CN105102432B - 经取代的苯化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及经取代的苯化合物。本发明还涉及含有这些化合物的医药组合物以及通过向有需要的受试者投与这些化合物和医药组合物来治疗癌症的方法。本发明还涉及所述化合物用于研究或其它非治疗性目的的用途。

Description

经取代的苯化合物
相关申请
本申请要求以下各者的优先权和权益：2012年10月15日提交的美国临时申请第61/714,140号、2012年10月15日提交的美国临时申请第61/714,145号、2013年3月13日提交的美国临时申请第61/780,703号以及2013年3月14日提交的美国临时申请第61/786,277号。这些临时申请中的每一个的完整内容以其全文引用的方式并入本文中。
背景技术
存在对作为EZH2活性抑制剂的可以用于治疗EZH2介导的病症(例如，癌症)的新药剂的持续需求。
发明内容
在一个方面中，本发明提供下式的经取代的苯化合物或其医药学上可接受的盐。
在一个方面中，本发明涉及根据式III的化合物：
或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
R801是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、含有1-3个杂原子的4-7元杂环烷基、苯基或5或6元杂芳基，其中每一者经O-C1-6烷基-Rx或NH-C1-6烷基-Rx取代，其中Rx是羟基、O-C1-3烷基或NH-C1-3烷基，且Rx任选地进一步经O-C1-3烷基或NH-C1-3烷基取代，除了在Rx是羟基时；且R801任选地进一步经取代；
R802和R803中的每一者独立地是H、卤基、C1-4烷基、C1-6烷氧基或C6-C10芳氧基，各自任选地经一或多个卤基取代；
R804和R805中的每一者独立地是C1-4烷基；且
R806是-Qx-Tx，其中Qx是一键或C1-4烷基连接基团，Tx是H、任选经取代的C1-4烷基、任选经取代的C3-C8环烷基或任选经取代的4到14元杂环烷基。
式III化合物的子集包括式IVa或IVb的化合物和其医药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中Z'是CH或N，且R807是C2-3烷基-Rx。
在另一方面中，本发明涉及根据式I的化合物：
或其医药学上可接受的盐或溶剂合物；其中
R701是H、F、OR707、NHR707、-(C≡C)-(CH2)n7-R708、苯基、5或6元杂芳基、C3-8环烷基或含有1-3个杂原子的4-7元杂环烷基，其中所述苯基、5或6元杂芳基、C3-8环烷基或4-7元杂环烷基各自独立地任选地经一或多个选自以下各者的基团取代：卤基、C1-3烷基、OH、O-C1-6烷基、NH-C1-6烷基和经C3-8环烷基或含有1-3个杂原子的4-7元杂环烷基取代的C1-3烷基，其中所述O-C1-6烷基和NH-C1-6烷基中的每一者任选地经羟基、O-C1-3烷基或NH-C1-3烷基取代，所述O-C1-3烷基和NH-C1-3烷基中的每一者任选地进一步经O-C1-3烷基或NH-C1-3烷基取代；
R702和R703中的每一者独立地是H、卤基、C1-4烷基、C1-6烷氧基或C6-C10芳氧基，各自任选地经一或多个卤基取代；
R704和R705中的每一者独立地是C1-4烷基；
R706是经N(C1-4烷基)2取代的环己基，其中所述C1-4烷基中的一者或两者经C1-6烷氧基取代；或R706是四氢吡喃基；
R707是任选地经一或多个选自以下各者的基团取代的C1-4烷基：羟基、C1-4烷氧基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、C3-8环烷基和含有1-3个杂原子的4-7元杂环烷基，其中所述C3-8环烷基或4-7元杂环烷基各自独立地进一步任选地经C1-3烷基取代；
R708是任选地经一或多个选自以下各者的基团取代的C1-4烷基：OH、卤基、和C1-4烷氧基、含有1-3个杂原子的4-7元杂环烷基、或O-C1-6烷基，其中所述4-7元杂环烷基可任选地进一步经OH或C1-6烷基取代；且
n7是0、1或2。
式I化合物的子集包括式II化合物和其医药学上可接受的盐或溶剂合物：
在另一方面中，本发明涉及根据式V的化合物：
或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
W1是N或CH；
W2是N或CH；
R401是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基；
R402是(a)OH；(b)(CH2)-O-(C1-C6烷基)；(c)O(C1-C6烷基)；(d)(CH2)j-3-8元饱和、不饱和或芳香族碳环；(e)含有一或多个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的CH2)k-3-8元饱和、不饱和或芳香族杂环；(f)O-(CH2)u-3-8元饱和、不饱和或芳香族碳环；或(g)含有一或多个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的O-(CH2)v-3-8元饱和、不饱和或芳香族杂环，其中(b)-(g)任选地经R402a取代，
R402a是C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、OH或O(C1-C6烷基)；
t是1、2或3；
u是0、1、2或3；
v是0、1、2或3；
j是0、1、2或3；且
k是0、1、2或3；其限制条件是当R402是哌嗪基时，W1和W2是N。
在某些式V化合物中，W1是N且W2是CH。
在某些式V化合物中，R401是C1-C6烷基。举例来说，R401是甲基或异丙基。举例来说，R401是甲基。
在某些式V化合物中，R402是含有一或多个氮或氧原子的(CH2)k-4-7元饱和杂环。
在某些式V化合物中，k是0或1。举例来说，k是0。举例来说，k是1。
在某些式V化合物中，R402是氮杂环丁烷基、哌嗪基或哌啶基。
在某些化合物中，R402是(CH2)-氮杂环丁烷基、(CH2)-吡咯烷基、(CH2)-哌啶基、(CH2)-吗啉基或(CH2)-二氮杂环庚烷基。
在某些式V化合物中，t是1。
在某些式V化合物中，R402a是OH、甲基或甲氧基。
在另一方面中，本发明涉及根据式VI的化合物：
或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
n5是0、1或2；
R501是C(H)或N；
R502、R503、R504和R505在每次出现时独立地是C1-4烷基；
R506是经N(C1-4烷基)2取代的环己基或经1、2或3个C1-4烷基取代的哌啶；
当R501是C(H)时，R507是吗啉；哌啶；二氮杂环庚烷；吡咯烷；氮杂环丁烷；O-C1-6烷基；或O-杂环，其中所述杂环是含有氧或氮或两者的4-7元杂环，并且其中所述氮可任选地经C1-3烷基取代；其中所述哌啶、二氮杂环庚烷、吡咯烷或氮杂环丁烷基团可任选地进一步经OH、C1-6烷基或O-C1-3烷基取代；
或当R501是C(H)时，R507可为任选地进一步经C1-6烷基取代的哌嗪，其限制条件是R506是经1、2或3个C1-4烷基取代的哌啶；
当R501是N时，R507是吗啉；哌啶；哌嗪；二氮杂环庚烷；吡咯烷；氮杂环丁烷；O-C1-6烷基；或O-杂环，其中所述杂环是含有氧或氮或两者的4-7元杂环，并且其中所述氮可任选地经C1-3烷基取代；其中所述哌啶、哌嗪、二氮杂环庚烷、吡咯烷或氮杂环丁烷基团可任选地进一步经OH、C1-6烷基或O-C1-3烷基取代。
在另一方面中，本发明涉及式VII化合物：
或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
n6是1或2；
R602、R603、R604和R605在每次出现时独立地是C1-4烷基；
R606是经N(C1-4烷基)2取代的环己基或经1、2或3个C1-4烷基取代的哌啶；且
R607是吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、二氮杂环庚烷、氮杂环丁烷或O-C1-6烷基，其中所述哌啶、二氮杂环庚烷或氮杂环丁烷基团可任选地进一步经OH或C1-6烷基取代。
本发明还提供医药组合物，其包含一或多种医药学上可接受的载剂和一或多种选自本文所述的化学式中的任一者的化合物的化合物。
本发明的另一方面是一种治疗或预防EZH2介导的病症的方法。所述方法包括向有需要的受试者投与治疗有效量的一或多种选自本文所述的化学式中的任一者的化合物的化合物。EZH2介导的病症是至少部分通过EZH2的活性介导的疾病、病症或病况。在一个实施例中，EZH2介导的病症与增加的EZH2活性有关。在一个实施例中，EZH2介导的病症是癌症。EZH2介导的癌症可以是淋巴瘤、白血病或黑素瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma；NHL)、滤泡性淋巴瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、混合系白血病或骨髓发育不良综合症(MDS)。在一个实施例中，EZH2介导的癌症可以是恶性横纹肌样肿瘤或缺乏INI1的肿瘤。恶性横纹肌样肿瘤的组织学诊断取决于特征性横纹肌样细胞(具有偏离中心定位的细胞核和丰富的嗜曙红细胞质的大细胞)的鉴别和抗体对波形蛋白、角蛋白和上皮膜抗原的免疫组织化学。在大多数恶性横纹肌样肿瘤中，位于染色体带22q11.2中的SMARCB1/INI1基因通过缺失和/或突变而失活。在一个实施例中，恶性横纹肌样肿瘤可以是缺乏INI1的肿瘤。
除非另外说明，否则治疗方法的任何描述包括使用所述化合物来提供如在说明书中所描述的这类治疗或预防，以及使用所述化合物制备用于治疗或预防这些病况的药剂。所述治疗包括人类或非人类动物的治疗，所述非人类动物包括啮齿动物和其它疾病模型。本文所述的方法可用于鉴别适于治疗或预防EZH2介导的病症的候选物。举例来说，本发明还提供鉴别野生型EZH2、突变型EZH2(例如Y641、A677和/或A687突变型EZH2)或两者的抑制剂的方法。
举例来说，所述方法包含向患有具有异常H3-K27甲基化的癌症的受试者投与有效量的一或多种本文所述的化学式的化合物的步骤，其中所述化合物抑制EZH2的组蛋白甲基转移酶活性，由此治疗所述癌症。异常H3-K27甲基化的实例可包括H3-K27二或三甲基化的总体增加和/或其在癌细胞染色质内的分布改变。
举例来说，所述癌症选自由以下各者组成的群组：过度表达EZH2或其它PRC2亚基的癌症、在H3-K27去甲基酶(如UTX)中含有功能损失突变的癌症、或过度表达能够增加和或错误定位EZH2活性的辅助蛋白(如PHF19/PCL3)的癌症(参见斯尼云格(Sneeringer)等人《美国国家科学院院刊》(Proc Natl Acad Sci USA)107(49):20980-5,2010中的参考文献)。
举例来说，所述方法包含向患有过度表达EZH2的癌症的受试者投与治疗有效量的一或多种本文所述的化学式的化合物的步骤，其中所述化合物抑制EZH2的组蛋白甲基转移酶活性，由此治疗所述癌症。
举例来说，所述方法包含向患有在H3-K27去甲基酶UTX中具有功能损失突变的癌症的受试者投与治疗有效量的一或多种本文所述的化学式的化合物的步骤，其中所述化合物抑制EZH2的组蛋白甲基转移酶活性，由此治疗所述癌症。
举例来说，所述方法包含向患有过度表达PRC2的辅助组分(如PHF19/PCL3)的癌症的受试者投与治疗有效量的一或多种本文所述的化学式的化合物的步骤，其中所述化合物抑制EZH2的组蛋白甲基转移酶活性，由此治疗所述癌症。
在再一方面中，本发明涉及调节野生型EZH2的活性的方法，所述EZH2是催化组蛋白H3上的赖氨酸27(H3-K27)的单甲基化到三甲基化的PRC2复合物的催化亚基。举例来说，本发明涉及一种抑制细胞中的EZH2活性的方法。这一方法可在体外或在体内进行。
在另一方面中，本发明提供一种抑制受试者的H3-K27转化成三甲基化H3-K27的方法。所述方法包含向受试者投与治疗有效量的一或多种本文所述的化学式的化合物以抑制EZH2的组蛋白甲基转移酶活性，由此抑制受试者的H3-K27转化成三甲基化H3-K27。
举例来说，所述方法包含向患有表达突变型EZH2的癌症的受试者投与治疗有效量的一或多种本文所述的化学式的化合物的步骤，其中所述化合物抑制EZH2的组蛋白甲基转移酶活性，由此治疗所述癌症。
举例来说，癌症选自由生发中心B细胞样(GCB)亚型的滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)组成的群组。举例来说，所述癌症是淋巴瘤、白血病或黑素瘤。优选地，所述淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤(NHL)、滤泡性淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。可替代地，所述白血病是慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病或混合系白血病。
举例来说，癌前病况是骨髓发育不良综合症(MDS，曾称为白血病前期)。
举例来说，所述癌症是血液癌症。
举例来说，所述癌症选自由以下各者组成的群组：脑和中枢神经系统(CNS)癌、头颈癌、肾癌、卵巢癌、胰脏癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、肉瘤、乳癌和前列腺癌。优选地，有需要的受试者是患过、正患着或倾向于患上脑和CNS癌、肾癌、卵巢癌、胰脏癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和/或肉瘤的受试者。例示性脑和中枢CNS癌包括成神经管细胞瘤、少突神经胶质瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、脉络丛癌、脉络丛乳头状瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、脑膜瘤、神经胶质肿瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤和成松果体细胞瘤。例示性卵巢癌包括卵巢透明细胞腺癌、卵巢子宫内膜样腺癌和卵巢浆液性腺癌。例示性胰脏癌包括胰腺导管腺癌和胰腺内分泌肿瘤。例示性肉瘤包括软骨肉瘤、软组织透明细胞肉瘤、尤文氏肉瘤、胃肠道间质瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤和未另列出(NOS)的肉瘤。可替代地，有待通过本发明化合物治疗的癌症是非NHL癌症。
举例来说，所述癌症选自由以下各者组成的群组：成神经管细胞瘤、少突神经胶质瘤、卵巢透明细胞腺癌、卵巢子宫内膜样腺癌、卵巢浆液性腺癌、胰腺导管腺癌、胰腺内分泌肿瘤、恶性横纹肌样肿瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、脉络丛癌、脉络丛乳头状瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、脑膜瘤、神经胶质肿瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、成松果体细胞瘤、癌肉瘤、脊索瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肾外横纹肌样肿瘤、神经鞘瘤、皮肤鳞状细胞癌、软骨肉瘤、软组织透明细胞肉瘤、尤文氏肉瘤、胃肠道间质瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤和未另列出(NOS)的肉瘤。优选地，所述癌症是成神经管细胞瘤、卵巢透明细胞腺癌、卵巢子宫内膜样腺癌、胰腺导管腺癌、恶性横纹肌样肿瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、脉络丛癌、脉络丛乳头状瘤、成胶质细胞瘤、脑膜瘤、成松果体细胞瘤、癌肉瘤、肾外横纹肌样肿瘤、神经鞘瘤、皮肤鳞状细胞癌、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、上皮样肉瘤、肾髓质癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和/或NOS肉瘤。更优选地，所述癌症是恶性横纹肌样肿瘤、成神经管细胞瘤和/或非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤。
举例来说，所述方法包含向患有表达突变型EZH2的癌症的受试者投与治疗有效量的一或多种本文所述的化学式的化合物的步骤，其中所述化合物抑制突变型EZH2、野生型EZH2或两者的活性(例如组蛋白甲基转移酶活性)，由此治疗癌症。
举例来说，所述方法进一步包含执行分析以检测来自有需要的受试者的包含癌细胞的样品中的突变型EZH2的步骤。
在另一方面中，本发明提供一种为患有与EZH2介导的蛋白甲基化相关的疾病的患者选择疗法的方法。所述方法包括以下步骤：测定受试者的EZH2基因中的基因突变的存在；且基于EZH2基因中的基因突变的存在选择用于治疗疾病的疗法。在一个实施例中，所述疗法包括投与一或多种本发明化合物。在一个实施例中，所述方法进一步包括向所述受试者投与一或多种本发明化合物。在一个实施例中，所述疾病是癌症，且所述突变是Y641突变。
在另一方面中，将一种治疗方法提供给对其有需要的患者，所述方法包含以下步骤：测定EZH2基因中的基因突变的存在，且基于EZH2基因中的基因突变的存在用包括投与本发明化合物的疗法治疗所述对其有需要的患者。在一个实施例中，所述患者是癌症患者且所述突变是Y641突变。
在再一方面中，本发明涉及一种调节野生型和突变型组蛋白甲基转移酶EZH2的活性的方法，所述EZH2是催化组蛋白H3上的赖氨酸27(H3-K27)的单甲基化到三甲基化的PRC2复合物的催化亚基。举例来说，本发明涉及一种抑制细胞中的EZH2的某些突变体形式的活性的方法。EZH2的突变体形式包括另一氨基酸残基取代野生型EZH2的酪氨酸641(Y641，也是Tyr641)。所述方法包括使所述细胞与有效量的一或多种本文所述的任何化学式的化合物接触。这一方法可在体外或在体内进行。
在另一方面中，本发明提供一种抑制受试者的H3-K27转化成三甲基化H3-K27的方法。所述方法包含向表达突变体EZH2的受试者投与治疗有效量的一或多种本文所述的任何化学式的化合物以抑制EZH2的组蛋白甲基转移酶活性，由此抑制受试者的H3-K27转化成三甲基化H3-K27。举例来说，所抑制的组蛋白甲基转移酶活性是EZH2的Y641突变体的组蛋白甲基转移酶活性。举例来说，本发明化合物选择性抑制EZH2的Y641突变体的组蛋白甲基转移酶活性。举例来说，EZH2的Y641突变体选自由以下各者组成的群组：Y641C、Y641F、Y641H、Y641N和Y641S。
抑制受试者的H3-K27转化成三甲基化H3-K27的方法还可包含执行分析以检测来自受试者的样品中的突变型EZH2，随后向表达突变型EZH2的受试者投与治疗有效量的一或多种本文所述的任何化学式的化合物。举例来说，执行分析以检测突变型EZH2包括检测编码突变型EZH2的核酸的全基因组重测序或目标区域重测序。举例来说，执行分析以检测突变型EZH2包括使样品与特异性结合突变型EZH2特有的多肽或其片段的抗体接触。举例来说，执行分析以检测突变型EZH2包括使样品在高度严格条件下与和编码突变型EZH2特有的多肽或其片段的核酸杂交的核酸探针接触。
另外，本发明还涉及一种鉴别突变型EZH2、野生型EZH2或两者的抑制剂的方法。所述方法包含以下步骤：将经分离EZH2与组蛋白底物、甲基供体和测试化合物合并，其中组蛋白底物包含选自由以下各者组成的群组的H3-K27形式：未甲基化H3-K27、单甲基化H3-K27、二甲基化H3-K27和其任何组合；且执行分析以检测组蛋白底物中的H3-K27的甲基化(例如三甲基化H3-K27的形成)，由此当在测试化合物存在下H3-K27的甲基化(例如三甲基化H3-K27的形成)小于在不存在测试化合物的情况下H3-K27的甲基化(例如三甲基化H3-K27的形成)时将测试化合物鉴别为EZH2的抑制剂。
在一个实施例中，执行分析以检测组蛋白底物中的H3-K27的甲基化包含测量经标记甲基的并入。
在一个实施例中，经标记甲基是经同位素标记甲基。
在一个实施例中，执行分析以检测组蛋白底物中的H3-K27的甲基化包含使组蛋白底物与特异性结合于三甲基化H3-K27的抗体接触。
鉴别突变型EZH2的选择性抑制剂的方法也在本发明的范围内。所述方法包含以下步骤：将经分离突变型EZH2与组蛋白底物、甲基供体和测试化合物合并，其中所述组蛋白底物包含选自由以下各者组成的群组的H3-K27形式：单甲基化H3-K27、二甲基化H3-K27以及单甲基化H3-K27与二甲基化H3-K27的组合，由此形成测试混合物；将经分离野生型EZH2与组蛋白底物、甲基供体和测试化合物合并，其中所述组蛋白底物包含选自由以下各者组成的群组的H3-K27形式：单甲基化H3-K27、二甲基化H3-K27以及单甲基化H3-K27与二甲基化H3-K27的组合，由此形成对照混合物；执行分析以检测测试混合物和对照混合物中的每一者中的组蛋白底物的三甲基化；计算(a)在突变型EZH2和测试化合物下的三甲基化(M+)与在有突变型EZH2而无测试化合物下的三甲基化(M-)的比率；计算(c)在野生型EZH2和测试化合物下的三甲基化(WT+)与在野生型EZH2而无测试化合物下的三甲基化(WT-)的比率；将比率(a)/(b)与比率(c)/(d)比较；且当比率(a)/(b)小于比率(c)/(d)时将测试化合物鉴别为突变型EZH2的选择性抑制剂。
本发明进一步提供一种将受试者鉴别为使用一或多种本发明化合物的治疗的候选者的方法。所述方法包含以下步骤：执行分析以检测来自受试者的样品中的突变型EZH2；且将表达突变型EZH2的受试者鉴别为使用一或多种本发明化合物的治疗的候选者，其中所述化合物抑制EZH2的组蛋白甲基转移酶活性。
本发明的另一方面是一种抑制H3-K27转化成三甲基化H3-K27的方法。所述方法包含使野生型EZH2、突变型EZH2或两者与包含H3-K27的组蛋白底物和有效量的本发明化合物接触的步骤，其中所述化合物抑制EZH2的组蛋白甲基转移酶活性，由此抑制H3-K27转化成三甲基化H3-K27。
另外，本文中所述的化合物或方法可用于研究(例如，研究表观遗传酶)和其它非治疗性目的。
在某些实施例中，本文中所公开的优选的化合物具有改进的药理学和/或药物动力学特性，例如清除率更低、经由减少时间依赖性和细胞色素P-450酶的可逆抑制而使组合疗法中不良药物-药物相互作用的风险降低。
除非另外规定，否则本文中所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。在本说明书中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式也包括复数。虽然可以在本发明的实践或测试中使用类似于或等效于本文中所述的那些方法和材料的方法和材料，但合适的方法和材料描述如下。本文中提到的所有公开、专利申请、专利以及其它参考文献全以引用的方式并入本文中。不承认本文中所引用的参考文献是所要求的发明的现有技术。在有冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。另外，所述材料、方法和实例仅仅是说明性的并且并不打算是限制性的。
本发明的其它特征和优点从以下详细说明和权利要求书将是清楚的。
具体实施方式
本发明提供新颖的经取代的苯化合物、用于制造所述化合物的合成方法、含有其的药物组合物以及所述化合物的各种用途。
在一个方面中，本发明涉及根据式I的化合物：
或其医药学上可接受的盐；其中
R701是H、F、OR707、NHR707、-(C≡C)-(CH2)n7-R708、苯基、5或6元杂芳基、C3-8环烷基或含有1-3个杂原子的4-7元杂环烷基，其中所述苯基、5或6元杂芳基、C3-8环烷基或4-7元杂环烷基各自独立地任选地经一或多个选自以下各者的基团取代：卤基、C1-3烷基、OH、O-C1-6烷基、NH-C1-6烷基和经C3-8环烷基或含有1-3个杂原子的4-7元杂环烷基取代的C1-3烷基，其中所述O-C1-6烷基和NH-C1-6烷基中的每一者任选地经羟基、O-C1-3烷基或NH-C1-3烷基取代，所述O-C1-3烷基和NH-C1-3烷基中的每一者任选地进一步经O-C1-3烷基或NH-C1-3烷基取代；
R702和R703中的每一者独立地是H、卤基、C1-4烷基、C1-6烷氧基或C6-C10芳氧基，各自任选地经一或多个卤基取代；
R704和R705中的每一者独立地是C1-4烷基；
R706是经N(C1-4烷基)2取代的环己基，其中所述C1-4烷基中的一者或两者经C1-6烷氧基取代；或R706是四氢吡喃基；
R707是任选地经一或多个选自以下各者的基团取代的C1-4烷基：羟基、C1-4烷氧基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、C3-8环烷基和含有1-3个杂原子的4-7元杂环烷基，其中所述C3-8环烷基或4-7元杂环烷基各自独立地进一步任选地经C1-3烷基取代；
R708是任选地经一或多个选自以下各者的基团取代的C1-4烷基：OH、卤基、和C1-4烷氧基、含有1-3个杂原子的4-7元杂环烷基、或O-C1-6烷基，其中所述4-7元杂环烷基可任选地进一步经OH或C1-6烷基取代；且
n7是0、1或2。
举例来说，R706是经N(C1-4烷基)2取代的环己基，其中C1-4烷基中的一者未经取代且另一者经甲氧基取代。
举例来说，其中R706是
式I化合物的子集包括式II化合物和其医药学上可接受的盐：
式I或式II的化合物可包括以下特点中的一或多者：
举例来说，R702是甲基或异丙基。
举例来说，R703是甲基或甲氧基。
举例来说，R704是甲基。
举例来说，R701是OR707。
举例来说，R707是任选地经OCH3或吗啉取代的C1-3烷基。
举例来说，R701是H或F。
举例来说，R701是任选地经甲基、甲氧基、经吗啉取代的乙基、或-OCH2CH2OCH3取代的四氢吡喃基。
举例来说，R701是任选地经甲基、甲氧基、经吗啉取代的乙基、或-OCH2CH2OCH3取代的苯基。
举例来说，R701是任选地经甲基、甲氧基、经吗啉取代的乙基、或-OCH2CH2OCH3取代的5元杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基或异噁唑基)。
举例来说，R701是任选地经甲基、甲氧基、经吗啉取代的乙基、或-OCH2CH2OCH3取代的6元杂芳基(例如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、或嘧啶基)。
举例来说，R701是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、或吡唑基，其中的每一者任选地经甲基、甲氧基、经吗啉取代的乙基、或-OCH2CH2OCH3取代。
举例来说，R708是吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、二氮杂环庚烷、或氮杂环丁烷，其中的每一者任选地经OH或C1-6烷基取代。
举例来说，R708是吗啉。
举例来说，R708是经C1-6烷基取代的哌嗪。
举例来说，R708是叔丁基或C(CH3)2OH。
举例来说，式I或式II的化合物不包含N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)苯甲酰胺(即，化合物105)。
举例来说，式I或式II的化合物不包含N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺或N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺(即，化合物2)。
举例来说，式I或式II的化合物包含N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)苯甲酰胺(即，化合物105)或N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺，例如，N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺(即，化合物2)。
在另一方面中，本发明涉及根据式III的化合物：
或其医药学上可接受的盐；其中
R801是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、含有1-3个杂原子的4-7元杂环烷基、苯基或5或6元杂芳基，其中每一者经O-C1-6烷基-Rx或NH-C1-6烷基-Rx取代，其中Rx是羟基、O-C1-3烷基或NH-C1-3烷基，且Rx任选地进一步经O-C1-3烷基或NH-C1-3烷基取代，除了在Rx是羟基时；且R801任选地进一步经取代；
R802和R803中的每一者独立地是H、卤基、C1-4烷基、C1-6烷氧基或C6-C10芳氧基，各自任选地经一或多个卤基取代；
R804和R805中的每一者独立地是C1-4烷基；且
R806是-Qx-Tx，其中Qx是一键或C1-4烷基连接基团，Tx是H、任选经取代的C1-4烷基、任选经取代的C3-C8环烷基或任选经取代的4到14元杂环烷基。
式III化合物可包括以下特点中的一或多者：
举例来说，Qx是一键或甲基连接基团。
举例来说，Tx是四氢吡喃基。
举例来说，Tx是经1、2或3个C1-4烷基取代的哌啶基。
举例来说，Tx是经N(C1-4烷基)2取代的环己基，其中C1-4烷基中的一者或两者任选地经C1-6烷氧基取代。
举例来说，R806是经N(C1-4烷基)2取代的环己基，例如，
举例来说，R801是经O-C1-6烷基-Rx取代的苯基。
举例来说，R801是经O-C1-6烷基-Rx取代的5元杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基)。
举例来说，R801是经O-C1-6烷基-Rx取代的6元杂芳基(例如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、或嘧啶基)。
举例来说，R801是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、或吡唑基，其中的每一者经O-C1-6烷基-Rx取代。
举例来说，式III化合物的子集包括式IVa或式IVb的化合物和其医药学上可接受的盐：
其中Z'是CH或N，且R807是C2-3烷基-Rx。
举例来说，R807是-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2OCH2CH2OCH3。
举例来说，R802是甲基或异丙基。
举例来说，R803是甲基或甲氧基。
举例来说，R804是甲基。
举例来说，式III化合物不包含N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4'-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺或N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4'-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(即，化合物1)。
举例来说，式III化合物包含N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4'-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺。
举例来说，式III化合物包含N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4'-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(即，化合物1)。
在另一方面中，本发明涉及根据式IA的化合物：
或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
R21是氢或C1-C6烷基，
R22是(a)3-8元饱和、不饱和或芳香族碳环；或(b)含有一或多个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的3-8元饱和、不饱和或芳香族杂环，其中(a)-(b)任选地经一或多个R2a取代；
R23和R24中的每一者独立地是C1-C6烷基，
R1a是(a)3-8元饱和、不饱和或芳香族碳环；或(b)含有一或多个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的3-8元饱和、不饱和或芳香族杂环，其中(a)-(b)任选地经一或多个R3a取代；
每一R2a独立地是C1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2；
每一R3a独立地是(a)OH；(b)C1-C6烷基；或(c)O(C1-C6烷基)，其中(b)-(c)任选地经一或多个OH取代，且
m是0、1、2或3；
其限制条件是
(i)当R22是四氢吡喃基时，R1a不是吗啉基；或
(ii)当R1a是哌嗪基或环丙基时，R21不是甲基，或
(iii)所述化合物不是N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺或5-(环丙基乙炔基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺。
举例来说，在某些式IA化合物中，R21是C1-C6烷基。例如，R1是甲基或异丙基。
举例来说，在某些式IA化合物中，R22是6元饱和碳环或6元饱和杂环。例如，R22是环己基或四氢吡喃基。在一些化合物中，环己基经N(C1-C6烷基)2(如，N(CH3)2)取代。
举例来说，在某些式IA化合物中，R22是四氢吡喃基。
举例来说，在某些式IA化合物中，R1a是4-7元饱和杂环。举例来说，R1a是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或二氮杂环庚烷基。
举例来说，R23是乙基。
举例来说，R24是甲基。
举例来说，m是0或1。
在另一方面中，本发明涉及根据式IIIa的化合物：
或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
R101是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
R102是氢或卤素；
R103是氢或C1-C6烷基；且
R104是氢或C1-C6烷基；其限制条件是当R101是甲基时，且当R102和R103是氢时，R104不是氢。
举例来说，在某些式IIIa化合物中，R101是C1-C6烷基。例如，R101是甲基、正丙基或异丙基。
在某些式IIIa化合物中，R101是C1-C6卤烷基。举例来说，R101是CF3、CF2H或CFH2。在某些式IIIa化合物中，R101是CF3。
举例来说，在某些式IIIa化合物中，R102是卤素。举例来说，R102是氟。
在另一方面中，本发明涉及根据式IIIb的化合物：
或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
X1是N或CH；
R201是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基；
R202是氢或C1-C6烷基；
R203是(a)OH；(b)C1-C6烷基；(c)O(C1-C6烷基)；(d)(CH2)j-3-8元饱和、不饱和或芳香族碳环；(e)含有一或多个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的(CH2)k-3-8元饱和、不饱和或芳香族杂环；(f)O-(CH2)u-3-8元饱和、不饱和或芳香族碳环；或(g)含有一或多个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的O-(CH2)v-3-8元饱和、不饱和或芳香族杂环，其中(b)-(g)任选地经R203a取代；
R203a是C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、OH或O(C1-C6烷基)；
R204是C1-C6烷基；
t是1、2或3；
u是0、1、2或3；
v是0、1、2或3；
z是0、1、2或3；
j是0、1、2或3；且
k是0、1、2或3。
举例来说，在某些式IIIb化合物中，X1是N且X2是CH。举例来说，在某些式III化合物中，R201是C1-C6烷基。举例来说，R201是甲基。
举例来说，在某些式IIIb化合物中，R202是氢。在某些其它式III化合物中，R202是C1-C6烷基。举例来说，R202是甲基。
举例来说，在某些式IIIb化合物中，R203是(CH2)k-6元饱和杂环。举例来说，k是1。
举例来说，在某些其它式IIIb化合物中，R203是(CH2)-哌嗪基或(CH2)-吗啉基。举例来说，t是1。
在某些式IIIb化合物中，R204是甲基。
在某些式IIIb化合物中，z是2。
在另一方面中，本发明涉及根据式IV的化合物：
或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
Y1是N或CH；
Y2是N或CH；
R301是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基；
R302是(a)C1-C6烷基；(b)C1-C6卤烷基；(c)O(C1-C6烷基)；(d)(CH2)j-3-8元饱和、不饱和或芳香族碳环；(e)含有一或多个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的(CH2)k-3-8元饱和、不饱和或芳香族杂环；(f)O-(CH2)u-3-8元饱和、不饱和或芳香族碳环；或(g)含有一或多个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的O-(CH2)v-3-8元饱和、不饱和或芳香族杂环，其中(a)-(g)任选地经R302a取代；
R302a是C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、OH或O(C1-C6烷基)；
t是1、2或3；
u是0、1、2或3；
v是0、1、2或3；
j是0、1、2或3；且
k是0、1、2或3；其限制条件是(i)当R302是(CH2)-吗啉基时，R301不是甲基、异丙基或正丙基；或(ii)R302不是哌嗪基或(CH2)-哌嗪基。
举例来说，在某些式IV化合物中，Y1是N且Y2是CH。
举例来说，在某些式IV化合物中，R301是C1-C6烷基。举例来说，R301是甲基或异丙基。在某些化合物中，R301是甲基。在其它化合物中，R301是C1-C6卤烷基。举例来说，R301是CF3、CF2H或CFH2。在一些化合物中，R301是CF3。
举例来说，在某些式IV化合物中，R302是O(C1-C6烷基)。举例来说，R302是甲氧基或异丙氧基。在某些其它化合物中，R302是O-4-6元饱和杂环。举例来说，杂环是氮杂环丁烷基或哌啶基。在某些式IV化合物中，R302是(CH2)-4-7元饱和杂环。举例来说，杂环是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或二氮杂环庚烷基。
在另一方面中，本发明涉及根据式V的化合物：
或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
W1是N或CH；
W2是N或CH；
R401是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基；
R402是(a)OH；(b)(CH2)-O-(C1-C6烷基)；(c)O(C1-C6烷基)；(d)(CH2)j-3-8元饱和、不饱和或芳香族碳环；(e)含有一或多个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的CH2)k-3-8元饱和、不饱和或芳香族杂环；(f)O-(CH2)u-3-8元饱和、不饱和或芳香族碳环；或(g)含有一或多个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的O-(CH2)v-3-8元饱和、不饱和或芳香族杂环，其中(b)-(g)任选地经R402a取代，
R402a是C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、OH或O(C1-C6烷基)；
t是1、2或3；
u是0、1、2或3；
v是0、1、2或3；
j是0、1、2或3；且
k是0、1、2或3；其限制条件是当R402是哌嗪基时，W1和W2是N。
在某些式V化合物中，W1是N且W2是CH。
在某些式V化合物中，R401是C1-C6烷基。举例来说，R401是甲基或异丙基。举例来说，R401是甲基。
在某些式V化合物中，R402是含有一或多个氮或氧原子的(CH2)k-4-7元饱和杂环。
在某些式V化合物中，k是0或1。举例来说，k是0。举例来说，k是1。
在某些式V化合物中，R402是氮杂环丁烷基、哌嗪基或哌啶基。
在某些化合物中，R402是(CH2)-氮杂环丁烷基、(CH2)-吡咯烷基、(CH2)-哌啶基、(CH2)-吗啉基或(CH2)-二氮杂环庚烷基。
在某些式V化合物中，t是1。
在某些式V化合物中，R402a是OH、甲基或甲氧基。
在另一方面中，本发明涉及式VI化合物：
或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
n5是0、1或2；
R501是C(H)或N；
R502、R503、R504和R505在每次出现时独立地是C1-4烷基；
R506是经N(C1-4烷基)2取代的环己基或经1、2或3个C1-4烷基取代的哌啶；
当R501是C(H)时，R507是吗啉；哌啶；二氮杂环庚烷；吡咯烷；氮杂环丁烷；O-C1-6烷基；或O-杂环，其中所述杂环是含有氧或氮或两者的4-7元杂环，并且其中所述氮可任选地经C1-3烷基取代；其中所述哌啶、二氮杂环庚烷、吡咯烷或氮杂环丁烷基团可任选地进一步经OH、C1-6烷基或O-C1-3烷基取代；
或当R501是C(H)时，R507可为任选地进一步经C1-6烷基取代的哌嗪，其限制条件是R506是经1、2或3个C1-4烷基取代的哌啶；
当R501是N时，R507是吗啉；哌啶；哌嗪；二氮杂环庚烷；吡咯烷；氮杂环丁烷；O-C1-6烷基；或O-杂环，其中所述杂环是含有氧或氮或两者的4-7元杂环，并且其中所述氮可任选地经C1-3烷基取代；其中所述哌啶、哌嗪、二氮杂环庚烷、吡咯烷或氮杂环丁烷基团可任选地进一步经OH、C1-6烷基或O-C1-3烷基取代。
在某些式VI化合物中，R501是C(H)，且R507是哌啶；二氮杂环庚烷；吡咯烷；氮杂环丁烷；O-C1-6烷基；或O-杂环，其中所述杂环是含有氧或氮或两者的4-7元杂环，并且其中所述氮可任选地经C1-3烷基取代；其中所述哌啶、二氮杂环庚烷、吡咯烷或氮杂环丁烷基团可任选地进一步经OH、C1-6烷基或O-C1-3烷基取代。
在某些式VI化合物中，R501是C(H)，且R507是哌啶、二氮杂环庚烷、吡咯烷、氮杂环丁烷或O-C1-6烷基，其中所述哌啶、二氮杂环庚烷、吡咯烷或氮杂环丁烷基团可任选地进一步经OH或C1-6烷基取代。
在某些式VI化合物中，R501是C(H)，R507是任选地进一步经C1-6烷基取代的哌嗪，且R506是经1、2或3个C1-4烷基取代的哌啶。
在某些式VI化合物中，R501是N，且R507是吗啉、哌啶、哌嗪、二氮杂环庚烷、吡咯烷、氮杂环丁烷或O-C1-6烷基，其中所述哌啶、哌嗪、二氮杂环庚烷、吡咯烷或氮杂环丁烷基团可任选地进一步经OH或C1-6烷基取代。
在某些式VI化合物中，R502是甲基或异丙基，且R503是甲基。
在某些式VI化合物中，其中R504是甲基。
在某些式VI化合物中，R505是乙基。
在某些式VI化合物中，R506是
在某些式VI化合物中，R506是
在某些式VI化合物中，当R501是C(H)时，R507是哌啶或二氮杂环庚烷，其经OH或C1-6烷基取代，或当R501是N时，R507是哌啶、哌嗪或二氮杂环庚烷，其任选地进一步经OH或C1-6烷基取代。
在某些式VI化合物中，当R501是C(H)时，R507是经C1-6烷基取代的哌啶，或当R501是N时，R507是经OH取代的哌啶或经C1-6烷基取代的哌嗪。
在某些式VI化合物中，当R501是N时，R507是未经取代的哌嗪。
在某些式VI化合物中，n5是0或1。
在某些式VI化合物中，当R501是C(H)或N时，R507是O-C1-6烷基或O-杂环，且n5是1。
在某些式VI化合物中，当R501是C(H)时，R507是未经取代的哌嗪且R506是经1、2或3个C1-4烷基取代的哌啶。
在另一方面中，本发明涉及式VII化合物：
或其医药学上可接受的盐或溶剂合物；其中
n6是0、1或2；
R602、R603、R604和R605在每次出现时独立地是C1-4烷基；或R602和R603中的每一者独立地是C1-4烷氧基；
R606是四氢吡喃、经N(C1-4烷基)2取代的环己基或经1、2或3个C1-4烷基取代的哌啶；且
R607是吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、二氮杂环庚烷、氮杂环丁烷或O-C1-6烷基，其中所述哌啶、二氮杂环庚烷或氮杂环丁烷基团可任选地进一步经以下各者取代：OH；任选地经一或多个卤基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；C(O)C1-6烷基；或任选地经C1-4烷基取代的4到7元杂环烷基；
其限制条件是当R606是四氢吡喃时，n6是0或2。
在某些式VII化合物中，R602是甲基或异丙基，且R603是甲基。
在某些式VII化合物中，R604是甲基且R605是乙基。
在某些式VII化合物中，R606是
在某些式VII化合物中，R606是
在某些式VII化合物中，R607是哌啶或二氮杂环庚烷，其中的每一者经OH或C1-6烷基取代。
在某些式VII化合物中，R607是经OH取代的哌啶。
在某些式VII化合物中，R607是经以下各者取代的哌啶：任选地经一或多个卤基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；C(O)C1-6烷基；或4到7元杂环烷基。
在某些式VII化合物中，R607是经以下各者取代的哌啶：任选地经一或多个卤基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；C(O)C1-6烷基；或4到7元杂环烷基；且n6是0。
在某些式VII化合物中，n6是2。
在另一方面中，本发明涉及式VIIa化合物：
或其医药学上可接受的盐或溶剂合物；其中
RP2是CH3或OCH3，且
RP7是C1-4烷基；C3-6环烷基；或任选地经C1-4烷基取代的4到7元杂环烷基。
在某些式VIIa化合物中，RP7是环丙基或环丁基。
在某些式VIIa化合物中，RP7是氮杂环丁烷基或哌啶基，各自任选地经CH3取代。
在某些式VIIa化合物中，RP7是氧杂环丁烷基。
在另一方面中，本发明涉及式VIIb化合物
或其医药学上可接受的盐或溶剂合物；其中
RP2是CH3或OCH3，且
RP7是C(O)C1-4烷基或C1-4卤烷基。
在某些式VIIb化合物中，RP7是C(O)CH3。
在某些式VIIb化合物中，RP7是CH2CF3。
本发明提供式(I')化合物：
或其医药学上可接受的盐。在此式中，
X1是N或CR11；
X2是N或CR13；
Z是NR7R8、OR7、S(O)nR7或CR7R8R14，其中n是0、1或2；
R1、R5、R9和R10中的每一者独立地是H或任选地经一或多个选自由以下各者组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基：卤基、羟基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基和5或6元杂芳基；
R2、R3和R4中的每一者独立地是-Q1-T1，其中Q1是一键或任选地经卤基、氰基、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基连接基团，且T1是H、卤基、羟基、COOH、氰基或RS1，其中RS1是C1-C3烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C(O)O-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、4到12元杂环烷基、或5或6元杂芳基，且RS1任选地经一或多个选自由以下各者组成的群组的取代基取代：卤基、羟基、氧代、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基、和5或6元杂芳基；
R6是C6-C10芳基或5或6元杂芳基，其中的每一者任选地经一或多个-Q2-T2取代，其中Q2是一键或任选地经卤基、氰基、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基连接基团，且T2是H、卤基、氰基、-ORa、-NRaRb、-(NRaRbRc)+A-、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb或RS2，其中Ra、Rb和Rc中的每一者独立地是H或RS3，A-是医药学上可接受的阴离子，RS2和RS3中的每一者独立地是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基或5或6元杂芳基，或Ra和Rb连同其所连接的N原子一起形成具有0或1个另外杂原子的4到12元杂环烷基环，且RS2、RS3和由Ra和Rb形成的4到12元杂环烷基环中的每一者任选地经一或多个一或多个-Q3-T3取代，其中Q3是一键或各自任选地经卤基、氰基、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基连接基团，且T3选自由以下各者组成的群组：卤基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基、5或6元杂芳基、ORd、COORd、-S(O)2Rd、-NRdRe和-C(O)NRdRe，Rd和Re中的每一者独立地为H或任选地经OH、O-C1-C6烷基或NH-C1-C6烷基取代的C1-C6烷基，或-Q3-T3是氧代；或任何两个邻近的-Q2-T2连同其所连接的原子一起形成任选地含有1-4个选自N、O和S的杂原子且任选地经一或多个选自由以下各者组成的群组的取代基取代的5或6元环：卤基、羟基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基和5或6元杂芳基；
R7是-Q4-T4，其中Q4是一键、C1-C4烷基连接基团或C2-C4烯基连接基团，每一连接基团任选地经卤基、氰基、羟基或C1-C6烷氧基取代，且T4是H、卤基、氰基、NRfRg、-ORf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、-C(O)NRfORg、-NRfC(O)Rg、-S(O)2Rf或RS4，其中Rf和Rg中的每一者独立地是H或RS5，RS4和RS5中的每一者独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基、或5或6元杂芳基，且RS4和RS5中的每一者任选地经一或多个-Q5-T5取代，其中Q5是一键、C(O)、C(O)NRk、NRkC(O)、NRk、S(O)2、NRkS(O)2或C1-C3烷基连接基团，Rk为H或C1-C6烷基，且T5是H、卤基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基、5或6元杂芳基、或S(O)qRq，其中q是0、1或2，且Rq是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基、或5或6元杂芳基，且T5任选地经一或多个选自由以下各者组成的群组的取代基取代：卤基、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基、和5或6元杂芳基，除了当T5是H、卤基、羟基或氰基时；或-Q5-T5是氧代；
R8、R11、R12和R13中的每一者独立地是H、卤基、羟基、COOH、氰基、RS6、ORS6或COORS6，其中RS6是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、4到12元杂环烷基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、或二-C1-C6烷基氨基，且RS6任选地经一或多个选自由以下各者组成的群组的取代基取代：卤基、羟基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基；或R7和R8连同其所连接的N原子一起形成具有0到2个另外杂原子的4到11元杂环烷基环，或R7和R8连同其所连接的C原子一起形成C3-C8环烷基或具有1到3个杂原子的4到11元杂环烷基环，且由R7和R8形成的4到11元杂环烷基环或C3-C8环烷基中的每一者任选地经一或多个-Q6-T6取代，其中Q6是一键、C(O)、C(O)NRm、NRmC(O)、S(O)2或C1-C3烷基连接基团，Rm为H或C1-C6烷基，且T6是H、卤基、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基、5或6元杂芳基或S(O)pRp，其中p是0、1或2，且Rp是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基、或5或6元杂芳基，且T6任选地经一或多个选自由以下各者组成的群组的取代基取代：卤基、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基和5或6元杂芳基，除了当T6是H、卤基、羟基或氰基时；或-Q6-T6是氧代；且
R14不存在、是H、或任选地经一或多个选自由以下各者组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基：卤基、羟基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基和5或6元杂芳基。
式(I')化合物的一个子集包括式(Ia)化合物：
式(I')化合物的另一子集包括式(Ib)、式(Ic)或式(Id)的化合物：
式(I')、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)和式(Id)的化合物在可应用时可包括以下特点中的一或多者：
举例来说，X1是CR11且X2是CR13。
举例来说，X1是CR11且X2是N。
举例来说，X1是N且X2是CR13。
举例来说，X1是N且X2是N。
举例来说，Z是NR7R8。
举例来说，Z是CR7R8R14。
举例来说，Z是OR7。
举例来说，Z是S(O)nR7，其中n是0、1或2。
举例来说，Z是SR7。
举例来说，R6是未经取代的C6-C10芳基或未经取代的5或6元杂芳基。
举例来说，R6是经一或多个-Q2-T2取代的C6-C10芳基或经一或多个-Q2-T2取代的5或6元杂芳基。
举例来说，R6是未经取代的苯基。
举例来说，R6是经一或多个-Q2-T2取代的苯基。
举例来说，R6是含有1-3个选自N、O和S的另外杂原子且任选地经一或多个-Q2-T2取代的5到6元杂芳基。
举例来说，R6是吡啶基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基或噻吩基，其中的每一者任选地经一或多个-Q2-T2取代。
举例来说，Q2是一键。
举例来说，Q2是未经取代的C1-C3烷基连接基团。
举例来说，T2是C1-C6烷基或C6-C10芳基，各自任选地经一或多个-Q3-T3取代。
举例来说，T2是未经取代的经取代的直链C1-C6或支链C3-C6烷基，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
举例来说，T2是苯基。
举例来说，T2是卤基(例如氟、氯、溴和碘)。
举例来说，T2是任选地经一或多个-Q3-T3取代的4到7元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑啶基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基等)。
举例来说，T2是-ORa、-NRaRb、-(NRaRbRc)+A-、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)ORa、-S(O)2Ra或-S(O)2NRaRb。
举例来说，T2是-NRaRb或-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb中的每一者独立地是H或C1-C6烷基，或Ra和Rb连同其所连接的N原子一起形成具有0或1个另外杂原子的4到7元杂环烷基环、C1-C6烷基和任选地经一或多个-Q3-T3取代的4到7元杂环烷基环。
举例来说，Q2是任选地经卤基或羟基取代的C1-C3烷基连接基团。
举例来说，Q2是一键或甲基连接基团，且T2是H、卤基、-ORa、-NRaRb、-(NRaRbRc)+A-或-S(O)2NRaRb。
举例来说，Ra、Rb和Rc中的每一者独立地是H或任选地经一或多个-Q3-T3取代的C1-C6烷基。
举例来说，Ra、Rb和Rc中的一者是H。
举例来说，Ra和Rb连同其所连接的N原子一起形成具有0或1个除N原子以外的杂原子的4到7元杂环烷基环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑啶基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基等)，且所述环任选地经一或多个-Q3-T3取代。
举例来说，-Q3-T3是氧代。
举例来说，T2是4到7元杂环烷基或C3-C8环烷基，且一或多个-Q3-T3是氧代。
举例来说，Q3是一键或未经取代的或经取代C1-C3烷基连接基团。
举例来说，T3是H、卤基、4到7元杂环烷基、C1-C3烷基、ORd、COORd、-S(O)2Rd或-NRdRe。
举例来说，Rd和Re中的一者是H。
举例来说，R6是经O-C1-6烷基或NH-C1-6烷基取代的苯基或5或6元杂芳基，其中的每一者任选地经羟基、O-C1-3烷基或NH-C1-3烷基取代，所述O-C1-3烷基和NH-C1-3烷基中的每一者任选地进一步经O-C1-3烷基或NH-C1-3烷基取代。
举例来说，R6是
举例来说，R7不是H。
举例来说，R7是-C(O)Rf。
举例来说，R7是-C(O)Rf，其中Rf是C3-C8环烷基。
举例来说，R7是经一或多个-Q5-T5取代的C6-C10芳基。
举例来说，R7是任选地经一或多个-Q5-T5取代的苯基。
举例来说，R7是任选地经一或多个-Q5-T5取代的C1-C6烷基。
举例来说，R7是任选地经一或多个-Q5-T5取代的C3-C8环烷基。
举例来说，R7是任选地经一或多个-Q5-T5取代的4到7元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑啶基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃和吗啉基等)。
举例来说，R7是任选地经一或多个-Q5-T5取代的5到6元杂环烷基。
举例来说，R7是异丙基。
举例来说，R7是吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃、环戊基、环己基或环庚基，各自任选地经一个-Q5-T5取代。
举例来说，R7是环戊基或环己基，各自任选地经一个-Q5-T5取代。
举例来说，R7是吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃、四氢-2H-硫代吡喃基、环戊基、环己基或环庚基，各自任选地经一或多个-Q5-T5取代。
举例来说，R7是环戊基、环己基或四氢-2H-硫代吡喃基，各自任选地经一或多个-Q5-T5取代。
举例来说，R7是四氢吡喃或
举例来说，R7是
举例来说，R7是
举例来说，R7是例如
举例来说，R7是
举例来说，R7是
举例来说，一或多个-Q5-T5是氧代。
举例来说，R7是1-氧化物-四氢-2H-硫代吡喃基或1,1-二氧化物-四氢-2H-硫代吡喃基。
举例来说，Q5是一键且T5是氨基、单-C1-C6烷基氨基或二-C1-C6烷基氨基。
举例来说，Q5是NHC(O)且T5是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
举例来说，-Q5-T5是氧代。
举例来说，T4是4到7元杂环烷基或C3-C8环烷基，且一或多个-Q5-T5是氧代。
举例来说，T5是H、卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或4到7元杂环烷基。
举例来说，Q5是一键且T5是C1-C6烷基、C3-C8环烷基或4到7元杂环烷基。
举例来说，Q5是CO、S(O)2或NHC(O)；且T5是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或4到7元杂环烷基。
举例来说，T5是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，各自任选地经卤基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基或C3-C8环烷基取代。
举例来说，Q5是C1-C3烷基连接基团且T5是H或C6-C10芳基。
举例来说，Q5是C1-C3烷基连接基团且T5是C3-C8环烷基、4到7元杂环烷基或S(O)qRq。
举例来说，R11是H。
举例来说，R2和R4中的每一者独立地是H或任选地经氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基或C6-C10芳基取代的C1-C6烷基。
举例来说，R2和R4中的每一者独立地是任选经C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基。
举例来说，R2和R4中的每一者是甲基。
举例来说，R1是H。
举例来说，R12是H、甲基、乙基、乙烯基或卤基。
举例来说，R12是甲基。
举例来说，R12是乙基。
举例来说，R12是乙烯基。
举例来说，R8是H、甲基、乙基或乙烯基。
举例来说，R8是甲基。
举例来说，R8是乙基。
举例来说，R8是4到7元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑啶基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基等)。
举例来说，R8是四氢吡喃。
举例来说，R8是四氢吡喃且R7是-Q4-T4，其中Q4是一键或C1-C4烷基连接基团且T4是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或4到7元杂环烷基。
举例来说，R7和R8都不是四氢吡喃。
举例来说，Z是NR7R8或CR7R8R14，其中R7和R8连同其所连接的原子一起形成具有1到3个杂原子的4到11元杂环烷基环(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑啶基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃、和吗啉基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基等)或C3-C8环烷基，各自任选地经一或多个-Q6-T6取代。
举例来说，由R7和R8形成的环选自由以下各者组成的群组：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基和环己烯基，各自任选地经一个-Q6-T6取代。
举例来说，-Q6-T6是氧代。
举例来说，T6是H、卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或4到7元杂环烷基。
举例来说，Q6是一键且T6是C1-C6烷基、C3-C8环烷基或4到7元杂环烷基。
举例来说，Q6是CO、S(O)2或NHC(O)；且T6是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或4到7元杂环烷基。
举例来说，T6是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，各自任选地经卤基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基或C3-C8环烷基取代。
举例来说，Q6是C1-C3烷基连接基团且T6是H或C6-C10芳基。
举例来说，Q6是C1-C3烷基连接基团且T6是C3-C8环烷基、4到7元杂环烷基或S(O)pRp。
举例来说，Rp和Rq中的每一者独立地是C1-C6烷基。
举例来说，R13是H或甲基。
举例来说，R13是H。
举例来说，R3是H。
举例来说，A-是Br-或Cl-。
举例来说，R5、R9和R10中的每一者是H。
式(I')化合物的另一子集包括式(Ie)或式(Ig)的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中Z、X2、R2、R3、R4、R6和R12如本文所定义。
举例来说，R2、R4和R12各自独立地是C1-6烷基。
举例来说，R6是C6-C10芳基或5或6元杂芳基，其中的每一者任选地独立地经一或多个-Q2-T2取代，其中Q2是一键或C1-C3烷基连接基团，且T2是H、卤基、氰基、-ORa、-NRaRb、-(NRaRbRc)+A-、-C(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-S(O)2Ra或RS2，其中Ra和Rb中的每一者独立地是H或RS3，RS2和RS3中的每一者独立地是C1-C6烷基，或Ra和Rb连同其所连接的N原子一起形成具有0或1个另外杂原子的4到7元杂环烷基环，且RS2、RS3和由Ra和Rb形成的4到7元杂环烷基环中的每一者任选地独立地经一或多个-Q3-T3取代，其中Q3是一键或C1-C3烷基连接基团，且T3选自由以下各者组成的群组：卤基、C1-C6烷基、4到7元杂环烷基、ORd、-S(O)2Rd和-NRdRe，Rd和Re中的每一者独立地为H或C1-C6烷基，或-Q3-T3是氧代；或任何两个邻近-Q2-T2连同其所连接的原子一起形成任选地含有1-4选自N、O和S的杂原子的5或6元环。
式(I')化合物的另一子集包括式(II')化合物：
或其医药学上可接受的盐，
其中
Q2是一键或甲基连接基团；
T2是H、卤基、-ORa、-NRaRb、-(NRaRbRc)+A-或-S(O)2NRaRb；
