유 수용액. 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 15% 기울기로 45%(용출 시간 10 min) 용출하고 동결 건조시켜 4-((2S)-4-시클로프로필-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인다졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 15(부분입체 이성질체 1)](9 mg, 화합물 14c로부터 계산된 2단계 수율: 2%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.16 - 8.06(m, 2H), 7.98(s, 1H), 7.65 - 7.56(m, 2H), 7.06(s, 1H), 4.30 - 3.83(m, 3H), 3.79(s, 3H), 3.40 - 3.32(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.17 - 2.03(m, 1H), 1.99 - 1.76(m, 2H), 1.74 - 1.52(m, 1H), 1.09 - 0.93(m, 1H), 0.67 - 0.52(m, 1H), 0.50 - 0.36(m, 2H), 0.23 - 0.10(m, 2H).
LCMS m/z=420.2 [M+1]+
최종 생성물인 화합물 5(부분입체 이성질체 1)의 C1 및 C3 자리 수소의 1H-1H NOESY검증에 따르면, 화합물 15(부분입체 이성질체 1)는 구조 15-B이다.
실시예 16:
4-((2S,4R)-4-시클로프로필-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 16)
5-메톡시-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카브알데히드(16a)(합성 방법은 WO 2022028507을 참조)(165 mg, 0.868 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(260.78 mg, 2.6 mmol), (Boc)2O(227.0 mg, 1.04 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(5.3 mg, 0.043 mmol)을 차례로 첨가한 후, 실온에서 1 h동안 반응시켰다. 반응액에 50 mL의 디클로로메탄을 첨가하고, 유기상을 차례로 0.5 mol/L의 염산 수용액(30 mL×2)으로 세척하고 물(30 mL×2)로 세척하며 포화 염화나트륨 용액(30 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=3:1), 조생성물 1(0.22 g)을 얻었다. 상기 조생성물 1(70 mg)을 10 mL의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 메틸4-((2S)-4-시클로프로필피페리딘-2-일)벤조에이트[5c(부분입체 이성질체 1)]의 말레산염(91 mg), 고체 탄산수소나트륨(61 mg, 0.726 mmol) 및 0.02 mL의 아세트산을 차례로 첨가하며 실온에서 0.5 h동안 교반한 후, 70℃까지 가열하고 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(102 mg, 0.48 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응액에 50 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트(50 mL×2)로 추출하며, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(30 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=1:3), 조생성물(40 mg)을 얻고, 조생성물을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Phenomenex C18임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/10 mmol/L의 중탄산암모늄 함유 수용액. 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 35% 기울기로 65%(용출 시간 10 min) 용출하여 조생성물 2(8 mg)를 얻었다. 상기 조생성물 2(8 mg)를 2 mL의 메탄올 및 2 mL의 물의 혼합 용매에 용해시킨 다음, 고체 수산화나트륨(4 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 75℃까지 가열하고 2 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 1 mol/L의 염산 수용액으로 pH를 8로 조절하며, 조생성물을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Phenomenex C18임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/10 mmol/L의 중탄산암모늄 함유 수용액. 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 35% 기울기로 65%(용출 시간 10 min) 용출하여 4-((2S,4R)-4-시클로프로필-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 16)(4 mg, 수율: 3%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.00(s, 1H), 7.94 - 7.84(m, 2H), 7.48 - 7.36(m, 2H), 6.68(s, 1H), 4.20 - 3.70(m, 3H), 3.59(s, 3H), 3.23 - 3.09(m, 1H), 2.90 - 2.66(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.00 - 1.87(m, 1H), 1.81 - 1.66(m, 2H), 1.60 - 1.40(m, 1H), 0.96 - 0.78(m, 1H), 0.50 - 0.35(m, 1H), 0.34 - 0.20(m, 2H), 0.07 - -0.05(m, 2H).
LCMS m/z=420.3 [M+1]+
실시예 17:
4-((7S)-8-((5-메톡시-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산(화합물 17)
5-메톡시-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카브알데히드(16a)(0.1g, 0.526 mmol)를 10 mL의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 상기 조생성물인 메틸4-((7S)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조에이트[2f-b(부분입체 이성질체 2)]의 염산염(0.206 g), 고체 탄산수소나트륨(132.5 mg, 1.577 mmol)을 차례로 첨가하여 실온에서 0.5 h동안 교반한 후, 0.02 mL의 아세트산을 첨가하고 70℃까지 가열하고 6 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(222 mg, 1.048 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응액에 50 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트(60 mL×3)로 추출하며 유기상을 병합하고, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(40 mL×2)으로 세척하며 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리 정제하여(디클로로메탄:메탄올(v/v)=87:13) 조생성물(40 mg)을 얻고, 조생성물을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Phenomenex C18임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/10 mmol/L의 중탄산암모늄 함유 수용액. 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 50% 기울기로 80%(용출 시간 10 min) 용출하여 조생성물 2(11 mg)를 얻었다. 상기 조생성물 2(11 mg)를 3 mL의 메탄올 및 3 mL의 물의 혼합 용매에 용해시킨 다음, 고체 수산화나트륨(5 mg, 0.125 mmol)을 첨가하고 75℃까지 가열하고 2 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 1 mol/L의 염산 수용액으로 pH를 8로 조절하며, 조생성물을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Phenomenex C18임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/10 mmol/L의 중탄산암모늄 함유 수용액. 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 20% 기울기로 50%(용출 시간 10 min) 용출하여 4-((7S)-8-((5-메톡시-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산(화합물 17)(6 mg, 수율: 3%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.21(s, 1H), 8.16 - 8.09(m, 2H), 7.70 - 7.60(m, 2H), 6.89(s, 1H), 4.70 - 4.50(m, 1H), 4.45 - 4.26(m, 1H), 4.25 - 4.10(m, 1H), 4.04 - 3.85(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.55 - 3.40(m, 1H), 3.35 - 3.21(m, 1H), 2.58(s, 3H), 2.38 - 2.17(m, 1H), 2.10 - 1.93(m, 4H), 1.90 - 1.77(m, 3H).
LCMS m/z=436.3 [M+1] +
화합물 17은 구조 17-A 또는 17-B 중 하나의 이성질체이다.
실시예 18:
4-((2S,4R)-4-시클로프로필-1-((7-메틸-5-(프로프-2-인-1일)-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 18)
제1 단계: tert-부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-히드록시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(18b)
상기 조생성물인 메틸4-((2S)-4-시클로프로필피페리딘-2-일)벤조에이트[5c(부분입체 이성질체 1)]의 말레산염(1.37 g)을 50 mL의 에탄올에 용해시키고, tert-부틸 4-포르밀-5-히드록시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(18a)(합성 방법은 WO 2020016749를 참조)(1.0 g, 3.63 mmol)를 첨가하며, 64 mg의 Ir(CO)2acac를 첨가하여, 수소 가스를 3회 치환하고, 80℃까지 가열한 후 수소 벌브 분위기에서 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 100 mL의 디클로로메탄 및 100 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 수상을 100 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하고 유기상을 병합하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=20:1), tert-부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-히드록시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(18b)(0.54 g, 수율: 29%)를 얻었다.
제2 단계: tert-부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1H-인돌-1-카르복실레이트(18c)
tert-부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-히드록시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(18b)(0.54 g, 1.04 mmol)를 20 mL의 초건조 디클로로메탄에 용해시키고, N-페닐비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드(1.11 g, 3.11 mmol) 및 트리에틸아민(0.31 g, 3.06 mmol)을 차례로 첨가한 후, 40℃까지 가열하고 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=15:1), tert-부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1H-인돌-1-카르복실레이트(18c)(0.65 g, 수율: 96%)를 얻었다.
제3 단계: tert 부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-((E)-2-에톡시비닐)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(18d)
tert-부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1H-인돌-1-카르복실레이트(18c)(650 mg, 1.0 mmol)를 10 mL의 1,4-디옥산에 용해시키고, 2 mL의 물, 고체 탄산칼륨(690 mg, 4.99 mmol) 및 (E)-1-에톡시비닐-2-보론산피나콜에스테르(400 mg, 2.02 mmol)를 차례로 첨가하여 질소 가스를 3회 치환하며, 질소 가스 분위기에서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(CAS: 95464-05-4)(82 mg, 0.101 mmol)을 첨가하여 질소 가스를 3회 치환한 후, 80℃까지 가열하고, 질소 벌브 분위기에서 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 불용물을 여과막으로 여과하며, 여과액에 50 mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 분액 후 유기상을 50 mL의 물로 2회 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=15:1), tert 부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-((E)-2-에톡시비닐)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(18d)(400 mg, 수율: 70%)를 얻었다.
제4 단계: tert-부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-5-(2-옥소에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트(18e)
tert 부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-((E)-2-에톡시비닐)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(18d)(270 mg, 0.47 mmol)를 10 mL의 테트라히드로푸란 및 1 mL의 물에 용해시키고, 아이스 배스를 0℃까지 냉각시킨 후, 2.0 mL의 37% 농염산을 천천히 적가하고 실온으로 가열하고 2 h동안 반응시켰다. 반응액 아이스 배스를 0℃까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 적가하여 시스템 pH를 8로 조절하며, 50 mL의 에틸아세테이트 및 50 mL의 물을 첨가하고, 분액 후 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1), 조생성물인 tert-부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-5-(2-옥소에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트(18e)(150 mg)를 얻었다.
제5 단계: tert-부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-5-(프로프-2-인-1일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(18f)
상기 조생성물인 tert-부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-5-(2-옥소에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트(18e)(150 mg)를 5 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(77 mg, 0.56 mmol) 및 200 mg의 4 분자체를 첨가하여 질소 가스를 3회 치환하며, 아이스 배스를 0℃까지 냉각시키고 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(81 mg, 0.42 mmol)를 적가하여 질소 가스를 3회 치환하며 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 디클로로메탄 및 20 mL의 물을 첨가하며, 수상을 50 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하고 유기상을 병합하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=20:1), 조생성물인 tert-부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-5-(프로프-2-인-1일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(18f)(140 mg)를 얻었다.
제6 단계: 4-((2S,4R)-4-시클로프로필-1-((7-메틸-5-(프로프-2-인-1일)-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 18)
상기 조생성물인 tert-부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-5-(프로프-2-인-1일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(18f)(140 mg)를 8 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(180 mg, 1.3 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 5 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하여 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 8 mL의 THF와 2 mL의 물의 혼합 용매에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(63 mg, 1.5 mmol)을 첨가한 후, 60℃까지 가열하고 1 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 조생성물을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Phenomenex C18임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/물(0.05% 중탄산암모늄 함유). 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 22% 기울기로 52%(용출 시간 15 min) 용출하고 동결 건조시켜 4-((2S,4R)-4-시클로프로필-1-((7-메틸-5-(프로프-2-인-1일)-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 18)(15 mg, 화합물 18d로부터 계산된 3단계 수율: 7%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.04 - 7.91(m, 2H), 7.56 - 7.40(m, 2H), 7.20 - 7.07(m, 1H), 6.88(s, 1H), 6.38 - 6.22(m, 1H), 4.15 - 3.25(m, 5H), 3.11 - 2.95(m, 1H), 2.70 - 2.40(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.17 - 2.10(m, 1H), 1.99 - 1.83(m, 1H), 1.80 - 1.60(m, 2H), 1.47 - 1.29(m, 1H), 0.90 - 0.67(m, 1H), 0.53 - 0.35(m, 1H), 0.34 - 0.16(m, 2H), 0.10 - -0.10(m, 2H).
LCMS m/z=427.3 [M+1]+
실시예 19:
4-((7S)-8-((7-메틸-5-(프로프-2-인-1일)-1H-인돌-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산(화합물 19)
제1 단계: tert-부틸 5-히드록시-4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(19a)
상기 조생성물인 메틸4-((7S)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조에이트[2f-b(부분입체 이성질체 2)]의 염산염(1.425 g)을 50 mL의 에탄올에 용해시키고, tert-부틸 4-포르밀-5-히드록시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(18a)(합성 방법은 WO 2020016749를 참조)(1.0 g, 3.63 mmol)를 첨가하며, 63 mg의 Ir(CO)2acac를 첨가하여, 수소 가스를 3회 치환하고, 80℃까지 가열하며 수소 벌브 분위기에서 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 100 mL의 디클로로메탄 및 100 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 수상을 100 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하며 유기상을 병합하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1), tert-부틸 5-히드록시-4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(19a)(1.2 g, 수율: 62%)를 얻었다.
제2 단계: tert-부틸 4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1H-인돌-1-카르복실레이트(19b)
tert-부틸 5-히드록시-4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(19a)(1.2 g, 2.24 mmol)를 50 mL의 초건조 디클로로메탄에 용해시키고, N-페닐비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드(2.4 g, 6.72 mmol) 및 트리에틸아민(0.68 g, 6.72 mmol)을 각각 첨가한후, 40℃까지 가열하고 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1), tert-부틸 4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1H-인돌-1-카르복실레이트(19b)(1.3 g, 수율: 87%)를 얻었다.
제3 단계: tert-부틸 5-(2-에톡시비닐)-4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(19c)
tert-부틸 4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1H-인돌-1-카르복실레이트(19b)(920 mg, 1.38 mmol)를 15 mL의 1,4-디옥산에 용해시키고, 3 mL의 물, 고체 탄산칼륨(950 mg, 6.87 mmol) 및 (E)-1-에톡시비닐-2-보론산피나콜에스테르(550 mg, 2.78 mmol)를 차례로 첨가하여 질소 가스를 3회 치환하며, 질소 가스 분위기에서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(CAS: 95464-05-4)(110 mg, 0.135 mmol)을 첨가하여 질소 가스를 3회 치환하고, 80℃까지 가열한 후 질소 벌브 분위기에서 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 불용물을 여과막으로 여과하며, 여과액에 60 mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 분액 후 유기상을 60 mL의 물로 2회 세척하며 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=9:1), tert-부틸 5-(2-에톡시비닐)-4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(19c)(370 mg, 수율: 46%)를 얻었다.
