JP6559275B2 - 置換ベンゼン化合物 - Google Patents

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Description

本願は、２０１２年１０月１５日に出願された米国特許仮出願第６１／７１４，１４０
号、２０１２年１０月１５日に出願された同第６１／７１４，１４５号、２０１３年３月
１３日に出願された同第６１／７８０，７０３号、および２０１３年３月１４日に出願さ
れた同第６１／７８６，２７７号の優先権および恩恵を主張する。これらの仮出願のそれ
ぞれの全内容は、参照により全体として本明細書中に組み込まれる。
ＥＺＨ２介在性障害（たとえばガン）を治療するために使用できる、ＥＺＨ２活性の阻
害剤としての新規薬剤が継続的に必要とされる。
１つの態様において、本発明は、以下の式の置換ベンゼン化合物またはその薬剤的に許
容される塩を特徴とする。
１つの態様において、本発明は、式ＩＩＩ：

による化合物またはその薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｒ８０１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８
シクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェ
ニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、そのそれぞれはＯ−Ｃ１〜６アルキル
−ＲｘまたはＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｘで置換され、ここで、Ｒｘはヒドロキシル、
Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒｘは、Ｒｘがヒドロキシ
ルである場合を除いて、場合によってＯ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキ
ルでさらに置換されていてもよい；そしてＲ８０１は場合によってさらに置換されていて
もよい；
Ｒ８０２およびＲ８０３のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜
６アルコキシルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、そのそれぞれは、場合によっ
て１以上のハロで置換されていてもよい；
Ｒ８０４およびＲ８０５のそれぞれは独立してＣ１〜４アルキルである；そして
Ｒ８０６は、−Ｑｘ−Ｔｘであり、ここで、Ｑｘは結合またはＣ１〜４アルキルリンカ
ーであり、Ｔｘは、Ｈ、場合によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、場合によ
って置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは場合によって置換されていて
もよい４〜１４員ヘテロシクロアルキルである。
式ＩＩＩの化合物のサブセットは、式ＩＶａもしくはＩＶｂのもの、およびその薬剤的
に許容される塩、または溶媒和物を含む：

（式中、Ｚ’はＣＨまたはＮであり、そしてＲ８０７はＣ２〜３アルキル−Ｒｘである）
。
別の態様では、本発明は、式Ｉ：

による化合物、またはその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｒ７０１は、Ｈ、Ｆ、ＯＲ７０７、ＮＨＲ７０７、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ２）ｎ７−Ｒ
７０８、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、または１
〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、フェニル、５
もしくは６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアル
キルは、各々独立して、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−
Ｃ１〜６アルキル、および、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは１〜３個のヘテロ原子を含有
する４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜３アルキルから選択される１以上
の基で場合によって置換されていてもよく、ここで、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＮＨ−
Ｃ１〜６アルキルの各々は、ヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３
アルキルで場合によって置換されていてもよく、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルおよびＮＨ−Ｃ１
〜３アルキルの各々は、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで場合によ
ってさらに置換されていてもよい；
Ｒ７０２およびＲ７０３のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜
６アルコキシルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、それぞれは場合によって１以
上のハロで置換されていてもよい；
Ｒ７０４およびＲ７０５のそれぞれは独立してＣ１〜４アルキルである；
Ｒ７０６はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、Ｃ１〜４ア
ルキルの一方もしくは両方はＣ１〜６アルコキシで置換されている；またはＲ７０６はテ
トラヒドロピラニルである；
Ｒ７０７は、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜
４アルキルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、および１〜３個のヘテロ原子を含有する４
〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で場合によって置換されていても
よいＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシ
クロアルキルは、それぞれ独立して、Ｃ１〜３アルキルで場合によってさらに置換されて
いてもよい；
Ｒ７０８は、ＯＨ、ハロ、およびＣ１〜４アルコキシから選択される１以上の基で場合
によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜
７員ヘテロシクロアルキル、またはＯ−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、４〜７員ヘテ
ロシクロアルキルは、ＯＨまたはＣ１〜６アルキルで場合によってさらに置換されている
可能性がある；そして
ｎ７は０、１または２である。
式Ｉの化合物のサブセットには、式ＩＩ：

の化合物およびその薬剤的に許容される塩または溶媒和物が含まれる。
別の態様では、本発明は、式Ｖ：

による化合物、またはその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｗ１はＮまたはＣＨであり、
Ｗ２はＮまたはＣＨであり、
Ｒ４０１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４０２は、（ａ）ＯＨ、（ｂ）（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（ｃ）Ｏ
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（ｄ）（ＣＨ２）ｊ−３〜８員飽和、不飽和、もしくは芳香族
炭素環、（ｅ）窒素、酸素、およびイオウからなる群から選択される１以上のヘテロ原子
を含有するＣＨ２）ｋ−３〜８員飽和、不飽和、もしくは芳香族ヘテロ環、（ｆ）Ｏ−（
ＣＨ２）ｕ−３〜８員飽和、不飽和、もしくは芳香族炭素環、または（ｇ）窒素、酸素、
およびイオウからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有するＯ−（ＣＨ２）ｖ
−３〜８員飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ環であり、ここで、（ｂ）〜（ｇ）は場合
によってＲ４０２ａで置換されていてもよく、
Ｒ４０２ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、またはＯ（Ｃ１
〜Ｃ６アルキル）である；
ｔは１、２、または３である；
ｕは０、１、２、または３である；
ｖは０、１、２、または３である；
ｊは０、１、２、または３である；そして
ｋは０、１、２、または３である；ただしＲ４０２がピペラジニルである場合、Ｗ１お
よびＷ２はＮである。
式Ｖのある化合物において、Ｗ１はＮであり、Ｗ２はＣＨである。
式Ｖのある化合物において、Ｒ４０１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ４０１
はメチルまたはイソプロピルである。例えば、Ｒ４０１はメチルである。
式Ｖのある化合物において、Ｒ４０２は、１以上の窒素または酸素原子を含有する（Ｃ
Ｈ２）ｋ−４〜７員飽和ヘテロ環である。
式Ｖのある化合物において、ｋは０または１である。例えば、ｋは０である。例えば、
ｋは１である。
式Ｖのある化合物において、Ｒ４０２はアゼチジニル、ピペラジニル、またはピペリジ
ニルである。
ある化合物において、Ｒ４０２は、（ＣＨ２）−アゼチジニル、（ＣＨ２）−ピロリジ
ニル、（ＣＨ２）−ピペリジニル、（ＣＨ２）−モルホリニル、または（ＣＨ２）−ジア
ゼパニルである。
式Ｖのある化合物において、ｔは１である。
式Ｖのある化合物において、Ｒ４０２ａは、ＯＨ、メチル、またはメトキシである。
さらに別の態様において、本発明は、式ＶＩ：

の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中
ｎ５は０、１、または２である；
Ｒ５０１は、Ｃ（Ｈ）またはＮである；
Ｒ５０２、Ｒ５０３、Ｒ５０４およびＲ５０５は、それぞれの場合で独立してＣ１〜４
アルキルである；
Ｒ５０６は、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルまたは１、２、も
しくは３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジンである；
Ｒ５０１がＣ（Ｈ）である場合、Ｒ５０７は、モルホリン；ピペリジン；ジアゼパン；
ピロリジン；アゼチジン；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；またはＯ−ヘテロ環であり、ヘテロ環
は酸素もしくは窒素、または両方を含む４〜７員ヘテロ環であり、そして窒素は場合によ
ってＣ１〜３アルキルで置換され得る；ピペリジン、ジアゼパン、ピロリジンまたはアゼ
チジン基は場合によってＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ−Ｃ１〜３アルキルでさらに
置換され得る；
あるいはＲ５０１がＣ（Ｈ）である場合、Ｒ５０７はＣ１〜６アルキルで場合によって
さらに置換されたピペラジンであり得、ただしＲ５０６は１、２、もしくは３個のＣ１〜
４アルキル基で置換
されたピペリジンであるものとする；
Ｒ５０１がＮである場合、Ｒ５０７はモルホリン；ピペリジン；ピペラジン；ジアゼパ
ン；ピロリジン；アゼチジン；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；またはＯ−ヘテロ環であり、ヘテ
ロ環は酸素もしくは窒素、または両方を含む４〜７員ヘテロ環であり、そして窒素は場合
によってＣ１〜３アルキルで置換され得る；ピペリジン、ピペラジン、ジアゼパン、ピロ
リジンまたはアゼチジン基は場合によってＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ−Ｃ１〜３
アルキルでさらに置換され得る。
さらに別の態様では、本発明は式ＶＩＩ：

の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
ｎ６は１または２である；
Ｒ６０２、Ｒ６０３、Ｒ６０４およびＲ６０５は、それぞれの場合独立してＣ１〜４ア
ルキルである；
Ｒ６０６は、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルまたは１、２、も
しくは３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジンである；そして
Ｒ６０７は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ジアゼパン、アゼチ
ジンまたはＯ−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、ピペリジン、ジアゼパンまたはアゼチ
ジン基は、ＯＨまたはＣ１〜６アルキルで場合によってさらに置換され得る。
本発明はまた、１以上の薬剤的に許容される担体と、本明細書中で記載する式のいずれ
かのものから選択される１以上の化合物とを含む医薬組成物も提供する。
本発明の別の態様は、ＥＺＨ２介在性障害を治療または予防する方法である。方法は、
それを必要とする対象に、有効量の、本明細書中で記載する式のいずれかのものから選択
される１以上の化合物を投与することを含む。ＥＺＨ２介在性障害は、少なくとも一つに
はＥＺＨ２の活性が関与する疾患、障害、または状態である。１つの実施形態において、
ＥＺＨ２介在性障害は、増加したＥＺＨ２活性と関連する。１つの実施形態において、Ｅ
ＺＨ２介在性障害はガンである。ＥＺＨ２介在ガンは、リンパ腫、白血病または黒色腫、
例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ
）、濾胞性リンパ腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白
血病、混合系統白血病、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）であり得る。１つの実施形態
において、ＥＺＨ２介在ガンは、悪性ラブドイド腫瘍またはＩＮＩ１欠損腫瘍である。悪
性ラブドイド腫瘍の組織学的診断は、特有のラブドイド細胞（偏在する核と豊富な好酸性
細胞質とを有する大細胞）の同定ならびにビメンチン、ケラチンおよび上皮膜抗原に対す
る抗体との免疫組織化学に依存する。ほとんどの悪性ラブドイド腫瘍では、染色体バンド
２２ｑ１１．２に位置するＳＭＡＲＣＢ１／ＩＮＩ１遺伝子は欠失および／または突然変
異によって不活性化される。１つの実施形態において、悪性ラブドイド腫瘍はＩＮＩ１欠
損腫瘍であり得る。
特に指定のない限り、治療方法の任意の記載は、本明細書中で記載されるような治療ま
たは予防を提供するための化合物の使用、ならびにそのような状態を治療または予防する
ための薬剤を調製するための化合物の使用を包含する。治療は、ヒトまたはヒト以外の動
物、例えばげっ歯類および他の疾患モデルの治療を包含する。本明細書中で記載される方
法は、ＥＺＨ２介在性障害を治療または予防するための好適な候補を特定するために使用
できる。例えば、本発明はまた、野生型ＥＺＨ２、突然変異ＥＺＨ２（たとえば、Ｙ６４
１、Ａ６７７、および／もしくはＡ６８７突然変異ＥＺＨ２）、または両者の阻害剤を特
定する方法も提供する。
例えば、方法は、異常Ｈ３−Ｋ２７メチル化を伴うガンを有する対象に、有効量の本明
細書中に記載する式の１以上の化合物であって、ＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェ
ラーゼ活性を阻害する化合物を投与し、それによってガンを治療するステップを含む。異
常Ｈ３−Ｋ２７メチル化の例としては、ガン細胞クロマチン内のＨ３−Ｋ２７ジまたはト
リメチル化の全体的増加および／または分散の変更を包含し得る。
例えば、ガンは、ＥＺＨ２または他のＰＲＣ２サブユニットを過剰発現する、ＵＴＸな
どのＨ３−Ｋ２７デメチラーゼにおいて機能喪失突然変異を含む、またはＥＺＨ２活性を
増加およびまたは誤った場所に局在化させる可能性があるＰＨＦ１９／ＰＣＬ３などの付
属タンパク質を過剰発現するガンからなる群から選択される（Ｓｎｅｅｒｉｎｇｅｒ ｅ
ｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０７（４９）：２０９
８０−５， ２０１０の参考文献を参照のこと）。
例えば、方法は、ＥＺＨ２を過剰発現するガンを有する対象に、治療有効量の、本明細
書中で記載する式の１以上の化合物であって、ＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラ
ーゼ活性を阻害する化合物を投与し、それによってガンを治療するステップを含む。
例えば、方法は、Ｈ３−Ｋ２７デメチラーゼＵＴＸに機能喪失突然変異のあるガンを有
する対象に、治療有効量の１以上の本明細書中に記載する式の化合物であって、ＥＺＨ２
のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害する化合物を投与し、それによってガン
を治療するステップを含む。
例えば、方法は、ＰＨＦ１９／ＰＣＬ３などのＰＲＣ２の付属成分（複数可）を過剰発
現するガンを有する対象に、治療有効量の本明細書中に記載する式の１以上の化合物であ
って、ＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害する化合物を投与し、そ
れによってガンを治療するステップを含む。
さらに別の態様では、本発明は、ヒストンＨ３上のリジン２７（Ｈ３−Ｋ２７）のモノ
メチル化〜トリメチル化を触媒するＰＲＣ２複合体の触媒サブユニットである野生型ＥＺ
Ｈ２の活性を調節する方法に関する。例えば、本発明は、細胞中のＥＺＨ２の活性を阻害
する方法に関する。この方法はインビトロまたはインビボのいずれかで実施することがで
きる。
さらに別の態様において、本発明は、対象におけるＨ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−
Ｋ２７への変換を阻害する方法を特徴とする。この方法は、治療有効量の本明細書中で記
載する式の１以上の化合物を対象に投与して、ＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラ
ーゼ活性を阻害し、それによって対象におけるＨ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７
への変換を阻害することを含む。
例えば、方法は、変異ＥＺＨ２を発現するガンを有する対象に、治療有効量の本明細書
中に記載する式の１以上の化合物であって、ＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラー
ゼ活性を阻害する化合物を投与し、それによってガンを治療するステップを含む。
例えば、ガンは、濾胞性リンパ腫および胚芽中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）サブタイプのびま
ん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群から選択される。例えば、ガンは
リンパ腫、白血病または黒色腫である。好ましくは、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫（
ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。あるいは、白
血病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病または混
合系統白血病である。
例えば、前ガン状態は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、以前は前白血病と呼ばれていた）
である。
例えば、ガンは血液がんである。
例えば、ガンは、脳および中枢神経系（ＣＮＳ）ガン、頭頸部ガン、腎臓ガン、卵巣ガ
ン、膵臓ガン、白血病、肺ガン、リンパ腫、骨髄腫、肉腫、乳がん、ならびに前立腺ガン
からなる群から選択される。好ましくは、それを必要とする対象とは、脳およびＣＮＳガ
ン、腎臓ガン、卵巣ガン、膵臓ガン、白血病、リンパ腫、骨髄腫、ならびに／または肉腫
を有していたか、有しているか、または発症する素因がある者である。例示的脳および中
枢ＣＮＳガンとしては、髄芽腫、乏突起神経膠腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、脈絡
叢がん、脈絡叢乳頭腫、上衣細胞腫、グリア芽腫、髄膜腫、神経膠腫、乏突起星細胞腫、
乏突起神経膠腫、および松果体芽細胞腫が挙げられる。例示的卵巣ガンとしては、卵巣透
明細胞腺がん、卵巣類子宮内膜腺癌（ｅｎｄｏｍｅｔｈｒｉｏｉｄ ａｄｅｎｏｃａｒｃ
ｉｎｏｍａ）、および卵巣漿液性腺がんが挙げられる。例示的膵臓ガンとしては、膵臓導
管腺がんおよび膵臓内分泌腫瘍が挙げられる。例示的肉腫としては、軟骨肉腫、軟組織の
明細胞肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍、骨肉腫、横紋筋肉腫、および特定不能（
ＮＯＳ）肉腫が挙げられる。あるいは、本発明の化合物によって治療されるガンは非ＮＨ
Ｌガンである。
例えば、ガンは、髄芽腫、乏突起神経膠腫、卵巣透明細胞腺がん、卵巣類子宮内膜腺癌
（ｅｎｄｏｍｅｔｈｒｉｏｉｄ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、卵巣漿液性腺がん、
膵臓導管腺がん、膵臓内分泌腫瘍、悪性ラブドイド腫瘍、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラ
ブドイド腫瘍、脈絡叢がん、脈絡叢乳頭腫、上衣細胞腫、グリア芽腫、髄膜腫、神経膠腫
、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、松果体芽細胞腫、がん肉腫、脊索腫、性腺外胚細胞
腫瘍、腎外に発生するラブライド腫瘍、神経鞘腫、皮膚扁平上皮細胞がん、軟骨肉腫、軟
組織の明細胞肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍、骨肉腫、横紋筋肉腫、および特定
不能（ＮＯＳ）肉腫からなる群から選択される。好ましくは、ガンは、髄芽腫、卵巣透明
細胞腺がん、卵巣類子宮内膜腺癌（ｅｎｄｏｍｅｔｈｒｉｏｉｄ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉ
ｎｏｍａ）、膵臓導管腺がん、悪性ラブドイド腫瘍、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、脈
絡叢がん、脈絡叢乳頭腫、グリア芽腫、髄膜腫、松果体芽細胞腫、がん肉腫、腎外に発生
するラブライド腫瘍、神経鞘腫、皮膚扁平上皮細胞がん、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、類
上皮細胞（ｅｐｉｔｈｅｌｏｉｄ）肉腫、腎髄質がん（ｒｅｎａｌ ｍｅｄｕｌｌｏ ｃ
ａｒｃｉｎｏｍａ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫および／または
ＮＯＳ肉腫である。さらに好ましくは、ガンは、悪性ラブドイド腫瘍、髄芽腫および／ま
たは非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍である。
例えば、方法は、変異ＥＺＨ２を発現するガンと有する対象に治療有効量の本明細書中
に記載する式の１以上の化合物を投与するステップを含み、化合物は変異ＥＺＨ２、野生
型ＥＺＨ２、または両者の活性（たとえば、ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性）を
阻害し、それによってガンを治療する。
例えば、方法は、それを必要とする対象由来のガン細胞を含むサンプルにおいて変異Ｅ
ＺＨ２を検出するためのアッセイを実施するステップをさらに含む。
別の態様では、本発明は、ＥＺＨ２が介在するタンパク質メチル化に関連する疾患を有
する患者のための治療を選択する方法を特徴とする。方法は、対象のＥＺＨ２遺伝子にお
ける突然変異の存在を判定するステップと、ＥＺＨ２遺伝子における遺伝子突然変異の存
在に基づいて、疾患を治療するための治療法を選択するステップとを含む。１つの実施形
態において、治療は、１以上の本発明の化合物の投与を含む。１つの実施形態において、
方法は、１以上の本発明の化合物を対象に投与することをさらに含む。１つの実施形態に
おいて、疾患は、ガンであり、突然変異はＹ６４１突然変異である。
さらに別の態様において、それを必要とする患者のための治療法であって、ＥＺＨ２遺
伝子における遺伝子突然変異の存在を判定するステップと、ＥＺＨ２遺伝子における遺伝
子突然変異の存在に基づいて、それを必要とする患者を、本発明の化合物の投与を含む治
療法で治療するステップとを含む方法が提供される。１つの実施形態において、患者はガ
ン患者であり、突然変異はＹ６４１突然変異である。
さらに別の態様では、本発明は、ヒストンＨ３上のリジン２７（Ｈ３−Ｋ２７）のモノ
メチル化〜トリメチル化を触媒するＰＲＣ２複合体の触媒サブユニットである野生型およ
び変異ヒストンメチルトランスフェラーゼＥＺＨ２の活性を調節する方法に関する。例え
ば、本発明は、細胞におけるＥＺＨ２のある突然変異型の活性を阻害する方法に関する。
ＥＺＨ２の突然変異型は、野生型ＥＺＨ２のチロシン６４１（Ｙ６４１、Ｔｙｒ６４１と
も称する）の別のアミノ酸残基との置換を包含する。方法は、有効量の本明細書中に記載
する任意の式の１以上の化合物と細胞とを接触させることを含む。この方法は、インビト
ロまたはインビボのいずれかで実施することができる。
さらに別の態様において、本発明は、対象において、Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３
−Ｋ２７への変換を阻害する方法を特徴とする。方法は、変異ＥＺＨ２を発現する対象に
、治療有効量の１以上の本明細書中に記載する任意の式の化合物を投与してＥＺＨ２のヒ
ストンメチルトランスフフェラーゼ活性を阻害し、それによって対象におけるＨ３−Ｋ２
７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害することを含む。例えば、阻害されるヒス
トンメチルトランスフェラーゼ活性は、ＥＺＨ２のＹ６４１突然変異体のものである。例
えば、本発明の化合物は、ＥＺＨ２のＹ６４１突然変異体のヒストンメチルトランスフェ
ラーゼ活性を選択的に阻害する。例えば、ＥＺＨ２のＹ６４１突然変異体は、Ｙ６４１Ｃ
、Ｙ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｈ、Ｙ６４１Ｎ、およびＹ６４１Ｓからなる群から選択される。
対象におけるＨ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害する方法は、変
異ＥＺＨ２を発現する対象に治療有効量の１以上の本明細書中に記載する任意の式の化合
物を投与する前のその対象からのサンプルにおいて変異ＥＺＨ２を検出するためのアッセ
イを実施することも含んでよい。例えば、変異ＥＺＨ２を検出するためのアッセイの実施
は、変異ＥＺＨ２をコード化する核酸を検出する、全ゲノム再配列決定（ｒｅｓｅｑｕｅ
ｎｃｉｎｇ）または標的領域再配列決定を含む。例えば、変異ＥＺＨ２を検出するための
アッセイの実施は、サンプルと、変異ＥＺＨ２に特徴的なポリペプチドまたはその断片と
特異的に結合する抗体とを接触させることを含む。例えば、変異ＥＺＨ２を検出するため
のアッセイの実施は、非常にストリンジェントな条件下で、変異ＥＺＨ２に特徴的なポリ
ペプチドまたはその断片をコード化する核酸とハイブリダイズする核酸プローブとサンプ
ルとを接触させることを含む。
さらに、本発明はまた、変異ＥＺＨ２、野生型ＥＺＨ２、または両者の阻害剤を特定す
る方法にも関する。この方法は、ヒストン基質とメチル基ドナーと試験化合物とを組み合
わせるステップであって、ヒストン基質が、非メチル化Ｈ３−Ｋ２７、モノメチル化Ｈ３
−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選
択されるＨ３−Ｋ２７の形態を含むステップ；およびヒストン基質におけるＨ３−Ｋ２７
のメチル化（たとえば、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の形成）を検出するアッセイを実施し
、それによって、試験化合物の存在下でのＨ３−Ｋ２７のメチル化（たとえば、トリメチ
ル化Ｈ３−Ｋ２７の形成）が試験化合物の非存在下でのＨ３−Ｋ２７のメチル化（たとえ
ば、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の形成）よりも少ない場合は、試験化合物をＥＺＨ２の阻
害剤として特定するステップを含む。
１つの実施形態において、ヒストン基質におけるＨ３−Ｋ２７のメチル化を検出するた
めのアッセイの実施は、標識されたメチル基の組み入れを測定することを含む。
１つの実施形態において、標識されたメチル基は同位体で標識されたメチル基である。
１つの実施形態において、ヒストン基質におけるＨ３−Ｋ２７のメチル化を検出するた
めのアッセイの実施は、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７と特異的に結合する抗体とヒストン基
質とを接触させることを含む。
変異ＥＺＨ２の選択的阻害剤を特定する方法も本発明の範囲内に含まれる。この方法は
、単離された変異ＥＺＨ２と、ヒストン基質、メチル基ドナー、および試験化合物とを組
み合わせるステップであって、ヒストン基質が、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、ジメチル化
Ｈ３−Ｋ２７、およびモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７とジメチル化Ｈ３−Ｋ２７との組み合わ
せからなる群から選択されるＨ３−Ｋ２７の形態を含み、それによって試験混合物を形成
するステップ；単離された野生型ＥＺＨ２と、ヒストン基質、メチル基ドナー、および試
験化合物とを組み合わせるステップであって、ヒストン基質は、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２
７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７、およびモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７とジメチル化Ｈ３−Ｋ２
７との組み合わせからなる群から選択されるＨ３−Ｋ２７の形態を含み、それにより対照
混合物を形成するステップ；試験混合物および対照混合物の各々においてヒストン基質の
トリメチル化を検出するアッセイを実施するステップ；（ａ）変異ＥＺＨ２および試験化
合物（Ｍ＋）でのトリメチル化と、（ｂ）試験化合物なしでの変異ＥＺＨ２（Ｍ−）での
トリメチル化との比を算出するステップ；（ｃ）野生型ＥＺＨ２および試験化合物（ＷＴ
＋）でのトリメチル化と、（ｄ）試験化合物なしでの野生型ＥＺＨ２（ＷＴ−）でのトリ
メチル化との比を算出するステップ；（ａ）／（ｂ）比と（ｃ）／（ｄ）比とを比較する
ステップ；および（ａ）／（ｂ）比が（ｃ）／（ｄ）比よりも小さい場合、試験化合物を
変異ＥＺＨ２の選択的阻害剤として特定するステップを含む。
本発明は、対象を本発明の１以上の化合物での治療の候補として特定する方法をさらに
提供する。この方法は、対象からのサンプルにおいて変異ＥＺＨ２を検出するアッセイを
実施するステップ；および本発明の１以上の化合物での治療のための候補として変異ＥＺ
Ｈ２を発現する対象を特定するステップを含み、ここで、化合物（複数可）はＥＺＨ２の
ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害する。
本発明のさらに別の態様は、Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害す
る方法である。この方法は、野生型ＥＺＨ２、変異ＥＺＨ２、または両者を、Ｈ３−Ｋ２
７を含むヒストン基質および有効量の本発明の化合物と接触させるステップを含み、ここ
で、化合物はＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それにより、
Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害する。
さらに、本明細書中で記載する化合物または方法は、研究（たとえば、エピジェネティ
ック酵素の調査）および他の非治療目的のために使用できる。
ある実施形態において、本明細書中で開示される好ましい化合物は、例えば、低いクリ
アランス率、シトクロムＰ−４５０酵素の時間に依存しかつ可逆的な阻害の減少による併
用療法における有害な薬物相互作用のリスクの軽減などの改善された薬理学的および／ま
たは薬物速度論的特性を有する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）

の化合物またはその医薬として許容される塩（式中、
Ｒ８０１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、そのそれぞれはＯ−Ｃ１〜６アルキル−ＲｘまたはＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｘで置換され、ここで、Ｒｘはヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒｘは、Ｒｘがヒドロキシルである場合を除いて、場合によってＯ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルでさらに置換されていてもよい；そしてＲ８０１は場合によってさらに置換されていてもよい；
Ｒ８０２およびＲ８０３のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、そのそれぞれは、場合によって１以上のハロで置換されていてもよい；
Ｒ８０４およびＲ８０５のそれぞれは独立してＣ１〜４アルキルである；そして
Ｒ８０６は−Ｑｘ−Ｔｘであり、ここで、Ｑｘは結合またはＣ１〜４アルキルリンカーであり、ＴｘはＨ、場合によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、場合によって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは場合によって置換されていてもよい４〜１４員ヘテロシクロアルキルであり、ただし化合物は

でないとする）。
（項目２）
Ｑｘが結合またはメチルリンカーであり、そしてＴｘがテトラヒドロピラニル、１、２、もしくは３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジニル、またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここでＣ１〜４アルキルの一方または両方はＣ１〜６アルコキシで場合によって置換されていてもよい、項目１記載の化合物。
（項目３）
Ｒ８０６がＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルである、項目１記載の化合物。
（項目４）
Ｒ８０６が

である、項目１記載の化合物。
（項目５）
Ｒ８０１がＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｘで置換されたフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールである、項目１〜４のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
式ＩＶａまたはＩＶｂ：


（式中、Ｚ’はＣＨまたはＮであり、そしてＲ８０７はＣ２〜３アルキル−Ｒｘである）の化合物である、項目１記載の化合物。
（項目７）
Ｒ８０７が、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ８０２がメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ８０３がメチルまたはメトキシルである、項目１〜７のいずれかに記載の化合物。
（項目９）
Ｒ８０４がメチルである、項目１〜８のいずれかに記載の化合物。
（項目１０）
式Ｉ：

の化合物またはその医薬として許容される塩（式中、
Ｒ７０１は、Ｈ、Ｆ、ＯＲ７０７、ＮＨＲ７０７、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ２）ｎ７−Ｒ７０８、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、または１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、各々独立して、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、および、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜３アルキルから選択される１以上の基で場合によって置換されていてもよく、ここで、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＮＨ−Ｃ１〜６アルキルの各々は、ヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで場合によって置換されていてもよく、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルおよびＮＨ−Ｃ１〜３アルキルの各々は、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで場合によってさらに置換されていてもよい；
Ｒ７０２およびＲ７０３のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、それぞれは場合によって１以上のハロで置換されていてもよい；
Ｒ７０４およびＲ７０５のそれぞれは独立してＣ１〜４アルキルである；
Ｒ７０６はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、前記Ｃ１〜４アルキルの一方または両方はＣ１〜６アルコキシで置換されている；またはＲ７０６はテトラヒドロピラニルである；
Ｒ７０７は、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、および１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で場合によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｃ１〜３アルキルで場合によってさらに置換されていてもよい；
Ｒ７０８は、ＯＨ、ハロ、およびＣ１〜４アルコキシから選択される１以上の基で場合によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル、またはＯ−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、４〜７員ヘテロシクロアルキルは、ＯＨまたはＣ１〜６アルキルで場合によってさらに置換されていてもよい；そして
ｎ７は０、１または２であり、ただし、前記化合物は


ではないとする）。
（項目１１）
Ｒ７０６は、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、前記Ｃ１〜４アルキルの１つは非置換であり、他のものはメトキシで置換されている、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ７０６が

である、項目１０に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物が式ＩＩ：

のものである、項目１０に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ７０２がメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ７０３はメチルまたはメトキシルである、項目１０〜１３のいずれかに記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ７０４がメチルである、項目１０〜１４のいずれかに記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ７０１がＯＲ７０７であり、Ｒ７０７が、ＯＣＨ３またはモルホリンで場合によって置換されていてもよいＣ１〜３アルキルである、項目１０〜１５のいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ７０１がＨまたはＦである、項目１０〜１５のいずれかに記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ７０１がテトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり、そのそれぞれが、メチル、メトキシ、モルホリンで置換されたエチル、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で場合によって置換されていてもよい、項目１０〜１５のいずれかに記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ７０８が、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ジアゼパン、またはアゼチジンであり、そのそれぞれは、ＯＨまたはＣ１〜６アルキルで場合によって置換されていてもよい、項目１０〜１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ７０８がモルホリンである、項目１０〜１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ７０８がＣ１〜６アルキルで置換されたピペラジンである、項目１０〜１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ７０８が、メチル、ｔ−ブチルまたはＣ（ＣＨ３）２ＯＨである、項目１０〜１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２３）
式ＶＩ：

の化合物またはその医薬として許容される塩；
（式中、
ｎ５は０、１、または２であり、
Ｒ５０１は、Ｃ（Ｈ）またはＮであり、
Ｒ５０２、Ｒ５０３、Ｒ５０４およびＲ５０５はそれぞれの場合で独立してＣ１〜４アルキルである；
Ｒ５０６は、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルまたは１、２、もしくは３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジンである；
Ｒ５０１がＣ（Ｈ）である場合、Ｒ５０７は、モルホリン；ピペリジン；ジアゼパン；ピロリジン；アゼチジン；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；またはＯ−ヘテロ環であり、ヘテロ環は酸素または窒素、または両方を含む４〜７員ヘテロ環であり、そして窒素は場合によってＣ１〜３アルキルで置換され得る；ピペリジン、ジアゼパン、ピロリジンまたはアゼチジン基は場合によってＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ−Ｃ１〜３アルキルでさらに置換され得る；
あるいはＲ５０１がＣ（Ｈ）である場合、Ｒ５０７はＣ１〜６アルキルで場合によってさらに置換されていてもよいピペラジンであり得るが、ただしＲ５０６は１、２、または３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジンであるとする；
Ｒ５０１がＮである場合、Ｒ５０７はモルホリン；ピペリジン；ピペラジン；ジアゼパン；ピロリジン；アゼチジン；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；またはＯ−ヘテロ環であり、ヘテロ環は酸素または窒素、または両方を含む４〜７員ヘテロ環であり、そして窒素は場合によってＣ１〜３アルキルで置換され得る；ピペリジン、ピペラジン、ジアゼパン、ピロリジンまたはアゼチジン基は場合によってＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ−Ｃ１〜３アルキルでさらに置換され得る）。
（項目２４）
Ｒ５０１がＣ（Ｈ）であり、Ｒ５０７が、ピペリジン；ジアゼパン；ピロリジン；アゼチジン；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；またはＯ−ヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環が、酸素または窒素、または両方を含む４〜７員ヘテロ環であり、そして前記窒素が、Ｃ１〜３アルキルで場合によって置換されていてもよい；前記ピペリジン、ジアゼパン、ピロリジンまたはアゼチジン基が、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ−Ｃ１〜３アルキルで場合によってさらに置換されていてもよい、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ５０１がＣ（Ｈ）であり、Ｒ５０７がピペリジン、ジアゼパン、ピロリジン、アゼチジンまたはＯ−Ｃ１〜６アルキルであり、前記ピペリジン、ジアゼパン、ピロリジンまたはアゼチジン基が、ＯＨまたはＣ１〜６アルキルで場合によってさらに置換されていてもよい、項目２３に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ５０１がＣ（Ｈ）であり、Ｒ５０７がＣ１〜６アルキルで場合によってさらに置換されていてもよいピペラジンであり、そしてＲ５０６が１、２、または３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジンである、項目２３に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ５０１がＮであり、Ｒ５０７がモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ジアゼパン、ピロリジン、アゼチジンまたはＯ−Ｃ１〜６アルキルであり、前記ピペリジン、ピペラジン、ジアゼパン、ピロリジンまたはアゼチジン基が、ＯＨまたはＣ１〜６アルキルで場合によってさらに置換されていてもよい、項目２３に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ５０２がメチルまたはイソプロピルであり、そしてＲ５０３がメチルである、項目２３に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ５０４がメチルである、項目２３〜２８のいずれかに記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ５０５がエチルである、項目２３〜２９のいずれかに記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ５０６が

である、項目２３〜３０のいずれかに記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ５０６が

である、項目２３〜３０のいずれかに記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ５０１がＣ（Ｈ）である場合、Ｒ５０７はピペリジンもしくはジアゼパンであり、これらはＯＨもしくはＣ１〜６アルキルで置換されている、またはＲ５０１がＮである場合、Ｒ５０７はピペリジン、ピペラジン、もしくはジアゼパンであり、これらはＯＨもしくはＣ１〜６アルキルで場合によってさらに置換されていてもよい、項目２３〜３２のいずれかに記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ５０１がＣ（Ｈ）である場合、Ｒ５０７はＣ１〜６アルキルで置換されたピペリジンであるか、またはＲ５０１がＮである場合、Ｒ５０７はＯＨで置換されたピペリジンもしくはＣ１〜６アルキルで置換されたピペラジンである、項目２３〜３３のいずれかに記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ５０１がＮである場合、Ｒ５０７は非置換ピペラジンである、項目２３〜３４のいずれかに記載の化合物。
（項目３６）
ｎ５が０または１である、項目２３〜３５の化合物。
（項目３７）
Ｒ５０１がＣ（Ｈ）またはＮである場合、Ｒ５０７はＯ−Ｃ１〜６アルキルまたはＯ−ヘテロ環であり、ｎ５は１である、項目２３に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ５０１がＣ（Ｈ）である場合、Ｒ５０７は非置換ピペラジンであり、Ｒ５０６は、１、２、または３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジンである、項目２３に記載の化合物。
（項目３９）
式ＶＩＩ：

の化合物またはその医薬として許容される塩；
（式中、
ｎ６は１または２である；
Ｒ６０２、Ｒ６０３、Ｒ６０４およびＲ６０５は、それぞれの場合で独立してＣ１〜４アルキルである；
Ｒ６０６は、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルまたは１、２、もしくは３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジンである；そして
Ｒ６０７は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ジアゼパン、アゼチジンまたはＯ−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、前記ピペリジン、ジアゼパンまたはアゼチジン基は、ＯＨまたはＣ１〜６アルキルで場合によってさらに置換され得る）。
（項目４０）
Ｒ６０２がメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ６０３がメチルである、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ６０４がメチルであり、Ｒ６０５がエチルである、項目３９または４０に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ６０６が

である、項目３９〜４１のいずれかに記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ６０６が

である、項目３９〜４２のいずれかに記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ６０７が、ピペリジンまたはジアゼパンであり、そのそれぞれはＯＨまたはＣ１〜６アルキルで置換されている、項目３９〜４３のいずれかに記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ６０７がＯＨで置換されたピペリジンである、項目３９〜４３のいずれかに記載の
化合物。
（項目４６）
ｎ６が２である、項目３９〜４５のいずれかに記載の化合物。
（項目４７）
表１Ａおよび１Ｂ中のものから選択される化合物、ならびにその医薬として許容される塩。
（項目４８）
項目１〜４７のいずれかに記載の化合物またはその医薬として許容される塩と医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目４９）
ＥＺＨ２介在性障害の治療法であって、必要とする対象に治療有効量の項目１〜４７のいずれかに記載の化合物または医薬として許容される塩を投与することを含む、方法。
（項目５０）
ＥＺＨ２介在性障害がガンである、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記ガンがリンパ腫、白血病または黒色腫である、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記ガンが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、混合系統白血病、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、項目５０に記載の方法。
（項目５３）
前記ガンが悪性ラブドイド腫瘍またはＩＮＩ１欠損（ｄｅｆｅｃｉｅｎｔ）腫瘍である、項目５０に記載の方法。
（項目５４）
ＥＺＨ２介在性障害の治療法で使用される、項目１〜４７のいずれかに記載の化合物。
（項目５５）
ＥＺＨ２介在性障害の治療における医薬の製造のための項目１〜４７のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目５６）
ＥＺＨ２介在性障害の治療用医薬組成物であって、項目１〜４７のいずれかに記載の化合物を主成分として含む、医薬組成物。
別段の定めがない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本
発明が属する分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。明細書中で、
単数形は、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り．複数形も包含する。本明細書
中で記載するものと類似または等しい方法および材料を本発明の実施または試験で使用で
きるが、好適な方法および材料を後述する。本明細書中で引用される全ての刊行物、特許
出願、特許および他の参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書中で引用される参
考文献は、請求される発明の先行技術であると認められるものではない。矛盾する場合、
定義を含む本明細書が優先する。加えて、材料、方法および実施例は単に例示的であり、
限定を意図するものではない。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかに
なるであろう。
本発明は、新規置換ベンゼン化合物、この化合物を作製するための合成方法、それらを
含む医薬組成物、およびこの化合物の様々な使用を提供する。
１つの態様において、本発明は、式Ｉ：

による化合物またはその薬剤的に許容される塩に関し、式中、
Ｒ７０１は、Ｈ、Ｆ、ＯＲ７０７、ＮＨＲ７０７、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ２）ｎ７−Ｒ
７０８、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、または１
〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、フェニル、５
もしくは６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアル
キルは、各々独立して、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−
Ｃ１〜６アルキル、および、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは１〜３個のヘテロ原子を含有
する４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜３アルキルから選択される１以上
の基で場合によって置換されていてもよく、ここで、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＮＨ−
Ｃ１〜６アルキルの各々は、ヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３
アルキルで場合によって置換されていてもよく、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルおよびＮＨ−Ｃ１
〜３アルキルの各々は、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで場合によ
ってさらに置換されていてもよい；
Ｒ７０２およびＲ７０３のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜
６アルコキシルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、それぞれは場合によって１以
上のハロで置換されていてもよい；
Ｒ７０４およびＲ７０５のそれぞれは独立してＣ１〜４アルキルである；
Ｒ７０６はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、Ｃ１〜４ア
ルキルの一方もしくは両方はＣ１〜６アルコキシで置換されている；またはＲ７０６はテ
トラヒドロピラニルである；
Ｒ７０７は、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜
４アルキルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、および１〜３個のヘテロ原子を含有する４
〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で場合によって置換されていても
よいＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシ
クロアルキルは、それぞれ独立して、Ｃ１〜３アルキルで場合によってさらに置換されて
いてもよい；
Ｒ７０８は、ＯＨ、ハロ、およびＣ１〜４アルコキシから選択される１以上の基で場合
によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜
７員ヘテロシクロアルキル、またはＯ−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、４〜７員ヘテ
ロシクロアルキルは、ＯＨまたはＣ１〜６アルキルで場合によってさらに置換されている
可能性がある；そして
ｎ７は０、１または２である。
例えば、Ｒ７０６はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、こ
こで、Ｃ１〜４アルキルのうちの１つは非置換であり、他のものはメトキシで置換されて
いる。
例えば、式中、Ｒ７０６は

である。
式Ｉの化合物のサブセットは、式ＩＩ：

の化合物およびそれらの薬剤的に許容される塩を含む。
式ＩまたはＩＩの化合物は、１以上の以下の特徴を含み得る：
例えば、Ｒ７０２はメチルまたはイソプロピルである。
例えば、Ｒ７０３はメチルまたはメトキシルである。
例えば、Ｒ７０４はメチルである。
例えば、Ｒ７０１はＯＲ７０７である。
例えば、Ｒ７０７は、ＯＣＨ３またはモルホリンで場合によって置換されていてもよい
Ｃ１〜３アルキルである。
例えば、Ｒ７０１はＨまたはＦである。
例えば、Ｒ７０１は、メチル、メトキシ、モルホリンで置換されたエチル、または−Ｏ
ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で場合によって置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである
。
例えば、Ｒ７０１は、メチル、メトキシ、モルホリンで置換されたエチル、または−Ｏ
ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で場合によって置換されていてもよいフェニルである。
例えば、Ｒ７０１は、メチル、メトキシ、モルホリンで置換されたエチル、または−Ｏ
ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で場合によって置換されていてもよい５員ヘテロアリール（たとえ
ば、ピロリル、フリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリル）であ
る。
例えば、Ｒ７０１は、メチル、メトキシ、モルホリンで置換されたエチル、または−Ｏ
ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で場合によって置換されていてもよい６員ヘテロアリール（たとえ
ば、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、またはピリミジル）である。
例えば、Ｒ７０１は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、またはピラ
ゾリルであり、そのそれぞれは、メチル、メトキシ、モルホリンで置換されたエチル、ま
たは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で場合によって置換されていてもよい。
例えば、Ｒ７０８は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ジアゼパン
、またはアゼチジンであり、そのそれぞれは、ＯＨまたはＣ１〜６アルキルで場合によっ
て置換されていてもよい。
例えば、Ｒ７０８はモルホリンである。
例えば、Ｒ７０８は、Ｃ１〜６アルキルで置換されたピペラジンである。
例えば、Ｒ７０８はｔ−ブチルまたはＣ（ＣＨ３）２ＯＨである。
例えば、式ＩまたはＩＩの化合物は、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）アミノ）−２−メチル−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）エチニ
ル）ベンズアミド（すなわち、化合物１０５）を含まない。
例えば、式ＩまたはＩＩの化合物は、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（４−（（２−メトキシエチル
）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチル−５−（３−モルホリノプ
ロプ−１−イン−１−イル）ベンズアミドまたはＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（（１ｒ，４ｒ）−４
−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチル
−５−（３−モルホリノプロプ−１−イン−１−イル）ベンズアミド（すなわち、化合物
２）を含まない。
例えば、式ＩまたはＩＩの化合物は、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）アミノ）−２−メチル−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）エチニ
ル）ベンズアミド（すなわち、化合物１０５）またはＮ−（（４，６−ジメチル−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（４−（（２−メ
トキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチル−５−（３−
モルホリノプロプ−１−イン−１−イル）ベンズアミド、例えば、Ｎ−（（４，６−ジメ
チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（（
１ｒ，４ｒ）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミ
ノ）−２−メチル−５−（３−モルホリノプロプ−１−イン−１−イル）ベンズアミド（
すなわち、化合物２）を含む。
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩ：

による化合物またはその薬剤的に許容される塩に関し、式中、
Ｒ８０１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８
シクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェ
ニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、そのそれぞれはＯ−Ｃ１〜６アルキル
−ＲｘまたはＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｘで置換され、ここで、Ｒｘはヒドロキシル、
Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒｘは、Ｒｘがヒドロキシ
ルである場合を除いて、場合によってＯ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキ
ルでさらに置換されていてもよい；そしてＲ８０１は場合によってさらに置換されていて
もよい；
Ｒ８０２およびＲ８０３のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜
６アルコキシルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、そのそれぞれは、場合によっ
て１以上のハロで置換されていてもよい；
Ｒ８０４およびＲ８０５のそれぞれは独立してＣ１〜４アルキルである；そして
Ｒ８０６は、−Ｑｘ−Ｔｘであり、ここで、Ｑｘは結合またはＣ１〜４アルキルリンカ
ーであり、Ｔｘは、Ｈ、場合によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、場合によ
って置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは場合によって置換されていて
もよい４〜１４員ヘテロシクロアルキルである。
式ＩＩＩの化合物は以下の特徴の１以上を含み得る：
例えば、Ｑｘは結合またはメチルリンカーである。
例えば、Ｔｘはテトラヒドロピラニルである。
例えば、Ｔｘは、１、２、または３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジニル
である。
例えば、Ｔｘは、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、Ｃ１
〜４アルキルの一方または両方はＣ１〜６アルコキシで場合によって置換されていてもよ
い。
例えば、Ｒ８０６はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシル、たとえば

である。
例えば、Ｒ８０１は、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｘで置換されたフェニルである。
例えば、Ｒ８０１は、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｘで置換された５員ヘテロアリール（
たとえば、ピロリル、フリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル）であ
る。
例えば、Ｒ８０１は、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｘで置換された６員ヘテロアリール（
たとえば、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、またはピリミジニル）である。
例えば、Ｒ８０１は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、またはピラ
ゾリルであり、そのそれぞれはＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｘで置換されている。
例えば、式ＩＩＩの化合物のサブセットは、式ＩＶａまたはＩＶｂ：

（式中、Ｚ’はＣＨまたはＮであり、そしてＲ８０７はＣ２〜３アルキル−Ｒｘである）
のものおよびそれらの薬剤的に許容される塩を含む。
例えば、Ｒ８０７は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２
ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
例えば、Ｒ８０２はメチルまたはイソプロピルである。
例えば、Ｒ８０３はメチルまたはメトキシルである。
例えば、Ｒ８０４はメチルである。
例えば、式ＩＩＩの化合物はＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（
エチル）アミノ）−４’−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−［１，１’−ビフェ
ニル］−３−カルボキサミドまたはＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ
）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４’−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル
−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（すなわち、化合物１）を含まない。
例えば、式ＩＩＩの化合物は、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）
（エチル）アミノ）−４’−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−［１，１’−ビフ
ェニル］−３−カルボキサミドを含む。
例えば、式ＩＩＩの化合物は、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）
シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４’−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−
［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（すなわち、化合物１）を含む。
さらに別の態様において、本発明は、式ＩＡ：

の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｒ２１は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２２は（ａ）３〜８員飽和、不飽和、もしくは芳香族炭素環、または（ｂ）窒素、酸
素、およびイオウからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する３〜８員飽和
、不飽和、もしくは芳香族ヘテロ環であり、ここで（ａ）〜（ｂ）は１以上のＲ２ａで場
合によって置換されていてもよい；
Ｒ２３およびＲ２４の各々は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１ａは、（ａ）３〜８員飽和、不飽和、もしくは芳香族炭素環、または（ｂ）窒素、
酸素、およびイオウからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する３〜８員飽
和、不飽和、もしくは芳香族ヘテロ環であり、ここで（ａ）〜（ｂ）は１以上のＲ３ａで
場合によって置換されていてもよい；
各Ｒ２ａは独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、また
はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２である；
各Ｒ３ａは独立して（ａ）ＯＨ、（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（ｃ）Ｏ（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）であり、ここで、（ｂ）〜（ｃ）は１以上のＯＨで場合によって置換され
ていてもよく、そして、
ｍは０、１、２、または３である；
ただし、
（ｉ）Ｒ２２がテトラヒドロピラニルである場合、Ｒ１ａはモルホリニルではない；ま
たは
（ｉｉ）Ｒ１ａがピペラジニルもしくはシクロプロピルである場合、Ｒ２１はメチルで
はない、または
（ｉｉｉ）化合物は、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−３−イル）メチル）−３−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル
）アミノ）−２−メチル−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−
イン−１−イル）ベンズアミドまたは５−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−（（４，６
−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（４
−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミドで
はない。
例えば、式ＩＡのある化合物において、Ｒ２１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、
Ｒ１はメチルまたはイソプロピルである。
例えば、式ＩＡのある化合物において、Ｒ２２は、６員飽和炭素環または６員飽和ヘテ
ロ環である。例えば、Ｒ２２はシクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルである。いく
つかの化合物では、シクロヘキシルは、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、例えば、Ｎ（ＣＨ
３）２で置換されている。
例えば、式ＩＡのある化合物において、Ｒ２２はテトラヒドロピラニルである。
例えば、式ＩＡのある化合物において、Ｒ１ａは４〜７員飽和ヘテロ環である。例えば
、Ｒ１ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル
、またはジアゼパニルである。
例えば、Ｒ２３はエチルである。
例えば、Ｒ２４はメチルである。
例えば、ｍは０または１である。
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩａ：

による化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｒ１０１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである；
Ｒ１０２は水素またはハロゲンである；
Ｒ１０３は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである；そして
Ｒ１０４は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである；ただし、Ｒ１０１はメチルであり、
Ｒ１０２およびＲ１０３が水素である場合、Ｒ１０４は水素ではない。
例えば、式ＩＩＩａのある化合物において、Ｒ１０１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。例
えば、Ｒ１０１は、メチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。
式ＩＩＩａのある化合物において、Ｒ１０１はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。例えば
、Ｒ１０１は、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦＨ２である。式ＩＩＩａのある化合物にお
いて、Ｒ１０１はＣＦ３である。
例えば、式ＩＩＩａのある化合物において、Ｒ１０２はハロゲンである。例えば、Ｒ１
０２はフルオロである。
別の態様では、本発明は式ＩＩＩｂ：

による化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｘ１はＮまたはＣＨである；
Ｒ２０１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである；
Ｒ２０２は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ２０３は、（ａ）ＯＨ、（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ｃ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、（ｄ）（ＣＨ２）ｊ−３〜８員飽和、不飽和、もしくは芳香族炭素環、（ｅ）窒素、
酸素、およびイオウからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する（ＣＨ２）
ｋ−３〜８員飽和、不飽和、もしくは芳香族ヘテロ環、（ｆ）Ｏ−（ＣＨ２）ｕ−３〜８
員飽和、不飽和、もしくは芳香族炭素環、あるいは（ｇ）窒素、酸素、およびイオウから
なる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有するＯ−（ＣＨ２）ｖ−３〜８員飽和、
不飽和、または芳香族ヘテロ環であり、ここで、（ｂ）〜（ｇ）はＲ２０３ａで場合によ
って置換されていてもよい；
Ｒ２０３ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、またはＯ（Ｃ１
〜Ｃ６アルキル）である；
Ｒ２０４はＣ１〜Ｃ６アルキルである；
ｔは１、２、または３である；
ｕは０、１、２、または３であり、
ｖは０、１、または３である；
ｚは０、１、２、または３である；
ｊは０、１、２、または３である；そして
ｋは０、１、２、または３である。
例えば、式ＩＩＩｂのある化合物において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。例え
ば、ある式ＩＩＩの化合物において、Ｒ２０１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ
２０１はメチルである。
例えば、式ＩＩＩｂのある化合物において、Ｒ２０２は水素である。ある他の式ＩＩＩ
の化合物において、Ｒ２０２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ２０２はメチルで
ある。
例えば、式ＩＩＩｂのある化合物において、Ｒ２０３は（ＣＨ２）ｋ−６員飽和ヘテロ
環である。例えば、ｋは１である。
例えば、ある他の式ＩＩＩｂの化合物において、Ｒ２０３は（ＣＨ２）−ピペラジニル
または（ＣＨ２）−モルホリニルである。例えば、ｔは１である。
式ＩＩＩｂのある化合物において、Ｒ２０４はメチルである。
式ＩＩＩｂのある化合物において、ｚは２である。
別の態様では、本発明は式ＩＶ：

による化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｙ１はＮまたはＣＨである；
Ｙ２はＮまたはＣＨである；
Ｒ３０１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである；
Ｒ３０２は、（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、（ｃ）Ｏ（Ｃ
１〜Ｃ６アルキル）、（ｄ）（ＣＨ２）ｊ−３〜８員飽和、不飽和、もしくは芳香族炭素
環、（ｅ）窒素、酸素、およびイオウからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含
有する（ＣＨ２）ｋ−３〜８員飽和、不飽和、もしくは芳香族ヘテロ環、（ｆ）Ｏ−（Ｃ
Ｈ２）ｕ−３〜８員飽和、不飽和、もしくは芳香族炭素環、または（ｇ）窒素、酸素、お
よびイオウからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有するＯ−（ＣＨ２）ｖ−
３〜８員飽和、不飽和、もしくは芳香族ヘテロ環であり、ここで、（ａ）〜（ｇ）は、場
合によってＲ３０２ａで置換されていてもよい
Ｒ３０２ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、またはＯ（Ｃ１
〜Ｃ６アルキル）であり、
ｔは１、２、または３である；
ｕは０、１、２、または３である；
ｖは０、１、２、または３である；
ｊは０、１、２、または３である；そして
ｋは０、１、２、または３である；ただし、（ｉ）Ｒ３０２が（ＣＨ２）−モルホリニ
ルである場合、Ｒ３０１はメチル、イソプロピルもしくはｎ−プロピルではない；または
（ｉｉ）Ｒ３０２はピペラジニルもしくは（ＣＨ２）−ピペラジニルではないとする。
例えば、式ＩＶのある化合物において、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＨである。
例えば、式ＩＶのある化合物において、Ｒ３０１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば
、Ｒ３０１はメチルまたはイソプロピルである。ある化合物において、Ｒ３０１はメチル
である。他の化合物において、Ｒ３０１はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。例えば、Ｒ３
０１は、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦＨ２である。いくつかの化合物では、Ｒ３０１は
ＣＦ３である。
例えば、式ＩＶのある化合物において、Ｒ３０２はＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
例えば、Ｒ３０２はメトキシまたはイソプロポキシである。ある他の化合物において、Ｒ
３０２はＯ−４〜６員飽和ヘテロ環である。例えば、ヘテロ環はアゼチジニルまたはピペ
リジニルである。式ＩＶのある化合物において、Ｒ３０２は（ＣＨ２）−４〜７員飽和ヘ
テロ環である。例えば、ヘテロ環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モル
ホリニル、またはジアゼパニルである。
別の態様では、本発明は、式Ｖ：