R7是哌啶基、四氢吡喃、环戊基或环己基，各自任选地经一个-Q5-T5取代；
R8是乙基，且
Ra、Rb和Rc如本文所定义。
举例来说，Q2是一键。
举例来说，Q2是甲基连接基团。
举例来说，T2是-NRaRb或-(NRaRbRc)+A-。
式(I')化合物的另一子集包括式(IIa)化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中R7、R8、Ra、Rb和Rc如本文所定义。
式(II')或式(IIa)的化合物在可应用时可包括以下特点中的一或多者：
举例来说，Ra和Rb中的每一者独立地是H或任选地经一或多个-Q3-T3取代的C1-C6烷基。
举例来说，Ra和Rb中的一者是H。
举例来说，Ra和Rb连同其所连接的N原子一起形成具有0或1个除N原子以外的杂原子的4到7元杂环烷基环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑啶基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基等)，且所述环任选地经一或多个-Q3-T3取代。
举例来说，Ra和Rb连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑啶基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基或吗啉基，且所述环任选地经一或多个-Q3-T3取代。
举例来说，一或多个-Q3-T3是氧代。
举例来说，Q3是一键或未经取代的或经取代C1-C3烷基连接基团。
举例来说，T3是H、卤基、4到7元杂环烷基、C1-C3烷基、ORd、COORd、-S(O)2Rd或-NRdRe。
举例来说，Rd和Re中的一者是H。
举例来说，R7是C3-C8环烷基或4到7元杂环烷基，各自任选地经一或多个-Q5-T5取代。
举例来说，R7是哌啶基、四氢吡喃、四氢-2H-硫代吡喃基、环戊基、环己基、吡咯烷基或环庚基，各自任选地经一或多个-Q5-T5取代。
举例来说，R7是环戊基、环己基或四氢-2H-硫代吡喃基，各自任选地经一或多个-Q5-T5取代。
举例来说，Q5是NHC(O)且T5是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
举例来说，一或多个-Q5-T5是氧代。
举例来说，R7是1-氧化物-四氢-2H-硫代吡喃基或1,1-二氧化物-四氢-2H-硫代吡喃基。
举例来说，Q5是一键且T5是氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基。
举例来说，Q5是CO、S(O)2或NHC(O)；且T5是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或4到7元杂环烷基。
举例来说，R8是H或任选地经一或多个选自由以下各者组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基：卤基、羟基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基。
举例来说，R8是H、甲基或乙基。
式(I')化合物的另一子集包括式(III')化合物：
或其医药学上可接受的盐，
其中
R3是氢、C1-C3烷基或卤基；
R4是C1-C3烷基，
R7是C1-C6烷基、C3-C8环烷基或4到7元杂环烷基，任选地经一或多个Rs取代；
R8是C1-C6烷基；
Rh是-Qh-Th，其中Qh是一键、C1-C3烷基连接基团或N(RN)；Th是ORh1或-NRh1Rh2，其中Rh1和Rh2独立地是氢或C1-C6烷基，或Rh1和Rh2中的一者是甲基且另一者是任选地经一或两个甲基取代的6元含N杂环烷基，或Rh1和Rh2连同其所连接的N原子一起形成具有0或1个选自氧和氮的另外杂原子的4到7元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环任选地经一或多个Ri取代；
Ri是C1-C3烷基、-NRN1RN2或C3-C8环烷基或5或6元杂环，所述环烷基或杂环中的每一者独立地任选地经Rj取代；
RN是氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
Rj是C1-C3烷基、-NRN1RN2或-NC(O)RN；
RN1和RN2各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、5或6元杂环，所述环烷基或杂环中的每一者独立地任选地经Rj取代。
举例来说，R3是氢。
举例来说，R3是卤素，如氟或氯。举例来说，R3是氟。
举例来说，R4是甲基、乙基、丙基或异丙基。举例来说，R4是甲基。举例来说，R4是异丙基。
举例来说，R7是4到7元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑啶基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃和吗啉基等)。
举例来说，R7是5或6元环烷基或杂环烷基。
举例来说，R7是6元环烷基或杂环烷基。
在一些实施例中，R7是哌啶基、四氢吡喃基、环戊基或环己基。
在一些实施例中，Rj是甲基。在一些实施例中，Rj是NH2。
举例来说，R8是C1、C2或C3烷基。举例来说，R8是甲基。举例来说，R8是乙基。
在一些实施例中，Qh是一键。在其它实施例中，Qh是亚甲基。
在一些实施例中，Th是N(CH3)2。
在一些实施例中，Rh1和Rh2中的一者是甲基，且另一者是任选地经一或两个甲基取代的6元含N杂环烷基。举例来说，6元含N杂环烷基在环中不含另外的杂原子。举例来说，6元含N杂环烷基除一或两个甲基以外不经进一步取代。
在一些实施例中，Rh1和Rh2连同其所连接的N一起形成6元环。举例来说，Th选自哌啶、吗啉、哌嗪和N-甲基哌嗪。
举例来说，Th是吗啉。
在一些实施例中，Ri是甲基或N(CH3)2。在一些实施例中，Ri是C3-C8环烷基或5或6元杂环。举例来说，Ri是经零或一个Rj取代的6元环烷基或杂环。
在一些实施例中，RN是H或甲基。
在某些式III'化合物中，R3是氢，R4是CH3且Qh是亚甲基。
在某些式III'化合物中，R3是氟，R4是异丙基且Qh是一键。
在某些式III'化合物中，R3是氢，R4是丙基或异丙基且Qh是亚甲基。
在某些式III'化合物中，R3是氢，R4是丙基或异丙基且Qh是一键。
在某些式III'化合物中，化合物具有式(IIIe)，
其中
R3是H或F，
R4是甲基、异丙基或正丙基，
Rh是其中Ri是H、甲基或
本发明化合物包括式I"的化合物和其医药学上可接受的盐或溶剂合物：
在此式中，
X1'是N或CR11'；
X2'是N或CR13'；
X3是N或C，且当X3是N时，R6'不存在；
Z2是NR7'R8'、OR7'、S(O)a'R7'或CR7'R8'R14'，其中a'是0、1或2；
R1'、R5'、R9'和R10'中的每一者独立地是H或任选地经一或多个选自由以下各者组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基：卤基、羟基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基和5或6元杂芳基；
R2'、R3'和R4'中的每一者独立地是-Q1'-T1'，其中Q1'是一键或任选地经卤基、氰基、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基连接基团，且T1'是H、卤基、羟基、COOH、氰基、叠氮基或RS1'，其中RS1'是C1-C3烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C(O)O-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、4到12元杂环烷基或5或6元杂芳基，且RS1'任选地经一或多个选自由以下各者组成的群组的取代基取代：卤基、羟基、氧代、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基和5或6元杂芳基；
R6'是H、卤基、氰基、叠氮基、ORa'、-NRa'Rb'、-C(O)Ra'、-C(O)ORa'、-C(O)NRa'Rb'、-NRb'C(O)Ra'、-S(O)b'Ra'、-S(O)b'NRa'Rb'或RS2'，其中RS2'是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、或4到12元杂环烷基，b'是0、1或2，Ra'和Rb'中的每一者独立地是H或RS3'，且RS3'是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基或5或6元杂芳基；或Ra'和Rb'连同其所连接的N原子一起形成具有0或1个另外杂原子的4到12元杂环烷基环；且RS2'、RS3'和由Ra'和Rb'形成的4到12元杂环烷基环中的每一者任选地经一或多个-Q2'-T2'取代，其中Q2'是一键或各自任选地经卤基、氰基、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基连接基团，且T2'是H、卤基、氰基、-ORc'、-NRc'Rd'、-C(O)Rc'、-C(O)ORc'、-C(O)NRc'Rd'、-NRd'C(O)Rc'、-NRd'C(O)ORc'、-S(O)2Rc'、-S(O)2NRc'Rd'或RS4'，其中Rc'和Rd'中的每一者独立地是H或RS5'，RS4'和RS5'中的每一者独立地是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基或5或6元杂芳基，或Rc'和Rd'连同其所连接的N原子一起形成具有0或1个另外杂原子的4到12元杂环烷基环，且RS4'、RS5'和由Rc'和Rd'形成的4到12元杂环烷基环中的每一者任选地经一或多个-Q3'-T3'取代，其中Q3'是一键或各自任选地经卤基、氰基、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基连接基团，且T3'选自由以下各者组成的群组：卤基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基、5或6元杂芳基、ORe'、COORe'、-S(O)2Re'、-NRe'Rf'和-C(O)NRe'Rf'，Re'和Rf'中的每一者独立地为H或C1-C6烷基，或-Q3'-T3'是氧代；或-Q2'-T2'是氧代；其限制条件是-Q2'-T2'不是H；
R7'是-Q4'-T4'，其中Q4'是一键、C1-C4烷基连接基团或C2-C4烯基连接基团，每一连接基团任选地经卤基、氰基、羟基或C1-C6烷氧基取代，且T4'是H、卤基、氰基、NRg'Rh'、-ORg'、-C(O)Rg'、-C(O)ORg'、-C(O)NRg'Rh'、-C(O)NRg'ORh'、-NRg'C(O)Rh'、-S(O)2Rg'或RS6'，其中Rg'和Rh'中的每一者独立地是H或RS7'，RS6'和RS7'中的每一者独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基或5或6元杂芳基，且RS6'和RS7'中的每一者任选地经一或多个-Q5'-T5'取代，其中Q5'是一键、C(O)、C(O)NRk'、NRk'C(O)、NRk'、S(O)2、NRk'S(O)2或C1-C3烷基连接基团，Rk'为H或C1-C6烷基，且T5'是H、卤基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基、5或6元杂芳基或S(O)q'Rq'，其中q'是0、1或2，且Rq'是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基或5或6元杂芳基，且T5'任选地经一或多个选自由以下各者组成的群组的取代基取代：卤基、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基和5或6元杂芳基，除了当T5是H、卤基、羟基或氰基时；或-Q5'-T5'是氧代；其限制条件是R7'不是H；
R8'、R11'、R12'和R13'中的每一者独立地是H、卤基、羟基、COOH、氰基、RS8'、ORS8'或COORS8'，其中RS8'是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、4到12元杂环烷基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、或二-C1-C6烷基氨基，且RS8'任选地经一或多个选自由以下各者组成的群组的取代基取代：卤基、羟基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基；或R7'和R8'连同其所连接的N原子一起形成具有0到2个另外杂原子的4到12元杂环烷基环，或R7'和R8'连同其所连接的C原子一起形成C3-C8环烷基或具有1到3个杂原子的4到12元杂环烷基环，且由R7'和R8'形成的4到12元杂环烷基环或C3-C8环烷基中的每一者任选地经一或多个-Q6'-T6'取代，其中Q6'是一键、C(O)、C(O)NRm'、NRm'C(O)、S(O)2或C1-C3烷基连接基团，Rm'为H或C1-C6烷基，且T6'是H、卤基、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基、5或6元杂芳基或S(O)p'Rp'，其中p'是0、1或2，且Rp'是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基或5或6元杂芳基，且T6'任选地经一或多个选自由以下各者组成的群组的取代基取代：卤基、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基和5或6元杂芳基，除了当T6'是H、卤基、羟基或氰基时；或-Q6'-T6'是氧代；且
R14'不存在、是H、或任选地经一或多个选自由以下各者组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基：卤基、羟基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4到12元杂环烷基和5或6元杂芳基。
其限制条件是所述化合物不是
N-(5-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)呋喃-2-甲酰胺、
N,N'-(5-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-1,3-亚苯基)二乙酰胺、
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-特戊酰胺基苯甲酰胺、
3-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-磺酰胺基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺、
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺、
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺、
3-烯丙基-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4,5-二甲氧基苯甲酰胺、
4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-3-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-甲氧基苯甲酰胺、
3-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-羟基-5-甲氧基苯甲酰胺、或
3-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-甲氧基-4-丙氧基苯甲酰胺。
式(I")化合物的一个子集包括式(I"a)的化合物：
式(I")化合物的另一子集包括式(I"b)、式(I"c)或式(I"d)的化合物：
式(I")化合物的另一子集包括式(IIA)的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中n是0、1或2；U是O、S、N-Q5'-T5'或CH-Q5'-T5'；R12'是Cl、Br或甲基；且R6'、R8'、Q5'和T5'如本文所定义。
式(I")化合物的另一子集包括式(IIB)的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中R7'是在环中具有一个氮原子的4或6元杂环烷基，且经一或两个甲基或一个异丙基取代；R3'是H或F；R4'是甲基、乙基、正丙基、异丙基或CF3，且R6'是CF3、Cl或F，其限制条件是当R4'是甲基时，(1)R6'是CF3，或(2)R3'是F，或(3)R6'是CF3且R3'是F，或(4)R6'是F或Cl且R7'是仅具有一个氮的6元杂环烷基且经两个甲基取代。
式(I")、式(I"a)、式(I"b)、式(I"c)、式(IIA)和式(IIB)的化合物在可应用时可包括以下特点中的一或多者：
举例来说，X1'是CR11'且X2'是CR13'。
举例来说，X1'是CR11'且X2'是N。
举例来说，X1'是N且X2'是CR13'。
举例来说，X1'是N且X2'是N。
举例来说，X3是C。
举例来说，X3是N且R6'不存在。
举例来说，Z2是NR7'R8'。
举例来说，Z2是CR7'R8'R14'。
举例来说，Z2是OR7'。
举例来说，Z2是S(O)a'R7'，其中a'是0、1或2。
举例来说，R6'是H。
举例来说，R6'是卤基(例如氟、氯、溴和碘)。
举例来说，R6'不是氟。
举例来说，R6'是任选地经一或多个-Q2'-T2'取代的C1-C3烷基。
举例来说，R6'是CF3。
举例来说，R6'是C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基，各自任选地经一或多个-Q2'-T2'取代。
举例来说，R6'是乙烯基。
举例来说，R6'是乙炔基。
举例来说，R6'是经一或多个-Q2'-T2'取代的乙炔基，其中Q2'是一键或C1-C3烷基连接基团，且T2'是任选地经一或多个-Q3'-T3'取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4到7元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑啶基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基和吗啉基等)。
举例来说，R6'是氰基。
举例来说，R6'是叠氮基。
举例来说，R6'是C(O)H。
举例来说，R6'是ORa'或-C(O)Ra'。
举例来说，Ra'是C1-C6烷基或4到7元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑啶基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基和吗啉基等)，其任选地经一或多个-Q2'-T2'取代。
举例来说，R6'是任选地经一或多个-Q2'-T2'取代的4到7元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑啶基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基和吗啉基等)。
举例来说，R6'是哌啶基、2,2,6,6-四甲基-哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基或吡咯烷基，其中的每一者任选地经一或多个-Q2'-T2'取代。
举例来说，R6'是任选地经一或多个-Q2'-T2'取代的4到7元杂环烷基，且-Q2'-T2'是氧代或Q2'是一键且T2'是-ORc'、-NRc'Rd'、-C(O)Rc'、-C(O)ORc'、-S(O)2Rc'、C1-C6烷基或4到7元杂环烷基，其中的每一者在Rc'或Rd'不是H时任选地经一或多个-Q3'-T3'取代。
举例来说，R6'是-NRa'Rb'、-C(O)Ra'、-C(O)ORa'、-C(O)NRa'Rb'、-NRb'C(O)Ra'、-SRa'、-S(O)2Ra'或-S(O)2NRa'Rb'。
举例来说，Ra'和Rb'中的每一者独立地是H、任选地经一或多个-Q2'-T2'取代的C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
举例来说，Ra'和Rb'中的一者是H。
举例来说，Ra'和Rb'连同其所连接的N原子一起形成具有0或1个除N原子以外的杂原子的4到7元杂环烷基环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑啶基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基和吗啉基等)，且所述环任选地经一或多个-Q2'-T2'取代。
举例来说，-Q2'-T2'是氧代。
举例来说，Q2'是一键。
举例来说，Q2'是未经取代的C1-C3烷基连接基团。
举例来说，T2'是C1-C6烷基或C6-C10芳基，各自任选地经一或多个-Q3'-T3'取代。
举例来说，T2'是未经取代的经取代的直链C1-C6或支链C3-C6烷基，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
举例来说，T2'是苯基。
举例来说，T2'是卤基(例如氟、氯、溴和碘)。
举例来说，T2'是任选地经一或多个-Q3'-T3'取代的4到7元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑啶基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基和吗啉基等)。
举例来说，T2'是-ORc'、-NRc'Rd'、-C(O)Rc'、-C(O)ORc'或-S(O)2Rc'。
举例来说，Rc'是C1-C6烷基或4到7元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑啶基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基和吗啉基等)，其任选地经一或多个-Q3'-T3'取代。
举例来说，Rc'和Rd'中的每一者独立地是H或任选地经一或多个-Q3'-T3'取代的C1-C6烷基。
举例来说，Rc'是H。
举例来说，Rd'是H。
举例来说，Rc'和Rd'连同其所连接的N原子一起形成具有0或1个除N原子以外的杂原子的4到7元杂环烷基环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑啶基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基和吗啉基等)，且所述环任选地经一或多个-Q3'-T3'取代。
举例来说，Q2'是一键且T2'是-ORc'、-NRc'Rd'、-C(O)Rc'、-C(O)ORc'、-S(O)2Rc'、C1-C6烷基或4到7元杂环烷基，其中的每一者在Rc'或Rd'不是H时任选地经一或多个-Q3'-T3'取代。
举例来说，-Q3'-T3'是氧代。
举例来说，T2'是4到7元杂环烷基或C3-C8环烷基，且一或多个-Q3'-T3'是氧代。
举例来说，Q3'是一键或未经取代的或经取代C1-C3烷基连接基团。
举例来说，T3'是H、卤基、4到7元杂环烷基、C1-C3烷基、ORe'、COORe'、-S(O)2Re'、-NRe'Rf'或-C(O)NRe'Rf'。
举例来说，Rd'和Re'中的一者是H。
举例来说，Q3'是一键或C1-C3烷基连接基团，且T3'选自由以下各者组成的群组：C1-C3烷基、卤基、ORe'、-S(O)2Re'、-NRe'Rf'和-C(O)NRe'Rf'。
举例来说，Q3'是一键或C1-C3烷基连接基团，且T3'选自由以下各者组成的群组：C1-C3烷基、ORe'、-S(O)2Re'或-NRe'Rf'。
举例来说，Re'是H。
举例来说，Rf'是H。
举例来说，R7'是-C(O)Rg'。
举例来说，R7'是-C(O)Rg'，其中Rg'是C3-C8环烷基、4到7元杂环烷基、C3-C8环烷基。
举例来说，R7'是经一或多个-Q5'-T5'取代的C6-C10芳基。
举例来说，R7'任选地经一或多个-Q5'-T5'取代的苯基。
举例来说，R7'是任选地经一或多个-Q5'-T5'取代的C1-C6烷基。
举例来说，R7'是任选地经一或多个-Q5'-T5'取代的C3-C8环烷基。
举例来说，R7'是任选地经一或多个-Q5'-T5'取代的4到7元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑啶基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基和吗啉基等)。
举例来说，R7'是任选地经一或多个-Q5'-T5'取代的5到6元杂环烷基。
举例来说，R7'是异丙基。
举例来说，R7'是吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃、环戊基、或环己基、环庚基，各自任选地经一个-Q5'-T5'取代。
举例来说，R7'是环戊基或环己基，各自任选地经一个-Q5'-T5'取代。
举例来说，R7'是四氢吡喃或
举例来说，R7'是
举例来说，R7'是
举例来说，R7'是例如
举例来说，R7'是
举例来说，R7'是
举例来说，Q5'是NHC(O)且T5'是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
举例来说，-Q5'-T5'是氧代。
举例来说，T4'是4到7元杂环烷基、C3-C8环烷基、或C6-C10芳基，且一或多个-Q5'-T5'是氧代。
举例来说，R7'是1-氧化物-四氢-2H-硫代吡喃基或1,1-二氧化物-四氢-2H-硫代吡喃基。
举例来说，R7'是环己酮基，例如环己酮-4-基。
举例来说，T5'是H、卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或4到7元杂环烷基。
举例来说，Q5'是一键且T5'是C1-C6烷基、C3-C8环烷基或4到7元杂环烷基。
举例来说，Q5'是一键且T5'是5或6元杂芳基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基，T5'任选地经一或多个选自由以下各者组成的群组的取代基取代：卤基、羟基、C1-C6烷氧基、或C3-C8环烷基。
举例来说，Q5'是CO、S(O)2或NHC(O)；且T5'是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或4到7元杂环烷基。
举例来说，T5'是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，各自任选地经卤基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基或C3-C8环烷基取代。
举例来说，Q5'是C1-C3烷基连接基团且T5'是H或C6-C10芳基。
举例来说，Q5'是C1-C3烷基连接基团且T5'是C3-C8环烷基、4到7元杂环烷基或S(O)q'Rq'。
举例来说，R6'是卤基(例如氟、氯、溴和碘)且Z2是S(O)a'R7'，其中a'是0、1或2，且R7'是C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基或叔丁基)、C3-C8环烷基(例如环戊基、环己基或环庚基)或4到7元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑啶基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基和吗啉基等)，且R7'任选地经一或多个-Q5'-T5'取代。
举例来说，R6'是卤基(例如氟、氯、溴和碘)且Z2是OR7'，其中R7'是4到7元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑啶基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基和吗啉基等)且R7'任选地经一或多个-Q5'-T5'取代。
举例来说，R11'是H。
举例来说，R2'和R4'中的每一者独立地是H或任选地经叠氮基、卤基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基或C6-C10芳基取代的C1-C6烷基。
举例来说，R2'和R4'中的每一者独立地是任选经C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基。
举例来说，R2'和R4'中的每一者是甲基。
举例来说，R1'是H。
举例来说，R1'是任选地经叠氮基、卤基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基或C6-C10芳基取代的C1-C6烷基。
举例来说，R12'是H、甲基、乙基、乙烯基或卤基。
举例来说，R12'是甲基。
举例来说，R12'是乙基。
举例来说，R12'是乙烯基或丙烯基。
举例来说，R12'是甲氧基。
举例来说，R8'是H、甲基、乙基或乙烯基。
举例来说，R8'是甲基。
举例来说，R8'是乙基。
举例来说，R8'是丙基。
举例来说，R8'是乙烯基或丙烯基。
举例来说，R8'是经一或多个选自由以下各者组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基：卤基(例如F、Cl或Br)、羟基或C1-C6烷氧基。
举例来说，R8'是4到7元任选经取代的杂环烷基(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑啶基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基和吗啉基等)。
举例来说，R8'是哌啶基。
举例来说，R8'是4到7元任选经取代的杂环烷基，且R7'是-Q4'-T4'，其中Q4'是一键或C1-C4烷基连接基团，且T4'是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或4到7元杂环烷基。
举例来说，R7'和R8'都不是四氢吡喃。
举例来说，Z2是NR7'R8'或CR7'R8'R14'，其中R7'和R8'连同其所连接的原子一起形成具有1到3个杂原子的4到11元杂环烷基环(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑啶基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、吗啉基等)或C3-C8环烷基，各自任选地经一或多个-Q6'-T6'取代。
举例来说，由R7'和R8'形成的环选自由以下各者组成的群组：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和环己烯基，各自任选地经一个-Q6'-T6'取代。
举例来说，-Q6'-T6'是氧代。
举例来说，T6'是H、卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或4到7元杂环烷基。
举例来说，Q6'是一键且T6是C1-C6烷基、C3-C8环烷基或4到7元杂环烷基。
举例来说，Q6'是CO、S(O)2或NHC(O)；且T6'是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或4到7元杂环烷基。
举例来说，T6'是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，各自任选地经卤基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基或C3-C8环烷基取代。
举例来说，Q6'是C1-C3烷基连接基团且T6'是H或C6-C10芳基。
举例来说，Q6'是C1-C3烷基连接基团且T6'是C3-C8环烷基、4到7元杂环烷基或S(O)p'Rp'。
举例来说，Rp'和Rq'中的每一者独立地是C1-C6烷基。
举例来说，R6'是-S(O)b'Ra'或叠氮基，其中b'是0、1或2，且Ra'是C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且Z2是NR7'R8'，其中R7'是C3-C8环烷基(例如环戊基、环己基或环庚基)或4到7元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑啶基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基和吗啉基等)，各自任选地经一或多个-Q5'-T5'取代，且R8'是H或C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基或叔丁基)。
举例来说，R6'是卤基(例如氟、氯、溴和碘)，且Z2是NR7'R8'或CR7'R8'R14'，其中R7'和R8'连同其所连接的原子一起形成具有1到3个杂原子的4到11元杂环烷基环(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑啶基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、吗啉基等)或C3-C8环烷基，各自任选地经一或多个-Q6'-T6'取代。
举例来说，R13'是H或甲基。
举例来说，R13'是H。
举例来说，R3'是H。
举例来说，R5'、R9'和R10'中的每一者是H。
除了本发明化合物在可应用时的上述特点之外，式(IIA)化合物可包括以下特点中的一或多者：
举例来说，Q5'是一键且T5'是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、4到12元杂环烷基、5或6元杂芳基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、或二-C1-C6烷基氨基，T5'任选地经一或多个选自由以下各者组成的群组的取代基取代：卤基、羟基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基。
举例来说，Q5'是CO、S(O)2或NHC(O)；且T5'是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基或4到12元杂环烷基。
举例来说，Q5'是C1-C3烷基连接基团且T5'是H或C6-C10芳基。
举例来说，Q5'是C1-C3烷基连接基团且T5'是C3-C8环烷基、4到12元杂环烷基或S(O)qRq。
举例来说，Q5'是NHC(O)且T5'是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
举例来说，一或多个-Q5'-T5'是氧代。
举例来说，U是CH-Q5'-T5'且n是0。
举例来说，一或多个-Q6'-T6'是氧代。
举例来说，Q6'是一键或C(O)，且T6'是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
本发明的代表性化合物包括表1A和1B中所列的化合物。
表1A
表1B
如本文中所用，“烷基”、“C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基”或“C1-C6烷基”打算包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(straight chain/linear)饱和脂肪族烃基团和C3、C4、C5或C6支链饱和脂肪族烃基团。举例来说，C1-C6烷基打算包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基的实例包括具有一到六个碳原子的部分，例如(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基或正己基。
在某些实施例中，直链或支链烷基具有六个或更少碳原子(例如对于直链C1-C6，对于支链C3-C6)，且在另一实施例中，直链或支链烷基具有四个或更少碳原子。
如本文中所用，术语“环烷基”是指具有3到30个碳原子(例如C3-C10)的饱和或不饱和非芳香族烃单环或多环(例如稠合、桥联或螺环)系统。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和金刚烷基。除非另外规定，否则术语“杂环烷基”是指具有一或多个杂原子(如O、N、S或Se)的饱和或不饱和非芳香族3-8元单环、7-12元双环(稠合、桥联或螺环)、或11-14元三环的环系统(稠合、桥联或螺环)。杂环烷基的实例包括(但不限于)哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、异吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑啶基、四氢呋喃基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡喃基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基等。
术语“任选经取代的烷基”是指未经取代的烷基或者指定取代基置换烃主链的一或多个碳上的一或多个氢原子的烷基。所述取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、亚膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳香族或杂芳香族部分。
“芳基烷基”或“芳烷基”部分是经芳基取代的烷基(例如苯基甲基(苯甲基))。“烷基芳基”部分是经烷基取代的芳基(例如甲基苯基)。
如本文中所用，“烷基连接基团”打算包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链饱和二价脂肪族烃基团和C3、C4、C5或C6支链饱和脂肪族烃基团。举例来说，C1-C6烷基连接基团打算包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基连接基团。烷基连接基团的实例包括具有一到六个碳原子的部分，例如(但不限于)甲基(-CH2-)、乙基(-CH2CH2-)、正丙基(-CH2CH2CH2-)、异丙基(-CHCH3CH2-)、正丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、仲丁基(-CHCH3CH2CH2-)、异丁基(-C(CH3)2CH2-)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、仲戊基(-CHCH3CH2CH2CH2-)或正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)。
“烯基”包括与上文描述的烷基在长度和可能的取代方面类似但含有至少一个双键的不饱和脂肪族基团。举例来说，术语“烯基”包括直链烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)和支链烯基。在某些实施例中，直链或支链烯基在其主链中具有六个或更少碳原子(例如对于直链C2-C6，对于支链C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有两到六个碳原子的烯基。术语“C3-C6”包括含有三到六个碳原子的烯基。
术语“任选经取代的烯基”是指未经取代的烯基或指定取代基置换一或多个烃主链碳原子上的一或多个氢原子的烯基。所述取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、亚膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、杂环基、烷基芳基或芳香族或杂芳香族部分。
“炔基”包括与上文描述的烷基在长度和可能的取代方面类似但含有至少一个三键的不饱和脂肪族基团。举例来说，“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)和支链炔基。在某些实施例中，直链或支链炔基在其主链中具有六个或更少碳原子(例如对于直链C2-C6，对于支链C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有两到六个碳原子的炔基。术语“C3-C6”包括含有三到六个碳原子的炔基。
术语“任选经取代的炔基”是指未经取代的炔基或指定取代基置换一或多个烃主链碳原子上的一或多个氢原子的炔基。所述取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、亚膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳香族或杂芳香族部分。
其它任选经取代的部分(如任选经取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)包括未经取代的部分和具有一或多个指定取代基的部分两者。举例来说，经取代杂环烷基包括经一或多个烷基取代的杂环烷基，如2,2,6,6-四甲基-哌啶基和2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基。
“芳基”包括具有芳香性的基团，包括具有至少一个芳香族环且在环结构中不含任何杂原子的“共轭”或多环系统。实例包括苯基、苯甲基、1,2,3,4-四氢萘基等。
“杂芳基”是如上定义的芳基，除了在环结构中具有一到四个杂原子，且也可被称作“芳基杂环”或“杂芳香族基”。如本文中所用，术语“杂芳基”打算包括稳定的5、6或7元单环或7、8、9、10、11或12元双环芳香族杂环，其由碳原子和一或多个独立地选自由氮、氧和硫的群组的杂原子(例如1个或1-2个或1-3个或1-4个或1-5个或1-6个杂原子，或例如1、2、3、4、5或6个杂原子)组成。氮原子可经取代或未经取代(即，N或NR，其中R是H或其它取代基，如所定义)。氮和硫杂原子可任选地为氧化型(即，N→O和S(O)p，其中p＝1或2)。应注意，芳香族杂环中的S和O原子的总数不超过1。
杂芳基的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。
此外，术语“芳基”和“杂芳基”包括多环芳基和杂芳基，例如三环、双环，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲基二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤、吲哚嗪。
在多环芳环的情况下，仅需要一个环为芳香族(例如2,3-二氢吲哚)，不过所有环均可为芳香族(例如喹啉)。第二环也可为稠合或桥联的。
环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环可在一或多个环位置(例如环形成碳或杂原子，如N)经如上文所述的取代基取代，所述取代基例如为烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫基羰基、磷酸酯、膦酸基、亚膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳香族或杂芳香族部分。芳基和杂芳基也可与并非芳香族的脂环族环或杂环稠合或桥联，以便形成多环系统(例如萘满、亚甲基二氧基苯基)。
如本文中所用，“碳环(carbocycle或carbocyclic ring)”打算包括具有规定数量的碳的任何稳定的单环、双环或三环，其中的任一者可为饱和、不饱和或芳香族的。碳环包括环烷基和芳基。举例来说，C3-C14碳环打算包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的单环、双环或三环。碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基和四氢萘基。桥联环也包括在碳环的定义中，包括例如[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷和[2.2.2]二环辛烷。当一或多个碳原子键联两个非相邻碳原子时产生桥联环。在一个实施例中，桥环是一或两个碳原子。应注意，一个桥总是将单环转变成三环。当环桥联时，为环列举的取代基也可存在于桥上。稠合(例如萘基、四氢萘基)和螺环也包括在内。
如本文中所用，“杂环”或“杂环基”包括含有至少一个环杂原子(例如N、O或S)的任何环结构(饱和、不饱和或芳香族)。杂环包括杂环烷基和杂芳基。杂环的实例包括(但不限于)吗啉、吡咯烷、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、氧杂环丁烷、吡喃、四氢吡喃、氮杂环丁烷和四氢呋喃。
杂环的实例包括(但不限于)吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑5(4H)-酮、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。
如本文中所用的术语“经取代”意指指定原子上的任何一或多个氢原子经来自指示基团的选择置换，其限制条件是不超出指定原子的正常原子价，且所述取代产生稳定化合物。当取代基是氧代或酮基(即，＝O)时，那么原子上的2个氢原子经置换。酮基取代基不存在于芳香族部分上。如本文所使用，环双键为形成于两个相邻环原子之间的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。“稳定化合物”或“稳定结构”意欲指示足够稳固以经受住自反应混合物分离得到适用纯度且调配为有效治疗剂的化合物。
当连到取代基的一键显示与连接环中的两个原子的一键交叉时，那么所述取代基可键结到该环上的任何原子。当所列取代基未指示所述取代基键结到给定式化合物的其余部分的原子时，那么所述取代基可经由所述式中的任何原子键结。取代基和/或变量的组合是可容许的，只要这样的组合产生稳定化合物即可。
当任何变量(例如R1)在化合物的任何组分或式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其在所有其它次出现时的定义无关。因此，举例来说，如果基团显示为经0-2个R1部分取代，那么所述基团可任选地经最多两个R1部分取代，且R1在每次出现时独立地选自R1的定义。此外，取代基和/或变量的组合是可容许的，只要这样的组合产生稳定化合物即可。
术语“羟基(hydroxy或hydroxyl)”包括具有-OH或-O-的基团。
如本文中所用，“卤基”或“卤素”是指氟基、氯基、溴基以及碘基。术语“全卤化”通常是指其中所有氢原子均经卤素原子置换的部分。术语“卤烷基”或“卤烷氧基”是指经一或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基。
术语“羰基”包括含有以双键连接到氧原子的碳的化合物和部分。部分的实例含有羰基，包括(但不限于)醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。
术语“羧基”是指-COOH或其C1-C6烷基酯。
“酰基”包括含有酰基(R-C(O)-)或羰基的部分。“经取代酰基”包括其中一或多个氢原子经例如以下各者置换的酰基：烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、亚膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳香族或杂芳香族部分。
“芳酰基”包括芳基或杂芳香族部分结合于羰基的部分。芳酰基的实例包括苯基羧基、萘基羧基等。
“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫基烷氧基烷基”包括如上文所述的烷基，其中氧、氮或硫原子置换一或多个烃主链碳原子。
术语“烷氧基(alkoxy或alkoxyl)”包括与氧原子共价键联的经取代和未经取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。经取代烷氧基的实例包括卤化烷氧基。烷氧基可经如以下各者的基团取代：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、亚膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳香族或杂芳香族部分。卤素取代的烷氧基的实例包括(但不限于)氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
术语“醚”或“烷氧基”包括含有键结到两个碳原子或杂原子的氧的化合物或部分。举例来说，所述术语包括“烷氧基烷基”，其是指共价键结到已共价键结到烷基的氧原子的烷基、烯基或炔基。
术语“酯”包括含有结合于已键结到羰基的碳的碳或杂原子的化合物或部分。术语“酯”包括烷氧基羧基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。
术语“硫代烷基”包括含有与硫原子连接的烷基的化合物或部分。硫代烷基可经如以下各者的基团取代：烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳香族或杂芳香族部分。
术语“硫羰基”或“硫羧基”包括含有以双键连接到硫原子的碳的化合物和部分。
术语“硫醚”包括含有键结到两个碳原子或杂原子的硫原子的部分。硫醚的实例包括(但不限于)烷硫基烷基、烷硫基烯基和烷硫基炔基。术语“烷硫基烷基”包括烷基、烯基或炔基键结到已键结到烷基的硫原子的部分。类似地，术语“烷硫基烯基”是指烷基、烯基或炔基键结到已共价键结到烯基的硫原子的部分；且“烷硫基炔基”是指烷基、烯基或炔基键结到已共价键结到炔基的硫原子的部分。
如本文中所用，“胺”或“氨基”是指未经取代或经取代的-NH2。“烷基氨基”包括其中-NH2的氮结合于至少一个烷基的化合物的基团。烷基氨基的实例包括苯甲基氨基、甲基氨基、乙基氨基、苯乙基氨基等。“二烷基氨基”包括-NH2的氮结合于至少两个额外烷基的基团。二烷基氨基的实例包括(但不限于)二甲基氨基和二乙基氨基。“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括氮分别结合于至少一个或两个芳基的基团。“氨基芳基”和“氨基芳氧基”是指经氨基取代的芳基和芳氧基。“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”和“芳基氨基烷基”是指结合于至少一个烷基和至少一个芳基的氨基。“烷氨基烷基”是指结合于也已结合于烷基的氮原子的烷基、烯基或炔基。“酰基氨基”包括氮结合于酰基的基团。酰基氨基的实例包括(但不限于)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“酰胺”或“氨基羧基”包括含有结合于羰基或硫羰基的碳的氮原子的化合物或部分。所述术语包括“烷氨基羧基”，其包括结合于已结合于羰基或硫羰基的碳的氨基的烷基、烯基或炔基。其还包括“芳基氨基羧基”，其包括结合于已结合于羰基或硫羰基的碳的氨基的芳基或杂芳基部分。术语“烷基氨基羧基”、“烯基氨基羧基”、“炔基氨基羧基”和“芳基氨基羧基”包括烷基、烯基、炔基和芳基部分分别结合于又结合于羰基的碳的氮原子的部分。酰胺可经如直链烷基、支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环的取代基取代。酰胺基团上的取代基可经进一步取代。
含有氮的本发明化合物可通过用氧化试剂(例如3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)和/或过氧化氢)处理来转化成N-氧化物，得到本发明的其它化合物。因此，所有所展示和所要求的含氮化合物在价数和结构允许时均被视为包括如所示的化合物和其N-氧化物衍生物(其可表示为N→O或N+-O-)两者。此外，在其它情况下，本发明化合物中的氮可转化成N-羟基或N-烷氧基化合物。举例来说，N-羟基化合物可通过氧化试剂(如m-CPBA)氧化母体胺来制备。所有所展示和所要求的含氮化合物在价数和结构允许时也均被视为包括如所示的化合物和其N-羟基(即，N-OH)和N-烷氧基(即，N-OR，其中R是经取代或未经取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、3-14元碳环或3-14元杂环)衍生物两者。
在本说明书中，化合物的结构式在一些情况下为了方便起见表示某种异构体，但是本发明可以包括所有异构体，例如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体、对映异构体、旋转异构体、非对映异构体、外消旋体等，应了解不是所有的异构体都可以具有相同的活性水平。另外，由所述式表示的化合物可能存在晶体的多晶型现象。应注意，在本发明的范围中包括任何晶体形式、晶体形式混合物或其酸酐或水合物。
“异构现象”意指化合物具有相同的分子式，但是其原子的键结顺序或其原子在空间的排列不同。其原子在空间的排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不成镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且彼此是非可重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。含有等量单独的具有相反手性的对映异构形式的混合物称为“外消旋混合物”。
键结到四个不全同的取代基的碳原子称为“手性中心”。
“手性异构体”意指具有至少一个手性中心的化合物。具有一个以上手性中心的化合物可能以个别非对映异构体形式或以称为“非对映异构体混合物”的非对映异构体的混合物形式存在。当存在一个手性中心时，立体异构体的特征可在于手性中心的绝对构型(R或S)。绝对构型是指连接于手性中心的取代基在空间中的安排。连接于考虑中的手性中心的取代基根据卡恩(Cahn)、英格尔(Ingold)和普雷洛格(Prelog)的顺序规则(SequenceRule)排位。(卡恩等人,《应用化学国际版》(Angew.Chem.Inter.Edit.)1966,5,385；勘误表511；卡恩等人,《应用化学》(Angew.Chem.)1966,78,413；卡恩和英戈尔德,《化学协会会刊》(J.Chem.Soc.)1951(伦敦),612；卡恩等人,《实验》(Experientia)1956,12,81；卡恩,《化学教育杂志》(J.Chem.Educ.)1964,41,116)。
“几何异构物”意指其存在归因于围绕双键或环烷基连接基团(例如，1,3-环丁基)的旋转受阻的非对映异构体。这些构型通过前缀顺式和反式或Z和E在其名称中加以区分，所述前缀表示根据卡恩-英格尔-普雷洛格规则(Cahn-Ingold-Prelog rule)，在分子中，基团是在双键的同一侧或相对侧上。
应了解，本发明化合物可以描绘为不同的手性异构体或几何异构体。还应了解，当化合物具有手性异构或几何异构形式时，打算在本发明的范围中包括所有异构形式，且化合物的命名并不排除任何异构形式，应了解不是所有的立体异构体都可以具有相同的活性水平。
此外，本发明中所讨论的结构和其它化合物包括其所有阻转异构体，应了解不是所有的阻转异构体都可以具有相同的活性水平。“阻转异构体”是其中两个异构体的原子在空间中以不同方式排列的一类立体异构体。阻转异构体将其存在归因于由大基团围绕中心键的旋转位阻引起的旋转限制。这些阻转异构体通常以混合物形式存在，然而作为色谱技术方面的最新进展的结果，已经有可能在精选的情况下分离两种阻转异构体的混合物。
“互变异构体”是平衡地存在并且容易从一种异构形式转化成另一种的两个或更多个结构异构体中的一个。这种转化引起氢原子的缩甲醛式迁移，伴随着相邻共轭双键的转换。互变异构体以一组互变异构体的混合物形式存在于溶液中。在其中可能互变异构化的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的精确比率取决于若干种因素，包括温度、溶剂和pH。可通过互变异构化互相转化的互变异构体的概念称作互变异构现象。
在不同类型的可能的互变异构现象中，一般观察到两个。在酮基-烯醇互变异构现象中，发生电子和氢原子的同时转移。环-链互变异构现象出现的原因是糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的一个羟基(-OH)反应，从而赋予它如通过葡萄糖所展现的环状(环形)形式。
如本文中所用，的任何出现应该理解为
常见的互变异构对是：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、杂环(例如，在核碱基中，例如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶)中的酰胺-亚胺酸互变异构现象、亚胺-烯胺以及烯胺-烯胺。酮基-烯醇平衡的实例是在吡啶-2(1H)-酮与对应的吡啶-2-醇之间，如下所示。
应了解，本发明化合物可以描绘为不同的互变异构体。还应了解，当化合物具有互变异构形式时，打算在本发明的范围中包括所有互变异构形式，并且化合物的命名不排除任何互变异构体形式。应了解，某些互变异构体的活性水平可以高于其它的。
术语“晶体多晶型物”、“多晶型物”或“晶体形式”意指其中化合物(或其盐或溶剂合物)可以按不同的晶体堆积排列结晶的晶体结构，所有这些晶体堆积排列都具有相同的元素组成。不同的晶体形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性以及溶解性。再结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其它因素可以使一种晶体形式占主导地位。化合物的结晶多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。
本发明化合物包括所述化合物本身，例如本文中所公开的式中的任一个。适当时，本发明化合物还可以包括其盐和其溶剂合物。举例来说，可以在阴离子与经取代的苯化合物上的带正电的基团(例如，氨基)之间形成盐。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、氨基磺酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲烷磺酸根、三氟乙酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、戊二酸根、苹果酸根、顺丁烯二酸根、丁二酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、乳酸根、萘磺酸根以及乙酸根(例如，三氟乙酸根)。术语“药学上可接受的阴离子”是指适用于形成医药学上可接受的盐的阴离子。类似地，还可以在阳离子与经取代的苯化合物上的带负电的基团(例如，羧酸根)之间形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子以及铵阳离子，例如四甲铵离子。经取代的苯化合物还包括含有季氮原子的那些盐。
另外，本发明化合物(例如，所述化合物的盐)能够以水合或未水合(无水)形式或以与其它溶剂分子的溶剂合物形式存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂合物的非限制性实例包括乙醇溶剂合物、丙酮溶剂合物等。
“溶剂合物”意指含有化学计算量或非化学计算量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有截留固定摩尔比的呈结晶固体状态的溶剂分子，由此形成溶剂合物的倾向。如果溶剂是水，那么所形成的溶剂合物是水合物；并且如果溶剂是醇，那么所形成的溶剂合物是醇化物。水合物通过一或多个水分子与一个物质分子的组合形成，其中水保持其分子状态为H2O。
如本文中所用，术语“类似物”是指在结构上类似于另一种化合物但组成略有不同(如一个原子被不同元素的原子置换或存在特定官能团，或一个官能团被另一个官能团置换)的化合物。因此，类似物是在功能和外观上与参比化合物类似或相当，但是在结构或来源上不类似或相当的化合物。
如本文中所定义，术语“衍生物”是指具有共同核心结构，并且经如本文中所述的各种基团取代的化合物。举例来说，由式(I')表示的所有化合物都是经取代的苯化合物，并且具有共同核心。
术语“生物电子等排体”是指由一个原子或一组原子与另一个或另一组大致类似的原子交换产生的化合物。生物电子等排取代的目的是产生与母体化合物具有类似生物特性的新化合物。生物电子等排取代可以基于物理化学或拓扑学。羧酸生物电子等排体的实例包括(但不限于)酰基磺酰亚胺、四唑、磺酸盐以及膦酸盐。参看例如帕塔尼(Patani)和拉沃伊(LaVoie),《化学评论》(Chem.Rev.)96,3147-3176,1996。
本发明打算包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。通过一般实例来举例说明并且不限于这些实例，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括C-13和C-14。
本发明提供用于合成本文中所公开的任何化学式的化合物的方法。本发明还提供了用于根据如实例中所示的以下方案合成本发明的各种公开化合物的详细方法。
在整个说明书中，当将组合物描述为具有、包括或包含特定组分时，预期组合物还主要由所述组分组成或由所述组分组成。类似地，当将方法或工艺描述为具有、包括或包含特定工艺步骤时，所述工艺还主要由所述工艺步骤组成或由所述工艺步骤组成。此外应了解，步骤顺序或用于执行某些动作的顺序是不重要的，只要本发明保持可操作即可。此外，可以同时执行两个或更多个步骤或动作。
本发明的合成工艺可以耐受各种官能团，因此可以使用各种经取代的起始物质。所述工艺一般在整个工艺结束时或接近结束时提供所希望的最终化合物，但是在某些情况下可能需要将所述化合物进一步转化成其医药学上可接受的盐、酯或前药。
本发明化合物可以通过采用本领域的技术人员已知或根据本文中的教示熟练的业内人士将清楚的标准合成方法和程序，使用可商购的起始物质、文献中已知的化合物，或从容易制备的中间物以多种方式制备。用于制备有机分子和官能团转换与操控的标准合成方法和程序可以从相关科学文献或从本领域中的标准教科书获得。虽然不限于任何一个或若干个来源，但是经典文本是本领域的普通技术人员已知的有机合成的有用并且公认的参考教科书，所述经典文本例如史密斯M.B.(Smith,M.B.),马彻J.(March,J.),《马彻的高等有机化学：反应、机制和结构》(March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure),第5版,约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)：纽约,2001；格林T.W.(Greene,T.W.),伍兹P.G.M.(Wuts,P.G.M.),《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis),第3版,约翰·威利父子公司：纽约,1999；R.拉罗克(R.Larock),《综合有机转化》(Comprehensive Organic Transformations),VCH出版社(1989)；L.费舍尔(L.Fieser)和M.费舍尔(M.Fieser),《费舍尔和费舍尔的有机合成试剂》(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis),约翰·威利父子公司(1994)；以及L.帕克特(L.Paquette)编,《有机合成试剂丛书》(Encyclopedia of Reagentsfor Organic Synthesis),约翰·威利父子公司(1995)，以引用的方式并入本文中。合成方法的以下描述被设计成用于说明(但不限制)用于制备本发明化合物的通用程序。
本领域的普通技术人员将认识到，某些基团可能需要通过使用保护基来保护不受反应条件影响。也可以使用保护基来区分在分子中的类似官能团。保护基清单以及如何引入和去除这些基团可见于格林T.W.,伍兹P.G.M.,《有机合成中的保护基》,第3版,约翰·威利父子公司：纽约,1999中。
优选的保护基包括(但不限于)：
针对羟基部分：TBS、苯甲基、THP、Ac
针对羧酸：苯甲酯、甲酯、乙酯、烯丙酯
针对胺：Cbz、BOC、DMB
针对二醇：Ac(x2)TBS(x2)或当连在一起时，丙酮化合物
针对硫醇：Ac
针对苯并咪唑：SEM、苯甲基、PMB、DMB
针对醛：二-烷基缩醛，例如二甲氧基缩醛或二乙基乙酰基。
在本文中所述的反应方案中，会产生多种立体异构体。当没有指明具体立体异构体时，应了解意指可能从所述反应产生的所有可能的立体异构体。本领域的普通技术人员将认识到，可以优化反应以优先得到一种异构体，或可以设计新方案来产生单一异构体。如果产生混合物，那么可以使用例如制备型薄层色谱、制备型HPLC、制备型手性HPLC或制备型SFC的技术来分离异构体。
以下缩写用于整篇说明书中并且定义如下：
AA 乙酸铵
ACN 乙腈
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
atm 大气压
aq. 水溶液
BID或b.i.d. 一日两次(一天两次)
tBuOK 叔丁醇钾
Bn 苯甲基
BOC 叔丁氧羰基
BOP (苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)-膦六氟磷酸盐
Cbz 苯甲氧羰基
CDCl3 氘化氯仿
CH2Cl2 二氯甲烷
COMU (1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基-氨基-吗啉代-碳六氟磷酸盐
d 天
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DiBAL-H 二异丁基氢化铝
DIPEA N,N-二异丙基乙胺(许尼希氏碱(Hunig's base))
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP N,N-二甲基-4-氨基吡啶
DMB 2,4-二甲氧基苯甲基
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
EA或EtOAc 乙酸乙酯
EDC或EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺
Et2O 乙醚
ELS 蒸发光散射
