CN111683936B - 多取代苯环化合物、制备方法及其用途 - Google Patents

多取代苯环化合物、制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种式(I)所示的新型EZH2抑制剂化合物以及使用该抑制剂化合物预防或治疗EZH2介导的疾病的用途。

Description

多取代苯环化合物、制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及一种新型EZH2抑制剂化合物以及使用该抑制剂化合物预防或治疗EZH2介导的疾病的用途。
背景技术
组蛋白甲基转移酶(HMTs)是控制在组蛋白的特定氨基酸位点进行选择性甲基化的酶家族。组蛋白的共价修饰例如甲基化可以改变真核细胞DNA的染色质的结构，从而导致基因表达的可遗传变化。这些修饰被称为表观遗传修饰。负责组蛋白修饰的酶的异常表达和/或过度活化会导致疾病的产生，例如癌症。因此，通过选择性抑制相应酶的活性可以影响疾病例如癌症的治疗。
组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶EZH2是多梳抑制复合物2(PRC2)的催化亚单元，其将特定组蛋白H3的27位点的赖氨酸(H3K27)甲基化，是癌症干细胞的自我更新不可或缺的。EZH2能够使多个抗转移性基因静默，有利于细胞侵袭和不受控制的细胞生长。例如，据报道，EZH2的641位点的酪氨酸的体细胞突变与滤泡性淋巴瘤和弥漫性B细胞淋巴瘤相关(Nature Genet.，2010，42，2，181-185)。
由于EZH2表达增加而导致的三甲基化的H3K27的水平升高有助于癌症(例如黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌和子宫内膜癌)的侵袭、转移，缩短患者的存活时间，增加患者的死亡率(Bachmann等，Journal of Clinical Oncology，2006，24，4，268-273)。EZH2的表达增加还诱导了肺动脉平滑肌增殖(PLoS ONE，2012，7，5，e37712)。据报道，EZH2的表达增加还与骨髓纤维化(Expert Review of Hematology，2012，5，3，313-324)、HIV(WO2012051492A2)、移植物抗宿主疾病(GVHD)(Blood，2012，119，5，1274-1282)、Weaver综合征(Ameircan Journal of Human Genetics，2012，90，1，110-118)、银屑病(EuropeanJournal of Dermatology，2011，21，4，552-557)和肝纤维化(WO2010090723A2)有关联。
WO2011140324A1公开了作为EZH2抑制剂的吲哚化合物及其用于治疗癌症的用途。WO2012118812A2公开了作为EZH2抑制剂的双环杂环化合物及其治疗癌症的用途。WO2012142513A1公开了作为EZH2抑制剂的取代苯化合物及其用于治疗癌症的用途。
可见，通过对EZH2的活性的抑制可以有效地降低细胞的增殖和侵袭，并由此提供对EZH2介导的疾病的治疗。
新药研发是一个快速发展的领域，技术的进步加快了候选药物的发现。在这些候选药物中，不仅需要对其药效学进行评价，药物代谢和动力学性质也是非常重要的新药筛选指标。理想的药物需要具有持久的药物作用时间和良好的生物利用度。每年都会有大量的候选药物因为其药代动力学参数和代谢特征不佳而被淘汰。因此，候选药物的代谢特征和药代参数是其是否能够成药的重要评价指标，良好的药动学参数和代谢特征是具有发展前景的先导化合物所必备的。因此，提供具有良好药代动力学特征的EZH2抑制剂将有可能更有效的在体内发挥药效学作用。
本发明的目的在于提供一种新型的EZH2抑制剂以及该抑制剂用于治疗EZH2介导的疾病，例如癌症的用途。
发明内容
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种可以抑制EZH2活性的式(I)化合物：
Figure GPA0000292174340000051
或其立体异构体、互变异构体、或其药物上可接受的盐，
其中，
X和Y各自独立地选自共价键、-CH2-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR9-，其中所述R9选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
R1选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3元至12元杂环基、6元至10元芳基、5元至6元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3元至12元杂环基、6元至10元芳基、5元至6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-、卤素、-CN、-OH、NR1’R1”；其中所述R1’和R1”各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，并且其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、卤素、-OH、-CN、-SH、NH2；
R2、R3和R10各自独立地选自H、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤素、-CN；
R4为C3-C6环烷基；其中所述C3-C6环烷基任选地被-Q-T取代，其中所述Q选自共价键、-CH2-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR9’-，其中所述R9’选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；所述T选自：H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3元至12元杂环基、6元至10元芳基、5元至6元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3元至12元杂环基、6元至10元芳基、5元至6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-SH、-NH2、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-；
R5选自H或C1-C6烷基；
R6、R7、R8各自独立地选自H、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-SH、-NH2、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-。
根据本发明的另一方面，本发明提供了制备本发明的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、及其药学上可接受的盐的方法。
根据本发明的再一方面，本发明提供了包含本发明的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、及其药学上可接受的盐的药物组合物。
根据本发明的再一方面，本发明提供了本发明的式(I)化合物用于预防或治疗EZH2介导的疾病的用途。
根据本发明的再一方面，本发明提供了预防或治疗EZH2介导的疾病的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、及其药学上可接受的盐。
在本发明的再一方面，本发明提供了本发明的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、及其药学上可接受的盐与至少一种另外的活性治疗剂联合治疗EZH2介导的疾病的用途。
附图说明
图1A和1B显示了向负荷人B淋巴细胞Pfeiffer皮下异种移植肿瘤的小鼠施用本发明的化合物之后其相对体重变化曲线。
图2A和2B显示了向负荷人B淋巴细胞Pfeiffer皮下异种移植肿瘤的小鼠施用本发明的化合物之后其肿瘤生长曲线。
具体实施方式
如本文所用，术语“烷基”是指直链的或支链的具有1-12个碳原子的饱和烃基。优选地，烷基是具有1-6个碳原子的烷基。更优选地，烷基是具有1-4个碳原子的烷基。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基等。
如本文所用，术语“烯基”是指直链的或支链的具有2-12个碳原子并且具有至少一个碳-碳双键的烃基。优选地，烯基是具有2-6个碳原子的烯基。更优选地，烯基是具有2-4个碳原子的烯基。烯基的实例包括，但不限于，乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基等。
如本文所用，术语“炔基”是指直链的或支链的具有2-12个碳原子并且具有至少一个碳-碳三键的烃基。优选地，炔基是具有2-6个碳原子的炔基。更优选地，炔基是具有2-4个碳原子的炔基。炔基的实例包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基等。
如本文所用，术语“芳基”是指具有6至14个环碳原子的单环或多环(例如，双环或三环)的碳环芳族系统的基团(“C6-14芳基”)。在一些实施方式中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方式中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基诸如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方式中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”也包括其中如上所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基基团稠合的环系统，其中该基或连接点在芳基环上，并且在这样的情况中，碳原子的数目继续指示芳基环系统中的碳原子数。一个或多个稠合的碳环基或杂环基基团可以是任选地含有1、2或3个独立地选自氮、氧、磷、硫、硅和硼的杂原子的4-7或5-7元饱和或部分不饱和的碳环基或杂环基基团，以形成例如3，4-亚甲基二氧基苯基基团。如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
如本文所用，术语“烷氧基”是指烷基-O-基团。
如本文所用，术语“卤代烷基”包括被一个或多个卤素(例如F、Cl、Br、或I)取代的烷基基团。卤代烷基的代表性实例包括但不限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、和2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基等。
如本文所用，术语“环烷基”是指饱和的具有一个或多个C3-C12单环(例如，单环、稠环、桥环、螺环等)的单价烃基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[4.3.1]癸基、双环[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降冰片基、降冰片烯基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、三环丁基和金刚烷基等。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳基环系统，其中环氮和硫原子任选被氧化，且氮原子任选被季化。杂芳基可以是单环或多环的，例如稠合至一个或多个碳环芳香族基团或其他单环杂芳基的单环杂芳基。实例包括但不限于含有1至4个氮原子的5至6元杂芳基，诸如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基)；含有氧原子的5至6元杂芳基，例如，吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子的5至6元杂芳基，例如，2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的5至6元杂芳基，例如，噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基)；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的5至6元杂芳基，例如，噻唑基、噻二唑基(例如，1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基)。
如本文所用，术语“杂环基”是指完全饱和的或可以含有一个或多个不饱和的单元(不饱和度不会导致形成芳族环体系)，并具有3至12个环原子且其中1-4个环原子各自独立地为杂原子如氮(氮杂)、氧(氧杂)或硫(硫杂)的环基，其包括但不限于稠环、桥环或螺环。根据上述定义，杂环基可以同时包含一种或多种杂原子，例如氮杂环基中还可以同时包含杂原子氧和/或硫。杂环基的实例包括：氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、四氢呋喃基、二噁烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、奎宁环基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吲哚基、硫代吗啉基、氮杂降冰片基、奎宁环基、异奎宁环基、托烷基、氧杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氧杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氧杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氧杂双环[3.2.2]壬基、氮杂双环[3.2.2]壬基、氧杂双环[3.3.0]壬基、氮杂双环[3.3.0]壬基、氧杂双环[3.3.1]壬基、氮杂双环[3.3.1]壬基、氧杂氮杂双环[3.1.1]庚基、氧杂氮杂双环[3.2.1]辛基等。
如本文所用，术语“任选取代的”是指所给结构或基团未被取代，或所给结构或基团被一个或多个具体取代基取代。除非其它方面的说明，任选取代可以在被取代基团的任意位置进行取代。
如本文所用，
Figure GPA0000292174340000091
表示所述取代基的连接位点。
如本文所用，术语“立体异构体”是指具有相同的化学组成和连接性，但是其原子在空间具有不同取向的化合物，该取向不能通过单键旋转互换。“立体异构体”包括了“非对映异构体”和“对映异构体”。“非对映异构体”是指具有两个或多个手性中心且其分子并非彼此镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映异构体混合物可在高分辨率分析程序(诸如结晶、电泳和色谱法)下进行分离。“对映异构体”是指彼此为非重叠镜像化合物的两种立体异构体。
如本文所用，术语“互变异构体”是指具有不同能量的结构异构体，其可经由低能量屏障相互转化。例如，质子互变异构体(还称为质子移变互变异构体)包括经由质子迁移而相互转化，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。原子价互变异构体包括通过一些键合电子的重组而相互转化。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性的盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐，甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、和双羟萘酸盐；或者铵盐(例如伯胺盐、仲胺盐、叔胺盐、季铵盐)、金属盐(例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锰盐、铁盐、锌盐、铜盐、锂盐、铝盐)。
如本文所用，术语“药学上可接受的”表示该物质或组合物与包含制剂和/或用其处理的哺乳动物的其他成分必须化学和/或毒理学上兼容。
如本文所用，术语“治疗”是指治疗性治疗和预防性或防范性或阻止性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的病理变化或病症。对于本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于：症状的减轻，疾病程度的降低，延缓或减慢疾病进展，改善或缓和疾病状态，以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指本发明的化合物的量可以：(i)治疗或预防本文描述的疾病或病症，(ii)改善或消除本文描述的一种或多种疾病或病症，或者(iii)预防或延迟本文描述的疾病或病症的一种或多种症状的发作。
在一个实施方案中，在本发明提供的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、或其药物上可接受的盐中：
X为NR9，其中R9选自H或C1-C6烷基；
Y选自共价键、-O-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2-；
R1选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3元至12元杂环基、6元至10元芳基、5元至6元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3元至12元杂环基、6元至10元芳基、5元至6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-、卤素、-CN、-OH、NR1’R1”；其中所述R1’和R1”各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，并且其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、卤素、-OH、-CN、-SH、NH2；
R2、R3和R10各自独立地选自H、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤素、-CN；
R4为C3-C6环烷基；其中所述C3-C6环烷基任选地被-Q-T取代，其中所述Q选自共价键、-CH2-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR9’-，其中所述R9’选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；所述T选自：H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3元至12元杂环基、6元至10元芳基、5元至6元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3元至12元杂环基、6元至10元芳基、5元至6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-SH、-NH2、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-；
R5选自H或C1-C6烷基；
R6、R7、R8各自独立地选自H、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-SH、-NH2、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-。
在一个优选的实施方案中，在本发明提供的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、或其药物上可接受的盐中：
X为NR9，其中R9选自H或C1-C6烷基；
Y选自共价键、-O-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2-；
R1选自C3-C12环烷基、3元至12元杂环基；其中所述C3-C12环烷基、3元至12元杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-、卤素、-CN、-OH、NR1’R1”；其中所述R1’和R1”各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，并且其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、卤素、-OH、-CN、-SH、NH2；
R2、R3和R10各自独立地选自H、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤素、-CN；
R4为C3-C6环烷基；其中所述C3-C6环烷基任选地被-Q-T取代，其中所述Q选自共价键、-CH2-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR9’-，其中所述R9’选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；所述T选自：H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3元至12元杂环基、6元至10元芳基、5元至6元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3元至12元杂环基、6元至10元芳基、5元至6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-SH、-NH2、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-；
R5选自H或C1-C6烷基；
R6、R7、R8各自独立地选自H、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-SH、-NH2、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-。
在进一步优选的实施方案中，在本发明提供的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、或其药物上可接受的盐中：
X为NR9，其中R9选自H或C1-C6烷基；
Y选自共价键、-O-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2-；
R1选自C3-C6环烷基、3元至12元杂环基；其中所述C3-C6环烷基或3元至12元杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-、卤素、-CN、-OH、NR1’R1”；其中所述R1’和R1”各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，并且其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、卤素、-OH、-CN、-SH、NH2；
R2选自H、C1-C6烷基、卤素；
R3和R10为H；
R4为C3-C6环烷基；其中所述C3-C6环烷基任选地被-Q-T取代，其中所述Q选自共价键、-CH2-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR9’-，其中所述R9’选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；所述T选自：H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3元至12元杂环基、6元至10元芳基、5元至6元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3元至12元杂环基、6元至10元芳基、5元至6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-SH、-NH2、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-；
R5选自H或C1-C6烷基；
R6和R8各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-OH，其中所述C1-C6烷基任选地被-OH取代；
R7选自H或C1-C6烷基。
在进一步优选的实施方案中，在本发明提供的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、或其药物上可接受的盐中：
X为NR9，其中R9为乙基；
Y选自共价键、-O-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2-；
R1选自C5-C6环烷基、5元至8元杂环基；其中所述C5-C6环烷基或5元至8元杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-、卤素、-CN、-OH、NR1’R1”；其中所述R1’和R1”各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，并且其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、卤素、-OH、-CN、-SH、NH2；
R2选自H、C1-C6烷基、卤素；
R3和R10为H；
R4为C3-C6环烷基；其中所述C3-C6环烷基任选地被-Q-T取代，其中所述Q选自共价键、-CH2-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR9’-，其中所述R9’选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；所述T选自：H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3元至12元杂环基、6元至10元芳基、5元至6元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3元至12元杂环基、6元至10元芳基、5元至6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-SH、-NH2、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-；
R5选自H或C1-C6烷基；
R6为C1-C6烷基；
R7选自H或C1-C6烷基；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-OH，其中所述C1-C6烷基任选地被-OH取代。
在进一步优选的实施方案中，在本发明提供的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、或其药物上可接受的盐中：
X为NR9，其中R9为乙基；
Y选自共价键、-O-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2-；
R1选自C5-C6环烷基、5元至8元杂环基；其中所述C5-C6环烷基或5元至8元杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-、卤素、-CN、-OH、NR1’R1”；其中所述R1’和R1”各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，并且其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、卤素、-OH、-CN、-SH、NH2；
R2选自H、C1-C6烷基、卤素；
R3和R10为H；
R4为环丁烷基；其中所述环丁烷基任选地被-Q-T取代，其中所述Q选自共价键、-CH2-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR9’N，其中所述R9’选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；所述T选自：H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3元至12元杂环基、6元至10元芳基、5元至6元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3元至12元杂环基、6元至10元芳基、5元至6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-SH、-NH2、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-；
R5选自H或C1-C6烷基；
R6为C1-C6烷基；
R7为H；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-OH，其中所述C1-C6烷基任选地被-OH取代。
在进一步优选的实施方案中，在本发明提供的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、或其药物上可接受的盐中：
X为NR9，其中R9为乙基；
Y为-O-；
R1选自C5-C6环烷基、5元至8元杂环基；其中所述C5-C6环烷基或5元至8元杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-、卤素、-CN、-OH、NR1’R1”；其中所述R1’和R1”各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，并且其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、卤素、-OH、-CN、-SH、NH2；
R2选自H、C1-C6烷基、卤素；
R3和R10为H；
R4为环丁烷基；其中所述环丁烷基任选地被-Q-T取代，其中所述Q选自共价键、-CH2-，所述T选自3至12元杂环基；其中所述3至12元杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-SH、-NH2、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-；
R5选自H或C1-C6烷基；
R6为C1-C6烷基；
R7为H；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-OH，其中所述C1-C6烷基任选地被-OH取代。
在进一步优选的实施方案中，在本发明提供的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、或其药物上可接受的盐中：
X为NR9，其中R9为乙基；
Y为-O-；
R1选自C5-C6环烷基、5元至8元杂环基；其中所述C5-C6环烷基或5元至8元杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-、卤素、-CN、-OH、NR1’R1”；其中所述R1’和R1”各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，并且其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、卤素、-OH、-CN、-SH、NH2；
R2选自H、C1-C6烷基、卤素；
R3和R10为H；
R4为环丁烷基；其中所述环丁烷基任选地被-Q-T取代，其中所述Q选自共价键、-CH2-，所述T选自5元至8元氮杂环基；其中所述5元至8元氮杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-SH、-NH2、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-；
R5选自H或C1-C6烷基；
R6为C1-C6烷基；
R7为H；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-OH，其中所述C1-C6烷基任选地被-OH取代。
在进一步优选的实施方案中，在本发明提供的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、或其药物上可接受的盐中：
R4为
Figure GPA0000292174340000181
其中所述Q选自共价键、-CH2-，所述T选自5元至8元氮杂环基，其中所述5元至8元氮杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-SH、-NH2、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-。
在进一步优选的实施方案中，在本发明提供的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、或其药物上可接受的盐中：
R4为
Figure GPA0000292174340000191
其中所述Q选自共价键、-CH2-，所述T选自5元至8元氮杂环基，其中所述5元至8元氮杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-SH、-NH2、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-。
在进一步优选的实施方案中，在本发明提供的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、或其药物上可接受的盐中：
R4为
Figure GPA0000292174340000192
其中所述Q选自共价键、-CH2-，所述T选自5元至8元氮杂环基，其中所述5元至8元氮杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-SH、-NH2、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-
在进一步优选的实施方案中，在本发明提供的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、或其药物上可接受的盐中：
R4为
Figure GPA0000292174340000193
其中所述Q选自共价键、-CH2-，所述T选自
Figure GPA0000292174340000194
其中Rc和Rd以及其所连接的氮原子一起形成5元至8元氮杂环基，其中所述5元至8元氮杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-SH、-NH2、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-。
在进一步优选的实施方案中，在本发明提供的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、或其药物上可接受的盐中：
所述T选自吗啉基、哌啶基、哌嗪基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基；其中所述吗啉基、哌啶基、哌嗪基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-SH、-NH2、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-。
在进一步优选的实施方案中，在本发明提供的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、或其药物上可接受的盐中：
X为NR9，其中R9为乙基；
Y为-O-；
R1选自环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、哌啶基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷；其中所述环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、哌啶基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-CN、NR1’R1”；其中所述R1’和R1”各自独立地选自H、C1-C6烷基，并且其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基；
R2选自甲基、氟或氯；
R3和R10为H；
R4为
Figure GPA0000292174340000201
其中所述Q选自共价键、-CH2-，所述T选自吗啉基、哌啶基、哌嗪基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基；其中所述吗啉基、哌啶基、哌嗪基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-SH、-NH2、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-；
R5选自H或甲基；
R6为甲基；
R7为H；
R8选自甲基、甲氧基、-OH或-CH2OH。
在进一步优选的实施方案中，在本发明提供的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、或其药物上可接受的盐中：
X为NR9，其中R9为乙基；
Y为-O-；
R1选自环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、哌啶基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷；其中所述环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、哌啶基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-CN、NR1’R1”；其中所述R1’和R1”各自独立地选自H、C1-C6烷基，并且其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基；
R2选自甲基、氟或氯；
R3和R10为H；
R4为
Figure GPA0000292174340000211
其中所述Q选自共价键、-CH2-，所述T选自吗啉基、哌啶基、哌嗪基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基；其中所述吗啉基、哌啶基、哌嗪基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-SH、-NH2、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-；
R5选自H或甲基；
R6为甲基；
R7为H；
R8选自甲基、甲氧基、-OH或-CH2OH。
在另一个优选的实施方案中，在本发明提供的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、或其药物上可接受的盐中：
X为NR9，其中R9为乙基；
Y为-O-；
