EA043327B1 - Способ лечения рака - Google Patents
Способ лечения рака Download PDFInfo
- Publication number
- EA043327B1 EA043327B1 EA201790845 EA043327B1 EA 043327 B1 EA043327 B1 EA 043327B1 EA 201790845 EA201790845 EA 201790845 EA 043327 B1 EA043327 B1 EA 043327B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- cell
- groups
- expression
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 159
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 102
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 84
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 79
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 claims description 108
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 82
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 63
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 60
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 49
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 claims description 42
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 claims description 42
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 39
- 102100025746 SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin subfamily B member 1 Human genes 0.000 claims description 35
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 33
- 101000835860 Homo sapiens SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin subfamily B member 1 Proteins 0.000 claims description 29
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 27
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 claims description 27
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 15
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 claims description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 12
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 5
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 claims description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 claims description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 2
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 claims 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims 2
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 claims 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 claims 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000994 contrast dye Substances 0.000 claims 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 claims 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 167
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 148
- 101710196274 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 description 103
- -1 methoxy, ethyl Chemical group 0.000 description 93
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 83
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 73
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 73
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 71
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 61
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 56
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 53
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 53
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 46
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 44
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 37
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 36
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 31
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 29
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 28
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 28
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 25
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 24
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 24
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 23
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 22
- NSQSAUGJQHDYNO-UHFFFAOYSA-N n-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-3-[ethyl(oxan-4-yl)amino]-2-methyl-5-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2C)=O)=C(C)C=1N(CC)C1CCOCC1 NSQSAUGJQHDYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 22
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 22
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 21
- 125000006568 (C4-C7) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 20
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 101000740205 Homo sapiens Sal-like protein 1 Proteins 0.000 description 18
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 18
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 18
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 18
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 17
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 17
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 17
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 16
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 13
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 12
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 12
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 12
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 11
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 11
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 11
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 11
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 10
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- 102100033636 Histone H3.2 Human genes 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 9
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 8
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 description 8
- 102100023226 Early growth response protein 1 Human genes 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101001049697 Homo sapiens Early growth response protein 1 Proteins 0.000 description 8
- 101000642815 Homo sapiens Protein SSXT Proteins 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- 102100035586 Protein SSXT Human genes 0.000 description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 8
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 8
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 8
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 8
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 8
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 8
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 8
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 6
- 108010053491 HLA-DR beta-Chains Proteins 0.000 description 6
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 6
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 6
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 6
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000008938 Rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 5
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 5
- BAQLUVXNKOTTHU-UHFFFAOYSA-N metofenazate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OCCN2CCN(CCCN3C4=CC(Cl)=CC=C4SC4=CC=CC=C43)CC2)=C1 BAQLUVXNKOTTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- XQFINGFCBFHOPE-UHFFFAOYSA-N n-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-3-[ethyl-[4-[2-methoxyethyl(methyl)amino]cyclohexyl]amino]-2-methyl-5-(3-morpholin-4-ylprop-1-ynyl)benzamide Chemical compound C=1C(C#CCN2CCOCC2)=CC(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2C)=O)=C(C)C=1N(CC)C1CCC(N(C)CCOC)CC1 XQFINGFCBFHOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 238000009020 BCA Protein Assay Kit Methods 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010020987 HLA-DO antigens Proteins 0.000 description 4
- 108010010378 HLA-DP Antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000015789 HLA-DP Antigens Human genes 0.000 description 4
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005312 heteroarylalkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 4
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 4
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 3
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000880769 Homo sapiens Protein SSX1 Proteins 0.000 description 3
- 101000880774 Homo sapiens Protein SSX4 Proteins 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100037687 Protein SSX1 Human genes 0.000 description 3
- 102100037727 Protein SSX4 Human genes 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 3
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 3
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010073334 Rhabdoid tumour Diseases 0.000 description 3
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 3
- 108700028341 SMARCB1 Proteins 0.000 description 3
- 101150008214 SMARCB1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101710199691 SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 3
- 101100465401 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SCL1 gene Proteins 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 3
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 3
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 3
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027314 Beta-2-microglobulin Human genes 0.000 description 2
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005956 Cosmos caudatus Nutrition 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 description 2
- 102100028976 HLA class I histocompatibility antigen, B alpha chain Human genes 0.000 description 2
- 102100028971 HLA class I histocompatibility antigen, C alpha chain Human genes 0.000 description 2
- 102100028970 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain E Human genes 0.000 description 2
- 102100028966 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain F Human genes 0.000 description 2
- 102100028967 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain G Human genes 0.000 description 2
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 description 2
- 108010058607 HLA-B Antigens Proteins 0.000 description 2
- 108010052199 HLA-C Antigens Proteins 0.000 description 2
- 108010067802 HLA-DR alpha-Chains Proteins 0.000 description 2
- 108010024164 HLA-G Antigens Proteins 0.000 description 2
- 101000986085 Homo sapiens HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain E Proteins 0.000 description 2
- 101000986080 Homo sapiens HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain F Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 2
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108700020543 SS18-SSX1 fusion Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 101150073575 Ss18 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100028082 Tapasin Human genes 0.000 description 2
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 2
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 2
- QPMSXSBEVQLBIL-CZRHPSIPSA-N ac1mix0p Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1.O([C@H]1[C@]2(OC)C=CC34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O QPMSXSBEVQLBIL-CZRHPSIPSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 201000000270 spindle cell sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 108010059434 tapasin Proteins 0.000 description 2
- 229950004774 tazemetostat Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037426 transcriptional repression Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 108010055094 transporter associated with antigen processing (TAP) Proteins 0.000 description 2
- 125000005310 triazolidinyl group Chemical group N1(NNCC1)* 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005960 1,4-diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005962 1,4-oxazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- FKSFKBQGSFSOSM-QFIPXVFZSA-N 1-[(2S)-butan-2-yl]-N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-6-[6-(1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-4-indolecarboxamide Chemical compound C1=C2N([C@@H](C)CC)C=C(C)C2=C(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2C)=O)C=C1C(C=N1)=CC=C1N1CCNCC1 FKSFKBQGSFSOSM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012605 2D cell culture Methods 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCJFEVUKVKQSSL-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-oxadiazol-5-one Chemical compound O=C1N=CNO1 PCJFEVUKVKQSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEPBFCOIJRULGJ-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2,3-benzodioxazole Chemical compound C1=CC=C2NOOC2=C1 PEPBFCOIJRULGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDBXHPORMXSXKO-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-7-[2-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.N=1C=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N(CCN(CCO)CC)C=1CC1=CC=CC=C1 PDBXHPORMXSXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical class CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102100023033 Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-2 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005231 Epithelioid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 201000003364 Extraskeletal myxoid chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- ULNXAWLQFZMIHX-UHFFFAOYSA-N GSK343 Chemical compound C1=C(C)NC(=O)C(CNC(=O)C=2C=3C=NN(C=3C=C(C=2)C=2C=C(N=CC=2)N2CCN(C)CC2)C(C)C)=C1CCC ULNXAWLQFZMIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100039869 Histone H2B type F-S Human genes 0.000 description 1
- 102100034826 Homeobox protein Meis2 Human genes 0.000 description 1
- 101000974934 Homo sapiens Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000997829 Homo sapiens Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 101001035372 Homo sapiens Histone H2B type F-S Proteins 0.000 description 1
- 101001019057 Homo sapiens Homeobox protein Meis2 Proteins 0.000 description 1
- 101000971513 Homo sapiens Natural killer cells antigen CD94 Proteins 0.000 description 1
- 101000666657 Homo sapiens Rho-related GTP-binding protein RhoQ Proteins 0.000 description 1
- 101000669432 Homo sapiens Transducin-like enhancer protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102100038339 Rho-related GTP-binding protein RhoQ Human genes 0.000 description 1
- 102100037204 Sal-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039362 Transducin-like enhancer protein 1 Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000001467 acupuncture Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005089 alkenylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005128 aryl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005512 benztetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 201000001396 biphasic synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012200 cell viability kit Methods 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003633 gene expression assay Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010820 immunofluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical group C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021644 malignant soft tissue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000001404 monophasic synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- HPODOLXTMDHLLC-QGZVFWFLSA-N n-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-2-methyl-1-[(1r)-1-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]ethyl]indole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)NC(=O)C(CNC(=O)C=2C3=CC=CC=C3N([C@H](C)C3CCN(CC(F)(F)F)CC3)C=2C)=C1OC HPODOLXTMDHLLC-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 125000005071 nonynyl group Chemical group C(#CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N oxazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=N1 QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000005300 thiocarboxy group Chemical group C(=S)(O)* 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
Description
Родственные заявки
Настоящая заявка заявляет приоритет и преимущество согласно заявкам на патент США №
62/064948, поданной 16 октября 2014 г. и № 62/065590, поданной 17 октября 2014 г., содержание каждой из которых включено в данный документ во всей своей полноте с помощью ссылки.
Уровень техники изобретения
Ассоциированные с заболеванием модифицирующие хроматин ферменты (например, EZH2) играют роль в заболеваниях, таких как пролиферативные нарушения, метаболические нарушения и нарушения со стороны крови. Таким образом, существует потребность в разработке малых молекул, способных модулировать активность EZH2.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение предусматривает способ лечения или облегчения симптома нарушения, например, ускользания от иммунологического надзора, нарушения функции иммунной системы, индуцируемого раковой клеткой, ослабленного иммунного ответа, пониженной интенсивности воспаления, пониженного уровня экспрессии главного комплекса гистосовместимости (МНС) или рака, характеризующегося аномальной, неправильно регулируемой или повышенной активностью и/или экспрессией энхансера гомолога-2 белка Zeste (EZH2) в клетке или у субъекта, нуждающегося в этом, путем приведения клетки в контакт с терапевтически эффективным количеством ингибитора EZH2 или введения его субъекту.
Согласно определенному аспекту способ относится к препятствованию ускользания раковой клетки от иммунологического надзора, при этом способ включает стадию приведения клетки в контакт с терапевтически эффективным количеством ингибитора EZH2.
Согласно определенному аспекту способ относится к лечению и/или корректированию нарушения функции иммунной системы, индуцируемого раковой клеткой, у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора EZH2.
Согласно определенному аспекту способ относится к усилению, повышению или индуцированию иммунного ответа у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора EZH2.
Согласно определенному аспекту способ относится к повышению уровня экспрессии главного комплекса гистосовместимости (МНС) в раковой клетке, при этом способ включает стадию приведения раковой клетки в контакт с терапевтически эффективным количеством ингибитора EZH2.
Согласно определенному аспекту способ относится к повышению интенсивности воспаления у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора EZH2.
Согласно определенному аспекту способ относится к лечению рака или нарушения пролиферации клеток у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора EZH2.
Согласно определенному аспекту способ относится к определению вероятности эффективности лечения, предусматривающего ингибитор EZH2, для субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает стадии (1) получения биологического образца от субъекта и (2) осуществления анализа биологического образца в отношении снижения уровня экспрессии главного комплекса гистосовместимости (МНС) по сравнению с контрольным образцом. Предусматривающее ингибитор EZH2 лечение будет с большей вероятностью эффективным для субъекта, если биологический образец характеризуется сниженным уровнем экспрессии МНС по сравнению с контрольным образцом.
Согласно определенному аспекту способ относится к определению вероятности эффективности лечения, предусматривающего ингибитор EZH2, для субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает осуществление анализа полученного от субъекта биологического образца в отношении снижения уровня экспрессии главного комплекса гистосовместимости (МНС) в образце по сравнению с контрольным образцом. Предусматривающее ингибитор EZH2 лечение будет с большей вероятностью эффективным для субъекта, если биологический образец характеризуется сниженным уровнем экспрессии МНС по сравнению с контрольным образцом.
Согласно определенному аспекту способ относится к скринингу эффективности лечения, предусматривающего ингибитор EZH2, для субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает (1) получение первого и второго биологических образцов от субъекта; (2) приведение второго биологического образца в контакт с ингибитором EZH2; (3) осуществление анализа первого и второго биологических образцов в отношении экспрессии главного комплекса гистосовместимости (МНС) и (4) сравнение экспрессии МНС в первом биологическом образце с экспрессией МНС во втором биологическом образце. Предусматривающее ингибитор EZH2 лечение будет с большей вероятностью эффективным для субъекта, если второй биологический образец характеризуется повышенным уровнем экспрессии МНС по сравнению с экспрессией в первом биологическом образце.
В вариантах осуществления согласно приведенным выше аспектам в клетке или у субъекта наблюдается аномальная, неправильно регулируемая или повышенная активность EZH2.
- 1 043327
В вариантах осуществления согласно приведенным выше аспектам клетка или субъект характеризуются хромосомной транслокацией t(x; 18)(p 11.2;q11.2).
В вариантах осуществления согласно приведенным выше аспектам транслокация приводит к образованию слитого гена SS18-SSX.
В вариантах осуществления согласно приведенным выше аспектам клетка или субъект характеризуются сниженными функцией или уровнем экспрессии INI1 (также упоминаемого в данном документе как BAF47, SNF5 или SMARCB1).
В вариантах осуществления согласно приведенным выше аспектам клетка или субъект характеризуются сниженными функцией или уровнем экспрессии INI1.
В вариантах осуществления согласно приведенным выше аспектам ингибитор EZH2 представляет собой соединение А (также упоминаемое в данном документе как Е7438, или EPZ-6438, или таземетостат), характеризующееся следующей формулой:
и его фармацевтически приемлемые соли или стереизомеры.
В вариантах осуществления согласно приведенным выше аспектам ингибитор EZH2 представляет собой одно или несколько из
и их фармацевтически приемлемых солей или стереизомеров.
В вариантах осуществления согласно приведенным выше аспектам способ дополнительно включает введение химиотерапевтического соединения, например, ингибитора PD-1, ингибитора PD-L1 или ингибитора CTLA-4.
В вариантах осуществления согласно приведенным выше аспектам раковая клетка находится в организме субъекта, например, человека.
В вариантах осуществления согласно приведенным выше аспектам ускользание от иммунологического надзора, нарушение функции иммунной системы, индуцируемой раковой клеткой, иммунный ответ, требующий усиления, воспаление или рак характеризуются сниженным уровнем экспрессии одного или нескольких из МНС, в2-микроглобулина, рецептора фактора некроза опухоли (TNF), низкомолекулярного полипептида 2 (LMP2), низкомолекулярного полипептида 7, (LMP7), транспортера, ассоциированного с процессированием антигена (ТАР), и ТАР-ассоциированного гликопротеина (тапазина) в раковой клетке по сравнению с клеткой, не являющейся раковой. МНС может представлять собой человеческий лейкоцитарный антиген (HLA), например, HLA-A, HLA-В, HLA-C, HLA-DM альфа, HLA-DM бета, HLA-DO альфа, HLA-DO бета 1, HLA-DP альфа 1, HLA-DP бета 1, HLA-DR альфа, HLA-DR бета 1, HLA-DR бета 3, HLA-DR бета 4, HLA-E, HLA-F, HLA-G, HLA-K или HLA-L.
- 2 043327
Если не определено иное, все используемые в данном документе технические и научные термины, имеют те же значения, которые будут понятны специалисту в данной области, к которой относится настоящее изобретение. В описании настоящего изобретения формы единственного числа включают также множественное число, если из контекста явно не следует иное. Если конкретно не указано или не очевидно из контекста, используемые в данном документе формы единственного числа понимают как означающие единственное или множественное число. Если конкретно не указано или не очевидно из контекста, используемый в данном документе термин или следует понимать как включающий.
Если конкретно не указано или не очевидно из контекста, используемый в данном документе термин приблизительно следует понимать как находящийся в диапазоне нормального отклонения в данной области, например, в пределах 2 стандартных отклонений среднего. Приблизительно можно понимать как нахождение в пределах 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5, 0,1, 0,05 или 0,01% от указанного значения. Если из контекста явно не следует иное, все числовые значения, предусмотренные в данном документе, модифицируются термином приблизительно.
Несмотря на то, что способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе, могут быть использованы на практике или при тестировании настоящего изобретения, подходящие способы и материалы описаны ниже. Все публикации, заявки на патент, патенты и другие ссылки, упомянутые в данном документе, включены с помощью ссылки. Ссылки, приводимые в данном документе, не признаются предшествующим уровнем техники для заявляемого изобретения. В случае конфликта настоящее описание, включая определения, будет иметь преимущественную силу. Кроме того, материалы, способы и примеры являются исключительно иллюстративными и не предназначены для ограничения.
Любой из вышеприведенных аспектов и вариантов осуществления может быть объединен с любым другим аспектом или вариантом осуществления.
Другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и прилагаемой формулы изобретения.
Описание фигур
На фиг. 1 представлены результаты вестерн-блоттинга клеточных лизатов, демонстрирующие экспрессию SS18-SSX1 и понижающую регуляцию INI1 (также упоминаемого в данном документе как BAF47, SNF5 или SMARCB1) в линии клеток HS-SY-II.
На фиг. 2А представлены результаты вестерн-блоттинга выделенных гистонов, демонстрирующие уровни триметилирования Н3К27 (Н3К27me3) и диметилирования Н3К27 (Н3К27me2) в различных линиях клеток. На фиг. 2B-2D приведена серия графиков, демонстрирующих количественное соотношение Н3К27me3/общий Н3 (В), Н3К27me2/общий Н3 (С) или Н3К27me3/Н3К27me2 (D) в различных линиях клеток. Эти количественные данные были получены исходя из расчета на основе полос белка, полученных в результате вестерн-блот-анализа.
На фиг. 3A-3D приведена серия графиков, демонстрирующих, что клетки HS-SY-II являются высокочувствительными к ингибиторам EZH2, тогда как клетки SW982 не являются таковыми. Клеточную линию HS-SY-II, показанную на фиг. 3А, и клеточную линию SW982, показанную на фиг. 3В, обрабатывали соединением Е. Клеточную линию HS-SY-II, показанную на фиг. 3С, и клеточную линию SW982, показанную на фиг. 3D, обрабатывали соединением А (также упоминаемым в данном документе как Е7438 или EPZ-6438). Каждый тип клеток предварительно обрабатывали соединением (соединением Е или соединением А) в течение 7 дней в определенных концентрациях и пересевали и обрабатывали в течение дополнительных 7 дней. Жизнеспособность клеток определяли с помощью анализа жизнеспособности клеток на основе люминесценции CellTiter-Glo®.
На фиг. 4A-4F продемонстрировано, что снижение уровней INI1 обеспечивает чувствительность к ингибитору EZH2 (EZH2i) в линиях клеток саркомы мягких тканей. На (А) представлены результаты вестерн-блоттинга клеточных лизатов, демонстрирующие экспрессию INI1 в различных линиях опухолевых клеток. Линии опухолевых клеток хондросаркомы характеризовались понижающей регуляцией INI1 (например, в линиях клеток b и с). На (В) и (С) приведены графики, демонстрирующие, что линия клеток b (график В) и линия клеток с (график С) являются чувствительными к ингибиторам EZH2. На (D) представлены результаты вестерн-блоттинга клеточных лизатов, демонстрирующие экспрессию INI1 и SS18 в различных линиях клеток. На (Е) приведен график, демонстрирующий, что SSX-SS18-положительные клетки являются чувствительными к ингибиторам EZH2. На (F) приведен график, демонстрирующий, что 33Х-3318-отрицательные клетки не являются чувствительными к ингибиторам EZH2.
На фиг. 5А и 5В приведена серия графиков, демонстрирующих, что клетки HS-SY-II являются высокочувствительными к соединению А (фиг. 5А), тогда как клетки SW982 не являются таковыми (фиг. 5В). Каждый тип клеток обрабатывали соединением А в определенных концентрациях. Клетки пересевали в день 7 и обрабатывали в течение дополнительных 7 дней. Жизнеспособность клеток определяли с помощью анализа жизнеспособности клеток на основе люминесценции CellTiter-Glo®.
На фиг. 6А показаны сниженные соотношения H3K27me3/общий Н3 (отношение к контролю) в клетках HS-SY-II и клетках SW982 после обработки соединением А. Клетки обрабатывали соединением
- 3 043327
А в течение 96 ч и экстрагировали гистоны. Изменения количества гистонов в качестве маркера анализировали с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Изменения количества гистонов в качестве маркера были сопоставимы между HS-SY-II и SW982, что свидетельствовало о том, что изменения не зависели от наличия слитого белка SS18-SSX. На фиг. 6В показана концентрация (IC50) соединения, необходимая для снижения соотношения Н3К27me3/общий Н3 на 50%.
На фиг. 7А и 7В показаны соответственно фармакокинетические (РК) значения и фармакодинамические (PD) изменения в ксенотрансплантатной модели HS-SY-II. На фиг. 7А показаны концентрации соединения А в плазме крови. В данном случае соединение А давали мышам перорально дважды в день в течение 7 дней. Образцы периферической крови отбирали у мышей, обработанных соединением А, примерно за 5 мин до и через 3 ч после введения последней дозы. Осуществляли анализ в отношении концентрации соединения А в плазме крови. Концентрации приведены в графическом виде (n=5). Каждая планка представляет собой среднее значение концентрации в плазме крови в каждой группе. На фиг. 7В показаны ингибирующие эффекты соединения А у мышей в отношении Н3К27me3 в ксенотрансплантате HS-SY-II. В данном случае соединение А давали мышам перорально дважды в день в течение 7 дней. Показатели Н3К27me3 в опухоли приведены в графическом виде (n=5). Каждая планка представляет собой среднее значение ±SEM уровня триметилирования в каждой группе. В табл. 2 и 3 ниже представлены результаты статистических анализов относительно данных, показанных на фиг. 7В.
Результаты статистических анализов подтверждают дозозависимое изменение.
На фиг. 8 показаны изменения экспрессии предполагаемых маркеров PD после обработки соединением А в экспериментах на HS-SY-II и SW982 in vitro. В данном случае каждый тип клеток обрабатывали соединением А или EPZ-011989 (который также является ингибитором EZH2 и также упоминается в данном документе как соединение С); концентрация и период времени (дней) показаны. Изменения генной экспрессии анализировали с помощью RT-PCR. Уровни генной экспрессии нормализовали относительно уровней GAPDH. Столбики показаны в виде отношения к обработанным 0 мкМ контролям. В табл. 4 ниже представлены результаты статистического анализа относительно данных, показанных на фиг. 8. Звездочки означают значимые изменения по сравнению с уровнями в группах, обработанных 0 мкМ.