ESI- 电喷雾负离子模式
ESI+ 电喷雾正离子模式
Et3N或TEA 三乙胺
EtOH 乙醇
FA 甲酸
FC或FCC 快速色谱
h 小时
H2O 水
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HOAT 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt 1-羟基苯并三唑
HO-Su N-羟基丁二酰亚胺
HCl 氯化氢或盐酸
HPLC 高效液相色谱
K2CO3 碳酸钾
KHMD 六甲基二硅烷基胺基钾
LC/MS或LC-MS 液相色谱-质谱
LDA 二异丙基氨基锂
LiHMD 六甲基二硅烷基胺基锂
LG 离去基
M 摩尔
m/z 质/荷比
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
MeCN 乙腈
MeOD d4-甲醇
MeI 碘代甲烷
分子筛
MgSO4 硫酸镁
min 分钟
Ms 甲磺酰基
MsCl 甲磺酰氯
MsO 甲磺酸酯
MS 质谱
MWI 微波照射
Na2CO3 碳酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaHMD 六甲基二硅基氨基钠
NaOH 氢氧化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2SO4 硫酸钠
NIS N-碘代丁二酰亚胺
NMR 核磁共振
o/n或O/N 过夜
Pd/C 钯/碳
Pd(dppf)Cl2.DCM [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷络合
PPAA 1-丙烷膦酸环酐
Pd(OH)2 二氢氧化钯
PE 石油醚
PG 保护基
PMB 对甲氧基苯甲基
p.o. 口服(经口投药)
ppm 百万分之一
prep HPLC 制备型高效液相色谱
prep TLC 制备型薄层色谱
p-TsOH 对甲苯磺酸
PYBOP (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
QD或q.d. 每日一次(一天一次)
RBF 圆底烧瓶
RP-HPLC 反相高效液相色谱
Rt或RT 室温
SEM (三甲基硅烷基)乙氧基甲基
SEMCl (三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯
SFC 超临界色谱
SGC 硅胶色谱
STAB 三乙酰氧基硼氢化钠
TBAF 氟化四正丁基铵
TBME 叔丁基甲基醚
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TfO 三氟甲磺酸酯
THF 四氢呋喃
THP 四氢吡喃
TID或t.i.d 每日三次(一天三次)
TLC 薄层色谱
TMSCl 氯化三甲基硅烷
Ts 甲苯磺酰基
TsOH 对甲苯磺酸
UV 紫外
本发明化合物可以便利地通过本领域的技术人员熟悉的各种方法制备。具有本文中所公开的任何式的本发明化合物可以根据以下方案中所展示的程序，从可商购的起始物质或可以使用文献程序制备的起始物质来制备。除非另外规定，否则方案中的Z和R基团(如R、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R12)是如本文中所公开的化学式中的任一者中的相应位置中的变量所定义。
本领域的普通技术人员应注意，在本文中所述的反应顺序和合成方案期间，某些步骤顺序可以改变，例如保护基的引入和去除。
方案A描绘合成各种吡啶酮部分的途径：
方案A
方案B描绘合成各种苯甲酸甲酯中间物的途径：
方案B
方案C描绘合成各种四氢吡喃部分的途径：
方案C
方案D描绘合成各种二甲基氨基环己基类似物的途径：
方案D
方案1展示根据使用公认化学过程的通用途径合成经修饰芳基类似物。
方案1
方案1展示根据使用公认化学过程的通用途径合成经修饰芳基类似物。经取代硝基苯甲酸(其中许多是市售的或可通过将适当经取代苯甲酸硝化或所属领域的技术人员已知的其它化学过程制得)可通过在极性溶剂(如DMF)中在适当碱(如碳酸钠)存在下在适当温度(如60℃)下用碘代甲烷处理来转化成其甲酯(步骤1)。硝基可使用适当还原剂(如铁)在酸(如氯化铵)存在下在质子溶剂(如乙醇)中在适当温度(如80℃)下还原成胺(步骤2)。R8的引入可使用还原性胺化反应用适当酮或醛在适当还原剂(如氰基硼氢化钠)和催化酸(如乙酸)存在下在适当溶剂(如甲醇)中完成。多种R7基团可通过烷基化使用R7-LG(其中LG是离去基，如碘)在弱碱(如碳酸铯)存在下在适当极性溶剂(如乙腈)中在适当温度(如80℃)下引入(步骤4)。可替代地，R7基团可通过还原性胺化反应用R7-酮或R7-醛在适当还原剂(如氰基硼氢化钠)和催化酸(如乙酸)存在下在适当溶剂(如甲醇)中引入。酯部分可使用标准两步骤方案转化成酰胺。酯可使用适合的碱(如氢氧化钠)在极性溶剂(如乙醇)中水解成相应酸(步骤5)。酸接着将在适合的溶剂(如DMSO)中经历标准酰胺偶合反应，因此将加入适当胺以及适合的酰胺偶合试剂(如PYBOP)，得到所需酰胺(步骤6)。
方案2
取决于R6取代基的性质，进一步化学修饰可用于将R6取代基转化成替代性R6取代基。所述修饰的代表性取样可包括氢化、保护基去除，接着额外的酰胺偶合反应、钯催化的偶合反应、还原性胺化反应或烷基化反应。举例来说，如方案2中所描绘，如果R6是溴化物，那么替代性R6取代基可接着使用依赖于离去基(如溴化物)作为连接点的标准的基于过渡金属的方案引入。溴化物将在弱碱和钯催化剂存在下在极性溶剂(如二噁烷/水)中在高温下与适当硼酸酯衍生物组合，得到所需新R6取代基(即铃木反应(Suzuki reaction))。举例来说，如方案3中所描绘，如果铃木反应用携有甲酰基的硼酸酯衍生物进行，那么可通过使用伯胺和仲胺(例如吗啉、二甲胺)的还原性胺化反应进行进一步修饰，从而引入胺基团。
方案3
取决于R7取代基的性质，在方案1的步骤6之后的进一步化学修饰可用于将R7取代基转化成替代性R7取代基。举例来说，R7内含有的经保护的氨基可经受脱除保护基反应(例如Boc基团裂解)，得到游离氨基。所述游离氨基可经受还原性胺化反应或烷基化反应，得到经取代胺。
方案4展示2,6-二取代异烟碱酰胺化合物的通用合成。芳基硼酸化合物与2,6-二氯异烟酸甲酯起始物质在步骤1中的铃木反应可用于引入芳基，所述芳基可经适用于进一步转化的官能团X取代。所述X基团包括可易于在步骤2中转化成各种基团Y的甲酰基或羟甲基。所述Y基团包括氨基甲基、单烷基氨基甲基和二烷基氨基甲基。后者可通过在X是甲酰基情况下进行还原性胺化反应或通过将X＝羟甲基转化成溴甲基接着用胺烷基化来制备。后续步骤酯水解得到酸中间物，所述酸中间物可与适当3-(氨基甲基)-吡啶-2(1H)-酮偶合，得到倒数第二的2-氯-6-芳基-异烟碱酰胺中间物。铃木反应或胺化反应接着得到在2位经Z基团取代的化合物。在胺化反应的情况下，Z的实例可为单烷基氨基或二烷基氨基。在铃木反应的情况下，Z可为芳基、二氢芳基或四氢芳基，如环己烯基。
方案4
方案5展示在4位具有单烷基氨基或二烷基氨基的6-芳基-3-甲基-吡啶甲酰胺的通用合成。以3-溴-6-氯吡啶甲酸甲酯为起始物质，氧化成N-氧化物，接着用氧氯化磷氯化，得到3-溴-4,6-二氯吡啶甲酸酯。4-氯基团可选择性地经不同的单和二烷基胺取代，所述单和二烷基胺还可含有官能团或可在稍后阶段解除掩蔽的经保护官能团。用四甲基锡进行钯催化的甲基化，接着进行酯水解以及使用适当3-(氨基甲基)-吡啶-2(1H)-酮的酰胺偶合，得到倒数第二的2-氯吡啶中间物。这些中间物与芳基硼酸的铃木偶合反应基团引起2-氯基团经芳基置换。因此，这得到在4位具有单烷基氨基或二烷基氨基的6-芳基-3-甲基-吡啶甲酰胺。芳基可经官能团X取代，所述官能团X保留在最终产物中或通过脱除保护基或官能团转化反应(例如还原性胺化反应)转化成另一基团。
方案5
来自方案1的用于酰胺偶合反应的3-(氨基甲基)-吡啶-2(1H)-酮中间物的通用合成描绘在以下方案6中。在一种方法中，二酮可在适当试剂(如哌啶乙酸盐)存在下在极性溶剂(如乙醇)中与2-氰基乙酰胺缩合，得到氰基吡啶酮(步骤9)。在另一方法中，当R3是H时，经恰当取代的炔基酮可在适当试剂(如哌啶乙酸盐)存在下在极性溶剂(如乙醇)中与2-氰基乙酰胺缩合，得到氰基吡啶酮(步骤11)。氰基可在适当条件(如氢化)下在催化性雷尼镍(Raney nickel)存在下在极性溶剂(如铵/甲醇)中还原，得到胺(步骤10)。
方案6
另外，取决于R2、R3或R4基团的性质，进一步化学修饰可用于将其中的每一者独立地转化成替代性取代基。所述修饰的代表性取样可包括氢化、保护基去除，接着额外的酰胺偶合反应、钯催化的偶合反应、还原性胺化反应以及烷基化反应。
方案4描绘基于2-经取代(取代基是R12基团)的3-氨基-5-溴-苯甲酸甲酯起始物质的方案1的通用合成途径的变化形式。这些起始物质又可由2-经取代的3-硝基-苯甲酸(其是市售的或可通过将2-经取代的苯甲酸硝化来制备)制备。因此，用适合的试剂(如1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑烷二酮)溴化2-经取代的3-硝基苯甲酸，得到适当的2-经取代的3-硝基-5-溴-苯甲酸。可以接着依序实施多种酯化以及接着进行硝基还原方法，从而由2-经取代的3-硝基-5-溴-苯甲酸制备2-经取代的3-氨基-5-溴-苯甲酸甲酯起始物质。
方案7
如方案7中所描绘，R7基团可在步骤1中使用还原性胺化反应用适当R7-酮或R7-醛在适当还原剂(如氰基硼氢化钠)和催化酸(如乙酸)存在下在适当溶剂(如甲醇)中由2-经取代的3-氨基-5-溴-苯甲酸甲酯引入。类似地，R8基团可在步骤2中通过还原性胺化反应用R8-酮或R8-醛在适当还原剂(如氰基硼氢化钠)和催化酸(如乙酸)存在下在适当溶剂(如甲醇)中引入。可替代地，多种R8基团可通过烷基化使用R8-LG(其中LG是离去基，如碘)在弱碱(如碳酸铯)存在下在适当极性溶剂(如乙腈)中在适当温度(如80℃)下引入。在步骤3中，对应于R6的芳基可通过中间物溴化物与适当芳基硼酸或酯衍生物(例如X-Ar-B(OH)2)在弱碱和钯催化剂存在下在极性溶剂(如二噁烷/水)中在高温下的铃木反应引入。X-Ar-B(OH)2中的X基团可为芳基环上经充分加工的取代基或可为可通过官能团修饰转化成另一基团的官能团。所述修饰的代表性取样可包括氢化、保护基去除，接着额外的酰胺偶合反应、钯催化的偶合反应、还原性胺化反应或烷基化反应。举例来说，如果铃木反应用携有甲酰基的硼酸酯衍生物进行，那么可通过使用伯胺和仲胺(例如吗啉、二甲胺)的还原性胺化反应进行进一步修饰，从而引入胺基团。在步骤4中，酯部分可使用适合的碱(如氢氧化钠)在极性溶剂(如乙醇)中水解成相应酸。在步骤5中，酸可在适合的溶剂(如DMSO)中经历标准酰胺偶合反应，因此将加入适当胺以及适合的酰胺偶合试剂(如PYBOP)，得到所需酰胺。取决于R7取代基的性质，在方案4的步骤5之后的进一步化学修饰可用于将R7取代基转化成替代性R7取代基。举例来说，R7内含有的经保护的氨基可经受脱除保护基反应(例如Boc基团裂解)，得到游离氨基。所述游离氨基可经受还原性胺化反应或烷基化反应，得到经取代胺。
以下方案8描绘2-单烷基氨基和2-二烷基氨基-3-经取代-6-芳基-异烟碱酰胺的通用合成，其中3-取代基对应于式I'的R12，且6-芳基对应于R6。在步骤1中，3-取代基可通过爱泼斯坦J(Epsztain J)等人《四面体》(Tetrahedron),1991,第47卷,1697-16708所述的方法引入，通过用正丁基锂将2-氯-异烟酰苯胺金属化，接着用烷基碘(如碘代甲烷)或醛或其它亲电子基团捕获来进行。
方案8
在捕获试剂得到具有官能团的取代基的情况下，这一基团可经掩蔽或转化成与后续化学步骤相容的另一官能团。在步骤2中，苯胺酰胺可在标准酸性条件下进行水解，接着在标准条件(例如，如在碘代甲烷和碱下所示)下进行甲酯合成，得到相应的2-氯-3-经取代的异烟酸甲酯。在步骤4中，烷基氨基可通过R7NH2单烷基胺与2-氯-3-经取代异烟酸甲酯的布赫瓦尔德偶合反应(Buchwald coupling reaction)引入。这一反应在化学文献中对于不同的2-氯吡啶系统有充分的先例。在用于二烷基氨基化合物的任选的步骤5中，R8基团可通过还原性胺化反应用R8-酮或R8-醛在适当还原剂(如氰基硼氢化钠)和催化酸(如乙酸)存在下在适当溶剂(如甲醇)中引入。可替代地，多种R8基团可通过烷基化使用R8-LG(其中LG是离去基，如碘)在弱碱(如碳酸铯)存在下在适当极性溶剂(如乙腈)中在适当温度(如80℃)下引入。在步骤6中，氧化成N-氧化物，接着用氧氯化磷氯化，得到6-氯-2-单或二烷基氨基-3-经取代异烟酸甲酯。在步骤7中，酯部分可使用适合的碱(如氢氧化钠)在极性溶剂(如乙醇)中水解成相应酸。在步骤8中，酸可在适合的溶剂(如DMSO)中经历标准酰胺偶合反应，因此将加入适当胺或经取代3-(氨基甲基)-吡啶-2(1H)-酮以及适合的酰胺偶合试剂(如PYBOP)，得到所需酰胺。在步骤9中，对应于R6的芳基可通过中间物溴化物与适当芳基硼酸或酯衍生物(例如X-Ar-B(OH)2)在弱碱和钯催化剂存在下在极性溶剂(如二噁烷/水)中在高温下的铃木反应引入。X-Ar-B(OH)2中的X基团可为芳基环上经充分加工的取代基或可为可通过官能团修饰转化成另一基团的官能团。所述修饰的代表性取样可包括氢化、保护基去除，接着额外的酰胺偶合反应、钯催化的偶合反应、还原性胺化反应或烷基化反应。举例来说，如果铃木反应用携有甲酰基的硼酸酯衍生物进行，那么可通过使用伯胺和仲胺(例如吗啉、二甲胺)的还原性胺化反应进行进一步修饰，从而引入胺基团。取决于R7取代基的性质，进一步化学修饰步骤可用于将R7取代基转化成替代性R7取代基。举例来说，R7内含有的经保护的氨基可经受脱除保护基反应(例如Boc基团裂解)，得到游离氨基。所述游离氨基可经受还原性胺化反应或烷基化反应，得到经取代胺。
方案9
方案9描绘根据使用公认化学过程的通用途径合成经修饰芳基类似物。以经取代苯甲酸(如5-氯-2-甲基苯甲酸)为起始物质，使用标准条件硝化(如用浓H2SO4和浓HNO3处理)可得到硝基类似物。酸的酯化可使用烷化剂(如碘代甲烷)在碱(如碳酸钠)存在下在极性溶剂(如DMF)中实现。硝基可使用如铁和氯化铵的条件在质子溶剂(如乙醇)中在加热到如80℃的温度下还原。所得苯胺可使用桑德迈尔反应(Sandmeyer reaction)，如用CuBr2和亚硝酸叔丁酯在溶剂(如乙腈)中处理来转化成溴化物。硫醇与溴化物的钯催化的偶合可使用钯源(如Pd(OAc)2)与配体(如Xanthphos)在碱(如N,N-二异丙基乙胺)存在下在溶剂(如1,4-二噁烷)中任选地加热到如100℃的温度来实现。酯可用碱水溶液(如NaOH水溶液)水解。所得酸可使用标准氨基酸偶合条件(如含PYBOP的DMSO)与3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮偶合。所得硫醚可通过使用适合当量的氧化剂(如m-CPBA)在溶剂(如DCM)中氧化成相应亚砜或砜。芳基取代基可通过使用如上文所述的钯偶合(如铃木反应)并入。
方案10
方案10描绘根据使用公认化学过程的通用途径合成经修饰芳基类似物。以经取代苯胺(如3-氨基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯)为起始物质，苯胺可使用桑德迈尔反应，如用NaNO2水溶液在酸水溶液(如50％H2SO4)中处理来转化成苯酚。苯酚可使用烷化剂(如4-甲基苯磺酸四氢-2H-吡喃-4-酯)在适当碱(如碳酸铯)存在下在极性溶剂(如DMF)中任选地加热到如80℃的温度进行烷基化。酯可用碱水溶液(如NaOH水溶液)水解。所得酸可使用标准氨基酸偶合条件(如含PYBOP的DMSO)与3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮偶合。芳基取代基可通过使用如上文所述的钯偶合(如铃木反应)并入。
方案1'
方案1'展示根据使用公认的化学过程的通用途径合成苯类似物，其中Z＝-N(R7)(R8)。经取代硝基苯甲酸(其中许多是市售的或可通过将适当经取代苯甲酸硝化或所属领域的技术人员已知的其它化学过程制备)可通过在极性溶剂(如DMF)中在适当碱(如碳酸钠)存在下在适当温度(如60℃)下用碘代甲烷处理来转化成其甲酯(步骤1)。硝基可使用适当还原剂(如铁)在酸(如氯化铵)存在下在质子溶剂(如乙醇)中在适当温度(如80℃)下还原成胺(步骤2)。R7的引入可使用还原性胺化反应用适当R7-酮或R7-醛在适当还原剂(如氰基硼氢化钠)和催化酸(如乙酸)存在下在适当溶剂(如甲醇)中完成。多种R8基团可通过烷基化使用R8-LG(其中LG是离去基，如碘)在弱碱(如碳酸铯)存在下在适当极性溶剂(如乙腈)中在适当温度(如80℃)下引入(步骤4)。可替代地，R8基团可通过还原性胺化反应用R8-酮或R8-醛在适当还原剂(如氰基硼氢化钠)和催化酸(如乙酸)存在下在适当溶剂(如甲醇)中引入。酯部分可使用标准两步骤方案转化成酰胺。酯可使用适合的碱(如氢氧化钠)在极性溶剂(如乙醇)中水解成相应酸(步骤5)。酸接着将在适合的溶剂(如DMSO)中经历标准酰胺偶合反应，因此将加入适当胺以及适合的酰胺偶合试剂(如PYBOP)，得到所需酰胺(步骤6)。
方案2'
取决于R6取代基的性质，进一步化学修饰可用于将R6取代基转化成替代性R6取代基。所述修饰的代表性取样可包括氢化、保护基去除，接着额外的酰胺偶合反应、钯催化的偶合反应、还原性胺化反应或烷基化反应。举例来说，如果R6是溴化物，那么替代性R6取代基可接着使用依赖于离去基(如溴化物)作为连接点的标准的基于过渡金属的方案引入。
在如方案2'中所描绘的一种所述方案中，经由碳-碳键连接的非芳香族R6取代基可通过其中R6＝Br的化合物与适当不饱和非芳香族硼酸酯衍生物(例如烯烃硼酸酯衍生物，如乙烯基4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊烷)在弱碱和钯催化剂存在下在极性溶剂(如二噁烷/水)中在高温下的铃木反应引入，得到所需新R6取代基。取决于R6取代基的性质，进一步化学修饰可用于将不饱和R6取代基转化成替代性R6取代基。所述修饰的代表性取样可包括氢化、保护基去除，接着额外的酰胺偶合反应、钯催化的偶合反应、还原性胺化反应或烷基化反应。举例来说，在引入不饱和非芳香族R6基团的情况下，通过氢化的进一步修饰可得到相应饱和R6基团(例如乙烯基转化成乙基)。在所引入的R6基团具有经保护胺官能团的情况下，进一步修饰包括脱除保护基，得到胺，所述胺可在后续步骤中例如通过酰胺形成或还原性胺化反应经进一步修饰。
在如方案3'中所描绘的另一方案中，经由碳-碳键连接的非芳香族R6取代基可通过其中R6＝Br的化合物的薗头反应(Sonogashira reaction)任选地接着进一步修饰所引入的炔基来引入。在薗头反应中，其中R6＝Br的化合物与末端炔衍生物在弱碱、铜催化剂和钯催化剂存在下在有机溶剂(如甲苯)中在高温下偶合。这引起Br基团经炔基置换。其中R6取代基是炔基的所得化合物可经历后续适合的修饰，得到替代性R6取代基。所述修饰的代表性取样可包括氢化、保护基去除，接着额外的酰胺偶合反应、还原性胺化反应或烷基化反应。
方案3'
在另一方案中，经由碳-碳键连接的非芳香族R6取代基可通过其中R6＝Br的溴原子化合物的其它取代反应任选地接着进一步修饰所引入的R6基团来制备。所述取代反应的实例包括与锌试剂的偶合反应，如氰化和根岸反应(Negishi reaction)。在氰化反应的情况下，其中R6＝Br的化合物可与氰化锌在标准钯催化剂介导的反应条件下反应，得到其中R6＝CN的化合物。所述化合物中的氰基可经历进一步修饰，得到其它R6基团。所述氰基修饰包括i.还原成胺，所述胺可随后通过酰化或烷基化转化成酰胺，ii.还原成醛，所述醛可经历还原性胺化反应，得到相应衍生物。在根岸反应中，可由烷基碘化物(例如N-Boc-3-碘氮杂环丁烷)制备的烷基锌试剂与其中R6＝Br的化合物使用钯或镍催化剂偶合。在所得产物中，引入的R6基团可通过在后续步骤中进一步修饰R6基团(如脱除保护基、酰胺形成或烷基化)来转化成替代性基团。
R6取代基是经由氮-碳键连接的胺的化合物可通过其中R6＝Br的化合物的布赫瓦尔德偶合反应接着任选地修饰R6基团来引入，如方案4'中所描绘。在布赫瓦尔德反应中，其中R6＝Br的化合物用伯胺或仲胺(例如哌嗪-1-甲酸叔丁酯)在钯催化剂(例如Pd(dba)2/BINAP)和碱(例如碳酸铯)存在下在有机溶剂(例如甲苯)中在高温下处理。布赫瓦尔德偶合产物可经历后续适合的修饰，得到替代性R6取代基。所述修饰通过保护基去除、酰胺偶合反应、还原性胺化反应或烷基化反应来例示。
方案4'
R6取代基是经由硫-碳键连接的烷基硫基的化合物可通过其中R6＝Br的化合物与硫醇在钯催化剂和弱碱(例如DIPEA)存在下在有机溶剂中在高温下的偶合反应制备。偶合产物硫化物可经历后续适合的修饰，得到替代性R6取代基。所述修饰包括得到亚砜和砜的硫氧化反应、去除保护基、酰胺偶合反应、还原性胺化反应或烷基化反应。
在方案1'中的通用合成的修改中，取决于R7取代基的性质，在方案1'的步骤6之后的进一步化学修饰可用于将R7取代基转化成替代性R7取代基。举例来说，R7内含有的经保护的氨基可经受脱除保护基反应(例如Boc基团裂解)，得到游离氨基。所述游离氨基可经受还原性胺化反应或烷基化反应，得到经取代胺。
方案5'展示吡啶酰胺化合物的通用合成。以3-溴-6-氯吡啶甲酸甲酯为起始物质，氧化成N-氧化物，接着用氧氯化磷氯化，得到3-溴-4,6-二氯吡啶甲酸酯。4-氯基团可选择性地经不同的单和二烷基胺取代，所述单和二烷基胺还可含有官能团或可在稍后阶段解除掩蔽的经保护官能团。3-溴基团可保留或可任选地通过适合的取代反应以及进一步官能团修饰来转化成替代性R12基团。所述反应包括经钯催化剂介导的偶合反应。举例来说，3-溴基团可通过与四甲基锡的施蒂勒反应转化成R12＝甲基。酯水解，接着与适当3-(氨基甲基)-吡啶-2-酮酰胺偶合，得到其中R6是氯基团的吡啶酰胺化合物。氯基团可任选地通过在最终步骤中或替代性地在酯水解步骤6之前的适合的取代反应来转化成替代性R6基团。所述取代反应的实例包括直接或经钯催化剂介导的氰化和胺化反应。其中R12是氯的类似化合物可以类似方式由3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸甲酯制备。
方案5'
来自方案1'的用于酰胺偶合反应的3-(氨基甲基)-吡啶-2(1H)-酮中间物的通用合成描绘在以下方案6'中。在一种方法中，二酮可在适当试剂(如哌啶乙酸盐)存在下在极性溶剂(如乙醇)中与2-氰基乙酰胺缩合，得到氰基吡啶酮(步骤9)。在另一方法中，当R3是H时，经恰当取代的炔基酮可在适当试剂(如哌啶乙酸盐)存在下在极性溶剂(如乙醇)中与2-氰基乙酰胺缩合，得到氰基吡啶酮(步骤11)。氰基可在适当条件(如氢化)下在催化性雷尼镍(Raney nickel)存在下在极性溶剂(如铵/甲醇)中还原，得到胺(步骤10)。
方案6'
另外，取决于R2、R3或R4基团的性质，进一步化学修饰可用于将其中的每一者独立地转化成替代性取代基。所述修饰的代表性取样可包括氢化、保护基去除，接着额外的酰胺偶合反应、钯催化的偶合反应、还原性胺化反应以及烷基化反应。
流程7'描绘基于2-经取代(取代基是R12基团)的3-氨基-5-溴-苯甲酸甲酯起始物质的方案1'的通用合成途径的变化形式。这些起始物质又可由2-经取代的3-硝基-苯甲酸(其是市售的或可通过将2-经取代的苯甲酸硝化来制备)制备。因此，用适合的试剂(如1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑烷二酮)溴化2-经取代的3-硝基苯甲酸，得到适当的2-经取代的3-硝基-5-溴-苯甲酸。可以接着依序实施多种酯化以及接着进行硝基还原方法，从而由2-经取代的3-硝基-5-溴-苯甲酸制备2-经取代的3-氨基-5-溴-苯甲酸甲酯起始物质。
方案7'
如方案7'中所描绘，R7基团可在步骤1中使用还原性胺化反应用适当R7-酮或R7-醛在适当还原剂(如氰基硼氢化钠)和催化酸(如乙酸)存在下在适当溶剂(如甲醇)中由2-经取代的3-氨基-5-溴-苯甲酸甲酯引入。类似地，R8基团可在步骤2中通过还原性胺化反应用R8-酮或R8-醛在适当还原剂(如氰基硼氢化钠)和催化酸(如乙酸)存在下在适当溶剂(如甲醇)中引入。可替代地，多种R8基团可通过烷基化使用R8-LG(其中LG是离去基，如碘)在弱碱(如碳酸铯)存在下在适当极性溶剂(如乙腈)中在适当温度(如80℃)下引入。在步骤3中，除溴之外的R6基团可经由钯催化的偶合反应引入。上文已描述所述R6基团和方法的实例。举例来说，胺可通过布赫瓦尔德反应引入，且不饱和基团可通过铃木或薗头反应引入。R6取代基可经历后续适合的修饰，得到替代性R6取代基。所述修饰的代表性取样可包括氢化(例如使不饱和基团饱和)、去除保护基、接着额外的酰胺偶合反应、还原性胺化反应或烷基化反应。在步骤4中，酯部分可使用适合的碱(如氢氧化钠)在极性溶剂(如乙醇)中水解成相应酸。在步骤5中，酸可在适合的溶剂(如DMSO)中经历标准酰胺偶合反应，因此将加入适当3-(氨基甲基)-吡啶-2-酮以及适合的酰胺偶合试剂(如PYBOP)，得到所需酰胺。取决于R7取代基的性质，在方案4'的步骤5之后的进一步化学修饰可用于将R7取代基转化成替代性R7取代基。举例来说，R7内含有的经保护的氨基可经受脱除保护基反应(例如Boc基团裂解)，得到游离氨基。所述游离氨基可经受还原性胺化反应或烷基化反应，得到经取代胺。
以下方案8'描绘2-单烷基氨基和2-二烷基氨基-3,6-二取代-异烟碱酰胺的通用合成，其中3-取代基对应于R12且6-取代基对应于R6。在步骤1中，3-取代基可通过爱泼斯坦J等人《四面体》,1991,第47卷,1697-16708所述的方法引入，通过用正丁基锂将2-氯-异烟酰苯胺金属化，接着用烷基碘(如碘代甲烷)或醛或其它亲电子基团捕获来进行。
方案8'
在捕获试剂得到具有官能团的取代基的情况下，这一基团可经掩蔽或转化成与后续化学步骤相容的另一官能团。在步骤2中，苯胺酰胺可在标准酸性条件下进行水解，接着在标准条件(例如，如在碘代甲烷和碱下所示)下进行甲酯合成，得到相应的2-氯-3-经取代的异烟酸甲酯。在步骤4中，烷基氨基可通过R7NH2单烷基胺与2-氯-3-经取代异烟酸甲酯的布赫瓦尔德偶合反应引入。这一反应在化学文献中对于不同的2-氯吡啶系统有充分的先例。在用于二烷基氨基化合物的任选的步骤5中，R8基团可通过还原性胺化反应用R8-酮或R8-醛在适当还原剂(如氰基硼氢化钠)和催化酸(如乙酸)存在下在适当溶剂(如甲醇)中引入。可替代地，多种R8基团可通过烷基化使用R8-LG(其中LG是离去基，如碘)在弱碱(如碳酸铯)存在下在适当极性溶剂(如乙腈)中在适当温度(如80℃)下引入。在步骤6中，氧化成N-氧化物，接着用氧氯化磷氯化，得到6-氯-2-单或二烷基氨基-3-经取代异烟酸甲酯。在步骤7中，酯部分可使用适合的碱(如氢氧化钠)在极性溶剂(如乙醇)中水解成相应酸。在步骤8中，酸可在适合的溶剂(如DMSO)中经历标准酰胺偶合反应，因此将加入适当经取代3-(氨基甲基)-吡啶-2-酮以及适合的酰胺偶合试剂(如PYBOP)，得到所需酰胺。在步骤9中，氯基团可任选地通过在最终步骤中或替代性地在酯水解步骤6之前的适合的取代反应转化成替代性R6基团。所述取代反应的实例包括直接或经钯催化剂介导的氰化和胺化反应。R6取代基可经历后续适合的修饰，得到替代性R6取代基。所述修饰的代表性取样可包括氢化(例如使不饱和基团饱和)、去除保护基、接着额外的酰胺偶合反应、还原性胺化反应或烷基化反应。取决于R7取代基的性质，进一步化学修饰步骤可用于将R7取代基转化成替代性R7取代基。举例来说，R7内含有的经保护的氨基可经受脱除保护基反应(例如Boc基团裂解)，得到游离氨基。所述游离氨基可经受还原性胺化反应或烷基化反应，得到经取代胺。
方案9'
方案9'描绘根据使用公认化学过程的通用途径合成其中Z是硫化物、亚砜或砜基团的苯类似物。以经取代苯甲酸(如5-氯-2-甲基苯甲酸)为起始物质，使用标准条件硝化(如用浓H2SO4和浓HNO3处理)可得到硝基类似物。酸的酯化可使用烷化剂(如碘代甲烷)在碱(如碳酸钠)存在下在极性溶剂(如DMF)中实现。硝基可使用如铁和氯化铵的条件在质子溶剂(如乙醇)中在加热到如80℃的温度下还原。所得苯胺可使用桑德迈尔反应，如用CuBr2和亚硝酸叔丁酯在溶剂(如乙腈)中处理来转化成溴化物。硫醇与溴化物的钯催化的偶合可使用钯源(如Pd(OAc)2)与配体(如Xanthphos)在碱(如N,N-二异丙基乙胺)存在下在溶剂(如1,4-二噁烷)中任选地加热到如100℃的温度来实现。酯可用碱水溶液(如NaOH水溶液)水解。所得酸可使用标准氨基酸偶合条件(如含PYBOP的DMSO)与适当经取代3-(氨基甲基)-吡啶-2-酮(例如方案9'中所描绘的3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮)偶合。所得硫醚可通过使用适合当量的氧化剂(如m-CPBA)在溶剂(如DCM)中氧化成相应亚砜或砜。R6氯基团可在额外的步骤10中或在步骤5之后或在酰胺偶合之前经替代性R6基团置换。替代性R6基团的实例包括可通过使用钯偶合(如布赫瓦尔德反应)并入以得到胺基团(例如吗啉代)的取代基。R6取代基可经历后续适合的修饰，得到替代性R6取代基。所述修饰的代表性取样包括保护基去除、接着额外的酰胺偶合反应、还原性胺化反应或烷基化反应。
方案10'
方案10'描绘根据使用公认化学过程的通用途径合成其中Z是醚基团的经修饰的苯类似物。以经取代苯胺(如3-氨基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯)为起始物质，苯胺可使用桑德迈尔反应，如用NaNO2水溶液在酸水溶液(如50％H2SO4)中处理来转化成苯酚。苯酚可使用烷化剂(如4-甲基苯磺酸四氢-2H-吡喃-4-酯)在适当碱(如碳酸铯)存在下在极性溶剂(如DMF)中任选地加热到如80℃的温度进行烷基化。酯可用碱水溶液(如NaOH水溶液)水解。所得酸可使用标准氨基酸偶合条件(如含PYBOP的DMSO)与适当经取代3-(氨基甲基)-吡啶-2-酮偶合。R6氯基团可在额外中在步骤5之后或在酰胺偶合之前经替代性R6基团置换。替代性R6基团的实例包括可通过使用钯偶合(如布赫瓦尔德反应)并入以得到胺基团(例如吗啉代)的取代基。R6取代基可经历后续适合的修饰，得到替代性R6取代基。所述修饰的代表性取样包括保护基去除、接着额外的酰胺偶合反应、还原性胺化反应或烷基化。
本发明化合物抑制EZH2或其突变体的组蛋白甲基转移酶活性，并且因此在本发明的一个方面中，本文中所公开的某些化合物是用于治疗或预防某些病况和疾病的候选物。本发明提供用于治疗可以通过调节组蛋白或其它蛋白质的甲基化状态来影响其过程的病况和疾病的方法，其中所述甲基化状态至少部分通过EZH2的活性介导。组蛋白的甲基化状态的调节又可以影响通过甲基化活化的目标基因和/或通过甲基化遏制的目标基因的表达水平。所述方法包括向需要这类治疗的受试者投与治疗有效量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体。
除非另外说明，否则治疗方法的任何描述包括使用所述化合物来提供如在说明书中所描述的这类治疗或预防，以及使用所述化合物制备用于治疗或预防这些病况的药剂。所述治疗包括人类或非人类动物的治疗，所述非人类动物包括啮齿动物和其它疾病模型。
在再一方面中，本发明涉及在有需要的受试者中调节EZH2的活性的方法，所述EZH2是催化组蛋白H3上的赖氨酸27(H3-K27)的单甲基化到三甲基化的PRC2复合物的催化亚基。举例来说，所述方法包含以下步骤：向患有表达突变体EZH2的癌症的受试者投与治疗有效量的本文中所述的化合物，其中所述化合物抑制EZH2的组蛋白甲基转移酶活性，由此治疗癌症。
举例来说，癌症选自由生发中心B细胞样(GCB)亚型的滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)组成的群组。举例来说，所述癌症是淋巴瘤、白血病或黑素瘤。优选地，所述淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤(NHL)、滤泡性淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。可替代地，所述白血病是慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病或混合系白血病。
举例来说，癌前病况是骨髓发育不良综合症(MDS，曾称为白血病前期)。
举例来说，所述癌症是血液癌症。
本发明化合物抑制EZH2或其突变体的组蛋白甲基转移酶活性并且因此，本发明还提供用于治疗可以通过调节组蛋白或其它蛋白质的甲基化状态影响其过程的病况和疾病的方法，其中所述甲基化状态至少部分通过EZH2的活性介导。在本发明的一个方面中，本文中所公开的某些化合物是用于治疗或预防某些病况和疾病的候选物。组蛋白的甲基化状态的调节又可以影响通过甲基化活化的目标基因和/或通过甲基化遏制的目标基因的表达水平。所述方法包括向需要这类治疗的受试者投与治疗有效量的本发明化合物。
如本文中所用，“受试者”与“有需要的受试者”是可互换的，两者均是指患有其中EZH2介导的蛋白质甲基化起作用的病症的受试者，或相对于大多数群体，患这类病症的风险增加的受试者。“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物可以是例如人类或恰当的非人类哺乳动物，例如灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。受试者还可以是鸟或家禽。在一个实施例中，所述哺乳动物是人类。有需要的受试者可以是先前已被诊断或鉴定为患有癌症或癌前病况的受试者。有需要的受试者还可以是患有(例如，正在遭受)癌症或癌前病况的受试者。或者，有需要的受试者可以是相对于大多数群体，患这类病症的风险增加的受试者(即，相对于大多数群体，倾向于患这类病症的受试者)。有需要的受试者可以具有癌前病况。有需要的受试者可以患有难治愈的或耐药性癌症(即，对治疗无反应或尚未对治疗做出反应的癌症)。受试者可能在治疗开始时具有耐药性或可能在治疗期间变得具有耐药性。在一些实施例中，有需要的受试者在基于最新疗法缓解之后有癌症复发。在一些实施例中，有需要的受试者接受了所有已知可用于癌症治疗的有效疗法并且失败了。在一些实施例中，有需要的受试者接受了至少一种先前疗法。在优选实施例中，受试者患有癌症或癌性病况。举例来说，所述癌症是淋巴瘤、白血病、黑素瘤或横纹肌肉瘤。优选地，所述淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。或者，所述白血病是慢性骨髓性白血病(CML)。所述癌前病况是骨髓发育不良综合症(MDS，曾称为白血病前期)。
如本文中所用，“治疗(treating)”或“治疗(treat)”描述为了对抗疾病、病况或病症而对患者采取的管理和护理，并且包括投与本发明化合物或其医药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，以减轻疾病、病况或病症的症状或并发症，或消除所述疾病、病况或病症。术语“治疗”还可以包括体外细胞或动物模型的治疗。
本发明化合物或其医药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物可以或还可以用于预防相关疾病、病况或病症，或用于鉴别用于这类目的的合适候选物。如本文中所用，“预防(preventing)”、“预防(prevent)”或“保护对抗(protecting against)”描述减少或消除这类疾病、病况或病症的症状或并发症的发作。
在EZH2的单一氨基酸残基(例如，Y641、A677和A687)处EZH2基因的点突变已被报告为与淋巴瘤有关。EZH2突变体和突变检测方法以及治疗突变相关病症的方法的更多实例描述在例如美国专利申请公开第US 20130040906号中，所述公开的完整内容以其全文引用的方式并入本文中。
关于本文中所讨论的已知技术或等效技术的详细说明，本领域技术人员可以参考通用参考文本。这些文本包括奥斯贝(Ausubel)等人,《分子生物学实验室指南》(CurrentProtocols in Molecular Biology),约翰·威利父子公司(2005)；萨姆布鲁克(Sambrook)等人,《分子克隆实验指南》(Molecular Cloning,A Laboratory Manual)(第3版),冷泉港出版社(Cold Spring Harbor Press),冷泉港,纽约(2000)；科利根(Coligan)等人,《免疫学实验室指南》(Current Protocols in Immunology),约翰·威利父子公司,纽约；恩纳(Enna)等人,《药理学实验室指南》(Current Protocols in Pharmacology),约翰·威利父子公司,纽约；芬格尔(Fingl)等人,《治疗学的药理学基础》(The Pharmacological Basisof Therapeutics)(1975),《雷明顿的药物科学》(Remington's PharmaceuticalSciences),马克出版公司(Mack Publishing Co.),伊斯顿(Easton),宾夕法尼亚州(PA),第18版(1990)。当然还可以在制造或使用本发明的一个方面的过程中提到这些文本。
如本文中所用，“组合疗法”或“辅助疗法”包括投与本发明化合物或其医药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物以及至少一种第二药剂作为特定治疗方案的一部分，所述治疗方案打算从这些治疗剂的共同作用提供有益作用。所述组合的有益作用包括(但不限于)由所述治疗剂组合产生的药物动力学或药效学共同作用。
本发明还提供了药物组合物，其包含本文中所公开的任何化学式的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂或载剂。
“药物组合物”是含有本发明化合物的呈适用于向受试者投与的形式的调配物。在一个实施例中，药物组合物呈散装形式或单位剂型。单位剂型是各种形式中的任一种，包括例如胶囊、IV袋、片剂、气雾剂吸入器上的单个泵或小瓶。单位剂量组合物中的活性成分(例如，所公开的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或异构体的调配物)的数量是有效量并且根据所涉及的具体治疗而改变。本领域技术人员应了解，有时需要取决于患者的年龄和病况对剂量做出例行改变。剂量还将取决于投药途径。涵盖了各种途径，包括经口、经肺、经直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等等。用于局部或经皮投与本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴片以及吸入剂。在一个实施例中，在无菌条件下混合活性化合物与药学上可接受的载剂和所需要的任何防腐剂、缓冲液或推进剂。
如本文中所用，短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相匹配的那些化合物、阴离子、阳离子、材料、组合物、载剂和/或剂型。
“药学上可接受的赋形剂”意指适用于制备通常安全无毒并且在生物学上和其它方面均合乎需要的药物组合物的赋形剂，并且包括对于兽用以及对于人类药物使用可接受的赋形剂。如说明书和权利要求书中所使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和超过一种此类赋形剂。
本发明药物组合物可以被调配为与其预期投与途径相容。投与途径的实例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、经口(例如，吸入)、经皮(局部)以及经粘膜投与。用于肠胃外、皮内或皮下施用的溶液或悬浮液可以包括以下组分：无菌稀释剂，例如注射用水、生理盐水溶液、非挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂，例如苯甲醇或对羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲液，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调整张力的药剂，例如氯化钠或右旋糖。pH可以用酸或碱调整，例如盐酸或氢氧化钠。可以将肠胃外制剂密封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
本发明的化合物或药物组合物可以按目前用于化学疗法治疗的许多众所周知的方法向受试者投与。举例来说，对于癌症的治疗，本发明化合物可以直接注射到肿瘤中、注射到血流或体腔中或口服或用贴片经由皮肤施用。所选择的剂量应足以构成有效治疗但尚未高到产生不可接受的副作用。应该优选地在治疗期间和在治疗之后的合理时间段密切监控疾病病况(例如，癌症、初癌等)的状态和患者的健康。
如本文中所用的术语“治疗有效量”是指用于治疗、改善或预防所鉴别的疾病或病况或用于展现可检测的治疗性或抑制性作用的药剂的量。所述作用可以通过本领域中已知的任何分析方法检测。受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、身材和健康；病况的性质和程度；以及所选择用于投与的疗法或疗法组合。针对指定情况的治疗有效量可以通过在临床医师的技能和判断内的常规实验来测定。在一个优选方面，有待治疗的疾病或病况是癌症。在另一方面，有待治疗的疾病或病况是细胞增殖病症。
对于任何化合物，治疗有效量都可以最初在例如赘生性细胞的细胞培养分析中或在动物模型(通常是大鼠、小鼠、兔、狗或猪)中估算。动物模型还可以用于测定投药的适当浓度范围和途径。这类信息随后可以用于确定在人体中投与的有用剂量和途径。治疗性/预防性功效和毒性可以通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中测定，例如ED50(可在50％的群体中治疗有效的剂量)和LD50(使50％的群体致死的剂量)。毒性作用与治疗作用之间的剂量比是治疗指数，并且它可以表示为比率LD50/ED50。展现大治疗指数的药物组合物是优选的。所述剂量可以取决于所采用的剂型、患者的敏感性以及投药途径而在此范围内变化。
调整剂量和投与以提供充足量的活性剂或维持所要效果。可以考虑的因素包括疾病病况的严重程度、受试者的一般健康状况、受试者的年龄、体重和性别、饮食、投药时间和频率、药物组合、反应灵敏度以及对疗法的耐受性/反应。取决于具体调配物的半衰期和清除率，长效药物组合物可以每3到4天、每周或每两周一次投与。
含有本发明活性化合物的药物组合物可以按一般已知的例如借助于常规的混合、溶解、粒化、制糖衣药丸、水磨、乳化、封装、包覆或冻干工艺的方式来制造。药物组合物可以按常规方式使用一或多种药学上可接受的载剂(包含赋形剂和/或助剂)来调配，所述载剂促使将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。当然，恰当调配物取决于所选择的投药途径。
适用于可注射使用的药物组合物包括用于无菌可注射溶液或分散液的临时制备的无菌水溶液(其中水可溶)或分散液和无菌粉末。关于静脉内投药，合适的载剂包括生理盐水、抑菌水、克列莫佛(Cremophor)ELTM(新泽西州派西派尼的巴斯夫(BASF,Parsippany,N.J.))或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须是无菌的并且应该是达到存在容易可注射性的程度的流体。它在制造和储存条件下必须稳定并且必须抗微生物(例如细菌和真菌)的污染活动地加以保存。载剂可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇以及液体聚乙二醇等)以及其合适的混合物的溶剂或分散介质。可以例如通过使用涂层(例如卵磷脂)、在分散液情况下通过维持所需粒度和/或通过使用表面活性剂来维持适当流动性。微生物活动的预防可以通过各种抗细菌和抗真菌剂来实现，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇(例如甘露糖醇和山梨糖醇)以及氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包括延迟吸收的药剂(例如单硬脂酸铝和明胶)实现。
无菌可注射溶液可以通过如下制备：视需要将所需量的活性化合物与上文所列举的成分中的一种或组合并入适当溶剂中，接着过滤灭菌。通常，通过将活性化合物并入含有碱性分散介质和来自上文所列举的那些成分的所需其它成分的无菌媒剂中来制备分散液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，这产生了活性成分加上来自其先前无菌过滤溶液的任何其它所希望的成分的粉末。
口服组合物一般包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载剂。它们可以被密封在明胶胶囊中或被压缩成片剂。为了经口治疗性投药，活性化合物可以与赋形剂一起并入并且以片剂、糖衣片或胶囊形式使用。口服组合物还可以使用适用作漱口水的流体载剂制备，其中在流体载剂中的化合物经口施用并且漱口并吐掉或吞咽。可以包括药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、糖衣片等可以含有以下成分或具有类似性质的化合物中的任一种：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、普利莫吉尔(Primogel)或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或斯特罗特斯(Sterotes)；助流剂，例如胶状二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
关于通过吸入投药，所述化合物以气雾剂喷雾形式从含有合适的推进剂(例如气体，例如二氧化碳)或喷雾器的加压容器或分配器传递。
还可以通过经粘膜或经皮手段全身性投药。关于经粘膜或经皮投药，在调配物中使用适于渗透屏障的渗透剂。这类渗透剂一般是本领域中已知的，并且例如对于经粘膜投药，包括清洁剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。经粘膜投药可以通过使用经鼻喷雾剂或栓剂实现。如一般在本领域中已知的，对于经皮投药，活性化合物被调配成软膏、油膏、凝胶或乳膏。
活性化合物可以与药学上可接受的载剂一起制备，所述载剂将保护化合物免于从体内快速消除，例如控制释放调配物，包括植入剂和微封装的传递系统。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯以及聚乳酸。用于制备这类调配物的方法将为本领域的技术人员所清楚。所述物质还可以从阿尔扎公司(Alza Corporation)和诺瓦药物公司(Nova Pharmaceuticals,Inc.)商购获得。还可以使用脂质体悬浮液(包括用针对病毒抗原的单克隆抗体靶向感染细胞的脂质体)作为药学上可接受的载剂。这些物质可以根据本领域的技术人员已知的方法制备，例如如美国专利第4,522,811号中所描述。
尤其有利的是以便于投药和剂量均匀性的单位剂型调配经口或肠胃外组合物。如本文中所用的单位剂型是指适合作为单一剂量用于待治疗受试者的物理离散单位；每个单位含有与所需药物载剂结合，经计算以产生所希望的治疗效果的预定数量的活性化合物。关于本发明单位剂型的规格由活性化合物的独特特征和要获得的具体治疗效果指定并且直接取决于这些。
在治疗性应用中，根据本发明使用的药物组合物的剂量取决于药剂、接受者患者的年龄、体重和临床病况以及投与疗法的临床医师或从业者的经验和判断以及影响要选择的剂量的其它因素而变化。一般来讲，所述剂量应该足以减缓并且优选地消退肿瘤生长，并且还优选地促成癌症的完全消退。剂量可以在约0.01mg/kg/天到约5000mg/kg/天的范围内变化。在优选方面，剂量可以在约1mg/kg/天到约1000mg/kg/天的范围内变化。在一个方面中，所述剂量将在以下范围内：约0.1mg/天到约50g/天；约0.1mg/天到约25g/天；约0.1mg/天到约10g/天；约0.1mg到约3g/天；或约0.1mg到约1g/天，呈单一、分次或连续剂量形式(所述剂量可以针对患者的体重(以kg计)、体表面积(以m2计)以及年龄(以年计)加以调整)。药剂的有效量是提供如由临床医师或其它具备资格的观察者所指出的客观地可鉴别的改善的量。举例来说，患者中肿瘤的消退可以参照肿瘤的直径来测量。肿瘤直径减小表示消退。在治疗已经停止之后，肿瘤复发失败也表示消退。如本文中所用，术语“剂量有效方式”是指用于在受试者或细胞中产生所希望的生物作用的活性化合物的量。
药物组合物可以连同投药说明书一起包括在容器、包装或分配器中。
本发明化合物能够进一步形成盐。所有这些形式也都被涵盖在所要求的发明的范围内。
如本文中所用，“医药学上可接受的盐”是指本发明化合物的衍生物，其中母体化合物通过制造其酸或碱盐加以改性。医药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱金属或有机盐等等。医药学上可接受的盐包括从例如无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒的盐或季铵盐。举例来说，这类常规无毒盐包括(但不限于)从无机和有机酸衍生的那些，所述酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙烷磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸(edetic acid)、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、对氨苯基胂酸、己基间苯二酚酸、海巴胺酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基顺丁烯二酸、羟基萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、顺丁烯二酸、苹果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、丁二酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸以及常见氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。
医药学上可接受的盐的其它实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、黏康酸等。本发明还涵盖当母体化合物中所存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换；或与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺等)配位时所形成的盐。在盐形式中，应了解盐的所述化合物比阳离子或阴离子的比率可以是1:1，或除1:1以外的任何比率，例如3:1、2:1、1:2或1:3。
应了解，所有提到的医药学上可接受的盐包括同一种盐的如本文中所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。
本发明化合物也可以酯(例如医药学上可接受的酯)形式制备。举例来说，化合物中的羧酸官能团可转化成其相应的酯，例如甲酯、乙酯或其它酯。此外，化合物中的醇基团可转化成其相应的酯，例如乙酸酯、丙酸盐或其它酯。
经口、经鼻、经皮、经肺、吸入、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌肉内、静脉内、经直肠、胸膜内、鞘内以及肠胃外投与所述化合物或其医药学上可接受的盐。在一个实施例中，经口投与所述化合物。本领域技术人员将认识到某些投药途径的优势。
根据各种因素选择利用所述化合物的给药方案，所述因素包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医学病况；有待治疗的病况的严重程度；投药途径；患者的肾脏和肝脏功能；以及所采用的具体化合物或其盐。一般熟练的医师或兽医可以容易地确定并规定用于预防、对抗或阻止病况进展所需的药物的有效量。
所公开的本发明化合物的调配和投与技术可见于《雷明顿：药物科学和实践》(Remington:the Science and Practice of Pharmacy),第19版,马克出版公司,伊斯顿,宾夕法尼亚州(1995)中。在一个实施例中，本文中所述的化合物和其医药学上可接受的盐以与药学上可接受的载剂或稀释剂组合的药物制剂形式使用。合适的药学上可接受的载剂包括惰性固体填充剂或稀释剂以及无菌水溶液或有机溶液。所述化合物将以足以提供在本文中所述的范围内的所希望的剂量的量存在于这类药物组合物中。
除非另外指明，否则本文中所用的所有百分比和比率都按重量计。本发明的其它特征和优点从不同实例是显而易见的。所提供的实例说明了适用于实践本发明的不同组分和方法。所述实例不限制所要求的发明。基于本发明，熟练的业内人士可以鉴别并且采用适用于实践本发明的其它组分和方法。
在本文中所述的合成方案中，为简单起见，化合物可用一种特定构型绘制。这类特定构型不应理解为将本发明限制在一种或另一种异构体、互变异构体、区位异构体或立体异构体，它也不排除异构体、互变异构体、区位异构体或立体异构体的混合物；然而应了解，指定异构体、互变异构体、区位异构体或立体异构体的活性水平可以高于另一种异构体、互变异构体、区位异构体或立体异构体。
通过上文所述的方法设计、选择和/或优化的化合物一旦产生，就可以使用本领域的技术人员已知用于测定化合物是否具有生物活性的各种分析来表征。举例来说，可以通过常规分析来表征分子，所述分析包括(但不限于)如下所述用于测定它们是否具有所预测的活性、结合活性和/或结合特异性的那些分析。
此外，可以使用高通量筛选来加速使用这类分析进行的分析。因此，可能可以使用本领域中已知的技术针对活性快速地筛选本文中所述的分子。用于执行高通量筛选的通用方法描述在例如德弗林(Devlin)(1998)《高通量筛选》(High Throughput Screening),马塞尔·德克(Marcel Dekker)；和美国专利第5,763,263号中。高通量分析可以使用一或多种不同的分析技术，包括(但不限于)如下所述的那些。
本文中引用的所有出版物和专利文件全以引用的方式并入本文中，如同每个所述出版物或文件特定地并且单独地指出以引用的方式并入本文中。出版物和专利文件的引用不打算承认任一个是相关现有技术，它也不构成对相关现有技术的内容或日期的任何承认。现在正借助于书面说明描述本发明，本领域的技术人员将认识到，本发明可以按各种实施例实践并且以上描述和以下实例是出于说明的目的并且不是以下权利要求书的限制。
实例
实例1本发明化合物的合成
一般实验
NMR
除非另外说明，否则使用CDCl3获得1H-NMR光谱并且使用瓦里安(Varian)或牛津(Oxford)仪器磁体(500MHz)仪器在400或500MHz下记录所述光谱。所指出的多峰性是s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，sxt＝六重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，br表示宽峰信号。
LCMS和HPLC
质谱:沃特斯阿奎蒂超高效LC(Waters Acquity Ultra Performance LC).HPLC：通过岛津(Shimadzu)SPD-20A用150×4.5mmYMC ODS-M80柱或150×4.6mm YMC-Pack ProC18柱以1.0ml/min分析产物。流动相是MeCN:H2O＝3:2(含有0.3％SDS和0.05％H3PO4)。通过HPLC/MS(MeOH-H2O，含有0.1％氢氧化铵)，使用含3100质量检测器的沃特斯自动纯化系统纯化产物。
3-(氨甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐
向2-氰基乙酰胺(8.40g，100mmol)和乙酰丙酮(10.0g，100mmol)于H2O(200mL)中的溶液中加入K2CO3(4.00g，28.9mmol)。在室温下搅拌混合物22小时。然后用布氏漏斗过滤所沉淀的固体，用冰冷的H2O洗涤，并且在真空压力下干燥，从而得到4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(13.5g，91％产率)。
在N2氛围下，向4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(10.0g，67.5mmol)于MeOH(1.50L)和浓HCl(30mL)中的溶液中加入10％Pd(OH)2(19g)。用H2气体取代N2气体并且在室温下在氢气氛围下搅拌混合物26小时。H2气体通过N2气体置换。混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤并且浓缩。残余物用EtOH湿磨，用布氏漏斗收集，并且在真空压力下干燥，从而得到呈白色固体状的标题化合物(11.5g，90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.86(brs,1H),5.98(s,1H),3.78(m,2H),2.20(s,3H),2.16(s,3H)。
3-(氨基甲基)-6-甲基-4-丙基-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐
向t-BuOK(20.0g，179mmol)和氰基乙酰胺(16.5g，196mmol)于DMSO(300mL)中的搅拌溶液中加入(3E)-3-庚烯-2-酮(20.0g，178mmol)。在23℃下搅拌反应混合物30分钟，且接着再向反应混合物中加入t-BuOK(60.0g，712mmol)。将反应混合物放置在氧气氛下且搅拌16小时。反应混合物接着用氩气吹扫，且冷却到0℃。混合物用HCl水溶液稀释，且收集所得沉淀。固体用水洗涤且干燥，得到6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(15.0g，47％)。
向6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(15.0g，85.1mmol)于甲醇(600mL)和浓HCl(15mL)中的搅拌溶液中加入Pd(OH)2(15.0g)。在H2气氛下搅拌混合物48小时。过滤反应混合物，且在真空中浓缩滤液。将乙醇加入残余物，收集所得沉淀且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(13.0g，60％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；11.86(br.s.,1H),6.00(s,1H),3.78(q,J＝5.5Hz,2H),3.61(br.s,2H),2.46(m,2H),2.17(s,3H),1.50(sxt,J＝7.4Hz,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。
6-甲基-2-氧代-4-(2-丙基)-1,2-二氢吡啶-3-甲腈
在N2气氛下向2-氰基乙酰胺(35.1g，417mmol)和t-BuOK(42.5g，379mmol)于DMSO(631mL)中的溶液中加入5-甲基-3-己烯-2-酮(50.0mL，379mmol)。在23℃下搅拌混合物30分钟，且接着再加入t-BuOK(127g，1137mmol)。N2气体通过O2气体置换，且在氧气下在23℃下搅拌混合物45小时。将混合物冷却到0℃，用H2O(200mL)和5N HCl(227mL，缓慢加入)稀释。在0℃下搅拌混合物15分钟，且用布氏漏斗收集固体。固体用H2O(1500mL)洗涤且用热空气(55℃，16小时)干燥，得到呈白色固体状的6-甲基-2-氧代-4-(丙-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(26.6g，40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm；6.14(s,1H),3.25-3.29(m,1H),2.45(s,3H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)；LC-MS:m/z 177.1[M+H]+,198.9[M+Na]+。
3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(2-丙基)-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐
在N2气氛下向6-甲基-2-氧代-4-(2-丙基)-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(5.00g，28.4mmol)于MeOH(400mL)和浓HCl(8.8mL)中的溶液中加入10％Pd(OH)2(5.17g，3.68mmol)。N2气体通过H2气体置换，且在氢气下在23℃下搅拌混合物24小时。H2气体通过N2气体置换，且混合物经由硅藻土过滤，用MeOH洗涤，且浓缩滤液。残余物用EtOH-TBME湿磨，固体用布氏漏斗收集，且在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(6.15g，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.9(br-s,1H),8.03(br-s,2H),6.12(s,1H),3.82-3.84(m,2H),3.08-3.12(m,1H),2.19(s,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H)。
6-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-甲腈
向2-氰基乙酰胺(14.0g，166mmol)和三氟乙酰丙酮(20.0mL，166mmol)于H2O(332mL)中的溶液中加入K2CO3(6.60g，47.9mmol)。在23℃下搅拌混合物15小时。沉淀的固体用布氏漏斗收集，用冰冷H2O洗涤，且用热空气(60℃，16小时)干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(17.6g，52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 2.38(s,3H),6.66(s,1H)。
3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐盐酸盐
在N2气氛下向6-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(400mg，1.98mmol)于MeOH(19.8mL)和浓HCl(436μL)中的溶液中加入10％Pd(OH)2(361mg，0.257mmol)。N2气体通过H2气体置换，且在氢气下在23℃下搅拌混合物18小时。H2气体通过N2气体置换。混合物经由硅藻土过滤，用MeOH洗涤，且浓缩滤液。残余物用MeOH-Et2O湿磨，用布氏漏斗收集，且在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(433mg，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 2.31(s,3H),3.88(s,2H),6.43(s,1H)。
5-氟-1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈
标题化合物(0.430g，38％)根据用于制备5-氟-4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈的相同程序制备，且通过硅胶色谱(50％到100％EtOAc-庚烷)纯化。1H-NMR(400MHz):δppm 3.56(s,3H),2.43(d,J＝2.1Hz,3H),2.41(d,J＝8.4Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+181.1。
3-(氨基甲基)-5-氟-1,4,6-三甲基吡啶-2(1H)-酮
根据用于制备3-(氨基甲基)-5-氟-4-异丙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的相同程序制备标题化合物(0.440g，100％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 3.75(s,2H),3.52(s,3H),2.36(d,J＝3.2Hz,3H),2.23(d,J＝2.1Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+185.1。
3-(氨基甲基)-1,4,6-三甲基吡啶-2(1H)-酮
根据用于制备3-(氨基甲基)-5-氟-4-异丙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的相同程序制备标题化合物(200mg，100％产率)。1H-NMR(400MHz):δppm 5.90(s,1H),3.75(s,2H),3.51(s,3H),2.30(s,3H),2.19(s,3H)；MS(ESI)[M+H]+167.1。
2-((6-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
将邻苯二甲酸酐(0.140g，0.948mmol)、三乙胺(0.264mL，1.90mmol)和3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(0.230g，0.948mmol)于乙酸(2.71mL，47.4mol)中的溶液在微波照射下在100℃下加热1小时。LC-MS展示对应于所需产物的单一峰。将反应混合物倾入水中，且沉淀的固体通过过滤收集，用水洗涤且干燥，得到标题化合物(265mg，83％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.83(s,4H),6.29(s,1H),4.74(s,2H),2.24(s,3H)；MS(ESI)[M+H]+337.2。
2-((1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
在23℃下将碳酸铯(257mg，0.788mmol)加入2-((6-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(265mg，0.788mmol)于DMSO(2.34mL)中的悬浮液中。反应混合物立即变黄。且在23℃下搅拌16小时后，加入碘代甲烷(49.3μL，0.788mmol)，且黄色变成浅黄色。在搅拌1小时之后，LCMS展示反应完成。将反应混合物倾入冰水中且过滤，用醚洗涤且干燥，得到标题化合物(250mg，91％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.79(m,4H),6.51(s,1H),4.88(s,2H),3.51(s,3H),2.48(s,3H)；MS(ESI)[M+H]+351.2。
