RU2658919C2 - Замещенные бензольные соединения - Google Patents

Замещенные бензольные соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2658919C2
RU2658919C2 RU2015118145A RU2015118145A RU2658919C2 RU 2658919 C2 RU2658919 C2 RU 2658919C2 RU 2015118145 A RU2015118145 A RU 2015118145A RU 2015118145 A RU2015118145 A RU 2015118145A RU 2658919 C2 RU2658919 C2 RU 2658919C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
compound
substituted
piperidine
substituent
Prior art date
Application number
RU2015118145A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015118145A (ru
Inventor
Кевин Уэйн КУНТЦ
Джон Эммерсон КЭМПБЕЛЛ
Масаси СЕКИ
Сюдзи СИРОТОРИ
Ватару ИТАНО
Ваньцзюнь ЧЖЭН
Original Assignee
Эпизайм, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эпизайм, Инк. filed Critical Эпизайм, Инк.
Publication of RU2015118145A publication Critical patent/RU2015118145A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2658919C2 publication Critical patent/RU2658919C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к замещенным бензольным соединениям, представленным формулами I, III, VI, VII.
Соединение формулы III:
Figure 00000427
,
или его фармацевтически приемлемые соли, где R801 представляет собой C1-6 алкил, C2-6 алкинил, гетероциклоалкил, выбранный из морфолина, пирролидина, тетрагидротиофена, пиперидина, пиперазина, оксетана, пирана, тетрагидропирана, азетидина и тетрагидрофурана, фенил или гетероарил, выбранный из пиррола, фурана, тиофена, тиазола, изотиазола, имидазола, триазола, тетразола, пиразола, оксазола, изоксазола, пиридина, пиразина, пиридазина и пиримидина, каждый из которых содержит в качестве заместителя O-C1-6 алкил-Rx, где Rx представляет собой гидроксил или O-C1-3 алкил и Rx необязательно дополнительно замещен O-C1-3 алкилом; каждый из R802 и R803 независимо представляет собой H, галоген, C1-4 алкил или C1-6 алкоксил; каждый из R804 и R805 независимо представляет собой C1-4 алкил; и
R806 представляет собой –Qx-Tx, где Qx представляет собой связь или C1-4 алкильную связующую группу, Tx представляет собой H, тетрагидропиранил, пиперидинил, замещенный 1, 2 или 3 C1-4 алкильными группами, или циклогексил, содержащий в качестве заместителя N(C1-4 алкил)2, где один или оба C1-4 алкила необязательно содержат в качестве заместителя C1-6 алкокси; обладающие способностью ингибировать активность EZH2, а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и способам лечения. 9 н. и 46 з.п. ф-лы., 7 табл., 3 пр.