На фиг. 9 показаны изменения экспрессии предполагаемых маркеров PD после обработки соединением А в эксперименте на HS-SY-II in vivo. В данном случае соединение А давали мышам перорально дважды в день в течение 7 дней. Образцы опухоли отбирали примерно через 3 ч после введения последней дозы. Изменения генной экспрессии анализировали с помощью RT-PCR. Уровни генной экспрессии нормализовали относительно уровней GAPDH. Столбики показаны в виде соотношений относительно данных группы, получающей среду-носитель.
На фиг. 10А-10С показаны средние значения объемов опухолей для бестимусных мышей с ксенотрансплантатами HS-SY-II, которым вводили либо среду-носитель (перорально или iv), либо соединение А (перорально), либо доксорубицин (iv), либо комбинацию соединение А/доксорубицин в определенных дозах в течение 28 дней. Объемы опухолей измеряли дважды в неделю. Осуществляли два независимых исследования. На фиг. 10А и 10В показаны результаты первого исследования, а на фиг. 1С показаны результаты второго исследования. Опухоли от животных из второго исследования извлекали в день 28 (через 3 ч. после введения последней дозы) и подвергали анализу в отношении Н3К27me3 с применением ELISA (фиг. 10D) или иммуногистохимии (IHC) по маркеру пролиферации Ki67 (фиг. 10Е).
На фиг. 11A-11D показаны средние значения объемов опухолей и выживаемость в процентах для бестимусных мышей с двумя разными ксенотрансплантатами, полученными от пациентов (PDX), опухолей, характерных для синовиальной саркомы, и которым вводили либо среду-носитель (перорально), либо соединение А (перорально), либо доксорубицин (iv) в определенных дозах в течение 35 дней. На фиг. 11А и 11В показаны данные, полученные для мышей с PDX от субъекта мужского пола возрастом 57 лет, имеющего веретеноклеточную саркому высокой степени злокачественности (CTG-0771). На фиг. 11С и 11D показаны данные, полученные для мышей с PDX от субъекта женского пола возрастом 16 лет (CTG0331). Объемы опухолей измеряли дважды в неделю. Введение дозы прекращали в день 35 и за животными наблюдали до дня 60, при этом измерения проводили дважды в неделю. Если объем опухоли данного животного превышал 2000 мм3, мышь подвергали эвтаназии (анализировали на основе графика согласно методу Каплана-Майера).
На фиг. 12А и 12В показан массив данных, полученных для PDX опухолей, характерных для синовиальной саркомы, от подгрупп мышей, которые извлекали в день 35 и анализировали с помощью анализа последовательности РНК. На фиг. 12А приведены данные, полученные для мышей с PDX от субъекта мужского пола возрастом 57 лет; на фиг. 12В приведены данные по мышам, несущим PDX от субъекта женского пола возрастом 16 лет. Показаны результаты экспрессии генов HLA в опухолях от мышей, обработанных либо средой-носителем, либо соединением А BID в концентрации 400 мг/кг. На фигуре обозначены низкий уровень экспрессии и высокий уровень экспрессии.
- 4 043327
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предусматривает способ лечения или облегчения симптома нарушения, например, ускользания от иммунологического надзора, нарушения функции иммунной системы, индуцируемого раковой клеткой, ослабленного иммунного ответа, пониженной интенсивности воспаления, пониженного уровня экспрессии главного комплекса гистосовместимости (МНС) или рака, характеризующегося аномальной, неправильно регулируемой или повышенной активностью или экспрессией энхансера гомолога-2 белка Zeste (EZH2) в клетке или у субъекта, нуждающегося в этом, путем приведения клетки в контакт с терапевтически эффективным количеством ингибитора EZH2 или введения его субъекту. EZH2 представляет собой ферментативную субъединицу участвующего в репрессии транскрипции комплекса 2 (PRC2), комплекса, который катализирует метилирование гистона 3 по лизину 27 (Н3К27). Метилирование гистона 3 по лизину 27 (Н3К27) является эпигенетичеким маркером репрессии транскрипции, который причинно ассоциирован с рядом видов рака, представляющих собой гемобластоз и солидный рак. Сообщалось, что при формах рака человека несколько молекулярных механизмов приводят к повышенному уровню триметилирования Н3К27.
Настоящее изобретение частично основано на обнаружении того, что с помощью ингибиторов EZH2 можно эффективно лечить ускользание от иммунологического надзора или нарушения, характеризующиеся или индуцируемые нарушением функции иммунной системы, индуцируемой раковой клеткой, ослабленным иммунным ответом, пониженной интенсивностью воспаления, пониженным уровнем экспрессии МНС.
Согласно некоторым вариантам осуществления клетки, субъекты, опухоли или опухолевые клетки, характеризующиеся аномальной, неправильно регулируемой или повышенной активностью EZH2, являются чувствительными к ингибиторам EZH2 по настоящему изобретению.
Синовиальная саркома человека составляет 8-10% случаев всех злокачественных опухолей мягких тканей и чаще всего возникает в конечностях у молодых людей. Рекуррентная хромосомная транслокация, t(x;18)(p11.2;q11.2), которая приводит к слиянию гена SS18 в хромосоме 18 с одним из трех близкородственных генов в Х-хромосоме SSX1, SSX2 и реже SSX4, приводит в результате к образованию слитого в рамке считывания белка, в котором восемь С-концевых аминокислот SS18 замещены 78 аминокислотами С-конца SSX. Это приводит к экспрессии онкогенного слитого белка SS18-SSX, который связывается с комплексом SWI/SNF, замещая как SS18 дикого типа, так и онкосупрессор INI1, которые затем подвергаются деградации. Это приводит к аномальной генной экспрессии и, в конечном счете, к развитию рака.
Настоящее изобретение предусматривает способы препятствования ускользанию раковой клетки от иммунологического надзора, включающие стадию приведения клетки в контакт с терапевтически эффективным количеством ингибитора EZH2.
Настоящее изобретение также может предусматривать способы лечения или корректирования нарушения функции иммунной системы, индуцируемого раковой клеткой, у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора EZH2.
Настоящее изобретение также может предусматривать способы усиления, повышения или индуцирования иммунного ответа у субъекта, нуждающегося в этом, включающие стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора EZH2.
Настоящее изобретение также может предусматривать способы повышения уровня экспрессии или активности главного комплекса гистосовместимости (МНС) в раковой клетке, включающие стадию приведения раковой клетки в контакт с терапевтически эффективным количеством ингибитора EZH2.
Настоящее изобретение также может предусматривать способы повышения интенсивности воспаления у субъекта, нуждающегося в этом, включающие стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора EZH2.
Настоящее изобретение также может предусматривать способы лечения рака или нарушения пролиферации клеток у субъекта, нуждающегося в этом, включающие стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора EZH2.
Настоящее изобретение также может предусматривать способы определения вероятности эффективности лечения, предусматривающего ингибитор EZH2, для субъекта, нуждающегося в этом, включающие стадии (1) получения биологического образца от субъекта и (2) осуществления анализа биологического образца в отношении снижения уровня экспрессии главного комплекса гистосовместимости (МНС) по сравнению с контрольным образцом. Предусматривающее ингибитор EZH2 лечение будет с большей вероятностью эффективным для субъекта, если биологический образец характеризуется сниженным уровнем экспрессии МНС по сравнению с контрольным образцом.
Настоящее изобретение также может предусматривать способы определения вероятности эффективности лечения, предусматривающего ингибитор EZH2, для субъекта, нуждающегося в этом, включающие осуществление анализа полученного от субъекта биологического образца в отношении снижения уровня экспрессии главного комплекса гистосовместимости (МНС) в образце по сравнению с контрольным образцом. Предусматривающее ингибитор EZH2 лечение будет с большей вероятностью эф- 5 043327 фективным для субъекта, если биологический образец характеризуется сниженным уровнем экспрессии
МНС по сравнению с контрольным образцом.
Настоящее изобретение также может предусматривать способы скрининга эффективности лечения, предусматривающего ингибитор EZH2, для субъекта, нуждающегося в этом, включающие (1) получение первого и второго биологических образцов от субъекта; (2) приведение второго биологического образца в контакт с ингибитором EZH2; (3) осуществление анализа первого и второго биологических образцов в отношении экспрессии главного комплекса гистосовместимости (МНС) и (4) сравнение экспрессии МНС в первом биологическом образце с экспрессией МНС во втором биологическом образце. Предусматривающее ингибитор EZH2 лечение будет с большей вероятностью эффективным для субъекта, если второй биологический образец характеризуется повышенным уровнем экспрессии МНС по сравнению с экспрессией в первом биологическом образце.
Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения в клетке или у субъекта наблюдается аномальная, неправильно регулируемая или повышенная активность EZH2.
Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения клетка или субъект характеризуются хромосомной транслокацией t(x;18)(p11.2;q11.2).
Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения транслокация приводит к образованию слитого гена SS18-SSX.
Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения клетка или субъект характеризуются сниженными функцией или уровнем экспрессии INI1 (также упоминаемого в данном документе как BAF47, SNF5 или SMARCB1). Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения клетка или субъект характеризуются сниженными функцией или уровнем экспрессии INI1. Согласно некоторым вариантам осуществления клетка или субъект предположительно являются или определены как INI1негативные или дефицитные по INI1.
Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения ингибитор EZH2 представляет собой соединение А, характеризующееся следующей формулой:
и его фармацевтически приемлемые соли.
Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения ингибитор EZH2 представляет собой одно или несколько из
и их фармацевтически приемлемые соли.
Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения способ дополнительно включает вве- 6 043327 дение химиотерапевтического соединения, например, ингибитора PD-1, ингибитора PD-L1 или ингибитора CTLA-4.
Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения раковая клетка находится в организме субъекта, например, человека.
Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения ускользание от иммунологического надзора, нарушение функции иммунной системы, индуцируемой раковой клеткой, иммунный ответ, требующий усиления, воспаление или рак характеризуются сниженным уровнем экспрессии одного или нескольких из МНС, в2-микроглобулина, рецептора фактора некроза опухоли (TNF), низкомолекулярного полипептида 2 (LMP2), низкомолекулярного полипептида 7, (LMP7), транспортера, ассоциированного с процессированием антигена (ТАР), и ТАР-ассоциированного гликопротеина (тапазина) в раковой клетке по сравнению с клеткой, не являющейся раковой. МНС может представлять собой человеческий лейкоцитарный антиген (HLA), например, HLA-A, HLA-В, HLA-C, HLA-DM альфа, HLA-DM бета, HLA-DO альфа, HLA-DO бета 1, HLA-DP альфа 1, HLA-DP бета 1, HLA-DR альфа, HLA-DR бета 1, HLA-DR бета 3, HLA-DR бета 4, HLA-E, HLA-F, HLA-G, HLA-K или HLA-L.
Соответственно, настоящее изобретение может предусматривать способы лечения ускользания от иммунологического надзора, нарушения функции иммунной системы, индуцируемого раковой клеткой, ослабленного иммунного ответа, пониженной интенсивности воспаления, пониженного уровня экспрессии МНС в клетке или у субъекта, нуждающегося в этом, путем приведения клетки в контакт с терапевтически эффективным количеством соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа или путем введения его субъекту. Настоящее изобретение может дополнительно предусматривать применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа для получения лекарственного препарата, применимого для лечения ускользания от иммунологического надзора, нарушения функции иммунной системы, индуцируемого раковой клеткой, ослабленного иммунного ответа, пониженной интенсивности воспаления, пониженного уровня экспрессии МНС.
Согласно вариантам осуществления нарушения характеризуются аномальной, неправильно регулируемой или повышенной активностью или экспрессией EZH2. Аномальная активность EZH2 в контексте данного документа относится к неправильному расположению EZH2 в клетке или неправильному связыванию EZH2 с белковым комплексом/в его пределах. Согласно вариантам осуществления аномальная активность EZH2 является результатом потери регуляторной функции INI1, что, в свою очередь, может иметь место при ряде генетических изменений, примеры некоторых из которых обсуждаются более подробно в данном документе. Согласно некоторым вариантам осуществления аномальная, неправильно регулируемая или повышенная активность или экспрессия EZH2 приводят к повышению уровня триметилирования Н3К27 или связаны с ним.
Согласно вариантам осуществления нарушение характеризуется хромосомной транслокацией t(x;18)(p11.2;q11.2). Такая транслокация приводит к образованию слитого гена SS18-SSX.
Согласно вариантам осуществления субъект, нуждающийся в лечении, характеризуется аномальной, неправильно регулируемой или повышенной активностью EZH2.
Согласно вариантам осуществления субъект, нуждающийся в лечении, характеризуется сниженными функцией или уровнем экспрессии INI1, или как тем, так и другим. Согласно вариантам осуществления у субъекта не наблюдается выявляемая функция или экспрессия INI1, или как то, так и другое.
Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения синовиальная саркома характеризуется слиянием SSX1. Согласно другому варианту осуществления синовиальная саркома характеризуется слиянием SSX2. Согласно вариантам осуществления синовиальная саркома характеризуется слиянием SSX4. Согласно вариантам осуществления субъект, нуждающийся в лечении, схема лечения, доза и частота введения выбраны в соответствии с типом слияния SSX, которое выявляется. Согласно вариантам осуществления ингибитор EZH2, подлежащий введению, также выбран в соответствии со слиянием SSX, ассоциированным с раком.
Настоящее изобретение также может предусматривать способы лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа, где субъект, нуждающийся в лечении, имеет хромосомную транслокацию t(x;18)(p11.2;q11.2) или слитый ген SS18-SSX. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа для получения лекарственного препарата, применимого для лечения рака.
Согласно вариантам осуществления способ включает стадию определения наличия хромосомной транслокации t(x;18)(p11.2;q11.2) или слитого гена SS18-SSX в образце от субъекта до стадии введения.
Определение наличия хромосомной транслокации t(x;18)(p11.2;q11.2) в образце можно осуществлять с помощью любого способа, известного из уровня техники. Например, его можно определять с помощью кариотипирования и RT-PCR-транскриптов SS18-SSX или с помощью FISH (флуоресцентной гибридизации in situ). Слитый ген SS18-SSX может быть выявлен с помощью любого способа, известного из уровня техники. Например, он может быть выявлен с помощью RT-PCT, анализа с иммуногистохи- 7 043327 мическим окрашиванием или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).
Подлежащий лечению рак может быть оценен с помощью ДНК-цитометрии, проточной цитометрии или отображающей цитометрии. Подлежащий лечению рак может быть определен как характеризующийся 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90% клеток в фазе синтеза ДНК клеточного деления (например, Sфазе клеточного деления). Подлежащий лечению рак может быть определен как характеризующийся низкой долей клеток в S-фазе или высокой долей клеток в S-фазе.
Согласно аспектам настоящего изобретения синовиальная саркома представляет собой монофазную синовиальную саркому. Согласно другим аспектам настоящего изобретения синовиальная саркома представляет собой двухфазную синовиальную саркому.
Настоящее изобретение также предусматривает способы, которые включают стадии выявления наличия хромосомной транслокации t(x;18)(p11.2;q11.2) или слитого гена SS18-SSX в образце от субъекта и лечения субъекта путем введения терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способы, которые включают выбор схемы лечения, включающей введение субъекту-кандидату терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Схема лечения также может включать хирургическое вмешательство, химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию или любую их комбинацию.
Согласно вариантам осуществления способ по настоящему изобретению включает введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора EZH2, хирургическое вмешательство, химиотерапию, лучевую терапию, акупунктуру, иммунотерапию или любую их комбинацию. При лечении синовиальной саркомы может быть рекомендуемой химиотерапия (обычно доксорубицином и/или ифосфамидом), в частности, при прогрессирующей или метастатической форме заболевания.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способ лечения рака или нарушения пролиферации клеток, ассоциированного с аномальной, неправильно регулируемой или повышенной активностью EZH2 у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа. Например, рак представляет собой синовиальную саркому. Например, рак представляет собой эпителиоидную саркому, внескелетную миксоидную хондросаркому, злокачественную рабдоидную опухоль или атипическую хордому.
Например, ингибитор EZH2, который можно применять согласно данному документу, включает соединение А, В, С, D или Е. Соединение А также упоминается в данном документе как Е7438 или EPZ6438.
Используемым в данном документе нуждающимся в лечении субъектом является субъект с раком, ассоциированным с аномальной, неправильно регулируемой или повышенной активностью EZH2 или субъектом с раком, опосредованным хромосомной транслокацией t(x;18)(p11.2;q11.2). Например, у субъекта, нуждающегося в лечении, имеется синовиальная саркома.
Согласно вариантам осуществления субъект, нуждающийся в лечении, получал по меньшей мере один вид предшествующей терапии с целью лечения нарушения, ассоциированного с аномальной, неправильно регулируемой или повышенной активностью EZH2.
Согласно вариантам осуществления у субъекта имеется рефрактерный рак на период самой последней терапии. Рефрактерный рак означает любой рак, описанный в данном документе, в том числе синовиальную саркому, которая не отвечает на лечение. Рак может быть устойчивым вначале лечения или может приобрести устойчивость в ходе лечения. Рефрактерный рак также называют резистентным раком. Согласно вариантам осуществления у субъекта, нуждающегося в лечении, наблюдается рецидив рака после ремиссии на период самой последней терапии. Согласно вариантам осуществления субъект получал и безуспешно прошел все известные эффективные виды терапии синовиальной саркомы, от которых страдает субъект.
Согласно вариантам осуществления субъект одновременно подвергался лечению другим видом терапии с целью лечения рака, опосредованного хромосомной транслокацией t(x;18)(p11.2;q11.2), например, синовиальной саркомы.
Субъект включает млекопитающее. Млекопитающее может представлять собой например, любое млекопитающее, например, человека, примата, мышь, крысу, собаку, кошку, корову, лошадь, козу, верблюда, овцу или свинью. Предпочтительно млекопитающее представляет собой человека.
Согласно вариантам осуществления у субъекта наблюдается повышенный уровень триметилирования Lys27 гистона Н3 (Н3-К27me3). Согласно вариантам осуществления аномальная, неправильно регулируемая или повышенная активностью EZH2 или хромосомная транслокация t(x;18)(p11.2;q11.2) ассоциирована с повышенным уровнем триметилирования Н3-К27me.
Используемый в данном документе образец от субъекта относится к любому подходящему образцу, содержащему клетки или компоненты клеток, полученному или происходящему от субъекта. Например, согласно вариантам осуществления образец содержит раковые клетки. Согласно вариантам осуществления образец представляет собой биоптат, полученный, например, из мягких тканей (например, сус
- 8 043327 тавов). Согласно вариантам осуществления образец представляет собой биоптат, полученный из ткани, отличающейся от мягкой ткани, или в дополнение к ней. Например, согласно вариантам осуществления образец представляет собой биоптат, получаемый при раке, например, из опухоли, состоящей из раковых клеток. Клетки в образце могут быть выделены из других компонентов образца в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области. Например, согласно вариантам осуществления образец представляет собой ткань, орган или биологическую жидкость, например, цельную кровь, плазму крови, сыворотку, мочу, слюну, выделения половых органов, спинномозговую жидкость, пот или продукты жизнедеятельности.
Используемая в данном документе монотерапия относится к введению одного активного или терапевтического соединения субъекту, нуждающемуся в этом. Предпочтительно монотерапия будет включать введение терапевтически эффективного количества одного активного соединения. Например, монотерапия рака предусматривает введение одного соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата субъекту, нуждающемуся в лечении рака, ассоциированного с аномальной, неправильно регулируемой или повышенной активностью EZH2. Согласно одному аспекту одно активное соединение представляет собой соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф. Согласно определенному варианту осуществления одно активное соединение представляет собой таземетостат.
Используемые в данном документе лечение или лечить описывают ведение и уход за пациентом с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением, ассоциированным с аномальной, неправильно регулируемой или повышенной активностью EZH2, и включает введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа с целью облегчения симптомов или осложнений заболевания, состояния или нарушения или устранения заболевания, состояния или нарушения.
Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф можно также применять для предупреждения заболевания, состояния или нарушения, ассоциированного с аномальной, неправильно регулируемой или повышенной активностью EZH2. Используемые в данном документе предупреждение или предупреждать описывают снижение вероятности или устранение наступления симптомов или осложнений заболевания, состояния или нарушения.
Используемый в данном документе термин облегчать описывает процесс, за счет которого снижается степень тяжести признака или симптома нарушения. Важно отметить, что признак или симптом может быть облегчен без его устранения. Согласно предпочтительному варианту осуществления введение фармацевтических композиций по настоящему изобретению приводит к устранению признака или симптома, несмотря на то, что устранение не требуется. Предполагается, что эффективные дозировки будут снижать степень тяжести признака или симптома. Например, признак или симптом нарушения, такого как рак, который может возникать в нескольких участках, облегчается в случае, если степень тяжести рака снижается в пределах по меньшей мере одного из нескольких участков.
Используемый в данном документе термин симптом определяется как показатель заболевания, расстройства, поражения или какого-либо сбоя в организме. Симптомы ощущаются и отмечаются индивидуумом, испытывающим симптом, и не могут быть отмечены другими. Другие определяются как не являющиеся специалистами в области медицины.
Используемый в данном документе термин признак также определяется как показатель какоголибо нарушения в организме. Но признаки определяются как факторы, которые могут быть обнаружены врачом, медсестрой или другим специалистом в области медицины.
Лечение рака (видов рака) или нарушения (нарушений) пролиферации клеток, ассоциированного (ассоциированных) с аномальной, неправильно регулируемой или повышенной активностью EZH2, с помощью соединений, описанных в данном документе, может приводить в результате к уменьшению размера или объема опухоли, или снижению темпов роста опухоли, или возобновлению роста или любой комбинации вышеперечисленного. Уменьшение размера или объема опухоли также может быть названо регрессией опухоли. Предпочтительно после лечения размер опухоли уменьшается на 5% или больше относительно ее размера до лечения; более предпочтительно размер опухоли уменьшается на 10% или больше; более предпочтительно уменьшается на 20% или больше; более предпочтительно уменьшается на 30% или больше; более предпочтительно уменьшается на 40% или больше; еще более предпочтительно уменьшается на 50% или больше и наиболее предпочтительно уменьшается более чем на 75% или больше. Размер или объем опухоли может быть определен с помощью любых воспроизводимых способов измерения. Размер или объем опухоли может быть измерен как диаметр опухоли.