R1选自环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、哌啶基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷；其中所述环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、哌啶基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-CN、NR1’R1”；其中所述R1’和R1”各自独立地选自H、C1-C6烷基，并且其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基；
R2选自甲基、氟或氯；
R3和R10为H；
R4为
Figure GPA0000292174340000221
其中所述Q选自共价键、-CH2-，所述T选自吗啉基、哌啶基、哌嗪基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基；其中所述吗啉基、哌啶基、哌嗪基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-SH、-NH2、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-；
R5选自H或甲基；
R6为甲基；
R7为H；
R8选自甲基、甲氧基、-OH或-CH2OH。
在进一步优选的实施方案中，在本发明提供的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、或其药物上可接受的盐中：
R1选自
Figure GPA0000292174340000231
其中所述
Figure GPA0000292174340000232
Figure GPA0000292174340000233
任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-CN、NR1’R1”；其中所述R1’和R1”各自独立地选自H、C1-C6烷基，并且其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基；
所述Q选自共价键、-CH2-，所述T选自
Figure GPA0000292174340000234
Figure GPA0000292174340000235
其中所述
Figure GPA0000292174340000236
任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-SH、-NH2、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-S(O)-、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-OC(＝O)-、C1-C6烷基-OS(O)2-。
在进一步优选的实施方案中，在本发明提供的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、或其药物上可接受的盐中：
R1选自：
Figure GPA0000292174340000237
所述Q选自共价键、-CH2-，所述T选自：
Figure GPA0000292174340000238
本发明的优选化合物如下所示：
5-环丁氧基-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(3-甲基环丁氧基)苯甲酰胺、
5-(3，3-二氟环丁氧基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3-吗啉基环丁氧基)苯甲酰胺、
5-环丁氧基-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(顺式-3-(吗啉基甲基)环丁氧基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3-(吗啉基甲基)环丁氧基)苯甲酰胺、
5-(环丁基硫基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺、
5-(环丁基亚磺酰基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺、
5-(环丁基磺酰基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺、
2-氯-5-环丁氧基-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(3，3-二甲基环丁氧基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(3-(吗啉-4-羰基)环丁氧基)苯甲酰胺、
5-环丙基-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺、
5-环丁基-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(3-(吗啉基甲基)环丁氧基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(顺式-3-(哌嗪-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌嗪-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(顺式-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(顺式-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)环丁氧基)-2-甲基苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(反式-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)环丁氧基)-2-甲基苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(顺式-3-(4-乙基哌嗪-1-基)环丁氧基)-2-甲基苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(反式-3-(4-乙基哌嗪-1-基)环丁氧基)-2-甲基苯甲酰胺、
顺式-5-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环丁氧基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺、
反式-5-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环丁氧基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(顺式-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(反式-3-(吗啉基甲基)环丁氧基)苯甲酰胺、
2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-((顺式-2，6-二甲基吗啉基)甲基)环丁氧基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-((顺式-2，6-二甲基吗啉基)甲基)环丁氧基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(反式-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3-(吗啉基甲基)环丁氧基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-((顺式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-3-((顺式-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(反式-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(3-吗啉基环丁氧基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-3-((顺式-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基甲基)环丁氧基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3-(4-甲基哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-((1S，3S)-3-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-3-(((2R，4s，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-3-((反式-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺、
2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(顺式-3-吗啉基环丁氧基)苯甲酰胺、
2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(反式-3-吗啉基环丁氧基)苯甲酰胺、
2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(顺式-3-(哌嗪-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(反式-3-(哌嗪-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺、
3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-2-甲基苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-3-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺、
3-((8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)(乙基)氨基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-2-甲基苯甲酰胺、
2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺、
5-(反式-3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)环丁氧基)-2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-3-(乙基(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N，2-二甲基-5-(反式-3-吗啉基环丁氧基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-3-(乙基(反式-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺、
2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-((顺式-2，6-二甲基吗啉基)甲基)环丁氧基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺、
5-(反式-3-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)环丁氧基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺、
5-(反式-3-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)环丁氧基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(顺式-3-(4-甲基哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)环丁氧基)-2-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)环丁氧基)-2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酰胺、
2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(反式-3-(4-甲基哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(反式-3-(哌啶-1-基甲基)环丁氧基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟-5-(反式-3-(吗啉代甲基)环丁氧基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟-5-(反式-3-吗啉代环丁氧基)苯甲酰胺、
3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(反式-3-吗啉代环丁氧基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3-吗啉-4-基环丁氧基)苯甲酰胺、
2-氯-3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(4-甲基哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(反式-3-(4，4-二氟哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
2-氯-3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)环丁氧基)苯甲酰胺、
2-氯-3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(顺式-3-(4-甲基哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(2-(羟甲基)环丙基)-2-甲基苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-yl)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-(吗啉基甲基)环丙基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-(哌嗪-1-基甲基)环丙基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(2-((顺式-2，6-二甲基吗啉基)甲基)环丙基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)环丙基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-(哌啶-1-基甲基)环丙基)苯甲酰胺、
5-(2-((4，4-二氟哌啶-1-基)甲基)环丙基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(2-((4-氟哌啶-1-基)甲基)环丙基)-2-甲基苯甲酰胺、
4-((2-(3-(((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基苯基)环丙基)甲基)哌嗪-1-甲酸甲酯、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(反式-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(反式-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(2-(吗啉基甲基)环丙基)苯甲酰胺、
2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(2-(哌嗪-1-基甲基)环丙基)苯甲酰胺、
2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(2-(吗啉基甲基)环丙基)苯甲酰胺、
2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(2-(((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉基)甲基)环丙基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺、
3-((8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)(乙基)氨基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基-2-甲基-5-(反式-3-吗啉代环丁氧基)苯甲酰胺、
3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)环丁氧基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺、
3-((8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)(乙基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)环丁氧基)-2-甲基苯甲酰胺、
2-氯-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
2-氯-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4-羟甲基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了制备本发明的式(I)化合物的方法：
Figure GPA0000292174340000311
步骤一：将中间体(I-d)在碱性条件下水解得到中间体(I-e)；
步骤二：将中间体(I-e)与吡啶酮(A)偶联，得到化合物(I)；
其中，R11为C1-C6烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、X、Y如上述通式(I)中所定义的；偶联试剂包含本领域常见的羧酸与胺进行偶联或缩合所常用的偶联试剂，例如PyBOP、HATU、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU、BOP、HMPA、PyAOP等。
在一个优选的实施方案中，本发明的式(I)化合物的制备方法还包括：
Figure GPA0000292174340000321
其中，R11为C1-C6烷基；R1、R2、R3、R4、R9、R10如上述通式(I)中所定义的；
步骤一：将化合物(I-a)与醇进行缩合反应得到中间体(I-b)；其中缩合试剂为本领域常见的缩合试剂，例如DEAD/PPh3、DIAD/PPh3等；
步骤二：将中间体(I-b)进行还原反应，得到中间体(I-c)；其中，还原试剂包括但不限于铁粉、锌粉、Pd/C/H2、雷尼镍等；
步骤三：将中间体(I-c)与胺化合物进行还原胺化反应，得到中间体(I-d)；其中，还原胺化试剂包括但不限于氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等。
在一个优选的实施方案中，本发明的式(I)化合物的制备方法还包括：
Figure GPA0000292174340000322
其中，R11为C1-C6烷基；X1选自卤素；R1、R2、R3、R4、R9、R10如上述通式(I)中所定义的；
步骤一：将化合物(I-a’)进行还原反应，得到中间体(I-c’)；其中，还原试剂包括但不限于铁粉、锌粉、Pd/C/H2、雷尼镍等；
步骤二：将中间体(I-b’)与胺化合物进行还原胺化反应，得到中间体(I-c’)；其中，还原胺化试剂包括但不限于氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等；
步骤三：将中间体(I-c’)与硼烷化合物进行偶联反应得到中间体(I-d’)；反应中所使用的催化剂为本领域所熟知的Suzuki反应催化剂。
在一个实施方案中，本发明还提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。该组合物包含了本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可以是固体或液体。其中，固体载体可以是用作赋形剂、稀释剂、甜味剂、增溶剂、润滑剂、粘合剂、片剂崩解剂、稳定剂、防腐剂或包封材料的一种或多种物质。液体载体可以是溶剂或液体分散介质。合适的固体载体包括但不限于例如纤维素、葡萄糖、乳糖、甘露醇、硬脂酸镁、碳酸镁、碳酸钠、糖精钠、蔗糖、糊精、滑石、淀粉、果胶、明胶、黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸钠、对羟基苯甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。合适的液体载体包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油(例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、甘油酯、琼脂、无热原水、等渗盐水、林格溶液及其混合物。
制备本发明的药物组合物的方法一般是已知的。以已知的方法制备本发明的药物组合物包括常规的混合、制粒、压片、包衣、溶解或冻干方法。
本发明所述的化合物或包含其的药物组合物的治疗有效量可以通过常规实验容易地测定，最有效和方便的给药途径可以通过常规实验测定。
本发明的药物组合物可以以任何合适的给药方式施用于需要治疗的患者或者受试者，包括经口给药、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内以及真皮内)给药、通过吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、经颊给药、阴道给药或者经由植入型储器给药。在一些实施例中，提供的药物组合物是可以静脉内给药的和/或腹膜内给药的。
如在此使用的术语“肠胃外的”包括皮下的、静脉内的、肌内的、眼内的、玻璃体内的、关节内的、滑膜内的、胸骨内的、鞘内的、肝内的、腹膜内的、病灶内的以及颅内的注射或注入技术。优选地，将这些药物组合物经口给药、皮下给药、腹膜内给药或者静脉内给药。。
本发明所用适于经口施用的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、囊片剂、胶囊剂(分别包括立即释放制剂、定时释放制剂和持续释放制剂)、颗粒剂和粉剂；和液体形式例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。用于眼施用的形式包括无菌溶液或眼递送装置。可用于肠胃外施用的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
本发明的药物组合物通常可以包含大约1％至99％，例如大约5％至70％，或者10％至50％(重量)的本发明的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、及其药学上可接受的盐。本发明的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、及其药学上可接受的盐在药物组合物中的量可以为5mg至500mg。
剂量取决于各种因素，包括患者的年龄、体重和状态以及给药途径。施用的精确剂量基于治疗医生的判断确定。本发明的药物组合物中的活性成分的给予的实际剂量水平和时程可以变化，以便获得以下量的活性成分，该量对于具体患者、组合物和给药方式而言可有效地达到希望的治疗应答，而对该患者没有毒性。
本发明的药物组合物还可以包含另外的一种或多种活性治疗剂。在本文中，另外的一种或多种活性治疗剂可以包括抗微管剂(二萜类(紫杉醇、多西紫杉醇))、长春花生物碱(长春花碱、长春新碱、长春瑞滨)、铂络合物(顺铂、卡铂)、烷基化基(氮芥(环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥))、烷基磺酸酯(白消安)、亚硝基脲(卡莫司汀)、三氮烯(达卡巴嗪)、拓扑异构酶I抑制剂(伊立替康、拓扑替康)、拓扑异构酶II抑制剂(依托泊苷、替尼泊苷)、抗代谢物瘤形成剂(氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、吉西他滨)、组蛋白和组蛋白类似物(维甲酸、组蛋白去乙酰基酶抑制剂)、DNA甲基转移酶抑制剂(阿扎胞苷、地西他滨)、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂(内皮抑素、血管抑素)、抗生素(柔红霉素、阿霉素、博莱霉素)、生长因子受体抑制剂(VEGFR抑制剂(帕唑帕尼、ZD6474、AZD2171、瓦他拉尼碱、舒尼替尼、索拉菲尼)、曲妥单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、拉帕替尼、埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼、依鲁替尼、细胞周期信号传导抑制剂(CDK抑制剂(ABT-751、维利帕尼)、PI3K抑制剂)等，抗CD20抗体药(如：利妥昔单抗，本妥昔单抗)，抗CD30抗体药，PD-1抗体，PD-L1抗体，来那度胺，苯达莫司汀，BTK抑制剂，Bcl-2抑制剂，CAR-T细胞疗法，Aurora-A抑制剂等。
本发明的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐以及包含本发明的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于治疗和/或预防EZH2介导的疾病。在一个实施方案中，EZH2介导的疾病包括：癌症、肺动脉高血压、骨髓纤维化、人免疫缺陷病毒(HIV)疾病、移植物抗宿主疾病(GVHD)、Weaver综合征、银屑病、肝纤维化。
在一个实施方案中，EZH2介导的疾病是癌症。癌症包括转移性或恶性肿瘤。
在一个实施方案中，癌症包括脑癌、甲状腺癌、心脏肉瘤、肺癌、口腔癌、胃癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、食道癌、鼻咽癌、喉癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫癌、骨癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、淋巴瘤、血癌、肾上腺神经母细胞瘤、皮肤癌、星形细胞瘤等。
以下通过具体实施例的方式对本发明做进一步的说明，但这并非是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明的教导可以做出各种修改或调整，其并不背离本发明的精神和范围。
实施例1：化合物5-环丁氧基-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(2)的制备
Figure GPA0000292174340000361
中间体1-a的制备：
将4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(18.61g，73.26mmol，2eq)、Pd(dppf)Cl2(5.362g，7.326mmol，0.2eq)和KOAc(8.974g，91.58mmol，2.5eq)添加至5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(10g，36.64mmol，1eq)的1，4-二噁烷(500mL)溶液中。将反应混合物在N2气氛下在80℃搅拌过夜。TLC显示反应完毕后，将混合物通过硅藻土过滤，减压除去溶剂。粗产物不经过进一步纯化直接用于下一步。在搅拌下，向2-甲基-3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯的ACN(100mL)溶液中添加过硫酸氢钾水溶液(100mL)。将得到的反应混合物在室温下搅拌3小时。用NaHSO3水溶液淬灭反应。减压除去溶剂。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱(100-200目硅胶)纯化，用乙酸乙酯和石油醚洗脱得到标题化合物5-羟基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(8.8g，61.5％)的白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54-10.49(s，1H)，7.41-7.34(m，2H)，3.85-3.82(s，3H)，2.35-2.30(s，3H).
中间体1-b的制备：
在搅拌下，向5-羟基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(1g，4.74mmol，1eq)的THF(15mL)溶液中添加环丁醇(512mg，7.11mmol，1.5eq)和PPh3(2.48g，9.48mmol，2eq)。在60℃下搅拌0.5小时后，添加DIAD(1.91g，9.48mmol，2eq)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。减压除去溶剂。将粗产物通过TLC(PE∶EA＝10∶1)纯化得到浅红色油状物的目标产物(870mg，69％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.55-7.51(m，1H)，7.47-7.43(d，J＝2.8Hz，3H)，4.90-4.74(p，J＝7.1Hz，1H)，3.89-3.87(s，3H)，2.49-2.40(m，2H)，2.39-2.35(d，J＝2.9Hz，3H)，2.17-1.95(m，6H)，1.90-1.55(m，6H).
中间体1-c的制备：
在搅拌下，向5-环丁氧基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(870mg，3.28mmol，1eq)的乙醇(10mL)溶液中添加氯化铵(348mg，6.56mmol，2eq)水溶液(10mL)。在搅拌下加入铁粉(919mg，16.4mmol，5eq)。将所得反应混合物在80℃加热2小时。反应完毕后，向反应混合物中添加水，并将反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤棕色滤饼。滤液用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤，干燥，减压浓缩，得到粗产物。将粗产物通过TLC(PE∶EA＝2∶1)纯化，得到目标化合物(588mg，76.2％)。M/z(ES+)，[M+H]+＝236；HPLC tR＝1.028min.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.39-6.30(s，7H)，5.11-5.04(d，J＝6.9Hz，2H)，4.62-4.49(p，J＝7.1Hz，1H)，3.79-3.75(d，J＝1.6Hz，15H)，2.49-2.31(m，2H)，2.12-2.07(d，J＝5.3Hz，3H)，2.06-1.92(s，2H)，1.82-1.70(q，J＝10.2Hz，1H)，1.71-1.56(m，1H).
中间体1-d的制备：
在搅拌下，向3-氨基-5-环丁氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(588mg，2.5mmol，1eq)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(750.6mg，7.5mmol，3eq)的甲醇溶液(65mL)中添加乙酸(375mg，6.25mmol，2.5eq)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后添加氰基硼氢化钠(473mg，7.5mmol，3eq)并将反应搅拌过夜。反应完毕后，减压除去溶剂。用Na2CO3水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用食盐水洗涤，Na2SO4干燥得到粗产物。将粗产物不经过进一步纯化直接用于下一步。M/z(ES+)，[M+H]+＝320；HPLC tR＝1.214min.
中间体1-e的制备：
在搅拌下，向5-环丁氧基-2-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.22g，3.824mmol，1eq)的二氯乙烷(15mL)溶液中添加乙醛(637.2mg，15.3mmol，4eq)和乙酸(1.38g，22.94mmol，6eq)。将得到的反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后在0℃下添加三乙酰氧基硼氢化钠(724.5mg，11.5mmol，3eq)，将反应在室温下搅拌2小时。反应完毕后，将碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，直至pH～8。分离有机相，并用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将粗产物通过TLC(PE∶EA＝5∶1)纯化得到标题化合物5-环丁氧基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯的棕色油状物(480mg，36.1％)。m/z(ES+)，[M+H]+＝348；HPLC tR＝0.851min.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.97-6.80(m，2H)，4.78-4.62(p，J＝7.2Hz，1H)，3.88-3.77(s，5H)，3.31-3.18(t，J＝10.8Hz，2H)，3.08-2.88(m，3H)，2.47-2.34(m，2H)，2.33-2.27(d，J＝3.8Hz，27H)，2.12-1.94(m，6H)，1.83-1.39(m，6H)，0.84-0.73(t，J＝7.0Hz，3H).
中间体1-f的制备：
将LiOH(332mg，13.8mmol，10eq)添加至5-环丁氧基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(480mg，1.38mmol，1eq)的MeOH/H2O(6mL/3mL)溶液中。将得到的混悬液在60℃搅拌1小时。将溶剂减压除去。用饱和柠檬酸酸化反应混合物。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物黄色油状物(483mg，粗)。产物不经过进一步纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.88-6.80(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，6.76-6.71(d，J＝2.5Hz，1H)，4.71-4.59(p，J＝7.1Hz，1H)，3.83-3.75(d，J＝11.6Hz，6H)，3.27-3.17(t，J＝11.0Hz，2H)，3.02-2.86(m，3H)，2.45-2.26(m，5H)，2.07-1.92(m，2H)，1.81-1.55(m，4H)，1.52-1.37(qd，J＝12.1，4.2Hz，2H)，0.80-0.72(t，J＝6.9Hz，3H).
化合物1的制备：
将3-(氨基甲基)-4，6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(440.8mg，2.9mmol，2eq)，PyBop(2.264g，4.35mmol，3eq)，DIEA(750mg，5.8mmol，4eq)和5-环丁氧基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸(483mg，1.45mmol，1eq)的DMSO(5mL)溶液在30℃搅拌1小时。将粗产物通过制备型HPLC(XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，150mm长度)纯化，使用水(含有10mmol NH4HCO3)和乙腈的极性递减混合物作为洗脱剂。将含有期望化合物的级分蒸发至干得到5-环丁氧基-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(26.9mg，4％)。m/z(ES+)，[M+H]+＝468；HPLC tR＝1.613min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.80-6.67(m，1H)，6.66-6.53(dd，J＝42.6，2.6Hz，1H)，6.13-6.08(s，1H)，4.68-4.59(m，1H)，4.47-4.42(s，2H)，3.94-3.86(d，J＝10.9Hz，1H)，3.39-3.33(d，J＝9.9Hz，2H)，3.10-2.97(m，3H)，2.52-2.39(dd，J＝29.8，7.4Hz，2H)，2.40-2.35(s，3H)，2.26-2.21(s，3H)，2.21-2.15(d，J＝5.5Hz，3H)，2.13-2.03(m，2H)，1.87-1.77(d，J＝10.0Hz，1H)，1.77-1.65(d，J＝11.0Hz，2H)，1.65-1.54(m，1H)，0.88-0.80(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例2：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(3-甲基环丁氧基)苯甲酰胺(2)的制备
Figure GPA0000292174340000401
中间体2-a的制备：
在搅拌下，向3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(225mg，0.768mmol，1eq)的THF(5mL)溶液中添加3-甲基环丁烷-1-醇(9.072mg，1.152mmol，1.5eq)和PPh3(402.432mg，1.536mmol，2eq)。搅拌10分钟后，加入TMAD(264.2mg，1.536mmol，2eq)。在N2气氛下，将所得反应混合物在60℃搅拌2小时。反应完毕后，加入水，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。将合并的有机相用食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将粗化合物通过TLC(PE∶EA＝2∶1)纯化，得到标题化合物3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(3-甲基环丁氧基)苯甲酸甲酯(107mg，44.13％).m/z(ES+)，[M+H]+＝322；HPLC tR＝1.466min.
