KR20150069011A - 치환된 벤젠 화합물 - Google Patents

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마사시 세키
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완준 젱
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Abstract

본 발명은 치환된 벤젠 화합물들에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 암의 치료가 필요한 대상체에게 이들 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 연구 또는 다른 비치료적 목적을 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 벤젠 화합물{SUBSTITUTED BENZENE COMPOUNDS}
본 출원은 2012년 10월 15일자로 출원된 미국 가출원 특허 제61/714,140호, 2012년 10월 15일자로 출원된 미국 가출원 특허 제61/714,145호, 2013년 3월 13일자로 출원된 미국 가출원 특허 제61/780,703호 및 2013년 3월 14일자로 출원된 미국 가출원 특허 제61/786,277호에 대한 우선권 및 유익을 주장한다. 이들 가출원 특허의 각각의 전문의 내용은 본 명세서에 그들의 전문이 참조로 포함된다.
EZH2-매개 장애(예를 들어, 암)를 치료하기 위해 사용될 수 있는 EZH2 활성의 저해제로서 신규한 작용제에 대한 요구가 계속되고 있다.
일 양태에서, 본 발명은 이하의 화학식의 치환된 벤젠 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 특징으로 한다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 III]
Figure pct00001
식 중,
R801은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들의 각각은 O-C1-6 알킬-Rx 또는 NH-C1-6 알킬-Rx로 치환되되, Rx는 하이드록실, O-C1-3 알킬 또는 NH-C1-3 알킬이며, Rx가 하이드록실일 때를 제외하고, Rx는 O-C1-3 알킬 또는 NH-C1-3 알킬로 선택적으로 추가로 치환되며; R801은 선택적으로 추가로 치환되고;
각각의 R802 및 R803은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-6 알콕실 또는 C6-C10 아릴옥시이며, 각각은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고;
각각의 R804 및 R805은 독립적으로 C1-4 알킬이며;
R806은 -Qx-Tx이되, Qx는 결합 또는 C1-4 알킬 링커이고, Tx는 H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 III의 화합물의 서브세트는 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다:
Figure pct00002
Z'은 CH 또는 N이고, R807은 C2-3 알킬-Rx이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00003
식 중,
R701은 H, F, OR707, NHR707, -(C≡C)-(CH2)n7-R708, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이되, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로, C1-3 알킬, OH, O-C1-6 알킬, NH-C1-6 알킬, 및, C3-8 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며, 각각의 O-C1-6 알킬 및 NH-C1-6 알킬은 하이드록실, O-C1-3 알킬 또는 NH-C1-3 알킬로 선택적으로 치환되고, 각각의 O-C1-3 알킬 및 NH-C1-3 알킬은 O-C1-3 알킬 또는 NH-C1-3 알킬로 선택적으로 추가로 치환되며;
각각의 R702 및 R703은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-6 알콕실 또는 C6-C10 아릴옥시이고, 각각은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고;
각각의 R704 및 R705는 독립적으로 C1-4 알킬이며;
R706은 N(C1-4 알킬)2에 의해 치환된 사이클로헥실이되, C1-4 알킬 중 하나 또는 둘 다는 C1-6 알콕시로 치환되거나; 또는 R706은 테트라하이드로피라닐이고;
R707은 하이드록실, C1-4 알콕시, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노, C3-8 사이클로알킬, 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이되, C3-8 사이클로알킬 또는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 C1-3 알킬로 추가로 선택적으로 치환되고;
R708은 OH, 할로, 및 C1-4 알콕시, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 또는 O-C1-6 알킬이되, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 OH 또는 C1-6 알킬로 추가로 치환될 수 있으며;
n7은 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물의 서브세트는 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다:
[화학식 II]
Figure pct00004
.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 V]
Figure pct00005
식 중,
W1은 N 또는 CH이며;
W2는 N 또는 CH이고;
R401은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬이며;
R402는 (a) OH, (b) (CH2)-O-(C1-C6 알킬), (c) O(C1-C6 알킬), (d) (CH2)j-3 내지 8원 포화, 불포화, 또는 방향족 카보사이클, (e) CH2)k-3 내지 8원 포화, 불포화, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 헤테로사이클, (f) O-(CH2)u-3 내지 8원 포화, 불포화, 또는 방향족 카보사이클, 또는 (g) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 O-(CH2)v-3 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 (b) 내지 (g)는 R402a로 선택적으로 치환되고,
R402a는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OH, 또는 O(C1-C6 알킬)이며;
t는 1, 2 또는 3이고;
u는 0, 1, 2 또는 3이며;
v는 0, 1,2 또는 3이고;
j는 0, 1, 2 또는 3이며;
k는 0, 1, 2 또는 3이고; 단, R402가 피페라지닐일 때, W1 및 W2는 N이다.
화학식 V의 특정 화합물에서, W1은 N이고 W2는 CH이다.
화학식 V의 특정 화합물에서, R401은 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, R401은 메틸 또는 아이소프로필이다. 예를 들어, R401은 메틸이다.
화학식 V의 특정 화합물에서, R402는 하나 이상의 질소 또는 산소 원자를 함유하는 (CH2)k-4 내지 7원 포화 헤테로사이클이다.
화학식 V의 특정 화합물에서, k는 0 또는 1이다. 예를 들어, k는 0이다. 예를 들어, k는 1이다.
화학식 V의 특정 화합물에서, R402는 아제티디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐이다.
특정 화합물에서, R402는 (CH2)-아제티디닐, (CH2)-피롤리디닐, (CH2)-피페리디닐, (CH2)-몰폴리닐 또는 (CH2)-다이아제파닐이다.
화학식 V의 특정 화합물에서, t는 1이다.
화학식 V의 특정 화합물에서, R402a는 OH, 메틸 또는 메톡시이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VI에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 VI]
Figure pct00006
식 중,
n5는 0, 1 또는 2이고;
R501은 C(H) 또는 N이며;
R502, R503, R504 및 R505는 독립적으로 각각의 경우에 대해, C1-4 알킬이고;
R506은 N(C1-4 알킬)2에 의해 치환된 사이클로헥실 또는 1, 2 또는 3개의 C1-4 알킬기에 의해 치환되는 피페리딘이며;
R501이 C(H)일 때, R507은 몰폴린; 피페리딘; 다이아제판; 피롤리딘; 아제티딘; O-C1-6 알킬; 또는 O-헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 산소 또는 질소, 또는 둘 다를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클이며, 질소는 C1-3 알킬로 선택적으로 치환될 수 있고; 피페리딘, 다이아제판, 피롤리딘 또는 아제티딘기는 OH, C1-6 알킬 또는 O-C1-3 알킬로 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
또는 R501이 C(H)일 때, R507은 C1-6 알킬로 선택적으로 추가로 치환되는 피페라진일 수 있고, 단, R506은 1, 2 또는 3개의 C1-4 알킬기로 치환되는 피페리딘이며;
R501이 N일 때, R507은 몰폴린; 피페리딘; 피페라진; 다이아제판; 피롤리딘; 아제티딘; O-C1-6 알킬; 또는 O-헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 산소 또는 질소, 또는 둘 다를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클이고, 질소는 C1-3 알킬로 선택적으로 치환될 수 있으며; 피페리딘, 피페라진, 다이아제판, 피롤리딘 또는 아제티딘기는 선택적으로 OH, C1-6 알킬 또는 O-C1-3 알킬로 추가로 치환될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 VII]
Figure pct00007
식 중,
n6은 1 또는 2이고;
R602, R603, R604 및 R605는 독립적으로 각각의 경우에 대해, C1-4 알킬이며;
R606은 N(C1-4 알킬)2에 의해 치환된 사이클로헥실 또는 1, 2 또는 3개의 C1-4 알킬기에 의해 치환되는 피페리딘이고;
R607은 몰폴린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 다이아제판, 아제티딘 또는 O-C1-6 알킬이되, 피페리딘, 다이아제판 또는 아제티딘기는 선택적으로 OH 또는 C1-6 알킬로 추가로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 본 명세서에 기재된 임의의 화학식의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 EZH2-매개 장애를 치료 또는 예방하는 방법이다. 상기 방법은 본 명세서에 기재된 임의의 화학식의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. EZH2-매개 장애는 EZH2의 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 장애 또는 병태이다. 일 실시형태에서, EZH2-매개 장애는 증가된 EZH2 활성에 관한 것이다. 일 실시형태에서, EZH2-매개 장애는 암이다. EZH2-매개 암은 림프종, 백혈병 또는 흑색종, 예를 들어, 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 비호지킨 림프종(NHL), 여포성 림프종, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 혼합형 백혈병, 또는 골수 형성이상 증후군(MDS)이다. 일 실시형태에서 EZH2-매개 암은 악성횡문근양종양 또는 INI1-결핍 종양일 수 있다. 악성횡문근양종양의 조직학적 진단은 간상소체 세포(중심을 달리해서 위치된 핵 및 흔한, 호산성 세포질을 지니는 거대 세포)의 동정 및 비멘틴, 케라틴 및 상피막 항원에 대한 항체를 이용하는 면역조직화학에 의존한다. 대부분의 악성횡문근 종양에서, 염색체 밴드 22q11.2에 위치된 SMARCB1/INI1 유전자는 결실 및/또는 돌연변이에 의해 불활성화된다. 일 실시형태에서, 악성횡문근 종양은 INI1-결핍 종양일 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 치료 방법의 임의의 설명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 이러한 치료 또는 예방을 제공하기 위한 화합물의 사용뿐만 아니라 이러한 병태를 치료 또는 예방하기 위해 의약을 제조하기 위한 화합물의 사용을 포함한다. 치료는 인간 또는 설치류를 포함하는 비-인간 동물 및 다른 질환 모델의 치료를 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법은 EZH2-매개 장애를 치료 또는 예방하기 위한 적합한 후보를 동정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 또한 야생형 EZH2, 돌연변이체 EZH2(예를 들어, Y641, A677, 및/또는 A687 돌연변이체 EZH2), 또는 둘 다의 저해제를 동정하는 방법을 제공한다.
예를 들어, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화학식 중 하나 이상의 화합물의 유효량을 비정상 H3-K27 메틸화를 지니는 암을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 화합물(들)은 EZH2의 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성을 저해함으로써, 암을 치료한다.　 비정상 H3-K27 메틸화의 예는 암세포 염색질 내에서 H3-K27 다이 또는 트라이-메틸화의 세계적 증가 및/또는 변용된 분포를 포함할 수 있다.
예를 들어, 암은 EZH2 또는 다른 PRC2 서브유닛을 과발현시키는 암으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, UTX와 같은 H3-K27 탈메틸효소에서의 기능상실 돌연변이를 함유하거나, 또는 EZH2 활성을 증가 및 또는 불국소화(mislocalizing)할 수 있는 PHF19/PCL3과 같은 부단백질(accessory protein)을 과발현시킨다(문헌[Sneeringer et al. Proc Natl Acad Sci USA 107(49):20980-5, 2010] 참조).
예를 들어, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화학식 중 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 EZH2를 과발현시키는 암을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 화합물(들)은 EZH2의 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성을 저해함으로써, 암을 치료한다.
예를 들어, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화학식 중 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 H3-K27 탈메틸효소 UTX에서의 기능상실 돌연변이를 지니는 암을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 화합물(들)은 EZH2의 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성을 저해함으로써, 암을 치료한다.
예를 들어, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화학식 중 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 PHF19/PCL3와 같은 PRC2의 부성분(들)을 과발현시키는 암을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 화합물(들)은 EZH2의 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성을 저해함으로써, 암을 치료한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 히스톤 H3 상의 라이신 27(H3-K27)의 모노- 내지 트라이-메틸화를 촉매하는 PRC2 복합체의 촉매적 서브유닛인 야생형 EZH2의 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.　예를 들어, 본 발명은 세포 내 EZH2의 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 시험관내 또는 생체내로 수행될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 H3-K27의 트라이메틸화된 H3-K27로의 전환을 저해하는 방법을 특징으로 한다.　상기 방법은 EZH2의 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성을 저해함으로써 대상체에서 H3-K27의 트라이메틸화된 H3-K27로의 전환을 저해하는 본 명세서에 기재된 화학식의 화합물 중 하나 이상의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
예를 들어, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화학식 중 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 돌연변이체 EZH2를 발현시키는 암을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 화합물(들)은 EZH2의 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성을 저해함으로써, 암을 치료한다.
예를 들어, 암은 배중심 B 세포-유사(germinal center B cell-like: GCB) 서브타입의 여포성 림프종 및 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 암은 림프종, 백혈병 또는 흑색종이다. 바람직하게는, 림프종은 비호지킨 림프종(NHL), 여포성 림프종 또는 미만성 큰 B-세포 림프종이다. 대안적으로, 백혈병은 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 또는 혼합형 백혈병이다.
예를 들어, 전암상태는 골수 형성이상 증후군(MDS, 이전에 전백혈병으로서 알려짐)이다.
예를 들어, 암은 혈액암이다.
예를 들어, 암은 뇌 및 중추신경계(CNS) 암, 두경부암, 신장암, 난소암, 췌장암, 백혈병, 폐암, 림프종, 골수종, 육종, 유방암 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 치료가 필요한 대상체는 뇌 및 CNS 암, 신장암, 난소암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 골수종, 및/또는 육종을 갖거나 또는 발생할 성향이 있는 대상체이다. 예시적인 뇌 및 중추 CNS 암은 수모세포종, 핍지교종, 비정형 유기형/간상 종양, 맥락막 얼기 암종, 맥락얼기 유두종, 상의세포종, 교모세포종, 뇌수막종, 신경원성 종양, 핍지성상세포종, 핍지교종 및 송과체모세포종을 포함한다. 예시적인 난소암은 난소 투명 세포 암종, 난소 자궁내막양 선암종 및 난소 장액성 낭포선암종을 포함한다. 예시적인 췌장암은 췌관 선암종 및 췌장 내분비 종양을 포함한다. 예시적인 육종은 연골육종, 연조직의 투명 세포 육종, 유잉 육종, 위장관기저종양, 골육종, 횡문근육종, 및 달리 분류되지 않는(not otherwise specified: NOS) 육종을 포함한다. 대안적으로, 본 발명의 화합물에 의해 치료될 암은 비 NHL 암이다.
예를 들어, 암은 수모세포종, 핍지교종, 난소 투명 세포 암종, 난소 자궁내막양 선암종, 난소 장액성 낭포선암종, 췌관 선암종, 췌장 내분비 종양, 악성횡문근양종양, 성상세포종, 비정형 유기형/간상 종양, 맥락막 얼기 암종, 맥락얼기 유두종, 상의세포종, 교모세포종, 뇌수막종, 신경원성 종양, 핍지성상세포종, 핍지교종, 송과체모세포종, 암육종, 척색종, 고환외 생식세포종, 신외성 횡문성 종양, 신경초종, 피부 편평세포 암종, 연골육종, 연조직의 투명 세포 육종, 유잉 육종, 위장관기저종양, 골육종, 횡문근육종, 및 달리 분류되지 않는(NOS) 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 암은 수모세포종, 난소 투명 세포 암종, 난소 자궁내막양 선암종, 췌관 선암종, 악성횡문근양종양, 비정형 유기형/간상 종양, 맥락막 얼기 암종, 맥락얼기 유두종, 교모세포종, 뇌수막종, 송과체모세포종, 암육종, 신외성 횡문성 종양, 신경초종, 피부 편평세포 암종, 연골육종, 유잉 육종, 상피 육종, 신장 수질 암종, 미만성 큰 B-세포 림프종, 여포성 림프종 및/또는 NOS 육종이다. 더 바람직하게는, 암은 악성횡문근양종양, 수모세포종 및/또는 비정형 유기형/간상 종양이다.
예를 들어, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화학식 중 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 돌연변이체 EZH2를 발현시키는 암을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 화합물(들)은 돌연변이체 EZH2, 야생형 EZH2, 또는 둘 다의 활성(예를 들어, 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성)을 저해함으로써 암을 치료한다.
예를 들어, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체로부터의 암세포를 포함하는 샘플 중에서 돌연변이체 EZH2를 검출하기 위한 분석을 수행하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 EZH2-매개 단백질 메틸화와 관련된 질환을 갖는 환자에 대한 요법을 선택하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 대상체의 EZH2 유전자에서 유전자 돌연변이의 존재를 결정하는 단계; 및 EZH2 유전자에서의 유전자 돌연변이의 존재에 기반하여 질환을 치료하기 위한 요법을 선택하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 요법은 본 발명의 화합물 중 하나 이상의 투여를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에게 본 발명의 화합물 중 하나 이상을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 질환은 암이고, 돌연변이는 Y641 돌연변이다.
또 다른 양태에서, 치료 방법은 치료가 필요한 환자에 대해 제공되되, 상기 방법은 EZH2 유전자에서 유전자 돌연변이의 존재를 결정하는 단계 및 본 발명의 화합물의 투여를 포함하는 요법과 함께 EZH2 유전자에서의 유전자 돌연변이의 존재에 기반하여 치료가 필요한 환자를 치료하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 환자는 암 환자이고, 돌연변이는 Y641 돌연변이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 히스톤 H3 상의 라이신 27(H3-K27)의 모노- 내지 트라이-메틸화를 촉매하는 PRC2 복합체의 촉매적 서브유닛인 야생형 및 돌연변이체 히스톤 메틸트랜스퍼라제 EZH2의 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명은 세포에서 EZH2의 특정 돌연변이체 형태의 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다. EZH2의 돌연변이체 형태는 야생형 EZH2의 타이로신 641(Y641, 또한 Tyr641)에 대한 다른 아미노산 잔기의 치환을 포함한다. 상기 방법은 본 명세서에 기재된 임의의 화학식의 화합물 중 하나 이상의 유효량과 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다. 이 방법은 시험관내 또는 생체내 중 하나로 수행될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 H3-K27의 트라이메틸화된 H3-K27로의 전환을 저해하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 EZH2의 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성을 저해함으로써 대상체에서 H3-K27의 트라이메틸화된 H3-K27로의 전환을 저해하기 위해 본 명세서에 기재된 임의의 화학식의 화합물 중 하나 이상의 치료적 유효량을 돌연변이체 EZH2를 발현시키는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 저해된 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성은 EZH2의 Y641 돌연변이체의 활성이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 EZH2의 Y641 돌연변이체의 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성을 선택적으로 저해한다. 예를 들어, EZH2의 Y641 돌연변이체는 Y641C, Y641F, Y641H, Y641N 및 Y641S로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대상체에서 H3-K27의 트라이메틸화된 H3-K27로의 전환을 저해하는 방법은 또한, 본 명세서에 기재된 임의의 화학식의 화합물 중 하나 이상의 치료적 유효량을 돌연변이체 EZH2를 발현시키는 대상체에게 투여하기 전에 대상체로부터의 샘플 중에서 돌연변이체 EZH2를 검출하는 분석을 수행하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 돌연변이체 EZH2를 검출하기 위한 분석을 수행하는 단계는 돌연변이체 EZH2를 암호화하는 핵산을 검출하는 전체-게놈 재서열화 또는 표적 영역 재서열화를 포함한다. 예를 들어, 돌연변이체 EZH2를 검출하기 위한 분석을 수행하는 단계는 돌연변이체 EZH2의 특징인 폴리펩타이드 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 항체와 샘플을 접촉시키는 단계를 포함한다. 예를 들어, 돌연변이체 EZH2를 검출하기 위한 분석을 수행하는 단계는 고도로 엄격한 조건 하에서 돌연변이체 EZH2의 특징인 폴리펩타이드 또는 이의 단편을 암호화하는 핵산에 혼성화하는 핵산 프로브와 샘플을 접촉시키는 단계를 포함한다.
추가로, 본 발명은 또한 돌연변이체 EZH2, 야생형 EZH2, 또는 둘 다의 저해제를 동정하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 단리된 EZH2를 히스톤 기질, 메틸기 공여체, 및 시험 화합물과 조합하는 단계, 및 히스톤 기질 내 H3-K27(예를 들어, 트라이메틸화된 H3-K27의 형성)의 메틸화를 검출하기 위한 분석을 수행하는 단계, 이에 의해 시험 화합물의 존재에서 H3-K27의 메틸화(예를 들어, 트라이메틸화된 H3-K27의 형성)가 시험 화합물의 부재에서 H3-K27의 메틸화(예를 들어, 트라이메틸화된 H3-K27의 형성)보다 적을 때에, EZH2의 저해제로서 시험 화합물을 동정하는 단계를 포함하되, 히스톤 기질은 메틸화되지 않은 H3-K27, 모노메틸화된 H3-K27, 다이메틸화된 H3-K27, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 H3-K27의 형태를 포함한다.
일 실시형태에서, 히스톤 기질에서 H3-K27의 메틸화를 검출하기 위한 분석을 수행하는 단계는 표지된 메틸기의 포함을 측정하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 표지된 메틸기는 동위원소적으로 표지된 메틸기이다.
일 실시형태에서, 히스톤 기질에서 H3-K27의 메틸화를 검출하기 위함 분석을 수행하는 단계는 트라이메틸화된 H3-K27에 특이적으로 결합된 항체와 히스톤 기질을 접촉시키는 단계를 포함한다.
또한 돌연변이체 EZH2의 선택적 저해제를 동정하는 방법이 본 발명의 범주 내에 있다. 상기 방법은 단리된 돌연변이체 EZH2를 히스톤 기질, 메틸기 공여체, 및 시험 화합물과 조합함으로써 시험 혼합물을 형성하는 단계(히스톤 기질은 모노메틸화된 H3-K27, 다이메틸화된 H3-K27, 및 모노메틸화된 H3-K27과 다이메틸화된 H3-K27의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 H3-K27의 형태를 포함함); 단리된 야생형 EZH2을 히스톤 기질, 메틸기 공여체, 및 시험 화합물과 조합함으로써 대조군 혼합물을 형성하는 단계(히스톤 기질은 모노메틸화된 H3-K27, 다이메틸화된 H3-K27, 및 모노메틸화된 H3-K27 및 다이메틸화된 H3-K27의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 H3-K27의 형태를 포함함); 각각의 시험 혼합물 및 대조군 혼합물에서 히스톤 기질의 트라이메틸화를 검출하기 위한 분석을 수행하는 단계; (a) 돌연변이체 EZH2 및 시험 화합물을 이용하는 트라이메틸화(M+) 대 (b) 시험 화합물 없이 돌연변이체 EZH2를 이용하는 트라이메틸화(M-)의 비를 계산하는 단계; (c) 야생형 EZH2 및 시험 화합물을 이용하는 트라이메틸화(WT+) 대 (d) 시험 화합물 없이 야생형 EZH2를 이용하는 트라이메틸화(WT-)의 비를 계산하는 단계; 비 (a)/(b)를 비 (c)/(d)와 비교하는 단계; 및 비 (a)/(b)가 비 (c)/(d)보다 적을 때에 돌연변이체 EZH2의 선택적 저해제로서 시험 화합물을 동정하는 단계를 포함한다.
본 발명은 추가로 하나 이상의 본 발명의 화합물을 이용하는 치료를 위한 후보로서 대상체를 동정하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상체로부터 샘플 내 돌연변이체 EZH2를 검출하기 위한 분석을 수행하는 단계; 및 하나 이상의 본 발명의 화합물로 치료를 위한 후보로서 돌연변이체 EZH2를 발현시키는 대상체를 동정하는 단계를 포함하되, 화합물(들)은 EZH2의 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성을 저해한다.
본 발명의 또 다른 양태는 H3-K27의 트라이메틸화된 H3-K27로의 전환을 저해하는 방법이다. 상기 방법은 야생형 EZH2, 돌연변이체 EZH2, 또는 둘 다를 H3-K27 및 본 발명의 화합물의 유효량을 포함하는 히스톤 기질과 접촉시키는 단계를 포함하되, 화합물은 EZH2의 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성을 저해함으로써, H3-K27의 트라이메틸화된 H3-K27로의 전환을 저해한다.
추가로, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 방법은 연구(예를 들어, 후성적 효소 연구) 및 기타 비치료적 목적을 위해 사용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바람직한 화합물은 약학적 및/또는 약동학적 특성, 예를 들어 저 클리어런스율, 사이토크롬 P-450 효소의 시간-의존적 및 가역적 저해의 감소를 통한 병용 요법에서의 해로운 약물-약물 상호작용의 감소된 위험을 가진다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 명세서에서, 단수 형태는 또한 달리 문맥에서 명확하게 지시되지 않는 한, 복수를 포함한다. 본 명세서에 기재된 것과 유사 또는 동일한 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 이하에 기재된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 참고로 포함된다. 본 명세서에 인용된 참고문헌은 특허청구된 발명에 대한 선행 기술이 되는 것으로 용인되지 않는다. 모순되는 경우에, 정의를 포함하는 본 명세서로 조절할 것이다. 추가로, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백하게 될 것이다.
본 발명은 신규한 치환된 벤젠 화합물, 화합물의 제조를 위한 합성 방법, 그들을 함유하는 약제학적 조성물 및 화합물의 다양한 용도를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00008
식 중,
R701은 H, F, OR707, NHR707, -(C≡C)-(CH2)n7-R708, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이되, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로, C1-3 알킬, OH, O-C1-6 알킬, NH-C1-6 알킬, 및, C3-8 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며, 각각의 O-C1-6 알킬 및 NH-C1-6 알킬은 하이드록실, O-C1-3 알킬 또는 NH-C1-3 알킬로 선택적으로 치환되고, 각각의 O-C1-3 알킬 및 NH-C1-3 알킬은 O-C1-3 알킬 또는 NH-C1-3 알킬로 선택적으로 추가로 치환되며;
각각의 R702 및 R703은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-6 알콕실 또는 C6-C10 아릴옥시이고, 각각은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고;
각각의 R704 및 R705는 독립적으로 C1-4 알킬이며;
R706은 N(C1-4 알킬)2 에 의해 치환된 사이클로헥실이되, C1-4 알킬 중 하나 또는 둘 다는 C1-6 알콕시로 치환되거나; 또는 R706은 테트라하이드로피라닐이고;
R707은 하이드록실, C1-4 알콕시, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노, C3-8 사이클로알킬 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이되, C3-8 사이클로알킬 또는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 C1-3 알킬로 추가로 선택적으로 치환되고;
R708는 OH, 할로, 및 C1-4 알콕시, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 또는 O-C1-6 알킬이되, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 OH 또는 C1-6 알킬로 추가로 치환될 수 있으며;
n7은 0, 1 또는 2이다.
예를 들어, R706은 N(C1-4 알킬)2에 의해 치환된 사이클로헥실이되, C1-4 알킬 중 하나는 비치환이고, 나머지는 메톡시로 치환된다.
예를 들어, R706은
Figure pct00009
이다.
화학식 I의 화합물의 서브세트는 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 II]
Figure pct00010
화학식 I 또는 II의 화합물은 다음의 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
예를 들어, R702는 메틸 또는 아이소프로필이다.
예를 들어, R703은 메틸 또는 메톡실이다.
예를 들어, R704는 메틸이다.
예를 들어, R701은 OR707이다.
예를 들어, R707은 OCH3 또는 몰폴린으로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이다.
예를 들어, R701은 H 또는 F이다.
예를 들어, R701은 메틸, 메톡시, 몰폴린으로 치환된 에틸, 또는 -OCH2CH2OCH3로 선택적으로 치환된 테트라하이드로피라닐이다.
예를 들어, R701은 메틸, 메톡시, 몰폴린으로 치환된 에틸, 또는 -OCH2CH2OCH3로 선택적으로 치환된 페닐이다.
예를 들어, R701은 메틸, 메톡시, 몰폴린으로 치환된 에틸, 또는 -OCH2CH2OCH3로 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴(예를 들어, 피롤릴, 퓨릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 또는 아이소옥사졸릴)이다.
예를 들어, R701은 메틸, 메톡시, 몰폴린으로 치환된 에틸, 또는 -OCH2CH2OCH3로 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미딜)이다.
예를 들어, R701은 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴 또는 피라졸릴이며, 각각은 메틸, 메톡시, 몰폴린으로 치환된 에틸, 또는 -OCH2CH2OCH3로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R708은 몰폴린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 다이아제판, 또는 아제티딘이며, 각각은 선택적으로 OH 또는 C1-6 알킬로 치환된다.
예를 들어, R708은 몰폴린이다.
예를 들어, R708은 C1-6 알킬로 치환되는 피페라진이다.
예를 들어, R708은 t-뷰틸 또는 C(CH3)2OH이다.
예를 들어, 화학식 I 또는 II의 화합물은 N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-((1-메틸피페리딘-4-일)에티닐)벤즈아마이드(즉, 화합물 105)를 포함하지 않는다.
예를 들어, 화학식 I 또는 II의 화합물은 N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(3-몰폴리노프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드 또는 N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(3-몰폴리노프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드(즉, 화합물 2)를 포함하지 않는다.
예를 들어, 화학식 I 또는 II의 화합물은 N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-((1-메틸피페리딘-4-일)에티닐)벤즈아마이드(즉, 화합물 105) 또는 N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(3-몰폴리노프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드, 예를 들어, N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(3-몰폴리노프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드(즉, 화합물 2)를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 III]
Figure pct00011
식 중,
R801은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며, 이들의 각각은 O-C1-6 알킬-Rx 또는 NH-C1-6 알킬-Rx로 치환되되, Rx는 하이드록실, O-C1-3 알킬 또는 NH-C1-3 알킬이며, Rx가 하이드록실일 때를 제외하고, Rx는 O-C1-3 알킬 또는 NH-C1-3 알킬로 선택적으로 추가로 치환되며; R801은 선택적으로 추가로 치환되고;
각각의 R802 및 R803은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-6 알콕실 또는 C6-C10 아릴옥시이며, 각각은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고;
각각의 R804 및 R805은 독립적으로 C1-4 알킬이며;
R806은 -Qx-Tx이되, Qx는 결합 또는 C1-4 알킬 링커이고, Tx는 H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 III의 화합물은 다음의 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
예를 들어, Qx는 결합 또는 메틸 링커이다.
예를 들어, Tx는 테트라하이드로피라닐이다.
예를 들어, Tx는 1, 2 또는 3개의 C1-4 알킬기에 의해 치환되는 피페리디닐이다.
예를 들어, Tx는 N(C1-4 알킬)2에 의해 치환된 사이클로헥실이되, C1-4 알킬 중 하나 이상은 C1-6 알콕시로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R806은 N(C1-4 알킬)2, 예를 들어,
Figure pct00012
에 의해 치환된 사이클로헥실이다.
예를 들어, R801은 O-C1-6 알킬-Rx에 의해 치환된 페닐이다.
예를 들어, R801은 O-C1-6 알킬-Rx로 치환된 5-원 헤테로아릴(예를 들어, 피롤릴, 퓨릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴)이다.
예를 들어, R801은 O-C1-6 알킬-Rx로 치환된 6-원 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐)이다.
예를 들어, R801은 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴 또는 피라졸릴이며, 이들 각각은 O-C1-6 알킬-Rx로 치환된다.
예를 들어, 화학식 III의 화합물의 서브세트는 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00013
식 중, Z'은 CH 또는 N이고, R807은 C2-3 알킬-Rx이다.
예를 들어, R807은 -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, 또는 -CH2CH2OCH2CH2OCH3이다.
예를 들어, R802는 메틸 또는 아이소프로필이다.
예를 들어, R803은 메틸 또는 메톡실이다.
예를 들어, R804는 메틸이다.
예를 들어, 화학식 III의 화합물은 N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-((4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-4'-(2-메톡시에톡시)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아마이드 또는 N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((1r,4r)-4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-4'-(2-메톡시에톡시)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아마이드(즉, 화합물 1)를 포함하지 않는다.
예를 들어, 화학식 III의 화합물은 N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-((4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-4'-(2-메톡시에톡시)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아마이드를 포함한다.
예를 들어, 화학식 III의 화합물은 N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((1r,4r)-4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-4'-(2-메톡시에톡시)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아마이드(즉, 화합물 1)를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 IA]
Figure pct00014
식 중,
R21은 수소 또는 C1-C6 알킬이고,
R22는 (a) 3 내지 8원 포화, 불포화, 또는 방향족 카보사이클, 또는 (b) 3 내지 8원 포화, 불포화, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 헤테로사이클이며, 여기서 (a) 내지 (b)는 하나 이상의 R2a로 선택적으로 치환되고;
각각의 R23 및 R24는 독립적으로 C1-C6 알킬이고,
R1a는 (a) 3 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 카보사이클, 또는 (b) 3 내지 8원 포화, 불포화, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 헤테로사이클이며, 여기서 (a) 내지 (b)는 하나 이상의 R3a로 선택적으로 치환되고;
각각의 R2a는 독립적으로 C1-C6 알킬, NH2, NH(C1-C6 알킬), 또는 N(C1-C6 알킬)2이며;
각각의 R3a는 독립적으로 (a) OH, (b) C1-C6 알킬, 또는 (c) O(C1-C6 알킬)이며, 여기서 (b) 내지 (c)는 하나 이상의 OH로 선택적으로 치환되고,
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
단,
(i) R22가 테트라하이드로피라닐일 때, R1a는 몰폴리닐이 아니거나; 또는
(ii) R1a가 피페라지닐 또는 사이클로프로필일 때, R21은 메틸이 아니거나 또는
(iii) 화합물은 N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸-5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드 또는 5-(사이클로프로필에티닐)-N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸벤즈아마이드가 아니다.
예를 들어, 화학식 IA의 특정 화합물에서, R21은 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, R1은 메틸 또는 아이소프로필이다.
예를 들어, 화학식 IA의 특정 화합물에서, R22는 6-원 포화 카보사이클 또는 6-원 포화 헤테로사이클이다. 예를 들어, R22는 사이클로헥실 또는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 화합물에서, 사이클로헥실은 N(C1-C6 알킬)2, 예를 들어, N(CH3)2로 치환된다.
예를 들어, 화학식 IA의 특정 화합물에서, R22는 테트라하이드로피라닐이다.
예를 들어, 화학식 IA의 특정 화합물에서, R1a는 4 내지 7원 포화 헤테로사이클이다. 예를 들어, R1a는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰폴리닐, 피페라지닐, 또는 다이아제파닐이다.
예를 들어, R23은 에틸이다.
예를 들어, R24는 메틸이다.
예를 들어, m은 0 또는 1이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00015
식 중,
R101은 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R102는 수소 또는 할로겐이며;
R103은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R104는 수소 또는 C1-C6 알킬이며; 단, R101이 메틸일 때와, R102 및 R103이 수소일 때, R104는 수소가 아니다.
예를 들어, 화학식 IIIa의 특정 화합물에서, R101은 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, R101은 메틸, n-프로필 또는 아이소프로필이다.
화학식 IIIa의 특정 화합물에서, R101은 C1-C6 할로알킬이다. 예를 들어, R101은 CF3, CF2H 또는 CFH2이다. 화학식 IIIa의 특정 화합물에서, R101은 CF3이다.
예를 들어, 화학식 IIIa의 특정 화합물에서, R102는 할로겐이다. 예를 들어, R102는 플루오로이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 IIIb]
Figure pct00016
식 중,
X1은 N 또는 CH이고;
R201은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬이며;
R202는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R203은 (a) OH, (b) C1-C6 알킬, (c) O(C1-C6 알킬), (d) (CH2)j-3 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 카보사이클, (e) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 (CH2)k-3 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, (f) O-(CH2)u-3 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 카보사이클, 또는 (g) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 O-(CH2)v-3 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, 여기서, (b) 내지 (g)는 R203a으로 선택적으로 치환되며,
R203a은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OH 또는 O(C1-C6 알킬)이고;
R204는 C1-C6 알킬이며;
t는 1, 2 또는 3이고;
u는 0, 1, 2 또는 3이며;
v는 0, 1, 2 또는 3이고;
z는 0, 1, 2 또는 3이며;
j는 0, 1, 2 또는 3이고;
k는 0, 1, 2 또는 3이다.
예를 들어, 화학식 IIIb의 특정 화합물에서, X1은 N이고, X2는 CH이다. 예를 들어, 화학식 III의 특정 화합물에서, R201은 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, R201은 메틸이다.
예를 들어, 화학식 IIIb의 특정 화합물에서, R202는 수소이다. 화학식 III의 특정의 다른 화합물에서, R202는 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, R202는 메틸이다.
예를 들어, 화학식 IIIb의 특정 화합물에서, R203은 (CH2)k-6원 포화 헤테로사이클이다. 예를 들어, k는 1이다.
예를 들어, 특정 다른 화학식 IIIb의 화합물에서, R203은 (CH2)-피페라지닐 또는 (CH2)-몰폴리닐이다. 예를 들어, t는 1이다.
화학식 IIIb의 특정 화합물에서, R204는 메틸이다.
화학식 IIIb의 특정 화합물에서, z는 2이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 IV]
Figure pct00017
식 중,
Y1은 N 또는 CH이고;
Y2는 N 또는 CH이고;
R301은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬이며;
R302는 (a) C1-C6 알킬(b) C1-C6 할로알킬, (c) O(C1-C6 알킬), (d) (CH2)j-3 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 카보사이클, (e) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 (CH2)k-3 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, (f) O-(CH2)u-3 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 카보사이클, 또는 (g) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 O-(CH2)v-3 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 (a) 내지 (g)은 R302a로 선택적으로 치환되며,
R302a는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OH, 또는 O(C1-C6 알킬)이고;
t는 1, 2 또는 3이고;
u는 0, 1, 2 또는 3이며;
v는 0, 1,2 또는 3이고;
j는 0, 1, 2 또는 3이며;
k는 0, 1, 2 또는 3이고; 단, (i) R302가 (CH2)-몰폴리닐일 때, R301은 메틸, 아이소프로필 또는 n-프로필이 아니거나; 또는 (ii) R302는 피페라지닐 또는 (CH2)-피페라지닐이 아니다.
예를 들어, 화학식 IV의 특정 화합물에서, Y1은 N이고 Y2는 CH이다.
예를 들어, 화학식 IV의 특정 화합물에서, R301은 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, R301은 메틸 또는 아이소프로필이다. 특정 화합물에서, R301은 메틸이다. 다른 화합물에서 R301은 C1-C6 할로알킬이다. 예를 들어, R301은 CF3, CF2H, 또는 CFH2이다. 일부 화합물에서, R301은 CF3이다.
