KR20210040077A - 다치환 벤젠화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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샤오치앙 후앙
시아오 리우
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둥둥 우
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Abstract

본 화합물은 식 (I)로 나타나는 신규 EZH2 저해제 화합물과, EZH2 매개 질병의 예방 또는 치료에서의 해당 저해제 화합물의 용도에 관한다.

Description

다치환 벤젠화합물 및 이의 제조방법
본 발명은 신규 EZH2 저해제 화합물과, EZH2 매개 질환의 예방 또는 치료에서의 해당 저해제 화합물의 용도에 관한다.
히스톤 메틸트랜스퍼라아제(HMT)는 히스톤의 특정 아미노산 부위에서 선택적 메틸화를 제어하는 효소 군이다. 메틸화와 같은 히스톤의 공유결합수식(covalent modification)은 진핵세포 DNA의 염색질 구조를 변화시켜 유전자 발현의 유전적 변이를 초래할 수 있다. 이와 같은 수식을 후성유전적 수식(epigenetic modification)이라고 한다. 히스톤 수식의 원인이 되는 효소의 비정상적 발현 및/또는 과잉활성화는 암과 같은 질환의 발증으로 이어진다. 따라서 암과 같은 질환의 치료는 해당 효소 활성의 선택적 저해에 영향을 받을 수 있다.
폴리콤 억제복합체 2(PRC2)의 촉매 서브유닛인 히스톤-리신 N-메틸트랜스퍼라아제 EZH2는 특정 히스톤 H3(H3K27)의 27번 위치에서 리신을 메탈화하며, 암 줄기세포의 자가재생에 필수적이다. EZH2는 각종 항전이유전자를 침묵시켜 세포 침윤과 비정상적인 세포 성장을 촉진할 수 있다. 예를 들어, EZH2의 641번 위치에서 티로신의 체세포 돌연변이는 여포성 림프종 및 미만성 B세포 림프종과 관련이 있는 것으로 보고되었다(Nature Genet., 2010, 42,2,181-185).
EZH2의 발현이 증가하고 그로 인해 트리메틸화 H3K27의 수치가 상승하면, 암종(예를 들어, 흑색종, 전립선암, 유방암 및 자궁내막암)의 침윤 및 전이에 기여하여 환자의 생존기간을 단축하고 사망률을 증가시킨다(Bachmann et al, Journal of Clinical Oncology, 2006, 24,4,268-273). EZH2의 발현이 증가하면 폐동맥 평활근도 증식하게 된다(PLoS ONE, 2012, 7,5,e37712). 아울러 EZH2의 발현 증가는 골수섬유증(Expert Review of Hematology, 2012, 5,3,313-324), HIV(WO2012051492A2), 이식편대숙주병(Blood, 2012, 119,5,1274-1282), 위버증후군(American Journal of Human Genetics, 2012, 90,1,110-118), 건선(European Journal of Dermatology, 2011, 21,4,552-557), 간섬유증(WO2010090723A2)과도 연관이 있는 것으로 보고되었다.
WO2011140324A1은 EZH2 저해제인 인돌 화합물과 해당 화합물의 암 치료에서의 용도를 개시한다. WO2012118812A2는 EZH2 저해제인 헤테로시클릭 화합물과 해당 화합물의 암 치료에서의 용도를 개시한다. WO2012142513A1은 EZH2 저해제인 치환 벤젠 화합물과 해당 화합물의 암 치료에서의 용도를 개시한다.
EZH2 활성 저해는 세포증식 및 침윤을 효과적으로 감소시켜 EZH2 매개 질환을 치료한다는 사실을 알 수 있다.
신약의 연구개발은 급속도로 발전하고 있는 분야이며, 기술 발전에 따라 신약 후보의 탐색이 더욱 가속화하고 있다. 신약 후보의 경우 약력학 평가는 물론 약물대사와 동태특성 역시 매우 중요한 신약 스크리닝 지표가 된다. 이상적인 약물은 약물 작용기간이 길고 생체이용률이 우수해야 한다. 매년 약물동태 매개변수와 대사특성이 좋지 않다는 이유로 무수한 신약 후보가 심사에서 탈락한다. 따라서 대사특성과 약물동태 매개변수는 후보 약물이 특허를 받을 수 있는 의약인지 여부를 결정하는 중요한 평가지표이며, 대사특성 및 약물동태 매개변수가 우수한 화합물은 개발 전망이 있는 것으로 간주하게 된다. 그러므로 약물동태 특성이 우수한 EZH2 저해제는 체내에서 보다 효율적인 약력학적 효과를 보일 가능성이 높다.
본 발명은 신규 EZH2 저해제와, 해당 저해제의 EZH2 매개 질환, 예를 들어 암의 치료에서의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 한 양태에 따르면, EZH2의 활성을 억제할 수 있는 식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
(I)
또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
여기에서,
X 및 Y는 공유결합, -CH2-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR9-으로부터 각각 독립적으로 선택되고, R9은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-, 할로겐, -CN, -OH, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋으며; R1' 및 R1"은 H, C1-C6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되었으며, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬과 C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -SH, NH2로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
R2, R3, R10은 H, 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 할로겐, -CN으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 C3-C6 시클로알킬이고; 상기한 C3-C6 시클로알킬 -Q-T로 치환되어도 좋으며, Q는 공유결합, -CH2-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S-(O)-, -S(O)2-, -NR9'-로부터 선택되고, R9'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로부터 선택되고; T는 H, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
R5는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 및
R6, R7, R8은 H, 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2는 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 명세서에서 개시하는 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 명세서에서 개시하는 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 명세서에서 개시하는 식 (I)의 화합물의 EZH2 매개 질환 예방 또는 치료에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 명세서에서 개시하는 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 EZH2 매개 질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 명세서에서 개시하는 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 적어도 1종의 추가 활성치료제와 조합하여 EZH2 매개 질환의 치료에 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명에 의하면, 신규 EZH2 저해제와, 해당 저해제의 EZH2 매개 질환, 예를 들어 암의 치료에서의 용도가 제공될 수 있다.
도 1a 및 도 1b는 인간 B림프구 Pfeiffer의 피하이종 이식종양을 가지는 마우스에게 본 발명의 화합물을 투여한 후의 상대적 체중변화곡선을 나타낸 것이다.
도 2a 및 도 2b는 인간 B림프구 Pfeiffer의 피하이종 이식종양을 가지는 마우스에게 본 발명의 화합물을 투여한 후의 종양증식곡선을 나타낸 것이다.
본 명세서에서 "알킬"은 1~12개의 탄소원자를 가지는 사슬형 또는 분지형 포화 히드로카빌을 가리킨다. 바람직하게는 알킬은 1~6개의 탄소원자를 가진다. 더 바람직하게는 알킬은 1~4개의 탄소원자를 가진다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 2-프로필(이소프로필), 1-부틸(n-부틸), 2-메틸-1-프로필(이소부틸), 2-부틸(sec-부틸), 2-메틸-2-프로필(tert-부틸), 1-펜틸(n-펜틸), 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸, 1-헵틸, 1-옥틸, 1-노닐, 1-데실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 "알케닐"은 2~12개의 탄소원자와 적어도 1개의 탄소-탄소 이중결합을 가지는 선형 또는 분지형 히드로카빌을 가리킨다. 바람직하게는 알케닐은 2~6개의 탄소원자를 가진다. 더 바람직하게는 알케닐은 2~4개의 탄소원자를 가진다. 알케닐의 예로는 에테닐, 프로페닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 2-메틸프로페닐, 1-펜테닐, 1-헥세닐 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 "알키닐"은 2~12개의 탄소원자와 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중결합을 가지는 선형 또는 분지형 히드로카빌을 가리킨다. 바람직하게는 알키닐은 2~6개의 탄소원자를 가진다. 더 바람직하게는 알키닐은 2~4개의 탄소 원자를 가진다. 알키닐의 예로는 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등을 들 수 있는데, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 "아릴"은 6~14개의 고리탄소원자를 가지는 단환식 또는 다환식(예를 들어, 이환식 또는 삼환식) 카르보시클릭 방향족계 기("C6-14 아릴")를 가리킨다. 일부 실시형태에서 아릴은 고리탄소원자 6개를 가진다("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시형태에서 아릴은 고리탄소원자 10개를 가진다("C10 아릴"; 예를 들어, 1-나프틸 및 2-나프틸 등의 나프틸). 일부 실시형태에서 아릴은 고리탄소원자 14개를 가진다("C14 아릴"; 예를 들어, 안트릴). "아릴"은 상기에서 정의한 바와 같은 아릴고리가 하나 이상의 카르보시클릴기 또는 헤테로시클릴기에 융합된 고리계를 포함하며, 여기서 기 또는 부착 부위는 아릴고리 상에 있으며, 이 경우 탄소원자의 수는 아릴고리계의 탄소원자 수이다. 하나 이상의 카르보시클릴기 또는 헤테로시클릴기는 포화 또는 일부 불포화 4~7원 또는 5~7원 카르보시클릴기 또는 헤테로시클릴기로, 질소, 산소, 인, 황, 규소, 붕소에서 독립적으로 선택된 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 함유하고, 예를 들어 3,4-메틸렌디옥시페닐기를 형성해도 좋다. 본 명세서에서 "할로겐"은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘을 가리킨다.
본 명세서에서 "알콕시"는 알킬-O-기를 가리킨다.
본 명세서에서 "할로알킬"은 1종 이상의 할로겐(예를 들어, F, Cl, Br, I)으로 치환된 알킬기를 가리킨다. 할로알킬의 대표적인 예로는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 등이 꼽히지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 "시클로알킬"은 하나 이상의 C3-C12 단환고리(예를 들어, 단환고리, 융합고리, 가교고리, 스피로 고리)를 가지는 포화 1가 히드로카빌을 가리킨다. 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[4.3.1]데실, 비시클로[3.3.1]노닐, 보르닐, 노르보르닐, 노르보르네닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 트리시클로부틸, 아다만틸 등을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 "헤테로아릴"은 N, O, S로부터 선택된 헤테로원자를 하나 이상 함유하는 아릴고리계를 가리키며, 필요에 따라 고리 질소원자 및 유황원자를 산화하거나 질소원자를 사급화해도 좋다. 헤테로아릴은 단환식 또는 다환식일 수 있으며, 예를 들어 하나 이상의 카르보시클릭 방향족기 또는 그 외의 단환식 헤테로아릴에 융합된 단환식 헤테로아릴일 수 있다. 헤테로아릴의 예로는, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴)과 같이 질소원자 1~4개를 함유하는 5~6원 헤테로아릴; 피라닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐과 같이 산소원자를 함유하는 5~6원 헤테로아릴; 2-티에닐, 3-티에닐과 같이 유황원자를 함유하는 5~6원 헤테로아릴; 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴(예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴)과 같이 산소원자 1~2개와 질소원자 1~3개를 함유하는 5~6원 헤테로아릴; 티아졸릴, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴)과 같이 유황원자 1~2개와 질소원자 1~3개를 함유하는 5~6원 헤테로아릴을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 "헤테로시클릴"은 완전히 포화하거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함할 수 있고(불포화는 방향족 고리계를 생성하지 않음), 고리원자 3~12개를 가져도 좋으며 고리원자 중 1~4개는 각각 독립적으로 질소(아자), 산소(옥사), 유황(티아) 등의 헤테로원자이고, 융합고리, 가교고리 또는 스피로고리를 포함하나 이에 한정되지는 않는, 고리기를 가리킨다. 상기의 정의에 따라, 헤테로시클릴은 하나 이상의 헤테로원자를 동시에 함유해도 좋다. 예를 들어 질소 함유 헤테로시클릴은 산소 및/또는 유황 헤테로원자를 동시에 함유할 수 있다. 헤테로시클릴의 예로는, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 퀴누클리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로인돌릴, 티오모르폴리닐, 아자보로닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴누클리디닐, 트로파닐, 옥사비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 옥사비시클로[2.2.1]헵틸, 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 옥사비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 옥사비시클로[3.2.2]노닐, 아자비시클로[3.2.2]노닐, 옥사비시클로[3.3.0]노닐, 아자비시클로[3.3.0]노닐, 옥사비시클로[3.3.1]노닐, 아자비시클로[3.3.1]노닐, 옥사자비시클로[3.1.1]헵틸, 옥사자비시클로[3.2.1]옥틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 "임의로 치환"은 하나 이상의 특정 치환기로 특정 구조 또는 기가 치환되지 않거나, 또는 치환되는 것을 말한다. 별도의 명기가 없는 한, 임의적 치환은 치환기의 임의의 위치에서 발생해도 좋다.
본 명세서에서, "
Figure pct00002
"는 치환기의 부착부위를 나타낸다.
본 명세서에서 "입체이성질체"는 화학조성과 접속성은 동일하지만 공간 내 원자의 배향이 다른 화합물로, 배향은 단일 결합을 통해 회전 교환이 불가능한 화합물을 말한다. "입체이성질체"는 "부분입체이성질체" 및 "거울상 이성질체"를 포함한다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 가지며 분자가 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 가리킨다. 부분입체이성질체는 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성 등의 물리적 성질이 상이하다. 부분입체이성질체의 혼합물은 결정화, 전기영동 및 크로마토그래피 등의 고분해능 분석 절차에서 분리할 수 있다. "거울상 이성질체"는 서로의 겹치지 않는 거울상인 2개의 입체이성질체를 가리킨다.
본 명세서에서 "호변이성질체"는 저에너지 장벽을 통해 상호 변환할 수 있는, 상이한 에너지를 가지는 구조이성질체를 가리킨다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(또는 양성자성 호변이성질체라고도 한다)는 케토-에놀 이성질화 및 이민-에나민 이성질화와 같은 양성자 전달을 통한 상호변환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합전자의 재결합을 통한 상호 변환을 포함한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 유기염 또는 무기염을 가리킨다. 염의 예로는, 황산염, 시트르산염, 아세트산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산성인산염, 이소니코틴산염, 젖산염, 살리실산염, 산성 시트르산염, 주석산염, 올레산염, 타닌산염, 판토텐산염, 중주석산염, 아스코르빈산염, 석신산염, 말레산염, 겐티스산염, 푸마르산염, 글루콘산, 글루쿠론산염, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 파모인산염, 암모늄염(예를 들어, 1급 아민염, 2급 아민염, 3급 아민염, 4급 암모늄염) 및 금속염(예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 망간염, 철염, 아연염, 구리염, 리튬염, 알루미늄염)을 들 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한"은 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 그 외의 성분, 및/또는 이로 치료를 받는 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 양립해야 함을 의미한다.
본 명세서에서 "치료"는 바람직하지 않은 병리학적 변화 또는 질병을 예방하거나 늦추는(완화하는) 것을 목표로 하는 치료행위 및 예방/방지/보호 수단을 의미한다. 본 발명의 목적에 있어서, 유리하거나 바람직한 임상 결과는 검출 가능성을 불문하고 증상의 완화, 질환의 중증도 감소, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 완화, 관해(부분 또는 완전)를 포함하되 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 있어서, "치료 유효용량"은 본 발명의 화합물의 양으로, (i) 본 명세서에 기재된 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하거나, (ii) 본 명세서에 기재된 질환 또는 질병 하나 이상을 완화 또는 제거하거나, (iii) 본 명세서에 기재된 질환 또는 질병의 증상 하나 이상의 발증을 예방 또는 지연시키는 양을 가리킨다.
한 실시형태에서, 본 발명에서 제공하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어, X는 NR9이고, R9은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; Y는 공유결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-로부터 선택되며;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-, 할로겐, -CN, -OH, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋으며; R1' 및 R1"은 H, C1-C6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되었으며, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬과 C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -SH, NH2로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
R2, R3, R10은 H, 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 할로겐, -CN으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 C3-C6 시클로알킬이고; 상기한 C3-C6 시클로알킬 -Q-T로 치환되어도 좋으며, Q는 공유결합, -CH2-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S-(O)-, -S(O)2-, -NR9'-로부터 선택되고, R9'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로부터 선택되고; T는 H, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
R5는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 및
R6, R7, R8은 H, 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2는 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 제공하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어:
X는 NR9이고, R9은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; Y는 공유결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-로부터 선택되며;
R1은 C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 상기한 C3-C12 시클로알킬 및 3~12원 헤테로시클릴은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-, 할로겐, -CN, -OH, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋으며; R1' 및 R1"은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -SH, NH2로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
R2, R3, R10은 H, 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 할로겐, -CN으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 C3-C6 시클로알킬이고; 상기한 C3-C6 시클로알킬 -Q-T로 치환되어도 좋으며, Q는 공유결합, -CH2-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S-(O)-, -S(O)2-, -NR9'-로부터 선택되고, R9'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로부터 선택되고; T는 H, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
R5는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 및
R6, R7, R8은 H, 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2는 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋다.
또다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 제공하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어, X는 NR9이고, R9은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; Y는 공유결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-로부터 선택되며;
R1은 C3-C6 시클로알킬 및 3~12원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 상기한 C3-C6 시클로알킬 또는 3~12원 헤테로시클릴은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-, 할로겐, -CN, -OH, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋으며; R1' 및 R1"은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -SH, NH2로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
R2는 H, C1-C6 알킬, 할로겐으로부터 선택되고;
R3 및 R10은 H이고;
R4는 C3-C6 시클로알킬이고; 상기한 C3-C6 시클로알킬 -Q-T로 치환되어도 좋으며, Q는 공유결합, -CH2-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S-(O)-, -S(O)2-, -NR9'-로부터 선택되고, R9'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로부터 선택되고; T는 H, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
R5는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 및
R6 및 R8은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -OH로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬은 -OH로 치환되어도 좋으며; 및
R7은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
또다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 제공하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어, X는 NR9이고, R9은 에틸이며;
Y는 공유결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-로부터 선택되고;
R1은 C5-C6 시클로알킬 및 5~8원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 상기한 C5-C6 시클로알킬 또는 5~8원 헤테로시클릴은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-, 할로겐, -CN, -OH, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋으며; R1' 및 R1"은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -SH, NH2로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
R2는 H, C1-C6 알킬, 할로겐으로부터 선택되고;
R3 및 R10은 H이고;
R4는 C3-C6 시클로알킬이고; 상기한 C3-C6 시클로알킬 -Q-T로 치환되어도 좋으며, Q는 공유결합, -CH2-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S-(O)-, -S(O)2-, -NR9'-로부터 선택되고, R9'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로부터 선택되고; T는 H, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
R5는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 및
R6은 C1-C6 알킬이고;
R7은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 및
R8은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -OH로부터 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬은 -OH로 치환되어도 좋다.
또다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 제공하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어, X는 NR9이고, R9은 에틸이며;
Y는 공유결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-로부터 선택되고;
R1은 C5-C6 시클로알킬 및 5~8원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 상기한 C5-C6 시클로알킬 또는 5~8원 헤테로시클릴은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-, 할로겐, -CN, -OH, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋으며; R1' 및 R1"은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -SH, NH2로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
R2는 H, C1-C6 알킬, 할로겐으로부터 선택되고;
R3 및 R10은 H이고;
R4는 시클로부틸이고; 상기한 시클로부틸은 -Q-T로 치환되어도 좋으며, Q는 공유결합, -CH2-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S-(O)-, -S(O)2-, -NR9'-로부터 선택되고, R9'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로부터 선택되고; T는 H, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
R5는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R6은 C1-C6 알킬이고;
R7은 H이며; 및
R8은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -OH로부터 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬은 -OH로 치환되어도 좋다.
또다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 제공하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어:
X은 NR9이고, R9은 에틸이며;
Y는 -O-이고;
R1은 C5-C6 시클로알킬 및 5~8원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 상기한 C5-C6 시클로알킬 또는 5~8원 헤테로시클릴은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-, 할로겐, -CN, -OH, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋으며; R1' 및 R1"은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -SH, NH2로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
R2는 H, C1-C6 알킬, 할로겐으로부터 선택되고;
R3 및 R10은 H이고;
R4는 시클로부틸이고; 상기한 시클로부틸은 -Q-T로 치환되어도 좋으며, Q는 공유결합 및 -CH2-로부터 선택되고, T는 3~12원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 상기한 3~12원 헤테로시클릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
R5는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R6은 C1-C6 알킬이고;
R7은 H이며; 및
R8은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -OH로부터 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬은 -OH로 치환되어도 좋다.
또다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 제공하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어:
X은 NR9이고, R9은 에틸이며;
Y는 -O-이고;
R1은 C5-C6 시클로알킬 및 5~8원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 상기한 C5-C6 시클로알킬 또는 5~8원 헤테로시클릴은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-, 할로겐, -CN, -OH, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋으며; R1' 및 R1"은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -SH, NH2로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
R2는 H, C1-C6 알킬, 할로겐으로부터 선택되고;
R3 및 R10은 H이고;
R4는 시클로부틸이고; 상기한 시클로부틸은 -Q-T로 치환되어도 좋으며, Q는 공유결합 및 -CH2-로부터 선택되고, T는 5~8원 질소 함유 헤테로시클릴로부터 선택되고; 상기한 5~8원 질소 함유 헤테로시클릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택되는 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
R5는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R6은 C1-C6 알킬이고;
R7은 H이며; 및
R8은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -OH로부터 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬은 -OH로 치환되어도 좋다.
또다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 제공하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어:
R4는
Figure pct00003
이고; Q는 공유결합 및 -CH2-로부터 선택되고, T는 5~8원 질소 함유 헤테로시클릴로부터 선택되며; 상기한 5~8원 질소 함유 헤테로시클릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋다.
또다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 제공하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어:
R4는
Figure pct00004
이고; Q는 공유결합 및 -CH2-로부터 선택되고, T는 5~8원 질소 함유 헤테로시클릴로부터 선택되며; 상기한 5~8원 질소 함유 헤테로시클릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋다.
또다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 제공하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어:
R4는
Figure pct00005
이고; Q는 공유결합 및 -CH2-로부터 선택되고, T는 5~8원 질소 함유 헤테로시클릴로부터 선택되며; 상기한 5~8원 질소 함유 헤테로시클릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋다.
또다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 제공하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어:
R4는
Figure pct00006
이고; Q는 공유결합 및 -CH2-로부터 선택되며, T는
Figure pct00007
로부터 선택되고, Rc 및 Rd는 이에 부착된 질소 원자와 함께 5~8원 질소 함유 헤테로시클릴을 형성하고, 상기한 5~8원 질소 함유 헤테로시클릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 제공하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어:
T는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐로부터 선택되고; 상기한 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋다.
또다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 제공하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어:
X은 NR9이고, R9은 에틸이며;
Y는 -O-이고;
R1은 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피롤릴, 피페리디닐, 8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 선택되고; 상기한 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피롤릴, 피페리디닐, 8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고; R1' 및 R1"은 H 및 C1-C6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬은 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
R2는 메틸, 플루오로, 클로로로부터 선택되고;
R3 및 R10은 H이고;
R4는
Figure pct00008
이고; Q는 공유결합 및 -CH2-로부터 선택되며, T는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐로부터 선택되고; 상기한 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
R5는 H 및 메틸로부터 선택되고;
R6는 메틸이고;
R7은 H이며; 및
R8은 메틸, 메톡시, -OH, -CH2OH로부터 선택된다.
또다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 제공하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어:
X은 NR9이고, R9은 에틸이며;
Y는 -O-이고;
R1은 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피롤릴, 피페리디닐, 8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 선택되고; 상기한 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피롤릴, 피페리디닐, 8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고; R1' 및 R1"은 H 및 C1-C6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬은 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
R2는 메틸, 플루오로, 클로로로부터 선택되고;
R3 및 R10은 H이고;
R4는
Figure pct00009
이고; Q는 공유결합 및 -CH2-로부터 선택되며, T는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐로부터 선택되고; 상기한 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
R5는 H 및 메틸로부터 선택되고;
R6는 메틸이고;
R7은 H이며; 및
R8은 메틸, 메톡시, -OH, -CH2OH로부터 선택된다.