Лечение рака (видов рака) или нарушения (нарушений) пролиферации клеток, ассоциированного (ассоциированных) с аномальной, неправильно регулируемой или повышенной активностью или экспрессией EZH2 с помощью соединений, описанных в данном документе, может приводить в результате к снижению числа опухолей. Предпочтительно после лечения число опухолей уменьшается на 5% или больше относительно числа до лечения; более предпочтительно количество опухолей уменьшается на 10% или больше; более предпочтительно уменьшается на 20% или больше; более предпочтительно уменьшается на 30% или больше; более предпочтительно, уменьшается на 40% или больше; еще более
- 9 043327 предпочтительно уменьшается на 50% или больше и наиболее предпочтительно уменьшается более чем на 75%. Число опухолей может быть определено с помощью любых воспроизводимых способов количественного определения. Число опухолей может быть определено путем подсчета опухолей, видимых невооруженным глазом или при заданном увеличении.
Лечение рака (видов рака) или нарушения (нарушений) пролиферации клеток, ассоциированного (ассоциированных) с аномальной, неправильно регулируемой или повышенной активностью EZH2, с помощью соединений, описанных в данном документе, может приводить в результате к увеличению среднего времени выживаемости или снижению уровня смертности или как того, так и другого, в популяции субъектов, проходивших лечение, по сравнению с популяцией субъектов, не проходивших лечение, или субъектов, получающих только носитель. Согласно определенному варианту осуществления популяция субъектов, проходивших лечение, получает терапию с помощью лекарственного средства или комбинации лекарственных средств, которые не являются соединением по настоящему изобретению. Предпочтительно среднее время выживаемости увеличивается более чем на 10, 20 или 30 дней; более предпочтительно более чем на 60 дней; более предпочтительно более чем на 90 дней и наиболее предпочтительно более чем на 120 дней. Увеличение среднего времени выживаемости популяции может быть определено с помощью любых воспроизводимых способов. Увеличение среднего времени выживаемости популяции может быть определено, например, путем расчета для популяции средней длительности выживания после начала лечения активным соединением. Увеличение среднего времени выживаемости популяции может быть определено, например, путем расчета для популяции средней длительности выживания после завершения первого цикла лечения активным соединением.
Лечение рака (видов рака) или нарушения (нарушений) пролиферации клеток, ассоциированного (ассоциированных) с аномальной, неправильно регулируемой или повышенной активностью EZH2, с помощью соединений, описанных в данном документе, может приводить в результате к снижению уровня смертности популяции субъектов, проходивших лечение, по сравнению с популяцией, получающей только носитель. Лечение рака (видов рака) или нарушения (нарушений) пролиферации клеток, ассоциированного (ассоциированных) с аномальной, неправильно регулируемой или повышенной активностью EZH2, с помощью соединений, описанных в данном документе, может приводить в результате к снижению уровня смертности популяции субъектов, проходивших лечение, по сравнению с популяцией, не проходившей лечение. Лечение рака (видов рака) или нарушения (нарушений) пролиферации клеток, ассоциированного (ассоциированных) с аномальной, неправильно регулируемой или повышенной активностью EZH2, с помощью соединений, описанных в данном документе, может приводить в результате к снижению уровня смертности популяции субъектов, проходивших лечение, по сравнению с популяцией, получающей монотерапию с помощью лекарственного средства, которое не является соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом. Предпочтительно уровень смертности снижается более чем на 2%; более предпочтительно более чем на 5%; более предпочтительно более чем на 10% и наиболее предпочтительно более чем на 25%. Снижение уровня смертности популяции субъектов, получающих лечение, может быть определено с помощью любых воспроизводимых способов. Снижение уровня смертности популяции может быть определено, например, путем расчета для популяции среднего количества связанных с заболеванием случаев смерти на единицу времени после начала лечения активным соединением. Снижение уровня смертности популяции также может быть определено, например, путем расчета для популяции среднего количества связанных с заболеванием случаев смерти на единицу времени после завершения первого цикла лечения активным соединением.
Лечение рака (видов рака) или нарушения (нарушений) пролиферации клеток, ассоциированного (ассоциированных) с аномальной, неправильно регулируемой или повышенной активностью EZH2, с помощью соединений, описанных в данном документе, может приводить в результате к снижению скорости роста опухоли. Предпочтительно после лечения скорость роста опухоли снижается по меньшей мере на 5% относительно показателей до лечения; более предпочтительно скорость роста опухоли снижается по меньшей мере на 10%; более предпочтительно снижается по меньшей мере на 20%; более предпочтительно снижается по меньшей мере на 30%; более предпочтительно снижается по меньшей мере на 40%; более предпочтительно снижается по меньшей мере на 50%; еще более предпочтительно снижается по меньшей мере на 50% и наиболее предпочтительно снижается по меньшей мере на 75%. Скорость роста опухоли может быть определена с помощью любых воспроизводимых способов определения. Скорость роста опухоли может быть определена в соответствии с изменением диаметра опухоли за единицу времени.
Лечение рака (видов рака) или нарушения (нарушений) пролиферации клеток, ассоциированного (ассоциированных) с аномальной, неправильно регулируемой или повышенной активностью EZH2, с помощью соединений, описанных в данном документе, может приводить в результате к сокращению возобновления роста опухоли. Предпочтительно после лечения возобновление роста опухоли составляет менее чем 5%; более предпочтительно возобновление роста опухоли составляет менее чем 10%; более предпочтительно менее чем 20%; более предпочтительно менее чем 30%; более предпочтительно менее чем 40%; более предпочтительно менее чем 50%; еще более предпочтительно менее чем 50% и наиболее
- 10 043327 предпочтительно менее чем 75%. Возобновление роста опухоли может быть определено с помощью любых воспроизводимых способов определения. Возобновление роста опухоли определяют, например, путем определения увеличения диаметра опухоли после предшествующего сокращения опухоли после лечения. Сокращение возобновления роста опухоли определяется неспособностью опухолей возникать снова после прекращения лечения.
Лечение или предупреждение рака (видов рака), ассоциированного с аномальной, неправильно регулируемой или повышенной активностью EZH2, с помощью соединений, описанных в данном документе, может приводить в результате к уменьшению числа или доли клеток с аномальным внешним видом или морфологией. Предпочтительно после лечения число клеток с аномальной морфологией снижается по меньшей мере на 5% относительно его значения до лечения; более предпочтительно снижается по меньшей мере на 10%; более предпочтительно снижается по меньшей мере на 20%; более предпочтительно снижается по меньшей мере на 30%; более предпочтительно снижается по меньшей мере на 40%; более предпочтительно снижается по меньшей мере на 50%; еще более предпочтительно снижается по меньшей мере на 50% и наиболее предпочтительно снижается по меньшей мере на 75%. Аномальный внешний вид или морфология клеток могут быть определены с помощью любых воспроизводимых способов определения. Аномальная морфология клеток может быть определена с помощью микроскопии, например, с применением инвертированного микроскопа для изучения тканевых культур. Аномальная морфология клеток может быть выражена в виде ядерного плеоморфизма.
Лечение рака (видов рака) или нарушения (нарушений) пролиферации клеток, ассоциированного (ассоциированных) с аномальной, неправильно регулируемой или повышенной активностью EZH2, с помощью соединений, описанных в данном документе, может приводить в результате к клеточной гибели, и предпочтительно клеточная гибель приводит к уменьшению числа клеток в популяции по меньшей мере на 10%. Более предпочтительно клеточная гибель означает уменьшение по меньшей мере на 20%; более предпочтительно уменьшение по меньшей мере на 30%; более предпочтительно уменьшение по меньшей мере на 40%; более предпочтительно уменьшение по меньшей мере на 50%; наиболее предпочтительно уменьшение по меньшей мере на 75%. Количество клеток в популяции может быть определено с помощью любых воспроизводимых способов. Количество клеток в популяции может быть определено с помощью метода сортировки клеток с возбуждением флуоресценции (FACS), иммунофлуоресцентной микроскопии и световой микроскопии. Способы определения клеточной гибели приведены в Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 100(5): 2674-8, 2003. Согласно определенному аспекту клеточная гибель происходит в результате апоптоза.
Используемый в данном документе термин избирательно означает склонность возникать с большей частотой в одной популяции, чем в другой популяции. Сравниваемые популяции могут представлять собой популяции клеток. Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или полиморф действуют избирательно в отношении опухолевой или предопухолевой клетки, но не в отношении нормальной клетки. Предпочтительно соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или полиморф действует избирательно с целью модулирования одной молекулярной мишени (например, метилтрансферазы в качестве белка-мишени), но не приводит к существенному модулированию другой молекулярной мишени (например, не являющейся белком-мишенью метилтрансферазы). Настоящее изобретение также предусматривает способ избирательного ингибирования активности фермента, такого как EZH2. Предпочтительно событие проявляется селективно в популяции А относительно популяции В, если оно происходит более чем в два раза чаще в популяции А, по сравнению с популяцией В. Событие проявляется избирательно, если оно происходит более чем в пять раз чаще в популяции А. Событие проявляется селективно, если оно происходит более чем в десять раз чаще в популяции А; более предпочтительно более чем в пятьдесят раз; еще более предпочтительно более чем в 100 раз и наиболее предпочтительно более чем в 1000 раз чаще в популяции А по сравнению с популяцией В. Например, будет считаться, что клеточная гибель в раковых клетках проявляется избирательно, если она происходит более чем в два раза чаще в раковых клетках по сравнению с нормальными клетками.
Ведение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа в клетку или субъекту, нуждающемуся в этом, может приводить в результате к модулированию (то есть ингибированию) активности EZH2.
Введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа в клетку или субъекту, нуждающемуся в этом, приводит в результате к модулированию (то есть ингибированию) EZH2.
Активирование относится к приведению композиции по настоящему изобретению (например, белка или нуклеиновой кислоты) в состояние, подходящее для осуществления требуемой биологической функции. Композиция по настоящему изобретению, способная активироваться, также может находиться в инактивированном состоянии. Активированная композиция по настоящему изобретению может характеризоваться ингибирующей или стимулирующей биологической функцией или и той, и другой.
Повышение относится к увеличению требуемой биологической активности композиции по настоящему изобретению (например, белка или нуклеиновой кислоты). Повышение может происходить за счет
- 11 043327 увеличения концентрации композиции по настоящему изобретению.
Соединение (то есть ингибитор EZH2), которое можно применять в любых способах, описанных в данном документе, может характеризоваться следующей формулой I:
или находиться в форме его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа;
где R701 представляет собой Н, F, OR707, NHR707, -(СΞС)-(СН2)n7-R708, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, С3-8циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, где каждый из фенила, 5- или 6-членного гетероарила, С3-8циклоалкила или 4-7-членного гетероциклоалкила независимо необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, С1-3алкила, ОН, O-С1.6алкила, NH-С1.6алкила и С1-3алкила, замещенного С3.8циклоалкилом или 4-7-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-3 гетероатома, где каждый из O-С1.6алкила и NH-С1.6алкила необязательно замещен гидроксилом, O-С1.3алкилом или NH-C1.3алкилом, при этом каждый из O-C1.3алкила и NH-C1.3алкила необязательно дополнительно замещен O-C1.3алкилом или NH-C1.3алкилом;
каждый из R702 и R703 независимо представляет собой Н, галоген, С1-4алкил, С1.6алкоксил или С6С10арилокси, при этом каждый необязательно замещен одним или несколькими галогенами;
каждый из R704 и R705 независимо представляет собой С1-4алкил;
R706 представляет собой циклогексил, замещенный N(С1.4алкил)2, где один или оба С1-4алкила замещены С1.6алкокси; или R706 представляет собой тетрагидропиранил;
R707 представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила, C1.4алкокси, амино, моно- или ди-С1.4алкиламино, С3-8циклоалкила и 4-7членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, где каждый из С3.8циклоалкила или 4-7членного гетероциклоалкила независимо является дополнительно необязательно замещенным C1.3алкилом;
R708 представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из ОН, галогена и C1.4алкокси, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, или O-C1.6алкилα, где 4-7-членный гетероциклоалкил может быть необязательно дополнительно замещен ОН или C1.6алкилом; и n7 равняется 0, 1 или 2.
Например, R706 представляет собой циклогексил, замещенный N(С1.4алкил)2, где один С1-4алкил является незамещенным, а другой замещен метокси.
Например, R706 представляет собой
Например, соединение представлено формулой II:
Например, R702 токсил.
Например, R704
Например, R701 представляет собой метил или изопропил, a R703 представляет собой метил или мещенный ОСН3 или морфолином.
представляет собой метил.
представляет собой OR707, a R707 представляет собой С1-3алкил, необязательно заме- 12 043327
Например, R701 представляет собой Н или F.
Например, R701 представляет собой тетрагидропиранил, фенил, пиридил, пиримидил, пиразинил, имидазолил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещен метилом, метокси, этилом, замещенным морфолином, или -ОСН2СН2ОСН3.
Например, R708 представляет собой морфолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, диазепан или азетидин, каждый из которых необязательно замещен ОН или C1-6алкилом.
Например, R708 представляет собой морфолин.
Например, R708 представляет собой пиперазин, замещенный С1-6алкилом.
Например, R708 представляет собой метил, трет-бутил или С(СН3)2ОН.
Соединение (то есть ингибитор EZH2), которое можно применять в любых способах, описанных в данном документе, может характеризоваться следующей формулой III:
или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль.
В данной формуле R801 представляет собой С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, 4-7членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых замещен O-С1-6алкил-Rx или NH-С1-6алкил-Rx, где Rx представляет собой гидроксил, O-C1-3алкил или NH-C1-3алкил, и при этом Rx необязательно дополнительно замещен O-C1-3алкилом или NH-C1-3алкилом, за исключением случая, когда Rx представляет собой гидроксил; или R801 представляет собой фенил, замещенный -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-С3αлкил в качестве линкера, необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С1-С6алкокси, а Т2 является необязательно замещенным 4-12-членным гетероциклоалкилом; и R801 является необязательно дополнительно замещенным;
каждый из R802 и r803 независимо представляет собой Н, галоген, С1-4алкил, С1-6алкоксил или С6С10арилокси, при этом каждый необязательно замещен одним или несколькими галогенами;
каждый из R804 и R805 независимо представляет собой С1-4алкил; и
R806 представляет собой -Qx-Tx, где Qx представляет собой связь или С1-4алкил в качестве линкера, Тх представляет собой Н, необязательно замещенный С1-4алкил, необязательно замещенный С3С8циклоалкил или необязательно замещенный 4-14-членный гетероциклоалкил.
Например, каждый из Qx и Q2 независимо представляет собой связь или метил в качестве линкера, и каждый из Тх и Т2 независимо представляет собой тетрагидропиранил, пиперидинил, замещенный 1, 2, или 3 С1-4алкильными группами, или циклогексил, замещенный N(С1-4алкил)2, где один или оба С1-4алкила являются необязательно замещенными C1-6αлkоkси;
Например, R806 представляет собой циклогексил, замещенный N(С1-4алкил)2, или R806 представляет собой тетрагидропиранил.
Например, R806 представляет собой
Например, R801 представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, замещенный О-С1-6алкил-Rx, или R801 замещен СН2-тетрагидропиранилом.
Например, соединение по настоящему изобретению представлено формулой IVa или IVb:
- 13 043327
или
(IVb), где Z' представляет собой СН или N и R807 представляет собой С2.3алкил-Rx.
Например, R807 представляет собой -СН2СН2ОН, СН2СН2ОСН3 или -СН2СН2ОСН2СН2ОСН3.
Например, R802 представляет собой метил или изопропил, a R803 представляет собой метил или ме токсил.
Например, R804 представляет собой метил.
Соединение по настоящему изобретению может характеризоваться следующей формулой (V):
или являться его фармацевтически приемлемой солью или сложным эфиром.
В данной формуле каждый из R2, R4 и R12 независимо представляет собой C1-6 алкил;
R6 представляет собой С6-С10арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-С3алкил в качестве линкера, необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С1-С6алкокси, а Т2 представляет собой Н, галоген, циано, -ORa, -NRaRb, -(NRaRbRc)+А, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb или RS2, в которых каждый из Ra, Rb и Rc независимо представляет собой Н или RS3, А- представляет собой фармацевтически приемлемый анион, каждый из RS2 и RS3 независимо представляют собой С1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, С6-С10арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, или Ra и Rb вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо с 1 дополнительным гетероатомом или без него, и каждый из RS2, RS3 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, образованного Ra и Rb, необязательно замещены одним или несколькими -Q3-T3, где Q3 представляет собой связь или О1-С3алкил в качестве линкера, при этом каждый необязательно замещен галогеном, циано, гидроксилом или C1-С6алкокси, а Т3 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-С10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, ORd, COORd, S(O)2Rd, -NRdRe и -C(O)NRdRe, при этом каждый из Rd и Re независимо представляет собой Н или С1-С6алкил, или -Q3-T3 представляет собой оксо; или любые два соседних -Q2-T2, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, СООН, С(О)O-С1-С6алкила, циано, С1-С6алкоксила, амино, моно-C1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, С3-С8циклоалкила, С6-С10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;
R7 представляет собой -Q4-T4, в котором Q4 представляет собой связь, С1-С4алкил в качестве линкера или С2-С4алкенил в качестве линкера, при этом каждый линкер необязательно замещен галогеном, циано, гидроксилом или С1-С6алкокси, и Т4 представляет собой Н, галоген, циано, NRfRg, -ORf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRg, C(O)NRfORg, -NRfC(O)Rg, -S(O)2Rf или RS4, в которых каждый из Rf и Rg независимо представляют собой Н или RS5, каждый из RS4 и RS5 независимо представляют собой С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, С6-С10арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и каждый из RS4 и RS5 необязательно замещены одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, С(О), C(O)NRk, NRkC(O), S(O)2 или C1-С3алкил в качестве линкера, Rk представляет собой Н или C1-С6алкил, и Т5 представляет собой Н, галоген, С1-С6алкил, гидроксил, циано, С1-С6алкоксил, амино, моно-С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, С3-С8циклоалкил, С6-С10арил, 4-12членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)qRq, в котором q равняется 0, 1 или 2, и
- 14 043327
Rq представляет собой С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, С6-С10арил, 4-12членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и Т5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-С6алкила, гидроксила, циано, С1-С6алкоксила, амино, моно-С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, С3-С8циклоалкила, С6-С10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда Т5 представляет собой Н, галоген, гидроксил или циано; или -Q5-T5 представляет собой оксо; и
R8 представляет собой Н, галоген, гидроксил, СООН, циано, RS6, ORS6 или COORS6, в которых RS6 представляет собой С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, амино, моно-С1-С6алкиламино или ди-C1-С6αлкиламино, и RS6 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, СООН, С(О)O-С1-С6алкила, циано, С1-С6алкоксила, амино, моно-С1-С6алкиламино и ди-С1-С6алкиламино; или R7 и R8, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо с 2 дополнительными гетероатомами или без них, и при этом 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, образованное R7 и R8, необязательно замещено одним или несколькими -Q6-T6, где Q6 представляет собой связь, С(О), C(O)NRm, NRmC(O), S(O)2 или С1-С3алкил в качестве линкера, Rm представляет собой Н или С1-С6алкил, и Т6 представляет собой Н, галоген, С1-С6алкил, гидроксил, циано, С1-С6алкоксил, амино, моно-С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, С3-С8циклоалкил, С6-С10арил, 4-12членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)pRp, в котором р равняется 0, 1 или 2 и Rp представляет собой С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, С6-С10арил, 4-12членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и Т6 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С6алкила, гидроксила, циано, С1-С6алкоксила, амино, моно-С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, С3-С8циклоалкила, С6-С10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда Т6 представляет собой Н, галоген, гидроксил или циано; или -Q6-T6 представляет собой оксо.
Например, R6 представляет собой С6-С10арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно независимо замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-С3алкил в качестве линкера, а Т2 представляет собой Н, галоген, циано, -ORa, -NRaRb, -(NRaRbRc)+А', -C(O)NRaRb, NRbC(O)Ra, -S(O)2Ra или RS2, в которых каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или RS3, каждый из RS2 и RS3 независимо представляет собой С1-С6алкил, или Ra и Rb вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо с 1 дополнительным гетероатомом или без него, и каждый из RS2, RS3 и 4-7-членного гетероциклоалкильного кольца, образованного Ra и Rb, необязательно независимо замещены одним или несколькими -Q3-T3, где Q3 представляет собой связь или C1-С3алкил в качестве линкера, и Т3 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С6алкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, ORd, -S(O)2Rd и -NRdRe, при этом каждый из Rd и Re независимо представляет собой Н или С1-С6алкил или -Q3-T3 представляет собой оксо; или любые два соседние -Q2-T2, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S.
Например, соединение по настоящему изобретению представлено формулой (VI):
или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, где Q2 представляет собой связь или метил в качестве линкера, Т2 представляет собой Н, галоген, -ORa, -NRaRb, -(NRaRbRc)+А, или -S(O)2NRaRb, R7 представляет собой пиперидинил, тетрагидропиран, циклопентил или циклогексил, при этом каждый необязательно замещен одним -Q5-T5, и R8 представляет собой этил.