Description

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительных заявок на патент США №№61/714140, поданной 15 октября 2012 г., 61/714145, поданной 15 октября 2012 г., 61/780703, поданной 13 марта 2013 г., и 61/786277, поданной 14 марта 2013 г. Содержание каждой из указанных предварительных заявок включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылок.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Существует постоянная потребность в новых агентах, действующих в качестве ингибиторов активности EZH2, которые можно применять для лечения расстройств, опосредованных EZH2 (например, рака).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к замещенным бензольным соединениям нижепредставленных формул или к их фармацевтически приемлемым солям.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой III:
Figure 00000001
или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
R801 представляет собой C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-8 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых содержит в качестве заместителя O-C1-6 алкил-Rx или NH-C1-6 алкил-Rx, где Rx представляет собой гидроксил, О-C1-3 алкил или NH-C1-3 алкил, и Rx необязательно дополнительно замещен O-C1-3 алкилом или NH-C1-3 алкилом, кроме случаев, когда Rx представляет собой гидроксил; и R801 необязательно дополнительно замещен;
каждый из R802 и R803 независимо представляет собой Н, галоген, C1-4 алкил, C1-6 алкоксил или C6-C10 арилокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами;
каждый из R804 и R805 независимо представляет собой C1-4 алкил; и
R806 представляет собой -Qx-Tx, где Qx представляет собой связь или C1-4 алкильную связующую группу, Tx представляет собой Н, необязательно замещенный C1-4 алкил, необязательно замещенный С3-С8 циклоалкил или необязательно замещенный 4-14-членный гетероциклоалкил.
Подмножества соединений формулы III включают соединения формулы IVa или IVb и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты:
Figure 00000002
где Z' представляет собой СН или N, и R807 представляет собой C2-3 алкил-Rx.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I:
Figure 00000003
,
или к его фармацевтически приемлемой соли или соль вату, где
R701 представляет собой Н, F, OR707, NHR707, -(С≡С)-(CH2)n7-R708, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, C3-8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, где каждый из фенила, 5- или 6-членного гетероарила, C3-8 циклоалкила или 4-7-членного гетероциклоалкила независимо необязательно замещен одной или более группами, выбранными из галогена, C1-3 алкила, ОН, O-C1-6 алкила, NH-C1-6 алкила и C1-3 алкила, замещенного C3-8 циклоалкилом или 4-7-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-3 гетероатома, где каждый из O-C1-6 алкила и NH-C1-6 алкила необязательно замещен гидроксилом, O-C1-3 алкилом или NH-C1-3 алкилом, каждый из O-C1-3 алкила и NH-C1-3 алкила необязательно дополнительно замещен O-C1-3 алкилом или NH-C1-3 алкилом;
каждый из R702 и R703 независимо представляет собой Н, галоген, C1-4 алкил, C1-6 алкоксил или С6-С10 арилокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами;
каждый из R704 и R705 независимо представляет собой C1-4 алкил;
R706 представляет собой циклогексил, содержащий в качестве заместителя N(C1-4 алкил)2, где один или оба C1-4 алкила содержат в качестве заместителя C1-6 алкокси; или R706 представляет собой тетрагидропиранил;
R707 представляет собой C1-4 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из гидроксила, C1-4 алкокси, амино, моно- или ди-C1-4 алкиламино, C3-8 циклоалкила и 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, где каждый из C3-8 циклоалкила или 4-7-членного гетероциклоалкила независимо необязательно дополнительно замещен C1-3 алкилом;
R708 представляет собой C1-4 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из ОН, галогена и C1-4 алкокси, 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, или O-C1-6 алкил, где 4-7-членный гетероциклоалкил необязательно дополнительно содержит в качестве заместителя ОН или C1-6 алкил; и
n7 равняется 0, 1 или 2.
Подмножество соединений формулы I включает соединения формулы II и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты:
Figure 00000004
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой V:
Figure 00000005
или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
W1 представляет собой N или СН;
W2 представляет собой N или СН;
R401 представляет собой водород, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил;
R402 представляет собой (а) ОН, (b) (CH2)-О-(C1-C6 алкил),
(с) O(C1-C6 алкил), (d) (CH2)j-3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл, (е) (CH2)k-3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (f) О-(CH2)u-3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл или (g) O-(CH2)v-3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где (b)-(g) необязательно содержат в качестве заместителя R402a,
R402a представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, ОН или O(C1-C6 алкил);
t равняется 1, 2 или 3;
u равняется 0, 1, 2 или 3;
v равняется 0, 1, 2 или 3;
j равняется 0, 1, 2 или 3; и
k равняется 0, 1, 2 или 3; при условии, что если R402 представляет собой пиперазинил, W1 и W2 представляют собой N.
В некоторых соединениях формулы V W1 представляет собой N, и W2 представляет собой СН.
В некоторых соединениях формулы V R401 представляет собой C1-C6 алкил. Например, R401 представляет собой метил или изопропил. Например, R401 представляет собой метил.
В некоторых соединениях формулы V R402 представляет собой (CH2)k-4-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один или более атомов азота или кислорода.
В некоторых соединениях формулы V k равняется 0 или 1. Например, k равняется 0. Например, k равняется 1.
В некоторых соединениях формулы V R402 представляет собой азетидинил, пиперазинил или пиперидинил.
В некоторых соединениях R402 представляет собой (CH2)-азетидинил, (CH2)-пирролидинил, (CH2)-пиперидинил, (CH2)-морфолинил или (CH2)-диазепанил.
В некоторых соединениях формулы V t равняется 1.
В некоторых соединениях формулы V R402a представляет собой ОН, метил или метокси.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой VI:
Figure 00000006
,
или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
n5 равняется 0, 1 или 2;
R501 представляет собой С(Н) или N;
каждый из R502, R503, R504 и R505 независимо представляет собой C1-4 алкил;
R506 представляет собой циклогексил, содержащий в качестве заместителя N(C1-4 алкил) 2, или пиперидин, замещенный 1, 2 или 3 C1-4 алкильными группами;
если R501 представляет собой С(Н), R507 представляет собой морфолин; пиперидин, диазепан, пирролидин, азетидин, O-C1-6 алкил или O-гетероцикл, где гетероцикл представляет собой 4-7-членный гетероцикл, содержащий кислород или азот или и кислород, и азот, и где азот необязательно замещен C1-3 алкилом; где пиперидиновая, диазепановая, пирролидиновая или азетидиновая группы необязательно дополнительно содержат в качестве заместителя ОН, C1-6 алкил или O-C1-3 алкил;
или, если R501 представляет собой С(Н), R507 может представлять собой пиперазин, необязательно дополнительно замещенный C1-6 алкилом, при условии, что R506 представляет собой пиперидин, замещенный 1, 2 или 3 C1-4 алкильными группами;
если R501 представляет собой N, R507 представляет собой морфолин, пиперидин, пиперазин, диазепан, пирролидин, азетидин, O-C1-6 алкил или O-гетероцикл, где гетероцикл представляет собой 4-7-членный гетероцикл, содержащий кислород или азот или и кислород, и азот, и где азот необязательно замещен C1-3 алкилом;
где пиперидиновая, пиперазиновая, диазепановая, пирролидиновая или азетидиновая группы необязательно дополнительно содержат в качестве заместителя ОН, C1-6 алкил или O-C1-3 алкил.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой VII:
Figure 00000007
,
или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
n6 равняется 1 или 2;
каждый из R602, R603, R604 и R605 независимо представляет собой C1-4 алкил;
R606 представляет собой циклогексил, содержащий в качестве заместителя N(C1-4 алкил) 2, или пиперидин, замещенный 1, 2 или 3 C1-4 алкильными группами; и
R607 представляет собой морфолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, диазепан, азетидин или O-C1-6 алкил, где пиперидиновая, диазепановая или азетидиновая группы необязательно дополнительно содержат в качестве заместителя ОН или C1-6 алкил.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие один или более фармацевтически приемлемых носителей и одно или более соединений, выбранных из соединений любой из формул, описанных в настоящей заявке.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения или предотвращения расстройства, опосредованного EZH2. Указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одного или более соединений, выбранных из соединений любой из формул, описанных в настоящей заявке. Указанное расстройство, опосредованное EZH2, представляет собой заболевание, расстройство или состояние, по меньшей мере частично опосредованное активностью EZH2. В одном из вариантов реализации расстройство, опосредованное EZH2, относится к повышенной активности EZH2. В одном из вариантов реализации расстройство, опосредованное EZH2, представляет собой раковое заболевание. Раковое заболевание, опосредованное EZH2, может представлять собой лимфому, лейкоз или меланому, например, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДККЛ), неходжкинскую лимфому (НХЛ), фолликулярную лимфому, хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), острый миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, лейкоз смешанного происхождения или миелодиспластические синдромы (МДС). В одном из вариантов реализации раковое заболевание, опосредованное EZH2, может представлять собой злокачественную рабдоидную опухоль или INI1-дефицитную опухоль. Гистологический диагноз злокачественной рабдоидной опухоли зависит от идентификации характерных рабдоидных клеток (крупных клеток - с эксцентрически расположенными ядрами и избытком эозинофильной цитоплазмы) и иммуноги с то химии с использованием антител к виментину, кератину и мембранному антигену клеток эпителия. В большинстве злокачественных рабдоидных опухолей ген SMARCB1/INI1, расположенный в сегменте хромосомы 22q11.2, инактивируется путем делеций и/или мутаций. В одном из вариантов реализации злокачественные рабдоидные опухоли могут представлять собой INI1-дефицитную опухоль.
Если не указано иное, любое описание способа лечения включает применение соединений для обеспечения лечения или профилактики, представленной в настоящем описании, а также применение соединений для получения лекарственных средств для лечения или предотвращения указанного состояния. Лечение включает лечение людей или животных, отличных от людей, включая модели грызунов и другие модели заболеваний. Способы, описанные в настоящей заявке, могут быть использованы для выявления кандидатов, подходящих для лечения или предотвращения расстройств, опосредованных EZH2. Например, в настоящем изобретении также предложены способы определения ингибитора EZH2 дикого типа, мутантного EZH2 (например, Y641, А677 и/или А687 мутантного EZH2) или их обоих.
Например, способ включает стадию введения субъекту, имеющему раковое заболевание с аномальным метилированием Н3-K27, эффективного количества одного или более соединений формул, описанных в настоящей заявке, где соединение(я) ингибирует(ют) гистонметилтрансферазную активность EZH2, таким образом обеспечивая лечение ракового заболевания. Примеры аномального метилирования Н3-K27 могут включать общее увеличение и/или изменение распределения ди- или триметилирования Н3-K27 в хроматине раковых клеток.
Например, раковое заболевание выбрано из группы, состоящей из раковых заболеваний со сверхэкспрессией EZH2 или других субъединиц PRC2, содержащих мутации с потерей функции в Н3-K27-деметилазах, таких как UTX, или со сверхэкспрессией вспомогательных белков, таких как PHF19/PCL3, способных увеличивать и/или изменять направление действия EZH2 (см. ссылки в Sneeringer et al. Proc Natl Acad. Sci USA 107 (49): 20980-5, 2010).
Например, способ включает стадию введения субъекту, имеющему раковое заболевание со сверхэкспрессией EZH2, терапевтически эффективного количества одного или более соединений формул, описанных в настоящей заявке, где соединение(я) ингибирует(ют) гистонметилтрансферазную активность EZH2, таким образом обеспечивая лечение ракового заболевания.
Например, способ включает стадию введения субъекту, имеющему раковое заболевание с мутацией с потерей функции в Н3-K27-деметилазе UTX, терапевтически эффективного количества одного или более соединений формул, описанных в настоящей заявке, где соединение(я) ингибирует(ют) гистонметилтрансферазную активность EZH2, таким образом обеспечивая лечение ракового заболевания.
Например, способ включает стадию введения субъекту, имеющему раковое заболевание со сверхэкспрессией вспомогательного(ых) компонента(ов) PRC2, такого(их) как PHF19/PCL3, терапевтически эффективного количества одного или более соединений формул, описанных в настоящей заявке, где соединение(я) ингибирует(ют) гистонметилтрансферазную активность EZH2, таким образом обеспечивая лечение ракового заболевания.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу модулирования активности EZH2 дикого типа, каталитической субъединицы комплекса PRC2, который катализирует моно-, ди- и триметилирование лизина 27 гистона Н3 (Н3-K27). Например, настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности EZH2 в клетке. Указанный способ можно осуществлять in vitro или in vivo.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования превращения Н3-K27 в триметилированный Н3-K27 у субъекта. Указанный способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или более соединений формул, описанных в настоящей заявке, для ингибирования гистонметилтрансферазной активности EZH2, что приводит к ингибированию превращения Н3-K27 в триметилированный Н3-K27 у субъекта.
Например, способ включает стадию введения субъекту, имеющему раковое заболевание с экспрессией мутантного EZH2, терапевтически эффективного количества одного или более соединений формул, описанных в настоящей заявке, где соединение(я) ингибирует(ют) гистонметилтрансферазную активность EZH2, таким образом обеспечивая лечение ракового заболевания.
Например, раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из фолликулярной лимфомы и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ДККЛ) В-клеточного подтипа клеток герминативного центра. Например, раковое заболевание представляет собой лимфому, лейкоз или меланому. Предпочтительно, лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому (НХЛ), фолликулярную лимфому или диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому. Альтернативно, лейкоз представляет собой хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), острый миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз или лейкоз смешанного происхождения.
Например, предраковое состояние представляет собой миелодиспластические синдромы (МДС, ранее известные как предлейкозы).
Например, раковое заболевание представляет собой гематологическое раковое заболевание.
Например, раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из рака мозга и центральной нервной системы (ЦНС), рака головы и шеи, рака почек, рака яичников, рака поджелудочной железы, лейкоза, рака легких, лимфомы, миеломы, саркомы, рака молочной железы и рака предстательной железы. Предпочтительно, субъект, нуждающийся в лечении, представляет собой субъекта, у которого ранее был диагностирован, диагностирован или имеется предрасположенность к развитию рака мозга и ЦНС, рака почек, рака яичников, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, миеломы и/или саркомы. Примеры рака мозга и ЦНС включают медуллобластому, олигодендроглиому, атипичную тератоидную/рабдоидную опухоль, карциному хориоидного сплетения, папиллому хориоидного сплетения, эпендимому, глиобластому, менингиому, нейроглиальную опухоль, олигоастроцитому, олигодендроглиому и пинеобластому. Примеры рака яичников включают светлоклеточную аденокарциному яичников, эндометриоидную аденокарциному яичников и серозную аденокарциному яичников. Примеры рака поджелудочной железы включают протоковую аденокарциному поджелудочной железы и эндокринную опухоль поджелудочной железы. Примеры саркомы включают хондросаркому, светлоклеточную саркому мягких тканей, саркому Юинга, желудочно-кишечную стромальную опухоль, остеосаркому, рабдомиосаркому и саркому без дополнительных уточнений (БДУ). Альтернативно, раковые заболевания, подвергающиеся лечению при помощи соединений согласно настоящему изобретению, представляют собой не НХЛ раковые заболевания.
Например, раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из медуллобластомы, олигодендроглиомы, светлоклеточной аденокарциномы яичников, эндометриоидной аденокарциномы яичников, серозной аденокарциномы яичников, протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, эндокринной опухоли поджелудочной железы, злокачественной рабдоидной опухоли, астроцитомы, атипичной тератоидной/рабдоидной опухоли, карциномы хориоидного сплетения, папилломы хориоидного сплетения, эпендимомы, глиобластомы, менингиомы, нейроглиальной опухоли, олигоастроцитомы, олигодендроглиомы, пинеобластомы, карциносаркомы, хордомы, внегонадной герминогенной опухоли, экстраренальной рабдоидной опухоли, шванномы, плоскоклеточной карциномы кожи, хондросаркомы, светлоклеточной саркомы мягких тканей, саркомы Юинга, желудочно-кишечной стромальной опухоли, остеосаркомы, рабдомиосаркомы и саркомы без дополнительных уточнений (БДУ). Предпочтительно, раковое заболевание представляет собой медуллобластому, светлоклеточную аденокарциному яичников, эндометриоидную аденокарциному яичников, протоковую аденокарциному поджелудочной железы, злокачественную рабдоидную опухоль, атипичную тератоидную/рабдоидную опухоль, карциному хориоидного сплетения, папиллому хориоидного сплетения, глиобластому, менингиому, пинеобластому, карциносаркому, экстраренальную рабдоидную опухоль, шванному, плоскоклеточную карциному кожи, хондросаркому, саркому Юинга, эпителиоидную саркому, ренальную медуллокарциному, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и/или саркому БДУ. Более предпочтительно, раковое заболевание представляет собой злокачественную рабдоидную опухоль, медуллобластому и/или атипичную тератоидную/рабдоидную опухоль.
Например, способ включает стадию введения субъекту, имеющему раковое заболевание с экспрессией мутантного EZH2, терапевтически эффективного количества одного или более соединений формул, описанных в настоящей заявке, где соединение(я) ингибирует(ют) активность (например, гистонметилтрансферазную активность) мутантного EZH2, EZH2 дикого типа или их обоих, таким образом обеспечивая лечение ракового заболевания.
Например, способ дополнительно включает стадии проведения исследования для детектирования мутантного EZH2 в образце, содержащем раковые клетки, от субъекта, нуждающегося в лечении.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу выбора терапии для пациента с заболеванием, связанным с метилированием белка, опосредованным EZH2. Способ включает стадии определения наличия мутаций в гене EZH2 субъекта; и выбора терапии для лечения заболевания на основе наличия мутаций в гене EZH2. В одном из вариантов реализации терапия включает введение одного или более соединений согласно настоящему изобретению. В одном из вариантов реализации способ дополнительно включает введение одного или более соединений согласно настоящему изобретению субъекту. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой раковое заболевание, и мутация представляет собой мутацию Y641.
В другом аспекте предложен способ лечения пациента, нуждающегося в лечении, включающий стадии определения наличия мутаций в гене EZH2 и лечения пациента, нуждающегося в лечении, на основе наличия мутаций в гене EZH2, где терапия включает введение соединений согласно настоящему изобретению. В одном из вариантов реализации пациент представляет собой пациента с раковым заболеванием, и мутация представляет собой мутацию Y641.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу модулирования гистонметилтрансферазной активности EZH2 дикого типа и мутантного EZH2, каталитической субъединицы комплекса PRC2, который катализирует моно-, ди- и триметилирование лизина 27 гистона Н3 (Н3-K27). Например, настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности некоторых мутантных форм EZH2 в клетке. Мутантные формы EZH2 включают замещение тирозином 641 (Y641, также Tyr641) остатка другой аминокислоты EZH2 дикого типа. Указанный способ можно проводить in vitro или in vivo.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования превращения Н3-K27 в триметилированный Н3-K27 у субъекта. Способ включает введение субъекту с экспрессией мутантного EZH2 терапевтически эффективного количества одного или более соединений любой из формул, описанных в настоящей заявке, для ингибирования гистонметилтрансферазной активности EZH2, что приводит к ингибированию превращения Н3-K27 в триметилированный Н3-K27 у субъекта. Например, ингибирование гистонметилтрансферазной активности наблюдается в случае EZH2, мутантного по Y641. Например, соединение согласно настоящему изобретению селективно ингибирует гистонметилтрансферазную активность EZH2, мутантного по Y641. Например, EZH2, мутантный по Y641, выбирают из группы, состоящей из Y641C, Y641F, Y641H, Y641N и Y641S.
Способ ингибирования превращения Н3-K27 в триметилированный Н3-K27 у субъекта также может включать проведение исследования для детектирования мутантного EZH2 в образце, полученном от субъекта, перед введением субъекту с экспрессией мутантного EZH2 терапевтически эффективного количества одного или более соединений любой из формул, описанных в настоящей заявке. Например, проведение исследования для детектирования мутантного EZH2 включает повторное секвенирование всего генома или повторное секвенирование целевого участка, позволяющее определить нуклеиновую кислоту, кодирующую мутантный EZH2. Например, проведение исследования для детектирования мутантного EZH2 включает приведение образца в контакт с антителом, которое специфически связывается с полипептидом или его фрагментом, характерным для мутантного EZH2. Например, проведение исследования для детектирования мутантного EZH2 включает приведение образца в очень строгих условиях в контакт с зондом нуклеиновой кислоты, который гибридизуется с образованием нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид или его фрагмент, характерный для мутантного EZH2.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу определения ингибитора мутантного EZH2, EZH2 дикого типа или их обоих. Способ включает стадии объединения выделенного EZH2 с гистоновым субстратом, донорной метильной группой и исследуемым соединением, где гистоновый субстрат содержит форму Н3-K27, выбранную из группы, состоящей из неметилированного Н3-K27, монометилированного Н3-K27, диметилированного Н3-K27 и любой их комбинации; и проведения исследования для определения метилирования Н3-K27 (например, образование триметилированного Н3-K27) в гистоновом субстрате, что позволяет определить применимость исследуемого соединения в качестве ингибитора EZH2, если метилирование Н3-K27 (например, образование триметилированного Н3-K27) в присутствии исследуемого соединения меньше, чем метилирование Н3-K27 (например, образование триметилированного Н3-K27) при отсутствии исследуемого соединения.
В одном из вариантов реализации проведение исследования для определения метилирования Н3-K27 в гистоновом субстрате включает измерение включения меченых метильных групп.
В одном из вариантов реализации меченые метильные группы представляют собой изотопно меченые метильные группы.
В одном из вариантов реализации проведение исследования для определения метилирования Н3-K27 в гистоновом субстрате включает приведение гистонового субстрата в контакт с антителом, специфически связывающимся с триметилированным Н3-K27.
Также объем настоящего изобретения охватывает способ определения селективного ингибитора мутантного EZH2. Способ включает стадии объединения выделенного мутантного EZH2 с гистоновым субстратом, донорной метильной группой и исследуемым соединением, где гистоновый субстрат содержит форму Н3-K27, выбранную из группы, состоящей из монометилированного Н3-K27, диметилированного Н3-K27 и комбинации монометилированного Н3-K27 и диметилированного Н3-K27, с образованием таким образом исследуемой смеси; объединения выделенного EZH2 дикого типа с гистоновым субстратом, донорной метильной группой и исследуемым соединением, где гистоновый субстрат содержит форму Н3-K27, выбранную из группы, состоящей из монометилированного Н3-K27, диметилированного Н3-K27 и комбинации монометилированного Н3-K27 и диметилированного Н3-K27, с образованием таким образом контрольной смеси; проведения исследования для определения метилирования гистонового субстрата в каждой из исследуемой смеси и контрольной смеси; вычисления отношения (а) триметилирования с мутантным EZH2 и исследуемым соединением (М+) к (b) триметилированию с мутантным EZH2 при отсутствии исследуемого соединения (М-); вычисления отношения (с) триметилирования с EZH2 дикого типа и исследуемым соединением (WT+) к (d) триметилированию с EZH2 дикого типа при отсутствии исследуемого соединения (WT-); сравнения соотношения (а)/(b) и соотношения (c)/(d); и определения применимости исследуемого соединения в качестве ингибитора мутантного EZH2, если соотношение (а)/(b) меньше, чем соотношение (c)/(d).
В настоящем изобретении также предложен способ определения субъекта в качестве кандидата для прохождения лечения с применением одного или более соединений согласно настоящему изобретению. Способ включает стадии проведения исследования для определения мутантного EZH2 в образце, полученном от субъекта; и определения субъекта с экспрессией мутантного EZH2 в качестве кандидата для прохождения лечения с применением одного или более соединений согласно настоящему изобретению, где указанное(ые) соединение(я) ингибирует(ют) гистонметилтрансферазную активность EZH2.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ ингибирования превращения Н3-K27 в триметилированный Н3-K27. Способ включает стадию приведения EZH2 дикого типа, мутантного EZH2 или их обоих в контакт с гистоновым субстратом, содержащим Н3-K27 и эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, где указанное соединение ингибирует гистонметилтрансферазы активность EZH2, что обеспечивает ингибирование превращения Н3-K27 в триметилированный Н3-K27.
Кроме того, соединения или способы, описанные в настоящей заявке, могут быть применены в исследованиях (например, изучение эпигенетических ферментов) и других нетерапевтических целях.
В некоторых вариантах реализации предпочтительные соединения, представленные в настоящей заявке, имеют улучшенные фармакологические и/или фармакокинетические свойства, например, более низкие скорости выведения, сниженный риск проявления нежелательных межлекарственных взаимодействий при комбинированной терапии за счет снижения зависящего от времени обратимого ингибирования ферментов цитохрома Р-450.
Если не указано иное, все технические и научные термины, применяемые в настоящей заявке, имеют то же значение, которое обычно понимает специалист в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Если в контексте явно не указано иное, в настоящем описании формы единственного числа также включают формы множественного числа. Несмотря на то, что при реализации на практике или при тестировании настоящего изобретения могут быть использованы способы и материалы, схожие или эквивалентные способам и материалам, описанным в настоящей заявке, подходящие способы и материалы описаны ниже. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, указанные в настоящей заявке, включены посредством ссылки. Ссылки, приведенные в настоящей заявке, не являются уровнем техники по отношению к заявленному изобретению. В случае противоречий, настоящее описание, включая определения, будет иметь решающее значение. Кроме того, материалы, способы и примеры представлены только в иллюстративных целях и не предназначены для ограничения.
Другие признаки и преимущества настоящего изобретения понятны из нижеприведенного подробного описания и формулы изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложены новые замещенные бензольные соединения, способы получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие соединения, и различные способы применения соединений.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I:
Figure 00000008
,
или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
R701 представляет собой Н, F, OR707, NHR707, - (С≡С)-(CH2)n7-R708, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, C3-8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, где каждый из фенила, 5- или 6-членного гетероарила, C3-8 циклоалкила или 4-7-членного гетероциклоалкила независимо необязательно замещен одной или более группами, выбранными из галогена, C1-3 алкила, ОН, O-C1-6 алкила, NH-C1-6 алкила и C1-3 алкила, замещенного C3-8 циклоалкилом или 4-7-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-3 гетероатома, где каждый из O-C1-6 алкила и NH-C1-6 алкила необязательно замещен гидроксилом, O-C1-3 алкилом или NH-C1-3 алкилом, каждый из O-C1-3 алкила и NH-C1-3 алкила необязательно дополнительно замещен O-C1-3 алкилом или NH-C1-3 алкилом;
каждый из R702 и R703 независимо представляет собой Н, галоген, C1-4 алкил, C1-6 алкоксил или C6-C10 арилокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами;
каждый из R704 и R705 независимо представляет собой C1-4 алкил;
R706 представляет собой циклогексил, содержащий в качестве заместителя N(C1-4 алкил)2, где один или оба C1-4 алкила содержат в качестве заместителя C1-6 алкокси; или R706 представляет собой тетрагидропиранил;
R707 представляет собой C1-4 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из гидроксила, C1-4 алкокси, амино, моно- или ди-C1-4 алкиламино, C3-8 циклоалкила и 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, где каждый из C3-8 циклоалкила или 4-7-членного гетероциклоалкила независимо необязательно дополнительно замещен C1-3 алкилом;
R708 представляет собой C1-4 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из ОН, галогена и C1-4 алкокси, 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, или O-C1-6 алкил, где 4-7-членный гетероциклоалкил необязательно дополнительно содержит в качестве заместителя ОН или C1-6 алкил; и
n7 равняется 0, 1 или 2.
Например, R706 представляет собой циклогексил, содержащий в качестве заместителя N(C1-4 алкил)2, где один из C1-4 алкилов является незамещенным, а другой содержит в качестве заместителя метокси.
Например, где R706 представляет собой
Figure 00000009
Подмножество соединений формулы I включает соединения формулы II и их фармацевтически приемлемые соли:
Figure 00000010
Соединения формулы I или II могут содержать один или более следующих признаков:
Например, R702 представляет собой метил или изопропил.
Например, R703 представляет собой метил или метоксил.
Например, R704 представляет собой метил.
Например, R701 представляет собой OR707.
Например, R707 представляет собой C1-3 алкил, необязательно содержащий в качестве заместителя ОСН3 или морфолин.
Например, R701 представляет собой Н или F.
Например, R701 представляет собой тетрагидропиранил, необязательно содержащий в качестве заместителя метил, метокси, этил, замещенный морфолином, или -OCH2CH2OCH3.
Например, R701 представляет собой фенил, необязательно содержащий в качестве заместителя метил, метокси, этил, замещенный морфолином, или -OCH2CH2OCH3.
Например, R701 представляет собой 5-членный гетероарил (например, пирролил, фурил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, оксазолил или изоксазолил), необязательно содержащий в качестве заместителя метил, метокси, этил, замещенный морфолином, или -OCH2CH2OCH3.
Например, R701 представляет собой 6-членный гетероарил (например, пиридил, пиразинил, пиридазинил или пиримидил), необязательно содержащий в качестве заместителя метил, метокси, этил, замещенный морфолином, или -OCH2CH2OCH3.
Например, R701 представляет собой пиридил, пиримидил, пиразинил, имидазолил или пиразолил, каждый из которых необязательно содержащий в качестве заместителя метил, метокси, этил, замещенный морфолином, или -OCH2CH2OCH3.
Например, R708 представляет собой морфолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, диазепан или азетидин, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителя ОН или C1-6 алкил.
Например, R708 представляет собой морфолин.
Например, R708 представляет собой пиперазин, замещенный C1-6 алкилом.
Например, R708 представляет собой трег-бутил или С(СН3)2ОН.
Например, соединения формулы I или II не включают N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-((1-метилпиперидин-4-ил)этинил)бензамид (т.е. соединение 105).
Например, соединения формулы I или II не включают N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метил-5-(3-морфолинопроп-1-ин-1-ил)бензамид или N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метил-5-(3-морфолинопроп-1-ин-1-ил)бензамид (т.е. соединение 2).
Например, соединения формулы I или II включают N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-((1-метилпиперидин-4-ил)этинил)бензамид (т.е. соединение 105) или N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метил-5-(3-морфолинопроп-1-ин-1-ил)бензамид, например, N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метил-5-(3-морфолинопроп-1-ин-1-ил)бензамид (т.е. соединение 2).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой III:
Figure 00000011
,
или к его фармацевтически приемлемой соли, где
R801 представляет собой C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-8 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых содержит в качестве заместителя O-C1-6 алкил-Rx или NH-C1-6 алкил-Rx, где Rx представляет собой гидроксил, O-C1-3 алкил или NH-C1-3 алкил, и Rx необязательно дополнительно замещен O-C1-3 алкилом или NH-C1-3 алкилом, кроме случаев, когда Rx представляет собой гидроксил; и R801 необязательно дополнительно замещен;
каждый из R802 и R803 независимо представляет собой Н, галоген, C1-4 алкил, C1-6 алкоксил или С6-С10 арилокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами;
каждый из R804 и R805 независимо представляет собой C1-4 алкил; и
R806 представляет собой -Qx-Tx, где Qx представляет собой связь или C1-4 алкильную связующую группу, Tx представляет собой Н, необязательно замещенный C1-4 алкил, необязательно замещенный С3-С8 циклоалкил или необязательно замещенный 4-14-членный гетероциклоалкил.
Соединения формулы III могут содержать один или более следующих признаков:
Например, Qx представляет собой связь или метильную связующую группу.
Например, Tx представляет собой тетрагидропиранил.
Например, Tx представляет собой пиперидинил, замещенный 1, 2 или 3 C1-4 алкильными группами.
Например, Tx представляет собой циклогексил, содержащий в качестве заместителя N(C1-4 алкил)г, где один или оба C1-4 алкила необязательно замещены C1-6 алкокси.
Например, R806 представляет собой циклогексил, содержащий в
качестве заместителя N(C1-4 алкил)2, например,
Figure 00000012
Например, R801 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителя O-C1-6 алкил-Rx.
Например, R801 представляет собой 5-членный гетероарил (например, пирролил, фурил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил), содержащий в качестве заместителя O-C1-6 алкил-Rx.
Например, R801 представляет собой 6-членный гетероарил (например, пиридил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил), содержащий в качестве заместителя O-C1-6 алкил-Rx.
Например, R801 представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил или пиразолил, каждый из которых содержит в качестве заместителя O-C1-6 алкил-Rx.
Например, подмножества соединений формулы III включают соединения формулы IVa или IVb и их фармацевтически приемлемые соли:
Figure 00000013
где Z' представляет собой СН или N, и R807 представляет собой С2-3 алкил-Rx.
Например, R807 представляет собой -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 или -CH2CH2OCH2CH2OCH3.
Например, R802 представляет собой метил или изопропил.
Например, R803 представляет собой метил или метоксил.
Например, R804 представляет собой метил.
Например, соединения формулы III не включают N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-((4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-4'-(2-метоксиэтокси)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид или N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-4'-(2-метоксиэтокси)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид (т.е. соединение 1).
Например, соединения формулы III включают N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-((4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-4'-(2-метоксиэтокси)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид.
Например, соединения формулы III включают N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-4'-(2-метоксиэтокси)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид (т.е. соединение 1).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой IA:
Figure 00000014
(IA),
или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
R21 представляет собой водород или C1-C6 алкил,
R22 представляет собой (а) 3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл или (b) 3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где (а)-(b) необязательно замещены одним или более R2a;
каждый из R23 и R24 независимо представляет собой C1-C6 алкил;
R1a представляет собой (а) 3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл или (b) 3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где (а)-(b) необязательно замещены одним или более R3a;
каждый из R2a независимо представляет собой C1-C6 алкил, NH2, NH(C1-C6 алкил) или N(C1-C6 алкил)2;
каждый из R3a независимо представляет собой (а) ОН, (b) C1-C6 алкил или (с) O(C1-C6 алкил), где (b)-(с) необязательно замещены одним или более ОН, и
m равняется 0, 1, 2 или 3;
при условии, что
(i) если R22 представляет собой тетрагидропиранил, R1a не является морфолинилом; или
(ii) если R1a представляет собой пиперазинил или циклопропил, R21 не является метилом, или
(iii) указанное соединение не является N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-5-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)бензамидом или 5-(циклопропилэтинил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамидом.
Например, в некоторых соединениях формулы IA R21 представляет собой C1-C6 алкил. Например, R1 представляет собой метил или изопропил.
Например, в некоторых соединениях формулы IA R22 представляет собой 6-членный насыщенный карбоцикл или 6-членный насыщенный гетероцикл. Например, R22 представляет собой циклогексил или тетрагидропиранил. В некоторых соединениях циклогексил содержит в качестве заместителя N(C1-C6 алкил)2, такой как, например, N(СН3)2.
Например, в некоторых соединениях формулы IA R22 представляет собой тетрагидропиранил.
Например, в некоторых соединениях формулы IA R1a представляет собой 4-7-членный насыщенный гетероцикл. Например, R1a представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил или диазепанил.
Например, R23 представляет собой этил.
Например, R24 представляет собой метил.
Например, m равняется 0 или 1.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой IIIa:
Figure 00000015
или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
R101 представляет собой водород, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;
R102 представляет собой водород или галоген;
R103 представляет собой водород или C1-C6 алкил; и
R104 представляет собой водород или C1-C6 алкил; при условии, что если R101 представляет собой метил, и если R102 и R103 представляют собой водород, R104 не является водородом.
Например, в некоторых соединениях формулы IIIa R101 представляет собой C1-C6 алкил. Например, R101 представляет собой метил, н-пропил или изопропил.
Например, в некоторых соединениях формулы IIIa R101 представляет собой C1-C6 галогеналкил. Например, R101 представляет собой CF3, CF2H или CFH2. В некоторых соединениях формулы IIIa R101 представляет собой CF3.
Например, в некоторых соединениях формулы IIIa R102 представляет собой галоген. Например, R102 представляет собой фтор.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой IIIb:
Figure 00000016
или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
X1 представляет собой N или СН;
R201 представляет собой водород, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил;
R202 представляет собой водород или C1-C6 алкил;
R203 представляет собой (а) ОН, (b) C1-C6 алкил, (с) O(C1-C6 алкил), (d) (CH2)j-3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл, (е) (CH2)k-3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (f) О-(CH2)u-3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл или (g) О-(CH2)v-3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где (b)-(g) необязательно замещены одним или более R203a;
R203a представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, ОН или O(C1-C6 алкил);
R204 представляет собой C1-C6 алкил;
t равняется 1, 2 или 3;
u равняется 0, 1, 2 или 3;
v равняется 0, 1, 2 или 3;
z равняется 0, 1, 2 или 3;
j равняется 0, 1, 2 или 3; и
k равняется 0, 1, 2 или 3.
Например, в некоторых соединениях формулы IIIb X1 представляет собой N, и X2 представляет собой СН. Например, в некоторых соединениях формулы III R201 представляет собой C1-C6 алкил. Например, R201 представляет собой метил.
Например, в некоторых соединениях формулы IIIb R202 представляет собой водород. В некоторых других соединениях формулы III R202 представляет собой C1-C6 алкил. Например, R202 представляет собой метил.
Например, в некоторых соединениях формулы IIIb R203 представляет собой (CH2)k-6-членный насыщенный гетероцикл. Например, k равняется 1.
Например, в некоторых других соединениях формулы IIIb R203 представляет собой (CH2)-пиперазинил или (CH2)-морфолинил. Например, t равняется 1.
В некоторых соединениях формулы IIIb R204 представляет собой метил.
В некоторых соединениях формулы IIIb z равняется 2.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой IV:
Figure 00000017
или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
Y1 представляет собой N или СН;
Y2 представляет собой N или СН;
R301 представляет собой водород, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил;
R302 представляет собой (a) C1-C6 алкил, (b) C1-C6 галогеналкил, (с) O(C1-C6 алкил), (d) (CH2)j-3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл, (е) (CH2)k-3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (f) О-(CH2)u-3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл или (g) О-(CH2)v-3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где (а)-(g) необязательно замещены одним или более R302a;
R302a представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, ОН или O(C1-C6 алкил);
t равняется 1, 2 или 3;
u равняется 0, 1, 2 или 3;
v равняется 0, 1, 2 или 3;
j равняется 0, 1, 2 или 3; и
k равняется 0, 1, 2 или 3; при условии, что (i) если R302 представляет собой (CH2)-морфолинил, R301 не является метилом, изопропилом или н-пропилом; или (ii) R302 не является пиперазинилом или (CH2)-пиперазинилом.
Например, в некоторых соединениях формулы IV Y1 представляет собой N, и Y2 представляет собой СН.
Например, в некоторых соединениях формулы IV R301 представляет собой C1-C6 алкил. Например, R301 представляет собой метил или изопропил. В некоторых соединениях R301 представляет собой метил. В других соединениях R301 представляет собой C1-C6 галогеналкил. Например, R301 представляет собой CF3, CF2H или CFH2. В некоторых соединениях R301 представляет собой CF3.
Например, в некоторых соединениях формулы IV R303 представляет собой O(C1-C6 алкил). Например, R302 представляет собой метокси или изопропокси. В некоторых других соединениях R302 представляет собой O-4-6-членный насыщенный гетероцикл. Например, гетероцикл представляет собой азетидинил или пиперидинил. В некоторых соединениях формулы IV R302 представляет собой (CH2)-4-7-членный насыщенный гетероцикл. Например, гетероцикл представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или диазепанил.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой V:
Figure 00000018
или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
W1 представляет собой N или СН;
W2 представляет собой N или СН;
R401 представляет собой водород, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил;
R402 представляет собой (а) ОН, (b) (CH2)-О-(C1-C6 алкил),
(с) O(C1-C6 алкил), (d) (CH2)j-3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл, (е) (CH2)k-3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (f) О-(CH2)u-3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл или (g) O-(CH2)v-3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где (b)-(g) необязательно замещены одним или более R402a;
R402a представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, ОН или O(C1-C6 алкил);
t равняется 1, 2 или 3;
u равняется 0, 1, 2 или 3;
v равняется 0, 1, 2 или 3;
j равняется 0, 1, 2 или 3; и
k равняется 0, 1, 2 или 3; при условии, что если R402 представляет собой пиперазинил, W1 и W2 представляют собой N.
В некоторых соединениях формулы V W1 представляет собой N, и W2 представляет собой СН.
В некоторых соединениях формулы V R401 представляет собой C1-C6 алкил. Например, R401 представляет собой метил или изопропил. Например, R401 представляет собой метил.
В некоторых соединениях формулы V R402 представляет собой (CH2)k-4-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один или более атомов азота или кислорода.
В некоторых соединениях формулы V k равняется 0 или 1. Например, k равняется 0. Например, k равняется 1.
В некоторых соединениях формулы V R402 представляет собой азетидинил, пиперазинил или пиперидинил.
В некоторых соединениях R402 представляет собой (CH2)-азетидинил, (CH2)-пирролидинил, (CH2)-пиперидинил, (CH2)-морфолинил или (CH2)-диазепанил.
В некоторых соединениях формулы V t равняется 1.
В некоторых соединениях формулы V R402 представляет собой ОН, метил или метокси.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы VI:
Figure 00000019
или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
n5 равняется 0, 1 или 2;
R501 представляет собой С(Н) или N;
каждый из R502, R503, R504 и R505 независимо представляет собой C1-4 алкил;
R506 представляет собой циклогексил, содержащий в качестве заместителя N(C1-4 алкил)2, или пиперидин, замещенный 1, 2 или 3 C1-4 алкильными группами;
если R501 представляет собой С(Н), R507 представляет собой морфолин; пиперидин, диазепан, пирролидин, азетидин, O-C1-6 алкил или O-гетероцикл, где гетероцикл представляет собой 4-7-членный гетероцикл, содержащий кислород или азот или и кислород, и азот, и где азот необязательно замещен C1-3 алкилом; где пиперидиновая, диазепановая, пирролидиновая или азетидиновая группы необязательно дополнительно содержат в качестве заместителя ОН, C1-6 алкил или O-C1-3 алкил;
или если R501 представляет собой С(Н), R507 может представлять собой пиперазин, необязательно дополнительно замещенный C1-6 алкилом, при условии, что R506 представляет собой пиперидин, замещенный 1, 2 или 3 C1-4 алкильными группами;
если R501 представляет собой N, R507 представляет собой морфолин; пиперидин; пиперазин; диазепан; пирролидин; азетидин; O-C1-6 алкил или O-гетероцикл, где гетероцикл представляет собой 4-7-членный гетероцикл, содержащий кислород или азот или и кислород, и азот, и где азот необязательно замещен C1-3 алкилом; где пиперидиновая, пиперазиновая, диазепановая, пирролидиновая или азетидиновая группы необязательно дополнительно содержат в качестве заместителя ОН, C1-6 алкил или O-C1-3 алкил.
В некоторых соединениях формулы VI R501 представляет собой С(Н), и R507 представляет собой пиперидин, диазепан, пирролидин, азетидин, O-C1-6 алкил или O-гетероцикл, где гетероцикл представляет собой 4-7-членный гетероцикл, содержащий кислород или азот или и кислород, и азот, и где азот необязательно замещен C1-3 алкилом; где пиперидиновая, диазепановая, пирролидиновая или азетидиновая группы необязательно дополнительно содержит в качестве заместителя ОН, C1-6 алкил или O-C1-3 алкил.
В некоторых соединениях формулы VI R501 представляет собой С(Н), и R507 представляет собой пиперидин, диазепан, пирролидин, азетидин или O-C1-6 алкил; где пиперидиновая, диазепановая, пирролидиновая или азетидиновая группы необязательно дополнительно содержит в качестве заместителя ОН или C1-6 алкил.
В некоторых соединениях формулы VI R501 представляет собой С(Н), и R507 представляет собой пиперазин, необязательно дополнительно замещенный C1-6 алкилом, и R506 представляет собой пиперидин, замещенный 1, 2 или 3 C1-4 алкильными группами.
В некоторых соединениях формулы VI R501 представляет собой N, и R507 представляет собой морфолин, пиперидин, пиперазин, диазепан, пирролидин, азетидин или O-C1-6 алкил; где пиперидиновая, пиперазиновая, диазепановая, пирролидиновая или азетидиновая группы необязательно дополнительно содержат в качестве заместителя ОН или C1-6 алкил.
В некоторых соединениях формулы VI R502 представляет собой метил или изопропил, и R503 представляет собой метил.
В некоторых соединениях формулы VI R504 представляет собой метил.
В некоторых соединениях формулы VI R505 представляет собой этил.
В некоторых соединениях формулы VI R506 представляет собой
Figure 00000020
В некоторых соединениях формулы VI R506 представляет собой
Figure 00000021
В некоторых соединениях формулы VI, если R501 представляет собой С(Н), R507 представляет собой пиперидин или диазепан, которые содержат в качестве заместителя ОН или C1-6 алкил, или если R501 представляет собой N, R507 представляет собой пиперидин, пиперазин или диазепан, которые необязательно дополнительно содержат в качестве заместителя ОН или C1-6 алкил.
В некоторых соединениях формулы VI, если R501 представляет собой С(Н), R507 представляет собой пиперидин, замещенный C1-6 алкилом, или если R501 представляет собой N, R507 представляет собой пиперидин, содержащий в качестве заместителя ОН, или пиперазин, замещенный C1-6 алкилом.
В некоторых соединениях формулы VI, если R501 представляет собой N, R507 представляет собой незамещенный пиперазин.
В некоторых соединениях формулы VI n5 равняется 0 или 1.
В некоторых соединениях формулы VI, если R501 представляет собой С(Н) или N, R507 представляет собой O-C1-6 алкил или O-гетероцикл, и n5 равняется 1.
В некоторых соединениях формулы VI, если R501 представляет собой С(Н), R507 представляет собой незамещенный пиперазин, и R506 представляет собой пиперидин, замещенный 1, 2 или 3 C1-4 алкильными группами.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы VII:
Figure 00000022
или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
n6 равняется 0, 1 или 2;
каждый из R602, R603, R604 и R605 независимо представляет собой C1-4 алкил; или каждый из R602 и R603 независимо представляет собой C1-4 алкоксил;
R606 представляет собой тетрагидропиран, циклогексил, содержащий в качестве заместителя N(C1-4 алкил)2, или пиперидин, замещенный 1, 2 или 3 C1-4 алкильными группами; и
R607 представляет собой морфолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, диазепан, азетидин или O-C1-6 алкил, где пиперидиновая, диазепановая или азетидиновая группы необязательно дополнительно содержат в качестве заместителя ОН; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами; С3-6 циклоалкил; C(O)C1-6 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный C1-4 алкилом;
при условии, что если R606 представляет собой тетрагидропиран, n6 равняется 0 или 2.
В некоторых соединениях формулы VII R602 представляет собой метил или изопропил, и R603 представляет собой метил.
В некоторых соединениях формулы VII R604 представляет собой метил, и R605 представляет собой этил.
В некоторых соединениях формулы VII R606 представляет собой
Figure 00000023
В некоторых соединениях формулы VII R606 представляет собой
Figure 00000024
В некоторых соединениях формулы VII R607 представляет собой пиперидин или диазепан, каждый из которых содержит в качестве заместителя ОН или C1-6 алкил.
В некоторых соединениях формулы VII R607 представляет собой пиперидин, содержащий в качестве заместителя ОН.
В некоторых соединениях формулы VII R607 представляет собой пиперидин, замещенный C1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более галогенами; С3-6 циклоалкилом; C(O)C1-6 алкилом или 4-7-членным гетероциклоалкилом.
В некоторых соединениях формулы VII R607 представляет собой пиперидин, замещенный C1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более галогенами; С3-6 циклоалкилом; C(O)C1-6 алкилом или 4-7-членным гетероциклоалкилом; и n6 равняется 0.
В некоторых соединениях формулы VII n6 равняется 2.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы VIIa:
Figure 00000025
или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
RP2 представляет собой СН3 или ОСН3, и
RP7 представляет собой C1-4 алкил; С3-6 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный C1-4 алкилом.
В некоторых соединениях формулы VIIa RP7 представляет собой циклопропил или циклобутил.
В некоторых соединениях формулы VIIa RP7 представляет собой азетидинил или пиперидинил, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителя СН3.
В некоторых соединениях формулы VIIa RP7 представляет собой оксетанил.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы VIIb:
Figure 00000026
,
или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
RP2 представляет собой СН3 или ОСН3, и
RP7 представляет собой C(O)C1-4 алкил или C1-4 галогеналкил.
В некоторых соединениях формулы VIIb RP7 представляет собой С(O)СН3.
В некоторых соединениях формулы VIIb RP7 представляет собой CH2CF3.
В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I'):
Figure 00000027
или их фармацевтически приемлемые соли.
В указанной формуле
X1 представляет собой N или CR11;
X2 представляет собой N или CR13;
Z представляет собой NR7R8, OR7, S(O)nR7 или CR7R8R14, где n равняется 0, 1 или 2;
каждый из R1, R5, R9 и R10 независимо представляет собой Н или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, СООН, С(О)O-C1-C6 алкила, циано, C1-C6 алкоксила, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, С3-С8 циклоалкила, С6-С10 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;
каждый из R2, R3 и R4 независимо представляет собой -Q1-T1, в котором Q1 представляет собой связь или C1-С3 алкильную связующую группу, необязательно замещенную галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6 алкокси, и T1 представляет собой Н, галоген, гидроксил, СООН, циано или RS1, где RS1 представляет собой C1-С3 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, C1-C6 алкоксил, C(O)O-C1-C6 алкил, С3-С8 циклоалкил, С6-С10 арил, амино, моно-С3-С6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и RS1 необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, СООН, C(O)O-C1-C6 алкила, циано, C1-C6 алкоксила, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, С3-С8 циклоалкила, С6-С10 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;
R6 представляет собой С6-С10 арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или более -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-С3 алкильную связующую группу, необязательно замещенную галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6 алкокси, и T2 представляет собой Н, галоген, циано, -ORa, -NRaRb, - (NRaRbRc) +А-, -С(О)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb или RS2, где каждый из Ra, Rb и Rc независимо представляет собой Н или RS3, А- представляет собой фармацевтически приемлемый анион, каждый из RS2 и RS3 независимо представляет собой C1-C6 алкил, С3-С8 циклоалкил, С6-С10 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, или Ra и Rb совместно с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, и каждый из RS2, RS3 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, образованного Ra и Rb, необязательно замещен одним или более -Q3-Т3, где Q3 представляет собой связь или C1-С3 алкильную связующую группу, необязательно замещенную галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6 алкокси, и Т3 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C6 алкила, С3-С8 циклоалкила, С6-С10 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, ORd, COORd, -S(О)2Rd, -NRdRe и -C(O)NRdRe, каждый из Rd и Re независимо представляет собой Н или C1-C6 алкил, необязательно содержащий в качестве заместителя ОН, O-C1-C6 алкил или NH-C1-C6 алкил, или -Q3-Т3 представляет собой оксо; или любые два соседних -Q2-T2, совместно с атомами, к которым они прикреплены, образуют 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, СООН, C(O)O-C1-C6 алкила, циано, C1-C6 алкоксила, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, С3-С8 циклоалкила, С6-С10 арил, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;
R7 представляет собой -Q4-T4, в котором Q4 представляет собой связь, C1-C4 алкильную связующую группу или С2-С4 алкенильную связующую группу, каждая из связующих групп необязательно замещена галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6 алкокси, и T4 представляет собой Н, галоген, циано, NRfRg, -ORf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -С(О)NRfRg, -C(O)NRfORg, -NRfC(O)Rg, -S(O)2Rf или RS4, где каждый из Rf и Rg независимо представляет собой Н или RS5, каждый из RS4 и RS5 независимо представляет собой C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С8 циклоалкил, С6-С10 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и каждый из RS4 и RS5 необязательно замещен одним или более -Q5-Т5, где Q5 представляет собой связь, С(О), C(O)NRk, NRkC(O), NRk, S(O)2, NRkS(O)2 или C1-С3 алкильную связующую группу, Rk представляет собой Н или C1-C6 алкил, и Т5 представляет собой Н, галоген, C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, гидроксил, циано, C1-C6 алкоксил, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, С3-С8 циклоалкил, С6-С10 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)qRq, в котором q равняется 0, 1 или 2, и Rq представляет собой C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С8 циклоалкил, С6-С10 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и Т5 необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, гидроксила, циано, C1-C6 алкоксила, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, С3-С8 циклоалкила, С6-С10 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, кроме случаев, когда Т5 представляет собой Н, галоген, гидроксил или циано; или -Q5-Т5 представляет собой оксо;
каждый из R8, R11, R12 и R13 независимо представляет собой Н, галоген, гидроксил, СООН, циано, RS6, ORS6 или COORS6, где RS6 представляет собой C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С8 циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, амино, моно-C1-C6 алкиламино или ди-C1-C6 алкиламино, и RS6 необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, СООН, C(O)O-C1-C6 алкила, циано, C1-C6 алкоксила, амино, моно-C1-C6 алкиламино и ди-C1-C6 алкиламино; или R7 и R8 совместно с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, или R7 и R8 совместно с атомом С, к которому они прикреплены, образуют С3-С8 циклоалкил или 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, и каждое из 4-11-членных гетероциклоалкильных колец или С3-С8 циклоалкилов, образованных R7 и R8, необязательно замещено одним или более -Q6-T6, где Q6 представляет собой связь, С(О), C(O)NRm, NRmC(O), S(O)2 или C1-С3 алкильную связующую группу, Rm представляет собой Н или C1-C6 алкил, и Т6 представляет собой Н, галоген, C1-C6 алкил, гидроксил, циано, C1-C6 алкоксил, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, С3-С8 циклоалкил, С6-С10 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)pRp, в котором р равняется 0, 1 или 2, и Rp представляет собой C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С8 циклоалкил, С6-С10 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и Т6 необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, гидроксила, циано, C1-C6 алкоксила, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, С3-С8 циклоалкила, С6-С10 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, кроме случаев, когда Т6 представляет собой Н, галоген, гидроксил или циано; или -Q6-T6 представляет собой оксо; и
R14 отсутствует или представляет собой Н или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, СООН, C(O)O-C1-C6 алкила, циано, C1-C6 алкоксила, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, С3-С8 циклоалкила, С6-С10 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила.
Одно из подмножеств соединений формулы (I') включает соединения формулы (Ia):
Figure 00000028
Другое подмножество соединений формулы (I') включает соединения формулы (Ib), (Ic) или (Id):
Figure 00000029
Соединения формулы (I'), (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) могут содержать один или более следующих признаков, где применимо:
Например, X1 представляет собой CR11, и X2 представляет собой CR13.
Например, X1 представляет собой CR11, и X2 представляет собой N.
Например, X1 представляет собой N, и X2 представляет собой CR13.
Например, X1 представляет собой N, и X2 представляет собой N.
Например, Z представляет собой NR7R8.
Например, Z представляет собой CR7R8R14.
Например, Z представляет собой OR7.
Например, Z представляет собой S(O)nR7, в котором n равняется 0, 1 или 2.
Например, Z представляет собой SR7.
Например, R6 представляет собой незамещенный С6-С10 арил или незамещенный 5- или 6-членный гетероарил.
Например, R6 представляет собой С6-С10 арил, замещенный одним или более -Q2-T2, или 5- или 6-членный гетероарил, замещенный одним или более -Q2-T2.
Например, R6 представляет собой незамещенный фенил.
Например, R6 представляет собой фенил, замещенный одним или более -Q2-T2.
Например, R6 представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S, и необязательно замещенный одним или более -Q2-T2.
Например, R6 представляет собой пиридинил, пиразолил, пиримидинил, хинолинил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фурил или тиенил, каждый из которых необязательно замещен одним или более -Q2-T2.
Например, Q2 представляет собой связь.
Например, Q2 представляет собой незамещенную C1-С3 алкильную связующую группу.
Например, T2 представляет собой C1-C6 алкил или С6-С10 арил, каждый из которых необязательно замещен одним или более -Q3-Т3.
Например, T2 представляет собой незамещенный или замещенный линейный C1-C6 или разветвленный С3-С6 алкил, включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, -н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил и н-гексил.
Например, T2 представляет собой фенил.
Например, T2 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром или йод).
Например, T2 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2Н-пиранил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиран, морфолинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2.5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2.6-диазаспиро[3.3]гептанил и т.п.), необязательно замещенный одним или более -Q3-Т3.
Например, T2 представляет собой -ORa, -NRaRb, - (NRaRbRc) +A-, -C(O)Ra, -С(О)ORa, -С(О)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)ORa, -S(O)2Ra или -S(O)2NRaRb.
Например, T2 представляет собой -NRaRb или -C(O)NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или C1-C6 алкил, или Ra и Rb совместно с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, C1-C6 алкил и 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более -Q3-Т3.
Например, Q2 представляет собой C1-С3 алкильную связующую группу, необязательно замещенную галогеном или гидроксилом.
Например, Q2 представляет собой связь или метильную связующую группу, и T2 представляет собой Н, галоген, -ORa, -NRaRb, - (NRaRbRc) +A- или -S(O)2NRaRb.
Например, каждый из Ra, Rb и Rc независимо представляет собой Н или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или более -Q3-Т3.
Например, один из Ra, Rb и Rc представляет собой Н.
Например, Ra и Rb совместно с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом помимо атома N (например, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, морфолинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и т.п.), и кольцо необязательно замещено одним или более -Q3-Т3.
Например, -Q3-Т3 представляет собой оксо.
Например, T2 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или С3-С8 циклоалкил, и один или более -Q3-Т3 представляют собой оксо.
Например, Q3 представляет собой связь или незамещенную или замещенную C1-С3 алкильную связующую группу.
Например, Т3 представляет собой Н, галоген, 4-7-членный гетероциклоалкил, C1-С3 алкил, ORd, COORd, -S(O)2Rd или -NRdRe.
Например, один из Rd и Re представляет собой Н.
Например, R6 представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, замещенный O-C1-6 алкилом или NH-C1-6 алкилом, каждый из которых необязательно замещен гидроксилом, O-C1-3 алкилом или NH-C1-3 алкилом, каждый из O-C1-3 алкила и NH-C1-3 алкила необязательно дополнительно замещен O-C1-3 алкилом или NH-C1-3 алкилом.
Например, R6 представляет собой
Figure 00000030
Например, R7 не является Н.
Например, R7 представляет собой -C(O)Rf.
Например, R7 представляет собой -C(O)Rf, в котором Rf представляет собой С3-С8 циклоалкил.
Например, R7 представляет собой C6-C10 арил, замещенный одним или более -Q5-Т5.
Например, R7 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более -Q5-Т5.
Например, R7 представляет собой C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или более -Q5-Т5.
Например, R7 представляет собой С3-С8 циклоалкил, необязательно замещенный одним или более -Q5-Т5.
Например, R7 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2Н-пиранил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиран, морфолинил и т.п.), необязательно замещенный одним или более -Q5-Т5.
Например, R7 представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более -Q5-Т5.
Например, R7 представляет собой изопропил.
Например, R7 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиран, циклопентил, циклогексил или циклогептил, каждый из которых необязательно замещен одним -Q5-Т5.
Например, R7 представляет собой циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен одним -Q5-Т5.
Например, R7 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиран, тетрагидро-2Н-тиопиранил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, каждый из которых необязательно замещен одним или более -Q5-Т5.
Например, R7 представляет собой циклопентил, циклогексил или тетрагидро-2Н-тиопиранил, каждый из которых необязательно замещен одним или более -Q5-Т5.
Например, R7 представляет собой тетрагидропиран или
Figure 00000031
Например, R7 представляет собой
Figure 00000032
Например, R7 представляет собой
Figure 00000033
Например, R7 представляет собой,
Figure 00000034
Например, R7 представляет собой
Figure 00000035
Например, R7 представляет собой
Figure 00000036
Например, один или более -Q5-Т5 представляют собой оксо.
Например, R7 представляет собой 1-оксидтетрагидро-2Н-тиопиранил или 1,1-диоксидтетрагидро-2Н-тиопиранил.
Например, Q5 представляет собой связь, и Т5 представляет собой амино, моно-C1-C6 алкиламино или ди-C1-C6 алкиламино.
Например, Q5 представляет собой NHC(О), и Т5 представляет собой C1-C6 алкил или C1-C6 алкокси.
Например, -Q5-Т5 представляет собой оксо.
Например, Т5 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или С3-С8 циклоалкил, и один или более -Q5-Т5 представляют собой оксо.
Например, Т5 представляет собой Н, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкоксил, С3-С8 циклоалкил, С6-С10 арил или 4-7-членный гетероциклоалкил.
Например, Q5 представляет собой связь, и Т5 представляет собой C1-C6 алкил, С3-С8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.
Например, Q5 представляет собой СО, S(O)2 или NHC(O); и Т5 представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 алкоксил, С3-С8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.
Например, Т5 представляет собой C1-C6 алкил или C1-C6 алкоксил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, гидроксилом, циано, C1-C6 алкоксилом, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино или С3-С8 циклоалкилом.
Например, Q5 представляет собой C1-С3 алкильную связующую группу, и Т5 представляет собой Н или С6-С10 арил.
Например, Q5 представляет собой C1-С3 алкильную связующую группу, и Т5 представляет собой С3-С8 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил или S(O)qRq.
Например, R11 представляет собой Н.
Например, каждый из R2 и R4 независимо представляет собой Н или C1-C6 алкил, необязательно замещенный амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино или C6-С10 арилом.
Например, каждый из R2 и R4 независимо представляет собой C1-С3 алкил, необязательно замещенный C1-C6 алкоксилом.
Например, каждый из R2 и R4 представляет собой метил.
Например, R1 представляет собой Н.
Например, R12 представляет собой Н, метил, этил, этенил или галоген.
Например, R12 представляет собой метил.
Например, R12 представляет собой этил.
Например, R12 представляет собой этенил.
Например, R8 представляет собой Н, метил, этил или этенил.
Например, R8 представляет собой метил.
Например, R8 представляет собой этил.
Например, R8 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2Н-пиранил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиран, морфолинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и т.п.).
Например, R8 представляет собой тетрагидропиран.
Например, R8 представляет собой тетрагидропиран, и R7 представляет собой -Q4-T4, в котором Q4 представляет собой связь или C1-C4 алкильную связующую группу, и T4 представляет собой Н, C1-C6 алкил, С3-С8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.
Например, ни R7, ни R8 не представляют собой тетрагидропиран.
Например, Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14, где R7 и R8 совместно с атомом, к которому они прикреплены, образуют 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2Н-пиранил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиран, морфолинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил и т.п.), или С3-С8 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или более -Q6-T6.
Например, кольцо, образованное R7 и R8, выбрано из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканила и циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен одним -Q6-Т6.
Например, -Q6-T6 представляет собой оксо.
Например, Т6 представляет собой Н, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкоксил, С3-С8 циклоалкил, С6-С10 арил или 4-7-членный гетероциклоалкил.
Например, Q6 представляет собой связь, и Т6 представляет собой C1-C6 алкил, С3-С8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.
Например, Q6 представляет собой СО, S(O)2 или NHC(O); и Т6 представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 алкоксил, С3-С8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.
Например, Т6 представляет собой C1-C6 алкил или C1-C6 алкоксил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, гидроксилом, циано, C1-C6 алкоксилом, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино или С3-С8 циклоалкилом.
Например, Q6 представляет собой C1-С3 алкильную связующую группу, и Т6 представляет собой Н или С6-С10 арил.
Например, Q6 представляет собой C1-С3 алкильную связующую группу, и Т6 представляет собой С3-С8 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил или S(O)pRp.
Например, каждый из Rp и Rq независимо представляет собой C1-C6 алкил.
Например, R13 представляет собой Н или метил.
Например, R13 представляет собой Н.
Например, R3 представляет собой Н.
Например, А- представляет собой Br- или Cl-.
Например, каждый из R5, R9 и R10 представляет собой Н.
Другое подмножество соединений формулы (I') включает соединения формулы (Ie) или (Ig):
Figure 00000037
,
или их фармацевтически приемлемые соли, где Z, X2, R2, R3, R4, R6 и R12 определены в настоящей заявке.
Например, каждый из R2, R4 и R12 независимо представляет собой C1-C6 алкил.
Например, R6 представляет собой С6-С10 арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых независимо необязательно замещен одним или более -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-С3 алкильную связующую группу, и T2 представляет собой Н, галоген, циано, -ORa, -NRaRb, - (NRaRbRc) +A-, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -S(O)2Ra или RS2, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или RS3, каждый из RS2 и RS3 независимо представляет собой C1-C6 алкил, или Ra и Rb совместно с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, и каждый из RS2, RS3 и 4-7-членного гетероциклоалкильного кольца, образованного Ra и Rb, независимо необязательно замещен одним или более -Q3-Т3, где Q3 представляет собой связь или C1-С3 алкильную связующую группу, и Т3 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, ORd, -S(O)Rd и -NRdRe, каждый из Rd и Re независимо представляет собой Н или C1-C6 алкил, или -Q3-Т3 представляет собой оксо; или любые два соседних -Q2-T2, совместно с атомами, к которым они прикреплены, образуют 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S.
Другое подмножество соединений формулы (I') включает соединения формулы (II'):
Figure 00000038
или их фармацевтически приемлемые соли,
где
Q2 представляет собой связь или метильную связующую группу;
T2 представляет собой Н, галоген, -ORa, -NRaRb, - (NRaRbRc) +A- или -S(O)2NRaRb;
R7 представляет собой пиперидинил, тетрагидропиран, циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен одним -Q5-Т5;
R8 представляет собой этил, и
Ra, Rb и Rc определены в настоящей заявке.
Например, Q2 представляет собой связь.
Например, Q2 представляет собой метильную связующую группу.
Например, T2 представляет собой -NRaRb или - (NRaRbRc) +A-.
Другое подмножество соединений формулы (I') включает соединения формулы (IIa):
Figure 00000039
или их фармацевтически приемлемые соли, где R7, R8, Ra, Rb и Rc определены в настоящей заявке.
Соединения формулы (II') или (IIa) могут содержать один или более следующих признаков, где применимо:
Например, каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или более -Q3-Т3.
Например, один из Ra и Rb представляет собой Н.
Например, Ra и Rb совместно с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом помимо атома N (например, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, морфолинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил и т.п.), и кольцо необязательно замещено одним или более -Q3-Т3.
Например, Ra и Rb совместно с атомом N, к которому они прикреплены, образуют азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил или морфолинил, и кольцо необязательно замещено одним или более -Q3-Т3.
Например, один или более -Q3-Т3 представляют собой оксо.
Например, Q3 представляет собой связь или незамещенную или замещенную C1-С3 алкильную связующую группу.
Например, Т3 представляет собой Н, галоген, 4-7-членный гетероциклоалкил, C1-С3 алкил, ORd, COORd, -S(O)2Rd или -NRdRe.
Например, один из Rd и Re представляет собой Н.
Например, R7 представляет собой С3-С8 циклоалкил или собой 4-7-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или более -Q5-Т5.
Например, R7 представляет собой пиперидинил, тетрагидропиран, тетрагидро-2Н-тиопиранил, циклопентил, циклогексил, пирролидинил или циклогептил, каждый из которых необязательно замещен одним или более -Q5-Т5.
Например, R7 представляет собой циклопентил, циклогексил или тетрагидро-2Н-тиопиранил, каждый из которых необязательно замещен одним или более -Q5-Т5.
Например, Q5 представляет собой NHC(O), и Т5 представляет собой C1-C6 алкил или C1-C6 алкокси.
Например, один или более -Q5-Т5 представляют собой оксо.
Например, R7 представляет собой 1-оксидтетрагидро-2Н-тиопиранил или 1,1-диоксид-тетрагидро-2Н-тиопиранил.
Например, Q5 представляет собой связь, и Т5 представляет собой амино, моно-C1-C6 алкиламино или ди-C1-C6 алкиламино.
Например, Q5 представляет собой СО, S(O)2 или NHC(О); и Т5 представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 алкоксил, С3-С8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.
Например, R8 представляет собой Н или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, СООН, C(O)O-C1-C6 алкила, циано, C1-C6 алкоксила, амино, моно-C1-C6 алкиламино и ди-C1-C6 алкиламино.
Например, R8 представляет собой Н, метил или этил.
Другое подмножество соединений формулы (I') включает соединения формулы (III'):
Figure 00000040
или их фармацевтически приемлемые соли,
где
R3 представляет собой водород, C1-С3 алкил или галоген;
R4 представляет собой C1-С3 алкил,
R7 представляет собой C1-C6 алкил, С3-С8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более Rs;
R8 представляет собой C1-C6 алкил;
Rh представляет собой -Qh-Th, где Qh представляет собой связь, C1-С3 алкильную связующую группу или N(RN); Th представляет собой ORh1 или -NRh1Rh2, где Rh1 и Rh2 независимо представляют собой водород или C1-C6 алкил, или один из Rh1 и Rh2 представляет собой метил, а другой представляет собой 6-членный N-содержащий гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя метилами, или совместно с атомом N, к которому они прикреплены, Rh1 и Rh2 образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и азота, где указанное гетероциклоалкильное кольцо необязательно замещено одним или более Ri;
Ri представляет собой C1-С3 алкил, NRN1RN2, С3-С8 циклоалкил или 5- или 6-членный гетероцикл, где каждый из циклоалкилов или гетероциклов необязательно независимо замещен Rj;
RN представляет собой водород, C1-C6 алкил или С3-С8 циклоалкил;
Rj представляет собой C1-С3 алкил, NRN1RN2 или -NC(O)RN;
каждый из RN1 и RN2 независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, С3-С8 циклоалкил, 5- или 6-членный гетероцикл, где каждый из циклоалкилов или гетероциклов необязательно независимо замещен Rj.
Например, R3 представляет собой водород.
Например, R3 представляет собой галоген, такой как, например, фтор или хлор. Например, R3 представляет собой фтор.
Например, R4 представляет собой метил, этил, пропил или изопропил. Например, R4 представляет собой метил. Например, R4 представляет собой изопропил.
Например, R7 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2Н-пиранил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиран и морфолинил и т.п.).
Например, R7 представляет собой 5- или 6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил.
Например, R7 представляет собой 6-членный циклоалкил или гетероциклоалкил.
В некоторых вариантах реализации R7 представляет собой пиперидинил, тетрагидропиранил, циклопентил или циклогексил.
В некоторых вариантах реализации Rj представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации Rj представляет собой NH2.
Например, R8 представляет собой C1, С2 или С3 алкил. Например, R8 представляет собой метил. Например, R8 представляет собой этил.
В некоторых вариантах реализации Qh представляет собой связь. В других вариантах реализации Qh представляет собой метилен.
В некоторых вариантах реализации Th представляет собой N(CH3)2.
В некоторых вариантах реализации один из Rh1 и Rh2 представляет собой метил, а другой представляет собой 6-членный N-содержащий гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя метилами. Например, 6-членный N-содержащий гетероциклоалкил не содержит дополнительных гетероатомов в кольце. Например, 6-членный N-содержащий гетероциклоалкил не содержит дополнительных заместителей помимо одной или двух метильных групп.
В некоторых вариантах реализации Rh1 и Rh2 совместно с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 6-членное кольцо. Например, Th выбран из пиперидина, морфолина, пиперазина и N-метилпиперазина.
Например, Th представляет собой морфолин.
В некоторых вариантах реализации Ri представляет собой метил или N(CH2)2. В некоторых вариантах реализации Ri представляет собой С3-С8 циклоалкил или 5- или 6-членный гетероцикл. Например, Ri представляет собой 6-членный циклоалкил или гетероцикл, незамещенный Rj или замещенный одним Rj.
В некоторых вариантах реализации RN представляет собой Н или метил.
В некоторых соединениях формулы III' R3 представляет собой водород, R4 представляет собой СН3, и Qh представляет собой метилен.
В некоторых соединениях формулы III' R3 представляет собой фтор, R4 представляет собой пропил, и Qh представляет собой связь.
В некоторых соединениях формулы III' R3 представляет собой водород, R4 представляет собой пропил или изопропил, и Qh представляет собой метилен.
В некоторых соединениях формулы III' R3 представляет собой водород, R4 представляет собой пропил или изопропил, и Qh представляет собой связь.
В некоторых соединениях формулы III' соединения имеют формулу (IIIe),
Figure 00000041
где
R3 представляет собой Н или F,
R4 представляет собой метил, изопропил или н-пропил,
Rh представляет собой
Figure 00000042
где Ri представляет собой Н, метил или
Figure 00000043
Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения формулы I'' и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты:
Figure 00000044
в указанной формуле
X1' представляет собой N или CR11';
X2' представляет собой N или CR13';
Х3 представляет собой N или С, и если Х3 представляет собой N, R6' отсутствует;
Z2 представляет собой NR7'R8', OR7', S(O)a'R7' или CR7'R8'R14', где а' равняется 0, 1 или 2;
каждый из R1', R5', R9' и R10' независимо представляет собой Н или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, СООН, C(O)O-C1-C6 алкила, циано, C1-C6 алкоксила, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, С3-С8 циклоалкила, С6-С10 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;
каждый из R2', R3' и R4' независимо представляет собой -Q1'-T1', в котором Q1' представляет собой связь или C1-С3 алкильную связующую группу, необязательно замещенную галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6 алкокси, и Т1' представляет собой Н, галоген, гидроксил, СООН, циано, азидо или RS1', где RS1' представляет собой C1-С3 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, C1-C6 алкоксил, C(O)O-C1-C6 алкил, С3-С8 циклоалкил, С6-С10 арил, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и RS1' необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, СООН, С(O)O-C1-C6 алкила, циано, C1-C6 алкоксила, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, С3-С8 циклоалкила, С6-С10 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;
R6' представляет собой Н, галоген, циано, азидо, ORa', -NRa'Rb', -C(O)Ra', -C(O)ORa', -C(O)NRa'Rb', -NRb'C(О)Ra', S(O)b'Ra', -S(O)b'NRa'Rb' или RS2', где RS2' представляет собой C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С8 циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, b' равняется 0, 1 или 2, каждый из Ra' и Rb' независимо представляет собой Н или RS3', и RS3' представляет собой C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С8 циклоалкил, С6-С10 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил; или Ra' и Rb' совместно с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом; и каждый из RS2', RS3' и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, образованного Ra' и Rb', необязательно замещен одним или более -Q2'-T2', где Q2' представляет собой связь или C1-С3 алкильную связующую группу, необязательно замещенную галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6 алкокси, и T2' представляет собой Н, галоген, циано, -ORc', -NRc'Rd', -C(O)Rc', -С(О)ORc', -C(O)NRc'Rd', -NRd'C(O)Rc', -NRd'C(O)ORc', -S(O)2Rc', -S(O)2NRc'Rd' или RS4', где каждый из Rc' и Rd' независимо представляет собой Н или RS5', каждый из RS4' и RS5' независимо представляет собой C1-C6 алкил, С3-С8 циклоалкил, С6-С10 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, или Rc' и Rd' совместно с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, и каждый из RS4', RS5' и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, образованного Rc' и Rd', необязательно замещен одним или более -Q3'-Т3', где Q3' представляет собой связь или C1-С3 алкильную связующую группу, необязательно замещенную галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6 алкокси, и Т3' выбран из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C6 алкила, С3-С8 циклоалкила, С6-С10 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, ORe', COORe', -S(O)2Re', -NRe'Rf' и -С(O)NRe'Rf', каждый из Re' и Rf' независимо представляет собой Н или C1-C6 алкил, или -Q3'-Т3' представляет собой оксо; или -Q2'-T2' представляет собой оксо; при условии, что -Q2'-T2' не является Н;
R7' представляет собой -Q4'-T4', в котором Q4' представляет собой связь, C1-C4 алкильную связующую группу или С2-С4 алкенильную связующую группу, где каждая из связующих групп необязательно замещена галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6 алкокси, и T4' представляет собой Н, галоген, циано, NRg'Rh', -ORg', -C(O)Rg', -C(O)ORg', - С(О)NRg'Rh', -C(O)NRg'ORh', -NRg'C(O)Rh', -S(O)2Rg' или RS6', где каждый из Rg' и Rh' независимо представляет собой Н или RS7', каждый из RS6' и RS7' независимо представляет собой C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С8 циклоалкил, С6-С10 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и каждый из RS6' и RS7' необязательно замещен одним или более -Q5'-Т5', где Q5' представляет собой связь, С(О), C(O)NRk', NRk'C(O), NRk', S(O)2, NRk'C(O)2 или C1-С3 алкильную связующую группу, Rk' представляет собой Н или C1-C6 алкил, и Т5' представляет собой Н, галоген, C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, гидроксил, циано, C1-C6 алкоксил, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, С3-С8 циклоалкил, С6-С10 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)q'Rq', в котором q' равняется 0, 1 или 2, и Rq' представляет собой C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С8 циклоалкил, С6-С10 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и Т5' необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, гидроксила, циано, C1-C6 алкоксила, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, С3-С8 циклоалкила, С6-С10 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, кроме случаев, когда Т5 представляет собой Н, галоген, гидроксил или циано; или -Q5'-Т5' представляет собой оксо; при условии, что R7' не является Н;
каждый из R8', R11', R12' и R13' независимо представляет собой Н, галоген, гидроксил, СООН, циано, RS8', ORS8' или COORS8', где RS8' представляет собой C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С8 циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, амино, моно-C1-C6 алкиламино или ди-C1-C6 алкиламино, и RS8' необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, СООН, C(O)O-C1-C6 алкила, циано, C1-C6 алкоксила, амино, моно-C1-C6 алкиламино и ди-C1-C6 алкиламино; или R7' и R8' совместно с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатомов, или R7' и R8' совместно с атомом С, к которому они прикреплены, образуют С3-С8 циклоалкил или 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, и каждый из 4-12-членных гетероциклоалкильных колец или С3-С8 циклоалкила, образованных R7' и R8', необязательно замещен одним или более -Q6' -Т6', где Q6' представляет собой связь, С(О), C(O)NRm', NRm'C(O), S(O)2 или C1-С3 алкильную связующую группу, Rm' представляет собой Н или C1-C6 алкил, и T6' представляет собой Н, галоген, C1-C6 алкил, гидроксил, циано, C1-C6 алкоксил, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, С3-С8 циклоалкил, С6-С10 арила, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)p'Rp' в котором р' равняется 0, 1 или 2, и Rp' представляет собой C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С8 циклоалкил, С6-С10 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и Т6' необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, гидроксила, циано, C1-C6 алкоксила, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, С3-С8 циклоалкила, С6-С10 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, кроме случаев, когда T6' представляет собой Н, галоген, гидроксил или циано; или -Q6'-T6' представляет собой оксо; и
R14' отсутствует или представляет собой Н или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, СООН, С(О)O-C1-C6 алкила, циано, C1-C6 алкоксила, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, С3-С8 циклоалкила, С6-С10 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;
при условии, что указанное соединение не является
N-(5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)фуран-2-карбоксамидом,
N,N'-(5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-1,3-фенилен)диацетамидом,
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-пиваламидобензамидом,
3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепин-7-сульфонамидо)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамидом,
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,5-диметоксибензамидом,
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,4,5-триметоксибензамидом,
3-аллил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4,5-диметоксибензамидом,
4-(2-амино-2-оксоэтокси)-3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метоксибензамидом,
3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-гидрокси-5-метоксибензамидом или
3-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метокси-4-пропоксибензамидом.
Одно из подмножеств соединений формулы (I'') включает соединения формулы (I''a):
Figure 00000045
Другое подмножество соединений формулы (I'') включает соединения формулы (I''b), (I''с) или (I''d):
Figure 00000046
Другое подмножество соединений формулы (I'') включает соединения формулы (IIA):
Figure 00000047
или их фармацевтически приемлемые соли, где n равняется 0, 1 или 2; U представляет собой О, S, N-Q5'-Т5' или CH-Q5'-Т5'; R12' представляет собой Cl, Br или метил; и R6', R8', Q5' и Т5' определены в настоящей заявке.
Другое подмножество соединений формулы (I'') включает соединения формулы (IIB):
Figure 00000048
или их фармацевтически приемлемые соли, где R7' представляет собой 4- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий один атом азота в кольце и замещенный одной или двумя метильными группами или одной изопропильной группой; R3' представляет собой Н или F; R4' представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил или CF3, и R6' представляет собой CF3, Cl или F, при условии, что если R4' представляет собой метил, (1) R6' представляет собой CF3, или (2) R3' представляет собой F, или (3) R6' представляет собой CF3, и R3' представляет собой F, или (4) R6' представляет собой F или Cl, и R7' представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий только один атом азота и замещенный двумя метильными группами.
Соединения формул (I''), (I''a), (I''b), (I''с), (IIA) и (IIB) могут содержать один или более следующих признаков, где применимо:
Например, X1' представляет собой CR11', и X2' представляет собой CR13'.
Например, X1' представляет собой CR11', и X2' представляет собой N.
Например, X1' представляет собой N, и X2' представляет собой CR13'.
Например, X1' представляет собой N, и X2' представляет собой N.
Например, Х3 представляет собой С.
Например, Х3 представляет собой N, и R6' отсутствует.
Например, Z2 представляет собой NR7'R8'.
Например, Z2 представляет собой CR7'R8'R14'.
Например, Z2 представляет собой OR7'.
Например, Z2 представляет собой S(O)a'R7', в котором а' равняется 0, 1 или 2.
Например, R6' представляет собой Н.
Например, R6' представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром или йод).
Например, R6' не является фтором.
Например, R6' представляет собой C1-С3 алкил, необязательно замещенный одним или более -Q2'-T2'.
Например, R6' представляет собой CF3.
Например, R6' представляет собой С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или С3-С6 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или более -Q2'-T2'.
Например, R6' представляет собой этенил.
Например, R6' представляет собой этинил.
Например, R6' представляет собой этинил, замещенный одним или более -Q2'-T2', в котором Q2' представляет собой связь или C1-С3 алкильную связующую группу, и T2' представляет собой C1-C6 алкил, С3-С6 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2Н-пиранил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил и т.п.), необязательно замещенный одним или более -Q3'-Т3'.
Например, R6' представляет собой циано.
Например, R6' представляет собой азидо.
Например, R6' представляет собой С(O)Н.
Например, R6' представляет собой ORa' или -C(O)Ra'.
Например, R6' представляет собой C1-C6 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2Н-пиранил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил и т.п.), необязательно замещенный одним или более -Q2'-T2'.
Например, R6' представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2Н-пиранил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил и т.п.), необязательно замещенный одним или более -Q2'-Т'2'.
Например, R6' представляет собой пиперидинил, 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиранил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил или пирролидинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более -Q2'-T2'.
Например, R6' представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более -Q2'-T2', и -Q2'-T2' представляет собой оксо, или Q2' представляет собой связь, и T2' представляет собой -ORc', -NRc'Rd', -С(О)Rc', -C(O)ORc', -S(O)2Rc', C1-C6 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или более -Q3'-Т3', если Rc' или Rd' не является Н.
Например, R6' представляет собой NRa'Rb', -C(O)Ra', -C(O)ORa', -C(O)NRa'Rb', -NRb'C(O)Ra', -SRa', -S(O)2Ra' или -S(O)2NRa'Rb'.
Например, каждый из Ra' и Rb' независимо представляет собой Н, C1-C6 алкил или С3-С8 циклоалкил, необязательно замещенный одним или более -Q2'-T2'.
Например, один из Ra' и Rb' представляет собой Н.
Например, Ra' и Rb' совместно с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом помимо атома N (например, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил и т.п.), и кольцо необязательно замещено одним или более -Q2'-T2'.
Например, -Q2'-T2' представляет собой оксо.
Например, Q2' представляет собой связь.
Например, Q2' представляет собой незамещенную C1-С3 алкильную связующую группу.
Например, T2' представляет собой C1-C6 алкил или С6-С10 арил, каждый из которых необязательно замещен одним или более -Q3'-T3'.
Например, T2' представляет собой незамещенный или замещенный линейный C1-C6 или разветвленный С3-С6 алкил, включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил и н-гексил.
Например, T2' представляет собой фенил.
Например, T2' представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром или йод).
Например, T2' представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2Н-пиранил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил и т.п.), необязательно замещенный одним или более -Q3'-Т3'.
Например, T2' представляет собой -ORc', -NRc'Rd', -С(О)Rc', -C(O)ORc' или -S(O)2Rc'.
Например, Rc' представляет собой C1-C6 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2Н-пиранил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил и т.п.), необязательно замещенный одним или более -Q3'-Т3'.
Например, каждый из Rc' и Rd' независимо представляет собой Н или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или более -Q3'-Т3'.
Например, Rc' представляет собой Н.
Например, Rd' представляет собой Н.
Например, Rc' и Rd' совместно с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом помимо атома N (например, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил и т.п.), и кольцо необязательно замещено одним или более -Q3'-Т3'.
Например, Q2' представляет собой связь, и T2' представляет собой -ORc', -NRc'Rd', -C(O)Rc', -C(O)ORc', -S(O)2Rc', C1-C6 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или более -Q3'-Т3', если Rc' или Rd' не является Н.
Например, -Q3'-Т3' представляет собой оксо.