그 외의 바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 제공하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어:
X은 NR9이고, R9은 에틸이며;
Y는 -O-이고;
R1은 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피롤릴, 피페리디닐, 8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 선택되고; 상기한 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피롤릴, 피페리디닐, 8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고; R1' 및 R1"은 H 및 C1-C6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬은 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
R2는 메틸, 플루오로, 클로로로부터 선택되고;
R3 및 R10은 H이고;
R4는
Figure pct00010
이고; Q는 공유결합 및 -CH2-로부터 선택되며, T는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐로부터 선택되고; 상기한 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
R5는 H 및 메틸로부터 선택되고;
R6는 메틸이고;
R7은 H이며; 및
R8은 메틸, 메톡시, -OH, -CH2OH로부터 선택된다.
또다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 제공하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어:
R1은
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
로부터 선택되고; 상기한
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고; R1' 및 R1"은 H 및 C1-C6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬은 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고; 및
Q는 공유결합 및 -CH2-로부터 선택되고, T는
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
로부터 선택되고; 상기한
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
는 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋다.
또다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명에서 제공하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어:
R1은
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
로부터 선택되고; 및
Q는 공유결합 및 -CH2-로부터 선택되고 T는
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다.
5-시클로부톡시-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(3-메틸시클로부톡시)벤즈아미드,
5-(3,3-디플루오로시클로부톡시)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-모르폴리닐시클로부톡시)벤즈아미드,
5-시클로부톡시-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(cis-3-(모르폴리닐메틸)시클로부톡시)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(모르폴리닐메틸)시클로부톡시)벤즈아미드,
5-(시클로부틸티오)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
5-(시클로부틸술피닐)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
5-(시클로부틸술포닐)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
2-클로로-5-시클로부톡시-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(3,3-디메틸시클로부톡시)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(3-(모르폴린-4-카르보닐)시클로부톡시)벤즈아미드,
5-시클로프로필-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
5-시클로부틸-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(3-(모르폴리닐메틸)시클로부톡시)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(cis-3-(피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(cis-3-(4-메틸피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(4-메틸피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(cis-3-(4-이소프로필피페라진-1-일)시클로부톡시)-2-메틸벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(4-이소프로필피페라진-1-일)시클로부톡시)-2-메틸벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(cis-3-(4-에틸피페라진-1-일)시클로부톡시)-2-메틸벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(4-에틸피페라진-1-일)시클로부톡시)-2-메틸벤즈아미드,
cis-5-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)시클로부톡시)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
trans-5-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)시클로부톡시)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(cis-3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(모르폴리닐메틸)시클로부톡시)벤즈아미드,
2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-((cis-2,6-디메틸모르폴리닐)메틸)시클로부톡시)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-((cis-2,6-디메틸모르폴리닐)메틸)시클로부톡시)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(trans-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)시클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(모르폴리닐메틸)시클로부톡시)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-((cis-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-((cis-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(에틸)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(trans-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)시클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(3-모르폴리닐시클로부톡시)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-((cis-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(에틸)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일메틸)시클로부톡시)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(4-메틸피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-((1S,3S)-3-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-(((2R,4s,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(에틸)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-((trans-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(에틸)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(cis-3-모르폴리닐시클로부톡시)벤즈아미드,
2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-모르폴리닐시클로부톡시)벤즈아미드,
2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(cis-3-(피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-2-메틸벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-(에틸(테트라히드로푸란-3-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
3-((8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-2-메틸벤즈아미드,
2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드,
5-(trans-3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)시클로부톡시)-2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-(에틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-N,2-디메틸-5-(trans-3-모르폴리닐시클로부톡시)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-(에틸(trans-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)시클로헥실)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-((cis-2,6-디메틸모르폴리닐)메틸)시클로부톡시)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드,
5-(trans-3-(6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)시클로부톡시)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
5-(trans-3-(6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)시클로부톡시)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(cis-3-(4-메틸피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)시클로부톡시)-2-메틸-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)시클로부톡시)-2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)벤즈아미드,
2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(4-메틸피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(피페리딘-1-일메틸)시클로부톡시)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로-5-(trans-3-(모르폴리노메틸)시클로부톡시)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로-5-(trans-3-모르폴리노시클로부톡시)벤즈아미드,
3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(trans-3-모르폴리노시클로부톡시)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로푸란-3-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-모르폴린-4-일시클로부톡시)벤즈아미드,
2-클로로-3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(4-메틸피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
2-클로로-3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)시클로부톡시)벤즈아미드,
2-클로로-3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(cis-3-(4-메틸피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(2-(히드록시메틸)시클로프로필)-2-메틸벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(2-(모르폴리닐메틸)시클로프로필)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(2-(피페라진-1-일메틸)시클로프로필)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)시클로프로필)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(2-((cis-2,6-디메틸모르폴리닐)메틸)시클로프로필)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(2-((4-네오펜틸피페라진-1-일)메틸)시클로프로필)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(2-(피페리딘-1-일메틸)시클로프로필)벤즈아미드,
5-(2-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)시클로프로필)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(2-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)시클로프로필)-2-메틸벤즈아미드,
메틸 4-((2-(3-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)시클로프로필)메틸)피페라진-1-카복실레이트,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(trans-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)시클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)시클로프로필)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(trans-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)시클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(2-(모르폴리닐메틸)시클로프로필)벤즈아미드,
2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(2-(피페라진-1-일메틸)시클로프로필)벤즈아미드,
2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(2-(모르폴리닐메틸)시클로프로필)벤즈아미드,
2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(2-(((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리닐)메틸)시클로프로필)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드,
3-((8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸-2-메틸-5-(trans-3-모르폴리노시클로부톡시)벤즈아미드,
3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)시클로부톡시)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아미드,
3-((8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(에틸)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)시클로부톡시)-2-메틸벤즈아미드,
2-클로로-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(4-메틸피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
2-클로로-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-N-((4-메틸-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(4-메틸피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드, 및
3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4-히드록시메틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 명세서에서 개시하는 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 해당 방법에서는,
Figure pct00057
1단계: 중간체 (I-d)를 염기성 조건에서 가수분해하여 중간체 (I-e)를 수득하고; 및
2단계: 중간체 (I-e)를 피리돈 (A)와 결합하여 화합물 (I)를 수득하고;
여기에서 R11은 C1-C6 알킬이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, X, Y는 상기의 일반식 (I)에서 정의한 바와 같으며; 커플링 시약은 카르복실산을 PyBOP, HATU, HBTU, HCTU, TBTU, TSTU, TNTU, BOP, HMPA, PyAOP 등의 아민과 결합 또는 축합시키기 위해 당업계에서 일반적으로 사용하는 커플링 시약을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 본 명세서에서 개시하는 식 (I)의 화합물의 제조방법은,
Figure pct00058
R11은 C1-C6 알킬이고; R1, R2, R3, R4, R9, R10은 상기의 식 (I)에서 정의한 바에 따를 때;
1단계: 화합물 (I-a)을 알코올과 축합시켜 중간체 (I-b)를 수득하는 단계(여기에서 축합시약은 DEAD/PPh3 및 DIAD/PPh3와 같이 당업계에서 일반적으로 사용하는 축합시약이다);
2단계 중간체 (I-b)를 환원시켜 중간체 (I-c)를 수득하는 단계(여기에서 환원제는 철 분말, 아연 분말, Pd/C/H2, 라니 니켈(Raney nickel) 등이나 이에 한정되지는 않는다); 및
3단계: 중간체 (I-c)를 아민 화합물로 환원적 아민화하여 중간체 (I-d)를 수득하는 단계(여기에서 환원성 아민화 시약은 시안수소화 붕소나트륨, 트리아세톡시 수소화 붕소나트륨 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다)를 추가로 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 본 명세서에서 개시하는 식 (I)의 화합물의 제조방법은,
Figure pct00059
R11은 C1-C6 알킬이고; X1은 할로겐으로부터 선택되며; R1, R2, R3, R4, R9, R10은 상기의 식 (I)에서 정의한 바에 따를 때;
1단계: 중간체 (I-a')를 환원시켜 중간체 (I-b')를 수득하는 단계(여기에서 환원제는 철 분말, 아연 분말, Pd/C/H2, 라니 니켈(Raney nickel) 등이나 이에 한정되지는 않는다);
2단계: 중간체 (I-b')를 아민 화합물로 환원적 아민화하여 중간체 (I-c')를 수득하는 단계(여기에서 환원성 아민화 시약은 시안수소화 붕소나트륨, 트리아세톡시 수소화 붕소나트륨 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다); 및
3단계: 중간체 (I-c')를 보란 화합물과 결합하여 중간체 (I-d')를 수득하는 단계를 추가로 포함하고, 해당 반응에서 쓰이는 촉매는 당업계에서 주지의 스즈키 반응촉매이다.
한 실시형태에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 사용하는 의약 조성물을 제공한다. 해당 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 고체 또는 액체여도 좋다. 고체 담체는 부형제, 희석제, 감미제, 가용화제, 윤활제, 결합제, 정제 붕해제, 안정제, 보존제 또는 캡슐화 물질로 사용되는 하나 이상의 물질이어도 좋다. 액체 담체는 용매 또는 액체분산매질이어도 좋다. 적합한 고체 담체는, 예를 들어 셀룰로오스, 포도당, 락토오스, 만니톨, 스테아린산 마그네슘, 탄산마그네슘, 탄산나트륨, 사카린나트륨, 수크로오스, 덱스트린, 활석, 전분, 펙틴, 젤라틴, 트라가칸트, 아카시아, 알긴산나트륨, 메틸파라벤, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 액체 담체는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 기름(예를 들어, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 글리세리드, 한천, 발열물질 미포함 물, 등장 식염수, 링거액 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서가 개시하는 의약 조성물을 제조하는 방법은 해당 분야에서 주지의 방법이다. 본 명세서가 개시하는 의약 조성물을 제조하는 주지의 방법에는 기존의 혼합, 과립화, 정제, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정이 포함된다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 해당 화합물을 포함하는 의약 조성물의 치료유효량은 일반적인 실험으로 용이하게 결정할 수 있다. 가장 효과적이고 편리한 투여경로는 일반적인 실험으로 용이하게 결정할 수 있다.
본 명세서가 개시하는 의약 조성물을 임의의 적합한 투여경로에 의해 치료가 필요한 환자 또는 피험자에게 투여할 수 있으며, 상기 투여경로는 경구투여, 비경구투여(피하, 근육 내, 정맥 내, 피내 투여를 포함), 비강 스프레이 투여, 국소투여, 직장투여, 경비투여, 구강투여, 경질 투여 또는 이식형 용기를 통한 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서가 개시하는 의약 조성물은 정맥 내 및/또는 복강 내로 투여한다.
본 명세서에서 "비경구"는 피하, 정맥 내, 근육 내, 안조직 내, 유리체 내, 관절 내, 활액막 내, 흉골 내, 척수강 내, 간 내, 복강 내, 병변 내, 두개 내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 이들 의약 조성물은 경구, 피하, 복강 내 또는 정맥 내로 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 경구투여용 조성물은 알약, 정제, 캐플릿, 캡슐(즉시 방출, 정시방출형 및 서방형 제제를 포함), 과립, 분말; 및 고체 제형과 용액, 시럽, 엘릭시르, 유탁액 및 현탁액 등의 액체 제형을 포함한다. 멸균용액 또는 안구 약물 이송 장치는 안구투여를 위한 것이다. 멸균용액, 유탁액 및 현탁액은 비경구투여를 위한 것이다.
본 명세서가 개시하는 의약 조성물은 일반적으로 본 명세서가 개시하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 1%~99%, 예를 들어 약 5%~70% 또는 약 10%~50%(중량백분율 기준) 포함해도 좋다. 해당 의약 조성물이 함유하는 본 명세서가 개시하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 5mg~500mg이어도 좋다.
투여량은 환자의 연령, 체중, 증상 및 투여경로를 비롯한 다양한 요인에 좌우된다. 정확한 투여량은 주치의의 재량에 달려 있다. 본 명세서에서 개시하는 의약 조성물 중 유효성분의 실제 투여량 및 기간을 변화시켜 특정 환자, 조성물 및 투여경로에 대해 환자에게 독성을 유발하지 않고 원하는 치료반응을 달성할 수 있는 유효성분의 양을 얻어도 좋다.
본 명세서에서 개시하는 의약 조성물은 1종 이상의 추가 치료활성제를 포함해도 좋다. 이 경우, 1종 이상의 추가 치료활성제는 항미세관제(디테르펜(파클리탁셀, 도세탁셀)),빈카 알칼로이드(빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈), 플라티늄 착체(시스플라틴, 카보 플라틴), 알킬화기(메클로레타민(시클로포스파미드, 멜팔란, 클로람부실)), 알킬 술포네이트(부 술판), 니트로소우레아(카르무스틴), 트리아젠(다카르바진), 토포이소메라아제 I 저해제(이리노테칸, 토포테칸), 토포이소메라아제 II 저해제(에토포시드, 테니포시드), 항대사길항신생물(플루오로우라실, 메토트렉세이트, 시타라빈, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 젬시타빈), 히스톤 및 히스톤 유사체(레티노산, 히스톤 데아세틸라아제 저해제), DNA 메틸트랜스퍼라아제 저해제(아자시티딘, 데시타빈), 비수용체 티로신 키나아제 혈관신생억제제(엔도스타틴, 안지오스타틴), 항생제(다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 성장인자 수용체 억제제(VEGFR 억제제(파조파닙, ZD6474, AZD2171, 바탈라닙, 수니티닙, 소라페닙), 트라스투주맙, 세툭시맙, 베바시주맙, 라파티닙, 엘로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 이브루티닙, 세포주기 신호전달 억제제(CDK 억제제(ABT-751, 빌리파닙), PI3K 억제제), 항CD20 항체약물(리툭시맙, 베니툭시맙 등), 항CD30 항체약물, PD-1 항체, PD-L1 항체, 레날리도 마이드, 벤다무스틴, BTK 억제제, Bcl-2 억제제, CAR-T 세포 요법, Aurora-A 억제제 등을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 개시하는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 이들을 포함하는 의약 조성물은 EZH2 매개 질환의 치료 및/또는 예방에 쓰일 수 있다. 한 실시형태에서, EZH2 매개 질환은 암, 폐고혈압증, 골수섬유증, 인간면역결핍 바이러스(HIV) 질환, 이식편대숙주병(GVHD), 위버증후군, 건선, 간섬유증을 포함한다.
한 실시형태에서, EZH2 매개 질환은 암이다. 암은 전이성 또는 악성 종양을 포함한다.
한 실시형태에서, 암은 상기 암은 뇌종양, 갑상선암, 심장육종, 폐암, 구강암, 위암, 간암, 신장암, 췌장암, 식도암, 비인두암, 후두암, 대장암, 유방암, 전립선암, 방광암, 난소암, 자궁암, 골암, 흑색종, 교모세포종, 림프종, 백혈병, 부신신경모세포종, 피부암, 성상세포종 등을 포함한다.
본 발명을 하기의 특정 실시예를 통해 더욱 상세하게 예시하되, 해당 특정 실시예는 본 발명을 한정하지 않는다. 당업자는 본 발명의 취지 및 범위에서 일탈하지 않는 범주 내에서 상기 교시를 참조하여 본 발명을 개변 및 변경할 수 있다.
실시예 1: 화합물 5-시클로부톡시-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-((에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (1)의 제조
Figure pct00060
중간체 1-a의 제조:
4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (18.61 g, 73.26 mmol, 2 eq), Pd(dppf)Cl2 (5.362 g, 7.326 mmol, 0.2 eq), KOAc (8.974 g, 91.58 mmol, 2.5 eq)를 1,4-디옥산 (500 mL)에 용해시킨 메틸 5-브로모-2-메틸-3-니트로벤조에이트 (10 g, 36.64 mmol, 1 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 N2 분위기 하에 80°C에서 하룻밤 동안 교반하였다. TLC에서 반응이 완료된 것을 확인한 후 혼합물을 셀라이트로 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 미가공생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. 메틸 2-메틸-3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조에이트를 ACN (100 mL)에 용해한 용액에 황산수소칼륨 수용액 (100 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 그 결과 얻은 반응혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 NaHSO3 수용액으로 ??칭하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고 포화식염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 미가공생성물을 수득하였다. 미가공생성물을 컬럼 크로마토그래피(100~200 메쉬 실리카겔)로 정제하고 아세트산에틸 및 벤진으로 용리하여 흰색 고체의 형태로 표제화합물인 메틸 5-히드록시-2-메틸-3-니트로벤조에이트 (8.8 g, 61.5%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 - 10.49 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 3.85 - 3.82 (s, 3H), 2.35 - 2.30 (s, 3H).
중간체 1-b의 제조:
메틸 5-히드록시-2-메틸-3-니트로벤조에이트 (1 g, 4.74 mmol, 1 eq)를 THF (15 mL)에 용해한 용액에 시클로부탄올 (512 mg, 7.11 mmol, 1.5 eq)과 PPh3 (2.48 g, 9.48 mmol, 2　eq)을 교반하면서 첨가하였다. 60°C에서 0.5시간 동안 교반한 후, DIAD (1.91 g, 9.48 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 반응혼합물을 60°C에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미가공생성물을 TLC(PE:EA = 10:1)로 정제하여 연한 빨간색 오일의 형태로 목표 생성물(870　mg, 69%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 4.90 - 4.74 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.87 (s, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.39 - 2.35 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.17 - 1.95 (m, 6H), 1.90 - 1.55 (m, 6H).
중간체 1-c의 제조:
메틸 5-시클로부톡시-2-메틸-3-니트로벤조에이트 (870 mg, 3.28 mmol, 1 eq)를 에탄올 (10 mL)에 용해한 용액에 염화암모늄 (348 mg, 6.56 mmol, 2 eq) 수성액 (10 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 철 분말 (919 mg, 16.4 mmol, 5 eq)을 교반하면서 첨가하였다. 그 결과 얻은 반응혼합물을 80°C에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 종료를 확인한 후 반응혼합물을 물에 첨가하고 셀라이트로 여과한 다음 갈색의 필터케이크를 아세트산에틸로 세척하였다. 여과물을 아세트산에틸로 추출하였다. 결합 유기상을 물로 세척하고 건조한 후 감압 하에서 농축하여 미가공생성물을 얻었다. 미가공생성물을 TLC (PE:EA = 2:1)로 정제하여 표적화합물 (588 mg, 76.2%)을 수득하였다.M/z (ES+), [M+H]+ = 236; HPLC tR = 1.028 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.39 - 6.30 (s, 7H), 5.11 - 5.04 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.62 - 4.49 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.75 (d, J = 1.6 Hz, 15H), 2.49 - 2.31 (m, 2H), 2.12 - 2.07 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.06 - 1.92 (s, 2H), 1.82 - 1.70 (q, J = 10.2 Hz, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 1H).
중간체 1-d의 제조:
메틸 3-아미노-5-시클로부톡시-2-메틸벤조에이트 (588 mg, 2.5 mmol, 1　eq) 및 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (750.6 mg, 7.5 mmol, 3 eq)을 메탄올 (65 mL)에 용해한 용액에 아세트산 (375 mg, 6.25 mmol, 2.5 eq)을 교반하면서 첨가하고, 반응혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(473 mg, 7.5 mmol, 3 eq)을 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 감압 하에서 제거하였다. 수성 Na2CO3로 반응을 ??칭하고 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 결합 유기상을 식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하여 미가공생성물을 수득하였다. 미가공생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. M/z (ES+), [M+H]+ = 320; HPLC tR = 1.214 min.
중간체 1-e의 제조:
메틸 5-시클로부톡시-2-메틸-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤조에이트 (1.22 g, 3.824 mmol, 1 eq)를 디클로로에탄 (15 mL)에 용해한 용액에 아세트알데히드 (637.2　mg, 15.3 mmol, 4 eq)와 아세트산 (1.38 g, 22.94 mmol, 6 eq)을 교반하면서 첨가하였다. 그 결과 얻은 반응혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 반응혼합물에 트리아세톡시 수소화 붕소나트륨 (724.5 mg, 11.5 mmol, 3 eq)을 0°C에서 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 중탄산 나트륨 수용액을 pH = 8이 될 때까지 반응혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고 수상을 아세트산에틸로 추출하였다. 결합 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과한 후 감압 하에서 농축하였다. 미가공생성물을 TLC (PE:EA = 5:1)로 정제하여 갈색 오일의 형태로 표제화합물 메틸 5-시클로부톡시-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤조에이트 (480 mg, 36.1%)를 수득하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 348; HPLC tR = 0.851 min.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.97 - 6.80 (m, 2H), 4.78 - 4.62 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.88 - 3.77 (s, 5H), 3.31 - 3.18 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.08 - 2.88 (m, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.33 - 2.27 (d, J = 3.8 Hz, 27H), 2.12 - 1.94 (m, 6H), 1.83 - 1.39 (m, 6H), 0.84 - 0.73 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
중간체 1-f의 제조:
LiOH (332 mg, 13.8 mmol, 10 eq)를 메틸 5-시클로부톡시-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤조에이트 (480 mg, 1.38 mmol, 1 eq)를 MeOH/H2O (6 mL/3 mL)에 용해한 용액에 첨가하였다. 그 결과 얻은 현탁액을 60°C에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 반응혼합물을 포화시트르산으로 산화시켰다. 반응혼합물을 아세트산에틸(50mL)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 노란색 오일의 형태로 미가공생성물(483 mg, 미가공)을 수득하였다. 해당 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.88 - 6.80 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.71 (d, J = 2.5　Hz, 1H), 4.71 - 4.59 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (d, J = 11.6 Hz, 6H), 3.27 - 3.17 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.86 (m, 3H), 2.45 - 2.26 (m, 5H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.55 (m, 4H), 1.52 - 1.37 (qd, J = 12.1, 4.2 Hz, 2H), 0.80 - 0.72 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
화합물 1의 조제:
3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 (440.8 mg, 2.9 mmol, 2 eq), PyBop (2.264 g, 4.35 mmol, 3 eq), DIEA (750 mg, 5.8 mmol, 4 eq), 5-시클로부톡시-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤조산 (483 mg, 1.45 mmol, 1 eq)을 DMSO (5 mL)에 용해한 용액을 30°C에서 1시간 동안 교반하였다. 미가공생성물을 Prep-HPLC (XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카겔, 직경 19 mm, 길이 150 mm)로 물 (10 mmol NH4HCO3 함유)과 아세토니트릴의 혼합물을 용리액으로 이용하여 극성을 감소시키며 정제하였다. 목적화합물을 함유하는 유분을 증발시켜 건조하여 5-시클로부톡시-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (26.9 mg, 4%)를 수득하였다.m/z (ES+), [M+H]+ = 468; HPLC tR = 1.613 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.80 - 6.67 (m, 1H), 6.66 - 6.53 (dd, J = 42.6, 2.6 Hz, 1H), 6.13 - 6.08 (s, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (s, 2H), 3.94 - 3.86 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 3H), 2.52 - 2.39 (dd, J = 29.8, 7.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.35 (s, 3H), 2.26 - 2.21 (s, 3H), 2.21 - 2.15 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.77 - 1.65 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 0.88 - 0.80 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 2: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(3-메틸시클로부톡시)벤즈아미드 (2)의 제조
Figure pct00061
중간체 2-a의 제조:
메틸 3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-히드록시-2-메틸벤조에이트 (225 mg, 0.768 mmol, 1 eq)를 THF (5 mL)에 용해한 용액에 3-메틸시클로부탄-1-올 (9.072 mg, 1.152 mmol, 1.5 eq)과 PPh3 (402.432 mg, 1.536 mmol, 2 eq)을 교반하며 첨가하였다. 10분간 교반한 후, TMAD(264.2 mg, 1.536 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 반응혼합물을 N2 분위기 하에 60°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 결합 유기상을 식염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조한 후 감압 하에서 농축하였다. 미가공화합물을 TLC (PE:EA = 2:1)로 정제하여 표제화합물 메틸 3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(3-메틸시클로부톡시)벤조에이트 (107 mg, 44.13%)를 수득하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 322; HPLC tR = 1.466 min.