Соединение по настоящему изобретению может характеризоваться следующей формулой (VIa):
Ra I
где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или RS3, RS3 представляет собой С1
- 15 043327
С6алкил, С3-С8циклоалкил, Сб-С1оарил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, или Ra и Rb вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо с 1 дополнительным гетероатомом или без него, и каждый из RS3 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, образованного Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, где Q3 представляет собой связь или C1-С3алкил в качестве линкера, при этом каждый необязательно замещен галогеном, циано, гидроксилом или C1-С6αлкокси, и Т3 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-С10арила, 4-12-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, ORd, COORd, S(O)2Rd, -NRdRe и -C(O)NRdRe, при этом каждый из Rd и Re независимо представляет собой Н или С1-С6алкил, или -Q3-T3 представляет собой оксо;
R7 представляет собой -Q4-T4, в котором Q4 представляет собой связь, С1-С4алкил в качестве линкера или С2-С4алкенил в качестве линкера, при этом каждый линкер необязательно замещен галогеном, циано, гидроксилом или С1-С6алкокси, и Т4 представляет собой Н, галоген, циано, NRfRg, -ORf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRg, C(O)NRfORg, -NRfC(O)Rg, -S(O)2Rf или RS4, в которых каждый из Rf и Rg независимо представляет собой Н или RS5, каждый из RS4 и RS5 независимо представляет собой С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, С6-С10арил, 4-7-членный гетероциклоалкил или 5- или бчленный гетероарил, и каждый из RS4 и RS5 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, С(О), C(O)NRk, NRkC(O), S(O)2 или С1-С3алкил в качестве линкера, Rk представляет собой Н или С1-С6алкил, и Т5 представляет собой Н, галоген, С1-С6алкил, гидроксил, циано, С1-С6алкоксил, амино, моно-С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, С3-С8циклоалкил, С6-С10арил, 4-7членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)qRq, в котором q равняется 0, 1 или 2, и Rq представляет собой С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, С6-С10арил, 4-7членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и Т5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С6алкила, гидроксила, циано, С1-С6алкоксила, амино, моно-С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, С3-С8циклоалкила, С6-С10арила, 4-7-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда Т5 представляет собой Н, галоген, гидроксил или циано; или -Q5-T5 представляет собой оксо; при условии, что R7 не является Н; и
R8 представляет собой Н, галоген, гидроксил, СООН, циано, RS6, ORS6 или COORS6, в которых RS6 представляет собой С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, амино, моно-С1-С6алкиламино или ди-С1-С6алкиламино, и RS6 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, СООН, С(О)O-С1-С6алкила, циано, С1-С6алкоксила, амино, моно-С1-С6алкиламино и ди-С1-С6алкиламино; или R7 и R8 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое не содержит или содержит 2 дополнительных гетероатома и необязательно замещено одним или несколькими -Q6-T6, где Q6 представляет собой связь, C(O), C(O)NRm, NRmC(O), S(O)2 или С1-С3алкил в качестве линкера, Rm представляет собой Н или С1-С6алкил, и Т6 представляет собой Н, галоген, С1-С6алкил, гидроксил, циано, С1-С6алкоксил, амино, моно-С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, С3-С8циклоалкил, С6-С10арил, 4-7членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)pRp, в котором р равняется 0, 1 или 2, и Rp представляет собой С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, С6-С10арил, 4-7членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и Т6 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С6алкила, гидроксила, циано, С1-С6алкоксила, амино, моно-С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, С3-С8циклоалкила, С6-С10арила, 4-7-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда Т6 представляет собой Н, галоген, гидроксил или циано; или -Q6-T6 представляет собой оксо.
Например, Ra и Rb, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо с 1 дополнительным гетероатомом или без него по атому N, и при этом кольцо необязательно замещено одним или несколькими -Q3-T3, где гетероциклоалкил представляет собой азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил или морфолинил.
Например, R7 представляет собой С3-С8циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, при этом каждый необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.
Например, R7 представляет собой пиперидинил, тетрагидропиран, тетрагидро-2Н-тиопиранил, циклопентил, циклогексил, пирролидинил или циклогептил, при этом каждый необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.
Например, R8 представляет собой Н или С1-С6алкил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, СООН, С(О)ОС1-С6алкила, циано, С1-С6алкоксила, амино, моно-С1-С6алкиламино и ди-С1-С6алкиламино.
Согласно вариантам осуществления соединение, которое можно применять в любых способах, представленных в данном документе, представляет собой:
- 16 043327
(соединение А, также упоминаемое в данном документе как Е7438 или EPZ-6438) или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно вариантам осуществления соединение, которое можно применять в любых способах, представленных в данном документе, представляет собой:
и их фармацевтически приемлемые соли.
В качестве альтернативы, ингибитор EZH2 выбран из группы, состоящей из соединений В и С, их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей.
Согласно вариантам осуществления соединение, которое можно применять в любых способах, представленных в данном документе, представляет собой соединение F
или его фармацевтически приемлемые соли.
Согласно вариантам осуществления соединения, подходящие для применения в способе по настоящему изобретению, включают соединения формулы (VII)
- 17 043327
(VII), где V1 представляет собой N или CR7, V2 представляет собой N или CR2, при условии, что, если V1 представляет собой N, V2 представляет собой N, X и Z независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, незамещенного или замещенного (С3-С8)циклоалкила, незамещенного или замещенного (С3-С8)циклоалкил-(C1-C8)алкила или -(С2С8)алкенила, незамещенного или замещенного (С5-С8)циклоалкенила, незамещенного или замещенного (С5-С8)циклоалкенил-(C1-C8)алкила или -(С2-С8)алкенила, (С6-С10)бициклоалкила, незамещенного или замещенного гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного гетероциклоалкил-(C1-C8)алкила или -(С2-С8)алкенила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного арил -(C1-С8)алкила или -(С2-С8)алкенила, незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного гетероарил-(C1-С8)алкила или -(С2-С8)алкенила, галогена, циано, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra и -ОС (O)NRaRb;
Y представляет собой Н или галоген;
R1 представляет собой (C1-C8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, незамещенный или замещенный (С3-С8)циклоалкил, незамещенный или замещенный (С3-С8)циклоалкил-(C1-C8)алкил или -(С2-С8)алкенил, незамещенный или замещенный (С5-С8)циклоалкенил, незамещенный или замещенный (С5-С8)циклоалкенил-(C1-C8)алкил или -(С2-С8)алкенил, незамещенный или замещенный (С6-С10)бициклоалкил, незамещенный или замещенный гетероциклоалкил или -(С2-С8)алкенил, незамещенный или замещенный гетероциклоалкил-(C1-C8)алкил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный арил-(C1-C8)алкил или -(С2-С8)алкенил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный гетероарил-(C1-C8)алкил или -(С2-С8)алкенил, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb;
R2 представляет собой водород, (C1-C8)алкил, трифторметил, алкокси или галоген, где указанный (C1-C8)алкил необязательно замещен одной-двумя группами, выбранными из амино и (C1-С3)алкиламино;
R7 представляет собой водород, (C1-C3)алкил или алкокси;
R3 представляет собой водород, (C1-C8)алкил, циано, трифторметил, -NRaRb или галоген;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, (C1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, незамещенного или замещенного (С3-С8)циклоалкила, незамещенного или замещенного (С3-С8)циклоалкил-(C1-C8)алкила, незамещенного или замещенного (С5-С8)циклоалкенила, незамещенного или замещенного (С5-С8)циклоалкенил-(C1-C8)алкила, (С6-С10)бициклоалкила, незамещенного или замещенного гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного гетероциклоалкил-(C1-C8)алкила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного арил-(C1-С8)алкила, незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного гетероарил-(C1-C8)алкила, циано, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra, -ОС(O)NRaRb;
где любая (C1-C8)алкильная, (С2-С8)алкенильная, (С2-C8)алкинильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, бициклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная или гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -O(C1-С6)алкил(Rc)1_2, -S(C1-C6)алкил(Rc)1_2, -(C1-C6)алкил(Rc)1_2, -(C1-С8)алкил-гетероциклоалкила, (С3-С8)циклоалкилгетероциклоалкила, галогена, (C1-C6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С5-С8)циклоалкенила, (C1-C6)галогеналкила, циано, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил(C1-C4)алкила и гетероарил (C1-C4)алкила;
где любой арильный или гетероарильный фрагмент указанного арила, гетероарила, арил(C1-C4)алкила или гетероарил(C1-C4)алкила необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C6)алкила, (С3-C8)циклоалкила, (С5-С8)циклоалкенила, (C1-C6)галогеналкила, циано, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra и
- 18 043327
-ОС(O)NRaRb;
каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород, (C1-C8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, (С5-С8)циклоалкенил, (С6-С10)бициклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанная (C1-C8)алкильная, (С2-С8)алкенильная, (С2-С8)алкинильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, бициклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная или гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила, (C1-C4)алкокси, амино, (C1-C4)αлкиламино, ((C1-C4)алкил)((C1-С4)алкил)амино, -СО2Н, -CO2(QC4)алкила, -CONH2, -CONH(C1-С4)алкила, -CoN((C1-C4)алкил)((C1-C4)алкил), -SO2(C1-C4)алкила, SO2NH2, -SO2NH(C1-C4)алкила и SO2N((С1-С4)алкил)((C1-C4)алкил);
или Ra и Rb, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 5-8членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где указанное кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из (C1-C4)алкила, (Ci-C4) галогеналкила, амино, (C1-С4)алкиламино, ((C1-C4)алкил)((C1-C4)алкил)амино, гидроксила, оксо, (C1-C4)алкокси и (C1-C4)алкокси (C1-C4)алкила, при этом указанное кольцо необязательно конденсировано с (С3-С8)циклоалкильным, гетероциклоалкильным, арильным или гетероарильным кольцом;
или Ra и Rb, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 6-10членную мостиковую бициклическую кольцевую систему, необязательно конденсированную с (С3С8)циклоалкильным, гетероциклоалкильным, арильным или гетероарильным кольцом;
каждый Rc независимо представляет собой (C1-C4)алкиламино, -NRaSO2Rb, -SORa, -SO2Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaRb или -CO2Ra;
или его соли.
Подгруппы соединений, охватываемых общей структурой формулы (I), представляют собой следующие.
Подгруппа А формулы (VII) X и Z выбраны из группы, состоящей из (C1-C8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -NRaRb и -ORa;
Y представляет собой Н или F;
R1 выбран из группы, состоящей из (C1-C8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила;
R2 представляет собой водород, (C1-C8)алкил, трифторметил, алкокси или галоген, где указанный (C1-C8)алкил необязательно замещен одной-двумя группами, выбранными из амино и (C1-С3)алкиламино;
R7 представляет собой водород, (C1-C3)алкил или алкокси;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C8)алкила, циано, трифторметила, -NRaRb и галогена;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, трифторметила, амино, (C1-C8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, арила, гетероарила, ациламино, (С2-С8)алкинила, арилалкинила, гетероарилалкинила, -SO2Ra, -SO2NRaRb и -NRaSO2Rb;
где любая (C1-C8)алкильная, (С3-С8)циклоалкильная, (С2-С8)алкинильная, арилалкинильная, гетероарилалкинильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -О(C1-C6)алкил(Rc)1.2, -S(C1-C6)алкил(Rc)1.2, -(C1-C6)алкил(Rc)1.2, -(C1-C8)алкил-гетероциклоалкила, (С3-C8)циклоалкил-гетероциклоалкила, галогена, (C1-C6)алкила, (С3-C8)циклоалкила, (С5-С8)циклоалкенила, (C1-C6)галогеналкила, циано, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил(C1-C4)алкила и гетероарил (C1C4)алкила;
каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород, (C1-C8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, (С5-С8)циклоалкенил, (С6-С10)бициклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанная (C1-C8)алкильная, (С2-С8)алкенильная, (С2-С8)алкинильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, бициклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная или гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила, (C1-C4)алкокси, амино, (C1-C4)алкиламино, ((C1-C4)алкил)((C1-С4)алкил) амино, -СО2Н, -CO2(C1C4)алкила, -CONH2, -CONH(C1-С4)алкила, -CON((C1-C4)алкил)((C1-C4)алкил), -SO2(C1-C4)алкила, SO2NH2, -SO2NH(C1-C4)алкила и -SO2N((C1-C4)алкил)((C1-C4)алкил);
или Ra и Rb, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 5-8членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где указанное кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, амино, (C1-С4)алкиламино, ((C1-C4)алкил)((C1-C4)алкил)амино, гидроксила, оксо, (C1-C4)алкокси и (C1-C4)алкокси (C1-C4)алкила, при этом указанное кольцо необязательно конденсировано с (С3-С8)циклоалкильным, гетероциклоалкильным, арильным или гетероарильным кольцом;
или Ra и Rb, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 6-10- 19 043327 членную мостиковую бициклическую кольцевую систему, необязательно конденсированную с (С3-С8)циклоалкильным, гетероциклоалкильным, арильным или гетероарильным кольцом. Арильная или гетероарильная группа в этой конкретной подгруппе А независимо выбрана из группы, состоящей из фурана, тиофена, пиррола, оксазола, тиазола, имидазола, пиразола, оксадиазола, тиадиазола, триазола, тетразола, бензофурана, бензотиофена, бензоксазола, бензотиазола, фенила, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, триазина, тетразина, хинолина, циннолина, хиназолина, хиноксалина и нафтиридина или другой арильной или гетероарильной группы, такой как следующие:
где в (1) А представляет собой О, NH или S; В представляет собой СН или N, и С представляет собой водород или С1-С8алкил; или
где в (2) D представляет собой N или С, необязательно замещенный водородом или С1-С8алкилом;
или
где в (3) Е представляет собой NH или СН2; F представляет собой О или СО; и G представляет собой NH или СН2; или
где в (4) J представляет собой О, S или СО; или
где в (5) Q представляет собой СН или N;
М представляет собой СН или N, и
L/(5) представляет собой водород, галоген, амино, циано, (C1-C8)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, CONRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb или -ORa, где любая (C1-C8)алкильная или (С3-С8)циклоалкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из (C1-C6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С5-С8)циклоалкенила, (C1-C6)гαлогеналкила, циано, -CORa, -CO2Ra, CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra и -OC(O)NRaRb; где Ra и Rb определены выше; или
где в (6) L/(6) представляет собой NH или СН2; или
где в 7 М/(7) представляет собой водород, галоген, амино, циано, (C1-C8)алкил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb или -ORa, где любая (C1-C8)αлкильнαя, (С3-С8)циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из (C1-C6)aлкила, (С3-С8)циклоалкила, (С5-С8)циклоалкенила, (C1-C6)галогеналкuла, циано, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, NRaSO2NRaRb, -ORa,
- 20 043327
-OC(O)Ra и -OC(O)NRaRb; где Ra и Rb определены выше; или
где в (8) Р представляет собой СН2, NH, О или S; Q/(8) представляет собой СН или N; и n равняется 0-2; или
R
где в (9) S/(9) и Т/(9) представляют собой С, или S/(9) представляет собой С, и Т/(9) представляет собой N, или S/(9) представляет собой N, и Т/(9) представляет собой С;
R представляет собой водород, амино, метил, трифторметил или галоген;
U представляет собой водород, галоген, амино, циано, нитро, трифторметил, (C1-C8)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -CORa, -CO2Ra, CONRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -ORa или 4-(1Н-пиразол-4-ил), где любая (C1-C8)алкильная или (С3-С8)циклоалкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из (C1-C6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С5-С8)циклоалкенила, (C1-C6)галогеналкила, циано, -CORa, -CO2Ra, CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra и -ОС(O)NRaRb; где Ra и Rb определены выше.
Подгруппа В формулы (VII) X и Z независимо выбраны из группы, состоящей из (C1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -NRaRb и -ORa;
Y представляет собой Н;
R1 представляет собой (C1-C8)алкил, (С3-С8)циклоалкил или гетероциклоалкил;
R2 представляет собой водород, (C1-C3)алкил или галоген, где указанный (C1-C3)алкил необязательно замещен одной-двумя группами, выбранными из амино и (C1-C3)алкиламино;
R7 представляет собой водород, (C1-C3)алкил или алкокси;
R3 представляет собой водород, (C1-C8)алкил или галоген;
R6 представляет собой водород, галоген, циано, трифторметил, амино, (C1-C8)алкил, (С3-С8)циклоалкил, арил, гетероарил, ациламино; (С2-С8)алкинил, арилалкинил, гетероарилалкинил, -SO2Ra, -SO2NRaRb или -NRaSO2Rb;
где любая (C1-C8)алкильная, (С3-С8)циклоалкильная, (С2-С8)алкинильная, арилалкинильная или гетероарилалкинильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, (C1-C6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С5-С8)циклоалкенила, (C1-C6)галогеналкила, циано, -CORa, -CO2Ra, CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил(С1-С4)алкила и гетероарил(C1-C4)алкила;
каждый из Ra и Rb независимо представляет собой водород, (C1-C8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, (С5-С8)циклоалкенил, (С6-С10)бициклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанная (C1-C8)алкильная, (С2-С8)алкенильная, (С2-С8)алкинильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, бициклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная или гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила, (C1-C4)алкокси, амино, (C1-C4)алкиламино, ((C1-C4)алкил)((C1-С4)алкил)амино, -СО2Н, -СО2(С1C4)алкила, -CONH2, -CONH(C1-С4)алкила, -CON((C1-C4)алкил)((C1-C4)алкил), -SO2(C1-C4)алкила, SO2NH2, -SO2NH(C1-C4)алкила и -SO2N((C1-C4)алкил)((C1-C4)алкил);
или Ra и Rb, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 5-8членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где указанное кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из (C1-C4)алкила, (C1-C4)галогеналкила, амино, (C1-С4)алкиламино, ((C1-C4)алкил)((C1-C4)алкил)амино, гидроксила, оксо, (C1-C4)алкокси и (C1-C4)алкокси (C1-C4)алкила, при этом указанное кольцо необязательно конденсировано с (С3-С8)циклоалкильным, гетероциклоалкильным, арильным или гетероарильным кольцом;
или Ra и Rb, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 6-10членную мостиковую бициклическую кольцевую систему, необязательно конденсированную с (С3-С8)циклоалкильным, гетероциклоалкильным, арильным или гетероарильным кольцом. Арил и гетероарил в рамках этого определения выбраны из группы, состоящей из фурана, тиофена, пиррола, оксазо- 21 043327 ла, тиазола, имидазола, пиразола, оксадиазола, тиадиазола, триазола, тетразола, бензофурана, бензотиофена, бензоксазола, бензотиазола, фенила, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, триазина, тетразина, хинолина, циннолина, хиназолина, хиноксалина и нафтиридина, или соединения другой арильной или гетероарильной группы, такой следующие:
где в (1) А представляет собой О, NH или S; В представляет собой СН или N, и С представляет собой водород или С1-С8алкил; или
где в (2) D представляет собой N или С, необязательно замещенный водородом или С1-С8алкилом; или
где в (3) Е представляет собой NH или СН2; F представляет собой О или СО; и G представляет собой NH или СН2; или
где в (4) J представляет собой О, S или СО; или где в (5) Q представляет собой СН или N;
М представляет собой СН или N, и L/(5) представляет собой водород, галоген, амино, циано, (C1-C8)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb или -ORa, где любая (C1-C8)алкильная, (С3-С8)циклоалкильная, группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из (C1-C6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С5-С8)циклоалкенила, (C1C6)галогеналкила, циано, -CORa, -CO2Ra, CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra и -ОС (O)NRaRb, где Ra и Rb определены выше; или
где в (6) L/(6) представляет собой NH или СН2; или
где в (7) М/(7) представляет собой водород, галоген, амино, циано, (C1-C8)αлкил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb или -ORa, где любая (C1-C8)алкильная, (С3-С8)циклоалкильная, гетероциклоалкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из (C1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С5-С8)циклоалкенила, (C1-C6)галогеналкила, циано, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -ОС(О)NRaRb; где Ra и Rb определены выше; или
- 22 043327 где в (8) Р представляет собой СН2, NH, О или S; Q/(8) представляет собой СН или N; и n равняется
0-2; или
где в (9) S/(9) и Т/(9) представляют собой С, или S/(9) представляет собой С, и Т/(9) представляет собой N, или S/(9) представляет собой N, и Т/(9) представляет собой С;
R представляет собой водород, амино, метил, трифторметил, галоген;
U представляет собой водород, галоген, амино, циано, нитро, трифторметил, (C1-C8)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -CORa, -CO2Ra, CONRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -ORa или 4-(1Н-пиразол-4-ил), где любая (C1-C8)алкильная или (С3-С8)циклоалкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из (C1-C6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С5-С8)циклоалкенила, (C1-C6)гαлогеналкилα, циано, -CORa, -CO^a, -CONRaRb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra и -ОС(O)NRaRb, где Ra и Rb определены выше.
Согласно вариантам осуществления ингибитор EZH2 представляет собой соединение G или GSK126
или его стереоизомеры, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Согласно определенным вариантам осуществления ингибитор EZH2, который можно применять в любых способах, представленных в данном документе, представляет собой соединение Н
или его стереоизомеры, или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Согласно некоторым вариантам осуществления ингибитор EZH2, который можно применять в любых способах, представленных в данном документе, представляет собой любое из соединений Ga-Gc
- 23 043327
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Согласно некоторым вариантам осуществления ингибитор EZH2, который можно применять в любых способах, представленных в данном документе, представляет собой CPI-1205 или GSK343.
Согласно одному варианту осуществления раскрытое в данном документе соединение (например, ингибитор EZH2) представляет собой соединение само по себе, т.е. свободное основание или голую молекулу. Согласно другому варианту осуществления соединение представляет собой его соль, например, соль моно-HCl или три-HCl, соль моно-HBr или три-HBr голой молекулы.
Соединения, описанные в данном документе, можно синтезировать в соответствии с любым способом, известным из уровня техники. Например, соединения, характеризующиеся формулой (VII), можно синтезировать в соответствии со способом, описанным в WO 2011/140325; WO 2011/140324 и WO 2012/005805, каждый из которых включен в данный документ с помощью ссылки во всей своей полноте.
Подразумевается, что используемый в данном документе алкил, C1, C2, С3, С4, С5 или С6алкил или С1-С6алкил включает насыщенные алифатические углеводородные группы с прямой цепью (линейные) из C1, C2, С3, С4, С5 или С6 атомов и разветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы из С3, С4, С5 или С6 атомов. Например, подразумевается, что С1-С6алкил включает C1, С2, С3, С4, С5 и С6алкильные группы. Примеры алкила включают фрагменты, содержащие один-шесть атомов углерода, например, без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, s-бутил, трет-бутил, нпентил, s-пентил или н-гексил.
Согласно вариантам осуществления алкил с прямой или разветвленной цепью содержит шесть или меньше атомов углерода (например, C1-C6 в случае прямой цепи, С3-С6 в случае разветвленной цепи), и согласно другому варианту осуществления алкил с прямой или разветвленной цепью содержит четыре или меньше атомов углерода.
Используемый в данном документе термин циклоалкил относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической углеводородной одно- или многокольцевой системе (например, конденсированной, мостиковой или спирокольцевой) с 3-30 атомами углерода (например, С3-С10). Примеры циклоалкила включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и адамантил. Термин гетероциклоалкил относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической 3-8-членной моноциклической, 7-12-членной бициклической (конденсированной, мостиковой или спирокольцевой) или 11-14-членной трициклической кольцевой системе (конденсированной, мостиковой или спирокольцевой) с одним или несколькими гетероатомами (такими как О, N, S или Se), если не указано иное. Примеры гетероциклоалкильных групп включают без ограничения пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, диоксанил, тетрагидрофуранил, изоиндолинил, индолинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, пиранил, морфолинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6диазаспиро[3.3]гептанил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил и т.п.
