UA119136C2 - Заміщені фенілкарбоксамідні сполуки - Google Patents

Заміщені фенілкарбоксамідні сполуки Download PDF

Info

Publication number
UA119136C2
UA119136C2 UAA201504699A UAA201504699A UA119136C2 UA 119136 C2 UA119136 C2 UA 119136C2 UA A201504699 A UAA201504699 A UA A201504699A UA A201504699 A UAA201504699 A UA A201504699A UA 119136 C2 UA119136 C2 UA 119136C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
substituted
compound according
differs
piperidine
Prior art date
Application number
UAA201504699A
Other languages
English (en)
Inventor
Кевін Уейн Кунтц
Джон Еммерсон Кемпбелл
Масасі Секі
Сюдзі Сіроторі
Ватару Ітано
Ваньцзюнь Чжен
Original Assignee
Епізайм, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Епізайм, Інк. filed Critical Епізайм, Інк.
Publication of UA119136C2 publication Critical patent/UA119136C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується заміщених фенілкарбоксамідних сполук формул (III), (I), (VI) або (VII) EMBED MDLDrawOLE.MDLDrawObject.1 , (III) , (I) EMBED MDLDrawOLE.MDLDrawObject.1 , (VI) EMBED MDLDrawOLE.MDLDrawObject.1 (VII). Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять зазначені сполуки, і способів лікування раку шляхом введення зазначених сполук і фармацевтичних композицій суб'єктам, що потребують цього. Даний винахід також стосується застосування зазначених сполук для дослідницьких або інших нетерапевтичних цілей.