중간체 2-b의 제조:
LiOH (71 mg, 2.96 mmol, 10 eq)를 메틸 3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(3-메틸시클로부톡시)벤조에이트 (107 mg, 0.296 mmol, 1 eq)를 MeOH/H2O (4 mL/2 mL)에 용해한 용액에 첨가하였다. 그 결과 얻은 현탁액을 60°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물울 포화시트르산으로 산성화하였다. 반응혼합물을 아세트산에틸(50mL)로 희석하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 갈색 오일 형태의 미가공생성물(55 mg)을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 348; HPLC tR = 0.724 min.
화합물 2의 조제:
3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 (59.6 mg, 0.318 mmol, 2　eq), PyBop (123.7　mg, 0.2385 mmol, 1.5 eq), DIEA (81.9 mg, 0.636 mmol, 4 eq), 3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(3-메틸시클로부톡시)벤조산 (55　mg, 0.159 mmol, 1 eq)을 DMSO (2 mL)에 용해한 용액을 30°C에서 1시간 동안 교반하였다. 미가공생성물을 Prep-HPLC (XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카겔, 직경 19 mm, 길이 150 mm)로 물 (10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O 함유)과 MeCN의 혼합물을 용리액으로 이용해 극성을 감소시키며 정제하였다. 목적화합물을 함유하는 유분을 증발시켜 건조하여 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(3-메틸시클로부톡시)벤즈아미드 (23.3 mg, 30.6%)를 수득하였다.m/z (ES+), [M+H]+ = 481; HPLC tR = 1.604 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 - 11.43 (s, 1H), 8.08 - 8.00 (s, 1H), 6.65 - 6.58 (m, 1H), 6.45 - 6.39 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 5.90 - 5.83 (s, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.87 - 3.77 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.28 - 3.17 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.85 (m, 3H), 2.43 - 2.31 (s, 1H), 2.25 - 2.13 (s, 4H), 2.12 - 1.86 (m, 8H), 1.67 - 1.42 (m, 5H), 1.19 - 1.06 (dd, J = 30.5, 6.8 Hz, 3H), 0.82 - 0.73 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 3: 화합물 5-(3,3-디플루오로시클로부톡시)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (3))의 제조
Figure pct00062
표제화합물을 실시예 1과 같은 방식으로 제조하되 시클로부탄올을 3,3-디플루오로시클로부탄올로 대체하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 504; HPLC tR = 0.936 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 - 11.39 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.72 - 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.52 - 6.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.89 - 5.84 (s, 1H), 4.81 - 4.71 (s, 1H), 4.29 - 4.22 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.86 - 3.79 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.29 - 3.24 (s, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 3H), 3.05 - 2.92 (dd, J = 16.8, 9.7 Hz, 3H), 2.74 - 2.57 (qd, J = 14.4, 4.8 Hz, 2H), 2.23 - 2.18 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (s, 6H), 1.65 - 1.57 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.43 (m, 2H), 0.83 - 0.75 (t, J = 6.9 Hz, 3H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -81.96 - -83.28 (d, J = 195.4 Hz), -92.75 - -93.77 (d, J = 195.4 Hz).
실시예 4: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-모르폴리닐시클로부톡시)벤즈아미드 (4)의 제조
Figure pct00063
표제화합물을 실시예 1과 같은 방식으로 제조하되 시클로부탄올을 cis-3-모르폴리닐시클로부틸-1-올로 대체하였다. cis-3-모르폴리닐시클로부틸-1-올을 다음과 같이 제조하였다.
3-벤질옥시-시클로부틸-1-온 (3 g, 17 mmol, 1 eq) 및 모르폴린 (2.97 g, 34 mmol, 2 eq)을 DCE (30 mL)에 용해하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 해당 용액에 NaBH(OAc)3 (7.23 g, 34 mmol, 2 eq)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하고 NaHCO3 수용액으로 염기성으로 조정한 다음, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과한 후 감압 하에서 농축하여 미가공생성물을 수득하고, 해당 미가공생성물을 상분취컬럼으로 정제하여 4-(3-(벤질옥시)시클로부틸)모르폴린 (2.9 g)을 수득하였다. M/z (ES+), [M+H]+= 248.
4-(3-(벤질옥시)시클로부틸)모르폴린 (2.9 g, 117.4 mmol)과 메탄술폰산 (20　mL)을 디클로로메탄 (40 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하고 미가공생성물을 수득하였다. 해당 미가공생성물을 분취컬럼으로 정제하여 cis-3-모르폴리닐시클로부틸-1-올을 수득하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 158. trans-3-모르폴리닐시클로부틸-1-올을 같은 방식으로 분리하여 얻었다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 553; HPLC tR = 1.296 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 - 11.42 (s, 1H), 8.08 - 8.00 (s, 1H), 6.63 - 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 - 6.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.89 - 5.84 (s, 1H), 4.28 - 4.22 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.63 - 3.57 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 3.29 - 3.17 (t, J = 10.5 Hz, 0H), 3.02 - 2.87 (m, 0H), 2.39 - 2.25 (d, J = 19.9 Hz, 6H), 2.22 - 2.17 (s, 3H), 2.15 - 2.03 (d, J = 2.9 Hz, 8H), 1.67 - 1.57 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.53 - 1.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 0.82 - 0.76 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 키랄 HPLC에서는 이성질화가 발견되지 않았다.
실시예 5: 화합물 5-시클로부톡시-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤즈아미드 (5)의 제조
Figure pct00064
실시예 1을 참조하여 먼저 화합물 1c를 제조하고, 화합물 1c에서 화합물 5-b를 제조한 다음, 실시예 1과 같은 방식으로 표제화합물을 제조하였다.
Figure pct00065
10% 황산 (17.28 mL, 32.4 mmol, 6 eq)을 화합물 1c (1.27 g, 5.4 mmol, 1 eq)와 메탄올 (12　mL)의 혼합용액에 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 0°C로 냉각시키고, 아질산 나트륨 (745.2 mg, 10.8 mmol) 및 물 (17.28 mL)을 15분 이내에 점적하여 첨가한 후 0° C에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 가열한 후 50 % 황산용액을 넣고 100°C로 가열한 후 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 얼음물에 붓고 여과하였다. 필터케이크를 물로 세척하고 진공 하에서 건조하여 노란색 고체의 형태로 5-a (323 mg, 25.4%)를 수득하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 237; acid, HPLC tR = 0.89 min.
화합물 5-a (323 mg, 1.37 mmol, 1 eq), 4-브로모테트라히드로피란 (1.348 g, 8.22 mmol, 6　eq), 탄산칼륨 (756.24 mg, 5.48 mmol, 4 eq), DMF (4 mL)의 혼합용액을 100°C로 가열하고 2시간 동안 교반한 후 냉각하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조한 다음, 여과하고 감압 하에서 농축한 후, Prep-TLC로 정제하여 갈색~노란색을 띤 오일의 형태로 5-b(275 mg, 62.9%)를 수득하였다. m/z (ES+), 염기, [M+H]+ = 321, 산, HPLC tR = 1.299 min.
m/z (ES+), [M+H]+= 441; HPLC tR = 1.338 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.54 - 6.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.40 - 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.15 - 6.10 (s, 1H), 4.72 - 4.51 (m, 2H), 4.49 - 4.44 (s, 2H), 3.99 - 3.89 (ddd, J = 10.7, 6.5, 3.7 Hz, 2H), 3.67 - 3.57 (ddd, J = 11.4, 7.9, 3.3 Hz, 2H), 2.50 - 2.36 (m, 5H), 2.29 - 2.24 (s, 3H), 2.17 - 1.96 (m, 7H), 1.91 - 1.64 (m, 4H).
실시예 6: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(cis-3-(모르폴리닐메틸)시클로부톡시)벤즈아미드 (6)의 제조
Figure pct00066
표제화합물을 실시예 2 및 실시예 4와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 567; HPLC tR =1.650 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.13 - 6.95 (s, 2H), 6.18 - 6.13 (s, 1H), 4.51 - 4.46 (s, 2H), 4.17 - 4.04 (d, J = 12.4 Hz, 4H), 3.77 - 3.72 (s, 2H), 3.49 - 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 3.26 - 3.11 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.11 - 2.98 (s, 1H), 2.88 - 2.83 (s, 1H), 2.70 - 2.65 (s, 11H), 2.62 - 2.48 (s, 2H), 2.44 - 2.34 (s, 4H), 2.35 - 2.31 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.29 - 2.21 (s, 4H), 2.11 - 1.83 (d, J = 41.1 Hz, 3H), 1.78 - 1.51 (s, 3H), 1.43 - 1.30 (dd, J = 6.7, 3.2 Hz, 2H), 1.11 - 0.98 (s, 3H).
실시예 7: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(모르폴리닐메틸)시클로부톡시)벤즈아미드 (7)의 제조
Figure pct00067
표제화합물을 실시예 2 및 실시예 4와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 567; HPLC tR = 0.784 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.17 - 7.07 (s, 1H), 6.95 - 6.85 (s, 1H), 6.20 - 6.14 (s, 1H), 4.53 - 4.44 (s, 2H), 4.16 - 3.96 (s, 5H), 3.85 - 3.72 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 3.70 - 3.55 (s, 2H), 3.52 - 3.44 (s, 2H), 3.43 - 3.34 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.52 - 2.42 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.42 - 2.38 (s, 3H), 2.34 - 2.23 (d, J = 13.1 Hz, 6H), 1.89 - 1.65 (s, 3H), 1.05 - 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 8: 화합물 5-(시클로부틸티오)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (8)의 제조
Figure pct00068
표제화합물을 실시예 1과 같은 방식으로 화합물 8-d로부터 제조하였다. 8-d를 다음과 같이 제조하였다.
Figure pct00069
화합물 8-a (3 g, 8.43 mmol, 1 eq)와 1, 4-디옥산 (80 mL)의 혼합용액에 티오아세트산 칼륨 (1.92 g, 16.86 mmol, 2 eq), Pd2(dba)3 (1.156 g, 1.265 mmol, 0.15 eq), Xantphos (2.4 g, 2.529 mmol, 0.3 eq), DIEA (3.26 g, 25.29 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파로 25분 동안 160°C로 가열하고 여과한 다음 여과물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과한 후 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일 형태로 8-b (805 mg, 27.2)를 수득하였다. M/z (ES+) =352, base, HPLC tR = 1.308 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.36 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 3.86 - 3.80 (d, J = 9.7 Hz, 9H), 3.31 - 3.21 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.16 - 2.93 (m, 3H), 2.46 - 2.42 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.68 - 1.60 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.57 - 1.43 (qd, J = 12.0, 4.4 Hz, 2H), 0.87 - 0.77 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
화합물 8-b (805 mg, 2.293 mmol, 1 eq)과 MeOH/H2O (8mL/4 mL)의 혼합물에 Na2CO3 (486.12 mg, 4.586 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하고, 반응혼합물을 1M 염산으로 pH = 7-8가 되도록 조절하였다. 유기상을 감압 하에서 농축하고 미가공생성물 8-c (775 mg)를 수득하였다. 8-c는 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 310; 염기, HPLC tR =0.658 min.
화합물 8-c (775 mg, 2.51 mmol, 1 eq, 미가공), 브로모시클로부탄 (2 g, 15.06 mmol, 6 eq), DMF (8 mL)의 혼합물에 Na2CO3 (797 mg, 7.53 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 생성한 혼합물을 70°C로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 결합하고 물로 세척한 후 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC로 정제하여 노란색 오일의 형태로 8-d (342 mg, 37.6%)를 수득하였다. m/z (ES+), [M+Na]+ =386; 산, HPLC tR = 1.301 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 - 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.92 (ddt, J = 10.9, 7.7, 4.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.80 (s, 5H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 3.09 - 2.89 (m, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 5H), 2.03 - 1.88 (p, J = 5.1, 4.5 Hz, 4H), 1.66 - 1.58 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.56 - 1.41 (qd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 0.83 - 0.75 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
m/z (ES+), [M+H]+ = 484; HPLC tR = 2.833 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.48 - 7.29 (s, 1H), 7.28 - 7.14 (s, 1H), 6.18 - 6.13 (s, 1H), 4.51 - 4.46 (s, 2H), 4.12 - 3.91 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 3.85 - 3.46 (s, 3H), 3.44 - 3.34 (s, 14H), 2.55 - 2.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.42 - 2.37 (s, 3H), 2.36 - 2.31 (s, 3H), 2.30 - 2.25 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 4H), 1.95 - 1.62 (s, 4H), 1.03 - 0.95 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 9: 화합물 5-(시클로부틸술피닐)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (9)의 제조
Figure pct00070
화합물 8 (100 mg, 0.207 mmol, 1 eq)과 DCM/TEA (6:1, 2　mL)의 혼합용액에 NCS (221.2 mg, 0.828 mmol, 4 eq)를 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분리하고 Prep-HPLC (XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카겔, 직경 19 mm, 길이 150 mm)로 정제하여 노란색 오일의 형태로 표적화합물 (0.72 mg, 0.7%)을 수득하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 500; HPLC tR = 0.933 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.62　- 7.55 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (s, 1H), 6.22 - 6.12 (s, 1H), 4.52 - 4.47 (s, 2H), 3.99 - 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.77 - 3.68 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 0H), 3.30 - 3.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.48 - 2.35 (m, 0H), 2.29 - 2.23 (s, 0H), 2.08 - 1.88 (m, 3H), 1.79 - 1.65 (dd, J = 12.1, 8.7　Hz, 5H), 0.94 - 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 10: 화합물 5-(시클로부틸술포닐)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (10)의 제조
Figure pct00071
화합물 8 (50 mg, 0.104 mmol, 1 eq)과 MeOH/H2O (1 mL/0.5 mL)의 혼합용액에 퍼옥시일황산칼륨 (127.3 mg, 0.208 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물에 NaHSO3 수용액을 첨가하고 아세트산에틸 (50 mL Х 3)로 추출하였다. 유기상을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 분리하여 Prep-HPLC (XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카겔, 직경 19 mm, 길이 150 mm)로 정제하여 흰색 고체의 형태로 표제화합물 (10.4 mg, 19.5%)을 수득하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 516; HPLC tR = 2.650 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 - 11.50 (s, 1H), 8.43 - 8.38 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (s, 1H), 5.91 - 5.86 (s, 1H), 4.33 - 4.26 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (d, J = 11.6 Hz, 0H), 3.31 - 3.24 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 0H), 2.37 - 2.26 (m, 0H), 2.24 - 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (s, 0H), 1.96 - 1.83 (dd, J = 14.9, 6.8 Hz, 0H), 1.66 - 1.49 (s, 4H), 0.84 - 0.76 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 11: 화합물 2-클로로-5-시클로부톡시-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드 (11)의 제조
Figure pct00072
표제화합물을 실시예 2와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H] + = 487; HPLC tR = 1.32 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.62 - 11.36 (s,1 H), 8.41 - 8.12 (t,J=8Hz,1 H), 6.87 - 6.62 (d,J=4Hz,1 H), 6.59 - 6.40 (d,J=4Hz,1 H), 6.01 - 5.81 (s,1 H), 4.88 - 4.61 (p, J=9.5Hz ,1 H), 4.40 - 4.16 (d, J=4Hz ,2 H), 4.01 - 3.74 (d, J=6.3Hz ,2 H), 3.32 - 3.20 (t, J=8.5Hz ,2 H), 3.20 - 2.97 (m, J=7.6Hz ,3 H), 2.45 - 2.30 (m, J=5.2Hz ,2 H), 2.28 - 2.17 (s,3 H), 2.16 - 2.08 (s,3 H), 2.07 - 1.93 (m, J=5.8Hz ,2 H), 1.83 - 1.70 (q, J=6.7Hz 1 H), 1.69 - 1.47 (m, J=9.7Hz ,5 H), 0.91 - 0.74 (t, J=7.5Hz,3 H).
실시예 12: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(3,3-디메틸시클로부톡시)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (12)의 제조
Figure pct00073
표제화합물을 실시예 2와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 496; HPLC tR = 1.679 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 - 11.44 (s, 1H), 8.07 - 7.99 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.63 - 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 - 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.89 - 5.84 (s, 1H), 4.73 - 4.65 (m, 1H), 4.28 - 4.22 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.87 - 3.78 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.29 - 3.18 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 3H), 2.57 - 2.53 (s, 13H), 2.30 - 2.17 (m, 5H), 2.14 - 2.07 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.62 - 1.57 (s, 2H), 1.53 - 1.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.19 - 1.11 (d, J = 13.1 Hz, 6H), 0.83 - 0.74 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 13: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(3-(모르폴린-4-카르보닐)시클로부톡시)벤즈아미드 (13)의 제조
Figure pct00074
실시예 2에서처럼 화합물 13-c를 먼저 제조하고 표제화합물을 제조하였다. 13-c를 다음과 같이 제조하였다.
Figure pct00075
수소화 리튬 (74.5 mg, 0.62 mmol, 2 eq)을 화합물 13-a (130 mg, 0.31 mmol, 1 eq)와 MeOH/H2O (4mL/2 mL)의 용액에 첨가하였다. 0°C에서 2시간 동안 반응시킨 후, 반응혼합물을 1M 염산으로 중화하고 아세트산에틸 (50 mL)을 첨가하였다. 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조하여 감압 하에서 농축한 후, 잔류물을 C-18 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 형태로 13-b (100 mg, 82.4%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.89 - 6.79 (dd, J = 20.2, 2.6 Hz, 2H), 4.88 - 4.77 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.79 (s, 4H), 3.29 - 3.20 (t, J = 10.9 Hz, 4H), 3.13 - 2.89 (dtt, J = 23.3, 16.2, 7.9 Hz, 5H), 2.67 - 2.56 (ddt, J = 11.1, 7.0, 4.1 Hz, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 4H), 1.65 - 1.58 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.55 - 1.40 (qd, J　= 12.2, 4.5　Hz, 2H), 1.31 - 1.19 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 0.82 - 0.74 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
화합물 13-b (100 mg, 0.256 mmol, 1 eq)와 DMF (5 mL)의 용액에 모르폴린 (44.5 mg, 0.512 mmol, 2 eq), HATU (145.9 mg, 0.384 mmol, 1.5 eq), DIEA (99.2 mg, 0.768 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 아세트산에틸 (50mLХ 3)로 희석하였다. 유기상을 결합하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC로 분리하여 노란색 오일이 형태로 화합물 13-c (73 mg, 85%)를 수득하였다. m/z (ES+), [M+H]+ =461; acid, HPLC tR = 0.811 min.
m/z (ES+), [M+H]+ = 581; HPLC tR = 0.85 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 - 11.45 (s, 1H), 8.08 - 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 - 6.37 (d, J　= 2.4 Hz, 1H), 5.89 - 5.84 (s, 1H), 4.69 - 4.63 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.87 - 3.78 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 4H), 3.51 - 3.45 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.44　- 3.37 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.28 - 3.19 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 0H), 2.69 - 2.59 (d, J = 25.2 Hz, 2H), 2.35 - 2.24 (d, J = 25.6 Hz, 2H), 2.22 - 2.17 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (d, J = 4.1　Hz, 0H), 1.65 - 1.57 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.56 - 1.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.83 - 0.75 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 14: 화합물 5-시클로프로필-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (14)의 제조
Figure pct00076
중간체 14-a의 제조:
메틸 5-브로모-2-메틸-3-니트로벤조에이트 (10 g, 36.5 mmol)를 MeOH/H2O (50 mL)에 용해한 용액에 철 분말 (10 g, 180 mmol)과 염화암모늄 (2 g, 72 mmol)을 20°C에서 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축한 후 아세트산에틸 (100 mL Х 3)로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 농축하였다. 미가공생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1)로 정제하여 노란색 오일의 형태로 메틸 3-아미노-5-브로모-2-메틸벤조에이트 (4.4 g, 49.4%)를 수득하였다. m/z (ES+), [M+H]+ =244,246; HPLC tR =1.116 min.
중간체 14-b의 제조:
메틸 3-아미노-5-브로모-2-메틸벤조에이트 (4.4 g, 18 mmol)를 MeOH (100 mL)에 용해한 교반용액에 아세트산 (11 g, 180 mmol)과 테트라히드로-4H-피란-4-온 (7.2　g,　72 mmol)을 순서대로 0°C에서 첨가하였다. 혼합물을 20°C에서 3시간 동안 교반하였다. 시아노 수소화 붕소나트륨 (5.7 g, 90 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고 포화 중탄산 나트륨 용액으로 pH = 8이 될 때까지 염기성화한 후 아세트산에틸 (100 mL Х 3)로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 농축하여 미가공생성물을 수득하였다. 미가공생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여 노란색 오일의 형태로 메틸 5-브로모-2-메틸-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤조에이트 (2.4 g, 40.5%)를 수득하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 328,330; HPLC tR =1.148 min.
중간체 14-c의 제조:
메틸 5-브로모-2-메틸-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤조에이트 (2.4 g, 7.3 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (100 mL)에 용해한 용액에 아세트산 (2.7 g, 44 mmol)과 아세트알데히드 (1.3 g, 30 mmol)를 순서대로 0°C에서 첨가하였다. 혼합물을 20°C에서 0.5시간 동안 교반하고, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 (4.7 g, 24 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고 포화 중탄산 나트륨으로 pH = 8가 될 때까지 염기성화한 후 아세트산에틸 (50 mL Х 3)로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 농축하여 미가공생성물을 수득하였다. 미가공생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여 노란색 오일의 형태로 메틸 5-브로모-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤조에이트 (2.3 g, 88.2%)를 수득하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 356,358; acid, HPLC tR =1.331 min.
중간체 14-d의 제조:
메틸 5-브로모-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤조에이트 (250 mg, 0.7 mmol)를 1,4-디옥산/H2O (4/1) (20 mL)에 용해한 용액에 Cs2CO3 (460 mg, 1.4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (20 mg), 2-시클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (180 mg, 1.05 mmol)을 순서대로 20°C에서 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 아세트산에틸 (50 mL Х 3)로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후 농축한 다음 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1)로 정제하여 노란색 오일의 형태로 메틸 5-시클로프로필-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤조에이트 (100　mg, 44.9%)를 수득하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 318; HPLC tR = 0.944 min.
중간체 14-e의 제조:
메틸 5-시클로프로필-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤조에이트 (100 mg, 0.3 mmol)를 THF/H2O (4/1) (50 mL)에 용해한 용액에 LiOH (80 mg, 3　mmol)를 20°C에서 첨가하였다. 혼합물을 20°C에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 시트르산으로 pH = 5가 될 때까지 0°C에서 산성화한 후 아세트산에틸 (20 mL Х 3)로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축한 다음, Prep-HPLC (컬럼: XSelect CSH OBD 컬럼 30 Х 150 mm 5 um n; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 동안 12% B~22% B; 254; 220 nm; Rt: 6.37 min)로 정제하여 무색 고체의 형태로 화합물 5-시클로프로필-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤조산 (90 mg, 94%)을 수득하였다. m/z (ES+), [M+H]+ =304; HPLC tR = 0.794 min.