3-(氨基甲基)-1,6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
将水合肼(106μL，2.14mmol)加入2-((1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(250mg，0.714mmol)于乙醇(4.2mL)中的悬浮液中，且在80℃下加热反应混合物2小时。LC-MS展示反应完成，因此将混合物冷却到环境温度，过滤以移除沉淀的固体。接着，将滤液浓缩，且与DMF共沸，得到粗标题化合物(178mg，113％)。粗物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤。MS(ESI)[M+H]+221.1。
化合物1：
步骤1：合成5-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-4'-羟基-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯
向5-溴-3-(((反)-4-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(10g，21.3mmol，参看例如WO2012142504(代理人档案编号41478-507001WO))和(4-羟基苯基)硼酸(3.5g，25.3mmol)于二噁烷(225mL)和水(75mL)的混合物中的搅拌溶液中加入Na2CO3(8.01g，75.5mmol)，并且用氩气净化溶液30分钟。然后加入Pd(PPh3)4(2.4g，2.07mmol)并且再次用氩气再净化15分钟。在100℃下加热反应物质4小时。完成时，反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥经合并的有机层。在减压下去除溶剂，接着柱色谱纯化，获得标题化合物(8.9g，87％产率)。
步骤2：合成5-(((反)-4-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-4'-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯
向5-(((反)-4-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-4'-羟基-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(0.6g，1.24mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.519g，3.73mmol)于乙腈(6mL)中的搅拌溶液中加入Cs2CO3(0.485g，1.49mmol)，并且在80℃下搅拌反应物12小时。完成时，向其中加入水，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化粗化合物，从而获得标题化合物(0.6g，76.5％产率)。
步骤3：合成((反)-4-((5-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基)-4'-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-基(乙基)-氨基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯
向5-(((反)-4-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-4'-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸酯(0.6g，1.11mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(0.066g，1.66mmol，在5mL H2O中)并且在60℃下搅拌1小时。在反应完成之后，在减压下去除乙醇并且使用柠檬酸将残余物酸化到pH 4，使用柠檬酸调整。使用10％甲醇/DCM执行萃取。干燥、浓缩经合并的有机层，得到对应的酸(0.5g，85.6％产率)。
然后将以上的酸(0.5g，0.95mmol)溶解于DMSO(5mL)和3-(氨甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.288g，1.90mmol)中，并且向其中加入三乙胺(0.096g，0.950mmol)。在室温下搅拌反应混合物15分钟，然后向其中加入PyBop(0.741g，1.42mmol)并且在室温下继续搅拌过夜。在反应完成之后，将反应物质倒入冰中并且使用10％MeOH/DCM执行萃取。经合并的有机层用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，获得粗物质，然后通过柱色谱纯化所述粗物质，从而获得标题化合物(0.45g，71.8％产率)。
步骤4：合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((反)-4-(二甲基氨基)-环己基)-(乙基)-氨基)-4'-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
在0℃下，向((反)-4-((5-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基)-4'-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)(乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g，0.681mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入TFA(1mL)，并且在室温下搅拌反应物2小时。完成后，将反应物浓缩至干燥。然后将残余物用Na2CO3(水溶液)碱化到pH 8并且用20％甲醇/DCM萃取水层。用Na2SO4干燥经合并的有机层并且在减压下去除溶剂，从而得到去除Boc保护基的化合物(0.3g，78.7％产率)。
在0℃下，向去除Boc保护基的化合物(0.3g，0.535mmol)于二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中加入甲醛溶液(35-41％水溶液)(0.056g，1.87mmol)并且搅拌20分钟。然后加入NaBH(OAc)3(0.28g，1.33mmol)并且在0℃下搅拌2小时。反应完成时，加入水并且用20％甲醇/DCM萃取。用Na2SO4干燥经合并的有机层并且在减压下去除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗化合物，从而获得标题化合物(0.1g，31.7％产率)。
LCMS:589.75(M+1)+；三氟乙酸盐:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.47(brs,1H),9.48(brs,1H),8.21(brs,1H),7.57(d,2H,J＝8.0Hz),7.40(s,1H),7.23(s,1H),7.03(d,2H,J＝8.8Hz),5.87(s,1H),4.29(d,2H,J＝4.4Hz),4.14-4.12(m,2H),3.69-3.66(m,2H),3.32(s,3H),3.13(m,4H),2.69-2.68(m,6H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),2.11(s,3H),1.96(m,4H),1.44(m,4H),0.85(t,3H,J＝6.8Hz)。
化合物3：
合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4'-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
步骤1：合成5-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-4'-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯
向5-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-4'-羟基-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(0.8g，1.65mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.97g，8.29mmol)于乙腈(10mL)中的搅拌溶液中加入Cs2CO3(1.61g，4.97mmol)，且在80℃下搅拌反应物12小时。在完成时，反应物质用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗化合物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(0.7g，70％产率)。
步骤2：合成((反式)-4-((5-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-4'-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)(乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
如用于2的步骤3的方案，用5-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-4'-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(0.7g，1.09mmol)和3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.291g，1.91mmol)，得到标题化合物(0.45g，61.8％产率)。
步骤3：合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4'-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
在0℃下向((反式)-4-((5-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-4'-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)(乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g，0.59mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入TFA(1mL)，且在室温下搅拌反应物2小时。在完成之后，将反应物浓缩到干燥。然后将残余物用Na2CO3(水溶液)碱化到pH 8并且用20％甲醇/DCM萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，且在减压下移除溶剂，得到去除Boc保护基的化合物(0.3g，76.9％产率)。
在0℃下，向去除Boc保护基的化合物(0.3g，0.45mmol)于二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中加入甲醛溶液(35-41％水溶液)(0.05g，1.59mmol)并且搅拌20分钟。接着，加入NaBH(OAc)3(0.24g，1.13mmol)，且在0℃下搅拌所得混合物2小时。反应完成时，加入水并且用20％甲醇/DCM萃取。用Na2SO4干燥经合并的有机层并且在减压下去除溶剂。粗化合物通过制备型HPLC纯化，从而获得标题化合物(0.1g，32.1％产率)。
LCMS:575.55(M+1)+；三氟乙酸盐:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.50(brs,1H),9.52(brs,1H),8.23(brs,1H),7.58(d,2H,J＝8.4Hz),7.45(s,1H),7.26(s,1H),7.02(d,2H,J＝8.4Hz),5.87(s,1H),4.30-4.29(m,2H),4.03-4.00(m,2H),3.75-3.72(m,2H),3.22-3.12(m,3H),2.93(m,1H),2.69(m,6H),2.25(s,3H),2.21(s,3H),2.11(s,3H),1.97(m,4H),1.45(m,4H),0.85(t,3H,J＝6.8Hz)。
化合物4
合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺
步骤1：合成3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(6-羟基吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯
向5-溴-3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(2g，4.27mmol)和(6-羟基吡啶-3-基)硼酸(1.06g，7.69mmol)于二噁烷/水混合物(16:4mL)中的搅拌溶液中加入Na2CO3(1.63g，15.38mmol)，且溶液用氩气吹扫15分钟。接着，加入Pd(PPh3)4(0.25g，0.21mmol)，且氩气再吹扫10分钟。在100℃下加热反应物质3小时。完成时，反应混合物用水稀释且用10％MeOH/DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，且在减压下移除溶剂，且所得粗物质通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(0.9g，43.6％产率)。
步骤2：合成3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(6-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯
向3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(6-羟基吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.9g，1.86mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.33g，5.59mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入叔丁醇钾(0.25g，2.23mmol)，且在室温下搅拌反应物12小时。完成时，加入水，且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗化合物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(0.7g，63.6％产率)。
步骤3：合成((反式)-4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
如用于2的步骤3的方案，用3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(6-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.7g，1.09mmol)和3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.24g，1.59mmol)，得到标题化合物(0.4g，56.2％产率)。
步骤4：合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺
如用于3的步骤3的方案，用((反式)-4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g，0.62mmol)，得到标题化合物(0.11g，42.0％产率)。
LCMS:576.60(M+1)+；三氟乙酸盐:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.46(bs,1H),9.51(bs,1H),8.16(s,1H),7.97(s,1H),7.80(d,1H,J＝8.8Hz),7.32(s,1H),7.16(s,1H),6.48(d,1H,J＝9.6Hz),5.87(s,1H),4.28(d,2H,J＝5.2Hz),4.05-4.02(m,2H),3.67-3.64(m,2H),3.12(m,3H),2.75(m,1H),2.69-2.68(m,6H),2.21(s,3H+3H),2.11(s,3H),1.96-1.91(m,4H),1.43(m,4H),0.83(t,3H,J＝6.8Hz)。
化合物5：
合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺
步骤1：合成3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯
向3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(6-羟基吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.3g，0.62mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.259g，1.86mmol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入KOtBu(0.083g，0.75mmol)，且在22℃下搅拌所得反应混合物2小时。完成时，加入水，且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。粗化合物通过柱色谱经碱性氧化铝纯化，得到标题化合物(0.3g，89.3％产率)。
步骤2：合成((反式)-4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
如用于2的步骤3的方案，用3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.3g，0.55mmol)和3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.14g，0.95mmol)，得到标题化合物(0.2g，54.7％产率)。
步骤3：合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺
如用于3的步骤3的方案，用((反式)-4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物(0.1g，59.9％产率)。
LCMS:590.65(M+1)+；三氟乙酸盐:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.48(brs,1H),9.56(bs,1H),8.17(m,1H),7.99(s,1H),7.80(d,1H,J＝9.6Hz),7.34(m,1H),7.18(m,1H),6.48(d,1H,J＝9.6Hz),5.87(s,1H),4.28(d,2H,J＝4.8Hz),4.16-4.14(m,2H),3.62-3.60(m,2H),3.24(s,3H),3.13(m,4H),2.69-2.68(m,6H),2.21(s,6H+3H),2.05-1.92(m,4H),1.44(m,4H),0.83(t,3H,J＝6.8Hz)。
化合物6：
合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4'-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
步骤1-3：合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4'-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
如用于2的步骤2-4的方案，以5-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-4'-羟基-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷为起始物质。
LCMS:633.65(M+1)+；三氟乙酸盐:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.46(brs,1H),8.17(brs,1H),7.53(d,2H,J＝8.0Hz),7.31(s,1H),7.14(s,1H),7.01(d,2H,J＝8.0Hz),5.86(s,1H),4.28(d,2H,J＝3.6Hz),4.12(s,2H),3.75(s,2H),3.59(d,2H,J＝4.8Hz),3.46(t,2H,J＝4.0Hz),3.25(s,3H),3.16-2.98(m,2H),2.72-2.60(m,2H),2.20(s,3H),2.15-2.01(brs,12H),1.89-1.68(m,5H),1.48-1.26(m,2H),1.26-1.04(m,2H),0.82(t,3H,J＝6.0Hz)。
化合物6b
合成5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4'-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
步骤1：合成2-氨基-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-甲腈
在-10℃下向NaH(60％19.03g，476mmol)于THF(400mL)中的搅拌溶液中逐滴加入丙二腈(31.4g，476mmol)，且在相同温度下将其搅拌20分钟。接着，在-10℃下经15分钟时间加入4-亚甲基氮杂环丁烷-2-酮(40g，476mmol)，且在相同温度下搅拌反应物1小时。完成时，反应物用稀HCl(水溶液)中和，且浓缩到干燥，得到标题化合物(50g，70％产率)。
步骤2：合成4-羟基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈
在回流下加热2-氨基-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-甲腈(50g，333mmol)于10％HCl(600mL)中的悬浮液4小时。沉淀通过过滤收集，且用水洗涤，且接着从MeOH中再结晶，得到标题化合物(45g，90％产率)。
步骤3：合成4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈
在0℃下向4-羟基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(2g，13.24mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入KOtBu(1.48g，13.2mmol)和碘代甲烷(1.88g，13.2mmol)。在室温下搅拌所得反应物质12小时。完成时，将反应混合物浓缩到干燥。残余物用20％MeOH/DCM稀释且过滤，且滤液用20％MeOH/DCM充分洗涤。在减压下浓缩滤液，得到粗物质，其通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(1g，46.1％产率)。
步骤4：合成3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
向4-羟基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(0.3g，1.82mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中加入催化量的雷尼镍和氨溶液(1mL)。在室温下在氢气压力(气球压力)下搅拌反应物质3小时。完成反应时，反应物质经由硅藻土过滤，用甲醇洗涤，且在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(0.3g，97.7％)。
步骤5：合成((反式)-4-(乙基(5-(((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-4'-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
如用于2的步骤3的第2部分的方案，用3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.3g，0.88mmol)和3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸(0.3g，1.77mmol)，得到标题化合物(0.07g，16.1％产率)。
步骤6：合成5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4'-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
如用于2的步骤4的方案，用((反式)-4-(乙基(5-(((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-4'-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.07g，0.14mmol)，得到标题化合物(0.02g，24％产率)。
LCMS:605.5(M+1)+；三氟乙酸盐:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.43(brs,1H),8.22(s,2H),7.97(t,1H,J＝2.0Hz),7.53(d,2H,J＝8Hz),7.30(s,1H),7.13(s,1H),7.00(d,2H,J＝8.0Hz),6.09(s,1H),4.23(d,2H,J＝4.0Hz),4.12(t,2H,4.0Hz),3.80(s,3H),3.67(t,2H,J＝4.0Hz),3.32(s,3H),3.09(q,2H,J＝6.8Hz),2.19(t,12H,J＝8.0Hz),1.81(t,4H,J＝12.8Hz),1.38(q,2H,J＝12.0Hz),1.17(q,2H,J＝12.0Hz),0.83(t,3H,J＝6.8Hz)。1H合并到溶剂峰。
化合物2：
步骤1：合成5-溴-3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)-(甲基)-氨基)-环己基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯
在0℃下，向5-溴-3-(((反)-4-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(3g，6.41mmol，参看例如WO2012142504)于THF(30mL)中的搅拌溶液中加入NaH(0.184g，7.69mmol)，并且在相同温度下将它搅拌20分钟。然后在0℃下加入碘甲烷(9.10g，64.10mmol)并且在室温下搅拌反应物过夜。完成时，反应物用冰水淬灭并且用二氯甲烷萃取。经合并的有机层用水洗涤，干燥，在减压下浓缩。通过柱色谱纯化粗化合物，从而获得不经进一步纯化即使用的粗标题化合物(3g，97.4％产率)。
步骤2：合成3-(((反)-4-((叔丁氧羰基)-(甲基)-氨基)-环己基)-(乙基)氨基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯
向5-溴-3-(((反)-4-((叔丁氧羰基)-(甲基)-氨基)-环己基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(2g，4.14mmol)于无水甲苯中的搅拌溶液中加入CuI(0.015g，0.079mmol)、PPh3(0.043g，0.165mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.058g，0.082mmol)、N,N-二异丙胺(1.08g，10.78mmol)，并且用氩气净化反应物15分钟。向其中加入丙-2-炔-1-醇(0.46g，8.29mmol)，在80℃下在密封条件下加热反应物5小时。完成时，反应物用水淬灭并且用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥有机层。通过柱色谱纯化粗化合物，从而获得标题化合物(1.2g，63.2％产率)。
步骤3：合成5-(3-溴丙-1-炔-1-基)-3-(((反)-4-((叔丁氧羰基)-(甲基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯：
在0℃下，向3-(((反)-4-((叔丁氧羰基)-(甲基)-氨基)-环己基)-(乙基)氨基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.2g，2.62mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中加入PPh3(1.37g，5.22mmol)和CBr4(1.7g，5.10mmol)，并且在室温下搅拌反应物4小时。完成时，反应物用冰水淬灭并且用二氯甲烷萃取。经合并的有机层用水洗涤，干燥，在减压下浓缩。通过柱色谱纯化粗物质，从而获得标题化合物(0.5g，38.5％产率)。
步骤4：合成3-(((反)-4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯
向5-(3-溴丙-1-炔-1-基)-3-(((反)-4-((叔丁氧羰基)-(甲基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1当量)于DMF中的搅拌溶液中加入吗啉(5当量)，并且在室温下搅拌反应物12小时。完成时，反应物用冰水淬灭并且用二氯甲烷萃取。经合并的有机层用水洗涤，干燥，在减压下浓缩，从而获得不经进一步纯化即用于下一步骤中的所希望的粗标题化合物(98.7％产率)。
步骤5：合成((反)-4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基)-2-甲基-5-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)(乙基)氨基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向3-(((反)-4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(1当量)于EtOH:H2O(9:1)中的溶液中加入NaOH(1.5当量)，并且在60℃下搅拌1小时。在反应完成之后，在减压下去除乙醇并且使用稀HCl酸化到pH 6并且使用柠檬酸调整到pH 4。使用10％甲醇/DCM执行萃取。干燥、浓缩经合并的有机层，得到对应的酸。
然后将以上的酸(1当量)溶解于DMSO中并且向其中加入3-(氨甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(2当量)和三乙胺(1当量)。在室温下搅拌反应混合物15分钟，然后向其中加入PyBop(1.5当量)并且在室温下继续搅拌过夜。在反应完成之后，将反应物质倒入冰中并且使用10％MeOH/DCM执行萃取。经合并的有机层用Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，获得粗物质，然后首先通过水、接着乙腈洗涤来纯化所述粗物质，从而获得所希望的标题化合物(69.4％产率)。
步骤6：合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反)-4-(甲氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺
在0℃下，向((反)-4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基)-2-甲基-5-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)(乙基)氨基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)于DCM中的搅拌溶液中加入TFA(3当量)，并且在室温下搅拌反应物2小时。完成后，将反应物浓缩至干燥。然后将残余物用Na2CO3(水溶液)碱化到pH 8并且用20％甲醇/DCM萃取水层。用Na2SO4干燥经合并的有机层并且在减压下去除溶剂，从而获得不经进一步纯化即用于下一反应中的标题化合物(99％产率)。
步骤7：合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺
在0℃下，向N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反)-4-(甲氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺(1当量)于二氯乙烷中的搅拌溶液中加入2-甲氧基乙醛(10当量)和乙酸(6当量)，并且搅拌20分钟。然后加入NaBH(OAc)3(3当量)并且在0℃下搅拌2小时。反应完成时，加入水并且用20％甲醇/DCM萃取。用Na2SO4干燥经合并的有机层并且在减压下去除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗化合物，从而获得目标分子(0.1g，33.6％产率)。
LCMS:606.65(M+1)+；三氟乙酸盐:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.50(brs,1H),9.22(brs,1H),8.18(t,1H),7.24(s,1H),7.09(s,1H),5.86(s,1H),4.26-4.25(m,4H),3.66-3.59(m,4H),3.48-3.36(m,3H),3.29-3.17(m,7H),3.04-3.01(m,3H),2.69-2.68(m,4H),2.20(s,3H),2.19(s,3H),2.11(s,3H),2.00-1.92(m,2H),1.82-1.73(m,3H),1.46(m,4H),0.78(t,3H,J＝6.4Hz)。
化合物2的替代性合成方案：
步骤A：合成4-(丙-2-炔-1-基)吗啉：
在0℃下，向炔丙基溴(50g，420mmol)于丙酮(300mL)中的搅拌溶液中加入Cs2CO3(136.5g，420mmol)。然后逐滴加入吗啉(36.60g，420mmol)/丙酮(200mL)并且在室温下搅拌反应物16小时。完成时，过滤反应物质并且在减压下浓缩滤液，从而获得标题化合物(50g，粗物质)。经分离化合物不进一步纯化即直接用于后一偶合步骤中。
步骤1：合成5-溴-3-(乙基((反)-4-(甲氨基)环己基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯：
在0℃下，向5-溴-3-(((反)-4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(30g，62.24mmol)于甲醇(100mL)中的搅拌溶液中加入甲醇HCl(500mL)，并且在室温下搅拌反应物2小时。完成后，将反应物浓缩至干燥。将残余物用Na2CO3(水溶液)碱化到pH 8并且用10％甲醇/DCM(200mL×3)萃取水层。用Na2SO4干燥经合并的有机层并且在减压下去除溶剂，从而获得呈无色油状物的标题化合物(25g，粗物质)。经分离化合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2：合成5-溴-3-(乙基((反)-4-((2-甲氧基乙基)-(甲基)-氨基)环己基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯：
向粗物质5-溴-3-(乙基((反)-4-(甲氨基)环己基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(25g，65.44mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(18.19g，130.8mmol)于乙腈(250mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(18.06g，130.8mmol)和KI(6.51g，39.21mmol)。在65℃下搅拌所得反应物质16小时。完成时，反应混合物用水(300mL)稀释并且用DCM(500mL×3)萃取。经合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗化合物，从而获得标题化合物(20g，69.3％产率)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.55(s,1H),7.45(s,1H),3.82(s,3H),3.32(m,4H),3.20(s,3H),3.05(q,2H),2.61(m,1H),2.32(s,3H),2.30(m,1H),2.15(s,3H),1.77-1.67(m,4H),1.37-1.31(m,2H),1.24-1.18(m,2H),0.78(t,3H,J＝6.8Hz)。
步骤3：合成3-(乙基((反)-4-((2-甲氧基乙基)-(甲基)-氨基)-环己基)-氨基)-2-甲基-5-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯：
5-溴-3-(乙基((反)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(30g，68.02mmol)、4-(丙-2-炔-1-基)吗啉(25.51g，204mmol)和三乙胺(20.61g，204mmol)于DMF(300mL)中的溶液中通过氩气鼓泡20分钟。然后加入CuI(3.87g，20.36mmol)和Pd(PPh3)4(7.85g，6.79mmol)并且使氩气再鼓泡20分钟。将反应混合物在105℃下加热4小时并且然后冷却到室温。用水(100mL)淬灭反应物并且用10％MeOH/DCM(400mL×3)萃取水相。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，从而获得标题化合物(21g，63.7％产率)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.46(s,1H),7.32(s,1H),3.82(s,3H),3.62-3.57(m,6H),3.50(s,2H),3.35-3.32(m,2H),3.21(s,3H),3.17(m,1H),3.05(q,2H),2.61-2.58(m,2H),2.38(s,3H),2.33(m,1H),2.18(m,2H),1.77-1.70(m,4H),1.36-1.20(m,4H),0.77(t,3H,J＝6.8Hz)，3H合并到溶剂峰。
步骤4：合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺：
向3-(乙基((反)-4-((2-甲氧基乙基)-(甲基)-氨基)-环己基)-氨基)-2-甲基-5-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(21g，43.29mmol)于EtOH(100mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(2.59g，64.91mmol，在10mL H2O中)并且在60℃下搅拌1小时。在反应完成之后，在减压下去除乙醇并且使用稀HCl，使用柠檬酸，将残余物酸化到pH 4。使用10％MeOH/DCM(200mL×3)执行萃取。干燥、浓缩经合并的有机层，得到对应的酸(15.5g，76％产率)。
向以上的酸(15.5g，32.90mmol)于DMSO(50mL)中的溶液中加入3-(氨甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(10g，65.80mmol)和三乙胺(23mL，164.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物15分钟，然后在0℃下向其中加入PyBop(25.66g，49.34mmol)并且在室温下进一步搅拌过夜。完成后，将反应物质倒入冰水(100mL)中并且使用10％MeOH/DCM(200mL×3)执行萃取。经合并的有机层用Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。用MeOH:DCM洗脱，通过碱性氧化铝柱色谱纯化粗化合物，从而获得标题化合物(11g，55.3％产率)。
LCMS:606.50(M+1)+；1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.23(s,1H),7.09(s,1H),6.11(s,1H),4.46(s,2H),3.74-3.72(m,4H),3.51(s,2H),3.47(t,2H,J＝5.6Hz,),3.32(s,3H),3.07(q,2H,J＝7.2Hz),2.64-2.63(m,7H),2.38(m,1H),2.37(s,3H),2.27(s,3H),2.26(s,3H),2.25(s,3H),1.89-1.86(m,4H),1.50-1.30(m,4H),0.83(t,3H,J＝7.2Hz)。
化合物7
合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺
步骤1：合成3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯
如用于8的步骤4的方案，用5-(3-溴基丙-1-炔-1-基)-3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯和N-甲基哌啶(5当量)，得到标题化合物(99％产率)。
步骤2：合成((反式)-4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲基-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基)(乙基)氨基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
如用于8的步骤5的方案，用3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯和3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(2当量)，得到标题化合物(73.4％产率)。
步骤3：合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反式)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺
如用于8的步骤6的方案，用((反式)-4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲基-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基)(乙基)氨基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物(89.7％产率)。
步骤4：合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺
如用于8的步骤7的方案，用N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反式)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺，得到标题化合物(0.07g，18.1％产率)。
LCMS:619.65(M+1)+；三氟乙酸盐:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.50(brs,1H),9.28(brs,1H),8.17(t,1H),7.17(s,1H),7.01(s,1H),5.87(s,1H),4.25(d,2H,J＝4.8Hz),3.66(m,2H),3.62(m,2H),3.44-3.36(m,3H),3.31(s,3H),3.17-3.02(m,8H),2.79(s,3H),2.69-2.68(m,4H),2.61(m,2H),2.19(s,6H),2.11(s,3H),1.96-1.92(m,2H),1.83(m,2H),1.46(m,4H),0.78(t,3H,J＝6.4Hz)。
化合物8
合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酰胺
步骤1：合成3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯
向5-溴-3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1g，2.07mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入CuI(0.118g，0.62mmol)、Pd(PPh3)4(0.239g，0.21mmol)、三乙胺(0.84mL，6.2mmol)，且反应物用氩气吹扫15分钟。加入2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.523g，6.22mmol)，且在100℃下加热密封管中的反应物6小时。在完成时，反应物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥。粗化合物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(0.8g，80％产率)。
步骤2-4：合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酰胺
如用于8的步骤5-7的方案，以3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.8g，1.64mmol)为起始物质，得到标题化合物(0.11g，17.5％产率)。
LCMS:565.90(M+1)+；三氟乙酸盐:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.45(brs,1H),9.14(brs,1H),8.17(t,1H,J＝4.4Hz),7.11(s,1H),6.94(s,1H),5.86(s,1H),5.08-5.05(m,1H),4.96-4.93(m,1H),4.25(d,2H,J＝5.2Hz),3.81-3.77(m,3H),3.45-3.22(m,6H),3.03-3.01(m,3H),2.68-2.67(m,4H),2.19(s,3H+3H),2.11(s,3H),2.02-1.91(m,2H),1.84(m,2H),1.44(s,6H),0.77(t,3H,J＝6.8Hz)。1H合并到溶剂峰。
化合物9
合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
步骤1：合成3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
如用于8的步骤1的方案，用3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基(乙基)氨基)-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(1g，2.45mmol，参见例如2012年10月15日提交的共同拥有的美国临时申请案61/714145(代理人档案编号41478-514P02US))于作为溶剂的DMF(10mL)中，得到标题化合物(0.95g，95％产率)。
步骤2-4：合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
如用于8的步骤5-7的方案，以3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(0.95g，2.25mmol)为起始物质，得到标题化合物(0.05g，4.6％产率)。
LCMS:501.40(M+1)+；三氟乙酸盐:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.47(brs,1H),9.25(s,1H),8.17(t,1H),7.02(d,1H,J＝10.8Hz),6.76(d,1H,J＝6.8Hz),5.86(s,1H),4.25(d,2H,J＝5.2Hz),3.62(m,2H),3.37(s,3H),3.29-3.25(m,3H),3.03-3.01(m,2H),2.69-2.68(m,4H),2.19(s,3H),2.14(s,3H),2.11(s,3H),1.97-1.92(m,2H),1.83(m,2H),1.49-1.44(m,4H),0.79(t,3H,J＝6.8Hz)。
化合物10：
合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺
步骤1：合成3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯
向3-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(4.1g，24.82mmol)和(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(6.35g，29.80mmol)于二氯乙烷(40mL)中的搅拌溶液中加入乙酸(8.94g，149mmol)，且在室温下搅拌反应物20分钟。接着，在0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(15.8g，74.5mmol)，且在室温下搅拌反应物16小时。完成时，反应物用Na2CO3(水溶液)淬灭，分离有机相，且用DCM萃取水相。经合并的有机层用水洗涤，干燥，在减压下浓缩。所获得的粗物质通过柱色谱纯化，得到标题化合物(3.1g，34.8％产率)。
步骤2：合成3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯
向3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(2.9g，8.01mmol)和乙醛(0.53g，12.01mmol)于二氯乙烷(30mL)中的搅拌溶液中加入乙酸(2.88g，48.0mmol)，且在室温下搅拌反应物20分钟。接着，在0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.1g，24.05mmol)，且在室温下搅拌反应物2小时。完成时，反应物用Na2CO3(水溶液)淬灭，分离有机相，且用DCM萃取水相。合并的有机层用水洗涤，干燥，在减压下浓缩，且粗物质通过柱色谱纯化，得到标题化合物(2.8g，61％产率)。
步骤3-6：合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺
如用于11的步骤1-4的方案，以3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)-氨基)-环己基)-(乙基)-氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.2g，3.08mmol)为起始物质，得到标题化合物(0.1g，4.3％产率)。
LCMS:483.40(M+1)+；三氟乙酸盐:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.45(brs,1H),9.30(brs,1H),8.04(s,1H),7.18(m,2H),6.98(m,1H),5.86(s,1H),4.27(m,2H),3.62(m,2H),3.46-3.30(m,6H),3.17-3.09(m,2H),2.69(m,4H),2.21(s,3H),2.20(s,3H),2.11(s,3H),1.98-1.87(m,4H),1.45(m,4H),0.79(t,3H)。
化合物11：
合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺
步骤1：合成3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯
如用于8的步骤1的方案，用3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(参见，例如WO2012/142513(代理人档案编号41478-508001WO))。
步骤2-4：合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺
如用于8的步骤5-7的方案，以3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯为起始物质。
LCMS:513.55(M+1)+；三氟乙酸盐:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.49(brs,1H),9.27(s,1H),8.07(s,1H),6.74(brs,1H),6.58(s,1H),5.87(s,1H),4.26(d,2H,J＝4.0Hz),3.72(s,3H),3.62(brs,2H),3.50-2.90(m,9H),2.68(d,3H,J＝3.6Hz),2.20(s,3H),2.11(s,6H),2.04-1.87(m,4H),1.56-1.38(m,4H),0.80(brt,3H,J＝6.4Hz)。
化合物12：
合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酰胺
步骤1：合成3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯
如用于10的步骤1-2的方案，用3-氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯。
步骤2-5：合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酰胺
如用于11的步骤1-4的方案，以3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯为起始物质。
LCMS:557.60(M+1)+；三氟乙酸盐:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.47(brs,1H),9.19(s,1H),8.05(s,1H),6.73(s,1H),6.56(s,1H),5.86(s,1H),4.25(d,2H,J＝3.6Hz),4.05(brs,2H),3.63(brs,4H),3.30(d,3H,J＝6.4Hz),3.25-2.93(m,3H),2.68(d,4H,J＝3.6Hz),2.19(s,3H),2.11(s,6H),2.03-1.69(m,4H),1.53-1.38(m,4H),0.80(brt,3H,J＝6.4Hz)。3H合并到溶剂峰。
化合物13：
合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酰胺
步骤1：合成3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酸甲酯
如用于10的步骤1-2的方案，用3-氨基-2-甲基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酸甲酯。
步骤2-5：合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酰胺
如用于11的步骤1-4的方案，以3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酸甲酯为起始物质。
LCMS:612.55(M+1)+；三氟乙酸盐:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.45(brs,1H),9.09(s,1H),8.48(s,1H),8.01(s,1H),6.77(s,1H),6.67(s,1H),5.87(s,1H),4.44(brs,2H),4.27(d,2H,J＝3.2Hz),4.00-3.89(m,6H),3.64-3.47(m,6H),3.38(q,2H,J＝6.4Hz),3.42-3.23(m,6H),3.14-3.00(m,4H),2.98-2.79(m,2H),2.21(s,3H),2.11(s,3H),1.99(brs,1H),1.90-1.78(m,2H),1.70-1.59(m,2H),1.53-1.37(m,3H),0.81(brt,3H,J＝6.4Hz)。
化合物14：
合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(3-吗啉代丙氧基)苯甲酰胺
步骤1：合成3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(3-吗啉代丙氧基)苯甲酸甲酯
如用于10的步骤1-2的方案，用3-氨基-2-甲基-5-(3-吗啉代丙氧基)苯甲酸甲酯。
步骤2-5：合成N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-5-(3-吗啉代丙氧基)苯甲酰胺
如用于11的步骤1-4的方案，以3-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(3-吗啉代丙氧基)苯甲酸甲酯为起始物质。
LCMS:626.75(M+1)+；三氟乙酸盐:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.45(brs,1H),8.48(s,2H),8.03(s,1H),6.72(s,1H),6.59(s,1H),5.87(s,1H),4.26(d,2H,J＝3.2Hz),4.03(m,2H),3.93(m,5H),3.65-3.57(m,2H),3.55(t,2H,J＝4.4Hz),3.46(m,4H),3.17(s,3H),3.13-3.05(m,3H),3.05-2.91(m,3H),2.67-2.54(m,1H),2.19(s,3H),2.18-2.09(m,3H),2.11(s,3H),2.09-1.98(m,4H),1.88-1.76(m,2H),1.41(q,2H,J＝11.2Hz),1.35-1.20(m,2H),0.79(t,3H,J＝6.4Hz)。
化合物15-26：
化合物15-26根据上文概述的标准铃木偶合方案由常见中间物5-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺合成。
步骤1：合成5-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺
根据用于制造化合物157的步骤7的原始方案，转化5-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反式)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(2.5g，4.98mmol)，得到所需化合物(1.6g，57.8％产率)。
步骤2：通用铃木偶合条件：
向5-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(1当量)和硼酸/酯(1.2当量)于二噁烷/水混合物中的搅拌溶液中加入Na2CO3(3.6当量)，且溶液用氩气吹扫15分钟。接着，加入Pd(PPh3)4(0.1当量)，且氩气再吹扫10分钟。在100℃下加热合并的反应混合物2小时。完成时，反应混合物用水稀释且用10％MeOH/DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，且在减压下移除溶剂，得到粗物质，其通过柱色谱/制备型HPLC纯化，得到所需目标。化合物15-26的分析数据提供于下表中。
3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
根据用于制备N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺的相同程序制备标题化合物(0.940g，100％产率)。1H-NMR(400MHz):δppm 7.27(dt,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.98(dt,J＝9.7,1.9Hz,1H),3.90(d,J＝2.2Hz,3H),3.54(m,1H),3.05(q,J＝7.0Hz,2H),3.06(m,1H),2.96(m,1H),2.42(s.3H),1.85(td,J＝12.7,4.6Hz,1H),1.76(d,J＝1.8Hz,1H),1.68(m,1H),1.23(q,J＝12.2Hz,1H),1.20(dd,J＝6.8,1.6Hz,3H),1.12(dd,J＝6.0,1.8Hz,3H),0.86(td,J＝7.0,1.8Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+323.3。
4-(乙基(5-氟-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下将3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(0.938g，2.91mmol)、Boc2O(1.69mL，7.27mmol)和TEA(2.43mL，17.46mmol)溶解于DCM(18.7mL，291mmol)中，且搅拌反应混合物过夜。MS展示反应完成。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离的水层再次用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤且蒸发。残余物通过硅胶色谱(1％到20％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(1.17g，95％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.31(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),6.99(dd,J＝10.0,2.7Hz,1H),4.27(m,1H),3.90(s,3H),3.65(m,1H),3.34(m,1H),3.00(m,2H),2.45(s.3H),1.86(m,2H),1.78(m,1H),1.48(q,J＝6.6Hz,1H),1.45(s,9H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H),1.18(d,J＝6.8,3H),0.84(t,J＝7.0,3H)；MS(ESI)[M+H]+424.4。
3-((1-(叔丁氧基羰基)-2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-氟-2-甲基苯甲酸
根据用于制备3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸的相同程序制备标题化合物(1.18g，96％产率)。1H NMR(400MHz):δppm 7.48(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.05(dd,J＝9.8,2.6Hz,1H),4.28(m,1H),3.67(m,1H),3.36(m,1H),3.02(m,2H),2.53(s.3H),1.89(m,2H),1.80(m,1H),1.50(q,J＝6.9Hz,1H),1.47(s,9H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H),0.84(t,J＝7.0,3H)；MS(ESI)[M+H]+410.4。
4-(乙基(5-氟-3-(((5-氟-1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据用于制备N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的相同程序制备标题化合物(76.0mg，62％产率)。1H-NMR(400MHz):δppm 7.06(bt,J＝6.0Hz,1H),6.84(dd,J＝10.5,2.0Hz,1H),6.80(d,J＝7.2Hz,1H),4.55(d,J＝5.4Hz,2H),4.29(m,1H),3.63(q,J＝6.4Hz,1H),3.54(s,3H),3.36(m,1H),3.00(m,2H),2.43(d,J＝5.5Hz,3H),2.36(d,J＝3.2Hz,3H),2.25(s,3H),1.87(m,2H),1.78(m,1H),1.49(m,1H),1.46(s,9H),1.35(d,J＝2.8Hz,3H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+575.5。