제4 단계: tert-부틸 4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-5-(2-옥소에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트(19d)
tert-부틸 5-(2-에톡시비닐)-4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(19c)(0.37 g, 0.63 mmol)를 16 mL의 테트라히드로푸란 및 2 mL의 물에 용해시키고, 아이스 배스를 0℃까지 냉각시킨 후, 3.5 mL의 37% 농염산을 천천히 적가하고 실온으로 가열하고 2 h동안 반응시켰다. 반응액 아이스 배스를 0℃까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 적가하여 시스템 pH를 8로 조절하며, 50 mL의 에틸아세테이트 및 50 mL의 물을 첨가하고, 분액 후 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=8:1), 조생성물인 tert-부틸 4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-5-(2-옥소에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트(19d)(350 mg)를 얻었다.
제5 단계: tert-부틸 4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-5-(프로프-2-인-1일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(19e)
상기 조생성물인 tert-부틸 4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-5-(2-옥소에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트(19d)(150 mg)를 5 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(75 mg, 0.54 mmol) 및 200 mg의 4 분자체를 첨가하여 질소 가스를 3회 치환하며, 아이스 배스를 0℃까지 냉각시키고, 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(78 mg, 0.40 mmol)를 적가하여 질소 가스를 3회 치환하며 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 디클로로메탄 및 20 mL의 물을 첨가하며, 수상을 50 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하고 유기상을 병합하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=20:1), 조생성물인 tert-부틸 4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-5-(프로프-2-인-1일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(19e)(120 mg)를 얻었다.
제6 단계: 4-((7S)-8-((7-메틸-5-(프로프-2-인-1일)-1H-인돌-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산(화합물 19)
상기 조생성물인 tert-부틸 4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-5-(프로프-2-인-1일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(19e)(120 mg)를 8 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(150 mg, 1.09 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 5 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하여 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 8 mL의 THF와 2 mL의 물의 혼합 용매에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(53 mg, 1.26 mmol)을 첨가한 후, 60℃까지 가열하고 1 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 조생성물을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Phenomenex C18임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/물(0.05% 중탄산암모늄 함유). 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 25% 기울기로 55%(용출 시간 15 min) 용출하고 동결 건조시켜 4-((7S)-8-((7-메틸-5-(프로프-2-인-1일)-1H-인돌-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산(화합물 19)(10 mg, 화합물 19c로부터 계산된 3단계 수율: 8%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.15 - 8.06(m, 2H), 7.69 - 7.59(m, 2H), 7.30 - 7.24(m, 1H), 7.08 - 6.99(m, 1H), 6.55 - 6.45(m, 1H), 4.20 - 3.45(m, 7H), 3.04 - 2.81(m, 2H), 2.52 - 2.44(m, 3H), 2.30 - 2.26(m, 1H), 2.20 - 1.59(m, 8H).
LCMS m/z=443.3 [M+1]+
화합물 19는 구조 19-A 또는 19-B 중 하나의 이성질체이다.
실시예 20:
4-((7S)-8-((5-에티닐-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산(화합물 20)
제1 단계: tert-부틸 4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트(20a)
tert-부틸 4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1H-인돌-1-카르복실레이트(19b)(280 mg, 0.42 mmol) 및 6 mL의 초건조 DMF를 밀봉관에 첨가하고 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(CAS: 95464-05-4)(34 mg, 0.042 mmol), CuI(16 mg, 0.084 mmol), Cs2CO3(410 mg, 1.26 mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌(120 mg, 1.22 mmol)을 첨가하여 질소 가스를 3회 치환하며, 80℃까지 가열한 후 질소 가스 분위기에서 8 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 80 mL의 에틸아세테이트 및 100 mL의 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하며, 분액 후 수상을 50 mL의 에틸아세테이트로 2회 추출하고 유기상을 병합하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=15:1), tert-부틸 4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트(20a)(90 mg, 수율: 35%)를 얻었다.
LCMS m/z=615.3 [M+1]+
제2 단계: 4-((7S)-8-((5-에티닐-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산(화합물 20)
tert-부틸 4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트(20a)(90 mg, 0.15 mmol)를 6 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(100 mg, 0.72 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 2 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 반응액에 2 mL의 물 및 수산화리튬 일수화물(63 mg, 1.50 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 1 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 조생성물을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Phenomenex C18임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/물(10 mmol/L 중탄산암모늄 함유). 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 25% 기울기로 55%(용출 시간 10 min) 용출하고 동결 건조시켜 4-((7S)-8-((5-에티닐-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산(화합물 20)(20 mg, 수율: 31%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.55 - 7.46(m, 2H), 7.38 - 7.30(m, 2H), 7.23 - 7.17(m, 1H), 6.77(s, 1H), 6.45 - 6.35(m, 1H), 5.90 - 5.82(m, 1H), 5.76 - 5.60(m, 2H), 5.15 - 4.96(m, 2H), 4.40 - 4.24(m, 1H), 4.00 - 3.80(m, 2H), 3.68 - 3.55(m, 1H), 3.10 - 2.95(m, 1H), 2.48 - 2.32(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.10 - 1.86(m, 6H).
LCMS m/z=429.2 [M+1]+
화합물 20은 구조 20-A 또는 구조 20-B 중 하나의 이성질체이다.
실시예 21:
4-((7S)-8-((7-메틸-5-(프로프-1-인-1-일)-1H-인돌-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산(화합물 21)
제1 단계: tert-부틸 4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-5-(프로프-1-인-1-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(21a)
tert-부틸 4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1H-인돌-1-카르복실레이트(19b)(100 mg, 0.15 mmol) 및 5 mL의 초건조 DMF를 밀봉관에 첨가하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(CAS: 95464-05-4)(12 mg, 0.015 mmol), CuI(6 mg, 0.032 mmol), 고체 탄산세슘(150 mg, 0.46 mmol) 및 1-(트리메틸실릴)프로핀(50 mg, 0.45 mmol)을 첨가하여 질소 가스를 3회 치환하며, 80℃까지 가열한 후 질소 가스 분위기에서 7 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 80 mL의 에틸아세테이트 및 100 mL의 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하며, 분액 후 수상을 50 mL에틸아세테이트로 2회 추출하고 유기상을 병합하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=15:1), tert-부틸 4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-5-(프로프-1-인-1-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(21a)(80 mg, 수율: 96%)를 얻었다.
LCMS m/z=557.3 [M+1]+
제2 단계: 4-((7S)-8-((7-메틸-5-(프로프-1-인-1-일)-1H-인돌-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산(화합물 21)
tert-부틸 4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-5-(프로프-1-인-1-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(21a)(80 mg, 0.14 mmol)를 6 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(97 mg, 0.7 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 4 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 반응액에 2 mL의 물 및 수산화리튬 일수화물(59 mg, 1.4 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 1 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 조생성물을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Phenomenex C18임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/물(10 mmol/L 중탄산암모늄 함유). 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 15% 기울기로 45%(용출 시간 10 min) 용출하고 동결 건조시켜 4-((7S)-8-((7-메틸-5-(프로프-1-인-1-일)-1H-인돌-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산(화합물 21)(40 mg)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.20 - 8.07(m, 2H), 7.71 - 7.60(m, 2H), 7.34 - 7.24(m, 1H), 7.00(s, 1H), 6.29(br.s, 1H), 4.67 - 4.10(m, 3H), 4.00 - 3.80(m, 2H), 3.40 - 3.27(m, 1H), 3.26 - 3.15(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.35 - 2.12(m, 1H), 2.05(s, 3H), 2.03 - 1.87(m, 4H), 1.87 - 1.70(m, 3H).
LCMS m/z=443.3 [M+1]+
화합물 21은 구조 21-A 또는 구조 21-B 중 하나의 이성질체이다.
실시예 22:
4-((7S)-8-((5-(시클로프로필에티닐)-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산(화합물 22)
제1 단계: tert-부틸 5-(시클로프로필에티닐)-4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(22a)
tert-부틸 4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1H-인돌-1-카르복실레이트(19b)(150 mg, 0.225 mmol) 및 5 mL의 초건조 DMF를 밀봉관에 첨가하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(CAS: 95464-05-4)(18 mg, 0.0225 mmol), CuI(8.4 mg, 0.044 mmol), 고체 탄산세슘(220 mg, 0.68 mmol) 및 에티닐시클로프로판(44 mg, 0.67 mmol)을 첨가하여 질소 가스를 3회 치환하며, 80℃까지 가열한 후 질소 가스 분위기에서 7 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 80 mL의 에틸아세테이트 및 100 mL의 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하며, 분액 후 수상을 50 mL의 에틸아세테이트로 2회 추출하고 유기상을 병합하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=15:1), tert-부틸 5-(시클로프로필에티닐)-4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(22a)(120 mg, 수율: 92%)를 얻었다.
LCMS m/z=583.3 [M+1]+
제2 단계: 4-((7S)-8-((5-(시클로프로필에티닐)-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산(화합물 22)
tert-부틸 5-(시클로프로필에티닐)-4-(((7S)-7-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(22a)(120 mg, 0.21 mmol)를 6 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(150 mg, 1.09 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 5 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 반응액에 2 mL의 물 및 수산화리튬 일수화물(88 mg, 2.1 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 1 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 조생성물을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Phenomenex C18임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/물(10 mmol/L 중탄산암모늄 함유). 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 25%의 기울기로 55%(용출 시간 10 min) 용출하고 동결 건조시켜 4-((7S)-8-((5-(시클로프로필에티닐)-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)벤조산(화합물 22)(40 mg, 수율: 41%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.24 - 8.06(m, 2H), 7.80 - 7.60(m, 2H), 7.35 - 7.25(m, 1H), 6.99(s, 1H), 6.22(s, 1H), 4.60 - 4.43(m, 1H), 4.40 - 4.25(m, 1H), 4.23 - 4.10(m, 1H), 4.03 - 3.85(m, 2H), 3.40 - 3.12(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.35 - 2.15(m, 1H), 2.08 - 1.90(m, 4H), 1.87 - 1.72(m, 3H), 1.60 - 1.45(m, 1H), 1.05 - 0.90(m, 2H), 0.87 - 0.70(m, 2H).
LCMS m/z=469.3 [M+1]+
실시예 23:
4-((2S,4R)-4-시클로프로필-1-((7-메틸-5-(프로프-1-인-1-일)-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 23)
제1 단계: tert-부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-5-(프로프-1-인-1-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(23a)
tert-부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1H-인돌-1-카르복실레이트(18c)(150 mg, 0.23 mmol) 및 5 mL의 초건조 DMF를 밀봉관에 첨가하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(CAS: 95464-05-4)(19 mg,0.024 mmol), CuI(9 mg, 0.047 mmol), 고체 탄산세슘(220 mg, 0.68 mmol) 및 1-(트리메틸실릴)프로핀(77 mg, 0.69 mmol)을 첨가하여 질소 가스를 3회 치환하며, 80℃까지 가열한 후 질소 가스 분위기에서 6 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 80 mL의 디클로로메탄 및 100 mL의 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 분액 후 수상을 50 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하고 유기상을 병합하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=15:1), tert-부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-5-(프로프-1-인-1-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(23a)(100 mg, 수율: 80%)를 얻었다.
LCMS m/z=541.4 [M+1]+
제2 단계: 4-((2S,4R)-4-시클로프로필-1-((7-메틸-5-(프로프-1-인-1-일)-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 23)
tert-부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-5-(프로프-1-인-1-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(23a)(100 mg, 0.185 mmol)를 6 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(120 mg, 0.87 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 4 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 반응액에 2 mL의 물 및 수산화리튬 일수화물(76 mg, 1.81 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 1 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 조생성물을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Phenomenex C18임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/물(10 mmol/L 중탄산암모늄 함유). 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 25%의 기울기로 55%(용출 시간 10 min) 용출하고 동결 건조시켜 4-((2S,4R)-4-시클로프로필-1-((7-메틸-5-(프로프-1-인-1-일)-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 23)(35 mg, 수율: 44%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.20 - 8.07(m, 2H), 7.70 - 7.57(m, 2H), 7.34 - 7.25(m, 1H), 7.00(s, 1H), 6.27(br.s, 1H), 4.45 - 4.03(m, 3H), 3.45 - 3.31(m, 1H), 3.14 - 2.90(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.17 - 1.80(m, 6H), 1.77 - 1.50(m, 1H), 1.15 - 0.95(m, 1H), 0.70 - 0.52(m, 1H), 0.52 - 0.35(m, 2H), 0.25 - 0.06(m, 2H).
LCMS m/z=427.3 [M+1]+
실시예 24:
4-((2S,4R)-4-시클로프로필-1-((5-에티닐-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 24)의 트리플루오로아세트산염
제1 단계: tert-부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트(24a)
tert-부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1H-인돌-1-카르복실레이트(18c)(150 mg, 0.23 mmol) 및 5 mL 초건조 DMF를 밀봉관에 첨가하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(CAS: 95464-05-4)(19 mg, 0.024 mmol), CuI(9 mg, 0.047 mmol), 고체 탄산세슘(220 mg, 0.68 mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌(68 mg, 0.69 mmol)을 첨가하여 질소 가스를 3회 치환하며, 80℃까지 가열한 후 질소 가스 분위기에서 6 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 80 mL의 디클로로메탄 및 100 mL의 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 분액 후 수상을 50 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하고 유기상을 병합하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=15:1), tert-부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트(24a)(70 mg, 수율: 51%)를 얻었다.
LCMS m/z=599.5 [M+1]+
제2 단계: 4-((2S,4R)-4-시클로프로필-1-((5-에티닐-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 24)의 트리플루오로아세트산염
tert-부틸 4-((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트(24a)(70 mg, 0.117 mmol)를 6 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(83 mg, 0.6 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 2 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 반응액에 2 mL의 물 및 수산화리튬 일수화물(50 mg, 1.19 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 1 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 조생성물을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Phenomenex C18임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산 함유 수용액. 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 10% 기울기로 40%(용출 시간은 10 min임) 용출하고 동결 건조시켜 4-((2S,4R)-4-시클로프로필-1-((5-에티닐-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 24)의 트리플루오로아세트산염(46 mg)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.64 - 7.56(m, 2H), 7.48 - 7.40(m, 2H), 7.32 - 7.26(m, 1H), 6.87 - 6.83(m, 1H), 6.55 - 6.50(m, 1H), 5.97 - 5.87(m, 1H), 5.85 - 5.68(m, 2H), 5.15 - 5.04(m, 1H), 5.02 - 4.92(m, 1H), 4.24 - 4.05(m, 1H), 3.85 - 3.72(m, 1H), 2.90 - 2.70(m, 1H), 2.40 - 2.10(m, 6H), 1.44 - 1.26(m, 1H), 0.95 - 0.78(m, 1H), 0.67 - 0.50(m, 2H), 0.40 - 0.20(m, 2H).