Description

роб роб
І
801 701 ро Кк вай Кк рео5 о роя та о ню о о ню сто
С 8о3 Сх 703 дог Кк (І) в'о2 Кк () роов ДА бо? СН пе дЖВЙ 607
Кк вбов-Т М ЗдБОї бо й оте роя рол о но о нм о віз АТ дБо2 (муу веоз А вво2 (МІВ).
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять зазначені сполуки, і способів лікування раку шляхом введення зазначених сполук і фармацевтичних композицій суб'єктам, що потребують цього. Даний винахід також стосується застосування зазначених сполук для дослідницьких або інших нетерапевтичних цілей.
РОДИННІ ЗАЯВКИ
І001| Дана заявка просить пріоритет на підставі попередніх заявок на патент США МоМо 61/714140, поданої 15 жовтня 2012 р., 61/714145, поданої 15 жовтня 2012 р., 61/780703, поданої 13 березня 2013 р., і 61/786277, поданої 14 березня 2013 р. Зміст кожної із зазначених попередніх заявок включений в дану заявку у всій повноті за допомогою посилань.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
І002| Існує постійна потреба в нових агентах, що діють як інгібітори активності Е7Н2, які можна застосовувати для лікування розладів, опосередкованих Е2НА2 (наприклад, раку).
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
ІЇОО3| В одному з аспектів даний винахід відноситься до заміщених бензольних сполук нижчепредставлених формул або до їх фармацевтично прийнятних солей. 004) В одному з аспектів даний винахід відноситься до сполуки відповідно до формули ПІ: доб
І
М ра! во дао о ню сто
К дао? оз (ПІ) або до її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де
НЯ являє собою Сів алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, Сзв циклоалкіл, 4-7--ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-3 гетероатома, феніл або 5- або б-ч-ленний гетероарил, кожний з яких містить як замісник О-С:-є алкіл-Ах або МН-С:-вє алкіл-Нх, де Ех являє собою гідроксил, О-
Сі-з алкіл або МН-С:-з алкіл, і Ех можливо додатково заміщений О-С1-з алкілом або МН-С:-з алкілом, крім випадків, коли Кх являє собою гідроксил; і К80! можливо додатково заміщений; кожний з 802 і 803 незалежно являє собою Н, галоген, Сі.4 алкіл, Сіє алкоксил або Св-Сч1о арилокси, кожний з яких можливо заміщений одним або більше галогенами; кожний з 801 | 805 незалежно являє собою С. алкіл; і доб являє собою -035-Їх, де Ох являє собою зв'язок або Сі-4 алкільну сполучну групу, Тх являє собою Н, можливо заміщений С:і-4 алкіл, можливо заміщений Сз-Св циклоалкіл або можливо заміщений 4-14-членний гетероциклоалкіл.
ІЇ0О5| Підмножини сполук формули ІШ включають сполуки формули ІМа або ІМр та їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати:
Зекій Ге)
М -
З у дя | О. дво? Ф
М хо '
З . дії | О. дво? дао ЯМ сх о ню о ее
ХУ хх во? доз (ІММа) або (ІМБ), де 7 являє собою СН або М, і 2807 являє собою Со-з алкіл-Вх.
І00О6) В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполуки відповідно до формули І:
тоб "І о! вто в'я о ню о
У вто? д/з "--е з ще . () або до її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де
ВЛ являє собою Н, БЕ, ОК МНА, -(Сб-0)-(СНе)п;-В8, феніл, 5- або б-членний гетероарил, Сз-в циклоалкіл або 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-3 гетероатома, де кожний з фенілу, 5- або б-членного гетероарилу, Сзв циклоалкілу або 4-7-членного гетероциклоалкілу незалежно можливо заміщений однією або більше групами, вибраними з галогену, Сі-з алкілу, ОН, О-С1-6 алкілу, МН-Сі-є алкілу та Сі-з алкілу, заміщеного Сз-в циклоалкілом або 4-7-ч-ленним гетероциклоалкілом, що містить 1-3 гетероатома, де кожний з О-
Сів алкілу та МН-Сіє алкілу можливо заміщений гідроксилом, О-С:-з алкілом або МН-Сі-з алкілом, кожний з О-С.1-з алкілу та МН-С.-з алкілу можливо додатково заміщений О-С:-з алкілом або МН-С.-з алкілом; кожний з 792 і 17093 незалежно являє собою Н, галоген, С.і.4 алкіл, Сіє алкоксил або Св-Сч1о арилокси, кожний з яких можливо заміщений одним або більше галогенами; кожний з 701 ії 75 незалежно являє собою С. алкіл;
В являє собою циклогексил, що містить як замісник М(С:-« алкіл)», де один або обидва С:-4 алкілу містять як замісник С:-є алкокси; або К"95 являє собою тетрагідропіраніл;
В" являє собою Сі-4 алкіл, можливо заміщений однією або більше групами, вибраними з гідроксилу, Сі-4 алкокси, аміно, моно- або ді-С:-4 алкіламіно, Сз-я циклоалкілу та 4-7--ленного гетероциклоалкілу, що містять 1-3 гетероатома, де кожний з Сз-в циклоалкілу або 4-7--ленного гетероциклоалкілу незалежно можливо додатково заміщений С'-з алкілом;
Вл являє собою С.-4 алкіл, можливо заміщений однією або більше групами, вибраними з
ОН, галогену й Сч.4 алкокси, 4-7--ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-3 гетероатома, або О-
С..-вє алкіл, де 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл можливо додатково містить як замісник ОН або С--6 алкіл; і п7 дорівнює 0, 1 або 2.
І007| Підмножина сполук формули | включає сполуки формули ІІ та їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати:
С
М м 701
М ВЕ дя о ню со
Сх 703 дог Кк (1).
Зо 008) В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполуки відповідно до формули У:
ЗУ
Ф М
Ї т -Й. (доз) хх ! нУс. М Мо
Нзо о НМ Ге)
С хх або до її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де
М/: являє собою М або СН;
М/г являє собою М або СН;
Вт являє собою водень, С1-Св алкіл, Сі-Сє галогеналкіл;
В: являє собою (а) ОН, (Б) (СНг)-О-(С:1-Св алкіл), (с) Ф(С:1-Св алкіл), (4) (СНг))-3-8--ленний насичений, ненасичений або ароматичний карбоцикл, (е) (СНег)-3-8--ленний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або більше гетероатомів, вибраних із групи, що складається з азоту, кисню та сірки, (5 О-(СНег)/--3-8--ленний насичений, ненасичений або ароматичний карбоцикл або (9) О-(СНег)/-3-8--ленний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або більше гетероатомів, вибраних із групи, що складається з азоту, кисню та сірки, де (65)-(д) можливо містять як замісник Ко2а, дога являє собою С1-Св алкіл, Сі-Сє галогеналкіл, ОН або О(С:-Св алкіл);
Ї дорівнює 1, 2 або 3; и дорівнює 0, 1, 2 або 3; м дорівнює 0, 1, 2 або 3; дорівнює 0, 1, 2 або З; і
К дорівнює 0, 1, 2 або 3; за умови, що якщо 22 являє собою піперазиніл, УМ і Муг являють собою М.
ЇО09| У деяких сполуках формули М УМ: являє собою М, і ММ» являє собою СН.
ЇО10| У деяких сполуках формули М КК"! являє собою С1-Сє алкіл. Наприклад, Б"! являє собою метил або ізопропіл. Наприклад, Б! являє собою метил.
ЇО11| У деяких сполуках формули М К'2 являє собою (СНг)-4-7--ленний насичений гетероцикл, що містить один або більше атомів азоту або кисню. 0121 У деяких сполуках формули У К дорівнює 0 або 1. Наприклад, К дорівнює 0. Наприклад,
К дорівнює 1.
ЇО13| У деяких сполуках формули М ВН являє собою азетидиніл, піперазиніл або піперидиніл. 014 У деяких сполуках 02 являє собою (СНг)-азетидиніл, (СНг)-піролідиніл, (СНг)-
Зо піперидиніл, (СНг)-морфолініл або (СНг)-діазепаніл. 015) У деяких сполуках формули У ї дорівнює 1. 016) У деяких сполуках формули М К"22а являє собою ОН, метил або метокси. 017) В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполуки відповідно до формули МІ: оо р, бо? пв во АБО оо о нм о в ооз Сх ог (МІ) або до її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де п5 дорівнює 0, 1 або 2;
Во! являє собою С(Н) або М; кожний з 202, ІД2оз. дол | оо незалежно являє собою С. алкіл;
НРоЄ являє собою циклогексил, що містить як замісник М(С:-4 алкіл)», або піперидин, заміщений 1, 2 або З С..« алкільними групами; якщо КО! являє собою С(Н), БО" являє собою морфолін; піперидин, діазепан, піролідин, азетидин, О-С:-6 алкіл або О-гетероцикл, де гетероцикл являє собою 4-7-членний гетероцикл, що містить кисень або азот або і кисень, і азот, і де азот можливо заміщений С.-з алкілом; де піперидинова, діазепанова, піролідинова або азетидинова групи можливо додатково містять як замісник ОН, С'ч-є алкіл або О-С: з алкіл; або якщо КО! являє собою С(Н), КО" може являти собою піперазин, можливо додатково заміщений С.і-є алкілом, за умови, що КоОЄ являє собою піперидин, заміщений 1, 2 або 3 С-4 алкільними групами; якщо БО являє собою М, Ко/ являє собою морфолін; піперидин; піперазин; діазепан; піролідин; азетидин; О-С:1-є алкіл або О-гетероцикл, де гетероцикл являє собою 4-7-членний гетероцикл, що містить кисень або азот або і кисень, і азот, і де азот можливо заміщений С1-з алкілом; де піперидинова, піперазинова, діазепанова, піролідинова або азетидинова групи можливо додатково містять як замісник ОН, С..є алкіл або О-С. з алкіл. 018) В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполуки відповідно до формули МІЇ: добов 0 2Юрчяю бо робо о нм о о вбоз дво? (МІ) або до її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де пє дорівнює 1 або 2; кожний з 502. |дбоз дво | Дб» незалежно являє собою Сі. алкіл;
Вб являє собою циклогексил, що містить як замісник М(С:-4 алкіл)», або піперидин, заміщений 1, 2 або З С..4 алкільними групами; і
Нео являє собою морфолін, піперидин, піперазин, піролідин, діазепан, азетидин або О-С:-6 алкіл, де піперидинова, діазепанова або азетидинова групи можливо додатково містять як замісник ОН або С..в алкіл.
Зо ІО19| У даному винаході також запропоновані фармацевтичні композиції, що містять один або більше фармацевтично прийнятних носіїв й одну або більше сполук, вибраних зі сполук кожної з формул, описаних у даній заявці. 020) Інший аспект даного винаходу являє собою спосіб лікування або запобігання розладу, опосередкованого Е2Н2. Зазначений спосіб включає введення суб'єктові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості однієї або більше сполук, вибраних зі сполук кожної з формул, описаних у даній заявці. Зазначений розлад, опосередкований Е2Н2, являє собою захворювання, розлад або стан, щонайменше частково опосередкований активністю Е2Н2. В одному з варіантів реалізації розлад, опосередкований Е2Н2, відноситься до підвищеної активності Е2Н2. В одному з варіантів реалізації розлад, опосередкований Е2Н2, являє собою ракове захворювання. Ракове захворювання, опосередковане Е2Н2, може являти собою лімфому, лейкоз або меланому, наприклад, дифузійну крупноклітинну В-клітинну лімфому (ДККЛ), неходжкінську лімфому (НХЛ), фолікулярну лімфому, хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), гострий мієлоїдний лейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз, лейкоз змішаного походження або мієлодиспластичні синдроми (МДС). В одному з варіантів реалізації ракове захворювання, опосередковане Е2Н2, може являти собою злоякісну рабдоїдну пухлину або
ІМІ1-дефіцитну пухлину. Гістологічний діагноз злоякісної рабдоїдної пухлини залежить від ідентифікації характерних рабдоїдних клітин (великих клітин з ексцентрично розташованими ядрами та надлишком еозинофільної цитоплазми) й імуногістохімії з використанням антитіл до віментину, кератину та мембранному антигену клітин епітелію. У більшості злоякісних рабдоїдних пухлин ген 5МАКСВІЛМІ1, розташований у сегменті хромосоми 22а411.2,
інактивується шляхом делецій та/або мутацій. В одному з варіантів реалізації злоякісні рабдоїдні пухлини можуть являти собою ІМІ!-дефіцитну пухлину.
ІО21| Якщо не зазначено інший, будь-який опис способу лікування включає застосування сполук для забезпечення лікування або профілактики, представленої в даному описі, а також застосування сполук для одержання лікарських засобів для лікування або запобігання зазначеного стану. Лікування включає лікування людей або тварин, відмінних від людей, включаючи моделі гризунів й інші моделі захворювань. Способи, описані в даній заявці, можуть бути використані для виявлення кандидатів, що підходять для лікування або запобігання розладів, опосередкованих Е2Н2. Наприклад, у даному винаході також запропоновані способи визначення інгібітора Е2Н2 дикого типу, мутантного Е2Н2 (наприклад, 641, Аб77 і/або Аб87 мутантного ЕН) або їх обох. (022) Наприклад, спосіб включає стадію введення суб'єкту, що має ракове захворювання з аномальним метилуванням НЗ-К27, ефективної кількості однієї або більше сполук формул, описаних у даній заявці, де сполука(и) інгібує(ють) гістонметилтрансферазну активність Е2Н2, у такий спосіб забезпечуючи лікування ракового захворювання. Приклади аномального метилування НЗ-К27 можуть включати загальне збільшення та/або зміну розподілу ди- або триметилування НЗ-К27 у хроматині ракових клітин.
І023| Наприклад, ракове захворювання вибране з групи, що складається з ракових захворювань з надекспресією Е2Н2 або інших субодиниць РКС2, що містить мутації з втратою функції в НЗ-К27-деметилазах, таких як ОТХ, або з надекспресією допоміжних білків, таких як
РНЕ19/РСІ 3, здатних збільшувати та/або змінювати напрямок дії ЕН2 (див. посилання в зпееїгіпдег еї а). Ргос Маї! Асад 5сі ОБА 107(49):20980-5, 2010). (024) Наприклад, спосіб включає стадію введення суб'єкту, що має ракове захворювання з надекспресією Е2Н2, терапевтично ефективної кількості однієї або більше сполук формул, описаних у даній заявці, де сполука(и) інгібує(ють) гістонметилтрансферазну активність Е2Н2, у такий спосіб забезпечуючи лікування ракового захворювання. 025) Наприклад, спосіб включає стадію введення суб'єкту, що має ракове захворювання з мутацією з втратою функції в НЗ-К27-деметилазі ОТХ, терапевтично ефективної кількості однієї або більше сполук формул, описаних у даній заявці, де сполука(и) інгібує(ють)
Зо гістонметилтрансферазну активність Е2Н2, у такий спосіб забезпечуючи лікування ракового захворювання. 026) Наприклад, спосіб включає стадію введення суб'єкту, що має ракове захворювання з надекспресією допоміжного(их) компонента(ів) РКС2, такого(их) як РНЕ19/РСІ 3, терапевтично ефективної кількості однієї або більше сполук формул, описаних у даній заявці, де сполука(и) інгібує(ють) гістонметилтрансферазну активність Е2Н2, у такий спосіб забезпечуючи лікування ракового захворювання. 027) В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу модулювання активності ЕХН2 дикого типу, каталітичної субодиниці комплексу РКС2, що каталізує моно-, ди- і триметилування лізину 27 гістона НЗ (НЗ-К27). Наприклад, даний винахід відноситься до способу інгібування активності Е7НЕ2 у клітині. Зазначений спосіб можна здійснювати іп міїго або іп мімо. (028) В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу інгібування перетворення НЗ-
К27 у триметилований НЗ-К27 у суб'єкта. Зазначений спосіб включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості однієї або більше сполук формул, описаних у даній заявці, для інгібування гістонметилтрансферазної активності ЕЛН2, що призводить до інгібування перетворення НЗ-К27 у триметилований НЗ-К27 у суб'єкта.
І029| Наприклад, спосіб включає стадію введення суб'єкту, що має ракове захворювання з експресією мутантного Е2Н2, терапевтично ефективної кількості однієї або більше сполук формул, описаних у даній заявці, де сполука(и) інгібує(ють) гістонметилтрансферазну активність ЕН, у такий спосіб забезпечуючи лікування ракового захворювання.
ІО30| Наприклад, ракове захворювання вибирають з групи, що складається з фолікулярної лімфоми та дифузійної крупноклітинної В-клітинної лімфоми (ДККЛ) В-клітинного підтипу клітин гермінативного центра. Наприклад, ракове захворювання являє собою лімфому, лейкоз або меланому. Переважно, лімфома являє собою неходжкінську лімфому (НХЛ), фолікулярну лімфому або дифузійну крупноклітинну В-клітинну лімфому. Альтернативно, лейкоз являє собою хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), гострий мієлоїдний лейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз або лейкоз змішаного походження.
ІЇО31| Наприклад, передраковий стан являє собою мієлодиспластичні синдроми (МДС, раніше відомі як передлейкози).
ІО32| Наприклад, ракове захворювання являє собою гематологічне ракове захворювання.
033) Наприклад, ракове захворювання вибирають з групи, що складається з раку мозку та центральної нервової системи (ЦНС), раку голови та шиї, раку нирок, раку яєчників, раку підшлункової залози, лейкозу, раку легенів, лімфоми, мієломи, саркоми, раку молочної залози та раку передміхурової залози. Переважно, суб'єкт, що потребує лікування, являє собою суб'єкт, у якого раніше був діагностований, діагностований або є схильність до розвитку раку мозку та
ЦНС, раку нирок, раку яєчників, раку підшлункової залози, лейкозу, лімфоми, мієломи та/або саркоми. Приклади раку мозку та ЦНС включають медулобластому, олігодендрогліому, атипову тератоїдну/рабдоїдну пухлину, карциному хоріоїдного сплетення, папілому хоріоїдного сплетення, епендимому, гліобластому, менінгіому, нейрогліальну пухлину, олігоастроцитому, олігодендрогліому та пінеобластому. Приклади раку яєчників включають світлоклітинну аденокарциному яєчників, ендометріоїдну аденокарциному яєчників і серозну аденокарциному яєчників. Приклади раку підшлункової залози включають протокову аденокарциному підшлункової залози й ендокринну пухлину підшлункової залози. Приклади саркоми включають хондросаркому, світлоклітинну саркому м'яких тканин, саркому Юінга, шлунково-кишкову стромальну пухлину, остеосаркому, рабдоміосаркому та саркому без додаткових уточнень (БДУ). Альтернативно, ракові захворювання, що піддаються лікуванню за допомогою сполук згідно з даним винаходом, являють собою не НХЛ ракові захворювання.
ЇО34| Наприклад, ракове захворювання вибирають з групи, що складається з медулобластоми, олігодендрогліоми, світлоклітинної аденокарциноми яєчників, ендометріоїдної аденокарциноми яєчників, серозної аденокарциноми яєчників, протокової аденокарциноми підшлункової залози, ендокринної пухлини підшлункової залози, злоякісної рабдоїдної пухлини, астроцитоми, атипової тератоїдної/рабдоїдної пухлини, карциноми хоріоїдного сплетення, папіломи хоріоїдного сплетення, епендимоми, гліобластоми, менінгіоми, нейрогліальної пухлини, олігоастроцитоми, олігодендрогліоми, пінеобластоми, карциносаркоми, хордоми, позагонадної герміногенної пухлини, екстраренальної рабдоїдної пухлини, шванноми, плоскоклітинної карциноми шкіри, хондросаркоми, світлоклітинної саркоми м'яких тканин, саркоми Юінга, шлунково-кишкової стромальної пухлини, остеосаркоми, рабдоміосаркоми та саркоми без додаткових уточнень (БДУ). Переважно, ракове захворювання являє собою медулобластому, світлоклітинну аденокарциному яєчників, ендометріоїдну аденокарциному
Зо яєчників, протокову аденокарциному підшлункової залози, злоякісну рабдоїдну пухлину, атипову тератоїдну/ рабдоїдну пухлину, карциному хоріоїдного сплетення, папілому хоріоїдного сплетення, гліобластому, менінгіому, пінеобластому, карциносаркому, екстраренальну рабдоїдну пухлину, шванному, плоскоклітинну карциному шкіри, хондросаркому, саркому Юінга, епітеліоїдну саркому, ренальну медулокарциному, дифузійну крупноклітинну В-клітинну лімфому, фолікулярну лімфому та/або саркому БДУ. Більше переважно, ракове захворювання являє собою злоякісну рабдоїдну пухлину, медулобластому й/або атипову тератоїдну/рабдоїдну пухлину.
ІО35) Наприклад, спосіб включає стадію введення суб'єкту, що має ракове захворювання з експресією мутантного Е2Н2, терапевтично ефективної кількості однієї або більше сполук формул, описаних у даній заявці де сполука(и) інгібує(ють) активність (наприклад, гістонметилтрансферазну активність) мутантного Е2Н2, Е72Н2 дикого типу або їх обох, у такий спосіб забезпечуючи лікування ракового захворювання.
ІЇО36|Ї Наприклад, спосіб додатково включає стадії проведення дослідження для детектування мутантного Е2Н2 у зразку, що містить ракові клітини суб'єкта, що потребує лікування.
ІО37| В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу вибору терапії для пацієнта із захворюванням, пов'язаним з метилуванням білка, опосередкованим Е2Н2. Спосіб включає стадії визначення наявності мутацій у гені Е2Н2 суб'єкта; і вибору терапії для лікування захворювання на основі наявності мутацій у гені Е2Н2. В одному з варіантів реалізації терапія включає введення однієї або більше сполук згідно з даним винаходом. В одному з варіантів реалізації спосіб додатково включає введення однієї або більше сполук згідно з даним винаходом суб'єкту. В одному з варіантів реалізації захворювання являє собою ракове захворювання, і мутація являє собою мутацію Уб41.
ІО38) В іншому аспекті запропонований спосіб лікування пацієнта, що потребує лікування, який включає стадії визначення наявності мутацій у гені ЕЛН2 та лікування пацієнта, що потребує лікування, на основі наявності мутацій у гені Е2Н2, де терапія включає введення сполук згідно з даним винаходом. В одному з варіантів реалізації пацієнт являє собою пацієнта з раковим захворюванням, і мутація являє собою мутацію Уб641.
ЇО39| В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу модулювання бо гістонметилтрансферазної активності Е2Н2 дикого типу та мутантного Е2Н2, каталітичної (с;
субодиниці комплексу РЕС2, що каталізує моно-, ди- і триметилування лізину 27 гістона НЗ (НЗ-
К27). Наприклад, даний винахід відноситься до способу інгібування активності деяких мутантних форм Е7НаІ у клітині. Мутантні форми Е2Н2 включають заміщення тирозином 641 (У641, також Тугб41) залишку іншої амінокислоти Е2Н2 дикого типу. Зазначений спосіб можна проводити іп міїго або іп мімо. 040) В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу інгібування перетворення НЗ-
К27 у триметилований НЗ-К27 у суб'єкта. Спосіб включає введення суб'єкту з експресією мутантного Е7Н2 терапевтично ефективної кількості однієї або більше сполук кожної з формул, описаних у даній заявці, для інгібування гістонметилтрансферазної активності Е2Н2, що призводить до інгібування перетворення НЗ-К27 у триметилований НЗ-К27 у суб'єкта.
Наприклад, інгібування гістонметилтрансферазної активності спостерігається у випадку ЕХН2, мутантного за У641. Наприклад, сполука згідно з даним винаходом селективно інгібує гістонметилтрансферазну активність Е2Н2, мутантного за у641. Наприклад, ЕН2, мутантний за 641, вибирають з групи, що складається з У641С, убА1Е, У641Н, Уб41М і 6415.
І0411| Спосіб інгібування перетворення НЗ-К27 у триметилований НЗ-К27 у суб'єкта також може включати проведення дослідження для детектування мутантного Е2Н2 у зразку, отриманому від суб'єкта, перед введенням суб'єкту з експресією мутантного Е2Н2 терапевтично ефективної кількості однієї або більше сполук кожної з формул, описаних у даній заявці.
Наприклад, проведення дослідження для детектування мутантного Е2Н2 включає повторне секвенування всього генома або повторне секвенування цільової ділянки, яке дозволяє визначити нуклеїнову кислоту, що кодує мутантний Е2Н2. Наприклад, проведення дослідження для детектування мутантного Е2Н2 включає приведення зразка в контакт із антитілом, що специфічно зв'язується з поліпептидом або його фрагментом, характерним для мутантного
Ей2Н2. Наприклад, проведення дослідження для детектування мутантного Е2Н2 включає приведення зразка в дуже суворих умовах у контакт із зондом нуклеїнової кислоти, який гібридизується з утворенням нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид або його фрагмент, характерний для мутантного ЕН.
ІЇ042| Крім того, даний винахід також відноситься до способу визначення інгібітора мутантного Е2Н2, Е7Н2 дикого типу або їх обох. Спосіб включає стадії об'єднання виділеного
Зо ЕЯН?2 з гістоновим субстратом, донорною метильною групою та досліджуваною сполукою, де гістоновий субстрат містить форму НЗ-К27, вибрану з групи, що складається з неметилованого
НЗ-К27, монометилованого НЗ-К27, диметилованого НЗ-К27 і будь-якої їхньої комбінації; і проведення дослідження для визначення метилування НЗ-К27 (наприклад, утворення триметилованого НЗ-К27) у гістоновому субстраті, що дозволяє визначити застосовність досліджуваної сполуки як інгібітор Е2Н2, якщо метилування НЗ-К27 (наприклад, утворення триметилованого НЗ-К27) у присутності досліджуваної сполуки менше, ніж метилування НЗ-К27 (наприклад, утворення триметилованого НЗ-К27) при відсутності досліджуваної сполуки. 043) В одному з варіантів реалізації проведення дослідження для визначення метилування
НЗ-К27 у гістоновому субстраті включає вимірювання включення мічених метильних груп. 044) В одному з варіантів реалізації мічені метильні групи являють собою ізотопно мічені метильні групи. 045) В одному з варіантів реалізації проведення дослідження для визначення метилування
НЗ-К27 у гістоновому субстраті включає приведення гістонового субстрату в контакт із антитілом, що специфічно зв'язується з триметилованим НЗ-К27.
І046| Також обсяг даного винаходу охоплює спосіб визначення селективного інгібітора мутантного Е2Н2. Спосіб включає стадії об'єднання виділеного мутантного Е2Н2 з гістоновим субстратом, донорною метильною групою та досліджуваною сполукою, де гістоновий субстрат містить форму НЗ-К27, вибрану з групи, що складається з монометилованого НЗ-К27, диметилованого НЗ-К27 і комбінації монометилованого НЗ-К27 і диметилованого НЗ-К27, з утворенням у такий спосіб досліджуваної суміші; об'єднання виділеного ЕХН2 дикого типу з гістоновим субстратом, донорною метильною групою та досліджуваною сполукою, де гістоновий субстрат містить форму НЗ-К27, вибрану з групи, що складається з монометилованого НЗ-К27, диметилованого НЗ-К27 і комбінації монометилованого НЗ-К27 і диметилованого НЗ-К27, з утворенням у такий спосіб контрольної суміші; проведення дослідження для визначення метилування гістонового субстрату в кожній з досліджуваної суміші та контрольної суміші; обчислення відношення (а) триметилування з мутантним Е2НЕІ2 і досліджуваною сполукою (Мк) до (Б) триметилування з мутантним Е2Н2 при відсутності досліджуваної сполуки (М-); обчислення відношення (с) триметилування з Е2Н2 дикого типу і досліджуваною сполукою (УМГ ь) до (а) триметилування з Е2НАО2 дикого типу при відсутності досліджуваної сполуки (УМТ-);
порівняння відношення (а)/(Б) і відношення (с)/(4); і визначення застосовності досліджуваної сполуки як інгібітора мутантного Е2Н2, якщо відношення (а)/(5) менше, ніж відношення (с)/(а).
І047| У даному винаході також запропонований спосіб визначення суб'єкта як кандидата для проходження лікування із застосуванням однієї або більше сполук згідно з даним винаходом.
Спосіб включає стадії проведення дослідження для визначення мутантного ЕХН2 у зразку, отриманому від суб'єкта; і визначення суб'єкта з експресією мутантного Е2Н2 як кандидата для проходження лікування із застосуванням однієї або більше сполук згідно з даним винаходом, де зазначенаїй(ї) сполука(и) інгібує(ють) гістонметилтрансферазну активність Е2Н2. 048) Інший аспект даного винаходу являє собою спосіб інгібування перетворення НЗ-К27 у триметилований НЗ-К27. Спосіб включає стадію приведення Е2Н2 дикого типу, мутантного
Е7Н2 або їх обох у контакт із гістоновим субстратом, що містить НЗ-К27 й ефективну кількість сполуки згідно з даним винаходом, де зазначена сполука інгібує гістонметилтрансферази активність Е2Н2, що забезпечує інгібування перетворення НЗ-К27 у триметилований НЗ-К27.
І049| Крім того, сполуки або способи, описані в даній заявці, можуть бути застосовані в дослідженнях (наприклад, вивчення епігенетичних ферментів) і інших нетерапевтичних цілях.
ІО50) У деяких варіантах реалізації переважні сполуки, представлені в даній заявці, мають поліпшені фармакологічні та/або фармакокінетичні властивості, наприклад, більш низькі швидкості виведення, знижений ризик прояву небажаних міжлікарських взаємодій при комбінованій терапії за рахунок зниження залежного від часу оборотного інгібування ферментів цитохрома Р-450.
ІО51| Якщо не зазначено інше, всі технічні та наукові терміни, які застосовуються в даній заявці, мають ті самі значення, що зазвичай розуміє фахівець в області техніки, до якої відноситься даний винахід. Якщо в контексті явно не зазначено інше, у даному описі форми однини також включають форми множини. Незважаючи на те, що при реалізації на практиці або при тестуванні даного винаходу можуть бути використані способи та матеріали, схожі або еквівалентні способам і матеріалам, описаним у даній заявці, підходящі способи та матеріали описані нижче. Всі публікації, патентні заявки, патенти й інші посилання, зазначені в даній заявці, включені за допомогою посилання. Посилання, наведені в даній заявці, не є рівнем техніки стосовно заявленого винаходу. У випадку протиріч, даний опис, включаючи визначення,
Зо буде мати вирішальне значення. Крім того, матеріали, способи та приклади представлені тільки в ілюстративних цілях і не призначені для обмеження. 0521 Інші ознаки та переваги даного винаходу зрозумілі з нижчеподаного докладного опису та формули винаходу.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
ІО53| У даному винаході запропоновані нові заміщені бензольні сполуки, способи одержання сполук, фармацевтичні композиції, що містять сполуки, і різні способи застосування сполук. (054) В одному з аспектів даний винахід відноситься до сполуки відповідно до формули І: об рі ро! роз
Й о ню То вто? ит дтОЗ (І) або до її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де
В являє собою Н, ЕЕ, ОМ, МНА, -(Сб-0)-(СНг)т-Н8, феніл, 5- або б-членний гетероарил, Сз-в циклоалкіл або 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-3 гетероатома, де кожний з фенілу, 5- або б-членного гетероарилу, Сзв циклоалкілу або 4-7-членного гетероциклоалкілу незалежно можливо заміщений однією або більше групами, вибраними з галогену, Сіз алкілу, ОН, О-С:івє алкілу, МН-Сіє алкілу й Сіз алкілу, заміщеного Сз-в циклоалкілом або 4-7-ч-ленним гетероциклоалкілом, що містить 1-3 гетероатома, де кожний з О-
Сів алкілу й МН-С.-є алкілу можливо заміщений гідроксилом, О-С:-з алкілом або МН-С. з алкілом, кожний з О-С1-з алкілу й МН-С:-з алкілу можливо додатково заміщений О-С.-з алкілом або МН-С- з алкілом;
БО кожний з 702 ії 2/3 незалежно являє собою Н, галоген, Сі.4 алкіл, Сі-є алкоксил або Св-Счо арилокси, кожний з яких можливо заміщений одним або більше галогенами;
кожний з 704 | Б/о5 незалежно являє собою С. алкіл;
ІВ являє собою циклогексил, що містить як замісник М(С-.-« алкіл)г, де один або обидва С-4 алкілу містять як замісник С:-є алкокси; або К"95 являє собою тетрагідропіраніл;
В" являє собою Сі-4 алкіл, можливо заміщений однією або більше групами, вибраними з гідроксилу, Сі-4 алкокси, аміно, моно- або ді-С:-4 алкіламіно, Сз-я циклоалкілу та 4-7--ленного гетероциклоалкілу, що містять 1-3 гетероатома, де кожний з Сз-в циклоалкілу або 4-7--ленного гетероциклоалкілу незалежно можливо додатково заміщений С'-з алкілом;
В являє собою Сі-4 алкіл, можливо заміщений однією або більше групами, вибраними з
ОН, галогену й Сч.4 алкокси, 4-7--ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-3 гетероатома, або О-
С..-вє алкіл, де 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл можливо додатково містить як замісник ОН або С--6 алкіл; і п7 дорівнює 0, 1 або 2. 055) Наприклад, К/96 являє собою циклогексил, що містить як замісник М(С:-4 алкіл)», де один із С.-« алкілів є незаміщеним, а інший містить як замісник метокси.
ІО56| Наприклад, де К "25 являє собою .
І057| Підмножина сполук формули | включає сполуки формули ІІ та їх фармацевтично прийнятні солі: о. о й рт
Й о нм о вто2 и дз (9.
ІО58)| Сполуки формули І або ІІ можуть містити одну або більше наступних ознак:
ЇО59| Наприклад, Кг являє собою метил або ізопропіл.
ІО6О| Наприклад, КЗ являє собою метил або метоксил.
ІО61| Наприклад, К" являє собою метил. (062) Наприклад, К"! являє собою ОК 97,
ЇО6З| Наприклад, К/97 являє собою Сі-з алкіл, що можливо містить як замісник ОСНз або морфолін.
І064| Наприклад, К"! являє собою Н або Е.
ІО65)| Наприклад, К"! являє собою тетрагідропіраніл, що можливо містить як замісник метил, метокси, етил, заміщений морфоліном, або -ОСН.СН2гОСсН».
Ко) ІО66| Наприклад, К"! являє собою феніл, що можливо містить як замісник метил, метокси, етил, заміщений морфоліном, або -ОСН».СНгОСН».
ІО67| Наприклад, ЯН"! являє собою 5-членний гетероарил (наприклад, піроліл, фурил, тіофеніл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл, оксазоліл або ізоксазоліл), що можливо містить як замісник метил, метокси, етил, заміщений морфоліном, або -ОСнНСнНгОоснН».
ІО68| Наприклад, К"! являє собою 6б-членний гетероарил (наприклад, піридил, піразиніл, піридазиніл або піримідил), що можливо містить як замісник метил, метокси, етил, заміщений морфоліном, або -ОСН».СНгОСН:».
ІО69| Наприклад, КИ"! являє собою піридил, піримідил, піразиніл, імідазоліл або піразоліл, кожний з яких можливо містить як замісник метил, метокси, етил, заміщений морфоліном, або -
ОоСнННнгоОсНн...
ІО70| Наприклад, К"8 являє собою морфолін, піперидин, піперазин, піролідин, діазепан або азетидин, кожний з яких можливо містить як замісник ОН або Св алкіл.
ІО71| Наприклад, К"8 являє собою морфолін.
І072| Наприклад, КК" являє собою піперазин, заміщений С-є алкілом.
І0О73| Наприклад, 28 являє собою трет-бутил або С(СНз)2ОН.
І074| Наприклад, сполуки формули І або І не включають М-(4,б-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-іл)метил)-3-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)-2-метил-5-((1- метилпіперидин-4-іл)етиніл)бензамід (тобто сполуку 105).
ІО75| Наприклад, сполуки формули І або І не включають М-(4,б-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-іл)метил)-3-(етил(4-((2-метоксіетил)(метил)аміно)циклогексил) аміно)-2-метил- 5-(З-морфолінопроп-1-ін-1-іл)бензамід або М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іл)метил)-3-«етил((1г,4г)-4-((2-метоксіетил)(метил)аміно)циклогексил)аміно)-2-метил-5-(3- морфолінопроп-1-ін-1-іл)бензамід (тобто сполуку 2).
ІО76| Наприклад, сполуки формули !/ або І включають М-(4,б-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-іл)метил)-3-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)-2-метил-5-((1- метилпіперидин-4-іл)етиніл)бензамід (тобто сполуку 105) або М-(4,6б-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-іл)метил)-3-(етил(4-((2-метоксіетил)(метил)аміно)циклогексил)аміно)-2-метил- 5-(З-морфолінопроп-1-ін-1-іл)бензамід, наприклад, М-(4,6б-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3- іл)уметил)-3-«етил((1г,4г)-4-((2-метоксіетил)(метил)аміно)циклогексил)аміно)-2-метил-5-(3- морфолінопроп-1-ін-1-іл)бензамід (тобто сполуку 2).
І077| В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполуки відповідно до формули І: доб
І рі ре! рео5
Й о ню То внао? Ж дВОЗ (ПІ) або до її фармацевтично прийнятної солі, де
Вот являє собою Сі-в алкіл, Соє алкеніл, Со-є алкініл, Сз-я циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, що містить 1-3 гетероатома, феніл або 5- або б-ч-ленний гетероарил, кожний з яких містить як замісник О-С:-є алкіл-Ах або МН-С:-вє алкіл-Нх, де Ех являє собою гідроксил, О-
Сі-з алкіл або МН-С:-з алкіл, і Ех можливо додатково заміщений О-С1-з алкілом або МН-С:-з алкілом, крім випадків, коли Ех являє собою гідроксил; і Б! можливо додатково заміщений; кожний з 802 | 83 незалежно являє собою Н, галоген, Сі.4 алкіл, Сі-є алкоксил або Св-Счо арилокси, кожний з яких можливо заміщений одним або більше галогенами; кожний з 801 | 805 незалежно являє собою С. алкіл; і
Зо доб являє собою -0)х-Їх, де Ох являє собою зв'язок або Сі.4 алкільну сполучну групу, Тх являє собою Н, можливо заміщений С:і-4 алкіл, можливо заміщений Сз-Св циклоалкіл або можливо заміщений 4-14-членний гетероциклоалкіл.
І078| Сполуки формули ІІ можуть містити одну або більше наступних ознак:
І079| Наприклад, Ох являє собою зв'язок або метильну сполучну групу.
ІО80| Наприклад, Тх являє собою тетрагідропіраніл.
ІО81)| Наприклад, Тх являє собою піперидиніл, заміщений 1, 2 або З С..« алкільними групами.
І082| Наприклад, Тх являє собою циклогексил, що містить як замісник М(С-4 алкіл)г, де один або обидва С.-4 алкілу можливо заміщені Сі-є алкокси.
ЇО83| Наприклад, 806 являє собою циклогексил, що містить як замісник М(С:-4 алкіл)», / «и ітго наприклад, 1. . 084) Наприклад, КУ! являє собою феніл, що містить як замісник О-С.-вє алкіл-Вх.
ІЇО85| Наприклад, МК являє собою 5-членний гетероарил (наприклад, піроліл, фурил, тіофеніл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл), що містить як замісник О-С.-є алкіл-Вх.
І086| Наприклад, КУ являє собою 6б-членний гетероарил (наприклад, піридил, піразиніл, піридазиніл або піримідиніл), що містить як замісник О-С:-в алкіл-Вх.
І087| Наприклад, КУ! являє собою піридил, піримідиніл, піразиніл, імідазоліл або піразоліл, кожний з яких містить як замісник О-С.-є алкіл-Вх. (088) Наприклад, підмножини сполук формули ІІЇ включають сполуки формули Ма або ІМБЬ та їх фармацевтично прийнятні солі:
ЗУ Ге) ( - - де | О. во?
М ху '
З-и і ра О. дво дао М Жх двох ОТввоз «р оо? ки ДВО (ІММа) або (ІМБ), де 7 являє собою СН або М, і 2807 являє собою Со-з алкіл-Вх.
ІО89| Наприклад, 997 являє собою -СНг.СНгОН, -СНаСНгОСснН» або -СН.СНгОоСНСНнгОСснН».
ІО90| Наприклад, К8с2 являє собою метил або ізопропіл.
І0911| Наприклад, КЗЗ являє собою метил або метоксил.
І092| Наприклад, 80 являє собою метил.
ЇО93| (Наприклад, сполуки формули !Ш не включають М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-іл)уметил)-5-((4-(диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-4-(2-метоксіетокси)-4- метил-|1,1"-біфеніл|-3-карбоксамід або М-(4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-З-ілуметил)-5- ((17,47)-4-(диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-4-(2-метоксіетокси)-4-метил-(1,1'-біфеніл/|-3- карбоксамід (тобто сполуку 1).
І094| Наприклад, сполуки формули ЇЇ включають М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-
З-іл)уметил)-5-((4-(диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-4-(2-метоксіетокси)-4-метил-|(1,1"- біфеніл|-З-карбоксамід.
І095| Наприклад, сполуки формули І включають М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-
З-ілуметил)-5-((1г,47)-4--(диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-4-(2-метоксіетокси)-4-метил-
П,1-біфеніл|-З-карбоксамід (тобто сполуку 1).
І096) В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполуки відповідно до формули ІА: 22 вр2г3--М Ж да
Но о НМ о да од (А) або до її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де
В! являє собою водень або С.1-Св алкіл,
Зо В являє собою (а) 3-8--ленний насичений, ненасичений або ароматичний карбоцикл або (Б) 3-8--ленний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або більше гетероатомів, вибраних із групи, що складається з азоту, кисню та сірки, де (а)-(Б) можливо заміщені одним або більше Кга; кожний з В23 і 27 незалежно являє собою С.1-Св алкіл,
В": являє собою (а) 3-8--ленний насичений, ненасичений або ароматичний карбоцикл або (Б) 3-8--ленний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або більше гетероатомів, вибраних із групи, що складається з азоту, кисню та сірки, де (а)-(Б) можливо заміщені одним або більше за; кожний з К22 незалежно являє собою С1-Св алкіл, МН2г, МН(С:-Св алкіл) або М(С1-Св алкіл)»; кожний з КЗа незалежно являє собою (а) ОН, (Б) С1і-Свє алкіл або (с) Ф(С1-Св алкіл), де (Б)-(с) можливо заміщені одним або більше ОН, і т дорівнює 0, 1, 2 або 3; за умови, що () якщо Кг: являє собою тетрагідропіраніл, К': не є морфолінілом; або (і) якщо К': являє собою піперазиніл або циклопропіл, К-' не є метилом, або (ії) зазначена сполука не є М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілуметил)-3-((4- (диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-2-метил-5-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)проп-1-їн-1- іл/бензамідом або 5-(циклопропілетиніл)-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)- 3-(4-(диметиламіно)циклогексил)(етил)аміно)-2-метилбензамідом.
І097| Наприклад, у деяких сполуках формули ІА КК?! являє собою С1-Свє алкіл. Наприклад, К" являє собою метил або ізопропіл.
І098| Наприклад, у деяких сполуках формули ІА Кг являє собою 6б--ленний насичений карбоцикл або б-ч-ленний насичений гетероцикл. Наприклад, Кг являє собою циклогексил або тетрагідропіраніл. У деяких сполуках циклогексил містить як замісник М(С1-Свє алкіл)г, такий як, наприклад, М(СНз)».
І099| Наприклад, у деяких сполуках формули ІА Кг являє собою тетрагідропіраніл.
ІО1001| Наприклад, у деяких сполуках формули ІА В'2 являє собою 4-7-ч-ленний насичений гетероцикл. Наприклад, К': являє собою азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл або діазепаніл.
ІО1011| Наприклад, КЗ являє собою етил. 0102) Наприклад, КК" являє собою метил.
ІО103) Наприклад, т дорівнює 0 або 1. (0104) В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполуки відповідно до формули Па: вд'оз
Нас. М й
Нзо о НМ Ге) 104
Кк М / наст ЗИ т
Во (Ша) або до її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де
В'о! являє собою водень, С1-Св алкіл або Сі-Свє галогеналкіл;
В являє собою водень або галоген;
В! являє собою водень або Сі-Св алкіл; і
Во" являє собою водень або С.1-Св алкіл; за умови, що якщо КЕ"! являє собою метил, і якщо
В'с2 і В'з являють собою водень, Б/2я не є воднем.
ІО105| Наприклад, у деяких сполуках формули Ша КО! являє собою С.:-Сє алкіл. Наприклад,
В"! являє собою метил, н-пропіл або ізопропіл.
ЇО106| Наприклад, у деяких сполуках формули Ша В"! являє собою Сі-Сє галогеналкіл.
Наприклад, К'! являє собою СЕз, СЕ2Н або СЕН». У деяких сполуках формули Ша КО! являє собою СЕз.
ІО107| Наприклад, у деяких сполуках формули Ша К/02 являє собою галоген. Наприклад, К'с02 являє собою фтор. 0108) В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполуки відповідно до формули ШБ: 202
І
М
(в204),--- 2 пути)
НУс. М й:
Нзо о НМ Ге) хе нс Худо (ШІ) або до її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де
Хі являє собою М або СН;
ВО! являє собою водень, С1-Св алкіл, Сі-Свє галогеналкіл;
В202 являє собою водень або Сі-Св алкіл; 823 являє собою (а) ОН, (Б) С1-Св алкіл, (с) О(С:1-Св алкіл), (а) (СНг))-3-8--ленний насичений, ненасичений або ароматичний карбоцикл, (е) (СНг)-3-8--ленний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або більше гетероатомів, вибраних із групи, що складається з азоту, кисню та сірки, () О-(СНег)и-3-8--ленний насичений, ненасичений або ароматичний карбоцикл або (9) О-(СНг)/-3-8-ч-ленний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або більше гетероатомів, вибраних із групи, що складається з азоту, кисню та сірки, де (5)-(д) можливо заміщені одним або більше Коза; дгоза являє собою С1-Св алкіл, Сі-Сє галогеналкіл, ОН або О(С:-Св алкіл);
ЩД2о7 являє собою Сі-Св алкіл;
Ї дорівнює 1, 2 або 3; и дорівнює 0, 1, 2 або 3; м дорівнює 0, 1, 2 або 3; 7 дорівнює 0, 1, 2 або 3; дорівнює 0, 1, 2 або З; і
К дорівнює 0, 1, 2 або 3.
ІЇО109| Наприклад, у деяких сполуках формули ПШЬ Хі являє собою М, і Х2 являє собою СН.
Наприклад, у деяких сполуках формули І К20! являє собою С:1-Свє алкіл. Наприклад, К2?! являє собою метил.
ІО1101| Наприклад, у деяких сполуках формули ШЬ К202 являє собою водень. У деяких інших сполуках формули ІІ 202 являє собою Сі-Св алкіл. Наприклад, К222 являє собою метил. 0111) Наприклад, у деяких сполуках формули ШЬ КЗ являє собою (СНг)К-6б-членний насичений гетероцикл. Наприклад, К дорівнює 1. 0112) Наприклад, у деяких інших сполуках формули ШЬ 293 являє собою (СНг)-піперазиніл або (СНео)-морфолініл. Наприклад, ї дорівнює 1.
ІО113) У деяких сполуках формули ПШЮ К20х являє собою метил. 0114) У деяких сполуках формули ПІБ 7 дорівнює 2.
ІО115) В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполуки відповідно до формули ІМ:
(Ф) й о - по 302 ут(ввогх,
НС. М У2
Нзо о НМ Ге) хе
Ж не зо (М) або до її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де
Мі являє собою М або СН;
М2г являє собою М або СН;
Взотї являє собою водень, С1-Св алкіл, Сі-Сє галогеналкіл; дог являє собою (а) Сі-Св алкіл, (б) С1-Сє галогеналкіл, (с) О(С1-Св алкіл), (4) (СНг))-3-8- членний насичений, ненасичений або ароматичний карбоцикл, (е) (СНег)3-8-членний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або більше гетероатомів, вибраних із групи, що складається з азоту, кисню та сірки, () О-(СНг)и-3-8--ленний насичений, ненасичений або ароматичний карбоцикл або (9) О-(СНгу-3-8-ч-ленний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або більше гетероатомів, вибраних із групи, що складається з азоту, кисню та сірки, де (а)-(д) можливо заміщені одним або більше дзога, дзога являє собою С1-Св алкіл, Сі-Сє галогеналкіл, ОН або О(С:-Св алкіл);
Ї дорівнює 1, 2 або 3; и дорівнює 0, 1, 2 або 3; м дорівнює 0, 1, 2 або 3; дорівнює 0, 1, 2 або З; і
К дорівнює 0, 1, 2 або 3; за умови, що (ї) якщо КЗ02 являє собою (СНг)-морфолініл, КЗ! не є метилом, ізопропілом або н-пропілом; або (ії) 302 не є піперазинілом або (СНг)-піперазинілом. (0116) Наприклад, у деяких сполуках формули ІМ У: являє собою М, і У2 являє собою СН. 0117) Наприклад, у деяких сполуках формули ІМ 230! являє собою С1-Свє алкіл. Наприклад,
Во являє собою метил або ізопропіл. У деяких сполуках КЗ являє собою метил. В інших сполуках КЗ! являє собою С:1-Сє галогеналкіл. Наприклад, КЗ являє собою СЕз, СЕН або
СЕН». У деяких сполуках ВЗ! являє собою СЕз.
ІЇО118|) Наприклад, у деяких сполуках формули ІМ КЗ являє собою О(С:-Св алкіл).
Наприклад, К02 являє собою метокси або ізопропокси. У деяких інших сполуках КЗ02 являє собою О-4-6б--ленний насичений гетероцикл. Наприклад, гетероцикл являє собою азетидиніл або піперидиніл. У деяких сполуках формули ІМ Кг являє собою (СНг)-4-7-ч-ленний насичений гетероцикл. Наприклад, гетероцикл являє собою азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл або діазепаніл. 0119) В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполуки відповідно до формули У:
Зщ7
Ф ММ
Е х й (2202) хх ' нс. им Му;
Нзе о НМ Ге) 5
ХУ нс до! (м)
або до її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де
М/: являє собою М або СН;
М/г являє собою М або СН;
В! являє собою водень, С1-Св алкіл, Сі-Свє галогеналкіл;
В: являє собою (а) ОН, (Б) (СНг)-О-(С:1-Св алкіл), (с) Ф(С:1-Св алкіл), (4) (СНг))-3-8--ленний насичений, ненасичений або ароматичний карбоцикл, (е) (СНег)-3-8--ленний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або більше гетероатомів, вибраних із групи, що складається з азоту, кисню та сірки, (5 О-(СНег)/--3-8--ленний насичений, ненасичений або ароматичний карбоцикл або (9) О-(СНег)/-3-8--ленний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або більше гетероатомів, вибраних із групи, що складається з азоту, кисню та сірки, де (5)-(д) можливо заміщені одним або більше рога; дога являє собою С1-Св алкіл, Сі-Сє галогеналкіл, ОН або О(С:-Св алкіл);
Ї дорівнює 1, 2 або 3; и дорівнює 0, 1, 2 або 3; м дорівнює 0, 1, 2 або 3; дорівнює 0, 1, 2 або З; і
К дорівнює 0, 1, 2 або 3; за умови, що якщо 22 являє собою піперазиніл, УМ і Муг являють собою М. 012091 У деяких сполуках формули М МУ являє собою М, і Муг являє собою СН.
ІЇО121)| У деяких сполуках формули М 2! являє собою Сі1-Сє алкіл. Наприклад, КО! являє собою метил або ізопропіл. Наприклад, К"! являє собою метил.
І0122| У деяких сполуках формули М ЖК": являє собою (СНг)к-4-7--ленний насичений гетероцикл, що містить один або більше атомів азоту або кисню.
ІЇО123| У деяких сполуках формули М К дорівнює 0 або 1. Наприклад, К дорівнює 0.
Наприклад, К дорівнює 1.
І0124| У деяких сполуках формули М К"2 являє собою азетидиніл, піперазиніл або піперидиніл.
І0125| У деяких сполуках МК"? являє собою (СнНг)-азетидиніл, (СНг)-піролідиніл, (СНг)- піперидиніл, (СНг)-морфолініл або (СНг)-діазепаніл.
Зо 0126) У деяких сполуках формули М ї дорівнює 1. 01271 У деяких сполуках формули М 222 являє собою ОН, метил або метокси. 0128) В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполуки формули МІ: оо р, бо? пв во АБО оо о нм о о ооз Сх ог (МІ) або до її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де п5 дорівнює 0, 1 або 2;
Во! являє собою С(Н) або М; кожний з 202, ІД2оз. дол | оо незалежно являє собою С. алкіл;
НРоЄ являє собою циклогексил, що містить як замісник М(С:-4 алкіл)», або піперидин, заміщений 1, 2 або З С..4 алкільними групами; якщо КО! являє собою С(Н), БО" являє собою морфолін; піперидин, діазепан, піролідин, азетидин, О-С:-6 алкіл або О-гетероцикл, де гетероцикл являє собою 4-7-членний гетероцикл, що містить кисень або азот або і кисень, і азот, і де азот можливо заміщений С.-з алкілом; де піперидинова, діазепанова, піролідинова або азетидинова групи можливо додатково містять як замісник ОН, С'ч-є алкіл або О-С: з алкіл; або якщо КО! являє собою С(Н), КО" може являти собою піперазин, можливо додатково заміщений С.і-є алкілом, за умови, що КоОЄ являє собою піперидин, заміщений 1, 2 або 3 С-4 алкільними групами; якщо Б являє собою М, КРО/ являє собою морфолін; піперидин; піперазин; діазепан;
БО піролідин; азетидин; О-С:1-є алкіл або О-гетероцикл, де гетероцикл являє собою 4-7-членний гетероцикл, що містить кисень або азот або і кисень, і азот, і де азот можливо заміщений С1-з алкілом; де піперидинова, піперазинова, діазепанова, піролідинова або азетидинова групи можливо додатково містять як замісник ОН, С..є алкіл або О-С. з алкіл. 0129 У деяких сполуках формули МІ КО! являє собою С(Н), і КО" являє собою піперидин, діазепан, піролідин, азетидин, О-С:-є алкіл або О-гетероцикл, де гетероцикл являє собою 4-7- членний гетероцикл, що містить кисень або азот або і кисень, і азот, і де азот можливо заміщений С:-з алкілом; де піперидинова, діазепанова, піролідинова або азетидинова групи можливо додатково містять як замісник ОН, С..є алкіл або О-С. з алкіл.
ІО130)| У деяких сполуках формули МІ КО! являє собою С(Н), і КО" являє собою піперидин, діазепан, піролідин, азетидин або О-С.-є алкіл; де піперидинова, діазепанова, піролідинова або азетидинова групи можливо додатково містять як замісник ОН або С.-в алкіл.
ІО131) У деяких сполуках формули МІ КК! являє собою С(Н), і К»о7 являє собою піперазин, можливо додатково заміщений Сі-є алкілом, і КО6 являє собою піперидин, заміщений 1, 2 або З
Сі. алкільними групами. 01321) У деяких сполуках формули МІ КО! являє собою М, і 2507 являє собою морфолін, піперидин, піперазин, діазепан, піролідин, азетидин або О-С:і-6 алкіл; де піперидинова, піперазинова, діазепанова, піролідинова або азетидинова групи можливо додатково містять як замісник ОН або Св алкіл.
ІО133| У деяких сполуках формули МІ 2 являє собою метил або ізопропіл, і КЗ являє собою метил. 0134) У деяких сполуках формули МІ Ко» являє собою метил.
ІО135) У деяких сполуках формули МІ Кос» являє собою етил.
Ша
Н й й,
ІО136) У деяких сполуках формули МІ Коб являє собою /лллл або мні .
Зк Зк
М М
(0137 У деяких сполуках формули М! 1506 являє собою ля» або ї .
Ї0138| У деяких сполуках формули МІ, якщо БО являє собою С(Н), 207 являє собою піперидин або діазепан, які містять як замісник ОН або С..в алкіл, або якщо БО! являє собою М,
ВРо7 являє собою піперидин, піперазин або діазепан, які можливо додатково містять як замісник
ОН або Со... алкіл.
ІЇО139| У деяких сполуках формули МІ, якщо КМ являє собою С(Н), БО являє собою
Ко) піперидин, заміщений Сі-є алкілом, або якщо КО! являє собою М, К2о7 являє собою піперидин, що містить як замісник ОН, або піперазин, заміщений С':-є алкілом.
ІЇО140| У деяких сполуках формули Мі, якщо БК являє собою М, К/ являє собою незаміщений піперазин. 01411 У деяких сполуках формули МІ по дорівнює 0 або 1. 01421 У деяких сполуках формули МІ, якщо КО! являє собою С(Н) або М, КО являє собою
О-С: в алкіл або О-гетероцикл, і п5 дорівнює 1.
І0143| У деяких сполуках формули МІ, якщо КМ являє собою С(Н), БО являє собою незаміщений піперазин, і КРО5 являє собою піперидин, заміщений 1, 2 або З С..4 алкільними групами. 0144) В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполуки формули МІЇ:
рдобоб
М 2 пе робо? ра дбоБ дооа о нм о ве вооз Ж дво? (МІ) або до її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де пє дорівнює 0, 1 або 2; кожний з Кб02г Деоз рем і бо незалежно являє собою Сі-4 алкіл; або кожний з Кб02 і обоз незалежно являє собою С'-4 алкоксил; де являє собою тетрагідропіран, циклогексил, що містить як замісник М(С.1-4 алкіл)», або піперидин, заміщений 1, 2 або З С..« алкільними групами; і
Ве являє собою морфолін, піперидин, піперазин, піролідин, діазепан, азетидин або О-С1-6 алкіл, де піперидинова, діазепанова або азетидинова групи можливо додатково містять як замісник ОН; С:-є алкіл, можливо заміщений одним або більше галогенами; Сз-є циклоалкіл;
С(О)Сі::в алкіл або 4-7-членний гетероциклоалкіл, можливо заміщений С.-4 алкілом; за умови, що якщо КУ являє собою тетрагідропіран, пє дорівнює 0 або 2. 01451 У деяких сполуках формули МІ! К902 являє собою метил або ізопропіл, і 2503 являє собою метил. 0146) У деяких сполуках формули МІ! 505 являє собою метил, і КУ являє собою етил.
Зак й Н
ЇО147| У деяких сполуках формули МІ! 606 являє собою ллля або лк .
Зак Зак 5 | ) (0148) У деяких сполуках формули МІ! 506 являє собою ля» або лях,
І0149| У деяких сполуках формули МІ Кб являє собою піперидин або діазепан, кожний з яких містить як замісник ОН або С... алкіл. 01501 У деяких сполуках формули МІ! К997 являє собою піперидин, що містить як замісник
Он. 01511 У деяких сполуках формули МІ! 2907 являє собою піперидин, заміщений С:-вє алкілом, можливо заміщеним одним або більше галогенами; Сз-є циклоалкілом; С(О)С 6 алкілом або 4-7- членним гетероциклоалкілом. 0152) У деяких сполуках формули МІ! К9о7 являє собою піперидин, заміщений С.-є алкілом, можливо заміщеним одним або більше галогенами; Сз-є циклоалкілом; С(О)С 6 алкілом або 4-7- членним гетероциклоалкілом; і пє дорівнює 0.
ІО153) У деяких сполуках формули МІ! пє дорівнює 2.
Зо ІО154| В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполуки формули Мііа:
е) ви о й?
Нас. М 7
Нзе о НМ Ге) ;Фе
Наст ЗА св (Мпа) або до її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де
ВР: являє собою СНз або ОСН», і
ВР" являє собою С:.4 алкіл; Сзє циклоалкіл або 4-7-членний гетероциклоалкіл, можливо заміщений С.-4 алкілом. 01551 У деяких сполуках формули МПа КР" являє собою циклопропіл або циклобутил. 0156) У деяких сполуках формули Ма ЕР" являє собою азетидиніл або піперидиніл, кожний з яких можливо містить як замісник СНз. 0157) У деяких сполуках формули Міїа ЕР" являє собою оксетаніл. (0158) В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполуки формули МІІБ:
ЗУ
АР
Фо дд?
Нас. М 7
Нзе о ню Ге) зве
Наст ЗА св (МБ) або до її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де
ВР? являє собою СНз або ОСН», і
ВР" являє собою С(О)С:.« алкіл або С..4 галогеналкіл. 0159) У деяких сполуках формули МІ ЕР" являє собою С(О)СН». 01601 У деяких сполуках формули МБ КР" являє собою СНоСЕ.. 0161) У даному винаході запропоновані сполуки формули (1: 7 ти в Х «о
КБ- о о М
Кі. Ко
І | Ко й 5 Кк
Кз (7) або їх фармацевтично прийнятні солі. У зазначеній формулі
Хі являє собою М або СЕ-1;
Хг являє собою М або СЕз; 27 являє собою МК7Нв, ОВ», 5(О)п7 або СЕ7ВевВа, де п дорівнює 0, 1 або 2; кожний з Ви, В5, Не і Кіо незалежно являє собою Н або С.1-Сє алкіл, можливо заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксилу,
СОН, С(0)0-С:-Св алкілу, ціано, Сі-Сє алкоксилу, аміно, моно-С1-Сє алкіламіно, ді-С1-Св алкіламіно, Сз-Св циклоалкілу, Св-Сіо арилу, 4-12-членного гетероциклоалкілу та 5- або 6- членного гетероарилу; кожний з К», Вз і К« незалежно являє собою -031-Т1ї, у якому Ої являє собою зв'язок або Сі-
Сз алкільну сполучну групу, можливо заміщену галогеном, ціано, гідроксилом або С:-Свє алкокси, і т: являє собою Н, галоген, гідроксил, СООН, ціано або КЕ, де Кві являє собою С1-Сз алкіл, Со-
Св алкеніл, С2-Св алкініл, Сі-Св алкоксил, С(0)О-С1-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, Св-Сто арил, аміно, моно-С:1-Св алкіламіно, ді-Сі-Св алкіламіно, 4-12-ч-ленний гетероциклоалкіл або 5- або 6- членний гетероарил, і Кві можливо заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксилу, оксо, СООН, С(0)0О-С1-Св алкілу, ціано, С1-Св алкоксилу, аміно, моно-С1-Свє алкіламіно, ді-С1-Свє алкіламіно, Сз-Св циклоалкілу, Се-С1о арилу, 4- 12-членного гетероциклоалкілу та 5- або б-ч-ленного гетероарилу;
Вб являє собою Св-Сіо арил або 5- або б-ч-ленний гетероарил, кожний з яких можливо заміщений одним або більше -02-Ї2, де О» являє собою зв'язок або С1-Сз алкільну сполучну групу, можливо заміщену галогеном, ціано, гідроксилом або С:1-Свє алкокси, і Т» являє собою Н, галоген, ціано, -ОВа, -МВаРЬь, -(МВаВьЬАсу А -С(О)Ва, -СЮО)ОВ., -С(О)МВаВЬ, -МВЬС(О) Ва, -
МНЬС(О)ОвВа, -50)2ВНа, -50)2МВаВь або Кзгг2, де кожний з Ка, Нь і Кс незалежно являє собою Н або Кез, А- являє собою фармацевтично прийнятний аніон, кожний з Кг і К5з незалежно являє собою С1-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, Св-Сіо арил, 4-12-ч-ленний гетероциклоалкіл або 5- або 6- членний гетероарил, або ЕК. і Кь разом із атомом М, до якого вони прикріплені, утворюють 4-12- членне гетероциклоалкільне кільце, що містить 0 або 1 додатковий гетероатом, і кожний з Кегг2,
Взз і 4-12-членного гетероциклоалкільного кільця, утвореного Ка і Вь, можливо заміщений одним або більше -03-Тз, де Оз являє собою зв'язок або С1і-Сз алкільну сполучну групу, можливо заміщену галогеном, ціано, гідроксилом або Сі-Св алкокси, і Тз вибраний з групи, що
Зо складається з галогену, ціано, Сі-Свє алкілу, Сз-Св циклоалкілу, Св-Стіо арилу, 4-12-членного гетероциклоалкілу, 5- або б-членного гетероарилу, ОКа, СООВа, -50)2Ва, -МВаВе і -«С(О)МВаВе, кожний з Ка і Ке незалежно являє собою Н або С1-Св алкіл, що можливо містить як замісник ОН,
О-С.:-Св алкіл або МН-С.-Св алкіл, або -Оз- Тз являє собою оксо; або будь-які два сусідніх -О2-Т»2, разом із атомами, до яких вони прикріплені, утворюють 5- або б-ч-ленне кільце, що можливо містить 1-4 гетероатомів, вибраних із М, О ії 5, і можливо заміщене одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксилу, СООН, С(0)0О-С1-Св алкілу, ціано, Сі-Св алкоксилу, аміно, моно-Сі-Св алкіламіно, ді-Сі--Сє алкіламіно, Сз-Св циклоалкілу, Св-Сто арил, 4-12-членного гетероциклоалкілу та 5- або б-ч-ленного гетероарилу;
В; являє собою -04-Т4, у якому О4 являє собою зв'язок, Сі-С4 алкільну сполучну групу або
С2-С4 алкенільну сполучну групу, кожна зі сполучних груп можливо заміщена галогеном, ціано, гідроксилом або Сі-Свє алкокси, і Т4 являє собою Н, галоген, ціано, МЕхА5, -ОВ -С(О)НВ,, -
С(ООВ,, -С(О)МАВ:Ва, -«С(О)МАЮВ», -МАС(О)На, -5Х0)2ВЩ; або Кза, де кожний з ЕК: і Ка незалежно являє собою Н або Ез55, кожний з ЕКза і Ех525 незалежно являє собою С:1-Св алкіл, Сго-Св алкеніл, С2-
Св алкініл, Сз-Св циклоалкіл, Се-С1о арил, 4-12-членний гетероциклоалкіл або 5- або б-ч-ленний гетероарил, і кожний з Ква і Ке5 можливо заміщений одним або більше -0О5-Ї5, де О5 являє собою зв'язок, С(О), С(О)МЕКк, МАКС(О), МАк, 5(0)2, МАк5(О)» або Сі-Сз алкільну сполучну групу,
Вк являє собою Н або С.-Свє алкіл, і Т5 являє собою Н, галоген, С1-Свє алкіл, Со-Св алкеніл, С2-Св алкініл, гідроксил, ціано, Сі-Св алкоксил, аміно, моно-С1-Св алкіламіно, ді-Сі-Св алкіламіно, Сз-
Св циклоалкіл, Св-С1о арил, 4-12-членний гетероциклоалкіл, 5- або б--ленний гетероарил або 5О 5(О)аВа, у якому 4 дорівнює 0, 1 або 2, і Ку являє собою С1-Св алкіл, Со-Сє алкеніл, С2-Св алкініл,
Сз-Св циклоалкіл, Се-С1о арил, 4-12-членний гетероциклоалкіл або 5- або б-ч-ленний гетероарил, і Ть можливо заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, С:і-Св алкілу, гідроксилу, ціано, Сі-Св алкоксилу, аміно, моно-С:1-Свє алкіламіно, ді-С1-Свє алкіламіно, Сз-Св циклоалкілу, Св-Сіо арилу, 4-12-членного гетероциклоалкілу та 5- або 6- членного гетероарилу, крім випадків, коли Т5 являє собою Н, галоген, гідроксил або ціано; або -
О5-Т5 являє собою оксо; кожний з Кв, Ві, Ві» і Кіз незалежно являє собою Н, галоген, гідроксил, СООН, ціано, Р:в,
ОН56 або СООК»56, де Кевє являє собою Сі-Св алкіл, Со-Сє алкеніл, Со-Сє алкініл, Сз-Св циклоалкіл, 4-12-членний гетероциклоалкіл, аміно, моно-Сі-Св алкіламіно або ді-С1-Св 60 алкіламіно, і Кх6 можливо заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксилу, СООН, С(0)О-С:1-Св алкілу, ціано, Сі-Свє алкоксилу, аміно, моно-С1-Св алкіламіно та ді-С1і-Сє алкіламіно; або К7; і Кв разом із атомом М, до якого вони прикріплені, утворюють 4-11-членне гетероциклоалкільне кільце, що містить 0-2 додаткових гетероатомів, або К; і Кв разом із атомом С, до якого вони прикріплені, утворюють Сз-Св циклоалкіл або 4-11-членне гетероциклоалкільне кільце, що містить 1-3 гетероатома, і кожне з 4-11-членних гетероциклоалкільних кілець або Сз-Св циклоалкілів, утворених К»7 і Кв, можливо заміщено одним або більше -О6-ТГв, де Оє являє собою зв'язок, СО), С(О)МАт, МАто(О), 5(О)2 або Сі1-Сз алкільну сполучну групу, Кт являє собою Н або Сі-Св алкіл, і Те являє собою Н, галоген, С1і-Св алкіл, гідроксил, ціано, Сі-Св алкоксил, аміно, моно-С1-Свє алкіламіно, ді-С1-Св алкіламіно, Сз-Св циклоалкіл, Св-Сто арил, 4-12--ленний гетероциклоалкіл, 5- або б-ч-ленний гетероарил або 5(О)рАр, у якому р дорівнює 0, 1 або 2, і Кр являє собою С:-Св алкіл, С2-Св алкеніл, С2-Св алкініл, Сз-Св циклоалкіл, Све-С:о арил, 4-12-членний гетероциклоалкіл або 5- або б-членний гетероарил, і Тє можливо заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, С:і-Св алкілу, гідроксилу, ціано, Сі-Свє алкоксилу, аміно, моно-
Сі-Свє алкіламіно, ді-Сі-бСв алкіламіно, Сз-Св циклоалкілу, Свє-Сіо арилу, 4-12-членного гетероциклоалкілу та 5- або б-ч-ленного гетероарилу, крім випадків, коли Тє являє собою Н, галоген, гідроксил або ціано; або -Ов6-Тє являє собою оксо; і
В:« відсутній або являє собою Н або Сі-Св алкіл, можливо заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксилу, СООН, С(0)0О-С1-Св алкілу, ціано, Сі-Св алкоксилу, аміно, моно-Сі-Св алкіламіно, ді-Сі--Сє алкіламіно, Сз-Св циклоалкілу, Св-Сто арилу, 4-12-членного гетероциклоалкілу та 5- або б-ч-ленного гетероарилу.
І01621| Одна з підмножин сполук формули (І) включає сполуки формули (Іа): 7 ие о)
КБ- о
ГФ) М
Кі.
М ву Ви
Аз (з) 0163) Інша підмножина сполук формули (І) включає сполуки формули (ІБ), (Іс) або (Ід): 2. Хо Ав
Ф 7. Ве 7. юю. Вв ве ЗИ ти о о
К.2 Ка Ко Ка о НМ (о);
Кв- (в) (в)
Кі. ко | "М НМ ге о о | ко
Кз , Ко Кк, або Ко я й (ІБ) (Іс) (а)
І0164| Сполуки формули (1), (Іа), (ІБ), (Іс) ії (4) можуть містити одну або більше наступних ознак, де застосовно: 0165) Наприклад, Х: являє собою СК, і Х» являє собою СКіз.
ІО166) Наприклад, Х: являє собою СК, і Х» являє собою М.
ІО167| Наприклад, Х: являє собою М, і Х» являє собою СЕ з.
Ко) ІО168) Наприклад, Х: являє собою М, і Х» являє собою М. 0169) Наприклад, 2 являє собою МК7Вв. 0170) Наприклад, 2 являє собою СК7ВвВа.
І0171| Наприклад, 2 являє собою ОК».
І0172| Наприклад, 2 являє собою (ФО), у якому п дорівнює 0, 1 або 2.
0173) Наприклад, 2 являє собою 5».
І0174| Наприклад, Кє являє собою незаміщений Свє-Сіо арил або незаміщений 5- або 6- членний гетероарил.
І0175| Наприклад, Кє являє собою Се-Сіо арил, заміщений одним або більше -О2-Т2, або 5- або б-ч-ленний гетероарил, заміщений одним або більше -О25-Т».
І0176| Наприклад, Ке являє собою незаміщений феніл.
І0177| Наприклад, Ке являє собою феніл, заміщений одним або більше -О2-Т».
І0178| Наприклад, Кє являє собою 5-б--ленний гетероарил, що містить 1-3 додаткових гетероатомів, вибраних із М, О і 5, і можливо заміщений одним або більше -О2-Т».
І0179| Наприклад, Кє являє собою піридиніл, піразоліл, піримідиніл, хінолініл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, фурил або тієніл, кожний з яких можливо заміщений одним або більше -О2-Т». 0180) Наприклад, О2 являє собою зв'язок.
ІО181| Наприклад, О»2 являє собою незаміщену С.1-Сз алкільну сполучну групу.
І0182| Наприклад, Тг являє собою Сі-Сє алкіл або Св-Сіюо арил, кожний з яких можливо заміщений одним або більше -Оз- Із.
І0183| Наприклад, Т2 являє собою незаміщений або заміщений лінійний Сі-Сє або розгалужений Сз-Свє алкіл, включаючи, але не обмежуючись ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил і н-гексил. (0184) Наприклад, Т2 являє собою феніл. 01851 Наприклад, Тг2 являє собою галоген (наприклад, фтор, хлор, бром або йод).
І0186| Наприклад, Т2 являє собою 4-7-членний гетероциклоалкіл (наприклад, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл, тетрагідро-2Н-піраніл, 3,6-дигідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-тіопіран, морфолініл, 1,4- діазепаніл, 1,4-оксазепаніл, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептаніл, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептаніл, 2-окса-6-азаспіро|3.З)гептаніл, 2,6-діазаспіро|3.З|гептаніл і тому подібне), можливо заміщений одним або більше -Оз-Тз.
ІО187| Наприклад, Т2 являє собою -ОНа, -МАаНь, -(МНаНьНе"А-С(О)На, -С(О0)ОВа, -
Коо) С(О)МВайь, -МНЬС(О) Ва, -«МНЬС(О)ОВа, -530)2На або -5(0)2МВаНЬ. 0188) Наприклад, Т2 являє собою -МАВаВь або -С(О)МАВаРь, де кожний з Ка і Кь незалежно являє собою Н або С.1-Свє алкіл, або Ка і Кь разом із атомом М, до якого вони прикріплені, утворюють 4-7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, що містить 0 або 1 додатковий гетероатом,
С:-Св алкіл і 4-7--ленне гетероциклоалкільне кільце, можливо заміщене одним або більше -Оз-
Тз.
І0189| Наприклад, О2 являє собою Сі-Сз алкільну сполучну групу, можливо заміщену галогеном або гідроксилом.
І0190| Наприклад, О2 являє собою зв'язок або метильну сполучну групу, і Тг являє собою Н, галоген, -ОВа, -МВаВь, -«"МАВаВьЬКе) А: або -5(0)2МВанЬь. 0191) Наприклад, кожний з Ка, Нь і Кс незалежно являє собою Н або С1-Свє алкіл, можливо заміщений одним або більше -Оз- Із. 0192) Наприклад, один з Ка, Нь і Кс являє собою Н.
І0О193| Наприклад, Ка і Кь разом із атомом М, до якого вони прикріплені, утворюють 4-7- членне гетероциклоалкільне кільце, що містить 0 або 1 додатковий гетероатом крім атома М (наприклад, азетидиніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл, морфолініл, 1,4-діазепаніл, 1,4-оксазепаніл, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептаніл, 2,5- діазабіцикло|2.2.1)гептаніл, 2-окса-б-азаспіро|3.З|гептаніл, 2,б-діазаспіро|З.З|гептаніл і тому подібне), і кільце можливо заміщене одним або більше -(3з- Із. (0194) Наприклад, -Оз-Тз являє собою оксо.
І0195| Наприклад, Т» являє собою 4-7-членний гетероциклоалкіл або Сз-Св циклоалкіл, і один або більше -О3- Тз являють собою оксо.
І0О196| Наприклад, Оз являє собою зв'язок або незаміщену або заміщену С1-Сз алкільну сполучну групу.
І0197| Наприклад, Тз являє собою Н, галоген, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, С1-Сз алкіл,
ОВа, СООВа, -50)2ВНа або -МАаНВе. 0198) Наприклад, один із Ка і Ке являє собою Н.
І0199| Наприклад, Кеє являє собою феніл або 5- або б-ч-ленний гетероарил, заміщений О-Сі1-6 алкілом або МН-С:-є алкілом, кожний з яких можливо заміщений гідроксилом, О-Сі-з алкілом або
МН-С.-з алкілом, кожний з О-С:-з алкілу та МН-С:-з алкілу можливо додатково заміщений О-С:1-з алкілом або МН-С.-з алкілом. су 0200) Наприклад, Кеє являє собою Ж . 02011 Наприклад, КЕ» не є Н. (02021 Наприклад, К7 являє собою -С(О)Н:. (0203) Наприклад, К7 являє собою -С(О)Ні:, у якому Ех являє собою Сз-Св циклоалкіл. (0204) Наприклад, К;7 являє собою Сев-Сіо арил, заміщений одним або більше -О5- 5. 02051) Наприклад, К;7 являє собою феніл, можливо заміщений одним або більше -О5- ГГ. (0206) Наприклад, К7 являє собою С.1-Свє алкіл, можливо заміщений одним або більше -О5-
Тв.
І0207| Наприклад, ЕК; являє собою Сз-Св циклоалкіл, можливо заміщений одним або більше -05-Т5. (0208) Наприклад, К; являє собою 4-7-членний гетероциклоалкіл (наприклад, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл, тетрагідро-2Н-піраніл, З,б-дигідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-тіопіран, морфолініл і тому подібне), можливо заміщений одним або більше -О5- 5.
І0209| Наприклад, К;7 являє собою 5-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, можливо заміщений одним або більше -05-Т5. 021091 Наприклад, К»; являє собою ізопропіл. 02111) Наприклад, К7 являє собою піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіран, циклопентил, циклогексил або циклогептил, кожний з яких можливо заміщений одним -О5- І5.
І0212| Наприклад, К; являє собою циклопентил або циклогексил, кожний з яких можливо заміщений одним -О5- Т5. (02131 Наприклад, ЕК; являє собою піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіран, тетрагідро-2Н- тіопіраніл, циклопентил, циклогексил або циклогептил, кожний з яких можливо заміщений одним або більше -05-Т5.
І0214| Наприклад, К7 являє собою циклопентил, циклогексил або тетрагідро-2Н-тіопіраніл, кожний з яких можливо заміщений одним або більше -О5- 5.
Зак
М
Зо (02151 Наприклад, К; являє собою тетрагідропіран або ; .
Зекі й Зак 5 5 (0216) Наприклад, К;7 являє собою лк або ллм ,
Зк
З
І0217| Наприклад, К;7 являє собою ля . «м іто вань 0218) Наприклад, К7 являє собою т , наприклад, т .
и, и 0219) Наприклад, Е7 являє собою ТЕ або і . и (02209) Наприклад, К;7 являє собою ТЕТ . (02211) Наприклад, один або більше -О5-Т5 являють собою оксо.
І0222| Наприклад, ЕК; являє собою /1-оксидтетрагідро-2Н-тіопіраніл або 1,1- діоксидтетрагідро-2Н-тіопіраніл. (0223) Наприклад, О5 являє собою зв'язок, і Т5 являє собою аміно, моно-С1-Сє алкіламіно або ді-С1-Свє алкіламіно. (0224) Наприклад, О5 являє собою МНС(О), і Т5 являє собою С1-Св алкіл або С1-Свє алкокси. (0225) Наприклад, -О5-Т5 являє собою оксо. (0226| Наприклад, Т5 являє собою 4-7-членний гетероциклоалкіл або Сз-Св циклоалкіл, і один або більше -05-Т5 являють собою оксо.
І0227| Наприклад, Т5 являє собою Н, галоген, Сі-Св алкіл, Сі-Св алкоксил, Сз-Св циклоалкіл,
Св-Сто арил або 4-7--ленний гетероциклоалкіл. (0228) Наприклад, О5 являє собою зв'язок, і Т5 являє собою Сі-Свє алкіл, Сз-Св циклоалкіл або 4-7--ленний гетероциклоалкіл. (02291 Наприклад, О5 являє собою СО, 5(0)2 або МНС(О); і Т5 являє собою С1-Св алкіл, С1-Свє алкоксил, Сз-Св циклоалкіл або 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл. (0230) Наприклад, Т5 являє собою С.:-Свє алкіл або Сі-Св алкоксил, кожний з яких можливо заміщений галогеном, гідроксилом, ціано, Сі-Св алкоксилом, аміно, моно-С1-Сє алкіламіно, ді-С1- Свалкіламіно або Сз-Св циклоалкілом.
І02311| Наприклад, О5 являє собою С1-Сз алкільну сполучну групу, і Т5 являє собою Н або Св-
Со арил.
І0232| Наприклад, О5 являє собою Сі-Сз алкільну сполучну групу, і ТБ являє собою Сз-Св циклоалкіл, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл або 5(О)аНа. 02331 Наприклад, К:: являє собою Н.
І0234| Наприклад, кожний з Ко і К. незалежно являє собою Н або С:-Св алкіл, можливо заміщений аміно, моно-С1-Св алкіламіно, ді-С1-Сє алкіламіно або Св-С:о арилом. 02351) Наприклад, кожний з Е2 і К4 незалежно являє собою С1-Сз алкіл, можливо заміщений
Сі-Св алкоксилом.
Зо (0236) Наприклад, кожний з Е» і К4 являє собою метил.
І0237| Наприклад, К: являє собою Н. (0238) Наприклад, К.2 являє собою Н, метил, етил, етеніл або галоген. (0239) Наприклад, К.2 являє собою метил. (0240) Наприклад, К.2 являє собою етил. 0241) Наприклад, Кг являє собою етеніл. (0242) Наприклад, Ка» являє собою Н, метил, етил або етеніл. (0243) Наприклад, Кз» являє собою метил. (0244) Наприклад, Кз» являє собою етил.
І0245| Наприклад, Ка» являє собою 4-7-членний гетероциклоалкіл (наприклад, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл, тетрагідро-2Н-піраніл, 3,6б-дигідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-тіопіран, морфолініл, 1,4- діазепаніл, 1,4-оксазепаніл, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептаніл, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептаніл, 2-окса-6-азаспіро|3.З|)гептаніл, 2,6-діазаспіро|3.З|гептаніл і тому подібне). (0246) Наприклад, Кз являє собою тетрагідропіран.
І0247| Наприклад, Кв являє собою тетрагідропіран, і К7 являє собою -04-Т4, у якому О4 являє собою зв'язок або С1-Са4 алкільну сполучну групу, і Тл. являє собою Н, Сі-Свє алкіл, Сз-Св циклоалкіл або 4-7-членний гетероциклоалкіл.
(0248) Наприклад, ні 7, ні Кз не являють собою тетрагідропіран. (0249) Наприклад, 7 являє собою МК7РН» або СК7ВаВя4, де К»? і Кв разом із атомом, до якого вони прикріплені, утворюють 4-11--ленне гетероциклоалкільне кільце, що містить 1-3 гетероатома (наприклад, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл, тетрагідро-2Н-піраніл, 3,6-дигідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-тіопіран, морфолініл, 1,4-діокса-8-азаспіро|4.5|деканіл і тому подібне), або Сз-Св циклоалкіл, кожний з яких можливо заміщений одним або більше -Ов- Тв. 0250 Наприклад, кільце, утворене К»; і Кв, вибране з групи, що складається з азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, 1,4-діокса-8-азаспіро(4.5)|деканілу та циклогексенілу, кожний з яких можливо заміщений одним -О6- Ів. (0251) Наприклад, -Ов6-Тє являє собою оксо. (02521 Наприклад, Тє являє собою Н, галоген, Сі-Св алкіл, Сі-Св алкоксил, Сз-Св циклоалкіл,
Св-Сто арил або 4-7--ленний гетероциклоалкіл. 0253) Наприклад, Оє являє собою зв'язок, і Тє являє собою Сі-Свє алкіл, Сз-Св циклоалкіл або 4-7--ленний гетероциклоалкіл. (0254) Наприклад, Ов являє собою СО, 5(0)2 або МНС(О); і Тє являє собою С1-Св алкіл, С1-Свє алкоксил, Сз-Св циклоалкіл або 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл. (0255) Наприклад, Те являє собою С1-Сє алкіл або Сі-Св алкоксил, кожний з яких можливо заміщений галогеном, гідроксилом, ціано, Сі-Св алкоксилом, аміно, моно-С1-Сє алкіламіно, ді-С1-
Св алкіламіно або Сз-Св циклоалкілом. (0256) Наприклад, Оє являє собою Сі-Сз алкільну сполучну групу, і Те являє собою Н або Св-
Со арил. (0257| Наприклад, Оє являє собою Сі-Сз алкільну сполучну групу, і Тє являє собою Сз-Св циклоалкіл, 4-7--ленний гетероциклоалкіл або З(О) рр. (0258) Наприклад, кожний з ЕК» і Ка незалежно являє собою С1-Св алкіл. (02591) Наприклад, Кіз являє собою Н або метил. (0260 Наприклад, Кіз являє собою Н. (0261 Наприклад, Ез являє собою Н.
Ко) (02621) Наприклад, А- являє собою Вг або СГ. (0263) Наприклад, кожний з К»5, Вз і К:о являє собою Н. (0264) Інша підмножина сполук формули (І) включає сполуки формули (Іє) або (Ід): 7 Кв В;
Кг о Кг
НМ у о НМ (в)
НМ
НМ ви св, тр
Аз ву осв, (Іе) або "2 (Ід) або їх фармацевтично прийнятні солі, де 7, Х», В», Нз, Ва, Вб і Кі2 визначені в даній заявці. (0265) Наприклад, кожний з К», Ва. і Кі2 незалежно являє собою С1-Св алкіл. (0266) Наприклад, Ке являє собою Св-Сіо арил або 5- або б-членний гетероарил, кожний з яких незалежно можливо заміщений одним або більше -02-Т2, де ОО» являє собою зв'язок або
С1-Сз алкільну сполучну групу, і Те являє собою Н, галоген, ціано, -ОВа, -МВаРВь, -«(МАВаВьВе А", -
С(О)МВайЬь, -МНЬС(О) Ва, -5(0)2ВНа або Е52, де кожний з Ка і Кь незалежно являє собою Н або Кзз, кожний з Кз і Кеєз незалежно являє собою Сі1-Свє алкіл, або Ка і Кь разом із атомом М, до якого вони прикріплені, утворюють 4-7-членне гетероциклоалкільне кільце, що містить 0 або 1 додатковий гетероатом, і кожний з Кг, Нез і 4-7-членного гетероциклоалкільного кільця, утвореного Ка і Кь, незалежно можливо заміщений одним або більше -О3-Тз, де Оз являє собою зв'язок або С1-Сз алкільну сполучну групу, і Тз вибраний з групи, що складається з галогену, С1-
Св алкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, ОКа, -5(0)2Ва і -МВаВе, кожний з Ка і Ке незалежно являє собою Н або Сі-Сеє алкіл, або -О3-Тз являє собою оксо; або будь-які два сусідніх -02-Т2, разом із атомами, до яких вони прикріплені, утворюють 5- або б-ч-ленне кільце, що можливо містить 1-4 гетероатомів, вибраних із М, О і 5.
І0267| Інша підмножина сполук формули (І) включає сполуки формули (І1Г):
-тТ. 2 2 -
Н
ОМ в М тм Кх або їх фармацевтично прийнятні солі, де
ОС» являє собою зв'язок або метильну сполучну групу;
Тег являє собою Н, галоген, -ОВа, -МВаВь, -«(МАВаВьВе) А" або -5Х0)2МВаВЬь;
В; являє собою піперидиніл, тетрагідропіран, циклопентил або циклогексил, кожний з яких можливо заміщений одним -О5- 5;
Вв являє собою етил, і
Ва, НЬь і Кс визначені в даній заявці. (0268) Наприклад, О2 являє собою зв'язок.
І0269| Наприклад, О2 являє собою метильну сполучну групу. (0270) Наприклад, Т2 являє собою -МВаРь або -"МАаВНьНе) А". (0271) Інша підмножина сполук формули (І) включає сполуки формули (Па):
Ка
М. дь о2 й Ф ой
Ї
Не о (Па), або їх фармацевтично прийнятні солі, де К?7, На, Ва, Нь і Кс визначені в даній заявці.
І0272| Сполуки формули (І) або (Па) можуть містити одну або більше наступних ознак, де застосовно:
І0273| Наприклад, кожний з Ка і Кь незалежно являє собою Н або С1-Свє алкіл, можливо заміщений одним або більше -Оз- Із. (0274| Наприклад, один із Ез і Вь являє собою Н. (0275) Наприклад, Ка і Кь разом із атомом М, до якого вони прикріплені, утворюють 4-7- членне гетероциклоалкільне кільце, що містить 0 або 1 додатковий гетероатом крім атома М (наприклад, азетидиніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл, морфолініл, 1,4-діазепаніл, 1,4-оксазепаніл, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептаніл, 2,5- діазабіцикло(2.2.1|гептаніл і тому подібне), і кільце можливо заміщене одним або більше -0з- Із. (0276| Наприклад, Ка і Кь разом із атомом М, до якого вони прикріплені, утворюють азетидиніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл або
Зо морфолініл, і кільце можливо заміщене одним або більше -(3з- Із. (0277| Наприклад, один або більше -Оз3-Тз являють собою оксо.
І0278| Наприклад, Оз являє собою зв'язок або незаміщену або заміщену С1і-Сз алкільну сполучну групу.
І0279| Наприклад, Тз являє собою Н, галоген, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Сі-Сз алкіл,
ОВа, ОО, -5Х0)2Ва або -МВаВе. (02801 Наприклад, один із Ка і Ке являє собою Н.
І0281| Наприклад, ЕК; являє собою Сз-Св циклоалкіл або являє собою 4-7-членний гетероциклоалкіл, кожний з яких можливо заміщений одним або більше -О5- 5. (0282| Наприклад, К; являє собою піперидиніл, тетрагідропіран, тетрагідро-2Н-тіопіраніл, циклопентил, циклогексил, піролідиніл або циклогептил, кожний з яких можливо заміщений одним або більше -Ов5-Т5.
(0283) Наприклад, К7 являє собою циклопентил, циклогексил або тетрагідро-2Н-тіопіраніл, кожний з яких можливо заміщений одним або більше -О5- 5. (02841) Наприклад, О5 являє собою МНС(О), і То являє собою Сі-Св алкіл або С1-Св алкокси. (0285) Наприклад, один або більше -О5-Т5 являють собою оксо.
І0286| Наприклад, ЕК; являє собою /1-оксидтетрагідро-2Н-тіопіраніл або 1,1- діоксидтетрагідро-2Н-тіопіраніл.
І0287| Наприклад, О5 являє собою зв'язок, і Т5 являє собою аміно, моно-С1-Свє алкіламіно або ді-С1-Свє алкіламіно. (0288) Наприклад, О5 являє собою СО, 5(0)2 або МНС(О); і Т5 являє собою С1-Св алкіл, С1-Свє алкоксил, Сз-Св циклоалкіл або 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл.
І0289| Наприклад, Кз являє собою Н або С1-Свє алкіл, можливо заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксилу, СООН, С(0)0О-С1-Св алкілу, ціано, Сі-Св алкоксилу, аміно, моно-С1-Св алкіламіно та ді-С1-Св алкіламіно. (0290) Наприклад, Ка» являє собою Н, метил або етил.
І0291| Інша підмножина сполук формули (І) включає сполуки формули (ІІТ): -Її ун 2 ря
Н од М
В М
Що ХУ
Кв о (п, або їх фармацевтично прийнятні солі, де
Вз являє собою водень, С1-Сз алкіл або галоген;
Ва являє собою Сі-Сз алкіл,
В; являє собою Сі-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл або 4-7--ленний гетероциклоалкіл, можливо заміщений одним або більше Ке»;
Ве являє собою Сі-Св алкіл;
Ан являє собою -О-Ти, де Он являє собою зв'язок, С1-Сз алкільну сполучну групу або М(Кк);
Ти являє собою ОК або -МАтАнг, де Киї і Кг незалежно являють собою водень або С1-Свє алкіл, або один із Юні і Книг являє собою метил, а інший являє собою б-членний М-вмісний гетероциклоалкіл, можливо заміщений одним або двома метилами, або спільно с атомом М, до якого вони прикріплені, Кн: і Кг утворюють 4-7-членне гетероциклоалкільне кільце, що містить 0 або 1 додатковий гетероатом, вибраний з кисню й азоту, де зазначене гетероциклоалкільне
Ко) кільце можливо заміщене одним або більше К;;
Ві являє собою С.1-Сз алкіл, -МАміАкг, Сз-Св циклоалкіл або 5- або б-ч-ленний гетероцикл, де кожний з циклоалкілів або гетероциклів можливо незалежно заміщений К;);;
Вм являє собою водень, С1-Свє алкіл або Сз-Св циклоалкіл;
ВА; являє собою С.1-Сз алкіл, -МАміАмг або -МС(О)Вм; кожний з Ем: і Ем» незалежно являє собою водень, С1-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, 5- або 6- членний гетероцикл, де кожний з циклоалкілів або гетероциклів можливо незалежно заміщений
В... 02921) Наприклад, Ез являє собою водень. 0293) Наприклад, Кз являє собою галоген, такий як, наприклад, фтор або хлор. Наприклад,
Аз являє собою фтор. (02941 Наприклад, Ка являє собою метил, етил, пропіл або ізопропіл. Наприклад, Ка являє собою метил. Наприклад, Ка являє собою ізопропіл.
І0295| Наприклад, К; являє собою 4-7-членний гетероциклоалкіл (наприклад, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл, тетрагідро-2Н-піраніл, З3,6б-дигідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-тіопіран і морфолініл і тому подібне). (0296) Наприклад, К;7 являє собою 5- або б--ленний циклоалкіл або гетероциклоалкіл.
І0297| Наприклад, К;7 являє собою 6б-членний циклоалкіл або гетероциклоалкіл.
І0298| У деяких варіантах реалізації В; являє собою піперидиніл, тетрагідропіраніл, циклопентил або циклогексил.
ІО299| У деяких варіантах реалізації К; являє собою метил. У деяких варіантах реалізації К; являє собою МН».
ЇОЗО0І| Наприклад, Кз» являє собою Сі, Сг або Сз алкіл. Наприклад, Кв являє собою метил.
Наприклад, Кзе являє собою етил.
ЇОЗО1| У деяких варіантах реалізації Он являє собою зв'язок. В інших варіантах реалізації Он являє собою метилен.
ІОЗО2І| У деяких варіантах реалізації Ти являє собою М(СНЗ)».
ЇОЗОЗІ| У деяких варіантах реалізації один із Ки і Ке являє собою метил, а інший являє собою 6б-членний М-вмісний гетероциклоалкіл, можливо заміщений одним або двома метилами.
Наприклад, б-ч-ленний М-вмісний гетероциклоалкіл не містить додаткових гетероатомів у кільці.
Наприклад, б--ленний М-вмісний гетероциклоалкіл не містить додаткових замісників крім однієї або двох метильних груп. 0304) У деяких варіантах реалізації Ки: і Кг разом із атомом М, до якого вони прикріплені, утворюють 6б-членне кільце. Наприклад, Ть вибраний з піперидину, морфоліну, піперазину та М- метилпіперазину. 0305) Наприклад, Ть являє собою морфолін.
ЇОЗОб) У деяких варіантах реалізації КЕ; являє собою метил або М(СНз)». У деяких варіантах реалізації КЕ; являє собою Сз-Св циклоалкіл або 5- або б-членний гетероцикл. Наприклад, Кі являє собою 6б-членний циклоалкіл або гетероцикл, незаміщений К; або заміщений одним К).
ЇО307| У деяких варіантах реалізації Км являє собою Н або метил.
ЇО3О8| У деяких сполуках формули ПІ Аз являє собою водень, К. являє собою СН», і Он являє собою метилен.
ЇОЗ0О9| У деяких сполуках формули ІІ Аз являє собою фтор, Ка являє собою пропіл, і Он являє собою зв'язок.
ЇОЗ310| У деяких сполуках формули І Аз являє собою водень, Ка являє собою пропіл або ізопропіл, і Оп являє собою метилен.
ЇО311| У деяких сполуках формули І Аз являє собою водень, Ва являє собою пропіл або ізопропіл, і Он являє собою зв'язок. (0312) У деяких сполуках формули ІІ сполуки мають формулу (Ше),
М в
З дхУ п
М Зо
ФІ о нм (в) нм с т
Кз (Ше), де
Ко) Вз являє собою Н або Е,
Ва являє собою метил, ізопропіл або н-пропіл, ц ко що М
М
С о "в. | М
АВь являє собою ; І, або т,
ІФ де Е; являє собою Н, метил або т,
ЇО313| Сполуки згідно з даним винаходом включають сполуки формули ! та їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати:
7» Хе. Ав
Ок ' Ху
К2
КЕ-- о о; І , м Ге
Ко ' но ' го Кк,
Кз (7.
У зазначеній формулі
Хі являє собою М або СЕ;
Хг являє собою М або СЕіз';
Хз являє собою М або С, і якщо Хз являє собою М, Ке' відсутній; 72 являє собою МЕ; Кв, ОК7, 5(О)а7 або СЕ; Кв8'К«, де а! дорівнює 0, 1 або 2; кожний з В, К5, Б» і Ко незалежно являє собою Н або С.і-Сє алкіл, можливо заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксилу,
СОН, С(0)0-С:-Св алкілу, ціано, Сі-Сє алкоксилу, аміно, моно-С1-Сє алкіламіно, ді-С1-Св алкіламіно, Сз-Св циклоалкілу, Св-Сіо арилу, 4-12-членного гетероциклоалкілу та 5- або 6- членного гетероарилу;
Хі являє собою М або СЕ;
Хг являє собою М або СРЕіз';
Хз являє собою М або С, і якщо Хз являє собою М, Кеє відсутній; 72 являє собою МЕ; Кв, ОК7, 5(О)а7 або СЕ; Кв8'К«, де а! дорівнює 0, 1 або 2; кожний з В, К5, Б» і Ко незалежно являє собою Н або С.і-Сє алкіл, можливо заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксилу,
СОН, С(0)0-С:-Св алкілу, ціано, Сі-Сє алкоксилу, аміно, моно-С1-Сє алкіламіно, ді-С1-Св алкіламіно, Сз-Св циклоалкілу, Св-Сіо арилу, 4-12-членного гетероциклоалкілу та 5- або 6- членного гетероарилу;
Ве являє собою Н, галоген, ціано, азидо, ОКа, -МВаКь, -С(О)Ва, -С(О)ОВа, -С(О)МВа Ку», -
МАЄС(О)Ва, -5(О)еВа, -5(О)МАНавКь або Кз52, де Ке2 являє собою Сі-Свє алкіл, С2-Св алкеніл,
С2-Свє алкініл, Сз-Св циклоалкіл або 4-12-ч-ленний гетероциклоалкіл, Б' дорівнює 0, 1 або 2, кожний з Ка і Б незалежно являє собою Н або К53з, і К5з' являє собою Сі-Св алкіл, С2-Св алкеніл, С2-Св алкініл, Сз-Св циклоалкіл, Све-С:о арил, 4-12-членний гетероциклоалкіл або 5- або б-членний гетероарил; або Ка і Ку разом із атомом М, до якого вони прикріплені, утворюють 4- 12-членне гетероциклоалкільне кільце, що містить 0 або 1 додатковий гетероатом; і кожний з
В»2, Кзз' і 4-142-членного гетероциклоалкільного кільця, утвореного Ка і Кь, можливо заміщений одним або більше -05-Ї2, де Ог являє собою зв'язок або Сі-Сз алкільну сполучну групу,
Ко) можливо заміщену галогеном, ціано, гідроксилом або С.-і-Сє алкокси, і Т2 являє собою Н, галоген, ціано, -ОВе, -МАс'Ка, -С(О)Вес, -«С(О)ОНВс, -С(О)МАс Ка, -МВаиС(О)Ае, -МВаи С(О)ОВс, -
З(О)2Ае, -550)2МАс Ка або Кз, де кожний з Кс і Ка незалежно являє собою Н або Кзв5, кожний з
АВ5аи і К55 незалежно являє собою Сі1-Свє алкіл, Сз-Св циклоалкіл, Св-Сіо арил, 4-12-ч-ленний гетероциклоалкіл або 5- або б-ч-ленний гетероарил, або Кс і Ки разом із атомом М, до якого вони прикріплені, утворюють 4-12--ленне гетероциклоалкільне кільце, що містить 0 або 1 додатковий гетероатом, і кожний з К54, К55 ії 4-12-ч-ленного гетероциклоалкільного кільця, утвореного Вс і Ку, можливо заміщений одним або більше -О)3-ТІз, де Оз' являє собою зв'язок або С1-Сз алкільну сполучну групу, можливо заміщену галогеном, ціано, гідроксилом або С1-Св алкокси, і Тз' вибраний з групи, що складається з галогену, ціано, С:і-Сє алкілу, Сз-Св циклоалкілу, Се-Стіо арилу, 4-12-членного гетероциклоалкілу, 5- або б-членного гетероарилу,
Оове, СОоОе, -550)2Ве, -МВе Кг і -С(О)МВе Кг, кожний з Ке і Кг незалежно являє собою Н або
Сі-Св алкіл, або -О53'-Тз являє собою оксо; або -02'-Тг" являє собою оксо; за умови, що -О02-Т2 не є Н;
В7 являє собою -04-Т, у якому Ол являє собою зв'язок, С1-С4 алкільну сполучну групу або
С2-С4 алкенільну сполучну групу, де кожна зі сполучних груп можливо заміщена галогеном,
ціано, гідроксилом або Сі-Св алкокси, і Ти являє собою Н, галоген, ціано, МКо Ки, -ОВу, -
С(О)В», -С(ООВ», -С(О)МА Ки, -«С(О)МА ОК, -«МАУС(О)В, -550)2А5 або Е:в, де кожний з Ко і Ек" незалежно являє собою Н або Ез57, кожний з Е:6 і Е57 незалежно являє собою С-:-Св алкіл,
С2-Свє алкеніл, Со-Св алкініл, Сз-Св циклоалкіл, Се-Сто арил, 4-12-членний гетероциклоалкіл або 5- або б-членний гетероарил, і кожний з Кв і К57 можливо заміщений одним або більше -Ов'-
Тв, де Об являє собою зв'язок, С(О), С(О)МКК, МАЕКС(О), МАК, 5(0)2, МАКЗ(О)» або Сі-Сз алкільну сполучну групу, Кк являє собою Н або Сі1-Св алкіл, і Те являє собою Н, галоген, С1-С6 алкіл, С2-Сєвє алкеніл, С2о-Св алкініл, гідроксил, ціано, Сі-Свє алкоксил, аміно, моно-С1-Св алкіламіно, ді-С1-Св алкіламіно, Сз-Св циклоалкіл, Св-Сто арил, 4-12-членний гетероциклоалкіл, 5- або б-ч-ленний гетероарил або 5(О)4аВу, у якому 4 дорівнює 0, 1 або 2, і Ку являє собою С-
Св алкіл, С2-Св алкеніл, Со-Св алкініл, Сз-Св циклоалкіл, Св-Стю арил, 4-12-членний гетероциклоалкіл або 5- або б-ч-ленний гетероарил, і Те можливо заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Свє алкілу, гідроксилу, ціано, С1-
Св алкоксилу, аміно, моно-С1і-Свє алкіламіно, ді-Сі-Сє алкіламіно, Сз-Св циклоалкілу, Св-С1о арилу, 4-12-членного гетероциклоалкілу та 5- або б-членного гетероарилу, крім випадків, коли
Т5 являє собою Н, галоген, гідроксил або ціано; або -05-Т5 являє собою оксо; за умови, що К7 не є Н; кожний з Кв, Кі, Кі» і Кіз незалежно являє собою Н, галоген, гідроксил, СООН, ціано, Ке:в,
ОНР5в або СООК»5в, де Кв являє собою С.1-Свє алкіл, Со-Свє алкеніл, Со-Св алкініл, Сз-Св циклоалкіл, 4-12-членний гетероциклоалкіл, аміно, моно-Сі-Свє алкіламіно або ді-С1і-Сє алкіламіно, і Ков можливо заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксилу, СООН, С(0)О-С:1-Св алкілу, ціано, Сі-Свє алкоксилу, аміно, моно-С1-Св алкіламіно та ді-Сі-Свє алкіламіно; або К7 і Кв разом із атомом М, до якого вони прикріплені, утворюють 4-12-членне гетероциклоалкільне кільце, що містить 0-2 додаткових гетероатомів, або КК і Кв разом із атомом С, до якого вони прикріплені, утворюють Сз-Св циклоалкіл або 4-12-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, що містить 1-3 гетероатома, і кожний з 4-142-членних гетероциклоалкільних кілець або Сз-Св циклоалкілу, утворених К7 і Кв, можливо заміщений одним або більше -О6-Гє, де Оє являє собою зв'язок, С(О), С(О)МКт, МАК С(О),
З(О): або Сі-Сз алкільну сполучну групу, Кп являє собою Н або С.:-Св алкіл, і Тє являє собою Н,
Зо галоген, С:і-Св алкіл, гідроксил, ціано, Сі-Свє алкоксил, аміно, моно-С1-Св алкіламіно, ді-С1-Св алкіламіно, Сз-Св циклоалкіл, Св-Сто арил, 4-12--ленний гетероциклоалкіл, 5- або б-ч-ленний гетероарил або 5(О)р»Ар у якому р' дорівнює 0, 1 або 2, і Кр являє собою С:-Св алкіл, С2-Св алкеніл, С2-Св алкініл, Сз-Св циклоалкіл, Све-С:о арил, 4-12-членний гетероциклоалкіл або 5- або б-членний гетероарил, і Те можливо заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, С:і-Св алкілу, гідроксилу, ціано, Сі-Свє алкоксилу, аміно, моно-
Сі-Свє алкіламіно, ді-С-Свє алкіламіно, Сз-Св циклоалкілу, Св-Сіо арилу, 4-12-членного гетероциклоалкілу та 5- або б-ч-ленного гетероарилу, крім випадків, коли Тє являє собою Н, галоген, гідроксил або ціано; або -Ов'-Твє являє собою оксо; і
В:іє відсутній або являє собою Н або С1-Свє алкіл, можливо заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксилу, СООН, С(0)0О-С1-Св алкілу, ціано, Сі-Св алкоксилу, аміно, моно-Сі-Св алкіламіно, ді-Сі--Сє алкіламіно, Сз-Св циклоалкілу, Св-Сто арилу, 4-12-членного гетероциклоалкілу та 5- або б-ч-ленного гетероарилу, за умови, що зазначена сполука не є
М-(5-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-ілуметил)карбамоїл)-2-метилфеніл)фуран-2- карбоксамідом,
М,М'-(5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)карбамоїл)-1,3- фенілен)діацетамідом,
М-(4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-піваламідобензамідом, 3-(3,4-дигідро-2Н-бензої|Б111,4|діоксепін-7-сульфонамідо)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-іл)уметил)бензамідом,
М-(4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3,5-диметоксибензамідом,
М-(4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3,4,5-триметоксибензамідом,
З-аліл-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілуметил)-4,5-диметоксибензамідом, 4-(2-аміно-2-оксоетокси)-3-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-5- метоксибензамідом,
З-хлор-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)метил)-4-гідрокси-5- метоксибензамідом або
З-бром-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілуметил)-5-метокси-4- пропоксибензамідом. бо І0314| Одна з підмножин сполук формули (І") включає сполуки формули (І"а):
7 Хо Кв 2 ху б ) ' Ху
К2
Кв о о М ве '
Ше
Ко ні Кк
Кз (а). 0315) Інша підмножина сполук формули (І") включає сполуки формули (І"Б), (І"с) або (І"4): 225 Хо Нв 22 АХ Вб 72 Х2 Не о О Фі
Кг Ки ' ' ' '
Но 1 К2 ва 2 ва нм о КЕ--
НМ щ
Ге, ' ' с ' ? що. й йо або що
КЗ | во Ви (І"Б) (І"с) (а) (0316) Інша підмножина сполук формули (І") включає сполуки формули (ПА): (6) Ов-тв)р ви" Є
Кг / о НМ (е,;
Бо а (НА), або їх фармацевтично прийнятні солі, де п дорівнює 0, 1 або 2; О являє собою О, 5, М-Ов'-
Те або СН-О5-Т5"; В:і2" являє собою СІ, Вг або метил; і Бе, Рв", О5' і Те" визначені в даній заявці.
І0317| Інша підмножина сполук формули (І") включає сполуки формули (ІВ):
Зо
М ' ви хг о НИ в)
НМ
Ж Ви
ВЗ (В), або їх фармацевтично прийнятні солі, де КК; являє собою 4- або б-членний гетероциклоалкіл, що містить один атом азоту в кільці та заміщений однією або двома метильними групами або однією ізопропільною групою; Кз являє собою Н або Е; К/ являє собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл або СЕз, і Кє являє собою СЕз, СІ або Е, за умови, що якщо КК. являє собою метил, (1) Бє являє собою СЕз, або (2) КЕз' являє собою Е, або (3) Кє' являє собою СЕз, і Кз' являє собою РЕ, або (4) Кє являє собою Е або СІ, і К7 являє собою 6- членний гетероциклоалкіл, що містить тільки один атом азоту та заміщений двома метильними групами.
І0318| Сполуки формул (17), (Га), (ГБ), (с), (ПА) ї (ІВ) можуть містити одну або більше наступних ознак, де застосовно: 0319) Наприклад, Х:' являє собою СК, і Хг являє собою СЕіз'.
ІОЗ20О1| Наприклад, Х:' являє собою СК, і Хе являє собою М. 03211 Наприклад, Х:' являє собою М, і Х» являє собою СЕз. (0322| Наприклад, Х:' являє собою М, і Х» являє собою М.
ІОЗ23| Наприклад, Хз являє собою С. 03241 Наприклад, Хз являє собою М, і Кеє відсутній. (0325) Наприклад, 22 являє собою МЕ Кв. (0326) Наприклад, 22 являє собою СК? Рв'К14.
І0327| Наприклад, 22 являє собою ОКУ. (0328) Наприклад, 22 являє собою 5(О)аВ7, у якому а дорівнює 0, 1 або 2.
І0З29| Наприклад, Ке являє собою Н. 0330 Наприклад, Ке являє собою галоген (наприклад, фтор, хлор, бром або йод). 03311 Наприклад, Ке не є фтором. 03321 Наприклад, Кеє являє собою С1-Сз алкіл, можливо заміщений одним або більше -О2'-
Те. 0333) Наприклад, Ке являє собою СЕз. 03341 Наприклад, Кеє являє собою С2-Свє алкеніл, С2-Св алкініл або Сз-Свє циклоалкіл, кожний з яких можливо заміщений одним або більше -О2-Т2.
Зо 0335) Наприклад, Ке' являє собою етеніл. 0336) Наприклад, Ке' являє собою етиніл.
ІОЗ337| Наприклад, Ке являє собою етиніл, заміщений одним або більше -02-Т2, у якому Ог' являє собою зв'язок або С1-Сз алкільну сполучну групу, і Т2 являє собою Сі-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл або 4-7-членний гетероциклоалкіл (наприклад, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл, тетрагідро-2Н-піраніл, 3,6б-дигідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-тіопіраніл, 1,4-діазепаніл, 1,4-оксазепаніл, 2-окса-5- азабіцикло(2.2.1|гептаніл, 2,5-діазабіциклоЇ2.2.1|Ігептаніл, морфолініл і тому подібне), можливо заміщений одним або більше -Оз'-Т з. 0338) Наприклад, Ке являє собою ціано.
ЇО339| Наприклад, Ке являє собою азидо. 0340) Наприклад, Кеє' являє собою С(О)Н. 0341) Наприклад, Ке' являє собою ОКа або -С(О)Ва.
І0342| Наприклад, Кеє являє собою Сі-Св алкіл або 4-7-членний гетероциклоалкіл (наприклад, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, 1,2,3,6- тетрагідропіридиніл, піперазиніл, тетрагідро-2Н-піраніл, З,б-дигідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-
тіопіраніл, 1,4-діазепаніл, 1,4-оксазепаніл, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептаніл, 2,5-діазабіцикло (2.2.гептаніл, морфолініл і тому подібне), можливо заміщений одним або більше -О2-Т»2.
ЇО343| Наприклад, Кеє являє собою 4-7-членний гетероциклоалкіл (наприклад, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл, тетрагідро-2Н-піраніл, З3,б-дигідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-тіопіраніл, 1,4-діазепаніл, 1,4- оксазепаніл, 2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептаніл, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептаніл, морфолініл і тому подібне), можливо заміщений одним або більше -02-Т2.
ЇО344| Наприклад, Кє являє собою піперидиніл, 2,2,6,6-тетраметилпіперидиніл, 1,2,3,6- тетрагідропіридиніл, 2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл, морфолініл, тетрагідро-2Н-піраніл, 3,б-дигідро-2Н-піраніл або піролідиніл, кожний з яких можливо заміщений одним або більше -О2-Т2.
Ї0345| Наприклад, Кє являє собою 4-7-членний гетероциклоалкіл, можливо заміщений одним або більше -О2-Т2, і -02-Т» являє собою оксо, або 02" являє собою зв'язок, і То" являє собою -ОНВс, -МАсїфа, -С(О0)Ас, -С(0)ОНАс, -5(0)2Ас, Сі-Св оалкіл або 4-7-членний гетероциклоалкіл, кожний з яких можливо заміщений одним або більше -(353'-Тз, якщо Кс або Ку неє Н. 0346) Наприклад, Кеє являє собою МКа'Кь, -С(О)Ва, -С(О0)ОВа, -С(О)МВа Кь, -МАВьС(О)НВа, -
ЗВа, -5(0)2ЩВа або -5Х0)2МВа Ку.
ІО347| Наприклад, кожний з Ка і Б незалежно являє собою Н, С:і-Сє алкіл або Сз-Св циклоалкіл, можливо заміщений одним або більше -02'-Т»2.. 0348) Наприклад, один із Ка і Кь являє собою Н.
Ї0349| Наприклад, Ка і Кь разом із атомом М, до якого вони прикріплені, утворюють 4-7- членне гетероциклоалкільне кільце, що містить 0 або 1 додатковий гетероатом крім атома М (наприклад, азетидиніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл, 1,4- діазепаніл, 1,4-оксазепаніл, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептаніл, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептаніл, морфолініл і тому подібне), і кільце можливо заміщене одним або більше -02'-Т»2. 0350) Наприклад, -О02-Т2" являє собою оксо.
Зо 0351 Наприклад, О2' являє собою зв'язок. (0352) Наприклад, Ог' являє собою незаміщену С1-Сз алкільну сполучну групу.
Ї0353| Наприклад, Т2 являє собою Сі-С6є алкіл або Св-Сіюо арил, кожний з яких можливо заміщений одним або більше -Оз'-Т з.
ЇО354| Наприклад, Т2 являє собою незаміщений або заміщений лінійний Сі-Сє або розгалужений Сз-Свє алкіл, включаючи, але не обмежуючись ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил і н-гексил. 0355) Наприклад, Тг являє собою феніл. 0356) Наприклад, Т2' являє собою галоген (наприклад, фтор, хлор, бром або йод).
ІЇ0357| Наприклад, Т» являє собою 4-7--ленний гетероциклоалкіл (наприклад, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл, тетрагідро-2Н-піраніл, З3,б-дигідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-тіопіраніл, 1,4-діазепаніл, 1,4- оксазепаніл, 2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептаніл, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептаніл, морфолініл і тому подібне), можливо заміщений одним або більше -Сз'-Т 3. 0358) Наприклад, Т2' являє собою -ОНе, -МНАе Ка", -«С(О)Ас, -«С(О)ОАс або -5(0)2Не.
ІО359| Наприклад, Кс являє собою Сі-Свє алкіл або 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл (наприклад, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, 1,2,3,6- тетрагідропіридиніл, піперазиніл, тетрагідро-2Н-піраніл, З,б-дигідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н- тіопіраніл, 1,4-діазепаніл, 1,4-оксазепаніл, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептаніл, 2,5-діазабіцикло (2.2.гептаніл, морфолініл і тому подібне), можливо заміщений одним або більше -Оз'-Т3.
ЇОЗ60О| Наприклад, кожний з Ко і Ка незалежно являє собою Н або Сі-Св6 алкіл, можливо заміщений одним або більше -Оз'-Т з. 0361 Наприклад, Кс являє собою Н. (03621) Наприклад, Ка являє собою Н.
І0З363| Наприклад, Кс і Ка разом із атомом М, до якого вони прикріплені, утворюють 4-7- членне гетероциклоалкільне кільце, що містить 0 або 1 додатковий гетероатом крім атома М (наприклад, азетидиніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл, 1,4-
діазепаніл, 1,4-оксазепаніл, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептаніл, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептаніл, морфолініл і тому подібне), і кільце можливо заміщене одним або більше -С3з'-Т 3.
ЇОЗ364| Наприклад, 02 являє собою зв'язок, і Т» являє собою -ОНе, -МАс'Ка, -С(О)Ве, -
С(ОЮВ», -5(0)2Ас, Сі-Св алкіл або 4-7--ленний гетероциклоалкіл, кожний з яких можливо
Ззаміщений одним або більше -СО)3'-Тз, якщо Кс або Ва не є Н. 0365) Наприклад, -О33-Тз' являє собою оксо.
ЇОЗ366| Наприклад, Т2 являє собою 4-7--ленний гетероциклоалкіл або Сз-Св циклоалкіл, і один або більше -О3'-Тз являють собою оксо.
ЇОЗ367| Наприклад, Оз' являє собою зв'язок або незаміщену або заміщену С1-Сз алкільну сполучну групу. 0368) Наприклад, Тз' являє собою Н, галоген, 4-7--ленний гетероциклоалкіл, С1-Сз алкіл,
Оове, СОоОКе-5(0)2Не-МАе Ве або -С(О)МАе Ку.
ІОЗ69)| Наприклад, один із Ка і Ке являє собою Н. 03701 Наприклад, Сіз' являє собою зв'язок або С1-Сз алкільну сполучну групу, і Тз" вибраний з групи, що складається з Сі-Сз алкілу, галогену, ОВе", -5(0)2Ве", -МАе В і -С(О)МАе Кг. 0371) Наприклад, Сіз' являє собою зв'язок або С1-Сз алкільну сполучну групу, і Тз" вибраний з групи, що складається з Сі-Сз алкілу, ОКе", -5(О)2Не і -МАе Кк.
І0372| Наприклад, Ке' являє собою Н. 0373) Наприклад, Ке являє собою Н. 0374) Наприклад, К7 являє собою -С(О) НВ».
І0375| Наприклад, К7 являє собою -С(О)Н»е, у якому Ку являє собою Сз-Св циклоалкіл, 4-7- членний гетероциклоалкіл, Сз-Св циклоалкіл. 0376) Наприклад, К7 являє собою Се-С:о арил, заміщений одним або більше -О5-Т5. 037 7| Наприклад, К7 являє собою феніл, можливо заміщений одним або більше -О5-Т5. 0378) Наприклад, 7 являє собою С1-Свє алкіл, можливо заміщений одним або більше -О5'-
Тв.
ІО379| Наприклад, В7 являє собою Сз-Свя циклоалкіл, можливо заміщений одним або більше -О05-Тв5.
ІЇОЗ80| Наприклад, К7 являє собою 4-7-членний гетероциклоалкіл (наприклад, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл, тетрагідро-2Н-піраніл, З3,б-дигідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-тіопіраніл, 1,4-діазепаніл, 1,4- оксазепаніл, 2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептаніл, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептаніл, морфолініл і тому подібне), можливо заміщений одним або більше -05-Т5.
ІЇО381| Наприклад, К7 являє собою 5-б--ленний гетероциклоалкіл, можливо заміщений одним або більше -О35-Т5. 0382) Наприклад, К/7 являє собою ізопропіл. 0383) Наприклад, К7/ являє собою піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіран, циклопентил, циклогексил або циклогептил, кожний з яких можливо заміщений одним -О35- 5.
І0384| Наприклад, К7 являє собою циклопентил або циклогексил, кожний з яких можливо заміщений одним -О5-І5.
Зк
М
0385) Наприклад, К/7 являє собою тетрагідропіран або ; .
Зк Зак
М М
(0386) Наприклад, К/ являє собою ля» або ї .
Зк о (0387| Наприклад, Б/у являє собою «я».
/ зн іто и 0388) Наприклад, К7 являє собою т , наприклад, т . и, воль
ІО389| Наприклад, В; являє собою ТЕТ або й . и 03901 Наприклад, К7 являє собою ТЕТ .
ІО391| Наприклад, О5 являє собою МНС(О), і Те являє собою Сі-Св алкіл або Сі-Свє алкокси. 03921 Наприклад, -О5-Т5 являє собою оксо.
ЇО393| Наприклад, Ти являє собою 4-7-членний гетероциклоалкіл, Сз-Св циклоалкіл або Св-
Со арил, і один або більше -05-Т5 являють собою оксо.
ЇО394| Наприклад, ЕК; являє собою /1-оксидтетрагідро-2Н-тіопіраніл або -1,1- діоксидтетрагідро-2Н-тіопіраніл. 0395) Наприклад, К/7 являє собою циклогексаноніл, наприклад, циклогексанон-4-іл. 0396) Наприклад, Т5' являє собою Н, галоген, Сі-Свє алкіл, Сі-Св алкоксил, Сз-Св циклоалкіл,
Св-Сто арил або 4-7--ленний гетероциклоалкіл.
Ї0О397| Наприклад, О5 являє собою зв'язок, і Те являє собою С1-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл або 4-7--ленний гетероциклоалкіл. 0398) Наприклад, О5 являє собою зв'язок, і Тє являє собою 5- або б-членний гетероарил, аміно, моно-С:1-Сє алкіламіно, ді-Сі-Св алкіламіно, т можливо заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксилу, Сі-Сє алкоксилу або Сз-
Св циклоалкілу. 03991 Наприклад, О5' являє собою СО, 5(0)2 або МНС(О); і Т5" являє собою Сі1-Св алкіл, С1-
Св алкоксил, Сз-Св циклоалкіл або 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл. 0400) Наприклад, Т5 являє собою С1-Свє алкіл або Сі-Сє алкоксил, кожний з яких можливо заміщений галогеном, гідроксилом, ціано, Сі-Св алкоксилом, аміно, моно-С1-Сє алкіламіно, ді-С1-
Св алкіламіно або Сз-Св циклоалкілом. 04011) Наприклад, 05 являє собою Сі1-Сз алкільну сполучну групу, і Те" являє собою Н або
СеСтіоарил. 04021) Наприклад, О5' являє собою С1-Сз алкільну сполучну групу, і Те являє собою Сз-Св циклоалкіл, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл або 5(О)4 Ва. 0403) Наприклад, Ке являє собою галоген (наприклад, фтор, хлор, бром або йод), і 72» являє собою 5(О)аВ7, у якому а дорівнює 0, 1 або 2, і К7 являє собою С1-Св алкіл (наприклад, метил,
Зо етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил або трет-бутил), Сз-Св циклоалкіл (наприклад, циклопентил, циклогексил або циклогептилу або 4-7-членний гетероциклоалкіл (наприклад, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл, тетрагідро-2Н-піраніл, З3,б-дигідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-тіопіраніл, 1,4-діазепаніл, 1,4- оксазепаніл, 2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептаніл, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептаніл, морфолініл і тому подібне), і К7 можливо заміщений одним або більше -О5-Т5. 04041) Наприклад, Ке являє собою галоген (наприклад, фтор, хлор, бром або йод), і 72 являє собою ОК, у якому К7 являє собою 4-7-членний гетероциклоалкіл (наприклад, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл, тетрагідро-2Н-піраніл, З3,б-дигідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-тіопіраніл, 1,4-діазепаніл, 1,4-
оксазепаніл, 2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептаніл, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептаніл, морфолініл і тому подібне), і К7 можливо заміщений одним або більше -О5-Т5. 0405) Наприклад, Кі: являє собою Н.
Ї0406| Наприклад, кожний з Ко» і К/ незалежно являє собою Н або Сі-Свє алкіл, можливо
Б заміщений азидо, галогеном, аміно, моно-С1-Св алкіламіно, ді-Сі--Св алкіламіно або Св-Счіо арилом.
Ї0407| Наприклад, кожний з К» і КЕ незалежно являє собою С1-Сз алкіл, можливо заміщений
С:-Свє алкоксилом. 0408) Наприклад, кожний з К» і Кл. являє собою метил.
Ї0409| Наприклад, К:' являє собою Н. 0410 Наприклад, К являє собою Сі-Свє алкіл, можливо заміщений азидо, галогеном, аміно, моно-С1-Св алкіламіно, ді-С1-Свє алкіламіно або Св-С:1о арилом.
Ї04111| Наприклад, К::г' являє собою Н, метил, етил, етеніл або галоген. 04121 Наприклад, К:г' являє собою метил. 0413) Наприклад, К::г' являє собою етил. 04141 Наприклад, К::г' являє собою етеніл або пропеніл. 0415) Наприклад, Кг являє собою метоксил. 0416) Наприклад, Кз» являє собою Н, метил, етил або етеніл.
Ї0417| Наприклад, Кз» являє собою метил. 0418) Наприклад, Кз» являє собою етил. 0419 Наприклад, Кз» являє собою пропіл. 0420) Наприклад, Кз» являє собою етеніл або пропеніл.
І0421| Наприклад, Ке' являє собою Сі-Свє алкіл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену (наприклад, РЕ, СІ або Вг), гідроксилу або С1-Св алкоксилу.
І0422| Наприклад, Кв являє собою можливо заміщений 4-7-членний гетероциклоалкіл (наприклад, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, 1,2,3,6- тетрагідропіридиніл, піперазиніл, тетрагідро-2Н-піраніл, З,б-дигідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н- тіопіраніл, 1,4-діазепаніл, 1,4-оксазепаніл, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептаніл, 2,5-діазабіцикло (2.2.гептаніл, морфолініл і тому подібне). 0423) Наприклад, Кз» являє собою піперидиніл. 0424) Наприклад, Кв являє собою можливо заміщений 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, і К7 являє собою -04-Т4, у якому ОО являє собою зв'язок або С1-С4 алкільну сполучну групу, і Ти являє собою Н, С1і-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл або 4-7--ленний гетероциклоалкіл. 0425) Наприклад, ні К7, ні Ке не являють собою тетрагідропіран.
І0426| Наприклад, 72 являє собою МК; або СЕК Рв'К«, де К7 і Кв разом із атомом, до якого вони прикріплені, утворюють 4-11--ленне гетероциклоалкільне кільце, що містить 1-3 гетероатома (наприклад, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл, тетрагідро-2Н-піраніл, 3,6-дигідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-тіопіраніл, 1,4-діазепаніл, 1,4-оксазепаніл, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептаніл, 2,5- діазабіцикло (2.2.1|)гептаніл, морфолініл і тому подібне), або Сз-Св циклоалкіл, кожний з яких можливо заміщений одним або більше -Ов-Тв.
І0427| Наприклад, кільце, утворене К?7 і Кз», вибране з групи, що складається з азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу та циклогексенілу, кожний з яких можливо заміщений одним -Ов- Тв. (0428) Наприклад, -Ов'-Твє являє собою оксо. 04291 Наприклад, Те являє собою Н, галоген, Сі-Свє алкіл, Сі-Св алкоксил, Сз-Св циклоалкіл,