中间体2-b的制备：
将LiOH(71mg，2.96mmol，10eq)添加至3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(3-甲基环丁氧基)苯甲酸甲酯(107mg，0.296mmol，1eq)的MeOH/H2O(4mL/2mL)溶液中。将所得的混悬液在60℃搅拌1小时。用饱和柠檬酸酸化反应混合物。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。有机相用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物棕色油状物(55mg)。产物不经过进一步分离直接用于下一步。m/z(ES+)，[M+H]+＝348；HPLC tR＝0.724min.
化合物2的制备：
将3-(氨基甲基)-4，6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(59.6mg，0.318mmol，2eq)，PyBop(123.7mg，0.2385mmol，1.5eq)，DIEA(81.9mg，0.636mmol，4eq)和3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(3-甲基环丁氧基)苯甲酸(55mg，0.159mmol，1eq)的DMSO(2mL)溶液在30℃搅拌1小时。将粗产物通过制备型HPLC(XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，150mm长度)纯化，使用水(含有10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂。将含有期望化合物的级分蒸发至干得到N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(3-甲基环丁氧基)苯甲酰胺(23.3mg，30.6％)。m/z(ES+)，[M+H]+＝481；HPLC tR＝1.604min.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.55-11.43(s，1H)，8.08-8.00(s，1H)，6.65-6.58(m，1H)，6.45-6.39(dd，J＝11.4，2.5Hz，1H)，5.90-5.83(s，1H)，4.87-4.77(m，1H)，4.28-4.21(d，J＝4.9Hz，2H)，3.87-3.77(d，J＝10.9Hz，2H)，3.28-3.17(t，J＝11.0Hz，2H)，3.04-2.85(m，3H)，2.43-2.31(s，1H)，2.25-2.13(s，4H)，2.12-1.86(m，8H)，1.67-1.42(m，5H)，1.19-1.06(dd，J＝30.5，6.8Hz，3H)，0.82-0.73(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例3：化合物5-(3，3-二氟环丁氧基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(3)的制备
Figure GPA0000292174340000411
参照实施例1，用3，3-二氟环丁醇替代环丁醇制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝504；HPLC tR＝0.936min.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.55-11.39(s，1H)，8.11-8.04(t，J＝4.9Hz，1H)，6.72-6.66(d，J＝2.5Hz，1H)，6.52-6.46(d，J＝2.5Hz，1H)，5.89-5.84(s，1H)，4.81-4.71(s，1H)，4.29-4.22(d，J＝4.9Hz，2H)，3.86-3.79(d，J＝9.9Hz，2H)，3.29-3.24(s，1H)，3.24-3.08(m，3H)，3.05-2.92(dd，J＝16.8，9.7Hz，3H)，2.74-2.57(qd，J＝14.4，4.8Hz，2H)，2.23-2.18(s，3H)，2.14-2.09(s，6H)，1.65-1.57(d，J＝10.3Hz，2H)，1.56-1.43(m，2H)，0.83-0.75(t，J＝6.9Hz，3H).19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-81.96--83.28(d，J＝195.4Hz)，-92.75--93.77(d，J＝195.4Hz).
实施例4：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3-吗啉基环丁氧基)苯甲酰胺(4)的制备
Figure GPA0000292174340000421
参照实施例1；用顺式-3-吗啡啉基环丁基-1-醇替代环丁醇，制备标题化合物。顺式-3-吗啡啉基环丁基-1-醇制备方法如下：
3-苄氧基-环丁烷基-1-酮(3g，17mmol，1eq)与吗啡啉(2.97g，34mmol，2eq)溶解在DCE(30ml)中，室温搅拌0.5小时后，加入NaBH(OAc)3(7.23g，34mmol，2eq)，室温搅拌2小时。减压浓缩除去溶剂，加入NaHCO3水溶液调节至碱性，用乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，用相制备柱纯化，得到4-(3-(苄氧)环丁烷基)吗啡啉(2.9g)。M/z(ES+)，[M+H]+＝248。
4-(3-(苄氧)环丁烷基)吗啡啉(2.9g，117.4mmol)和甲烷磺酸(20ml)加入到二氯甲烷(40ml)中，室温搅拌过夜，减压浓缩除去溶剂得到粗品，用制备柱纯化，得到顺式-3-吗啡啉基环丁基-1-醇；M/z(ES+)，[M+H]+＝158。用该方法也可以分离得到反式-3-吗啡啉基环丁基-1-醇。
m/z(ES+)，[M+H]+＝553；HPLC tR＝1.296min.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.53-11.42(s，1H)，8.08-8.00(s，1H)，6.63-6.58(d，J＝2.4Hz，1H)，6.44-6.38(d，J＝2.5Hz，1H)，5.89-5.84(s，1H)，4.28-4.22(d，J＝4.7Hz，2H)，3.63-3.57(d，J＝4.0Hz，4H)，3.29-3.17(t，J＝10.5Hz，0H)，3.02-2.87(m，0H)，2.39-2.25(d，J＝19.9Hz，6H)，2.22-2.17(s，3H)，2.15-2.03(d，J＝2.9Hz，8H)，1.67-1.57(d，J＝10.7Hz，2H)，1.53-1.42(d，J＝8.4Hz，2H)，0.82-0.76(t，J＝6.9Hz，3H)。手性HPLC中并未发现异构化。
实施例5：化合物5-环丁氧基-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酰胺(5)的制备
Figure GPA0000292174340000431
参照实施例1先制备化合物1c，然后由1c制备得到化合物5-b，再参照实施例1制备标题化合物。
Figure GPA0000292174340000432
往化合物1c(1.27g，5.4mmol，1eq)与甲醇(12ml)混合液中滴入10％硫酸(17.28ml，32.4mmol，6eq)，然后冷却到0度，15分钟内滴加亚硝酸钠(745.2mg，10.8mmol)和水(17.28ml)溶液，0度搅拌1小时。升温至室温，加入50％硫酸溶液，升温至100度，搅拌1小时，倾倒入冰水中，过滤，用水洗涤滤饼，滤饼真空干燥，得到5-a(323mg，25.4％)，黄色固体，M/z(ES+)，[M+H]+＝237；acid，HPLC tR＝0.89min。
化合物5-a(323mg，1.37mmol，1eq)、4-溴四氢吡喃(1.348g，8.22mmol，6eq)、碳酸钾(756.24mg，5.48mmol，4eq)与DMF(4ml)混合液加热到100度，搅拌2小时，冷却，用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，制备TLC纯化，得到5-b(275mg，62.9％)，褐色至黄色油状物，m/z(ES+)，base，[M+H]+＝321；acid，HPLC tR＝1.299min。
m/z(ES+)，[M+H]+＝441；HPLC tR＝1.338min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.54-6.49(d，J＝2.3Hz，1H)，6.40-6.34(d，J＝2.4Hz，1H)，6.15-6.10(s，1H)，4.72-4.51(m，2H)，4.49-4.44(s，2H)，3.99-3.89(ddd，J＝10.7，6.5，3.7Hz，2H)，3.67-3.57(ddd，J＝11.4，7.9，3.3Hz，2H)，2.50-2.36(m，5H)，2.29-2.24(s，3H)，2.17-1.96(m，7H)，1.91-1.64(m，4H).
实施例6：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(顺式-3-(吗啉基甲基)环丁氧基)苯甲酰胺(6)的制备
Figure GPA0000292174340000441
参照实施例2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝567；HPLC tR＝1.650min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.13-6.95(s，2H)，6.18-6.13(s，1H)，4.51-4.46(s，2H)，4.17-4.04(d，J＝12.4Hz，4H)，3.77-3.72(s，2H)，3.49-3.43(d，J＝12.0Hz，3H)，3.26-3.11(d，J＝9.1Hz，2H)，3.11-2.98(s，1H)，2.88-2.83(s，1H)，2.70-2.65(s，11H)，2.62-2.48(s，2H)，2.44-2.34(s，4H)，2.35-2.31(d，J＝5.2Hz，3H)，2.29-2.21(s，4H)，2.11-1.83(d，J＝41.1Hz，3H)，1.78-1.51(s，3H)，1.43-1.30(dd，J＝6.7，3.2Hz，2H)，1.11-0.98(s，3H).
实施例7：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3-(吗啉基甲基)环丁氧基)苯甲酰胺(7)的制备
Figure GPA0000292174340000451
参照实施例2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝567；HPLC tR＝0.784min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.17-7.07(s，1H)，6.95-6.85(s，1H)，6.20-6.14(s，1H)，4.53-4.44(s，2H)，4.16-3.96(s，5H)，3.85-3.72(d，J＝12.5Hz，3H)，3.70-3.55(s，2H)，3.52-3.44(s，2H)，3.43-3.34(d，J＝7.5Hz，6H)，3.23-3.13(m，2H)，3.01-2.91(m，1H)，2.52-2.42(t，J＝5.2Hz，4H)，2.42-2.38(s，3H)，2.34-2.23(d，J＝13.1Hz，6H)，1.89-1.65(s，3H)，1.05-0.95(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例8：化合物5-(环丁基硫基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(8)的制备
Figure GPA0000292174340000452
参照实施例1，由化合物8-d制备标题化合物。8-d制备如下：
Figure GPA0000292174340000461
往化合物8-a(3g，8.43mmol，1eq)和1，4-二氧六环(80ml)混合液中加入硫代乙酸钾(1.92g，16.86mmol，2eq)，Pd2(dba)3(1.156g，1.265mmol，0.15eq)，Xantphos(2.4g，2.529mmol，0.3eq)和DIEA(3.26g，25.29mmol，3eq)。微波加热至160度反应25分钟，过滤，用乙酸乙酯萃取滤液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化，得到黄色油状物8-b(805mg，27.2)。M/z(ES+)＝352，base，HPLC tR＝1.308min.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52-7.48(d，J＝1.7Hz，1H)，7.39-7.36(d，J＝1.7Hz，6H)，3.86-3.80(d，J＝9.7Hz，9H)，3.31-3.21(t，J＝10.8Hz，2H)，3.16-2.93(m，3H)，2.46-2.42(d，J＝2.4Hz，6H)，1.68-1.60(d，J＝10.7Hz，2H)，1.57-1.43(qd，J＝12.0，4.4Hz，2H)，0.87-0.77(t，J＝7.0Hz，3H)。
往化合物8-b(805mg，2.293mmol，1eq)和MeOH/H2O(8ml/4ml)，中加入Na2CO3(486.12mg，4.586mmol，2eq)。室温搅拌3小时，用1M盐酸调节反应液pH＝7-8，用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩得到粗品8-c(775mg，)，直接用于下一步反应。M/z(ES+)，[M+H]+＝310；碱，HPLC tR＝0.658min.
往化合物8-c(775mg，2.51mmol，1eq，粗品)、溴代环丁烷(2g，15.06mmol，6eq)和DMF(8ml)混合物中加入Na2CO3(797mg，7.53mmol，3eq)，加热至70℃搅拌2小时。冷却，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，水洗，干燥，减压浓缩，残余物用制备TLC得到黄色油状物8-d(342mg，37.6％)。M/z(ES+)，[M+Na]+＝386；酸，HPLC tR＝1.301min.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.34-7.30(d，J＝1.8Hz，1H)，7.22-7.17(d，J＝1.8Hz，1H)，4.06-3.92(ddt，J＝10.9，7.7，4.5Hz，1H)，3.85-3.80(s，5H)，3.31-3.21(m，2H)，3.09-2.89(m，3H)，2.47-2.34(m，5H)，2.03-1.88(p，J＝5.1，4.5Hz，4H)，1.66-1.58(d，J＝10.9Hz，2H)，1.56-1.41(qd，J＝11.9，4.3Hz，2H)，0.83-0.75(t，J＝7.0Hz，3H).
m/z(ES+)，[M+H]+＝484；HPLC tR＝2.833min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.48-7.29(s，1H)，7.28-7.14(s，1H)，6.18-6.13(s，1H)，4.51-4.46(s，2H)，4.12-3.91(d，J＝10.4Hz，3H)，3.85-3.46(s，3H)，3.44-3.34(s，14H)，2.55-2.48(d，J＝7.3Hz，2H)，2.42-2.37(s，3H)，2.36-2.31(s，3H)，2.30-2.25(s，3H)，2.11-2.01(m，4H)，1.95-1.62(s，4H)，1.03-0.95(t，J＝6.8Hz，3H).
实施例9：化合物5-(环丁基亚磺酰基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(9)的制备
Figure GPA0000292174340000471
往化合物8(100mg，0.207mmol，1eq)和DCM/TEA(6∶1，2ml)混合液中加入NCS(221.2mg，0.828mmol，4eq)，室温搅拌5小时，减压浓缩，残余物用制备HPLC分离纯化(XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，直径19mm，长度150mm)，得到目标化合物(0.72mg，0.7％)，黄色油状物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝500；HPLC tR＝0.933min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.62-7.55(s，1H)，7.36-7.28(s，1H)，6.22-6.12(s，1H)，4.52-4.47(s，2H)，3.99-3.92(d，J＝11.0Hz，2H)，3.77-3.68(p，J＝8.3Hz，1H)，3.41-3.36(m，0H)，3.30-3.19(d，J＝6.9Hz，3H)，2.48-2.35(m，0H)，2.29-2.23(s，0H)，2.08-1.88(m，3H)，1.79-1.65(dd，J＝12.1，8.7Hz，5H)，0.94-0.85(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例10：化合物5-(环丁基磺酰基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(10)的制备
Figure GPA0000292174340000481
往化合物8(50mg，0.104mmol，1eq)和MeOH/H2O(1ml/0.5ml)混合液中加入过硫酸氢钾复合盐(127.3mg，0.208mmol，2eq)。室温搅拌2小时，加入NaHSO3水溶液，用乙酸乙酯萃取EA(50ml×3)，有机相减压浓缩，残余物用制HPLC(XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，直径19mm，长度150mm)分离纯化，得到标题化合物(10.4mg，19.5％)，白色固体。
m/z(ES+)，[M+H]+＝516；HPLC tR＝2.650min.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.55-11.50(s，1H)，8.43-8.38(s，1H)，7.54-7.49(s，1H)，7.37-7.32(s，1H)，5.91-5.86(s，1H)，4.33-4.26(d，J＝4.8Hz，2H)，4.16-4.09(m，1H)，3.89-3.80(d，J＝11.6Hz，0H)，3.31-3.24(d，J＝9.3Hz，2H)，3.12-2.97(m，0H)，2.37-2.26(m，0H)，2.24-2.19(s，3H)，2.15-2.04(s，0H)，1.96-1.83(dd，J＝14.9，6.8Hz，0H)，1.66-1.49(s，4H)，0.84-0.76(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例11：化合物2-氯-5-环丁氧基-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺(11)的制备
Figure GPA0000292174340000491
参照实施例2制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝487；HPLC tR＝1.32min.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.62-11.36(s，1H)，8.41-8.12(t，J＝8Hz，1H)，6.87-6.62(d，J＝4Hz，1H)，6.59-6.40(d，J＝4Hz，1H)，6.01-5.81(s，1H)，4.88-4.61(p，J＝9.5Hz，1H)，4.40-4.16(d，J＝4Hz，2H)，4.01-3.74(d，J＝6.3Hz，2H)，3.32-3.20(t，J＝8.5Hz，2H)，3.20-2.97(m，J＝7.6Hz，3H)，2.45-2.30(m，J＝5.2Hz，2H)，2.28-2.17(s，3H)，2.16-2.08(s，3H)，2.07-1.93(m，J＝5.8Hz，2H)，1.83-1.70(q，J＝6.7Hz 1H)，1.69-1.47(m，J＝9.7Hz，5H)，0.91-0.74(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例12：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(3，3-二甲基环丁氧基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(12)的制备
Figure GPA0000292174340000501
参照实施例2制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝496；HPLC tR＝1.679min.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.49-11.44(s，1H)，8.07-7.99(t，J＝4.9Hz，1H)，6.63-6.57(d，J＝2.4Hz，1H)，6.44-6.39(d，J＝2.4Hz，1H)，5.89-5.84(s，1H)，4.73-4.65(m，1H)，4.28-4.22(d，J＝4.9Hz，2H)，3.87-3.78(d，J＝10.9Hz，2H)，3.29-3.18(t，J＝11.0Hz，2H)，3.03-2.88(m，3H)，2.57-2.53(s，13H)，2.30-2.17(m，5H)，2.14-2.07(d，J＝6.2Hz，6H)，1.85-1.75(m，2H)，1.62-1.57(s，2H)，1.53-1.46(d，J＝8.4Hz，2H)，1.19-1.11(d，J＝13.1Hz，6H)，0.83-0.74(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例13：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(3-(吗啉-4-羰基)环丁氧基)苯甲酰胺(13)的制备
Figure GPA0000292174340000502
参照实施例2，先制备得到化合物13-c，然后再制备标题化合物。13-c制备方法如下：
Figure GPA0000292174340000511
氢氧化锂(74.5mg，0.62mmol，2eq)加入到化合物13-a(130mg，0.31mmol，1eq)和MeOH/H2O(4ml/2ml)溶液中。0度反应2小时，用1M盐酸中和，加入乙酸乙酯(50ml)。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用C-18快速柱层析分离纯化，得到13-b(100mg，82.4％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.89-6.79(dd，J＝20.2，2.6Hz，2H)，4.88-4.77(p，J＝6.5Hz，1H)，3.86-3.79(s，4H)，3.29-3.20(t，J＝10.9Hz，4H)，3.13-2.89(dtt，J＝23.3，16.2，7.9Hz，5H)，2.67-2.56(ddt，J＝11.1，7.0，4.1Hz，2H)，2.38-2.26(m，4H)，1.65-1.58(d，J＝11.0Hz，2H)，1.55-1.40(qd，J＝12.2，4.5Hz，2H)，1.31-1.19(d，J＝9.8Hz，2H)，0.82-0.74(t，J＝7.0Hz，3H).
往化合物13-b(100mg，0.256mmol，1eq)和DMF(5ml)溶液中加入吗啡啉(44.5mg，0.512mmol，2eq)、HATU(145.9mg，0.384mmol，1.5eq)和DIEA(99.2mg，0.768mmol，3eq)，室温搅拌2小时，用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，有机相合并，用无水硫酸铵干燥，过滤，减压浓缩，残余物用制备TLC分离纯化，得到化合物13-c(73mg，85％)，黄色油状物。m/z(ES+)，[M+H]+＝461；酸，HPLC tR＝0.811min。
m/z(ES+)，[M+H]+＝581；HPLC tR＝0.85min.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.50-11.45(s，1H)，8.08-8.01(d，J＝5.0Hz，1H)，6.63-6.58(d，J＝2.4Hz，1H)，6.42-6.37(d，J＝2.4Hz，1H)，5.89-5.84(s，1H)，4.69-4.63(d，J＝5.7Hz，1H)，4.29-4.23(d，J＝4.9Hz，2H)，3.87-3.78(d，J＝10.7Hz，2H)，3.59-3.50(m，4H)，3.51-3.45(d，J＝4.8Hz，2H)，3.44-3.37(d，J＝4.9Hz，2H)，3.28-3.19(t，J＝10.7Hz，2H)，3.02-2.88(m，0H)，2.69-2.59(d，J＝25.2Hz，2H)，2.35-2.24(d，J＝25.6Hz，2H)，2.22-2.17(s，3H)，2.14-2.05(d，J＝4.1Hz，0H)，1.65-1.57(d，J＝11.7Hz，2H)，1.56-1.44(d，J＝8.2Hz，2H)，0.83-0.75(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例14：化合物5-环丙基-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(14)的制备
Figure GPA0000292174340000521
中间体14-a的制备：
在20备下，5-溴代-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(10g，36.5mmol)的MeOH/H2O(50mL)溶液中添加铁粉(10g，180mmol)和氯化铵(2g，72mmol)。将混合物在100℃搅拌12小时。将混合物过滤，浓缩并用乙酸乙酯萃取(100mLx3)。有机相用食盐水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(PE/EA＝3/1)纯化，得到3-氨基-5-溴代-2-甲基苯甲酸甲酯黄色油状物(4.4g，49.4％)。m/z(ES+)，[M+H]+＝244,246；HPLC tR＝1.116min.
中间体14-b的制备：
在0℃下，向搅拌的3-氨基-5-溴代-2-甲基苯甲酸甲酯(4.4g，18mmol)的MeOH(100mL)溶液中依次添加乙酸(11g，180mmol)和四氢-4H-吡喃-4-酮(7.2g，72mmol)。将混合物在20℃下搅拌3小时。然后在0时下添加氰基硼氢化钠(5.7g，90mmol)。搅拌12小时后，将混合物浓缩，然后用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH＝8，并用乙酸乙酯萃取(100mLx3)。有机相用食盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱(PE/EA＝2/1)纯化，得到5-溴-2-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯黄色油状物(2.4g，40.5％)。m/z(ES+)，[M+H]+＝328,330；HPLC tR＝1.148min.