예를 들어, 화학식 IV의 특정 화합물에서, R302는 O(C1-C6 알킬)이다. 예를 들어, R302는 메톡시 또는 아이소프로폭시이다. 특정 다른 화합물에서, R302는 O-4-6원 포화 헤테로사이클이다. 예를 들어, 헤테로사이클은 아제티디닐 또는 피페리디닐이다. 화학식 IV의 특정 화합물에서, R302는 (CH2)-4 내지 7원 포화 헤테로사이클이다. 예를 들어, 헤테로사이클은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰폴리닐, 또는 다이아제파닐이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 V]
Figure pct00018
식 중,
W1은 N 또는 CH이고;
W2는 N 또는 CH이며;
R401은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬이고;
R402는 (a) OH, (b) (CH2)-O-(C1-C6 알킬), (c) O(C1-C6 알킬), (d) (CH2)j-3 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 카보사이클, (e) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 CH2)k-3 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, (f) O-(CH2)u-3 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 카보사이클, 또는 (g) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 O-(CH2)v-3 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이며, 여기서 (b) 내지 (g)는 R402a로 선택적으로 치환되고,
R402a는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OH 또는 O(C1-C6 알킬)이며;
t는 1, 2 또는 3이고;
u는 0, 1, 2 또는 3이며;
v는 0, 1,2 또는 3이고;
j는 0, 1, 2 또는 3이며;
k는 0, 1, 2 또는 3이고; 단, R402가 피페라지닐일 때, W1 및 W2는 N이다.
화학식 V의 특정 화합물에서, W1은 N이고 W2는 CH이다.
화학식 V의 특정 화합물에서, R401은 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, R401은 메틸 또는 아이소프로필이다. 예를 들어, R401은 메틸이다.
화학식 V의 특정 화합물에서, R402는 하나 이상의 질소 또는 산소 원자를 함유하는 (CH2)k-4 내지 7원 포화 헤테로사이클이다.
화학식 V의 특정 화합물에서, k는 0 또는 1이다. 예를 들어, k는 0이다. 예를 들어, k는 1이다.
화학식 V의 특정 화합물에서, R402는 아제티디닐, 피페라지닐, 또는 피페리디닐이다.
특정 화합물에서, R402는 (CH2)-아제티디닐, (CH2)-피롤리디닐, (CH2)-피페리디닐, (CH2)-몰폴리닐 또는 (CH2)-다이아제파닐이다.
화학식 V의 특정 화합물에서, t는 1이다.
화학식 V의 특정 화합물에서, R402a는 OH, 메틸 또는 메톡시이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 VI]
Figure pct00019
식 중,
n5는 0, 1 또는 2이고;
R501은 C(H) 또는 N이며;
R502, R503, R504 및 R505는 독립적으로 각각의 경우에 대해, C1 -4 알킬이고;
R506은 N(C1 -4 알킬)2에 의해 치환된 사이클로헥실 또는 1, 2 또는 3개의 C1 -4 알킬기에 의해 치환되는 피페리딘이며;
R501이 C(H)일 때, R507은 몰폴린; 피페리딘; 다이아제판; 피롤리딘; 아제티딘; O-C1 -6 알킬; 또는 O-헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 산소 또는 질소, 또는 둘 다를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클이고, 질소는 선택적으로 C1 -3 알킬로 치환될 수 있으며; 피페리딘, 다이아제판, 피롤리딘 또는 아제티딘기는 선택적으로 추가로 OH, C1 -6 알킬 또는 O-C1 -3 알킬로 치환될 수 있거나;
또는 R501이 C(H)일 때, R507은 C1 -6 알킬로 선택적으로 추가로 치환되는 피페라진일 수 있고, 단, R506은 1, 2 또는 3개의 C1 -4 알킬기에 의해 치환되는 피페리딘이며;
R501이 N일 때, R507은 몰폴린; 피페리딘; 피페라진; 다이아제판; 피롤리딘; 아제티딘; O-C1 -6 알킬; 또는 O-헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 산소 또는 질소, 또는 둘 다를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클이고, 질소는 선택적으로 C1 -3 알킬로 치환될 수 있으며; 피페리딘, 피페라진, 다이아제판, 피롤리딘 또는 아제티딘기는 OH, C1 -6 알킬 또는 O-C1 -3 알킬로 선택적으로 추가로 치환될 수 있다.
화학식 VI의 특정 화합물에서, R501은 C(H)이고, R507은 피페리딘; 다이아제판; 피롤리딘; 아제티딘; O-C1 -6 알킬; 또는 O-헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 산소 또는 질소, 또는 둘 다를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클이고, 질소는 C1 -3 알킬로 선택적으로 치환될 수 있으며; 피페리딘, 다이아제판, 피롤리딘 또는 아제티딘기는 OH, C1 -6 알킬 또는 O-C1 -3 알킬로 선택적으로 추가로 치환될 수 있다.
화학식 VI의 특정 화합물에서, R501은 C(H)이고, R507은 피페리딘, 다이아제판, 피롤리딘, 아제티딘 또는 O-C1 -6 알킬이되, 피페리딘, 다이아제판, 피롤리딘 또는 아제티딘기는 선택적으로 OH 또는 C1 -6 알킬로 추가로 치환될 수 있다.
화학식 VI의 특정 화합물에서, R501은 C(H)이고, R507은 C1 -6 알킬로 선택적으로 추가로 치환되는 피페라진이고, R506은 1, 2 또는 3개의 C1 -4 알킬기에 의해 치환되는 피페리딘이다.
화학식 VI의 특정 화합물에서, R501은 N이고, R507은 몰폴린, 피페리딘, 피페라진, 다이아제판, 피롤리딘, 아제티딘 또는 O-C1 -6 알킬이되, 피페리딘, 피페라진, 다이아제판, 피롤리딘 또는 아제티딘기는 선택적으로 OH 또는 C1 -6 알킬로 추가로 치환될 수 있다.
화학식 VI의 특정 화합물에서, R502는 메틸 또는 아이소프로필이고, R503은 메틸이다.
화학식 VI의 특정 화합물에서, R504는 메틸이다.
화학식 VI의 특정 화합물에서, R505는 에틸이다.
화학식 VI의 특정 화합물에서, R506은
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
이다.
화학식 VI의 특정 화합물에서, R506은
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
이다.
화학식 VI의 특정 화합물에서, R501이 C(H)일 때, R507은 OH 또는 C1 -6 알킬로 치환되는 피페리딘 또는 다이아제판이거나, 또는 R501이 N일 때, R507은 선택적으로 OH 또는 C1 -6 알킬로 추가로 치환되는 피페리딘, 피페라진, 또는 다이아제판이다.
화학식 VI의 특정 화합물에서, R501이 C(H)일 때, R507은 C1 -6 알킬로 치환되는 피페리딘이거나, 또는 R501이 N일 때, R507은 OH로 치환되는 피페리딘 또는 C1 -6 알킬로 치환되는 피페라진이다.
화학식 VI의 특정 화합물에서, R501이 N일 때, R507은 비치환 피페라진이다.
화학식 VI의 특정 화합물에서, n5는 0 또는 1이다.
화학식 VI의 특정 화합물에서, R501이 C(H) 또는 N일 때, R507이 O-C1 -6 알킬 또는 O-헤테로사이클이고, n5은 1이다.
화학식 VI의 특정 화합물에서, R501이 C(H)일 때, R507은 비치환 피페라진이고, R506은 1, 2 또는 3개의 C1 -4 알킬기에 의해 치환되는 피페리딘이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 VII]
Figure pct00024
식 중,
n6은 0, 1 또는 2이고;
R602, R603, R604 및 R605는 독립적으로 각각의 경우에 대해, C1 -4 알킬이거나; 또는 각각의 R602 및 R603은 독립적으로 C1 -4 알콕실이며;
R606은 테트라하이드로피란, N(C1 -4 알킬)2에 의해 치환된 사이클로헥실 또는 1, 2 또는 3개의 C1 -4 알킬기에 의해 치환되는 피페리딘이고;
R607은 몰폴린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 다이아제판, 아제티딘 또는 O-C1-6 알킬이되, 피페리딘, 다이아제판 또는 아제티딘기는 OH; 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬; C3 -6 사이클로알킬; C(O)C1-6 알킬; 또는 C1 -4 알킬로 선택적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
단, R606이 테트라하이드로피란일 때, n6은 0 또는 2이다.
화학식 VII의 특정 화합물에서, R602는 메틸 또는 아이소프로필이고, R603은 메틸이다.
화학식 VII의 특정 화합물에서, R604는 메틸이고, R605는 에틸이다.
화학식 VII의 특정 화합물에서, R606은
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
이다.
화학식 VII의 특정 화합물에서, R606은
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
이다.
화학식 VII의 특정 화합물에서, R607은 피페리딘 또는 다이아제판이며, 이들 각각은 OH 또는 C1 -6 알킬로 치환된다.
화학식 VII의 특정 화합물에서, R607은 OH로 치환되는 피페리딘이다.
화학식 VII의 특정 화합물에서, R607은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬; C3 -6 사이클로알킬; C(O)C1-6 알킬; 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬로 치환되는 피페리딘이다.
화학식 VII의 특정 화합물에서, R607은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬; C3 -6 사이클로알킬; C(O)C1-6 알킬; 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬로 치환되는 피페리딘이며; n6은 0이다.
화학식 VII의 특정 화합물에서, n6은 2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 VIIa]
Figure pct00029
식 중,
RP2는 CH3 또는 OCH3이고,
RP7은 C1 -4 알킬; C3 -6 사이클로알킬, 또는 C1 -4 알킬로 선택적으로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 VIIa의 특정 화합물에서, RP7은 사이클로프로필 또는 사이클로뷰틸이다.
화학식 VIIa의 특정 화합물에서, RP7은 아제티디닐 또는 피페리디닐이며, 각각 CH3로 선택적으로 치환된다.
화학식 VIIa의 특정 화합물에서, RP7은 옥세타닐이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 VIIb]
Figure pct00030
식 중,
RP2는 CH3 또는 OCH3이며,
RP7은 C(O)C1-4 알킬 또는 C1 -4 할로알킬이다.
화학식 VIIb의 특정 화합물에서, RP7은 C(O)CH3이다.
화학식 VIIb의 특정 화합물에서, RP7은 CH2CF3이다.
본 발명은 하기 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I']
Figure pct00031
식 중,
X1은 N 또는 CR11이고;
X2는 N 또는 CR13이며;
Z는 NR7R8, OR7, S(O)nR7, 또는 CR7R8R14이고, 이때 n은 0, 1 또는 2이며;
각각의 R1, R5, R9 및 R10은 독립적으로, 할로, 하이드록실, COOH, C(O)O-C1-C6 알킬, 사이아노, C1-C6 알콕실, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 H이고;
각각의 R2, R3 및 R4는 독립적으로 -Q1-T1이며, 이때 Q1은 할로, 사이아노, 하이드록실 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 결합 또는 C1-C3 알킬 링커이고, T1은 H, 할로, 하이드록실, COOH, 사이아노, 또는 RS1이며, 이때 RS1은 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C(O)O-C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, RS1은 할로, 하이드록실, 옥소, COOH, C(O)O-C1-C6 알킬, 사이아노, C1-C6 알콕실, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R6은 C6-C10 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 하나 이상의 -Q2-T2로 선택적으로 치환되되, Q2는 결합 또는 할로, 사이아노, 하이드록실 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 링커이고, T2는 H, 할로, 사이아노, -ORa, -NRaRb, -(NRaRbRc)+A--C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb 또는 RS2이며, 이때 각각의 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 H 또는 RS3이고, A-는 약제학적으로 허용가능한 음이온이며, 각각의 RS2 및 RS3은 독립적으로, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된 N 원자와 함께 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 갖는 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각의 RS2, RS3 및 Ra 및 Rb에 의해 형성된 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 고리는 하나 이상의 -Q3-T3으로 선택적으로 치환되되, Q3은 결합 또는 C1-C3 알킬 링커이고, 각각은 할로, 사이아노, 하이드록실 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되며, T3은 할로, 사이아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, ORd, COORd, -S(O)2Rd, -NRdRe 및 -C(O)NRdRe로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 OH, O-C1-C6 알킬, 또는 NH-C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 H이거나, 또는 -Q3-T3은 옥소; 또는 임의의 2개의 이웃하는 -Q2-T2이며, 그들이 부착된 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 할로, 하이드록실, COOH, C(O)O-C1-C6 알킬, 사이아노, C1-C6 알콕실, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R7은 -Q4-T4이며, 이때 Q4는 결합, C1-C4 알킬 링커, 또는 C2-C4 알케닐 링커이고, 각각의 링커는 할로, 사이아노, 하이드록실 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되며, T4는 H, 할로, 사이아노, NRfRg, -ORf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRg, -C(O)NRfORg, -NRfC(O)Rg, -S(O)2Rf 또는 RS4이되, 각각의 Rf 및 Rg는 독립적으로 H 또는 RS5이며, 각각의 RS4 및 RS5는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 RS4 및 RS5는 하나 이상의 -Q5-T5로 선택적으로 치환되되, Q5는 결합, C(O), C(O)NRk, NRkC(O), NRk, S(O)2, NRkS(O)2 또는 C1-C3 알킬 링커이며, Rk는 H 또는 C1-C6 알킬이고, T5는 H, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실, 사이아노, C1-C6 알콕실, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 S(O)qRq이며, 이때 q는 0, 1 또는 2이고, Rq는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며, T5가 H, 할로, 하이드록실, 또는 사이아노일 때를 제외하고 T5는 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 사이아노, C1-C6 알콕실, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는 -Q5-T5는 옥소이고;
각각의 R8, R11, R12 및 R13은 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, COOH, 사이아노, RS6, ORS6 또는 COORS6이며, 이때 RS6은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 또는 다이-C1-C6 알킬아미노이고, RS6은 할로, 하이드록실, COOH, C(O)O-C1-C6 알킬, 사이아노, C1-C6 알콕실, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 및 다이-C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는 R7 및 R8은 그들이 부착된 N 원자와 함께 0 내지 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖는 4 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R7 및 R8은 그들이 부착된 C 원자와 함께 C3-C8 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, R7 및 R8에 의해 형성된 각각의 4 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 C3-C8 사이클로알킬은 하나 이상의 -Q6-T6으로 선택적으로 치환되되, Q6은 결합, C(O), C(O)NRm, NRmC(O), S(O)2, 또는 C1-C3 알킬 링커이고, Rm은 H 또는 C1-C6 알킬이며, T6은 H, 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 사이아노, C1-C6 알콕실, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 S(O)pRp이며, 이때, p는 0, 1 또는 2이고, Rp는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며, T6이 H, 할로, 하이드록실, 또는 사이아노일 때를 제외하고, T6은 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 사이아노, C1-C6 알콕실, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는 -Q6-T6은 옥소이고;
R14는 없거나, H, 또는 할로, 하이드록실, COOH, C(O)O-C1-C6 알킬, 사이아노, C1-C6 알콕실, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 I'의 화합물의 하나의 서브세트는 하기 화학식 Ia의 화합물이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00032
.
화학식 I'의 화합물의 다른 서브세트는 하기 화학식 Ib, Ic 또는 Id의 화합물을 포함한다:
Figure pct00033
화학식 I', Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물은 적용가능할 때 다음의 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
예를 들어, X1은 CR11이고, X2는 CR13이다.
예를 들어, X1은 CR11이고, X2는 N이다.
예를 들어, X1은 N이고, X2는 CR13이다.
예를 들어, X1은 N이고, X2는 N이다.
예를 들어, Z는 NR7R8이다.
예를 들어, Z는 CR7R8R14이다.
예를 들어, Z는 OR7이다.
예를 들어, Z는 S(O)nR7이며, 이때 n은 0, 1 또는 2이다.
예를 들어, Z는 SR7이다.
예를 들어, R6은 비치환된 C6-C10 아릴 또는 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다.
예를 들어, R6은 하나 이상의 -Q2-T2로 치환된 C6-C10 아릴 또는 하나 이상의 -Q2-T2로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다.
예를 들어, R6은 비치환된 페닐이다.
예를 들어, R6은 하나 이상의 -Q2-T2로 치환된 페닐이다.
예를 들어, R6은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6-원 헤테로아릴이고, 하나 이상의 -Q2-T2로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R6은 피리디닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 퓨릴, 또는 티에닐이며, 각각은 하나 이상의 -Q2-T2로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, Q2는 결합이다.
예를 들어, Q2는 비치환된 C1-C3 알킬 링커이다.
예를 들어, T2는 C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴이며, 각각은 하나 이상의 -Q3-T3으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, T2는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 비치환, 치환된 직쇄 C1-C6 또는 분지된 C3-C6 알킬이다.
예를 들어, T2는 페닐이다.
예를 들어, T2는 할로(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)이다.
예를 들어, T2는 하나 이상의 -Q3-T3으로 선택적으로 치환된 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 트라이아졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 3,6-다이하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피란, 몰폴리닐, 1,4-다이아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵타닐 등)이다.
예를 들어, T2는 -ORa, -NRaRb, -(NRaRbRc)+A--C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)ORa, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2NRaRb이다.
예를 들어, T2는 -NRaRb 또는 -C(O)NRaRb이되, 이때 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된 N 원자와 함께 0 내지 1개의 추가적인 헤테로원자를 갖는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, C1-C6 알킬 및 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리는 하나 이상의 -Q3-T3으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, Q2는 할로 또는 하이드록실로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 링커이다.
예를 들어, Q2는 결합 또는 메틸 링커이고, T2는 H, 할로, -ORa, -NRaRb, -(NRaRbRc)+A- 또는 -S(O)2NRaRb이다.
예를 들어, 각각의 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 하나 이상의 -Q3-T3으로 선택적으로 치환된 H 또는 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, Ra, Rb 및 Rc 중 하나는 H이다.
예를 들어, Ra 및 Rb는 그들이 부착된 N 원자와 함께, N 원자에 대해 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 갖는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리(예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 트라이아졸리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 1,4-다이아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵타닐 등)를 형성하고, 고리는 하나 이상의 -Q3-T3으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, -Q3-T3은 옥소이다.
예를 들어, T2는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고, 하나 이상의 -Q3-T3은 옥소이다.
예를 들어, Q3은 결합 또는 비치환 또는 치환된 C1-C3 알킬 링커이다.
예를 들어, T3은 H, 할로, 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C1-C3 알킬, ORd, COORd, -S(O)2Rd 또는 -NRdRe이다.
예를 들어, Rd 및 Re 중 하나는 H이다.
예를 들어, R6은 O-C1 -6 알킬 또는 NH-C1 -6 알킬로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 페닐이며, 이들 각각은 하이드록실, O-C1 -3 알킬 또는 NH-C1 -3 알킬로 선택적으로 치환되고, 각각의 O-C1 -3 알킬 및 NH-C1 -3 알킬은 O-C1 -3 알킬 또는 NH-C1 -3 알킬로 선택적으로 추가로 치환된다.
예를 들어, R6은
Figure pct00034
이다.
예를 들어, R7은 H가 아니다.
예를 들어, R7은 -C(O)Rf이다.
예를 들어, R7은 -C(O)Rf이며, 이때, Rf는 C3-C8 사이클로알킬이다.
예를 들어, R7은 하나 이상의 -Q5-T5로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, R7은 하나 이상의 -Q5-T5로 선택적으로 치환된 페닐이다.
예를 들어, R7은 하나 이상의 -Q5-T5로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, R7은 하나 이상의 -Q5-T5로 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다.
예를 들어, R7은 하나 이상의 -Q5-T5로 선택적으로 치환된 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 트라이아졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 3,6-다이하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피란, 및 몰폴리닐 등)이다.
예를 들어, R7은 하나 이상의 -Q5-T5로 선택적으로 치환된 5 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이다.
예를 들어, R7은 아이소프로필이다.
예를 들어, R7은 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피란, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이며, 각각은 하나의 -Q5-T5로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R7은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이며, 각각은 하나의 -Q5-T5로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R7은 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이며, 각각은 하나 이상의 -Q5-T5로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R7은 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 테트라하이드로-2H-티오피라닐이며, 각각은 하나 이상의 -Q5-T5로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R7은 테트라하이드로피란 또는
Figure pct00035
이다.
예를 들어, R7은 또는
Figure pct00036
또는
Figure pct00037
이다.
예를 들어, R7은
Figure pct00038
이다.
예를 들어, R7은, 예를 들어,
Figure pct00039
, 예를 들어
Figure pct00040
이다.
예를 들어, R7은
Figure pct00041
또는
Figure pct00042
이다.
예를 들어, R7은
Figure pct00043
이다.
예를 들어, 하나 이상의 -Q5-T5는 옥소이다.
예를 들어, R7은 1-옥사이드-테트라하이드로-2H-티오피라닐 또는 1,1-다이옥사이드-테트라하이드로-2H-티오피라닐이다.
예를 들어, Q5는 결합이고, T5는 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 또는 다이-C1-C6 알킬아미노이다.
예를 들어, Q5는 NHC(O)이고, T5는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이다.
예를 들어, -Q5-T5는 옥소이다.
예를 들어, T4는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고, 하나 이상의 -Q5-T5는 옥소이다.
예를 들어, T5는 H, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
예를 들어, Q5는 결합이고, T5는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
예를 들어, Q5는 CO, S(O)2, 또는 NHC(O)이고; T5는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
예를 들어, T5는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕실이고, 각각은 할로, 하이드록실, 사이아노, C1-C6 알콕실, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노 또는 C3-C8 사이클로알킬로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, Q5는 C1-C3 알킬 링커이고, T5는 H 또는 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, Q5는 C1-C3 알킬 링커이고, T5는 C3-C8 사이클로알킬, 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 또는 S(O)qRq이다.
예를 들어, R11은 H이다.
예를 들어, 각각의 R2 및 R4는 독립적으로 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, 또는 C6-C10 아릴로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 H이다.
예를 들어, 각각의 R2 및 R4는 독립적으로 C1-C6 알콕실로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이다.
예를 들어, 각각의 R2 및 R4는 메틸이다.
예를 들어, R1는 H이다.
예를 들어, R12는 H, 메틸, 에틸, 에테닐 또는 할로이다.
예를 들어, R12는 메틸이다.
예를 들어, R12는 에틸이다.
예를 들어, R12는 에테닐이다.
예를 들어, R8은 H, 메틸, 에틸 또는 에테닐이다.
예를 들어, R8은 메틸이다.
예를 들어, R8은 에틸이다.
예를 들어, R8은 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 트라이아졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 3,6-다이하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피란, 몰폴리닐, 1,4-다이아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵타닐 등)이다.
예를 들어, R8은 테트라하이드로피란이다.
예를 들어, R8은 테트라하이드로피란이고, R7은 -Q4-T4이며, 이때 Q4는 결합 또는 C1-C4 알킬 링커이고, T4는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
예를 들어, R7도 R8도 테트라하이드로피란이 아니다.
예를 들어, Z는 NR7R8 또는 CR7R8R14이되, R7 및 R8은 그들이 부착된 원자와 함께 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 고리(예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 트라이아졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 3,6-다이하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피란 및 몰폴리닐, 1,4-다이옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐 등) 또는 C3-C8 사이클로알킬을 형성하며, 각각은 하나 이상의 -Q6-T6으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R7 및 R8에 의해 형성된 고리는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰폴리닐, 피페라지닐, 1,4-다이옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐 및 사이클로헥세닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 하나의 -Q6-T6로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, -Q6-T6은 옥소이다.
예를 들어, T6은 H, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
예를 들어, Q6은 결합이고, T6은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
예를 들어, Q6은 CO, S(O)2, 또는 NHC(O)이고; T6은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
예를 들어, T6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕실이고, 각각은 할로, 하이드록실, 사이아노, C1-C6 알콕실, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, 또는 C3-C8 사이클로알킬로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, Q6은 C1-C3 알킬 링커이고, T6은 H 또는 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, Q6은 C1-C3 알킬 링커이고, T6은 C3-C8 사이클로알킬, 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 또는 S(O)pRp이다.
예를 들어, 각각의 Rp 및 Rq는 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, R13은 H 또는 메틸이다.
예를 들어, R13은 H이다.
예를 들어, R3은 H이다.
예를 들어, A-는 Br- 또는 Cl-이다.
예를 들어, 각각의 R5, R9 및 R10은 H이다.
화학식 I'의 화합물의 또 다른 서브세트는 하기 화학식 Ie 또는 Ig의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00044
식 중, Z, X2, R2, R3, R4, R6 및 R12는 본 명세서에 정의되어 있다.
예를 들어, R2, R4 및 R12는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬이다.
예를 들어, R6은 C6-C10 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 선택적으로, 하나 이상의 -Q2-T2로 독립적으로 치환되되, Q2는 결합 또는 C1-C3 알킬 링커이고, T2는 H, 할로, 사이아노, -ORa, -NRaRb, -(NRaRbRc)+A- -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -S(O)2Ra 또는 RS2이며, 이때 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 RS3이고, 각각의 RS2 및 RS3은 독립적으로, C1-C6 알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된 N 원자와 함께, 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 갖는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각의 RS2, RS3 및 Ra 및 Rb에 의해 형성된 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리는 선택적으로, 하나 이상의 -Q3-T3으로 독립적으로 치환되되, Q3은 결합 또는 C1-C3 알킬 링커이고, T3은 할로, C1-C6 알킬, 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, ORd, -S(O)2Rd 및 -NRdRe로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 -Q3-T3은 옥소이거나; 또는 임의의 2개의 이웃하는 -Q2-T2는 그들이 부착된 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 또는 6-원을 형성한다.
화학식 I'의 화합물의 다른 서브세트는 하기 화학식 II'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 II']
Figure pct00045
식 중,
Q2는 결합 또는 메틸 링커이고;
T2는 H, 할로, -ORa, -NRaRb, -(NRaRbRc)+A- 또는 -S(O)2NRaRb이며;
R7은 피페리디닐, 테트라하이드로피란, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 각각은 하나의 -Q5-T5로 선택적으로 치환되고;
R8은 에틸이며,
Ra, Rb 및 Rc는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
예를 들어, Q2는 결합이다.
예를 들어, Q2는 메틸 링커이다.
예를 들어, T2는 -NRaRb 또는 -(NRaRbRc)+A-이다.
화학식 I'의 화합물의 또 다른 서브세트는 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 IIa]
Figure pct00046
식 중, R7, R8, Ra, Rb 및 Rc는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
화학식 II' 또는 IIa의 화합물은 적용가능할 때 다음의 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
예를 들어, 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 하나 이상의 -Q3-T3으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 H이다.
예를 들어, Ra 및 Rb 중 하나는 H이다.
예를 들어, Ra 및 Rb는 그들이 부착된 N 원자와 함께 N 원자에 대해 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 갖는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리(예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 트라이아졸리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 1,4-다이아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등)를 형성하고, 고리는 하나 이상의 -Q3-T3으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, Ra 및 Rb는 그들이 부착된 N 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 트라이아졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐 또는 몰폴리닐을 형성하며, 고리는 하나 이상의 -Q3-T3으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, 하나 이상의 -Q3-T3은 옥소이다.
예를 들어, Q3은 결합 또는 비치환 또는 치환된 C1-C3 알킬 링커이다.
예를 들어, T3은 H, 할로, 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C1-C3 알킬, ORd, COORd, -S(O)2Rd 또는 -NRdRe이다.
예를 들어, Rd 및 Re 중 하나는 H이다.
예를 들어, R7은 C3-C8 사이클로알킬 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이며, 각각은 하나 이상의 -Q5-T5로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R7은 피페리디닐, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐 또는 사이클로헵틸이며, 각각은 하나 이상의 -Q5-T5로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R7은 사이클로펜틸 사이클로헥실 또는 테트라하이드로-2H-티오피라닐이며, 각각은 하나 이상의 -Q5-T5로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, Q5는 NHC(O)이고, T5는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이다.
예를 들어, 하나 이상의 -Q5-T5는 옥소이다.
예를 들어, R7은 1-옥사이드-테트라하이드로-2H-티오피라닐 또는 1,1-다이옥사이드-테트라하이드로-2H-티오피라닐이다.
예를 들어, Q5는 결합이고 T5는 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노이다.
예를 들어, Q5는 CO, S(O)2 또는 NHC(O)이며; T5는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
예를 들어, R8은 할로, 하이드록실, COOH, C(O)O-C1-C6 알킬, 사이아노, C1-C6 알콕실, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노 및 다이-C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 H이다.
예를 들어, R8은 H, 메틸 또는 에틸이다.
화학식 I'의 화합물의 또 다른 서브세트는 하기 화학식 III'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 III'],
Figure pct00047
식 중,
R3은 수소, C1-C3 알킬 또는 할로이고;
R4는 C1-C3 알킬이며,
R7은 하나 이상의 Rs로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R8은 C1-C6 알킬이며;
Rh는 -Qh-Th이되, Qh는 결합, C1-C3 알킬 링커 또는 N(RN)이고; Th는 ORh1 또는 -NRh1Rh2이며, 이때 Rh1 및 Rh2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, Rh1 및 Rh2 중 하나는 메틸이고, 나머지는 1 또는 2개의 메틸로 선택적으로 치환된 6-원 N-함유 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 그들이 부착된 N 원자와 함께, Rh1 및 Rh2는 산소 및 질소로부터 선택된 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 갖는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 하나 이상의 Ri로 선택적으로 치환되며;
Ri은 C1-C3 알킬, -NRN1RN2 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 5 또는 6원 헤테로사이클이며, 이들 사이클로알킬 또는 헤테로사이클의 각각은 독립적으로 Rj로 선택적으로 치환되고;
RN은 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이며;
Rj는 C1-C3 알킬, -NRN1RN2 또는 -NC(O)RN이고;
RN1 및 RN2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 5 또는 6원 헤테로사이클이며, 이들 각각의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클의 각각은 독립적으로 Rj로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R3은 수소이다.
예를 들어, R3은, 예를 들어, 플루오로 또는 클로로와 같은 할로겐이다. 예를 들어, R3은 플루오로이다.
예를 들어, R4는 메틸, 에틸, 프로필 또는 아이소프로필이다. 예를 들어, R4는 메틸이다. 예를 들어, R4는 아이소프로필이다.
예를 들어, R7은 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 트라이아졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 3,6-다이하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피란, 및 몰폴리닐 등)이다.
예를 들어, R7은 5 또는 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.
예를 들어, R7은 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, R7은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.
일부 실시형태에서, Rj는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Rj는 NH2이다.
예를 들어, R8은 C1, C2 또는 C3알킬이다. 예를 들어, R8은 메틸이다. 예를 들어, R8은 에틸이다.
일부 실시형태에서, Qh는 결합이다. 다른 것에서, Qh는 메틸렌이다.
일부 실시형태에서, Th는 N(CH3)2이다.
일부 실시형태에서, Rh1 및 Rh2 중 하나는 메틸이고, 나머지는 1 또는 2개의 메틸로 선택적으로 치환된 6-원 N-함유 헤테로사이클로알킬이다. 예를 들어, 6-원 N-함유 헤테로사이클로알킬은 고리에서 헤테로원자를 추가로 함유하지 않는다. 예를 들어, 6-원 N-함유 헤테로사이클로알킬은 1 또는 2개의 메틸기 이외로 추가로 치환되지 않는다.
일부 실시형태에서, Rh1 및 Rh2는 그들이 부착된 N과 함께 6원 고리를 형성한다. 예를 들어, Th는 피페리딘, 몰폴린, 피페라진 및 N-메틸 피페라진으로부터 선택된다.
예를 들어, Th는 몰폴린이다.
일부 실시형태에서, Ri는 메틸 또는 N(CH3)2이다. 일부 실시형태에서, Ri는 C3-C8 사이클로알킬 또는 5 또는 6원 헤테로사이클이다. 예를 들어, Ri는 0 또는 1개의 Rj로 치환된 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이다.
일부 실시형태에서, RN은 H 또는 메틸이다.
화학식 III'의 특정 화합물에서, R3은 수소이고, R4는 CH3이며, Qh는 메틸렌이다.
화학식 III'의 특정 화합물에서, R3은 플루오로이고, R4는 아이소프로필이며, Qh는 결합이다.
화학식 III'의 특정 화합물에서, R3은 수소이고, R4는 프로필 또는 아이소프로필이며, Qh는 메틸렌이다.
화학식 III'의 특정 화합물에서, R3은 수소이고, R4는 프로필 또는 아이소프로필이며, Qh는 결합이다.
화학식 III'의 특정 화합물에서, 화합물은 화학식 IIIe를 가진다,
[화학식 IIIe]
Figure pct00048
식 중,
R3은 H 또는 F이고,
R4는 메틸, i-프로필 또는 n-프로필이며,
Rh는
Figure pct00049
이고, 이때 Ri는 H, 메틸 또는
Figure pct00050
이다.
본 발명의 화합물은 화학식 I"의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다:
[화학식 I"]
Figure pct00051
식 중,
X1'은 N 또는 CR11'이고,
X2는 N 또는 CR13'이며,
X3은 N 또는 C이고, X3이 N일 때, R6'은 없고;
Z2는 NR7'R8' OR7' S(O)a'R7' 또는 CR7'R8'R14'이며, 이때 a'은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R1' R5' R9' 및 R10'은 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, C(O)O-C1-C6 알킬, 사이아노, C1-C6 알콕실, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 및 H이며;
각각의 R2' R3' 및 R4'는 독립적으로 -Q1'-T1'이며, 이때 Q1'는 결합 또는 할로, 사이아노, 하이드록실 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 링커이고, T1'은 H, 할로, 하이드록실, COOH, 사이아노, 아지도 또는 RS1'이며, 이때, RS1'은 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C(O)O-C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, RS1'은 할로, 하이드록실, 옥소, COOH, C(O)O-C1-C6 알킬, 사이아노, C1-C6 알콕실, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R6'은 H, 할로, 사이아노, 아지도, ORa' -NRa'Rb' -C(O)Ra' -C(O)ORa' -C(O)NRa'Rb' -NRb'C(O)Ra' -S(O)b'Ra' -S(O)b'NRa'Rb' 또는 RS2'이며, 이때 RS2'는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 또는 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이고, b'는 0, 1 또는 2이며, 각각의 Ra' 및 Rb'은 독립적으로 H 또는 RS3'이고, RS3'은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이거나; 또는 Ra' 및 Rb'은 그들이 부착된 N 원자와 함께, 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 갖는 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며; Ra' 및 Rb'에 의해 형성된 각각의 RS2' RS3' 및 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 고리는 하나 이상의 -Q2'-T2'로 선택적으로 치환되되, Q2'는 결합 또는 C1-C3 알킬 링커이고, 각각은 할로, 사이아노, 하이드록실 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되며, T2'는 H, 할로, 사이아노, -ORc' -NRc'Rd' -C(O)Rc' -C(O)ORc' -C(O)NRc'Rd' -NRd'C(O)Rc' -NRd'C(O)ORc' -S(O)2Rc' -S(O)2NRc'Rd' 또는 RS4'이고, 이때 각각의 Rc' 및 Rd'는 독립적으로 H 또는 RS5'이며, 각각의 RS4' 및 RS5'는 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이거나, 또는 Rc' 및 Rd'는 그들이 부착된 N 원자와 함께, 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 갖는 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각의 RS4' RS5' 및 Rc' 및 Rd'에 의해 형성된 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 고리는 하나 이상의 -Q3'-T3'으로 선택적으로 치환되되, Q3'은 결합 또는 C1-C3 알킬 링커이고, 각각은 할로, 사이아노, 하이드록실 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되며, T3'은 할로, 사이아노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, ORe' COORe' -S(O)2Re' -NRe'Rf' 및 -C(O)NRe'Rf'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 Re' 및 Rf'는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 -Q3'-T3'은 옥소이거나; 또는 -Q2'-T2'은 옥소이고; 단, -Q2'-T2'는 H가 아니며;
R7'은 -Q4'-T4'이고, 이때 Q4'는 결합, C1-C4 알킬 링커, 또는 C2-C4 알케닐 링커이며, 각각의 링커는 할로, 사이아노, 하이드록실 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되고, T4'는 H, 할로, 사이아노, NRg'Rh' -ORg' -C(O)Rg' -C(O)ORg' -C(O)NRg'Rh' -C(O)NRg'ORh' -NRg'C(O)Rh' -S(O)2Rg' 또는 RS6'이며, 이때 각각의 Rg' 및 Rh'는 독립적으로 H 또는 RS7'이고, 각각의 RS6' 및 RS7'은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며, 각각의 RS6' 및 RS7'은 하나 이상의 -Q5'-T5'로 선택적으로 치환되되, Q5'은 결합, C(O), C(O)NRk' NRk'C(O), NRk' S(O)2, NRk'S(O)2, 또는 C1-C3 알킬 링커이고, Rk'은 H 또는 C1-C6 알킬이며, T5'은 H, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실, 사이아노, C1-C6 알콕실, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 S(O)q'Rq'이고, 이때 q'은 0, 1 또는 2이며, Rq'은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, T5가 H, 할로, 하이드록실 또는 사이아노일 때를 제외하고, T5'은 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 사이아노, C1-C6 알콕실, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는 -Q5'-T5'은 옥소이고; 단, R7'은 H가 아니며;
각각의 R8' R11' R12' 및 R13'은 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, COOH, 사이아노, RS8' ORS8' 또는 COORS8'이고, 이때 RS8'은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 또는 다이-C1-C6 알킬아미노이며, RS8'은 할로, 하이드록실, COOH, C(O)O-C1-C6 알킬, 사이아노, C1-C6 알콕실, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 및 다이-C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는 R7' 및 R8' 그들이 부착된 N 원자와 함께, 0 내지 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖는 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R7' 및 R8'은 그들이 부착된 C 원자와 함께, C3-C8 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각의 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 R7' 및 R8'에 의해 형성된 C3-C8 사이클로알킬은 하나 이상의 -Q6'-T6'으로 선택적으로 치환되되, Q6'은 결합이고, C(O), C(O)NRm' NRm'C(O), S(O)2 또는 C1-C3 알킬 링커이며, Rm'은 H 또는 C1-C6 알킬이고, T6'은 H, 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 사이아노, C1-C6 알콕실, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 S(O)p'Rp'이고, 이때, p'는 0, 1 또는 2이고, Rp'는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며, T6'이 H, 할로, 하이드록실 또는 사이아노일 때를 제외하고, T6'은 할로, C1-C6 알킬, 하이드록실, 사이아노, C1-C6 알콕실, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는 -Q6'-T6'은 옥소이고;
R14'는 없거나, H, 또는 할로, 하이드록실, COOH, C(O)O-C1-C6 알킬, 사이아노, C1-C6 알콕실, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
단, 화합물은
N-(5-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-2-메틸페닐)퓨란-2-카복스아마이드,
N,N'-(5-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-1,3-페닐렌)다이아세트아마이드,
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-피발아미도벤즈아마이드,
3-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-설폰아미도)-N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)벤즈아마이드,
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3,5-다이메톡시벤즈아마이드,
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3,4,5-트라이메톡시벤즈아마이드,
3-알릴-N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-4,5-다이메톡시벤즈아마이드,
4-(2-아미노-2-옥소에톡시)-3-클로로-N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-메톡시벤즈아마이드,
3-클로로-N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-4-하이드록시-5-메톡시벤즈아마이드, 또는
3-브로모-N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-메톡시-4-프로폭시벤즈아마이드가 아니다.