화합물 14의 조제:
5-시클로프로필-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤조산 (90 mg, 0.3 mmol)을 DMSO (20 mL)에 용해한 용액에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로리드 (120 mg, 0.6 mmol), PyBop (470 mg, 0.9 mmol), DIEA (200 mg, 1.5 mmol)를 순서대로 20°C에서 첨가하였다. 혼합물을 20°C에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고 아세트산에틸 (10 mL Х 3)로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 농축하였다. 미가공생성물을 Prep-HPLC (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼 30 Х 150 mm 5 um; 이동상 A: water (10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 동안 25% B~54% B; 254/220 nm; Rt: 7.40 min)로 정제하여 5-시클로프로필-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (36 mg, 27.7% mg, 94%)를 수득하였다. m/z (ES+), [M+H]+ =438; HPLC tR = 1.928 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 6.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.90 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.46 - 3.30 (m, 2H), 3.13 - 2.92 (m, 3H),2.37 (s, 3H), 2.23 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.85 (ddd, J = 13.5, 8.6, 5.1 Hz, 1H), 1.75 - 1.48 (m, 4H), 0.99 - 0.86 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.68 - 0.56 (m, 2H).
실시예 15: 화합물 5-시클로부틸-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (15)의 제조
Figure pct00077
중간체 15-a의 제조:
메틸 5-브로모-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤조에이트 (300 mg, 0.85 mmol)를 THF (50 mL)에 용해한 교반용액에 Pd2(dba)3 (50 mg)과 x-phos (50 mg)를 20°C에 첨가하고, 이어서 브롬화 시클로부틸아연(II) (900 mg, 4.5　mmol)를 0°C에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 8시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여과물을 아세트산에틸(50mL Х 3)로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 농축하였다. 미가공생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1)로 정제하여 메틸 5-시클로부틸-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤조에이트 (272 mg, 97%)를 수득하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 332; HPLC tR =1.012 min.
중간체 15-b의 제조:
메틸 5-시클로부틸-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤조에이트 (272 mg, 0.82 mmol)를 THF/H2O (4/1) (25 mL)에 용해한 용액에 LiOH (200 mg, 8.2　mmol)를 20°C에서 첨가하였다. 해당 혼합물을 20°C에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH = 5까지 1M HCl로 0°C에서 산성화하고, 아세트산에틸 (20 mL Х 3)로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 농축하여 노란색 고체의 형태로 5-시클로부틸-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤조산 (176 mg, 67.5%)을 수득하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 318; HPLC tR = 0.867 min.
화합물 15의 조제:
5-시클로부틸-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤조산 (176 mg, 0.55 mmol)을 DMSO (50 mL)에 용해한 용액에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로리드 (210 mg, 1.1 mmol), PyBop (870 mg, 1.6 mmol), DIEA (360 mg, 2.8 mmol)를 20°C에서 차례대로 첨가하였다. 혼합물을 20°C에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물에 이어서 물을 첨가하고 아세트산에틸 (20 mL Х 3)로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 농축하였다. 미가공생성물을 Prep-HPLC (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼 30 Х 150 mm 5 um; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 254/220 nm; Rt: 7.53 min)로 정제하여 5-시클로부틸-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (101.2 mg, 40%)를 수득하였다. m/z (ES+), [M+H]+ =452; HPLC tR = 2.184 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.08 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.90 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.16 -2.94 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.36 - 2.14 (m, 8H), 2.14 - 1.95 (m, 3H), 1.85 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 1.74 - 1.51 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 16: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(3-(모르폴리닐메틸)시클로부톡시)벤즈아미드 (16)의 제조
Figure pct00078
표제화합물을 실시예 2 및 실시예 4와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 567; HPLC tR = 1.042 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.85 - 6.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.74 - 6.64 (m, 3H), 6.60 - 6.50 (dd, J = 16.5, 2.6 Hz, 2H), 6.16　- 6.11 (s, 2H), 4.80 - 4.72 (m, 2H), 4.50 - 4.45 (s, 4H), 3.97 - 3.89 (m, 5H), 3.75 - 3.68 (m, 8H), 3.41 - 3.34 (d, J = 10.2 Hz, 5H), 3.12 - 2.99 (m, 6H), 2.70 - 2.63 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.61 - 2.48 (m, 8H), 2.42 - 2.37 (s, 7H), 2.32 - 2.24 (d, J = 4.5 Hz, 11H), 2.24 - 2.17 (d, J = 5.5　Hz, 6H), 1.84 - 1.72 (dd, J = 21.1, 8.8 Hz, 5H), 1.74 - 1.59 (m, 8H), 0.91 - 0.82 (m, 7H).
실시예 17: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-((cis-3-(피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (17)의 제조
Figure pct00079
표제화합물을 실시예 2 및 실시예 4와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+); [M+H]+ = 552; HPLC tR = 1.246 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 6.73　- 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.55 - 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.16 - 6.10 (s, 1H), 4.81 - 4.69 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (s, 2H), 3.99 - 3.88 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.42 - 3.35 (s, 30H), 3.14 - 2.99 (dd, J = 11.8, 7.4 Hz, 4H), 2.98 - 2.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.55 - 2.23 (d, J = 40.1 Hz, 14H), 2.23 - 2.18 (s, 3H), 1.78 - 1.58 (m, 3H), 0.91 - 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 18: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (18)의 제조
Figure pct00080
표제화합물을 실시예 2 및 실시예 4와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 552; HPLC tR = 1.221min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 6.77　- 6.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.62 - 6.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.16 - 6.10 (s, 1H), 4.53 - 4.42 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.98 - 3.88 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.42 - 3.35 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.14 - 2.99 (dt, J = 12.2, 6.0 Hz, 3H), 2.95 - 2.85 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (s, 4H), 2.30 - 2.17 (d, J = 18.7 Hz, 6H), 2.04 - 1.89 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 1.78 - 1.56 (m, 1H), 0.92 - 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 19: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(cis-3-(4-메틸피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (19)의 제조
Figure pct00081
표제화합물을 실시예 2 및 실시예 4와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 566; HPLC tR = 1.238 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.74　- 6.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.55 - 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.15 - 6.10 (s, 1H), 4.78 - 4.73 (s, 1H), 4.50 - 4.45 (s, 2H), 3.41 - 3.35 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 4H), 2.46 - 2.15 (m, 18H), 1.75 - 1.58 (m, 4H), 0.91 - 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 20: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(4-메틸피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (20)의 제조
Figure pct00082
표제화합물을 실시예 2 및 실시예 4와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 566; HPLC tR = 1.213 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.76　- 6.71 (s, 1H), 6.61 - 6.56 (s, 1H), 6.15 - 6.10 (s, 1H), 4.65 - 4.57 (s, 2H), 4.55 - 4.30 (s,　2H), 3.97 - 3.89 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.41 - 3.35 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 3.14 - 2.97 (m, 4H), 2.77 - 2.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.43 - 2.38 (s, 3H), 2.35 - 2.30 (s, 3H), 2.28 - 2.24 (s, 3H), 2.22 - 2.17 (s, 3H), 2.04 - 1.93 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.75 - 1.55 (m, 4H), 1.37 - 1.25 (s, 1H), 0.91 - 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 21: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(cis-3-(4-이소프로필피페라진-1-일)시클로부톡시)-2-메틸벤즈아미드 (21)의 제조
Figure pct00083
표제화합물을 실시예 2 및 실시예 4와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 594; HPLC tR = 1.388 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 6.73　- 6.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.55 - 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.15 - 6.11 (s, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (s, 2H), 3.98 - 3.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (s, 2H), 3.14 - 3.01 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 2.92 - 2.53 (s, 7H), 2.51 - 2.34 (s, 3H), 2.33 - 2.17 (d, J = 18.5 Hz, 8H), 1.78 - 1.68 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.67 - 1.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.17 - 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.91 - 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 22: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(4-이소프로필피페라진-1-일)시클로부톡시)-2-메틸벤즈아미드 (22)의 제조
Figure pct00084
표제화합물을 실시예 2 및 실시예 4와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 594; HPLC tR = 1.371 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.77　- 6.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.61 - 6.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.15 - 6.10 (s, 1H), 4.52 - 4.43 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 3.99 - 3.88 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.42 - 3.35 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.13 - 2.94 (m, 2H), 2.77 - 2.46 (m, 10H), 2.40 - 2.35 (s, 3H), 2.29 - 2.24 (s, 3H), 2.23 - 2.18 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.19 - 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 0.91 - 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 23: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(cis-3-(4-에틸피페라진-1-일)시클로부톡시)-2-메틸벤즈아미드 (23)의 제조
Figure pct00085
표제화합물을 실시예 2 및 실시예 4와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 580; HPLC tR = 1.304 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.13 - 6.98 (s, 1H), 6.93 - 6.79 (s, 1H), 6.17 - 6.12 (s, 1H), 4.51 - 4.46 (s, 2H), 4.05 - 3.96 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.48 (d, J = 20.7 Hz, 4H), 3.46 - 3.36 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 3.31 - 3.09 (q, J　= 7.3 Hz, 3H), 2.92 - 2.50 (dt, J = 13.0, 6.4 Hz, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 5H), 2.32 - 2.24 (d, J = 10.8 Hz, 6H), 1.98 - 1.66 (s, 4H), 1.41 - 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.04 - 0.95 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 24: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸 (테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(4-에틸피페라진-1-일)시클로부톡시)-2-메틸벤즈아미드 (24)의 제조
Figure pct00086
표제화합물을 실시예 2 및 실시예 4와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 580; HPLC tR = 1.288 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.77 - 6.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.61 - 6.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.15 - 6.10 (s, 1H), 4.52 - 4.43 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.99 - 3.89 (d, J = 11.4 Hz, 0H), 3.41 - 3.35 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.18 - 2.96 (m, 0H), 2.82 - 2.16 (m, 21H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.75 - 1.56 (m, 4H), 1.17 - 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 - 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 25: 화합물 cis-5-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)시클로부톡시)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (25)의 제조
Figure pct00087
표제화합물을 실시예 2 및 실시예 4와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 594; HPLC tR = 1.221 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 6.74 - 6.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.55 - 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.15 - 6.12 (s, 1H), 4.82 - 4.73 (s, 1H), 4.50 - 4.44 (s, 2H), 3.99 - 3.88 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 4H), 3.41 - 3.35 (s, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 4H), 2.52 - 2.34 (d, J = 13.2 Hz, 4H), 2.33 - 2.16 (d, J = 18.6 Hz, 8H), 2.15 - 2.08 (s, 3H), 1.78 - 1.56 (m, 5H), 0.92 - 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 26: 화합물 trans-5-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)시클로부톡시)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (26)의 제조
Figure pct00088
표제화합물을 실시예 2 및 실시예 4와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 594; HPLC tR = 1.204 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.77 - 6.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.61 - 6.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.15 - 6.10 (s, 1H), 4.92 - 4.87 (s, 22H), 4.53 - 4.45 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.99 - 3.90 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 4H), 3.41 - 3.35 (d, J = 11.4 Hz, 21H), 3.13 - 3.02 (q, J = 6.9 Hz, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.35 (s, 5H), 2.29 - 2.24 (s, 3H), 2.23 - 2.18 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 27: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(cis-3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (27)의 제조
Figure pct00089
표제화합물을 실시예 2 및 실시예 4와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 630; HPLC tR = 1.329 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.74 - 6.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.55 - 6.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.15 - 6.12 (s, 1H), 4.81 - 4.73 (s, 1H), 4.50 - 4.45 (s, 2H), 3.97 - 3.89 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.41 - 3.35 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 4H), 3.16 - 3.00 (m, 0H), 2.90 - 2.85 (s, 3H), 2.57 - 2.48 (s, 4H), 2.46 - 2.36 (s, 0H), 2.33 - 2.24 (m, 0H), 2.23 - 2.18 (s, 3H), 1.78 - 1.68 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 0.91 - 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 28: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (28)의 제조
Figure pct00090
표제화합물을 실시예 2 및 실시예 4와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 630; HPLC tR = 1.296 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.75 - 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.14 - 6.11 (s, 1H), 4.48 - 4.45 (s, 1H), 3.97 - 3.89 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.41 - 3.36 (s, 2H), 3.30 - 3.22 (s, 1H), 3.11 - 3.02 (dt, J = 16.9, 8.5 Hz, 3H), 2.89 - 2.84 (s, 3H), 2.77 - 2.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.53 - 2.47 (s, 1H), 2.42 - 2.37 (s, 3H), 2.29 - 2.24 (s, 3H), 2.23 - 2.17 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 0.90 - 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 29: 화합물 2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(모르폴리닐메틸)시클로부톡시)벤즈아미드 (29)의 제조
Figure pct00091
표제화합물을 실시예 2 및 실시예 4와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 587; HPLC tR = 0.96 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.23 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.26 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 4H), 3.24 (t, J　= 10.4 Hz, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.42 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (d, J = 30.8 Hz, 9H), 1.68 - 1.50 (m, 4H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 30: 화합물 2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-((cis-2,6-디메틸모르폴리닐)메틸)시클로부톡시)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드 (30)의 제조
Figure pct00092
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 615; HPLC tR = 1.471min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.76 - 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.59 - 6.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.16 - 6.11 (s, 1H), 4.82 - 4.75 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.46 (s, 1H), 4.00 - 3.90 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.18 - 3.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83 - 2.77 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.42 - 2.38 (s, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 6H), 1.81 - 1.63 (m, 5H), 1.17 - 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 0.95 - 0.86 (t, J = 7.0　Hz, 2H).
실시예 31: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-((cis-2,6-디메틸모르폴리닐)메틸)시클로부톡시)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (31)의 제조
Figure pct00093
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 595; HPLC tR = 0.767 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.72 - 6.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.15 - 6.11 (s, 1H), 4.78 - 4.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.45 (s, 2H), 3.98 - 3.90 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.73 - 3.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.41 - 3.35 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.11 - 3.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.81 - 2.74 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.56 - 2.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41 - 2.38 (s, 2H), 2.34 - 2.24 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 2.21 - 2.15 (s, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 3H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.17 - 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 0.90 - 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
실시예 32: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(trans-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)시클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(모르폴리닐메틸)시클로부톡시)벤즈아미드 (32)의 제조
Figure pct00094
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 652; HPLC tR = 0.733 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.70 - 6.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.15 - 6.12 (s, 1H), 4.79 - 4.72 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (s, 1H), 3.75 - 3.60 (dt, J = 35.4, 5.1 Hz, 4H), 3.55 - 3.48 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.47 - 3.40 (s, 1H), 3.22 - 3.11 (s, 1H), 3.09 - 2.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.51 - 2.44 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.43 - 2.38 (s, 2H), 2.36 - 2.32 (s, 2H), 2.30 - 2.10 (s, 8H), 2.04 - 1.94 (s, 1H), 1.71 - 1.61 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.50 - 1.36 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 0.94 - 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
실시예 33: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-((cis-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-((cis-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(에틸)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (33)의 제조
Figure pct00095
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 609; HPLC tR = 2.491 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.20 - 6.11 (s, 1H), 4.50 - 4.45 (s, 1H), 4.05 - 3.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.82 (s, 2H), 3.58 - 3.44 (s, 4H), 2.91 - 2.72 (s, 2H), 2.68 - 2.54 (t, J = 11.6 Hz, 3H), 2.45 - 2.37 (s, 3H), 2.31 - 2.18 (d, J = 14.4 Hz, 5H), 1.85 - 1.72 (s, 1H), 1.37 - 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.23 - 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 5H), 0.96 - 0.87 (s, 2H).
실시예 34: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(trans-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)시클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(3-모르폴리닐시클로부톡시)벤즈아미드 (34)의 제조
Figure pct00096
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 638.6; HPLC tR = 0.867 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.83 - 6.72 (s, 1H), 6.66 - 6.56 (s, 1H), 6.20 - 6.12 (s, 1H), 4.53 - 4.41 (s, 2H), 4.18 - 3.99 (dq, J = 15.6, 9.0, 7.8 Hz, 3H), 3.88 - 3.68 (m, 4H), 3.62 - 3.56 (s, 1H), 3.55 - 3.46 (s, 2H), 3.46 - 3.40 (s, 3H), 3.39 - 3.35 (s, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.18 - 2.91 (s, 4H), 2.90 - 2.74 (m, 5H), 2.64 - 2.51 (ddd, J = 14.2, 8.2, 2.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.15 (m, 9H), 2.12 - 1.31 (m, 7H), 0.99 - 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 35: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-((cis-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(에틸)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (35)의 제조
Figure pct00097
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 609; HPLC tR = 1.579 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.13 - 6.94 (s, 1H), 6.89 - 6.74 (s, 1H), 6.17 - 6.10 (s, 1H), 4.52 - 4.43 (s, 2H), 4.09 - 3.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.78 - 3.34 (d, J = 11.8 Hz, 7H), 2.89 - 2.76 (s, 2H), 2.68 - 2.52 (q, J = 11.4, 10.7 Hz, 4H), 2.45 - 2.35 (s, 3H), 2.33 - 2.21 (d, J = 3.3 Hz, 5H), 1.98 - 1.71 (s, 2H), 1.46 - 1.11 (dd, J = 31.2, 6.2 Hz, 13H), 1.04 - 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 36: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일메틸)시클로부톡시)벤즈아미드 (36)의 제조
Figure pct00098
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 565.6; HPLC tR = 0.834 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.74 - 6.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.57 - 6.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.16 - 6.12 (s, 1H), 4.82 - 4.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (s, 2H), 3.98 - 3.88 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 3H), 3.11 - 2.98 (dd, J = 16.7, 9.5 Hz, 3H), 2.96 - 2.73 (d, J = 41.5 Hz, 5H), 2.42 - 2.37 (s, 3H), 2.37 - 2.29 (s, 3H), 2.29 - 2.24 (s, 3H), 2.22 - 2.16 (s, 2H), 1.82 - 1.51 (m, 9H), 0.90 - 0.82 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 37: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(4-메틸피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (37)의 제조
Figure pct00099
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 565; HPLC tR = 2.499/2.424 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.77 - 6.70 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 6.61 - 6.52 (dd, J = 23.3, 2.5 Hz, 1H), 6.15 - 6.11 (s, 1H), 4.83 - 4.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (s, 2H), 3.98 - 3.89 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.25 - 3.14 (s, 2H), 3.12 - 2.98 (m, 3H), 2.60 - 2.49 (s, 2H), 2.46 - 2.15 (m, 12H), 1.87 - 1.79 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.76 - 1.55 (m, 5H), 1.40 - 1.26 (m, 2H), 1.04 - 0.99 (dd, J = 6.6, 3.1 Hz, 3H), 0.91 - 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 38: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-((1S,3S)-3-((2S,6R)-2-6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-(((2R,4s,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(에틸)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (38)의 제조
Figure pct00100
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 609; HPLC tR = 1.454 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.76 - 6.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.64 - 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.16 - 6.10 (s, 1H), 4.53 - 4.42 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.95 - 3.61 (m, 3H), 3.10 - 2.91 (s, 1H), 2.82 - 2.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.67 (td, J = 9.9, 6.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.46 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (s, 2H), 2.32 - 2.11 (d, J = 10.7 Hz, 4H), 2.07 - 1.85 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 1.64 - 1.56 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.52 - 0.61 (m, 12H).
실시예 39: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-((trans-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(에틸)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (39)의 제조
Figure pct00101
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 609; HPLC tR = 1.479 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.72 - 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.56 - 6.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.15 - 6.11 (s, 1H), 4.81 - 4.72 (dt, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 4.51 - 4.42 (s, 2H), 3.96 - 3.65 (ddd, J = 12.1, 5.9, 2.6 Hz, 3H), 3.10 - 2.95 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 - 2.78 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.36 (s, 4H), 2.30 - 2.14 (d, J = 10.5　Hz, 7H), 1.62 - 1.44 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.39 - 0.76 (m, 14H).
실시예 40: 화합물 2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(cis-3-모르폴리닐시클로부톡시)벤즈아미드 (40)의 제조
Figure pct00102
m/z (ES+), [M+H]+ = 573; HPLC tR = 0.842 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 - 11.53 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.90 - 5.85 (s, 1H), 5.01 - 4.88 (s, 2H), 4.29 - 4.22 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.92 - 3.75 (s, 2H), 3.29 - 3.02 (m, 5H), 2.25 - 2.17 (d, J = 14.6 Hz, 6H), 2.14 - 2.09 (s, 3H), 1.98 - 1.72 (s, 1H), 1.50 - 1.15 (s, 3H), 0.91 - 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 41: 화합물 2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-모르폴리닐시클로부톡시)벤즈아미드 (41)의 제조
Figure pct00103
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 573; HPLC tR = 0.842 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.78 - 6.72 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.60 - 6.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.17 - 6.11 (s, 1H), 4.83 - 4.75 (tt, J = 6.8, 3.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.46 (s, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.79 - 3.69 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.42 - 3.35 (dd, J = 11.2, 3.0 Hz, 2H), 3.32 - 3.22 (dq, J = 9.7, 5.2, 4.8 Hz, 2H), 3.20 - 3.02 (m, 3H), 2.52 - 2.36 (d, J = 26.6 Hz, 8H), 2.31 - 2.22 (m, 5H), 1.82 - 1.62 (m, 4H), 0.95 - 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 42: 화합물 2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(cis-3-(피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (42)의 제조
Figure pct00104
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 572; HPLC tR = 1.154 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.99 - 6.94 (s, 1H), 6.83 - 6.79 (s, 1H), 6.20 - 6.16 (s, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.52 - 4.48 (s, 2H), 4.01 - 3.94 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.55 - 3.36 (m, 8H), 3.25 - 3.08 (d, J = 28.2 Hz, 5H), 2.99 - 2.88 (s, 2H), 2.44 - 2.37 (s, 3H), 2.32 - 2.20 (s, 4H), 1.87 - 1.67 (m, 3H), 1.04 - 0.88 (t, J = 7.0　Hz, 3H).