Св-Сто арил або 4-7--ленний гетероциклоалкіл.
Ї0430| Наприклад, Оє являє собою зв'язок, і Тє являє собою С1і-Свє алкіл, Сз-Св циклоалкіл або 4-7--ленний гетероциклоалкіл. 0431) Наприклад, Ов являє собою СО, 5(0)2 або МНС(О); і Тє являє собою Сі1-Св алкіл, С1-
Св алкоксил, Сз-Св циклоалкіл або 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл. 04321) Наприклад, Тє являє собою С1-Свє алкіл або Сі-Сє алкоксил, кожний з яких можливо заміщений галогеном, гідроксилом, ціано, Сі-Св алкоксилом, аміно, моно-С1-Сє алкіламіно, ді-С1-
Св алкіламіно або Сз-Св циклоалкілом. 0433) Наприклад, Оє являє собою Сі1-Сз алкільну сполучну групу, і Тє являє собою Н або
Св-Стіо арил.
0434) Наприклад, Оє' являє собою С1-Сз алкільну сполучну групу, і Тє являє собою Сз-Св циклоалкіл, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл або 5(О) Вр. 0435) Наприклад, кожний з Кр і Ку незалежно являє собою Сі-Св алкіл. 0436) Наприклад, Кеє являє собою -5(О0)»Ва або азидо, де Б" дорівнює 0, 1 або 2, і Ка являє собою Сі-Сє алкіл або Сз-Св циклоалкіл; і 72 являє собою МК "Рв, у якому КЕ являє собою Сз-Св циклоалкіл (наприклад, циклопентил, циклогексил або циклогептил) або 4-7-членний гетероциклоалкіл (наприклад, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл, тетрагідро-2Н-піраніл, 3,6-дигідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-тіопіраніл, 1,4-діазепаніл, 1,4-оксазепаніл, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептаніл, 2,5- діазабіцикло (2.2.1|)гептаніл, морфолініл і тому подібне), кожний з яких можливо заміщений одним або більше -035-Т5, і Кв являє собою Н або С.і-Сє алкіл (наприклад, метил, етил, н- пропіл, ізопропіл, бутил або трет-бутил).
Ї0437| Наприклад, Ке являє собою галоген (наприклад, фтор, хлор, бром або йод), і 72 являє собою МК7К» або СЕ; Кв'Кіг, де КУ і Кв разом із атомом, до якого вони прикріплені, утворюють 4-11-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, що містить 1-3 гетероатома (наприклад, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл, тетрагідро-2Н-піраніл, З3,б-дигідро-2Н-піраніл, тетрагідро-2Н-тіопіраніл, 1,4-діазепаніл, 1,4- оксазепаніл, 2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептаніл, 2,5-діазабіцикло|2.2.1)гептаніл, морфолініл і тому подібне), або Сз-Св циклоалкіл, кожний з яких можливо заміщений одним або більше -Ов'-
Тв. 0438) Наприклад, Кіз' являє собою Н або метил.
Ї0439| Наприклад, Кіз' являє собою Н. 0440) Наприклад, Кз' являє собою Н.
І0441|| Наприклад, кожний з К»5, К» і К:о являє собою Н. 0442) На додаток до вищеописаних ознак сполук згідно з даним винаходом, де застосовно, сполуки формули (ІА") можуть містити одну або більше наступних ознак:
І0443| Наприклад, О5 являє собою зв'язок, і Тв являє собою Н, Сі-Сє алкіл, Сз-Св
Зо циклоалкіл, 4-12-ч-ленний гетероциклоалкіл, 5- або б-членний гетероарил, аміно, моно-С1-Св алкіламіно або ді-С1і-Св алкіламіно, Тт можливо заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксилу, Сі-Св алкоксилу або Сз-Св циклоалкілу. (0444) Наприклад, О5 являє собою СО, 5(0)2 або МНС(О); і Т5" являє собою Сі1-Св алкіл, С1-
Св алкоксил, Сз-Св циклоалкіл або 4-12-членний гетероциклоалкіл. 0445) Наприклад, 05 являє собою Сі1-Сз алкільну сполучну групу, і Те" являє собою Н або
Св-Стіо арил. 0446) Наприклад, О5' являє собою С1-Сз алкільну сполучну групу, і Те являє собою Сз-Св циклоалкіл, 4-12-членний гетероциклоалкіл або 5(О)49НРа.
І0447| Наприклад, О5 являє собою МНС(О), і Те являє собою Сі-Св алкіл або Сі-Свє алкокси. 0448) Наприклад, один або більше -О5'-Т5 являють собою оксо. 0449) Наприклад, О являє собою СН-О5-Т5, і п дорівнює 0. 0450) Наприклад, один або більше -Ов'-Твє являють собою оксо.
Ї0451| Наприклад, Ов являє собою зв'язок, і Те являє собою Сі-Свє алкіл або С1-Св алкокси.
І0452| Ілюстративні сполуки згідно з даним винаходом включають сполуки, наведені в таблицях ТА і 18.
Таблиця 1А 1 ад
М й
Щ ще
Ф ін» Ме;
НІ
Ж
2 рин
ТМ ро оно
Тк!
ХУ
З ЗМ ій й о о но
НМ
Ж ий ло о ни (6)
НИ
Ж
ЗМ й
СА М. 0
ФІ ло о ни (Ф)
НИ хх
Зм о77-7О й о
Ню (в)
НИ хх
ЗМ ї й о
НМ Ге) о
Кк о7
7 рана
НИ 0)
Ж лоту є що: тнй
НМ (в) реє
КУ іч НМ
Ме - і до | 3
НМ
() х (Ф) х а!
Ме Ул -
Що ; ; гз
НМ
(6)
Х
11 - 0 (о;
АК я е,; ше,
го 12 их о о
МОУ о о х 13 рана шо
М р нМ7со
Нм
Ж
14 рр, : о
М м ог о но
НМ
Ж о.
Ф шодо
Но - і:
М. 2
16 2»
М о о о лох
М МН
НО й ех
М. 2 об 17 се
М о в) о
Ох
Но ---
Що, и ро) 18 Се
М о с) в) ло Єсох
М МН
Ні - я си ді
19 о.
Ф лож
М МН
НО й ще: ша о.
Ф о о) о
Ос
НН
- щі:
Ше ай од 21 о.
Ф о в) о
Ох
Но -
Ше:
М. 2М 22 о.
Ф
Ох
НН
---
ГО
М.
23 с
Мч о о ге лося
НО р 7
М-М / 24 о.
Ф
7 о Ва
М МН
НО ря 7
М-М «и
М (Ф)
М с
М о о о бал
НО
-
ІФ)
26 о.
Ф пр
НІ ра
ІФ! 27 аа а : Х р о но
НМ хх 28 шини я то м. род о ни (Ф)
НМ о
Таблиця 18 101 (о) ди б лют о нм То
НМ хх 102 в)
Зо ос
М с о нм о
НМ хх 103 о) о І - М с о нм о
НМ
Ж
104 о; о г - М с о нм о
НМ
Х
105 Ф)
Си ій до о нм о
НМ хх 106 С я о нм о
НМ хх 107 С лют о нм о
НМ хх 108 я щ 2 ІФ
Он о нм То
НМ хх
109 я рожа
Фін! о ню То
НМ хх 110 ЗщУ рожа (Фін! о нм о
НМ хх 111 Ша
Е - М
Юое о ню то
НМ хх 112 Ша
З У
: дб М М- роди о ню То
НМ хх
113 Н 7 : Е о но
ЗМ
Ж
115 Н 7 ) Е о нео
М хх
Е
116 Н 7 : Е о нМ7то
НМ
ХХ
117 Н 7 ; Е о нео
Нм ня ва В Е о ни ге)
Нию
ХУ
119 й 7 В Е о ню ге)
НМ хх 120 Н
М КО мошщу о о ню (в)
НИ
Ж
121 Н
М КО ошя ь Ж ке; о ни в)
Ни хх
122 Н
М м о о, | му
М Сх С о НИ (є,
НИМ хх 123 Н
М КО о ДМ | му св - МС ін о ни (Ф)
НМ щ 124 М
М и ло м. м. о о ни (Ф)
НИ
ХУ
125
М г о ла ло о НМ (в)
НИ хх
126 о
З жа
ФІ бю о нМ7со
НМ хх 127 о у
Щи
ФІ лю о нМ7со
НМ хх 128 о ее пря бю о но
НМ хх 129 о
З лрче
ЯМ хх о нМ7со
НМ ху
Бі
130 ІФ) а о о ни ге)
Нию хе 131 (в)
З ля 74 бю ах о ни в)
НИ хх 132 (Ф) о бю ІФ о ню ге)
НН хх 133 (Ф) о М. 0 ро ІФ о НМ (в)
Нию хе
134 С
М ге) рай о ню (в)
Нию хх 135 ІФ)
З жи
М й Су о ню (Фо)
НН хх 136 ІФ) о ДМ / чав - З С/- о ню ге)
НМ
Ж
137 о 7 о а о о ни (в)
НМ хх
138 (в)
ЯМ Кк о ни (в) ню хх 139 (Ф) щи
М Ж о ню (в) ню
Ж
140 (Ф)
Зк
М х ва он о ню (9)
НМ й 141 (Ф) о ля
М Ж
ОН о ни (в) ню хх
142 о
М
- Ж. (в) о но
НМ ху Е
Се 143 а
Фо он
І
Е й ло о но
НМ хх 144 З он
Ф ОС
Е т о о но
НМ
Ко 145 о
З м
З Сх о) о но
НМ
Кк
146 Кк ( - ) во, / мо о Ж іч, о но
НМ
ХУ
147 ЗД
ЯМ Я он о ни То
НМ
Ж
148 Ки т Ого
ЯМ хх й
Ген! о ню то
НМ
ХУ
149 кк
Шо,
Н пу о нм То
І
Ж
150 я ї ОО
ЯМ Сх й он о ни Ге)
НМ хх 151 Кк
З м
І с М зом
Зк сх (Фін! о ню (Ф)
НН ху 152 - ї 2 | о7
ЯМ Сх о ни (Ф)
НИ ху 153 (Ф) ій чав а ФІ Е он о ни Ге)
Нию хх
154 о о і о що о ню (Фе)
НИ хх 155 ге) о т
Н о я о ню (Ф) ню хх 156 (Ф) о т
Н мо У о ни (Ф)
Ню хх 157 (о)
М св о нш7То
НМ хх
158 о! / 7 о Ї
ЯМ 4 о НМ (Ф)
НИ ж 159 Ге) (в)
С ви
М 4 о НМ (в)
НМ хх 160 тм о а
М 4 о ни в)
НМ хх 161 ЗМ
А М7ОССЕз
М шд- о НМ в)
НМ
КУ
162 М в)
О ви
М 4 о ни (9)
НИ хх
163 (Ф)
ОА
Зо о но -ито 0453) Терміни "алкіл", "Ст, С», Сз, Сам, Св або Св алкіл" або "С1-Св алкіл", які застосовуються в даній заявці, як передбачається, включають Сі, Сг, Сз, Сл, С» або Свє насичені аліфатичні вуглеводневі групи з прямим ланцюгом (лінійні) і Сз, С, С» або Свє розгалужені насичені аліфатичні вуглеводневі групи. Наприклад, С1-Сє алкіл, як передбачається, включає Сі, С», Сз,
Са, С5 і Сє алкільні групи. Приклади алкілів включають фрагменти, що містять від одного до шести атомів вуглецю, включаючи, але не обмежуючись ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил або н-гексил. 0454) У деяких варіантах реалізації лінійний або розгалужений алкіл містить шість або менше атомів вуглецю (наприклад, Сі-Сє для прямого ланцюга, Сз-Сє для розгалуженого ланцюга), і в іншому варіанті реалізації лінійний або розгалужений алкіл містить чотири або менше атоми вуглецю. (0455) Термін, "циклоалкіл", який застосовується в даній заявці, відноситься до насиченої або ненасиченої неароматичної вуглеводневої моно або полікільцевої системи (наприклад, конденсованих, місткових або спіроколець), що містить від З до 30 атомів вуглецю (наприклад,
Сз-Сто). Приклади циклоалкілів включають, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл й адамантил. Термін, "гетероциклоалкіл" відноситься до насиченої або ненасиченої неароматичної 3-8-членної моноциклічної, 7-12-членної біциклічної (конденсовані, місткові або спірокільця) або 11-14-членної трициклічної (конденсовані, місткові або спірокільця) кільцевої системи, що містить один або більше гетероатомів (таких як со, М, 5 або 5е), якщо не зазначено інше. Приклади гетероциклоалкільних груп включають, але не обмежуються ними, піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, діоксаніл, тетрагідрофураніл, ізоіндолініл, індолініл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, триазолідиніл, тетрагідрофураніл, оксираніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, піраніл, морфолініл, 1,4-діазепаніл, 1,4-оксазепаніл, 2-окса-5-азабіцикло (2.2.1|гептаніл, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептаніл, 2-окса-6-азаспіро|3.З|гептаніл, 2,б-діазаспіро
ІЗ.З|)гептаніл, 1,4-діокса-8-азаспіро|4.5|деканіл і тому подібне. (0456) Термін "можливо заміщений алкіл" відноситься до незаміщеного алкілу або алкілу, що
Ко) містить зазначені замісники замість одного або більше атомів водню при одному або більше атомах вуглецю основного вуглеводневого ланцюга. Такі замісники можуть включати, наприклад, алкіл, алкеніл, алкініл, галоген, гідроксил, алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, алкоксикарбонілокси, арилоксикарбонілокси, карбоксилат, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфінато, аміно (включаючи алкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, діариламіно й алкілариламіно), ациламіно (включаючи алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, карбамоїл й уреїдо), амідино, іміно, сульфгідрил, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоксилат, сульфати, алкілсульфініл, сульфонато, сульфамоїл, сульфонамідо, нітро, трифторметил, ціано, азидо, гетероцикліл, алкіларил або ароматичні або гетероароматичні фрагменти. (0457) "Арилалкільний" або "аралкільний" фрагмент являє собою алкіл, заміщений арилом (наприклад, фенілметил (бензил)). "Алкіларильний" фрагмент являє собою арил, заміщений алкілом (наприклад, метилфеніл).
І0458| Термін "алкільна сполучна група", який застосовується в даній заявці, як передбачається, включає Сі, Сг, Сз, Са, С або Сє насичені двовалентні аліфатичні вуглеводневі групи з прямим ланцюгом (лінійні) і Сз, Сх, Св або Свє розгалужені насичені аліфатичні вуглеводневі групи. Наприклад, С1і-Сє алкільна сполучна група, як передбачається, включає Су,
Сг, Сз, бах, Св і Св алкільні сполучні групи. Приклади алкільних сполучних груп включають бо фрагменти, що містять від одного до шести атомів вуглецю, включаючи, але не обмежуючись ними, метил (-СНе-), етил (-СНаСнНе-), н-пропіл (-СНаСНеСНег-), ізопропіл (-ЄНСНзСН»-), н-бутил (-СНаСнНСНнеСсНе-), втор-бутил (-НСНіІСНеСНег-), ізобутил (-С(СНз)26СНе-), н-пентил (-СНСнН.СНСНнеСН»г-), втор-пентил (-СНСНІСН.СНоСнН»-) або н-гексил (СнСнНСнНеНнНнсН»-).
І0459| "Алкеніл" включає ненасичені аліфатичні групи, за довжиною та можливостями заміщення аналогічні алкілам, описаним вище, але містять щонайменше один подвійний зв'язок. Наприклад, термін "алкеніл" включає алкенільні групи з прямим ланцюгом (наприклад, етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, октеніл, ноненіл, деценіл) і розгалужені алкенільні групи. У деяких варіантах реалізації лінійна або розгалужена алкенільна група містить шість або менше атомів вуглецю в основному ланцюзі (наприклад, Сг-Сє для прямого ланцюга, Сз-Свє для розгалуженого ланцюга). Термін "С2-Св" включає алкенільні групи, що містять від двох до шести атомів вуглецю. Термін "Сз-Св" включає алкенільні групи, що містять від трьох до шести атомів вуглецю.
Ї0460| Термін "можливо заміщений алкеніл" відноситься до незаміщеного алкенілу або алкенілу, що містить зазначені замісники замість одного або більше атомів водню при одному або більше атомах вуглецю основного вуглеводневого ланцюга. Такі замісники можуть включати, наприклад, алкіл, алкеніл, алкініл, галоген, гідроксил, алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, алкоксикарбонілокси, арилоксикарбонілокси, карбоксилат, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфінато, аміно (включаючи алкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, діариламіно й алкілариламіно) ациламіно (включаючи алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, карбамоїл й уреїдо), амідино, іміно, сульфгідрил, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоксилат, сульфати, алкілсульфініл, сульфонато, сульфамоїл, сульфонамідо, нітро, трифторметил, ціано, гетероцикліл, алкіларил або ароматичні або гетероароматичні фрагменти.
І0461| "Алкініл" включає ненасичені аліфатичні групи, за довжиною та можливостями заміщення аналогічні алкілам, описаним вище, але містять щонайменше один потрійний зв'язок.
Наприклад, "алкініл" включає алкінільні групи з прямим ланцюгом (наприклад, етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл, гептиніл, октиніл, нонініл, дециніл) і розгалужені алкінільні групи. У деяких варіантах реалізації лінійна або розгалужена алкінільна група містить шість або менше атомів вуглецю в основному ланцюзі (наприклад, С2-Свє для прямого ланцюга, Сз-Св для розгалуженого ланцюга). Термін "С2-Св" включає алкінільні групи, що містять від двох до шести атомів вуглецю. Термін "Сз-Свє" включає алкінільні групи, що містять від трьох до шести атомів вуглецю.
І0462| Термін "можливо заміщений алкініл" відноситься до незаміщеного алкінілу або алкінілу, що містить зазначені замісники замість одного або більше атомів водню при одному або більше атомах вуглецю основного вуглеводневого ланцюга. Такі замісники можуть включати, наприклад, алкіл, алкеніл, алкініл, галоген, гідроксил, алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, алкоксикарбонілокси, арилоксикарбонілокси, карбоксилат, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфінато, аміно (включаючи алкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, діариламіно й алкілариламіно) ациламіно (включаючи алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, карбамоїл й уреїдо), амідино, іміно, сульфгідрил, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоксилат, сульфати, алкілсульфініл, сульфонато, сульфамоїл, сульфонамідо, нітро, трифторметил, ціано, азидо, гетероцикліл, алкіларил або ароматичні або гетероароматичні фрагменти.
І0463| Інші можливо заміщені фрагменти (такі як можливо заміщений циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил) включають як незаміщені фрагменти, так і фрагменти, що містять один або більше зазначених замісників. Наприклад, заміщений гетероциклоалкіл включає гетероциклоалкіли, які заміщені однією або більше алкільними групами, такі як 2,2,6,6- тетраметилпіперидиніл і 2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагідропіридиніл.
І0464| "Арил" включає групи з ароматичністю, включаючи "сполучені" або поліциклічні системи з щонайменше одним ароматичним кільцем, що не містять гетероатомів у кільцевій структурі. Приклади включають феніл, бензил, 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл і тому подібне. (0465) "Гетероарильні" групи являють собою арильні групи, визначені вище, що тільки містять від одного до чотирьох гетероатомів у кільцевій структурі, і вони також можуть бути віднесені до "арильних гетероциклів" або "гетероароматичних сполук". Термін "гетероарил", який застосовується в даній заявці, як передбачається, включає стабільні 5-, 6- або 7-членні 60 моноциклічні або 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членні біциклічні ароматичні гетероциклічні кільця, що складаються з атомів вуглецю й одного або більше гетероатомів, наприклад, 1 або 1-2, або 1-3, або 1-4, або 1-5 або 1-6 гетероатомів, або, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, що складається з азоту, кисню та сірки. Атом азоту може бути заміщеним або незаміщеним (тобто М або МК, де К являють собою Н або інші замісники, визначені в даній заявці). Гетероатоми азоту та сірки є можливо окисленими (тобто М(О і 5(О)р, де р-1 або 2). Слід зазначити, що загальна кількість атомів 5 і О в ароматичному гетероциклі не перевищує 1.
І0466| Приклади гетероарильних груп включають пірол, фуран, тіофен, тіазол, ізотіазол, імідазол, триазол, тетразол, піразол, оксазол, ізоксазол, піридин, піразин, піридазин, піримідин і тому подібне.
І0467| Крім того, терміни "арил" і "гетероарил" включають поліциклічні арильні та гетероарильні групи, наприклад, трициклічні, біциклічні, такі як нафталін, бензоксазол, бензодіоксазол, бензотіазол, бензоімідазол, бензотіофен, метилендіоксифеніл, хінолін, ізохінолін, нафтиридин, індол, бензофуран, пурин, бензофуран, деазапурин, індолізин. 0468) У випадку поліциклічних ароматичних кілець досить, щоб тільки одне кільце було ароматичним (наприклад, 2,3-дигідроїндол)у, хоча всі кільця можуть бути ароматичними (наприклад, хінолін). Також друге кільце може бути конденсованим або мати внутрішній місток.
І0469| Циклоалкільне, гетероциклоалкільне, арильне або гетероарильне кільце може бути заміщене в одному або більше положень у кільці (наприклад, за вуглецем або гетероатомом, таким як М, що утворює кільце) замісниками, описаними вище, наприклад, алкілом, алкенілом, алкінілом, галогеном, гідроксилом, алкокси, алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, алкоксикарбонілокси, арилоксикарбонілокси, карбоксилатом, алкілкарбонілом, алкіламінокарбонілом, аралкіламінокарбонілом, алкеніламінокарбонілом, алкілкарбонілом, арилкарбонілом, аралкілкарбонілом, алкенілкарбонілом, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, алкілтіокарбонілом, фосфатом, фосфонато, фосфінато, аміно (включаючи алкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, діариламіно й алкілариламіно), ациламіно (включаючи алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, карбамоїл й уреїдо), амідино, іміно, сульфгідрилом, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоксилатом, сульфатами, алкілсульфінілом, сульфонато, сульфамоїлом, сульфонамідо, нітро, трифторметилом, ціано, азидо, гетероциклілом,
Зо алкіларилом або ароматичними або гетероароматичними фрагментами. Арильні та гетероарильні групи також можуть бути конденсованими або з'єднані містками з аліциклічними або гетероциклічними кільцями, що не є ароматичними, з утворенням у такий спосіб поліциклічної системи (наприклад, тетралін, метилендіоксифеніл). 04701) Термін "карбоцикл" або "карбоциклічне кільце", який застосовується в даній заявці, як передбачається, включає будь-які стабільні моноциклічні, біциклічні або трициклічні кільця, що містять зазначену кількість атомів вуглецю, кожне з яких може бути насиченим, ненасиченим або ароматичним. Карбоцикли включають циклоалкіл й арил. Наприклад, Сз-С1і4 карбоцикл включає моноциклічні, біциклічні або трициклічні кільця, що містять 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 атомів вуглецю. Приклади карбоциклів включають, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутил, циклобутеніл, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогептеніл, циклогептил, циклогептеніл, адамантил, циклооктил, циклооктеніл, циклооктадієніл, флуореніл, феніл, нафтил, інданіл, адамантил і тетрагідронафтил. Кільця з внутрішнім містком також включені у визначення карбоциклу, включаючи, наприклад,
ІЗ.3.О|біциклооктан, (4.3.0|біциклононан, І(4.4.0|біциклодекан і (|2.2.2|біциклооктан. Кільця з внутрішнім містком утворюються, коли один або більше атомів вуглецю з'єднують два несуміжних атоми вуглецю. В одному з варіантів реалізації кільця з внутрішнім містком містять один або два місткових атоми вуглецю. Слід зазначити, що містковий зв'язок завжди призводить до перетворення моноциклічного кільця в трициклічне кільце. Якщо кільце має внутрішній місток, замісники, зазначені для кільця, також можуть бути присутніми у містковому зв'язку.
Також включені конденсовані (наприклад, нафтил, тетрагідронафтил) і спірокільця. 04711) Термін "гетероцикл" або "гетероциклічна група", який застосовується в даній заявці, включає будь-які кільцеві структури (насичені, ненасичені або ароматичні), що містять щонайменше один кільцевий гетероатом (наприклад, М, О або 5). Гетероцикл включає гетероциклоалкіл і гетероарил. Приклади гетероциклів включають, але не обмежуються ними, морфолін, піролідин, тетрагідротіофен, піперидин, піперазин, оксетан, піран, тетрагідропіран, азетидин і тетрагідрофуран.
І0472| Приклади гетероциклічних груп включають, але не обмежуються ними, акридиніл, азоциніл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензоксазолініл, бензтіазоліл, бензтриазоліл, бензтетразоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, 60 бензімідазолініл, карбозоліл, 4анН-карбазоліл, карболініл, хроманіл, хроменіл, циннолініл,
декагідрохінолініл, 2Н, бН-1,5,2-дитіазиніл, дигідрофуро|2,3-бІтетрагідрофуран, фураніл, фуразаніл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, 1Н-індазоліл, індоленіл, індолініл, індолізиніл, індоліл, ЗН-індоліл, ізатиноїл, ізобензофураніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, метилендіоксифеніл, морфолініл, нафтиридиніл, октагідроізохінолініл, оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазол-5(4Н)-он, оксазолідиніл, оксазоліл, оксіндоліл, піримідиніл, фенантридиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатиніл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, піперидоніл, 4-піперидоніл, піпероніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразолідиніл, піразолініл, піразоліл, піридазиніл, піридооксазол, піридоіїмідазол, піридотіазол, піридиніл, піридил, піримідиніл, піролідиніл, піролініл, 2Н-піроліл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, 4Н-хінолізиніл, хіноксалініл, хінуклідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, теразоліл, бН-1,2,5-тіадіазиніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіантреніл, тіазоліл, тієніл, тієнотіазоліл, тієнооксазоліл, тієноіїмідазоліл, тіофеніл, триазиніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5- триазоліл, 1,3,4-триазоліл і ксантеніл. 0473) Термін "заміщений", який застосовується в даній заявці, означає, що будь-який один або більше з атомів водню при зазначеному атомі замінений на зазначену групу, за умови не перевищення нормальної валентності зазначеного атома та стабільності сполуки, що утворюється в результаті заміщення. Якщо замісник являє собою оксо або кето (тобто 0), тоді замінені два атоми водню при атомі. Кето замісники не присутні в ароматичних фрагментах.
Термін "подвійні кільцеві зв'язки", який застосовується в даній заявці, відноситься до подвійних зв'язків, які утворюються між двома суміжними кільцевими атомами (наприклад, С-С, С-М або
МАМ). "Стабільна сполука" та "стабільна структура" означає сполуку, досить стійку для можливості виділення з реакційної суміші зі ступенем чистоти, що підходить для застосування, і одержання на її основі ефективного терапевтичного агента.
І0474| Якщо показано, що зв'язок із замісником перетинає зв'язок між двома атомами в кільці, тоді такий замісник може бути пов'язаний з кожним із атомів у кільці. Якщо замісник наведений без вказівки, за яким атомом зазначений замісник пов'язаний з іншим фрагментом сполуки даної формули, тоді такий замісник може бути зв'язаний за будь-яким із атомів
Зо зазначеної формули. Комбінації замісників і/або змінних припустимі тільки, якщо зазначені комбінації призводять до утворення стабільних сполук.
І0475| Якщо яка-небудь зі змінних (наприклад, Ні) зустрічається більше одного разу в кожному з фрагментів або формулі сполуки, її значення в кожному з випадків не залежить від її значень для кожного з інших випадків. Таким чином, наприклад, якщо група заміщена 0-2 фрагментами Ві, тоді група може бути заміщена аж до двох фрагментів В, і значення В: для кожного з випадків незалежно вибирають з визначення Ві. Крім того, комбінації замісників і/або змінних припустимі тільки, якщо зазначені комбінації призводять до утворення стабільних сполук. 0476) Термін "гідрокси" або "гідроксил" включає групи з -ОН або -0..
І0477| Термін "галоген-" або "галоген", який застосовується в даній заявці, відноситься до фтор-, хлор-, бром- і йод-. Термін "пергалогенований" зазвичай відноситься до фрагмента, у якому всі атоми водню замінені атомами галогенів. Термін "галогеналкіл" або "галогеналкоксил" відноситься до алкілу або алкоксилу, заміщеному одним або більше атомами галогенів.
І0478| Термін "карбоніл" включає сполуки та фрагменти, які містять вуглець, з'єднаний подвійним зв'язком з атомом кисню. Приклади фрагментів, що містять карбоніл, включають, але не обмежуються ними, альдегіди, кетони, карбонові кислоти, аміди, складні ефіри, ангідриди та тому подібне. 04791 Термін "карбоксил" відноситься до -СООН або його складного С:і-Сє алкільного ефіру. (04809) "Ацил" включає фрагменти, які містять ацильний радикал (К-С(0)-) або карбонільну групу. "Заміщений ацил" включає ацильні групи, в яких один або більше атомів водню замінені, наприклад, алкільними групами, алкінільними групами, галогеном, гідроксилом, алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, алкоксикарбонілокси, арилоксикарбонілокси, карбоксилатом, алкілкарбонілом, арилкарбонілом, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, алкіламінокарбонілом, діалкіламінокарбонілом, алкілтіокарбонілом, алкоксилом, фосфатом, фосфонато, фосфінато, аміно (включаючи алкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, діариламіно й алкілариламіно), ациламіно (включаючи алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, карбамоїл й уреїдо), амідино, іміно, сульфгідрилом, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоксилатом, сульфатами, алкілсульфінілом, сульфонато, сульфамоїлом, сульфонамідо, нітро, трифторметилом, ціано, азидо, гетероциклілом, алкіларилом або ароматичними або гетероароматичними фрагментами.
І0481| "Ароїл" включає фрагменти з арильним або гетероароматичним фрагментом, пов'язаним з карбонільною групою. Приклади ароїльних груп включають фенілкарбокси, нафтилкарбокси та тому подібне. (0482) "Алкоксіалкіл", "алкіламіноалкіл" і "тіоалкоксіалкіл" включають алкільні групи, описані вище, в яких атоми кисню, азоту або сірки заміняють один або більше атомів вуглецю основного вуглеводневого ланцюга. (0483) Термін "алкокси" або "алкоксил" включає заміщені та незаміщені алкільні, алкенільні й алкінільні групи, ковалентно пов'язані з атомом кисню. Приклади алкоксильних груп або алкоксильних радикалів включають, але не обмежуються ними, метоксильну, етоксильну, ізопропілоксильну, пропоксильну, бутоксильну та пентоксильну групи. Приклади заміщених алкоксильних груп включають галогеновані алкоксильні групи. Алкоксильні групи можуть бути заміщені групами, такими як алкеніл, алкініл, галоген, гідроксил, алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, алкоксикарбонілокси, арилоксикарбонілокси, карбоксилат, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфінато, аміно (включаючи алкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, діариламіно й алкілариламіно), ациламіно (включаючи алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, карбамоїл й уреїдо), амідино, іміно, сульфгідрил, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоксилат, сульфати, алкілсульфініл, сульфонато, сульфамоїл, сульфонамідо, нітро, трифторметил, ціано, азидо, гетероцикліл, алкіларил або ароматичні або гетероароматичні фрагменти. Приклади алкоксильних груп, заміщених галогеном, включають, але не обмежуються ними, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси та трихлорметокси. (0484) Термін "простий ефір" або "алкокси" включає сполуки або фрагменти, які містять кисень, пов'язаний з двома атомами вуглецю або гетероатомами. Наприклад, термін включає "алкоксіалкіл", що відноситься до алкільної, алкенільної або алкінільної групи, ковалентно пов'язаної з атомом кисню, що ковалентно пов'язаний з алкільною групою. (0485) Термін "складний ефір" відноситься до сполук або фрагментів, які містять вуглець або гетероатом, пов'язаний з атомом кисню, що пов'язаний з вуглецем карбонільної групи. Термін "складний ефір" включає алкоксикарбоксильні групи, такі як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл,
Зо пропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, пентоксикарбоніл і тому подібне. (0486) Термін "тіоалкіл" включає сполуки або фрагменти, які містять алкільну групу, з'єднану з атомом сірки. Тіоалкільні групи можуть бути заміщені групами, такими як алкіл, алкеніл, алкініл, галоген, гідроксил, алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, алкоксикарбонілокси, арилоксикарбонілокси, карбоксилат, функціональна група карбонової кислоти, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, аміно (включаючи алкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, діариламіно й алкілариламіно), ациламіно (включаючи алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, карбамоїл й уреїдо), амідино, іміно, сульфгідрил, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоксилат, сульфати, алкілсульфініл, сульфонато, сульфамоїл, сульфонамідо, нітро, трифторметил, ціано, азидо, гетероцикліл, алкіларил або ароматичні або гетероароматичні фрагменти. (0487) Термін "тіокарбоніл" або "тіокарбокси" включає сполуки або фрагменти, які містять вуглець, з'єднаний подвійним зв'язком з атомом сірки. (0488) Термін "простий тіоефір" включає фрагменти, які містять атом сірки, пов'язаний з двома атомами вуглецю або гетероатомами. Приклади простих тіоефірів включають, але не обмежуються ними, алктіоалкіли, алктіоалкеніли й алктіоалкініли. Термін "алктіосалкіли" включає фрагменти з алкільною, алкенільною або алкінільною групою, пов'язаною з атомом сірки, який пов'язаний з алкільною групою. Аналогічно, термін "алктісалкеніли" відноситься до фрагментів, у яких алкільна, алкенільна або алкінільна група пов'язана з атомом сірки, який ковалентно пов'язаний з алкенільною групою; і "алктіоалкініли" відноситься до фрагментів, у яких алкільна, алкенільна або алкінільна група пов'язана з атомом сірки, який ковалентно пов'язаний з алкінільною групою.
І0489| Термін "амін" або "аміно", який застосовується в даній заявці, відноситься до незаміщеного або заміщеного -МН». "Алкіламіно" включає групи сполук, у яких азот в -МНе2 зв'язаний щонайменше з однією алкільною групою. Приклади алкіламіногруп включають бензиламіно, метиламіно, етиламіно, фенетиламіно та тому подібне. "Діалкіламіно" включає групи, в яких азот в -МНо зв'язаний щонайменше з двома алкільними групами. Приклади діалкіламіногруп включають, але не обмежуються ними, диметиламіно та діетиламіно. "Ариламіно" та "діариламіно" включають групи, в яких азот зв'язаний щонайменше з однією або двома арильними групами, відповідно. "Аміноарил" й "аміноарилокси" відносяться до арилу й бо арилокси, який заміщений аміно. "Алкілариламіно", "алкіламіноарил" або "ариламіноалкіл"
відносяться до аміногрупи, що зв'язана щонайменше з однією алкільною групою та щонайменше з однією арильною групою. "Алкаміноалкіл" відноситься до алкільної, алкенільної або алкінільної групи, пов'язаної з атомом азоту, який пов'язаний з алкільною групою. "Ациламіно" включає групи, в яких азот пов'язаний з ацильною групою. Приклади ациламіно включають, але не обмежуються ними, алкілкарбоніламіно-, арилкарбоніламіно-, карбамоїльні й уреїдогрупи. 04901) Термін "амід" або "амінокарбокси" включає сполуки або фрагменти, які містять атом азоту, пов'язаний з вуглецем карбонільної або тіокарбонільної групи. Термін включає "алкамінокарбоксильні" групи, які містять алкільні, алкенільні або алкінільні групи, пов'язані з аміногрупою, яка пов'язана з вуглецем карбонільної або тіокарбонільної групи. Термін також включає "ариламінокарбокси" групи, які містять арильні або гетероарильні фрагменти, пов'язані з аміногрупою, яка пов'язана з вуглецем карбонільної або тіокарбонільної групи. Терміни "алкіламінокарбокси", "алкеніламінокарбокси", "алкініламінокарбокси" й "ариламінокарбокси" включають Фрагменти, в яких алкільні, алкенільні, алкінільні й арильні фрагменти, відповідно, пов'язані з атомом азоту, що, у свою чергу, пов'язаний з вуглецем карбонільної групи. Аміди можуть бути заміщені замісниками, такими як алкіл із прямим ланцюгом, розгалужений алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикл. Замісники амідної групи можуть бути додатково заміщені. 04911) Сполуки згідно з даним винаходом, які містять атоми азоту, можуть бути перетворені в М-оксиди за допомогою обробки окисним агентом (наприклад, З-хлорпероксибензойною кислотою (пСРВА) та/або пероксид водню) з одержанням інших сполук згідно з даним винаходом. Таким чином, всі представлені та заявлені сполуки, що містять азот, якщо це допускається валентністю та структурою, включають як представлені сполуки, так й їхні М- оксидні похідні (які можуть бути позначені, як М--О або М--03. Крім того, в інших випадках, атоми азоту в сполуках згідно з даним винаходом можуть бути перетворені в М-гідрокси- або М- алкокси сполуки. Наприклад, М-гідрокси сполуки можуть бути отримані шляхом окислювання вихідного аміну за допомогою окисного агента, такого як т-СРВА. Крім того, всі представлені та заявлені сполуки, що містять азот, якщо це допускається валентністю та структурою, охоплюють як представлені сполуки, так й їх М-гідрокси- (наприклад, М-ОН) і М-алкокси похідні
Ко) (наприклад, М-ОР, де Е являє собою заміщений або незаміщений С.-Св алкіл, Сі-Сє алкеніл, С1-
Св алкініл, 3-14-членний карбоцикл або 3-14-членний гетероцикл).
І0492| У даному описі структурна формула сполуки в деяких випадках для зручності представляє певний ізомер, але даний винахід може включати всі ізомери, такі як геометричні ізомери, оптичні ізомери на основі асиметричного вуглецю, стереоізомери, таутомери, енантіомери, ротамери, діастереомери, рацемати та тому подібне, варто розуміти, що не всі ізомери можуть мати однакову активність. Крім того, сполуки, представлені формулою, можуть мати кристалічний поліморфізм. Слід зазначити, що всі кристалічні форми, суміші кристалічних форм або їхні ангідрити або гідрати включені в обсяг даного винаходу.
І0493| "Ізомерія" означає сполуки, які мають ідентичні молекулярні формули, але розрізняються послідовністю зв'язування атомів або розташуванням атомів у просторі. Ізомери, які відрізняються розташуванням атомів у просторі, називають "стереоізомерами", і стереоїзомери, які є несумісними дзеркальними відбиттями один одного, називають "енантіомерами" або оптичними ізомерами. Суміш, що містить рівні кількості окремих енантіомерних форм із протилежною хіральністю, називають "рацемічною сумішшю". (0494| Атом вуглецю, пов'язаний з чотирма різними замісниками, називають "хіральним центром".
І0495| "Хіральний ізомер" означає сполуку з щонайменше одним хіральним центром.
Сполуки, що містять більше одного хірального центра, можуть існувати у вигляді окремого діастереомера або суміші діастереомерів, яку називають "діастереомерною сумішшю". У випадку присутності одного хірального центра стереоіїзомер може бути охарактеризований за абсолютною конфігурацією (КЕ або 5) зазначеного хірального центра. Абсолютна конфігурація відноситься до розташування у просторі замісників, приєднаних до хірального центра.
Замісників, які приєднані до розглянутого хірального центру, розподіляють по старшинству відповідно до Зедиепсе Киїе ої Сапп, Іпдоїд апа Ргеїод. (Сапп єї а!., Апдем. Спет. Іпіег. Еаії. 1966, 5, 385; еітайа 511; Санп еї а)І., Апдем. Спет. 1966, 78, 413; Санп апа Іпдоїа, у. Спет. 5ос. 1951 (І опадоп), 612; Санп еї а!., Ехрепіепіїйа 1956, 12, 81; Санп, у). Спет. Едис. 1964, 41, 116). (0496) "Геометричний ізомер" означає діастереомери, що утворюються через утруднення при обертанні навколо подвійних зв'язків або циклоалкільної сполучної групи (наприклад, 1,3- циклобутил). Зазначені конфігурації відрізняються за префіксами цис і транс, або 7 і Е, у назвах,
які вказують, що групи розташовані на одній або протилежних сторонах щодо подвійного зв'язку в молекулі відповідно до правил Кана-Інгольда-Прелога.
І0497| Варто розуміти, що сполуки згідно з даним винаходом можуть бути зображені у вигляді різних хіральних ізомерів або геометричних ізомерів. Також варто розуміти, що якщо сполуки мають хіральні ізомерні або геометричні ізомерні форми, всі ізомерні форми включені в обсяг даного винаходу, і вказівка назви сполуки не виключає яких-небудь ізомерних форм, варто розуміти, що не всі ізомери можуть мати однакову активність. 04981 Крім того, структури й інші сполуки, представлені в даному винаході, включають всі їх атропоіїзомери, варто розуміти, що не всі атропоїзомери можуть мати однакову активність. "Атропоїзомери" являють собою тип стереоізомерів, у яких атоми двох ізомерів по-різному розташовані у просторі. Атропоїзомери утворюються через обмежене обертання, яке викликане утрудненнями при обертанні більших груп навколо центрального зв'язку. Такі атропоіїзомери зазвичай існують у вигляді суміші, проте, завдяки останнім досягненням у способах хроматографії стало можливим в окремих випадках розділяти суміші двох атропоізомерів.
І0499| "Таутомер" являє собою один із двох або більше структурних ізомерів, що існують у рівновазі та легко перехідних з однієї ізомерної форми в іншу. Зазначене перетворення призводить до формального переносу атома водню та взаємній заміні суміжних сполучених подвійних зв'язків. Таутомери існують у вигляді суміші таутомерів у розчині. У розчинах, у яких можлива таутомеризація, досягається хімічна рівновага таутомерів. Точне співвідношення таутомерів залежить від декількох факторів, включаючи температуру, розчинник і рН. Загальне поняття таутомерів, що вони є взаємоперетворюваними шляхом таутомеризацій, називається таутомерією.
ІО500)| Серед можливих різних типів таутомерії зазвичай спостерігають два типи. У кето- енольній таутомерії спостерігається одночасний зсув електронів й атома водню. Кільчасто- ланцюгова таутомерія виникає в результаті взаємодії альдегідної групи (-СНО) у молекулі цукру у вигляді ланцюга з однієї з гідроксильних груп (-ОН) у цій самій молекулі з утворенням її циклічної (кільцеподібної) форми, яка спостерігається в глюкозі. о о "С цой
ЇО5О11 У даній заявці будь-який опис варто розглядати як Ме: .
Ї0502| Розповсюдженими таутомерними парами є: кетон-енол, амід-нітрил, лактам-лактим,
Зо амід-імідна кислотна таутомерія в гетероциклічних кільцях (наприклад, у нуклеїнових основах, таких як гуанін, тимін і цитозин), імін-енамін й енамін-енамін. Нижче показаний приклад кето- енольної рівноваги між піридин-2-(1Н)-онами та відповідними піридин-2-олами.
Її он
Нм | З и ї піридин-я і йон првидин-еголп 0503) Варто розуміти, що сполуки згідно з даним винаходом можуть бути зображені у вигляді різних таутомерів. Також варто розуміти, що якщо сполуки мають різні таутомерні форми, всі таутомерні форми включені в обсяг даного винаходу, і вказівка назви сполуки не виключає яких-небудь таутомерних форм. Варто розуміти, що деякі таутомери можуть мати більше високу активність у порівнянні з іншими таутомерами.
І0504| Термін "кристалічні поліморфи", "поліморфи" або "кристалічні форми" означає кристалічні структури, в яких сполука (або її сіль або сольват) може кристалізуватися у вигляді кристалічних решіток з різним упакуванням, усі з яких мають однаковий елементний склад. Різні кристалічні форми зазвичай мають різні дифракційні рентгенограми, інфрачервоні спектральні характеристики, температури плавлення, щільності, твердості, форми кристалів, оптичні й електричні властивості, стабільності та розчинності. Розчинник для перекристалізації, швидкість кристалізації, температура зберігання й інші фактори можуть призводити до переваги однієї з кристалічних форм. Кристалічні поліморфи сполук можуть бути отримані шляхом кристалізації в різних умовах.
ІЇО505| Сполуки згідно з даним винаходом включають сполуки за будь-якою з формул, представлених у даній заявці. Якщо це застосовно, сполуки згідно з даним винаходом також можуть включати їхні солі та сольвати. Наприклад, сіль може бути утворена аніоном і позитивно зарядженою групою (наприклад, аміно) у заміщеній бензольній сполуці. Підходящі аніони включають хлорид, бромід, йодид, сульфат, бісульфат, сульфамат, нітрат, фосфат, цитрат,
метансульфонат, трифторацетат, глутамат, глюкуронат, глутарат, малат, малеат, сукцинат, фумарат, тартрат, тозилат, саліцилат, лактат, нафталінсульфонат й ацетат (наприклад, трифторацетат). Термін "фармацевтично прийнятний аніон" відноситься до аніона, що підходить для утворення фармацевтично прийнятної солі. Крім того, сіль може бути утворена катіоном і негативно зарядженою групою (наприклад, карбоксилатом) у заміщеній бензольній сполуці. Підходящі катіони включають іон натрію, іон калію, іон магнію, іон кальцію та катіон амонію, такий як іон тетраметиламонію. Заміщені бензольні сполуки також включають солі, що містять четвертинні атоми азоту. 0506) Крім того, сполуки згідно з даним винаходом, наприклад, солі сполук, можуть існувати в гідратованій або негідратованій (безводній) формі або у вигляді сольватів з молекулами іншого розчинника. Необмежуючі приклади гідратів включають моногідрати, дигідрати та тому подібне. Необмежуючі приклади сольватів включають сольвати з етанолом, сольвати з ацетоном і тому подібне.
І0507| "Сольват" означає адитивну форму з розчинником, що містить стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника. Деякі сполуки мають тенденцію втримувати фіксоване молярне співвідношення молекул розчинника у твердому кристалічному стані, у такий спосіб утворюючи сольват. Якщо розчинник являє собою сольват, сольват, що утворюється, являє собою гідрат; і якщо розчинник являє собою спирт, сольват, що утворюється, являє собою алкоголят. Гідрати виходять при об'єднанні однієї або більше молекул води з однією молекулою речовини, в якому вода зберігає свій молекулярний стан, Него. (0508) Термін "аналог", який застосовується в даній заявці, відноситься до хімічної сполуки, що є структурно подібною до іншої сполуки, але трохи відрізняється за складом (наприклад, заміною одного атома на атом іншого елемента, присутністю конкретної функціональної групи або заміною однієї функціональної групи на іншу функціональну групу). Таким чином, аналог являє собою сполуку, аналогічну або порівнянну зі зразковою сполукою за функціональністю та властивостями, але не за структурою або походженням.
ІО509| Термін "похідна", визначений в даній заявці, відноситься до сполук, які мають загальну структурну основу та заміщені різними групами, описаними в даній заявці. Наприклад, всі сполуки, представлені формулою (!), являють собою заміщені бензольні сполуки та мають
Зо загальну основу. 05101 Термін "біоізостер" відноситься до сполуки, що отримана у результаті заміни атома або групи атомів на інший, у цілому, подібний, атом або групу атомів. Метою біоізостерного заміщення є одержання нової сполуки з біологічними властивостями, схожими з вихідною сполукою. Біоїзостерне заміщення може мати фізико-хімічну або топологічну основу. Приклади біоїзостерів карбонових кислот включають, але не обмежуються ними, ацилсульфоніміди, тетразоли, сульфонати та фосфонати. Див., наприклад, Раїапі апа Гамоїє, Спет. Неу. 96, 3147- 3176, 1996. 0511) Даний винахід включає всі ізотопи атомів, що зустрічаються в сполуках згідно з даним винаходом. Ізотопи включають атоми, що мають той самий атомний номер, але різні масові числа. Як характерний приклад і без обмежень ізотопи водню включають тритій і дейтерій, і ізотопи вуглецю включають С-13 і С-14.
ІЇО512| У даному винаході запропоновані способи синтезу сполук будь-якої з формул, представлених у даній заявці. У даному винаході також запропоновані докладні способи синтезу різних представлених сполук згідно з даним винаходом у відповідності з наступними схемами, як показано у прикладах. 0513) У повному обсязі даного опису, якщо композиції описані як такі, що мають, включають або містять специфічні компоненти, передбачається, що композиції також складаються по суті з або складаються із зазначених компонентів. Аналогічно, якщо способи або процеси описані як такі, що мають, включають або містять специфічні стадії процесу, процеси також складаються по суті з або складаються із зазначених стадій переробки. Крім того, варто розуміти, що порядок стадій або порядок здійснення конкретних дій є несуттєвим доти, поки винахід залишається здійсненним. Більше того, дві або більше стадій або дій можуть проводитися одночасно.
ЇО514| Способи синтезу згідно з даним винаходом підходять для широкого спектра функціональних груп, отже, можуть бути використані різні заміщені вихідні матеріали. Способи зазвичай забезпечують одержання цільової кінцевої сполуки, що відповідає закінченню або однієї із заключних стадій всього процесу, хоча в деяких випадках може бути бажаним подальше перетворення сполуки в її фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки.
ЇО515| Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути отримані різним чином із бо застосуванням комерційно доступних вихідних матеріалів, сполук, відомих із літератури, або з легкоодержуваних проміжних сполук за допомогою стандартних способів синтезу та процедур, відомих фахівцям у даній області техніки, або тих, що будуть очевидні фахівцям у даній області техніки після ознайомлення з даним описом. Стандартні способи синтезу, процедури одержання органічних молекул і способи модифікації та керування функціональними групами можуть бути отримані з відповідної наукової літератури або зі звичайних навчальних посібників з даної області. Не обмежуючись яким-небудь одним або декількома джерелами, класичні тексти, такі як, Зтіїй, М.В., Магсй, 9., Магсп5 Адмапсей Огдапіс Спетівігу: Кеасіоп5, Меспапізтв5, апа
Зігисійге, 5 вайоп, доп Уміїєу й бопе5: Мем/ МоїКк, 2001; Стеепе, Т.МУ., М/цїв, Р.О. М., Ргоїесіїме
Стоцрбе іп Огдапіс бупіпевзів, З еййоп, доп МУМПеу а опе: Мем/ МоїКк, 1999; В. Іагоск,
Сотргепепвіме Огдапіс Тгтапетоптаїйоп5, МСН РибіїзНегв (1989); І. Рієзег апа М. Рієзег, Рієзег апа
Ніезег5 Неадепіб їої Огдапіс БЗупіпезі5, Чопп УмМіеу апа 5Боп5 (1994); і Ї. Радиеце, ей.,
ЕпсусіІоредіа ої Кеадепів Тог Огдапіс Зупіпевзі5, Уопп Умієу апа 5оп5 (1995), включені в дану заявку за допомогою посилання, є корисними та визнаними навчальними посібниками з органічного синтезу, відомими фахівцям у даній області техніки. Наступні описи способів синтезу наведені для ілюстрації, але не обмеження, загальних способів одержання сполук згідно з даним винаходом. 0516) Фахівцю в даній області техніки зрозуміло, що певні групи можуть вимагати захисту від умов реакції шляхом застосування захисних груп. Захисні групи також можна застосовувати для розрізнення подібних функціональних груп у молекулах. Список захисних груп і способи їхнього введення та зняття захисту можуть бути знайдені в ОСгеепе, Т.МУ., Мушіб5, Р... М.,
Ргоїесіїме Стгоирз іп Огдапіс бупіпевів, З'Я вайіоп, Чопп УМієу б опе: Мем/ Могк, 1999.
ІО0517| Переважні захисні групи включають, але не обмежуються ними: 0518) Для гідроксильного фрагмента: ТБС, бензил, ТГП і Ас.
ІЇО519| Для карбонових кислот: складний бензиловий ефір, складний метиловий ефір, складний етиловий ефір, складний аліловий ефір. 0520) Для амінів: Ср, ВОС, ОМВ. 0521) Для двохатомних спиртів: Ас (х2), ТБС (х2) або, якщо для обох груп, ацетоніди. (05221) Для тіолів: Ас. 0523) Для бензімідазолів: ФЕМ, бензил, РМВ, ОМВ. (0524) Для альдегідів: діалкілацеталі, такі як диметоксіацеталь або діетилацетил. (0525) У схемах реакцій, описаних у даній заявці, можуть бути отримані різні стереоізомери.
Якщо не зазначений конкретний стереоізомер, варто розуміти, що при проведенні реакції можуть бути отримані всі можливі стереоізомери. Фахівцю в даній області техніки зрозуміло, що реакції можуть бути оптимізовані для переважного одержання одного з ізомерів, або можуть бути розроблені нові схеми для одержання окремого ізомеру. У випадку одержання сумішей для поділу ізомерів можна застосовувати техніки, такі як препаративна тонкошарова хроматографія, препаративна ВЕРХ, препаративна хіральна ВЕРХ або препаративна СФХ. (0526) Наступні абревіатури використовуються у повному обсязі даного опису та визначені нижче:
І0527| АА - ацетат амонію (0528) АЦН - ацетонітрил
І0529| Ас - ацетил
ЇО5З0І| АСОН - оцтова кислота
ІО531| атм. - атмосфера 05321 вод. - водний 05331 ВІ або Б.і.а. - два рази на добу (двічі на день) 0534) ІВШОК - трет-бутоксид калію 0535) Вп - бензил 0536) ВОС - трет-бутоксикарбоніл
ЇО537| ВОР - (бензотриазол-1-ілокси)трис(ідиметиламіно)-фосфонійгексафторфосфат 0538) Сб - бензилоксикарбоніл 0539) СОСІз дейтерований хлороформ 0540) СНеСі» - дихлорметан (0541 СОМИ - (1-ціано-2-етокси-2-оксоетиліденаміноокси)удиметил-аміноморфолінокарбенію гексафторфосфат 05421 д - дні (0543 ДБУ - 1,8-діазабіцикло(/5.4.Ф)ундец-7-ен (0544) ДХЕ - 1,2-дихлоретан (0545) ДХМ - дихлорметан 60 0546) ОЕАбБ - діетилазодикарбоксилат
05471 ПІАО - діізопропілазодикарбоксилат (05481 РіВАЇ -Н - дізобутилалюмінійгідрид 0549) ОІРЕА - М,М-діїізопропілетиламін (основа Хуніга) (0550) ДМА - диметилацетамід (0551) ДМАП - М,М-диметил-4-амінопіридин (05521) ОМВ - 2,4-диметоксибензил (0553) ДМФА - М,М-диметилформамід (0554) ДМСО - диметилсульфоксид 0555) ОРРА - дифенілфосфорилазид 0556) ЕА або ЕОАс - етилацетат
І0557| ЕОС або ЕОСІ - М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїмід (0558) ЕБО - діетиловий ефір
ЇО0559| ЕЇ 5 - випарне світлорозсіювання (0560) ІЕР- - електророзпилення в режимі реєстрації негативних іонів
І0561| ІЕРж - електророзпилення в режимі реєстрації позитивних іонів (05621) ЕВМ або ТЕА - триетиламін 0563) ЕН - етанол 0564) БА - мурашина кислота 0565) ЕС або ЕСС - флеш-хроматографія
ІО566) год. - години
І0567| НО - вода 0568) НАТО - О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат
Ї0О569| НОАТ - 1-гідроксі-7-азабензотриазол 0570) НОВІ - 1-гідроксибензотриазол 05711 НО-5и - М-гідроксисукцинімід 05721 НОЇ - хлорид водню або соляна кислота (0573) ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія 0574) К2СОз - карбонат калію (0575) КНМОз - гексаметилдисилазид калію
Зо (0576) РХ/МС або РХ-МС - рідинна хроматографія з мас-спектрометрією 057 7| ЛДА - діїзопропіламід літію (0578) ГІНМО: - гексаметилдисилазид літію 05791 ВГ - відхідна група (0580) М - молярний
ІО581| т/2 - відношення маса/заряд
І0582| т-СРВА - мета-хлорпербензойна кислота 0583) МесСкМ - ацетонітрил (0584) МеО0 - метанол-а4 0585) Ме - метилиодид 0586) МУЗА - ЗА молекулярні сита
І0587| М950» - сульфат магнію 0588) хв - хвилини 0589) М5 - мезил
ЇО590| М5СІ - мезилхлорид 0591) М5 - мезилат (0592) МС - мас-спектр 0593) МУМІ - мікрохвильове випромінювання (0594) МагСОз - карбонат натрію 0595) Ма»5Ох - сульфат натрію 0596) Мансоз - бікарбонат натрію (0597| манмбо»з - гексаметилдисилазид натрію (0598) Масбн - гідроксид натрію 0599) Мансоз - бікарбонат натрію
ЇО6О0І Ма»5Ох - сульфат натрію 0601 МІ5 - М-йодсукцинімід (0602) ЯМР - ядерно-магнітний резонанс 0603 о/п або О/М - протягом ночі 06041 Ра/сС - палладій на вуглеці 0605) Ра(арр)СіІ».ДХМ - комплекс (1,1-бісідифенілфосфіно)ферроцен|дихлорпалладіюці!) з (516) дихлорметаном
0606) РРАА - циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти
ЇО6О7| РА(ОН)» - дигідроксид палладію (0608) ПЕ - петролейний ефір 0609) ЗГ - захисна група 0610) РМВ - пара-метоксибензил 061111 р.о. - через рот (пероральне введення) 0612 ррт - часток на мільйон 0613) преп. ВЕРХ - препаративна високоефективна рідинна хроматографія 0614) преп. ТСХ - препаративна тонкошарова хроматографія 06151 р-Т5ОнН - пара-толуолсульфонова кислота 0616) РУВОР - (бензотриазол-1-ілокси)утрипіролідинофосфонію гексафторфосфат 06171 О0 або д.а. - один раз на добу (один раз на день) 0618) ВВЕ - круглодонна колба (0619) ЗФ-ВЕРХ - зворотно-фазова високоефективна рідинна хроматографія 06201 Кт або КТ - кімнатна температура (О621) ЕМ - триметилсиліл)етоксиметил (06221) ЗЕМСЇ - (триметилсиліл)етоксиметилхлорид (0623) НФХ - надкритична флюїдна хроматографія (06241 За - хроматографія на силікагелі (0625) 5ТАВ - триацетоксиборгідрид натрію (0626) ТБАФ - фторид тетра-н-бутиламонію
І0627| ТБМЕ - трет-бутилметиловий ефір (0628) ТЕА - триетиламін (0629) ТФУ - трифтороцтова кислота 0630) Ті - трифлат
ІО631) ТГФ - тетрагідрофуран (0632) ТГП - тетрагідропіран 0633) ТІО або ї.і.а - тричі на добу (три рази на день) (0634) ТШХ - тонкошарова хроматографія
Зо 0635) ТМ5СЇ - триметилсилілхлорид
ІО6З6) Т5 - тозил
ЇО637| Т5ОН - тозилова кислота (0638) УФ - ультрафіолет. 0639) Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути легко отримані за допомогою різних способів, відомих фахівцям у даній області техніки. Сполуки згідно з даним винаходом будь-якої з формул, представлених у даній заявці, можуть бути отримані відповідно до процедур, які представлені на схемах нижче, з комерційно доступних вихідних матеріалів або вихідних матеріалів, які можуть бути отримані за допомогою процедур, описаних у літературі. Якщо не зазначено інше, 2 і К групи (такі як А, Р», Аз, Не, Нв, Н7, Нв їі Кіг) на схемах є такими, як визначено для змінних у відповідних положеннях у будь-якій з формул, представлених у даній заявці. (0640) Фахівцю в даній області техніки зрозуміло, що у послідовностях реакцій та схемах синтезу, описаних у даній заявці, може бути змінений порядок деяких стадій, таких як введення та видалення захисних груп. 06411 На схемі А представлений спосіб синтезу різних піридонових фрагментів:
СхемаА ціяноацетамідії ї вк! М. о Неї
З о зак ши вжкОнь А І
ДОС її. стю НОТ, пох на ра МЕН шину ціаноацетамідк ; дп ів! М Ко о ния
З іНОоКоСьЯ І шт! вані: В нс
ДЛ дю " нт педа Ех Гй "МнУ ро сова он пигОож бен Меси у дн ціаносацетямід'ї г Ко в г , о вок СЯ Дод вочь Я
Ж ее. сткттж НЕ г птн Й КІ "МН. до нини І пий І 7
Е дМсОоЯ рас й Манн ра но ціаноацетамідії 5 | й з о юсо Ї ший Не в ної
У о й пи РОН» Аж
Її Я в НЕ: т ОН НМ: Кі "Мне
ТООКе нео ра КЕ МеОННС обу г Ге ГЕ дж пий Ж
Не НМ ту Ноти ще. . : й Ї пи Є ин Я ї в Ме, Ст з ізопропіл о н-пропіті
Ше я ор й ри зв а Б «в
Е Е
І0642| На схемі В представлений спосіб синтезу різних проміжних складних метилових ефірів бензойної кислоти:
Схема В т,3-дибоом- 5. В- кети ще БечЗ екв. диметиплдантоїн- зе я У Кк
МЕЧА кВ ж Низ екв ж
ОМ ситу ТО ББ екв ПоМошиеиВодояяя щ ОМ. лях ВК МНС екв т
Ї Й й ТВ т Її Мазот (а екв) т й рани патент. Шанси ппптттттстетттдіть т щі вх
Я нової шк ДМА аю вод. ЕОНЕ
Ус й М носа ? ге ВО град я год т, їв. во традо я: ладом годе годі біспінаколатод п рак (З ноор' З
І 1 1 ВУ і р. де В й с - места че кОдс чи ан; вЕСВН. МаНИОКех Нед ЗЕМ МАНЕКСМЕ у де ри йи сити
Сн Ї Т ВО й ї і ваариюю ке повій Мая пон ринннни я пан ай ши че диметоксіетанті ду м нн вОо-град-4 й А й і "м ж - М й шк А ж їз те з о і чо КІ месна й
ВЕС. МеННОКо МК. ки В ВЕК, Ме НЕО лм у вних
Снюо ї Т Ер Я пан шт пн те
Кт ї кт Її
М ее Же й зач виділення: що со їзомерат
І0643| На схемі С представлений спосіб синтезу різних тетрагідропіранових фрагментів:
Схема С п тМмаснисноктє с де о я й: Й - Ка ме Ку ж, вка
З 2увувов, є що ви С щ :
АК що які согж т мч зо кан Я рани
Ї основа хунігат М он Н І ГУ ІЙ ї и для пк ут вапна ен рт пк жити ий о ї ж деСОоКІт Ж Мао. СН ї І я - інн щі ї АЛЛА ся тн
Й в Н
Ше; Іа ія Те оон вод. 1 «-діожхсані оон не ок ік З ко панди МК Кі г она ово ву ву Ватрав ще р і о й Що й рис с Її щ Н ї І 1 Ї ж ко вх - шт, пек Вб ОСхЯ Н ю че сх З г г щк | С г
КЕ ї| Я ПИ: рі ї : З з й -" у т о я щ-у - шен А. еще - ; прин ка че
Г | ї Її СЕУ ї ПЕ Ї ЩІ ще и рр и Її ва ас т МИ тки тури кий нок чи її ї х 7 ї х їх
М ві Же А - Х В і нє В
А І оон зо з онк7то шониТТОо бонюбю і ДУ І 1 І р ну 4 є ям що нуту : ВЕ Я Н об ет Как зак обу, бик ко 7 1
Я ах пі аням ак
Ї ВО ні БДеСІН, " Кт а З й в 2 й т ки Й 2. ЗфвуВОВ, Ж ЩІ - С 1 ях ША і й Що 7 сення я ГЕ Її ск Ме пенОоВа- й соснова хунка шо шоп р писав ам зок їх т в й воша та рф и в с хХунтайстнНастьй чистою ДМС КТЯ 1 ем» їі Е ту
З Т Я пнінннннняя й и я ще пжжюжккиьжжьльлстя. Я енеееенстесесссняв Ї ддлнлнллллчллллллянв пом - мам, -Ж піл --8 я Ми", тні м ще Я Те Я з водота-дюЖоВНе її то потім амінт хе пи МКМ Й 20 АК я й т її ще" Її вотрадї че їх яю д ря 2 и
Бема ів ех є г т г г г КЗ г 1 х ї з С Н в вт, и втру м зе ий т т - вн ЩЕ - ОМ тину 1 | і йр--х Х ЕД Н Же кв 1 й І Її І: 3 ІН Н виш у Шов яки Ко не нт я и от ий ванни я я ї Е Її ! 1 Ї В і
ЗЕ те я Її в І пе
Н Е ! а на оон ро нКл Б нку он : ї г ; ни що нки ня шк А не що у ї Ю ї ї 7
З ж я Ба ще я «Ж. пня - дб з
Е ї
Е З біспнаколатодисос
ХОАст
Н вч т. р , ме . РфОоррікЯ пн ве ман пт ВИ а
Я зе і; Ї ту В пбо-яя
ІЗ ї --- - я лй йншй- ї »х - -ялши -2 ч7 ль Ц ----3353535353535353--37 у, с зр це В жд - А 2 І - Що ее го иа дит яю диметоксівгтанія д Ї М ши -к А ооо пса
Во-радЯ кит й ей м ау со к каш по с то вади гла я
Й І! тет у УКОгОпетАВ12А перу біспінаколато- й ди ; 2-аміноетаноті зі й сам і КОАст о-ї;
НАТНИ основа: вагінавеж йо п рРаротктьЯ по пн В хунігаф ло ВЕ : дО У рани 7 й ее М ї да Я пуп ннннанннчннннняя нь Я я Ї пнннннннчнчннтннннннчнаи рути крайній но ше ТЕФКТЯ орали ка й диметоксієтан Її с ! їх ух м й о ВОтрадя біспінакопатод норі
КОАст й- ко гелем, ния а Ї який раюенсья ці м 7 ї Е пет ее пи, -е и ї їі г а. . пул нс а мое антя диметоксіетант З и ни ; Й У В с - не вО-годл т пд р ну комаерни Ж зитрадль те й у о. комерців й З і біспінакалато- доступниня сх досту В диборя
КОАСТ ; зр мас ЕМ єдеднияя рен де гру ск ї ТЯ я сприй СН НО Й рас ША О рись т о са м.
ІЗ ї кий Ії їй У чо Ї й і | ЛЕ | - мя А ай ех й Вау
НО ду т піти я занадто и диметоксієтанії кв | !
ОТ зр а-гпідрохсівзетидин- НОСІЯ ОГТ де Тк є я їм Л Ме
Кк основа Хунігв, ДМФАФ й раді й
Е твМмалнМмаесн, кт
ЗУВУВОР, Я не ой основа Хункат 23 г ще й Га -дМмсо кт я миряни, С. ой ин чо ла їй п Ї Пд Я кож пев х ки кни и Б и м ми ча маком зе не ів Ї БУ щі х Е Ї й ни ях КВ ппої4- п СО о З й с зоб ма евеканя ще Е.Л не Гн дою
У отрад ше валу й ї вБІтадль їй г нк- ке нати лот ра ог мем я и 2 й 2»
НІ й к й ї ей кої зем с Мо ит дит, тор о ща си ри -3 рве ай ето М зу бити о сетюн
НУ я р пий ї - ї «А ро ямб Фон щонЕлле ВІ К
ЕОМ А яку
ГУ пд х я кн, ярий т рови ноя
НО ши, км
Кк де іщді ! дит. ро ВЕ Мам сою ак де чих тгФ щи ме
МАК. х це їй М З кни ман Ми
З. ї х Б ве ще ТГФф де" я й
-- г х нм ї х од - -- ши мен г і пана Ми пашя нм | І - рих мес, «ее основа-Хуніга Мвт ен сно ве тан попм-а-пароксипінеридин є МС Є ств оно 0 основа хунігаї пав ви сн в ша потім 4-пдроксипіперидин (0644| На схемі ЮО представлений спосіб синтезу різних диметиламіноциклогексилових аналогів:
Схема О 1имМасняон А 2УвуВОВ, основа Хуніга й пМСО дво па Б те -дя й ке дксо або ДЕФА, ря УА ї ау ї НЯ НЕ і й З Це т У Ку ши о ши нт,
РР ї і У й х ЕМ щ-- ни су, тей в'я ря ваш ще й вн Ми зи д МФА, ВО трав. жа, ГУ Шов вм ва їх --й
КИ Тис оч 3 Н шк шк А не з но з но й - Ї не Її КОШЩЕ Я ау чуба Ай ЩІ ке яКошй ви
І й сб (0645) На схемі 1 представлений загальний синтез модифікованих арильних аналогів із застосуванням загальноприйнятого хімічного способу.
Схема 1
Віднов й
Ка.оолю Се 35. 2 щпю лення МОМ. с Ж Альдепд
Й т з ме! р Му Я й Т Щі й або кетон
І покжкж ка кикикки ки киккккакькикьфНя Н Н ккжжижжкжкжкжикикжккккиЙНи Я й зе киш Мн ера АТ вс
Її Же» Стадія ! Й ОСНУ 0стадіяз бе ! Стадія З
СОС з ех ото ото і
В їв та М я Ке я і я зе са Я з. стьдина ща Ви , підроліз М Ї
Ме : ту чн ї ЦІ | - тро ї-Х в ре
Ак пн дося -ЩШШШ8ШШИШИШВ3 Кіз
Що т Кі: ї Й. Амін, А я Стадія 4 ато зв'язуючий реагент | ну ох з: ШИ її
Ї і Стадії 5 5 Нм КЯ ре
І0646| На схемі 1 представлений загальний синтез модифікованих арильних аналогів із застосуванням загальноприйнятого хімічного способу. Заміщені нітробензойні кислоти, багато хто з яких є комерційно доступними або можуть бути отримані шляхом нітрування відповідних заміщених бензойних кислот або за допомогою інших хімічних способів, відомих фахівцю в даній області техніки, можуть бути перетворені в їх складні метилові ефіри шляхом обробки метилиодидом у полярному розчиннику, такому як ДМФА, у присутності відповідної основи, такої як карбонат натрію, при відповідній температурі, такій як 60 "С (стадія 1). Нітрогрупа може бути відновлена до аміну із застосуванням відповідного агента, що відновлює, такого як залізо, у присутності кислоти, такої як хлорид амонію, у полярному розчиннику, такому як етанол, при відповідній температурі, такій як 80 С (стадія 2). Введення Кв може бути здійснене за допомогою відновлювального амінування з відповідним кетоном або альдегідом у присутності відповідного агента, що відновлює, такого як ціаноборгідрид натрію, і каталітичної кислоти, такої як оцтова кислота, у відповідному розчиннику, такому як метанол. Різні групи К7 можуть бути введені за допомогою алкілування із застосуванням К7;-ВГ, де ВГ являє собою відхідну групу, таку як йод, у присутності слабкої основи, такої як карбонат цезію, у відповідному полярному розчиннику, такому як ацетонітрил, при відповідній температурі, такій як 80 "С (стадія 4).
Альтернативно, групи К7 можуть бути введені за допомогою відновлювального амінування з К»7- кетоном або К;-альдегідом у присутності відповідного агента, що відновлює, такого як ціаноборгідрид натрію, і каталітичної кислоти, такої як оцтова кислота, у відповідному розчиннику, такому як метанол. Складноефірний фрагмент може бути перетворений в амід із застосуванням звичайного двостадійного способу. Складний ефір може бути гідролізований до відповідної кислоти із застосуванням підходящої основи, такої як гідроксид натрію, у полярному розчиннику, такому як етанол (стадія 5). Потім кислота може бути піддана стандартній реакції амідного сполучення, при якій додають відповідний амін і підходящий реагент амідного сполучення, такий як РУВОР, у підходящому розчиннику, такому як ДМСО, з одержанням цільового аміду (стадія 6).
Схема 2 вк. -М у Во їй М м ока її - т Дт вер АРВОНІ що Її 0 ни «зо мови т- щ «б
Мч реакції щи А дл Сузукі ту пох сиди
І0647| Залежно від природи замісника Кє можна проводити додаткові хімічні модифікації для перетворення замісника Кеє в альтернативний замісник Кє. Типові приклади таких модифікацій
Зо включають гідрування, видалення захисної групи з наступним проведенням додаткових реакцій амідного сполучення, реакцій сполучення, каталізованих палладієм, реакцій відновлювального амінування або реакцій алкілування. Наприклад, як показано на схемі 2, якщо Кє являє собою бромід, альтернативні замісники Кє можуть бути введені із застосуванням стандартних способів на основі перехідних металів, що включають використання відхідної групи, такої як бромід, як місце приєднання. Бромід може бути об'єднаний з відповідною похідною складного ефіру боронової кислоти у присутності слабкої основи та палладієвого каталізатора у полярному розчиннику, такому як суміш діоксан/вода, при підвищеній температурі з одержанням нового цільового замісника Ке (тобто реакція Сузукі). Наприклад, як показано на схемі 3, якщо реакцію
Сузукі проводять із застосуванням похідної складного ефіру боронової кислоти, що містить формільну групу, для введення аміногруп може бути проведена додаткова модифікація за допомогою реакції відновлювального амінування із застосуванням первинних і вторинних амінів (наприклад, морфоліну, диметиламіну).
Схема З в Кк Хе
Ву ря Ви ц «М ден ЯСНО до ет АСК ви (НОЮДВ-АСНО Що Те ї первинний во ел ! Ва вторинний амін Ку ї соч бод Ще що ий що З ну «от
І і Умови | ну о Умови Е ? Ї о й ї реакції нь -е відновлювального й й но Сузую Е Е амтування Ч шк в зу АС Х ри а
І0648| Залежно від природи замісника К7 можна проводити додаткові хімічні модифікації після стадії 6 схеми 1 для перетворення замісника К7 в альтернативний замісник К7. Наприклад, захищена аміногрупа, що міститься в К7, може бути піддана реакції зняття захисту (наприклад, розщеплення Вос-групи) з одержанням вільних аміногруп. Такі вільні аміногрупи можуть бути піддані реакціям відновлювального амінування або реакціям алкілування з одержанням заміщених амінів.
І0649| На схемі 4 представлений загальний синтез 2,6-дизаміщених ізонікотинамідних сполук. Для введення арильної групи, що може бути заміщена функціональною групою Х, що підходить для подальшого перетворення, на стадії 1 можна проводити реакцію Сузукі з використанням арильної похідної боронової кислоти та метил-2,6-дихлорізонікотинату як вихідний матеріал. Зазначені групи Х включають форміл або гідроксиметил, які можуть бути легко перетворені на стадії 2 у різні групи У. Такі групи МУ включають амінометильні, моноалкіламінометильні та діалкіламінометильні групи. Останні можуть бути отримані шляхом відновлювального амінування у випадку, якщо Х являє собою форміл, або шляхом перетворення Х - гідроксиметил у бромметил з наступним алкілуванням із застосуванням аміну. Гідроліз складного ефіру на наступній стадії призводить до утворення проміжної кислоти, яку можна зв'язувати з відповідними 3-(амінометил)-піридин-2(1Н)-онами з одержанням передостанньої проміжної сполуки, 2-хлор-6-арилізонікотинаміду. Потім за допомогою реакції
Сузукі або реакції амінування одержують сполуки, заміщені групою 7 у положенні 2. У випадку реакції амінування приклади 7 можуть являти собою моноалкіламіно або діалкіламіно. У випадку реакції Сузукі 7 може являти собою арил, дигідроарил або тетрагідроарил, такий як циклогексеніл.
Схема 4 сі о Мив ХАБВІОНІ С, МА ще й
Н Реакція ІЙ Перетворення Ки Гідро піз
СОхМме Сузукі СОУМе / функціональної І скпадного ефіру трупи Х ССоМе
Сладів 1 Стадія З
Стадія 2
У т т тку сі со Й К.М
С М тії І Резкція ЩІ
Ї і яр й ; Сузукі т сен пнжкжжккжккккккк как Н Н ромоннниснй Н т Амідне дя я а М- або реакція дя фр
Сен сполучення м і Е амінування М у Її
Х ат не че ча
Стадія 4 М Стядія 5 М
Зо 0650) На схемі 5 представлений загальний синтез б-арил-З-метилпіколінамідів, що містять моноалкіламіно- або діалкіламіногрупи у положенні 4. У результаті окислювання метил-3-бром- б-хлорпіколінату до М-оксиду з наступним хлоруванням із застосуванням оксихлориду фосфору одержують метил-3-бром-4,б-дихлорпіколінат. Хлор у положенні 4 може бути селективно заміщений різними моно- і діалкіламінами, які також можуть містити функціональні або заміщені функціональні групи, з яких може бути знятий захист на одній з наступних стадій. У результаті метилування, каталізованого палладієм, із застосуванням тетраметилолова з наступним гідролізом складного ефіру й амідного сполучення із застосуванням відповідних 3-(амінометил)- піридин-2(1Н)-онів одержують передостанні проміжні сполуки, 2-хлорпіридини. Реакція сполучення за Сузукі за групою у зазначених проміжних сполуках із застосуванням арильних похідних боронової кислоти призводить до заміни 2-хлоргрупи на арильну групу. Таким чином, одержують б-арил-З-метилпіколінаміди, що містять моноалкіламіно- або діалкіламіногрупи. у положенні 4. Арильна група може бути заміщена функціональною групою Х, що залишається у кінцевому продукті або перетворюється в іншу групу в результаті зняття захисту або реакції перетворення функціональної групи, наприклад, відновлювального амінування.
Схема 5 2. Не 5 Ма
Я. Сечовина т ше Є св в НО, ТЕВА, и ї те де З ХМ. кт, тб год р! о прі де Кия сист ЛКК ОЛИТЯА ори пірвА НМА. ВОЄ ВО а в. ото
Стадії 1,2 Стадія З '
Мк ве що су пк и х 1. Зпгмез ва ій Ї. вул ий з м Не песо х І їх «и ствл о і ДО шия ду;
РСР із щи. дення и У и ню Шк хойг ВІСН В; Ше г х пМмед о тАе і Т й нн Ів с Я пеененеененеенеріененепеенееенепеенетннсв фею. я лук Ех й сову ж зелена й ай 5 гіпоопіз май дмідне з оно 7 що 1 г. Гідроліз і т: "мови реакції Я попа ди цебзо СПОПучення, оди "мови реаку о небо складного ефіру МО М НІ Її Сузукі ОО г у Е т Ба - реве Н
Стадії 4, 5 зт Стадія? 0
Стадія 8 дія й
ІО651) Нижче на схемі 6 представлений загальний синтез проміжних 3-(амінометил)-піридин- 2(1Н)-онів для реакції амідного сполучення зі схеми 1. В одному зі способів дикетон може бути конденсований з 2-ціаноацетамідом у присутності відповідного реагенту, такого як ацетат піперидину, у полярному розчиннику, такому як етанол, з одержанням ціанопіридону (стадія 9).
В іншому способі, якщо Кз являє собою Н, відповідно заміщений алкінілюеетон може бути конденсований з 2-ціаноацетамідом у присутності відповідного реагенту, такого як ацетат піперидину, у полярному розчиннику, такому як етанол, з одержанням ціанопіридону (стадія 11).
Ціаногрупа може бути відновлена у відповідних умовах, таких як гідрування, у присутності каталітичного нікелю Ренея у полярному розчиннику, такому як розчин аміаку в метанолі, з одержанням аміну (стадія 10).
Схема 6 а ц ок во Я ом Ж й Нідновлення НІ Її»
Ї ї З рик Шй оман й ке Й пи ов нн НАМ м Й ї М Уесеееееееееееееееессе не в
Коуо й Стадія З ре Стадія 10 дк ще й лю Ж
Ва иКх В І що Ба зв. с з « І ча о ЇЇ дей НіпновЛВеННЯ о й 2 о НН: МИ я ха, М я Стадія 11 іш Е ія 10 Що (й т -я вм" те вда" ее в, Стадія 10 щи й що з Ка ва кое В 06521 Крім того, залежно від природи групи К», Вз або Ка можна проводити додаткові хімічні модифікації для незалежного перетворення кожної з них в альтернативний замісник. Типові приклади таких модифікацій включають гідрування, видалення захисної групи з наступним
Зо проведенням додаткових реакцій амідного сполучення, реакцій сполучення, каталізованих палладієм, реакцій відновлювального амінування або реакцій алкілування.
На схемі 4 представлений варіант загального синтезу відповідно до схеми 1 на основі 2- заміщених (замісник являє собою групу Кіг) метил-З-аміно-5-бромбензоатів як вихідні матеріали. Зазначені вихідні матеріали, у свою чергу, можуть бути отримані з 2-заміщених 3-
нітробензойних кислот, які є комерційно доступними або можуть бути отримані шляхом нітрування 2-заміщених бензойних кислот. Таким чином, у результаті бромування 2-заміщених
З-нітробензойних кислот із застосуванням підходящого реагенту, такого як 1,3-дибром-5,5- диметил-2,4-імідазолідиндіон, одержують відповідні 2-заміщені З-нітро-5-бромбензойні кислоти.
Потім можуть бути використані різні способи етерифікації та відновлення нітрогруп для одержання вихідних 2-заміщених метил-З-аміно-5-бромбензоатів із 2-заміщених З-нітро-5- бромбензойних кислот.
Схема 7 пф: нні Ж сло й тона Ве 00 хавВоНу шк й альдегід Ку жо альдед 0 им. дл м: Ме Умови він. Ве УМОВИ ВІДНО в а. Умови реакції
СОМе амінування, СОММЕ мування, бе. ще 0 Сузукі, наприклад, наприклад, наприклад, я РЩЕеРНІ Мас
Мавнісдея Мавноюдав Ставія З
Стадія 7 Стадія 2 ще їц Я ву вх Ж й
Р Х Гідропіз ке х ся Ву туба в» вн складного ефіру ви кт шо | в. Ж і - - Кі попа ни Ще: що наприкляд, МаСН Ви РЕВА якмаНоя З а
Сооме Стадія 4 бо сполусння, 1 і наприкпад НАТО мк тує
Стадня 5 р Х пли 0653) Як показано на схемі 7, група К7 може бути введена в 2-заміщені метил-3-аміно-5- бромбензоати на стадії 1 за допомогою відновлювального амінування з відповідним К7-кетоном або К;-альдегідом у присутності відповідного агента, що відновлює, такого як ціаноборгідрид натрію, і каталітичної кислоти, такої як оцтова кислота, у відповідному розчиннику, такому як метанол. Аналогічно, групи Ка» можуть бути введені на стадії 2 за допомогою відновлювального амінування з Кв-кетоном або Кзв-альдегідом у присутності відповідного агента, що відновлює, такого як ціаноборгідрид натрію, і каталітичної кислоти, такої як оцтова кислота, у відповідному розчиннику, такому як метанол. Альтернативно, групи Ка можуть бути введені за допомогою алкілування із застосуванням Ка»-ВГ, де ВГ являє собою відхідну групу, таку як йод, у присутності слабкої основи, такої як карбонат цезію, у відповідному полярному розчиннику, такому як ацетонітрил, при відповідній температурі, такій як 80 "С. На стадії З арильні групи, що відповідають Кеє, можуть бути введені за допомогою реакції Сузукі із застосуванням проміжного броміду та відповідної арильної похідної боронової кислоти або похідної складного ефіру, наприклад, Х-АІ-В(ОН)», у присутності слабкої основи та палладієвого каталізатора у полярному розчиннику, такому як суміш діоксан/вода, при підвищеній температурі. Група Х в Х-А-В(ОН)» може являти собою спеціально підібраний замісник в арильному кільці або може являти собою функціональну групу, що може бути перетворена в іншу групу за допомогою модифікацій функціональних груп. Типові приклади таких модифікацій включають гідрування, видалення
Зо захисної групи з наступним проведенням додаткових реакцій амідного сполучення, реакцій сполучення, каталізованих палладієм, реакцій відновлювального амінування або реакцій алкілування. Наприклад, якщо реакцію Сузукі проводять із застосуванням похідної боронової кислоти, що містить формільну групу, для введення аміногруп може бути проведена додаткова модифікація за допомогою реакції відновлювального амінування із застосуванням первинних і вторинних амінів (наприклад, морфоліну, диметиламіну). На стадії 4 складноефірний фрагмент може бути гідролізований до відповідної кислоти із застосуванням підходящої основи, такої як гідроксид натрію, у полярному розчиннику, такому як етанол. На стадії 5 кислота може бути піддана стандартній реакції амідного сполучення, при якій додають відповідний амін і підходящий реагент амідного сполучення, такий як РУВОР, у підходящому розчиннику, такому як ДМСО, з одержанням цільового аміду. Залежно від природи замісника К7 можна проводити додаткові хімічні модифікації після стадії 5 схеми 4 для перетворення замісника К;7 в альтернативний замісник К7. Наприклад, захищена аміногрупа, що міститься в К7, може бути піддана реакції зняття захисту (наприклад, розщеплення Вос-групи) з одержанням вільних аміногруп. Такі вільні аміногрупи можуть бути піддані реакціям відновлювального амінування або реакціям алкілування з одержанням заміщених амінів.
ІО654| На схемі 8 нижче представлений загальний синтез 2-моноалкіламіно- і 2-діалкіламіно-
З-заміщених б-арилізонікотинамідів, де замісник у положенні З відповідає Кг, і арильна група у положенні 6 відповідає Кє, формули Г!. На стадії 1 замісник у положенні З може бути введений за допомогою способу, описаного в ЕрзлЛаїп 4. еї аІ. Темйгапейгоп, 1991, м. 47, 1697-16708, за допомогою металування 2-хлорізонікотинаніліду із застосуванням н-бутиллітію з наступним захопленням алкілиодидом, таким як метилиодид, альдегідом або іншою електрофільною групою.
Схема 8 а зе ав о ЯМ КОХ , ев, ще Я рі но; ЯМ Ма! Сена і с-е КК Т --е Хе "дмФфА, е Я петннбн огмчн | миши. ий чн м пі умови амінного ду Кг й п'тон й ото сполучення Бухвальда,
С Стадія З - й Стадія 2 Стадія З катапізованого РО
Стадія 43 й і хпорування Їй ! Ман, Ва ! кпорування. ; пі що щу й ве т шт м меоно в дМФА Ве Т і Сечовина На», Вії Ї сан єн ТРАА по ого І аа 5 Стадія 7
Стадія 5 г Ж РОСЬ !
Стадія 6
Кх чно В й ; йони і мс ГИ ву т Т обу ви ка хАСВОНЕ ват у
Вв'си ря Онук і зечон умови амідж мідного Кі А у А Умови реакції фе Ї . що Шо па те ї Сузукі обл еит сполучення. й втнн- т в Ж но: ваприкляд, НАТИ ше Стадія З о ї "
Стадія 8
ЇО655| У випадку, якщо реагент захоплення призводить до одержання замісника з функціональною групою, зазначена група може бути захищена або перетворена в іншу функціональну групу, що підходить для проведення наступних хімічних стадій. На стадії 2 може бути проведений гідроліз аніліду в стандартних кислотних умовах з наступним синтезом складного метилового ефіру в стандартних умовах, наприклад, як показано, метилиодид і основу приводять до одержання відповідних метил-2-хлор-3-заміщених ізонікотинатів. На стадії 4 може бути введена алкіламіногрупа за допомогою реакції сполучення Бухвальда із застосуванням моноалкіламіну К7МНе і метил-2-хлор-3-заміщених ізонікотинатів. Зазначена реакція широко представлена в хімічній літературі для різних 2-хлорпіридинових систем. На необов'язковій стадії 5 у діалкіламіно сполуки можуть бути введені групи Кв за допомогою відновлювального амінування з Ка-кетоном або Кв-альдегідом у присутності відповідного агента, що відновлює, такого як ціаноборгідрид натрію, і каталітичної кислоти, такої як оцтова кислота, у відповідному розчиннику, такому як метанол. Альтернативно, різні групи Кв можуть бути введені за допомогою алкілування із застосуванням Ка8-ВГ, де ВГ являє собою відхідну групу, таку як йод, у присутності слабкої основи, такої як карбонат цезію, у відповідному полярному розчиннику, такому як ацетонітрил, при відповідній температурі, такій як 80 "С. На стадії б у результаті окислювання до М-оксиду з наступним хлоруванням із застосуванням оксихлориду фосфору одержують метил-б-хлор-2-моно- або діалкіламіно-3-заміщені ізонікотинати. На стадії 7 складноефірний фрагмент може бути гідролізований до відповідної кислоти із застосуванням підходящої основи, такої як гідроксид натрію, у полярному розчиннику, такому як етанол. На стадії 8 кислота може бути піддана стандартній реакції амідного сполучення, при якій додають відповідний амін або заміщений 3-(амінометил)-піридин-2(1Н)-он і підходящий реагент амідного сполучення, такий як РУВОР, у підходящому розчиннику, такому як ДМСО, з одержанням цільового аміду. На стадії 9 арильні групи, що відповідають Кеє, можуть бути введені за допомогою реакції Сузукі із застосуванням проміжного броміду та відповідної арильної похідної боронової кислоти або похідної складного ефіру, наприклад, Х-Аг-В(ОН)», у присутності слабкої основи та палладієвого каталізатора у полярному розчиннику, такому як суміш діоксан/вода, при підвищеній температурі. Група Х в Х-АІ-В(ОН)» може являти собою спеціально підібраний замісник в арильному кільці або може являти собою функціональну групу, що може бути перетворена в іншу групу за допомогою модифікацій функціональних груп.
Типові приклади таких модифікацій включають гідрування, видалення захисної групи з наступним проведенням додаткових реакцій амідного сполучення, реакцій сполучення, каталізованих палладієм, реакцій відновлювального амінування або реакцій алкілування.
Наприклад, якщо реакцію Сузукі проводять із застосуванням похідної боронової кислоти, що містить формільну групу, для введення аміногруп може бути проведена додаткова модифікація за допомогою реакції відновлювального амінування із застосуванням первинних і вторинних амінів (наприклад, морфоліну, диметиламіну). Залежно від природи замісника К; можна проводити стадії додаткових хімічних модифікацій для перетворення замісника К; в альтернативний замісник К7. Наприклад, захищена аміногрупа, що міститься в К7, може бути піддана реакції зняття захисту (наприклад, розщеплення Вос-групи) з одержанням вільних аміногруп. Такі вільні аміногрупи можуть бути піддані реакціям відновлювального амінування або реакціям алкілування з одержанням заміщених амінів.
Схема 9
Я й І. УЮ, соло б си и НА ис ЗНА вк од ді ою ' асьсвни М МН Її мейєра Ї з
М сиья : Мой вла пчичії ше и мим Ж
То бтадія! о» дмедовос. ро вбнюю ро стадія З ї сою пенузБнна сосн В год а торгу Стадія З о тод поза
Стадія 2 ! ! І я 2 щу сяк ре --- ря Ще й 5 ші Кк / в вен ВУ уд що І ту то ви: 1. Гідроліз у ОР ВА ї
ОА ле поли цин о онабта --- о о нжто
РАОАсь, Хапіпрпов, ше 2. Амін, РУВОР, кт НЯ М! хм. о б-кт ХК р
І-РеоМЕї, діоксан, гато Стадії б, 7 НА Ї Стадія 8 М х
А ІЧ А
100 яти ять
Стадія 5
Я гпОо-к
МОНА дхмМ. З Ст
Стадія 9 бо вт ск Я ато ж ик о оно
Ми п ор - ше - по 0 пог 06 о) о)
ГЕ їй
В 5. ех ї ве в," З. ря чи ру п Сузукі реч о що поршня н- 00070000 АВиВОН» ово ню нуту сих я ре я ре й
ІО656)| На схемі 9 представлений загальний синтез модифікованих арильних аналогів із застосуванням загальноприйнятого хімічного способу. У результаті нітрування заміщеної бензойної кислоти, такої як 5-хлор-2-метилбензойна кислота, у стандартних умовах, таких як обробка кінц. Не5Ох і кінц. НМОз, можна одержувати нітроаналог. Етерифікацію кислоти можна проводити із застосуванням алкілуючого агента, такого як метилиодид, у присутності основи,
такої як карбонат натрію, у полярному розчиннику, такому як ДМФА. Нітрогрупа може бути відновлена із застосуванням умов, таких як використання заліза та хлориду амонію у полярному розчиннику, такому як етанол, з нагріванням до температури, такої як 80 "С. Отриманий анілін може бути перетворений у бромід за допомогою реакції Зандмейєра, такої як обробка із застосуванням СиВгг2 і трет-бутилнітриту в розчиннику, такому як ацетонітрил. Сполучення, каталізоване палладієм, із застосуванням тіолу та броміду можна проводити із застосуванням джерела палладію, такого як Ра(ОАсС)», з лігандом, таким як Хапіпрпо5, у присутності основи, такої як М.,М-діізопропілетиламін, у розчиннику, такому як 1,4-діоксан, можливо при нагріванні до температури, такої як 100 "С. Складний ефір може бути гідролізований із застосуванням водного розчину основи, такої як МаонН у воді. Отримана кислота може бути з'єднана з 3- (амінометил)-4,6-диметилпіридин-2(1Н)-оном із застосуванням стандартних умов амінокислотного сполучення, таких як РУВОР у ДМСО. Отриманий простий тіоефір може бути окислений до відповідного сульфоксиду або сульфону із застосуванням відповідних еквівалентів окислювача, таких як т-СРВА, у розчиннику, такому як ДХМ. Арильні замісники можуть бути введені за допомогою сполучення, каталізованого палладієм, такого як реакція
Сузукі, описана вище.
Схема 10
НМ сис мамою. но! НО. сити в,-Оте їм й - Сврела з Ше ак
Голи ЗАМІН РУВОР и
Я 00 Зандмейєра СезбСо», Її Стадії 3, 4 1 ще | А, дМмФАОВОЄ 07 о но
Її Стадія 1 | ото що; й не
Стадія 2 | ї- І й
Не Ки ву ряйх - Агу ки А
Є Сузукі ши о но пи о нибто дю Ари-В(ОнНЬ ОА
А ШИ не а пиоди
І0657| На схемі 10 представлений загальний синтез модифікованих арильних аналогів із застосуванням загальноприйнятого хімічного способу. Заміщений анілін, такий як метил-3- аміно-5-хлор-2-метилбензоат, може бути перетворений у фенол за допомогою реакції
Зандмейєра, такої як обробка з водним розчином Мамо» у водному розчині кислоти, такому як 50 95 розчин Нае5О»4. Фенол може бути алкілований із застосуванням алкілуючого агента, такого як тетрагідро-2Н-піран-4-іл-4-метилбензолсульфонат, у присутності відповідної основи, такої як карбонат цезію, у полярному розчиннику, такому як ДМФА, можливо при нагріванні до температури, такої як 80 "С. Складний ефір може бути гідролізований із застосуванням водного розчину основи, такої як Маон у воді. Отримана кислота може бути з'єднана з 3-(амінометил)- 4,6-диметилпіридин-2(1Н)-оном із застосуванням стандартних умов амінокислотного сполучення, таких як РУВОР у ДМСО. Арильні замісники можуть бути введені за допомогою сполучення, каталізованого палладієм, такого як реакція Сузукі, описана вище.
Схема т!"
Кк -альдегід або к--кетон, умови . Віднов відновлювального
Не ето Ме! Вести МО; дення тру амічування
Б до, 2222020 и в, 7 ся 22020202
Ї щк Стадія 1 ' ча бтадія? СМ Стадія З
Сон я лов ото
Ку
Не Моя В
Я в пн и; ННІ вол вк осрози З Кві Кк ОО 1. Гідродіз що
Ї і пуп Кн й пана Ви ТУ дич Ре ї й. Амів, ря щі Стадія 4 зору Зв'язуючий реагент ОО НЯ о оо оо і, ЩО ще
Ї і Стадії зо Ж й вв,
Р
ІО658| На схемі 1 представлений загальний синтез бензольних аналогів, у яких 27 :- -
М(В7ХАв), із застосуванням загальноприйнятого хімічного способу. Заміщені нітробензойні кислоти, багато хто з яких є комерційно доступними або можуть бути отримані шляхом нітрування відповідних заміщених бензойних кислот або за допомогою інших хімічних способів, відомих фахівцю в даній області техніки, можуть бути перетворені в їх складні метилові ефіри шляхом обробки метилиодидом у полярному розчиннику, такому як ДМФА, у присутності відповідної основи, такої як карбонат натрію, при відповідній температурі, такій як 60 "С (стадія 1). Нітрогрупа може бути відновлена до аміну із застосуванням відповідного агента, що відновлює, такого як залізо, у присутності кислоти, такої як хлорид амонію, у полярному розчиннику, такому як етанол, при відповідній температурі, такій як 80 "С (стадія 2). Введення
В? може бути здійснене за допомогою відновлювального амінування з відповідним К7-кетоном або К;-альдегідом у присутності відповідного агента, що відновлює, такого як ціаноборгідрид натрію, і каталітичної кислоти, такої як оцтова кислота, у відповідному розчиннику, такому як метанол. Різні групи Кв можуть бути введені за допомогою алкілування із застосуванням Кзв-ВГ, де ВГ являє собою відхідну групу, таку як йод, у присутності слабкої основи, такої як карбонат цезію, у відповідному полярному розчиннику, такому як ацетонітрил, при відповідній температурі, такій як 80 С (стадія 4). Альтернативно, групи Кв можуть бути введені за допомогою відновлювального амінування з Кве-кетоном або Кве-альдегідом у присутності відповідного агента, що відновлює, такого як ціаноборгідрид натрію, і каталітичної кислоти, такої як оцтова кислота, у відповідному розчиннику, такому як метанол. Складноефірний фрагмент може бути перетворений в амід із застосуванням звичайного двостадійного способу. Складний ефір може бути гідролізований до відповідної кислоти із застосуванням підходящої основи, такої як гідроксид натрію, у полярному розчиннику, такому як етанол (стадія 5). Потім кислота може бути піддана стандартній реакції амідного сполучення, при якій додають відповідний амін і підходящий реагент амідного сполучення, такий як РУВОР, у підходящому розчиннику, такому як ДМСО, з одержанням цільового аміду (стадія 6).
Коо)
Схема 2! яри: нич Нв о.
Ку Оу Хо Мо ши УМ ій Й ен ві ов їх до - й з Г и
В Я о не болти що Ї к шк реакції ви ЖК в Кв А па ворот
З з (0659) Залежно від природи замісника Кє можна проводити додаткові хімічні модифікації для перетворення замісника Кеє в альтернативний замісник Кє. Типові приклади таких модифікацій включають гідрування, видалення захисної групи з наступним проведенням додаткових реакцій амідного сполучення, реакцій сполучення, каталізованих палладієм, реакцій відновлювального амінування або реакцій алкілування. Наприклад, якщо Кє являє собою бромід, альтернативні замісники Кє можуть бути введені із застосуванням стандартних способів на основі перехідних металів, що включають використання вдіхідної групи, такої як бромід, як місце приєднання. 0660) В одному із зазначених способів, представленому на схемі 2", неароматичні замісники
Ве, приєднані за допомогою зв'язку вуглець-вуглець, можуть бути введені за допомогою реакції
Сузукі із застосуванням сполуки, в якій Ке-Вг, і відповідної ненасиченої неароматичної похідної складного ефіру боронової кислоти (наприклад, олефінової похідної складного ефіру боронової кислоти, такої як вініл-4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолан) у присутності слабкої основи та палладієвого каталізатора у полярному розчиннику, такому як суміш діоксан/вода, при підвищеній температурі з одержанням цільового нового замісника Квє. Залежно від природи замісника Кє можна проводити додаткові хімічні модифікації для перетворення ненасиченого замісника Кє в альтернативний замісник Кв. Типові приклади таких модифікацій включають гідрування, видалення захисної групи з наступним проведенням додаткових реакцій амідного сполучення, реакцій сполучення, каталізованих палладієм, реакцій відновлювального амінування або реакцій алкілування. Наприклад, у випадках введення ненасиченої неароматичної групи Кє у результаті додаткової модифікації шляхом гідрування одержують відповідну насичену групу Кеє (наприклад, перетворення вінільної групи в етильну групу). Якщо групи Кє, що вводяться, містять захищену функціональну аміногрупу, додаткові модифікації включають зняття захисту з одержанням амінів, які на наступних стадіях можуть бути додатково модифіковані, наприклад, за допомогою реакцій утворення аміду або відновлювального амінування.
ІО661| В іншому способі, представленому на схемі 3", неароматичні замісники Кеє, приєднані
Зо за допомогою зв'язку вуглець-вуглець, можуть бути введені за допомогою реакції Соногашири із застосуванням сполуки, в якій Кє - Вг, можливо з наступною додатковою модифікацією введеної алкінільної групи. У реакції Соногашири сполуку, в якій Кеє - Вг, з'єднують з термінальною алкіновою похідною у присутності слабкої основи, мідного каталізатора та палладієвого каталізатора в органічному розчиннику, такому як толуол, при підвищеній температурі. У результаті реакції відбувається заміна групи Вг на алкінільну групу. Отриману сполуку, в якій замісник Кє являє собою алкінільну групу, можна піддавати підходящим додатковим модифікаціям з одержанням альтернативного замісника Кв. Типові приклади таких модифікацій включають гідрування, видалення захисної групи з наступним проведенням додаткових реакцій амідного сполучення, реакцій відновлювального амінування або реакцій алкілування.
Схема 3" ій х в х втру дО о Я р н7 вк Ту
Ка т я реч фФ
Е 12 З в. Д й Умови реакції о нибто
М Ї сСеногашири вия ду тн 1 Її
Аз (06621 В іншому способі неароматичні замісники ЕКє, приєднані за допомогою зв'язку вуглець- вуглець, можуть бути отримані за допомогою інших реакцій заміщення атома брому сполук, у яких Кє - Вг, можливо з наступною додатковою модифікацією введеної групи Кв. Приклади таких реакцій заміщення включають реакції сполучення із застосуванням реагентів на основі цинку, такі як реакції ціанування та Негіши. У випадку реакції ціанування сполук, у яких Кв - ВІ, піддають взаємодії з ціанідом цинку в стандартних умовах реакції, опосередкованої палладієвим каталізатором, з одержанням сполук, у яких Кв - СМ. Ціаногрупу в зазначених сполуках можна піддавати додатковій модифікації з одержанням інших груп Кв. Такі модифікації ціано включають і. відновлення до аміну, який потім може бути перетворений в амід за допомогою ацилування або алкілування, ії. відновлення до альдегіду, який може бути підданий реакції відновлювального амінування з одержанням відповідних похідних. У реакціях Негіши алкілцинкові реагенти, які можуть бути отримані з алкілйодидів (наприклад, М-Вос-3- йодазетидин), з'єднують зі сполуками, в яких Кє - Вг, із застосуванням палладієвих або нікелевих каталізаторів. В отриманих продуктах уведена група Кє може бути перетворена в альтернативну групу за допомогою додаткових модифікацій з одержанням альтернативного замісника Кв. Типові приклади таких модифікацій групи Кеє на наступних стадіях, таких як зняття захисту, утворення аміду або алкілування.
ЇО663| Сполуки із замісниками Кв, які являють собою аміни, приєднані за допомогою зв'язку азот-вуглець, можуть бути введені за допомогою реакцій сполучення Бухвальда (із застосуванням сполук, у яких Ке - Вг, можливо з наступною модифікацією групи Кеє, як показано на схемі 4". У реакції Бухвальда сполуки, в яких Кеє - Вг, обробляють первинним або вторинним аміном (наприклад, трет-бутилпіперазин-1-карбоксилатом) у присутності палладієвого каталізатора (наприклад, Ра(аба)2/ВІМАР) й основи (наприклад, карбонату цезію) в органічному розчиннику (наприклад, толуолі) при підвищеній температурі. Продукт реакції сполучення
Бухвальда може бути підданий наступним підходящим модифікаціям з одержанням альтернативного замісника Кв. Такі модифікації являють собою, наприклад, видалення захисної
Зо групи, реакції амідного сполучення, реакції відновлювального амінування або реакції алкілування.
Схема 2 в Ка. ДЬ Ав На
ЯМ. т и Ей | !
Кк. 17 Ї і М. яні М.
Я н ВР о я свь виб ХА о но й й я в ДК Умови реакції Її не То
МО Бухвальда вк Ди
ЗК т : МІ
Кз Во |: Кк ке
І0664| Сполуки із замісниками Ке, які являють собою алкілтіогрупи, приєднані за допомогою зв'язку сірка-вуглець, можуть бути отримані за допомогою реакцій сполучення із застосуванням сполук, у яких Ке-Вг, і тіолів у присутності палладієвого каталізатора та слабкої основи
(наприклад, ОСІРЕА) в органічному розчиннику при підвищеній температурі. Сульфіди, отримані в результаті реакції сполучення, можуть бути піддані наступним підходящим модифікаціям з одержанням альтернативного замісника Кє. Такі модифікації включають реакції окислювання сірки з одержанням сульфоксидів і сульфонів, видалення захисної групи, реакції амідного сполучення, реакції відновлювального амінування або реакції алкілування. (0665) У модифікації загального синтезу на схемі 1" залежності від природи замісника К7 можна проводити додаткові хімічні модифікації після стадії б схеми 1" для перетворення замісника К7 в альтернативний замісник К7. Наприклад, захищена аміногрупа, що міститься в
АВ, може бути піддана реакції зняття захисту (наприклад, розщеплення Вос-групи) з одержанням вільних аміногруп. Такі вільні аміногрупи можуть бути піддані реакціям відновлювального амінування або реакціям алкілування з одержанням заміщених амінів.
ІО666| На схемі 5 представлений загальний синтез піколінамідних сполук. У результаті окислювання метил-3-бром-б-хлорпіколінату до М-оксиду з наступним хлоруванням (із застосуванням оксихлориду фосфору одержують метил-3-бром-4,б-дихлорпіколінат. Хлор у положенні 4 може бути селективно заміщений різними моно- і діалкіламінами, які також можуть містити функціональні або заміщені функціональні групи, з яких може бути знятий захист на одній з наступних стадій. Бром у положенні З може бути збережений або може бути перетворений в альтернативну групу Кіг за допомогою підходящої реакції заміщення та додаткових модифікацій функціональної групи. Такі реакції включають реакції сполучення, опосередковані палладієвими каталізаторами. Наприклад, бром у положенні З може бути перетворений в Кіг, що являє собою метильну групу, за допомогою реакції Стилле із застосуванням тетраметилолова. У результаті гідролізу складного ефіру з наступним амідним сполученням із застосуванням 3-(амінометил)-піридин-2-онів одержують піколінамідні сполуки, в яких Кеє являє собою хлор. Хлор може бути перетворений в альтернативні групи Кеє за допомогою підходящих реакцій заміщення на фінальній стадії або, альтернативно, перед гідролізом складного ефіру на стадії 6. Приклади таких реакцій заміщення включають реакції ціанування й амінування, прямі або опосередковані палладієвими каталізаторами. Аналогічні сполуки, в яких Кіг2 являє собою хлор, можуть бути отримані аналогічним чином з метил-3,4,6- трихлорпіридин-2-карбоксилату.
Коо)
Схема 5' 1. Сечовина НО; т не в ій «кв стар 0 ТЕААОДХМ кп бтод о и в ШИЯ си ТМ тур» во РОС, кип. сс тр ОРЕА. НМП. Во Й ї о а ото
Стадії 1,2 Стадія З І ку 1. необов'язкове е Воші в в. реакція сполучення. ій амін А ! М в.
Наприклад реакція дуб и й пд о и ве й 2. необов'язкові ваг Мине дно п модифікації групи кл2 наго сполучення, ве Х. л/ заміщення хлору, о нато 3. гідроліз складного мнаприклаз, Хо ї наприклад, ясну ефіру СУВОР в, ту тв. 00 цівнування. Ії й ка катапізоване Ра ви у "т
Стадії 4, 5, 6 Стадія 7 : па
Стадія 8 066 7| На схемі 6' представлений загальний синтез проміжних 3-(амінометил)-піридин-2(1Н)- онів для реакції амідного сполучення зі схеми 1". В одному зі способів дикетон може бути конденсований з 2-ціаноацетамідом у присутності відповідного реагенту, такого як ацетат піперидину, у полярному розчиннику, такому як етанол, з одержанням ціанопіридону (стадія 9).
В іншому способі, якщо Кз являє собою Н, відповідно заміщений алкінілюеетон може бути конденсований з 2-ціаноацетамідом у присутності відповідного реагенту, такого як ацетат піперидину, у полярному розчиннику, такому як етанол, з одержанням ціанопіридону (стадія 11).
Ціаногрупа може бути відновлена у відповідних умовах, таких як гідрування, у присутності каталітичного нікелю Ренея у полярному розчиннику, такому як розчин аміаку в метанолі, з одержанням аміну (стадія 10).
Схема 6" о я оо |! й КО відновлення І: уко
САС шк Щі Ї. пня ня п тв Стадія 9 в хи -в Стадія 10 ІЙ Ї
Кз 2 і а вв, же Я о ІН сої ві Щ о мн
Її о нм ідновлення Ж, в Ж остадям 000000 стдяю ОД в НМ Ко й Р вус "в, 0668) Крім того, залежно від природи групи К», Вз або Ка можна проводити додаткові хімічні модифікації для незалежного перетворення кожної з них в альтернативний замісник. Типові приклади таких модифікацій включають гідрування, видалення захисної групи з наступним проведенням додаткових реакцій амідного сполучення, реакцій сполучення, каталізованих палладієм, реакцій відновлювального амінування або реакцій алкілування.
ІО669| На схемі 7" представлений варіант загального синтезу відповідно до схеми 1 на основі 2-заміщених (замісник являє собою групу Кг) метил-3-аміно-5-бромбензоатів як вихідні матеріали. Зазначені вихідні матеріали, у свою чергу, можуть бути отримані з 2-заміщених 3- нітробензойних кислот, які є комерційно доступними або можуть бути отримані шляхом нітрування 2-заміщених бензойних кислот. Таким чином, у результаті бромування 2-заміщених
З-нітробензойних кислот із застосуванням підходящого реагенту, такого як 1,3-дибром-5,5- диметил-2,4-імідазолідиндіон, одержують відповідні 2-заміщені З-нітро-5-бромбензойні кислоти.
Потім можуть бути використані різні способи етерифікації та відновлення нітрогруп для одержання вихідних 2-заміщених метил-З-аміно-5-бромбензоатів із 2-заміщених З-нітро-5- бромбензойних кислот.
Схема 7
НЯМ. слов; о бетон або ЛЯ дл. ве Кетон або Ме Де ше шен альдегід во у альдегід «М. сі В ревкція заміщення ВГ,
ОШ - -Я-- Ї - ЛУ МК» Ті Б - - 5 Б - -
Ве ро умови Ве | умови я Ха групою Ре,
СоОгме відновлювального СОМе відновлювально оо оомле 0 Меприклед, реакція амічування, го амінування, М Бухвальда наприклад, наприклад, ! Стадія З мавноде: МавніОАсь
Стадія 1 Стадія 2 Нв
Не гідроліз складного Ле : вирити во р див ефіру ву олив вк Ж Ї в наприклад МЕОН де реагент амідного о нибто
СоОМме Стадія 4 сон сполучення. ше що наприклад, НАТО С т
Стадія 5 во Я хв т 0670) Як показано на схемі 7, група К7 може бути введена в 2-заміщені метил-3-аміно-5- бромбензоати на стадії 1 за допомогою відновлювального амінування з відповідним К7-кетоном або К;-альдегідом у присутності відповідного агента, що відновлює, такого як ціаноборгідрид натрію, і каталітичної кислоти, такої як оцтова кислота, у відповідному розчиннику, такому як метанол. Аналогічно, групи Ка» можуть бути введені на стадії 2 за допомогою відновлювального амінування з Кв-кетоном або Кзв-альдегідом у присутності відповідного агента, що відновлює, такого як ціаноборгідрид натрію, і каталітичної кислоти, такої як оцтова кислота, у відповідному
Зо розчиннику, такому як метанол. Альтернативно, групи Ка можуть бути введені за допомогою алкілування із застосуванням Ка»-ВГ, де ВГ являє собою відхідну групу, таку як йод, у присутності слабкої основи, такої як карбонат цезію, у відповідному полярному розчиннику, такому як ацетонітрил, при відповідній температурі, такій як 80 "С. На стадії З групи Кв, відмінні від брому, можуть бути введені за допомогою реакції сполучення, каталізованого палладієм.
Приклади таких груп Кв і способів описані вище. Наприклад, аміногрупи можуть бути введені за допомогою реакцій Бухвальда, і ненасичені групи можуть бути введені за допомогою реакцій
Сузукі або Соногашири. Замісник Кє може бути підданий наступним підходящим модифікаціям з одержанням альтернативного замісника Кв. Типові приклади таких модифікацій включають гідрування (наприклад, для насичення ненасичених груп), видалення захисної групи з наступним проведенням додаткових реакцій амідного сполучення, реакцій відновлювального амінування або реакцій алкілування. На стадії 4 складноефірний фрагмент може бути гідролізований до відповідної кислоти із застосуванням підходящої основи, такої як гідроксид натрію, у полярному розчиннику, такому як етанол. На стадії 5 кислота може бути піддана стандартній реакції амідного сполучення, при якій додають відповідний 3-(амінометил)-піридин- 2-он і підходящий реагент амідного сполучення, такий як РУВОР, у підходящому розчиннику, такому як ДМСО, з одержанням цільового аміду. Залежно від природи замісника К7 можна проводити додаткові хімічні модифікації після стадії 5 схеми 4" для перетворення замісника К»; в альтернативний замісник К7. Наприклад, захищена аміногрупа, що міститься в К7, може бути піддана реакції зняття захисту (наприклад, розщеплення Вос-групи) з одержанням вільних аміногруп. Такі вільні аміногрупи можуть бути піддані реакціям відновлювального амінування або реакціям алкілування з одержанням заміщених амінів.
ІЇО671| На схемі 8' нижче представлений загальний синтез 2-моноалкіламіно- і 2- діалкіламіно-3,6-дизаміщених ізонікотинамідів, де замісник у положенні З відповідає К"-», і замісник у положенні 6 відповідає Кв. На стадії 1 замісник у положенні З може бути введений за допомогою способу, описаного в Ер5лЛаїп 9. еї а). Теманеадгоп, 1991, м. 47, 1697-16708, за допомогою металування 2-хлорізонікотинаніліду із застосуванням н-бутиллітію з наступним захопленням алкілиодидом, таким як метилиодид, альдегідом або іншою електрофільною групою.
Зо Схема 8'
Я одвщо ее Й КСО» ВУ Мн;
Кт ШИ Л ке Нам с тк Ма Ме с т М. ї срекжеюктеннтєн при Кі 1 поляни А сш пити А лнжнжнжкнкв о мн обтм-Виз м ДМФА Біг Ї /умеви амінного пут й обтон ого сподучення Бухвальда, 21 Стадія" СО стедія2 Стадія З каталізованого Ро
Стадія 4 їй й хпорування (й я ; Ман, Ві ї 7 МКИ М М. ко
Кк | ВМФА ви і Сечовина Но», Різ ї ото Обто 0 оо Стадія 7
Стадія 5 і й РОСЬ і
Стадія 5
В - мото і мов необов'язкова їй
В" т Т вм ВВ в я зеакція ват ов
В. я пи ВУ У Ра питаю - й
ТК, умови амідного ох. М вуаміщення хлору, Віз 7 В.
ООН сполучення, и т її " наприклад. обутиур наприклад, НАТУ ом отв, данування, от г:
Я каталізоване РО й І М
Стадія 8 !
Стадія З
ІО672| У випадку, якщо реагент захоплення призводить до одержання замісника з функціональною групою, зазначена група може бути захищена або перетворена в іншу функціональну групу, що підходить для проведення наступних хімічних стадій. На стадії 2 може бути проведений гідроліз аніліду в стандартних кислотних умовах з наступним синтезом складного метилового ефіру в стандартних умовах, наприклад, як показано, метилиодид і основу приводять до одержання відповідних метил-2-хлор-3-заміщених ізонікотинатів. На стадії 4 може бути введена алкіламіногрупа за допомогою реакції сполучення Бухвальда із застосуванням моноалкіламіну К7МНе і метил-2-хлор-3-заміщених ізонікотинатів. Зазначена реакція широко представлена в хімічній літературі для різних 2-хлорпіридинових систем. На необов'язковій стадії 5 у діалкіламіно сполуки можуть бути введені групи Кв за допомогою відновлювального амінування з Ка-кетоном або Кв-альдегідом у присутності відповідного агента, що відновлює, такого як ціаноборгідрид натрію, і каталітичної кислоти, такої як оцтова кислота, у відповідному розчиннику, такому як метанол. Альтернативно, різні групи Кв можуть бути введені за допомогою алкілування із застосуванням Ка8-ВГ, де ВГ являє собою відхідну групу, таку як йод, у присутності слабкої основи, такої як карбонат цезію, у відповідному полярному розчиннику, такому як ацетонітрил, при відповідній температурі, такій як 80 "С. На стадії б у результаті окислювання до М-оксиду з наступним хлоруванням із застосуванням оксихлориду фосфору одержують метил-б-хлор-2-моно- або діалкіламіно-3-заміщені ізонікотинати. На стадії 7 складноефірний фрагмент може бути гідролізований до відповідної кислоти із застосуванням підходящої основи, такої як гідроксид натрію, у полярному розчиннику, такому як етанол. На стадії 8 кислота може бути піддана стандартній реакції амідного сполучення, при якій додають відповідний заміщений 3-(амінометил)-піридин-2-он і підходящий реагент амідного сполучення, такий як РУВОР, у підходящому розчиннику, такому як ДМСО, з одержанням цільового аміду. На стадії 9 хлор може бути перетворений в альтернативні групи
Ве за допомогою підходящих реакцій заміщення на фінальній стадії або, альтернативно, перед гідролізом складного ефіру на стадії 6. Приклади таких реакцій заміщення включають реакції ціанування й амінування, прямі або опосередковані палладієвими каталізаторами. Замісник Ке може бути підданий додатковим підходящим модифікаціям для одержання альтернативного замісника Кє. Типові приклади таких модифікацій включають гідрування (наприклад, для насичення ненасичених груп), видалення захисної групи з наступним проведенням додаткових реакцій амідного сполучення, реакцій відновлювального амінування або реакцій алкілування.
Залежно від природи замісника К7 можна проводити стадії додаткових хімічних модифікацій для перетворення замісника К7 в альтернативний замісник К7. Наприклад, захищена аміногрупа, що
Зо міститься в К7, може бути піддана реакції зняття захисту (наприклад, розщеплення Вос-групи) з одержанням вільних аміногруп. Такі вільні аміногрупи можуть бути піддані реакціям відновлювального амінування або реакціям алкілування з одержанням заміщених амінів.
Схема 9' с шах нмох Со дить Меї, Мао» Шк Не кв. КНисї Намет пев Ве оте маше Стадія 1 тром 0 АМФА, Вб, 7 щОН ВО ій Стадія 4 57
Ссесн оБОЗЕВЯЗ сон В год вза Стадія З Зо а ня
Стадія 2 І і Ї о в се в -- - я р я-8Н вини Я я
Ї В 1. Гідроліз о ЯРА ня -Щщ------Ни Кошеня -- 656 56«(Ц-Ь - к о она пон о оно
РЦОАсСЬ, Хапфрнпов, пок 2. Амін, РУВОР, кт КЕ . дхмМ, 0" б-кт ро
ЕРоМЕЇ діоксан, С бтагто Стадії б, 7 НЕ о Стадія (М ї 100 п Ма
Стадія 5 теРНА дк докт
Стадія З о, й
В ой зу я о нато н м б
А Ж пт пи 02 пеоа
Во манки зни й в. од Не
С І реакція ши і шк заміщення хлору, ши «Хе -Щ------- ш-- о НО наприклад, реакція 7 нуе ча шк сполучення, ну А суди каталізована ск, в - палнпадієм
Стадія 10
ІЇО67З| На схемі 9' представлений загальний синтез бензольних аналогів, у яких 7 являє собою сульфідну, сульфоксидну або сульфонову групу, із застосуванням загальноприйнятого хімічного способу. У результаті нітрування заміщеної бензойної кислоти, такої як 5-хлор-2- метилбензойна кислота, у стандартних умовах, таких як обробка кінц. Не5Ох і кінц. НМОз, можна одержувати нітроаналог. Етерифікацію кислоти можна проводити із застосуванням алкілуючого агента, такого як метилиодид, у присутності основи, такої як карбонат натрію, у полярному розчиннику, такому як ДМФА. Нітрогрупа може бути відновлена із застосуванням умов, таких як використання заліза та хлориду амонію у полярному розчиннику, такому як етанол, з нагріванням до температури, такої як 80 "С. Отриманий анілін може бути перетворений у бромід за допомогою реакції Зандмейєра, такої як обробка із застосуванням СивВг» і трет-бутилнітриту в розчиннику, такому як ацетонітрил. Сполучення, каталізоване палладієм, із застосуванням тіолу та броміду можна проводити із застосуванням джерела палладія, такого як РаА(ОАС)», З лігандом, таким як Хапійрпо5, у присутності основи, такої як М,М-дізопропілетиламін, у розчиннику, такому як 1,4-діоксан, можливо при нагріванні до температури, такої як 100 "С.
Складний ефір може бути гідролізований із застосуванням водного розчину основи, такої як
Маон у воді. Отримана кислота може бути з'єднана з відповідним заміщеним 3-(амінометил)- піридин-2-оном (наприклад, 3-(амінометил)-4,6-диметилпіридин-2(1Н)-оном, представленим на схемі 9) із застосуванням стандартних умов амінокислотного сполучення, таких як РУВОР у
ДМСО. Отриманий простий тіоефір може бути окислений до відповідного сульфоксиду або сульфону із застосуванням відповідних еквівалентів окислювача, таких як т-СРВА, у розчиннику, такому як ДХМ. Хлор Кє може бути замінений альтернативною групою Кеє на додатковій стадії 10, після стадії 5 або перед амідним сполученням. Приклади альтернативних груп Кє включають замісники, які можуть бути введені за допомогою сполучення, каталізованого палладієм, такого як реакція Бухвальда, з одержанням аміногруп (наприклад, морфоліно).
Замісник Кє може бути підданий додатковим підходящим модифікаціям для одержання альтернативного замісника Кеє. Типові приклади таких модифікацій включають видалення захисної групи з наступним проведенням додаткових реакцій амідного сполучення, реакцій
Зо відновлювального амінування або реакцій алкілування.
Схема 10
Кк; хи к/-Ота В 1. Паролі - шк у В аа в дню оди 2. Амін, РУВОР сб ше Зандмейєра 7 в Се»Со», вд р Стадії 3, 4 ре реа «бе ДМФА, ВИС шу о но оо й оо у КО. ! Стадія 1 | Й ото Вер
Стадія 2 І ІЙ І-І
Ву р Ще
Вз
Ну о. яти ву див
С В реакція м Ї
Й Й заміщення хлору, и нт петеетттеттттетттесттсс с в. ї в о наприклад, реакція п. ї нео й Її сполучення, ши й до св, катапізована й сир в» папладієм пе Н та
Стадія 5 "з 06741 На схемі 10' представлений загальний синтез модифікованих бензольних аналогів, у яких 7 являє собою просту ефірну групу, із застосуванням загальноприйнятого хімічного способу. Заміщений анілін, такий як метил-З-аміно-5-хлор-2-метилбензоат, може бути перетворений у фенол за допомогою реакції Зандмейєра, такої як обробка з водним розчином