Термин необязательно замещенный алкил относится к незамещенному алкилу или алкилу с обозначенными заместителями, заменяющими один или несколько атомов водорода на одном или нескольких атомах углерода углеводородного каркаса. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (в том числе алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (в том числе алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент.
Арилалкильный или аралкильный фрагмент представляет собой алкил, замещенный арилом (например, фенилметил (бензил)). Алкиларильный фрагмент представляет собой арил, замещенный алкилом (например, метилфенил).
Подразумевается, что используемый в данном документе алкил в качестве линкера включает насыщенные двухвалентные алифатические углеводородные группы с прямой цепью (линейные) из C1, С2, С3, С4, С5 или С6 атомов и разветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы из С3, С4, С5 или С6 атомов. Например, подразумевается, что С1-С6алкил в качестве линкера включает C1, С2, С3, С4,
- 24 043327
С5 и С6алкильные линкерные группы. Примеры алкила в качестве линкера включают фрагменты с одним-шестью атомами углерода, например, без ограничения метил (-СН2-), этил (-СН2СН2-), н-пропил (-СН2СН2СН2-), изопропил (-СНСН3СН2-), н-бутил (-СН2СН2СН2СН2-), s-бутил (-СНСН3СН2СН2-), изобутил (-С(СН3)2СН2-), н-пентил (-СН2СН2СН2СН2СН2-), s-пентил (-СнСН3СН2Сн2СН2-) или н-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН2-).
Алкенил включает ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по длине и возможному замещению на алкилы, описанные выше, но которые содержат по меньшей мере одну двойную связь. Например, термин алкенил включает алкенильные группы с прямой цепью (например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил) и разветвленные алкенильные группы. Согласно вариантам осуществления алкенильная группа с прямой или разветвленной цепью содержит шесть или меньше атомов углерода в своем каркасе (например, С2-С6 в случае прямой цепи, С3С6 в случае разветвленной цепи). Термин С2-С6 включает алкенильные группы, содержащие два-шесть атомов углерода. Термин С3-С6 включает алкенильные группы, содержащие три-шесть атомов углерода.
Термин необязательно замещенный алкенил относится к незамещенному алкенилу или алкенилу с обозначенными заместителями, заменяющими один или несколько атомов водорода на одном или нескольких атомах углерода углеводородного каркаса. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (в том числе алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (в том числе алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент.
Алкинил включает ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по длине и возможному замещению на алкилы, описанные выше, но которые содержат по меньшей мере одну тройную связь. Например, алкинил включает алкинильные группы с прямой цепью (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил) и разветвленные алкинильные группы. Согласно вариантам осуществления алкинильная группа с прямой или разветвленной цепью содержит шесть или меньше атомов углерода в своем каркасе (например, С2-С6 в случае прямой цепи, С3-С6 в случае разветвленной цепи). Термин С2-С6 включает алкинильные группы, содержащие два-шесть атомов углерода. Термин С3-С6 включает алкинильные группы, содержащие три-шесть атомов углерода.
Термин необязательно замещенный алкинил относится к незамещенному алкинилу или алкинилу с обозначенными заместителями, заменяющими один или несколько атомов водорода на одном или нескольких атомах углерода углеводородного каркаса. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (в том числе алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (в том числе алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент.
Другие необязательно замещенные фрагменты (такие как необязательно замещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил) включают как незамещенные фрагменты, так и фрагменты с одним или несколькими обозначенными заместители. Например, замещенный гетероциклоалкил включает таковые, замещенные одной или несколькими алкильными группами, такими как 2,2,6,6тетраметилпиперидинил и 2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил.
Арил включает группы с определенной степенью ароматизации, включая конъюгированные или мультициклические системы по меньшей мере с одним ароматическим кольцом, и не содержащие какойлибо гетероатом в кольцевой структуре. Примеры включают фенил, бензил, 1,2,3,4тетрагидронафталенил и т.п.
Гетероарильные группы представляют собой арильные группы, определенные выше, за исключением содержащих один-четыре гетероатома в кольцевой структуре, и могут также называться арильными гетероциклами или гетероароматическими соединениями. Подразумевается, что используемый в данном документе термин гетероарил включает стабильное 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членное бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и одного или нескольких гетероатомов, например, 1, или 1-2, или 1-3, или 1-4, или 1-5, или 1-6 гетероатомов, или, например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (то есть N или NR, где R представляет собой Н или другие заместители, как определено). Гетероатомы,
- 25 043327 представляющие собой азот и серу, необязательно могут быть окисленными (то есть N^O и S(O)p, где р=1 или 2). Следует отметить, что общее число атомов S и О в ароматическом гетероцикле составляет не более 1.
Примеры гетероарильных групп включают пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и т.п.
Кроме того, термины арил и гетероарил включают мультициклические арильные и гетероарильные группы, например, трициклические, бициклические, например, нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, нафтиридин, индол, бензофуран, пурин, бензофуран, деазапурин, индолизин.
В случае мультициклических ароматических колец требуется, чтобы только одно из колец было ароматическим (например, 2,3-дигидроиндол), хотя все из колец могут быть ароматическими (например, хинолин). Второе кольцо также может быть конденсированным или мостиковым.
Циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо может быть замещено по одному или нескольким положениям в кольце (например, образующему кольцо атому углерода или гетероатому, такому как N) заместителями, такими как описанные выше, например, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеном, гидроксилом, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилатом, алкилкарбонилом, алкиламинокарбонилом, аралкиламинокарбонилом, алкениламинокарбонилом, алкилкарбонилом, арилкарбонилом, аралкилкарбонилом, алкенилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкилтиокарбонилом, фосфатом, фосфонато, фосфинато, амино (в том числе алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (в том числе алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоилом и уреидо), амидино, имино, сульфгидрилом, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилатом, сульфатами, алкилсульфинилом, сульфонато, сульфамоилом, сульфонамидо, нитро, трифторметилом, циано, азидо, гетероциклилом, алкиларилом или ароматическим или гетероароматическим фрагментом. Арильные и гетероарильные группы могут быть конденсированы с алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими, или образовывать с ними мостики с образованием мультициклической системы (например, тетралин, метилендиоксифенил).
Подразумевается, что используемые в данном документе карбоцикл или карбоциклическое кольцо включают любое стабильное моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо с определенным числом атомов углерода, каждое из которых может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Карбоцикл включает циклоалкил и арил. Например, подразумевается, что С3С14карбоцикл включает моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо c 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомами углерода. Примеры карбоциклов включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил и тетрагидронафтил. Мостиковые кольца также включены в определение карбоцикла, в том числе, например, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан и [2.2.2]бициклооктан. Мостиковое кольцо имеет место, когда один или несколько атомов углерода связывают два атома углерода, не являющихся смежными. Согласно одному варианту осуществления мостиковые кольца представляют один или два атома углерода. Следует отметить, что мостик всегда преобразовывает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Если кольцо является мостиковым, заместители, перечисленные для кольца, также могут присутствовать в мостике. Конденсированные (например, нафтил, тетрагидронафтил) кольца и спирокольца также включены.
Используемые в данном документе гетероцикл или гетероциклическая группа включают любую кольцевую структуру (насыщенную, ненасыщенную или ароматическую), которая содержит по меньшей мере один гетероатом в кольце (например, N, О или S). Гетероцикл включает гетероциклоалкил и гетероарил. Примеры гетероциклов включают без ограничения морфолин, пирролидин, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, оксетан, пиран, тетрагидропиран, азетидин и тетрагидрофуран.
Примеры гетероциклических групп включают без ограничения акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аНкарбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изатионил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)он, оксазолидинил, оксазолил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил,
- 26 043327 хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил.
Используемый в данном документе термин замещенный означает, что любой один или несколько атомов водорода на обозначенном атоме заменен выбранным из указанных групп, при условии, что нормальная валентность обозначенного атома не превышается, и что в результате замещения образуется стабильное соединение. Если заместитель представляет собой оксо или кето (то есть =O), то на атоме заменены 2 атома водорода. Кето-заместители отсутствуют на ароматических фрагментах. Двойные связи кольца, используемые в данном документе, представляют собой двойные связи, которые образуются между двумя смежными атомами кольца (например, С=С, C=N или N=N). Подразумевается, что стабильное соединение и стабильная структура означают соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение до достижения пригодной степени чистоты из реакционной смеси и составление в эффективное терапевтическое средство.
Если показано, что связь к заместителю пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. Когда заместитель перечислен без указания атома, через который такой заместитель присоединен к остальной части соединения данной формулы, то такой заместитель может быть связан через любой атом в такой формуле. Допускаются комбинации заместителей или переменных (или как того, так и другого), но только если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений.
Когда какая-либо переменная (например, R1) встречается более одного раза в любой составляющей или формуле соединения, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Так, например, если показано, что группа замещена 0-2 фрагментами R1, то группа может быть необязательно замещена не более чем двумя фрагментами R1, и R1 в каждом случае выбран независимо от определения R1. Также допускаются комбинации заместителей или переменных (или как того, так и другого), но только если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений.
Термин гидрокси или гидроксил включает группы с -ОН или -О-.
Используемые в данном документе галоген или галогенид относятся к фтору, хлору, брому и иоду. Термин пергалоидированный, как правило, относится к фрагменту, в котором все атомы водорода замещены атомами галогена. Термин галогеналкил или галогеналкоксил относится к алкилу или алкоксилу, замещенному одним или несколькими атомами галогена.
Термин карбонил включает соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода, присоединенный двойной связью к атому кислорода. Примеры фрагментов, содержащих карбонил, включают без ограничения альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты, амиды, сложные эфиры, ангидриды и т.д.
Термин карбоксил относится к -СООН или его сложному С1-С6алкильному эфиру.
Ацил включает фрагменты, которые содержат ацильный радикал (R-C(O)-) или карбонильную группу. Замещенный ацил включает ацильные группы, в которых один или несколько атомов водорода замещены, например, алкильными группами, алкинильными группами, галогеном, гидроксилом, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилатом, алкилкарбонилом, арилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, алкилтиокарбонилом, алкоксилом, фосфатом, фосфонато, фосфинато, амино (в том числе алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (в том числе алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрилом, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилатом, сульфатами, алкилсульфинилом, сульфонато, сульфамоилом, сульфонамидо, нитро, трифторметилом, циано, азидо, гетероциклилом, алкиларилом или ароматическим или гетероароматическим фрагментом.
Ароил включает фрагменты с арильным или гетероароматическим фрагментом, связанным с карбонильной группой. Примеры ароильных групп включают фенилкарбокси, нафтилкарбокси и т.д.
Алкоксиалкил, алкиламиноалкил и тиоалкоксиалкил включает алкильные группы, описанные выше, в которых один или несколько атомов углерода углеводородного каркаса замещены атомами кислорода, азота или серы.
Термин алкокси или алкоксил включает замещенные и незамещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, ковалентно связанные с атомом кислорода. Примеры алкоксигрупп или алкоксильных радикалов включают без ограничения метокси-, этокси-, изопропилокси-, пропокси-, бутокси- и пентоксигруппы. Примеры замещенных алкоксигрупп включают галогенированные алкоксигруппы. Алкоксигруппы могут быть замещены группами, такими как алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (в том числе алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (в том числе алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано,
- 27 043327 азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматические или гетероароматические фрагменты. Примеры галогена, замещенного алкоксигруппами, включают без ограничения фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси и трихлорметокси.
Термины эфир или алкокси включает соединения или фрагменты, которые содержат атом кислорода, связанный с двумя атомами углерода или гетероатомами. Например, термин включает алкоксиалкил, который относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, ковалентно связанной с атомом кислорода, который ковалентно связан с алкильной группой.
Термин сложный эфир включает соединения или фрагменты, которые содержат атом углерода или гетероатом, связанный с атомом кислорода, который связан с атомом углерода карбонильной группы. Термин сложный эфир включает алкоксикарбоксигруппы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и т.д.
Термин тиоалкил включает соединения или фрагменты, которые содержат алкильную группу, присоединенную посредством атома серы. Тиоалкильные группы могут быть замещены группами, такими как алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, карбоксильная, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, амино (в том числе алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (в том числе алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматические или гетероароматические фрагменты.
Термин тиокарбонил или тиокарбокси включает соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода, присоединенный двойной связью к атому серы.
Термин тиоэфиры включает фрагменты, которые содержат атом серы, связанный с двумя атомами углерода или гетероатомами. Примеры тиоэфиров включают без ограничения алктиоалкилы, алктиоалкенилы и алктиоалкинилы. Термин алктиоалкилы включает фрагменты с алкильной, алкенильной или алкинильной группой, связанной с атомом серы, которая связана с алкильной группой. Подобным образом, термин алктиоалкенилы относится к фрагментам, в которых алкильная, алкенильная или алкинильная группа связана с атомом серы, который ковалентно связан с алкенильной группой; и алктиоалкинилы относится к фрагментам, в которых алкильная, алкенильная или алкинильная группа связаны с атомом серы, который ковалентно связан с алкинильной группой.
Используемые в данном документе амин или амино относятся к незамещенному или замещенному -NH2. Алкиламино включает группы соединений, в которых атом азота -NH2 связан по меньшей мере с одной алкильной группой. Примеры алкиламиногрупп включают бензиламино, метиламино, этиламино, фенетиламино и т.д. Диалкиламино включает группы, в которых атом азота -NH2 связан по меньшей мере с двумя дополнительными алкильными группами. Примеры диалкиламиногрупп включают без ограничения диметиламино и диэтиламино. Ариламино и диариламино включают группы, в которых атом азота связан по меньшей мере с одним или двумя арильными группами соответственно. Аминоарил и аминоарилокси относятся к арилу и арилокси, замещенным амино.
Алкилариламино, алкиламиноарил или ариламиноалкил относятся к аминогруппе, которая связана по меньшей мере с одной алкильной группой и по меньшей мере с одной арильной группой. Алкаминоалкил относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, связанной с атомом азота, который также связан с алкильной группой. Ациламино включает группы, в которых атом азота связан с ацильной группой. Примеры ациламино включают без ограничения группы алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо.
Термин амид или аминокарбокси включает соединения или фрагменты, которые содержат атом азота, который связан с атомом углерода карбонильной или тиокарбональной группы. Термин включает алкаминокарбоксильные группы, которые включают алкильные, алкенильные или алкинильные группы, связанные с аминогруппой, которая связана с атомом углерода карбонильной или тиокарбонильной группы. Он также включает ариламинокарбоксильные группы, которые включают арильные или гетероарильные фрагменты, связанные с аминогруппой, которая связана с атомом углерода карбонильной или тиокарбонильной группы. Термины алкиламинокарбокси, алкениламинокарбокси, алкиниламинокарбокси и ариламинокарбокси включают такие фрагменты, в которых соответственно алкильные, алкенильные, алкинильные и арильные фрагменты связанны с атомом азота, который, в свою очередь, связан с атомом углерода карбонильной группы. Амиды могут быть замещены заместителями, такими как алкил с прямой цепью, разветвленный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероцикл. Заместители при амидных группах могут быть дополнительно замещены.
В настоящем описании в некоторых случаях для удобства структурная формула соединения представляет собой определенный изомер, однако настоящее изобретение включает все изомеры, такие как геометрические изомеры, оптические изомеры, основанные на асимметрическом атоме углерода, стереоизомеры, таутомеры и т.п., при этом следует понимать, что не все изомеры могут характеризоваться одинаковым уровнем активности. Кроме того, в соединениях, представленных формулой, может присутст- 28 043327 вовать полиморфизм кристаллов. Следует отметить, что любая кристаллическая форма, смесь кристаллических форм или их ангидрид или гидрат включены в объем настоящего изобретения.
Изомерия означает соединения, которые характеризуются одинаковой молекулярной формулой, но различаются в последовательности связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве. Изомеры, различающиеся расположением атомов в пространстве, называют стереоизомеры. Стереоизомеры, которые характеризуются не зеркальными изображениями друг друга, называют диастереоизомеры, а стереоизомеры, которые характеризуются неналагающимся зеркальным изображением друг друга, называют энантиомеры или иногда оптические изомеры. Смесь, содержащую равные количества форм отдельных энантиомеров с противоположной хиральностью, называют рацемическая смесь.
Атом углерода, связанный с четырьмя неодинаковыми заместителями, называют хиральный центр.
Хиральный изомер означает соединение по меньшей мере с одним хиральным центром. Могут существовать соединения, имеющие более одного хирального центра, либо в виде отдельного диастереомера или в виде смеси диастереомеров, которую называют диастереомерная смесь. Когда присутствует один хиральный центр, стереоизомер можно охарактеризовать абсолютной конфигурацией (R или S) данного хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, присоединенных к хиральному центру. Заместители, присоединенные к рассматриваемому хиральному центру, расположены в соответствии с правилом последовательности по Кану, Ингольду и Прелогу. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ.1964, 41, 116).
Геометрический изомер означает диастереомеры, которые обязаны своим существованием затрудненному вращению вокруг двойных связей или циклоалкильного линкера (например, 1,3циклобутила). Эти конфигурации различаются в названии префиксами цис и транс или Z- и Е, которые показывают, что группы находятся на одной или другой стороне двойной связи в молекуле в соответствии с правилами Кана-Ингольда-Прелога.
Следует понимать, что соединения, раскрытые в данном изобретении, могут быть изображены в виде различных хиральных изомеров или геометрических изомеров. Также следует понимать, что если соединения имеют хиральные изомерные или геометрические изомерные формы, то все изомерные формы подлежат включению в объем настоящего изобретения, и названия соединений не исключают любые изомерные формы, при этом следует понимать, что не все изомеры могут характеризоваться одинаковым уровнем активности.
Более того, структуры и другие соединения, обсуждаемые в настоящем изобретении, включают все их атропные изомеры, при этом следует понимать, что не все атропные изомеры могут характеризоваться одинаковым уровнем активности. Атропоизомеры представляют собой тип стереоизомера, в котором атомы двух изомеров по-разному расположены в пространстве. Атропоизомеры обязаны своим существованием ограниченному вращению, вызванному замедлением вращения больших групп вокруг центральной связи. Такие атропоизомеры обычно существуют в виде смеси, однако в результате последних достижений в области методик хроматографии оказалось возможным в некоторых случаях разделить смеси двух атропоизомеров.
Таутомер представляет собой один или несколько структурных изомеров, существующих в равновесии и легко переходящих из одной изомерной формы в другую. Это преобразование приводит к формальной миграции атома водорода в сопровождении переключателя смежных сопряженных двойных связей. Таутомеры существуют в виде смеси таутомерного набора в растворе. В растворах, где возможна таутомеризация, достигали химического равновесия таутомеров. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, в том числе температуры, растворителя и рН. Модель, при которой таутомеры являются взаимопревращающими при таутомеризации, называется таутомерия.
Из различных возможных типов таутомерии, обычно наблюдают два. При кето-енольной таутомерии происходит одновременное смещение электронов и атома водорода. Кольчато-цепная таутомерия возникает в результате реакции альдегидной группы (-СНО) в цепной молекуле сахара с одной из гидроксильных групп (-ОН) в той же молекуле для придания ей циклической (кольцеобразной) формы, какой характеризуется глюкоза.
Обычными таутомерными парами являются: кетон-енольная, амид-нитрильная, лактам-лактимная, таутомерия амид-имидной кислоты в гетероциклических кольцах (например, в нуклеиновых основаниях, таких как гуанин, тимин и цитозин), имин-енаминная и енамин-енаминная. Пример кето-енольного равновесия между пиридин-2(1Н)-онами и соответствующими пиридин-2-олами показан ниже.
о он
пиридин-2(1/-/)-он пиридин-2-ол
- 29 043327
В соединениях, описанных в данном документе,
О
в каждом случае его употребления следует истолковывать как
Следует понимать, что соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть показаны в виде различных таутомеров. Также следует понимать, что если соединения имеют таутомерные формы, то все таутомерные формы подлежат включению в объем настоящего изобретения, при этом названия соединений не исключают какую-либо таутомерную форму. Определенные таутомеры, как будет понятно, могут характеризоваться более высоким уровнем активности, чем другие.
Термин кристаллические полиморфы, полиморфы или кристаллические формы означают кристаллические структуры, при которых соединение (или его соль или сольват) может кристаллизоваться с образованием различных типов кристаллической решетки, при этом каждая имеет одинаковый элементарный состав. Разные кристаллические формы обычно характеризуются разными дифракционными рентгенограммами, разным спектром инфракрасного излучения, значениями температуры плавления, значениями плотности, формами кристаллов, оптическими и электрическими свойствами, стабильностью и растворимостью. Перекристаллизация растворителя, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут обуславливать преобладание одной кристаллической формы. Кристаллические полиморфы соединений можно получить путем кристаллизации в разных условиях.
Соединения любой формулы, раскрытой в данном документе, включают в себя собственно соединения, а также их соли и их сольваты, если это применимо. Соль, например, может быть образована между анионом и положительно заряженной группой (например, аминогруппой) на арил- или гетероарилзамещенном бензольном соединении. Подходящие анионы включают хлорид, бромид, иодид, сульфат, бисульфат, сульфамат, нитрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат, глутамат, глюкуронат, глутарат, малат, малеат, сукцинат, фумарат, тартрат, тозилат, салицилат, лактат, нафталинсульфонат и ацетат (например, трифторацетат). Термин фармацевтически приемлемый анион относится к аниону, подходящему для образования фармацевтически приемлемой соли. Подобным образом, соль также может быть образована между катионом и отрицательно заряженной группой (например, карбоксилатом) на арил- или гетероарильном-замещенном бензольном соединении. Подходящие катионы включают ион натрия, ион калия, ион магния, ион кальция, а также катион аммония, такой как ион тетраметиламмония. Арил- или гетероарил-замещенные бензольные соединения также включают соли, содержащие четвертичные атомы азота.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, например соли соединений, могут существовать либо в гидратированной, либо в негидратированной (безводной) форме или в виде сольватов с другими молекулами растворителя. Неограничивающие примеры гидратов включают моногидраты, дигидраты и т.д. Неограниченные примеры сольватов включают сольваты этанола, сольваты ацетона и т.д.