による化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｗ１はＮまたはＣＨである；
Ｗ２はＮまたはＣＨである；
Ｒ４０１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである；
Ｒ４０２は、（ａ）ＯＨ、（ｂ）（ＣＨ２）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（ｃ）Ｏ
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（ｄ）（ＣＨ２）ｊ−３〜８員飽和、不飽和、または芳香族炭
素環、（ｅ）窒素、酸素、およびイオウからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を
含有するＣＨ２）ｋ−３〜８員飽和、不飽和、もしくは芳香族ヘテロ環、（ｆ）Ｏ−（Ｃ
Ｈ２）ｕ−３〜８員飽和、不飽和、もしくは芳香族炭素環、または（ｇ）窒素、酸素、お
よびイオウからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有するＯ−（ＣＨ２）ｖ−
３〜８員飽和、不飽和、または芳香族ヘテロ環であり、ここで、（ｂ）〜（ｇ）は場合に
よってＲ４０２ａで置換されていてもよいく、
Ｒ４０２ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、またはＯ（Ｃ１
〜Ｃ６アルキル）である；
ｔは１、２、または３である；
ｕは０、１、２、または３である；
ｖは０、１、２、または３である；
ｊは０、１、２、または３である；そして
ｋは０、１、２、または３である；ただしＲ４０２がピペラジニルである場合、Ｗ１お
よびＷ２はＮであるとする。
式Ｖのある化合物において、Ｗ１はＮであり、Ｗ２はＣＨである。
式Ｖのある化合物において、Ｒ４０１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ４０１
はメチルまたはイソプロピルである。例えば、Ｒ４０１はメチルである。
式Ｖのある化合物において、Ｒ４０２は、１以上の窒素または酸素原子を含有する（Ｃ
Ｈ２）ｋ−４〜７員飽和ヘテロ環である。
式Ｖのある化合物において、ｋは０または１である。例えば、ｋは０である。例えば、
ｋは１である。
式Ｖのある化合物において、Ｒ４０２はアゼチジニル、ピペラジニル、またはピペリジ
ニルである。
ある化合物において、Ｒ４０２は、（ＣＨ２）−アゼチジニル、（ＣＨ２）−ピロリジ
ニル、（ＣＨ２）−ピペリジニル、（ＣＨ２）−モルホリニル、または（ＣＨ２）−ジア
ゼパニルである。
式Ｖのある化合物において、ｔは１である。
式Ｖのある化合物において、Ｒ４０２ａは、ＯＨ、メチル、またはメトキシである。
別の態様では、本発明は、式ＶＩの化合物：

またはその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
ｎ５は０、１、または２である；
Ｒ５０１は、Ｃ（Ｈ）またはＮである；
Ｒ５０２、Ｒ５０３、Ｒ５０４およびＲ５０５は、それぞれの場合で独立してＣ１〜４
アルキルである；
Ｒ５０６は、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルまたは１、２、も
しくは３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジンである；
Ｒ５０１がＣ（Ｈ）である場合、Ｒ５０７は、モルホリン；ピペリジン；ジアゼパン；
ピロリジン；アゼチジン；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；またはＯ−ヘテロ環であり、ヘテロ環
は酸素または窒素、または両方を含む４〜７員ヘテロ環であり、そして窒素は場合によっ
てＣ１〜３アルキルで置換され得る；ピペリジン、ジアゼパン、ピロリジンまたはアゼチ
ジン基は場合によってＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ−Ｃ１〜３アルキルでさらに置
換され得る；
またはＲ５０１がＣ（Ｈ）である場合、Ｒ５０７はＣ１〜６アルキルで場合によってさ
らに置換されたピペラジンであり得、ただしＲ５０６は１、２、もしくは３個のＣ１〜４
アルキル基で置換されたピペリジンであるものとする；
Ｒ５０１がＮである場合、Ｒ５０７はモルホリン；ピペリジン；ピペラジン；ジアゼパ
ン；ピロリジン；アゼチジン；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；またはＯ−ヘテロ環であり、ヘテ
ロ環は酸素または窒素、または両方を含む４〜７員ヘテロ環であり、そして窒素は場合に
よってＣ１〜３アルキルで置換され得る；ピペリジン、ピペラジン、ジアゼパン、ピロリ
ジンまたはアゼチジン基は場合によってＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ−Ｃ１〜３ア
ルキルでさらに置換され得る。
式ＶＩのある化合物において、Ｒ５０１はＣ（Ｈ）であり、Ｒ５０７は、ピペリジン；
ジアゼパン；ピロリジン；アゼチジン；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；またはＯ−ヘテロ環であ
り、ここで、ヘテロ環は酸素または窒素、または両方を含む４〜７員ヘテロ環であり、窒
素はＣ１〜３アルキルで場合によって置換されている可能性がある；ピペリジン、ジアゼ
パン、ピロリジンまたはアゼチジン基は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ−Ｃ１〜３
アルキルで場合によってさらに置換されている可能性がある。
式ＶＩのある化合物において、Ｒ５０１はＣ（Ｈ）であり、Ｒ５０７は、ピペリジン、
ジアゼパン、ピロリジン、アゼチジンまたはＯ−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、ピペ
リジン、ジアゼパン、ピロリジンまたはアゼチジン基は、ＯＨまたはＣ１〜６アルキルで
場合によってさらに置換されている可能性がある。
式ＶＩのある化合物において、Ｒ５０１はＣ（Ｈ）であり、Ｒ５０７は、Ｃ１〜６アル
キルで場合によってさらに置換されていてもよいピペラジンであり、Ｒ５０６は１、２、
または３個のＣ１〜４アルキル基でさらに置換されたピペリジンである。
式ＶＩのある化合物において、Ｒ５０１はＮであり、Ｒ５０７はモルホリン、ピペリジ
ン、ピペラジン、ジアゼパン、ピロリジン、アゼチジンまたはＯ−Ｃ１〜６アルキルであ
り、ここで、ピペリジン、ピペラジン、ジアゼパン、ピロリジンまたはアゼチジン基は、
ＯＨまたはＣ１〜６アルキルで場合によってさらに置換されている可能性がある。
式ＶＩのある化合物において、Ｒ５０２はメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ５０３
はメチルである。
式ＶＩのある化合物において、Ｒ５０４はメチルである。
式ＶＩのある化合物において、Ｒ５０５はエチルである。
式ＶＩのある化合物において、Ｒ５０６は

である。
式ＶＩのある化合物において、Ｒ５０６は

である。
式ＶＩのある化合物において、Ｒ５０１がＣ（Ｈ）である場合、Ｒ５０７はピペリジン
もしくはジアゼパンであり、これらはＯＨもしくはＣ１〜６アルキルで置換されている、
またはＲ５０１がＮである場合、Ｒ５０７はピペリジン、ピペラジン、またはジアゼパン
であり、これらはＯＨまたはＣ１〜６アルキルで場合によってさらに置換されている。
式ＶＩのある化合物において、Ｒ５０１がＣ（Ｈ）である場合、Ｒ５０７はＣ１〜６ア
ルキルで置換されたピペリジンである、またはＲ５０１がＮである場合、Ｒ５０７はＯＨ
で置換されたピペリジンまたはＣ１〜６アルキルで置換されたピペラジンである。
式ＶＩのある化合物において、Ｒ５０１がＮである場合、Ｒ５０７は非置換ピペラジン
である。
式ＶＩのある化合物において、ｎ５は０または１である。
式ＶＩのある化合物において、Ｒ５０１がＣ（Ｈ）またはＮである場合、Ｒ５０７はＯ
−Ｃ１〜６アルキルまたはＯ−ヘテロ環であり、ｎ５は１である。
式ＶＩのある化合物において、Ｒ５０１がＣ（Ｈ）である場合、Ｒ５０７は非置換ピペ
ラジンであり、Ｒ５０６は１、２、または３個のＣ１〜４アルキル基でさらに置換された
ピペリジンである。
さらに別の態様において、本発明は式ＶＩＩ：

の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中；
ｎ６は０、１または２である；
Ｒ６０２、Ｒ６０３、Ｒ６０４およびＲ６０５は、それぞれの場合独立してＣ１〜４ア
ルキルである；またはＲ６０２およびＲ６０３の各々は独立してＣ１〜４アルコキシルで
ある；
Ｒ６０６はテトラヒドロピラン、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシ
ル、または１、２、もしくは３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジンである；
そして
Ｒ６０７は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ジアゼパン、アゼチ
ジンもしくはＯ−Ｃ１〜６アルキルであって、ここでピペリジン、ジアゼパンもしくはア
ゼチジン基は場合によってＯＨでさらに置換されている可能性がある；１以上のハロで場
合によって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）
Ｃ１〜６アルキル；またはＣ１〜４アルキルで場合によって置換されていてもよい４〜７
員ヘテロシクロアルキルである；
ただし、Ｒ６０６がテトラヒドロピランである場合、ｎ６は０または２であるとする。
式ＶＩＩのある化合物において、Ｒ６０２はメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ６０
３はメチルである。
式ＶＩＩのある化合物において、Ｒ６０４がメチルであり、Ｒ６０５がエチルである。
式ＶＩＩのある化合物において、Ｒ６０６は

である。
式ＶＩＩのある化合物において、Ｒ６０６は


である。
式ＶＩＩのある化合物において、Ｒ６０７は、ピペリジンまたはジアゼパンであり、そ
のそれぞれはＯＨまたはＣ１〜６アルキルで置換されている。
式ＶＩＩのある化合物において、Ｒ６０７はＯＨで置換されたピペリジンである。
式ＶＩＩのある化合物において、Ｒ６０７は、１以上のハロで場合によって置換されて
いてもよいＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル；ま
たは４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されたピペリジンである。
式ＶＩＩのある化合物において、Ｒ６０７は、１以上のハロで場合によって置換されて
いてもよいＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル；ま
たは４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されたピペリジンである；ｎ６は０である。
式ＶＩＩのある化合物において、ｎ６は２である。
さらに別の態様において、本発明は式ＶＩＩａ

の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し；式中、
ＲＰ２はＣＨ３またはＯＣＨ３であり、そして
ＲＰ７は、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４アルキルで場
合によって置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクロアルキルである。
式ＶＩＩａのある化合物において、ＲＰ７は、シクロプロピルまたはシクロブチルであ
る。
式ＶＩＩａのある化合物において、ＲＰ７は、アゼチジニルまたはピペリジニルであり
、それぞれＣＨ３で場合によって置換されていてもよい。
式ＶＩＩａのある化合物において、ＲＰ７はオキセタニルである。
さらに別の態様において、本発明は、式ＶＩＩｂ

の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し；式中、
ＲＰ２はＣＨ３またはＯＣＨ３であり、そして
ＲＰ７はＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである。
式ＶＩＩｂのある化合物において、ＲＰ７はＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
式ＶＩＩｂのある化合物において、ＲＰ７はＣＨ２ＣＦ３である。
本発明は、式（Ｉ’）：

の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供する。この式中、
Ｘ１はＮまたはＣＲ１１である；
Ｘ２はＮまたはＣＲ１３である；
Ｚは、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、またはＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であり、ここで
、ｎは０、１、または２である；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、およびＲ１０の各々は独立して、Ｈ、またはハロ、ヒドロキシル、
ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ
、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロ
アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５もしくは
６員ヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で場合によって置換されて
いてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は独立して−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は、ハロ
、シアノ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで場合によって置換されていても
よい結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、
ＣＯＯＨ、シアノ、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２
〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−Ｃ
１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、４〜１２員ヘテロシクロアル
キル、または５もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１は、ハロ、ヒドロキシル、オ
キソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、
アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８
シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５も
しくは６員ヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で場合によって置換
されていてもよい；
Ｒ６は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、各々は１
以上の−Ｑ２−Ｔ２で場合によって置換されていてもよく、ここで、Ｑ２は、ハロ、シア
ノ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで場合によって置換されていてもよい結
合またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲ
ａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２
Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、またはＲＳ２であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃ
の各々は独立してＨまたはＲＳ３であり、Ａ−は薬剤的に許容されるアニオンであり、Ａ
−は薬剤的に許容されるアニオンであり、ＲＳ２およびＲＳ３の各々は独立して、Ｃ１〜
Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシ
クロアルキル、または５もしくは６員ヘテロアリールであるか、あるいはＲａおよびＲｂ
は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、０または１個のさらなるヘテロ原子を
有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＲＳ２、ＲＳ３、ならびにＲ
ａおよびＲｂによって形成される４〜１２員ヘテロシクロアルキル環の各々は、１以上の
−Ｑ３−Ｔ３で場合によって置換されていてもよく、この場合、Ｑ３は結合またはＣ１〜
Ｃ３アルキルリンカーであり、それぞれはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ
６アルコキシで場合によって置換されていてもよく、そしてＴ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロ
シクロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ
ｄ、−ＮＲｄＲｅ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ＲｄおよびＲ
ｅのそれぞれは独立して、ＨまたはＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＮＨ−Ｃ１
〜Ｃ６アルキルで場合によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである、あるい
は−Ｑ３−Ｔ３はオキソである；あるいは任意の２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２は、それら
が結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原
子を場合によって含み、そしてハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ
、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５もしくは６員ヘテロアリールからなる群から
選択される１以上の置換基で場合によって置換されていてもよい５または６員環を形成す
る；
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、ま
たはＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーはハロ、シアノ、ヒドロキシルま
たはＣ１〜Ｃ６アルコキシで場合によって置換されていてもよく、そしてＴ４は、Ｈ、ハ
ロ、シアノ、ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、または
ＲＳ４であり、ここで、ＲｆおよびＲｇの各々は独立してＨまたはＲＳ５であり、ＲＳ４
およびＲＳ５の各々は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ
６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシ
クロアルキル、または５もしくは６員ヘテロアリールであり、そしてＲＳ４およびＲＳ５
の各々は１以上の−Ｑ５−Ｔ５で場合によって置換されていてもよく、ここで、Ｑ５は結
合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、ＮＲｋ、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｋＳ（Ｏ）
２、またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであ
り、そしてＴ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６
アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ
６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜
Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリール、ま
たはＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑは０、１、または２であり、そしてＲｑはＣ１〜
Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキ
ル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５もしくは６員ヘ
テロアリールであり、そしてＴ５は、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノであ
る場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコ
キシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ
３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、お
よび５もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で場合によ
って置換されていてもよい；あるいは−Ｑ５−Ｔ５はオキソである；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々は独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ
ＯＯＨ、シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６、またはＣＯＯＲＳ６であり、ここで、ＲＳ６はＣ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
キル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ま
たはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、そしてＲＳ６は、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯ
ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モ
ノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選
択される１以上の置換基で場合によって置換されていてもよい；またはＲ７およびＲ８は
、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する
４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を形成する、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合
しているＣ原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくは１〜３個のヘテロ原
子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＲ７およびＲ８によって
形成される４〜１１員ヘテロシクロアルキル環またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルのそれぞ
れは、１以上の−Ｑ６−Ｔ６で場合によって置換されていてもよく、ここで、Ｑ６は、結
合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣ１〜Ｃ３アルキ
ルリンカーであり、ＲｍはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＴ６は、Ｈ、ハロ
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ
−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキ
ル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５もしくは６員ヘテロア
リール、またはＳ（Ｏ）ｐＲｐであり、ここで、ｐは０、１、または２であり、ＲｐはＣ
１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロア
ルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５もしくは６
員ヘテロアリールであり、そしてＴ６は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シ
アノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜
Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘ
テロシクロアルキル、および５もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択される１
以上の置換基で場合によって置換されていてもよく、ただし、Ｔ６がＨ、ハロ、ヒドロキ
シル、またはシアノである場合を除く；または−Ｑ６−Ｔ６はオキソである；そして
Ｒ１４は存在しないか、Ｈ、あるいはハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ
１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ア
リール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５もしくは６員ヘテロアリールからな
る群から選択される１以上の置換基で場合によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アル
キルである。
式（Ｉ’）の化合物の１つのサブセットには、式（Ｉａ）：

の化合物が含まれる。
式（Ｉ’）の化合物の別のサブセットには、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）：

の化合物が含まれる。
式（Ｉ’）（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）の化合物は、適用できる場
合、以下の特徴のうちの１つ以上を含み得る：
例えば、Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｘ２はＣＲ１３である。
例えば、Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｘ２はＮである。
例えば、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＲ１３である。
例えば、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。
例えば、ＺはＮＲ７Ｒ８である。
例えば、ＺはＣＲ７Ｒ８Ｒ１４である。
例えば、ＺはＯＲ７である。
例えば、ＺはＳ（Ｏ）ｎＲ７であり、ここでｎは０、１、または２である。
例えば、ＺはＳＲ７である。
例えば、Ｒ６は非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは非置換５もしくは６員ヘテロアリー
ルである。
例えば、Ｒ６は、１以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールまたは１以
上の−Ｑ２−Ｔ２で置換された５もしくは６員ヘテロアリールである。
例えば、Ｒ６は非置換フェニルである。
例えば、Ｒ６は、１以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換されたフェニルである。
例えば、Ｒ６は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含
有し、１以上の−Ｑ２−Ｔ２で場合によって置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリー
ルである。
例えば、Ｒ６は、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、キノリニル、テトラゾリル
、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、またはチエ
ニルであり、そのそれぞれは１以上の−Ｑ２−Ｔ２で場合によって置換されていてもよい
。
例えば、Ｑ２は結合である。
例えば、Ｑ２は非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルリンカーである。
例えば、Ｔ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、それぞれは
１以上の−Ｑ３−Ｔ３で場合によって置換されていてもよい。
例えば、Ｔ２は、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−
ヘキシルをはじめとする、非置換置換直鎖Ｃ１〜Ｃ６または分枝Ｃ３〜Ｃ６アルキルであ
る。
例えば、Ｔ２はフェニルである。
例えば、Ｔ２はハロ（例えばフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）である。
例えば、Ｔ２は、１以上の−Ｑ３−Ｔ３で場合によって置換されていてもよい４〜７員
ヘテロシクロアルキル（たとえば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジ
ニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ト
リアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１
，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，
５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］
ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、およびその他）である。
例えば、Ｔ２は、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）
Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（
Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂである。
例えば、Ｔ２は−ＮＲａＲｂまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａおよび
Ｒｂのそれぞれは独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである、またはＲａおよびＲｂ
はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を
有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび４〜７員ヘ
テロシクロアルキル環は１以上の−Ｑ３−Ｔ３で場合によって置換されていてもよい。
例えば、Ｑ２は、ハロまたはヒドロキシルで場合によって置換されていてもよいＣ１〜
Ｃ３アルキルリンカーである。
例えば、Ｑ２は結合またはメチルリンカーであり、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲａ、−Ｎ
ＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂである。
例えば、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのそれぞれは独立して、Ｈまたは１以上の−Ｑ３−Ｔ
３で場合によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのうちの１つはＨである。
例えば、ＲａおよびＲｂはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、そのＮ原子に
加えて０または１個のさらなるヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環（た
とえば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリ
ジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オ
キサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニ
ル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、およびその他）を形成し、そしてこの
環は、１以上の−Ｑ３−Ｔ３で場合によって置換されていてもよい。
例えば、−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
例えば、Ｔ２は、４〜７員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであ
り、１以上の−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
例えば、Ｑ３は、結合、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルリンカーである
。
例えば、Ｔ３は、Ｈ、ハロ、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｏ
Ｒｄ、ＣＯＯＲｄ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、または−ＮＲｄＲｅである。
例えば、ＲｄおよびＲｅのうちの１つはＨである。
例えば、Ｒ６は、そのそれぞれがヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ
１〜３アルキルで場合によって置換されていてもよい、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたはＮＨ
−Ｃ１〜６アルキルで置換されたフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、
Ｏ−Ｃ１〜３アルキルおよびＮＨ−Ｃ１〜３アルキルのそれぞれはＯ−Ｃ１〜３アルキル
またはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで場合によってさらに置換されていてもよい。
例えば、Ｒ６は

である。
例えば、Ｒ７はＨではない。
例えば、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｒｆである。
例えば、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｒｆであり、ここで、ＲｆはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであ
る。
例えば、Ｒ７は１以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである。
例えば、Ｒ７は１以上の−Ｑ５−Ｔ５で場合によって置換されていてもよいフェニルで
ある。
例えば、Ｒ７は１以上の−Ｑ５−Ｔ５で場合によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６
アルキルである。
例えば、Ｒ７は１以上の−Ｑ５−Ｔ５で場合によって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８
シクロアルキルである。
例えば、Ｒ７は、１以上の−Ｑ５−Ｔ５で場合によって置換されていてもよい４〜７員
ヘテロシクロアルキル（たとえば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジ
ニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ト
リアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、およびモルホリニル、およびその他）であ
る。
例えば、Ｒ７は、１以上の−Ｔ５で場合によって置換されていてもよい５〜６員ヘテロ
シクロアルキルである。
例えば、Ｒ７はイソプロピルである。
例えば、Ｒ７は、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル
、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである、それぞれは１つの−Ｑ５−Ｔ５で場合
によって置換されていてもよい。
例えば、Ｒ７はシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、それぞれ１つの−Ｑ５−
Ｔ５で場合によって置換されていてもよい。
例えば、Ｒ７は、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−
２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、
それぞれ１以上の−Ｑ５−Ｔ５で場合によって置換されていてもよい。
例えば、Ｒ７は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−チオピ
ラニルであり、それぞれ１以上の−Ｑ５−Ｔ５で場合によって置換されていてもよい。
例えば、Ｒ７は、テトラヒドロピランまたは

である。
例えば、Ｒ７は

である。
例えば、Ｒ７は

である。
例えば、Ｒ７は

例えば、

である。
例えば、Ｒ７は

である。
例えば、Ｒ７は

である。
例えば、１以上の−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
例えば、Ｒ７は、１−オキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルまたは１，１−ジ
オキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
例えば、Ｑ５は結合であり、Ｔ５は、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、また
はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである。
例えば、Ｑ５はＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アル
コキシである。
例えば、−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
例えば、Ｔ４は４〜７員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり
、１以上の−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
例えば、Ｔ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ
８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または４〜７員ヘテロシクロアルキルである
。
例えば、Ｑ５は結合であり、Ｔ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、または４〜７員ヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｑ５は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ５は、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または４〜７員
ヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｔ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシルであり、それぞれ
ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アル
キルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルで場合に
よって置換されていてもよい。
例えば、Ｑ５はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５はＨまたはＣ６〜Ｃ１０アリ
ールである。
例えば、Ｑ５はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキ
ル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、またはＳ（Ｏ）ｑＲｑである。
例えば、Ｒ１１はＨである。
例えば、Ｒ２およびＲ４の各々は独立して、Ｈまたはアミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、もしくはＣ６〜Ｃ１０アリールで場合によっ
て置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ２およびＲ４のそれぞれは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルで場合によっ
て置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである。
例えば、Ｒ２およびＲ４のそれぞれはメチルである。
例えば、Ｒ１はＨである。
例えば、Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、エテニル、またはハロである。
例えば、Ｒ１２はメチルである。
例えば、Ｒ１２がエチルである。
例えば、Ｒ１２はエテニルである。
例えば、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、またはエテニルである。
例えば、Ｒ８はメチルである。
例えば、Ｒ８がエチルである。
例えば、Ｒ８は、４〜７員ヘテロシクロアルキル（たとえば、アゼチジニル、オキセタ
ニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニ
ル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１
，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル
、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、モルホリニル
、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２
．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ
−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
およびその他）である。
例えば、Ｒ８はテトラヒドロピランである。
例えば、Ｒ８はテトラヒドロピランであり、Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４
は結合またはＣ１〜Ｃ４アルキルリンカーであり、Ｔ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｒ７もＲ８もテトラヒドロピランではない。
例えば、ＺはＮＲ７Ｒ８またはＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であり、ここで、Ｒ７およびＲ８はそ
れらが結合している原子と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテ
ロシクロアルキル環（たとえば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニ
ル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリ
アゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、およびモルホリニル、１，４−ジオキサ−８
−アザスピロ［４．５］デカニルなど）またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し、それ
ぞれは１以上の−Ｑ６−Ｔ６で場合によって置換されていてもよい。
例えば、Ｒ７およびＲ８によって形成される環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペ
リジニル、モルホリニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］
デカニル、およびシクロヘキセニルからなる群から選択され、それぞれは１つの−Ｑ６−
Ｔ６で場合によって置換されていてもよい。
例えば、−Ｑ６−Ｔ６はオキソである。
例えば、Ｔ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ
８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または４〜７員ヘテロシクロアルキルである
。
例えば、Ｑ６は結合であり、Ｔ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、または４〜７員ヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｑ６は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ６は、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または４〜７員
ヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｔ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシルであり、それぞれ
ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アル
キルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルで場合に
よって置換されていてもよい。
例えば、Ｑ６はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ６はＨまたはＣ６〜Ｃ１０アリ
ールである。
例えば、Ｑ６はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ６はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル
、４〜７員ヘテロシクロアルキル、またはＳ（Ｏ）ｐＲｐである。
例えば、ＲｐおよびＲｑのそれぞれは独立してＣ１〜Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ１３はＨまたはメチルである。
例えば、Ｒ１３はＨである。
例えば、Ｒ３はＨである。
例えば、Ａ−はＢｒ−またはＣｌ−である。
例えば、Ｒ５、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれはＨである。
式（Ｉ’）の化合物のさらに別のサブセットには、式（Ｉｅ）、または（Ｉｇ）：

の化合物またはその薬剤的に許容される塩が含まれ、式中、Ｚ、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
、Ｒ６、およびＲ１２は本明細書中で定義されている。
例えば、Ｒ２、Ｒ４およびＲ１２はそれぞれ独立してＣ１〜６アルキルである。
例えば、Ｒ６はＣ６〜Ｃ１０アリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、そ
の各々は場合によって独立して１以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換されていてもよく、ここで、
Ｑ２は結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−Ｏ
Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ
（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＲＳ２であり、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は
独立してＨまたはＲＳ３であり、ＲＳ２およびＲＳ３のそれぞれは独立して、Ｃ１〜Ｃ６
アルキルである、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、
０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し
、そしてＲＳ２、ＲＳ３、ならびにＲａおよびＲｂによって形成される４〜７員ヘテロシ
クロアルキル環の各々は場合によって独立して１以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換されていても
よく、ここで、Ｑ３は結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３は、ハロ、Ｃ
１〜Ｃ６アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、および
−ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ＲｄおよびＲｅのそれぞれは独立して、Ｈもしく
はＣ１〜Ｃ６アルキルである、または−Ｑ３−Ｔ３はオキソである；あるいは任意の２つ
の隣接する−Ｑ２−Ｔ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳ
から選択される１〜４個のヘテロ原子を場合によって含んでもよい５または６員環を形成
する。
式（Ｉ’）の化合物の別のサブセットは、式（ＩＩ’）：

の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を含み、
式中、
Ｑ２は結合またはメチルリンカーである；
Ｔ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、または−
Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂである；
Ｒ７は、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル、またはシクロヘキシル
であり、それぞれは１つの−Ｑ５−Ｔ５で場合によって置換されていてもよい；
Ｒ８はエチルであり、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは本明細書中で定義される。
例えば、Ｑ２は結合である。
例えば、Ｑ２はメチルリンカーである。
例えば、Ｔ２は−ＮＲａＲｂまたは−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−である。
式（Ｉ’）の化合物のさらに別のサブセットは、式（ＩＩａ）：

のものまたはその薬剤的に許容される塩を含み、式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、および
Ｒｃは本明細書中で定義される。
式（ＩＩ’）または（ＩＩａ）の化合物は、適用できる場合、以下の特徴のうちの１つ
以上を含み得る：
例えば、ＲａおよびＲｂの各々は独立して、Ｈまたは１以上の−Ｑ３−Ｔ３で場合によ
って置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである。
例えば、ＲａおよびＲｂのうちの１つはＨである。
例えば、ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、そのＮ原子
に加えて０または１個のさらなるヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環（
たとえば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾ
リジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−
オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジ
アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、およびその他）を形成し、この環は、１以上の
−Ｑ３−Ｔ３で場合によって置換されていてもよい。
例えば、ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、アゼチジニ
ル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾ
リジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−
テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し、そしてこの環は
、１以上の−Ｑ３−Ｔ３で場合によって置換されていてもよい。
例えば、１以上の−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
例えば、Ｑ３は結合、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルリンカーである。
例えば、Ｔ３は、Ｈ、ハロ、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｏ
Ｒｄ、ＣＯＯＲｄ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、または−ＮＲｄＲｅである。
例えば、ＲｄおよびＲｅのうちの１つはＨである。
例えば、Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルであ
り、それぞれは１以上の−Ｑ５−Ｔ５で場合によって置換されていてもよい。
例えば、Ｒ７は、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラ
ニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、またはシクロヘプチルであり、
それぞれは１以上の−Ｑ５−Ｔ５で場合によって置換されていてもよい。
例えば、Ｒ７はシクロペンチルシクロヘキシルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニ
ルであり、それぞれは１以上の−Ｑ５−Ｔ５で場合によって置換されていてもよい。
例えば、Ｑ５はＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アル
コキシである。
例えば、１以上の−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
例えば、Ｒ７は、１−オキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルまたは１，１−ジ
オキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
例えば、Ｑ５は結合であり、Ｔ５は、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである。
例えば、Ｑ５は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ５は、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または４〜７員
ヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、これは、ハロ、ヒドロキシル、
ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ
、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群か
ら選択される１以上の置換基で場合によって置換されていてもよい。
例えば、Ｒ８はＨ、メチル、またはエチルである。
式（Ｉ’）の化合物のさらに別のサブセットには、式（ＩＩＩ’）：

の化合物、またはその薬剤的に許容される塩が含まれ、
式中、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロである；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ７は、１以上のＲｓで場合によって置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルである；
Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒｈは−Ｑｈ−Ｔｈであり、ここで、Ｑｈは結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキルリンカーまたは
Ｎ（ＲＮ）であり；ＴｈはＯＲｈ１または−ＮＲｈ１Ｒｈ２であり、ここで、Ｒｈ１およ
びＲｈ２は独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲｈ１およびＲ
ｈ２のうちの１つはメチルであり、もう１つは１または２個のメチルで場合によって置換
されていてもよい６員Ｎ含有ヘテロシクロアルキルであるまたはそれらが結合しているＮ
原子と一緒になって、Ｒｈ１およびＲｈ２は、酸素および窒素から選択される０または１
個のさらなるヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記
ヘテロシクロアルキル環は１以上のＲｉで場合によって置換されていてもよい；
Ｒｉは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲＮ１ＲＮ２あるいはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルま
たは５もしくは６員ヘテロ環であり、そのシクロアルキルまたはヘテロ環のそれぞれは独
立して、Ｒｊで場合によって置換されていてもよい；
ＲＮは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである；
Ｒｊは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲＮ１ＲＮ２、または−ＮＣ（Ｏ）ＲＮである；
ＲＮ１およびＲＮ２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シク
ロアルキル、５もしくは６員ヘテロ環であり、そのシクロアルキルまたはヘテロ環のそれ
ぞれは独立して、Ｒｊで場合によって置換されていてもよい。
例えば、Ｒ３は水素である。
例えば、Ｒ３はハロゲン、たとえばフルオロまたはクロロである。例えば、Ｒ３はフル
オロである。
たとえば、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。例えば、
Ｒ４はメチルである。例えば、Ｒ４はイソプロピルである。
例えば、Ｒ７は、４〜７員ヘテロシクロアルキル（たとえば、アゼチジニル、オキセタ
ニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニ
ル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１
，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル
、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、およびモルホ
リニルなど）である。
例えば、Ｒ７は、５もしくは６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｒ７は６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、シクロペン
チル、またはシクロヘキシルである。
ある実施形態では、Ｒｊはメチルである。ある実施形態では、ＲｊはＮＨ２である。
例えば、Ｒ８は、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキルである。例えば、Ｒ８はメチルである
。例えば、Ｒ８はエチルである。
ある実施形態では、Ｑｈは結合である。他の実施形態では、Ｑｈはメチレンである。
ある実施形態では、ＴｈはＮ（ＣＨ３）２である。
ある実施形態では、Ｒｈ１およびＲｈ２のうちの１つはメチルであり、他は、１または
２個のメチルで場合によって置換されていてもよい６員Ｎ含有ヘテロシクロアルキルであ
る。例えば、６員Ｎ含有ヘテロシクロアルキルは環中にさらなるヘテロ原子を含まない。
例えば、６員Ｎ含有ヘテロシクロアルキルは、１または２個のメチル基以外にさらに置換
されていない。
ある実施形態では、Ｒｈ１およびＲｈ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、
６員環を形成する。例えば、Ｔｈは、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、およびＮ−
メチルピペラジンから選択される。
例えば、Ｔｈはモルホリンである。
ある実施形態では、ＲｉはメチルまたはＮ（ＣＨ３）２である。ある実施形態では、Ｒ
ｉはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは５もしくは６員ヘテロ環である。例えば、Ｒｉは、
０または１個のＲｊで置換された、６員シクロアルキルまたはヘテロ環である。
ある実施形態では、ＲＮはＨまたはメチルである。
式ＩＩＩ’のある化合物において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はＣＨ３であり、Ｑｈはメ
チレンである。
式ＩＩＩ’のある化合物において、Ｒ３はフルオロであり、Ｒ４はイソプロピルであり
、Ｑｈは結合である。
式ＩＩＩ’のある化合物において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はプロピルまたはイソプロ
ピルであり、Ｑｈはメチレンである。
式ＩＩＩ’のある化合物において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はプロピルまたはイソプロ
ピルであり、Ｑｈは結合である。
式ＩＩＩ’のある化合物において、化合物は式（ＩＩＩｅ）

の化合物であり、式中、
Ｒ３はＨまたはＦであり、
Ｒ４は、メチル、ｉ−プロピル、またはｎ−プロピルであり、
Ｒｈは、

であり、式中、ＲｉはＨ、メチル、または

である。
本発明の化合物は、式Ｉ”の化合物、およびその薬剤的に許容される塩または溶媒和物
を包含する：

この式中、
Ｘ１’はＮまたはＣＲ１１’である；
Ｘ２’はＮまたはＣＲ１３’である；
Ｘ３はＮまたはＣであり、Ｘ３がＮである場合、Ｒ６’は存在しない；
Ｚ２は、ＮＲ７’Ｒ８’、ＯＲ７’、Ｓ（Ｏ）ａ’Ｒ７’、またはＣＲ７’Ｒ８’Ｒ１
４’であり、ここで、ａ’は０、１、または２である；
Ｒ１’、Ｒ５’、Ｒ９’、およびＲ１０’の各々は独立して、Ｈ、またはハロ、ヒドロ
キシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル
、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ
８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５
もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で場合によって置
換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ２’、Ｒ３’、およびＲ４’のそれぞれは独立して−Ｑ１’−Ｔ１’であり、ここで
、Ｑ１’はハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで場合によって置
換されていてもよい結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ１’は、Ｈ
、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、またはＲＳ１’であり、ここで、Ｒ
Ｓ１’はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ
６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜
Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルア
ミノ、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５もしくは６員ヘテロアリールであり、
そしてＲＳ１’は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、
ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４
〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選
択される１以上の置換基で場合によって置換されていてもよい；
Ｒ６’は、Ｈ、ハロ、シアノ、アジド、ＯＲａ’、−ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ
’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、−Ｓ
（Ｏ）ｂ’Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）ｂ’ＮＲａ’Ｒｂ’、またはＲＳ２’であり、ここで、Ｒ
Ｓ２’はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ
８シクロアルキル、または４〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ｂ’は０、１、また
は２であり、Ｒａ’およびＲｂ’の各々は独立して、ＨまたはＲＳ３’であり、そしてＲ
Ｓ３’はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ
８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５
もしくは６員ヘテロアリールである；あるいはＲａ’およびＲｂ’は、それらが結合して
いるＮ原子と一緒になって、０または１個のさらなるヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテ
ロシクロアルキル環を形成する；そしてＲＳ２’、ＲＳ３’、ならびにＲａ’およびＲｂ
’によって形成される４〜１２員ヘテロシクロアルキル環のそれぞれは、１以上の−Ｑ２
’−Ｔ２’で場合によって置換されていてもよく、ここで、Ｑ２’は結合またはＣ１〜Ｃ
３アルキルリンカーであって、それぞれハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ６ア
ルコキシで場合によって置換されていてもよく、そしてＴ２’は、Ｈ、ハロ、シアノ、−
ＯＲｃ’、−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｄ’Ｃ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｄ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ
ｃ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’、またはＲＳ４’であり、ここで、Ｒｃ’およびＲｄ
’のそれぞれは独立してＨまたはＲＳ５’であり、ＲＳ４’およびＲＳ５’のそれぞれは
独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜
１２員ヘテロシクロアルキル、または５もしくは６員ヘテロアリールである、あるいはＲ
ｃ’およびＲｄ’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、０または１個のさら
なるヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＲＳ４’、
ＲＳ５’、ならびにＲｃ’およびＲｄ’によって形成される４〜１２員ヘテロシクロアル
キル環のそれぞれは、１以上の−Ｑ３’−Ｔ３’で場合によって置換されていてもよく、
ここで、Ｑ３’は結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、それぞれハロ、シアノ
、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで場合によって置換されていてもよく、そし
てＴ３’は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ
１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリール、ＯＲ
ｅ’、ＣＯＯＲｅ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ’、−ＮＲｅ’Ｒｆ’、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ
’Ｒｆ’からなる群から選択され、Ｒｅ’およびＲｆ’のそれぞれは独立してＨもしくは
Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、または−Ｑ３’−Ｔ３’はオキソである；あるいは−Ｑ２’
−Ｔ２’はオキソである；ただし、−Ｑ２’−Ｔ２’はＨでないとする；
Ｒ７’は−Ｑ４’−Ｔ４’であり、ここで、Ｑ４’は結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカ
ー、またはＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーはハロ、シアノ、ヒドロキ
シルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで場合によって置換されていてもよく、そしてＴ４’は
、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲｇ’Ｒｈ’、−ＯＲｇ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
ｇ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ’Ｒｈ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ’ＯＲｈ’、−ＮＲｇ’Ｃ（Ｏ）Ｒ
ｈ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ’、またはＲＳ６’であり、ここで、Ｒｇ’およびＲｈ’のそれ
ぞれは独立して、ＨまたはＲＳ７’であり、ＲＳ６’およびＲＳ７’のそれぞれは独立し
てＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シク
ロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５もしく
は６員ヘテロアリールであり、そしてＲＳ６’およびＲＳ７’のそれぞれは１以上の−Ｑ
５’−Ｔ５’で場合によって置換されていてもよく、ここで、Ｑ５’は結合、Ｃ（Ｏ）、
Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ’、ＮＲｋ’Ｃ（Ｏ）、ＮＲｋ’、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｋ’Ｓ（Ｏ）２、ま
たはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｋ’はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
そしてＴ５’は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ア
ルキニル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６
アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ
１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリール、また
はＳ（Ｏ）ｑ’Ｒｑ’であり、ここで、ｑ’は０、１、または２であり、そしてＲｑ’は
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シク
ロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５もしく
は６員ヘテロアリールであり、そしてＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノであ
る場合を除いて、Ｔ５’は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
アミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロア
ルキル、および５もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基
で場合によって置換されていてもよい；または−Ｑ５’−Ｔ５’はオキソである；ただし
、Ｒ７’はＨでないとする；
Ｒ８’、Ｒ１１’、Ｒ１２’、およびＲ１３’の各々は独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキ
シル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ８’、ＯＲＳ８’、またはＣＯＯＲＳ８’であり、ここで
、ＲＳ８’はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３
〜Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノ、またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、そしてＲＳ８’は、ハロ、
ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコ
キシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ
ノからなる群から選択される１以上の置換基で場合によって置換されていてもよい；また
はＲ７’およびＲ８’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、０〜２個のさら
なるヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成する、またはＲ７’お
よびＲ８’のそれぞれはそれらが結合しているＣ原子と一緒になって、１〜３個のヘテロ
原子を有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成
し、そしてＲ７’およびＲ８’によって形成される４〜１２員ヘテロシクロアルキル環ま
たはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルのそれぞれは１以上の−Ｑ６’−Ｔ６’で場合によって置
換されていてもよく、ここで、Ｑ６’は、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ’、ＮＲｍ’
Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｍ’はＨまたはＣ
１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＴ６’は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ
ル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１
２員ヘテロシクロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）ｐ’Ｒｐ’
であり、ここで、ｐ’は０、１、または２であり、Ｒｐ’はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜
Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリ
ール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５もしくは６員ヘテロアリールであり、
そしてＴ６’がＨ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである場合を除いて、Ｔ６’は、
ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、
モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロア
ルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５もしくは６
員ヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で場合によって置換されてい
てもよい；あるいは−Ｑ６’−Ｔ６’はオキソである；そして
Ｒ１４’は存在しない、Ｈ、またはハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
アミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリ
ール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５もしくは６員ヘテロアリールからなる
群から選択される１以上の置換基で場合によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキ
ルである。
ただし、化合物は
Ｎ−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ’−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル）メチル）カルバモイル）−１，３−フェニレン）ジアセトアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−ピバルアミドベンズアミド、
３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−スルホン
アミド）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３，５−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド、
３−アリル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）−４，５−ジメトキシベンズアミド、
４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズアミ
ド、
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド、または
３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−メトキシ−４−プロポキシベンズアミド
ではないとする。
式（Ｉ”）の化合物の１つのサブセットには、式（Ｉ”ａ）：

の化合物が含まれる。
式（Ｉ”）の化合物の別のサブセットには、式（Ｉ”ｂ）、（Ｉ”ｃ）、または（Ｉ”
ｄ）：

の化合物が含まれる。
式（Ｉ”）の化合物のさらに別のサブセットは、式（ＩＩＡ）：

の化合物またはその薬剤的に許容される塩が含まれ、式中、ｎは０、１、または２であり
、ＵはＯ、Ｓ、Ｎ−Ｑ５’−Ｔ５’、またはＣＨ−Ｑ５’−Ｔ５’であり；Ｒ１２’はＣ
ｌ、Ｂｒ、またはメチルであり；そしてＲ６’、Ｒ８’、Ｑ５’、およびＴ５’は本明細
書中で定義されている。
式（Ｉ”）の化合物のさらに別のサブセットには、式（ＩＩＢ）：

の化合物またはその薬剤的に許容される塩が含まれ、式中、Ｒ７’は、環中に１個の窒素
原子を有する４または６員ヘテロシクロアルキルであり、１もしくは２個のメチル基また
は１個のｉ−プロピル基で置換されている；Ｒ３’はＨまたはＦである；Ｒ４’は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはＣＦ３であり、Ｒ６’はＣＦ３、また
はＣｌ、またはＦであり、ただしＲ４’がメチルである場合、（１）Ｒ６’はＣＦ３であ
る、または（２）Ｒ３’はＦである、または（３）Ｒ６’はＣＦ３であり、Ｒ３’はＦで
ある、または（４）Ｒ６’はＦまたはＣｌであり、Ｒ７’は、１個だけ窒素を有する６員
ヘテロシクロアルキルであり、２個のメチル基で置換されている。
式（Ｉ”）、（Ｉ”ａ）、（Ｉ”ｂ）、（Ｉ”ｃ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）の化
合物は、適用できる場合、以下の１以上の特徴を含み得る：
例えば、Ｘ１’はＣＲ１１’であり、Ｘ２’はＣＲ１３’である。
例えば、Ｘ１’はＣＲ１１’であり、Ｘ２’はＮである。
例えば、Ｘ１’はＮであり、Ｘ２’はＣＲ１３’である。
例えば、Ｘ１’はＮであり、Ｘ２’はＮである。
例えば、Ｘ３はＣである。
例えば、Ｘ３はＮであり、Ｒ６’は存在しない。
例えば、Ｚ２はＮＲ７’Ｒ８’である。
例えば、Ｚ２はＣＲ７’Ｒ８’Ｒ１４’である。
例えば、Ｚ２はＯＲ７’である。
例えば、Ｚ２はＳ（Ｏ）ａ’Ｒ７’であり、ここで、ａ’は０、１、または２である。
例えば、Ｒ６’はＨである。
例えば、Ｒ６’はハロ（例えばフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）である。
例えば、Ｒ６’はフッ素でない。
例えば、Ｒ６’は、１以上の−Ｑ２’−Ｔ２’で場合によって置換されていてもよいＣ
１〜Ｃ３アルキルである。
例えば、Ｒ６’はＣＦ３である。
例えば、Ｒ６’は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはＣ３〜Ｃ６
シクロアルキルであり、それぞれ場合によって１以上の−Ｑ２’−Ｔ２’で置換されてい
てもよい。
例えば、Ｒ６’はエテニルである。
例えば、Ｒ６’はエチニルである。
例えば、Ｒ６’は１以上の−Ｑ２’−Ｔ２’で置換されたエチニルであり、ここで、Ｑ
２’は結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２’は、１以上の−Ｑ３’−Ｔ
３’で場合によって置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアル
キル、または４〜７員ヘテロシクロアルキル（たとえば、アゼチジニル、オキセタニル、
チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イ
ソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，
３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，
６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパ
ニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニ
ル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、およびモルホリニルなど）であ
る。
例えば、Ｒ６’はシアノである。
例えば、Ｒ６’はアジドである。
例えば、Ｒ６’はＣ（Ｏ）Ｈである。
例えば、Ｒ６’はＯＲａ’または−Ｃ（Ｏ）Ｒａ’である。
例えば、Ｒａ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキル（たとえ
ば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラ
ゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロ
フラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ
−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニ
ル、およびモルホリニル、およびその他）であり、これは１以上の−Ｑ２’−Ｔ２’で場
合によって置換されていてもよい。
例えば、Ｒ６’は、１以上の−Ｑ２’−Ｔ２’で場合によって置換されていてもよい４
〜７員ヘテロシクロアルキル（たとえば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピ
ロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニ
ル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−
２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−
オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジ
アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、およびモルホリニル、およびその他）である。
例えば、Ｒ６’は、ピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル、１
，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、またはピロリジニルであり、そのそれぞれは
１以上の−Ｑ２’−Ｔ２’で場合によって置換されていてもよい。
例えば、Ｒ６’は、１以上の−Ｑ２’−Ｔ２’で場合によって置換されていてもよい４
〜７員ヘテロシクロアルキルであり、そして−Ｑ２’−Ｔ２’はオキソであるか、または
Ｑ２’は結合であり、Ｔ２’は、−ＯＲｃ’、−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ’、−
Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ’、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または４〜７員ヘテロシ
クロアルキルであり、Ｒｃ’またはＲｄ’がＨではない場合、そのそれぞれは１以上の−
Ｑ３’−Ｔ３’で場合によって置換されていてもよい。
例えば、Ｒ６’は、−ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ
（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、−ＳＲａ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ’、
または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ’Ｒｂ’である。
例えば、Ｒａ’およびＲｂ’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または
１以上の−Ｑ２’−Ｔ２’で場合によって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキ
ルである。
例えば、Ｒａ’およびＲｂ’のうちの１つはＨである。
例えば、Ｒａ’およびＲｂ’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、そのＮ
原子に加えて０または１個のさらなるヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル
環（たとえば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキ
サゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６
−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパ
ニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタニル、およびモルホリニルなど）を形成し、そしてこの環は１以
上の−Ｑ２’−Ｔ２’で場合によって置換されていてもよい。
例えば、−Ｑ２’−Ｔ２’はオキソである。
例えば、Ｑ２’は結合である。
例えば、Ｑ２’は非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルリンカーである。
例えば、Ｔ２’はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、それぞれ１
以上の−Ｑ３’−Ｔ３’で場合によって置換されていてもよい。
例えば、Ｔ２’は非置換置換直鎖Ｃ１〜Ｃ６または分枝Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、限
定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、
ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを包含する。
例えば、Ｔ２’はフェニルである。
例えば、Ｔ２’はハロ（例えばフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）である。
例えば、Ｔ２’は、１以上の−Ｑ３’−Ｔ３’で場合によって置換されていてもよい、
４〜７員ヘテロシクロアルキル（たとえば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジ
ニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ
−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４
−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−
ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、およびモルホリニル、およびその他）である
。
例えば、Ｔ２’は−ＯＲｃ’、−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
ｃ’、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ’である。
例えば、Ｒｃ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキル（たとえ
ば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラ
ゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロ
フラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ
−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニ
ル、およびモルホリニル、およびその他）であり、これは１以上の−Ｑ３’−Ｔ３’で場
合によって置換されていてもよい。
例えば、Ｒｃ’およびＲｄ’のそれぞれは独立して、Ｈまたは１以上の−Ｑ３’−Ｔ３
’で場合によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒｃ’はＨである。
例えば、Ｒｄ’はＨである。
例えば、Ｒｃ’およびＲｄ’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、そのＮ
原子に加えて０または１個のさらなるヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル
環（たとえば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキ
サゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６
−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパ
ニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタニル、およびモルホリニルなど）を形成し、この環は１以上の−
Ｑ３’−Ｔ３’で場合によって置換されていてもよい。
例えば、Ｑ２’は結合であり、Ｔ２’は、−ＯＲｃ’、−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）
Ｒｃ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ’、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または４〜７
員ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、Ｒｃ’またはＲｄ’がＨではない場合
は１以上の−Ｑ３’−Ｔ３’で場合によって置換されていてもよい。
例えば、−Ｑ３’−Ｔ３’はオキソである。
例えば、Ｔ２’は４〜７員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであ
り、１以上の−Ｑ３’−Ｔ３’はオキソである。
例えば、Ｑ３’は、結合または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルリンカーである
。
例えば、Ｔ３’は、Ｈ、ハロ、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
ＯＲｅ’、ＣＯＯＲｅ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ’、−ＮＲｅ’Ｒｆ’、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒｅ’Ｒｆ’である。
例えば、Ｒｄ’およびＲｅ’のうちの１つはＨである。
例えば、Ｑ３’は結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３’は、Ｃ１〜Ｃ
３アルキル、ハロ、ＯＲｅ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ’、−ＮＲｅ’Ｒｆ’、および−Ｃ（Ｏ
）ＮＲｅ’Ｒｆ’からなる群から選択される。
例えば、Ｑ３’は結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３’は、Ｃ１〜Ｃ
３アルキル、ＯＲｅ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ’、または−ＮＲｅ’Ｒｆ’からなる群から選
択される。
例えば、Ｒｅ’はＨである。
例えば、Ｒｆ’はＨである。
例えば、Ｒ７’は−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ’である。
例えば、Ｒ７’は−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ’であり、ここで、Ｒｇ’はＣ３〜Ｃ８シクロアルキ
ル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
例えば、Ｒ７’は、１以上の−Ｑ５’−Ｔ５’で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであ
る。
例えば、Ｒ７’は、１以上の−Ｑ５’−Ｔ５’で場合によって置換されていてもよいフ
ェニルである。
例えば、Ｒ７’は、１以上の−Ｑ５’−Ｔ５’で場合によって置換されていてもよいＣ
１〜Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ７’は１以上の−Ｑ５’−Ｔ５’で場合によって置換されていてもよいＣ３
〜Ｃ８シクロアルキルである。
例えば、Ｒ７’は、１以上の−Ｑ５’−Ｔ５’で場合によって置換されていてもよい４
〜７員ヘテロシクロアルキル（たとえば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピ
ロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニ
ル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−
２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−
オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジ
アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、およびモルホリニルなど）である。
例えば、Ｒ７’は１以上の−Ｑ５’−Ｔ５’で場合によって置換されていてもよい５〜
６員ヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｒ７’はイソプロピルである。
例えば、Ｒ７’は、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチ
ル、またはシクロヘキシル、シクロヘプチルであり、それぞれは１つの−Ｑ５’−Ｔ５’
で場合によって置換されていてもよい。
例えば、Ｒ７’はシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、それぞれは１つの−Ｑ
５’−Ｔ５’で場合によって置換されていてもよい。
例えば、Ｒ７’はテトラヒドロピランまたは