Мамо: у водному розчині кислоти, такому як 50 95 розчин Нг5Ох. Фенол може бути алкілований із застосуванням алкілуючого агента, такого як тетрагідро-2Н-піран-4-іл-4- метилбензолсульфонат, у присутності відповідної основи, такої як карбонат натрію, у полярному розчиннику, такому як ДМФА, можливо при нагріванні до температури, такої як 80 "б. Складний ефір може бути гідролізований із застосуванням водного розчину основи, такої як
Маон у воді. Отримана кислота може бути з'єднана з відповідним заміщеним 3-(амінометил)- піридин-2-оном із застосуванням стандартних умов амінокислотного сполучення, таких як
РУВОР у ДМСО. Хлор Кеє може бути замінений альтернативною групою Кеє після додаткової стадії 5 або перед амідним сполученням. Приклади альтернативних груп Кє включають замісники, які можуть бути введені за допомогою сполучення, каталізованого палладієм, такого як реакція Бухвальда, з одержанням аміногруп (наприклад, морфоліно). Замісник Кє може бути підданий додатковим підходящим модифікаціям для одержання альтернативного замісника Кб.
Типові приклади таких модифікацій включають видалення захисної групи з наступним проведенням додаткових реакцій амідного сполучення, реакцій відновлювального амінування або реакцій алкілування.
І0675| Сполуки згідно з даним винаходом інгібують гістонметилтрансферазну активність
Е7Н2 або мутантного Е2НАІ, і, відповідно, в одному з аспектів даного винаходу деякі сполуки, описані в даній заявці, являють собою кандидати для лікування або запобігання деяких станів і захворювань. У даному винаході запропоновані способи лікування станів і захворювань, на протікання яких можна впливати за допомогою модулювання статусу метилування гістонів або інших білків, де зазначений статус метилування щонайменше частково опосередкований
Зо активністю Е2Н2. Модулювання статусу метилування гістонів, у свою чергу, може впливати на рівень експресії цільових генів, що активуються за допомогою метилування, і/або цільових генів, що придушують за допомогою метилування. Спосіб включає введення суб'єкту, що потребує зазначеного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, поліморфу, сольвату або стереоізомера.
І0676| Якщо не зазначено інший, будь-який опис способу лікування включає застосування сполук для забезпечення зазначеного лікування або профілактики, представленої в даному описі, а також застосування сполук для одержання лікарських засобів для лікування або запобігання зазначеного стану. Лікування включає лікування людей або інших тварин, включаючи моделі гризунів й інші моделі захворювань.
І0677| В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу модулювання активності
Е7Н2, каталітичної субодиниці комплексу РКС2, що каталізує моно-, ди- і триметилування лізину 27 гістона НЗ (НЗ-К27) у суб'єкта, що потребує лікування. Наприклад, спосіб включає стадію введення суб'єкту, що має ракове захворювання з експресією мутантного Е2НІ2, терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної в даній заявці, де зазначена сполука(и) інгібує(ють) гістонметилтрансферазну активність Е2Н2, у такий спосіб забезпечуючи лікування ракового захворювання.
І0678| Наприклад, ракове захворювання вибране з групи, що складається з фолікулярної лімфоми та дифузійної крупноклітинної В-клітинної лімфоми (ДККЛ) В-клітинного підтипу клітин гермінативного центра. Наприклад, ракове захворювання являє собою лімфому, лейкоз або меланому. Переважно, лімфома являє собою неходжкінську лімфому (НХЛ), фолікулярну лімфому або дифузійну крупноклітинну В-клітинну лімфому. Альтернативно, лейкоз являє собою хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), гострий мієлоїдний лейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз або лейкоз змішаного походження.
І0679| Наприклад, передраковий стан являє собою мієлодиспластичні синдроми (МДС, раніше відомі як передлейкози). (0680) Наприклад, ракове захворювання являє собою гематологічне ракове захворювання.
ІЇО681| Сполука(и) згідно з даним винаходом інгібує(ють) гістонметилтрансферазну активність ЕХН2 або мутантного Е7НЕ, і, відповідно, у даному винаході також запропоновані способи лікування станів і захворювань, на протікання яких можна впливати за допомогою модулювання статусу метилування гістонів або інших білків, де зазначений статус метилування щонайменше частково опосередкований активністю Е2Н2. В одному з аспектів даного винаходу деякі сполуки, описані в даній заявці, являють собою кандидати для лікування або запобігання деяких станів і захворювань. Модулювання статусу метилування гістонів, у свою чергу, може впливати на рівень експресії цільових генів, що активуються за допомогою метилування, і/або цільових генів, що придушують за допомогою метилування. Спосіб включає введення суб'єкту, що потребує зазначеного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом. (06821 Термін "суб'єкт", який застосовується в даній заявці, є взаємозамінним з терміном "суб'єкт, що потребує цього", і обидва зазначених терміна відносяться до суб'єкта, що має розлад, пов'язаний з метилуванням білків, опосередкованим Е2ІН2, або до суб'єкта з підвищеним ризиком розвитку такого розладу в порівнянні зі звичайним рівнем для популяції.
Зо Термін "суб'єкт" включає ссавців. Ссавці можуть являти собою, наприклад, людину або відповідних ссавців, відмінних від людини, таких як примати, миші, пацюки, собаки, кішки, корови, коні, кози, верблюди, вівці та свині. Суб'єкк також може являти собою птахів або домашніх птахів. В одному з варіантів реалізації ссавець являє собою людину. Суб'єкт, що потребує лікування, може являти собою суб'єкт, у якого раніше було діагностовано або в якого визначене ракове захворювання або передраковий стан. Суб'єкт, що потребує лікування, також може являти собою суб'єкт, що має (наприклад, що страждає від) ракове захворювання або передраковий стан. Альтернативно, суб'єкт, що потребує лікування, може являти собою суб'єкт із підвищеним ризиком розвитку такого розладу в порівнянні зі звичайним рівнем для популяції (тобто суб'єкт зі схильністю до розвитку такого розладу в порівнянні зі звичайним рівнем для популяції). Суб'єкт, що потребує лікування, може мати передраковий стан. Суб'єкт, що потребує лікування, може мати важковиліковне або резистентне ракове захворювання (тобто ракове захворювання, що не піддається або не піддавалося лікуванню). Захворювання в суб'єкта може бути резистентним на початку лікування або може ставати резистентним у процесі лікування. У деяких варіантах реалізації суб'єкт, що потребує лікування, має рецидив ракового захворювання після ремісії в результаті недавно проведеної терапії. У деяких варіантах реалізації суб'єкт, що потребує лікування, безрезультатно проходив всі відомі ефективні способи лікування ракових захворювань. У деяких варіантах реалізації суб'єкт, що потребує лікування, раніше проходив щонайменше одну терапію. У переважному варіанті реалізації суб'єкт має ракове захворювання або раковий стан. Наприклад, Наприклад, ракове захворювання являє собою лімфому, лейкоз, меланому або рабдоміосаркому. Переважно, лімфома являє собою неходжкінську лімфому, фолікулярну лімфому або дифузійну крупноклітинну В-клітинну лімфому. Альтернативно, лейкоз являє собою хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ). Передраковий стан являє собою мієлодиспластичні синдроми (МДС, раніше відомі як передлейкози).
І0683| Термін "лікування" або "лікувати", який застосовується в даній заявці, описує лікування та догляд за пацієнтом з метою боротьби із захворюванням, станом або розладом і включає введення сполуки згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, поліморфу або сольвату для полегшення симптомів або ускладнень захворювання, стану або розладу або для усунення захворювання, стану або розладу. Термін "лікувати" також може 60 включати обробку клітини іп міго або на тваринній моделі.
(0684) Сполуку згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, поліморф або сольват також можна використовувати для запобігання відповідного захворювання, стану або розладу або використовувати для встановлення підходящих кандидатів для зазначених цілей. Термін "запобігання", "запобігати" або "захист від", який застосовується в даній заявці, описує зниження або усунення прояву симптомів або ускладнень зазначеного захворювання, стану або розладу. (0685) Повідомлялося, що точкові мутації гена Е2Н2 за одним амінокислотним залишком (наприклад, 641, Аб77 і Аб87) Е7Н2 пов'язані з лімфомою. Інші приклади мутантних Е7Н2, способів визначення мутацій і способів лікування розладів, пов'язаних із мутаціями, описані, наприклад, в опублікованій заявці на патент США Мо 05 20130040906, зміст якої включено в дану заявку у всій повноті за допомогою посилання. (0686) Фахівець у даній області техніки може звернутися до загальних довідкових матеріалів за докладним описом відомих способів, представлених у даній заявці, або еквівалентних способів. Такі матеріали включають А!йзибеї еї аї., Сшцтепі Ргоїосої5 іп МоїІесшіаг Віоіоду, щдопп
УМіеу апа 5опв, Іпс. (2005); Затрогоок еї а!., МоІесшціаг Сіопіпу, А І абогайїгу Мапиаї (32 видання),
Соїа бргіпд Натбог Ргевз5, Соїд бргіпд Натог, Мем Моїк (2000); Соїїдап єї аї., Ситепі Ргоїосоїв іп
Іттипоїіоду, допп УМіеу б 5опв, М.У.; Еппа еї а!., Ситепі Ргоїосоїв5 іп Рнаптасоїоду, Чопп УМіеу 4
Зопе, М.М.; Ріпді еї аїЇ, Пе РНаптасоїодісаї Вавзів ої ТПегарешіісв (1975), Ветіпдіоп'5
Ріпаптасешіса! Зсієпсе5, Маск Рибіїзніпуд Со., Еазіоп, РА, 182 видання (1990). На зазначені матеріали також можна посилатися при реалізації або застосуванні аспектів даного винаходу. (0687| Термін "комбінована терапія" або "котерапія", який застосовується в даній заявці, включає введення сполуки згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, поліморфу або сольвату та щонайменше другого агента в рамках конкретного режиму лікування, призначене для забезпечення доброчинного ефекту від спільної дії зазначених терапевтичних агентів. Доброчинний ефект комбінування включає, але не обмежується ними, фармакокінетичну або фармакодинамічну спільну дію в результаті комбінування терапевтичних агентів.
І0688| У даному винаході також запропоновані фармацевтичні композиції, що містять сполуку будь-якої з формул, представлених у даній заявці, у комбінації з щонайменше однією
Зо фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною або носієм. (0689) "Фармацевтична композиція" являє собою сполуку, що містить сполуки згідно з даним винаходом у формі, що підходить для введення суб'єкту. В одному з варіантів реалізації фармацевтична композиція перебуває у вигляді об'ємної маси або у вигляді стандартної лікарської форми. Стандартна лікарська форма являє собою будь-яку з різноманітних форм, включаючи, наприклад, капсулу, мішок для внутрішньовенного вливання, таблетку, разовий нагнітач на аерозольному інгаляторі або ампулу. Кількість активного інгредієнта (наприклад, сполуки на основі представленої сполуки або його солі, гідрату, сольвату або ізомера) у стандартній дозі композиції є ефективною кількістю та варіюється відповідно до конкретного проведеного лікування. Фахівцю в даній області техніки зрозуміло, що іноді необхідно вносити звичайні зміни в дозування залежно від віку та стану пацієнта. Дозування також залежить від способу введення. Передбачаються різні способи, включаючи пероральний, легеневий, ректальний, парентеральний, трансдермальний, підшкірний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, інтраперитонеальний, інгаляційний, трансбуккальний, під'язичний, інтраплевральний, інтратекальний, інтраназальний та тому подібний. Лікарські форми для місцевого або трансдермального введення сполуки згідно з даним винаходом включають порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, пластирі та форми для інгаляції. В одному з варіантів реалізації активну сполуку змішують у стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і з будь-якими необхідними консервантами, буферами або пропелентами.
І0690| Вираження "фармацевтично прийнятний", яке застосовується в даній заявці, відноситься до сполук, аніонів, катіонів, матеріалів, композицій, носіїв і/або лікарських форм, які, у межах похибки медичної оцінки, є підходящими для застосування в контакті з тканинами людей і тварин без прояву надмірної токсичності, роздратування, алергійної реакції або іншої проблеми або ускладнення, співрозмірного з прийнятним співвідношенням користь/ризик.
І0691| Вираження "фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" означає допоміжну речовину, яка є підходящою для одержання фармацевтичної композиції, що є безпечною, нетоксичною та не має біологічну або яку-небудь іншу небажану активність, і включає допоміжну речовину, яка підходить для застосування у ветеринарії, а також при лікуванні людини. Вираження "фармацевтично прийнятна допоміжна речовина", яке застосоване в описі та формулі винаходу, включає одну та більше однієї такої допоміжної речовини.
І0692| Фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом розробляють сумісною з передбачуваним способом її введення. Приклади способів введення включають парентеральне, наприклад, внутрішньовенне, інтрадермальне, підшкірне, пероральне (наприклад, шляхом інгаляції), трансдермальне (місцеве) і трансмукозальне введення. Розчини або суспензії, які застосовуються для парентерального, інтрадермального або підшкірного застосування, можуть містити наступні компоненти: стерильний розріджувач, такий як вода для ін'єкцій, фізрозчин, нелетучі масла, полієтиленгліколі, гліцерин, пропіленгліколь або інші синтетичні розчинники; антибактеріальні агенти, такі як бензиловий спирт або метилпарабени; антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота або бісульфіт натрію; хелатуючі агенти, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота; буфери, такі як ацетати, цитрати або фосфати, і агенти для регулювання тонічності, такі як хлорид натрію або декстроза. РН можна регулювати за допомогою кислот або основ, таких як соляна кислота або гідроксид натрію. Препарат для парентерального введення може бути поміщений в ампули, одноразові шприци або ємності, що містять декілька доз, зроблені зі скла або пластику.
І0693| Сполуку або фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом можна вводити суб'єкту за допомогою множини добре відомих способів, які застосовуються у цей час при хіміотерапевтичному лікуванні. Наприклад, для лікування ракових захворювань сполуку згідно з даним винаходом можна вводити безпосередньо у пухлині, вводити у кровоток або порожнини тіла, застосовувати перорально або наносити на шкіру за допомогою пластирів. Вибрана доза повинна бути достатньою для забезпечення ефективного лікування, але недостатньо високою для прояву небажаних побічних ефектів. Переважно ретельно контролювати протікання захворювання (наприклад, ракового захворювання, передракового захворювання та тому подібного) і стан здоров'я пацієнта у процесі лікування та протягом розумного строку після лікування.
І0694| Термін "терапевтично ефективна кількість", який застосовується в даній заявці, відноситься до кількості фармацевтичного агента, що забезпечує лікування, полегшення або запобігання встановленого захворювання або стану або прояв помітного терапевтичного або інгібуючого ефекту. Ефект може бути визначений за допомогою будь-якого способу дослідження, відомого в даній області техніки. Точна ефективна кількість для суб'єкта залежить
Зо від маси тіла, розміру та стану здоров'я суб'єкта; природи та ступеня розвитку стану; і лікарського засобу або комбінації лікарських засобів, вибраних для введення. Терапевтично ефективна кількість для конкретного випадку може бути визначена за допомогою традиційної експериментальної роботи, що перебуває в рамках компетенції лікаря. У переважному аспекті захворювання або стан, що піддається лікуванню, являє собою ракове захворювання. В іншому аспекті захворювання або стан, що піддається лікуванню, являє собою клітинний проліферативний розлад. (0695) Терапевтично ефективна кількість для будь-якої сполуки може бути спершу оцінена за допомогою досліджень клітинних культур, наприклад, неопластичних клітин, або за допомогою тваринних моделей, як правило, пацюків, мишей, кроликів, собак або свиней.
Тваринна модель також може бути використана для визначення відповідного діапазону концентрацій та способу введення. Потім така інформація може бути використана для визначення доз і способів введення, що підходять для застосування на людях.
Терапевтична/профілактична ефективність та токсичність можуть бути визначені за допомогою стандартних фармацевтичних процедур із клітинними культурами або піддослідними тваринами, наприклад, ЕЮво (доза, яка терапевтично ефективна для 50 9о популяції) і ЇОо (доза, яка летальна для 50 95 популяції). Відношення доз, що призводять до токсичного та терапевтичного ефектів, являє собою терапевтичний індекс, і він може бути виражений у вигляді відношення ІО5о/ЕЮво. Фармацевтичні композиції, що мають високий терапевтичний індекс, є переважними. Дозування можна варіювати в межах зазначеного діапазону залежно від застосовуваної лікарської форми, чутливості пацієнта та способу введення.
ІЇО696| Дозування та спосіб введення коректують для забезпечення ефективного(их) вмісту(ів) активного(их) агента(ів) або підтримування бажаного ефекту. Фактори, які варто враховувати, включають тяжкість хворобливого стану, загальний стан здоров'я суб'єкта, вік, вагу та стать суб'єкта, дієту, час і частоту введення, комбінацію) лікарських засобів, чутливість та стійкість/відповідь на терапію. Фармацевтичні композиції тривалої дії можна вводити кожні 3- 4 дня, раз на тиждень або один раз на два тижні залежно від періоду напіввиведення та швидкості виведення конкретного складу.
І0697| Фармацевтичні композиції, які містять активні сполуки згідно з даним винаходом, можна одержувати за допомогою добре відомих способів, наприклад, за допомогою звичайних 60 способів змішування, розчинення, гранулювання, одержання драже, розтирання у порошок,
емульгування, інкапсулювання, включення або ліофілізації. Фармацевтичні композиції можна одержувати за допомогою звичайних способів із застосуванням одного або більше фармацевтично прийнятних носіїв, що містять допоміжні речовини та/або добавки, які полегшують обробку активних сполук при одержанні препаратів, які можна використовувати фармацевтично. Звичайно, відповідний склад залежить від вибраного способу введення.
І0698| Фармацевтичні композиції, які підходять для застосування у вигляді ін'єкції, включають стерильні водяні розчини (якщо є водорозчинними) або дисперсії та стерильні порошки для готування стерильних розчинів або дисперсій для ін'єкцій. Носії, які підходять для внутрішньовенного введення, включають фізрозчин, бактеріостатичну воду, Сгеторпог ЕЇ/ тм (ВАЗЕ, Рагзіррапу, М.9У.) або фосфатно-сольовий буфер (ФСБ). У всіх випадках композиція повинна бути стерильною та текучою в ступені, що забезпечує простоту введення за допомогою шприца. Вона повинна бути стабільною в умовах виробництва та зберігання й повинна бути захищена від забруднюючої дії мікроорганізмів, таких як бактерії та грибки. Носій може являти собою розчинник або дисперсійне середовище, що містить, наприклад, воду, етанол, багатоатомний спирт (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, рідкий поліетиленгліколь та тому подібне), і їхні підходящі суміші. Необхідну текучість можна підтримувати, наприклад, шляхом застосування покриття, такого як лецитин, шляхом підтримування необхідного розміру частинок у випадку дисперсії та шляхом застосування поверхнево-активних речовин. Запобігання дії мікроорганізмів можна забезпечувати за допомогою різних антибактеріальних і протигрибкових агентів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, аскорбінової кислоти, тимеросалу та тому подібного. У багатьох випадках переважним є додавання в композицію ізотонічних агентів, наприклад, цукрів, багатоатомних спиртів, таких як манніт і сорбіт, і хлориду натрію.
Пролонговане всмоктування композиції для ін'єкції можна забезпечувати шляхом додавання в композицію агента, що затримує всмоктування, наприклад, моностеарату алюмінію та желатину.
І0699| Стерильні розчини для ін'єкцій можуть бути отримані шляхом додавання необхідної кількості активної сполуки у відповідний розчинник у комбінації з одним або більше інгредієнтами, перерахованими вище, з подальшим проведенням стерилізації фільтруванням, якщо буде потреба. Як правило, дисперсії одержують шляхом додавання активної сполуки в
Зо стерильну речовину-носій, яка містить основне дисперсійне середовище й інші необхідні інгредієнти з числа інгредієнтів, перерахованих вище. У випадку стерильних порошків для одержання стерильних розчинів для ін'єкцій способи одержання являють собою вакуумне сушіння та ліофільне сушіння, що дозволяють одержувати порошок активного інгредієнта в комбінації з будь-яким додатковим необхідним інгредієнтом з його розчину, попередньо стерилізованого фільтруванням.
ІЇО700| Пероральні композиції зазвичай містять інертний розріджувач або їстівний фармацевтично прийнятний носій. Вони можуть бути поміщені в желатинові капсули або спресовані в таблетки. Для перорального терапевтичного введення активна сполука може бути змішана з допоміжними речовинами та може застосовуватися у вигляді таблеток, пастилок або капсул. Пероральні композиції також можуть бути отримані із застосуванням рідкого носія для застосування як рідина для полоскання рота, де сполуку в рідкому носії застосовують перорально та використовують для полоскання рота та спльовують або проковтують. Як частину композиції можна застосовувати фармацевтично сумісні сполучні агенти й/або ад'юванти. Таблетки, пігулки, капсули, пастилки та тому подібне можуть містити будь-який з наступних інгредієнтів або сполук схожої природи: сполучну речовину, таку як мікрокристалічна целюлоза, трагакантова камедь або желатин; допоміжну речовину, таку як крохмаль або лактоза; розпушувач, такий як альгінова кислота, РгітодеІ! або кукурудзяний крохмаль; змазуючу речовину, таку як стеарат магнію або 5іегоїе5; ковзну речовину, таку як колоїдний діоксид кремнію; підсолоджувач, такий як сахароза або сахарин; або ароматизатор, такий як перцева м'ята, метилсаліцилат або апельсиновий ароматизатор.
ІО701) При введенні шляхом інгаляції сполуки доставляють у вигляді аерозольного спрея з контейнера, що перебуває під тиском, або розпилювача, що містить підходящий пропелент, наприклад, газ, такий як діоксид вуглецю, або небулайзера.
І0702| Системне введення також можна проводити за допомогою трансмукозального або трансдермального способу. При трансмукозальному або трансдермальному введенні в складі застосовують речовини, здатні проникати через відповідний бар'єр. Такі проникаючі речовини, як правило, відомі в даній області техніки та включають, наприклад, для трансмукозального введення, детергенти, солі жовчних кислот і похідні фусидової кислоти. Трансмукозальне введення можна здійснювати шляхом застосування назальних спреїв або супозиторіїв. Для трансдермального введення активні сполуки одержують у вигляді мазей, бальзамів, гелів або кремів, як правило, відомих у даній області техніки.
І0703| Активні сполуки можна одержувати із застосуванням фармацевтично прийнятних носіїв, які захищають сполуку від швидкого виведення з організму, таких як сполуки з контрольованим вивільненням, включаючи імплантати та мікроінкапсульовані системи доставки. Можна застосовувати біорозкладені, біосумісні полімери, такі як етиленвінілацетат, поліангідриди, полігліколева кислота, колаген, складні поліортоефіри та полімолочна кислота.
Способи одержання таких сполук зрозумілі фахівцям у даній області техніки. Матеріали також можуть бути отримані з комерційних джерел, таких як АЇІ2а Согрогайоп і Мома Ріагтасеціїса!5,
Іпс. Як фармацевтично прийнятні носії також можна застосовувати ліпосомальні суспензії (включаючи ліпосоми, спрямовані на інфіковані клітини з моноклональними антитілами до вірусних антигенів). Вони можуть бути отримані у відповідності зі способами, відомими фахівцям у даній області техніки, наприклад, описаними у патенті США Мо 4522811.
І0704| Особливо вигідно одержувати композиції для перорального або парентерального введення в стандартній лікарській формі, що забезпечує легкість введення й однорідність дозування. Стандартна лікарська форма, яка застосовується в даній заявці, відноситься до фізично дискретних форм, які підходять для одиничного дозування суб'єкту, що проходить лікування; кожна з форм містить заздалегідь визначену кількість активної сполуки, що розрахована для забезпечення цільового терапевтичного ефекту, у сполученні з необхідним фармацевтичним носієм. Специфікація стандартних лікарських форм згідно з даним винаходом обумовлена та безпосередньо залежить від унікальних характеристик активної сполуки та конкретного терапевтичного ефекту, що досягається.
І07О05| При терапевтичному застосуванні дозування фармацевтичних композицій, які застосовуються відповідно до даного винаходу, варіюються залежно від агента, віку, маси тіла та клінічного стану пацієнта, що проходить лікування, досвіду та висновку лікаря або практикуючого лікаря, що проводить терапію, і інших факторів, що впливають на вибране дозування. Як правило, доза повинна бути достатньою для забезпечення вповільнення та переважно регресії росту пухлин, а також переважно забезпечення повної регресії ракового захворювання. Дозування можуть варіюватися від приблизно 0,01 мг/кг на добу до приблизно
Зо 5000 мг/кг на добу. У переважних аспектах дозування можуть варіюватися від приблизно 1 мг/кг на добу до приблизно 1000 мг/кг на добу. В одному з аспектів доза перебуває в діапазоні від приблизно 0,1 мг/доба до приблизно 50 г/доба; від приблизно 0,1 мг/доба до приблизно 25 г/доба; від приблизно 0,1 мг/доба до приблизно 10 г/доба; від приблизно 0,1 мг до приблизно З г/доба; або від приблизно 0,1 мг до приблизно 1 г/доба, у вигляді одиничної дози, роздільних доз або безперервної дози (яку можна регулювати залежно від маси тіла в кг, площі поверхні тіла в ме і віку пацієнта в роках). Ефективна кількість фармацевтичного агента являє собою кількість, що забезпечує об'єктивно обумовлене поліпшення, відмічуване лікарем або іншим кваліфікованим спостерігачем. Наприклад, регресія пухлини у пацієнта може бути виміряна на основі діаметра пухлини. Зменшення діаметра пухлини вказує на регресію. Регресія також указує на повторне утворення пухлин після припинення лікування. Термін "ефективне дозування", який застосовується в даній заявці, відноситься до кількості активної сполуки, що забезпечує цільовий біологічний ефект у суб'єкта або в клітині.
І0706| Фармацевтичні композиції можуть бути внесені в контейнер, упакування або дозатор разом із інструкціями з введення.
І07О07| Сполуки згідно з даним винаходом здатні додатково утворювати солі. Всі з зазначених форм також включені в обсяг заявленого винаходу.
І0708| Термін "фармацевтично прийнятні солі"?, який застосовується в даній заявці, відноситься до похідних сполук згідно з даним винаходом, у яких вихідну сполуку модифікують з одержанням кислих або основних солей. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються ними, мінеральні або органічні кислі солі основних залишків, таких як аміни, лужні або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти, і тому подібне. Фармацевтично прийнятні солі включають звичайні нетоксичні солі або четвертинні амонійні солі вихідної сполуки, отримані, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Наприклад, такі звичайні нетоксичні солі включають, але не обмежуються ними, солі, отримані з неорганічних або органічних кислот, вибраних із 2-ацетоксибензойної, 2- гідроксіетансульфонової, оцтової, аскорбінової, бензолсульфонової, бензойної, дивугільної, вугільної, лимонної, едетової, етандисульфонової, 1,2-етансульфонової, фумарової, глюкогептонової, глюконової, глутамінової, гліколевої, гліколіларсанілової, гексилрезорцинової, гідрабамінової, бромистоводневої, соляної, йодистоводневої, гідроксималеїнової, 60 гідроксинафтойної, ізетіонової, молочної, лактобіонової, лаурилсульфонової, малеїнової,
яблучної, мигдальної, метансульфонової, напсилової, азотної, щавлевої, памової, пантотенової, фенілоцтової, фосфорної, полігалактуронової, пропіонової, саліцилової, стеаринової, підоцтової (5ибасеїіс), бурштинової, сульфамінової, сульфанілової, сірчаної, дубильної, винної, толуолсульфонової та широко розповсюджених амінокислот, наприклад, гліцину, аланіну, фенілаланіну, аргініну та тому подібного.
І0709| Інші приклади фармацевтично прийнятних солей включають гексанову кислоту, циклопентанпропіонову кислоту, піровиноградну кислоту, малонову кислоту, 3-(4- гідроксибензоїл) бензойну кислоту, коричну кислоту, 4-хлорбензолсульфонову кислоту, 2- нафталінсульфонову кислоту, 4-толуолсульфонову кислоту, камфорсульфонову кислоту, 4- метилбіцикло-(2.2.2|-окт-2-ен-1-карбонову кислоту, 3-фенілпропіонову кислоту, триметилоцтову кислоту, трет-бутилоцтову кислоту, муконову кислоту та тому подібне. Даний винахід також охоплює солі, отримані у випадку заміни кислотного протона у вихідній сполуці на іон металу, наприклад, іон лужного металу, іон лужно-земельного металу або іон алюмінію; або його координування з органічною основою, такою як етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, М-метилглюкамін і тому подібне. Варто розуміти, що відношення сполуки у вигляді солі до катіона або аніона солі може становити 1:1 або будь-яке відношення, відмінне від 171, наприклад, 3:1, 2:11, 1:22 або 1:3.
І0О710| Варто розуміти, що всі посилання на фармацевтично прийнятні солі включають аддитивні форми з розчинником (сольвати) і кристалічні форми (поліморфи) зазначеної солі, визначені в даній заявці. 07111) Сполуки згідно з даним винаходом також можуть бути отримані у вигляді складних ефірів, наприклад, фармацевтично прийнятних складних ефірів. Наприклад, функціональна карбоксильна група в сполуці може бути перетворена у відповідний складний ефір, наприклад, складний метиловий, етиловий або інший ефір. Крім того, гідроксильна група в сполуці може бути перетворена у відповідний складний ефір, наприклад, ацетат, пропіонат або інший складний ефір.
ІО712| Сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі вводять перорально, назально, трансдермально, легенево, інгаляційно, трансбуккально, сублінгвально, інтраперитонеально, підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, ректально, внутрішньоплеврально,
Зо інтратекально та парентерально. В одному з варіантів реалізації сполуку вводять перорально.
Фахівцю в даній області зрозумілі переваги конкретних способів введення. 0713) Режим дозування застосовуваних сполук вибирають відповідно до різних факторів, що включають тип, вид, вік, масу тіла, стать та медичний стан пацієнта; тяжкість стану, що піддається лікуванню; спосіб введення; функцію нирок і печінки пацієнта; і конкретну застосовувану сполуку або її сіль. Кваліфікований лікар або ветеринар може легко визначити та прописати ефективну кількість лікарського засобу, необхідного для запобігання, протидії або припинення прогресування стану.
І0714| Способи одержання та введення представлених сполук згідно з даним винаходом можна знайти в Кетіпдіоп: їпе бсієпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 19!" еайіоп, Маск Рибіївпіпд
Со., Еазіоп, РА (1995). В одному з варіантів реалізації сполуки, описані в даній заявці, і їх фармацевтично прийнятні солі застосовують у фармацевтичних препаратах у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Підходящі фармацевтично прийнятні носії включають інертні тверді наповнювачі або розріджувачі та стерильні водні або органічні розчини. Сполуки можуть міститися в зазначених фармацевтичних композиціях у кількостях, достатніх для забезпечення цільового дозування, що перебуває в діапазоні, описаному в даній заявці. (0715) Якщо не зазначено інше, всі процентні значення та відношення, які застосовуються в даній заявці, є масовими. Інші ознаки та переваги даного винаходу зрозумілі з різних прикладів.
У наведених прикладах представлені різні компоненти та методики, які підходять для застосування при практичній реалізації даного винаходу. Приклади не обмежують заявлений винахід. На основі даного опису фахівець у даній області техніки може визначати та застосовувати інші компоненти та методики, які підходять для застосування при практичній реалізації даного винаходу.
ІО716| Для простоти в схемах синтезу, описаних у даній заявці, сполуки можуть бути представлені у вигляді однієї конкретної конфігурації. Такі конкретні конфігурації не слід витлумачувати як обмежуючий винахід яким-небудь ізомером, таутомером, регіоїзомером або стереоїзомером, а також не виключають суміші ізомерів, таутомерів, регіоїзомерів або стереоізомерів; проте, варто розуміти, що зазначений ізомер, таутомер, регіоїзомер або стереоіїзомер може мати більш високу активність ніж інший ізомер, таутомер, регіоїзомер або бо стереоізомер.
І0717| Після одержання сполуки, розроблені, вибрані й/або оптимізовані за допомогою вищеописаних способів, можуть бути охарактеризовані із застосуванням різних досліджень, відомих фахівцям у даній області техніки, для визначення наявності в сполук біологічної активності. Наприклад, молекули можуть бути охарактеризовані за допомогою звичайних способів, включаючи, але не обмежуючись ними, способи, описані нижче, для визначення наявності в них передбачуваної активності, активності зв'язування і/або специфічності зв'язування. 0718) Крім того, для прискорення аналізу із застосуванням зазначених досліджень можна застосовувати високопродуктивний скринінг. У результаті стає можливим швидкий скринінг молекул, описаних у даній заявці, для визначення їхньої активності із застосуванням способів, відомих у даній області техніки. Загальні методики проведення високопродуктивного скринінгу описані, наприклад, в Оеміїп (1998) Нідчпй Тпгойдприї 5сгеепіпу, Магсе! ОеккКег; і патенті США Мо 5763263. У високопродуктивних дослідженнях можна застосовувати один або більше різних способів дослідження, включаючи, але не обмежуючись ними, способи, описані нижче. 07191 Всі публікації та патентні документи, наведені в даній заявці, включені в дану заявку за допомогою посилання, як якби кожна зазначена публікація або документ була спеціально й індивідуально включена в дану заявку за допомогою посилання. Передбачається, що цитування публікацій і патентних документів не слід розглядати як допущення про те, що яка-небудь із зазначених публікацій або документів являє собою попередній рівень техніки, це ж не можна допускати й відносно змісту та дати подачі зазначених публікацій і документів. Даний винахід описаний за допомогою надрукованого опису, фахівцям у даній області техніки зрозуміло, що даний винахід може бути реалізований в різних варіантах реалізації, і що вищенаведений опис і нижчеподані приклади представлені як ілюстрації та не обмежують нижченаведену формулу винаходу.
Приклади
Приклад 1. Синтез сполук згідно з даним винаходом
Загальні експериментальні визначення
ЯМР
І0720| Якщо не зазначено інше, спектри "Н-ЯМР одержували із застосуванням СОСіз і
Зо записували при 400 або 500 МГц із застосуванням магнітного (5200 МГц) приладу Магіап або
Охіога Іпзігитепіб5. Мультиплетність позначали наступним чином: 5 - синглет, а - дублет, ї - триплет, д - квартет, диїпі - квінтет, 5хі - секстет, т - мультиплет, да - дублет дублетів, а - дублет триплетів; шир. означає уширений сигнал.
РХМС і ВЕРХ
І0721| Мас-спектрометрія: система УМаїег5 Асдийу для надвисокоефективної РХ. ВЕРХ: продукти аналізували за допомогою Зпітай?7и 5РО-20А з колонкою 150 х 4,5мм УМО 005-М80 або колонкою 150 х 4,6бмм ММС-Раск Рго С18 при 1,0 мл/хв. Рухома фаза являла собою
Месм:Нг2О-3:2 (з вмістом 0,395 5051 0,0595 НзРОї). Продукти очищали за допомогою
ВЕРХ/МС (Меон-нго з вмістом 0,1 95 гідроксиду амонію) із застосуванням системи Умаїег5
АцшоРигійсайноп Зузіет з мас-спектрометричним детектором 3100.
НСЇ сіль 3-(амінометил)-4,6-диметил-1,2-дигідропіридин-2-ону о не о жо с (0722) До розчину 2-ціаноацетаміду (8,40 г, 100 ммоль) і ацетилацетону (10,0 г, 100 ммоль) в
НгО (200 мл) додавали КоСОз (4,00 г, 28,9 ммоль). Суміш перемішували при КТ протягом 22 годин. Потім осаджену тверду речовину фільтрували із застосуванням лійки Бюхнера, промивали крижаною НгО і сушили під вакуумом з одержанням 4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-З-карбонітрилу (13,5 г, вихід 91 95). 0723) До розчину 4 ,б-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-карбонітрилу (10,0 г, 67,5 ммоль) в Меон (1,50 л) і конц. НСІ (30 мл) додавали 10 95 РЯА(ОН)» (19 г) в атмосфері Мг2. Газ М2 заміняли на газ Не і суміш перемішували протягом 26 годин при КТ в атмосфері водню. Газ Нео заміняли на газ М2. Суміш фільтрували через целіт, промивали Месгн і концентрували. Залишок розтирали з ЕТОН, збирали із застосуванням лійки Бюхнера та сушили під вакуумом з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (11,5 г, 90 95). "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б ррт 11,86 (ушир, 1Н), 5,98 (5, 1Н), 3,78 (т, 2Н), 2,20 (5, ЗН), 2,16 (5,
ЗН).
НОЇ сіль 3-(амінометил)-6-метил-4-пропіл-1,2-дигідропіридин-2-ону
(в) о НС
Ж ЗШИШЗШЗ2т рт
Ж
(0724) До розчину І1-ВиОкК (20,0 г, 179 ммоль) і ціаноацетаміду (16,5 г, 196 ммоль) у ДМСО (300 мл) при перемішуванні додавали (ЗЕ)-3-гептен-2-он (20,0 г, 178 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 30 хвилин, а потім до реакційної суміші додавали ще І1-ВООК (60,0 г, 712 ммоль). Реакційну суміш розміщували в атмосферу кисню та перемішували протягом 16 год. Потім реакційну суміш продували аргоном і охолоджували до 0 "С. Суміш розбавляли водн. розчином НСІ й отриманий осад збирали. Тверду речовину промивали водою та сушили з одержанням б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідропіридин-3-карбонітрилу (15,0 г, 47 У).
До розчину б-метил-2-оксо-4-пропіл-1 2-дигідропіридин-3-карбонітрилу (15,0 г, 85,1 ммоль) у метанолі (600 мл) і концентрованої НСІ (15 мл) при перемішуванні додавали РЯ(ОН)» (15,0 г).
Суміш перемішували протягом 48 годин в атмосфері Но. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі. До залишку додавали етанол, отриманий осад збирали та сушили з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (13,0 г, 60 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б рріт; 11,86 (ушир 5., 1Н), 6,00 (5, 1Н), 3,78 (4, У - 5,5 Гц, 2Н), 3,61 (ушир, 5, 2Н), 2,46 (т, 2Н), 2,17 (5, ЗН), 1,50 (5хХї, у - 7,4 Гц, 2Н), 0,91 (І, У - 7,4 Гц, ЗН). 6-Метил-2-оксо-4-(2-пропіл)-1,2-дигідропіридин-3-карбонітрил "х о т с 0725) До розчину 2-ціаноацетаміду (35,1 г, 417 ммоль) і І-ВиОкК (42,5 г, 379 ммоль) у ДМСО (631 мл) додавали 5-метил-З-гексен-2-он (50,0 мл, 379 ммоль) в атмосфері Ме. Суміш перемішували при 23 "С протягом 30 хв, а потім додавали ще І-ВиОкК (127 г, 1137 ммоль). Газ
Ме заміняли на газ О5 і суміш перемішували протягом 45 год. при 23 "С в атмосфері кисню.
Суміш охолоджували до 0 "С, розбавляли НО (200 мл) і 5 н. розчином НСЇІ (227 мл, повільно додавали). Суміш перемішували протягом 15 хв при 0 "С і тверду речовину збирали із застосуванням лійки Бюхнера. Тверду речовину промивали НгО (1500 мл) і сушили гарячим повітрям (55 "С, 16 год) з одержанням б-метил-2-оксо-4-(пропан-2-іл)-1,2-дигідропіридин-3- карбонітрилу у вигляді білої твердої речовини (26,6 г, 40 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт; 6,14 (5, 1Н), 3,25-3,29 (т, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 1,26 (й, 9У - 6,8 Гц, 6Н); РХ-МС: т/2 177,1 ІМАНЕГ, 198,9 |М--Маї".
Зо НОЇ сіль 3-(амінометил)-6-метил-4-(2-пропіл)-1,2-дигідропіридин-2-ону о де о неї
НМ | НМ | Мне хх с 0726) До розчину б-метил-2-оксо-4-(2-пропіл)-1,2-дигідропіридин-3-карбонітрилу (5,00 г, 28,4 ммоль) в Меон (400 мл) і конц. НСІ (8,8 мл) додавали 10 95 РаА(ОН)» (5,17 г, 3,68 ммоль) в атмосфері М». Газ Ме» заміняли на газ Не і суміш перемішували протягом 24 год. при 23 "С в атмосфері водню. Газ Не заміняли на газ М» і суміш фільтрували через целіт, промивали Мен і фільтрат концентрували. Залишок розтирали з ЕН-ТБМЕ, тверду речовину збирали із застосуванням лійки Бюхнера та сушили у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (6,15 г, 100 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б ррт 11,9 (ушир-5, 1Н), 8,03 (ушир-5, 2Н), 6,12 (5, 1Н), 3,82-3,84 (т, 2Н), 3,08-3,12 (т, 1Н), 2,19 (5, ЗН), 1712(а,9-6,8 Гц, 6Н). 6-Метил-2-оксо-4-«(трифторметил)-1 2-дигідропіридин-3-карбонітрил оо Й -х
Е
"й з Е
Е
І0727| До розчину 2-ціаноацетаміду (14,0 г, 166 ммоль) і трифторацетилацетону (20,0 мл, 166 ммоль) в Н2гО (332 мл) додавали КгСОз (6,60 г, 47,9 ммоль). Суміш перемішували при 23 "С протягом 15 год. Осаджену тверду речовину збирали із застосуванням лійки Бюхнера, промивали крижаною НО і сушили гарячим повітрям (60 "С, 16 год.) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (17,6 г, 52 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б ррт 2,38 (5, ЗН), 6,66 (5, 1Н).
Сіль НС: гідрохлорид 3-(амінометил)-6-метил-4-«"«трифторметил)-1,2-дигідропіридин-2-ону о Дт" о Неї
НМ | НМ | Мне ж Е ж Е "й "й 0728) До розчину б-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-карбонітрилу (400 мг, 1,98 ммоль) в Меон (19,8 мл) і конц. НСІ (436 мкл) додавали 10 95 РаА(ОН)» (361 мг, 0,257 ммоль) в атмосфері М». Газ М2 заміняли на газ Н» і суміш перемішували протягом 18 год. при 23 "С в атмосфері водню. Газ Не заміняли на газ М». Суміш фільтрували через целіт, промивали мМеон ї фільтрат концентрували. Залишок розтирали з МеонН-ЕБО, збирали із застосуванням лійки Бюхнера та сушили у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (433 мг, 100 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б ррт 2,31 (5, ЗН), 3,88 (5, 2Н), 6,43 (5, 1Н).
Б5-Фтор-1,4,6-триметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-карбонітрил (в) о) ук щі дм - ХХ М кт с сх
Е
І0729| Зазначену в заголовку сполуку одержували (0,430 г, 38 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання /5-фтор-4-ізопропіл-б-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- карбонітрилу, і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (50-100 95 сумішами ЕЮАСс- гептан). "Н-ЯМР (400 МГц): б ррт 3,56 (5, ЗН), 2,43 (й, 9-21 Гц, ЗН), 2,41 (а, 9-84 Гц, ЗН); МС (ІЕР) (МАНІ: 181,1.
З3-(Амінометил)-5-фтор-1,4,6-триметилпіридин-2(1 Н)-он (в) о мн,
ЧО х ха -- с
Е Е
І0730| Зазначену в заголовку сполуку одержували (0,440 г, вихід 100 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання 3-(амінометил)-5-фтор-4-ізопропіл-б-метилпіридин- 2(1Н)-ону. "Н-ЯМР (400 МГц, СОз00): б ррт 3,75 (5, 2Н), 3,52 (5, ЗН), 2,36 (а, у - 3,2 Гц, ЗН), 2,23 (0,9 21 Гц, ЗН); МС (ІЕР) МАНІ" 185,1.
З3-(Амінометил)-1,4,6-триметилпіридин-2(1Н)-он в) о Мн, дм пр
Х У
І0731| Зазначену в заголовку сполуку одержували (200 мг, вихід 100 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання 3-(амінометил)-5-фтор-4-ізопропіл-б-метилпіридин- 2(1Н)-ону. "Н-ЯМР (400 МГц): б ррт 5,90 (5, 1Н), 3,75 (5, 2Н), 3,51 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 2,19 (5,
ЗН); МС (ЕР) (МАНІ: 167,1. 2-(6-Метил-2-оксо-4--трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)ізоіндолін-1,3-діон іно ще) Мне Ге 9 вас жи ЗовзО
І0732| Розчин фталевого ангідриду (0,140 г, 0,948 ммоль), триетиламіну (0,264 мл, 1,90 ммоль) і гідрохлориду 3-(амінометил)-6-метил-4-«"трифторметил)піридин-2(1Н)-ону (0,230 г, 0,948 ммоль) в оцтовій кислоті (2,71 мл, 47,4 моль) гріли за допомогою мікрохвильового випромінювання при 100 "С протягом 1 год. Дані РХ-МС показали одиничний пік, що відповідає цільовому продукту. Реакційну суміш занурювали у воду й осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою та сушили з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (265 мг, вихід 83 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б ррт 7.83 (5, 4Н), 6,29 (5, 1Н), 4,74 (5, 2Н), 2,24 (5, ЗН); МС (ІЕР) МАНІ" 337 2.
2-(1,6-Диметил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)ізоіндолін-1,3-діон о (о) о (о) и ово и ово
І0733| Карбонат цезію (257 мг, 0,788 ммоль) додавали до суспензії 2-((6б-метил-2-оксо-4- (трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)ізоіїндолін-1,3-діону (265 мг, 0,788 ммоль) у
ДМСО (2,34 мл) при 23 "С. Реакційна суміш відразу офарблювалася в жовтий колір. Після перемішування протягом 16 год. при 23 "С додавали метилиодид (49,3 мкл, 0,788 ммоль), і жовтий колір переходив у світло-жовтий. Після перемішування протягом 1 год. РХ-Дані МС свідчили про завершення реакції. Реакційну суміш занурювали в крижану воду та фільтрували, промивали ефіром і сушили з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (250 мг, вихід 91 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б ррт 7,79 (т, 4Н), 6,51 (5, 1Н), 4,88 (5, 2Н), 3,51 (в, ЗН), 2,48 (в, ЗН);
МС (ІЕР) (МАНІ: 351,2.
З3-(Амінометил)-1,6-диметил-4--трифторметил)піридин-2(1Н)-он о о МН
Ге! 2
К М -Щн- ТМ ру -хк с СЕзО СЕЗ
І0734| Гідрат гідразину (106 мкл, 2,14 ммоль) додавали до суспензії 2-((1,6-диметил-2-оксо- 4-(трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)ізоіїндолін-1,3-діону (250 мг, 0,714 ммоль) в етанолі (4,2 мл) і реакційну суміш гріли при 80 "С протягом 2 год. РХ-Дані МС свідчили про завершення реакції суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, фільтрували для видалення осадженої твердої речовини. Потім фільтрат концентрували та переганяли у вигляді азеотропа з ДМФА з одержанням неочищеної зазначеної в заголовку сполуки (178 мг, 113 95). Неочищену сполуку застосовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ІЕР) МАНІ" 221,1.
Сполука 1: рий тич г вшрши нано но ня що РЯ(РРАз М Щі ми І СвобОоз, АЦН ну ши Її оо зо 00 Масо; ото ато ко ото ато р ! 1,2-діоксан -я ' Стадія 2 шт
Щ лоо:с
Стадія 1 -
З я з 8; з їх дих с: а а в рання КІ ко і. Гідроліз ЩЕ - т тФо,дхм КТ ХА Н
Й АМіНРУВОР вето о нугто Й. Формалін, | з як-то
ДМСО, кт її ще Мавн(іодеь Хі
Стадія 3 М І дкхм Щі Ї пт Стадія 4 яти
ІО7З5І Стадія 1: синтез метил-5-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-4"-гідрокси-4-метил-|(1,1"-біфеніл|-3-карбоксилату 0736) До розчину метил-5-бром-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-2-метилбензоату (10 г, 21,3 ммоль, див., наприклад, М/О2012142504
Зо (Аногпеу роскКеї Мо. 41478-507001УУ0)) і (4-гідроксифеніл)боронової кислоти (3,5 г, 25,3 ммоль) у суміші диксану (225 мл) і води (75 мл) при перемішуванні додавали Маг2СбОз (8,01 г, 75,5 ммоль) і розчин продували аргоном протягом 30 хв. Потім додавали Ра(РРІз)а (2,4 г, 2,07 ммоль) і аргон знову продували протягом додаткових 15 хв. Реакційну масу гріли при 100 протягом 4 год. Потім реакційну суміш розбавляли водою та суміш екстрагували етилацетатом.
Об'єднаний органічний шар сушили над сульфатом натрію. У результаті видалення розчинника при зниженому тиску з наступним очищенням за допомогою колоночної хроматографії одержували зазначену в заголовку сполуку (8,9 г, вихід 87 б).
07371 Стадія 2: синтез метил-5-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-4-(2-метоксіетокси)-4-метил-|(1,1"-біфеніл|-З-карбоксилату 0738) До розчину метил-5-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-4"-гідрокси-4-метил-(1,1"-біфеніл|-3З-карбоксилату (0,6 г, 1,24 ммоль) і 1-бром-2-метоксіетану (0,519 г, 3,73 ммоль) в ацетонітрилі (6 мл) при перемішуванні додавали
С52бОз (0,485 г, 1,49 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 12 год. Потім до реакційної суміші додавали воду й екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку очищали за допомогою колоночної хроматографії з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (0,6 г, вихід 76,5 Уо).
І0739| Стадія 3: синтез трет-бутил-(транс)-4-((5-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3- іл)уметил)карбамоїл)-4-(2-метоксіетокси)-4-метил-(1,1-біфеніл|-З-іл(етил)аміно) циклогексил)карбамату
І0740| Водний розчин Маон (0,066 г, 1,66 ммоль в 5 мл НгО) додавали до розчину 5- («(транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)циклогексил)(етил)аміно)-4-(2-метоксіетокси)-4-метил-
П1,1-біфеніл|-З-карбоксилату (0,6 г, 1,11 ммоль) в ЕЮН (10 мл) і перемішували при 60" протягом 1 год. Після завершення реакції етанол видаляли при зниженому тиску та залишок підкисляли із застосуванням лимонної кислоти для регулювання значення рН до 4.
Екстрагування проводили із застосуванням 10 95 суміші метанолу в ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили та концентрували з одержанням відповідної кислоти (0,5 г, вихід 85,6 о).
І0741| Потім вищеописану кислоту (0,5 г, 0,95 ммоль) розчиняли в ДМСО (5 мл) і до реакційної суміші додавали З3-(амінометил)-4,6-диметилпіридин-2(1Н)-он (0,288 г, 1,90 ммоль) і триетиламін (0,096 г, 0,950 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв перед додаванням РуВор (0,741 г, 1,42 ммоль) і перемішування продовжували протягом ночі при кімнатній температурі. Після завершення реакції реакційну масу опускали в лід і проводили екстрагування із застосуванням 10 95 розчину МеОнН/ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, що потім очищали за допомогою колоночної хроматографії з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (0,45 г, вихід 71,8 Убв).
Зо 0742) Стадія 4: синтез М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-5-((транс)-4- (диметиламіно)-циклогексил)-(етил)-аміно)-4-(2-метоксіетокси)-4-метил-(1,1"-біфеніл|-3- карбоксаміду
І0743| До розчину трет-бутил-(транс)-4-((5-((4,6б-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3- іл)уметил)карбамоїл)-4-(2-метоксіетокси)-4-метил-(1,1-біфеніл|-З-іл)ухетил)аміно)циклогексил) карбамату (0,45 г, 0,681 ммоль) у ДХМ (5 мл) при 0 "С при перемішуванні додавали ТФО (1 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш концентрували досуха. Потім залишок підлуговували МагСОз (водн.) до рН 8 і водний шар екстрагували 20 95 розчином метанолу в ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над Ма50Ох і розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням сполуки зі знятим Вос-захистом (0,3 г, вихід 78,7 У). (0744) До розчину сполуки зі знятим Вос-захистом (0,3 г, 0,535 ммоль) у дихлорметані (З мл) при 0"С при перемішуванні додавали розчин формальдегіду (35-41 95 водн.) (0,056 г, 1,87 ммоль) і суміш перемішували протягом 20 хв. Потім додавали Мавн(одс)з (0,28 г, 1,33 ммоль) і суміш перемішували протягом 2 год. при 0 "С. Після завершення реакції додавали воду та суміш екстрагували 20 95 розчином метанолу в ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О» і розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищену сполуку очищали за допомогою преп. ВЕРХ із одержанням зазначеної в заголовку сполуки (0,1 г, вихід 31,7 Фо). (0745) РХМС: 589,75 (М-А1)7; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 400 МГц) 5 11,47 (ушир, 1Н), 948 (ушир, 1Н), 8,21 (ушир, 1Н), 7,57 (а, 2Н, 9У-8,0 Гц), 7,40 (5, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 7,03 (й, 2Н, У-8,8 Гу), 5,87 (5, 1Н), 4,29 (а, 2Н, 9-44 Гу), 4,14-4,12 (т, 2Н), 3,69-3,66 (т, 2Н), 3,32 (5, ЗН), 3,13 (т, 4Н), 2,69-2,68 (т, 6Н), 2,24 (5, ЗН), 2,21 (65, ЗН), 2,11 (в, ЗН), 1,96 (т, 4Н), 1,44 (т, АН), 0,85 (І, ЗН, 3-6,8 Гц).
Сполука 3: (0746) Синтез М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-5-((транс)-4- (диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-4-(2-гідроксіетокси)-4-метил-(1,1"-біфеніл|-3- карбоксаміду
- реак УН йе п шк і и УОТВОМУ Мо НМ . ши Ве Г т т ри ОТВОМ5 у, гідроліз ну" о шк Се2сОз, АЦЕЇ не ваш т В. АМів. РУВОР о о з ше вес ота ото дМоео, кт
Ж ! Стадія 7 Ах ! Стадія 2 т дети їх т й й р й й С Ї 1 7 и : п» р «он Її ій Її і м он кОщи НШчщОя КТФОДХМ Оси оинй че шо йо її Формалін | іч лю м х х А, Я ня оо оно мавн(одс» ї Щі 7 я Стадія З Ме
А КГ плит 07471 Стадія 1: синтез метил-5-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-4-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)зетокси)-4-метил-|1,1"-біфеніл|-3- карбоксилату 07481 До розчину метил-5-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-4"-гідрокси-4-метил-(1,1"-біфеніл|-3З-карбоксилату (0,8 г, 1,65 ммоль) і (2-брометокси) (трет-бутил)удиметилсилану (1,97 г, 8,29 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при перемішуванні додавали С52СОз (1,61 г, 4,97 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 12 год. Потім реакційну масу розбавляли водою та суміш екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску.
Неочищену сполуку очищали за допомогою колоночної хроматографії з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (0,7 г, вихід 70 95). 07491 Стадія 2: синтез трет-бутил-(транс)-4-((5-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3- ілуметил)карбамоїл)-4-(2-гідроксіетокси)-4-метил-(1,1"-біфеніл|-З-іл) (етил)аміно)циклогексил)карбамату 0750) Відповідно до протоколу, описаному для стадії З способу одержання сполуки 2, із застосуванням метил-5-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-4-(2- ((трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етокси)-4-метил-|(1,1"-біфеніл|-З-карбоксилату (0,7 г, 1,09 ммоль) і
З-(амінометил)-4,6-диметилпіридин-2(1Н)-ону (0,291 г, 1,91 ммоль) одержували зазначену в заголовку сполуку (0,45 г, вихід 61,8 Об).
ІО751| Стадія 3: синтез М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-5-((транс)-4- (диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-4-(2-гідроксіетокси)-4-метил-(1,1"-біфеніл|-3- карбоксаміду
І0752| До розчину трет-бутил-(транс)-4-((5-((4,6б-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3- іл)уметил)карбамоїл)-4-(2-гідроксіетокси)-4-метил-(1,1"-біфеніл|-3-ілух«етил)аміно)циклогексил) карбамату (0,45 г, 0,59 ммоль) у ДХМ (5 мл) при 0 "С при перемішуванні додавали ТФО (1 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш концентрували досуха. Потім залишок підлуговували МагСОз (водн.) до рН 8 і водний шар
Зо екстрагували 20 95 розчином метанолу в ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5бОх і розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням сполуки зі знятим Вос-захистом (0,3 г, вихід 76,9 У). 0753) До розчину сполуки зі знятим Вос-захистом (0,3 г, 0,45 ммоль) у дихлорметані (З мл) при 0"С при перемішуванні додавали розчин формальдегіду (35-41 95 водн.) (0,05 г, 1,59 ммоль) і суміш перемішували протягом 20 хв. Потім додавали Мавн(одс)з (0,24 г, 1,13 ммоль) і отриману суміш перемішували протягом 2 год. при 0 "С. Після завершення реакції додавали воду та суміш екстрагували 20 95 розчином метанолу в ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О4 і розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищену сполуку очищали за допомогою преп. ВЕРХ із одержанням зазначеної в заголовку сполуки (0,1 г, вихід 32,1 95).
І0754| РХМС: 575,55 (М-А1)7; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 400 МГц) б 11,50 (ушир, 1Н), 9,52 (ушир, 1Н), 8,23 (ушир, 1Н), 7,58 (й, 2Н, 9У-8,4 Гц), 7,45 (5, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 7,02 (й, 2Н, 9-84 Гу), 5,687 (5, 1Н), 4,30-4,29 (т, 2Н), 4,03-4,00 (т, 2Н), 3,75-3,72 (т, 2Н), 3,22-3,12 (т, ЗН), 2,93 (т, 1Н),
2,69 (т, 6Н), 2,25 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,11 (5, ЗН), 1,97 (т, 4Н), 1,45 (т, 4Н), 0,85 (ї, ЗН, 9У-6,8
Гу).
Сполука 4
ІО755І Синтез М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-((транс)-4- (диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-5-(6-(2-гідроксіетокси)піридин-3-іл)-2-метилбензаміду й н й ре ОМ те рання ра мл Ко ро М. пи Ж р І сх А Ї
А я що ВІ І Т ЩО лотвома ша щи щи отвома ото ото Сузукі пече оте 0 КО, А й ця
КАШ Стадія! А ТО дМФА й ї Фо ! І" Стадія 2 т - вит. с. ям ив,
ШИ ре пери С с АЯЯ з Пдрол дк шбнтя Й то, дхМм че А А ї.АМІН.РУВОВ 00000 У Пороми І
ДМС, кт ото о не о ї. Формалін, о ну о
Стадія З -к ск мавнодс я обдну Стадія 4 одийн 0756) Стадія 1: синтез метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-5-(6-гідроксипіридин-3-іл)-2-метилбензоату 07571 До розчину метил-5-бром-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-2-метилбензоату (2 г, 4,27 ммоль) і (б-гідроксипіридин-З3-іл)уборонової кислоти (1,06 г, 7,69 ммоль) у суміші діоксан/вода (16:4 мл) при перемішуванні додавали
МагСОз (1,63 г, 15,38 ммоль) і розчин продували аргоном протягом 15 хв. Потім додавали
РАІ(РРз)4 (0,25 г, 0,21 ммоль) і аргон продували знову протягом 10 хв. Реакційну масу гріли при 100 "С протягом З год. Потім реакційну суміш розбавляли водою та суміш екстрагували 10 95 розчином Меон/ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»4, розчинник видаляли при зниженому тиску й отриманий неочищений матеріал очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (0,9 г, вихід 43,6 95). 0758) Стадія 2: синтез метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-5-(6-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етокси)піридин-3-іл)-2- метилбензоату
І0О759)| До розчину метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-5-(6-гідроксипіридин-3-іл)-2-метилбензоату (0,9 г, 1,86 ммоль) і (2- брометокси) (трет-бутил)диметилсилану (1,33 г, 5,59 ммоль) у ДМФА (10 мл) при перемішуванні додавали трет-бутоксид калію (0,25 г, 2,23 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Потім додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску.
Неочищену сполуку очищали за допомогою колоночної хроматографії з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (0,7 г, вихід 63,6 Убв). 07601 Стадія 3: синтез трет-бутил-(транс)-4-((3-((4,6б-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3- іл)уметил)карбамоїл)-5-(6-(2-гідроксіетокси)піридин-3-іл)-2-метилфеніл)(етил) аміно)циклогексил)карбамату 07611) Відповідно до протоколу, описаному для стадії З способу одержання сполуки 2, із застосуванням метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-5-(6- (2-«(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етокси)піридин-3-іл)-2-метилбензоату (0,7 г, 1,09 ммоль) і 3- (амінометил)-4,6-диметилпіридин-2(1Н)-ону (0,24 г, 1,59 ммоль) одержували зазначену в заголовку сполуку (0,4 г, вихід 56,2 95).
І0762| Стадія 4: синтез М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-((транс)-4- (диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-5-(6-(2-гідроксіетокси)піридин-3-іл)-2-метилбензаміду 0763) Відповідно до протоколу, описаному для стадії З способу одержання сполуки 3, із застосуванням трет-бутил-(транс)-4-((3-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- ілуметил)карбамоїл)-5-(6-(2-гідроксіетокси)піридин-3-іл)-2-метилфеніл) (етил)аміно)циклогексил)укарбамату (0,4 г, 0,62 ммоль) одержували зазначену в заголовку сполуку (0,11 г, вихід 42,0 Об).
І0764| РХМС: 576,60 (М--1)7; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 400 МГц) 5 11,46 (ушир, 1Н), 9,51 (ушир, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,80 (й, 1Н, У-8,8 Гц), 7,32 (5, 1Н), 7,16 (5, 1Н), 6,48 (а, 1Н, 99,6 Гу), 5,87 (5, 1Н), 4,28 (8, 2Н, 9У-5,2 Гу), 4,05-4,02 (т, 2Н), 3,67-3,64 (т, 2Н), 3,12 (т, ЗН), 2,75 (т, 1Н), 2,69-2,68 (т, 6Н), 2,21 (5, ЗНАЗН), 2,11 (5, ЗН), 1,96-1,91 (т, 4Н), 1,43 (т, 4Н), 0,83 (І, ЗН, У-6,8 Гц).
Сполука 5:
І0765| Синтез М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-((транс)-4- (диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-5-(6-(2-метоксіетокси)піридин-3-іл)-2-метилбензаміду те М. иОН та - т -о т м а з и СО о і Гіддроні і Ї Й ве парком не Т й в ! і. Гідроліз пу зт во ков ово. ві - Ї й. Амін, РУВОР ото ото ДМФА оо оо дмсСо. кт як | / Стадія " ре | Стадія 2 - іно о ся й ко у 1 г но о т - ій Ії йо и Хр -я о
Ну яти ОО БТФОДХМ Оу ще і ще рих ї. Формалін. ! я, т о 7 Щі о Мавн(оде ї ій о м ен: Мн Стадія З Ме ріс р Ак С ше Ми (0766) Стадія 1: синтез метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-5-(6-(2-метоксіетокси)піридин-3-іл)-2-метилбензоату (07671 До розчину метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-5-(6-гідроксипіридин-3-іл)-2-метилбензоату (0,3 г, 0,62 ммоль) і 1- бром-2-метоксіетану (0,259 г, 1,86 ммоль) у ДМФА (3 мл) при перемішуванні додавали КОЇВи (0,083 г, 0,75 ммоль) і отриману реакційну суміш перемішували при 22 "С протягом 2 год. Потім додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг25О04 і концентрували у вакуумі. Неочищену сполуку очищали за допомогою колоночної хроматографії із застосуванням лужного оксиду алюмінію з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (0,3 г, вихід 89,3 Убо). 0768) Стадія 2: синтез трет-бутил-(транс)-4-((3-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3- ілуметил)карбамоїл)-5-(6-(2-метоксіетокси)піридин-3-іл)-2-метилфеніл) (етил)аміно)циклогексил)карбамату
І0769| Відповідно до протоколу, описаному для стадії З способу одержання сполуки 2, із застосуванням метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-5-(6- (2-метоксіетокси)піридин-3-іл)у-2-метилбензоату (0,3 г, 0,55 ммоль) і 3-(амінометил)-4,6- диметилпіридин-2(1Н)-ону (0,14 г, 0,95 ммоль) одержували зазначену в заголовку сполуку (0,2 г, вихід 54,7 У).
Зо ІО770| Стадія 3: синтез М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-((транс)-4- (диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-5-(6-(2-метоксіетокси)піридин-3-іл)-2-метилбензаміду 07711) Відповідно до протоколу, описаному для стадії З способу одержання сполуки 3, із застосуванням трет-бутил-(транс)-4-((3-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- ілуметил)карбамоїл)-5-(6-(2-метоксіетокси)піридин-3-іл)-2- метилфеніл)(етил)аміно)циклогексил)карбамату одержували зазначену в заголовку сполуку (0,1 г, вихід 59,9 Урв).
І0772| РХМС: 590,65 (М--1)7; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 400 МГц) 5 11,48 (ушир, 1Н), 9,56 (ушир, 1Н), 8,17 (т, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,80 (й, 1Н, 9У-9,6 Гу), 7,34 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 6,48 (а, 1Н, 929,6 Гц), 5,87 (5, 1Н), 4,28 (9, 2Н, 9-48 Гу), 4,16-4,14 (т, 2Н), 3,62-3,60 (т, 2Н), 3,24 (5, ЗН), 403,13 (т, 4Н), 2,69-2,68 (т, 6Н), 2,21 (5, 6Н--ЗН), 2,05-1,92 (т, 4Н), 1,44 (т, 4Н), 0,83 (1, ЗН, 9У-6,8
Гу).
Сполука 6:
077 ЗІ Синтез М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-5-((транс)-4- (диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-4-(2-(2-метоксіетоксі)етокси)-4-метил-(1,1"-біфеніл|-3- карбоксаміду
ЩІ по й ще тт Мои Ве ро ше; пе то 0 Гідроліз ни" о ян овес, АН. на те й М. ен, РУувВОог я в во дв Ах дм оо осо Стадія 0 о о Ко: т Стадія 2 й сн кт Кк - -Ко; їх пот - вка ши ще З ЯЗ т» и и зо шви о ну | ї і тФо, дхМ те щи оичя я
Ух бе ях І. Формалін, і : не - і ко; оо Ї | о Мавнгоасі І Ну То й ї- нх т и нм в што рт
І0774| Стадія 1-3: синтез М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-5-((транс)-4- (диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-4-(2-(2-метоксіетоксі)етокси)-4-метил-(1,1"-біфеніл|-3- карбоксаміду 10 0775) Відповідно до протоколу, описаному для стадій 2-4 способу одержання сполуки 2, із застосуванням метил-5-((транс)-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-4"- гідрокси-4-метил-(|1,1"-біфеніл|-3-карбоксилату та 1-бром-2-(2-метоксіетоксі)етану.
І0776| РХМС: 633,65 (М--1)7; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 400 МГц) 5 11,46 (ушир, 1Н), 8,17 (ушир, 1Н), 7,53 (а, 2Н, 9У-8,0 Гц), 7,31 (5, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 7,01 (а, 2Н, 9У-8,0 Гу), 5,86 (5, 1Н), 15. 4,28 (8, 2Н, 9У-3,6 Гц), 4,12 (5, 2Н), 3,75 (5, 2Н), 3,59 (й, 2Н, 9У-4,8 Гу), 3,46 (І, 2Н, 9-40 Гу), 3,25 (5, ЗН), 3,16-2,98 (т, 2Н), 2,72-2,60 (т, 2Н), 2,20 (5, ЗН), 2,15-2,01 (ушир, 12Н), 1,89-1,68 (т, 5Н), 1,48-1,26 (т, 2Н), 1,26-1,04 (т, 2Н), 0,82 (І, ЗН, 9У-6,0 Гц).
Сполука бр
І0777| Синтез 5-((транс)-4--(диметиламіно)циклогексил)(етил)аміно)-М-((4-метокси-6-метил- 20 2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілуметил)-4-(2-метоксіетокси)-4-метил-(1,1-біфеніл|-3-карбоксаміду о А о не ре Мо. СМ Л ст 1095 НС плоди меаї, КОВО р ОМ Мі Ренея
ПНО фу смнннннннннкювв тя пунуннкннкнкикикикккккдрнь г : пет | й : щі манотгФ || ій кип. З год но ДМА, р Стадія 4
Стадія? 700000 МН; Стадія2 н во Я
Стадія З не я ке «ВОос й -У жк и"
І. Я НМ о Ж що 7 їй -- А ц І х щ ни шк я ! Е І Ї З у
АХ АХ о ре Ем, - тю - реа о; Мне ЕВ) ма но і С Ї І. тФО, дхМ ї т Ї нм ож й че и й. Формелів, щи кн
АК РУВОР, ДМСО, кт обняв Мавн(Оде» Ася
ШИ: Стадія 5 й дк ІЙ і о оно Стадія 6 о ни7то
Ж р її А нн т НМ и пе що Б. т чу ут тя ок
07781 Стадія 1: синтез 2-аміно-6-метил-4-оксо-4Н-піран-3-карбонітрилу
І0779| До розчину Ман (60 95 19,03 г, 476 ммоль) у ТГФ (400 мл) при перемішуванні при - 10 "С по краплях додавали малононітрил (31,4 г, 476 ммоль) і суміш перемішували при тій самій температурі протягом 20 хв. Потім при -10 "С протягом 15 хв додавали 4-метиленоксетан-2-он (40 г, 476 ммоль) і реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 1 год.
Потім реакційну суміш нейтралізовували розведеним розчином НС (водн.) і концентрували досуха з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (50 г, вихід 70 9Убо). 07801 Стадія 2: синтез 4-гідрокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонітрилу
І0781| Суспензію 2-аміно-6-метил-4-оксо-4Н-піран-3-карбонітрилу (50 г, 333 ммоль) в 10 95 розчині НСІ (600 мл) гріли при температурі зворотної конденсації протягом 4 год. Осад збирали за допомогою фільтрування та промивали водою, а потім перекристалізовували з МеонН з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (45 г, вихід 90 95). 07821 Стадія 3: Синтез 4-метокси-6б-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонітрилу
І0783| До розчину 4-гідрокси-6-метил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-З-карбонітрилу (2 г, 13,24 ммоль) у ДМФА (10 мл) при 0"С при перемішуванні додавали КОЇїВи (1,48 г, 13,2 ммоль) і метилиодид (1,88 г, 13,2 ммоль). Отриману реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Потім реакційну суміш концентрували досуха. Залишок розбавляли 2095 розчином МеонН/ДХМ і фільтрували, фільтрат ретельно промивали 20 95 розчином МеонН/дхХМ. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (1 г, вихід 46,1 95).
І0784| Стадія 4: синтез 3-(амінометил)-4-метокси-б-метилпіридин-2(1Н)-ону 07851) До розчину 4-гідрокси-6-метил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-З-карбонітрилу (0,3 г, 1,82 ммоль) у метанолі (5 мл) додавали каталітичну кількість нікелю Ренея та розчин аміаку (1 мл).
Реакційну масу перемішували при кімнатній температурі при підвищеному тиску водню (балон) протягом З год. Після завершення реакції реакційну масу фільтрували через целіт і промивали метанолом, фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (0,3 г, 97,7 Фо).
Зо ІО786| Стадія 5: синтез трет-бутил-(транс)-4-(етил(5-(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-ілуметил)карбамоїл)-4-(2-метоксіетокси)-4-метил-(|1,1"-біфеніл|-З-іл)аміно) циклогексил)карбамату
І0787| Відповідно до протоколу, описаному для частини 2 стадії З способу одержання сполуки 2, із застосуванням 3-(амінометил)-4-метокси-б-метилпіридин-2(1Н)-ону (0,3 г, 0,688 ммоль) і 3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)циклогексил)аміно)-5-(2-метоксіетокси)-2- метилбензойної кислоти (0,3 г, 1,77 ммоль) одержували зазначену в заголовку сполуку (0,07 г, вихід 16,1 Об). (0788) Стадія 6: синтез 5-((транс)-4-(диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-М-((4-метокси- б-метил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)метил)-4-(2-метоксіетокси)-4-метил-(1,1"-біфеніл/|-3- карбоксаміду
І0789| Відповідно до протоколу, описаному для стадії 4 способу одержання сполуки 2, із застосуванням трет-бутил-(транс)-4-(етил(5-(4-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- ілуметил)карбамоїл)-4-(2-метоксіетокси)-4-метил-(1,1-біфеніл|-3- іл)аміно)циклогексил)карбамату (0,07 г, 0,14 ммоль) одержували зазначену в заголовку сполуку (0,02 г, вихід 24 95). 0790) РХМС: 605,5 (МА1)7; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-айв, 400 МГц) б 11,43 (ушир, 1Н), 8,22 (5,2Н),7,97 (Б 1Н,У-2,0 Гу), 7,534, 2Н,УУ- 8 Гу), 7,30 (5, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 7,00 (а,2Н,УУу-8,0
Гц), 6,09 (5, 1Н), 4,23 (А, 2Н, У -:4,0 Гу), 4,12 (І, 2Н, 4,0 Гу), 3,80 (5, ЗН), 367 (1. 2Н, У -4,0 Гу), 3,32 (5, ЗН), 3,09 (д,2Н, У -6,8 Гу), 2,191, 12Н,У 8,0 Гц), 1,81 (І, 4Н, У - 12,68 Гу), 1,38 (9, 2Н, У - 12,0 Гц), 1,17 (4, 2Н, У - 12,0 Гц), 0,83 (І, ЗН, у - 6,8 Гц). Сигнали 1Н збігалися з піком розчинника.
Сполука 2: сон м з м Що соти юр ВИ ран Ша пи я ЕК і Т ї Я Ме Ман, ох щ і ВІ щі в. боногашири. й і и р Її щі я ї т, нин ни ІЙ пт т ту не оо відд'сдокт Ото ото Стадія йно опо я | Стадія! -К ! -- ! що їй в. нщ хм зе цк. з К дме, кш и ж рив
Стадія З Ї уз о Бе! Стадія 4 ото "Я : стадія 5 і уко ря ще щі щ
З я й т і їх і м Її ой шк й то с я ме й. сяк ЕК
Й І Стадіяв Кк і мчавноОась Я Н обо а нио о онабто АН ОЕОС оо нуТо я ния не, 4 Стадіят 9 яке
АК АК В
001) Стадія 1: Синтез метил-5-бром-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)- (метил)аміно)циклогексил)(етил)аміно)-2-метилбензоату 002 До розчину метил-5-бром-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-2-метилбензоату (З г, 6,41 ммоль, див., наприклад, М/О2012142504) у
ТГФ (30 мл) при перемішуванні при 0"С додавали Ман (0,184 г, 7,69 ммоль) і суміш перемішували при тій самій температурі протягом 20 хв. Потім при 0 "С додавали метилиодид (9,10 г, 64,10 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Потім реакцію гасили крижаною водою та суміш екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали водою, сушили, концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку очищали за допомогою колоночної хроматографії з одержанням неочищеної зазначеної в заголовку сполуки, яку застосовували без додаткового очищення (3 г, вихід 97,4 Об).
ІООЗІ Стадія 2: синтез метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)у(метил) аміно)циклогексил)(етил)аміно)-5-(З-гідроксипроп-1-ін-1-іл)у-2-метилбензоату
ІО04 До розчину метил-5-бром-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)(метил) аміно)циклогексил)(етил)аміно)-2-метилбензоату (2 г, 4,14 ммоль) у сухому толуолі при перемішуванні додавали Сиї (0,015 г, 0,079 ммоль), РРІз (0,043 г, 0,165 ммоль), РасіІх(РРН:з)»2 (0,058 г, 0,082 ммоль) і М,М-діїізопропіламін (1,08 г, 10,78 ммоль) і реакційну суміш продували аргоном протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали проп-2-ін-1-ол (0,46 г, 8,29 ммоль) і реакційну суміш гріли при 80 "С у герметичному стані протягом 5 год. Потім реакцію гасили водою та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над Маг25025. Неочищену сполуку очищали за допомогою колоночної хроматографії з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (1,2 г, вихід 63,2 Об).
ІООБІ Стадія З: синтез метил-5-(3-бромпроп-1-ін-1-іл)-3-((транс)-4-(трет- бутоксикарбоніл)(метил)аміно)циклогексил)(етил)аміно) -2-метилбензоату:
ІООбІ До розчину метил-3-((транс)-4-«(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-5-(3-гідроксипроп-1-ін-1-іл)-2-метилбензоату (1,2 г, 2,62 ммоль) у ДХМ
Зо (15 мл) при перемішуванні при 0 "С додавали РР: (1,37 г, 5,22 ммоль) і СВга (1,7 г, 5,10 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 4 год. при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили крижаною водою та суміш екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали водою, сушили та концентрували при зниженому тиску. Неочищений матеріал очищали за допомогою колоночної хроматографії з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (0,5 г, вихід 38,5 У). 007) Стадія 4: синтез метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)у(метил) аміно)циклогексил)(етил)аміно)-2-метил-5-(З-морфолінопроп-1-ін-1-іл)бензоату
ІОО8І До розчину метил-5-(3-бромпроп-1-ін-1-іл)-3-((транс)-4-(трет- бутоксикарбоніл)у(метил)аміно)циклогексил)(етил)аміно)-2-метилбензоату (1 екв.) у ДМФА при перемішуванні додавали морфолін (5 екв.) і реакційну суміш перемішували протягом 12 год. при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили крижаною водою та суміш екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали водою, сушили та концентрували при зниженому тиску з одержанням цільової неочищеної зазначеної в заголовку сполуки, яку застосовували на наступній стадії без додаткового очищення (вихід 98,7 95).
ІЇ009| Стадія 5: синтез трет-бутил-(транс)-4-((3-((4,6б-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3- іл)уметил)карбамоїл)-2-метил-5-(З-морфолінопроп- 1-ін-1- іл/феніл)(етил)аміно)циклогексил)(метил)укарбамату
ІО19| Маон (1,5 екв.) додавали до розчину метил-3-((транс)-4-«(трет-бутоксикарбоніл) (метил)аміно)циклогексил)(етил)аміно)-2-метил-5-(З-морфолінопроп-1-ін-1-ілубензоату (1 екв.) в
ЕЮН':НгО (9:11) і суміш перемішували при 60 "С протягом 1 год. Після завершення реакції етанол видаляли при зниженому тиску та суміш підкисляли розведеним розчином НСІ дорнб і рН доводили до 4 із застосуванням лимонної кислоти. Екстрагування проводили із застосуванням 10 95 суміші метанолу в ДХМ. Об'єднані органічні шари концентрували досуха з одержанням відповідної кислоти.
ІО11| Потім вищеописану кислоту (1 екв.) розчиняли в ДМСО та до реакційної суміші додавали 3-(амінометил)-4,6-диметилпіридин-2(1Н)-он (2 екв.) і триетиламін (1 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв перед додаванням до реакційної суміші РуВор (1,5 екв.) і перемішування продовжували протягом ночі при кімнатній температурі.
Після завершення реакції реакційну масу опускали в лід і проводили екстрагування із застосуванням 1095 розчину МеонН/ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над Маг2505 і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який потім очищали за допомогою промивання водою, а потім ацетонітрилом з одержанням цільової зазначеної в заголовку сполуки (вихід 69,4 б).
ІО12| Стадія 6: синтез М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-(етил((транс)- 4-(метиламіно)циклогексил)аміно)-2-метил-5-(З-морфолінопроп-1-ін-1-іл) бензаміду
ЇО13| До розчину трет-бутил-(транс)-4-((3-((4,6б-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-
Зо іл)уметил)карбамоїл)-2-метил-5-(З-морфолінопроп-1-ін-1-ілуфенілу(етил) аміно)циклогексил) (метил) карбамату (1 екв.) у ДХМ при 0 "С при перемішуванні додавали ТФО (З екв.) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш концентрували досуха. Потім залишок підлуговували МагСОз (водн.) до рН 8 і водний шар екстрагували 20 95 розчином метанолу в ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О: і розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (вихід 99 95), яку застосовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення.
ІО14| Стадія 7: синтез М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-(етил((транс)- 4-(2-метоксієтил)(метил)аміно)циклогексил)аміно)-2-метил-5-(З-морфолінопроп-1-ін-1- іл)бензаміду
ІО15| До розчину М-(4,6б-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-(етил((транс)-4- (метиламіно)циклогексил)аміно)-2-метил-5-(З-морфолінопроп-1-ін-1-іл/убензаміду (1 екв) у дихлоретані при 0"С при перемішуванні додавали 2-метоксіацетальдегід (10 екв.) і оцтову кислоту (6 екв.) і суміш перемішували протягом 20 хв. Потім додавали Мавн(ОАс)з (З екв.) і суміш перемішували протягом 2 год. при 0 "С. Після завершення реакції додавали воду та суміш екстрагували 20 95 розчином метанолу в ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О» і розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищену сполуку очищали за допомогою преп. ВЕРХ із одержанням цільової молекули (0,1 г, вихід 33,6 95).
І016Ї РХМС: 606,65 (М--1)7; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 11,50 (ушир, 1Н), 9,22 (ушир, 1Н), 8,18 (, 1Н), 7,24 (5, 1Н), 7,09 (5, 1Н), 5,86 (5, 1Н), 4,26-4,25 (т, 4Н), 3,66-3,59 (т, 4Н), 3,48-3,36 (т, ЗН), 3,29-3,17 (т, 7Н), 3,04-3,01 (т, ЗН), 2,69-2,68 (т, 4Н), 2,20 (5, ЗН), 2,19 (5, ЗН), 2,11 (5, ЗН), 2,00-1,92 (т, 2Н), 1,82-1,73 (т, ЗН), 1,46 (т, 4Н), 0,78 (І, ЗН, 9У-6,4 Гц).
Альтернативна схема синтезу сполуки 2:
рень й ши Тр, ія чи щ валики Коти пан 5. рез й ялж и шви несе ши в о
ЗОМ відфе докт шани ї каСОз, КЕ АЦА, Зно Т в АЖ а сб Стадія" мо асо а год | р
Її ги 7 Стадія 2 2 З : т ра й п я ШЕ : нн м ни м а г КО. гідроліз м аа сн щи ян м їз ї й Амін, РуВОоВР І ОЗ о нУуто сСоногашири І ото НМСО, кт щи ще стадія З і Стадія З Щі Її
Ж і ССО», ацетон ам:
Стадія А
ІО17| Стадія А: синтез 4-(проп-2-ін-1-ілуморфолін:
ІО18| До розчину пропаргілброміду (50 г, 420 ммоль) в ацетоні (300 мл) при 0 "С при перемішуванні додавали С52СОз (136,5 г, 420 ммоль). Потім по краплях додавали морфолін (36,60 г, 420 ммоль) в ацетоні (200 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Потім реакційну масу фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (50 г, неочищеної). Виділену сполуку застосовували безпосередньо на наступній стадії сполучення без додаткового очищення.
ІО19| Стадія 1: синтез метил-5-бром-3-(етил((транс)-4-(метиламіно)циклогексил) аміно)-2- метилбензоату: 0201 До розчину метил-5-бром-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)(метил) аміно)циклогексил)(етил)аміно)-2-метилбензоату (30 г, 62,24 ммоль) у метанолі (100 мл) при
ОС при перемішуванні додавали метанольний розчин НСІ (500 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш концентрували досуха. Залишок підлуговували Маг2СбОз (водн.) до рН 8 і водний шар екстрагували 10 95 розчином метанолу в ДХМ (200 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг»50Ох і розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. у вигляді безбарвної маслянистої рідини (25 г, неочищеної). Виділену сполуку застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. (0211 Стадія 2: синтез метил-5-бром-3-(етил((транс)-4-(2-метоксіетилу метил) аміно)циклогексил)аміно)-2-метилбензоату: (0221 До розчину неочищеного метил-5-бром-3-(етил((транс)-4-(метиламіно) циклогексил)аміно)-2-метилбензоату (25 г, 65,44 ммоль) при перемішуванні додавали 1-бром-2- метоксіетан (18,19 г, 130,8 ммоль) в ацетонітрилі (250 мл), К»2СОз (18,06 г, 130,8 ммоль) і КІ (6,51 г, 39,21 ммоль). Отриману реакційну масу перемішували при 65 "С протягом 16 год. Потім реакційну суміш розбавляли водою (300 мл) і екстрагували ДХМ (500 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою, сушили над Маг50О5 і концентрували при зниженому тиску.
Зо Неочищену сполуку очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (20 г, вихід 69,3 95). (023) "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГ) б 7,55 (5, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 3,82 (5, ЗН), 3,32 (т, 4Н), 3,20 (5, ЗН), 3,05 (ад, 2Н), 2,61 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,30 (т, 1Н), 2,15 (5, ЗН), 1,77-1,67 (т, 4Н), 1,37- 1,91(т, 2Н), 1,24-1,18 (т, 2Н),0,78(,ЗН, У -6,8 Гц). (0241 Стадія З: синтез метил-3-(етил((транс)-4-((2-метоксіетил)(метил)аміно) циклогексил)аміно)-2-метил-5-(З-морфолінопроп-1-ін-1-іл)бензоату: (0251 Розчин метил-5-бром-3-(етил((транс)-4-(2-метоксіетил)(метил)аміно) циклогексил)аміно)-2-метилбензоату (30 г, 68,02 ммоль), 4-(проп-2-ін-1-ілуморфоліну (25,51 г, 204 ммоль) і триетиламіну (20,61 г, 204 ммоль) у ДМФА (300 мл) продували аргоном протягом 20 хв. Потім додавали Си! (3,87 г, 20,36 ммоль) і Ра (РРз)« (7,85 г, 6,79 ммоль) і аргон продували протягом додаткових 20 хв. Реакційну суміш гріли при 105 "С протягом 4 год., а потім охолоджували до кімнатної температури. Реакцію гасили водою (100 мл) і водну фазу екстрагували 10 95 розчином Меон/ДХМ (400 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над
Маг5О., фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (21 г, вихід 63,7 Уо). (026) "Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 400 МГц) 5 7,46 (5, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 3,82 (5, ЗН), 3,62-3,57 (т, 6Н), 3,50 (5, 2Н), 3,35-3,32 (т, 2Н), 3,21 (5, ЗН), 3,17 (т, 1Н), 3,05 (9, 2Н), 2,61-2,58 (т, 2Н), 2,38 (5,
ЗН), 2,33 (т, 1Н), 2,18 (т, 2Н), 1,77-1,70 (т, 4Н), 1,36-1,20 (т, 4Н), 0,77 (І, ЗН, 9У-6,8 Гу), сигнали
ЗН збігалися з піком розчинника.
І027| Стадія 4: синтез М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-(етил((транс)- 4-(2-метоксієтил)(метил)аміно)циклогексил)аміно)-2-метил-5-(З-морфолінопроп-1-ін-1- іл)бензаміду:
ІО281) Водний розчин Маон (2,59 г, 64,91 ммоль в 10 мл НгО) додавали до розчину метил-3- (етил((транс)-4-(2-метоксіетил)у(метил)аміно)циклогексил)аміно)-2-метил-5-(З-морфолінопроп-1- ін-1-іл)бензоату (21 г, 43,29 ммоль) в ЕН (100 мл) і суміш перемішували при 60 "С протягом 1 год. Після завершення реакції етанол видаляли при зниженому тиску та залишок підкисляли із застосуванням розведеного розчину НСІ і значення рН доводили до 4 із застосуванням лимонної кислоти. Проводили екстрагування із застосуванням 10 95 розчину МЕОН/ДХМ (200 мл х 3). Об'єднані органічні шари концентрували досуха з одержанням відповідної кислоти (15,5 г, вихід 76 б).
І029| До розчину вищеописаної кислоти (15,5 г, 32,90 ммоль) у ДМСО (50 мл) додавали 3- (амінометил)-4,6-диметилпіридин-2(1Н)-он (10 г, 65,80 ммоль) і триетиламін (23 мл, 164,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв перед додаванням до реакційної суміші РуВор (25,66 г, 49,34 ммоль) при 0"С і перемішування продовжували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакційну масу занурювали в крижану воду (100 мл) і проводили екстрагування із застосуванням 10 96 розчину МЕОН/ДХМ (200 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»б5О» і концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку очищали за допомогою колоночної хроматографії із застосуванням лужного оксиду алюмінію з елююванням розчином Меон:ДхХМ із одержанням зазначеної в заголовку сполуки (11 г, вихід 55,3 95).
Зо ІОЗОЇ РХМС: 606,50 (М ях 1); "Н-ЯМР (МеО0б, 400 МГц) б 7,23 (5, 1Н), 7,09 (5, 1Н), 6,11 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,74-3,72 (т, 4Н), 3,51 (5, 2Н), 3,47 (І 2Н, У - 5,6 Гц), 3,32 (5, 3ЗН), 3,07 (4,2Н,9уЧ- 72
Гу), 2,64-2,63 (т, 7Н), 2,38 (т,1Н), 2,37 (в, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,26 (в, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 1,89-1,86 (т, 4Н), 1,50-1,30 (т, 4Н), 0,83 (І, ЗН, У - 7,2 Гу).
Сполука 7
ЇО31| Синтез М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З3-ілуметил)-3-«етил(транс)-4-((2- метоксіетил)(метил)аміно)циклогексил)аміно)-2-метил-5-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)проп-1-їн-1- іл)бензаміду кі ше пе й Ї мае - Й т ще т ва Я дМФА юр СМ й й Амін, РуВОР ши Ї о7а ото стадія т оо оо ДМСО, кт бе о но м ! р ! Стадія 2 «їх ЕН А 4 ей з м щі М: І ч опук ра й о Я ря я р рами В І с А В ВО
Стадія Кк ЩЙ МавніСАсі» і о онелто АСОНОБОС 700о оно я Стадіяд мм Ж. А ве АЖ (ОЗ21 Стадія 1: синтез метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)у(метил) аміно)циклогексил)(етил)аміно)-2-метил-5-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)упроп-1-ін-1-іл/бензоату
ІО33| Відповідно до протоколу, описаному для стадії 4 способу одержання сполуки 8, із застосуванням метил-5-(3-бромпроп-1-ін-1-іл)-3-((транс)-4-(трет- бутоксикарбоніл)у(метил)аміно)циклогексил)(етил)аміно)-2-метилбензоату і М-метилпіперидину (5 екв.) одержували зазначену в заголовку сполуку (вихід 99 Об).
ІО34| Стадія 2: синтез трет-бутил-(транс)-4-((3-((4,6б-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3- іл)уметил)карбамоїл)-2-метил-5-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)упроп-1-ін-1- іл)феніл)(етил)аміно)циклогексил) (метил)карбамату
ІО35| Відповідно до протоколу, описаному для стадії 5 способу одержання сполуки 8, із застосуванням метил-3-((транс)-4-«(трет-бутоксикарбоніл)у(метил)аміно) циклогексил)(етил) аміно)-2-метил-5-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)проп-1-ін-1-іл)бензоату і 3-(амінометил)-4,6- диметилпіридин-2(1Н)-ону (2 екв.) одержували зазначену в заголовку сполуку (вихід 73,4 95).
ІОЗ6)| Стадія 3: синтез М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-(етил((транс)- 4-(метиламіно)циклогексил)аміно)-2-метил-5-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)проп-1 -ін-1-іл)бензаміду
ЇОЗ37| Відповідно до протоколу, описаному для стадії б способу одержання сполуки 8, із застосуванням трет-бутил-(транс)-4-((3-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-іл)уметил) карбамоїл)-2-метил-5-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)упроп-1-ін-1- іл)феніл)(етил)аміно)циклогексил)(метил)карбамату одержували зазначену в заголовку сполуку (вихід 89,7 Об).
ІОЗ8І| Стадія 4: синтез М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-(етил((транс)- 4-(2-метоксієтил)(метил)аміно)циклогексил)аміно)-2-метил-5-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)проп-1- ін-1-іл)бензаміду
ІО39| Відповідно до протоколу, описаному для стадії 7 способу одержання сполуки 8, із застосуванням М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-(етил(транс)-4- (метиламіно)циклогексил)аміно)-2-метил-5-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)проп-1-ін-1-іл)бензаміду одержували зазначену в заголовку сполуку (0,07 г, вихід 18,1 95).
І040Ї РХМС: 619,65 (М-1)"; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 11,50 (ушир, 1Н), 9,28 (ушир, 1Н), 8,17 (Її, 1Н), 7,17 (5, 1Н), 7,01 (5, 1Н), 5,87 (5, 1Н), 4,25 (й, 2Н, 9У-4,8 Гу), 3,66 (т, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3,44-3,36 (т, ЗН), 3,91 (5, ЗН), 3,17-3,02 (т, 8Н), 2,79 (5, ЗН), 2,69-2,68 (т, 4Н), 2,61 (т, 2Н), 2,19 (в, 6Н), 2,11 (5, ЗН), 1,96-1,92 (т, 2Н), 1,83 (т, 2Н), 1,46 (т, 4Н), 0,78 (І, ЗН, У-6,4
Зо Гц).
Сполука 8
ЇО41| Синтез М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілуметил)-3-(етил ((транс)-4-((2- метоксіетил)(метил)аміно)циклогексил)аміно)-5-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-2- метилбензаміду й Ще Ши - ІЙ пет рт т іон ея во 4 рн ? ХК ГИ Стадія 7 й ї З а дМсО, кт аа ооо тре я Стадія ве не змен тасідхМ бе Ка М ; й пишна и ра М
Стадія Я , ій талона Й г Т Т Ї о нюибо 55 зви сти ще ще Ммавнидсь й 1 Ї п АСОН, БВС фр ять Стадія 4 кн чи (0421 Стадія 1: синтез метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)у(метил) аміно)циклогексил)(етил)аміно)-5-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-2-метилбензоату 043 До розчину метил-5-бром-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)(метил) аміно)циклогексил)(етил)аміно)-2-метилбензоату (1 г, 2,07 ммоль) у ДМФА (10 мл) при перемішуванні додавали Сиї (0,118 г, 0,62 ммоль), РЯ(РРз)4 (0,239 г, 0,21 ммоль), триетиламін (0,84 мл, 6,2 ммоль) і реакційну суміш продували аргоном протягом 15 хв. Додавали 2- метилбут-3-ин-2-ол (0,523 г, 6,22 ммоль) і реакційну суміш гріли при 100 "С у герметичній пробірці протягом б год. Потім реакцію гасили водою та суміш екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари сушили над Ма»25О4. Неочищену сполуку очищали за допомогою колоночної хроматографії з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (0,8 г, вихід 80 Об). (044) Стадії 2-4: синтез М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3- (етил((транс)-4-(2-метоксіетил)(метил)аміно)циклогексил)аміно)-5-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин- 1-іл)-2-метилбензаміду 045) Відповідно до протоколу, описаному для стадій 5-7 способу одержання сполуки 8, із застосуванням метил-3-((транс)-4-«(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-5-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)у-2-метилбензоату (0,8. г, 1,64 ммоль) одержували зазначену в заголовку сполуку (0,11 г, вихід 17,5 У).
І046Ї РХМС: 565,90 (М--1)7; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 11,45 (ушир, 1Н), 9,14 (ушир, 1Н), 8,17 (Її, 1Н, 9-4,4 Гц), 7,11 (5, 1Н), 6,94 (5, 1Н), 5,86 (5, 1Н), 5,08-5,05 (т, 1Н), 4,96- 4,93 (т, 1Н), 4,25 (8, 2Н, 9У-5,2 Гц), 3,81-3,77 (т, ЗН), 3,45-3,22 (т, 6Н),3,03-3,01 (т, ЗН), 2,68- 2,67 (т, 4Н), 2,19 (5, ЗНАЗН), 2,11 (5, ЗН), 2,02-1,91 (т, 2Н), 1,84 (т, 2Н), 1,44 (5, 6Н), 0,77 (ї, ЗН, 96,8 Гц). Сигнали 1Н збігалися з піком розчинника.
Сполука 9
ІЇ047| Синтез М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілуметил)-3-(етил ((транс)-4-((2- метоксіетил)(метил)аміно)циклогексил)аміно)-5-фтор-2-метилбензаміду р й поитюий р-н в ще че
Ї Г М омеумано 338003 ї ОД 01 гідроліз се обто пит С ото ото тамсо нг ов -Ж з | Стадія 7 я Стадія 72 шк с ко СЕ - " ооо ре й до ОВ й но ТЕ тр г т й й Ок й г
Зм сб шк й тесІдхМ воша Я чесна в - -Е ото о ни Стадія З а нм зо мавнідаз т о нм -а шт не ще А Стадіяя 00 нм ро щи АК ОНА, 0481 Стадія 1: синтез метил-3-((транс)-4-«(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-5-фтор-2-метилбензоату
І049| Відповідно до протоколу, описаному для стадії 1 способу одержання сполуки 8, із застосуванням метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-5- фтор-2-метилбензоату (1 г, 2,45 ммоль, див., наприклад, попередню спільну заявку на патент
США Мо 61/714145, подану 15 жовтня 2012 (Аботеу роскКеї Мо. 41478-514РО205)), у ДМФА як розчинник (10 мл) одержували зазначену в заголовку сполуку (0,95 г, вихід 95 9б).
ІО50) Стадії 2-4: синтез М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3- (етил((транс)-4-(2-метоксіетил)(метил)аміно)циклогексил)аміно)-5-фтор-2-метилбензаміду
ІО51| Відповідно до протоколів, описаних для стадій 5-7 способу одержання сполуки 8, із застосуванням метил-3-((транс)-4-«(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)циклогексил)(етил) аміно)-5-фтор-2-метилбензоату (0,95 г, 2,25 ммоль) одержували зазначену в заголовку сполуку (0,05 г, вихід 4,6 б).
І052| РХМС: 501,40 (М--1)7; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 11,47 (ушир, 1Н), 9,25 (5, 1Н), 8,17 (, 1Н), 7,02 (й, 1Н, 9У-10,8 Гу), 6,76 (а, 1Н, У-6,8 Гц), 5,86 (5, 1Н), 4,25 (а, 2Н, УЧ-52
Гу), 3,62 (т, 2Н), 3,37 (5, ЗН), 3,29-3,25 (т, ЗН), 3,03-3,01 (т, 2Н), 2,69-2,68 (т, 4Н), 2,19 (5, ЗН), 2,14 (5, ЗН), 2,11 (5, ЗН), 1,97-1,92 (т, 2Н), 1,83 (т, 2Н), 1,49-1,44 (т, 4Н), 0,79 (1, ЗН, У-6,8 Гц).
Сполука 10:
ЇО53| Синтез М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілуметил)-3-(етил ((транс)-4-((2- метоксіетил)(метил)аміно)циклогексил)аміно)-2-метилбензаміду нм й ВОСНК. с кт, М ле ркоч спи ще кож тм,
Її З ща ЩІ Ж снено я Ж Мей, Ма щи ХА
Й А МаВНіСАСЬ оо ато МаВН(ОАСВ цячу дна Ямел ВІД яд оо м помищ й Ї СОН, ЕрС Її і п'Сдокт
Н АгОН. БОС - -- ; Й рес " Стадія З як
Стадія З Стадія щ і - ко ас поли у пови мас і. гідропіз М Ж) тФодхм ще Ж АНУ СТ р сістєненететесстстстссвве й о 7 Ї зт ї си оно т т
КАМ РУВОР ода о нюбото бтадій 5 а онито мавнодаз г о яко
ДМСО, кт р не чн А АССНОвЕВС Оу ню й
Стадія 5 і о АЖ, Стадія 5 ро у
ІО54| Стадія 1: синтез метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)аміно)- 2-метилбензоату
ІО55| До розчину метил-3З-аміно-2-метилбензоату (4,1 г, 24,82 ммоль) і трет-бутил-(4- оксоциклогексил)карбамату (6,35 г, 29,80 ммоль) у дихлоретані (40 мл) при перемішуванні додавали оцтову кислоту (8,94 г, 149 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Потім при 0 "С додавали триацетоксиборгідрид натрію (15,8 г, 74,5 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Потім реакцію гасили Маг2бОз (водн.), органічну фазу відокремлювали та водну фазу екстрагували
ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали водою, сушили та концентрували при зниженому тиску. Отриманий неочищений матеріал очищали за допомогою колоночної хроматографії з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (3,1 г, вихід 34,8 95).
ІО56бЇ Стадія 2: синтез метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)у(метил) аміно)циклогексил)(етил)аміно)-2-метилбензоату
ІО57| До розчину метил-3-((транс)-4-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)аміно)-2- метилбензоату (2,9 г, 8,01 ммоль) і ацетальдегіду (0,53 г, 12,01 ммоль) у дихлоретані (30 мл) при перемішуванні додавали оцтову кислоту (2,88 г, 48,0 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Потім при 0"С додавали триацетоксиборгідрид натрію (5,1 г, 24,05 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Потім реакцію гасили МагбОз (водн.), органічну фазу відокремлювали та водну фазу екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали водою, сушили та концентрували при зниженому тиску і неочищений матеріал очищали за допомогою колоночної хроматографії з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (2,8 г, вихід 61 б).
ІО58) Стадії 3-6: синтез М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3- (етил((транс)-4-(2-метоксіетил)(метил)аміно)циклогексил)аміно)-2-метилбензаміду
ІО59| Відповідно до протоколу, описаному для стадій 1-4 способу одержання сполуки 11, із застосуванням метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-2- метилбензоату (1,2 г, 3,08 ммоль) одержували зазначену в заголовку сполуку (0,1 г, вихід
Коо) 4,3 Об).
ІО69| РХМС: 483,40 (М--1)7; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 11,45 (ушир, 1Н), 9,30 (ушир, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,18 (т, 2Н), 6,98 (т, 1Н), 5,86 (5, 1Н), 4,27 (т, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3,46- 3,30 (т, 6Н), 3,17-3,09 (т, 2Н), 2,69 (т, 4Н), 2,21(5, ЗН), 2,20 (5, ЗН), 2,11 (5, ЗН), 1,98-1,87 (т,
АН), 1,45 (т, АН), 0,79 (ї, ЗН).
Сполука 11:
ІЇО61| Синтез М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З3-ілуметил)-3-«етил(транс)-4-((2- метоксіетил)(метил)аміно)циклогексил)аміно)-5-метокси-2-метилбензаміду т І ! ва ще во но щи ой ща -к я хх МК;
Кк й о МеМаНо с. І й Ї ді і. Гідроліз тем а а воно ЩО - й пнакінанахажикинккккакккхнккюю
А Ії дМмФл.вд 4. ра ї дмін, гуВОР 07 2) о ке; пСдокю ФО оо ДМСО, кт ра 0 Стадія? ле Стадія 2
А ий НМ. М рт отри ше а в ше а: мак й АД ре теСсІдХМ я КВ ТЇ А. щй еще - Кв Ї Ж й обо о ям Стадія З о но мавнеодеї» т оз оно ре щи Ж й ко: ні он ПИШИ «ЩА а -е на ке Ще Ї Стадія 4 ій ТЕ її (О621 Стадія 1: синтез метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)у(метил) аміно)циклогексил)(етил)аміно)-5-метокси-2-метилбензоату
ІО63| Відповідно до протоколу, описаному для стадії 1 способу одержання сполуки 8, із застосуванням метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-5- метокси-2-метилбензоату (див., наприклад, УМО2012/142513 (Айогпеу ЮОосКеї Мо. 41478-
БОВО0О1МО)).
І(О64) Стадії 2-4: синтез М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3- (етил((транс)-4-(2-метоксіетил)(метил)аміно)циклогексил)аміно)-5-метокси-2-метилбензаміду 065) Відповідно до протоколу, описаному для стадій 5-7 способу одержання сполуки 8, із застосуванням метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-5-метокси-2-метилбензоату.
ІО066| РХМС: 513,55 (М--1)7; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 11,49 (ушир, 1Н), 9,27 (5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 6,74 (ушир, 1Н), 6,58 (5, 1Н), 5,87 (5, 1Н), 4,26 (0, 2Н, 9У-4,0 Гу), 3,72 (5, ЗН), 3,62 (ушир, 2Н), 3,50-2,90 (т, 9Н), 2,68 (й, ЗН, 9У-3,6 Гц), 2,20 (5, ЗН), 2,11 (5, 6Н), 2,04-1,87 (т,
АН), 1,56-1,38 (т, 4Н), 0,80 (ушир ї, ЗН, 9-64 Гц).
Сполука 12:
ІО67| Синтез М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілуметил)-3-(етил ((транс)-4-((2- метоксіетил)(метил)аміно)циклогексил)аміно)-5-(2-метоксіетокси)-2-метилбензаміду
У - ра я ке ту ще Вон що І го рирс в
НМ. т 4 й і маНесв шви ! ( Т Ї А шк Бе дон, о Нееитшичяй Ме, Ман за те й ПсНЕНО я 00 дя ДМФАОВІД обо ото
З Стадія 7 Стадія 2 з птах їх тоє Й т Й Ї а ау е ра чу св а ас і Гідроліз ти" ша т тасСсідхХМм и сан ще але І " й Амів, РУВОР схо а нео Стадія 4 о нм то чави(Асів ій ї НН та
ДМС. кт Я не ния ні АН БО на Ко
Стадія З А, ще Стадія 5 ре
ІОб8)І Стадія 1: синтез метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-5-(2-метоксіетокси)-2-метилбензоату
І069| Відповідно до протоколу, описаному для стадій 1-2 способу одержання сполуки 10, із застосуванням метил-3-аміно-5-(2-метоксіетокси)-2-метилбензоату. 070) Стадії 2-5: синтез М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3- (етил((транс)-4-(2-метоксіетил)(метил)аміно)циклогексил)аміно)-5-(2-метоксіетокси)-2-
Ко) метилбензаміду
ІО71| Відповідно до протоколу, описаному для стадій 1-4 способу одержання сполуки 11, із застосуванням метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-5-(2- метоксіетокси)-2-метилбензоату. (072) РХМС: 557,60 (М--1)"; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 11,47 (ушир, 1Н), 9,19 (5, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 6,73 (5, 1Н), 6,56 (5, 1Н), 5,86 (5, 1Н), 4,25 (а, 2Н, 9У-3,6 Гц), 4,05 (ушир, 2Н), 3,63 (ушир, 4Н), 3,30 (а, ЗН, 9У-6,4 Гу), 3,25-2,93 (т, ЗН), 2,68 (й, 4Н, 9У-3,6 Гц), 2,19 (5, ЗН), 2,11 (5, 6Н), 2,03-1,69 (т, 4Н), 1,53-1,38 (т, 4Н), 0,80 (ушир ї, ЗН, 9У-6,4 Гу). Сигнали ЗН збігалися з піком розчинника.
Сполука 13:
ІЇО73| Синтез М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілуметил)-3-(етил ((транс)-4-((2- метоксіетил)(метил)аміно)циклогексил)аміно)-2-метил-5-(2-морфоліноетокси)бензаміду як « реч Ше тури су ВННЄ дно ше ж сожолюй КА наст А ОМА невножу» ІЙ ма Яка - 0 СТІ Т
І ЯНВ оду Мк. Ман М ит я СНШНО дя А ДМА ВД сто птта ! Стадія З Стадія 2 ч рання - пер Що роз шк шо Аль в ще - слі Но: т т шк М оті : що не і й А ТС УДКМ й й Ж 8 Залбземоу ТВ З ши
Її. гідроліз ї те шк КОТ Її х ПЕДИАСТ, й а не й Амін, РУВОР Ей за з нео стадія 4 З що гу АсоНОБОЄ. 5. що Я;
ДМС. кт ше не п ШИЯ Стадія 5 Ас,
Стадія З рев: а шию т (0741 Стадія 1: синтез метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-2-метил-5-(2-морфоліноетокси)бензоату 075) Відповідно до протоколу, описаному для стадій 1-2 способу одержання сполуки 10, із застосуванням метил-3-аміно-2-метил-5-(2-морфоліноетокси)бензоату. 076) Стадії 2-5: синтез М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3- (етил((транс)-4-(2-метоксіетил)у(метил)аміно)циклогексил)аміно)-2-метил-5-(2-морфоліноетокси) бензаміду
І077| Відповідно до протоколу, описаному для стадій 1-4 способу одержання сполуки 11, із застосуванням метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-2- метил-5-(2-морфоліноетокси)бензоату.
І078| РХМС: 612,55 (М--1)7; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 11,45 (ушир, 1Н), 9,09 (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 5,87 (5, 1Н), 4,44 (ушир, 2Н), 4,27 (а, 2Н, 923,2 Гу), 4,00-3,89 (т, 6Н), 3,64-3,47 (т, 6Н), 3,38 (а, 2Н, 9У-6,4 Гу), 3,42-3,23 (т, 6Н), 3,14- 3,00 (т, 4Н), 2,98-2,79 (т, 2Н), 2,21 (5, ЗН), 2,11 (5, ЗН), 1,99 (ушир, 1Н), 1,90-1,78 (т, 2Н), 1,70- 1,59 (т, 2Н), 1,53-1,37 (т, ЗН), 0,81 (ушир ї, ЗН, У-6,4 Гу).
Зо Сполука 14:
ІО79| Синтез М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілуметил)-3-(етил ((транс)-4-((2- метоксіетил)(метил)аміно)циклогексил)аміно)-2-метил-5-(З3-морфолінопропокси)бензаміду ее ванн ра | ЩІ | га - шк
М. яв М : МаВнИАСЬ не вх с а У я А
Стадія ! Стадія 2 -р т шк Ж к ро панни ЕОМ ит. ко й т. ше ніх і. Гідроліз зу Ж СЯ ТФОДХМ че -щ Ж ще кино чия й 4 йо аміно РУВОР 070 о небо стадія 4 з нею Ммавнгодсв г ї нео дМСО. кт -к цей дети АсОНО БОС 7 нер
Стація З І рак АЮ Стадія 5 прин
ІО8ОЇ Стадія 1: синтез метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-2-метил-5-(З3-морфолінопропокси)бензоату
ІО81| Відповідно до протоколу, описаному для стадій 1-2 способу одержання сполуки 10, із застосуванням метил-3-аміно-2-метил-5-(З-морфолінопропокси)бензоату. (0821 Стадії 2-5: синтез М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3- (етил((транс)-4-((2-метоксіетил)(метил)аміно)циклогексил)аміно)-2-метил-5-(3- морфолінопропокси)бензаміду 083) Відповідно до протоколу, описаному для стадій 1-4 способу одержання сполуки 11, із застосуванням метил-3-((транс)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)(етил)аміно)-2- метил-5-(З-морфолінопропокси)бензоату. (084| РХМС: 626,75 (М--1)7; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 11,45 (ушир, 1Н), 8,48 (5, 2Н), 8,03 (5, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 6,59 (5, 1Н), 5,87 (5, 1Н), 4,26 (й, 2Н, 9-3,2 Гц), 4,03 (т, 2Н), 3,93 (т, 5Н), 3,65-3,57 (т, 2Н), 3,55 (І, 2Н, 9У-4,4 Гу), 3,46 (т, 4Н), 3,17 (5, ЗН), 3,13-3,05 (т, ЗН), 3,05- 2,91 (т, ЗН), 2,67-2,54 (т, 1Н), 2,19 (5, ЗН), 2,18-2,09 (т, ЗН), 2,11 (5, ЗН), 2,09-1,98 (т, 4Н), 1,88- 1,76 (т, 2Н), 1,41 (д, 2Н, 9У-11,2 Гу), 1,35-1,20 (т, 2Н), 0,79 (І, ЗН, 9У-6,4 Гу).
Сполуки 15-26:
Ше і ш- ; Ше ван ек й ра У. дян риВ о. рах дев
СЛ Ж сотою | СТІ ша ння пай сере чи ракет вівоно ев зак нт мн и м Болти г ну дія н ну д не" чи ра Же ря пк ЩІ
ІО85| Сполуки 15-26 синтезували зі звичайного проміжного 5-бром-М-(4,6б-диметил-2-оксо- 1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-(етил((транс)-4-((2-метоксіетилу(метил) аміно)циклогексил)аміно)-2-метилбензаміду у відповідності зі стандартним вищеописаним протоколом сполучення Сузукі.
ІО86| Стадія 1: синтез 5-бром-М-(4,6б-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3- (етил((транс)-4-(2-метоксіетил)(метил)аміно)циклогексил)аміно)-2-метилбензаміду
І087| Відповідно до оригінального протоколу стадії 7 способу одержання сполуки 157 5- бром-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-(етил((транс)-4- (метиламіно)циклогексил)аміно)-2-метилбензамід (2,5 г, 4,98 ммоль) перетворювали в цільову сполуку (1,6 г, вихід 57,8 Убв).
ІО88) Стадія 2: загальні умови сполучення Сузукі:
І089| До розчину /5-бром-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-ілуметил)-3-(етил ((транс)-4-(2-метоксіетил)(метил)аміно)циклогексил)аміно)-2-метилбензаміду (1 екв.) і боронової кислоти/складного ефіру (1,2 екв.) у суміші діоксан/вода при перемішуванні додавали
МагСО: (3,6 екв.) і розчин продували аргоном протягом 15 хв. Потім додавали РаА(РРІз)4 (0,1 екв.) і аргон продували знову протягом 10 хв. Об'єднану реакційну суміш гріли при 100 "С протягом 2 год. Потім реакційну суміш розбавляли водою та суміш екстрагували 10 95 розчином
Меон/дхм. Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О» і розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, що очищали за допомогою колоночної хроматографії/преп. ВЕРХ з одержанням цільових сполук. Аналітичні дані для сполук 15-26 представлені в таблиці нижче. о Месполуки ІВихідпісля2 стадій! 77777711 Дані
РХМС: 574,45 (Ма1)7; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-айв, 400
МГц) 5 11,48 (ушир, 1Н), 9,34 (ушир, 1Н), 9,00 (5, 1Н), 8,53 (а, 1Н, У-7,6 Гц), 8,22 (5, 1Н), 7,78 (а, 1Н, У-8,0 Гц), 7,56 (5, о 1Н), 7,40 (5, 1Н), 5,87 (5, 1Н), 4,31 (а, 2Н, 9-40 Гц), 3,62 15 (лави (т, он), 348-342 (т, 1Н), 3,25-3,15 (т, 4Н), 2,76 (т, 1Н), 2,68 (т, 6Н), 2,26 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,11 (5, ЗН), 1,99- 1,90 (т, 4Н), 1,48 (т, 4Н), 0,84 (ї, ЗН, У-6,8 Гц), сигнали ЗН збігалися з піком розчинника.
РХМС: 590,65 (Ма1); сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400
МГЦ) б 11,45 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,16 (І, 1Н), 7,98-7,95 (т, 1ТН,), 7,35 (5, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 6,89 (а, 1Н, У-8,8 Гц), 5,86 16 (0,06 г, 28,5 о) (5, 1Н), 4,29 (й, 2Н, ю-4,8 Гу), 3,89 (5, ЗН), 3,20 (5, ЗН), 3,10-3,08 (т, 2Н), 2,66-2,63 (т, 1Н), 2,50 (т, 1Н), 2,33-2,25 (т, 1Н), 2,21 (т, 6Н), 2,13 (5, ЗН), 2,11 (5, ЗН), 1,83-1,68 (т,
АН), 1,41-1,14 (т, 4Н), 1,07 (5, ЗН), 0,82 (І, ЗН, У-6,8 Гц).
РХМС: 591,50 (М-1)7; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400
МГЦ) б 11,47 (ушир, 1Н), 9,13 (ушир, 1Н), 8,79 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,61 (в, 1Н), 5,67 (5, 1Н), 17 (0,06 г, 22,9 9Уо) 4,30 (а, 2Н, 9-44 Гу), 3,95 (5, ЗН), 3,61 (т, 2Н), 3,37-3,31 (т, 4Н), 3,27-3,12 (т, 4Н), 2,80 (т, 1Н), 2,69-2,68 (т, 2Н), 2,25 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,11 (в, ЗН), 1,98-1,91 (т, 4Н), 1,48 (т, 4Н), 0,83 (І, ЗН, У-6,8 Гц).
РХМС: 575,45 (Ма1); сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400
МГц) 5 11,47 (ушир, 1Н), 9,22 (ушир, 1Н), 9,11 (5, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,70 (в, 1Н), 5,88 (5, 1Н), 18 4,31 (а, 1Н, 9-4,0 Гу), 3,62 (т, 2Н), 3,41-3,27 (т, 2Н), 3,25- 3,07 (т, 4Н), 2,96 (5, 1Н), 2,92-2,73 (т, 2Н), 2,68 (а, ЗН, у-4,0 Гу), 2,53 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,11 (5, ЗН), 2,03-1,87 (т, 4Н), 1,60-1,40 (т, 4Н), 0,84 (І, ЗН, 9У-7,6 Гц).
РХМС: 575,35 (М--1)7; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400
МГц) б 8,97 (5, 2Н), 7,56 (5, 1Н), 7,38 (5, 1Н), 5,92 (5, 1Н), 19 (0,07 г, 34,3 Уо) 4,29 (а, 2Н), 3,59 (т, 2Н), 3,28-3,06 (т, 8Н), 2,89 (т, 1Н), 2,66-2,65 (т, 6Н), 2,24 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,11 (5, ЗН), 1,91 (т, 4Н), 1,46 (т, 4Н), 0,82 (І, ЗН, 9У-6,4 Гц).
РХМС: 591,50 (Ма1); сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400
МГц) 5 11,47 (ушир, 1Н), 9,19 (ушир, 1Н), 8,92 (5, 2Н), 8,18 (5, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 5,687 (5, 1Н), 4,29 (а, 2Н, (0,07 г, 22,2 о) 94,6 Гу), 3,96 (5, ЗН), 3,63-3,62 (т, 2Н), 3,35 (т, 1Н), 3,31 (5, ЗН), 3,27-3,13 (т, 4Н), 2,80 (т, 1Н), 2,69-2,68 (т, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,11 (в, ЗН), 1,98-1,92 (т, ЗН), 1,50-1,48 (т, 4Н), 0,83 (І, ЗН, У-6,68 Гц).
РХМС: 561,45 (Ма-1)7; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400
МГц) 5 11,47 (ушир, 1Н), 9,18 (5, 1Н), 9,14 (5, 2Н), 8,21 (ї, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,40 (в, 1Н), 5,87 (5, 1Н), 4,30 (а, 2Н, 2У-44 21 (0,07 г, 25,5 Уо) Гу), 3,62 (т, 2Н), 3,42-3,35 (т, 1Н), 3,27-3,25 (т, 1Н), 3,17- 3,14 (т, 4Н), 2,69-2,68 (т, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,22 (в, ЗН), 2,11 (85, ЗН), 1,98-1,92 (т, 4Н), 1,48 (т, 4Н), 0,84 (ї, ЗН, 9-6,8 Гц), сигнали ЗН збігалися з піком розчинника.
РХМС: 561,60 (Ма1); сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400
МГц) 5 11,47 (ушир, 1Н), 9,26 (5, 1Н), 9,14 (ушир, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,92 (в, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 29 5,87 (5, 1Н), 4,31 (а, 2Н, 9-44 Гу), 3,62 (т, 2Н), 3,40-3,28 (т, 2Н), 3,25-3,07 (т, 4Н), 2,80 (ушир, 1Н), 2,69 (а, ЗН, 94,4 Гу), 2,52-2,40 (т, 2Н), 2,28 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,1 (5,
ЗН), 2,03-1,86 (т, 4Н), 1,58-1,43 (т, АН), 0,84 (І, ЗНО, 9-7,6
Гу).
РХМС: 563,40 (М--1)7; "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 11,45 (5, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 8,08 (Ї, 1Н, 9У-4,4 Гц), 7,80 (5, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 5,86 (5, 1Н), 4,27 (8, 2Н, 9У-4,4 Гу), 3,84 23 (5, ЗН), 3,20 (5, ЗН), 3,05 (4, 2Н, 9У-7,6 Гц), 2,69-2,52 (т, 1Н), 2,35-2,20 (т, 1Н), 2,21 (5, ЗН), 2,15 (5, ЗН), 2,13 (5,
ЗН), 2,11 (5, ЗН), 1,80 (а, 2Н, 9У-12,0 Гц), 1,69 (й, 2Н, 9У-12,0
Гу), 1,35 (а, 2Н, 9У-12,0 Гц), 1,28-1,10 (т, 2Н), 0,80 (ї, ЗН, 3-6,8 Гц).
РХМС: 662,75 (М-1)7; сіль ТФО: ВЕРХ: "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 11,47 (ушир, 1Н), 9,38 (ушир, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 7,99 (в, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 5,87 (5, о 1Н), 5,15 (т, 2Н), 4,57-4,54 (т, 2Н), 4,28 (0, 2Н, 9-48 Гу), 24 (0,07,29,7 5) 381 (т, 4Н), 3,66-3,62 (т, 5Н), 3,34 (т, ЗН), 3,22-3,12 (т, 6Н), 2,74-2,73 (т, 1Н), 2,69-2,68 (т, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,17 (5, ЗН), 2,11 (5, ЗН), 2,05-1,89 (т, 4Н), 1,47 (т, АН), 0,82 (ї,
ЗН, У-6,8 Гу).
РХМС: 567,60 (М-1)7; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400
МГц) б 11,45 (5, 1Н), 8,01 (ї, 1Н), 6,99 (5, 1Н), 6,79 (5, 1Н), 5,85 (5, 1Н), 4,25 (9, 2Н, 9У-5,2 Гц), 3,93-3,91 (т, 2Н), 3,43- 25 (0,07 г, 29,7 Уо) 3,37 (т, ЗН), 3,21 (5, ЗН), 3,05-3,00 (т, 2Н), 2,71-2,67 (т, 2Н), 2,19 (5, ЗН), 2,13 (5, ЗНА-ЗН), 2,11 (5, ЗН), 1,78-1,59 (т, 8Н), 1,36-1,33 (т, 1Н), 1,20-1,14 (т, 1Н), 1,07 (в, 6Н), 0,77 (І ЗН, У-6,8 Гу).
РХМС: 658,35 (М--1); "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) 5 11,45 (ушир, 1Н), 8,18 (ї, 1Н), 7,57-7,55 (т, 2Н), 7,38-7,34 (т, ЗН), 7,18 (5, 1Н), 5,86 (5, 1Н), 4,29 (й, 2Н, 9У-4,0 Гу), 3,58 (т, 26 (0,06 г, 20,5 Уо) АН), 3,48 (5, 2Н), 3,20 (5, ЗН), 3,10-3,08 (т, 2Н), 2,67-2,63 (т, 2Н), 2,36 (т, 4Н), 2,22 (5, ЗН), 2,20 (5, ЗН), 2,13 (5, ЗН), 2,10 (5, ЗН), 1,82-1,68 (т, 4Н), 1,39-1,14 (т, 4Н), 0,83 (ї, ЗН, 9-6,8 Гц), сигнали 4Н збігалися з піком розчинника.
Метил 3-(2,6-транс-диметилпіперидин-4-іл)(етил)уамино)-5-фтор-2-метилбензоат що щи ще щи нини Кол -Е шк г АХ. Я 7 Т зоба
Ше
ІО90| Зазначену в заголовку сполуку одержували (0,940 г, вихід 100 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання /-М-(4,6б-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- ілуметил)-3-(2,6-транс-диметилпіперидин-4-іл)(етил)аміно)-5-фтор-2-метилбензаміду. "Н-ЯМР (400 МГц): б ррт 7,27 (а, 9У-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,98 (а, 9У-9,7, 1,9 Гц, 1Н), 3,90 (а, 9У-2,2 Гц, ЗН), 3,54 (т, 1Н), 3,05 (д, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,06 (т, 1Н), 2,96 (т, 1Н), 2,42 (5, ЗН), 1,85 (19, 9У-12,7, 4,6 Гц, 1Н), 1,76 (а, 9-1,8 Гу, 1Н), 1,68 (т, 1Н), 1,23 (а, 9У-12,2 Гц, 1Н), 1,20 (да, 9У-6,8, 1,6 Гц, ЗН), 1,12 (аа, У-6,0, 1,68 Гц, ЗН), 0,86 (19, У-7,0, 1,8 Гц, ЗН); МС (ІЕР) МАНІ" 323,3.