화학식 I"의 화합물의 하나의 서브세트는 하기 화학식 I"a의 화합물을 포함한다:
[화학식 I"a]
Figure pct00052
.
화학식 I"의 화합물의 다른 서브세트는 하기 화학식 I"b, I"c, 또는 I"d의 화합물을 포함한다:
Figure pct00053
화학식 I"의 화합물의 또 다른 서브세트는 하기 화학식 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 IIA]
Figure pct00054
식 중, n은 0, 1 또는 2이고; U는 O, S, N-Q5'-T5' 또는 CH-Q5'-T5'이며; R12'은 Cl, Br 또는 메틸이고; R6' R8' Q5' 및 T5'은 본 명세서에 정의되어 있다.
화학식 I"의 화합물의 또 다른 서브세트는 하기 화학식 IIB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 IIB],
Figure pct00055
식 중, R7'은 고리에서 하나의 질소 원자를 갖는 4 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이며, 1 또는 2개의 메틸기 또는 1개의 i-프로필기로 치환되고; R3'은 H 또는 F이며; R4'는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 또는 CF3이고, R6'은 CF3, Cl 또는 F이며, 단, R4'가 메틸일 때, (1) R6'은 CF3이거나, 또는 (2) R3'은 F이거나, 또는 (3) R6'은 CF3이고, R3'은 F이거나, 또는 (4) R6'은 F 또는 Cl이고, R7'은 단지 하나의 질소를 갖는 6-원 헤테로사이클로알킬이며, 2개의 메틸기로 치환된다.
화학식 I", I"a, I"b, I"c, IIA 및 IIB의 화합물은 적용가능할 때 다음의 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
예를 들어, X1'은 CR11'이고, X2'는 CR13'이다.
예를 들어, X1'은 CR11'이고, X2'은 N이다.
예를 들어, X1'은 N이고, X2'는 CR13'이다.
예를 들어, X1'은 N이고, X2'는 N이다.
예를 들어, X3은 C이다.
예를 들어, X3은 N이고, R6'은 없다.
예를 들어, Z2는 NR7'R8'이다.
예를 들어, Z2는 CR7'R8'R14'이다.
예를 들어, Z2는 OR7'이다.
예를 들어, Z2는 S(O)a'R7'이며, 이때 a'은 0, 1 또는 2이다.
예를 들어, R6'는 H이다.
예를 들어, R6'은 할로(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)이다.
예를 들어, R6'은 불소가 아니다.
예를 들어, R6'은 하나 이상의 -Q2'-T2'로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이다.
예를 들어, R6'은 CF3이다.
예를 들어, R6'은 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 각각은 -Q2'-T2'로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R6'은 에테닐이다.
예를 들어, R6'은 에티닐이다.
예를 들어, R6'은 하나 이상의 -Q2'-T2'로 치환된 에티닐이며, 이때 Q2'는 결합 또는 C1-C3 알킬 링커이고, T2'는 하나 이상의 -Q3'-T3'으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 트라이아졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 3,6-다이하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 1,4-다이아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐 및 몰폴리닐 등)이다.
예를 들어, R6'은 사이아노이다.
예를 들어, R6'은 아지도이다.
예를 들어, R6'은 C(O)H이다.
예를 들어, R6'은 ORa' 또는 -C(O)Ra'이다.
예를 들어, Ra'은 C1-C6 알킬 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 트라이아졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 3,6-다이하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 1,4-다이아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐 및 몰폴리닐 등)이며, 이들은 하나 이상의 -Q2'-T2'로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R6'은 하나 이상의 -Q2'-T2'로 선택적으로 치환된 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 트라이아졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 3,6-다이하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 1,4-다이아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐 및 몰폴리닐 등)이다.
예를 들어, R6'은 피페리디닐, 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 3,6-다이하이드로-2H-피라닐, 또는 피롤리디닐이며, 이들 각각은 하나 이상의 -Q2'-T2'로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R6'은 하나 이상의 -Q2'-T2'로 선택적으로 치환된 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고, -Q2'-T2'는 옥소이거나, 또는 Q2'은 결합이고, T2'은 -ORc' -NRc'Rd' -C(O)Rc' -C(O)ORc' -S(O)2Rc' C1-C6 알킬, 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이며, Rc'또는 Rd'가 H가 아닐 때, 각각은 하나 이상의 -Q3'-T3'으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R6'은 -NRa'Rb' -C(O)Ra' -C(O)ORa' -C(O)NRa'Rb' -NRb'C(O)Ra' -SRa' -S(O)2Ra' 또는 -S(O)2NRa'Rb'이다.
예를 들어, 각각의 Ra' 및 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 하나 이상의 -Q2'-T2'으로 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다.
예를 들어, Ra' 및 Rb' 중 하나는 H이다.
예를 들어, Ra' 및 Rb'은 그들이 부착된 N 원자와 함께 N 원자에 대해 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 갖는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리(예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 트라이아졸리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 1,4-다이아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐 및 몰폴리닐 등)를 형성하며, 고리는 하나 이상의 -Q2'-T2'로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, -Q2'-T2'은 옥소이다.
예를 들어, Q2'은 결합이다.
예를 들어, Q2'은 비치환된 C1-C3 알킬 링커이다.
예를 들어, T2'은 C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴이고, 각각은 하나 이상의 -Q3'-T3'으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, T2'는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 비치환, 치환된 직쇄 C1-C6 또는 분지된 C3-C6 알킬이다.
예를 들어, T2'는 페닐이다.
예를 들어, T2'은 할로(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)이다.
예를 들어, T2'은 하나 이상의 -Q3'-T3'으로 선택적으로 치환된 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 트라이아졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 3,6-다이하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 1,4-다이아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐 및 몰폴리닐 등)이다.
예를 들어, T2'은 -ORc' -NRc'Rd' -C(O)Rc' -C(O)ORc' 또는 -S(O)2Rc'이다.
예를 들어, Rc'은 C1-C6 알킬 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 트라이아졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 3,6-다이하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 1,4-다이아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐 및 몰폴리닐 등)이며, 이들은 하나 이상의 -Q3'-T3'으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, 각각의 Rc' 및 Rd'는 독립적으로 하나 이상의 -Q3'-T3'으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 H이다.
예를 들어, Rc'는 H이다.
예를 들어, Rd'는 H이다.
예를 들어, Rc' 및 Rd'은 그들이 부착된 N 원자와 함께 N 원자에 대해 0 또는 1개의 추가적인 헤테로원자를 갖는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리(예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 트라이아졸리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 1,4-다이아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐 및 몰폴리닐 등)를 형성하고, 고리는 하나 이상의 -Q3'-T3'으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, Q2'은 결합이고, T2'은 -ORc' -NRc'Rd' -C(O)Rc' -C(O)ORc' -S(O)2Rc' C1-C6 알킬, 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이며, Rc'또는 Rd'가 H가 아닐 때, 이들의 각각은 하나 이상의 -Q3'-T3'으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, -Q3'-T3'은 옥소이다.
예를 들어, T2'은 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고, 하나 이상의 -Q3'-T3'은 옥소이다.
예를 들어, Q3'은 결합 또는 비치환 또는 치환된 C1-C3 알킬 링커이다.
예를 들어, T3'은 H, 할로, 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C1-C3 알킬, ORe' COORe'-S(O)2Re'-NRe'Rf' 또는 -C(O)NRe'Rf'이다.
예를 들어, Rd' 및 Re' 중 하나는 H이다.
예를 들어, Q3'은 결합 또는 C1-C3 알킬 링커이고, T3'은 C1-C3 알킬, 할로, ORe' -S(O)2Re' -NRe'Rf' 및 -C(O)NRe'Rf'로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어, Q3'은 결합 또는 C1-C3 알킬 링커이고, T3'은 C1-C3 알킬, ORe' -S(O)2Re' 또는 -NRe'Rf'로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어, Re'는 H이다.
예를 들어, Rf'는 H이다.
예를 들어, R7'은 -C(O)Rg'이다.
예를 들어, R7'은 -C(O)Rg'이며, 이때 Rg'은 C3-C8 사이클로알킬, 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬이다.
예를 들어, R7'은 하나 이상의 -Q5'-T5'으로 치환된 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, R7'은 하나 이상의 -Q5'-T5'으로 선택적으로 치환된 페닐이다.
예를 들어, R7'은 하나 이상의 -Q5'-T5'으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, R7'은 하나 이상의 -Q5'-T5' 으로 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다.
예를 들어, R7'은 하나 이상의 -Q5'-T5'으로 선택적으로 치환된 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 트라이아졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 3,6-다이하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 1,4-다이아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐 및 몰폴리닐 등)이다.
예를 들어, R7'은 하나 이상의 -Q5'-T5'으로 선택적으로 치환된 5 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이다.
예를 들어, R7'은 아이소프로필이다.
예를 들어, R7'은 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피란, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실, 사이클로헵틸이고, 각각은 하나의 -Q5'-T5'으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R7'은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 각각은 하나의 -Q5'-T5'으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R7'은 테트라하이드로피란 또는
Figure pct00056
이다.
예를 들어, R7'은
Figure pct00057
또는
Figure pct00058
이다.
예를 들어, R7'은
Figure pct00059
이다.
예를 들어, R7'은
Figure pct00060
, 예를 들어,
Figure pct00061
이다.
예를 들어, R7'은
Figure pct00062
또는
Figure pct00063
이다.
예를 들어, R7'은
Figure pct00064
이다.
예를 들어, Q5'은 NHC(O)이고, T5'은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이다.
예를 들어, -Q5'-T5'은 옥소이다.
예를 들어, T4'은 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 또는 C6-C10 아릴이며, 하나 이상의 -Q5'-T5'은 옥소이다.
예를 들어, R7'은 1-옥사이드-테트라하이드로-2H-티오피라닐 또는 1,1-다이옥사이드-테트라하이드로-2H-티오피라닐이다.
예를 들어, R7'은 사이클로헥사노닐, 예를 들어, 사이클로헥사논-4-일이다.
예를 들어, T5'은 H, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
예를 들어, Q5'은 결합이고 T5'은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
예를 들어, Q5'은 결합이고 T5'은 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노이며, T5'은 할로, 하이드록실, C1-C6 알콕실 또는 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, Q5'은 CO, S(O)2, 또는 NHC(O)이고; T5'은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
예를 들어, T5'은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕실이고, 각각은 할로, 하이드록실, 사이아노, C1-C6 알콕실, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, 또는 C3-C8 사이클로알킬로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, Q5'은 C1-C3 알킬 링커이고, T5'은 H 또는 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, Q5'은 C1-C3 알킬 링커이고, T5'은 C3-C8 사이클로알킬, 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 또는 S(O)q'Rq'이다.
예를 들어, R6'은 할로(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)이고, Z2는 S(O)a'R7'이며, 이때 a'은 0, 1 또는 2이고, R7'은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 뷰틸, 또는 t-뷰틸), C3-C8 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸) 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 트라이아졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 3,6-다이하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 1,4-다이아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐 및 몰폴리닐 등)이고, R7'은 하나 이상의 -Q5'-T5'으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R6'은 할로(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)이고, Z2는 OR7'이며, 이때 R7'은 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 트라이아졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 3,6-다이하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 1,4-다이아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐 및 몰폴리닐 등)이고, R7'은 하나 이상의 -Q5'-T5'으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R11'은 H이다.
예를 들어, 각각의 R2' 및 R4'은 독립적으로, 아지도, 할로, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, 또는 C6-C10 아릴로 선택적으로 치환된 H 또는 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 각각의 R2' 및 R4'은 독립적으로 C1-C6 알콕실로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이다.
예를 들어, 각각의 R2' 및 R4'은 메틸이다.
예를 들어, R1'은 H이다.
예를 들어, R1'은 아지도, 할로, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, 또는 C6-C10 아릴로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, R12'은 H, 메틸, 에틸, 에테닐 또는 할로이다.
예를 들어, R12'은 메틸이다.
예를 들어, R12'은 에틸이다.
예를 들어, R12'은 에테닐 또는 프로페닐이다.
예를 들어, R12'은 메톡실이다.
예를 들어, R8'은 H, 메틸, 에틸 또는 에테닐이다.
예를 들어, R8'은 메틸이다.
예를 들어, R8'은 에틸이다.
예를 들어, R8'은 프로필이다.
예를 들어, R8'은 에테닐 또는 프로페닐이다.
예를 들어, R8'은 할로(예를 들어, F, Cl 또는 Br), 하이드록실, 또는 C1-C6 알콕실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, R8'은 4 내지 7-원 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 트라이아졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 3,6-다이하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 1,4-다이아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐 및 몰폴리닐 등)이다.
예를 들어, R8'은 피페리디닐이다.
예를 들어, R8'은 4 내지 7-원 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이고 R7'은 -Q4'-T4'이며, Q4'은 결합 또는 C1-C4 알킬 링커이고, T4'은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
예를 들어, R7'도 R8'도 테트라하이드로피란이 아니다.
예를 들어, Z2는 NR7'R8' 또는 CR7'R8'R14'이며, R7' 및 R8'은 그들이 부착된 원자와 함께 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 고리(예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 트라이아졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 3,6-다이하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 1,4-다이아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 몰폴리닐 등) 또는 C3-C8 사이클로알킬을 형성하며, 각각은 하나 이상의 -Q6'-T6'으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R7' 및 R8'에 의해 형성된 고리는 제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰폴리닐, 피페라지닐 및 사이클로헥세닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 하나의 -Q6'-T6'으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, -Q6'-T6'은 옥소이다.
예를 들어, T6'은 H, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
예를 들어, Q6'은 결합이고 T6은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
예를 들어, Q6'은 CO, S(O)2, 또는 NHC(O)이고; T6'은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
예를 들어, T6'은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕실이며, 각각은 할로, 하이드록실, 사이아노, C1-C6 알콕실, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 다이-C1-C6 알킬아미노, 또는 C3-C8 사이클로알킬로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, Q6'은 C1-C3 알킬 링커이고, T6'은 H 또는 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, Q6'은 C1-C3 알킬 링커이고, T6'은 C3-C8 사이클로알킬, 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 또는 S(O)p'Rp'이다.
예를 들어, 각각의 Rp' 및 Rq'은 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, R6'은 -S(O)b'Ra' 또는 아지도이며, 이때 b'은 0, 1 또는 2이고, Ra'은 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이며; Z2는 NR7'R8'이고, 이때, R7'은 C3-C8 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸) 또는 4 내지 7-원 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 트라이아졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 3,6-다이하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 1,4-다이아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐 및 몰폴리닐 등)이고, 각각은 하나 이상의 -Q5'-T5'으로 선택적으로 치환되며, R8'은 H 또는 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 뷰틸 또는 t-뷰틸)이다.
예를 들어, R6'은 할로(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)이고, Z2는 NR7'R8' 또는 CR7'R8'R14'이되, R7' 및 R8'은 그들이 부착된 원자와 함께, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 고리(예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 트라이아졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 3,6-다이하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 1,4-다이아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 몰폴리닐 등) 또는 C3-C8 사이클로알킬을 형성하고, 각각은 하나 이상의 -Q6'-T6'으로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, R13'은 H 또는 메틸이다.
예를 들어, R13'는 H이다.
예를 들어, R3'는 H이다.
예를 들어, 각각의 R5' R9' 및 R10'는 H이다.
본 발명의 화합물의 상기 기재한 특징에 추가로, 적용가능하다면, 화학식 IIA의 화합물은 다음의 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
예를 들어, Q5'는 결합이고 T5'은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 아미노, 모노-C1-C6 알킬아미노, 또는 다이-C1-C6 알킬아미노이며, T5'은 할로, 하이드록실, C1-C6 알콕실, 또는 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
예를 들어, Q5'은 CO, S(O)2, 또는 NHC(O)이고; T5'은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬 또는 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬이다.
예를 들어, Q5'은 C1-C3 알킬 링커이고, T5'은 H 또는 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, Q5'은 C1-C3 알킬 링커이고, T5'은 C3-C8 사이클로알킬, 4 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 또는 S(O)qRq이다.
예를 들어, Q5'은 NHC(O)이고, T5'은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이다.
예를 들어, 하나 이상의 -Q5'-T5'은 옥소이다.
예를 들어, U는 CH-Q5'-T5'이고, n은 0이다.
예를 들어, 하나 이상의 -Q6'-T6'은 옥소이다.
예를 들어, Q6'은 결합 또는 C(O)이고, T6'은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 표 1A 및 표 1B에 열거된 화합물을 포함한다.
(표 1A)
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
(표 1B)
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
본 명세서에 사용된 바와 같은 "알킬", "C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄(선형) 포화 지방족 탄화수소기 및 C3, C4, C5 또는 C6 분지 포화 지방족 탄화수소기를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬기를 포함하도록 의도된다. 알킬의 예는, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸, s-펜틸 또는 n-헥실과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모이어티를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 직쇄 또는 분지된 알킬은 6개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄에 대해 C1-C6, 분지쇄에 대해 C3-C6)를 가지며, 다른 실시형태에서, 직쇄 또는 분지된 알킬은 4개 이하의 탄소 원자를 가진다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 30개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C10)를 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 탄화수소 모노- 또는 다고리(예를 들어, 축합, 브릿지 또는 스피로 고리)계를 지칭한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 아다만틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은, 달리 특정되지 않는 한, 하나 이상의 헤테로원자(예컨대 O, N, S 또는 Se)를 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 3 내지 8원 단환식, 7 내지 12원 이환식(축합, 브릿지 또는 스피로 고리), 또는 11 내지 14원 삼환식 고리계(축합, 브릿지 또는 스피로 고리)를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬기의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 다이옥사닐, 테트라하이드로퓨라닐, 아이소인돌리닐, 인돌리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 트라이아졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 옥시란일, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 피라닐, 몰폴리닐, 1,4-다이아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵타닐, 1,4-다이옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "선택적으로 치환된 알킬"은 탄화수소 백본의 하나 이상의 탄소 상에서 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환체를 갖는 비치환된 알킬 또는 알킬을 지칭한다. 이러한 치환체는, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴아미노, 다이아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 유레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
"아릴알킬" 또는 "아르알킬" 모이어티는 아릴(예를 들어, 페닐메틸(벤질))로 치환된 알킬이다. "알킬아릴" 모이어티는 알킬로 치환된 아릴(예를 들어, 메틸페닐)이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "알킬 링커"는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄(선형) 포화 2가 지방족 탄화수소기 및 C3, C4, C5 또는 C6 분지 포화 지방족 탄화수소기를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, C1-C6 알킬 링커는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬 링커기를 포함하도록 의도된다. 알킬 링커의 예는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모이어티, 예컨대, 메틸(-CH2-), 에틸(-CH2CH2-), n-프로필(-CH2CH2CH2-), i-프로필(-CHCH3CH2-), n-뷰틸(-CH2CH2CH2CH2-), s-뷰틸(-CHCH3CH2CH2-), i-뷰틸(-C(CH3) 2CH2-), n-펜틸(-CH2CH2CH2CH2CH2-), s-펜틸(-CHCH3CH2CH2CH2-) 또는 n-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"알케닐"은 길이가 유사한 불포화 지방족기 및 상기 기재한 알킬에 대한 가능한 치환을 포함하지만, 적어도 하나의 이중 결합을 함유한다. 예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐기(예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 뷰테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐), 및 분지 알케닐기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 직쇄 또는 분지된 알케닐기는 그의 백본에서 6개 이하의 탄소원자를 가진다(예를 들어, 직쇄에 대해 C2-C6, 분지쇄에 대해 C3-C6). 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다.
용어 "선택적으로 치환된 알케닐"은 하나 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자 상에서 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환체를 갖는 비치환된 알케닐 또는 알케닐을 지칭한다. 이러한 치환체는, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴아미노, 다이아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 유레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
"알키닐"은 길이가 유사한 불포화 지방족 및 상기 기재한 알킬에 대해 가능한 치환을 포함하지만, 적어도 하나의 삼중결합을 함유한다. 예를 들어, "알키닐"은 직쇄 알키닐기(예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 뷰티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐) 및 분지된 알키닐기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 직쇄 또는 분지된 알키닐기는 그의 백본에서 6개 이하의 탄소 원자를 가진다(예를 들어, 직쇄에 대해 C2-C6, 분지쇄에 대해 C3-C6). 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다.
용어 "선택적으로 치환된 알키닐"은 하나 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자 상에 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환체를 갖는 비치환된 알키닐 또는 알키닐을 지칭한다. 이러한 치환체는, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴아미노, 다이아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 유레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
다른 선택적으로 치환된 모이어티(예컨대 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)는 비치환된 모이어티와 지정된 치환체 중 하나 이상을 갖는 모이어티를 둘 다 포함한다. 예를 들어, 치환된 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 알킬기로 치환된 것, 예컨대 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐 및 2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐을 포함한다.
"아릴"은 "컨쥬게이트된" 또는 적어도 하나의 방향족 고리를 지니는 다환식계를 포함하는 방향성을 지니는 기를 포함하며, 고리 구조 내에 임의의 헤테로원자를 함유하지는 않는다. 예는 페닐, 벤질, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐 등을 포함한다.
"헤테로아릴"기는 고리 구조 내에 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 것을 제외하고, 상기 정의한 바와 같은 아릴기이며, 또한 "아릴 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족"으로서 지칭될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 1 또는 1 내지 2 또는 1 내지 3 또는 1 내지 4 또는 1 내지 5 또는 1 내지 6개의 헤테로원자, 또는 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 5-, 6- 또는 7-원 단환식 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 이환식 방향족 헤테로환식 고리를 포함하도록 의도되며, 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된(즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 정의된 바와 같은 다른 치환체)될 수 있다. 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p = 1 또는 2). 방향족 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 전체 수는 1 이하라는 것을 주목하여야 한다.
헤테로아릴기의 예는 피롤, 퓨란, 티오펜, 티아졸, 아이소티아졸, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 아이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등을 포함한다.
더 나아가, 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 다환식 아릴 및 헤테로아릴기, 예를 들어, 삼환식, 이환식, 예를 들어, 나프탈렌, 벤조옥사졸, 벤조다이옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌다이옥시페닐, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 나프트리딘, 인돌, 벤조퓨란, 퓨린, 벤조퓨란, 데아자퓨린, 인돌리진을 포함한다.
다환식 방향족 고리의 경우에, 모든 고리가 방향족(예를 들어, 퀴놀린)일 수도 있지만, 고리 중 단지 하나만이 방향족(예를 들어, 2,3-다이하이드로인돌)이 될 필요가 있다. 두 번째 고리는 또한 축합 또는 브릿지될 수 있다.
사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 상기 기재한 바와 같은 이러한 치환체, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 알킬아미노카보닐, 아르알킬아미노카보닐, 알케닐아미노카보닐, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 아르알킬카보닐, 알케닐카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴아미노, 다이아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 유레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 지니는 하나 이상의 고리 위치(예를 들어, 고리-형성 탄소 또는 헤테로원자, 예컨대 N)에서 치환될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴기는 또한 방향족이 아닌 지환식 또는 헤테로환식 고리와 축합 또는 브릿지되어 다환식계(예를 들어, 테트랄린, 메틸렌다이옥시페닐) 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "카보사이클" 또는 "탄소환식 고리"는 구체화된 수의 탄소를 갖는 임의의 안정한 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리를 포함하는 것으로 의도되며, 이들 중 어떤 것은 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 카보사이클은 사이클로알킬 및 아릴을 포함한다. 예를 들어, C3-C14 카보사이클은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리를 포함하도록 의도된다. 카보사이클의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로뷰테닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헵테닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 아다만틸, 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐, 사이클로옥타다이에닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 및 테트라하이드로나프틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 브릿지된 고리는 또한, 예를 들어, [3.3.0]바이사이클로옥탄, [4.3.0]바이사이클로노난, [4.4.0]바이사이클로데칸 및 [2.2.2]바이사이클로옥탄을 포함하는, 카보사이클의 정의에 포함된다. 하나 이상의 탄소 원자가 2개의 비인접 탄소 원자를 연결할 때에, 브릿지된 고리가 생긴다. 일 실시형태에서, 브릿지 고리는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 브릿지는 항상 단환식 고리를 삼환식 고리로 전환한다는 것이 언급된다. 고리가 브릿지될 때, 고리에 대해 열거된 치환체는 또한 브릿지 상에 존재할 수 있다. 축합된(예를 들어, 나프틸, 테트라하이드로나프틸) 및 스피로 고리가 또한 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클" 또는 "헤테로환식기"는 적어도 하나의 고리 헤테로원자(예를 들어, N, O 또는 S)를 함유하는 임의의 고리 구조(포화, 불포화 또는 방향족)를 포함한다. 헤테로사이클은 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로사이클의 예는 몰폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 옥세탄, 피란, 테트라하이드로피란, 아제티딘 및 테트라하이드로퓨란을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
헤테로환식기의 예는, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오퓨라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트라이아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 벤즈아이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-다이티아지닐, 다이하이드로퓨로[2,3-b]테트라하이드로퓨란, 퓨라닐, 퓨라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 아이소벤조퓨라닐, 아이소크로마닐, 아이소인다졸릴, 아이소인돌리닐, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀리닐, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 메틸렌다이옥시페닐, 몰폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로아이소퀴놀리닐, 옥사다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸5(4H)-온, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥신돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페노옥사티닐, 페노옥사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴노옥살리닐, 퀴뉴클리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아다이아지닐, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 1,2,5-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트라이아지닐, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 1,2,5-트라이아졸릴, 1,3,4-트라이아졸릴 및 잔테닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "치환된"은 지정된 원자 상에서 임의의 하나 이상의 수소 원자가 표시된 기로부터의 선택으로 대체된다는 것을 의미하며, 단, 지정된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않으며, 치환은 안정한 화합물을 초래한다. 치환체가 옥소 또는 케토(즉, =O)일 때에, 원자 상에서 2개의 수소 원자는 대체된다. 케토 치환체는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자(예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)간에 형성된 이중 결합이다. "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리를 견뎌내기에 충분히 강한 화합물 및 효능 있는 치료제로의 제형을 나타내는 것을 의미한다.
치환체에 대한 결합이 고리에서 2개의 원자를 연결하는 결합을 가교하는 것으로 나타날 때, 이러한 치환체는 고리에서 임의의 원자에 결합될 수 있다. 이러한 치환체가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는 것을 통해 치환체가 원자를 나타내는 일 없이 열거될 때에, 이러한 치환체는 이러한 화학식에서 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용가능하다.
임의의 변수(예를 들어, R1)가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 이상 생길 때, 각 경우에서 그것의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0 내지 2개의 R1 모이어티로 치환될 것으로 나타난다면, 기는 선택적으로 2개까지의 R1 모이어티로 선택적으로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 R1은 R1의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용가능하다.
용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 또는 -O-를 지니는 기를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다. 용어 "과할로겐화된"은 일반적으로 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체된 모이어티를 지칭한다. 용어 "할로알킬" 또는 "할로알콕실"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕실을 지칭한다.
용어 "카보닐"은 산소 원자에 대해 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 모이어티를 포함한다. 카보닐을 함유하는 모이어티의 예는 알데하이드, 케톤, 카복실산, 아마이드, 에스터, 무수물 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "카복실"은 -COOH 또는 그의 C1-C6 알킬 에스터를 지칭한다.
"아실"은 아실 라디칼(R-C(O)-) 또는 카보닐기를 함유하는 모이어티를 포함한다. "치환된 아실"은 수소 원자 중 하나 이상이, 예를 들어, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴아미노, 다이아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 유레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티에 의해 대체된 아실기를 포함한다.
"아로일"은 카보닐기에 결합된 아릴 또는 헤테로방향족 모이어티를 지니는 모이어티를 포함한다. 아로일기의 예는 페닐카복시, 나프틸 카복시 등을 포함한다.
"알콕시알킬", "알킬아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"은 상기 기재한 바와 같은 알킬기를 포함하되, 산소, 질소 또는 황 원자는 하나 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자로 대체된다.
용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 산소 원자에 공유적으로 연결된 치환 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 포함한다. 알콕시기 또는 알콕시 라디칼의 예는, 메톡시, 에톡시, 아이소프로필옥시, 프로폭시, 뷰톡시 및 펜톡시기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 치환된 알콕시기의 예는 할로겐화된 알콕시기를 포함한다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴아미노, 다이아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 유레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 클로로메톡시, 다이클로로메톡시 및 트라이클로로메톡시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "에터" 또는 "알콕시"는 2개의 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 알킬기에 공유적으로 결합된 산소 원자에 공유적으로 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 지칭하는 "알콕시알킬"을 포함한다.
용어 "에스터"는 카보닐기의 탄소에 결합된 산소 원자에 대해 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다. 용어 "에스터"는 알콕시카복시기, 예컨대 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 뷰톡시카보닐, 펜톡시카보닐 등을 포함한다.
용어 "티오알킬"은 황 원자에 연결된 알킬기를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다. 티오알킬기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 카복시산, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 아미노(알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴아미노, 다이아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 유레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티와 같은 기로 치환될 수 있다.
용어 "티오카보닐" 또는 "티오카복시"는 황 원자에 대해 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 모이어티를 포함한다.
용어 "티오에터"는 2개의 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 황 원자를 함유하는 모이어티를 포함한다. 티오에터의 예는 알크티오알킬, 알크티오알케닐, 및 알크티오알키닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 용어 "알크티오알킬"은 알킬기에 결합된 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 지니는 모이어티를 포함한다. 유사하게, 용어 "알크티오알케닐"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐기가 알케닐기에 공유적으로 결합된 황 원자에 결합된 모이어티를 지칭하며; "알크티오알키닐"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐기가 알키닐기에 공유적으로 결합된 황 원자에 결합된 모이어티를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "아민" 또는 "아미노"는 비치환 또는 치환된 -NH2를 지칭한다. "알킬아미노"는 -NH2의 질소가 적어도 하나의 알킬기에 결합된 화합물의 기를 포함한다. 알킬아미노기의 예는 벤질아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 펜에틸아미노 등을 포함한다. "다이알킬아미노"는 -NH2의 질소가 적어도 2개의 추가적인 알킬기에 결합된 화합물의 기를 포함한다. 다이알킬아미노기의 예는 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. "아릴아미노" 및 "다이아릴아미노"는 질소가 각각 적어도 1 또는 2개의 아릴기에 결합된 기를 포함한다. "아미노아릴" 및 "아미노아릴옥시"는 아미노로 치환된 아릴 및 아릴옥시를 지칭한다. "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 적어도 하나의 알킬기 및 적어도 하나의 아릴기에 결합된 아미노기를 지칭한다. "알킬아미노알킬"은 알킬기에 또한 결합된 질소 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 지칭한다. "아실아미노"는 질소가 아실기에 결합되는 기를 포함한다. 아실 아미노의 예는 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 유레이도기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "아마이드" 또는 "아미노카복시"는 카보닐 또는 티오카보닐기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다. 용어 "알크아미노카복시"기는 카보닐 또는 티오카보닐기의 탄소에 결합된 아미노기에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 포함한다. 또한 카보닐 또는 티오카보닐기의 탄소에 결합된 아미노기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 "아릴아미노카복시"기를 포함한다. 용어 "알킬아미노카복시", "알케닐아미노카복시", "알키닐아미노카복시" 및 "아릴아미노카복시"는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 모이어티가 각각 카보닐기의 탄소에 차례로 결합된 질소 원자에 결합된 모이어티를 포함한다. 아마이드는 직쇄 알킬, 분지된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클과 같은 치환체로 치환될 수 있다. 아마이드기 상의 치환체는 추가로 치환될 수 있다.
질소를 함유하는 본 발명의 화합물은 산화제(예를 들어, 3-클로로페록시벤조산(mCPBA) 및/또는 과산화수소)로 처리에 의해 N-옥사이드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 얻을 수 있다. 따라서, 원자가 및 구조가 허용될 때, 나타낸 바와 같은 화합물과 그의 N-옥사이드 유도체(N→O 또는 N+-O-로서 지정될 수 있음)를 둘 다 포함하도록, 모든 나타내고 특허청구된 질소-함유 화합물이 고려된다. 더 나아가, 다른 예에서, 본 발명의 화합물에서 질소는 N-하이드록시 또는 N-알콕시 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, N-하이드록시 화합물은 m-CPBA와 같은 산화제에 의한 모아민의 산화에 의해 제조될 수 있다. 원자가 및 구조가 허용될 때, 나타낸 바와 같은 화합물과 그의 N-하이드록시(즉, N-OH) 및 N-알콕시(즉, N-OR, 여기서 R은 치환 또는 비치환된 C1-C 6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 3-14-원 카보사이클 또는 3-14-원 헤테로사이클임) 유도체를 둘 다 포함하도록, 모든 나타내고 특허청구된 질소-함유 화합물이 고려된다.
본 명세서에서, 화합물의 구조식은 일부 경우에 편의를 위해 특정 이성질체를 나타내지만, 본 발명은 모든 이성질체, 예컨대 기하학적 이성질체, 비대칭 탄소에 기반한 광학 이성질체, 입체이성질체, 호변체, 거울상체, 로타머, 부분입체이성질체, 라세미체 등을 포함할 수 있으며, 모든 이성질체는 동일한 수준의 활성을 갖는 것으로 이해된다. 추가로, 결정 다형성은 화학식에 의해 표시되는 화합물에 대해 존재할 수 있다. 임의의 결정 형태, 이의 결정 형태 혼합물 또는 무수물 또는 수화물은 본 발명의 범주 내에 포함된다는 것이 언급된다.
"이성질 현상"은 동일한 분자식을 가지지만 그들의 원자의 결합 순서가 다르거나 또는 공간 내 그들의 원자의 배열이 다른 화합물을 의미한다. 공간에서 그들의 원자의 배열이 다른 이성질체는 "입체이성질체"로 지칭된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 칭하며, 서로 비대칭거울상(non-superimposable mirror image)인 입체이성질체는 "거울상체" 또는 때때로 광학 이성질체로 칭해진다. 반대의 키랄성의 동일한 양의 개개 거울상체 형태를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 칭해진다.
4개의 동일하지 않은 치환체에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 칭해진다.
"키랄 이성질체"는 적어도 하나의 키랄 중심을 지니는 화합물을 의미한다. 하나 이상의 키랄 중심을 지니는 화합물은 개개 부분입체이성질체로서 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있고, "부분입체이성질체 혼합물"로 칭해진다. 하나의 키랄 중심이 존재할 때, 입체이성질체는 해당 키랄 중심의 절대 입체배치(R 또는 S)를 특징으로 할 수 있다. 절대 입체배치는 키랄 중심에 부착된 치환체의 공간에서의 배열을 지칭한다. 고려 중인 키랄 중심에 부착된 치환체는 문헌[Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog. (Cahn et al., Angew . Chem . Inter . Edit . 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew . Chem . 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)]에 따라 랭크된다.
"기하 이성질체"는 이중 결합 또는 사이클로알킬 링커(예를 들어, 1,3-사이클로뷰틸)에 대해 입체 방해된 회전으로 그들의 존재를 가지는 부분입체이성질체를 의미한다. 이들 입체배치는 칸-잉골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙에 따라 기들이 분자 내 이중결합의 동일측 또는 반대측 상에 있는지를 나타내는, 접두사 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E에 의해 그들의 명칭이 구분된다.
본 발명의 화합물은 상이한 키랄 이성질체 또는 기하이성질체로서 도시될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한 화합물이 키랄 이성질체 또는 기하 이성질체 형태를 가질 때, 모든 이성질체 형태는 본 발명의 범주에 내에 포함되는 것으로 의도되고, 화합물의 명명은 임의의 이성질체 형태를 제외하지 않는다는 것이 이해되어야 하며, 모든 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가지지 않을 수도 있다는 것이 이해된다.
더 나아가, 본 발명에서 논의되는 구조 및 다른 화합물은 이들의 모든 아트로프(atropic) 이성질체를 포함하며, 모든 아트로프 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가지지 않을 수도 있다는 것이 이해된다. "아트로프 이성질체"는 두 이성질체의 원자가 공간에서 상이하게 배열되는 입체이성질체의 유형이다. 아트로프 이성질체는 중심 결합에 대해 거대한 기의 회전의 입체방해에 의해 야기되는 제한된 회전에 대해 그들의 존재를 가진다. 이러한 아트로프 이성질체는 전형적으로 혼합물로서 존재하지만, 크로마토그래피 기법에서 최근의 진보의 결과로서, 선택 경우에 2개의 아트로프 이성질체의 혼합물을 분리할 수 있었다.
"호변체"는 평형상태에서 존재하고 하나의 이성질체로부터 다른 것으로 용이하게 전환되는 2 이상의 구조적 이성질체 중 하나이다. 이 전환은 인접한 컨쥬게이트된 이중 결합의 전환을 수반하는 수소 원자의 형식적 이동을 초래한다. 호변체는 용액 중에서 호변체 세트의 혼합물로서 존재한다. 호변체화가 가능한 용액에서, 호변체의 화학적 평형상태가 도달될 것이다. 호변체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 포함하는 몇몇 인자에 의존한다. 호변이성에 의해 상호 전환되는 호변체의 개념은 호변체화로 불린다.
가능한 호변체화의 다양한 유형 중에서, 2가지가 통상적으로 관찰된다. 케토-엔올 호변체화에서, 전자 및 수소 원자의 동시 이동이 일어난다. 고리-쇄 호변체화는 동일 분자에서 하이드록시기(-OH) 중 하나와 반응하는 당 쇄 분자 내 알데하이드기(-CHO)의 결과로서 생겨서, 글루코스에 의해 나타나는 바와 같이 환식(고리형상) 형태를 제공한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이,
Figure pct00092
의 임의의 경우는
Figure pct00093
로서 해석되어야 한다.
통상적인 호변체 쌍은: 케톤-엔올, 아마이드-나이트릴, 락탐-락팀, 헤테로환식 고리 내 아마이드-이미드산 호변체(예를 들어, 구아닌, 티민 및 사이토신과 같은 핵염기에서), 이민-엔아민 및 엔아민-엔아민이다. 케토-엔올 평형상태의 예는 이하에 나타내는 바와 같이 피리딘-2(1H)-온과 대응하는 피리딘-2-올 간이다.
Figure pct00094
본 발명의 화합물은 상이한 호변체로서 도시될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한 화합물이 호변체 형태일 때, 모든 호변체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도되며, 화합물의 명명은 임의의 호변체 형태를 제외하지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 특정 호변체는 다른 것보다 더 높은 수준의 활성을 가질 수 있다는 것이 이해될 것이다.