Например, T2' представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или С3-С8 циклоалкил, и один или более -Q3'-Т3' представляют собой оксо.
Например, Q3' представляет собой связь или незамещенную или замещенную C1-С3 алкильную связующую группу.
Например, Т3' представляет собой Н, галоген, 4-7-членный гетероциклоалкил, C1-С3 алкил, ORe', COORe', -S(О)2Re', -NRe'Rf' или -C(O)NRe'Rf'.
Например, один из Rd' и Re' представляет собой Н.
Например, Q3' представляет собой связь или C1-С3 алкильную связующую группу, и Т3' выбран из группы, состоящей из C1-С3 алкила, галогена, ORe', -S(O)2Re', -NRe'Rf' и -С(О)NRe'Rf'.
Например, Q3' представляет собой связь или C1-С3 алкильную связующую группу, и Т3' выбран из группы, состоящей из C1-С3 алкила, ORe', -S(O)2Re' и -NRe'Rf'.
Например, Re' представляет собой Н.
Например, Rf' представляет собой Н.
Например, R7' представляет собой -С(O)Rg'.
Например, R7' представляет собой -C(O)Rg', в котором Rg' представляет собой С3-С8 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, С3-С8 циклоалкил.
Например, R7' представляет собой С6-С10 арил, замещенный одним или более -Q5'-Т5'.
Например, R7' представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более -Q5'-Т5'.
Например, R7' представляет собой C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или более -Q5'-Т5'.
Например, R7' представляет собой С3-С8 циклоалкил, необязательно замещенный одним или более -Q5'-Т5'.
Например, R7' представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазмнил, тетрагидро-2Н-пиранил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил и т.п.), необязательно замещенный одним или более -Q5'-Т5'.
Например, R7' представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более -Q5'-Т5'.
Например, R7' представляет собой изопропил.
Например, R7' представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиран, циклопентил, циклогексил или циклогептил, каждый из которых необязательно замещен одним -Q5'-Т5'.
Например, R7' представляет собой циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен одним -Q5'-Т5'.
Например, R7' представляет собой тетрагидропиран или
Figure 00000049
Например, R7' представляет собой
Figure 00000050
Например, R7' представляет собой
Figure 00000051
.
Например, R7' представляет собой,
Figure 00000052
, например,
Figure 00000053
Например, R7' представляет собой
Figure 00000054
Например, R7' представляет собой
Figure 00000055
Например, Q5,' представляет собой NHC(O), и Т5' представляет собой C1-C6 алкил или C1-C6 алкокси.
Например, -Q5'-Т5' представляет собой оксо.
Например, T4' представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, С3-С8 циклоалкил или С6-С10 арил, и один или более -Q5,'-Т5' представляют собой оксо.
Например, R7' представляет собой 1-оксидтетрагидро-2Н-тиопиранил или 1,1-диоксидтетрагидро-2Н-тиопиранил.
Например, R7' представляет собой циклогексанонил, например, циклогексанон-4-ил.
Например, Т5' представляет собой Н, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкоксил, С3-С8 циклоалкил, С6-С10 арил или 4-7-членный гетероциклоалкил.
Например, Q5' представляет собой связь, и Т5' представляет собой C1-C6 алкил, С3-С8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.
Например, Q5' представляет собой связь, и Т5' представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино, Т5' необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-C6 алкоксила или С3-С8 циклоалкила.
Например, Q5' представляет собой СО, S(O)2 или NHC(О); и Т5' представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 алкоксил, С3-С8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.
Например, Т5' представляет собой C1-C6 алкил или C1-C6 алкоксил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, гидроксилом, циано, C1-C6 алкоксилом, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино или С3-С8 циклоалкилом.
Например, Q5' представляет собой C1-С3 алкильную связующую группу, и Т5' представляет собой Н или С6-С10 арил.
Например, Q5' представляет собой C1-С3 алкильную связующую группу, и Т5' представляет собой С3-С8 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил или S(O)q'Rq'.
Например, R6' представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром или йод), и Z2 представляет собой S(O)a'R7', в котором а' равняется 0, 1 или 2, и R7' представляет собой C1-C6 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил или трет-бутил), С3-С8 циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил или циклогептил) или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2Н-пиранил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил и т.п.), и R7' необязательно замещен одним или более -Q5'-Т5'.
Например, R6' представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром или йод), и Z2 представляет собой OR7', в котором R7' представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2Н-пиранил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил и т.п.), и R7' необязательно замещен одним или более -Q5'-Т5'.
Например, R11' представляет собой Н.
Например, каждый из R2' и R4' независимо представляет собой Н или C1-C6 алкил, необязательно замещенный азидо, галогеном, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино или С6-С10 арилом.
Например, каждый из R2' и R4' независимо представляет собой C1-С3 алкил, необязательно замещенный C1-C6 алкоксилом.
Например, каждый из R2' и R4' представляет собой метил.
Например, R1' представляет собой Н.
Например, R1' представляет собой C1-C6 алкил, необязательно замещенный азидо, галогеном, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-C1-C6 алкиламино или С6-С10 арилом.
Например, R12' представляет собой Н, метил, этил, этенил или галоген.
Например, R12' представляет собой метил.
Например, R12' представляет собой этил.
Например, R12' представляет собой этенил или пропенил.
Например, R12' представляет собой метоксил.
Например, R8' представляет собой Н, метил, этил или этенил.
Например, R8' представляет собой метил.
Например, R8' представляет собой этил.
Например, R8' представляет собой пропил.
Например, R8' представляет собой этенил или пропенил.
Например, R8' представляет собой C1-C6 алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (например, F, Cl или Br), гидроксила или C1-C6 алкоксила.
Например, R8' представляет собой необязательно замещенный 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2Н-пиранил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил и т.п.).
Например, R8' представляет собой пиперидинил.
Например, R8' представляет собой необязательно замещенный 4-7-членный гетероциклоалкил, и R7' представляет собой -Q4'-T4', в котором Q4' представляет собой связь или C1-C4 алкильную связующую группу, и T4' представляет собой Н, C1-C6 алкил, С3-С8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.
Например, ни R7', ни R8' не представляют собой тетрагидропиран.
Например, Z2 представляет собой NR7'R8' или CR7'R8'R14', где R7' и R8' совместно с атомом, к которому они прикреплены, образуют 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2Н-пиранил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил и т.п.), или С3-С8 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или более -Q6'-Т6'.
Например, кольцо, образованное R7' и R8', выбрано из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила и циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен одним -Q6'-Т6'.
Например, -Q6'-Т6' представляет собой оксо.
Например, Т6' представляет собой Н, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкоксил, С3-С8 циклоалкил, С6-С10 арил или 4-7-членный гетероциклоалкил.
Например, Q6' представляет собой связь, и Т6 представляет собой C1-C6 алкил, С3-С8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.
Например, Q6' представляет собой СО, S(O)2 или NHC(О); и Т6' представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 алкоксил, С3-С8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.
Например, Т6' представляет собой C1-C6 алкил или C1-C6 алкоксил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, гидроксилом, циано, C1-C6 алкоксилом, амино, моно-C1-C6 алкиламино, ди-С3-С6 алкиламино или С3-С8 циклоалкилом.
Например, Q6' представляет собой C1-С3 алкильную связующую группу, и Т6' представляет собой Н или С6-С10 арил.
Например, Q6' представляет собой C1-С3 алкильную связующую группу, и Т6' представляет собой С3-С8 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил или S(O)p'Rp'.
Например, каждый из Rp' и Rq' независимо представляет собой C1-C6 алкил.
Например, R6' представляет собой -S(O)b'Ra' или азидо, где b' равняется 0, 1 или 2, и Ra' представляет собой C1-C6 алкил или С3-С8 циклоалкил; и Z2 представляет собой NR7'R8', в котором R7' представляет собой С3-С8 циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил или циклогептил) или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2Н-пиранил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил и т.п.), каждый из которых необязательно замещен одним или более -Q5'-Т5', и R8' представляет собой Н или C1-C6 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил или трет-бутил).
Например, R6' представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром или йод), и Z2 представляет собой NR7'R8' или CR7'R8'R14', где R7' и R8' совместно с атомом, к которому они прикреплены, образуют 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2Н-пиранил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил и т.п.), или С3-С8 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или более -Q6'-Т6'.
Например, R13' представляет собой Н или метил.
Например, R13' представляет собой Н.
Например, R3' представляет собой Н.
Например, каждый из R5', R9' и R10' представляет собой Н.
В дополнение к вышеописанным признакам соединений согласно настоящему изобретению, где применимо, соединения формулы (IIA') могут содержать один или более следующих признаков:
Например, Q5' представляет собой связь, и Т5' представляет собой Н, C1-С6 алкил, С3-С8 циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил, амино, моно-C1-С6 алкиламино или ди-C1-С6 алкиламино, Т5' необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-С6 алкоксила или С3-С8 циклоалкила.
Например, Q5' представляет собой СО, S(O)2 или NHC(О); и Т5' представляет собой C1-С6 алкил, C1-C6 алкоксил, С3-С8 циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил.
Например, Q5' представляет собой C1-С3 алкильную связующую группу, и Т5' представляет собой Н или С6-С10 арил.
Например, Q5' представляет собой C1-С3 алкильную связующую группу, и Т5' представляет собой С3-С8 циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил или S(O)qRq.
Например, Q5' представляет собой NHC(О), и Т5' представляет собой C1-C6 алкил или C1-C6 алкокси.
Например, один или более -Q5'-Т5' представляют собой оксо.
Например, U представляет собой CH-Q5'-Т5', и n равняется 0.
Например, один или более -Q6'-T6' представляют собой оксо.
Например, Q6' представляет собой связь, и T6' представляет собой C1-С6 алкил или C1-C6 алкокси.
Иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, приведенные в таблицах 1А и 1В.
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Термины «алкил», «C1, C2, С3, C4, C5 или С6 алкил» или «C1-С6 алкил», применяемые в настоящей заявке, как предполагается, включают C1, C2, С3, C4, C5 или С6 насыщенные алифатические углеводородные группы с прямой цепью (линейные) и С3, C4, C5 или С6 разветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы. Например, C1-C6 алкил, как предполагается, включает C1, С2, С3, С4, C5 и С6 алкильные группы. Примеры алкилов включают фрагменты, содержащие от одного до шести атомов углерода, включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил или н-гексил.
В некоторых вариантах реализации линейный или разветвленный алкил содержит шесть или меньше атомов углерода (например, C1-С6 для прямой цепи, С3-С6 для разветвленной цепи), и в другом варианте реализации линейный или разветвленный алкил содержит четыре или меньше атомов углерода.
Термин «циклоалкил», применяемый в настоящей заявке, относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической углеводородной моно- или поликольцевой системе (например, конденсированных, мостиковых или спироколец), содержащей от 3 до 30 атомов углерода (например, С3-С10). Примеры циклоалкилов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и адамантил. Термин, «гетероциклоалкил» относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической 3-8-членной моноциклической, 7-12-членной бициклической (конденсированные, мостиковые или спирокольца) или 11-14-членной трициклической (конденсированные, мостиковые или спирокольца) кольцевой системе, содержащей один или более гетероатомов (таких как О, N, S или Se), если не указано иное. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, диоксанил, тетрагидрофуранил, изоиндолинил, индолинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, пиранил, морфолинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил и т.п.
Термин «необязательно замещенный алкил» относится к незамещенному алкилу или алкилу, содержащему указанные заместители вместо одного или более атомов водорода при одном или более атомах углерода основной углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматические или гетероароматические фрагменты.
«Арилалкильный» или «аралкильный» фрагмент представляет собой алкил, замещенный арилом (например, фенилметил (бензил)). «Алкиларильный» фрагмент представляет собой арил, замещенный алкилом (например, метилфенил).
Термин «алкильная связующая группа», применяемый в настоящей заявке, как предполагается, включает C1, С2, С3, С4, С5 или С6 насыщенные двухвалентные алифатические углеводородные группы с прямой цепью (линейные) и С3, С4, С5 или С6 разветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы. Например, C1-С6 алкильная связующая группа, как предполагается, включает C1, C2, С3, С4, С5 и С6 алкильные связующие группы. Примеры алкильных связующих групп включают фрагменты, содержащие от одного до шести атомов углерода, включая, но не ограничиваясь ими, метил (-CH2-), этил (-CH2CH2-), н-пропил (-CH2CH2CH2-), изопропил (-CHCH3CH2-), н-бутил (-CH2CH2CH2CH2-), втор-бутил (-CHCH3CH2CH2-), изобутил (-С(СН3)2CH2-), н-пентил (-CH2CH2CH2CH2CH2-), втор-пентил (-CHCH3CH2CH2CH2-) или н-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-).
«Алкенил» включает ненасыщенные алифатические группы, по длине и необязательностям замещения аналогичные алкилам, описанным выше, но содержащие по меньшей мере одну двойную связь. Например, термин «алкенил» включает алкенильные группы с прямой цепью (например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил) и разветвленные алкенильные группы. В некоторых вариантах реализации линейная или разветвленная алкенильная группа содержит шесть или меньше атомов углерода в основной цепи (например, С2-С6 для прямой цепи, С3-С6 для разветвленной цепи). Термин «С2-С6» включает алкенильные группы, содержащие от двух до шести атомов углерода. Термин «С3-С6» включает алкенильные группы, содержащие от трех до шести атомов углерода.
Термин «необязательно замещенный алкенил» относится к незамещенному алкенилу или алкенилу, содержащему указанные заместители вместо одного или более атомов водорода при одном или более атомах углерода основной углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, гетероциклил, алкиларил или ароматические или гетероароматические фрагменты.
«Алкинил» включает ненасыщенные алифатические группы, по длине и необязательностям замещения аналогичные алкилам, описанным выше, но содержащие по меньшей мере одну тройную связь. Например, «алкинил» включает алкинильные группы с прямой цепью (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил) и разветвленные алкинильные группы. В некоторых вариантах реализации линейная или разветвленная алкинильная группа содержит шесть или меньше атомов углерода в основной цепи (например, С2-С6 для прямой цепи, С3-С6 для разветвленной цепи). Термин «С2-С6» включает алкинильные группы, содержащие от двух до шести атомов углерода. Термин «С3-С6» включает алкинильные группы, содержащие от трех до шести атомов углерода.
Термин «необязательно замещенный алкинил» относится к незамещенному алкинилу или алкинилу, содержащему указанные заместители вместо одного или более атомов водорода при одном или более атомах углерода основной углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматические или гетероароматические фрагменты.
Другие необязательно замещенные фрагменты (такие как необязательно замещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил) включают как незамещенные фрагменты, так и фрагменты, содержащие один или более указанных заместителей. Например, замещенный гетероциклоалкил включает гетероциклоалкилы, замещенные одной или более алкильными группами, такие как 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил и 2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил.
«Арил» включает группы с ароматичностью, включая «сопряженные» или полициклические системы с по меньшей мере одним ароматическим кольцом, не содержащие гетероатомов в кольцевой структуре. Примеры включают фенил, бензил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил и т.п.
«Гетероарильные» группы представляют собой арильные группы, определенные выше, только содержащие от одного до четырех гетероатомов в кольцевой структуре, и они также могут быть отнесены к «арильным гетероциклам» или «гетероароматическим соединения». Термин «гетероарил», применяемый в настоящей заявке, как предполагается, включает стабильные 5-, 6- или 7-членные моноциклические или 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членные бициклические ароматические гетероциклические кольца, состоящие из атомов углерода и одного или более гетероатомов, например, 1 или 1-2, или 1-3, или 1-4, или 1-5 или 1-6 гетероатомов, или, например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другие заместители, определенные в настоящей заявке). Гетероатомы азота и серы являются необязательно окисленными (т.е. N→O и S(O)р, где р=1 или 2). Следует отметить, что общее количество атомов S и О в ароматическом гетероцикле не превышает 1.
Примеры гетероарильных групп включают пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и т.п.
Кроме того, термины «арил» и «гетероарил» включают полициклические арильные и гетероарильные группы, например, трициклические, бициклические, такие как нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензоимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, нафтридин, индол, бензофуран, пурин, бензофуран, деазапурин, индолизин.
В случае полициклических ароматических колец достаточно, чтобы только одно кольцо было ароматическим (например, 2,3-дигидроиндол), хотя все кольца могут быть ароматическими (например, хинолин). Также второе кольцо может быть конденсированным или иметь внутренний мостик.
Циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо может быть замещено в одном или более положений в кольце (например, по углероду или гетероатому, такому как N, образующим кольцо) заместителями, описанными выше, например, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеном, гидроксилом, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилатом, алкилкарбонилом, алкиламинокарбонилом, аралкиламинокарбонилом, алкениламинокарбонилом, алкилкарбонилом, арилкарбонилом, аралкилкарбонилом, алкенилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкилтиокарбонилом, фосфатом, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрилом, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилатом, сульфатами, алкилсульфинилом, сульфонато, сульфамоилом, сульфонамидо, нитро, трифторметилом, циано, азидо, гетероциклилом, алкиларилом или ароматическими или гетероароматическими фрагментами. Арильные и гетероарильные группы также могут быть конденсированными или соединены мостиками с алициклическими или гетероциклическими кольцами, не являющимися ароматическими, с образованием таким образом полициклической системы (например, тетралин, метилендиоксифенил).
Термин «карбоцикл» или «карбоциклическое кольцо», применяемый в настоящей заявке, как предполагается, включает любые стабильные моноциклические, бициклические или трициклические кольца, содержащие указанное количество атомов углерода, любое из которых может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Карбоциклы включают циклоалкил и арил. Например, С3-С14 карбоцикл включает моноциклические, бициклические или трициклические кольца, содержащие 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода. Примеры карбоциклов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил и тетрагидронафтил. Кольца с внутренним мостиком также включены в определение карбоцикла, включая, например, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан и [2.2.2]бициклооктан. Кольца с внутренним мостиком образуются, когда один или более атомов углерода соединяют два несмежных атома углерода. В одном из вариантов реализации кольца с внутренним мостиком содержат один или два мостиковых атома углерода. Следует отметить, что мостиковая связь всегда приводит к превращению моноциклического кольца в трициклическое кольцо. Если кольцо имеет внутренний мостик, заместители, указанные для кольца, также могут присутствовать в мостиковой связи. Также включены конденсированные (например, нафтил, тетрагидронафтил) и спирокольца.
Термин «гетероцикл» или «гетероциклическая группа», применяемый в настоящей заявке, включает любые кольцевые структуры (насыщенные, ненасыщенные или ароматические), содержащие по меньшей мере один кольцевой гетероатом (например, N, О или S). Гетероцикл включает гетероциклоалкил и гетероарил. Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, морфолин, пирролидин, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, оксетан, пиран, тетрагидропиран, азетидин и тетрагидрофуран.
Примеры гетероциклических групп включают, но не ограничиваются ими, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбозолил, 4aH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он, оксазолидинил, оксазолил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, теразолил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил.
Термин «замещенный», применяемый в настоящей заявке, означает, что любой один или более из атомов водорода при указанном атоме заменен на указанную группу, при условии не превышения нормальной валентности указанного атома и стабильности соединения, образующегося в результате замещения. Если заместитель представляет собой оксо или кето (т.е. =O), тогда заменены два атома водорода при атоме. Кето-заместители не присутствуют в ароматических фрагментах. Термин «двойные кольцевые связи», применяемый в настоящей заявке, относится к двойным связям, которые образуются между двумя смежными кольцевыми атомами (например, С=С, C=N или N=N). «Стабильное соединение» и «стабильная структура» обозначает соединение, достаточно устойчивое для необязательности выделения из реакционной смеси со степенью чистоты, подходящей для применения, и получения на его основе эффективного терапевтического агента.
Если показано, что связь с заместителем пересекает связь между двумя атомами в кольце, тогда такой заместитель может быть связан с любым из атомов в кольце. Если заместитель приведен без указания, по какому атому указанный заместитель связан с остальным фрагментом соединения данной формулы, тогда такой заместитель может быть связан по любому из атомов указанной формулы. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только, если указанные комбинации приводят к образованию стабильных соединений.
Если какая-либо из переменных (например, R1) встречается более одного раза в любом из фрагментов или формуле соединения, ее значение в каждом из случаев не зависит от ее значений для любого из других случаев. Таким образом, например, если группа замещена 0-2 фрагментами R1, тогда группа может быть замещена вплоть до двух фрагментов R1, и значение R1 для каждого из случаев независимо выбирают из определения R1. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы только, если указанные комбинации приводят к образованию стабильных соединений.
Термин «гидрокси» или «гидроксил» включает группы с -ОН или -О-.
Термин «галоген-» или «галоген», применяемый в настоящей заявке, относится к фтор-, хлор-, бром- и йод-. Термин «пергалогенированный» обычно относится к фрагменту, в котором все атомы водорода заменены атомами галогенов. Термин «галогеналкил» или «галогеналкоксил» относится к алкилу или алкоксилу, замещенному одним или более атомами галогенов.
Термин «карбонил» включает соединения и фрагменты, которые содержат углерод, соединенный двойной связью с атомом кислорода. Примеры фрагментов, содержащих карбонил, включают, но не ограничиваются ими, альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты, амиды, сложные эфиры, ангидриды и т.п.
Термин «карбоксил» относится к -СООН или его сложному C1-C6 алкильному эфиру.
«Ацил» включает фрагменты, которые содержат ацильный радикал (R-C(O)-) или карбонильную группу. «Замещенный ацил» включает ацильные группы, в которых один или более атомов водорода заменены, например, алкильными группами, алкинильными группами, галогеном, гидроксилом, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилатом, алкилкарбонилом, арилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, алкилтиокарбонилом, алкоксилом, фосфатом, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрилом, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилатом, сульфатами, алкилсульфинилом, сульфонато, сульфамоилом, сульфонамидо, нитро, трифторметилом, циано, азидо, гетероциклилом, алкиларилом или ароматическими или гетероароматическими фрагментами.
«Ароил» включает фрагменты с арильным или гетероароматическим фрагментом, связанным с карбонильной группой. Примеры ароильных групп включают фенилкарбокси, нафтилкарбокси и т.п.
«Алкоксиалкил», «алкиламиноалкил» и «тиоалкоксиалкил» включают алкильные группы, описанные выше, в которых атомы кислорода, азота или серы заменяют один или более атомов углерода основной углеводородной цепи.
Термин «алкокси» или «алкоксил» включает замещенные и незамещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, ковалентно связанные с атомом кислорода. Примеры алкоксильных групп или алкоксильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, метоксильную, этоксильную, изопропилоксильную, пропоксильную, бутоксильную и пентоксильную группы. Примеры замещенных алкоксильных групп включают галогенированные алкоксильные группы. Алкоксильные группы могут быть замещены группами, такими как алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматические или гетероароматические фрагменты. Примеры алкоксильных групп, замещенных галогеном, включают, но не ограничиваются ими, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси и трихлорметокси.
Термин «простой эфир» или «алкокси» включает соединения или фрагменты, которые содержат кислород, связанный с двумя атомами углерода или гетероатомами. Например, термин включает «алкоксиалкил», который относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, ковалентно связанной с атомом кислорода, который ковалентно связан с алкильной группой.
Термин «сложный эфир» относится к соединениям или фрагментам, которые содержат углерод или гетероатом, связанный с атомом кислорода, который связан с углеродом карбонильной группы. Термин «сложный эфир» включает алкоксикарбоксильные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и т.п.
Термин «тиоалкил» включает соединения или фрагменты, которые содержат алкильную группу, соединенную с атомом серы. Тиоалкильные группы могут быть замещены группами, такими как алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, функциональная группа карбоновой кислоты, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматические или гетероароматические фрагменты.
Термин «тиокарбонил» или «тиокарбокси» включает соединения или фрагменты, которые содержат углерод, соединенный двойной связью с атомом серы.
Термин «простой тиоэфир» включает фрагменты, которые содержат атом серы, связанный с двумя атомами углерода или гетероатомами. Примеры простых тиоэфиров включают, но не ограничиваются ими, алктиоалкилы, алктиоалкенилы и алктиоалкинилы. Термин «алктиоалкилы» включает фрагменты с алкильной, алкенильной или алкинильной группой, связанной с атомом серы, который связан с алкильной группой. Аналогично, термин «алктиоалкенилы» относится к фрагментам, в которых алкильная, алкенильная или алкинильная группа связана с атомом серы, который ковалентно связан с алкенильной группой; и «алктиоалкинилы» относится к фрагментам, в которых алкильная, алкенильная или алкинильная группа связана с атомом серы, который ковалентно связан с алкинильной группой.
Термин «амин» или «амино», применяемый в настоящей заявке, относится к незамещенному или замещенному -NH2. «Алкиламино» включает группы соединений, в которых азот в -NH2 связан по меньшей мере с одной алкильной группой. Примеры алкиламиногрупп включают бензиламино, метиламино, этиламино, фенетиламино и т.п. «Диалкиламино» включает группы, в которых азот в -NH2 связан по меньшей мере с двумя алкильными группами. Примеры диалкиламиногрупп включают, но не ограничиваются ими, диметиламино и диэтиламино. «Ариламино» и «диариламино» включают группы, в которых азот связан по меньшей мере с одной или двумя арильными группами, соответственно. «Аминоарил» и «аминоарилокси» относятся к арилу и арилокси, замещенным амино. «Алкилариламино», «алкиламиноарил» или «ариламиноалкил» относятся к аминогруппе, которая связана по меньшей мере с одной алкильной группой и по меньшей мере с одной арильной группой. «Алкаминоалкил» относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, связанной с атомом азота, который связан с алкильной группой. «Ациламино» включает группы, в которых азот связан с ацильной группой. Примеры ациламино включают, но не ограничиваются ими, алкилкарбониламино-, арилкарбониламино-, карбамоильные и уреидогруппы.
Термин «амид» или «аминокарбокси» включает соединения или фрагменты, которые содержат атом азота, связанный с углеродом карбонильной или тиокарбонильной группы. Термин включает «алкаминокарбоксильные» группы, которые содержат алкильные, алкенильные или алкинильные группы, связанные с аминогруппой, которая связана с углеродом карбонильной или тиокарбонильной группы. Термин также включает «ариламинокарбокси» группы, которые содержат арильные или гетероарильные фрагменты, связанные с аминогруппой, которая связана с углеродом карбонильной или тиокарбонильной группы. Термины «алкиламинокарбокси», «алкениламинокарбокси», «алкиниламинокарбокси» и «ариламинокарбокси» включают фрагменты, в которых алкильные, алкенильные, алкинильные и арильные фрагменты, соответственно, связаны с атомом азота, который, в свою очередь, связан с углеродом карбонильной группы. Амиды могут быть замещены заместителями, такими как алкил с прямой цепью, разветвленный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероцикл. Заместители амидной группы могут быть дополнительно замещены.
Соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат атомы азота, могут быть превращены в N-оксиды при помощи обработки окислительным агентом (например, 3-хлорпероксибензойной кислотой (mCPBA) и/или пероксид водорода) с получением других соединений согласно настоящему изобретению. Таким образом, все представленные и заявленные соединения, содержащие азот, если это допускается валентностью и структурой, включают как представленные соединения, так и их N-оксидные производные (которые могут быть обозначены, как N→O или N+-O-). Кроме того, в других случаях, атомы азота в соединениях согласно настоящему изобретению могут быть превращены в N-гидрокси- или N-алкоксисоединения. Например, N-гидроксисоединения могут быть получены путем окисления исходного амина при помощи окислительного агента, такого как m-СРВА. Кроме того, все представленные и заявленные соединения, содержащие азот, если это допускается валентностью и структурой, охватывают как представленные соединения, так и их N-гидрокси- (например, N-OH) и N-алкоксипроизводные (например, N-OR, где R представляет собой замещенный или незамещенный C1-С6 алкил, C1-C6 алкенил, C1-C6 алкинил, 3-14-членный карбоцикл или 3-14-членный гетероцикл).
В настоящем описании структурная формула соединения в некоторых случаях для удобства представляет определенный изомер, но настоящее изобретение может включать все изомеры, такие как геометрические изомеры, оптические изомеры на основе асимметричного углерода, стереоизомеры, таутомеры, энантиомеры, ротамеры, диастереомеры, рацематы и т.п., следует понимать, что не все изомеры могут обладать одинаковой активностью. Кроме того, соединения, представленные формулой, могут обладать кристаллическим полиморфизмом. Следует отметить, что все кристаллические формы, смеси кристаллических форм или их ангидриты или гидраты включены в объем настоящего изобретения.
«Изомерия» означает соединения, которые имеют идентичные молекулярные формулы, но различаются последовательностью связывания атомов или расположением атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются расположением атомов в пространстве, называют «стереоизомерами», и стереоизомеры, которые являются несовместимыми зеркальными отражениями друг друга, называют «энантиомерами» или оптическими изомерами. Смесь, содержащая равные количества отдельных энантиомерных форм с противоположной хиральностью, называют «рацемической смесью».
Атом углерода, связанный с четырьмя различными заместителями, называют «хиральным центром».
«Хиральный изомер» означает соединение с по меньшей мере одним хиральным центром. Соединения, содержащие более одного хирального центра, могут существовать в виде отдельного диастереомера или смеси диастереомеров, называемой «диастереомерной смесью». В случае присутствия одного хирального центра стереоизомер может быть охарактеризован по абсолютной конфигурации (R или S) указанного хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, присоединенных к хиральному центру. Заместители, присоединенные к рассматриваемому хиральному центру, распределяют по старшинству в соответствии с Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
«Геометрический изомер» означает диастереомеры, образующиеся из-за затруднений при вращении вокруг двойных связей или циклоалкильной связующей группы (например, 1,3-циклобутил). Указанные конфигурации отличаются по префиксам цис и транс, или Z и Е, в названиях, которые указывают, что группы расположены на одной или противоположных сторонах относительно двойной связи в молекуле в соответствии с правилами Кана-Ингольда-Прелога.
Следует понимать, что соединения согласно настоящему изобретению могут быть изображены в виде различных хиральных изомеров или геометрических изомеров. Также следует понимать, что если соединения имеют хиральные изомерные или геометрические изомерные формы, все изомерные формы включены в объем настоящего изобретения, и указание названия соединения не исключает каких-либо изомерных форм, следует понимать, что не все изомеры могут обладать одинаковой активностью.
Кроме того, структуры и другие соединения, представленные в настоящем изобретении, включают все их атропоизомеры, следует понимать, что не все атропоизомеры могут обладать одинаковой активностью. «Атропоизомеры» представляют собой тип стереоизомеров, в которых атомы двух изомеров по-разному расположены в пространстве. Атропоизомеры образуются из-за ограниченного вращения, вызванного затруднениями при вращении больших групп вокруг центральной связи. Такие атропоизомеры обычно существуют в виде смеси, тем не менее, благодаря последним достижениям в способах хроматографии стало возможным в отдельных случаях разделять смеси двух атропоизомеров.
«Таутомер» представляет собой один из двух или более структурных изомеров, существующих в равновесии и легко переходящих из одной изомерной формы в другую. Указанное превращение приводит к формальному переносу атома водорода и взаимной замене смежных сопряженных двойных связей. Таутомеры существуют в виде смеси таутомеров в растворе. В растворах, в которых возможна таутомеризация, достигается химическое равновесие таутомеров. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включая температуру, растворитель и рН. Общее понятие таутомеров, что они являются взаимопревращаемыми путем таутомеризаций, называется таутомерией.
Среди возможных различных типов таутомерии обычно наблюдают два типа. В кето-енольной таутомерии наблюдается одновременное смещение электронов и атома водорода. Кольчато-цепная таутомерия возникает в результате взаимодействия альдегидной группы (-СНО) в молекуле сахара в виде цепи с одной из гидроксильных групп (-ОН) в этой же молекуле с образованием ее циклической (кольцеобразной) формы, наблюдаемой в глюкозе.
В настоящей заявке любое описание следует
Figure 00000081
рассматривать как
Figure 00000082
Распространенными таутомерными парами являются: кетон-енол, амид-нитрил, лактам-лактим, амид-имидная кислотная таутомерия в гетероциклических кольцах (например, в нуклеиновых основаниях, таких как гуанин, тимин и цитозин), имин-енамин и енамин-енамин. Ниже показан пример кето-енольного равновесия между пиридин-2-(1Н)-онами и соответствующими пиридин-2-олами.
Figure 00000083
Следует понимать, что соединения согласно настоящему изобретению могут быть изображены в виде различных таутомеров. Также следует понимать, что если соединения имеют различные таутомерные формы, все таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения, и указание названия соединения не исключает каких-либо таутомерных форм. Следует понимать, что некоторые таутомеры могут иметь более высокую активность по сравнению с другими таутомерами.
Термин «кристаллические полиморфы», «полиморфы» или «кристаллические формы» обозначает кристаллические структуры, в которых соединение (или его соль или сольват) может кристаллизоваться в виде кристаллических решеток с различной упаковкой, все из которых имеют одинаковый элементный состав. Различные кристаллические формы обычно имеют различные дифракционные рентгенограммы, инфракрасные спектральные характеристики, температуры плавления, плотности, твердости, формы кристаллов, оптические и электрические свойства, стабильности и растворимости. Растворитель для перекристаллизации, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут приводить к преобладанию одной из кристаллических форм. Кристаллические полиморфы соединений могут быть получены путем кристаллизации в различных условиях.
Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения по любой из формул, представленных в настоящей заявке. Если это применимо, соединения согласно настоящему изобретению также могут включать их соли и сольваты. Например, соль может быть образована анионом и положительно заряженной группой (например, амино) в замещенном бензольном соединении. Подходящие анионы включают хлорид, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, сульфамат, нитрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат, глутамат, глюкуронат, глутарат, малат, малеат, сукцинат, фумарат, тартрат, тозилат, салицилат, лактат, нафталинсульфонат и ацетат (например, трифторацетат). Термин «фармацевтически приемлемый анион» относится к аниону, подходящему для образования фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, соль может быть образована катионом и отрицательно заряженной группой (например, карбоксилатом) в замещенном бензольном соединении. Подходящие катионы включают ион натрия, ион калия, ион магния, ион кальция и катион аммония, такой как ион тетраметиламмония. Замещенные бензольные соединения также включают соли, содержащие четвертичные атомы азота.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению, например, соли соединений, могут существовать в гидратированной или негидратированной (безводной) форме или в виде сольватов с молекулами другого растворителя. Неограничивающие примеры гидратов включают моногидраты, дигидраты и т.п. Неограничивающие примеры сольватов включают сольваты с этанолом, сольваты с ацетоном и т.п.
«Сольват» обозначает аддитивную форму с растворителем, которая содержит стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию удерживать фиксированное молярное соотношение молекул растворителя в твердом кристаллическом состоянии, таким образом образуя сольват. Если растворитель представляет собой сольват, образующийся сольват представляет собой гидрат; и если растворитель представляет собой спирт, образующийся сольват представляет собой алкоголят. Гидраты получаются при объединении одной или более молекул воды с одной молекулой вещества, в котором вода сохраняет свое молекулярное состояние, Н2О.
Термин «аналог», применяемый в настоящей заявке, относится к химическому соединению, которое является структурно подобным другому соединению, но немного отличается по составу (например, заменой одного атома на атом другого элемента, присутствием конкретной функциональной группы или заменой одной функциональной группы на другую функциональную группу). Таким образом, аналог представляет собой соединение, аналогичное или сопоставимое с образцовым соединением по функциональности и свойствам, но не по структуре или происхождению.
Термин «производное», определенный в настоящей заявке, относится к соединениям, которые имеют общую структурную основу и замещены различными группами, описанными в настоящей заявке. Например, все соединения, представленные формулой (I'), представляют собой замещенные бензольные соединения и имеют общую основу.
Термин «биоизостер» относится к соединению, полученному в результате замены атома или группы атомов на другой, в целом, сходный, атом или группу атомов. Целью биоизостерного замещения является получение нового соединения с биологическими свойствами, схожими с исходным соединением. Биоизостерное замещение может иметь физико-химическую или топологическую основу. Примеры биоизостеров карбоновых кислот включают, но не ограничиваются ими, ацилсульфонимиды, тетразолы, сульфонаты и фосфонаты. См., например, Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996.
Настоящее изобретение включает все изотопы атомов, встречающихся в соединениях согласно настоящему изобретению. Изотопы включают атомы, имеющие один и тот же атомный номер, но различные массовые числа. В качестве характерного примера и без ограничений изотопы водорода включают тритий и дейтерий, и изотопы углерода включают С-13 и С-14.
В настоящем изобретении предложены способы синтеза соединений любой из формул, представленных в настоящей заявке. В настоящем изобретении также предложены подробные способы синтеза различных представленных соединений согласно настоящему изобретению в соответствии со следующими схемами, как показано в примерах.
Во всем объеме настоящего описания, если композиции описаны как имеющие, включающие или содержащие специфические компоненты, предполагается, что композиции также состоят по существу из или состоят из указанных компонентов. Аналогично, если способы или процессы описаны как имеющие, включающие или содержащие специфические стадии процесса, процессы также состоят по существу из или состоят из указанных стадий переработки. Кроме того, следует понимать, что порядок стадий или порядок осуществления конкретных действий является несущественным до тех пор, пока изобретение остается осуществимым. Более того, две или более стадий или действий могут проводиться одновременно.
Способы синтеза согласно настоящему изобретению подходят для широкого спектра функциональных групп, следовательно, могут быть использованы различные замещенные исходные материалы. Способы обычно обеспечивают получение целевого конечного соединения, соответствующего окончанию или одной из заключительных стадий всего процесса, хотя в некоторых случаях может быть желательным дальнейшее превращение соединения в его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены различным образом с применением коммерчески доступных исходных материалов, соединений, известных из литературы, или из лег ко полу чаемых промежуточных соединений при помощи стандартных способов синтеза и процедур, известных специалистам в данной области техники, или тех, что будут очевидны специалистам в данной области техники после ознакомления с настоящим описанием. Стандартные способы синтеза, процедуры получения органических молекул и способы модификации и управления функциональными группами могут быть получены из соответствующей научной литературы или из обычных учебных пособий по данной области. Не ограничиваясь каким-либо одним или несколькими источниками, классические тексты, такие как, Smith, М.В., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. М., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and М. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); и L. Paquette, ed.. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), включенные в настоящую заявку посредством ссылки, являются полезными и признанными учебными пособиями по органическому синтезу, известными специалистам в данной области техники. Следующие описания способов синтеза приведены для иллюстрации, но не ограничения, общих способов получения соединений согласно настоящему изобретению.
Специалисту в данной области техники понятно, что определенные группы могут требовать защиты от условий реакции путем применения защитных групп. Защитные группы также можно применять для различения подобных функциональных групп в молекулах. Список защитных групп и способы их введения и снятия защиты могут быть найдены в Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999.
Предпочтительные защитные группы включают, но не ограничиваются ими:
Для гидроксильного фрагмента: ТБС, бензил, ТГП и Ас.
Для карбоновых кислот: сложный бензиловый эфир, сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир, сложный аллиловый эфир.
Для аминов: Cbz, BOC, DMB.
Для двухатомных спиртов: Ас (х2), ТБС (х2) или, если для обеих групп, ацетониды.
Для тиолов: Ас.
Для бензимидазолов: SEM, бензил, РМВ, DMB.
Для альдегидов: диалкилацетали, такие как диметоксиацеталь или диэтилацетил.
В схемах реакций, описанных в настоящей заявке, могут быть получены различные стереоизомеры. Если не указан конкретный стереоизомер, следует понимать, что при проведении реакции могут быть получены все возможные стереоизомеры. Специалисту в данной области техники понятно, что реакции могут быть оптимизированы для преимущественного получения одного из изомеров, или могут быть разработаны новые схемы для получения отдельного изомера. В случае получения смесей для разделения изомеров можно применять техники, такие как препаративная тонкослойная хроматография, препаративная ВЭЖХ, препаративная хиральная ВЭЖХ или препаративная СФХ.
Следующие аббревиатуры используются во всем объеме настоящего описания и определены ниже:
АА ацетат аммония
АЦН ацетонитрил
Ас ацетил
АсОН уксусная кислота
атм. атмосфера
вод. водный
BID или b.i.d. два раза в сутки (дважды в день)
tBuOK трет-бутоксид калия
Bn бензил
ВОС трет-бутоксикарбонил
(бензотриазол-1-
ВОР илокси)трис(диметиламино)-
фосфонийгексафторфосфат
Cbz бензилоксикарбонил
CDCl3 дейтерированный хлороформ
CH2Cl2 дихлорметан
(1-циано-2-этокси-2-
COMU оксоэтилиденаминоокси)диметил-
аминоморфолинокарбения
гексафторфосфат
д дни
ДБУ 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
ДХЭ 1,2-дихлорэтан
ДХМ дихлорметан
DEAD диэтилазодикарбоксилат
DIAD диизопропилазодикарбоксилат
DiBAL-H диизобутилалюминийгидрид
DIPEA N,N-диизопропилэтиламин (основание Хунига)
ДМА диметилацетамид
ДМАП N,N-диметил-4-аминопиридин
DMB 2,4-диметоксибензил
ДМФА N,N-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
DPPA дифенилфосфорилазид
ЭА или EtOAc этилацетат
EDC или EDCI N-(3-диметиламинопропил)-N'-
этилкарбодиимид
Et2O диэтиловый эфир
ELS испарительное светорассеяние
электрораспыление в режиме
ИЭР- регистрации
отрицательных ионов
электрораспыление в режиме
ИЭР+ регистрации
положительных ионов
Et3N или ТЭА триэтиламин
EtOH этанол
FA муравьиная кислота
FC или FCC флэш-хроматография
ч часы
Н2О вода
О-(7-азабензотриазол-1-ил)-
HATU N,N,N',N'-тетраметилурония
гексафторфосфат
НОАТ 1-гидрокси-7-азабензотриазол
HOBt 1-гидроксибензотриазол
HO-Su N-гидроксисукцинимид
HCl хлорид водорода или соляная кислота
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная
хроматография
K2CO3 карбонат калия
KHMDs гексаметилдисилазид калия
ЖХ/МС или ЖХ-МС жидкостная хроматография с масс-
спектрометрией
ЛДА диизопропиламид лития
LiHMDs гексаметилдисилазид лития
УГ уходящая группа
М молярный
m/z отношение масса/заряд
m-СРВА мета-хлорпербензойная кислота
MeCN ацетонитрил
MeOD метанол-d4
MeI метилйодид
MS3Å 3Å молекулярные сита
MgSO4 сульфат магния
мин минуты
Ms мезил
MsCl мезилхлорид
MsO мезилат
МС масс-спектр
MWI микроволновое излучение
Na2CO3 карбонат натрия
Na2SO4 сульфат натрия
NaHCO3 бикарбонат натрия
NaHMDs гексаметилдисилазид натрия
NaOH гидроксид натрия
NaHCO3 бикарбонат натрия
Na2SO4 сульфат натрия
NIS N-йодсукцинимид
ЯМР ядерно-магнитный резонанс
о/n или O/N в течение ночи
Pd/C палладий на углероде
комплекс [1,1'-
Pd(dppf)Cl2.ДХМ бис(дифенилфосфино)ферроцен]
дихлорпалладия(II) с дихлорметаном
РРАА циклический ангидрид 1-
пропанфосфоновой кислоты
Pd(OH)2 дигидроксид палладия
ПЭ петролейный эфир
ЗГ защитная группа
РМВ пара-метоксибензил
р.о. через рот (пероральное введение)
м.д. долей на миллион
преп. ВЭЖХ препаративная высокоэффективная
жидкостная хроматография
преп. ТСХ препаративная тонкослойная
хроматография
p-TsOH пара-толуолсульфоновая кислота
(бензотриазол-1-
PYBOP илокси)трипирролидинофосфония
гексафторфосфат
QD или q.d. один раз в сутки (один раз в день)
RBF круглодонная колба
ОФ-ВЭЖХ обращенно-фазовая высокоэффективная
жидкостная хроматография
Кт или КТ комнатная температура
SEM (триметилсилил)этоксиметил
SEMCl (триметилсилил)этоксиметилхлорид
СФХ сверхкритическая флюидная
хроматография
SGC хроматография на силикагеле
STAB триацетоксиборгидрид натрия
ТБАФ фторид тетра-н-бутиламмония
ТБМЭ трет-бутилметиловый эфир
ТЭА триэтиламин
ТФУ трифторуксусная кислота
TfO трифлат
ТГФ тетрагидрофуран
ТГП тетрагидропиран
TID или t.i.d трижды в сутки (три раза в день)
ТСХ тонкослойная хроматография
TMSCl триметилсилилхлорид
Ts тозил
TsOH тозиловая кислота
УФ ультрафиолет
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть легко получены при помощи различных способов, известных специалистам в данной области техники. Соединения согласно настоящему изобретению любой из формул, представленных в настоящей заявке, могут быть получены в соответствии с процедурами, представленными на схемах ниже, из коммерчески доступных исходных материалов или исходных материалов, которые могут быть получены при помощи процедур, описанных в литературе. Если не указано иное, Z и R группы (такие как R, R2, R3, R4, R6, R7, R8 и R12) на схемах являются такими, как определено для переменных в соответствующих положениях в любой из формул, представленных в настоящей заявке.
Специалисту в данной области техники понятно, что в последовательностях реакций и схемах синтеза, описанных в настоящей заявке, может быть изменен порядок некоторых стадий, таких как введение и удаление защитных групп.
На схеме А представлен способ синтеза различных пиридоновых фрагментов:
Figure 00000084
На схеме В представлен способ синтеза различных промежуточных сложных метиловых эфиров бензойной кислоты:
Figure 00000085
На схеме С представлен способ синтеза различных тетрагидропирановых фрагментов:
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
На схеме D представлен способ синтеза различных диметиламиноциклогексиловых аналогов:
Figure 00000090
На схеме 1 представлен общий синтез модифицированных арильных аналогов с применением общепринятого химического способа.
Figure 00000091
На схеме 1 представлен общий синтез модифицированных арильных аналогов с применением общепринятого химического способа. Замещенные нитробензойные кислоты, многие из которых являются коммерчески доступными или могут быть получены путем нитрования соответствующих замещенных бензойных кислот или при помощи других химических способов, известных специалисту в данной области техники, могут быть превращены в их сложные метиловые эфиры путем обработки метилйодидом в полярном растворителе, таком как ДМФА, в присутствии соответствующего основания, такого как карбонат натрия, при соответствующей температуре, такой как 60°С (стадия 1). Нитрогруппа может быть восстановлена до амина с применением соответствующего восстанавливающего агента, такого как железо, в присутствии кислоты, такой как хлорид аммония, в полярном растворителе, таком как этанол, при соответствующей температуре, такой как 80°С (стадия 2). Введение R8 может быть осуществлено при помощи восстановительного аминирования с соответствующим кетоном или альдегидом в присутствии соответствующего восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия, и каталитической кислоты, такой как уксусная кислота, в соответствующем растворителе, таком как метанол. Различные группы R7 могут быть введены при помощи алкилирования с применением R7-УГ, где УГ представляет собой уходящую группу, такую как йод, в присутствии слабого основания, такого как карбонат цезия, в соответствующем полярном растворителе, таком как ацетонитрил, при соответствующей температуре, такой как 80°С (стадия 4). Альтернативно, группы R7 могут быть введены при помощи восстановительного аминирования с R7-кетоном или R7-альдегидом в присутствии соответствующего восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия, и каталитической кислоты, такой как уксусная кислота, в соответствующем растворителе, таком как метанол. Сложноэфирный фрагмент может быть превращен в амид с применением обычного двухстадийного способа. Сложный эфир может быть гидролизован до соответствующей кислоты с применением подходящего основания, такого как гидроксид натрия, в полярном растворителе, таком как этанол (стадия 5). Затем кислота может быть подвергнута стандартной реакции амидного сочетания, при которой добавляют соответствующий амин и подходящий реагент амидного сочетания, такой как PYBOP, в подходящем растворителе, таком как ДМСО, с получением целевого амида (стадия 6).
Figure 00000092
В зависимости от природы заместителя R6 можно проводить дополнительные химические модификации для превращения заместителя R6 в альтернативный заместитель R6. Типичные примеры таких модификаций включают гидрирование, удаление защитной группы с последующим проведением дополнительных реакций амидного сочетания, реакций сочетания, катализируемых палладием, реакций восстановительного аминирования или реакций алкилирования. Например, как показано на схеме 2, если R6 представляет собой бромид, альтернативные заместители R6 могут быть введены с применением стандартных способов на основе переходных металлов, включающих использование уходящей группы, такой как бромид, в качестве места присоединения. Бромид может быть объединен с соответствующим производным сложного эфира бороновой кислоты в присутствии слабого основания и палладиевого катализатора в полярном растворителе, таком как смесь диоксан/вода, при повышенной температуре с получением нового целевого заместители R6 (т.е. реакция Сузуки). Например, как показано на схеме 3, если реакцию Сузуки проводят с применением производного сложного эфира бороновой кислоты, содержащего формильную группу, для введения аминогрупп может быть проведена дополнительная модификация при помощи реакции восстановительного аминирования с применением первичных и вторичных аминов (например, морфолина, диметиламина).
Figure 00000093
В зависимости от природы заместителя R7 можно проводить дополнительные химические модификации после стадии 6 схемы 1 для превращения заместителя R7 в альтернативный заместитель R7. Например, защищенная аминогруппа, содержащаяся в R7, может быть подвергнута реакции снятия защиты (например, расщепления Вос-группы) с получением свободных аминогрупп. Такие свободные аминогруппы могут быть подвергнуты реакциям восстановительного аминирования или реакциям алкилирования с получением замещенных аминов.
На схеме 4 представлен общий синтез 2,6-дизамещенных изоникотинамидных соединений. Для введения арильной группы, которая может быть замещена функциональной группой X, подходящей для дальнейшего превращения, на стадии 1 можно проводить реакцию Сузуки с использованием арильного производного бороновой кислоты и метил-2,6-дихлоризоникотината в качестве исходного материала. Указанные группы Х включают формил или гидроксиметил, которые могут быть легко превращены на стадии 2 в различные группы Y. Такие группы Y включают аминометильные, моноалкиламинометильные и диалкиламинометильные группы. Последние могут быть получены путем восстановительного аминирования в случае, если Х представляет собой формил, или путем превращения Х=гидроксиметил в бромметил с последующим алкилированием с применением амина. Гидролиз сложного эфира на следующей стадии приводит к образованию промежуточной кислоты, которую можно связывать с соответствующими 3-(аминометил)-пиридин-2(1Н)-онами с получением предпоследнего промежуточного соединения, 2-хлор-6-арилизоникотинамида. Затем при помощи реакции Сузуки или реакции аминирования получают соединения, замещенные группой Z в положении 2. В случае реакции аминирования примеры Z могут представлять собой моноалкиламино или диалкиламино. В случае реакции Сузуки Z может представлять собой арил, дигидроарил или тетрагидроарил, такой как циклогексенил.
Figure 00000094
На схеме 5 представлен общий синтез 6-арил-3-метилпиколинамидов, содержащих моноалкиламино- или диалкиламиногруппы в положении 4. В результате окисления метил-3-бром-6-хлорпиколината до N-оксида с последующим хлорированием с применением оксихлорида фосфора получают метил-3-бром-4,6-дихлорпиколинат. Хлор в положении 4 может быть селективно замещен различными моно- и диал кил аминами, которые также могут содержать функциональные или замещенные функциональные группы, с которых может быть снята защита на одной из следующих стадий. В результате метилирования, катализируемого палладием, с применением тетраметилолова с последующим гидролизом сложного эфира и амидного сочетания с применением соответствующих 3-(аминометил)-пиридин-2(1Н)-онов получают предпоследние промежуточные соединения, 2-хлорпиридины. Реакция сочетания по Сузуки по группе в указанных промежуточных соединениях с применением арильных производных бороновой кислоты приводит к замене 2-хлоргруппы на арильную группу. Таким образом, получают 6-арил-3-метилпиколинамиды, содержащие моноалкиламино- или диалкиламиногруппы в положении 4. Арильная группа может быть замещена функциональной группой X, которая остается в конечном продукте или превращается в другую группу в результате снятия защиты или реакции превращения функциональной группы, например, восстановительного аминирования.
Figure 00000095
Ниже на схеме 6 представлен общий синтез промежуточных 3-(аминометил)-пиридин-2(1Н)-онов для реакции амидного сочетания из схемы 1. В одном из способов дикетон может быть конденсирован с 2-цианоацетамидом в присутствии соответствующего реагента, такого как ацетат пиперидина, в полярном растворителе, таком как этанол, с получением цианопиридона (стадия 9). В другом способе, если R3 представляет собой Н, соответственно замещенный алкинилкетон может быть конденсирован с 2-цианоацетамидом в присутствии соответствующего реагента, такого как ацетат пиперидина, в полярном растворителе, таком как этанол, с получением цианопиридона (стадия 11). Цианогруппа может быть восстановлена в соответствующих условиях, таких как гидрирование, в присутствии каталитического никеля Ренея в полярном растворителе, таком как раствор аммиака в метаноле, с получением амина (стадия 10).
Figure 00000096
Кроме того, в зависимости от природы группы R2, R3 или R4 можно проводить дополнительные химические модификации для независимого превращения каждой из них в альтернативный заместитель. Типичные примеры таких модификаций включают гидрирование, удаление защитной группы с последующим проведением дополнительных реакций амидного сочетания, реакций сочетания, катализируемых палладием, реакций восстановительного аминирования или реакций алкилирования.
На схеме 4 представлен вариант общего синтеза согласно схеме 1 на основе 2-замещенных (заместитель представляет собой группу R12) метил-3-амино-5-бромбензоатов в качестве исходных материалов. Указанные исходные материалы, в свою очередь, могут быть получены из 2-замещенных 3-нитробензойных кислот, которые являются коммерчески доступными или могут быть получены путем нитрования 2-замещенных бензойных кислот. Таким образом, в результате бромирования 2-замещенных 3-нитробензойных кислот с применением подходящего реагента, такого как 1,3-дибром-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион, получают соответствующие 2-замещенные 3-нитро-5-бромбензойные кислоты. Затем могут быть использованы различные способы этерификации и восстановления нитрогрупп для получения исходных 2-замещенных метил-3-амино-5-бромбензоатов из 2-замещенных 3-нитро-5-бромбензойных кислот.
Figure 00000097
Как показано на схеме 7, группа R7 может быть введена в 2-замещенные метил-3-амино-5-бромбензоаты на стадии 1 при помощи восстановительного аминирования с соответствующим R7-кетоном или R7-альдегидом в присутствии соответствующего восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия, и каталитической кислоты, такой как уксусная кислота, в соответствующем растворителе, таком как метанол. Аналогично, группы R8 могут быть введены на стадии 2 при помощи восстановительного аминирования с R8-кетоном или R8-альдегидом в присутствии соответствующего восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия, и каталитической кислоты, такой как уксусная кислота, в соответствующем растворителе, таком как метанол. Альтернативно, группы R8 могут быть введены при помощи алкилирования с применением R8-УГ, где УГ представляет собой уходящую группу, такую как йод, в присутствии слабого основания, такого как карбонат цезия, в соответствующем полярном растворителе, таком как ацетонитрил, при соответствующей температуре, такой как 80°С. На стадии 3 арильные группы, соответствующие R6, могут быть введены при помощи реакции Сузуки с применением промежуточного бромида и соответствующего арильного производного бороновой кислоты или производного сложного эфира, например, Х-Ar-В(ОН)2, в присутствии слабого основания и палладиевого катализатора в полярном растворителе, таком как смесь диоксан/вода, при повышенной температуре. Группа Х в Х-Ar-В(ОН)2 может представлять собой специально подобранный заместитель в арильном кольце или может представлять собой функциональную группу, которая может быть превращена в другую группу при помощи модификаций функциональных групп. Типичные примеры таких модификаций включают гидрирование, удаление защитной группы с последующим проведением дополнительных реакций амидного сочетания, реакций сочетания, катализируемых палладием, реакций восстановительного аминирования или реакций алкилирования. Например, если реакцию Сузуки проводят с применением производного бороновой кислоты, содержащего формильную группу, для введения аминогрупп может быть проведена дополнительная модификация при помощи реакции восстановительного аминирования с применением первичных и вторичных аминов (например, морфолина, диметиламина). На стадии 4 сложноэфирный фрагмент может быть гидролизован до соответствующей кислоты с применением подходящего основания, такого как гидроксид натрия, в полярном растворителе, таком как этанол. На стадии 5 кислота может быть подвергнута стандартной реакции амидного сочетания, при которой добавляют соответствующий амин и подходящий реагент амидного сочетания, такой как PYBOP, в подходящем растворителе, таком как ДМСО, с получением целевого амида. В зависимости от природы заместителя R7 можно проводить дополнительные химические модификации после стадии 5 схемы 4 для превращения заместителя R7 в альтернативный заместитель R7. Например, защищенная аминогруппа, содержащаяся в R7, может быть подвергнута реакции снятия защиты (например, расщепления Boc-группы) с получением свободных аминогрупп. Такие свободные аминогруппы могут быть подвергнуты реакциям восстановительного аминирования или реакциям алкилирования с получением замещенных аминов.
На схеме 8 ниже представлен общий синтез 2-моноалкиламино- и 2-диалкиламино-3-замещенных 6-арилизоникотинамидов, где заместитель в положении 3 соответствует R12, и арильная группа в положении 6 соответствует R6, формулы I'. На стадии 1 заместитель в положении 3 может быть введен при помощи способа, описанного в Epsztain J. et al. Tetrahedron, 1991, v. 47, 1697-16708, при помощи металлирования 2-хлоризоникотинанилида с применением н-бутиллития с последующим захватом алкилйодидом, таким как метилйодид, альдегидом или другой электрофильной группой.
Figure 00000098
В случае, если реагент захвата приводит к получению заместителя с функциональной группой, указанная группа может быть защищена или превращена в другую функциональную группу, подходящую для проведения последующих химических стадий. На стадии 2 может быть проведен гидролиз анилида в стандартных кислотных условиях с последующим синтезом сложного метилового эфира в стандартных условиях, например, как показано, метилйодид и основание приводят к получению соответствующего метил-2-хлор-3-замещенных изоникотинатов. На стадии 4 может быть введена алкиламиногруппа при помощи реакции сочетания Бухвальда с применением моноалкиламина R7NH2 и метил-2-хлор-3-замещенных изоникотинатов. Указанная реакция широко представлена в химической литературе для различных 2-хлорпиридиновых систем. На необязательной стадии 5 в диалкиламиносоединения могут быть введены группы R8 при помощи восстановительного аминирования с R8-кетоном или R8-альдегидом в присутствии соответствующего восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия, и каталитической кислоты, такой как уксусная кислота, в соответствующем растворителе, таком как метанол. Альтернативно, различные группы R8 могут быть введены при помощи алкилирования с применением R8-УГ, где УГ представляет собой уходящую группу, такую как йод, в присутствии слабого основания, такого как карбонат цезия, в соответствующем полярном растворителе, таком как ацетонитрил, при соответствующей температуре, такой как 80°С. На стадии 6 в результате окисления до N-оксида с последующим хлорированием с применением оксихлорида фосфора получают метил-6-хлор-2-моно- или диалкиламино-3-замещенные изоникотинаты. На стадии 7 сложноэфирный фрагмент может быть гидролизован до соответствующей кислоты с применением подходящего основания, такого как гидроксид натрия, в полярном растворителе, таком как этанол. На стадии 8 кислота может быть подвергнута стандартной реакции амидного сочетания, при которой добавляют соответствующий амин или замещенный 3-(аминометил)-пиридин-2(1Н)-он и подходящий реагент амидного сочетания, такой как PYBOP, в подходящем растворителе, таком как ДМСО, с получением целевого амида. На стадии 9 арильные группы, соответствующие R6, могут быть введены при помощи реакции Сузуки с применением промежуточного бромида и соответствующего арильного производного бороновой кислоты или производного сложного эфира, например, X-Ar-В(ОН)2, в присутствии слабого основания и палладиевого катализатора в полярном растворителе, таком как смесь диоксан/вода, при повышенной температуре. Группа Х в Х-Ar-В(ОН)2 может представлять собой специально подобранный заместитель в арильном кольце или может представлять собой функциональную группу, которая может быть превращена в другую группу при помощи модификаций функциональных групп. Типичные примеры таких модификаций включают гидрирование, удаление защитной группы с последующим проведением дополнительных реакций амидного сочетания, реакций сочетания, катализируемых палладием, реакций восстановительного аминирования или реакций алкилирования. Например, если реакцию Сузуки проводят с применением производного бороновой кислоты, содержащего формильную группу, для введения аминогрупп может быть проведена дополнительная модификация при помощи реакции восстановительного аминирования с применением первичных и вторичных аминов (например, морфолина, диметиламина). В зависимости от природы заместителя R7 можно проводить стадии дополнительных химических модификаций для превращения заместителя R7 в альтернативный заместитель R7. Например, защищенная аминогруппа, содержащаяся в R7, может быть подвергнута реакции снятия защиты (например, расщепления Вос-группы) с получением свободных аминогрупп. Такие свободные аминогруппы могут быть подвергнуты реакциям восстановительного аминирования или реакциям алкилирования с получением замещенных аминов.
Figure 00000099
На схеме 9 представлен общий синтез модифицированных арильных аналогов с применением общепринятого химического способа. В результате нитрования замещенной бензойной кислоты, такой как 5-хлор-2-метилбензойная кислота, в стандартных условиях, таких как обработка конц. H2SO4 и конц. HNO3, можно получать нитроаналог. Этерификацию кислоты можно проводить с применением алкилирующего агента, такого как метилйодид, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, в полярном растворителе, таком как ДМФА. Нитрогруппа может быть восстановлена с применением условий, таких как использование железа и хлорида аммония в полярном растворителе, таком как этанол, с нагреванием до температуры, такой как 80°С. Полученный анилин может быть превращен в бромид при помощи реакции Зандмейера, такой как обработка с применением CuBr2 и трет-бутилнитрита в растворителе, таком как ацетонитрил. Сочетание, катализируемое палладием, с применением тиола и бромида можно проводить с применением источника палладия, такого как Pd(OAc)2, с лигандом, таким как Xanthphos, в присутствии основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как 1/4-диоксан, необязательно при нагревании до температуры, такой как 100°С. Сложный эфир может быть гидролизован с применением водного раствора основания, такого как NaOH в воде. Полученная кислота может быть соединена с 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1Н)-оном с применением стандартных условий аминокислотного сочетания, таких как PYBOP в ДМСО. Полученный простой тиоэфир может быть окислен до соответствующего сульфоксида или сульфона с применением соответствующих эквивалентов окислителя, таких как m-СРВА, в растворителе, таком как ДХМ. Арильные заместители могут быть введены при помощи сочетания, катализируемого палладием, такого как реакция Сузуки, описанная выше.
Figure 00000100
На схеме 10 представлен общий синтез модифицированных арильных аналогов с применением общепринятого химического способа. Замещенный анилин, такой как метил-3-амино-5-хлор-2-метилбензоат, может быть превращен в фенол при помощи реакции Зандмейера, такой как обработка с водным раствором NaNO2 в водном растворе кислоты, таком как 50% раствор H2SO4. Фенол может быть алкилирован с применением алкилирующего агента, такого как тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-4-метилбензолсульфонат, в присутствии соответствующего основания, такого как карбонат цезия, в полярном растворителе, таком как ДМФА, необязательно при нагревании до температуры, такой как 80°С. Сложный эфир может быть гидролизован с применением водного раствора основания, такого как NaOH в воде. Полученная кислота может быть соединена с 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1Н)-оном с применением стандартных условий аминокислотного сочетания, таких как PYBOP в ДМСО. Арильные заместители могут быть введены при помощи сочетания, катализируемого палладием, такого как реакция Сузуки, описанная выше.
Figure 00000101
На схеме 1' представлен общий синтез бензольных аналогов, в которых Z=-N(R7)(R8), с применением общепринятого химического способа. Замещенные нитробензойные кислоты, многие из которых являются коммерчески доступными или могут быть получены путем нитрования соответствующих замещенных бензойных кислот или при помощи других химических способов, известных специалисту в данной области техники, могут быть превращены в их сложные метиловые эфиры путем обработки метилйодидом в полярном растворителе, таком как ДМФА, в присутствии соответствующего основания, такого как карбонат натрия, при соответствующей температуре, такой как 60°С (стадия 1). Нитрогруппа может быть восстановлена до амина с применением соответствующего восстанавливающего агента, такого как железо, в присутствии кислоты, такой как хлорид аммония, в полярном растворителе, таком как этанол, при соответствующей температуре, такой как 80°С (стадия 2). Введение R7 может быть осуществлено при помощи восстановительного аминирования с соответствующим R7-кетоном или R7-альдегидом в присутствии соответствующего восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия, и каталитической кислоты, такой как уксусная кислота, в соответствующем растворителе, таком как метанол. Различные группы R8 могут быть введены при помощи алкилирования с применением R8-УГ, где УГ представляет собой уходящую группу, такую как йод, в присутствии слабого основания, такого как карбонат цезия, в соответствующем полярном растворителе, таком как ацетонитрил, при соответствующей температуре, такой как 80°С (стадия 4). Альтернативно, группы R8 могут быть введены при помощи восстановительного аминирования с R8-кетоном или R8-альдегидом в присутствии соответствующего восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия, и каталитической кислоты, такой как уксусная кислота, в соответствующем растворителе, таком как метанол. Сложноэфирный фрагмент может быть превращен в амид с применением обычного двухстадийного способа. Сложный эфир может быть гидролизован до соответствующей кислоты с применением подходящего основания, такого как гидроксид натрия, в полярном растворителе, таком как этанол (стадия 5). Затем кислота может быть подвергнута стандартной реакции амидного сочетания, при которой добавляют соответствующий амин и подходящий реагент амидного сочетания, такой как PYBOP, в подходящем растворителе, таком как ДМСО, с получением целевого амида (стадия 6).
Figure 00000102
В зависимости от природы заместителя R6 можно проводить дополнительные химические модификации для превращения заместителя R6 в альтернативный заместитель R6. Типичные примеры таких модификаций включают гидрирование, удаление защитной группы с последующим проведением дополнительных реакций амидного сочетания, реакций сочетания, катализируемых палладием, реакций восстановительного аминирования или реакций алкилирования. Например, если R6 представляет собой бромид, альтернативные заместители R6 могут быть введены с применением стандартных способов на основе переходных металлов, включающих использование уходящей группы, такой как бромид, в качестве места присоединения.
В одном из указанных способов, представленном на схеме 2', неароматические заместители R6, присоединенные при помощи связи углерод-углерод, могут быть введены при помощи реакции Сузуки с применением соединения, в котором R6=Br, и соответствующего ненасыщенного неароматического производного сложного эфира бороновой кислоты (например, олефинового производного сложного эфира бороновой кислоты, такого как винил-4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан) в присутствии слабого основания и палладиевого катализатора в полярном растворителе, таком как смесь диоксан/вода, при повышенной температуре с получением целевого нового заместителя R6. В зависимости от природы заместителя R6 можно проводить дополнительные химические модификации для превращения ненасыщенного заместителя R6 в альтернативный заместитель R6. Типичные примеры таких модификаций включают гидрирование, удаление защитной группы с последующим проведением дополнительных реакций амидного сочетания, реакций сочетания, катализируемых палладием, реакций восстановительного аминирования или реакций алкилирования. Например, в случаях введения ненасыщенной неароматической группы R6 в результате дополнительной модификации путем гидрирования получают соответствующую насыщенную группу R6 (например, превращение винильной группы в этильную группу). Если вводимые группы R6 содержат защищенную функциональную аминогруппу, дополнительные модификации включают снятие защиты с получением аминов, которые на следующих стадиях могут быть дополнительно модифицированы, например, при помощи реакций образования амида или восстановительного аминирования.
В другом способе, представленном на схеме 3', неароматические заместители R6, присоединенные при помощи связи углерод-углерод, могут быть введены при помощи реакции Соногаширы с применением соединения, в котором R6=Br, необязательно с последующей дополнительной модификацией введенной алкинильной группы. В реакции Соногаширы соединение, в котором R6=Br, соединяют с терминальным алкиновым производным в присутствии слабого основания, медного катализатора и палладиевого катализатора в органическом растворителе, таком как толуол, при повышенной температуре. В результате реакции происходит замена группы Br на алкинильную группу. Полученное соединение, в котором заместитель R6 представляет собой алкинильную группу, можно подвергать подходящим дополнительным модификациям с получением альтернативного заместителя R6. Типичные примеры таких модификаций включают гидрирование, удаление защитной группы с последующим проведением дополнительных реакций амидного сочетания, реакций восстановительного аминирования или реакций алкилирования.
Figure 00000103
В другом способе неароматические заместители R6, присоединенные при помощи связи углерод-углерод, могут быть получены при помощи других реакций замещения атома брома соединений, в которых R6=Br, необязательно с последующей дополнительной модификацией введенной группы R6. Примеры таких реакций замещения включают реакции сочетания с применением реагентов на основе цинка, такие как реакции цианирования и Негиши. В случае реакции цианирования соединения, в которых R6=Br, подвергают взаимодействию с цианидом цинка в стандартных условиях реакции, опосредованной палладиевым катализатором, с получением соединений, в которых R6=CN. Цианогруппу в указанных соединениях можно подвергать дополнительной модификации с получением других групп R6. Такие модификации циано включают i. восстановление до амина, который затем может быть превращен в амид при помощи ацилирования или алкилирования, ii. восстановление до альдегида, который может быть подвергнут реакции восстановительного аминирования с получением соответствующих производных. В реакциях Негиши алкилцинковые реагенты, которые могут быть получены из алкилйодидов (например, N-Boc-3-йодазетидин), соединяют с соединениями, в которых R6=Br, с применением палладиевых или никелевых катализаторов. В полученных продуктах введенная группа R6 может быть превращена в альтернативную группу при помощи дополнительных модификаций с получением альтернативного заместителя R6. Типичные примеры таких модификаций группы R6 на последующих стадиях, таких как снятие защиты, образование амида или алкилирование.
Соединения с заместителями R6, которые представляют собой амины, присоединенные при помощи связи азот-углерод, могут быть введены при помощи реакций сочетания Бухвальда с применением соединений, в которых R6=Br, необязательно с последующей модификацией группы R6, как показано на схеме 4'. В реакции Бухвальда соединения, в которых R6=Br, обрабатывают первичным или вторичным амином (например, трет-бутилпиперазин-1-карбоксилатом) в присутствии палладиевого катализатора (например, Pd(dba)2/BINAP) и основания (например, карбоната цезия) в органическом растворителе (например, толуоле) при повышенной температуре. Продукт реакции сочетания Бухвальда может быть подвергнут последующим подходящим модификациям с получением альтернативного заместителя R6. Такие модификации представляют собой, например, удаление защитной группы, реакции амидного сочетания, реакции восстановительного аминирования или реакции алкилирования.
Figure 00000104
Соединения с заместителями R6, которые представляют собой алкилтиогруппы, присоединенные при помощи связи сера-углерод, могут быть получены при помощи реакций сочетания с применением соединений, в которых R6=Br, и тиолов в присутствии палладиевого катализатора и слабого основания (например, DIPEA) в органическом растворителе при повышенной температуре. Сульфиды, полученные в результате реакции сочетания, могут быть подвергнуты последующим подходящим модификациям с получением альтернативного заместителя R6. Такие модификации включают реакции окисления серы с получением сульфоксидов и сульфонов, удаление защитной группы, реакции амидного сочетания, реакции восстановительного аминирования или реакции алкилирования.
В модификации общего синтеза на схеме 1' зависимости от природы заместителя R7 можно проводить дополнительные химические модификации после стадии 6 схемы 1' для превращения заместителя R7 в альтернативный заместитель R7. Например, защищенная аминогруппа, содержащаяся в R7, может быть подвергнута реакции снятия защиты (например, расщепления Вос-группы) с получением свободных аминогрупп. Такие свободные аминогруппы могут быть подвергнуты реакциям восстановительного аминирования или реакциям алкилирования с получением замещенных аминов.
На схеме 5' представлен общий синтез пиколинамидных соединений. В результате окисления метил-3-бром-6-хлорпиколината до N-оксида с последующим хлорированием с применением оксихлорида фосфора получают метил-3-бром-4,6-дихлорпиколинат. Хлор в положении 4 может быть селективно замещен различными моно- и диалкиламинами, которые также могут содержать функциональные или замещенные функциональные группы, с которых может быть снята защита на одной из следующих стадий. Бром в положении 3 может быть сохранен или может быть превращен в альтернативную группу R12 при помощи подходящей реакции замещения и дополнительных модификаций функциональной группы. Такие реакции включают реакции сочетания, опосредованные палладиевыми катализаторами. Например, бром в положении 3 может быть превращен в R12, представляющий собой метильную группу, при помощи реакции Стилле с применением тетраметилолова. В результате гидролиза сложного эфира с последующим амидным сочетанием с применением 3-(аминометил)-пиридин-2-онов получают пиколинамидные соединения, в которых R6 представляет собой хлор. Хлор может быть превращен в альтернативные группы R6 при помощи подходящих реакций замещения на финальной стадии или, альтернативно, перед гидролизом сложного эфира на стадии 6. Примеры таких реакций замещения включают реакции цианирования и аминирования, прямые или опосредованные палладиевыми катализаторами. Аналогичные соединения, в которых R12 представляет собой хлор, могут быть получены аналогичным образом из метил-3,4,6-трихлорпиридин-2-карбоксилата.
Figure 00000105
На схеме 6' представлен общий синтез промежуточных 3-(аминометил)-пиридин-2(1Н)-онов для реакции амидного сочетания из схемы 1'. В одном из способов дикетон может быть конденсирован с 2-цианоацетамидом в присутствии соответствующего реагента, такого как ацетат пиперидина, в полярном растворителе, таком как этанол, с получением цианопиридона (стадия 9). В другом способе, если R3 представляет собой Н, соответственно замещенный алкинилкетон может быть конденсирован с 2-цианоацетамидом в присутствии соответствующего реагента, такого как ацетат пиперидина, в полярном растворителе, таком как этанол, с получением цианопиридона (стадия 11). Цианогруппа может быть восстановлена в соответствующих условиях, таких как гидрирование, в присутствии каталитического никеля Ренея в полярном растворителе, таком как раствор аммиака в метаноле, с получением амина (стадия 10).
Figure 00000106
Кроме того, в зависимости от природы группы R2, R3 или R4 можно проводить дополнительные химические модификации для независимого превращения каждой из них в альтернативный заместитель. Типичные примеры таких модификаций включают гидрирование, удаление защитной группы с последующим проведением дополнительных реакций амидного сочетания, реакций сочетания, катализируемых палладием, реакций восстановительного аминирования или реакций алкилирования.
На схеме 7' представлен вариант общего синтеза согласно схеме 1' на основе 2-замещенных (заместитель представляет собой группу R12) метил-3-амино-5-бромбензоатов в качестве исходных материалов. Указанные исходные материалы, в свою очередь, могут быть получены из 2-замещенных 3-нитробензойных кислот, которые являются коммерчески доступными или могут быть получены путем нитрования 2-замещенных бензойных кислот. Таким образом, в результате бромирования 2-замещенных 3-нитробензойных кислот с применением подходящего реагента, такого как 1,3-дибром-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион, получают соответствующие 2-замещенные 3-нитро-5-бромбензойные кислоты. Затем могут быть использованы различные способы этерификации и восстановления нитрогрупп для получения исходных 2-замещенных метил-3-амино-5-бромбензоатов из 2-замещенных 3-нитро-5-бромбензойных кислот.
Figure 00000107
Как показано на схеме 7', группа R7 может быть введена в 2-замещенные метил-3-амино-5-бромбензоаты на стадии 1 при помощи восстановительного аминирования с соответствующим R7-кетоном или R7-альдегидом в присутствии соответствующего восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия, и каталитической кислоты, такой как уксусная кислота, в соответствующем растворителе, таком как метанол. Аналогично, группы R8 могут быть введены на стадии 2 при помощи восстановительного аминирования с R8-кетоном или R8-альдегидом в присутствии соответствующего восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия, и каталитической кислоты, такой как уксусная кислота, в соответствующем растворителе, таком как метанол. Альтернативно, группы R8 могут быть введены при помощи алкилирования с применением R8-УГ, где УГ представляет собой уходящую группу, такую как йод, в присутствии слабого основания, такого как карбонат цезия, в соответствующем полярном растворителе, таком как ацетонитрил, при соответствующей температуре, такой как 80°С.На стадии 3 группы R6, отличные от брома, могут быть введены при помощи реакции сочетания, катализируемого палладием. Примеры таких групп R6 и способов описаны выше. Например, аминогруппы могут быть введены при помощи реакций Бухвальда, и ненасыщенные группы могут быть введены при помощи реакций Сузуки или Соногаширы. Заместитель R6 может быть подвергнут последующим подходящим модификациям с получением альтернативного заместителя R6. Типичные примеры таких модификаций включают гидрирование (например, для насыщения ненасыщенных групп), удаление защитной группы с последующим проведением дополнительных реакций амидного сочетания, реакций восстановительного аминирования или реакций алкилирования. На стадии 4 сложноэфирный фрагмент может быть гидролизован до соответствующей кислоты с применением подходящего основания, такого как гидроксид натрия, в полярном растворителе, таком как этанол. На стадии 5 кислота может быть подвергнута стандартной реакции амидного сочетания, при которой добавляют соответствующий 3-(аминометил)-пиридин-2-он и подходящий реагент амидного сочетания, такой как PYBOP, в подходящем растворителе, таком как ДМСО, с получением целевого амида. В зависимости от природы заместителя R7 можно проводить дополнительные химические модификации после стадии 5 схемы 4' для превращения заместителя R7 в альтернативный заместитель R7. Например, защищенная аминогруппа, содержащаяся в R7, может быть подвергнута реакции снятия защиты (например, расщепления Вос-группы) с получением свободных аминогрупп. Такие свободные аминогруппы могут быть подвергнуты реакциям восстановительного аминирования или реакциям алкилирования с получением замещенных аминов.
На схеме 8' ниже представлен общий синтез 2-моноалкиламино- и 2-диалкиламино-3,6-дизамещенных изоникотинамидов, где заместитель в положении 3 соответствует R12, и заместитель в положении 6 соответствует R6. На стадии 1 заместитель в положении 3 может быть введен при помощи способа, описанного в Epsztain J. et al. Tetrahedron, 1991, v. 47, 1697-16708, при помощи металлирования 2-хлоризоникотинанилида с применением н-бутиллития с последующим захватом алкилйодидом, таким как метилйодид, альдегидом или другой электрофильной группой.
Figure 00000108
В случае, если реагент захвата приводит к получению заместителя с функциональной группой, указанная группа может быть защищена или превращена в другую функциональную группу, подходящую для проведения последующих химических стадий. На стадии 2 может быть проведен гидролиз анилида в стандартных кислотных условиях с последующим синтезом сложного метилового эфира в стандартных условиях, например, как показано, метилйодид и основание приводят к получению соответствующего метил-2-хлор-3-замещенных изоникотинатов. На стадии 4 может быть введена алкиламиногруппа при помощи реакции сочетания Бухвальда с применением моноалкиламина R7NH2 и метил-2-хлор-3-замещенных изоникотинатов. Указанная реакция широко представлена в химической литературе для различных 2-хлорпиридиновых систем. На необязательной стадии 5 в диалкиламиносоединения могут быть введены группы R8 при помощи восстановительного аминирования с R8-кетоном или R8-альдегидом в присутствии соответствующего восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия, и каталитической кислоты, такой как уксусная кислота, в соответствующем растворителе, таком как метанол. Альтернативно, различные группы R8 могут быть введены при помощи алкилирования с применением R8-УГ, где УГ представляет собой уходящую группу, такую как йод, в присутствии слабого основания, такого как карбонат цезия, в соответствующем полярном растворителе, таком как ацетонитрил, при соответствующей температуре, такой как 80°С. На стадии 6 в результате окисления до N-оксида с последующим хлорированием с применением оксихлорида фосфора получают метил-6-хлор-2-моно- или диалкиламино-3-замещенные изоникотинаты. На стадии 7 сложноэфирный фрагмент может быть гидролизован до соответствующей кислоты с применением подходящего основания, такого как гидроксид натрия, в полярном растворителе, таком как этанол. На стадии 8 кислота может быть подвергнута стандартной реакции амидного сочетания, при которой добавляют соответствующий замещенный 3-(аминометил)-пиридин-2-он и подходящий реагент амидного сочетания, такой как PYBOP, в подходящем растворителе, таком как ДМСО, с получением целевого амида. На стадии 9 хлор может быть превращен в альтернативные группы R6 при помощи подходящих реакций замещения на финальной стадии или, альтернативно, перед гидролизом сложного эфира на стадии 6. Примеры таких реакций замещения включают реакции цианирования и аминирования, прямые или опосредованные палладиевыми катализаторами. Заместитель R6 может быть подвергнут дополнительным подходящим модификациям для получения альтернативного заместителя R6. Типичные примеры таких модификаций включают гидрирование (например, для насыщения ненасыщенных групп), удаление защитной группы с последующим проведением дополнительных реакций амидного сочетания, реакций восстановительного аминирования или реакций алкилирования. В зависимости от природы заместителя R7 можно проводить стадии дополнительных химических модификаций для превращения заместителя R7 в альтернативный заместитель R7. Например, защищенная аминогруппа, содержащаяся в R7, может быть подвергнута реакции снятия защиты (например, расщепления Вос-группы) с получением свободных аминогрупп. Такие свободные аминогруппы могут быть подвергнуты реакциям восстановительного аминирования или реакциям алкилирования с получением замещенных аминов.
Figure 00000109
На схеме 9' представлен общий синтез бензольных аналогов, в которых Z представляет собой сульфидную, сульфоксидную или сульфоновую группу, с применением общепринятого химического способа. В результате нитрования замещенной бензойной кислоты, такой как 5-хлор-2-метилбензойная кислота, в стандартных условиях, таких как обработка конц. H2SO4 и конц. HNO3, можно получать нитроаналог. Этерификацию кислоты можно проводить с применением алкилирующего агента, такого как метилйодид, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, в полярном растворителе, таком как ДМФА. Нитрогруппа может быть восстановлена с применением условий, таких как использование железа и хлорида аммония в полярном растворителе, таком как этанол, с нагреванием до температуры, такой как 80°С. Полученный анилин может быть превращен в бромид при помощи реакции Зандмейера, такой как обработка с применением CuBr2 и трет-бутилнитрита в растворителе, таком как ацетонитрил. Сочетание, катализируемое палладием, с применением тиола и бромида можно проводить с применением источника палладия, такого как Pd(OAc)2, с лигандом, таким как Xanthphos, в присутствии основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, необязательно при нагревании до температуры, такой как 100°С. Сложный эфир может быть гидролизован с применением водного раствора основания, такого как NaOH в воде. Полученная кислота может быть соединена с соответствующим замещенным 3-(аминометил)-пиридин-2-оном (например, 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1Н)-оном, представленным на схеме 9') с применением стандартных условий аминокислотного сочетания, таких как PYBOP в ДМСО. Полученный простой тиоэфир может быть окислен до соответствующего сульфоксида или сульфона с применением соответствующих эквивалентов окислителя, таких как m-СРВА, в растворителе, таком как ДХМ. Хлор R6 может быть заменен альтернативной группой R6 на дополнительной стадии 10, после стадии 5 или перед амидным сочетанием. Примеры альтернативных групп R6 включают заместители, которые могут быть введены при помощи сочетания, катализируемого палладием, такого как реакция Бухвальда, с получением аминогрупп (например, морфолино). Заместитель R6 может быть подвергнут дополнительным подходящим модификациям для получения альтернативного заместителя R6. Типичные примеры таких модификаций включают удаление защитной группы с последующим проведением дополнительных реакций амидного сочетания, реакций восстановительного аминирования или реакций алкилирования.
Figure 00000110
На схеме 10' представлен общий синтез модифицированных бензольных аналогов, в которых Z представляет собой простую эфирную группу, с применением общепринятого химического способа. Замещенный анилин, такой как метил-3-амино-5-хлор-2-метилбензоат, может быть превращен в фенол при помощи реакции Зандмейера, такой как обработка с водным раствором NaNO2 в водном растворе кислоты, таком как 50% раствор H2SO4. Фенол может быть алкилирован с применением алкилирующего агента, такого как тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-4-метилбензолсульфонат, в присутствии соответствующего основания, такого как карбонат натрия, в полярном растворителе, таком как ДМФА, необязательно при нагревании до температуры, такой как 80°С. Сложный эфир может быть гидролизован с применением водного раствора основания, такого как NaOH в воде. Полученная кислота может быть соединена с соответствующим замещенным 3-(аминометил)-пиридин-2-оном с применением стандартных условий аминокислотного сочетания, таких как PYBOP в ДМСО. Хлор R6 может быть заменен альтернативной группой R6 после дополнительной стадии 5 или перед амидным сочетанием. Примеры альтернативных групп R6 включают заместители, которые могут быть введены при помощи сочетания, катализируемого палладием, такого как реакция Бухвальда, с получением аминогрупп (например, морфолино). Заместитель R6 может быть подвергнут дополнительным подходящим модификациям для получения альтернативного заместителя R6. Типичные примеры таких модификаций включают удаление защитной группы с последующим проведением дополнительных реакций амидного сочетания, реакций восстановительного аминирования или реакций алкилирования.