Сольват означает формы присоединения растворителя, которые содержат либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количества растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию удерживать фиксированное молярное соотношение молекул растворителя в кристаллическом твердом состоянии, образуя таким образом сольват. Если растворителем является вода, то сольват представляет собой гидрат; и если растворителем является спирт, то образованный сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуют путем объединения одной или более молекул воды с одной молекулой вещества, в котором вода сохраняет свое молекулярное состояние, как Н2О.
Термин биоизостер относится к соединению, полученному в результате обмена атома или групп атомов на другие, в целом аналогичные, атом или группу атомов. Целью биоизостерического замещения является создание нового соединения с биологическими свойствами, аналогичными исходному соединению. Биоизостерическое замещение может быть физико-химическим или топологическим. Примеры биоизостеров карбоновых кислот включают, но не ограничиваются ими, ацилсульфонимиды, тетразоли, сульфонаты и фосфонаты. См., например, Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996.
Настоящее изобретение включает все изотопы атомов, встречающиеся в настоящих соединениях. Изотопы включают те атомы, которые имеют одно и то же атомное число, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают тритий и дейтерий, и изотопы углерода включают С-13 и С-14.
Настоящее изобретение предусматривает способы синтеза соединений любой формулы, раскрытой в данном документе. В настоящем изобретении также подробно представлены способы синтеза различных раскрытых соединений по настоящему изобретению в соответствии со следующими схемами, показанными в примерах.
Во всем данном описании в случае, когда композиции описаны как имеющие, включающие или со
- 30 043327 держащие конкретные компоненты, предполагается, что эти композиции также состоят практически из, или состоят из указанных компонентов. Подобным образом, в случае, когда методы или способы описаны как характеризующиеся, включающие или предусматривающие конкретные стадии способа, данные способы также практически включают или включают перечисленные стадии способа. Кроме того, следует понимать, что порядок стадий или порядок осуществления определенных действий не имеет значения при условии, что настоящее изобретение остается выполняемым. Более того, две или более стадий или действий можно осуществлять одновременно.
В способах синтеза по настоящему изобретению может допускаться широкий ряд функциональных групп, следовательно можно применять различные замещенные исходные материалы. В способах требуемое конечное соединение, как правило, получают в конце или ближе к концу всего процесса, хотя в некоторых случаях может требоваться дополнительное превращение соединения в его фармацевтически приемлемую соль, сольват или полиморф.
Соединения по настоящему изобретению можно получать различными путями с применением коммерчески доступных исходных материалов, соединений, известных из литературы, или из легко получаемых промежуточных соединений с использованием стандартных способов и процедур синтеза, которые либо известны специалистам в данной области, либо будут очевидны специалисту в данной области в свете представленных в данном документе идей. Стандартные способы и процедуры синтеза для получения органических молекул, а также способы преобразования и манипуляции с функциональными группами можно найти в соответствующей научной литературе или в стандартных пособиях данной области. Хоть и без ограничения одним или несколькими источниками, классические тексты, такие как Smith, М.В., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) и L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), включенные в данный документ с помощью ссылки, являются пригодными и общепризнанными справочными пособиями по органическому синтезу, известными специалистам в данной области. Следующие описания способов синтеза предназначены для иллюстрирования, а не ограничения общих способов получения соединений по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению можно с легкостью получать с помощью различных способов, известных специалистам в данной области. Соединения по настоящему изобретению с любой формулой, раскрытой в данном документе, можно получать в соответствии с процедурами, проиллюстрированными на схемах 1-10 ниже, из коммерчески доступных исходных материалов или исходных материалов, которые можно получить с использованием процедур, известных из литературы. Группы Z и R (такие как R2, R3, R4, R6, R7, R8 и R12) на схемах 1-10 являются такими, как определено в любой формуле, раскрытой в данном документе, если не указано иное.
Специалист в данной области примет во внимание, что в пределах последовательностей реакции и схем синтеза, описанных в данном документе, порядок определенных стадий может быть изменен, как, например, введение и удаление защитных групп.
Специалисту в данной области будет понятно, что для определенных групп может требоваться защита от условий реакции посредством применения защитных групп. Защитные группы также можно применять для установления различия подобных функциональных групп в молекулах. Перечень защитных групп и способы введения и удаления этих групп можно найти в Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999.
Предпочтительные защитные группы включают без ограничения:
в случае гидроксильного фрагмента - TBS, бензил, ТНР, Ас;
в случае карбоновых кислот - сложный бензиловый эфир, сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир, сложный аллиловый эфир;
в случае аминов - Cbz, BOC, DMB;
в случае диолов - Ac (x2) TBS (х2) или взятые вместе ацетониды;
в случае тиолов - Ас;
в случае бензимидазолов - SEM, бензил, РМВ, DMB;
в случае альдегидов - диалкиловые ацетали, такие как диметоксиацеталь или диэтилацеталь.
В схемах реакции, описанных в данном документе, могут быть получены несколько стереоизомеров. Если конкретный стереоизомер не указан, то это означает, что подразумеваются все возможные стереоизомеры, которые могут быть получены в результате реакции. Специалисту в данной области будет понятно, что реакции можно оптимизировать для получения одного предпочтительного изомера или можно разработать новые схемы для получения одного изомера. Если получают смеси, то для разделения изомеров можно примять такие методики, как препаративная тонкослойная хроматография, препаративная HPLC, препаративная хиральная HPLC или препаративная SFC.
Следующие сокращения используются во всем данном описании и определены ниже:
Ас ацетил;
- 31 043327
АсОН уксусная кислота;
водн. водный;
BID или b.i.d. дважды в день (два раза в день);
ВОС трет-бутоксикарбонил;
Cbz бензилоксикарбонил;
CDCl3 дейтерированный хлороформ;
CH2Cl2 дихлорметан;
DCM дихлорметан;
DMB 2,4-диметоксибензил;
MF N,N-диметилформамид;
DMSO диметилсульфоксид;
ЕА или EtOAc этилацетат;
EDC или EDCI N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид;
ESI- режим отрицательных ионов электрораспыления;
ESI+ режим положительных ионов электрораспыления;
EtOH этанол;
ч часы;
Н2О вода;
HOBt 1 -гидроксибензотриазол;
HCl хлороводород или соляная кислота;
HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография;
K2CO3 карбонат калия;
LC/MS или LC-MS жидкостная хроматография с масс-спектрометрией;
М молярный;
MeCN ацетонитрил;
мин. минуты;
Na2CO3 карбонат натрия;
Na2SO4 сульфат натрия;
NaHCO3 бикарбонат натрия;
NaHMDS гексаметилдисилазид натрия;
NaOH гидроксид натрия;
NaHCO3 бикарбонат натрия;
Na2SO4 сульфат натрия;
NMR ядерный магнитный резонанс;
Pd(OH)2 дигидроксид палладия;
РМВ пара-метоксибензил;
р.о. через рот (пероральное введение);
ppm частей на миллион;
препаративная HPLC препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография;
PYBOP гексафторфосфат (бензотриазол-1 -илокси)трипирролидинофосфония;
Rt или RT комнатная температура;
ТВМЕ трет-бутилметиловый эфир;
TFA трифторуксусная кислота;
THF тетрагидрофуран;
ТНР тетрагидропиран.
Эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа не является существенно цитотоксичным для нормальных клеток. Терапевтически эффективное количество соединения не является существенно цитотоксичным для нормальных клеток, если введение соединения в терапевтически эффективном количестве не индуцирует клеточную гибель более 10% нормальных клеток. Терапевтически эффективное количество соединения существенно не влияет на жизнеспособность нормальных клеток, если введение соединения в терапевтически эффективном количестве не индуцирует клеточную гибель более 10% нормальных клеток. Согласно определенному аспекту клеточная гибель происходит в результате апоптоза.
Приведение клетки в контакт с соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или полиморфом может избирательно индуцировать или активировать клеточную гибель в раковых клетках. Введение нуждающемуся субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа может избирательно индуцировать или активировать клеточную гибель в раковых клетках. Приведение клетки в контакт с соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или полиморфом может избирательно индуцировать клеточную гибель у одной или нескольких клеток, пораженных в результате нарушения пролиферации клеток. Предпочтительно введение нуждающемуся субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата
- 32 043327 или полиморфа избирательно индуцирует клеточную гибель у одной или нескольких клеток, пораженных в результате нарушения пролиферации клеток.
Специалист в данной области может обратиться к общим текстам ссылок за подробными описаниями известных методик, которые обсуждались в данном документе или аналогичных методиках. Эти тексты включают Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley и Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990). Разумеется, на эти тексты можно также ссылаться при создании или применении аспекта по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также может предусматривать фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, например, соединение А, В, С или D, в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем.
Фармацевтическая композиция представляет собой состав, содержащий соединения по настоящему изобретению в форме, подходящей для введения субъекту. Согласно одному варианту осуществления фармацевтическая композиция может быть нефасованной или в виде единичной лекарственной формы. Единичная лекарственная форма представляет собой любую из различных форм, в том числе, например, капсулу, пакет для внутривенного вливания, таблетку, одноцилиндровый насос на аэрозольном ингаляторе или флакон. Количество активного ингредиента в единичной дозе композиции представляет собой эффективное количество, и оно варьирует в зависимости от конкретного предполагаемого лечения. Специалисту в данной области будет понятно, что иногда необходимо вносить общепринятые изменения относительно дозировки, в зависимости от возраста и состояния пациента. Дозировка также будет зависеть от пути введения. Предусмотрены различные пути, в том числе пероральный, легочный, ректальный, парентеральный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, интраперитонеальный, ингаляционный, трансбуккальный, сублингвальный, интраплевральный, интратекальный, интраназальный и т.п. Лекарственные формы для местного или чрескожного введения соединения по настоящему изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, крема, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляторы. Согласно одному варианту осуществления активное соединение смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми требуемыми консервантами, буферами или пропеллентами.
Используемая в данном документе фраза фармацевтически приемлемый относится к таким соединениям, материалам, композициям, носителям или лекарственным формам, которые по результатам медицинской оценки являются приемлемыми для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения в соответствии с обоснованным соотношением польза/риск.
Фармацевтически приемлемый наполнитель означает наполнитель, пригодный для получения фармацевтической композиции, которая в целом является безопасной, нетоксичной, а также не является нежелательной ни с биологической, ни с другой точки зрения, и включает наполнитель, приемлемый для применения в области ветеринарии, а также применения в области фармацевтики по отношению к человеку. В контексте настоящего описания и прилагаемой формулы изобретения фармацевтически приемлемый наполнитель включает как один, так и более одного таких наполнителей.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению составляют таким образом, чтобы она была совместима с предполагаемым для нее путем введения. Примеры путей введения включают парентеральное, например, внутривенное, интрадермальное, подкожное, пероральное (например, ингаляция), чрескожное (местное) и трансмукозальное введение. Растворы или суспензии, используемые для парентерального, интрадермального или подкожного применения, могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или гидросульфит натрия; хелатообразующие средства, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие так, цитраты или фосфаты, и средства для корректировки тоничности, такие как натрия хлорид или декстроза. Значение рН можно регулировать с помощью кислот или оснований, такими как соляная кислота или гидроксид натрия. Лекарственный препарат для парентерального введения может быть заключен в ампулы, шприцы одноразового применения или флаконы для нескольких доз из стекла или пластика.
Соединение или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить субъекту с помощью множества хорошо известных способов, применяемых на сегодняшний день для химиотерапевтического лечения. Например, для лечения рака (видов рака) соединение по настоящему изобретению можно вводить путем инъекции непосредственно в опухоли, водить путем инъекции в кровяное русло или полости тела или его можно принимать перорально или наносить через кожу с помощью пластырей. Выбранная доза должна быть достаточной, чтобы обеспечивать эффективное лечение, но не на- 33 043327 столько высокой, чтобы вызывать неприемлемые побочные эффекты. Стадию состояния заболевания (например, онкологическое заболевание, предраковое состояние и т.п.) и здоровье пациента следует тщательно контролировать во время и в течение целесообразного периода времени после лечения.
Используемый в данном документе термин терапевтически эффективное количество относится к количеству фармацевтического средства для лечения, облегчения или предупреждения выявленного заболевания или состояния или для проявления обнаруживаемого терапевтического или ингибирующего эффекта. Указанный эффект может быть обнаружен с помощью любого известного из уровня техники аналитического способа. Точное эффективное количество для субъекта будет зависеть от веса тела субъекта, размера и состояния здоровья, природы и выраженности состояния, а также выбранного для введения терапевтического средства. Терапевтически эффективные количества для конкретной ситуации можно определять с помощью рутинного эксперимента, находящегося в рамках квалификации клинициста, и на его усмотрение. Согласно предпочтительному аспекту подлежащее лечению заболевание или состояние представляет собой рак. Согласно другому аспекту подлежащее лечению заболевание или состояние представляет собой нарушение, связанное с клеточной пролиферацией.
Для любого соединения терапевтически эффективное количество может быть установлено изначально либо с помощью анализов в культуре клеток, например, опухолевых клеток или на животных моделях, как правило, крысах, мышах, кроликах, собаках или свиньях. Животную модель также можно применять для определения соответствующего диапазона концентраций и пути введения. Такие данные затем можно применять для определения пригодных доз и путей введения для людей.
Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения ингибиторы EZH2 вводят в дозе, составляющей 100-1600 мг/кг. Согласно вариантам осуществления доза составляет 100 мг/кг, или 200 мг/кг, или 400 мг/кг, или 800 мг/кг, или 1600 мг/кг. Согласно определенным вариантам осуществления дозу вводят один раз в день или два раза в день. Согласно вариантам осуществления ингибитор EZH2 представляет собой соединение А, и доза составляет 100 мг/кг, или 200 мг/кг, или 400 мг/кг, или 800 мг/кг, или 1600 мг/кг два раза в день. Согласно предпочтительному варианту осуществления ингибитор EZH2 представляет собой соединение А, и доза составляет 800 мг/кг два раза в день.
Для обеспечения достаточных уровней активного средства (средств) или для поддержания требуемого эффекта дозировку и способ введения регулируют. Факторы, которые могут быть приняты во внимание, включают тяжесть течения заболевания, общее состояние здоровья субъекта, возраст, вес и пол субъекта, рацион, время и частоту введения, взаимодействие (взаимодействия) лекарственных средств, реакции чувствительности и переносимость/ответ на терапию. Фармацевтические композиции длительного действия можно вводить каждые 3-4 дня, каждую неделю или раз в две недели в зависимости от периода полувыведения и показателя клиренса конкретного состава.
Фармацевтические композиции, содержащие активные соединения по настоящему изобретению, могут быть изготовлены общеизвестным образом, например, с помощью традиционных способов смешивания, растворения, гранулирования, получения драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, включения или лиофилизации. Фармацевтические композиции можно составлять традиционным способом с помощью одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей, содержащих наполнители и/или вспомогательные вещества (или оба), способствующие преобразованию активных соединений в лекарственные препараты, которые можно применять в фармацевтических целях. Разумеется, соответствующий состав зависит от выбранного пути введения.
Подходящие для применения в инъекционной форме фармацевтические композиции включают стерильные водные растворы (в случае водорастворимых) или дисперсии и стерильные порошки для получения по индивидуальному рецепту стерильных инъекционных растворов или дисперсии. В случае внутривенного введения, подходящие носители включают физиологический раствор, бактериостатическую воду, Cremophor EL™ (BASF, Парсиппани, Нью-Джерси) или забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS). Во всех случаях композиция должна быть стерильной, и она должна быть текучей до такой степени, чтобы обеспечивалась возможность введения через шприц. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть защищена от загрязнения микроорганизмами, такими как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсную среду и содержать, например, воду, этанол, многоатомный спирт (например, глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси. Надлежащую текучесть можно сохранять, например, путем применения эмульгатора, такого как лецитин, путем сохранения требуемого размера частиц в случае дисперсии и путем применения поверхностно-активных веществ. Предупреждение действия микроорганизмов можно обеспечить с помощью различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, аскорбиновой кислоты, тимеросала и т.п. Во многих случаях предпочтительным будет включение в композицию изотонических средств, например, сахаров, полиспиртов, таких как маннит и сорбит, и натрия хлорида. Пролонгированную абсорбцию инъекционных композиций можно обеспечить путем включения в композицию средства, задерживающего абсорбцию, например, алюминия моностеарата и желатина.
Стерильные инъекционные растворы можно получать путем введения активного соединения в требуемом количестве в соответствующий растворитель с одним или с комбинацией перечисленных выше
- 34 043327 ингредиентов, с последующей стерилизацией фильтрованием при необходимости. Как правило, дисперсии получают путем введения активного соединения в стерильную среду-носитель, содержащую исходную дисперсную среду и другие требуемые ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных инъекционных растворов способы получения включают сушку в вакууме и лиофилизацию, в результате чего получают порошок активного ингредиента и какой-либо требуемый ингредиент из их предварительно стерилизованного фильтрованием раствора.
Композиции для перорального применения, как правило, включают инертный разбавитель или пищевой фармацевтически приемлемый носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в виде таблеток. С целью введения терапевтического средства для перорального применения активное соединение можно включать вместе с наполнителями и применять в форме таблеток, пастилок или капсул. Композиции для перорального применения также можно получать с помощью жидкого носителя для применения в виде жидкости для полоскания рта, при этом соединение в жидком носителе применяют перорально, и осуществляют полоскание, и сплевывают или глотают.
Фармацевтически совместимые связывающие средства или вспомогательные материалы могут быть включены в качестве части композиции. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений аналогичной природы: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза, средство для улучшения распадаемости таблеток, такое как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или Sterotes; вещество, способствующее скольжению, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновая вкусоароматическая добавка.
Для введение путем ингаляции соединения доставляются в форме спрей-аэрозоля из находящейся под давлением емкости или дозатора, содержащего подходящий пропеллент, например, газ, такой как углекислый газ, или распылителя.
Системное введение также можно осуществлять трансмукозальным или чрескожным путем. Для трансмукозального или чрескожного введения в составе применяют смачивающие вещества, соответствующие барьеру, через который они должны проходить. Такие смачивающие вещества, как правило, известны из уровня техники и включают, например, в случае трансмукозального введения, детергенты, соли желчных кислот и производные фусидовой кислоты. Трансмукозальное введение можно осуществлять с помощью назального спрея или суппозиториев. В случае чрескожного введения, активные соединения составлены в виде мазей, бальзамов, гелей или кремов, как правило известных из уровня техники.
Активные соединения можно получать вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, которые будут защищать соединение от быстрого удаления из организма, например, в виде состава с контролируемым высвобождением, в том числе имплантатов и систем доставки в микроинкапсулированной форме. Можно применять биодеградируемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы получения таких составов будут очевидны специалисту в данной области. Материалы также могут быть получены коммерчески от Alza Corporation и Nova Pharmaceuticals, Inc. Liposomal. Суспензии липосом (в том числе липосом с моноклональными антителами против вирусных антигенов, мишенью которых являются инфицированные клетки) также можно применять в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Они могут быть получены в соответствии со способами, известными специалисту в данной области, например, описанными в патенте США № 4522811.
Особенно предпочтительным является составление композиции для перорального или парентерального применения в виде стандартной лекарственной формы для простоты введения и однородности дозирования. Используемая в данном документе стандартная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим для однократных дозировок, вводимых субъекту, подлежащему лечению; при этом каждая единица содержит заданное количество активного соединения, рассчитанное с учетом получения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Спецификация для стандартных лекарственных форм по настоящему изобретению определяется и непосредственно зависит от индивидуальных характеристик активного соединения и конкретного терапевтического эффекта, которого необходимо достичь.
В контексте терапевтического применения дозировки фармацевтических композиций, применяемых в соответствии с настоящим изобретением, варьируют в зависимости от средства, возраста, веса и клинического состояния пациента, получающего лечение, и опыта и решения клинициста или практикующего врача, назначающих терапию, наряду с другими факторами, влияющими на выбор дозировки. Как правило, доза должна быть достаточной для получения результата в виде замедления, а предпочтительно регрессии, роста опухолей, а также предпочтительно результата в виде полной регрессии рака. Дозировки могут находиться в диапазоне от приблизительно 0,01 мг/кг в день до приблизительно 5000 мг/кг в день. Согласно предпочтительным аспектам дозировки могут находиться в диапазоне от приблизительно 1 мг/кг в день до приблизительно 1000 мг/кг в день. Согласно определенному аспекту доза будет находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 мг/день до приблизительно 50 г/день, от приблизи
- 35 043327 тельно 0,1 мг/день до приблизительно 25 г/день, от приблизительно 0,1 мг/день до приблизительно 10 г/день, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3 г/день или от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1 г/день, в виде однократных, дробных или непрерывных доз (каждая доза может быть отрегулирована в соответствии с весом пациента в кг, площадью тела в м2 и возрастом в годах). Эффективным количеством фармацевтического средства является количество, которое обеспечивает объективно выявляемое улучшение, определяемое клиницистом или другим квалифицированным наблюдателем. Например, регрессия опухоли у пациента может быть определена в отношении диаметра опухоли. Уменьшение диаметра опухоли указывает на регрессию. На регрессию также указывает неспособность опухолей возникать повторно после прекращения лечения. Используемый в данном документе термин эффективный способ дозировки относится к количеству активного соединения для получения требуемого биологического эффекта у субъекта или у клетки.
Фармацевтические композиции могут содержаться в емкости, упаковке или дозаторе вместе с инструкциями по введению.
Соединения по настоящему изобретению могут дополнительно образовывать соли.
Используемые в данном документе фармацевтически приемлемые соли относятся к солям соединений по настоящему изобретению, при этом исходное соединение модифицировано путем образования его кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают без ограничения соли неорганических или органических кислот с основными остатками, такими как амины, щелочи, или органические соли с кислотными остатками, такими как карбоновые кислоты и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают традиционные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли, образованные из исходного соединения, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают без ограничения соли, полученные из неорганических и органических кислот, выбранных из 2-ацетоксибензойной, 2гидроксиэтансульфоновой, уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, бикарбонатной углекислоты, углекислоты, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этионовой, 1,2-этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гликолиларсаниловой, гексилрезорциновой, гидрабаминовой, бромистоводородной, соляной, йодистоводородной, гидроксималеиновой, гидроксинафтойной, изэтионовой, молочной, лактобионовой, лаурилсульфоновой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, напсиловой, азотной, щавелевой, памоевой, пантотеновой, фенилуксусной, ортофосфорной, полигалактуроновой, пропионовой, салициловой, стеариновой, слабой уксусной, янтарной, сульфаминовой, сульфаниловой, серной, дубильной, винной, толуолсульфоновой и часто встречающихся аминокислот, например, глицина, аланина, фенилаланина, аргинина и т.д.