Трет-бутил-4-(етил(5-фтор-3-(метоксикарбоніл)-2-метилфеніл)аміно)-2,6-транс- диметилпіперидин-1-карбоксилат - ЯМ БО СЗ-ЗББШБШБВ8Ш8Уи М Ш (Б РР» о
М Е
Ще то7о
І091| Метил-3-(2,6б-транс-диметилпіперидин-4-іл)(етил)аміно)-5-фтор-2-метилбензоат (0,938 г, 2,91 ммоль), ВосгО (1,69 мл, 7,27 ммоль) і ТЕА (2,43 мл, 17,46 ммоль) при КТ розчиняли в
ДХМ (18,7 мл, 291 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Дані МС свідчили про завершення реакції. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водою. Відділений водний шар ще раз екстрагували етилацетатом. Об'єднану органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (1- 2095 сумішами ЕАс/гептан) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини (1,17 г, вихід 95 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б ррт 7,31 (да, 3-8,9, 2,7 Гц, 1Н), 6,99 (да, 9У-10,0, 2,7 Гу, 1Н), 4,27 (т, 1Н), 3,90 (5, ЗН), 3,65 (т, 1Н), 3,34 (т,
1Н), 3,00 (т, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 1,86 (т, 2Н), 1,78 (т, 1Н), 1,48 (д, 9У-6,6 Гц, 1Н), 1,45 (5, 9Н), 1,34 (а, 9У-6,7 Гц, ЗН), 1,18 (а, 9У-6,8, ЗН), 0,84 (І, 9-7,0, ЗН); МС (ІЕР) МАНІ" 424 4. 3-(1-(«Трет-бутоксикарбоніл)-2,6-транс-диметилпіперидин-4-іл)(етил)аміно)-5-фтор-2- метилбензойна кислота
Го; о ,0 щ т
М КО М КОХ
8 - ь4я"Шй р р
Зоо но7то
І092| Зазначену в заголовку сполуку одержували (1,18 г, вихід 96 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання 3-(етил(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|-2-метил-5- (трифторметил)бензойної кислоти. "Н-ЯМР (400 МГц): б ррт 7,48 (да, 9-8,9, 2,8 Гц, 1Н), 7,05 (ай, 9У-9,8, 2,6 Гц, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 3,67 (т, 1Н), 3,36 (т, 1Н), 3,02 (т, 2Н), 2,53 (5, ЗН), 1,89 (т, 2Н), 1,80 (т, 1Н), 1,50 (4, У-6,9 Гц, 1Н), 1,47 (5, 9Н), 1,36 (а, 9У-6,8 Гу, ЗН), 1,20 (а, 9-6,8 Гц, ЗН), 0,84 (І, 9-7,0, ЗН); МС (ЕР) МАНІ" 410,4.
Трет-бутил-4-(етил(5-фтор-3-(5-фтор-1,4,6-триметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3- іл)уметил)карбамоїл)-2-метилфеніл)аміно)-2,6-трансо-диметилпіперидин-1-карбоксилат й
Вос
М к до»,
М Е ле о нМ7со -
Ж
Е
ІЇО93| Зазначену в заголовку сполуку одержували (76,0 мг, вихід 62 90) за допомогою способу, аналогічного способу одержання /-М-К(4,6б-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- ілуметил|-3-(етил(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|-2-метил-5-(трифторметил)бензаміду. "Н-ЯМР (400 МГц): б ррт 7,06 (ушир ї, У-6,0 Гц, 1Н), 6,84 (ад, 9У-10,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,80 (а, 9-7,2 Гц, 1Н), 4,55 (й, 9-5,4 Гц, 2Н), 4,29 (т, 1Н), 3,63 (а, 9У-6,4 Гу, 1Н), 3,54 (5, ЗН), 3,36 (т, 1Н), 3,00 (т, 2Н), 2,43 (й, 9-5,5 Гц, ЗН), 2,36 (а, 9У-3,2 Гц, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 1,87 (т, 2Н), 1,78 (т, 1Н), 1,49 (т, 1Н), 1,46 (5, 9Н), 1,35 (а, 9У-2,8 Гц, ЗН), 1,19 (а, 9-6,8 Гц, ЗН), 0,85 (І, 9У-6,68 Гц, ЗН); МС (ЕР) (МАНІ 575,5.
Трет-бутил-4-(етил(5-фтор-2-метил-3-((1,4,6-триметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іл)уметил)укарбамоїл)феніл)аміно)-2,6-транс-диметилпіперидин-1-карбоксилат
Вос 1
Вос Мох
М ЯК
7 зи М Е
М Е Ї ; л о нео й
ІЇ094| Зазначену в заголовку сполуку одержували (56,0 мг, вихід 47 о) за допомогою способу, аналогічного способу одержання /-М-К(4,6б-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- ілуметил|-3-(етил(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|-2-метил-5-(трифторметил)бензаміду. "Н-ЯМР (400 МГц): б ррт 7,12 (5, 1Н), 6,85 (й, 9У-9,0, 2Н), 6,00 (5, 1Н), 4,54 (а, 9У-5,3 Гц, 2Н), 4,31 (т, 1Н),
Зо 3,63 (ад, 95,7 Гц, 1Н), 3,54 (5, ЗН), 3,42 (т, 1Н), 3,07 (т, 2Н), 2,39 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,30 (ушир,
ЗН), 1,687 (т, 2Н), 1,81 (т, 1Н), 1,49 (т, 1Н), 1,46 (5, 9Н), 1,36 (а, 9У-6,3 Гц, ЗН), 1,20 (а, 9-6,7 Гц,
ЗН), 0,89 (ушир, ЗН); МС (ЕР) МАНІ: 557,5.
Трет-бутил-4-((3-((1,6-диметил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3- іл)уметил)карбамоїл)-5-фтор-2-метилфеніл)(етил)аміно)-2,6-транс-диметилпіперидин- 1- карбоксилат
Вос
М Ки
Вос " с. то 7 ЯМ Е - ЯМ Е ло о но ке я 095) Зазначену в заголовку сполуку одержували (150 мг, вихід 95 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання /-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілуметил|-3-
Іетил(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|-2-метил-5-(трифторметил)бензаміду. "Н-ЯМР (400 МГу,
СОзОр): б ррт 7,01 (аа, 9У-10,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,82 (а9, 9У-8,3, 2,8 Гу, 1Н), 6,50 (5, 1Н), 4,56 (5, 2Н), 4,20 (т, 1Н), 3,70 (д, 9У-4,6 Гц, 1Н), 3,61 (5, ЗН), 3,48 (т, 1Н), 3,04 (т, 2Н), 2,50 (в, ЗН), 2,25 (5,
ЗН), 1,89 (т, ЗН), 1,52 (т, 1Н), 1,44 (5, 9Н), 1,33 (а, У-6,6 Гц, ЗН), 1,20 (а, У-7,0 Гц, ЗН), 1,17 (а, 97,0 Гц, ЗН), 0,84 (І, 9У-7,0 Гц, ЗН); МС (ЕР) (МАНІ: 612,8.
Трет-бутил-4-(етил(5-фтор-3-((4-ізопропіл-б-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іл)уметил)карбамоїл)-2-метилфеніл)аміно)-2,6-трансо-диметилпіперидин-1-карбоксилат
СИ
Вос
М. же 7 ЯМ Е
М Е - й ле о нМ7со
Ж
ІЇ0О96| Зазначену в заголовку сполуку одержували (50,0 мг, вихід 41 90) за допомогою способу, аналогічного способу одержання /-М-(4,6б-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- ілуметил|-3-(етил(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|-2-метил-5-(трифторметил)бензаміду. "Н-ЯМР (400 МГу) б ррт 7,10 (ї, 9-6,0 Гу, 1Н), 6,82 (т, 2Н), 6,08 (5, 1Н), 4,59 (т, 2Н), 4,28 (т, 1Н), 3,63 (т, 1Н), 3,52 (т, 2Н), 3,935 (т, 1Н), 2,99 (т, 2Н), 2,29 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 1,85 (т, 2Н), 1,74 (т, 1
Н), 1,48 (т, 1Н), 1,46 (5, 9Н), 1,34 (а, 9-6,71 Гц, ЗН), 1,22 (да, 9-6,83, 0,08 Гу, 6Н), 1,18 (а, 9-6,87
Гу, ЗН), 0,683 (Ї, 9-7,00 Гц, ЗН); МС (ЕР) МАНІ" 571,5.
Трет-бутил-4-(етил(5-фтор-2-метил-3-((6б-метил-2-оксо-4-пропіл-1,2-дигідропіридин-3- іл)уметил)укарбамоїл)феніл)аміно)-2,6-транс-диметилпіперидин-1-карбоксилат
Вос
Вос М жи
М. же 7 М Е --- - ЯМ Е 7 І о нМ7то но со НМ
С
І097| Зазначену в заголовку сполуку одержували (64,0 мг, вихід 53 90) за допомогою способу, аналогічного способу одержання /-М-К(4,6б-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- ілуметил|-3-(етил(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|-2-метил-5-(трифторметил)бензаміду. "Н-ЯМР (400 МГу) б ррт 7,19 (1, 9У-6,0 Гц 1Н) 6,81 (т, 2Н) 5,97 (5, 1Н) 4,55 (т, 2Н) 4,28 (т, 1Н) 3,64 (т, 1Н) 3,50 (т, 1Н) 3,35 (т, 1Н) 2,98 (т, 2Н) 2,69 (т, 2Н) 2,25 (5, 6Н) 1,84 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,64
Зо (т, ЗН) 1,46 (т, 10ОН) 1,34 (а, 9-6,68 Гу, ЗН) 1,18 (а, 9У-6,87 Гц, ЗН) 1,02 (І, 9-7,34 Гц, ЗН) 0,84 (ї, у-71 Гц ЗН); МО (ЕР) МН 571,5.
Гідрохлорид 3-(2,6-транс-диметилпіперидин-4-іл)(етил)аміно)-5-фтор-М-((5-фтор-1,4,6- триметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-2-метилбензаміду
Те й н їй о С ва Ь Е р о ни7о о не о
ЗМ М с | й
Е й (115) 0981 Трет-бутил-4-(етил(5-фтор-3-((5-фтор-1,4,6-триметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3- іл)уметил)карбамоїл)-2-метилфеніл)аміно)-2,6-транс-диметилпіперидин-1-карбоксилат (75,0 мг, 0,131 ммоль) розчиняли в дихлорметані (1 мл) і при КТ додавали 4 н. розчин НСІ в 1,4-диксані (1,63 мл, 6,53 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Потім реакційну суміш концентрували та декілька разів переганяли у вигляді азеотропа з МеонН з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (67,0 мг, вихід 100 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б рріт 8,80 (ушир, 1Н), 8,27 (Ї, 9-4,9 Гц, 1Н), 7,10 (а, 9У-9,3 Гц, 1Н), 6,80 (а, 9-9,3 Гу, 1Н), 4,33 (Її, 9-3,9 Гц, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 3,43 (5, ЗН), 3,34 (т, 1Н), 2,99 (т, 2Н), 2,32 (й, 9-3,5 Гц, ЗН), 2,24 (а, 9-22 Гц, ЗН), 2,12 (5, ЗН), 1,83 (т, 2Н), 1,70 (т, 1Н), 1,45 (т, 1Н), 1,27 (а, ю-7,2 Гц, ЗН), 1,21 (а, 9-6,2 Гу, ЗН), 0,79 (І, 9У-6,7 Гц, ЗН); МС (ІЕР) (МАНІ: 475,3.
Дигідрохлорид 3-(2,6-трансо-диметилпіперидин-4-іл)(етил)аміно)-5-фтор-2-метил-М-((1,4,6- триметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)бензаміду
КИ й Н ІК ві «і Не
ЯМ Е р о й 7 о нм То хе з (113)
ІЇ0О99| Зазначену в заголовку сполуку одержували (52,0 мг, вихід 100 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання гідрохлориду 3-(2,б-транс-диметилпіперидин-4- іл)х«етил)аміно)-5-фтор-М-(5-фтор-1,4,6-триметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)метил)-2- метилбензаміду. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б ррт 8,85 (ушир, 2Н), 8,16 (5, 1Н), 7,10 (й, 9-11,1
Гу, 1Н), 6,79 (а, 9У-7,4 Гу, 1Н), 6,04 (5, 1Н), 4,30 (ї, 9-46 Гц, 2Н), 3,71 (т, 2Н), 3,41 (5, ЗН), 3,33 (т, 1Н), 2,99 (т, 2Н), 2,30 (в, ЗН), 2,20 (5, ЗН), 2,13 (5, ЗН), 1,83 (т, 2Н), 1,70 (т, 1Н), 1,48 (т, 1Н), 1,27 (а, 9-6,7 Гц, ЗН), 1,21 (а, 9-61 Гц, ЗН), 0,79 (І, 9У-6,7 Гц, ЗН); МС (ПЕР) |М'НІ" 457,4.
Дигідрохлорид /3-(2,6-транс-диметилпіперидин-4-іл)(етил)аміно)-5-фтор-М-((4-ізопропіл-б- метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-2-метилбензаміду це й н їй 7 «А НС ва : ,Е р о нм7со о нм о нм Нм с | й (117)
ІО100| Зазначену в заголовку сполуку одержували (40,0 мг, вихід 97 90) за допомогою способу, аналогічного способу одержання гідрохлориду 3-(2,б-транс-диметилпіперидин-4- іл)х«етил)аміно)-5-фтор-М-(5-фтор-1,4,6-триметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)метил)-2-
Зо метилбензаміду. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 8,78 (ушир т, 2Н), 8,14 (т, 1Н), 7,05 (й, у-10,6 Гу, 1Н), 6,72 (а, 9-9,6 Гу, 1Н), 5,97 (5, 1Н), 4,26 (т, 2Н), 3,65 (ушир т, 2Н), 3,27 (ушир т,
1Н), 3,15 (ушир т, 2Н), 2,95 (ушир т, 2Н), 2,09 (5, 6Н), 1,80 (т, 2Н), 1,65 (т, 1Н), 1,41 (т, 1Н), 1,22 (а, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,17 (а, 9-66 Гц, ЗН), 1,07 (а, 9-6,8 Гц, 6Н), 0,74 (І, 9-6,67 Гц, ЗН); МС (ІЕР) (МАНІ: 471,4. 3-(2,6-Транс-диметилпіперидин-4-іл)у(етил)аміно)-5-фтор-2-метил-М-((6-метил-2-оксо-4- пропіл-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)бензамід
Вос
М Е - Е о но о ню о еф еф
З ха (116)
ІЇО1О1| Зазначену в заголовку сполуку одержували (60,0 мг, вихід 76 90) за допомогою способу, аналогічного способу одержання гідрохлориду 3-(2,б-транс-диметилпіперидин-4- іл)х«етил)аміно)-5-фтор-М-(5-фтор-1,4,6-триметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)метил)-2- метилбензаміду й очищення за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0) б ррітт 6,96 (ай, У-10,3, 2,3 Гц, 1Н), 6,76 (ад, 9У-8,0, 1,6 Гц, 1Н), 6,10 (5, 1Н), 4,43 (5, 2Н), 3,48 (т, 1Н), 3,16 (т, 1Н), 3,04 (т, ЗН), 2,64 (т, 2Н), 2,22 (5, ЗН), 2,19 (5, ЗН), 1,81 (т, 1Н), 1,73 (т, 2Н), 1,61 (т, 2Н), 1,24 (т, 1Н), 1,19 (а, 9У-7,14 Гу, ЗН), 1,09 (а, 9-61 Гу, ЗН), 0,99 (Її, 9У-7,4 Гц, ЗН), 0,83 (ї, 9-7,00 Гц, ЗН); МС (ІЕР) (МАНІ: 471,4.
Трет-бутил-4-((3-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)карбамоїл)-5-фтор-2- метилфеніл)(етил)аміно)-2,6-транс-диметилпіперидин-1-карбоксилат са
Вос т
М КО 7 по М Е - ЯМ Е з ле л7 о нМ7то ного НМ Ї
Ж
І0102| Зазначену в заголовку сполуку одержували (526 мг, вихід 74 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання /-М-К(4,6б-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- ілуметил|-3-(етил(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|-2-метил-5-(трифторметил)бензаміду й очищення за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ. "Н-ЯМР (400 МГц): б ррт 7,12 (ї, 9-4,7 Гц, 1Н), 6,83 (аа, у-4,7, 2,4 Гц, 2Н), 5,98 (5, 1Н), 4,53 (й, 9У-5,9 Гц, 2Н), 4,28 (т, 1Н), 3,62 (т, 1Н), 3,37 (т, 1Н), 3,00 (т, 2Н), 2,41 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 1,87 (т, 2Н), 1,78 (т, 1Н), 1,49 (д, 9У-6,7 Гц, 1Н), 1,46 (5, 9Н), 1,34 (а, 9-6,7 Гц, ЗН), 1,18 (а, 9-72 Гц, ЗН), 0,84 (ї, 9-72, ЗН); МС (ІЕР) (МАНІ 543,5.
Дигідрохлорид М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-(2,6-транс- диметилпіперидин-4-іл)х(етил)іаміно)-5о-фтор-2-метилбензаміду
Вос Н
І
М КО М КО
- ЯМ Е - ЯМ Е --2» 7 ) НС 7 / о нм То о нм7То й а (118)
ІО103| Зазначену в заголовку сполуку одержували (500 мг, вихід 100 95) за допомогою
Зо способу, аналогічного способу одержання гідрохлориду 3-(2,б-транс-диметилпіперидин-4- іл)х«етил)аміно)-5-фтор-М-(5-фтор-1,4,6-триметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)метил)-2-
метилбензаміду. Це дигідрохлоридна форма сполуки, отриманої раніше, див. М-(4,6б-диметил-2- оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил/|-3-(2,6-транс-диметилпіперидин-4-іл|('етил)аміно)-5-фтор-2- метилбензамід.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-(етил(1-метил-2,6-транс- диметилпіперидин-4-іл)аміно)-5-фтор-2-метилбензамід ко, су - ЯМ Е М Е о нМ7то о нМто а й: (118)
І0104| Зазначену в заголовку сполуку одержували (83,0 мг, вихід 87 90) за допомогою способу, аналогічного способу одержання метил-3-(етил(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|-2-метил-
Б-(трифторметил)бензоату. "Н-ЯМР (400 МГц): б ррт 7,13 (Її, 9У-6,1 Гц, 1Н), 6,83 (аа, 9У-10,4, 2,8
Гц, 1ТН), 6,77 (да, 9-8,0, 2,4 Гу, 1Н), 5,95 (5, 1Н), 4,53 (й, 9-6,2 Гц, 2Н), 3,50 (5, 1Н), 3,27 (ушир, 1Н), 3,08 (ушир, 1Н), 3,03 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 2,40 (5, ЗН), 2,33 (ушир, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 1,72-1,62 (т, ЗН), 1,09 (ушир, ЗН), 1,00 (ушир, ЗН), 0,85 (Її, 9У-7,2, ЗН); МС (ІЕР) (МАНІ: 457.4.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-(етил(1-етил-2,6-транс- диметилпіперидин-4-іл)аміно)-5-фтор-2-метилбензамід н г
М. же Мом то неї ві тим й М Е неї ШЧ-ШИ2О02 2 х л7 о нм о о нм7Зо
Без (119) 0105) До розчину дигідрохлориду М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-іл) метил)-3- ((2,6-транс-диметилпіперидин-4-іл)(етил)аміно)-5-фтор-2-метилбензаміду (150 мг, 0,291 ммоль) в Меон (2 мл, 49,4 ммоль) і оцтовій кислоті (0,017 мл, 0,291 ммоль) при 0 "С при перемішуванні додавали ацетальдегід (0,164 мл, 2,91 ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (185 мг, 0,873 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Дані МС свідчили про завершення реакції. Реакцію гасили насиченим водн. розчином МанНсСоОз до рН 8-9.
Відділену водн. фазу екстрагували ДХМ. Об'єднану орг. фазу концентрували з одержанням 120 мг неочищеного матеріалу. У результаті очищення за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ/МС одержували зазначену в заголовку сполуку (103 мг, вихід 75 96). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б ррт 7,01 (аа, 9У-9,7, 2,9 Гу, 1Н), 6,81 (ай, 9У-8,5, 2,9 Гц, 1Н), 6,11 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,53 (ушир, 2Н), 3,21 (т, 1Н), 3,07 (ад, 9-6,5, 2Н), 2,37 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 1,686-1,77 (т, 4Н), 1,45 (а, 9У-12,3 Гц, 2Н), 1,14 (ушир, 6Н), 1,09 (ушир, ЗН), 0,86 (ї, 9-71, ЗН); МС (ЕР) (МаНІ": 471,4. 5Б-Бром-2-метил-3-нітробензойна кислота ри род но сто но со
Зо ІО106) До розчину 2-метил-З-нітробензойної кислоти (5,00 г, 27,6 ммоль) в На5Ох (20 мл) при
ОС при перемішуванні додавали 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (4,34 г, 15,20 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 5 годин. Реакційну суміш занурювали в крижану воду, отриману осаджену тверду речовину збирали, промивали водою та сушили у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (7,28 г, кількісний вихід). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б рріт; 8,31 (5, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 2,43 (5, ЗН).
Метил-5-бром-2-метил-З-нітробензоат род род -н- - и - - ного то7Зо
І0107| До розчину 5-бром-2-метил-З-нітробензойної кислоти (7,28 г, 28,0 ммоль) у ДМФА (100 мл) при перемішуванні додавали карбонат натрію (11,9 г, 112 ммоль) і метилиодид (15,9 г, 112 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 8 годин. Після завершення реакції реакційну суміш фільтрували та промивали етилацетатом. Об'єднаний фільтрат промивали водою та водну фазу повторно екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. (7,74 г, кількісний вихід). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 6 (ррт); 8,17 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 3,96 (в, ЗН), 2,59 (в,
ЗН).
Метил-3-аміно-5-бром-2-метилбензоат род род
Зоо Зоо (0108) До розчину метил-5-бром-2-метил-З-нітробензоату (7,60 г, 27,7 ммоль) у водн. розчині
ЕН (100 мл ЕН ії 20 мл НгО) при перемішуванні додавали хлорид амонію (4,45 г, 83,1 ммоль) і залізо (4,64 г, 83,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 5 годин.
Потім суміш фільтрували через целіт і шар целіту промивали етилацетатом. Об'єднаний фільтрат концентрували у вакуумі. Отриманий залишок розчиняли в етилацетаті та воді.
Водний шар екстрагували етилацетатом (два рази). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді коричневої маслянистої рідини (6,67 г, 99 96). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б рріт; 7,37 (5, 1Н), 6,92 (5, 1Н), 3,94 (5, ЗН), 3,80 (ушир, 2Н), 2,31 (5, ЗН).
Метил-5-бром-2-метил-3-Коксан-4-іл)аміно|бензоат в)
НМ Вг о ло юн М Вг
Зоо
І0109| До розчину метил-3-аміно-5-бром-2-метилбензоату (40,2 г, 165 ммоль) в СНеСіг (500 мл) і АСОН (60 мл) при перемішуванні додавали дигідро-2Н-піран-4-он (17,3 г, 173 ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (73,6 г, 330 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 20 годин. Потім додавали насичений водн. розчин Мансоз і суміш розділяли. Водний
Зо шар екстрагували СНоСі» й об'єднаний органічний шар концентрували у вакуумі. Залишок розтирали з етиловим ефіром й отриманий осад збирали з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (39,1 г, 72 Ус). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 ррітп; 7,01 (5, 1Н), 6,98 (5, 1Н), 5,00 (й, 9У-7,6 Гу, 1Н), 3,84-3,687 (т, 2Н), 3,79 (5, ЗН), 3,54-3,56 (т, 1Н), 3,43 (т, 2Н), 2,14 (5, ЗН), 1,81-1,84 (т, 2Н), 1,47-1,55 (т, 2Н).
Метил-5-бром-3-(етил(оксан-4-ілламіно|-2-метилбензоат в) в) то ж у
Зоо Зоо 011091 До розчину метил-5-бром-2-метил-3-Коксан-4-ілламіно|бензоату (39,1 г, 119 ммоль) в
СНесІг (400 мл) і АСОН (40 мл) при перемішуванні додавали ацетальдегід (24,7 г, 476 ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (79,6 г, 357 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 24 годин. Потім додавали насичений водн. розчин Мансоз і суміш розділяли. Водний шар екстрагували СНоСі» й об'єднаний органічний шар концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (5102; сумішшю гептан/г(ЮдАс-З3/1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді грузлої маслянистої рідини (44,1 г, кількісний вихід). "Н-'ЯМР (400 МГц, ДМСО-дє) б ррт; 7,62 (в, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 3,680 (т, 5Н), 3,91 (т, 2Н), 2,97-3,05 (т, 2Н), 2,87-2,96 (т, 1Н), 2,38 (в, ЗН), 1,52-1,61 (т, 2Н), 1,37-1,50 (т, 2Н), 0,87 (І, 9-68 Гц, ЗН).
Метил-3-(етил(оксан-4-ілламіно|-2-метил-5-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоат
Ге) Ге) с От ро род то7хо то7Зо
ІЇО111| До розчину метил-5-бром-3-І(етил(оксан-4-іл)уаміно|---метилбензоату (2,93 г, 8,23 ммоль) і біс(пінаколато)диборону (2,72 г, 10,7 ммоль) у ДМСО (40 мл) при перемішуванні додавали ацетат калію (3,07 г, 31,3 ммоль) і Ра(аррі)Сі» (672 мг, 0,823 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 2.5 годин. Після охолодження до КТ до суміші додавали етилацетат і воду. Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали водою (два рази) та сольовим розчином. Органічний шар сушили над Модз5ох і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (5іОг2; сумішами гептан/етилацетат - 5/1-2/1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої маслянистої рідини (2,92 г, вихід 88 95). "Н-'ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б ррт; 7,99 (5, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 3,90-3,98 (т, 2Н), 3,89 (5, ЗН), 3,25-3,37 (т, 2Н), 3,09 (д, 9У27,1 Гц, 2Н), 2,92-3,02 (т, 1Н), 2,54 (5, ЗН), 1,57-1,76 (т, 4Н), 1,35 ррт (5, 12Н), 0,854, 9-71 Гц, ЗН).
Метил-5-бром-3-Тгранс-4-(диметиламіно)циклогексил|аміно)-2-метилбензоат
Ша
НьМм Вг Фо ле пи Вг то7о 01121) До розчину метил-3-аміно-5-бром-2-метилбензоату (5,00 г, 20,5 ммоль) в СНосСі» (100 мл) ії АСОН (5 мл) при перемішуванні додавали 4-(диметиламіно)циклогексан-1-он (3,76 г, 26,6 ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (13,0 г, 61,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при
КТ протягом 4 годин. Потім додавали насичений водн. розчин МансСоОз і суміш розділяли.
Водний шар екстрагували СНесі» (2 х 50 мл) і об'єднані органічні шари концентрували у вакуумі.
Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іО:2; сумішшю гептан/єб(ОАс - 1/1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді коричневої
Ко) маслянистої рідини (2,10 г, 28 95). "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІв) б рріт; 7,20 (й, У - 1,9 Гц, 1Н), 6,81 (а, У - 1,9 Гу, 1Н), 3,87 (5, ЗН), 3,58 (й, У - 7,3 Гц, 1Н), 3,20 (т, 1Н), 2,30 (5, 6Н), 2,20 (5, ЗН), 2,16- 2,26 (т, ЗН), 1,97 (т, 2Н), 1,34-1,46 (т, 2Н), 1,14-1,25 (т, 2Н); МС (ЕР) |МеНІ" 369,2, 371,2.
Метил-5-бром-3-Тгранс-4-(диметиламіно)циклогексил|(етил)аміно)-2-метилбензоат
З Зщ роя ння ро то7зо Зоо
ІО11ЗІ До розчину метил-5-бром-3-ЦЧтранс-4-(диметиламіно)циклогексил|аміно)-2- метилбензоату (2,10 г, 5,69 ммоль) в СНеосСі» (40 мл) і АСОН (2 мл) при перемішуванні додавали ацетальдегід (626 мг, 14,2 ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (3,62 г, 17,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 3 годин, а потім додавали насичений водн. розчин
Мансоз і суміш розділяли. Водний шар екстрагували СНоСіІ» й об'єднаний органічний шар концентрували у вакуумі Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іО:2; сумішшю гептан/етилацетат - 3/2) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої маслянистої рідини (824 мг, 3695). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв) б рріт; 7,67 (а,9 -2,0 Гц, 1Н), 7,33 (а, 9У - 2,0 Гу, 1Н), 3,89 (5, ЗН), 3,03 (4, У - 7,0 Гц, 2Н), 2,57-2,69 (т, 1Н), 2,42 (5, ЗН), 2,24 (5, 6Н), 2,07-2,18 (т, 1Н), 1,88 (т, 4Н), 1,09-1,44 (т, 4Н), 0,85 (1, У - 7,0 Гц, ЗН);
МС (ІЕР) (МАНІ: 397,3, 399,3.
Метил-3-(транс-4-аміноциклогексил)(етил)аміно)-5-бром-2-метилбензоат (о)
Х Мн» нм о о о - я род ло то7хо
Зоо
І0114| Метил-5-бром-3-(4-транс-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)циклогексил) (етил)аміно)-2- метилбензоат (1,00 г, 2,13 ммоль) розчиняли в ДХМ (1 мл) при КТ. Потім при КТ по краплях протягом 10 хв додавали 4 М розчин НСІ в 1,4-диксані (8 мл, 32,0 ммоль). Після перемішування протягом додаткових 10 хв дані ТШХ (20 95 Е/Н) свідчили про завершення реакції, пляма вихідної речовини при КІ-0,55 була відсутня, і спостерігали тільки базову лінію. Потім суміш концентрували, повторно розчиняли в 10 мл ДХМ і при перемішуванні обробляли бікарбонатом натрію (0,447 г, 5,33 ммоль) протягом 15 хв (спостерігали утворення пухирців газу). Потім суміш фільтрували через целіт із застосуванням ДХМ, фільтрат концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (0,780 г, вихід 100 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб): б ррт 7,62 (а, 9-21 Гу, 1ТН), 7,44(а, 9-21 Гу, 1Н), 3,85 (5, ЗН), 3,07 (4, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,00 (т, 1Н), 2,72 (т, 1Н), 2,38 (5, ЗН), 1,95 (т, 4Н), 1,49 (т, 2Н), 1,33 (т, 2Н), 0,83 (І, У-7,0 Гц, ЗН); МС (ІЕР) ІМ'-НІ: 369,2, 20. 371,2.
Метил-5-бром-3-((4-транс-(диметиламіно)циклогексил)(етил)аміно)-2-метилбензоат
МН» ЗМ
Зоо Зоо 0115) До розчину метил-3-(транс-4-аміноциклогексил)(етил)аміно)-5-бром-2-метилбензоату (0,787 г, 2,13 ммоль) у метанолі (З мл) і ДХМ (5 мл) при 0 "С додавали формальдегід (37 905 розчин у воді, 0,793 мл, 10,7 ммоль) і суміш перемішували протягом 10 хв. Потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (1,81 г, 8,52 ммоль) і суміш перемішували протягом 30 хв при 0 "С, а потім при КТ протягом 30 хв. Дані МС свідчили про завершення реакції. Реакцію гасили нас. розчином Мансо», суміш екстрагували 8ХОСМ до відсутності продукту при К-0,35, визначеного за допомогою ТШХ (10 95 7 н. розчин МНз в МеОонН/ДХМ). Об'єднану орг. фазу сушили (Маг5О4),
Зо фільтрували, концентрували й очищали за допомогою хроматографії (25,0 г колонка, 5 95 розчин Меон/ДхХМ, а потім 10 956 7 н. розчин МНз в Меон/дхХмМ в ізократичному режимі) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (850 мг, вихід 100 95). "І" Н-ЯМР (400 МГц, СОзОр): б ррт 7,60(4,9-2,1 Гц, 1 Н), 7,42(4,9 2,1 Гц, 1 Н), 3,84 (5, ЗН), 3,06 (д,9У - 7,0 Гц, 2 Н), 2,67 (т,1Н), 2,37 (5, ЗН), 2,35 (т, 1Н), 2,91 (5, 6Н), 1,91 (т, 4Н), 1,40 (т, 2Н), 1,24 (т, 2Н),0,824Ї, 9 - 7,0 Гц, ЗН); МС (ПЕР) МАНІ" 397,3, 399,3. 5Б-Бром-3-((4-транс-(диметиламіно)циклогексил)(етил)аміно)-2-метилбензойна кислота
Зщ ЗДщУ род роя то7зо ного
ІО116| Зазначену в заголовку сполуку одержували (820 мг, вихід 100 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання 3-(етил(1-метилпіперидин-4-іл) аміно|-2-метил-5- (трифторметил)бензойної кислоти. МС (ІЕР) (МАНІ 383,3, 385,3. Неочищену сполуку застосовували без додаткового очищення на наступній реакційній стадії. 5-Бром-3-((4-трансо-(диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-М-((4-ізопропіл-б6-метил-2-оксо- 1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-2-метилбензамід
Зю
Ф о мн, у: Вг : НМ ї ФщД --Х-
М Вг ще хо
ІО117| Зазначену в заголовку сполуку одержували (110 мг, вихід 86 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання /-М-К(4,6б-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- ілуметил|-3-(етил(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|-2-метил-5-(трифторметил)бензаміду. "Н-ЯМР (500 МГц, СОзО0) б ррт 7,31 (а, 92,0 Гу, 1Н), 7,16 (а, 9У-2,0 Гу, 1Н), 6,24 (5, 1Н), 4,51 (5, 2Н), 3,47-3,41 (т, 1Н), 3,08 (9, 9У-7,0 Гу, 2Н), 2,75-2,67 (т, 1Н), 2,32 (5, 6Н), 2,28 (5, ЗН), 2,34-2,26 (т, 1Н), 2,22 (5, ЗН), 1,98-1,88 (т, 4Н), 1,49-1,39 (т, 2Н), 1,30-1,24 (т, 2Н), 1,23 (а, 9-7,0 Гц, 6Н), 0,85 (І, 9-7,0 Гц, ЗН); МС (ІЕР) (МАНІ: 545,4, 547 4. 5-Бром-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил|-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-2- метилбензамід
Ге) о С
З Ж ля
М Во о м о нм то то7Зо нм З с
ІЇО118)| До розчину метил-5-бром-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-2-метилбензоату (31,0 г, 87,0 ммоль) в етанолі (100 мл) при перемішуванні додавали водн. розчин Маон (2 н., 100 мл).
Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом З годин. Після охолодження до КТ реакційну суміш концентрували у вакуумі й отриманий залишок розчиняли в етилацетаті та воді. Водний шар підкисляли водн. розчином КНБЗО»х, екстрагували етилацетатом (300 мл, два рази) і концентрували у вакуумі з одержанням 5-бром-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-2-метилбензойної кислоти у вигляді неочищеного продукту (28,0 г, 97 Урв).
До розчину 5-бром-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-2-метилбензойної кислоти (5,00 г, 14,6 ммоль) і
НСЇІ солі 3-(амінометил)-4,6-диметил-1,2-дигідропіридин-2-ону (3,31 г, 17,5 ммоль) у ДМСО (50 мл) при перемішуванні додавали РУВОР (11,4 г, 21,9 ммоль) й основу Хуніга (7,63 мл, 43,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 4 годин. Реакцію гасили водою,
Зо отриманий осад збирали та промивали водою (2 х 100 мл) і етиловим ефіром (20 мл). Зібрану тверду речовину сушили під вакуумом з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (5,70 г, 82 95). "Н-'ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт; 11,47 (5, 1Н), 8,23 (ушир, 1ТН), 7,30 (5, 1Н), 7,08 (5, 1Н), 5,85 (5, 1Н), 4,23 (0, 9-44 Гц, 2Н), 3,81 (а, 9У-10,4 Гу, 2Н),
3,20-3,26 (т, 2Н), 3,00-3,07 (т, 1Н), 2,91-2,96 (т, 2Н), 2,18 (5, ЗН), 2,14 (5, ЗН), 2,10 (5, ЗН), 1,58- 1,60 (т, 2Н), 1,45-1,50 (т, 2Н), 0,78 (І, У-6,8 Гц, ЗН); МС (ІЕР) МАНІ: 476,3, 478,3. 5-Бром-3-Іетил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-М-Цб-метил-2-оксо-4-(2-пропіл)-1,2-дигідропіридин-
З-іл|метилубензамід в) о С с Ж чия - ЯМ Вг - -- - - --- 5-5» лЙ ло о нм о оо нм З ж
І0119| До розчину метил-5-бром-3-І(етил(оксан-4-іл)уаміно|---метилбензоату (31,0 г, 87,0 ммоль) в етанолі (100 мл) при перемішуванні додавали водн. розчин Маон (2 н., 100 мл).
Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом З годин. Після охолодження до КТ реакційну суміш концентрували у вакуумі й отриманий залишок розчиняли в етилацетаті та воді. Водний шар підкисляли водн. розчином КНБЗО», екстрагували етилацетатом (300 мл, два рази) і концентрували у вакуумі з одержанням 5-бром-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-2-метилбензойної кислоти у вигляді неочищеного продукту (28,0 г, 97 Урв).
До розчину 5-бром-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-2-метилбензойної кислоти (3,00 г, 8,77 ммоль) і
НОЇ солі 3-(амінометил)-6-метил-4-(пропан-2-іл)-1,2-дигідропіридин-2-ону (2,47 мг, 11,4 ммоль) у
ДМСО (40 мл) при перемішуванні додавали РУВОР (6,84 мг, 13,1 ммоль) й основу Хуніга (7,63 мл, 43,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 17 годин. Реакцію гасили водою та водний шар екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою (два рази) і сольовим розчином. Органічний шар сушили над Мо5ЗО4 і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (5іОг2; сумішшю етилацетат/меонН-б/1). Фракції, що містять цільовий матеріал, збирали та концентрували у вакуумі. Залишок повторно очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5ІОг; сумішами від гептан/«етилацетат - 1/1 до етилацетат/метанол - 10/1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (5,45 г, кількісний вихід). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт; 10,54 (ушир, 1Н), 7,21 (а, 9-22 Гц, 1Н), 7,17 (а, 9-22 Гц, 1Н), 7,04-7,10 (т, 1Н), 6,05 (5, 1Н), 4,57 (й, 9-6,2 Гц, 2Н), 3,91-3,99 (т, 2Н), 3,47-3,56 (т, 1Н), 3,27-3,36 (т, 2Н), 3,02 (ад, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,87- 2,98 (т, 1Н), 2,27 (5, ЗН), 2,24(5, ЗН), 1,61-1,70 (т, 4Н), 1,21 (а, 9-7,0 Гу, 6Н), 0,65(ї, 9У-7,2 Гц,
ЗН). 5-Бром-3-Іетил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-М-Цб-метил-2-оксо-4--трифторметил)-1,2- дигідропіридин-3-іліметил/ібензамід в) о (С о «Ж
ЯМ Во г УЗ ло о ню о в: ;в
Ов
ІО1201| До розчину 5-бром-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-2-метилбензойної кислоти (500 мг, 1,46 ммоль) і гідрохлориду 3-(амінометил)-6-метил-4-(трифторметил)-1,2-дигідропіридин-2-ону (461 мг, 1,90 ммоль) у ДМСО (11 мл) при перемішуванні додавали РУВОР (1,14 г, 2,19 ммоль) й основу Хуніга (0,763 мл, 4,38 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 15 годин.
Реакцію гасили водою, суміш розбавляли ЕОАСс і розділяли. Органічний шар промивали водою та сольовим розчином, сушили над Маг505, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-51О», від суміші ЕІоОАс/гептан - 1/1 до
ЕКОАс) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (563 мг, 89 95 чистота, 65 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б рріт; 7,23 (4,9 -2,0 Гц, 1Н), 7,19(а4,9-2,0 Гу, 1Н),6,821,9)-64 Гу, 1Н),
6,35 (5, 1Н), 4,71 (9, У - 6,4 Гу, 2Н), 3,92-3,97 (т, 2Н), 3,27-3,34 (т, 2Н), 3,03 (д, у - 7,2 Гц, 2Н), 2,89-2,95 (т, 1Н), 2,39 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 1,62-1,68 (т, 4Н), 0,86 (І, У - 7,2 Гц, ЗН). 5-Бром-2-(метоксиметил)піридин но М о М
І0121| До розчину (5-бром-2-піридил)метанолу (1,50 г, 7,98 ммоль) і Ме! (600 мкл, 9,58 ммоль) у ДМФА (10 мл) при 0 "С при перемішуванні додавали ман (60 95 у маслі, 400 мг, 9,98 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 3,5 годин. Реакцію гасили водою, суміш розбавляли ЕІЮАс і розділяли. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над
Маг5О., фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іО2; сумішшю етилацетат/гептан - 1/8) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,52 г, 94 95). "Н-ЯМР (400
МГу, СОСІ») б ррт; 8,62 (й, 9У-2,4 Гу, 1Н), 7,82 (да, 9-24, 8,4 Гц, 1Н), 7,34 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 4,54 (5, 2Н), 3,48 (5, ЗН). 2-(Метоксиметил)-5-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин
У я 20202020 Зо й-О М У т М
ІО122| До розчину 5-бром-2-(метоксиметилуіпіридину (700 мг, 3,6 ммоль) і біс(пінаколато)диборону (968 мг, 3,81 ммоль) в 1,2-диметоксіетані (10 мл) при перемішуванні додавали ацетат калію (1,02 г, 10,4 ммоль) і комплекс Ра(аррО)СіІ»» СНесСі» (595 мг, 0,692 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 80 С протягом З годин. Суміш охолоджували до кт, розбавляли ЕТАс і фільтрували через шар целіту. Фільтрат промивали водою (два рази), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді неочищеного продукту (1,6 г, 50 95 чистота (кількісний вихід)). "Н-'ЯМР (400
МГц, СОСІв) б рріт; 8,88 (5, 1Н), 8,07 (й, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,42 (а, 9-8,0 Гу, 1Н), 4,61 (5, 2Н), 3,48 (5,
ЗН), 1,25 (5, 12Н).
З-(Етил(оксан-4-іл)аміно|-5-(Іб-(метоксиметил)піридин-3-іл|-2-метил-М-Цб-метил-2-оксо-4-(2- пропіл)-1,2-дигідропіридин-3-ілметил)ібензамід
Ге) Ге) їй обр род о о но о нм7То
НМ | НМ с с (129)
І0123| До розчину 5-бром-3-(етил(оксан-4-ілламіно|-2-метил-М-((б-метил-2-оксо-4-(пропан-2- іл)-1,2-дигідропіридин-З-іл|метилібензаміду (125 мг, 0,198 ммоль) і неочищеного 2-
Зо (метоксиметил)-5-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину (160 мг, 50 95 чистота, 0,317 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) і Н2О (0,4 мл) при перемішуванні додавали Ра(РРІз)4 (23,0 мг, 0,02 ммоль) і карбонат натрію (76,0 мг, 0,713 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 С протягом З годин. Суміш охолоджували до кт, розбавляли ЕОАс і фільтрували через шар целіту. Фільтрат промивали водою (два рази), сушили над Маг25О4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-
БО; від суміші гептан/«етилацетат ї- 1/2 до БАС) і (5102; від ЕТАс до суміші
ЕЮАсС/МеОН-5/1-4595 ТЕА) і за допомогою преп. ТШХ (5102; ЕОАс, 6 проявів). Суміш розтирали з сумішшю ЕАс-гексан із одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (33,4 мг, 31 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б рріт; 9,88-9,90 (т, 1Н), 8,69 (а, 9-24 Гц, 1Н), 7,81 (ай, 9-24, 8,0 Гу, 1Н), 7,44 (а, 2-80 Гц, 1Н), 7,28-7,29 (т, 1Н), 724-725 (т, 1Н), 7,09-7,12 (т, 1Н), 6,03 (5, 1Н), 4,61 (5, 2Н), 4,60-4,61 (т, 2Н), 3,94-3,97 (т, 2Н), 3,50-3,58 (т, 1 Н), 3,50 (5, ЗН), 3,29-3,36 (т, 2Н), 3,10 (д, 9У-6,8 Гц, 2Н), 2,99-3,03 (т, 1Н), 2,34 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН) 1,66-1,73 (т, 4Н), 1,22 (а, 9-68 Гу, 6Н), 0,90 (1, 9-6,8 Гц, ЗН); МС (ЕР) |Ма-Н|" 547,4;
ВЕРХ 98,0 95 чистота.
М-К4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил|-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-5-(6- метоксипіридин-3-іл)-2-метилбензамід (9) (Ф) їй гу» ро ро о но о но й: й: (130) (01241 До розчину 5-бром-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-ілуметил|-3-
Іетил(оксан-4-іл)аміно|-2-метилбензаміду (100 мг, 0,210 ммоль) і 2-метокси-5-піридинборонової кислоти (51 мг, 0,336 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) і Н2О (0,4 мл) при перемішуванні додавали
РЯ(РРз)4 (25 мг, 0,0216 ммоль) і карбонат натрію (80 мг, 0,756 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 4 годин. Суміш охолоджували до кт, розбавляли ЕЮАс і фільтрували через шар целіту. Фільтрат промивали водою (два рази) і сольовим розчином, сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іО»; сумішами від гептан/етилацетат - 1/1 - ЕЮАс до ЕЮАс/Меон-10/1). Суміш розтирали з сумішшю ЕАс-гексан з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (66,7 мг, 63 95). "Н-'ЯМР (400 МГц, СОС») б ррт; 10,7-10,8 (т, 1Н), 8,29 (а, 9-28 Гц, 1Н), 7,70 (аа, 9у-2,8, 8,68 Гц, 1Н), 7,25 (а, 9-1,6 Гц, 1), 7,20 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,13 (1, У-6,0 Гц, 1Н), 6,77 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 5,91 (5, 1Н), 4,55 (а, 9У-6,0 Гу, 2Н), 3,95 (5, ЗН), 3,93-3,96 (т, 2Н), 3,28-3,36 (т, 2Н), 3,10 (а, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,96-3,03 (т, 1Н), 2,41 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН), 2,17 (5, ЗН) 1,68-1,72 (т, 4Н), 0,89 (Її, 9-7,2 Гц, ЗН); МС (ІЕР) МАНІ" 505,5; ВЕРХ 99,3 95 чистота. 4-ЩП5-(«Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іліметилуморфолін
М м ще ду - у а: рЕ
І0125| До розчину 4-(5-бромпіридин-2-іл)уметил|морфолін (500 мг, 1,94 ммоль) і біс(пінаколато)диборону (542 мг, 2,13 ммоль) в 1,2-диметоксіетані (5 мл) при перемішуванні додавали ацетат калію (571 мг, 5,82 ммоль) і Ра(аррОосСі» (400 мг, 0,235 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80"С протягом 1,5 годин. Суміш охолоджували до кт, випарювали, розбавляли ЕАс і фільтрували через шар целіту. Фільтрат промивали водою (два рази) і сольовим розчином, сушили над Ма»5О:4, фільтрували та концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді неочищеного продукту (934 мг, -60 95 чистота (кількісний вихід)). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв) б рріт; 8,63 (й, 9-24 Гц, 1Н), 7,79 (ай, 9У-2,4, 8,4 Гу, 1Н), 7,34 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 3,71-3,78 (т, АН), 3,61 (5, 2Н), 2,45-2,58 (т, 4Н), 1,26 (5, 12Н).
Зо З-(Етил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-М-(6-метил-2-оксо-4-«трифторметил)-1,2-дигідропіридин-
З-іл|метил)-5-І6-«морфолін-4-ілметил)піридин-3-іл|бензамід
М їй АДУО «в Ве ва ; о ниТо о нМ7то
НМ хх Е Е
Е Е
Е (142) (0126) До розчину 5-бром-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-М-Цб-метил-2-оксо-4- (трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-ілметилібензаміду (274 мг, 789 95 чистота, 0,46 ммоль) і неочищеного 4-Ц5-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-ілметил) морфоліну (470 мг,
-60 95 чистота, 0,927 ммоль) в 1,4-діоксані (4,6 мл) і НгО (0,92 мл) при перемішуванні додавали
РЯ(РРз)4 (53,0 мг, 0,0459 ммоль) і карбонат натрію (176 мг, 1,66 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100"С протягом 3 годин. Суміш охолоджували до кт, випарювали, розбавляли ЕІАс і фільтрували через шар целіту. Фільтрат промивали водою (два рази) і сольовим розчином, сушили над Маг50», фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іОг; від ЕЮАс до суміші
ЕЮюоАс/МеонН-5/1) і (5102; від ЕІОАс до суміші ЕІОАсС/МеоН-5/1--5 95 ТЕА). Суміш розтирали з сумішшю ЕфО-гексан з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (28,0 мг, 9,7 90). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б рріт; 8,41 (а, 9-24 Гц, 1Н), 7,64 (да, 9-24, 8,0 Гу, 1Н), 7,30-7,40 (т, 2Н), 7,22 (5, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 6,26 (5, 1Н), 4,77 (а, 9У-6,4 Гц, 2Н), 3,94- 3,97 (т, 2Н), 3,66-3,7 7 (т, 4Н), 3,49 (в, 2Н), 3,26-3,38 (т, 2Н), 3,10 (а, 9У-6,8 Гц, 2Н), 2,94-3,05 (т, 1Н), 2,42-2,49 (т, АН), 2,39 (5, ЗН), 2,91 (5, ЗН) 1,66-1,73 (т, 4Н), 0,90 (І, 9-6,8 Гц, ЗН); МС (ПЕР)
ІМ-АНІ" 628,6; ВЕРХ 95,4 95 чистота. 1-К4-Бром-2-фторфеніл)метил|азетидин-3-ол
Вг но Вг «З-Д
Е Е
І0127| До розчину 4-бром-2-фторбензилового спирту (818 мг, 3,99 ммоль) і триетиламіну (0,666 мл, 4,79 ммоль) в СНесСі»г (6,8 мл) при 0 "С при перемішуванні по краплях додавали М5СІ (0,340 мл, 4,39 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом З годин. Реакцію гасили водою, суміш розбавляли ЕАс і розділяли. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг5054, фільтрували та концентрували. (0128) До розчину неочищеного мезилату та триетиламіну (2,22 мл, 16,0 ммоль) у ДМФА (6,8 мл) при перемішуванні додавали гідрохлориду З-гідроксіазетидину (655 мг, 5,99 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 14 годин. Реакцію гасили водою, суміш розбавляли етилацетатом і розділяли. Органічний шар промивали водою та сольовим розчином, сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іОг2; сумішами етилацетат/гептан - 1/1-2/1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (698 мг, вихід 67 95). "І!Н-'ЯМР (400 МГц, СОСІ») б рот; 7,17-7,27 (т, ЗН), 4,42-4,47 (т, 1Н), 3,61-3,67 (т, 4Н), 2,95-2,99 (т, 2Н), 1,90-2,05 (т, 1Н). 1-ЩЧ2-Фтор-4-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|метил)іазетидин-3-ол та г
М нина ко! В.о
Ї о
Коо) Е
І0129| До розчину 1-К4-бром-2-фторфеніл)метил|Іазетидин-З-олу (348 мг, 1,34 ммоль) і біс(пінаколато)диборону (374 мг, 1,47 ммоль) в 1,2-диметоксіетані (3 мл) при перемішуванні додавали ацетат калію (394 мг, 4,02 ммоль) і Ра(аррОсіг (273 мг, 0,335 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до кт, випарювали, розбавляли
ЕАс і фільтрували через шар целіту. Фільтрат промивали водою (два рази) і сольовим розчином, сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді неочищеного продукту (650 мг, 763 9о чистота (кількісний вихід)).
М-К4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил|-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-5-(3-фтор-4- (З-гідроксіазетидин-1-ілуметил|феніл)-2-метилбензамід (о) (Ф) їй се ро боб он о ню со о нм о й: й: (154)
ІО1ЗОЇ До розчину 5-бром-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-ілуметил|-3-
Іетил(оксан-4-іл)яаміно|-2-метилбензаміду (203 мг, 0,426 ммоль) і неочищеного 1-ЧЦ2-фтор-4- (тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|метил)азетидин-3-олу (350 мг, 63 95 чистота, 0,67 ммоль) в 1,4-діоксані (4 мл) і НгО (0,8 мл) при перемішуванні додавали Ра(РРз)»4 (48 мг, 0,0415 ммоль) і карбонат натрію (160 мг, 1,51 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом З годин. Суміш охолоджували до кт, випарювали, розбавляли ЕОАс і фільтрували через шар целіту. Фільтрат промивали водою (два рази) і сольовим розчином, сушили над
Маг5О., фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-51О»; від ЕЮАс до суміші ЕЮАсС/Меон : 5/1), (5ІО»; від ЕЮАХсС до суміші ЕЮАсС/Меон - 5/1 «х 5 95 ТЕА) і за допомогою преп. ТШХ (5102; сумішшю ЕЮФАс/МмМеон - 20/1, 6 проявів). Суміш розтирали з сумішшю ЕАс-гексан із одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (74,1 мг, 31 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б ррт; 7,33 (1. -6,0 Гц, 1Н), 7,13-7,30 (т, 5Н), 5,91 (5, 1Н), 4,56 (й, у - 6,0 Гу, 2Н), 4,34-4,38 (т, 1Н), 3,94-3,98 (т, 2Н), 3,56-3,60 (т, 2Н), 3,56 (5, 2Н), 3,29-3,36 (т, 2Н), 3,09 (ад, у - 7,2 Гц, 2Н), 3,01-3,03 (т, 1Н), 2,91-2,94 (т, 2Н), 2,43 (5, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 2,13 (в, ЗН), 1,68-1,74 (т, 4Н), 0,90 (У -7,2 Гц, ЗН); МС (ЕР) |МНІ" 577,6; ВЕРХ 95,0 95 чистота.
М-(2-Гідроксіетил)-4-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензамід
Вг 5 ю - - - - -к Н "о о) но" о
ІО1311) До розчину 4-бромбензойної кислоти (2,00 г, 9,95 ммоль) і 2-аміноетан-1-олу (912 мг, 14,9 ммоль) у ТГФ (200 мл) при перемішуванні додавали НАТИ (6,81 г, 17,9 ммоль) й основу
Хуніга (5,20 мл, 29,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 2 годин. Потім реакцію гасили водою. Суміш концентрували у вакуумі й отриманий залишок розчиняли в етилацетаті та воді. Водний шар екстрагували етилацетатом (два рази) і об'єднаний органічний шар концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (5іОг; сумішшю гептан/етилацетат -1/1) з одержанням М-(2-гідроксіетил)бензаміду у вигляді білої твердої речовини (1,70 г, 70 Об).
До розчину М-(2-гідроксіетил)бензаміду (1,70 г, 6,96 ммоль) і біс(пінаколато)диборону (2,12 г, 8,36 ммоль) в 1,2-диметоксієтані (40 мл) при перемішуванні додавали ацетат калію (2,05 г, 20,9 ммоль) і Ра(арросі» (255 мг, 0,348 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 4 годин. Після охолодження до КТ суміш фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували у вакуумі, отриманий залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (502; сумішшю гептан/етилацетат -1/1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді
Зо коричневої твердої речовини (1,20 г, 59 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б рріт; 7,87 (й, 9-82 Гу, 2Н), 7,76 (й, 9-82 Гу, 2Н), 6,71 (ушир, 1Н), 3,80-3,88 (т, 2Н), 3,60-3,69 (т, 2Н), 1,35 (5, 12Н); МС (ІЕР) (МАНІ: 292,2.
М-К4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил|і|-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-5-14-К2- гідроксіетил)/укарбамоїлІфеніл)-2-метилбензамід (в) (в) в) їй Я ск ро - ЯМ (Ф Ф й ---- о нм о о нм о й: й: (155)
ІЇО132| До розчину 5-бром-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил|/|-3-(етил (оксан-4-іл)аміно|-2-метилбензаміду (200 мг, 0,419 ммоль) і М-(2-гідроксіетил)-4-(тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензаміду (196 мг, 0,673 ммоль) в 1,4-діоксані (4,2 мл) і НгО (0,8 мл) при перемішуванні додавали Ра(РРІ:з)4 (49 мг, 0,0424 ммоль) і карбонат натрію (160 мг, 1,51 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до кт, випарювали та розбавляли ЕІЮАс. Суміш промивали водою (два рази) і сольовим розчином, сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іО»; від ЕІОАс до сумішей ЕОАс/Меон : 10/1-5/1), (5іО»:; від ЕІОАсС до сумішей ЕІЮАсС/Меон - 10/1-5/1). Суміш розтирали з сумішшю СНеСіІ»-ЕСО- гексан із одержанням зазначеної в заголовку сполуки (122,2 мг, 52 Фо). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз)
б ррт; 7,75-7,79 (т, 1Н), 7,70 (ушир-5, 1Н), 7,60 (й, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,30-7,33 (т, 4Н), 5,63 (5, 1Н), 4,52 (а, 9 - 6,4 Гу, 2Н), 4,12-4,18 (т, 1Н), 3,92-3,98 (т, 4Н), 3,72-3,75 (т, 2Н), 3,29 (т, 2Н), 3,11 (а, у 2 7,2 Гу, 2Н), 2,98-3,03 (т, 1Н), 2,41 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 1,90 (5, ЗН), 1,66-1,73 (т, 4Н), 0,90 (У - 7,2 Гц, ЗН); МС (ЕР) МАНІ 561,5; ВЕРХ 95,8 95 чистота.
З-І(Єтил(оксан-4-ілламіно|-5-14-(2-гідроксіетилукарбамоїл|феніл)-2-метил-М-Цб-метил-2-оксо- 4-(пропан-2-іл)-1,2-дигідропіридин-3-іл|метил)бензамід в) в) і) їй Я сик род ЯМ Фо Ф й -- ---» о нм о о нм То ню ни с с (156)
ЇО133| До розчину 5-бром-3-(етил(оксан-4-ілламіно|-2-метил-М-((б-метил-2-оксо-4-(пропан-2- іл)-1,2-дигідропіридин-З3-ілметилібензаміду (250 мг, -80 95 чистота, 0,396 ммоль) і М-(2- гідроксіетил)-4-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензаміду (184 мг, 0,634 ммоль) в 1,4- діоксані (4 мл) і НгО (0,8 мл) при перемішуванні додавали Ра(РРз)4 (40 мг, 0,0346 ммоль) і карбонат натрію (151 мг, 1,43 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до кт, випарювали та розбавляли ЕІАс. Суміш промивали водою (два рази) і сольовим розчином, сушили над Маг250»х, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іО»:; від ЕІЮАс до сумішей
ЕЮАС/МеОнН - 10/1-5/11). Суміш розтирали з сумішшю СНеСіІ»-Е(Ас-гексан із одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (176 мг, вихід 75 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б ррт; 7,85(1,9 -6,4 Гу, 1Н), 7,67 (1,9 - 5,2 Гц, 1Нн), 7,52 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,265-7,30 (т, 4Н), 5,89 (5, 1Н), 4,61 (а, 9 - 6,4 Гц, 2Н), 3,91-4,02 (т, ЗН), 3,84-3,89 (т, 2Н), 3,64- 3,68 (т, 2Н), 3,51-3,56 (т, 1Н), 3,29-3,36 (т, 2Н), 3,09 (д, У - 6,8 Гц, 2Н), 2,97-3,03 (т, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 2,02 (5, ЗН), 1,64-1,68 (т, 4Н), 1,18 (а, -6,8 Гц, 6Н), 0,688 (І, У - 6,68 Гц, ЗН); МС (ІЕР)
ІМ-АНІ" 589,5; ВЕРХ 96,795 чистота.
М-К4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил|-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-5- 16-К4-метил-1,4-діазепан-1-ілуметил|піридин-3-іл)/бензамід о) (о їй У гу роя и ха о, о нМ7со о нМ7о а ха (135) (01341 До розчину 5-бром-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-ілуметил|-3-
Іетил(оксан-4-іл)яаміно|---метилбензаміду (2,00 г, 4,20 ммоль) і (Ц5-(тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)/піридин-2-іл|метанолу (1,18 г, 5,04 ммоль) в 1,4-діоксані (40 мл) їі НгО (4 мл) при перемішуванні додавали Ра(РРз)« (485 мг, 0,420 ммоль) і карбонат натрію (1,34 г, 12,6
Зо ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Потім реакційну суміш фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували у вакуумі, отриманий залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-51іО»; від суміші гептан/(етилацетат - 1/5 до етилацетату) з одержанням М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил|-3-
Іетил(оксан-4-іл)аміно|-5-(6-(гідроксиметил) піридин-З3-іл|--- метилбензаміду у вигляді білої твердої речовини (800 мг, вихід 37 У).
До розчину М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил|-3-І(етил(оксан-4-іл)аміно|- 5-(б-(гідроксиметил)піридин-3-іл|-2-метилбензаміду (200 мг, 0,396 ммоль) в СНоСі» (4 мл) при перемішуванні додавали метансульфонілхлорид (54,4 мг, 0,475 ммоль) і основу Хуніга (206 мкл, 1,19 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 30 хвилин. Потім до реакційної суміші додавали 1-метилгомопіперазин (226 мг, 1,98 ммоль) і отриману суміш перемішували при КТ протягом 1 години. Реакцію гасили водою та суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іОг; сумішшю етилацетат/меон-20/1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (25,1 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт; 8,63 (да, У-2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,75 (ай, У-8,2, 2,3 Гц, 1ТН), 7,48 (а, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,29 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,25 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,20 (ї, 9У-5,9 Гц, 1Н), 5,91 (5, 1Н), 4,56 (й, 9У-5,9 Гц, 2Н), 3,96 (т, 2Н), 3,80 (5, 2Н), 3,26-3,36 (т, 2Н), 3,09 (ад, 9У-7,0
Гу, 2Н), 2,95-3,05 (т, 1Н), 2,75-2,82 (т, 4Н), 2,60-2,71 (т, 4Н), 2,39 (5, ЗН), 2,36 (в, ЗН), 2,34 (5,
ЗН), 2,14 (5, ЗН), 1,79-1,89 (т, 4Н), 1,64-1,74 (т, 2Н), 0,89 (І, 9У-7,0 Гц, ЗН); МС (ЕР) МАНІ" 601,6; ВЕРХ 93,4 95 чистота.
М-К4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил|-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-5-
Іб-(піролідин-1-ілметил)піридин-3-іл|Ірсензамід
Ге) Ге) їй У гро ра о о ниТо о ни7то й: хе (138) (01351 До розчину 5-бром-М-((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-ілуметил|-3-
Іетил(оксан-4-іл)яаміно|---метилбензаміду (2,00 г, 4,20 ммоль) і (Ц5-(тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)/піридин-2-іл|метанолу (1,18 г, 5,04 ммоль) в 1,4-діоксані (40 мл) їі НгО (4 мл) при перемішуванні додавали Ра(РРз)« (485 мг, 0,420 ммоль) і карбонат натрію (1,34 г, 12,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Потім реакційну суміш фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували у вакуумі, отриманий залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-51іО»; від суміші гептан/(етилацетат - 1/5 до етилацетату) з одержанням М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил|-3-
Іетил(оксан-4-іл)аміно|-5-(6-(гідроксиметил) піридин-З3-іл|--- метилбензаміду у вигляді білої твердої речовини (800 мг, 37 95).
До розчину М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил|-3-І(етил(оксан-4-іл)аміно|- 5-(б-(гідроксиметил)піридин-3-іл|-2-метилбензаміду (200 мг, 0,396 ммоль) в СНоСі» (4 мл) при перемішуванні додавали метансульфонілхлорид (68,1 мг, 0,595 ммоль) і основу Хуніга (206 мкл, 1,19 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 30 хвилин. Потім до реакційної суміші додавали піролідин (141 мг, 1,98 ммоль) і отриману суміш перемішували при КТ протягом 4 днів. Реакцію гасили водою та суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-51О»; від суміші гептан/етилацетат - 1/5 до етилацетату) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини
Зо (21,0 мг, вихід 9,5 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв) б рріт; 8,67 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,75 (да, У-8,2, 2,0
Гу, 1Н), 7,45 (а, 9-82 Гц, 1Н), 7,30 (а, 9-2,0 Гу, 1Нн), 7,25 (а, У-2,0 Гц, 1Н), 7,15 (її, 9-5,7 Гц, 1Н), 5,92 (5, 1Н), 4,56 (й, 9-5,7 Гу, 2Н), 3,96 (т, 2Н), 3,64 (5, 2Н), 3,28-3,39 (т, 2Н), 3,10 (9, 9-7,0 Гу, 2Н), 3,02 (т, 1Н), 2,46 (т, 4Н), 2,41 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,19 (в, ЗН), 1,68-1,75 (т, 4Н), 1,61 (т, 2Н), 1,46 (т, 2Н), 0,90 (ї, 9У-7,0 Гц, ЗН); МС (ЕР) МАНІ" 558,6; ВЕРХ 96,3 95 чистота.
М-К4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил|-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-5-
Іб-(піперидин-1-ілметил)піридин-3-іл|рсензамід
Ге) (9) їй су ро рон ОО о нМ7со о ни То с й (139) (0136) До розчину 5-бром-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілуметил|-3-
Іетил(оксан-4-іл)уаміно|-2-метилбензаміду (2,00 г, 4,20 ммоль) і (5-(тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)/піридин-2-іл|метанолу (1,18 г, 5,04 ммоль) в 1,4-діоксані (40 мл) їі НгО (4 мл) при перемішуванні додавали Ра(РРз)« (485 мг, 0,420 ммоль) і карбонат натрію (1,34 г, 12,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Потім реакційну суміш фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували у вакуумі, отриманий залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-51іО»; від суміші гептан/(етилацетат - 1/5 до етилацетату) з одержанням М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил|-3-
Іетил(оксан-4-іл)аміно|-5-(6-(гідроксиметил) піридин-З3-іл|--- метилбензаміду у вигляді білої твердої речовини (800 мг, 37 95).
До розчину М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил|-3-І(етил(оксан-4-іл)аміно|- 5-(б-(гідроксиметил)піридин-3-іл|-2-метилбензаміду (200 мг, 0,396 ммоль) в СНоСі» (4 мл) при перемішуванні додавали метансульфонілхлорид (54,4 мг, 0,475 ммоль) і основу Хуніга (206 мкл, 1,19 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 30 хвилин. Потім до реакційної суміші додавали піперидин (169 мг, 1,98 ммоль) і отриману суміш перемішували при КТ протягом 1 години. Реакцію гасили водою та суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-51іО»; від суміші гептан/(етилацетат - 1/5 до етилацетат/МмеоН-20/1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (81,2 мг, вихід 35,9 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) б рріт; 8,64 (й, У-2,0 Гц, 1Н), 7,73 (ад, 2-8,2, 2,0 Гц, 1), 7,42 (а, 9-8,2 Гу, 1Н), 7,28 (а, 9У-2,0 Гц, 1), 7,24 (а, 9-20 Гу, 1), 7,17-7,22 (т, 1Н), 5,90 (5, 1Н), 4,56 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,54 (а, 90-8,0 Гу, 1Н), 3,94 (т, 2Н), 3,61 (5, 2Н), 3,27-3,36 (т, 2Н), 3,09 (д, 9-7,0 Гу, 2Н), 2,96-3,04 (т, 1Н), 2,40 (т, 4Н), 2,39 (5, ЗН), 2,34 (5,
ЗН), 2,14 (5, ЗН), 1,70 (т, 2Н), 1,50-1,63 (т, 6Н), 1,38-1,49 (т, 2Н), 0,89 (ї, У-7,0 Гу, ЗН); МС (ЕР)
ІМ-АНІ" 572,5; ВЕРХ 97,6 95 чистота.
З-(Етил(оксан-4-іл)аміно|-5-(6-(гідроксиметил)піридин-3-іл|-2-метил-М-6б-метил-2-оксо-4-(2- пропіл)-1,2-дигідропіридин-3-ілметил)ібензамід о) о) о од ро ЯМ хе о нито о нМТо
НМ | НМ хх сх
І0137| До розчину 5-бром-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-М-Цб-метил-2-оксо-4-(2-пропіл)- 1,2-дигідропіридин-З-іл|іметилубензаміду (1,50 г, 2,97 ммоль) і (5-(тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іл|метанолу (1,89 г, 8,03 ммоль) в 1,4-диксані (20 мл) і воді (5 мл) при перемішуванні додавали Ра(РРз)4« (515 мг, 0,446 ммоль) і карбонат натрію (1,14 г, 10,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Потім додавали (5- (тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іл|метанол (800 мг, 3,40 ммоль), Ра(РРІз)а« (200 мг, 0,173 ммоль) і карбонат натрію (630 мг, 5,94 ммоль) і суміш перемішували при 80 с протягом 14 годин. Після охолодження до КТ до суміші додавали етилацетат і воду. Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали водою (два рази) і сольовим розчином. Органічний шар сушили над Мд5О»5» і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (1; МН-5іО»; сумішами етилацетат/МмеОоН-50/1-6/1, 2; БІО»; сумішами етилацетат/МмеонН:-8/1-5/1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (457 мг, 29 95). "Н-
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б рріт; 10,51 (ушир 5, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 7,64-7,73 (т, 1Н), 7,24-7,27(т, 1Н), 7,17-7,24 (т, 1Н), 7,11-7,17 (т, 2Н), 6,07 (5, 1Н), 4,69 (ушир 5,, 2Н), 4,61 (й, 9-6,2 Гц, 2Н), 3,84- 4,02 (т, ЗН), 3,53-3,65 (т, 1Н), 3,28-3,40 (т, 2Н), 3,10 (а, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,96-3,06 (т, 1Н), 2,36 (5,
ЗН), 2,27(5, ЗН), 1,65-1,76 (т, 4Н), 1,24 (0, 9-7,0 Гц, 6Н), 0,90 (її, 97,0 Гу, ЗН).
З-(Етил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-5-16-|((4-метил-1,4-діазепан-1-ілуметилі|піридин-3-іл)-М-1(6- метил-2-оксо-4-(2-пропіл)-1,2-дигідропіридин-3-ілїметилібензамід
Ге) (в)
СА 2" Дон СА я" | З
ЯМ с - ЯМ с С о нео о нео
НМ | НМ с хх (136)
ІО138| До розчину 3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-5-(6-(гідроксиметил)піридин-3-іл|-2-метил-М-1(6- метил-2-оксо-4-(2-пропіл)-1,2-дигідропіридин-З-ілїіметилі/бензаміду (200 мг, 0,375 ммоль) в
СНесСі2 (4 мл) при перемішуванні додавали метансульфонілхлорид (51,6 мг, 0,451 ммоль) і основу Хуніга (195 мкл, 1,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 1 години.
Потім до реакційної суміші додавали 1-метилгомопіперазин (129 мг, 1,13 ммоль) і отриману суміш перемішували при КТ протягом 1 години. Реакцію гасили водою та суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іО»; від етилацетату до суміші етилацетат/мМеон-15/1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (81,3 мг, вихід 34,5 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б рріт; 8,65 (а, 9-23 Гц, 1Н), 7,76 (ай, 9У-8,2, 2,3 Гц, 1), 7,50 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,29 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,23 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,12 (Її, 9У-5,9 Гц, 1Н), 6,03 (5, 1Н), 4,61 (а, У-5,9 Гц, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 3,81 (5, 2Н), 3,54 (т, 1Н), 3,27-3,37 (т, 2Н), 3,10 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 3,01 (т, 1Н), 2,76-2,84 (т, 4Н), 2,60-2,71 (т,
АН), 2,37 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 1,84 (т, 2Н), 1,67-1,74 (т, 4Н), 1,21 (а, ю-7,0 Гц, 6Н), 0,85-0,90 (1, 9У-6,8 Гц, ЗН); МС (ЕР) (МАНІ: 629,6; ВЕРХ 91,7 95 чистота.
З-І(Єтил(оксан-4-іл)аміно|-5-(6-Ц1(35)-3-гідроксипіперидин-1-іл|метил)піридин-3-іл)-2-метил-М-
Цб-метил-2-оксо-4-(2-пропіл)-1,2-дигідропіридин-3-іл|метил)ібензамід
Ге) (в)
СА 2 Дон СА Х | ІФ
М З - М с он о нМ7То о нМ7со
НМ | НМ с с (141)
ІО139| До розчину 3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-5-(6-(гідроксиметил)піридин-3-іл|-2-метил-М-1(6- метил-2-оксо-4-(2-пропіл)-1,2-дигідропіридин-З-ілїіметилі/бензаміду (200 мг, 0,375 ммоль) в
СНесСі2 (4 мл) при перемішуванні додавали метансульфонілхлорид (51,6 мг, 0,451 ммоль) і основу Хуніга (195 мкл, 1,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 1 години.
Потім до реакційної суміші додавали НСЇІ сіль (5)-3-гідроксипіперидину (258 мг, 1,88 ммоль) і отриману суміш перемішували при КТ протягом 1 години. Реакцію гасили водою та суміші концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іО:2; сумішшю етилацетат/меон - 20/1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (39,9 мг, вихід 17,3 95). "Н-'ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт; 8,63-8,66 (т, 1Н), 7,74 (да, 9 - 8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,40(а4,9-8,2 Гц, 1Н), 7,28(а,9 2,0 Гу, 1Н)У,7,22(а,9-2,0 Гц, 1Н), 7,17 (У - 5,9 Гц, 1Н), 6,02 (а,9У -0,68 Гц, 1Н), 4,61 (а, 9 - 5,9 Гц, 2Н),
Зо 3,91-3,98 (т, 2Н), 3,82 (ушир, 1Н), 3,66 (5, 1Н), 3,65 (5, 1Н), 3,52 (т, 1Н), 3,26-3,36 (т, 2Н), 3,09 (а, У - 7,0 Гц, 2Н), 2,95-3,05 (т, 1Н), 2,52 (т, ЗН), 2,35-2,41 (т, 1Н), 2,34 (5, ЗН), 2,19 (5, ЗН), 1,74-1,88 (т, 4Н), 1,67-1,73 (т, 2Н), 1,56 (т, 2Н), 1,20 (а, 9 - 7,0 Гц, 6Н), 0,89 (І, У - 7,0 Гц, ЗН);
МС (ЕР) (МеАНІ: 616,6; ВЕРХ 97,4 95 чистота. 5-Бром-2-(1-метилпіперидин-4-іл)окси|піридин
Мо, Ве ее; 2 -- У ші Вг -4 М. (0140) До розчину 4-гідрокси-1-метилпіперидину (175 мг, 1,52 ммоль) у ТГФ (8,0 мл) при перемішуванні додавали Ман (6095, 60,8 мг, 1,52 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв. При 0 "С додавали 2,5-дибромпіридин (300 мг, 1,27 ммоль) і перемішували при температурі зворотної конденсації протягом 9,5 годин. Після охолодження до КТ до суміші додавали етилацетат і воду. Органічний шар промивали водою та сольовим розчином.
Органічний шар сушили над Мд5О» і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іО:; сумішами гептан/етилацетат -5/1-1/1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини (309 мг, 90 95). "Н-'ЯМР (400 МГц, СОСІз») б ррт; 8,15 (а, 9У-2,6 Гц, 1Н), 7,62 (аа, У-8,8, 2,6 Гц, 1Н), 6,63 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,95-5,04 (т, 1Н), 2,63-2,76 (т, 2Н), 2,23-2,36 (т, 2Н), 2,30 (5, ЗН), 1,98-2,08 (т, 2Н), 1,75-1,87 (т, 2Н).
Метил-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-5-16-(1-метилпіперидин-4-іл)окси|піридин-3- ілубензоат
Го) (о) хх г. доукго
М В.о М щ М то7зо то7Зо
ІОТАТІ До розчину метил-3-Іетил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-5-(тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)бензоату (110 мг, 0,273 ммоль) і 5-бром-2-К1-метилпіперидин-4-іл) окси|піридину (96,1 мг, 0,355 ммоль) в 1,4-диксані (2,5 мл) і воді (0,5 мл) при перемішуванні додавали Ра(РРз)4 (47,3 мг, 0,0410 ммоль) і карбонат натрію (104 мг, 0,982 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 4 годин. Після охолодження до КТ до суміші додавали етилацетат і воду. Суміш фільтрували та розділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом.
Об'єднаний органічний шар промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар сушили над Моз» і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іО2; сумішами гептан/етилацетат -3/1 - 1/1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини (70,1 мг, 55 ув). "Н-'ЯМР (400 МГц, СОСІ») б рріт; 8,33 (й, 9 - 2,6 Гц, 1Н), 7,77 (да, У - 8,6, 2,6 Гц, 1Н), 7,73 (а, 9 - 1,68 Гу, 1Н), 7,41 (а, У - 1,8 Гц, 1Н), 6,79 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 5,05-5,15 (т, 1Н), 3,92-4,02 (т, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 3,29-3,38 (т, 2Н), 3,11 (а, У - 7,0 Гц, 2Н), 2,97-3,06 (т, 1Н), 2,69-2,79 (т, 2Н), 2,53 (в, ЗН), 2,32(5, ЗН), 2,24-2,37 (т, 2Н), 2,03-2,14 (т, 2Н), 1,680-1,93 (т, 2Н), 1,63-1,77 (т, 4Н), 0,90 (1, У - 7,0 Гц, ЗН).
М-К4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил|-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-5-
І6-(1-метилпіперидин-4-іл)окси|піридин-3-іл)убензамід (в)
Сай с то ий и ІФ
М и уФашши о но
За (133)
Зо ІО142| До розчину метил-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-5-16-(1-метилпіперидин-4- іл)уокси|Іпіридин-З-ілібензоату (70,1 мг, 0,150 ммоль) в етанолі (2 мл) при перемішуванні додавали водн. розчин Маон (5 н., 150 мкл). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 1 години. Після охолодження до 0 "С реакційну суміш нейтралізовували 5 н. розчином НОСІ.
Суміш концентрували у вакуумі та сушили під вакуумом з одержанням неочищеної 3-
Іетил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-5-16-(1-метилпіперидин-4-іл)окси|піридин-3-іл)убензойної кислоти.
До розчину неочищеної карбонової кислоти та НСІ солі 3-(амінометил)-4,6-диметил-1,2- дигідропіридин-2-ону (42,4 мг, 0,225 ммоль) у ДМСО (2 мл) при перемішуванні додавали РУВОР (117 мг, 0,225 ммоль) й основу Хуніга (131 мкл, 0,750 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 17 годин. Реакцію гасили водою. Суміш екстрагували етилацетатом (10 мл, два рази) і об'єднаний органічний шар промивали водою (два рази) і сольовим розчином.
Органічний шар сушили над Мд5О» і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іО:; сумішами етилацетат/меоН-50/1-140/1) з одержанням неочищеної сполуки. Неочищену сполуку суспендували з етилацетатом і гептаном. Отриману осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрування. Тверду речовину сушили під вакуумом з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (56,7 мг, 64 95). "Н-'ЯМР (400 МГц, СОС») б ррт; 10,23 (ушир 5, 1Н), 8,27 (й, У-2,6 Гц, 1Н), 7,70 (да, 9-8,4, 2,6 Гц, 1Н), 7,25 (й, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,20 (а, 9-1,68 Гц, 1Н), 7,10 (І, 90-5,9 Гу, 1Н), 6,75 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 5,91 (5, 1Н), 5,03-5,12 (т, 1Н), 4,55 (а, 2-5,9 Гц, 2Н), 3,92-3,99 (т, 2Н), 3,27-3,37 (т, 2Н), 3,09 (ад, У-7,0 Гц, 2Н), 2,95-3,05 (т, 1Н), 2,68-2,79 (т, 2Н), 2,41 (5, ЗН), 2,33(5, ЗН), 2,32(5, ЗН), 2,26-2,36 (т, 2Н), 2,19 (в, ЗН), 2,03- 212 (т, 2Н), 1,80-1,91(т, 2Н), 1,62-1,76 (т, 4Н), 0,89 (ї, 9-7,0 Гц, ЗН); МС (ЕР) ІМеАНІ" 588,7;
ВЕРХ 97,0 95 чистота. 1-Метилазетидин-3-ол но но о Зйсья --7.. 01431) До розчину бензил-3-гідроксіазетидин-1-карбоксилату (134 мг, 0,646 ммоль) у ТГФ (5,0 мл) при 0 "С при перемішуванні додавали літійалюмінійгідрид (75,0 мг, 0,968 ммоль) і суміш перемішували при температурі зворотної конденсації протягом 2 годин. Після охолодження до 0 С до суміші додавали воду (75 мкл), 5 н. водн. розчин Маон (75 мкл) і воду (225 мкл) і суміш перемішували при кт протягом 30 хв. Осаджену тверду речовину видаляли за допомогою фільтрування. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок застосовували на наступній стадії без додаткового очищення (безбарвна масляниста рідина, 107 мг, кількісний вихід). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз») б рріт; 4,35-4,43 (т, 1Н), 3,63-3,68 (т, 2Н), 2,88-2,96 (т, 2Н), 2,35 (5, ЗН). 5-Бром-2-К1-метилазетидин-3-іл)окси|піридин
М Ве Му Шк (0144) До розчину неочищеного 1-метилазетидин-3-олу (107 мг, 1,23 ммоль) у ТГФ (5,0 мл) при перемішуванні додавали Ман (60 95, 64,1 мг, 1,60 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. При 0"С додавали 2,5-дибромпіридин (292 мг, 1,23 ммоль) і суміш перемішували при температурі зворотної конденсації протягом 17 годин. Після охолодження до
КТ до суміші додавали етилацетат і воду. Органічний шар промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар сушили над Мо5Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі.
Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іО:; сумішами гептан/етилацетат - 6/1-2/1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини (38,8 мг, вихід 25 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт; 8,14 (а, 9-26 Гц, 1Н), 7,64 (ай, 9У-8,8, 2,6 Гу, 1Н), 6,66 (а, 9У-8,8 Гу, 1Н), 5,12-5,20 (т, 1Н), 3,71-3,87 (т, 2Н), 3,02-3,17 (т, 2Н), 2,40 (5, ЗН).
Метил-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-5-16-(1-метилазетидин-3-іл)окси|піридин-3- іл)убензоат (в) (в) о у гу о їн ой Й то7зо Зоо 01451 До розчину метил-3-Іетил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-5-(тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)бензоату (77,2 мг, 0,192 ммоль) і 5-бром-2-(1-метилазетидин-З-іл) окси|піридину (38,8 мг, 0,160 ммоль) в 1,4-диксані (2,0 мл) та воді (0,5 мл) при перемішуванні додавали Ра(РРз)4 (27,7 мг, 0,0240 ммоль) і карбонат натрію (60,9 мг, 0,575 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 С протягом 1,5 годин. Після охолодження до КТ до суміші додавали етилацетат і воду. Суміш фільтрували та розділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали водою та сольовим розчином.
Органічний шар сушили над Мд5О» і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іО:; сумішами гептан/етилацетат - 3/1-1/1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини (33,1 мг, 47 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв) б рріт; 8,31 (ад, У-2,6,.0,7 Гц, 1Н), 7,18 (аа, 9У-8,8, 2,6 Гц, 1), 7,72 (8, 9-2,2 Гц, 1), 7,40 (а, 9-1,6 Гу, 1Н), 6,79-6,85 (т, 1Н), 5,22- 5,30 (т, 1Н), 3,93-4,00 (т, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 3,83-3,89 (т, 2Н), 3,28-3,38 (т, 2Н), 3,06-3,21 (т, 4Н), 2,95-3,06 (т, 1Н), 2,53 (5, ЗН), 2,43 (5, ЗН), 1,63-1,78 (т, 4Н), 0,90 (її, 9-71 Гу, ЗН).
М-К4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил|-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-5-
І6-(1-метилазетидин-З3-іл)/окси|піридин-3-іл)бензамід
(в) о гу о ДМ Ге) «й хо | ва щ: щу А о о нМ7со
М: (134)
ІЇО146| До розчину метил-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-5-16-((1-метилазетидин-3- іл)уокси|піридин-3-іл)ібензоату (33,1 мг, 0,0753 ммоль) у метанолі (600 мкл) при перемішуванні додавали водн. розчин Маон (5 н., 150 мкл). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 1 години. Після охолодження до КТ реакційну суміш концентрували у вакуумі та сушили під вакуумом з одержанням неочищеної натрієвої солі 3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-5-16-К1- метилазетидин-3-іл)іокси|піридин-3-іл) бензойної кислоти.
До розчину неочищеної натрієвої солі карбонової кислоти та НСІ солі 3-(амінометил)-4,6- диметил-1,2-дигідропіридин-2-ону (21,3 мг, 0,113 ммоль) у ДМСО (300 мкл) при перемішуванні додавали РУВОР (98,0 мг, 0,188 ммоль) й основу Хуніга (39,4 мкл, 0,226 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 21 годин. Реакцію гасили водою. Суміш екстрагували етилацетатом (1 мл, два рази) і об'єднаний органічний шар концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іО2; сумішшю етилацетат/меон-10/1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (11,6 мг, 28 9). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б рріт; 8,25 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,71 (аа, У-8,8, 2,0 Гц, 1), 7,25 (а, 9-16 Гу, 1н), 7,20 (а, 9-1,6 Гу, 1), 7,18 (І, 9-5,9 Гц, 1Н), 6,76 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 5,93 (5, 1Н), 5,17-5,28 (т, 1Н), 4,56 (а, 9У-5,9 Гц, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 3,79-3,87 (т, 2Н), 3,27- 3,37 (т, 2Н), 3,05-3,18 (т, 4Н), 2,94-3,04 (т, 1Н), 2,39-2,44 (5 х 2, 6Н), 2,34 (5, ЗН), 2,19 (в, ЗН), 1,62-1,72 (т, 4Н), 0,88 (І, У-7,0 Гц, ЗН); МС (ЕР) (Ме-НІ" 560,6; ВЕРХ 71,0 95 чистота. 1-(5-Йодпіридин-2-іл)-4-метил-1 ,4-діазепан /
М
М Вг (7
ДД --- ти и що о 01471 До розчину 2-бром-5-йодпіридину (200 мг, 0,704 ммоль) і 1-метилгомопіперазину (121 мг, 1,06 ммоль) у НМП (3 мл) при перемішуванні додавали карбонат калію (146 мг, 1,06 ммоль).
Реакційну суміш піддавали впливу мікрохвильового випромінювання при 150 "С протягом 2 годин. Після завершення реакції до суміші додавали етилацетат і воду. Водний шар екстрагували етилацетатом й об'єднаний органічний шар промивали водою (два рази) і сольовим розчином. Органічний шар сушили над Мд5О» і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іО»; сумішами гептан/етилацетат - 6/1-2/1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді
Ко) білої твердої речовини (187 мг, 83 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт; 8,23-8,28 (т, 1Н), 7,60 (аа, У-9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,33 (а, 9-9,0 Гц, 1Н), 3,74-3,81 (т, 2Н), 3,55-3,63 (т, 2Н), 2,63-2,70 (т, 2Н), 2,51-2,59 (т, 2Н), 2,37 (5, ЗН), 1,96-2,04 (т, 2Н).
Метил-3-(етил(оксан-4-ілламіно|-2-метил-5-(6-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)/піридин-З3-іл|Ірензоат
Ге) о М си 2 си й С род нн о то7Зо зо7о (0148) До розчину метил-3-Іетил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-5-(тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)бензоату (180 мг, 0,446 ммоль) і 1-(5-йодпіридин-2-іл)-4-метил-1,4-діазепану (184 мг, 0,580 ммоль) в 1,4-диксані (4 мл) та воді (1 мл) при перемішуванні додавали Ра(РРз)4 (77,4 мг, 0,067 ммоль) і карбонат натрію (170 мг, 1,61 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 14,5 годин. Після охолодження до КТ до суміші додавали етилацетат і воду.
Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали водою (два рази) і сольовим розчином. Органічний шар сушили над М95О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (1; БІО»; сумішами огептан/«етилацетат - 3/1-1/1, 2; 5іО2; сумішами від гептан/етилацетат - 1/1 до етилацетат/меонН-в8/1, потім СНСІз/МеоОН.:5/1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини (25,5 мг, вихід 12 9б). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б рріт; 8,38 (й, 9У-2,4 Гц, 1), 7,72 (0, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,68 (ай, 9У-8,8, 2,4
Гу, 1), 7,41 (а, 9-1,8 Гу, 1), 6,56 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 3,86-4,01 (т, 4Н), 3,92(5, ЗН), 3,64-3,68 (т, 2Н), 3,29-3,38 (т, 2Н), 3,10 (ад, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,96-3,06 (т, 1Н), 2,75-2,84 (т, 2Н), 2,60-2,70 (т, 2Н), 2,51 (5, ЗН), 2,43 (5, ЗН), 2,05-2,17 (т, 2Н), 1,61-1,80 (т, 4Н), 0,90 ррт (Її, 9-7,0 Гц, ЗН).
М-К4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил|-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-5-
І6-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)/піридин-3-іл|рсензамід /
М о ді М М У им и 66220220 о нео й: (137)
ІО149| До розчину метил-3-Іетил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-5-(6-(4-метил-1,4-діазепан-1- іл)упіридин-З3-іл|Ірензоату (25,5 мг, 0,055 ммоль) в етанолі (2 мл) при перемішуванні додавали водн. розчин Маон (5 н., 44 мкл). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 1,5 години.
Після охолодження до 0"С і нейтралізації 5 н. водн. розчином НСІЇ реакційну суміш концентрували у вакуумі та сушили під вакуумом з одержанням неочищеної натрієвої солі 3-
Іетил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-5-(6-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)піридин-З-іл|рсензойної кислоти.
До розчину неочищеної натрієвої солі карбонової кислоти та НСІ солі 3-(амінометил)-4,6- диметил-1,2-дигідропіридин-2-ону (13,4 мг, 0,071 ммоль) у ДМСО (2 мл) при перемішуванні додавали РУВОР (42,7 мг, 0,082 ммоль) й основу Хуніга (47,6 мкл, 0,273 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 15 годин. Реакцію гасили водою. Суміш екстрагували етилацетатом (10 мл, два рази) і об'єднаний органічний шар промивали водою (два рази) і сольовим розчином. Органічний шар сушили над Мд5О»5» і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іО»; сумішами етилацетат/меон-50/1-10/1) з одержанням неочищеної сполуки. Неочищену сполуку суспендували з етилацетатом і гептаном. Отриману осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрування. Тверду речовину сушили під вакуумом з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (9,20 мг, 28 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б ррт; 9,74 (ушир 5, 1Н), 8,32 (а, 9-2,6 Гц, 1Н), 7,61 (да, 9-8,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,26 (ушир 5, 1Н), 7,19
Зо (а, 9-1,68 Гц, 1Н), 7,04-7,09 (т, 1Н), 6,51 (а, У-8,8 Гу, 1Н), 5,91 (5, 1Н), 4,54 (а, 9-5,9 Гц, 2Н), 3,92- 3,99 (т, 2Н), 3,82-3,89 (т, 2Н), 3,63-3,69 (т, 2Н), 3,27-3,38 (т, 2Н), 2,95-3,13 (т, ЗН), 2,68-2,76 (т, 2Н), 2,55-2,62 (т, 2Н), 2,41 (5, ЗН), 2,39 (в, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,20 (5, ЗН), 1,99-2,09 (т, 2Н), 1,62-1,77 (т, 4Н), 0,88 (І, 9-7,0 Гц, ЗН), МС (ЕР) МАНІ: 587,7; ВЕРХ 95,0 905 чистота. 1-(5-Бромпіридин-2-іл)метил|піперидин-4-ол з5 в в он
ЇО150| До розчину (4-бромфеніл)метанолу (2,00 г, 106 ммоль) в СНо2Сі» (40 мл) при перемішуванні додавали метансульфонілхлорид (1,46 г, 12,8 ммоль) і основу Хуніга (5,54 мл, 31,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 1 години. Потім до реакційної суміші додавали піперидин-4-ол (5,36 г, 53,0 ммоль) і отриману суміш перемішували при КТ протягом 16 годин. Реакцію гасили водою та суміш концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті та воді. Водний шар екстрагували етилацетатом (100 мл, два рази) і об'єднаний органічний шар концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іО»; сумішшю гептан/етилацетат - 1/3) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді коричневої маслянистої рідини (1,97 г, вихід 6995). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б рріт; 8,61 (й, У - 2,3 Гц, 1Н), 7,78 (да, У - 8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,34 (а, 9 - 8,2 Гц, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 3,60 (5, 2Н), 2,72-2,82 (т, 2Н), 2,19-2,29 (т, 2Н), 1,90 (т, 2Н), 1,55-1,68 (т, 2Н); МС (ПЕР) (МАНІ 271,1, 273,1.
Метил-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-5-16-К(4-гідроксипіперидин-1-іл)метилі|піридин-3-іл)-2- метилбензоат о Го) с 2 с 2 | п лют тю я
Зоо то7о
ІО151І До розчину метил-3-Іетил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-5-(тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)бензоату (480 мг, 1,19 ммоль) і 1-К5-бромпіридин-2-іл)метил| піперидин-4- олу (484 мг, 1,79 ммоль) в 1,4-диксані (10 мл) і НгО (2,5 мл) при перемішуванні додавали
РЯ(РРз)4 (138 мг, 0,119 ммоль) і карбонат натрію (378 мг, 3,57 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 4 годин. Потім реакційну суміш фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували у вакуумі, отриманий залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іОг2; етилацетатом) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини (520 мг, 93 965). "Н-ЯМР (400 МГц,
СОсІ») б рріт; 8,76 (а, У - 2,3 Гц, 1Н), 7,84 (да, У - 8,4, 2,3 Гу, 1Н), 7,69 (й, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,49 (ушир, 1Н), 7,47 (ушир, 1Н), 3,98 (т, 2Н), 3,94 (5, ЗН), 3,74 (т, 1Н), 3,72 (5, 2Н), 3,36 (т, 2Н), 3,14 (а, У - 6,6 Гц, 2Н), 2,99-3,09 (т, 1Н), 2,73-2,687 (т, 2Н), 2,56 (5, ЗН), 2,20-2,34 (т, 2Н), 1,94 (т, 2Н), 1,64-1,80 (т, 6Н), 0,93 (І, 9У - 6,8 Гц, ЗН); МС (ІЕР) (МАНІ: 468,4.
З-(Етил(оксан-4-іл)аміно|-5-16-К4-гідроксипіперидин-1-іл)уметил|піридин-3-іл)-2-метил-М-1(6- метил-2-оксо-4-(2-пропіл)-1,2-дигідропіридин-3-ілїметилібензамід
Ге) і усві
М с си Ф п М Й
М З он И ШНКШ8ШИМНМКНЗБЗНЗУЯЮШЮЧ-- о нео
Зо го! ню с (140) (01521 До розчину метил-3-Іетил(оксан-4-іл)аміно|-5-16-К4-гідроксипіперидин- 1- ілуметил|піридин-3-іл/.2-метилбензоату (520 мг, 1,11 ммоль) у метанолі (10 мл) при перемішуванні додавали водн. розчин Маон (5 н., 1 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 1 години. Після охолодження до КТ реакційну суміш концентрували у вакуумі та сушили під вакуумом з одержанням неочищеної натрієвої солі 3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-5-16-((4- гідроксипіперидин-1-іл)уметил|піридин-3-ілу-2-метилбензойної кислоти.
До розчину неочищеної натрієвої солі карбонової кислоти та НСЇІ солі 3-(амінометил)-6- метил-4-(2-пропіл)-1,2-дигідропіридин-2-ону (361 мг, 1.67 ммоль) у ДМСО (5 мл) при перемішуванні додавали РУВОР (145 мг, 2,78 ммоль) й основу Хуніга (580 мкл, 3,33 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 20 годин. Реакцію гасили водою. Суміш екстрагували етилацетатом (10 мл, два рази) і об'єднаний органічний шар концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іО»; сумішшю етилацетат/Ммеон-10/1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (250 мг, 37 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б рріт; 8,68 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,77 (аа, 9-7,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,44 (а, 90-7,8 Гц, 1Н), 7,29 (й, 9У-2,0 Гу, 1Н), 7,23 (9, 9-2,0 Гц, 1), 7,13 (І, У-5,9
Гц, 1ТН), 6,04 (5, 1Н), 4,62 (й, 9-5,9 Гц, 2Н), 3,96 (т, 2Н), 3,73 (т, 1Н), 3,68 (5, 2Н), 3,55 (т, 1Н),
З,27-3,43 (т, 2Н), 3,11 (а, У-7,0 Гц, 2Н), 2,97-3,06 (т, 1Н), 2,77-2,687 (т, 2Н), 2,35 (5, ЗН), 2,24 (5,
ЗН), 2,21-2,31 (т, 2Н), 1,85-1,99 (т, 2Н), 1,64-1,75 (т, 6Н), 1,23 (5, ЗН), 1,22 (5, ЗН), 0,90 (ї, 9У-7,0
Гц, ЗН); МС (ЕР) (Ме-НІ" 616,7; ВЕРХ 97,4 95 чистота. 1-К4-Бром-2-фторфеніл)метилі|піперидин-4-ол
Е Е
Вг Вг он
ІО153) До розчину (4-бром-2-фторфеніл)метанолу (2,00 г, 9,76 ммоль) в СНесСіг (40 мл) при перемішуванні додавали метансульфонілхлорид (1,34 г, 11,7 ммоль) і основу Хуніга (5,09 мл, 29,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом З годин. Потім до реакційної суміші додавали піперидин-4-ол (4,94 г, 48,8 ммоль) і отриману суміш перемішували при КТ протягом 16 годин. Реакцію гасили водою та суміш концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті та воді. Водний шар екстрагували етилацетатом (100 мл, два рази) і об'єднаний органічний шар концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іО»; сумішшю гептан/етилацетат - 1/2) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (1,97 г, 70 965). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт; 7,24-7,31 (т, 2Н), 7,19-7,23 (т, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 3,53 (т, 2Н), 2,70-2,79 (т, 2Н), 2,15-2,25 (т, 2Н), 1,89 (т, 2Н), 1,52-1,64 (т, 2Н); МС (ІЕР) ІМеАНІ" 288,1, 290,0.
Метил-3-(етил(оксан-4-іл)аміно|-5--3-фтор-4-(4-гідроксипіперидин-1-іл)уметилі|феніл)-2- метилбензоат 0) о)
Е ой їй то ри то7о то7зо 01541 До розчину метил-3-Іетил(оксан-4-іл)аміно|-2-метил-5-(тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)бензоату (430 мг, 1,07 ммоль) і 1-(4-бром-2-фторфеніл)метилі піперидин-4- олу (461 мг, 1,60 ммоль) в 1,4-диксані (8 мл) та НгО (2 мл) при перемішуванні додавали
РЯ(РРз)4 (124 мг, 0,107 ммоль) і карбонат натрію (340 мг, 3,21 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом б годин. Потім реакційну суміш фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували у вакуумі, отриманий залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іОг2; етилацетатом) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини (461 мг, 89 95). "Н-ЯМР (400 МГц,
СОсІ») б рріт; 7,42-7,48 (т, 2Н), 7,28-7,37 (т, 2Н), 7,19-7,24 (т, 1Н), 3,98 (т, 2Н), 3,93 (в, ЗН), 3,71 (т, 1Н), 3,63 (5, 2Н), 3,29-3,40 (т, 2Н), 3,13 (49, У - 7,0 Гу, 2Н), 2,97-3,07 (т, 1Н), 2,71-2,86 (т, 2Н), 2,55 (5, ЗН), 2,15-2,29 (т, 2Н), 1,92 (т, 4Н), 1,65-1,80 (т, 4Н), 0,92 (І, 9 - 7,0 Гу, ЗН); МС (ЕР) МАНІ" 485,4.
М-К4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-іл)уметил/|-3-І(етил(оксан-4-іл)аміно|-5-(3-фтор-4- (4-гідроксипіперидин-1-іл)метил|феніл)-2-метилбензамід (о) 1 й ус агі х ОО мова ве я о нє о й (153)
ЇО155| До розчину метил-3-І(етил(оксан-4-іл)аміно|-5-І(3-фтор-4-К4-гідроксипіперидин-1- іл)уметилІфеніл)-2-метилбензоату (461 мг, 1,11 ммоль) у метанолі (10 мл) при перемішуванні додавали водн. розчин Маон (5 н., 1 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 1
Зо години. Після охолодження до КТ реакційну суміш концентрували у вакуумі та сушили під вакуумом з одержанням неочищеної натрієвої солі 3-Іетил(оксан-4-іл)аміно|-5-(3-фтор-4-((4- гідроксипіперидин-1-іл)уметилІфеніл)-2-метилбензойної кислоти.
До розчину неочищеної натрієвої солі карбонової кислоти та НСІ солі 3-(амінометил)-4,6- диметил-1,2-дигідропіридин-2-ону (269 мг, 1,43 ммоль) у ДМСО (4 мл) при перемішуванні додавали РУВОР (1,24 мг, 2,38 ммоль) й основу Хуніга (497 мкл, 2,85 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 20 годин. Реакцію гасили водою. Суміш екстрагували етилацетатом (10 мл, два рази) і об'єднаний органічний шар концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іО2; сумішшю етилацетат/меон-20/1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (208 мг, 36 95). "Н-'ЯМР (400 МГц, СОСІз») б рріт; 7,32-7,37 (т, 1Н), 7,19-7,31 (т, 4Н), 7,14 (ад, 2-11,1, 1,8 Гу, 1Н), 5,90 (5, 1Н), 4,55 (а, У-5,9 Гу, 2Н), 3,94 (т, 2Н), 3,60-3,69 (т, 1Н), 3,55 (5, 2Н), 3,91 (т, 2Н), 3,09 (а, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,95-3,04 (т, 1Н), 2,71-2,81 (т, 2Н), 2,39 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН), 2,14-2,23 (т, 2Н), 2,12 (5, ЗН), 1,83 (т, 2Н), 1,66-1,72 (т, 4Н), 1,50-1,62 (т, 2Н), 1,25 (,У-7,0 Гц, ЗН); МС (ІЕР) (МАНІ: 605,6; ВЕРХ 99,7 90 чистота.
Азетидин-3-ол 2,2,2-трифторацетат он он Кк ів) - - - Е ве н/ т; он 0156) До розчину трет-бутил-3-гідроксіазетидин-1-карбоксилату (3,44 г, 19,9 ммоль) у ДХМ (10 мл) при КТ при перемішуванні обережно додавали ТФО (10 мл, 130 ммоль). Після протікання реакції протягом 1,5 год. розчинники видаляли у вакуумі з одержанням неочищеної зазначеної в заголовку сполуки (6,65 г, 35,5 ммоль, вихід 179 95, із залишковою кількістю ТФО) у вигляді ясно-жовтої маслянистої рідини. Продукт застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б рріт: 8,6 (ушир, 2Н), 4,52 (т, 1Н), 4,06 (т, 2Н), 3,73 (т, 2Н). 1--5-Бромпіридин-2-іл)уазетидин-3-ол он
ДУ жо адте в о- СІ що
Е
І0157| До неочищеного азетидин-3-ол-2,2,2-трифторацетату (6,65 г, 19,9 ммоль, що містить приблизно 2,93 г залишкового ТФО) при перемішуванні за допомогою магнітної мішалки порціями протягом 5 хв (обережно, екзотермічна реакція) додавали триетиламін (6,77 мл, 48,5 ммоль) з одержанням двофазної суміші. Додавали ацетонітрил (5 мл) (утворення одного шару), а потім 2,5-дибромпіридин (500 мг, 2,11 ммоль). Реакційну суміш гріли при 80 "С протягом 16 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) і екстрагували сумішшю ЕОАс-гептан (1:1,5 х 30 мл). Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували у вакуумі. У результаті очищення за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (30-100 95 сумішами Е(Ас-гептан) одержували зазначену в заголовку сполуку (108 мг, вихід 2295) у вигляді безбарвної склоподібної плівки. "Н-ЯМР (400 МГц, СєЮОвє) б ррт: 8,25 (ай, 9У-2,4, 0,6 Гц, 1Н), 7,12 (аа, У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 5,54 (аа, У-8,8, 0,6 Гу, 1Н), 4,06 (т, 1Н), 3,77 (т, 2Н), 3,43-3,67 (т, 2Н); МС (ІЕР)
ІМ-АНІ: 229,0. 2-Бром-5-(1-метилпіперидин-4-іл)окси)піразин
М. ВГ М. ,0
ДУ -- ДИ а
Б Вгсм Вгсм т 0158) До розчину гідрохлоридної солі 1-метилазетидин-3-олу (442 мг, 3,57 ммоль) у ДМФА (10 мл) при 0 "С додавали Ман у мінеральному маслі (60 95, 286 мг, 7,15 ммоль) і отриману суміш перемішували протягом 0,5 год. Потім порціями додавали дибромпіразин (1,0 г, 4,20 ммоль). Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували
Зо протягом 14 год. Реакцію гасили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ і суміш екстрагували ЕАс (3 х 40 мл). Об'єднану орг. фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії (5102, 300-100 95 сумішами ЕОАс: гептан) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (230 мг, 26 95). "Н-ЯМР (400 МГц): б ррт 8,15 (й, 9-1,2 Гц, 1Н), 8,03 (а, 9-1,2 Гц, 1Н), 5,17 (ааа, 9У-11,2, 5,6, 5,6 Гц, 1Н), 3,82-3,79 (т, 2Н), 3,16-3,12 (т, 2Н), 2,42 (5, ЗН). 2-Бром-5-(1-метилпіперидин-4-іл)окси)піразин
М. ВГ М. о дО - - - -т АКА
Вг зм Вг ЗМ М.
І0159| Зазначену в заголовку сполуку одержували (450 мг, вихід 27 956) за допомогою способу, описаного для 2-бром-5-(1-метилпіперидин-4-іл)окси)піразину. "Н-ЯМР (400 МГц): б ррт 8,15 (й, 9-12 Гц, 1Н), 7,99 (а, 9У-1,6 Гц, 1Н), 5,00 (дада, 9У-8,0, 8,0, 4,0, 4,0, 1Н), 2,79-2,66 (т, 2Н), 2,35-2,26 (т, 2Н), 2,32 (5, ЗН), 2,08-2,02 (т, 2Н), 1,90-1,81 (т, 2Н). 5-Бром-2-(метоксиметил)піридин
М М ра
Вг й: Вг ха
ІО160| До розчину (5-бромпіридин-2-іл)уметанолу (0,474 г, 2,52 ммоль) у ТГФ (30 мл, 366 ммоль) Її ДМФА (10 мл, 129 ммоль) при 0 "С додавали гідрид натрію (60 95 у мінеральному маслі, 0,202 г, 5,04 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом
1 год. Після охолодження реакційної суміші до 0 "С додавали метилиодид (0,158 мл, 2,52 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і дані РХМС свідчили про відсутність вихідного матеріалу. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, реакцію гасили МеонН і суміш концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі сумішшю етилацетатом/гептан з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (35,0 мг, вихід 6,87 95). "Н-ЯМР (400 МГц): б ррт 8,59 (й, 9У-2,4 Гц, 1Н), 7,79 (ад, 9-81, 2,4 Гц, 1Н), 7,30 (й, 9-7,9 Гц, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 3,44 (5, ЗН); МС (ЕР) |Ма-НІ" 202,0. 1-Метил-4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-ілуметил)піперазин
М
М зиму в 0 755 01611 У герметичну пробірку додавали 1-((5-бромпіридин-2-іл)метил)-4-метилпіперазин (500 мг, 1,85 ммоль), біс(пінаколато)диборон (564 мг, 2,22 ммоль), ацетат калію (272 мг, 2,78 ммоль) і 1,4-диксан (8 мл, 93,5 ммоль). Суміш дегазували шляхом продування Ме протягом 15 хв. Потім додавали трициклогексилфосфін (67.5 мг, 0.241 ммоль) і трис(дибензиліденацетон) дипалладій(О) (85,0 мг, 0,093 ммоль) і додатково дегазували протягом 15 хв. Потім темну суміш герметизували в атмосфері М? і гріли протягом 8 год. при 80 "С. Дані МС (потрібне застосування проточно-інжекційного способу) свідчили про одержання цільової маси 318 (МНН) і відсутності піка вихідної речовини при 270/272. Реакційну суміш фільтрували через целіт і промивали диксаном (10 мл), а потім ЕАс (10 мл). Об'єднаний зеленуватий темно-жовтий фільтрат концентрували та сушили під вакуумом протягом ночі з одержанням продукту у вигляді неочищеної грузлої жовтої маслянистої рідини (1,33 г, вихід 227 95). "Н-ЯМР відповідав неочищеному продукту. Неочищений матеріал застосовували безпосередньо без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц) б ррт: 8,91 (5, 1Н), 8,04 (а, 9-7,6 Гу, 1Н), 7,40 (а, 9-76 Гц, 1Н), 3,71 (5, 2Н), 2,61 (ушир, 8Н), 2,36 (5, ЗН), 1,36 (5, 12Н); МС (ЕР) |М'-НІ" 318,3. 2-(Метоксиметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин
ДА от 2 7 о.
ДУ ---
Вг Бе о
І0162| Зазначену в заголовку сполуку одержували (90,0 мг, вихід 209 90) за допомогою способу, описаного для 1-метил-4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2- ілуметил)піперазину, у вигляді ясно-жовтої маслянистої рідини. Неочищений матеріал застосовували безпосередньо без додаткового очищення. МС (ЕР) (М'-НІ: 250,3. 1-(5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іллуазетидин-3-ол он он ду т Ду ве "в Б (в;
І0163| Зазначену в заголовку сполуку одержували (270 мг, вихід 213 95) за допомогою способу, описаного для 1-метил-4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2- іл)уметил)піперазину, у вигляді ясно-жовтої напівкристалічної твердої речовини. Неочищений матеріал застосовували безпосередньо без додаткового очищення. МС (ЕР) (МНІ" 277,3.
Трет-бутил-4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іл)уметил)піперазин- 1-карбоксилат
М М м
ДУ ви я - ук ще Ге (є)
І0164| Зазначену в заголовку сполуку одержували (1,18 мг, вихід 232 95) за допомогою способу, описаного для 1-метил-4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2- ілуметил)піперазину, у вигляді неочищеної маслянистої рідини. Неочищений матеріал застосовували безпосередньо без додаткового очищення. МС (ЕР) (М'-НІ: 404,4. 1-(5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іл)упіперидин-4-ол он он дути
Вг хе В Б:
Ф)
І0165| Зазначену в заголовку сполуку одержували (320 мг, вихід 180 95) за допомогою способу, описаного для 1-метил-4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2- ілуметил)піперазину, у вигляді жовто-помаранчевої напівкристалічної твердої речовини.
Неочищений матеріал застосовували безпосередньо без додаткового очищення. МС (ІЕР)
ІМ-ААНІ" 304,2. 2-(4-Метилпіперазин-1-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,93,2-діоксаборолан-2-іл)піразин пл п дм М. р м
КИТ АЙ
Вг М В М (9)
І0166| Зазначену в заголовку сполуку одержували (420 мг, вихід 237 90) за допомогою способу, описаного для 1-метил-4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2- ілуметил)піперазину, у вигляді червоної маслянистої рідини. Неочищений матеріал застосовували безпосередньо без додаткового очищення. МС (ЕР) (М-НІ" 305,3. 2-(1-Метилазетидин-3-іл)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразин
М. о с ушщя --- ов Її дах с М. 1/ М
Вг М 5
ІО167| Зазначену в заголовку сполуку одержували (360 мг, вихід 216 95) за допомогою способу, описаного для 1-метил-4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2- іл)уметил)піперазину, у вигляді ясно-жовтої напівкристалічної твердої речовини. Неочищений матеріал застосовували безпосередньо без додаткового очищення. МС (ЕР) (МеНІ" 292.2. 2-(1-Метилпіперидин-4-іл)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,93,2-діоксаборолан-2-іл)піразин
ДМ (о) но , еще зве А с. М /
Вг М т о
І0168| Зазначену в заголовку сполуку одержували (260 мг, вихід 128 95) за допомогою способу, описаного для 1-метил-4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2- іл)уметил)піперазину, у вигляді ясно-жовтої напівкристалічної твердої речовини. Неочищений матеріал застосовували безпосередньо без додаткового очищення. МС (ЕР) (М-НІ" 320,2. 2-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5-«трифторметил)піразин
М. СЕЗ
ХХ хо ве Фі й Ге) с
АХ Га
Вг М о
І0169| Зазначену в заголовку сполуку одержували (77,0 мг, вихід 40 95) за допомогою способу, описаного для 1-метил-4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2- ілуметил)піперазину, у вигляді темнуватої маслянистої рідини. Неочищений матеріал
Зо застосовували безпосередньо без додаткового очищення. МС (ЕР) (МАНІ: 275,1.
2,6-Трансо-диметилпіперидин-4-он д :
М У не ту ! і)
ІО170| До розчину 1-бензил-2,б-транс-диметилпіперидин-4-ону (4,80 г, 22,1 ммоль) в Меон (100 мл) додавали вологий 10 95 Ра/С (1,0 г) в атмосфері М». Газ Мо заміняли на газ М2 і суміш перемішували протягом 18 год. при КТ в атмосфері водню. Газ Мо заміняли на газ Ма». Суміш фільтрували через целіт, промивали Меон і концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал застосовували безпосередньо без додаткового очищення.
Трет-бутил-2,6-транс-диметил-4-оксопіперидин-1-карбоксилат
Н Вос
М м М щу пи ни йо) о о
ІО171| До розчину 2,6-транс-диметилпіперидин-4-ону (1,20 г, неочищеного) і ди-трет-бутил- дикарбонату (10,3 г, 47,2 ммоль) у ДХМ (15 мл) при перемішуванні додавали триетиламін (15,0 мл, 108 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 20 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (сумішшю гептан/гн(Ас-З3/1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,40 г, вихід 65 95). "Н-ЯМР (400 МГц) б рріт: 4,40 (т, 2Н), 2,86 (аа, 3-6,8, 18,0 Гц, 2Н), 2,39 (аа, 9У-1,6, 17,6 Гц, 2Н), 1,51 (5, 9Н), 1,27 (а, У-6,4 Гц, 6Н).
Трет-бутил-4-((5-бром-3-(метоксикарбоніл)-2-метилфеніл)аміно)-2,6-транс- диметилпіперидин-1-карбоксилат
Вос
М. ях
Бос Нам Вг 7
М. же ло но до ТЧ- я НМ Вг
Зоо
І0172| До розчину метил-3-аміно-5-бром-2-метилбензоату (3,65 г, 15,0 ммоль) і трет-бутил- 2,6-транс-диметил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (3,00 г, 13,2 ммоль) в 1,2-дихлоретані (18 мл, 228 ммоль) при КТ додавали оцтову кислоту (б мл, 105 ммоль) і суміш перемішували протягом 15 хв. Потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (8,39 г, 40,0 ммоль) і суміш перемішували протягом ночі (17 год.). Дані ТШХ (20 95 Е/Н) продемонстрували КІ-0,35 для аніліну, КТ-0,25 для кетона та КІ-0,45 для нової плями. Вихідний кетон (обмежуюча вихідна речовина) був відсутній. Реакцію гасили повільним додаванням нас. розчину МанСОз до одержання рН суміші приблизно 8. Відділену водн. фазу екстрагували ЗхЕТОАс. Об'єднану орг. фазу сушили (Маг250»4), фільтрували та концентрували з одержанням ясно-жовтої маслянистої рідини. Маслянисту рідину очищали за допомогою колоночної флеш-хроматографії (5іО», 15 95
Зо сумішшю ЕАс:гептан) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді напівчистої білої твердої речовини (2,65 г, вихід 41 95). Неочищений матеріал застосовували безпосередньо без додаткового очищення. Даний матеріал застосовували безпосередньо без додаткового очищення. МС (ЕР) МАНІ" 455,3, 457,3.
Трет-бутил-4-((5-бром-3-(метоксикарбоніл)-2-метилфеніл)(етил)аміно)-2,6-транс- диметилпіперидин-1-карбоксилат
Вос Вос ро, ко,
Ш Її : пня в І «Вг то7о Зо7 Зо
ІО173| До розчину трет-бутил-4-((5-бром-3-(метоксикарбоніл)-2-метилфеніл) аміно)-2,6- транс-диметилпіперидин-1-карбоксилату (2,65 г, 5,81 ммоль) і ацетальдегіду (0,657 мл, 11,6 ммоль) в 1,2-дихлоретані (15 мл, 190 ммоль) при кімнатній температурі додавали оцтову кислоту (1,99 мл, 34,9 ммоль) і отриману суміш перемішували протягом 10 хв. Потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (3,70 г, 17,4 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакцію гасили повільним додаванням насиченого водного розчину
Мансо: до одержання рН суміші 8. Водну фазу екстрагували Е(Ас. Об'єднані органічні фази сушили з Ма»5Ої, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням ясно-жовтої маслянистої рідини. Маслянисту рідину очищали за допомогою колоночної флеш-хроматографії (5ІО», 10 965 сумішшю ЕАс:гептан) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини (1,81 г, вихід 64 95). "Н-ЯМР(400 МГц) б ррт: 7,73 (а, 9-21 Гц, 1Н), 7,35 (8, 9-21 Гц, 1Н), 4,27 (т, 1Н), 3,90 (5, ЗН), 3,66 (т, 1Н), 3,35 (т, 1Н), 2,92-3,10 (т, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 1,75-1,95 (т, ЗН), 1,48 (т, 1Н), 1,46 (5, 9Н), 1,35 (а, 9-6,7 Гц, ЗН), 1,20 (а, 9-6,7 Гу,
ЗН), 0,85 (І, 9-7,0 Гц, ЗН); МС (ЕР) (МАНІ: 483,3, 485,4. 5Б-Бром-3-(1-(трет-бутоксикарбоніл)-2,б-транс-диметилпіперидин-4-іл)у(етил)аміно)-2- метилбензойна кислота
Вос Вос йо, йо, роя ---3-Ш3х род то7Зо ного
І0174| Зазначену в заголовку сполуку одержували (1,75 г, вихід 100 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання 3-(етил(1-метилпіперидин-4-іл) аміно|-2-метил-5- (трифторметил)бензойної кислоти. "Н-ЯМР (400 МГц) б рріт: 7,87 (а, 952,1 Гц, 1Н), 7,37 (а, 9-21
Гу, 1ТН), 4,25 (т, 1Н), 3,64 (т, 1Н), 3,33 (т, 1Н), 2,90-3,10 (т, 2Н), 2,49 (5, ЗН), 1,71-1,92 (т, ЗН), 1,47 (т, 1Н), 1,44 (5, 9Н), 1,33 (а, 9У-6,7 Гц, ЗН), 1,17 (а, 9-6,7 Гц, ЗН), 0,84 (І, 9У-7,0 Гц, ЗН); МС (ЕР) МАНІ" 469,3, 471,3.
Трет-бутил-4-((5-бром-3-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)карбамоїл)-2- метилфеніл)(етил)аміно)-2,6-транс-диметилпіперидин-1-карбоксилат
Вос
І
Вос ої
М а
Хр кот у
Ж чу 0175) Зазначену в заголовку сполуку одержували (2,10 г, вихід 93 90) за допомогою способу, аналогічного способу одержання /-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З3-ілуметил|-3-
Зо Іетил(1-метилпіперидин-4-іллуаміно|-2-метил-5-(трифторметил)бензаміду. "Н-ЯМР (400 МГц) б ррт: 7,18 (5, 2Н), 5,95 (5, 1Н), 4,50 (й, 9-5,9 Гц, 2Н), 4,25 (т, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,31 (т, 1Н), 2,98 (т, 2Н), 2,37 (5, ЗН), 2,23 (5, 6Н), 1,82 (т, 2Н), 1,74 (т, 1Н), 1,44 (т, 1Н), 1,43 (5, 9Н), 1,91 (а, 9-6,7 Гц, ЗН), 1,15 (а, 9-6,7 Гц, ЗН), 0,81 (І, 9У-6,7 Гц, ЗН); МС (ЕР) МАНІ" 603,5, 605,5.
Трет-бутил-4-((3-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)карбамоїл)-5-(6- метоксипіридин-3-іл)-2-метилфеніл)(етил)аміно)-2,6-транс-диметилпіперидин-1-карбоксилат
Вос Вос
М. же М. же м ву» р ло - - -ьь»- о ним (в) о ни (в) с хх (0176) Розчин трет-бутил-4-((5-бром-3-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іл)уметил)карбамоїл)-2-метилфеніл)(етил)аміно)-2,6-транс-диметилпіперидин-1-карбоксилату (100 мг, 0,166 ммоль), 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину (58,4 мг, 0,249 ммоль) і карбонату натрію (61,5 мг, 0,58 ммоль) в 1,4-диксані (1 мл, 11,7 ммоль) та воді (0,2 мл, 11,1 ммоль) дегазували шляхом продування Ме2 протягом 15 хв. Потім додавали
РАЯ(РИзР). (19,1 мг, 0,017 ммоль) і додатково дегазували протягом 10 хв. Потім суміш герметизували та гріли при 100 "С протягом 4,5 год. Дані МС свідчили про завершення реакції.
Суміш розбавляли 5 мл води, екстрагували ЗхЕїТОАс, сушили (Маг250О»4), фільтрували та концентрували. Маслянисту рідину очищали за допомогою колоночної флеш-хроматографії (5ІО», 10-100 96 сумішами Е(Ас:гептан) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (88 мг, вихід 84 95). "Н-ЯМР (400 МГц) б рріт: 8,31 (а, 9У-2,4 Гц, 1Н), 7,72 (ад, 9-24, 8,5 Гц, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 7,24 (ушир, 1Н), 6,80 (а, 9У-8,5 Гу, 1Н), 5,94 (5, 1Н), 4,56 (а, У-5,8 Гц, 2Н), 4,29 (ушир, 1Н), 3,98 (5, ЗН), 3,65 (т, 1Н), 3,44 (т, 1Н), 3,07 (т, 2Н), 2,43 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 2,21 (в, ЗН), 1,75- 1,98 (т, ЗН), 1,55 (т, 1Н), 1,46 (5, 9Н), 1,35 (а, У-6,4 Гц, ЗН), 1,20 (а, 9-6,7 Гц, ЗН), 0,89 (ушир,
ЗН); МС (ІЕР) (Мае-НІ" 632,5.
Трет-бутил-4-((3-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)карбамоїл)-2-метил-5- (6-"морфолінометил)піридин-3-іл)феніл)(етил)аміно)-2,6-трансо-диметилпіперидин- 1- карбоксилат
Вос Вос
М КО М КО м дою
М Вг ЯМ хо Со о нМ7сто о нМ7со с с
І0177| Зазначену в заголовку сполуку одержували (116 мг, вихід 100 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання / трет-бутил-4-((3-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-ілуметил)карбамоїл)-5-(б-метоксипіридин-3-іл)-2-метилфеніл)(етил)аміно)-2,6- транс-диметилпіперидин-1-карбоксилату. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б рріт: 8,71 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,04 (ад, 9У-2,0, 8,3 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9-78 Гц, 1Н), 7,49 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,37 (а, 9-20 Гу, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 4,21 (т, 1Н), 3,71 (т, 6Н), 3,59 (т, 1Н), 3,13 (т, 2Н), 2,53 (т, 2Н), 2,40 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 1,89 (т, 2Н), 1,58 (т, 1Н), 1,45 (5, 9Н), 1,35 (а, 9У-6,9 Гц, ЗН), 1,25 (й,
У-7,2 Гц, ЗН), 0,89 (І, а, У-6,9 Гц, ЗН); МС (ЕР) (М'-НІ" 701,6.
Трет-бутил-4-((5-(3-((1-(трет-бутоксикарбоніл)-2,6-транс-диметилпіперидин-4-іл)(етил)аміно)-
Зо 5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілуметил)карбамоїл)-4-метилфеніл)піридин-2-іл) метил)піперазин-1-карбоксилат
Вос Вос
М КО М Ку м о родео р: х - ЯМ КУ Сом. вс о но о нМ7со
НМ і НМ
Ж у 0178) Зазначену в заголовку сполуку одержували (133 мг, вихід 100 95) у вигляді напівчистої сполуки за допомогою способу, аналогічного способу одержання трет-бутил-4-((3-((4,6- диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)карбамоїл)-5-(6-метоксипіридин-З-іл)-2- метилфеніл)(етил)аміно)-2,6-транс-диметилпіперидин-1-карбоксилату. МС (ІЕР) ІМеЯНІ" 800,8.
Продукт застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Трет-бутил-4-((3-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)карбамоїл)-2-метил-5- (6-(4-метилпіперазин-1-іл)метил)піридин-3-іл)уфеніл)(етил)аміно)-2,6-транс-диметилпіперидин- 1-карбоксилат
Вос Вос йо М Ку
М о ля а : /Вг М хо С о нео о нМ7То
НМ НМ с а (0179) Зазначену в заголовку сполуку одержували (68,0 мг, вихід 58 95) у вигляді напівчистої сполуки за допомогою способу, аналогічного способу одержання трет-бутил-4-((3-((4,6- диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)карбамоїл)-5-(6-метоксипіридин-З-іл)-2- метилфеніл)(етил)аміно)-2,6-транс-диметилпіперидин-1-карбоксилату. МС (ІЕР) (МАНІ 714,7.
Продукт застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Трет-бутил-4-((3-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)карбамоїл)-2-метил-5- (6-(4-метилпіперазин-1-іл)/піридин-3-іл)феніл)(етил)аміно)-2,6-трансо-диметилпіперидин- 1- карбоксилат ее) (в ре
Же х
Ки ля М. м пл ми жи лкв БУ 00о-я- тео АЙ
Я де о нМ7со о нМ7со й: Б:
ІО180| Зазначену в заголовку сполуку одержували (100 мг, вихід 87 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання / трет-бутил-4-((3-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-ілуметил)карбамоїл)-5-(б-метоксипіридин-3-іл)-2-метилфеніл)(етил)аміно)-2,6- транс-диметилпіперидин-1-карбоксилату. "Н-ЯМР (500 МГц) б ррт; 12,20 (ушир, 5, 1Н), 8,35 (а, 9-24 Гц, 1Н), 7,62 (ай, 9У-2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,23 (9, 9-2,0 Гц, 1), 7,21 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,17 (ї, 9-5,9 Гц, 1Н), 6,85 (й, 9У-8,8 Гц, 1Н), 5,92 (5, 1Н), 4,56 (а, У-5,9 Гц, 2Н), 4,26 (т, 1Н), 3,64 (т, 1Н), 3,58 (І, 9У-4,9 Гу, 4Н), 3,43 (т, 1Н), 2,97-3,11 (т, 2Н), 2,54 (І, 9-4,9 Гц, 4Н), 2,40 (5, ЗН), 2,16 (5,
ЗН), 2,13 (5, ЗН), 2,14 (5, ЗН), 1,75-1,93 (т, ЗН), 1,50 (т, 1Н), 1,45 (5, 9Н), 1,33 (а, 9-68 Гц, ЗН),
Зо 1,18 (а, 9-68 Гц, ЗН), 0,85 (І, 9У-7,3 Гц, ЗН); МС (ЕР) (МАНІ 700,7.
М-(4,6-Диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-(2,6-транс-диметилпіперидин-4- іл)х(етил)аміно)-5-(6б-метоксипіридин-3-іл)-2-метилбензамід в
СІЙ н їй о и 7 р о. о ло --їв» о но о ня о
КЗ ве (120)
ІО181) 4 М розчин НСІ (З мл, 12,0 ммоль) у диксані при КТ додавали до розчину трет-бутил- 4-((3-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілуметил)карбамоїл)-5-(б-метоксипіридин-З-іл)- 2-метилфеніл) (етил)аміно)-2,6-транс-диметилпіперидин-1-карбоксилату (88,0 мг, 0,139 ммоль) у
ДХМ (2 мл) і відразу спостерігали випадання білого осаду. Через 1 год. дані МС свідчили про завершення реакції. Дані ТШХ (50 95 Е/Н) свідчили про відсутність плями вихідної речовини при
КІЕ0,3, спостерігали тільки базову лінію. Суміш концентрували й очищали за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (39,6 мг, вихід 54 95). /Н-
ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт; 8,30 (а, 9У-2,6 Гц, 1Н), 7,688 (ад, 9-2,3, 8,8 Гц, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 7,26 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 6,84 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 3,90 (5, ЗН), 3,55 (т, 1Н), 3,26 (т, 1Н), 3,17 (т, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 2,28 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 1,93 (ушир й, У-12,3 Гц, 1Н), 1,80 (т, 2Н), 1,25 (т, 1Н), 1,24 (а, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,13 (а, У-6,1 Гц, ЗН), 0,87 (ї, 9У-7,0 Гц, ЗН); МС (ЕР)
ІМ-АНІ" 532,4.
М-(4,6-Диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-(2,6-транс-диметилпіперидин-4- іл)х(етил)аміно)-2-метил-5-(6-(морфолінометил)піридин-З3-іл)бензамід в у ко,
М М
- М са м -- о ню ге) о ни е) хе З (121)
І0182| Зазначену в заголовку сполуку одержували (30,0 мг, вихід 30 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання /-М-(4,6б-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іл)уметил)-3-(2,6-транс-диметилпіперидин-4-ілуетил)аміно)-5-(6-метоксипіридин-З-іл)-2- метилбензаміду. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт; 8,67 (а, 9-24 Гц, 1Н), 8,01 (ад, у-2,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,57 (9, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,67 (т, 6Н), 3,55 (т, 1Н), 3,91 (т, 1Н), 3,14 (т, ЗН), 2,49 (т, 4Н), 2,36 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 1,90 (т Гу, 1Н), 1,78 (т, 2Н), 1,25 (т, 1Н), 1,24 (а, 9-70 Гц, ЗН), 1,13 (а, 9У-6,1 Гц, ЗН), 0,87 (Її, 9У-7,0 Гц, ЗН);
МС (ІЕР) (МАНІ: 601,6.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-(2,6-трансо-диметилпіперидин-4- ілух'етил)аміно)-2-метил-5-(6-(піперазин-1-ілметил)піридин-3-іл)бензамід ох Іо с
У ту 2 М он С рон С ян -----в7ь сь в (123)
Зо ІО183| Зазначену в заголовку сполуку одержували (27,0 мг, вихід 27 9Уо) за допомогою способу, аналогічного способу одержання /-М-(4,6б-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іл)уметил)-3-(2,6-транс-диметилпіперидин-4-ілуетил)аміно)-5-(6-метоксипіридин-З-іл)-2- метилбензаміду. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б рріт; 8,67 (й, У-2,3 Гц, 1Н), 8,01 (да, 9-23, 8,2 Гц, 1Н), 7,58 (й, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,45 (а, 9-1,8 Гу, 1Н), 7,32 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н),
3,66 (5, 2Н), 3,47 (т, 1Н), 3,25 (т, 2Н), 3,13 (т, 2Н), 3,05 (т, 1Н), 2,84 (т, 4Н), 2,49 (т, 4Н), 2,36 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 1,95 (т Гц, 1Н), 1,75 (т, 2Н), 1,25 (т, 1Н), 1,20 (а, 9-70 Гц, ЗН), 1,09 (а, 9-61 Гц, ЗН), 0,87 (Ії, 9-6,7 Гц, ЗН); МС (ЕР) |М'-НІ" 600,6.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-(2,6-трансо-диметилпіперидин-4- ілухсетил)аміно)-2-метил-5-(6-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)піридин-3-іл)бензамід
У о
М М
4 М х М о Фе о Со - ч хв о НМ ге! о ни в) і: а (122)
І0184| Зазначену в заголовку сполуку одержували (35,0 мг, вихід 59 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання /-М-(4,6б-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іл)уметил)-3-(2,6-транс-диметилпіперидин-4-ілуетил)аміно)-5-(6-метоксипіридин-З-іл)-2- метилбензаміду. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б рріт; 8,66 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,00 (да, 9-21, 8,2 Гу, 1Н), 7,55 (а, 9-8,2 Гу, 1Н), 7,44 (ушир, 1Н), 7,31 (ушир, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,68 (5, 2Н), 3,45 (т, 1Н), 3,30 (т, 2Н), 3,14 (т, 2Н), 2,98 (т, 1Н), 2,50 (т, 7Н), 2,36 (в, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 1,85 (т, 1Н), 1,75 (т, 2Н), 1,25 (т, 1Н), 1,19 (а, У-7,0 Гц, ЗН), 1,05 (а, У-6,1
Гу, ЗН), 0,86 (І, 9У-6,7 Гц, ЗН); МС (ІЕР) (МАНІ 614,6.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-(2,6-трансо-диметилпіперидин-4- ілух'етил)аміно)-2-метил-5-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-З3-іл)бензамід (Ф) ре К Ку ра ри й шк
М м и А М. о 2 Я й щи
М с - і 6 зз55 66 66656565 - с о небо о нм о Бе сх (124)
І0185| Зазначену в заголовку сполуку одержували (106 мг, вихід 54 965) за допомогою способу, аналогічного способу одержання /-М-(4,6б-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іл)уметил)-3-(2,6-транс-диметилпіперидин-4-ілуетил)аміно)-5-(6-метоксипіридин-З-іл)-2- метилбензаміду. "Н-ЯМР (500 МГц, СОзОб) б рріт; 8,34 (й, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,81 (9-25, 9,3 Гц, 1Н), 7,40 (а, 9-1,5 Гу, 1Н), 7,26 (а, 9-1,5 Гу, 1Н), 6,90 (а, 9У-9,3 Гц, 1Н), 6,12 (5, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 3,60 (т, 4Н), 3,49 (т, 1Н), 3,26 (т, 1Н), 3,15 (т, 2Н), 3,06 (т, 1Н), 2,57 (т, 4Н), 2,40 (5, ЗН), 2,36 (5,