LCMS m/z=413.3 [M+1]+
실시예 25:
4-((2S,4R)-4-시클로프로필-1-((5-(시클로프로필에티닐)-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 25)
제1 단계: tert-부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-(시클로프로필에티닐)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(25a)
tert-부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1H-인돌-1-카르복실레이트(18c)(150 mg, 0.23 mmol) 및 5 mL 초건조 DMF를 밀봉관에 첨가하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(CAS: 95464-05-4)(19 mg, 0.024 mmol), CuI(9 mg, 0.047 mmol), 고체 탄산세슘(220 mg, 0.68 mmol) 및 에티닐시클로프로판(45 mg, 0.69 mmol)을 첨가하여 질소 가스를 3회 치환하며, 80℃까지 가열한 후 질소 가스 분위기에서 6 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 80 mL의 디클로로메탄 및 100 mL의 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 분액 후 수상을 50 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하고 유기상을 병합하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한 후 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=15:1), tert-부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-(시클로프로필에티닐)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(25a)(100 mg, 수율: 77%)를 얻었다.
LCMS m/z=567.5 [M+1]+
제2 단계: 4-((2S,4R)-4-시클로프로필-1-((5-(시클로프로필에티닐)-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 25)
tert-부틸 4-(((2S,4R)-4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-(시클로프로필에티닐)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(25a)(100 mg, 0.177 mmol)를 6 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(120 mg, 0.868 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 5 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 반응액에 2 mL의 물 및 수산화리튬 일수화물(76 mg, 1.81 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 1 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 조생성물을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Phenomenex C18임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/물(10 mmol/L 중탄산암모늄 함유). 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 25%의 기울기로 55%(용출 시간 10 min) 용출하고 동결 건조시켜 4-((2S,4R)-4-시클로프로필-1-((5-(시클로프로필에티닐)-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 25)(61 mg, 수율: 76%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.20 - 8.09(m, 2H), 7.73 - 7.60(m, 2H), 7.34 - 7.24(m, 1H), 6.97(s, 1H), 6.19(br.s, 1H), 4.45 - 4.00(m, 3H), 3.47 - 3.32(m, 1H), 3.10 - 2.87(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.17 - 1.82(m, 3H), 1.79 - 1.42(m, 2H), 1.13 - 0.85(m, 3H), 0.84 - 0.53(m, 3H), 0.50 - 0.36(m, 2H), 0.24 - 0.10(m, 2H).
LCMS m/z=453.3 [M+1]+
실시예 26:
4-(2S)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-페닐피페리딘-2-일)벤조산[화합물 26(부분입체 이성질체 1)]
제1 단계: 메틸 4-((2S)-4-페닐피페리딘-2-일)벤조에이트[26a(부분입체 이성질체 1)]의 말레산염
벤질(S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 5.44 mmol)(1a)(합성 방법은 WO 2020016749를 참조)를 50 mL의 초건조 THF에 첨가하고, 질소 가스 보호 하에 -70℃까지 냉각시키며, 2 mol/L의 리튬디이소프로필아미드의 테트라히드로푸란 용액(3.5 mL, 2.0 mol/L)을 천천히 적가하고 계속하여 -70℃에서 60 min동안 교반하며, N-페닐비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드(2.33 g, 6.53 mmol)를 첨가하고 계속하여 -70℃에서 1 h동안 교반한 후, 실온으로 천천히 가열하고 2 h동안 교반하였다. 반응 시스템에 50 mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 30 mL의 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하며 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리하고 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1), 조생성물 1(2.1 g)을 얻었다. 조생성물 1(1.2 g)을 10 mL의 DME와 10 mL의 물에 용해시키고 페닐보론산(0.50 g, 4.1 mmol), 고체 탄산나트륨(0.64 g, 6.04 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.35 g, 0.30 mmol)을 차례로 첨가하여 질소 가스를 3회 치환하며, 80℃까지 가열하고 6 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 20 mL의 물을 첨가하며 50 mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1), 조생성물 2(0.35 g)를 얻었다. 조생성물 2(350 mg)를 5 mL의 메탄올에 용해시키고, 0.1 g의 10% 탄소 담지 팔라듐을 첨가하여 수소 가스를 3회 치환하며 수소 벌브 분위기에서 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 여과하고 여과액을 감압 농축하여 메틸 4-((2S)-4-페닐피페리딘-2-일)벤조에이트[26a(부분입체 이성질체 1)](0.133 g)를 얻었다. 메틸 4-((2S)-4-페닐피페리딘-2-일)벤조에이트[26a(부분입체 이성질체 1)](133 mg, 0.45 mmol)를 5 mL의 이소프로필아세테이트에 용해시키고, 말레산(52 mg, 0.45 mmol)을 첨가하며 실온에서 1 h동안 교반한 후, 반응 시스템을 감압 농축하여 조생성물인 메틸 4-((2S)-4-페닐피페리딘-2-일)벤조에이트[26a(부분입체 이성질체 1)]의 말레산염(208 mg)을 얻었다.
화합물 26a(부분입체 이성질체 1)는 구조 26a-A 또는 구조 26a-B 중 하나의 이성질체이다.
제2 단계: tert-부틸 5-메톡시-4-(((2S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-페닐피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[26b(부분입체 이성질체 1)]
상기 조생성물인 메틸 4-((2S)-4-페닐피페리딘-2-일)벤조에이트[26a(부분입체 이성질체 1)]의 말레산염(208 mg)을 10 mL의 에탄올에 용해시키고, tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(0.16 g, 0.55 mmol)(합성 방법은 WO 2015009616을 참조)를 첨가하며, 16 mg의 Ir(CO)2acac를 첨가하여 수소 가스를 3회 치환한 후, 수소 벌브 분위기에서 80℃까지 가열하고 19 h동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류 물질에 20 mL의 물을 첨가하며, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8로 조절하고 50 mL의 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 20 mL의 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리하고 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1), tert-부틸 5-메톡시-4-(((2S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-페닐피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[26b(부분입체 이성질체 1)](141 mg, 수율: 45%)를 얻었다.
LCMS m/z=569.2 [M+1]+
화합물 26b(부분입체 이성질체 1)는 구조 26b-A 또는 26b-B 중 하나의 이성질체이다.
제3 단계: 4-(2S)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-페닐피페리딘-2-일)벤조산[화합물 26(부분입체 이성질체 1)]
tert-부틸 5-메톡시-4-(((2S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-페닐피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[26b(부분입체 이성질체 1)](0.141 g, 0.248 mmol)를 8 mL의 메탄올에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(100 mg, 2.38 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 4 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 2 mL의 물을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 2 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 2 mol/L의 염산 수용액으로 pH를 7로 조절하며 감압 농축하고, 조생성물을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Phenomenex C18임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/10 mmol/L의 중탄산암모늄 함유 수용액. 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 8% 기울기로 38%(용출 시간은 15 min임) 용출하고 동결 건조시켜 4-(2S)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-페닐피페리딘-2-일)벤조산[화합물 26(부분입체 이성질체 1)](46 mg, 수율: 41%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.25 - 8.09(m, 2H), 7.78 - 7.60(m, 2H), 7.40 - 7.11(m, 6H), 6.77(s, 1H), 6.35(s, 1H), 4.65 - 4.30(m, 2H), 4.19 - 4.00(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.68 - 3.52(m, 1H), 3.45 - 3.32(m, 1H), 3.22 - 3.04(m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.44 - 1.95(m, 4H).
LCMS m/z=455.2 [M+1]+
화합물 26(부분입체 이성질체 1)은 구조 26-A 또는 구조 26-B 중 하나의 이성질체이다.
실시예 27:
(R)-4-(4-시클로프로필-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페라진-2-일)벤조산(화합물 27-A)
(S)-4-(4-시클로프로필-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페라진-2-일)벤조산(화합물 27-B)
제1 단계: 메틸 4-(피라진-2-일)벤조에이트(27b)
클로로피라진(10.0 g, 87.3 mmol)을 50 mL의 1,4-디옥산과 10ml의 물에 용해시키고, (4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(27a)(17.28 g, 96.02 mmol), 무수 인산칼륨(24.13 g, 113.68 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(CAS: 95464-05-4)(7.13 g, 8.80 mmol)을 차례로 첨가하여 질소 가스를 3회 치환하며, 질소 가스 분위에서 100℃까지 가열하고 12 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 20 mL의 물을 첨가하며 100 mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=3:1), 메틸 4-(피라진-2-일)벤조에이트(27b)(5.1 g, 수율: 27%)를 얻었다.
LCMS m/z=215.1 [M+1] +
제2 단계: 메틸 4-(피페라진-2-일)벤조에이트(27c)
메틸 4-(피라진-2-일)벤조에이트(27b)(2.0 g, 9.34 mmol)를 20 mL의 아세트산에 용해시키고, 팔라듐(II)아세테이트(0.42 g, 1.87 mmol)를 첨가하여 수소 가스를 3회 치환하며 수소 벌브 분위기에서 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 여과하고 여과액을 감압 농축하여 조생성물인 메틸 4-(피페라진-2-일)벤조에이트(27c)(2.4 g)를 얻었다.
제3 단계: tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(27d)
상기 조생성물인 메틸 4-(피페라진-2-일)벤조에이트(27c)(2.4 g)를 10 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 고체 탄산수소나트륨(2.24 g, 26.7 mmol)을 첨가하며 실온에서 1 h동안 교반한 후, 디에틸옥살레이트(1.96 g, 13.41 mmol)를 첨가하고 실온에서 19 h동안 반응시킨 후, Boc무수물(2.53 g, 11.59 mmol)을 첨가하고 실온에서 19 h동안 반응시켰다. 반응액에 30 mL의 물을 첨가하고, 100 mL의 에틸아세테이트로 추출하며, 분액 후 유기상을 50 mL의 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하여, 조생성물인 tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(27d)(350 mg)를 얻었다.
제4 단계: tert-부틸 2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(27e)
상기 조생성물인 tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(27d)(350 mg)를 15 mL의 메탄올에 용해시키고, 5 mL의 물을 첨가하며 고체 수산화나트륨(0.33 g, 8.25 mmol)을 첨가한 후, 70℃까지 가열하고 19 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 1 mol/L의 염산 수용액으로 pH를 5로 조절하며, 반응액을 감압 농축하고, 5 mL의 메탄올및 5 mL의 디클로로메탄을 첨가하며, (트리메틸실릴)디아조메탄(0.47 g, 4.12 mmol)을 천천히 첨가하고 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리하고 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=1 :1), tert-부틸 2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(27e)(0.25 g, 화합물 27b로부터 계산된 3단계 수율: 8%)를 얻었다.
LCMS m/z=321.1 [M+1] +
제5 단계: tert-부틸 4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(27f)
tert-부틸 2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(27e)(130 mg, 0.41 mmol)를 5 mL의 메탄올에 용해시키고, 아세트산(0.24 g, 4.0 mmol), (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란(86 mg, 0.49 mmol) 및 소듐시아노보로하이드리드(39 mg, 0.62 mmol)를 차례로 첨가하여 질소 가스를 3회 치환하며, 질소 가스 분위기에서 70℃까지 가열하고 4 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 9로 조절하며, 30 mL의 물을 첨가하고 40 mL의 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 30 mL의 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=3:1), tert-부틸 4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(27f)(0.15 g, 수율: >99%)를 얻었다.
LCMS m/z=361.1 [M+1]+
제6 단계: tert-부틸 4-((4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(27g)
tert-부틸 4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(27f)(150 mg, 0.42 mmol)를 5 mL의 에틸아세테이트에 용해시키고, 2 mol/L의 염산 에틸아세테이트용액(4 mL)을 첨가하며 실온에서 2 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8로 조절하고 10 mL의 물을 첨가하며 20 mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 잔류 물질을 5 mL의 DCE에 용해시키고, tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(0.12 g, 0.42 mmol)(합성 방법은 WO 2015009616을 참조) 및 아세트산(0.13 g, 2.17 mmol)을 첨가하며 실온에서 2 h동안 반응시킨 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(260 mg, 1.23 mmol)를 첨가하고 실온에서 19 h동안 반응시켰다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8로 조절하고 30 mL의 물을 첨가하며 40 mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 30 mL의 물로 세척하며 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=5 :1), tert-부틸 4-((4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(27g)(0.075 g, 수율: 33%)를 얻었다.
LCMS m/z=534.3 [M+1]+
제7 단계: (R)-4-(4-시클로프로필-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페라진-2-일)벤조산(화합물 27-A)
(S)-4-(4-시클로프로필-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페라진-2-일)벤조산(화합물 27-B)
tert-부틸 4-((4-시클로프로필-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(27g)(0.075 g, 0.14 mmol)를 4 mL의 메탄올에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(59 mg, 1.41 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 4 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 1 mL의 물을 첨가하며, 80℃까지 가열하고 2 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고, 2 mol/L의 염산 수용액으로 pH를 8로 조절하고 감압 농축하며, 조생성물을 키랄 분리한다(기기 및 제조 칼럼: Waters 150 SFC를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Chiralpak Column임). 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 초임계 이산화탄소/메탄올 및 아세토니트릴의 혼합 용매(0.1% 암모니아수 함유). 기울기 용리 방법: 메탄올 및 아세토니트릴의 혼합 용매(0.1% 암모니아수 함유)를40% 아이소크라틱으로 용출하고 동결 건조한 후, 샘플을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 C18 packing material임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/10 mmol/L의 중탄산암모늄 함유 수용액. 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 8% 기울기로 38%(용출 시간 15 min) 용출하고 동결 건조시켜 4-(4-시클로프로필-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페라진-2-일)벤조산의 키랄 이성질체 1(화합물 27-1)(16 mg, 수율: 27%) 및 키랄 이성질체 2(화합물 27-2)(18 mg, 수율: 31%)를 얻었다.
화합물 27 키랄 이성질체의 분석 방법:
기기: SHIMADZU LC-30AD sf, 크로마토그래픽 칼럼: Chiralcel AD-3, 규격: 50 mm × 4.6 mm, 3 μm, 이동상 A: 초임계 CO2, 이동상 B: 0.05% 디에틸아민 함유 메탄올 용액, 칼럼 온도: 35℃, 유속: 3 mL/min, 파장: 220 nm, 용리 절차: 이동상 A:B=95:5-60:40.