である。
例えば、Ｒ７’は

である。
例えば、Ｒ７’は

である。
例えば、Ｒ７’は

例えば、

である。
例えば、Ｒ７’は

である。
例えば、Ｒ７’は

である。
例えば、Ｑ５’はＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５’はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６
アルコキシである。
例えば、−Ｑ５’−Ｔ５’はオキソである。
例えば、Ｔ４’は４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または
Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、１以上の−Ｑ５’−Ｔ５’はオキソである。
例えば、Ｒ７’は、１−オキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルまたは１，１−
ジオキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
例えば、Ｒ７’はシクロヘキサノニル、例えば、シクロヘキサノン−４−イルである。
例えば、Ｔ５’は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜
Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または４〜７員ヘテロシクロアルキルであ
る。
例えば、Ｑ５’は結合であり、Ｔ５’はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキ
ル、または４〜７員ヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｑ５’は結合であり、Ｔ５’は５もしくは６員ヘテロアリール、アミノ、モノ
−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、Ｔ５’は、ハロ、
ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群か
ら選択される１以上の置換基で場合によって置換されていてもよい。
例えば、Ｑ５’は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ５’はＣ
１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または４〜７
員ヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｔ５’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシルであり、それぞ
れハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルで場合
によって置換されていてもよい。
例えば、Ｑ５’はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５’はＨまたはＣ６〜Ｃ１０
アリールである。
例えば、Ｑ５’はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５’は、Ｃ３〜Ｃ８シクロア
ルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、またはＳ（Ｏ）ｑ’Ｒｑ’である。
例えば、Ｒ６’はハロ（たとえば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）であり、Ｚ２
はＳ（Ｏ）ａ’Ｒ７’であり、ここで、ａ’は０、１、または２であり、Ｒ７’は、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル（たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、も
しくはｔ−ブチル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（たとえば、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、もしくはシクロヘプチル）または４〜７員ヘテロシクロアルキル（たとえば、ア
ゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジ
ニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニ
ル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオ
ピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、お
よびモルホリニルなど）であり、Ｒ７’は１以上の−Ｑ５’−Ｔ５’で場合によって置換
されていてもよい。
例えば、Ｒ６’はハロ（たとえば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）であり、Ｚ２
はＯＲ７’であり、ここで、Ｒ７’は、４〜７員ヘテロシクロアルキル（たとえば、アゼ
チジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニ
ル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル
、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピ
ラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、およ
びモルホリニルなど）であり、Ｒ７’は１以上の−Ｑ５’−Ｔ５’で場合によって置換さ
れていてもよい。
例えば、Ｒ１１’はＨである。
例えば、Ｒ２’およびＲ４’のそれぞれは独立して、Ｈまたはアジド、ハロ、アミノ、
モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、もしくはＣ６〜Ｃ１
０アリールで場合によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ２’およびＲ４’のそれぞれは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルで場合に
よって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである。
例えば、Ｒ２’およびＲ４’のそれぞれはメチルである。
例えば、Ｒ１’はＨである。
例えば、Ｒ１’は、アジド、ハロ、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ
１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはＣ６〜Ｃ１０アリールで場合によって置換されていても
よいＣ１〜Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ１２’は、Ｈ、メチル、エチル、エテニル、またはハロである。
例えば、Ｒ１２’はメチルである。
例えば、Ｒ１２’はエチルである。
例えば、Ｒ１２’はエテニルまたはプロペニルである。
例えば、Ｒ１２’はメトキシルである。
例えば、Ｒ８’は、Ｈ、メチル、エチル、またはエテニルである。
例えば、Ｒ８’はメチルである。
例えば、Ｒ８’はエチルである。
例えば、Ｒ８’はプロピルである。
例えば、Ｒ８’はエテニルまたはプロペニルである。
例えば、Ｒ８’は、ハロ（たとえば、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＢｒ）、ヒドロキシル、また
はＣ１〜Ｃ６アルコキシルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されたＣ１〜
Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ８’は、場合によって置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクロアルキル
（たとえば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニ
ル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テト
ラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジ
ニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒド
ロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ
−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］
ヘプタニル、およびモルホリニル、およびその他）である。
例えば、Ｒ８’はピペリジニルである。
例えば、Ｒ８’は場合によって置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクロアルキルで
あり、Ｒ７’は−Ｑ４’−Ｔ４’であり、ここでＱ４’は結合またはＣ１〜Ｃ４アルキル
リンカーであり、Ｔ４’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは
４〜７員ヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｒ７’もＲ８’もテトラヒドロピランではない。
例えば、Ｚ２はＮＲ７’Ｒ８’またはＣＲ７’Ｒ８’Ｒ１４’であり、ここで、Ｒ７’
およびＲ８’は、それらが結合している原子と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有
する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環（たとえば、アゼチジニル、オキセタニル、チエ
タニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキ
サゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，
６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル
、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、およびその他）また
はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し、それぞれは１以上の−Ｑ６’−Ｔ６’で場合によ
って置換されていてもよい。
例えば、Ｒ７’およびＲ８’によって形成される環は、アゼチジニル、ピロリジニル、
ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびシクロヘキセニルからなる群から選
択され、それぞれは１つの−Ｑ６’−Ｔ６’によって場合によって置換されていてもよい
。
例えば、−Ｑ６’−Ｔ６’はオキソである。
例えば、Ｔ６’は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜
Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または４〜７員ヘテロシクロアルキルであ
る。
例えば、Ｑ６’は結合であり、Ｔ６はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、または４〜７員ヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｑ６’は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ６’は、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または４〜
７員ヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｔ６’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシルであり、それぞ
れハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルで場合
によって置換されていてもよい。
例えば、Ｑ６’はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ６’はＨまたはＣ６〜Ｃ１０
アリールである。
例えば、Ｑ６’はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ６’はＣ３〜Ｃ８シクロアル
キル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、またはＳ（Ｏ）ｐ’Ｒｐ’である。
例えば、Ｒｐ’およびＲｑ’のそれぞれは独立してＣ１〜Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ６’は−Ｓ（Ｏ）ｂ’Ｒａ’またはアジドであり、ここで、ｂ’は０、１、
または２であり、Ｒａ’はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
そしてＺ２はＮＲ７’Ｒ８’であり、ここで、Ｒ７’はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（たと
えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチル）または４〜７員ヘテ
ロシクロアルキル（たとえば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル
、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリア
ゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパ
ニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタニル、およびモルホリニルなど）であり、それぞれは、１以上の
−Ｑ５’−Ｔ５’で場合によって置換されていてもよく、そしてＲ８’はＨまたはＣ１〜
Ｃ６アルキル（たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、もし
くはｔ−ブチル）である。
例えば、Ｒ６’はハロ（たとえば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）であり、Ｚ２
はＮＲ７’Ｒ８’またはＣＲ７’Ｒ８’Ｒ１４’であり、ここで、Ｒ７’およびＲ８’は
、それらが結合している原子と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員
ヘテロシクロアルキル環（たとえば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリ
ジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、
トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキ
サゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、およびその他）またはＣ３〜Ｃ８シ
クロアルキルを形成し、それぞれは１以上の−Ｑ６’−Ｔ６’で場合によって置換されて
いてもよい。
例えば、Ｒ１３’はＨまたはメチルである。
例えば、Ｒ１３’はＨである。
例えば、Ｒ３’はＨである。
例えば、Ｒ５’、Ｒ９’、およびＲ１０’のそれぞれはＨである。
適用可能な場合、本発明の化合物の前記特徴に加えて、式（ＩＩＡ）の化合物は、１以
上の以下の特徴を含み得る：
例えば、Ｑ５’は結合であり、Ｔ５’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロ
アルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリール、アミノ、
モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、Ｔ５’
は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルか
らなる群から選択される１以上の置換基で場合によって置換されていてもよい。
例えば、Ｑ５’は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ５’はＣ
１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または４〜１
２員ヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｑ５’はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５’はＨまたはＣ６〜Ｃ１０
アリールである。
例えば、Ｑ５’はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５’はＣ３〜Ｃ８シクロアル
キル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、またはＳ（Ｏ）ｑＲｑである。
例えば、Ｑ５’はＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５’はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６
アルコキシである。
例えば、１以上の−Ｑ５’−Ｔ５’はオキソである。
例えば、ＵはＣＨ−Ｑ５’−Ｔ５’であり、ｎは０である。
例えば、１以上の−Ｑ６’−Ｔ６’はオキソである。
例えば、Ｑ６’は結合またはＣ（Ｏ）であり、Ｔ６’はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１
〜Ｃ６アルコキシである。
本発明の代表的な化合物としては、表１Ａおよび１Ｂに列挙した化合物が挙げられる。



























本明細書中で用いられる場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしく
はＣ６アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もし
くはＣ６直鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６分枝飽
和脂肪族炭化水素基を包含することが意図される。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１
、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル基を包含することが意図される。アルキル
の例としては、１〜６個の炭素原子を有する部分、例えば限定されるものではないが、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル、ｓ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルが挙げられる。
ある実施形態において、直鎖または分枝アルキルは６個以下の炭素原子を有し（たとえ
ば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ６）、そして別の実施形態で
は、直鎖または分枝アルキルは４個以下の炭素原子を有する。
本明細書中で用いられる場合、「シクロアルキル」という語は、３〜３０個の炭素原子
を有する（たとえば、Ｃ３〜Ｃ１０）飽和または不飽和非芳香族炭化水素単環または多環
（たとえば、縮合、架橋、またはスピロ環）系を指す。シクロアルキルの例としては、限
定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロ
ヘプテニル、およびアダマンチルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」という語は、
特別の定めのない限り、１以上のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）を有する
飽和または不飽和非芳香族３〜８員単環、７〜１２員２環（縮合、架橋、もしくはスピロ
環）、または１１〜１４員３環系（縮合、架橋、もしくはスピロ環）を指す。ヘテロシク
ロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、ピペリジニル、ピペラジニル、
ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル
、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリア
ゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエ
タニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピ
ラニル、ピラニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２
−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．
２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジア
ザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル
などが挙げられる。
「場合によって置換されていてもよいアルキル」という語は、非置換アルキルまたは炭
化水素骨格の１以上の炭素上の１以上の水素原子を置換する指定の置換基を有するアルキ
ルを指す。そのような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコ
キシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキル
カルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキル
アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ
ル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、
アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルお
よびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル，アルキルチオ，アリールチ
オ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スル
ファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシ
クリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができ
る。
「アリールアルキル」または「アラルキル」部分は、アリール（たとえば、フェニルメ
チル（ベンジル））で置換されたアルキルである。「アルキルアリール」部分は、アルキ
ルで置換されたアリール（たとえば、メチルフェニル）である。
本明細書中で用いられる場合、「アルキルリンカー」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ
５またはＣ６直鎖（線状）飽和二価脂肪族炭化水素基およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６
分枝飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図される。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルリ
ンカーは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキルリンカー基を包含すること
が意図される。アルキルリンカーの例としては、１〜６個の炭素原子を有する部分、例え
ば限定されるものではないが、メチル（−ＣＨ２−）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ
−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−プロピル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−
ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ブチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）
、ｉ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２−）、ｓ−ペンチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）またはｎ−ヘキシル
（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む以外は上述のアルキルと長さおよ
び可能な置換が類似している不飽和脂肪族基を包含する。例えば、「アルケニル」という
語は、直鎖アルケニル基（たとえば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘ
キセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、および分枝アルケニル基を
包含する。ある実施形態では、直鎖または分枝アルケニル基はその骨格中に６個以下の炭
素原子を有する（たとえば、直鎖についてはＣ２〜Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ６）
。「Ｃ２〜Ｃ６」という語は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を包含する。「Ｃ
３〜Ｃ６」という語は、３〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を包含する。
「場合によって置換されていてもよいアルケニル」という語は、非置換アルケニルまた
は指定の置換基が１以上の炭化水素主鎖炭素原子上の１以上の水素原子と置換している置
換アルケニルを指す。そのような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アル
キニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキ
シ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート
、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、
アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノ
を含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カル
バモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル，アルキルチオ，
アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナ
ート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロ
シクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む以外は上述のアルキルと長さおよ
び可能な置換が類似している不飽和脂肪族基を包含する。例えば、「アルキニル」は、直
鎖アルキニル基（たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル
、へプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、および分枝アルキニル基を包含する
。ある実施形態では、直鎖または分枝アルキニル基はその骨格中に６個以下の炭素原子を
有する（たとえば、直鎖についてはＣ２〜Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ６）。「Ｃ２
〜Ｃ６」という語は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を包含する。「Ｃ３〜Ｃ６
」という語は、３〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を包含する。
「場合によって置換されていてもよいアルキニル」という語は、非置換アルキニルまた
は１以上の炭化水素主鎖炭素原子上の１以上の水素原子を置換する指定の置換基を有する
アルキニルを指す。そのような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ
、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、
アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ア
ルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを
含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバ
モイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル，アルキルチオ，ア
リールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナー
ト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、
ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げるこ
とができる。
他の場合によって置換されていてもよい部分（例えば場合によって置換されていてもよ
いシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール）には、非
置換部分および１以上の指定の置換基を有する部分の両方が含まれる。例えば、置換ヘテ
ロシクロアルキルには、１以上アルキル基で置換されたもの、例えば２，２，６，６−テ
トラメチル−ピペリジニルおよび２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジニルが含まれる。
「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を有する「共役」すなわち多環系を含む芳香
属性を有する基を包含し、その環構造中にヘテロ原子を含まない。例としては、フェニル
、ベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」基は、１〜４個のヘテロ原子を環構造中に有する以外は前記定義の
とおりのアリール基であり、「アリールヘテロ環」または「ヘテロ芳香族」と呼ばれる場
合もある。本明細書中で用いられる場合、炭素原子と１以上のヘテロ原子、例えば窒素、
酸素およびイオウからなる群から独立して選択される１もしくは１〜２もしくは１〜３も
しくは１〜４もしくは１〜５もしくは１〜６個のヘテロ原子、または例えば１、２、３、
４、５、もしくは６個のヘテロ原子とからなる、安定な５、６、もしくは７員単環、また
は７、８、９、１０、１１、もしくは１２員２環式芳香族ヘテロ環を包含することが意図
される。窒素原子は置換または非置換であってよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、
ＲはＨまたは定義されるような他の置換基である）。窒素およびイオウヘテロ原子は場合
によって酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐ＝１ま
たは２）。芳香族ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることに留意すべきで
ある。
ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチ
アゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イ
ソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが挙げられる。
さらに、「アリール」および「ヘテロアリール」という語は、多環式アリールおよびヘ
テロアリール基、例えば、３環式、２環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、
ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メ
チレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾ
フラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを包含する。
多環式芳香環の場合、環のうちの１つだけが芳香族である必要がある（たとえば、２，
３−ジヒドロインドール）が、環のすべてが芳香族であってもよい（例えば、キノリン）
。第２の環がさらに縮合または架橋していてもよい。
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、上述
のような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル
、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカル
ボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニ
ル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボ
ニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカ
ルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフ
ェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミ
ノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイ
ドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル，アルキルチオ，アリールチオ、チオカ
ルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル
、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、ア
ルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で１以上の環の位置（たとえば
、環を形成する炭素またはＮなどのヘテロ原子）にて置換され得る。アリールおよびヘテ
ロアリール基はまた、脂環式またはヘテロ環式環と縮合または架橋される可能性もあり、
これらは多環系（たとえば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成するような
芳香族ではない。
本明細書中で用いられる場合、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅまたはｃａｒｂｏｃｙ
ｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」は、指定された数の炭素を有する任意の安定な単環、２環式また
は３環式環を包含することが意図され、そのいずれかが、不飽和、または芳香族であり得
る。炭素環はシクロアルキルおよびアリールを包含する。例えば、Ｃ３〜Ｃ１４炭素環は
、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有す
る単環、２環式または３環式環を包含することが意図される。炭素環の例としては、限定
されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチ
ル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘ
プテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、
フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフ
チルが挙げられる。［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、
［４．４．０］ビシクロデカンおよび［２．２．２］ビシクロオクタンをはじめとする架
橋環も炭素環の定義に含まれる。架橋環は、１個以上の炭素原子が２個の隣接しない炭素
原子を連結する場合に生じる。１つの実施形態において、架橋環は１または２個の炭素原
子である。ブリッジは常に単環を３環式環に変えることに注意する。環が架橋されている
場合、環について言及される置換基はブリッジ上にも存在し得る。縮合（たとえば、ナフ
チル、テトラヒドロナフチル）およびスピロ環も含まれる。
本明細書中で用いられる場合、「ヘテロ環」または「ヘテロ環式基」は、少なくとも１
つの環ヘテロ原子（たとえば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含む任意の環構造（飽和、不飽和、ま
たは芳香族）を含む。ヘテロ環には、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが含ま
れる。ヘテロ環の例としては、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペ
リジン、ピペラジン、オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、およびテ
トラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ヘテロ環式基の例としては、限定されるものではないが、アクリジニル、アゾシニル、
ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベン
ゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベン
ゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニ
ル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シ
ンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロ
フロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イ
ミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、イン
ドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソ
クロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、
イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチ
リジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾ
リル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オ
キサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾ−ル５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、
オキサゾリル、ｏｘインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニ
ル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジ
ニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プ
テリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾ
リル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピ
リジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロ
リル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニ
ル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テ
トラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２
，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チ
アントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノ
イミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−
トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニ
ルが挙げられる。
「置換された」という語は、本明細書中で用いられる場合、指定の原子上のいずれか１
個以上の水素原子が表示された基から選択されたもので置換されていることを意味し、た
だし、指定の原子の通常の価数を超えないものとし、置換の結果、安定な化合物が得られ
るものとする。置換基がオキソまたはケト（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２個の
水素原子は置換される。ケト置換基は芳香族部分上に存在しない。環二重結合は、本明細
書中で用いられる場合、２つの隣接する原子間で形成される二重結合（たとえば、Ｃ＝Ｃ
、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物
から有用な純度に単離し、そして有効な治療薬に処方するのに耐えるために十分強固な化
合物を指すことを意図する。
置換基に対する結合は、環中の２個の原子を連結する結合を交差させ、そのような置換
基はは環中の任意の原子と結合することができることが示されている。ある置換基が、そ
のような置換基が所与の式の化合物の残部と結合するのに介する原子を表示せずに記載さ
れている場合、そのような置換基はかかる式中のどの原子を介しても結合することができ
る。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせの結果、安定な化
合物が得られる場合に限り、許容される。
任意の変数（たとえば、Ｒ１）がある化合物の任意の構成成分または式中に複数個ある
場合、各場合でのその定義は他のすべてでのその定義とは独立している。したがって、例
えば、ある基が０〜２個のＲ１部分で置換されていることが示されている場合、その基は
２個までのＲ１部分で場合によって置換されていてもよく、各場合でのＲ１はＲ１の定義
とは独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような
組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限り、許容される。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を
包含する。
本明細書中で用いられる場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブ
ロモおよびヨードを指す。「過ハロゲン化」という語は、概して、全ての水素がハロゲン
原子で置換されている部分を指す。「ハロアルキル」または「ハロアルコキシル」という
語は、１以上のハロゲン原子で置換されたアルキルまたはアルコキシルを指す。
「カルボニル」という語は、二重結合で酸素原子に結合した炭素を含む化合物および部
分を包含する。カルボニルを含む部分の例としては、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、
アミド、エステル、アンヒドリドなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない
。
「カルボキシル」という語は、−ＣＯＯＨまたはそのＣ１〜Ｃ６アルキルエステルを指
す。
「アシル」は、アシルラジカル（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−）またはカルボニル基を含む部分を包
含する。「置換アシル」は、１以上の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、
ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アル
コキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキ
ルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキ
ルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキ
シル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）
、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル
およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル，アルキルチオ，アリール
チオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、ス
ルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロ
シクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換されている
アシル基を包含する。
「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリールまたはヘテロ芳香族部分を有する部
分を包含する。アロイル基の例としては、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなど
が挙げられる。
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」、および「チオアルコキシアル
キル」は、前述のようなアルキル基であって、酸素、窒素、またはイオウ原子が１以上の
炭化水素主鎖炭素原子と置換しているものを包含する。
「アルコキシ」または「アルコキシル」という語は、酸素原子と共有結合した置換およ
び非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包含する。アルコキシ基またはアル
コキシルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ
、ブトキシおよびペントキシ基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。置換
アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、ア
ルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリール
カルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カ
ルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチ
オカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキ
ルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボ
ニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル
，アルキルチオ，アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフ
ィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル
、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳
香族部分などの基で置換することができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例つぉいては、
フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジク
ロロメトキシおよびトリクロロメトキシが挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
「エーテル」または「アルコキシ」という語は、２個の炭素原子またはヘテロ原子に結
合した酸素を含む化合物または部分を包含する。例えば、この語は、「アルコキシアルキ
ル」を包含し、これはアルキル基と共有結合する酸素結合に共有結合したアルキル、アル
ケニル、またはアルキニル基を指す。
「エステル」という語は、カルボニル基の炭素に結合した酸素結合に結合した炭素また
はヘテロ原子を含む化合物または部分を包含する。「エステル」という語は、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキ
シカルボニルなどのアルコキシカルボキシ基を包含する。
「チオアルキル」という語は、イオウ原子と結合したアルキル基を含む化合物または部
分を包含する。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒド
ロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニ
ルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸（ｃａｒ
ｂｏｘｙａｃｉｄ），アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル
、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキ
ルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリー
ルアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（ア
ルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含
む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル，アルキルチオ，アリールチオ、チオカルボキ
シレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スル
ホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル
アリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換され得る。
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という語は、イオウ原子と二重結合で結
合した炭素を含む化合物および部分を包含する。
「チオエーテル」という語は、２個の炭素原子またはヘテロ原子と結合したイオウ原子
を含む部分を包含する。チオエーテルの例としては、限定されるものではないが、アルク
チオアルキル（ａｌｋｔｈｉｏａｌｋｙｌ）、アルクチオアルケニル（ａｌｋｔｈｉｏａ
ｌｋｅｎｙｌ）、およびアルクチオアルキニル（ａｌｋｔｈｉｏａｌｋｙｎｙｌ）が挙げ
られる。「アルクチオアルキル（ａｌｋｔｈｉｏａｌｋｙｌ）」という語は、アルキル基
と結合したイオウ原子に結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する部
分を包含する。同様に、「アルクチオアルケニル（ａｌｋｔｈｉｏａｌｋｅｎｙｌ）」と
いう語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基がイオウ原子に結合し、このイオウ
原子がアルケニル基と共有結合している部分を指し；そして「アルクチオアルキニル（ａ
ｌｋｔｈｉｏａｌｋｙｎｙｌ）」は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基がイオウ
原子に結合し、このイオウ原子がアルキニル基に共有結合している部分を指す。
本明細書中で用いられる場合、「アミン」または「アミノ」は、非置換または置換−Ｎ
Ｈ２を指す。「アルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも１つのアルキル基に結
合している基を包含する。アルキルアミノ基の例としては、ベンジルアミノ、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。「ジアルキルアミノ」は、−Ｎ
Ｈ２の窒素が少なくとも２個のさらなるアルキル基に結合している基を包含する。ジアル
キルアミノ基の例としては、限定されるものではないが、ジメチルアミノおよびジエチル
アミノを挙げられる。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」は、窒素が少なく
とも１または２個のアリール基にそれぞれ結合している基を包含する。「アミノアリール
」および「アミノアリールオキシ」は、アミノで置換されたアリールおよびアリールオキ
シを指す。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリール
アミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基と
結合しているアミノ基を指す。「アルクアミノアルキル（ａｌｋａｍｉｎｏａｌｋｙｌ）
」は、窒素原子に結合しているアルキル、アルケニル、またはアルキニル基であって、こ
の窒素がまたアルキル基にも結合しているものを指す。「アシルアミノ」は、窒素がアシ
ル基に結合している基を包含する。アシルアミノの例としては、限定されるものではない
が、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイ
ド器を包含する。
「アミド」または「アミノカルボキシ」という語は、カルボニルまたはチオカルボニル
基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物または部分を包含する。この語は、カルボ
ニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合しているアルキル、ア
ルケニルまたはアルキニル基を包含する「アルクアミノカルボキシ（ａｌｋａｍｉｎｏｉ
ｃａｒｂｏｘｙ）」基を包含する。それは、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に
結合しているアミノ基に結合しているアリールまたはヘテロアリール部分を包含する「ア
リールアミノカルボキシ」基も包含する。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニル
アミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」および「アリールアミノカルボキ
シ」という語は、それぞれアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が窒素
原子に結合し、この窒素が次にカルボニル基の炭素に結合している部分を包含する。アミ
ドは、直鎖アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロ環などの置換基で置換することができる。アミド基上の置換基はさらに置換されて
いてもよい。
窒素を含有する本発明の化合物を、酸化剤（たとえば、３−クロロペルオキシ安息香酸
（ｍＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）での処理によってＮ−オキシドに変換して、
本発明の他の化合物を得ることができる。しがたって、すべての示され、請求される窒素
含有化合物は、価数および構造によって可能な場合、示される化合物およびそのＮ−オキ
シド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ＋−Ｏ−と表示することができる）の両方を包含すると見な
される。さらに、他の例では、本発明の化合物中の窒素は、Ｎ−ヒドロキシまたはＮ−ア
ルコキシ化合物に変換することができる。例えば、Ｎ−ヒドロキシ化合物は、ｍ−ＣＰＢ
Ａなどの酸化剤による親アミンの酸化によって調製することができる。すべての示され、
請求される窒素含有化合物はさらに、価数および構造によって可能な場合、示される化合
物ならびにそのＮ−ヒドロキシ（すなわち、Ｎ−ＯＨ）およびＮ−アルコキシ（すなわち
、Ｎ−ＯＲ、ここで、Ｒは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニ
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、３〜１４員炭素環または３〜１４員ヘテロ環である）誘導体
の両方を対象とすると見なされる。
本明細書において、化合物の構造式は、場合によっては簡便のためにある１つの異性体
を表すが、本発明は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性
体、エナンチオマー、回転異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物などのあらゆる異性
体を包含し得、すべての異性体が同じレベルの活性を有し得るとは限らないと理解される
。加えて、結晶多形が式によって表される化合物について存在し得る。任意の結晶形態、
結晶形態の混合物、またはその無水物もしくは水和物が本発明の範囲内に含まれることに
注意する。
「異性」とは、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の配列または空間における
それらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異な
る異性体を「立体異性体」と称する。互いに鏡像でない立体異性体を「ジアステレオマー
」と称し、たがに重ねあわすことができない鏡像である立体異性体を「エナンチオマー」
または場合によっては光学異性体と称する。反対のキラリティーを有する個々のエナンチ
オマー形態の等量の混合物を「ラセミ混合物」と称する。
４個の同一でない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と称される。
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。複数の
キラル中心を有する化合物は、個々にジアステレオマーとして、または「ジアステレオマ
ー混合物」と称されるジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在し得る。１つの
キラル中心が存在する場合、立体異性体はキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）によって
特徴づけることができる。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間における配置
を指す。検討中のキラル中心に結合した置換基は、カーン・インゴルド・プレローグ順位
則にしたがって整列される。（Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．
Ｉｎｔｅｒ． Ｅｄｉｔ． １９６６， ５， ３８５； ｅｒｒａｔａ ５１１； Ｃ
ａｈｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． １９６６， ７８， ４１３；
Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５１ （Ｌｏｎ
ｄｏｎ）， ６１２； Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６
， １２， ８１； Ｃａｈｎ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｅｄｕｃ． １９６４， ４１
， １１６）。
「幾何異性体」は、それらの存在が二重結合またはシクロアルキルリンカー（例えば、
１，３−シクロブチル）の周りの束縛回転に負うジアステレオマーを意味する。これらの
立体配置は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則にしたがって、その基が分子中の二
重結合の同じ側または反対側にあることを示す、接頭語シスおよびトランス、またはＺお
よびＥによってそれらの名前で区別される。
本発明の化合物は、異なるキラル異性体または幾何異性体として示することができると
理解されるべきである。化合物がキラル異性体または幾何異性体を有する場合、全ての異
性体が本発明の範囲内に含まれるわけではないということも理解されるべきであり、化合
物の命名は異性体を排除せず、すべての異性体が同じレベルの活性を有し得るとは限らな
いと理解される。
さらに、本明細書中で検討する構造および他の化合物はそのすべてのアトロピック（ａ
ｔｒｏｐｉｃ）異性体を包含し、全てのアトロピック異性体が同じレベルの活性を有し得
るとは限らないと理解される。「アトロピック異性体」は、２つの異性体の原子が空間に
おいて異なって配置されている立体異性体の一種である。アトロピック異性体は、中心の
結合の周りの大きな基の回転の妨害に起因する束縛回転にそれらの存在を負う。そのよう
なアトロピック異性体は特徴的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の
近年の進歩の結果、限定された場合で２つのアトロピック異性体の混合物を分離すること
が可能になった。
「互変異性体」は、平衡状態で存在し、１つの異性体から別の異性体へ容易に変換され
る２以上の構造異性体の１つである。この変換の結果、隣接する共役二重結合のスイッチ
に付随する水素原子のホルマール移動が起こる。互変異性体は、溶液中互変異性体のセッ
トの混合物として存在する。互変異性化が可能な溶液中で、互変異性体の化学平衡が達成
される。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒およびｐＨをはじめとするいくつかの要因
に左右される。互変異性化によって相互転換可能である互変異性体の概念は互変異性と呼
ばれる。
可能な互変異性の様々な種類のうち、２つが通常観察される。ケト−エノール互変異性
では、電子と水素原子の同時シフトが起こる。環−鎖互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒ
ド基（−ＣＨＯ）が同じ分子中のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応する結果として起
こり、それをグルコースによって示されるような環状（環の形状）形態にする。
本明細書中で用いられる場合、

のいずれも

と解釈されるべきである。
一般的な互変異性体対は：ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム
、ヘテロ環中のアミド−イミド酸互変異性（例えば、グアニン、チミンおよびシトシンな
どの核酸塩基中）、イミン−エナミンおよびエナミン−エナミンである。ケト−エノール
平衡の一例は、以下で示すようなピリジン−２（１Ｈ）−オンと対応するピリジン−２−
オール間である。
本発明の化合物は異なる互変異性体として示すことができると理解されるべきである。
化合物が互変異性体を有する場合、全ての互変異性体は本発明の範囲内に含まれることが
意図されることも理解すべきであり、化合物の命名は互変異性体を排除しない。ある互変
異性体は他よりも高いレベルの活性を有し得ると理解される。
「結晶多形」、「多形体」または「結晶形態」という語は、化合物（またはその塩もし
くは溶媒和物）が異なる結晶充填配置（ｐａｃｋｉｎｇ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）で結
晶化することができ、そのすべてが同じ元素組成を有する結晶構造を意味する。異なる結
晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度硬度（ｄｅｎｓ
ｉｔｙ ｈａｒｄｎｅｓｓ）、結晶形、光学および電気特性、安定性および溶解性を有す
る。再結晶溶媒、晶析速度、貯蔵温度および他の因子は、１つの結晶形態が優勢になる原
因となり得る。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製できる。
本発明の化合物は、例えば本明細書中で開示される式のいずれかなどの化合物自体を包
含する。本発明の化合物は、妥当な場合、それらの塩、およびそれらの溶媒和物も包含す
る。塩は、例えば、アニオンと置換ベンゼン化合物上の正電荷を持つ基（例えばアミノ）
との間に形成され得る。好適なアニオンとしては、クロリド、ブロミド、ヨージド、スル
フェート、ビスルフェート、スルファメート、ニトレート、ホスフェート、シトレート、
メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、グルタメート、グルクロネート、グルタ
レート、マレート、マレエート、スクシネート、フマレート、タータレート（ｔａｒｔｒ
ａｔｅ）、トシレート、サリチレート、ラクテート、ナフタレンスルホネート、およびア
セテート（たとえば、トリフルオロアセテート）が挙げられる。「薬剤的に許容されるア
ニオン」という語は、薬剤的に許容される塩を形成するために好適なアニオンを指す。同
様に、塩は、カチオンと置換ベンゼン化合物上の負電荷を有する基（例えば、カルボキシ
レート）との間にも形成され得る。好適なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウ
ムイオン、マグネシウムイオン、およびアンモニウムカチオン、例えばテトラメチルアン
モニウムイオンが挙げられる。置換ベンゼン化合物はまた、第４窒素原子を含む塩も包含
する。
さらに、本発明の化合物、たとえば化合物の塩は、水和もしくは非水和（無水）形態で
、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得る。水和物の非限定的例としては、一
水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的例としては、エタノール溶媒和
物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
「溶媒和物」とは、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含む溶媒付加形
態を意味する。一部の化合物は結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子をトラップする
傾向があり、かくして溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は
水和物であり；溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである
。水和物は、１以上の水分子と、水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保持する物質１分子と
の組み合わせによって形成される。
本明細書中で用いられる場合、「アナログ」という語は、構造的に互いに類似している
が、組成が若干異なる（１つの原子が異なる元素の原子によってもしくは特定の官能基の
存在下で置換されているか、または１つの官能基が別の官能基によって置換されているよ
うな）化合物を指す。しがたって、アナログは、参考化合物に対して、機能および外観が
類似または匹敵しているが、構造または起源が異なる化合物である。
本明細書中で定義されるように、「誘導体」という語は、共通のコア構造を有し、本明
細書中で記載される様々な基で置換されている化合物を指す。例えば、式（Ｉ’）によっ
て表される化合物はすべて置換ベンゼン化合物であり、共通のコアを有する。
「生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」という語は、ある原子または原子団と
、別の大まかに類似している原子または原子団との交換から得られる化合物を指す。生物
学的等価体置換の目的は、親化合物に類似した特性を有する新規化合物を作製することで
ある。生物学的等価体置換は、物理化学的またはトポロジー的ベースであり得る。カルボ
ン酸生物学的等価体の例としては、限定されるものではないが、アシルスルホンイミド、
テトラゾール、スルホネートおよびホスホネートが挙げられる。例えば、Ｐａｔａｎｉ
ａｎｄ ＬａＶｏｉｅ， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ９６， ３１４７−３１７６， １９
９６を参照のこと。
本発明は、本発明の化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含することが意図さ
れる。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を包含する。一般
的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体は、三重水素および重水素を包
含し、炭素の同位体はＣ−１３およびＣ−１４を包含する。
本発明は、本明細書中で開示される任意の式の化合物の合成法を提供する。本発明はま
た、実施例で示すような以下のスキームにしたがって、本発明の様々な開示された化合物
を合成するための詳細な方法も提供する。
記載全体にわたって、組成物が特定の成分を有する、包含する、または含むと記載され
ている場合、組成物はまた、記載された成分から本質的になる、または記載された成分か
らなることが想定される。同様に、方法またはプロセスが特定のプロセスステップを有す
る、包含する、または含むと記載されている場合、そのプロセスはまた、記載された加工
ステップから本質的になるか、または記載された加工ステップからなる。さらに、本発明
が操作可能なままである限り、ステップの順序またはある動作を実施する順序は重要では
ない。さらに、２以上のステップまたは動作を同時に実施することができる。
本発明の合成法は、様々な官能基を許容でき、したがって、様々な置換された出発物質
を使用できる。方法は概して方法全体の最後または最後付近で所望の最終化合物を提供す
るが、ある場合では、化合物をその薬剤的に許容される塩、エステル、またはプロドラッ
グにさらに変換することが望ましい可能性がある。
本発明の化合物は、市販の出発物質、文献で公知の化合物を使用して、または容易に調
製される中間体から、当業者に公知であるか、または本明細書中の教示を照らして当業者
には明らかである標準的合成法および手順を使用することにより、様々な方法で調製する
ことができる。有機分子および官能基変換および操作のための標準的合成法および手順は
、関連する科学文献または当該技術分野の標準的な教科書から得ることができる。いずれ
か１つまたはいくつかの出典に限定されないが、古典的教科書、例えば、Ｓｍｉｔｈ，
Ｍ． Ｂ．， Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ
Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏ
ｎｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１； Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．， Ｗｕｔｓ，
Ｐ．Ｇ． Ｍ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９； Ｒ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖ
ｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ
ｓ （１９８９）； Ｌ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ． Ｆｉｅｓｅｒ， Ｆｉｅｓｅ
ｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９４）； ａｎｄ Ｌ
． Ｐａｑｕｅｔｔｅ， ｅｄ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔ
ｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ
Ｓｏｎｓ （１９９５）（参照により本明細書中に組み込まれる）は、当業者に公知の有
機合成の有用で認識された参考教科書である。合成法の以下の説明は、説明のために設計
され、本発明の化合物の調製のための一般的手順を限定するものではない。
当業者は、ある基が保護基の使用により反応条件からの保護を必要とする場合があるこ
とを認めるであろう。保護基は、分子中の類似した官能基を区別するために使用すること
もできる。保護基のリストおよびこれらの基を導入し、除去する方法は、Ｇｒｅｅｎｅ，
Ｔ．Ｗ．， Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇ． Ｍ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９で見いだすことができる。
好ましい保護基としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：
ヒドロキシル部分については：ＴＢＳ、ベンジル、ＴＨＰ、Ａｃ
カルボン酸については：ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリル
エステル
アミンについては：Ｃｂｚ、ＢＯＣ、ＤＭＢ
ジオールについては：Ａｃ（×２）ＴＢＳ（×２）、またはまとめた場合、アセトニド
チオールについては：Ａｃ
ベンゾイミダゾールについては：ＳＥＭ、ベンジル、ＰＭＢ、ＤＭＢ
アルデヒドについては：ジメトキシアセタールまたはジエチルアセチルなどのジアルキ
ルアセタール
明細書中で記載する反応スキームで、複数の立体異性体が生じる可能性がある。特定の
立体異性体が表示されていない場合、反応から生じ得るすべての可能な立体異性体を意味
すると理解される。当業者は、１つの異性体が優先的に得られるように最適化することが
できる、または単一の異性体を製造するための新規スキームを考案できることを当業者は
認めるであろう。混合物が生じる場合、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、分
取キラルＨＰＬＣ、または分取ＳＦＣなどの技術を使用して異性体を分離することができ
る。
以下の略語を明細書全体にわたって使用し、以下のように定義される：
ＡＡ 酢酸アンモニウム
ＡＣＮ アセトニトリル
Ａｃ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｔｍ 気圧
ａｑ． 水性
ＢＩＤまたはｂ．ｉ．ｄ． ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ（１日２回）
ｔＢｕＯＫ カリウムｔ−ブトキシド
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＣｌ３ 重クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＣＯＭＵ （１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチ
ル−アミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ｄ 日
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＥ １，２ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤｉＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＢ ２，４ ジメトキシベンジル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホン酸アジド（Ｄｉｐｈｅｎｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ
ａｚｉｄｅ）
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジ
イミド
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥＬＳ 蒸発光散乱
ＥＳＩ− エレクトロスプレー 陰イオンモード
ＥＳＩ＋ エレクトロスプレー 陽イオンモード
Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ トリエチルアミン
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡ ギ酸
ＦＣまたはＦＣＣ フラッシュクロマトグラフィー
ｈ 時間
Ｈ２Ｏ 水
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡＴ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯ−Ｓｕ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＨＣｌ 塩化水素または塩酸
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＨＭＤ カリウムヘキサメチルジシラジド
ＬＣ／ＭＳまたはＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量スペクトル
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤ リチウムヘキサメチルジシラジド
ＬＧ 脱離基
Ｍ モル濃度
ｍ／ｚ 質量／電荷比
ｍ−ＣＰＢＡ メタクロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＤ ｄ４−メタノール
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭＳ３Å ３Åモレキュラシーブ
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ｍｉｎ 分
Ｍｓ メシル
ＭｓＣｌ 塩化メシル
ＭｓＯ メシレート
ＭＳ 質量スペクトル
ＭＷＩ マイクロ波照射
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＮａＨＭＤｓ ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＩＳ Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｏ／ｎまたはＯ／Ｎ 一晩
Ｐｄ／Ｃ 炭素上パラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体
ＰＰＡＡ １−プロパンホスフィン酸環状無水物
Ｐｄ（ＯＨ）２ 二水酸化パラジウム
ＰＥ 石油エーテル
ＰＧ 保護基
ＰＭＢ パラメトキシベンジル
ｐ．ｏ． ｐｅｒ ｏｓ（経口投与投与）
ｐｐｍ １００万分の１部
ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ 分取高性能液体クロマトグラフィー
ｐｒｅｐ ＴＬＣ 分取薄層クロマトグラフィー
ｐ−ＴｓＯＨ パラ−トルエンスルホン酸
ＰＹＢＯＰ （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート
ＱＤまたはｑ．ｄ． ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ（１日に１回）
ＲＢＦ 丸底フラスコ
ＲＰ−ＨＰＬＣ 逆相高性能液体クロマトグラフィー
ＲｔまたはＲＴ 室温
ＳＥＭ （トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＥＭＣｌ （トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳＦＣ 超臨界クロマトグラフィー
ＳＧＣ シリカゲルクロマトグラフィー
ＳＴＡＢ ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＴＢＡＦ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴｆＯ トリフレート
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラン
ＴＩＤまたはｔ．ｉ．ｄ ｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ（１日に３回）
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ トリメチルシリルクロリド
Ｔｓ トシル
ＴｓＯＨ トシル酸（ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄ）
ＵＶ 紫外線
本発明の化合物は、当業者に周知の様々な方法によって都合よく調製することができる
。本明細書中で開示される任意の式を有する本発明の化合物は、下記スキームで示される
手順に従って、市販の出発物質または文献の手順を使用して調製できる出発物質から調製
することができる。特別の定めのない限り、スキームにおけるＺおよびＲ基（例えば、Ｒ
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１２）は、本明細書中で開示される式
のいずれかの対応する位置における変数として定義される。
本明細書中で記載される反応シーケンスおよび合成スキームの間、あるステップの順序
、例えば保護基の導入および除去は変更できることに当業者は気づくであろう。
スキームＡはさまざまなピリドン部分の合成経路を示す。
スキームＡ
スキームＢは、様々な安息香酸メチルエステル中間体の合成経路を示す。：
スキームＢ

スキームＣは、様々なテトラヒドロピラン部分の合成経路を示す：
スキームＣ


スキームＤは、様々なジメチルアミノシクロヘキシルアナログの合成経路を示す：

スキーム１は、充分に確立された化学反応を利用する一般経路にしたがう修飾アリール
アナログの合成を示す。
スキーム１
スキーム１は、充分に確立された化学反応を利用する一般経路にしたがう修飾アリール
アナログの合成を示す。その多くが市販であるか、または適切な置換安息香酸のニトロ化
もしくは当業者に公知の他の化学反応によって作製できる置換ニトロ安息香酸は、ＤＭＦ
などの極性溶媒中、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、６０℃などの適切な温度
での処理によって、それらのメチルエステルに変換することができる（ステップ１）。ニ
トロ基は、鉄などの適切な還元剤を使用し、塩化アンモニウムなどの酸の存在下、エタノ
ールなどのプロトン性溶媒中、８０℃などの適切な温度でアミンに還元することができる
（ステップ２）。Ｒ８の導入は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤、お
よび酢酸などの触媒酸（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ａｃｉｄ）の存在下、メタノールなどの適
切な溶媒中、適切なケトンまたはアルデヒドでの還元的アミノ化を用いて実施できる。炭
酸セシウムなどの弱酸の存在下、アセトニトリルなどの適切な極性溶媒中、８０℃などの
適切な温度でＲ７−ＬＧ（式中、ＬＧはヨウ素などの脱離基である）を使用するアルキル
化によって、様々なＲ７基を導入することができる（ステップ４）。別法として、シアノ
水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤、および酢酸などの触媒酸の存在下、メタノ
ールなどの適切な溶媒中、Ｒ７−ケトンまたはＲ７−アルデヒドでの還元的アミノ化によ
ってＲ７基を導入することができる。標準的な２つのステッププロトコルを使用して、エ
ステル部分をアミドに変換することができる。水酸化ナトリウムなどの好適な塩基を使用
し、エタノールなどの極性溶媒中、エステルを加水分解して対応する酸にすることができ
る（ステップ５）。酸を次いで標準的アミドカップリング反応に供し、それによって、適
切なアミンをＤＭＳＯなどの好適な溶媒中でＰＹＢＯＰなどの好適なアミドカップリング
試薬とともに添加して、所望のアミドを得る（ステップ６）。
スキーム２