Другие примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли капроновой кислоты, циклопентанпропионовой кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, 3-(4гидроксибензоил)бензойной кислоты, коричной кислоты, 4-хлорбензолсульфоновой кислоты, 2нафталинсульфоновой кислоты, 4-толуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, 4метилбицикло-[2,2,2]-окта-2-ен-1-карбоновой кислоты, 3-фенилпропионовой кислоты, триметилуксусной кислоты, трет-бутилуксусной кислоты, муконовой кислоты и т.п. Настоящее изобретение также охватывает соли, образующиеся, когда протон кислоты, присутствующий в исходном соединении, замещается либо на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион алюминия, либо взаимодействует с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.
Соединения или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы вводят пероральным, назальным, чрескожным, легочным, ингаляционным, трансбуккальным, сублингвальным, интраперитонеальным, подкожным, внутримышечным, внутривенным, ректальным, интраплевральным, интратекальным и парентеральным путем. Согласно одному варианту осуществления соединение вводят перорально. Специалисту в данной области будут понятны преимущества определенных путей введения.
Схему приема с использованием соединений выбирают в соответствии с рядом факторов, включающих тип, вид, возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния, подлежащего лечению, путь введения, функцию почек и печени пациента и конкретное используемое соединение или его соль. Рядовой врач или ветеринар сможет легко определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, требуемое для предупреждения, противодействия или остановки прогрессирования состояния.
Методики составления и введения раскрытых в настоящем изобретении соединений можно найти в Remington: the Science и Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). Согласно одному варианту осуществления описанные в данном документе соединения и их фармацевтически приемлемые соли применяют в качестве фармацевтических препаратов в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают инертные твердые наполнители или разбавители и стерильные водные или органические растворы. В таких фармацевтических композициях соединения будут находиться в количествах, достаточных для получения требуемой величины дозировки в диапазоне, описанном в данном документе.
В контексте настоящего документа все процентные значения и соотношения указаны по весу, если
- 36 043327 не указано иное. Другие особенности и преимущества настоящего изобретения становятся очевидными из различных примеров. Представленные примеры иллюстрируют различные компоненты и методологию, полезные при применении на практике настоящего изобретения. Примеры не ограничивают формулу изобретения. Основываясь на настоящем раскрытии, специалист в данной области сможет выявить и использовать другие компоненты и методологию, пригодные при применении настоящего изобретения.
В схемах синтеза, описанных в данном документе, соединения могут быть изображены в одной конкретной конфигурации с целью упрощения. Такие конкретные конфигурации не должны рассматриваться ни как ограничивающие настоящее изобретение тем или иным изомером, таутомером, региоизомером или стереоизомером, ни как исключающие смеси изомеров, таутомеров, региоизомеров или стереоизомеров.
Дополнительные соединения, подходящие для способов по настоящему изобретению, а также фармацевтические композиции на их основе и их пути применения описаны в документах WO12/142504 и WO12/142513, содержание каждого из которых включено в данный документ во всей своей полноте с помощью ссылки.
Посттрансляционная модификация гистоновых белков и АТФ-зависимое ремоделирование хроматина являются ключевыми процессами для регуляции точности нормальной генной экспрессии. При раке белки, вовлеченные в эти процессы, такие как комплексы PRC2 и SWI/SNF, зачастую генетически изменены. Важно отметить, что эти два комплекса в обычных условиях конкурируют друг с другом за связывание и воздействие на хроматин; при этом генетические изменения могут обеспечивать нарушение равновесия в данном антагонизме. Например, INI1 представляет собой субъединицу комплекса SWI/SNF, которая отсутствует почти во всех рабдоидных опухолях, что обуславливает онкогенную зависимость в метилтрансферазе PRC2-EZH2, при этом модели рабдоидной опухоли чувствительны к низкомолекулярным ингибиторам EZH2. В синовиальной саркоме, другом типе опухоли, дефицитной по INI1, рекуррентная хромосомная транслокация приводит к слиянию гена SS18 (субъединица ремоделирующего хроматин комплекса SWI/SNF) в хромосоме 18 с одним из трех родственных генов в Х-хромосоме, SSX1, SSX2 и реже SSX4. Это приводит к экспрессии онкогенного слитого белка SS18-SSX, который связывается с комплексом SWI/SNF, замещая как SS18 дикого типа, так и онкосупрессор INI1, которые затем подвергаются деградации. Это приводит к аномальной генной экспрессии и, в конечном счете, к развитию рака.
В данном документе описаны данные, показывающие, что соединение А (также упоминаемое в данном документе как Е7438 или EPZ-6438), которое представляет собой тестируемый на ранних стадия клинических испытаний, селективный и биодоступный при пероральном приеме низкомолекулярный ингибитор ферментативной активности EZH2, индуцирует антипролиферативную активность в доклинических моделях синовиальной саркомы как в виде отдельного средства, так и в комбинации с химиотерапией. Соединение индуцирует дозозависимое ингибирование клеточного роста и клеточную гибель, в особенности, в линии клеток синовиальной саркомы (которая является положительной в отношении слияния SS18-SSX1) in vitro. Обработка мышей либо с моделью ксенотрансплантата на основе клеточной линии, либо моделями двух ксенотрансплантатов, полученных от пациентов (PDX), приводит к дозозависимому ингибированию роста опухоли с соответствующим снижением уровней триметилирования EZH2-специфичного субстрата, лизина 27 в гистоне Н3. Эти данные демонстрируют зависимость разновидностей синовиальной саркомы, положительных по SS18-SSX1, в отношении ферментативной активности EZH2 в ксенотрансплантатных моделях и указывает на потенциальную полезность лекарственных средств, оказывающих целенаправленное воздействие на EZH2, при данном генетически определенном раке (видах рака) с соответствующим биомаркером.
Все публикации и патентные документы, процитированные в данном документе, включены в данный документ с помощью ссылки, как если бы каждая (каждый) из такой публикации или документа была (был) конкретно и отдельно указана (указан) как включенная (включенный) в данный документ с помощью ссылки. Упоминание публикаций и патентных документов не подразумевает в качестве признания того, что любое такое упоминание имеет отношение к предшествующему уровню техники, так и не представляет собой любое признание в отношении их содержания или даты. Из настоящего изобретения, описанного посредством письменного описания, специалисту в данной области будет понятно, что настоящее изобретение на практике может быть реализовано в различных вариантах осуществления и что вышеизложенные описание и примеры приведены в целях иллюстрации, а не ограничения прилагаемой формулы изобретения.
Примеры
Пример 1. Уровни белков EZH2, INI1, SS18-SSX1 и контроля нагрузки β-актина в различных линиях клеток.
Клетки синовиальной саркомы человека HS-SY-II и SW982, клетки рабдомиосаркомы человека RD, клетки рабдоидной опухоли человека G401 и эмбриональные клетки почки человека НЕК293 подвергали лизису с применением 1х буфера для лизиса клеток (#9803, Cell Signaling Technology, Данверс, Массачусетс), содержащего 1х смесь ингибиторов протеаз (Thermo Scientific, Рокфорд, Иллинойс). Образцы под- 37 043327 вергали действию ультразвука и осветляли путем центрифугирования при 10000xg в течение 10 мин при 4°С. Содержание белка в лизатах определяли с применением набора для анализа белков с помощью ВСА (Thermo Scientific). Раствор образца получали путем смешивания 2х загрузочного буфера (β-МЕ для обработки образца с Tris SDS, Cosmo bio, Токио, Япония) и воды с клеточным лизатом и инкубировали в течение 5 мин при 95°С. Вестерн-блот-анализ осуществляли следующим образом. Растворы образцов разделяли в полиакриламидном геле с градиентом 2-15% в случае SS18 и EZH2 или в полиакриламидном геле с градиентом 4-20% в случае INI1 и β-актина в восстанавливающих условиях и переносили на нитроцеллюлозные мембраны (GE Healthcare, Вокеша, Висконсин). Блоты блокировали в течение 1 ч при комнатной температуре с применением следующих блокирующих растворов: 1х раствор Block Асе (Yukijirushi, Саппоро, Япония) в случае EZH2, INI1 и SS18, и TBS, содержащий 0,5% Tween 20 и 5% обезжиренного молока, в случае р-актина. Блоты инкубировали с первичными антителами в течение ночи при 4°С при следующих условиях разведения: антитело к EZH2 (07-689, Millipore, Биллерика, Массачусетс) в разведении 1:1000 в TBS, содержащем 0,5% Tween 20 и 0,1х раствор Block Асе, антитело к INI1 (#8745, Cell Signaling Technology) в разведении 1:1000 в TBS, содержащем 0,5% Tween 20 и 0,1х раствор Block Асе, антитело к SS18 (sc-365170, Santa Cruz, Санта-Круз, Калифорния) в разведении 1:500 в TBS, содержащем 0,5% Tween 20 и 0,1х раствор Block Асе, и антитело к р-актину (А5441, Sigma-Aldrich, СентЛуис, Миссури) в разведении 1:2000 в TBS, содержащем 0,5% Tween 20 и 5% обезжиренного молока. После промывки с помощью TBS, содержащего 0,5% Tween 20, блоты дополнительно инкубировали с пероксидазой хрена, конъюгированной с антителом к IgG кролика (Cell Signaling Technology) или с антителом к IgG мыши (Cell Signaling Technology), при комнатной температуре в течение 60 мин при следующих условиях разведения: разведение 1:1000 антитела к IgG кролика в TBS, содержащем 0,5% Tween 20 и 0,1х раствор Block Асе, в случае EZH2, INI1 и SS18, и разведение 1:2000 антитела к IgG мыши в TBS, содержащем 0,5% Tween 20 и 5% обезжиренного молока, в случае β-актина. После тщательной промывки с помощью TBS, содержащего 0,5% Tween 20, блоты проявляли с применением хемилюминесцентного субстрата HRP для вестерн-блоттинга Immobilon (Millipore). Иммунореактивные полосы визуализировали посредством хемилюминесценции с применением люминесцентного анализатора изображений LAS-3000 (Fuji Film, Токио, Япония). Иллюстративные изображения результата вестернблоттинга показаны на фиг. 1. Экспрессия SS18-SSX1 была подтверждена в клетках HS-SY-II. В данной линии клеток также наблюдалась понижающая регуляция INI1. Однако в другой линии синовиальной саркомы SW982 слитый белок не экспрессировался, при этом она характеризовалась аналогичной экспрессией INI1, что и клетки RD и НЕК293.
Пример 2. Уровни триметилирования и диметилирования Н3К27 в различных линиях клеток.
Клетки синовиальной саркомы человека HS-SY-II и SW982, клетки рабдомиосаркомы человека RD, клетки рабдоидной опухоли человека G401, клетки диффузной В-крупноклеточной лимфомы человека WSU-DLCL2 и OCI-LY19 и эмбриональные клетки почки человека НЕК293 суспендировали в 500 мкл лизирующего буфера (10 ммоль/л MgCl2, 10 ммоль/л Tris-HCl, 25 ммоль/л KCl, 1% Triton X-100, 8,6% сахарозы и 1х смесь ингибиторов протеаз).
После 5 мин инкубации на льде ядра собирали путем центрифугирования при 600xg в течение 5 мин при 4°С и промывали один раз с помощью ледяного PBS. После центрифугирования при 600xg в течение 5 мин при 4°С осадок ресуспендировали в 100 мкл 0,2 моль/л ледяной серной кислоты в течение 1 ч с применением вортекса несколько раз в течение инкубации. Надосадочную жидкость осветляли путем центрифугирования при 10000xg в течение 10 мин при 4°С и к собранной надосадочной жидкости добавляли 1 мл ледяного ацетона. Гистоны осаждали при -20°С в течение 1 ч, выделяли осадок путем центрифугирования при 10000xg в течение 10 мин при 4°С и ресуспендировали в 100 мкл воды. Количество экстрагированных гистонов определяли с применением набора для анализа белков с помощью ВСА (Pierce). Раствор образца получали путем смешивания 2х загрузочного буфера (β-МЕ для обработки образца с Tris SDS, Cosmo bio) и воды с клеточным лизатом и инкубировали в течение 5 мин при 95°С. Вестерн-блот-анализ осуществляли следующим образом. Растворы образцов разделяли в полиакриламидном геле с градиентом 15-25% в восстанавливающих условиях и переносили на нитроцеллюлозные мембраны (GE Healthcare, Вокеша, Висконсин). Блоты блокировали в течение 1 ч при комнатной температуре с применением следующих блокирующих растворов: 1х раствор Block Асе в случае Н3К27me3 и Н3К27me2 и TBS, содержащий 0,5% Tween 20 и 5% обезжиренного молока, в случае общего гистона Н3. Блоты инкубировали с первичными антителами в течение ночи при 4°С при следующих условиях разведения: антитело к Н3К27me3 (#9733, Cell Signaling Technology) и антитело к Н3К27me2 (#9728, Cell Signaling Technology) в разведении 1:1000 в TBS, содержащем 0,5% Tween 20 и 0,1х раствор Block Асе, и антитело к общему гистону Н3 (ab1791, Abcam, Кембридж, Массачусетс) в разведении 1:2000 в TBS, содержащем 0,5% Tween 20 и 5% обезжиренного молока. После промывки с помощью TBS, содержащего 0,5% Tween 20, блоты дополнительно инкубировали с пероксидазой хрена, конъюгированной с антителом к IgG кролика (Cell Signaling Technology), при комнатной температуре в течение 60 мин в разведении 1:1000 в TBS, содержащем 0,5% Tween 20 и 0,1х раствор Block Асе, в случае Н3К27me3 и Н3К27me2 или в разведении 1:2000 в TBS, содержащем 0,5% Tween 20 и 5% обезжиренного молока, в случае обще
- 38 043327 го гистона Н3. После тщательной промывки с помощью TBS, содержащего 0,5% Tween 20, блоты проявляли с применением хемилюминесцентного субстрата HRP для вестерн-блоттинга Immobilon (Millipore). Иммунореактивные полосы визуализировали посредством хемилюминесценции с применением люминесцентного анализатора изображений LAS-3000 (Fuji Film, Токио, Япония). Иллюстративные изображения результата вестерн-блоттинга показаны на фиг. 2А. Сигналы от полос белка количественно определяли с помощью программного обеспечения Multi Gauge версии 3.0 (Fuji Film). Приведена серия графиков, демонстрирующих количественное соотношение Н3К27me3/общий Н3 (фиг. 2В), Н3К27me2/общий Н3 (фиг. 2С) или Н3К27me3/Н3К27me2 (фиг. 2D) в различных линиях клеток. В отличии от высокого уровня H3K27me3/H3K27me2, наблюдаемого в WSU-DLCL2 с мутацией EZH2 в Y646, HS-SY-II не характеризовалась высоким уровнем H3K27me3/H3K27me2.
Пример 3. Анализ долговременной пролиферации прикрепленных к субстрату линий клеток. Протокол.
Посев в 96-луночные планшеты для анализа в течение 7 дней. Для получения каждой прикрепленной к субстрату линии клеток клетки высевали в объеме 100 мкл в 96-луночные планшеты, подлежащие трехкратной обработке, либо вечером (с обработкой соединением на следующий день), либо утром (с обработкой соединением вечером) с обеспечением возможности прикрепления клеток к планшетам перед осуществлением обработки соединением.
Разделение в 6-луночные планшеты для анализа в течение 7-14 дней. В каждую лунку 6-луночного планшета высевали 2 мл клеток при надлежащей плотности. Надлежащую плотность рассчитывали из кривой роста в 96-луночном планшете путем умножения плотности в 96 лунках на 30. Коэффициент 30 получен из значения площади роста в 6-луночном планшете, деленного на значение площади роста в 96луночном планшете (9,5 см2/0,32 см2=29,7, округленное до 30), что соответствует 30-кратному увеличению площади поверхности в 6-луночном планшете по сравнению с 96-луночным.
День 0. Обработка соединением или DMSO путем удаления среды и добавления назад либо 100 мкл (в случае 96-луночного планшета), либо 2 мл (в случае 6-луночного планшета) среды с надлежащим разбавлением соединения/DMSO. Табл. 1 включает пример схемы с 96-луночным планшетом. Планшеты инкубировали в течение 96 ч.
Таблица 1
А 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
В | Необработанные | 10 | 2,5 | 0,63 | 0,16 | 0,04 | 0,01 | 0,0024 | 0,0006 | DMSO | |
С | Необработанные | 10 | 2,5 | 0,63 | 0,16 | 0,04 | 0,01 | 0,0024 | 0,0006 | DMSO | |
D | Необработанные | 10 | 2,5 | 0,63 | 0,16 | 0,04 | 0,01 | 0,0024 | 0,0006 | DMSO | |
Е | Соединение | Разведения | ___ | ___ | ___ | ___ | — | > | |||
F | |||||||||||
G | |||||||||||
Н |
Прочтение одного 96-луночного планшета с применением CellTiter-Glo® для получения показателей в день 0 (смена среды не обязательна для этого планшета).
- 39 043327
День 4. Прочтение одного 96-луночного планшета с применением CellTiter-Glo® для получения показателей в день 4 (смена среды перед получением показателей не обязательна для этого планшета). Замена сред в 96-луночных планшетах и 6-луночных планшетах свежими средами, содержащими соединение, в день 4.
День 7. Прочтение последнего 96-луночного планшета с применением CellTiter-Glo®.
Подсчет в отдельных лунках 6-луночных планшетов и пересев клеток в изначальной плотности посева в 96-луночные планшеты, как описано выше.
Повторение стадий, выполняемых в дни 0-7, для дней 7-14 анализа пролиферации.
В частности, примерно за 12 ч до обработки соединением клетки HS-SY-II или SW982 высевали в 6-луночные планшеты при плотности 24000 клеток/лунка и 7500 клеток/лунка соответственно. В день 0 клетки обрабатывали либо DMSO, либо соединением, начиная от 10 мкмоль/л и снижаясь до четырехкратных разведений. В день 7 клетки в 6-луночных планшетах подвергали действию трипсина, подсчитывали с помощью автоматизированного устройства для подсчета клеток ТС10 (Bio-Rad, Ричмонд, Калифорния) и пересевали в трех повторах в 96-луночные планшеты при плотности 800 клеток/лунка и 250 клеток/лунка для HS-SY-II и SW982 соответственно. Клеткам давали возможность прикрепится к планшету в течение ночи и обрабатывали либо DMSO, либо соединением, как в день 0. В дни 0, 7, 11 и 14 определяли жизнеспособность клеток с помощью набора для анализа жизнеспособности клеток по люминесценции CellTiter-Glo® (Promega) с применением многофункционального ридера Envision 2103 (Perkin-Elmer, Уэллсли, Массачусетс). Соединение/среду заменяли новыми в дни 4 и 11. Соотношения измеренных значений в дни 7, 11 и 14 и измеренных значений в день 7 применяли для построения графика, демонстрирующего пролиферацию со дня 7 по день 14, и для расчета значений IC50 в день 14. Репрезентативные графики, демонстрирующие результаты экспериментов с применением соединения Е и соединения А (также упоминаемых в данном документе как Е7438 и EPZ-6438), показаны на фиг. 3А, 3В и 3С, 3D соответственно. Клетки HS-SY-II характеризовались высокой чувствительностью к соединению Е и соединению А ко 14 дню анализа долговременной пролиферации, тогда как клетки SW982 не характеризовались.
Пример 4. Обработки соединением A in vitro и in vivo.
In vitro клетки HS-SY-II были высокочувствительными к соединению А и характеризовались дозозависимым ингибированием пролиферации клеток. Однако клетки SW982 были нечувствительными к соединению А (фиг. 5А и 5В).
Снижение уровня H3K27me3 наблюдали в обеих линиях клеток в результате обработки ингибитором EZH2 (фиг. 6А), и значения IC50 были сопоставимы друг с другом (фиг. 6В). Это дает основание предположить, что изменения количества гистонов в результате обработки ингибитором EZH2 не зависели от наличия слитого белка SS18-SSX.
РК-значения и изменения PD анализировали в мышиной ксенотрансплантатной модели HS-SY-II. Концентрации соединения А в плазме крови определяли за 5 мин до введения последней дозы и через 3 ч после него. Наблюдали дозозависимое влияние (фиг. 7А). В тоже время также наблюдали дозозависимое снижение уровней Н3К27me3 в опухолевых тканях (фиг. 7В). В табл. 2 и 3 представлены результаты статистических анализов относительно данных, показанных на фиг. 7В.
- 40 043327
Таблица 2
Число семейств | 1 | |||||||
Число сравнений на семейство | 3 | |||||||
Альфа | 0,05 | |||||||
Тест множественного сравнения Даннета | Разность средних | 95% CI для разности | Является ли значимым? | Сводка | ||||
Среданоситель в сопоставлении с Е7438, 125 мг/кг | 0,3 | 0,16810,4319 | Да | |||||
Среданоситель в сопоставлении с Е7438, 250 мг/кг | 0,45 | 0,31010,5899 | Да | |||||
Среданоситель в сопоставлении с Е7438, 500 мг/кг | 0,696 | 0,56410,8279 | Да | |||||
Подробности теста | Среднее 1 | Среднее 2 | Разность средних | SE разности | nl | п2 | q | DE |
Среданоситель в сопоставлении с Е7438, 125 мг/кг | 1 | 0,7 | 0,3 | 0,05052 | 5 | 5 | 5,93 8 | 15 |
Среданоситель в сопоставлении с Е7438, 250 мг/кг | 1 | 0,55 | 0,45 | 0,05359 | 5 | 4 | 8,39 8 | 15 |
Среданоситель в сопоставлении с Е7438, 500 мг/кг | 1 | 0,304 | 0,696 | 0,05052 | 5 | 5 | 13,7 8 | 15 |
Таблица 3
Конечный тест для линейного тренда | |
Наклон | -0,1119 |
R-квадрат | 0,9104 |
Р-значения | < 0,0001 |
Сводка Р-значений | **** |
Является ли линейный тренд значимым? (Р<0,05) | Да |
Изменения генной экспрессии в результате обработки соединением А или EPZ-011989 (т.е. соеди нением С) анализировали в культурах HS-SY-II и SW982 in vitro. Сообщалось, что комплекс PRC2 рекрутируется слитым белком SS18-SSX посредством TLE1 и репрессирует гены, являющиеся мишенями для ATF2 (EGR1, ATF3, MEIS2 и CDKN2A) (Cancer Cell 21, 333-347, 2012). В данном случае изучали уровни экспрессии EGR1, ATF3 и CDKN2A. Зависимое от дозы и времени повышение экспрессии CDKN2A наблюдали в HS-SY-II, тогда как в SW982 локус CDKN2A, как известно, был подвержен гомозитной делецией (фиг. 8). Экспрессия ATF3 и EGR1 повышалась в результате обработки соединением А и EPZ-011989 в HS-SY-II, но не в SW982. Таким образом, соединение А индуцировало изменения экспрессии генов, вовлеченных в патогенез синовиальной саркомы.