中间体14-c的制备：
在0℃下，向5-溴代-2-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(2.4g，7.3mmol)的1，2-二氯乙烷(100mL)溶液中依次添加乙酸(2.7g，44mmol)和乙醛(1.3g，30mmol)。将混合物在20℃搅拌0.5小时，然后在0时下添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.7g，24mmol)。搅拌12小时后，浓缩混合物，然后用饱和碳酸氢钠碱化至pH＝8，并用乙酸乙酯萃取(50mL x3)。有机相用食盐水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱(PE/EA＝2/1)纯化，得到5-溴代-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯黄色油状物(2.3g，88.2％)。m/z(ES+)，[M+H]+＝356,358；酸，HPLC tR＝1.331min.
中间体14-d的制备：
在20℃下，向5-溴代-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(250mg，0.7mmol)的1，4-二噁烷/H2O(4/1)(20mL)溶液中依次添加Cs2CO3(460mg，1.4mmol)，Pd(dppf)Cl2(20mg)和2-环丙基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(180mg，1.05mmol)。将混合物在80℃搅拌8小时。过滤，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)。有机相用食盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，用硅胶色谱(PE/EA＝5/1)纯化，得到产物5-环丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯黄色油状物(100mg，44.9％)。m/z(ES+)，[M+H]+＝318；HPLC tR＝0.944min.
中间体14-e的制备：
在20℃下，向5-环丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(100mg，0.3mmol)的THF/H2O(4/1)(50mL)溶液中添加LiOH(80mg，3mmol)。将混合物在20℃搅拌6小时。然后在0℃下将混合物用柠檬酸酸化至pH＝5，用乙酸乙酯萃取(20mLx3)。有机相用食盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，并通过Prep-HPLC(柱：Xselect CSH OBD柱30*150mm5um n；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内由12％B至22％B；254；220nm；Rt：6.37min)纯化，得到化合物5-环丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸无色固体(90mg，94％)。m/z(ES+)，[M+H]+＝304；HPLC tR＝0.794min.
化合物14的制备：
在20℃下，向5-环丙基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸(90mg，0.3mmol)的DMSO(20mL)溶液中依次添加3-(氨基甲基)-4，6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(120mg，0.6mmol)，PyBop(470mg，0.9mmol)和DIEA(200mg，1.5mmol)。将混合物在20℃搅拌6小时。然后添加水，用乙酸乙酯萃取(10mL x3)。有机相用食盐水洗涤，Na2SO4干燥和浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内由25％B至54％B；254/220nm；Rt：7.40min)纯化，得到5-环丙基-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(36mg，27.7％mg，94％)。m/z(ES+)，[M+H]+＝438；HPLC tR＝1.928min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.98(d，J＝1.9Hz，1H)，6.74(d，J＝1.8Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.45(s，2H)，3.90(d，J＝11.5Hz，2H)，3.46-3.30(m，2H)，3.13-2.92(m，3H)，2.37(s，3H)，2.23(d，J＝7.1Hz，6H)，1.85(ddd，J＝13.5，8.6，5.1Hz，1H)，1.75-1.48(m，4H)，0.99-0.86(m，2H)，0.83(t，J＝7.0Hz，3H)，0.68-0.56(m，2H).
实施例15：化合物5-环丁基-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(15)的制备
Figure GPA0000292174340000551
中间体15-a的制备：
在20℃下，向搅拌的5-溴代-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(300mg，0.85mmol)的THF(50mL)溶液中添加Pd2(dba)3(50mg)，x-phos(50mg).然后在0℃下，在N2气氛下添加环丁基溴化锌(II)(900mg，4.5mmol)。将混合物在70℃搅拌8小时。加入NH4Cl饱和溶液并过滤混合物。滤液用乙酸乙酯萃取(50mLx3)。有机层用食盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经过硅胶色谱(PE/EA＝3/1)纯化得到5-环丁基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(272mg，97％).m/z(ES+)，[M+H]+＝332；HPLC tR＝1.012min.
中间体15-b的制备：
在20℃下，向5-环丁基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(272mg，0.82mmol)的THF/H2O(4/1)(25mL)溶液中加入LiOH(200mg，8.2mmol)。将混合物在20℃搅拌6小时。然后在0℃用1M HCl酸化至pH＝5，并用乙酸乙酯萃取(20mLx3)。有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥，并浓缩，得到化合物5-环丁基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸黄色固体(176mg，67.5％)。m/z(ES+)，[M+H]+＝318；HPLC tR＝0.867min.
化合物15的制备：
在20℃下，向5-环丁基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸(176mg，0.55mmol)的DMSO(50mL)溶液依次添加3-(氨基甲基)-4，6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(210mg，1.1mmol)，PyBop(870mg，1.6mmol)和DIEA(360mg，2.8mmol)。将混合物在20℃搅拌6小时。然后加入水，并用乙酸乙酯萃取(20mL x3)。有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；254/220nm；Rt：7.53min)纯化，得到5-环丁基-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(101.2mg，40％)。m/z(ES+)，[M+H]+＝452；HPLC tR＝2.184min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.08(s，1H)，6.93(d，J＝1.8Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.46(s，2H)，3.90(d，J＝11.4Hz，2H)，3.49(d，J＝8.6Hz，1H)，3.40-3.32(m，2H)，3.16-2.94(m，3H)，2.38(s，3H)，2.36-2.14(m，8H)，2.14-1.95(m，3H)，1.85(t，J＝7.7Hz，1H)，1.74-1.51(m，4H)，0.83(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例16：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(3-(吗啉基甲基)环丁氧基)苯甲酰胺(16)的制备
Figure GPA0000292174340000561
参照实施例2和实施例4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝567；HPLC tR＝1.042min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.85-6.79(d，J＝2.5Hz，1H)，6.74-6.64(m，3H)，6.60-6.50(dd，J＝16.5，2.6Hz，2H)，6.16-6.11(s，2H)，4.80-4.72(m，2H)，4.50-4.45(s，4H)，3.97-3.89(m，5H)，3.75-3.68(m，8H)，3.41-3.34(d，J＝10.2Hz，5H)，3.12-2.99(m，6H)，2.70-2.63(d，J＝7.1Hz，2H)，2.61-2.48(m，8H)，2.42-2.37(s，7H)，2.32-2.24(d，J＝4.5Hz，11H)，2.24-2.17(d，J＝5.5Hz，6H)，1.84-1.72(dd，J＝21.1，8.8Hz，5H)，1.74-1.59(m，8H)，0.91-0.82(m，7H).
实施例17：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(顺式-3-(哌嗪-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(17)的制备
Figure GPA0000292174340000571
参照实施例2和实施例4制备标题化合物。
m/z(ES+)；[M+H]+＝552；HPLC tR＝1.246min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.73-6.69(d，J＝2.4Hz，1H)，6.55-6.51(d，J＝2.4Hz，1H)，6.16-6.10(s，1H)，4.81-4.69(m，1H)，4.50-4.44(s，2H)，3.99-3.88(d，J＝11.1Hz，2H)，3.42-3.35(s，30H)，3.14-2.99(dd，J＝11.8，7.4Hz，4H)，2.98-2.88(t，J＝4.8Hz，4H)，2.55-2.23(d，J＝40.1Hz，14H)，2.23-2.18(s，3H)，1.78-1.58(m，3H)，0.91-0.83(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例18：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌嗪-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(18)的制备
Figure GPA0000292174340000581
参照实施例2和实施例4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝552；HPLC tR＝1.221min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.77-6.70(d，J＝2.5Hz，1H)，6.62-6.55(d，J＝2.5Hz，1H)，6.16-6.10(s，1H)，4.53-4.42(d，J＝4.8Hz，3H)，3.98-3.88(d，J＝11.7Hz，2H)，3.42-3.35(d，J＝12.0Hz，2H)，3.14-2.99(dt，J＝12.2，6.0Hz，3H)，2.95-2.85(t，J＝4.8Hz，4H)，2.77-2.65(m，2H)，2.61-2.50(m，1H)，2.46-2.36(s，4H)，2.30-2.17(d，J＝18.7Hz，6H)，2.04-1.89(q，J＝8.4Hz，2H)，1.78-1.56(m，1H)，0.92-0.81(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例19：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(顺式-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(19)的制备
Figure GPA0000292174340000582
参照实施例2和实施例4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝566；HPLC tR＝1.238min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.74-6.68(d，J＝2.5Hz，1H)，6.55-6.50(d，J＝2.5Hz，1H)，6.15-6.10(s，1H)，4.78-4.73(s，1H)，4.50-4.45(s，2H)，3.41-3.35(d，J＝11.7Hz，2H)，3.13-3.00(m，4H)，2.46-2.15(m，18H)，1.75-1.58(m，4H)，0.91-0.83(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例20：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(20)的制备
Figure GPA0000292174340000591
参照实施例2和实施例4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝566；HPLC tR＝1.213min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.76-6.71(s，1H)，6.61-6.56(s，1H)，6.15-6.10(s，1H)，4.65-4.57(s，2H)，4.55-4.30(s，2H)，3.97-3.89(d，J＝11.0Hz，2H)，3.41-3.35(d，J＝12.0Hz，3H)，3.14-2.97(m，4H)，2.77-2.65(d，J＝6.5Hz，3H)，2.61-2.52(m，2H)，2.43-2.38(s，3H)，2.35-2.30(s，3H)，2.28-2.24(s，3H)，2.22-2.17(s，3H)，2.04-1.93(d，J＝9.4Hz，2H)，1.75-1.55(m，4H)，1.37-1.25(s，1H)，0.91-0.82(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例21：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(顺式-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)环丁氧基)-2-甲基苯甲酰胺(21)的制备
Figure GPA0000292174340000592
参照实施例2和实施例4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝594；HPLC tR＝1.388min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.73-6.70(d，J＝2.5Hz，1H)，6.55-6.51(d，J＝2.5Hz，1H)，6.15-6.11(s，1H)，4.82-4.72(m，1H)，4.50-4.44(s，2H)，3.98-3.87(d，J＝11.2Hz，1H)，3.42-3.35(s，2H)，3.14-3.01(q，J＝6.9Hz，4H)，2.92-2.53(s，7H)，2.51-2.34(s，3H)，2.33-2.17(d，J＝18.5Hz，8H)，1.78-1.68(d，J＝10.3Hz，1H)，1.67-1.56(d，J＝8.5Hz，1H)，1.17-1.08(d，J＝6.5Hz，6H)，0.91-0.81(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例22：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(反式-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)环丁氧基)-2-甲基苯甲酰胺(22)的制备
Figure GPA0000292174340000601
参照实施例2和实施例4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝594；HPLC tR＝1.371min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.77-6.71(d，J＝2.5Hz，1H)，6.61-6.56(d，J＝2.6Hz，1H)，6.15-6.10(s，1H)，4.52-4.43(d，J＝5.4Hz，3H)，3.99-3.88(d，J＝10.5Hz，2H)，3.42-3.35(d，J＝11.8Hz，2H)，3.13-2.94(m，2H)，2.77-2.46(m，10H)，2.40-2.35(s，3H)，2.29-2.24(s，3H)，2.23-2.18(s，3H)，2.02-1.93(m，1H)，1.76-1.68(d，J＝11.3Hz，1H)，1.66-1.57(d，J＝8.3Hz，1H)，1.19-1.06(d，J＝6.5Hz，4H)，0.91-0.82(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例23：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(顺式-3-(4-乙基哌嗪-1-基)环丁氧基)-2-甲基苯甲酰胺(23)的制备
Figure GPA0000292174340000611
参照实施例2和实施例4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝580；HPLC tR＝1.304min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.13-6.98(s，1H)，6.93-6.79(s，1H)，6.17-6.12(s，1H)，4.51-4.46(s，2H)，4.05-3.96(d，J＝10.1Hz，1H)，3.81-3.48(d，J＝20.7Hz，4H)，3.46-3.36(d，J＝11.2Hz，3H)，3.31-3.09(q，J＝7.3Hz，3H)，2.92-2.50(dt，J＝13.0，6.4Hz，2H)，2.42-2.33(m，5H)，2.32-2.24(d，J＝10.8Hz，6H)，1.98-1.66(s，4H)，1.41-1.33(t，J＝7.3Hz，3H)，1.04-0.95(t，J＝6.8Hz，3H).
实施例24：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(反式-3-(4-乙基哌嗪-1-基)环丁氧基)-2-甲基苯甲酰胺(24)的制备
Figure GPA0000292174340000612
参照实施例2和实施例4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝580；HPLC tR＝1.288min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.77-6.71(d，J＝2.5Hz，1H)，6.61-6.55(d，J＝2.5Hz，1H)，6.15-6.10(s，1H)，4.52-4.43(d，J＝5.1Hz，3H)，3.99-3.89(d，J＝11.4Hz，0H)，3.41-3.35(d，J＝11.9Hz，1H)，3.18-2.96(m，0H)，2.82-2.16(m，21H)，2.03-1.93(m，2H)，1.75-1.56(m，4H)，1.17-1.08(t，J＝7.2Hz，3H)，0.91-0.82(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例25：化合物顺式-5-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环丁氧基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(25)的制备
Figure GPA0000292174340000621
参照实施例2和实施例4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝594；HPLC tR＝1.221min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.74-6.69(d，J＝2.5Hz，1H)，6.55-6.51(d，J＝2.5Hz，1H)，6.15-6.12(s，1H)，4.82-4.73(s，1H)，4.50-4.44(s，2H)，3.99-3.88(d，J＝10.6Hz，2H)，3.68-3.54(m，4H)，3.41-3.35(s，2H)，3.12-3.01(m，4H)，2.52-2.34(d，J＝13.2Hz，4H)，2.33-2.16(d，J＝18.6Hz，8H)，2.15-2.08(s，3H)，1.78-1.56(m，5H)，0.92-0.82(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例26：化合物反式-5-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环丁氧基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(26)的制备
Figure GPA0000292174340000622
参照实施例2和实施例4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝594；HPLC tR＝1.204min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.77-6.71(d，J＝2.5Hz，1H)，6.61-6.56(d，J＝2.5Hz，1H)，6.15-6.10(s，1H)，4.92-4.87(s，22H)，4.53-4.45(d，J＝11.0Hz，2H)，3.99-3.90(d，J＝11.5Hz，2H)，3.63-3.53(m，4H)，3.41-3.35(d，J＝11.4Hz，21H)，3.13-3.02(q，J＝6.9Hz，3H)，2.77-2.68(m，2H)，2.61-2.54(d，J＝7.4Hz，1H)，2.49-2.35(s，5H)，2.29-2.24(s，3H)，2.23-2.18(s，3H)，2.14-2.09(s，3H)，2.05-1.94(m，2H)，1.76-1.59(m，1H)，0.91-0.82(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例27：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(顺式-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(27)的制备
Figure GPA0000292174340000631
参照实施例2和实施例4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝630；HPLC tR＝1.329min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.74-6.70(d，J＝2.6Hz，1H)，6.55-6.52(d，J＝2.5Hz，1H)，6.15-6.12(s，1H)，4.81-4.73(s，1H)，4.50-4.45(s，2H)，3.97-3.89(d，J＝10.5Hz，2H)，3.41-3.35(d，J＝11.8Hz，1H)，3.31-3.22(m，4H)，3.16-3.00(m，0H)，2.90-2.85(s，3H)，2.57-2.48(s，4H)，2.46-2.36(s，0H)，2.33-2.24(m，0H)，2.23-2.18(s，3H)，1.78-1.68(d，J＝11.4Hz，2H)，1.67-1.57(m，2H)，0.91-0.83(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例28：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(28)的制备
Figure GPA0000292174340000641
参照实施例2和实施例4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝630；HPLC tR＝1.296min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.75-6.73(d，J＝2.4Hz，1H)，6.60-6.57(d，J＝2.3Hz，1H)，6.14-6.11(s，1H)，4.48-4.45(s，1H)，3.97-3.89(d，J＝10.7Hz，2H)，3.41-3.36(s，2H)，3.30-3.22(s，1H)，3.11-3.02(dt，J＝16.9，8.5Hz，3H)，2.89-2.84(s，3H)，2.77-2.70(d，J＝6.8Hz，2H)，2.64-2.58(m，1H)，2.53-2.47(s，1H)，2.42-2.37(s，3H)，2.29-2.24(s，3H)，2.23-2.17(s，3H)，2.01-1.93(m，1H)，1.76-1.70(d，J＝11.0Hz，2H)，1.68-1.59(m，2H)，0.90-0.84(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例29：化合物2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(反式-3-(吗啉基甲基)环丁氧基)苯甲酰胺(29)的制备
Figure GPA0000292174340000642
参照实施例2和实施例4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝587；HPLC tR＝0.96min.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，8.23(t，J＝4.9Hz，1H)，6.67(d，J＝2.8Hz，1H)，6.43(d，J＝2.8Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.86-4.78(m，1H)，4.26(d，J＝5.0Hz，2H)，3.85(d，J＝11.3Hz，2H)，3.60-3.52(m，4H)，3.24(t，J＝10.4Hz，2H)，3.10-3.01(m，2H)，2.42(d，J＝7.3Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.15(d，J＝30.8Hz，9H)，1.68-1.50(m，4H)，0.82(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例30：化合物2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-((顺式-2，6-二甲基吗啉基)甲基)环丁氧基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺(30)的制备
Figure GPA0000292174340000651
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
M/z(ES+)，[M+H]+＝615；HPLC tR＝1.471min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.76-6.72(d，J＝2.8Hz，1H)，6.59-6.55(d，J＝2.8Hz，1H)，6.16-6.11(s，1H)，4.82-4.75(t，J＝5.8Hz，1H)，4.52-4.46(s，1H)，4.00-3.90(d，J＝11.6Hz，2H)，3.73-3.63(m，2H)，3.41-3.35(m，2H)，3.29-3.22(dd，J＝10.0，4.8Hz，1H)，3.18-3.10(q，J＝7.0Hz，2H)，2.83-2.77(d，J＝11.2Hz，1H)，2.72-2.64(m，1H)，2.57-2.51(d，J＝7.4Hz，2H)，2.42-2.38(s，2H)，2.34-2.21(m，6H)，1.81-1.63(m，5H)，1.17-1.11(d，J＝6.3Hz，5H)，0.95-0.86(t，J＝7.0Hz，2H).
实施例31：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-((顺式-2，6-二甲基吗啉基)甲基)环丁氧基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(31)的制备
Figure GPA0000292174340000652
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝595；HPLC tR＝0.767min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.72-6.68(d，J＝2.6Hz，1H)，6.54-6.51(d，J＝2.5Hz，1H)，6.15-6.11(s，1H)，4.78-4.73(t，J＝5.9Hz，1H)，4.49-4.45(s，2H)，3.98-3.90(d，J＝11.5Hz，2H)，3.73-3.66(d，J＝7.5Hz，2H)，3.41-3.35(d，J＝11.2Hz，2H)，3.11-3.01(q，J＝7.1Hz，2H)，2.81-2.74(d，J＝11.4Hz，2H)，2.69-2.62(m，1H)，2.56-2.49(d，J＝7.5Hz，2H)，2.41-2.38(s，2H)，2.34-2.24(d，J＝5.6Hz，6H)，2.21-2.15(s，2H)，1.78-1.69(m，3H)，1.67-1.59(m，1H)，1.17-1.13(d，J＝6.3Hz，5H)，0.90-0.84(t，J＝7.0Hz，2H).
实施例32：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(反式-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3-(吗啉基甲基)环丁氧基)苯甲酰胺(32)的制备
Figure GPA0000292174340000661
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝652；HPLC tR＝0.733min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.70-6.64(d，J＝2.6Hz，1H)，6.54-6.51(d，J＝2.5Hz，1H)，6.15-6.12(s，1H)，4.79-4.72(t，J＝5.8Hz，1H)，4.50-4.44(s，1H)，3.75-3.60(dt，J＝35.4，5.1Hz，4H)，3.55-3.48(t，J＝5.8Hz，2H)，3.47-3.40(s，1H)，3.22-3.11(s，1H)，3.09-2.97(d，J＝7.0Hz，1H)，2.73-2.63(m，2H)，2.58-2.51(d，J＝7.5Hz，2H)，2.51-2.44(d，J＝5.5Hz，3H)，2.43-2.38(s，2H)，2.36-2.32(s，2H)，2.30-2.10(s，8H)，2.04-1.94(s，1H)，1.71-1.61(d，J＝13.1Hz，1H)，1.50-1.36(d，J＝12.0Hz，3H)，0.94-0.83(t，J＝7.0Hz，2H).