화합물 27-1의 유지 시간: 2.149 min;
화합물 27-2의 유지 시간: 2.556 min.
화합물 27-1의 핵자기 스펙트럼:
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.06 - 7.96(m, 2H), 7.62 - 7.48(m, 2H), 7.20 -7.12(m, 1H), 6.63(s, 1H), 6.29 - 6.22(m, 1H), 4.10 - 3.85(m, 2H), 3.78 - 3.60(m, 4H), 3.15 - 2.73(m, 4H), 2.72 - 2.45(m, 2H), 2.38(s, 3H), 1.74 - 1.63(m, 1H), 0.48 - 0.30(m, 4H).
LCMS m/z=420.2 [M+1]+
화합물 27-2의 핵자기 스펙트럼:
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.06 - 7.96(m, 2H), 7.62 - 7.48(m, 2H), 7.20 -7.13(m, 1H), 6.63(s, 1H), 6.29 - 6.22(m, 1H), 4.13 - 3.87(m, 2H), 3.80 - 3.60(m, 4H), 3.15 - 2.74(m, 4H), 2.72 - 2.45(m, 2H), 2.38(s, 3H), 1.74 - 1.63(m, 1H), 0.48 - 0.30(m, 4H).
LCMS m/z=420.2 [M+1]+
화합물 27-1 및 화합물 27-2는 각각 화합물 27-A 및 화합물 27-B 중 하나의 키랄 이성질체이다.
실시예 28:
4-((2S)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 28(부분입체 이성질체 1)]의 트리플루오로아세트산염
제1 단계: 메틸 4-((2S)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-2-일)벤조에이트[28a(부분입체 이성질체 1)]의 말레산염
벤질(S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 5.44 mmol)(1a)(합성 방법은 WO 2020016749를 참조)를 50 mL의 초건조 THF에 첨가하고, 질소 가스 보호 하에 -70℃까지 냉각시키며, 2 mol/L의 리튬디이소프로필아미드의 테트라히드로푸란 용액(3.5 mL, 2.0 mol/L)을 천천히 적가하고 계속하여 -70℃에서 60 min동안 교반하며, N-페닐비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드(2.33 g, 6.53 mmol)를 첨가하고 계속하여 -70℃에서 1 h동안 교반한 후, 실온으로 천천히 가열하고 2 h동안 교반하였다. 반응 시스템에 50 mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 30 mL의 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하며 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리하고 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1), 조생성물 1(2.1 g)을 얻었다. 조생성물 1(1.0 g)을 8 mL의 DME와 8 mL의 물에 용해시키고, 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.50 g, 2.38 mmol), 고체 탄산나트륨(0.64 g, 6.04 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.23 g, 0.20 mmol)을 차례로 첨가하여 질소 가스를 3회 치환하고, 80℃까지 가열하고 6 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 30 mL의 물을 첨가하며 50 mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1), 조생성물 2(0.81 g)를 얻었다. 조생성물 2(810 mg)를 15 mL의 메탄올에 용해시키고, 0.3 g의 10% 탄소 담지 팔라듐을 첨가하여 수소 가스를 3회 치환하며 수소 벌브 분위기에서 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 여과하고 여과액을 감압 농축하여 메틸 4-((2S)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-2-일)벤조에이트[28a(부분입체 이성질체 1)](0.51 g)를 얻었다. 메틸 4-((2S)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-2-일)벤조에이트[28a(부분입체 이성질체 1)](150 mg, 0.49 mmol)를 3 mL의 이소프로필아세테이트에 용해시키고, 말레산(57 mg, 0.49 mmol)을 첨가하며 실온에서 1 h동안 교반한 후, 반응 시스템을 감압 농축하여 조생성물인 메틸 4-((2S)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-2-일)벤조에이트[28a(부분입체 이성질체 1)]의 말레산염(220 mg)을 얻었다.
화합물 28a(부분입체 이성질체 1)는 구조 28a-A 또는 구조 28a-B 중 하나의 이성질체이다.
제2 단계: tert-부틸 5-메톡시-4-(((2S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[28b(부분입체 이성질체 1)]
조생성물인 메틸 4-((2S)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-2-일)벤조에이트[28a(부분입체 이성질체 1)]의 말레산염(220 mg)을 5 mL의 에탄올에 용해시키고, tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(0.11 g, 0.38 mmol)(합성 방법은 WO 2015009616을 참조)를 첨가하며, 85 mg의 Ir(CO)2acac를 첨가하여 수소 가스를 3회 치환한 후, 수소 벌브 분위기에서 80℃까지 가열하고 19 h동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류 물질에 20 mL의 물을 첨가하며, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8로 조절하고 50 mL의 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 20 mL의 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리하고 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1), tert-부틸 5-메톡시-4-(((2S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[28b(부분입체 이성질체 1)](110 mg, 수율: 50%)를 얻었다.
LCMS m/z=577.3 [M+1]+
화합물 28b(부분입체 이성질체 1)는 구조 28b-A 또는 28b-B 중 하나의 이성질체이다.
제3 단계: 4-((2S)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 28(부분입체 이성질체 1)]의 트리플루오로아세트산염
tert-부틸 5-메톡시-4-(((2S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[28b(부분입체 이성질체 1)](0.11 g, 0.19 mmol)를 5 mL의 메탄올에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(80 mg, 1.91 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 4 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 5 mL의 물을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 2 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 2 mol/L의 염산 수용액으로 pH를 7로 조절하며 감압 농축하고, 조생성물을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Phenomenex C18임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 메탄올 및 디메틸술폭시드로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산 함유 수용액. 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 10% 기울기로 40%(용출 시간 10 min) 용출하고 동결 건조시켜 4-((2S)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-2-일)벤조산[화합물 28(부분입체 이성질체 1)]의 트리플루오로아세트산염(36 mg)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.30 - 8.15(m, 2H), 7.80 - 7.65(m, 2H), 7.37 - 7.27(m, 1H), 6.80 - 6.70(m, 1H), 6.38 - 6.30(m, 1H), 4.60 - 4.47(m, 1H), 4.40 - 4.30(m, 1H), 4.22 - 4.10(m, 1H), 4.00 - 3.86(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.68 - 3.54(m, 1H), 3.42 - 3.26(m, 3H), 2.51(s, 3H), 2.24 - 2.12(m, 1H), 2.07 - 1.92(m, 1H), 1.91 - 1.20(m, 8H).
LCMS m/z=463.2 [M+1]+
화합물 28(부분입체 이성질체 1)은 구조 28-A 또는 28-B 중 하나의 이성질체이다.
실시예 29:
4-((2S,4S)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 29)의 트리플루오로아세트산염
제1 단계: 벤질(2S,4S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(29a)
벤질(S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(1a)(3.03 g, 8.25 mmol)(합성 방법은 WO 2020016749를 참조)를 30 mL의 메탄올에 용해시키고 0℃까지 냉각시키며, 이 온도에서 수소화붕소나트륨(0.60 g, 15.86 mmol)을 첨가하고 실온으로 되돌리며 2 h동안 반응시켰다. 반응 시스템에 60 mL의 물을 첨가하고 150 mL의 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 잔류 물질을 30 mL의 디클로로메탄에 용해시키고 0℃까지 냉각시키며, 트리에틸아민(2.49 g, 24.61 mmol) 및 메탄술포닐클로라이드(1.23 g, 10.74 mmol)를 차례로 첨가하고 실온에서 12 h동안 반응시켰다. 반응액에 60 mL의 물을 첨가하고 150 mL의 디클로로메탄으로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1), 조생성물(2.76 g)을 얻었다. 상기 조생성물(2.4 g)을 5 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 고체 탄산세슘(5.24 g, 16.08 mmol) 및 피라졸(0.73 g, 10.72 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 여과하며 여과액을 감압 농축하고, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1), 벤질(2S,4S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(29a)(1.9 g, 수율: 42%)를 얻었다.
LCMS m/z=420.1 [M+1]+
제2 단계: 메틸 4-((2S,4S)-(4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-2-일)벤조에이트(29b)
벤질(2S,4S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(29a)(1.9 g, 4.53 mmol)를 20 mL의 메탄올에 용해시키고, 0.1 g의 10% 탄소 담지 팔라듐을 첨가하여 수소 가스를 3회 치환하며 수소 벌브 분위기에서 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 여과하고 여과액을 감압 농축하여, 조생성물인 메틸 4-((2S,4S)-(4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-2-일)벤조에이트(29b)(0.7 g)를 얻었다.
제3 단계: tert-부틸 5-메톡시-4-(((2S,4S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(29c)
상기 조생성물인 메틸 4-((2S,4S)-(4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-2-일)벤조에이트(29b)(0.7 g)를 20 mL의 N,N-디메틸아세트아미드에 용해시키고, tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(1.06 g, 3.66 mmol)(합성 방법은 WO 2015009616을 참조)를 첨가하며 실온에서 2 h동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(1.56 g, 7.36 mmol)를 첨가하고 실온에서 19 h동안 교반한다. 반응액에 5 mL의 물을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 9로 조절하며 10 mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 5 mL의 물로 세척하며 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래픽 칼럼으로 분리하고 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=10:1), tert-부틸 5-메톡시-4-(((2S,4S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(29c)(0.45 g, 화합물 29a로부터 계산된 2단계 수율: 18%)를 얻었다.
LCMS m/z=559.2 [M+1]+
제4 단계: 4-((2S,4S)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 29)의 트리플루오로아세트산염
tert-부틸 5-메톡시-4-(((2S,4S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(29c)(0.45 g, 0.81 mmol)를 8 mL의 메탄올에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(0.34 g, 8.1 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 4 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 3 mL의 물을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 2 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 2 mol/L의 염산 수용액으로 pH를 7로 조절하며 감압 농축하고, 조생성물을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Phenomenex C18임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 아세토니트릴 및 물로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산 함유). 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 18% 기울기로 48%(용출 시간 10 min) 용출하고 동결 건조시켜 4-((2S,4S)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 29)의 트리플루오로아세트산염(0.25 g)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.28 - 8.18(m, 2H), 7.85 - 7.64(m, 4H), 7.37 - 7.28(m, 1H), 6.78(s, 1H), 6.48 - 6.40(m, 1H), 6.37 - 6.25(m, 1H), 5.20 - 5.07(m, 1H), 4.80 - 4.70(m, 1H), 4.44 - 4.22(m, 2H), 3.90 - 3.66(m, 4H), 3.62 - 3.45(m, 1H), 2.75 - 2.62(m, 2H), 2.57 - 2.37(m, 5H).
LCMS m/z=445.3 [M+1]+
실시예 30:
4-[(2S)-4-시클로프로필-4-히드록시-1-[(5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸]피페리딘-2-일]벤조산[화합물 30(부분입체 이성질체 1)]
제1 단계: 벤질(2S)-4-시클로프로필-4-히드록시-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트[30a(부분입체 이성질체 1)]
1 mol/L의 시클로프로필마그네슘브로마이드의 테트라히드로푸란 용액(81.6 mL, 81.6 mmol)을 250 mL의 3구 플라스크에 첨가하고, 질소 가스 보호 하에 0℃까지 냉각시키며, 벤질(S)-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(15.0 g, 40.8 mmol)(1a)(합성 방법은 WO 2020016749를 참조)를 100 mL의 건조 테트라히드로푸란에 용해시키고, 상기 시클로프로필마그네슘브로마이드의 테트라히드로푸란 용액에 천천히 적가하며, 계속하여 0℃에서 30 min동안 교반하고, 실온으로 가열하고 4 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 0℃까지 냉각시키고, 50 mL의 포화 염화암모늄 수용액을 천천히 적가하며, 200 mL의 에틸아세테이트를 첨가하고, 분액 후 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(30 mL×2)으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(에틸아세테이트/석유 에테르(v/v)=5:95-40:60, 벤질(2S)-4-시클로프로필-4-히드록시-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트[30a(부분입체 이성질체 1)] (1.15 g, 수율: 7%) 및 이의 부분입체 이성질체인 벤질(2S)-4-시클로프로필-4-히드록시-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 [30a(부분입체 이성질체 2)](2.45 g, 수율: 15%)를 얻었다.
30a(부분입체 이성질체 1)의 핵자기 스펙트럼:
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.05 - 7.90(m, 2H), 7.42 - 7.06(m, 7H), 5.40 - 5.28(m, 1H), 5.16 - 5.00(m, 2H), 4.30 - 4.15(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.40 - 3.22(m, 1H), 2.20 - 1.98(m, 2H), 1.80 - 1.62(m, 2H), 0.75 - 0.56(m, 1H), 0.45 - 0.10(m, 4H).
30a(부분입체 이성질체 1)의 부분입체 이성질체[30a(부분입체 이성질체 2)]의 핵자기 스펙트럼:
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.90(m, 2H), 7.42 - 7.15(m, 7H), 5.60 - 5.45(m, 1H), 5.14(s, 2H), 4.30 - 4.11(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.42 - 3.26(m, 1H), 2.38 - 2.26(m, 1H), 2.15 - 2.00(m, 1H), 1.68 - 1.42(m, 2H), 0.95 - 0.75(m, 1H), 0.43 - 0.23(m, 4H).
화합물 30a(부분입체 이성질체 1)는 구조 30a-A 또는 30a-B 중 하나의 이성질체이다.
제2 단계: 메틸4-[(2S)-4-시클로프로필-4-히드록시피페리딘-2-일]벤조에이트[30b(부분입체 이성질체 1)]
벤질(2S)-4-시클로프로필-4-히드록시-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트[30a(부분입체 이성질체 1)] (0.370 g, 0.903 mmol)를 5 mL의 메탄올에 용해시키고, 100 mg의 10% 탄소 담지 팔라듐을 첨가하여 수소 가스를 3회 치환하며 수소 벌브 분위기에서 10 min동안 반응시켰다. 반응액을 규조토로 여과하고 여과액을 감압 농축하여, 조생성물인 메틸4-[(2S)-4-시클로프로필-4-히드록시피페리딘-2-일]벤조에이트[30b(부분입체 이성질체 1)](0.24 g)를 얻었다.
LCMS m/z=276.1 [M+1] +
화합물 30b(부분입체 이성질체 1)는 구조 30b-A 또는 구조 30b-B 중 하나의 이성질체이다.