Соединения согласно настоящему изобретению ингибируют гистонметилтрансферазную активность EZH2 или мутантного EZH2, и, соответственно, в одном из аспектов настоящего изобретения некоторые соединения, описанные в настоящей заявке, представляют собой кандидаты для лечения или предотвращения некоторых состояний и заболеваний. В настоящем изобретении предложены способы лечения состояний и заболеваний, на протекание которых можно воздействовать при помощи модулирования статуса метилирования гистонов или других белков, где указанный статус метилирования по меньшей мере частично опосредован активностью EZH2. Модулирование статуса метилирования гистонов, в свою очередь, может влиять на уровень экспрессии целевых генов, активируемых при помощи метилирования, и/или целевых генов, подавляемых при помощи метилирования. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, полиморфа, сольвата или стереоизомера.
Если не указано иное, любое описание способа лечения включает применение соединений для обеспечения указанного лечения или профилактики, представленной в настоящем описании, а также применение соединений для получения лекарственных средств для лечения или предотвращения указанного состояния. Лечение включает лечение людей или других животных, включая модели грызунов и другие модели заболеваний.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу модулирования активности EZH2, каталитической субъединицы комплекса PRC2, который катализирует моно-, ди- и триметилирование лизина 27 гистона Н3 (Н3-K27) у субъекта, нуждающегося в лечении. Например, способ включает стадию введения субъекту, имеющему раковое заболевание с экспрессией мутантного EZH2, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящей заявке, где указанное соединение(я) ингибирует(ют) гистонметилтрансферазную активность EZH2, таким образом обеспечивая лечение ракового заболевания.
Например, раковое заболевание выбрано из группы, состоящей из фолликулярной лимфомы и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ДККЛ) В-клеточного подтипа клеток герминативного центра. Например, раковое заболевание представляет собой лимфому, лейкоз или меланому. Предпочтительно, лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому (НХЛ), фолликулярную лимфому или диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому. Альтернативно, лейкоз представляет собой хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), острый миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз или лейкоз смешанного происхождения.
Например, предраковое состояние представляет собой миелодиспластические синдромы (МДС, ранее известные как предлейкозы).
Например, раковое заболевание представляет собой гематологическое раковое заболевание.
Соединение(я) согласно настоящему изобретению ингибирует(ют) гистонметилтрансферазную активность EZH2 или мутантного EZH2, и, соответственно, в настоящем изобретении также предложены способы лечения состояний и заболеваний, на протекание которых можно воздействовать при помощи модулирования статуса метилирования гистонов или других белков, где указанный статус метилирования по меньшей мере частично опосредован активностью EZH2. В одном из аспектов настоящего изобретения некоторые соединения, описанные в настоящей заявке, представляют собой кандидаты для лечения или предотвращения некоторых состояний и заболеваний. Модулирование статуса метилирования гистонов, в свою очередь, может влиять на уровень экспрессии целевых генов, активируемых при помощи метилирования, и/или целевых генов, подавляемых при помощи метилирования. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
Термин «субъект», применяемый в настоящей заявке, является взаимозаменяемым с термином «субъект, нуждающийся в этом», и оба указанных термина относятся к субъекту, имеющему расстройство, связанное с метилированием белков, опосредованным EZH2, или к субъекту с повышенным риском развития такого расстройства по сравнению с обычным уровнем для популяции. Термин «субъект» включает млекопитающих. Млекопитающие могут представлять собой, например, человека или соответствующих млекопитающих, отличных от человека, таких как приматы, мыши, крысы, собаки, кошки, коровы, лошади, козы, верблюды, овцы и свиньи. Субъект также может представлять собой птиц или домашних птиц. В одном из вариантов реализации млекопитающее представляет собой человека. Субъект, нуждающийся в лечении, может представлять собой субъекта, у которого ранее было диагностировано или у которого определено раковое заболевание или предраковое состояние. Субъект, нуждающийся в лечении, также может представлять собой субъекта, имеющего (например, страдающего от) раковое заболевание или предраковое состояние. Альтернативно, субъект, нуждающийся в лечении, может представлять собой субъекта с повышенным риском развития такого расстройства по сравнению с обычным уровнем для популяции (т.е. субъект с предрасположенностью к развитию такого расстройства по сравнению с обычным уровнем для популяции). Субъект, нуждающийся в лечении, может иметь предраковое состояние. Субъект, нуждающийся в лечении, может иметь трудноизлечимое или резистентное раковое заболевание (т.е. раковое заболевание, которое не поддается или не поддавалось лечению). Заболевание у субъекта может быть резистентным в начале лечения или может становиться резистентным в процессе лечения. В некоторых вариантах реализации субъект, нуждающийся в лечении, имеет рецидив ракового заболевания после ремиссии в результате недавно проведенной терапии. В некоторых вариантах реализации субъект, нуждающийся в лечении, безрезультатно проходил все известные эффективные способы лечения раковых заболеваний. В некоторых вариантах реализации субъект, нуждающийся в лечении, ранее проходил по меньшей мере одну терапию. В предпочтительном варианте реализации субъект имеет раковое заболевание или раковое состояние. Например, раковое заболевание представляет собой лимфому, лейкоз, меланому или рабдомиосаркому. Предпочтительно, лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому, фолликулярную лимфому или диффузную крупно клеточную В-клеточную лимфому. Альтернативно, лейкоз представляет собой хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ). Предраковое состояние представляет собой миелодиспластические синдромы (МДС, ранее известные как предлейкозы).
Термин «лечение» или «лечить», применяемый в настоящей заявке, описывает лечение и уход за пациентом с целью борьбы с заболеванием, состоянием или расстройством и включает введение соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, полиморфа или сольвата для облегчения симптомов или осложнений заболевания, состояния или расстройства или для устранения заболевания, состояния или расстройства. Термин «лечить» также может включать обработку клетки in vitro или на животной модели.
Соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, полиморф или сольват также можно использовать для предотвращения соответствующего заболевания, состояния или расстройства или использовать для установления подходящих кандидатов для указанных целей. Термин «предотвращение», «предотвращать» или «защита от», применяемый в настоящей заявке, описывает снижение или устранение проявления симптомов или осложнений указанного заболевания, состояния или расстройства.
Сообщалось, что точечные мутации гена EZH2 по одному аминокислотному остатку (например, Y641, А677 и А687) EZH2 связаны с лимфомой. Другие примеры мутантных EZH2, способов определения мутаций и способов лечения расстройств, связанных с мутациями, описаны, например, в опубликованной заявке на патент США №US 20130040906, содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
Специалист в данной области техники может обратиться к общим справочным материалам за подробным описанием известных способов, представленных в настоящей заявке, или эквивалентных способов. Такие материалы включают Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3ье издание). Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18ое издание (1990). На указанные материалы также можно ссылаться при реализации или применении аспектов настоящего изобретения.
Термин «комбинированная терапия» или «котерапия», применяемый в настоящей заявке, включает введение соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, полиморфа или сольвата и по меньшей мере второго агента в рамках конкретного режима лечения, предназначенного для обеспечения благотворного эффекта от совместного действия указанных терапевтических агентов. Благотворный эффект комбинирования включает, но не ограничивается ими, фармакокинетическое или фармакодинамическое совместное действие в результате комбинирования терапевтических агентов.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение любой из формул, представленных в настоящей заявке, в комбинации с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем.
«Фармацевтическая композиция» представляет собой состав, содержащий соединения согласно настоящему изобретению в форме, подходящей для введения субъекту. В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция находится в виде объемной массы или в виде стандартной лекарственной формы. Стандартная лекарственная форма представляет собой любую из разнообразных форм, включая, например, капсулу, мешок для внутривенного вливания, таблетку, разовый нагнетатель на аэрозольном ингаляторе или ампулу. Количество активного ингредиента (например, состава на основе представленного соединения или его соли, гидрата, сольвата или изомера) в стандартной дозе композиции является эффективным количеством и варьируется в соответствии с конкретным проводимым лечением. Специалисту в данной области техники понятно, что иногда необходимо вносить обычные изменения в дозировку в зависимости от возраста и состояния пациента. Дозировка также зависит от способа введения. Предполагаются различные способы, включая пероральный, легочный, ректальный, парентеральный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, интраперитонеальный, ингаляционный, трансбуккальный, подъязычный, интраплевральный, интратекальный, интраназальный и т.п. Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения согласно настоящему изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и формы для ингаляции. В одном из вариантов реализации активное соединение смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми требуемыми консервантами, буферами или пропеллентами.
Выражение «фармацевтически приемлемый», применяемое в настоящей заявке, относится к соединениям, анионам, катионам, материалам, композициям, носителям и/или лекарственным формам, которые, в пределах погрешности медицинской оценки, являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и животных без проявления чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерного с приемлемым соотношением польза/риск.
Выражение «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» обозначает вспомогательное вещество, которое является подходящим для получения фармацевтической композиции, которая является безопасной, нетоксичной и не обладает биологической или какой-либо другой нежелательной активностью, и включает вспомогательное вещество, которое подходит для применения в ветеринарии, а также при лечении человека. Выражение «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество», применяемое в описании и формуле изобретения, включает одно и более одного такого вспомогательного вещества.
Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению разрабатывают совместимой с предполагаемым способом ее введения. Примеры способов введения включают парентеральное, например, внутривенное, интрадермальное, подкожное, пероральное (например, путем ингаляции), трансдермальное (местное) и трансмукозальное введение. Растворы или суспензии, применяемые для парентерального, интрадермального или подкожного применения, могут содержать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физраствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. рН можно регулировать при помощи кислот или оснований, таких как соляная кислота или гидроксид натрия. Препарат для парентерального введения может быть заключен в ампулы, одноразовые шприцы или емкости, содержащие несколько доз, произведенные из стекла или пластика.
Соединение или фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно вводить субъекту при помощи множества хорошо известных способов, применяемых в настоящее время при химиотерапевтическом лечении. Например, для лечения раковых заболеваний соединение согласно настоящему изобретению можно вводить непосредственно в опухоли, вводить в кровоток или полости тела, применять перорально или наносить на кожу при помощи пластырей. Выбранная доза должна быть достаточной для обеспечения эффективного лечения, но недостаточно высокой для проявления нежелательных побочных эффектов. Предпочтительно тщательно контролировать течение заболевания (например, ракового заболевания, предракового заболевания и т.п.) и состояние здоровья пациента в процессе лечения и в течение разумного срока после лечения.
Термин «терапевтически эффективное количество», применяемый в настоящей заявке, относится к количеству фармацевтического агента, обеспечивающему излечение, облегчение или предотвращение установленного заболевания или состояния или проявление заметного терапевтического или ингибирующего эффекта. Эффект может быть определен при помощи любого способа исследования, известного в данной области техники. Точное эффективное количество для субъекта зависит от массы тела, размера и состояния здоровья субъекта; природы и степени развития состояния; и лекарственного средства или комбинации лекарственных средств, выбранных для введения. Терапевтически эффективное количество для конкретного случая может быть определено при помощи традиционной экспериментальной работы, находящейся в рамках компетенции лечащего врача. В предпочтительном аспекте заболевание или состояние, подвергающееся лечению, представляет собой раковое заболевание. В другом аспекте заболевание или состояние, подвергающееся лечению, представляет собой клеточное пролиферативное расстройство.
Терапевтически эффективное количество для любого соединения может быть сперва оценено при помощи исследований клеточных культур, например, неопластических клеток, или при помощи животных моделей, как правило, крыс, мышей, кроликов, собак или свиней. Животная модель также может быть использована для определения соответствующего диапазона концентраций и способа введения. Затем такая информация может быть использована для определения доз и способов введения, подходящих для применения на людях. Терапевтическая/профилактическая эффективность и токсичность могут быть определены при помощи стандартных фармацевтических процедур с клеточными культурами или подопытными животными, например, ED50 (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции) и LD50 (доза, летальная для 50% популяции). Отношение доз, приводящих к токсическому и терапевтическому эффектам, представляет собой терапевтический индекс, и он может быть выражен в виде отношения LD50/ED50. Фармацевтические композиции, обладающие высоким терапевтическим индексом, являются предпочтительными. Дозировку можно варьировать в пределах указанного диапазона в зависимости от применяемой лекарственной формы, чувствительности пациента и способа введения.
Дозировку и способ введения корректируют для обеспечения эффективного(ых) содержания(и) активного(ых) агента(ов) или поддерживания желаемого эффекта. Факторы, которые следует учитывать, включают тяжесть болезненного состояния, общее состояние здоровья субъекта, возраст, вес и пол субъекта, диету, время и частоту введения, комбинацию(и) лекарственных средств, чувствительность и устойчивость/ответ на терапию. Фармацевтические композиции длительного действия можно вводить каждые 3-4 дня, раз в неделю или один раз в две недели в зависимости от периода полувыведения и скорости выведения конкретного состава.
Фармацевтические композиции, содержащие активные соединения согласно настоящему изобретению, можно получать при помощи хорошо известных способов, например, при помощи обычных способов смешивания, растворения, гранулирования, получения драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, включения или лиофилизации. Фармацевтические композиции можно получать при помощи обычных способов с применением одного или более фармацевтически приемлемых носителей, содержащих вспомогательные вещества и/или добавки, которые облегчают обработку активных соединений при получении препаратов, которые можно использовать фармацевтически. Конечно, соответствующий состав зависит от выбранного способа введения.
Фармацевтические композиции, подходящие для применения в виде инъекции, включают стерильные водные растворы (если являются водорастворимыми) или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Носители, подходящие для внутривенного введения, включают физраствор, бактериостатическую воду, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) или фосфатно-солевой буфер (ФСБ). Во всех случаях композиция должна быть стерильной и текучей в степени, обеспечивающей простоту введения при помощи шприца. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, многоатомный спирт (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), и их подходящие смеси. Требуемую текучесть можно поддерживать, например, путем применения покрытия, такого как лецитин, путем поддерживания требуемого размера частиц в случае дисперсии и путем применения поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов можно обеспечивать при помощи различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, аскорбиновой кислоты, тимеросала и т.п. Во многих случаях предпочтительным является добавление в композицию изотонических агентов, например, сахаров, многоатомных спиртов, таких как маннит и сорбит, и хлорида натрия. Пролонгированное всасывание композиции для инъекции можно обеспечивать путем добавления в композицию агента, который задерживает всасывание, например, моностеарата алюминия и желатина.
Стерильные растворы для инъекций могут быть получены путем добавления требуемого количества активного соединения в соответствующий растворитель в комбинации с одним или более ингредиентами, перечисленными выше, с дальнейшим проведением стерилизации фильтрованием, в случае необходимости. Как правило, дисперсии получают путем добавления активного соединения в стерильное вещество-носитель, которое содержит основную дисперсионную среду и другие требуемые ингредиенты из числа ингредиентов, перечисленных выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворов для инъекций способы получения представляют собой вакуумную сушку и лиофильную сушку, позволяющие получать порошок активного ингредиента в комбинации с любым дополнительным требуемым ингредиентом из его раствора, предварительно стерилизованного фильтрованием.
Пероральные композиции обычно содержат инертный разбавитель или съедобный фармацевтически приемлемый носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для перорального терапевтического введения активное соединение может быть смешано с вспомогательными веществами и может применяться в виде таблеток, пастилок или капсул. Пероральные композиции также могут быть получены с применением жидкого носителя для применения в качестве жидкости для полоскания рта, где соединение в жидком носителе применяют перорально и используют для полоскания рта и сплевывают или проглатывают. В качестве части композиции можно применять фармацевтически совместимые связующие агенты и/или адъюванты. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений схожей природы: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; вспомогательное вещество, такое как крахмал или лактоза; разрыхлитель, такой как альгиновая кислота, Primogel или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или Sterotes; скользящее вещество, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.
При введении путем ингаляции соединения доставляют в виде аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера или распылителя, который содержит подходящий пропеллент, например, газ, такой как диоксид углерода, или небулайзера.
Системное введение также можно проводить при помощи трансмукозального или трансдермального способа. При трансмукозальном или трансдермальном введении в составе применяют вещества, способные проникать через соответствующий барьер. Такие проникающие вещества, как правило, известны в данной области техники и включают, например, для трансмукозального введения, детергенты, соли желчных кислот и производные фусидовой кислоты. Трансмукозальное введение можно осуществлять путем применения назальных спреев или суппозиториев. Для трансдермального введения активные соединения получают в виде мазей, бальзамов, гелей или кремов, как правило, известных в данной области техники.
Активные соединения можно получать с применением фармацевтически приемлемых носителей, которые защищают соединение от быстрого выведения из организма, таких как составы с контролируемым высвобождением, включая имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки. Можно применять биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы получения таких составов понятны специалистам в данной области техники. Материалы также могут быть получены из коммерческих источников, таких как Alza Corporation и Nova Pharmaceuticals, Inc. В качестве фармацевтически приемлемых носителей также можно применять липосомальные суспензии (включая липосомы, направленные на инфицированные клетки с моноклональными антителами к вирусным антигенам). Они могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, например, описанными в патенте США №4522811.
Особенно выгодно получать композиции для перорального или парентерального введения в стандартной лекарственной форме, обеспечивающей легкость введения и однородность дозировки. Стандартная лекарственная форма, применяемая в настоящей заявке, относится к физически дискретным формам, подходящим для единичного дозирования субъекту, проходящему лечение; каждая из форм содержит заранее определенное количество активного соединения, рассчитанное для обеспечения целевого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Спецификация стандартных лекарственных форм согласно настоящему изобретению обусловлена и непосредственно зависит от уникальных характеристик активного соединения и конкретного достигаемого терапевтического эффекта.
При терапевтическом применении дозировки фармацевтических композиций, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, варьируются в зависимости от агента, возраста, массы тела и клинического состояния пациента, проходящего лечение, опыта и заключения лечащего врача или практикующего врача, проводящего терапию, и других факторов, влияющих на выбранную дозировку. Как правило, доза должна быть достаточной для обеспечения замедления и предпочтительно регрессии роста опухолей, а также предпочтительно обеспечения полной регрессии ракового заболевания. Дозировки могут варьироваться от примерно 0,01 мг/кг в сутки до примерно 5000 мг/кг в сутки. В предпочтительных аспектах дозировки могут варьироваться от примерно 1 мг/кг в сутки до примерно 1000 мг/кг в сутки. В одном из аспектов доза находится в диапазоне от примерно 0,1 мг/сутки до примерно 50 г/сутки; от примерно 0,1 мг/сутки до примерно 25 г/сутки; от примерно 0,1 мг/сутки до примерно 10 г/сутки; от примерно 0,1 мг до примерно 3 г/сутки; или от примерно 0,1 мг до примерно 1 г/сутки, в виде единичной дозы, раздельных доз или непрерывной дозы (которую можно регулировать в зависимости от массы тела в кг, площади поверхности тела в м2 и возраста пациента в годах). Эффективное количество фармацевтического агента представляет собой количество, которое обеспечивает объективно определяемое улучшение, отмечаемое лечащим врачом или другим квалифицированным наблюдателем. Например, регрессия опухоли у пациента может быть измерена на основе диаметра опухоли. Уменьшение диаметра опухоли указывает на регрессию. Регрессия также указывает на повторное образование опухолей после прекращения лечения. Термин «эффективная дозировка», применяемый в настоящей заявке, относится к количеству активного соединения, обеспечивающему целевой биологический эффект у субъекта или в клетке.
Фармацевтические композиции могут быть внесены в контейнер, упаковку или дозатор вместе с инструкциями по введению.
Соединения согласно настоящему изобретению способны дополнительно образовывать соли. Все из указанных форм также включены в объем заявленного изобретения.
Термин «фармацевтически приемлемые соли», применяемый в настоящей заявке, относится к производным соединений согласно настоящему изобретению, в которых исходное соединение модифицируют с получением кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, минеральные или органические кислые соли основных остатков, таких как амины, щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты, и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммонийные соли исходного соединения, полученные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают, но не ограничиваются ими, соли, полученные из неорганических или органических кислот, выбранных из 2-ацетоксибензойной, 2-гидроксиэтансульфоновой, уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, диугольной, угольной, лимонной, эдетовой, этандисульфоновой, 1,2-этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гликолиларсаниловой, гексилрезорциновой, гидрабаминовой, бромистоводородной, соляной, йодистоводородной, гидроксималеиновой, гидроксинафтойной, изетионовой, молочной, лактобионовой, лаурилсульфоновой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, напсиловой, азотной, щавелевой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фосфорной, полигалактуроновой, пропионовой, салициловой, стеариновой, подуксусной (subacetic), янтарной, сульфаминовой, сульфаниловой, серной, дубильной, винной, толуолсульфоновой и широко распространенных аминокислот, например, глицина, аланина, фенилаланина, аргинина и т.п.
Другие примеры фармацевтически приемлемых солей включают гексановую кислоту, циклопентанпропионовую кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, 3-(4-гидроксибензоил)бензойную кислоту, коричную кислоту, 4-хлорбензолсульфоновую кислоту, 2-нафталинсульфоновую кислоту, 4-толуолсульфоновую кислоту, камфорсульфоновую кислоту, 4-метилбицикло-[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновую кислоту, 3-фенилпропионовую кислоту, триметилуксусную кислоту, трет-бутилуксусную кислоту, муконовую кислоту и т.п. Настоящее изобретение также охватывает соли, полученные в случае замены кислотного протона в исходном соединении на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион аллюминия; или его координирования с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п. Следует понимать, что отношение соединения в виде соли к катиону или аниону соли может составлять 1:1 или любое отношение, отличное от 1:1, например, 3:1, 2:1, 1:2 или 1:3.
Следует понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают аддитивные формы с растворителем (сольваты) и кристаллические формы (полиморфы) указанной соли, определенные в настоящей заявке.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть получены в виде сложных эфиров, например, фармацевтически приемлемых сложных эфиров. Например, функциональная карбоксильная группа в соединении может быть превращена в соответствующий сложный эфир, например, сложный метиловый, этиловый или другой эфир. Кроме того, гидроксильная группа в соединении может быть превращена в соответствующий сложный эфир, например, ацетат, пропионат или другой сложный эфир.
Соединения или их фармацевтически приемлемые соли вводят перорально, назально, трансдермально, легочно, ингаляционно, трансбуккально, сублингвально, интраперитонеально, подкожно, внутримышечно, внутривенно, ректально, внутриплеврально, интратекально и парентерально. В одном из вариантов реализации соединение вводят перорально. Специалисту в данной области понятны преимущества конкретных способов введения.
Режим дозирования применяемых соединений выбирают в соответствии с различными факторами, включающими тип, вид, возраст, массу тела, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния, подвергающегося лечению; способ введения/функцию почек и печени пациента; и конкретное применяемое соединение или его соль. Квалифицированный врач или ветеринар может легко определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, требуемого для предотвращения, противодействия или прекращения прогрессирования состояния.
Способы получения и введения представленных соединений согласно настоящему изобретению можно найти в Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition. Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). В одном из вариантов реализации соединения, описанные в настоящей заявке, и их фармацевтически приемлемые соли применяют в фармацевтических препаратах в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают инертные твердые наполнители или разбавители и стерильные водные или органические растворы. Соединения могут содержаться в указанных фармацевтических композициях в количествах, достаточных для обеспечения целевой дозировки, находящейся в диапазоне, описанном в настоящей заявке.
Если не указано иное, все процентные значения и отношения, применяемые в настоящей заявке, являются массовыми. Другие признаки и преимущества настоящего изобретения понятны из различных примеров. В приведенных примерах представлены различные компоненты и методики, подходящие для применения при практической реализации настоящего изобретения. Примеры не ограничивают заявленное изобретение. На основе настоящего описания специалист в данной области техники может определять и применять другие компоненты и методики, подходящие для применения при практической реализации настоящего изобретения.
Для простоты в схемах синтеза, описанных в настоящей заявке, соединения могут быть представлены в виде одной конкретной конфигурации. Такие конкретные конфигурации не следует истолковывать как ограничивающие изобретение каким-либо изомером, таутомером, региоизомером или стереоизомером, а также не исключают смеси изомеров, таутомеров, региоизомеров или стереоизомеров; тем не менее, следует понимать, что указанный изомер, таутомер, региоизомер или стереоизомер может иметь более высокую активность чем другой изомер, таутомер, региоизомер или стереоизомер.
После получения соединения, разработанные, выбранные и/или оптимизированные при помощи вышеописанных способов, могут быть охарактеризованы с применением различных исследований, известных специалистам в данной области техники, для определения наличия у соединений биологической активности. Например, молекулы могут быть охарактеризованы при помощи обычных способов, включая, но не ограничиваясь ими, способы, описанные ниже, для определения наличия у них предполагаемой активности, активности связывания и/или специфичности связывания.
Кроме того, для ускорения анализа с применением указанных исследований можно применять высокопроизводительный скрининг. В результате становится возможным быстрый скрининг молекул, описанных в настоящей заявке, для определения их активности с применением способов, известных в данной области техники. Общие методики проведения высокопроизводительного скрининга описаны, например, в Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker; и патенте США №5763263. В высокопроизводительных исследованиях можно применять один или более различных способов исследования, включая, но не ограничиваясь ими, способы, описанные ниже.
Все публикации и патентные документы, приведенные в настоящей заявке, включены в настоящую заявку посредством ссылки, как если бы каждая указанная публикация или документ была специально и индивидуально включена в настоящую заявку посредством ссылки. Предполагается, что цитирование публикаций и патентных документов не следует рассматривать как допущение о том, что какая-либо из указанных публикаций или документов представляет собой предшествующий уровень техники, это же нельзя допускать и в отношении содержания и даты подачи указанных публикаций и документов. Настоящее изобретение описано при помощи напечатанного описания, специалистам в данной области техники понятно, что настоящее изобретение может быть реализовано в различных вариантах реализации, и что вышеприведенное описание и нижеприведенные примеры представлены в качестве иллюстрации и не ограничивают нижеприведенную формулу изобретения.
Примеры
Пример 1. Синтез соединений согласно настоящему изобретению
Общие экспериментальные определения
ЯМР
Если не указано иное, спектры 1H-ЯМР получали с применением CDCl3 и записывали при 400 или 500 МГц с применением магнитного (500 МГц) прибора Varian или Oxford Instruments. Мультиплетность обозначали следующим образом: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квартет, quint = квинтет, sxt = секстет, m = мультиплет, dd = дублет дублетов, dt=дублет триплетов; ушир. обозначает уширенный сигнал.
ЖХМС и ВЭЖХ
Масс-спектрометрия: система Waters Acquity для сверхвысокоэффективной ЖХ. ВЭЖХ: продукты анализировали при помощи Shimadzu SPD-20A с колонкой 150×4,5 мм YMC ODS-M80 или колонкой 150×4,6 мм YMC-Pack Pro C18 при 1,0 мл/мин. Подвижная фаза представляла собой MeCN:H2O=3:2 (с содержанием 0,3% SDS и 0,05% H3PO4). Продукты очищали при помощи ВЭЖХ/МС (МеОН-H2O с содержанием 0,1% гидроксида аммония) с применением системы Waters AutoPurification System с масс-спектрометрическим детектором 3100.
HCl соль 3-(аминометил)-4,6-диметил-1,2-дигидропиридин-2-она
Figure 00000111
К раствору 2-цианоацетамида (8,40 г, 100 ммоль) и ацетилацетона (10,0 г, 100 ммоль) в H2O (200 мл) добавляли K2CO3 (4,00 г, 28,9 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 22 часов. Затем осажденное твердое вещество фильтровали с применением воронки Бюхнера, промывали ледяной H2O и сушили под вакуумом с получением 4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (13,5 г, выход 91%).
К раствору 4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (10,0 г, 67,5 ммоль) в МеОН (1,50 л) и конц. HCl (30 мл) добавляли 10% Pd(OH)2 (19 г) в атмосфере N2. Газ N2 заменяли на газ H2 и смесь перемешивали в течение 26 часов при КТ в атмосфере водорода. Газ H2 заменяли на газ N2. Смесь фильтровали через целит, промывали МеОН и концентрировали. Остаток растирали с EtOH, собирали с применением воронки Бюхнера и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (11,5 г, 90%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ м.д. 11,86 (ушир, 1Н), 5,98 (s, 1H), 3,78 (m, 2H), 2,20 (s, 3Н), 2,16 (s, 3Н).
HCl соль 3-(аминометил)-6-метил-4-пропил-1,2-дигидропиридин-2-она
Figure 00000112
К раствору t-BuOK (20,0 г, 179 ммоль) и цианоацетамида (16,5 г, 196 ммоль) в ДМСО (300 мл) при перемешивании добавляли (3Е)-3-гептен-2-он (20,0 г, 178 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 30 минут, а затем к реакционной смеси добавляли еще t-BuOK (60,0 г, 712 ммоль). Реакционную смесь помешали в атмосферу кислорода и перемешивали в течение 16 ч. Затем реакционную смесь продували аргоном и охлаждали до 0°С. Смесь разбавляли вод. раствором HCl и полученный осадок собирали. Твердое вещество промывали водой и сушили с получением 6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (15,0 г, 47%).
К раствору 6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (15,0 г, 85,1 ммоль) в метаноле (600 мл) и концентрированной HCl (15 мл) при перемешивании добавляли Pd(OH)2 (15,0 г). Смесь перемешивали в течение 48 часов в атмосфере H2. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. К остатку добавляли этанол, полученный осадок собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (13,0 г, 60%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.; 11,86 (ушир с., 1H), 6,00 (s, 1H), 3,78 (q, J=5,5 Гц, 2H), 3,61 (ушир, s, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,17 (s, 3Н), 1,50 (sxt, J=7,4 Гц, 2Н), 0,91 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
6-Метил-2-оксо-4-(2-пропил)-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил
Figure 00000113
К раствору 2-цианоацетамида (35,1 г, 417 ммоль) и t-BuOK (42,5 г, 379 ммоль) в ДМСО (631 мл) добавляли 5-метил-3-гексен-2-он (50,0 мл, 379 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 23°С в течение 30 мин, а затем добавляли еще t-BuOK (127 г, 1137 ммоль). Газ N2 заменяли на газ О2 и смесь перемешивали в течение 45 ч при 23°С в атмосфере кислорода. Смесь охлаждали до 0°С, разбавляли H2O (200 мл) и 5 н. раствором HCl (227 мл, медленно добавляли). Смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и твердое вещество собирали с применением воронки Бюхнера. Твердое вещество промывали H2O (1500 мл) и сушили горячим воздухом (55°С, 16 ч) с получением 6-метил-2-оксо-4-(пропан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила в виде белого твердого вещества (26,6 г, 40%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.; 6,14 (s, 1Н), 3,25-3,29 (m, 1H), 2,45 (s, 3Н), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 6Н); ЖХ-МС: m/z 177,1 [M+H]+, 198,9 [M+Na]+.
HCl соль 3-(аминометил)-6-метил-4-(2-пропил)-1,2-дигидропиридин-2-она
Figure 00000114
К раствору 6-метил-2-оксо-4-(2-пропил)-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (5,00 г, 28,4 ммоль) в МеОН (400 мл) и конц. HCl (8,8 мл) добавляли 10% Pd(OH)2 (5,17 г, 3,68 ммоль) в атмосфере N2. Газ N2 заменяли на газ H2 и смесь перемешивали в течение 24 ч при 23°С в атмосфере водорода. Газ H2 заменяли на газ N2 и смесь фильтровали через целит, промывали МеОН и фильтрат концентрировали. Остаток растирали с EtOH-ТБМЭ, твердое вещество собирали с применением воронки Бюхнера и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (6,15 г, 100%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ м.д. 11,9 (ушир-s, 1Н), 8,03 (ушир-s, 2Н), 6,12 (s, 1H), 3,82-3,84 (m, 2Н), 3,08-3,12 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,12 (d, J=6,8 Гц, 6Н).
6-Метил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил
Figure 00000115
К раствору 2-цианоацетамида (14,0 г, 166 ммоль) и трифторацетилацетона (20,0 мл, 166 ммоль) в H2O (332 мл) добавляли K2CO3 (6,60 г, 47,9 ммоль). Смесь перемешивали при 23°С в течение 15 ч. Осажденное твердое вещество собирали с применением воронки Бюхнера, промывали ледяной H2O и сушили горячим воздухом (60°С, 16 ч) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (17,6 г, 52%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ м.д. 2,38 (s, 3H), 6,66 (s, 1H).
Соль HCl: гидрохлорид 3-(аминометил)-6-метил-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-2-она
Figure 00000116
К раствору 6-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (400 мг, 1,98 ммоль) в МеОН (19,8 мл) и конц. НС1 (436 мкл) добавляли 10% Pd(OH)2 (361 мг, 0,257 ммоль) в атмосфере N2. Газ N2 заменяли на газ H2 и смесь перемешивали в течение 18 ч при 23°С в атмосфере водорода. Газ H2 заменяли на газ N2. Смесь фильтровали через целит, промывали МеОН и фильтрат концентрировали. Остаток растирали с MeOH-Et2O, собирали с применением воронки Бюхнера и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (433 мг, 100%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ м.д. 2,31 (s, 3H), 3,88 (s, 2Н), 6,43 (s, 1H).
5-Фтор-1,4,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил
Figure 00000117
Указанное в заголовке соединение получали (0,430 г, 38%) при помощи способа, аналогичного способу получения 5-фтор-4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила, и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (50%-100% смесями EtOAc-гептан). 1H-ЯМР (400 МГц): δ м.д. 3,56 (s, 3Н), 2,43 (d, J=2,1 Гц, 3Н), 2,41 (d, J=8,4 Гц, 3Н); MC (ИЭР) [М+Н]+ 181,1.
3-(Аминометил)-5-фтор-1,4,6-триметилпиридин-2(1Н)-он
Figure 00000118
Указанное в заголовке соединение получали (0,440 г, выход 100%) при помощи способа, аналогичного способу получения 3-(аминометил)-5-фтор-4-изопропил-6-метилпиридин-2(1Н)-она. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д. 3,75 (s, 2H), 3,52 (s, 3Н), 2,36 (d, J=3,2 Гц, 3Н), 2,23 (d, J=2,1 Гц, 3Н); MC (ИЭР) [M+H]+ 185,1.
3-(Аминометил)-1,4,6-триметилпиридин-2(1Н)-он
Figure 00000119
Указанное в заголовке соединение получали (200 мг, выход 100%) при помощи способа, аналогичного способу получения 3-(аминометил)-5-фтор-4-изопропил-6-метилпиридин-2(1Н)-она. 1H-ЯМР (400 МГц): δ м.д. 5,90 (s, 1Н), 3,75 (s, 2H), 3,51 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 2,19 (s, 3Н); MC (ИЭР) [M+H]+ 167,1.
2-((6-Метил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион
Figure 00000120
Раствор фталевого ангидрида (0,140 г, 0,948 ммоль), триэтиламина (0,264 мл, 1,90 ммоль) и гидрохлорида 3-(аминометил)-6-метил-4-(трифторметил)пиридин-2(1Н)-она (0,230 г, 0,948 ммоль) в уксусной кислоте (2,71 мл, 47,4 моль) грели при помощи микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч. Данные ЖХ-МС показали единичный пик, соответствующий целевому продукту. Реакционную смесь погружали в воду, и осажденное твердое вещество собирали при помощи фильтрования, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (265 мг, выход 83%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ м.д. 7.83 (s, 4H), 6,29 (s, 1Н), 4,74 (s, 2H), 2,24 (s, 3Н); MC (ИЭР) [М+Н]+ 337,2.
2-((1,6-Диметил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион
Figure 00000121
Карбонат цезия (257 мг, 0,788 ммоль) добавляли к суспензии 2-((6-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (265 мг, 0,788 ммоль) в ДМСО (2,34 мл) при 23°С. Реакционная смесь сразу окрашивалась в желтый цвет. После перемешивания в течение 16 ч при 23°С добавляли метилйодид (49,3 мкл, 0,788 ммоль), и желтый цвет переходил в светло-желтый. После перемешивания в течение 1 ч ЖХ-данные MC свидетельствовали о завершении реакции. Реакционную смесь погружали в ледяную воду и фильтровали, промывали эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, выход 91%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д. 7,79 (m, 4H), 6,51 (s, 1Н), 4,88 (s, 2H), 3,51 (s, 3Н), 2,48 (s, 3Н); MC (ИЭР) [М+Н]+ 351,2.
3-(Аминометил)-1,6-диметил-4-(трифторметил)пиридин-2(1Н)-он
Figure 00000122
Гидрат гидразина (106 мкл, 2,14 ммоль) добавляли к суспензии 2-((1,6-диметил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (250 мг, 0,714 ммоль) в этаноле (4,2 мл) и реакционную смесь грели при 80°С в течение 2 ч. ЖХ-Данные МС свидетельствовали о завершении реакции, смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали для удаления осажденного твердого вещества. Затем фильтрат концентрировали и перегоняли в виде азеотропа с ДМФА с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (178 мг, 113%). Неочищенное соединение применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР) [М+Н]+ 221,1.
Figure 00000123
Стадия 1: синтез метил-5-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-4'-гидрокси-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата
К раствору метил-5-бром-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензоата (10 г, 21,3 ммоль, см., например, WO 2012142504 (Attorney Docket No. 41478-507001WO)) и (4-гидроксифенил)бороновой кислоты (3,5 г, 25,3 ммоль) в смеси диоксана (225 мл) и воды (75 мл) при перемешивании добавляли Na2CO3 (8,01 г, 75,5 ммоль), и раствор продували аргоном в течение 30 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (2,4 г, 2,07 ммоль) и аргон снова продували в течение дополнительных 15 мин. Реакционную массу грели при 100°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия. В результате удаления растворителя при пониженном давлении с последующей очисткой при помощи колоночной хроматографии получали указанное в заголовке соединение (8,9 г, выход 87%).
Стадия 2: синтез метил-5-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-4'-(2-метоксиэтокси)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата
К раствору метил-5-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-4'-гидрокси-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата (0,6 г, 1,24 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтана (0,519 г, 3,73 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) при перемешивании добавляли Cs2CO3 (0,485 г, 1,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Затем к реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали при помощи колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г, выход 76,5%).
Стадия 3: синтез трет-бутил-((транс)-4-((5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4'-(2-метоксиэтокси)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил(этил)амино)циклогексил)карбамата
Водный раствор NaOH (0,066 г, 1,66 ммоль в 5 мл H2O) добавляли к раствору 5-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-4'-(2-метоксиэтокси)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата (0,6 г, 1,11 ммоль) в EtOH (10 мл) и перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После завершения реакции этанол удаляли при пониженном давлении и остаток подкисляли с применением лимонной кислоты для регулирования значения рН до 4. Экстрагирование проводили с применением 10% смеси метанола в ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением соответствующей кислоты (0,5 г, выход 85,6%).
Затем вышеописанную кислоту (0,5 г, 0,95 ммоль) расстворяли в ДМСО (5 мл) и к реакционной смеси добавляли 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1Н)-он (0,288 г, 1,90 ммоль) и триэтиламин (0,096 г, 0,950 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед добавлением РуВор (0,741 г, 1,42 ммоль) и перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную массу опускали в лед и проводили экстрагирование с применением 10% раствором МеОН/ДХМ. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который затем очищали при помощи колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г, выход 71,8%).
Стадия 4: синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(((транс)-4-(диметиламино)-циклогексил)-(этил)-амино)-4'-(2-метоксиэтокси)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида
К раствору трет-бутил-((транс)-4-((5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4'-(2-метоксиэтокси)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)(этил)амино)циклогексил)карбамата (0,45 г, 0,681 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С при перемешивании добавляли ТФУ (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали досуха. Затем остаток подщелачивали Na2CO3 (вод.) до рН 8, и водный слой экстрагировали 20% раствором метанола в ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения со снятой Boc-защитой (0,3 г, выход 78,7%).
К раствору соединения со снятой Вос-защитой (0,3 г, 0,535 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при 0°С при перемешивании добавляли раствор формальдегида (35-41% вод.) (0,056 г, 1,87 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли NaBH(OAc)3 (0,28 г, 1,33 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С. После завершения реакции добавляли воду, и смесь экстрагировали 20% раствором метанола в ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали при помощи преп. ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г, выход 31,7%).
ЖХМС: 589,75 (М+1)+; соль ТФУ: 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,47 (ушир, 1Н), 9,48 (ушир, 1Н), 8,21 (ушир, 1Н), 7,57 (d, 2H, J=8,0 Гц), 7,40 (s, 1Н), 7,23 (s, 1Н), 7,03 (d, 2H, J=8,8 Гц), 5,87 (s, 1Н), 4,29 (d, 2H, J=4,4 Гц), 4,14-4,12 (m, 2H), 3,69-3,66 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,13 (m, 4H), 2,69-2,68 (m, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,96 (m, 4H), 1,44 (m, 4H), 0,85 (t, 3H, J=6,8 Гц).
Соединение 3:
Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(((транс)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-4'-(2-гидроксиэтокси)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида
Figure 00000124
Стадия 1: синтез метил-5-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-4'-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата
К раствору метил-5-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-4'-гидрокси-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата (0,8 г, 1,65 ммоль) и (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилана (1,97 г, 8,29 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при перемешивании добавляли Cs2CO3 (1,61 г, 4,97 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Затем реакционную массу разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали при помощи колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,7 г, выход 70%).
Стадия 2: синтез трет-бутил-((транс)-4-((5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4'-(2-гидроксиэтокси)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)(этил)амино)циклогексил)карбамата
Согласно протоколу, описанному для стадии 3 способа получения соединения 2, с применением метил-5-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-4'-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата (0,7 г, 1,09 ммоль) и 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1Н)-она (0,291 г, 1,91 ммоль) получали указанное в заголовке соединение (0,45 г, выход 61,8%).
Стадия 3: синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(((транс)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-4'-(2-гидроксиэтокси)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида
К раствору трет-бутил-((транс)-4-((5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4'-(2-гидроксиэтокси)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)(этил)амино)циклогексил)карбамата (0,45 г, 0,59 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С при перемешивании добавляли ТФУ (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали досуха. Затем остаток подщелачивали Na2CO3 (вод.) до рН 8, и водный слой экстрагировали 20% раствором метанола в ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения со снятой Вос-защитой (0,3 г, выход 76,9%).
К раствору соединения со снятой Вос-защитой (0,3 г, 0,45 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при 0°С при перемешивании добавляли раствор формальдегида (35-41% вод.) (0,05 г, 1,59 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли NaBH(OAc)3 (0,24 г, 1,13 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С. После завершения реакции добавляли воду, и смесь экстрагировали 20% раствором метанола в ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали при помощи преп. ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г, выход 32,1%).
ЖХМС: 575,55 (М+1)+; соль ТФУ: 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,50 (ушир, 1Н), 9,52 (ушир, 1Н), 8,23 (ушир, 1Н), 7,58 (d, 2H, J=8,4 Гц), 7,45 (s, 1Н), 7,26 (s, 1Н), 7,02 (d, 2H, J=8,4 Гц), 5,87 (s, 1Н), 4,30-4,29 (m, 2H), 4,03-4,00 (m, 2H), 3,75-3,72 (m, 2H), 3,22-3,12 (m, 3H), 2,93 (m, 1Н), 2,69 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,97 (m, 4H), 1,45 (m, 4H), 0,85 (t, 3H, J=6,8 Гц).
Соединение 4
Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((транс)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-метилбензамида
Figure 00000125
Стадия 1: синтез метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-5-(6-гидроксипиридин-3-ил)-2-метилбензоата
К раствору метил-5-бром-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензоата (2 г, 4,27 ммоль) и (6-гидроксипиридин-3-ил)бороновой кислоты (1,06 г, 7,69 ммоль) в смеси диоксан/вода (16:4 мл) при перемешивании добавляли Na2CO3 (1,63 г, 15,38 ммоль) и раствор продували аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,25 г, 0,21 ммоль) и аргон продували снова в течение 10 мин. Реакционную массу грели при 100°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой, и смесь экстрагировали 10% раствором МеОН/ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный неочищенный материал очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г, выход 43,6%).
Стадия 2: синтез метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-5-(6-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)пиридин-3-ил)-2-метилбензоата
К раствору метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-5-(6-гидроксипиридин-3-ил)-2-метилбензоата (0,9 г, 1,86 ммоль) и (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилана (1,33 г, 5,59 ммоль) в ДМФА (10 мл) при перемешивании добавляли трет-бутоксид калия (0,25 г, 2,23 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали при помощи колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,7 г, выход 63,6%).
Стадия 3: синтез трет-бутил-((транс)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)(этил)амино)циклогексил)карбамата
Согласно протоколу, описанному для стадии 3 способа получения соединения 2, с применением метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-5-(6-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)пиридин-3-ил)-2-метилбензоата (0,7 г, 1,09 ммоль) и 3-(амино метил)-4,6-диметилпиридин-2(1Н)-она (0,24 г, 1,59 ммоль) получали указанное в заголовке соединение (0,4 г, выход 56,2%).
Стадия 4: синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((транс)-4-(диметиламино)циклогексил) (этил)амино)-5-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-метилбензамида
Согласно протоколу, описанному для стадии 3 способа получения соединения 3, с применением трет-бутил-((транс)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)(этил)амино)циклогексил)карбамата (0,4 г, 0,62 ммоль) получали указанное в заголовке соединение (0,11 г, выход 42,0%).
ЖХМС: 576,60 (М+1)+; соль ТФУ: 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (ушир, 1Н), 9,51 (ушир, 1Н), 8,16 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J=8,8 Гц), 7,32 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,48 (d, 1H, J=9,6 Гц), 5,87 (s, 1H), 4,28 (d, 2H, J=5,2 Гц), 4,05-4,02 (m, 2H), 3,67-3,64 (m, 2H), 3,12 (m, 3Н), 2,75 (m, 1H), 2,69-2,68 (m, 6H), 2,21 (s, 3H+3H), 2,11 (s, 3Н), 1,96-1,91 (m, 4H), 1,43 (m, 4H), 0,83 (t, 3Н, J=6,8 Гц).
Соединение 5:
Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((транс)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-метилбензамида
Figure 00000126
Стадия 1: синтез метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-5-(6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-метилбензоата
К раствору метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-5-(6-гидроксипиридин-3-ил)-2-метилбензоата (0,3 г, 0,62 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтана (0,259 г, 1,86 ммоль) в ДМФА (3 мл) при перемешивании добавляли KOtBu (0,083 г, 0,75 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 22°С в течение 2 ч. Затем добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали при помощи колоночной хроматографии с применением щелочного оксида алюминия с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, выход 89,3%).
Стадия 2: синтез трет-бутил-((транс)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)(этил)амино)циклогексил)карбамата
Согласно протоколу, описанному для стадии 3 способа получения соединения 2, с применением метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-5-(6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-метилбензоата (0,3 г, 0,55 ммоль) и 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1Н)-она (0,14 г, 0,95 ммоль) получали указанное в заголовке соединение (0,2 г, выход 54,7%).
Стадия 3: синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((транс)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-метилбензамида
Согласно протоколу, описанному для стадии 3 способа получения соединения 3, с применением трет-бутил-((транс)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-метилфенил)(этил)амино)циклогексил)карбамата получали указанное в заголовке соединение (0,1 г, выход 59,9%).
ЖХМС: 590,65 (М+1)+; соль ТФУ: 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,48 (ушир, 1Н), 9,56 (ушир, 1Н), 8,17 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J=9,6 Гц), 7,34 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,48 (d, 1H, J=9,6 Гц), 5,87 (s, 1H), 4,28 (d, 2H, J=4,8 Гц), 4,16-4,14 (m, 2H), 3,62-3,60 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,13 (m, 4H), 2,69-2,68 (m, 6H), 2,21 (s, 6H+3H), 2,05-1,92 (m, 4H), 1,44 (m, 4H), 0,83 (t, 3H, J=6,8 Гц).
Соединение 6;
Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(((транс)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-4'-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида
Figure 00000127
Стадия 1-3: синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(((транс)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-4'-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида
Согласно протоколу, описанному для стадий 2-4 способа получения соединения 2, с применением метил-5-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-4'-гидрокси-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата и 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана.
ЖХМС: 633,65 (М+1)+; соль ТФУ: 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (ушир, 1Н), 8,17 (ушир, 1Н), 7,53 (d, 2H, J=8,0 Гц), 7,31 (s, 1Н), 7,14 (s, 1Н), 7,01 (d, 2H, J=8,0 Гц), 5,86 (s, 1Н), 4,28 (d, 2H, J=3,6 Гц), 4,12 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,59 (d, 2H, J=4,8 Гц), 3,46 (t, 2H, J=4,0 Гц), 3,25 (s, 3Н), 3,16-2,98 (m, 2H), 2,72-2,60 (m, 2H), 2,20 (s, 3Н), 2,15-2,01 (ушир, 12Н), 1,89-1,68 (m, 5H), 1,48-1,26 (m, 2H), 1,26-1,04 (m, 2H), 0,82 (t, 3Н, J=6,0 Гц).
Соединение 6b
Синтез 5-(((транс)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-N-((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4'-(2-метоксиэтокси)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида
Figure 00000128
Стадия 1: синтез 2-амино-6-метил-4-оксо-4Н-пиран-3-карбонитрила
К раствору NaH (60% 19,03 г, 476 ммоль) в ТГФ (400 мл) при перемешивании при -10°С по каплям добавляли малононитрил (31,4 г, 476 ммоль) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 мин. Затем при -10°С в течение 15 мин добавляли 4-метиленоксетан-2-он (40 г, 476 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь нейтрализовывали разбавленным раствором HCl (вод.) и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (50 г, выход 70%).
Стадия 2: синтез 4-гидрокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила
Суспензию 2-амино-6-метил-4-оксо-4Н-пиран-3-карбонитрила (50 г, 333 ммоль) в 10% растворе HCl (600 мл) грели при температуре обратной конденсации в течение 4 ч. Осадок собирали при помощи фильтрования и промывали водой, а затем перекристаллизовывали из МеОН с получением указанного в заголовке соединения (45 г, выход 90%).
Стадия 3: синтез 4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила
К раствору 4-гидрокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (2 г, 13,24 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°С при перемешивании добавляли KOtBu (1,48 г, 13,2 ммоль) и метилйодид (1,88 г, 13,2 ммоль). Полученную реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток разбавляли 20% раствором МеОН/ДХМ и фильтровали, фильтрат тщательно промывали 20% раствором МеОН/ДХМ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1 г, выход 46,1%).
Стадия 4: синтез 3-(аминометил)-4-метокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она
К раствору 4-гидрокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (0,3 г, 1,82 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли каталитическое количество никеля Ренея и раствор аммиака (1 мл). Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре при повышенном давлении водорода (баллон) в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную массу фильтровали через целит и промывали метанолом, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, 97,7%).
Стадия 5: синтез трет-бутил-((транс)-4-(этил(5-(((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4'-(2-метоксиэтокси)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)амино)циклогексил)карбамата
Согласно протоколу, описанному для части 2 стадии 3 способа получения соединения 2, с применением 3-(аминометил)-4-метокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она (0,3 г, 0,88 ммоль) и 3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)амино)-5-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензойной кислоты (0,3 г, 1,77 ммоль) получали указанное в заголовке соединение (0,07 г, выход 16,1%).
Стадия 6: синтез 5-(((транс)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-N-((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4'-(2-метоксиэтокси)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида
Согласно протоколу, описанному для стадии 4 способа получения соединения 2, с применением трет-бутил-((транс)-4-(этил(5-(((4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4'-(2-метоксиэтокси)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)амино)циклогексил)карбамата (0,07 г, 0,14 ммоль) получали указанное в заголовке соединение (0,02 г, выход 24%).
ЖХМС: 605,5 (М+1)+; соль ТФУ: 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,43 (ушир, 1Н), 8,22 (s, 2H), 7,97 (t, 1Н, J=2,0 Гц), 7,53 (d, 2H, J=8 Гц), 7,30 (s, 1Н), 7,13 (s, 1Н), 7,00 (d, 2H, J=8,0 Гц), 6,09 (s, 1Н), 4,23 (d, 2H, J=4,0 Гц), 4,12 (t, 2H, 4,0 Гц), 3,80 (s, 3H), 3,67 (t, 2H, J=4,0 Гц), 3,32 (s, 3H), 3,09 (q, 2H, J=6,8 Гц), 2,19 (t, 12H, J=8,0 Гц), 1,81 (t, 4H, J=12,8 Гц), 1,38 (q, 2H, J=12,0 Гц), 1,17 (q, 2H, J=12,0 Гц), 0,83 (t, 3H, J=6,8 Гц). Сигналы 1Н совпадали с пиком растворителя.
Figure 00000129
Стадия 1: синтез метил-5-бром-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)-(метил)амино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензоата
К раствору метил-5-бром-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензоата (3 г, 6,41 ммоль, см., например, WO 2012142504) в ТГФ (30 мл) при перемешивании при 0°С добавляли NaH (0,184 г, 7,69 ммоль) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 мин. Затем при 0°С добавляли метилйодид (9,10 г, 64,10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакцию гасили ледяной водой, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали водой, сушили, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали при помощи колоночной хроматографии с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки (3 г, выход 97,4%).
Стадия 2: синтез метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклогексил)(этил)амино)-5-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)-2-метилбензоата
К раствору метил-5-бром-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензоата (2 г, 4,14 ммоль) в сухом толуоле при перемешивании добавляли CuI (0,015 г, 0,079 ммоль), PPh3 (0,043 г, 0,165 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (0,058 г, 0,082 ммоль) и N,N-диизопропиламин (1,08 г, 10,78 ммоль) и реакционную смесь продували аргоном в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли проп-2-ин-1-ол (0,46 г, 8,29 ммоль), и реакционную смесь грели при 80°С в герметичном состоянии в течение 5 ч. Затем реакцию гасили водой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4. Неочищенное соединение очищали при помощи колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход 63,2%).
Стадия 3: синтез метил-5-(3-бромпроп-1-ин-1-ил)-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензоата
К раствору метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклогексил)(этил)амино)-5-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)-2-метилбензоата (1,2 г, 2,62 ммоль) в ДХМ (15 мл) при перемешивании при 0°С добавляли PPh3 (1,37 г, 5,22 ммоль) и CBr4 (1,7 г, 5,10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем реакцию гасили ледяной водой, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали водой, сушили и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали при помощи колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, выход 38,5%).
Стадия 4: синтез метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-5-(3-морфолинопроп-1-ин-1-ил)бензоата
К раствору метил-5-(3-бромпроп-1-ин-1-ил)-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензоата (1 экв.) в ДМФА при перемешивании добавляли морфолин (5 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакцию гасили ледяной водой, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали водой, сушили и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого неочищенного указанного в заголовке соединения, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки (выход 98,7%).
Стадия 5: синтез трет-бутил-((транс)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(3-морфолинопроп-1-ин-1-ил)фенил)(этил)амино)циклогексил)(метил)карбамата
NaOH (1,5 экв.) добавляли к раствору метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-5-(3-морфолинопроп-1-ин-1-ил)бензоата (1 экв.) в EtOH:H2O (9:1) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После завершения реакции этанол удаляли при пониженном давлении, и смесь подкисляли разбавленным раствором HCl до рН 6, и рН доводили до 4 с применением лимонной кислоты. Экстрагирование проводили с применением 10% смеси метанола в ДХМ. Объединенные органические слои концентрировали досуха с получением соответствующей кислоты.
Затем вышеописанную кислоту (1 экв.) расстворяли в ДМСО и к реакционной смеси добавляли 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1Н)-он (2 экв.) и триэтиламин (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед добавлением к реакционной смеси PyBop (1,5 экв.) и перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную массу опускали в лед и проводили экстрагирование с применением 10% раствора МеОН/ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который затем очищали при помощи промывки водой, а затем ацетонитрилом с получением целевого указанного в заголовке соединения (выход 69,4%).
Стадия 6: синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-(метиламино)циклогексил)амино)-2-метил-5-(3-морфолинопроп-1-ин-1-ил)бензамида
К раствору трет-бутил((транс)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(3-морфолинопроп-1-ин-1-ил)фенил)(этил)амино)циклогексил)(метил)карбамата (1 экв.) в ДХМ при 0°С при перемешивании добавляли ТФУ (3 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали досуха. Затем остаток подщелачивали Na2CO3 (вод.) до рН 8, и водный слой экстрагировали 20% раствором метанола в ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (выход 99%), которое применяли на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
Стадия 7: синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метил-5-(3-морфолинопроп-1-ин-1-ил)бензамида
К раствору N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-(метиламино)циклогексил)амино)-2-метил-5-(3-морфолинопроп-1-ин-1-ил)бензамида (1 экв.) в дихлорэтане при 0°С при перемешивании добавляли 2-метоксиацетальдегид (10 экв.) и уксусную кислоту (6 экв.) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли NaBH(OAc)3 (3 экв.) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С. После завершения реакции добавляли воду, и смесь экстрагировали 20% раствором метанола в ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали при помощи преп. ВЭЖХ с получением целевой молекулы (0,1 г, выход 33,6%).
ЖХМС: 606,65 (М+1)+; соль ТФУ: 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,50 (ушир, 1Н), 9,22 (ушир, 1Н), 8,18 (t, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,26-4,25 (m, 4H), 3,66-3,59 (m, 4H), 3,48-3,36 (m, 3H), 3,29-3,17 (m, 7H), 3,04-3,01 (m, 3H), 2,69-2,68 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 3H), 1,46 (m, 4H), 0,78 (t, 3H, J=6,4 Гц).
Альтернативная схема синтеза соединения 2:
Figure 00000130
Стадия А: синтез 4-(проп-2-ин-1-ил)морфолина
К раствору пропаргилбромида (50 г, 420 ммоль) в ацетоне (300 мл) при 0°С при перемешивании добавляли Cs2CO3 (136,5 г, 420 ммоль). Затем по каплям добавляли морфолин (36,60 г, 420 ммоль) в ацетоне (200 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную массу фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (50 г, неочищенного). Выделенное соединение применяли непосредственно на последующей стадии сочетания без дополнительной очистки.
Стадия 1: синтез метил-5-бром-3-(этил((транс)-4-(метиламино)циклогексил)амино)-2-метилбензоата
К раствору метил-5-бром-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензоата (30 г, 62,24 ммоль) в метаноле (100 мл) при 0°С при перемешивании добавляли метанольный раствор HCl (500 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток подщелачивали Na2CO3 (вод.) до рН 8, и водный слой экстрагировали 10% раствором метанола в ДХМ (200 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости (25 г, неочищенной). Выделенное соединение применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: синтез метил-5-бром-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензоата
К раствору неочищенного метил-5-бром-3-(этил((транс)-4-(метиламино)циклогексил)амино)-2-метилбензоата (25 г, 65,44 ммоль) при перемешивании добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (18,19 г, 130,8 ммоль) в ацетонитриле (250 мл), K2CO3 (18,06 г, 130,8 ммоль) и KI (6,51 г, 39,21 ммоль). Полученную реакционную массу перемешивали при 65°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали ДХМ (500 мл × 3). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (20 г, выход 69,3%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,55 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 3,82 (s, 3Н), 3,32 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,05 (q, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,32 (s, 3Н), 2,30 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,77-1,67 (m, 4H), 1,37-1,31(m, 2H), 1,24-1,18 (m, 2H), 0,78 (t, 3Н, J=6,8 Гц).
Стадия 3: синтез метил-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метил-5-(3-морфолинопроп-1-ин-1-ил)бензоата
Раствор метил-5-бром-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензоата (30 г, 68,02 ммоль), 4-(проп-2-ин-1-ил)морфолина (25,51 г, 204 ммоль) и триэтиламина (20,61 г, 204 ммоль) в ДМФА (300 мл) продували аргоном в течение 20 мин. Затем добавляли CuI (3,87 г, 20,36 ммоль) и Pd (PPh3)4 (7,85 г, 6,79 ммоль), и аргон продували в течение дополнительных 20 мин. Реакционную смесь грели при 105°С в течение 4 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакцию гасили водой (100 мл), и водную фазу экстрагировали 10% раствором МеОН/ДХМ (400 мл × 3). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (21 г, выход 63,7%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,46 (s, 1Н), 7,32 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,62-3,57 (m, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,35-3,32 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,17 (m, 1H), 3,05 (q, 2H), 2,61-2,58 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,77-1,70 (m, 4H), 1,36-1,20 (m, 4H), 0,77 (t, 3H, J=6,8 Гц), сигналы 3H совпадали с пиком растворителя.
Стадия 4: синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метил-5-(3-морфолинопроп-1-ин-1-ил)бензамида
Водный раствор NaOH (2,59 г, 64,91 ммоль в 10 мл H2O) добавляли к раствору метил-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метил-5-(3-морфолинопроп-1-ин-1-ил)бензоата (21 г, 43,29 ммоль) в EtOH (100 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После завершения реакции этанол удаляли при пониженном давлении, и остаток подкисляли с применением разбавленного раствора HCl, и значение рН доводили до 4 с применением лимонной кислоты. Проводили экстрагирование с применением 10% раствора МеОН/ДХМ (200 мл × 3). Объединенные органические слои концентрировали досуха с получением соответствующей кислоты (15,5 г, выход 76%).
К раствору вышеописанной кислоты (15,5 г, 32,90 ммоль) в ДМСО (50 мл) добавляли 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-он (10 г, 65,80 ммоль) и триэтиламин (23 мл, 164,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед добавлением к реакционной смеси PyBop (25,66 г, 49,34 ммоль) при 0°С и перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную массу погружали в ледяную воду (100 мл) и проводили экстрагирование с применением 10% раствора МеОН/ДХМ (200 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали при помощи колоночной хроматографии с применением щелочного оксида алюминия с элюированием раствором МеОН:ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (11 г, выход 55,3%).
ЖХМС: 606,50 (М+1)+; 1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц) δ 7,23 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,74-3,72 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,47 (t, 2H, J=5,6 Гц,), 3,32 (s, 3Н), 3,07 (q, 2H, J=7,2 Гц), 2,64-2,63 (m, 7H), 2,38 (m, 1H), 2,37 (s, 3Н), 2,27 (s, 3Н), 2,26 (s, 3Н), 2,25 (s, 3Н), 1,89-1,86 (m, 4H), 1,50-1,30 (m, 4H), 0,83 (t, 3Н, J=7,2 Гц).
Соединение 7
Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метил-5-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)бензамида
Figure 00000131
Стадия 1: синтез метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-5-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)бензоата
Согласно протоколу, описанному для стадии 4 способа получения соединения 8, с применением метил-5-(3-бромпроп-1-ин-1-ил)-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензоата и N-метилпиперидина (5 экв.) получали указанное в заголовке соединение (выход 99%).
Стадия 2: синтез трет-бутил((транс)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)фенил)(этил)амино)циклогексил)(метил)карбамата
Согласно протоколу, описанному для стадии 5 способа получения соединения 8, с применением метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-5-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)бензоата и 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1Н)-она (2 экв.) получали указанное в заголовке соединение (выход 73,4%).
Стадия 3: синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-(метиламино)циклогексил)амино)-2-метил-5-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)бензамида
Согласно протоколу, описанному для стадии 6 способа получения соединения 8, с применением трет-бутил((транс)-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)фенил)(этил)амино)циклогексил)(метил)карбамата получали указанное в заголовке соединение (выход 89,7%).
Стадия 4: синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метил-5-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)бензамида
Согласно протоколу, описанному для стадии 7 способа получения соединения 8, с применением N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-(метиламино)циклогексил)амино)-2-метил-5-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)бензамида получали указанное в заголовке соединение (0,07 г, выход 18,1%).
ЖХМС: 619,65 (М+1)+; соль ТФУ: 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,50 (ушир, 1Н), 9,28 (ушир, 1Н), 8,17 (t, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,25 (d, 2H, J=4,8 Гц), 3,66 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,44-3,36 (m, 3Н), 3,31 (s, 3H), 3,17-3,02 (m, 8H), 2,79 (s, 3H), 2,69-2,68 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 1,96-1,92 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,46 (m, 4H), 0,78 (t, 3H, J=6,4 Гц).
Соединение 8
Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-5-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-2-метилбензамида
Figure 00000132
Стадия 1: синтез метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклогексил)(этил)амино)-5-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-2-метилбензоата
К раствору метил-5-бром-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензоата (1 г, 2,07 ммоль) в ДМФА (10 мл) при перемешивании добавляли CuI (0,118 г, 0,62 ммоль), Ра(PPh3)4 (0,239 г, 0,21 ммоль), триэтиламин (0,84 мл, 6,2 ммоль) и реакционную смесь продували аргоном в течение 15 мин. Добавляли 2-метилбут-3-ин-2-ол (0,523 г, 6,22 ммоль) и реакционную смесь грели при 100°С в герметичной пробирке в течение 6 ч. Затем реакцию гасили водой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4. Неочищенное соединение очищали при помощи колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, выход 80%).
Стадии 2-4: синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-5-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-2-метилбензамида
Согласно протоколу, описанному для стадий 5-7 способа получения соединения 8, с применением метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклогексил)(этил)амино)-5-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-2-метилбензоата (0,8 г, 1,64 ммоль) получали указанное в заголовке соединение (0,11 г, выход 17,5%).
ЖХМС: 565,90 (М+1)+; соль ТФУ: 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (ушир, 1Н), 9,14 (ушир, 1Н), 8,17 (t, 1H, J=4,4 Гц), 7,11 (s, 1Н), 6,94 (s, 1Н), 5,86 (s, 1Н), 5,08-5,05 (m, 1Н), 4,96-4,93 (m, 1Н), 4,25 (d, 2H, J=5,2 Гц), 3,81-3,77 (m, 3Н), 3,45-3,22 (m, 6H), 3,03-3,01 (m, 3Н), 2,68-2,67 (m, 4H), 2,19 (s, 3Н+3Н), 2,11 (s, 3Н), 2,02-1,91 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,44 (s, 6H), 0,77 (t, 3Н, J=6,8 Гц). Сигналы 1Н совпадали с пиком растворителя.
Соединение 9
Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-5-фтор-2-метилбензамида
Figure 00000133
Стадия 1: синтез метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклогексил)(этил)амино)-5-фтор-2-метилбензоата
Согласно протоколу, описанному для стадии 1 способа получения соединения 8, с применением метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-5-фтор-2-метилбензоата (1 г, 2,45 ммоль, см., например, предварительную совместную заявку на патент США №61/714145, поданную 15 октября 2012 (Attorney Docket No. 41478-514P02US)) в ДМФА в качестве растворителя (10 мл) получали указанное в заголовке соединение (0,95 г, выход 95%).
Стадии 2-4: синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-5-фтор-2-метилбензамида
Согласно протоколам, описанным для стадий 5-7 способа получения соединения 8, с применением метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклогексил)(этил)амино)-5-фтор-2-метилбензоата (0,95 г, 2,25 ммоль) получали указанное в заголовке соединение (0,05 г, выход 4,6%).
ЖХМС: 501,40 (М+1)+; соль ТФУ: 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,47 (ушир, 1Н), 9,25 (s, 1Н), 8,17 (t, 1H), 7,02 (d, 1H, J=10,8 Гц), 6,76 (d, 1H, J=6,8 Гц), 5,86 (s, 1H), 4,25 (d, 2H, J=5,2 Гц), 3,62 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,29-3,25 (m, 3H), 3,03-3,01 (m, 2H), 2,69-2,68 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,97-1,92 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,49-1,44 (m, 4H), 0,79 (t, 3H, J=6,8 Гц).
Соединение 10:
Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензамида
Figure 00000134
Стадия 1: синтез метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензоата
К раствору метил-3-амино-2-метилбензоата (4,1 г, 24,82 ммоль) и трет-бутил-(4-оксоциклогексил)карбамата (6,35 г, 29,80 ммоль) в дихлорэтане (40 мл) при перемешивании добавляли уксусную кислоту (8,94 г, 149 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем при 0°С добавляли триацетоксиборгидрид натрия (15,8 г, 74,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакцию гасили Na2CO3 (вод.), органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали водой, сушили и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал очищали при помощи колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, выход 34,8%).
Стадия 2: синтез метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензоата
К раствору метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензоата (2,9 г, 8,01 ммоль) и ацетальдегида (0,53 г, 12,01 ммоль) в дихлорэтане (30 мл) при перемешивании добавляли уксусную кислоту (2,88 г, 48,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем при 0°С добавляли триацетоксиборгидрид натрия (5,1 г, 24,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакцию гасили Na2CO3 (вод.), органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали водой, сушили и концентрировали при пониженном давлении и неочищенный материал очищали при помощи колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, выход 61%).
Стадии 3-6: синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензамида
Согласно протоколу, описанному для стадий 1-4 способа получения соединения 11, с применением метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензоата (1,2 г, 3,08 ммоль) получали указанное в заголовке соединение (0,1 г, выход 4,3%).
ЖХМС: 483,40 (M+1)+; соль ТФУ: 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (ушир, 1Н), 9,30 (ушир, 1Н), 8,04 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,98 (m, 1Н), 5,86 (s, 1Н), 4,27 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,46-3,30 (m, 6H), 3,17-3,09 (m, 2H), 2,69 (m, 4H), 2,21 (s, 3Н), 2,20 (s, 3Н), 2,11 (s, 3Н), 1,98-1,87 (m, 4H), 1,45 (m, 4H), 0,79 (t, 3Н).
Соединение 11:
Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-5-метокси-2-метилбензамида
Figure 00000135
Стадия 1: синтез метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклогексил)(этил)амино)-5-метокси-2-метилбензоата
Согласно протоколу, описанному для стадии 1 способа получения соединения 8, с применением метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-5-метокси-2-метилбензоата (см., например, WO 2012/142513 (Attorney Docket No. 41478-508001WO)).
Стадии 2-4: синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-5-метокси-2-метилбензамида
Согласно протоколу, описанному для стадий 5-7 способа получения соединения 8, с применением метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклогексил)(этил)амино)-5-метокси-2-метилбензоата.
ЖХМС: 513,55 (М+1)+; соль ТФУ: 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,49 (ушир, 1Н), 9,27 (s, 1Н), 8,07 (s, 1H), 6,74 (ушир, 1Н), 6,58 (s, 1Н), 5,87 (s, 1Н), 4,26 (d, 2H, J=4,0 Гц), 3,72 (s, 3Н), 3,62 (ушир, 2H), 3,50-2,90 (m, 9H), 2,68 (d, 3H, J=3,6 Гц), 2,20 (s, 3Н), 2,11 (s, 6H), 2,04-1,87 (m, 4H), 1,56-1,38 (m, 4H), 0,80 (ушир t, 3Н, J=6,4 Гц).
Соединение 12:
Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-5-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензамида
Figure 00000136
Стадия 1: синтез метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-5-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензоата
Согласно протоколу, описанному для стадий 1-2 способа получения соединения 10, с применением метил-3-амино-5-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензоата.
Стадии 2-5: синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-5-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензамида
Согласно протоколу, описанному для стадий 1-4 способа получения соединения 11, с применением метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-5-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензоата.
ЖХМС: 557,60 (М+1)+; соль ТФУ: 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,47 (ушир, 1Н), 9,19 (s, 1Н), 8,05 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,25 (d, 2H, J=3,6 Гц), 4,05 (ушир, 2Н), 3,63 (ушир, 4Н), 3,30 (d, 3Н, J=6,4 Гц), 3,25-2,93 (m, 3H), 2,68 (d, 4Н, J=3,6 Гц), 2,19 (s, 3Н), 2,11 (s, 6H), 2,03-1,69 (m, 4Н), 1,53-1,38 (m, 4Н), 0,80 (ушир t, 3Н, J=6,4 Гц). Сигналы 3Н совпадали с пиком растворителя.
Соединение 13:
Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метил-5-(2-морфолиноэтокси)бензамида
Figure 00000137
Стадия 1: синтез метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-5-(2-морфолиноэтокси)бензоата
Согласно протоколу, описанному для стадий 1-2 способа получения соединения 10, с применением метил-3-амино-2-метил-5-(2-морфолиноэтокси)бензоата.
Стадии 2-5: синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метил-5-(2-морфолиноэтокси)бензамида
Согласно протоколу, описанному для стадий 1-4 способа получения соединения 11, с применением метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-5-(2-морфолиноэтокси)бензоата.
ЖХМС: 612,55 (M+1)+; соль ТФУ: 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (ушир, 1Н), 9,09 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,44 (ушир, 2Н), 4,27 (d, 2Н, J=3,2 Гц), 4,00-3,89 (m, 6H), 3,64-3,47 (m, 6H), 3,38 (q, 2Н, J=6,4 Гц), 3,42-3,23 (m, 6H), 3,14-3,00 (m, 4H), 2,98-2,79 (m, 2Н), 2,21 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,99 (ушир, 1H), 1,90-1,78 (m, 2Н), 1,70-1,59 (m, 2Н), 1,53-1,37 (m, 3H), 0,81 (ушир t, 3H, J=6,4 Гц).
Соединение 14:
Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метил-5-(3-морфолинопропокси)бензамида
Figure 00000138
Стадия 1: синтез метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-5-(3-морфолинопропокси)бензоата
Согласно протоколу, описанному для стадий 1-2 способа получения соединения 10, с применением метил-3-амино-2-метил-5-(3-морфолинопропокси)бензоата.
Стадии 2-5: синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метил-5-(3-морфолинопропокси)бензамида
Согласно протоколу, описанному для стадий 1-4 способа получения соединения 11, с применением метил-3-(((транс)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-5-(3-морфолинопропокси)бензоата.
ЖХМС: 626,75 (М+1)+; соль ТФУ: 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (ушир, 1Н), 8,48 (s, 2H), 8,03 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,26 (d, 2H, J=3,2 Гц), 4,03 (m, 2H), 3,93 (m, 5H), 3,65-3,57 (m, 2H), 3,55 (t, 2H, J=4,4 Гц), 3,46 (m, 4H), 3,17 (s, 3Н), 3,13-3,05 (m, 3H), 3,05-2,91 (m, 3H), 2,67-2,54 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,18-2,09 (m, 3H), 2,11 (s, 3Н), 2,09-1,98 (m, 4H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,41 (q, 2H, J=11,2 Гц), 1,35-1,20 (m, 2H), 0,79 (t, 3H, J=6,4 Гц).
Соединения 15-26:
Figure 00000139
Соединения 15-26 синтезировали из обычного промежуточного 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензамида в соответствии со стандартным вышеописанным протоколом сочетания Сузуки.
Стадия 1: синтез 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензамида
В соответствии с оригинальным протоколом стадии 7 способа получения соединения 157 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-(метиламино)циклогексил)амино)-2-метилбензамид (2,5 г, 4,98 ммоль) превращали в целевое соединение (1,6 г, выход 57,8%).
Стадия 2: общие условия сочетания Сузуки
К раствору 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((транс)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензамида (1 экв.) и бороновой кислоты/сложного эфира (1,2 экв.) в смеси диоксан/вода при перемешивании добавляли Na2CO3 (3,6 экв.), и раствор продували аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 экв.) и аргон продували снова в течение 10 мин. Объединенную реакционную смесь грели при 100°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой, и смесь экстрагировали 10% раствором МеОН/ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали при помощи колоночной хроматографии/преп. ВЭЖХ с получением целевых соединений. Аналитические данные для соединений 15-26 представлены в таблице ниже.
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Метил 3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-фтор-2-метилбензоат
Figure 00000145
Указанное в заголовке соединение получали (0,940 г, выход 100%) при помощи способа, аналогичного способу получения N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-фтор-2-метилбензамида. 1H-ЯМР (400 МГц): δ м.д. 7,27 (dt, J=8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,98 (dt, J=9,7, 1,9 Гц, 1Н), 3,90 (d, J=2,2 Гц, 3Н), 3,54 (m, 1Н), 3,05 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,06 (m, 1Н), 2,96 (m, 1Н), 2,42 (s, 3Н), 1,85 (td, J=12,7, 4,6 Гц, 1Н), 1,76 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 1,68 (m, 1Н), 1,23 (q, J=12,2 Гц, 1Н), 1,20 (dd, J=6,8, 1,6 Гц, 3Н), 1,12 (dd, J=6,0, 1,8 Гц, 3Н), 0,86 (td, J=7,0, 1,8 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 323,3.
Трет-бутил-4-(этил(5-фтор-3-(метоксикарбонил)-2-метилфенил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000146
Метил-3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-фтор-2-метилбензоат (0,938 г, 2,91 ммоль), Boc2O (1,69 мл, 7,27 ммоль) и ТЭА (2,43 мл, 17,46 ммоль) при КТ растворяли в ДХМ (18,7 мл, 291 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Данные МС свидетельствовали о завершении реакции. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Отделенный водный слой еще раз экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (1%-20% смесями EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости (1,17 г, выход 95%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д. 7,31 (dd, J=8,9, 2,7 Гц, 1Н), 6,99 (dd, J=10,0, 2,7 Гц, 1Н), 4,27 (m, 1H), 3,90 (s, 3Н), 3,65 (m, 1Н), 3,34 (m, 1Н), 3,00 (m, 2H), 2,45 (s, 3Н), 1,86 (m, 2H), 1,78 (m, 1Н), 1,48 (q, J=6,6 Гц, 1Н), 1,45 (s, 9H), 1,34 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,18 (d, J=6,8, 3Н), 0,84 (t, J=7,0, 3Н); МС (ИЭР) [M+H]+ 424,4.
3-((1-(Трет-бутоксикарбонил)-2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-фтор-2-метилбензойная кислота
Figure 00000147
Указанное в заголовке соединение получали (1,18 г, выход 96%) при помощи способа, аналогичного способу получения 3-[этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-метил-5-(трифторметил)бензойной кислоты. 1H-ЯМР (400 МГц): δ м.д. 7,48 (dd, J=8,9, 2,8 Гц, 1Н), 7,05 (dd, J=9,8, 2,6 Гц, 1Н), 4,28 (m, 1Н), 3,67 (m, 1Н), 3,36 (m, 1Н), 3,02 (m, 2H), 2,53 (s, 3Н), 1,89 (m, 2H), 1,80 (m, 1Н), 1,50 (q, J=6,9 Гц, 1Н), 1,47 (s, 9H), 1,36 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 0,84 (t, J=7,0, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 410,4.
Трет-бутил-4-(этил(5-фтор-3-(((5-фтор-1,4,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000148
Указанное в заголовке соединение получали (76,0 мг, выход 62%) при помощи способа, аналогичного способу получения N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-метил-5-(трифторметил)бензамида. 1H-ЯМР (400 МГц): δ м.д. 7,06 (ушир t, J=6,0 Гц, 1Н), 6,84 (dd, J=10,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,80 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,55 (d, J=5,4 Гц, 2H), 4,29 (m, 1Н), 3,63 (q, J=6,4 Гц, 1Н), 3,54 (s, 3Н), 3,36 (m, 1Н), 3,00 (m, 2H), 2,43 (d, J=5,5 Гц, 3Н), 2,36 (d, J=3,2 Гц, 3Н), 2,25 (s, 3Н), 1,87 (m, 2H), 1,78 (m, 1Н), 1,49 (m, 1Н), 1,46 (s, 9H), 1,35 (d, J=2,8 Гц, 3Н), 1,19 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 0,85 (t, J=6,8 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 575,5.
Трет-бутил-4-(этил(5-фтор-2-метил-3-(((1,4,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)фенил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000149
Указанное в заголовке соединение получали (56,0 мг, выход 47%) при помощи способа, аналогичного способу получения N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-метил-5-(трифторметил)бензамида. 1Н-ЯМР (400 МГц): δ м.д. 7,12 (s, 1H), 6,85 (d, J=9,0, 2H), 6,00 (s, 1H), 4,54 (d, J=5,3 Гц, 2H), 4,31 (m, 1H), 3,63 (q, J=5,7 Гц, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (ушир, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,36 (d, J=6,3 Гц, 3H), 1,20 (d, J=6,7 Гц, 3H), 0,89 (ушир, 3H); МС (ИЭР) [М+Н]+ 557,5.
Трет-бутил-4-((3-(((1,6-диметил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-фтор-2-метилфенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000150
Указанное в заголовке соединение получали (150 мг, выход 95%) при помощи способа, аналогичного способу получения N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-метил-5-(трифторметил)бензамида. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д. 7,01 (dd, J=10,6, 2,5 Гц, 1H), 6,82 (dd, J=8,3, 2,8 Гц, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,70 (q, J=4,6 Гц, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,89 (m, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,33 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,20 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,17 (d, J=7,0 Гц, 3H), 0,84 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) [М+Н]+ 612,8.
Трет-бутил-4-(этил(5-фтор-3-(((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000151
Указанное в заголовке соединение получали (50,0 мг, выход 41%) при помощи способа, аналогичного способу получения N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-метил-5-(трифторметил)бензамида. 1H-ЯМР (400 МГц) δ м.д. 7,10 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 6,82 (m, 2H), 6,08 (s, 1Н), 4,59 (m, 2H), 4,28 (m, 1Н), 3,63 (m, 1Н), 3,52 (m, 2H), 3,35 (m, 1Н), 2,99 (m, 2H), 2,29 (s, 3Н), 2,24 (s, 3Н), 1,85 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,48 (m, 1Н), 1,46 (s, 9H), 1,34 (d, J=6,71 Гц, 3Н), 1,22 (dd, J=6,83, 0,08 Гц, 6H), 1,18 (d, J=6,87 Гц, 3Н), 0,83 (t, J=7,00 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 571,5.
Трет-бутил-4-(этил(5-фтор-2-метил-3-(((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)фенил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000152
Указанное в заголовке соединение получали (64,0 мг, выход 53%) при помощи способа, аналогичного способу получения N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-метил-5-(трифторметил)бензамида. 1H-ЯМР (400 МГц) δ м.д. 7,19 (t, J=6,0 Гц 1Н) 6,81 (m, 2H) 5,97 (s, 1Н) 4,55 (m, 2H) 4,28 (m, 1H) 3,64 (m, 1H) 3,50 (m, 1H) 3,35 (m, 1H) 2,98 (m, 2H) 2,69 (m, 2H) 2,25 (s, 6H) 1,84 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,64 (m, 3H) 1,46 (m, 10H) 1,34 (d, J=6,68 Гц, 3Н) 1,18 (d, J=6,87 Гц, 3Н) 1,02 (t, J=7,34 Гц, 3Н) 0,84 (t, J=7,1 Гц 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 571,5.
Гидрохлорид 3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-фтор-N-((5-фтор-1,4,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида
Figure 00000153
Трет-бутил-4-(этил(5-фтор-3-(((5-фтор-1,4,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилат (75,0 мг, 0,131 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл), и при КТ добавляли 4 н. раствор HCl в 1,4-диоксане (1,63 мл, 6,53 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и несколько раз перегоняли в виде азеотропа с МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (67,0 мг, выход 100%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ м.д. 8,80 (ушир, 1H), 8,27 (t, J=4,9 Гц, 1H), 7,10 (d, J=9,3 Гц, 1H), 6,80 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,33 (t, J=3,9 Гц, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,43 (s, 3Н), 3,34 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,32 (d, J=3,5 Гц, 3Н), 2,24 (d, J=2,2 Гц, 3Н), 2,12 (s, 3Н), 1,83 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,27 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 1,21 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 0,79 (t, J=6,7 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 475,3.
Дигидрохлорид 3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-фтор-2-метил-N-((1,4,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамида
Figure 00000154
Указанное в заголовке соединение получали (52,0 мг, выход 100%) при помощи способа, аналогичного способу получения гидрохлорида 3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-фтор-N-((5-фтор-1,4,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ м.д. 8,85 (ушир, 2Н), 8,16 (s, 1Н), 7,10 (d, J=11,1 Гц, 1Н), 6,79 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 6,04 (s, 1Н), 4,30 (t, J=4,6 Гц, 2Н), 3,71 (m, 2Н), 3,41 (s, 3Н), 3,33 (m, 1Н), 2,99 (m, 2Н), 2,30 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,83 (m, 2Н), 1,70 (m, 1Н), 1,48 (m, 1Н), 1,27 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,21 (d, J=6,1 Гц, 3Н), 0,79 (t, J=6,7 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 457,4.
Дигидрохлорид 3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-фтор-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида
Figure 00000155
Указанное в заголовке соединение получали (40,0 мг, выход 97%) при помощи способа, аналогичного способу получения гидрохлорида 3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-фтор-N-((5-фтор-1,4,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,78 (ушир m, 2Н), 8,14 (m, 1Н), 7,05 (d, J=10,6 Гц, 1Н), 6,72 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 5,97 (s, 1Н), 4,26 (m, 2Н), 3,65 (ушир m, 2Н), 3,27 (ушир m, 1H), 3,15 (ушир m, 2H), 2,95 (ушир m, 2H), 2,09 (s, 6H), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,22 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,17 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,07 (d, J=6,8 Гц, 6H), 0,74 (t, J=6,67 Гц, 3Н); MC (ИЭР) [М+Н]+ 471,4.