实施例33：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-((顺式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-3-((顺式-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(33)的制备
Figure GPA0000292174340000671
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝609；HPLC tR＝2.491min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.20-6.11(s，1H)，4.50-4.45(s，1H)，4.05-3.97(d，J＝8.7Hz，1H)，3.91-3.82(s，2H)，3.58-3.44(s，4H)，2.91-2.72(s，2H)，2.68-2.54(t，J＝11.6Hz，3H)，2.45-2.37(s，3H)，2.31-2.18(d，J＝14.4Hz，5H)，1.85-1.72(s，1H)，1.37-1.24(d，J＝6.2Hz，6H)，1.23-1.06(d，J＝6.1Hz，5H)，0.96-0.87(s，2H).
实施例34：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(反式-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(3-吗啉基环丁氧基)苯甲酰胺(34)的制备
Figure GPA0000292174340000681
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝638.6；HPLC tR＝0.867min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.83-6.72(s，1H)，6.66-6.56(s，1H)，6.20-6.12(s，1H)，4.53-4.41(s，2H)，4.18-3.99(dq，J＝15.6，9.0，7.8Hz，3H)，3.88-3.68(m，4H)，3.62-3.56(s，1H)，3.55-3.46(s，2H)，3.46-3.40(s，3H)，3.39-3.35(s，1H)，3.28-3.21(m，1H)，3.18-2.91(s，4H)，2.90-2.74(m，5H)，2.64-2.51(ddd，J＝14.2，8.2，2.6Hz，2H)，2.48-2.15(m，9H)，2.12-1.31(m，7H)，0.99-0.87(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例35：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-3-((顺式-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(35)的制备
Figure GPA0000292174340000682
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝609；HPLC tR＝1.579min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.13-6.94(s，1H)，6.89-6.74(s，1H)，6.17-6.10(s，1H)，4.52-4.43(s，2H)，4.09-3.94(t，J＝7.8Hz，1H)，3.94-3.79(q，J＝6.2Hz，2H)，3.78-3.34(d，J＝11.8Hz，7H)，2.89-2.76(s，2H)，2.68-2.52(q，J＝11.4，10.7Hz，4H)，2.45-2.35(s，3H)，2.33-2.21(d，J＝3.3Hz，5H)，1.98-1.71(s，2H)，1.46-1.11(dd，J＝31.2，6.2Hz，13H)，1.04-0.89(d，J＝7.2Hz，3H).
实施例36：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基甲基)环丁氧基)苯甲酰胺(36)的制备
Figure GPA0000292174340000691
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝565.6；HPLC tR＝0.834min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.74-6.67(d，J＝2.5Hz，1H)，6.57-6.52(d，J＝2.5Hz，1H)，6.16-6.12(s，1H)，4.82-4.74(d，J＝7.5Hz，1H)，4.50-4.44(s，2H)，3.98-3.88(d，J＝11.2Hz，2H)，3.41-3.34(m，3H)，3.11-2.98(dd，J＝16.7，9.5Hz，3H)，2.96-2.73(d，J＝41.5Hz，5H)，2.42-2.37(s，3H)，2.37-2.29(s，3H)，2.29-2.24(s，3H)，2.22-2.16(s，2H)，1.82-1.51(m，9H)，0.90-0.82(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例37：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3-(4-甲基哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(37)的制备
Figure GPA0000292174340000692
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝565；HPLC tR＝2.499/2.424min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.77-6.70(dd，J＝6.9，2.6Hz，1H)，6.61-6.52(dd，J＝23.3，2.5Hz，1H)，6.15-6.11(s，1H)，4.83-4.76(d，J＝7.1Hz，1H)，4.50-4.44(s，2H)，3.98-3.89(d，J＝11.4Hz，2H)，3.40-3.35(m，2H)，3.25-3.14(s，2H)，3.12-2.98(m，3H)，2.60-2.49(s，2H)，2.46-2.15(m，12H)，1.87-1.79(d，J＝13.8Hz，2H)，1.76-1.55(m，5H)，1.40-1.26(m，2H)，1.04-0.99(dd，J＝6.6，3.1Hz，3H)，0.91-0.83(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例38：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-((1S，3S)-3-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-3-(((2R，4s，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(38)的制备
Figure GPA0000292174340000701
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝609；HPLC tR＝1.454min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.76-6.71(d，J＝2.6Hz，1H)，6.64-6.57(d，J＝2.5Hz，1H)，6.16-6.10(s，1H)，4.53-4.42(d，J＝3.4Hz，2H)，3.95-3.61(m，3H)，3.10-2.91(s，1H)，2.82-2.75(d，J＝11.2Hz，1H)，2.74-2.67(td，J＝9.9，6.8Hz，1H)，2.56-2.46(p，J＝8.0Hz，1H)，2.45-2.36(s，2H)，2.32-2.11(d，J＝10.7Hz，4H)，2.07-1.85(q，J＝9.0Hz，2H)，1.64-1.56(t，J＝10.8Hz，1H)，1.52-0.61(m，12H).
实施例39：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-3-((反式-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(39)的制备
Figure GPA0000292174340000711
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝609；HPLC tR＝1.479min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.72-6.67(d，J＝2.6Hz，1H)，6.56-6.52(d，J＝2.5Hz，1H)，6.15-6.11(s，1H)，4.81-4.72(dt，J＝7.0，3.7Hz，1H)，4.51-4.42(s，2H)，3.96-3.65(ddd，J＝12.1，5.9，2.6Hz，3H)，3.10-2.95(p，J＝7.2Hz，2H)，2.89-2.78(d，J＝11.2Hz，2H)，2.48-2.36(s，4H)，2.30-2.14(d，J＝10.5Hz，7H)，1.62-1.44(t，J＝10.9Hz，2H)，1.39-0.76(m，14H).
实施例40：化合物2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(顺式-3-吗啉基环丁氧基)苯甲酰胺(40)的制备
Figure GPA0000292174340000712
m/z(ES+)，[M+H]+＝573；HPLC tR＝0.842min.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.58-11.53(s，1H)，7.80-7.72(t，J＝6.0Hz，1H)，5.90-5.85(s，1H)，5.01-4.88(s，2H)，4.29-4.22(d，J＝5.9Hz，2H)，3.92-3.75(s，2H)，3.29-3.02(m，5H)，2.25-2.17(d，J＝14.6Hz，6H)，2.14-2.09(s，3H)，1.98-1.72(s，1H)，1.50-1.15(s，3H)，0.91-0.82(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例41：化合物2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(反式-3-吗啉基环丁氧基)苯甲酰胺(41)的制备
Figure GPA0000292174340000721
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝573；HPLC tR＝0.842min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.78-6.72(d，J＝2.9Hz，1H)，6.60-6.55(d，J＝2.8Hz，1H)，6.17-6.11(s，1H)，4.83-4.75(tt，J＝6.8，3.4Hz，1H)，4.52-4.46(s，2H)，3.98-3.90(m，2H)，3.79-3.69(t，J＝4.7Hz，4H)，3.42-3.35(dd，J＝11.2，3.0Hz，2H)，3.32-3.22(dq，J＝9.7，5.2，4.8Hz，2H)，3.20-3.02(m，3H)，2.52-2.36(d，J＝26.6Hz，8H)，2.31-2.22(m，5H)，1.82-1.62(m，4H)，0.95-0.85(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例42：化合物2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(顺式-3-(哌嗪-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(42)的制备
Figure GPA0000292174340000731
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝572；HPLC tR＝1.154min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.99-6.94(s，1H)，6.83-6.79(s，1H)，6.20-6.16(s，1H)，4.68-4.58(m，1H)，4.52-4.48(s，2H)，4.01-3.94(d，J＝11.7Hz，2H)，3.55-3.36(m，8H)，3.25-3.08(d，J＝28.2Hz，5H)，2.99-2.88(s，2H)，2.44-2.37(s，3H)，2.32-2.20(s，4H)，1.87-1.67(m，3H)，1.04-0.88(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例43：化合物2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(反式-3-(哌嗪-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(43)的制备
Figure GPA0000292174340000732
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝572；HPLC tR＝0.838min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.17-6.12(s，1H)，4.52-4.46(s，1H)，4.00-3.93(d，J＝11.8Hz，1H)，3.46-3.35(d，J＝11.8Hz，3H)，2.97-2.79(s，3H)，2.59-2.52(s，1H)，2.46-2.33(s，3H)，2.30-2.22(s，2H)，1.83-1.68(d，J＝22.1Hz，2H)，0.99-0.91(t，J＝6.9Hz，2H).
实施例44：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(44)的制备
Figure GPA0000292174340000741
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝581；HPLC tR＝1.438min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.75-6.67(s，1H)，6.56-6.52(d，J＝2.5Hz，1H)，6.15-6.10(s，1H)，4.78-4.73(s，1H)，4.50-4.44(s，2H)，3.99-3.89(d，J＝11.6Hz，2H)，3.77-3.66(m，2H)，3.41-3.35(d，J＝11.8Hz，2H)，3.11-2.95(dq，J＝22.1，6.9Hz，4H)，2.88-2.79(d，J＝11.2Hz，2H)，2.49-2.37(s，4H)，2.29-2.24(s，4H)，2.23-2.17(s，3H)，1.79-1.69(d，J＝12.6Hz，2H)，1.67-1.51(m，3H)，1.34-1.24(d，J＝20.0Hz，1H)，1.22-1.10(d，J＝6.2Hz，6H)，0.92-0.81(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例45：化合物3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-2-甲基苯甲酰胺(45)的制备
Figure GPA0000292174340000742
参照实施例1，用4，4-二氟环己酮替代四氢吡喃-4-酮及用1，3-顺式-3-(2，6-顺式-2，6-二甲基吗啡啉基)环丁基-1-醇替代环丁醇，制备标题化合物。参照实施例4制备1，3-顺式-3-(2，6-顺式-2，6-二甲基吗啡啉基)环丁基-1-醇。
m/z(ES+)，[M+H]+＝615；HPLC tR＝1.704min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.73-6.67(d，J＝2.4Hz，1H)，6.54-6.50(d，J＝2.5Hz，1H)，6.15-6.11(s，1H)，4.80-4.72(s，1H)，4.49-4.44(s，2H)，3.78-3.62(d，J＝13.4Hz，2H)，3.14-2.96(d，J＝7.2Hz，4H)，2.88-2.82(d，J＝11.3Hz，2H)，2.51-2.34(s，5H)，2.33-2.22(s，5H)，2.22-2.16(s，3H)，2.12-1.94(s，2H)，1.88-1.66(d，J＝24.7Hz，6H)，1.63-1.51(t，J＝10.9Hz，2H)，1.21-1.12(d，J＝6.3Hz，6H)，0.92-0.82(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例46：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-3-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(46)的制备
Figure GPA0000292174340000751
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝567.5；HPLC tR＝0.883min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.78-6.73(d，J＝2.6Hz，1H)，6.57-6.53(d，J＝2.6Hz，1H)，6.14-6.12(s，1H)，4.83-4.73(m，1H)，4.48-4.44(s，1H)，3.94-3.83(m，2H)，3.81-3.75(m，1H)，3.74-3.66(m，2H)，3.57-3.50(m，1H)，3.07-2.96(q，J＝7.0Hz，2H)，2.87-2.82(d，J＝11.1Hz，2H)，2.48-2.35(s，4H)，2.32-2.17(d，J＝19.5Hz，7H)，2.06-1.97(dt，J＝12.5，6.2Hz，1H)，1.89-1.80(d，J＝7.0Hz，1H)，1.60-1.52(t，J＝10.9Hz，2H)，1.22-1.12(d，J＝6.3Hz，5H)，0.91-0.83(t，J＝7.1Hz，2H).
实施例47：化合物3-((8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)(乙基)氨基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-2-甲基苯甲酰胺(47)的制备
Figure GPA0000292174340000761
参照实施例1，用8-氧杂二环[3.2.1]辛烷-3-酮替代四氢吡喃-4-酮及用1，3-顺式-3-(2，6-顺式-2，6-二甲基吗啡啉基)环丁基-1-醇替代环丁醇，制备标题化合物。参照实施例4制备1，3-顺式-3-(2，6-顺式-2，6-二甲基吗啡啉基)环丁基-1-醇。
m/z(ES+)，[M+H]+＝607；HPLC tR＝1.471min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.58-6.55(d，J＝2.6Hz，1H)，6.53-6.49(d，J＝2.5Hz，1H)，6.14-6.12(s，1H)，4.81-4.71(d d，J＝6.7，3.5Hz，1H)，4.51-4.44(s，2H)，4.30-4.22(s，2H)，3.76-3.62(m，3H)，3.20-3.09(d，J＝7.1Hz，2H)，3.05-2.96(q，J＝7.2Hz，1H)，2.88-2.81(d，J＝11.2Hz，2H)，2.48-2.36(s，4H)，2.31-2.17(m，7H)，2.11-1.95(d t，J＝20.2，6.1Hz，3H)，1.89-1.75(t，J＝12.7Hz，3H)，1.62-1.52(t，J＝10.9Hz，2H)，1.19-1.14(d，J＝6.3Hz，5H)，0.86-0.77(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例48：化合物2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺(48)的制备
Figure GPA0000292174340000771
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝601；HPLC tR＝1.411min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.75(d，J＝2.9Hz，1H)，6.58(d，J＝2.8Hz，1H)，6.13(s，1H)，4.78(dt，J＝6.9，3.5Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.95(d，J＝11.3Hz，2H)，3.75-3.63(m，2H)，3.39(d，J＝12.0Hz，2H)，3.31-3.09(m，3H)，3.02(p，J＝7.1Hz，1H)，2.85(d，J＝11.2Hz，2H)，2.45-2.40(3，5H)，2.30(d，J＝3.0Hz，1H)，2.26(s，4H)，1.78-1.65(m，4H)，1.57(t，J＝10.9Hz，2H)，1.17(d，J＝6.3Hz，6H)，0.91(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例49：化合物5-(反式-3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)环丁氧基)-2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺(49)的制备
Figure GPA0000292174340000772
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M/2+H]+＝300；HPLC tR＝0.988min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ0.91(t，J＝7.0Hz，3H)，1.62-1.81(m，4H)，1.86(dd，J＝8.0，4.2Hz，2H)，1.95-2.03(m，2H)，2.09(dd，J＝11.4，2.1Hz，2H)，2.17(ddd，J＝13.5，7.6，3.2Hz，2H)，2.26(d，J＝0.9Hz，3H)，2.39(s，5H)，2.69(d，J＝10.8Hz，2H)，3.02(p，J＝6.6Hz，1H)，3.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.25(dq，J＝9.5，5.1，4.6Hz，1H)，3.38(dd，J＝11.0，3.0Hz，2H)，3.95(d，J＝11.6Hz，2H)，4.31(dd，J＝4.8，2.4Hz，2H)，4.49(s，2H)，4.74(dt，J＝7.0，3.5Hz，1H)，6.13(s，1H)，6.57(d，J＝2.8Hz，1H)，6.74(d，J＝2.9Hz，1H).
实施例50：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-3-(乙基(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(50)的制备
Figure GPA0000292174340000781
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝332；HPLC tR＝0.959min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.72-6.66(d，J＝2.6Hz，1H)，6.53-6.51(d，J＝2.5Hz，1H)，6.16-6.12(s，1H)，4.80-4.73(dd，J＝6.5，3.4Hz，1H)，4.50-4.44(s，2H)，3.76-3.64(q，J＝7.2，6.0Hz，2H)，3.12-2.93(td，J＝16.8，15.1，8.9Hz，7H)，2.90-2.74(t，J＝10.4Hz，3H)，2.47-2.22(d，J＝39.9Hz，11H)，2.21-2.16(s，3H)，1.80-1.64(d，J＝21.7Hz，4H)，1.62-1.51(t，J＝10.9Hz，2H)，1.22-1.11(d，J＝6.2Hz，5H)，0.90-0.81(t，J＝6.9Hz，3H).19F NMR(282MHz，甲醇-d4)δ-70.77--70.79.
实施例51：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N，2-二甲基-5-(反式-3-吗啉基环丁氧基)苯甲酰胺(51)的制备
Figure GPA0000292174340000791
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝567；HPLC tR＝0.860min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.74(dd，J＝10.0，2.5Hz，1H)，6.41(d，J＝2.5Hz，1H)，6.15(s，1H)，4.80(d，J＝14.0Hz，2H)，4.71(d，J＝13.8Hz，1H)，3.93(d，J＝11.1Hz，2H)，3.74(t，J＝4.6Hz，4H)，3.39(d，J＝11.7Hz，2H)，3.14-3.00(m，2H)，3.00(s，1H)，2.75(s，2H)，2.40(d，J＝16.0Hz，8H)，2.26(d，J＝9.7Hz，5H)，2.14(d，J＝13.7Hz，3H)，1.98(s，1H)，1.74(s，3H)，1.61(tt，J＝11.8，5.5Hz，2H)，0.89(q，J＝7.2Hz，3H).
实施例52：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-3-(乙基(反式-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(52)的制备
Figure GPA0000292174340000792
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝666；HPLC tR＝0.844min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.67(d，J＝2.6Hz，1H)，6.52(d，J＝2.5Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.75(dp，J＝6.9，3.2Hz，1H)，4.46(s，2H)，3.72-3.62(m，2H)，3.31-3.42(m，2H)，3.49(t，J＝5.9Hz，2H)，3.41(s，1H)，3.36(s，1H)，3.00(dd，J＝8.8，6.2Hz，3H)，2.83(dt，J＝10.6，1.8Hz，2H)，2.67(t，J＝5.9Hz，2H)，2.39(s，6H)，2.31-2.23(m，11H)，1.97(d，J＝11.3Hz，2H)，1.68-1.50(m，4H)，1.43(d，J＝10.6Hz，4H)，1.15(d，J＝6.3Hz，6H)，0.87(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例53：化合物2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-((顺式-2，6-二甲基吗啉基)甲基)环丁氧基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺(53)的制备
Figure GPA0000292174340000801
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝615；HPLC tR＝1.061min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.73(d，J＝2.9Hz，1H)，6.57(d，J＝2.8Hz，1H)，6.12(s，1H)，4.79(q，J＝5.8Hz，1H)，4.48(s，2H)，3.95(d，J＝11.4Hz，2H)，3.77-3.63(m，2H)，3.44-3.34(m，2H)，3.25(dd，J＝9.9，4.7Hz，1H)，3.14(q，J＝7.0Hz，2H)，2.78(d，J＝11.3Hz，2H)，2.66(q，J＝7.1Hz，1H)，2.53(d，J＝7.4Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.33-2.23(m，7H)，1.83-1.59(m，6H)，1.14(d，J＝6.3Hz，6H)，0.91(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例54：化合物5-(反式-3-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)环丁氧基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(54)的制备
Figure GPA0000292174340000811
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝565；HPLC tR＝1.511min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ0.87(t，J＝7.0Hz，3H)，1.63(qd，J＝11.7，4.3Hz，2H)，1.73(d，J＝12.6Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.23-2.31(m，4H)，2.35(d，J＝8.2Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.55(dt，J＝13.0，6.4Hz，2H)，2.66(d，J＝11.6Hz，2H)，DE2.97-3.13(m，3H)，3.19(d，J＝11.7Hz，2H)，3.38(dd，J＝11.6，2.2Hz，2H)，3.43-3.54(m，1H)，3.93(d，J＝11.6Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.57(d，J＝6.2Hz，2H)，4.80(dq，J＝7.0，3.5Hz，1H)，6.13(s，1H)，6.55(d，J＝2.5Hz，1H)，6.73(d，J＝2.6Hz，1H).
实施例55：化合物5-(反式-3-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)环丁氧基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺(55)的制备
Figure GPA0000292174340000812
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝585；HPLC tR＝1.495min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.74(d，J＝2.9Hz，1H)，6.59(d，J＝2.8Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.83-4.76(m，1H)，4.58(d，J＝6.2Hz，2H)，4.49(s，2H)，3.96(d，J＝11.5Hz，2H)，3.48(t，J＝6.8Hz，1H)，3.44-3.34(m，2H)，3.30-3.23(m，1H)，3.23-3.10(m，4H)，3.05(q，J＝6.8Hz，1H)，2.67(d，J＝11.6Hz，2H)，2.56(dt，J＝12.8，6.6Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.38-2.23(m，5H)，1.80-1.66(m，3H)，0.91(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例56：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(顺式-3-(4-甲基哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(56)的制备
Figure GPA0000292174340000821
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝565；HPLC tR＝1.565min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ0.86(t，J＝6.9Hz，2H)，0.96(d，J＝6.4Hz，2H)，1.28(d，J＝22.4Hz，2H)，1.42(s，1H)，1.67(dt，J＝23.8，11.2Hz，5H)，1.87(d，J＝11.9Hz，1H)，1.93-2.03(m，2H)，2.39(s，2H)，2.48-2.56(m，1H)，2.70(d，J＝7.0Hz，1H)，2.91(d，J＝11.4Hz，1H)，3.05(dd，J＝15.8，8.9Hz，2H)，3.36-3.40(m，2H)，3.93(d，J＝11.4Hz，2H)，4.46(d，J＝5.7Hz，2H)，6.13(s，1H)，6.58(d，J＝2.5Hz，1H)，6.73(d，J＝2.5Hz，1H).