ЗН), 2,31 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 1,90 (т, 1Н), 1,78 (т, 2Н), 1,28 (т, 1Н), 1,23 (а, 9-6,9 Гц, ЗН), 1,12 (а, 9-64 Гц, ЗН), 0,90 (1, 9У-6,9 Гц, ЗН); МС (ЕР) МАНІ" 600,5. 3-(4-Транс-аміноциклогексил)(етил)аміно)-5-бром-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-іл)уметил)-2-метилбензамід
МНВос МН» - ЯМ Вг - ЯМ Вг о нео о но нм | НМ хх Ж
ІО186| Зазначену в заголовку сполуку одержували за допомогою способу, аналогічного
Зо способу одержання для гідрохлориду 3-((2,6-транс-диметилпіперидин-4-іл) (етил)аміно)-5-фтор-
М-(5-фтор-1,4,6-триметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-ілуметил)-2-метилбензаміду, з наступним очищенням за допомогою хроматографії на силікагелі (10 95 7 н. МНз/Меон у ДХМ) (440 мг, 100 965). "Н-ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 7,30 (а, 9-2,0 Гц, 1), 7,17 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,10 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,07 (д, 957,0 Гу, 2Н), 2,75-2,68 (т, 1Н), 2,60-2,53 (т, 1Н), 2,37 (в, ЗН), 2,25 (5,
ЗН), 2,22 (5, ЗН), 1,90-1,84 (т, 2Н), 1,84-1,78 (т, 2Н), 1,50-1,41 (т, 2Н), 1,14-1,05 (т, 2Н), 0,85 (ї, 9-7,0 Гц, ЗН); МС (ІЕР) МАНІ" 489,3. 5-Бром-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-((4-транс- (диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-2-метилбензамід
Мне ЗюЩ ро М : «Вг
НМ | НМ с щу
І0187| Зазначену в заголовку сполуку одержували за допомогою способу, аналогічного способу одержання /метил-3-І(етил(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|-2-метил-5-(трифторметил) бензоату, з наступним очищенням за допомогою хроматографії на силікагелі (1095 7 н.
МНз/Меон у ДХМ) (335 мг, 72 96). "Н-ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 7,31 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,17 (0, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,11 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,08 (а, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,75-2,67 (т, 1Н), 2,38 (в, ЗН), 2,28 (5, 6Н), 2,25 (5, ЗН), 2,29-2,23 (т, 1Н), 2,21 (5, ЗН), 1,98-1,85 (т, 4Н), 1,49-1,39 (т, 2Н), 1,28- 1,19 (т, 2Н), 0,86 (І, У-7,0 Гц, ЗН); МС (ІЕР) ІМ--НІ" 5194. 5-Бром-3-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)-М-((4-ізопропіл-б-метил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-ілуметил)-2-метилбензамід (о) ; : їй о С Ж лов ий В ж М Вб - - - - л5
КУ
ІЇО188| Зазначену в заголовку сполуку одержували (361 мг, вихід 3195) за допомогою способу, аналогічного способу одержання 5-бром-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- ілуметил)-3-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)яаміно)-2-метилбензаміду. "Н-ЯМР (400 МГц) б ррт; 13,68 (ушир, 5, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,08 (Її, 9У-5,4 Гц, 1Н), 5,09 (5, 1Н), 4,60 (а, 9У-5,9 Гц, 2Н), 3,96 (ушир, а, 9У-11,2 Гц, 2Н), 3,52 (т, 1Н), 3,32 (т, 2Н), 3,06 (т, 2Н), 2,96 (т, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 2,27 (5,
ЗН), 1,64-1,72 (т, 4Н), 1,22 (а, 9У-6,4 Гц, 6Н), 0,88 (Її, У-7,3 Гц, ЗН)); МС (ІЕР) (Ме-НІ" 504.4.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-((4-транс- (диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-2-метил-5-(6-"«морфолінометил)піридин-3-іл)бензамід
ЗД Зю
Фо о М : М І 4 му - 2 мМ -
М в Ще М (в! род подо роми / у о но о ні7то сх Б: (145)
І0189| Зазначену в заголовку сполуку одержували (64,0 мг, вихід 67 95) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини за допомогою способу, аналогічного способу одержання трет-бутил-4-((3- ((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)уметил)карбамоїл)-5-(б-метоксипіридин-3-іл)-2-
метилфеніл)(етил)аміно)-2,6-транс-диметилпіперидин-1-карбоксилату, з наступним очищенням за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ/МС. "Н-ЯМР (500 МГц, СОзОр) б ррт 8,68 (й, 9-20 Гу, 1Н), 8,03 (ад, 9У-8,0 Гц, У-2,0 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,46 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,34 (й, 9-2,0
Гц, 1Н), 6,10 (5, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 3,71 (т, 4Н), 3,68 (5, 2Н), 3,17 (4, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,82-2,75 (т, 1Н), 2,54-2,50 (т, 4Н), 2,39 (5, ЗН), 2,34 (в, ЗН), 2,24 (5, 9Н), 2,23-2,16 (т, 1Н), 1,98-1,90 (т, 4Н), 1,51-1,41 (т, 2Н), 1,27-1,17 (т, 2Н), 0,90 (ї, 9У-7,0 Гц, ЗН); МС (ІЕР) МАНІ" 615,6.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-((4-транс- (диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-5-(6-(метоксиметил)піридин-3-іл)-2-метилбензамід
Зщ Зю
Фо о М : р; 97 Ї | 7 -АМ Вг г М с 7 о нео о нМ7То й: й: (152) (0190) Зазначену в заголовку сполуку одержували (64,0 мг, вихід 67 95) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини за допомогою способу, аналогічного способу одержання трет-бутил-4-((3- ((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)уметил)карбамоїл)-5-(б-метоксипіридин-3-іл)-2- метилфеніл)(етил)аміно)-2,6-транс-диметилпіперидин-1-карбоксилату, з наступним очищенням за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ/МС. "Н-ЯМР (500 МГц, СОзОр) б ррт; 8,66 (й, 952,2 Гу, 1Н), 68,03 (аа, 9у-2,2 й 8,0 Гу, 1Н), 7,54 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,43 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,30 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 4,55 (5, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 3,44 (5, ЗН), 3,14 (д, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,75 (т, 1Н), 2,36 (5,
ЗН), 2,29 (5, 9Н), 2,21 (5, ЗН), 2,19-2,25 (т, 1Н), 1,93 (т, 4Н), 1,45 (т, 2Н), 1,23 (т, 2Н), 0,86 (ї, 7,0 Гц, ЗН); МО (ЕР) (МАНІ: 560,5.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-((4-транс-(диметиламіно) циклогексил)(етил)аміно)-5-(6-(З-гідроксіазетидин-1-іл)піридин-3-іл)-2-метилбензамід
З в он
Ф он С В ІЙ
ЯМ Вг р й щи с
І ? ов ЗАЇ ---
І о небо о о нм Зо з те (144) 0191) Зазначену в заголовку сполуку одержували (31,0 мг, вихід 27 90) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини за допомогою способу, аналогічного способу одержання трет-бутил-4-((3- ((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)уметил)карбамоїл)-5-(б-метоксипіридин-3-іл)-2- метилфеніл)(етил)аміно)-2,6-транс-диметилпіперидин-1-карбоксилату, з наступним очищенням за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ/МС. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б рріт: 8,20 (й, 9-24 Гу, 1Н), 7,77 (ай, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,33 (а, 9-1,68 Гц, 1), 7,20 (а, 9-1,8 Гц, 1Н), 6,48 (а, У-8,5 Гц, 1Н), 6,10 (5, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 4,48 (5, 2Н), 4,28 (ад, 9У-9,4, 6,4 Гц, 2Н), 3,82 (ай, 9У-9,4, 4,5 Гц, 2Н), 3,14 (ад, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,75 (т, 1Н), 2,38 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 2,24 (5, 6Н), 2,23 (5, ЗН), 2,17-2,26
Зо (т, 1Н), 1,93 (т, 4Н), 1,44 (т, 2Н), 1,21 (т, 2Н), 0,88 (І, У-7,0 Гц, ЗН); МС (ІЕР) МАНІ" 587,6.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-((4-транс-(диметиламіно) циклогексил)(етил)аміно)-5-(6-(4-гідроксипіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-2-метилбензамід
Зм З н он дм су щи Вг ДМ СУ «и с
Ко 0 ---
У о нМ7со о но і: а (143)
І0192| Зазначену в заголовку сполуку одержували (51,0 мг, вихід 54 95) у вигляді білої твердої речовини за допомогою способу, аналогічного способу одержання трет-бутил-4-((3- ((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)уметил)карбамоїл)-5-(б-метоксипіридин-З-іл)-2- метилфеніл)(етил)аміно)-2,6-транс-диметилпіперидин-1-карбоксилату, з наступним очищенням за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ/МС. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б рріт: 8,28 (й, 9-26 Гу, 1Н), 7,75 (ай, 9У-9,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,34 (а, 9-1,68 Гц, 1Н), 7,22 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 6,87 (а, У-8,8 Гу, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 4,47 (5, 2Н), 4,07 (й, 9-13,5, 41 Гц, 2Н), 3,82 (т, 1Н), 3,13 (т, 4Н), 2,75 (т, 1Н), 2,38 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 2,23 (5, 9Н), 2,16-2,25 (т, 1Н), 1,91 (т, 6Н), 1,39-1,56 (т, 4Н), 1,21 (т, 2Н), 0,88 (І, У-6,9 Гц, ЗН); МС (ІЕР) МАНІ" 615,6.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-((4-транс-(диметиламіно) циклогексил)(етил)аміно)-2-метил-5-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піразин-2-іл/бензамід
Зм Зю
Я пл ди м. я мо М з Т - М Вг 4 и М ов - тя
У о нм7бо о нм о ха з (149) 0193) Зазначену в заголовку сполуку одержували (18,0 мг, вихід 19 95) у вигляді ясно-жовтої склоподібної плівки за допомогою способу, аналогічного способу одержання трет-бутил-4-((3- ((4,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)уметил)карбамоїл)-5-(б-метоксипіридин-З-іл)-2- метилфеніл)(етил)аміно)-2,6-транс-диметилпіперидин-1-карбоксилату, з наступним очищенням за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ/МС. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б рріт: 8,54 (5, 1Н), 8,24 (5, 18), 7,77 (а, 9-1,5 Гц 1Н), 7,56 (а, 9-1,2 Гу, 1Н), 6,11 (5, 1Н), 4,49 (в, 2Н), 3,68 (т, 4Н), 3,15 (ад, 3-6,9 Гц, 2Н), 2,75 (т, 1Н), 2,57 (т, 4Н), 2,39 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 2,25 (5, 6Н), 2,24 (5, ЗН), 2,19-2,25 (т, 1Н), 1,94 (т, 4Н), 1,45 (т, 2Н), 1,22 (т, 2Н), 0,88 (Її, 9У-6,9 Гц, ЗН); МС (ЕР)
ІМ-ААНІ" 615,7.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-((4-транс-(диметиламіно) циклогексил)(етил)аміно)-5-(6-формілпіридин-3-іл)-2-метилбензамід
ЗД ЗМ
І І | Ма що роя ЯМ - - 5 5 в» о нМ7со о нМто
НМ і НМ а Б 0194) У пробірку для мікрохвильового нагрівача вносили 5-бром-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-((4-транс-(диметиламіно)циклогексил) (етил) аміно)-2- метилбензамід (286 мг, 0,553 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піколінальдегід (193 мг, 0,829 ммоль), карбонат натрію (205 мг, 1,934 ммоль), 1,4-диксан
Зо (3340 мкл, 39,0 ммоль) і воду (667 мкл, 37,0 ммоль). Суспензію продували Ме протягом 5 хв і додавали Ра(РизР)» (63,9 мг, 0,055 ммоль). Реакційну суміш продували М» протягом додаткових хвилин, герметизували та нагрівали до 100 "С протягом 45 хв за допомогою мікрохвильового випромінювання. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли водою (15 мл) і екстрагували 10 95 розчином МеОнН/ДХМ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили (Маг25054) і концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на 5 силікагелі (12 г колонка, 7 н. розчин МНз в МеОН/ДХМ :- 5-20 95) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді напівчистої жовтої твердої речовини (260 мг, вихід 87 965). МС (ІЕР)
ЇМАНІ 544,4. Зазначений напівчистий продукт застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-((4-транс-(диметиламіно) циклогексил)(етил)аміно)-2-метил-5-(6-((4-метил-1,4-діазепан-1-іл)уметил)піридин-3-іл)/бензамід
ЗМ ЗМ
Ой о - М Н - М. ие 7 й а --» о нМ7со о но й: й: (146)
І0195| Зазначену в заголовку сполуку одержували (19,0 мг, вихід 32 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання /-М-(4,6б-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- ілуметил)-3-(етил(1-етил-2,6-транс-диметилпіперидин-4-іл)аміно)-5-фтор-2-метилбензаміду. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОзОр) б ррт 8,64 (ай, У-2,42, 0,86 Гу, 1 Н), 8,00 (да, 9У-8,14, 2,35 Гу, 1 Н), 7,60 (а, 9-81 Гу, 1 Н), 7,42 (а, 9-2,02 Гц, 1 Н), 7,29 (а, 9У-1,8 Гц, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,80 (5, 2Н), 3,14 (т, 2Н), 2,78 (т, 7Н), 2,72 (т, 2Н), 2,38 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 2,36-2,29 (т, 2Н), 2,29 (5, 9Н), 2,21 (5, З Н), 1,93 (т, 4Н), 1,86 (т, 2Н), 1,45 (т, 1Н), 1,22 (т, 2Н), 0,86 (І, 9У-7,7 Гц, ЗН); МС (ЕР) МАНІ" 642,6.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-((4-транс-(диметиламіно) циклогексил)(етил)аміно)-5-(6-((5)-3-гідроксипіперидин-1-іл)метил)піридин-3-іл)-2- метилбензамід
Зщ7 Ша
Ой а - м. н т М М нн Он о но о нм о а ха (147)
ІО196| Зазначену в заголовку сполуку одержували (10,0 мг, вихід 20 95) у вигляді білої твердої речовини за допомогою способу, аналогічного способу одержання М-(4,6б-диметил-2- оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-(етил(1-етил-2,6-трансо-диметилпіперидин-4-іл)аміно)-5- фтор-2-метилбензаміду. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б рріп; 8,65 (а, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,00 (да, 9-1,3
Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,56 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,42 (а, 9-1,66 Гц, 1Н), 7,30 (й, 9-1,65 Гц, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,67 (т, ЗН), 3,14 (т, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,36 (5, ЗН), 2,32 (5, 6Н), 2,29 (в, ЗН), 2,25-
Зо 2,40 (т, 1Н), 2,21 (5, ЗН), 2,14 (т, 1Н), 1,93 (а, У-9,8 Гц, 4Н), 1,75 (т, 1Н), 1,44 (т, 4Н), 1,21 (т, 5Н), 0,86 (І, 9-7,7 Гц, ЗН); МС (ЕР) |Ма-НІ" 629,6.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-((4-транс-(диметиламіно) циклогексил)(етил)аміно)-5-(6-((5)-3-гідроксипіролідин-1-іл)уметил)піридин-3-іл)-2- метилбензамід
Зщ ЗМ
САД САЛО
ЯМ - ЯМ ра ї - -х он о нМ7со о нМ7то
Б: сх (148)
І0197| Зазначену в заголовку сполуку одержували (7,00 мг, вихід 15 95) у вигляді білої твердої речовини за допомогою способу, аналогічного способу одержання М-(4,6б-диметил-2- оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-(етил(1-етил-2,6-трансо-диметилпіперидин-4-іл)аміно)-5- фтор-2-метилбензаміду. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) б ррт; 8,65 (й, 9-24 Гц, 1Н), 8,00 (аа, 9У-1,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,56 (й, 9-7,5 Гу, 1Н), 7,42 (а, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,29 (а, 9У-1,8 Гу, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 4,32 (т, 1Н), 3,78 (д, 9У-13,9, 8,25 Гц, 2Н), 3,14 (д, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,80 (т, ЗН), 2,54 (т, 2Н), 2,36 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 2,22 (5, 6Н), 2,21 (5, ЗН), 2,14 (т, 1Н), 1,91 (т, 4Н), 1,76 (т, 1Н), 1,44 (т, 2Н), 1,21 (т, 4Н), 0,86 (І, 9-71 Гц, ЗН); МС (ЕР) (Ма-НІ: 615,6.
М-(4-Ізопропіл-б6-метил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-3-((4-транс-(диметиламіно) циклогексил)(етил)аміно)-5-(6-((5)-3-гідроксипіролідин-1-іл)уметил)піридин-3-іл)-2- метилбензамід
ЗДУ Зщ
ЯМ р ЯМ - ї --3333333-- т: он о нео о нМ7то
НМ | НМ с с (150)
І0198| Зазначену в заголовку сполуку одержували за допомогою способу, аналогічного вищеописаному способу одержання сполуки 148.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-((4-транс-(диметиламіно) циклогексил)(етил)аміно)-5-(6-(З-гідроксіазетидин-1-іл)уметил)піридин-3-іл)-2-метилбензамід
Зщ ЗМ фа : суто.
М - Ай - он - - -н о нео о нМ7то і: се (151)
І0199| Зазначену в заголовку сполуку одержували (7,00 мг, вихід 12 95) у вигляді білої твердої речовини за допомогою способу, аналогічного способу одержання М-(4,6б-диметил-2- оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-(етил(1-етил-2,6-трансо-диметилпіперидин-4-іл)аміно)-5- фтор-2-метилбензаміду. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 8,66 (й, 9-2 Гц, 1Н) 7,99 (да, 9У-2,6, 24
Гц, 1Н) 7,44 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,42 (а, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,29 (а, 9-1,8 Гц, 1 Н), 6,08 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 4,35 (т, 1 Н), 3,79 (ушир, 2Н), 3,67 (т, 2Н), 3,14 (т, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 2,75 (т, 1Н), 2,36 (5,
ЗН), 2,29 (в, ЗН), 2,27 (в, 6Н), 2,21 (в, ЗН), 1,92 (т, 4Н), 1,44 (т, 2Н), 1,23 (т, ЗН), 0,86 (ї, 9У-7,0
Гу, ЗН); МС (ІЕР) МАНІ" 601,6.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4- ілламіно)-5-(5-метоксипіразин-2-іл)-2-метилбензамід
Ге) (в)
С Оу» ой ду" ЖК ни Ов м - - - о ни7Зо йо о нм7о
НМ | НМ с с (126)
І0200| Зазначену в заголовку сполуку одержували (11,2 мг, вихід 21 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання / трет-бутил-4-((3-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-ілуметил)карбамоїл)-5-(б-метоксипіридин-3-іл)-2-метилфеніл)(етил)аміно)-2,6- транс-диметилпіперидин-1-карбоксилату, з наступним очищенням за допомогою зворотно- фазової ВЕРХ/МС. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0) б рріт: 8,57 (9У-1,2 Гц, 1Н), 8,21 (9-1,2 Гц, 1Н), 7,83 (й, 91,8 Гц 1), 7,61 (а, 9-1,8 Гу, 1Н), 6,21 (9-0,9 Гу, 1Н), 4,52 (5, 2Н), 3,97 (5, ЗН), 3,688 (ушир й, 9У-11,6 Гц, 2Н), 3,44 (т, 1Н), 3,32 (т, 2Н), 3,13 (а, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,07 (т, 1Н), 2,31 (5,
ЗН), 2,24 (5, ЗН), 1,72 (т, 2Н), 1,62 (т, 2Н), 1,21 94, У-6,7 Гц, 6Н), 0,86 (І, 9У-7,0 Гц, ЗН); МС (ІЕР)
ІМ-АНІ" 534,4.
М-(4,6-Диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)яаміно)-2-метил-5-(5-«трифторметил)піразин-2-іл)бензамід в) (о) о отут
А Вг гу о зм не щі шк: зм --- з". (в) о нито о нито й й: (128)
І0201| Зазначену в заголовку сполуку одержували (5,10 мг, вихід 8,1 90) за допомогою способу, аналогічного способу одержання / трет-бутил-4-((3-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-ілуметил)карбамоїл)-5-(б-метоксипіридин-3-іл)-2-метилфеніл)(етил)аміно)-2,6- транс-диметилпіперидин-1-карбоксилату, з наступним очищенням за допомогою зворотно- фазової ВЕРХ/МС. "Н-ЯМР (400 МГц): б ррт 10,30 (ушир, 1Н), 9,05 (й, 9-1,2 Гц, 1Н), 8,92 (а, 3-0,8 Гц, 1Н), 7,90 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,74 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,24 (І, 9-6,0 Гу 1Н), 5,95 (5, 1Н), 4,57 (а, 9-6,0 Гц, 2Н), 3,97 (ушир а, У-7,9 Гц, 2Н), 3,37-3,31 (т, 2Н), 3,15 (д, У-7,0 Гц 2Н), 3,06 (аавда, 9-74, 7,4, 7,4, 7,4 ГЦ, 1Н), 2,43 (5, ЗН), 2,40 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 1,74-1,66 (т, 4Н), 0,91 (І, 2-70
Гц ЗН); МС (ЕР) (МН 544 5.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4- ілламіно)-2-метил-5-(5-(1-метилпіперидин-4-іл)окси)піразин-2-іл)бензамід (в) о фе) їй Вг дя о їй с Т ІФ: - че родини ши Ов зм МУ с-- Ят-- / о о нМ7то ря о нМ7со з з (132)
І0202| Зазначену в заголовку сполуку одержували (28,0 мг, вихід 22 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання // трет-бутил-4-((3-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-ілуметил)карбамоїл)-5-(б-метоксипіридин-3-іл)-2-метилфеніл)(етил)аміно)-2,6- транс-диметилпіперидин-1-карбоксилату, з наступним очищенням за допомогою зворотно- фазової ВЕРХ/МС. "Н-ЯМР (400 МГц): б ррт 8,39 (а, 9У-1,2 Гц, 1 Н), 8,17 (й, 9-1,2 Гц, 1 Н), 7,68 (а, 9У-1,2 Гу, 1 Н), 7,58 (й, 9-1,6 Гу, 1 Н), 7,20 (І, 9-56 Гц, 1 Н), 5,91 (5, 1 Н), 5,07-5,03 (т, 1 Н), 4,56 (й, 9-5,8 Гц, 2 Н), 3,94 (ушир а, У-11,3 Гц, 2 Н), 3,32 (ада, 9У-111, 11,1, 2,8 Гц, 2 Н), 3,11 (ад,
У7,0 Гц 2 Н), 3,04 (аааа, 99,4, 9,4, 4,9, 4,9 Гц, 1 Н), 2,76-2,69 (т, 2 Н), 2,40 (5, З Н), 2,36 (5, З Н), 3,33-3,28 (т, 2 Н), 2,32 (5, З Н), 2,15 (5, З Н), 2,09-2,05 (т, 4 Н), 1,86 (аааа, 9У-12,5,12,5, 3,7, 3,7
Гу, 2 Н), 1,74-1,64 (т, 2 Н), 0,688 (І, 9-70 Гц, З Н); МС (ІЕР) ІМ.-НІ" 589,6.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4- іллуаміно)-2-метил-5-(5-(1-метилазетидин-З3-іл)іокси)піразин-2-іл)бензамід ге) (о)
ЯМ Вг суч ек М ФІ де щ М ни осв см А 4 - ще Б о но о нМ7со й: Б: (191)
І02О3| Зазначену в заголовку сполуку одержували (21,0 мг, вихід 18 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання / трет-бутил-4-((3-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-ілуметил)карбамоїл)-5-(б-метоксипіридин-3-іл)-2-метилфеніл)(етил)аміно)-2,6- транс-диметилпіперидин-1-карбоксилату, з наступним очищенням за допомогою зворотно- фазової ВЕРХ/МС. "Н-ЯМР (400 МГц): б ррітт 8,39 (й, 9У-1,2 Гц, 1Н), 8,21 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,69 (а, 92,0 Гц, 1Н), 7,59 (а, 9-1,6 Гу, 1Н), 7,22 (1, 9-6,0 Гц 1), 5,91 (5, 1Н), 5,21 (адаа, 9-5,9, 5,9, 5,9, 5,9 Гц, 1Н), 4,56 (а, 9У-5,8 Гц, 2Н), 3,94 (ушир а, 9У-11,3 Гц, 2Н), 3,83-3,80 (т, 2Н), 3,32 (аада,
У-11,1, 11,1, 3,2 Гц, 2Н), 3,17-3,09 (т, 4Н), 3,06 (дааа, 9У-10,1, 10,1, 5,0, 5,0 Гц, 1Н) 2,41 (5,3 Н), 152,40 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 2,15 (5, ЗН), 1,74-1,64 (т, 4Н), 0,88 (І, 9-7,0 Гц, ЗН); МС (ЕР) (МАНІ 561,5.
М-(4,6-Диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)аміно)-5-(5-ізопропоксипіразин-2-іл)-2-метилбензамід о) (в їй у гу
М Вг у ши ЯМ ФІ т
Ге) о нМ7со ХХ о нМ7о в: й: (127)
І0204| Зазначену в заголовку сполуку одержували (23,0 мг, вихід 34 90) за допомогою способу, аналогічного способу одержання / трет-бутил-4-((3-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-ілуметил)карбамоїл)-5-(б-метоксипіридин-3-іл)-2-метилфеніл)(етил)аміно)-2,6- транс-диметилпіперидин-1-карбоксилату, з наступним очищенням за допомогою зворотно- фазової ВЕРХ/МС. "Н-ЯМР (400 МГц): б ррт 8,40 (а, 9-1,2 Гц, 1Н), 8,12 (а, 9-12 Гц, 1Н), 7,69 (й, у4-2,0 Гц, 1Н), 7,59 (й, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,24 (І, 9У-6,0 Гц 1Н), 5,91 (5, 1Н), 5,27 (зерівї, У-6,4 Гц, 1Н), 4,56 (й, У-5,6 Гц, 2Н), 3,94 (ушир й, 9У-11,2 Гц, 2Н), 3,32 (дда, 9У-11,2, 11,2, 2,68 Гц, 2Н), 3,12 (а,
У-7,2 Гц, 2Н), 3,32 (адаа, 9У-9,9, 9,9, 4,8, 4,8 Гц, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 2,14 (5, ЗН), 1,73- 1,66 (т, 4Н), 1,38 (5, ЗН), 1,37 (5, ЗН), 0,89 (І, 9У-7,0 Гц, ЗН); МС (ІЕР) МАНІ" 534,5.
Метил-3-Птранс-4-(диметиламіно)циклогексиліІ(етил)аміно)-2-метил-5-ІЗ-"(«морфолін-4-іл)-1-
Зо пропін-1-іл|рензоат зе Зк 5 5 то75о Зоо
І0205| До розчину метил-5-бром-3-Ігранс-4-(диметиламіно)циклогексил|(етил) аміно)-2- метилбензоату (80 мг, 0,201 ммоль) і 4-(1-пропін-З-ілуморфоліну (0,051 мл, 0,4 ммоль) у ДМФА (4 мл) при перемішуванні додавали Ра(РРз)« (23,0 мг, 0,0199 ммоль), Си! (7,60 мг, 0,0399 ммоль) і триетиламін (0,056 мл, 0,399 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 807 протягом 1,5 години. Суміш охолоджували до кт, розбавляли ЕЇОАс і водою та фільтрували через шар целіту. Фільтрат розділяли. Органічний шар промивали водою та сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іО»; від сумішей ЕЮАс/гептан - 1/3-1/1 до ЕЮАсС) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді неочищеного продукту (73,2 мг, - 76 95 чистота, 64 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) б рріт; 7,68 (ушир-5, 1Н), 7,29 (ушир-5, 1Н), 3,89 (в,
ЗН), 3,77-3,80 (т, 4Н), 3,50 (5, 2Н), 3,03 (д, 9-6,8 Гц, 2Н), 2,60-2,67 (т, 5Н), 2,47 (в, ЗН), 2,26 (5, 6Н), 2,13-2,20 (т, 1Н), 1,85-1,91 (т, 4Н), 1,17-1,36 (т, 4Н), 0,84 (І, 9-6,8 Гц, ЗН); МС (ІЕР) (МАНІ 442 4.
М-К4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил/|-3-Чтранс-4-(диметиламіно) циклогексилІ|(етил)аміно)-2-метил-5-ІЗ-(морфолін-4-іл)упроп-1-ін-1-іл|рСензамід
ЗМ х з о ру "м дк МУ - 5 6 - -я Со о нМ7то хе (111) (0206| До розчину метил-3-Ц|транс-4-(диметиламіно)циклогексилІ|(етил)аміно)-2-метил-5-|3- (морфолін-4-іл)-1-пропін-1-іл|бОензоату (56,2 мг, 0,127 ммоль) в етанолі (1,5 мл) при перемішуванні додавали водн. розчин Маон (5 н., 0,051 мл). Реакційну суміш перемішували при 70 С протягом 1,5 години. Після охолодження до КТ реакційну суміш концентрували у вакуумі, переганяли у вигляді азеотропа з толуолом (два рази) і сушили у вакуумі.
До розчину неочищеної 3-ПТгранс-4-(диметиламіно)циклогексил|(етил)аміно)-2-метил-5-І|З- (морфолін-4-іл)-1-пропін-1-ілЇбензойної кислоти та НСЇІ солі 3-(амінометил)-4,6-диметил-1,2- дигідропіридин-2-ону (31,1 мг, 0,165 ммоль) у ДМСО (2 мл) при перемішуванні додавали РУВОР (100 мг, 0,191 ммоль) й основу Хуніга (0,066 мл, 0,381 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 14 год. Реакцію гасили водою, суміш розбавляли СНеСіз і розділяли. Органічний шар промивали водою та сольовим розчином, сушили над Маг5О».:, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-
ЗО»; від ЕІОАсС до сумішей ЕЮАс/МеонНа-10/1-5/1). Суміш розтирали з сумішшю ЕАс-гексан із одержанням зазначеної в заголовку сполуки (34,7 мг, 49 90). Сполуку додатково очищали за допомогою преп. ТШХ (МН-51О2; сумішшю ЕЮАс/Меон-10/1; 4 прояви) і розтирали з сумішшю
ЕТАс-гексан із одержанням сполуки з високим ступенем чистоти у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б ррт; 7,15 (5, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 7,03 (Її, 9У-6,4 Гц, 1Н), 5,92 (5, 1Н), 4,51 (а, 9-6,4 Гу, 2Н), 3,73-3,86 (т, 4Н), 3,48 (5, 2Н), 3,01 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,62-2,66
Коо) (т, 5Н), 2,40 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 2,25 (5, 6Н), 2,23 (5, ЗН), 2,11-2,19 (т, 1Н), 1,82-1,87 (т, 4Н), 1,12-1,42 (т, 4Н), 0,83 (І, 927,2 Гц, ЗН); МС (ЕР) (МеА-НІ" 562,6; ВЕРХ 95,4 95 чистота. 1-Метил-4-(1-пропін-3-іл)-1,4-діазепан феттвіО- СЛ - - 'Я- шо я 02071) До розчину 3-бром-1-пропіну (прибл. 9,2 М, 865 мкл, 7,96 ммоль) в ацетоні (8 мл) при перемішуванні додавали карбонат цезію (2,85 г, 8,76 ммоль) і 1-метилгомопіперазин (1,00 г, 8,76 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 18 годин. Потім реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді коричневої маслянистої рідини (887 мг, 61 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б рр; 3,38 (5, 1Н), 3,37 (5, 1Н), 2,76-2,84 (т, 4Н), 2,63-2,70 (т, 4Н), 2,37 (5, ЗН), 1,85 (в, 1Н), 1,79-1,89 (т, 2Н).
Метил-3-Птранс-4-(диметиламіно)циклогексилі|(етил)аміно)-2-метил-5-(3-(4-метил-1,4- діазепан-1-іл)-1-пропін-1-іл|бСензоат
Ша Ша о о т ж Е - М М-- р род З
Зоо Зоо
І(0208| До розчину метил-5-бром-3-Ігранс-4-(диметиламіно)циклогексил|(етил) аміно)-2- метилбензоату (295 мг, 0,742 ммоль) і 1-метил-4-(1-пропін-4-іл)-1,4-діазепану (338 мг, 2,23 ммоль) у ДМФА (7,4 мл) при перемішуванні додавали Ра(РРІз)4 (171 мг, 0,148 ммоль), Си! (28 мг, 0,148 ммоль), і триетиламін (0,31 мл, 2,23 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до кт, розбавляли ЕІОАсС і водою та фільтрували через шар целіту. Фільтрат розділяли. Органічний шар промивали водою та сольовим розчином, сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-5іО»; від сумішей ЕІЮАс/гептан - 1/2-1/1 до ЕОАС) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді неочищеного продукту (120 мг, 72 95 чистота, 35 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б рріт; 7,29-7,33 (т, 2Н), 3,89 (5, ЗН), 3,58 (в, 2Н), 3,03 (а, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,85-2,90 (т, 4Н), 2,62-2,71 (т, 5Н), 2,47 (5, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 2,25 (5, 6Н), 2,13- 2,20 (т, 1Н), 1,84-1,90 (т, 6Н), 1,13-1,40 (т, 4Н), 0,84 (І, 9-72 Гц, ЗН); МС (ІЕР) (МАНІ 469,5.
М-К4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил/|-3-Чтранс-4-(диметиламіно) циклогексил)|(етил)аміно)-2-метил-5-(3-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)-1-пропін-1-іл|рензамід
ЗМ
Х о х ще
Ф о: я о нМ7то ха (112)
І0209| До розчину метил-3-Ц|транс-4-(диметиламіно)циклогексилІ|(етил)аміно)-2-метил-5-|3- (д4-метил-1 4-діазепан-1-іл)-1-пропін-1-іл|бензоату (120 мг, 0,256 ммоль) в етанолі (4 мл) при перемішуванні додавали водн. розчин Маон (5 н., 0,150 мл). Реакційну суміш перемішували при 70 С протягом 2 годин. Після охолодження до КТ реакційну суміш нейтралізовували 2 н. розчином НОСІ (0,25 мл), концентрували у вакуумі, переганяли у вигляді азеотропа з толуолом (два рази) і сушили у вакуумі.
До розчину неочищеної 3-ІТтрано-4-«(диметиламіно)циклогексил|(етил)аміно)-2-метил-5-І3-(4- метил-1,4-діазепан-1-іл)-1-пропін-1-іл|бензойної кислоти та НС! солі 3-(амінометил)-4,6- диметил-1,2-дигідропіридин-2-ону (63,0 мг, 0,333 ммоль) у ДМФА (4 мл) при перемішуванні додавали РУВОР (200 мг, 0,384 ммоль) й основу Хуніга (0,179 мл, 1,02 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 14 год. Суміш випарювали. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН-51О»:; від ЕІОАс до сумішей ЕЮАс/Меон-10/1-5/1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (101 мг, 67 95). Сполуку додатково очищали за допомогою преп. ТШХ (МН-51О:2; сумішшю ЕЮАс/Меон-10/1; 4 прояви) і розтирали з сумішшю
ТБМЕ-гексан із одержанням сполуки з високим ступенем чистоти у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 рр; 7,13-7,16 (т, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 7,12 (5, 1Н), 5,92 (5, 1Н), 4,50 (а, 9-6,0 Гу, 2Н), 3,55 (5, 2Н), 3,01 (д, У9-7,2 Гц, 2Н), 2,84-2,90 (т, 4Н), 2,69-2,73 (т, 4Н), 2,59-2,65 (т, 1Н), 2,39 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 2,30 (в, ЗН), 2,24 (5, 6Н), 2,22 (5, ЗН), 2,12-2,17 (т, 1Н), 1,84-1,89 (т, 6Н), 1,13-1,40 (т, 4Н), 0,83 (Ії, 9-7,2 Гц, ЗН); МС (ЕР) МАНІ" 589,6; ВЕРХ 93,5 9о чистота. 3-((Трет-бутилдифенілсиліл)окси)-1-(проп-2-ін-1-іл)уазетидин що ТВоРБО--С М
ТВоРБО--С МН й ОВ - ,; - » де и52012/28950 А1 02101) До розчину 3-(трет-бутилдифенілсиліл)оксі)зазетидину (935 мг, 3,00 ммоль) й основу
Хуніга (786 мл, 4,50 ммоль) у ДХМ (10 мл) при -78 "С при перемішуванні повільно додавали пропаргілбромід (267 мл, 3,00 ммоль). Через 5 хв реакційну суміш повільно нагрівали до 23 "Сі перемішували протягом 1 год. Реакцію гасили нас. водн. розчином Мансоз і водою, водн. фазу екстрагували ДХМ, об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували у вакуумі Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (сумішшю гептан/гн(Ас-З3/1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної маслянистої рідини (588 мг, вихід 49 95). "Н-ЯМР (400 МГц) б ррт: 7,63 (т, 4Н), 7,40 (т, 6Н), 4,42 (дада, 9У-5,6 Гу, 1Н), 3,45 (дай, 9У-2,4, 6,0, 6,0 Гц, 2Н), 3,28 (й, 9-24 Гц, 2Н), 3,19 (ада, у-2,0, 6,0, 6,0 Гц, 2Н), 2,27 (І, 9-24 Гу, 1Н), 1,06 (5, 9Н).
Метил-5-(3-(3-(трет-бутилдифенілсиліл)оксі)зазетидин-1-іл)проп-1-ін-1-іл)-3-((4-транс- (диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-2-метилбензоат
З ЗМ
ТВОРБО--С М о о ни М Вго - - -оя т 2 М й. р род Оотноєв осо оо 0211) Розчин 3-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)-1-(проп-2-ін-1-іллазетидину (584 мг, 1,67 ммоль), метил-5-бром-3-((4-транс-(диметиламіно)циклогексил)(етил)аміно)-2-метилбензоату (604 мг, 1,52 ммоль) і триетиламіну (2,10 мл, 15,2 ммоль) у ДМФА (15 мл) продували Ме протягом 10 хв. Потім додавали Сиї (28,9 мг, 152 ммоль) і РА(РРз)« (88,0 мг, 0,076 ммоль) і продували Мг2 протягом додаткових 10 хв. Реакційну суміш гріли при 100 "С протягом 6 год., а потім охолоджували до кт. Реакцію гасили нас. водн. розчином МанНсоз і водою та відділену водн. фазу екстрагували ТБМЕ. Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5О54, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (1095 7 н. МНз в МеоОнН/ДХМ) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді ясно- коричневої піни (709 мг, вихід 70 95). "Н-'ЯМР (400 МГц) б рріт: 7,58 (т, 5Н), 7,39 (т, 7Н), 4,40 (адаа, У-6,0 Гц, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 3,49 (5, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 3,36 (т, 2Н), 3,05 (ада, У-6,8 Гц, 2Н), 2,65 (т, 1Н), 2,44 (5, ЗН), 2,25 (5, 6Н), 2,23 (т, 1Н), 1,89 (ушир а, У-9,6 Гц, 4Н), 1,37 (т, 2Н), 1,19 (т, 2Н), 0,99 (5, 9Н), 0,82 (І, 9У-6,8 Гц, ЗН); МС (ЕР) (М'-НІ" 666,6. 3-(4-Транс-(диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-5-(3-(3-гідроксіазетидин-1-іл)проп-1-ін- 1-іл)-2-метилбензойна кислота
Зщ ЗМ
Е дк М -- 5 -ьь о - М род КА отвове род по о о ного (02121 До розчину метил-5-(3-(3-(трет-бутилдифенілсиліл)оксі)зазетидин-1-іл) проп-1-ін-1-іл)- 3-(4-транс-(диметиламіно)циклогексил)(етил)аміно)-2-метилбензоату (696 мг, 1,05 ммоль) в
ЕЮН (10 мл) додавали 1,0 н. водн. розчин Маон (3,2 мл, 3,20 ммоль). Реакційну суміш гріли при 60 "С протягом 6 год. Після охолодження до 23 "С додавали 1,0 н. водн. розчин НСІ (3,3 мл, 3,30 ммоль). Суміш концентрували у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді неочищених продуктів. МС (ЕР) (МАНІ: 414.4. 3-(4-Транс-(диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-5-(3-(3-гідроксіазетидин-1-іл)проп-1-ін- 1-іл)-М-((4-ізопропіл-б6-метил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-ілуметил)-2-метилбензамід
Зщ
Х о о о мн. т дк ро я он щі | - - -м
Сх о нм о ного
НМ
(110) (02131 До розчину 3-(4-транс-(диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-5-(3-(3- гідроксіазетидин-1-іл)проп-1-ін-1-іл)-2-метилбензойної кислоти (неочищеної, 432 мг, 1,05 ммоль) і 3-(амінометил)-4-ізопропіл-б6-метилпіридин-2(1Н)-ону (162 мг, 0,90 ммоль) у ДМСО (5 мл) при 5 перемішуванні додавали ЕОС (258 мг, 1,45 ммоль) і НОВТ (206 мг, 1,35 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 20 год. Фракцію суміші очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (16,7 мг). "Н-ЯМР (400 МГц) б ррт: 7,25 (й, 9-1,6 Гу, 1Н), 7,10 (а, 9-1,2 Гу, 1Н), 6,24 (5, 1Н), 4,51 (5, 2Н), 4,36 (адаа, У-6,4 Гу, 1Н), 3,64 (аа, 9У-2,0, 6,4 Гц, 2Н), 3,52 (5, 2Н), 3,44 (т, 1Н), 3,17 (да, У-2,0, 6,4 Гц, 2Н), 3,08 (ада, 9-68 Гц, 2Н), 2,69 (т, 1Н), 2,28 (5, 6Н), 2,26 (5, 6Н), 2,23 (т, 1Н), 1,92 (т, 4Н), 1,43 (т, 2Н), 1,23 (й, 9У-6,8 Гц, 6Н), 1,24 (т, 2Н), 0,84 (І, 9-6,8 Гц, ЗН). "ЗС-ЯМР (400 МГц) б ррт: 172,26, 166,06, 163,28, 151,26, 145,72, 140,51, 135,90, 129,27, 126,36, 121,68, 121,28, 105,95, 85,86, 84,79, 64,88, 63,19, 63,00, 62,30, 47,16, 42,07, 41,74, 35,86, 31,08, 29,63, 28,45, 23,03, 19,01, 15,55, 13,78; МС (ЕР) МАНІ: 576,6. 1-(Проп-2-ін-1-іл)упіперидин дев я "7 - - - кк й (0214) До розчину піперидину (388 мг, 4,56 ммоль) в ацетоні (10 мл) при перемішуванні додавали С52СОз (1490 мг, 4,56 ммоль), а потім по краплях додавали 3-бромпроп-1-ін (542 мг, 4,56 ммоль). Після перемішування протягом вихідних при кт реакційну суміш фільтрували та фільтрат випарювали досуха. Залишок розподіляли між етиловим ефіром і водним розчином
МансСоОз. Відділений органічний шар сушили та випарювали з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (389 мг, вихід 69 95) у вигляді помаранчево-коричневої маслянистої рідини. "Н-ЯМР (400 МГц) б ррт; 3,27 (9, 92,5 Гц, 2Н), 2,45-2,53 (т, 4Н), 2,22 (І, 9-26 Гц, 1Н), 1,58-1,64 (т, 4Н), 1,39-1,45 (т, 2Н). 1-(Проп-2-ін-1-іл)піролідин де кю У - - хх 57 0215) Зазначену в заголовку сполуку одержували (423 мг, 61 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання 1-(проп-2-ін-1-ілупіперидину. "Н-ЯМР (400 МГц) 6 ррт; 3,39 (а, 92,6 Гц, 2Н), 2,58-2,62 (т, АН), 2,19 (І, 9-41 Гц, 1Н), 1,77-1,80 (т, 4Н).
Зо (5)-1-("Проп-2-ін-1-іл)піперидин-3-ол
НМ тс де ОО он он (0216) Зазначену в заголовку сполуку одержували (138 мг, 46 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання 1-(проп-2-ін-1-іл)упіперидину. "Н-ЯМР (400 МГц) б ррт; 3,78- 3,83 (т, 1Н), 3,28 (І, 9У-2,6 Гц, 2Н), 2,68 (ушир а, У-10 Гц, 1Н), 2,38-2,49 (т, ЗН), 2,24 (І, 9-25 Гц, 1Н), 1,42-1,83 (т, 4Н).
З3,5-Цис-диметил-1-(проп-2-ін-1-іл)упіперазин
НМ М як
І0217| Розчин 2,6-цис-диметилпіперазину (1920 мг, 16,8 ммоль) у ДХМ (10 мл) при -787С додавали до розчину З-бромпроп-1-іну (500 мг, 4,20 ммоль) у ДХМ (10 мл) і суміш перемішували протягом 30 хв, а потім нагрівали до кт. Дані МС вказували на наявність сильного піка цільової сполуки при 153 (М.Н) і піка надлишку вихідної речовини при 115 (МеН), що свідчило про завершення реакції. Дані ТШХ (10 95 7 н. МНз в МеОнН/ДХМ) продемонстрували КІ -О,6 для нової плями та К-О,4 для вихідного аміну. У результаті концентрування суміші й очищення за допомогою хроматографії (50 г колонка, 10 95 розчин Меон/ДХМ, а потім 595 7 н. МНз в
Меон/дхм) одержували зазначену в заголовку сполуку (0,550 г, вихід 86 95). "Н-ЯМР (400 МГц) б рріті; 4,84 (ушир, 1Н), 3,31 (а, 9У-2,4 Гц, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 2,79 (да а, 9-21, 11,3 Гц, 2Н), 2,26 (ї, 92,4 Гц, 1Н), 1,89 (аа, 9У-10,4, 10,7 Гц 2Н), 1,10 (а, 9-64 Гц, 6Н); МС (ЕР) МАНІ" 153,1. 1-«Трет-бутилдифенілсиліл)-2,6-цис-диметил-4-(проп-2-ін-1-іл)піперазин , ще , ие мно (-ЗШ2-О6Ш2ШЦ-Ю2ТЮ8ШНВУШ М.
У У Вос (0218) Зазначену в заголовку сполуку одержували (138 мг, 46 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання трет-бутил-4-(етил(5-фтор-3-(метоксикарбоніл)-2- метилфеніл)аміно)-2,6-транс-диметилпіперидин-1-карбоксилату. "Н-ЯМР (400 МГц): б ррт 4,16 (ушир, 2Н), 3,33 (т, 2Н), 2,62 (т, 2Н), 2,43 (т, 2Н), 2,25 (ушир, 1Н), 1,52 (5, 9Н), 1,37 (5, У-6,7 Гц,
ЗН); МС (ІЕР) (МеНІ" 253,2.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-((4-транс-(диметиламіно) циклогексил)(етил)аміно)-5-(3-((5)-3-гідроксипіперидин-1-іл)проп-1-ін-1-іл)-2-метилбензамід о ТО о мн с хо ОЗ
ЯМ Вг р щі - р щі чу - - - - т бн що он о нм то а (108)
І0219| Зазначену в заголовку сполуку одержували (27,0 мг, вихід 43 965) за допомогою трьохстадійного способу, аналогічного способу одержання 3-(4-транс- (диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-5-(3-(З-гідроксіазетидин-1-іл)проп-1-ін-1-іл)-М-((4- ізопропіл-б-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-2-метилбензаміду. Зазначену в заголовку сполуку очищали за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ/МС. "Н-ЯМР (400 МГЦ,
СОзОр) б рріт 7,19 (а, 9-12 Гц, 1Н), 7,05 (й, 9-16 Гц, 1Н), 6,07 (5, 1Н), 4,42 (5, 2Н), 3,63-3,70 (т, 1Н), 3,48 (а, 9-1,68 Гц, 2Н), 3,04 (ад, У-7,0 Гц, 2Н), 2,96-3,01 (т, 1Н), 2,75-2,78 (т, 1Н), 2,62-2,68 (т, 1Н), 2,34 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,22 (5, 6Н), 2,21 (5, ЗН), 2,08-2,22 (т, ЗН), 1,72-1,90 (т, 6Н), 1,13-1,59 (т, 6Н), 0,80 (І, 9-71 Гу, ЗН). МС (ІЕР) МАНІ: 576,8.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-((4-транс-(диметиламіно) циклогексил)(етил)аміно)-5-(3-(3-гідроксіазетидин-1-іл)проп-1-ін-1-іл)-2-метилбензамід
ЗМ
Х о о мне м дм о М й ме : пе ка в он -- «ж он и Ве ОТВОР - ДГ на о о но й: (109)
І0220| Зазначену в заголовку сполуку одержували (64,0 мг, вихід 41 95) за допомогою трьохстадійного способу, аналогічного способу одержання 3-(4-транс- (диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-5-(3-(З-гідроксіазетидин-1-іл)проп-1-ін-1-іл)-М-((4-
Зо ізопропіл-б-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-2-метилбензаміду. Зазначену в заголовку сполуку очищали за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ/МС. "Н-ЯМР (400 МГЦ,
СОзОр) б ррітт 7,22 (й, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,08 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 6,07 (5, 1Н), 4,42 (5, 2Н), 4,32 (т, 1Н), 3,58-3,62 (т, 2Н), 3,48 (5, 2Н), 3,12-3,16 (т, 2Н), 3,04 (а, 9-7,0 Гу, 2Н), 2,60-2,69 (т, 1Н), 2,34 (5,
ЗН), 2,23 (5, ЗН), 2,22 (5, 6Н), 2,21 (5, ЗН), 2,13-2,20 (т, 1Н), 1,84-1,90 (т, 4Н), 1,34-1,44 (т, 2Н), 1,10-1,22 (т, 2Н), 0,80 (І, 9У-6,8 Гу, ЗН). МС (ІЕР) МАНІ: 548,7.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4- іллуаміно)-2-метил-5-(3-(піперидин-1-іл)проп-1-ін-1-іл/бензамід
(в і їй
Си о Мн о) с 7 «й во ХО зн т» л7 «не о НМ (е) й: (106)
І0221| Зазначену в заголовку сполуку одержували (33,0 мг, вихід 50 95) за допомогою трьохстадійного способу, аналогічного способу одержання 3-(4-транс- (диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-5-(3-(З-гідроксіазетидин-1-іл)проп-1-ін-1-іл)-М-((4- ізопропіл-б-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-2-метилбензаміду. Зазначену в заголовку сполуку очищали за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ/МОС. "Н-ЯМР (400 МГЦ,
СбОзОр): б ррт 7,26 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,10 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 6,10 (5, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 3,46 (5, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 3,10-2,98 (т, ЗН), 2,60 (ушир, 4Н), 2,37 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 1,65 (т, 8Н), 1,48 (ушир, 2Н), 0,84 (І, 9-7,0 Гц, ЗН); МС (ІЕР) ІМ-НІ" 519 4.
М-(4,6-Диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)яаміно)-2-метил-5-(3-(піролідин-1-іл)проп-1-ін-1-іл)убензамід
Ге) і їй о о мн и й І, ру я Й л7 | не
Ж о нМ7то й: (107)
І0222| Зазначену в заголовку сполуку одержували (30,0 мг, вихід 23 95) за допомогою трьохстадійного способу, аналогічного способу одержання 3-(4-транс- (диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-5-(3-(З-гідроксіазетидин-1-іл)проп-1-ін-1-іл)-М-((4- ізопропіл-б-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-2-метилбензаміду. Зазначену в заголовку сполуку очищали за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ/МОС. "Н-ЯМР (400 МГЦ,
СОзОр): б ррт 7,25 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,10 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 6,10 (5, 1Н), 4,44 (5, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 3,60 (5, 2Н), 3,34 (т, 2Н), 3,10-2,98 (т, ЗН), 2,71 (ушир, 4Н), 2,36 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 1,85 (т, 4Н), 1,70-1,55 (т, 4Н), 0,83 (І, 9У-6,8 Гц, ЗН); МС (ІЕР) МАНІ" 505,5. 5-(3-(4-«Трет-бутилдифенілсиліл)-3,5-цис-диметилпіперазин-1-іл)проп-1-ін-1-іл)-3-(етил (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)-М-(4-ізопропіл-6-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-2- метилбензамід о 9 о о Мне М с я
М "Вос док я сх о нг о о со НМ оо
І0223| Зазначену в заголовку сполуку одержували (40,0 мг, вихід 15 95) за допомогою трьохстадійного способу, аналогічного способу одержання 3-(4-транс- (диметиламіно)циклогексил) (етил)аміно)-5-(3-(З-гідроксіазетидин-1-іл)проп-1-ін-1-іл)-М-((4- ізопропіл-б-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-2-метилбензаміду. Зазначену в заголовку сполуку очищали за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ/МС. "Н-ЯМР (400 МГЦ,
Зо СОзОр): б рріт 7,25 (й, 9-1,7 Гу, 1Н), 7,09 (а, 9У-1,4 Гу, 1Н), 6,23 (а, 9У-0,9 Гу, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 4,09 (т 2Н), 3,90 (т, 2Н), 3,53 (5, 2Н), 3,43 (т, 1Н), 3,36 (т, 2Н), 3,08 (І, 9У-6,9 Гц, 2Н), 3,01 (т, 1Н), 2,74 (т, 2Н), 2,38 (да, 9-11,5, 41 Гц, 2Н), 2,28 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 1,7-1,58 (т, 4Н), 1,47 (5, 9Н), 1,91 (й, 9-6,7 Гц, 6Н), 1,23 (а, 9-6,9 Гц, 6Н), 0,84 (1, 9У-6,9 Гц, ЗН); МС (ЕР) МАНІ" 676,7. 5-(3-"Цис-3,5-диметилпіперазин-1-іл)проп-1-ін-1-іл)-3-«етил(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)-
М-(4-ізопропіл-б-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-2-метилбензамід в у "Вос - - лї в» о но о нМ7со
НМ і НМ і
Ж С, (101) (02241) До розчину 5-(3-(4-(трет-бутилдифенілсиліл)-3,5-цис-диметилпіперазин-1-іл)проп-1-ін- 1-іл)-3-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)-М-((4-ізопропіл-6-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-
З-іл)уметил)-2-метилбензаміду (40 мг, 0,059 ммоль) у ДХМ (381 мкл, 5,918 ммоль) при КТ додавали 4 М розчин НС в 1,4-диксані (1480 мкл, 5,918 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Потім реакційну суміш концентрували та залишок очищали за допомогою зворотно-фазової ВЕРХ/МС з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (33 мг, вихід 97 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б ррт 7,27 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,11 (а,
У-1,6 Гу, 1Н), 6,23 (й, 9-0,6 Гу, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 3,91 (т, 2Н), 3,52 (5, 2Н), 3,44 (д, 9У-7,0 Гц, 1Н), 3,34 (т, 2Н), 3,07 (ад, У-6,9 Гц, 2Н), 3,01 (т, 1Н), 2,98 (т, 2Н), 2,86 (т, 2Н), 2,28 (5, ЗН), 2,27 (5,
ЗН), 1,95 (Її, 9У-10,8 Гц, 2Н), 1,70 (т, 2Н), 1,60 (да, У-12,7, 4,2 Гц, 2Н), 1,23 (а, У-6,6 Гц, 6Н), 1,09 (а, 9-64 Гц, 6Н), 0,84 (І, 9-7,0 Гц, ЗН); МС (ЕР) |М-НІ: 576,5.
Трет-бутил-4-((3-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)-5-(метоксикарбоніл)-4- метилфеніл)етиніл)/піперидин-1-карбоксилат
Ге) (е) с й со «Крик род рода нн у: 4 щі то то оо (0225| До розчину метил-5-бром-3-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)-2-метилбензоату (1,80 г, 5,05 ммоль) і трет-бутил-4-етинілпіперидин-1-карбоксилату (1,80 г, 8,59 ммоль) у ДМФА (40 мл) додавали триєтиламін (2,82 мл, 20,2 ммоль) і йодид міді(!) (0,096 г, 0,505 ммоль).
Реакційну суміш дегазували шляхом продування азоту протягом 15 хв. Потім додавали тетракіс (трифенілфосфін)палладій(О) (0,292 г, 0,253 ммоль) і суміш дегазували протягом додаткових 10 хв шляхом продування азоту. Реакційну суміш гріли при 80 "С протягом 6 год. Реакцію гасили нас. розчином МансСоз, екстрагували ТБМЕ (3 х 40 мл), сушили над Маг25054, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії (0-40 96 сумішами АСОЄИгептан) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (2,40 г, вихід 98 95). "Н-ЯМР (500 МГц) 56 рріт; 7,65 (5, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 3,97 (ушир а, 9У-11,3 Гц, 2Н), 3,90 (5, ЗН), 3,76 (т, 2Н), 3,34 (а, 9У-2,0, 11,7
Гц, 2Н), 3,24 (даа, 9У-3,4, 8,8, 12,2 Гц, 2Н), 3,08 (ушир, 2Н), 2,98 (ушир, 1Н), 2,80 (адаа, 9У-3,9, 3,9, 3,9, 3,9 Гц, 1Н), 2,52 (5, ЗН), 1,87 (т, 2Н), 1,60-1,74 (т, 6Н), 1,48 (5, 9Н), 0,89 (І, У-6,8 Гц, ЗН); МС (ЕР) МАНІ" 485,4. 5-(1-«Трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл)етиніл)-3-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)-2-
Зо метилбензойна кислота о (в) о (о) о «ок о «Кк
З с- А
Зоо ного (02261 До розчину трет-бутил-4-((3-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)-5- (метоксикарбоніл)-4-метилфеніл)етиніл)піперидин-1-карбоксилату (2,4 г, 4,95 ммоль) в етанолі (20,0 мл) при КТ додавали розчин гідроксиду натрію (0,565 г, 14,1 ммоль) у воді (3,0 мл).
Реакційну суміш гріли при 60 "С протягом 6 год. Реакцію гасили 1 М розчином НСІ (5 мл), а потім додавали надлишок розчину лимонної кислоти для одержання рН 5. Суміш концентрували для видалення ЕН й отриману водну фазу екстрагували АСОБЕЇ (2 х 40 мл). Органічні шари поєднували, сушили над Маг5О.:, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії (10-00 95 сумішами АсОБйШгептан) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (2,30 г, вихід 99 95). "Н-ЯМР (500 МГц) б рріт; 7,82 (5, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 3,98 (ушир а, 9У-11,3 Гц, 2Н), 3,77 (т, 2Н), 3,35 (її, 9У-1,5, 11,3 Гц, 2Н), 3,25 (ааа, 9У-3,4, 8,3, 12,2 Гу, 2Н), 3,11 (ушир, 2Н), 3,00 (ушир, 1Н), 2,81 (дада, 9У-3,9, 3,9, 3,9, 3,9 Гц, 1Н), 2,60 (5, ЗН), 1,88 (т, 2Н), 1,60-1,78 (т, 6Н), 1,48 (5, 9Н), 0,90 (І, У-6,8 Гц, ЗН); МС (ІЕР) МАНІ" 471,4.
Трет-бутил-4-((3-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)карбамоїл)-5-(етил (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)яаміно)-4-метилфеніл)етиніл)/піперидин-1-карбоксилат (в) о й «Кок (в)
Си «Кок СА -
М с ий д-о - 6565«5« 6 (|( 2 ж о но
Ж
(0227| До розчину 5-((1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл)етиніл)-3-(етил (тетрагідро-2Н- піран-4-іллуаміно)-2-метилбензойної кислоти (1,06 г, 2,25 ммоль) у ДМСО (5,8 мл) при КТ додавали триеєтиламін (0,90 мл, 6,44 ммоль) і (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-іл) метанамінійхлорид (0,405 г, 2,15 ммоль). Прозорий розчин ставав гетерогенним. Потім додавали НОВТ (0,493 г, 3,22 ммоль) і ЕОС (0,617 г, 3,22 ммоль) і отриману реакційну суміш перемішували при КТ протягом ночі. Реакцію гасили водою (80 мл) і суспензію перемішували протягом 1 год. при КТ. Суспензію фільтрували та шар фільтрату промивали водою (2 х 20 мл).
Зібрану тверду речовину сушили під вакуумом з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (1,27 г, вихід 98 95). "Н-ЯМР (500 МГц, СОзОб) б рр; 7,22 (5, 1Н), 7,08 (й, 9-1,0 Гц 1), 6,11 (5, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 3,92 (ушир 4, У-10,8 Гц, 2Н), 3,78 (ай, 9У-4,4, 5,4 Гц, 1Н), 3,75 (ай, 9-44, 5,4 Гц, 1Н), 3,36 (ї, 9У-11,7 Гц, 2Н), 3,21 (ушир ї, У-8,3 Гц, 2Н), 3,07 (ад, 9У-7,3 Гц, 2Н), 3,01 (дада, 9У-3,9, 3,9, 11,3, 11,3 Гц, 1Н), 2,84 (дада, 9-3,4, 3,4, 3,9, 3,9 Гц, 1ТН), 2,38 (5, ЗН), 2,28 (5, ЗН), 2,25 (5,
ЗН), 1,88 (т, 2Н), 1,70 (ушир а, 9У-12,2 Гу, 2Н), 1,60 (пт, 4Н), 1,47 (5, 9Н), 0,87 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН);
МС (ІЕР) (МАНІ: 605,6.
Трет-бутил-4-((3-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)-5-((4-ізопропіл-б-метил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-ілуметил)карбамоїл)-4-метилфеніл)етиніл)піперидин-1-карбоксилат (в) , Ф док ге) о «Ук «ий с щи й -- о но
Ж
І(0228| Зазначену в заголовку сполуку одержували (491 мг, вихід 34 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання 3-((4-транс-(диметиламіно) циклогексил)(етил)аміно)- 5-(3-(З-гідроксіазетидин-1-іл)проп-1-ін-1-іл)-М-(4-ізопропіл-6-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іл)уметил)-2-метилбензаміду. "Н-ЯМР (500 МГц, СОзОб) б рріт; 8,22 (І, У-4,9 Гц 1Н), 7,22 (5, 1Н), 7,06 (90, 91,0 Гу 1), 6,24 (5, 1Н), 4,52 (а, 9-4,4 Гц, 2Н), 3,92 (ушир, а, 9У-10,8 Гу, 2Н), 3,75 (т,
Зо 2Н), 3,45 (т, 1Н), 3,34 (І, 9-11,7 Гу, 2Н), 3,20 (ушир, а, 9У-10,3 Гц, 2Н), 3,07 (д, У9-7,3 Гу, 2Н), 3,01 (т, 1Н), 2,83 (т, 1Н), 2,28 (5, 6Н), 1,87 (т, 2Н), 1,70 (ушир, д, 9У-11,3 Гц, 2Н), 1,60 (т, 4Н), 1,47 (5,
ОН), 1,24 (а, 9-6,9 Гу, 6Н), 0,85 (І, 9-6,9 Гц, ЗН); МС (ІЕР) ІМ-НІ" 633,7.
З3-(Етил(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)-М-(4-ізопропіл-6-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- ілуметил)-2-метил-5-(піперидин-4-ілетиніл)бензамід
(в) (о) (о) о «Мо С чн - ЯМ шо М Ж - - - - 2вз о нМ7то о нМ7со
НМ НМ і
Ж | ж (0229| До розчину трет-бутил-4-((3-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4-ілламіно)-5-((4-ізопропіл-б- метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)карбамоїл)-4-метилфеніл)етиніл) піперидин-1- карбоксилату (212 мг, 0,335 ммоль) у ДХМ (2 мл) при КТ додавали 4 М розчин НОСІ в 1,4-диксані (З мл, 12,0 ммоль) і реакційна суміш ставала мутною. Після перемішування протягом 30 хв дані
ТШХ (10 95 розчин МеОнН/ДХМ) свідчили про завершення реакції, К-О,5 для вихідної речовини та К-О,3 для нової плями. Суміш концентрували, повторно розчиняли в ДХМ і промивали нас. розчином Маг25О4. Водн. фазу екстрагували 4хДХМ до припинення виявлення продукту за допомогою ТШХ. Об'єднану орг. фазу сушили (Маг50О4), фільтрували та концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді коричнюватої твердої речовини (257 мг, вихід 144 95). Припускали вихід 100 95, рівний 178 мг, і наступну реакційну стадію проводили без додаткового очищення продукту. Дані Н-ЯМР і МС свідчили про одержання цільового продукту з невеликою кількістю домішок. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б рріп; 7,18 (а, 9У-1,5 Гц 1), 7,03 (й, 91,5 Гу, 1Н), 6,20 (5, 1Н), 4,47 (5, 2Н), 3,88 (т, 2Н), 3,45 (т, 1Н), 3,31 (т, 2Н), 2,93-3,15 (т, 5Н), 152,79 (т, ЗН), 2,24 (5, 6Н), 1,98 (т, ЗН), 1,40-1,75 (т, 6Н), 1,19 (а, 9-6,7 Гц, 6Н), 0,81 (І, 957,0 Гу,
ЗН); МО (ІЕР) (МАНІ: 533,5. (5)-3-(Етил(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ламіно)-5-(1-(2-гідроксипропіл)піперидин-4-іл)етиніл)-М- ((4-ізопропіл-б-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілуметил)-2-метилбензамід (в) (о
До, Додя
М с М д- о но о нМ7то ни | НМ Ї
Ж Ж
(103) (0230 До 3-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)-М-(4-ізопропіл-б6-метил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-ілуметил)-2-метил-5-(піперидин-4-ілетиніл)бензаміду (80 мг) у метанолі (4,1 мл) у герметичній пробірці додавали (5)-2-метилоксиран (24 мкл). Реакційну суміш гріли при 65" С протягом З год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та залишок очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (33,0 мг, вихід 50 95). "Н-ЯМР (500 МГц, СОзО0) б ррт; 7,21 (5, 1Н), 7,06 (а, 9У-1,0 Гц, 1Н), 6,24 (5, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 3,94 (т, 1Н), 3,92 (ушир, а, У-10,8 Гц, 2Н), 3,46 (т, 1Н), 3,35 (Її, 9У-11,7 Гц, 2Н), 3,07 (4, 9-6,8 Гц, 2Н), 3,01 (т, 1Н), 2,90 (т, 1Н), 2,84 (т, 1Н), 2,64 (т, 1Н), 2,3-2,42 (т, ЗН), 2,28 (5, 6Н), 1,94 (т, 2Н), 1,67- 1,680 (т, 4Н), 1,60 (ад, 9-44, 11,7 Гц, 2Н), 1,24 (а, 9У-6,3 Гц, 6Н), 1,15 (а, 9У-6,4 Гц, ЗН), 0,85 (ї, у7,3 Гц, ЗН); МО (ЕР) (Ман 591,5.
Зо (А)-3-(Етил(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)-5-((1-(2-гідроксипропіл)піперидин-4-іл)етиніл)-М- ((4-ізопропіл-б6-метил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)уметил)-2-метилбензамід в) ро, одреви
З З о но о но
Їх Ї ни Ї с Ж (102)
(02311 До 3-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)-М-(4-ізопропіл-б6-метил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-ілуметил)-2-метил-5-(піперидин-4-ілетиніл)бензаміду (80,0 мг) у метанолі (4,1 мл) у герметичній пробірці додавали (К)-2-метилоксиран (24 мкл). Реакційну суміш гріли при 65" С протягом З год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та залишок очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (33,0 мг, вихід 50 95). "Н-ЯМР (500 МГц, СОзО) б рріт; 7,21 (а, 9-1,0 Гц, 1ТН), 7,06 (й, 9-1,0 Гц, 1Н), 6,24 (5, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 3,94 (т, 1Н), 3,92 (ушир, а, У-10,8 Гц, 2Н), 3,46 (т, 1Н), 3,35 (Ії, 9У-11,7 Гц, 2Н), 3,07 (4, У-6,8 Гц, 2Н), 3,01 (т, 1Н), 2,88 (т, 1Н), 2,82 (т, 1Н), 2,62 (т, 1Н), 2,3-2,42 (т, ЗН), 2,28 (5, 6Н), 1,94 (т, 2Н), 1,67-1,80 (т, 4Н), 1,60 (ад, 9-44, 11,7 Гц, 2Н), 1,24 (а, 9-6,9 Гц, 6Н), 1,14 (а, 9-5,9 Гц, ЗН), 0,85 (І, У-6,9 Гц, ЗН); МС (ІЕР) (МАНІ: 591,6.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4- ілламіно)-2-метил-5-(піперидин-4-ілетиніл)бензамід (о) о) мн Де,
М с М с --к о нито о нМто
Ж Ж
(02321 До розчину трет-бутил-4-((3-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- ілуметил)карбамоїл)-5-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)-4-метилфеніл)етиніл) піперидин- 1- карбоксилату (250 мг, 0,413 ммоль) у ДХМ (3 мл) при 20 "С додавали 4 М розчин НСІ в 1,4- диксані (З мл, 12,0 ммоль). Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Дані РХМС свідчили про завершення реакції. Реакційну суміш концентрували та залишок розчиняли в ДХМ, а потім нейтралізовували нас. розчином МаНСоОз/сольовим розчином. Органічний шар сушили (Ма»5Ох) і фільтрували. Фільтрат концентрували. Залишок застосовували на стадії алкілування без додаткового очищення (209 мг, 100 95). "Н-ЯМР (500 МГц, СОзОр) б ррт 7,21 (ушир, 1Н), 7,07 (ушир, 1Н), 6,11 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,95-3,89 (т, 2Н), 3,39-3,34 (т, 2Н), 3,08 (ад, 9-7,0 Гц, 2Н), 3,06-2,98 (т, ЗН), 2,79-2,72 (т, 1Н), 2,72-2,65 (т, 2Н), 2,38 (5, ЗН), 2,28 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 1,94- 1,88 (т, 2Н), 1,73-1,68 (т, 2Н), 1,68-1,56 (т, 4Н), 0,85 (ї, 9-70 Гц, ЗН); МС (ЕР) (М'-НІ" 505,5.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4- іллуаміно)-2-метил-5-(1-метилпіперидин-4-іл)етиніл)бензамід (о) (о) ром о); с М до - - о ни7то о но й: й: (105)
І0233| До розчину М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-(етил (тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)аміно)-2-метил-5-(піперидин-4-ілетиніл)бензаміду (100 мг, 0,198 ммоль) у метанолі
Зо (5 мл) при 0"С додавали 3595 розчин формальдегіду в НгО (0,155 мл, 1,98 ммоль). Після перемішування при 0 "С протягом 10 хв додавали ціаноборгідрид натрію (24,9 мг, 0,396 ммоль).
Отриману суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Дані РХМС свідчили про завершення реакції. Реакцію гасили нас. розчином МанНсСОз/сольовим розчином і суміш екстрагували сумішшю ЕгАОс/гептан. Органічний шар сушили (Маг250О4), фільтрували та концентрували.
Залишок очищали за допомогою хроматографії (10 г колонка, сумішшю МеОНн/ДХМ - 1:9,а потім сумішшю МеоОН//7 М розчин МНз в Меон/ДдхХмМ - 1:1:8) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (96,0 мг, 93 95). "Н-ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 7,22 (ушир, 1Н), 7,08 (ушир, 1Н), 6,10 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,94-3,87 (т, 2Н), 3,35-3,30 (т, 2Н), 3,07 (а, 927,0 Гц, 2Н), 3,04-2,97 (т, 1Н), 2,79-2,71 (т, 2Н), 2,67-2,58 (т, 1Н), 2,38 (5, ЗН), 2,28 (5, ЗН), 2,28 (в, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 40. 2,28-2,21 (т, 2Н), 1,97-1,91 (т, 2Н), 1,78-1,67 (т, 4Н), 1,64-1,54 (т, 2Н), 0,85 (І, 9У-7,0 Гц, ЗН); МС (ЕР) МАНІ" 519,4.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-(етил(тетрагідро-2Н-піран-4- іллуаміно)-5-((1-етилпіперидин-4-іл)етиніл)-2-метилбензамід
(в) Ге) м с зм с М 4 - - - о но о нм со
Же й: (104)
І0234| У грушоподібну колбу з М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-іл) метил)-3- (етил(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)-2-метил-5-(піперидин-4-ілетиніл) бензамідом (100 мг, 0,198 ммоль) у метанолі (5 мл, 124 ммоль) при 0 "С додавали ацетальдегід (0,112 мл, 1,98 ммоль). Після перемішування при 0 "С протягом 10 хв додавали ціаноборгідрид натрію (24,9 мг, 0,396 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Дані МС свідчили про завершення реакції. Реакцію гасили нас. розчином МанНсСОз/сольовим розчином і суміш екстрагували сумішшю ЕгАОс/гептан. Органічний шар сушили (Маг2504), фільтрували та концентрували.
Залишок очищали за допомогою хроматографії (10,0 г колонка, сумішшю МеОН/ДХМ - 1:9, потім сумішшю МеоОН//7 М розчин МНз в Меон/ДдхХмМ - 1:1:8) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (90,0 мг, 85 95). "Н-ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 7,21 (5, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 6,11 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,95-3,88 (т, 2Н), 3,37-3,33 (т, 2Н), 3,07 (ад, 9-7,0 Гц, 2Н), 3,05-2,98 (т, 1Н), 2,87-2,78 (т, 2Н), 2,69-2,61 (т, 1Н), 2,45 (ад, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,38 (5, ЗН), 2,28 (5, ЗН), 2,25 (5,
ЗН), 2,28-2,20 (т, 2Н), 1,99-1,93 (т, 2Н), 1,79-1,67 (т, 4Н), 1,64-1,55 (т, 2Н), 1,11 (1, 9У-7,0 Гу,
ЗН), 0,85 (І, 9У-7,0 Гц, ЗН); МС (ЕР) (МеАНІ" 533,5.
Трет-бутил-4-((5-бром-3-(метоксикарбоніл)-2-метилфеніл)аміно)піперидин-1-карбоксилат по ном Вг Бос С
Ї І М що о НМ Вг
СОоМе І в)
СО2Ме (0235) Зазначену в заголовку сполуку одержували (1,75, вихід 68 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання трет-бутил-4-((3-(метоксикарбоніл)-2-метил-5- (трифторметил)феніл)аміно)піперидин-1-карбоксилату. "Н-ЯМР (500 МГц) б ррт 7,25 (5, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 4,05 (ушир, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,49-3,41 (т, 1Н), 2,98 (Її, 9-10 Гц, 2Н), 2,23 (5, ЗН), 2,09-2,02 (т, 2Н), 1,48 (в, 9Н), 1,44-1,34 (т, 2Н); МС (ЕР) (МАНІ: 427 2, 429,2.
Трет-бутил-4-((5-бром-3-(метоксикарбоніл)-2-метилфеніл)(етил)аміно)піперидин- 1- карбоксилат
Вос Вос
С С ой вод
СОМе СОМе (0236) Зазначену в заголовку сполуку одержували (1,28 г, вихід 87 90) за допомогою способу, аналогічного способу одержання трет-бутил-4-(етил(3-(метоксикарбоніл)-2-метил-5- (трифторметил)феніл)аміно)піперидин-1-карбоксилату. "Н-ЯМР (500 МГц) б ррт 7,71 (а, 9У-2,0
Гц, ТН), 7,36 (й, 9У-2,0 Гц, 1Н), 4,05 (ушир, 2Н), 3,90 (5, ЗН), 3,04 (д, 9-6,5 Гц, 2Н), 2,90-2,84 (т, 1Н), 2,70 (її, 9-12,5 Гц, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 1,78-1,70 (т, 2Н), 1,55-1,47 (т, 2Н), 1,46 (в, 9Н), 0,89 (ї, 3-6,5 Гц, ЗН); МС (ЕР) МАНІ" 455,3, 457,3.
Б-Бром-3-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл)(етил)аміно)-2-метилбензойна кислота
Вос Вос
М М о шо ой ой
СОоМе сон
І0237| Зазначену в заголовку сполуку одержували (1,07 г, вихід 100 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання 3-(етил(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|-2-метил-5- (трифторметил)бензойної кислоти. "Н-ЯМР (500 МГц) б ррт 7,81 (й, 9-2,0 Гу, 1Н), 7,36 (а, 9-2,0
Гу, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 3,02 (д, У-7,0 Гу, 2Н), 2,89-2,83 (т, 1Н), 2,73-2,66 (т, 2Н), 2,47 (5, ЗН), 1,77- 1,70 (т, 2Н), 1,53-1,45 (т, 2Н), 1,43 (5, 9Н), 0,85 (І, 9У-7,0 Гц, ЗН); МС (ІЕР) (МАНІ: 441,3, 443,3.
Трет-бутил-4-((5-бром-3-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)уметил)карбамоїл)-2- метилфеніл)(етил)аміно)піперидин-1-карбоксилат це
Вос й о о о Мн М Вг - - -» ру Ос л с
І о нм7То сон НМ с (0238) Зазначену в заголовку сполуку одержували (1,10 г, вихід 77 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання /-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З3-ілуметил|-3-
Іетил(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|-2-метил-5-«(трифторметил)бензаміду. "Н-ЯМР (500 МГц) б ррт 7,36 (а, 9У-2,0 Гу, 1Н), 7,21 (а, 922,0 Гц, 1Н), 6,11 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 4,04-3,98 (т, 2Н), 3,07 (а, 9-7,0 Гц, 2Н), 3,01-2,94 (т, 1Н), 2,80-2,70 (т, 2Н), 2,38 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 1,78- 1,72 (т, 2Н), 1,52-1,46 (т, 2Н, 1,45 (5, 9Н), 0,86 (І, У-7,0 Гц, ЗН); МС (ЕР) МАНІ: 575,4, 7,4. 5-Бром-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-(етил(піперидин-4-іл)аміно)- 2-метилбензамід
Вос Н о С щи; Вг род --в» о но о ня о нм НМ с | ВЗ
І0239| Зазначену в заголовку сполуку одержували (413 мг, вихід 100 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання гідрохлориду 3-(2,б-транс-диметилпіперидин-4- іл)х«етил)аміно)-5-фтор-М-(5-фтор-1,4,6-триметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)метил)-2- метилбензаміду, з наступним очищенням за допомогою хроматографії на силікагелі (10 95 7 н. розчин МНз в Меон/ДХМ). "Н-ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 7,33 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,19 (а, 9-20
Гу, 1Н), 6,10 (5, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 3,09 (д, У-7,5 Гц, 2Н), 3,05-2,99 (т, 2Н), 2,90-2,83 (т, 1Н), 2,52- 2,45 (т, 2Н), 2,37 (в, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 1,78-1,72 (т, 2Н), 1,58-1,49 (т, 2Н), 0,86 (ї,
У-7,5 Гц, ЗН); МС (ЕР) |М'-НІ" 475,3, 477,4. 5-Бром-М-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-(етил(1-метилпіперидин-4- іл) аміно)-2-метилбензамід
Н у
ЯМ Вг М Вг о ни то о нм со нм | НМ с с
І0240| Зазначену в заголовку сполуку одержували (400 мг, вихід 84 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання метил-3-(етил(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|-2-метил-
Б-(трифторметил)бензоату. "Н-ЯМР (500 МГц, СОзОб) б ррт 7,35 (й, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,20 (а, У-2,0
Гц, 1Н), 6,12 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,08 (а, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,90-2,84 (т, 2Н), 2,85-2,79 (т, 1Н), 2,37 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 2,08-2,01 (т, 2Н), 1,80-1,74 (т, 2Н), 1,71-1,62 (т, 2Н), 0,86 (ї, У-7,0 Гц, ЗН); МС (ЕР) (М'-НІ" 489,3, 491,4.
М-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)метил)-3-«-етил(1-метилпіперидин-4-іл)аміно)- 2-метил-5-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)/піридин-3-іл)бензамід і | ле щ Си гум ; Ве я І: щу дод о но я. о но й: се (125)
І0241| Зазначену в заголовку сполуку одержували (34,0 мг, вихід 28 95) за допомогою способу, аналогічного способу одержання / трет-бутил-4-((3-((4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-ілуметил)карбамоїл)-5-(б-метоксипіридин-3-іл)-2-метилфеніл)(етил)аміно)-2,6- транс-диметилпіперидин-1-карбоксилату. "Н-ЯМР (500 МГц, СОзОр) б ррт 8,33 (й, 9У-2,5 Гц, 1Н), 7,81 (ад, 9У-8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,40 (а, 9-20 Гц, 1Н), 7,26 (а, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,90 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 6,12 (5, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 3,62-3,57 (т, 4Н), 3,15 (ад, У-7,0 Гу, 2Н), 2,94-2,89 (т, 1Н), 2,892,84 (т, 2Н), 2,60-2,56 (т, 4Н), 2,40 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,10- 2,03 (т, 2Н), 1,86-1,80 (т, 2Н), 1,75-1,66 (т, 2Н), 0,90 (ї, 9-70 Гц, ЗН); МС (ЕР) |(М'-НІ" 586,6.
І0242| Сполуки 157-163 синтезували за допомогою способів, аналогічних вищеописаним способам одержання. Аналітичні дані для сполук 157-163 представлені нижче. (0243) Сполука 157: РХМС: 545,5 (М--1)7; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 11,48 (ушир, 1Н), 8,96 (ушир, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,38-7,08 (т, 1Н), 6,96 (5, 1Н), 5,87 (в, 2Н), 4,35 (5, 2Н), 3,82 (а, 2Н, 9У-10,4 Гу), 3,51 (І, 2Н, 9У-10,4 Гу), 3,41-3,29 (т, 1Н), 3,27-3,06 (т, 4Н), 3,05-2,89 (т,
ЗН), 2,88-2,76 (т, 1Н), 2,19 (5, 6Н), 2,11 (5, ЗН), 1,96 (т, 2Н), 1,72 (ад, 1Н, 9-12 Гу), 1,65-1,41 (т,
АН), 0,93 (ушир, 2Н), 0,85-0,73 (т, 5Н). (0244) Сполука 158: РХМС: 559.6 (Ма1)"; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 11.47 (ушир, 1Н), 9.36 (т, 1Н), 8.17 (ушир, 1Н), 7.23-7.07 (т, 1Н), 6.97 (в, 1Н), 5.87 (в, 1Н), 4.24 (т, 2Н), 3.84 (а, 2Н, 9У-12.0 Гу), 3.61 (д, 1Н, У-8.0 Гу), 3.40-3.18 (т, 4Н), 3.10-2.88 (т, ЗН), 2.87-2.21 (т, 2Н), 2.25-2.09 (т, 14Н), 1.93 (т, 2Н), 1.79-1.49 (т, 7Н), 0.78 (І, ЗН, У-6.8 Гц).
Зо І0245| Сполука 159: РХМС: 561,5 (Ма1)"; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-сав, 400 МГц) б 11,48 (ушир, 1Н), 10,41 (ушир, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,25-7,05 (т, 2Н), 6,97 (5, 1Н), 5,87 (5, 1Н), 4,73 (й, 4Н, 3-64 Гу), 4,35 (5, 1Н), 4,25 (0, 2Н, 9У-5,2 Гц), 3,82 (й, 2Н, 9У-10,4 Гц), 3,47-3,30 (т, 2Н), 3,20 (її, 2Н,
У-10,4 Гу), 3,13-2,78 (т, 6Н), 2,19 (5, 6Н), 2,11 (5, ЗН), 2,03 (т, 2Н), 1,78 (д, 1Н, 9-12 Гу), 1,68- 1,40 (т, 4Н), 0,78 (1, ЗН, У-6,8 Гц). (0246) Сполука 160: РХМС: 588,7 (М--1)-; "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 11,45 (ушир, 1Н), 8,15 (т, 1Н), 7,09 (5, 1Н), 6,92 (5, 1Н), 5,85 (5, 1Н), 4,24 (0, 2Н, 9-48 Гу), 3,92-3,83 (т, 1Н), 3,70- 3,62 (т, 1Н), 3,38 (а, 1Н, 9У-7,2 Гу), 3,35-3,20 (т, 1Н), 3,17-30,6 (т, 1Н), 3,00 (9, 2Н, У-7,2), 2,93- 2,84 (т, 1Н), 2,18 (а, 2Н, У-6,8 Гц), 2,22-207 (т, 15Н), 1,99 (5, ЗН), 1,90-1,70 (т, 6Н), 1,64-1,42 (т, 2Н), 1,34 (д, 2Н, 9У-12,0 Гу), 1,17-1,05 (т, 2Н), 0,76 (І, ЗН, У-6,8 Гц).
І0247| Сполука 161: РХМС: 628,6 (М--1)-; "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 11,46 (ушир, 1Н), 8,16 (1, 1Н, 4,6 Гц), 7,08 (5, 1Н), 6,9 (5, 1Н), 5,85 (5, 1Н), 4,24 (0, 2Н, 9-48 Гц), 3,16 (д, 2Н, У-10,4
Гц), 2,99 (д, 2Н, 6,8 Гц), 2,89-2,70 (т, 2Н), 2,68-2,53 (т, 4Н), 2,48-2,45 (т, 1Н), 2,20-2,03 (т, 15Н),
1,89-1,70 (т, 6Н), 1,65-1,54 (т, 2Н), 1,40-1,36 (т, 2Н), 1,11 (9, 2Н, У-11,2 Гц), 0,76 (І, ЗН, У-6,8
Гу). (0248) Сполука 162: РХМС: 574,5 (Ма1)"; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 11,48 (ушир, 1Н), 10,4-9,90 (т, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,16 (5, 1Н), 7,01 (5, 1Н), 5,87 (5, 2Н), 4,43 (ушир, 2Н), 4,25 (а, 2Н, 9-4,4 Гц), 4,25-3,97 (т, 4Н), 3,82 (а, 2Н, 9У-8,0 Гу), 3,23 (І, 2Н, 9-11,2 Гу), 3,20-2,95 (т, 4Н), (2,95-2,73 (т, 4Н), 2,19 (в, 6Н), 2,11-1,99 (т, 5Н), 1,80 (ушир, 2Н), 1,65-1,40 (т, 4Н), 0,78 (І, ЗН, У-6,8 Гц). (02491) Сполука 163: РХМС: 535,5 (М--1)7; сіль ТФО: "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 8,32 (5, 2Н), 7,95 (, 1Н, 9У-4,4 Гу), 7,11 (5, 1Н), 6,93 (5, 1Н), 6,09 (5, 1Н), 4,19 (й, 2Н, 9-44 Гу), 3,83 (ушир, 2Н), 3,80 (5, ЗН), 3,23 (І, 2Н, 9У-10,8 Гц), 2,99 (д, 2Н, 9У-7,2 Гц), 2,97-2,89 (т, 1Н), 2,68-2,52 (т, 2Н), 222-215 (т, 9Н), 2,13-2,03 (т, 2Н), 1,88-1,68 (т, 2Н), 1,65-1,54 (т, 4Н), 1,53-1,42 (т, 2Н), 0,77 (1 ЗН, У-6,8 Гу).
Приклад 2: Протокол біологічного дослідження та загальні способи
Протокол досліджень ферменту РКС2 дикого дипа і його мутантних форм
І02501| Загальні матеріали. 5-аденозилметіонін (БАМ), 5З-аденозилгомоцитеїн (ЗАН), біцин,
КСІ, Тиееп20, диметилсульфоксид (ДМСО) і желатин з бичачої шкіри (855) здобували в Зідта-
Аїйгісп з найбільш високим можливим ступенем чистоти. Дитіотреїтол (ОТ) здобували в ЕМО.
ЗН-5АМ здобували в Атегісап РадіоіабеІєай СпетісаІ5 з питомою активністю 80 Кі/ммоль. 384- ямковий планшети зі стрептавідином РіІахПпріасгех здобували у РегкіпЕЇтег. 02511) Субстрати. Пептиди, що відповідають залишкам 21-44 гістона НЗ людини, що містять немодифікований лізин 27 (НЗК27теб) або диметилований лізин 27 (НЗК27тег), синтезували з використанням мотиву з С-термінальною міткою, афінною до лінкера С(К-біотин), і С- термінальною амідною кінцевою групою, в 212! Сепішгу ВіоспетісаІ5. Пептиди очищали шляхом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) для досягнення чистоти більше 95 95, що підтверджували шляхом рідинної хроматографії-мас-спектрометрії (РХ-МС). Послідовності наведені нижче.
НЗК27теб: АТКААЕКЗАРАТОСУККРНЕУМАРОСК біотин) -амід (ЗЕО ІЮ МО: 101)
НЗК2г7тег2г: АТКААВК(те2)5АРАТОСУККРНЕУКРОСКбіотин)-амід (5ЕО ІЮ МО: 102) (0252) Олігонуклеосоми еритроцитів курчати виділяли з крові курчати відповідно до відомих
Коо) способів.
І0253| Рекомбінантні комплекси РКС2. Комплекси РЕС2 людини очищали у вигляді 4- компонентних комплексів ферментів, спільно експресованих клітинами Зродорієега Пидірегаа (519), з використанням системи експресії бакуловірусів. Експресовані субодиниці являли собою
Е7НЗ2 дикого типу (ММ 004456) або мутанти Уб641БН, М, Н, 5 або С Е7Н2, отримані з конструкта
ЕЯН2 дикого типу, ЕЕО (ММ 003797), Зи7212 (ММ 015355) і КрАр48 (ММ 005610). Субодиниця
ЕЕО, містила М-термінальну мітку ЕГАС, що використали для очищення 4-компонентного комплексу в цілому від клітинних лізатів 519. Чистота комплексів становила 95 95 або більше, що визначали шляхом ДСН-ПААГ і за допомогою аналізу на Адієпі Віоапау7ег. Концентрації ферментів у маткових розчинах (як правило, 0,3-1,0 мг/мл) визначали у дослідженні Вгаатога відносно альбуміну бичачої сироватки (БСА), який використали як стандарт.
І0254| Загальний спосіб дослідження ферментів РКС2 із використанням пептидних субстратів. Всі дослідження проводили у буфері, що складається з 20 мМ біцину (рН - 7,6), 0,5
ММ ОТ, 0,005 95 В5О і 0,002 95 Тимееп20, отриманому в день використання. Сполуки в 100 95
ДМСО (1 мкл) поміщали у поліпропіленові 384-ямкові планшети з М-подібним дном (сгеїпег) з використанням Ріафетаїе 2 х 3, обладнаного піпеткою з 384-канальною голівкою (ТПегто). У колонки 11, 12, 23, 24 рядів А-Н для одержання максимального контрольного сигналу додавали
ДМСО (1 мкл), а у колонки 11, 12, 23, 24 рядів І-Р для одержання мінімального контрольного сигналу додавали 5АН, відомий продукт й інгібітор РЕС2 (1 мкл). За допомогою Мийіагор Сотрі (Тпепто) додавали коктейль (40 мкл), що містить фермент РКС2 дикого типу і пептид
НЗК27теой або будь-який з мутантних ферментів У641 і пептид НЗК27те2. Сполуки інкубували з РКС2 протягом 30 хвилин при 25 "С, потім для запуску реакції додавали коктейль (10 мкл), що містить суміш нерадіоактивного та ЗН-5АМ (кінцевий об'єм - 51 мкл). У всіх випадках одержували наступні кінцеві концентрації: 4 нМ фермент РКС2 дикого типу або мутант, 1 мМ
ЗАН у лунках з мінімальним контрольним сигналом, концентрація ДМСО становила 1 95. Кінцеві концентрації інших компонентів зазначені нижче в таблиці 2. Дослідження припиняли шляхом додавання нерадіоактивного ЗАМ (10 мкл) до досягнення кінцевої концентрації 600 мкМ, у результаті чого відбувалося розведення ЗН-ЗАМ до рівня, при якому його включення у пептидний субстрат більше не піддавалося виявленню. Потім 50 мкл реакційної суміші з 384- ямкового поліпропіленового планшета переносили у 384-ямковий планшет Ріазпріаїе і бо залишали біотинільовані пептиди зв'язуватися з покриттям стрептавідину щонайменше на 1 годину, після чого тричі промивали 0,1 95 Тмееп20 у пристрої промивання планшетів Віоїек
Еї/х405. Потім планшети досліджували на аналізаторі планшетів РегКіпЕІтег ТорСоицпі для вимірювання кількості ЗН-мічені пептиди, пов'язаного з покриттям ЕІахпріаїє, що визначали як кількість розпадів на хвилину (арт) або як альтернатива як число імпульсів на хвилину (срт)і).
Таблиця 2
Кінцеві концентрації компонентів для кожного формату дослідження залежно від форми Е2Н2 (Е7НЗ2 дикого типу або мутант Уб41)
Фермент РКС2 Нерадіоактивний ЗАМ
ІЇ0255| Загальний спосіб дослідження ферменту РКС2 дикого типу з використанням олігонуклеосомного субстрату. Дослідження проводили у буфері, що складається з 20 мМ біцину (рН - 7,6),0,5 мМ ОТ, 0,005 95 ВО, 100 мМ КСІ ії 0,002 95 Ту'ееп20, отриманому в день використання. Сполуки в 100 96 ДМСО (1 мкл) поміщали у поліпропіленові 384-ямкові планшети з М-подібним дном (Сгеїпег) з використанням Ріаїетаїе 2 х 3, обладнаного піпеткою з 384- канальною голівкою (Тпегто). У колонки 11, 12, 23, 24 рядів А-Н для одержання максимального контрольного сигналу додавали ДМСО (1 мкл), а у колонки 11, 12, 23, 24 рядів І-Р для одержання мінімального контрольного сигналу додавали 5АН, відомий продукт й інгібітор РКС2 (1 мкл). За допомогою Мийагор Сотрі (Тпепто) додавали коктейль (40 мкл), що містить фермент РКС2 дикого типу й олігонуклеосоми еритроцитів курчати. Сполуки інкубували з РАС2 протягом 30 хвилин при 25 "С, потім для запуску реакції додавали коктейль (10 мкл), що містить суміш нерадіоактивного та ЗН-5АМ (кінцевий об'єм - 51 мкл). Одержували наступні кінцеві концентрації: 4 нНМ фермент РЕС2 дикого типу, 430 нМ нерадіоактивний ЗАМ, 120 нм ЗН-5АМ, 120 нМ олігонуклеосоми еритроцитів курчати, 1 мМ 5АН в ямках з мінімальним контрольним сигналом, концентрація ДМСО становила 1 95. Дослідження припиняли шляхом додавання нерадіоактивного ЗАМ (10 мкл) до досягнення кінцевої концентрації 600 мкМ, у результаті чого відбувалося розведення ЗН-5АМ до рівня, при якому його включення в субстрат, що представляв собою олігонуклеосоми еритроцитів курчати, більше не піддавалося виявленню.
Потім 50 мкл реакційної суміші з 384-ямкового поліпропіленового планшета переносили в 384- ямковий планшет РіІазПпріаїе, нуклеосоми еритроцитів курчати іммобілізували на поверхні планшета, потім тричі промивали 0,195 Тмееп20 у пристрої промивання планшетів Віоїек
ЕІ/х405. Потім планшети досліджували на аналізаторі планшетів РегкіпЕІтег ТорСоипі для вимірювання кількості ЗН-мічених олігонуклеосом еритроцитів курчати, пов'язаних із покриттям
Зо Ніазпріаге, що визначали як кількість розпадів на хвилину (дрт) або як альтернатива як число імпульсів на хвилину (срт). (0256) Обчислення значення інгібування в 95 я Яр свв 7 ВО Нв у
Ор ях 7 ЯР діви
І0257| де арт - число розпадів на хвилину, соед - сигнал у досліджуваній лунці, а тіп і тах відповідають мінімальному та максимальному контрольному сигналу. (0258) Чотирипараметрова підстановка для визначення ІСво (Тор-Войот)
У-Войот-- пииижиАачечанННнияааааиниаанин 1 х унш Соеїтісієпс
ІС5о
І0259| де верхнє та нижнє значення, як правило, є плаваючими, але також можуть бути прийняті за 100 або 0, відповідно, у випадку З-параметрової підстановки. Коефіцієнт Хілла, як правило, є плаваючим, але може бути прийнятий за 1 у випадку З-параметрової підстановки. У являє собою інгібування в 95, а Х являє собою концентрацію сполуки.
02601 Значення ІСво у дослідженнях ферменту РКС2 з використанням пептидних субстратів (наприклад, Е2НЗ2 дикого типу і У641Е) наведені нижче в таблицях ЗА і ЗВ.
І0261| Дослідження метилування УУЗИ-ОІ СІ 2
І0262| Суспензійні клітини М/50О-0ІС12 здобували в 0О5М7 (німецька колекція мікроорганізмів і клітинних культур, Вгаппзспмеїд, Сегтапу). Середовище КРМІ/ЗІшатах, пеніцилін-стрептоміцин, ембріональну бичачу сироватку, інактивовану нагріванням, і 0-РВ5 здобували в І іїе ТесппоЇодіє5, Сгапа Ізіапа, МУ, США. Буфери для екстракції та нейтралізації (5Х) здобували в Асіїме Моїй, Сагізрад, СА, США. Кроляче антитіло до гістона НЗ здобували в
Арсат, Сатргідде, МА, США. Кроляче антитіло до НЗ3К27тез й антикролячий Ідс, кон'югований з НЕР, здобували в Сеї 5ідпаїйпуд Тесппоіоду, бапмег5, МА, США. ТМВ "суперчутливий" субстрат одержували у ВіоЕХ І арогаїюгіеєх, Ом/іпд5 Мій5, МО, США. Альбумін бичачої сироватки, що не містить дО, здобували в даскбоп ІттипоКезеагс, УМебі Сгоме, РА, США. РВ5, що містить
Тмееп (10Х РВ5Т), здобували в КРІ.,, зЗайпеге5риго, МО, США. Сірчану кислоту здобували в Кісса
Спетісаї, Агіпдіоп, ТХ, США. Планшети для імуноферментного аналізу (ЕГІБА) Іттиоп здобували в Тпепто, Коспезіег, МУ, США. Планшети для клітинних культур з М-подібним дном здобували в Согпіпд Іпс., Согпіпд, ММ, США. Поліпропіленові планшети з М-подібним дном здобували в Сгеїіпег Віо-Опе, Мопгое, МС, США.
І0263| Суспензійні клітини МУЗО-0І СІ 2 витримували в живильному середовищі (КРМІ 1640, доповненому 10 95 (06./06.) ембріональною бичачою сироваткою, яка інактивована нагріванням, і 100 одиниць/мл пеніциліну-стрептоміцину) і вирощували при 37 "С і 595 002. В умовах дослідження клітини інкубували в середовищі для дослідження (КРМІ 1640, доповненому 20 95 (об./06.) ембріональною бичачою сироваткою, яка інактивована нагріванням, і 100 одиниць/мл пеніциліну-стрептоміцину) при 37 "С і 5 95 СО» на струшувачі для планшетів. (0264) Клітини МУЗИО-0І СІ 2 висіювали в середовище для дослідження в концентрації 50000 клітин на мл в 96-ямковий планшет для клітинних культур з М-подібним дном, об'єм становив 200 мкл на ямку. Сполуку (1 мкл) додавали безпосередньо з 96-ямкового вихідного планшета у планшет з М-подібним дном, що містить клітини. Планшети інкубували на струшувачі для титровальних планшетів при 37 "С, 595 СО» протягом 96 годин. Після чотириденної інкубації планшети центрифугували при 241 худ протягом п'яти хвилин, 3 кожної ямки планшета з
Зо клітинами обережно аспірували середовище, не впливаючи на згусток клітин. Цей згусток повторно суспендували в 200 мкл ОРВЗ і планшети знову центрифугували при 241 худ протягом п'яти хвилин. Аспірували надосадову рідину й у лунки додавали охолоджений (4 "С) буфер для екстракції (100 мкл). Планшети інкубували при 4 "С на орбітальному струшувачі протягом двох годин. Планшети центрифугували при 3427 худ протягом 10 хвилин. Надосадову рідину (по 80 мкл з ямки) переносили у відповідну ямку 96б-ямкового поліпропіленового планшета з М- подібним дном. У поліпропіленовий планшет з М-подібним дном, що містить надосадову рідину, додавали буфер для нейтралізації 5Х (20 мкл на ямку). Поліпропіленові планшети, що містять неочищений препарат гістонів (СНР), інкубували на орбітальному струшувачі протягом п'яти хвилин. Неочищені препарати гістонів додавали (2 мкл на ямку) у двох повторностях у кожну відповідну ямку 9б-ямкових планшетів ЕГІБА, що містить 100 мкл буфера для нанесення оболонки (1Х РВ5 -- БСА 0,05 95 (мас./об.)). Закривали планшети й інкубували протягом ночі при 4 Сб. Наступного дня планшети тричі промивали 300 мкл на ямку 1Х РВ5Т. Вміст ямок фіксували протягом двох годин з використанням 300 мкл на ямку розріджувача ЕГІЗА (РВЗ (1Х)
БСА (2 95 (мас./об.)) і Тмееп20 (0,05 95 (06./06.))). Планшети тричі промивали їХ РВ5Т. Для детектування гістона НЗ в ямки додавали по 100 мкл антитіла до гістону НЗ (Абсат, абр1791), розведеного 1:10000 у розріджувачі ЕГІЗА. Для детектування триметилування НЗК27 в ямки додавали по 100 мкл антитіла до НЗК27теЗ, розведеного 1:2000 у розріджувачі ЕГІЗА.
Планшети інкубували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі. Планшети тричі промивали 300 мкл на ямку 1Х РВ5Т. Для детектування гістона НЗ в ямки додавали по 100 мкл антикролячого дО антитіла, кон'югованого з НКР, розведеного 1:6000 у розріджувачі ЕГІЗА.
Для детектування НЗ3К27теЗ в ямки додавали по 100 мкл антикролячого дос антитіла, кон'югованого з НЕР, розведеного 1:4000 у розріджувачі ЕГІЗА. Планшети інкубували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Планшети чотири рази промивали 300 мкл на ямку 1ТХ РВ5Т 300. В ямки додавали по 100 мкл субстрату ТМВ. Планшети з гістоном НЗ інкубували протягом п'яти хвилин при кімнатній температурі. Планшети з НЗК27тез інкубували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Реакцію зупиняли з використанням Ін. сірчаної кислоти (100 мкл на ямку). Визначали поглинання при 450 нм у кожному планшеті. (0265) Спочатку визначали відношення для кожної ямки відповідно до формули: начення ОГПЯВО для НІК У начення ОПАЗО для пстона НІ.
(0266) У кожному планшеті використовували вісім контрольних ямок, в які додавали тільки
ДМСО (мінімальне інгібування), а також вісім контрольних ямок для визначення максимального інгібування (фонові ямки).
І0267| Для визначення інгібування у відсотках у кожній з досліджуваних ямок планшета розраховували середні значення відношень для кожного типу контролю. Проводили послідовні трикратні розведення досліджуваної сполуки в ДМСО для одержання десяти досліджуваних концентрацій, починаючи з 25 мкМ. Визначали значення інгібування у відсотках, одержували криві ІСво з використанням двох ямок для кожної концентрації сполуки. Значення ІСвхо, отримані в цьому дослідженні, наведені нижче в таблицях ЗА і ЗВ. (0268) Інгібування у відсотках - 100 -
Ї (Відношення в охремому досліджуваному зразку) - (середнє відношення у фонових ямках) | м (Відношення при мінімальному інгібуванні) - ісереднеє відношення у фонових ямках) 7 100) (0269) Аналіз проліферації клітин
І0270| Суспензійні клітини М/50О-0ІС12 здобували в 0О5М7 (німецька колекція мікроорганізмів і клітинних культур, Вгашпо5спмеїд, Септапу). Середовище КРМІ/ЗІшатах, пеніцилін/стрептоміцин, ембріональну бичачу сироватку, яка інактивована нагріванням, здобували в І Ге Тесппоіодієв, сгапа Ісіапа, МУ, США. Поліпропіленові 384-ямкові планшети з МУ- подібним дном здобували в Огеїпег Віо-Опе, Мопгое, МС, США. Білі матові 384-ямкові планшети для клітинних культур здобували у Регкіп ЕІтег, Умайпат, МА, США. СеїІ-Тнег СіоФ здобували у
Рготеда Согрогаїйоп, Мадізоп, УМ, США. Планшетний аналізатор 5ресігаМах М5 здобували в
МоїІесшіаг Оеємісез ІІ С, Зиппумаїе, СА, США. 0271) Суспензійні клітини МУЗИ-ОІ СІ 2 витримували в живильному середовищі (КРМІ 1640, доповненому 10 95 (06./06.) ембріональною бичачою сироваткою, яка інактивована нагріванням) і вирощували при 37 "С і 5 95 СО». В умовах дослідження клітини інкубували в середовищі для дослідження (КРМІ 1640, доповненому 20 95 (0б6./06.) ембріональною бичачою сироваткою, яка інактивована нагріванням, і 100 одиниць/мл пеніциліну-стрептоміцину) при 37 "С і 5 95 СО». (0272) Для визначення дії сполук відносно проліферації клітинної лінії М/50О-0І СІ 2 клітини в експонентній фазі росту розміщали у білі матові 384-ямкові планшети з щільністю 1250 клітин/мл до досягнення кінцевого об'єму середовища для дослідження, що становить 50 мкл.
Планшет з матковим розчином сполуки готовили шляхом послідовного З-кратного розведення в
ДМСО в трьох повторностях для одержання дев'яти точок, починаючи з 10 мМ (максимальна кінцева концентрація сполуки в дослідженні становила 20 мкМ, а концентрація ДМСО становила 0,295). У відповідні ямки планшета з клітинами додавали 100 нл аліквоту з планшета з матковим розчином сполуки. Як контроль з 10095 інгібуванням клітини обробляли стауроспорином у кінцевій концентрації 200 нМ, а як контроль з 0 95 інгібуванням клітини обробляли ДМСО. Після додавання сполук планшети для дослідження інкубували протягом 6 днів при 37 "С, 595 СО», відносній вологості »90 95. Життєздатність клітин вимірювали шляхом кількісної оцінки АТФ, присутнього в клітинних культурах, додавали 35 мкл реагенту Сеїї Тег біо у планшети для клітин. Аналізували люмінесценцію на ЗресігаМах М5. Концентрацію, що придушує життєздатність клітин на 5095, визначали з використанням 4-параметрової підстановки в нормовані криві залежності доза-відповідь. Значення ІСво, отримані в цьому дослідженні, також наведені нижче в таблицях ЗА і ЗВ. Дані мас-спектрометрії зазначених сполук також наведені нижче в таблицях ЗА і ЗВ.
Таблиця ЗА
Месполуки | во пептиду м2 у відн. | ІСзо у відн. проліф. М/ЗИ | НЗК27МеЗ ПВА (вільна з сполу ЕТН2 (мкм) (мкм) ІСво (МКМ) форма) 25 Ї77711111б0191711171111111111111-111111111117111111111-1111111 58996 776 | 00153771 11111111 1711110.0575 | 6328 66777771 «к0005.7777777 17171711 -1111111111111711110.03939,77 | 6048
Продовження Таблиці ЗА 78 | юрДбоовва 17 0ловБю | 029186 | 564,76 7798 | ..юЮюЮю 060055 юю ьзо749.77777 | 051541 | 500,65 71171111 б006277771771111111111111 11111111 1711110067305 | 51268 712... 00290277777 17171711 171111030784. | 556,74 718 1111-1111 5500мкМ | 611,82 27417711 1708469 | 625,84 2718 | 7777111б00859.7777777171717171717171717171717171 11111111 111110055322 | 57476 79 бо - 11111111 58878
Ї77711111лкб00611111111111111111-11111111111111111-111111590,76 722. | юр 00282571 17111 1о3851 1 560,73 723. | .ЮюЮюрЯмлсквбвю 11111111 040058 | 56275 724 |... к000577777 17171711 -11111111117171117171171- 1111111 66188 0157. | ..ЮюЮюЮюкб00577777771771111111111111-11111111111111110и40 115 0158. Ї...7171711лкб005777771171771111111111111-11111111111111111100215 | 558,754 159... |. .ЮюЮюЮюЙИрукбою 71777111 11111102б217 1 560,727 160 Ї77771717111000147777777177171717171711111111-111111111111117111110,094777 | 587,795 1611 Ї7711111лкб00577711117111111111111111 11111111 17111110.034777 | 627,783 ши СУ КТ Р Я ПО КО ШУ А ЯЛЕ В 168. | ..юЮюкббо577117711111111111111 11111111 17111110.043 7 | 53469
Таблиця ЗВ ееепн |овкноютосьнмв зей нн Мнтеюсьсню! ря
Мо сполуки ТЕГІЗА НЗК27тез ІСво (мкМ)| проліферації МУБО | М/Т Е/Н2 ІСво (мкМ) | (вільна (МКМ) форма)
Продовження Таблиці ЗВ 152 | 7777/7006. | ...юрюр 0427717 |7711110018 7 | 559,3522 7142 | ..юЮюЮюЮюб69977777777 | 77717171171996.777 | ...77777171717171717171711627,3092 136, | -.юЙрТ7робе5а/ | 7777711 0566. | 77777771 62 7137. | ..ЮюЮюЮрКробоБб777/ 77777111 0505. | .77777ю7ю7Ю717171710101586,3691 и С ПОН ОО КО НЕСЕ 12 7777717171110и7977777777777717171110798.77777 | ...7.71717171717171717171717171 1 гБ58ВВБг них ЕТ ПО ПОН А КУН КО СХ 153 Ї777771111111111111111111111171111111110476 | 77771711 6одза2Б 133 Ї777711111111111111111111111171111111105БОЗ Ї7771717171717171717171717171717111587,3472 пи ЕВ ПО НО КО ВЕЖА 0273) Приклад 3: Визначення мінімальної цитотоксичної концентрації (І СС) (0274) Добре відомо, що проліферація клітин відбувається за допомогою розподілу клітин, у результаті чого кількість клітин після розподілу у два рази перевершує кількість клітин до розподілу. При заданих навколишніх умовах (наприклад, рн, іонна сила, температура, щільність клітин, вміст білків і факторів росту в середовищі тощо) проліферація клітин відбувається шляхом послідовного подвоєння (тобто ділення) відповідно до наступного рівняння, за умови, що доступні підходящі живильні речовини та інші необхідні фактори. (0275)
М - Мухо (Ал) де Мі являє собою кількість клітин у момент часу (І) після початку спостереження, Мо являє собою кількість клітин у момент початку спостереження, ї являє собою час після початку періоду спостереження, а їо являє собою період часу, необхідний для подвоєння кількості клітин, який також називають часом подвоєння. Рівняння А.1 можна перетворювати у більш зручну форму показового рівняння з основою є, використовуючи рівняння 0,693:-1п(2). (02761 об
М Ме да)
І0277| Константа швидкості проліферації клітин (Кер) обернено пропорційна часу подвоєння, залежність виражена наступним рівнянням.
(02781 0.693
Ку -- - (А.3) ! т
І0279| Поєднуючи рівняння А.2 і А.3, одержуємо (280
М - Ме (А.4)
І0281| Таким чином, відповідно до рівняння А.4 можна чекати, що кількість клітин експоненціально зростає згодом під час ранньої стадії росту клітин, яку називають логарифмічною фазою росту. Показові рівняння на зразок рівняння А.4 можна переводити в лінійну форму шляхом логарифмування кожної з частин рівняння. (02821 ву, - ВОМ НК (А.5)
І0283| Таким чином, можна очікувати, що графік залежності Іп(Мо) від часу буде являти собою нисхідну пряму лінію, де коефіцієнт нахилу відповідає Кр, а відрізок, що відтинається по осі у, відповідає Іп(Мо). (0284) Зміни навколишніх умов можуть призводити до зміни швидкості проліферації клітин, яку можна кількісно оцінювати як зміну константи швидкості проліферації Крь. Однією з умов, яка може викликати зміну швидкості проліферації є введення в систему антипроліферативної сполуки на початку періоду спостереження (тобто в момент часу 1-0). Якщо антипроліферативна сполука впливає на проліферацію клітин, можна очікувати, що графік залежності Іп(МО від часу буде лінійним для всіх концентрацій сполуки, і збільшення концентрації сполуки буде призводити до зменшення значення Кр.
І0285| В залежності від механізму антипроліферативної дії деякі сполуки можуть і не впливати на швидкість проліферації. Навпроти, прояв впливу сполуки може відбуватися по закінченні латентного періоду. У зазначених випадках графік залежності Іп(Меи) від часу стає двофазним, а момент часу, в який починає діяти сполука, можна визначати за розривом між фазами. Константа швидкості проліферації для кожної концентрації сполуки визначається коефіцієнтом нахилу кривої залежності Іп(Му від часу від моменту часу, коли сполука починає діяти, до кінця періоду спостереження та не залежить від того, чи починає сполука діяти на проліферацію негайно або по закінченні латентного періоду.
І0286| Обробка зростаючих клітин сполукою може впливати на спостережувану проліферацію одним із двох загальних способів: шляхом придушення додаткового розподілу клітин (цитостаз) або шляхом знищення клітин (цитотоксичність). Якщо сполука є
Зо цитостатичною, то збільшення концентрації сполуки призводить до зменшення значення Кр до припинення розподілу клітин. У цей момент швидкість росту клітин, а отже й значення Кр стають рівними нулю. З іншого боку, якщо сполука є цитотоксичною, то значення Кр визначається двома константами швидкостей: константою швидкості триваючого росту клітин у присутності сполуки (Ко) і константної швидкості знищення клітин під дією сполуки (Ка). Загальна константа швидкості проліферації при даній концентрації сполуки, таким чином, відповідає різниці абсолютних значень зазначених протилежних за знаком констант швидкості. (02871
КК. (дв) (0288) При концентраціях сполуки, при яких швидкість росту клітин перевершує швидкість знищення клітин, значення Кр буде позитивним (тобто, Кр 20). При концентраціях сполуки, при яких швидкість росту клітин нижче швидкості знищення клітин, значення Кр буде негативним (тобто, Кр «0), і згодом кількість клітин буде зменшуватися, що вказує на стійку цитотоксичність.
Якщо значення Ко точно відповідає Ка, то загальна константа швидкості проліферації, Кр, буде дорівнювати нулю. Таким чином, можна визначити мінімальну цитотоксичну концентрацію (СС) як концентрацію сполуки, при якій значення Кр дорівнює нулю, тому що при будь-якій концентрації вище зазначеної спостерігають явну цитотоксичність. Примітка: при концентраціях нижче І СС знищення клітин також можливо відбувається, але його швидкість нижче швидкості залишкової проліферації. Передбачається, що описане лікування не визначає біологічні деталі, що відносяться до дії сполуки. Навпроти, завданням даного опису є винятково визначення практичного параметра, за допомогою якого можна проводити об'єктивну кількісну оцінку концентрації сполуки, при якій швидкість знищення клітин перевершує швидкість росту нових клітин. Фактично, І СС відповідає граничній або критичній концентрації, вище якої спостерігають явну цитотоксичність, але не цитотоксичної концентрації, як такої. З цієї точки зору СС можна розглядати в схожому ключі з іншими граничними фізичними показниками, такими як критична концентрація міцелоутворення (ККМ), яку використовують для визначення концентрації ліпіду, миючої речовини або інших поверхнево-активних частинок, вище якої всі молекули включаються в міцелярні структури. (0289) Традиційно вплив антипроліферативних сполук на ріст клітин кількісно оцінюють за значенням ІСво, що визначають як концентрацію сполуки, що призводить до зниження швидкості проліферації клітин у два рази у порівнянні зі значенням, яке спостерігають під час відсутності сполуки (тобто в контрольному зразку, в якому використовують носій або розчинник). Проте,
ІСво не дозволяє проводити розходження між цитостатичними та цитотоксичними сполуками. На противагу цьому, СС дозволяє легко проводити розходження між зазначеними виами сполук, а крім того проводити кількісну оцінку концентрації, при якій проявляється явна цитотоксична дія.
І0290| Якщо інтервал спостереження обмежений початком впливу та завершенням експерименту, то дані, як правило, добре лягають на пряму лінію графіка залежності Іп(МО від часу (див. вище). За допомогою зазначених підстановок можна легко визначати значення Кр для кожної концентрації досліджуваної сполуки. У свою чергу, графік залежності значення Кр від концентрації сполуки (І) має форму нисхідної ізотерми, що має максимальне значення Ктах (визначене в контрольному зразку, в якому використовують носій або розчинник) при (| - 0 їі мінімальне значення при Ктіп при певній концентрації сполуки. (02911
Е - (КК лах Кв) ЗЕ
Б толь пий (А.7)
Іпром де Іпром являє собою концентрацію сполуки, при якій значення Кр перебуває посередині між значеннями Клах і Ктіп (слід зазначити, що значення Іпром не збігається з ІСво за винятком випадку чистої повністю цитостатичної сполуки). Таким чином, підстановка даних із другого графіка в рівняння А.7 забезпечує оцінні значення Ктах, Ктіп і Іпром. Якщо сполука є цитостатичною (відповідно до наведеного в даному описі визначення), то значення Ктіп не може бути менше нуля. У випадку цитотоксичних сполук Ктіп становить менше нуля, а абсолютне значення Кріп прямо пов'язане з ефективністю знищення клітин під дією сполуки.
І0292| Значення, отримані в результаті підстановки в рівняння А.7, також можна використовувати для визначення значення СС. За визначенням, якщо (| - СС, то Кр-0. За
Зо таких умов рівняння А.7 приймає вигляд (О293) п) - (ах Кн ) з І
Ії КС п (А.8)
Ї пром (02941 У результаті алгебраїчного перетворення рівняння А.8 одержують рівняння для І СС. (295) ну -
ІС тіж лань -і | (А.9)
Ко і (0296) Зазначений аналіз легко проводити з використанням програмного забезпечення, що виконує підстановку в нелінійні криві, і його можна застосовувати для клітинних досліджень активності сполуки при вишукуванні та розробці лікарських засобів. Таким чином, значення І СС може забезпечувати критерій визначення ЗАК, що піддається аналізу (співвідношення структура-активність) сполуки.
І0297| Приклад 4: Дослідження іп мімо
Миші
І(0298| Самки мишей ох Спазе ЗСІЮОФ (СВ17Леог-РіКасзсіа/стісоСті, СНапевз Вімег
І арогафгієх) або бестимусних мишей (Сті:Му(Мсг)-Рохпіпи, Спапез Кімег І арогайогіє5) мали вік 8 тижнів і діапазон маси тіла (ВУМ) 16,0-21,1 г в 1 день дослідження. Тваринам надавали доступ до води ай ІПрйит (зворотний осмос 1 ррт СІ) і МІН 31 Модайеа апа Іггадіатей гар біект, що складається з 18,0 95 неочищеного білка, 5,095 неочищеного жиру та 5,095 неочищених волокон. Мишей розміщали на оопромінені підстилки Епгісп-о'єОр5ТМ у стаціонарних мікроіїзоляторах з 12-годинним циклом зміни дня та ночі при 20-22 "С (68-72 "Р) і вологості 40- 6О 95. Всі процедури задовольняли рекомендаціям Спціде ог Саге апа ве ої І арогайгу Апітаї!5,
що стосуються обмеження рухливості, змісту, хірургічних процедур, регулювання прийому їжі та рідин і ветеринарного догляду.
Пухлинна клітинна культура
І0299| Клітинні лінії лімфоми людини одержували з різних джерел (АТСС, О5М2), наприклад, МУЗО-0І С12 одержували в О5М2. Клітинні лінії витримували у П'ємонті у вигляді суспензійних культур у середовищі КРМІ-1640, що містить 100 одиниць/мл натрієвої солі пеніциліну б, 100 г/мл стрептоміцину і 25 г/мл гентаміцину. Середовище доповнювали 10 95 ембріональною бичачою сироваткою та 2 мМ глутаміном. Клітини вирощували в колбах для тканинних культур в інкубаторі з вологою камерою при 37 "С в атмосфері 595 СО» і 95 95 повітря.
Імплантація пухлини іп мімо
ІЇОЗО0І Клітинні лінії лімфоми людини, наприклад, клітини М/50О-01С12, вирощували до досягнення середини логарифмічної фази росту та повторно суспендували у РВ5, що містить 50 95 Маїйгде! М (ВО Віозсіепсев). У правий бік кожної миші підшкірно вводили 1 х 107 клітин (0,2 мл клітинної суспензії). За допомогою штангенциркуля вимірювали розмір пухлини у дві зміни для відстеження її росту доти, поки середній об'єм не досягав бажаного діапазону 80-120 мм3.
Розмір пухлини, у мм" увозраховували за формулою:
Об'єм пухлини- --- - 2 де м/ - ширина, а І - довжина пухлини, у мм. Масу пухлини можна оцінювати з урахуванням припущення, що маса 1 мг еквівалентна об'єму пухлини 1 мм3. Через 10-30 днів мишей з об'ємом пухлини 108-126 мм3 розподіляли за групами лікування з середнім об'ємом пухлини 117-119 мм3.,
Досліджувані зразки
ІО3О1| Досліджувані сполуки зберігали при кімнатній температурі без доступу світла. У кожний день введення готовили свіжі склади сполуки шляхом суспендування порошків в 0,5 9о карбоксиметилцелюлозі натрію (Масмс) і 0,1 95 Тм'еепФ 80 у деїіонізованій воді. Сполуку 141 (вільну основу) розчиняли в стерильному сольовому розчині, рН доводили до 4,5 за допомогою свіжої НСІ кожний день. Для лікування контрольних груп використовуали носії, 0,5 96 Масме і 0,1 96 ТмеепФф 80 у деїіонізованій воді або стерильний сольовий розчин з рнН 4,5, відповідно до зазначеної схеми введення. Перед введенням склади зберігали без доступу світла при 4 с.
Якщо не зазначено інше, сполуки, зазначені та досліджувані в даному експерименті, мали форму конкретної солі, зазначену в даному параграфі.
Схема лікування
І0302| Мишам за допомогою перорального зонда або шляхом інтраперитонеальної ін'єкції вводили дозу сполуки в діапазоні 12,5-600 мг/кг відповідно до схеми ТІО (три рази на день кожні 8 годин), ВІО (2 рази на день кожні 12 годин) або 00 (один раз на день), тривалість введення була різною. Об'єм кожної дози, що доставляють, становив 0,2 мл/20 г маси тіла миші (10 мл/кг), його регулювали за останнім виміряним значенням маси тіла кожної окремої тварини.
Максимальна тривалість лікування становила 28 днів.
Аналіз медіанного об'єму пухлини (МТУ) і придушення росту пухлини (ТОЇ)
ІО303| Ефективність лікування визначали в останній день введення. У кожній групі визначали МТМ(п), медіанний об'єм пухлини для кількості тварин, п, яких можна було досліджувати в останній день. Придушення росту пухлини у відсотках можна визначати декількома способами. По-перше, різницю МТМ(п) у відповідній контрольній групі та МТМ(п). у групі, якій вводили лікарський засіб, виражали як відношення у відсотках у порівнянні зі значенням МТМ(п) у контрольній групі: с жор й гМТЕ См иенувоть т МКУ дування і «ал і: МЕ (ез ховтволь і (0304) Іншим способом обчислення 90Т01 є визначення зміни розміру пухлини від 1 дня до дня п, де п відповідає останньому дню введення.
Са и ДАЕ в
БО х ЗА ожеволь Я
ЗАГ антрань - МТ контроль - А ГЕС уонтрояь
ДА К рікувавня т М Ту лікування" Ба ТК 1 і лікування
Токсичність (0305) Масу тварин визначали щодня у період з 1 по 5 день, а потім два рази на тиждень до завершення дослідження. Проводили регулярне дослідження тварин для виявлення та реєстрації явних ознак небажаних побічних ефектів, пов'язаних із лікуванням. Токсичність максимальної переносимої дози (МТО) визначають як прийнятну, якщо середнє зниження ВУМ у групі становить менше 2095 під час дослідження, а смертність з причин, пов'язаних із лікуванням (ТК), становить не більше 10 95. Смерть класифікують як пов'язану з лікуванням (ТК), якщо її можна зв'язати з побічними ефектами лікування на підставі клінічних ознак і/або розтину або якщо вона викликана невідомими причинами, виявленими у період лікування.
Смерть класифікують як не зв'язану з лікуванням (МТК), якщо існують докази того, що смерть не пов'язана з побічними ефектами лікування. Смерті МТК, що відбуваються у період дозування, як правило, розділлють на МТКа (внаслідок нещасного випадку або людської помилки) або МТКт (внаслідок підтвердженого за результатами розтину поширення пухлини, викликаного інвазією та/або метастазами). Тварин, які після перорального введення вмирали через невідомі причини у період дозування, можна віднести до групи МТКи, якщо показники за групою в цілому не підтверджують класифікацію ТК і результати розтину, виключення помилки дозування не представляється можливим.
Відбір проб
ІО3О6| На 7 або 28 день дослідження проводили відбір проб у мишей за допомогою заздалегідь визначеного способу визначення цільового придушення пухлин. У зазначених мишей збирали зразки пухлин без використання РНКази та розділяли зразки на дві рівні частини. Заморожені зразки пухлинної тканини кожної тварини миттєво заморожували в рідкому
М2 ї розтирали з використанням маточки та ступки.
Статистичний і графічний аналіз
І0307| Всі статистичні та графічні аналізи проводили на Ргіз:т 3.03 (сгарпРад) для ОС
М/іпдом5. Для дослідження статистичної значимості результатів у контрольних групах і групах, яким проводили лікування, протягом усього курсу лікування використовували аналіз повторних вимірів АМОМА, потім апостеріорний тест множинного порівняння методу Даннета або 2-
Зо факторний АМОМА. Результати Ргізт представлені як незначні (п5), якщо Р »0,05, значимі (позначені ""), якщо 0,0ї« Р «0,05, високо значимі ("7"), якщо 0,001« Р «0,01, ії винятково значимі (7), якщо Р «0,001.
Екстракція гістонів 0308) Для виділення гістонів гомогенізували 60-90 мг пухлинної тканини в 1,5 мл буфера для екстракції ядер (10 мМ Ттгі5з-НСЇІ, 10 мМ Масіг», 25 мм КІ, 1 95 Тийоп Х-100, 8,6 95 сахарози та таблетка з інгібітором протеази Коспе 1836145) й інкубували в льоді протягом 5 хвилин.
Ядра збирали шляхом центрифугування при 600 д протягом 5 хвилин при 4 "С й один раз промивали РВ5. Видаляли надосадову рідину й екстрагували гістони протягом однієї години з використанням 0,4 н. охолодженої сірчаної кислоти, струшуючи на вортексі кожні 15 хвилин.
Екстракти освітлювали шляхом центрифугування при 10000 д протягом 10 хвилин при 4 "С і переносили у свіжі пробірки для мікроцентрифуги, що містять 10х об'єм крижаного ацетону.
Гістони осаджували при -20 "С протягом 2 годин або залишали на ніч, гранулювали шляхом центрифугування при 10000 9 протягом 10 хвилин і повторно суспендували у воді.
ІМУНОФЕРМЕНТНИЙ АНАЛІЗ (ЕП ІА)
І0309| Одержували гістони в еквівалентих концентраціях у буфері для нанесення покриття (РВ5О--0,05 96БСА), що призводило до одержання 0,5 нг/мкл зразка, і 100 мкл зразка або стандарту додавали у двох повторностях в 2 9б-ямкових планшети для ЕГІЗА (Тпепто
І арзузієт5, Іттиоп 4НВХ 23885). Планшети закривали й інкубували протягом ночі при 4 "с.
Наступного дня планшети промивали Зх з використанням 300 мкл/ямка РВ5Т (РВ5 0,05 Фо
Тмжеєп 20; ТОХ РВ5УТ, КРІ. 2551-14-02) на пристрої для промивання планшетів Віо Тек. Планшети блокували 300 мкл/ямка розріджувача (РВ52 96 БСАжО,05 95 Тмееп 20), інкубували при КТ протягом 2 годин і промивали Зх РВ5Т. Всі антитіла розбавляли в розріджувачі. У кожний планшет додавали 100 мкл/ямка анти-НЗ3К2г7тез (С5Т 29733, 50 95 матковий розчин у гліцерині, 1:1000) або антитіла до загальних НЗ3 (Абсат аб1791, 50 95 у гліцерині, 1:10000). Планшети інкубували протягом 90 хвилин при КТ і промивали Зх РВЗ5Т. У планшет із НЗАК27Мез додавали 100 мкл/ямка антитіла до КБ-ІДа-НЕР (Сеї! Зідпаїйпуд Тесппоіоду, 7074), розведеного 1:2000, у планшеті з НЗ зазначене антитіло розбавляли 1:6000, і інкубували протягом 90 хвилин при КТ.
Планшети промивали 4Х РВ5Т. Для детектування додавали 100 мкл/ямка субстрату ТМВ (Віогх
І арогагогіеєх, ЖТМВ5) і планшети інкубували без доступу світла при КТ протягом 5 хвилин.
Реакцію зупиняли з використанням 100 мкл/ямка Тн. Нг5О». Аналізували поглинання при 450 нм на аналізаторі мікропланшетів ЗресіаМмах М5. 7-денне дослідження РО
ІО310)| Для дослідження здатності сполуки модулювати мітку гістона НЗК27тез у пухлинах іп мімо мишам із ксенотрансплантом пухлини М/5И-ОІ СІ 2 вводили 200 мг/кг ВІО або 400 мг/кг ОО дозу сполуки або носій (схема ВІЮ) протягом 7 днів. У групи включали по 4 тварини. Тварин умертвляли через 3 години після введення останньої дози та пухлини зберігали в замороженому стані відповідно до наведеного вище опису. Після екстракції гістонів зразки аналізували в дослідженні ЕГІЗА з використанням антитіл, спрямованих на триметилований стан гістона НЗК27 (НЗК27теЗ3) або загальний гістон НЗ. На підставі отриманих даних обчислювали відношення глобально-метилованого та загального НЗ3К27. Середнє відношення глобального метилування для всіх груп, виміряне за допомогою ЕГІ5А, вказує на цільовий діапазон інгібування у порівнянні з носієм. 28-денне дослідження ефективності на моделі ксенотрансплантата М/ЗИ-ОІ СІ 2
ІЇО311| Для дослідження здатності сполуки ініціювати придушення росту пухлини іп мімо мишам із ксенотрансплантатом пухлини М/УЗО-0І СІ 2 вводили 12,5, 25 або 50 мг/кг 00 дозу сполуки протягом 28 днів шляхом інтраперитонеальної ін'єкції. Об'єм пухлини та масу тіла визначали два рази на тиждень. Одночасно окремій когорті мишей (п-4 у групі) вводили такі самі дози, але протягом 7 днів, мишей умертвляли на 7 день через З години після введення останньої дози для відбору проби пухлини та визначення цільового інгібування. Глобальне метилування НЗК27тезЗ, нормоване за загальним НЗ, вимірювали шляхом БЕЇІЗА і представляли як кінцевий результат.
Дослідження ефективності з дозами, що підвищуються, на моделі ксенотрансплантата М/ЗО-
РІ СІ2
І0О312| Для дослідження здатності сполуки проявляти протипухлинну дію іп мімо мишам із ксенотранспланатом пухлини М/5ИО-0І СІ 2 вводили, наприклад, 37,5, 75 або 150 мг/кг ТІО дозу сполуки протягом 28 днів. В експерименті за визначенням ефективності використовували по 12 мишей на групу. Одночасно окремій когорті вводили такі самі дози відповідно до зазначеної схеми, але протягом 7 днів, для визначення цільового інгібування протягом 7 днів (п-б на
Зо групу). Вимірювали ріст пухлини по закінченні 28-денного курсу лікування в групах, у яких вводили носій і сполуку.
ІО313| Екстрагували гістони з пухлин, зібраних після 7-денного дозування (паралельна когорта РО) і по завершенні дослідження на 28 день у когорті визначення ефективності (через З години після введення останньої дози для обох когорт). Було визначено, що лікування призводило до модуляції метильної мітки НЗК27тез залежним від дози чином.
Дослідження ефективності різних схем дозування
ІО314| Для визначення здатності сполук придушувати ріст пухлини при інших схемах дозування, відмінних від ТІО, проводили дослідження ефективності з використанням ксенотрансплантата МУЗИ-ОІ С12, де проводили безпосереднє порівняння схем ТІЮ, ВІЮ ії 200.
Кожна група містила по 12 тварин, лікування мишей проводили протягом 28 днів. Вимірювали ріст пухлини протягом 28-денного курсу лікування в групах, яким уводили носій і сполуку.
ІО315| На 28 день мишей умертвляли та збирали зразки пухлин через З години після введення останньої дози для визначення цільового інгібування.
ІЇО316|Ї Приклад 5: Протиракова дія на моделі ксенотрансплантата дифузійної крупноклітинної В-клітинної лімфоми людини КАКРА5-422 у мишей
ІО317| Аналізували протиракову активність досліджуваної сполуки на моделі ксенотрансплантата КАКРА5Б-422 у мишей, тобто на моделі ксенотрансплантата дифузійної крупноклітинної В-клітинної лімфоми людини. 45 самок мишей САп.Сд-Рохпіпи/СтіСті| (Снапев
Кімег І арогафогіє5 дарап) з середнім розміром пухлини (ТМ) КАКРА5З-422, що досягав приблизно 150 мму, відбирали на підставі значень ТМ і випадковим чином розподіляли за п'ятьма групами.
На 1 день починали перорально вводити сполуку (наприклад, 80,5, 161, 322 і 644 мг/кг) або носій. Сполуку вводили один раз на день на 1 і 29 день та два рази на день кожний день у період з 2 по 28 день. Об'єм, що вводиться (0,1 мл/10 г маси тіла) розраховували за даними маси тіла перед введенням. Значення ТУ і маси тіла вимірювали два рази на тиждень. Схема зазначеного експерименту наведена в таблиці 4.
Таблица 4
Схема дозування
Кількість . ди 1 | 9 |Носій(0,59вметилцелюлоза, 0195 Тмеєп-80) |п.о;ВІОхо2Вднів./-/-: 2 | 9 |Вббмоюсполуки///////77777777777777777// |поосВібховднів.7/: 3 | 9 |Ібімксполумм/////////77777777777777777777 |поосВіОховднів./: 4 | 9 |Згамоитсполукмм.//////////77777777777777777 |посВібховднів/: | 9 |ба4мгитсполукми/////////777777777777777777л0 |посбійховднів./:У
ІО318) Значення ТМ розраховували за даними, виміряними за допомогою штангенциркуля, з використанням формули об'єму довгастого еліпсоїда (І х2)/2, де І і ММ являють собою відповідні 5 значення довжини та ширини, виміряні у взаємо-перпендикулярних напрямках (мм).
ІО319| Дані виражені у вигляді середнє ж середньоквадратичне відхилення (СКО).
Розходження ТУ у групах, у яких вводили носій, і групах, у яких вводили сполуку, досліджували за допомогою дисперсійного аналізу повторних вимірів (АМОМА), потім за допомогою тесту множинного порівняння за методом Даннета. Значення Р «0,05 (двосторонній) вважали статистично значимим. Статистичний аналіз проводили з використанням пакета програмного забезпечення Ргіхт 5, версія 5.04 (сгарпРайд боймаге, Іпс., СА, США). (0320) Опис кожного з патентних документів і наукових статей, зазначених у даній заявці, включений в дану заявку у всій повноті за допомогою посилання для всіх цілей. 03211) Даний винахід може бути реалізований в інших конкретних формах, що не виходять за рамки сутності або істотних характеристик даного винаходу. Вищевказані варіанти реалізації, таким чином, варто розглядати у всіх відношеннях як ілюстративні, але не обмежуючі винахід, описаний у даній заявці. Обсяг винаходу, таким чином, визначається прикладеною формулою винаходу, а не наведеним вище описом, і передбачається, що всі зміни, які не виходять за рамки значення та діапазону еквівалентності формули винаходу, включені в зазначений обсяг.