В табл. 4 представлены результаты статистического анализа относительно данных, показанных на фиг. 8.
- 41 043327
Таблица 4
0 мкМ по сравнен ию с | день 2 | день 4 | день 7 | |||
SW982 | Е7438 | ATF3 | 0,1 мкМ | ns | ns | ns |
1 мкМ | ns | ns | ns | |||
EGR1 | 0,1 мкМ | ns | ns | ns | ||
1 мкМ | ns | ns | ns | |||
EPZ011989 | ATF3 | 0,1 мкМ | ns | ns | ns | |
1 мкМ | ns | ns | ns | |||
EGR1 | 0,1 мкМ | * | * * | ns | ||
1 мкМ | ns | ns | * | |||
HS-SY-II | Е7438 | ATF3 | 0,1 мкМ | ns | ns | ns |
1 мкМ | ns | * | ** | |||
EGR1 | 0,1 мкМ | ns | ns | ns | ||
1 мкМ | ns | ns | * * | |||
CDKN2A | 0,1 мкМ | ns | ns | ns | ||
1 мкМ | * * | * * * * | * * * * | |||
EPZ01198g | ATF3 | 0,1 мкМ | ns | * * | ns | |
1 мкМ | * | * | * * | |||
EGR1 | 0,1 мкМ | ns | ** | ns | ||
1 мкМ | ns | * * | * * | |||
CDKN2A | 0,1 мкМ | ns | ns | |||
1 мкМ | *** |
Звездочки означают значимые изменения по сравнению с уровнями в группах, обработанных 0 мкМ.
Изменения генной экспрессии в результате обработки соединением А также анализировали в ксенотрансплантатной модели HS-SY-II. Экспрессия CDKN2A существенно повышалась у мышей, которым вводили 500 мг/кг соединения А (фиг. 9). В этом случае соединение А также индуцировало изменения экспрессии генов, вовлеченных в патогенез синовиальной саркомы.
На фиг. 10А-1С показаны средние значения объемов опухолей in vivo для бестимусных голых мышей с ксенотрансплантатами HS-SY-II. В первом исследовании мышам вводили либо среду-носитель (перорально в течение 28 дней или iv в день 1 и день 22), либо соединение А (перорально: 125 мг/кг, 250 мг/кг или 500 мг/кг в течение 28 дней), либо доксорубицин (iv: 10 мг/кг, день 1 и день 22); при этом объемы опухоли измеряли дважды в неделю (фиг. 10А и 10В). Во втором исследовании мышам вводили либо среду-носитель (перорально в течение 28 дней), либо соединение А (перорально: 250 мг/кг или 500 мг/кг в течение 28 дней), либо доксорубицин (iv: 10 мг/кг в день 1 и день 22), либо комбинацию доксорубицина (iv: 10 мг/кг в день 1 и день 22) и соединения А (перорально: 250 мг/кг в течение 28 дней) (фиг. 10С). Опухоли от животных из второго исследования извлекали в день 28 (через 3 ч. после введения последней дозы) и подвергали анализу в отношении Н3К27me3 с применением ELISA (фиг. 10D) или IHC по маркеру пролиферации Ki67 (фиг. 10Е).
Не смотря на чувствительность к соединению А в клеточной культуре 2D, ксенотрансплантаты на основе линии клеток HS-SY-II характеризовались дозозависимым повышением объема опухоли в мышиной ксенотрансплантатной модели; при этом изучали механизм, лежащий в основе данного наблюдения.
На фиг. 11А и 11С показаны средние значения объемов опухолей in vivo для бестимусных голых мышей с одним из двух разных PDX опухолей, характерных для синовиальной саркомы. На фиг. 11В и 11D показана выживаемость в процентах для мышей с PDX. Мышам вводили либо среду-носитель (перорально в течение 35 дней), либо соединение А (перорально: 125 мг/кг, 250 мг/кг или 500/400 мг/кг в течение 35 дней), либо доксорубицин (iv: 3 мг/кг, один раз в неделю в течение 3 недель). На фиг. 11А и 11В показаны данные, полученные для мышей с PDX от субъекта мужского пола возрастом 57 лет, имеющего веретеноклеточную саркому высокой степени злокачественности. На фиг. 11С и 11D показаны данные, полученные для мышей с PDX от субъекта женского пола возрастом 16 лет. В отличие от ксенотрансплантатов на основе линии клеток HS-SY-II PDX у мышей характеризовались дозозависимым снижением объема опухоли in vivo.
На фиг. 12А и 12В показан массив данных, полученных для PDX опухолей, характерных для синовиальной саркомы, от подгрупп мышей, которые извлекали в день 35 и анализировали с помощью анализа последовательности РНК. На фиг. 12А приведены данные, полученные для мышей с PDX от субъекта мужского пола возрастом 57 лет; на фиг. 2В приведены данные, полученные для мышей с PDX от субъекта женского пола возрастом 16 лет. Экспрессия генов HLA, Fas и KLRD1 была повышенной у мышей,
- 42 043327 обработанных с помощью 400 мг/кг соединения А, по сравнению с экспрессией у мышей, обработанных средой-носителем. На фигуре обозначены низкий уровень экспрессии и обозначен высокий уровень экспрессии.
Материалы и способы
Культура клеток.
HS-SY-II (RCB2231, центр биоресурсов RIKEN) и SW982 (НТВ-93, АТСС) выращивали в RPMI1640 с 10% FBS в условиях 37°С, 5% СО2. Клетки HS-SY-II характеризовались наличием слитого SS18-SSX1, тогда как клетки SW982 имели SS18 дикого типа.
Изменения метилирования Н3К27, индуцированные соединением А.
Клетки HS-SY-II и SW982 обрабатывали либо DMSO, либо соединением А, начиная от 40 нмоль/л и снижаясь до четырехкратных разведений, в течение 96 ч. Клетки промывали ледяным PBS, собирали с помощью скребка для клеток и подвергали лизису с помощью 100 мкл буфера для экстракции ядер (10 ммоль Tris-HCl, 10 ммоль МдС12, 25 ммоль КС1, 1% Triton Х-100, 8,6% сахарозы и 1х смесь ингибиторов протеаз Halt (18 61281, Thermo Scientific). Ядра собирали путем центрифугирования при 600 g в течение 5 мин при 4°С и промывали один раз с помощью ледяного PBS. Надосадочную жидкость удаляли и гистоны экстрагировали в течение одного часа с помощью 100 мкл 0,4 н. ледяной серной кислоты. Экстракты осветляли путем центрифугирования при 10000 g в течение 10 мин при 4°С и переносили в новую микроцентрифужную пробирку, содержащую 1 мл ледяного ацетона. Гистоны осаждали при -2,0°С в течение ночи, выделяли осадок путем центрифугирования при 10000 g в течение 10 мин и ресуспендировали в 100 мкл воды. Количество гистонов определяли с применением набора для анализа белков с помощью ВСА (23225, Pierce). Планшеты Immulon 4HBX (3855, Thermo Scientific) покрывали разведенными гистонами в течение ночи и осуществляли ELISA. Вкратце, после блокирования с помощью PBS, содержащего 0,05% Tween 20 и 2% бычьего сывороточного альбумина (BSA), планшеты инкубировали с антителом к НЗК27теЗ (#9733, Cell Signaling Technology) или антителом к общему гистону НЗ (АВ1791, Abeam). Далее планшеты инкубировали с пероксидазой хрена, конъюгированной с антителом к IgG кролика (#7074, Cell Signaling Technology), с последующей инкубацией с субстратом ТМВ (TMBS-0100-01, BioFx Laboratories). Затем интенсивность проявленного цвета в лунках измеряли с применением планшетного спектрофотометра (SpectraMax 250, Molecular Devices) при 450 нм (опорная длина волны 650 нм). Уровни НЗК27теЗ регулировали по уровню общего гистона НЗ и выражали в виде кратности изменения относительно контроля DMSO.
На фиг. 6А показан репрезентативный график. Диапазон значений 1С5о (два независимых эксперимента), показанный на фиг. 6В, определяли с помощью GraphPad Prism (программное обеспечение GraphPad). Изменения количества гистонов в качестве маркера были сопоставимы между HS-SY-II и SW982, при этом изменения не зависели от присутствия слитого белка SS18-SSX.
РК-значения и изменения PD в ксенотрансплантатной модели HS-SY-II.
Клетки HS-SY-II собирали в середине логарифмической фазы роста и ресуспендировали в сбалансированном солевом растворе Хенкса с 50% матригеля (BD Biosciences). Голым мышам Balb/C (Charles River Laboratories, Япония) подкожно вводили 1x107 клеток (0,1 мл суспензии клеток) в правый бок. Мышей с опухолями объемом примерно 200 мм3 (через 31 день после инъекции) разделяли на группы обработки по подобных средних значениях объемов опухоли. Соединение А или среду-носитель (0,5% МС+0,1% Tween-80 в воде) вводили перорально через зонд в определенных дозах два раза в день в течение 7 дней. Каждая доза была доставлена в объеме 0,2 мл/20 г мышь (10 мл/кг), и отрегулирована с поправкой на последний зарегистрированный вес для отдельных животных. Образцы периферической крови отбирали у мышей, обработанных соединением А, примерно за 5 мин до и через 3 ч после введения последней дозы. После получения образцов плазмы крови в результате центрифугирования проводили анализы концентраций соединения А в плазме крови с помощью способа жидкостной хроматографиитандемной масс-спектрометрии (LC/MS/MS). Для количественного определения соединения А применяли систему UPLC (Acquity, Waters), оснащенную масс-спектрометром (Quattro premier, MICROMASS). Концентрации приведены в графическом виде (n=5) на фиг. 7А. Каждая планка представляет собой среднее значение концентрации в плазме крови в каждой группе.
Образцы опухолей отбирали у мышей, используемых в анализе РК-значений и изменений PD, примерно через 3 ч после введения последней дозы. Образцы опухолей хранили с применением реагента RNAlater (AM7020, Life technologies). Проводили выделение общей РНК и обратную транскрипцию с применением набора RNeasy Mini Kit (74104, Qiagen) и набора для высокоэффективной обратной транскрипции кДНК (4368814, Life technologies) в соответствии с инструкциями производителя. Образцы кДНК применяли в ПЦР в режиме реального времени, как описано выше. Уровни экспрессии регулировали по GAPDH и выражали в виде кратности изменения относительно контроля среды-носителя (фиг. 9).
Что касается фиг. 10D, опухоли подвергали быстрой заморозке в жидком азоте. Замороженные образцы опухолей разрезали на кусочки по 20 мг, и помещали в 500 мкл ледяного буфера для экстракции ядер (10 ммоль Tris-HCl, 10 ммоль MgCl2, 25 ммоль KCl, 1% Triton X-100, 8,6% сахарозы и 1х смесь ингибиторов протеаз Halt (1861281, Thermo Scientific)), и подвергали гомогенизации с применением ручно- 43 043327 го микрогомогенизатора. Ядра собирали путем центрифугирования при 600 g в течение 5 мин при 4°С и промывали один раз с помощью ледяного PBS. Надосадочную жидкость удаляли и гистоны экстрагировали в течение одного часа с помощью 100 мкл 0,4 н. ледяной серной кислоты. Экстракты осветляли путем центрифугирования при 10000 g в течение 10 мин при 4°С и переносили в новую микроцентрифужную пробирку, содержащую 1 мл ледяного ацетона. Гистоны осаждали при -20°С в течение ночи, выделяли осадок путем центрифугирования при 10000 g в течение 10 мин и ресуспендировали в 100 мкл воды. Количество гистонов определяли с применением набора для анализа белков с помощью ВСА (23225, Pierce). Планшеты Immulon 4HBX (3855, Thermo Scientific) покрывали разведенными гистонами в течение ночи и осуществляли ELISA. Вкратце, после блокирования с помощью PBS, содержащего 0,05% Tween 20 и 2% бычьего сывороточного альбумина (BSA), планшеты инкубировали с антителом к Н3К27me3 (#9733, Cell Signaling Technology) или антителом к общему гистону Н3 (АВ1791, Abeam). Далее планшеты инкубировали с пероксидазой хрена, конъюгированной с антителом к IgG кролика (#7074, Cell Signaling Technology), с последующей инкубацией с субстратом ТМВ (TMBS-0100-01, BioFx Laboratories). Затем интенсивность проявленного цвета в лунках измеряли с применением планшетного спектрофотометра (SpectraMax 250, Molecular Devices) при 450 нм (опорная длина волны 650 нм). Уровни Н3К27me3 регулировали по уровню общего гистона Н3 и выражали в виде кратности изменения относительно контроля среды-носителя. Значения приведены в графическом виде (n=6) на фиг. 10D. Каждая планка представляет собой среднее значение в каждой группе. Существенное снижение уровней Н3К27me3 наблюдали в опухолях, полученных от мышей, которым вводили соединение А. Гистоны экстрагировали и определяли их количество, а также анализировали уровни Н3К27me3, как описано выше. Уровни триметилирования НЗК2 7 в опухоли приведены в графическом виде (n=5) на фиг. 7В. Каждая планка представляет собой среднее значение + SEM уровня триметилирования в каждой группе.
Изменения генной экспрессии в условиях in vitro после обработки соединением А.
Клетки HS-SY-II и SW982 обрабатывали ингибиторами EZH2 (соединением А или EPZ-011989) и собирали в определенные моменты времени. Осуществляли выделение общей РНК и синтез кДНК с применением набора TaqMan Gene Expression Cells-to-CT (4399002, Life technologies) в соответствии с протоколом производителя. Экспрессию ATF3, EGR1, CDKN2A и GAPDH анализировали с применением набора для анализов генной экспрессии TaqMan (Life technologies, 4331182) и зондов TaqMan (Hs00231069_m1, Hs00152928_m1, Hs00233365_m1 и Hs99999905_m1 соответственно). Уровни экспрессии регулировали по GAPDH и выражали в виде кратности изменения относительно контроля DMSO (фиг. 8).
Изменения генной экспрессии в условиях in vivo после обработки соединением А.
Образцы опухолей отбирали у мышей, используемых в анализе РК-значений и изменений PD, примерно через 3 ч после введения последней дозы. Образцы опухолей хранили с применением реагента RNAlater (AM7020, Life technologies). Проводили выделение общей РНК и обратную транскрипцию с применением набора RNeasy Mini Kit (74104, Qiagen) и набора для высокоэффективной обратной транскрипции кДНК (4368814, Life technologies) в соответствии с инструкциями производителя. Образцы кДНК применяли в ПЦР в режиме реального времени, как описано выше. Уровни экспрессии регулировали по GAPDH и выражали в виде кратности изменения относительно контроля среды-носителя (фигура 9). Дополнительно или альтернативно, образцы общей РНК выделяли из замороженных образцов опухоли. Набор для получения образцов РНК TruSeq™ (Illumina) применяли для создания библиотеки кДНК для парноконцевого секвенирования на Illumina HiSeq (подробности описаны в руководстве к набору для получения образцов РНК TruSeq от Illumina). С помощью стандартного набора для генерации кластеров (Standard Cluster Generation Kit v5) библиотеки кДНК связывали с поверхностью проточной ячейки. Парноконцевые чтения от ~50 млн. кластеров на образец получали с применением набора TruSeq SBS на Illumina HiSeq.
Обработка данных секвенирования РНК.
Необработанные чтения, полученные в результате секвенирования, в формате FASTQ выравнивали относительно генома человека hg19, а также генома мыши mmlO. Транскриптомный количественный анализ осуществляли с помощью программы RSEM v1.1.13 с применением транскриптома из базы данных известных генов USCS KnownGene в качестве эталонного. Вычисление экспрессии в RSEM выполнялось с параметрами, оптимизированными для парноконцевого секвенирования 50x50 Illumina.
Анализ транскриптомных данных, полученных с помощью секвенирования РЕК, для биологической интерпретации.
Анализ представленности групп генов (GSEA) осуществляли для сравнения двух образцов, обработанных соединением А или DMSO, для обеих моделей PDX при моделировании в 5 повторах с применением настольного программного обеспечения GSEA с поддержкой Java (версия 2.0.13, доступна в Интернете: iviviv.broadinstitute.org/gsea/index.jsp). Полученные в RSEM данные подсчета уровней генов после нормализации применяли для ввода в GSEA. Пермутацию осуществляли с группой генов, а не с фенотипом для обеспечения небольшого объема выборки. Для сравнения путь KEGG, а также группы генов связывающего мотива транскрипционного фактора из MSigDB версии 4.0, доступного в интернете
-
Claims (5)
- (rvrvrv.broadinstitute.org/gsea/msigdb/index.jsp), использовали для всех анализов GSEA.Что касается фиг. 10Е, отобранные образцы опухоли подвергали фиксации в формалине с заливкой парафином. Получали парафиновые срезы, депарафинировали и обрабатывали их для IHC, следуя общей процедуре в соответствии со способом с системой на основе полимеров (Envision, DAKO, Япония). Депарафинизированные срезы обрабатывали для демаскировки антигена путем автоклавирования в течение 20 мин при 121°С при давлении 2 атмосфер в растворе для демаскировки мишени (DAKO, разведенный до конечной концентрации 10%) и обрабатывали с помощью 3% раствора перекиси водорода в течение 5 мин для блокирования активности эндогенной пероксидазы. Обеспечивали реакцию коммерчески доступного первичного антитела с Ki-67 в течение примерно часа (мышиное моноклональное антитело к Ki67 человека, DAKO, Япония, в разведении 1:50) при комнатной температуре. Следующие стадии выполняли с применением системы Envision, следуя инструкциям производителя, в том числе обработку вторичным антителом в течение 30 мин при комнатной температуре; при этом 3,3'-диаминобензидин применяли в качестве хромогена и гематоксилин в качестве контрастного красителя. Что касается фигуры 10Е, микроскопические препараты оцифровывали с применением сканера Aperio XT™. Оцифрованные микроскопические препараты анализировали с помощью программного обеспечения Aperio Image Scope™ с количественным определением процента положительных клеток. Количественное определение окрашенных с помощью IHC Ki67 не показало изменений в отношении пролиферации клеток в группах обработки. Каждая планка представляет собой среднее значение в каждой группе. (Значимое изменение процента Ki67-положительных клеток не наблюдали во всех группах введения дозы).Способы секвенирования РНК из образцов синовиалвной саркомы.Модели ксенотрансплантата, полученные от пациентов (PDX), CTG-0331 и CTG-0771 представляли собой установленные после небольшого количества пассажей модели Champions TumorGraft™, представляющие собой синовиальную саркому человека. Самкам мышей с ослабленным иммунитетом (Taconic; дефицитные по NCr) имплантировали с одной стороны в область бока фрагменты опухоли (5 мм х 5 мм х 5 мм), извлеченные у животных-доноров, при этом каждый имплантировали после определенного количества пассажей (CTG-0331 и CTG-0771 при Р4). Когда опухоли достигали объема примерно 100300 мм3, животных распределяли на основе объема опухоли в группы обработки и контроля и начинали вводить дозы. Среду-носитель (0,5% NaCMC и 0,1% Tween 80 в воде) или соединение А (500 мг/кг в случае CTG-0331 и 500 мг/кг со снижением до 400 мг/кг в день 17 в случае CTG-0771) вводили перорально BID в объеме дозы 10 мкл/г в течение 35 дней. Размер опухолей измеряли дважды в неделю. В день 35 не меньше 5 мышей с наибольшей массой опухоли подвергали эвтаназии для отбора опухолей через 3 ч после введения последней дозы и подвергали последних быстрой заморозке. Замороженные образцы опухолей (30 мг) от групп введения среды-носителя и наибольшей дозы соединения А перевозили для анализа экспрессии, обработки РНК и анализа последовательности РНК.Полное раскрытие каждого патентного документа и научной статьи, связанных с данным документом, включено посредством ссылки для любых целей.Настоящее изобретение может быть воплощено в других конкретных формах без отклонения от идеи или основных характеристик. Поэтому вышеизложенные варианты осуществления нужно рассматривать скорее как иллюстративные, а не ограничивающие настоящее изобретение, описанное в данном документе. Таким образом, объем настоящего изобретения задан приложенной формулой изобретения, а не вышеизложенным описанием, и все изменения, которые подпадают под значение и диапазон соответствия формулы изобретения, предназначены для включения в него.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения рака, включающий контактирование раковой клетки человека с некоторым количеством ингибитора EZH2, эффективным для увеличения экспрессии главного комплекса гистосовместимости (МНС) в раковой клетке, где раковая клетка содержит хромосомную транслокацию t(x;18)(p11.2;q11.2), которая приводит к образованию слитого гена SS18-SSX.
- 2. Способ лечения рака, включающий контактирование раковой клетки человека с некоторым количеством ингибитора EZH2, эффективным для увеличения экспрессии главного комплекса гистосовместимости (МНС) в раковой клетке, где функция и/или экспрессия INI1 в раковой клетке снижена.
- 3. Способ лечения рака, включающий контактирование раковой клетки человека с некоторым количеством ингибитора EZH2, эффективным для увеличения экспрессии главного комплекса гистосовместимости (МНС) в раковой клетке, где раковая клетка содержит аберрантную, неправильно регулируемую или повышенную активность EZH2.
- 4. Способ по п.2, в котором раковая клетка имеет пониженную функцию и экспрессию INI1.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, в котором ингибитор EZH2 представляет собой соединение А, имеющее следующую формулу:-
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/064,948 | 2014-10-16 | ||
US62/065,590 | 2014-10-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA043327B1 true EA043327B1 (ru) | 2023-05-15 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10946024B2 (en) | Method for treating cancer | |
US20220218714A1 (en) | Method of treating cancer | |
AU2020205261B2 (en) | Methods of treating cancer | |
US20220160721A1 (en) | Methods of treating cancer | |
JP2015536308A5 (ru) | ||
EA043327B1 (ru) | Способ лечения рака |