실시예 43: 화합물 2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (43)의 제조
Figure pct00105
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 572; HPLC tR = 0.838 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.17 - 6.12 (s, 1H), 4.52 - 4.46 (s, 1H), 4.00 - 3.93 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 2.97 - 2.79 (s, 3H), 2.59 - 2.52 (s, 1H), 2.46 - 2.33 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (s, 2H), 1.83 - 1.68 (d, J = 22.1 Hz, 2H), 0.99 - 0.91 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
실시예 44: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (44)의 제조
Figure pct00106
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 581; HPLC tR = 1.438 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.75 - 6.67 (s, 1H), 6.56 - 6.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.15 - 6.10 (s, 1H), 4.78 - 4.73 (s, 1H), 4.50 - 4.44 (s, 2H), 3.99 - 3.89 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.11 - 2.95 (dq, J = 22.1, 6.9 Hz, 4H), 2.88 - 2.79 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.49 - 2.37 (s, 4H), 2.29 - 2.24 (s, 4H), 2.23 - 2.17 (s, 3H), 1.79 - 1.69 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 3H), 1.34 - 1.24 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 1.22 - 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.92 - 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 45: 화합물 3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-2-메틸벤즈아미드 (45)의 제조
Figure pct00107
실시예 1과 같은 방식으로 표제화합물을 제조하되 테트라히드로피란-4-온과 시클로부탄올을 4,4-디플루오로시클로헥사논과 1,3-cis-3-(2,6-cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부틸-1-올로 대체하였다. 실시예 4를 참조하여 1,3-cis-3-(2,6-cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부틸-1-올을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 615; HPLC tR = 1.704 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 6.73 - 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 - 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.15 - 6.11 (s, 1H), 4.80 - 4.72 (s, 1H), 4.49 - 4.44 (s, 2H), 3.78 - 3.62 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.14 - 2.96 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.88 - 2.82 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.51 - 2.34 (s, 5H), 2.33 - 2.22 (s, 5H), 2.22 - 2.16 (s, 3H), 2.12 - 1.94 (s, 2H), 1.88 - 1.66 (d, J = 24.7 Hz, 6H), 1.63 - 1.51 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.21 - 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.92 - 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 46: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-(에틸(테트라히드로푸란-3-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (46)의 제조
Figure pct00108
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 567.5; HPLC tR = 0.883 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.78 - 6.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.57 - 6.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.14 - 6.12 (s, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 4.48 - 4.44 (s, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.57　- 3.50 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 - 2.82 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.48 - 2.35 (s, 4H), 2.32 - 2.17 (d, J = 19.5 Hz, 7H), 2.06 - 1.97 (dt, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.60 - 1.52 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.22 - 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 0.91 - 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
실시예 47: 화합물 3-((8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-2-메틸벤즈아미드 (47)의 제조
Figure pct00109
표제화합물을 실시예 1과 같은 방식으로 제조하되 테트라히드로피란-4-온과 시클로부탄올을 8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-온과 1,3-cis-3-(2,6-cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부틸-1-올로 대체하였다. 실시예 4를 참조하여 1,3-cis-3-(2,6-cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부틸-1-올을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 607; HPLC tR = 1.471 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 6.58 - 6.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.53 - 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.14 - 6.12 (s, 1H), 4.81 - 4.71 (d d, J = 6.7, 3.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.44 (s, 2H), 4.30 - 4.22 (s, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 3H), 3.20 - 3.09 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.05 - 2.96 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.88 - 2.81 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.36 (s, 4H), 2.31 - 2.17 (m, 7H), 2.11 - 1.95 (d t, J = 20.2, 6.1 Hz, 3H), 1.89 - 1.75 (t, J = 12.7 Hz, 3H), 1.62 - 1.52 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.19 - 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 0.86 - 0.77 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 48: 화합물 2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드 (48)의 제조
Figure pct00110
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 601; HPLC tR = 1.411 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 6.75 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.78 (dt, J = 6.9, 3.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.95 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.39 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.31 - 3.09 (m, 3H), 3.02 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.45 -2.40 (3, 5H), 2.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 4H), 1.78 - 1.65 (m, 4H), 1.57 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 49: 화합물 5-(trans-3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)시클로부톡시)-2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드 (49)의 제조
Figure pct00111
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M/2+H]+ = 300; HPLC tR = 0.988 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.62 - 1.81 (m, 4H), 1.86 (dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 2H), 1.95 - 2.03 (m, 2H), 2.09 (dd, J = 11.4, 2.1 Hz, 2H), 2.17 (ddd, J = 13.5, 7.6, 3.2 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.39 (s, 5H), 2.69 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.02 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.25 (dq, J = 9.5, 5.1, 4.6 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.74 (dt, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.9 Hz, 1H).
실시예 50: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-(에틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (50)의 제조
Figure pct00112
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 332; HPLC tR = 0.959 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 6.72 - 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.53 - 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.16 - 6.12 (s, 1H), 4.80 - 4.73 (dd, J = 6.5, 3.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (s, 2H), 3.76 - 3.64 (q, J = 7.2, 6.0 Hz, 2H), 3.12 - 2.93 (td, J = 16.8, 15.1, 8.9 Hz, 7H), 2.90 - 2.74 (t, J = 10.4 Hz, 3H), 2.47 - 2.22 (d, J = 39.9 Hz, 11H), 2.21 - 2.16 (s, 3H), 1.80 - 1.64 (d, J = 21.7 Hz, 4H), 1.62 - 1.51 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.22 - 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 5H), 0.90 - 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 19 F NMR (282 MHz, 메탄올-d4) δ -70.77 - -70.79.
실시예 51: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-N,2-디메틸-5-(trans-3-모르폴리닐시클로부톡시)벤즈아미드 (51)의 제조
Figure pct00113
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ =567; HPLC tR = 0.860 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 6.74 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.80 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.39 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.40 (d, J = 16.0 Hz, 8H), 2.26 (d, J = 9.7 Hz, 5H), 2.14 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 1.98 (s, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.61 (tt, J = 11.8, 5.5 Hz, 2H), 0.89 (q, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 52: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-(에틸(trans-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)시클로헥실)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (52)의 제조
Figure pct00114
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 666; HPLC tR = 0.844 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.75 (dp, J = 6.9, 3.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 2H),3.31 - 3.42 (m, 2H), 3.49 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.00 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 3H), 2.83 (dt, J = 10.6, 1.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.31 - 2.23 (m, 11H), 1.97 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 4H), 1.43 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 53: 화합물 2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-((cis-2,6-디메틸모르폴리닐)메틸)시클로부톡시)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드 (53)의 제조
Figure pct00115
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ =615; HPLC tR = 1.061 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 6.73 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.79 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.95 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 9.9, 4.7 Hz, 1H), 3.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 7H), 1.83 - 1.59 (m, 6H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 54: 화합물 5-(trans-3-(6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)시클로부톡시)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (54)의 제조
Figure pct00116
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ =565; HPLC tR = 1.511 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.63 (qd, J = 11.7, 4.3 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.23 - 2.31 (m, 4H), 2.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.55 (dt, J = 13.0, 6.4 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 11.6 Hz, 2H), DE2.97 - 3.13 (m, 3H), 3.19 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 11.6, 2.2 Hz, 2H), 3.43 - 3.54 (m, 1H), 3.93 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.80 (dq, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
실시예 55: 화합물 5-(trans-3-(6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)시클로부톡시)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드 (55)의 제조
Figure pct00117
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ =585; HPLC tR = 1.495min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 6.74 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.96 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 4H), 3.05 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.56 (dt, J = 12.8, 6.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38 - 2.23 (m, 5H), 1.80 - 1.66 (m, 3H), 0.91 (t, J　= 7.0 Hz, 3H).
실시예 56: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(cis-3-(4-메틸피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (56)의 제조
Figure pct00118
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ =565; HPLC tR = 1.565 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 0.86 (t, J　= 6.9 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 1H), 1.67 (dt, J = 23.8, 11.2 Hz, 5H), 1.87 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.93 - 2.03 (m, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.48 - 2.56 (m, 1H), 2.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 15.8, 8.9 Hz, 2H), 3.36 - 3.40 (m, 2H), 3.93 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
실시예 57: 화합물N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)시클로부톡시)-2-메틸-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드 (57)의 제조
Figure pct00119
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ =553; HPLC tR = 1.213 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.24　- 6.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.14 - 6.11 (s, 1H), 6.06 - 6.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.78 - 4.71 (dt, J = 6.8, 3.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.44 (s, 2H), 4.04 - 3.94 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.74 - 3.65 (dt, J　= 14.8, 6.5 Hz, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 3H), 3.03 - 2.96 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.87 - 2.81 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.43 - 2.35 (s, 5H), 2.29 - 2.20 (s, 5H), 2.05 - 1.97 (s, 5H), 1.63 - 1.51 (t, J = 11.0 Hz, 4H), 1.20　- 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
실시예 58: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)시클로부톡시)-2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)벤즈아미드 (58)의 제조
Figure pct00120
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ =539; HPLC tR = 1.188 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.16 - 6.11 (m, 2H), 6.09 - 6.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.79 - 4.71 (dt, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.45 (s, 2H), 4.14 - 4.07 (dt, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.81 (td, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 3H), 3.03 - 2.94 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.87 - 2.81 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.47 - 2.35 (s, 5H), 2.35 - 2.20 (m, 6H), 2.05 - 2.00 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.19 - 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
실시예 59: 화합물 2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(4-메틸피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (59)의 제조
Figure pct00121
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ =585 & [M/2+H]+ = 293; HPLC tR = 1.087 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.75 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.77 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.95 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.26 (dq, J = 9.6, 5.2, 4.7 Hz, 1H), 3.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.39 (s, 5H), 2.32 - 2.22 (m, 5H), 1.89 - 1.64 (m, 8H), 1.44 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.33 - 1.19 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 60: 화합물 2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(피페리딘-1-일메틸)시클로부톡시)벤즈아미드 (60)의 제조
Figure pct00122
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 585; HPLC tR = 1.038 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.95 (d, J　= 11.4 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 2H), 3.31 - 3.08 (m, 3H), 2.70 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (d, J = 5.6 Hz, 7H), 1.68 (dq, J　= 34.5, 5.3, 4.7 Hz, 8H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 61: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로-5-(trans-3-(모르폴리노메틸)시클로부톡시)벤즈아미드 (61)의 제조
Figure pct00123
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 571 & [M/2+H]+ =286; HPLC tR = 0.816 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 6.90 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 27.9, 12.4 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 9H), 3.18 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.85 - 1.66 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 62: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로-5-(trans-3-모르폴리노시클로부톡시)벤즈아미드 (62)의 제조
Figure pct00124
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 557; HPLC tR = 1.426 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.75 (td, J = 11.7, 4.2 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.21 - 2.33 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.62 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 2.86 (dt, J = 14.4, 7.1 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 3.37 - 3.63 (m, 7H), 3.73 (dt, J = 24.2, 11.7 Hz, 3H), 3.94 - 4.22 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 7.05 (ddd, J = 17.7, 5.6, 3.1 Hz, 2H).
실시예 63: 화합물 3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(trans-3-모르폴리노시클로부톡시)벤즈아미드 (63)의 제조
Figure pct00125
표제화합물을 실시예 1과 같은 방식으로 제조하되 테트라히드로피란-4-온을 4,4-디플루오로시클로헥사논으로 대체하고 실시예 4를 참조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 587; HPLC tR = 1.412 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 6.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.75(s,1H), 4.47 (s, 2H), 3.74 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.05 (s, 4H), 2.41 (d, J = 8.7 Hz, 9H), 2.23 (d, J = 19.7 Hz, 8H), 2.01 (s, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 64: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로푸란-3-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-모르폴린-4-일시클로부톡시)벤즈아미드 (64)의 제조
Figure pct00126
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 539; HPLC tR = 1.449 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 6.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 6.8, 3.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.98 - 3.69 (m, 8H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.02 (p, J = 7.1 Hz, 3H), 2.39 (m, 4H), 2.24 (d, J = 14.2 Hz, 8H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 65: 화합물 2-클로로-3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(4-메틸피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (65)의 제조
Figure pct00127
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 619; HPLC tR = 2.287 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.21 - 2.99 (m, 2H), 2.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 4H), 2.06 (s, 2H), 1.80 (dq, J = 24.9, 13.8, 13.3 Hz, 7H), 1.49 - 1.16 (m, 6H), 1.05 - 0.85 (m, 5H).
실시예 66: 화합물 2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (66)의 제조
Figure pct00128
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ =571.31; HPLC tR = 6.501 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.45 (s, 1H), 8.21 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.70 (dd, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 3.06 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.38 - 2.02 (m, 14H), 1.69 - 1.32 (m, 10H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 67: 화합물 2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (67)의 제조
Figure pct00129
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ =607.17; HPLC tR = 7.741 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.46 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.27 - 2.96 (m, 6H), 2.43 - 2.28 (m, 6H), 2.22 - 2.03 (m, 7H), 1.95 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 0.83 (dd, J = 14.2, 7.2 Hz, 3H).
실시예 68: 화합물 3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (68)의 제조
Figure pct00130
표제화합물을 실시예 1과 같은 방식으로 제조하되 테트라히드로피란-4-온을 4,4-디플루오로시클로헥사논으로, 시클로부탄올을 1,3-cis-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸-1-올로 대체하였다. 1,3-cis-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸-1-올을 실시예 4와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ =585.30; HPLC tR = 4.639 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (s, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10 - 2.86 (m, 5H), 2.54 (s, 3H), 2.48 - 2.15 (m, 20H), 2.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.85 - 1.56 (m, 13H), 0.86 (q, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 69: 화합물 2-클로로-3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)시클로부톡시)벤즈아미드 (69)의 제조
Figure pct00131
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 635; HPLC tR = 1.876 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.78 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.50 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 1H), 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.71 (ddt, J = 11.5, 8.8, 4.4 Hz, 1H), 2.52 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.26 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 2.12 - 1.92 (m, 3H), 1.91 - 1.69 (m, 4H), 1.60 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
실시예 70: 화합물 2-클로로-3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(cis-3-(4-메틸피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (70)의 제조
Figure pct00132
실시예 1, 실시예 2, 실시예 4를 참조하여 표제화합물을 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 619; HPLC tR = 2.026 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.22 - 3.01 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.12 - 1.98 (m, 4H), 1.86 - 1.55 (m, 8H), 1.50 - 1.23 (m, 8H), 1.05 - 0.86 (m, 6H).
실시예 71: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(2-(히드록시메틸)시클로프로필)-2-메틸벤즈아미드 (71)의 제조
Figure pct00133
중간체 71-a의 제조:
Pd(OAc)2 (1.64 g, 7.326 mmol, 0.2 eq) 및 P (O-Tol)3 (3.34 g, 10.98 mmol, 0.3 eq)을 메틸 5-브로모-2-메틸-3-니트로벤조에이트 (10 g, 36.63 mmol, 1 eq)를 DMF (100 mL)에 용해한 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 N2로 퍼지하였다. Et3N (18.53 g, 183.15 mmol, 5 eq) 및 아릴록시-tert-부틸디메틸실란 (9.37 g, 73.26 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 반응혼합물을 88°C로 가열하고 88°C에서 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 25°C로 냉각하고 반응을 H2O로 ??칭하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 결합 아세트산에틸 추출물을 Na2SO4로 추출하고 농축하여 미가공생성물을 수득하였다. 미가공생성물을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (벤진/EtOAc,100:0~100:1)로 정제하여 무색 오일 형태의 목적생성물을 수득하였다(10.55 g, 88.9%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
중간체 71-b의 제조:
중간체 71-a (5.91 g, 18.4 mmol, 1 eq)를 에탄올 (60 mL)에 용해한 용액에 염화암모늄 (3.9 g, 73.6 mmol, 4 eq) 수용액 (15 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 철 분말(10.3 g, 184.1 mmol, 10 eq)을 교반하면서 첨가하였다. 그 결과 얻은 반응혼합물을 80°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 반응혼합물에 첨가하고, 반응혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과물을 아세트산에틸로 추출하였다. 결합 유기상을 물로 세척하고 건조한 후 감압 하에서 농축하여 목적화합물을 수득하였다. 해당 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. m/z(ES+), [M+H]+ = 292; HPLC tR=1.321 min. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.55 - 7.39 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
중간체 71-d의 제조:
중간체 71-b (7.08 g, 24.3 mmol, 1 eq) 및 테트라히드로-4H-피란-4-온 (9.73 g, 97.3 mmol, 4 eq)을 메탄올 (80 mL)에 용해한 용액에 아세트산 (8.76 g, 145.9 mmol, 6　eq)을 교반하면서 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 시아노 수소화 붕소나트륨 (4.60 g, 72.9 mmol, 3 eq)을 첨가하고 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트알데히드 (10.9　mL, 194.6 mmol, 8 eq)와 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 (20.6 g, 97.3 mmol, 4 eq)을 첨가하고 미츠노보 반응을 지속시켰다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 아세트산에틸로 추출하고 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 71-d (5.07 g, 51.7%)를 수득하였다. m/z (ES+), [M+H]+=404; HPLC tR=1.392 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 5H), 3.24 (dd, J = 11.6, 2.1 Hz, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.49 (s, 11H), 0.78 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
중간체 71-e의 제조:
벌룬을 장비한 3구 플라스크에서, t-BuOK (4.23 g, 37.71 mmol, 3 eq)을 요오드화 트리메틸술포늄 (8.3 g, 37.71 mmol, 3 eq)을 무수 DMSO (30 mL)에 용해한 용액에 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 중간체 77-d (5.07 g, 12.57 mmol, 1 eq)를 DMSO (5 mL)에 용해한 용액을 점적하여 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 가수분해하였다. 수상을 에테르로 추출하였다. 유기상을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 71-e (3.16 g, 60.3%)를 수득하였다. m/z (ES+), [M+H]+ =418; HPLC tR=0.994 min. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.34 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 25.8 Hz, 1H), 2.51 - 2.37 (m, 4H), 1.83 (ddd, J = 8.4, 5.3, 4.2 Hz, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 4H), 1.54 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 10H), 1.27 - 1.15 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
중간체 71-f의 제조:
중간체 77-e (3.16 g, 7.58 mmol)를 TFA/DCM (5 mL/30 mL)에 용해하였다. 그 결과 얻은 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축하여 목적화합물 71-f (3.5 g, 미가공)를 수득하였다. 수득한 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+= 362; HPLC tR=0.807 min.
중간체 71-g의 제조:
중간체 77-f (3.5 g, 미가공)를 THF (30 mL)에 용해하고 BH3 THF (20 mL, 20 mmol)를 점적하여 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 종료 후 혼합물을 주의 깊게 1N HCl로 pH = 2가 될 때까지 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 농축하였다. 수상을 아세트산에틸(50 mLХ3)로 추출하였다. 유기상을 농축하여 목적화합물 71-g(7g, 미가공)를 수득하였다. 미가공생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ =348; HPLC tR=0.675 min. SFC (CHIRALPAK AS-3 3.0 Х 100 mm 3 um; 컬럼: 4-A-10%-50%-6.5 min-2 mL. l cm; MeOH : 20　mM NH3)에 따르면, 이성질체 2개의 비율은 (46.2:51.0)였다.
중간체 71-h의 제조:
LiOH (56 mg, 2.3 mmol, 10 eq)을 중간체 71-g (80 mg, 미가공)를 MeOH/H2O (10 mL/5 mL)에 용해한 용액에 첨가하였다. 그 결과 얻은 현탁액을 60°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 1M HCl로 산성화하였다. 반응혼합물을 아세트산에틸(50mL)로 희석하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 미가공생성물을 수득하였다. 미가공생성물을 플래쉬 C18 컬럼으로 정제하여 무색 오일의 형태로 중간체 71-h (44 mg, 57.3%)를 수득하였다. M/z (ES+), [M+H]+ = 334; HPLC tR = 0.634 min.
화합물 71의 조제:
3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 (49.68 mg, 0.264 mmol, 2　eq), PyBop (82.51 mg, 0.158 mmol, 1.2 eq), DIEA (51.23 mg, 0.396 mmol, 3 eq), 중간체 77-h (44 mg, 0.132 mmol, 1 eq)를 DMSO (2 mL)에 용해한 용액을 30°C에서 1시간 동안 교반하였다. 미가공생성물을 Prep-HPLC (XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 직경 19 mm, 길이 150 mm)로, 물 (0.01% FA 함유)과 아세토니트릴의 혼합물을 용리액으로 이용하여 극성을 감소시키면서 정제하였다. 목적화합물을 함유하는 유분을 증발시켜 건조하여 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(2-(히드록시메틸)시클로프로필)-2-메틸벤즈아미드 (9.9　mg, 16.2%)를 수득하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 468; HPLC tR = 0.739 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.02 (s, 1H), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.93 (d, J = 11.8　Hz, 2H), 3.62 - 3.44 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.09 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (d, J = 5.4 Hz, 6H), 1.71 (t, J = 29.3 Hz, 5H), 1.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 0.87 (dt, J = 14.0, 6.9 Hz, 5H). SFC (CHIRALPAK AS-3 3.0 Х 100 mm 3um; 컬럼: 4-A-10%-50%-6.5 min-2 mL. lcm; MeOH : 20mM NH3)에 따르면, 이성질체 2개의 비율은 (46.2:51.0)였다.
실시예 72: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(2-(모르폴리닐메틸)시클로프로필)벤즈아미드 (72)의 제조
Figure pct00134
중간체 72-a의 제조:
Dess-Martin 페리오디드 (3.18 g, 7.49 mmol, 2 eq)를 화합물 메틸 3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(2-(히드록시메틸)시클로프로필)-2-메틸벤조에이트 (1.3 g, 미가공)를 디클로로메탄 (60 mL)에 용해한 용액에 첨가하였다. 그 결과 얻은 현탁액을 0°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 실리카겔로 여과하고 DCM으로 세척하였다. 여과물을 Na2SO4로 건조하고 농축하여 목적 중간체 72-a (1.2 g)를 수득하였다. 미가공생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+=346; HPLC tR=0.716 min.
중간체 72-b의 제조:
모르폴린 (453 mg, 5.20 mmol, 1.5 eq)을 중간체 78-a (1.2　g, 미가공)를 메탄올 (32 mL)에 용해한 용액에 교반하면서 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, NaBH (OAc)3 (1.84 g, 8.67 mmol, 2.5 eq)를 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 pH = 8가 될 때까지 염기성화한 후 아세트산에틸로 추출하였다. 결합 유기상을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 농축하여 미가공생성물을 수득하였다. 미가공생성물을 Prep-HPLC (XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 직경 19 mm, 길이 150 mm)로, 물 (0.05% TFA 함유)과 아세토니트릴의 혼합물을 용리액으로 이용하여 극성을 감소시키면서 정제하였다. 목적화합물을 함유하는 유분을 증발시켜 건조하여 오일의 형태로 중간체 72-b를 수득하였다 (290 mg, 3단계에 20%). m/z (ES+), [M+H]+=417; HPLC tR=0.503 min.
중간체 72-c의 제조:
LiOH (167 mg, 6.97 mmol, 10 eq)를, 중간체 72-b (290 mg, 미가공)를 MeOH/H2O (10　mL/5 mL)에 용해한 용액에 첨가하였다. 그 결과 얻은 현탁액을 60°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 1M HCl로 산성화하였다. 반응혼합물을 아세트산에틸(50mL)로 희석하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 미가공생성물을 수득하였다. 미가공생성물을 플래쉬 컬럼 C18로 정제하여 무색 오일의 형태로 중간체 72-c (84 mg, 30%)를 수득하였다. M/z (ES+), [M+H]+ = 403; HPLC tR = 0.488 min.
화합물 72의 조제:
3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 (78.57 mg, 0.42 mmol, 2　eq), PyBop (130.49 mg, 0.25 mmol, 1.2 eq), DIEA (81.02 mg, 0.63 mmol, 3 eq), 중간체 72-c (84 mg, 0.21 mmol, 1 eq)를 DMSO (2 mL)에 용해한 용액을 30°C에서 1시간 동안 교반하였다. 미가공생성물을 Prep-HPLC (컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30 Х 150 mm 5 um n; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 동안 8% B~18% B; 254; 220 nm; Rt: 6.53 min)로 정제하였다. 목적화합물을 함유하는 유분을 증발시켜 건조하여 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(2-(모르폴리닐메틸)시클로프로필)벤즈아미드 (62.3 mg, 44%)를 수득하였다. M/z (ES+), [M+H]+ = 537; HPLC tR = 0.652 min.1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.40 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.16 - 6.09 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.12 - 3.93 (m, 4H), 3.78 (t, J = 12.6 Hz, 3H), 3.65 - 3.49 (m, 4H), 3.42 - 3.32 (m, 3H), 3.20 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 3H), 2.36 (d, J = 11.2 Hz, 6H), 2.24 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.12 (dt, J = 9.6, 5.0 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 51.8 Hz, 4H), 1.55 (s, 1H), 1.31 (dd, J = 9.4, 4.8 Hz, 1H), 1.19 (dt, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H), 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 73: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(2-(피페라진-1-일메틸)시클로프로필)벤즈아미드 (73)의 제조
Figure pct00135
표제화합물을 실시예 71 및 실시예 72와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ =536; HPLC tR = 1.141 min.1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.93 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.16 - 2.95 (m, 3H), 2.89 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.34 - 2.21 (m, 7H), 1.80 - 1.66 (m, 3H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.15 (s, 1H), 1.07 - 0.94 (m, 1H), 0.86 (q, J = 7.1 Hz, 4H).