용어 "결정 다형체" 또는 "다형체" 또는 "결정 형태"는 화합물이 상이한 결정 패킹 배열로 결정화할 수 있는 결정 구조를 의미하며, 이들 모두는 동일한 원소의 조성물을 가진다. 상이한 결정 형태는 보통 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도 경도, 결정 형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 가진다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 기타 인자는 하나의 결정 형태가 지배적이 되도록 야기할 수 있다. 화합물의 결정 다형체는 상이한 조건 하에서 결정화에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에 개시된 임의의 화학식과 같은 화합물 그 자체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 적용가능하다면, 그들의 염 및 그들의 용매화물을 포함할 수있다. 염은, 예를 들어, 치환된 벤젠 화합물 상에서 음이온과 양으로 하전된 기(예를 들어, 아미노) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 중황산염, 설파민산염, 질산염, 인산염, 시트르산염, 메탄설포네이트, 트라이플루오로아세테이트, 글루탐산염, 글루쿠론산염, 글루타르산염, 말산염, 말레산염, 숙신산염, 퓨마르산염, 타르타르산염, 토실산염, 살리실산염, 락트산염, 나프탈렌설포네이트, 및 아세테이트(예를 들어, 트라이플루오로아세테이트)를 포함한다. 용매 "약제학적으로 허용가능한 음이온"은 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는데 적합한 음이온을 지칭한다. 마찬가지로, 염은 또한 치환된 벤젠 화합물 상에서 양이온과 음으로 하전된 기(예를 들어, 카복실레이트) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온 및 암모늄 양이온, 예컨대 테트라메틸암모늄 이온을 포함한다. 치환된 벤젠 화합물은 또한 4차 질소 원자를 함유하는 해당 염을 포함한다.
추가적으로, 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화합물의 염은 수화 또는 불수화(무수) 형태 중 하나로 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적 예는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
"용매화물"은 용매의 화학량론적 또는 비화학량론적 양을 함유하는 용매 추가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 고정된 몰 비의 용매 분자를 가두는 경향을 가지며, 따라서 용매화물을 형성한다. 용매가 물이라면, 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알코올이라면, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 물질 한 분자의 조합에 의해 형성되며, 이때 물은 H2O로서 그의 분자 상태를 유지한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "유사체"는 다른 것과 구조적으로 유사하지만 조성이 약간 다른(하나의 원자의 상이한 원소의 원자에 의한 대체에서 또는 특정 작용기의 존재에서, 또는 하나의 작용기의 다른 작용기에 의한 대체에서와 같이) 화학적 화합물을 지칭한다. 따라서, 유사체는 기능 및 외관이 유사 또는 비슷하지만, 기준 화합물에 대한 구조에 있는 또는 유래는 아닌 화합물이다.
본 명세서에 정의된 바와 같은, 용어 "유도체"는 공통 중심 구조를 갖는 화합물을 지칭하며, 본 명세서에 기재된 다양한 기로 치환된다. 예를 들어, 화학식 I'에 의해 표시되는 모든 화합물은 치환된 벤젠 화합물이며, 공통 중심을 가진다.
용어 "생등배전자체(bioisostere)"는 원자의 또는 원자 그룹의 다른, 광범위하게 유사한 원자 또는 원자의 그룹으로의 교환으로부터 초래되는 화합물을 지칭한다. 생등배전자체 대체의 목적은 모 화합물에 대해 유사한 생물학적 특성을 지니는 새로운 화합물을 만드는 것이다. 생등배전자체 대체는 물리화학에 또는 위상 수학에 기반할 수 있다. 카복실산 생등배전자체의 예는 아실, 설폰이미드, 테트라졸, 설포네이트 및 포스포네이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예를 들어, 문헌[Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996] 참조.
본 발명은 모 화합물에서 생기는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자수를 가지지만 상이한 질량수를 갖는 해당 원자를 포함한다. 일반적 예로서 제한 없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
본 발명은 본 명세서에 개시된 임의의 화학식의 화합물의 합성을 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 실시예에 나타낸 바와 같은 다음의 반응식에 따르는 본 발명의 다양한 개시 화합물의 합성을 위한 상세한 방법을 제공한다.
조성물이 구체적 성분을 갖거나, 포함하거나 또는 포함하는 것으로 기재되는 경우 설명 전체적으로, 조성물은 또한 열거된 성분으로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진다는 것이 상정된다. 유사하게, 방법 또는 공정이 구체적 공정 단계를 갖거나, 포함하거나 또는 포함하는 것으로 기재된 경우, 공정은 인용된 공정 단계로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진다. 추가로, 단계의 순서 또는 특정 작용을 수행하기 위한 순서는 본 발명의 작동가능한 채로 남아있는 한 중요하지 않다는 것이 이해되어야 한다. 게다가, 2 이상의 단계 또는 작용은 동시에 수행될 수 있다.
본 발명의 합성 공정은 매우 다양한 작용기를 용인할 수 있고, 따라서 다양한 치환된 출발 물질이 사용될 수 있다. 공정은, 그것이 특정 예에서 화합물을 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 또는 프로드러그로의 추가로 전환시키는데 바람직할 수도 있지만, 일반적으로 전반적인 공정의 마지막에서 또는 마지막 근처에서 목적으로 하는 최종 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 상업적으로 입수가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물을 이용하는 다양한 방법에서 또는 용이하게 제조된 중간체로부터, 당업자에게 공지되거나 또는 본 명세서의 교시에 비추어 당업자에게 명백할 표준 합성 방법 및 절차를 사용함으로써 제조될 수 있다. 유기 분자의 제조 및 작용기 전환 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차는 적절한 과학적 문헌으로부터 또는 해당 분야에서의 표준 교재로부터 얻을 수 있다. 비록 임의의 하나 또는 몇몇 공급원으로 제한되는 것은 아니지만, 고전적 교재, 예컨대 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)]은 당업자에게 공지된 유기 합성의 유용하고 인정된 참고 교재이다. 합성 방법의 다음의 설명은 예시를 위해 설계되지만, 본 발명의 제조를 위한 일반적 절차를 제한하지 않는다.
당업자는 특정기가 보호기의 사용을 통해 반응 조건으로부터의 보호를 필요로 할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 보호기는 또한 분자 내 유사한 작용기를 구별하기 위해 사용될 수 있다. 보호기의 목록 및 이들 기의 도입 및 제거 방법은 문헌[Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]에서 찾을 수 있다.
바람직한 보호기는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:
하이드록실 모이어티에 대해: TBS, 벤질, THP, Ac
카복실산에 대해: 벤질 에스터, 메틸 에스터, 에틸 에스터, 알릴 에스터
아민에 대해: Cbz, BOC, DMB
다이올에 대해: Ac (x2) TBS (x2), 또는 아세토나이드와 함께 취할 때
티올에 대해: Ac
벤즈이미다졸에 대해: SEM, 벤질, PMB, DMB
알데하이드에 대해: 다이-알킬 아세탈, 예컨대 다이메톡시 아세탈 또는 다이에틸 아세틸.
본 명세서에 기재된 반응 반응식에서, 다수의 입체이성질체가 생성될 수 있다. 특정 입체이성질체를 나타낼 때, 반응으로부터 생성될 수 있는 모든 가능한 입체이성질체를 의미하는 것으로 이해된다. 당업자는 반응이 우선적으로는 하나의 이성질체를 제공하기 위해 최적화될 수 있거나, 또는 새로운 반응식이 단일 이성질체를 생성하도록 고안될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 혼합물이 생성된다면, 박막 크로마토그래피, 분취 HPLC, 분취 카이랄 HPLC, 또는 분취 SFC와 같은 기법이 이성질체를 분리하기 위해 사용될 수 있다.
다음의 약어는 본 명세서 전체적으로 사용되며 이하에 정의한다:
AA 아세트산 암모늄
ACN 아세토나이트릴
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
atm 대기압
aq. 수성
BID 또는 b.i.d. 1일 2회(하루에 두번)
tBuOK 칼륨 t-뷰톡사이드
Bn 벤질
BOC tert-뷰톡시 카보닐
BOP (벤조트라이아졸-1-일옥시)트리스(다이메틸아미노)-포스포늄헥사플루오로포스페이트
Cbz 벤질옥시 카보닐
CDCl3 중수소화 클로로폼
CH2Cl2 다이클로로메탄
COMU (1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸-아미노-몰폴리노-카베늄 헥사플루오로포스페이트
d 일수
DBU 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCE 1,2 다이클로로에탄
DCM 다이클로로메탄
DEAD 다이에틸 아조다이카복실레이트
DIAD 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트
DiBAL-H 다이아이소뷰틸 알루미늄 하이드라이드
DIPEA N,N-다이아이소프로필에틸아민(휘니그 염기(Hunig's base))
DMA 다이메틸아세트아마이드
DMAP N, N 다이메틸-4-아미노피리딘
DMB 2,4 다이메톡시 벤질
DMF N,N-다이메틸폼아마이드
DMSO 다이메틸 설폭사이드
DPPA 다이페닐포스폰 아자이드
EA 또는 EtOAc 에틸 아세테이트
EDC 또는 EDCI N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드
Et2O 다이에틸에터
ELS 증기화광산란
ESI- 전자분무 음성모드
ESI+ 전자분무 양성모드
Et3N 또는 TEA 트라이에틸아민
EtOH 에탄올
FA 폼산
FC 또는 FCC 플래쉬 크로마토그래피
h 시간
H2O 물
HATU O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOAT 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸
HOBt 1-하이드록시벤조트라이아졸
HO-Su N-하이드록시숙신이미드
HCl 염화수소 또는 염산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
K2CO3 탄산칼륨
KHMDs 칼륨 헥사메틸다이실라자이드
LC/MS 또는 LC-MS 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼
LDA 리튬 다이아이소프로필아마이드
LiHMDs 리튬 헥사메틸다이실라자이드
LG 이탈기
M 몰농도
m/z 질량/전하비
m-CPBA 메타-클로로과벤조산
MeCN 아세토나이트릴
MeOD d4-메탄올
MeI 요오드화메틸
MS3Å 3Å 분자체
MgSO4 황산마그네슘
min 분
Ms 메실
MsCl 염화메실
MsO 메실산염
MS 질량 스펙트럼
MWI 마이크로파조사
Na2CO3 탄산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaHMDs 나트륨 헥사메틸다이실라자이드
NaOH 수산화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NIS N-요오도숙신이미드
NMR 핵자기 공명
o/n 또는 O/N 밤새
Pd/C 탄소 상 팔라듐
Pd(dppf)Cl2.DCM [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II),다이클로로메탄과의 복합체
PPAA 1-프로판포스폰산 환식 무수물
Pd(OH)2 팔라듐 다이하이드록사이드
PE 석유에터
PG 보호기
PMB 파라 메톡시벤질
p.o. 입으로(경구 투여)
ppm 백만분율
분취 HPLC 분취 고성능 액체 크로마토그래피
분취 TLC 분취 박막 크로마토그래피
p-TsOH 파라-톨루엔설폰산
PYBOP (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
QD 또는 q.d. 매일(하루 한번)
RBF 둥근바닥 플라스크
RP-HPLC 역상 고성능 액체 크로마토그래피
Rt 또는 RT 실온
SEM (트라이메틸실릴)에톡시메틸
SEMCl (트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
SFC 초임계 크로마토그래피
SGC 실리카겔 크로마토그래피
STAB 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드
TBAF 테트라-n-뷰틸암모늄 플루오라이드
TBME tert-뷰틸 메틸 에터
TEA 트라이에틸아민
TFA 트라이플루오로아세트산
TfO 트라이플레이트
THF 테트라하이드로퓨란
THP 테트라하이드로피란
TID 또는 t.i.d 1일 3회(하루 세번)
TLC 박막 크로마토그래피
TMSCl 트라이메틸실릴 클로라이드
Ts 토실
TsOH 토식산
UV 자외선
본 발명의 화합물은 당업자에게 친숙한 다양한 방법에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 본 명세서에 개시된 임의의 화학식을 지니는 본 발명의 화합물은 상업적으로 입수가능한 출발 물질 또는 문헌 절차를 사용하여 제조될 수 있는 출발 물질로부터 이하의 반응식에 도시된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식에서 Z 및 R기(예컨대 R, R2, R3, R4, R6, R7, R8 및 R12)는 달리 구체화되지 않는 한, 본 명세서에 개시된 임의의 화학식에서 대응하는 위치에서의 변수로서 정의된 바와 같다.
당업자는 반응 순서 및 본 명세서에 기재된 합성 반응식 동안, 보호기의 도입 및 제거와 같은 특정 단계의 순서가 변할 수 있다는 것을 주의할 것이다.
반응식 A는 다양한 피리돈 모이어티를 합성하는 경로를 도시한다:
반응식 A
Figure pct00095
반응식 B는 다양한 벤조산 메틸 에스터 중간체를 합성하는 경로를 도시한다:
반응식 B
Figure pct00096
반응식 C는 다양한 테트라하이드로피란 모이어티를 합성하는 경로를 도시한다:
반응식 C
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
반응식 D는 다양한 다이메틸아미노사이클로헥실 유사체를 합성하는 경로를 도시한다:
반응식 D
Figure pct00101
반응식 1은 잘 확립된 화학을 이용하는 일반 경로 후에 변형된 아릴 유사체의 합성을 나타낸다.
반응식 1
Figure pct00102
반응식 1은 잘 확립된 화학을 이용하는 일반 경로 후에 변형된 아릴 유사체의 합성을 나타낸다. 치환된 나이트로벤조산(이들 중 다수는 상업적으로 입수가능하거나 또는 적절한 치환된 벤조산의 나이트로화 또는 당업자에게 공지된 다른 화학에 의해 만들어질 수 있음)은 DMF와 같은 극성 용매 중에서, 탄산나트륨과 같은 적절한 염기의 존재 하에 60℃와 같은 적절한 온도에서 요오드화메틸로 처리에 의해 그들의 메틸 에스터로 전환될 수 있다(단계 1). 나이트로기는 철과 같은 적절한 환원제를 사용하여 염화암모늄과 같은 산의 존재 하에, 에탄올과 같은 양성자성 용매 중에서 80℃와 같은 적절한 온도에서 아민으로 환원될 수 있다(단계 2). R8의 도입은 사이아노보로하이드라이드나트륨과 같은 적절한 환원제 및 아세트산과 같은 촉매적 산의 존재 하에, 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 적절한 케톤 또는 알데하이드를 이용하는 환원적 아미노화를 사용하여 행해질 수 있다. 다양한 R7기는 R7-LG(LG는 요오드와 같은 이탈기임)를 사용하는 알킬화에 의해, 탄산세슘과 같은 약염기의 존재 하에, 아세토나이트릴과 같은 적절한 극성 용매 중에서, 80℃와 같은 적절한 온도에서 도입될 수 있다(단계 4). 대안적으로, R7기는 사이아노보로하이드라이드나트륨과 같은 적절한 환원제 및 아세트산과 같은 촉매적 산의 존재 하에, 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 R7-케톤 또는 R7-알데하이드를 이용하는 환원적 아미노화에 의해 도입될 수 있다. 에스터 모이어티는 표준 2단계 프로토콜을 이용하여 아마이드로 전환될 수 있다. 에스터는 수산화나트륨과 같은 적절한 염기를 사용하여, 에탄올과 같은 극성 용매 중에서 대응하는 산으로 가수분해될 수 있다(단계 5). 이어서, 산은 표준 아마이드 결합 반응이 실시되고, 그 결과 적절한 아민이 DMSO와 같은 적합한 용매 중에서 PYBOP와 같은 적합한 아마이드 결합제와 함께 첨가되어 목적으로 하는 아마이드를 제공한다(단계 6).
반응식 2
Figure pct00103
R6 치환체의 특성에 따라서, 추가 화학적 변형이 사용되어 R6 치환체를 대안의 R6 치환체로 전환할 수 있었다. 이러한 변형의 대표적인 샘플링은 수소화, 보호기 제거 후에 추가적인 아마이드 결합 반응, 팔라듐 촉매 결합 반응, 환원적 아미노화 반응 또는 알킬화 반응을 포함할 수 있었다. 예를 들어, 반응식 2에 도시된 바와 같이, R6이 브롬화물이라면, 대안의 R6 치환체는 이어서 연결 지점으로서 브롬화물과 같은 이탈기에 의존하는 표준 전이 금속-기반 프로토콜을 사용하여 도입될 수 있었다. 브롬화물은 약염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 다이옥산/물과 같은 극성 용매 중에서 승온에서 적절한 보론산 에스터 유도체와 조합되어 목적으로 하는 새로운 R6 치환체(즉 스즈키 반응)를 제공한다. 예를 들어, 반응식 3에서 도시하는 바와 같이, 스즈키 반응이 포밀기를 보유하는 보론산에스터 유도체에 의해 수행된다면, 1차 및 2차 아민(예를 들어, 몰폴린, 다이메틸아민)과의 환원적 아미노화 반응에 의한 추가 변형이 아민기를 도입하기 위해 수행될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00104
R7 치환체의 특성에 따라서, 반응식 1의 단계 6에 후속적인 추가 화학적 변형을 사용하여 R7 치환체를 대안의 R7 치환체로 전환시킬 수 있었다. 예를 들어, R7 내에 포함된 보호된 아미노기는 탈보호 반응(예를 들어 Boc기 절단)이 실시되어 유리 아미노기를 제공할 수 있다. 이러한 유리 아미노기는 환원적 아미노화 반응 또는 알킬화 반응이 실시되어 치환된 아민을 제공할 수 있다.
반응식 4는 2,6-이치환된 아이소니코틴아마이드 화합물의 일반적 합성을 나타낸다. 아릴 보론산 화합물과 메틸 2,6-다이클로로아이소니코티네이트 출발 물질의 단계 1에서의 스즈키 반응을 사용하여 추가 전환에 적합한 작용기 X로 치환될 수 있는 아릴기를 도입할 수 있다. 이러한 X기는 단계 2에서 다양한 기 Y로 용이하게 전환될 수 있는 포밀 또는 하이드록시메틸을 포함한다. 이러한 Y기는 아미노메틸, 모노알킬아미노메틸 및 다이알킬아미노메틸기를 포함한다. 후자는 환원적 아미노화(X는 포밀임)에 의해 또는 X = 하이드록시메틸의 브로모메틸로 전환에 의한 다음에 아민에 의한 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 단계에 후속한 에스터 가수분해는 적절한 3-(아미노메틸)-피리딘-2(1H)-온과 결합될 수 있는 산 중간체를 제공하여 끝에서 두 번째의 2-클로로-6-아릴-아이소니코틴 아마이드 중간체를 제공한다. 이어서, 스즈키 반응 또는 아미노화 반응은 2-위치에서 Z기로 치환된 화합물을 제공한다. 아미노화의 경우에, 아미노화의 경우에, Z의 반응예는 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노일 수 있다. 스즈키 반응의 경우에, Z는 아릴, 다이하이드로아릴 또는 테트라하이드로아릴, 예컨대 사이클로헥세닐일 수 있다.
반응식 4
Figure pct00105
반응식 5는 4-위치에서 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노기를 갖는 6-아릴-3-메틸-피콜린아마이드의 일반적 합성을 나타낸다. 메틸 3-브로모-6-클로로피콜리네이트 산화로부터 출발하여 N-옥사이드 다음에 옥시염화인에 의한 염소화는 메틸 3-브로모-4,6-다이클로로피콜리네이트를 제공한다. 4-클로로기는 이후의 단계에서 가리움되지 않을 수 있는 작용기 또는 보호된 작용기를 함유할 수 있는 다양한 모노 및 다이알킬 아민으로 선택적으로 치환될 수 있다. 테트라메틸주석을 이용하는 팔라듐 촉매된 메틸화 다음에 에스터 가수분해 및 적절한 3-(아미노메틸)-피리딘-2(1H)-온과의 아마이드 결합으로 끝에서 두 번째의 2-클로로 피리딘 중간체를 수득한다. 아릴 보론산을 이용하는 이들 중간체의 스즈키 결합 반응기는 2-클로로기의 아릴기로의 대체를 초래한다. 따라서, 이것으로 4-위치에서 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노기를 갖는 6-아릴-3-메틸-피콜린아마이드를 수득한다. 아릴기는, 최종 생성물에 남아있거나 또는 탈보호 또는 작용기 전환 반응, 예를 들어 환원적 아미노화에 의해 다른 기로 전환되는 작용기 X로 치환될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00106
반응식 1로부터의 아마이드 결합 반응에 대한 3-(아미노메틸)-피리딘-2(1H)-온 중간체의 일반적 합성을 이하의 반응식 6에 도시한다. 일 방법에서, 다이케톤은 에탄올과 같은 극성 용매 중에서 아세트산 피페리딘과 같은 적절한 시약의 존재 하에 2-사이아노아세트아마이드와 축합되어 사이아노피리돈을 제공할 수 있다(단계 9). 다른 방법에서, R3이 H일 때, 적절하게 치환된 알키닐 케톤은 에탄올과 같은 극성 용매 중에서 아세트산 피페리딘과 같은 적절한 시약의 존재 하에 2-사이아노아세트아마이드와 축합되어 사이아노피리돈을 제공할 수 있다(단계 11). 사이아노기는 메탄올 중의 암모늄과 같은 극성 용매 중에서 촉매적 레이니 니켈의 존재 하에 수소화와 같은 적절한 조건 하에 환원되어 아민을 제공할 수 있다(단계 10).
반응식 6
Figure pct00107
추가적으로, R2 , R3 또는 R4기의 특성에 따라서, 추가적인 화학적 변형을 사용하여 각각의 그들을 독립적으로 대안의 치환체로 전환할 수 있다. 이러한 변형의 대표적인 샘플링은 수소화, 보호기 제거 후에 추가적인 아마이드 결합 반응, 팔라듐 촉매된 결합 반응, 환원적 아미노화 반응, 및 알킬화 반응을 포함할 수 있다.
반응식 4는 2-치환된(치환체는 R12 기임) 메틸 3-아미노-5-브로모-벤조에이트 출발 물질에 기반한 반응식 1의 일반적 합성 경로의 변형을 도시한다. 이들 출발 물질은 차례로 상업적으로 입수가능한 2-치환된 3-나이트로-벤조산으로부터 제조될 수 있거나, 또는 2-치환된 벤조산의 나이트로화에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸-2,4-이미다졸리딘다이온과 같은 적합한 시약을 이용하는 2-치환된 3-나이트로-벤조산의 브롬화로 적절한 2-치환된 3-나이트로-5-브로모-벤조산을 수득한다. 다양한 에스터화 및 이후의 나이트로기 환원 방법은 이어서 순차적으로 실행되어 2-치환된 3-나이트로-5-브로모-벤조산으로부터 2-치환된 메틸 3-아미노-5-브로모-벤조에이트 출발 물질을 제조할 수 있다.
반응식 7
Figure pct00108
반응식 7에서 도시하는 바와 같이, R7기는 사이아노보로하이드라이드나트륨과 같은 적절한 환원제 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 아세트산과 같은 촉매적 산의 존재 하에 적절한 R7-케톤 또는 R7-알데하이드에 의한 환원적 아미노화를 사용하여 단계 1에서의 2-치환된 메틸 3-아미노-5-브로모-벤조에이트로부터 도입될 수 있다. 유사하게, R8기는 사이아노보로하이드라이드나트륨과 같은 적절한 환원제 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 아세트산과 같은 촉매적 산의 존재 하에 R8-케톤 또는 R8-알데하이드를 이용하는 환원적 아미노화에 의해 단계 2에서 도입될 수 있다. 대안적으로, 다양한 R8기는 80℃와 같은 적절한 온도에서 아세토나이트릴과 같은 적절한 극성 용매 중에서 탄산세슘과 같은 약염기의 존재 하에 R8-LG(여기서 LG는 요오드와 같은 이탈기임)를 사용하는 알킬화에 의해 도입될 수 있다. 단계 3에서, R6에 대응하는 아릴기는 승온에서 다이옥산/물과 같은 극성 용매 중에서 약염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 적절한 아릴 보론산 또는 에스터 유도체, 예를 들어 X-Ar-B(OH)2와 중간체 브롬화물의 스즈키 반응에 의해 도입될 수 있다. X-Ar-B(OH)2에서 X기는 아릴 고리 상에서 완전히 복잡하게 된 치환체일 수 있거나, 작용기 변형에 의해 다른 기로 전환될 수 있는 작용기일 수 있다. 이러한 변형의 대표적인 샘플링은 수소화, 보호기 제거 후에 추가적인 아마이드 결합 반응, 팔라듐 촉매된 결합 반응, 환원적 아미노화 반응 또는 알킬화 반응을 포함할 수 있었다. 예를 들어 스즈키 반응이 포밀기를 보유하는 보론산 유도체를 이용하여 수행된다면, 1차 및 2차 아민(예를 들어, 몰폴린, 다이메틸아민)과의 환원적 아미노화 반응에 의한 추가 변형을 수행하여 아민기를 도입할 수 있다. 단계 4에서, 에스터 모이어티는 에탄올과 같은 극성 용매 중에서 수산화나트륨과 같은 적합한 염기를 사용하여 대응하는 산으로 가수분해될 수 있다. 단계 5에서, 산은 표준 아마이드 결합 반응이 실시될 수 있고, 그 결과 적절한 아민이 DMSO와 같은 적합한 용매 중에서 PYBOP와 같은 적합한 아마이드 결합 시약과 함께 첨가되어 목적으로 하는 아마이드를 제공한다. R7 치환체의 특성에 따라서, 반응식 4의 단계 5에 후속적인 추가 화학적 변형을 사용하여 R7 치환체를 대안의 R7 치환체로 전환할 수 있었다. 예를 들어, R7 내에 포함된 보호된 아미노기는 탈보호 반응(예를 들어 Boc기 절단)이 실시되어 유리 아미노기를 제공할 수 있다. 이러한 유리 아미노기는 환원적 아미노화 반응 또는 알킬화 반응이 실시되어 치환된 아민을 제공할 수 있다.
이하의 반응식 8은 2-모노알킬아미노 및 2-다이알킬미노-3-치환-6-아릴-아이소니코틴아마이드의 일반적 합성을 도시하되, 3-치환체는 R12에 대응하고, 6-아릴기는 R6에 대응하며, 화학식 I의 단계 1에서 3-치환체는 n-뷰틸리튬에 의한 2-클로로-아이소니코틴아닐라이드의 금속화 다음에 요오드화메틸 또는 알데하이드와 같은 알킬요오드화물 또는 다른 친전자성기를 이용하는 트랩핑에 의해 문헌[Epsztain J. et al. Tetrahedron, 1991, v. 47, 1697-16708]에 의해 기재된 방법에 의해 도입될 수 있다.
반응식 8
Figure pct00109
트래핑 시약이 작용기를 지니는 치환체를 수득한 경우에, 이 기는 가리움되거나 또는 후속 화학적 단계와 양립가능한 다른 작용기로 전환될 수 있다. 단계 2에서, 표준 산성 조건 하에서 아닐라이드 아마이드 가수분해가 수행된 다음, 예를 들어, 메틸 요오드화물 및 염기에 의해 나타내는 바와 같은 표준 조건 하에서 메틸 에스터 합성은 대응하는 메틸 2-클로로-3-치환된 아이소니코티네이트를 제공한다. 단계 4에서, 알킬아미노기는 R7NH2 모노알킬아민의 메틸 2-클로로-3-치환된 아이소니코티네이트와의 부흐발트(Buchwald) 결합 반응에 의해 도입될 수 있다. 이 반응은 화학적 문헌에서 다양한 2-클로로피리딘 시스템에 선행된다. 다이알킬아미노 화합물에 대한 선택적 단계 5에서, R8 기는 사이아노보로하이드라이드나트륨과 같은 적절한 환원제 및 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 아세트산과 같은 촉매적 산의 존재 하에 R8-케톤 또는 R8-알데하이드를 이용하는 환원적 아미노화에 의해 도입될 수 있다. 대안적으로, 다양한 R8기는 80℃와 같은 적절한 온도에서 아세토나이트릴과 같은 적절한 극성 용매 중에서 탄산세슘과 같은 약염기의 존재 하에 R8-LG(여기서 LG는 요오드와 같은 이탈기임)를 사용하는 알킬화에 의해 도입될 수 있다. 단계 6에서, N-옥사이드로의 산화 후에 옥시염화인을 이용하는 염소화로 메틸 6-클로로-2-모노 또는 다이알킬아미노-3-치환된 아이소니코티네이트를 제공한다. 단계 7에서, 에스터 모이어티는 에탄올과 같은 극성 용매 중에서 수산화나트륨과 같은 적합한 염기를 사용하여 대응하는 산으로 가수분해될 수 있다. 단계 8에서, 산은 표준 아마이드 결합 반응이 실시될 수 있고, 그 결과 적절한 아민 또는 치환된 3-(아미노메틸)-피리딘-2(1H)-온이 DMSO와 같은 적합한 용매 중에서 PYBOP와 같은 적합한 아마이드 결합 시약과 함께 첨가되어 목적으로 하는 아마이드를 제공한다. 단계 9에서, R6에 대응하는 아릴기는 승온에서 다이옥산/물과 같은 극성 용매 중에서 약염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 중간체 브롬화물과 적절한 아릴 보론산 또는 에스터 유도체, 예를 들어 X-Ar-B(OH)2의 스즈키 반응에 의해 도입될 수 있다. X-Ar-B(OH)2에서 X기는 아릴 고리 상에서 완전히 복잡하게 된 치환체일 수 있거나, 작용기 변형에 의해 다른 기로 전환될 수 있는 작용기일 수 있다. 이러한 변형의 대표적인 샘플링은 수소화, 보호기 제거 후에 추가적인 아마이드 결합 반응, 팔라듐 촉매된 결합 반응, 환원적 아미노화 반응 또는 알킬화 반응을 포함할 수 있었다. 예를 들어 스즈키 반응이 포밀기를 보유하는 보론산 유도체를 이용하여 수행된다면, 1차 및 2차 아민(예를 들어, 몰폴린, 다이메틸아민)과의 환원적 아미노화 반응에 의한 추가 변형을 수행하여 아민기를 도입할 수 있다. R7 치환체의 특성에 따라서, 추가 화학적 변형 단계를 사용하여 R7 치환체를 대안의 R7 치환체로 전환할 수 있었다. 예를 들어, R7 내에 포함된 보호된 아미노기는 탈보호 반응(예를 들어 Boc기 절단)이 실시되어 유리 아미노기를 제공할 수 있다. 이러한 유리 아미노기는 환원적 아미노화 반응 또는 알킬화 반응이 실시되어 치환된 아민을 제공할 수 있다.
반응식 9
Figure pct00110
반응식 9는 잘 확립된 화학을 이용하는 일반적 경로 후에 변형된 아릴 유사체의 합성을 도시한다. 5-클로로-2-메틸벤조산과 같은 치환된 벤조산에 의해 출발하여, 진한 H2SO4 및 진한 HNO3를 이용하는 처리와 같은 표준 조건을 사용하는 나이트로화로 나이트로 유사체를 제공할 수 있다. DMF와 같은 극성 용매 중에서 탄산나트륨과 같은 염기의 존재 하에 요오드화메틸과 같은 알킬화제를 사용하여 산의 에스터화를 달성할 수 있다. 나이트로기는 80℃와 같은 온도로 가열하면서 에탄올과 같은 양성자성 용매 중에서 철 및 염화암모늄과 같은 조건을 사용하여 환원될 수 있다. 얻어진 아닐린은 아세토나이트릴과 같은 용매 중에서 CuBr2 및 t-뷰틸 나이트라이트를 이용하는 그러한 처리로 샌드마이어(Sandmeyer) 반응을 사용하여 브롬화물로 전환될 수 있다. 티올과 브롬화물의 팔라듐 촉매된 결합은 N,N-다이아이소프로필 에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 1,4-다이옥산과 같은 용매 중에서 100℃와 같은 온도로 선택적으로 가열하여 잔트포스(Xanthphos)와 같은 리간드와 Pd(OAc)2와 같은 팔라듐 공급원을 사용하여 달성될 수 있다. 에스터는 수 중에서 NaOH와 같은 수성 염기를 이용하여 가수분해될 수 있다. 얻어진 산은 DMSO 중의 PYBOP와 같은 표준 아미노산 결합 조건을 사용하여 3-(아미노 메틸)-4,6-다이메틸피리딘-2(1H)-온에 결합될 수 있다. 얻어진 티오에터는 DCM과 같은 용매 중에서 m-CPBA와 같은 적절한 등가의 산화제를 사용함으로써 대응하는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다. 아릴 치환체는 상기 기재한 바와 같은 스즈키 반응과 같은 팔라듐 결합을 사용함으로써 포함될 수 있다.
반응식 10
Figure pct00111
반응식 10은 잘 확립된 화학을 이용하는 일반적 경로 후에 변형된 아릴 유사체의 합성을 도시한다. 메틸 3-아미노-5-클로로-2-메틸벤조에이트와 같은 치환된 아닐린에 의해 출발하여, 아닐린은 50% H2SO4와 같은 수성산 중에서 수성 NaNO2 용액으로 처리와 같은 샌드마이어 반응을 사용하여 페놀로 전환될 수 있다. 페놀은 80℃와 같은 온도로 선택적으로 가열하여 DMF와 같은 극성 용매에서와 같이 탄산세슘과 같은 적절한 염기의 존재 하에 테트라하이드로-2H-피란-4-일 4-메틸벤젠설포네이트와 같은 알킬화제를 사용하여 알킬화될 수 있다. 에스터는 수 중에서 NaOH와 같은 수성 염기를 이용하여 가수분해될 수 있다. 얻어진 산은 DMSO 중의 PYBOP와 같은 표준 아미노산 결합 조건을 사용하여 3-(아미노 메틸)-4,6-다이메틸피리딘-2(1H)-온에 결합될 수 있다. 아릴 치환체는 상기 기재한 바와 같은 스즈키 반응과 같은 팔라듐 결합을 사용하여 포함될 수 있다.
반응식 1 '
Figure pct00112
Figure pct00113
반응식 1'은 잘 확립된 화학을 이용하는 일반 경로 후에 벤젠 유사체(Z = -N(R7)(R8))의 합성을 나타낸다. 치환된 나이트로벤조산(이들 중 다수는 상업적으로 입수가능하거나 또는 적절한 치환된 벤조산의 나이트로화 또는 당업자에게 공지된 다른 화학에 의해 만들어질 수 있음)은 DMF와 같은 극성 용매 중에서, 탄산나트륨과 같은 적절한 염기의 존재 하에 60℃와 같은 적절한 온도에서 요오드화메틸로 처리에 의해 그들의 메틸 에스터로 전환될 수 있다(단계 1). 나이트로기는 철과 같은 적절한 환원제를 사용하여 염화암모늄과 같은 산의 존재 하에, 에탄올과 같은 양성자성 용매 중에서 80℃와 같은 적절한 온도에서 아민으로 환원될 수 있다(단계 2). R7의 도입은 사이아노보로하이드라이드나트륨과 같은 적절한 환원제 및 아세트산과 같은 촉매적 산의 존재 하에, 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 적절한 R7-케톤 또는 R7-알데하이드를 이용하는 환원적 아미노화를 사용하여 행해질 수 있다. 다양한 R8기는 R8-LG(LG는 요오드와 같은 이탈기임)를 사용하는 알킬화에 의해, 탄산세슘과 같은 약염기의 존재 하에, 아세토나이트릴과 같은 적절한 극성 용매 중에서, 80℃와 같은 적절한 온도에서 도입될 수 있다(단계 4). 대안적으로, R8기는 사이아노보로하이드라이드나트륨과 같은 적절한 환원제 및 아세트산과 같은 촉매적 산의 존재 하에, 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 R8-케톤 또는 R8-알데하이드를 이용하는 환원적 아미노화에 의해 도입될 수 있다. 에스터 모이어티는 표준 2단계 프로토콜을 이용하여 아마이드로 전환될 수 있다. 에스터는 수산화나트륨과 같은 적절한 염기를 사용하여, 에탄올과 같은 극성 용매 중에서 대응하는 산으로 가수분해될 수 있다(단계 5). 이어서, 산은 표준 아마이드 결합 반응이 실시되고, 그 결과 적절한 아민이 DMSO와 같은 적합한 용매 중에서 PYBOP와 같은 적합한 아마이드 결합제와 함께 첨가되어 목적으로 하는 아마이드를 제공한다(단계 6).
반응식 2'
Figure pct00114
R6 치환체의 특성에 따라서, 추가 화학적 변형 단계를 사용하여 R6 치환체를 대안의 R6 치환체로 전환할 수 있었다. 이러한 변형의 대표적인 샘플링은 수소화, 보호기 제거 후에 추가적인 아마이드 결합 반응, 팔라듐 촉매된 결합 반응, 환원적 아미노화 반응 또는 알킬화 반응을 포함할 수 있었다. 예를 들어 R6이 브롬화물이라면, 이어서, 대안의 R6 치환체는 연결 지점으로서 브롬화물과 같은 이탈기에 의존하는 표준 전이 금속-기반 프로토콜을 사용하여 도입될 수 있었다.
반응식 2'에서 도시한 바와 같은 하나의 이러한 프로토콜에서, 탄소-탄소 결합을 통해 부착된 비-방향족 R6 치환체는 승온에서 다이옥산/물과 같은 극성 용매 중에서 약염기 및 팔라듐의 존재 하에 적절한 불포화 비-방향족 보론산 에스터 유도체(예를 들어 올레핀 보론산 에스터 유도체, 예컨대 비닐 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란)와 화합물(R6 = Br)의 스즈키 반응에 의해 도입되어 목적으로 하는 새로운 R6 치환체를 제공할 수 있다. R6 치환체의 특성에 따라서, 추가 화학적 변형을 사용하여 불포화 R6 치환체를 대안의 R6 치환체로 전환할 수 있었다. 이러한 변형의 대표적인 샘플링은 수소화, 보호기 제거 후에 추가적인 아마이드 결합 반응, 팔라듐 촉매된 결합 반응, 환원적 아미노화 반응 또는 알킬화 반응을 포함할 수 있었다. 예를 들어 불포화 비-방향족 R6기가 도입되는 경우에, 수소화에 의한 추가 변형은 대응하는 포화 R6 기(예를 들어, 비닐기의 에틸기로의 전환)를 제공한다. 도입된 R6 기가 보호된 아민 작용기를 가지는 경우에, 추가 변형은 탈보호로 아민을 제공하며, 이는 후속 단계에서 예를 들어 아마이드 형성 또는 환원적 아미노화 반응에 의해 추가로 변형될 수 있다.