Claims (55)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули ПІ роб І рі ро ре ше ї о нм сто Ж дао? роз (1) або її фармацевтично прийнятна сіль; де ВВ являє собою С|і-валкіл, Сгвалкініл, гетероциклоалкіл, вибраний з морфоліну, піролідину, тетрагідротіофену, піперидину, піперазину, оксетану, пірану, тетрагідропірану, азетидину і тетрагідрофурану, феніл або гетероарил, вибраний з піролу, фурану, тіофену, тіазолу, ізотіазолу, імідазолу, триазолу, тетразолу, піразолу, оксазолу, ізоксазолу, піридину, піразину, Ко) піридазину і піримідину, кожний з яких містить як замісник О-С:-валкіл-Вх, де Ех являє собою гідроксил або О-С:залкіл, і Ех необов'язково додатково заміщений О-С.-залкілом; кожний з 802 ії Б803 незалежно являє собою Н, галоген, Сі-4алкіл або С:-валкоксил; кожний з 801 ії Б805 незалежно являє собою Сч-алкіл; і де являє собою -0Х-Тх, де Ох являє собою зв'язок або С.і-залкільну зв'язувальну групу, Тх являє собою Н, піперидиніл, заміщений 1, 2 або 3 Сі.алкільними групами, або циклогексил, що містить як замісник М(С:-4алкіл)у», де один або обидва С.і-4алкіли необов'язково містять як замісник С:-валкокси; за умови, що зазначена сполука не є
Ш- а й а на Фі о ню о ню
Же .
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що 806 являє собою циклогексил, що містить як замісник М(С:-залкіл)». зн іто
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К805 являє собою т .
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КЗ являє собою феніл або гетероарил, що містить як замісник О-С.-валкіл-Вх.
5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначена сполука представлена формулою ІМа або ІМ: се Ша М Ф рт о. 8о7 Ф ду | о. оо? А сх | щу; Сх роя до о ню о о нм То у 803 Сх 803 роб й (Ма) або КО? й (МБ) де 7 являє собою СН або М, і К897 являє собою Сг-залкіл-Нх.
6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що КЗ" являє собою -«СНаСНгОН, -СНаСНгОснН: або - СснсСнгосСНнсСНнгосн:.
7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К802 являє собою метил або ізопропіл, і 893 являє собою метил або метоксил.
8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К80х являє собою метил.
9. Сполука формули роб М от рай різ в'я о нм о Ж втог доз () або її фармацевтично прийнятна сіль; де В являє собою Н, Е, ОМ97, -(С0-0)-(СНг)п-В8 8, феніл, гетероарил, вибраний з піролу, фурану, тіофену, тіазолу, ізотіазолу, імідазолу, триазолу, тетразолу, піразолу, оксазолу, ізоксазолу, піридину, піразину, піридазину і піримідину, Сз--зциклоалкіл або гетероциклоалкіл, вибраний з морфоліну, піролідину, тетрагідротіофену, піперидину, піперазину, оксетану, пірану, тетрагідропірану, азетидину і тетрагідрофурану, де феніл, гетероарил, Сз-вциклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний незалежно, необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з галогену, Сі-залкілу, ОН, О-С:-валкілу, МН-С.-валкілу та Сі-залкілу, заміщеного Сзвциклоалкілом або гетероциклоалкілом, вибраним із морфоліну, піролідину, тетрагідротіофену, піперидину, піперазину, оксетану, пірану, тетрагідропірану, азетидину і тетрагідрофурану, де кожний з О-Сівалкілу та МН-С:і-вєалкілу необов'язково заміщений гідроксилом, О-Сі-залкілом або МН-С:і-залкілом, і кожний з О-Сізалкілу та МН-С:-залкілу необов'язково додатково заміщений О-С:-залкілом або МН-С.-залкілом; кожний з 792 і 2793 незалежно являє собою Н, галоген, Сі-лалкіл, Сі-валкоксил або Сев-Стоарилокси, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше галогенами; кожний з 705 | Б/о5 незалежно являє собою Сз-лалкіл; ІВ" являє собою циклогексил, що містить як замісник М(С:-залкіл)г, де один або обидва
Сі.лалкіли містять як замісник С:-валкокси; В" являє собою С-залкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з гідроксилу, Сіалкокси, аміно, моно- або ді-Сі4алкіламіно, Сзвциклоалкілу та гетероциклоалкілу, вибраного з морфоліну, піролідину, тетрагідротіофену, піперидину, піперазину, оксетану, пірану, тетрагідропірану, азетидину і тетрагідрофурану, де Сз--циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний незалежно, необов'язково додатково заміщений С: -залкілом; В являє собою С-залкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з ОН, галогену та Сілалкокси, гетероциклоалкіл, вибраний з морфоліну, піролідину, тетрагідротіофену, піперидину, піперазину, оксетану, пірану, тетрагідропірану, азетидину і тетрагідрофурану, або О-С:-валкіл, де гетероциклоалкіл необов'язково додатково містить як замісник ОН або С: валкіл; і ран БД М лют о ню о ве п7 дорівнює 0, 1 або 2, за умови, що зазначена сполука не є йЗ . Зо
10. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що Кб являє собою циклогексил, що містить як замісник М(С:-«алкіл)», де один із С:--алкілів є незаміщеним, а інший заміщений метокси.
сно
11. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що Б"ббявляє собою | .
12. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що зазначена сполука має формулу ІІ: се 7 «й вто щ ї о но Же 7то3 в/о Кк (1).
13. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що КК"? являє собою метил або ізопропіл, і 2793 являє собою метил або метоксил.
14. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що Б27 являє собою метил.
15. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що К"! являє собою ОКО, і К/07 являє собою С:-залкіл, що необов'язково містить як замісник ОСНз або морфолін.
16. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що К"! являє собою Н або Б.
17. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що К"! являє собою тетрагідропіраніл, феніл, піридил, піримідил, піразиніл, імідазоліл або піразоліл, кожний з яких необов'язково містить як замісник метил, метокси, етил, заміщений морфоліном, або -ОСН.СНгОСснН».
18. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що К/8 являє собою морфолін, піперидин, піперазин, піролідин, діазепан або азетидин, кожний з яких необов'язково містить як замісник ОН або С.-валкіл.
19. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що К"8 являє собою морфолін.
20. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що Б28 являє собою піперазин, заміщений С:-валкілом.
21. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що К/8 являє собою метил, трет-бутил або с(СНнз2он.
22. Сполука формули МІ дооб ДМ оо? ПБ вбов-7 М ЗдБої рроої о нм то ще хх роз рроог (М) або її фармацевтично прийнятна сіль; де п5 дорівнює 0, 1 або 2; Во! являє собою С(Н) або М; Вобг, ІД»оз, |дооя | оо» незалежно в кожному випадку являють собою Сі-4алкіл;
Веб являє собою циклогексил, що містить як замісник М(С:-«алкіл)г, або піперидин, заміщений 1, 2 або З Сі-далкільними групами; якщо КО! являє собою С(Н), КО являє собою морфолін; піперидин, діазепан, піролідин, азетидин, О-С:і-валкіл або О-гетероцикл, де зазначений гетероцикл вибраний із морфоліну, піролідину, тетрагідротіофену, піперидину, піперазину, оксетану, пірану, тетрагідропірану, азетидину і тетрагідрофурану, і де вказаний гетероцикл необов'язково заміщений по атому азоту С:-залкілом; де зазначені піперидинова, діазепанова, піролідинова або азетидинова групи необов'язково додатково заміщені ОН, Сі-валкілом або О-С:-залкілом; або, якщо КО! являє собою С(Н), КО7 може являти собою піперазин, необов'язково додатково заміщений С.-валкілом, за умови, що КО являє собою піперидин, заміщений 1, 2 або З С:і-«алкільними групами; якщо КО! являє собою М, Ко" являє собою морфолін; піперидин; піперазин; діазепан; піролідин; азетидин; О-Сі-валкіл або О-гетероцикл, де зазначений гетероцикл вибраний з морфоліну, піролідину, тетрагідротіофену, піперидину, піперазину, оксетану, пірану, тетрагідропірану, азетидину і тетрагідрофурану, і де вказаний гетероцикл необов'язково заміщений по атому азоту Сізалкілом; де зазначені піперидинова, піперазинова, діазепанова, піролідинова або азетидинова групи необов'язково додатково містять як замісник ОН, С:-валкіл або О-С.-залкіл.
23. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що КО! являє собою С(Н), і Ко являє собою піперидин, діазепан, піролідин, азетидин, О-С:і-алкіл або О-гетероцикл, де зазначений гетероцикл вибраний з морфоліну, піролідину, тетрагідротіофену, піперидину, піперазину, оксетану, пірану, тетрагідропірану, азетидину і тетрагідрофурану, і де вказаний гетероцикл необов'язково заміщений по атому азоту С.:-залкілом; де зазначені піперидинова, діазепанова, піролідинова або азетидинова групи необов'язково додатково містять як замісник ОН, С.-валкіл або О-С.-залкіл.
24. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що Б! являє собою С(Н), і КО являє собою піперидин; діазепан; піролідин; азетидин або О-С:івалкіл, де зазначені піперидинова, діазепанова, піролідинова або азетидинова групи необов'язково додатково містять як замісник ОН або С.-валкіл.
25. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що КО! являє собою С(Н), КО являє собою Ко) піперазин, необов'язково додатково заміщений С:-валкілом, і КРО5 являє собою піперидин, заміщений 1, 2 або З Сі-лалкільними групами.
26. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що КМ являє собою М, і КО являє собою морфолін, піперидин, піперазин, діазепан, піролідин, азетидин або О-С;і-валкіл, де зазначені піперидинова, піперазинова, діазепанова, піролідинова або азетидинова групи необов'язково додатково містять як замісник ОН або С. валкіл.
27. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що КРО2 являє собою метил або ізопропіл, і 203 являє собою метил.
28. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що КО являє собою метил.
29. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що Коо5 являє собою етил.
30. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що КО являє собою Зщ Н Фо (9, лле або мні .
31. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що КО являє собою Зк 5 лм,
32. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що, якщо КО! являє собою С(Н), КО" являє собою піперидин або діазепан, які містять як замісник ОН або С. -валкіл, або, якщо БЕ! являє собою М, Во являє собою піперидин, піперазин або діазепан, які необов'язково додатково містять як замісник ОН або С: -валкіл.
33. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що, якщо КО! являє собою С(Н), КО" являє собою піперидин, заміщений С.і-валкілом, або, якщо КО! являє собою М, Ко" являє собою піперидин,
що містить як замісник ОН, або піперазин, заміщений С: -валкілом.
34. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що, якщо КО! являє собою М, БО" являє собою незаміщений піперазин.
35. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що п5 дорівнює 0 або 1.
36. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що, якщо КО! являє собою С(Н) або М, КО являє собою О-С:-валкіл або О-гетероцикл, і п5 дорівнює 1.
37. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що, якщо КО! являє собою С(Н), КО" являє собою незаміщений піперазин, і КО5 являє собою піперидин, заміщений 1, 2 або 3 С.і-алкільними групами.
38. Сполука формули МІЇ добов л 2 пе робо? дбоБ до о нм То ве вдооз Ж дво (М) або її фармацевтично прийнятна сіль; де пє дорівнює 1 або 2; деог, Ідбоз, |дбоя | дб» незалежно у кожному випадку являють собою С-лалкіл; Дооє являє собою циклогексил, що містить як замісник М(С:-«алкіл)г, або піперидин, заміщений 1, 2 або З Сі-далкільними групами; і Ве являє собою морфолін, піперидин, піперазин, піролідин, діазепан, азетидин або О-С:-валкіл, де піперидинова, діазепанова або азетидинова групи необов'язково додатково містять як замісник ОН або С: -валкіл.
39. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що К902 являє собою метил або ізопропіл, і Кбоз являє собою метил.
40. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що КМ являє собою метил, і 605 являє собою етил.
41. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що КО являє собою Ша Н Фо о ллАг або мінні .
42. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що КО являє собою Зк 5 лам,
43. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що Кб являє собою піперидин або діазепан, кожний з яких містить як замісник ОН або С.-валкіл.
44. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що Кб" являє собою піперидин, що містить як замісник ОН.
45. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що пє дорівнює 2.
46. Сполука, яка вибрана з
1 дя М й щ ще Щі НМ (Ф) НИ Кк 2 лот о ни (Ф) во с З Я ій й о о ни (Ф) Нию й
4 ще їй
С М. 0 ло о но НИ Кк Зм ій
С М. 0 ФІ бо о НИ Ге) НМ А тм С й о НИ (Ф) НИ хх
ЗМ ї й о НИ (е) НМ хх о7 7 ран о ро М род Ге М о) НМ хх лоту : ей НМ (в) НИ Ж Е (Ф) М НМ ОК о- (в) ; НМ / (Ф) Х
10 о! о НИ щ (Ф) ; Нм (Ф) х 11 -о й (в) х НМ Ну ам - ЩО ) і гз ню У 12 РУХ о х й НМ пе М - с с, / 7 НМ (о) М 13 рр, 3 о р НюЮ (Ф) хх
14 аа С м род о ни Ге, НИ ні о. ф порох Но р га
М. 2 16 о. 2 шодо: Но й ге
М.
о.
17 о. б о се) о) мед рох
Н.О -- ром я ро) 18 Ф М ло жсх М МН Но -- Що, и 19 0 М о о) о) ло жох М МН НО -- ГО ва о. Ф о о) с) ЛОГО М МН НО - ще: Ше ай о 21 о. Ф о о о ЛОГО М МН Но - ГО
М. 2 М 22 о. Ф о о о ло Єох М МН Но --
м
М. 23 се М о о о посох НО р 7 М-М
24 о. Ф о о о М о Ва М МН НО -- 7 М-М дк М (6) М /
о. Ф т у ва М МН НО - ІФ) 26 о. Ф прюв НО - ІФ
27 аа й і, о ню ІФ) НМ У 28 рана : то м. род о ню (Ф) НН ху 101 Ге) 5, дк ро я о ни Ге) НМ Кк 102 С ми он ки св о ню Ге) НМ хе то о о лай «ий св о нм7Зо нм З - то4 о о і ЯМ с о ни7Зо нм З Я то о о ій ди о нм7Зо нм Я тов о дм о нм7Зо нм т Я
107 С лют о ни Ге) НМ Ж 108 т ОН о ни Ге) НМ хе 109 я рожа Фін о ню Ге) НМ і 110 чи рожа Фін о ню Ге) НМ ще
111 я ї - М роде о нео НМ хх 112 ше : Ж М М- о ни то НМ ХУ 113 Н 7 І Е о нМито ЗМ ХУ 115 Н 7 І А о нео ЗМ хх Е
116 М а : ЛЕ о НМ ГФ) НМ ще 117 М а В ЛЕ о ню ГФ) НИ ще 118 ва В ЛЕ о ню Ге) НИ хе 119 7 ва : ЛЕ о НМ Ге) НМ хе
120 Н М м ще ле о ню (в) НМ ні 121 Н М М М - хх (6) о ни (в) НИ ХУ 122 Н М 4 М зи бЗши З - о ню ге) НМ Ж 123 Н М КО о ДМ | м7 Ту - ЯМ а М мн о ни Ф) НМ хх
124 М Ки и о дл.
М. о о нМ7со нм З хх 125 М пл М о А о о нМ7со нм сх 126 в) Зла І бю о но Нм 7 зх 127 в) но Зх І ди о нМ7То не хх
128 ІФ) Е М Е 2 ре бю о ню (Ф) НМ Кк 129 в) СА лілея М хх о ни ге) НИ хх 130 (Ф) жа «і о о ню (в) НМ ХУ 131 (6) М (6) 2 їй ще За М о ни (Ф) НИ хх
132 (Ф) мя о ІФ о но ню хх 133 Ге) ж о ІФ о ню о НИ Кк 134 (в) мя рай о лк о ню То НИ Ж 135 Ге) СА А / "ча ва Кл о но НМ Ж
136 (Ф) сви ва Кл о ню ге) НМ хх 137 / ІФ) 0 Зх о о ню Ге) ТІ хх 138 (Ф) М Сх о ню (в) НМ ХУ 139 (в) о ля ЯМ хх о ни ге) НМ хх
140 о) о "оч М ші ва он о нМ/со НМ Ж 141 Ге! Се ло - ЯМ ну он о нМ7сто НМ хе 142 о М - с і) о но НМ хк Е ге 143 о Ф он ФІ Е й ле о нМ7осо НМ хх
144 а он Ф СГ Е т о о ню Ге) НМ хх 145 ЗД Ф ! За Ж в) о ни (в) НИ хх 146 ЗД М Сх ІЧ, о ню (в) НМ Кк 147 Ша Е Аз М М Ж Он о ню (в) НМ К
148 ря М хх й он о ни (в) НМ Я 149 я ОХ Е пу о ню (Ф) НМ хх 150 Ки ; Ого ЯМ Ж й Ген! о ни (6) НМ Я 151 о Ф ! Ї хх М зом ЗК Ж (Фін! о ни (9) НИ К
152 УК ї Аз о7 М у о но НМ Кк 153 Го! ій ОО зр Е он о нео НМ Хе 154 о и ОХ М Ф Е Фін! о нео НМ Ж 155 Го! о ДН Н о о но НМ Хе
156 (в) о Ф м-н Н ве о ню ге) НМ й 157 Ге) о у - с о ни ІФ) НМ хх 158 Ге! о и ЯМ 4 о ни (Ф) НМ ХУ 159 Ге! (Ф) о ви - М 4 о ни (Ф) НИ КУ
160 ЗКУ Н о а - ЯМ й о но НМ сх 161 тм СА М'ССЕз - М с о но НМ Ж 162 ре Ге) М О ви ЯМ хо о но Нм ХУ 163 (е) о й - Ж о нм о во М та їх фармацевтично прийнятних солей.
47. Фармацевтична композиція, що має властивість інгібувати активність Е2Н2, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким із пп. 1-46 або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій.
48. Спосіб лікування розладу, опосередкованого Е2Н2, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-46 або її фармацевтично прийнятної солі.
49. Спосіб за п. 48, який відрізняється тим, що зазначений розлад, опосередкований Е7Н2, являє собою рак.
50. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що зазначений рак являє собою лімфому, лейкоз або меланому.
51. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що зазначений рак являє собою дифузійну крупноклітинну В-клітинну лімфому (ДККЛ), неходжкінську лімфому (НХЛ), фолікулярну лімфому, хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), гострий мієлоїдний лейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз, лейкоз змішаного походження або мієлодиспластичні синдроми (МДС).
52. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що зазначений рак являє собою злоякісну рабдоїдну пухлину або ІМІ!-дефіцитну пухлину.
53. Сполука за будь-яким із пп. 1-46 для застосування в способі лікування розладу, опосередкованого Е7Н2.
54. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-46 для одержання лікарського засобу для лікування розладу, опосередкованого Е2Н2.
55. Фармацевтична композиція, що має здатність інгібувати гістонметилтрансферазну активність Е2Н2 або його мутанта, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким із пп. 1-46 як основного інгредієнта і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
UAA201504699A 2012-10-15 2013-10-15 Заміщені фенілкарбоксамідні сполуки UA119136C2 (uk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261714145P 2012-10-15 2012-10-15
US201261714140P 2012-10-15 2012-10-15
US201361780703P 2013-03-13 2013-03-13
US201361786277P 2013-03-14 2013-03-14
PCT/US2013/065127 WO2014062733A2 (en) 2012-10-15 2013-10-15 Substituted benzene compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119136C2 true UA119136C2 (uk) 2019-05-10