제3 단계: tert-부틸 4-{[(2S)-4-시클로프로필-4-히드록시-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일]메틸}-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[30c(부분입체 이성질체 1)]
상기 조생성물인 메틸4-[(2S)-4-시클로프로필-4-히드록시피페리딘-2-일]벤조에이트[30b(부분입체 이성질체 1)](0.26 g)를 2 mL의 이소프로필아세테이트에 용해시키고, 말레산(0.11 g, 0.95 mmol)을 첨가하며 실온에서 1 h동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류 물질에 tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(합성 방법은 WO 2015009616을 참조)(0.290 g, 1.00 mmol)를 첨가하며, 33 mg의 Ir(CO)2acac를 첨가하여 수소 가스를 3회 치환한 후, 수소 벌브 분위기에서 80℃까지 가열하고 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 잔류 물질을 20 mL의 디클로로메탄으로 용해시키고 10 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하며, 분액 후 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=1:0-7:3), tert-부틸 4-{[(2S)-4-시클로프로필-4-히드록시-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일]메틸}-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[30c(부분입체 이성질체 1)] (0.09 g, 수율: 16%)를 얻었다.
LCMS m/z=549.3 [M+1] +
화합물 30c(부분입체 이성질체 1)는 구조 30c-A 또는 구조 30c-B 중 하나의 이성질체이다.
제4 단계: 4-[(2S)-4-시클로프로필-4-히드록시-1-[(5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸]피페리딘-2-일]벤조산[화합물 30(부분입체 이성질체 1)]
tert-부틸 4-{[(2S)-4-시클로프로필-4-히드록시-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일]메틸}-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[30c(부분입체 이성질체 1)](82 mg, 0.15 mmol)를 5 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(100 mg, 0.724 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 3 h동안 반응시켰다. 반응액을 60℃까지 냉각시키고 3 mL의 물 및 수산화리튬 일수화물(63 mg, 1.5 mmol)을 첨가하며, 계속하여 60℃에서 1 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 여과하며, 여과 찌꺼기를 10mL의 메탄올로 세척하고 여과액을 병합하며 0℃까지 냉각시키고, 5 mol/L의 염산 수용액으로 여과액의 pH를 8로 조절하며, 얻은 용액을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Phenomenex C18임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 아세토니트릴 및 물로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/10 mmol/L의 중탄산암모늄 함유 수용액. 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 5% 기울기로 35%(용출 시간 10 min) 용출하여, 4-[(2S)-4-시클로프로필-4-히드록시-1-[(5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸]피페리딘-2-일]벤조산[화합물 30(부분입체 이성질체 1)](30 mg, 수율: 46%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.79(s, 1H), 8.00 - 7.91(m, 2H), 7.70 - 7.55(m, 2H), 7.28 - 7.20(m, 1H), 6.65(s, 1H), 6.50 - 6.42(m, 1H), 3.90 - 3.76(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.62 - 3.46(m, 2H), 3.28 - 3.14(m, 1H), 2.56 - 2.30(m, 5H), 1.65 - 1.17(m, 4H), 0.79 - 0.65(m, 1H), 0.35 - 0.21(m, 2H), 0.18 - 0.05(m, 2H).
LCMS m/z=435.3 [M+1] +
화합물 30(부분입체 이성질체 1)은 구조 30-A 또는 구조 30-B 중 하나의 이성질체이다.
실시예 31:
4-[(2S)-4-시클로프로필-4-히드록시-1-[(5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸]피페리딘-2-일]벤조산[화합물 31(부분입체 이성질체 2)]
제1 단계: 메틸 4-[(2S)-4-시클로프로필-4-히드록시피페리딘-2-일]벤조에이트[31a(부분입체 이성질체 2)]
벤질(2S)-4-시클로프로필-4-히드록시-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 [30a(부분입체 이성질체 2)] (1.40 g, 3.42 mmol)를 15 mL의 메탄올에 용해시키고, 400 mg의 10% 탄소 담지 팔라듐을 첨가하여 수소 가스를 3회 치환하고, 수소 벌브 분위기에서 20 min 동안 반응시켰다. 반응 시스템로 여과하고 여과액을 감압 농축하여, 조생성물인 메틸 4-[(2S)-4-시클로프로필-4-히드록시피페리딘-2-일]벤조에이트[31a(부분입체 이성질체 2)](0.94 g)를 얻었다.
LCMS m/z=276.1 [M+1] +
화합물 31a(부분입체 이성질체 2)는 구조 30b-A 또는 구조 30b-B 중 하나의 이성질체이다.
제2 단계: tert-부틸 4-{[(2S)-4-시클로프로필-4-히드록시-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일]메틸}-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[31b(부분입체 이성질체 2)]
상기 조생성물인 메틸 4-[(2S)-4-시클로프로필-4-히드록시피페리딘-2-일]벤조에이트[31a(부분입체 이성질체 2)](0.22 g)를 2 mL이소프로필아세테이트에 용해시키고, 말레산(0.093 g, 0.80 mmol)을 첨가하며 실온에서 1 h동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류 물질에 tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(합성 방법은 WO 2015009616을 참조)(0.240 g, 0.83 mmol)를 첨가하며, 28 mg의 Ir(CO)2acac를 첨가하여 수소 가스를 3회 치환한 후, 수소 벌브 분위기에서 80℃까지 가열하고 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 잔류 물질을 20 mL의 디클로로메탄으로 용해시키고 10 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하며, 분액 후 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이트(v/v)=1:0-7:3), tert-부틸 4-{[(2S)-4-시클로프로필-4-히드록시-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일]메틸}-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[31b(부분입체 이성질체 2)] (0.37 g, 수율: 81%)를 얻었다.
LCMS m/z=549.6 [M+1] +
화합물 31b(부분입체 이성질체 2)는 구조 30c-A 또는 구조 30c-B 중 하나의 이성질체이다.
제3 단계: 4-[(2S)-4-시클로프로필-4-히드록시-1-[(5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸]피페리딘-2-일]벤조산[화합물 31(부분입체 이성질체 2)]
tert-부틸 4-{[(2S)-4-시클로프로필-4-히드록시-2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일]메틸}-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트[31b(부분입체 이성질체 2)](200 mg, 0.36 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(250 mg, 1.81 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하고 3 h동안 반응시켰다. 반응액을 60℃까지 냉각시키고 5 mL의 물 및 수산화리튬 일수화물(150 mg, 3.57 mmol)을 첨가하며, 계속하여 60℃에서 1 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 여과하며, 여과 찌꺼기를 10mL의 메탄올로 세척하고 여과액을 병합하며 0℃까지 냉각시키고, 5 mol/L의 염산 수용액으로 여과액의 pH를 8로 조절하며, 얻은 용액을 Pre-HPLC(기기 및 제조 칼럼: SHIMADZU LC-20AP를 사용하여 액상을 제조하고, 제조 칼럼 모델은 Phenomenex C18임)로 처리하였다. 제조 방법: 조생성물을 아세토니트릴 및 물로 용해시키고, 0.45 μm의 여과막으로 여과하여 샘플 액체를 제조하였다. 이동상 시스템: 아세토니트릴/10 mmol/L의 중탄산암모늄 함유 수용액. 기울기 용리 방법: 아세토니트릴을 5% 기울기로 35%(용출 시간 10 min) 용출하여, 4-[(2S)-4-시클로프로필-4-히드록시-1-[(5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸]피페리딘-2-일]벤조산[화합물 31(부분입체 이성질체 2)](84 mg, 수율: 54%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.83(s, 1H), 7.95 - 7.86(m, 2H), 7.56 - 7.44(m, 2H), 7.28 - 7.20(m, 1H), 6.64(s, 1H), 6.52 - 6.44(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.63 - 3.52(m, 1H), 3.47 - 3.37(m, 1H), 3.27 - 3.16(m, 1H), 2.74 - 2.61(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.34 - 2.20(m, 1H), 1.80 - 1.32(m, 5H), 0.48 - 0.16(m, 4H).
LCMS m/z=435.3 [M+1] +
실시예 32:
4-[(2S,4R)-4-시클로프로필-1-[(5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸]피페리딘-2-일]-2-플루오로벤조산(화합물 32)
제1 단계: 벤질(2S)-2-(3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(32b)
32a(12.0 g, 51.89 mmol)를 80 mL의 2-메틸부탄에 용해시키고, 10 mL의 물, 32A(30.8 g, 155.6 mmol), TEA(15.8 g, 156.1 mmol) 및 (S)-(-)-2,2'-비스(디-(3,5-디메틸페닐)포스피노)-1,1'-비나프틸(CAS: 135139-00-3)(2.67 g, 3.63 mmol)을 차례로 첨가하여 질소 가스를 3회 치환하며, 아세틸아세노타토비스(에틸렌)로듐(I)(CAS: 12082-47-2)(0.54 g, 2.09 mmol)을 첨가하여 질소 가스를 3회 치환하고, 100℃에서 16 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 규조토로 여과하며, 여과 케이크를 100 mL의 에틸아세테이트로 세척하고, 여과액을 감압 농축하며, 조생성물을 200 mL의 에틸아세테이트로 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 mL×3) 및 50 mL의 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(에틸아세테이트:석유 에테르(v/v)=1:9-1:3), 32b(5.0 g, 수율: 25%)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.89(t, 1H), 7.46 - 7.22(m, 5H), 7.12 - 6.96(m, 2H), 5.92 - 5.60(m, 1H), 5.28 - 5.12(m, 2H), 4.40 - 4.24(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.35 - 3.19(m, 1H), 2.99 - 2.84(m, 2H), 2.64 - 2.48(m, 1H), 2.46 - 2.32(m, 1H).
LCMS m/z=386.4 [M+1]+
제2 단계: 벤질(2S)-4-[시클로프로필리덴]-2-(3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(32c)
(3-브로모프로필)트리페닐포스포늄브로마이드(3.90 g, 8.40 mmol)를 30 mL의 테트라히드로푸란에 현탁시키고, 질소 가스 보호 하에 0℃까지 냉각시키며, 칼륨 tert-부톡사이드(1.89 g, 16.84 mmol)를 천천히 첨가하고 계속하여 0℃에서 1 h동안 교반하며, 32b(2.70 g, 7.01 mmol)를 천천히 첨가하고 실온에서 16 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 0℃까지 냉각시키고, 10 mL의 포화 염화암모늄 수용액을 천천히 적가하며, 100 mL의 에틸아세테이트 및 100 mL의 물을 첨가하고, 분액 후 유기상을 100 mL의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르:에틸아세테이트(v/v)=1:0-9:1), 32c(0.7 g, 수율: 24%)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.83(t, 1H), 7.41 - 7.28(m, 5H), 7.13 - 7.00(m, 2H), 5.68 - 5.51(m, 1H), 5.34 - 5.14(m, 2H), 4.27 - 4.10(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.08 - 2.95(m, 1H), 2.87 - 2.65(m, 2H), 2.46 - 2.29(m, 2H), 1.14 - 0.96(m, 4H).
LCMS m/z=410.1 [M+1]+
제3 단계: 벤질(2S,4R)-4-시클로프로필-2-(3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(32d-1) 및 벤질(2S,4S)-4-시클로프로필-2-(3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(32d-2)
32c(0.7 g, 1.71 mmol)를 10 mL의 DMF에 용해시키고, 벤젠술포닐 히드라지드(1.47 g, 8.54 mmol)를 첨가하여 질소 가스를 3회 치환하며, 100℃에서 16 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 80 mL의 물을 첨가하며, n-헥산(50 mL×3)으로 추출하고 유기상을 병합하며, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(50 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르:에틸아세테이트(v/v)=1:0-9:1), 32d-1(0.33 g, 수율: 47%) 및 32d-2(0.17 g, 수율: 24%)를 각각 얻었다.
32d-1의 Rf값: 0.3(전개제: 에틸아세테이트/석유 에테르(v/v)=1:9)
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.82(t, 1H), 7.30 - 7.08(m, 5H), 7.07 - 6.90(m, 2H), 5.10 - 4.94(m, 3H), 4.06 - 3.96(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.35 - 3.22(m, 1H), 2.14 - 2.03(m, 1H), 1.98 - 1.76(m, 2H), 1.52 - 1.41(m, 1H), 0.93 - 0.79(m, 1H), 0.42 - 0.19(m, 3H), 0.07 - -0.05(m, 2H).
LCMS m/z=412.5 [M+1]+
32d-2의 Rf값: 0.4(전개제: 에틸아세테이트/석유 에테르(v/v)=1:9)
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.88(t, 1H), 7.49 - 7.21(m, 5H), 7.05 - 6.87(m, 2H), 5.70 - 5.40(m, 1H), 5.19(s, 2H), 4.35 - 4.10(m, 1H), 3.92(s, 3H), 2.83 - 2.65(m, 1H), 2.50 - 2.30(m, 1H), 1.85 - 1.55(m, 2H), 1.45 - 1.22(m, 1H), 0.70 - 0.33(m, 4H), 0.12 - -0.06(m, 2H).
LCMS m/z=412.5 [M+1]+
제4 단계: 메틸 4-[(2S,4R)-4-시클로프로필피페리딘-2-일]-2-플루오로벤조에이트(32e)
32d-1(0.33 g, 0.8 mmol)을 5 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에 0℃까지 냉각시키며, TMSI(0.48 g, 2.39 mmol)를 천천히 적가하고 계속하여 0℃에서 10 min동안 반응시켰다. 반응 시스템에 1 mL의 무수 메탄올을 천천히 적가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 천천히 적가하여 pH를 8로 조절하며, 디클로로메탄(20 mL×2)으로 추출하고 유기상을 병합하며, 유기상을 10 mL의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(먼저 석유 에테르:에틸아세테이트(v/v)=9:1로 세척한 후, 메탄올:디클로로메탄(v/v)=1:20로 세척함), 32e(0.14 g, 수율: 63%)를 얻었다.
LCMS m/z=278.4 [M+1]+
제5 단계: tert-부틸 4-{[(2S,4R)-4-시클로프로필-2-(3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일]메틸}-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(32f)
32e(0.14 g, 0.5 mmol)를 2 mL의 이소프로필아세테이트에 용해시키고 말레산(0.058 g, 0.5 mmol)을 첨가하며 실온에서 1 h동안 교반한 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔류 물질에 10 mL의 무수 에탄올, tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(합성 방법은 WO 2015009616을 참조)(0.15 g, 0.52 mmol) 및 0.035 g Ir(CO)2acac를 첨가하여 수소 가스를 3회 치환하고, 수소 벌브 분위기에서 80℃에서 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 잔류 물질을 30 mL의 에틸아세테이트로 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8로 조절하며, 분액 후 유기상을 10 mL의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르:에틸아세테이트(v/v)=1:0-17:3), 32f(0.14 g, 수율: 51%)를 얻었다.