반응식 3'에서 도시된 바와 같은 다른 프로토콜에서, 탄소-탄소 결합을 통해 부착된 비-방향족 R6 치환체는 화합물(R6 = Br)의 소노가시라(Sonogashira) 반응에 의해 도입된 후에 도입된 알키닐기가 추가로 변형될 수 있다. 소노가시라 반응에서, 화합물(R6'= Br)은 승온에서 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서 약염기, 구리 촉매 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 최종 알카인 유도체와 결합된다. 이는 Br기의 알키닐기로의 대체를 초래한다. 얻어진 화합물(R6 치환체는 알키닐기임)은 후속의 적합한 변형이 실시되어 대안의 R6 치환체를 제공한다. 이러한 변형의 대표적인 샘플링은 수소화, 보호기 제거 후에 추가적인 아마이드 결합 반응, 팔라듐 촉매된 결합 반응, 환원적 아미노화 반응 또는 알킬화 반응을 포함할 수 있었다.
반응식 3'
Figure pct00115
다른 프로토콜에서 탄소-탄소 결합을 통해 부착된 비-방향족 R6 치환체는 브롬 원자 화합물(R6 = Br)의 다른 치환 반응, 선택적으로 이후에 도입된 R6 기의 추가 변형에 의해 제조될 수 있다. 이러한 치환 반응의 예는 사이안화 반응 및 네기시(Negishi) 반응과 같이 아연 시약과의 결합 반응을 포함한다. 사이안화 반응의 경우에, 화합물(R6 = Br)은 표준 팔라듐 촉매 매개 반응 조건 하에 사이안화아연과 반응되어 화합물(R6 = CN)을 제공할 수 있다. 이러한 화합물에서 사이아노기는 추가 변형이 실시되어 다른 R6 기를 제공할 수 있다. 이러한 사이아노 변형은 i. 후속적으로 아실화 또는 알킬화에 의해 아마이드로 전환될 수 있는 아민으로의 환원, ii. 환원적 아미노화 반응이 실시되어 알데하이드로 환원을 포함하여 대응하는 유도체를 제공한다. 네기시 반응에서, 요오드화알킬(예를 들어 N-Boc-3-요오도아제티딘)로부터 제조될 수 있는 알킬 아연 시약은 팔라듐 또는 니켈 촉매를 사용하여 화합물(R6 = Br)에 결합될 수 있다. 얻어진 생성물에서, 도입된 R6 기는 탈보호, 아마이드 형성 또는 알킬화와 같은 후속 단계에서 R6기의 추가 변형에 의해 대안의 기로 전환될 수 있다.
질소-탄소 결합을 통해 부착된 아민인 R6 치환체를 지니는 화합물은 화합물(R6 = Br)의 부흐발트(Buchwald) 결합 반응 다음에 반응식 4'에 도시된 바와 같은 R6 기의 선택적 변형에 의해 도입될 수 있다. 부흐발트 반응에서, 화합물(R6 = Br)은 승온에서 유기 용매(예를 들어, 톨루엔) 중에서 팔라듐 촉매(예를 들어 Pd(dba)2/BINAP) 및 염기(예를 들어 탄산세슘)의 존재 하에 1차 또는 2차 아민(예를 들어 tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트)으로 처리된다. 부흐발트 결합 생성물은 후속의 적합한 변형이 실시되어 대안의 R6 치환체를 제공할 수 있다. 이러한 변형은 보호기 제거, 아마이드 결합 반응, 환원적 아미노화 반응 또는 알킬화 반응에 의해 예시된다.
반응식 4'
Figure pct00116
황-탄소 결합을 통해 부착된 알킬티오기인 R6 치환체를 지니는 화합물을 승온에서 유기 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 약염기(예를 들어, DIPEA)의 존재 하에 티올과 화합물(R6 = Br)의 결합 반응에 의해 제조할 수 있다. 결합 생성물 설파이드에 후속의 적합한 변형을 실시하여 대안의 R6 치환체를 제공할 수 있다. 이러한 변형은 황 산화 반응을 포함하여 설폭사이드 및 설폰, 보호기 제거, 아마이드 결합 반응, 환원적 아미노화 반응 또는 알킬화 반응을 제공한다.
R7 치환체의 특성에 따라 반응식 1'에서 일반적 합성의 변형에서, 반응식 1'의 단계 6에 후속하는 추가 화학적 변형을 사용하여 R7 치환체를 대안의 R7 치환체로 전환할 수 있었다. 예를 들어, R7에 함유된 보호된 아미노기는 탈보호 반응(예를 들어 Boc 기 절단)이 실시되어 유리 아미노기를 제공할 수 있다. 이러한 유리 아미노기에 환원적 아미노화 반응 또는 알킬화 반응이 실시되어 치환된 아민을 제공할 수 있다.
반응식 5'은 피콜린아마이드 화합물의 일반적 합성을 나타낸다. 메틸 3-브로모-6-클로로피콜리네이트 산화로부터 출발하여 N-옥사이드 다음에 옥시염화인에 의한 염소화는 메틸 3-브로모-4,6-다이클로로피콜리네이트를 제공한다. 4-클로로기는 이후의 단계에서 가리움되지 않을 수 있는 작용기 또는 보호된 작용기를 함유할 수 있는 다양한 모노 및 다이알킬 아민으로 선택적으로 치환될 수 있다. 3-브로모기는 유지되거나 또는 적합한 치환 반응 및 추가 작용기 변형에 의해 대안의 R12기로 선택적으로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 팔라듐 촉매에 의해 매개된 결합 반응을 포함한다. 예를 들어 3-브로모기는 테트라메틸주석을 이용하는 스틸(Stille) 반응에 의해 R12 = 메틸기로 전환될 수 있다. 에스터 가수분해 후에, 적절한 3-(아미노메틸)-피리딘-2-온과의 아마이드 결합으로 피콜린아마이드 화합물(R6은 클로로기임)을 수득한다. 클로로기는 선택적으로 최종 단계에서 또는 대안적으로 에스터 가수분해 단계 6 전에 적합한 치환 반응에 의해 대안의 R6 기로 전환될 수 있다. 이러한 치환 반응의 예는 직접적으로 또는 팔라듐 촉매에 의해 매개된 사이안화 및 아미노화 반응을 포함한다. 유사한 화합물(R12는 클로로임)은 메틸 3,4,6-트라이클로로피리딘-2-카복실레이트로부터 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
반응식 5'
Figure pct00117
반응식 1'로부터 아마이드 결합 반응을 위한 3-(아미노메틸)-피리딘-2(1H)-온 중간체의 일반적 합성을 반응식 6'에 도시한다. 일 방법에서, 다이케톤을 에탄올과 같은 극성 용매 중에서 아세트산 피페리딘과 같은 적절한 시약의 존재 하에 2-사이아노아세트아마이드와 함께 축합하여 사이아노피리돈을 제공할 수 있다(단계 9). 다른 방법에서, R3이 H일 때, 적절하게 치환된 알키닐 케톤은 에탄올과 같은 극성 용매 중에서 아세트산 피페리딘과 같은 적절한 시약의 존재 하에 2-사이아노아세트아마이드와 함께 축합되어 사이아노피리돈을 제공한다(단계 11). 사이아노기는 메탄올 중의 암모늄과 같은 극성 용매 중에서 촉매적 레이니 니켈의 존재 하에 수소화와 같은 적절한 조건 하에 환원되어 아민을 제공할 수 있다(단계 10).
반응식 6'
Figure pct00118
추가적으로, R2, R3 또는 R4 기의 특성에 따라서, 추가적인 화학적 변형을 사용하여 각각의 그들을 독립적으로 대안의 치환체로 전환할 수 있다. 이러한 변형의 대표적인 샘플링은 수소화, 보호기 제거 후에 추가적인 아마이드 결합 반응, 팔라듐 촉매된 결합 반응, 환원적 아미노화 반응 또는 알킬화 반응을 포함할 수 있었다.
반응식 7'은 2-치환된(치환체는 R12 기임) 메틸 3-아미노-5-브로모-벤조에이트 출발 물질에 기반한 반응식 1'의 일반적 합성 경로의 변형을 도시한다. 이들 출발 물질은 차례로 상업적으로 입수가능한 2-치환된 3-나이트로-벤조산으로부터 제조될 수 있거나 또는 2-치환된 벤조산의 나이트로화에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸-2,4-이미다졸리딘다이온과 같은 적합한 시약을 이용하는 2-치환된 3-나이트로-벤조산의 브롬화로 적절한 2-치환된 3-나이트로-5-브로모-벤조산을 수득한다. 다양한 에스터화 다음에 나이트로기 환원 방법은, 이어서 순차적으로 실행되어 2-치환된 3-나이트로-5-브로모-벤조산으로부터 2-치환된 메틸 3-아미노-5-브로모-벤조에이트 출발 물질을 제조할 수 있다.
반응식 7'
Figure pct00119
반응식 7'에 도시된 바와 같이, R7 기는 사이아노보로하이드라이드나트륨과 같은 적절한 환원제 및 아세트산과 같은 촉매적 산의 존재 하에, 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 적절한 R7-케톤 또는 R7-알데하이드를 이용하는 환원적 아미노화를 사용하는 단계 1에서의 2-치환된 메틸 3-아미노-5-브로모-벤조에이트로부터 도입될 수 있다. 유사하게, R8기는 사이아노보로하이드라이드나트륨과 같은 적절한 환원제 및 아세트산과 같은 촉매적 산의 존재 하에, 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 R8-케톤 또는 R8-알데하이드에 의한 환원적 아미노화에 의해 단계 2에 도입될 수 있다. 대안적으로, 다양한 R8 기는 80℃와 같은 적절한 온도에서 아세토나이트릴과 같은 적절한 극성 용매 중에서 탄산세슘과 같은 약염기의 존재 하에 R8-LG(LG는 요오드와 같은 이탈기임)를 사용하여 알킬화에 의해 도입될 수 있다. 단계 3에서, 브롬이 아닌 R6기는 팔라듐 촉매된 결합 반응을 통해 도입될 수 있다. 이러한 R6기 및 방법의 예는 상기 기재되었다. 예를 들어 아민은 부흐발트 반응에 의해 도입될 수 있고, 불포화기는 스즈키 또는 소노가시리 반응에 의해 도입될 수 있다. R6 치환체는 후속적으로 적합한 변형이 실시되어 대안의 R6 치환체를 제공한다. 이러한 변형의 대표적인 샘플링은 수소화(예를 들어, 불포화기를 포화시킴), 보호기 제거 후에 추가적인 아마이드 결합 반응, 환원적 아미노화 반응 또는 알킬화 반응을 포함할 수 있었다. 단계 4에서, 에스터 모이어티는 에탄올과 같은 극성 용매 중에서 수산화나트륨과 같은 적합한 염기를 사용하여 대응하는 산으로 가수분해될 수 있다. 단계 5에서, 산은 표준 아마이드 결합 반응이 실시되고, 그 결과 적절한 3-(아미노메틸)-피리딘-2-온은 DMSO와 같은 적합한 용매 중에서 PYBOP와 같은 적합한 아마이드 결합 시약과 함께 첨가되어 목적으로 하는 아마이드를 제공한다. R7 치환체의 특성에 따라서, 반응식 4'의 단계 5에 후속하는 추가적인 화학적 변형을 사용하여 R7 치환체를 대안의 R7 치환체로 전환시킬 수 있었다. 예를 들어 R7 내에 함유된 보호된 아미노기에 탈보호 반응(예를 들어 Boc 기 절단)을 실시하여 유리 아미노기를 제공할 수 있다. 이러한 유리 아미노기에 환원적 아미노화 반응 또는 알킬화 반응이 실시되어 치환된 아민을 제공할 수 있다.
이하의 반응식 8'은 2-모노알킬아미노 및 2-다이알킬아미노-3,6-이치환된-아이소니코틴아마이드의 일반적 합성을 도시하되, 3-치환체는 R12에 대응하고, 6-치환체는 R6에 대응한다. 단계 1에서, 3-치환체는 문헌[Epsztain J. et al. Tetrahedron, 1991, v. 47, 1697-16708]에 의해 기재된 방법에 의해, n-뷰틸리튬에 의한 2-클로로-아이소니코틴아닐라이드의 금속화 후에 요오드화메틸과 같은 알킬요오드화물 또는 알데하이드 또는 다른 친전자성기를 이용하는 트래핑에 의해 도입될 수 있다.
반응식 8'
Figure pct00120
Figure pct00121
트래핑 시약이 작용기를 지니는 치환체를 수득하는 경우에, 이 기는 가리움되거나 또는 후속 화학적 단계와 양립가능한 다른 작용기로 전환될 수 있다. 단계 2에서 표준 산성 조건 하의 아닐라이드 아마이드 가수분해 다음에, 예를 들어 요오드화 메틸 및 염기에 의해 나타내는 바와 같은 표준 조건 하에서 메틸 에스터 합성이 수행되어 대응하는 메틸 2-클로로-3-치환된 아이소니코티네이트를 제공할 수 있다. 단계 4에서, 알킬아미노기는 메틸 2-클로로-3-치환된 아이소니코티네이트과 R7NH2 모노알킬아민의 부흐발트 결합 반응에 의해 도입될 수 있다. 이 반응은 화학 문헌에서 다양한 2-클로로피리딘 시스템에 대한 선례가 된다. 다이알킬아미노 화합물에 대한 선택적 단계 5에서, R8 기는 사이아노보로하이드라이드나트륨과 같은 적절한 환원제 및 아세트산과 같은 촉매적 산의 존재 하에, 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 R8-케톤 또는 R8-알데하이드에 의한 환원적 아미노화에 의해 도입될 수 있다. 대안적으로, 다양한 R8기는 80℃와 같은 적절한 온도에서 아세토나이트릴과 같은 적절한 극성 용매 중에서 탄산세슘과 같은 약염기의 존재 하에 R8-LG(LG는 요오드와 같은 이탈기임)를 사용하여 알킬화에 의해 도입될 수 있다. 단계 6에서, N-옥사이드로의 산화 다음에, 옥시염화인을 이용하는 염소화로 메틸 6-클로로-2-모노 또는 다이알킬아미노-3-치환된 아이소니코티네이트를 제공한다. 단계 7에서, 에스터 모이어티는 에탄올과 같은 극성 용매 중에서 수산화나트륨과 같은 적합한 염기를 사용하여 대응하는 산으로 가수분해될 수 있다. 단계 8에서, 산은 표준 아마이드 결합 반응이 실시되고, 그 결과 적절한 치환된 3-(아미노메틸)-피리딘-2-온은 DMSO와 같은 적합한 용매 중에서 PYBOP와 같은 적합한 아마이드 결합 시약과 함께 첨가되어 목적으로 하는 아마이드를 제공한다. 단계 9에서, 클로로기는 선택적으로 최종 단계에서 또는 대안적으로 에스터 가수분해 단계 6 전에 적합한 치환 반응에 의해 대안의 R6 기로 전환될 수 있다. 이러한 치환 반응의 예는 직접적으로 또는 팔라듐 촉매에 의해 매개된 사이안화 및 아미노화 반응을 포함한다. R6 치환체는 후속적으로 적합한 변형이 실시되어 대안의 R6 치환체를 제공할 수 있다. 이러한 변형의 대표적인 샘플링은 수소화(예를 들어, 불포화기를 포화시킴), 보호기 제거 후에 추가적인 아마이드 결합 반응, 환원적 아미노화 반응 또는 알킬화 반응을 포함할 수 있었다. R7 치환체의 특성에 따라서, 추가적인 화학적 변형 단계를 사용하여 R7 치환체를 대안의 R7 치환체로 전환시킬 수 있었다. 예를 들어 R7 내에 함유된 보호된 아미노기에 탈보호 반응(예를 들어 Boc 기 절단)을 실시하여 유리 아미노기를 제공할 수 있다. 이러한 유리 아미노기에 환원적 아미노화 반응 또는 알킬화 반응이 실시되어 치환된 아민을 제공할 수 있다.
반응식 9'
Figure pct00122
반응식 9'는 잘 확립된 화학을 이용하는 일반적 경로 후에 벤젠 유사체(Z는 설파이드, 설폭사이드 또는 설폰기임)의 합성을 도시한다. 5-클로로-2-메틸벤조산과 같은 치환된 벤조산으로 출발해서, 진한 H2SO4 및 진한 HNO3에 의한 처리와 같은 표준 조건을 사용하는 나이트로화로 나이트로 유사체를 제공할 수 있다. 산의 에스터화로 DMF와 같은 극성 용매 중에서, 탄산나트륨과 같은 염기의 존재 하에 요오드화메틸과 같은 알킬화제를 사용하여 산의 에스터화를 달성할 수 있다. 나이트로기는 80℃와 같은 온도에서 가열하면서 에탄올과 같은 양성자성 용매 중에서 철 및 염화암모늄과 같은 조건을 사용하여 환원될 수 있다. 얻어진 아닐린은 아세토나이트릴과 같은 용매 중에서 CuBr2 및 t-뷰틸나이트라이트로 처리하는 샌드마이어 반응을 사용하여 브롬화물로 전환될 수 있다. 티올의 브롬화물과의 팔라듐 촉매된 결합은 N,N-다이아이소프로필 에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 1,4-다이옥산과 같은 용매 중에서 선택적으로 100℃와 같은 온도로 가열하여 잔트포스와 같은 리간드와 Pd(OAc)2와 같은 팔라듐 공급원을 사용하여 달성될 수 있다. 에스터는 수 중의 NaOH와 같은 수성 염기에 의해 가수분해될 수 있다. 얻어진 산은 DMSO 중의 PYBOP와 같은 표준 아미노산 결합 조건을 사용하여 반응식 9'에서 도시한 바와 같이 적절한 치환된 3-(아미노메틸)-피리딘-2-온(예를 들어 3-(아미노 메틸)-4,6-다이메틸피리딘-2(1H)-온에 결합될 수 있다. 얻어진 티오에터는 DCM과 같은 용매 중에서 m-CPBA와 같은 적절한 등가의 산화제를 사용함으로써 대응하는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다. R6 클로로기는 추가적인 단계 10에서 또는 단계 5 후에 또는 아마이드 결합 전에 대안의 R6 기로 대체될 수 있다. 대안의 R6 기의 예는 부흐발트 반응과 같은 팔라듐 결합을 사용함으로써 포함될 수 있는 치환체를 포함하여 아민기(예를 들어, 몰폴리노)를 제공한다. R6 치환체는 후속의 적합한 변형이 실시되어 대안의 R6 치환체를 제공할 수 있다. 이러한 변형의 대표적인 샘플링은 보호기 제거 후에 추가적인 아마이드 결합 반응, 환원적 아미노화 반응 또는 알킬화 반응을 포함한다.
반응식 10'
Figure pct00123
반응식 10'은 잘 확립된 화학을 이용하는 일반적 경로 후에 변형된 벤젠 유사체(Z는 에터기임)의 합성을 도시한다. 메틸 3-아미노-5-클로로-2-메틸벤조에이트와 같은 치환된 아닐린으로 출발하여, 아닐린은 50% H2SO4와 같은 수성산 중에서 수성 NaNO2 용액으로 처리와 같은 샌드마이어 반응을 사용하여 페놀로 전환될 수 있다. 페놀은 DMF와 같은 극성 용매에서와 같이 80℃와 같은 온도로 선택적으로 가열하여 탄산세슘과 같은 적절한 염기의 존재 하에서 테트라하이드로-2H-피란-4-일 4-메틸벤젠설포네이트와 같은 알킬화제를 사용하여 알킬화될 수 있다. 에스터는 수 중에서 NaOH와 같은 수성 염기를 이용하여 가수분해될 수 있다. 얻어진 산은 DMSO 중의 PYBOP와 같은 표준 아미노산 결합 조건을 사용하여 적절한 치환된 3-(아미노메틸)-피리딘-2-온에 결합될 수 있다. R6 클로로기는 추가적인 단계 5 후에 또는 아마이드 결합 전에 대안의 R6 기로 대체될 수 있다. 대안의 R6 기의 예는 부흐발트 반응과 같은 팔라듐 결합을 사용함으로써 포함될 수 있는 치환체를 포함하여 아민기(예를 들어, 몰폴리노)를 제공한다. R6 치환체는 후속적인 적합한 변형이 실시되어 대안의 R6 치환체를 제공한다. 이러한 변형의 대표적인 샘플링은 보호기 제거 후에 추가적인 아마이드 결합 반응, 환원적 아미노화 반응 또는 알킬화를 포함한다.
본 발명의 화합물은 EZH2 또는 이의 돌연변이체의 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성을 저해하고, 따라서, 본 발명의 일 양태에서, 본 명세서에 개시된 특정 화합물은 특정 병태 및 질환을 치료 또는 예방하기 위한 후보이다. 본 발명은 히스톤 또는 다른 단백질의 메틸화 상태를 조절함으로써 영향받을 수 있는 과정인 병태 및 질환을 치료하기 위한 방법을 제공하되, 상기 메틸화 상태는 EZH2의 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개된다. 히스톤의 메틸화 상태의 조절은 차례로 메틸화에 의해 활성화된 표적 유전자, 및/또는 메틸화에 의해 억제되는 표적 유전자의 발현 수준에 영향을 미칠수 있다. 상기 방법은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 용매화물, 또는 입체이성질체의 치료적 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 치료 방법의 임의의 설명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 이러한 치료 또는 예방을 제공하기 위한 화합물의 용도뿐만 아니라 이러한 병태를 치료 또는 예방하기 위한 의약을 제조하기 위한 화합물의 용도를 포함한다. 치료는 인간 또는 설치류를 포함하는 비-인간 동물 및 다른 질환 모델의 치료를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상체에서 히스톤 H3 상의 라이신 27(H3-K27)의 모노- 내지 트라이-메틸화를 촉매하는 PRC2의 촉매적 서브유닛인 EZH2의 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물의 치료적 유효량을 돌연변이체 EZH2를 발현시키는 암을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 화합물(들)은 EZH2의 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성을 저해함으로써, 암을 치료한다.
예를 들어, 암은 배중심 B 세포-유사(GCB) 서브유닛의 여포성 림프종 및 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 암은 림프종, 백혈병 또는 흑색종이다. 바람직하게는, 림프종은 비호지킨 림프종(NHL), 여포성 림프종 또는 미만성 큰 B-세포 림프종이다. 대안적으로, 백혈병은 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 또는 혼합형 백혈병이다.
예를 들어, 전암상태는 골수 형성이상 증후군(MDS, 이전에 전백혈병으로서 알려짐)이다.
예를 들어, 암은 혈액암이다.
본 발명의 화합물(들)은 EZH2 또는 이의 돌연변이체의 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성을 저해하고, 따라서, 본 발명은 또한 병태 및 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이의 과정은 히스톤 또는 다른 단백질의 메틸화 상태를 조절함으로써 영향받을 수 있도, 상기 메틸화 상태는 EZH2의 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개된다. 본 발명의 일 양태에서, 본 명세서에 개시된 특정 화합물은 특정 병태 및 질환을 치료 또는 예방하기 위한 후보이다. 히스톤의 메틸화 상태의 조절은 차례로 메틸화에 의해 활성화된 표적 유전자 및/또는 메틸화에 의해 억제된 표적 유전자의 발현 수준에 영향을 미칠 수 있다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 이러한 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "대상체"는 치료가 필요한 대상체와 상호호환가능하며, 이들 둘 다 EZH2-매개 단백질 메틸화가 부분적으로 작용하는 장애를 갖는 대상체, 또는 전체적 집단에 비해 이러한 장애가 발생할 증가된 위험을 갖는 대상체를 지칭한다. "대상체"는 포유류를 포함한다. 포유류는, 예를 들어 인간 또는 적절한 비-인간 포유류, 예컨대 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 대상체는 또한 조류 또는 가금류일 수 있다. 일 실시형태에서, 포유류는 인간이다. 치료가 필요한 대상체는 암 또는 전암상태를 갖는 것으로 이전에 진단되거나 또는 동정된 대상체일 수 있다. 치료가 필요한 대상체는 또한 암 또는 전암상태를 갖는 대상체(예를 들어, 암 또는 전암상태로 고통받는)일 수 있다. 대안적으로, 치료가 필요한 대상체는 전체적으로 집단에 대해 이러한 장애가 발생할 증가된 위험을 갖는 대상체(즉, 전체적으로 집단에 대해 이러한 장애가 발생할 성향이 있는 대상체)일 수 있다. 치료가 필요한 대상체는 전암상태를 가질 수 있다. 치료가 필요한 대상체는 난치성 또는 내성 암(즉, 치료에 대해 반응하지 않거나 또는 아직 반응한 적이 없는 암)을 가질 수 있다. 대상체는 치료의 시작에서 저항성일 수 있거나 또는 치료 동안 저항성이 될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체는 가장 최근의 요법에 대한 관해(remission) 후에 암 재발을 가진다. 일부 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체는 암 치료를 위한 모든 공지된 효과적인 요법을 받았고 실패하였다. 일부 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체는 적어도 하나의 사전 요법을 받았다. 바람직한 실시형태에서, 대상체는 암 또는 암성 병태를 가진다. 예를 들어, 암은 림프종, 백혈병, 흑색종 또는 횡문근육종이다. 바람직하게는, 림프종은 비호지킨 림프종, 여포성 림프종 또는 미만성 큰 B-세포 림프종이다. 대안적으로, 백혈병은 만성 골수성 백혈병(CML)이다. 전암상태는 골수 형성이상 증후군(MDS, 이전에 전백혈병으로서 알려짐)이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료하다"는 질환, 병태 또는 장애와 싸우는 목적을 위한 환자의 관리 및 돌봄을 설명하며, 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증을 완화하거나 또는 질환, 병태 또는 장애를 제거하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체 또는 용매화물의 투여를 포함한다. 용어 "치료하는"은 또한 시험관내 세포 또는 동물 모델의 치료를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체 또는 용매화물은 적절한 질환, 병태 또는 장애를 예방하기 위해, 또는 이러한 목적을 위한 적합한 후보를 동정하기 위해 사용될 수 있거나 또는 사용될 수도 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "예방하는", "예방하다" 또는 "에 대해 보호하는"은 이러한 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 개시를 감소 또는 제거하는 것을 기재한다.
EZH2의 단일 아미노산 잔기(예를 들어, Y641, A677 및 A687)에서 EZH2 유전자의 점 돌연변이는 림프종과 관련되는 것으로 보고되었다. EZH2 돌연변이체 및 돌연변이의 검출 방법 및 돌연변이-관련 장애의 치료 방법의 더 많은 예는, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 제20130040906호에 기재되어 있으며, 이들의 전문은 본 명세서에 참조로 포함된다.
당업자는 본 명세서에 논의된 공지된 기술 또는 동등한 기술의 상세한 설명을 위해 일반적 참고문헌을 참조할 수 있다. 이들 교재는 문헌[Ausubel et al ., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al ., Molecular Cloning , A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)]을 포함한다. 이들 교재는 물론 본 발명의 양태를 제조하거나 또는 사용함에 있어 참조될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "병용요법" 또는 "공동-요법"은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체 또는 용매화물, 및 이들 치료제의 공동-작용으로부터 유리한 효과를 제공하도록 의도된 구체적 치료 요법의 부분으로서 적어도 제2 작용제의 투여를 포함한다. 병용의 유리한 효과는 치료제의 병용으로부터 초래되는 약동학적 또는 약역학적 공동 작용을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 임의의 화학식의 화합물을 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
"약제학적 조성물"은 대상체에게 투여를 위한 적합한 형태로 본 발명의 화합물을 함유하는 제형이다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 벌크 또는 단위 제형이다. 단위 제형은, 예를 들어, 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프 또는 바이알을 포함하는 임의의 다양한 형태이다. 조성물의 단위 용량에서 활성 성분(예를 들어 개시된 화합물 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체의 제형)의 양은 효과적인 양이며, 수반된 특정 치료에 따라 변한다. 당업자는 환자의 연령 및 병태에 따라서 투약량에 대한 일상적인 변형을 하는 것이 때때로 필요하다는 것을 인식할 것이다. 투약량은 또한 투여 경로에 의존할 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 협측, 설하, 흉막내, 척추강내, 비강내 등을 포함하는 다양한 경로가 상정된다. 본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 일 실시형태에서, 활성 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 임의의 보존제, 완충제 또는 필요한 추진제와 멸균 조건 하에서 혼합된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 어구 "약제학적으로 허용가능한"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시 사용에 적합하고, 합리적인 유해/유익비에 비례하는 해당 화합물, 음이온, 양이온, 물질, 조성물, 담체 및/또는 제형을 지칭한다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고 비독성이며, 생물학적이지 않거나 또는 달리 바람직하지 못하지 않고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약제학적 용도에 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제조함에 있어 유용한 부형제를 의미한다. 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 1종과 1종 이상의 이러한 부형제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 그것의 의도된 투여 경로와 양립가능하게 되도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 경구(예를 들어, 흡입), 경피(국소), 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 피내, 또는 피하 적용을 위해 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음의 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 애컨대 주사용수, 식염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글라이콜, 글라이세린, 프로필렌 글라이콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예컨대 벤질알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중황산나트륨; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌다이아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염, 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 등장 조절제. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조절될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰플, 일회용 주사기 또는 다회 용량 바이알 중에 밀봉될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 화학치료적 치료를 위해 현재 사용되는 잘 공지된 다수의 방법에서 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 암의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 종양 내로 직접 주사되거나, 혈류 또는 체강 내로 주사되거나 또는 경구로 취해지거나 또는 패치를 이용하여 피부를 통해 도포될 수 있다. 선택된 용량은 효과적인 치료를 구성하기에 충분하지만 허용가능하지 않은 부작용을 야기할만큼 높지는 않아야 한다. 질환 병태(예를 들어, 암, 전암 등)의 상태 및 환자의 건강상태는 바람직하게는 치료 후 합리적인 기간 동안 밀접하게 모니터링되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "치료적 유효량"은 동정된 질환 또는 병태를 치료, 완화 또는 예방하거나, 또는 검출가능한 치료적 또는 저해적 효과를 나타내기 위한 약제학적 작용제의 양을 지칭한다. 효과는 당업계에 공지된 임의의 분석 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기 및 건강상태; 질환의 특성 및 정도; 및 투여를 위한 치료제 또는 선택된 치료제의 조합에 따를 것이다. 주어진 상황에 대한 치료적 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에서 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 치료될 질환 또는 병태는 암이다. 다른 양태에서, 치료될 질환 또는 병태는 세포 증식성 장애이다.
임의의 화합물에 대해, 치료적 유효량은 예를 들어 종양 세포의 세포 배양 분석에서, 또는 동물 모델, 보통 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 처음에 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 이어서, 이러한 정보는 인간에서 투여를 위한 유용한 용량 및 경로를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 치료적/예방적 효능 및 독성은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차, 예를 들어 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량) 및 LD50(집단의 50%에 대해 치명적인 용량)에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료적 효과 간의 용량 비는 치료지수이며, 이는 비 LD50/ED50으로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 약제학적 조성물이 바람직하다. 투약량은 사용된 투약 형태, 환자의 민감도, 및 투여 경로에 따라서 이 범위 내에서 다를 수 있다.
투약량 및 투여는 충분한 수준의 활성제(들)를 제공하거나 또는 목적으로 하는 효과를 유지하도록 조절된다. 고려될 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 대상체의 일반적 건강 상태, 연령, 체중 및 대상체의 성별, 식이요법, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감도 및 내약성/요법에 대한 반응을 포함한다. 장시간 작용하는 약제학적 조성물은 특정 제형의 반감기 및 클리어런스율에 따라서 3 내지 4일마다, 매주 또는 2주마다 1회 투여될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 일반적으로 공지된 방식으로, 예를 들어 전통적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조, 가루화, 에멀전화, 캡슐화, 엔트래핑 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 활성 화합물의 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 사용하는 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 물론, 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다.
주사용에 적합한 약제학적 조성물은 멸균 수용액(수용성) 또는 분산물 및 멸균 주사용 용액 또는 분산물의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리식염수, 정균수, 크레모포(Cremophor) EL(상표명)(뉴저지주 파시패니에 소재한 BASF) 또는 인산 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균이어야 하고, 용이한 주사능(syringeability)이 존재하는 정도로 유동되어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에서 안정하여야 하고, 박테리아 및 진균과 같은 미생물유기체의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜, 및 액체 폴리에틸렌 글라이콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산물의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물유기체 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 다수의 경우에 조성물 중에, 등장제, 예를 들어 당, 폴리알코올, 예컨대 만니톨 및 솔비톨 및 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사용 조성물의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물 중에 포함시킴으로써 초래될 수 있다.
멸균 주사용 용액은 상기 열거한 성분 중 하나 또는 조합과 함께 적절한 용매 중에서 필요한 양으로 활성 화합물을 포함시키고, 필요하다면, 그 후에 멸균여과시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산물은 염기성 분산 매질 및 상기 열거한 것으로부터 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 활성 화합물을 포함시킴으로써 제조된다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 활성 성분의 분말 + 이의 이전에 멸균 여과한 용액으로부터의 임의의 추가적인 목적으로 하는 성분을 수득하는 진공 건조 및 냉동 건조이다.
경구 조성물은 일반적으로 비활성 희석제 또는 식용의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 그들은 젤라틴 캡슐에 밀봉되거나 또는 정제로 압축될 수 있다. 치료적 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 포함될 수 있고, 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강세척액으로서 사용을 위한 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있되, 유체 담체 내 화합물은 경구로 적용되거나, 스위쉬(swish)되거나 뱉어내 지거나 또는 삼켜진다. 약제학적으로 양립가능한 결합제 및/또는 애주번트 물질은 조성물의 부분으로서 포함될 수 있다. 정제, 알약, 트로키 등은 임의의 다음의 성분 또는 유사한 특성의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미정질 셀룰로스, 트래거캔스검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로츠(Sterotes); 활택제, 예컨대 콜로이드 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향.
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 가압 용기 또는 적합한 추진제, 예를 들어 이산화탄소와 같은 기체를 함유하는 디스펜서로부터의 에어로졸 스프레이 또는 네뷸라이저의 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 침투될 장벽에 대해 적절한 침투제가 제형에서 사용된다. 이러한 추진제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 경점막 투여를 위해, 세정제, 담즙산염 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌약의 사용을 통해 수행될 수 있다. 경피 투여를 위해, 활성 화합물은 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같이 연고, 고약, 겔 또는 크림으로 제형화된다.
활성 화합물은 이식물 및 마이크로캡슐화된 전달시스템을 포함하는 제어된 방출 제형과 같이 신체로부터의 빠른 제거에 대해 화합물을 보호할 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해성의, 생체양립가능한 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글라이콜산, 콜라겐, 폴리오쏘에스터 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형의 제조를 위한 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 재료는 또한 알자사(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티칼스사(Nova Pharmaceuticals, Inc)로부터 상업적으로 얻을 수 있다. 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대해 단클론성 항체에 의해 감염된 세포에 대해 표적화된 리포좀을 포함함)이 또한 약제학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
투약량의 투여의 용이함 및 균일성을 위한 단위 제형에서 경구 또는 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 투약량 단위는 치료될 대상체에 대한 단일 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 목적으로 하는 치료적 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 화합물의 사전결정된 양을 함유한다. 본 발명의 단위 제형에 대한 사양은 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성될 특정 치료적 효과에 의해 좌우되고 직접적으로 의존한다.
치료적 적용에서, 본 발명에 따라 사용되는 약제학적 조성물의 투약량은 작용제, 수용 환자의 연령, 체중 및 임상적 상태, 및 임상의의 경험 및 판단 또는 요법을 투여하는 실행자, 특히 선택된 투약량에 영향을 미치는 인자에 따라 다르다. 일반적으로 용량은 종양 성장을 늦추고 바람직하게는 퇴보시키며, 또한 바람직하게는 암의 완전한 퇴보를 야기하는 것을 초래하는데 충분하여야 한다. 투약량은 약 0.01㎎/㎏/일 내지 약 5000㎎/㎏/일의 범위에 있을 수 있다. 바람직한 양태에서, 투약량은 약 1㎎/㎏/일 내지 약 1000㎎/㎏/일의 범위에 있을 수 있다. 양태에서, 용량은 단일, 분할 또는 연속 용량(용량은 환자의 체중(㎏), 체표면적(㎡) 및 연령(세)에 대해 조절될 수 있음)으로 약 0.1㎎/일 내지 약 50g/일; 약 0.1㎎/일 내지 약 25g/일; 약 0.1㎎/일 내지 약 10g/일; 약 0.1㎎ 내지 약 3 g/일; 또는 약 0.1㎎ 내지 약 1g/일의 범위에 있을 것이다. 약제학적 작용제의 유효량은 임상의 또는 기타 자격이 있는 관찰자에 의해 언급되는 바와 같은 객관적으로 동정가능한 개선을 제공하는 것이다. 예를 들어, 환자에서 종양의 퇴보는 종양의 직경을 참조로 하여 측정될 수 있다. 종양 직경의 감소는 퇴보를 나타낸다. 퇴보는 또한 치료가 중단된 후에 다시 생기는 종양의 실패에 의해 표시된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "투약 효과적 방식"은 대상체 또는 세포에서 목적으로 하는 생물학적 효과를 생성하기 위한 활성 화합물의 양을 지칭한다.
약제학적 조성물은 투여 설명서와 함께 용기, 포장 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 염을 추가로 형성할 수 있다. 모든 이들 형태는 또한 특허청구된 발명의 범주 내에서 상정된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물이 이의 산 또는 염기염을 제조함으로써 변형되는 본 발명의 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산염, 카복실산과 같은 산성잔기의 알칼리 또는 유기염 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 전통적인 비-독성 염 또는 모 화합물의 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄 설폰산, 아세트산, 아스코브산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 다이설폰산, 1,2-에탄 설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 글라이콜 아르사닐산, 헥실레조신산, 하이드라밤산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토바이오닉산, 라우릴 황산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 설폰산, 나프실산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 아아세트산, 숙신산, 설팜산, 설파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 톨루엔 설폰산, 및 통상적으로 생기는 아민산, 예를 들어, 글라이신, 알라닌, 페닐알라닌, 알기닌 등으로부터 선택된 무기산 및 유기산으로부터 유래된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
약제학적으로 허용가능한 염의 다른 예는 헥산산, 사이클로펜탄 프로피온산, 파이루브산, 말론산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 뷰틸아세트산, 뮤콘산 등을 포함한다. 본 발명은 또한 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되는 모 화합물에서 존재할 때 형성되는 염을 포함하거나; 또는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메트아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기를 배위한다. 염 형태에서, 화합물 대 염의 양이온 또는 음이온의 비가 1:1, 또는 1:1이 아닌 임의의 비, 예를 들어, 3:1, 2:1, 1:2 또는 1:3일 수 있다는 것이 이해된다.