3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-фтор-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид
Figure 00000156
Указанное в заголовке соединение получали (60,0 мг, выход 76%) при помощи способа, аналогичного способу получения гидрохлорида 3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-фтор-N-((5-фтор-1,4,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида и очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 6,96 (dd, J=10,3, 2,3 Гц, 1H), 6,76 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,04 (m, 3Н), 2,64 (m, 2H), 2,22 (s, 3Н), 2,19 (s, 3Н), 1,81 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 1,19 (d, J=7,14 Гц, 3Н), 1,09 (d, J=6,1 Гц, 3Н), 0,99 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 0,83 (t, J=7,00 Гц, 3Н); MC (ИЭР) [М+Н]+ 471,4.
Трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-фтор-2-метилфенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000157
Указанное в заголовке соединение получали (526 мг, выход 74%) при помощи способа, аналогичного способу получения N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-метил-5-(трифторметил)бензамида и очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ. 1H-ЯМР (400 МГц): δ м.д. 7,12 (t, J=4,7 Гц, 1Н), 6,83 (dd, J=4,7, 2,4 Гц, 2Н), 5,98 (s, 1Н), 4,53 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 4,28 (m, 1Н), 3,62 (m, 1Н), 3,37 (m, 1Н), 3,00 (m, 2Н), 2,41 (s, 3Н), 2,27 (s, 3Н), 2,25 (s, 3Н), 1,87 (m, 2Н), 1,78 (m, 1Н), 1,49 (q, J=6,7 Гц, 1Н), 1,46 (s, 9H), 1,34 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,18 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 0,84 (t, J=7,2, 3Н); MC (ИЭР) [М+Н]+ 543,5.
Дигидрохлорид N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-фтор-2-метилбензамида
Figure 00000158
Указанное в заголовке соединение получали (500 мг, выход 100%) при помощи способа, аналогичного способу получения гидрохлорида 3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-фтор-N-((5-фтор-1,4,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида. Это дигидрохлоридная форма соединения, полученного ранее, см. N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил](этил)амино)-5-фтор-2-метилбензамид.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-метил-2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)амино)-5-фтор-2-метилбензамид
Figure 00000159
Указанное в заголовке соединение получали (83,0 мг, выход 87%) при помощи способа, аналогичного способу получения метил-3-[этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-метил-5-(трифторметил)бензоата. 1H-ЯМР (400 МГц): δ м.д. 7,13 (t, J=6,1 Гц, 1Н), 6,83 (dd, J=10,4, 2,8 Гц, 1Н), 6,77 (dd, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 5,95 (s, 1Н), 4,53 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 3,50 (s, 1Н), 3,27 (ушир, 1Н), 3,08 (ушир, 1Н), 3,03 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,40 (s, 3Н), 2,33 (ушир, 3Н), 2,24 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,72-1,62 (m, 3Н), 1,09 (ушир, 3Н), 1,00 (ушир, 3Н), 0,85 (t, J=7,2, 3H); MC (ИЭР) [М+Н]+ 457,4.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-этил-2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)амино)-5-фтор-2-метилбензамид
Figure 00000160
К раствору дигидрохлорида N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-фтор-2-метилбензамида (150 мг, 0,291 ммоль) в МеОН (2 мл, 49,4 ммоль) и уксусной кислоте (0,017 мл, 0,291 ммоль) при 0°С при перемешивании добавляли ацетальдегид (0,164 мл, 2,91 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (185 мг, 0,873 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Данные MC свидетельствовали о завершении реакции. Реакцию гасили насыщенным вод. раствором NaHCO3 до рН 8-9. Отделенную вод. фазу экстрагировали ДХМ. Объединенную орг. фазу концентрировали с получением 120 мг неочищенного материала. В результате очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ/МС получали указанное в заголовке соединение (103 мг, выход 75%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д. 7,01 (dd, J=9,7, 2,9 Гц, 1Н), 6,81 (dd, J=8,5, 2,9 Гц, 1Н), 6,11 (s, 1Н), 4,46 (s, 2H), 3,53 (ушир, 2Н), 3,21 (m, 1Н), 3,07 (q, J=6,5, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,24 (s, 3Н), 2,22 (s, 3Н), 1,86-1,77 (m, 4H), 1,45 (d, J=12,3 Гц, 2H), 1,14 (ушир, 6Н), 1,09 (ушир, 3Н), 0,86 (t, J=7,1, 3Н); MC (ИЭР) [М+Н]+ 471,4.
5-Бром-2-метил-3-нитробензойная кислота
Figure 00000161
К раствору 2-метил-3-нитробензойной кислоты (5,00 г, 27,6 ммоль) в H2SO4 (20 мл) при 0°С при перемешивании добавляли 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (4,34 г, 15,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 часов. Реакционную смесь погружали в ледяную воду, полученное осажденное твердое вещество собирали, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (7,28 г, количественный выход). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 8,31 (s, 1Н), 8,17 (s, 1Н), 2,43 (s, 3Н).
Метил-5-бром-2-метил-3-нитробензоат
Figure 00000162
К раствору 5-бром-2-метил-3-нитробензойной кислоты (7,28 г, 28,0 ммоль) в ДМФА (100 мл) при перемешивании добавляли карбонат натрия (11,9 г, 112 ммоль) и метилйодид (15,9 г, 112 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 8 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат промывали водой, и водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (7,74 г, количественный выход). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 8,17 (s, 1Н), 7,91 (s, 1H), 3,96 (s, 3Н), 2,59 (s, 3H).
Метил-3-амино-5-бром-2-метилбензоат
Figure 00000163
К раствору метил-5-бром-2-метил-3-нитробензоата (7,60 г, 27,7 ммоль) в вод. растворе EtOH (100 мл EtOH и 20 мл H2O) при перемешивании добавляли хлорид аммония (4,45 г, 83,1 ммоль) и железо (4,64 г, 83,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Затем смесь фильтровали через целит, и слой целита промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в этилацетате и воде. Водный слой экстрагировали этилацетатом (два раза). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой маслянистой жидкости (6,67 г, 99%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,37 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,80 (ушир, 2Н), 2,31 (s, 3Н).
Метил-5-бром-2-метил-3-[(оксан-4-ил)амино]бензоат
Figure 00000164
К раствору метил-3-амино-5-бром-2-метилбензоата (40,2 г, 165 ммоль) в CH2Cl2 (500 мл) и АсОН (60 мл) при перемешивании добавляли дигидро-2Н-пиран-4-он (17,3 г, 173 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (73,6 г, 330 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 часов. Затем добавляли насыщенный вод. раствор NaHCO3 и смесь разделяли. Водный слой экстрагировали CH2Cl2, и объединенный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток растирали с этиловым эфиром, и полученный осадок собирали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (39,1 г, 72%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,01 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,00 (d, J=7,6 Гц, 1H), 3,84-3,87 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,54-3,56 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,81-1,84 (m, 2H), 1,47-1,55 (m, 2H).
Метил-5-бром-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метилбензоат
Figure 00000165
К раствору метил-5-бром-2-метил-3-[(оксан-4-ил)амино]бензоата (39,1 г, 119 ммоль) в CH2Cl2 (400 мл) и АсОН (40 мл) при перемешивании добавляли ацетальдегид (24,7 г, 476 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (79,6 г, 357 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 часов. Затем добавляли насыщенный вод. раствор NaHCO3 и смесь разделяли. Водный слой экстрагировали CH2Cl2, и объединенный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (SiO2; смесью гептан/EtOAc=3/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде вязкой маслянистой жидкости (44,1 г, количественный выход). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,62 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 3,80 (m, 5H), 3,31 (m, 2H), 2,97-3,05 (m, 2H), 2,87-2,96 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,52-1,61 (m, 2H), 1,37-1,50 (m, 2H), 0,87 (t, J=6,8 Гц, 3H).
Метил-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
Figure 00000166
К раствору метил-5-бром-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метилбензоата (2,93 г, 8,23 ммоль) и бис(пинаколато)диборона (2,72 г, 10,7 ммоль) в ДМСО (40 мл) при перемешивании добавляли ацетат калия (3,07 г, 31,3 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (672 мг, 0,823 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2,5 часов. После охлаждения до КТ к смеси добавляли этилацетат и воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой (два раза) и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (SiO2; смесями гептан/этилацетат = 5/1-2/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой маслянистой жидкости (2,92 г, выход 88%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,99 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 3,90-3,98 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,25-3,37 (m, 2H), 3,09 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,92-3,02 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,57-1,76 (m, 4H), 1,35 м.д. (s, 12H), 0,85 (t, J=7,1 Гц, 3Н).
Метил-5-бром-3-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]амино}-2-метилбензоат
Figure 00000167
К раствору метил-3-амино-5-бром-2-метилбензоата (5,00 г, 20,5 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) и АсОН (5 мл) при перемешивании добавляли 4-(диметиламино)циклогексан-1-он (3,76 г, 26,6 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (13,0 г, 61,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 часов. Затем добавляли насыщенный вод. раствор NaHCO3 и смесь разделяли. Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2×50 мл) и объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; смесью гептан/EtOAc=1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой маслянистой жидкости (2,10 г, 28%). 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,20 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 6,81 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 3,87 (s, 3H), 3,58 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 3,20 (m, 1Н), 2,30 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,16-2,26 (m, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,34-1,46 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 2H); MC (ИЭР) [M+H]+ 369,2, 371,2.
Метил-5-бром-3-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил](этил)амино}-2-метилбензоат
Figure 00000168
К раствору метил-5-бром-3-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил]амино}-2-метилбензоата (2,10 г, 5,69 ммоль) в CH2Cl2 (40 мл) и AcOH (2 мл) при перемешивании добавляли ацетальдегид (626 мг, 14,2 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (3,62 г, 17,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов, а затем добавляли насыщенный вод. раствор NaHCO3 и смесь разделяли. Водный слой экстрагировали CH2Cl2, и объединенный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; смесью гептан/этилацетат=3/2) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой маслянистой жидкости (824 мг, 36%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,67 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 3,89 (s, 3H), 3,03 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,57-2,69 (m, 1Н), 2,42 (s, 3H), 2,24 (s, 6H), 2,07-2,18 (m, 1Н), 1,88 (m, 4H), 1,09-1,44 (m, 4H), 0,85 (t, J=7,0 Гц, 3H); MC (ИЭР) [М+Н]+ 397,3, 399,3.
Метил-3-((транс-4-аминоциклогексил)(этил)амино)-5-бром-2-метилбензоат
Figure 00000169
Метил-5-бром-3-((4-транс-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензоат (1,00 г, 2,13 ммоль) растворяли в ДХМ (1 мл) при КТ. Затем при КТ по каплям в течение 10 мин добавляли 4 М раствор HCl в 1,4-диоксане (8 мл, 32,0 ммоль). После перемешивания в течение дополнительных 10 мин данные ТСХ (20% Е/Н) свидетельствовали о завершении реакции, пятно исходного вещества при Rf=0,55 отсутствовало, и наблюдали только базовую линию. Затем смесь концентрировали, повторно растворяли в 10 мл ДХМ и при перемешивании обрабатывали бикарбонатом натрия (0,447 г, 5,33 ммоль) в течение 15 мин (наблюдали образование пузырьков газа). Затем смесь фильтровали через целит с применением ДХМ, фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,780 г, выход 100%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д. 7,62 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,44 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 3,85 (s, 3Н), 3,07 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,00 (m, 1Н), 2,72 (m, 1Н), 2,38 (s, 3Н), 1,95 (m, 4H), 1,49 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,83 (t, J=7,0 Гц, 3Н); MC (ИЭР) [М+Н]+ 369,2, 371,2.
Метил-5-бром-3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензоат
Figure 00000170
К раствору метил-3-((транс-4-аминоциклогексил)(этил)амино)-5-бром-2-метилбензоата (0,787 г, 2,13 ммоль) в метаноле (3 мл) и ДХМ (5 мл) при 0°С добавляли формальдегид (37% раствор в воде, 0,793 мл, 10,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,81 г, 8,52 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, а затем при КТ в течение 30 мин. Данные МС свидетельствовали о завершении реакции. Реакцию гасили нас. раствором NaHCO3, смесь экстрагировали 8×DCM до отсутствия продукта при Rf=0,35, определяемого при помощи ТСХ (10% 7 н. раствор NH3 в МеОН/ДХМ). Объединенную орг. фазу сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и очищали при помощи хроматографии (25,0 г колонка, 5% раствор МеОН/ДХМ, а затем 10% 7 н. раствор NH3 в МеОН/ДХМ в изократическом режиме) с получением указанного в заголовке соединения (850 мг, выход 100%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д. 7,60 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,42 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 3,84 (s, 3H), 3,06 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,67 (m, 1H), 2,37 (s, 3Н), 2,35 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 1,91 (m, 4H), 1,40 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,82 (t, J=7,0 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 397,3, 399,3.
5-Бром-3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензойная кислота
Figure 00000171
Указанное в заголовке соединение получали (820 мг, выход 100%) при помощи способа, аналогичного способу получения 3-[этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-метил-5-(трифторметил) бензойной кислоты. МС (ИЭР) [М+Н]+ 383,3, 385,3. Неочищенное соединение применяли без дополнительной очистки на следующей реакционной стадии.
5-Бром-3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид
Figure 00000172
Указанное в заголовке соединение получали (110 мг, выход 86%) при помощи способа, аналогичного способу получения N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил (1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-метил-5-(трифторметил)бензамида. 1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,31 (d, J=2, 0 Гц, 1Н), 7,16 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 6,24 (s, 1Н), 4,51 (s, 2H), 3,47-3,41 (m, 1Н), 3,08 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,75-2,67 (m, 1Н), 2,32 (s, 6H), 2,28 (s, 3Н), 2,34-2,26 (m, 1Н), 2,22 (s, 3Н), 1,98-1,88 (m, 4H), 1,49-1,39 (m, 2H), 1,30-1,24 (m, 2H), 1,23 (d, J=7,0 Гц, 6H), 0,85 (t, J=7,0 Гц, 3Н); MC (ИЭР) [М+Н]+ 545,4, 547,4.
5-Бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метилбензамид
Figure 00000173
К раствору метил-5-бром-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метилбензоата (31,0 г, 87,0 ммоль) в этаноле (100 мл) при перемешивании добавляли вод. раствор NaOH (2 н., 100 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов. После охлаждения до КТ реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный остаток растворяли в этилацетате и воде. Водный слой подкисляли вод. раствором KHSO4, экстрагировали этилацетатом (300 мл, два раза) и концентрировали в вакууме с получением 5-бром-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метилбензойной кислоты в виде неочищенного продукта (28,0 г, 97%).
К раствору 5-бром-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метилбензойной кислоты (5,00 г, 14,6 ммоль) и HCl соли 3-(аминометил)-4,б-диметил-1,2-дигидропиридин-2-она (3,31 г, 17,5 ммоль) в ДМСО (50 мл) при перемешивании добавляли PYBOP (11,4 г, 21,9 ммоль) и основание Хунига (7,63 мл, 43,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 часов. Реакцию гасили водой, полученный осадок собирали и промывали водой (2×100 мл) и этиловым эфиром (20 мл). Собранное твердое вещество сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5,70 г, 82%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 11,47 (s, 1H), 8,23 (ушир, 1Н), 7,30 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,23 (d, J=4, 4 Гц, 2Н), 3,81 (d, J=10,4 Гц, 2Н), 3,20-3,26 (m, 2Н), 3,00-3,07 (m, 1H), 2,91-2,96 (m, 2Н), 2,18 (s, 3Н), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,58-1,60 (m, 2Н), 1,45-1,50 (m, 2Н), 0,78 (t, J=6, 8 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 476,3, 478,3.
5-Бром-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-N-{[6-метил-2-оксо-4-(2-пропил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]метил)бензамид
Figure 00000174
К раствору метил-5-бром-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метилбензоата (31,0 г, 87,0 ммоль) в этаноле (100 мл) при перемешивании добавляли вод. раствор NaOH (2 н., 100 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов. После охлаждения до КТ реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный остаток растворяли в этилацетате и воде. Водный слой подкисляли вод. раствором KHSO4, экстрагировали этилацетатом (300 мл, два раза) и концентрировали в вакууме с получением 5-бром-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метилбензойной кислоты в виде неочищенного продукта (28,0 г, 97%).
К раствору 5-бром-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метилбензойной кислоты (3,00 г, 8,77 ммоль) и HCl соли 3-(аминометил)-6-метил-4-(пропан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она (2,47 мг, 11,4 ммоль) в ДМСО (40 мл) при перемешивании добавляли PYBOP (6,84 мг, 13,1 ммоль) и основание Хунига (7,63 мл, 43,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 17 часов. Реакцию гасили водой, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой (два раза) и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (SiO2; смесью этилацетат/МеОН=6/1). Фракции, содержащие целевой материал, собирали и концентрировали в вакууме. Остаток повторно очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; смесями от гептан/этилацетат=1/1 до этилацетат/метанол=10/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества (5,45 г, количественный выход). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 10,54 (ушир, 1Н), 7,21 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,17 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,04-7,10 (m, 1Н), 6,05 (s, 1Н), 4,57 (d, J=6,2 Гц, 2H), 3,91-3,99 (m, 2H), 3,47-3,56 (m, 1Н), 3,27-3,36 (m, 2H), 3,02 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,87-2,98 (m, 1Н), 2,27 (s, 3Н), 2,24 (s, 3Н), 1,61-1,70 (m, 4H), 1,21 (d, J=7,0 Гц, 6H), 0,85 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
5-Бром-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-N-{[6-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]метил}бензамид
Figure 00000175
К раствору 5-бром-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метилбензойной кислоты (500 мг, 1,46 ммоль) и гидрохлорида 3-(аминометил)-6-метил-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-2-она (461 мг, 1,90 ммоль) в ДМСО (11 мл) при перемешивании добавляли PYBOP (1,14 г, 2,19 ммоль) и основание Хунига (0,763 мл, 4,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 часов. Реакцию гасили водой, смесь разбавляли EtOAc и разделяли. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2, от смеси EtOAc/гептан=1/1 до EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (563 мг, ~89% чистота, 65%). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 5 м.д. 7,23 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 6,82 (t, J=6,4 Гц, 1Н), 6,35 (s, 1Н), 4,71 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 3,92-3,97 (m, 2Н), 3,27-3,34 (m, 2Н), 3,03 (q, J=7, 2 Гц, 2Н), 2,89-2,95 (m, 1Н), 2,39 (s, 3Н), 2,27 (s, 3Н), 1,62-1,68 (m, 4H), 0,86 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
5-Бром-2-(метоксиметил)пиридин
Figure 00000176
К раствору (5-бром-2-пиридил)метанола (1,50 г, 7,98 ммоль) и MeI (600 мкл, 9,58 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°С при перемешивании добавляли NaH (60% в масле, 400 мг, 9,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3,5 часов. Реакцию гасили водой, смесь разбавляли EtOAc и разделяли. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; смесью этилацетат/гептан=1/8) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,52 г, 94%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,62 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,82 (dd, J=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 4,54 (s, 2Н), 3,48 (s, 3Н).
2-(Метоксиметил)-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
Figure 00000177
К раствору 5-бром-2-(метоксиметил)пиридина (700 мг, 3,46 ммоль) и бис(пинаколато)диборона (968 мг, 3,81 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) при перемешивании добавляли ацетат калия (1,02 г, 10,4 ммоль) и комплекс Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2 (595 мг, 0,692 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Смесь охлаждали до кт, разбавляли EtOAc и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой (два раза), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта (1,6 г, ~50% чистота (количественный выход)). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,88 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,42 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 4,61 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 1,25 (s, 12H).
3-[Этил(оксан-4-ил)амино]-5-[6-(метоксиметил)пиридин-3-ил]-2-метил-N-{[6-метил-2-оксо-4-(2-пропил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]метил}бензамид
Figure 00000178
К раствору 5-бром-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-N-{[6-метил-2-оксо-4-(пропан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]метил}бензамида (125 мг, 0,198 ммоль) и неочищенного 2-(метоксиметил)-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (160 мг, ~50% чистота, 0,317 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и H2O (0,4 мл) при перемешивании добавляли Pd(PPh3)4 (23,0 мг, 0,02 ммоль) и карбонат натрия (76,0 мг, 0,713 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 часов. Смесь охлаждали до кт, разбавляли EtOAc и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой (два раза), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; от смеси гептан/этилацетат=1/2 до EtOAc) и (SiO2; от EtOAc до смеси EtOAc/MeOH=5/1+5% ТЭА) и при помощи преп. ТСХ (SiO2; EtOAc, 6 проявлений). Смесь растирали со смесью EtOAc-гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (33,4 мг, 31%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 9,88-9,90 (m, 1H), 8,69 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,81 (dd, J=2,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,44 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,28-7,29 (m, 1Н), 7,24-7,25 (m, 1Н), 7,09-7,12 (m, 1Н), 6,03 (s, 1Н), 4,61 (s, 2H), 4,60-4,61 (m, 2H), 3,94-3,97 (m, 2H), 3,50-3,58 (m, 1Н), 3,50 (s, 3Н), 3,29-3,36 (m, 2H), 3,10 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,99-3,03 (m, 1Н), 2,34 (s, 3Н), 2,23 (s, 3Н) 1,66-1,73 (m, 4H), 1,22 (d, J=6, 8 Гц, 6Н), 0,90 (t, J=6,8 Гц, 3Н); MC (ИЭР) [М+Н]+ 547,4; ВЭЖХ 98,0% чистота.
N-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилбензамид
Figure 00000179
К раствору 5-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метилбензамида (100 мг, 0,210 ммоль) и 2-метокси-5-пиридинбороновой кислоты (51 мг, 0,336 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и H2O (0,4 мл) при перемешивании добавляли Pd(PPh3)4 (25 мг, 0,0216 ммоль) и карбонат натрия (80 мг, 0,756 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 часов. Смесь охлаждали до кт, разбавляли EtOAc и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой (два раза) и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; смесями от гептан/этилацетат=1/1 ~ EtOAc до EtOAc/MeOH=10/1). Смесь растирали со смесью EtOAc-гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (66,7 мг, 63%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 10,7-10,8 (m, 1H), 8,29 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 7,25 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,20 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,13 (t, J=6,0 Гц, 1H), 6,77 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,55 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 3,93-3,96 (m, 2Н), 3,28-3,36 (m, 2Н), 3,10 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,96-3,03 (m, 1H), 2,41 (s, 3Н), 2,34 (s, 3Н), 2,17 (s, 3Н) 1,68-1,72 (m, 4H), 0,89 (t, J=7, 2 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 505,5; ВЭЖХ 99,3% чистота.
4-{[5-(Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]метил}морфолин
Figure 00000180
К раствору 4-[(5-бромпиридин-2-ил)метил]морфолин (500 мг, 1,94 ммоль) и бис(пинаколато)диборона (542 мг, 2,13 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (5 мл) при перемешивании добавляли ацетат калия (571 мг, 5,82 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (400 мг, 0,235 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 часов. Смесь охлаждали до кт, выпаривали, разбавляли EtOAc и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой (два раза) и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта (934 мг, ~60% чистота (количественный выход)). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,63 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,71-3,78 (m, 4H), 3,61 (s, 2Н), 2,45-2,58 (m, 4H), 1,26 (s, 12H).
3-[Этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-N-{[6-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]метил}-5-[6-(морфолин-4-илметил)пиридин-3-ил]бензамид
Figure 00000181
К раствору 5-бром-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-N-{[6-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]метил}бензамида (274 мг, ~89% чистота, 0,46 ммоль) и неочищенного 4-{[5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]метил}морфолина (470 мг, ~60% чистота, 0,927 ммоль) в 1,4-диоксане (4,6 мл) и H2O (0,92 мл) при перемешивании добавляли Pd(PPh3)4 (53,0 мг, 0,0459 ммоль) и карбонат натрия (176 мг, 1,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 часов. Смесь охлаждали до кт, выпаривали, разбавляли EtOAc и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой (два раза) и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; от EtOAc до смеси EtOAc/MeOH=5/1) и (SiO2; от EtOAc до смеси EtOAc/MeOH=5/1+5% ТЭА). Смесь растирали со смесью Et2O-гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (28,0 мг, 9,7%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,41 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,64 (dd, J=2,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,22 (s, 1Н), 7,18 (s, 1Н), 6,26 (s, 1Н), 4,77 (d, J=6,4 Гц, 2H), 3,94-3,97 (m, 2H), 3,66-3,77 (m, 4H), 3,49 (s, 2H), 3,26-3,38 (m, 2H), 3,10 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,94-3,05 (m, 1H), 2,42-2,49 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) 1,66-1,73 (m, 4H), 0,90 (t, J=6,8 Гц, 3H); МС (ИЭР) [М+Н]+ 628,6; ВЭЖХ 95,4% чистота.
1-[(4-Бром-2-фторфенил)метил]азетидин-3-ол
Figure 00000182
К раствору 4-бром-2-фторбензилового спирта (818 мг, 3,99 ммоль) и триэтиламина (0,666 мл, 4,79 ммоль) в CH2Cl2 (6,8 мл) при 0°С при перемешивании по каплям добавляли MsCl (0,340 мл, 4,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 часов. Реакцию гасили водой, смесь разбавляли EtOAc и разделяли. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали.
К раствору неочищенного мезилата и триэтиламина (2,22 мл, 16,0 ммоль) в ДМФА (6,8 мл) при перемешивании добавляли гидрохлорид 3-гидроксиазетидина (655 мг, 5,99 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 14 часов. Реакцию гасили водой, смесь разбавляли этилацетатом и разделяли. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; смесями этилацетат/гептан=1/1-2/1) с получением указанного в заголовке соединения (698 мг, выход 67%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,17-7,27 (m, 3Н), 4,42-4,47 (m, 1Н), 3,61-3,67 (m, 4H), 2,95-2,99 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 1H).
1-{[2-Фтор-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}азетидин-3-ол
Figure 00000183
К раствору 1-[(4-бром-2-фторфенил)метил]азетидин-3-ола (348 мг, 1,34 ммоль) и бис(пинаколато)диборона (374 мг, 1,47 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (3 мл) при перемешивании добавляли ацетат калия (394 мг, 4,02 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (273 мг, 0,335 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали до кт, выпаривали, разбавляли EtOAc и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой (два раза) и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта (650 мг, ~63% чистота (количественный выход)).
N-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-5-{3-фтор-4-[(3-гидроксиазетидин-1-ил)метил]фенил}-2-метилбензамид
Figure 00000184
К раствору 5-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метилбензамида (203 мг, 0,426 ммоль) и неочищенного 1-{[2-фтор-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}азетидин-3-ола (350 мг, ~63% чистота, 0,67 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и Н2О (0,8 мл) при перемешивании добавляли Ра(PPh3)4 (48 мг, 0,0415 ммоль) и карбонат натрия (160 мг, 1,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 часов. Смесь охлаждали до кт, выпаривали, разбавляли EtOAc и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой (два раза) и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; от EtOAc до смеси EtOAc/MeOH=5/l), (SiO2; от EtOAc до смеси EtOAc/MeOH=5/1+5% ТЭА) и при помощи преп. ТСХ (SiO2; смесью EtOAc/MeOH=20/1,6 проявлений). Смесь растирали со смесью EtOAc-гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (74,1 мг, 31%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,33 (t, J=6,0 Гц, 1H), 7,13-7,30 (m, 5H), 5,91 (s, 1H), 4,56 (d, J=6,0 Гц, 2H), 4,34-4,38 (m, 1H), 3,94-3,98 (m, 2H), 3,56-3,60 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,29-3,36 (m, 2H), 3,09 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,01-3,03 (m, 1H), 2,91-2,94 (m, 2H), 2,43 (s, 3Н), 2,38 (s, 3Н), 2,13 (s, 3Н), 1,68-1,74 (m, 4H), 0,90 (t, J=7,2 Гц, 3Н); MC (ИЭР) [М+Н]+ 577,6; ВЭЖХ 95,0% чистота.
N-(2-Гидроксиэтил)-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид
Figure 00000185
К раствору 4-бромбензойной кислоты (2,00 г, 9,95 ммоль) и 2-аминоэтан-1-ола (912 мг, 14,9 ммоль) в ТГФ (200 мл) при перемешивании добавляли HATU (6,81 г, 17,9 ммоль) и основание Хунига (5,20 мл, 29,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Затем реакцию гасили водой. Смесь концентрировали в вакууме, и полученный остаток растворяли в этилацетате и воде. Водный слой экстрагировали этилацетатом (два раза), и объединенный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (SiO2; смесью гептан/этилацетат=1/1) с получением N-(2-гидроксиэтил)бензамида в виде белого твердого вещества (1,70 г, 70%).
К раствору N-(2-гидроксиэтил)бензамида (1,70 г, 6,96 ммоль) и бис(пинаколато)диборона (2,12 г, 8,36 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (40 мл) при перемешивании добавляли ацетат калия (2,05 г, 20,9 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (255 мг, 0,348 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов. После охлаждения до КТ смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (SiO2; смесью гептан/этилацетат=1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (1,20 г, 59%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,87 (d, J=8, 2 Гц, 2Н), 7,76 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,71 (ушир, 1Н), 3,80-3,88 (m, 2Н), 3,60-3,69 (m, 2Н), 1,35 (s, 12H); МС (ИЭР) [М+Н]+ 292,2.
N-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-5-{4-[(2-гидроксиэтил)карбамоил]фенил}-2-метилбензамид
Figure 00000186
К раствору 5-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метилбензамида (200 мг, 0,419 ммоль) и N-(2-гидроксиэтил)-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида (196 мг, 0,673 ммоль) в 1,4-диоксане (4,2 мл) и H2O (0,8 мл) при перемешивании добавляли Pd(PPh3)4 (49 мг, 0,0424 ммоль) и карбонат натрия (160 мг, 1,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали до кт, выпаривали и разбавляли EtOAc. Смесь промывали водой (два раза) и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; от EtOAc до смесей EtOAc/MeOH=10/1-5/1), (SiO2; от EtOAc до смесей EtOAc/MeOH=10/1-5/1). Смесь растирали со смесью CH2Cl2-Et2O-гексан с получением указанного в заголовке соединения (122,2 мг, 52%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,75-7,79 (m, 1H), 7,70 (ушир s, 1H), 7,60 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,30-7,33 (m, 4H), 5,63 (s, 1H), 4,52 (d, J=6,4 Гц, 2H), 4,12-4,18 (m, 1H), 3,92-3,98 (m, 4H), 3,72-3,75 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,11 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,98-3,03 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,90 (s, 3Н), 1,66-1,73 (m, 4H), 0,90 (t, J=7,2 Гц, 3H); MC (ИЭР) [М+Н]+ 561,5; ВЭЖХ 95,8% чистота.
3-[Этил(оксан-4-ил)амино]-5-{4-[(2-гидроксиэтил)карбамоил]фенил}-2-метил-N-{[6-метил-2-оксо-4-(пропан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]метил}бензамид
Figure 00000187
К раствору 5-бром-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-N-{[6-метил-2-оксо-4-(пропан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]метил}бензамида (250 мг, ~80% чистота, 0,396 ммоль) и N-(2-гидроксиэтил)-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида (184 мг, 0,634 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и H2O (0,8 мл) при перемешивании добавляли Pd(PPh3)4 (40 мг, 0,0346 ммоль) и карбонат натрия (151 мг, 1,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали до кт, выпаривали и разбавляли EtOAc. Смесь промывали водой (два раза) и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; от EtOAc до смесей EtOAc/MeOH=10/1-5/1). Смесь растирали со смесью CH2Cl2-EtOAc-гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (176 мг, выход 75%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,85 (t, J=6,4 Гц, 1Н), 7,67 (t, J=5,2 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,26-7,30 (m, 4H), 5,89 (s, 1Н), 4,61 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 3,91-4,02 (m, 3Н), 3,84-3,89 (m, 2Н), 3,64-3,68 (m, 2Н), 3,51-3,56 (m, 1Н), 3,29-3,36 (m, 2H), 3,09 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,97-3,03 (m, 1Н), 2,40 (s, 3Н), 2,02 (s, 3Н), 1,64-1,68 (m, 4H), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 0,88 (t, J=6,8 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 589,5; ВЭЖХ 96,7% чистота.
N-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-5-{6-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]пиридин-3-ил}бензамид
Figure 00000188
К раствору 5-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метилбензамида (2,00 г, 4,20 ммоль) и [5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]метанола (1,18 г, 5,04 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) и H2O (4 мл) при перемешивании добавляли Pd(PPh3)4 (485 мг, 0,420 ммоль) и карбонат натрия (1,34 г, 12,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; от смеси гептан/этилацетат=1/5 до этилацетата) с получением N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-5-[6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]-2-метилбензамида в виде белого твердого вещества (800 мг, выход 37%).
К раствору N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-5-[6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]-2-метилбензамида (200 мг, 0,396 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) при перемешивании добавляли метансульфонилхлорид (54,4 мг, 0,475 ммоль) и основание Хунига (206 мкл, 1,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли 1-метилгомопиперазин (226 мг, 1,98 ммоль), и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Реакцию гасили водой, и смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; смесью этилацетат/МеОН=20/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (25,1 мг). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,63 (dd, J=2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,75 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,48 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,25 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,20 (t, J=5,9 Гц, 1Н), 5,91 (s, 1Н), 4,56 (d, J=5,9 Гц, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,26-3,36 (m, 2H), 3,09 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,95-3,05 (m, 1Н), 2,75-2,82 (m, 4H), 2,60-2,71 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,36 (s, 3Н), 2,34 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,79-1,89 (m, 4H), 1,64-1,74 (m, 2H), 0,89 (t, J=7,0 Гц, 3Н); MC (ИЭР) [M+R]+ 601,6; ВЭЖХ 93,4% чистота.
N-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-5-[6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил]бензамид
Figure 00000189
К раствору 5-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метилбензамида (2,00 г, 4,20 ммоль) и [5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]метанола (1,18 г, 5,04 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) и H2O (4 мл) при перемешивании добавляли Pd(PPh3)4 (485 мг, 0,420 ммоль) и карбонат натрия (1,34 г, 12,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; от смеси гептан/этилацетат=1/5 до этилацетата) с получением N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-5-[6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]-2-метилбензамида в виде белого твердого вещества (800 мг, 37%).
К раствору N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-5-[6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]-2-метилбензамида (200 мг, 0,396 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) при перемешивании добавляли метансульфонилхлорид (68,1 мг, 0,595 ммоль) и основание Хунига (206 мкл, 1,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли пирролидин (141 мг, 1,98 ммоль), и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 4 дней. Реакцию гасили водой, и смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; от смеси гептан/этилацетат=1/5 до этилацетата) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (21,0 мг, выход 9,5%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,67 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,75 (dd, J=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,25 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,15 (t, J=5,7 Гц, 1Н), 5,92 (s, 1Н), 4,56 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 3,96 (m, 2Н), 3,64 (s, 2Н), 3,28-3,39 (m, 2Н), 3,10 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,02 (m, 1Н), 2,46 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,68-1,75 (m, 4H), 1,61 (m, 2Н), 1,46 (m, 2Н), 0,90 (t, J=7,0 Гц, 3H); MC (ИЭР) [М+Н]+ 558,6; ВЭЖХ 96,3% чистота.
N-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-5-[6-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил]бензамид
Figure 00000190
К раствору 5-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метилбензамида (2,00 г, 4,20 ммоль) и [5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]метанола (1,18 г, 5,04 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) и H2O (4 мл) при перемешивании добавляли Pd(PPh3)4 (485 мг, 0,420 ммоль) и карбонат натрия (1,34 г, 12,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; от смеси гептан/этилацетат=1/5 до этилацетата) с получением N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-5-[6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]-2-метилбензамида в виде белого твердого вещества (800 мг, 37%).
К раствору N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-5-[6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]-2-метилбензамида (200 мг, 0,396 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) при перемешивании добавляли метансульфонилхлорид (54,4 мг, 0,475 ммоль) и основание Хунига (206 мкл, 1,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли пиперидин (169 мг, 1,98 ммоль), и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Реакцию гасили водой, и смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; от смеси гептан/этилацетат=1/5 до этилацетат/МеОН=20/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (81,2 мг, выход 35,9%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,64 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,73 (dd, J=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,42 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,24 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,17-7,22 (m, 1Н), 5,90 (s, 1Н), 4,56 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 4,54 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 3,94 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,27-3,36 (m, 2H), 3,09 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,96-3,04 (m, 1Н), 2,40 (m, 4H), 2,39 (s, 3Н), 2,34 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,50-1,63 (m, 6H), 1,38-1,49 (m, 2H), 0,89 (t, J=7,0 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 572,5; ВЭЖХ 97,6% чистота.
3-[Этил(оксан-4-ил)амино]-5-[6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]-2-метил-N-{[6-метил-2-оксо-4-(2-пропил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]метил}бензамид
Figure 00000191
К раствору 5-бром-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-N-{[6-метил-2-оксо-4-(2-пропил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]метил}бензамида (1,50 г, 2,97 ммоль) и [5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]метанола (1,89 г, 8,03 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (5 мл) при перемешивании добавляли Pd(PPh3)4 (515 мг, 0,446 ммоль) и карбонат натрия (1,14 г, 10,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Затем добавляли [5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]метанол (800 мг, 3,40 ммоль), Pd(PPh3)4 (200 мг, 0,173 ммоль) и карбонат натрия (630 мг, 5,94 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 14 часов. После охлаждения до КТ к смеси добавляли этилацетат и воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой (два раза) и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (1; NH-SiO2; смесями этилацетат/МеОН=50/1-6/1, 2; SiO2; смесями этилацетат/МеОН=8/1-5/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (457 мг, 29%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 10,51 (ушир s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,64-7,73 (m, 1H), 7,24-7,27(m, 1H), 7,17-7,24 (m, 1H), 7,11-7,17 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,69 (ушир s, 2Н), 4,61 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 3,84-4,02 (m, 3H), 3,53-3,65 (m, 1H), 3,28-3,40 (m, 2Н), 3,10 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,96-3,06 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,27(s, 3H), 1,65-1,76 (m, 4H), 1,24 (d, J=7,0 Гц, 6Н), 0,90 (t, J=7,0 Гц, 3H).
3-[Этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-5-{6-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]пиридин-3-ил}-N-{[6-метил-2-оксо-4-(2-пропил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]метил}бензамид
Figure 00000192
К раствору 3-[этил(оксан-4-ил)амино]-5-[6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]-2-метил-N-{[6-метил-2-оксо-4-(2-пропил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]метил}бензамида (200 мг, 0,375 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) при перемешивании добавляли метансульфонилхлорид (51,6 мг, 0,451 ммоль) и основание Хунига (195 мкл, 1,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли 1-метилгомопиперазин (129 мг, 1,13 ммоль), и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Реакцию гасили водой, и смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; от этилацетата до смеси этилацетат/МеОН=15/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (81,3 мг, выход 34,5%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,65 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,76 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,50 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,29 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,23 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,12 (t, J=5,9 Гц, 1Н), 6,03 (s, 1H), 4,61 (d, J=5,9 Гц, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,27-3,37 (m, 2H), 3,10 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,76-2,84 (m, 4H), 2,60-2,71 (m, 4H), 2,37 (s, 3Н), 2,33 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,67-1,74 (m, 4H), 1,21 (d, J=7,0 Гц, 6H), 0,85-0,90 (t, J=6,8 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 629,6; ВЭЖХ 91,7% чистота.
3-[Этил(оксан-4-ил)амино]-5-(6-{[(3S)-3-гидроксипиперидин-1-ил]метил}пиридин-3-ил)-2-метил-N-{[6-метил-2-оксо-4-(2-пропил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]метил}бензамид
Figure 00000193
К раствору 3-[этил(оксан-4-ил)амино]-5-[6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]-2-метил-N-{[6-метил-2-оксо-4-(2-пропил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]метил}бензамида (200 мг, 0,375 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) при перемешивании добавляли метансульфонилхлорид (51,6 мг, 0,451 ммоль) и основание Хунига (195 мкл, 1,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли HCl соль (S)-3-гидроксипиперидина (258 мг, 1,88 ммоль), и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Реакцию гасили водой, и смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; смесью этилацетат/МеОН=20/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (39,9 мг, выход 17,3%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,63-8,66 (m, 1H), 7,74 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,40 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,28 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,22 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,17 (t, J=5, 9 Гц, 1H), 6,02 (d, J=0,8 Гц, 1H), 4,61 (d, J=5,9 Гц, 2H), 3,91-3,98 (m, 2H), 3,82 (ушир, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,26-3,36 (m, 2H), 3,09 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,95-3,05 (m, 1H), 2,52 (m, 3H), 2,35-2,41 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,74-1,88 (m, 4H), 1,67-1,73 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,20 (d, J=7,0 Гц, 6Н), 0,89 (t, J=7,0 Гц, 3H); MC (ИЭР) [М+Н]+ 616,6; ВЭЖХ 97,4% чистота.
5-Бром-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиридин
Figure 00000194
К раствору 4-гидрокси-1-метилпиперидина (175 мг, 1,52 ммоль) в ТГФ (8,0 мл) при перемешивании добавляли NaH (60%, 60,8 мг, 1,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. При 0°С добавляли 2,5-дибромпиридин (300 мг, 1,27 ммоль) и перемешивали при температуре обратной конденсации в течение 9,5 часов. После охлаждения до КТ к смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; смесями гептан/этилацетат=5/1-1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости (309 мг, 90%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,15 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,62 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 6,63 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 4,95-5,04 (m, 1Н), 2,63-2,76 (m, 2H), 2,23-2,36 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,98-2,08 (m, 2H), 1,75-1,87 (m, 2H).
Метил-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-5-{6-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}бензоат
Figure 00000195
К раствору метил-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (110 мг, 0,273 ммоль) и 5-бром-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиридина (96,1 мг, 0,355 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) и воде (0,5 мл) при перемешивании добавляли Pd(PPh3)4 (47,3 мг, 0,0410 ммоль) и карбонат натрия (104 мг, 0,982 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов. После охлаждения до КТ к смеси добавляли этилацетат и воду. Смесь фильтровали и разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; смесями гептан/этилацетат=3/1-1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости (70,1 мг, 55%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,33 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,77 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,41 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 6,79 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 5,05-5,15 (m, 1Н), 3,92-4,02 (m, 2H), 3,92 (s, 3Н), 3,29-3,38 (m, 2H), 3,11 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,97-3,06 (m, 1Н), 2,69-2,79 (m, 2H), 2,53 (s, 3Н), 2,32(s, 3Н), 2,24-2,37 (m, 2H), 2,03-2,14 (m, 2H), 1,80-1,93 (m, 2H), 1,63-1,77 (m, 4H), 0,90 (t, J=7,0 Гц, 3Н).
N-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-5-{6-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}бензамид
Figure 00000196
К раствору метил-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-5-{6-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}бензоата (70,1 мг, 0,150 ммоль) в этаноле (2 мл) при перемешивании добавляли вод. раствор NaOH (5 н., 150 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 часа. После охлаждения до 0°С реакционную смесь нейтрализовывали 5 н. раствором HCl. Смесь концентрировали в вакууме и сушили под вакуумом с получением неочищенной 3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-5-{6-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}бензойной кислоты.
К раствору неочищенной карбоновой кислоты и HCl соли 3-(аминометил)-4,6-диметил-1,2-дигидропиридин-2-она (42,4 мг, 0,225 ммоль) в ДМСО (2 мл) при перемешивании добавляли PYBOP (117 мг, 0,225 ммоль) и основание Хунига (131 мкл, 0,750 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 17 часов. Реакцию гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл, два раза), и объединенный органический слой промывали водой (два раза) и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; смесями этилацетат/МеОН=50/1-10/1) с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение суспендировали с этилацетатом и гептаном. Полученное осажденное твердое вещество собирали при помощи фильтрования. Твердое вещество сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (56,7 мг, 64%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 10,23 (ушир s, 1Н), 8,27 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J=8,4, 2,6 Гц, 1Н), 7,25 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,10 (t, J=5,9 Гц, 1Н), 6,75 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 5,91 (s, 1Н), 5,03-5,12 (m, 1Н), 4,55 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 3,92-3,99 (m, 2H), 3,27-3,37 (m, 2H), 3,09 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,95-3,05 (m, 1Н), 2,68-2,79 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,26-2,36 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,03-2,12 (m, 2H), 1,80-1,91 (m, 2H), 1,62-1,76 (m, 4H), 0,89 (t, J=7,0 Гц, 3H); MC (ИЭР) [M+H]+ 588,7; ВЭЖХ 97,0% чистота.
1-Метилазетидин-3-ол
Figure 00000197
К раствору бензил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (134 мг, 0,646 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) при 0°С при перемешивании добавляли алюмогидрид лития (75,0 мг, 0,968 ммоль) и смесь перемешивали при температуре обратной конденсации в течение 2 часов. После охлаждения до 0°С к смеси добавляли воду (75 мкл), 5 н. вод. раствор NaOH (75 мкл) и воду (225 мкл) и смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество удаляли при помощи фильтрования. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток применяли на следующей стадии без дополнительной очистки (бесцветная маслянистая жидкость, 107 мг, количественный выход). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 4,35-4,43 (m, 1Н), 3,63-3,68 (m, 2H), 2,88-2,96 (m, 2H), 2,35 (s, 3Н).
5-Бром-2-[(1-метилазетидин-3-ил)окси]пиридин
Figure 00000198
К раствору неочищенного 1-метилазетидин-3-ола (107 мг, 1,23 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) при перемешивании добавляли NaH (60%, 64,1 мг, 1,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. При 0°С добавляли 2,5-дибромпиридин (292 мг, 1,23 ммоль) и смесь перемешивали при температуре обратной конденсации в течение 17 часов. После охлаждения до КТ к смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; смесями гептан/этилацетат=6/1-2/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости (38,8 мг, выход 25%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,14 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,64 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 6,66 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 5,12-5,20 (m, 1Н), 3,71-3,87 (m, 2H), 3,02-3,17 (m, 2H), 2,40 (s, 3Н).
Метил-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-5-{6-[(1-метилазетидин-3-ил)окси]пиридин-3-ил}бензоат
Figure 00000199
К раствору метил-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (77,2 мг, 0,192 ммоль) и 5-бром-2-[(1-метилазетидин-3-ил)окси]пиридина (38,8 мг, 0,160 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,5 мл) при перемешивании добавляли Pd(PPh3)4 (27,7 мг, 0,0240 ммоль) и карбонат натрия (60,9 мг, 0,575 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 часов. После охлаждения до КТ к смеси добавляли этилацетат и воду. Смесь фильтровали и разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; смесями гептан/этилацетат=3/1-1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости (33,1 мг, 47%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,31 (dd, J=2,6, 0,7 Гц, 1Н), 7,78 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,72 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,40 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 6,79-6,85 (m, 1Н), 5,22-5,30 (m, 1Н), 3,93-4,00 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,83-3,89 (m, 2H), 3,28-3,38 (m, 2H), 3,06-3,21 (m, 4H), 2,95-3,06 (m, 1Н), 2,53 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,63-1,78 (m, 4H), 0,90 (t, J=7,1 Гц, 3H).
N-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-5-{6-[(1-метилазетидин-3-ил)окси]пиридин-3-ил}бензамид
Figure 00000200
К раствору метил-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-5-{6-[(1-метилазетидин-3-ил)окси]пиридин-3-ил}бензоата (33,1 мг, 0,0753 ммоль) в метаноле (600 мкл) при перемешивании добавляли вод. раствор NaOH (5 н., 150 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа. После охлаждения до КТ реакционную смесь концентрировали в вакууме и сушили под вакуумом с получением неочищенной натриевой соли 3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-5-{6-[(1-метилазетидин-3-ил)окси]пиридин-3-ил}бензойной кислоты.
К раствору неочищенной натриевой соли карбоновой кислоты и HCl соли 3-(аминометил)-4,6-диметил-1,2-дигидропиридин-2-она (21,3 мг, 0,113 ммоль) в ДМСО (300 мкл) при перемешивании добавляли PYBOP (98,0 мг, 0,188 ммоль) и основание Хунига (39,4 мкл, 0,226 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 21 часа. Реакцию гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (1 мл, два раза), и объединенный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; смесью этилацетат/МеОН=10/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (11,6 мг, 28%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,25 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,71 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,25 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,18 (t, J=5,9 Гц, 1Н), 6,76 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 5,93 (s, 1Н), 5,17-5,28 (m, 1Н), 4,56 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 3,95 (m, 2H), 3,79-3,87 (m, 2H), 3,27-3,37 (m, 2H), 3,05-3,18 (m, 4H), 2,94-3,04 (m, 1Н), 2,39-2,44 (s×2, 6H), 2,34 (s, 3Н), 2,19 (s, 3Н), 1,62-1,72 (m, 4H), 0,88 (t, J=7,0 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 560,6; ВЭЖХ 71,0% чистота.
1-(5-Йодпиридин-2-ил)-4-метил-1,4-диазепан
Figure 00000201
К раствору 2-бром-5-йодпиридина (200 мг, 0,704 ммоль) и 1-метилгомопиперазина (121 мг, 1,06 ммоль) в НМП (3 мл) при перемешивании добавляли карбонат калия (146 мг, 1,06 ммоль). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 150°С в течение 2 часов. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат и воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и объединенный органический слой промывали водой (два раза) и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; смесью гептан/этилацетат=6/1-2/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (187 мг, 83%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,23-8,28 (m, 1H), 7,60 (dd, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 6,33 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,74-3,81 (m, 2H), 3,55-3,63 (m, 2H), 2,63-2,70 (m, 2H), 2,51-2,59 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,96-2,04 (m, 2H).
Метил-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-5-[6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]бензоат
Figure 00000202
К раствору метил-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (180 мг, 0,446 ммоль) и 1-(5-йодпиридин-2-ил)-4-метил-!,4-диазепана (184 мг, 0,580 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (1 мл) при перемешивании добавляли Pd(PPh3)4 (77,4 мг, 0,067 ммоль) и карбонат натрия (170 мг, 1,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 14,5 часов. После охлаждения до КТ к смеси добавляли этилацетат и воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой (два раза) и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (1; SiO2; смесью гептан/этилацетат=3/1-1/1, 2; SiO2; смесями от гептан/этилацетат=1/1 до этилацетат/МеОН=8/1, затем CHCl3/МеОН=5/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости (25,5 мг, выход 12%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,38 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,72 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,41 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,86-4,01 (m, 4H), 3,92(s, 3H), 3,64-3,68 (m, 2H), 3,29-3,38 (m, 2H), 3,10 (q, J=7, 0 Гц, 2H), 2,96-3,06 (m, 1H), 2,75-2,84 (m, 2H), 2,60-2,70 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,05-2,17 (m, 2H), 1,61-1,80 (m, 4H), 0,90 м.д. (t, J=7,0 Гц, 3H).
N-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-5-[6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]бензамид
Figure 00000203
К раствору метил-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-5-[6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]бензоата (25,5 мг, 0,055 ммоль) в этаноле (2 мл) при перемешивании добавляли вод. раствор NaOH (5 н., 44 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1,5 часов. После охлаждения до 0°С и нейтрализации 5 н. вод. раствором HCl реакционную смесь концентрировали в вакууме и сушили под вакуумом с получением неочищенной натриевой соли 3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-5-[6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]бензойной кислоты.
К раствору неочищенной натриевой соли карбоновой кислоты и HCl соли 3-(аминометил)-4,6-диметил-1,2-дигидропиридин-2-она (13,4 мг, 0,071 ммоль) в ДМСО (2 мл) при перемешивании добавляли PYBOP (42,7 мг, 0,082 ммоль) и основание Хунига (47,6 мкл, 0,273 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 часов. Реакцию гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл, два раза), и объединенный органический слой промывали водой (два раза) и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; смесью этилацетат/МеОН=50/1-10/1) с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение суспендировали с этилацетатом и гептаном. Полученное осажденное твердое вещество собирали при помощи фильтрования. Твердое вещество сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (9,20 мг, 28%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 9,74 (ушир s, 1H), 8,32 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,61 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,26 (ушир s, 1H), 7,19 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 6,51 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 5,91 (s, 1H), 4,54 (d, J=5,9 Гц, 2H), 3,92-3,99 (m, 2H), 3,82-3,89 (m, 2H), 3,63-3,69 (m, 2H), 3,27-3,38 (m, 2H), 2,95-3,13 (m, 3H), 2,68-2,76 (m, 2H), 2,55-2,62 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,99-2,09 (m, 2H), 1,62-1,77 (m, 4H), 0,88 (t, J=7,0 Гц, 3H); MC (ИЭР) [М+Н]+ 587,7; ВЭЖХ 95,0% чистота.
1-[(5-Бромпиридин-2-ил)метил]пиперидин-4-ол
Figure 00000204
К раствору (4-бромфенил)метанола (2,00 г, 10,6 ммоль) в CH2Cl2 (40 мл) при перемешивании добавляли метансульфонилхлорид (1,46 г, 12,8 ммоль) и основание Хунига (5,54 мл, 31,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли пиперидин-4-ол (5,36 г, 53,0 ммоль), и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. Реакцию гасили водой, и смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и воде. Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл, два раза), и объединенный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; смесью гептан/этилацетат=1/3) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой маслянистой жидкости (1,97 г, выход 69%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,61 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,34 (d, J=8,2 Гц, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,72-2,82 (m, 2H), 2,19-2,29 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,55-1,68 (m, 2H); MC (ИЭР) [М+Н]+ 271,1, 273,1.
Метил-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-5-{6-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]пиридин-3-ил}-2-метилбензоат
Figure 00000205
К раствору метил-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (480 мг, 1,19 ммоль) и 1-[(5-бромпиридин-2-ил)метил]пиперидин-4-ола (484 мг, 1,79 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и H2O (2,5 мл) при перемешивании добавляли Pd(PPh3)4 (138 мг, 0,119 ммоль) и карбонат натрия (378 мг, 3,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; этилацетатом) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости (520 мг, 93%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,76 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,84 (dd, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 (ушир, 1H), 7,47 (ушир, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,94 (s, 3Н), 3,74 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,14 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,99-3,09 (m, 1H), 2,73-2,87 (m, 2H), 2,56 (s, 3Н), 2,20-2,34 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,64-1,80 (m, 6H), 0,93 (t, J=6,8 Гц, 3Н); MC (ИЭР) [М+Н]+ 468,4.
3-[Этил(оксан-4-ил)амино]-5-{6-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]пиридин-3-ил}-2-метил-N-{[6-метил-2-оксо-4-(2-пропил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]метил}бензамид
Figure 00000206
К раствору метил-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-5-{6-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]пиридин-3-ил}-2-метилбензоата (520 мг, 1,11 ммоль) в метаноле (10 мл) при перемешивании добавляли вод. раствор NaOH (5 н., 1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа. После охлаждения до КТ реакционную смесь концентрировали в вакууме и сушили под вакуумом с получением неочищенной натриевой соли 3-[этил(оксан-4-ил)амино]-5-{6-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]пиридин-3-ил}-2-метилбензойной кислоты.
К раствору неочищенной натриевой соли карбоновой кислоты и HCl соли 3-(аминометил)-6-метил-4-(2-пропил)-1,2-дигидропиридин-2-она (361 мг, 1.67 ммоль) в ДМСО (5 мл) при перемешивании добавляли PYBOP (145 мг, 2,78 ммоль) и основание Хунига (580 мкл, 3,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 часов. Реакцию гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл, два раза), и объединенный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; смесью этилацетат/МеОН=10/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (250 мг, 37%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,68 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,77 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,44 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,13 (t, J=5,9 Гц, 1Н), 6,04 (s, 1Н), 4,62 (d, J=5,9 Гц, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,73 (m, 1Н), 3,68 (s, 2H), 3,55 (m, 1Н), 3,27-3,43 (m, 2H), 3,11 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,97-3,06 (m, 1Н), 2,77-2,87 (m, 2H), 2,35 (s, 3Н), 2,24 (s, 3Н), 2,21-2,31 (m, 2H), 1,85-1,99 (m, 2H), 1,64-1,75 (m, 6H), 1,23 (s, 3Н), 1,22 (s, 3Н), 0,90 (t, J=7,0 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 616,7; ВЭЖХ 97,4% чистота.
1-[(4-Бром-2-фторфенил)метил]пиперидин-4-ол
Figure 00000207
К раствору (4-бром-2-фторфенил)метанола (2,00 г, 9,76 ммоль) в CH2Cl2 (40 мл) при перемешивании добавляли метансульфонилхлорид (1,34 г, 11,7 ммоль) и основание Хунига (5,09 мл, 29,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли пиперидин-4-ол (4,94 г, 48,8 ммоль), и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. Реакцию гасили водой, и смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и воде. Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл, два раза), и объединенный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; смесью гептан/этилацетат=1/2) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (1,97 г, 70%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,24-7,31 (m, 2Н), 7,19-7,23 (m, 1Н), 3,70 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 2,70-2,79 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,52-1,64 (m, 2H); MC (ИЭР) [М+Н]+ 288,1, 290,0.
Метил-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-5-{3-фтор-4-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]фенил}-2-метилбензоат
Figure 00000208
К раствору метил-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-2-метил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (430 мг, 1,07 ммоль) и 1-[(4-бром-2-фторфенил)метил]пиперидин-4-ола (461 мг, 1,60 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и H2O (2 мл) при перемешивании добавляли Pd(PPh3)4 (124 мг, 0,107 ммоль) и карбонат натрия (340 мг, 3,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 6 часов. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; этилацетатом) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости (461 мг, 89%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,42-7,48 (m, 2H), 7,28-7,37 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,93 (s, 3Н), 3,71 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,29-3,40 (m, 2H), 3,13 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,97-3,07 (m, 1H), 2,71-2,86 (m, 2H), 2,55 (s, 3Н), 2,15-2,29 (m, 2H), 1,92 (m, 4H), 1,65-1,80 (m, 4Н), 0,92 (t, J=7,0 Гц, 3Н); MC (ИЭР) [М+Н]+ 485,4.
N-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-5-{3-фтор-4-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]фенил}-2-метилбензамид
Figure 00000209
К раствору метил-3-[этил(оксан-4-ил)амино]-5-{3-фтор-4-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]фенил}-2-метилбензоата (461 мг, 1,11 ммоль) в метаноле (10 мл) при перемешивании добавляли вод. раствор NaOH (5 н., 1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа. После охлаждения до КТ реакционную смесь концентрировали в вакууме и сушили под вакуумом с получением неочищенной натриевой соли 3-[этил(оксан-4-ил)амино]-5-{3-фтор-4-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]фенил}-2-метилбензойной кислоты.
К раствору неочищенной натриевой соли карбоновой кислоты и HCl соли 3-(аминометил)-4,6-диметил-1,2-дигидропиридин-2-она (269 мг, 1,43 ммоль) в ДМСО (4 мл) при перемешивании добавляли PYBOP (1,24 мг, 2,38 ммоль) и основание Хунига (497 мкл, 2,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 часов. Реакцию гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл, два раза), и объединенный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; смесью этилацетат/МеОН=20/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (208 мг, 36%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,32-7,37 (m, 1H), 7,19-7,31 (m, 4H), 7,14 (dd, J=11,1, 1,8 Гц, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,55 (d, J=5,9 Гц, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,60-3,69 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,09 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,95-3,04 (m, 1H), 2,71-2,81 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,14-2,23 (m, 2H), 2,12 (s, 3Н), 1,83 (m, 2H), 1,66-1,72 (m, 4H), 1,50-1,62 (m, 2H), 1,25 (t, J=7,0 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 605,6; ВЭЖХ 99,7% чистота.
Азетидин-3-ол 2,2,2-трифторацетат
Figure 00000210
К раствору трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (3,44 г, 19,9 ммоль) в ДХМ (10 мл) при КТ при перемешивании осторожно добавляли ТФУ (10 мл, 130 ммоль). После протекания реакции в течение 1,5 ч растворители удаляли в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (6,65 г, 35,5 ммоль, выход 179%, с остаточным количеством ТФУ) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. Продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,6 (ушир, 2Н), 4,52 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,73 (m, 2H).
1-(5-Бромпиридин-2-ил)азетидин-3-ол
Figure 00000211
К неочищенному азетидин-3-ол-2,2,2-трифторацетату (6,65 г, 19,9 ммоль, содержащему предположительно 2,93 г остаточного ТФУ) при перемешивании при помощи магнитной мешалки порциями в течение 5 мин (осторожно, экзотермическая реакция) добавляли триэтиламин (6,77 мл, 48,5 ммоль) с получением двухфазной смеси. Добавляли ацетонитрил (5 мл) (образование одного слоя), а затем 2,5-дибромпиридин (500 мг, 2,11 ммоль). Реакционную смесь грели при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали смесью EtOAc-гептан (1:1, 5×30 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (30%-100% смесями EtOAc-гептан) получали указанное в заголовке соединение (108 мг, выход 22%) в виде бесцветной стеклообразной пленки. 1H-ЯМР (400 МГц, C6D6) δ м.д. 8,25 (dd, J=2, 4, 0,6 Гц, 1Н), 7,12 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 5,54 (dd, J=8,8, 0,6 Гц, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,43-3,67 (m, 2H); MC (ИЭР) [М+Н]+ 229,0.
2-Бром-5-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразин
Figure 00000212
К раствору гидрохлоридной соли 1-метилазетидин-3-ола (442 мг, 3,57 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°С добавляли NaH в минеральном масле (60%, 286 мг, 7,15 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Затем порциями добавляли дибромпиразин (1,0 г, 4,20 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 ч. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl и смесь экстрагировали EtOAc (3×40 мл). Объединенную орг.фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 30%-100% смесями EtOAc : гептан) с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, 26%). 1H-ЯМР (400 МГц): δ м.д. 8,15 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,03 (d, J=1,2 Гц, 1H), 5,17 (add, J=11,2, 5,6, 5,6 Гц, 1Н), 3,82-3,79 (m, 2H), 3,16-3,12 (m, 2H), 2,42 (s, 3H).
2-Бром-5-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразин
Figure 00000213
Указанное в заголовке соединение получали (450 мг, выход 27%) при помощи способа, описанного для 2-бром-5-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразина. 1H-ЯМР (400 МГц): δ м.д. 8,15 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,99 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 5,00 (dddd, J=8,0, 8,0, 4,0, 4,0, 1Н), 2,79-2,66 (m, 2H), 2,35-2,26 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,08-2,02 (m, 2H), 1,90-1,81 (m, 2H).
5-Бром-2-(метоксиметил)пиридин
Figure 00000214
К раствору (5-бромпиридин-2-ил)метанола (0,474 г, 2,52 ммоль) в ТГФ (30 мл, 366 ммоль) и ДМФА (10 мл, 129 ммоль) при 0°С добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,202 г, 5,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до 0°С добавляли метилйодид (0,158 мл, 2,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и данные ЖХМС свидетельствовали об отсутствии исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, реакцию гасили МеОН, и смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле смесью этилацетатом/гептан с получением указанного в заголовке соединения (35,0 мг, выход 6,87%). 1H-ЯМР (400 МГц): δ м.д. 8,59 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,79 (dd, J=8,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 4,50 (s, 2H), 3,44 (s, 3Н); MC (ИЭР) [М+Н]+ 202,0.
1-Метил-4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин
Figure 00000215
В герметичную пробирку добавляли 1-((5-бромпиридин-2-ил)метил)-4-метилпиперазин (500 мг, 1,85 ммоль), бис(пинаколато)диборон (564 мг, 2,22 ммоль), ацетат калия (272 мг, 2,78 ммоль) и 1,4-диксан (8 мл, 93,5 ммоль). Смесь дегазировали путем продувания N2 в течение 15 мин. Затем добавляли трициклогексилфосфин (67,5 мг, 0,241 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (85,0 мг, 0,093 ммоль) и дополнительно дегазировали в течение 15 мин. Затем темную смесь герметизировали в атмосфере N2 и грели в течение 8 ч при 80°С. Данные MC (требуется применение проточно-инжекционного способа) свидетельствовали о получении целевой массы 318 (М+Н) и отсутствии пика исходного вещества при 270/272. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали диксаном (10 мл), а затем EtOAc (10 мл). Объединенный зеленоватый темно-желтый фильтрат концентрировали и сушили под вакуумом в течение ночи с получением продукта в виде неочищенной вязкой желтой маслянистой жидкости (1,33 г, выход 227%). 1H-ЯМР соответствовал неочищенному продукту. Неочищенный материал применяли непосредственно без дополнительной очистки. 1H-ЯМР (400 МГц) δ м.д. 8,91 (s, 1H), 8,04 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,40 (d, J=7,6 Гц, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,61 (ушир, 8Н), 2,36 (s, 3H), 1,36 (s, 12H); МС (ИЭР) [М+Н]+ 318,3.
2-(Метоксиметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
Figure 00000216
Указанное в заголовке соединение получали (90,0 мг, выход 209%) при помощи способа, описанного для 1-метил-4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазина, в виде светло-желтой маслянистой жидкости. Неочищенный материал применяли непосредственно без дополнительной очистки. МС (ИЭР) [М+Н]+ 250,3.
1-(5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ол
Figure 00000217
Указанное в заголовке соединение получали (270 мг, выход 213%) при помощи способа, описанного для 1-метил-4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазина, в виде светло-желтого полукристаллического твердого вещества. Неочищенный материал применяли непосредственно без дополнительной очистки. МС (ИЭР) [М+Н]+ 277,3.
Трет-бутил-4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
Figure 00000218
Указанное в заголовке соединение получали (1,18 мг, выход 232%) при помощи способа, описанного для 1-метил-4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазина, в виде неочищенной маслянистой жидкости. Неочищенный материал применяли непосредственно без дополнительной очистки. МС (ИЭР) [М+Н]+ 404,4.
1-(5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ол
Figure 00000219
Указанное в заголовке соединение получали (320 мг, выход 180%) при помощи способа, описанного для 1-метил-4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазина, в виде желто-оранжевого полукристаллического твердого вещества. Неочищенный материал применяли непосредственно без дополнительной очистки. МС (ИЭР) [М+Н]+ 304,2.
2-(4-Метилпиперазин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразин
Figure 00000220
Указанное в заголовке соединение получали (420 мг, выход 237%) при помощи способа, описанного для 1-метил-4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазина, в виде красной маслянистой жидкости. Неочищенный материал применяли непосредственно без дополнительной очистки. МС (ИЭР) [М+Н]+ 305,3.
2-((1-Метилазетидин-3-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразин
Figure 00000221
Указанное в заголовке соединение получали (360 мг, выход 216%) при помощи способа, описанного для 1-метил-4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазина, в виде светло-желтого полукристаллического твердого вещества. Неочищенный материал применяли непосредственно без дополнительной очистки. МС (ИЭР) [М+Н]+ 292,2.
2-((1-Метилпиперидин-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразин
Figure 00000222
Указанное в заголовке соединение получали (260 мг, выход 128%) при помощи способа, описанного для 1-метил-4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазина, в виде светло-желтого полукристаллического твердого вещества. Неочищенный материал применяли непосредственно без дополнительной очистки. МС (ИЭР) [М+Н]+ 320,2.
2-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(трифторметил)пиразин
Figure 00000223
Указанное в заголовке соединение получали (77,0 мг, выход 40%) при помощи способа, описанного для 1-метил-4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазина, в виде темноватой маслянистой жидкости. Неочищенный материал применяли непосредственно без дополнительной очистки. МС (ИЭР) [М+Н]+ 275,1.
2,6-Транс-диметилпиперидин-4-он
Figure 00000224
К раствору 1-бензил-2,6-транс-диметилпиперидин-4-она (4,80 г, 22,1 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли влажный 10% Pd/C (1,0 г) в атмосфере N2. Газ N2 заменяли на газ H2, и смесь перемешивали в течение 18 ч при КТ в атмосфере водорода. Газ H2 заменяли на газ N2. Смесь фильтровали через целит, промывали МеОН и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал применяли непосредственно без дополнительной очистки.
Трет-бутил-2,6-транс-диметил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000225
К раствору 2,6-транс-диметилпиперидин-4-она (1,20 г, неочищенного) и ди-трет-бутил-дикарбоната (10,3 г, 47,2 ммоль) в ДХМ (15 мл) при перемешивании добавляли триэтиламин (15,0 мл, 108 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (смесью гептан/EtOAc=3/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,40 г, выход 65%). 1H-ЯМР (400 МГц) δ м.д. 4,40 (m, 2H), 2,86 (dd, J=6,8, 18,0 Гц, 2Н), 2,39 (dd, J=1,6, 17,6 Гц, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,27 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
Трет-бутил-4-((5-бром-3-(метоксикарбонил)-2-метилфенил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000226
К раствору метил-3-амино-5-бром-2-метилбензоата (3,65 г, 15,0 ммоль) и трет-бутил-2,6-транс-диметил-4-оксопиперидин-3-карбоксилата (3,00 г, 13,2 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (18 мл, 228 ммоль) при КТ добавляли уксусную кислоту (6 мл, 105 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (8,39 г, 40,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи (17 ч). Данные ТСХ (20% Е/Н) продемонстрировали Rf=0,35 для анилина, Rf=0,25 для кетона и Rf=0,45 для нового пятна. Исходный кетон (ограничивающее исходное вещество) отсутствовал. Реакцию гасили медленным добавлением нас. раствора NaHCO3 до получения рН смеси примерно 8. Отделенную вод. фазу экстрагировали 3×EtOAc. Объединенную орг. фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением светло-желтой маслянистой жидкости. Маслянистую жидкость очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 15% смесью EtOAc : гептан) с получением указанного в заголовке соединения в виде получистого белого твердого вещества (2,65 г, выход 41%). Неочищенный материал применяли непосредственно без дополнительной очистки. Данный материал применяли непосредственно без дополнительной очистки. МС (ИЭР) [М+Н]+ 455,3, 457,3.
Трет-бутил-4-((5-бром-3-(метоксикарбонил)-2-метилфенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000227
К раствору трет-бутил-4-((5-бром-3-(метоксикарбонил)-2-метилфенил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилата (2,65 г, 5,81 ммоль) и ацетальдегида (0,657 мл, 11,6 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл, 190 ммоль) при комнатной температуре добавляли уксусную кислоту (1,99 мл, 34,9 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (3,70 г, 17,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию гасили медленным добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3 до получения рН смеси 8. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили с Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением светло-желтой маслянистой жидкости. Маслянистую жидкость очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 10% смесью EtOAc : гептан) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости (1,81 г, выход 64%). 1H-ЯМР (400 МГц) δ м.д. 7,73 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,35 (d, J=2,1 Гц, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,92-3,10 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,75-1,95 (m, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,35 (d, J=6,7 Гц, 3H), 1,20 (d, J=6,7 Гц, 3H), 0,85 (t, J=7,0 Гц, 3Н); MC (ИЭР) [М+Н]+ 483,3, 485,4.
5-Бром-3-((1-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-2-метилбензойная кислота
Figure 00000228
Указанное в заголовке соединение получали (1,75 г, выход 100%) при помощи способа, аналогичного способу получения 3-[этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-метил-5-(трифторметил)бензойной кислоты. 1H-ЯМР (400 МГц) δ м.д. 7,87 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,37 (d, J=2,1 Гц, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,90-3,10 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,71-1,92 (m, 3H), 1,47 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,33 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,17 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,84 (t, J=7,0 Гц, 3Н); MC (ИЭР) [M+H]+469,3, 471,3.
Трет-бутил-4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000229
Указанное в заголовке соединение получали (2,10 г, выход 93%) при помощи способа, аналогичного способу получения N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-метил-5-(трифторметил)бензамида. 1H-ЯМР (400 МГц) δ м.д. 7,18 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,50 (d, J=5,9 Гц, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,37 (s, 3Н), 2,23 (s, 6H), 1,82 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,31 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,15 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,81 (t, J=6,7 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 603,5, 605,5.
Трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилфенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000230
Раствор трет-бутил-4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,166 ммоль), 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (58,4 мг, 0,249 ммоль) и карбоната натрия (61,5 мг, 0,58 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл, 11,7 ммоль) и воде (0,2 мл, 11,1 ммоль) дегазировали путем продувания N2 в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(Ph3P)4 (19,1 мг, 0,017 ммоль) и дополнительно дегазировали в течение 10 мин. Затем смесь герметизировали и грели при 100°С в течение 4,5 ч. Данные МС свидетельствовали о завершении реакции. Смесь разбавляли 5 мл воды, экстрагировали 3×EtOAc, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Маслянистую жидкость очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 10%-100% смесями EtOAc : гептан) с получением указанного в заголовке соединения (88 мг, выход 84%). 1H-ЯМР (400 МГц) δ м.д. 8,31 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,72 (dd, J=2,4, 8,5 Гц, 1Н), 7,27 (s, 1Н), 7,24 (ушир, 1Н), 6,80 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 5,94 (s, 1Н), 4,56 (d, J=5,8 Гц, 2H), 4,29 (ушир, 1Н), 3,98 (s, 3H), 3,65 (m, 1Н), 3,44 (m, 1Н), 3,07 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,75-1,98 (m, 3H), 1,55 (m, 1Н), 1,46 (s, 9H), 1,35 (d, J=6,4 Гц, 3H), 1,20 (d, J=6,7 Гц, 3H), 0,89 (ушир, 3H); МС (ИЭР) [М+Н]+ 632,5.
Трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)фенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000231
Указанное в заголовке соединение получали (116 мг, выход 100%) при помощи способа, аналогичного способу получения трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилфенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилата. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,71 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,04 (dd, J=2,0, 8,3 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,49 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 4,50 (s, 2H), 4,21 (m, 1Н), 3,71 (m, 6H), 3,59 (m, 1Н), 3,13 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,58 (m, 1Н), 1,45 (s, 9H), 1,35 (d, J=6,9 Гц, 3H), 1,25 (d, J=7,2 Гц, 3H), 0,89 (t, d, J=6,9 Гц, 3H); МС (ИЭР) [М+Н]+ 701,6.
Трет-бутил-4-((5-(3-((1-(трет-бутоксикарбонил)-2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4-метилфенил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
Figure 00000232
Указанное в заголовке соединение получали (133 мг, выход 100%) в виде получистого соединения при помощи способа, аналогичного способу получения трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилфенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилата. МС (ИЭР) [М+Н]+ 800,8. Продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)фенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000233
Указанное в заголовке соединение получали (68,0 мг, выход 58%) в виде получистого соединение при помощи способа, аналогичного способу получения трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилфенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилата. МС (ИЭР) [М+Н]+ 714,7. Продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метил-5-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)фенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000234
Указанное в заголовке соединение получали (100 мг, выход 87%) при помощи способа, аналогичного способу получения трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилфенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилата. 1H-ЯМР (500 МГц) δ м.д. 12,20 (ушир s, 1H), 8,35 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,23 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,21 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,17 (t, J=5,9 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,56 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 4,26 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,58 (t, J=4,9 Гц, 4Н), 3,43 (m, 1H), 2,97-3,11 (m, 2Н), 2,54 (t, J=4,9 Гц, 4Н), 2,40 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,75-1,93 (m, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,33 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,85 (t, J=7,3 Гц, 3H); MC (ИЭР) [М+Н]+ 700,7.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилбензамид
Figure 00000235
4 M раствор HCl (3 мл, 12,0 ммоль) в диоксане при КТ добавляли к раствору трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилфенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилата (88,0 мг, 0,139 ммоль) в ДХМ (2 мл) и сразу наблюдали выпадение белого осадка. Через 1 ч данные МС свидетельствовали о завершении реакции. Данные ТСХ (50% Е/Н) свидетельствовали об отсутствии пятна исходного вещества при Rf=0,3, наблюдали только базовую линию. Смесь концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (39,6 мг, выход 54%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,30 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,88 (dd, J=2,3, 8,8 Гц, 1Н), 7,39 (s, 1Н), 7,26 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 6,84 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,08 (s, 1Н), 4,45 (s, 2H), 3,90 (s, 3Н), 3,55 (m, 1Н), 3,26 (m, 1Н), 3,17 (m, 3Н), 2,36 (s, 3Н), 2,28 (s, 3Н), 2,21 (s, 3Н), 1,93 (ушир d, J=12,3 Гц, 1Н), 1,80 (m, 2H), 1,25 (m, 1Н), 1,24 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,13 (d, J=6,1 Гц, 3Н), 0,87 (t, J=7,0 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 532,4.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-2-метил-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)бензамид
Figure 00000236
Указанное в заголовке соединение получали (30,0 мг, выход 30%) при помощи способа, аналогичного способу получения N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилбензамида. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,67 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,01 (dd, J=2,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,46 (s, 1Н), 7,33 (s, 1Н), 6,08 (s, 1Н), 4,46 (s, 2H), 3,67 (m, 6H), 3,55 (m, 1Н), 3,31 (m, 1Н), 3,14 (m, 3Н), 2,49 (m, 4H), 2,36 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 2,21 (s, 3Н), 1,90 (m Гц, 1Н), 1,78 (m, 2H), 1,25 (m, 1Н), 1,24 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,13 (d, J=6,1 Гц, 3Н), 0,87 (t, J=7,0 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [M+H]+ 601,6.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-2-метил-5-(6-(пиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил)бензамид
Figure 00000237
Указанное в заголовке соединение получали (27,0 мг, выход 27%) при помощи способа, аналогичного способу получения N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилбензамида. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,67 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,01 (dd, J=2,3, 8,2 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,32 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 6,08 (s, 1Н), 4,46 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,47 (m, 1Н), 3,25 (m, 2Н), 3,13 (m, 2Н), 3,05 (m, 1Н), 2,84 (m, 4Н), 2,49 (m, 4Н), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3Н), 2,21 (s, 3H), 1,95 (m Гц, 1Н), 1,75 (m, 2H), 1,25 (m, 1Н), 1,20 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,09 (d, J=6,1 Гц, 3Н), 0,87 (t, J=6,7 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 600,6.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-2-метил-5-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)бензамид
Figure 00000238
Указанное в заголовке соединение получали (35,0 мг, выход 59%) при помощи способа, аналогичного способу получения N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилбензамида. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,66 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,00 (dd, J=2,1, 8,2 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,44 (ушир, 1Н), 7,31 (ушир, 1Н), 6,08 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,45 (m, 1Н), 3,30 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,98 (m, 1Н), 2,50 (m, 7H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 3Н), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3Н), 1,85 (m, 1Н), 1,75 (m, 2H), 1,25 (m, 1Н), 1,19 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,05 (d, J=6,1 Гц, 3Н), 0,86 (t, J=6,7 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [M+H]+ 614,6.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-2-метил-5-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)бензамид
Figure 00000239
Указанное в заголовке соединение получали (106 мг, выход 54%) при помощи способа, аналогичного способу получения N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилбензамида. 1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,34 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,81 (J=2,5, 9,3 Гц, 1Н), 7,40 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 7,26 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 6,90 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 6,12 (s, 1Н), 4,50 (s, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,49 (m, 1Н), 3,26 (m, 1Н), 3,15 (m, 2H), 3,06 (m, 1Н), 2,57 (m, 4H), 2,40 (s, 3Н), 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3Н), 2,24 (s, 3Н), 1,90 (m, 1Н), 1,78 (m, 2H), 1,28 (m, 1Н), 1,23 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 1,12 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 0,90 (t, J=6,9 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [M+H]+ 600,5.
3-((4-Транс-аминоциклогексил)(этил)амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид
Figure 00000240
Указанное в заголовке соединение получали при помощи способа, аналогичного способу получения гидрохлорида 3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-фтор-N-((5-фтор-1,4,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида, с последующей очисткой при помощи хроматографии на силикагеле (10% 7 н. NH3/MeOH в ДХМ) (440 мг, 100%). 1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,30 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,17 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,07 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,75-2,68 (m, 1H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,37 (s, 3Н), 2,25 (s, 3Н), 2,22 (s, 3Н), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,84-1,78 (m, 2H), 1,50-1,41 (m, 2H), 1,14-1,05 (m, 2H), 0,85 (t, J=7,0 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 489,3.
5-Бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид
Figure 00000241
Указанное в заголовке соединение получали при помощи способа, аналогичного способу получения метил-3-[этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-метил-5-(трифторметил)бензоата, с последующей очисткой при помощи хроматографии на силикагеле (10% 7 н. NH3/МеОН в ДХМ) (335 мг, 72%). 1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,31 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,17 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,08 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,75-2,67 (m, 1H), 2,38 (s, 3Н), 2,28 (s, 6H), 2,25 (s, 3Н), 2,29-2,23 (m, 1H), 2,21 (s, 3Н), 1,98-1,85 (m, 4H), 1,49-1,39 (m, 2H), 1,28-1,19 (m, 2H), 0,86 (t, J=7,0 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 519,4.
5-Бром-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид
Figure 00000242
Указанное в заголовке соединение получали (361 мг, выход 31%) при помощи способа, аналогичного способу получения 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамида. 1H-ЯМР (400 МГц) δ м.д. 13,8 (ушир, s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,08 (t, J=5,4 Гц, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,60 (d, J=5, 9 Гц, 2Н), 3,96 (ушир, d, J=11,2 Гц, 2Н), 3,52 (m, 1H), 3,32 (m, 2Н), 3,06 (m, 2Н), 2,96 (m, 1H), 2,30 (s, 3Н), 2,27 (s, 3H), 1,64-1,72 (m, 4H), 1,22 (d, J=6,4 Гц, 6H), 0,88 (t, J=7,3 Гц, 3Н)); MC (ИЭР) [М+Н]+ 504,4.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)бензамид
Figure 00000243