4-(乙基(5-氟-2-甲基-3-(((1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据用于制备N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的相同程序制备标题化合物(56.0mg，47％产率)。1H-NMR(400MHz):δppm 7.12(s,1H),6.85(d,J＝9.0,2H),6.00(s,1H),4.54(d,J＝5.3Hz,2H),4.31(m,1H),3.63(q,J＝5.7Hz,1H),3.54(s,3H),3.42(m,1H),3.07(m,2H),2.39(s,3H),2.35(s,3H),2.30(brs,3H),1.87(m,2H),1.81(m,1H),1.49(m,1H),1.46(s,9H),1.36(d,J＝6.3Hz,3H),1.20(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(bs,3H)；MS(ESI)[M+H]+557.5。
4-((3-(((1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-氟-2-甲基苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据用于制备N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的相同程序制备标题化合物(150mg，95％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.01(dd,J＝10.6,2.5Hz,1H),6.82(dd,J＝8.3,2.8Hz,1H),6.50(s,1H),4.56(s,2H),4.20(m,1H),3.70(q,J＝4.6Hz,1H),3.61(s,3H),3.48(m,1H),3.04(m,2H),2.50(s,3H),2.25(s,3H),1.89(m,3H),1.52(m,1H),1.44(s,9H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),1.17(d,J＝7.0Hz,3H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+612.8。
4-(乙基(5-氟-3-(((4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据用于制备N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的相同程序制备标题化合物(50.0mg，41％产率)。1H-NMR(400MHz)δppm 7.10(t,J＝6.0Hz,1H),6.82(m,2H),6.08(s,1H),4.59(m,2H),4.28(m,1H),3.63(m,1H),3.52(m,2H),3.35(m,1H),2.99(m,2H),2.29(s,3H),2.24(s,3H),1.85(m,2H),1.74(m,1H),1.48(m,1H),1.46(s,9H),1.34(d,J＝6.71Hz,3H),1.22(dd,J＝6.83,0.08Hz,6H),1.18(d,J＝6.87Hz,3H),0.83(t,J＝7.00Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+571.5。
4-(乙基(5-氟-2-甲基-3-(((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据用于制备N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的相同程序制备标题化合物(64.0mg，53％产率)。1H-NMR(400MHz)δppm 7.19(t,J＝6.0Hz 1H)6.81(m,2H)5.97(s,1H)4.55(m,2H)4.28(m,1H)3.64(m,1H)3.50(m,1H)3.35(m.1H)2.98(m,2H)2.69(m,2H)2.25(s,6H)1.84(m,1H),1.76(m,1H),1.64(m,3H)1.46(m,10H)1.34(d,J＝6.68Hz,3H)1.18(d,J＝6.87Hz,3H)1.02(t,J＝7.34Hz,3H)0.84(t,J＝7.1Hz 3H)；MS(ESI)[M+H]+571.5。
3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-氟-N-((5-氟-1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺盐酸盐
将4-(乙基(5-氟-3-(((5-氟-1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(75.0mg，0.131mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中，且在室温下加入含4N HCl的1,4-二噁烷(1.63mL，6.53mmol)，且在室温下搅拌混合物3小时。反应混合物接着经浓缩，与MeOH共沸数次，得到呈固体状的标题化合物(67.0mg，100％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.80(bs,1H),8.27(t,J＝4.9Hz,1H),7.10(d,J＝9.3Hz,1H),6.80(d,J＝9.3Hz,1H),4.33(t,J＝3.9Hz,2H),3.72(m,2H),3.43(s,3H),3.34(m,1H),2.99(m,2H),2.32(d,J＝3.5Hz,3H),2.24(d,J＝2.2Hz,3H),2.12(s,3H),1.83(m,2H),1.70(m,1H),1.45(m,1H),1.27(d,J＝7.2Hz,3H),1.21(d,J＝6.2Hz,3H),0.79(t,J＝6.7Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+475.3。
3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-氟-2-甲基-N-((1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺二盐酸盐
根据用于制备3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-氟-N-((5-氟-1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺盐酸盐制备标题化合物(52.0mg，100％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.85(bs,2H),8.16(s,1H),7.10(d,J＝11.1Hz,1H),6.79(d,J＝7.4Hz,1H),6.04(s,1H),4.30(t,J＝4.6Hz,2H),3.71(m,2H),3.41(s,3H),3.33(m,1H),2.99(m,2H),2.30(s,3H),2.20(s,3H),2.13(s,3H),1.83(m,2H),1.70(m,1H),1.48(m,1H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H),1.21(d,J＝6.1Hz,3H),0.79(t,J＝6.7Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+457.4。
3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-氟-N-((4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺二盐酸盐
根据用于制备3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-氟-N-((5-氟-1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺盐酸盐的类似程序制备标题化合物(40.0mg，97％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.78(bm,2H),8.14(m,1H),7.05(d,J＝10.6Hz,1H),6.72(d,J＝9.6Hz,1H),5.97(s,1H),4.26(m,2H),3.65(bm,2H),3.27(bm,1H),3.15(bm,2H),2.95(bm,2H),2.09(s,6H),1.80(m,2H),1.65(m,1H),1.41(m,1H),1.22(d,J＝7.0Hz,3H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,6H),0.74(t,J＝6.67Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+471.4。
3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-氟-2-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺
标题化合物(60.0mg，76％产率)根据用于制备3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-氟-N-((5-氟-1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺盐酸盐的类似程序制备，且通过反相HPLC纯化。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm 6.96(dd,J＝10.3,2.3Hz,1H),6.76(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.10(s,1H),4.43(s,2H),3.48(m,1H),3.16(m,1H),3.04(m,3H),2.64(m,2H),2.22(s,3H),2.19(s,3H),1.81(m,1H),1.73(m,2H),1.61(m,2H),1.24(m,1H),1.19(d,J＝7.14Hz,3H),1.09(d,J＝6.1Hz,3H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H),0.83(t,J＝7.00Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+471.4。
4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-氟-2-甲基苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(526mg，74％产率根据用于制备N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的相同程序制备)，且通过反相HPLC纯化。1H NMR(400MHz):δppm 7.12(t,J＝4.7Hz,1H),6.83(dd,J＝4.7,2.4Hz,2H),5.98(s,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.28(m,1H),3.62(m,1H),3.37(m,1H),3.00(m,2H),2.41(s.3H),2.27(s,3H),2.25(s,3H),1.87(m,2H),1.78(m,1H),1.49(q,J＝6.7Hz,1H),1.46(s,9H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H),1.18(d,J＝7.2Hz,3H),0.84(t,J＝7.2,3H)；MS(ESI)[M+H]+543.5。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺二盐酸盐
根据用于制备3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-氟-N-((5-氟-1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺盐酸盐的类似程序制备标题化合物(500mg，100％产率)。这是先前制得的相同化合物的二盐酸盐形式，参见N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基](乙基)氨基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(1-甲基-2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
根据用于制备3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的类似程序制备标题化合物(83.0mg，87％产率)。1H-NMR(400MHz):δppm 7.13(t,J＝6.1Hz,1H),6.83(dd,J＝10.4,2.8Hz,1H),6.77(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),5.95(s,1H),4.53(d,J＝6.2Hz,2H),3.50(s,1H),3.27(brs,1H),3.08(brs,1H),3.03(q,J＝6.8Hz,2H),2.40(s.3H),2.33(brs,3H),2.24(s,3H),2.23(s,3H),1.72-1.62(m,3H),1.09(brs,3H),1.00(brs,3H),0.85(t,J＝7.2,3H)；MS(ESI)[M+H]+457.4。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(1-乙基-2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
在0℃下向N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺二盐酸盐(150mg，0.291mmol)于MeOH(2mL，49.4mmol)和乙酸(0.017mL，0.291mmol)中的搅拌溶液中加入乙醛(0.164mL，2.91mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(185mg，0.873mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。MS展示反应完成。反应物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，直到pH 8-9。分离的水相用DCM萃取。浓缩合并的有机相，得到120mg粗物质。通过反相HPLC/MS纯化，得到标题化合物(103mg，75％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.01(dd,J＝9.7,2.9Hz,1H),6.81(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),6.11(s,1H),4.46(s,2H),3.53(brs,2H),3.21(m,1H),3.07(q,J＝6.5,2H),2.37(s,3H),2.24(s,3H),2.22(s,3H),1.86-1.77(m.4H),1.45(d,J＝12.3Hz,2H),1.14(bs,6H),1.09(brs,3H),0.86(t,J＝7.1,3H)；MS(ESI)[M+H]+471.4.
5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸
在0℃下，向2-甲基-3-硝基苯甲酸(5.00g，27.6mmol)于H2SO4(20mL)中的搅拌溶液中加入1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(4.34g，15.20mmol)。在0℃下搅拌反应混合物5小时。将反应混合物倒到冰冷水上，收集所得沉淀固体，用水洗涤并且在真空中干燥，从而得到呈白色固体状的标题化合物(7.28g，定量产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm；8.31(s,1H),8.17(s,1H),2.43(s,3H)。
5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
向5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(7.28g，28.0mmol)于DMF(100mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钠(11.9g，112mmol)和碘代甲烷(15.9g，112mmol)。在60℃下搅拌反应混合物8小时。在反应完成之后，过滤反应混合物并且用乙酸乙酯洗涤。用水洗涤经合并的滤液并且用乙酸乙酯反萃取水相。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈固体状的标题化合物。(7.74g，定量产率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)；8.17(s,1H),7.91(s,1H),3.96(s,3H),2.59(s,3H)。
3-氨基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
向5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(7.60g，27.7mmol)于EtOH水溶液(100mL EtOH和20mL H2O)中的搅拌溶液中加入氯化铵(4.45g，83.1mmol)和铁(4.64g，83.1mmol)。在80℃下搅拌反应混合物5小时。然后通过硅藻土过滤混合物并且用乙酸乙酯洗涤硅藻土床。在真空中浓缩经合并的滤液。将所得残余物溶解于乙酸乙酯和水中。用乙酸乙酯萃取水层(两次)。经合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，从而获得呈棕色油状物的标题化合物(6.67g，99％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；7.37(s,1H),6.92(s,1H),3.94(s,3H),3.80(brs,2H),2.31(s,3H)。
5-溴-2-甲基-3-[(噁烷-4-基)氨基]苯甲酸甲酯
向3-氨基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(40.2g，165mmol)于CH2Cl2(500mL)和AcOH(60mL)中的搅拌溶液中加入二氢-2H-吡喃-4-酮(17.3g，173mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(73.6g，330mmol)。在室温下搅拌反应混合物20小时。然后加入饱和NaHCO3水溶液并且分离混合物。用CH2Cl2萃取水层并且在真空中浓缩经合并的有机层。用乙基醚湿磨残余物，并且收集所得沉淀，从而获得呈白色固体状的标题化合物(39.1g，72％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm；7.01(s,1H),6.98(s,1H),5.00(d,J＝7.6Hz,1H),3.84-3.87(m,2H),3.79(s,3H),3.54-3.56(m,1H),3.43(m,2H),2.14(s,3H),1.81-1.84(m,2H),1.47-1.55(m,2H)。
5-溴-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基苯甲酸甲酯
向5-溴-2-甲基-3-[(噁烷-4-基)氨基]苯甲酸甲酯(39.1g，119mmol)于CH2Cl2(400mL)和AcOH(40mL)中的搅拌溶液中加入乙醛(24.7g，476mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(79.6g，357mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时。然后加入饱和NaHCO3水溶液并且分离混合物。用CH2Cl2萃取水层并且在真空中浓缩经合并的有机层。通过硅胶柱色谱(SiO2庚烷/EtOAc＝3/1)纯化残余物，从而得到呈粘性油状物的标题化合物(44.1g，定量产量)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm；7.62(s,1H),7.52(s,1H),3.80(m,5H),3.31(m,2H),2.97-3.05(m,2H),2.87-2.96(m,1H),2.38(s,3H),1.52-1.61(m,2H),1.37-1.50(m,2H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H)。
3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯
向5-溴-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基苯甲酸甲酯(2.93g，8.23mmol)和双(频哪醇根基)二硼(2.72g，10.7mmol)于DMSO(40mL)中的搅拌溶液中加入乙酸钾(3.07g，31.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(672mg，0.823mmol)。在80℃下搅拌反应混合物2.5小时。在冷却到室温之后，向混合物中加入乙酸乙酯和水。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水(两次)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱(SiO2；庚烷/乙酸乙酯＝5/1到2/1)纯化得到呈黄色油状物的标题化合物(2.92g，88％产率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；7.99(s,1H),7.66(s,1H),3.90-3.98(m,2H),3.89(s,3H),3.25-3.37(m,2H),3.09(q,J＝7.1Hz,2H),2.92-3.02(m,1H),2.54(s,3H),1.57-1.76(m,4H),1.35ppm(s,12H),0.85(t,J＝7.1Hz,3H)。
5-溴-3-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]氨基}-2-甲基苯甲酸甲酯
向3-氨基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(5.00g，20.5mmol)于CH2Cl2(100mL)和AcOH(5mL)中的搅拌溶液中加入4-(二甲基氨基)环己烷-1-酮(3.76g，26.6mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(13.0g，61.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。然后加入饱和NaHCO3水溶液并且分离混合物。水层用CH2Cl2(2×50mL)萃取，且在真空中浓缩合并的有机层。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2庚烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(2.10g，28％)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm；7.20(d,J＝1.9Hz,1H),6.81(d,J＝1.9Hz,1H),3.87(s,3H),3.58(d,J＝7.3Hz,1H),3.20(m,1H),2.30(s,6H),2.20(s,3H),2.16-2.26(m,3H),1.97(m,2H),1.34-1.46(m,2H),1.14-1.25(m,2H)；MS(ESI)[M+H]+369.2,371.2。
5-溴-3-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基](乙基)氨基}-2-甲基苯甲酸甲酯
向5-溴-3-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]氨基}-2-甲基苯甲酸甲酯(2.10g，5.69mmol)于CH2Cl2(40mL)和AcOH(2mL)中的搅拌溶液中加入乙醛(626mg，14.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.62g，17.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，且接着加入饱和NaHCO3水溶液，且分离混合物。用CH2Cl2萃取水层并且在真空中浓缩经合并的有机层。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2庚烷/乙酸乙酯＝3/2)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(824mg，36％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm；7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.03(q,J＝7.0Hz,2H),2.57-2.69(m,1H),2.42(s,3H),2.24(s,6H),2.07-2.18(m,1H),1.88(m,4H),1.09-1.44(m,4H),0.85(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+397.3,399.3。
3-((反式-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
在室温下将5-溴-3-((4-反式-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.00g，2.13mmol)溶解于DCM(1mL)中。接着，在室温下在10分钟期间逐滴加入含4M HCl的1,4-二噁烷(8mL，32.0mmol)。再搅拌10分钟后，TLC(20％E/H)展示反应完成，且在Rf＝0.55下无SM，且仅存在一个基线。接着，将混合物浓缩，且再溶解于10mL DCM中，且在搅拌下用碳酸氢钠(0.447g，5.33mmol)处理15分钟(观察到鼓泡)。混合物接着经由硅藻土过滤，用DCM洗涤，浓缩滤液，得到标题化合物(0.780g，100％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.62(d,J＝2.1Hz,1H),7.44(d,J＝2.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.07(q,J＝7.0Hz,2H),3.00(m,1H),2.72(m,1H),2.38(s,3H),1.95(m,4H),1.49(m,2H),1.33(m,2H),0.83(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+369.2,371.2。
5-溴-3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯
在0℃下向3-((反式-4-氨基环己基)(乙基)氨基)-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(0.787g，2.13mmol)于甲醇(3mL)和DCM(5mL)中的溶液中加入甲醛(37％于水中，0.793mL，10.7mmol)，且搅拌10分钟。接着，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.81g，8.52mmol)，且将混合物在0℃下搅拌30分钟，且接着在室温下搅拌30分钟。MS展示反应完成。反应混合物用饱和NaHCO3淬灭，用8×DCM萃取，直到TLC(10％7N NH3/MeOH/DCM)展示在Rf＝0.35下无产物。合并的有机相经干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩且色谱(25.0g柱，5％MeOH/DCM且接着10％7N NH3/MeOH/DCM等度)纯化，得到标题化合物(850mg，100％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.42(d,J＝2.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.06(q,J＝7.0Hz,2H),2.67(m,1H),2.37(s,3H),2.35(m,1H),2.31(s,6H),1.91(m,4H),1.40(m,2H),1.24(m,2H),0.82(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+397.3,399.3。
5-溴-3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸
根据用于制备3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸的相同程序制备标题化合物(820mg，100％产率)。MS(ESI)[M+H]+383.3,385.3。粗化合物不经进一步纯化即用于下一步骤反应。
5-溴-3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-N-((4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺
根据用于制备N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的相同程序制备标题化合物(110mg，86％产率)。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),6.24(s,1H),4.51(s,2H),3.47-3.41(m,1H),3.08(q,J＝7.0Hz,2H),2.75-2.67(m,1H),2.32(s,6H),2.28(s,3H),2.34-2.26(m,1H),2.22(s,3H),1.98-1.88(m,4H),1.49-1.39(m,2H),1.30-1.24(m,2H),1.23(d,J＝7.0Hz,6H),0.85(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+545.4,547.4。
5-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基苯甲酰胺
向5-溴-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基苯甲酸甲酯(31.0g，87.0mmol)于乙醇(100mL)中的搅拌溶液中加入NaOH水溶液(2N，100mL)。在60℃下搅拌反应混合物3小时。在冷却到室温之后，在真空中浓缩反应混合物，且将所得残余物溶解于乙酸乙酯和水中。水层用KHSO4水溶液酸化，用乙酸乙酯(300mL，两次)萃取，在真空中浓缩，得到呈粗产物形式的5-溴-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基苯甲酸(28.0g，97％)。
向5-溴-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基苯甲酸(5.00g，14.6mmol)和3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(3.31g，17.5mmol)于DMSO(50mL)中的搅拌溶液中加入PYBOP(11.4g，21.9mmol)和许尼希氏碱(7.63mL，43.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。反应混合物用水淬灭，且收集所得沉淀，用水(2×100mL)和乙醚(20mL)洗涤。在真空压力下干燥所收集的固体，得到呈白色固体状的标题化合物(5.70g，82％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm；11.47(s,1H),8.23(brs,1H),7.30(s,1H),7.08(s,1H),5.85(s,1H),4.23(d,J＝4.4Hz,2H),3.81(d,J＝10.4Hz,2H),3.20-3.26(m,2H),3.00-3.07(m,1H),2.91-2.96(m,2H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),2.10(s,3H),1.58-1.60(m,2H),1.45-1.50(m,2H),0.78(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+476.3,478.3。
5-溴-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-N-{[6-甲基-2-氧代-4-(2-丙基)-1,2-二氢吡啶-3-基]甲基}苯甲酰胺
向5-溴-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基苯甲酸甲酯(31.0g，87.0mmol)于乙醇(100mL)中的搅拌溶液中加入NaOH水溶液(2N，100mL)。在60℃下搅拌反应混合物3小时。在冷却到室温之后，在真空中浓缩反应混合物，且将所得残余物溶解于乙酸乙酯和水中。水层用KHSO4水溶液酸化，用乙酸乙酯(300mL，两次)萃取，在真空中浓缩，得到呈粗产物形式的5-溴-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基苯甲酸(28.0g，97％)。
向5-溴-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基苯甲酸(3.00g，8.77mmol)和3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(丙-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(2.47mg，11.4mmol)于DMSO(40mL)中的搅拌溶液中加入PYBOP(6.84mg，13.1mmol)和许尼希氏碱(7.63mL，43.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物17小时。反应混合物用水淬灭，且水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水(两次)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱(SiO2；乙酸乙酯/MeOH＝6/1)纯化。收集含有目标物质的洗脱份，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；庚烷/乙酸乙酯＝1/1到乙酸乙酯/甲醇＝10/1)再纯化，得到呈白色非晶形固体状的标题化合物(5.45g，定量产率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；10.54(brs,1H),7.21(d,J＝2.2Hz,1H),7.17(d,J＝2.2Hz,1H),7.04-7.10(m,1H),6.05(s,1H),4.57(d,J＝6.2Hz,2H),3.91-3.99(m,2H),3.47-3.56(m,1H),3.27-3.36(m,2H),3.02(q,J＝7.2Hz,2H),2.87-2.98(m,1H),2.27(s,3H),2.24(s,3H),1.61-1.70(m,4H),1.21(d,J＝7.0Hz,6H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)。
5-溴-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-N-{[6-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基]甲基}苯甲酰胺
向5-溴-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基苯甲酸(500mg，1.46mmol)和3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(461mg，1.90mmol)于DMSO(11mL)中的搅拌溶液中加入PYBOP(1.14g，2.19mmol)和许尼希氏碱(0.763mL，4.38mmol)。在室温下搅拌反应混合物15小时。反应混合物用水淬灭，用EtOAc稀释，且分配。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2，EtOAc/庚烷＝1/1到仅EtOAc)纯化，得到标题化合物(563mg，约89％纯度，65％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm；7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),6.82(t,J＝6.4Hz,1H),6.35(s,1H),4.71(d,J＝6.4Hz,2H),3.92-3.97(m,2H),3.27-3.34(m,2H),3.03(q,J＝7.2Hz,2H),2.89-2.95(m,1H),2.39(s,3H),2.27(s,3H),1.62-1.68(m,4H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)。
5-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶
在0℃下向(5-溴-2-吡啶基)甲醇(1.50g，7.98mmol)和MeI(600μL，9.58mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入NaH(60％于油中，400mg，9.98mmol)。在室温下搅拌反应混合物3.5小时。反应混合物用水淬灭，用EtOAc稀释，且分配。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；乙酸乙酯/庚烷＝1/8)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.52g，94％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；8.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),4.54(s,2H),3.48(s,3H)。
2-(甲氧基甲基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶
向5-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶(700mg，3.46mmol)和双(频哪醇根基)二硼(968mg，3.81mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(10mL)中的搅拌溶液中加入乙酸钾(1.02g，10.4mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2复合物(595mg，0.692mmol)。在80℃下搅拌反应混合物3小时。将混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，且经由硅藻土垫过滤。滤液用水(两次)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，得到呈粗产物形式的标题化合物(1.6g，约50％纯度(作为定量产率))。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；8.88(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),4.61(s,2H),3.48(s,3H),1.25(s,12H)。
3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-5-[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-2-甲基-N-{[6-甲基-2-氧代-4-(2-丙基)-1,2-二氢吡啶-3-基]甲基}苯甲酰胺
向5-溴-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-N-{[6-甲基-2-氧代-4-(丙-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-基]甲基}苯甲酰胺(125mg，0.198mmol)和2-(甲氧基甲基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶粗产物(160mg，约50％纯度，0.317mmol)于1,4-二噁烷(2mL)和H2O(0.4mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4(23.0mg，0.02mmol)和碳酸钠(76.0mg，0.713mmol)。在100℃下搅拌反应混合物3小时。将混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，且经由硅藻土垫过滤。滤液用水(两次)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；庚烷/乙酸乙酯＝1/2到仅EtOAc)和(SiO2；仅EtOAc到EtOAc/MeOH＝5/1+5％TEA)且通过PTLC(SiO2；EtOAc，6次展开)纯化。混合物用EtOAc-己烷湿磨，得到呈白色固体状的标题化合物(33.4mg，31％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；9.88-9.90(m,1H),8.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.29(m,1H),7.24-7.25(m,1H),7.09-7.12(m,1H),6.03(s,1H),4.61(s,2H),4.60-4.61(m,2H),3.94-3.97(m,2H),3.50-3.58(m,1H),3.50(s,3H),3.29-3.36(m,2H),3.10(q,J＝6.8Hz,2H),2.99-3.03(m,1H),2.34(s,3H),2.23(s,3H)1.66-1.73(m,4H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+547.4；HPLC 98.0％纯度。
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺
向5-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基苯甲酰胺(100mg，0.210mmol)和2-甲氧基-5-吡啶硼酸(51mg，0.336mmol)于1,4-二噁烷(2mL)和H2O(0.4mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4(25mg，0.0216mmol)和碳酸钠(80mg，0.756mmol)。在100℃下搅拌反应混合物4小时。将混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，且经由硅藻土垫过滤。滤液用水(两次)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；庚烷/乙酸乙酯＝1/1～EtOAc到EtOAc/MeOH＝10/1)纯化。混合物用EtOAc-己烷湿磨，得到呈白色固体状的标题化合物(66.7mg，63％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；10.7-10.8(m,1H),8.29(d,J＝2.8Hz,1H),7.70(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.13(t,J＝6.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),5.91(s,1H),4.55(d,J＝6.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.93-3.96(m,2H),3.28-3.36(m,2H),3.10(q,J＝7.2Hz,2H),2.96-3.03(m,1H),2.41(s,3H),2.34(s,3H),2.17(s,3H)1.68-1.72(m,4H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+505.5；HPLC 99.3％纯度。
4-{[5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基]甲基}吗啉
向4-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]吗啉(500mg，1.94mmol)和双(频哪醇根基)二硼(542mg，2.13mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(5mL)中的搅拌溶液中加入乙酸钾(571mg，5.82mmol)和Pd(dppf)Cl2(400mg，0.235mmol)。在80℃下搅拌反应混合物1.5小时。将混合物冷却到室温，蒸发，用EtOAc稀释，且经由硅藻土垫过滤。滤液用水(两次)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，得到呈粗产物形式的标题化合物(934mg，约60％纯度(作为定量产率))。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；8.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),3.71-3.78(m,4H),3.61(s,2H),2.45-2.58(m,4H),1.26(s,12H)。
3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-N-{[6-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基]甲基}-5-[6-(吗啉-4-基甲基)吡啶-3-基]苯甲酰胺
向5-溴-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-N-{[6-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基]甲基}苯甲酰胺(274mg，约89％纯度，0.46mmol)和4-{[5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基]甲基}吗啉粗混合物(470mg，约60％纯度，0.927mmol)于1,4-二噁烷(4.6mL)和H2O(0.92mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4(53.0mg，0.0459mmol)和碳酸钠(176mg，1.66mmol)。在100℃下搅拌反应混合物3小时。将混合物冷却到室温，蒸发，用EtOAc稀释，且经由硅藻土垫过滤。滤液用水(两次)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；仅EtOAc到EtOAc/MeOH＝5/1)和(SiO2；仅EtOAc到EtOAc/MeOH＝5/1+5％TEA)纯化。混合物用Et2O-己烷湿磨，得到呈白色固体状的标题化合物(28.0mg，9.7％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；8.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.64(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),7.30-7.40(m,2H),7.22(s,1H),7.18(s,1H),6.26(s,1H),4.77(d,J＝6.4Hz,2H),3.94-3.97(m,2H),3.66-3.77(m,4H),3.49(s,2H),3.26-3.38(m,2H),3.10(q,J＝6.8Hz,2H),2.94-3.05(m,1H),2.42-2.49(m,4H),2.39(s,3H),2.31(s,3H)1.66-1.73(m,4H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+628.6；HPLC 95.4％纯度。
1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]氮杂环丁-3-醇
在0℃下向4-溴-2-氟苯甲醇(818mg，3.99mmol)和三乙胺(0.666mL，4.79mmol)于CH2Cl2(6.8mL)中的搅拌溶液中逐滴加入MsCl(0.340mL，4.39mmol)。在0℃下搅拌反应混合物3小时。混合物用水淬灭，用EtOAc稀释，且分配。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。
向粗甲磺酸酯和三乙胺(2.22mL，16.0mmol)于DMF(6.8mL)中的搅拌溶液中加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(655mg，5.99mmol)。在23℃下搅拌反应混合物14小时。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯稀释，且分配。有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；乙酸乙酯/庚烷＝1/1-2/1)纯化，得到标题化合物(698mg，67％产率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；7.17-7.27(m,3H),4.42-4.47(m,1H),3.61-3.67(m,4H),2.95-2.99(m,2H),1.90-2.05(m,1H)。
1-{[2-氟-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-醇
向1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]氮杂环丁-3-醇(348mg，1.34mmol)和双(频哪醇根基)二硼(374mg，1.47mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(3mL)中的搅拌溶液中加入乙酸钾(394mg，4.02mmol)和Pd(dppf)Cl2(273mg，0.335mmol)。在80℃下搅拌反应混合物2小时。将混合物冷却到室温，蒸发，用EtOAc稀释，且经由硅藻土垫过滤。滤液用水(两次)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，得到呈粗产物形式的标题化合物(650mg，约63％纯度(作为定量产率))。
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-5-{3-氟-4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基]苯基}-2-甲基苯甲酰胺
向5-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基苯甲酰胺(203mg，0.426mmol)和1-{[2-氟-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁-3-醇粗混合物(350mg，约63％纯度，0.67mmol)于1,4-二噁烷(4mL)和H2O(0.8mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4(48mg，0.0415mmol)和碳酸钠(160mg，1.51mmol)。在100℃下搅拌反应混合物3小时。将混合物冷却到室温，蒸发，用EtOAc稀释，且经由硅藻土垫过滤。滤液用水(两次)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；仅EtOAc到EtOAc/MeOH＝5/1)、(SiO2；仅EtOAc到EtOAc/MeOH＝5/1+5％TEA)且通过PTLC(SiO2；EtOAc/MeOH＝20/1，6次展开)纯化。混合物用EtOAc-己烷湿磨，得到呈白色固体状的标题化合物(74.1mg，31％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；7.33(t,J＝6.0Hz,1H),7.13-7.30(m,5H),5.91(s,1H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),4.34-4.38(m,1H),3.94-3.98(m,2H),3.56-3.60(m,2H),3.56(s,2H),3.29-3.36(m,2H),3.09(q,J＝7.2Hz,2H),3.01-3.03(m,1H),2.91-2.94(m,2H),2.43(s,3H),2.38(s,3H),2.13(s,3H),1.68-1.74(m,4H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+577.6；HPLC 95.0％纯度。
N-(2-羟乙基)-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酰胺
向4-溴苯甲酸(2.00g，9.95mmol)和2-氨基乙-1-醇(912mg，14.9mmol)于THF(200mL)中的搅拌溶液中加入HATU(6.81g，17.9mmol)和许尼希氏碱(5.20mL，29.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。接着，反应混合物用水淬灭。在真空中浓缩混合物，且将所得残余物溶解于乙酸乙酯和水中。水层用乙酸乙酯(两次)萃取，且在真空中浓缩合并的有机层。残余物通过硅胶柱色谱(SiO2；庚烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈白色固体状的N-(2-羟乙基)苯甲酰胺(1.70g，70％)。
向N-(2-羟乙基)苯甲酰胺(1.70g，6.96mmol)和双(频哪醇根基)二硼(2.12g，8.36mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(40mL)中的搅拌溶液中加入乙酸钾(2.05g，20.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(255mg，0.348mmol)。在80℃下搅拌反应混合物4小时。在冷却到室温之后，混合物经由硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液，所得残余物通过硅胶柱色谱(SiO2；庚烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.20g，59％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),6.71(brs,1H),3.80-3.88(m,2H),3.60-3.69(m,2H),1.35(s,12H)；MS(ESI)[M+H]+292.2。
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-5-{4-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]苯基}-2-甲基苯甲酰胺
向5-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基苯甲酰胺(200mg，0.419mmol)和N-(2-羟乙基)-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酰胺(196mg，0.673mmol)于1,4-二噁烷(4.2mL)和H2O(0.8mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4(49mg，0.0424mmol)和碳酸钠(160mg，1.51mmol)。在100℃下搅拌反应混合物2小时。将混合物冷却到室温，蒸发，且用EtOAc稀释。混合物用水(两次)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；仅EtOAc到EtOAc/MeOH＝10/1-5/1)、(SiO2；仅EtOAc到EtOAc/MeOH＝10/1-5/1)纯化。混合物用CH2Cl2-Et2O-己烷湿磨，得到标题化合物(122.2mg，52％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；7.75-7.79(m,1H),7.70(br-s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.30-7.33(m,4H),5.63(s,1H),4.52(d,J＝6.4Hz,2H),4.12-4.18(m,1H),3.92-3.98(m,4H),3.72-3.75(m,2H),3.29(m,2H),3.11(q,J＝7.2Hz,2H),2.98-3.03(m,1H),2.41(s,3H),2.37(s,3H),1.90(s,3H),1.66-1.73(m,4H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+561.5；HPLC95.8％纯度。
3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-5-{4-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]苯基}-2-甲基-N-{[6-甲基-2-氧代-4-(丙-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-基]甲基}苯甲酰胺
向5-溴-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-N-{[6-甲基-2-氧代-4-(丙-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-基]甲基}苯甲酰胺(250mg，约80％纯度，0.396mmol)和N-(2-羟乙基)-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酰胺(184mg，0.634mmol)于1,4-二噁烷(4mL)和H2O(0.8mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4(40mg，0.0346mmol)和碳酸钠(151mg，1.43mmol)。在100℃下搅拌反应混合物2小时。将混合物冷却到室温，蒸发，且用EtOAc稀释。混合物用水(两次)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；仅EtOAc到EtOAc/MeOH＝10/1-5/1)纯化。混合物用CH2Cl2-EtOAc-己烷湿磨，得到呈白色固体状的标题化合物(176mg，75％产率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；7.85(t,J＝6.4Hz,1H),7.67(t,J＝5.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.26-7.30(m,4H),5.89(s,1H),4.61(d,J＝6.4Hz,2H),3.91-4.02(m,3H),3.84-3.89(m,2H),3.64-3.68(m,2H),3.51-3.56(m,1H),3.29-3.36(m,2H),3.09(q,J＝6.8Hz,2H),2.97-3.03(m,1H),2.40(s,3H),2.02(s,3H),1.64-1.68(m,4H),1.18(d,J＝6.8Hz,6H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+589.5；HPLC 96.7％纯度。
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-5-{6-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]吡啶-3-基}苯甲酰胺)
向5-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基苯甲酰胺(2.00g，4.20mmol)和[5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基]甲醇(1.18g，5.04mmol)于1,4-二噁烷(40mL)和H2O(4mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4(485mg，0.420mmol)和碳酸钠(1.34g，12.6mmol)。在80℃下搅拌反应混合物2小时。接着，反应混合物经由硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液，所得残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；庚烷/乙酸乙酯＝1/5到仅乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体状的N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-5-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲酰胺(800mg，37％产率)。
向N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-5-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲酰胺(200mg，0.396mmol)于CH2Cl2(4mL)中的搅拌溶液中加入甲烷磺酰氯(54.4mg，0.475mmol)和许尼希氏碱(206μL，1.19mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。接着，将1-甲基-高哌嗪(226mg，1.98mmol)加入反应混合物，且在室温下搅拌所得混合物1小时。混合物用水淬灭，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2乙酸乙酯/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(25.1mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；8.63(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.75(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(t,J＝5.9Hz,1H),5.91(s,1H),4.56(d,J＝5.9Hz,2H),3.96(m,2H),3.80(s,2H),3.26-3.36(m,2H),3.09(q,J＝7.0Hz,2H),2.95-3.05(m,1H),2.75-2.82(m,4H),2.60-2.71(m,4H),2.39(s,3H),2.36(s,3H),2.34(s,3H),2.14(s,3H),1.79-1.89(m,4H),1.64-1.74(m,2H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+601.6；HPLC 93.4％纯度。
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-5-[6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]苯甲酰胺
向5-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基苯甲酰胺(2.00g，4.20mmol)和[5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基]甲醇(1.18g，5.04mmol)于1,4-二噁烷(40mL)和H2O(4mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4(485mg，0.420mmol)和碳酸钠(1.34g，12.6mmol)。在80℃下搅拌反应混合物2小时。接着，反应混合物经由硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液，所得残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；庚烷/乙酸乙酯＝1/5到仅乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体状的N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-5-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲酰胺(800mg，37％)。