实施例57：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)环丁氧基)-2-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺(57)的制备
Figure GPA0000292174340000831
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝553；HPLC tR＝1.213min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.24-6.21(d，J＝2.4Hz，1H)，6.14-6.11(s，1H)，6.06-6.03(d，J＝2.4Hz，1H)，4.78-4.71(dt，J＝6.8，3.5Hz，1H)，4.48-4.44(s，2H)，4.04-3.94(d，J＝11.0Hz，2H)，3.74-3.65(dt，J＝14.8，6.5Hz，2H)，3.60-3.49(m，3H)，3.03-2.96(q，J＝7.1Hz，1H)，2.87-2.81(d，J＝11.3Hz，2H)，2.43-2.35(s，5H)，2.29-2.20(s，5H)，2.05-1.97(s，5H)，1.63-1.51(t，J＝11.0Hz，4H)，1.20-1.14(d，J＝6.3Hz，6H).
实施例58：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)环丁氧基)-2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酰胺(58)的制备
Figure GPA0000292174340000832
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝539；HPLC tR＝1.188min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.16-6.11(m，2H)，6.09-6.07(d，J＝2.4Hz，1H)，4.79-4.71(dt，J＝7.0，3.7Hz，1H)，4.48-4.45(s，2H)，4.14-4.07(dt，J＝6.5，3.3Hz，1H)，4.02-3.93(m，2H)，3.89-3.81(td，J＝8.2，5.6Hz，1H)，3.74-3.65(m，3H)，3.03-2.94(q，J＝7.1Hz，1H)，2.87-2.81(d，J＝11.2Hz，2H)，2.47-2.35(s，5H)，2.35-2.20(m，6H)，2.05-2.00(s，3H)，1.97-1.89(m，1H)，1.60-1.52(t，J＝10.9Hz，2H)，1.19-1.12(d，J＝6.3Hz，6H).
实施例59：化合物2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(反式-3-(4-甲基哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(59)的制备
Figure GPA0000292174340000841
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝585&[M/2+H]+＝293；HPLC tR＝1.087min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.75(d，J＝2.9Hz，1H)，6.57(d，J＝2.8Hz，1H)，6.13(s，1H)，4.77(t，J＝6.7Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.95(d，J＝11.5Hz，2H)，3.41-3.35(m，2H)，3.26(dq，J＝9.6，5.2，4.7Hz，1H)，3.15(q，J＝7.0Hz，2H)，3.04(t，J＝7.5Hz，1H)，2.93(d，J＝11.3Hz，2H)，2.39(s，5H)，2.32-2.22(m，5H)，1.89-1.64(m，8H)，1.44(d，J＝11.3Hz，1H)，1.33-1.19(m，2H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.91(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例60：化合物2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(反式-3-(哌啶-1-基甲基)环丁氧基)苯甲酰胺(60)的制备
Figure GPA0000292174340000842
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝585；HPLC tR＝1.038min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.74(d，J＝2.8Hz，1H)，6.57(d，J＝2.8Hz，1H)，6.13(s，1H)，4.82-4.72(m，1H)，4.49(s，2H)，3.95(d，J＝11.4Hz，2H)，3.38(dd，J＝10.8，3.1Hz，2H)，3.31-3.08(m，3H)，2.70(p，J＝7.1Hz，1H)，2.56(d，J＝7.1Hz，2H)，2.47(s，4H)，2.39(s，3H)，2.27(d，J＝5.6Hz，7H)，1.68(dq，J＝34.5，5.3，4.7Hz，8H)，1.50(d，J＝7.0Hz，2H)，0.91(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例61：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟-5-(反式-3-(吗啉代甲基)环丁氧基)苯甲酰胺(61)的制备
Figure GPA0000292174340000851
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝571&[M/2+H]+＝286；HPLC tR＝0.816min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.90(d，J＝5.6Hz，2H)，6.15(s，1H)，4.85(d，J＝5.7Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.03(dd，J＝27.9，12.4Hz，4H)，3.78(t，J＝12.5Hz，2H)，3.51-3.35(m，9H)，3.18(t，J＝11.7Hz，2H)，2.99-2.88(m，1H)，2.50-2.42(m，4H)，2.39(s，3H)，2.27(s，3H)，1.85-1.66(m，4H)，1.02(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例62：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟-5-(反式-3-吗啉代环丁氧基)苯甲酰胺(62)的制备
Figure GPA0000292174340000861
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝557；HPLC tR＝1.426min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ1.05(t，J＝7.0Hz，3H)，1.75(td，J＝11.7，4.2Hz，2H)，1.86(d，J＝12.1Hz，2H)，2.21-2.33(m，3H)，2.40(s，3H)，2.62(t，J＝10.6Hz，2H)，2.86(dt，J＝14.4，7.1Hz，2H)，3.05(s，2H)，3.37-3.63(m，7H)，3.73(dt，J＝24.2，11.7Hz，3H)，3.94-4.22(m，5H)，4.52(s，2H)，6.18(s，1H)，7.05(ddd，J＝17.7，5.6，3.1Hz，2H).
实施例63：化合物3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(反式-3-吗啉代环丁氧基)苯甲酰胺(63)的制备
Figure GPA0000292174340000862
参照实施例1，用4，4-二氟环己酮替代四氢吡喃-4-酮和实施例4，制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝587；HPLC tR＝1.412min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.71(d，J＝2.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.6Hz，1H)，6.13(s，1H)，4.75(s，1H)4.47(s，2H)，3.74(t，J＝4.7Hz，4H)，3.05(s，4H)，2.41(d，J＝8.7Hz，9H)，2.23(d，J＝19.7Hz，8H)，2.01(s，2H)，1.83-1.69(m，6H)，0.88(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例64：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢呋喃-3-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3-吗啉-4-基环丁氧基)苯甲酰胺(64)的制备
Figure GPA0000292174340000871
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝539；HPLC tR＝1.449min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.75(d，J＝2.6Hz，1H)，6.56(d，J＝2.5Hz，1H)，6.13(s，1H)，4.77(dd，J＝6.8，3.5Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.98-3.69(m，8H)，3.57-3.48(m，1H)，3.02(p，J＝7.1Hz，3H)，2.39(m，4H)，2.24(d，J＝14.2Hz，8H)，2.08-1.96(m，2H)，0.88(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例65：化合物2-氯-3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(4-甲基哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(65)的制备
Figure GPA0000292174340000872
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝619；HPLC tR＝2.287min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.75(d，J＝2.8Hz，1H)，6.58(d，J＝2.8Hz，1H)，6.13(s，1H)，4.77(s，1H)，4.49(s，1H)，3.21-2.99(m，2H)，2.94(d，J＝11.2Hz，1H)，2.39(s，3H)，2.26(s，4H)，2.06(s，2H)，1.80(dq，J＝24.9，13.8，13.3Hz，7H)，1.49-1.16(m，6H)，1.05-0.85(m，5H).
实施例66：化合物2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(66)的制备
Figure GPA0000292174340000881
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝571.31；HPLC tR＝6.501min.1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.45(s，1H)，8.21(t，J＝4.9Hz，1H)，6.66(d，J＝2.8Hz，1H)，6.42(d，J＝2.8Hz，1H)，5.86(s，1H)，4.70(dd，J＝6.7，3.3Hz，1H)，4.26(d，J＝5.0Hz，2H)，3.84(d，J＝11.2Hz，2H)，3.23(t，J＝10.6Hz，2H)，3.16(t，J＝6.5Hz，3H)，3.06(q，J＝6.9Hz，2H)，2.88-2.79(m，1H)，2.38-2.02(m，14H)，1.69-1.32(m，10H)，0.82(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例67：化合物2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(反式-3-(4，4-二氟哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(67)的制备
Figure GPA0000292174340000891
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝607.17；HPLC tR＝7.741min.1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.46(s，1H)，8.22(d，J＝5.0Hz，1H)，6.67(d，J＝2.8Hz，1H)，6.42(d，J＝2.8Hz，1H)，5.86(s，1H)，4.73(d，J＝3.6Hz，1H)，4.26(d，J＝4.9Hz，2H)，3.84(d，J＝11.2Hz，2H)，3.27-2.96(m，6H)，2.43-2.28(m，6H)，2.22-2.03(m，7H)，1.95(m，4H)，1.59(m，4H)，0.83(dd，J＝14.2，7.2Hz，3H).
实施例68：化合物3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(68)的制备
Figure GPA0000292174340000892
参照实施例1，用4，4-二氟环己酮替代四氢吡喃-4-酮及用1，3-顺式-3-(哌啶-1-基)环丁基-1-醇替代环丁醇，制备标题化合物。参照实施例4制备1，3-顺式-3-(哌啶-1-基)环丁基-1-醇。
m/z(ES+)，[M+H]+＝585.30；HPLC tR＝4.639min.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(s，1H)，6.60(d，J＝2.4Hz，1H)，6.46(d，J＝2.4Hz，1H)，5.91(s，1H)，4.69(dd，J＝8.3，5.5Hz，1H)，4.50(d，J＝6.0Hz，2H)，3.10-2.86(m，5H)，2.54(s，3H)，2.48-2.15(m，20H)，2.04(d，J＝6.9Hz，3H)，1.85-1.56(m，13H)，0.86(q，J＝6.7Hz，3H).
实施例69：化合物2-氯-3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)环丁氧基)苯甲酰胺(69)的制备
Figure GPA0000292174340000901
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝635；HPLC tR＝1.876min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.78(d，J＝2.9Hz，1H)，6.64(d，J＝2.9Hz，1H)，6.13(s，1H)，4.50(d，J＝9.9Hz，2H)，3.75-3.60(m，1H)，3.12(t，J＝7.0Hz，2H)，2.79(d，J＝11.0Hz，1H)，2.71(ddt，J＝11.5，8.8，4.4Hz，1H)，2.52(p，J＝7.9Hz，1H)，2.39(s，2H)，2.26(d，J＝0.9Hz，2H)，2.12-1.92(m，3H)，1.91-1.69(m，4H)，1.60(t，J＝10.9Hz，2H)，1.15(d，J＝6.3Hz，4H)，0.91(t，J＝7.0Hz，2H).
实施例70：化合物2-氯-3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(顺式-3-(4-甲基哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(70)的制备
Figure GPA0000292174340000911
参照实施例1、2和4制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝619；HPLC tR＝2.026min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.75(d，J＝2.8Hz，1H)，6.56(d，J＝2.8Hz，1H)，6.12(s，1H)，4.76(s，2H)，3.22-3.01(m，2H)，2.96-2.84(m，2H)，2.80-2.65(m，2H)，2.36(s，3H)，2.23(s，3H)，2.12-1.98(m，4H)，1.86-1.55(m，8H)，1.50-1.23(m，8H)，1.05-0.86(m，6H).
实施例71：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(2-(羟甲基)环丙基)-2-甲基苯甲酰胺(71)的制备
Figure GPA0000292174340000912
中间体71-a的制备：
将Pd(OAc)2(1.64g，7.326mmol，0.2eq)和P(O-Tol)3(3.34g，10.98mmol，0.3eq)添加至5-溴代-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(10g，36.63mmol，1eq)的DMF(100mL)溶液中。反应用N2净化。然后加入Et3N(18.53g，183.15mmol，5eq)和烯丙氧基-叔丁基二甲基硅烷(9.37g，73.26mmol，2eq)。将反应加热至88℃并在88℃搅拌5小时。将反应冷却至25℃，并用H2O淬灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液用Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物。将粗产物用快速硅胶色谱(100∶0至100∶1石油醚/EtOAc)纯化，得到期望的产物，无色油状物(10.55g，88.9％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.11(d，J＝1.9Hz，1H)，7.95(d，J＝1.9Hz，1H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，6.45(d，J＝16.0Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.63(s，3H)，1.53(s，9H).
中间体71-b的制备：
在搅拌下，向中间体71-a(5.91g，18.4mmol，1eq)的乙醇(60mL)溶液中添加氯化铵(3.9g，73.6mmol，4eq)水溶液(15mL)。在搅拌下加入铁粉(10.3g，184.1mmol，10eq)。将所得反应在80℃搅拌1小时。反应完毕后，将水加入反应混合物中，并将反应混合物通过硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤，干燥，减压浓缩，得到期望的化合物。该化合物不经过进一步纯化直接用于下一步。m/z(ES+)，[M+H]+＝292；HPLC tR＝1.321min.1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.55-7.39(m，2H)，6.97(s，1H)，6.35(d，J＝16.0Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.38(s，3H)，1.55(s，9H).
中间体71-d的制备：
在搅拌下，向中间体71-b(7.08g，24.3mmol，1eq)和四氢-4H-吡喃-4-酮(9.73g，97.3mmol，4eq)的甲醇(80mL)溶液中添加乙酸(8.76g，145.9mmol，6eq)。反应在室温下搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(4.60g，72.9mmol，3eq)，将反应在室温下再搅拌2小时。反应完毕后，添加乙醛(10.9ml，194.6mmol，8eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(20.6g，97.3mmol，4eq)，继续进行Mitsunobo反应。反应完毕后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。有机相浓缩，通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体71-d(5.07g，51.7％)。m/z(ES+)，[M+H]+＝404；HPLC tR＝1.392min.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77-7.71(m，2H)，7.55(d，J＝16.0Hz，1H)，6.58(d，J＝16.0Hz，1H)，3.88-3.76(m，5H)，3.24(dd，J＝11.6，2.1Hz，2H)，3.12-3.00(m，3H)，2.42(s，3H)，1.70-1.55(m，2H)，1.49(s，11H)，0.78(t，J＝6.9Hz，3H).
中间体71-e的制备：
在带有气球的三口烧瓶中，在N2气氛下，将t-BuOK(4.23g，37.71mmol，3eq)添加至三甲基碘化硫(8.3g，37.71mmol，3eq)的无水DMSO(30mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后滴加中间体77-d(5.07g，12.57mmol，1eq)的DMSO(5mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用饱和氯化铵水溶液水解。水相用醚萃取。将有机相浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化得到中间体71-e(3.16g，60.3％).m/z(ES+)，[M+H]+＝418；HPLC tR＝0.994min.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.25(d，J＝1.9Hz，1H)，7.05(d，J＝1.9Hz，1H)，3.97(d，J＝11.5Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.34(td，J＝11.4，2.8Hz，2H)，3.07(d，J＝7.1Hz，2H)，2.92(d，J＝25.8Hz，1H)，2.51-2.37(m，4H)，1.83(ddd，J＝8.4，5.3，4.2Hz，1H)，1.76-1.61(m，4H)，1.54(dd，J＝9.3，4.7Hz，10H)，1.27-1.15(m，1H)，0.87(t，J＝7.0Hz，3H).
中间体71-f的制备：
将中间体77-e(3.16g，7.58mmol)溶解于TFA/DCM(5mi/30ml)溶液中。将所得溶液在室温下搅拌2小时，减压浓缩得到期望的化合物71-f(3.5g，粗)，其不经过进一步的纯化直接用于下一步。m/z(ES+)，[M+H]+＝362；HPLC tR＝0.807min.
中间体71-g的制备：
将中间体77-f(3.5g，粗)溶解于THF(30mL)中，然后滴加BH3THF(20mL，20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完毕后，将混合物用1N HCl小心处理至PH～2。将混合物在室温下搅拌1小时。然后减压浓缩溶剂。水相用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。浓缩有机相得到期望的化合物71-g(7g，粗)。该粗产物不经过纯化，直接用于下一步。m/z(ES+)，[M+H]+＝348；HPLC tR＝0.675min.基于SFC(CHIRALPAK AS-3 3.0*100mm 3um；柱4-A-10％-50％-6.5min-2ml.lcm；MeOH∶20mMNH3)，两种异构体的比例是(46.2∶51.0)。
中间体71-h的制备：
将LiOH(56mg，2.3mmol，10eq)添加至中间体71-g(80mg，粗)的MeOH/H2O(10mL/5mL)中。将所得混悬液在60℃搅拌1小时。用1M HCl酸化反应混合物。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。有机相用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。将粗产物通过快速C18柱纯化，得到中间体71-h的无色油状物(44mg，57.3％)。M/z(ES+)，[M+H]+＝334；HPLC tR＝0.634min.
化合物71的制备：
将3-(氨基甲基)-4，6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(49.68mg，0.264mmol，2eq)，PyBop(82.51mg，0.158mmol，1.2eq)，DIEA(51.23mg，0.396mmol，3eq)和中间体77-h(44mg，0.132mmol，1eq)的DMSO(2mL)溶液在30℃搅拌1小时。将粗产物通过制备型HPLC(XBridgePrep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，19mm直径，150mm长度)纯化，使用水(含有0.01％FA)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱剂。将含有期望化合物的级分蒸发至干，得到N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(2-(羟甲基)环丙基)-2-甲基苯甲酰胺(9.9mg，16.2％)。M/z(ES+)，[M+H]+＝468；HPLC tR＝0.739min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.02(s，1H)，6.79(d，J＝1.8Hz，1H)，6.13(s，1H)，4.47(s，2H)，3.93(d，J＝11.8Hz，2H)，3.62-3.44(m，2H)，3.40(s，2H)，3.09(q，J＝7.1Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.25(d，J＝5.4Hz，6H)，1.71(t，J＝29.3Hz，5H)，1.34(d，J＝5.8Hz，1H)，0.87(dt，J＝14.0，6.9Hz，5H)。基于SFC(CHIRALPAK AS-3 3.0×100mm 3um；柱4-A-10％-50％-6.5min-2ml.lcm；MeOH∶20mMNH3)，两种异构体的比例是(46.2∶51.0)。
实施例72：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-yl)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-(吗啉基甲基)环丙基)苯甲酰胺(72)的制备
Figure GPA0000292174340000951
中间体72-a的制备：
将Dess-Martin高碘化物(3.18g，7.49mmol，2eq)添加至化合物3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(2-(羟甲基)环丙基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.3g，粗)的二氯甲烷(60mL)溶液中。将所得混悬液在0℃搅拌1小时。反应完毕后，将混合物通过硅胶过滤，并用DCM洗涤。滤液用Na2SO4干燥，浓缩，得到期望的中间体72-a(1.2g)。粗产物不经过进一步纯化直接用于下一步。m/z(ES+)，[M+H]+＝346；HPLC tR＝0.716min.
中间体72-b的制备：
在搅拌下，向中间体78-a(1.2g，粗)的甲醇(32mL)溶液中添加吗啉(453mg，5.20mmol，1.5eq)。搅拌0.5小时后，加入NaBH(OAc)3(1.84g，8.67mmol，2.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完毕后，将溶剂减压除去。将混合物用aq.NaHCO3碱化至pH＝8，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，19mm直径，150mm长度)纯化，使用水(含有0.05％TFA)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂。将含有期望化合物的级分蒸发至干得到中间体72-b的油状物(290mg，三步20％)。m/z(ES+)，[M+H]+＝417；HPLC tR＝0.503min.
中间体72-c的制备：
将LiOH(167mg，6.97mmol，10eq)添加至中间体78-b(290mg，粗)的MeOH/H2O(10mL/5mL)溶液中。将得到的混悬液在60℃搅拌1小时。然后用1M HCl酸化反应混合物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)。有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。将粗产物通过快速C18柱纯化，得到中间体72-c无色油状物(84mg，30％)。M/z(ES+)，[M+H]+＝403；HPLC tR＝0.488min.
化合物72的制备：
将3-(氨基甲基)-4，6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(78.57mg，0.42mmol，2eq)，PyBop(130.49mg，0.25mmol，1.2eq)，DIEA(81.02mg，0.63mmol，3eq)和中间体78-c(84mg，0.21mmol，1eq)的DMSO(2mL)溶液在30℃搅拌1小时。粗产物通过制备型HPLC(柱：XselectCSH OBD柱30*150mm 5umn；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内由8％B至18％B；254；220nm；Rt：6.53min)纯化。将含有期望化合物的级分蒸发至干，得到N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-(吗啉基甲基)环丙基)苯甲酰胺(62.3mg，44％)。M/z(ES+)，[M+H]+＝537；HPLC tR＝0.652min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.40(s，1H)，7.15(s，1H)，6.16-6.09(m，1H)，4.46(s，2H)，4.12-3.93(m，4H)，3.78(t，J＝12.6Hz，3H)，3.65-3.49(m，4H)，3.42-3.32(m，3H)，3.20(dd，J＝13.3，7.5Hz，3H)，2.36(d，J＝11.2Hz，6H)，2.24(d，J＝0.9Hz，3H)，2.12(dt，J＝9.6，5.0Hz，1H)，1.85(d，J＝51.8Hz，4H)，1.55(s，1H)，1.31(dd，J＝9.4，4.8Hz，1H)，1.19(dt，J＝10.7，5.4Hz，1H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例73：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-(哌嗪-1-基甲基)环丙基)苯甲酰胺(73)的制备
Figure GPA0000292174340000971
参照实施例71和72制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝536；HPLC tR＝1.141min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.00(d，J＝1.8Hz，1H)，6.77(d，J＝1.7Hz，1H)，6.13(s，1H)，4.47(s，2H)，3.93(d，J＝11.3Hz，2H)，3.38(d，J＝10.3Hz，2H)，3.16-2.95(m，3H)，2.89(t，J＝5.0Hz，4H)，2.64(d，J＝5.7Hz，1H)，2.59(d，J＝6.0Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.34-2.21(m，7H)，1.80-1.66(m，3H)，1.66-1.55(m，2H)，1.15(s，1H)，1.07-0.94(m，1H)，0.86(q，J＝7.1Hz，4H).