Указанное в заголовке соединение получали (64,0 мг, выход 67%) в виде светло-желтого твердого вещества при помощи способа, аналогичного способу получения трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилфенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилата, с последующей очисткой при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ/МС. 1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,68 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (dd, J=8,0 Гц, J=2,0 Гц, 1H), 7,60 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,46 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,34 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,50 (s, 2Н), 3,71 (m, 4H), 3,68 (s, 2Н), 3,17 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,54-2,50 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,24 (s, 9H), 2,23-2,16 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 4H), 1,51-1,41 (m, 2H), 1,27-1,17 (m, 2H), 0,90 (t, J=7,0 Гц, 3H); MC (ИЭР) [M+H]+ 615,6.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(6-(метоксиметил)пиридин-3-ил)-2-метилбензамид
Figure 00000244
Указанное в заголовке соединение получали (64,0 мг, выход 67%) в виде светло-желтого твердого вещества при помощи способа, аналогичного способу получения трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилфенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилата, с последующей очисткой при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ/МС. 1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,66 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,03 (dd, J=2,2 и 8,0 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,43 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,30 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,14 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 2,19-2,25 (m, 1H), 1,93 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,23 (m, 2H), 0,86 (t, J=7,0 Гц, 3H); MC (ИЭР) [М+Н]+ 560,5.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-метилбензамид
Figure 00000245
Указанное в заголовке соединение получали (31,0 мг, выход 27%) в виде светло-желтого твердого вещества при помощи способа, аналогичного способу получения трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилфенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилата, с последующей очисткой при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ/МС. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,20 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,77 (dd, J=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 6,48 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,10 (s, 1Н), 4,70 (m, 1Н), 4,48 (s, 2H), 4,28 (dd, J=9,4, 6,4 Гц, 2H), 3,82 (dd, J=9,4, 4,5 Гц, 2H), 3,14 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,75 (m, 1Н), 2,38 (s, 3Н), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 6H), 2,23 (s, 3Н), 2,17-2,26 (m, 1Н), 1,93 (m, 4H), 1,44 (m, 2H), 1,21 (m, 2H), 0,88 (t, J=7,0 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 587,6.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-метилбензамид
Figure 00000246
Указанное в заголовке соединение получали (51,0 мг, выход 54%) в виде белого твердого вещества при помощи способа, аналогичного способу получения трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилфенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилата, с последующей очисткой при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ/МС. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,28 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,75 (dd, J=9,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,22 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 6,87 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,08 (s, 1Н), 4,47 (s, 2H), 4,07 (dt, J=13,5, 4,1 Гц, 2H), 3,82 (m, 1Н), 3,13 (m, 4H), 2,75 (m, 1Н), 2,38 (s, 3Н), 2,29 (s, 3Н), 2,23 (s, 9H), 2,16-2,25 (m, 1Н), 1,91 (m, 6H), 1,39-1,56 (m, 4Н), 1,21 (m, 2H), 0,88 (t, J=6, 9 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 615,6.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-5-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)бензамид
Figure 00000247
Указанное в заголовке соединение получали (18,0 мг, выход 19%) в виде светло-желтой стеклообразной пленки при помощи способа, аналогичного способу получения трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилфенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилата, с последующей очисткой при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ/МС. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,54 (s, 1Н), 8,24 (s, 1H), 7,77 (d, J=1,5 Гц 1Н), 7,56 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 6,11 (s, 1Н), 4,49 (s, 2H), 3,68 (m, 4Н), 3,15 (q, J=6,9 Гц, 2H), 2,75 (m, 1Н), 2,57 (m, 4Н), 2,39 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 2,31 (s, 3Н), 2,25 (s, 6H), 2,24 (s, 3Н), 2,19-2,25 (m, 1Н), 1,94 (m, 4Н), 1,45 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 0,88 (t, J=6,9 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 615,7.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(6-формилпиридин-3-ил)-2-метилбензамид
Figure 00000248
В пробирку для микроволнового нагревателя вносили 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид (286 мг, 0,553 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинальдегид (193 мг, 0,829 ммоль), карбонат натрия (205 мг, 1,934 ммоль), 1,4-диоксан (3340 мкл, 39,0 ммоль) и воду (667 мкл, 37,0 ммоль). Суспензию продували N2 в течение 5 мин и добавляли Pd(Ph3P)4 (63,9 мг, 0,055 ммоль). Реакционную смесь продували N2 в течение дополнительных 5 минут, герметизировали и нагревали до 100°С в течение 45 мин при помощи микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали 10% раствором МеОН/ДХМ (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (12 г колонка, 7 н. раствор NH3 в МеОН/ДХМ=5-20%) с получением указанного в заголовке соединения в виде получистого желтого твердого вещества (260 мг, выход 87%). МС (ИЭР) [М+Н]+ 544,4. Указанный получистый продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-5-(6-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)пиридин-3-ил)бензамид
Figure 00000249
Указанное в заголовке соединение получали (19,0 мг, выход 32%) при помощи способа, аналогичного способу получения N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-этил-2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)амино)-5-фтор-2-метилбензамида. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,64 (dd, J=2,42, 0,86 Гц, 1Н), 8,00 (dd, J=8,14, 2,35 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,42 (d, J=2,02 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,78 (m, 7H), 2,72 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,36-2,29 (m, 2H), 2,29 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 1,93 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,22 (m, 2Н), 0,86 (t, J=7,7 Гц, 3Н); MC (ИЭР) [М+Н]+ 642,6.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(6-(((S)-3-гидроксипиперидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-2-метилбензамид
Figure 00000250
Указанное в заголовке соединение получали (10,0 мг, выход 20%) в виде белого твердого вещества при помощи способа, аналогичного способу получения N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-этил-2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)амино)-5-фтор-2-метилбензамида. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,65 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,00 (dd, J=1,3 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,42 (d, J=1,66 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=1,65 Гц, 1Н), 6,08 (s, 1Н), 4,46 (s, 2Н), 3,67 (m, 3Н), 3,14 (m, 2Н), 2,78 (m, 2Н), 2,36 (s, 3Н), 2,32 (s, 6H), 2,29 (s, 3Н), 2,25-2,40 (m, 1Н), 2,21 (s, 3Н), 2,14 (m, 1Н), 1,93 (d, J=9,8 Гц, 4H), 1,75 (m, 1Н), 1,44 (m, 4H), 1,21 (m, 5H), 0,86 (t, J=7,7 Гц, 3Н); MC (ИЭР) [М+Н]+ 629,6.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(6-(((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-2-метилбензамид
Figure 00000251
Указанное в заголовке соединение получали (7,00 мг, выход 15%) в виде белого твердого вещества при помощи способа, аналогичного способу получения N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-этил-2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)амино)-5-фтор-2-метилбензамида. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,65 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,00 (dd, J=1,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,42 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 6,08 (s, 1Н), 4,45 (s, 2H), 4,32 (m, 1Н), 3,78 (q, J=13,9, 8,25 Гц, 2H), 3,14 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,80 (m, 3Н), 2,54 (m, 2H), 2,36 (s, 3Н), 2,29 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,21 (s, 3Н), 2,14 (m, 1Н), 1,91 (m, 4H), 1,76 (m, 1Н), 1,44 (m, 2H), 1,21 (m, 4H), 0,86 (t, J=7,1 Гц, 3Н); MC (ИЭР) [М+Н]+ 615,6.
N-((4-Изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(6-(((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-2-метилбензамид
Figure 00000252
Указанное в заголовке соединение получали при помощи способа, аналогичного вышеописанному способу получения соединения 148.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(6-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-2-метилбензамид
Figure 00000253
Указанное в заголовке соединение получали (7,00 мг, выход 12%) в виде белого твердого вещества при помощи способа, аналогичного способу получения N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-этил-2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)амино)-5-фтор-2-метилбензамида. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,66 (d, J=2 Гц, 1Н) 7,99 (dd, J=2,6, 2,4 Гц, 1H), 7,44 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,42 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=1,8 Гц, 1 H), 6,08 (s, 1Н), 4,46 (s, 2H), 4,35 (m, 1Н), 3,79 (ушир, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,75 (m, 1Н), 2,36 (s, 3Н), 2,29 (s, 3Н), 2,27 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 1,92 (m, 4H), 1,44 (m, 2H), 1,23 (m, 3Н), 0,86 (t, J=7,0 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 601,6.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-5-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-метилбензамид
Figure 00000254
Указанное в заголовке соединение получали (11,2 мг, выход 21%) при помощи способа, аналогичного способу получения трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил) метил)карбамоил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилфенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилата, с последующей очисткой при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ/МС. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,57 (J=1,2 Гц, 1Н), 8,21 (J=1,2 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=1,8 Гц 1Н), 7,61 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 6,21 (J=0,9 Гц, 1Н), 4,52 (s, 2H), 3,97 (s, 3Н), 3,88 (ушир d, J=11,6 Гц, 2H), 3,44 (m, 1Н), 3,32 (m, 2H), 3,13 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,07 (m, 1Н), 2,31 (s, 3Н), 2,24 (s, 3Н), 1,72 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,21 (d, J=6,7 Гц, 6H), 0,86 (t, J=7,0 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 534,4.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил) метил)-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)бензамид
Figure 00000255
Указанное в заголовке соединение получали (5,10 мг, выход 8,1%) при помощи способа, аналогичного способу получения трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилфенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилата, с последующей очисткой при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ/МС. 1H-ЯМР (400 МГц): δ м.д. 10,30 (ушир, 1Н), 9,05 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,92 (d, J=0,8 Гц, 1Н), 7,90 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,24 (t, J=6,0 Гц 1Н), 5,95 (s, 1Н), 4,57 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,97 (ушир d, J=7, 9 Гц, 2Н), 3,37-3,31 (m, 2Н), 3,15 (q, J=7, 0 Гц 2Н), 3,06 (dddd, J=7,4, 7,4, 7,4, 7,4 Гц, 1Н), 2,43 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,74-1,66 (m, 4H), 0,91 (t, J=1, 0 Гц 3H); МС (ИЭР) [М+Н]+ 544,5.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(5-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразин-2-ил)бензамид
Figure 00000256
Указанное в заголовке соединение получали (28,0 мг, выход 22%) при помощи способа, аналогичного способу получения трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилфенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилата, с последующей очисткой при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ/МС. 1H-ЯМР (400 МГц): δ м.д. 8,39 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,17 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=1, 6 Гц, 1Н), 7,20 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 5,91 (s, 1Н), 5,07-5,03 (m, 1Н), 4,56 (d, J=5,8 Гц, 2H), 3,94 (ушир d, J=11,3 Гц, 2Н), 3,32 (ddd, J=11,1, 11,1, 2,8 Гц, 2H), 3,11 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,04 (dddd, J=9,4, 9,4, 4,9, 4,9 Гц, 1Н), 2,76-2,69 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,33-3,28 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,09-2,05 (m, 4H), 1,86 (dddd, J=12,5, 12,5, 3,7, 3,7 Гц, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H), 0,88 (t, J=7, 0 Гц, 3H); МС (ИЭР) [М+Н]+ 589,6.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(5-((1-метилазетидин-3-ил)окси)пиразин-2-ил)бензамид
Figure 00000257
Указанное в заголовке соединение получали (21,0 мг, выход 18%) при помощи способа, аналогичного способу получения трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилфенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилата, с последующей очисткой при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ/МС. 1H-ЯМР (400 МГц): δ м.д. 8,39 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,21 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,69 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,22 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 5,91 (s, 1Н), 5,21 (dddd, J=5,9, 5,9, 5,9, 5,9 Гц, 1Н), 4,56 (d, J=5,8 Гц, 2H), 3,94 (ушир d, J=11,3 Гц, 2H), 3,83-3,80 (m, 2H), 3,32 (ddd, J=11,1, 11,1, 3,2 Гц, 2H), 3,17-3,09 (m, 4H), 3,06 (dddd, J=10,1, 10,1, 5,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,41 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,74-1,64 (m, 4H), 0,88 (t, J=7, 0 Гц, 3H); МС (ИЭР) [М+Н]+ 561,5.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-5-(5-изопропоксипиразин-2-ил)-2-метилбензамид
Figure 00000258
Указанное в заголовке соединение получали (23,0 мг, выход 34%) при помощи способа, аналогичного способу получения трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилфенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилата, с последующей очисткой при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ/МС. 1H-ЯМР (400 МГц): δ м.д. 8,40 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,12 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,69 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,24 (t, J=6,0 Гц 1Н), 5,91 (s, 1Н), 5,27 (septet, J=6,4 Гц, 1Н), 4,56 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 3,94 (ушир d, J=11,2 Гц, 2H), 3,32 (ddd, J=11,2, 11,2, 2,8 Гц, 2Н), 3,12 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,32 (dddd, J=9, 9, 9,9, 4,8, 4,8 Гц, 1Н), 2,40 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,73-1,66 (m, 4H), 1,38 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 0,89 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) [М+Н]+ 534,5.
Метил-3-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил](этил)амино}-2-метил-5-[3-(морфолин-4-ил)-1-пропин-1-ил]бензоат
Figure 00000259
К раствору метил-5-бром-3-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил](этил)амино}-2-метилбензоата (80 мг, 0,201 ммоль) и 4-(1-пропин-3-ил)морфолина (0,051 мл, 0,4 ммоль) в ДМФА (4 мл) при перемешивании добавляли Pd(PPh3)4 (23,0 мг, 0,0199 ммоль), CuI (7,60 мг, 0,0399 ммоль) и триэтиламин (0,056 мл, 0,399 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 часов. Смесь охлаждали до кт, разбавляли EtOAc и водой и фильтровали через слой целита. Фильтрат разделяли. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; от смесей EtOAc/гептан=1/3-1/1 до EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта (73,2 мг, ~76% чистота, 64%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,68 (ушир s, 1H), 7,29 (ушир s, 1H), 3,89 (s, 3Н), 3,77-3,80 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,03 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,60-2,67 (m, 5H), 2,47 (s, 3Н), 2,26 (s, 6H), 2,13-2,20 (m, 1H), 1,85-1,91 (m, 4H), 1,17-1,36 (m, 4H), 0,84 (t, J=6,8 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 442,4.
N-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил](этил)амино}-2-метил-5-[3-(морфолин-4-ил)проп-1-ин-1-ил]бензамид
Figure 00000260
К раствору метил-3-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил](этил)амино}-2-метил-5-[3-(морфолин-4-ил)-1-пропин-1-ил]бензоата (56,2 мг, 0,127 ммоль) в этаноле (1,5 мл) при перемешивании добавляли вод. раствор NaOH (5 н., 0,051 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1,5 часов. После охлаждения до КТ реакционную смесь концентрировали в вакууме, перегоняли в виде азеотропа с толуолом (два раза) и сушили в вакууме.
К раствору неочищенной 3-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил](этил)амино}-2-метил-5-[3-(морфолин-4-ил)-1-пропин-1-ил]бензойной кислоты и HCl соли 3-(аминометил)-4,6-диметил-1,2-дигидропиридин-2-она (31,1 мг, 0,165 ммоль) в ДМСО (2 мл) при перемешивании добавляли PYBOP (100 мг, 0,191 ммоль) и основание Хунига (0,066 мл, 0,381 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 14 ч. Реакцию гасили водой, смесь разбавляли CHCl3 и разделяли. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; от EtOAc до смесей EtOAc/MeOH=10/1-5/1). Смесь растирали со смесью EtOAc-гексан с получением указанного в заголовке соединения (34,7 мг, 49%). Соединение дополнительно очищали при помощи преп.ТСХ (NH-SiO2; смесью EtOAc/МеОН=10/1; 4 проявления) и растирали со смесью EtOAc-гексан с получением соединения с высокой степенью чистоты в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,15 (s, 1Н), 7,13 (s, 1Н), 7,03 (t, J=6, 4 Гц, 1Н), 5,92 (s, 1H), 4,51 (d, J=6,4 Гц, 2H), 3,73-3,86 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,01 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,62-2,66 (m, 5H), 2,40 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,11-2,19 (m, 1Н), 1,82-1,87 (m, 4H), 1,12-1,42 (m, 4H), 0,83 (t, J=7,2 Гц, 3H); МС (ИЭР) [М+Н]+ 562,6; ВЭЖХ 95,4% чистота.
1-Метил-4-(1-пропин-3-ил)-1,4-диазепан
Figure 00000261
К раствору 3-бром-1-пропина (прибл. 9,2 M, 865 мкл, 7,96 ммоль) в ацетоне (8 мл) при перемешивании добавляли карбонат цезия (2,85 г, 8,76 ммоль) и 1-метилгомопиперазин (1,00 г, 8,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 часов. Затем реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой маслянистой жидкости (887 мг, 61%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 3,38 (s, 1Н), 3,37 (s, 1Н), 2,76-2,84 (m, 4H), 2,63-2,70 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,85 (s, 1H), 1,79-1,89 (m, 2H).
Метил-3-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил](этил)амино}-2-метил-5-[3-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-1-пропин-1-ил]бензоат
Figure 00000262
К раствору метил-5-бром-3-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил](этил)амино}-2-метилбензоата (295 мг, 0,742 ммоль) и 1-метил-4-(1-пропин-4-ил)-1,4-диазепана (338 мг, 2,23 ммоль) в ДМФА (7,4 мл) при перемешивании добавляли Рd(РРh3)4 (171 мг, 0,148 ммоль), CuI (28 мг, 0,148 ммоль) и триэтиламин (0,31 мл, 2,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали до кт, разбавляли EtOAc и водой и фильтровали через слой целита. Фильтрат разделяли. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; от смесей EtOAc/гептан=1/2-1/1 до EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта (120 мг, 72% чистота, 35%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,29-7,33 (m, 2H), 3,89 (s, 3Н), 3,58 (s, 2H), 3,03 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,85-2,90 (m, 4H), 2,62-2,71 (m, 5H), 2,47 (s, 3Н), 2,38 (s, 3Н), 2,25 (s, 6H), 2,13-2,20 (m, 1H), 1,84-1,90 (m, 6H), 1,13-1,40 (m, 4H), 0,84 (t, J=7,2 Гц, 3Н); MC (ИЭР) [M+H]+ 469,5.
N-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил](этил)амино}-2-метил-5-[3-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-1-пропин-1-ил]бензамид
Figure 00000263
К раствору метил-3-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил](этил)амино}-2-метил-5-[3-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-1-пропин-1-ил]бензоата (120 мг, 0,256 ммоль) в этаноле (4 мл) при перемешивании добавляли вод. раствор NaOH (5 н., 0,150 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 часов. После охлаждения до КТ реакционную смесь нейтрализовывали 2 н. раствором HCl (0,25 мл), концентрировали в вакууме, перегоняли в виде азеотропа с толуолом (два раза) и сушили в вакууме.
К раствору неочищенной 3-{[транс-4-(диметиламино)циклогексил](этил)амино}-2-метил-5-[3-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-1-пропин-1-ил]бензойной кислоты и HCl соли 3-(аминометил)-4,6-диметил-1,2-дигидропиридин-2-она (63,0 мг, 0,333 ммоль) в ДМФА (4 мл) при перемешивании добавляли PYBOP (200 мг, 0,384 ммоль) и основание Хунига (0,179 мл, 1,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 14 ч. Смесь выпаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-SiO2; от EtOAc до смесей EtOAc/MeOH=10/1-5/1) с получением указанного в заголовке соединения (101 мг, 67%). Соединение дополнительно очищали при помощи преп. ТСХ (NH-SiO2; смесью EtOAc/MeOH=10/1; 4 проявления) и растирали со смесью ТБМЭ-гексан с получением соединения с высокой степенью чистоты в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,13-7,16 (m, 1Н), 7,13 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,50 (d, J=6,0 Гц, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,01 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,84-2,90 (m, 4H), 2,69-2,73 (m, 4H), 2,59-2,65 (m, 1H), 2,39 (s, 3Н), 2,37 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 2,24 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,12-2,17 (m, 1H), 1,84-1,89 (m, 6H), 1,13-1,40 (m, 4H), 0,83 (t, J=7,2 Гц, 3Н); MC (ИЭР) [М+Н]+ 589,6; ВЭЖХ 93,5% чистота.
3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-1-(проп-2-ин-1-ил)азетидин
Figure 00000264
К раствору 3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)азетидина (935 мг, 3,00 ммоль) и основания Хунига (786 мл, 4,50 ммоль) в ДХМ (10 мл) при -78°С при перемешивании медленно добавляли пропаргилбромид (267 мл, 3,00 ммоль). Через 5 мин реакционную смесь медленно нагревали до 23°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили нас. вод. раствором NaHCO3 и водой, вод. фазу экстрагировали ДХМ, объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (смесью гептан/EtOAc=3/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости (588 мг, выход 49%). 1H-ЯМР (400 МГц) δ м.д. 7,63 (m, 4H), 7,40 (m, 6H), 4,42 (dddd, J=5,6 Гц, 1Н), 3,45 (ddd, J=2,4, 6,0, 6,0 Гц, 2Н), 3,28 (d, J=2,4 Гц, 2Н), 3,19 (ddd, J=2,0, 6,0, 6,0 Гц, 2Н), 2,27 (t, J=2,4 Гц, 1Н), 1,06 (s, 9H).
Метил-5-(3-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)азетидин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)-3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензоат
Figure 00000265
Раствор 3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-1-(проп-2-ин-1-ил)азетидина (584 мг, 1,67 ммоль), метил-5-бром-3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензоата (604 мг, 1,52 ммоль) и триэтиламина (2,10 мл, 15,2 ммоль) в ДМФА (15 мл) продували N2 в течение 10 мин. Затем добавляли CuI (28,9 мг, 152 ммоль) и Pd(PPh3)4 (88,0 мг, 0,076 ммоль) и продували N2 в течение дополнительных 10 мин. Реакционную смесь грели при 100°С в течение 6 ч, а затем охлаждали до кт. Реакцию гасили нас. вод. раствором NaHCO3 и водой, и отделенную вод. фазу экстрагировали ТБМЭ. Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (10% 7 н. NH3 в МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневой пены (709 мг, выход 70%). 1H-ЯМР (400 МГц) δ м.д. 7,58 (m, 5H), 7,39 (m, 7H), 4,40 (dddd, J=6, 0 Гц, 1Н), 3,83 (s, 3Н), 3,49 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,05 (ddd, J=6,8 Гц, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,44 (s, 3Н), 2,25 (s, 6H), 2,23 (m, 1H), 1,89 (ушир d, J=9,6 Гц, 4Н), 1,37 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), 0,99 (s, 9H), 0,82 (t, J=6,8 Гц, 3Н); MC (ИЭР) [М+Н]+ 666,6.
3-((4-Транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)-2-метилбензойная кислота
Figure 00000266
К раствору метил-5-(3-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)азетидин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)-3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензоата (696 мг, 1,05 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли 1,0 н. вод. раствор NaOH (3,2 мл, 3,20 ммоль). Реакционную смесь грели при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до 23°С добавляли 1,0 н. вод. раствор HCl (3,3 мл, 3,30 ммоль). Смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенных продуктов. MC (ИЭР) [М+Н]+ 414,4.
3-((4-Транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид
Figure 00000267
К раствору 3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)-2-метилбензойной кислоты (неочищенной, 432 мг, 1,05 ммоль) и 3-(аминометил)-4-изопропил-6-метилпиридин-2(1Н)-она (162 мг, 0,90 ммоль) в ДМСО (5 мл) при перемешивании добавляли EDC (258 мг, 1,45 ммоль) и НОВТ (206 мг, 1,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 20 ч. Фракцию смеси очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (16,7 мг). 1H-ЯМР (400 МГц) δ м.д. 7,25 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,10 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 6,24 (s, 1Н), 4,51 (s, 2H), 4,36 (dddd, J=6,4 Гц, 1Н), 3,64 (dd, J=2,0, 6,4 Гц, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,44 (m, 1Н), 3,17 (dd, J=2,0, 6,4 Гц, 2H), 3,08 (ddd, J=6, 8 Гц, 2H), 2,69 (m, 1Н), 2,28 (s, 6H), 2,26 (s, 6H), 2,23 (m, 1Н), 1,92 (m, 4H), 1,43 (m, 2H), 1,23 (d, J=6,8 Гц, 6H), 1,24 (m, 2H), 0,84 (t, J=6,8 Гц, 3Н). 13С-ЯМР (400 МГц) δ м.д. 172,26, 166,06, 163,28, 151,26, 145,72, 140,51, 135,90, 129,27, 126,36, 121,68, 121,28, 105,95, 85,86, 84,79, 64,88, 63,19, 63,00, 62,30, 47,16, 42,07, 41,74, 35,86, 31,08, 29,63, 28,45, 23,03, 19,01, 15,55, 13,78; МС (ИЭР) [М+Н]+ 576,6.
1-(Проп-2-ин-1-ил)пиперидин
Figure 00000268
К раствору пиперидина (388 мг, 4,56 ммоль) в ацетоне (10 мл) при перемешивании добавляли Cs2CO3 (1490 мг, 4,56 ммоль), а затем по каплям добавляли 3-бромпроп-1-ин (542 мг, 4,56 ммоль). После перемешивания в течение выходных при кт реакционную смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали досуха. Остаток распределяли между этиловым эфиром и водным раствором NaHCO3. Отделенный органический слой сушили и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (389 мг, выход 69%) в виде оранжево-коричневой маслянистой жидкости. 1H-ЯМР (400 МГц) δ м.д. 3,27 (d, J=2,5 Гц, 2H), 2,45-2,53 (m, 4H), 2,22 (t, J=2,6 Гц, 1Н), 1,58-1,64 (m, 4H), 1,39-1,45 (m, 2H).
1-(Проп-2-ин-1-ил)пирролидин
Figure 00000269
Указанное в заголовке соединение получали (423 мг, 61%) при помощи способа, аналогичного способу получения 1-(проп-2-ин-1-ил) пиперидина. 1H-ЯМР (400 МГц) δ м.д. 3,39 (d, J=2,6 Гц, 2Н), 2,58-2,62 (m, 4Н), 2,19 (t, J=4,1 Гц, 1H), 1,77-1,80 (m, 4H).
(S)-1-(Проп-2-ин-1-ил)пиперидин-3-ол
Figure 00000270
Указанное в заголовке соединение получали (138 мг, 46%) при помощи способа, аналогичного способу получения 1-(Проп-2-ин-1-ил)пиперидина. 1H-ЯМР (400 МГц) δ м.д. 3,78-3,83 (m, 1H), 3,28 (t, J=2,6 Гц, 2Н), 2,68 (ушир d, J=10 Гц, 1H), 2,38-2,49 (m, 3Н), 2,24 (t, J=2,5 Гц, 1H), 1,42-1,83 (m, 4H).
3,5-Цис-диметил-1-(проп-2-ин-1-ил)пиперазин
Figure 00000271
Раствор 2,6-цис-диметилпиперазина (1920 мг, 16,8 ммоль) в ДХМ (10 мл) при -78°С добавляли к раствору 3-бромпроп-1-ина (500 мг, 4,20 ммоль) в ДХМ (10 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем нагревали до кт. Данные МС указывали на начилие сильного пика целевого соединения при 153 (М+Н) и пика избытка исходного вещества при 115 (М+Н), что свидетельствовало о завершении реакции. Данные ТСХ (10% 7 н. NH3 в МеОН/ДХМ) продемонстрировали Rf=0,6 для нового пятна и Rf=0,4 для исходного амина. В результате концентрирования смеси и очистки при помощи хроматографии (50 г колонка, 10% раствор МеОН/ДХМ, а затем 5% 7 н. NH3 в МеОН/ДХМ) получали указанное в заголовке соединение (0,550 г, выход 86%). 1H-ЯМР (400 МГц) δ м.д. 4,84 (ушир, 1H), 3,31 (d, J=2,4 Гц, 2Н), 2,98 (m, 2Н), 2,79 (ddd, J=2,1, 11,3 Гц, 2Н), 2,26 (t, J=2,4 Гц, 1H), 1,89 (dd, J=10,4, 10,7 Гц 2Н), 1,10 (d, J=6,4 Гц, 6Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 153,1.
1-(Трет-бутилдифенилсилил)-2,6-цис-диметил-4-(проп-2-ин-1-ил)пиперазин
Figure 00000272
Указанное в заголовке соединение получали (138 мг, 46%) при помощи способа, аналогичного способу получения трет-бутил-4-(этил(5-фтор-3-(метоксикарбонил)-2-метилфенил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилата. 1H-ЯМР (400 МГц): δ м.д. 4,16 (ушир, 2Н), 3,33 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,25 (ушир, 1Н), 1,52 (s, 9H), 1,37 (s, J=6,7 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 253,2.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(3-((5)-3-гидроксипиперидин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)-2-метилбензамид
Figure 00000273
Указанное в заголовке соединение получали (27,0 мг, выход 43%) при помощи трехстадийного способа, аналогичного способу получения 3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида. Указанное в заголовке соединение очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ/МС. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,19 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,05 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 6,07 (s, 1Н), 4,42 (s, 2H), 3,63-3,70 (m, 1Н), 3,48 (d, J=1,8 Гц, 2H), 3,04 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,96-3,01 (m, 1Н), 2,75-2,78 (m, 1Н), 2,62-2,68 (m, 1Н), 2,34 (s, 3Н), 2,22 (s, 3Н), 2,22 (s, 6H), 2,21 (s, 3Н), 2,08-2,22 (m, 3Н), 1,72-1,90 (m, 6H), 1,13-1,59 (m, 6H), 0,80 (t, J=7,1 Гц, 3Н). МС (ИЭР) [М+Н]+ 576,8.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)-2-метилбензамид
Figure 00000274
Указанное в заголовке соединение получали (64,0 мг, выход 41%) при помощи трехстадийного способа, аналогичного способу получения 3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида. Указанное в заголовке соединение очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ/МС. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,22 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,08 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 3,58-3,62 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,12-3,16 (m, 2H), 3,04 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,60-2,69 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,13-2,20 (m, 1H), 1,84-1,90 (m, 4H), 1,34-1,44 (m, 2H), 1,10-1,22 (m, 2H), 0,80 (t, J=6,8 Гц, 3H). MC (ИЭР) [M+H]+ 548,7.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(3-(пиперидин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)бензамид
Figure 00000275
Указанное в заголовке соединение получали (33,0 мг, выход 50%) при помощи трехстадийного способа, аналогичного способу получения 3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида. Указанное в заголовке соединение очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ/МС. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д. 7,26 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,10 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,10-2,98 (m, 3H), 2,60 (ушир, 4Н), 2,37 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,65 (m, 8H), 1,48 (ушир, 2Н), 0,84 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) [М+Н]+ 519,4.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(3-(пирролидин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)бензамид
Figure 00000276
Указанное в заголовке соединение получали (30,0 мг, выход 23%) при помощи трехстадийного способа, аналогичного способу получения 3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида. Указанное в заголовке соединение очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ/МС. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д. 7,25 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 7,10 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,44 (s, 2Н), 3,90 (m, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 3,34 (m, 2Н), 3,10-2,98 (m, 3H), 2,71 (ушир, 4Н), 2,36 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,85 (m, 4Н), 1,70-1,55 (m, 4Н), 0,83 (t, J=6, 8 Гц, 3H); МС (ИЭР) [М+Н]+ 505,5.
5-(3-(4-(Трет-бутилдифенилсилил)-3,5-цис-диметилпиперазин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид
Figure 00000277
Указанное в заголовке соединение получали (40,0 мг, выход 15%) при помощи трехстадийного способа, аналогичного способу получения 3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида. Указанное в заголовке соединение очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ/МС. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д. 7,25 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 7,09 (d, J=1,4 Гц, 1H), 6,23 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 4,50 (s, 2H), 4,09 (m 2H), 3,90 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,43 (m, 1Н), 3,36 (m, 2H), 3,08 (t, J=6,9 Гц, 2H), 3,01 (m, 1Н), 2,74 (m, 2H), 2,38 (dd, J=11,5, 4,1 Гц, 2H), 2,28 (s, 3Н), 2,27 (s, 3H), 1,7-1,58 (m, 4H), 1,47 (s, 9H), 1,31 (d, J=6,7 Гц, 6Н), 1,23 (d, J=6,9 Гц, 6Н), 0,84 (t, J=6,9 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 676,7.
5-(3-(Цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид
Figure 00000278
К раствору 5-(3-(4-(трет-бутилдифенилсилил)-3,5-цис-диметилпиперазин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) амино)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида (40 мг, 0,059 ммоль) в ДХМ (381 мкл, 5,918 ммоль) при КТ добавляли 4 М раствор HCl в 1,4-диоксане (1480 мкл, 5,918 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ/МС с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, выход 97%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д. 7,27 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 7,11 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 6,23 (d, J=0,6 Гц, 1Н), 4,50 (s, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,44 (q, J=7,0 Гц, 1Н), 3,34 (m, 2H), 3,07 (q, J=6, 9 Гц, 2H), 3,01 (m, 1Н), 2,98 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,28 (s, 3Н), 2,27 (s, 3Н), 1,95 (t, J=10,8 Гц, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,60 (qd, J=12,7, 4,2 Гц, 2H), 1,23 (d, J=6,6 Гц, 6Н), 1,09 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 0,84 (t, J=7,0 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 576,5.
Трет-бутил-4-((3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-5-(метоксикарбонил)-4-метилфенил)этинил)пиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000279
К раствору метил-5-бром-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензоата (1,80 г, 5,05 ммоль) и трет-бутил-4-этинилпиперидин-1-карбоксилата (1,80 г, 8,59 ммоль) в ДМФА (40 мл) добавляли триэтиламин (2,82 мл, 20,2 ммоль) и йодид меди(I) (0,096 г, 0,505 ммоль). Реакционную смесь дегазировали путем продувания азота в течение 15 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,292 г, 0,253 ммоль) и смесь дегазировали в течение дополнительных 10 мин путем продувания азота. Реакционную смесь грели при 80°С в течение 6 ч. Реакцию гасили нас. раствором NaHCO3, экстрагировали ТБМЭ (3×40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии (0%-40% смесями AcOEt/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (2,40 г, выход 98%). 1H-ЯМР (500 МГц) δ м.д. 7,65 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,97 (ушир d, J=11,3 Гц, 2H), 3,90 (s, 3Н), 3,76 (m, 2H), 3,34 (dt, J=2,0, 11,7 Гц, 2H), 3,24 (add, J=3,4, 8,8, 12,2 Гц, 2H), 3,08 (ушир, 2H), 2,98 (ушир, 1H), 2,80 (dddd, J=3,9, 3,9, 3,9, 3,9 Гц, 1H), 2,52 (s, 3Н), 1,87 (m, 2H), 1,60-1,74 (m, 6H), 1,48 (s, 9Н), 0,89 (t, J=6,8 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 485,4.
5-((1-(Трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)этинил)-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензойная кислота
Figure 00000280
К раствору трет-бутил-4-((3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-5-(метоксикарбонил)-4-метилфенил)этинил)пиперидин-1-карбоксилата (2,4 г, 4,95 ммоль) в этаноле (20,0 мл) при КТ добавляли раствор гидроксида натрия (0,565 г, 14,1 ммоль) в воде (3,0 мл). Реакционную смесь грели при 60°С в течение 6 ч. Реакцию гасили 1 М раствором HCl (5 мл), а затем добавляли избыток раствора лимонной кислоты для получения рН 5. Смесь концентрировали для удаления EtOH и полученную водную фазу экстрагировали AcOEt (2×40 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии (10%-100% смесями AcOEt/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (2,30 г, выход 99%). 1H-ЯМР (500 МГц) δ м.д. 7,82 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,98 (ушир d, J=11,3 Гц, 2Н), 3,77 (m, 2H), 3,35 (dt, J=1,5, 11,3 Гц, 2Н), 3,25 (ddd, J=3,4, 8,3, 12,2 Гц, 2H), 3,11 (ушир, 2H), 3,00 (ушир, 1H), 2,81 (dddd, J=3,9, 3,9, 3,9, 3,9 Гц, 1H), 2,60 (s, 3Н), 1,88 (m, 2H), 1,60-1,78 (m, 6H), 1,48 (s, 9H), 0,90 (t, J=6,8 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 471,4.
Трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-4-метилфенил)этинил)пиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000281
К раствору 5-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)этинил)-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензойной кислоты (1,06 г, 2,25 ммоль) в ДМСО (5,8 мл) при КТ добавляли триэтиламин (0,90 мл, 6,44 ммоль) и хлорид (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метанаминия (0,405 г, 2,15 ммоль). Прозрачный раствор становился гетерогенным. Затем добавляли НОВТ (0,493 г, 3,22 ммоль) и EDC (0,617 г, 3,22 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию гасили водой (80 мл), и суспензию перемешивали в течение 1 ч при КТ. Суспензию фильтровали, и слой фильтрата промывали водой (2×20 мл). Собранное твердое вещество сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (1,27 г, выход 98%). 1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,22 (s, 1H), 7,08 (d, J=1,0 Гц 1H), 6,11 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,92 (ушир d, J=10,8 Гц, 2H), 3,78 (dd, J=4,4, 5,4 Гц, 1H), 3,75 (dd, J=4,4, 5,4 Гц, 1H), 3,36 (t, J=11,7 Гц, 2H), 3,21 (ушир t, J=8,3 Гц, 2H), 3,07 (q, J=7,3 Гц, 2H), 3,01 (dddd, J=3, 9, 3,9, 11,3, 11,3 Гц, 1H), 2,84 (dddd, J=3,4, 3,4, 3,9, 3,9 Гц, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,70 (ушир d, J=12,2 Гц, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,47 (s, 9H), 0,87 (t, J=1, 3 Гц, 3H); МС (ИЭР) [М+Н]+ 605,6.
Трет-бутил-4-((3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-5-(((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4-метилфенил)этинил)пиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000282
Указанное в заголовке соединение получали (491 мг, выход 34%) при помощи способа, аналогичного способу получения 3-((4-транс-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида. 1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,22 (t, J=4,9 Гц 1H), 7,22 (s, 1H), 7,06 (d, J=1,0 Гц 1H), 6,24 (s, 1H), 4,52 (d, J=4, 4 Гц, 2H), 3,92 (ушир d, J=10,8 Гц, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,34 (t, J=11,7 Гц, 2H), 3,20 (ушир d, J=10,3 Гц, 2H), 3,07 (q, J=7,3 Гц, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,28 (s, 6H), 1,87 (m, 2H), 1,70 (ушир d, J=11,3 Гц, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,47 (s, 9H), 1,24 (d, J=6,9 Гц, 6H), 0,85 (t, J=6,9 Гц, 3H); МС (ИЭР) [М+Н]+ 633,7.
3-(Этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(пиперидин-4-илэтинил)бензамид
Figure 00000283
К раствору трет-бутил-4-((3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-5-(((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4-метилфенил)этинил)пиперидин-1-карбоксилата (212 мг, 0,335 ммоль) в ДХМ (2 мл) при КТ добавляли 4 М раствор HCl в 1,4-диоксане (3 мл, 12,0 ммоль) и реакционная смесь становилась мутной. После перемешивания в течение 30 мин данные ТСХ (10% раствор МеОН/ДХМ) свидетельствовали о завершении реакции, Rf=0,5 для исходного вещества и Rf=0,3 для нового пятна. Смесь концентрировали, повторно растворяли в ДХМ и промывали нас. раствором Na2SO4. Вод. фазу экстрагировали 4×ДХМ до прекращения обнаружения продукта при помощи ТСХ. Объединенную орг. фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневатого твердого вещества (257 мг, выход 144%). Предполагали выход 100%, равный 178 мг, и следующую реакционную стадию проводили без дополнительной очистки продукта. Данные Н-ЯМР и МС свидетельствовали о получении целевого продукта с небольшим количеством примесей. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д.; 7,18 (d, J=1,5 Гц 1H), 7,03 (d, J=1,5 Гц, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,93-3,15 (m, 5H), 2,79 (m, 3H), 2,24 (s, 6H), 1,98 (m, 3H), 1,40-1,75 (m, 6H), 1,19 (d, J=6,7 Гц, 6H), 0,81 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) [М+Н]+ 533,5.
(S)-3-(Этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-5-((1-(2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил)этинил)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид
Figure 00000284
К 3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(пиперидин-4-илэтинил)бензамиду (80 мг) в метаноле (4,1 мл) в герметичной пробирке добавляли (S)-2-метилоксиран (24 мкл). Реакционную смесь грели при 65°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (33,0 мг, выход 50%). 1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,21 (s, 1Н), 7,06 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 6,24 (s, 1Н), 4,50 (s, 2H), 3,94 (m, 1Н), 3,92 (ушир d, J=10,8 Гц, 2H), 3,46 (m, 1Н), 3,35 (t, J=11,7 Гц, 2H), 3,07 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,01 (m, 1Н), 2,90 (m, 1Н), 2,84 (m, 1Н), 2,64 (m, 1Н), 2,3-2,42 (m, 3H), 2,28 (s, 6H), 1,94 (m, 2H), 1,67-1,80 (m, 4H), 1,60 (dq, J=4, 4, 11,7 Гц, 2H), 1,24 (d, J=6,3 Гц, 6H), 1,15 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 0,85 (t, J=7,3 Гц, 3Н); MC (ИЭР) [М+Н]+ 591,5.
(R)-3-(Этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-5-((1-(2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил)этинил)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид
Figure 00000285
К 3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(пиперидин-4-илэтинил)бензамиду (80,0 мг) в метаноле (4,1 мл) в герметичной пробирке добавляли (R)-2-метилоксиран (24 мкл). Реакционную смесь грели при 65°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (33,0 мг, выход 50%). 1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,21 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 7,06 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 6,24 (s, 1Н), 4,50 (s, 2H), 3,94 (m, 1Н), 3,92 (ушир d, J=10,8 Гц, 2H), 3,46 (m, 1Н), 3,35 (t, J=11,7 Гц, 2H), 3,07 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,01 (m, 1Н), 2,88 (m, 1Н), 2,82 (m, 1Н), 2,62 (m, 1Н), 2,3-2,42 (m, 3Н), 2,28 (s, 6H), 1,94 (m, 2H), 1,67-1,80 (m, 4H), 1,60 (dq, J=4,4, 11,7 Гц, 2H), 1,24 (d, J=6,9 Гц, 6H), 1,14 (d, J=5,9 Гц, 3Н), 0,85 (t, J=6,9 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 591,6.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(пиперидин-4-илэтинил)бензамид
Figure 00000286
К раствору трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-4-метилфенил)этинил)пиперидин-1-карбоксилата (250 мг, 0,413 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 20°С добавляли 4 М раствор HCl в 1,4-диоксане (3 мл, 12,0 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Данные ЖХМС свидетельствовали о завершении реакции. Реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в ДХМ, а затем нейтрализовывали нас. раствором NaHCO3/солевым раствором. Органический слой сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток применяли на стадии алкилирования без дополнительной очистки (209 мг, 100%). 1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,21 (ушир, 1Н), 7,07 (ушир, 1Н), 6,11 (s, 1Н), 4,46 (s, 2H), 3,95-3,89 (m, 2H), 3,39-3,34 (m, 2H), 3,08 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,06-2,98 (m, 3Н), 2,79-2,72 (m, 1Н), 2,72-2,65 (m, 2H), 2,38 (s, 3Н), 2,28 (s, 3Н), 2,25 (s, 3Н), 1,94-1,88 (m, 2H), 1,73-1,68 (m, 2H), 1,68-1,56 (m, 4H), 0,85 (t, J=7,0 Гц, 3Н); MC (ИЭР) [М+Н]+ 505,5.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-((1-метилпиперидин-4-ил)этинил)бензамид
Figure 00000287
К раствору N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(пиперидин-4-илэтинил)бензамида (100 мг, 0,198 ммоль) в метаноле (5 мл) при 0°С добавляли 35% раствор формальдегида в H2O (0,155 мл, 1,98 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 10 мин добавляли цианоборгидрид натрия (24,9 мг, 0,396 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Данные ЖХМС свидетельствовали о завершении реакции. Реакцию гасили нас. раствором NaHCO3/солевым раствором и смесь экстрагировали смесью EtAOc/гептан. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии (10 г колонка, смесью МеОН/ДХМ=1:9, а затем смесью МеОН/7 М раствор NH3 в МеОН/ДХМ=1:1:8) с получением указанного в заголовке соединения (96,0 мг, 93%). 1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,22 (ушир, 1Н), 7,08 (ушир, 1Н), 6,10 (s, 1Н), 4,46 (s, 2H), 3,94-3,87 (m, 2H), 3,35-3,30 (m, 2H), 3,07 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,04-2,97 (m, 1Н), 2,79-2,71 (m, 2H), 2,67-2,58 (m, 1Н), 2,38 (s, 3Н), 2,28 (s, 3Н), 2,28 (s, 3Н), 2,25 (s, 3Н), 2,28-2,21 (m, 2H), 1,97-1,91 (m, 2H), 1,78-1,67 (m, 4H), 1,64-1,54 (m, 2H), 0,85 (t, J=7,0 Гц, 3Н); MC (ИЭР) [М+Н]+ 519,4.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-5-((1-этилпиперидин-4-ил)этинил)-2-метилбензамид
Figure 00000288
В грушевидную колбу с N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(пиперидин-4-илэтинил)бензамидом (100 мг, 0,198 ммоль) в метаноле (5 мл, 124 ммоль) при 0°С добавляли ацетальдегид (0,112 мл, 1,98 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 10 мин добавляли цианоборгидрид натрия (24,9 мг, 0,396 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Данные МС свидетельствовали о завершении реакции. Реакцию гасили нас.раствором NaHCO3/солевым раствором, и смесь экстрагировали смесью EtAOc/гептан. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии (10,0 г колонка, смесью МеОН/ДХМ=1:9, затем смесью МеОН/7 М раствор NH3 в МеОН/ДХМ=1:1:8) с получением указанного в заголовке соединения (90,0 мг, 85%). 1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,21 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,95-3,88 (m, 2H), 3,37-3,33 (m, 2H), 3,07 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,87-2,78 (m, 2H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,45 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,38 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,28-2,20 (m, 2H), 1,99-1,93 (m, 2H), 1,79-1,67 (m, 4H), 1,64-1,55 (m, 2H), 1,11 (t, J=7,0 Гц, 3H), 0,85 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) [М+Н]+ 533,5.
Трет-бутил-4-((5-бром-3-(метоксикарбонил)-2-метилфенил)амино)пиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000289
Указанное в заголовке соединение получали (1,75, выход 68%) при помощи способа, аналогичного способу получения трет-бутил-4-((3-(метоксикарбонил)-2-метил-5-(трифторметил)фенил)амино)пиперидин-1-карбоксилата. 1H-ЯМР (500 МГц) δ м.д. 7,25 (s, 1Н), 6,85 (s, 1Н), 4,05 (ушир, 2Н), 3,88 (s, 3Н), 3,49-3,41 (m, 1Н), 2,98 (t, J=10 Гц, 2Н), 2,23 (s, 3H), 2,09-2,02 (m, 2Н), 1,48 (s, 9H), 1,44-1,34 (m, 2Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 427,2, 429,2.
Трет-бутил-4-((5-бром-3-(метоксикарбонил)-2-метилфенил)(этил)амино)пиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000290
Указанное в заголовке соединение получали (1,28 г, выход 87%) при помощи способа, аналогичного способу получения трет-бутил-4-(этил(3-(метоксикарбонил)-2-метил-5-(трифторметил)фенил)амино)пиперидин-1-карбоксилата. 1H-ЯМР (500 МГц) δ м.д. 7,71 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,36 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 4,05 (ушир, 2Н), 3,90 (s, 3Н), 3,04 (q, J=6,5 Гц, 2Н), 2,90-2,84 (m, 1Н), 2,70 (t, J=12,5 Гц, 2Н), 2,45 (s, 3Н), 1,78-1,70 (m, 2Н), 1,55-1,47 (m, 2Н), 1,46 (s, 9H), 0,89 (t, J=6,5 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 455,3, 457,3.
5-Бром-3-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)(этил)амино)-2-метилбензойная кислота
Figure 00000291
Указанное в заголовке соединение получали (1,07 г, выход 100%) при помощи способа, аналогичного способу получения 3-[этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-метил-5-(трифторметил)бензойной кислоты. 1H-ЯМР (500 МГц) δ м.д. 7,81 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,36 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,02 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,89-2,83 (m, 1H), 2,73-2,66 (m, 2H), 2,47 (s, 3Н), 1,77-1,70 (m, 2H), 1,53-1,45 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 0,85 (t, J=7,0 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 441,3, 443,3.
Трет-бутил-4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(этил)амино)пиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000292
Указанное в заголовке соединение получали (1,10 г, выход 77%) при помощи способа, аналогичного способу получения N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3-[этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-метил-5-(трифторметил)бензамида. 1H-ЯМР (500 МГц) δ м.д. 7,36 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,21 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,04-3,98 (m, 2H), 3,07 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,01-2,94 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,38 (s, 3Н), 2,25 (s, 3Н), 2,23 (s, 3Н), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,52-1,46 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 0,86 (t, J=7,0 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 575,4, 7,4.
5-Бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(пиперидин-4-ил)амино)-2-метилбензамид
Figure 00000293
Указанное в заголовке соединение получали (413 мг, выход 100%) при помощи способа, аналогичного способу получения гидрохлорида 3-((2,6-транс-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-фтор-N-((5-фтор-1,4,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамида, с последующей очисткой при помощи хроматографии на силикагеле (10% 7 н. раствор NH3 в МеОН/ДХМ). 1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,33 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 6,10 (s, 1Н), 4,45 (s, 2H), 3,09 (q, J=7,5 Гц, 2H), 3,05-2,99 (m, 2H), 2,90-2,83 (m, 1Н), 2,52-2,45 (m, 2H), 2,37 (s, 3Н), 2,25 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,58-1,49 (m, 2H), 0,86 (t, J=7, 5 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 475,3, 477,4.
5-Бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-2-метилбензамид
Figure 00000294
Указанное в заголовке соединение получали (400 мг, выход 84%) при помощи способа, аналогичного способу получения метил-3-[этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-метил-5-(трифторметил) бензоата. 1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,35 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 6,12 (s, 1Н), 4,46 (s, 2H), 3,08 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,90-2,84 (m, 2H), 2,85-2,79 (m, 1Н), 2,37 (s, 3Н), 2,26 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,08-2,01 (m, 2H), 1,80-1,74 (m, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H), 0,86 (t, J=7,0 Гц, 3Н); МС (ИЭР) [М+Н]+ 489,3, 491,4.
N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-2-метил-5-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)бензамид
Figure 00000295
Указанное в заголовке соединение получали (34,0 мг, выход 28%) при помощи способа, аналогичного способу получения трет-бутил-4-((3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метилфенил)(этил)амино)-2,6-транс-диметилпиперидин-1-карбоксилата. 1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,33 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,40 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,26 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,62-3,57 (m, 4H), 3,15 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,94-2,89 (m, 1H), 2,89-2,84 (m, 2H), 2,60-2,56 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,86-1,80 (m, 2H), 1,75-1,66 (m, 2H), 0,90 (t, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР) [M+H]+ 586,6.
Соединения 157-163 синтезировали при помощи способов, аналогичных вышеописанным способам получения. Аналитические данные для соединений 157-163 представлены ниже.
Соединение 157: ЖХМС: 545,5 (М+1)+; соль ТФУ: 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,48 (ушир, 1H), 8,96 (ушир, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,38-7,08 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,82 (d, 2H, J=10,4 Гц), 3,51 (t, 2H, J=10,4 Гц), 3,41-3,29 (m, 1H), 3,27-3,06 (m, 4H), 3,05-2,89 (m, 3H), 2,88-2,76 (m, 1H), 2,19 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,72 (q, 1H, J=12 Гц), 1,65-1,41 (m, 4H), 0,93 (ушир, 2H), 0,85-0,73 (m, 5H).
Соединение 158: ЖХМС: 559,6 (М+1)+; соль ТФУ: 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,47 (ушир, 1H), 9,36 (m, 1H), 8,17 (ушир, 1H), 7,23-7,07 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,84 (d, 2H, J=12,0 Гц), 3,61 (q, 1H, J=8,0 Гц), 3,40-3,18 (m, 4H), 3,10-2,88 (m, 3H), 2,87-2,21 (m, 2H), 2,25-2,09 (m, 14H), 1,93 (m, 2H), 1,79-1,49 (m, 7H), 0,78 (t, 3H, J=6,8 Гц).
Соединение 159: ЖХМС: 561,5 (М+1)+; соль ТФУ: 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,48 (ушир, 1H), 10,41 (ушир, 1Н), 8,17 (s, 1H), 7,25-7,05 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,73 (d, 4H, J=6,4 Гц), 4,35 (s, 1H), 4,25 (d, 2H, J=5,2 Гц), 3,82 (d, 2H, J=10,4 Гц), 3,47-3,30 (m, 2H), 3,20 (t, 2H, J=10,4 Гц), 3,13-2,78 (m, 6H), 2,19 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,78 (q, 1H, J=12 Гц), 1,68-1,40 (m, 4H), 0,78 (t, 3H, J=6,8 Гц).
Соединение 160: ЖХМС: 588,7 (М+1)+; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,45 (ушир, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,24 (d, 2H, J=4,8 Гц), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,70-3,62 (m, 1H), 3,38 (q, 1H, J=7,2 Гц), 3,35-3,20 (m, 1H), 3,17-30,6 (m, 1H), 3,00 (q, 2H, J=7,2), 2,93-2,84 (m, 1H), 2,18 (d, 2H, J=6,8 Гц), 2,22-207 (m, 15H), 1,99 (s, 3H), 1,90-1,70 (m, 6H), 1,64-1,42 (m, 2H), 1,34 (q, 2H, J=12,0 Гц), 1,17-1,05 (m, 2H), 0,76 (t, 3H, J=6,8 Гц).
Соединение 161: ЖХМС: 628,6 (M+1)+; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (ушир, 1H), 8,16 (t, 1H, 4,8 Гц), 7,08 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,24 (d, 2H, J=4,8 Гц), 3,16 (q, 2H, J=10,4 Гц), 2,99 (q, 2H, 6,8 Гц), 2,89-2,70 (m, 2H), 2,68-2,53 (m, 4H), 2,48-2,45 (m, 1H), 2,20-2,03 (m, 15H), 1,89-1,70 (m, 6H), 1,65-1,54 (m, 2H), 1,40-1,36 (m, 2H), 1,11 (q, 2H, J=11,2 Гц), 0,76 (t, 3H, J=6,8 Гц).
Соединение 162: ЖХМС: 574,5 (М+1)+; соль ТФУ: 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,48 (ушир, 1H), 10,4-9,90 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,43 (ушир, 2H), 4,25 (d, 2H, J=4,4 Гц), 4,25-3,97 (m, 4H), 3,82 (d, 2H, J=8,0 Гц), 3,23 (t, 2H, J=11,2 Гц), 3,20-2,95 (m, 4H), (2,95-2,73 (m, 4H), 2,19 (s, 6H), 2,11-1,99 (m, 5H), 1,80 (ушир, 2H), 1,65-1,40 (m, 4H), 0,78 (t, 3H, J=6,8 Гц).
Соединение 163: ЖХМС: 535,5 (М+1)+; соль ТФУ: 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,32 (s, 2H), 7,95 (t, 1H, J=4,4 Гц), 7,11 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,19 (d, 2H, J=4,4 Гц), 3,83 (ушир, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,23 (t, 2H, J=10,8 Гц), 2,99 (q, 2H, J=7,2 Гц), 2,97-2,89 (m, 1H), 2,68-2,52 (m, 2H), 2,22-2,15 (m, 9H), 2,13-2,03 (m, 2H), 1,88-1,68 (m, 2H), 1,65-1,54 (m, 4H), 1,53-1,42 (m, 2H), 0,77 (t, 3H, J=6,8 Гц).
Пример 2: Протокол биологического исследования и общие способы
Протокол исследований фермента PRC2 дикого дипа и его мутантных форм
Общие материалы. S-аденозилметионин (SAM), S-аденозилгомоцитеин (SAH), бицин, KCl, Tween 20, диметилсульфоксид (ДМСО) и желатин из бычьей кожи (BSG) приобретали в Sigma-Aldrich с наиболее высокой необязательной степенью чистоты. Дитиотреитол (DTT) приобретали в EMD. 3H-SAM приобретали в American Radiolabeled Chemicals с удельной активностью 80 Ки/ммоль. 384-луночные планшеты со стрептавидином Flashplates приобретали в PerkinElmer.
Субстраты. Пептиды, соответствующие остаткам 21-44 гистона Н3 человека, содержащие немодифицированный лизин 27 (H3K27me0) или диметилиро ванный лизин 27 (H3K27me2), синтезировали с использованием мотива с С-терминальной меткой, аффинной к линкеру G(K-биотин), и С-терминальной амидной концевой группой, в 21st Century Biochemicals. Пептиды очищали путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) для достижения чистоты более 95%, которую подтверждали путем жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС). Последовательности приведены ниже.
Figure 00000296
Figure 00000297
Олигонуклеосомы эритроцитов цыпленка выделяли из крови цыпленка согласно известным способам.
Рекомбинантные комплексы PRC2. Комплексы PRC2 человека очищали в виде 4-компонентных комплексов ферментов, совместно экспрессируемых клетками Spodoptera frugiperda (sf9), с использованием системы экспрессии бакуловирусов. Экспрессируемые субъединицы представляли собой EZH2 дикого типа (NM_004456) или мутанты Y641F, N, H, S или С EZH2, полученные из конструкта EZH2 дикого типа, EED (NM_003797), Suz12 (NM_015355) и RbAp48 (NM_005610). Субъединица EED содержала N-терминальную метку FLAG, которую использовали для очищения 4-компонентного комплекса в целом от клеточных лизатов sf9. Чистота комплексов составляла 95% или более, что определяли путем ДСН-ПААГ и при помощи анализа на Agilent Bioanalyzer. Концентрации ферментов в маточных растворах (как правило, 0,3-1,0 мг/мл) определяли в исследовании Bradford в отношении альбумина бычьей сыворотки (БСА), который использовали в качестве стандарта.
Общий способ исследования ферментов PRC2 с использованием пептидных субстратов. Все исследования проводили в буфере, состоящем из 20 мМ бицина (рН=7,6), 0,5 мМ DTT, 0,005% BSG и 0,002% Tween 20, полученном в день использования. Соединения в 100% ДМСО (1 мкл) помещали в полипропиленовые 384-луночные планшеты с V-образным дном (Greiner) с использованием Platemate 2×3, оборудованного пипеткой с 384-канальной головкой (Thermo). В колонки 11, 12, 23, 24 рядов А-Н для получения максимального контрольного сигнала добавляли ДМСО (1 мкл), а в колонки 11, 12, 23, 24 рядов I-Р для получения минимального контрольного сигнала добавляли SAH, известный продукт и ингибитор PRC2 (1 мкл). При помощи Multidrop Combi (Thermo) добавляли коктейль (40 мкл), содержащий фермент PRC2 дикого типа и пептид H3K27me0 или любой из мутантных ферментов Y641 и пептид H3K27me2. Соединения инкубировали с PRC2 в течение 30 минут при 25°С, затем для запуска реакции добавляли коктейль (10 мкл), содержащий смесь нерадиоактивного и 3H-SAM (конечный объем = 51 мкл). Во всех случаях получали следующие конечные концентрации: 4 нМ фермент PRC2 дикого типа или мутант, 1 мМ SAH в лунках с минимальным контрольным сигналом, концентрация ДМСО составляла 1%. Конечные концентрации остальных компонентов указаны ниже в таблице 2. Исследования прекращали путем добавления нерадиоактивного SAM (10 мкл) до достижения конечной концентрации 600 мкМ, в результате чего происходило разбавление 3H-SAM до уровня, при котором его включение в пептидный субстрат больше не поддавалось обнаружению. Затем 50 мкл реакционной смеси из 384-луночного полипропиленового планшета переносили в 384-луночный планшет Flashplate, и оставляли биотинилированные пептиды связываться с покрытием стрептавидина по меньшей мере на 1 час, после чего трижды промывали 0,1% Tween 20 в устройстве промывки планшетов Biotek ELx405. Затем планшеты исследовали на анализаторе планшетов PerkinElmer TopCount для измерения количества 3H-меченного пептида, связанного с покрытием Flashplate, которое определяли как количество распадов в минуту (dpm) или, в качестве альтернативы, как число импульсов в минуту (cpm).
Figure 00000298
Общий способ исследования фермента PRC2 дикого типа с использованием олигонуклеосомного субстрата. Исследования проводили в буфере, состоящем из 20 мМ бицина (рН=7,6), 0,5 мМ DTT, 0,005% BSG, 100 мМ KCl и 0,002% Tween 20, полученном в день использования. Соединения в 100% ДМСО (1 мкл) помещали в полипропиленовые 384-луночные планшеты с V-образным дном (Greiner) с использованием Platemate 2×3, оборудованного пипеткой с 384-канальной головкой (Thermo). В колонки 11, 12, 23, 24 рядов А-Н для получения максимального контрольного сигнала добавляли ДМСО (1 мкл), а в колонки 11, 12, 23, 24 рядов I-Р для получения минимального контрольного сигнала добавляли SAH, известный продукт и ингибитор PRC2 (1 мкл). При помощи Multidrop Combi (Thermo) добавляли коктейль (40 мкл), содержащий фермент PRC2 дикого типа и олигонуклеосомы эритроцитов цыпленка. Соединения инкубировали с PRC2 в течение 30 минут при 25°С, затеы для запуска реакции добавляли коктейль (10 мкл), содержащий смесь нерадиоактивного и 3H-SAM (конечный объем = 51 мкл). Получали следующие конечные концентрации: 4 нМ фермент PRC2 дикого типа, 430 нМ нерадиоактивный SAM, 120 нМ 3H-SAM, 120 нМ олигонуклеосомы эритроцитов цыпленка, 1 мМ SAH в лунках с минимальным контрольным сигналом, концентрация ДМСО составляла 1%. Исследование прекращали путем добавления нерадиоактивного SAM (10 мкл) до достижения конечной концентрации 600 мкМ, в результате чего происходило разбавление 3H-SAM до уровня, при котором его включение в субстрат, представлявший собой олигонуклеосомы эритроцитов цыпленка, больше не поддавалось обнаружению. Затем 50 мкл реакционной смеси из 384-луночного полипропиленового планшета переносили в 384-луночный планшет Flashplate, нуклеосомы эритроцитов цыпленка иммобилизовали на поверхности планшета, затем трижды промывали 0,1% Tween 20 в устройстве промывки планшетов Biotek ELx405. Затем планшеты исследовали на анализаторе планшетов PerkinElmer TopCount для измерения количества 3H-меченных олигонуклеосом эритроцитов цыпленка, связанных с покрытием Flashplate, которое определяли как количество распадов в минуту (dpm) или, в качестве альтернативы, как число импульсов в минуту (cpm). Вычисление значения ингибирования в %:
Figure 00000299
,
где dpm = число распадов в минуту, cmpd = сигнал в исследуемой лунке, a min и max соответствуют минимальному и максимальному контрольному сигналу.
Четырехпараметровая подстановка для определения IC50:
Figure 00000300
,
где верхнее и нижнее значения, как правило, являются плавающими, но также могут быть приняты за 100 или 0, соответственно, в случае 3-параметровой подстановки. Коэффициент Хилла, как правило, является плавающим, но может быть принят за 1 в случае 3-параметровой подстановки. Y представляет собой ингибирование в %, а Х представляет собой концентрацию соединения.
Значения IC50 в исследованиях фермента PRC2 с использованием пептидных субстратов (например, EZH2 дикого типа и Y641F) приведены ниже в таблицах 3А и 3В.
Исследование метилирования WSU-DLCL2
Суспензионные клетки WSU-DLCL2 приобретали в DSMZ (немецкая коллекция микроорганизмов и клеточных культур, Braunschweig, Germany). Среду RPMI/Glutamax, пенициллин-стрептомицин, эмбриональную бычью сыворотку, инактивированную нагреванием, и D-PBS приобретали в Life Technologies, Grand Island, NY, США. Буферы для экстракции и нейтрализации (5Х) приобретали в Active Motif, Carlsbad, СА, США. Кроличье антитело к гистону Н3 приобретали в Abcam, Cambridge, MA, США. Кроличье антитело к H3K27me3 и антикроличий IgG, конъюгированный с HRP, приобретали в Cell Signaling Technology, Danvers, MA, США. ТМВ "суперчувствительный" субстрат получали в BioFX Laboratories, Owings Mills, MD, США. Альбумин бычьей сыворотки, не содержащий IgG, приобретали в Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA, США. PBS, содержащий Tween (10X PBST), приобретали в KPL, Gaithersburg, MD, США. Серную кислоту приобретали в Ricca Chemical, Arlington, TX, США. Планшеты для иммуноферментного анализа (ELISA) Immulon приобретали в Thermo, Rochester, NY, США. Планшеты для клеточных культур с V-образным дном приобретали в Corning Inc., Corning, NY, США. Полипропиленовые планшеты с V-образным дном приобретали в Greiner Bio-One, Monroe, NC, США.
Суспензионные клетки WSU-DLCL2 выдерживали в питательной среде (RPMI 1640, дополненной 10% (об./об.) эмбриональной бычьей сывороткой, инактивированной нагреванием, и 100 единиц/мл пенициллина-стрептомицина) и выращивали при 37°С и 5% CO2. В условиях исследования клетки инкубировали в среде для исследования (RPMI 1640, дополненной 20% (об./об.) эмбриональной бычьей сывороткой, инактивированной нагреванием, и 100 единиц/мл пенициллина-стрептомицина) при 37°С и 5% CO2 на встряхивателе для планшетов.
Клетки WSU-DLCL2 высевали в среду для исследования в концентрации 50000 клеток на мл в 96-луночный планшет для клеточных культур с V-образным дном, объем составлял 200 мкл на лунку. Соединение (1 мкл) добавляли непосредственно из 96-луночного исходного планшета в планшет с V-образным дном, содержащий клетки. Планшеты инкубировали на встряхивателе для титровальных планшетов при 37°С, 5% CO2 в течение 96 часов. После четырехдневной инкубации планшеты центрифугировали при 241×g в течение пяти минут, из каждой лунки планшета с клетками осторожно аспирировали среду, не воздействуя на сгусток клеток. Этот сгусток повторно суспендировали в 200 мкл DPBS, и планшеты снова центрифугировали при 241×g в течение пяти минут. Аспирировали надосадочную жидкость и в лунки добавляли охлажденный (4°С) буфер для экстракции (100 мкл). Планшеты инкубировали при 4°С на орбитальном встряхивателе в течение двух часов. Планшеты центрифугировали при 3427×g в течение 10 минут. Надосадочную жидкость (по 80 мкл из лунки) переносили в соответствующую лунку 96-луночного полипропиленового планшета с V-образным дном. В полипропиленовый планшет с V-образным дном, содержащий надосадочную жидкость, добавляли буфер для нейтрализации 5Х (20 мкл на лунку). Полипропиленовые планшеты, содержащие неочищенный препарат гистонов (СНР), инкубировали на орбитальном встряхивателе в течение пяти минут. Неочищенные препараты гистонов добавляли (2 мкл на лунку) в двух повторностях в каждую соответствующую лунку 96-луночных планшетов ELISA, содержащую 100 мкл буфера для нанесения оболочки (1X PBS+БСА 0,05% (масс./об.)). Закрывали планшеты и инкубировали в течение ночи при 4°С. На следующий день планшеты трижды промывали 300 мкл на лунку 1X PBST. Содержимое лунок фиксировали в течение двух часов с использованием 300 мкл на лунку разбавителя ELISA ((PBS (1X) БСА (2% (масс./об.)) и Tween 20 (0,05% (об./об.))). Планшеты трижды промывали 1X PBST. Для детектирования гистона Н3 в лунки добавляли по 100 мкл антитела к гистону Н3 (Abcam, ab1791), разбавленного 1:10000 в разбавителе ELISA. Для детектирования триметилирования H3K27 в лунки добавляли по 100 мкл антитела к H3K27me3, разбавленного 1:2000 в разбавителе ELISA. Планшеты инкубировали в течение 90 минут при комнатной температуре. Планшеты трижды промывали 300 мкл на лунку 1X PBST. Для детектирования гистона Н3 в лунки добавляли по 100 мкл антикроличьего IgG антитела, конъюгированного с HRP, разбавленного 1:6000 в разбавителе ELISA. Для детектирования H3K27me3 в лунки добавляли по 100 мкл антикроличьего IgG антитела, конъюгированного с HRP, разбавленного 1:4000 в разбавителе ELISA. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 90 минут. Планшеты четыре раза промывали 300 мкл на лунку 1X PBST 300. В лунки добавляли по 100 мкл субстрата ТМВ. Планшеты с гистоном Н3 инкубировали в течение пяти минут при комнатной температуре. Планшеты с H3K27me3 инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре. Реакцию останавливали с использованием 1н. серной кислоты (100 мкл на лунку). Определяли поглощение при 450 нм в каждом планшете.
Сначала определяли отношение для каждой лунки согласно формуле:
Figure 00000301
В каждом планшете использовали восемь контрольных лунок, в которые добавляли только ДМСО (минимальное ингибирование), а также восемь контрольных лунок для определения максимального ингибирования (фоновые лунки).
Для определения ингибирования в процентах в каждой из исследуемых лунок планшета рассчитывали средние значения отношений для каждого типа контроля. Проводили последовательные трехкратные разбавления исследуемого соединения в ДМСО для получения десяти исследуемых концентраций, начиная с 25 мкМ. Определяли значение ингибирования в процентах, получали кривые IC50 с использованием двух лунок для каждой концентрации соединения. Значения IC50, полученные в этом исследовании, приведены ниже в таблицах 3А и 3В.
Figure 00000302
Анализ пролиферации клеток
Суспензионные клетки WSU-DLCL2 приобретали в DSMZ (немецкая коллекция микроорганизмов и клеточных культур, Braunschweig, Germany). Среду RPMI/Glutamax, пенициллин/стрептомицин, эмбриональную бычью сыворотку, инактивированную нагреванием, приобретали в Life Technologies, Grand Island, NY, США. Полипропиленовые 384-луночные планшеты с V-образным дном приобретали в Greiner Bio-One, Monroe, NC, США. Белые матовые 384-луночные планшеты для клеточных культур приобретали в Perkin Elmer, Waltham, МА, США. Cell-Titer Glo® приобретали в Promega Corporation, Madison, WI, США. Планшетный анализатор SpectraMax М5 приобретали в Molecular Devices LLC, Sunnyvale, CA, США.
Суспензионные клетки WSU-DLCL2 выдерживали в питательной среде (RPMI 1640, дополненная 10% (об./об.) эмбриональной бычьей сывороткой, инактивированной нагреванием) и выращивали при 37°С и 5% CO2. В условиях исследования клетки инкубировали в среде для исследования (RPMI 1640, дополненная 20% (об./об.) эмбриональной бычьей сывороткой, инактивированной нагреванием, и 100 единиц/мл пенициллина-стрептомицина) при 37°С и 5% СО2.
Для определения действия соединений в отношении пролиферации клеточной линии WSU-DLCL2 клетки в экспоненциальной фазе роста размещали в белые матовые 384-луночные планшеты с плотностью 1250 клеток/мл до достижения конечного объема среды для исследования, составляющего 50 мкл. Планшет с маточным раствором соединения готовили путем последовательного 3-кратного разбавления в ДМСО в трех повторностях для получения девяти точек, начиная с 10 мМ (максимальная конечная концентрация соединения в исследовании составляла 20 мкМ, а концентрация ДМСО составляла 0,2%). В соответствующие лунки планшета с клетками добавляли 100 нл аликвоту из планшета с маточным раствором соединения. В качестве контроля со 100% ингибированием клетки обрабатывали стауроспорином в конечной концентрации 200 нМ, а в качестве контроля с 0% ингибированием клетки обрабатывали ДМСО. После добавления соединений планшеты для исследования инкубировали в течение 6 дней при 37°С, 5% CO2, относительной влажности >90%. Жизнеспособность клеток измеряли путем количественной оценки АТФ, присутствующего в клеточных культурах, добавляли 35 мкл реагента Cell Titer Glo® в планшеты для клеток. Анализировали люминесценцию на SpectraMax M5. Концентрацию, подавляющую жизнеспосбоность клеток на 50%, определяли с использованием 4-параметровой подстановки в нормированные кривые зависимости доза-ответ. Значения IC50, полученные в этом исследовании, также приведены ниже в таблицах 3А и 3В. Данные масс-спектрометрии указанных соединений также приведены ниже в таблицах 3А и 3В.
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Пример 3: Определение минимальной цитотоксической концентрации (LCC)
Хорошо известно, что пролиферация клеток происходит посредством деления клеток, в результате чего количество клеток после деления в два раза превосходит количество клеток до деления. При заданных окружающих условиях (например, рН, ионная сила, температура, плотность клеток, содержание белков и факторов роста в среде и т.д.) пролиферация клеток происходит путем последовательного удвоения (т.е. деления) согласно следующему уравнению, при условии, что доступны подходящие питательные вещества и прочие необходимые факторы.
Figure 00000308
,
где Nt представляет собой количество клеток в момент времени (t) после начала наблюдения. N0 представляет собой количество клеток в момент начала наблюдения, t представляет собой время после начала периода наблюдения, a tD представляет собой период времени, требуемый для удвоения количества клеток, также называемый временем удвоения. Уравнение A.1 можно превращать в более удобную форму показательного уравнения с основанием е, используя уравнение 0,693=ln(2).
Figure 00000309
Константа скорости пролиферации клеток (kp) обратно пропорциональна времени удвоения, зависимость выражена следующим уравнением.
Figure 00000310
Объединяя уравнения А.2 и А.3, получаем
Figure 00000311
Таким образом, согласно уравнению А.4 можно ожидать, что количество клеток экспоненциально возрастает со временем во время ранней стадии роста клеток, называемой логарифмической фазой роста. Показательные уравнения наподобие уравнения А.4 можно переводить в линейную форму путем логарифмирования каждой из частей уравнения.
Figure 00000312
Таким образом, можно ожидать, что график зависимости ln(Nt) от времени будет представлять собой нисходящую прямую линию, где коэффициент наклона соответствует kp, а отрезок, отсекаемый по оси y, соответствует ln(N0).
Изменения окружающих условий могут приводить к изменению скорости пролиферации клеток, которое можно количественно оценивать как изменение константы скорости пролиферации kp. Одним из условий, которое может вызывать изменение скорости пролиферации, является введение в систему антипролиферативного соединения в начале периода наблюдения (т.е. в момент времени t=0). Если антипролиферативное соединение оказывает немедленное воздействие на пролиферацию клеток, можно ожидать, что график зависимости ln(Nt) от времени будет линейным для всех концентраций соединения, и увеличение концентрации соединения будет приводить к уменьшению значения kp.
В зависимости от механизма антипролиферативного действия некоторые соединения могут и не оказывать немедленное воздействие на скорость пролиферации. Напротив, проявление воздействия соединения может происходить по прошествии латентного периода. В указанных случаях график зависимости ln(Nt) от времени становится двухфазным, а момент времени, в который начинает действовать соединение, можно определять по разрыву между фазами. Константа скорости пролиферации для каждой концентрации соединения определяется коэффициентом наклона кривой зависимости ln(Nt) от времени от момента времени, когда соединение начинает действовать, до конца периода наблюдения и не зависит от того, начинает ли соединение действовать на пролиферацию немедленно или по прошествии латентного периода.
Обработка растущих клеток соединением может влиять на наблюдаемую пролиферацию одним из двух общих способов: путем подавления дополнительного деления клеток (цитостаз) или путем уничтожения клеток (цитотоксичность). Если соединение является цитостатическим, то увеличение концентрации соединения приводит к уменьшению значения kp до прекращения деления клеток. В этот момент скорость роста клеток, а следовательно и значение kp становятся равным нулю. С другой стороны, если соединение является цитотоксическим, то значение kp определяется двумя константами скоростей: константой скорости продолжающегося роста клеток в присутствии соединения (kg) и константной скорости уничтожения клеток под действием соединения (kd). Общая константа скорости пролиферации при данной концентрации соединения, таким образом, соответствует разнице абсолютных значений указанных противоположных по знаку констант скорости.
Figure 00000313
При концентрациях соединения, при которых скорость роста клеток превосходит скорость уничтожения клеток, значение kp будет положительным (т.е., kp>0). При концентрациях соединения, при которых скорость роста клеток ниже скорости уничтожения клеток, значение kp будет отрицательным (т.е., kp<0), и со временем количество клеток будет уменьшаться, что указывает на устойчивую цитотоксичность. Если значение kg точно соответствует kd, то общая константа скорости пролиферации, kp, будет равна нулю. Таким образом, можно определить минимальную цитотоксическую концентрацию (LCC) как концентрацию соединения, при которой значение kp равно нулю, так как при любой концентрации выше указанной наблюдают явную цитотоксичность. Примечание: при концентрациях ниже LCC уничтожение клеток также необязательно происходит, но его скорость ниже скорости остаточной пролиферации. Предполагается, что описанное лечение не определяет биологические детали, относящиеся к действию соединения. Напротив, задачей настоящего описания является исключительно определение практического параметра, при помощи которого можно проводить объективную количественную оценку концентрации соединения, при которой скорость уничтожения клеток превосходит скорость роста новых клеток. Фактически, LCC соответствует предельной или критической концентрации, выше которой наблюдают явную цитотоксичность, но не цитотоксической концентрации, как таковой. С этой точки зрения LCC можно рассматривать в схожем ключе с другими предельными физическими показателями, такими как критическая концентрация мицеллообразования (ККМ), которую используют для определения концентрации липида, моющего вещества или других поверхностно-активных частиц, выше которой все молекулы включаются в мицеллярные структуры.
Традиционно воздействие антипролиферативных соединений на рост клеток количественно оценивают по значению IC50, которое определяют как концентрацию соединения, которая приводит к снижению скорости пролиферации клеток в два раза по сравнению со значением, наблюдаемым в отсутствие соединения (т.е. в контрольном образце, в котором используют носитель или растворитель). Тем не менее, ТС50 не позволяет проводить различия между цитостатическими и цитотоксическими соединениями. В противоположность этому, LCC позволяет легко проводить различия между указанными видами соединений, а кроме того проводить количественную оценку концентрации, при которой проявляется явное цитотоксическое действие.
Если интервал наблюдения ограничен началом воздействия и завершением эксперимента, то данные, как правило, хорошо ложатся на прямую линию графика зависимости ln(Nt) от времени (см. выше). При помощи указанных подстановок можно легко определять значение kp для каждой концентрации исследуемого соединения. В свою очередь, график зависимости значения kp от концентрации соединения ([I]) имеет форму нисходящей изотермы, имеющей максимальное значение kmax (определенное в контрольном образце, в котором используют носитель или растворитель) при [I]=0 и минимальное значение при kmin при определенной концентрации соединения.
Figure 00000314
где Imid представляет собой концентрацию соединения, при которой значение kp находится посередине между значениями kmax и kmin (следует отметить, что значение Imid не совпадает с IC50 за исключением случая чистого полностью цитостатического соединения). Таким образом, подстановка данных из второго графика в уравнение А.7 обеспечивает оценочные значения kmax, kmin и Imid. Если соединение является цитостатическим (согласно приведенному в настоящем описании определению), то значение kmin не может быть меньше нуля. В случае цитотоксических соединений kmin составляет менее нуля, а абсолютное значение kmin напрямую связано с эффективностью уничтожения клеток под действием соединения.
Значения, полученные в результате подстановки в уравнение А.7, также можно использовать для определения значения LCC. По определению, если [I]=LCC, то kp=0. При таких условиях уравнение А.7 принимает вид
Figure 00000315
,
В результате алгебраического преобразования уравнения А.8 получают уравнение для LCC.
Figure 00000316
,
Указанный анализ легко проводить с использованием программного обеспечения, выполняющего подстановку в нелинейные кривые, и его можно применять для клеточных исследований активности соединения при изыскании и разработке лекарственных средств. Таким образом, значение LCC может обеспечивать поддающийся анализу критерий определения SAR (соотношения структура-активность) соединения.
Пример 4: Исследования in vivo
Мыши
Самки мышей Fox Chase SCID® (CB17/Icr-Prkdcscid/IcrIcoCrl, Charles River Laboratories) или бестимусных мышей (Crl:NU(Ncr)-Foxn1nu, Charles River Laboratories) имели возраст 8 недель и диапазон массы тела (BW) 16,0-21,1 г в 1 день исследования. Животным предоставляли доступ к воде ad libitum (обратный осмос 1 м.д. Cl) и NIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet®, состоящей из 18,0% неочищенного белка, 5,0% неочищенного жира и 5,0% неочищенных волокон. Мышей размещали на облученные подстилки Enrich-o'cobs™ в стационарных микроизоляторах с 12-часовым циклом смены дня и ночи при 20-22°С (68-72°F) и влажности 40-60%. Все процедуры удовлетворяли рекомендациям Guide for Care and Use of Laboratory Animals, касающимся ограничения подвижности, содержания, хирургических процедур, регулирования приема пищи и жидкостей и ветеринарного ухода.
Опухолевая клеточная культура
Клеточные линии лимфомы человека получали из различных источников (АТСС, DSMZ), например, WSU-DLCL2 получали в DSMZ. Клеточные линии выдерживали в Пьемонте в виде суспензионных культур в среде RPMI-1640, содержащей 100 единиц/мл натриевой соли пенициллина G, 100 г/мл стрептомицина и 25 г/мл гентамицина. Среду дополняли 10% эмбриональной бычьей сывороткой и 2 мМ глутамином. Клетки выращивали в колбах для тканевых культур в инкубаторе с влажной камерой при 37°С в атмосфере 5% CO2 и 95% воздуха.
Имплантация опухоли in vivo
Клеточные линии лимфомы человека, например, клетки WSU-DLCL2, выращивали до достижения середины логарифмической фазы роста и повторно суспендировали в PBS, содержащем 50% Matrigel™ (BD Biosciences). В правый бок каждой мыши подкожно вводили 1×107 клеток (0,2 мл клеточной суспензии). При помощи штангенциркуля измеряли размер опухоли в двух изменениях для отслеживания ее роста до тех пор, пока средний объем не достигал желаемого диапазона 80-120 мм3. Размер опухоли, в мм3, рассчитывали по формуле:
Figure 00000317
,
где w = ширина, а l = длина опухоли, в мм. Массу опухоли можно оценивать с учетом предположения, что масса 1 мг эквивалентна объему опухоли 1 мм3. Через 10-30 дней мышей с объемом опухоли 108-126 мм3 распределяли по группам лечения со средним объемом опухоли 117-119 мм3.
Исследуемые образцы
Исследуемые соединения хранили при комнатной температуре без доступа света. В каждый день введения готовили свежие составы соединения путем суспендирования порошков в 0,5% карбоксиметилцеллюлозе натрия (NaCMC) и 0,1% Tween® 80 в деионизированной воде. Соединение 141 (свободное основание) растворяли в стерильном солевом растворе, рН доводили до 4,5 при помощи свежей HCl каждый день. Для лечения контрольных групп использовали носители, 0,5% NaCMC и 0,1% Tween® 80 в деионизированной воде или стерильный солевой раствор с рН 4,5, согласно указанной схеме введения. Перед введением составы хранили без доступа света при 4°С. Если не указано иное, соединения, указанные и исследуемые в данном эксперименте, имели форму конкретной соли, указанную в настоящем параграфе.
Схема лечения
Мышам при помощи перорального зонда или путем интраперитонеальной инъекции вводили дозу соединения в диапазоне 12,5-600 мг/кг согласно схеме TID (три раза в день каждые 8 часов), BID (2 раза в день каждые 12 часов) или QD (один раз в день), продолжительность введения была различной. Объем каждой доставляемой дозы составлял 0,2 мл/20 г массы тела мыши (10 мл/кг), его регулировали по последнему измеренному значению массы тела каждого отдельного животного. Максимальная продолжительность лечения составляла 28 дней.
Анализ медианного объема опухоли (MTV) и подавления роста опухоли (TGI)
Эффективность лечения определяли в последний день введения. В каждой группе определяли MTV(n), медианный объем опухоли для количества животных, n, которых можно было исследовать в последний день. Подавление роста опухоли в процентах можно определять несколькими способами. Во-первых, разницу MTV(n) в соответствующей контрольной группе и MTV(n) в группе, которой вводили лекарственное средство, выражали как отношение в процентах по сравнению со значением MTV(n) в контрольной группе:
Figure 00000318
Другим способом вычисления %TGI является определение изменения размера опухоли от 1 дня до дня n, где n соответствует последнему дню введения.
Figure 00000319
Токсичность
Массу животных определяли ежедневно в период с 1 по 5 день, а затем два раза в неделю до завершения исследования. Проводили регулярное исследование животных для выявления и регистрации явных признаков нежелательных побочных эффектов, связанных с лечением. Токсичность максимальной переносимой дозы (MTD) определяют как приемлемую, если среднее снижение BW в группе составляет менее 20% во время исследования, а смертность по причинам, связанным с лечением (TR), составляет не более 10%. Смерть классифицируют как связанную с лечением (TR), если ее можно связать с побочными эффектами лечения на основании клинических признаков и/или вскрытия, или если она вызвана неизвестными причинами, выявленными в период лечения. Смерть классифицируют как не связанную с лечением (NTR), если существуют доказательства того, что смерть не связана с побочными эффектами лечения. Смерти NTR, происходящие в период дозирования, как правило, разделяют на NTRa (вследствие несчастного случая или человеческой ошибки) или NTRm (вследствие подтвержденного по результатам вскрытия распространения опухоли, вызванного инвазией и/или метастазами). Животных, которые после перорального введения умирали по неизвестным причинам в период дозирования, можно отнести к группе NTRu, если показатели по группе в целом не подтверждают классификацию TR и результаты вскрытия, исключение ошибки дозирования не представляется возможным.
Отбор проб
На 7 или 28 день исследования проводили отбор проб у мышей при помощи заранее определенного способа определения целевого подавления опухолей. У указанных мышей собирали образцы опухолей без использования РНКазы и разделяли образцы на две равные части. Замороженные образцы опухолевой ткани каждого животного мгновенно замораживали в жидком N2 и растирали с использованием пестика и ступки.
Статистический и графический анализ
Все статистические и графические анализы проводили на Prism 3.03 (GraphPad) для ОС Windows. Для исследования статистической значимости результатов в контрольных группах и группах, которым проводили лечение, на протяжении всего курса лечения использовали анализ повторных измерений ANOVA, затем апостериорный тест множественного сравнения по методу Даннета или 2-факторный ANOVA. Результаты Prism представлены как незначительные (ns), если Р>0,05, значимые (обозначены "*"), если 0,01<Р<0,05, высоко значимые ("**"), если 0,001<Р<0,01, и исключительно значимые ("***"), если Р<0,001.
Экстракция гистонов
Для выделения гистонов гомогенизировали 60-90 мг опухолевой ткани в 1,5 мл буфера для экстракции ядер (10 мМ Tris-HCl, 10 мМ MgCl2, 25 мМ KCl, 1% Triton X-100, 8,6% сахарозы и таблетка с ингибитором протеазы Roche 1836145) и инкубировали во льду в течение 5 минут. Ядра собирали путем центрифугирования при 600 g в течение 5 минут при 4°С и один раз промывали PBS. Удаляли надосадочную жидкость и экстрагировали гистоны в течение одного часа с использованием 0,4 н. охлажденной серной кислоты, встряхивая на вортексе каждые 15 минут. Экстракты осветляли путем центрифугирования при 10000 g в течение 10 минут при 4°С и переносили в свежие пробирки для микроцентрифуги, содержащие 10х объем ледяного ацетона. Гистоны осаждали при -20°С в течение 2 часов или оставляли на ночь, гранулировали путем центрифугирования при 10000 g в течение 10 минут и повторно суспендировали в воде.
ИММУНОФЕРМЕНТНЫЙ АНАЛИЗ (ELISA)
Получали гистоны в эквивалентых концентрациях в буфере для нанесения покрытия (PBS+0,05%БСА), что приводило к получению 0,5 нг/мкл образца, и 100 мкл образца или стандарта добавляли в двух повторностях в 2 96-луночных планшета для ELISA (Thermo Labsystems, Immulon 4HBX #3885). Планшеты закрывали и инкубировали в течение ночи при 4°С. На следующий день планшеты промывали 3х с использованием 300 мкл/лунка PBST (PBS+0,05% Tween 20; 10Х PBST, KPL #51-14-02) на устройстве для промывки планшетов Bio Tek. Планшеты блокировали 300 мкл/лунка разбавителя (PBS+2% БСА+0,05% Tween 20), инкубировали при КТ в течение 2 часов и промывали 3х PBST. Все антитела разбавляли в разбавителе. В каждый планшет добавляли 100 мкл/лунка анти-H3K27me3 (CST #9733, 50% маточный раствор в глицерине, 1:1000) или антитела к общим Н3 (Abcam ab1791, 50% в глицерине, 1:10000). Планшеты инкубировали в течение 90 минут при КТ и промывали 3х PBST. В планшет с H3K27Me3 добавляли 100 мкл/лунка антитела к Rb-IgG-HRP (Cell Signaling Technology, 7074), разбавленного 1:2000, в планшете с Н3 указанное антитело разбавляли 1:6000 и инкубировали в течение 90 минут при КТ. Планшеты промывали 4Х PBST. Для детектирования добавляли 100 мкл/лунка субстрата ТМВ (BioFx Laboratories, #TMBS), и планшеты инкубировали без доступа света при КТ в течение 5 минут. Реакцию останавливали с использованием 100 мкл/лунка 1н. H2SO4. Анализировали поглощение при 450 нм на анализаторе микропланшетов SpectaMax M5.
7-дневное исследование PD
Для исследования способности соединения модулировать метку гистона H3K27me3 в опухолях in vivo мышам с ксенотрансплантом опухоли WSU-DLCL2 вводили 200 мг/кг BID или 400 мг/кг QD дозу соединения или носитель (схема BID) в течение 7 дней. В группы включали по 4 животных. Животных умерщвляли через 3 часа после введения последней дозы и опухоли сохраняли в замороженном состоянии согласно приведенному выше описанию. После экстракции гистонов образцы анализировали в исследовании ELISA с использованием антител, направленных на триметилированное состояние гистона H3K27 (H3K27me3) или общий гистон Н3. На основании полученных данных вычисляли отношение глобально-метилированного и общего H3K27. Среднее отношение глобального метилирования для всех групп, измеренное при помощи ELISA, указывает на целевой диапазон ингибирования по сравнению с носителем.
28-дневное исследование эффективности на модели ксенотрансплантата WSU-DLCL2
Для исследования способности соединения инициировать подавление роста опухоли in vivo мышам с ксенотрансплантатом опухоли WSU-DLCL2 вводили 12,5, 25 или 50 мг/кг QD дозу соединения в течение 28 дней путем интраперитонеальной инъекции. Объем опухоли и массу тела определяли два раза в неделю. Одновременно отдельной когорте мышей (n=4 в группе) вводили такие же дозы, но в течение 7 дней, мышей умерщвляли на 7 день через 3 часа после введения последней дозы для отбора пробы опухоли и определения целевого ингибирования. Глобальное метилирование H3K27me3, нормированное по общему Н3, измеряли путем ELISA и представляли в качестве конечного результата.
Исследование эффективности с повышающимися дозами на модели ксенотрансплантата WSU-DLCL2
Для исследования способности соединения проявлять противоопухолевое действие in vivo мышам с ксенотранспланатом опухоли WSU-DLCL2 вводили, например, 37,5, 75 или 150 мг/кг TID дозу соединения в течение 28 дней. В эксперименте по определению эффективности использовали по 12 мышей на группу. Одновременно отдельной когорте вводили такие же дозы согласно указанной схеме, но в течение 7 дней, для определения целевого ингибирования в течение 7 дней (n=6 на группу). Измеряли рост опухоли по истечении 28-дневного курса лечения в группах, в которых вводили носитель и соединение.
Экстрагировали гистоны из опухолей, собранных после 7-дневного дозирования (параллельная когорта PD) и по завершении исследования на 28 день в когорте определения эффективности (через 3 часа после введения последней дозы для обеих когорт). Было определено, что лечение приводило к модуляции метильной метки H3K27me3 зависящим от дозы образом.
Исследование эффективности различных схем дозирования
Для определения способности соединений подавлять рост опухоли при других схемах дозирования, отличных от TID, проводили исследование эффективности с использованием ксенотрансплантата WSU-DLCL2, где проводили непосредственное сравнение схем TID, BID и QD. Каждая группа содержала по 12 животных, лечение мышей проводили в течение 28 дней. Измеряли рост опухоли на протяжении 28-дневного курса лечения в группах, которым вводили носитель и соединение.
На 28 день мышей умерщвляли и собирали образцы опухолей через 3 часа после введения последней дозы для определения целевого ингибирования.
Пример 5: Противораковое действие на модели ксенотрансплантата диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы человека KARPAS-422 у мышей
Анализировали противораковую активность исследуемого соединения на модели ксенотрансплантата KARPAS-422 у мышей, то есть на модели ксенотрансплантата диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы человека. 45 самок мышей CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj (Charles River Laboratories Japan) со средним размером опухоли (TV) KARPAS-422, достигавшим примерно 150 мм3, отбирали на основании значений TV и случайным образом распределяли по пяти группам. На 1 день начинали перорально вводить соединение (например, 80,5, 161, 322 и 644 мг/кг) или носитель. Соединение вводили один раз в день на 1 и 29 день и два раза в день каждый день в период со 2 по 28 день. Вводимый объем (0,1 мл/10 г массы тела) рассчитывали по данным массы тела перед введением. Значения TV и массы тела измеряли два раза в неделю. Схема указанного эксперимента приведена в таблице 4.
Figure 00000320
Значение TV рассчитывали по данным, измеренным при помощи штангенциркуля, с использованием формулы объема продолговатого эллипсоида (L×W2)/2, где L и W представляют собой соответствующие значения длины и ширины, измеренные во взаимно-перпендикулярных направлениях (мм).
Данные выражены в виде среднее ± среднеквадратическое отклонение (СКО). Различия TV в группах, в которых вводили носитель, и группах, в которых вводили соединение, исследовали при помощи дисперсионного анализа повторных измерений (ANOVA), затем при помощи теста множественного сравнения по методу Даннета. Значение Р<0,05 (двусторонний) считали статистически значимым. Статистический анализ проводили с использованием пакета программного обеспечения Prism 5, версия 5.04 (GraphPad Software, Inc., CA, США).
Описание каждого из патентных документов и научных статей, указанных в настоящей заявке, включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки для всех целей.
Настоящее изобретение может быть реализовано в других конкретных формах, не выходящих за рамки сущности или существенных характеристик настоящего изобретения. Вышеуказанные варианты реализации, таким образом, следует рассматривать во всех отношениях как иллюстративные, но не ограничивающие изобретение, описанное в настоящей заявке. Объем изобретения, таким образом, определяется прилагаемой формулой изобретения, а не приведенным выше описанием, и предполагается, что все изменения, не выходящие за рамки значения и диапазона эквивалентности формулы изобретения, включены в указанный объем.