실시예 74: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)시클로프로필)벤즈아미드 (74)의 제조
Figure pct00136
표제화합물을 실시예 71 및 실시예 72와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 550; HPLC tR = 0.981 min.1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 6.99 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.93 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.09 (q, J = 7.3 Hz, 3H), 2.81 - 2.45 (m, 7H), 2.39 (s, 4H), 2.30 (s, 4H), 2.25 (d, J= 5.4 Hz, 6H), 1.77 - 1.55 (m, 5H), 1.14 (s, 1H), 1.07 - 0.95 (m, 1H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 4H).
실시예 75: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(2-((cis-2,6-디메틸모르폴리닐)메틸)시클로프로필)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (75)의 제조
Figure pct00137
표제화합물을 실시예 71 및 실시예 72와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 565.6; HPLC tR = 1.742 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.50 - 7.41 (s, 1H), 7.21 - 7.10 (s, 1H), 6.19 - 6.12 (s, 1H), 4.50 - 4.45 (s, 2H), 4.07 - 3.96 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.79 - 3.60 (s, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 3.45 - 3.33 (d, J = 11.6 Hz, 5H), 3.22 - 3.13 (dd, J = 13.2, 7.7 Hz, 1H), 2.81 - 2.68 (td, J = 11.6, 5.8 Hz, 2H), 2.43 - 2.38 (s, 3H), 2.38 - 2.34 (s, 3H), 2.29 - 2.25 (m, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.94　- 1.69 (s, 3H), 1.65 - 1.55 (s, 1H), 1.37 - 1.29 (q, J = 6.5, 5.5 Hz, 1H), 1.29 - 1.18 (m, 6H), 1.05 - 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 76: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(2-((4-네오펜틸피페라진-1-일)메틸)시클로프로필)벤즈아미드 (76)의 제조
Figure pct00138
표제화합물을 실시예 71 및 실시예 72와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 606; HPLC tR = 0.750 min.1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.35 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.97 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.36 (s, 4H), 3.30 - 3.20 (m, 3H), 3.13 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 2.98 (s, 4H), 2.53 - 2.29 (m, 8H), 2.24 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.08 (dt, J = 9.5, 5.0 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 57.9 Hz, 4H), 1.51 (s, 1H), 1.27 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 1.16 (dt, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 0.95 (s, 10H), 0.92 (s, 2H).
실시예 77: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(2-(피페리딘-1-일메틸)시클로프로필)벤즈아미드 (77)의 제조
Figure pct00139
표제화합물을 실시예 71 및 실시예 72와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 535; HPLC tR = 0.712 min.1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.43 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.00 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 12.1 Hz, 4H), 3.40 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.38 (d, J = 12.8 Hz, 6H), 2.27 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.12 (s, 1H), 2.03 - 1.68 (m, 9H), 1.55 (s, 2H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 78: 화합물 5-(2-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)시클로프로필)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (78)의 제조
Figure pct00140
표제화합물을 실시예 71 및 실시예 72와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 571; HPLC tR =0.721 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.34 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.99 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.64 - 3.35 (m, 9H), 3.32 - 3.20 (m, 1H), 2.52 - 2.22 (m, 15H), 2.16 (s, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.56 (s, 1H), 1.32 (s, 1H), 1.21 (s, 1H), 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 79: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(2-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)시클로프로필)-2-메틸벤즈아미드 (79)의 제조
Figure pct00141
표제화합물을 실시예 71 및 실시예 72와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 553; HPLC tR = 1.029 min.1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.43 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.2-3.8(m, 2H), 3.8 - 3.49 (m, 5H), 3.45 -3.37 (m, 3H), 3.3-3.1(m, 3H), 2.5 -2.37 (m, 6H), 2.35 - 1.89 (m, 9H), 1.89 - 1.45 (m, 4H), 1.4 - 1.25(m, 1H), 1.23- 1.1 (m, 1H), 1.1 - 0.8 (m, 2H).
실시예 80: 화합물 메틸 4-((2-(3-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)시클로프로필)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (80)의 제조
Figure pct00142
표제화합물을 실시예 71 및 실시예 72와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 594; HPLC tR = 1.354 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.48 - 7.34 (s, 1H), 7.21 - 7.10 (s, 1H), 6.18 - 6.13 (s, 1H), 4.54 - 4.45 (s, 2H), 4.34 - 4.19 (s, 1H), 4.06 - 3.95 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.79 - 3.75 (s, 3H), 3.73 - 3.49 (s, 4H), 3.49 - 3.34 (s, 5H), 3.29 - 3.05 (dd, J = 13.3, 7.6 Hz, 3H), 2.43 - 2.39 (s, 3H), 2.38 - 2.32 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 2.29 - 2.23 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (s, 1H), 1.92 - 1.69 (s, 2H), 1.63 - 1.51 (s, 1H), 1.37 - 1.29 (s, 1H), 1.25 - 1.18 (s, 1H), 1.04 - 0.91 (s, 3H).
실시예 81: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(trans-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)시클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)시클로프로필)벤즈아미드 (81)의 제조
Figure pct00143
표제화합물을 실시예 71 및 실시예 72와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 635.5; HPLC tR = 0.708 min. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.13 - 7.01 (s, 1H), 6.95 - 6.86 (s, 1H), 6.20 - 6.14 (s, 1H), 4.51 - 4.44 (s, 2H), 3.75 - 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.66 - 3.55 (d, J = 26.7 Hz, 8H), 3.52 - 3.40 (s, 5H), 3.30 - 3.16 (m, 3H), 3.01 - 2.93 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (s, 3H), 2.44 - 2.39 (s, 3H), 2.38 - 2.32 (s, 3H), 2.29 - 2.24 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.49 (d, J = 142.3 Hz, 6H), 1.48 - 1.31 (d, J = 45.1 Hz, 2H), 1.26 - 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.15 - 1.08 (dt, J = 10.1, 5.4 Hz, 1H), 0.95 - 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 82: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(trans-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)시클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(2-(모르폴리닐메틸)시클로프로필)벤즈아미드 (82)의 제조
Figure pct00144
표제화합물을 실시예 71 및 실시예 72와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 622; HPLC tR = 1.308 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 6.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.69 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.51 (t, J = 5.7 Hz, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.65 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 2.57 (s, 5H), 2.42 - 2.19 (m, 13H), 1.96 (s, 2H), 1.74 (dt, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 1.65　(s, 2H), 1.45 (d, J = 11.8 Hz, 4H), 1.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.06 - 0.94 (m, 1H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 4H).
실시예 83: 화합물 2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(2-(피페라진-1-일메틸)시클로프로필)벤즈아미드 (83)의 제조
Figure pct00145
표제화합물을 실시예 71 및 실시예 72와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ =556; HPLC tR = 1.176 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.38 (s, 2H), 7.05 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.95 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.19 (dt, J = 22.2, 6.1 Hz, 7H), 2.81 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.67 (dt, J = 12.7, 6.6 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.74 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 1H), 1.00 - 0.84 (m, 3H).
실시예 84: 화합물 2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(2-(모르폴리닐메틸)시클로프로필)벤즈아미드 (84)의 제조
Figure pct00146
표제화합물을 실시예 71 및 실시예 72와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 557; HPLC tR = 0.949 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.95 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.35-3.40 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 2.91 (s, 5H), 2.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.90 (dt, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 4H), 1.31 (s, 1H), 1.19 - 1.08 (m, 1H), 1.02 (dt, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 85: 화합물 2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(2-(((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리닐)메틸)시클로프로필)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드 (85)의 제조
Figure pct00147
표제화합물을 실시예 71 및 실시예 72와 같은 방식으로 제조하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 585; HPLC tR = 0.803 min. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.95 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.32 - 3.10 (m, 3H), 2.89 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.63 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34 - 2.21 (m, 4H), 1.77 (dt, J = 18.1, 10.4 Hz, 7H), 1.01 (dt, J = 69.5, 6.8 Hz, 13H).
실시예 86: 화합물 3-((8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸-2-메틸-5-(trans-3-모르폴리노시클로부톡시)벤즈아미드 (86)의 제조
Figure pct00148
표제화합물을 실시예 4를 참조하여 제조하되 테트라히드로피란-4-온을 8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-온으로 대체하고 다음의 순서를 따랐다. 3-아미노메틸-4-메틸-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로리드 (188 mg, 1 mmol, 1.05 eq), EDC
Figure pct00149
HCl (225 mg, 1.2 mmol, 1.25 eq), HOBt*H2O (179 mg, 1.2 mmol, 1.25 eq), 3-((8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(에틸)아미노)-5-(trans-3-모르폴리노시클로부톡시)-2-메틸벤조산 (400 mg, 0.9 mmol, 1 eq)을 DMF (5mL)에 용해한 용액에 DIPEA (364 mg, 2.7 mmol, 3 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 종료 후, 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하고 디클로로메탄 (100 mL Х 2)으로 추출하였다. 유기상을 증발시켜 건조하고 미가공생성물을 실시예 1 및 실시예 2와 유사한 방식으로 정제하여 3-((8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸-2-메틸-5-(trans-3-모르폴리노시클로부톡시)벤즈아미드 (86)를 수득하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 579.25; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.10 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.49-4.41 (m, 4H), 4.10 (m, 3H), 3.96-3.82 (m, 3H), 3.73-3.56 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.88 (m, 3H), 2.56 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28-2.18 (m,7H), 2.06 (s, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.95 (t, J = 10.7 Hz, 3H).
실시예 87: 화합물 3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)시클로부톡시)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아미드 (87)의 제조
Figure pct00150
표제화합물을 실시예 45를 참조하여 제조하되 다음의 순서를 따랐다. 3-아미노메틸-4-메톡시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (168 mg, 1 mmol, 1.05 eq), EDC*HCl (225 mg, 1.2 mmol, 1.25 eq), HOBt*H2O (179 mg, 1.2 mmol, 1.25 eq), 3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)시클로부톡시)-2-메틸벤조산 (450 mg, 0.9 mmol, 1 eq)을 DMF (5 mL)에 용해한 용액에 DIPEA (364 mg, 2.7 mmol, 3 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 종료 후, 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하고 디클로로메탄 (100 mL Х 2)으로 추출하였다. 유기상을 증발시켜 건조하고 미가공생성물을 실시예 1 및 실시예 2와 유사한 방식으로 정제하여 3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)시클로부톡시)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아미드 (87)를 수득하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 631.34; HPLC tR = 7.226 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 7.84 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.78-4.66 (m, 1H), 4.21 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 3H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.78 (d, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12-2.07 (m, 5H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 4H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.40 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.80 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 88: 화합물 3-((8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(에틸)아미노)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아미드 (88)의 제조
Figure pct00151
표제화합물을 실시예 47를 참조하여 제조하되 다음의 순서를 따랐다. 3-아미노메틸-4-메톡시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (168 mg, 1 mmol, 1.05 eq), EDC*HCl (225 mg, 1.2 mmol, 1.25 eq), HOBt*H2O (179 mg, 1.2 mmol, 1.25 eq), 3-((8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(에틸)아미노)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)시클로부톡시)-2-메틸벤조산 (443 mg, 0.9 mmol, 1 eq)을 DMF (5 mL)에 용해한 용액에 DIPEA (364 mg, 2.7 mmol, 3 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 종료 후, 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하고 디클로로메탄 (100 mL Х 2)으로 추출하였다. 유기상을 증발시켜 건조하고 미가공생성물을 실시예 1 및 실시예 2와 유사한 방식으로 정제하여 3-((8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(에틸)아미노)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아미드 (88)를 수득하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 623.34; HPLC tR = 7.186 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 6.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.13 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.54 (dt, J = 13.7, 6.7 Hz, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 2.13 - 1.68 (m, 10H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.79 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 89: 화합물 2-클로로-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(4-메틸피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (89)의 제조
Figure pct00152
표제화합물을 실시예 1, 실시예 4를 참조하여 제조하되 다음의 순서를 따랐다. 3-아미노메틸-4-메톡시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (168 mg, 1　mmol, 1.05 eq), EDC*HCl (225 mg, 1.2 mmol, 1.25 eq), HOBt*H2O (179 mg, 1.2 mmol, 1.25　eq), 2-클로로-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(4-메틸피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤조산 (422 mg, 0.9 mmol, 1 eq) 을 DMF (5 mL)에 용해한 용액에 DIPEA (364 mg, 2.7 mmol, 3 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 종료 후, 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하고 디클로로메탄 (100 mL Х 2)으로 추출하였다. 유기상을 증발시켜 건조하고 미가공생성물을 실시예 1 및 실시예 2와 유사한 방식으로 정제하여 2-클로로-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(4-메틸피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드를 수득하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 601.19; HPLC tR = 6.986 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.97-3.90 (m, 5H), 3.38-3.21 (m, 4H), 3.15-3.10 (m, 2H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.92-2.89 (d, J = 11.2Hz, 2H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.85-1.79 (t, J = 12.4Hz, 2H), 1.75-1.68 (m, 6H), 1.41-1.18 (m, 3H), 0.96-0.95 (d, J = 6.4Hz, 3H), 0.91-0.88 (t, J = 6.4Hz, 3H)
실시예 90: 화합물 2-클로로-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-N-((4-메틸-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(4-메틸피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (90)의 제조
Figure pct00153
표제화합물을 실시예 1, 실시예 4를 참조하여 제조하되 다음의 순서를 따랐다. 3-아미노메틸-4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (206　mg, 1 mmol, 1.05 eq), EDC*HCl (225 mg, 1.2 mmol, 1.25 eq), HOBt*H2O (179 mg, 1.2　mmol, 1.25 eq), 2-클로로-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(4-메틸피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤조산 (422 mg, 0.9 mmol, 1 eq)을 DMF (5 mL)에 용해한 용액에 DIPEA (364 mg, 2.7 mmol, 3 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 종료 후, 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하고 디클로로메탄 (100 mL Х 2)으로 추출하였다. 유기상을 증발시켜 건조하고 미가공생성물을 실시예 1 및 실시예 2와 유사한 방식으로 정제하여 2-클로로-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-N-((4-메틸-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(4-메틸피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드를 수득하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 639.18; HPLC tR = 5.950 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.41（m, 1H）, 6.86(s, 1H), 6.67(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.46(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.25(m, 1H), 4.48(s, 2H), 3.86-3.81(m, 2H), 3.29-3.15(m, 3H), 3.09-3.02(m, 4H), 2.50-2.45(m, 4H), 2.34-2.28(m, 4H), 1.75-1.72(m, 2H), 1.67-1.59(m, 2H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.29-1.21(m, 5H), 0.92(d, J = 8Hz, 3H), 0.81(t, J = 7.2Hz, 3 H).
실시예 91: 화합물 3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (91)의 제조
Figure pct00154
표제화합물을 실시예 68을 참조하여 제조하되 다음의 순서를 따랐다. 3-아미노메틸-4-메톡시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (168 mg, 1 mmol, 1.05　eq), EDC*HCl (225 mg, 1.2 mmol, 1.25 eq), HOBt*H2O (179 mg, 1.2 mmol, 1.25 eq), 3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤조산 (422 mg, 0.9 mmol, 1 eq)을 DMF (5 mL)에 용해한 용액에 DIPEA (364 mg, 2.7 mmol, 3 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 종료 후, 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하고 디클로로메탄 (100 mL Х 2)으로 추출하였다. 유기상을 증발시켜 건조하고 미가공생성물 실시예 1 및 실시예 2과 유사한 방식으로 정제하여 3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드를 수득하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 601.42; HPLC t R = 8.253 min.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 7.83 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.72 - 4.57 (m, 1H), 4.19 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.05 - 2.88 (m, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 3H), 2.18 - 2.22 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.04 - 2.10 (m, 2H), 1.95 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 4H), 1.55 - 1.64 (m, 2H), 1.44 - 1.52(m, 4H), 1.38 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 0.79 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 92: 화합물 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (92)의 제조
Figure pct00155
표제화합물을 실시예 1을 참조하여 제조하되 시클로부탄올을 1,3-cis-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸-1-올로 대체하고 다음의 순서를 따랐다.
3-아미노메틸-4-메틸-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로리드 (1 g, 5.3 mmol, 1.05 eq), EDC*HCl (1.2 g, 6.6 mmol, 1.25 eq), HOBt*H2O (0.97 g, 6.6 mmol, 1.25 eq), 3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤조산 (2.1 g, 5.0 mmol, 1 eq)을 DMF (10 mL)에 용해한 용액에 DIPEA (1.9 g, 15.1 mmol, 3 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 종료 후, 혼합물에 물 (80 mL)을 첨가하고 필터케이크를 수득하였다. 필터케이크를 건조시켜 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (1.7 g, 흰색 고체)를 수득하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 551.40; HPLC tR = 6.901 min.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 8.02 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.85 (s,　1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.25 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.00-2.85 (m, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 10H), 2.10 (d, J = 8 Hz, 8H), 1.6-1.59 (m, 2H), 1.50(m, 6H), 1.38 (s, 2H), 0.78 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 93: 화합물 3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (93)의 제조
Figure pct00156
표제화합물을 실시예 92를 참조하여 제조하되 다음의 순서를 따랐다. 실온에서 3-아미노메틸-4-메톡시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.9 g, 5.3 mmol, 1.05 eq), EDC*HCl (1.2 g, 6.6 mmol, 1.25 eq), HOBt*H2 (0.97 g, 6.6 mmol, 1.25 eq), 3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤조산 (2.1 g, 5.0 mmol, 1 eq)을 DMF (10 mL)에 용해한 용액에 DIPEA (1.9 g, 15.1 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 반응 종료 후, 혼합물에 물 (80 mL)을 첨가하고 필터케이크를 수득하였다. 필터케이크를 건조시켜 3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (2.3 g, 흰색 고체)를 수득하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 567.50; HPLC tR = 6.400 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 7.86 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.71 - 4.68 (m, 1H), 4.24 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.96-3.83 (m, 5H), 3.25 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.04-2.85 (m, 3H), 2.34 - 2.21 (m, 9H), 2.14-2.10 (m, 6H), 1.65 (d, J = 12.0 Hz ,2H), 1.52-1.50(m, 6H), 1.42-1.41 (m, 2H), 0.78 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 94: 화합물 3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (94)의 제조
Figure pct00157
Figure pct00158
3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드(200 mg, 0.33 mmol, 1 eq)를 N-메틸-2-피롤리돈(10 mL)에 용해하고, 염화리튬(143 mg, 3.3 mmol, 10　eq) 및 p-톨루엔술폰산(634 mg, 3.3 mmol, 10 eq)을 실온에서 첨가하였다. 120°C에서 6시간 동안 교반한 다음, 반응 종료 후에 물 (100 mL)을 반응계에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL Х 3)으로 추출하였다. 유기상을 감압 하에서 농축하여 미가공생성물을 수득하고, 해당 미가공생성물을 고압역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 동결건조하여 3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드(40 mg, 20%, 흰색 고체)를 수득하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 587.34; HPLC tR = 3.789 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.68 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.22 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.39 -2.15 (m, 6H), 2.14(s, 3H), 2.1(s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.69 (m, 4H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 4H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.26 (s, 2H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 95: 화합물 3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4-히드록시메틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (95)의 제조
Figure pct00159
Figure pct00160
중간체 95-a의 제조
3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤조산 (100 mg, 0.22 mmol, 1 eq), 3-아미노메틸-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (100 mg, 0.35 mmol, 1.4 eq) (J. med. chem. 2016, 59, 1556-1564에 따라 제조), EDCI*HCl (59 mg, 0.31 mmol, 1.4 eq), HOBt*H2O (48 mg, 0.31 mmol, 1.4 eq)를 N,N-디메틸포름아미드 용액 (3　mL)에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (100 mg, 0.77 mmol, 3.5 eq)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응 종료 후 물 (30 mL)을 계에 첨가한 다음 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL Х 2)으로 추출하였다. 유기상을 감압 하에서 농축하여 미가공생성물 N-((4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (100 mg, 63%, 갈색 검)를 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 715.47
화합물 95의 제조
N-((4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (100 mg, 0.14 mmol, 1 eq)를 디클로로메탄 (3 mL)에 용해하고, 테트라히드로푸란 (0.5 mL)에 테트라부틸암모늄플루오리드를 용해한 용액 1 mol/L를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 용매를 농축하여 제거하였다. 그 결과 얻은 생성물을 고압역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 동결 건조하여 3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4-히드록시메틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드 (13.4 mg, 16%, 흰색 고체)를 수득하였다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 601.42; HPLC tR = 7.670 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.78 - 4.75 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 4H), 2.47 - 2.36 (m, 5H), 2.34 (s, 3H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 3H), 1.71- 1.63 (m, 4H), 1.58　- 1.51 (m, 2H), 1.33 (s, 2H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
생물활성에 관한 실험
실시예 96: EZH2 저해활성 시험
시험조건
EZH2 효소 착체: 25ng/uL
히스톤 H3 펩티드 기질: 4uM
SAM: 2uM
반응시간: 300분
절차
1. 본 명세서가 개시하는 각 화합물을 1Х HMT 완충액으로 희석하고 웰당 3uL씩 384웰 검정 플레이트로 옮겼다.
2. EZH2 효소 용액을 1Х HMT 완충액으로 제조하고 웰당 2uL씩 384웰 검정 플레이트로 옮겼다.
3. 상기의 검정 플레이트를 30분간 인큐베이션하였다.
4. SAM 및 히스톤 H3 펩티드 기질의 혼합용액을 2배 농도로 4Х HMT 완충액을 사용하여 제조하였다.
5. SAM 및 기질의 혼합용액 5uL를 검정 플레이트의 각 웰에 첨가하여 실온에서 반응시키고, 검정 플레이트를 플라스틱으로 밀봉하였다.
6. 5시간 동안 인큐베이션한 후, Tb-표지 항체 및 염료 표지수용체를 포함하는 TR-FRET 검출 완충액 10uL를 검정 플레이트의 각 웰에 첨가하였다.
7. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 검정 플레이트를 검출하였다.
8. 데이터를 Prizm 소프트웨어로 처리하였다.
실험 결과를 표 1에 기재하였다. A는 IC50 < 0.01uM를, B는 0.01uM < IC50 < 0.1uM를, C는 0.1uM < IC50 < 1uM를, D는 IC50 > 1uM를 의미한다.