약제학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은 동일한 염 중에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 용매 추가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함한다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 또한 에스터, 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 에스터로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 중의 카복실산 작용기는 그것의 대응하는 에스터, 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 다른 에스터로 전환될 수 있다. 또한, 화합물 중의 알코올기는 그것의 대응하는 에스터, 예를 들어, 아세테이트, 프로피오네이트 또는 다른 에스터로 전환될 수 있다.
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구로, 비강으로, 경피로, 폐로, 흡입으로, 협측으로, 설하로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 정맥내로, 직장으로, 흉막내로, 척추강내로 및 비경구로 투여된다. 일 실시형태에서, 화합물은 경구로 투여된다. 당업자는 특정 투여 경로의 이점을 인식할 것이다.
화합물을 이용하는 투약 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물 및 이의 염을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 보통의 숙련된 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응 또는 저지하기 위해 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다.
개시된 본 발명의 화합물의 제형 및 투여를 위한 기술은 문헌[Remington : the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 찾을 수 있다. 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 약제학적 제제에서 사용된다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 비활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물은 본 명세서에 기재된 범위에서 요망되는 투약량을 제공하는데 충분한 양으로 이러한 약제학적 조성물 중에 존재할 것이다.
본 명세서에서 사용된 모든 백분율 및 비는, 달리 표시되지 않는 한, 중량이다. 본 발명의 다른 특징 및 이점은 상이한 실시예로부터 명백하게 된다. 제공된 실시예는 본 발명을 실시함에 있어 유용한 상이한 성분 및 방법을 예시한다. 실시예는 특허청구된 발명을 제한하지 않는다. 본 개시내용에 기반하여, 당업자는 본 발명을 실행하는데 유용한 다른 성분 및 방법을 동정하고 사용할 수 있다.
본 명세서에 기재된 합성 반응식에서, 화합물은 단순함을 위해 하나의 특정 입체 배치로 그려질 수 있다. 이러한 특정 입체 배치는 본 발명을 하나 또는 다른 이성질체, 호변체, 레지오이성질체 또는 입체이성질체로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 그것이 이성질체, 호변체, 레지오이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 제외하는 것으로 해석되어서는 안 되지만; 주어진 이성질체, 호변체, 레지오이성질체 또는 입체이성질체는 다른 이성질체, 호변체, 레지오이성질체 또는 입체이성질체보다 더 높은 활성 수준을 가질 수 있다는 것이 이해될 것이다.
일단 생성되면 상기 기재된 방법에 의해 설계, 선택 및/또는 최적화된 화합물은 화합물이 생물학적 활성을 갖는지 여부를 결정하기 위해 당업자에게 공지된 다양한 분석을 사용하여 특성규명될 수 있다.　 예를 들어, 분자는 그들이 예측된 활성, 결합 활성 및/또는 결합 특이성을 갖는지 여부를 결정하기 위해, 이하에 기재된 해당 분석을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 통상적인 분석에 의해 특성규명될 수 있다.
더 나아가, 고속대량 스크리닝(high-throughput screening)을 사용하여 이러한 분석을 사용하는 분석의 속도를 높일 수 있다. 그 결과, 당업계에 공지된 기법을 사용하여 활성에 대해 본 명세서에 기재된 분자를 빠르게 스크리닝하는 것이 가능할 수 있다. 고속대량 스크리닝을 수행하기 위한 일반적 방법은, 예를 들어 문헌[Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker]; 및 미국 특허 제5,763,263호에 기재되어 있다.　 고속대량 분석은 이하에 기재된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 상이한 분석 기법을 사용할 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 문헌은 각각의 이러한 간행물 또는 문헌이 본 명세서에 참조로서 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시되는 바와 같이 본 명세서에 참조로서 포함된다.　간행물 및 특허 문헌의 인용은 어떤 것도 적절한 선행 기술이라는 용인으로서 의도되는 것도 아니고, 그것이 선행기술의 내용 또는 일자에 대한 어떤 용인을 구성한다는 것으로도 의도되지 않는다. 본 발명은 이제 기재된 설명에 의해 설명되며, 당업자는 본 발명이 다양한 실시형태에서 실행될 수 있고 앞서 언급한 설명 및 이하의 실시예는 예시의 목적을 위한 것이고 하기의 특허청구범위의 제한은 아니라는 것을 인식할 것이다.
실시예
실시예 1 본 발명의 화합물의 합성
일반적 실험
NMR
달리 언급되지 않는 한, CDCl3을 사용하여 1H-NMR 스펙트럼을 취하였고, 배리언(Varian) 또는 옥스포드(Oxford) 기기 자석형(500㎒) 기기를 사용하여 400 또는 500㎒에서 기록하였다. 나타난 다중선은 다음과 같다 s=단일선, d = 2중선, t = 3중선, q = 4중선, 퀸트 = 5중선, sxt = 6중선, m = 다중선, dd = 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선; br은 넓은 신호를 나타냄.
LCMS 및 HPLC
질량: 워터스 엑퀴티 초성능 LC(Waters Acquity Ultra Performance LC). HPLC: 150 x 4.5㎜ YMC ODS-M80 칼럼을 또는 1.0㎖/분에서 150 x 4.6㎜ YMC-Pack Pro C18 칼럼을 이용하는 시마즈(Shimadzu) SPD-20A에 의해 생성물을 분석하였다. 이동상은 MeCN:H2O=3:2(0.3% SDS 및 0.05% H3PO4를 함유함)였다. 생성물을 3100 질량 검출기를 지니는 워터스 오토정제 시스템(Waters AutoPurification System)을 사용하는 HPLC/MS(0.1% 수산화암모늄을 함유하는 MeOH-H2O)에 의해 정제하였다.
3-( 아미노메틸 )-4,6- 다이메틸 -1,2- 다이하이드로피리딘 -2-온 HCl 염
Figure pct00124
H2O(200㎖) 중의 2-사이아노아세트아마이드(8.40g, 100m㏖) 및 아세틸아세톤(10.0g, 100m㏖)의 용액에 K2CO3(4.00g, 28.9m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반시켰다. 이어서, 침전된 고체를 부흐너 깔때기를 이용하여 여과시키고 나서, 빙랭 H2O로 세척하고, 진공 압력 하에서 건조시켜 4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴(13.5g, 91% 수율)을 제공하였다.
MeOH(1.50ℓ) 및 진한 HCl(30㎖) 중의 4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴(10.0g, 67.5m㏖)의 용액에 N2 분위기 하에 10% Pd(OH)2(19g)를 첨가하였다. N2 기체를 H2 기체로 대체하고 나서, 혼합물을 26시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반시켰다. H2 기체를 N2 기체로 대신하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 나서, MeOH로 세척하고, 농축시켰다. 잔사를 EtOH와 함께 분쇄하고 나서, 부흐너 깔때기를 이용하여 수집하고, 진공 압력 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(11.5g, 90%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.86 (brs, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.78 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
3-(아미노메틸)-6-메틸-4-프로필-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 HCl 염
Figure pct00125
DMSO(300㎖) 중의 t-BuOK(20.0g, 179m㏖) 및 사이아노아세트아마이드(16.5g, 196m㏖)의 교반 용액에 (3E)-3-헵텐-2-온(20.0g, 178m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 추가적인 t-BuOK(60.0g, 712m㏖)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 산소 분위기 하에 두고 나서, 16시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고 나서, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 수성 HCl로 희석시키고 나서, 얻어진 침전물을 수집하였다. 고체를 물로 세척하고 나서, 건조시켜 6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴(15.0g, 47%)을 제공하였다.
메탄올(600㎖) 및 진한 HCl(15㎖) 중의 6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴(15.0g, 85.1m㏖)의 교반 용액에 Pd(OH)2(15.0g)을 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 H2 분위기 하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 나서, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 에탄올을 잔사에 첨가하고 나서, 얻어진 침전물을 수집하고 나서, 건조시켜 백색 고체(13.0g, 60%)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 11.86 (br. s., 1H), 6.00 (s, 1H), 3.78 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.61 (br. s, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.50 (sxt, J = 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
6-메틸-2-옥소-4-(2-프로필)-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴
Figure pct00126
DMSO (631㎖) 중의 2-사이아노아세트아마이드(35.1g, 417m㏖) 및 t-BuOK (42.5g, 379m㏖)의 용액에 5-메틸-3-헥센-2-온(50.0㎖, 379m㏖)을 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 추가적인 t-BuOK(127 g, 1137m㏖)를 첨가하였다. N2 기체를 O2 기체에 의해 대체하고 나서, 혼합물을 45시간 동안 23℃에서 산소 하에 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나서, H2O(200㎖) 및 5N HCl(227㎖, 서서히 첨가함)로 희석시켰다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반시키고 나서, 고체를 부흐너 깔때기를 이용하여 수집하였다. 고체를 H2O(1500㎖)를 이용하여 세척하고 나서, 뜨거운 공기(55℃, 16h)를 이용하여 건조시켜 6-메틸-2-옥소-4-(프로판-2-일)-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴을 백색 고체(26.6g, 40%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 6.14 (s, 1H), 3.25-3.29 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC-MS: m/z 177.1 [M+H]+, 198.9 [M+Na]+.
3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(2-프로필)-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 HCl 염
Figure pct00127
MeOH(400㎖) 및 진한 HCl(8.8㎖) 중에서 6-메틸-2-옥소-4-(2-프로필)-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴(5.00g, 28.4m㏖)의 용액에 10% Pd(OH)2(5.17g, 3.68m㏖)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. N2 기체를 H2 기체에 의해 대체하고 나서, 혼합물을 24시간 동안 23℃에서 수소 하에 교반시켰다. H2 기체를 N2 기체에 의해 대체하고 나서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, MeOH로 세척하고 나서, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 EtOH와 함께 분쇄하고 나서-TBME, 고체를 부흐너 깔때기를 이용하여 수집하고 나서, 진공에서 건조시켜 백색 고체(6.15g, 100%)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.9 (br-s, 1H), 8.03 (br-s, 2H), 6.12 (s, 1H), 3.82-3.84 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
6-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴
Figure pct00128
H2O(332㎖) 중의 2-사이아노아세트아마이드(14.0g, 166m㏖) 및 트라이플루오로아세틸아세톤(20.0㎖, 166m㏖)의 용액에 K2CO3(6.60g, 47.9m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 침전된 고체를 부흐너 깔때기를 이용하여 수집하고 나서, 빙랭 H2O로 세척하고, 뜨거운 공기(60℃, 16 h)로 건조시켜 백색 고체(17.6g, 52%)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.38 (s, 3H), 6.66 (s, 1H).
3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 염산 HCl 염
Figure pct00129
MeOH(19.8㎖) 및 진한 HCl(436㎕) 중의 6-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴(400㎎, 1.98m㏖)의 용액에 N2 분위기 하에서 10% Pd(OH)2(361㎎, 0.257m㏖)를 첨가하였다. N2 기체를 H2 기체로 대체하고 나서, 혼합물을 18시간 동안 23℃에서 수소 하에 교반시켰다. H2 기체를 N2 기체로 대체하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 나서, MeOH로 세척하고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 MeOH-Et2O와 함께 분쇄하고 나서, 부흐너 깔때기를 이용하여 수집하고, 진공에서 건조시켜 백색 고체(433㎎, 100%)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.31 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 6.43 (s, 1H).
5-플루오로-1,4,6-트라이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴
Figure pct00130
5-플루오로-4-아이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴의 제조와 동일한 절차 후에 표제 화합물(0.430g, 38%)을 제조하고 나서, 실리카겔 크로마토그래피(50% 내지 100% EtOAc-헵탄)에 의해 정제하였다. 1H-NMR (400 MHz): δ ppm 3.56 (s, 3H), 2.43 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.41 (d, J = 8.4 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 181.1.
3-( 아미노메틸 )-5- 플루오로 -1,4,6- 트라이메틸피리딘 -2(1H)-온
Figure pct00131
3-(아미노메틸)-5-플루오로-4-아이소프로필-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조와 동일한 절차 후에 표제 화합물(0.440g, 100% 수율)을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 3.75 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.36 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.23 (d, J = 2.1 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 185.1.
3-(아미노메틸)-1,4,6-트라이메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00132
3-(아미노메틸)-5-플루오로-4-아이소프로필-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조와 동일한 절차 후에 표제 화합물(200㎎, 100% 수율)을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz): δ ppm 5.90 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 167.1.
2-((6-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)아이소인돌린-1,3-다이온
Figure pct00133
아세트산(2.71㎖, 47.4㏖) 중의 프탈산 무수물(0.140g, 0.948m㏖), 트라이에틸아민(0.264㎖, 1.90m㏖) 및 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 염산염(0.230g, 0.948m㏖)의 용액을 마이크로파 조사 하에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. LC-MS는 목적으로 하는 생성물에 대응되는 단일 피크를 나타내었다. 반응 혼합물을 물에 붓고 나서, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 나서 건조시켜 표제 화합물(265㎎, 83% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.83 (s, 4H), 6.29 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.24 (s, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 337.2.
2-((1,6-다이메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)아이소인돌린-1,3-다이온
Figure pct00134
탄산세슘(257㎎, 0.788m㏖)을 23℃에서 DMSO(2.34㎖) 중에서 2-((6-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)아이소인돌린-1,3-다이온(265㎎, 0.788m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 즉시 황색으로 바뀌었다. 23℃에서 16시간 동안 교반시킨 후에, 요오드화메틸(49.3㎕, 0.788m㏖)을 첨가하고 나서, 황색은 밝은 황색으로 바뀌었다. 1시간 동안 교반시킨 후에, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 나서, 여과시키고, 에터로 세척하고 나서 건조시켜 표제 화합물(250㎎, 91% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.79 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 351.2.
3-(아미노메틸)-1,6-다이메틸-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00135
하이드라진 수화물(106㎕, 2.14m㏖)을 에탄올(4.2㎖) 중의 2-((1,6-다이메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)아이소인돌린-1,3-다이온 (250㎎, 0.714m㏖)의 현탁액에 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었고, 따라서 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 나서, 여과시켜 침전된 고체를 제거하였다. 이어서, 여과액을 농축시키고 나서, DMF와 공비혼합해서 조질의 표제 화합물(178㎎, 113%)을 제공하였다. 조질물을 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS (ESI) [M+H]+ 221.1.
화합물 1:
Figure pct00136
단계 1: 메틸 5-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-4'-하이드록시-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복실레이트의 합성
다이옥산(225㎖)과 물(75㎖)의 혼합물 중의 메틸 5-브로모-3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸벤조에이트(10g, 21.3m㏖, 예를 들어, WO2012142504호(변리사 문서 번호 4 1478-507001WO) 참조) 및 (4-하이드록시페닐)보론산(3.5g, 25.3m㏖)의 용액에 Na2CO3(8.01g, 75.5m㏖)를 첨가하고 나서, 용액을 아르곤으로 30분 동안 퍼지시켰다. 이어서, Pd(PPh3)4(2.4g, 2.07m㏖)를 첨가하고 나서, 아르곤을 다시 다른 15분 동안 퍼지시켰다. 반응물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매의 제거 후에 칼럼 크로마토그래피 정제로 표제 화합물(8.9g, 87% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 메틸 5-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노) 사이클로헥실) (에틸)아미노)-4'-(2-메톡시에톡시)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복실레이트의 합성
아세토나이트릴(6㎖) 중의 메틸 5-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-4'-하이드록시-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복실레이트(0.6g, 1.24m㏖) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(0.519g, 3.73m㏖)의 교반 용액에, Cs2CO3(0.485g, 1.49m㏖)를 첨가하고 나서, 반응물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 완료 시, 물을 그것에 첨가하고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.6g, 76.5% 수율)을 얻었다.
단계 3: tert-뷰틸((트랜스)-4-((5-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일) 메틸) 카바모일)-4'-(2-메톡시에톡시)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일(에틸)-아미노)-사이클로헥실) 카바메이트의 합성
수성 NaOH(0.066g, 5㎖ H2O 중의 1.66m㏖)를 EtOH(10㎖) 중의 5-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-4'-(2-메톡시에톡시)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복실레이트(0.6g, 1.11m㏖)의 용액에 첨가하고 나서, 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후에, 에탄올을 감압 하에 제거하고 나서, 잔사를 시트르산을 사용하여 산성화하고, 시트르산을 사용하여 pH 4까지 조절하였다. DCM 중의 10% 메탄올을 사용하여 추출을 수행하였다. 합한 유기층을 건조시키고 나서, 농축시켜 각각의 산(0.5g, 85.6% 수율)을 제공하였다.
이어서, 상기 산(0.5g, 0.95m㏖)을 DMSO(5㎖) 및 3-(아미노메틸)-4,6-다이메틸피리딘-2(1H)-온(0.288g, 1.90m㏖) 중에 용해시키고 나서, 트라이에틸 아민(0.096g, 0.950m㏖)을 그것에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시킨 후에 PyBop(0.741g, 1.42m㏖)를 그것에 첨가하고 나서, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 반응의 완료 후에, 반응물을 얼음에 붓고 나서, 10% MeOH/DCM을 사용하여 추출을 수행하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 조질의 물질을 얻었고, 이어서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.45g, 71.8% 수율)을 얻었다.
단계 4: N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(다이메틸아미노)-사이클로헥실)-(에틸)-아미노)-4'-(2-메톡시에톡시)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아마이드의 합성
0℃에서 DCM(5㎖) 중의 tert-뷰틸((트랜스)-4-((5-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-4'-(2-메톡시에톡시)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)(에틸)아미노)사이클로헥실)카바메이트(0.45g, 0.681m㏖)의 교반 용액에, TFA(1㎖)를 첨가하고 나서, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 완료 후, 반응물을 농축건조시켰다. 이어서, 잔사를 Na2CO3(수성)를 이용하여 pH 8로 염기화하고, 수층을 DCM 중의 20% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 용매를 감압 하에 제거하여 Boc-탈보호된 화합물(0.3g, 78.7% 수율)을 제공하였다.
다이클로로메탄(3㎖) 중의 Boc-탈보호된 화합물(0.3g, 0.535m㏖)의 교반 용액에 0℃에서 폼알데하이드 용액(35-41% 수성)(0.056g, 1.87m㏖)을 첨가하고 나서, 20분 동안 교반시켰다. 이어서, NaBH(OAc)3(0.28g, 1.33m㏖)를 첨가하고 나서, 2시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 반응의 완료 시, 물을 첨가하고 나서, DCM 중의 20% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질의 화합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(0.1g, 31.7% 수율)을 얻었다.
LCMS: 589.75 (M+1)+; TFA -염: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.47 (brs, 1H), 9.48 (brs, 1H), 8.21 (brs, 1H), 7.57 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (d, 2H, J=8.8 Hz), 5.87 (s, 1H), 4.29 (d, 2H, J=4.4 Hz), 4.14-4.12 (m, 2H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.13 (m, 4H), 2.69-2.68 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.96 (m, 4H), 1.44 (m, 4H), 0.85 (t, 3H, J=6.8 Hz).
화합물 3:
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-4'-(2-하이드록시에톡시)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00137
단계 1: 메틸 5-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노) 사이클로헥실)(에틸)아미노)-4'-(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에톡시)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복실레이트의 합성
아세토나이트릴(10㎖) 중의 메틸 5-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-4'-하이드록시-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복실레이트(0.8g, 1.65m㏖) 및 (2-브로모에톡시)(tert-뷰틸)다이메틸실란(1.97g, 8.29m㏖)의 교반 용액에, Cs2CO3(1.61g, 4.97m㏖)를 첨가하고 나서, 반응물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 완료 시, 반응물을 물로 희석시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.7g, 70% 수율)을 얻었다.
단계 2: tert-뷰틸((트랜스)-4-((5-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-4'-(2-하이드록시에톡시)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)(에틸)아미노)사이클로헥실)카바메이트의 합성
2에 대한 프로토콜, 단계 3, 메틸 5-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노) 사이클로헥실)(에틸)아미노)-4'-(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에톡시)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복실레이트(0.7g, 1.09m㏖) 및 3-(아미노 메틸)-4,6-다이메틸피리딘-2(1H)-온(0.291g, 1.91m㏖)을 이용하여 표제 화합물(0.45g, 61.8% 수율)을 얻었다.
단계 3: N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-4'-(2-하이드록시에톡시)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아마이드의 합성
0℃에서 DCM(5㎖) 중의 tert-뷰틸((트랜스)-4-((5-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-4'-(2-하이드록시에톡시)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)(에틸)아미노)사이클로헥실)카바메이트(0.45g, 0.59m㏖)의 교반 용액에, TFA(1㎖)를 첨가하고 나서, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 완료 후, 반응물을 농축건조시켰다. 이어서, 잔사를 Na2CO3(수성)를 이용하여 pH 8로 염기화하고 나서, 수층을 DCM 중의 20% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 용매를 감압 하에 제거하여 Boc-탈보호된 화합물(0.3g, 76.9% 수율)을 제공하였다.
다이클로로메탄(3㎖) 중의 Boc-탈보호된 화합물(0.3g, 0.45m㏖)의 교반 용액에 0℃에서 폼알데하이드 용액(35-41% 수성)(0.05g, 1.59m㏖)을 첨가하고 나서, 20분 동안 교반시켰다. 이어서, NaBH(OAc)3(0.24g, 1.13m㏖)를 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 반응의 완료 시, 물을 첨가하고 나서 DCM 중의 20% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질의 화합물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(0.1g, 32.1% 수율)을 얻었다.
LCMS: 575.55 (M + 1)+; TFA -염: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.50 (brs, 1H), 9.52 (brs, 1H), 8.23 (brs, 1H), 7.58 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.02 (d, 2H, J=8.4 Hz), 5.87 (s, 1H), 4.30-4.29 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.22 -3.12 (m, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.69 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.97 (m, 4H), 1.45 (m, 4H), 0.85 (t, 3H, J=6.8 Hz).
화합물 4
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(((트랜스)-4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(6-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-메틸벤즈아마이드의 합성
Figure pct00138
단계 1: 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노) 사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(6-하이드록시피리딘-3-일)-2-메틸벤조에이트의 합성
다이옥산/물 혼합물(16:4㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸벤조에이트(2g, 4.27m㏖) 및 (6-하이드록시피리딘-3-일)보론산(1.06g, 7.69m㏖)의 교반 용액에, Na2CO3(1.63g, 15.38m㏖)를 첨가하고 나서, 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼지시켰다. 이어서, Pd(PPh3)4(0.25g, 0.21m㏖)를 첨가하고 나서, 아르곤을 다시 10분 동안 퍼지시켰다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 나서, 10% MeOH/DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 용매를 감압 하에 제거하여 얻어진 조질의 물질을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.9g, 43.6% 수율)을 얻었다.
단계 2: 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노) 사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(6-(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에톡시)피리딘-3-일)-2-메틸벤조에이트의 합성
DMF(10㎖) 중의 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노) 사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(6-하이드록시피리딘-3-일)-2-메틸벤조에이트(0.9g, 1.86m㏖) 및 (2-브로모에톡시)(tert-뷰틸)다이메틸실란(1.33g, 5.59m㏖)의 교반 용액에, 칼륨 t-뷰톡사이드(0.25g, 2.23m㏖)을 첨가하고 나서, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 완료 시, 물을 첨가하고 나서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.7g, 63.6% 수율)을 얻었다.
단계 3: tert-뷰틸((트랜스)-4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-(6-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)사이클로헥실)카바메이트의 합성
2에 대한 프로토콜, 단계 3, 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노) 사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(6-(2-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)에톡시)피리딘-3-일)-2-메틸벤조에이트(0.7g, 1.09m㏖) 및 3-(아미노 메틸)-4,6-다이메틸피리딘-2(1H)-온(0.24g, 1.59m㏖)을 이용하여 표제 화합물(0.4g, 56.2% 수율)을 얻었다.
단계 4: N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(((트랜스)-4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(6-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-메틸벤즈아마이드의 합성
3에 대한 프로토콜, 단계 3, tert-뷰틸((트랜스)-4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-(6-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)사이클로헥실)카바메이트(0.4g, 0.62m㏖)을 이용하여 표제 화합물(0.11g, 42.0% 수율)을 얻었다.
LCMS: 576.60 (M+1)+; TFA -염: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.46 (bs, 1H), 9.51 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.48 (d, 1H, J=9.6 Hz), 5.87 (s, 1H), 4.28 (d, 2H, J=5.2 Hz), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.69-2.68 (m, 6H), 2.21 (s, 3H+3H), 2.11 (s, 3H), 1.96-1.91 (m, 4H), 1.43 (m, 4H), 0.83 (t, 3H, J=6.8 Hz).
화합물 5 :
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(((트랜스)-4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-2-메틸벤즈아마이드의 합성
Figure pct00139
단계 1: 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노) 사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-2-메틸벤조에이트의 합성
DMF(3㎖) 중의 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노) 사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(6-하이드록시피리딘-3-일)-2-메틸벤조에이트(0.3g, 0.62m㏖) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(0.259g, 1.86m㏖)의 교반 용액에 KOtBu(0.083g, 0.75m㏖)를 첨가하고 나서, 얻어진 반응 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 완료 시, 물을 첨가하고 나서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 조질의 화합물을 염기성 알루미나에 걸친 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.3g, 89.3% 수율)을 얻었다.
단계 2: tert-뷰틸((트랜스)-4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)사이클로헥실)카바메이트의 합성
2에 대한 프로토콜, 단계 3 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노) 사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-2-메틸벤조에이트(0.3g, 0.55m㏖) 및 3-(아미노 메틸)-4,6-다이메틸피리딘-2(1H)-온(0.14g, 0.95m㏖)을 이용하여, 표제 화합물(0.2g, 54.7% 수율)을 얻었다.
단계 3: N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(((트랜스)-4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(6-(2-메톡시에톡시) 피리딘-3-일)-2-메틸벤즈아마이드의 합성
3에 대한 프로토콜, 단계 3 tert-뷰틸((트랜스)-4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)사이클로헥실)카바메이트를 이용하여 표제 화합물(0.1g, 59.9% 수율)을 얻었다.
LCMS: 590.65 (M + 1)+; TFA -염: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.48 (brs, 1H), 9.56 (bs, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.34 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.48 (d, 1H, J=9.6 Hz), 5.87 (s, 1H), 4.28 (d, 2H, J=4.8 Hz), 4.16-4.14 (m, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (m, 4H), 2.69-2.68 (m, 6H), 2.21 (s, 6H+3H), 2.05-1.92 (m, 4H), 1.44 (m, 4H), 0.83 (t, 3H, J=6.8 Hz).
화합물 6:
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-4'-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00140
단계 1 내지 3: N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(((트랜스)-4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-4'-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아마이드의 합성
2에 대한 프로토콜, 단계 2 내지 4, 메틸 5-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-4'-하이드록시-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복실레이트 및 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄로 출발함.
LCMS: 633.65 (M+1)+; TFA -염: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.46 (brs, 1H), 8.17 (brs, 1H), 7.53 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.01 (d, 2H, J=8.0 Hz), 5.86 (s, 1H), 4.28 (d, 2H, J=3.6 Hz), 4.12 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.59 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.46 (t, 2H, J=4.0 Hz), 3.25 (s, 3H), 3.16-2.98 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15-2.01 (brs, 12H), 1.89-1.68 (m, 5H), 1.48-1.26 (m, 2H), 1.26-1.04 (m, 2H), 0.82 (t, 3H, J=6.0 Hz).
화합물 6b
5-(((트랜스)-4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-4'-(2-메톡시에톡시)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00141
단계 1: 2-아미노-6-메틸-4-옥소-4H-피란-3-카보나이트릴의 합성
THF(400㎖) 중의 NaH(60% 19.03g, 476m㏖)의 교반 용액에, 말로노나이트릴(31.4g, 476m㏖)을 -10℃에서 적가하고, 20분 동안 동일 온도에서 그것을 교반시켰다. 이어서, 4-메틸렌옥세탄-2-온(40g, 476m㏖)을 -10℃에서 15분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 완료 시, 반응물을 묽은 HCl(수성)을 이용하여 중화시키고 나서, 농축건조시켜 표제 화합물(50g, 70% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 4-하이드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴의 합성
10% HCl(600㎖) 중의 2-아미노-6-메틸-4-옥소-4H-피란-3-카보나이트릴(50g, 333m㏖)의 현탁액을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 나서, 물로 세척한 다음, MeOH로부터의 재결정화로 표제 화합물(45g, 90% 수율)을 얻었다.
단계 3: 4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴의 합성
0℃에서 DMF(10㎖) 중의 4-하이드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴(2g, 13.24m㏖))의 교반 용액에, KOtBu(1.48g, 13.2m㏖) 및 요오드화메틸(1.88g, 13.2m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 완료 시, 반응 혼합물 농축건조시켰다. 잔사를 20% MeOH/DCM을 이용하여 희석시키고 나서, 여과시키고, 여과액을 20% MeOH/DCM을 이용하여 잘 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조질의 물질을 얻었고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1g, 46.1% 수율)을 얻었다.
단계 4: 3-(아미노메틸)-4-메톡시-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성
메탄올(5㎖) 중의 4-하이드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴(0.3g, 1.82m㏖)의 용액에, 촉매적 양의 레이니 니켈 및 암모니아 용액(1㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 수소 압력(벌룬 압력) 하에 3시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 시, 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고 나서, 메탄올로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(0.3g, 97.7%)을 얻었다.
단계 5: tert-뷰틸((트랜스)-4-(에틸(5-(((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-4'-(2-메톡시에톡시)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)아미노)사이클로헥실)카바메이트의 합성
2에 대한 프로토콜, 단계 3, 부분 2, 3-(아미노메틸)-4-메톡시-6-메틸피리딘-2(1H)-온(0.3g, 0.88m㏖) 및 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)아미노)-5-(2-메톡시에톡시)-2-메틸벤조산(0.3g, 1.77m㏖)를 이용하여 표제 화합물(0.07g, 16.1% 수율)을 얻었다.
단계 6: 5-(((트랜스)-4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-4'-(2-메톡시에톡시)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아마이드의 합성
2에 대한 프로토콜, 단계 4, tert-뷰틸((트랜스)-4-(에틸(5-(((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-4'-(2-메톡시에톡시)-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)아미노)사이클로헥실)카바메이트(0.07g, 0.14m㏖)를 이용하여 표제 화합물(0.02g, 24% 수율)을 얻었다.
LCMS: 605.5 (M+1)+; TFA -염: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.43 (brs, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.97 (t, 1H, J=2.0 Hz), 7.53 (d, 2H, J=8 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.09 (s, 1H), 4.23 (d, 2H, J= 4.0 Hz), 4.12 (t, 2H, 4.0 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.67 (t, 2H, J=4.0 Hz), 3.32 (s, 3H), 3.09 (q, 2H, J=6.8 Hz), 2.19 (t, 12H, J=8.0 Hz), 1.81 (t, 4H, J=12.8 Hz), 1.38 (q, 2H, J=12.0 Hz), 1.17 (q, 2H, J=12.0 Hz), 0.83 (t, 3H, J=6.8 Hz). 1H는 용매 피크에 합해졌다.
화합물 2:
Figure pct00143
단계 1: 메틸 5-브로모-3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)-(메틸)-아미노)-사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸벤조에이트의 합성
THF(30㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸벤조에이트(3g, 6.41m㏖, 예를 들어, WO2012142504 참조)의 교반 용액에, NaH(0.184g, 7.69m㏖)를 0℃에서 첨가하고 나서, 그것을 동일 온도에서 20분 동안 교반시켰다. 이어서, 요오드화메틸(9.10g, 64.10m㏖)을 첨가하고 나서, 0℃에서 반응물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 완료 시, 반응을 얼음물로 퀀칭시키고 나서, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고 나서, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조질의 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(3g, 97.4% 수율).
단계 2: 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)-(메틸)-아미노)-사이클로헥실)-(에틸)아미노)-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-2-메틸벤조에이트의 합성
건조 톨루엔 중의 메틸 5-브로모-3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)-(메틸)-아미노)-사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸벤조에이트(2g, 4.14m㏖)의 교반 용액에 CuI(0.015g, 0.079m㏖), PPh3(0.043g, 0.165m㏖), PdCl2(PPh3)2(0.058g, 0.082m㏖), N,N-다이아이소프로필 아민(1.08g, 10.78m㏖)을 첨가하고 나서, 반응물을 아르곤으로 15분 동안 퍼지시켰다. 프로프-2-인-1-올(0.46g, 8.29m㏖)을 그것에 첨가하고 나서, 반응물을 밀봉 조건에서 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 완료 시, 그것을 물로 퀀칭시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 조질의 화합물 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.2g, 63.2% 수율)을 정제하였다.
단계 3: 메틸 5-(3-브로모프로프-1-인-1-일)-3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시 카보닐)-(메틸)아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸벤조에이트의 합성:
DCM (15㎖) 중의 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)-(메틸)-아미노)-사이클로헥실)-(에틸)아미노)-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-2-메틸벤조에이트(1.2g, 2.62m㏖)의 교반 용액에, PPh3(1.37g, 5.22m㏖) 및 CBr4(1.7g, 5.10m㏖)를 0℃에서 첨가하였고, 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. 완료 시, 반응을 얼음물로 퀀칭시키고 나서, 다이클로로메탄으로 추출하였다. The 합한 유기층을 물로 세척하고 나서, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.5g, 38.5% 수율)을 얻었다.
단계 4: 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)(메틸)아미노) 사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸-5-(3-몰폴리노프로프-1-인-1-일)벤조에이트의 합성
DMF 중의 메틸 5-(3-브로모프로프-1-인-1-일)-3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시 카보닐)-(메틸)아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸벤조에이트(1 당량)의 교반 용액에, 몰폴린(5 당량)을 첨가하고 나서, 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반시켰다. 완료 시, 반응물을 얼음물로 퀀칭시키고 나서, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고 나서, 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적으로 하는 조질의 표제 화합물을 얻었고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(98.7% 수율)
단계 5: tert-뷰틸((트랜스)-4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로 피리딘-3-일)메틸)카바모일)-2-메틸-5-(3-몰폴리노프로프-1-인-1-일) 페닐)(에틸)아미노)사이클로헥실)(메틸)카바메이트의 합성
NaOH (1.5 eq.)을 EtOH: H2O(9:1) 중의 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)(메틸)아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸-5-(3-몰폴리노프로프-1-인-1-일)벤조에이트(1 당량)의 용액에 첨가하고 나서, 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후에, 에탄올을 감압 하에 제거하고 나서, 묽은 HCl을 사용하여 pH 6까지 산성화하고, 시트르산을 사용하여 pH 4로 조절하였다. DCM 중의 10% 메탄올을 사용하여 추출을 수행하였다. 합한 유기층을 농축건조시켜 각각의 산을 제공하였다.
이어서, 상기 산(1 당량)을 DMSO 중에 용해시키고, 3-(아미노 메틸)-4,6-다이메틸피리딘-2(1H)-온(2 당량) 및 트라이에틸 아민(1 당량)을 그것에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시킨 후에 PyBop(1.5 당량)를 그것에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반을 계속하였다. 반응의 완료 후에, 반응물을 얼음에 붓고 나서, 10% MeOH/DCM을 사용하여 추출을 수행하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 조질의 물질을 얻었고, 이어서 물에 의해 정제한 다음, 아세토나이트릴로 세척하여 목적으로 하는 표제 화합물(69.4% 수율)을 얻었다.
단계 6: N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-(메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(3-몰폴리노프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드의 합성
0℃에서 DCM 중의 tert-뷰틸((트랜스)-4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로 피리딘-3-일)메틸)카바모일)-2-메틸-5-(3-몰폴리노프로프-1-인-1-일) 페닐)(에틸)아미노)사이클로헥실)(메틸)카바메이트(1 당량)의 교반 용액에, TFA(3 당량)를 첨가하고 나서, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 완료 후, 반응물을 농축건조시켰다. 이어서, 잔사를 Na2CO3(수성)로 pH 8까지 염기화하고 나서, 수층을 DCM 중의 20% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물(99% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 7: N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(3-몰폴리노프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드의 합성
다이클로로에탄 중의 N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-(메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(3-몰폴리노프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드(1 당량)의 교반 용액에, 2-메톡시아세트알데하이드(10 당량) 및 아세트산(6 당량)을 첨가하고 나서, 0℃에서 20분 동안 교반시켰다. 이어서, NaBH(OAc)3(3 당량)를 첨가하고 나서, 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 시, 물을 첨가하고 나서 DCM 중의 20% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질의 화합물 분취 HPLC에 의해 정제하여 표적 분자(0.1g, 33.6% 수율)를 얻었다.
LCMS: 606.65 (M+1)+; TFA 염: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.50 (brs, 1H), 9.22 (brs, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.26-4.25 (m, 4H), 3.66-3.59 (m, 4H), 3.48-3.36 (m, 3H), 3.29-3.17 (m, 7H), 3.04-3.01 (m, 3H), 2.69-2.68 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 3H), 1.46 (m, 4H), 0.78 (t, 3H, J=6.4 Hz).
화합물 2에 대한 대안의 합성 반응식:
Figure pct00144
단계 A: 4-(프로프-2-인-1-일)몰폴린의 합성:
아세톤(300㎖) 중의 프로파길 브롬화물(50g, 420m㏖)의 교반 용액에, Cs2CO3(136.5g, 420m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 아세톤(200㎖) 중의 몰폴린(36.60g, 420m㏖)을 적가하고 나서, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 시, 반응물을 여과시키고 나서, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(50g, 조질)을 얻었다. 단리된 화합물을 추가 정제 없이 후속 결합 단계에서 직접 사용하였다.
단계 1: 메틸 5-브로모-3-(에틸((트랜스)-4-(메틸아미노) 사이클로헥실) 아미노)-2-메틸벤조에이트의 합성:
0℃에서 메탄올(100㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)(메틸)아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸벤조에이트(30g, 62.24m㏖)의 교반 용액에, 메탄올 HCl(500㎖)을 첨가하고 나서, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 완료 후, 반응물을 농축건조시켰다. 잔사를 Na2CO3(수성)에 의해 pH 8로 염기화하고 나서, 수성층을 DCM 중의 10% 메탄올로 추출하였다(200㎖ x 3). 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 무색의 오일(25g, 조질)로서 얻었다. 단리된 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 메틸 5-브로모-3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)-(메틸)-아미노) 사이클로헥실) 아미노)-2-메틸벤조에이트의 합성:
아세토나이트릴(250㎖) 중의 조질의 메틸 5-브로모-3-(에틸((트랜스)-4-(메틸아미노) 사이클로헥실)아미노)-2-메틸벤조에이트(25g, 65.44m㏖), 1-브로모-2-메톡시에탄(18.19g, 130.8m㏖)의 교반 용액에, K2CO3(18.06g, 130.8m㏖) 및 KI(6.51g, 39.21m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 반응물을 65℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 시, 반응 혼합물 물(300㎖)로 희석시키고 나서, DCM으로 추출하였다(500㎖ x 3). 합한 유기층을 물로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(20g, 69.3% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.55 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.32 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.05 (q, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.77-1.67 (m, 4H), 1.37-1.31(m, 2H), 1.24-1.18 (m, 2H), 0.78 (t, 3H, J=6.8 Hz).