Claims (98)

1. Соединение формулы III:
Figure 00000321
,
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R801 представляет собой C1-6 алкил, C2-6 алкинил, гетероциклоалкил, выбранный из морфолина, пирролидина, тетрагидротиофена, пиперидина, пиперазина, оксетана, пирана, тетрагидропирана, азетидина и тетрагидрофурана, фенил или гетероарил, выбранный из пиррола, фурана, тиофена, тиазола, изотиазола, имидазола, триазола, тетразола, пиразола, оксазола, изоксазола, пиридина, пиразина, пиридазина и пиримидина, каждый из которых содержит в качестве заместителя O-C1-6 алкил-Rx, где Rx представляет собой гидроксил или O-C1-3 алкил и Rx необязательно дополнительно замещен O-C1-3 алкилом;
каждый из R802 и R803 независимо представляет собой H, галоген, C1-4 алкил или C1-6 алкоксил;
каждый из R804 и R805 независимо представляет собой C1-4 алкил; и
R806 представляет собой -Qx-Tx, где Qx представляет собой связь или C1-4 алкильную связующую группу, Tx представляет собой H, тетрагидропиранил, пиперидинил, замещенный 1, 2 или 3 C1-4 алкильными группами, или циклогексил, содержащий в качестве заместителя N(C1-4 алкил)2, где один или оба C1-4 алкила необязательно содержат в качестве заместителя C1-6 алкокси;
при условии, что указанное соединение не является
Figure 00000322
.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R806 представляет собой циклогексил, содержащий в качестве заместителя N(C1-4 алкил)2.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R806 представляет собой
Figure 00000323
.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R801 представляет собой фенил или гетероарил, содержащий в качестве заместителя O-C1-6 алкил-Rx.
5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение представлено формулой IVa или IVb:
Figure 00000324
где Z’ представляет собой CH или N и R807 представляет собой C2-3 алкил-Rx.
6. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что R807 представляет собой -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 или -CH2CH2OCH2CH2OCH3.
7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R802 представляет собой метил или изопропил и R803 представляет собой метил или метоксил.
8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R804 представляет собой метил.
9. Соединение формулы I:
Figure 00000325
,
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R701 представляет собой H, F, OR707, -(C≡C)-(CH2)n7-R708, фенил, гетероарил, выбранный из пиррола, фурана, тиофена, тиазола, изотиазола, имидазола, триазола, тетразола, пиразола, оксазола, изоксазола, пиридина, пиразина, пиридазина и пиримидина, C3-8 циклоалкил или гетероциклоалкил, выбранный из морфолина, пирролидина, тетрагидротиофена, пиперидина, пиперазина, оксетана, пирана, тетрагидропирана, азетидина и тетрагидрофурана, где фенил, гетероарил, C3-8 циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый независимо, необязательно замещен одной или более группами, выбранными из галогена, C1-3 алкила, OH, O-C1-6 алкила, NH-C1-6 алкила и C1-3 алкила, замещенного C3-8 циклоалкилом или гетероциклоалкилом, выбранным из морфолина, пирролидина, тетрагидротиофена, пиперидина, пиперазина, оксетана, пирана, тетрагидропирана, азетидина и тетрагидрофурана, где каждый из O-C1-6 алкила и NH-C1-6 алкила необязательно замещен гидроксилом, O-C1-3 алкилом или NH-C1-3 алкилом, и каждый из O-C1-3 алкила и NH-C1-3 алкила необязательно дополнительно замещен O-C1-3 алкилом или NH-C1-3 алкилом;
каждый из R702 и R703 независимо представляет собой H, галоген, C1-4 алкил, C1-6 алкоксил или C6-C10 арилокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами;
каждый из R704 и R705 независимо представляет собой C1-4 алкил;
R706 представляет собой циклогексил, содержащий в качестве заместителя N(C1-4 алкил)2, где один или оба C1-4 алкила содержат в качестве заместителя C1-6 алкокси; или R706 представляет собой тетрагидропиранил;
R707 представляет собой C1-4 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из гидроксила, C1-4 алкокси, амино, моно- или ди-C1-4 алкиламино, C3-8 циклоалкила и гетероциклоалкила, выбранного из морфолина, пирролидина, тетрагидротиофена, пиперидина, пиперазина, оксетана, пирана, тетрагидропирана, азетидина и тетрагидрофурана, где C3-8 циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый независимо, необязательно дополнительно замещен C1-3 алкилом;
R708 представляет собой C1-4 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из OH, галогена и C1-4 алкокси, гетероциклоалкил, выбранный из морфолина, пирролидина, тетрагидротиофена, пиперидина, пиперазина, оксетана, пирана, тетрагидропирана, азетидина и тетрагидрофурана, или O-C1-6 алкил, где гетероциклоалкил необязательно дополнительно содержит в качестве заместителя OH или C1-6 алкил; и
n7 равняется 0, 1 или 2 при условии, что указанное соединение не является
Figure 00000326
или
Figure 00000327
.
10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что R706 представляет собой циклогексил, содержащий в качестве заместителя N(C1-4 алкил)2, где один из C1-4 алкилов является незамещенным, а другой замещен метокси.
11. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что R706 представляет собой
Figure 00000328
.
12. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что указанное соединение представлено формулой II:
Figure 00000329
13. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что R702 представляет собой метил или изопропил и R703 представляет собой метил или метоксил.
14. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что R704 представляет собой метил.
15. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что R701 представляет собой OR707 и R707 представляет собой C1-3 алкил, необязательно содержащий в качестве заместителя OCH3 или морфолин.
16. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что R701 представляет собой H или F.
17. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что R701 представляет собой тетрагидропиранил, фенил, пиридил, пиримидил, пиразинил, имидазолил или пиразолил, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителя метил, метокси, этил, замещенный морфолином, или -OCH2CH2OCH3.
18. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что R708 представляет собой морфолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, диазепан или азетидин, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителя OH или C1-6 алкил.
19. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что R708 представляет собой морфолин.
20. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что R708 представляет собой пиперазин, замещенный C1-6 алкилом.
21. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что R708 представляет собой метил, трет-бутил или C(CH3)2OH.
22. Соединение формулы VI:
Figure 00000330
,
или его фармацевтически приемлемая соль;
где
n5 равняется 0, 1 или 2;
R501 представляет собой C(H) или N;
каждый из R502, R503, R504 и R505 независимо в каждом случае представляет собой C1-4 алкил;
R506 представляет собой циклогексил, содержащий в качестве заместителя N(C1-4 алкил)2, или пиперидин, замещенный 1, 2 или 3 C1-4 алкильными группами;
если R501 представляет собой C(H), R507 представляет собой морфолин, пиперидин, диазепан, пирролидин, азетидин, O-C1-6 алкил или O-гетероцикл, где указанный гетероцикл выбран из морфолина, пирролидина, тетрагидротиофена, пиперидина, пиперазина, оксетана, пирана, тетрагидропирана, азетидина и тетрагидрофурана и где указанный гетероцикл необязательно замещен по атому азота C1-3 алкилом; где указанные пиперидиновая, диазепановая, пирролидиновая или азетидиновая группы необязательно дополнительно замещены OH, C1-6 алкилом или O-C1-3 алкилом;
или если R501 представляет собой C(H), R507 может представлять собой пиперазин, необязательно дополнительно замещенный C1-6 алкилом, при условии, что R506 представляет собой пиперидин, замещенный 1, 2 или 3 C1-4 алкильными группами;
если R501 представляет собой N, R507 представляет собой морфолин, пиперидин, пиперазин, диазепан, пирролидин, азетидин, O-C1-6 алкил или O-гетероцикл, где указанный гетероцикл выбран из морфолина, пирролидина, тетрагидротиофена, пиперидина, пиперазина, оксетана, пирана, тетрагидропирана, азетидина и тетрагидрофурана и где указанный гетероцикл необязательно замещен по атому азота C1-3 алкилом; где указанные пиперидиновая, пиперазиновая, диазепановая, пирролидиновая или азетидиновая группы необязательно дополнительно содержат в качестве заместителя OH, C1-6 алкил или O-C1-3 алкил.
23. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что R501 представляет собой C(H) и R507 представляет собой пиперидин, диазепан, пирролидин, азетидин, O-C1-6 алкил или O-гетероцикл, где указанный гетероцикл выбран из морфолина, пирролидина, тетрагидротиофена, пиперидина, пиперазина, оксетана, пирана, тетрагидропирана, азетидина и тетрагидрофурана и где указанный гетероцикл необязательно замещен по атому азота C1-3 алкилом; где указанные пиперидиновая, диазепановая, пирролидиновая или азетидиновая группы необязательно дополнительно содержат в качестве заместителя OH, C1-6 алкил или O-C1-3 алкил.
24. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что R501 представляет собой C(H) и R507 представляет собой пиперидин, диазепан, пирролидин, азетидин или O-C1-6 алкил, где указанные пиперидиновая, диазепановая, пирролидиновая или азетидиновая группы необязательно дополнительно содержат в качестве заместителя OH или C1-6 алкил.
25. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что R501 представляет собой C(H), R507 представляет собой пиперазин, необязательно дополнительно замещенный C1-6 алкилом, и R506 представляет собой пиперидин, замещенный 1, 2 или 3 C1-4 алкильными группами.
26. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что R501 представляет собой N и R507 представляет собой морфолин, пиперидин, пиперазин, диазепан, пирролидин, азетидин или O-C1-6 алкил, где указанные пиперидиновая, пиперазиновая, диазепановая, пирролидиновая или азетидиновая группы необязательно дополнительно содержат в качестве заместителя OH или C1-6 алкил.
27. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что R502 представляет собой метил или изопропил и R503 представляет собой метил.
28. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что R504 представляет собой метил.
29. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что R505 представляет собой этил.
30. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что R506 представляет собой
Figure 00000331
31. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что R506 представляет собой
Figure 00000332
32. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что, если R501 представляет собой C(H), R507 представляет собой пиперидин или диазепан, которые содержат в качестве заместителя OH или C1-6 алкил, или если R501 представляет собой N, R507 представляет собой пиперидин, пиперазин или диазепан, которые необязательно дополнительно содержат в качестве заместителя OH или C1-6 алкил.
33. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что, если R501 представляет собой C(H), R507 представляет собой пиперидин, замещенный C1-6 алкилом, или если R501 представляет собой N, R507 представляет собой пиперидин, содержащий в качестве заместителя OH, или пиперазин, замещенный C1-6 алкилом.
34. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что, если R501 представляет собой N, R507 представляет собой незамещенный пиперазин.
35. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что n5 равняется 0 или 1.
36. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что, если R501 представляет собой C(H) или N, R507 представляет собой O-C1-6 алкил или O-гетероцикл и n5 равно 1.
37. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что, если R501 представляет собой C(H), R507 представляет собой незамещенный пиперазин и R506 представляет собой пиперидин, замещенный 1, 2 или 3 C1-4 алкильными группами.
38. Соединение формулы VII:
Figure 00000333
,
или его фармацевтически приемлемая соль;
где
n6 равняется 1 или 2;
каждый из R602, R603, R604 и R605 независимо представляет собой C1-4 алкил;
R606 представляет собой циклогексил, содержащий в качестве заместителя N(C1-4 алкил)2, или пиперидин, замещенный 1, 2 или 3 C1-4 алкильными группами; и
R607 представляет собой морфолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, диазепан, азетидин или O-C1-6 алкил, где пиперидиновая, диазепановая или азетидиновая группы необязательно дополнительно содержат в качестве заместителя OH или C1-6 алкил.
39. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что R602 представляет собой метил или изопропил и R603 представляет собой метил.
40. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что R604 представляет собой метил и R605 представляет собой этил.
41. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что R606 представляет собой
Figure 00000334
42. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что R606 представляет собой
Figure 00000335
43. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что R607 представляет собой пиперидин или диазепан, каждый из которых содержит в качестве заместителя OH или C1-6 алкил.
44. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что R607 представляет собой пиперидин, содержащий в качестве заместителя OH.
45. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что n6 равняется 2.
46. Соединение, выбранное из:
Соединение Структура 1
Figure 00000336
 2
Figure 00000337
 3
Figure 00000338
 4
Figure 00000339
 5
Figure 00000340
 6
Figure 00000341
 6b
Figure 00000342
 7
Figure 00000343
 8
Figure 00000344
 9
Figure 00000345
 10
Figure 00000346
 11
Figure 00000347
 12
Figure 00000348
 13
Figure 00000349
 14
Figure 00000350
 15
Figure 00000351
 16
Figure 00000352
 17
Figure 00000353
 18
Figure 00000354
 19
Figure 00000355
 20
Figure 00000356
 21
Figure 00000357
 22
Figure 00000358
 23
Figure 00000359
 24
Figure 00000360
 25
Figure 00000361
 26
Figure 00000362
 27
Figure 00000363
 28
Figure 00000364
 101
Figure 00000365
 102
Figure 00000366
 103
Figure 00000367
 104
Figure 00000368
 105
Figure 00000369
 106
Figure 00000370
 107
Figure 00000371
 108
Figure 00000372
 109
Figure 00000373
 110
Figure 00000374
 111
Figure 00000375
 112
Figure 00000376
 113
Figure 00000377
 115
Figure 00000378
 116
Figure 00000379
 117
Figure 00000380
 118
Figure 00000381
 119
Figure 00000382
 120
Figure 00000383
 121
Figure 00000384
 122
Figure 00000385
 123
Figure 00000386
 124
Figure 00000387
 125
Figure 00000388
 126
Figure 00000389
 127
Figure 00000390
 128
Figure 00000391
 129
Figure 00000392
 130
Figure 00000393
 131
Figure 00000394
 132
Figure 00000395
 133
Figure 00000396
 134
Figure 00000397
 135
Figure 00000398
 136
Figure 00000399
 137
Figure 00000400
 138
Figure 00000401
 139
Figure 00000402
 140
Figure 00000403
 141
Figure 00000404
 142
Figure 00000405
 143
Figure 00000406
 144
Figure 00000407
 145
Figure 00000408
 146
Figure 00000409
 147
Figure 00000410
 148
Figure 00000411
 149
Figure 00000412
 150
Figure 00000413
 151
Figure 00000414
 152
Figure 00000415
 153
Figure 00000416
 154
Figure 00000417
 155
Figure 00000418
 156
Figure 00000419
 157
Figure 00000420
 158
Figure 00000421
 159
Figure 00000422
 160
Figure 00000423
 161
Figure 00000424
 162
Figure 00000425
 163
Figure 00000426
и их фармацевтически приемлемых солей.
47. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать активность EZH2, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-46 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
48. Способ лечения расстройства, опосредованного EZH2, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-46 или его фармацевтически приемлемой соли.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что указанное расстройство, опосредованное EZH2, представляет собой рак.
50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой лимфому, лейкоз или меланому.
51. Способ по п. 49, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (ДККЛ), неходжкинскую лимфому (НХЛ), фолликулярную лимфому, хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), острый миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, лейкоз смешанного происхождения или миелодиспластические синдромы (МДС).
52. Способ по п. 49, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой злокачественную рабдоидную опухоль или INI1-дефицитную опухоль.
53. Соединение по любому из пп. 1-46 для применения в способе лечения расстройства, опосредованного EZH2.
54. Применение соединения по любому из пп. 1-46 для получения лекарственного средства для лечения расстройства, опосредованного EZH2.
55. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать гистонметилтрансферазную активность EZH2 или его мутанта, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-46 в качестве основного ингредиента и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
RU2015118145A 2012-10-15 2013-10-15 Замещенные бензольные соединения RU2658919C2 (ru)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261714145P 2012-10-15 2012-10-15
US201261714140P 2012-10-15 2012-10-15
US61/714,145 2012-10-15
US61/714,140 2012-10-15
US201361780703P 2013-03-13 2013-03-13
US61/780,703 2013-03-13
US201361786277P 2013-03-14 2013-03-14
US61/786,277 2013-03-14
PCT/US2013/065127 WO2014062733A2 (en) 2012-10-15 2013-10-15 Substituted benzene compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015118145A RU2015118145A (ru) 2016-12-10
RU2658919C2 true RU2658919C2 (ru) 2018-06-26