实施例74：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙基)苯甲酰胺(74)的制备
Figure GPA0000292174340000972
参照实施例71和72制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝550；HPLC tR＝0.981min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.99(s，1H)，6.77(s，1H)，6.13(s，1H)，4.47(s，2H)，3.93(d，J＝11.2Hz，2H)，3.40(s，3H)，3.09(q，J＝7.3Hz，3H)，2.81-2.45(m，7H)，2.39(s，4H)，2.30(s，4H)，2.25(d，J＝5.4Hz，6H)，1.77-1.55(m，5H)，1.14(s，1H)，1.07-0.95(m，1H)，0.85(t，J＝6.9Hz，4H).
实施例75：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(2-((顺式-2，6-二甲基吗啉基)甲基)环丙基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(75)的制备
Figure GPA0000292174340000981
参照实施例71和72制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝565.6；HPLC tR＝1.742min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.50-7.41(s，1H)，7.21-7.10(s，1H)，6.19-6.12(s，1H)，4.50-4.45(s，2H)，4.07-3.96(d，J＝11.5Hz，2H)，3.96-3.86(d，J＝10.3Hz，2H)，3.79-3.60(s，2H)，3.59-3.49(m，2H)，3.45-3.33(d，J＝11.6Hz，5H)，3.22-3.13(dd，J＝13.2，7.7Hz，1H)，2.81-2.68(td，J＝11.6，5.8Hz，2H)，2.43-2.38(s，3H)，2.38-2.34(s，3H)，2.29-2.25(m，3H)，2.17-2.10(m，1H)，1.94-1.69(s，3H)，1.65-1.55(s，1H)，1.37-1.29(q，J＝6.5，5.5Hz，1H)，1.29-1.18(m，6H)，1.05-0.94(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例76：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)环丙基)苯甲酰胺(76)的制备
Figure GPA0000292174340000982
参照实施例71和72制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝606；HPLC tR＝0.750min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.35(s，1H)，7.10(s，1H)，6.12(s，1H)，4.46(s，2H)，3.97(d，J＝11.5Hz，2H)，3.36(s，4H)，3.30-3.20(m，3H)，3.13(dd，J＝13.3，7.5Hz，1H)，2.98(s，4H)，2.53-2.29(m，8H)，2.24(d，J＝0.8Hz，3H)，2.08(dt，J＝9.5，5.0Hz，1H)，1.84(d，J＝57.9Hz，4H)，1.51(s，1H)，1.27(q，J＝5.5Hz，1H)，1.16(dt，J＝9.1，5.4Hz，1H)，0.95(s，10H)，0.92(s，2H).
实施例77：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(2-(哌啶-1-基甲基)环丙基)苯甲酰胺(77)的制备
Figure GPA0000292174340000991
参照实施例71和72制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝535；HPLC tR＝0.712min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.43(s，1H)，7.15(s，1H)，6.15(s，1H)，4.49(s，2H)，4.00(d，J＝11.2Hz，2H)，3.62(d，J＝12.1Hz，4H)，3.40(d，J＝12.1Hz，2H)，3.27(d，J＝6.7Hz，1H)，3.21-3.10(m，1H)，2.99(s，2H)，2.38(d，J＝12.8Hz，6H)，2.27(d，J＝0.8Hz，3H)，2.12(s，1H)，2.03-1.68(m，9H)，1.55(s，2H)，1.32(d，J＝6.5Hz，1H)，1.20(d，J＝8.8Hz，1H)，0.98(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例78：化合物5-(2-((4，4-二氟哌啶-1-基)甲基)环丙基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(78)的制备
Figure GPA0000292174340001001
参照实施例71和72制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝571；HPLC tR＝0.721min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.34(s，1H)，7.09(s，1H)，6.15(s，1H)，4.49(s，2H)，3.99(d，J＝11.7Hz，2H)，3.64-3.35(m，9H)，3.32-3.20(m，1H)，2.52-2.22(m，15H)，2.16(s，1H)，1.75(s，3H)，1.56(s，1H)，1.32(s，1H)，1.21(s，1H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例79：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(2-((4-氟哌啶-1-基)甲基)环丙基)-2-甲基苯甲酰胺(79)的制备
Figure GPA0000292174340001002
参照实施例71和72制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝553；HPLC tR＝1.029min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.43(s，1H)，7.20(s，1H)，6.14(s，1H)，4.49(s，2H)，4.00(s，2H)，4.2-3.8(m，2H)，3.8-3.49(m，5H)，3.45-3.37(m，3H)，3.3-3.1(m，3H)，2.5-2.37(m，6H)，2.35-1.89(m，9H)，1.89-1.45(m，4H)，1.4-1.25(m，1H)，1.23-1.1(m，1H)，1.1-0.8(m，2H).
实施例80：化合物4-((2-(3-(((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基苯基)环丙基)甲基)哌嗪-1-甲酸甲酯(80)的制备
Figure GPA0000292174340001011
参照实施例71和72制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝594；HPLC tR＝1.354min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.48-7.34(s，1H)，7.21-7.10(s，1H)，6.18-6.13(s，1H)，4.54-4.45(s，2H)，4.34-4.19(s，1H)，4.06-3.95(d，J＝11.1Hz，2H)，3.79-3.75(s，3H)，3.73-3.49(s，4H)，3.49-3.34(s，5H)，3.29-3.05(dd，J＝13.3，7.6Hz，3H)，2.43-2.39(s，3H)，2.38-2.32(d，J＝3.9Hz，2H)，2.29-2.23(s，3H)，2.18-2.09(s，1H)，1.92-1.69(s，2H)，1.63-1.51(s，1H)，1.37-1.29(s，1H)，1.25-1.18(s，1H)，1.04-0.91(s，3H).
实施例81：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(反式-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙基)苯甲酰胺(81)的制备
Figure GPA0000292174340001012
参照实施例71和72制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝635.5；HPLC tR＝0.708min.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.13-7.01(s，1H)，6.95-6.86(s，1H)，6.20-6.14(s，1H)，4.51-4.44(s，2H)，3.75-3.71(t，J＝5.0Hz，2H)，3.66-3.55(d，J＝26.7Hz，8H)，3.52-3.40(s，5H)，3.30-3.16(m，3H)，3.01-2.93(s，3H)，2.89-2.84(s，3H)，2.44-2.39(s，3H)，2.38-2.32(s，3H)，2.29-2.24(s，3H)，2.11-1.99(m，2H)，1.97-1.49(d，J＝142.3Hz，6H)，1.48-1.31(d，J＝45.1Hz，2H)，1.26-1.17(d，J＝6.3Hz，1H)，1.15-1.08(dt，J＝10.1，5.4Hz，1H)，0.95-0.85(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例82：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(反式-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(2-(吗啉基甲基)环丙基)苯甲酰胺(82)的制备
Figure GPA0000292174340001021
参照实施例71和72制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝622；HPLC tR＝1.308min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.97(d，J＝1.9Hz，1H)，6.76(d，J＝1.7Hz，1H)，6.13(s，1H)，4.47(s，2H)，3.69(t，J＝4.7Hz，4H)，3.51(t，J＝5.7Hz，3H)，3.35(s，3H)，3.02(d，J＝7.2Hz，2H)，2.74(s，2H)，2.65(dd，J＝12.7，5.4Hz，1H)，2.57(s，5H)，2.42-2.19(m，13H)，1.96(s，2H)，1.74(dt，J＝9.2，4.9Hz，1H)，1.65(s，2H)，1.45(d，J＝11.8Hz，4H)，1.14(d，J＝5.0Hz，1H)，1.06-0.94(m，1H)，0.87(t，J＝6.9Hz，4H).
实施例83：化合物2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(2-(哌嗪-1-基甲基)环丙基)苯甲酰胺(83)的制备
Figure GPA0000292174340001031
参照实施例71和72制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝556；HPLC tR＝1.176min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.38(s，2H)，7.05(dd，J＝9.4，2.1Hz，1H)，6.84(d，J＝2.1Hz，1H)，6.14(s，1H)，4.48(s，2H)，3.95(d，J＝11.2Hz，2H)，3.43-3.33(m，2H)，3.19(dt，J＝22.2，6.1Hz，7H)，2.81(d，J＝5.7Hz，3H)，2.67(dt，J＝12.7，6.6Hz，1H)，2.48(dd，J＝12.9，7.0Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.27(s，3H)，1.86-1.76(m，1H)，1.74(d，J＝4.1Hz，2H)，1.75-1.64(m，2H)，1.23(s，1H)，1.12-1.00(m，1H)，1.00-0.84(m，3H).
实施例84：化合物2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(2-(吗啉基甲基)环丙基)苯甲酰胺(84)的制备
Figure GPA0000292174340001032
参照实施例71和72制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝557；HPLC tR＝0.949min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.08(d，J＝2.2Hz，1H)，6.85(d，J＝2.1Hz，1H)，6.13(s，1H)，4.48(s，2H)，3.95(d，J＝11.6Hz，2H)，3.80(t，J＝4.7Hz，4H)，3.35-3.40(d，J＝3.2Hz，2H)，3.29-3.11(m，2H)，2.91(s，5H)，2.85(d，J＝6.4Hz，1H)，2.74(d，J＝13.5Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.26(d，J＝0.8Hz，3H)，1.90(dt，J＝9.1，4.9Hz，1H)，1.78-1.64(m，4H)，1.31(s，1H)，1.19-1.08(m，1H)，1.02(dt，J＝10.6，5.3Hz，1H)，0.89(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例85：化合物2-氯-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(2-(((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉基)甲基)环丙基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺(85)的制备
Figure GPA0000292174340001041
参照实施例71和72制备标题化合物。
m/z(ES+)，[M+H]+＝585；HPLC tR＝0.803min.1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.07(d，J＝2.2Hz，1H)，6.80(d，J＝2.1Hz，1H)，6.13(s，1H)，4.49(s，2H)，3.95(d，J＝11.5Hz，2H)，3.44-3.33(m，1H)，3.32-3.10(m，3H)，2.89(d，J＝11.4Hz，2H)，2.63(dd，J＝12.8，5.4Hz，1H)，2.39(s，3H)，2.34-2.21(m，4H)，1.77(dt，J＝18.1，10.4Hz，7H)，1.01(dt，J＝69.5，6.8Hz，13H).
实施例86：化合物3-((8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)(乙基)氨基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基-2-甲基-5-(反式-3-吗啉代环丁氧基)苯甲酰胺(86)的制备
Figure GPA0000292174340001042
参照实施例4，用8-氧杂二环[3.2.1]辛烷-3-酮替代四氢吡喃-4-酮及以下步骤制备标题化合物。将3-氨甲基-4-甲基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(188mg，1mmol，1.05eq)，EDC·HCl(225mg，1.2mmol，1.25eq)，HOBt·H2O(179mg，1.2mmol，1.25eq)，3-((8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)(乙基)氨基)-5-(反式-3-吗啉代环丁氧基)-2-甲基苯甲酸(400mg，0.9mmol，1eq)的5ml DMF溶液中室温加入DIPEA(364mg，2.7mmol，3eq)，反应结束后，加入50ml水，用2×100ml二氯甲烷萃取，取有机相蒸干后，将粗产品通过和实施例1及实施例2类似的方法纯化，得到3-((8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)(乙基)氨基)-N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基-2-甲基-5-(反式-3-吗啉代环丁氧基)苯甲酰胺(86)。
m/z(ES+)，[M+H]+＝579.25；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.10(s，1H)，6.93(s，1H)，6.19(s，1H)，5.95(s，1H)，4.49-4.41(m，4H)，4.10(m，3H)，3.96-3.82(m，3H)，3.73-3.56(m，4H)，3.05(m，2H)，2.88(m，3H)，2.56(m，2H)，2.40(s，3H)，2.28-2.18(m，7H)，2.06(s，2H)，1.80(m，2H)，1.58(m，2H)，0.95(t，J＝10.7Hz，3H)。
实施例87：化合物3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)环丁氧基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺(87)的制备
Figure GPA0000292174340001051
参照实施例45及以下步骤制备标题化合物。将3-氨甲基-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(168mg，1mmol，1.05eq)，EDC·HCl(225mg，1.2mmol，1.25eq)，HOBt·H2O(179mg，1.2mmol，1.25eq)，3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉代环)丁氧基)-2-甲基苯甲酸(450mg，0.9mmol，1eq)的5ml DMF溶液中室温加入DIPEA(364mg，2.7mmol，3eq)，反应结束后，加入50ml水，用2×100ml二氯甲烷萃取，取有机相蒸干后，将粗产品通过和实施例1及实施例2类似的方法纯化，得到3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)环丁氧基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺(87)。
m/z(ES+)，[M+H]+＝631.34；HPLC tR＝7.226min.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.41(s，1H)，7.84(t，J＝4.7Hz，1H)，6.61(d，J＝2.3Hz，1H)，6.40(d，J＝2.5Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.78-4.66(m，1H)，4.21(d，J＝4.5Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.58-3.51(m，2H)，3.02-2.95(m，3H)，2.88-2.81(m，1H)，2.78(d，2H)，2.38-2.32(m，2H)，2.18(s，3H)，2.12-2.07(m，5H)，2.01-1.93(m，2H)，1.85-1.72(m，4H)，1.64-1.55(m，2H)，1.40(t，J＝10.7Hz，2H)，1.06(d，J＝6.2Hz，6H)，0.80(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例88：化合物3-((8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)(乙基)氨基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺(88)的制备
Figure GPA0000292174340001061
参照实施例47及以下步骤制备标题化合物。将3-氨甲基-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(168mg，1mmol，1.05eq)，EDC·HCl(225mg，1.2mmol，1.25eq)，HOBt·H2O(179mg，1.2mmol，1.25eq)，3-((8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)(乙基)氨基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)环丁氧基)-2-甲基苯甲酸(443mg，0.9mmol，1eq)的5ml DMF溶液中室温加入DIPEA(364mg，2.7mmol，3eq)，反应结束后，加入50ml水，用2×100ml二氯甲烷萃取，取有机相蒸干后，将粗产品通过和实施例1及实施例2类似的方法纯化，得到3-((8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)(乙基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-5-(反式-3-(顺式-2，6-二甲基吗啉代)环丁氧基)-2-甲基苯甲酰胺(88)。
m/z(ES+)，[M+H]+＝623.34；HPLC tR＝7.186min.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，6.55(d，J＝2.3Hz，1H)，6.49(d，J＝2.4Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.77(m，1H)，4.43(s，2H)，4.23(s，2H)，3.93(s，3H)，3.80-3.68(m，2H)，3.61(s，1H)，3.41-3.33(m，1H)，3.13(d，J＝6.7Hz，2H)，3.06(d，J＝11.4Hz，2H)，2.54(dt，J＝13.7，6.7Hz，2H)，2.40-2.27(m，5H)，2.21(s，3H)，2.13-1.68(m，10H)，1.18(d，J＝6.3Hz，6H)，0.79(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例89：化合物2-氯-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(89)的制备
Figure GPA0000292174340001071
参照实施例1和实施例4及以下步骤制备标题化合物。将3-氨甲基-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(168mg，1mmol，1.05eq)，EDC·HCl(225mg，1.2mmol，1.25eq)，HOBt·H2O(179mg，1.2mmol，1.25eq)，2-氯-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(反式-3-(4-甲基哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酸(422mg，0.9mmol，1eq)的5ml DMF溶液中室温加入DIPEA(364mg，2.7mmol，3eq)，反应结束后，加入50ml水，用2×100ml二氯甲烷萃取，取有机相蒸干后，将粗产品通过和实施例1及实施例2类似的方法纯化，得到2-氯-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺。
m/z(ES+)，[M+H]+＝601.19；HPLC tR＝6.986min.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.72(d，J＝2.8Hz，1H)，6.56(d，J＝2.8Hz，1H)，4.76-4.71(m，1H)，4.40(s，2H)，3.97-3.90(m，5H)，3.38-3.21(m，4H)，3.15-3.10(m，2H)，3.05-2.99(m，1H)，2.92-2.89(d，J＝11.2Hz，2H)，2.42-2.35(m，2H)，2.31(s，3H)，2.28-2.22(m，2H)，1.85-1.79(t，J＝12.4Hz，2H)，1.75-1.68(m，6H)，1.41-1.18(m，3H)，0.96-0.95(d，J＝6.4Hz，3H)，0.91-0.88(t，J＝6.4Hz，3H)
实施例90：化合物2-氯-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(90)的制备
Figure GPA0000292174340001081
参照实施例1和实施例4及以下步骤制备标题化合物。将3-氨甲基-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(206mg，1mmol，1.05eq)，EDC·HCl(225mg，1.2mmol，1.25eq)，HOBt·H2O(179mg，1.2mmol，1.25eq)，2-氯-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(反式-3-(4-甲基哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酸(422mg，0.9mmol，1eq)的5ml DMF溶液中室温加入DIPEA(364mg，2.7mmol，3eq)，反应结束后，加入50ml水，用2×100ml二氯甲烷萃取，取有机相蒸干后，将粗产品通过和实施例1及实施例2类似的方法纯化，得到2-氯-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺
m/z(ES+)，[M+H]+＝639.18；HPLC tR＝5.950min.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.41(m，1H)，6.86(s，1H)，6.67(d，J＝2.8Hz，1H)，6.46(d，J＝2.4Hz，1H)，5.25(m，1H)，4.48(s，2H)，3.86-3.81(m，2H)，3.29-3.15(m，3H)，3.09-3.02(m，4H)，2.50-2.45(m，4H)，2.34-2.28(m，4H)，1.75-1.72(m，2H)，1.67-1.59(m，2H)，1.52-1.46(m，2H)，1.29-1.21(m，5H)，0.92(d，J＝8Hz，3H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H)
实施例91：化合物3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(91)的制备
Figure GPA0000292174340001091
参照实施例68及以下步骤制备标题化合物。将3-氨甲基-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(168mg，1mmol，1.05eq)，EDC·HCl(225mg，1.2mmol，1.25eq)，HOBt·H2O(179mg，1.2mmol，1.25eq)，3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酸(422mg，0.9mmol，1eq)的5ml DMF溶液中室温加入DIPEA(364mg，2.7mmol，3eq)，反应结束后，加入50ml水，用2×100ml二氯甲烷萃取，取有机相蒸干后，将粗产品通过和实施例1及实施例2类似的方法纯化，得到3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺。
m/z(ES+)，[M+H]+＝601.42；HPLC t R＝8.253min.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.43(s，1H)，7.83(t，J＝4.3Hz，1H)，6.59(d，J＝1.9Hz，1H)，6.38(d，J＝2.0Hz，1H)，6.09(s，1H)，4.72-4.57(m，1H)，4.19(d，J＝4.3Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.05-2.88(m，3H)，2.87-2.74(m，1H)，2.35-2.23(m，3H)，2.18-2.22(m，3H)，2.17(s，3H)，2.11(s，3H)，2.04-2.10(m，2H)，1.95(d，J＝9.5Hz，2H)，1.82-1.67(m，4H)，1.55-1.64(m，2H)，1.44-1.52(m，4H)，1.38(d，J＝3.0Hz，2H)，0.79(t，J＝6.8Hz，3H).