LCMS m/z=551.3 [M+1]+
제6 단계: 4-[(2S,4R)-4-시클로프로필-1-[(5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸]피페리딘-2-일]-2-플루오로벤조산(화합물 32)
32f(0.14 g, 0.25 mmol)를 5 mL의 메탄올에 용해시키고, 탄산칼륨(0.17 g, 1.23 mmol)을 첨가하며, 80℃에서 3 h동안 환류 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고, 1 mL의 물 및 수산화리튬 일수화물(0.1 g, 2.38 mmol)을 첨가하며, 80℃에서 1 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 여과하며, 여과 찌꺼기를 10 mL의 메탄올로 세척하고 여과액을 수집하며, 0℃에서 5 mol/L의 염산으로 pH를 8로 조절하고, 얻은 용액을 정제하여 화합물 32(0.07 g, 수율: 64%)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.82(t, 1H), 7.45 - 7.27(m, 3H), 6.75(s, 1H), 6.34(s, 1H), 4.45 - 4.24(m, 2H), 4.12 - 3.96(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.58 - 3.43(m, 1H), 3.26 - 3.10(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.22 - 2.07(m, 1H), 2.02 - 1.52(m, 3H), 1.16 - 0.98(m, 1H), 0.70 - 0.35(m, 3H), 0.30 - 0.10(m, 2H).
LCMS m/z=437.2 [M+1]+
실시예 33:
4-[(2S,4S)-4-시클로프로필-1-[(5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸]피페리딘-2-일]-2-플루오로벤조산(화합물 33)
제1 단계: 메틸 4-[(2S,4S)-4-시클로프로필피페리딘-2-일]-2-플루오로벤조에이트(33a)
32d-2(0.17 g, 0.41 mmol)를 5 mL아세토니트릴에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에 0℃까지 냉각시키며, TMSI(0.24 g, 1.2 mmol)를 천천히 적가하고 계속하여 0℃에서 10 min동안 반응시켰다. 반응 시스템에 1 mL의 무수 메탄올을 천천히 적가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 천천히 적가하여 pH를 8로 조절하며, 디클로로메탄(20 mL×2)으로 추출하고 유기상을 병합하며, 유기상을 10 mL의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(먼저 석유 에테르:에틸아세테이트(v/v)=9:1로 세척한 후, 메탄올:디클로로메탄(v/v)=1:20로 세척함), 33a(0.05 g, 수율: 44%)를 얻었다.
LCMS m/z=278.4 [M+1]+
제2 단계: tert-부틸 4-{[(2S,4S)-4-시클로프로필-2-(3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-일]메틸}-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(33b)
33a(0.05 g, 0.18 mmol)를 2 mL의 이소프로필아세테이트에 용해시키고, 말레산(0.021 g, 0.18 mmol)을 첨가하며, 실온에서 1 h동안 교반한 후, 반응액을 감압 농축하고 잔류 물질에 10 mL의 무수 에탄올, tert-부틸 4-포르밀-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(합성 방법은 WO 2015009616을 참조)(0.055 g, 0.19 mmol) 및 0.013 g의 Ir(CO)2acac를 첨가하여 수소 가스를 3회 치환하고, 수소 벌브 분위기에서 80℃에서 16 h동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하며, 잔류 물질을 30 mL의 에틸아세테이트로 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8로 조절하며, 분액 후 유기층을 10 mL의 포화 염화나트륨 수용액로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하며, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르:에틸아세테이트(v/v)=1:0-17:3), 33b(0.05 g, 수율: 50%)를 얻었다.
LCMS m/z=551.3 [M+1]+
제3 단계: 4-[(2S,4S)-4-시클로프로필-1-[(5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸]피페리딘-2-일]-2-플루오로벤조산(화합물 33)
33b(0.05 g, 0.091 mmol)를 5 mL의 메탄올에 용해시키고 탄산칼륨(0.063 g, 0.456 mmol)을 첨가하며, 80℃에서 3 h동안 환류 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 1 mL의 물 및 수산화리튬 일수화물(0.038 g, 0.91 mmol)을 첨가하며, 80℃에서 1 h동안 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 여과하며, 여과 찌꺼기를 10mL의 메탄올로 세척하고 여과액을 수집하며, 0℃에서 5 mol/L의 염산으로 pH를 8로 조절하고, 얻은 용액을 정제하여 화합물 33(0.038 g, 수율: 96%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.82(t, 1H), 7.45 - 7.29(m, 3H), 6.77(s, 1H), 6.39(s, 1H), 4.79 - 4.62(m, 1H), 4.47 - 4.32(m, 1H), 4.24 - 4.10(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.58 - 3.35(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.38 - 1.77(m, 4H), 1.50 - 1.26(m, 1H), 1.16 - 1.01(m, 1H), 0.73 - 0.57(m, 2H), 0.27 - 0.12(m, 2H).
LCMS m/z=437.2 [M+1]+
생물 시험예 1:
CVF(1 μM), Fb(1 μM) 및 FD(300 nM)를 Assay buffer(pH=7.4, 10 mM MgCl2, 0.05%(m/v), CHAPS)에서 실온으로 3 h동안 배양하여 모든 FB가 FD에 의해 Ba로 분해되고 CVF:Bb 복합체가 생성되도록 하였다. SDS-PAGE 분석을 통해 FB가 완전히 가수분해되었음을 확인하였고, 즉 생성된 CVF:Bb 복합체의 농도는 300 nM이다. Assay buffer를 사용하여 CVF:Bb 복합체를 3 nM의 농도로 희석시키고, 실온에서 상이한 농도의 화합물과 함께 검출 완충액에서 1시간동안 사전 배양하였다. C3을 첨가하여 최종 농도가 1 μM이 되도록 하고, 효소 반응을 시작하였다. 실온에서 1 h동안 반응시킨 후, 프로테아제 억제제 혼합물(로슈 컴플릿 억제제 정제)를 첨가하여 효소 반응을 정지시켰다. 효소 결합 면역 흡착법으로 C3a의 생성을 정량화하고, 조작은 다음과 같다. 반응이 종료된 후의 상기 반응 샘플 3 μL를 384웰 고용량 단백질 결합 플레이트(NUNC Maxisorp™)에 옮기고, 97 μL/웰의 탄산나트륨 완충액(pH 9.0, 1 M NaCl) 100 mM를 사전에 첨가하였다. 4℃에서 밤새 배양한 후, washing buffer(pH 7.4, 0.05%(v/v) Tween 20 함유 PBS)로 검출 플레이트를 세척하였다. Starting Block T20(PIERCE, #37539)를 첨가하고 실온에서 5분 동안 방치하고 밀폐하였다. washing buffer를 다시 사용하여 ELISA 플레이트를 세척하였다. Anti-C3a neoepitope antibody를 첨가하고, 최종 농도는 0.2 μg/well이며, 실온에서 60분 동안 배양하고, washing buffer로 웰 플레이트를 세척하였다. HRP 표기된 이차 항체를 첨가하고, 농도는 0.2 μg/well이며 실온에서 60분 동안 배양하였다. washing buffer로 웰 플레이트를 세척하였다. 100 mL의 Quantablu fluorogenic 페록시디아제 기질(#15169, PIERCE)을 추가하고 실온에서 20동안 배양하였다. 마이크로플레이트 리더를 사용하여 여기광을 325 nm로, 송출광을 420 nm로 설정하여 형광값을 판독하였다. 비선형 회귀분석 소프트웨어를 이용하여, FB 활성 억제율과 억제제 농도 그래프로부터 IC50 값을 산출하였다.
결론: 본 발명의 화합물은 보체 인자 B에 대한 우수한 억제 작용을 갖는다.
생물 시험예 2:
보체 대체 경로에 대한 화합물의 억제 작용은 IBL 대체 경로 키트(COMPL AP330 RUO)를 사용하여 검출되었다. 건강한 지원자의 혈청을 수집하고, 1부는 20 mM EDTA의 젤라틴 완충액(0.15 mM CaCl2, 141 mM NaCl, 4.5 mM MgCl2, 4.2 mM HEPES, 0.1% pH 7.4일 때의 젤라틴)으로 50%(v/v)까지 희석하고, 1부는 20 mM EGTA의 젤라틴 완충액으로 50%(v/v)까지 희석하였다. 화합물은 DMSO를 사용하여 최종 농도의 100배인 작업 용액을 조제하였다. 사용 전, 키트의 AP 희석액을 사용하여 상기 50% 혈청을 1/18로 각각 희석하였다. 99부의 EGTA가 함유된 희석된 혈청에 1부의 화합물 작업 용액(v/v) 또는 DMSO(양성 대조군 PC)를 첨가하여 30 min동안 전처리하고, 음성 대조군(NC)으로는 99부의 EDTA가 함유된 희석된 혈청에 1부의 DMSO(v/v)를 첨가하였다. 상기 화합물(또는 DMSO)을 전처리한 후의 혈청을 100mL/well에 따라 LPS 피복된 96웰 플레이트에 첨가하고 37℃에서 1h동안 배양한 후, 키트 세척액으로 3회 세척하고 키트 설명서에 따라 공액 발색 기질을 첨가하며, 마이크로플레이트 리더로 405 nm 흡광도를 판독하였다. 하기의 공식으로 대체 경로에 대한 화합물의 억제 활성을 계산하였다.
ODCPD는 첨가된 억제제의 OD값이고, ODNC는 음성 대조군의 OD값이며, ODPC는 양성 대조군의 OD값이다.
graphpad를 사용하여 화합물의 최종 농도 및 억제율에 대해 비선형 회귀를 수행하여 대체 경로에 대한 화합물 억제의 IC50를 얻었다.
대체 경로 억제에 대한 IC50값 결과는 표 1을 참조한다.
표 1 대체 경로 억제에 대한 본 발명의 화합물의 IC50값
A: <200 nM; B: 200-1000 nM; C: >1000 nM.
결론: 본 발명의 화합물은 보체 대체 경로에 대해 뚜렷한 억제 작용이 있다.
생물 시험예 3:
CVF(1 μM), Fb(1 μM) 및 FD(300 nM)를 Assay buffer(pH=7.4, 10 mM MgCl2, 0.05%(m/v), CHAPS)에서 실온에서 3 h동안 배양하여 모든 FB가 FD에 의해 Ba로 분해되고 CVF:Bb 복합체가 생성되도록 하였다. SDS-PAGE 분석을 통해 FB가 완전히 가수분해되었음을 확인하였고, 즉 생성된 CVF:Bb 복합체의 농도는 300 nM이다. Assay buffer를 사용하여 CVF:Bb 복합체를 5 nM의 농도로 희석시키고, 실온에서 상이한 농도의 화합물과 함께 검출 완충액에서 1시간동안 사전 배양하였다. C3을 첨가하여 최종 농도가 1 μM이 되도록 하고, 효소 반응을 시작하였다. 실온에서 1 h동안 반응시킨 후, 프로테아제 억제제 혼합물(로슈 컴플릿 억제제 정제)를 첨가하여 효소 반응을 정지시켰다. Human C3a ELISA kit(Hycult HK354-01)를 사용하여 키트 설명서에 따라 C3a의 생성을 측정하였다. FB 활성 억제율과 억제제 농도로 그래프를 작성하고, graphpad 비선형 회귀를 사용하여 IC50값을 계산하였다.
FB 활성 억제에 대한 IC50값 결과는 표 2를 참조한다.
표 2 FB 활성 억제에 대한 본 발명의 화합물의 IC50값
A: <500 nM; B: 500-1000 nM; C: >1000 nM.
결론: 본 발명의 화합물은 FB 활성에 대해 뚜렷한 억제 작용이 있다.
생물 시험예 4:
0.5 mg/ml의 LPS 용액을 100 μL/마리에 따라 마우스에게 정맥 투여하여 모델링하고, naive그룹에는 식염수를 투여하였다. 식염수/LPS 용액을 주사한 후로부터 3.5 h 이후, 마우스에게 화합물을 투여하고, naive그룹 및 모델 그룹에는 용매(0.5% MC+0.5% Tween 80)를 투여하였다. 각 그룹의 마우스에게 식염수/LPS를 주사한 후로부터 7.5 h 이후, 안와 채혈하고 혈장을 분리하였다. 마우스 C3a ELISA 키트(NOVUS/NBP2-70037)를 사용하여 혈장의 C3a 수준을 검출하고 C3a의 억제율을 계산하였다. 공식은 하기와 같다.
여기서: Ct, 투여 후의 C3a 수준; Cnaive, naive그룹 C3a 수준; Cmodel, 모델 그룹 C3a 수준.
투여 및 채혈 시간 계획표
본 발명의 화합물에 의한 마우스 체내 C3a 수준에 대한 억제율의 결과는 표 3을 참조한다.
표 3 본 발명의 화합물에 의한 마우스 체내 C3a 수준에 대한 억제율
결론: 본 발명의 화합물은 마우스 체내 C3a 수준에 대해 뚜렷한 억제 작용이 있고, 대조 화합물보다 우수하다.
대조 화합물(LNP023) 구조:
5.
래트 약동학 테스트
실험 목적: 본 시험은 단일 용량 정맥 투여 및 위내 투여에 의해 피험물을 SD 래트에게 투여하고, 래트 혈장 속 피험물의 농도를 측정하며, 래트 체내에서 피험물의 약동학 특성을 평가한다.
시험 동물: 수컷 SD 래트, 200~250 g, 6~8주령, 6마리/화합물. Chengdu Dashuo Experimental Animal Co., Ltd.에서 구입하였다.
시험 방법: 시험 당일, 6마리 SD 래트를 체중에 따라 랜덤으로 그룹을 나누었다. 투여 전날 12~14 h동안 금식하고, 투여 후 4 h동안 음식을 제공하였다.
표 4
*용량은 유리알칼리를 기준으로 한다.
샘플링: 투여 전 및 투여 후 이소플루란 마취 하에 안와에서 0.15 mL를 채혈하고, EDTAK2 원심 분리 튜브에 넣는다. 5000 rpm, 4℃에서 10 min 동안 원심분리하여 혈장을 수집하였다.