단계 3: 메틸 3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)-(메틸)-아미노)-사이클로헥실)-아미노)-2-메틸-5-(3-몰폴리노프로프-1-인-1-일)벤조에이트의 합성:
DMF(300㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)-(메틸)-아미노) 사이클로헥실) 아미노)-2-메틸벤조에이트(30g, 68.02m㏖), 4-(프로프-2-인-1-일) 몰폴린(25.51g, 204m㏖) 및 트라이에틸아민(20.61g, 204m㏖)의 용액을 아르곤을 통해 20분 동안 버블링하였다. 이어서, CuI(3.87g, 20.36m㏖) 및 Pd (PPh3)4(7.85g, 6.79m㏖)를 첨가하고 나서, 아르곤을 추가 20분 동안을 통해 버블링하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 4시간 동안 가열하고 나서, 실온으로 냉각시켰다. 반응을 물(100㎖)로 퀀칭시키고, 수성상을 10% MeOH/DCM으로 추출하였다(400㎖ x 3). 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(21g, 63.7% 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.46 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 6H), 3.50 (s, 2H), 3.35-3.32 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.05 (q, 2H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 4H), 1.36-1.20 (m, 4H), 0.77 (t, 3H, J=6.8 Hz), 3H은 용매 피크에 합쳐졌다.
단계 4: N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(3-몰폴리노프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드의 합성:
수성 NaOH(2.59g, 10㎖ H2O 중의 64.91m㏖)를 EtOH(100㎖) 중의 메틸 3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)-(메틸)-아미노)-사이클로헥실)-아미노)-2-메틸-5-(3-몰폴리노프로프-1-인-1-일)벤조에이트(21g, 43.29m㏖)의 용액에 첨가하고 나서, 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후에, 에탄올을 감압 하에 제거하고 나서, 잔사를 묽은 HCl을 사용하고 시트르산을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 10 % MeOH/DCM을 사용하여 추출을 수행하였다(200㎖ x 3). 합한 유기층을 농축건조시켜 각각의 산(15.5g, 76% 수율)을 제공하였다.
DMSO(50㎖) 중의 상기 산(15.5g, 32.90m㏖)의 용액에, 3-(아미노 메틸)-4,6-다이메틸피리딘-2(1H)-온(10g, 65.80m㏖) 및 트라이에틸 아민(23㎖, 164.5m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시킨 후에 PyBop(25.66g, 49.34m㏖)를 그것에 0℃에서 첨가하고, 추가로 밤새 실온에서 교반시켰다. 완료 후, 반응물을 얼음물(100㎖)에 붓고 나서, 추출을 10% MeOH/DCM을 사용하여 수행하였다(200㎖ x 3). 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 화합물을 MeOH:DCM으로 용리하는 염기성 알루미나에 걸친 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(11g, 55.3% 수율)을 얻었다.
LCMS: 606.50 (M + 1)+; 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.23 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.47 (t, 2H, J=5.6 Hz,), 3.32 (s, 3H), 3.07 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.64-2.63 (m, 7H), 2.38 (m,1H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.89-1.86 (m, 4H), 1.50-1.30 (m, 4H), 0.83 (t, 3H, J=7.2 Hz).
화합물 7
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드의 합성
Figure pct00145
단계 1: 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)(메틸) 아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸-5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)벤조에이트의 합성
8에 대한 프로토콜, 단계 4, 메틸 5-(3-브로모프로프-1-인-1-일)-3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)(메틸)아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸벤조에이트 및 N-메틸피페리딘(5 당량)을 이용하여 표제 화합물(99% 수율)을 얻었다.
단계 2: tert-뷰틸((트랜스)-4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-2-메틸-5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)페닐)(에틸)아미노)사이클로헥실)(메틸)카바메이트의 합성
8에 대한 프로토콜, 단계 5, 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)(메틸) 아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸-5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)벤조에이트 및 3-(아미노메틸)-4,6-다이메틸피리딘-2(1H)-온(2 당량)을 이용하여 표제 화합물(73.4% 수율)을 얻었다.
단계 3: N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-(메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드의 합성
8에 대한 프로토콜, 단계 6, tert-뷰틸((트랜스)-4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-2-메틸-5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)페닐)(에틸)아미노)사이클로헥실)(메틸)카바메이트를 이용하여 표제 화합물(89.7% 수율)을 얻었다.
단계 4: N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드의 합성
8에 대한 프로토콜, 단계 7, N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-(메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드를 이용하여 표제 화합물(0.07g, 18.1% 수율)을 얻었다.
LCMS: 619.65 (M + 1)+; TFA-염: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.50 (brs, 1H), 9.28 (brs, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.25 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.66 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.17-3.02 (m, 8H), 2.79 (s, 3H), 2.69-2.68 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.46 (m, 4H), 0.78 (t, 3H, J=6.4 Hz).
화합물 8
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-5-(3-하이드록시-3-메틸뷰트-1-인-1-일)-2-메틸벤즈아마이드의 합성
Figure pct00146
단계 1: 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)(메틸)아미노) 사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(3-하이드록시-3-메틸뷰트-1-인-1-일)-2-메틸벤조에이트의 합성
DMF(10㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)(메틸)아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸벤조에이트(1g, 2.07m㏖)의 교반 용액에, CuI(0.118g, 0.62m㏖), Pd(PPh3)4(0.239g, 0.21m㏖), 트라이에틸 아민(0.84㎖, 6.2m㏖)을 첨가하고 나서, 반응물을 아르곤으로 15분 동안 퍼지시켰다. 2-메틸뷰트-3-인-2-올(0.523g, 6.22m㏖)을 첨가하고 나서, 반응물을 밀봉관 내 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 완료 시, 반응물을 물로 퀀칭하고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 조질의 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.8g, 80% 수율)을 얻었다.
단계 2 내지 4: N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-5-(3-하이드록시-3-메틸뷰트-1-인-1-일)-2-메틸벤즈아마이드의 합성
8에 대한 프로토콜, 단계 5 내지 7, 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)(메틸)아미노) 사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(3-하이드록시-3-메틸뷰트-1-인-1-일)-2-메틸벤조에이트(0.8g, 1.64m㏖)로 출발하여 표제 화합물(0.11g, 17.5% 수율)을 얻었다.
LCMS: 565.90 (M + 1)+; TFA-염: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.45 (brs, 1H), 9.14 (brs, 1H), 8.17 (t, 1H, J=4.4 Hz), 7.11 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 4.25 (d, 2H, J=5.2 Hz), 3.81-3.77 (m, 3H), 3.45-3.22 (m, 6H), 3.03-3.01 (m, 3H), 2.68-2.67 (m, 4H), 2.19 (s, 3H+3H), 2.11 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 0.77 (t, 3H, J=6.8 Hz). 1H은 용매 피크에 합쳐졌다.
화합물 9
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-5-플루오로-2-메틸벤즈아마이드의 합성
Figure pct00147
단계 1: 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)(메틸) 아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-플루오로-2-메틸벤조에이트의 합성
8에 대한 프로토콜, 단계 1, 용매로서 DMF(10㎖) 중의 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노) 사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-플루오로-2-메틸벤조에이트(1g, 2.45m㏖, 예를 들어, 2012년 10월 15일 공동 출원된 미국 가출원 특허 제61/714145호(변리사 문서 번호 4 1478-514P02US))를 이용하여 표제 화합물 0.95g, 95% 수율)을 얻었다.
단계 2 내지 4: N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-5-플루오로-2-메틸벤즈아마이드의 합성
8에 대한 프로토콜, 단계 5 내지 7, 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)(메틸) 아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-플루오로-2-메틸벤조에이트(0.95g, 2.25m㏖)로 출발하여 표제 화합물(0.05g, 4.6% 수율)을 얻었다.
LCMS: 501.40 (M + 1)+; TFA-염: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.47 (brs, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.02 (d, 1H, J=10.8 Hz), 6.76 (d, 1H, J=6.8 Hz), 5.86 (s, 1H), 4.25 (d, 2H, J=5.2 Hz), 3.62 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.29-3.25 (m, 3H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.69-2.68 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 4H), 0.79 (t, 3H, J=6.8 Hz).
화합물 10:
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-메틸벤즈아마이드의 합성
Figure pct00148
단계 1: 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노) 사이클로헥실)아미노)-2-메틸벤조에이트의 합성
다이클로로에탄(40㎖) 중의 메틸 3-아미노-2-메틸벤조에이트(4.1g, 24.82m㏖) 및 tert-뷰틸(4-옥소사이클로헥실)카바메이트(6.35g, 29.80m㏖)의 교반 용액에, 아세트산(8.94g, 149m㏖)을 첨가하고 나서, 반응물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(15.8g, 74.5m㏖)을 첨가하고 나서, 0℃에서 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 시, 반응물을 Na2CO3(수성)로 퀀칭시키고 나서, 유기상을 분리시키고, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고 나서, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(3.1g, 34.8% 수율)을 얻었다.
단계 2: 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)(메틸) 아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸벤조에이트의 합성
다이클로로에탄(30㎖) 중의 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노) 사이클로헥실)아미노)-2-메틸벤조에이트(2.9g, 8.01m㏖) 및 아세트알데하이드(0.53g, 12.01m㏖)의 교반 용액에, 아세트산(2.88g, 48.0m㏖)을 첨가하고 나서, 반응물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(5.1g, 24.05m㏖)을 첨가하고 나서, 0℃에서 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 완료 시, 반응물을 Na2CO3(수성)로 퀀칭시키고 나서, 유기상을 분리시키고, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고 나서, 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.8g, 61% 수율)을 얻었다.
단계 3-6: N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-메틸벤즈아마이드의 합성
11에 대한 프로토콜, 단계 1 내지 4, 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)-아미노)-사이클로헥실)-(에틸)-아미노)-2-메틸벤조에이트(1.2g, 3.08m㏖)로부터 출발하여 표제 화합물(0.1g, 4.3% 수율)을 얻었다.
LCMS: 483.40 (M + 1)+; TFA-염: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.45 (brs, 1H), 9.30 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.46-3.30 (m, 6H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.69 (m, 4H), 2.21(s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 4H), 1.45 (m, 4H), 0.79 (t, 3H).
화합물 11:
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-5-메톡시-2-메틸벤즈아마이드의 합성
Figure pct00149
단계 1: 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)(메틸) 아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-메톡시-2-메틸벤조에이트의 합성
8에 대한 프로토콜, 단계 1, 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐) 아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-메톡시-2-메틸벤조에이트(예를 들어, WO2012/142513(변리사 문서 번호 4 1478-508001WO) 참조)을 이용함.
단계 2 내지 4: N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-5-메톡시-2-메틸벤즈아마이드의 합성
8에 대한 프로토콜, 단계 5 내지 7, 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)(메틸) 아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-메톡시-2-메틸벤조에이트로부터 출발함.
LCMS: 513.55 (M + 1)+; TFA-염: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.49 (brs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.74 (brs, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.26 (d, 2H, J=4.0 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.62 (brs, 2H), 3.50-2.90 (m, 9H), 2.68 (d, 3H, J=3.6 Hz), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 2.04-1.87 (m, 4H), 1.56-1.38 (m, 4H), 0.80 (brt, 3H, J=6.4 Hz).
화합물 12:
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-5-(2-메톡시에톡시)-2-메틸벤즈아마이드의 합성
Figure pct00150
단계 1: 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노) 사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(2-메톡시에톡시)-2-메틸벤조에이트의 합성
10에 대한 프로토콜, 단계 1 내지 2, 메틸 3-아미노-5-(2-메톡시에톡시)-2-메틸벤조에이트를 이용.
단계 2-5: N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-5-(2-메톡시에톡시)-2-메틸벤즈아마이드의 합성
11에 대한 프로토콜, 단계 1 내지 4, 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노) 사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(2-메톡시에톡시)-2-메틸벤조에이트로부터 출발.
LCMS: 557.60 (M + 1)+; TFA-염: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.47 (brs, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.25 (d, 2H, J=3.6 Hz), 4.05 (brs, 2H), 3.63 (brs, 4H), 3.30 (d, 3H, J=6.4 Hz), 3.25-2.93 (m, 3H), 2.68 (d, 4H, J=3.6 Hz), 2.19 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 2.03-1.69 (m, 4H), 1.53-1.38 (m, 4H), 0.80 (brt, 3H, J=6.4 Hz). 3H는 용매 피크에서 합쳐졌다.
화합물 13:
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(2-몰폴리노에톡시)벤즈아마이드의 합성
Figure pct00151
단계 1: 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노) 사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸-5-(2-몰폴리노에톡시)벤조에이트의 합성
10에 대한 프로토콜, 단계 1 내지 2, 메틸 3-아미노-2-메틸-5-(2-몰폴리노에톡시)벤조에이트를 이용함.
단계 2 내지 5: N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(2-몰폴리노에톡시)벤즈아마이드의 합성
11에 대한 프로토콜, 단계 1 내지 4, 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노) 사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸-5-(2-몰폴리노에톡시)벤조에이트로부터 출발함.
LCMS: 612.55 (M + 1)+; TFA-염: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.45 (brs, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.44 (brs, 2H), 4.27 (d, 2H, J=3.2 Hz), 4.00-3.89 (m, 6H), 3.64-3.47 (m, 6H), 3.38 (q, 2H, J=6.4 Hz), 3.42-3.23 (m, 6H), 3.14-3.00 (m, 4H), 2.98-2.79 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (brs, 1H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.53-1.37 (m, 3H), 0.81 (brt, 3H, J=6.4 Hz).
화합물 14:
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(3-몰폴리노프로폭시)벤즈아마이드의 합성
Figure pct00152
단계 1: 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노) 사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸-5-(3-몰폴리노프로폭시)벤조에이트의 합성
10에 대한 프로토콜, 단계 1 내지 2, 메틸 3-아미노-2-메틸-5-(3-몰폴리노프로폭시)벤조에이트를 이용함.
단계 2 내지 5: N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-메틸-5-(3-몰폴리노프로폭시)벤즈아마이드의 합성
11에 대한 프로토콜, 단계 1 내지 4, 메틸 3-(((트랜스)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노) 사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸-5-(3-몰폴리노프로폭시)벤조에이트로부터 출발함.
LCMS: 626.75 (M + 1)+; TFA-염: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.45 (brs, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.26 (d, 2H, J=3.2 Hz), 4.03 (m, 2H), 3.93 (m, 5H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.55 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.46 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.13-3.05 (m, 3H), 3.05-2.91 (m, 3H), 2.67-2.54 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.18-2.09 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.09-1.98 (m, 4H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.41 (q, 2H, J=11.2 Hz), 1.35-1.20 (m, 2H), 0.79 (t, 3H, J=6.4 Hz).
화합물 15 내지 26:
Figure pct00153
화합물 15 내지 26을 상기 약술한 표준 스즈키 결합 프로토콜 후에 통상적인 중간체 5-브로모-N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-메틸벤즈아마이드로부터 합성하였다.
단계 1: 5-브로모-N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-메틸벤즈아마이드의 합성
화합물 157의 제조를 위한 본래의 프로토콜 후에, 단계 7, 5-브로모-N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-(메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-메틸벤즈아마이드(2.5g, 4.98m㏖)을 전환시켜 목적으로 하는 화합물(1.6g, 57.8% 수율)을 얻었다.
단계 2: 일반적 스즈키 결합 조건:
다이옥산/물 혼합물 중의 5-브로모-N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸((트랜스)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-메틸벤즈아마이드(1 당량) 및 보론산/에스터(1.2 당량)의 교반 용액에, Na2CO3(3.6 당량)를 첨가하고 나서, 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼지시켰다. 이어서, Pd(PPh3)4(0.1 당량)를 첨가하고 나서, 아르곤을 10분 동안 다시 퍼지시켰다. 합한 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 나서, 10% MeOH/DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 용매를 감압 하에 제거하여 조질의 물질을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피/분취 HPLC에 의해 정제하여 목적으로 하는 표적을 얻었다. 화합물 15 내지 26에 대한 분석 데이터를 이하의 표에 제공한다.
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
메틸 3-((2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-5-플루오로-2-메틸벤조에이트
Figure pct00157
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-5-플루오로-2-메틸벤즈아마이드의 제조와 동일한 절차 후에 표제 화합물(0.940g, 100% 수율)을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz): δ ppm 7.27 (dt, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.98 (dt, J = 9.7, 1.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.42 (s. 3H), 1.85 (td, J = 12.7, 4.6 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.23 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 1.20 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 3H), 1.12 (dd, J = 6.0, 1.8 Hz, 3H), 0.86 (td, J = 7.0, 1.8 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 323.3.
tert -뷰틸 4-(에틸(5-플루오로-3-(메톡시카보닐)-2-메틸페닐)아미노)-2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00158
메틸 3-((2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-5-플루오로-2-메틸벤조에이트(0.938g, 2.91m㏖), Boc2O(1.69㎖, 7.27m㏖) 및 TEA(2.43㎖, 17.46m㏖)를 실온에서 DCM(18.7㎖, 291m㏖) 중에 용해시키고 나서, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. MS는 반응이 행해졌다는 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물로 희석시켰다. 분리시킨 수성층을 에틸아세테이트로 1회 이상 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 나서, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(1%- 내지 20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물(1.17g, 95% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.31 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.45 (s. 3H), 1.86 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.48 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8, 3H), 0.84 (t, J = 7.0, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 424.4.
3-((1-( tert -뷰톡시카보닐)-2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-5-플루오로-2-메틸벤조산
Figure pct00159
3-[에틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤조산의 제조와 동일한 절차 후에 표제 화합물(1.18g, 96% 수율)을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.48 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.8, 2.6 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.53 (s. 3H), 1.89 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.50 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.0, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 410.4.
tert -뷰틸 4-(에틸(5-플루오로-3-(((5-플루오로-1,4,6-트라이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-2-메틸페닐)아미노)-2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00160
N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조와 동일한 절차 후에 표제 화합물(76.0㎎, 62% 수율)을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz): δ ppm 7.06 (bt, J = 6.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.63 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.43 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.36 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 575.5.
tert -뷰틸 4-(에틸(5-플루오로-2-메틸-3-(((1,4,6-트라이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)페닐)아미노)-2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00161
N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조와 동일한 절차 후에 표제 화합물(56.0㎎, 47% 수율)을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz): δ ppm 7.12 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.0, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.63 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (brs, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 (bs, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 557.5.
tert -뷰틸 4-((3-(((1,6-다이메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-플루오로-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00162
N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조와 동일한 절차 후에 표제 화합물(150㎎, 95% 수율)을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.01 (dd, J = 10.6, 2.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.70 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (m, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 612.8.
tert -뷰틸 4-(에틸(5-플루오로-3-(((4-아이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-2-메틸페닐)아미노)-2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00163
N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조와 동일한 절차 후에 표제 화합물(50.0㎎, 41% 수율)을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz) δ ppm 7.10 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.74 (m, 1 H), 1.48 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.71 Hz, 3H), 1.22 (dd, J = 6.83, 0.08 Hz, 6H), 1.18 (d, J = 6.87 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.00 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 571.5.
tert -뷰틸 4-(에틸(5-플루오로-2-메틸-3-(((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)페닐)아미노)-2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00164
N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조와 동일한 절차 후에 표제 화합물(64.0㎎, 53% 수율)을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz) δ ppm 7.19 (t, J = 6.0 Hz 1H) 6.81 (m, 2H) 5.97 (s, 1H) 4.55 (m, 2H) 4.28 (m, 1H) 3.64 (m, 1H) 3.50 (m, 1H) 3.35 (m. 1H) 2.98 (m, 2H) 2.69 (m, 2H) 2.25 (s, 6H) 1.84 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.64 (m, 3H) 1.46 (m, 10H) 1.34 (d, J = 6.68 Hz, 3H) 1.18 (d, J = 6.87 Hz, 3H) 1.02 (t, J = 7.34 Hz, 3H) 0.84 (t, J = 7.1 Hz 3H); MS (ESI) [M+H]+ 571.5.
3-((2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-5-플루오로- N -((5-플루오로-1,4,6-트라이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아마이드 염산염
Figure pct00165
(115)
Tert-뷰틸 4-(에틸(5-플루오로-3-(((5-플루오로-1,4,6-트라이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-2-메틸페닐)아미노)-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트(75.0㎎, 0.131m㏖)를 다이클로로메탄(1㎖)에 용해시키고 나서, 실온에서 1,4-다이옥산(1.63㎖, 6.53m㏖) 중의 4N HCl에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜, MeOH와 수회 공비혼합하여 고체로서 표제 화합물(67.0㎎, 100% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.80 (bs, 1H), 8.27 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.32 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.24 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 475.3.
3-((2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-5-플루오로-2-메틸- N -((1,4,6-트라이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)벤즈아마이드 다이염산염
Figure pct00166
(113)
3-((2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-5-플루오로-N-((5-플루오로-1,4,6-트라이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아마이드 염산염의 제조와 유사한 절차 후에 표제 화합물(52.0㎎, 100% 수율)을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.85 (bs, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.10 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.30 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 457.4.
3-((2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-5-플루오로- N -((4-아이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아마이드 다이염산염
Figure pct00167
(117)
3-((2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-5-플루오로-N-((5-플루오로-1,4,6-트라이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아마이드 염산염의 제조와 유사한 절차 후에 표제 화합물(40.0㎎, 97% 수율)을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.78 (bm, 2H), 8.14 (m, 1H), 7.05 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.65 (bm, 2H), 3.27 (bm, 1H), 3.15 (bm, 2H), 2.95 (bm, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.74 (t, J = 6.67 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 471.4.
3-((2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-5-플루오로-2-메틸- N -((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pct00168
(116)
3-((2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-5-플루오로-N-((5-플루오로-1,4,6-트라이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아마이드 염산염의 제조와 유사한 절차 후에 표제 화합물(60.0㎎, 76% 수율)을 제조하고 나서 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.96 (dd, J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.04 (m, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.19 (d, J = 7.14 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.00 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 471.4.
tert -뷰틸 4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-플루오로-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00169
N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조와 동일한 절차 후에 표제 화합물(526㎎, 74% 수율)을 제조하고 나서 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 1H NMR (400 MHz): δ ppm 7.12 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 4.7, 2.4 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.41 (s. 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.49 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.2, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 543.5.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-5-플루오로-2-메틸벤즈아마이드 다이염산염
Figure pct00170
(118)
3-((2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-5-플루오로-N-((5-플루오로-1,4,6-트라이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아마이드 염산염의 제조와 유사한 절차 후에 표제 화합물(500㎎, 100% 수율)을 제조하였다. 이는 더 조기에 만든 동일한 화합물의 염산염 형태이다, N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-((2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-4-일](에틸)아미노)-5-플루오로-2-메틸벤즈아마이드 참조.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(1-메틸-2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-4-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00171
(118)
메틸 3-[에틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트의 제조와 유사한 절차 후에 표제 화합물(83.0㎎, 87% 수율)을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz): δ ppm 7.13 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.53 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.27 (brs, 1H), 3.08 (brs, 1H), 3.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.40 (s. 3H), 2.33 (brs, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.72-1.62 (m, 3H), 1.09 (brs, 3H), 1.00 (brs, 3H), 0.85 (t, J = 7.2, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 457.4.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(1-에틸-2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-4-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸벤즈아마이드
(119)
MeOH(2㎖, 49.4m㏖) 및 아세트산(0.017㎖, 0.291m㏖) 중의 N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-5-플루오로-2-메틸벤즈아마이드 다이염산염(150㎎, 0.291m㏖)의 교반 용액에 아세트알데하이드(0.164㎖, 2.91m㏖) 및 나트륨트라이아세톡시보로하이드라이드(185㎎, 0.873m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 반응을 pH 8 내지 9까지 포화 수성 NaHCO3로 퀀칭시켰다. 분리된 수성상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시켜 120㎎의 조질의 물질을 제공하였다. 역상 HPLC/MS에 의한 정제로 표제 화합물(103㎎, 75 % 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.01 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.53 (brs, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.07 (q, J = 6.5, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.86-1.77 (m. 4H), 1.45 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.14 (bs, 6H), 1.09 (brs, 3H), 0.86 (t, J = 7.1, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 471.4.
5-브로모-2-메틸-3-나이트로벤조산
Figure pct00173
H2SO4(20㎖) 중의 2-메틸-3-나이트로벤조산(5.00g, 27.6m㏖)의 교반 용액에 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸하이단토인(4.34g, 15.20m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙랭수에 붓고 나서, 얻어진 침전된 고체를 수집하고, 물로 세척하고 나서 진공에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(7.28g, 정량적 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 2.43 (s, 3H).
메틸 5-브로모-2-메틸-3-나이트로벤조에이트
Figure pct00174
DMF(100㎖) 중의 5-브로모-2-메틸-3-나이트로벤조산(7.28g, 28.0m㏖)의 교반 용액에 탄산나트륨(11.9g, 112m㏖) 및 요오드화메틸(15.9g, 112m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 여과시키고 나서, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과액을 물로 세척하고 나서, 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다. (7.74g, 정량적 수율). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm); 8.17 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
메틸 3-아미노-5-브로모-2-메틸벤조에이트
Figure pct00175
수성 EtOH(EtOH 100㎖ 및 H2O 20㎖) 중의 메틸 5-브로모-2-메틸-3-나이트로벤조에이트(7.60g, 27.7m㏖)의 교반 용액에 염화암모늄(4.45g, 83.1m㏖) 및 철(4.64g, 83.1m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 나서, 셀라이트 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 및 수 중에서 용해시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회). 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물(6.67g, 99%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.37 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (brs, 2H), 2.31 (s, 3H).
메틸 5-브로모-2-메틸-3-[(옥산-4-일)아미노]벤조에이트
Figure pct00176
CH2Cl2(500㎖) 및 AcOH(60㎖) 중의 메틸 3-아미노-5-브로모-2-메틸벤조에이트(40.2g, 165m㏖)의 교반 용액에 다이하이드로-2H-피란-4-온(17.3g, 173m㏖) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(73.6g, 330m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고 나서, 혼합물을 분리시켰다. 수층을 CH2Cl2로 추출하고 나서, 합한 유기층을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸에터와 함께 분쇄하고 나서, 얻어진 침전물을 수집하여 백색 고체로서 표제 화합물(39.1g, 72%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 7.01 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.84-3.87 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.54-3.56 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.81-1.84 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 2H).
메틸 5-브로모-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤조에이트
Figure pct00177
CH2Cl2(400㎖) 및 AcOH(40㎖) 중의 메틸 5-브로모-2-메틸-3-[(옥산-4-일)아미노]벤조에이트(39.1g, 119m㏖)의 교반 용액에 아세트알데하이드(24.7g, 476m㏖) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(79.6g, 357m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고 나서, 혼합물을 분리시켰다. 수층을 CH2Cl2로 추출하고 나서, 합한 유기층을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2 헵탄/EtOAc = 3/1)에 의해 정제하여 점성의 오일로서 표제 화합물(44.1g, 정량적 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 7.62 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.80 (m, 5H), 3.31 (m, 2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 2.87-2.96 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.52-1.61 (m, 2H), 1.37-1.50 (m, 2H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
메틸 3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트
Figure pct00178
DMSO(40㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤조에이트(2.93g, 8.23m㏖) 및 비스(피나콜레이토)다이보론(2.72g, 10.7m㏖)의 교반 용액에 아세트산 칼륨(3.07g, 31.3m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(672㎎, 0.823m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2회) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2; 헵탄/에틸 아세테이트 =5/1 내지 2/1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(2.92g, 88% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.99 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.25-3.37 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.92-3.02 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.57-1.76 (m, 4H), 1.35 ppm (s, 12H), 0.85(t, J = 7.1 Hz, 3H).
메틸 5-브로모-3-{[ 트랜스- 4-(다이메틸아미노)사이클로헥실]아미노}-2-메틸벤조에이트
Figure pct00179
CH2Cl2(100㎖) 및 AcOH(5㎖) 중의 메틸 3-아미노-5-브로모-2-메틸벤조에이트(5.00g, 20.5m㏖)의 교반 용액에 4-(다이메틸아미노)사이클로헥사n-1-온(3.76 g, 26.6m㏖) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(13.0g, 61.5m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고 나서, 혼합물을 분리시켰다. 수층을 CH2Cl2로 추출하고 나서(2 x 50㎖), 합한 유기층을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2 헵탄/EtOAc=1/1)에 의해 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물(2.10g, 28%)을 제공하였다. 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm; 7.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.16-2.26 (m, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.34-1.46 (m, 2H), 1.14-1.25 (m, 2H); MS (ESI) [M+H]+ 369.2, 371.2.
메틸 5-브로모-3-{[ 트랜스- 4-(다이메틸아미노)사이클로헥실](에틸)아미노}-2-메틸벤조에이트
Figure pct00180
CH2Cl2(40㎖) 및 AcOH(2㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-{[트랜스-4-(다이메틸아미노)사이클로헥실]아미노}-2-메틸벤조에이트(2.10g, 5.69m㏖)의 교반 용액에 아세트알데하이드(626㎎, 14.2m㏖) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(3.62g, 17.1m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고 나서, 혼합물을 분리시켰다. 수층을 CH2Cl2로 추출하고 나서, 합한 유기층을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2 헵탄/에틸아세테이트=3/2)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(824㎎, 36%)을 제공하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.57-2.69 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.07-2.18 (m, 1H), 1.88 (m, 4H), 1.09-1.44 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 397.3, 399.3.
메틸 3-(( 트랜스- 4-아미노사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-브로모-2-메틸벤조에이트
메틸 5-브로모-3-((4-트랜스-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸벤조에이트(1.00g, 2.13m㏖)를 실온에서 DCM(1㎖) 중에 용해시켰다. 이어서, 1,4-다이옥산(8㎖, 32.0m㏖) 중의 4M HCl을 10분 동안 실온에서 적가하였다. 추가적인 10분 동안 교반시킨 후에, TLC(20% E/H)는 반응이 행해졌고, Rf=0.55에서 SM이 없으며 단지 기준만이 있다는 것을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 10㎖ DCM 중에 재용해시키고, 15분 동안 교반시키면서(버블링을 관찰함) 중탄산나트륨(0.447g, 5.33m㏖)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켜 DCM으로 세척하고 나서, 여과액을 농축시켜 표제 화합물(0.780g, 100% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44(d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.72 (m,1H), 2.38 (s, 3H), 1.95 (m, 4H), 1.49 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 369.2, 371.2.
메틸 5-브로모-3-((4- 트랜스- (다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸벤조에이트
Figure pct00182
메탄올(3㎖) 및 DCM (5㎖) 중의 메틸 3-((트랜스-4-아미노사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-브로모-2-메틸벤조에이트(0.787g, 2.13m㏖)의 용액에 폼알데하이드(수 중에서 37%, 0.793㎖, 10.7m㏖)를 0℃에서 을 첨가하고 나서 10분 동안 교반시켰다. 이어서, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.81g, 8.52m㏖)을 첨가하고 나서, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반시킨 다음, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. MS는 반응이 행해졌음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 퀀칭시키고 나서, TLC(MeOH/DCM 중의 10% 7N NH3)가 Rf=0.35에서 생성물이 없다는 것을 나타낼 때까지 8xDCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 나서, 농축시키고, 크로마토그래피(25.0g 칼럼, 5% MeOH/DCM, 이어서 MeOH/DCM 10% 등용매 중의 7N NH3) 정제하여 표제 화합물(850㎎, 100% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.06 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.67 (m,1H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.91 (m, 4H), 1.40 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 397.3, 399.3.
5-브로모-3-((4- 트랜스- (다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸벤조산
Figure pct00183
3-[에틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤조산의 제조와 동일한 절차 후에 표제 화합물(820㎎, 100% 수율)을 제조하였다. MS (ESI) [M+H]+ 383.3, 385.3. 조질의 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계 반응을 위해 사용하였다.
5-브로모-3-((4- 트랜스- (다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)- N -((4-아이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00184
N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조와 동일한 절차 후에 표제 화합물(110㎎, 86% 수율)을 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 545.4, 547.4.
5-브로모- N -[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00185
에탄올(100㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤조에이트(31.0g, 87.0m㏖)의 교반 용액에 수성 NaOH(2N, 100㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 나서, 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 및 수 중에서 용해시켰다. 수층을 수성 KHSO4로 산성화하고 나서, 에틸 아세테이트(300㎖, 2회)로 추출하고, 진공에서 농축시켜 조질의 생성물로서 5-브로모-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤조산(28.0g, 97%)을 제공하였다.
DMSO(50㎖) 중의 5-브로모-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤조산(5.00g, 14.6m㏖) 및 3-(아미노메틸)-4,6-다이메틸-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 HCl 염(3.31g, 17.5m㏖)의 교반 용액에 PYBOP(11.4g, 21.9m㏖) 및 휘니그 염기(7.63㎖, 43.8m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 나서, 얻어진 침전물을 수집하고, 물(2 x 100㎖) 및 에틸에터(20㎖)로 세척하였다. 수집한 고체를 진공 압력 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(5.70g, 82%)로서 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 11.47 (s, 1H), 8.23 (brs, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.23 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 1H), 2.91-2.96 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.58-1.60 (m, 2H), 1.45-1.50 (m, 2H), 0.78 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 476.3, 478.3.
5-브로모-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-N-{[6-메틸-2-옥소-4-(2-프로필)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]메틸}벤즈아마이드
Figure pct00186
에탄올(100㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤조에이트(31.0g, 87.0m㏖)의 교반 용액에 수성 NaOH(2N, 100㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 나서, 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 및 수 중에서 용해시켰다. 수층을 수성 KHSO4로 산성화하고 나서, 에틸 아세테이트(300㎖, 2회)로 추출하고, 진공에서 농축시켜 조질의 생성물로서 5-브로모-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤조산(28.0g, 97%)을 제공하였다.
DMSO(40㎖) 중의 5-브로모-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤조산(3.00g, 8.77m㏖) 및 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(프로판-2-일)-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 HCl 염(2.47㎎, 11.4m㏖)의 교반 용액에 PYBOP(6.84㎎, 13.1m㏖) 및 휘니그 염기(7.63㎖, 43.8m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 나서, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물(2회) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2; 에틸아세테이트/MeOH=6/1)로 정제하였다. 표적 물질을 함유하는 분획을 수집하고 나서, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH- SiO2; 헵탄/에틸아세테이트 =1/1 내지 에틸아세테이트/ 메탄올=10/1)에 의해 재정제하여 백색 무정형 고체로서 표제 화합물(5.45g, 정량적 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 10.54 (brs, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.91-3.99 (m, 2H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87-2.98 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.24(s, 3H), 1.61-1.70 (m,4H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.85(t, J = 7.2 Hz, 3H).
5-브로모-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸- N -{[6-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]메틸}벤즈아마이드
Figure pct00187
DMSO(11㎖) 중의 5-브로모-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤조산(500㎎, 1.46m㏖) 및 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 염산염(461㎎, 1.90m㏖)의 교반 용액에 PYBOP(1.14g, 2.19m㏖) 및 휘니그 염기(0.763㎖, 4.38m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 나서, EtOAc로 희석시키고, 나누었다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2, EtOAc/헵탄 = 1/1 내지 EtOAc만)에 의해 정제하여 표제 화합물(563㎎, ~89% 순도, 65%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92-3.97 (m, 2H), 3.27-3.34 (m, 2H), 3.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89-2.95 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.62-1.68 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
5-브로모-2-(메톡시메틸)피리딘
Figure pct00188
DMF(10㎖) 중의 (5-브로모-2-피리디닐)메탄올(1.50g, 7.98m㏖) 및 MeI(600㎕, 9.58m㏖)의 교반 용액에 NaH(오일 중의 60%, 400㎎, 9.98m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 나서, EtOAc로 희석시키고, 나누었다. 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; 에틸 아세테이트/헵탄=1/8)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.52g, 94%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.48 (s, 3H).
2-(메톡시메틸)-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00189
1,2-다이메톡시에탄(10㎖) 중의 5-브로모-2-(메톡시메틸)피리딘(700㎎, 3.46m㏖) 및 비스(피나콜레이토)다이보론 (968㎎, 3.81m㏖)의 교반 용액에 아세트산칼륨(1.02g, 10.4m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 복합체(595㎎, 0.692m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 물로 세척하고 나서(2회), Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 조질의 생성물로서 표제 화합물(1.6g, ~50% 순도(정량적 수율로서))을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 8.88 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.25 (s, 12H).
3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-[6-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-2-메틸- N -{[6-메틸-2-옥소-4-(2-프로필)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]메틸}벤즈아마이드
Figure pct00190
(129)
1,4-다이옥산(2㎖) 및 H2O(0.4㎖) 중의 5-브로모-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-N-{[6-메틸-2-옥소-4-(프로판-2-일)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]메틸}벤즈아마이드(125㎎, 0.198m㏖) 및 2-(메톡시메틸)-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘의 조질의 생성물(160㎎, ~50% 순도, 0.317m㏖)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4(23.0㎎, 0.02m㏖) 및 탄산나트륨(76.0㎎, 0.713m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 물로 세척하고 나서(2회), Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; 헵탄/에틸 아세테이트 =1/2 내지 EtOAc만) 및 (SiO2; EtOAc만 내지 EtOAc/MeOH = 5/1 + 5% TEA)에 의해, 그리고 PTLC(SiO2; EtOAc, 6회 전개)에 의해 정제하였다. 혼합물을 EtOAc-헥산과 함께 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(33.4㎎, 31%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 9.88-9.90 (m, 1H), 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.24-7.25 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.60-4.61 (m, 2H), 3.94-3.97 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.29-3.36 (m, 2H), 3.10 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99-3.03 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) 1.66-1.73 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 547.4; HPLC 98.0% 순도.