Family

ID=50475881

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201504700A UA115074C2 (uk) 2012-10-15 2013-10-15 Бензольні сполуки, що містять замісники
UAA201504699A UA119136C2 (uk) 2012-10-15 2013-10-15 Заміщені фенілкарбоксамідні сполуки

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201504700A UA115074C2 (uk) 2012-10-15 2013-10-15 Бензольні сполуки, що містять замісники

Country Status (23)

Country Link
US (8) US9006242B2 (uk)
EP (4) EP3628662A1 (uk)
JP (4) JP6461802B2 (uk)
KR (2) KR102057365B1 (uk)
CN (3) CN105102431B (uk)
AR (1) AR093244A1 (uk)
AU (2) AU2013331380B2 (uk)
BR (2) BR112015008487B1 (uk)
CA (2) CA2888021A1 (uk)
CL (2) CL2015000944A1 (uk)
HK (2) HK1213264A1 (uk)
IL (4) IL238135B (uk)
MX (2) MX353929B (uk)
MY (1) MY180311A (uk)
NZ (2) NZ706738A (uk)
PE (2) PE20150887A1 (uk)
PH (2) PH12015500800A1 (uk)
RU (2) RU2662436C2 (uk)
SG (3) SG11201502820YA (uk)
TW (2) TWI588131B (uk)
UA (2) UA115074C2 (uk)
WO (2) WO2014062733A2 (uk)
ZA (2) ZA201502526B (uk)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130102477A1 (en) 2010-06-23 2013-04-25 Ryan D. Morin Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
US9175331B2 (en) * 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
TW201733984A (zh) 2011-04-13 2017-10-01 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
EP2780013A4 (en) 2011-11-18 2015-07-01 Constellation Pharmaceuticals Inc MODULATORS OF METHYL MODIFYING ENZYMES, COMPOSITIONS AND USES THEREOF
US9085583B2 (en) 2012-02-10 2015-07-21 Constellation—Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
BR112015008487B1 (pt) * 2012-10-15 2022-05-31 Epizyme, Inc Compostos de benzeno substituído, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos para tratar um distúrbio mediado por ezh2
CA2894657A1 (en) 2012-12-13 2014-07-10 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
WO2014100665A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. 1,4-pyridone bicyclic heteroaryl compounds
EP2935214B1 (en) * 2012-12-21 2019-02-20 Epizyme, Inc. 1,4-pyridone compounds
AP2015008601A0 (en) 2013-03-14 2015-07-31 Boehringer Ingelheim Int Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.1] heptane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin C
JP6294953B2 (ja) 2013-03-14 2018-03-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐ２ｘ７調節物質
TWI599567B (zh) 2013-03-14 2017-09-21 健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
JO3509B1 (ar) 2013-03-14 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
US10053463B2 (en) 2013-03-14 2018-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as P2X7 modulators
WO2014151142A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2015004618A1 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
EP3022184B1 (en) 2013-07-19 2017-09-27 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
US9624205B2 (en) 2013-07-19 2017-04-18 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
US9969716B2 (en) 2013-08-15 2018-05-15 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
HUE063984T2 (hu) 2013-10-16 2024-02-28 Epizyme Inc Hidroklorid só forma az EZH2 gátlásához
BR112016012713A2 (pt) 2013-12-06 2017-08-08 Epizyme Inc Método para tratamento de câncer em um paciente necessitado, e, método de selecionar um paciente para um método de tratamento
SG10201811128RA (en) 2014-06-17 2019-01-30 Epizyme Inc Ezh2 inhibitors for treating lymphoma
UA118610C2 (uk) 2014-09-12 2019-02-11 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Спіроциклічні інгібітори катепсину c
JP6592510B2 (ja) 2014-09-12 2019-10-16 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐ２ｘ７調節因子
IL289947B2 (en) * 2014-10-16 2024-06-01 Epizyme Inc A method for treating cancer
PL3220916T3 (pl) 2014-11-17 2023-08-14 Epizyme, Inc. Sposób leczenia raka n-((4,6-dimetylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo)metylo)-5-(etylo(tetrahydro-2h-piran-4-ylo)amino)-4-metylo-4'-(morfolinometylo)-[1,1'-bifenylo]-3-karboksyamidem
WO2016101956A2 (en) 2014-12-23 2016-06-30 University Of Copenhagen Treatment of cancer by inhibiting ezh2 activity
SG11201708286PA (en) 2015-04-20 2017-11-29 Epizyme Inc Combination therapy for treating cancer
WO2016201328A1 (en) * 2015-06-10 2016-12-15 Epizyme, Inc. Ezh2 inhibitors for treating lymphoma
WO2017035234A1 (en) 2015-08-24 2017-03-02 Epizyme, Inc. Method for treating cancer
TW201718598A (zh) 2015-08-27 2017-06-01 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
WO2017040190A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (r)-n-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1h-indole-3-carboxamide
AU2017211331A1 (en) 2016-01-29 2018-06-07 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
EP3445365A4 (en) * 2016-04-22 2019-10-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EZH2 INHIBITORS AND USES THEREOF
CA3025933A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 Epizyme, Inc. Use of ezh2 inhibitors for treating cancer
EP3471830A4 (en) 2016-06-17 2020-02-26 Epizyme Inc EZH2 INHIBITORS TO TREAT CANCER
WO2018075598A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of ezh2
US20200262813A1 (en) * 2016-11-11 2020-08-20 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. 1,5,7-trisubstituted isoquinoline derivatives, preparation thereof, and use thereof in medicines
US10266542B2 (en) 2017-03-15 2019-04-23 Mirati Therapeutics, Inc. EZH2 inhibitors
WO2018183885A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
JP2020522687A (ja) 2017-06-02 2020-07-30 エピザイム，インコーポレイティド 癌を処置するためのｅｚｈ２阻害剤の使用
CA3074720A1 (en) 2017-09-05 2019-03-14 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
DK4043466T3 (da) 2018-01-31 2024-09-30 Mirati Therapeutics Inc PRC2-inhibitorer
WO2020011607A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Fondation Asile Des Aveugles Inhibition of prc2 subunits to treat eye disorders
MA53721A (fr) 2018-09-28 2021-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Modulateurs de la monoacylglycérol lipase
TW202035409A (zh) 2018-09-28 2020-10-01 比利時商健生藥品公司 單醯基甘油脂肪酶調節劑
JP2022545467A (ja) 2019-08-22 2022-10-27 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｔ細胞療法とｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー（ＥＺＨ２）阻害剤との併用療法および関連方法
CN114555596A (zh) 2019-09-30 2022-05-27 詹森药业有限公司 放射性标记的mgl pet配体
CN111303133A (zh) * 2020-03-25 2020-06-19 清华大学 降解ezh2蛋白的小分子化合物
BR112022019077A2 (pt) 2020-03-26 2022-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores da monoacilglicerol lipase

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
JPH0733729A (ja) 1993-07-26 1995-02-03 Kirin Brewery Co Ltd Ｎ−シアノ−ｎ′−置換−アリールカルボキシイミダミド化合物の製造法
HUT74450A (en) 1993-12-27 1996-12-30 Eisai Co Ltd Anthranilic acid derivative and pharmaceutical compns. contg. such compds.
DE19516776A1 (de) 1995-05-10 1996-11-14 Boehringer Ingelheim Int Chromatin-Regulatorgene
US5741819A (en) 1995-06-07 1998-04-21 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Arylsulfonylaminobenzene derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors
US5763263A (en) 1995-11-27 1998-06-09 Dehlinger; Peter J. Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries
JP3906935B2 (ja) 1995-12-18 2007-04-18 杏林製薬株式会社 Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
AU6060099A (en) 1998-09-30 2000-04-17 Procter & Gamble Company, The 2-substituted ketoamides
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
ATE438624T1 (de) 2000-12-28 2009-08-15 Shionogi & Co 2-pyridonderivate mit affinität für den cannabinoid-typ-2-rezeptor
JP2004528295A (ja) 2001-01-30 2004-09-16 サイトピア ピーティワイ リミテッド キナーゼ阻害方法
US7700293B2 (en) 2001-08-02 2010-04-20 The Regents Of The University Of Michigan Expression profile of prostate cancer
ES2421511T3 (es) 2001-12-21 2013-09-03 X Ceptor Therapeutics Inc Moduladores de LXR
EP2130820A1 (en) 2002-02-19 2009-12-09 Shionogi & Co., Ltd. Antipruritics
TW200306155A (en) 2002-03-19 2003-11-16 Du Pont Benzamides and advantageous compositions thereof for use as fungicides
CN1753680B (zh) 2002-12-27 2010-12-08 苏坎波公司 用于治疗腹部不适的前列腺素衍生物
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7442685B2 (en) 2003-06-13 2008-10-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill DOT1 histone methyltransferases as a target for identifying therapeutic agents for leukemia
JP4869068B2 (ja) 2003-06-19 2012-02-01 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
ES2297490T3 (es) 2003-07-23 2008-05-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxiarildifenilurea fluoro sustituida para el tratamiento y prevencion de enfermadades y afecciones.
DE602004026321D1 (de) 2003-08-26 2010-05-12 Merck Hdac Res Llc Verwendung von SAHA zur Behandlung von Mesotheliom
US20050059682A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Supergen, Inc., A Delaware Corporation Compositions and methods for treatment of cancer
ES2345662T3 (es) * 2004-03-11 2010-09-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de acido indol-1-il-acetico.
CN1286973C (zh) 2004-04-12 2006-11-29 上海第二医科大学附属瑞金医院 一种组蛋白甲基转移酶及其制备方法
EP1765994B1 (en) 2004-06-01 2009-11-18 The University of North Carolina at Chapel Hill Reconstituted histone methyltransferase complex and methods of identifying modulators thereof
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
DE602006019423D1 (de) 2005-06-02 2011-02-17 Univ North Carolina Reinigung, charakterisierung und wiederherstellung einer ubiquitin-e3-ligase
FR2889526B1 (fr) 2005-08-04 2012-02-17 Aventis Pharma Sa 7-aza-indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
KR101347102B1 (ko) 2005-10-19 2014-01-03 그뤼넨탈 게엠베하 신규한 바닐로이드 수용체 리간드 및 약제를 제조하기 위한이의 용도
AU2006306541B2 (en) 2005-10-21 2011-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Potassium channel inhibitors
ATE547514T1 (de) 2005-10-28 2012-03-15 Univ North Carolina Protein-demethylasen mit einer jmjc-domäne
EP1960551A2 (en) 2005-12-01 2008-08-27 Medical Prognosis Institute Methods and devices for identifying biomarkers of treatment response and use thereof to predict treatment efficacy
WO2007070818A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
EP1974055A4 (en) 2006-01-20 2010-01-27 Univ North Carolina DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC OBJECTIVES AGAINST LEUKEMIA
UA93548C2 (uk) * 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху
AU2007333021A1 (en) 2006-05-15 2008-06-19 Irm Llc Terephthalamate compounds and compositions, and their use as HIV integrase inhibitors
WO2007136592A2 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Amphora Discovery Corporation 2-0x0-l,2-dihydr0quin0line derivatives, compositions, and uses thereof as antiproliferative agents
EP2086318A4 (en) 2006-10-10 2009-12-23 Burnham Inst Medical Research NEUROPROTEKTIVE COMPOSITIONS AND METHOD
US8314087B2 (en) 2007-02-16 2012-11-20 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use
US8338437B2 (en) 2007-02-28 2012-12-25 Methylgene Inc. Amines as small molecule inhibitors
WO2008109534A1 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Mdrna, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting ezh2 gene expression and uses thereof
WO2008113006A1 (en) 2007-03-14 2008-09-18 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using quinolinone compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
DE102007017884A1 (de) 2007-04-13 2008-10-16 Grünethal GmbH Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US20090012031A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 The Regents Of The University Of Michigan EZH2 Cancer Markers
CN101754955A (zh) 2007-07-16 2010-06-23 雅培制药有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的吲唑、苯并异*唑和苯并异噻唑化合物
JP2011502148A (ja) 2007-10-31 2011-01-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 疼痛の治療用としてのｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト
AU2008337286B2 (en) 2007-12-19 2014-08-07 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-b]pyrazine-8-substituted compounds and their use
WO2009094427A1 (en) 2008-01-23 2009-07-30 Bristol-Myers Squibb Company 4-pyridinone compounds and their use for cancer
WO2009124137A2 (en) 2008-04-01 2009-10-08 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Method of suppressing gene transcription through histone lysine methylation
US20100113415A1 (en) 2008-05-29 2010-05-06 Rajapakse Hemaka A Epha4 rtk inhibitors for treatment of neurological and neurodegenerative disorders and cancer
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
CA2730064A1 (en) 2008-08-08 2010-02-11 Asim Kumar Debnath Small molecule inhibitors of retroviral assembly and maturation
FR2934995B1 (fr) 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes d'azetidines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2009342734A1 (en) 2009-03-24 2011-10-13 Sanofi 9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c'] dipyridine azacarboline derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof
WO2010111653A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 The Uab Research Foundation Modulating ires-mediated translation
WO2011011366A2 (en) 2009-07-20 2011-01-27 Constellation Pharmaceuticals Agents for stimulating activity of methyl modifying enzymes and methods of use thereof
US8329149B2 (en) 2009-12-30 2012-12-11 Avon Products, Inc. Topical lightening composition and uses thereof
ES2534804T3 (es) 2010-05-07 2015-04-28 Glaxosmithkline Llc Indazoles
WO2012005805A1 (en) 2010-05-07 2012-01-12 Glaxosmithkline Llc Azaindazoles
PT2566327T (pt) * 2010-05-07 2017-05-26 Glaxosmithkline Llc Indoles
US20130102477A1 (en) 2010-06-23 2013-04-25 Ryan D. Morin Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
RU2765155C2 (ru) 2010-09-10 2022-01-26 Эпизайм, Инк. Ингибиторы ezh2 человека и способы их применения
WO2012068589A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
JP5908493B2 (ja) 2010-12-01 2016-04-26 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ インドール
AU2011336272A1 (en) 2010-12-03 2013-06-20 Epizyme, Inc. 7-deazapurine modulators of histone methyltransferase, and methods of use thereof
US8791782B2 (en) * 2011-01-28 2014-07-29 Uses, Inc. AC power conditioning circuit
WO2012118812A2 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
JO3438B1 (ar) * 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
TW201733984A (zh) 2011-04-13 2017-10-01 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
KR20140082742A (ko) 2011-09-30 2014-07-02 글락소스미스클라인 엘엘씨 암을 치료하는 방법
ES2718900T3 (es) 2012-03-12 2019-07-05 Epizyme Inc Inhibidores de EZH2 humana y métodos de uso de los mismos
ES2745016T3 (es) 2012-04-13 2020-02-27 Epizyme Inc Bromhidrato de N-((4,6-dimetil-2-oxo-L,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[L,1'-bifenil]-3-carboxamida para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo celular del sistema hematológico
JP6340361B2 (ja) * 2012-04-13 2018-06-06 エピザイム，インコーポレイティド がんを処置するための組合せ治療
WO2013173441A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
PT2908823T (pt) * 2012-10-15 2019-11-04 Epizyme Inc Métodos para tratamento do cancro
BR112015008487B1 (pt) 2012-10-15 2022-05-31 Epizyme, Inc Compostos de benzeno substituído, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos para tratar um distúrbio mediado por ezh2

Also Published As

Publication number Publication date
EP2906537A2 (en) 2015-08-19
EP2906538A1 (en) 2015-08-19
US20140107122A1 (en) 2014-04-17
HK1213264A1 (zh) 2016-06-30
KR102057366B1 (ko) 2019-12-18
IL238135B (en) 2018-10-31
PE20150887A1 (es) 2015-06-04
CL2015000944A1 (es) 2016-01-04
HK1213552A1 (zh) 2016-07-08
EP2906537A4 (en) 2016-06-08
RU2658919C2 (ru) 2018-06-26
PE20150886A1 (es) 2015-06-04
KR20150067370A (ko) 2015-06-17
JP2015533176A (ja) 2015-11-19
PH12015500800B1 (en) 2015-06-08
WO2014062732A1 (en) 2014-04-24
MX2015004722A (es) 2016-01-25
JP6559275B2 (ja) 2019-08-14
US11642348B2 (en) 2023-05-09
WO2014062733A3 (en) 2014-06-12
JP2018087238A (ja) 2018-06-07
TW201803851A (zh) 2018-02-01
KR20150069011A (ko) 2015-06-22
US20210060027A1 (en) 2021-03-04
US10098888B2 (en) 2018-10-16
US9089575B2 (en) 2015-07-28
US20170290837A1 (en) 2017-10-12
ZA201502526B (en) 2016-06-29
US20240165121A1 (en) 2024-05-23
US10092572B2 (en) 2018-10-09
US20150352119A1 (en) 2015-12-10
CA2888021A1 (en) 2014-04-24
NZ706739A (en) 2018-11-30
AU2013331380A1 (en) 2015-04-30
CN105102432A (zh) 2015-11-25
AU2013331380B2 (en) 2018-03-22
CA2887562A1 (en) 2014-04-24
CA2887562C (en) 2021-01-12
US20150284370A1 (en) 2015-10-08
BR112015008487A2 (pt) 2017-07-04
EP2906538A4 (en) 2016-05-11
TWI588131B (zh) 2017-06-21
EP3628662A1 (en) 2020-04-01
AR093244A1 (es) 2015-05-27
US20190060322A1 (en) 2019-02-28
TW201427950A (zh) 2014-07-16
IL261964B (en) 2019-09-26
SG11201502803VA (en) 2015-05-28
MY180311A (en) 2020-11-28
CN105102431A (zh) 2015-11-25
EP3725314A1 (en) 2020-10-21
UA115074C2 (uk) 2017-09-11
US9006242B2 (en) 2015-04-14
IL238197A0 (en) 2015-05-31
SG11201502820YA (en) 2015-05-28
JP2015533177A (ja) 2015-11-19
AU2013331381B2 (en) 2018-04-05
TWI651303B (zh) 2019-02-21
US20150174136A1 (en) 2015-06-25
US9532992B2 (en) 2017-01-03
EP2906537B1 (en) 2020-03-11
NZ706738A (en) 2018-10-26
SG10201705989YA (en) 2017-08-30
PH12015500825A1 (en) 2015-06-22
JP2018087239A (ja) 2018-06-07
MX353929B (es) 2018-02-02
CN110041250A (zh) 2019-07-23
ZA201502560B (en) 2019-08-28
RU2015118135A (ru) 2016-12-10
PH12015500825B1 (en) 2015-06-22
IL261964A (en) 2018-10-31
PH12015500800A1 (en) 2015-06-08
BR112015008487B1 (pt) 2022-05-31
JP6461803B2 (ja) 2019-01-30
MX2015004721A (es) 2016-01-25
BR112015008480A2 (pt) 2017-07-04
IL265437A (en) 2019-05-30
RU2662436C2 (ru) 2018-07-26
WO2014062733A2 (en) 2014-04-24
KR102057365B1 (ko) 2019-12-18
RU2015118145A (ru) 2016-12-10
AU2013331381A1 (en) 2015-04-30
CN105102432B (zh) 2019-01-04
CL2015000942A1 (es) 2016-01-04
CN105102431B (zh) 2018-03-02
JP6461802B2 (ja) 2019-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA119136C2 (uk) Заміщені фенілкарбоксамідні сполуки
JP6778226B2 (ja) アリール置換またはヘテロアリール置換ベンゼン化合物
CN112969696B (zh) 乙酰化书写器抑制剂的开发及其用途
JP6351182B2 (ja) ガンの治療方法
JP2021105022A (ja) 癌を治療する方法
JP2015536308A5 (uk)
PT2697198T (pt) Compostos de benzeno substituído
JP2016533364A (ja) 癌を処置する方法
JP2019521988A (ja) 癌を処置するためのｅｚｈ２阻害剤
KR20230035311A (ko) Nek7 키나제의 억제제
EP3242661A1 (en) Myc g-quadruplex stabilizing small molecules and their use
EP2890374A1 (en) Compositions and methods for drug-sensitization or inhibition of a cancer cell
JP7370032B2 (ja) Ｐａｒｒ阻害剤としてのキナゾリン―２．４―ジオン誘導体
WO2023215449A1 (en) Tetrahydroisoquinoline heterobifunctional bcl-xl degraders
WO2023215471A1 (en) Tetrahydroisoquinoline heterobifunctional bcl-xl degraders
EA043327B1 (ru) Способ лечения рака