IV&PO그룹 혈장 채집 시점: 0, 5 min, 15 min, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h.
분석 및 검출 전에 모든 샘플을 -60℃에 보관하였다. LC-MS/MS로 샘플을 정량 분석하였다.
*주의: i.g.(위내 투여)화합물 투여
결론: 본 발명의 화합물을 사용하면 래트 체내에서 우수한 경구 흡수 효과가 있고, 화합물 7(부분입체 이성질체 1)의 트리플루오로아세트산염, 화합물 13 및 화합물 10(부분입체 이성질체 1)은 LNP023보다 래트 체내에서 더 높은 최대 혈장 농도 및 경구 생물 이용도를 가지며, 화합물 13 및 화합물 10(부분입체 이성질체 1)보다 피크 도달 시간이 더 짧다.
6.
마우스 약동학 테스트
실험 목적: 본 시험은 단일 용량 정맥 투여 및 위내 투여에 의해 피험물을 C57 마우스에게 투여하고, 마우스 혈장 속 피험물의 농도를 측정하며, 마우스 체내에서 피험물의 약동학 특성을 평가한다.
시험 동물: 수컷C57 마우스, 20~25 g, 6~8주령, 18마리/화합물. Chengdu Dashuo Experimental Animal Co., Ltd.에서 구입하였다.
시험 방법: 시험 당일, 18마리 C57 마우스를 체중에 따라 랜덤으로 그룹을 나누었다. 투여 전날 12~14 h동안 금식하고, 투여 후 4 h동안 음식을 제공하였다.
표 6
*용량은 유리알칼리를 기준으로 한다.
샘플링: 투여 전 및 투여 후 이소플루란 마취 하에 안와에서 0.08 mL를 채혈하고, EDTAK2 원심 분리 튜브에 넣는다. 5000 rpm, 4℃에서 10 min 동안 원심분리하여 혈장을 수집하였다.
IV&PO그룹 혈장 채집 시점: 0, 5 min, 15 min, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h.
분석 및 검출 전에 모든 샘플을 -60℃에 보관하였다. LC-MS/MS로 샘플을 정량 분석하였다.
표 7 마우스 혈장에서 본 발명의 화합물의 약동학 파라미터
*주의: i.g.(위내 투여)화합물 투여
결론: 본 발명의 화합물을 사용하면 마우스 체내에서 우수한 경구 흡수 효과가 있다.
7.
개 약동학 테스트
실험 목적: 본 시험은 단일 용량 정맥 투여 및 위내 투여에 의해 피험물을 비글견에게 투여하고, 비글견 혈장 속 피험물의 농도를 측정하며, 비글견 체내에서 피험물의 약동학 특성을 평가한다.
시험 동물: 수컷 비글견, 8~11 kg, 1~3세, 6마리/화합물. Beijing Mas Biotechnology Co., Ltd.에서 구입하였다.
시험 방법: 시험 당일, 6마리 비글견을 체중에 따라 랜덤으로 그룹을 나누었다. 투여 전날 14~18 h동안 금식하고, 투여 후 4 h동안 음식을 제공하였다.
표 8
*용량은 유리알칼리를 기준으로 한다.
샘플링: 투여 전 및 투여 후 경정맥 또는 사지정맥에서 1.0 mL를 채혈하고, EDTAK2 원심 분리 튜브에 넣는다. 5000 rpm, 4℃에서 10 min 동안 원심분리하여 혈장을 수집하였다.
IV&PO그룹 혈장 채집 시점: 0, 5 min, 15 min, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 h.
분석 및 검출 전에 모든 샘플을 -60℃에 보관하였다. LC-MS/MS로 샘플을 정량 분석하였다.
표 9 개 혈장에서 본 발명의 화합물의 약동학 파라미터
*주의: i.g.(위내 투여)화합물 투여
결론: 본 발명의 화합물을 사용하면 비글견 체내에서 우수한 경구 흡수 효과가 있다.
8.
원숭이 약동학 테스트
실험 목적: 본 시험은 단일 용량 정맥 투여 및 위내 투여에 의해 피험물을 필리핀 원숭이에게 투여하고, 원숭이 혈장 속 피험물의 농도를 측정하며, 원숭이 체내에서 피험물의 약동학 특성을 평가한다.
시험 동물: 수컷 필리핀 원숭이, 3~5 kg, 3~6세, 6마리/화합물. Suzhou Xishan Biotechnology Co., Ltd.에서 구입하였다.
시험 방법: 시험 당일, 6마리 원숭이를 체중에 따라 랜덤으로 그룹을 나누었다. 투여 전날 14~18 h동안 금식하고, 투여 후 4 h동안 음식을 제공하였다.
표 10
*용량은 유리알칼리를 기준으로 한다.
샘플링: 투여 전 및 투여 후 사지정맥에서 1.0 mL를 채혈하고, EDTAK2 원심 분리 튜브에 넣는다. 5000 rpm, 4℃에서 10 min 동안 원심분리하여 혈장을 수집하였다.
IV&PO그룹 혈장 채집 시점: 0, 5 min, 15 min, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 h.
분석 및 검출 전에 모든 샘플을 -60℃에 보관하였다. LC-MS/MS로 샘플을 정량 분석하였다.
표 11 원숭이 혈장에서 본 발명의 화합물의 약동학 파라미터
*주의: i.g.(위내 투여)화합물 투여
결론: 본 발명의 화합물을 사용하면 원숭이 체내에서 우수한 경구 흡수 효과가 있고, 화합물 5(부분입체 이성질체 1)의 트리플루오로아세트산염, 화합물 7(부분입체 이성질체 1)의 트리플루오로아세트산염 및 화합물 13은 LNP023의 트리플루오로아세트산염보다 원숭이 체내에서 더 높은 경구 노출 및 생물 이용도를 갖는다.
9.
Caco2 투과성 테스트
시험은 단층 Caco-2 세포를 사용하여 96웰 Transwell 플레이트에서 3중 배양하였다. 본 발명의 화합물(2 μM) 또는 대조 화합물인 디고신(10 μM), 나도롤(2 μM) 및 메토프롤롤(2 μM)을 함유하는 트랜스퍼 완충액(HBSS, 10 mM HEPES, pH 7.4±0.05)을 최상단 또는 기저측의 투여단 홀에 첨가하였다. 대응하는 수신단 홀에 DMSO를 함유한 트랜스퍼 완충액을 첨가하였다. 37±1℃ 조건에서 2시간 동안 배양한 후, 셀 플레이트를 꺼내고 최상단 및 바닥단에서 적정량의 샘플을 각각 취하여 새로운 96웰 플레이트에 옮겼다. 그 다음, 내부 표준 물질을 함유하는 아세토니트릴을 첨가하여 단백질을 침전시켰다. LC MS/MS를 사용하여 샘플을 분석하고 본 발명의 화합물 및 대조 화합물의 농도를 측정하였다. 농도 데이터는 단층 세포의 최상단에서 기저측으로, 기저측에서 최상단으로 이송되는 겉보기 투과 계수를 계산함으로써 유출도를 계산하는 데 사용된다. 루시퍼 옐로우의 누출로 2시간 배양 후 단층 세포의 완전성을 평가하였다.
표 12 본 발명의 화합물의 Caco2 테스트 결과
결론: 본 발명의 화합물은 Caco2 투과성이 우수하며, 화합물 5(부분입체 이성질체 1)의 트리플루오로아세트산염, 화합물 7(부분입체 이성질체 1)의 트리플루오로아세트산염, 화합물 10(부분입체 이성질체 1), 화합물 13은 LNP023의 트리플루오로아세트산염보다 투과성이 더 우수하고 유출도가 더 낮다.
시험예 8: 테스트 화합물의 간 마이크로솜 안정성
배양 시스템의 총 부피는 100 μL이고, 배지는 최종 농도가 0.50 mg/mL인 간 마이크로솜 단백질, 1.00 μM의 피험물 및 1.00 mM의 NADPH를 포함하는 100 mM의 인산 완충액(PBS, pH 7.4)이며, 37℃ 수조에서 배양하고, 각각 0 min, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 60 min동안 반응시킨 후, 내부 표준 물질이 포함된 아세토니트릴 300 μL를 첨가하여 반응을 종료시켰다. 음성 대조군은 상응한 종속의 열불활성화 간 마이크로솜을 사용하여 배양하였으며, 배양 시점은 각각 60 min이다. LC/MS/MS방법을 사용하여 샘플 내 피험물 농도를 검출하고, 화합물의 잔존율을 계산하였다.
본 발명의 화합물의 간 마이크로솜 안정성에 관한 결과는 하기 표 13에 나타내었다.
표 13 테스트 화합물의 간 마이크로솜 안정성
결론: 본 발명의 화합물은 우수한 간 마이크로솜 안정성을 갖는다.
Claims (20)
- 일반식(I)에 따른 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정으로서,
R1은 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, -C(=O)C1-6 알킬, -S(=O)pC1-6 알킬, -W-R1d, -CH2NHC(O)C1-4 알킬, -CH2C(=O)R1c, -OCH2C(=O)R1c, C3-8 카르보시클릴 또는 3원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 3원 내지 10원 헤테로시클릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
p는 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2로부터 선택되며;
W는 O 또는 S로부터 선택되고;
R2는 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되되, 상기 알킬 또는 알콕시는 H, D, 할로겐, OH, 시아노 또는 NH2로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
X1 및 X2는 N 또는 CR3로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Y는 NR7 또는 C(R7)2로부터 선택되며;
R6은 H, 할로겐, OH, -NR1aR1b, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 알킬, 알콕시는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R7은 H, 할로겐, OH, -NR1aR1b, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, C3-8 카르보시클릴 또는 3원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 3원 내지 10원 헤테로시클릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
선택적으로, 2개의 R7은 이에 연결되는 탄소 원자와 함께 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 상기 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 3-6원 헤테로시클릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
선택적으로, 인접한 위치의 R6과 R7은 이중 결합을 형성할 수 있고;
선택적으로, 2개의 R6은 이에 연결되는 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 또는 시아노 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R3은 H, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -CH2C(=O)R1c, -S(=O)pC1-6 알킬, -CH2NHC(O)C1-4 알킬, -OCH2C(=O)R1c, C3-6 카르보시클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 카르보시클릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R1c는 OH, NH2, C1-6 알콕시, NHC1-4 알킬 또는 N(C1-4 알킬)2로부터 선택되고;
R은 H, C1-6 알킬로부터 선택되되, 상기 알킬은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 또는 시아노 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R4는 C5-12 카르보시클릴, 5원 내지 12원 헤테로시클릴, C6-12 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴로부터 선택되되, 상기 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 0개 내지 4개의 R5에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R5는 H, 할로겐, OH, 시아노, -C(=O)R4e, -S(=O)2R4e, -CH2C(=O)R4e, -C(=O)NHS(=O)2R4e, -C(=O)NR4eR4f, -S(=O)2NHC(=O)R4e, -S(=O)2NR4eR4f, -P(O)R4cR4d, , , C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬 또는 4원 내지 12원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로 원자를 포함하며;
R4a, R4b는 H, OH, 시아노, -NR1aR1b, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 카르보시클릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 4원 내지 10원 헤테로시클릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R4c, R4d는 H, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NR1aR1b, -OR1d, -C3-8 카르보시클릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 알킬, 알콕시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 4원 내지 10원 헤테로시클릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R4e, R4f는 H, OH, -NR1aR1b, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 시클로알킬, 또는 5원 내지 12원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R1a, R1b는 H, C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 알킬은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R1d는 H, C1-6 알킬, C3-8 카르보시클릴 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 4원 내지 10원 헤테로시클릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R8은 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, -S(=O)pC1-6 알킬, -CH2NHC(O)C1-4 알킬, -OCH2C(=O)R1c, C3-8 카르보시클릴 또는 3원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 3원 내지 10원 헤테로시클릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R9 또는 R10은 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C3-8 카르보시클릴 또는 3원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 3원 내지 10원 헤테로시클릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
Y가 C(R7)2로부터 선택되고, R7이 H, OH, -NR1aR1b, 비치환된 C1-6 알킬, 히드록실C1-6 알킬, 시아노C1-6 알킬 또는 비치환된 C1-6 알콕시로부터 선택되며, 2개의 R7은 이에 연결되는 탄소 원자와 함께 3-6원 헤테로시클릴을 형성하지 않은 경우,
1) R1은 C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬 치환된 C1-6 알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴 치환된 C1-6 알킬, -W-C3-8 카르보시클릴 또는 -W-4원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 상기 알키닐, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 시아노 치환된 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 4원 내지 10원 헤테로시클릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 조건;
2) 인접한 위치의 R6과 R7은 이중 결합을 형성하는 조건;
3) 2개의 R6은 이에 연결되는 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, 히드록실 치환된 C1-6 알킬, 또는 시아노 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 조건;
4) X2는 N으로부터 선택되는 조건 중 하나를 충족해야 하는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정. - 제1항에 있어서,
R1은 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, -C(=O)C1-4 알킬, -S(=O)pC1-4 알킬, -W-R1d, -CH2NHC(O)C1-4 알킬, -CH2C(=O)R1c, -OCH2C(=O)R1c, C3-6 카르보시클릴 또는 4원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 4원 내지 8원 헤테로시클릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R2는 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택되되, 상기 알킬, 알콕시는 H, D, 할로겐, OH, 시아노 또는 NH2로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
X1 및 X2는 N 또는 CR3로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6은 H, 할로겐, OH, -NR1aR1b, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 알킬, 알콕시는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R7은 H, 할로겐, OH, -NR1aR1b, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, C3-6 카르보시클릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 각각 포함하며;
선택적으로, 2개의 R7은 이에 연결되는 탄소 원자와 함께 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 상기 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 3-6원 헤테로시클릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
선택적으로, 인접한 위치의 R6과 R7은 이중 결합을 형성할 수 있고;
선택적으로, 2개의 R6은 이에 연결되는 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R3은 H, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -CH2C(=O)R1c, -S(=O)pC1-4 알킬, -CH2NHC(O)C1-4 알킬, -OCH2C(=O)R1c, C3-6 카르보시클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 카르보시클릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R1c는 OH, NH2, C1-4 알콕시, NHC1-4 알킬 또는 N(C1-4 알킬)2로부터 선택되고;
R은 H, C1-4 알킬로부터 선택되되, 상기 알킬은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R4는 C5-7 단일 고리 카르보시클릴, C5-12 접합 고리 카르보시클릴, C5-12 스피로 고리 카르보시클릴, C5-12 원 브릿지 고리 카르보시클릴, 5원 내지 7원 단일 고리 헤테로시클릴, 5원 내지 12원 접합 고리 헤테로시클릴, 5원 내지 12원 스피로 고리 헤테로시클릴 또는 5원 내지 12원 브릿지 고리 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 상기 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 0개 내지 4개의 R5에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R5는 H, 할로겐, OH, 시아노, -C(=O)R4e, -S(=O)2R4e, -CH2C(=O)R4e, -C(=O)NHS(=O)2R4e, -C(=O)NR4eR4f, -S(=O)2NHC(=O)R4e, -S(=O)2NR4eR4f, -P(O)R4cR4d, , , C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-8 시클로알킬 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로 원자를 포함하며;
R4a, R4b는 H, OH, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 카르보시클릴, 4원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 4원 내지 8원 헤테로시클릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R4c, R4d는 H, OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -NR1aR1b, -OR1d, C3-6 카르보시클릴, 4원 내지 8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 알킬, 알콕시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 4원 내지 8원 헤테로시클릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R4e, R4f는 H, OH, -NR1aR1b, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고;
R1a, R1b는 H, C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 알킬은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R1d는 H, C1-4 알킬, C3-6 카르보시클릴 또는 4원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 선택되고, 상기 4원 내지 8원 헤테로시클릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R8, R9 또는 R10은 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
Y가 C(R7)2로부터 선택되고, R7이 H, OH, -NR1aR1b, 비치환된 C1-4 알킬, 히드록실C1-4 알킬, 시아노C1-4 알킬 또는 비치환된 C1-4 알콕시로부터 선택되며, 2개의 R7은 이에 연결되는 탄소 원자와 함께 3-6원 헤테로시클릴을 형성하지 않은 경우,
1) R1은 C2-4 알키닐, C3-6 시클로알킬 치환된 C1-4 알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴 치환된 C1-4 알킬, -W-C3-6 카르보시클릴 또는 -W-4원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 상기 알키닐, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 3원 내지 8원 헤테로시클릴 또는 4원 내지 8원 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 조건;
2) 인접한 위치의 R6과 R7은 이중 결합을 형성하는 조건;
3) 2개의 R6은 이에 연결되는 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴을 형성하되, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 조건;
4) X2는 N으로부터 선택되는 조건 중 하나를 충족해야 하는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정. - 제2항에 있어서,
R1은 H, 할로겐, OH, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, -W-R1d, C3-6 카르보시클릴 또는 4원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 4원 내지 8원 헤테로시클릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R2는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로부터 선택되되, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시는 H, D, F, Cl, Br, I, OH, 시아노 또는 NH2로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CH2C(=O)OH, -CH2C(=O)NH2로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R은 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 선택되되, 상기 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필은 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸 또는 CF3로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R4는 C5-6 단일 고리 카르보시클릴, C5-10 접합 고리 카르보시클릴, C5-11 스피로 고리 카르보시클릴, C5-12 원 브릿지 고리 카르보시클릴, 5원 내지 6원 단일 고리 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 접합 고리 헤테로시클릴, 5원 내지 11원 스피로 고리 헤테로시클릴, 5원 내지 12원 브릿지 고리 헤테로시클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 상기 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 0개 내지 4개의 R5에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R5는 H, 할로겐, OH, 시아노, -C(=O)R4e, -S(=O)2R4e, -CH2C(=O)R4e, -C(=O)NHS(=O)2R4e, -C(=O)NR4eR4f, -S(=O)2NHC(=O)R4e, -S(=O)2NR4eR4f, -P(O)R4cR4d, , , C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 시클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로 원자를 포함하며;