向N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-5-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲酰胺(200mg，0.396mmol)于CH2Cl2(4mL)中的搅拌溶液中加入甲烷磺酰氯(68.1mg，0.595mmol)和许尼希氏碱(206μL，1.19mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。接着，将吡咯烷(141mg，1.98mmol)加入反应混合物，且在室温下搅拌所得混合物4天。混合物用水淬灭，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；庚烷/乙酸乙酯＝1/5到仅乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(21.0mg，9.5％产率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；8.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(t,J＝5.7Hz,1H),5.92(s,1H),4.56(d,J＝5.7Hz,2H),3.96(m,2H),3.64(s,2H),3.28-3.39(m,2H),3.10(q,J＝7.0Hz,2H),3.02(m,1H),2.46(m,4H),2.41(s,3H),2.35(s,3H),2.19(s,3H),1.68-1.75(m,4H),1.61(m,2H),1.46(m,2H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+558.6；HPLC96.3％纯度。
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-5-[6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基]苯甲酰胺
向5-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基苯甲酰胺(2.00g，4.20mmol)和[5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基]甲醇(1.18g，5.04mmol)于1,4-二噁烷(40mL)和H2O(4mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4(485mg，0.420mmol)和碳酸钠(1.34g，12.6mmol)。在80℃下搅拌反应混合物2小时。接着，反应混合物经由硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液，所得残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；庚烷/乙酸乙酯＝1/5到仅乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体状的N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-5-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲酰胺(800mg，37％)。
向N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-5-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲酰胺(200mg，0.396mmol)于CH2Cl2(4mL)中的搅拌溶液中加入甲烷磺酰氯(54.4mg，0.475mmol)和许尼希氏碱(206μL，1.19mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。接着，将哌啶(169mg，1.98mmol)加入反应混合物，且在室温下搅拌所得混合物1小时。混合物用水淬灭，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；庚烷/乙酸乙酯＝1/5到乙酸乙酯/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(81.2mg，35.9％产率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；8.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.17-7.22(m,1H),5.90(s,1H),4.56(d,J＝8.0Hz,1H),4.54(d,J＝8.0Hz,1H),3.94(m,2H),3.61(s,2H),3.27-3.36(m,2H),3.09(q,J＝7.0Hz,2H),2.96-3.04(m,1H),2.40(m,4H),2.39(s,3H),2.34(s,3H),2.14(s,3H),1.70(m,2H),1.50-1.63(m,6H),1.38-1.49(m,2H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+572.5；HPLC 97.6％纯度。
3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-5-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]-2-甲基-N-{[6-甲基-2-氧代-4-(2-丙基)-1,2-二氢吡啶-3-基]甲基}苯甲酰胺
向5-溴-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-N-{[6-甲基-2-氧代-4-(2-丙基)-1,2-二氢吡啶-3-基]甲基}苯甲酰胺(1.50g，2.97mmol)和[5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基]甲醇(1.89g，8.03mmol)于1,4-二噁烷(20mL)和水(5mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4(515mg，0.446mmol)和碳酸钠(1.14g，10.7mmol)。在80℃下搅拌反应混合物2小时。接着，加入[5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基]甲醇(800mg，3.40mmol)、Pd(PPh3)4(200mg，0.173mmol)和碳酸钠(630mg，5.94mmol)，且在80℃下搅拌14小时。在冷却到室温之后，向混合物中加入乙酸乙酯和水。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水(两次)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱(1；NH-SiO2；乙酸乙酯/MeOH＝50/1到6/1，2；SiO2；乙酸乙酯/MeOH＝8/1到5/1)到纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(457mg，29％)。1H-NMR(400M Hz,CDCl3)δppm；10.51(br.s.,1H),8.60(s,1H),7.64-7.73(m,1H),7.24-7.27(m,1H),7.17-7.24(m,1H),7.11-7.17(m,2H),6.07(s,1H),4.69(br.s.,2H),4.61(d,J＝6.2Hz,2H),3.84-4.02(m,3H),3.53-3.65(m,1H),3.28-3.40(m,2H),3.10(q,J＝7.0Hz,2H),2.96-3.06(m,1H),2.36(s,3H),2.27(s,3H),1.65-1.76(m,4H),1.24(d,J＝7.0Hz,6H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。
3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-5-{6-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]吡啶-3-基}-N-{[6-甲基-2-氧代-4-(2-丙基)-1,2-二氢吡啶-3-基]甲基}苯甲酰胺
向3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-5-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]-2-甲基-N-{[6-甲基-2-氧代-4-(2-丙基)-1,2-二氢吡啶-3-基]甲基}苯甲酰胺(200mg，0.375mmol)于CH2Cl2(4mL)中的搅拌溶液中加入甲烷磺酰氯(51.6mg，0.451mmol)和许尼希氏碱(195μL，1.13mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。接着，将1-甲基-高哌嗪(129mg，1.13mmol)加入反应混合物，且在室温下搅拌所得混合物1小时。混合物用水淬灭，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2，仅乙酸乙酯到乙酸乙酯/MeOH＝15/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(81.3mg，34.5％产率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；8.65(d,J＝2.3Hz,1H),7.76(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(t,J＝5.9Hz,1H),6.03(s,1H),4.61(d,J＝5.9Hz,2H),3.95(m,2H),3.81(s,2H),3.54(m,1H),3.27-3.37(m,2H),3.10(q,J＝6.8Hz,2H),3.01(m,1H),2.76-2.84(m,4H),2.60-2.71(m,4H),2.37(s,3H),2.33(s,3H),2.22(s,3H),1.84(m,2H),1.67-1.74(m,4H),1.21(d,J＝7.0Hz,6H),0.85-0.90(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+629.6；HPLC 91.7％纯度。
3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-5-(6-{[(3S)-3-羟基哌啶-1-基]甲基}吡啶-3-基)-2-甲基-N-{[6-甲基-2-氧代-4-(2-丙基)-1,2-二氢吡啶-3-基]甲基}苯甲酰胺
向3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-5-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]-2-甲基-N-{[6-甲基-2-氧代-4-(2-丙基)-1,2-二氢吡啶-3-基]甲基}苯甲酰胺(200mg，0.375mmol)于CH2Cl2(4mL)中的搅拌溶液中加入甲烷磺酰氯(51.6mg，0.451mmol)和许尼希氏碱(195μL，1.13mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。将(S)-3-羟基哌啶盐酸盐(258mg，1.88mmol)加入反应混合物，且在室温下搅拌所得混合物1小时。混合物用水淬灭，且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；乙酸乙酯/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(39.9mg，17.3％产率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；8.63-8.66(m,1H),7.74(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(t,J＝5.9Hz,1H),6.02(d,J＝0.8Hz,1H),4.61(d,J＝5.9Hz,2H),3.91-3.98(m,2H),3.82(brs,1H),3.66(s,1H),3.65(s,1H),3.52(m,1H),3.26-3.36(m,2H),3.09(q,J＝7.0Hz,2H),2.95-3.05(m,1H),2.52(m,3H),2.35-2.41(m,1H),2.34(s,3H),2.19(s,3H),1.74-1.88(m,4H),1.67-1.73(m,2H),1.56(m,2H),1.20(d,J＝7.0Hz,6H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+616.6；HPLC 97.4％纯度。
5-溴-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡啶
向4-羟基-1-甲基哌啶(175mg，1.52mmol)于THF(8.0mL)中的搅拌溶液中加入NaH(60％，60.8mg，1.52mmol)。搅拌反应混合物10分钟。在0℃下加入2,5-二溴吡啶(300mg，1.27mmol)，且在回流下搅拌9.5小时。在冷却到室温之后，向混合物中加入乙酸乙酯和水。有机层用水和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；庚烷/乙酸乙酯＝5/1到1/1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(309mg，90％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；8.15(d,J＝2.6Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.63(d,J＝8.8Hz,1H),4.95-5.04(m,1H),2.63-2.76(m,2H),2.23-2.36(m,2H),2.30(s,3H),1.98-2.08(m,2H),1.75-1.87(m,2H)。
3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-5-{6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}苯甲酸甲酯
向3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯(110mg，0.273mmol)和5-溴-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡啶(96.1mg，0.355mmol)于1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4(47.3mg，0.0410mmol)和碳酸钠(104mg，0.982mmol)。在80℃下搅拌反应混合物4小时。在冷却到室温之后，向混合物中加入乙酸乙酯和水。过滤并分配混合物。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；庚烷/乙酸乙酯＝3/1到1/1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(70.1mg，55％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；8.33(d,J＝2.6Hz,1H),7.77(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.73(d,J＝1.8Hz,1H),7.41(d,J＝1.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),5.05-5.15(m,1H),3.92-4.02(m,2H),3.92(s,3H),3.29-3.38(m,2H),3.11(q,J＝7.0Hz,2H),2.97-3.06(m,1H),2.69-2.79(m,2H),2.53(s,3H),2.32(s,3H),2.24-2.37(m,2H),2.03-2.14(m,2H),1.80-1.93(m,2H),1.63-1.77(m,4H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-5-{6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}苯甲酰胺
向3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-5-{6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}苯甲酸甲酯(70.1mg，0.150mmol)于乙醇(2mL)中的搅拌溶液中加入NaOH水溶液(5N，150μL)。在90℃下搅拌反应混合物1小时。在冷却到0℃之后，用5NHCl中和反应混合物。混合物在真空中浓缩，且在真空压力下干燥，得到3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-5-{6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}苯甲酸的粗产物。
向粗羧酸和3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(42.4mg，0.225mmol)于DMSO(2mL)中的搅拌溶液中加入PYBOP(117mg，0.225mmol)和许尼希氏碱(131μL，0.750mmol)。在室温下搅拌反应混合物17小时。反应混合物用水淬灭。混合物用乙酸乙酯(10ml，两次)萃取，且合并的有机层用水(两次)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2乙酸乙酯/MeOH＝50/1到10/1)纯化，得到粗化合物。粗化合物用乙酸乙酯和庚烷悬浮。所得沉淀固体通过过滤收集。固体在真空压力下干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(56.7mg，64％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；10.23(br.s.,1H),8.27(d,J＝2.6Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.20(d,J＝1.8Hz,1H),7.10(t,J＝5.9Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),5.91(s,1H),5.03-5.12(m,1H),4.55(d,J＝5.9Hz,2H),3.92-3.99(m,2H),3.27-3.37(m,2H),3.09(q,J＝7.0Hz,2H),2.95-3.05(m,1H),2.68-2.79(m,2H),2.41(s,3H),2.33(s,3H),2.32(s,3H),2.26-2.36(m,2H),2.19(s,3H),2.03-2.12(m,2H),1.80-1.91(m,2H),1.62-1.76(m,4H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+588.7；HPLC 97.0％纯度。
1-甲基氮杂环丁-3-醇
在0℃下向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(134mg，0.646mmol)于THF(5.0mL)中的搅拌溶液中加入氢化锂铝(75.0mg，0.968mmol)，且在回流下搅拌2小时。在冷却到0℃之后，将水(75μL)、5N NaOH水溶液(75μL)和水(225μL)加入混合物，且在室温下搅拌30分钟。沉淀的固体通过过滤移出。在真空中浓缩滤液。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤。(无色油状物，107mg，定量产率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；4.35-4.43(m,1H),3.63-3.68(m,2H),2.88-2.96(m,2H),2.35(s,3H)。
5-溴-2-[(1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基]吡啶
向粗1-甲基氮杂环丁-3-醇(107mg，1.23mmol)于THF(5.0mL)中的搅拌溶液中加入NaH(60％，64.1mg，1.60mmol)。搅拌反应混合物15分钟。在0℃下加入2,5-二溴吡啶(292mg，1.23mmol)，且在回流下搅拌混合物17小时。在冷却到室温之后，向混合物中加入乙酸乙酯和水。有机层用水和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；庚烷/乙酸乙酯＝6/1到2/1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(38.8mg，25％产率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；8.14(d,J＝2.6Hz,1H),7.64(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.66(d,J＝8.8Hz,1H),5.12-5.20(m,1H),3.71-3.87(m,2H),3.02-3.17(m,2H),2.40(s,3H)。
3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-5-{6-[(1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基]吡啶-3-基}苯甲酸甲酯
向3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯(77.2mg，0.192mmol)和5-溴-2-[(1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基]吡啶(38.8mg，0.160mmol)于1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4(27.7mg，0.0240mmol)和碳酸钠(60.9mg，0.575mmol)。在80℃下搅拌反应混合物1.5小时。在冷却到室温之后，向混合物中加入乙酸乙酯和水。过滤并分配混合物。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；庚烷/乙酸乙酯＝3/1到1/1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(33.1mg，47％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；8.31(dd,J＝2.6,0.7Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.72(d,J＝2.2Hz,1H),7.40(d,J＝1.8Hz,1H),6.79-6.85(m,1H),5.22-5.30(m,1H),3.93-4.00(m,2H),3.92(s,3H),3.83-3.89(m,2H),3.28-3.38(m,2H),3.06-3.21(m,4H),2.95-3.06(m,1H),2.53(s,3H),2.43(s,3H),1.63-1.78(m,4H),0.90(t,J＝7.1Hz,3H)。
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-5-{6-[(1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基]吡啶-3-基}苯甲酰胺
向3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-5-{6-[(1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基]吡啶-3-基}苯甲酸甲酯(33.1mg，0.0753mmol)于甲醇(600μL)中的搅拌溶液中加入NaOH水溶液(5N，150μL)。在60℃下搅拌反应混合物1小时。在冷却到室温之后，反应混合物在真空中浓缩，且在真空压力下干燥，得到粗3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-5-{6-[(1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基]吡啶-3-基}苯甲酸钠盐。
向粗羧酸钠盐和3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(21.3mg，0.113mmol)于DMSO(300μL)中的搅拌溶液中加入PYBOP(98.0mg，0.188mmol)和许尼希氏碱(39.4μL，0.226mmol)。在室温下搅拌反应混合物21小时。反应混合物用水淬灭。混合物用乙酸乙酯(1mL，两次)萃取，且在真空中浓缩合并的有机层。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2乙酸乙酯/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(11.6mg，28％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.18(t,J＝5.9Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),5.93(s,1H),5.17-5.28(m,1H),4.56(d,J＝5.9Hz,2H),3.95(m,2H),3.79-3.87(m,2H),3.27-3.37(m,2H),3.05-3.18(m,4H),2.94-3.04(m,1H),2.39-2.44(s x 2,6H),2.34(s,3H),2.19(s,3H),1.62-1.72(m,4H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+560.6；HPLC 71.0％纯度。
1-(5-碘吡啶-2-基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
向2-溴-5-碘吡啶(200mg，0.704mmol)和1-甲基高哌嗪(121mg，1.06mmol)于NMP(3mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(146mg，1.06mmol)。反应混合物用微波在150℃下照射2小时。在反应完成之后，向混合物中加入乙酸乙酯和水。水层用乙酸乙酯萃取，且合并的有机层用水(两次)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；庚烷/乙酸乙酯＝6/1到2/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(187mg，83％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；8.23-8.28(m,1H),7.60(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.33(d,J＝9.0Hz,1H),3.74-3.81(m,2H),3.55-3.63(m,2H),2.63-2.70(m,2H),2.51-2.59(m,2H),2.37(s,3H),1.96-2.04(m,2H)。
3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-5-[6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基]苯甲酸甲酯
向3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯(180mg，0.446mmol)和1-(5-碘吡啶-2-基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(184mg，0.580mmol)于1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4(77.4mg，0.067mmol)和碳酸钠(170mg，1.61mmol)。在80℃下搅拌反应混合物14.5小时。在冷却到室温之后，向混合物中加入乙酸乙酯和水。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水(两次)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱(1；SiO2；庚烷/乙酸乙酯＝3/1到1/1，2；SiO2；庚烷/乙酸乙酯＝1/1到乙酸乙酯/MeOH＝8/1到CHCl3/MeOH＝5/1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(25.5mg，12％产率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；8.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(d,J＝1.8Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.41(d,J＝1.8Hz,1H),6.56(d,J＝8.8Hz,1H),3.86-4.01(m,4H),3.92(s,3H),3.64-3.68(m,2H),3.29-3.38(m,2H),3.10(q,J＝7.0Hz,2H),2.96-3.06(m,1H),2.75-2.84(m,2H),2.60-2.70(m,2H),2.51(s,3H),2.43(s,3H),2.05-2.17(m,2H),1.61-1.80(m,4H),0.90ppm(t,J＝7.0Hz,3H)。
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-5-[6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基]苯甲酰胺
向3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-5-[6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基]苯甲酸甲酯(25.5mg，0.055mmol)于乙醇(2mL)中的搅拌溶液中加入NaOH水溶液(5N，44μL)。在90℃下搅拌反应混合物1.5小时。在冷却到0℃且用5N HCl水溶液中和之后，在真空中浓缩反应混合物，且在真空压力下干燥，得到粗3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-5-[6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基]苯甲酸钠盐。
向粗羧酸钠盐和3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(13.4mg，0.071mmol)于DMSO(2mL)中的搅拌溶液中加入PYBOP(42.7mg，0.082mmol)和许尼希氏碱(47.6μL，0.273mmol)。在室温下搅拌反应混合物15小时。反应混合物用水淬灭。混合物用乙酸乙酯(10mL，两次)萃取，且合并的有机层用水(两次)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2乙酸乙酯/MeOH＝50/1到10/1)纯化，得到粗化合物。粗化合物用乙酸乙酯和庚烷悬浮。所得沉淀固体通过过滤收集。固体在真空压力下干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(9.20mg，28％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；9.74(br.s.,1H),8.32(d,J＝2.6Hz,1H),7.61(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.26(br.s.,1H),7.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.04-7.09(m,1H),6.51(d,J＝8.8Hz,1H),5.91(s,1H),4.54(d,J＝5.9Hz,2H),3.92-3.99(m,2H),3.82-3.89(m,2H),3.63-3.69(m,2H),3.27-3.38(m,2H),2.95-3.13(m,3H),2.68-2.76(m,2H),2.55-2.62(m,2H),2.41(s,3H),2.39(s,3H),2.32(s,3H),2.20(s,3H),1.99-2.09(m,2H),1.62-1.77(m,4H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H).；MS(ESI)[M+H]+587.7；HPLC 95.0％纯度。
1-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]哌啶-4-醇
向(4-溴苯基)甲醇(2.00g，10.6mmol)于CH2Cl2(40mL)中的搅拌溶液中加入甲烷磺酰氯(1.46g，12.8mmol)和许尼希氏碱(5.54mL，31.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。接着，将哌啶-4-醇(5.36g，53.0mmol)加入反应混合物，且在室温下搅拌所得混合物16小时。混合物用水淬灭，且在真空中浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯和水中。水层用乙酸乙酯(100mL，两次)萃取，且在真空中浓缩合并的有机层。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；庚烷/乙酸乙酯＝1/3)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(1.97g，69％产率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；8.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.78(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),3.73(m,1H),3.60(s,2H),2.72-2.82(m,2H),2.19-2.29(m,2H),1.90(m,2H),1.55-1.68(m,2H)；MS(ESI)[M+H]+271.1,273.1。
3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-5-{6-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯
向3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯(480mg，1.19mmol)和1-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]哌啶-4-醇(484mg，1.79mmol)于1,4-二噁烷(10mL)和H2O(2.5mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4(138mg，0.119mmol)和碳酸钠(378mg，3.57mmol)。在80℃下搅拌反应混合物4小时。接着，反应混合物经由硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液，所得残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；仅乙酸乙酯)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(520mg，93％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；8.76(d,J＝2.3Hz,1H),7.84(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(brs,1H),7.47(brs,1H),3.98(m,2H),3.94(s,3H),3.74(m,1H),3.72(s,2H),3.36(m,2H),3.14(q,J＝6.8Hz,2H),2.99-3.09(m,1H),2.73-2.87(m,2H),2.56(s,3H),2.20-2.34(m,2H),1.94(m,2H),1.64-1.80(m,6H),0.93(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+468.4。
3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-5-{6-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]吡啶-3-基}-2-甲基-N-{[6-甲基-2-氧代-4-(2-丙基)-1,2-二氢吡啶-3-基]甲基}苯甲酰胺
向3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-5-{6-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸甲酯(520mg，1.11mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中加入NaOH水溶液(5N，1mL)。在60℃下搅拌反应混合物1小时。在冷却到室温之后，在真空中浓缩反应混合物，且在真空压力下干燥，得到粗3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-5-{6-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酸钠盐。
向粗羧酸钠盐和3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(2-丙基)-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(361mg，1.67mmol)于DMSO(5mL)中的搅拌溶液中加入PYBOP(145mg，2.78mmol)和许尼希氏碱(580μL，3.33mmol)。在室温下搅拌反应混合物20小时。反应混合物用水淬灭。混合物用乙酸乙酯(10mL，两次)萃取，且在真空中浓缩合并的有机层。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2乙酸乙酯/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(250mg，37％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；8.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(t,J＝5.9Hz,1H),6.04(s,1H),4.62(d,J＝5.9Hz,2H),3.96(m,2H),3.73(m,1H),3.68(s,2H),3.55(m,1H),3.27-3.43(m,2H),3.11(q,J＝7.0Hz,2H),2.97-3.06(m,1H),2.77-2.87(m,2H),2.35(s,3H),2.24(s,3H),2.21-2.31(m,2H),1.85-1.99(m,2H),1.64-1.75(m,6H),1.23(s,3H),1.22(s,3H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+616.7；HPLC 97.4％纯度。
1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]哌啶-4-醇
向(4-溴-2-氟苯基)甲醇(2.00g，9.76mmol)于CH2Cl2(40mL)中的搅拌溶液中加入甲烷磺酰氯(1.34g，11.7mmol)和许尼希氏碱(5.09mL，29.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。接着，将哌啶-4-醇(4.94g，48.8mmol)加入反应混合物，且在室温下搅拌所得混合物16小时。混合物用水淬灭，且在真空中浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯和水中。水层用乙酸乙酯(100mL，两次)萃取，且在真空中浓缩合并的有机层。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；庚烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.97g，70％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；7.24-7.31(m,2H),7.19-7.23(m,1H),3.70(m,1H),3.53(m,2H),2.70-2.79(m,2H),2.15-2.25(m,2H),1.89(m,2H),1.52-1.64(m,2H)；MS(ESI)[M+H]+288.1,290.0。
3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-5-{3-氟-4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯基}-2-甲基苯甲酸甲酯
向3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯(430mg，1.07mmol)和1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]哌啶-4-醇(461mg，1.60mmol)于1,4-二噁烷(8mL)和H2O(2mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4(124mg，0.107mmol)和碳酸钠(340mg，3.21mmol)。在80℃下搅拌反应混合物6小时。接着，反应混合物经由硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液，所得残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；乙酸乙酯)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(461mg，89％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；7.42-7.48(m,2H),7.28-7.37(m,2H),7.19-7.24(m,1H),3.98(m,2H),3.93(s,3H),3.71(m,1H),3.63(s,2H),3.29-3.40(m,2H),3.13(q,J＝7.0Hz,2H),2.97-3.07(m,1H),2.71-2.86(m,2H),2.55(s,3H),2.15-2.29(m,2H),1.92(m,4H),1.65-1.80(m,4H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+485.4。
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-5-{3-氟-4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯基}-2-甲基苯甲酰胺
向3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-5-{3-氟-4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯基}-2-甲基苯甲酸甲酯(461mg，1.11mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中加入NaOH水溶液(5N，1mL)。在60℃下搅拌反应混合物1小时。在冷却到室温之后，反应混合物在真空中浓缩，且在真空压力下干燥，得到粗3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-5-{3-氟-4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯基}-2-甲基苯甲酸钠盐。
向粗羧酸钠盐和3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(269mg，1.43mmol)于DMSO(4mL)中的搅拌溶液中加入PYBOP(1.24mg，2.38mmol)和许尼希氏碱(497μL，2.85mmol)。在室温下搅拌反应混合物20小时。反应混合物用水淬灭。混合物用乙酸乙酯(10mL，两次)萃取，且在真空中浓缩合并的有机层。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2乙酸乙酯/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(208mg，36％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；7.32-7.37(m,1H),7.19-7.31(m,4H),7.14(dd,J＝11.1,1.8Hz,1H),5.90(s,1H),4.55(d,J＝5.9Hz,2H),3.94(m,2H),3.60-3.69(m,1H),3.55(s,2H),3.31(m,2H),3.09(q,J＝7.0Hz,2H),2.95-3.04(m,1H),2.71-2.81(m,2H),2.39(s,3H),2.34(s,3H),2.14-2.23(m,2H),2.12(s,3H),1.83(m,2H),1.66-1.72(m,4H),1.50-1.62(m,2H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+605.6；HPLC 99.7％纯度。
氮杂环丁-3-醇2,2,2-三氟乙酸酯
在室温下向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.44g，19.9mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中小心地加入TFA(10mL，130mmol)。在总共1.5小时反应之后，在真空中移除溶剂，得到呈浅黄色油状物的粗标题化合物(6.65g，35.5mmol，179％产率，含有残余TFA)。这一产物未经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.6(bs,2H),4.52(m,1H),4.06(m,2H),3.73(m,2H)。
1-(5-溴吡啶-2-基)氮杂环丁-3-醇
在电磁搅拌器的情况下向粗氮杂环丁-3-醇2,2,2-三氟乙酸酯(6.65g，19.9mmol，含有估计的2.93g残余TFA)中经5分钟(小心地，放热)逐份加入三乙胺(6.77mL，48.5mmol)，得到双相混合物。接着，依序加入乙腈(5mL)(形成一个层)和2,5-二溴吡啶(500mg，2.11mmol)。在80℃下加热反应混合物16小时。在冷却到室温之后，反应混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc-庚烷(1:1，5×30mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(30％到100％EtOAc-庚烷)纯化，得到呈无色玻璃样膜状的标题化合物(108mg，22％产率)。1H-NMR(400MHz,C6D6)δppm:8.25(dd,J＝2.4,0.6Hz,1H),7.12(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.54(dd,J＝8.8,0.6Hz,1H),4.06(m,1H),3.77(m,2H),3.43-3.67(m,2H)；MS(ESI)[M+H]+229.0。
2-溴-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪
在0℃下向1-甲基氮杂环丁-3-醇的盐酸盐(442mg，3.57mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入含NaH的矿物油(60％，286mg，7.15mmol)，且搅拌所得混合物0.5小时。接着，逐份加入二溴吡嗪(1.0g，4.20mmol)。将反应混合物缓慢温热到室温，且搅拌14小时。反应物通过加入NH4Cl饱和水溶液来淬灭，且混合物用EtOAc(3×40mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。粗混合物通过快速色谱(SiO2，30％到100％EtOAc:庚烷)纯化，得到标题化合物(230mg，26％)。1H-NMR(400MHz):δppm 8.15(d,J＝1.2Hz,1H),8.03(d,J＝1.2Hz,1H),5.17(ddd,J＝11.2,5.6,5.6Hz,1H),3.82-3.79(m,2H),3.16-3.12(m,2H),2.42(s,3H)。
2-溴-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪
以如对于2-溴-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪所述相同的方式制备标题化合物(450mg，27％产率)。1H-NMR(400MHz):δppm 8.15(d,J＝1.2Hz,1H),7.99(d,J＝1.6Hz,1H),5.00(dddd,J＝8.0,8.0,4.0,4.0,1H),2.79-2.66(m,2H),2.35-2.26(m,2H),2.32(s,3H),2.08-2.02(m,2H),1.90-1.81(m,2H)。
5-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶
在0℃下向(5-溴吡啶-2-基)甲醇(0.474g，2.52mmol)于THF(30mL，366mmol)和DMF(10mL，129mmol)中的溶液中加入氢化钠(60％于矿物油中，0.202g，5.04mmol)，且在室温下搅拌反应混合物1小时。在将反应混合物冷却到0℃之后，加入碘代甲烷(0.158mL，2.52mmol)。在室温下搅拌反应物2小时，且LCMS展示不再剩余起始物质。将反应混合物冷却到0℃，用MeOH淬灭且浓缩。粗产物通过硅胶色谱使用乙酸乙酯/庚烷纯化，得到标题化合物(35.0mg，6.87％产率)。1H-NMR(400MHz):δppm8.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),4.50(s,2H),3.44(s,3H)；MS(ESI)[M+H]+202.0。
1-甲基-4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪
在密封管中加入1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪(500mg，1.85mmol)、双(频哪醇根基)二硼(564mg，2.22mmol)、乙酸钾(272mg，2.78mmol)和1,4-二噁烷(8mL，93.5mmol)。混合物通过经由N2鼓泡15分钟来脱气。接着，加入三环己基膦(67.5mg，0.241mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(85.0mg，0.093mmol)，且再脱气15分钟。接着，在N2下密封暗色混合物，且将其在80℃下加热8小时。MS(必须使用FlowInjection)展示318(M+H)的所需质量以及无270/272的SM峰。反应混合物经由硅藻土过滤，且依序用二噁烷(10mL)和EtOAc(10mL)洗涤。将合并的略呈绿色的暗黄色滤液浓缩，且在真空中干燥过夜，得到呈粗粘性黄色油状物的产物(1.33g，227％产率)。HNMR对于粗物质良好。粗物质不经进一步纯化即直接使用。1H-NMR(400MHz)δppm:8.91(s,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),3.71(s,2H),2.61(bs,8H),2.36(s,3H),1.36(s,12H)；MS(ESI)[M+H]+318.3。
2-(甲氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶
以如对于1-甲基-4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪所述相同的方式制备呈浅黄色油状物的标题化合物(90.0mg，209％产率)。粗物质不经进一步纯化即直接使用。MS(ESI)[M+H]+250.3。
1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-3-醇
以如对于1-甲基-4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪所述相同的方式制备呈浅黄色半结晶固体状的标题化合物(270mg，213％产率)。粗物质不经进一步纯化即直接使用。MS(ESI)[M+H]+277.3。
4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
以如对于1-甲基-4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪所述相同的方式制备呈粗油状物的标题化合物(1.18mg，232％产率)。粗物质不经进一步纯化即直接使用。MS(ESI)[M+H]+404.4。
1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇
以如对于1-甲基-4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪所述相同的方式制备呈黄橙色半结晶固体状的标题化合物(320mg，180％产率)。粗物质不经进一步纯化即直接使用。MS(ESI)[M+H]+304.2。
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡嗪
以如对于1-甲基-4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪所述相同的方式制备呈红色油状物的标题化合物(420mg，237％产率)。粗物质不经进一步纯化即直接使用。MS(ESI)[M+H]+305.3。
2-((1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡嗪
以如对于1-甲基-4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪所述相同的方式制备呈浅黄色半结晶固体状的标题化合物(360mg，216％产率)。粗物质不经进一步纯化即直接使用。MS(ESI)[M+H]+292.2。
2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡嗪
以如对于1-甲基-4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪所述相同的方式制备呈浅黄色半结晶固体状的标题化合物(260mg，128％产率)。粗物质不经进一步纯化即直接使用。MS(ESI)[M+H]+320.2。
2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-(三氟甲基)吡嗪
以如对于1-甲基-4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪所述相同的方式制备呈浅暗色油状物的标题化合物(77.0mg，40％产率)。粗物质不经进一步纯化即直接使用。MS(ESI)[M+H]+275.1。
2,6-反式-二甲基哌啶-4-酮
在N2大气下向1-苯甲基-2,6-反式-二甲基哌啶-4-酮(4.80g，22.1mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中加入湿10％Pd/C(1.0g)。N2气体通过H2气体置换，且在氢气下在室温下搅拌混合物18小时。H2气体用N2气体替换。混合物经由硅藻土过滤，用MeOH洗涤且在真空中浓缩。粗物质不经进一步纯化即直接使用。
2,6-反式-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
向2,6-反式-二甲基哌啶-4-酮(1.20g，粗物质)和二碳酸二-叔丁酯(10.3g，47.2mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(15.0mL，108mmol)。在室温下搅拌反应混合物20小时。在真空中浓缩反应混合物。残余物通过硅胶柱色谱(庚烷/EtOAc＝3/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.40g，65％产率)。1H-NMR(400MHz)δppm:4.40(m,2H),2.86(dd,J＝6.8,18.0Hz,2H),2.39(dd,J＝1.6,17.6Hz,2H),1.51(s,9H),1.27(d,J＝6.4Hz,6H)。
4-((5-溴-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下向3-氨基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(3.65g，15.0mmol)和2,6-反式-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.00g，13.2mmol)于1,2-二氯乙烷(18mL，228mmol)中的溶液中加入乙酸(6mL，105mmol)，且搅拌混合物15分钟。接着，加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.39g，40.0mmol)，且搅拌混合物过夜(17小时)。TLC(20％E/H)展示苯胺的Rf＝0.35，酮的Rf＝0.25以及一个新点的Rf＝0.45。且不剩余SM酮(限制性SM)。混合物通过缓慢加入饱和NaHCO3直到混合物的pH为约8来淬灭。分离的水相用3×EtOAc萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，得到浅黄色油状物。油状物通过快速柱色谱(SiO2，15％EtOAc:庚烷)纯化，得到呈半纯白色固体状的标题化合物(2.65g，41％产率)。粗物质不经进一步纯化即直接使用。这一物质不经进一步纯化即直接使用。MS(ESI)[M+H]+455.3,457.3。
4-((5-溴-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下向4-((5-溴-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.65g，5.81mmol)和乙醛(0.657mL，11.6mmol)于1,2-二氯乙烷(15mL，190mmol)中的溶液中加入乙酸(1.99mL，34.9mmol)，且搅拌所得混合物10分钟。接着，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.70g，17.4mmol)，且在室温下搅拌3小时。混合物通过缓慢加入NaHCO3饱和水溶液直到混合物的pH为8来淬灭。水相用EtOAc萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩成浅黄色油状物。油状物通过快速柱色谱(SiO2，10％EtOAc:庚烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(1.81g，64％产率)。1H-NMR(400MHz)δppm:7.73(d,J＝2.1Hz,1H),7.35(d,J＝2.1Hz,1H),4.27(m,1H),3.90(s,3H),3.66(m,1H),3.35(m,1H),2.92-3.10(m,2H),2.45(s,3H),1.75-1.95(m,3H),1.48(m,1H),1.46(s,9H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H),1.20(d,J＝6.7Hz,3H),0.85(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+483.3,485.4。
5-溴-3-((1-(叔丁氧基羰基)-2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸
根据用于制备3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸的相同程序制备标题化合物(1.75g，100％产率)。1H-NMR(400MHz)δppm:7.87(d,,J＝2.1Hz,1H),7.37(d,J＝2.1Hz,1H),4.25(m,1H),3.64(m,1H),3.33(m,1H),2.90-3.10(m,2H),2.49(s,3H),1.71-1.92(m,3H),1.47(m,1H),1.44(s,9H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H),1.17(d,J＝6.7Hz,3H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+469.3,471.3。
4-((5-溴-3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据用于制备N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的相同程序制备标题化合物(2.10mg，93％产率)。1H-NMR(400MHz)δppm:7.18(s,2H),5.95(s,1H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),4.25(m,1H),3.60(m,1H),3.31(m,1H),2.98(m,2H),2.37(s,3H),2.23(s,6H),1.82(m,2H),1.74(m,1H),1.44(m,1H),1.43(s,9H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H),1.15(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(t,J＝6.7Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+603.5,605.5。
4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-((5-溴-3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.166mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(58.4mg，0.249mmol)和碳酸钠(61.5mg，0.58mmol)于1,4-二噁烷(1mL，11.7mmol)和水(0.2mL，11.1mmol)中的溶液通过鼓泡N2持续15分钟来脱气。接着，加入Pd(Ph3P)4(19.1mg，0.017mmol)，且再脱气10分钟。接着，将混合物密封，且在100℃下加热4.5小时。MS展示反应完成。混合物用5mL水稀释，用3×EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。油状物通过快速柱色谱(SiO2，10％到100％EtOAc:庚烷)纯化，得到标题化合物(88mg，84％产率)。1H-NMR(400MHz)δppm:8.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(dd,J＝2.4,8.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.24(bs,1H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),5.94(s,1H),4.56(d,J＝5.8Hz,2H),4.29(bs,1H),3.98(s,3H),3.65(m,1H),3.44(m,1H),3.07(m,2H),2.43(s,3H),2.36(s,3H),2.21(s,3H),1.75-1.98(m,3H),1.55(m,1H),1.46(s,9H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H),1.20(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(bs,3H)；MS(ESI)[M+H]+632.5。