Family

ID=50475881

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015118135A RU2662436C2 (ru) 2012-10-15 2013-10-15 Содержащие заместители бензольные соединения
RU2015118145A RU2658919C2 (ru) 2012-10-15 2013-10-15 Замещенные бензольные соединения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015118135A RU2662436C2 (ru) 2012-10-15 2013-10-15 Содержащие заместители бензольные соединения

Country Status (23)

Country Link
US (8) US9006242B2 (ru)
EP (4) EP3628662A1 (ru)
JP (4) JP6461802B2 (ru)
KR (2) KR102057365B1 (ru)
CN (3) CN105102431B (ru)
AR (1) AR093244A1 (ru)
AU (2) AU2013331380B2 (ru)
BR (2) BR112015008487B1 (ru)
CA (2) CA2888021A1 (ru)
CL (2) CL2015000944A1 (ru)
HK (2) HK1213264A1 (ru)
IL (4) IL238135B (ru)
MX (2) MX353929B (ru)
MY (1) MY180311A (ru)
NZ (2) NZ706738A (ru)
PE (2) PE20150887A1 (ru)
PH (2) PH12015500800A1 (ru)
RU (2) RU2662436C2 (ru)
SG (3) SG11201502820YA (ru)
TW (2) TWI588131B (ru)
UA (2) UA115074C2 (ru)
WO (2) WO2014062733A2 (ru)
ZA (2) ZA201502526B (ru)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130102477A1 (en) 2010-06-23 2013-04-25 Ryan D. Morin Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
US9175331B2 (en) * 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
TW201733984A (zh) 2011-04-13 2017-10-01 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
EP2780013A4 (en) 2011-11-18 2015-07-01 Constellation Pharmaceuticals Inc MODULATORS OF METHYL MODIFYING ENZYMES, COMPOSITIONS AND USES THEREOF
US9085583B2 (en) 2012-02-10 2015-07-21 Constellation—Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
BR112015008487B1 (pt) * 2012-10-15 2022-05-31 Epizyme, Inc Compostos de benzeno substituído, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos para tratar um distúrbio mediado por ezh2
CA2894657A1 (en) 2012-12-13 2014-07-10 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
WO2014100665A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. 1,4-pyridone bicyclic heteroaryl compounds
EP2935214B1 (en) * 2012-12-21 2019-02-20 Epizyme, Inc. 1,4-pyridone compounds
AP2015008601A0 (en) 2013-03-14 2015-07-31 Boehringer Ingelheim Int Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.1] heptane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin C
JP6294953B2 (ja) 2013-03-14 2018-03-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐ２ｘ７調節物質
TWI599567B (zh) 2013-03-14 2017-09-21 健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
JO3509B1 (ar) 2013-03-14 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
US10053463B2 (en) 2013-03-14 2018-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as P2X7 modulators
WO2014151142A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2015004618A1 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
EP3022184B1 (en) 2013-07-19 2017-09-27 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
US9624205B2 (en) 2013-07-19 2017-04-18 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
US9969716B2 (en) 2013-08-15 2018-05-15 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
HUE063984T2 (hu) 2013-10-16 2024-02-28 Epizyme Inc Hidroklorid só forma az EZH2 gátlásához
BR112016012713A2 (pt) 2013-12-06 2017-08-08 Epizyme Inc Método para tratamento de câncer em um paciente necessitado, e, método de selecionar um paciente para um método de tratamento
SG10201811128RA (en) 2014-06-17 2019-01-30 Epizyme Inc Ezh2 inhibitors for treating lymphoma
UA118610C2 (uk) 2014-09-12 2019-02-11 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Спіроциклічні інгібітори катепсину c
JP6592510B2 (ja) 2014-09-12 2019-10-16 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐ２ｘ７調節因子
IL289947B2 (en) * 2014-10-16 2024-06-01 Epizyme Inc A method for treating cancer
PL3220916T3 (pl) 2014-11-17 2023-08-14 Epizyme, Inc. Sposób leczenia raka n-((4,6-dimetylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo)metylo)-5-(etylo(tetrahydro-2h-piran-4-ylo)amino)-4-metylo-4'-(morfolinometylo)-[1,1'-bifenylo]-3-karboksyamidem
WO2016101956A2 (en) 2014-12-23 2016-06-30 University Of Copenhagen Treatment of cancer by inhibiting ezh2 activity
SG11201708286PA (en) 2015-04-20 2017-11-29 Epizyme Inc Combination therapy for treating cancer
WO2016201328A1 (en) * 2015-06-10 2016-12-15 Epizyme, Inc. Ezh2 inhibitors for treating lymphoma
WO2017035234A1 (en) 2015-08-24 2017-03-02 Epizyme, Inc. Method for treating cancer
TW201718598A (zh) 2015-08-27 2017-06-01 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
WO2017040190A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (r)-n-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1h-indole-3-carboxamide
AU2017211331A1 (en) 2016-01-29 2018-06-07 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
EP3445365A4 (en) * 2016-04-22 2019-10-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EZH2 INHIBITORS AND USES THEREOF
CA3025933A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 Epizyme, Inc. Use of ezh2 inhibitors for treating cancer
EP3471830A4 (en) 2016-06-17 2020-02-26 Epizyme Inc EZH2 INHIBITORS TO TREAT CANCER
WO2018075598A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of ezh2
US20200262813A1 (en) * 2016-11-11 2020-08-20 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. 1,5,7-trisubstituted isoquinoline derivatives, preparation thereof, and use thereof in medicines
US10266542B2 (en) 2017-03-15 2019-04-23 Mirati Therapeutics, Inc. EZH2 inhibitors
WO2018183885A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
JP2020522687A (ja) 2017-06-02 2020-07-30 エピザイム，インコーポレイティド 癌を処置するためのｅｚｈ２阻害剤の使用
CA3074720A1 (en) 2017-09-05 2019-03-14 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
DK4043466T3 (da) 2018-01-31 2024-09-30 Mirati Therapeutics Inc PRC2-inhibitorer
WO2020011607A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Fondation Asile Des Aveugles Inhibition of prc2 subunits to treat eye disorders
MA53721A (fr) 2018-09-28 2021-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Modulateurs de la monoacylglycérol lipase
TW202035409A (zh) 2018-09-28 2020-10-01 比利時商健生藥品公司 單醯基甘油脂肪酶調節劑
JP2022545467A (ja) 2019-08-22 2022-10-27 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｔ細胞療法とｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー（ＥＺＨ２）阻害剤との併用療法および関連方法
CN114555596A (zh) 2019-09-30 2022-05-27 詹森药业有限公司 放射性标记的mgl pet配体
CN111303133A (zh) * 2020-03-25 2020-06-19 清华大学 降解ezh2蛋白的小分子化合物
BR112022019077A2 (pt) 2020-03-26 2022-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores da monoacilglicerol lipase

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090012031A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 The Regents Of The University Of Michigan EZH2 Cancer Markers
RU2376286C2 (ru) * 2004-03-11 2009-12-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные индол-1-илуксусной кислоты
WO2011140324A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Glaxosmithkline Llc Indoles

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
JPH0733729A (ja) 1993-07-26 1995-02-03 Kirin Brewery Co Ltd Ｎ−シアノ−ｎ′−置換−アリールカルボキシイミダミド化合物の製造法
HUT74450A (en) 1993-12-27 1996-12-30 Eisai Co Ltd Anthranilic acid derivative and pharmaceutical compns. contg. such compds.
DE19516776A1 (de) 1995-05-10 1996-11-14 Boehringer Ingelheim Int Chromatin-Regulatorgene
US5741819A (en) 1995-06-07 1998-04-21 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Arylsulfonylaminobenzene derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors
US5763263A (en) 1995-11-27 1998-06-09 Dehlinger; Peter J. Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries
JP3906935B2 (ja) 1995-12-18 2007-04-18 杏林製薬株式会社 Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
AU6060099A (en) 1998-09-30 2000-04-17 Procter & Gamble Company, The 2-substituted ketoamides
UA71587C2 (ru) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Translated By PlajАМИДЫ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕЧЕБНЫХ СРЕДСТВ
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
ATE438624T1 (de) 2000-12-28 2009-08-15 Shionogi & Co 2-pyridonderivate mit affinität für den cannabinoid-typ-2-rezeptor
JP2004528295A (ja) 2001-01-30 2004-09-16 サイトピア ピーティワイ リミテッド キナーゼ阻害方法
US7700293B2 (en) 2001-08-02 2010-04-20 The Regents Of The University Of Michigan Expression profile of prostate cancer
ES2421511T3 (es) 2001-12-21 2013-09-03 X Ceptor Therapeutics Inc Moduladores de LXR
EP2130820A1 (en) 2002-02-19 2009-12-09 Shionogi & Co., Ltd. Antipruritics
TW200306155A (en) 2002-03-19 2003-11-16 Du Pont Benzamides and advantageous compositions thereof for use as fungicides
CN1753680B (zh) 2002-12-27 2010-12-08 苏坎波公司 用于治疗腹部不适的前列腺素衍生物
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7442685B2 (en) 2003-06-13 2008-10-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill DOT1 histone methyltransferases as a target for identifying therapeutic agents for leukemia
JP4869068B2 (ja) 2003-06-19 2012-02-01 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
ES2297490T3 (es) 2003-07-23 2008-05-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxiarildifenilurea fluoro sustituida para el tratamiento y prevencion de enfermadades y afecciones.
DE602004026321D1 (de) 2003-08-26 2010-05-12 Merck Hdac Res Llc Verwendung von SAHA zur Behandlung von Mesotheliom
US20050059682A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Supergen, Inc., A Delaware Corporation Compositions and methods for treatment of cancer
CN1286973C (zh) 2004-04-12 2006-11-29 上海第二医科大学附属瑞金医院 一种组蛋白甲基转移酶及其制备方法
EP1765994B1 (en) 2004-06-01 2009-11-18 The University of North Carolina at Chapel Hill Reconstituted histone methyltransferase complex and methods of identifying modulators thereof
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
DE602006019423D1 (de) 2005-06-02 2011-02-17 Univ North Carolina Reinigung, charakterisierung und wiederherstellung einer ubiquitin-e3-ligase
FR2889526B1 (fr) 2005-08-04 2012-02-17 Aventis Pharma Sa 7-aza-indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
KR101347102B1 (ko) 2005-10-19 2014-01-03 그뤼넨탈 게엠베하 신규한 바닐로이드 수용체 리간드 및 약제를 제조하기 위한이의 용도
AU2006306541B2 (en) 2005-10-21 2011-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Potassium channel inhibitors
ATE547514T1 (de) 2005-10-28 2012-03-15 Univ North Carolina Protein-demethylasen mit einer jmjc-domäne
EP1960551A2 (en) 2005-12-01 2008-08-27 Medical Prognosis Institute Methods and devices for identifying biomarkers of treatment response and use thereof to predict treatment efficacy
WO2007070818A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
EP1974055A4 (en) 2006-01-20 2010-01-27 Univ North Carolina DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC OBJECTIVES AGAINST LEUKEMIA
UA93548C2 (ru) * 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Соединения и композиции kak модуляторы хеджхоговского сигнального пути
AU2007333021A1 (en) 2006-05-15 2008-06-19 Irm Llc Terephthalamate compounds and compositions, and their use as HIV integrase inhibitors
WO2007136592A2 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Amphora Discovery Corporation 2-0x0-l,2-dihydr0quin0line derivatives, compositions, and uses thereof as antiproliferative agents
EP2086318A4 (en) 2006-10-10 2009-12-23 Burnham Inst Medical Research NEUROPROTEKTIVE COMPOSITIONS AND METHOD
US8314087B2 (en) 2007-02-16 2012-11-20 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use
US8338437B2 (en) 2007-02-28 2012-12-25 Methylgene Inc. Amines as small molecule inhibitors
WO2008109534A1 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Mdrna, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting ezh2 gene expression and uses thereof
WO2008113006A1 (en) 2007-03-14 2008-09-18 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using quinolinone compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
DE102007017884A1 (de) 2007-04-13 2008-10-16 Grünethal GmbH Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CN101754955A (zh) 2007-07-16 2010-06-23 雅培制药有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的吲唑、苯并异*唑和苯并异噻唑化合物
JP2011502148A (ja) 2007-10-31 2011-01-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 疼痛の治療用としてのｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト
AU2008337286B2 (en) 2007-12-19 2014-08-07 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-b]pyrazine-8-substituted compounds and their use
WO2009094427A1 (en) 2008-01-23 2009-07-30 Bristol-Myers Squibb Company 4-pyridinone compounds and their use for cancer
WO2009124137A2 (en) 2008-04-01 2009-10-08 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Method of suppressing gene transcription through histone lysine methylation
US20100113415A1 (en) 2008-05-29 2010-05-06 Rajapakse Hemaka A Epha4 rtk inhibitors for treatment of neurological and neurodegenerative disorders and cancer
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
CA2730064A1 (en) 2008-08-08 2010-02-11 Asim Kumar Debnath Small molecule inhibitors of retroviral assembly and maturation
FR2934995B1 (fr) 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes d'azetidines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2009342734A1 (en) 2009-03-24 2011-10-13 Sanofi 9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c'] dipyridine azacarboline derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof
WO2010111653A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 The Uab Research Foundation Modulating ires-mediated translation
WO2011011366A2 (en) 2009-07-20 2011-01-27 Constellation Pharmaceuticals Agents for stimulating activity of methyl modifying enzymes and methods of use thereof
US8329149B2 (en) 2009-12-30 2012-12-11 Avon Products, Inc. Topical lightening composition and uses thereof
ES2534804T3 (es) 2010-05-07 2015-04-28 Glaxosmithkline Llc Indazoles
WO2012005805A1 (en) 2010-05-07 2012-01-12 Glaxosmithkline Llc Azaindazoles
US20130102477A1 (en) 2010-06-23 2013-04-25 Ryan D. Morin Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
RU2765155C2 (ru) 2010-09-10 2022-01-26 Эпизайм, Инк. Ингибиторы ezh2 человека и способы их применения
WO2012068589A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
JP5908493B2 (ja) 2010-12-01 2016-04-26 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ インドール
AU2011336272A1 (en) 2010-12-03 2013-06-20 Epizyme, Inc. 7-deazapurine modulators of histone methyltransferase, and methods of use thereof
US8791782B2 (en) * 2011-01-28 2014-07-29 Uses, Inc. AC power conditioning circuit
WO2012118812A2 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
JO3438B1 (ar) * 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
TW201733984A (zh) 2011-04-13 2017-10-01 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
KR20140082742A (ko) 2011-09-30 2014-07-02 글락소스미스클라인 엘엘씨 암을 치료하는 방법
ES2718900T3 (es) 2012-03-12 2019-07-05 Epizyme Inc Inhibidores de EZH2 humana y métodos de uso de los mismos
ES2745016T3 (es) 2012-04-13 2020-02-27 Epizyme Inc Bromhidrato de N-((4,6-dimetil-2-oxo-L,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[L,1'-bifenil]-3-carboxamida para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo celular del sistema hematológico
JP6340361B2 (ja) * 2012-04-13 2018-06-06 エピザイム，インコーポレイティド がんを処置するための組合せ治療
WO2013173441A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
PT2908823T (pt) * 2012-10-15 2019-11-04 Epizyme Inc Métodos para tratamento do cancro
BR112015008487B1 (pt) 2012-10-15 2022-05-31 Epizyme, Inc Compostos de benzeno substituído, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos para tratar um distúrbio mediado por ezh2

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2376286C2 (ru) * 2004-03-11 2009-12-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные индол-1-илуксусной кислоты
US20090012031A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 The Regents Of The University Of Michigan EZH2 Cancer Markers
WO2011140324A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Glaxosmithkline Llc Indoles

Also Published As

Publication number Publication date
EP2906537A2 (en) 2015-08-19
EP2906538A1 (en) 2015-08-19
US20140107122A1 (en) 2014-04-17
HK1213264A1 (zh) 2016-06-30
KR102057366B1 (ko) 2019-12-18
IL238135B (en) 2018-10-31
UA119136C2 (uk) 2019-05-10
PE20150887A1 (es) 2015-06-04
CL2015000944A1 (es) 2016-01-04
HK1213552A1 (zh) 2016-07-08
EP2906537A4 (en) 2016-06-08
PE20150886A1 (es) 2015-06-04
KR20150067370A (ko) 2015-06-17
JP2015533176A (ja) 2015-11-19
PH12015500800B1 (en) 2015-06-08
WO2014062732A1 (en) 2014-04-24
MX2015004722A (es) 2016-01-25
JP6559275B2 (ja) 2019-08-14
US11642348B2 (en) 2023-05-09
WO2014062733A3 (en) 2014-06-12
JP2018087238A (ja) 2018-06-07
TW201803851A (zh) 2018-02-01
KR20150069011A (ko) 2015-06-22
US20210060027A1 (en) 2021-03-04
US10098888B2 (en) 2018-10-16
US9089575B2 (en) 2015-07-28
US20170290837A1 (en) 2017-10-12
ZA201502526B (en) 2016-06-29
US20240165121A1 (en) 2024-05-23
US10092572B2 (en) 2018-10-09
US20150352119A1 (en) 2015-12-10
CA2888021A1 (en) 2014-04-24
NZ706739A (en) 2018-11-30
AU2013331380A1 (en) 2015-04-30
CN105102432A (zh) 2015-11-25
AU2013331380B2 (en) 2018-03-22
CA2887562A1 (en) 2014-04-24
CA2887562C (en) 2021-01-12
US20150284370A1 (en) 2015-10-08
BR112015008487A2 (pt) 2017-07-04
EP2906538A4 (en) 2016-05-11
TWI588131B (zh) 2017-06-21
EP3628662A1 (en) 2020-04-01
AR093244A1 (es) 2015-05-27
US20190060322A1 (en) 2019-02-28
TW201427950A (zh) 2014-07-16
IL261964B (en) 2019-09-26
SG11201502803VA (en) 2015-05-28
MY180311A (en) 2020-11-28
CN105102431A (zh) 2015-11-25
EP3725314A1 (en) 2020-10-21
UA115074C2 (uk) 2017-09-11
US9006242B2 (en) 2015-04-14
IL238197A0 (en) 2015-05-31
SG11201502820YA (en) 2015-05-28
JP2015533177A (ja) 2015-11-19
AU2013331381B2 (en) 2018-04-05
TWI651303B (zh) 2019-02-21
US20150174136A1 (en) 2015-06-25
US9532992B2 (en) 2017-01-03
EP2906537B1 (en) 2020-03-11
NZ706738A (en) 2018-10-26
SG10201705989YA (en) 2017-08-30
PH12015500825A1 (en) 2015-06-22
JP2018087239A (ja) 2018-06-07
MX353929B (es) 2018-02-02
CN110041250A (zh) 2019-07-23
ZA201502560B (en) 2019-08-28
RU2015118135A (ru) 2016-12-10
PH12015500825B1 (en) 2015-06-22
IL261964A (en) 2018-10-31
PH12015500800A1 (en) 2015-06-08
BR112015008487B1 (pt) 2022-05-31
JP6461803B2 (ja) 2019-01-30
MX2015004721A (es) 2016-01-25
BR112015008480A2 (pt) 2017-07-04
IL265437A (en) 2019-05-30
RU2662436C2 (ru) 2018-07-26
WO2014062733A2 (en) 2014-04-24
KR102057365B1 (ko) 2019-12-18
RU2015118145A (ru) 2016-12-10
AU2013331381A1 (en) 2015-04-30
CN105102432B (zh) 2019-01-04
CL2015000942A1 (es) 2016-01-04
CN105102431B (zh) 2018-03-02
JP6461802B2 (ja) 2019-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11642348B2 (en) Substituted benzene compounds
JP6778226B2 (ja) アリール置換またはヘテロアリール置換ベンゼン化合物
US10150759B2 (en) 1,4-pyridone bicycic heteroaryl compounds
EP2935214B1 (en) 1,4-pyridone compounds
US20200361914A1 (en) Substituted benzene and 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
US10150764B2 (en) Substituted benzene compounds
AU2013361060A1 (en) 1,4-pyridone compounds
RU2785567C2 (ru) Арил- или гетероарилзамещенные бензольные соединения