实施例92：化合物N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(92)的制备
Figure GPA0000292174340001101
参照实施例1，用1，3-顺式-3-(哌啶-1-基)环丁基-1-醇替代环丁醇及以下步骤制备标题化合物。
室温下，向3-氨甲基-4-甲基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(1g，5.3mmol，1.05eq)，EDC·HCl(1.2g，6.6mmol，1.25eq)，HOBt·H2O(0.97g，6.6mmol，1.25eq)，3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酸(2.1g，5.0mmol，1eq)的10ml DMF溶液中加入DIPEA(1.9g，15.1mmol，3eq)，反应结束后，加入80ml水，过滤取滤饼，烘干后得到N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(1.7g，白色固体)。
m/z(ES+)，[M+H]+＝551.40；HPLC tR＝6.901min.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.45(s，1H)，8.02(t，J＝4.8Hz，1H)，6.59(d，J＝1.9Hz，1H)，6.38(d，J＝2.0Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.70-4.63(m，1H)，4.25(d，J＝4.0Hz，2H)，3.83(d，J＝12Hz，2H)，3.24(d，J＝8Hz，2H)，3.00-2.85(m，3H)，2.32-2.23(m，10H)，2.10(d，J＝8Hz，8H)，1.6-1.59(m，2H)，1.50(m，6H)，1.38(s，2H)，0.78(t，J＝8.0Hz，3H)
实施例93：化合物3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(93)的制备
Figure GPA0000292174340001111
参照实施例92及以下步骤制备标题化合物。室温下，向3-氨甲基-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.9g，5.3mmol，1.05eq)，EDC·HCl(1.2g，6.6mmol，1.25eq)，HOBt·H2O(0.97g，6.6mmol，1.25eq)，3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酸(2.1g，5.0mmol，1eq)的10ml DMF溶液中加入DIPEA(1.9g，15.1mmol，3eq)，反应结束后，加入80ml水，过滤取滤饼，烘干后得到3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(2.3g，白色固体)。
m/z(ES+)，[M+H]+＝567.50；HPLC tR＝6.400min.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.46(s，1H)，7.86(t，J＝4.1Hz，1H)，6.62(d，J＝1.9Hz，1H)，6.42(d，J＝2.0Hz，1H)，6.12(s，1H)，4.71-4.68(m，1H)，4.24(d，J＝4.0Hz，2H)，3.96-3.83(m，5H)，3.25(t，J＝12.0Hz，2H)，3.04-2.85(m，3H)，2.34-2.21(m，9H)，2.14-2.10(m，6H)，1.65(d，J＝12.0Hz，2H)，1.52-1.50(m，6H)，1.42-1.41(m，2H)，0.78(t，J＝8.0Hz，3H)
实施例94：化合物3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(94)的制备
Figure GPA0000292174340001121
将3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(200mg，0.33mmol，1eq)溶解在10mL N-甲基吡咯烷酮中，室温下加入氯化锂(143mg，3.3mmol，10eq)，对甲苯磺酸(634mg，3.3mmol，10eq)。120℃搅拌6小时，反应结束后往体系中加入水(100mL)，用二氯甲烷(50×3mL)萃取，有机相减压浓缩得到粗品，用高压反相柱色谱法纯化，冷冻干燥，得到3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(40mg，20％，白色固体)。
m/z(ES+)，[M+H]+＝587.34；HPLC tR＝3.789min.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，10.85(s，1H)，8.68(t，J＝5.3Hz，1H)，6.66(d，J＝2.2Hz，1H)，6.47(d，J＝2.2Hz，1H)，5.72(s，1H)，4.72(s，1H)，4.22(d，J＝5.3Hz，2H)，3.00(d，J＝7.1Hz，3H)，2.92-2.81(m，1H)，2.39-2.15(m，6H)，2.14(s，3H)，2.1(s，3H)，2.05-1.95(m，2H)，1.89-1.69(m，4H)，1.65-1.58(m，2H)，1.55-1.46(m，4H)，1.45-1.37(m，2H)，1.26(s，2H)，0.82(t，J＝6.9Hz，3H)
实施例95：化合物3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4-羟甲基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(95)的制备
Figure GPA0000292174340001131
中间体95-a的制备
将3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酸(100mg，0.22mmol，1eq)，3-氨甲基-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(100mg，0.35mmol，1.4eq)(按文献方法制备：J.Med.Chem.2016，59，1556-1564)，EDCI·HCl(59mg，0.31mmol，1.4eq)，HOBt·H2O(48mg，0.31mmol，1.4eq)溶解在3mLN，N-二甲基甲酰胺溶液中，室温加入N，N-二异丙基乙胺(100mg，0.77mmol，3.5eq)，室温搅拌过夜，反应结束后往体系中加入水(30mL)，用二氯甲烷(20×2mL)萃取，有机相减压浓缩，得到粗品N-((4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(100mg，63％，棕色粘稠物)。LCMS：[M+H]+＝715.47
化合物95的制备
将N-((4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(100mg，0.14mmol，1eq)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入1mol/L四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.5mL)，室温搅拌1.5小时，浓缩除去溶剂，用高压反相柱色谱法纯化，冷冻干燥，得到3-((4，4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4-羟甲基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺(13.4mg，16％，白色固体)。
m/z(ES+)，[M+H]+＝601.42；HPLC tR＝7.670min.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.72(d，J＝2.2Hz，1H)，6.54(d，J＝2.3Hz，1H)，6.46(s，1H)，4.80(s，2H)，4.78-4.75(m，1H)，4.46(s，2H)，3.12-3.00(m，4H)，2.47-2.36(m，5H)，2.34(s，3H)，2.33-2.25(m，2H)，2.20(s，3H)，2.10-1.98(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.80-1.71(m，3H)，1.71-1.63(m，4H)，1.58-1.51(m，2H)，1.33(s，2H)，0.90(t，J＝7.0Hz，3H)
生物学活性实验
实施例96：EZH2抑制活性测试
测试条件
EZH2酶复合物：25ng/uL
组蛋白H3肽底物：4uM
SAM：2uM
反应时间：300分钟
操作步骤
1.用1×HMT缓冲溶液稀释本发明化合物，并转移至384孔测定板，每孔3uL；
2.用1×HMT缓冲溶液配制EZH2酶溶液，并转移至384孔测定板，每孔2uL；
3.将上述测定板孵育30分钟；
4.用4×HMT缓冲溶液配制SAM和组蛋白H3肽底物的混合溶液，浓度为2×；
5.在测定板的每个孔中添加5uL的SAM和底物混合物溶液，室温下开始反应；将测定板用塑料密封；
6. 5小时后，向测定板的每个孔中添加10uL的含有Tb标记的抗体和染料标记的受体的TR-FRET检测缓冲液；
7.在室温下孵育1小时后读取测定板；
8.使用Prizm软件处理数据。
实验结果如表1所示。A表示IC50＜0.01uM，B表示0.01uM＜IC50＜0.1uM，C表示0.1uM＜IC50＜1uM，D表示IC50＞1uM。
表1
Figure GPA0000292174340001151
Figure GPA0000292174340001161
Figure GPA0000292174340001171
Figure GPA0000292174340001181
实施例97.ELISA法测定组蛋白-H3的甲基化赖氨酸
在96孔板中培养的贴壁细胞和悬浮细胞在化合物(4倍稀释20uM-0.009nM，3复孔)处理7天后的操作略有不同，简述如下：贴壁细胞吸出培养基后，加入75uL 1倍的低渗裂解缓冲液(10mM Tris-HCl，pH 7.5，含有halt蛋白酶抑制剂和终浓度为1mM的PMSF)。将孔板在-80℃冷冻至少1小时或过夜。将孔板从-80℃拿出后立即加入120uL(至终体积约为195uL)的1倍的低渗裂解缓冲液(含蛋白酶的抑制剂)，室温下解冻，震摇混合2分钟。每个孔中加8uL(至终体积约为203uL)的2.5M NaCl至NaCl的最终浓度为100mM，再震摇混合2分钟。
对于悬浮细胞(培养基终体积为100uL/孔)，加入25uL的5倍低渗裂解缓冲液(50mMTris-HCl，pH 7.5，含有halt蛋白酶抑制剂和终浓度为1mM的PSMF)将孔板在-80℃冷冻至少1小时或过夜。将孔板从-80℃拿出后，每孔中立即加入20uL的0.625M的NaCl至NaCl终浓度约为100mM，并混匀。
将75或100uL的样品(做复孔)加入到两个96孔ELISA板中(ThermoFisherScientific；Immulon 4HBX 3885)，并用总蛋白裂解物包被孔板，4℃下过夜，如有需要留存50uL裂解液进行蛋白定量。确保板子密封。用每孔300uL的1xPBST(含有0.05％Tween20的PBS)洗涤板子两次。用每孔300uL的稀释液(PBS+2％BSA+0.05％Tween20)封闭，在室温下孵育2小时，用1xPBST洗涤两次。用含有1％BSA+0.05％Tween20的稀释溶液稀释一抗。每孔加入75-100uL的抗H3K27Me3(CST；9733；50％glycerol stock，1∶1,000)或抗总组蛋白-3(Abcam；ab1791；50％glycerol stock，1∶10,000)的抗体。室温孵育90分钟或4℃孵育过夜。用1xPBST洗涤三次。每孔加入75-100uL抗-Rb-IgG-HRP二抗(Cell Signaling Technology；7074)，对于抗H3K27Me3板，1∶2000稀释二抗，对于抗组蛋白Total Histone-3板，1∶6000稀释二抗。在室温下孵育90分钟。用抗Histone-3抗体检测的孔板用来对相应的进行抗-H3K27me3检测的孔板进行数据标准化。在一抗或二级抗体孵育后必须用1xPBST洗涤板子至少三次。每孔加75-100uL3，3’，5，5’-四甲基联苯胺底物(CST或ThermoFisher Scientific；TMBS)，37e避光孵育30分钟进行检测。每孔加入100uL 0.5M H2SO4终止反应。在450nm处读取吸光度。使用Graph Pad程序进行曲线拟合。
实验结果如表2所示。A表示IC50＜0.05uM，B表示0.05uM＜IC50＜0.5uM，C表示0.5uM＜IC50＜1uM，D表示IC50＞1uM，ND表示未检测。
表2
Figure GPA0000292174340001191
Figure GPA0000292174340001201
Figure GPA0000292174340001211
实施例98：EZH2(Y641F)和EZH2(Y641N)抑制活性试验
操作步骤
不同浓度的化合物用100％DMSO溶解后转移到测试板中，DMSO终浓度为1％。用1倍反应缓冲液(优化的Tris缓冲液)配制酶溶液和底物SAM溶液。加5uL酶溶液到测试板中，仅加5uL反应缓冲液的孔作为阴性对照孔。室温孵育15min后，每孔加入5uL底物溶液开始反应，室温孵育60min。加入5uL受体溶液，室温，避光孵育60min。加入10uL供体溶液，室温避光孵育30min。Envision读取终点值，计算IC50。
数据计算
GraphPad Prism 5软件拟合数据，通过方程(1)计算抑制率
Inh％＝(Max-Signal)/(Max-Min)×100 (1)
用方程(2)计算IC50
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×Hill Slope))
Y：抑制率，X：化合物浓度
结果总结如下表所示：
表3
Figure GPA0000292174340001221
Figure GPA0000292174340001231
注：对照化合物EPZ194、EPZ195、EPZ349分别为WO2012142513A1中编号为194、195、349的化合物。
实施例99：EZH2(wt)抑制活性测试
操作步骤
不同浓度的化合物用100％DMSO溶解后转移到测试板中，DMSO终浓度为1％。用1倍反应缓冲液制备酶溶液，肽和[3H]-SAM混合溶液。加10uL酶溶液到测试板中，仅加10uL反应缓冲液的孔作为阴性对照孔。室温孵育15min后，每孔加10uL肽和[3H]-SAM混合溶液起始反应，室温反应60min。将预冷的SAM加入到1倍反应缓冲液中制备终止液。每孔加10uL终止液停止反应。从反应板中转移25uL溶液至Flashplate，室温孵育至少1h。用dH2O+0.1％Tween-20洗Flashplate板3次。Microbeta读板。
数据计算
GraphPad Prism 5软件拟合数据，通过方程(1)计算抑制率
Inh％＝(Max-Signal)/(Max-Min)×100 (1)
用方程(2)计算IC50
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill Slope))
Y：抑制率，X：化合物浓度
各化合物IC50总结如下表所示：
表4
Figure GPA0000292174340001232
Figure GPA0000292174340001241
注：对照化合物EPZ194、EPZ195、EPZ349分别为WO2012142513A1中编号为194、195、349的化合物。
结果表明，本发明化合物与对照化合物相比具有类似活性。
实施例100：细胞增殖试验
WSU-DLCL2细胞增殖试验
WSU-DLCL2细胞铺板，96孔板每孔加入100uL密度为1×105细胞/ml的细胞和50uL的3倍浓度化合物，终体积为150uL/孔。培养6天，在第7天，将孔板中的细胞吹吸均匀，吸取50uL细胞悬液，用Calcein-AM测试细胞活性。将50uL细胞悬液加入到poly-D-Lysine包被的96孔板中，加入50uL含2uM Calcein-AM的HBSS，使Calcein-AM终浓度为1uM。细胞室温孵育10min后，快速离心，使细胞沉积在孔板底部。在培养箱中继续培养细胞40min，Acumen读板。
剩余细胞稀释后铺板，96孔板每孔加入100uL细胞和50uL的3倍浓度化合物继续培养至第14天，按上述方法检测细胞活性。计算IC50。
Pfeiffer细胞增殖试验
Pfeiffer细胞铺板
96孔板每孔加入90uL细胞，12000细胞/孔，在空白对照孔中加入不含细胞的培养液。将培养板在37℃，5％CO2，及100％相对湿度的培养箱中培养过夜。将化合物用DMSO从最高浓度梯度稀释至最低浓度，制备400倍和10倍浓度储液。取10μL的10X化合物工作液加入到细胞培养板中，使化合物总浓度从10μM开始检测，共检测9个浓度点，3倍连续稀释。在溶媒对照和空白对照中加入10μL DMSO-细胞培养液混合液。DMSO终浓度为0.25％。将孔板放回培养箱中培养7天。
细胞分板和化合物再处理
将培养7天的细胞培养板从培养箱中取出，多次吹打96孔板中悬浮细胞，使细胞吹打混匀。在新的96孔板中加入74μL新鲜细胞培养基，从吹打混匀的96孔板中吸取16μL体积的细胞悬液至新的96孔板中，使总体积为90μL。对新的96孔板中细胞进行加药处理。将新的96孔细胞板放回培养箱中继续培养7天。然后直接进行细胞活性检测。
细胞活性检测
细胞培养板中取84μL细胞悬液进行细胞活性检测，
CellTiter-Glo发光法细胞活性检测
将CellTiter-Glo缓冲液和底物融化并放置至室温。在一瓶CellTiter-Glo底物中加入CellTiter-Glo缓冲液以溶解底物，从而配制CellTiter-Glo工作液。缓慢涡旋震荡使充分溶解。取出细胞培养板放置30分钟使其平衡至室温。在每孔中加入50μL的CellTiter-Glo工作液。用铝箔纸包裹细胞板以避光。将培养板在轨道摇床上振摇2分钟以诱导细胞裂解。培养板在室温放置10分钟以稳定发光信号。在2104 EnVision读板器上检测发光信号。
数据分析
用下列公式来计算检测化合物的抑制率(Inhibition rate，IR)：IR(％)＝(1-(RLU化合物-RLU空白对照)/(RLU溶媒对照-RLU空白对照))×100％.在Excel中计算不同浓度化合物的抑制率，然后用GraphPad Prism软件作抑制曲线图和计算相关参数，包括最小值(％)、最大值(％)及绝对IC50。
WSU-DLCL2和Pfeiffer细胞增殖结果总结如下表：
表5
Figure GPA0000292174340001251
Figure GPA0000292174340001261
注：化合物EPZ194、EPZ195、EPZ349分别为WO2012142513A1中编号为194、195、349的化合物。
结果表明，与对照化合物EPZ194，EPZ915，EPZ349相比较，实施例化合物45、68、87和91具有大致相同、甚至更强的抑制WSU-DLCL2和Pfeiffer细胞增殖的活性。
实施例101：体内药代动力学性质
雄性ICR小鼠每组3只，分别单次静脉注射和灌胃给药。化合物用10％DMSO/90％(20％Captisol)配制成合适的浓度，按5mg/kg进行静脉给药。化合物用0.5％CMC-Na/0.1％Tween 80 pH＝3-4配制成合适的浓度，按250mg/kg进行灌胃给药。分别在给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h取血，EDTA-K2抗凝，取血浆，LC-MS/MS法定量检测血浆中化合物的浓度。Phoenix WinNonlin 7.0计算各化合物的药代动力学参数，结果总结如下表所示。
表6
Figure GPA0000292174340001271
注：化合物EPZ194、EPZ195、EPZ349分别为WO2012142513A1中编号为194、195、349的化合物。
结果表明，与对照化合物EPZ194、EPZ195、EPZ349相比较，实施例化合物45、68、87、91、4、86、47、59、88和66的药代动力学性质得到显著的改善，Cmax和暴露量均得到了显著的提高。
实施例102：化合物在人B淋巴细胞Pfeiffer皮下异种移植肿瘤模型的体内药效
试验方法
细胞培养
人B淋巴细胞株Pfeiffer体外单层培养，培养条件RPMI-1640培养基中加10％胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，温度为37素，在5％CO2细胞培养箱中培养。一周两次进行常规换液传代，收取对数生长期内的细胞，计数后用于肿瘤接种。
试验动物
6-8周龄雌性SCID Beige小鼠，体重18～22克。动物到达后在实验环境饲养7天后开始实验。
肿瘤细胞接种
在每只小鼠的右侧颈背部皮下接种10×106个Pfeiffer细胞，接种体积为0.2mL，细胞悬液为PBS加基质胶(体积比为1∶1)。肿瘤平均体积达到130mm3，开始分组给药，每组8只小鼠。给药体积10uL/g，po给药，QD，无特殊标注剂量均为100mg/kg，连续给药21天。
肿瘤测量和实验指标
每周测量动物体重两次，基于各组动物数量记录组内动物死亡数和副作用。
实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效(TGI)用T/C(％)评价。T/C(％)的百分比值是反映肿瘤生长抑制的一个指标，T和C分别表示给药组和对照组在某一天的平均肿瘤体积。
肿瘤生长抑制率用下列公式计算：TGI(％)＝[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100，其中Ti为某一天某给药组的平均肿瘤体积，T0为此给药组在开始给药时的平均肿瘤体积；Vi为某一天(与Ti同一天)溶媒对照组的平均肿瘤体积，V0为溶媒对照组在给开始药时的平均肿瘤体积。
统计分析
统计分析每个组的每个时间点的相对肿瘤体积，基于此数据进行统计学分析评估组间差异。所用统计学方法为one-way ANOVA法进行检验。
实验结果
死亡率、发病率及体重变化情况
实验动物的体重作为间接测定药物毒性的参考指标。相对体重变化如图1A和1B所示，肿瘤生长曲线如图2A和2B所示。
抗肿瘤药效评价指标TGI计算
表7.受试物对Pfeiffer细胞皮下异种移植肿瘤模型的抑瘤药效评价(基于给药21天后肿瘤体积计算得出)
Figure GPA0000292174340001291
注：a.给药剂量50mg/kg。
b.肿瘤生长抑制通过T/C和TGI(TGI(％)＝[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100)表示。
c.p值根据相对肿瘤体积计算，以one-way ANOVA法进行检验。
注：化合物EPZ194、EPZ195、EPZ349分别为WO2012142513A1中编号为194、195、349的化合物。
结果及讨论
开始给药后21天内，各种动物健康状况良好，体重降低均值＜5％，没有动物停药，说明总体耐受性良好。溶媒对照组的荷瘤鼠肿瘤体积＞2000mm3。受试药物实施例68组，实施例45组，实施例91组TGI均＞60％，与溶媒对照组相比显示出显著的抑瘤作用。实施例87、实施例88、实施例63组TGI＞30％，也显示出了一定的抑瘤趋势。而对照化合物EPZ349，EPZ194，EPZ195组TGI＜25％，没有显著的抑瘤作用。以上结果表明，实施例68、实施例45、实施例91、实施例87与对照化合物相比较，其体内抑制肿瘤的作用具有更加显著的优势。
所有引用的参考文献通过引用并入。虽然前面已经描述了本发明的具体实施例，但是本领域技术人员应该理解，在不脱离如在所附权利要求中限定的本发明的精神和范围的情况下，可以对其进行修改、替换和变化。

Claims (6)

1.化合物：
3-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2,6-二甲基吗啉基)环丁氧基)-2-甲基苯甲酰胺、
3-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
3-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)-5-(反式-3-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)环丁氧基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺、
3-((8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基)(乙基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(反式-3-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)环丁氧基)-2-甲基苯甲酰胺、
3-((4,4-二氟环己基)(乙基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺、
3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(反式-3-(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
2.药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其还包含其它的活性治疗剂。
4.根据权利要求1所述化合物或权利要求2-3中任一项所述药物组合物在制备用于预防或治疗EZH2介导的疾病的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述EZH2介导的疾病包括癌症。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述癌症包括脑癌、甲状腺癌、心脏肉瘤、肺癌、口腔癌、胃癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、食道癌、鼻咽癌、喉癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫癌、骨癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、淋巴瘤、血癌、肾上腺神经母细胞瘤、皮肤癌、星形细胞瘤。
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