화합물 EZH2 저해작용의 IC50(uM)
실시예 1 B
실시예 2 B
실시예 3 B
실시예 4 B
실시예 5 C
실시예 6 B
실시예 7 B
실시예 8 B
실시예 9 C
실시예 10 C
실시예 11 B
실시예 12 B
실시예 13 B
실시예 14 B
실시예 15 B
실시예 16 B
실시예 17 A
실시예 18 B
실시예 19 B
실시예 20 B
실시예 21 B
실시예 22 B
실시예 23 B
실시예 24 A
실시예 25 B
실시예 26 B
실시예 27 A
실시예 28 B
실시예 29 B
실시예 30 B
실시예 31 B
실시예 32 B
실시예 33 C
실시예 34 B
실시예 35 B
실시예 36 B
실시예 37 A
실시예 38 C
실시예 39 C
실시예 40 B
실시예 41 B
실시예 42 B
실시예 43 B
실시예 44 B
실시예 45 B
실시예 46 A
실시예 47 B
실시예 48 B
실시예 49 B
실시예 50 B
실시예 51 C
실시예 52 B
실시예 53 B
실시예 54 B
실시예 55 B
실시예 56 B
실시예 57 D
실시예 58 D
실시예 59 A
실시예 61 D
실시예 63 B
실시예 64 B
실시예 71 B
실시예 72 B
실시예 73 B
실시예 74 B
실시예 75 B
실시예 76 B
실시예 77 B
실시예 78 B
실시예 79 B
실시예 80 B
실시예 81 B
실시예 82 B
실시예 83 B
실시예 84 C
실시예 85 C
실시예 89 B
실시예 90 D
실시예 97: ELISA를 이용한 히스톤-H3의 메탈화 리신 검출
96웰 플레이트에서 배양한 부착세포 및 현탁세포를 먼저 화합물(4배 희석, 20uM~0.009 nM, 중복 웰 3개)로 7일간 처리하였다. 부착세포의 경우 배지를 폐기한 후 1배 농도의 저장성(hypotonic) 용해완충액(10mM Tris-HCl, pH 7.5, 홀트 프로테아제halt protease 억제제 및 PMSF를 최종 농도 1mM로 포함) 75uL를 첨가하였다. 플레이트를 -80°C에서 1시간 이상 또는 하룻밤 동안 동결하였다. 플레이트를 -80°C 환경에서 꺼낸 후 1배 농도의 저장성 용해 완충액(프로테아제 억제제 포함) 120uL(최종 부피 약 195uL)를 첨가하고, 플레이트를 실온에서 해동한 후 2분 동안 흔들어 혼합하였다. 2.5M NaCl을 8uL(최종용적 약 203uL)씩 각 웰에 최종 NaCl 농도가 100 mM이 되도록 첨가한 다음 플레이트를 추가로 2분 동안 흔들어 혼합하였다.
현탁 세포(배지의 최종 용적은 100uL/웰)의 경우, 5배 저장성 용해완충액(50mM Tris-HCl, pH 7.5, 홀트 프로테아제 저해제 및 PMSF를 최종농도 1mM로 포함) 25uL를 첨가했다. 플레이트를 -80°C에서 1시간 이상 또는 하룻밤 동안 동결하였다. 플레이트가 -80°C 환경에서 꺼낸 후, 0.625M NaCl을 20uL씩 각 웰에 최종 NaCl 농도가 약 100mM이 되도록 첨가한 다음 혼합물을 잘 혼합하였다.
샘플 75uL 또는 100uL(중복 웰 있음)을 96웰 ELISA 플레이트(ThermoFisher Scientific사, Immulon 4HBX 3885) 2개에 첨가하고 플레이트를 총단백 용해물로 코팅한 후 4°C에서 하룻밤 동안 인큐베이션하였다. 용해물 50uL는 필요한 경우 단백질 정량을 위해 그대로 두었다. 플레이트를 잘 밀봉하였다. 플레이트를 웰당 300uL의 1Х PBST(0.05% Tween 20을 함유하는 PBS)로 2회 세척하였다. 각 웰을 희석액(PBS + 2% BSA + 0.05% Tween 20) 300uL로 차단하고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 다음 1Х PBST로 2회 세척하였다. 1차 항체를 1% BSA + 0.05% Tween 20을 포함하는 희석용액으로 희석하였다. 항H3K27Me3 항체(CST; 9733; 50% 글리세롤 스톡, 1:1,000) 또는 항히스톤 총 히스톤-3 항체(Abcam; ab1791; 50% 글리세롤 스톡, 1:10,000) 75~100uL를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 90분 동안, 또는 4°C에서 하룻밤 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 1Х PBST로 3회 세척하였다. 항Rb-IgG-HRP 2차 항체(Cell Signaling Technology, 7074) 75~100uL를 각 웰에 첨가하였다. 구체적으로는, 항H3K 27Me3 플레이트에는 1:2000로 희석된 2차 항체를, 항히스톤 총 히스톤-3 플레이트에는 1:6000으로 희석한 2차 항체를 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 항히스톤-3 항체로 검정한 플레이트를 사용하여 항H3K 27me3로 검정한 해당 플레이트의 데이터를 정규화하였다. 플레이트는 1차 또는 2차 항체 인큐베이션 후 1Х PBST로 최소 3회 세척해야 한다. 각 웰에 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 기질(CST 또는 ThermoFisher Scientific; TMBS) 75~100uL를 첨가하여 분석한 후 빛이 들지 않는 곳에서 37°C로 30분 동안 인큐베이션하였다. 각 웰에 0.5M H2SO4를 100uL씩 첨가하여 반응을 정지시켰다. 흡광도는 450nm이었다. Graph Pad 프로그램으로 곡선피팅을 실시하였다.
실험 결과를 표 2에 기재하였다. A는 IC50 < 0.05uM를, B는 0.05uM < IC50 < 0.5uM를, C는 0.5uM < IC50 < 1uM를, D는 IC50 > 1uM를, ND는 '검출되지 않음'을 의미한다.
화합물 세포 메틸화 작용의 IC50(uM)
WSU-DLCL2 Pfeiffer
실시예 1 B A
실시예 2 C B
실시예 3 B A
실시예 4 B A
실시예 6 B A
실시예 7 B A
실시예 8 D B
실시예 9 C C
실시예 10 D C
실시예 11 B B
실시예 12 D B
실시예 13 B A
실시예 16 B A
실시예 17 B A
실시예 18 B A
실시예 19 B A
실시예 20 B A
실시예 21 B A
실시예 22 B A
실시예 23 D A
실시예 24 B A
실시예 25 A A
실시예 26 B A
실시예 27 A A
실시예 28 A A
실시예 29 B A
실시예 30 B A
실시예 31 A A
실시예 33 ND B
실시예 34 C A
실시예 35 D B
실시예 36 B A
실시예 37 B A
실시예 38 D C
실시예 39 D C
실시예 45 B B
실시예 46 B C
실시예 47 B B
실시예 48 B D
실시예 49 B D
실시예 51 D D
실시예 52 C ND
실시예 53 B C
실시예 55 B ND
실시예 56 B B
실시예 57 D D
실시예 58 D D
실시예 59 A B
실시예 14 B A
실시예 15 B A
실시예 71 B A
실시예 72 B A
실시예 73 B B
실시예 74 B A
실시예 75 D A
실시예 76 B A
실시예 77 B A
실시예 78 B A
실시예 79 B A
실시예 80 A ND
실시예 82 B ND
실시예 83 D ND
실시예 85 C ND
실시예 98: EZH2(Y641F) 및 EZH2(Y641N) 저해활성 시험
절차
각자 상이한 농도의 화합물을 100% DMSO에 용해한 후 시험 플레이트로 옮겼다. DMSO의 최종농도는 1%였다. 효소용액과 기질 SAM 용액을 1배 농도의 반응완충액(최적화 Tris 완충액)으로 제조하였다. 효소용액 5uL를 시험 플레이트에 첨가하고, 반응완충액만을 5uL 첨가한 웰을 음성 대조군 웰로 설정하였다. 실온에서 15분 동안 인큐베이션한 후, 플레이트에 웰당 기질용액 5uL를 첨가하여 반응을 개시하고 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 수용체 용액 5uL를 첨가하고 플레이트를 60분 동안 빛이 들지 않는 곳에 두고 실온에서 인큐베이션하였다. 도너 용액 10uL를 첨가하고 플레이트를 30분 동안 실온에서 빛이 들지 않는 곳에 두고 실온에서 인큐베이션하였다. 종말점 값을 Envision으로 리딩하여 IC50값을 계산하였다.
데이터 산출
데이터를 GraphPad Prism 5 소프트웨어로 피팅하고 저해율을 방정식 (1)로 산출하였다.
Inh% = (Max - Signal) / (Max - Min) Х 100 (1)
IC50값은 방정식 (2)로 산출하였다.
Y = Bottom + (Top - Bottom) / (1 + 10^((LogIC50 - X) Х Hill Slope))
Y: 저해율; X: 화합물 농도
결과를 하기의 표에 기재하였다.
화합물의 IC50(uM) EZH2(Y641N) EZH2(Y641F)
EPZ194 0.0034 0.002
EPZ195 0.0037 0.0049
EPZ349 < 0.0005 < 0.0005
실시예 45 0.0052 0.003
실시예 68 0.001 0.0011
실시예 87 0.0026 0.0055
실시예 88 0.002 0.0033
실시예 91 0.0006 0.0007
실시예 92 < 0.00051 < 0.00051
실시예 93 < 0.00051 < 0.00051
실시예 94 0.1 0.123
실시예 95 0.0031 0.014
주: 대조화합물 EPZ194, EPZ195, EPZ349는 각각 WO2012142513A1의 194번, 195번, 349번 화합물에 해당한다.
실시예 99: EZH2(wt) 저해활성 시험
순서
각자 상이한 농도의 화합물을 100% DMSO에 용해한 후 시험 플레이트로 옮겼다. DMSO의 최종농도는 1%였다. 효소용액과, 펩티드 및 [3H]-SAM의 혼합용액을 1배 농도의 반응완충액으로 제조하였다. 효소용액 10uL를 시험 플레이트에 첨가하고, 반응완충액만을 10uL 첨가한 웰을 음성 대조군 웰로 설정하였다. 실온에서 15분 동안 인큐베이션한 후, 플레이트의 각 웰에 펩티드 및 [3H]-SAM의 혼합용액 10uL를 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응은 실온에서 60분 동안 지속되었다. 예냉한 SAM을 1배 농도의 반응완충액에 첨가하여 정지완충액을 제조하였다. 각 웰에 정지완충액 10uL를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 용액 25uL를 반응 플레이트에서 Flashplate로 옮기고 실온에서 1시간 이상 인큐베이션하였다. Flashplate를 dH2O + 0.1% Tween-20으로 3회 세척하였다. 플레이트를 Microbeta로 리딩하였다.
데이터 산출
데이터를 GraphPad Prism 5 소프트웨어로 피팅하고 저해율을 방정식 (1)로 산출하였다.
Inh% = (Max - Signal) / (Max - Min) Х 100 (1)
IC50값은 방정식 (2)로 산출하였다.
Y = Bottom + (Top - Bottom)/(1 + 10^((Log IC50 - X) Х Hill Slope))
Y: 저해율; X: 화합물 농도
각 화합물의 IC50값을 하기 표에 기재하였다.
화합물의 IC50(uM) EZH2(wt)
EPZ194 0.0013
EPZ195 0.0019
EPZ349 < 0.0005
실시예 45 0.0023
실시예 68 0.0006
실시예 87 0.0012
실시예 88 0.0011
실시예 91 0.0007
실시예 92 0.00052
실시예 93 < 0.00051
실시예 94 0.145
실시예 95 0.021
주: 대조화합물 EPZ194, EPZ195, EPZ349는 각각 WO2012142513A1의 194번, 195번, 349번 화합물에 해당한다.
결과에 따르면 본 명세서가 개시하는 화합물은 대조화합물과 유사한 활성을 보인다.
실시예 100: 세포증식 실험
WSU-DLCL2 세포증식 실험
WSU-DLCL2 세포를 96웰 플레이트에 플레이팅하고 세포(1Х105개/mL의 밀도) 100uL와 3배 농도의 화합물 스톡용액 50uL를 각 웰에 첨가하였다. 최종용적은 150uL/웰이었다. 배양 6일 후, 7일째에 웰 플레이트의 세포를 피펫팅하여 잘 혼합하고, 세포현탁액 50uL를 피펫팅하여 Calcein-AM로 세포생존율을 시험하였다. 세포현탁액 50uL를 폴리-D-리신으로 코팅한 96웰 플레이트에 첨가한 다음, Calcein-AM 2uM를 함유하는 HBSS 50uL를 첨가하여 Calcein-AM의 최종농도를 1uM로 맞추었다. 실온에서 10분 동안 인큐베이션한 후 세포를 신속하게 원심 분리하여 플레이트 바닥에 침전시켰다. 세포를 인큐베이터에서 추가로 40분 동안 배양한 후 Acumen으로 플레이트를 리딩하였다.
나머지 세포를 희석하여 96웰 플레이트에 플레이팅하고 세포 100uL와 3배 농도의 화합물 50uL를 각 웰에 첨가하여 14일째까지 추가로 배양한 후, 세포생존율을 상술한 바와 같이 검출하였다. IC50값을 산출하였다.
Pfeiffer 세포증식
Pfeiffer 세포 플레이팅
세포 90uL를 96웰 플레이트의 각 웰에 12000개/ 웰로 첨가하고 무세포 배양배지를 블랭크 대조군 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37°C, CO2 5%, 상대습도 100%의 인큐베이터에서 하룻밤 동안 인큐베이션하였다. DMSO를 사용해 화합물을 최고 농도에서 최저 농도 구배로 희석하여 400배 및 10배 농도의 스톡용액을 제조하였다. 10Х 화합물 작업 용액 10μL를 세포배양 플레이트에 첨가하고, 화합물의 총 농도를 10μM의 9개 농도 지점에서 검출하고 3배로 연속해서 희석하였다. DMSO 세포 배양배지 혼합물 용액 10μL를 용매대조군 웰과 블랭크 대조군 웰에 첨가하였다. DMSO의 최종농도는 0.25%였다. 플레이트를 다시 인큐베이터에 넣고 7일간 추가로 배양하였다.
세포 플레이팅 및 화합물 재처리
7일 동안 배양한 세포 배양 플레이트를 인큐베이터에서 꺼내고 96웰 플레이트에 부유세포를 여러 차례 피펫팅하여 잘 혼합하였다. 신선한 세포 배양 배지 74uL를 새 96웰 플레이트에 첨가하고, 세포현탁액 16uL를 새 96 웰 플레이트에 피펫팅하여 세포와 함께 잘 혼합해 총 용적이 90uL가 되도록 하였다. 새 96웰 플레이트의 세포를 화합물로 처리하였다. 새 96웰 플레이트를 7일 동안 배양기에 다시 넣은 후에 세포생존율을 직접 검출하였다.
세포생존율 검출
세포생존율 검출을 위해 세포배양 플레이트에서 세포현탁액 84uL를 채취했다.
CellTiter-Glo 발광법을 이용한 세포생존율 검출
CellTiter-Glo 완충액 및 기질을 해동하고 실온으로 균형을 잡았다. CellTiter-Glo 완충액을 CellTiter-Glo 기질이 담긴 병에 첨가해 기질을 용해시켜 CellTiter-Glo 작업용액을 제조하였다. 기질을 완전히 용해하기 위해 병을 느리게 빙빙 돌렸다. 세포 배양 플레이트를 꺼내 30분 동안 실온으로 균형을 잡았다. CellTiter-Glo 작업용액 50μL를 각 웰에 첨가하였다. 세포 플레이트를 알루미늄 호일로 포장에 빛을 차단하였다. 플레이트를 궤도형 셰이커로 2분간 흔들어 세포 용해를 유도했다. 플레이트를 10분간 실온에 재치하여 발광 신호를 안정화시켰다. 발광 신호를 2104 EnVision 플레이트 리더에서 검출하였다.
데이터 분석
검출 대상 화합물의 저해율(IR)을 다음의 식으로 산출하였다: IR (%) = (1 - (RLU 화합물 - RLU 블랭크 대조군) / (RLU 용매대조군 - RLU 블랭크)) Х 100%. 상이한 농도에서 화합물의 저해율을 Excel에서 계산한 다음 저해곡선을 플로팅하고 GraphPad Prism 소프트웨어로 IC50의 최소(%), 최대(%), 절대값을 포함하는 관련 매개 변수를 산출하였다.
WSU-DLCL2 및 Pfeiffer 세포증식의 결과를 하기의 표에 기재하였다.
IC50(uM) EPZ194 EPZ195 EPZ349 실시예 45 실시예 68 실시예 87 실시예 91
WSU-DLCL2 7일째 0.106 1.432 0.563 0.091 0.049 0.040 0.024
14일째 0.023 0.281 0.110 0.018 0.012 0.009 0.006
Pfeiffer 7일째 0.062 0.385 0.104 0.069 0.013 0.020 0.006
14일째 0.0110 0.127 0.033 0.0097 0.0046 0.0043 0.002
주: 화합물 EPZ194, EPZ195, EPZ349는 각각 WO2012142513A1의 194번, 195번, 349번 화합물에 해당한다.
결과에 따르면 실시예 화합물 45, 68, 87, 91은 대조 화합물 EPZ194, EPZ915, EPZ349와 비교했을 때 WSU-DLCL2 및 Pfeiffer 세포의 증식 저해에서 거의 동일하거나 더 강한 활성을 보였다.
실시예 101: 체내 약물동태 특성
ICR 마우스 수컷을 각 실험군당 3마리씩 나눈 다음 각각 단회 정맥주사 및 단회 위내 투여를 실시하였다. 화합물을 10% DMSO/90%(20% Captisol)를 이용해 적절한 농도로 제형화하고 5mg/kg을 정맥내에 투여하였다. 화합물을 0.5% CMC-Na/0.1% Tween 80(pH = 3~4)을 이용해 적절한 농도로 제형화하고 250mg/kg을 위내에 투여하였다. 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간째에 EDTA-K2 항응고제를 첨가하였다. 혈장 중의 화합물 농도를 LC-MS/MS법에 의해 정량적으로 검출하였다. 각 화합물의 약물동태 매개변수를 Phoenix WinNonlin 7.0으로 산출하였다. 결과를 하기의 표에 기재하였다.
화합물 EPZ194 EPZ195 EPZ349 실시예 45 실시예 68 실시예 87 실시예 91 실시예 4
CL (mL/min/lg) 59.5
Figure pct00161
19.1		 36.5
Figure pct00162
6.21		 149
Figure pct00163
57.0		 37.0
Figure pct00164
8.82		 27.1
Figure pct00165
5.94		 31.0
Figure pct00166
2.82		 66.9
Figure pct00167
3.70		 60.6
Figure pct00168
19.36
T1/2 (h) 2.13
Figure pct00169
1.02		 5.12
Figure pct00170
0.89		 2.19
Figure pct00171
1.32		 7.44
Figure pct00172
2.75		 10.43
Figure pct00173
8.53		 5.77
Figure pct00174
1.51		 7.72
Figure pct00175
3.14		 3.13
Figure pct00176
3.10
Tmax (h) 0.83
Figure pct00177
0.29		 1.42
Figure pct00178
1.01		 0.83
Figure pct00179
0.29		 1.00
Figure pct00180
0.00		 1.33
Figure pct00181
0.58		 0.83
Figure pct00182
0.29		 1.67
Figure pct00183
0.58		 0.33
Figure pct00184
0.14
Cmax (ng/mL) 4059
Figure pct00185
1830		 945
Figure pct00186
283		 1485
Figure pct00187
860		 10500
Figure pct00188
436		 9251
Figure pct00189
181		 10583
Figure pct00190
4149		 9347
Figure pct00191
1902		 16519
Figure pct00192
4626
AUC0-Δhr/mL) 7476
Figure pct00193
1311		 3071
Figure pct00194
486		 3918
Figure pct00195
1710		 50942
Figure pct00196
11536		 89464
Figure pct00197
30471		 47831
Figure pct00198
15505		 51594
Figure pct00199
19632		 18778
Figure pct00200
487
F (%) 9.91% 2.64% 12.8% 43.5% 56.5% 35.4% 82.3% 25.1%
화합물 실시예 86 실시예 47 실시예 59 실시예 88 실시예 66 실시예 92 실시예 93
CL (mL/min/lg) 65.5
Figure pct00201
1.60		 103
Figure pct00202
11.9		 59.1
Figure pct00203
6.95		 60.4
Figure pct00204
0.15		 53.5
Figure pct00205
13.44		 80.84
Figure pct00206
5.78		 45.17
Figure pct00207
4.21
T1/2 (h) 4.19
Figure pct00208
3.07		 3.10
Figure pct00209
1.04		 6.20
Figure pct00210
3.83		 2.26
Figure pct00211
0.87		 5.05
Figure pct00212
0.75		 2.03
Figure pct00213
1.14		 1.30
Figure pct00214
0.64
Tmax (h) 0.25
Figure pct00215
0.00		 0.67
Figure pct00216
0.29		 0.80
Figure pct00217
0.27		 0.50
Figure pct00218
0.00		 0.42
Figure pct00219
0.14		 0.58
Figure pct00220
0.38		 0.33
Figure pct00221
0.14
Cmax (ng/mL) 21000
Figure pct00222
8043		 19600
Figure pct00223
8052		 16596
Figure pct00224
1881.6		 10153
Figure pct00225
1450		 16733
Figure pct00226
4969		 9443
Figure pct00227
1002		 10727
Figure pct00228
4116
AUC0-Δhr/mL) 18780
Figure pct00229
4557		 48005
Figure pct00230
19798		 43042
Figure pct00231
5182.5		 23039
Figure pct00232
4543		 31164
Figure pct00233
12897		 25151
Figure pct00234
4535		 21459
Figure pct00235
2108
F (%) 29.5% 118.1% 60.5% 33.4% 38.3% 48.6% 23.1%
주: 화합물 EPZ194, EPZ195, EPZ349는 각각 WO2012142513A1의 194번, 195번, 349번 화합물에 해당한다.결과에 따르면 실시예 화합물 45, 68, 87, 91, 4, 86, 47, 59, 88, 66은 대조화합물 EPZ194, EPZ195, EPZ349에 비하여 약물동태 특성이 유의하게 개선되었으며 Cmax 및 노출이 유의하게 증가하였다.
실시예 102: 인간 B 림프구 Pfeiffer의 피하이종이식종양 모델에서의 화합물의 체내 효능
실험방법
세포배양
인간 B 림프구 세포주 Pfeiffer를 37°C, CO2 5%의 인큐베이터에서 10% 소 태아 혈청, 페니실린 100U/mL, 스트렙토마이신 100μg/mL을 포함하는 RPMI-1640 배지를 이용해 단층 방식으로 시험관 내에서 배양하였다. 종래의 배지 회복(refreshment) 및 계대배양을 주 2회 실시하고, 대수성장기의 세포를 채취하여 계수 후 종양 접종에 사용하였다.
실험동물
체중 18~22g의 6주령~8주령 SCID Beige 마우스 암컷을 실험에 이용하였다. 7일간의 적응기간 후 실험을 개시하였다.
종양 세포 접종
각 마우스의 목 오른쪽에 용적 0.2mL 10 Х 106 Pfeiffer 세포를 피하주사로 접종하였다. 세포를 PBS 및 마트리겔(용적비 1:1)으로 현탁시켰다. 평균 종양 용적이 130mm3이 되자, 마우스를 각 실험군에 8마리씩 배분하였다. 투여량은 10uL/g이었고, 특별한 표지가 없는 경우 용량은 100mg/kg로 설정하였다(경구투여, QD, 21일 연속 투여).
종양 측정 및 실험 지표
실험동물의 체중을 1주에 2회 측정하고 각 실험군의 사망률과 부작용을 실험군의 동물 수에 기반하여 기록하였다.
실험 지표로서 종양 성장의 저해, 지연, 또는 완치 여부를 조사하였다. 종양 직경은 버니어 캘리퍼스를 사용하여 매주 2회 측정하였다. 종양의 용적은 V = 0.5 a Х b2의 식으로 산출하였다. 여기서 a와 b는 각각 종양의 긴 지름과 짧은 지름을 나타낸다. 화합물의 종양성장 저해율(TGI)을 T/C(%)로 평가하였다. 백분율 값(%)으로 나타낸 T/C는 종양성장 저해 정도를 반영하는 지표로, T와 C는 각각 특정일의 투여군과 대조군의 평균 종양 용적을 나타낸다.