4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲基-5-(6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据用于制备4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的类似程序获得标题化合物(116mg，100％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝1.5Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),4.50(s,2H),4.21(m,1H),3.71(m,6H),3.59(m,1H),3.13(m,2H),2.53(m,2H),2.40(s,3H),2.35(s,3H),2.25(s,3H),1.89(m,2H),1.58(m,1H),1.45(s,9H),1.35(d,J＝6.9Hz,3H),1.25(d,J＝7.2Hz,3H),0.89(t,d,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+701.6。
4-((5-(3-((1-(叔丁氧基羰基)-2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据用于制备4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的类似程序制备呈半纯化合物状的标题化合物(133mg，100％产率)。MS(ESI)[M+H]+800.8。产物不经进一步纯化即被带到下一步骤。
4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲基-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据用于制备4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的类似程序制备呈半纯化合物状的标题化合物(68.0mg，58％产率)。MS(ESI)[M+H]+714.7。产物不经进一步纯化即被带到下一步骤。
4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据用于制备4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的类似程序获得标题化合物(100mg，87％产率)。1H-NMR(500MHz)δppm；12.20(br,s,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(d,J＝1.5Hz,1H),7.17(t,J＝5.9Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),5.92(s,1H),4.56(d,J＝5.9Hz,2H),4.26(m,1H),3.64(m,1H),3.58(t,J＝4.9Hz,4H),3.43(m,1H),2.97-3.11(m,2H),2.54(t,J＝4.9Hz,4H),2.40(s,3H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),2.14(s,3H),1.75-1.93(m,3H),1.50(m,1H),1.45(s,9H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+700.7。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺
在室温下向4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(88.0mg，0.139mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入4M HCl(3mL，12.0mmol)于二噁烷中的溶液，且即刻观察到白色沉淀。1小时后MS展示反应完成。TLC(50％E/H)展示在Rf＝0.3下无SM，且仅有一个基线。将混合物浓缩且通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(39.6mg，54％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm；8.30(d,J＝2.6Hz,1H),7.88(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.26(d,J＝1.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.08(s,1H),4.45(s,2H),3.90(s,3H),3.55(m,1H),3.26(m,1H),3.17(m,3H),2.36(s,3H),2.28(S,3H),2.21(s,3H),1.93(bd,J＝12.3Hz,1H),1.80(m,2H),1.25(m,1H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H),1.13(d,J＝6.1Hz,3H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+532.4。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
根据用于制备N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺的类似程序获得标题化合物(30.0mg，30％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm；8.67(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.33(s,1H),6.08(s,1H),4.46(s,2H),3.67(m,6H),3.55(m,1H),3.31(m,1H),3.14(m,3H),2.49(m,4H),2.36(s,3H),2.30(S,3H),2.21(s,3H),1.90(m Hz,1H),1.78(m,2H),1.25(m,1H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H),1.13(d,J＝6.1Hz,3H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+601.6。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
根据用于制备N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺的类似程序获得标题化合物(27.0mg，27％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm；8.67(d,J＝2.3Hz,1H),8.01(dd,J＝2.3,8.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(d,J＝1.8Hz,1H),7.32(d,J＝1.8Hz,1H),6.08(s,1H),4.46(s,2H),3.66(s,2H),3.47(m,1H),3.25(m,2H),3.13(m,2H),3.05(m,1H),2.84(m,4H),2.49(m,4H),2.36(s,3H),2.30(S,3H),2.21(s,3H),1.95(m Hz,1H),1.75(m,2H),1.25(m,1H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),1.09(d,J＝6.1Hz,3H),0.87(t,J＝6.7Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+600.6。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
根据用于制备N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺的类似程序获得标题化合物(35.0mg，59％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm；8.66(d,J＝1.5Hz,1H),8.00(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(bs,1H),7.31(bs,1H),6.08(s,1H),4.46(s,2H),3.68(s,2H),3.45(m,1H),3.30(m,2H),3.14(m,2H),2.98(m,1H),2.50(m,7H),2.36(s,3H),2.29(S,3H),2.25(s,3H),2.21(s,3H),1.85(m,1H),1.75(m,2H),1.25(m,1H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H),1.05(d,J＝6.1Hz,3H),0.86(t,J＝6.7Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+614.6。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
根据用于制备N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺的类似程序获得标题化合物(106mg，54％产率)。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm；8.34(d,J＝2.5Hz,1H),7.81(J＝2.5,9.3Hz,1H),7.40(d,J＝1.5Hz,1H),7.26(d,J＝1.5Hz,1H),6.90(d,J＝9.3Hz,1H),6.12(s,1H),4.50(s,2H),3.60(m,4H),3.49(m,1H),3.26(m,1H),3.15(m,2H),3.06(m,1H),2.57(m,4H),2.40(s,3H),2.36(s,3H),2.31(s,3H),2.24(s,3H),1.90(m,1H),1.78(m,2H),1.28(m,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,3H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),0.90(t,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+600.5。
3-((4-反式-氨基环己基)(乙基)氨基)-5-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺
标题化合物根据对于3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-氟-N-((5-氟-1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺盐酸盐所述的类似程序制备，接着进行硅胶色谱纯化(10％7N NH3/MeOH/DCM)(440mg，100％)。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),6.10(s,1H),4.46(s,2H),3.07(q,J＝7.0Hz,2H),2.75-2.68(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.37(s,3H),2.25(s,3H),2.22(s,3H),1.90-1.84(m,2H),1.84-1.78(m,2H),1.50-1.41(m,2H),1.14-1.05(m,2H),0.85(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+489.3。
5-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺
标题化合物根据对于制备3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯所述的类似程序制备，接着进行硅胶色谱纯化(10％7N NH3/MeOH/DCM)(335mg，72％)。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(D,J＝2.0Hz,1H),6.11(s,1H),4.46(s,2H),3.08(q,J＝7.0Hz,2H),2.75-2.67(m,1H),2.38(s,3H),2.28(s,6H),2.25(s,3H),2.29-2.23(m,1H),2.21(s,3H),1.98-1.85(m,4H),1.49-1.39(m,2H),1.28-1.19(m,2H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+519.4。
5-溴-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺
根据用于制备5-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺的相同程序制备标题化合物(361mg，31％产率)。1H-NMR(400MHz)δppm；13.8(br,s,1H),7.20(s,1H),7.08(t,J＝5.4Hz,1H),5.09(s,1H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),3.96(br,d,J＝11.2Hz,2H),3.52(m.1H),3.32(m,2H),3.06(m,2H),2.96(m,1H),2.30(s,3H),2.27(s,3H),1.64-1.72(m,4H),1.22(d,J＝6.4Hz,6H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H))；MS(ESI)[M+H]+504.4。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
根据用于制备4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的类似程序接着反相HPLC/MS纯化，获得呈淡黄色固体状的标题化合物(64.0mg，67％产率)。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(dd,J＝8.0Hz,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),6.10(s,1H),4.50(s,2H),3.71(m,4H),3.68(s,2H),3.17(q,J＝7.0Hz,2H),2.82-2.75(m,1H),2.54-2.50(m,4H),2.39(s,3H),2.34(s,3H),2.24(s,9H),2.23-2.16(m,1H),1.98-1.90(m,4H),1.51-1.41(m,2H),1.27-1.17(m,2H),0.90(t,J＝7.0HZ,3H)；MS(ESI)[M+H]+615.6。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺
根据用于制备4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的类似程序接着反相HPLC/MS纯化，获得呈淡黄色固体状的标题化合物(64.0mg，67％产率)。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm；8.66(d,J＝2.2Hz,1H),8.03(dd,J＝2.2and8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),6.08(s,1H),4.55(s,2H),4.45(s,2H),3.44(s,3H),3.14(q,J＝7.0Hz,2H),2.75(m,1H),2.36(s,3H),2.29(s,9H),2.21(s,3H),2.19-2.25(m,1H),1.93(m,4H),1.45(m,2H),1.23(m,2H),0.86(t,J＝7.0HZ,3H)；MS(ESI)[M+H]+560.5。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(6-(3-羟基氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺
根据用于制备4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的类似程序接着反相HPLC/MS纯化，获得呈淡黄色固体状的标题化合物(31.0mg，27％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.20(d,J＝1.8Hz,1H),6.48(d,J＝8.5Hz,1H),6.10(s,1H),4.70(m,1H),4.48(s,2H),4.28(dd,J＝9.4,6.4Hz,2H),3.82(dd,J＝9.4,4.5Hz,2H),3.14(q,J＝7.0Hz,2H),2.75(m,1H).2.38(s,3H),2.29(s,3H),2.24(s,6H),2.23(s,3H),2.17-2.26(m,1H),1.93(m,4H),1.44(m,2H),1.21(m,2H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+587.6。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺
根据用于制备4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的类似程序接着反相HPLC/MS纯化，获得呈白色固体状的标题化合物(51.0mg，54％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.28(d,J＝2.6Hz,1H),7.75(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.22(d,J＝1.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.08(s,1H),4.47(s,2H),4.07(dt,J＝13.5,4.1Hz,2H),3.82(m,1H),3.13(m,4H),2.75(m,1H),2.38(s,3H),2.29(s,3H),2.23(s,9H),2.16-2.25(m,1H),1.91(m,6H),1.39-1.56(m,4H),1.21(m,2H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+615.6。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺
根据用于制备4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的类似程序接着反相HPLC/MS纯化，获得呈浅黄色玻璃样膜材料状的标题化合物(18.0mg，19％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.54(s,1H),8.24(s,1H),7.77(d,J＝1.5Hz1H),7.56(d,J＝1.2Hz,1H),6.11(s,1H),4.49(s,2H),3.68(m,4H),3.15(q,J＝6.9Hz,2H),2.75(m,1H),2.57(m,4H),2.39(s,3H),2.35(s,3H),2.31(s,3H),2.25(s,6H),2.24(s,3H),2.19-2.25(m,1H),1.94(m,4H),1.45(m,2H),1.22(m,2H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+615.7。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(6-甲酰基吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺
微波小瓶以5-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺(286mg，0.553mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶甲醛(193mg，0.829mmol)、碳酸钠(205mg，1.934mmol)、1,4-二噁烷(3340μL，39.0mmol)和水(667μL，37.0mmol)进料。悬浮液用N2鼓泡5分钟，且加入Pd(Ph3P)4(63.9mg，0.055mmol)。反应混合物再用N2鼓泡5分钟，密封，且在微波条件下加热到100℃后持续45分钟。在冷却到室温之后，混合物用水(15mL)稀释，且用10％MeOH/DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(12g柱，7N NH3/MeOH/DCM＝5-20％)纯化，得到呈半纯黄色固体状的标题化合物(260mg，87％产率)。MS(ESI)[M+H]+544.4。这一半纯产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基-5-(6-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
根据对于制备N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(1-乙基-2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺所述的相同程序制备标题化合物(19.0mg，32％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.64(dd,J＝2.42,0.86Hz,1H),8.00(dd,J＝8.14,2.35Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝2.02Hz,1H),7.29(d,J＝1.8Hz,1H),6.08(s,1H),4.46(s,2H),3.80(s,2H),3.14(m,2H),2.78(m,7H),2.72(m,2H),2.38(s,3H),2.36(s,3H),2.36-2.29(m,2H),2.29(s,9H),2.21(s,3H),1.93(m,4H),1.86(m,2H),1.45(m,1H),1.22(m,2H),0.86(t,J＝7.7Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+642.6。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(6-(((S)-3-羟基哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺
根据对于N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(1-乙基-2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺所述的相同程序制备呈白色固体状的标题化合物(10.0mg，20％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm；8.65(d,J＝2.2Hz,1H),8.00(dd,J＝1.3Hz,2.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝1.66Hz,1H),7.30(d,J＝1.65Hz,1H),6.08(s,1H),4.46(s,2H),3.67(m,3H),3.14(m,2H),2.78(m,2H),2.36(s,3H),2.32(s,6H),2.29(s,3H),2.25-2.40(m,1H),2.21(s,3H),2.14(m,1H),1.93(d,J＝9.8Hz,4H),1.75(m,1H),1.44(m,4H),1.21(m,5H),0.86(t,J＝7.7Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+629.6。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(6-(((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺
根据对于N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(1-乙基-2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺所述的相同程序制备呈白色固体状的标题化合物(7.00mg，15％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm；8.65(d,J＝2.4Hz,1H),8.00(dd,,J＝1.4,2.4Hz,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.42(d,J＝1.9Hz,1H),7.29(d,J＝1.8Hz,1H),6.08(s,1H),4.45(s,2H),4.32(m,1H),3.78(q,J＝13.9,8.25Hz,2H),3.14(q,J＝7.0Hz,2H),2.80(m,3H),2.54(m,2H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),2.22(s,6H),2.21(s,3H),2.14(m,1H),1.91(m,4H),1.76(m,1H),1.44(m,2H),1.21(m,4H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+615.6。
N-((4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(6-(((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺
根据与对于上述化合物148所述的程序类似的程序制备标题化合物。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(6-((3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺
根据对于N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(1-乙基-2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)氨基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺所述的相同程序制备呈白色固体状的标题化合物(7.00mg，12％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.66(d,J＝2Hz,1H)7.99(dd,J＝2.6,2.4Hz,1H)7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝1.8Hz,1H),7.29(d,J＝1.8Hz,1H),6.08(s,1H),4.46(s,2H),4.35(m,1H),3.79(bs,2H),3.67(m,2H),3.14(m,2H),3.05(m,2H),2.75(m,1H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),2.27(s,6H),2.21(s,3H),1.92(m,4H),1.44(m,2H),1.23(m,3H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+601.6。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-甲基苯甲酰胺
根据用于制备4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的类似程序接着反相HPLC/MS纯化，获得标题化合物(11.2mg，21％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.57(J＝1.2Hz,1H),8.21(J＝1.2Hz,1H),7.83(d,J＝1.8Hz 1H),7.61(d,J＝1.8Hz,1H),6.21(J＝0.9Hz,1H),4.52(s,2H),3.97(s,3H),3.88(bd,J＝11.6Hz,2H),3.44(m,1H),3.32(m,2H),3.13(q,J＝7.0Hz,2H),3.07(m,1H),2.31(s,3H),2.24(s,3H),1.72(m,2H),1.62(m,2H),1.219d,J＝6.7Hz,6H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+534.4。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺
标题化合物(5.10mg，8.1％产率)根据用于制备4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的类似程序制备，接着反相HPLC/MS纯化。1H-NMR(400MHz):δppm 10.30(bs,1H),9.05(d,J＝1.2Hz,1H),8.92(d,J＝0.8Hz,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.24(t,J＝6.0Hz 1H),5.95(s,1H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),3.97(bd,J＝7.9Hz,2H),3.37-3.31(m,2H),3.15(q,J＝7.0Hz 2H),3.06(dddd,J＝7.4,7.4,7.4,7.4Hz,1H),2.43(s,3H),2.40(s,3H),2.22(s,3H),1.74-1.66(m,4H),0.91(t,J＝7.0Hz 3H)；MS(ESI)[M+H]+544.5。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺
标题化合物(28.0mg，22％产率)根据用于制备4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的类似程序制备，接着反相HPLC/MS纯化。1H-NMR(400MHz):δppm 8.39(d,J＝1.2Hz,1H),8.17(d,J＝1.2Hz,1H),7.68(d,J＝1.2Hz,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.20(t,J＝5.6Hz,1H),5.91(s,1H),5.07-5.03(m,1H),4.56(d,J＝5.8Hz,2H),3.94(br d,J＝11.3Hz,2H),3.32(ddd,J＝11.1,11.1,2.8Hz,2H),3.11(q,J＝7.0Hz 2H),3.04(dddd,J＝9.4,9.4,4.9,4.9Hz,1H),2.76-2.69(m,2H),2.40(s,3H),2.36(s,3H),3.33-3.28(m,2H),2.32(s,3H),2.15(s,3H),2.09-2.05(m,4H),1.86(dddd,J＝12.5,12.5,3.7,3.7Hz,2H),1.74-1.64(m,2H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+589.6。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(5-((1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺
根据用于制备4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的相同程序接着反相HPLC/MS纯化，获得标题化合物(21.0mg，18％产率)。1H NMR(400MHz):δppm 8.39(d,J＝1.2Hz,1H),8.21(d,J＝1.6Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝1.6Hz,1H),7.22(t,J＝6.0Hz 1H),5.91(s,1H),5.21(dddd,J＝5.9,5.9,5.9,5.9Hz,1H),4.56(d,J＝5.8Hz,2H),3.94(bd,J＝11.3Hz,2H),3.83-3.80(m,2H),3.32(ddd,J＝11.1,11.1,3.2Hz,2H),3.17-3.09(m,4H),3.06(dddd,J＝10.1,10.1,5.0,5.0Hz,1H)2.41(s,3H),2.40(s,3H),2.36(s,3H),2.15(s,3H),1.74-1.64(m,4H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+561.5。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(5-异丙氧基吡嗪-2-基)-2-甲基苯甲酰胺
根据用于制备4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的类似程序接着反相HPLC/MS纯化，获得标题化合物(23.0mg，34％产率)。1H-NMR(400MHz):δppm 8.40(d,J＝1.2Hz,1H),8.12(d,J＝1.2Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(t,J＝6.0Hz 1H),5.91(s,1H),5.27(七重峰,J＝6.4Hz,1H),4.56(d,J＝5.6Hz,2H),3.94(br d,J＝11.2Hz,2H),3.32(ddd,J＝11.2,11.2,2.8Hz,2H),3.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.32(dddd,J＝9.9,9.9,4.8,4.8Hz,1H),2.40(s,3H),2.36(s,3H),2.14(s,3H),1.73-1.66(m,4H),1.38(s,3H),1.37(s,3H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+534.5。
3-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基](乙基)氨基}-2-甲基-5-[3-(吗啉-4-基)-1-丙炔-1-基]苯甲酸甲酯
向5-溴-3-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基](乙基)氨基}-2-甲基苯甲酸甲酯(80mg，0.201mmol)和4-(1-丙炔-3-基)吗啉(0.051ml，0.4mmol)于DMF(4mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4(23.0mg，0.0199mmol)、CuI(7.60mg，0.0399mmol)和三乙胺(0.056mL，0.399mmol)。在80℃下搅拌反应混合物1.5小时。将混合物冷却到室温，用EtOAc和水稀释，且经由硅藻土垫过滤。分配滤液。有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；EtOAc/庚烷＝1/3-1/1到仅EtOAc)纯化，得到呈粗产物形式的标题化合物(73.2mg，约76％纯度，64％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；7.68(br-s,1H),7.29(br-s,1H),3.89(s,3H),3.77-3.80(m,4H),3.50(s,2H),3.03(q,J＝6.8Hz,2H),2.60-2.67(m,5H),2.47(s,3H),2.26(s,6H),2.13-2.20(m,1H),1.85-1.91(m,4H),1.17-1.36(m,4H),0.84(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+442.4。
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基](乙基)氨基}-2-甲基-5-[3-(吗啉-4-基)丙-1-炔-1-基]苯甲酰胺
向3-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基](乙基)氨基}-2-甲基-5-[3-(吗啉-4-基)-1-丙炔-1-基]苯甲酸甲酯(56.2mg，0.127mmol)于乙醇(1.5mL)中的搅拌溶液中加入NaOH水溶液(5N，0.051mL)。在70℃下搅拌反应混合物1.5小时。在冷却到室温之后，反应混合物在真空中浓缩，与甲苯共沸(两次)，且在真空中干燥。
向粗3-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基](乙基)氨基}-2-甲基-5-[3-(吗啉-4-基)-1-丙炔-1-基]苯甲酸和3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(31.1mg，0.165mmol)于DMSO(2mL)中的搅拌溶液中加入PYBOP(100mg，0.191mmol)和许尼希氏碱(0.066mL，0.381mmol)。在室温下搅拌反应混合物14小时。反应混合物用水淬灭，用CHCl3稀释，且分配。有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；EtOAc到EtOAc/MeOH＝10/1-5/1)纯化。混合物用EtOAc-己烷湿磨，得到标题化合物(34.7mg，49％)。化合物通过PTLC(NH-SiO2；EtOAc/MeOH＝10/1，4次展开)再次纯化，且用EtOAc-己烷湿磨，得到呈白色固体状的具有较高纯度的化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm；7.15(s,1H),7.13(s,1H),7.03(t,J＝6.4Hz,1H),5.92(s,1H),4.51(d,J＝6.4Hz,2H),3.73-3.86(m,4H),3.48(s,2H),3.01(q,J＝7.2Hz,2H),2.62-2.66(m,5H),2.40(s,3H),2.29(s,3H),2.25(s,6H),2.23(s,3H),2.11-2.19(m,1H),1.82-1.87(m,4H),1.12-1.42(m,4H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+562.6；HPLC 95.4％纯度。
1-甲基-4-(1-丙炔-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷
向3-溴-1-丙炔(约9.2M，865μL，7.96mmol)于丙酮(8mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(2.85g，8.76mmol)和1-甲基-高哌嗪(1.00g，8.76mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。接着，过滤反应混合物，且在真空中浓缩滤液，得到呈棕色油状物的标题化合物(887mg，61％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm；3.38(s,1H),3.37(s,1H),2.76-2.84(m,4H),2.63-2.70(m,4H),2.37(s,3H),1.85(s,1H),1.79-1.89(m,2H)。
3-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基](乙基)氨基}-2-甲基-5-[3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-丙炔-1-基]苯甲酸甲酯
向5-溴-3-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基](乙基)氨基}-2-甲基苯甲酸甲酯(295mg，0.742mmol)和1-甲基-4-(1-丙炔-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷(338mg，2.23mmol)于DMF(7.4mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4(171mg，0.148mmol)、CuI(28mg，0.148mmol)和三乙胺(0.31mL，2.23mmol)。在80℃下搅拌反应混合物2小时。将混合物冷却到室温，用EtOAc和水稀释，且经由硅藻土垫过滤。分配滤液。有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；EtOAc/庚烷＝1/2-1/1到仅EtOAc)纯化，得到呈粗产物形式的标题化合物(120mg，72％纯度，35％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm；7.29-7.33(m,2H),3.89(s,3H),3.58(s,2H),3.03(q,J＝7.2Hz,2H),2.85-2.90(m,4H),2.62-2.71(m,5H),2.47(s,3H),2.38(s,3H),2.25(s,6H),2.13-2.20(m,1H),1.84-1.90(m,6H),1.13-1.40(m,4H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+469.5。
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基](乙基)氨基}-2-甲基-5-[3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-丙炔-1-基]苯甲酰胺
向3-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基](乙基)氨基}-2-甲基-5-[3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-丙炔-1-基]苯甲酸甲酯(120mg，0.256mmol)于乙醇(4mL)中的搅拌溶液中加入NaOH水溶液(5N，0.150mL)。在70℃下搅拌反应混合物2小时。在冷却到室温之后，反应混合物用2N HCl(0.25mL)中和，在真空中浓缩，与甲苯共沸(两次)，且在真空中干燥。
向粗3-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基](乙基)氨基}-2-甲基-5-[3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-丙炔-1-基]苯甲酸和3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(63.0mg，0.333mmol)于DMF(4mL)中的搅拌溶液中加入PYBOP(200mg，0.384mmol)和许尼希氏碱(0.179mL，1.02mmol)。在室温下搅拌反应混合物14小时。直接蒸发混合物。残余物通过硅胶柱色谱(NH-SiO2；EtOAc到EtOAc/MeOH＝10/1-5/1)纯化，得到标题化合物(101mg，67％)。化合物通过PTLC(NH-SiO2；EtOAc/MeOH＝10/1，4次展开)再次纯化，且用TBME-己烷湿磨，得到呈白色固体状的具有较高纯度的化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm；7.13-7.16(m,1H),7.13(s,1H),7.12(s,1H),5.92(s,1H),4.50(d,J＝6.0Hz,2H),3.55(s,2H),3.01(q,J＝7.2Hz,2H),2.84-2.90(m,4H),2.69-2.73(m,4H),2.59-2.65(m,1H),2.39(s,3H),2.37(s,3H),2.30(s,3H),2.24(s,6H),2.22(s,3H),2.12-2.17(m,1H),1.84-1.89(m,6H),1.13-1.40(m,4H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+589.6；HPLC 93.5％纯度。
3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-1-(丙-2-炔-1-基)氮杂环丁烷
在-78℃下向3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)氮杂环丁烷(935mg，3.00mmol)和许尼希氏碱(786mL，4.50mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中缓慢加入炔丙基溴(267mL，3.00mmol)。在5分钟之后，使反应物缓慢温热到23℃且搅拌1小时。反应物用饱和NaHCO3水溶液和水淬灭，水相用DCM萃取，经合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(庚烷/EtOAc＝3/1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(588mg，49％产率)。1H-NMR(400MHz)δppm:7.63(m,4H),7.40(m,6H),4.42(dddd,J＝5.6Hz,1H),3.45(ddd,J＝2.4,6.0,6.0Hz,2H),3.28(d,J＝2.4Hz,2H),3.19(ddd,J＝2.0,6.0,6.0Hz,2H),2.27(t,J＝2.4Hz,1H),1.06(s,9H)。
5-(3-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)氮杂环丁-1-基)丙-1-炔-1-基)-3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯
3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-1-(丙-2-炔-1-基)氮杂环丁烷(584mg，1.67mmol)、5-溴-3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(604mg，1.52mmol)和三乙胺(2.10mL，15.2mmol)于DMF(15mL)中的溶液经由N2鼓泡10分钟。接着，加入(28.9mg，152mmol)和Pd(PPh3)4(88.0mg，0.076mmol)，且N2再鼓泡通过10分钟。将反应混合物在100℃下加热6小时，接着冷却到室温。反应物用饱和NaHCO3水溶液和水淬灭，且分离的水相用TBME萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(10％7N NH3/MeOH/DCM)纯化，得到呈浅棕色泡沫状的标题化合物(709mg，70％产率)。1H-NMR(400MHz)δppm:7.58(m,5H),7.39(m,7H),4.40(dddd,J＝6.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.49(s,2H),3.42(m,2H),3.36(m,2H),3.05(ddd,J＝6.8Hz,2H),2.65(m,1H),2.44(s,3H),2.25(s,6H),2.23(m,1H),1.89(br.d.J＝9.6Hz,4H),1.37(m,2H),1.19(m,2H),0.99(s,9H),0.82(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+666.6。
3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(3-(3-羟基氮杂环丁-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸
向5-(3-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)氮杂环丁-1-基)丙-1-炔-1-基)-3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(696mg，1.05mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中加入1.0N NaOH水溶液(3.2mL，3.20mmol)。在60℃下加热反应混合物6小时。在冷却到23℃之后，加入1.0N盐酸水溶液(3.3mL，3.30mmol)。在真空中浓缩混合物，得到呈粗产物形式的标题化合物。MS(ESI)[M+H]+414.4。
3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(3-(3-羟基氮杂环丁-1-基)丙-1-炔-1-基)-N-((4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺
向3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(3-(3-羟基氮杂环丁-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸(粗物质，432mg，1.05mmol)和3-(氨基甲基)-4-异丙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(162mg，0.90mmol)于DMSO(5mL)中的搅拌溶液中加入EDC(258mg，1.45mmol)和HOBT(206mg，1.35mmol)。在23℃下搅拌反应混合物20小时。混合物的一部分通过HPLC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(16.7mg)。1H-NMR(400MHz)δppm:7.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.10(d,J＝1.2Hz,1H),6.24(s,1H),4.51(s,2H),4.36(dddd,J＝6.4Hz,1H),3.64(dd,J＝2.0,6.4Hz,2H),3.52(s,2H),3.44(m,1H),3.17(dd,J＝2.0,6.4Hz,2H),3.08(ddd,J＝6.8Hz,2H),2.69(m,1H),2.28(s,6H),2.26(s,6H),2.23(m,1H),1.92(m,4H),1.43(m,2H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H),1.24(m,2H),0.84(t,J＝6.8Hz,3H)。13C-NMR(400MHz)δppm:172.26,166.06,163.28,151.26,145.72,140.51,135.90,129.27,126.36,121.68,121.28,105.95,85.86,84.79,64.88,63.19,63.00,62.30,47.16,42.07,41.74,35.86,31.08,29.63,28.45,23.03,19.01,15.55,13.78；MS(ESI)[M+H]+576.6。
1-(丙-2-炔-1-基)哌啶
向哌啶(388mg，4.56mmol)于丙酮(10mL)中的搅拌溶液中加入Cs2CO3(1490mg，4.56mmol)，接着逐滴加入3-溴基丙-1-炔(542mg，4.56mmol)。在室温下搅拌经周末后，将反应混合物过滤且将滤液蒸发到干燥。将残余物分配于乙醚与NaHCO3水溶液之间。分离的有机层经干燥并蒸发，得到呈橙色-棕色油状物的标题化合物(389mg，69％产率)。1H-NMR(400MHz)δppm；3.27(d,J＝2.5Hz,2H),2.45-2.53(m,4H),2.22(t,J＝2.6Hz,1H),1.58-1.64(m,4H),1.39-1.45(m,2H)。
1-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷
根据对于1-(丙-2-炔-1-基)哌啶所述的相同程序制备标题化合物(423mg，61％)。1H-NMR(400MHz)δppm；3.39(d,J＝2.6Hz,2H),2.58-2.62(m,4H),2.19(t,J＝4.1Hz,1H),1.77-1.80(m,4H)。
(S)-1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-3-醇
根据对于1-(丙-2-炔-1-基)哌啶所述的相同程序制备标题化合物(138mg，46％)。1H-NMR(400MHz)δppm；3.78-3.83(m,1H),3.28(t,J＝2.6Hz,2H),2.68(bd,J＝10Hz,1H),2.38-2.49(m,3H),2.24(t,J＝2.5Hz,1H),1.42-1.83(m,4H)。
3,5-顺式-二甲基-1-(丙-2-炔-1-基)哌嗪
在-78℃下向3-溴基丙-1-炔(500mg，4.20mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入2,6-顺式-二甲基哌嗪(1920mg，16.8mmol)于DCM(10mL)中的溶液，并且搅拌混合物30分钟，并且接着温热到室温。MS展示反应完成，通过153(M+H)的强所需峰和115(M+H)的过量SM峰所示。TLC(10％7N NH3/MeOH/DCM)展示新点的Rf＝0.6以及SM胺的Rf＝0.4。将混合物浓缩，且色谱(50g柱，10％MeOH/DCM，且接着5％7N NH3/MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(0.550g，86％产率)。1H-NMR(400MHz)δppm；4.84(bs,1H),3.31(d,J＝2.4Hz,2H),2.98(m,2H),2.79(dd d,J＝2.1,11.3Hz,2H),2.26(t,J＝2.4Hz,1H),1.89(dd,J＝10.4,10.7Hz 2H),1.10(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)[M+H]+153.1。
1-(叔丁基二苯基硅烷基)-2,6-顺式-二甲基-4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪
根据对于4-(乙基(5-氟-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯所述的相同程序制备标题化合物(138mg，46％)。1H-NMR(400MHz):δppm4.16(bs,2H),3.33(m,2H),2.62(m,2H),2.43(m,2H),2.25(bs,1H),1.52(s,9H),1.37(s,J＝6.7Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+253.2。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(3-((S)-3-羟基哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酰胺
以如对于在三个步骤次序中制备3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(3-(3-羟基氮杂环丁-1-基)丙-1-炔-1-基)-N-((4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺所述的相同程序制备标题化合物(27.0mg，43％产率)。标题化合物通过反相HPLC/MS纯化。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.19(d,J＝1.2Hz,1H),7.05(d,J＝1.6Hz,1H),6.07(s,1H),4.42(s,2H),3.63-3.70(m,1H),3.48(d,J＝1.8Hz,2H),3.04(q,J＝7.0Hz,2H),2.96-3.01(m,1H),2.75-2.78(m,1H),2.62-2.68(m,1H),2.34(s,3H),2.22(s,3H),2.22(s,6H),2.21(s,3H),2.08-2.22(m,3H),1.72-1.90(m,6H),1.13-1.59(m,6H),0.80(t,J＝7.1Hz,3H)。MS(ESI)[M+H]+576.8。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(3-(3-羟基氮杂环丁-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酰胺
以如对于在三个步骤次序中制备3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(3-(3-羟基氮杂环丁-1-基)丙-1-炔-1-基)-N-((4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺所述的类似方式制备标题化合物(64.0mg，41％产率)。标题化合物通过反相HPLC/MS纯化。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.22(d,J＝1.3Hz,1H),7.08(d,J＝1.6Hz,1H),6.07(s,1H),4.42(s,2H),4.32(m,1H),3.58-3.62(m,2H),3.48(s,2H),3.12-3.16(m,2H),3.04(q,J＝7.0Hz,2H),2.60-2.69(m,1H),2.34(s,3H),2.23(s,3H),2.22(s,6H),2.21(s,3H),2.13-2.20(m,1H),1.84-1.90(m,4H),1.34-1.44(m,2H),1.10-1.22(m,2H),0.80(t,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI)[M+H]+548.7。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺
以如对于在三个步骤次序中制备3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(3-(3-羟基氮杂环丁-1-基)丙-1-炔-1-基)-N-((4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺所述的类似方式制备标题化合物(33.0mg，50％产率)。标题化合物通过反相HPLC/MS纯化。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.26(d,J＝1.6Hz,1H),7.10(d,J＝1.6Hz,1H),6.10(s,1H),4.45(s,2H),3.90(m,2H),3.46(s,2H),3.35(m,2H),3.10-2.98(m,3H),2.60(bs,4H),2.37(s,3H),2.27(s,3H),2.24(s,3H),1.65(m,8H),1.48(bs,2H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+519.4。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)苯甲酰胺
以如对于在三个步骤次序中制备3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(3-(3-羟基氮杂环丁-1-基)丙-1-炔-1-基)-N-((4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺所述的类似方式制备标题化合物(30.0mg，23％产率)。标题化合物通过反相HPLC/MS纯化。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.25(d,J＝1.5Hz,1H),7.10(d,J＝1.6Hz,1H),6.10(s,1H),4.44(s,2H),3.90(m,2H),3.60(s,2H),3.34(m,2H),3.10-2.98(m,3H),2.71(bs,4H),2.36(s,3H),2.27(s,3H),2.23(s,3H),1.85(m,4H),1.70-1.55(m,4H),0.83(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+505.5。
5-(3-(4-(叔丁基二苯基硅烷基)-3,5-顺式-二甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺
以如对于在三个步骤次序中制备3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(3-(3-羟基氮杂环丁-1-基)丙-1-炔-1-基)-N-((4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺所述的类似方式制备标题化合物(40.0mg，15％产率)。标题化合物通过反相HPLC/MS纯化。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.25(d,J＝1.7Hz,1H),7.09(d,J＝1.4Hz,1H),6.23(d,J＝0.9Hz,1H),4.50(s,2H),4.09(m 2H),3.90(m,2H),3.53(s,2H),3.43(m,1H),3.36(m,2H),3.08(t,J＝6.9Hz,2H),3.01(m,1H),2.74(m,2H),2.38(dd,J＝11.5,4.1Hz,2H),2.28(s,3H),2.27(s,3H),1.7-1.58(m,4H),1.47(s,9H),1.31(d,J＝6.7Hz,6H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H),0.84(t,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+676.7。
5-(3-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺
在室温下向5-(3-(4-(叔丁基二苯基硅烷基)-3,5-顺式-二甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺(40mg，0.059mmol)于DCM(381μL，5.918mmol)中的溶液中加入含4M HCl的1,4-二噁烷(1480μL，5.918mmol)。在室温下搅拌反应物2小时。接着，浓缩反应混合物，且残余物通过反相HPLC/MS纯化，得到标题化合物(33mg，97％产率)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.27(d,J＝1.5Hz,1H),7.11(d,J＝1.6Hz,1H),6.23(d,J＝0.6Hz,1H),4.50(s,2H),3.91(m,2H),3.52(s,2H),3.44(q,J＝7.0Hz,1H),3.34(m,2H),3.07(q,J＝6.9Hz,2H),3.01(m,1H),2.98(m,2H),2.86(m,2H),2.28(s,3H),2.27(s,3H),1.95(t,J＝10.8Hz,2H),1.70(m,2H),1.60(qd,J＝12.7,4.2Hz,2H),1.23(d,J＝6.6Hz,6H),1.09(d,J＝6.4Hz,6H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+576.5。
4-((3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向5-溴-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.80g，5.05mmol)和4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.80g，8.59mmol)于DMF(40ml)中的溶液中加入三乙胺(2.82ml，20.2mmol)和碘化铜(I)(0.096g，0.505mmol)。通过鼓泡氮气15分钟使反应混合物脱气。接着，引入四(三苯基膦)钯(0)(0.292g，0.253mmol)并且通过鼓泡氮气再脱气10分钟。在80℃下加热反应混合物6小时。反应物用饱和NaHCO3淬灭，用TBME(3×40mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。残余物通过色谱(0％到40％AcOEt/庚烷)纯化，从而得到标题化合物(2.40g，98％产率)。1H-NMR(500MHz)δppm；7.65(s,1H),7.28(s,1H),3.97(brd,J＝11.3Hz,2H),3.90(s,3H),3.76(m,2H),3.34(dt,J＝2.0,11.7Hz,2H),3.24(ddd,J＝3.4,8.8,12.2Hz,2H),3.08(brs,2H),2.98(brs,1H),2.80(dddd,J＝3.9,3.9,3.9,3.9Hz,1H),2.52(s,3H),1.87(m,2H),1.60-1.74(m,6H),1.48(s,9H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H))；MS(ESI)[M+H]+485.4。