R4a, R4b, R4c, R4d는 H, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 또는 시클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 또는 시클로부틸은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R1a, R1b는 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R4e, R4f는 H, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 또는 시클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R1d는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 페닐은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R8, R9 또는 R10은 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노, CF3, NH2, 메틸, 에틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정. - 제3항에 있어서,
화합물은 일반식(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)에 따른 화합물로부터 선택되고,
n은 0, 1 또는 2로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R3은 H, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CH2C(=O)OH, -CH2C(=O)NH2로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필은 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시는 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F 또는 -CH2OH로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R7은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R7A는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 선택되되, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R7a는 Rd, F, Cl, Br, I, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
Rd는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시는 할로겐, 에티닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
(Ib)에서 는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며, 이는 하나의 이중 결합만 포함하며;
(Id)에서, 선택적으로, 2개의 R7은 이에 연결되는 탄소 원자와 함께 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성하되, 상기 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되거나;
또는 (Id)에서, 2개의 R6은 이에 연결되는 원자와 함께 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성하고;
R1A는 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-시클로펜틸, -CH2-옥세타닐, -CH2-아제티디닐, -CH2-피롤리디닐, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸로부터 선택되되, 상기 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸 또는 -CH2-는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 2개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 메틸티오, 에틸티오, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 -W-R1d로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 메틸티오, 에틸티오, 시클로프로필, 시클로부틸은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R4는 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤조시클로헥실, 벤조시클로펜틸, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐 또는 나프티리디닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤조시클로헥실, 벤조시클로펜틸, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐 또는 나프티리디닐은 0개 내지 4개의 R5에 의해 임의로 추가 치환되고;
R4a, R4b, R4c, R4d는 H, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 또는 시클로부틸로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 또는 시클로부틸은 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸 또는 CF3로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R1d는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 페닐은 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정. - 제4항에 있어서,
화합물은 일반식(Id)에 따른 화합물로부터 선택되고,
R4는, , , , 또는 로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R4는, , 로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R5는 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -COOH, -CH2OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2OH, , , , -C(=O)NH2, -C(=O)NHOH, -S(=O)2NHC(=O)CH3, -C(=O)NHS(=O)2CH3, 피라졸릴, 테트라졸릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 피라졸릴, 테트라졸릴은 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필 또는 시클로부틸로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
는, 또는 로부터 선택되며;
R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노, NH2, -OCD3, CD3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 에티닐, -CH2-시클로프로필 또는 -O-시클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
또는 R1은 -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, , 로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
또는 R2는 CD3, CHD2, CH2D로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R3은 H, 메틸 또는 에틸로부터 각각 독립적으로 선택되고;
는 하기 표 중의 단편으로부터 선택되며, 상측이 R4에 연결되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정.
- 제4항에 있어서,
화합물은 일반식(Ia), (Ib), (Ic), (Ie) 또는 (If)에 따른 화합물로부터 선택되고,
는, 또는 로부터 선택되며;
는 또는 로부터 선택되고;
R1A는 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-시클로펜틸, -CH2-옥세타닐, -CH2-아제티디닐, -CH2-피롤리디닐, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸로부터 선택되며, 상기 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸 또는 -CH2-는 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 에티닐, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 0개 내지 2개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노, NH2, -OCD3, CD3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 에티닐, -CH2-시클로프로필 또는 -O-시클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
또는 R1은 -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, , 로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R2는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
또는 R2는 CD3, CHD2, CH2D로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R3은 H, 메틸 또는 에틸로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는, , , , 또는 로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R5는 H, F, Cl, Br, I, OH, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -COOH, -CH2OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2OH, , , , -C(=O)NH2, -C(=O)NHOH, -S(=O)2NHC(=O)CH3, -C(=O)NHS(=O)2CH3, 피라졸릴, 테트라졸릴로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 피라졸릴, 테트라졸릴은 H, F, Cl, Br, I, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CF3, -CH2F, -CH2OH, 시클로프로필 또는 시클로부틸로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
(Ia)에서 는 로부터 선택되고, 상측이 R4에 연결되며;
(Ib)에서, 는 또는 로부터 선택되고, 상측이 R4에 연결되며;
(Ic) 또는 (If)에서, 는 로부터 선택되고, 상측이 R4에 연결되며;
(Ie)에서, 는 로부터 선택되고, 상측이 R4에 연결되며;
R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -CH2-프로피닐, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-아제티디닐, -CH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CF3, -OCH2-시클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)-시클로프로필, -C(=O)-페닐, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -S(=O)2-시클로프로필, -S(=O)2-CH2-시클로프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R7A는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-아제티디닐, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CF3, -C(=O)CH3, -C(=O)-시클로프로필, -C(=O)-페닐, -S(=O)2CH3, -S(=O)2-시클로프로필, -S(=O)2-CH2-시클로프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 이미다졸릴로부터 선택되고;
R7a는 F, Cl, Br, I, CF3, -CH2F, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, -CH2-프로피닐, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-아제티디닐, -CH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CF3, -OCH2-시클로프로필, -C(=O)CH3, -C(=O)-시클로프로필, -C(=O)-페닐, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -S(=O)2-시클로프로필, -S(=O)2-CH2-시클로프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정. - 제4항에 있어서,
일반식(Id)의 화합물은 일반식(Id-1) 또는 일반식(Id-2)로 표시되는 화합물로부터 선택되고,
R4는, 로부터 선택되되, 상기 R4는F, Cl, Br, I, OH, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R1은 H, F, Cl, Br, I, -OCD3, CD3, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필 또는 -O-시클로프로필로부터 선택되거나;
또는 R1은 -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, , 로부터 선택되고; R2는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필로부터 선택되거나;
또는 R2는 CD3, CHD2, CH2D로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R7은 메톡시메틸, 메톡시에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 아자시클로펜틸, 아자시클로헥실, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길로부터 선택되되, 상기 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 아자시클로펜틸, 아자시클로헥실, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길은 H, D, F, Cl, Br, CF3, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 메톡시로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
2개의 R7B는 이에 연결되는 탄소와 함께, , , , , , 와 같은 고리를 형성하는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정. - 제2항에 있어서,
일반식(I)의 화합물은 일반식(Id-3), 일반식(Id-4)로 표시되는 화합물로부터 선택되고,
(Id-3) (Id-4)
는 단일 결합 또는 이중 결합으로부터 선택되며, 이중 결합으로부터 선택될 경우, R7’은 존재하지 않고, 일반식(Id-4)에서 는 최대 1개의 이중 결합만 존재하며;
B 고리는 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되되, 상기 헤테로시클릴은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로시클릴3-6원 헤테로시클릴 또는 3원 내지 8원은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R6은 H, 할로겐, OH, NH2, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 알킬 또는 알콕시는 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R7은 C2-4 알키닐, C3-6 카르보시클릴, 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되며, R7’은 H, 할로겐, OH, -NR1aR1b, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -C(=O)R1d, -S(=O)2R1d로부터 선택되되, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 각각 포함하는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정. - 제8항에 있어서,
X1은 N 또는 CH로부터 선택되고, X2는 N 또는 CH로부터 선택되되, 상기 CH는 1개의 메틸 또는 에틸에 의해 임의로 치환되며;
B 고리는 3-6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되되, 상기 헤테로시클로알킬은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, -C(=O)C1-4 알킬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R7은 C2-4 알키닐, 페닐, C3-6 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고, R7’은 H, 할로겐, OH, -NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -C(=O)C1-4 알킬, -S(=O)2C1-4 알킬로부터 선택되되, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 페닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬은 H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
바람직하게는,
B 고리는 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로부터 선택되되, 상기 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐은 H, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, -C(=O)C1-4 알킬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R7은 에티닐, 프로피닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐 중 하나의 치환된 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되며, R7’은 H, F, OH, NH2, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길 중 하나의 치환된 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되고, R7, R7’이 치환될 경우, H, D, 할로겐, OH, =O, 시아노, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알케닐, C1-4 알킬 치환된 C2-4 알키닐, C1-4 알킬산소 치환된 C1-4 알콕시, 할로겐 치환된 C1-4 알킬, 히드록실 치환된 C1-4 알킬, 시아노 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
R6은 H, F, Cl, Br, CF3, 메틸 또는 에틸로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R4의 정의는 제5항과 동일한 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정. - 제9항에 있어서,
B 고리는 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로부터 선택되되, 상기 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 티올라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐은 H, F, Cl, Br, CF3, OH, =O, 시아노, NH2, -C(=O)CH3, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되고;
R7은 에티닐, 프로피닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 옥사시클로펜틸, 옥사시클로헥실, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐 중 하나의 치환된 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되며, R7’은 H, F, OH, NH2, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 비닐, 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길 중 하나의 치환된 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되고, R7, R7’이 치환될 경우, H, D, F, Cl, Br, CF3, OH, =O, 시아노, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로부터 선택되는 0개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며;
R1, R2, R4의 정의는 제6항과 동일한 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정. - 제8항에 있어서,
R4는, 로부터 선택되되, 상기 R4는 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정. - 제10항에 있어서,
화합물은 일반식(Id-5)로 표시되는 화합물로부터 선택되고,
(Id-5)
는, , 로부터 선택되며;
R1은 -OCH3 또는 -OCD3로부터 선택되고; R2는 -CH3 또는 -CD3로부터 선택되며;
n은 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정. - 제10항에 있어서,
화합물은 일반식(Id-6)으로 표시되는 화합물로부터 선택되고,
(Id-6)
는, , 로부터 선택되며;
R1은 -OCH3 또는 -OCD3로부터 선택되고; R2는 -CH3 또는 -CD3로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정. - 제2항에 있어서,
화합물은 일반식(Id-7), 일반식(Id-8)로 표시되는 화합물로부터 선택되고,
(Id-7) (Id-8)
는, , 로부터 선택되며;
R1은 -OCH3 또는 -OCD3로부터 선택되고; R2는 -CH3 또는 -CD3로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정. - 제1항에 있어서,
상기 화합물은 표 E-1에 표시되는 구조 중 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- 약학적 조성물 또는 약학 제제로서,
상기 약학적 조성물 또는 약학 제제는 1-600mg의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정 및 약물용 부형제를 포함하는 약학적 조성물 또는 약학 제제. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정 또는 제16항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물이 보체 인자 B의 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 치료하기 위한 약물 제조에서의 응용.
- 제17항에 있어서,
상기 질환은 신장 질환으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 응용. - 포유 동물의 질환을 치료하기 위한 방법으로서,
상기 방법은 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제15항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 중수소화물, 용매화물, 프로드러그, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정을 투여하는 단계를 포함하고, 치료 유효량은 바람직하게는 1-600mg이며, 상기 질환은 바람직하게는 신장 질환인 포유 동물의 질환을 치료하기 위한 방법.
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