종양성장 저해율을 TGI (%) = (1 - (Ti - T0) / (Vi - V0)) Х 100의 식으로 산출하였다. Ti는 특정일의 특정 투여군의 평균 종양 용적, T0는 투여 시작 시 투여군의 평균 종양 용적, Vi는 특정일의 용매대조군의 평균 종양 용적(Ti와 같은 날), V0은 투여 시작 시 용매대조군의 평균 종양 용적을 가리킨다.
통계분석
각 실험군에서의 각 시점당 상대 종양 용적을 통계적으로 분석하고 데이터를 기반으로 실험군의 차이를 평가하였다. 해당 실험에 사용한 통계방법은 일원 분산분석법(ANOVA)이었다.
실험 결과
사망률, 이환율, 체중 변화
실험 동물의 체중은 약물의 독성을 간접적으로 측정하기 위한 기준 지표로 사용되었다. 상대 체중 변화를 도 1a 및 도 1b에, 종양 성장 곡선을 도 2a 및 도 2b에 나타낸다.
항종양 효능 평가 지수 산출 TGI
Pfeiffer 세포의 피하이종이식종양 모델에 대한 시험물질의 항종양 효능 평가(투여 21일 후의 종양용적을 기준으로 하여 산출)
실험군 TGIb p값c
(%)
용매대조군 -- --
EPZ349 22.39 --
EPZ194 4.27 --
EPZ195 9.66 --
실시예 68a 94.28 ***
실시예 45 66.20 ***
실시예 87 42.84 ***
실시예 91a 89.39 ***
실시예 88 32.83 --
실시예 63 53.67 ***
주:
a) 투여용량은 50mg/kg이었다.
B) 종양성장 저해율은 T/C 및 TGI로 나타내었다(TGI (%) = (1 - (Ti - T0) / (Vi - V0)) Х 100).
c) p값은 상대 종양 용적을 기반으로 산출하고 일원 분산분석법으로 테스트하였다.
주: 화합물 EPZ194, EPZ195, EPZ349는 각각 WO2012142513A1의 194번, 195번, 349번 화합물에 해당한다.
결과 및 토론
투여 개시 후 21일 동안 동물의 평균 체중 감소율은 5% 미만으로 건강 상태가 양호했다. 도중에 투여를 중지한 경우는 없었으며 전반적으로 양호한 내약성을 보였다. 용매대조군에서 종양보유 마우스의 종양 용적은 > 2000mm3였다. 실시예 68, 실시예 45, 실시예 91의 시험약물 투여군은 모두 TGI가 60%를 넘어 용매대조군에 비해 유의한 종양 저해 효과를 보였다. TGI가 30% 이상을 기록한 실시예 87, 실시예 88, 실시예 63 투여군에서도 일정한 종양성장 저해의 경향을 보였다. 그러나 대조화합물 EPZ349, EPZ194, EPZ195 투여군은 모두 TGI가 25% 미만으로 유의한 종양성장 저해 억제 효과를 보이지 않았다. 이상의 결과에서 실시예 68, 실시예 45, 실시예 91, 실시예 87의 체내 종양성장 저해 효과가 대조화합물에 비하여 유의하게 뛰어나다는 사실을 알 수 있다.
본문에 언급된 모든 참조문헌은 원용된 것이다. 이상과 같이 본 발명의 구체적인 예를 설명하였으나, 당업자는 하기의 청구항이 정의하는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 한도 내에서 실시예를 다양하게 변경, 대체, 개조할 수 있다는 점을 이해할 것이다.

Claims (26)

  1. 식 (I)의 화합물:
    Figure pct00236
    (I),
    또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    X 및 Y는 공유결합, -CH2-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR9-로부터 각각 독립적으로 선택되고, R9는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;
    R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴은, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-, 할로겐, -CN, -OH, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고, R1' 및 R1"은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -SH, NH2로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋으며;
    R2, R3, R10은 H, 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 할로겐, -CN으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 C3-C6 시클로알킬이며, C3-C6 시클로알킬은 -Q-T로 치환되어도 좋고, Q는 공유결합, -CH2-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR9'-로부터 선택되며, R9'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로부터 선택되고, T는 H, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
    R5는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 및
    R6, R7, R8은 H, 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2는 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋은, 화합물.
  2. 제 1항에 있어서,
    X은 -O- 및 NR9으로부터 선택되고, R9은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;
    Y는 공유결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-로부터 선택되고;
    R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴은, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-, 할로겐, -CN, -OH, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고, R1' 및 R1"은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -SH, NH2로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋으며;
    R2, R3, R10은 H, 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 할로겐, -CN으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 C3-C6 시클로알킬이며, C3-C6 시클로알킬은 -Q-T로 치환되어도 좋고, Q는 공유결합, -CH2-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR9'-로부터 선택되며, R9'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로부터 선택되고, T는 H, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
    R5는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 및
    R6, R7, R8은 H, 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2는 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋은, 화합물.
  3. 제 2항에 있어서,
    X는 -O- 및 NR9으로부터 선택되고, R9은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
    Y는 공유결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-로부터 선택되고;
    R1은 C3-C12 시클로알킬 및 3~12원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 상기한 C3-C12 시클로알킬 및 3~12원 헤테로시클릴은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-, 할로겐, -CN, -OH, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고, R1' 및 R1"은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -SH, NH2로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
    R2, R3, R10은 H, 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 할로겐, -CN으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 C3-C6 시클로알킬이며, C3-C6 시클로알킬은 -Q-T로 치환되어도 좋고, Q는 공유결합, -CH2-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR9'-로부터 선택되며, R9'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로부터 선택되고, T는 H, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
    R5는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 및
    R6, R7, R8은 H, 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2는 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋은, 화합물.
  4. 제 3항에 있어서,
    X는 -O- 및 NR9으로부터 선택되고, R9은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
    Y는 공유결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-로부터 선택되고;
    R1은 C3-C6 시클로알킬 및 3~12원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 상기한 C3-C6 시클로알킬 또는 3~12원 헤테로시클릴은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-, 할로겐, -CN, -OH, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고, R1' 및 R1"은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -SH, NH2로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
    R2는 H, C1-C6 알킬, 할로겐으로부터 선택되고;
    R3 및 R10은 H이고;
    R4는 C3-C6 시클로알킬이며, C3-C6 시클로알킬은 -Q-T로 치환되어도 좋고, Q는 공유결합, -CH2-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR9'-로부터 선택되며, R9'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로부터 선택되고, T는 H, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
    R5는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R6 및 R8은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -OH로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬은 -OH로 치환되어도 좋으며; 및
    R7은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제 4항에 있어서,
    X는 -O- 및 NR9으로부터 선택되고, R9은 에틸이며;
    Y는 공유결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-로부터 선택되고;
    R1은 C5-C6 시클로알킬 및 5~8원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 상기한 C5-C6 시클로알킬 또는 5~8원 헤테로시클릴은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-, 할로겐, -CN, -OH, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고, R1' 및 R1"은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -SH, NH2로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
    R2는 H, C1-C6 알킬, 할로겐으로부터 선택되고;
    R3 및 R10은 H이고;
    R4는 C3-C6 시클로알킬이며, C3-C6 시클로알킬은 -Q-T로 치환되어도 좋고, Q는 공유결합, -CH2-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR9'-로부터 선택되며, R9'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로부터 선택되고, T는 H, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
    R5는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R6은 C1-C6 알킬이고;
    R7은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 및
    R8은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -OH로부터 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬은 -OH로 치환되어도 좋은, 화합물.
  6. 제 5항에 있어서,
    X는 -O- 및 NR9으로부터 선택되고, R9은 에틸이며;
    Y는 공유결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-로부터 선택되고;
    R1은 C5-C6 시클로알킬 및 5~8원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 상기한 C5-C6 시클로알킬 또는 5~8원 헤테로시클릴은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-, 할로겐, -CN, -OH, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고, R1' 및 R1"은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -SH, NH2로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
    R2는 H, C1-C6 알킬, 할로겐으로부터 선택되고;
    R3 및 R10은 H이고;
    R4는 시클로부틸이고, 상기한 시클로부틸은 -Q-T로 치환되어도 좋고, Q는 공유결합, -CH2-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR9'N으로부터 선택되고, R9'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로부터 선택되고, T는 H, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 3~12원 헤테로시클릴, 6~10원 아릴, 5~6원 헤테로아릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기에 치환되어도 좋고;
    R5는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R6은 C1-C6 알킬이고;
    R7은 H이며; 및
    R8은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -OH로부터 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬은 -OH로 치환되어도 좋은, 화합물.
  7. 제 6항에 있어서,
    X는 -O- 및 NR9으로부터 선택되고, R9은 에틸이며;
    Y는 -O-이고;
    R1은 C5-C6 시클로알킬 및 5~8원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 상기한 C5-C6 시클로알킬 또는 5~8원 헤테로시클릴은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-, 할로겐, -CN, -OH, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고, R1' 및 R1"은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -SH, NH2로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
    R2는 H, C1-C6 알킬, 할로겐으로부터 선택되고;
    R3 및 R10은 H이고;
    R4는 시클로부틸이고, 상기한 시클로부틸은 -Q-T로 치환되어도 좋고, Q는 공유결합 및 -CH2-로부터 선택되고, T는 3~12원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 상기한 3~12원 헤테로시클릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
    R5는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R6은 C1-C6 알킬이고;
    R7은 H이며; 및
    R8은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -OH로부터 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬은 -OH로 치환되어도 좋은, 화합물.
  8. 제 7항에 있어서,
    X는 -O- 및 NR9으로부터 선택되고, R9은 에틸이며;
    Y는 -O-이고;
    R1은 C5-C6 시클로알킬 및 5~8원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 상기한 C5-C6 시클로알킬 또는 5~8원 헤테로시클릴은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-, 할로겐, -CN, -OH, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고, R1' 및 R1"은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -SH, NH2로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
    R2는 H, C1-C6 알킬, 할로겐으로부터 선택되고;
    R3 및 R10은 H이고;
    R4는 시클로부틸이고, 상기한 시클로부틸은 -Q-T로 치환되어도 좋으며, Q는 공유결합 및 -CH2-로부터 선택되고, T는 5~8원 질소 함유 헤테로시클릴로부터 선택되고, 상기한 5~8원 질소 함유 헤테로시클릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
    R5는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R6은 C1-C6 알킬이고;
    R7은 H이며; 및
    R8은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -OH로부터 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬은 -OH로 치환되어도 좋은, 화합물.
  9. 제 8항에 있어서,
    R4는
    Figure pct00237
    이고, Q는 공유결합 및 -CH2-로부터 선택되고, T는 5~8원 질소 함유 헤테로시클릴로부터 선택되고, 상기한 5~8원 질소 함유 헤테로시클릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋은, 화합물.
  10. 제 9항에 있어서,
    R4는
    Figure pct00238
    이고, Q는 공유결합 및 -CH2-로부터 선택되고, T는 5~8원 질소 함유 헤테로시클릴로부터 선택되고, 상기한 5~8원 질소 함유 헤테로시클릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋은, 화합물.
  11. 제 9항에 있어서,
    R4는
    Figure pct00239
    이고, Q는 공유결합 및 -CH2-로부터 선택되고, T는 5~8원 질소 함유 헤테로시클릴로부터 선택되고, 상기한 5~8원 질소 함유 헤테로시클릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋은, 화합물.
  12. 제 9항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q는 공유결합 및 -CH2-로부터 선택되고, T는
    Figure pct00240
    이고, Rc 및 Rd는 이에 부착된 질소 원자와 함께 5~8원 질소 함유 헤테로시클릴을 형성하고, 상기한 5~8원 질소 함유 헤테로시클릴은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋은, 화합물.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
    T는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐로부터 선택되고, 상기한 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋은, 화합물.
  14. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 NR9이고, R9은 에틸이며;
    Y는 -O-이고;
    R1은 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피롤릴, 피페리디닐, 8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 선택되고, 상기한 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피롤릴, 피페리디닐, 8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고, R1' 및 R1"은 H 및 C1-C6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며, 상기한 C1-C6 알킬은 C1-C6 알콕시로 치환되어도 좋고;
    R2는 메틸, 플루오로, 클로로로부터 선택되고;
    R3 및 R10은 H이고;
    R4는
    Figure pct00241
    이고, Q는 공유결합 및 -CH2-로부터 선택되고, T는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐로부터 선택되고, 상기한 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
    R5는 H 및 메틸로부터 선택되고;
    R6는 메틸이고;
    R7은 H이며; 및
    R8은 메틸, 메톡시, -OH, -CH2OH로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제 14항에 있어서,
    X는 NR9이고, R9은 에틸이며;
    Y는 -O-이고;
    R1은 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피롤릴, 피페리디닐, 8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 선택되고, 상기한 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피롤릴, 피페리디닐, 8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고, R1' 및 R1"은 H 및 C1-C6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며, 상기한 C1-C6 알킬은 C1-C6 알콕시로 치환되어도 좋고;
    R2는 메틸, 플루오로, 클로로로부터 선택되고;
    R3 및 R10은 H이고;
    R4는
    Figure pct00242
    이고, Q는 공유결합 및 -CH2-로부터 선택되고, T는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐로부터 선택되고, 상기한 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
    R5는 H 및 메틸로부터 선택되고;
    R6는 메틸이고;
    R7은 H이며; 및
    R8은 메틸, 메톡시, -OH, -CH2OH로부터 선택되는, 화합물.
  16. 제 14항에 있어서,
    X는 NR9이고, R9은 에틸이며;
    Y는 -O-이고;
    R1은 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피롤릴, 피페리디닐, 8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 선택되고, 상기한 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피롤릴, 피페리디닐, 8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고, R1' 및 R1"은 H 및 C1-C6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며, 상기한 C1-C6 알킬은 C1-C6 알콕시로 치환되어도 좋고;
    R2는 메틸, 플루오로, 클로로로부터 선택되고;
    R3 및 R10은 H이고;
    R4는
    Figure pct00243
    이고, Q는 공유결합 및 -CH2-로부터 선택되고, T는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐로부터 선택되고, 상기한 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고;
    R5는 H 및 메틸로부터 선택되고;
    R6는 메틸이고;
    R7은 H이며; 및
    R8은 메틸, 메톡시, -OH, -CH2OH로부터 선택되는, 화합물.
  17. 제 14항 내지 제 16항 중 어느 한 항의 화합물에 있어서,
    R1은
    Figure pct00244
    ,
    Figure pct00245
    ,
    Figure pct00246
    ,
    Figure pct00247
    ,
    Figure pct00248
    ,
    Figure pct00249
    ,
    Figure pct00250
    로부터 선택되고, 상기한
    Figure pct00251
    ,
    Figure pct00252
    ,
    Figure pct00253
    ,
    Figure pct00254
    ,
    Figure pct00255
    ,
    Figure pct00256
    ,
    Figure pct00257
    은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, NR1'R1"로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋고, R1' 및 R1"은 H 및 C1-C6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기한 C1-C6 알킬은 C1-C6 알콕시로 치환되어도 좋고; 및
    Q는 공유결합 및 -CH2-로부터 선택되고, T는
    Figure pct00258
    ,
    Figure pct00259
    ,
    Figure pct00260
    ,
    Figure pct00261
    ,
    Figure pct00262
    로부터 선택되고, 상기한
    Figure pct00263
    ,
    Figure pct00264
    ,
    Figure pct00265
    ,
    Figure pct00266
    ,
    Figure pct00267
    은 -OH, -SH, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬-C(=O)-, C1-C6 알킬-S(O)-, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-OC(=O)-, C1-C6 알킬-OS(O)2-로부터 선택된 1종 이상의 기로 치환되어도 좋은, 화합물.
  18. 제 17항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00268
    ,
    Figure pct00269
    ,
    Figure pct00270
    ,
    Figure pct00271
    ,
    Figure pct00272
    ,
    Figure pct00273
    로부터 선택되고; 및
    Q은 공유결합 및 -CH2-로부터 선택되고; T는
    Figure pct00274
    ,
    Figure pct00275
    ,
    Figure pct00276
    ,
    Figure pct00277
    ,
    Figure pct00278
    ,
    Figure pct00279
    ,
    Figure pct00280
    ,
    Figure pct00281
    ,
    Figure pct00282
    ,
    Figure pct00283
    ,
    Figure pct00284
    ,
    Figure pct00285
    ,
    Figure pct00286
    ,
    Figure pct00287
    ,
    Figure pct00288
    ,
    Figure pct00289
    로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제 1항에 있어서,
    5-시클로부톡시-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(3-메틸시클로부톡시)벤즈아미드,
    5-(3,3-디플루오로시클로부톡시)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-모르폴리닐시클로부톡시)벤즈아미드,
    5-시클로부톡시-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(cis-3-(모르폴리닐메틸)시클로부톡시)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(모르폴리닐메틸)시클로부톡시)벤즈아미드,
    5-(시클로부틸티오)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
    5-(시클로부틸술피닐)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
    5-(시클로부틸술포닐)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
    2-클로로-5-시클로부톡시-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(3,3-디메틸시클로부톡시)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(3-(모르폴린-4-카르보닐)시클로부톡시)벤즈아미드,
    5-시클로프로필-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
    5-시클로부틸-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(3-(모르폴리닐메틸)시클로부톡시)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(cis-3-(피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(cis-3-(4-메틸피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(4-메틸피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(cis-3-(4-이소프로필피페라진-1-일)시클로부톡시)-2-메틸벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(4-이소프로필피페라진-1-일)시클로부톡시)-2-메틸벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(cis-3-(4-에틸피페라진-1-일)시클로부톡시)-2-메틸벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(4-에틸피페라진-1-일)시클로부톡시)-2-메틸벤즈아미드,
    cis-5-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)시클로부톡시)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
    trans-5-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)시클로부톡시)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(cis-3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
    2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(모르폴리닐메틸)시클로부톡시)벤즈아미드,
    2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-((cis-2,6-디메틸모르폴리닐)메틸)시클로부톡시)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-((cis-2,6-디메틸모르폴리닐)메틸)시클로부톡시)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(trans-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)시클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(모르폴리닐메틸)시클로부톡시)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-((cis-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-((cis-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(에틸)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(trans-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)시클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(3-모르폴리닐시클로부톡시)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-((cis-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(에틸)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일메틸)시클로부톡시)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-(4-메틸피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-((1S,3S)-3-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-(((2R,4s,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(에틸)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-((trans-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)(에틸)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
    2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(cis-3-모르폴리닐시클로부톡시)벤즈아미드,
    2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-모르폴리닐시클로부톡시)벤즈아미드,
    2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(cis-3-(피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
    2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
    3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-2-메틸벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-(에틸(테트라히드로푸란-3-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
    3-((8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-2-메틸벤즈아미드,
    2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드,
    5-(trans-3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)시클로부톡시)-2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-(에틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-N,2-디메틸-5-(trans-3-모르폴리닐시클로부톡시)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리닐)시클로부톡시)-3-(에틸(trans-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)시클로헥실)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
    2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-((cis-2,6-디메틸모르폴리닐)메틸)시클로부톡시)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드,
    5-(trans-3-(6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)시클로부톡시)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
    5-(trans-3-(6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)시클로부톡시)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(cis-3-(4-메틸피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)시클로부톡시)-2-메틸-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)시클로부톡시)-2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)벤즈아미드,
    2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(4-메틸피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
    2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(피페리딘-1-일메틸)시클로부톡시)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로-5-(trans-3-(모르폴리노메틸)시클로부톡시)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-플루오로-5-(trans-3-모르폴리노시클로부톡시)벤즈아미드,
    3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(trans-3-모르폴리노시클로부톡시)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로푸란-3-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3-모르폴린-4-일시클로부톡시)벤즈아미드,
    2-클로로-3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(4-메틸피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
    2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
    2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(trans-3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
    3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
    2-클로로-3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)시클로부톡시)벤즈아미드,
    2-클로로-3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(cis-3-(4-메틸피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(2-(히드록시메틸)시클로프로필)-2-메틸벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(2-(모르폴리닐메틸)시클로프로필)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(2-(피페라진-1-일메틸)시클로프로필)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)시클로프로필)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(2-((cis-2,6-디메틸모르폴리닐)메틸)시클로프로필)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(2-((4-네오펜틸피페라진-1-일)메틸)시클로프로필)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(2-(피페리딘-1-일메틸)시클로프로필)벤즈아미드,
    5-(2-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)시클로프로필)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(2-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)시클로프로필)-2-메틸벤즈아미드,
    메틸 4-((2-(3-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)시클로프로필)메틸)피페라진-1-카복실레이트,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(trans-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)시클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)시클로프로필)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(trans-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)시클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(2-(모르폴리닐메틸)시클로프로필)벤즈아미드,
    2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(2-(피페라진-1-일메틸)시클로프로필)벤즈아미드,
    2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(2-(모르폴리닐메틸)시클로프로필)벤즈아미드,
    2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(2-(((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리닐)메틸)시클로프로필)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드,
    3-((8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(에틸)아미노)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸-2-메틸-5-(trans-3-모르폴리노시클로부톡시)벤즈아미드,
    3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)시클로부톡시)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아미드,
    3-((8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(에틸)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)시클로부톡시)-2-메틸벤즈아미드,
    2-클로로-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(4-메틸피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
    2-클로로-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-N-((4-메틸-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(trans-3-(4-메틸피페라진-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
    3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
    N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(trans-3(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
    3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드,
    3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드, 및
    3-((4,4-디플루오로시클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4-히드록시메틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(trans-3-(피페리딘-1-일)시클로부톡시)벤즈아미드.
  20. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 제조방법에 있어서,
    Figure pct00290

    1단계: 중간체 (I-d)를 염기성 조건에서 가수분해하여 중간체 (I-e)를 수득하는 단계(여기에서 R11은 C1-C6 알킬이다);
    2단계: 상기 중간체 (I-e)를 피리돈 (A)와 접합하여 화합물 (I)을 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 제 20항에 있어서,
    Figure pct00291

    1단계: 화합물 (I-a)를 알코올과 축합시켜 중간체 (I-b)를 수득하는 단계(여기에서 R11은 C1-C6 알킬이다);
    2단계: 중간체 (I-b)를 환원시켜 중간체 (I-c)를 수득하는 단계; 및
    3단계: 상기 중간체 (I-c)를 아민으로 환원적 아민화하여 중간체 (I-d)를 수득하는 단계를 추가적으로 포함하는, 화합물의 제조방법.
  22. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 기재된 상기 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 의약 조성물.
  23. 제 22항에 있어서,
    추가 활성치료제를 추가적으로 포함하는, 의약 조성물.
  24. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 제 22항 또는 제 23항에 기재된 의약 조성물의 EZH2 매개 질환을 예방 및/또는 치료하는 약물 제조에 있어서의 용도.
  25. 제 24항에 있어서,
    상기 EZH2 매개 질환은 암을 포함하는, 용도.
  26. 제 25항에 있어서,
    상기 암은 뇌종양, 갑상선암, 심장육종, 폐암, 구강암, 위암, 간암, 신장암, 췌장암, 식도암, 비인두암, 후두암, 대장암, 유방암, 전립선암, 방광암, 난소암, 자궁암, 골암, 흑색종, 교모세포종, 림프종, 백혈병, 부신신경모세포종, 피부암, 성상세포종을 포함하는, 용도.
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