Ｒ６置換基の性質に応じて、さらなる化学的修飾を用いてＲ６置換基を別のＲ６置換基
に変えることができる。そのような修飾の代表的なサンプリングは、水素化、保護基除去
とそれに続くアミドカップリング反応、パラジウムで触媒されたカップリング反応、還元
的アミノ化反応またはアルキル化反応を包含し得る。例えば、スキーム２で示すように、
Ｒ６がブロミドである場合、接続点としてブロミドなどの脱離基に依存する標準的遷移金
属系プロトコルを使用して、別のＲ６置換基を次いで導入することができる。ブロミドを
適切なボロン酸エステル誘導体と、弱塩基およびパラジウム触媒の存在下、ジオキサン／
水などの極性溶媒中、高温で組み合わせて、所望の新規Ｒ６置換基を得る（すなわち、ス
ズキ反応）。例えば、スキーム３で示すように、ホルミル基を有するボロン酸エステル誘
導体を用いてスズキ反応を実施する場合、第１および第２アミン（例えば、モルホリン、
ジメチルアミン）での還元的アミノ化反応によるさらなる修飾を実施して、アミン基を導
入することができる。
スキーム３
Ｒ７置換基の性質に応じて、スキーム１のステップ６に続くさらなる化学的修飾を用い
Ｒ７置換基を別のＲ７置換基に変換することができる。たとえば、Ｒ７内に含まれる保護
されたアミノ基を脱保護反応（例えば、Ｂｏｃ基切断）に供して、遊離アミノ基を得ても
よい。そのような遊離アミノ基を還元的アミノ化反応またはアルキル化反応に供して、置
換アミンを得ることができる。
スキーム４は、２，６−二置換イソニコチンアミド化合物の一般的合成を示す。ステッ
プ１のアリールボロン酸化合物の２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル出発物質でのス
ズキ反応を使用してアリール基を導入することができ、これをさらなる変換に好適な官能
基Ｘで置換してもよい。そのようなＸ基としては、ホルミルまたはヒドロキシメチルが挙
げられ、これらはステップ２で様々な基Ｙに容易に変換することができる。そのようなＹ
基としては、アミノメチル、モノアルキルアミノメチルおよびジアルキルアミノメチル基
が挙げられる。Ｘがホルミルである場合は還元的アミノ化によるか、またはＸ＝ヒドロキ
シメチルをブロモメチルに変え、続いてアミンでアルキル化することによって、後者を調
製することができる。その後のステップであるエステル加水分解によって酸中間体を得、
適切な３−（アミノメチル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オンとカップリングさせて、最後
から２番目の２−クロロ−６−アリール−イソニコチンアミド中間体を得ることができる
。スズキ反応またはアミノ化反応によって、２位でＺ基によって置換された化合物を得る
。アミノ化反応の場合、Ｚの例は、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであり得
る。スズキ反応の場合、Ｚはアリール、ジヒドロアリールまたはテトラヒドロアリール、
例えばシクロヘキセニルであり得る。
スキーム４
スキーム５は、４位にモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を有する６−アリ
ール−３−メチル−ピコリンアミドの一般的合成を示す。Ｎ−オキシドへの３−ブロモ−
６−クロロピコリン酸メチル酸化から出発し、続いてオキシ塩化リンで塩素化して、３−
ブロモ−４，６−ジクロロピコリン酸メチルを得る。４−クロロ基はさまざまモノアルキ
ルアミンおよびジアルキルアミンで選択的に置換することができ、これらはさらに官能基
または後の段階で脱保護することができる保護された官能基を含んでもよい。テトラメチ
ルスズでのパラジウムで触媒されたメチル化と、それに続くエステル加水分解および適切
な３−（アミノメチル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オンでのアミドカップリングによって
、最後から２番目の２−クロロピリジン中間体を得る。これらの中間体の基とアリールボ
ロン酸とのスズキカップリング反応の結果、２−クロロ基がアリール基で置換される。し
たがって、これにより４位にモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を有する６−
アリール−３−メチル−ピコリンアミドを得る。最終生成物中に残存するか、または脱保
護もしくは官能基変換反応、例えば還元的アミノ化反応によって別の基に変換される官能
基Ｘで置換されていてもよいアリール基。
スキーム５
スキーム１からのアミドカップリング反応の３−（アミノメチル）−ピリジン−２（１
Ｈ）−オン中間体の一般的合成を以下のスキーム６に示す。１つの方法では、ジケトンを
酢酸ピペリジンなどの適切な試薬の存在下、エタノールなどの極性溶媒中で２−シアノア
セトアミドと縮合させて、シアノピリドンを得ることができる（ステップ９）。別の方法
では、Ｒ３がＨである場合、適切に置換されたアルキニルケトンを、酢酸ピペリジンなど
の適切な試薬の存在下、エタノールなどの極性溶媒中で２−シアノアセトアミドと縮合さ
せて、シアノピリドンを得ることができる（ステップ１１）。シアノ基を、メタノール中
アンモニウムなどの極性溶媒中、触媒ラネーニッケルなどの存在下で水素化などの適切な
条件下で還元することができる。
スキーム６
さらに、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４基の性質に応じて、さらなる化学的修飾を用いて、そ
れらの各々を独立して別の置換基に変えることができる。そのような修飾の代表的なサン
プリングには、水素化、保護基の除去とそれに続くさらなるアミドカップリング反応、パ
ラジウムで触媒されたカップリング反応、還元的アミノ化反応、およびアルキル化反応が
含まれ得る。
スキーム４は、２−置換（置換基はＲ１２基である）３−アミノ−５−ブロモ−安息香酸
メチル出発物質に基づくスキーム１の一般的合成経路の変形を示す。これらの出発物質は
、次に、市販であるかまたは２−置換安息香酸のニトロ化によって調製できる２−置換３
−ニトロ−安息香酸から調製できる。したがって、２−置換３−ニトロ−安息香酸の１，
３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオンなどの好適な試薬での
臭素化によって、適切な２−置換３−ニトロ−５−ブロモ−安息香酸を得る。様々なエス
テル化と、次いでニトロ基還元法を連続して実施して、２−置換３−アミノ−５−ブロモ
−安息香酸メチル出発物質を２−置換３−ニトロ−５−ブロモ−安息香酸から調製できる
。
スキーム７
スキーム７で示すように、Ｒ７基は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元
剤および酢酸などの触媒酸の存在下、メタノールなどの適切な溶媒中、適切なＲ７−ケト
ンまたはＲ７−アルデヒドでの還元的アミノ化を用いてステップ１で２−置換３−アミノ
−５−ブロモ−安息香酸メチルから導入することができる。同様に、メタノールなどの適
切な溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤および酢酸なとの触媒酸
の存在下で、Ｒ８−ケトンまたはＲ８−アルデヒドでの還元的アミノ化によって、Ｒ８基
をステップ２で導入することができる。別法として、Ｒ８−ＬＧ（式中、ＬＧはヨウ素な
どの脱離基である）を、炭酸セシウムなどの弱塩基の存在下、アセトニトリルなどの適切
な極性溶媒中、８０℃などの適切な温度で使用するアルキル化によって、様々なＲ８基を
導入することができる。ステップ３では、Ｒ６に対応するアリール基は、弱塩基およびパ
ラジウム触媒の存在下、ジオキサン／水などの極性溶媒中、高温での中間体ブロミドの適
切なアリールボロン酸またはエステル誘導体、例えばＸ−Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２とのスズキ
反応によって導入することができる。Ｘ−Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２中のＸ基は、アリール環上
完全に合成された置換基であり得るか、または官能基修飾によって別の基に変換できる官
能基であり得る。そのような修飾の代表的なサンプリングは、水素化、保護基除去とそれ
に続くアミドカップリング反応、パラジウムで触媒されたカップリング反応、還元的アミ
ノ化反応またはアルキル化反応を包含し得る。たとえば、スズキ反応を、ホルミル基を有
するボロン酸誘導体で実施する場合、第１および第２アミン（例えば、モルホリン、ジメ
チルアミン）での還元的アミノ化反応によるさらなる修飾を実施して、アミン基を導入で
きる。ステップ４では、エタノールなどの極性溶媒中、水酸化ナトリウムなどの好適な塩
基を使用して、エステル部分を加水分解して対応する酸にすることができる。ステップ５
では、酸を標準的アミドカップリング反応に供することができ、それによってＤＭＳＯな
どの好適な溶媒中、ＰＹＢＯＰなどの好適なアミドカップリング試薬とともに適切なアミ
ンを添加して所望のアミドを得る。Ｒ７置換基の性質に応じて、スキーム４のステップ５
の後にさらなる化学的修飾を用いてＲ７置換基を別のＲ７置換基に変えることができる。
たとえば、Ｒ７内に含まれる保護されたアミノ基を脱保護反応（例えば、Ｂｏｃ基切断）
に供して、遊離アミノ基を得ることができる。そのような遊離アミノ基を還元的アミノ化
反応またはアルキル化反応に供して、置換アミンを得ることができる。
以下のスキーム８は、３−置換基が式Ｉ’のＲ１２に相当し、６−アリール基がＲ６に
相当する２−モノアルキルアミノおよび２−ジアルキルミノ−３−置換−６−アリール−
イソニコチンアミドの一般的合成を示す。ステップ１では、Ｅｐｓｚｔａｉｎ Ｊ． ｅ
ｔ ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９１， ｖ． ４７， １６９７−１６７
０８によって記載されている方法により、２−クロロ−イソニコチンアニリドをｎ−ブチ
ルリチウムで金属化し、続いてヨウ化メチルなどのアルキルヨージドまたはアルデヒドま
たは他の求電子基でトラップすることによって３−置換基を導入することができる。
スキーム８
捕獲試薬（ｔｒａｐｐｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔ）によって官能基を有する置換基が得ら
れる場合、この基をマスクするかまたはその後の化学的ステップに適合性の別の官能基に
変換してもよい。ステップ２では、標準的酸性条件下でアニリドアミド加水分解を実施し
、続いて、例えばヨウ化メチルおよび塩基に関して示したような標準的条件下でメチルエ
ステル合成をおこなって、対応する２−クロロ−３−置換イソニコチン酸メチルを得る。
ステップ４では、Ｒ７ＮＨ２モノアルキルアミンの２−クロロ−３−置換イソニコチン酸
メチルとのブッフバルトカップリング反応によってアルキルアミノ基を導入できる。この
反応は、化学文献で様々な２−クロロピリジン系について充分先例がある。ジアルキルア
ミノ化合物についての任意のステップ５において、Ｒ８基は、シアノ水素化ホウ素ナトリ
ウムなどの適切な還元剤および酢酸などの触媒酸の存在下、メタノールなどの適切な溶媒
中、Ｒ８−ケトンまたはＲ８−アルデヒドでの還元的アミノ化によって導入できる。別法
として、Ｒ８−ＬＧ（式中、ＬＧはヨウ素などの脱離基である）を、炭酸セシウムなどの
弱塩基の存在下、アセトニトリルなどの適切な極性溶媒中、８０℃などの適切な温度で使
用するアルキル化によって、様々なＲ８基を導入することができる。ステップ６では、Ｎ
−オキシドに酸化し、続いてオキシ塩化リンで塩素化することによって、６−クロロ−２
−モノまたはジアルキルアミノ−３−置換イソニコチン酸メチルを得る。ステップ７にお
いて、エステル部分は、水酸化ナトリウムなどの好適な塩基を、エタノールなどの極性溶
媒中で使用して、加水分解して対応する酸にすることができる。ステップ８において、酸
を標準的アミドカップリング反応に供することができ、それによって適切なアミンまたは
置換３−（アミノメチル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オンをＤＭＳＯなどの好適な溶媒中
、ＰＹＢＯＰなどの好適なアミドカップリング試薬とともに添加して、所望にアミドを得
ることができる。ステップ９において、Ｒ６に対応するアリール基は、弱塩基およびパラ
ジウム触媒の存在下、ジオキサン／水などの極性溶媒中、高温での中間体ブロミドの適切
なアリールボロン酸またはエステル誘導体、例えばＸ−Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２とのスズキ反
応によって導入することができる。Ｘ−Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２中のＸ基は、アリール環上の
完全に合成された置換基であり得るか、または官能基修飾によって別の基に変換すること
ができる。そのような修飾の代表的なサンプリングは、水素化、保護基除去とそれに続く
アミドカップリング反応、パラジウムで触媒されたカップリング反応、還元的アミノ化反
応またはアルキル化反応を包含し得る。たとえば、スズキ反応を、ホルミル基を有するボ
ロン酸誘導体で実施する場合、第１および第２アミン（例えば、モルホリン、ジメチルア
ミン）での還元的アミノ化反応によるさらなる修飾を実施して、アミン基を導入できる。
Ｒ７置換基の性質に応じて、さらなる化学的修飾ステップを用いてＲ７置換基を別のＲ７
置換基に変換することができる。たとえば、Ｒ７内に含まれる保護されたアミノ基を脱保
護反応（例えば、Ｂｏｃ基切断）に供して、遊離アミノ基を得てもよい。そのような遊離
アミノ基を還元的アミノ化反応またはアルキル化反応に供して、置換アミンを得ることが
できる。
スキーム９
ステップ９は、充分確立された化学反応を利用する一般的経路にしたがった修飾アリー
ルアナログの合成を示す。５−クロロ−２−メチル安息香酸などの置換安息香酸から出発
して、濃Ｈ２ＳＯ４および濃ＨＮＯ３での処理などの標準的条件を用いたニトロ化はニト
ロアナログを提供できる。酸のエステル化は、ＤＭＦなどの極性溶媒中、炭酸ナトリウム
などの塩基の存在下、ヨウ化メチルなどのアルキル化剤を使用して達成できる。ニトロ基
は、８０℃などの温度まで加熱しながら、エタノールなどのプロトン性溶媒中、そのよう
な鉄および塩化アンモニウムを用いて還元できる。結果として得られたアニリンは、アセ
トニトリルなどの溶媒中、ＣｕＢｒ２および亜硝酸ｔ−ブチルニトリルでの処理などのサ
ンドマイヤー反応を使用してブロミドに変換できる。パラジウムで触媒されたチオールと
ブロミドとのカップリングは、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム源とＸａｎｔｈｐｈｏ
ｓなどのリガンドをＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、１，４−
ジオキサンなどの溶媒中で、場合によって１００℃などの温度まで加熱しながら使用して
、達成できる。エステルは、水中ＮａＯＨなどの塩基水溶液で加水分解できる。結果とし
て得られる酸は、ＤＭＳＯ中ＰＹＢＯＰなどの標準的アミノ酸カップリング条件を使用し
て、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンとカップリン
グさせることができる。結果として得られたチオエーテルは、ＤＣＭなどの溶媒中、ｍ−
ＣＰＢＡなどの酸化剤の適切な等価物を使用することによって、対応するスルホキシドま
たはスルホンに参加することができる。アリール置換基は、上述のスズキ反応などのパラ
ジウムカップリングを使用することによって組み入れることができる。
スキーム１０
スキーム１０は、充分に確立された化学反応を利用する一般的経路にしたがった修飾ア
リールアナログの合成を示す。３−アミノ−５−クロロ−２−メチル安息香酸メチルなど
の置換アニリンから出発して、アニリンは、５０％Ｈ２ＳＯ４などの酸水溶液中、ＮａＮ
Ｏ２水溶液での処理などのサンドマイヤー反応を使用して、フェノールに変換できる。フ
ェノールは、ＤＭＦなどの極性溶媒などの極性溶媒中、炭酸セシウムなどの適切な塩基の
存在下、場合によって８０℃などの温度まで加熱して、４−メチルベンゼンスルホン酸テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルなどのアルキル化剤を使用してアルキル化すること
ができる。エステルは、水中ＮａＯＨなどの塩基水溶液で加水分解できる。結果として得
られる酸は、ＤＭＳＯ中ＰＹＢＯＰなどの標準的アミノ酸カップリング条件を使用して、
３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンとカップリングさ
せることができる。アリール置換基は、上述のスズキ反応などのパラジウムカップリング
を使用することによって組み入れることができる。
スキーム１’
スキーム１’は、充分確立された化学反応を利用する一般的経路にしたがった、Ｚ＝−
Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であるベンゼンアナログの合成を示す。その多くが、市販であるか、
または好適な安息香酸のニトロ化もしくは当業者に公知の化学反応によって調製できる、
置換ニトロ安息香酸を、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、ＤＭＦなどの極性溶
媒中、６０℃などの適切な温度にてヨウ化メチルでの処理によってそれらのメチルエステ
ルに変換することができる（ステップ１）。ニトロ基は、８０℃などの適切な温度にて、
エタノールなどのプロトン性溶媒中、塩化アンモニウムなどの酸の存在下、鉄などの適切
な還元剤を使用してアミンに還元することができる（ステップ２）。Ｒ７の導入は、メタ
ノールなどの適切な溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸などの触媒酸など
の適切な還元剤の存在下、適切なＲ７−ケトンまたはＲ７−アルデヒドでの還元的アミノ
化を用いて実施できる。様々なＲ８基は、８０℃などの適切な温度にて、アセトニトリル
などの適切な溶媒中、炭酸セシウムなどの弱塩基の存在下で、ＬＧがヨウ素などの脱離基
であるＲ８−ＬＧを用いたアルキル化によって導入できる（ステップ４）。別法として、
Ｒ８基は、メタノールなどの適切な溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な
還元剤および酢酸などの触媒酸の存在下、Ｒ８−ケトンまたはＲ８−アルデヒドでの還元
的アミノ化によって導入することができる。標準的な２つのステッププロトコルを使用し
て、エステル部分をアミドに変換することができる。水酸化ナトリウムなどの好適な塩基
を使用し、エタノールなどの極性溶媒中、エステルを加水分解して対応する酸にすること
ができる。酸を次いで標準的アミドカップリング反応に供し、それによって、適切なアミ
ンをＤＭＳＯなどの好適な溶媒中でＰＹＢＯＰなどの好適なアミドカップリング試薬とと
もに添加して、所望のアミドを得る（ステップ６）。
スキーム２’
Ｒ６置換基の性質に応じて、さらなる化学的修飾を用いてＲ６置換基を別のＲ６置換基
に変えることができる。そのような修飾の代表的なサンプリングは、水素化、保護基除去
とそれに続くアミドカップリング反応、パラジウムで触媒されたカップリング反応、還元
的アミノ化反応またはアルキル化反応を包含し得る。例えば、Ｒ６がブロミドである場合
、接続点としてブロミドなどの脱離基に依存する標準的遷移金属系プロトコルを使用して
、別のＲ６置換基を次いで導入することができる。
スキーム２’で示されるような１つのプロトコルにおいて、Ｒ６＝Ｂｒである化合物と
適切な不飽和非芳香族ボロン酸エステル誘導体（例えば、ビニル４，４，５，５−テトラ
メチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロランなどのオレフィンボロン酸エステル
誘導体）との弱塩基およびパラジウム触媒の存在下、ジオキサン／水などの極性溶媒中、
高温でのスズキ反応によって炭素−炭素結合を介して結合した非芳香族Ｒ６置換基を導入
して、所望の新規Ｒ６置換基を得ることができる。Ｒ６置換基の性質に応じて、さらなる
化学的修飾を用いて、不飽和Ｒ６置換基を別のＲ６置換基に変えることができる。そのよ
うな修飾の代表的なサンプリングは、水素化、保護基除去とそれに続くアミドカップリン
グ反応、パラジウムで触媒されたカップリング反応、還元的アミノ化反応またはアルキル
化反応を包含し得る。例えば、不飽和非芳香族Ｒ６基が導入される場合、水素化によるさ
らなる修飾によって、対応する飽和Ｒ６基を得ることができる（例えば、ビニル基のエチ
ル基への変換）。導入されたＲ６基が保護されたアミン官能基を有する場合ににおいて、
さらなる修飾は脱保護を含み、アミンを得、これをその後のステップで、例えばアミド形
成または還元的アミノ化反応によってさらに修飾され得る。
スキーム３’で示されるような別のプロトコルにおいて、炭素−炭素結合を介して結合
した非芳香族Ｒ６置換基は、Ｒ６＝Ｂｒである化合物のソノガシラ反応によって導入する
ことができ、場合によってそれに続いて導入されたアルキル基をさらなる修飾してもよい
。ソノガシラ反応では、Ｒ６＝Ｂｒである化合物を、末端アルキン誘導体と弱塩基、銅触
媒およびパラジウム触媒の存在下、トルエンなどの有機溶媒中、高温でカップリングさせ
る。この結果、Ｂｒ基がアルキニル基で置換される。結果として得られる、Ｒ６置換基が
アルキニル基である化合物をその後の好適な修飾に供して、別のＲ６置換基を得ることが
できる。そのような修飾の代表的なサンプリングとしては、水素化、保護基除去とそれに
づつくさらなるアミドカップリング反応、還元的アミノ化反応またはアルキル化反応が挙
げられる。
スキーム３’
別のプロトコルにおいて、炭素−炭素結合を介して結合した非芳香族Ｒ６置換基は、Ｒ
６＝Ｂｒである臭素原子化合物の他の置換反応によって調製することができ、場合によっ
てその後に導入されたＲ６基をさらに修飾してもよい。そのような置換反応の例としては
、シアノ化およびネギシ反応などの亜鉛試薬とのカップリング反応が挙げられる。シアノ
化反応の場合において、Ｒ６＝Ｂｒである化合物をシアン化亜鉛と標準的パラジウム触媒
介在性反応条件下で反応させて、Ｒ６＝ＣＮである化合物を得ることができる。そのよう
な化合物中のシアノ基をさらに修飾して、他のＲ６基を得ることができる。そのようなシ
アノ修飾には次のものが含まれる：ｉアミンに還元し、これをその後アシル化またはアル
キル化によってアミドに変換する、ｉｉアルデヒドに還元して、これを還元的アミノ化反
応に供して、対応する誘導体を得る。ネギシ反応では、ヨウ化アルキル（例えば、Ｎ−Ｂ
ｏｃ−３−ヨードアゼチジン）から調製することができるアルキル亜鉛試薬を、パラジウ
ムまたはニッケル触媒を使用してＲ６＝Ｂｒである化合物にカップリングする。結果とし
て得られた生成物において、導入されたＲ６基を、脱保護、アミド形成またはアルキル化
などのその後のステップでのＲ６基のさらなる修飾によって、別の基に変換することがで
きる。
窒素−炭素結合を介して結合したアミンであるＲ６置換基を有する化合物を、Ｒ６＝Ｂ
ｒである化合物のブッフバルトカップリング反応によって導入することができ、続いてス
キーム４’で示すようなＲ６基の任意の修飾をおこなってもよい。ブッフバルト反応では
、Ｒ６＝Ｂｒである化合物を第１または第２アミン（例えば、ピペラジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル）でパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｂａ）２／ＢＩＮＡＰ）およ
び塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、有機溶媒（例えば、トルエン）中、高温で処
理する。ブッフバルトカップリング生成物をその後の好適な修飾に供して、別のＲ６置換
基を得ることができる。そのような修飾は、保護基除去、アミドカップリング反応、還元
的アミノ化反応またはアルキル化反応によって例示される。
スキーム４’
イオウ−炭素結合により結合したアルキルチオ基であるＲ６置換基を有する化合物は、
Ｒ６＝Ｂｒの化合物のパラジウム触媒および弱塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下、有機
溶媒中高温でのチオールとのカップリング反応によって調製することができる。カップリ
ング生成物スルフィドをその後の好適な修飾に供して、別のＲ６置換基を得ることができ
る。そのような修飾としては、スルホキシドおよびスルホンを得るためのイオウ酸化反応
、保護基除去、アミドカップリング反応、還元的アミノ化反応またはアルキル化反応が挙
げられる。
スキーム１’における一般的合成の修飾において、Ｒ７置換基の性質に応じて、スキー
ム１’のステップ６に続いてさらなる化学的修飾を用いて、Ｒ７置換基を別のＲ７置換基
に変換することができる。たとえば、Ｒ７内に含まれる保護されたアミノ基を脱保護反応
（例えば、Ｂｏｃ基切断）に供して、遊離アミノ基を得てもよい。そのような遊離アミノ
基を還元的アミノ化反応またはアルキル化反応に供して、置換アミンを得ることができる
。
スキーム５’は、ピコリンアミド化合物の一般的合成を示す。Ｎ−オキシドへの３−ブ
ロモ−６−クロロピコリン酸メチル酸化から出発し、続いてオキシ塩化リンで塩素化して
、３−ブロモ−４，６−ジクロロピコリン酸メチルを得る。４−クロロ基はさまざまモノ
アルキルアミンおよびジアルキルアミンで選択的に置換することができ、これらはさらに
官能基または後の段階で脱保護することができる保護された官能基を含んでもよい。３−
ブロモ基は保持されてもよいし、または好適な置換反応およびさらなる官能基修飾によっ
て別のＲ１２基に場合によって変換してもよい。そのような反応はパラジウム触媒が介在
するカップリング反応を含む。たとえば、３−ブロモ基はテトラメチルスズでのスティル
反応によってＲ１２＝メチル基に変換することができる。エステル加水分解に続いて適切
な３−（アミノメチル）−ピリジン−２−オンでのアミドカップリング反応をおこなって
、Ｒ６がクロロ基であるピコリンアミド化合物を得る。クロロ基は、最終ステップで、あ
るいはステップ６のエステル加水分解の前にずれかで好適な置換反応により別のＲ６基に
場合によって変換することができる。そのような置換反応の例としては、直接またはパラ
ジウム触媒が介在するシアノ化およびアミノ化が挙げられる。Ｒ１２がクロロである類似
の化合物は、３，４，６−トリクロロピリジン−２−カルボン酸メチルから同様の方法で
調製することができる。
スキーム５’
スキーム１’からのアミドカップリング反応の３−（アミノメチル）−ピリジン−２（
１Ｈ）−オン中間体の一般的合成をスキーム６’に示す。１つの方法では、ジケトンを酢
酸ピペリジンなどの適切な試薬の存在下、エタノールなどの極性溶媒中で２−シアノアセ
トアミドと縮合させて、シアノピリドンを得ることができる（ステップ９）。別の方法で
は、Ｒ３がＨである場合、適切に置換されたアルキニルケトンを、酢酸ピペリジンなどの
適切な試薬の存在下、エタノールなどの極性溶媒中で２−シアノアセトアミドと縮合させ
て、シアノピリドンを得ることができる（ステップ１１）。シアノ基を、メタノール中ア
ンモニウムなどの極性溶媒中、触媒ラネーニッケルなどの存在下で水素化などの適切な条
件下で還元することができる。
スキーム６’
さらに、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４基の性質に応じて、さらなる化学的修飾を用いて、そ
れらの各々を独立して別の置換基に変えることができる。そのような修飾の代表的なサン
プリングには、水素化、保護基の除去とそれに続くさらなるアミドカップリング反応、パ
ラジウムで触媒されたカップリング反応、還元的アミノ化反応、およびアルキル化反応が
含まれ得る。
スキーム７’は、２−置換（置換基はＲ１２基である）３−アミノ−５−ブロモ−安息
香酸メチル出発物質に基づいたスキーム１’の一般的合成経路の変形を示す。これらの出
発物質は、次に、市販であるかまたは２−置換安息香酸のニトロ化によって調製できる２
−置換３−ニトロ−安息香酸から調製できる。したがって、２−置換３−ニトロ−安息香
酸の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオンなどの好適な
試薬での臭素化によって、適切な２−置換３−ニトロ−５−ブロモ−安息香酸を得る。様
々なエステル化と、次いでニトロ基還元法を連続して実施して、２−置換３−アミノ−５
−ブロモ−安息香酸メチル出発物質を２−置換３−ニトロ−５−ブロモ−安息香酸から調
製できる。
スキーム７’
スキーム７’で示すように、Ｒ７基は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還
元剤および酢酸などの触媒酸の存在下、メタノールなどの適切な溶媒中、適切なＲ７−ケ
トンまたはＲ７−アルデヒドでの還元的アミノ化を用いてステップ１で２−置換３−アミ
ノ−５−ブロモ−安息香酸メチルから導入することができる。同様に、メタノールなどの
適切な溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤および酢酸なとの触媒
酸の存在下で、Ｒ８−ケトンまたはＲ８−アルデヒドでの還元的アミノ化によって、Ｒ８
基をステップ２で導入することができる。別法として、様々なＲ８基を、８０℃などの適
切な温度にてアセトニトリルなどの適切な溶媒中、炭酸セシウムなどの弱塩基の存在下で
Ｒ８−ＬＧ（式中、ＬＧはヨウ素などの脱離基である）を使用するアルキル化によって導
入することができる。ステップ３では、臭素以外のＲ６基をパラジウムで触媒されたカッ
プリング反応によって導入することができる。そのようなＲ６基および方法の例は上述さ
れている。たとえば、アミンをブッフバルト反応によって導入することがデイ、不飽和基
をスズキまたはソノガシリ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒｉ）反応によって導入することができ
る。Ｒ６置換基をその後の好適な修飾に供して、別のＲ６置換基を得ることができる。そ
のような修飾の代表的なサンプリングとしては、水素化（例えば不飽和基を飽和させる）
、保護基除去とそれに続くさらなるアミドカップリング反応、還元的アミノ化反応または
アルキル化反応が挙げられる。ステップ４では、エタノールなどの極性溶媒中、水酸化ナ
トリウムなどの好適な塩基を使用して、エステル部分を加水分解して対応する酸にするこ
とができる。ステップ５では、酸を標準的アミドカップリング反応に供することができ、
それによって適切な３−（アミノメチル）−ピリジン−２−オンをＤＭＳＯなどの好適な
溶媒中、ＰＹＢＯＰなどの好適なアミドカップリング試薬とともに添加して、所望のアミ
ドを得る。Ｒ７置換基の性質に応じて、スキーム４’のステップ５の後のさらなる化学的
修飾を用いて、Ｒ７置換基を別のＲ７置換基に変換することができる。たとえば、Ｒ７内
に含まれる保護されたアミノ基を脱保護反応（例えば、Ｂｏｃ基切断）に供して、遊離ア
ミノ基を得てもよい。そのような遊離アミノ基を還元的アミノ化反応またはアルキル化反
応に供して、置換アミンを得ることができる。
以下のスキーム８’は、２−モノアルキルアミノおよび２−ジアルキルアミノ−３，６
−二置換−イソニコチンアミドの一般的合成を示し、ここで、３−置換基はＲ１２に相当
し、６−置換基はＲ６に相当する。ステップ１において、Ｅｐｓｚｔａｉｎ Ｊ． ｅｔ
ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９１， ｖ． ４７， １６９７−１６７０
８によって記載されている方法により、２−クロロ−イソニコチンアニリドをｎ−ブチル
リチウムで金属化し、続いてヨウ化メチルなどのアルキルヨージドまたはアルデヒドもし
くは他の電子基でトラップすることにより、３−置換基を導入することができる。
スキーム８’
捕獲試薬が官能基を有する置換基を産する場合、この基を、その後の化学ステップと適
合性の別の官能基に作製または変換することができる。ステップ２では、標準的酸性条件
下でのアニリドアミド加水分解を実施し、続いて例えばヨウ化メチルおよび塩基で示され
るような標準的条件下でのメチルエステル合成をおこなって、対応する２−クロロ−３−
置換イソニコチン酸メチルを得ることができる。ステップ４では、Ｒ７ＮＨ２モノアルキ
ルアミンの２−クロロ−３−置換イソニコチン酸メチルとのブッフバルトカップリング反
応によってアルキルアミノ基を導入できる。この反応は、化学文献で様々な２−クロロピ
リジン系について充分先例がある。ジアルキルアミノ化合物についての任意のステップ５
において、Ｒ８基は、メタノールなどの適切な溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムな
どの適切な還元剤および酢酸などの触媒酸の存在下、Ｒ８−ケトンまたはＲ８−アルデヒ
ドでの還元的アミノ化によって導入することができる。別法として、様々なＲ８基は、炭
酸セシウムなどの弱塩基の存在下、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、８０℃などの適
切な温度にて、Ｒ８−ＬＧ（式中、ＬＧはヨウ素などの脱離基である）を使用するアルキ
ル化によって導入できる。ステップ６では、Ｎ−オキシドに酸化し、続いてオキシ塩化リ
ンで塩素化して、６−クロロ−２−モノまたはジアルキルアミノ−３−置換イソニコチン
酸メチルを得る。ステップ７において、エステル部分は、水酸化ナトリウムなどの好適な
塩基を、エタノールなどの極性溶媒中で使用して、加水分解して対応する酸にすることが
できる。ステップ８において、酸を標準的アミドカップリング反応に供することができ、
それによって適切な置換３−（アミノメチル）−ピリジン−２−オンをＤＭＳＯなどの好
適な溶媒中、ＰＹＢＯＰなどの好適なアミドカップリング詩やｋ鵜とともに添加する。ス
テップ９において、最終ステップで、またはエステル加水分解ステップ６の前のいずれか
で好適な置換飯能によって、クロロ基を場合によって別のＲ６基に変換することができる
。そのような置換反応の例としては、直接またはパラジウム触媒が介在するシアノ化およ
びアミノ化が挙げられる。Ｒ６置換基をその後の好適な修飾に供して、別のＲ６置換基を
得ることができる。そのような修飾の代表的なサンプリングとしては、水素化（例えば不
飽和基を飽和させる）、保護基除去とそれに続くさらなるアミドカップリング反応、還元
的アミノ化反応またはアルキル化反応が挙げられる。Ｒ７置換基の性質に応じて、さらな
る化学的修飾ステップを用いてＲ７置換基を別のＲ７置換基に変換することができる。た
とえば、Ｒ７内に含まれる保護されたアミノ基を脱保護反応（例えば、Ｂｏｃ基切断）に
供して、遊離アミノ基を得てもよい。そのような遊離アミノ基を還元的アミノ化反応また
はアルキル化反応に供して、置換アミンを得ることができる。
スキーム９’
スキーム９’は、充分に確立された化学反応を利用する一般的経路にしたがった、Ｚが
スルフィド、スルホキシドまたはスルホン基であるベンゼンアナログの合成を示す。５−
クロロ−２−メチル安息香酸などの置換安息香酸から出発して、濃Ｈ２ＳＯ４および濃Ｈ
ＮＯ３での処理などの標準的条件を用いたニトロ化はニトロアナログを提供できる。酸の
エステル化は、ＤＭＦなどの極性溶媒中、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、ヨウ化メ
チルなどのアルキル化剤を使用して達成できる。ニトロ基は、８０℃などの温度まで加熱
しながら、エタノールなどのプロトン性溶媒中、そのような鉄および塩化アンモニウムを
用いて還元できる。結果として得られたアニリンは、アセトニトリルなどの溶媒中、Ｃｕ
Ｂｒ２および亜硝酸ｔ−ブチルニトリルでの処理などのサンドマイヤー反応を使用してブ
ロミドに変換できる。チオールのブロミドとのパラジウムで触媒されたカップリングは、
Ｐｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム源とＸａｎｔｈｐｈｏｓなどのリガンドをＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、場合
によって１００℃などの温度まで加熱して、達成することができる。エステルは、水中Ｎ
ａＯＨなどの塩基水溶液で加水分解できる。結果として得られる酸を、適切な置換３−（
アミノメチル）−ピリジン−２−オン（例えば、スキーム９’で示されるような３−（ア
ミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン）と、ＤＭＳＯ中ＰＹＢＯ
Ｐなどの標準的アミノ酸カップリング条件を使用してカップリングさせることができる。
結果として得られたチオエーテルは、ＤＣＭなどの溶媒中、ｍ−ＣＰＢＡなどの酸化剤の
適切な等価物を使用することによって、対応するスルホキシドまたはスルホンに参加する
ことができる。Ｒ６クロロ基を別のＲ６基と、さらなるステップ１０で、またはステップ
５後、またはアミドカップリング前に置換してもよい。別のＲ６基の例としては、アミン
基（例えば、モルホリノ）を得るブッフバルト反応などのパラジウムカップリングを使用
することによって組み入れることができる置換基が挙げられる。Ｒ６置換基をその後の好
適な修飾に供して、別のＲ６置換基を得ることができる。そのような修飾の代表的なサン
プリングには、保護基除去とそれに続くさらなるアミドカップリング反応、還元的アミノ
化反応またはアルキル化反応が挙げられる。
スキーム１０’
スキーム１０’は、充分に確立された化学反応を利用する一般的経路にしたがった、Ｚ
がエーテル基である修飾ベンゼンアナログの合成を表す。３−アミノ−５−クロロ−２−
メチル安息香酸メチルなどの置換アニリンから出発して、アニリンは、５０％Ｈ２ＳＯ４
などの酸水溶液中、ＮａＮＯ２水溶液での処理などのサンドマイヤー反応を使用して、フ
ェノールに変換できる。フェノールは、ＤＭＦなどの極性溶媒などの極性溶媒中、炭酸セ
シウムなどの適切な塩基の存在下、場合によって８０℃などの温度まで加熱して、４−メ
チルベンゼンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルなどのアルキル化剤を使
用してアルキル化することができる。エステルは、水中ＮａＯＨなどの塩基水溶液で加水
分解できる。結果として得られた酸を、ＤＭＳＯ中ＰＹＢＯＰなどの標準的アミノ酸カッ
プリング条件を使用して適切な置換３−（アミノメチル）−ピリジン−２−オンとカップ
リングさせることができる。Ｒ６クロロ基をさらなるステップ５の後、またはアミドカッ
プリングの前に、別のＲ６基で置換してもよい。別のＲ６基の例としては、アミン基（例
えば、モルホリノ）を得るためのブッフバルト反応などのパラジウムカップリングを使用
することによって組み入れることができる置換基が挙げられる。Ｒ６置換基をその後の好
適な修飾に供して、別のＲ６置換基を得ることができる。そのような修飾の代表的なサン
プリングには、保護基除去とそれに続くさらなるアミドカップリング反応、還元的アミノ
化反応またはアルキル化が含まれる。
本発明の化合物は、ＥＺＨ２またはその突然変異体のヒストンメチルトランスフェラー
ゼ活性を阻害し、したがって、本発明の１つの態様では、本明細書中で開示されるある化
合物は、ある状態および疾患を治療、または予防するための候補である。本発明は、その
過程がヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態を調節することによって影響を受け
る可能性がある状態および疾患を治療するための方法を提供する。ヒストンのメチル化状
態の調節は、今度はメチル化によって活性化される標的遺伝子、および／またはメチル化
によって抑制される標的遺伝子の発現レベルに影響を及ぼす可能性がある。そのような治
療を必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩
、多形体、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与することを含む。
特に指定のない限り、治療方法の任意の記載は、本明細書中で記載されるような治療ま
たは予防を提供するための化合物の使用、ならびにそのような状態を治療または予防する
ための薬剤を調製するための化合物の使用を包含する。治療は、ヒトまたはヒト以外の動
物、例えばげっ歯類および他の疾患モデルの治療を包含する。
さらに別の態様では、本発明は、それを必要とする対象において、ヒストンＨ３上のリ
ジン２７（Ｈ３−Ｋ２７）のモノメチル化〜トリメチル化を触媒するＰＲＣ２複合体の触
媒サブユニットであるＥＺＨ２の活性を調節する方法に関する。例えば、方法は、変異Ｅ
ＺＨ２を発現するガンと有する対象に治療有効量の本明細書中で記載される化合物を投与
するステップを含み、ここで、化合物（複数可）は、ＥＺＨ２のヒストンメチルトランス
フェラーゼ活性を阻害し、それによってガンを治療する。
例えば、ガンは、濾胞性リンパ腫および胚芽中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）サブタイプのびま
ん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群から選択される。例えば、ガンが
リンパ腫、白血病または黒色腫である。好ましくは、リンパ種は非ホジキンリンパ腫（Ｎ
ＨＬ）、濾胞性リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。あるいは、白血
病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病または混合
系統白血病である。
例えば、前ガン状態は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、以前は前白血病と呼ばれていた）
である。
例えば、ガンは血液がんである。
本発明の化合物は、ＥＺＨ２またはその突然変異体のヒストンメチルトランスフェラー
ゼ活性を阻害し、したがって、本発明はまた、その過程がヒストンまたは他のタンパク質
のメチル化状態を調節することによって影響を受ける可能性がある状態および疾患を治療
するための方法も提供し、ここで、前記メチル化状態は少なくとも１つにはＥＺＨ２の活
性が介在する。本発明の１つの態様では、本明細書中で開示されるある化合物は、ある状
態および疾患を治療、または予防するための候補である。ヒストンのメチル化状態の調節
は、今度はメチル化によって活性化される標的遺伝子、および／またはメチル化によって
抑制される標的遺伝子の発現レベルに影響を及ぼす可能性がある。方法は、そのような治
療を必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本明細書中で用いられる場合、「対象」は「それを必要とする対象」と交換可能であり
、そのどちらも、ＥＺＨ２が介在するタンパク質メチル化が関与する障害にかかっている
対象、または集団全体に対してそのような障害を発症するリスクが増大している対象を指
す。「対象」は哺乳類を包含する。哺乳類は、例えばヒトまたは適切なヒト以外の哺乳類
、例えば霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまた
はブタであり得る。対象は、鳥または家禽でもあり得る。１つの実施形態において、哺乳
類はヒトである。それを必要とする対象は、ガンまたは前ガン状態を有すると依然に診断
または特定された対象であり得る。それを必要とする対象はまた、ガンまたは前ガン状態
を有する（例えばかかっている）対象でもあり得る。別法として、それを必要とする対象
は、集団全体に対してそのような障害を発症するリスクが増大した対象（すなわち、集団
全体に対してそのような障害を発症する経口がある対象）であり得る。それを必要とする
対象は前ガン状態を有し得る。それを必要とする対象は、難治性または耐性ガン（すなわ
ち、治療に反応しない、またはまだ治療に反応していないガン）を有し得る。対象は、治
療開始時に耐性であり得るか、または治療中に耐性になり得る。いくつかの実施形態では
、それを必要とする対象は、ほとんどの最近の治療で寛解後にガンを再発している。いく
つかの実施形態では、それを必要とする対象は、がん治療のあらゆる公知の有効な治療を
受け、失敗した。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は少なくとも１つの前
治療を受けた。好ましい実施形態では、対象はガンまたはガン性状態を有する。例えば、
ガンは、リンパ腫、白血病、黒色腫、または横紋筋肉腫である。好ましくは、リンパ腫は
、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
あるいは、白血病は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。前ガン状態は、骨髄異形成症候
群（ＭＤＳ、以前は前白血病と呼ばれていた）である。
本明細書中で用いられる場合、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇまたはｔｒｅａｔ）」は
、疾患、状態、または障害と闘うための患者の管理および看護を表し、本発明の化合物、
またはその薬剤的に許容される塩、多形体もしくは溶媒和物を投与して、疾患、状態また
は障害の症状または合併症を軽減する、あるいは疾患、状態または障害を除去することを
含む。「治療する」という語はまた、インビトロの細胞または動物モデルの処置も包含し
得る。
本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、多形体もしくは溶媒和物は、関連
する疾患、状態または障害を予防するため、あるいはそのような目的のための好適な候補
を特定するために使用することもできる。本明細書中で用いられる場合、「予防する（ｐ
ｒｅｖｅｎｔｉｎｇ、ｐｒｅｖｅｎｔ）」または「〜から保護する」は、そのような疾患
、状態または障害の症状または合併症の開始を減少または除去することを記載する。
ＥＺＨ２の単一アミノ酸残基（たとえば、Ｙ６４１、Ａ６７７、およびＡ６８７）での
ＥＺＨ２遺伝子の点突然変異はリンパ腫と関連づけられることが報告されている。ＥＺＨ
２突然変異体および突然変異の検出方法および突然変異関連障害の治療方法のさらなる例
は、例えば、その全体が参照により全体として本明細書中に組み込まれる米国特許出願公
開第ＵＳ２０１３００４０９０６号で記載されている。
当業者は、本明細書中で開示される公知技術または同等の技術の詳細な説明に関して一
般的な参考書を参照できる。これらの教科書には、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃ
ｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． （２００５）； Ｓａｍｂｒｏｏ
ｋ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｙ Ｍａｎｕａｌ （３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ
ｏｒ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （
２０００）； Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ
ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎ．Ｙ．；
Ｅｎｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎ．Ｙ．； Ｆｉｎｇｌ
ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃｓ （１９７５）， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔ
ｏｎ， ＰＡ， １８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９０）が含まれる。これらの文書も
、もちろん本発明の態様の作製または使用において参照することができる。
本明細書中で用いられる場合、「併用療法」または「同地治療」は、本発明の化合物、
またはその薬剤的に許容される塩、多形体もしくは溶媒和物、ならびにこれらの治療薬の
相互作用から有益な効果を提供することを意図される特定の治療計画の一部として少なく
とも第２の薬剤の投与を含む。組み合わせの有益な効果としては、限定されるものではな
いが、治療薬の組み合わせに起因する薬物動態または薬力学的相互作用があげられる。
本発明は、少なくとも１つの薬剤的に許容される賦形剤または担体と組み合わされた本
明細書中で開示される任意の式の化合物を含む医薬組成物も提供する。
「医薬組成物」は、対象への投与に適した形態の本発明の化合物を含む配合物である。
１つの実施形態において、医薬組成物はバルクで、または単位投与形態である。単位投与
形態は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアゾル吸入具上の単一ポンプ（ｓｉｎ
ｇｌｅ ｐｕｍｐ）またはバイアルをはじめとする様々な形態のいずれかである。単位用
量の組成物中の活性成分（たとえば、開示された化合物またはその塩、水和物、溶媒和物
もしくは異性体の処方）の量は有効量であり、関連する特定の治療によって変わる。患者
の年齢および状態に応じて投薬量に所定の変動を加える必要がある場合があることを当業
者は理解するであろう。投薬量はまた、投与経路にも依存する。経口、肺、直腸、非経口
、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下、胸膜内、くも膜下腔内、鼻
腔内などをはじめとする様々な経路が想定される。本発明の化合物の局所または経皮投与
用の投与形態としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル
、溶液、貼付剤および吸入剤が挙げられる。１つの実施形態では、活性化合物を無菌条件
下で薬剤的に許容される担体、必要とされる任意の防腐剤、緩衝液、またはプロペラント
と混合する。
本明細書中で用いられる場合、「薬剤的に許容される」という表現は、健全な医学的判
断の範囲内であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症
がなくヒトよび動物の組織と接触した使用に好適であり、妥当な損益比で釣り合う化合物
、アニオン、カチオン、材料、組成物、担体、および／または投与形態を指す。
「薬剤的に許容される賦形剤」とは、一般的に安全、非毒性で、生物学的にも、またそ
の他でも望ましくないものではない賦形剤を意味し、獣医学的用途ならびにヒト製薬学的
用途について許容される賦形剤を包含する。明細書および特許請求のっ範囲で使用される
「薬剤的に許容される賦形剤」は、１以上のそのような賦形剤を包含する。
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように処方される。投与経
路の例としては、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口（例えば吸入）、経皮（局所
）、および経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下用に使用される溶液また
は懸濁液は、以下の成分を含み得る：滅菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、固定油
、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗
菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン
酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸；緩衝
液、例えばアセテート、市トレートまたはホスフェート、ならびに塩化ナトリウムまたは
デキストロースなどの等張性調節剤。ｐＨは酸または塩基、例えば塩酸または水酸化ナト
リウムで調節することができる。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル
、使い捨て注射器または複数回投与用バイアル中に封入することができる。
本発明の化合物または医薬組成物を、化学療法のために現在使用される周知の方法の多
くで対象に投与することができる。例えば、ガンの治療に関しては、本発明の化合物を腫
瘍に直接注入、血流もしくは体腔中に注入または経口接種または貼付剤で皮膚を通して適
用することができる。選択される用量は、有効な治療をもたらすために充分でなければな
らないが、許容されない副作用を引き起こすほど高くてはならない。疾患状態（例えば、
ガン、前ガン状態、およびその他）ならびに患者の健康は、治療中または治療後妥当な期
間、注意深くモニタリングしなければならない。
「治療有効量」という語は、本明細書中で用いられる場合、特定された疾患もしくは状
態を治療、改善、または予防する、あるいは検出可能な治療効果または阻害効果を示す医
薬品の量を指す。効果は、当該技術分野で公知の任意のアッセイ法によって検出できる。
対象に関する正確な有効量は、対象の体重、サイズ、および健康；状態の性質および程度
；ならびに投与のために選択された治療または治療の組み合わせに左右される。所与の状
況に関する治療有効量は、臨床医の技術および判断の範囲内である日常的な実験によって
決定することができる。好ましい態様において、治療される疾患または状態はガンである
。別の態様では、治療される疾患または状態は細胞増殖性障害である。
任意の化合物について、治療有効量は、例えば新生細胞の細胞培養において、または動
物モデル、通常はラット、ウサギ、イヌ、もしくはブタにおいてのいずれかでまず推定す
ることができる。動物モデルは、適切な濃度範囲および投与経路を決定するためにも使用
できる。そのような情報は次いでヒトにおける投与のために有用な用量および経路を決定
するために使用できる。治療／予防効果および毒性、例えばＥＤ５０（集団の５０％で治
療上有効な用量）およびＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）は、細胞培養ま
たは実験動物における標準的な調剤手順によって決定することができる。毒性効果と治療
効果との用量比は治療指数であり、これは比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる
。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投薬量は、用いられる投与形態、患者の
感受性、および投与経路に応じて個の範囲内で変動し得る。
充分なレベルの活性剤（複数可）を提供するため、または所望の効果を維持するために
、投薬量および投与を調節する。考慮され得る因子としては、疾患状態の重篤度、対照の
全体的健康状態、対照の年齢、体重、および性別、食事、投与時間および頻度、薬物の組
み合わせ、反応感受性、ならびに治療に対する寛容性／応答が挙げられる。長時間作用型
医薬組成物は、特定の処方の半減期およびクリアランス率に応じて、３〜４日ごと、毎週
、または２週間ごとに１回投与することができる。
本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、一般的に公知の方法で、例えば通常の混合、
溶解、造粒、糖衣錠作製、ゲル化（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、捕捉、
または凍結乾燥法によって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を薬剤敵意
使用できる製剤に加工するのを促進する賦形剤および／または補助薬を含む１以上の薬剤
的に許容される担体を使用する通常の方法で処方することができる。もちろん、適切な処
方は、選択された投与経路に左右される。
注射用途に好適な医薬組成物は、無菌注射溶液もしくは分散液の即時調製のための無菌
水溶液（水溶性の場合）または分散液および無菌粉末を含む。静脈内投与に関して、好適
な担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、
ニュージャージー州パーシッパニー）またはリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる
。全ての場合において、組成物は無菌でなければならず、容易に注射針に通過する程度ま
で流動性でなければならない。それは、製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、
細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例
えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、お
よび液体ポリエチレングリコールなど）、ならびにそれらの好適な混合物を含む溶媒また
は分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分
散液の場合は必要とされる粒子サイズの維持、そして界面活性剤の使用により維持するこ
とができる。微生物の作用の予防は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、
アスコルビン酸、チメロサールなどの様々な抗菌剤および抗真菌剤によって達成できる。
多くの場合、組成物中に等張剤、例えば糖、マンニトールおよびソルビトールなどのポリ
アルコール、ならびに塩化ナトリウムを含むのが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸
収は、組成物中に、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼ
ラチンを含めることによってもたらすことができる。
無菌注射溶液は、活性化合物を必要とされる柳雄で適切な溶媒中、上述の成分の１つま
たはっ組み合わせとともに組み入れ、続いて濾過滅菌することによって調製できる。概し
て、分散液は、塩基性分散媒および上述のものからの必要とされる他の成分を含む無菌ビ
ヒクル中に活性化合物を組み入れることによって調製される。無菌注射溶液の調製のため
の無菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥および凍結乾燥であり、これによって活性成分と
、あらかじめ滅菌濾過されたその溶液からの多くのさらなる所望の成分との粉末が得られ
る。
経口組成物は概して不活性希釈剤または可食性の薬剤的に許容される担体を含む。それ
らはゼラチンカプセル中に封入することができるか、または圧縮して錠剤にすることがで
きる。経口治療投与のために、活性化合物を賦形剤とともに組み入れることができ、錠剤
、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。経口組成物は、洗口剤とし
て使用される流体担体を使用して調製することもでき、この場合、流体担体中の化合物を
経口適用し、くちゅくちゅし、吐き出すかまたは飲み込む。薬剤的に適合性の結合剤、お
よび／またはアジュバント材料を組成物の一部として含めることができる。錠剤、ピル、
カプセル、トローチなどは、以下の成分のいずれか、または類似の性質の化合物を含み得
る：バインダー、例えば微結晶セルロース、トラガカントガムもしくはゼラチン；賦形剤
、例えばデンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、
もしくはコーンスターチ；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔ
ｅｓ；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化珪素；甘味剤、例えばスクロースもしくはサ
ッカリン；または香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジフ
レーバー。
吸入による投与のために、化合物は、好適なプロペラント、例えば二酸化炭素などのガ
スを含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからのエアゾルスプレー
の形態で送達される。
全身投与は、経粘膜または経皮手段によるものでもあり得る。経粘膜または経皮投与に
関しては、透過されるバリヤに適切な浸透剤を処方で使用する。そのような浸透剤は、概
して当該技術分野で公知であり、例えば経粘膜投与については、洗剤、胆汁塩、およびフ
シジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤の使用により達成す
ることができる。経皮投与のために、活性化合物は、当該技術分野で一般的に公知の軟膏
、軟膏（ｓａｌｖｅ）、ゲル、またはクリームに処方される。
活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムをはじめとする制
御放出処方などの、身体からの迅速排除から化合物を保護する薬剤的に許容される担体を
用いて、活性化合物を調製できる。生分解性、生体適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸
ビニル、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およ
びポリ乳酸を使用できる。そのような処方の調製のための方法は、当業者には明らかであ
る。材料は、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．から商業的に入手することもできる。リポソーム懸濁液（ウイル
ス抗原に対するモノクローナル抗体で感染した細胞を標的とするリポソームを含む）は、
薬剤的に許容される担体として使用することもできる。これらは、当業者に公知の方法、
例えば、米国特許第４，５２２，８１１号で記載されているようにして調製することがで
いる。
投与の容易性および投薬量の均一性のために、単位投与形態の経口または非経口組成物
に処方することが特に有利である。本明細書中で用いられる場合、単位投与形態は、治療
される対象に単位投薬量として適した物理的に独立した単位を指す；各単位は、必要とさ
れｒ鵜医薬担体と組み合わせて所望の治療効果をもたらすように計算されたあらかじめ決
められた量の活性化合物を含む。本発明の単位投与形態についての明細は、活性化合物の
独自の特性および達成される特定の治療効果によるか、または直接依存して決定される。
治療への応用で、本発明にしたがって使用される医薬組成物の投薬量は、選択された投
薬量に影響を及ぼす他の因子の中でも、薬剤、受容患者の年齢、体重、および臨床症状、
ならびに治療を施す臨床医または開業医の経験および判断によって変わる。概して、用量
は、腫瘍成長の遅延、およびこのましくは退行をもたらし、そしてまた好ましくはガンの
完全縮小を引き起こすのに充分でなければならない。投薬量は、１日あたり約０．０１ｍ
ｇ／ｋｇから１日あたり約５０００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。好ましい態様において
、投薬量は１日当たり約１ｍｇ／ｋｇから１日あたり約１０００ｍｇ／ｋｇの範囲であり
得る。１つの態様では、用量は、単回、分割、または持続投与量で、約０．１ｍｇ／日〜
約５０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日；約
０．１ｍｇ〜約３ｇ／日；または約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日の範囲内である（この用量は
、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ２）、および年齢（歳）について調節することがで
きる）。医薬品の有効量は、臨床医または他の資格のある観察者によって指摘される客観
的に確認可能な改善を提供するものである。例えば、患者における腫瘍の退縮は、腫瘍の
直径に関連して測定することができる。腫瘍の直径の減少は退縮を意味する。退縮は、治
療をやめた後に腫瘍が再発しないことによっても示される。本明細書中で用いられる場合
、「投薬量 ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｍａｎｎｅｒ」とは、対象または細胞において所望の
生物学的効果をもたらす活性化合物の量を指す。
医薬組成物を容器、パック、またはディスペンサー中に投与のための使用説明書ととも
に含めることができる。
本発明の化合物はさらに塩を形成する可能性がある。これらの形態のいずれも請求され
る発明の範囲内に含まれることが想定される。
本明細書中で用いられる場合、「薬剤的に許容される塩」は、親化合物がその酸または
塩基塩を作製することによって修飾される本発明の化合物の誘導体を指す。薬剤的に許容
される塩の例としては、限定されるものではないが、アミン、アルカリなどの塩基性残基
の鉱酸もしくは有機酸塩またはカルボン酸などの酸性残基の有機塩などが挙げられる。薬
剤的に許容される塩としては、例えば非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の
通常の非毒性塩または第４アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような通常の非毒
性塩としては、限定されるものではないが、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸
、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グ
ルコへプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコール酸、グリコリル
アルサニル酸（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ）、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラ
バミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフト
エ酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ
酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン
酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル（ｓａｌｉｃ
ｙｃｌｉｃ）酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニ
リン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般的に存在するアミ
ン酸、例えばグリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無
機および有機酸由来のものが挙げられる。
薬剤的に許容される他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピル
ビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４−クロロベ
ンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファース
ルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、
３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３ブチル酢酸、ムコ酸などが挙げられる
。本発明はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金
属イオン、アルカリ土類金属、またはアルミニウムイオンによって置換されている場合に
形成される塩；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、
トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基との配位体を包含する。塩形態にお
いて、化合物と塩のカチオンまたはアニオンとの比は、１：１、または１：１以外の任意
の他の比、例えば３：１、２：１、１：２、または１：３であり得ると理解される。
薬剤的に許容される塩に関するすべての言及は、同じ塩の本明細書中で定義されるよう
な溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形体）を包含すると理解されるべきであ
る。
本発明の化合物は、エステル、例えば薬剤的に許容されるエステルとして調製すること
もできる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えばメチ
ル、エチルまたは他のエステルに変えることができる。また、化合物中のアルコール基は
、その対応するエステル、例えば酢酸エステル、プロピオン酸エステルまたは他のエステ
ルに変えることができる。
化合物、またはその薬的に許容される塩は、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、口腔、舌下
、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｎｔｏｎｅａｌｌｙ）、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸
膜内、くも膜下腔内および非経口投与される。１つの実施形態では、化合物を経口投与す
る。当業者はある投与経路の利点を認めるであろう。
化合物を利用する投薬計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態
；治療される状態の重篤度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；および用いられる特
定の化合物またはその塩をはじめとする様々な因子にしたがって選択される。通常の技術
を有する医師または獣医師は状態を予防、対抗または進行をそしするために必要な薬物の
有効量を容易に決定し、処方することができる。
開示された本発明の化合物の処方および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：
ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １９
ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ，
ＰＡ （１９９５）で見出すことができる。１つの実施形態において、本明細書中で記
載される化合物、およびその薬剤的に許容される塩を、薬剤的に許容される担体または希
釈剤と組み合わせた製剤で使用する。好適な薬剤的に許容される担体には、不活性固体フ
ィラーまたは希釈剤および水溶液または有機溶液が含まれる。化合物は、そのような組成
物中、本明細書中で記載される範囲内の所望の投与量を提供するために充分な量で存在す
る。
本明細書中で用いられるすべてのパーセンテージおよび比は、別段の指示がない限り、
重量基準である。本発明の他の特徴および利点は、様々な実施例から明らかである。提供
した実施例は、本発明の実施に有用な様々な成分および方法を示す。実施例は請求される
発明を限定しない。本開示に基づいて、当業者は、本発明の実施に有用な他の成分および
方法を特定でき、利用できる。
本明細書中で記載される合成スキームにおいて、化合物は、簡単にするために１つの特
定の立体配置で描くことができる。そのような特定の立体配置は、本発明を１つまたは別
の異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体に限定すると解釈されるべきではな
く、また異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体を排除するものでもない；し
かしながら、所与の異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体は、別の異性体、
互変異性体、位置異性体、または立体異性体よりも高い活性レベルを有し得ると理解され
る。
上述の方法によって設計、選択および／または最適化された化合物は、一旦製造される
と、化合物が生物学的活性を有するかどうかを判定する当業者に公知の様々なアッセイを
使用して特徴づけることができる。例えば、分子は、限定されるものではないが、それら
が予想される活性、結合活性、および／または結語鵜特異性を有するかどうかを判定する
ための後述するアッセイをはじめとする通常のアッセイによって特徴づけることができる
。
さらに、ハイスループットスクリーニングを使用して、そのようなあっせ意を用いる分
析を迅速化することができる。 その結果、本明細書中に記載される分子を活性について
、当該技術分野で公知の技術を用いて迅速にスクリーニングすることが可能であり得る。
ハイスループットスクリーニングを実施するための一般的方法は、例えば、Ｄｅｖｌｉ
ｎ （１９９８） Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ， Ｍａｒｃ
ｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ；および米国特許第５，７６３，２６３号で記載されている。 ハイ
スループットアッセイは、限定されるものではないが、後述するものをはじめとする１以
上の異なるアッセイ技術を使用できる。
本明細書中で言及されるすべての刊行物および特許文書は、そのような刊行物または文
書のそれぞれが、参照により本明細書中に組み込まれることが具体的かつ個別に示される
かのように、参照により本明細書中に組み込まれる。 刊行物および特許文書の言及は、
いずれも関連のある先行技術であることを認めることを意図せず、またその内容または日
付に関する承認を構成するものでもない。 本発明を明細書によって説明してきたが、当
業者は、本発明を様々な実施形態で実施することができ、前述の記載事項および後述の実
施例は説明のためであり、以下の特許請求の範囲を限定するものではないことを理解する
であろう。
実施例１ 本発明の化合物の合成
一般的実験
ＮＭＲ
特に指定のない限り、ＣＤＣｌ３を使用して１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを取得し、そして
ＶａｒｉａｎまたはＯｘｆｏｒｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ｍａｇｎｅｔ（５００ＭＨ
ｚ）装置を使用して４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで記録した。表示された多重度は、
ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｓｘｔ＝六重
項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項である；ｂｒはブロード
なシグナルを示す。
ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣ
質量：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ。
ＨＰＬＣ：生成物を、１５０×４．５ｍｍのＹＭＣ ＯＤＳ−Ｍ８０カラムまたは１５０
×４．６ｍｍのＹＭＣ−パック Ｐｒｏ Ｃ１８カラムを有するＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＰ
Ｄ−２０Ａで１．０ｍｌ／分にて分析した。移動相は、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝３：２（０．
３％のＳＤＳおよび０．０５％のＨ３ＰＯ４を含む）。生成物を、３１００ Ｍａｓｓ
Ｄｅｔｅｃｔｏｒを有するＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏ精製 Ｓｙｓｔｅｍを使用するＨＰＬ
Ｃ／ＭＳ（０．１％水酸化アンモニウムを含むＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）によって精製した。
３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンＨＣ
ｌ塩

２−シアノアセトアミド（８．４０ｇ、１００ミリモル）およびアセチルアセトン（１
０．０ｇ、１００ミリモル）のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．００ｇ
、２８．９ミリモル）を添加した。混合物を室温で２２時間撹拌した。次いで沈殿した固
体をブフナー漏斗でろ過し、氷冷Ｈ２Ｏで洗浄し、そして真空下で乾燥して、４，６−ジ
メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを得た（１３．５
ｇ、９１％収率）。
４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１
０．０ｇ、６７．５ミリモル）のＭｅＯＨ（１．５０Ｌ）および濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）中
溶液に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２（１９ｇ）をＮ２雰囲気下で添加した。Ｎ２ガスをＨ２ガ
スで置換し、混合物を２６時間室温にて水素雰囲気下で撹拌した。Ｈ２ガスをＮ２ガスで
置換した。混合部宇と、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。残留物
をＥｔＯＨで摩砕し、ブフナー漏斗で集め、そして真空下で乾燥して、表題化合物を白色
固体として得た（１１．５ｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ
−ｄ６）： δ ｐｐｍ １１．８６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ
）， ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ，
３Ｈ）．
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−２−
オンＨＣｌ塩

ｔ−ＢｕＯＫ（２０．０ｇ、１７９ミリモル）およびシアノアセトアミド（１６．５ｇ
、１９６ミリモル）のＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、（３Ｅ）−３−ヘプテン−
２−オン（２０．０ｇ、１７８ミリモル）を添加した。反応混合物を２３℃で３０分間撹
拌し、次いでさらなるｔ−ＢｕＯＫ（６０．０ｇ、７１２ミリモル）を反応混合物に添加
した。反応混合物を酸素雰囲気下に置き、１６時間撹拌した。反応混合物を次いでアルゴ
ンでパージし、０℃まで冷却した。混合物をＨＣｌ水溶液で希釈し、結果としての析出物
を集めた。固体を水で洗浄し、乾燥して、６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，
２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１５．０ｇ、４７％）を得た。
６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニト
リル（１５．０ｇ、８５．１ミリモル）のメタノール（６００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１
５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１５．０ｇ）を添加した。混合物を４８時間Ｈ
２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。エタノールを残
留物に添加し、結果としての析出物を集め、乾燥して、表題化合物を白色固体として得た
（１３．０ｇ、６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐ
ｍ； １１．８６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．７
８ （ｑ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ），
２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓｘｔ，
Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ
）．
６−メチル−２−オキソ−４−（２−プロピル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボニトリル

２−シアノアセトアミド（３５．１ｇ、４１７ミリモル）およびｔ−ＢｕＯＫ（４２．
５ｇ、３７９ミリモル）のＤＭＳＯ（６３１ｍＬ）中溶液に、５−メチル−３−ヘキセン
−２−オン（５０．０ｍＬ、３７９ミリモル）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を２３
℃で３０分間撹拌し、次いでさらなるｔ−ＢｕＯＫ（１２７ｇ、１１３７ミリモル）を添
加した。Ｎ２ガスをＯ２ガスで置換し、混合物を４５時間２３℃にて酸素下で撹拌した。
混合物を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）および５Ｎ ＨＣｌ（２２７ｍＬ、ゆっ
くりと添加）で希釈した。混合物を１５分間０℃で撹拌し、固体をブフナー漏斗で集めた
。固体をＨ２Ｏ（１５００ｍＬ）で洗浄し、熱風（５５℃、１６時間）で乾燥して、６−
メチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボニトリルを白色固体として得た（２６．６ｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５−３．
２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６
．８ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ １７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １９８
．９ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（２−プロピル）−１，２−ジヒドロピリジ
ン−２−オンＨＣｌ塩