5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙炔基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸
在室温下向4-((3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.4g，4.95mmol)于乙醇(20.0mL)中的溶液中加入氢氧化钠(0.565g，14.1mmol)于水(3.0mL)中的溶液。在60℃下加热反应混合物6小时。用1M HCl(5mL)淬灭反应物并且然后用过量柠檬酸溶液将pH调整到5。浓缩混合物以去除EtOH并且用AcOEt(2×40mL)萃取剩余的水相。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过色谱(10％-100％AcOEt/庚烷)纯化残余物，从而得到标题化合物(2.30g，99％产率)。1H-NMR(500MHz)δppm；7.82(s,1H),7.35(s,1H),3.98(brd,J＝11.3Hz,2H),3.77(m,2H),3.35(dt,J＝1.5,11.3Hz,2H),3.25(ddd,J＝3.4,8.3,12.2Hz,2H),3.11(brs,2H),3.00(brs,1H),2.81(dddd,J＝3.9,3.9,3.9,3.9Hz,1H),2.60(s,3H),1.88(m,2H),1.60-1.78(m,6H),1.48(s,9H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+471.4。
4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基苯基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下向5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙炔基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸(1.06g，2.25mmol)于DMSO(5.8mL)中的溶液中加入三乙胺(0.90mL，6.44mmol)和氯化(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲铵(0.405g，2.15mmol)。澄清溶液变成非均质。然后加入HOBT(0.493g，3.22mmol)和EDC(0.617g，3.22mmol)并且在室温下搅拌所得反应混合物过夜。用水(80mL)淬灭反应物并且在室温下搅拌浆料1小时。过滤浆料并且用水(2×20mL)洗涤滤饼。在真空中干燥所收集的固体，从而得到标题化合物(1.27g，98％产率)。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm；7.22(s,1H),7.08(d,J＝1.0Hz 1H),6.11(s,1H),4.45(s,2H),3.92(brd,J＝10.8Hz,2H),3.78(dd,J＝4.4,5.4Hz,1H),3.75(dd,J＝4.4,5.4Hz,1H),3.36(t,J＝11.7Hz,2H),3.21(br t,J＝8.3Hz,2H),3.07(q,J＝7.3Hz,2H),3.01(dddd,J＝3.9,3.9,11.3,11.3Hz,1H),2.84(dddd,J＝3.4,3.4.3.9,3.9Hz,1H),2.38(s,3H),2.28(s,3H),2.25(s,3H),1.88(m,2H),1.70((brd,J＝12.2Hz,2H),1.60(m,4H),1.47(s,9H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+605.6。
4-((3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(((4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-4-甲基苯基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
以如对于制备3-((4-反式-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-(3-(3-羟基氮杂环丁-1-基)丙-1-炔-1-基)-N-((4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺所述的类似方式制备标题化合物(491mg，34％产率)。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm；8.22(t,J＝4.9Hz 1H),7.22(s,1H),7.06(d,J＝1.0Hz 1H),6.24(s,1H),4.52(d,J＝4.4Hz,2H),3.92(br,d,J＝10.8Hz,2H),3.75(m,2H),3.45(m,1H),3.34(t,J＝11.7Hz,2H),3.20(br,d,J＝10.3Hz,2H),3.07(q,J＝7.3Hz,2H),3.01(m,1H),2.83(m,1H),2.28(s,6H),1.87(m,2H),1.70((br,d,J＝11.3Hz,2H),1.60(m,4H),1.47(s,9H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H),0.85(t,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+633.7。
3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(哌啶-4-基乙炔基)苯甲酰胺
在室温下向4-((3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(((4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-4-甲基苯基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(212mg，0.335mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入含4M HCl的1,4-二噁烷(3mL，12.0mmol)，且反应混合物变得混浊。在搅拌30分钟之后，TLC(10％MeOH/DCM)展示反应完成，SM的Rf＝0.5且新点的Rf＝0.3。将混合物浓缩，再溶解于DCM中且用饱和Na2SO4洗涤。水相用4×DCM萃取，直到TLC不再检测到产物。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(257mg，144％产率)。假设178mg的100％产率，且不经进一步纯化即进入下一步骤反应。HNMR和MS展示其需要具有一些微量杂质。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm；7.18(d,J＝1.5Hz 1H),7.03(d,J＝1.5Hz,1H),6.20(s,1H),4.47(s,2H),3.88(m,2H),3.45(m,1H),3.31(m,2H),2.93-3.15(m,5H),2.79(m,3H),2.24(s,6H),1.98(m,3H),1.40-1.75(m,6H),1.19(d,J＝6.7Hz,6H),0.81(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+533.5。
(S)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-((1-(2-羟丙基)哌啶-4-基)乙炔基)-N-((4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺
向密封管中的含3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(哌啶-4-基乙炔基)苯甲酰胺(80mg)的甲醇(4.1mL)中加入(S)-2-甲基环氧乙烷(24μL)。在65℃下加热反应混合物3小时。在真空中浓缩反应混合物，且残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(33.0mg，50％产率)。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm；7.21(s,1H),7.06(d,J＝1.0Hz,1H),6.24(s,1H),4.50(s,2H),3.94(m,1H),3.92(br,d,J＝10.8Hz,2H),3.46(m,1H),3.35(t,J＝11.7Hz,2H),3.07(q,J＝6.8Hz,2H),3.01(m,1H),2.90(m,1H),2.84(m,1H),2.64(m,1H),2.3-2.42(m,3H),2.28(s,6H),1.94(m,2H),1.67-1.80(m,4H),1.60(dq,J＝4.4,11.7Hz,2H),1.24(d,J＝6.3Hz,6H),1.15(d,J＝6.4Hz,3H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+591.5。
(R)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-((1-(2-羟丙基)哌啶-4-基)乙炔基)-N-((4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺
向密封管中的含3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-异丙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(哌啶-4-基乙炔基)苯甲酰胺(80.0mg)的甲醇(4.1mL)中加入(R)-2-甲基环氧乙烷(24μL)。在65℃下加热反应混合物3小时。在真空中浓缩反应混合物，且残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(33.0mg，50％产率)。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm；7.21(d,J＝1.0Hz,1H),7.06(d,J＝1.0Hz,1H),6.24(s,1H),4.50(s,2H),3.94(m,1H),3.92(br,d,J＝10.8Hz,2H),3.46(m,1H),3.35(t,J＝11.7Hz,2H),3.07(q,J＝6.8Hz,2H),3.01(m,1H),2.88(m,1H),2.82(m,1H),2.62(m,1H),2.3-2.42(m,3H),2.28(s,6H),1.94(m,2H),1.67-1.80(m,4H),1.60(dq,J＝4.4,11.7Hz,2H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H),1.14(d,J＝5.9Hz,3H),0.85(t,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+591.6。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(哌啶-4-基乙炔基)苯甲酰胺
在20℃下向4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基苯基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.413mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入含4M HCl的1,4-二噁烷(3mL，12.0mmol)。在20℃下搅拌混合物1小时。LCMS指示反应完成。直接浓缩反应混合物并且将残余物溶解于DCM中并且然后用饱和NaHCO3/盐水中和。将有机层干燥(Na2SO4)且过滤。且浓缩滤液。残余物(209mg，100％)不经进一步纯化即用于烷基化。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.21(bs,1H),7.07(bs,1H),6.11(s,1H),4.46(s,2H),3.95-3.89(m,2H),3.39-3.34(m,2H),3.08(q,J＝7.0Hz,2H),3.06-2.98(m,3H),2.79-2.72(m,1H),2.72-2.65(m,2H),2.38(s,3H),2.28(s,3H),2.25(s,3H),1.94-1.88(m,2H),1.73-1.68(m,2H),1.68-1.56(m,4H),0.85(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+505.5。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)苯甲酰胺
在0℃下向N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(哌啶-4-基乙炔基)苯甲酰胺(100mg，0.198mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中加入含35％甲醛的H2O(0.155mL，1.98mmol)。在0℃下搅拌10分钟之后，加入氰基硼氢化钠(24.9mg，0.396mmol)。在0℃下搅拌所得混合物1小时。LCMS指示反应完成。反应物用饱和NaHCO3/盐水淬灭且用EtAOc/庚烷萃取。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并且浓缩。残余物通过色谱(10g柱，MeOH/DCM＝1:9，并且接着MeOH/含7M NH3的MeOH/DCM＝1:1:8)纯化，得到标题化合物(96.0mg，93％)。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.22(bs,1H),7.08(bs,1H),6.10(s,1H),4.46(s,2H),3.94-3.87(m,2H),3.35-3.30(m,2H),3.07(q,J＝7.0Hz,2H),3.04-2.97(m,1H),2.79-2.71(m,2H),2.67-2.58(m,1H),2.38(s,3H),2.28(s,3H),2.28(s,3H),2.25(s,3H),2.28-2.21(m,2H),1.97-1.91(m,2H),1.78-1.67(m,4H),1.64-1.54(m,2H),0.85(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+519.4。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-((1-乙基哌啶-4-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺
在0℃下向具有含N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(哌啶-4-基乙炔基)苯甲酰胺(100mg，0.198mmol)的甲醇(5mL，124mmol)的梨形烧瓶中加入乙醛(0.112mL，1.98mmol)。在0℃下搅拌10分钟之后，加入氰基硼氢化钠(24.9mg，0.396mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时。MS指示反应完成。反应物用饱和NaHCO3/盐水淬灭且用EtAOc/庚烷萃取。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并且浓缩。残余物经色谱纯化(10.0g柱，MeOH/DCM＝1:9，接着MeOH/含7M NH3的MeOH/DCM＝1:1:8)，得到标题化合物(90.0mg，85％)。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.21(s,1H),7.07(s,1H),6.11(s,1H),4.46(s,2H),3.95-3.88(m,2H),3.37-3.33(m,2H),3.07(q,J＝7.0Hz,2H),3.05-2.98(m,1H),2.87-2.78(m,2H),2.69-2.61(m,1H),2.45(q,J＝7.0Hz,2H),2.38(s,3H),2.28(s,3H),2.25(s,3H),2.28-2.20(m,2H),1.99-1.93(m,2H),1.79-1.67(m,4H),1.64-1.55(m,2H),1.11(t,J＝7.0Hz,3H),0.85(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+533.5。
4-((5-溴-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
以如对于制备4-((3-(甲氧基羰基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯所述的类似方式制备标题化合物(1.75，68％产率)。1H-NMR(500MHz)δppm 7.25(s,1H),6.85(s,1H),4.05(br,2H),3.88(s,3H),3.49-3.41(m,1H),2.98(t,J＝10Hz,2H),2.23(s,3H),2.09-2.02(m,2H),1.48(s,9H),1.44-1.34(m,2H)；MS(ESI)[M+H]+427.2,429.2。
4-((5-溴-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
以如对于制备4-(乙基(3-(甲氧基羰基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯所述的类似方式制备标题化合物(1.28g，87％产率)。1H-NMR(500MHz)δppm7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),4.05(br,2H),3.90(s,3H),3.04(q,J＝6.5Hz,2H),2.90-2.84(m,1H),2.70(t,J＝12.5Hz,2H),2.45(s,3H),1.78-1.70(m,2H),1.55-1.47(m,2H),1.46(s,9H),0.89(t,J＝6.5Hz,3H)MS(ESI)[M+H]+455.3,457.3。
5-溴-3-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸
以如对于制备3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸所述的类似方式制备标题化合物(1.07g，100％产率)。1H-NMR(500MHz)δppm 7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),4.03(m,2H),3.02(q,J＝7.0Hz,2H),2.89-2.83(m,1H),2.73-2.66(m,2H),2.47(s,3H),1.77-1.70(m,2H),1.53-1.45(m,2H),1.43(s,9H),0.85(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+441.3,443.3。
叔丁基-4-((5-溴-3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸酯
根据用于制备N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的相同程序制备标题化合物(1.10g，77％产率)。1H-NMR(500MHz)δppm 7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),6.11(s,1H),4.46(s,2H),4.04-3.98(m,2H),3.07(q,J＝7.0Hz,2H),3.01-2.94(m,1H),2.80-2.70(m,2H),2.38(s,3H),2.25(s,3H),2.23(s,3H),1.78-1.72(m,2H),1.52-1.46(m,2H,1.45(s,9H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+575.4,7.4。
5-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺
根据用于制备3-((2,6-反式-二甲基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-5-氟-N-((5-氟-1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺盐酸盐的类似程序接着硅胶色谱纯化(10％7N NH3/MeOH/DCM)，制备标题化合物(413mg，100％产率)。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),6.10(s,1H),4.45(s,2H),3.09(q,J＝7.5Hz,2H),3.05-2.99(m,2H),2.90-2.83(m,1H),2.52-2.45(m,2H),2.37(s,3H),2.25(s,3H),2.24(s,3H),1.78-1.72(m,2H),1.58-1.49(m,2H),0.86(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+475.3,477.4。
5-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺
根据用于制备3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的类似程序制备标题化合物(400mg，84％产率)。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),6.12(s,1H),4.46(s,2H),3.08(q,J＝7.0Hz,2H),2.90-2.84(m,2H),2.85-2.79(m,1H),2.37(s,3H),2.26(s,3H),2.25(s,3H),2.23(s,3H),2.08-2.01(m,2H),1.80-1.74(m,2H),1.71-1.62(m,2H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+489.3,491.4。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-2-甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
根据用于制备4-((3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基)(乙基)氨基)-2,6-反式-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的类似程序获得标题化合物(34.0mg，28％产率)。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.33(d,J＝2.5Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.12(s,1H),4.50(s,2H),3.62-3.57(m,4H),3.15(q,J＝7.0Hz,2H),2.94-2.89(m,1H),2.892.84(m,2H),2.60-2.56(m,4H),2.40(s,3H),2.36(s,3H),2.31(s,3H),2.26(s,3H),2.25(s,3H),2.10-2.03(m,2H),1.86-1.80(m,2H),1.75-1.66(m,2H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI)[M+H]+586.6。
化合物157-163通过与上文所述方法类似的方法合成。下文提供化合物157-163的分析数据。
化合物157：LCMS:545.5(M+1)+；三氟乙酸盐:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.48(brs,1H),8.96(brs,1H),8.17(s,1H),7.38-7.08(m,1H),6.96(s,1H),5.87(s,2H),4.35(s,2H),3.82(d,2H,J＝10.4Hz),3.51(t,2H,J＝10.4Hz),3.41-3.29(m,1H),3.27-3.06(m,4H),3.05-2.89(m,3H),2.88-2.76(m,1H),2.19(s,6H),2.11(s,3H),1.96(m,2H),1.72(q,1H,J＝12Hz),1.65-1.41(m,4H),0.93(brs,2H),0.85-0.73(m,5H)。
化合物158：LCMS:559.6(M+1)+；三氟乙酸盐:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.47(brs,1H),9.36(m,1H),8.17(brs,1H),7.23-7.07(m,1H),6.97(s,1H),5.87(s,1H),4.24(m,2H),3.84(d,2H,J＝12.0Hz),3.61(q,1H,J＝8.0Hz),3.40-3.18(m,4H),3.10-2.88(m,3H),2.87-2.21(m,2H),2.25-2.09(m,14H),1.93(m,2H),1.79-1.49(m,7H),0.78(t,3H,J＝6.8Hz)。
化合物159：LCMS:561.5(M+1)+；三氟乙酸盐:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.48(brs,1H),10.41(brs,1H),8.17(s,1H),7.25-7.05(m,2H),6.97(s,1H),5.87(s,1H),4.73(d,4H,J＝6.4Hz),4.35(s,1H),4.25(d,2H,J＝5.2Hz),3.82(d,2H,J＝10.4Hz),3.47-3.30(m,2H),3.20(t,2H,J＝10.4Hz),3.13-2.78(m,6H),2.19(s,6H),2.11(s,3H),2.03(m,2H),1.78(q,1H,J＝12Hz),1.68-1.40(m,4H),0.78(t,3H,J＝6.8Hz)。
化合物160：LCMS:588.7(M+1)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.45(brs,1H),8.15(m,1H),7.09(s,1H),6.92(s,1H),5.85(s,1H),4.24(d,2H,J＝4.8Hz),3.92-3.83(m,1H),3.70-3.62(m,1H),3.38(q,1H,J＝7.2Hz),3.35-3.20(m,1H),3.17-30.6(m,1H),3.00(q,2H,J＝7.2),2.93-2.84(m,1H),2.18(d,2H,J＝6.8Hz),2.22-207(m,15H),1.99(s,3H),1.90-1.70(m,6H),1.64-1.42(m,2H),1.34(q,2H,J＝12.0Hz),1.17-1.05(m,2H),0.76(t,3H,J＝6.8Hz)。
化合物161：LCMS:628.6(M+1)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.46(brs,1H),8.16(t,1H,4.8Hz),7.08(s,1H),6.9(s,1H),5.85(s,1H),4.24(d,2H,J＝4.8Hz),3.16(q,2H,J＝10.4Hz),2.99(q,2H,6.8Hz),2.89-2.70(m,2H),2.68-2.53(m,4H),2.48-2.45(m,1H),2.20-2.03(m,15H),1.89-1.70(m,6H),1.65-1.54(m,2H),1.40-1.36(m,2H),1.11(q,2H,J＝11.2Hz),0.76(t,3H,J＝6.8Hz)。
化合物162：LCMS:574.5(M+1)+；三氟乙酸盐:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.48(brs,1H),10.4-9.90(m,1H),8.16(s,1H),7.16(s,1H),7.01(s,1H),5.87(s,2H),4.43(brs,2H),4.25(d,2H,J＝4.4Hz),4.25-3.97(m,4H),3.82(d,2H,J＝8.0Hz),3.23(t,2H,J＝11.2Hz),3.20-2.95(m,4H),(2.95-2.73(m,4H),2.19(s,6H),2.11-1.99(m,5H),1.80(brs,2H),1.65-1.40(m,4H),0.78(t,3H,J＝6.8Hz)。
化合物163：LCMS:535.5(M+1)+；三氟乙酸盐:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.32(s,2H),7.95(t,1H,J＝4.4Hz),7.11(s,1H),6.93(s,1H),6.09(s,1H),4.19(d,2H,J＝4.4Hz),3.83(brs,2H),3.80(s,3H),3.23(t,2H,J＝10.8Hz),2.99(q,2H,J＝7.2Hz),2.97-2.89(m,1H),2.68-2.52(m,2H),2.22-2.15(m,9H),2.13-2.03(m,2H),1.88-1.68(m,2H),1.65-1.54(m,4H),1.53-1.42(m,2H),0.77(t,3H,J＝6.8Hz)。
实例2：生物分析方案和通用方法
野生型和突变型PRC2酶分析的方案
通用材料.S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、S-腺苷高半胱氨酸(SAH)、二甘氨酸、KCl、Tween20、二甲亚砜(DMSO)和牛皮明胶(BSG)以可能的最高纯度水平购自西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)。二硫苏糖醇(DTT)购自EMD。3H-SAM以80Ci/mmol的比活性购自美国放射性标记化学品(American Radiolabeled Chemicals)。384孔链霉亲和素闪光培养板(streptavidin Flashplate)购自珀金埃尔默(PerkinElmer)。
底物.代表含有未经修饰的赖氨酸27(H3K27me0)或二甲基化赖氨酸27(H3K27me2)的人类组蛋白H3残基21-44的肽由21世纪生物化学品(21st Century Biochemicals)用C端G(K-生物素)连接子-亲和性标记基元和C端酰胺帽合成。所述肽经高效液相色谱(HPLC)纯化到大于95％纯度且通过液相色谱质谱(LC-MS)证实。下文列出序列。
H3K27me0：ATKAARKSAPATGGVKKPHRYRPGGK(生物素)-酰胺(SEQ ID NO:101)
H3K27me2：ATKAARK(me2)SAPATGGVKKPHRYRPGGK(生物素)-酰胺(SEQ ID NO:102)
根据已确立的程序从鸡血中纯化鸡红细胞寡核小体。
重组PRC2复合物.人类PRC2复合物使用杆状病毒表达系统以在草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda，sf9)细胞中共表达的4组分酶复合物的形式纯化。所表达的亚基是野生型EZH2(NM_004456)或由野生型EZH2构筑体产生的EZH2Y641F、N、H、S或C突变体、EED(NM_003797)、Suz12(NM_015355)和RbAp48(NM_005610)。EED亚基含有N端FLAG标记，其用于从sf9细胞溶解物中纯化全部4组分复合物。复合物的纯度满足或超出95％，如通过SDS-PAGE和安捷伦生物分析仪(Agilent Bioanalyzer)分析所测定。酶储备浓缩物的浓度(通常是0.3-1.0mg/mL)使用布莱德福分析(Bradford assay)对照牛血清白蛋白(BSA)标准物测定。
对肽底物的PRC2酶分析的通用程序.分析均在使用当天制备的由20mM二甘氨酸(pH＝7.6)、0.5mM DTT、0.005％BSG和0.002％Tween20组成的缓冲液中进行。使用配备有384通道移液管头的Platemate 2×3(赛默(Thermo))将含化合物的100％DMSO(1μL)点样到聚丙烯384孔V形底培养板(葛莱娜(Greiner))中。将DMSO(1μL)加入到第11、12、23、24列、第A-H行以用于最大信号对照，且将PRC2的已知产物和抑制剂SAH(1μL)加入到第11、12、23、24列、第I-P行以用于最小信号对照。通过Multidrop Combi(赛默)加入含有野生型PRC2酶和H3K27me0肽或Y641突变型酶与H3K27me2肽中的任一者的混合液(40μL)。允许化合物与PRC2一起在25℃下孵育30分钟，接着加入含有非放射性和3H-SAM的混合物的混合液(10μL)以引发反应(最终体积＝51μL)。在所有情况下，最终浓度如下：野生型或突变型PRC2酶是4nM，最小信号对照孔中的SAH是1mM，且DMSO浓度是1％。其余组分的最终浓度指示在以下表2中。分析通过加入非放射性SAM(10μL)到600μM的最终浓度来停止，其将3H-SAM稀释到其在肽底物中的并入不再可检测的程度。接着，将384孔聚丙烯培养板中的50μL反应物转移到384孔闪光培养板中，且允许生物素化肽结合于链霉亲和素表面至少1小时，随后用0.1％Tween20在伯腾(Biotek)ELx405培养板洗涤器中洗涤三次。接着，在珀金埃尔默TopCount读板仪中读取培养板，以测量结合于闪光培养板表面的3H标记的肽的数量，按每分钟衰变数(dpm)或可替代地称为每分钟计数(cpm)测量。
表2：基于EZH2特性(野生型或Y641突变型EZH2)的每一分析变化形式的组分的最终浓度
对寡核小体底物的野生型PRC2酶分析的通用程序.分析在使用当天制备的由20mM二甘氨酸(pH＝7.6)、0.5mM DTT、0.005％BSG、100mM KCl和0.002％Tween20组成的缓冲液中进行。使用配备有384通道移液管头的Platemate 2×3(赛默)将含化合物的100％DMSO(1μL)点样到聚丙烯384孔V形底培养板(葛莱娜)中。将DMSO(1μL)加入到第11、12、23、24列、第A-H行以用于最大信号对照，且将PRC2的已知产物和抑制剂SAH(1μL)加入到第11、12、23、24列、第I-P行以用于最小信号对照。通过Multidrop Combi(赛默)加入含有野生型PRC2酶和鸡红细胞寡核小体的混合液(40μL)。允许化合物与PRC2一起在25℃下孵育30分钟，接着加入含有非放射性和3H-SAM的混合物的混合液(10μL)以引发反应(最终体积＝51μL)。最终浓度如下：野生型PRC2酶是4nM，非放射性SAM是430nM，3H-SAM是120nM，鸡红细胞寡核小体是120nM，最小信号对照孔中的SAH是1mM，且DMSO浓度是1％。分析通过加入非放射性SAM(10μL)到600μM的最终浓度来停止，其将3H-SAM稀释到其在鸡红细胞寡核小体底物中的并入不再可检测的程度。接着，将384孔聚丙烯培养板中的50μL反应物转移到384孔闪光培养板中，且使鸡红细胞核小体固定于培养板表面，接着用0.1％Tween20在伯腾ELx405培养板洗涤器中洗涤所述培养板三次。接着，在珀金埃尔默TopCount读板仪中读取培养板，以测量结合于闪光培养板表面的3H标记的鸡红细胞寡核小体的数量，按每分钟衰变数(dpm)或可替代地称为每分钟计数(cpm)测量。
抑制％计算
其中dpm＝每分钟衰变数，cmpd＝分析孔中的信号，且min和max是对应的最小和最大信号对照。
四参数IC50拟合
其中顶部和底部通常允许浮动，但在3参数拟合中可分别固定在100或0处。希尔系数(Hill Coefficient)通常允许浮动，但在3参数拟合中也可固定在1处。Y是抑制％，且X所述化合物浓度。
对肽底物的PRC2酶分析(例如EZH2野生型和Y641F)的IC50值呈现在以下表3A和3B中。
WSU-DLCL2甲基化分析
WSU-DLCL2悬浮细胞购自DSMZ(德国不伦瑞克的德国微生物和细胞培养物保藏中心(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures,Braunschweig,Germany))。RPMI/Glutamax培养基、青霉素-链霉素、热灭活胎牛血清和D-PBS购自美国纽约州格兰德岛的生命技术公司(Life Technologies,Grand Island,NY,USA)。提取缓冲液和中和缓冲液(5×)购自美国加利福尼亚州卡尔斯巴德的活性基元公司(Active Motif,Carlsbad,CA,USA)。兔抗组蛋白H3抗体购自美国马萨诸塞州剑桥的艾碧康公司(Abcam,Cambridge,MA,USA)。兔抗H3K27me3和HRP结合的抗兔IgG购自美国马萨诸塞州丹佛斯的细胞信号传导技术公司(Cell Signaling Technology,Danvers,MA,USA)。TMB“超灵敏(SuperSensitive)”底物来源于美国马里兰州奥因斯米尔斯的BioFX实验室(BioFXLaboratories,Owings Mills,MD,USA)。无IgG牛血清白蛋白购自美国宾夕法尼亚州西格罗夫的杰克逊免疫研究公司(Jackson ImmunoResearch,West Grove,PA,USA)。具有吐温的PBS(10×PBST)购自美国马里兰州盖瑟斯堡的KPL公司(KPL,Gaithersburg,MD,USA)。硫酸购自美国德克萨斯州阿林顿的瑞卡化学公司(Ricca Chemical,Arlington,TX,USA)。Immulon ELISA培养板购自美国纽约州罗契斯特的赛默公司(Thermo,Rochester,NY,USA)。V型底细胞培养板购自美国纽约州康宁的康宁公司(Corning Inc.,Corning,NY,USA)。V型底聚丙烯培养板购自美国北卡罗来纳州门罗的葛莱娜第一生化公司(Greiner Bio-One,Monroe,NC,USA)。
将WSU-DLCL2悬浮细胞维持在生长培养基(补充有10％v/v热灭活胎牛血清和100单位/毫升青霉素-链霉素的RPMI 1640)中且在37℃下在5％CO2下培养。在分析条件下，在37℃下在5％CO2下在培养板振荡器上在分析培养基(补充有20％v/v热灭活胎牛血清和100单位/毫升青霉素-链霉素的RPMI 1640)中孵育细胞。
将WSU-DLCL2细胞以50,000个细胞/毫升的浓度接种于分析培养基中，以每孔200μL接种于96孔V型底细胞培养板中。将来自96孔来源培养板的化合物(1μL)直接加入到V型底细胞培养板中。将培养板在滴定培养板振荡器上在37℃、5％CO2下孵育96小时。孵育四天后，培养板以241×g旋转五分钟，且在不扰乱细胞球粒的情况下从细胞培养板的每一孔中轻轻地抽吸培养基。将球粒再悬浮于200μL DPBS中，且培养板以241×g再旋转五分钟。抽吸上清液，且每孔加入冷(4℃)提取缓冲液(100μL)。将培养板在4℃下在定轨振荡器上孵育两小时。培养板以3427×g旋转10分钟。将上清液(80μL/孔)转移到96孔V型底聚丙烯培养板中的其对应孔中。将中和缓冲液5×(20μL/孔)加入含有上清液的V型底聚丙烯培养板中。在定轨振荡器上孵育含有粗组蛋白制备物(CHP)的V型底聚丙烯培养板五分钟。将粗组蛋白制备物(2μL/孔)加入到含有100μL涂布缓冲液(1×PBS+BSA 0.05％w/v)的一式两份96孔ELISA培养板中的每一对应孔中。将培养板密封且在4℃下孵育过夜。第二天，用每孔300μL 1×PBST洗涤培养板三次。各孔用每孔300μL ELISA稀释剂((PBS(1×)BSA(2％w/v)和Tween20(0.05％v/v))封闭两小时。培养板用1×PBST洗涤三次。对于组蛋白H3检测培养板，每孔加入100μL在ELISA稀释剂中1:10,000稀释的抗组蛋白H3抗体(艾碧康，ab1791)。对于H3K27三甲基化检测培养板，每孔加入100μL在ELISA稀释剂中1:2000稀释的抗H3K27me3。培养板在室温下孵育90分钟。用每孔300μL 1×PBST洗涤培养板三次。对于组蛋白H3检测，每孔加入100μL在ELISA稀释剂中1:6000稀释的HRP结合的抗兔IgG抗体。对于H3K27me3检测，每孔加入100μL在ELISA稀释剂中1:4000稀释的HRP结合的抗兔IgG抗体。培养板在室温下孵育90分钟。用每孔300μL 1×PBST洗涤培养板四次。每孔加入100μL TMB底物。组蛋白H3培养板在室温下孵育五分钟。H3K27me3培养板在室温下孵育10分钟。反应用硫酸1N(每孔100μL)停止。每一培养板的吸光度在450nm下读取。
首先，通过下式测定每一孔的比率：
每一培养板包括八个仅DMSO处理的对照孔(最小抑制)以及八个用于最大抑制的对照孔(背景孔)。
计算每一对照类型的比率值的平均值，且将其用于测定培养板中每一测试孔的抑制百分比。测试化合物在DMSO中连续稀释三倍，总共十个测试浓度，以25μM开始。测定抑制百分比，且根据化合物浓度使用一式两份孔产生IC50曲线。以下表3A和3B中呈现此分析的IC50值。
细胞增殖分析
WSU-DLCL2悬浮细胞购自DSMZ(德国不伦瑞克的德国微生物和细胞培养物保藏中心)。RPMI/Glutamax培养基、青霉素-链霉素、热灭活胎牛血清购自美国纽约州格兰德岛的生命技术公司。V型底聚丙烯384孔培养板购自美国北卡罗来纳州门罗的葛莱娜第一生化公司。细胞培养384孔白色不透明培养板购自美国马萨诸塞州沃尔瑟姆的珀金埃尔默公司(Perkin Elmer,Waltham,MA,USA)。Cell-Titer购自美国威斯康星州麦迪逊的普洛麦格公司(Promega Corporation,Madison,WI,USA)。SpectraMax M5读板仪购自美国加利福尼亚州森尼韦尔的分子装置有限责任公司(Molecular Devices LLC,Sunnyvale,CA,USA)。
将WSU-DLCL2悬浮细胞维持在生长培养基(补充有10％v/v热灭活胎牛血清的RPMI1640)中且在37℃下在5％CO2下培养。在分析条件下，在37℃下在5％CO2下在分析培养基(补充有20％v/v热灭活胎牛血清和100单位/毫升青霉素-链霉素的RPMI1640)中孵育细胞。
为了评估化合物对WSU-DLCL2细胞系的增殖的作用，将呈指数生长的细胞以1250个细胞/毫升的密度在最终体积50μl的分析培养基中接种于384孔白色不透明培养板中。化合物来源培养板通过在DMSO中执行一式三份九点3倍连续稀释来制备，以10mM开始(分析中化合物的最终最高浓度是20μM，且DMSO是0.2％)。将来自化合物储备液培养板的100nL等分试样加入到细胞培养板中的其对应孔中。100％抑制对照由用200nM最终浓度的星形孢菌素处理的细胞组成，且0％抑制对照由DMSO处理的细胞组成。加入化合物后，在37℃、5％CO2、相对湿度>90％下孵育分析培养板6天。通过量化细胞培养物中存在的ATP，将35μl CellTiter试剂加入细胞培养板中来测量细胞存活率。在SpectraMax M5中读取发光。抑制细胞存活率50％的浓度使用归一化剂量反应曲线的4参数拟合来测定。以下表3A和3B中也呈现此分析的IC50值。这些化合物的质谱数据也在以下表3A和3B中列出。
表3A
表3B
实例3：最低细胞毒性浓度(LCC)的推导
已明确细胞增殖经由细胞分裂进行，这引起细胞在分裂之后的数量相对于细胞在分裂之前的数量倍增。在一组固定的环境条件(例如pH、离子强度、温度、细胞密度、蛋白质与生长因子的培养基含量等)下，细胞将通过连续倍增(即，分裂)根据以下方程式增殖，其限制条件是可获得足够的营养物和其它所需因子。
其中Nt是在观察阶段开始之后在时间点(t)下的细胞数量，N0是在观察阶段开始时的细胞数量，t是在观察阶段开始之后的时间，且tD是细胞倍增所需的时间间隔，也称为倍增时间。方程式A.1可转换为更便利的以e为底数利用等式0.693＝ln(2)的指数方程式形式。
细胞增殖的速率常数(kp)与倍增时间如下成反比相关。
合并方程式A.2和A.3，得到，
因此，根据方程式A.4，预期细胞数量在称为对数生长期的早期细胞生长阶段期间随时间推移呈指数增加。如方程式A.4的指数方程式可通过采用每一侧的自然对数进行线性化。
ln(Nt)＝ln(N0)+kpt (A.5)
因此，预期ln(Nt)随时间而变的曲线图得到斜率等于kp且y-截距等于ln(N0)的上升直线。
环境条件的变化可引起细胞增殖速率的变化，其可作为增殖速率常数kp的变化定量。可引起增殖速率变化的条件有在观察阶段开始时(即，在t＝0时)将抗增殖化合物引入系统。当抗增殖化合物对细胞增殖即刻有影响时，预期ln(Nt)随时间而变的曲线图将在所有化合物浓度下持续为线形的，且在化合物浓度递增时kp值递减。
取决于抗增殖作用的机制基础，一些化合物可能不会立即实现增殖速率的变化。取而代之，在实现化合物的影响之前可能存在潜伏期。在此类情况下，ln(Nt)随时间而变的曲线图将呈现双相，且化合物影响开始的时间点可被标识为各相之间的断点。与化合物对增殖的影响是即刻的还是在潜伏期之后开始无关，在每一化合物浓度下的增殖速率常数最佳由从化合物影响开始的时间点到实验观察阶段结束的ln(Nt)对时间曲线的斜率定义。
施加到生长细胞的化合物可能以两种通用方式中的一者影响观察到的增殖：通过抑制进一步细胞分裂(细胞生长抑制性)或通过细胞杀伤(细胞毒性)。如果化合物是细胞生长抑制性的，那么化合物浓度递增将使kp值减小，直到不存在进一步细胞分裂。此时，细胞生长速率并且因此kp值将为零。另一方面，如果化合物是细胞毒性的，那么kp值将由两个速率常数组成：在化合物存在下继续细胞生长的速率常数(kg)和细胞被化合物杀伤的速率常数(kd)。因此，在固定化合物浓度下增殖的总速率常数将为这些相对的速率常数的绝对值之间的差值。
kp＝|kg|-|kd| (A.6)
在细胞生长速率超过细胞杀伤速率的化合物浓度下，kp值将具有正值(即，kp>0)。在细胞生长速率小于细胞杀伤速率的化合物浓度下，kp值将具有负值(即，kp<0)，且细胞数量将随时间的推移减少，指示稳定的细胞毒性。当kg恰好与kd相符时，那么总增殖速率常数kp的值将为零。我们可由此将最低细胞毒性浓度(LCC)定义为使得kp值等于零的化合物浓度，因为大于此浓度的任何浓度都将引起可清楚观察到的细胞毒性。注意：在低于LCC的浓度下，很可能出现细胞杀伤，但速率小于剩余细胞增殖速率。这里的处理并不打算定义化合物作用的生物学详情。确切地说，这里的目的仅仅是定义使用其来客观定量细胞杀伤速率超过新细胞生长的化合物浓度的实际参数。实际上，LCC表示高于其就会观察到明白的细胞毒性的断点或临界浓度，而非细胞毒性浓度本身。在这点上，LCC可与其它物理断点度量值类似地查看，如用于定义高于其所有分子就均并入到胶束结构中的脂质、去垢剂或其它表面活性剂物质的浓度的临界胶束浓度(CMC)。
传统上，抗增殖化合物对细胞生长的影响已最常利用IC50值定量，所述值被定义为将细胞增殖速率降低到在不存在化合物的情况下(即，对于媒剂或溶剂对照样品)所观察到的浓度的一半的化合物浓度。然而，IC50并不允许研究者区分细胞生长抑制性与细胞毒性化合物。相比之下，LCC易于允许进行此类区分，且进一步定量过渡到发生稳定细胞毒性行为时的浓度。
如果将观察时间窗口限制在影响开始与实验结束之间，那么数据将在按ln(Nt)随时间而变绘制(参见上文)时通常充分拟合线形方程式。从此类拟合，可在所测试的每一化合物浓度下测定kp值。kp值随化合物浓度([I])而变的重制曲线将具有递减等温线形式，具有在[I]＝0下的最大值kmax(由媒剂或溶剂对照样品定义)和在无穷大化合物浓度下的最小值kmin。
其中Imid是得到在kmax与kmin值之间中间位置的kp值的化合物浓度(应注意，Imid值与IC50不同，除了在完全和纯粹细胞生长抑制性化合物的情况下)。因此，将重制曲线数据拟合方程式A.7得到kmax、kmin和Imid的估计值。如果化合物是细胞生长抑制性的(如本文中所定义)，那么kmin值不可小于零。对于细胞毒性化合物，kmin将小于零，且kmin的绝对值将与化合物杀伤细胞的有效性直接相关。
从方程式A.7推导的拟合值也可用于测定LCC值。通过定义，在[I]＝LCC时，kp＝0。因此，在这些条件下，方程式A.7变为
方程式A.8的代数重排得到LCC的方程式。
此分析仅仅用非线性曲线拟合软件实施，且可在整个药物发现和发展过程中在化合物活性的细胞分析期间应用。以此方式，LCC可为化合物SAR(结构-活性关系)的评估提供有价值的量度。
实例4：体内分析
小鼠
雌性逐狐(Fox Chase)小鼠(CB17/Icr-Prkdcscid/IcrIcoCrl，查尔斯河实验室(Charles River Laboratories))或无胸腺裸小鼠(Crl:NU(Ncr)-Foxn1nu，查尔斯河实验室)在研究的D1是8周大的且体重(BW)在16.0-21.1g范围内。动物被任意喂水(反渗透1ppm Cl)和由18.0％粗蛋白、5.0％粗脂肪和5.0％粗纤维组成的NIH 31改变且照射过的Lab小鼠在照射过的Enrich o'cobsTM垫料上在静态微型隔离笼中在20-22℃(68-72℉)和40-60％湿度下按12小时光周期圈养。关于限制、饲养、手术程序、喂食与流体调节和兽医学照护的所有程序均符合《实验动物照护与使用指南》(Guide for Care and Use ofLaboratory Animals)的建议。
肿瘤细胞培养
人类淋巴瘤细胞系获自不同来源(ATCC、DSMZ)，例如，WSU-DLCL2获自DSMZ。细胞系在皮埃蒙特(Piedmont)以悬浮培养物形式维持在含有100单位/毫升青霉素G钠盐、100g/mL链霉素和25g/mL庆大霉素的RPMI-1640培养基中。培养基补充有10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺。在含湿气孵育箱中在37℃下在5％CO2和95％空气的大气中在组织培养烧瓶中培养细胞。
体内肿瘤植入
在对数生长中期期间收集人类淋巴瘤细胞系(例如，WSU-DLCL2细胞)，且将其再悬浮于具有50％MatrigelTM(碧迪生物科学公司(BD Biosciences))的PBS中。每一小鼠在右侧腹皮下接受1×107个细胞(0.2mL细胞悬浮液)。随着平均体积接近所需80-120mm3范围，在两个尺寸上对肿瘤测径以监测生长。肿瘤大小(mm3)由下式计算：
其中w＝肿瘤的宽度且l＝肿瘤的长度(mm)。肿瘤重量可用1mg相当于1mm3肿瘤体积的假设估算。在10-30天之后，将具有108-126mm3肿瘤的小鼠分选到处理组中，且平均肿瘤体积为117-119mm3。
测试物品
测试化合物储存在室温下且避光。在每一处理日，通过将粉末悬浮在含0.5％羧甲基纤维素钠(NaCMC)和0.1％80的去离子水中来制备新鲜化合物调配物。将化合物141(游离碱)溶解于无菌盐水中，且用HCl调节pH到4.5，每天新制。媒剂(含0.5％NaCMC和0.1％80的去离子水或无菌盐水，pH 4.5)用于在相同的时程下处理对照组。调配物在投与之前在4℃下避光储存。除非另外规定，否则在此实验中提及且测试的化合物是呈在此段落中提及的其特定盐形式。
处理计划
小鼠通过口服管饲或经由腹膜内途径注射以在12.5-600mg/kg范围内的化合物剂量且以TID(一天三次，每一8小时)、BID(一天2次，每一12小时)或QD(一天一次)时程处理不同的天数。每一剂量以0.2mL/20g小鼠(10mL/kg)的体积递送，且针对个别动物最后一次记录的体重调节。最大处理时长是28天。
中位肿瘤体积(MTV)和肿瘤生长抑制(TGI)分析
在最后一个处理日测定处理功效。测定每一组的可在最后一天评估的针对动物数量n的中位肿瘤体积MTV(n)。肿瘤生长抑制百分比(TGI％)可以数种方式定义。首先，指定对照组的MTV(n)与药物处理组的MTV(n)之间的差值表示为对照组的MTV(n)的百分比：
计算TGI％的另一方式是考虑肿瘤大小从第1天到第n天的变化，且n为最后一个处理日。
ΔMTV对照＝MTV(n)对照-MTV(1)对照
ΔMTV经处理＝MTV(n)经处理-MTV(1)经处理
毒性
在第1-5天每天称重动物，且接着每周两次直到完成研究。时常检查小鼠的任何有记载的不良的、处理相关的副作用的明显征象。最大耐受剂量(MTD)的可接受毒性被定义为在测试期间组平均BW损失小于20％，且因TR死亡所致的死亡率不超过10％。死亡在其可归因于如由临床征象和/或尸检证明的处理副作用或归因于在给药阶段期间的未知原因时被归类为TR。死亡在有迹象表明死亡与处理副作用不相关时被归类为NTR。在给药间隔期间的NTR死亡将通常归类为NTRa(归因于事故或人为差错)或NTRm(归因于尸检证实的肿瘤通过侵袭和/或癌转移引起的扩散)。在给药阶段期间死于未知原因的经口处理的动物在组表现并不支持TR分类且尸检(为了排除给药错误)不可行时可归类为NTRu。
采样
在第7天或第28天，在研究期间，以预先规定的方式对小鼠进行取样以评估肿瘤的目标抑制。在无RNA酶条件下从指定的小鼠收集肿瘤，且将其平分。来自每一动物的冷冻肿瘤组织在液N2中快速冷冻，且用研钵和研杵粉碎。
统计和图形分析
所有统计和图形分析均用视窗(Windows)的Prism 3.03(格拉夫帕德(GraphPad))进行。为了测试经整个处理时程在对照与处理组之间的统计显著性，采用重复测量ANOVA检验继而邓尼特多重比较事后检验(Dunnets multiple comparison post test)或2因子ANOVA检验。Prism将结果报导为：在P>0.05时不显著(ns)，在0.01<P<0.05时显著(利用“*”表现)，在0.001<P<0.01时非常显著(“**”)，以及在P<0.001时极其显著(“***”)。
组蛋白提取
为了分离组蛋白，将60-90mg肿瘤组织在1.5ml核提取缓冲液(10mM Tris-HCl、10mM MgCl2、25mM KCl、1％Triton X-100、8.6％蔗糖加上罗氏(Roche)蛋白酶抑制剂片剂1836145)中均质化，且在冰上孵育5分钟。细胞核通过在4℃下在600g下离心5分钟来收集，且在PBS中洗涤一次。移出上清液，且在每15分钟涡旋的情况下用0.4N冷硫酸抽提组蛋白一小时。提取物通过在4℃下在10,000g下离心10分钟来澄清，且转移到含有10×体积冰冷丙酮的新鲜微量离心机管中。组蛋白在-20℃下沉淀2小时到过夜，通过在10,000g下离心10分钟来粒化，且再悬浮于水中。
ELISA
组蛋白在涂布缓冲液(PBS+0.05％BSA)中以当量浓度制备，得到0.5ng/μl样品，且将100μl样品或标准物一式两份地加入2个96孔ELISA培养板(赛默雷勃(ThermoLabsystems)，Immulon 4HBX#3885)中。将培养板密封且在4℃下孵育过夜。第二天，培养板用300微升/孔PBST(PBS+0.05％Tween 20；10×PBST，KPL#51-14-02)在伯腾培养板洗涤器上洗涤3次。培养板用300微升/孔稀释剂(PBS+2％BSA+0.05％Tween 20)封闭，在室温下孵育2小时，且用PBST洗涤3次。所有抗体均在稀释剂中稀释。将100微升/孔抗H3K27me3(CST#9733，50％甘油储备液1:1,000)或抗总H3(艾碧康ab1791，50％甘油1:10,000)加入每一培养板中。在室温下孵育培养板90分钟，且用PBST洗涤3次。将100微升/孔的抗-Rb-IgG-HRP(细胞信号传导技术公司，7074)1:2,000加入H3K27Me3培养板中，且1:6,000加入H3培养板中，且在室温下孵育90分钟。培养板用PBST洗涤4次。为了检测，加入100微升/孔TMB底物(BioFx实验室(BioFx Laboratories)，#TMBS)，且在室温下在暗处孵育培养板5分钟。反应用100微升/孔1N H2SO4停止。在SpectaMax M5微量板读取器上在450nm下读取吸光度。
7天PD研究
为了测试化合物是否可在体内调节肿瘤中的H3K27me3组蛋白标志，携有WSU-DLCL2异种移植肿瘤的小鼠用化合物以200mg/kg BID或400mg/kg QD或媒剂(BID时程)处理7天。每组4只动物。动物在最后一次剂量后3小时安乐死，且肿瘤如上文所述以冷冻状态保藏。在组蛋白提取之后，将样品施加到使用针对三甲基化态的组蛋白H3K27(H3K27me3)或总组蛋白H3的抗体的ELISA分析中。基于这些数据，计算总体甲基化与总H3K27的比率。如通过ELISA测量的所有组的平均总体甲基化比率指示与媒剂相比的目标抑制范围。
在WSU-DLCL2异种移植模型中的28天功效研究
为了测试化合物是否可以在体内诱发肿瘤生长抑制，携有WSU-DLCL2异种移植肿瘤的小鼠经由腹膜内注射用化合物以12.5、25或50mg/kg QD处理28天。肿瘤体积和体重一周测定两次。平行的小鼠群(每组n＝4)以相同剂量处理7天，且小鼠在第7天在最后一次剂量后3小时安乐死以便肿瘤采样和评估目标抑制。测定归一化成总H3的测量H3K27me3的总体甲基化的ELISA结果。
在WSU-DLCL2异种移植模型中在递增剂量下的功效研究
为了测试化合物是否可以在体内诱发抗肿瘤作用，携有WSU-DLCL2异种移植肿瘤的小鼠用化合物以例如37.5、75或150mg/kg TID处理28天。每组12只小鼠用于实验的功效组。平行群以相同剂量和时程给药7天以便评估7天后的目标抑制(每组n＝6)。测量媒剂和化合物处理组经28天处理疗程的肿瘤生长。
从在给药7天后(平行PD组)和在研究结束时在第28天(功效群)(两组均在最后一次剂量后3小时)收集的肿瘤提取组蛋白。针对在以剂量依赖性方式处理下的调节，评估H3K27me3甲基标志。
在不同剂量时程下的功效研究
为了评估化合物是否将在除TID以外的其它给药时程下引起肿瘤生长抑制，进行WSU-DLCL2异种移植功效研究，其中并列比较TID、BID和QD时程。每组12只动物，且将小鼠处理28天。测量媒剂和化合物处理组经28天处理疗程的肿瘤生长。
在第28天，在最后一次剂量后3小时将小鼠安乐死并收集肿瘤以便评估目标抑制。
实例5：对KARPAS-422人类弥漫性大B细胞淋巴瘤小鼠异种移植模型的抗癌作用
在KARPAS-422小鼠异种移植模型(其是人类弥漫性大B细胞淋巴瘤异种移植模型)中分析测试化合物的抗癌活性。基于平均肿瘤体积(TV)选择45只TV达到约150mm3的具有KARPAS-422肿瘤的CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj小鼠(日本查尔斯河实验室)，并且随机分成五组。在第1天开始经口投与化合物(例如80.5、161、322、和644mg/kg)或媒剂。化合物在第1天和第29天每天一次给予，且从第2天到第28天每一天每天两次给予。投与体积(0.1mL/10g体重)根据在投与之前的体重计算。TV和体重一周测量两次。此实验的设计展示在表4中。
表4给药方案
TV利用针对长椭球体积(L×W2)/2的公式由测径规测量法计算，其中L和W是对应的正交长度和宽度测量值(mm)。
数据表示为平均值±标准偏差(SD)。媒剂处理组与化合物处理组之间的TV差异利用重复测量方差分析(ANOVA)继而邓尼特型多重比较检验分析。P<0.05的值(双侧)视为统计学上显著的。统计分析使用Prism 5软件包5.04版(美国加利福尼亚州格拉夫帕德软件公司(GraphPad Software,Inc.,CA,USA))进行。
本文中提及的每一专利文件和科学文章的全部公开内容以引用的方式并入用于所有目的。
可在不脱离本发明的精神或本质特征的情况下，以其它特定形式实施本发明。因此，前述实施例被视为在所有方面都是说明性的，而不是对本文所述的本发明进行限制。因此，本发明的范围是由所附的权利要求书而不是通过上述的说明来指明的，并且在所述权利要求书的等效性的含义和范围之内的所有变化均旨在涵盖于其中。

Claims (31)

1.一种化合物，其具有式VI：
或其医药学上可接受的盐；
其中
n5是0、1或2；
R501是C(H)或N；
R502、R503、R504和R505在每次出现时独立地是C1-4烷基；
R506是经N(C1-4烷基)2取代的环己基或经1、2或3个C1-4烷基取代的哌啶；
当R501是C(H)时，R507是吗啉；哌啶；二氮杂环庚烷；吡咯烷；氮杂环丁烷；O-C1-6烷基；其中所述哌啶、二氮杂环庚烷、吡咯烷或氮杂环丁烷基团可任选地进一步经OH或C1-6烷基取代；
或当R501是C(H)时，R507为任选地进一步经C1-6烷基取代的哌嗪，其限制条件是R506是经1、2或3个C1-4烷基取代的哌啶；
当R501是N时，R507为任选地进一步经C1-6烷基取代的哌嗪。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R501是C(H)，且R507是哌啶、二氮杂环庚烷、吡咯烷、氮杂环丁烷或O-C1-6烷基，其中所述哌啶、二氮杂环庚烷、吡咯烷或氮杂环丁烷基团可任选地进一步经OH或C1-6烷基取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R501是C(H)，R507是任选地进一步经C1-6烷基取代的哌嗪，且R506是经1、2或3个C1-4烷基取代的哌啶。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R502是甲基或异丙基，且R503是甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R504是甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R505是乙基。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物，其中R506是
8.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物，其中R506是
9.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物，其中当R501是C(H)时，R507是哌啶或二氮杂环庚烷，其经OH或C1-6烷基取代，或当R501是N时，R507是任选地进一步经C1-6烷基取代的哌嗪。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中当R501是C(H)时，R507是经C1-6烷基取代的哌啶，或当R501是N时，R507是经C1-6烷基取代的哌嗪。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中当R501是N时，R507是未经取代的哌嗪。
12.根据权利要求1到6中任意一项所述的化合物，其中n5是0或1。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中当R501是C(H)时，R507是O-C1-6烷基，且n5是1；或当R501是N时，R507是为任选地进一步经C1-6烷基取代的哌嗪，且n5是1。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中当R501是C(H)时，R507是未经取代的哌嗪且R506是经1、2或3个C1-4烷基取代的哌啶。
15.一种化合物，其具有式VII：
或其医药学上可接受的盐；
其中
n6是1或2；
R602、R603、R604和R605在每次出现时独立地是C1-4烷基；
R606是经N(C1-4烷基)2取代的环己基；且
R607是吗啉、哌啶、哌嗪、二氮杂环庚烷或氮杂环丁烷，其中所述哌啶、二氮杂环庚烷或氮杂环丁烷基团可任选地进一步经OH或C1-6烷基取代。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R602是甲基或异丙基且R603是甲基。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中R604是甲基且R605是乙基。
18.根据权利要求15所述的化合物，其中R606是
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R606是
20.根据权利要求15到18中任一项所述的化合物，其中R607是哌啶或二氮杂环庚烷，其中的每一者经OH或C1-6烷基取代。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R607是经OH取代的哌啶。
22.根据权利要求15到18中任一项所述的化合物，其中n6是2。
23.一种化合物，其选自化合物1以及化合物101到156，和其医药学上可接受的盐，
24.一种医药组合物，其包含根据权利要求1到23中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的载剂。
25.一种根据权利要求1到23中任一项所述的化合物的用途，其用于制造治疗EZH2介导的病症的药剂。
26.根据权利要求25所述的用途，其包含向有需要的受试者投与治疗有效量的根据权利要求1到23中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述EZH2介导的病症是癌症和骨髓发育不良综合症。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述癌症是淋巴瘤、白血病或黑素瘤。
29.根据权利要求27所述的用途，其中所述癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、混合系白血病。
30.根据权利要求27所述的用途，其中所述癌症是恶性横纹肌样肿瘤或缺乏INI1的肿瘤。
31.一种医药组合物，其用于治疗EZH2介导的病症，所述医药组合物包含根据权利要求1到23中任一项所述的化合物作为主要成分。
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