６−メチル−２−オキソ−４−（２−プロピル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボニトリル（５．００ｇ、２８．４ミリモル）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）および濃ＨＣ
ｌ（８．８ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２（５．１７ｇ、３．６８ミリモルをＮ
２雰囲気下で添加した。Ｎ２ガスをＨ２ガスで置換し、混合物を２４時間２３℃にて水素
下で撹拌した。Ｈ２ガスをＮ２ガスで置換し、混合物を、セライトを通して濾過し、Ｍｅ
ＯＨで洗浄し、そしてろ液を濃縮した。残留物をＥｔＯＨ−ＴＢＭＥで摩砕し、固体をブ
フナー漏斗で集め、真空中で乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（６．１５ｇ、
１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １
１．９ （ｂｒ−ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｂｒ−ｓ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｓ
， １Ｈ）， ３．８２−３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８−３．１２ （ｍ，
１Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，
６Ｈ）
６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−
３−カルボニトリル

２−シアノアセトアミド（１４．０ｇ、１６６ミリモル）およびトリフルオロアセチル
アセトン（２０．０ｍＬ、１６６ミリモル）のＨ２Ｏ（３３２ｍＬ）中溶液にＫ２ＣＯ３
（６．６０ｇ、４７．９ミリモル）を添加した。混合物を２３℃で１５時間撹拌した。析
出した固体をブフナー漏斗で集め、氷冷Ｈ２Ｏで洗浄し、そして熱風で乾燥（６０℃、１
６時間）して、表題化合物を白色固体として得た（１７．６ｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ ２．３８ （ｓ， ３Ｈ），
６．６６ （ｓ， １Ｈ）．
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ
ピリジン−２−オン塩酸塩ＨＣｌ塩

６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−
３−カルボニトリル（４００ｍｇ、１．９８ミリモル）のＭｅＯＨ（１９．８ｍＬ）およ
び濃ＨＣｌ（４３６ｕＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２（３６１ｍｇ、０．２５７ミ
リモル）をＮ２雰囲気下で添加した。Ｎ２ガスをＨ２ガスで置換し、混合物を２３℃にて
水素下で１８時間撹拌した。Ｈ２ガスをＮ２ガスで置換した。混合物を、セライトを通し
て濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、そしてろ液を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏで摩
砕し、ブフナー漏斗で集め、そして真空中で乾燥して、表題化合物を白色固体として得た
（４３３ｍｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ ｐｐｍ ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４３ （
ｓ， １Ｈ）．
５−フルオロ−１，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−カルボニトリル

表題化合物（０．４３０ｇ、３８％）を５−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの調製と同じ手順にした
がって調製し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘ
プタン）によって精製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ ３．５
６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４
１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ １８１
．１．
３−（アミノメチル）−５−フルオロ−１，４，６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）
−オン

３−（アミノメチル）−５−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチルピリジン−２（
１Ｈ）−オンの調製の同じ手順にしたがって、表題化合物（０．４４０ｇ、１００％収率
）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ｐｐｍ ３．
７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ３
．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ
（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ １８５．１
３−（アミノメチル）−１，４，６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン

３−（アミノメチル）−５−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチルピリジン−２（
１Ｈ）−オンの調製の同じ手順にしたがって、表題化合物（２００ｍｇ、１００％収率）
を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ ５．９０ （ｓ， １
Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ，
３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ １６７．１．
２−（（６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピ
リジン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン

無水フタル酸（０．１４０ｇ、０．９４８ミリモル）、トリエチルアミン（０．２６４
ｍＬ、１．９０ミリモル）および３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（０．２３０ｇ、０．９４８ミリモル）の
酢酸（２．７１ｍＬ、４７．４モル）中溶液をマイクロ波照射下、１００℃にて１時間加
熱した。ＬＣ−ＭＳは所望の生成物に相当する単一ピークを示した。反応混合物を水中に
注ぎ、沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物（２６５ｍｇ
、８３％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ
ｐｐｍ ７．８３ （ｓ， ４Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ，
２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３７．２．
２−（（１，６−ジメチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒ
ドロピリジン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン

炭酸セシウム（２５７ｍｇ、０．７８８ミリモル）を２−（（６−メチル−２−オキソ
−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）イソイ
ンドリン−１，３−ジオン（２６５ｍｇ、０．７８８ミリモル）のＤＭＳＯ（２．３４ｍ
Ｌ）中懸濁液に２３℃にて添加した。反応混合物は直ちに黄色になった。そして１６時間
２３℃にて撹拌した後、ヨウ化メチル（４９．３μＬ、０．７８８ミリモル）を添加し、
そして黄色は明黄色に変化した。１時間撹拌した後、ＬＣＭＳは反応が起こったことを示
した。反応混合物を氷水中に注ぎ、濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥して、表題化
合物を得た（２５０ｍｇ、９１％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３Ｏ
Ｄ）： δ ｐｐｍ ７．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．
８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５１．２．
３−（アミノメチル）−１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２
（１Ｈ）−オン

ヒドラジン水和物（１０６μＬ、２．１４ミリモル）を２−（（１，６−ジメチル−２
−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル
）イソインドリン−１，３−ジオン（２５０ｍｇ、０．７１４ミリモル）のエタノール（
４．２ｍＬ）中懸濁液に添加し、そして反応混合物を８０℃で２時間加熱した。ＬＣ−Ｍ
Ｓは反応が完了したことを示したので、混合物を周囲温度に冷却し、ろ過して析出した固
体を除去した。ろ液をついで濃縮し、ＤＭＦと共沸させて、粗表題化合物を得た（１７８
ｍｇ、１１３％）。粗物質をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ
（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２１．１．
化合物１：

ステップ１：５−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４’−ヒドロキシ−４−メチル−［１，１’−
ビフェニル］−３−カルボン酸メチルの合成
５−ブロモ−３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル安息香酸メチル（１０ｇ、２１．３
ミリモル、例えば、ＷＯ２０１２１４２５０４（代理人整理番号４１４７８−５０７００
１ＷＯ）を参照のこと）および（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３．５ｇ、２５．
３ミリモル）のジオキサン（２２５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との混合物中撹拌溶液に、Ｎ
ａ２ＣＯ３（８．０１ｇ、７５．５ミリモル）を添加し、そして溶液にアルゴンを３０分
間パージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．４ｇ、２．０７ミリモル）を添加し、
そしてアルゴンを再度さらに１５分間パージした。反応生成物を１００℃で４時間加熱し
た。完了したら、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、続いてカラムクロマトグラフィー精
製をおこなって、表題化合物を得た（８．９ｇ、８７％収率）。
ステップ２：５−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４’−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル
−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチルの合成
５−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキ
シル）（エチル）アミノ）−４’−ヒドロキシ−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］
−３−カルボン酸メチル（０．６ｇ、１．２４ミリモル）および１−ブロモ−２−メトキ
シエタン（０．５１９ｇ、３．７３ミリモル）のアセトニトリル（６ｍＬ）中撹拌溶液に
、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４８５ｇ、１．４９ミリモル）を添加し、そして反応を８０℃で１
２時間撹拌した。完了したら、水をそれに添加し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、表題化合物を得た（０．６ｇ、７６．５％収率）。
ステップ３：（（トランス）−４−（（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４’−（２−メトキシエ
トキシ）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル（エチル）−アミノ）−シ
クロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＮａＯＨ水溶液（０．０６６ｇ、５ｍＬのＨ２Ｏ中１．６６ミリモル）を５−（（（ト
ランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル
）アミノ）−４’−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］
−３−カルボキシレート（０．６ｇ、１．１１ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液
に添加し、そして６０℃で１時間撹拌した。反応完了後、エタノールを減圧下で除去し、
クエン酸を用いて残留物をｐＨ４に酸性化した。クエン酸を用いて残留物をｐＨ４に調節
した。１０％ＤＣＭ中メタノールを使用して抽出を実施した。合した有機層を乾燥させ、
濃縮して、各酸を得た（０．５ｇ、８５．６％収率）。
上記酸（０．５ｇ、０．９５ミリモル）を次いでＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解させ、３
−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２８８ｇ、１
．９０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０９６ｇ、０．９５０ミリモル）をそれ
に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ＰｙＢｏｐ（０．７４１ｇ、１．４
２ミリモル）をそれに添加し、撹拌を一晩室温で続けた。反応完了後、反応生成物を氷中
に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して抽出を実施した。合した有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを次いでカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、表題化合物を得た（０．４５ｇ、７１．８％収率）。
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）−シクロヘキシル）
−（エチル）−アミノ）−４’−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−［１，１’−
ビフェニル］−３−カルボキサミドの合成
０℃の（（トランス）−４−（（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４’−（２−メトキシエトキシ
）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（エチル）アミノ）シクロヘキ
シル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５ｇ、０．６８１ミリモル）のＤＣＭ（５
ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応を２時間室温で撹拌した。完了後
、反応を濃縮乾固した。残留物を次いでＮａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化し、
水層をＤＣＭ中２０％メタノールで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、
溶媒を減圧下で除去して、Ｂｏｃ脱保護された化合物を得た（０．３ｇ、７８．７％収率
）。
Ｂｏｃ脱保護された化合物（０．３ｇ、０．５３５ミリモル）のジクロロメタン（３ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に、ホルムアルデヒド溶液（３５〜４１％水溶液）（０．０５６ｇ、１．
８７ミリモル）を０℃で添加し、２０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０
．２８ｇ、１．３３ミリモル）を添加し、そして２時間０℃で撹拌した。反応が完了した
ら、水を添加し、ＤＣＭ中２０％メタノールで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４上
で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗化合物を分収ＨＰＬＣによって精製して、表題化
合物を得た（０．１ｇ、３１．７％収率）。
ＬＣＭＳ： ５８９．７５ （Ｍ＋１）＋； ＴＦＡ−ｓａｌｔ： １Ｈ ＮＭＲ （
ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９．４
８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， ２Ｈ
， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ），
７．０３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４
．２９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ）， ４．１４−４．１２ （ｍ， ２Ｈ）
， ３．６９−３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３
（ｍ， ４Ｈ）， ２．６９−２．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｍ， ４
Ｈ）， １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）
．
化合物３：
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミ
ノ）−４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３
−カルボキサミドの合成
ステップ１：５−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４’−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル）オキシ）エトキシ）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メ
チルの合成
５−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキ
シル）（エチル）アミノ）−４’−ヒドロキシ−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］
−３−カルボン酸メチル（０．８ｇ、１．６５ミリモル）および（２−ブロモエトキシ）
（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．９７ｇ、８．２９ミリモル）のアセトニトリ
ル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６１ｇ、４．９７ミリモル）を添加し
、そして反応を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応生成物を水で希釈し、酢酸
エチルで抽出した。合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗
化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（０．７ｇ、７
０％収率）。
ステップ２：（（トランス）−４−（（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４’−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（エチル）アミノ）シ
クロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２に関するプロトコル、ステップ３で、５−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４’−（２−（（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−４−メチル−［１，１’−ビフェ
ニル］−３−カルボン酸メチル（０．７ｇ、１．０９ミリモル）および３−（アミノメチ
ル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２９１ｇ、１．９１ミリモル
）を用いて、表題化合物を得た（０．４５ｇ、６１．８％収率）。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（
エチル）アミノ）−４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−［１，１’−ビフ
ェニル］−３−カルボキサミドの合成
０℃で（（トランス）−４−（（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４’−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（エチル）アミノ）シクロヘ
キシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５ｇ、０．５９ミリモル）のＤＣＭ（５
ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応を２時間室温で撹拌した。完了後
、反応を濃縮乾固した。残留物を次いでＮａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化し、
水層を２０％ＤＣＭ中メタノールで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、
溶媒を減圧下で除去し、溶媒を減圧下で除去して、Ｂｏｃ脱保護された化合物を得た（０
．３ｇ、７６．９％収率）。
Ｂｏｃ脱保護された化合物（０．３ｇ、０．４５ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ
）中撹拌溶液に、ホルムアルデヒド溶液（３５〜４１％水溶液）（０．０５ｇ、１．５９
ミリモル）を０℃で添加し、２０分間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２４
ｇ、１．１３ミリモル）を添加し、そして結果として得られた混合物を２時間０℃で撹拌
した。反応が完了したら、水を添加し、ＤＣＭ中２０％メタノールで抽出した。合した有
機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗化合物を分収ＨＰＬＣによ
って精製して、表題化合物を得た（０．１ｇ、３２．１％収率）。
ＬＣＭＳ： ５７５．５５ （Ｍ ＋ １）＋； ＴＦＡ−ｓａｌｔ： １Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．５０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９
．５２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ，
２Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ
）， ７．０２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ），
４．３０−４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３
．７５−３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ −３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．
９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ），
２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｍ， ４Ｈ）
， １．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）．
化合物４
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミ
ノ）−５−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチルベンズ
アミドの合成
ステップ１：３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−
２−メチル安息香酸メチルの合成
５−ブロモ−３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル安息香酸メチル（２ｇ、４．２７ミ
リモル）および（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１．０６ｇ、７．６９
ミリモル）のジオキサン／水混合物（１６：４ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．
６３ｇ、１５．３８ミリモル）を添加し、そして溶液をアルゴンで１５分間パージした。
次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２５ｇ、０．２１ミリモル）を添加し、そしてアルゴ
ンを再度１０分間パージした。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。完了したら、反
応混合物を水で希釈し１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４
上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、結果として得られた粗物質をシリカゲル上カラムク
ロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（０．９ｇ、４３．６％収率）。
ステップ２：３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル）オキシ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチル安息香酸メチルの合成
３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキ
シル）（エチル）アミノ）−５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−メチル安
息香酸メチル（０．９ｇ、１．８６ミリモル）および（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ
−ブチル）ジメチルシラン（１．３３ｇ、５．５９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹
拌溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（０．２５ｇ、２．２３ミリモル）を添加し、そして
反応を室温で１２時間撹拌した。完了したら、水を添加し、そして酢酸エチルで抽出した
。合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（０．７ｇ、６３．６％収率）。
ステップ３：（（トランス）−４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−（６−（２−ヒドロ
キシエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロ
ヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２に関するプロトコル、ステップ３で、３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（６−（２−（
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−２−メ
チル安息香酸メチル（０．７ｇ、１．０９ミリモル）および３−（アミノメチル）−４，
６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２４ｇ、１．５９ミリモル）を用いて、
表題化合物を得た（０．４ｇ、５６．２％収率）。
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−３−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（
エチル）アミノ）−５−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−
メチルベンズアミドの合成
３に関するプロトコル、ステップ３で、（（トランス）−４−（（３−（（（４，６−
ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）
−５−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）
（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ、０．６
２ミリモル）を用いて、表題化合物を得た（０．１１ｇ、４２．０％収率）。
ＬＣＭＳ： ５７６．６０ （Ｍ＋１）＋； ＴＦＡ−ｓａｌｔ： １Ｈ ＮＭＲ （
ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４６ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．５１
（ｂｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７
．８０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１
６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ５．８７
（ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）， ４．０５−４．
０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７−３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｍ，
３Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９−２．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．
２１ （ｓ， ３Ｈ＋３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６−１．９１ （
ｍ， ４Ｈ）， １．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８
Ｈｚ）．
化合物５：
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミ
ノ）−５−（６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチルベンズア
ミドの合成
ステップ１：３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン
−３−イル）−２−メチル安息香酸メチルの合成
３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキ
シル）（エチル）アミノ）−５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−メチル安
息香酸メチル（０．３ｇ、０．６２ミリモル）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（
０．２５９ｇ、１．８６ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＫＯｔＢｕ（０．
０８３ｇ、０．７５ミリモル）を添加し、結果として得られる反応混合物を２２℃で２時
間撹拌した。完了したら、水を添加し、そして酢酸エチルで抽出した。合した有機層を無
水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗化合物を塩基性アルミナ上カラムクロ
マトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（０．３ｇ、８９．３％収率）。
ステップ２：（（トランス）−４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−（６−（２−メトキ
シエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロヘ
キシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２に関するプロトコル、ステップ３で、３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（６−（２−メ
トキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチル安息香酸メチル（０．３ｇ、０．５
５ミリモル）および３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オ
ン（０．１４ｇ、０．９５ミリモル）を用いて、表題化合物を得た（０．２ｇ、５４．７
％収率）。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−３−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（
エチル）アミノ）−５−（６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−メ
チルベンズアミドの合成
３に関するプロトコル、ステップ３で、（（トランス）−４−（（３−（（（４，６−
ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）
−５−（６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）（
エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて表題化合物を
得た（０．１ｇ、５９．９％収率）。
ＬＣＭＳ： ５９０．６５ （Ｍ ＋ １）＋； ＴＦＡ−ｓａｌｔ： １Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９
．５６ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）
， ７．８０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ），
７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ５．
８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ）， ４．１６
−４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （
ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｍ， ４Ｈ ）， ２．６９−２．６８ （ｍ， ６Ｈ）
， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ＋３Ｈ）， ２．０５−１．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １
．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）．
化合物６：
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミ
ノ）−４’−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−メチル−［１，１’−ビ
フェニル］−３−カルボキサミドの合成
ステップ１〜３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン
−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル
）（エチル）アミノ）−４’−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−メチル
−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの合成
２に関するプロトコル、ステップ２〜４で、５−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４’−ヒドロキ
シ−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチルおよび１−ブロモ−
２−（２−メトキシエトキシ）エタンから出発した。
ＬＣＭＳ： ６３３．６５ （Ｍ＋１）＋； ＴＦＡ−ｓａｌｔ： １Ｈ ＮＭＲ （
ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１
７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．３
１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝
８．０ Ｈｚ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝３．
６ Ｈｚ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９
（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ）， ３．４６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ
）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６−２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２
−２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５−２．０１ （
ｂｒｓ， １２Ｈ）， １．８９−１．６８ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８−１．２６
（ｍ， ２Ｈ）， １．２６−１．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｔ， ３Ｈ，
Ｊ＝６．０ Ｈｚ）．
化合物６ｂ
５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）
−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）メチル）−４’−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル
］−３−カルボキサミドの合成
ステップ１：２−アミノ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−カルボニトリ
ルの合成
ＮａＨ（６０％ １９．０３ｇ、４７６ミリモル）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中撹拌溶液
に、マロノニトリル（３１．４ｇ、４７６ミリモル）を−１０℃で滴加し、それを同じ温
度で２０分間撹拌した。次いで、４−メチレンオキセタン−２−オン（４０ｇ、４７６ミ
リモル）を−１０℃で１５分にわたって添加し、反応を同じ温度で１時間撹拌した。完了
したら、反応を希ＨＣｌ（水溶液）で中和し、濃縮乾固して、表題化合物を得た（５０ｇ
、７０％収率）。
ステップ２：４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−カルボニトリルの合成
２−アミノ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−カルボニトリル（５０ｇ、
３３３ミリモル）の１０％ＨＣｌ（６００ｍＬ）中懸濁液を還流下で４時間加熱した。沈
殿を濾過によって集め、水で洗浄し、次いでＭｅＯＨから再結晶して、表題化合物を得た
（４５ｇ、９０％収率）。
ステップ３：４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−カルボニトリルの合成
０℃で４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボニトリル（２ｇ、１３．２４ミリモル））のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＫＯ
ｔＢｕ（１．４８ｇ、１３．２ミリモル）およびヨウ化メチル（１．８８ｇ、１３．２ミ
リモル）を添加した。結果として得られる反応生成物を室温で１２時間撹拌した。完了し
たら、反応混合物を濃縮乾固した。残留物を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈し、ろ過し、
ろ液を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで充分に洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗物質を得
、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１
ｇ、４６．１％収率）。
ステップ４：３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）
−オンの合成
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニ
トリル（０．３ｇ、１．８２ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、触媒量のラネ
ーニッケルおよびアンモニア溶液（１ｍＬ）を添加した。反応生成物を室温にて水素圧力
（バルーン圧力）下で３時間撹拌した。反応が完了したら、反応生成物を、セライトを通
して濾過し、メタノールで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（０．３
ｇ、９７．７％）。
ステップ５：（（トランス）−４−（エチル（５−（（（４−メトキシ−６−メチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４’−（
２−メトキシエトキシ）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）
シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２に関するプロトコル、ステップ３、パート２で、３−（アミノメチル）−４−メトキ
シ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、０．８８ミリモル）および３−
（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）
アミノ）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル安息香酸（０．３ｇ、１．７７ミ
リモル）を用いて、表題化合物を得た（０．０７ｇ、１６．１％収率）。
ステップ６：５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチ
ル）アミノ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−３−イル）メチル）−４’−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−［１，１’
−ビフェニル］−３−カルボキサミドの合成
２に関するプロトコル、ステップ４で、（（トランス）−４−（エチル（５−（（（４
−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）
カルバモイル）−４’−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−［１，１’−ビフェニ
ル］−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７ｇ
、０．１４ミリモル）を用いて、表題化合物を得た（０．０２ｇ、２４％収率）。
ＬＣＭＳ： ６０５．５ （Ｍ＋１）＋； ＴＦＡ−ｓａｌｔ： １Ｈ ＮＭＲ （Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２２
（ｓ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ７．５３ （
ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８ Ｈｚ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １
Ｈ）， ７．００ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ６．０９ （ｓ， １Ｈ）
， ４．２３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ４．０ Ｈｚ）， ４．１２ （ｔ， ２Ｈ，
４．０ Ｈｚ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝４．
０ Ｈｚ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝６．８
Ｈｚ）， ２．１９ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， １．８１ （ｔ， ４
Ｈ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ）， １．３８ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ），
１．１７ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ）， ０．８３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝
６．８ Ｈｚ）．１Ｈは溶媒ピークに統合された。
化合物２：

ステップ１：５−ブロモ−３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−（メチル）−アミノ）−シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル安息
香酸メチルの合成
５−ブロモ−３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル安息香酸メチル（３ｇ、６．４１ミ
リモル、例えば、ＷＯ２０１２１４２５０４を参照のこと）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌
溶液に、ＮａＨ（０．１８４ｇ、７．６９ミリモル）を０℃で添加し、それを同じ温度で
２０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（９．１０ｇ、６４．１０ミリモル）を０℃で
添加し、反応を一晩室温で撹拌した。完了したら、反応を氷水でクエンチし、ジクロロメ
タンで抽出した。合した有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、粗表題化合物を得、これをさらに精製するこ
となく使用した（３ｇ、９７．４％収率）。
ステップ２：３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（メ
チル）−アミノ）−シクロヘキシル）−（エチル）アミノ）−５−（３−ヒドロキシプロ
プ−１−イン−１−イル）−２−メチル安息香酸メチルの合成
５−ブロモ−３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（メ
チル）−アミノ）−シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル安息香酸メチル（
２ｇ、４．１４ミリモル）の乾燥トルエン中撹拌溶液に、ＣｕＩ（０．０１５ｇ、０．０
７９ミリモル）、ＰＰｈ３（０．０４３ｇ、０．１６５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ
３）２（０．０５８ｇ、０．０８２ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．０
８ｇ、１０．７８ミリモル）を添加し、反応をアルゴンで１５分間パージした。プロプ−
２−イン−１−オール（０．４６ｇ、８．２９ミリモル）をそれに添加し、反応を８０℃
にて密封状態で５時間加熱した。完了したら、それを水でクエンチし、酢酸エチルで抽出
した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、表題化合物を得た（１．２ｇ、６３．２％収率）。
ステップ３：５−（３−ブロモプロプ−１−イン−１−イル）−３−（（（トランス）
−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（エ
チル）アミノ）−２−メチル安息香酸メチルの合成：
３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（メチル）−アミ
ノ）−シクロヘキシル）−（エチル）アミノ）−５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン
−１−イル）−２−メチル安息香酸メチル（１．２ｇ、２．６２ミリモル）のＤＣＭ（１
５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰＰｈ３（１．３７ｇ、５．２２ミリモル）およびＣＢｒ４（１
．７ｇ、５．１０ミリモル）を０℃で添加し、反応を４時間室温で撹拌した。完了したら
、反応を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層を水で洗浄し、乾
燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化
合物を得た（０．５ｇ、３８．５％収率）。
ステップ４：３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチ
ル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−５−（３−モルホリノ
プロプ−１−イン−１−イル）安息香酸メチルの合成
５−（３−ブロモプロプ−１−イン−１−イル）−３−（（（トランス）−４−（（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ
）−２−メチル安息香酸メチル（１当量）のＤＭＦ中撹拌溶液に、モルホリン（５当量）
を添加し、そして反応を１２時間室温で撹拌した。完了したら、反応を氷水でクエンチし
、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、
粗表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した（９８．７％
収率）。
ステップ５：（（トランス）−４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチル−５−（３−
モルホリノプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル
）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＮａＯＨ（１．５当量）を３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−５−（３
−モルホリノプロプ−１−イン−１−イル）安息香酸メチル（１当量）のＥｔＯＨ：Ｈ２
Ｏ（９：１）中溶液に添加し、そして６０℃で１時間撹拌した。反応完了後、エタノール
を減圧下で除去し、希ＨＣｌを使用してｐＨ６まで酸性化し、そしてクエン酸を使用して
ｐＨ４を調節した。１０％ＤＣＭ中メタノールを使用して抽出を実施した。合した有機層
を乾燥し、濃縮して、各酸を得た。
上記酸（１当量）を次いでＤＭＳＯ中に溶解させ、３−（アミノメチル）−４，６−ジ
メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２当量）およびトリエチルアミン（１当量）をそれ
に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ＰｙＢｏｐ（１．５当量）をそれに
添加し、撹拌を一晩室温で続けた。反応完了後、反応生成物を氷中に注ぎ、１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭを使用して抽出を実施した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を
減圧下で除去し、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを次いでまず水で、続いてアセト
ニトリル洗浄で精製して、所望の表題化合物を得た（６９．４％収率）。
ステップ６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−３−（エチル（（トランス）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル
）アミノ）−２−メチル−５−（３−モルホリノプロプ−１−イン−１−イル）ベンズア
ミドの合成
０℃で（（トランス）−４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチル−５−（３−モルホ
リノプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）（メ
チル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＤＣＭ中撹拌溶液に、ＴＦＡ（３当量
）を添加し、反応を室温で２時間撹拌した。完了後、反応を濃縮乾固した。残留物を次い
でＮａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化し、水層を２０％ＤＣＭ中メタノールで抽
出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合
物を得（９９％収率）、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−３−（エチル（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（メチ
ル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチル−５−（３−モルホリノプロプ−１
−イン−１−イル）ベンズアミドの合成
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（（トランス）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−
２−メチル−５−（３−モルホリノプロプ−１−イン−１−イル）ベンズアミド（１当量
）のジクロロエタン中撹拌溶液に、２−メトキシアセトアルデヒド（１０当量）および酢
酸（６当量）を０℃で添加し、２０分間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３当量
）を添加し、そして２時間０℃で撹拌した。反応が完了したら、水を添加し、ＤＣＭ中２
０％メタノールで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして溶媒を減
圧下で除去した。粗化合物を分収ＨＰＬＣによって精製して、標的分子を得た（０．１ｇ
、３３．６％収率）。
ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ： ６０６．６５ （Ｍ＋１）＋； ＴＦＡ ｓａｌｔ： １Ｈ
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．５０ （ｂｒｓ， １Ｈ）
， ９．２２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｔ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ，
１Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６−４
．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６−３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８−３．３
６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９−３．１７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０４−３．０１
（ｍ， ３Ｈ）， ２．６９−２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００−１．９２
（ｍ， ２Ｈ）， １．８２−１．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｍ， ４Ｈ）
， ０．７８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）
化合物２の別の合成スキーム：
ステップＡ：４−（プロプ−２−イン−１−イル）モルホリンの合成：
プロパルギルブロミド（５０ｇ、４２０ミリモル）のアセトン（３００ｍＬ）中撹拌溶
液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３６．５ｇ、４２０ミリモル）を０℃で添加した。次いで、アセ
トン（２００ｍＬ）中モルホリン（３６．６０ｇ、４２０ミリモル）を滴加し、反応を室
温で１６時間撹拌した。完了したら、反応生成物を濾過し、ろ液を減圧下で濃縮して、表
題化合物を得た（５０ｇ、粗）。単離された化合物をさらに精製することなくその後のカ
ップリングで直接使用した。
ステップ１：５−ブロモ−３−（エチル（（トランス）−４−（メチルアミノ）シクロ
ヘキシル）アミノ）−２−メチル安息香酸メチルの合成：
０℃で５−ブロモ−３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル安息香酸メチル（
３０ｇ、６２．２４ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、メタノール性
ＨＣｌ（５００ｍＬ）を添加し、反応を室温で２時間撹拌した。完了後、反応を濃縮乾固
した。残留物をＮａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化し、水層をＤＣＭ中１０％メ
タノール（２００ｍＬ×３）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒
を減圧下で除去して、表題化合物を無色油として得た（２５ｇ、粗）。単離された化合物
をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：５−ブロモ−３−（エチル（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル
）−（メチル）−アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチル安息香酸メチルの合成
：
粗５−ブロモ−３−（エチル（（トランス）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）
アミノ）−２−メチル安息香酸メチル（２５ｇ、６５．４４ミリモル）、１−ブロモ−２
−メトキシエタン（１８．１９ｇ、１３０．８ミリモル）のアセトニトリル（２５０ｍＬ
）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８．０６ｇ、１３０．８ミリモル）およびＫＩ（６．５
１ｇ、３９．２１ミリモル）を添加した。結果として得られた反応生成物を６５℃で１６
時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５００ｍ
Ｌ×３）で抽出した。合した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃
縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た
（２０ｇ、６９．３％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ７．５５ （ｓ， １Ｈ
）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｍ，
４Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｑ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｍ
， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５
（ｓ， ３Ｈ）， １．７７−１．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７−１．３１（ｍ，
２Ｈ）， １．２４−１．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ
＝６．８ Ｈｚ）
ステップ３：３−（エチル（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）−（メチル
）−アミノ）−シクロヘキシル）−アミノ）−２−メチル−５−（３−モルホリノプロプ
−１−イン−１−イル）安息香酸メチルの合成：
５−ブロモ−３−（エチル（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）−（メチル
）−アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチル安息香酸メチル（３０ｇ、６８．０
２ミリモル）、４−（プロプ−２−イン−１−イル）モルホリン（２５．５１ｇ、２０４
ミリモル）およびトリエチルアミン（２０．６１ｇ、２０４ミリモル）のＤＭＦ（３００
ｍＬ）中溶液にアルゴンを２０分間吹き込んだ。次いで、ＣｕＩ（３．８７ｇ、２０．３
６ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．８５ｇ、６．７９ミリモル）を添加し、ア
ルゴンをさらに２０分間吹き込んだ。反応混合物を１０５℃で４時間加熱し、次いで室温
まで冷却した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、水相を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（
４００ｍＬ×３）で抽出した。合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を
得た（２１ｇ、６３．７％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ７．４６ （ｓ， １Ｈ）
， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２−３．５７
（ｍ， ６Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）
， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｑ， ２
Ｈ）， ２．６１−２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３
３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７−１．７０ （ｍ，
４Ｈ）， １．３６−１．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝６
．８ Ｈｚ）， ３Ｈは溶媒ピークに統合した。
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−３−（エチル（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（メチ
ル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチル−５−（３−モルホリノプロプ−１
−イン−１−イル）ベンズアミドの合成：
ＮａＯＨ水溶液（２．５９ｇ、６４．９１ミリモル、１０ｍＬのＨ２Ｏ中）を３−（エ
チル（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）−（メチル）−アミノ）−シクロヘ
キシル）−アミノ）−２−メチル−５−（３−モルホリノプロプ−１−イン−１−イル）
安息香酸メチル（２１ｇ、４３．２９ミリモル）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に添加
し、そして６０℃で１時間撹拌した。反応完了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣ
ｌを使用して残留物を酸性化し、クエン酸を使用してｐＨまでにした。１０％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）を使用して抽出を実施した。合した有機層を乾燥し、濃縮して
、各酸を得た（１５．５ｇ、７６％収率）。
上記酸（１５．５ｇ、３２．９０ミリモル）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液に、３−（
アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０ｇ、６５．８０ミ
リモル）およびトリエチルアミン（２３ｍＬ、１６４．５ミリモル）を添加した。反応混
合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰｙＢｏｐ（２５．６６ｇ、４９．３４ミリモル）を
それに０℃で添加し、一晩室温でさらに撹拌した。完了後、反応生成物を氷水（１００ｍ
Ｌ）中に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）を使用して抽出を実施した。
合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を塩基性アルミ
ナ上カラムクロマトグラフィーにより精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させて、表題化合
物を得た（１１ｇ、５５．３％収率）。
ＬＣＭＳ： ６０６．５０ （Ｍ ＋ １）＋； １Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４０
０ ＭＨｚ） δ ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．１
１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４−３．７２ （ｍ， ４
Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ，
）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ），
２．６４−２．６３ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３８ （ｍ，１Ｈ）， ２．３７ （ｓ
， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５
（ｓ， ３Ｈ）， １．８９−１．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０−１．３０ （ｍ
， ４Ｈ）， ０．８３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）．
化合物７
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）
シクロヘキシル）アミノ）−２−メチル−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル
）プロプ−１−イン−１−イル）ベンズアミドの合成
ステップ１：３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチ
ル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−５−（３−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）安息香酸メチルの合成
８に関するプロトコル、ステップ４で、５−（３−ブロモプロプ−１−イン−１−イル
）−３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ
）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル安息香酸メチルおよびＮ−メチルピ
ペリジン（５当量）を用いて、表題化合物を得た（９９％収率）
ステップ２：（（トランス）−４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチル−５−（３−
（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）（エチル
）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
８に関するプロトコル、ステップ５で、３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチ
ル−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）安息
香酸メチルおよび３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
（２当量）を用いて、表題化合物を得た（７３．４％収率）
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−３−（エチル（（トランス）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル
）アミノ）−２−メチル−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−
イン−１−イル）ベンズアミドの合成
８に関するプロトコル、ステップ６で、（（トランス）−４−（（３−（（（４，６−
ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）
−２−メチル−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−
イル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチルを用いて、表題化合物を得た（８９．７％収率）
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−３−（エチル（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（メチ
ル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチル−５−（３−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）ベンズアミドの合成
８に関するプロトコル、ステップ７で、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，
２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（（トランス）−４−（メチ
ルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチル−５−（３−（４−メチルピペラジン
−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）ベンズアミドを用いて、表題化合物を得た（
０．０７ｇ、１８．１％収率）。
ＬＣＭＳ： ６１９．６５ （Ｍ ＋ １）＋； ＴＦＡ−ｓａｌｔ： １Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．５０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９
．２８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｔ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ
）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ，
２Ｈ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ）， ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｍ， ２Ｈ
）， ３．４４−３．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７
−３．０２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９−２．６８ （
ｍ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１１
（ｓ， ３Ｈ）， １．９６−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｍ， ２Ｈ
）， １．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）
．
化合物８
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）
シクロヘキシル）アミノ）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イ
ル）−２−メチルベンズアミドの合成
ステップ１：３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチ
ル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチル
ブト−１−イン−１−イル）−２−メチル安息香酸メチルの合成
５−ブロモ−３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチ
ル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル安息香酸メチル（１ｇ、
２．０７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣｕＩ（０．１１８ｇ、０．６
２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３９ｇ、０．２１ミリモル）、トリエチルア
ミン（０．８４ｍＬ、６．２ミリモル）を添加し、反応をアルゴンで１５分間パージした
。２−メチルブト−３−イン−２−オール（０．５２３ｇ、６．２２ミリモル）を添加し
、そして反応を１００℃にて密封管中６時間加熱した。完了したら、反応を水でクエンチ
し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗化合物をカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（０．８ｇ、８０％収率）。
ステップ２〜４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン
−３−イル）メチル）−３−（エチル（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（
メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−
１−イン−１−イル）−２−メチルベンズアミドの合成
８に関するプロトコル、ステップ５〜７で、３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−
（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−２−メチル安息香酸メチル
（０．８ｇ、１．６４ミリモル）から開始して、表題化合物を得た（０．１１ｇ、１７．
５％収率）。
ＬＣＭＳ： ５６５．９０ （Ｍ ＋ １）＋； ＴＦＡ−ｓａｌｔ： １Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９
．１４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ）， ７
．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ），
５．０８−５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６−４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４
．２５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）， ３．８１−３．７７ （ｍ， ３Ｈ）
， ３．４５−３．２２ （ｍ， ６Ｈ），３．０３−３．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２
．６８−２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ＋３Ｈ）， ２．１１
（ｓ， ３Ｈ）， ２．０２−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｍ， ２Ｈ）
， １．４４ （ｓ， ６Ｈ）， ０．７７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）．
１Ｈは溶媒ピークに統合した。
化合物９
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）
シクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミドの合成
ステップ１：３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチ
ル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−フルオロ−２−メチル安息香酸
メチルの合成
８についてのプロトコル、ステップ１で、３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−フルオロ−２
−メチル安息香酸メチル（１ｇ、２．４５ミリモル、例えば、２０１２年１０月１５日に
出願された共同所有の米国特許仮出願第６１／７１４１４５号（代理人整理番号４１４７
８−５１４Ｐ０２ＵＳ）を参照のこと）を溶媒としてのＤＭＦ（１０ｍＬ）中で使用して
、表題化合物を得た（０．９５ｇ、９５％収率）。
ステップ２〜４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン
−３−イル）メチル）−３−（エチル（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（
メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミドの
合成
８に関するプロトコルステップ５〜７で、３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−フ
ルオロ−２−メチル安息香酸メチル（０．９５ｇ、２．２５ミリモル）から出発して、表
題化合物を得た（０．０５ｇ、４．６％収率）。
ＬＣＭＳ： ５０１．４０ （Ｍ ＋ １）＋； ＴＦＡ−ｓａｌｔ： １Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９
．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｔ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， １Ｈ，
Ｊ＝１０．８ Ｈｚ）， ６．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ５．８６
（ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）， ３．６２ （
ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９−３．２５ （ｍ， ３Ｈ），
３．０３−３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９−２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２
．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ），
１．９７−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９−１
．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７９ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）．
化合物１０：
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）
シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
ステップ１：３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチル安息香酸メチルの合成
３−アミノ−２−メチル安息香酸メチル（４．１ｇ、２４．８２ミリモル）および（４
−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．３５ｇ、２９．８０ミリ
モル）のジクロロエタン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸（８．９４ｇ、１４９ミリモル
）を添加し、そして反応を室温で２０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシ
ボロヒドリド（１５．８ｇ、７４．５ミリモル）を０℃で添加し、反応を１６時間室温で
撹拌した。完了したら、反応をＮａ２ＣＯ３（水溶液）でクエンチし、有機相を分離し、
水相をＤＣＭで抽出した。合した有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得ら
れた粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（３．１ｇ
、３４．８％収率）。
ステップ２：３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチ
ル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル安息香酸メチルの合成
３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキ
シル）アミノ）−２−メチル安息香酸メチル（２．９ｇ、８．０１ミリモル）およびアセ
トアルデヒド（０．５３ｇ、１２．０１ミリモル）のジクロロエタン（３０ｍＬ）中撹拌
溶液に、酢酸（２．８８ｇ、４８．０ミリモル）を添加し、そして反応を室温で２０分間
撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．１ｇ、２４．０５ミリ
モル）を０℃で添加し、反応を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応をＮａ２ＣＯ３
（水溶液）でクエンチし、，有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合した有機層を
水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製
して、表題化合物を得た（２．８ｇ、６１％収率）。
ステップ３−６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン
−３−イル）メチル）−３−（エチル（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（
メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
１１に関するプロトコル、ステップ１〜４で、３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−シクロヘキシル）−（エチル）−アミノ）−２−
メチル安息香酸メチル（１．２ｇ、３．０８ミリモル）から出発して、表題化合物を得た
（０．１ｇ、４．３％収率）。
ＬＣＭＳ： ４８３．４０ （Ｍ ＋ １）＋； ＴＦＡ−ｓａｌｔ： １Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９
．３０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｍ， ２Ｈ
）， ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ，
２Ｈ）， ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６−３．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．
１７−３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１（ｓ， ３
Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８−１．８
７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７９ （ｔ， ３Ｈ）．
化合物１１：
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）
シクロヘキシル）アミノ）−５−メトキシ−２−メチルベンズアミドの合成
ステップ１：３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチ
ル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−メトキシ−２−メチル安息香酸
メチルの合成
８に関するプロトコル、ステップ１で、３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−メトキシ−２−
メチル安息香酸メチルを使用した（例えば、ＷＯ２０１２／１４２５１３（代理人整理番
号４１４７８−５０８００１ＷＯ）を参照のこと）。
ステップ２〜４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン
−３−イル）メチル）−３−（エチル（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（
メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−メトキシ−２−メチルベンズアミドの
合成
８に関するプロトコル、ステップ５〜７で、３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−
メトキシ−２−メチル安息香酸メチルから出発した。
［００１］ ＬＣＭＳ： ５１３．５５ （Ｍ ＋ １）＋； ＴＦＡ−ｓａｌｔ： １
Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４９ （ｂｒｓ， １
Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｂｒ
ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６
（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （
ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．５０−２．９０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．６８ （ｄ， ３Ｈ
， Ｊ＝３．６ Ｈｚ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ６Ｈ），
２．０４−１．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６−１．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ０
．８０ （ｂｒｔ， ３Ｈ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）．
化合物１２：
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）
シクロヘキシル）アミノ）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンズアミドの
合成
ステップ１：３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル安
息香酸メチルの合成
１０に関するプロトコル、ステップ１〜２で３−アミノ−５−（２−メトキシエトキシ
）−２−メチル安息香酸メチルを使用した。
ステップ２〜５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン
−３−イル）メチル）−３−（エチル（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（
メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチ
ルベンズアミドの合成
１１に関するプロトコル、ステップ１〜４で、３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（２−メ
トキシエトキシ）−２−メチル安息香酸メチルから出発した。
ＬＣＭＳ： ５５７．６０ （Ｍ ＋ １）＋； ＴＦＡ−ｓａｌｔ： １Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９
．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ），
６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， ２Ｈ
， Ｊ＝３．６ Ｈｚ）， ４．０５ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｂｒｓ，
４Ｈ）， ３．３０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ３．２５−２．９３ （
ｍ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ）， ２．１９ （ｓ，
３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０３−１．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １
．５３−１．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８０ （ｂｒｔ， ３Ｈ， Ｊ＝６．４ Ｈ
ｚ）． ３Ｈは溶媒ピークに統合した。
化合物１３：
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）
シクロヘキシル）アミノ）−２−メチル−５−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアミド
の合成
ステップ１：３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−５−（２−モルホリノエトキシ）
安息香酸メチルの合成
１０に関するプロトコル、ステップ１〜２で、３−アミノ−２−メチル−５−（２−モ
ルホリノエトキシ）安息香酸を使用した。
ステップ２〜５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン
−３−イル）メチル）−３−（エチル（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（
メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチル−５−（２−モルホリノエトキ
シ）ベンズアミドの合成
１１に関するプロトコル、ステップ１〜４で、３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−
５−（２−モルホリノエトキシ）安息香酸メチルから出発した。
ＬＣＭＳ： ６１２．５５ （Ｍ ＋ １）＋； ＴＦＡ−ｓａｌｔ： １Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９
．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ），
６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ
）， ４．４４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ
）， ４．００−３．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６４−３．４７ （ｍ， ６Ｈ），
３．３８ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ３．４２−３．２３ （ｍ， ６
Ｈ）， ３．１４−３．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８−２．７９ （ｍ， ２Ｈ）
， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｂｒｓ，
１Ｈ）， １．９０−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．５９ （ｍ， ２
Ｈ）， １．５３−１．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｂｒｔ， ３Ｈ， Ｊ＝
６．４ Ｈｚ）．
化合物１４：
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）
シクロヘキシル）アミノ）−２−メチル−５−（３−モルホリノプロポキシ）ベンズアミ
ドの合成
ステップ１：３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−５−（３−モルホリノプロポキシ
）安息香酸メチルの合成
１０に関するプロトコル、ステップ１〜２で、３−アミノ−２−メチル−５−（３−モ
ルホリノプロポキシ）安息香酸メチルを使用した。
ステップ２〜５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン
−３−イル）メチル）−３−（エチル（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（
メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチル−５−（３−モルホリノプロポ
キシ）ベンズアミドの合成
１１に関するプロトコル、ステップ１〜４で、３−（（（トランス）−４−（（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−
５−（３−モルホリノプロポキシ）安息香酸メチルから出発した。
ＬＣＭＳ： ６２６．７５ （Ｍ ＋ １）＋； ＴＦＡ−ｓａｌｔ： １Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８
．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ），
６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， ２Ｈ
， Ｊ＝３．２ Ｈｚ）， ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ５Ｈ），
３．６５−３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝４．４ Ｈ
ｚ）， ３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３−３．０
５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５−２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７−２．５４
（ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８−２．０９ （ｍ， ３Ｈ）
， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９−１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８−
１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ）， １
．３５−１．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）
．
化合物１５〜２６：
化合物１５〜２６を、共通の中間体５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（（トランス）−４
−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチル
ベンズアミドから、上記で概要を記載した標準的スズキカップリングプロトコルにしたが
って合成した。
ステップ１：５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（（トランス）−４−（（２−メトキシエ
チル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
化合物１５７を作製するためのもとのプロトコル、ステップ７にしたがって、５−ブロ
モ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メ
チル）−３−（エチル（（トランス）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）
−２−メチルベンズアミド（２．５ｇ、４．９８ミリモル）を変換して、所望の化合物を
得た（１．６ｇ、５７．８％収率）。
ステップ２：一般的スズキカップリング条件：
５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−３−（エチル（（トランス）−４−（（２−メトキシエチル）（メチ
ル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（１当量）およびボロ
ン酸／エステル（１．２当量）のジオキサン／水混合中撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３．
６当量）を添加し、溶液をアルゴンで１５分間パージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４
（０．１当量）を添加し、そしてアルゴンを再度１０分間パージした。次いで合した反応
混合物を１００℃で２時間加熱した。完了したら、反応混合物を水で希釈し１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し
、溶媒を減圧下で除去して、粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー／分取ＨＰＬ
Ｃによって精製して、所望の標的を得た。化合物１５〜２６の分析データを下表で提供す
る。



３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−５
−フルオロ−２−メチル安息香酸メチル

Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）
−５−フルオロ−２−メチルベンズアミドの調製についてと同じ手順にしたがって表題化
合物を調製した（０．９４０ｇ、１００％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ）：
δ ｐｐｍ ７．２７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６
．９８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ，
Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｑ，
Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ，
１Ｈ）， ２．４２ （ｓ． ３Ｈ）， １．８５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．７， ４
．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．
６８ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｑ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １
．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ６．０， １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０
， １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２３．３．
４−（エチル（５−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル）ア
ミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−５
−フルオロ−２−メチル安息香酸メチル（０．９３８ｇ、２．９１ミリモル）、Ｂｏｃ２
Ｏ（１．６９ｍＬ、７．２７ミリモル）およびＴＥＡ（２．４３ｍＬ、１７．４６ミリモ
ル）をＤＣＭ（１８．７ｍＬ、２９１ミリモル）中に室温で溶解させ、そして反応混合物
を一晩撹拌した。ＭＳは反応が行われたことを示した。反応混合物を酢酸エチルおよび水
で希釈した。分離した水層を１回以上酢酸エチルで抽出した。合した有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１
％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を無色油として得た
（１．１７ｇ、９５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ
ｐｐｍ ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９
９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １
Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｍ，
１Ｈ）， ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ． ３Ｈ）， １．８６ （
ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈ
ｚ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３Ｈ）， ０．８４ （ｔ，
Ｊ ＝ ７．０， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４．４．
３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−トランス−ジメチルピペリ
ジン−４−イル）（エチル）アミノ）−５−フルオロ−２−メチル安息香酸
３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリ
フルオロメチル）安息香酸の調製についてと同じ手順にしたがって表題化合物を調製した
（１．１８ｇ、９６％収率）。δ ｐｐｍ ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２
．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ２．６ Ｈｚ， １
Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ （ｍ，
１Ｈ）， ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ． ３Ｈ）， １．８９ （
ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈ
ｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４ （
ｔ， Ｊ ＝ ７．０， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１０．４．
４−（エチル（５−フルオロ−３−（（（５−フルオロ−１，４，６−トリメチル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチル
フェニル）アミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル

Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（
トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製についてと同じ手順にしたがって表題化合物を
調製した（７６．０ｍｇ、６２％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ）： δ ｐ
ｐｍ ７．０６ （ｂｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ，
Ｊ ＝ １０．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９
（ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４
（ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｍ ， ２Ｈ）， ２．
４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２
Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．
７８ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ），
１．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６
．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ
（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７５．５．
４−（エチル（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（１，４，６−トリメチル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）アミ
ノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（
トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製についてと同じ手順にしたがって表題化合物を
調製した（５６．０ｍｇ、４７％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ）： δ ｐ
ｐｍ ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２Ｈ），
６．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ），
４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ），
３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｍ ， ２Ｈ
）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｂｒｓ
， ３Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．４９
（ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３
Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９
（ｂｓ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５７．５．
４−（（３−（（（１，６−ジメチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１
，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−フルオロ−２−メチ
ルフェニル）（エチル）アミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル

Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（
トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製についてと同じ手順にしたがって表題化合物を
調製した（１５０ｍｇ、９５％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ
）： δ ｐｐｍ ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）
， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （
ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０
（ｑ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８
（ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍ ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２
．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ （ｍ， １Ｈ），
１．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ），
１．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝
７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１２．８．
４−（エチル（５−フルオロ−３−（（（４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル
）アミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（
トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製についてと同じ手順にしたがって表題化合物を
調製した（５０．０ｍｇ、４１％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ） δ ｐｐ
ｍ ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）
， ６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｍ，
１Ｈ）， ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｍ
， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４
（ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， １ Ｈ）， １
．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝
６．７１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８３， ０．０８ Ｈ
ｚ， ６Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３
（ｔ， Ｊ ＝ ７．００ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７１．
５．
４−（エチル（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（６−メチル−２−オキソ−４−
プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）ア
ミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（
トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製についてと同じ手順にしたがって表題化合物を
調製した（６４．０ｍｇ、５３％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ） δ ｐｐ
ｍ ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ １Ｈ） ６．８１ （ｍ， ２Ｈ） ５
．９７ （ｓ， １Ｈ） ４．５５ （ｍ， ２Ｈ） ４．２８ （ｍ， １Ｈ） ３
．６４ （ｍ， １Ｈ） ３．５０ （ｍ， １Ｈ） ３．３５ （ｍ． １Ｈ） ２．
９８ （ｍ， ２Ｈ） ２．６９ （ｍ， ２Ｈ） ２．２５ （ｓ， ６Ｈ） １．８
４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， ３Ｈ） １．
４６ （ｍ， １０Ｈ） １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６８ Ｈｚ， ３Ｈ） １．
１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８７ Ｈｚ， ３Ｈ） １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３
４ Ｈｚ， ３Ｈ） ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７１．５．
３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−５
−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−１，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド塩酸塩
４−（エチル（５−フルオロ−３−（（（５−フルオロ−１，４，６−トリメチル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチル
フェニル）アミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（７５．０ｍｇ、０．１３１ミリモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解さ
せ、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１．６３ｍＬ、６．５３ミリモル）を室温で添
加し、そして混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮し、ＭｅＯＨと数
回共沸させて、表題化合物を固体として得た（６７．０ｍｇ、１００％収率）。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ ８．８０ （ｂｓ， １
Ｈ）， ８．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ
＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）
， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）
， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， ２
Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ
＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ （ｍ， ２
Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３
Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋
Ｈ］＋ ４７５．３．
３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−５
−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（（１，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド二塩酸塩

３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−５
−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−１，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２手順
にしたがって表題化合物を調製した（５２．０ｍｇ、１００％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （
４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ ８．８５ （ｂｓ， ２Ｈ），
８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ），
６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ （ｓ， １Ｈ），
４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ２Ｈ），
３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， ２Ｈ
）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ，
３Ｈ）， １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｍ
， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ
， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，
３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５７．４．
３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−５
−フルオロ−Ｎ−（（４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピ
リジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド二塩酸塩

３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−５
−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−１，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド塩酸塩の調製についてと
類似の手順にしたがって表題化合物を調製した（４０．０ｍｇ、９７％収率）。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｂｍ， ２Ｈ
）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １
Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １
Ｈ）， ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｂｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｂ
ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｂｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｂｍ， ２Ｈ）， ２．
０９ （ｓ， ６Ｈ）， １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ），
１．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ），
１．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６
．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６７ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１．４．
３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−５
−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド

３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−５
−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−１，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド塩酸塩の調製についてと
類似の手順および逆相ＨＰＬＣによる精製にしたがって表題化合物を調製した（６０．０
ｍｇ、７６％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ
６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４
．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｍ， １Ｈ），
３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ
）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｍ，
２Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ
， Ｊ ＝ ７．１４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ，
３Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｔ，
Ｊ ＝ ７．００ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１．４．
４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）カルバモイル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ
）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（
トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製についてと同じ手順および逆相ＨＰＬＣによる
精製にしたがって、表題化合物を調製した（５２６ｍｇ、７４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ
）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９８
（ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８
（ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０
０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ． ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２
．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｍ， １Ｈ），
１．４９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ），
１．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝
７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２， ３Ｈ）； ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４３．５．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）
−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド二塩酸塩

３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−５
−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−１，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド塩酸塩の調製についてと
類似の手順にしたがって表題化合物を調製した（５００ｍｇ、１００％収率）。これは先
に作製した同じ化合物の二塩酸塩である、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，
２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−（（２，６−トランス−ジメチルピペ
リジン−４−イル］（エチル）アミノ）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミドを参照
のこと。
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（１−メチル−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）
アミノ）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド

３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリ
フルオロメチル）安息香酸メチルの調製についてと類似の手順にしたがって表題化合物を
調製した（８３．０ｍｇ、８７％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ）： δ ｐ
ｐｍ ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ
＝ １０．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０，
２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝
６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．２７ （ｂｒｓ， １
Ｈ）， ３．０８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，
２Ｈ）， ２．４０ （ｓ． ３Ｈ）， ２．３３ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ２．２４
（ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２−１．６２ （ｍ， ３Ｈ
）， １．０９ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， １．００ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ０．８５
（ｔ， Ｊ ＝ ７．２， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５７．４．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（１−エチル−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）
アミノ）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド

Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）
−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド二塩酸塩（１５０ｍｇ、０．２９１ミリモル）
のＭｅＯＨ（２ｍＬ、４９．４ミリモル）および酢酸（０．０１７ｍＬ、０．２９１ミリ
モル）中撹拌溶液にアセトアルデヒド（０．１６４ｍＬ、２．９１ミリモル）およびナト
リウムトリアセトキシボロヒドリド（１８５ｍｇ、０．８７３ミリモル）を０℃で添加し
た。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＭＳは反応が完了したことを示した。ｐＨ８〜
９まで反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。分離した水相をＤＣＭで抽出した
。合した有機相を濃縮して、１２０ｍｇの粗物質を得た。逆相ＨＰＬＣ／ＭＳによる精製
によって表題化合物を得た（１０３ｍｇ、７５％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨ
ｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ｐｐｍ ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ２．９
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ），
６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｂｒｓ，
２Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５， ２Ｈ）
， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３
Ｈ）， １．８６−１．７７ （ｍ． ４Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３
Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１４ （ｂｓ， ６Ｈ）， １．０９ （ｂｒｓ， ３Ｈ），
０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７
１．４．
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸

［００２］ ２−メチル−３−ニトロ安息香酸（５．００ｇ、２７．６ミリモル）のＨ２
ＳＯ４（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（
４．３４ｇ、１５．２０ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で５時間撹拌し
た。反応混合物を氷冷水上に注ぎ、結果としての析出した固体を集め、水で洗浄し、真空
中で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（７．２８ｇ、定量的収率）。１Ｈ−
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ； ８．３１ （ｓ， １
Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）．
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル

５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（７．２８ｇ、２８．０ミリモル）のＤ
ＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（１１．９ｇ、１１２ミリモル）およ
びヨウ化メチル（１５．９ｇ、１１２ミリモル）を添加した。反応混合物を６０℃で８時
間撹拌した。反応完了後、反応混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合した濾液を水
で洗浄し、水相を酢酸エチルで再抽出した。合した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を固体として得た。（７．７４ｇ、定量的収
率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）； ８．１７
（ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
５９ （ｓ， ３Ｈ）．
３−アミノ−５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（７．６０ｇ、２７．７ミリモル
）のＥｔＯＨ水溶液（１００ｍＬのＥｔＯＨおよび２０ｍＬのＨ２Ｏ）中撹拌溶液に、塩
化アンモニウム（４．４５ｇ、８３．１ミリモル）および鉄（４．６４ｇ、８３．１ミリ
モル）を添加した。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。次いでセライトを通して混合
物をろ過し、セライト床を酢酸エチルで洗浄した。合した濾液を真空中で濃縮した。結果
としての残留物を酢酸エチルおよび水中に溶解させた。水層を酢酸エチルで抽出した（２
回）。合した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し
て、表題化合物を褐色油として得た（６．６７ｇ、９９％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ
， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．３
１ （ｓ， ３Ｈ）．
５−ブロモ−２−メチル−３−［（オキサン−４−イル）アミノ］安息香酸メチル

３−アミノ−５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（４０．２ｇ、１６５ミリモル）
のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、ジヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−オン（１７．３ｇ、１７３ミリモル）およびナトリウムトリアセトキシ
ボロヒドリド（７３．６ｇ、３３０ミリモル）を添加した。反応混合物をＲＴで２０時間
撹拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物を分離した。水層をＣＨ２Ｃ
ｌ２で抽出し、合した有機層を真空中で濃縮した。残留物をエチルエーテルで摩砕し、結
果としての析出物を集めて表題化合物を白色固体として得た（３９．１ｇ、７２％）。１
Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ； ７．０１ （ｓ，
１Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．８４−３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３
．５４−３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ，
３Ｈ）， １．８１−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７−１．５５ （ｍ， ２
Ｈ）．
５−ブロモ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル安息香酸メチ
ル

５−ブロモ−２−メチル−３−［（オキサン−４−イル）アミノ］安息香酸メチル（３
９．１ｇ、１１９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４０ｍＬ）
中撹拌溶液に、アセトアルデヒド（２４．７ｇ、４７６ミリモル）およびナトリウムトリ
アセトキシボロヒドリド（７９．６ｇ、３５７ミリモル）を添加した。反応混合物をＲＴ
で２４時間撹拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物を分離した。水層
をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合した有機層を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、表題化
合物を粘稠性油として得た（４４．１ｇ、定量的収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨ
ｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ； ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ
， １Ｈ）， ３．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７−
３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７−２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ
， ３Ｈ）， １．５２−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７−１．５０ （ｍ，
２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル

［００３］５−ブロモ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル安息
香酸メチル（２．９３ｇ、８．２３ミリモル）およびビス（ピナコラート）ジボロン（２
．７２ｇ、１０．７ミリモル）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸カリウム（３
．０７ｇ、３１．３ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７２ｍｇ、０．８２３
ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後
、酢酸エチルおよび水を混合物に添加した。水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層
を水（２回）および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。ろ液を
真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン
／酢酸エチル＝５／１から２／１）によって精製して表題化合物を黄色油として得た（２
．９２ｇ、８８％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐ
ｍ； ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０−３．９８
（ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５−３．３７ （ｍ， ２Ｈ
）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２−３．０２ （
ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７−１．７６ （ｍ， ４Ｈ），
１．３５ ｐｐｍ （ｓ， １２Ｈ）， ０．８５（ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，
３Ｈ）．
５−ブロモ−３−｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−
２−メチル安息香酸メチル

３−アミノ−５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（５．００ｇ、２０．５ミリモル
）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、４−（ジメチ
ルアミノ）シクロヘキサｎ−１−オン（３．７６ｇ、２６．６ミリモル）およびナトリウ
ムトリアセトキシボロヒドリド（１３．０ｇ、６１．５ミリモル）を添加した。反応混合
物を室温で４時間撹拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物を分離した
。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×５０ｍＬ）、合した有機層を真空中で濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１
／１）によって精製して、表題化合物を褐色油として得た（２．１０ｇ、２８％）。１Ｈ
−ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝
１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ），
３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ），
３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．１６−２．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４−
１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４−１．２５ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）
［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６９．２， ３７１．２．
５−ブロモ−３−｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］（エチル）
アミノ｝−２−メチル安息香酸メチル

５−ブロモ−３−｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−
２−メチル安息香酸メチル（２．１０ｇ、５．６９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ
）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、アセトアルデヒド（６２６ｍｇ、１４．２ミ
リモル）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．６２ｇ、１７．１ミリモル
）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、
混合物を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合した有機層を真空中で濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２ヘプタン／酢酸エチル＝３
／２）によって精製して、表題化合物を黄色油として得た（８２４ｍｇ、３６％）。１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝
２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ），
３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．５７−２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ
， ６Ｈ）， ２．０７−２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， ４Ｈ），
１．０９−１．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，
３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９７．３， ３９９．３．
３−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−ブロモ−２
−メチル安息香酸メチル

５−ブロモ−３−（（４−トランス−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シ
クロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル安息香酸メチル（１．００ｇ、２．１３
ミリモル）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に室温で溶解させた。次いで１，４−ジオキサン中４Ｍ
のＨＣｌ（８ｍＬ、３２．０ミリモル）を１０分間室温で滴加した。さらに１０分撹拌し
た後、ＴＬＣ（２０％Ｅ／Ｈ）は反応が行われたことを示し、Ｒｆ＝０．５５でＳＭを示
さず、ベースラインのみがある。混合物を次いで濃縮し、１０ｍＬのＤＣＭ中に再溶解さ
せ、撹拌しながら１５分間重炭酸ナトリウム（０．４４７ｇ、５．３３ミリモル）で処理
した（発泡が観察された）。混合物を次いで、セライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し
、ろ液を濃縮して表題化合物を得た（０．７８０ｇ、１００％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （
４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ｐｐｍ ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４（ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （
ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （
ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｍ，１Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５
（ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．
８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６
９．２， ３７１．２．
５−ブロモ−３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）
アミノ）−２−メチル安息香酸メチル

３−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−ブロモ−２
−メチル安息香酸メチル（０．７８７ｇ、２．１３ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）お
よびＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ホルムアルデヒド（水中３７％、０．７９３ｍＬ、１０
．７ミリモル）を０℃で添加し、１０分間撹拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボ
ロヒドリド（１．８１ｇ、８．５２ミリモル）を添加し、そして混合物を３０分間０℃で
、次いで室温で３０分間撹拌した。ＭＳは反応が起こったことを示した。反応混合物を飽
和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１０％の７Ｎ ＮＨ３）がＲ
ｆ＝０．３５で生成物を示さなくなるまで、８ｘＤＣＭで抽出した。合した有機相を乾燥
し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（２５．０ｇカラム、
５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１０％の７Ｎ ＮＨ３ アイソクラテ
ィック）精製して、表題化合物を得た（８５０ｍｇ、１００％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （
４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ｐｐｍ ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１
Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８
４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．
６７ （ｍ，１Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２
．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｍ， ２Ｈ）
， １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）
； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９７．３， ３９９．３．
５−ブロモ−３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）
アミノ）−２−メチル安息香酸

３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリ
フルオロメチル）安息香酸の調製についてと同じ手順にしたがって表題化合物を調製した
（８２０ｍｇ、１００％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８３．３， ３８５．
３．
粗化合物をさらに精製することなく次のステップ反応に使用した。
５−ブロモ−３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）
アミノ）−Ｎ−（（４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド

Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（
トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製についてと同じ手順にしたがって表題化合物を
調製した（１１０ｍｇ、８６％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ
） δ ｐｐｍ ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （
ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （
ｓ， ２Ｈ）， ３．４７−３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝
７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５−２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ，
６Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４−２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２
．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８−１．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９−１．３
９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０−１．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ
＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）
； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４５．４， ５４７．４．
５−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンズア
ミド

５−ブロモ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル安息香酸メチ
ル（３１．０ｇ、８７．０ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯ
Ｈ水溶液（２Ｎ、１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＲＴ
まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、ａｎｄ結果としての残留物を酢酸エチル
および水中に溶解させた。水層をＫＨＳＯ４水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３００ｍＬ
、２回）で抽出し、真空中で濃縮して、５−ブロモ−３−［エチル（オキサン−４−イル
）アミノ］−２−メチル安息香酸を粗生成物として得た（２８．０ｇ、９７％）。
５−ブロモ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル安息香酸（５
．００ｇ、１４．６ミリモル）および３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２
−ジヒドロピリジン−２−オンＨＣｌ塩（３．３１ｇ、１７．５ミリモル）のＤＭＳＯ（
５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰＹＢＯＰ（１１．４ｇ、２１．９ミリモル）およびヒューニ
ッヒ塩基（７．６３ｍＬ、４３．８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹
拌した。反応混合物を水でクエンチし、そして結果としての沈殿を集め、水（２×１００
ｍＬ）およびエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。集めた固体を真空圧下で乾燥し
て、表題化合物を白色固体として得た（５．７０ｇ、８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ； １１．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２
３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ），
５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ），
３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０−３．２６ （ｍ
， ２Ｈ）， ３．００−３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１−２．９６ （ｍ，
２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ
， ３Ｈ）， １．５８−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５−１．５０ （ｍ，
２Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ； ＭＳ（ＥＳＩ）［
Ｍ＋Ｈ］＋ ４７６．３， ４７８．３．
５−ブロモ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−｛［６
−メチル−２−オキソ−４−（２−プロピル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］
メチル｝ベンズアミド

５−ブロモ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル安息香酸メチ
ル（３１．０ｇ、８７．０ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯ
Ｈ水溶液（２Ｎ、１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＲＴ
まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、そして結果としての残留物を酢酸エチル
および水中に溶解させた。水層をＫＨＳＯ４水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３００ｍＬ
、２回）で抽出し、真空中で濃縮して、５−ブロモ−３−［エチル（オキサン−４−イル
）アミノ］−２−メチル安息香酸を粗生成物として得た（２８．０ｇ、９７％）。
５−ブロモ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル安息香酸（３
．００ｇ、８．７７ミリモル）および３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（プロパ
ン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンＨＣｌ塩（２．４７ｍｇ、１１．
４ミリモル）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中撹拌溶液にＰＹＢＯＰ（６．８４ｍｇ、１３．１
ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（７．６３ｍＬ、４３．８ミリモル）を添加した。反
応混合物をＲＴで１７時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、水層を酢酸エチルで
抽出した。有機層を水（２回）および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、
濾過した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ２；酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝６／１）によって精製した。標的物質を含むフラクショ
ンを集め、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−Ｓ
ｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝１／１から酢酸エチル／メタノール＝１０／１）によっ
て再精製して、表題化合物を白色アモルファス固体として得た（５．４５ｇ、定量的収率
）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； １０．５４ （
ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７
（ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４−７．１０ （ｍ， １Ｈ），
６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ，Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ），
３．９１−３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７−３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．
２７−３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ
）， ２．８７−２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４
（ｓ， ３Ｈ）， １．６１−１．７０ （ｍ，４Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝
７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８５（ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
５−ブロモ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−｛［６
−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル］メチル｝ベンズアミド

５−ブロモ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル安息香酸（５
００ｍｇ、１．４６ミリモル）および３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（トリフ
ルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩（４６１ｍｇ、１．９０ミ
リモル）のＤＭＳＯ（１１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰＹＢＯＰ（１．１４ｇ、２．１９ミリ
モル）およびヒューニッヒ塩基（０．７６３ｍＬ、４．３８ミリモル）を添加した。反応
混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、
そして分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ
／ヘプタン＝１／１からＥｔＯＡｃのみ）によって精製して、表題化合物を得た（５６３
ｍｇ、約８９％純度、６５％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ｐｐｍ； ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９
（ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ３．９２−３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７−３．３４ （ｍ，
２Ｈ）， ３．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９−２．
９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ），
１．６２−１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，
３Ｈ）．
５−ブロモ−２−（メトキシメチル）ピリジン

（５−ブロモ−２−ピリジル）メタノール（１．５０ｇ、７．９８ミリモル）およびＭ
ｅＩ（６００ｕＬ、９．５８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（油
中６０％、４００ｍｇ、９．９８ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３．
５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして分配した。
有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；酢酸エチル／ヘプタン＝１／８）
によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．５２ｇ、９４％）。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝
２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ，
２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）．
２−（メトキシメチル）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）ピリジン

５−ブロモ−２−（メトキシメチル）ピリジン（７００ｍｇ、３．４６ミリモル）およ
びビス（ピナコラート）ジボロン（９６８ｍｇ、３．８１ミリモル）の１，２−ジメトキ
シエタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸カリウム（１．０２ｇ、１０．４ミリモル）お
よびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２複合体（５９５ｍｇ、０．６９２ミリモル）
を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡ
ｃで希釈し、そしてセライトパッドを通して濾過した。ろ液を水（２回）で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得た（１．６ｇ、
約５０％純度（定量的収率として））。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３
） δ ｐｐｍ； ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１
（ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， １２Ｈ）．
３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−［６−（メトキシメチル）ピリジ
ン−３−イル］−２−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（２−プロピル）
−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド

５−ブロモ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−｛［６
−メチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル］メチル｝ベンズアミド（１２５ｍｇ、０．１９８ミリモル）および２−（メトキシ
メチル）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（
１６０ｍｇ、〜５０％純度、０．３１７ミリモル）の粗生成物の１，４−ジキソキサン（
２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３．０ｍｇ
、０．０２ミリモル）および炭酸ナトリウム（７６．０ｍｇ、０．７１３ミリモル）を添
加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ
で希釈し、そしてセライトパッドを通して濾過した。ろ液を水（２回）で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝１／２からＥｔＯＡｃのみ）および（Ｓ
ｉＯ２；ＥｔＯＡｃのみからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５／１＋５％ＴＥＡ）、ならびにＰ
ＴＬＣ（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ、６回展開）によって精製した。混合物をＥｔＯＡｃ−ヘ
キサンで摩砕して、表題化合物を白色固体として得た（３３．４ｍｇ、３１％）。１Ｈ−
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ９．８８−９．９０ （ｍ
， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．
０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４−７．２５
（ｍ， １Ｈ）， ７．０９−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）
， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０−４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４−
３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０−３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ
， ３Ｈ）， ３．２９−３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ６
．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９−３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ，
３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ） １．６６−１．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．２
２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８
Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４７．４； ＨＰＬＣ９８．０％純
度。
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（６−メトキシピリジン−３
−イル）−２−メチルベンズアミド

５−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンズア
ミド（１００ｍｇ、０．２１０ミリモル）および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（
５１ｍｇ、０．３３６ミリモル）の１，４−ジキソキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．
４ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２１６ミリモル）および
炭酸ナトリウム（８０ｍｇ、０．７５６ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で
４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトパッド
を通して濾過した。ろ液を水（２回）および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ
過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２
；ヘプタン／酢酸エチル＝１／１〜ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）に
よって精製した。混合物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンで摩砕して、表題化合物を白色固体とし
て得た（６６．７ｍｇ、６３％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）
δ ｐｐｍ； １０．７−１０．８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２
．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．８ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ
＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）
， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）
， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）
， ３．９３−３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８−３．３６ （ｍ， ２Ｈ），
３．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６−３．０３ （ｍ，
１Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ
， ３Ｈ） １．６８−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．
２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０５．５；ＨＰＬＣ９９．３％
純度。
４−｛［５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−
２−イル］メチル｝モルホリン

４−［（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル］モルホリン（５００ｍｇ、１．９４
ミリモル）およびビス（ピナコラート）ジボロン（５４２ｍｇ、２．１３ミリモル）の１
，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸カリウム（５７１ｍｇ、５．８２
ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４００ｍｇ、０．２３５ミリモル）を添加し
た。反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、蒸発させ、Ｅ
ｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトパッドを通して濾過した。ろ液を水（２回）で洗浄し
、塩水，Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得た
（９３４ｍｇ、約６０％純度（定量的収率として））。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ
， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （
ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１−３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３
．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５−２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ （ｓ，
１２Ｈ）．
３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−２
−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］メチル
｝−５−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンズアミド

５−ブロモ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−｛［６
−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル］メチル｝ベンズアミド（２７４ｍｇ、〜８９％純度、０．４６ミリモル）および４
−｛［５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−
イル］メチル｝モルホリン（４７０ｍｇ、〜６０％純度、０．９２７ミリモル）の粗混合
物の１，４−ジキソキサン（４．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．９２ｍＬ）中撹拌溶液に、
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５３．０ｍｇ、０．０４５９ミリモル）および炭酸ナトリウム（１
７６ｍｇ、１．６６ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。混
合物を室温まで冷却し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトパッドを通して
濾過した。ろ液を水（２回）で洗浄し、塩水，Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ
のみからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５／１）および（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃのみからＥｔＯ
Ａｃ／ＭｅＯＨ＝５／１＋５％ＴＥＡ）によって精製した。混合物をＥｔ２Ｏ−ヘキサン
で摩砕して、表題化合物を白色固体として得た（２８．０ｍｇ、９．７％）。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２
．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．０ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．３０−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１
８ （ｓ， １Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．
４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４−３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６−３．７７
（ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）
， ３．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４−３．０５ （ｍ
， １Ｈ）， ２．４２−２．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ），
２．３１ （ｓ， ３Ｈ） １．６６−１．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｔ，
Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２８．６；ＨＰ
ＬＣ９５．４％純度。
１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール

４−ブロモ−２−フルオロベンジルアルコール（８１８ｍｇ、３．９９ミリモル）およ
びトリエチルアミン（０．６６６ｍＬ、４．７９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６．８ｍＬ
）中撹拌溶液に、ＭｓＣｌ（０．３４０ｍＬ、４．３９ミリモル）を０℃で滴加した。反
応混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そし
て分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した
。
粗メシレートおよびトリエチルアミン（２．２２ｍＬ、１６．０ミリモル）のＤＭＦ（
６．８ｍＬ）中撹拌溶液に３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（６５５ｍｇ、５．９９ミリ
モル）を添加した。反応混合物を２３℃で１４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチ
し、酢酸エチルで希釈し、そして分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−Ｓ
ｉＯ２；酢酸エチル／ヘプタン＝１／１〜２／１）によって精製して、表題化合物を得た
（６９８ｍｇ、６７％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ
ｐｐｍ； ７．１７−７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４２−４．４７ （ｍ， １Ｈ
）， ３．６１−３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５−２．９９ （ｍ， ２Ｈ），
１．９０−２．０５ （ｍ， １Ｈ）．
１−｛［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−オール

１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール（３４
８ｍｇ、１．３４ミリモル）およびビス（ピナコラート）ジボロン（３７４ｍｇ、１．４
７ミリモル）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸カリウム（３９
４ｍｇ、４．０２ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７３ｍｇ、０．３３５ミ
リモル）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、
蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトパッドを通して濾過した。ろ液を水（２
回）で洗浄し、塩水，Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成
物として得た（６５０ｍｇ、約６３％純度（定量的収率として））。
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−｛３−フルオロ−４−［（３
−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２−メチルベンズアミド

５−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンズア
ミド（２０３ｍｇ、０．４２６ミリモル）および１−｛［２−フルオロ−４−（テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−
オール（３５０ｍｇ、約６３％純度、０．６７ミリモル）の粗混合物の１，４−ジキソキ
サン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４８ｍ
ｇ、０．０４１５ミリモル）および炭酸ナトリウム（１６０ｍｇ、１．５１ミリモル）を
添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、蒸発させ
、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトパッドを通して濾過した。ろ液を水（２回）で洗
浄し、塩水，Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃのみからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝
５／１）、（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃのみからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５／１＋５％ＴＥＡ
）ならびにＰＴＬＣ（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０／１ ６回展開）によって
精製した。混合物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンで摩砕して、表題化合物を白色固体として得た
（７４．１ｍｇ、３１％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐ
ｐｍ； ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３−７．３０
（ｍ， ５Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０
Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４−４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４−３．９８ （
ｍ， ２Ｈ）， ３．５６−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ），
３．２９−３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，
２Ｈ）， ３．０１−３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１−２．９４ （ｍ， ２
Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ，
３Ｈ）， １．６８−１．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．
２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７７．６；ＨＰＬＣ９５．０％
純度。
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）ベンズアミド

４−ブロモ安息香酸（２．００ｇ、９．９５ミリモル）および２−アミノエタン−１−
オール（９１２ｍｇ、１４．９ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴ
Ｕ（６．８１ｇ、１７．９ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（５．２０ｍＬ、２９．９
ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で
クエンチした。混合物を真空中で濃縮、そして結果としての残留物を酢酸エチルおよび水
中に溶解させた。水層を酢酸エチル（２回）で抽出し、合した有機層を真空中で濃縮した
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝１
／１）によって精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドを白色固体として
得た（１．７０ｇ、７０％）。
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（１．７０ｇ、６．９６ミリモル）および
ビス（ピナコラート）ジボロン（２．１２ｇ、８．３６ミリモル）の１，２−ジメトキシ
エタン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸カリウム（２．０５ｇ、２０．９ミリモル）およ
びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５５ｍｇ、０．３４８ミリモル）を添加した。反応混合物
を８０℃で４時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、混合物を、セライトパッドを通して濾
過した。ろ液を真空中で濃縮し、結果として得られる残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、表題化合物
を褐色固体として得た（１．２０ｇ、５９％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃ
ＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７
．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｂｒｓ， １Ｈ），
３．８０−３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０−３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １
．３５ （ｓ， １２Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９２．２．
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−｛４−［（２−ヒドロキシエ
チル）カルバモイル］フェニル｝−２−メチルベンズアミド

５−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンズア
ミド（２００ｍｇ、０．４１９ミリモル）およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１９６ｍｇ、
０．６７３ミリモル）の１，４−ジキソキサン（４．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ
）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４９ｍｇ、０．０４２４ミリモル）および炭酸ナ
トリウム（１６０ｍｇ、１．５１ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間
撹拌した。混合物を室温まで冷却し、蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を
水（２回）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃのみからＥｔＯＡ
ｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１−５／１）、（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃのみからＥｔＯＡｃ／Ｍｅ
ＯＨ＝１０／１〜５／１）によって精製した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏ−ヘキサ
ンで摩砕して、表題化合物を得た（１２２．２ｍｇ、５２％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ７．７５−７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７
．７０ （ｂｒ−ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）
， ７．３０−７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２
（ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２−４．１８ （ｍ， １Ｈ），
３．９２−３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７２−３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３
．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２
．９８−３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ，
３Ｈ）， １．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６−１．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ０
．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５
６１．５；ＨＰＬＣ ９５．８％純度。
３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−｛４−［（２−ヒドロキシエチル
）カルバモイル］フェニル｝−２−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（プ
ロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド

５−ブロモ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−｛［６
−メチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル］メチル｝ベンズアミド（２５０ｍｇ、〜８０％純度、０．３９６ミリモル）および
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）ベンズアミド（１８４ｍｇ、０．６３４ミリモル）の１，４−ジキソキサン（
４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０
．０３４６ミリモル）および炭酸ナトリウム（１５１ｍｇ、１．４３ミリモル）を添加し
た。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、蒸発させ、そし
てＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水（２回）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し
、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−Ｓｉ
Ｏ２；ＥｔＯＡｃのみからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１−５／１）によって精製した
。混合物をＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで摩砕して、表題化合物を白色固体とし
て得た（１７６ｍｇ、７５％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）
δ ｐｐｍ； ７．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （
ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，
２Ｈ）， ７．２６−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４
．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１−４．０２ （ｍ，
３Ｈ）， ３．８４−３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４−３．６８ （ｍ， ２Ｈ
）， ３．５１−３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９−３．３６ （ｍ， ２Ｈ），
３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７−３．０３ （ｍ，
１Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４−１
．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０
．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５
８９．５；ＨＰＬＣ ９６．７％純度。
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−｛６−［（４−
メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド）

５−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンズア
ミド（２．００ｇ、４．２０ミリモル）および［５−（テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノール（１．１８ｇ、５．０４ミリ
モル）の１，４−ジキソキサン（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ
（ＰＰｈ３）４（４８５ｍｇ、０．４２０ミリモル）および炭酸ナトリウム（１．３４ｇ
、１２．６ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、セラ
イトパッドを通して反応混合物を濾過した。ろ液を真空中で濃縮し、結果としての残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝１／
５から酢酸エチルのみ）によって精製して、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）ア
ミノ］−５−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−２−メチルベンズアミ
ドを白色固体として得た（８００ｍｇ、３７％収率）。
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−［６−（ヒドロキシメチル）
ピリジン−３−イル］−２−メチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．３９６ミリモル）の
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（５４．４ｍｇ、０．
４７５ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（２０６ｕＬ、１．１９ミリモル）を添加した
。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、１−メチル−ホモピペラジン（２２６
ｍｇ、１．９８ミリモル）を反応混合物に添加し、そして結果としての混合物を室温で１
時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製し
て、表題化合物を白色固体として得た（２５．１ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨ
ｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ８．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ），
７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝
２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４
．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３
．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６−３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｑ，
Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７
５−２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０−２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９
（ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１
４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９−１．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４−１．７４
（ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０１．６；ＨＰＬＣ９３．４％純度。
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−［６−（ピロリ
ジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンズアミド

５−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンズア
ミド（２．００ｇ、４．２０ミリモル）および［５−（テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノール（１．１８ｇ、５．０４ミリ
モル）の１，４−ジキソキサン（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ
（ＰＰｈ３）４（４８５ｍｇ、０．４２０ミリモル）および炭酸ナトリウム（１．３４ｇ
、１２．６ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、セラ
イトパッドを通して反応混合物を濾過した。ろ液を真空中で濃縮し、結果としての残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝１／
５から酢酸エチルのみ）によって精製して、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）ア
ミノ］−５−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−２−メチルベンズアミ
ドを白色固体として得た（８００ｍｇ、３７％）。
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−［６−（ヒドロキシメチル）
ピリジン−３−イル］−２−メチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．３９６ミリモル）の
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（６８．１ｍｇ、０．
５９５ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（２０６ｕＬ、１．１９ミリモル）を添加した
。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いでピロリジン（１４１ｍｇ、１．９８ミリ
モル）を反応混合物に添加しそして結果としての混合物を室温で４日間撹拌した。混合物
を水でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝１／５から酢酸エチルのみ）によって精製して
、表題化合物を白色固体として得た（２１．０ｍｇ、９．５％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （
４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ），
７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝
２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４
．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３
．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８−３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｑ，
Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｍ，
４Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （
ｓ， ３Ｈ）， １．６８−１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ），
１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５８．６；ＨＰＬＣ９６．３％純度。
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−［６−（ピペリ
ジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンズアミド

５−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンズア
ミド（２．００ｇ、４．２０ミリモル）および［５−（テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノール（１．１８ｇ、５．０４ミリ
モル）の１，４−ジキソキサン（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ
（ＰＰｈ３）４（４８５ｍｇ、０．４２０ミリモル）および炭酸ナトリウム（１．３４ｇ
、１２．６ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、セラ
イトパッドを通して反応混合物を濾過した。ろ液を真空中で濃縮し、結果としての残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝１／
５から酢酸エチルのみ）によって精製して、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）ア
ミノ］−５−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−２−メチルベンズアミ
ドを白色固体として得た（８００ｍｇ、３７％）。
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−［６−（ヒドロキシメチル）
ピリジン−３−イル］−２−メチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．３９６ミリモル）の
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（５４．４ｍｇ、０．
４７５ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（２０６ｕＬ、１．１９ミリモル）を添加した
。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ピペリジン（１６９ｍｇ、１．９８ミ
リモル）を反応混合物に添加し、そして結果としての混合物を室温で１時間撹拌した。混
合物を水でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝１／５から酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝２０／
１）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（８１．２ｍｇ、３５．９％収
率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ８．６４ （
ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２
．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９０ （ｓ， １Ｈ
）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ
＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ
）， ３．２７−３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ２．９６−３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ４Ｈ），
２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ
）， １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．６３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３８
−１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７２．５；ＨＰＬＣ９７．６％純度。
３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−［６−（ヒドロキシメチル）ピリ
ジン−３−イル］−２−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（２−プロピル
）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド

５−ブロモ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−｛［６
−メチル−２−オキソ−４−（２−プロピル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］
メチル｝ベンズアミド（１．５０ｇ、２．９７ミリモル）および［５−（テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノール（１．８９
ｇ、８．０３ミリモル）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中撹拌溶
液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１５ｍｇ、０．４４６ミリモル）および炭酸ナトリウム（
１．１４ｇ、１０．７ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。次
いで、［５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２
−イル］メタノール（８００ｍｇ、３．４０ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２００ｍ
ｇ、０．１７３ミリモル）および炭酸ナトリウム（６３０ｍｇ、５．９４ミリモル）を添
加し、８０℃で１４時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、酢酸エチルおよび水を混合物に
添加した。水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を水（２回）および塩水で洗浄し
た。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（１；ＮＨ−ＳｉＯ２；酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝５０／
１から６／１，２；ＳｉＯ２；酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝８／１から５／１）によって精製
して、表題化合物を白色固体として得た（４５７ｍｇ、２９％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４０
０Ｍ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； １０．５１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ），
８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４−７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４−７
．２７（ｍ， １Ｈ）， ７．１７−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１−７．１７
（ｍ， ２Ｈ）， ６．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ
）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４−４．０２ （
ｍ， ３Ｈ）， ３．５３−３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８−３．４０ （ｍ，
２Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６−３．０
６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７（ｓ， ３Ｈ）， １．
６５−１．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ
）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−｛６−［（４−メチ
ル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−｛［６−メチ
ル−２−オキソ−４−（２−プロピル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］メチル
｝ベンズアミド

３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−［６−（ヒドロキシメチル）ピリ
ジン−３−イル］−２−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（２−プロピル
）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド（２００ｍｇ、０．３
７５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（５
１．６ｍｇ、０．４５１ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（１９５ｕＬ、１．１３ミリ
モル）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで１−メチル−ホモピペラ
ジン（１２９ｍｇ、１．１３ミリモル）を反応混合物に添加し、そして結果としての混合
物を室温で１時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２酢酸エチルのみから酢酸エチル／Ｍｅ
ＯＨ＝１５／１）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（８１．３ｍｇ、
３４．５％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ；
８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ
＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）
， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）
， ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １
Ｈ）， ３．２７−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８
Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６−２．８４ （ｍ， ４Ｈ）
， ２．６０−２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３
（ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６
７−１．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）
， ０．８５−０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）
［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２９．６；ＨＰＬＣ９１．７％純度。
３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロ
キシピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）−２−メチル−Ｎ−｛［６−
メチル−２−オキソ−４−（２−プロピル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］メ
チル｝ベンズアミド

３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−［６−（ヒドロキシメチル）ピリ
ジン−３−イル］−２−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（２−プロピル
）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド（２００ｍｇ、０．３
７５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（５
１．６ｍｇ、０．４５１ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（１９５ｕＬ、１．１３ミリ
モル）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで（Ｓ）−３−ヒドロキシ
ピペリジンＨＣｌ塩（２５８ｍｇ、１．８８ミリモル）を反応混合物に添加し、そして結
果としての混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、真空中で濃縮した
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；酢酸エチル／ＭｅＯ
Ｈ＝２０／１）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３９．９ｍｇ、１
７．３％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ８
．６３−８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８
（ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０２ （
ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ，
２Ｈ）， ３．９１−３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｂｒｓ， １Ｈ），
３．６６ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， １Ｈ）， ３．５２ （ｍ， １Ｈ
）， ３．２６−３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ２．９５−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ３Ｈ），
２．３５−２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （
ｓ， ３Ｈ）， １．７４−１．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７−１．７３ （ｍ，
２Ｈ）， １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，
６Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［
Ｍ＋Ｈ］＋ ６１６．６；ＨＰＬＣ９７．４％純度。
５−ブロモ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン

４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（１７５ｍｇ、１．５２ミリモル）のＴＨＦ（
８．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、６０．８ｍｇ、１．５２ミリモル）を添加
した。反応混合物を１０分間撹拌した。２，５−ジブロモピリジン（３００ｍｇ、１．２
７ミリモル）を０℃で添加し、還流下で９．５時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、酢酸
エチルおよび水を混合物に添加した。有機層を水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、濾過した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝５／１から１／１）によって精
製して、表題化合物を無色油として得た（３０９ｍｇ、９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４０
０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６
．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５−５．０４ （ｍ， １
Ｈ）， ２．６３−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３−２．３６ （ｍ， ２Ｈ）
， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−
１．８７ （ｍ， ２Ｈ）．
３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−｛６−［（１−メチ
ルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝安息香酸メチル

３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（１１０ｍｇ、０．２７３ミリ
モル）および５−ブロモ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン
（９６．１ｍｇ、０．３５５ミリモル）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（
０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７．３ｍｇ、０．０４１０ミリモル
）および炭酸ナトリウム（１０４ｍｇ、０．９８２ミリモル）を添加した。反応混合物を
８０℃で４時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、酢酸エチルおよび水を混合物に添加した
。混合物を濾過し、分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を水および塩
水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。ろ液を真空中で濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝
３／１〜１／１）によって精製して、表題化合物を無色油として得た（７０．１ｍｇ、５
５％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ８．３３
（ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６，
２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．
６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５−５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２−４．０２
（ｍ， ２Ｈ）， ３．９２（ｓ， ３Ｈ）， ３．２９−３．３８ （ｍ， ２Ｈ），
３．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７−３．０６ （ｍ，
１Ｈ）， ２．６９−２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２
．３２（ｓ， ３Ｈ）， ２．２４−２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３−２．１４
（ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．７７ （
ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−｛６−［（１−
メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド

３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−｛６−［（１−メチ
ルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝安息香酸メチル（７０．１ｍｇ
、０．１５０ミリモル）のエタノール（２ｍＬ）中撹拌溶液にａｑ．ＮａＯＨ（５Ｎ、１
５０ｕＬ）を添加した。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。０℃まで冷却した後、反
応混合物を５Ｎ−ＨＣｌで中和した。混合物を真空中で濃縮した。そして真空下で乾燥し
て、３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−｛６−［（１−メ
チルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝安息香酸の粗生成物を得た。
粗カルボン酸および３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリ
ジン−２−オンＨＣｌ塩（４２．４ｍｇ、０．２２５ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中
撹拌溶液に、ＰＹＢＯＰ（１１７ｍｇ、０．２２５ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（
１３１ｕＬ、０．７５０ミリモル）を添加した。反応混合物をＲＴで１７時間撹拌した。
反応混合物を水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し（１０ｍｌ、２回）、そし
て合した有機層を水（２回）および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾
過した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ
−ＳｉＯ２酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝５０／１〜１０／１）により精製して、粗化合物を得
た。粗化合物を酢酸エチルおよびヘプタン中に懸濁させた。結果としての析出した固体を
濾過によって集めた。固体を真空圧下で乾燥して、白色固体としての表題化合物を得た（
５６．７ｍｇ、６４％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐ
ｍ； １０．２３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ），
７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝
１．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．
７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．
０３−５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ
）， ３．９２−３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７−３．３７ （ｍ， ２Ｈ），
３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５−３．０５ （ｍ，
１Ｈ）， ２．６８−２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２
．３３（ｓ， ３Ｈ）， ２．３２（ｓ， ３Ｈ）， ２．２６−２．３６ （ｍ， ２
Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８
０−１．９１（ｍ， ２Ｈ）， １．６２−１．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９ （
ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８８．７；
ＨＰＬＣ９７．０％純度。
１−メチルアゼチジン−３−オール

３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（１３４ｍｇ、０．６４６ミリモ
ル）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド（７５．０ｍ
ｇ、０．９６８ミリモル）を０℃で添加し、そして還流下で２時間撹拌した。０℃まで冷
却した後、水（７５ｕＬ）、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（７５ｕＬ）および水（２２５ｕＬ）
を混合物に添加し、室温で３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により除去した。ろ液
を真空中で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。（無職
油、１０７ｍｇ、定量的収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ
ｐｐｍ； ４．３５−４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３−３．６８ （ｍ， ２
Ｈ）， ２．８８−２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）．
５−ブロモ−２−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］ピリジン

粗１−メチルアゼチジン−３−オール（１０７ｍｇ、１．２３ミリモルのＴＨＦ（５．
０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、６４．１ｍｇ、１．６０ミリモル）を添加した
。反応混合物を１５分間撹拌した。２，５−ジブロモピリジン（２９２ｍｇ、１．２３ミ
リモル）を０℃で添加し、混合物を還流下で１７時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、酢
酸エチルおよび水を混合物に添加した。有機層を水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇ
ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝６／１〜２／１）によって精
製して、表題化合物を無色油として得た（３８．８ｍｇ、２５％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）
， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２−５．２０ （ｍ
， １Ｈ）， ３．７１−３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２−３．１７ （ｍ，
２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）．
３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−｛６−［（１−メチ
ルアゼチジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝安息香酸メチル

３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（７７．２ｍｇ、０．１９２ミ
リモル）および５−ブロモ−２−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］ピリジ
ン（３８．８ｍｇ、０．１６０ミリモル）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水
（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．７ｍｇ、０．０２４０ミリモ
ル）および炭酸ナトリウム（６０．９ｍｇ、０．５７５ミリモル）を添加した。反応混合
物を８０℃で１．５時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、酢酸エチルおよび水を混合物に
添加した。混合物を濾過し、分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を水
および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。ろ液を真空中で濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸
エチル＝３／１〜１／１）によって精製して、表題化合物を無色油として得た（３３．１
ｍｇ、４７％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ８
．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９−
６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２−５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３−４．
００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３−３．８９ （ｍ，
２Ｈ）， ３．２８−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６−３．２１ （ｍ， ４Ｈ
）， ２．９５−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３
（ｓ， ３Ｈ）， １．６３−１．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ
＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−｛６−［（１−
メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド

３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−｛６−［（１−メチ
ルアゼチジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝安息香酸メチル（３３．１ｍｇ
、０．０７５３ミリモル）のメタノール（６００ｕＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（
５Ｎ、１５０ｕＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＲＴまで冷却し
た後、反応混合物を真空中で濃縮し、そして真空下で乾燥して、粗３−［エチル（オキサ
ン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−｛６−［（１−メチルアゼチジン−３−イル
）オキシ］ピリジン−３−イル｝安息香酸ナトリウム塩を得た。
粗カルボン酸ナトリウム塩および３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−
ジヒドロピリジン−２−オンＨＣｌ塩（２１．３ｍｇ、０．１１３ミリモル）のＤＭＳＯ
（３００ｕＬ）中撹拌溶液に、ＰＹＢＯＰ（９８．０ｍｇ、０．１８８ミリモル）および
ヒューニッヒ塩基（３９．４ｕＬ、０．２２６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温
で２１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し（１
ｍＬ、２回）、合した有機層を真空中で濃縮した。残留物を残基シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、表
題化合物を白色固体として得た（１１．６ｍｇ、２８％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ Ｍ
Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５
（ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （
ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７−５
．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３
．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９−３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７−３．３
７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５−３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４−３．０４
（ｍ， １Ｈ）， ２．３９−２．４４ （ｓ ｘ ２， ６Ｈ）， ２．３４ （ｓ，
３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ０
．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５
６０．６；ＨＰＬＣ７１．０％純度。
１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−４−メチル−１，４−ジアゼパン

２−ブロモ−５−ヨードピリジン（２００ｍｇ、０．７０４ミリモル）および１−メチ
ルホモピペラジン（１２１ｍｇ、１．０６ミリモル）のＮＭＰ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、
炭酸カリウム（１４６ｍｇ、１．０６ミリモル）を添加した。反応混合物をマイクロ波で
１５０℃にて２時間照射した。反応完了後、酢酸エチルおよび水を混合物に添加した。水
層を酢酸エチルで抽出し、そして合した有機層を水（２回）および塩水で洗浄した。有機
層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝６／１〜２／１）に
よって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１８７ｍｇ、８３％）。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ８．２３−８．２８ （ｍ，
１Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３
３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４−３．８１ （ｍ， ２Ｈ）
， ３．５５−３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３−２．７０ （ｍ， ２Ｈ），
２．５１−２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６−２．
０４ （ｍ， ２Ｈ）
３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−［６−（４−メチル
−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル］安息香酸メチル

３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（１８０ｍｇ、０．４４６ミリ
モル）および１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−４−メチル−１，４−ジアゼパン
（１８４ｍｇ、０．５８０ミリモル）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ
）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７７．４ｍｇ、０．０６７ミリモル）および炭酸
ナトリウム（１７０ｍｇ、１．６１ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で１４．
５時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、酢酸エチルおよび水を混合物に添加した。水層を
酢酸エチルで抽出した。合した有機層を水（２回）および塩水で洗浄した。有機層をＭｇ
ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（１；ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝３／１から１／１，２；ＳｉＯ
２；ヘプタン／酢酸エチル＝１／１から酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝８／１からＣＨＣｌ３／
ＭｅＯＨ＝５／１）によって精製して、表題化合物を無色油として得た（２５．５ｍｇ、
１２％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ８．
３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝
８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６−４．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９２（ｓ，
３Ｈ）， ３．６４−３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９−３．３８ （ｍ， ２
Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６−３．０６
（ｍ， １Ｈ）， ２．７５−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０−２．７０ （ｍ
， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５−
２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ ｐｐ
ｍ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−［６−（４−メ
チル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンズアミド

３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−［６−（４−メチル
−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル］安息香酸メチル（２５．５ｍｇ
、０．０５５ミリモル）のエタノール（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、
４４ｕＬ）を添加した。反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。０℃まで冷却し、５
Ｎ−ＨＣｌ水溶液で中和した後、反応混合物を真空中で濃縮し、そして真空下で乾燥して
、粗３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−［６−（４−メチ
ル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル］安息香酸ナトリウム塩を得た
。２５．５ｍｇ、０．０５５ミリモル）のエタノール（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ
水溶液（５Ｎ、４４ｕＬ）を添加した。反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。０℃
まで冷却し、５Ｎ−ＨＣｌ水溶液で中和した後、反応混合物を真空中で濃縮し、そして真
空下で乾燥して、粗３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−［
６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル］安息香酸ナト
リウム塩を得た。
粗カルボン酸ナトリウム塩および３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−
ジヒドロピリジン−２−オンＨＣｌ塩（１３．４ｍｇ、０．０７１ミリモル）のＤＭＳＯ
（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰＹＢＯＰ（４２．７ｍｇ、０．０８２ミリモル）およびヒュ
ーニッヒ塩基（４７．６ｕＬ、０．２７３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１
５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ、２回
）で抽出し、合した有機層を水（２回）および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で
乾燥し、濾過した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＮＨ−ＳｉＯ２酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝５０／１〜１０／１）により精製して、粗
化合物を得た。粗化合物を酢酸エチルおよびヘプタン中に懸濁させた。結果としての析出
した固体を濾過によって集めた。固体を真空圧下で乾燥して、白色固体としての表題化合
物を得た（９．２０ｍｇ、２８％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）
δ ｐｐｍ； ９．７４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝
２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．２６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４−７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ
＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ
＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２−３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２−３
．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３−３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７−３．３
８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５−３．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８−２．７６
（ｍ， ２Ｈ）， ２．５５−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３
Ｈ）， １．９９−２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２−１．７７ （ｍ， ４Ｈ）
，０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ
］＋ ５８７．７；ＨＰＬＣ９５．０％純度。
１−［（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−オール

（４−ブロモフェニル）メタノール（２．００ｇ、１０．６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２
（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．４６ｇ、１２．８ミリモル
）およびヒューニッヒ塩基（５．５４ｍＬ、３１．８ミリモル）を添加した。反応混合物
を室温で１時間撹拌した。次いでピペリジン−４−オール（５．３６ｇ、５３．０ミリモ
ル）を反応混合物に添加し、そして結果としての混合物を室温で１６時間撹拌した。混合
物を水でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水中に溶解させた。
水層を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ、２回）、合した有機層を真空中で濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝
１／３）によって精製して、表題化合物を褐色油として得た（１．９７ｇ、６９％収率）
。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ８．６１ （ｄ，
Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３
（ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２−２．８２ （ｍ， ２Ｈ
）， ２．１９−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５
−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７１．１， ２７３．
１．
３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−｛６−［（４−ヒドロキシピペリ
ジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸メチル

３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（４８０ｍｇ、１．１９ミリモ
ル）および１−［（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−オール（
４８４ｍｇ、１．７９ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．
５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３８ｍｇ、０．１１９ミリモル）および
炭酸ナトリウム（３７８ｍｇ、３．５７ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で４
時間撹拌した。次いで、セライトパッドを通して反応混合物を濾過した。ろ液を真空中で
濃縮し、結果としての残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；
酢酸エチルのみ）によって精製して、表題化合物を無色油として得た（５２０ｍｇ、９３
％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ８．７６ （
ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２
．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
４９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｍ， ２
Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ，
２Ｈ）， ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，
２Ｈ）， ２．９９−３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３−２．８７ （ｍ， ２
Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０−２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９
４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４−１．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ
＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６８．４．
３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−｛６−［（４−ヒドロキシピペリ
ジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−２−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−２
−オキソ−４−（２−プロピル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］メチル｝ベン
ズアミド

３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−｛６−［（４−ヒドロキシピペリ
ジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸メチル（５２０ｍ
ｇ、１．１１ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ
、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反
応混合物を真空中で濃縮し、そして真空下で乾燥して、粗３−［エチル（オキサン−４−
イル）アミノ］−５−｛６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］ピリジ
ン−３−イル｝−２−メチル安息香酸ナトリウム塩を得た。
粗カルボン酸ナトリウム塩および３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（２−プロ
ピル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンＨＣｌ塩（３６１ｍｇ、１．６７ミリモル
）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰＹＢＯＰ（１４５ｍｇ、２．７８ミリモル）お
よびヒューニッヒ塩基（５８０ｕＬ、３．３３ミリモル）を添加した。反応混合物をＲＴ
で２０時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ、
２回）で抽出し、合した有機層を真空中で濃縮した。残留物を残基シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、
表題化合物を白色固体として得た（２５０ｍｇ、３７％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ Ｍ
Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４
（ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （
ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （
ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （
ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７
−３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．９７−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７−２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２
．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１−２．３１ （ｍ，
２Ｈ）， １．８５−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４−１．７５ （ｍ， ６
Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｔ，
Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１６．７；ＨＰ
ＬＣ９７．４％純度。
１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−４−オール

（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（２．００ｇ、９．７６ミリモル）
のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．３４ｇ、１
１．７ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（５．０９ｍＬ、２９．３ミリモル）を添加し
た。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、ピペリジン−４−オール（４．９４ｇ
、４８．８ミリモル）を反応混合物に添加し、そして結果としての混合物を室温で１６時
間撹拌した。混合物を水でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水
中に溶解させた。水層を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ、２回）、合した有機層を真空
中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタ
ン／酢酸エチル＝１／２）によって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１．
９７ｇ、７０％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ；
７．２４−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．
７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０−２．７９ （ｍ，
２Ｈ）， ２．１５−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．
５２−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８８．１， ２９
０．０
３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−｛３−フルオロ−４−［（４−ヒ
ドロキシピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２−メチル安息香酸メチル

［００４］３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（４３０ｍｇ、１．０
７ミリモル）および１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−
４−オール（４６１ｍｇ、１．６０ミリモル）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ
２Ｏ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２４ｍｇ、０．１０７ミリモル）
および炭酸ナトリウム（３４０ｍｇ、３．２１ミリモル）を添加した。反応混合物を８０
℃で６時間撹拌した。次いで、セライトパッドを通して反応混合物を濾過した。ろ液を真
空中で濃縮し、結果としての残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−Ｓｉ
Ｏ２；酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を無色油として得た（４６１ｍｇ、８
９％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ７．４２−
７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．
２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ），
３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９−３．４０ （ｍ
， ２Ｈ）， ３．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７−３．
０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ，
３Ｈ）， ２．１５−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．
６５−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ
）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８５．４．
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−｛３−フルオロ−４−［（４
−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２−メチルベンズアミド

３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−｛３−フルオロ−４−［（４−ヒ
ドロキシピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２−メチル安息香酸メチル（４６
１ｍｇ、１．１１ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（
５Ｎ、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後
、反応混合物を真空中で濃縮し、そして真空下で乾燥して、粗３−［エチル（オキサン−
４−イル）アミノ］−５−｛３−フルオロ−４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イ
ル）メチル］フェニル｝−２−メチル安息香酸ナトリウム塩を得た。
粗カルボン酸ナトリウム塩および３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−
ジヒドロピリジン−２−オンＨＣｌ塩（２６９ｍｇ、１．４３ミリモル）のＤＭＳＯ（４
ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰＹＢＯＰ（１．２４ｍｇ、２．３８ミリモル）およびヒューニッ
ヒ塩基（４９７ｕＬ、２．８５ミリモル）を添加した。反応混合物をＲＴで２０時間撹拌
した。反応混合物を水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ、２回）で抽出し
、合した有機層を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｎ
Ｈ−ＳｉＯ２酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、表題化合物を白色固
体として得た（２０８ｍｇ、３６％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３
） δ ｐｐｍ； ７．３２−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９−７．３１ （ｍ
， ４Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ），
５．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ），
３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０−３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ
， ２Ｈ）， ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ
， ２Ｈ）， ２．９５−３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１−２．８１ （ｍ，
２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４−２．
２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ （ｍ， ２Ｈ），
１．６６−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．
２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０
５．６；ＨＰＬＣ９９．７％純度。
アゼチジン−３−オール２，２，２−トリフルオロアセテート

室温で３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４４ｇ、１
９．９ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ミリモ
ル）を注意深く添加した。合計１．５時間の反応後、溶媒を真空中で除去して、粗表題化
合物（６．６５ｇ、３５．５ミリモル、１７９％収率、残留ＴＦＡを含む）を明黄色油と
して得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ （４
００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： ８．６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．
５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）．
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール

磁気撹拌子を含む粗アゼチジン−３−オール２，２，２−トリフルオロアセテート（６
．６５ｇ、１９．９ミリモル、推定２．９３ｇの残留ＴＦＡを含有）に、トリエチルアミ
ン（６．７７ｍＬ、４８．５ミリモル）を５分にわたってすこしずつ（慎重に、発熱）添
加して、二相混合物を得た。次いで、アセトニトリル（５ｍＬ）を添加し（１層が形成さ
れた）、続いて２，５−ジブロモピリジン（５００ｍｇ、２．１１ミリモル）を添加した
。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（３０
ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン（１：１、５×３０ｍＬ）で抽出した。合した抽
出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（３０％から１００％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）によって精製し
て、表題化合物（１０８ｍｇ、２２％収率）を無色ガラス状フィルムとして得た。１Ｈ−
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃ６Ｄ６） δ ｐｐｍ： ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．４， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．
３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ
）， ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３−３．６７
（ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２９．０．
２−ブロモ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン

１−メチルアゼチジン−３−オール（４４２ｍｇ、３．５７ミリモル）の塩酸塩のＤＭ
Ｆ（１０ｍＬ）中溶液に、鉱油中ＮａＨ（６０％、２８６ｍｇ、７．１５ミリモル）を０
℃で添加し、そして結果として得られた混合物を０．５時間撹拌した。次いで、ジブロも
ピラジン（１．０ｇ、４．２０ミリモル）を少しずつ添加した。反応混合物をゆっくりと
室温まで温め、１４時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液の添加によって反応をクエン
チし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ２、３０％から１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、表
題化合物を得た（２３０ｍｇ、２６％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ）： δ ｐ
ｐｍ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ
＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ５．６，
５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２−３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６−３．
１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）．
２−ブロモ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン
２−ブロモ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジンについて記
載したのと同じ方法で表題化合物を調製した（４５０ｍｇ、２７％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄｄｄｄ
， Ｊ ＝ ８．０， ８．０， ４．０， ４．０， １Ｈ）， ２．７９−２．６６
（ｍ， ２Ｈ）， ２．３５−２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ
）， ２．０８−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．８１ （ｍ， ２Ｈ）．
５−ブロモ−２−（メトキシメチル）ピリジン

０℃で（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（０．４７４ｇ、２．５２ミリモ
ル）のＴＨＦ（３０ｍＬ、３６６ミリモル）およびＤＭＦ（１０ｍＬ、１２９ミリモル）
中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．２０２ｇ、５．０４ミリモル）を添加
し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した後、ヨウ化メチ
ル（０．１５８ｍＬ、２．５２ミリモル）を添加した。反応を室温で２時間撹拌し、ＬＣ
ＭＳはもはや出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｍｅ
ＯＨでクエンチし、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタンを使用したシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（３５．０ｍｇ、６．８７％収
率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝
２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ，
２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０２．０．
１−メチル−４−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン

密封管中に、１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−４−メチルピペラジ
ン（５００ｍｇ、１．８５ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５６４ｍｇ、２
．２２ミリモル）、酢酸カリウム（２７２ｍｇ、２．７８ミリモル）および１，４−ジオ
キサン（８ｍＬ、９３．５ミリモル）を添加した。Ｎ２を１５分間吹き込むことによって
混合物を脱気した。次いで、トリシクロヘキシルホスフィン（６７．５ｍｇ、０．２４１
ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８５．０ｍｇ
、０．０９３ミリモル）を添加し、そして再度１５分間脱気した。暗色混合物を次いでＮ
２下で密封し、８時間８０℃で加熱した。ＭＳ（ＦｌｏｗＩｎｊｅｃｔｉｏｎを使用しな
ければならない）は３１８（Ｍ＋Ｈ）の所望の質量を示し、２７０／２７２のＳＭピーク
を示さなかった。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ジオキサン（１０ｍＬ）、次
いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。合した緑がかった暗黄色濾液を濃縮し、真空下
で一晩乾燥して、粗粘稠密性黄色油として生成物を得た（１．３３ｇ、２２７％収率）。
ＨＮＭＲは粗物質にしては良好である。粗物質をさらに精製することなく直接使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ） δ ｐｐｍ： ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．
０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｂｓ， ８Ｈ）， ２
．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， １２Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］
＋ ３１８．３．
２−（メトキシメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ピリジン

１−メチル−４−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジンについて記載したのと同じ
方法で表題化合物を明黄色油として調製し（９０．０ｍｇ、２０９％収率）、粗物質をさ
らに精製することなく直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５０．３．
１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール

１−メチル−４−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジンについて記載したのと同じ
方法で表題化合物を明黄色半結晶性固体として調製した（２７０ｍｇ、２１３％収率）。
粗物質をさらに精製することなく直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７７．
３．
４−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

１−メチル−４−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジンについて記載したのと同じ
方法で表題化合物を粗油として調製した（１．１８ｍｇ、２３２％収率）。粗物質をさら
に精製することなく直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０４．４．
１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール

１−メチル−４−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジンについて記載したのと同じ
方法で表題化合物を黄橙色半結晶性固体として調製した（３２０ｍｇ、１８０％収率）。
粗物質をさらに精製することなく直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０４．
２．
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン

１−メチル−４−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジンについて記載したのと同じ
方法で表題化合物を赤色油として調製した（４２０ｍｇ、２３７％収率）。粗物質をさら
に精製することなく直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０５．３．
２−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン

１−メチル−４−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジンについて記載したの斗同じ
方法で表題化合物を明黄色半結晶性固体として調製した（３６０ｍｇ、２１６％収率）。
粗物質をさらに精製することなく直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９２．
２．
２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン

１−メチル−４−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジンについて記載したのと同じ
方法で表題化合物を明黄色半結晶性固体として調製した（２６０ｍｇ、１２８％収率）。
粗物質をさらに精製することなく直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２０．
２．
２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−
５−（トリフルオロメチル）ピラジン

１−メチル−４−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジンについて記載したのと同じ
方法で表題化合物を明暗色油として調製した（７７．０ｍｇ、４０％収率）。粗物質をさ
らに精製することなく直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７５．１．
２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−オン

１−ベンジル−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−オン（４．８０ｇ、２２
．１ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を
Ｎ２雰囲気下で添加した。Ｎ２ガスをＨ２ガスで置換し、混合物を１８時間室温にて水素
下で撹拌した。Ｈ２ガスをＮ２ガスで置換した。混合物を、セライトを通して濾過し、Ｍ
ｅＯＨで洗浄し、そして真空中で濃縮した。粗物質をさらに精製することなく直接使用し
た。
２，６−トランス−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル

２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−オン（１．２０ｇ、粗）および二炭酸ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．３ｇ、４７．２ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液
にトリエチルアミン（１５．０ｍＬ、１０８ミリモル）を添加した。反応混合物をＲＴで
２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物を白色固体
として得た（１．４０ｇ、６５％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ） δ ｐｐ
ｍ： ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １８．０
Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １７．６ Ｈｚ， ２Ｈ
）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ
）．
４−（（５−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル）アミノ）−
２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

室温で３−アミノ−５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（３．６５ｇ、１５．０ミ
リモル）および２，６−トランス−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ、１３．２ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（１８ｍＬ
、２２８ミリモル）中溶液に酢酸（６ｍＬ、１０５ミリモル）を添加し、混合物を１５分
間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．３９ｇ、４０．０ミ
リモル）を添加し、そして混合物を一晩（１７時間）撹拌した。ＴＬＣ（２０％Ｅ／Ｈ）
は、アニリンについてＲｆ＝０．３５、ケトンについてはＲｆ＝０．２５、新しいスポッ
トについてはＲｆ＝０．４５を示した。そしてＳＭケトン（限定的ＳＭ）は残っていない
。混合物がｐＨ約８になるまで飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくり添加することによって混合物
をクエンチした。分離した水相を３×ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機相を乾燥し（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、明黄色油を得た。この油をフラッシュカラムクロマト
グラフィー（ＳｉＯ２、１５％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、表題化合物を
半分純粋な白色固体を得た（２．６５ｇ、４１％収率）。粗物質をさらに精製することな
く直接使用した。この材料をさらに精製することなく直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ
＋Ｈ］＋ ４５５．３， ４５７．３．
４−（（５−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル）（エチル）
アミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

室温で４−（（５−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル）アミ
ノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．
６５ｇ、５．８１ミリモル）およびアセトアルデヒド（０．６５７ｍＬ、１１．６ミリモ
ル）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ、１９０ミリモル）中溶液に、酢酸（１．９９
ｍＬ、３４．９ミリモル）を添加し、結果として得られた混合物を１０分間撹拌した。次
いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．７０ｇ、１７．４ミリモル）を添加
し、そして室温で３時間撹拌した。混合物がｐＨ８になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を
ゆっくりと添加することによって混合物をクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。
合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、明黄色油を得た。油
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によ
って精製して、表題化合物を無色油として得た（１．８１ｇ、６４％収率）。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（４００ ＭＨｚ） δ ｐｐｍ： ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １
Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｍ，
１Ｈ）， ２．９２−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １
．７５−１．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ，
９Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３
Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８３．３， ４８５．４．
５−ブロモ−３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−トランス−ジ
メチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−２−メチル安息香酸

３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリ
フルオロメチル）安息香酸の調製についてｔ同じ手順にしたがって表題化合物を調製した
（１．７５ｇ、１００％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ） δ ｐｐｍ： ７
．８７ （ｄ， ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝
２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｍ， １Ｈ），
３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （
ｓ， ３Ｈ）， １．７１−１．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｍ， １Ｈ），
１．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ），
１．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝
７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６９．３， ４７１．
３．
４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピ
リジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）
−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（
トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製についてと同じ手順にしたがって表題化合物を
調製した（２．１０ｇ、９３％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ） δ ｐｐｍ
： ７．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ
＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １
Ｈ）， ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ，
３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）， １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （
ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１
（ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈ
ｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ
Ｉ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０３．５， ６０５． ５．
４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）カルバモイル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル
フェニル）（エチル）アミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピ
リジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）
−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍ
ｇ、０．１６６ミリモル）、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５８．４ｍｇ、０．２４９ミリモル）
および炭酸ナトリウム（６１．５ｍｇ、０．５８ミリモル）の１，４−ジオキサン（１ｍ
Ｌ、１１．７ミリモル）および水（０．２ｍＬ、１１．１ミリモル）中溶液を、Ｎ２を１
５分間吹き込むことによって脱気する。次いで、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１９．１ｍｇ、０
．０１７ミリモル）を添加し、そして１０分間再度脱気する。混合物を次いで密封し、１
００℃で４．５時間加熱した。ＭＳは反応が行われたことを示した。混合物を５ｍＬの水
で希釈し、３×ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。油を
フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％から１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）
により精製して、表題化合物を得た（８８ｍｇ、８４％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ） δ ｐｐｍ： ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ，
１Ｈ）， ７．２４ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ，
２Ｈ）， ４．２９ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５
（ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４
３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １
．７５−１．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ，
９Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｂｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ
） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３２．５．
４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）カルバモイル）−２−メチル−５−（６−（モルホリノメチル）ピリジン
−３−イル）フェニル）（エチル）アミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）カルバモイル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル
フェニル）（エチル）アミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製と類似の手順にしたがって表題化合物を得た（１１６ｍｇ、１
００％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ： ８．
７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．
０， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ
＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｍ， １Ｈ
）， ３．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｍ，
２Ｈ）， ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ
， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８
（ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９
Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９
（ｔ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋
７０１．６．
４−（（５−（３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−トランス−
ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−５−（（（４，６−ジメチル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４−メチル
フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）カルバモイル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル
フェニル）（エチル）アミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製についてと類似の手順に従って表題化合物を半純粋な化合物と
して調製した（１３３ｍｇ、１００％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ８００．８
．生成物をさらに精製することなく次のステップに移した。
４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）カルバモイル）−２−メチル−５−（６−（（４−メチルピペラジン−１
−イル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）（エチル）アミノ）−２，６−トラン
ス−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）カルバモイル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル
フェニル）（エチル）アミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製と類似の手順にしたがって表題化合物を半純粋な化合物として
調製した（６８．０ｍｇ、５８％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ７１４．７．生
成物をさらに精製することなく次のステップに移した。
４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）カルバモイル）−２−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−
イル）ピリジン−３−イル）フェニル）（エチル）アミノ）−２，６−トランス−ジメチ
ルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）カルバモイル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル
フェニル）（エチル）アミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製についてと類似の手順にしたがって表題化合物を得た（１００
ｍｇ、８７％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ） δ ｐｐｍ； １２．２０
（ｂｒ， ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ
＝ ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５Ｈｚ， １Ｈ），
７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．
８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９
Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５
８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７
−３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９Ｈｚ， ４Ｈ），
２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５−１．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０
（ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８Ｈ
ｚ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｔ
， Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７００．７
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）
−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミド

４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ、１２．０ミリモル）のジオキサン中溶液を４−（（３−（（（
４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバ
モイル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）（エチル）
アミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（
８８．０ｍｇ、０．１３９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に室温で添加し、即時白
色析出物が観察された。１時間後のＭＳは反応が起こったことを示した。ＴＬＣ（５０％
Ｅ／Ｈ）はＲｆ＝０．３でＳＭを示さず、ベースラインしかない。混合物を濃縮し、逆相
ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た（３９．６ｍｇ、５４％収率）。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ； ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝
２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ８．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ，
１Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｍ
， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６
（ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （Ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９
３ （ｂｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １
．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １
．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．
０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３２．４．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）
−２−メチル−５−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド

Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）
−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミドの調製についてと
類似の手順にしたがって表題化合物を得た（３０．０ｍｇ、３０％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ； ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．
４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ
）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ，
２Ｈ）， ３．６７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （
ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６
（ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （Ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．
９０ （ｍ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｍ， １Ｈ
）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ
＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０１．６．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）
−２−メチル−５−（６−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）ベンズ
アミド

Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）
−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミド．の調製について
と類似の手順に従って表題化合物を得た（２７．０ｍｇ、２７％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ； ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３
Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝
１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ），
６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）
， ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｍ， ２
Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｍ，
４Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （Ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （
ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｍ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １
．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １
．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．
７ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６００．６．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）
−２−メチル−５−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３
−イル）ベンズアミド

Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）
−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミドの調製についてと
類似の手順にしたがって表題化合物を得た（３５．０ｍｇ、５９％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ； ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．
５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｂｓ， １
Ｈ）， ７．３１ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ
， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０
（ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５
０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （Ｓ， ３Ｈ）， ２
．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ），
１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ
＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ），
０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ
］＋ ６１４．６．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）
−２−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベ
ンズアミド

Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）
−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミドの調製についてと
類似の手順にしたがって表題化合物を得た（１０６ｍｇ、５４％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ
（５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ； ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （Ｊ ＝ ２．５， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４
０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２
（ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４
９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３
．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ），
２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ
）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｍ，
１Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ
）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６００．５．
３−（（４−トランス−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−ブロモ−Ｎ
−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）
−２−メチルベンズアミド

３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−５
−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−１，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド塩酸塩について記載した
のと類似の手順に従って表題化合物を調製し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー精製
をおこなった（ＤＣＭ中１０％７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）（４４０ｍｇ、１００％）。１
Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．３０ （ｄ， Ｊ
＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ），
６．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ
＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５−２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０−
２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４−
１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４−１．
０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ
（ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８９．３．
５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチ
ル）アミノ）−２−メチルベンズアミド

３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリ
フルオロメチル）安息香酸メチルの調製について記載したのと類似の手順にしたがって表
題化合物を調製し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー精製をおこなった（ＤＣＭ中１
０％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ） （３３５ｍｇ、７２％）。１Ｈ−ＮＭＲ （５００
ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．１７ （Ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １
Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ２．７５−２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２
８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９−２．２３ （ｍ， １
Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４
９−１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８−１．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６
（ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１９
．４．
５−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−
（（４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル
）メチル）−２−メチルベンズアミド

５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
２−メチルベンズアミドの調製についてと同じ手順に従って表題化合物を調製した（３６
１ｍｇ、３１％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ） δ ｐｐｍ； １３．８
（ｂｒ， ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝
５．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５
．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｂｒ， ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ
）， ３．５２ （ｍ． １Ｈ）， ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｍ，
２Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ
， ３Ｈ）， １．６４−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６
．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０４．４．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）
−２−メチル−５−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド

［００５］ ４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−
２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製についてと類似の手順に従って表題化合物（６４．
０ｍｇ、６７％収率）を明黄色固体として得、続いて逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ精製をおこなっ
た。１Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．６８ （ｄ，
Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，
Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ
＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２
Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｑ，
Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２−２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５
４−２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３
Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ９Ｈ）， ２．２３−２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．
９８−１．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１−１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７
−１．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ ＨＺ， ３Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１５．６．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）
−５−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミド

４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）カルバモイル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル
フェニル）（エチル）アミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製についてと類似の手順に従って表題化合物（６４．０ｍｇ、６
７％収率）を得、続いて逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ精製をおこなった。１Ｈ−ＮＭＲ （５００
ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ； ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２ ａｎｄ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ），
７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝
２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ），
６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）
， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）
， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ９
Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９−２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．９
３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ０
．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ ＨＺ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋
５６０．５．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）
−５−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチ
ルベンズアミド

４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）カルバモイル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル
フェニル）（エチル）アミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製についてと類似の手順に従って表題化合物（３１．０ｍｇ、２
７％収率）を明黄色固体として得、続いて逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ精製をおこなった。１Ｈ−
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ： ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝
２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ，
Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １
Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ，
２Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．
８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｑ， Ｊ
＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）． ２．３８ （ｓ， ３
Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２３ （ｓ，
３Ｈ）， ２．１７−２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １
．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝
７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８７．６．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）
−５−（６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチ
ルベンズアミド

４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）カルバモイル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル
フェニル）（エチル）アミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製についてと類似の手順に従って表題化合物（５１．０ｍｇ、５
４％収率）を明黄色固体として得、続いて逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ精製をおこなった。１Ｈ−
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ： ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝
２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ，
Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １
Ｈ）， ６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｄｔ
， Ｊ ＝ １３．５， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３
．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ），
２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１６−２．２５ （
ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， ６Ｈ）， １．３９−１．５６ （ｍ， ４Ｈ），
１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１５．６．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）
−２−メチル−５−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ベ
ンズアミド

［００６］４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２
−メチルフェニル）（エチル）アミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製についてと類似の手順にしたがって表題化合物を明黄
色ガラス状フィルム物質として得、続いて逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ精製をおこなった。１Ｈ−
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ： ８．５４ （ｓ， １Ｈ）
， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ １Ｈ），
７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ），
４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５ （ｑ， Ｊ
＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｍ， ４Ｈ
）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ，
３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９−２．
２５ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｍ， ２Ｈ），
１．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１５． ７．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）
−５−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミド

マイクロ波バイアルに５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シ
クロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（２８６ｍｇ、０．５５３
ミリモル）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）ピコリンアルデヒド（１９３ｍｇ、０．８２９ミリモル）、炭酸ナトリウム（２
０５ｍｇ、１．９３４ミリモル）、１，４−ジオキサン（３３４０μＬ、３９．０ミリモ
ル）および水（６６７μＬ、３７．０ミリモル）を装入した。懸濁液にＮ２を５分間吹き
込み、そしてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４６３．９ｍｇ、０．０５５ミリモル）を添加した。反応
混合物にＮ２をさらに５分間吹込み、密封し、マイクロ波条件下で４５分間１００℃まで
加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中７Ｎ
ＮＨ３＝５〜２０％）により精製して、表題化合物を半純粋な黄色固体として得た（２
６０ｍｇ、８７％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４４．４．この半純粋な生成
物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）
−２−メチル−５−（６−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）ピ
リジン−３−イル）ベンズアミド

Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（１−エチル−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）
アミノ）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミドについて記載したのと同じ手順にした
がって表題化合物を調製した（１９．０ｍｇ、３２％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４２， ０．
８６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１４， ２．３５ Ｈｚ
， １ Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４２
（ｄ， Ｊ ＝ ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８
０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｍ， ７Ｈ）， ２
．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ），
２．３６−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．２１ （
ｓ， ３ Ｈ）， １．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４
５ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．
７ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４２．６．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）
−５−（６−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３
−イル）−２−メチルベンズアミド

Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（１−エチル−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）
アミノ）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミドについて記載したのと同じ手順に従っ
て表題化合物を白色固体として調製した（１０．０ｍｇ、２０％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ； ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．５６ （ｄ ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ
， Ｊ ＝ １．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６５ Ｈｚ
， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７
（ｍ， ３Ｈ）， ３．１４ （ ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．
３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ），
２．２５−２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｍ
，１Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７５ （ｍ，
１Ｈ）， １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８６ （
ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２９．
６．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）
−５−（６−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−３
−イル）−２−メチルベンズアミド

Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（１−エチル−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）
アミノ）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミドについて記載したのと同じ手順にした
がって表題化合物を白色固体として調製した（７．００ｍｇ、１５％収率）。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ； ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２
．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， ， Ｊ ＝ １．４， ２．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ
， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ ｓ， ２Ｈ）， ４．３２
（ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｑ， Ｊ ＝ １３．９， ８．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）
， ３．１４ （ｑ， Ｊ ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｍ， ３Ｈ），
２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ
）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｍ，
１Ｈ）， １．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｍ
， ２Ｈ）， １．２１ （ ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈ
ｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１５．６．
Ｎ−（（４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチ
ル）アミノ）−５−（６−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）
ピリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミド

前記化合物１４８について記載したのと同様の手順にしたがって表題化合物を調製した
。
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）
−５−（６−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）
−２−メチルベンズアミド

Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（１−エチル−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）
アミノ）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミドについて記載したのと同じ手順に従っ
て表題化合物を白色固体として調製した（７．００ｍｇ、１２％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈ
ｚ， １Ｈ） ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ） ７
．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．
８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６
．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｍ， １ Ｈ）
， ３．７９ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｍ，
２Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ
， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２１
（ｓ， ３Ｈ）， １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２
３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ
（ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０１．６．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（５−メ
トキシピラジン−２−イル）−２−メチルベンズアミド

４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）カルバモイル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル
フェニル）（エチル）アミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製と、それに続く逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ精製についてと類似の手順
に従って、表題化合物を得た（１１．２ｍｇ、２１％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ： ８．５７ （Ｊ ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ），
８．２１ （Ｊ ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝１．８ Ｈ
ｚ １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （Ｊ
＝０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）
， ３．８８ （ｂｄ， Ｊ ＝１１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｍ， １
Ｈ）， ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｑ， Ｊ ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ
）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ，
３Ｈ）， １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ ９ｄ
， Ｊ ＝６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ
）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３４．４．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチル−
５−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド

４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）カルバモイル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル
フェニル）（エチル）アミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製と、それに続く逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ精製についてと類似の手順
にしたがって表題化合物を調製した（５．１０ｍｇ、８．１％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （
４００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ １０．３０ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｄ，
Ｊ ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ
＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ １Ｈ），
５．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ），
３．９７ （ｂｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７−３．３１ （ｍ，
２Ｈ）， ３．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ ２Ｈ）， ３．０６ （ｄｄｄ
ｄ， Ｊ ＝ ７．４， ７．４， ７．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３
（ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．
７４−１．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ ３Ｈ）
； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４４．５．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチル−
５−（５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ベンズ
アミド

［００７］４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２
−メチルフェニル）（エチル）アミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製と、それに続く逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ精製についてと類
似の手順に従って表題化合物を調製した（２８．０ｍｇ、２２％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １
Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｄ，
Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．９１ （ｓ，
１ Ｈ）， ５．０７−５．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝
５．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ，
２ Ｈ）， ３．３２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， １１．１， ２．８ Ｈｚ，
２ Ｈ）， ３．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ ２ Ｈ）， ３．０４ （ｄ
ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ９．４， ４．９， ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．
７６−２．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３６
（ｓ， ３ Ｈ）， ３．３３−３．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３
Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０９−２．０５ （ｍ， ４ Ｈ），
１．８６ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５，１２．５， ３．７， ３．７ Ｈｚ
， ２ Ｈ）， １．７４−１．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝
７．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８９．６．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチル−
５−（５−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ベンズ
アミド

４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）カルバモイル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル
フェニル）（エチル）アミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製とそれに続く逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ精製についてと同じ手順にし
たがって表題化合物を得た（２１．０ｍｇ、１８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｍ
Ｈｚ）： δ ｐｐｍ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２
１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２
（ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （
ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ５．９， ５．９， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．
５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｂｄ， Ｊ ＝ １１
．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３−３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄｄｄ
， Ｊ ＝ １１．１， １１．１， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７−３．０９
（ｍ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， １０．１， ５．
０， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ） ２．４１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３
Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４−１
．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； Ｍ
Ｓ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６１．５．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（５−イ
ソプロポキシピラジン−２−イル）−２−メチルベンズアミド

４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）カルバモイル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル
フェニル）（エチル）アミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製のための類似の手順にしたがい、続いて逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ精
製をおこなって、表題化合物を得た（２３．０ｍｇ、３４％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４
００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ），
８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝
２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．
２７ （ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ
＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ，
２Ｈ）， ３．３２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， １１．２， ２．８ Ｈｚ，
２Ｈ）， ３．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄｄｄ
ｄ， Ｊ ＝ ９．９， ９．９， ４．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０
（ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．
７３−１．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ，
３Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ）
［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３４．５．
３−｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］（エチル）アミノ｝−２
−メチル−５−［３−（モルホリン−４−イル）−１−プロピン−１−イル］安息香酸メ
チル

５−ブロモ−３−｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］（エチル）
アミノ｝−２−メチル安息香酸メチル（８０ｍｇ、０．２０１ミリモル）および４−（１
−プロピン−３−イル）モルホリン（０．０５１ｍｌ、０．４ミリモル）のＤＭＦ（４ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３．０ｍｇ、０．０１９９ミリモル）、Ｃｕ
Ｉ（７．６０ｍｇ、０．０３９９ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．０５６ｍＬ
、０．３９９ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。混合物
を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、そしてセライトパッドを通して濾過し
た。ろ液を分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し
、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／３−１／１からＥｔＯＡｃのみ）によって精製して、表題化合
物を粗生成物として得た（７３．２ｍｇ、〜７６％純度、６４％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４
００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ７．６８ （ｂｒ−ｓ， １Ｈ）， ７
．２９ （ｂｒ−ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７−３．８０
（ｍ， ４Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８
Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０−２．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３−２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．８５−
１．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．１７−１．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８４ （ｔ
， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．４
．
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］（エチル）アミノ｝
−２−メチル−５−［３−（モルホリン−４−イル）プロプ−１−イン−１−イル］ベン
ズアミド

３−｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］（エチル）アミノ｝−２
−メチル−５−［３−（モルホリン−４−イル）−１−プロピン−１−イル］安息香酸メ
チル（５６．２ｍｇ、０．１２７ミリモル）のエタノール（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、
ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、０．０５１ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で１．５時間
撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共沸させ（２
回）、そして真空中で乾燥した。
粗３−｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］（エチル）アミノ｝−
２−メチル−５−［３−（モルホリン−４−イル）−１−プロピン−１−イル］安息香酸
および３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
ＨＣｌ塩（３１．１ｍｇ、０．１６５ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐ
ＹＢＯＰ（１００ｍｇ、０．１９１ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０．０６６ｍＬ
、０．３８１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物
を水でクエンチし、ＣＨＣｌ３で希釈し、そして分配した。有機層を水および塩水で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１→５
／１）によって精製した。混合物をＥｔＯＨ−ヘキサンで摩砕して、表題化合物を得た（
３４．７ｍｇ、４９％）。化合物をＰＴＬＣ（ＮＨ−ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝
１０／１ ４回展開）によって再度精製し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで摩砕して、さらに純
度の高い化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−
ｄ６） δ ｐｐｍ； ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７
．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４
．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３−３．８６ （ｍ， ４
Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ２．６２−２．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２
９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２
．１１−２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２−１．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．１
２−１．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）
； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６２．６；ＨＰＬＣ９５．４％純度。
１−メチル−４−（１−プロピン−３−イル）−１，４−ジアゼパン

３−ブロモ−１−プロピン（約９．２Ｍ、８６５ｕＬ、７．９６ミリモル）のアセトン
（８ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．８５ｇ、８．７６ミリモル）および１−メ
チル−ホモピペラジン（１．００ｇ、８．７６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温
で１８時間家撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、そしてろ液を真空中で濃縮して、表
題化合物を褐色油として得た（８８７ｍｇ、６１％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ３．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， １Ｈ
）， ２．７６−２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３−２．７０ （ｍ， ４Ｈ），
２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， １Ｈ）， １．７９−１．８９ （
ｍ， ２Ｈ）．
３−｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］（エチル）アミノ｝−２
−メチル−５−［３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−プロピン−
１−イル］安息香酸メチル

５−ブロモ−３−｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］（エチル）
アミノ｝−２−メチル安息香酸メチル（２９５ｍｇ、０．７４２ミリモル）および１−メ
チル−４−（１−プロピン−４−イル）−１，４−ジアゼパン（３３８ｍｇ、２．２３ミ
リモル）のＤＭＦ（７．４ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７１ｍｇ、０．
１４８ミリモル）、ＣｕＩ（２８ｍｇ、０．１４８ミリモル）、およびトリエチルアミン
（０．３１ｍＬ、２．２３ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した
。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、そしてセライトパッドを通し
て濾過した。ろ液を分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し
、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−Ｓｉ
Ｏ２；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／２−１／１からＥｔＯＡｃのみ）によって精製して、
表題化合物を粗生成物として得た（１２０ｍｇ、７２％純度、３５％）。１Ｈ−ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ； ７．２９−７．３３ （ｍ， ２Ｈ
）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｑ，
Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５−２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２
−２．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ
）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３−２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．８４
−１．９０ （ｍ， ６Ｈ）， １．１３−１．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８４ （
ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６９．
５．
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］（エチル）アミノ｝
−２−メチル−５−［３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−プロピ
ン−１−イル］ベンズアミド

３−｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］（エチル）アミノ｝−２
−メチル−５−［３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−プロピン−
１−イル］安息香酸メチル（１２０ｍｇ、０．２５６ミリモル）のエタノール（４ｍＬ）
中撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、０．１５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０
℃で２時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を２Ｎ−ＨＣｌ（０．２５ｍＬ）
で中和し、真空中で濃縮し、トルエンと共沸させ（２回）、そして真空中で乾燥した。
粗３−｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］（エチル）アミノ｝−
２−メチル−５−［３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−プロピン
−１−イル］安息香酸および３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒド
ロピリジン−２−オンＨＣｌ塩（６３．０ｍｇ、０．３３３ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ
）中撹拌溶液に、ＰＹＢＯＰ（２００ｍｇ、０．３８４ミリモル）およびヒューニッヒ塩
基（０．１７９ｍＬ、１．０２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌
した。混合物を直接蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−
ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１→５／１）によって精製して
、表題化合物を得た（１０１ｍｇ、６７％）。化合物をＰＴＬＣ（ＮＨ−ＳｉＯ２；Ｅｔ
ＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１ ４回展開）によって再度精製し、そしてＥＢＭＤ−ヘキサ
ンで摩砕して、さらに純度の高い化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ； ７．１３−７．１６ （ｍ， １Ｈ），
７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ
）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ
）， ３．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４−２．９０ （
ｍ， ４Ｈ）， ２．６９−２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９−２．６５ （ｍ，
１Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （
ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２
−２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．８４−１．８９ （ｍ， ６Ｈ）， １．１３−１
．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； Ｍ
Ｓ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８９．６；ＨＰＬＣ ９３．５％純度。
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（プロプ−２−イン−１
−イル）アゼチジン

−７８℃の３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）アゼチジン（９３５
ｍｇ、３．００ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（７８６ｍＬ、４．５０ミリモル）の
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、プロパルギルブロミド（２６７ｍＬ、３．００ミリモ
ル）をゆっくりと添加した。５分後、反応を２３℃までゆっくりと温め、１時間撹拌した
。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水でクエンチし、水相をＤＣＭで抽出し、合した
有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化
合物を無色油として得た（５８８ｍｇ、４９％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ
） δ ｐｐｍ： ７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ４．４
２ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝
２．４， ６．０， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４
Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ６．０， ６．０ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０６
（ｓ， ９Ｈ）．
５−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）アゼチジン−１−
イル）プロプ−１−イン−１−イル）−３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シク
ロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル安息香酸メチル

３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（プロプ−２−イン−１
−イル）アゼチジン（５８４ｍｇ、１．６７ミリモル）、５−ブロモ−３−（（４−トラ
ンス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル安息香酸メ
チル（６０４ｍｇ、１．５２ミリモル）およびトリエチルアミン（２．１０ｍＬ、１５．
２ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液にＮ２を１０分間吹き込んだ。次いでＣｕＩ（
２８．９ｍｇ、１５２ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８８．０ｍｇ、０．０７６
ミリモル）を添加し、Ｎ２をさらに１０分間吹き込んだ。反応混合物を１００℃で６時間
加熱し、次いで室温まで冷却した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水でクエンチし
、そして分離した水相をＴＢＭＥで抽出した。合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥
し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭ中７Ｎ ＮＨ３）によって精製して、表題化合物を淡褐色泡状物として得た（
７０９ｍｇ、７０％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ） δ ｐｐｍ： ７．５
８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ７Ｈ）， ４．４０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝
６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）
， ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｄｄｄ，
Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ，
３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （
ｂｒ． ｄ． Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．
１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６
．８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６６．６．
３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５
−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）−２−
メチル安息香酸

５−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）アゼチジン−１−
イル）プロプ−１−イン−１−イル）−３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シク
ロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル安息香酸メチル（６９６ｍｇ、１．０５ミ
リモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、１．０Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３．２ｍＬ、３
．２０ミリモル）を添加した。反応混合物を６０℃で６時間加熱した。２３℃まで冷却し
た後、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液（３．３ｍＬ、３．３０ミリモル）を添加した。混合物を
真空中で濃縮して、表題化合物を粗生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４
１４．４．
３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５
−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）−Ｎ−
（（４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル
）メチル）−２−メチルベンズアミド

３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５
−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）−２−
メチル安息香酸（ｃｒｕｄｅ， ４３２ｍｇ、１．０５ミリモル）および３−（アミノメ
チル）−４−イソプロピル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６２ｍｇ、０．
９０ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣ（２５８ｍｇ、１．４５ミリ
モル）およびＨＯＢＴ（２０６ｍｇ、１．３５ミリモル）を添加した。反応混合物を２３
℃で２０時間撹拌した。混合物の一部をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固
体として得た（１６．７ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ） δ ｐｐｍ： ７
．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．
２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４
．３６ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄｄ， Ｊ
＝ ２．０， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （
ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ），
３．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｍ， １Ｈ）
， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２３ （ｍ， １
Ｈ）， １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｔ，
Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． １３Ｃ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ） δ ｐｐ
ｍ： １７２．２６， １６６．０６， １６３．２８， １５１．２６， １４５．７
２， １４０．５１， １３５．９０， １２９．２７， １２６．３６， １２１．６
８， １２１．２８， １０５．９５， ８５．８６， ８４．７９， ６４．８８，
６３．１９， ６３．００， ６２．３０， ４７．１６， ４２．０７， ４１．７４
， ３５．８６， ３１．０８， ２９．６３， ２８．４５， ２３．０３， １９．
０１， １５．５５， １３．７８； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７６．６
１−（プロプ−２−イン−１−イル）ピペリジン

ピペリジン（３８８ｍｇ、４．５６ミリモル）のアセトン（１０ｍＬ）中撹拌溶液にＣ
ｓ２ＣＯ３（１４９０ｍｇ、４．５６ミリモル）を添加し、続いて３−ブロモプロプ−１
−イン（５４２ｍｇ、４．５６ミリモル）を滴加した。週末にかけて室温で撹拌した後、
反応混合物を濾過し、ろ液を蒸発乾固させた。残留物をエチルエーテルとＮａＨＣＯ３水
溶液との間で分配した。分離した有機層を乾燥し、蒸発させて、表題化合物（３８９ｍｇ
、６９％収率）を橙褐色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ） δ ｐｐｍ
； ３．２７（ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５−２．５３ （ｍ， ４
Ｈ）， ２．２２ （ｔ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８−１．６４ （ｍ
， ４Ｈ）， １．３９−１．４５ （ｍ， ２Ｈ）．
１−（プロプ−２−イン−１−イル）ピロリジン

１−（プロプ−２−イン−１−イル）ピペリジンについて記載したのと同じ手順にした
がって表題化合物を調製した（４２３ｍｇ、６１％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ
） δ ｐｐｍ； ３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８−
２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ），
１．７７−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）．
（Ｓ）−１−（プロプ−２−イン−１−イル）ピペリジン−３−オール

１−（プロプ−２−イン−１−イル）ピペリジンについて記載したのと同じ手順にした
がって表題化合物を調製した（１３８ｍｇ、４６％）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ
） δ ｐｐｍ； ３．７８−３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝
２．６ Ｈｚ ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｂｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， １Ｈ），
２．３８−２．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ
， １Ｈ）， １．４２−１．８３ （ｍ， ４Ｈ）．
３，５−シス−ジメチル−１−（プロプ−２−イン−１−イル）ピペラジン

２，６−シス−ジメチルピペラジン（１９２０ｍｇ、１６．８ミリモル）のＤＣＭ（１
０ｍＬ）中溶液を３−ブロモプロプ−１−イン（５００ｍｇ、４．２０ミリモル）のＤＣ
Ｍ（１０ｍＬ）中溶液に−７８℃で添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いで室温まで温
めた。ＭＳは、１５３（Ｍ＋Ｈ）での強力な所望のピークと１１５（Ｍ＋Ｈ）の過剰ＳＭ
ピークとによって示される反応が完了したことを示した。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１
０％の７Ｎ ＮＨ３）は新しいスポットについてＲｆ＝０．６を示し、ＳＭアミンについ
てＲｆ＝０．４を示した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（５０ｇカラム、１０％
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中５％７Ｎ ＮＨ３）精製によって表題化合
物を得た（０．５５０ｇ、８６％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ） δ ｐｐ
ｍ； ４．８４ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ ，
２Ｈ）， ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｄｄ ｄ， Ｊ ＝ ２．１，
１１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ ， １Ｈ）
， １．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １０．７ Ｈｚ ２Ｈ）， １．１０
（ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ １５３
．１．
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，６−シス−ジメチル−４−（プロプ
−２−イン−１−イル）ピペラジン

４−（エチル（５−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル）ア
ミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルにつ
いて記載したのと同じ手順にしたがって表題化合物を調製した（１３８ｍｇ、４６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ ４．１６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３
．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ２Ｈ），
２．２５ （ｂｓ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７ （ｓ， Ｊ
＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５３．２
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）
−５−（３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−
イル）−２−メチルベンズアミド

３ステップシーケンスでの３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル
）（エチル）アミノ）−５−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロプ−１
−イン−１−イル）−Ｎ−（（４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの調製について記載した
のと同じ手順で表題化合物を調製した（２７．０ｍｇ、４３％収率）。表題化合物を逆相
ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ
ｐｐｍ ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ，
Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ，
２Ｈ）， ３．６３−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８
Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６
−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５−２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２−２
．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ），
２．２２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８−２．２２ （
ｍ， ３Ｈ）， １．７２−１．９０ （ｍ， ６Ｈ）， １．１３−１．５９ （ｍ，
６Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）
［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７６．８．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）
−５−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）−
２−メチルベンズアミド

３ステップシーケンスで３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）
（エチル）アミノ）−５−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロプ−１−
イン−１−イル）−Ｎ−（（４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの調製について記載したの
と類似の方法で表題化合物を調製した（６４．０ｍｇ、４１％収率）。表題化合物を逆相
ＨＰＬＣ／ＭＳによって精製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）
δ ｐｐｍ ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ，
Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ，
２Ｈ）， ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８−３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３
．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｑ，
Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０−２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３
４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）， ２
．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３−２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．８４−１．９
０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３４−１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０−１．２２
（ｍ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （Ｅ
ＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４８．７．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチル−
５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）ベンズアミド

３ステップシーケンスで３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）
（エチル）アミノ）−５−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロプ−１−
イン−１−イル）−Ｎ−（（４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの調製について記載したの
と類似の方法で表題化合物を調製した（３３．０ｍｇ、５０％収率）。表題化合物を逆相
ＨＰＬＣ／ＭＳによって精製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：
δ ｐｐｍ ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ
， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ
， ２Ｈ）， ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５
（ｍ， ２Ｈ）， ３．１０−２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｂｓ， ４Ｈ
）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ，
３Ｈ）， １．６５ （ｍ， ８Ｈ）， １．４８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ０．８４ （
ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１９．
４．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチル−
５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）ベンズアミド

３ステップシーケンスで３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）
（エチル）アミノ）−５−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロプ−１−
イン−１−イル）−Ｎ−（（４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの調製について記載したの
と類似の方法で表だい化合物を調製した（３０．０ｍｇ、２３％収率）。表題化合物を逆
相ＨＰＬＣ／ＭＳによって精製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）
： δ ｐｐｍ ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （
ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （
ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４
（ｍ， ２Ｈ）， ３．１０−２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｂｓ， ４
Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ，
３Ｈ）， １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０−１．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ０
．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋
５０５．５．
５−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−３，５−シス−ジメチルピ
ペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド

３ステップシーケンスで３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）
（エチル）アミノ）−５−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロプ−１−
イン−１−イル）−Ｎ−（（４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの調製について記載したの
と類似の方法で表題化合物を調製した（４０．０ｍｇ、１５％収率）。表題化合物を逆相
ＨＰＬＣ／ＭＳによって精製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：
δ ｐｐｍ ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ
， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｍ ２Ｈ）， ３．９０ （ｍ，
２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ （
ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （
ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５
， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ
）， １．７−１．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１
（ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ
， ６Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ
） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７６．７．
５−（３−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−
イル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４
−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−２−メチルベンズアミド

５−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−３，５−シス−ジメチルピ
ペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（４０ｍｇ
、０．０５９ミリモル）のＤＣＭ（３８１μＬ、５．９１８ミリモル）中溶液に、１，４
−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１４８０μＬ、５．９１８ミリモル）を室温で添加した。
反応を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ／ＭＳによっ
て精製して、表題化合物を得た（３３ｍｇ、９７％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ Ｍ
Ｈｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ｐｐｍ ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ
＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｍ， ２
Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １
Ｈ）， ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｍ，
２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （
ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０
（ｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝
６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ），
０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］
＋ ５７６．５．
４−（（３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（メ
トキシカルボニル）−４−メチルフェニル）エチニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル

５−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−
メチル安息香酸メチル（１．８０ｇ、５．０５ミリモル）および４−エチニルピペリジン
−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８０ｇ、８．５９ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍ
Ｌ）中溶液に、トリエチルアミン（２．８２ｍＬ、２０．２ミリモル）およびヨウ化銅（
Ｉ）（０．０９６ｇ、０．５０５ミリモル）を添加した。窒素を１５分間吹き込むことに
よって反応混合物を脱気した。次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（０．２９２ｇ、０．２５３ミリモル）を導入し、窒素を吹き込むことによってさ
らに１０分間脱気した。反応混合物を８０℃で６時間加熱した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３
でクエンチし、ＴＢＭＥ（３×４０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、
濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０％から４０％ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）によっ
て精製して、表題化合物を得た（２．４０ｇ、９８％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （５００
ＭＨｚ） δ ｐｐｍ； ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ），
３．９７ （ｂｒｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ
）， ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．０， １１．７
Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ８．８， １２．２
Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｂｒｓ， １Ｈ），
２．８０ （ｄｄｄｄ， Ｊ＝３．９， ３．９， ３．９， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ
）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．７４
（ｍ， ６Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８
Ｈｚ， ３Ｈ） ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８５．４．
５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチニル）−
３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチル安息香酸

４−（（３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（メ
トキシカルボニル）−４−メチルフェニル）エチニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（２．４ｇ、４．９５ミリモル）のエタノール（２０．０ｍＬ）中溶液に、
水酸化ナトリウム（０．５６５ｇ、１４．１ミリモル）の水（３．０ｍＬ）中溶液を室温
で添加した。反応混合物を６０℃で６時間加熱した。反応を１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）、次
いで過剰のクエン酸溶液でクエンチして、ｐＨを５に調節した。混合物を濃縮してＥｔＯ
Ｈを除去し、残存する水相をＡｃＯＥｔ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１０％〜１０
０％のＡｃＯＥｔ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を得た（２．３０ｇ、９９
％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ） δ ｐｐｍ； ７．８２ （ｓ， １Ｈ
）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｂｒｄ， Ｊ ＝ １１．３Ｈｚ，
２Ｈ）， ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．５， １１
．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ８．３， １２．２
Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｂｒｓ， １Ｈ）
， ２．８１ （ｄｄｄｄ， Ｊ＝３．９， ３．９， ３．９， ３．９ Ｈｚ， １
Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．７
８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．
８Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１．４．
４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）カルバモイル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）アミノ）−４−メチルフェニル）エチニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル

［００８］室温で５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル
）エチニル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−
メチル安息香酸（１．０６ｇ、２．２５ミリモル）のＤＭＳＯ（５．８ｍＬ）中溶液に、
トリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．４４ミリモル）および（４，６−ジメチル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メタンアミニウム クロリド（０．４０
５ｇ、２．１５ミリモル）を添加した。透明溶液は不均一になる。Ｔｈｅｎ ＨＯＢＴ（
０．４９３ｇ、３．２２ミリモル）およびＥＤＣ（０．６１７ｇ、３．２２ミリモル）を
添加し、結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水（８０ｍＬ）で
クエンチし、スラリーを１時間室温で撹拌した。スラリーを濾過し、ケーキを水で洗浄し
た（２×２０ｍＬ）。集めた固体を真空下で乾燥して、表題化合物を得た（１．２７ｇ、
９８％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ； ７．
２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ １Ｈ）， ６．１
１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｂｒｄ， Ｊ ＝
１０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝４．４， ５．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝４．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６
（ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．３
Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１
（ｄｄｄｄ， Ｊ＝３．９， ３．９， １１．３， １１．３ Ｈｚ， １Ｈ），
２．８４ （ｄｄｄｄ， Ｊ＝３．４， ３．４． ３．９， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）
， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３
Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （（ｂｒｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８７
（ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０
５．６．
４−（（３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（（
（４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）
メチル）カルバモイル）−４−メチルフェニル）エチニル）ピペリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル

３−（（４−トランス−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５
−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）−Ｎ−
（（４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル
）メチル）−２−メチルベンズアミドの調製について記載したのと類似の方法で表題化合
物を調製した（４９１ｍｇ、３４％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３
ＯＤ） δ ｐｐｍ； ８．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ １Ｈ）， ７．２２
（ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ １Ｈ）， ６．２４
（ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２
（ｂｒ， ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｍ， ２Ｈ），
３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ），
３．２０ （ｂｒ， ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｑ，
Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｍ，
１Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （
（ｂｒ， ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ （ｍ， ４Ｈ），
１．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ），
０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］
＋ ６３３．７．
３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−イソ
プロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−
２−メチル−５−（ピペリジン−４−イルエチニル）ベンズアミド
室温で４−（（３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５
−（（（４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）カルバモイル）−４−メチルフェニル）エチニル）ピペリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１２ｍｇ、０．３３５ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液
に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ、１２．０ミリモル）を添加し、反応混
合物が混濁した。３０分間撹拌した後、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は反応が起こ
ったことを示し、ＳＭについてはＲｆ＝０．５、新しいスポットについてはＲｆ＝０．３
を示した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ中に再溶解させ、そして飽和Ｎａ２ＳＯ４で洗浄した
。ＴＬＣによってそれ以上生成物が検出されなくなるまで水相を４×ＤＣＭで抽出した。
合した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、褐色がかった固体として表
題化合物を得た（２５７ｍｇ、１４４％収率）。１７８ｍｇの１００％収率を仮定して、
さらに精製することなく次の反応に移る。ＨＮＭＲおよびＭＳは若干の副生成物を伴う望
ましい生成物であることを示した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）
δ ｐｐｍ； ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ １Ｈ）， ７．０３ （ｄ，
Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ，
２Ｈ）， ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （
ｍ， ２Ｈ）， ２．９３−３．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７９ （ｍ， ３Ｈ），
２．２４ （ｓ， ６Ｈ）， １．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０−１．７５ （
ｍ， ６Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８１ （
ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３３．
５
（Ｓ）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（（
１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（（４−イソ
プロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−
２−メチルベンズアミド

３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−イソ
プロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−
２−メチル−５−（ピペリジン−４−イルエチニル）ベンズアミド（８０ｍｇ）のメタノ
ール（４．１ｍＬ）中溶液に、密封管中の（Ｓ）−２−メチルオキシラン（２４μＬ）に
添加した。反応混合物を６５℃で３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物
をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た（３３．０ｍｇ、５０％収率）。１Ｈ−
ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ； ７．２１ （ｓ， １Ｈ）
， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １Ｈ）
， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｂｒ，
ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５
（ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４
（ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３−２．４２ （ｍ， ３Ｈ）
， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．８０
（ｍ， ４Ｈ）， １．６０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ４．４， １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）
， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝
６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９１．５．
（Ｒ）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（（
１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（（４−イソ
プロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−
２−メチルベンズアミド

［００９］メタノール（４．１ｍＬ）中３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（ピペリジン−４−イルエチニル
）ベンズアミド（８０．０ｍｇ）に、密封管中の（Ｒ）−２−メチルオキシラン（２４μ
Ｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、
残留物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た（３３．０ｍｇ、５０％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ； ７．２１ （ｄ，
Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ
）， ６．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｍ，
１Ｈ）， ３．９２ （ｂｒ， ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６
（ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０
７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８
８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２
．３−２．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， １．９４ （ｍ，
２Ｈ）， １．６７−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ４．
４， １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ
）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ
＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９１．６．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチル−
５−（ピペリジン−４−イルエチニル）ベンズアミド

４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）カルバモイル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）アミノ）−４−メチルフェニル）エチニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（２５０ｍｇ、０．４１３ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキ
サン中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ、１２．０ミリモル）を２０℃で添加した。混合物を２０℃
で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を直接濃縮し、
残留物をＤＣＭ中に溶解させ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３／塩水で中和した。有機層を乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。そしてろ液を濃縮した。残留物をさらに精製することな
くアルキル化のために使用した（２０９ｍｇ、１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ （５００ Ｍ
Ｈｚ， ＣＤ３ＯＤ） ・ ｐｐｍ ７．２１ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｂｓ
， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５−
３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９−３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｑ
， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６−２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．
７９−２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２−２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８
（ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．
９４−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８
−１．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０５．５．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチル−
５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）エチニル）ベンズアミド

Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチル−
５−（ピペリジン−４−イルエチニル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１９８ミリモル
）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ中３５％ホルムアルデヒド（０．１５５ｍＬ
、１．９８ミリモル）を０℃で添加した。０℃で１０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ
素ナトリウム（２４．９ｍｇ、０．３９６ミリモル）を添加した。結果として得られた混
合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３／塩水でクエンチし、ＥｔＡＯｃ／ヘプタンで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ
２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１０ｇカラム、ＭｅＯＨ
／ＤＣＭ＝１：９、次いでＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３／ＤＣＭ＝１：１：８）に
よって精製して、表題化合物を得た（９６．０ｍｇ、９３％）。１Ｈ−ＮＭＲ （５００
ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ・ ｐｐｍ ７．２２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．０８ （
ｂｓ， １Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９
４−３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７
（ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４−２．９７ （ｍ， １Ｈ），
２．７９−２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７−２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．
３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ），
２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８−２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７−１．
９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４−１．５４
（ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （
ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１９．４．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（（１−
エチルピペリジン−４−イル）エチニル）−２−メチルベンズアミド

メタノール（５ｍＬ、１２４ミリモル）中Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）アミノ）−２−メチル−５−（ピペリジン−４−イルエチニル）ベンズ
アミド（１００ｍｇ、０．１９８ミリモル）を含むナシフラスコに、アセトアルデヒド（
０．１１２ｍＬ、１．９８ミリモル）を０℃で添加した。０℃で１０分間撹拌した後、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（２４．９ｍｇ、０．３９６ミリモル）を添加した。混合物
を０℃で１時間撹拌した。ＭＳは反応が完了したことを示した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３
／塩水でクエンチし、ＥｔＡＯｃ／Ｈｅｐｔで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４
）、ろ過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１０．０ｇカラム、ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭ＝１：９、次いでＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３／ＤＣＭ＝１：１：８）によっ
て精製して、表題化合物を得た（９０．０ｍｇ、８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ （５００ Ｍ
Ｈｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ，
１Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５−３．
８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｑ，
Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５−２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７
−２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９−２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （
ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （
ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８−２．２０ （ｍ， ２Ｈ），
１．９９−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９−１．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １
．６４−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３
Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［
Ｍ＋Ｈ］＋ ５３３． ５．
４−（（５−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル）アミノ）ピ
ペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（（３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェ
ニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製について記載したの
と類似の方法で表題化合物を調製した（１．７５、６８％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （５０
０ ＭＨｚ） δ ｐｐｍ ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ），
４．０５ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９−３．４１
（ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３
（ｓ， ３Ｈ）， ２．０９−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）
， １．４４−１．３４ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２７
．２， ４２９．２．
４−（（５−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル）（エチル）
アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（エチル（３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル
）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製について記載
したのと類似の手順で表題化合物を調製した（１．２８ｇ、８７％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ
（５００ ＭＨｚ） δ ｐｐｍ ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｂｒ， ２
Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ２．９０−２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５
Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８−１．７０ （ｍ， ２Ｈ
）， １．５５−１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９
（ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ） ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５５
．３， ４５７．３
５−ブロモ−３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）
（エチル）アミノ）−２−メチル安息香酸

３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリ
フルオロメチル）安息香酸の調製について記載したのと類似の方法で表題化合物を調製し
た（１．０７ｇ、１００％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ） δ ｐｐｍ ７
．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．
０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．
０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９−２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３−２．６６
（ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７−１．７０ （ｍ， ２Ｈ）
， １．５３−１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８５
（ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４１
．３， ４４３．３．
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）
（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート

Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル］−３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（
トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製についてと同じ手順に従って表題化合物を調製
した（１．１０ｇ、７７％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ） δ ｐｐｍ ７
．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．
０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４
．０４−３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ３．０１−２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）
， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３
Ｈ）， １．７８−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２−１．４６ （ｍ， ２Ｈ，
１．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７５．４， ７．４．
５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−３−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズ
アミド

３−（（２，６−トランス−ジメチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−５
−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−１，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド塩酸塩の調製についてと
類似の手順にしたがって表題化合物（４１３ｍｇ、１００％収率）を調製し、続いてシリ
カゲルクロマトグラフィー精製（１０％ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３／ＤＣＭ）をおこなった
。１Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．３３ （ｄ，
Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ
）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｑ，
Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５−２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９
０−２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７
（ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７
８−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６
（ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７５
．３， ４７７．４．
５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−３−（エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−メ
チルベンズアミド

３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリ
フルオロメチル）安息香酸メチルの調製について記載したのと類似の手順にしたがって表
題化合物を調製した（４００ｍｇ、８４％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，
ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４
．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２
．９０−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５−２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３
７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２
．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．７
４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ
＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８９．３， ４
９１．４．
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−３−（エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−５−（
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド

４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−
イル）メチル）カルバモイル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル
フェニル）（エチル）アミノ）−２，６−トランス−ジメチルピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製についてと類似の手順にしたがって表題化合物を得た（３４．
０ｍｇ、２８％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ
８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ，
２Ｈ）， ３．６２−３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０
Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４−２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９２．８４ （ｍ
， ２Ｈ）， ２．６０−２．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ），
２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０−２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６−
１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ
， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８６．６
．
上述と類似の方法によって化合物１５７〜１６３を合成した。化合物１５７〜１６３の
分析データを以下に提示する。
化合物１５７：ＬＣＭＳ： ５４５．５ （Ｍ＋１）＋； ＴＦＡ−ｓａｌｔ： １Ｈ
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４８ （ｂｒｓ， １Ｈ
）， ８．９６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８−７．
０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， ２Ｈ），
４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ）， ３
．５１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ）， ３．４１−３．２９ （ｍ， １Ｈ
）， ３．２７−３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５−２．８９ （ｍ， ３Ｈ），
２．８８−２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１１ （
ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝１２
Ｈｚ）， １．６５−１．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９３ （ｂｒｓ， ２Ｈ），
０．８５−０．７３ （ｍ， ５Ｈ）．
化合物１５８： ＬＣＭＳ： ５５９．６ （Ｍ＋１）＋； ＴＦＡ−ｓａｌｔ： １
Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４７ （ｂｒｓ， １
Ｈ）， ９．３６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２３−７
．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ），
４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ），
３．６１ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ３．４０−３．１８ （ｍ， ４Ｈ
）， ３．１０−２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７−２．２１ （ｍ， ２Ｈ），
２．２５−２．０９ （ｍ， １４Ｈ）， １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９−
１．４９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）．
化合物１５９： ＬＣＭＳ： ５６１．５ （Ｍ＋１）＋； ＴＦＡ−ｓａｌｔ： １
Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４８ （ｂｒｓ， １
Ｈ）， １０．４１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−
７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）
， ４．７３ （ｄ， ４Ｈ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ），
４．２５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）， ３．８２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１
０．４ Ｈｚ）， ３．４７−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｔ， ２Ｈ，
Ｊ＝１０．４ Ｈｚ）， ３．１３−２．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１９ （ｓ，
６Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （
ｑ， １Ｈ， Ｊ＝１２ Ｈｚ）， １．６８−１．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７８
（ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）．
化合物１６０：ＬＣＭＳ： ５８８．７ （Ｍ＋１）＋； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ
−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ
， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ５．８５
（ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ）， ３．９２−３．
８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｑ，
１Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ３．３５−３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７−３
０．６ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２）， ２．９３−２
．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ２．２
２−２０７ （ｍ， １５Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０−１．７０
（ｍ， ６Ｈ）， １．６４−１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｑ， ２Ｈ，
Ｊ＝１２．０ Ｈｚ）， １．１７−１．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ （ｔ，
３Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）．
化合物１６１：ＬＣＭＳ： ６２８．６ （Ｍ＋１）＋； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ
−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｔ
， １Ｈ， ４．８ Ｈｚ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９ （ｓ， １Ｈ）
， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ），
３．１６ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ）， ２．９９ （ｑ， ２Ｈ， ６．
８ Ｈｚ）， ２．８９−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８−２．５３ （ｍ，
４Ｈ）， ２．４８−２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０−２．０３ （ｍ， １５
Ｈ）， １．８９−１．７０ （ｍ， ６Ｈ）， １．６５−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）
， １．４０−１．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝１１．２
Ｈｚ）， ０．７６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）．
化合物１６２：ＬＣＭＳ： ５７４．５ （Ｍ＋１）＋； ＴＦＡ−ｓａｌｔ： １Ｈ
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １１．４８ （ｂｒｓ， １Ｈ
）， １０．４−９．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６
（ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．
４３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ）， ４．
２５−３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ），
３．２３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ）， ３．２０−２．９５ （ｍ，
４Ｈ）， （２．９５−２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ６Ｈ）， ２
．１１−１．９９ （ｍ， ５Ｈ）， １．８０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．６５−１
．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）．
化合物１６３：ＬＣＭＳ： ５３５．５ （Ｍ＋１）＋； ＴＦＡ−ｓａｌｔ： １Ｈ
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ８．３２ （ｓ， ２Ｈ），
７．９５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．
９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ
＝４．４ Ｈｚ）， ３．８３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ），
３．２３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ）， ２．９９ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝
７．２ Ｈｚ）， ２．９７−２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８−２．５２ （ｍ
， ２Ｈ）， ２．２２−２．１５ （ｍ， ９Ｈ）， ２．１３−２．０３ （ｍ，
２Ｈ）， １．８８−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．５４ （ｍ， ４Ｈ
）， １．５３−１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８
Ｈｚ）．
実施例２：バイオアッセイプロトコルおよび一般的方法
野生型および突然変異体ＰＲＣ２酵素アッセイのためのプロトコル
一般的材料。Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（
ＳＡＨ）、ビシン、ＫＣｌ、Ｔｗｅｅｎ２０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および
牛皮ゼラチン（ＢＳＧ）をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから可能な最高レベルの純度で購
入した。ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をＥＭＤから購入した。３Ｈ−ＳＡＭを８０Ｃｉ
／ｍｍｏｌの比活性でＡｍｅｒｉｃａｎ 放射性標識ｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入
した。３８４ウェルストレプトアビジンＦｌａｓｈプレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒか
ら購入した。
基質。非修飾リジン２７（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ０）またはジメチル化リジン２７（Ｈ３Ｋ２
７ｍｅ２）のいずれかを含むヒトヒストンＨ３残基２１〜４４に代表的なペプチドを２１
ｓｔ Ｃｅｎｔｕｒｙ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ製のＣ末端Ｇ（Ｋ−ビオチン）リンカ
ー−親和性標識モチーフおよびＣ末端アミドキャップで合成した。ペプチドを、９５％を
越える純度まで高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）精製し、液体クロマトグラフ
ィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって確認した。配列を以下に記載する。
Ｈ３Ｋ２７ｍｅ０： ＡＴＫＡＡＲＫＳＡＰＡＴＧＧＶＫＫＰＨＲＹＲＰＧＧＫ（ビオ
チン）−アミド（配列番号１０１）
Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２： ＡＴＫＡＡＲＫ（ｍｅ２）ＳＡＰＡＴＧＧＶＫＫＰＨＲＹＲＰＧ
ＧＫ（ビオチン）−アミド（配列番号１０２）
ニワトリ赤血球オリゴヌクレオソームをニワトリ血液から確立された手順にしたがって
精製した。
組換えＰＲＣ２複合体。ヒトＰＲＣ２複合体を、バキュロウイルス発現系を使用してＳ
ｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（ｓｆ９）細胞において同時発現された４−
成分酵素複合体として精製した。発現されたサブユニットは、野生型ＥＺＨ２構築物、Ｅ
ＥＤ（ＮＭ＿００３７９７）、Ｓｕｚ１２（ＮＭ＿０１５３５５）およびＲｂＡｐ４８（
ＮＭ＿００５６１０）から生成された野生型ＥＺＨ２（ＮＭ＿００４４５６）またはＥＺ
Ｈ２ Ｙ６４１Ｆ、Ｎ、Ｈ、ＳまたはＣ突然変異体であった。ＥＥＤサブユニットはＮ末
端ＦＬＡＧタグを含み、これを使用して全４−成分複合体をｓｆ９細胞溶解物から精製し
た。複合体の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびＡｇｉｌｅｎｔ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ
分析によって測定して９５％を満たすかまたは超過した。酵素ストック濃度の濃度（概し
て０．３〜１．０ｍｇ／ｍＬ）を、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイをウシ血清アルブミン（Ｂ
ＳＡ）標準に対して使用して測定した。
ペプチド基質に関するＰＲＣ２酵素アッセイの一般的手順。アッセイはすべて、２０ｍ
Ｍビシン（ｐＨ＝７．６）、０．５ｍＭ ＤＴＴ、０．００５％ＢＳＧおよび０．００２
％ Ｔｗｅｅｎ２０からなり、使用当日に調製された緩衝液中で実施した。１００％ＤＭ
ＳＯ（１μＬ）中化合物をポリプロピレン製３８４ウェルＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ
）中に、３８４チャンネルピペットヘッド（Ｔｈｅｒｍｏ）を装備したプレートｍａｔｅ
２Ｘ３を使用してスポットした。ＤＭＳＯ（１μＬ）を最大シグナル制御について、１１
、１２、２３、２４行、Ａ〜Ｈ列に添加し、公知製品であり、ＰＣＲ２の阻害剤であるＳ
ＡＨ（１μＬ）を最小シグナル制御について、１１、１２、２３、２４列、Ｉ〜Ｐ行に添
加した。野生型ＰＲＣ２酵素およびＨ３Ｋ２７ｍｅ０ペプチドまたはＹ６４１突然変異体
酵素およびＨ３Ｋ２７ｍｅ２ペプチドのいずれかを含むカクテル（４０μＬ）を、Ｍｕｌ
ｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ）によって添加した。化合物をＰＲＣ２と３０
分間２５℃でインキュベートし、次いで非放射性および３Ｈ−ＳＡＭの混合物を含むカク
テル（１０μＬ）を添加して、反応を開始した（最終体積＝５１μＬ）。全ての場合にお
いて、最終濃度は次のとおりであった：野生型または突然変異体ＰＲＣ２酵素は４ｎＭで
あり、最小シグナル制御ウェル中のＳＡＨは１ｍＭであり、ＤＭＳＯ濃度は１％であった
。残りの成分の最終濃度は以下の表２に示す。非放射性ＳＡＭ（１０μＬ）を６００μＭ
の最終濃度まで添加し、それにより３Ｈ−ＳＡＭを、ペプチド基質中へのその取り込みが
もはや検出可能でなくなるレベルまで希釈することによって、アッセイを停止した。３８
４ウェルポリプロピレンプレート中の５０μＬの反応を次いで３８４ウェルＦｌａｓｈプ
レートに移し、ビオチニル化ペプチドをストレプトアビジン表面に少なくとも１時間結合
させた後、Ｂｉｏｔｅｋ ＥＬｘ４０５プレートウォッシャー中０．１％Ｔｗｅｅｎ２０
で３回洗浄した。プレートを次いでＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔプレート
リーダーで読み取って、１分あたりの崩壊（ｄｐｍ）で測定されるか、あるいは１分あた
りのカウント（ｃｐｍ）と称される、Ｆｌａｓｈプレート表面に結合した３Ｈ標識ペプチ
ドの量を測定した。
オリゴヌクレオソーム基質に関する野生型ＰＲＣ２酵素アッセイの一般的手順。２０ｍ
Ｍ ビシン（ｐＨ＝７．６）、０．５ｍＭ ＤＴＴ、０．００５％ＢＳＧ、１００ｍＭ
ＫＣｌおよび０．００２％ Ｔｗｅｅｎ２０からなり、使用当日に調製された緩衝液中で
アッセイを実施した。１００％ＤＭＳＯ（１μＬ）中化合物をポリプロピレン製３８４ウ
ェルＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中に、３８４チャンネルピペットヘッド（Ｔｈｅｒ
ｍｏ）を装備したプレートｍａｔｅ２Ｘ３を使用してスポットした。ＤＭＳＯ（１μＬ）
を最大シグナル制御について、１１、１２、２３、２４行、Ａ〜Ｈ列に添加し、公知製品
であり、ＰＣＲ２の阻害剤であるＳＡＨ（１μＬ）を最小シグナル制御について、１１、
１２、２３、２４列、Ｉ〜Ｐ行に添加した。野生型ＰＲＣ２酵素およびニワトリ赤血球オ
リゴヌクレオソームを含むカクテル（４０μＬ）をＭｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｔ
ｈｅｒｍｏ）で添加した。化合物をＰＲＣ２と３０分間２５℃でインキュベートし、次い
で非放射性および３Ｈ−ＳＡＭの混合物を含むカクテル（１０μＬ）を添加して、反応を
開始した（最終体積＝５１μＬ）。最終濃度は次のとおりであった：野生型ＰＲＣ２酵素
は４ｎＭであり、非放射性ＳＡＭは４３０ｎＭであり、３Ｈ−ＳＡＭは１２０ｎＭであり
、ニワトリ赤血球オリグノヌクレオソーム（ｏｌｉｇｎｏｎｕｃｌｅｏｓｏｍｅ）は１２
０ｎＭであり、最小シグナル制御ウェル中のＳＡＨは１ｍＭであり、そしてＤＭＳＯ濃度
は１％であった。非放射性ＳＡＭ（１０μＬ）を６００μＭの最終濃度まで添加し、これ
によって３Ｈ−ＳＡＭを、ニワトリ赤血球オリグノヌクレオソーム（ｏｌｉｇｎｏｎｕｃ
ｌｅｏｓｏｍｅ）基質中へのその取り込みがもはや検出可能でないレベルまで希釈するこ
とによって、アッセイを停止した。３８４ウェルポリプロピレンプレート中の５０μＬの
反応を３８４ウェルＦｌａｓｈプレートに移し、ニワトリ赤血球ヌクレオソームをプレー
トの表面に固定し、これをＢｉｏｔｅｋ ＥＬｘ４０５プレートウォッシャー中０．１％
Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。プレートを次いでＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏ
ｕｎｔプレートリーダーで読み取って、Ｆｌａｓｈプレート表面に結合した３Ｈ標識ニワ
トリ赤血球オリゴヌクレオソームの量を測定し、１分あたりの崩壊（ｄｐｍ）として測定
するか、または１分あたりのカウントと称する。
％阻害計算
式中、ｄｐｍ＝１分あたりの崩壊、ｃｍｐｄ＝アッセイウェル中のシグナル、ｍｉｎお
よびｍａｘはそれぞれ最小および最大シグナル制御である。
４パラメータＩＣ５０適合
式中、ｔｏｐおよびｂｏｔｔｏｍは通常変動してもよいが、３パラメータ適合ではそれ
ぞれ１００または０に固定される可能性がある。ヒル係数は通常変動してもよいが、これ
もまた３パラメータ適合では１に適合され得る。Ｙは％阻害であり、Ｘは化合物濃度であ
る。
ペプチド基質（たとえば、ＥＺＨ２野生型およびＹ６４１Ｆ）に関するＰＲＣ２酵素ア
ッセイのＩＣ５０値を以下の表３Ａおよび３Ｂで提示する。
ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２メチル化アッセイ
ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２懸濁細胞をＤＳＭＺ（Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ
Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ 細胞培養ｓ（独国ブランシュヴァイク））か
ら購入した。ＲＰＭＩ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、熱不
活性化ウシ胎仔血清、およびＤ−ＰＢＳはＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（米国ニ
ューヨーク州グランドアイランド）から購入した。抽出緩衝液および中和緩衝液（５Ｘ）
はＡｃｔｉｖｅモチーフ（米国カリフォルニア州カールスバッド）から購入した。ウサギ
抗ヒストンＨ３抗体はＡｂｃａｍ（米国マサチューセッツ州ケンブリッジ）から購入した
。ウサギ抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３およびＨＲＰ結合型抗ウサギＩｇＧは、Ｃｅｌｌ シグナル
ｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（米国マサチューセッツ州ダンバース）から購入した。Ｔ
ＭＢ「Ｓｕｐｅｒ 感受性の」基質はＢｉｏＦＸ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（米国メリ
ーランド州オウイングズミルズ）から調達した。ＩｇＧを含まないウシ血清アルブミンは
Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ研究（米国ペンシルベニア州ウェストグローブ）から購入
した。Ｔｗｅｅｎを含むＰＢＳ（１０ＸＰＢＳＴ）はＫＰＬ（米国メリーランド州ゲイサ
ーズバーグ）から購入した。硫酸は、Ｒｉｃｃａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（米国テキサス州ア
ーリントン）から購入した。Ｉｍｍｕｌｏｎ ＥＬＩＳＡプレートはＴｈｅｒｍｏ（米国
ニューヨーク州ロチェスター）から購入した。Ｖ底細胞培養プレートは、Ｃｏｒｎｉｎｇ
Ｉｎｃ．（米国ニューヨーク州コーニング）から購入した。Ｖ底ポリプロピレンプレー
トは、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−オン（米国ノースカロライナ州モンロー）から購入した
。
ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２懸濁細胞を成長培地（１０％ｖ／ｖ熱不活性化ウシ胎仔血清および
１００単位／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０）中で
維持し、そして３７℃にて５％ＣＯ２下で培養した。アッセイ条件下で、細胞をアッセイ
培地（２０％熱不活性化ウシ胎仔血清および１００単位／ｍＬペニシリン−ストレプトマ
イシンを添加したＲＰＭＩ１６４０）中、３７℃にて５％ＣＯ２下、プレートシェーカー
上でインキュベートした。
ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２細胞を、１ウェルあたり２００μＬの９６ウェルＶ底細胞培養プレ
ートに５０，０００細胞／ｍＬの濃度でアッセイ培地中に蒔いた。９６ウェルソースプレ
ートからの化合物（１μＬ）をＶ底細胞プレートに直接添加した。プレートをタイタープ
レートシェーカーで、３７℃、５％ＣＯ２にて９６時間インキュベートした。４日のイン
キュベーション後、プレートを２４１×ｇで５分間スピンさせ、細胞ペレットを乱すこと
なく細胞プレートの各ウェルから培地を穏やかに吸引した。ペレットを２００μＬのＤＰ
ＢＳ中に再懸濁させ、プレートを２４１×ｇで５分間再度スピンさせた。上清を吸引し、
冷（４℃）抽出緩衝液（１００μＬ）をウェルごとに添加した。プレートを４℃にてオー
ビタルシェーカーで２時間インキュベートした。プレートを３４２７×ｇ×１０分間でス
ピンさせた。上清（８０μＬ／ウェル）を９６ウェルＶ底ポリプロピレンプレート中のそ
れぞれのウェルに移した。中和緩衝液５Ｘ（２０μＬ／ウェル）を、上清を含むＶ底ポリ
プロピレンプレートに添加した。粗ヒストン調製物（ＣＨＰ）を含むＶ底ポリプロピレン
プレートをオービタルシェーカーで５分間インキュベートした。粗ビストン調製物を、１
００μＬのＣｏａｔｉｎｇ緩衝液（１ＸＰＢＳ＋ＢＳＡ０．０５％ｗ／ｖ）を含む２連の
９６ウェルＥＬＩＳＡプレート中の各ウェルに添加した（２μＬ／ウェル）。プレートを
密封し、一晩４℃にてインキュベートした。翌日、プレートを３００μＬ／ウェルの１Ｘ
ＰＢＳＴで３回洗浄した。ウェルを２時間、３００μＬ／ウェルのＥＬＩＳＡ希釈剤（
（ＰＢＳ（１Ｘ）ＢＳＡ（２％ｗ／ｖ）およびＴｗｅｅｎ２０（０．０５％ｖ／ｖ））で
ブロックした。プレートを１Ｘ ＰＢＳＴで３回洗浄した。ヒストンＨ３検出プレートに
ついて、ＥＬＩＳＡ希釈剤中で１：１０，０００に希釈した抗ヒストン−Ｈ３抗体（Ａｂ
ｃａｍ、ａｂ１７９１）を１ウェルあたり１００μＬ添加した。Ｈ３Ｋ２７トリメチル化
検出プレートについて、ＥＬＩＳＡ希釈剤中で１：２０００に希釈した抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ
３を１ウェルあたり１００μＬ添加した。プレートを室温で９０分間インキュベートした
。プレートを１ウェルあたり３００μＬの１ＸＰＢＳＴで３回洗浄した。ヒストンＨ３検
出に関して、ヒストンＨ３検出に関して、ＥＬＩＳＡ希釈剤中１：６０００に希釈したＨ
ＲＰ結合型抗ウサギＩｇＧ抗体を１ウェルあたり１００μＬ添加した。Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３
検出に関して、ＥＬＩＳＡ希釈剤中で１：４０００に希釈されたＨＲＰ結合型抗ウサギＩ
ｇＧ抗体を１ウェルあたり１００μＬ添加した。プレートを室温で９０分間インキュベー
トした。プレートを１ウェルあたり１ＸＰＢＳＴ３００μＬで４回洗浄した。１ウェルあ
たりＴＭＢ基質１００μＬを添加した。ヒストンＨ３プレートを５分間室温でインキュベ
ートした。Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３プレートを室温で１０分間インキュベートした。硫酸１Ｎ（
１００μＬ／ウェル）で反応を停止させた。各ウェルの吸光度を４５０ｎｍで読み取った
。
まず，各ウェルの比を：

によって決定した。
各プレートは、ＤＭＳＯのみの治療（最小阻害）の８つの対照ウェルならびに最大阻害
（バックグラウンドウェル）の８つの対照ウェルを含んでいた。
各対照タイプの比の値の平均を算出し、使用して、プレート中の各試験ウェルについて
の阻害パーセントを決定した。試験化合物を、２５μＭから始めて、合計１０の試験濃度
についてＤＭＳＯ中で連続して３倍希釈した。化合物の濃度ごとに２連のウェルを使用し
て、パーセント阻害を決定し、ＩＣ５０曲線を作製した。このアッセイについてのＩＣ５
０値を以下の表３Ａおよび３Ｂに提示する。
細胞増殖分析
ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２懸濁細胞をＤＳＭＺ（Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ
Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ 細胞培養ｓ（独国ブランシュヴァイク））か
ら購入した。ＲＰＭＩ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、熱不
活化ウシ胎仔血清はＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（米国ニューヨーク州グランド
アイランド）から購入した。Ｖ底ポリプロピレン ３８４ウェルプレートはＧｒｅｉｎｅ
ｒ Ｂｉｏ−オン（米国ノースカロライナ州モンロー）から購入した。細胞培養３８４ウ
ェル乳白色プレートは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（米国マサチューセッツ州ウォルサム
）から購入した。Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）は、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏ
ｒｐｏｒａｔｉｏｎ（米国ウィスコンシン州マディソン）から購入した。Ｓｐｅｃｔｒａ
Ｍａｘ Ｍ５プレートリーダーは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＬＬＣ（米国
カリフォルニア州サニーベール）から購入した。
ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２懸濁細胞を成長培地（１０％ｖ／ｖ熱不活性化ウシ胎仔血清を添加
したＲＰＭＩ１６４０中で維持し、そして３７℃にて５％ＣＯ２下で培養した。アッセイ
条件下で、細胞をアッセイ培地（２０％熱不活性化ウシ胎仔血清および１００単位／ｍＬ
ペニシリン−ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０）中、３７℃にて５％ＣＯ
２下でインキュベートした。
ｅＷＳＵ−ＤＬＣＬ２細胞系の増殖に関する化合物の効果の評価のために、対数増殖期
細胞を５０μｌのアッセイ培地の最終体積中１２５０細胞／ｍｌの密度で３８４ウェル乳
白色プレート中に蒔いた。１０ｍＭから開始して、ＤＭＳＯ中で３連の９点３倍連続希釈
を実施することによって化合物ソースプレートを調製した（アッセイ中の化合物の最終最
高濃度は２０μＭであり、ＤＭＳＯは０．２％であった）。細胞プレート中の各ウェルに
化合物ストックプレートからの１００ｎＬアリコートを添加した。１００％阻害対照は、
２００ｎＭの最終濃度のスタウロスポリンで処理された細胞から構成され、０％阻害対照
はＤＭＳＯ処理された細胞から構成されていた。アッセイプレートを６日間３７℃、５％
ＣＯ２、相対湿度９０％６日間インキュベートした。細胞の生存は、３５μｌのＣｅｌｌ
Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）試薬を細胞プレートに添加して、細胞培養中に存在す
るＡＴＰの定量化によって測定した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５で発光を読み取った。
正規化用量応答曲線の４パラメータ適合を用いて細胞の生存を５０％阻害する濃度を決定
した。このアッセイについてのＩＣ５０値も以下の表３Ａおよび３Ｂに提示する。これら
の化合物の質量スペクトルデータも以下の表３Ａおよび３Ｂに記載する。




実施例３：最低中毒濃度（ＬＣＣ）の誘導
細胞増殖は、細胞分裂によって進行し、この結果、分裂前の細胞数に対して、分裂後の
細胞数が倍増することは充分に確立されている。一定の環境条件（例えば、ｐＨ、イオン
強度、温度、細胞密度、タンパク質の培地含有量および成長因子など）下で、細胞は、次
式にしたがった連続的倍加（すなわち分裂）によって増殖するが、ただし、充分な栄養お
よび他の必要とされる因子が入手可能であるものとする。

式中、Ｎｔは、観察期間開始後のある時点（ｔ）での細胞数であり、Ｎ０は、観察期間開
始時の細胞数であり、ｔは観察期間開始後の時間であり、そしてｔＤは、細胞倍増に必要
な期間であり、倍増期間とも称される式Ａ．１は、式０．６９３＝ｌｎ（２）を利用して
、底ｅの指数式のより看板な形態に変換することができる。
細胞増殖（ｋｐ）の速度定数は、以下のように倍増時間に反比例する。
式Ａ．２とＡ．３とを組み合わせて、

を得る。
したがって、式Ａ．４によると、細胞数は対数期成長と称される細胞成長の初期の間で
時間とともに指数関数的に増加することが予想される。式Ａ．４のような指数方程式は、
両側の自然対数をとることによって線形化することができる。
したがって、時間の関数としてのｌｎ（Ｎｔ）のプロットによって、ｋｐに等しい勾配
と（Ｎ０）に等しいｙ切片とを有する上昇する直線が得られることが予想される。
環境条件の変化は、増殖速度定数ｋｐにおける変化として定量化可能な細胞増殖率の変
化をもたらし得る。増殖率の変化をもたらし得る条件には、観察期間の最初（すなわちｔ
＝０）での抗増殖性化合物の系への導入が含まれる。抗増殖性化合物が細胞増殖に対して
直接的影響を及ぼす場合、時間の関数としてのｌｎ（Ｎｔ）のプロットは、全ての化合物
濃度で引き続き線形であり、化合物の濃度の増加でｋｐの値が減少することが予想される
。
抗増殖性作用の基本メカニズムに応じて、一部の化合物は増殖速度の変化に即効性がな
い可能性がある。その代わり、化合物の影響が認識される前に潜伏期間があり得る。その
ような場合、時間の関数としてのｌｎ（Ｎｔ）のプロットは二相のようであり、化合物の
影響が始まる時点が相間の分断点として特定され得る。増殖に対する化合物の影響が即効
性であるか、または潜伏期後に始まるかに関わらず、各化合物濃度での増殖の速度定数は
、化合物の影響が始まる時点から実験の観察期間の最後までのｌｎ（Ｎｔ）対時間曲線の
勾配によって最もよく定義される。
増殖細胞に適用された化合物は２つの一般的な方法にうちの１つ、すなわち、さらなる
細胞分裂の阻害（細胞分裂停止）によるか、または細胞死滅（細胞毒性）によって、観察
される増殖に対して影響を及ぼす可能性がある。化合物の濃度を増加させることによって
、さらなる細胞分裂がなくなるまでｋｐの値が減少する。この時点で、細胞成長速度、し
たがってｋｐの値は０になる。一方、化合物が細胞毒性である場合、ｋｐの値は、２つの
速度定数、すなわち化合物（ｋｇ）の存在下での継続した細胞成長の速度定数および化合
物（ｋｄ）による細胞死滅の速度定数から構成される。化合物の一定濃度での増殖の全体
的な速度定数は、したがってこれらの相対する速度定数の絶対値の差になる。
細胞成長速度が細胞死滅速度を上回る化合物濃度で、ｋｐの値は正の値を有する（すな
わち、ｋｐ＞０）。細胞成長速度が細胞死滅速度よりも低い化合物濃度で、ｋｐの値は負
の値を有し（すなわち、ｋｐ＜０）、細胞数は時間とともに減少し、このことは強力な細
胞毒性を示す。ｋｇがｋｄとちょうど一致する場合、全体的な増殖速度定数ｋｐは０の値
を有するであろう。したがって、これよりも高い濃度は明らかに観察できる細胞毒性をも
たらすので、最低中毒濃度（ＬＣＣ）は、ｋｐの値が０に等しくなるような化合物の濃度
と定義できる。注：ＬＣＣより低い濃度で、細胞死滅が起こる可能性があるが、残留細胞
増殖よりも低い速度である。ここでの治療は、化合物の作用の生物学的詳細を規定するこ
とを意図しない。むしろ、ここでの目標は、細胞死滅速度が新しい細胞成長を上回る化合
物の濃度を客観的に定量する実際的なパラメータを単に規定することである。実際、ＬＣ
Ｃは、細胞毒性濃度自体ではなく、それを上回ると真の細胞毒性が観察される分断または
臨界濃度を表す。これに関して、ＬＣＣは、それよりも高いとすべての分子がミセル構造
に組み入れられる、脂質、洗剤または他の界面活性剤種の濃度を規定するために使用され
る臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）などの他の物理的分断点法（ｐｈｙｓｉｃａｌ ｂｒｅａｋ
ｐｏｉｎｔ ｍｅｔｒｉｃｓ）と同様にみなすことができる。
伝統的には、細胞成長に対する抗増殖性化合物の影響は、細胞増殖速度が化合物の非存
在下（すなわち、ビヒクルまたは溶媒対照サンプルについて）で観察される速度の半分に
減少する化合物の濃度と定義される、ＩＣ５０値によって最も一般的に定量される。しか
しながら、ＩＣ５０では調査者は細胞分裂停止性と細胞毒性化合物とを区別することはで
きない。ＬＣＣは対照的にそのような識別が容易に可能にし、強固な細胞毒性挙動への遷
移が起こる濃度をさらに定量化することを可能にする。
観察期間を影響の開始から実験の終わりに限定する場合、データは時間の関数としての
ｌｎ（Ｎｔ）としてプロットすると線形式に概して充分適合する（上記参照）。この種類
の適合から、ｋｐの値を試験した化合物の各濃度で決定することができる。化合物濃度（
［Ｉ］）の関数としてのｋｐの値の再プロットは、下降する等温線の形態を有し、［Ｉ］
＝０でｋｍａｘの最大値（ビヒクルまたは溶媒対照サンプルによって定義される）および
無限化合物濃度でｋｍｉｎの最小値を有する。

式中、Ｉｍｉｄはｋｍａｘおよびｋｍｉｎの値の中間であるｋｐ値をもたらす化合物濃度
である（完全かつ純粋に細胞分裂停止性化合物の場合を除いて、Ｉｍｉｄの値はＩＣ５０
と同じではないことに注意する）。しがたって、再プロットデータを式Ａ．７に適合させ
ることによって、ｋｍａｘ、ｋｍｉｎおよびＩｍｉｄの推定値が得られる。化合物が細胞
分裂停止性（本明細書中で定義のとおり）である場合、ｋｍｉｎの値は０未満であり得な
い。細胞毒性化合物について、ｋｍｉｎは０未満であり、ｋｍｉｎの絶対値は死滅細胞に
おける化合物の有効性に直接関係がある。
式Ａ．７から誘導される近似値は、ＬＣＣの値を決定するためにも使用できる。定義に
より、［Ｉ］＝ＬＣＣである場合、ｋｐ＝０である。しがたって、これらの条件下で、式
Ａ．７は

になる。
式Ａ．８を代数的に並べ替えてＬＣＣについての式を得る。
この分析は、非線形曲線適合ソフトウェアで実施するのが簡単であり、薬物発見および
開発過程全体にわたる化合物活性の細胞アッセイの間に適用することができる。このよう
にして、ＬＣＣは化合物ＳＡＲ（構造活性相関）の評価のための有益な方法を提供し得る
。
実施例４：インビボアッセイ
マウス
メスＦｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（登録商標）マウス（ＣＢ１７／Ｉｃｒ−Ｐｒｋｄ
ｃｓｃｉｄ／ＩｃｒＩｃｏＣｒｌ， Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ）または無胸腺ヌードマウス（Ｃｒｌ：ＮＵ（Ｎｃｒ）−Ｆｏｘｎ１ｎｕ， Ｃｈ
ａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、８週令であり、実験のＤ１に
１６．０〜２１．１ｇの範囲の体重（ＢＷ）を有していた。動物に水を自由に与え（逆浸
透１ｐｐｍＣ１）、ＮＩＨ３１ＭｏｄｉｆｉｅｄおよびＩｒｒａｄｉａｔｅｄ Ｌａｂ
Ｄｉｅｔ（登録商標）は、１８．０％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪、および５．０
％の粗繊維から構成されていた。マウスは、２０〜２２℃（６８〜７２°Ｆ）および４０
〜６０％湿度にて１２時間光サイクルで静的マイクロアイソレーター中、照射されたＥｎ
ｒｉｃｈ−ｏ’ｃｏｂｓ（商標）寝床上で飼育した。全ての手順は、拘束、畜産、外科手
術、餌および水分規制、ならびに獣医医療に関してｔｈｅ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒ
ｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓの勧告に従う。
腫瘍細胞培養
ヒトリンパ腫細胞系は、異なる供給源（ＡＴＣＣ， ＤＳＭＺ）から得られ、例えば、
ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２はＤＳＭＺから得られる。細胞系は、１００単位／ｍＬのペニシリン
Ｇナトリウム塩、１００ｇ／ｍＬのストレプトマイシン、および２５ｇ／ｍＬのゲンタマ
イシンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地中で懸濁培養としてＰｉｅｄｍｏｎｔで維持する。
培地に１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭグルタミンを添加する。細胞を、５％ＣＯ２およ
び９５％空気の雰囲気中、３７℃の加湿インキュベーター中組織培養フラスコ中で培養す
る。
インビボ腫瘍移植
ヒトリンパ腫細胞系、例えば、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２細胞を対数中期（ｍｉｄ−ｌｏｇ
ｐｈａｓｅ）成長の間に収集し、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ）を含むＰＢＳ中に再懸濁させる。各マウスに１×１０７細胞（０．２ｍＬの
細胞懸濁液）を右脇腹で皮下投与する。腫瘍を二次元でキャリパーにて測定して、所望の
８０〜１２０ｍｍ３範囲に近づく平均体積として成長をモニタリングする。腫瘍サイズ（
ｍｍ３）を：

（式中、ｗ＝腫瘍の幅（ｍｍ）およびｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）である）から算出する。１
ｍｇが１ｍｍ３の腫瘍体積に等しいと仮定して腫瘍重量を推定することができる。１〜３
０日後、１０８〜１２６ｍｍ３の腫瘍を有するマウスを、１１７〜１１９ｍｍ３の平均腫
瘍体積を有する治療群に分類する。
被験物質
試験化合物を室温で保存し、光から保護する。各治療日に、粉末を０．５％カルボキシ
メチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）中に、０．１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０
を脱イオン水中に懸濁させることによって新鮮な化合物処方を調製する。化合物１４１（
遊離塩基）を無菌生理食塩水中に溶解させ、ｐＨを各日の最初にＨＣｌで４．５に調節す
る。ビヒクル、脱イオン水または無菌生理食塩水ｐＨ４．５中０．５％ＮａＣＭＣおよび
０．１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０を使用して、対照群を同じスケジュールで治療する
。処方を光から遠ざけて４℃で投与まで保存する。特別の定めのない限り，この実験で言
及され、試験する化合物はこの段落で言及されるそれらの特定の塩形態である。
治療プラン
マウスを、経口栄養投与（ｏｒａｌ ｇａｖａｇｅ）または腹腔内経路による注射によ
って様々な日数、１２．５〜６００ｍｇ／ｋｇの範囲の化合物用量およびＴＩＤ（１日３
回、８時間ごと）、ＢＩＤ（１日２回、１２時間ごと）またはＱＤ（１日に１回）スケジ
ュールで治療する。各用量を０．２ｍＬ／２０ｇマウス（１０ｍＬ／ｋｇ）の体積で送達
し、個々の動物の最後に記録された体重について調節する。最大治療長さは２８日である
。
中央腫瘍体積（ＭＴＶ）および腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）分析
治療効果を最後の治療日に測定する。ＭＴＶ（ｎ）（最終日に評価可能な、動物数ｎの
中央腫瘍体積）を各群について測定する。パーセント腫瘍成長阻害（％ＴＧＩ）はいくつ
かの方法で定義することができる。まず、指定された対照群のＭＴＶ（ｎ）と薬物治療群
のＭＴＶ（ｎ）との差を対照群のＭＴＶ（ｎ）のパーセンテージとして表す：
％ＴＧＩを算出する別の方法は、第１日から第ｎ日までの腫瘍サイズの変化を考慮し、
ｎは最終治療日である。
毒性
動物を第１日〜第５日に毎日、その後、実験の完了まで１週間に２回計量する。文書化
された治療に関連する有害な副作用の明白な兆候についてマウスを頻繁に調べる。最大耐
量（ＭＴＤ）について許容される毒性は、試験中２０％未満の群平均ＢＷ損失として定義
され、ＴＲ死のために１０％以下の死亡率である。死は、臨床的兆候および／もしくは解
剖によって証明される治療副作用に起因するか、または投薬期間中原因不明の場合、ＴＲ
として分類される。死が治療の副作用と無関係であるという証拠がある場合、死はＮＴＲ
と分類される。投薬期間中のＮＴＲ死は、典型的にはＮＴＲａ（事故または人的ミスによ
る）またはＮＴＲｍ（解剖で確認される浸潤および／または転移による腫瘍伝播）として
分類される。投薬期間中に原因不明で死ぬ経口治療された動物は、グループ性能がＴＲ分
類を支持せず、投薬過誤を排除するためにＴＲ分類が実行可能でない場合はＮＴＲｕと分
類することができる。
サンプリング
実験中の第７日または第２８日に、マウスをあらかじめ特定された方法でサンプリング
して、腫瘍における標的阻害を評価する。腫瘍を特定のマウスからＲＮＡｓｅのない条件
下で収集し、２等分する。各動物からの凍結腫瘍組織を液体Ｎ２中で急速冷凍し、乳鉢お
よび乳棒で微粉化する。
統計およびグラフ分析
全ての統計およびグラフ分析をＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用Ｐｒｉｓｍ ３．０３（
ＧｒａｐｈＰａｄ）で実施する。治療期間全体にわたって対照と治療群との統計的有意性
を試験するために、反復測定ＡＮＯＶＡ試験とそれに続く試験後のＤｕｎｎｅｔｓ多重比
較または２ウェイＡＮＯＶＡ試験を用いる。Ｐｒｉｓｍは結果をＰ＞０．０５で非有意（
ｎｓ）、０．０１＜Ｐ＜０．０５で有意（「＊」で記号化）、０．００１＜Ｐ＜０．０１
で非常に有意（「＊＊」）、およびＰ＜０．００１で極度に有意（「＊＊＊」）として報
告する。
ヒストン抽出
ヒストンの単離のために、６０〜９０ｍｇの腫瘍組織を１．５ｍｌの核抽出緩衝液（１
０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＫＣｌ、１％のＴｒｉｔｏ
ｎ Ｘ−１００、８．６％のスクロース、＋Ｒｏｃｈｅプロテアーゼ阻害剤錠剤１８３６
１４５）中で均質化し、５分間氷上でインキュベートする。核を、６００ｇで５分間４℃
にて遠心分離することによって集め、ＰＢＳ中で１回洗浄する。上清を除去し、１５分ご
とにボルテックスしながら、０，４Ｎの冷硫酸で１時間抽出する。抽出物を１０，０００
ｒｐｍで１０分間４℃にて遠心分離することによって清澄化し、１０×体積の氷冷アセト
ンを含む新しいミクロ遠心管に移す。ヒストンを−２０℃で２時間〜一晩析出させ、１０
，０００ｇで１０分間遠心分離し、そして水中に再懸濁させる。
ＥＬＩＳＡ
ヒストンをコーティング緩衝液（ＰＢＳ＋０．０５％ＢＳＡ）中糖濃度で調製して、０
．５ｎｇ／ｕＬのサンプルを得、そして１００ｕＬのサンプルまたは標準を２連で２つの
９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ， Ｉｍｍｕｌｏ
ｎ ４ＨＢＸ ＃３８８５）に添加した。
プレートを密封し、一晩４℃でインキュベートする。翌日、プレートをＢｉｏ Ｔｅｋ
プレートウォッシャーで、３００ｕＬ／ウェルのＰＢＳＴ（ＰＢＳ＋０．０５％ Ｔｗｅ
ｅｎ ２０；１０Ｘ ＰＢＳＴ、ＫＰＬ ＃５１−１４−０２）で３回洗浄する。プレー
トを３００ｕＬ／ウェルの希釈剤（ＰＢＳ＋２％ＢＳＡ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０）
でブロックし、室温で２時間インキュベートし、そしてＰＢＳＴで３回洗浄する。全抗体
を希釈剤中で希釈する。１００ｕＬ／ウェルの抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３（ＣＳＴ ＃９７３３
、５０％グリセロールストック１：１，０００）または抗全Ｈ３（Ａｂｃａｍ ａｂ１７
９１、５０％グリセロール１：１０，０００）を各プレートに添加する。プレートを９０
分間室温でインキュベートし、そしてＰＢＳＴで３回洗浄する。１００ｕＬ／ウェルの抗
Ｒｂ−ＩｇＧ−ＨＲＰ（Ｃｅｌｌ シグナルｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ７０７４
）を１：２，０００でＨ３Ｋ２７Ｍｅ３プレートに添加し、１：６，０００でＨ３プレー
トに添加し、そして９０分間室温でインキュベートする。プレートを４回ＰＢＳＴで洗浄
ｓる。検出のために、１００ｕＬ／ウェルのＴＭＢ基質（ＢｉｏＦｘ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｅｓ， ＃ＴＭＢＳ）を添加し、そしてプレートを暗所で室温にて５分間インキュベ
ートする。反応を１００ｕＬ／ウェルの１Ｎ Ｈ２ＳＯ４で停止させる。４５０ｎｍでの
吸光度をＳｐｅｃｔａＭａｘ Ｍ５ Ｍｉｃｒｏプレートリーダーで読み取る。
７日ＰＤ研究
化合物がインビボで腫瘍におけるＨ３Ｋ２７ｍｅ３ヒストンマークを調節できるかどう
かを試験するために、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２異種移植腫瘍を有するマウスを２００ｍｇ／ｋ
ｇ ＢＩＤまたは４００ｍｇ／ｋｇ ＱＤまたはビヒクル（ＢＩＤスケジュール）のいず
れかの化合物で７日間治療する。１群あたりの動物は４匹である。動物を最終投薬の３時
間後に安楽死させ、腫瘍を上述のようにして凍結状態で保存する。ヒストン抽出後、サン
プルを、ヒストンＨ３Ｋ２７（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）または全ヒストンＨ３のトリメチル化
状態に対する抗体を用いるＥＬＩＳＡアッセイに適用する。これらのデータに基づいて、
全体的メチル化と全Ｈ３Ｋ２７の比を算出する。ＥＬＩＳＡによって測定される、全群に
ついての平均の全体的メチル化比は、ビヒクルと比べた標的阻害範囲を示す。
ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２ 異種移植片モデルにおける２８日有効性研究
化合物がインビボで腫瘍成長阻害を誘導できるかどうかｗお試験するために、ＷＳＵ−
ＤＬＣＬ２異種移植腫瘍を有するマウスを１２．５、２５または５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの
化合物で２８日間、腹腔内注射により治療する。腫瘍体積および体重を１週間に２回測定
する。マウスの並行群（１群あたりｎ＝４）を同じ用量で７日間治療し、マウスを第７日
、最終投薬の３時間後に腫瘍サンプリングおよび標的阻害の評価のために安楽死させる。
全Ｈ３に対して正規化されたＨ３Ｋ２７ｍｅ３の全体的メチル化を測定するＥＬＩＳＡの
結果を判定する。
ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２異種移植片モデルにおいて用量を増加させる有効性研究
化合物がインビボで抗腫瘍効果を誘導できるかどうかを試験するために、ＷＳＵ−ＤＬ
ＣＬ２異種移植腫瘍を有するマウスを、例えば、３７．５、７５または１５０ｍｇ／ｋｇ
ＴＩＤの化合物で２８日間治療する。実験の有効性群について１群あたり１２匹のマウ
スである。並行群に７日後の標的阻害の評価のために同じ用量およびスケジュールで７日
間投薬する（１群あたりｎ＝６）。ビヒクルおよび化合物治療群について２８日の治療過
程にわたる腫瘍成長を測定する。
ヒストンを７日の投薬後（並行ＰＤコホート）、そして有効性コホートについて第２８
日の実験の最後で集めた腫瘍から抽出する（両コホートについて最終投薬の３時間後）。
Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３メチルマークを用量に依存した方法での治療での調節について評価する
。
様々な投薬スケジュールでの有効性研究
化合物がＴＩＤ以外の他の投薬スケジュールで腫瘍成長阻害に至るかどうかを評価する
ために、ＴＩＤ、ＢＩＤおよびＱＤスケジュールを並べて比較する、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２
異種移植片有効性研究を実施する。１群あたり１２匹動物で、マウスを２８日間治療する
。ビヒクルおよび化合物治療群について２８日の治療過程にわたる腫瘍成長を測定する。
第２８日に、マウスを安楽死させ、そして標的阻害の評価のために最終投与の３時間後
に腫瘍を集める。
実施例５：ＫＡＲＰＡＳ−４２２ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫マウス異種移
植片モデルに対する抗ガン効果
試験化合物を、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫異種移植片モデルである、ＫＡ
ＲＰＡＳ−４２２マウス異種移植片モデルにおける抗ガン活性について分析する。平均腫
瘍体積（ＴＶ）が約１５０ｍｍ３に達するＫＡＲＰＡＳ−４２２腫瘍を有する４５匹のメ
スＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅ
ｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｊａｐａｎ）をそれらのＴＶに基づいて選択し、ランダ
ムに５群に分ける。化合物（たとえば、８０．５、１６１、３２２、および６４４ｍｇ／
ｋｇ）またはビヒクルの経口投与を第１日に開始する。化合物を第１日および第２９日に
１日１回、そして第２日〜第２８日まで１日２回投与する。投与体積（０．１ｍＬ／１０
ｇ体重）を投与前の体重から算出する。ＴＶおよび体重を１週間に２回測定した。この実
験のデザインを表４に示す。
楕円体の体積の式（Ｌ×Ｗ２）／２（式中、ＬおよびＷは各々の直交する長さおよび幅
の測定値（ｍｍ）である）によりキャリパー測定値からＴＶを算出する。
データは平均±標準偏差（ＳＤ）として表される。ビヒクル処理群と化合物処理群との
間のＴＶの差を、反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）とそれに続くダネット型多重比較検定
によって分析した。０．０５未満のＰ値（両側）は統計的に有意と見なされる。Ｐｒｉｓ
ｍ ５ソフトウェアパッケージバージョン５．０４（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒ
ｅ， Ｉｎｃ．， ＣＡ， ＵＳＡ）を使用した統計分析を実施する。
本明細書中で言及される特許文書および科学論文のそれぞれの全開示はあらゆる目的の
ために参照により本明細書中に組み込まれる。
本発明は、その主旨または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で具体
化することができる。前記実施形態は、したがって、本明細書中で記載する本発明に関し
て限定的であるよりもむしろあらゆる点で例示的であると見なされるべきである。発明の
範囲は、したがって前述の説明によってではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって
示され、請求項の同等の意味および範囲内に含まれるすべての変更も含まれることが意図
される。

Claims (20)

  1. 式ＩＩＩ：

    の化合物またはその医薬として許容される塩（式中、
    Ｒ８０１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、そのそれぞれはＯ−Ｃ１〜６アルキル−ＲｘまたはＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｘで置換され、ここで、Ｒｘはヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒｘは、Ｒｘがヒドロキシルである場合を除いて、場合によってＯ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルでさらに置換されていてもよい；
    Ｒ８０２およびＲ８０３のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、そのそれぞれは、場合によって１以上のハロで置換されていてもよい；
    Ｒ８０４およびＲ８０５のそれぞれは独立してＣ１〜４アルキルである；そして
    Ｒ８０６は−Ｑｘ−Ｔｘであり、ここで、Ｑｘは結合またはＣ１〜４アルキルリンカーであり、ＴｘはＨ、場合によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、場合によって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは場合によって置換されていてもよい４〜１４員ヘテロシクロアルキルであり、ただし化合物は
    、


    またはその薬学的に許容される塩ではないとする）。
  2. Ｑｘが結合またはメチルリンカーであり、そしてＴｘがテトラヒドロピラニル、１、２、もしくは３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジニル、またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであり、ここでＣ１〜４アルキルの一方または両方はＣ１〜６アルコキシで場合によって置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
  3. （ｉ）Ｒ８０６がＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルであるか；あるいは、（ｉｉ）Ｒ８０６が

    であるか；あるいは、（ｉｉｉ）Ｒ８０１がＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｘで置換されたフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであるか；あるいは、（ｉｖ）Ｒ８０２がメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ８０３がメチルまたはメトキシルであるか；あるいは、（ｖ）Ｒ８０４がメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 式ＩＶａまたはＩＶｂ：


    （式中、Ｚ’はＣＨまたはＮであり、そしてＲ８０７はＣ２〜３アルキル−Ｒｘである）
    の化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ８０７が、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項４に記載の化合物。
  6. 式ＩＩ：

    の化合物またはその医薬として許容される塩（式中、
    Ｒ７０１は、Ｈ、Ｆ、ＯＲ７０７、ＮＨＲ７０７、−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ２）ｎ７−Ｒ７０８、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、または１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、各々独立して、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、および、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜３アルキルから選択される１以上の基で場合によって置換されていてもよく、ここで、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＮＨ−Ｃ１〜６アルキルの各々は、ヒドロキシル、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで場合によって置換されていてもよく、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルおよびＮＨ−Ｃ１〜３アルキルの各々は、Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＮＨ−Ｃ１〜３アルキルで場合によってさらに置換されていてもよい；
    Ｒ７０２およびＲ７０３のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシルまたはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシであり、それぞれは場合によって１以上のハロで置換されていてもよい；
    Ｒ７０４はＣ１〜４アルキルである；
    Ｒ７０７は、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、および１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で場合によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり、ここで、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｃ１〜３アルキルで場合によってさらに置換されていてもよい；
    Ｒ７０８は、ＯＨ、ハロ、およびＣ１〜４アルコキシから選択される１以上の基で場合によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員ヘテロシクロアルキル、またはＯ−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、４〜７員ヘテロシクロアルキルは、ＯＨまたはＣ１〜６アルキルで場合によってさらに置換されている可能性がある；そして
    ｎ７は０、１または２であり、ただし化合物は








    またはその薬学的に許容される塩ではないとする）。
  7. （ｉ）Ｒ７０２がメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ７０３はメチルまたはメトキシルであるか；あるいは、（ｉｉ）Ｒ７０４がメチルであるか；あるいは、（ｉｉｉ）Ｒ７０１がＯＲ７０７であり、Ｒ７０７が、ＯＣＨ３またはモルホリンで場合によって置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであるか；あるいは、（ｉｖ）Ｒ７０１がＨまたはＦであるか；あるいは、（ｖ）Ｒ７０１がテトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり、そのそれぞれが、メチル、メトキシ、モルホリンで置換されたエチル、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で場合によって置換されていてもよいか；あるいは、（ｖｉ）Ｒ７０８が、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ジアゼパン、またはアゼチジンであり、そのそれぞれは、ＯＨまたはＣ１〜６アルキルで場合によって置換されていてもよいか；あるいは、（ｖｉｉ）Ｒ７０８がモルホリンであるか；あるいは、（ｖｉｉｉ）Ｒ７０８がＣ１〜６アルキルで置換されたピペラジンであるか；あるいは、（ｉｘ）Ｒ７０８が、メチル、ｔ−ブチルまたはＣ（ＣＨ３）２ＯＨである、請求項６に記載の化合物。
  8. 式ＶＩ：

    の化合物またはその医薬として許容される塩；
    （式中、
    ｎ５は０、１、または２であり、
    Ｒ５０１は、Ｃ（Ｈ）またはＮであり、
    Ｒ５０２、Ｒ５０３、Ｒ５０４およびＲ５０５はそれぞれの場合で独立してＣ１〜４アルキルである；
    Ｒ５０６は、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されたシクロヘキシルまたは１、２、もしくは３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジンである；
    Ｒ５０１がＣ（Ｈ）である場合、Ｒ５０７は、モルホリン；ピペリジン；ジアゼパン；ピロリジン；アゼチジン；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；またはＯ−ヘテロ環であり、ヘテロ環は酸素または窒素、または両方を含む４〜７員ヘテロ環であり、そして窒素は場合によってＣ１〜３アルキルで置換され得る；ピペリジン、ジアゼパン、ピロリジンまたはアゼチジン基は場合によってＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ−Ｃ１〜３アルキルでさらに置換され得る；
    あるいはＲ５０１がＣ（Ｈ）である場合、Ｒ５０７はＣ１〜６アルキルで場合によってさらに置換されていてもよいピペラジンであり得るが、ただしＲ５０６は１、２、または３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジンであるとする；
    Ｒ５０１がＮである場合、Ｒ５０７はモルホリン；ピペリジン；ピペラジン；ジアゼパン；ピロリジン；アゼチジン；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；またはＯ−ヘテロ環であり、ヘテロ環は酸素または窒素、または両方を含む４〜７員ヘテロ環であり、そして窒素は場合によってＣ１〜３アルキルで置換され得る；ピペリジン、ピペラジン、ジアゼパン、ピロリジンまたはアゼチジン基は場合によってＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ−Ｃ１〜３アルキルでさらに置換され得、ただし化合物は、






    またはその薬学的に許容される塩ではないとする）。
  9. （ｉ）Ｒ５０１がＣ（Ｈ）であり、Ｒ５０７が、ピペリジン；ジアゼパン；ピロリジン；アゼチジン；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；またはＯ−ヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環が、酸素または窒素、または両方を含む４〜７員ヘテロ環であり、そして前記窒素が、Ｃ１〜３アルキルで場合によって置換されていてもよい；前記ピペリジン、ジアゼパン、ピロリジンまたはアゼチジン基が、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ−Ｃ１〜３アルキルで場合によってさらに置換されていてもよいか；あるいは、（ｉｉ）Ｒ５０１がＣ（Ｈ）であり、Ｒ５０７がピペリジン、ジアゼパン、ピロリジン、アゼチジンまたはＯ−Ｃ１〜６アルキルであり、前記ピペリジン、ジアゼパン、ピロリジンまたはアゼチジン基が、ＯＨまたはＣ１〜６アルキルで場合によってさらに置換されていてもよいか；あるいは、（ｉｉｉ）Ｒ５０１がＣ（Ｈ）であり、Ｒ５０７がＣ１〜６アルキルで場合によってさらに置換されていてもよいピペラジンであり、そしてＲ５０６が１、２、または３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジンであるか；あるいは、（ｉｖ）Ｒ５０１がＮであり、Ｒ５０７がモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ジアゼパン、ピロリジン、アゼチジンまたはＯ−Ｃ１〜６アルキルであり、前記ピペリジン、ピペラジン、ジアゼパン、ピロリジンまたはアゼチジン基が、ＯＨまたはＣ１〜６アルキルで場合によってさらに置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物。
  10. （ｉ）Ｒ５０２がメチルまたはイソプロピルであり、そしてＲ５０３がメチルであるか；あるいは、（ｉｉ）Ｒ５０４がメチルであるか；あるいは、（ｉｉｉ）Ｒ５０５がエチルであるか；あるいは、（ｉｖ）Ｒ５０６が

    であるか；あるいは、（ｖ）Ｒ５０６が

    である、請求項８に記載の化合物。
  11. （ｉ）Ｒ５０１がＣ（Ｈ）である場合、Ｒ５０７はピペリジンもしくはジアゼパンであり、これらはＯＨもしくはＣ１〜６アルキルで置換されている、またはＲ５０１がＮである場合、Ｒ５０７はピペリジン、ピペラジン、もしくはジアゼパンであり、これらはＯＨもしくはＣ１〜６アルキルで場合によってさらに置換されていてもよいか；あるいは、（ｉｉ）Ｒ５０１がＣ（Ｈ）である場合、Ｒ５０７はＣ１〜６アルキルで置換されたピペリジンであるか、またはＲ５０１がＮである場合、Ｒ５０７はＯＨで置換されたピペリジンもしくはＣ１〜６アルキルで置換されたピペラジンであるか；あるいは、（ｉｉｉ）Ｒ５０１がＮである場合、Ｒ５０７は非置換ピペラジンであるか；あるいは、（ｉｖ）Ｒ５０１がＣ（Ｈ）またはＮである場合、Ｒ５０７はＯ−Ｃ１〜６アルキルまたはＯ−ヘテロ環であり、ｎ５は１であるか；あるいは、（ｖ）Ｒ５０１がＣ（Ｈ）である場合、Ｒ５０７は非置換ピペラジンであり、Ｒ５０６は、１、２、または３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジンであるか；あるいは、（ｖｉ）ｎ５が０または１である、請求項８に記載の化合物。
  12. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬として許容される塩、ならびに、医薬的に許容される担体とを含む組成物。
  13. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬として許容される塩を含む、ＥＺＨ２介在性障害の治療のための組成物であって、ここで、ＥＺＨ２介在性障害がガンである、組成物。
  14. 前記ガンが黒色腫である、請求項１３に記載の組成物。
  15. 前記ガンが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、悪性ラブドイド腫瘍、濾胞性リンパ腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、混合系統白血病、または骨髄異形成症候群である、請求項１３に記載の組成物。
  16. 前記ガンがＩＮＩ１欠損腫瘍である、請求項１３に記載の組成物。
  17. 前記ガンがリンパ腫である、請求項１３に記載の組成物。
  18. 前記ガンが白血病である、請求項１３に記載の組成物。
  19. ＥＺＨ２介在性障害の治療における医薬の製造のための請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の使用であって、ここで、前記ＥＺＨ２介在性障害がガンである、使用。
  20. ＥＺＨ２介在性障害の治療用医薬組成物であって、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を主成分として含み、ここで、前記ＥＺＨ２介在性障害がガンである、医薬組成物。
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