N -[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00191
(130)
1,4-다이옥산(2㎖) 및 H2O(0.4㎖) 중의 5-브로모-N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤즈아마이드(100㎎, 0.210m㏖) 및 2-메톡시-5-피리딘보론산(51㎎, 0.336m㏖)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4(25㎎, 0.0216m㏖) 및 탄산나트륨(80㎎, 0.756m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 물(2회) 및 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; 헵탄/에틸 아세테이트 =1/1 ~ EtOAc 내지 EtOAc/MeOH = 10/1)에 의해 정제하였다. 혼합물을 EtOAc-헥산과 함께 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(66.7㎎, 63%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 10.7-10.8 (m, 1H), 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93-3.96 (m, 2H), 3.28-3.36 (m, 2H), 3.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96-3.03 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) 1.68-1.72 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 505.5; HPLC 99.3% 순도.
4-{[5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]메틸}몰폴린
Figure pct00192
1,2-다이메톡시에탄(5㎖) 중의 4-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]몰폴린(500㎎, 1.94m㏖) 및 비스(피나콜레이토)다이보론(542㎎, 2.13m㏖)의 교반 용액에, 아세트산칼륨(571㎎, 5.82m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(400㎎, 0.235m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 증발시키고, EtOAc로 희석시키고 나서, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 물(2회), 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 나서, 농축시켜 조질의 생성물로서 표제 화합물(934㎎, ~60% 순도(정량적 수율로서))을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.71-3.78 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.45-2.58 (m, 4H), 1.26 (s, 12H).
3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-N-{[6-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]메틸}-5-[6-(몰폴린-4-일메틸)피리딘-3-일]벤즈아마이드
Figure pct00193
(142)
1,4-다이옥산(4.6㎖) 및 H2O(0.92㎖) 중의 5-브로모-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-N-{[6-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]메틸}벤즈아마이드(274㎎, ~89% 순도, 0.46m㏖) 및 4-{[5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]메틸}몰폴린의 조질의 혼합물(470㎎, ~60% 순도, 0.927m㏖)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4(53.0㎎, 0.0459m㏖) 및 탄산나트륨(176㎎, 1.66m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 증발시키고, EtOAc로 희석시키고 나서, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 물(2회), 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; EtOAc만 내지 EtOAc/MeOH = 5/1) 및 (SiO2; EtOAc만 내지 EtOAc/MeOH = 5/1 + 5% TEA)에 의해 정제하였다. 혼합물을 Et2O-헥산과 함께 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(28.0㎎, 9.7%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94-3.97 (m, 2H), 3.66-3.77 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.26-3.38 (m, 2H), 3.10 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94-3.05 (m, 1H), 2.42-2.49 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) 1.66-1.73 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 628.6; HPLC 95.4% 순도.
1-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]아제티딘-3-올
Figure pct00194
CH2Cl2(6.8㎖) 중의 4-브로모-2-플루오로벤질 알코올(818㎎, 3.99m㏖) 및 트라이에틸아민(0.666㎖, 4.79m㏖)의 교반 용액에 MsCl(0.340㎖, 4.39m㏖)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 퀀칭시키고 나서, EtOAc로 희석시키고, 나누었다. 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다.
DMF(6.8㎖) 중의 조질의 메실산염 및 트라이에틸아민(2.22㎖, 16.0m㏖)의 교반 용액에 3-하이드록시아제티딘 염산염(655㎎, 5.99m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 나서, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 나누었다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; 에틸 아세테이트/헵탄=1/1-2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(698㎎, 67% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.17-7.27 (m, 3H), 4.42-4.47 (m, 1H), 3.61-3.67 (m, 4H), 2.95-2.99 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 1H).
1-{[2-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-올
Figure pct00195
1,2-다이메톡시에탄(3㎖) 중의 1-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]아제티딘-3-올(348㎎, 1.34m㏖) 및 비스(피나콜레이토)다이보론(374㎎, 1.47m㏖)의 교반 용액에 아세트산칼륨(394㎎, 4.02m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(273㎎, 0.335m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 증발시키고, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 물(2회), 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 조질의 생성물로서 표제 화합물(650㎎, ~63% 순도(정량적 수율로서))을 제공하였다.
N -[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-{3-플루오로-4-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]페닐}-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00196
(154)
1,4-다이옥산(4㎖) 및 H2O (0.8㎖) 중의 5-브로모-N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤즈아마이드(203㎎, 0.426m㏖) 및 1-{[2-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-올의 조질의 혼합물(350㎎, ~63% 순도, 0.67m㏖)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4(48㎎, 0.0415m㏖) 및 탄산나트륨(160㎎, 1.51m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 증발시키고, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 물(2회), 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; EtOAc만 내지 EtOAc/MeOH = 5/1), (SiO2; EtOAc만 내지 EtOAc/MeOH = 5/1 + 5% TEA)에 의해 그리고 PTLC(SiO2; EtOAc/MeOH = 20/1 6회 전개)에 의해 정제하였다. 혼합물을 EtOAc-헥산과 함께 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(74.1㎎, 31%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.13-7.30 (m, 5H), 5.91 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.34-4.38 (m, 1H), 3.94-3.98 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.29-3.36 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01-3.03 (m, 1H), 2.91-2.94 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.68-1.74 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 577.6; HPLC 95.0% 순도.
N -(2-하이드록시에틸)-4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00197
THF(200㎖) 중의 4-브로모벤조산(2.00g, 9.95m㏖) 및 2-아미노에탄-1-올(912㎎, 14.9m㏖)의 교반 용액에, HATU(6.81g, 17.9m㏖) 및 휘니그 염기(5.20㎖, 29.9m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 퀀칭시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켜, 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 및 수 중에서 용해시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(2회)로 추출하고 나서, 합한 유기층을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2; 헵탄/에틸 아세테이트 =1/1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 N-(2-하이드록시에틸)벤즈아마이드(1.70g, 70%)를 제공하였다.
1,2-다이메톡시에탄(40㎖) 중의 N-(2-하이드록시에틸)벤즈아마이드(1.70g, 6.96m㏖) 및 비스(피나콜레이토)다이보론(2.12g, 8.36m㏖)의 교반 용액에 아세트산칼륨(2.05g, 20.9m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(255㎎, 0.348m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고 나서, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2; 헵탄/에틸 아세테이트 =1/1)에 의해 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물(1.20g, 59%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.71 (brs, 1H), 3.80-3.88 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 2H), 1.35 (s, 12H); MS (ESI) [M+H]+ 292.2.
N -[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-{4-[(2-하이드록시에틸)카바모일]페닐}-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00198
(155)
1,4-다이옥산(4.2㎖) 및 H2O(0.8㎖) 중의 5-브로모-N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤즈아마이드(200㎎, 0.419m㏖) 및 N-(2-하이드록시에틸)-4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈아마이드(196㎎, 0.673m㏖)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4(49㎎, 0.0424m㏖) 및 탄산나트륨(160㎎, 1.51m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 증발시키고, EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 물(2회), 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; EtOAc만 내지 EtOAc/MeOH = 10/1-5/1), (SiO2; EtOAc만 내지 EtOAc/MeOH = 10/1-5/1)에 의해 정제하였다. 혼합물을 CH2Cl2-Et2O-헥산과 함께 분쇄하여 표제 화합물(122.2㎎, 52%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.75-7.79 (m, 1H), 7.70 (br-s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.33 (m, 4H), 5.63 (s, 1H), 4.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.12-4.18 (m, 1H), 3.92-3.98 (m, 4H), 3.72-3.75 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98-3.03 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.66-1.73 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 561.5; HPLC 95.8% 순도.
3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-{4-[(2-하이드록시에틸)카바모일]페닐}-2-메틸- N -{[6-메틸-2-옥소-4-(프로판-2-일)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]메틸}벤즈아마이드
Figure pct00199
(156)
1,4-다이옥산(4㎖) 및 H2O(0.8㎖) 중의 5-브로모-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-N-{[6-메틸-2-옥소-4-(프로판-2-일)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]메틸}벤즈아마이드(250㎎, ~80% 순도, 0.396m㏖) 및 N-(2-하이드록시에틸)-4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈아마이드(184㎎, 0.634m㏖)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4(40㎎, 0.0346m㏖) 및 탄산나트륨(151㎎, 1.43m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 증발시키고, EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 물(2회), 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; EtOAc만 내지 EtOAc/MeOH = 10/1-5/1)에 의해 정제하였다. 혼합물을 CH2Cl2-EtOAc-헥산과 함께 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(176㎎, 75% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.85 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.30 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 4.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.91-4.02 (m, 3H), 3.84-3.89 (m, 2H), 3.64-3.68 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.29-3.36 (m, 2H), 3.09 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97-3.03 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.64-1.68 (m, 4H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 589.5; HPLC 96.7% 순도.
N -[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-5-{6-[(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)메틸]피리딘-3-일}벤즈아마이드)
Figure pct00200
(135)
1,4-다이옥산(40㎖) 및 H2O(4㎖) 중의 5-브로모-N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤즈아마이드(2.00g, 4.20m㏖) 및 [5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]메탄올(1.18g, 5.04m㏖)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4(485㎎, 0.420m㏖) 및 탄산나트륨(1.34g, 12.6m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고 나서, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (NH-SiO2; 헵탄/에틸아세테이트 =1/5 대 에틸 아세테이트만)에 의해 정제하여 백색 고체로서 N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-[6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일]-2-메틸벤즈아마이드(800㎎, 37% 수율)를 제공하였다.
CH2Cl2(4㎖) 중의 N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-[6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일]-2-메틸벤즈아마이드(200㎎, 0.396m㏖)의 교반 용액에 염화메탄설포닐(54.4㎎, 0.475m㏖) 및 휘니그 염기(206㎕, 1.19m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 1-메틸-호모피페라진(226㎎, 1.98m㏖)을 반응 혼합물에 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 퀀칭시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2 에틸아세테이트/MeOH=20/1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(25.1㎎)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 8.63 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 4H), 2.60-2.71 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.79-1.89 (m, 4H), 1.64-1.74 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 601.6; HPLC 93.4% 순도.
N -[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-5-[6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]벤즈아마이드
Figure pct00201
(138)
1,4-다이옥산(40㎖) 및 H2O(4㎖) 중의 5-브로모-N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤즈아마이드(2.00g, 4.20m㏖) 및 [5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]메탄올(1.18g, 5.04m㏖)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4(485㎎, 0.420m㏖) 및 탄산나트륨(1.34g, 12.6m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고 나서, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; 헵탄/에틸아세테이트 =1/5 대 에틸 아세테이트만)에 의해 정제하여 백색 고체로서 N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-[6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일]-2-메틸벤즈아마이드(800㎎, 37%)를 제공하였다.
CH2Cl2(4㎖) 중의 N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-[6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일]-2-메틸벤즈아마이드(200㎎, 0.396m㏖)의 교반 용액에 염화메탄설포닐(68.1㎎, 0.595m㏖) 및 휘니그 염기(206㎕, 1.19m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 피롤리딘(141㎎, 1.98m㏖)을 반응 혼합물에 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 퀀칭시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; 헵탄/에틸 아세테이트=1/5 대 에틸 아세테이트만)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(21.0㎎, 9.5% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.28-3.39 (m, 2H), 3.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.46 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.68-1.75 (m, 4H), 1.61 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 558.6; HPLC 96.3% 순도.
N -[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-5-[6-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]벤즈아마이드
Figure pct00202
(139)
1,4-다이옥산(40㎖) 및 H2O(4㎖) 중의 5-브로모-N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤즈아마이드(2.00g, 4.20m㏖) 및 [5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]메탄올(1.18g, 5.04m㏖)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4(485㎎, 0.420m㏖) 및 탄산나트륨(1.34g, 12.6m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고 나서, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (NH-SiO2; 헵탄/에틸아세테이트 =1/5 대 에틸 아세테이트만)에 의해 정제하여 백색 고체로서 N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-[6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일]-2-메틸벤즈아마이드(800㎎, 37%)를 제공하였다.
CH2Cl2(4㎖) 중의 N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-[6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일]-2-메틸벤즈아마이드(200㎎, 0.396m㏖)의 교반 용액에 염화메탄설포닐(54.4㎎, 0.475m㏖) 및 휘니그 염기(206㎕, 1.19m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 피페리딘(169㎎, 1.98m㏖)을 반응 혼합물에 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 퀀칭시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; 헵탄/에틸 아세테이트=1/5 대 에틸 아세테이트/MeOH=20/1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(81.2㎎, 35.9% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.96-3.04 (m, 1H), 2.40 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.50-1.63 (m, 6H), 1.38-1.49 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 572.5; HPLC 97.6% 순도.
3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-[6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일]-2-메틸- N -{[6-메틸-2-옥소-4-(2-프로필)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]메틸}벤즈아마이드
Figure pct00203
1,4-다이옥산(20㎖) 및 물(5㎖) 중에서 5-브로모-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-N-{[6-메틸-2-옥소-4-(2-프로필)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]메틸}벤즈아마이드(1.50g, 2.97m㏖) 및 [5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]메탄올(1.89g, 8.03m㏖)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4(515㎎, 0.446m㏖) 및 탄산나트륨(1.14g, 10.7m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, [5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]메탄올(800mg, 3.40m㏖), Pd(PPh3)4(200㎎, 0.173m㏖) 및 탄산나트륨(630㎎, 5.94m㏖)을 첨가하고 나서, 80℃에서 14시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2회) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(1; NH-SiO2; 에틸 아세테이트/MeOH =50/1 대 6/1, 2; SiO2; 에틸 아세테이트/MeOH =8/1 대 5/1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(457㎎, 29%)을 제공하였다. 1H-NMR (400M Hz, CDCl3) δ ppm; 10.51 (br. s., 1H), 8.60 (s, 1H), 7.64-7.73 (m, 1H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.69 (br. s., 2H), 4.61 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.84-4.02 (m, 3H), 3.53-3.65 (m, 1H), 3.28-3.40 (m, 2H), 3.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.96-3.06 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.65-1.76 (m, 4H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-5-{6-[(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)메틸]피리딘-3-일}- N -{[6-메틸-2-옥소-4-(2-프로필)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]메틸}벤즈아마이드
Figure pct00204
(136)
CH2Cl2(4㎖) 중의 3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-[6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일]-2-메틸-N-{[6-메틸-2-옥소-4-(2-프로필)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]메틸}벤즈아마이드(200㎎, 0.375m㏖)의 교반 용액에 염화메탄설포닐(51.6㎎, 0.451m㏖) 및 휘니그 염기(195㎕, 1.13m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 1-메틸-호모피페라진(129㎎, 1.13m㏖)을 반응 혼합물에 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 퀀칭시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2 에틸 아세테이트만 내지 에틸 아세테이트/MeOH=15/1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(81.3㎎, 34.5% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.27-3.37 (m, 2H), 3.10 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 4H), 2.60-2.71 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 4H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.85-0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 629.6; HPLC 91.7% 순도.
3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-(6-{[(3 S )-3-하이드록시피페리딘-1-일]메틸}피리딘-3-일)-2-메틸- N -{[6-메틸-2-옥소-4-(2-프로필)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]메틸}벤즈아마이드
Figure pct00205
(141)
CH2Cl2(4㎖) 중의 3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-[6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일]-2-메틸-N-{[6-메틸-2-옥소-4-(2-프로필)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]메틸}벤즈아마이드(200㎎, 0.375m㏖)의 교반 용액에 염화메탄설포닐(51.6㎎, 0.451m㏖) 및 휘니그 염기(195㎕, 1.13m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, (S)-3-하이드록시피페리딘 HCl 염(258㎎, 1.88m㏖)을 반응 혼합물에 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 퀀칭시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; 에틸 아세테이트/MeOH=20/1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(39.9㎎, 17.3% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 8.63-8.66 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 3.82 (brs, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.52 (m, 3H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.74-1.88 (m, 4H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 616.6; HPLC 97.4% 순도.
5-브로모-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리딘
Figure pct00206
THF(8.0㎖) 중의 4-하이드록시-1-메틸피페리딘(175㎎, 1.52m㏖)의 교반 용액에 NaH(60%, 60.8㎎, 1.52m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 2,5-다이브로모피리딘(300㎎, 1.27m㏖)을 0℃에서 첨가하고 나서, 9.5시간 동안 환류하에 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; 헵탄/에틸 아세테이트 =5/1 내지 1/1)에 의해 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물(309㎎, 90%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 8.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.95-5.04 (m, 1H), 2.63-2.76 (m, 2H), 2.23-2.36 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.98-2.08 (m, 2H), 1.75-1.87 (m, 2H).
메틸 3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-5-{6-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리딘-3-일}벤조에이트
Figure pct00207
1,4-다이옥산(2.5㎖) 및 물(0.5㎖) 중의 메틸 3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트(110㎎, 0.273m㏖) 및 5-브로모-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리딘(96.1㎎, 0.355m㏖)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4(47.3㎎, 0.0410m㏖) 및 탄산나트륨(104㎎, 0.982m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 여과시키고 나서, 나누었다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; 헵탄/에틸 아세테이트 =3/1 내지 1/1)에 의해 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물(70.1㎎, 55%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.05-5.15 (m, 1H), 3.92-4.02 (m, 2H), 3.92(s, 3H), 3.29-3.38 (m, 2H), 3.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.97-3.06 (m, 1H), 2.69-2.79 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.24-2.37 (m, 2H), 2.03-2.14 (m, 2H), 1.80-1.93 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
N -[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-5-{6-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리딘-3-일}벤즈아마이드
Figure pct00208
(133)
에탄올(2㎖) 중의 메틸 3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-5-{6-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리딘-3-일}벤조에이트(70.1㎎, 0.150m㏖)의 교반 용액에 수성 NaOH(5N, 150㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 0℃로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 5N-HCl로 중화시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 나서 진공 압력 하에서 건조시켜 3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-5-{6-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리딘-3-일}벤조산의 조질의 생성물을 제공하였다.
DMSO(2㎖) 중의 조질의 카복실산 및 3-(아미노메틸)-4,6-다이메틸-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 HCl 염(42.4㎎, 0.225m㏖)의 교반 용액에 PYBOP(117㎎, 0.225m㏖) 및 휘니그 염기(131㎕, 0.750m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖, 2회)로 추출하고 나서, 합한 유기층을 물(2회) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2 에틸 아세테이트/MeOH=50/1 내지 10/1)에 의해 정제하여 조질의 화합물을 제공하였다. 조질의 화합물을 에틸 아세테이트 및 헵탄을 이용하여 현탁시켰다. 얻어진 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공 압력 하에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(56.7㎎, 64%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 10.23 (br. s., 1H), 8.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.10 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.03-5.12 (m, 1H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.92-3.99 (m, 2H), 3.27-3.37 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.68-2.79 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.26-2.36 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.03-2.12 (m, 2H), 1.80-1.91(m, 2H), 1.62-1.76 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 588.7; HPLC 97.0% 순도.
1-메틸아제티딘-3-올
Figure pct00209
THF(5.0㎖) 중의 벤질 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(134㎎, 0.646m㏖)의 교반 용액에 수소화 리튬 알루미늄(75.0㎎, 0.968m㏖)을 0℃에서 첨가하고 나서, 환류하에 2시간 동안 교반시켰다. 0℃로 냉각시킨 후에, 물(75㎕), 5N 수성NaOH(75㎕) 및 물(225㎕)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. (무색의 오일, 107㎎, 정량적 수율). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 4.35-4.43 (m, 1H), 3.63-3.68 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
5-브로모-2-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]피리딘
Figure pct00210
THF(5.0㎖) 중의 조질의 1-메틸아제티딘-3-올(107㎎, 1.23m㏖)의 교반 용액에 NaH(60%, 64.1㎎, 1.60m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 2,5-다이브로모피리딘(292㎎, 1.23m㏖)을 0℃에서 첨가하고 나서, 혼합물을 환류하에 17시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; 헵탄/에틸 아세테이트 =6/1 내지 2/1)에 의해 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물(38.8㎎, 25% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 8.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.12-5.20 (m, 1H), 3.71-3.87 (m, 2H), 3.02-3.17 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
메틸 3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-5-{6-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]피리딘-3-일}벤조에이트
Figure pct00211
1,4-다이옥산(2.0㎖) 및 물(0.5㎖) 중의 메틸 3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트(77.2㎎, 0.192m㏖) 및 5-브로모-2-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]피리딘(38.8㎎, 0.160m㏖)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4(27.7㎎, 0.0240m㏖) 및 탄산나트륨(60.9㎎, 0.575m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 여과시키고 나서, 나누었다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; 헵탄/에틸 아세테이트 =3/1 내지 1/1)에 의해 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물(33.1㎎, 47%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 8.31 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.79-6.85 (m, 1H), 5.22-5.30 (m, 1H), 3.93-4.00 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.83-3.89 (m, 2H), 3.28-3.38 (m, 2H), 3.06-3.21 (m, 4H), 2.95-3.06 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.63-1.78 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
N -[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-5-{6-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]피리딘-3-일}벤즈아마이드
Figure pct00212
(134)
메탄올(600㎕) 중의 메틸 3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-5-{6-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]피리딘-3-일}벤조에이트(33.1㎎, 0.0753m㏖)의 교반 용액에 수성 NaOH(5N, 150㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 나서, 진공 압력 하에서 건조시켜 조질의 3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-5-{6-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]피리딘-3-일}벤조산 나트륨염을 제공하였다.
DMSO(300㎕) 중의 조질의 카복실산 나트륨염 및 3-(아미노메틸)-4,6-다이메틸-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 HCl 염(21.3㎎, 0.113m㏖)의 교반 용액에 PYBOP(98.0㎎, 0.188m㏖) 및 휘니그 염기(39.4㎕, 0.226m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(1㎖, 2회)로 추출하고 나서, 합한 유기층을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2 에틸아세테이트/MeOH=10/1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(11.6㎎, 28%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.17-5.28 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.79-3.87 (m, 2H), 3.27-3.37 (m, 2H), 3.05-3.18 (m, 4H), 2.94-3.04 (m, 1H), 2.39-2.44 (s x 2, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.62-1.72 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 560.6; HPLC 71.0% 순도.
1-(5- 요오도피리딘 -2-일)-4- 메틸 -1,4- 다이아제판
Figure pct00213
NMP(3㎖) 중의 2-브로모-5-요오도피리딘(200㎎, 0.704m㏖) 및 1-메틸 호모피페라진(121mg, 1.06m㏖)의 교반 용액에 탄산칼륨(146㎎, 1.06m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응의 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고 나서, 합한 유기층을 물(2회) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; 헵탄/에틸 아세테이트 =6/1 내지 2/1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(187㎎, 83%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 8.23-8.28 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.74-3.81 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 2H), 2.63-2.70 (m, 2H), 2.51-2.59 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.96-2.04 (m, 2H).
메틸 3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-5-[6-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피리딘-3-일]벤조에이트
Figure pct00214
1,4-다이옥산(4㎖) 및 물(1㎖) 중의 메틸 3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트(180㎎, 0.446m㏖) 및 1-(5-요오도피리딘-2-일)-4-메틸-1,4-다이아제판(184㎎, 0.580m㏖)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4(77.4㎎, 0.067m㏖) 및 탄산나트륨(170㎎, 1.61m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 14.5시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2회) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(1; SiO2; 헵탄/에틸 아세테이트 =3/1 내지 1/1, 2; SiO2; 헵탄/에틸 아세테이트 =1/1 내지 에틸 아세테이트/MeOH =8/1 내지 CHCl3/MeOH =5/1)에 의해 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물(25.5㎎, 12% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86-4.01 (m, 4H), 3.92(s, 3H), 3.64-3.68 (m, 2H), 3.29-3.38 (m, 2H), 3.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.96-3.06 (m, 1H), 2.75-2.84 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.05-2.17 (m, 2H), 1.61-1.80 (m, 4H), 0.90 ppm (t, J = 7.0 Hz, 3H).
N -[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-5-[6-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피리딘-3-일]벤즈아마이드
Figure pct00215
(137)
에탄올(2㎖) 중의 메틸 3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-5-[6-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피리딘-3-일]벤조에이트(25.5㎎, 0.055m㏖)의 교반 용액에 수성 NaOH(5N, 44㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 0℃로 냉각시키고, 수성 5N-HCl로 중화시킨 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 나서, 진공 압력 하에서 건조시켜 조질의 3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-5-[6-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피리딘-3-일]벤조산 나트륨염을 제공하였다.
DMSO(2㎖) 중의 조질의 카복실산 나트륨염 및 3-(아미노메틸)-4,6-다이메틸-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 HCl 염(13.4㎎, 0.071m㏖)의 교반 용액에 PYBOP(42.7㎎, 0.082m㏖) 및 휘니그 염기(47.6㎕, 0.273m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖, 2회)로 추출하고 나서, 합한 유기층을 물(2회) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2 에틸 아세테이트/MeOH=50/1 내지 10/1)에 의해 정제하여 조질의 화합물을 제공하였다. 조질의 화합물을 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 현탁시켰다. 얻어진 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공 압력 하에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(9.20㎎, 28%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 9.74 (br. s., 1H), 8.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (br. s., 1H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.92-3.99 (m, 2H), 3.82-3.89 (m, 2H), 3.63-3.69 (m, 2H), 3.27-3.38 (m, 2H), 2.95-3.13 (m, 3H), 2.68-2.76 (m, 2H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.99-2.09 (m, 2H), 1.62-1.77 (m, 4H),0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 587.7; HPLC 95.0% 순도.
1-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]피페리딘-4-올
Figure pct00216
CH2Cl2(40㎖) 중의 (4-브로모페닐)메탄올(2.00g, 10.6m㏖)의 교반 용액에 염화메탄설포닐(1.46g, 12.8m㏖) 및 휘니그 염기(5.54㎖, 31.8m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 피페리딘-4-올(5.36g, 53.0m㏖)을 반응 혼합물에 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 퀀칭시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 수 중에서 용해시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(100㎖, 2회)로 추출하고 나서, 합한 유기층을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; 헵탄/에틸 아세테이트=1/3)에 의해 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물(1.97g, 69% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.72-2.82 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.55-1.68 (m, 2H); MS (ESI) [M+H]+ 271.1, 273.1.
메틸 3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-{6-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸]피리딘-3-일}-2-메틸벤조에이트
Figure pct00217
1,4-다이옥산(10㎖) 및 H2O(2.5㎖) 중의 메틸 3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트(480㎎, 1.19m㏖) 및 1-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]피페리딘-4-올(484㎎, 1.79m㏖)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4(138㎎, 0.119m㏖) 및 탄산나트륨(378㎎, 3.57m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고 나서, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; 에틸아세테이트만)에 의해 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물(520㎎, 93%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.47 (brs, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.14 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99-3.09 (m, 1H), 2.73-2.87 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.20-2.34 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 6H), 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 468.4.
3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-{6-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸]피리딘-3-일}-2-메틸- N -{[6-메틸-2-옥소-4-(2-프로필)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]메틸}벤즈아마이드
Figure pct00218
(140)
메탄올(10㎖) 중의 메틸 3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-{6-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸]피리딘-3-일}-2-메틸벤조에이트(520㎎, 1.11m㏖)의 교반 용액에 수성 NaOH(5N, 1㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 나서, 진공 압력 하에서 건조시켜 조질의 3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-{6-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸]피리딘-3-일}-2-메틸벤조산 나트륨염을 제공하였다.
DMSO(5㎖) 중의 조질의 카복실산 나트륨염 및 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(2-프로필)-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 HCl 염(361㎎, 1.67m㏖)의 교반 용액에 PYBOP(145㎎, 2.78m㏖) 및 휘니그 염기(580㎕, 3.33m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖, 2회)로 추출하고 나서, 합한 유기층을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2 에틸 아세테이트/MeOH=10/1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(250㎎, 37%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.27-3.43 (m, 2H), 3.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.97-3.06 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.21-2.31 (m, 2H), 1.85-1.99 (m, 2H), 1.64-1.75 (m, 6H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 616.7; HPLC 97.4% 순도.
1-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]피페리딘-4-올
Figure pct00219
CH2Cl2(40㎖) 중의 (4-브로모-2-플루오로페닐)메탄올(2.00g, 9.76m㏖)의 교반 용액에, 염화메탄설포닐(1.34g, 11.7m㏖) 및 휘니그 염기(5.09㎖, 29.3m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 피페리딘-4-올(4.94g, 48.8m㏖)을 반응 혼합물에 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 퀀칭시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 수 중에서 용해시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(100㎖, 2회)로 추출하고 나서, 합한 유기층을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; 헵탄/에틸 아세테이트=1/2)에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물(1.97g, 70%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.24-7.31 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.52-1.64 (m, 2H); MS (ESI) [M+H]+ 288.1, 290.0.
메틸 3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-{3-플루오로-4-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸]페닐}-2-메틸벤조에이트
Figure pct00220
1,4-다이옥산(8㎖) 및 H2O(2㎖) 중의 메틸 3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트(430㎎, 1.07m㏖) 및 1-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]피페리딘-4-올(461㎎, 1.60m㏖)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4(124㎎, 0.107m㏖) 및 탄산나트륨(340㎎, 3.21m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고 나서, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물(461㎎, 89%)을 정제하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.42-7.48 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.29-3.40 (m, 2H), 3.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.97-3.07 (m, 1H), 2.71-2.86 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.15-2.29 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 1.65-1.80 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 485.4.
N -[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-{3-플루오로-4-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸]페닐}-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00221
(153)
메탄올(10㎖) 중의 메틸 3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-{3-플루오로-4-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸]페닐}-2-메틸벤조에이트(461㎎, 1.11m㏖)의 교반 용액에 수성 NaOH (5 N, 1㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 나서, 진공 압력 하에서 건조시켜 조질의 3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-{3-플루오로-4-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸]페닐}-2-메틸벤조산 나트륨염을 제공하였다.
DMSO(4㎖) 중의 조질의 카복실산 나트륨염 및 3-(아미노메틸)-4,6-다이메틸-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 HCl 염(269㎎, 1.43m㏖)의 교반 용액에 PYBOP(1.24㎎, 2.38m㏖) 및 휘니그 염기(497㎕, 2.85m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖, 2회)로 추출하고 나서, 합한 유기층을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2 에틸 아세테이트/MeOH=20/1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(208㎎, 36%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.32-7.37 (m, 1H), 7.19-7.31 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95-3.04 (m, 1H), 2.71-2.81 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.14-2.23 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.66-1.72 (m, 4H), 1.50-1.62 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 605.6; HPLC 99.7% 순도.
아제티딘-3-올 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
Figure pct00222
실온에서 DCM(10㎖) 중의 tert-뷰틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(3.44g, 19.9m㏖)의 교반 용액에 TFA(10㎖, 130m㏖)를 조심해서 첨가하였다. 전체 1.5시간 반응 후에, 용매를 진공에서 제거하여 조질의 표제 화합물(6.65g, 35.5m㏖, 179 % 수율, 잔여 TFA를 함유함)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.6 (bs, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.73 (m, 2H).
1-(5-브로모피리딘-2-일)아제티딘-3-올
Figure pct00223
자기 교반기와 함께 조질의 아제티딘-3-올 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(6.65g, 19.9m㏖, 추정된 2.93g의 잔여 TFA를 함유함)에 트라이에틸아민(6.77㎖, 48.5m㏖)을 5분(조심해서, 발열반응)에 걸쳐 첨가하여 2상의 혼합물을 제공하였다. 이어서, 아세토나이트릴(5㎖)을 첨가하고 나서, (1층이 형성됨) 2,5-다이브로모피리딘(500㎎, 2.11m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고 나서, EtOAc-헵탄(1:1, 5 x 30㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(30% 내지 100% EtOAc-헵탄)에 의한 정제로 무색의 유리같은 필름으로서 표제 화합물(108㎎, 22% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, C6D6) δ ppm: 8.25 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.43-3.67 (m, 2H); MS (ESI) [M+H]+ 229.0.
2-브로모-5-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피라진
Figure pct00224
0℃에서 DMF(10㎖) 중의 1-메틸아제티딘-3-올의 염산염(442㎎, 3.57m㏖) 용액 및 광유 중의 NaH(60%, 286㎎, 7.15m㏖)를 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 0.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 다이브로모피라진(1.0g, 4.20m㏖)을 일부분 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 나서, 14시간 동안 교반시켰다. 반응을 NH4Cl의 포화 수성 용액의 첨가에 의해 퀀칭시키고 나서, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(3 X 40㎖). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 진공하에 농축시켰다. 조질의 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 30% 내지 100% EtOAc:헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물(230㎎, 26%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz): δ ppm 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.17 (ddd, J = 11.2, 5.6, 5.6 Hz, 1H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
2-브로모-5-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피라진
Figure pct00225
2-브로모-5-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피라진에 대해 기재한 것과 동일한 방식으로 표제 화합물(450㎎, 27% 수율)을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz): δ ppm 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.00 (dddd, J = 8.0, 8.0, 4.0, 4.0, 1H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H).
5-브로모-2-(메톡시메틸)피리딘
Figure pct00226
0℃에서 THF(30㎖, 366m㏖) 및 DMF(10㎖, 129m㏖) 중의 (5-브로모피리딘-2-일)메탄올(0.474g, 2.52m㏖)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60%, 0.202g, 5.04m㏖)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후에, 요오드화메틸(0.158㎖, 2.52m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 나서, LCMS는 더 이상 출발물질이 남아있지 않다는 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나서, MeOH로 퀀칭시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 에틸아세테이트/헵탄을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(35.0㎎, 6.87 % 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz): δ ppm 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.44 (s, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 202.0.
1-메틸-4-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페라진
Figure pct00227
밀봉관에 1-((5-브로모피리딘-2-일)메틸)-4-메틸피페라진(500㎎, 1.85m㏖), 비스(피나콜레이토)다이보론(564㎎, 2.22m㏖), 아세트산칼륨(272㎎, 2.78m㏖) 및 1,4-다이옥산(8㎖, 93.5m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 N2를 통해 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 이어서, 트라이사이클로헥실포스핀(67.5㎎, 0.241m㏖) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(85.0㎎, 0.093m㏖)을 첨가하고 나서, 다시 15분 동안 탈기시켰다. 이어서, 어두운 색의 혼합물을 N2 하에 밀봉하고 나서, 8시간 동안 80℃에서 가열하였다. MS(플루인젝션(FlowInjection)을 사용하여야 함)는 목적으로 하는 질량 318(M+H)을 나타내었고 SM 피크 270/272을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 나서, 다이옥산(10㎖) 다음에 EtOAc(10㎖)로 세척하였다. 합한 녹색을 띄는 진한 황색 여과액을 농축시키고, 진공 하에 밤새 건조시켜 조질의 점성 황색 오일(1.33g, 227% 수율)로서 제공하였다. HNMR은 조질에 대해 양호하다. 조질의 물질을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. 1H-NMR (400 MHz) δ ppm: 8.91 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.61 (bs, 8H), 2.36 (s, 3H), 1.36 (s, 12H); MS (ESI) [M+H]+ 318.3.
2-(메톡시메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00228
1-메틸-4-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페라진에 대해 기재한 바와 동일한 방식으로 표제 화합물을 밝은 황색 오일로(90.0㎎, 209% 수율)로서 제조하였다. 조질의 물질을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS (ESI) [M+H]+ 250.3.
1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-올
Figure pct00229
1-메틸-4-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페라진에 대해 기재한 바와 동일한 방식으로 표제 화합물을 밝은 황색 반결정질 고체(270㎎, 213% 수율)로서 제조하였다. 조질의 물질을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS (ESI) [M+H]+ 277.3.
tert -뷰틸 4-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00230
1-메틸-4-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페라진에 대해 기재한 바와 동일한 방식으로 표제 화합물(1.18㎎, 232% 수율)을 조질의 오일로서 제조하였다. 조질의 물질을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS (ESI) [M+H]+ 404.4.
1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올
Figure pct00231
1-메틸-4-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페라진에 대해 기재한 바와 동일한 방식으로 표제 화합물(320㎎, 180% 수율)을 황오렌지색 반결정질 고체로서 제조하였다. 조질의 물질을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS (ESI) [M+H]+ 304.2.
2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라진
Figure pct00232
1-메틸-4-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페라진에 대해 기재한 바와 동일한 방식으로 표제 화합물(420㎎, 237% 수율)을 적색 오일로서 제조하였다. 조질의 물질을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS (ESI) [M+H]+ 305.3.
2-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라진
Figure pct00233
1-메틸-4-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일) 메틸)피페라진에 대해 기재한 바와 동일한 방식으로 표제 화합물(360㎎, 216% 수율)을 밝은 황색 반결정질 고체로서 제조하였다. 조질의 물질을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS (ESI) [M+H]+ 292.2.
2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라진
Figure pct00234
1-메틸-4-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일) 메틸)피페라진에 대해 기재한 바와 동일한 방식으로 표제 화합물(260㎎, 128% 수율)을 밝은 황색 반결정질 고체로서 제조하였다. 조질의 물질을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS (ESI) [M+H]+ 320.2.
2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피라진
Figure pct00235
1-메틸-4-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일) 메틸)피페라진에 대해 기재한 바와 동일한 방식으로 표제 화합물(77.0㎎, 40% 수율)을 밝은 흑암 오일로서 제조하였다. 조질의 물질을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS (ESI) [M+H]+ 275.1.
2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-4-온
Figure pct00236
MeOH(100㎖) 중의 1-벤질-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-4-온(4.80g, 22.1m㏖)의 용액에 습식 10% Pd/C(1.0 g)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. N2 기체를 H2 기체에 의해 대체하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 수소 하에 교반시켰다. H2 기체를 N2 기체로 대체하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 나서, MeOH로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
tert -뷰틸 2,6- 트랜스- 다이메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00237
DCM(15㎖) 중의 2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-4-온(1.20g, 조질의) 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(10.3g, 47.2m㏖의 교반 용액에 트라이에틸아민(15.0㎖, 108m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안. 반응 혼합물을 was 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.40g, 65% 수율)로서 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz) δ ppm: 4.40 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 6.8, 18.0 Hz, 2H), 2.39 (dd, J = 1.6, 17.6 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
tert -뷰틸 4-((5-브로모-3-(메톡시카보닐)-2-메틸페닐)아미노)-2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00238
실온에서 1,2-다이클로로에탄(18㎖, 228m㏖) 중의 메틸 3-아미노-5-브로모-2-메틸벤조에이트(3.65g, 15.0m㏖) 및 tert-뷰틸 2,6-트랜스-다이메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(3.00g, 13.2m㏖)의 용액에 아세트산(6㎖, 105m㏖)을 첨가하고 나서, 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 이어서, 나트륨트라이아세톡시보로하이드라이드(8.39g, 40.0m㏖)를 첨가하고 나서, 혼합물을 밤새(17 h) 교반시켰다. TLC(20% E/H)는 아닐린에 대해 Rf=0.35, 케톤에 대해 Rf=0.25 및 새로운 스팟에 대해 Rf=0.45를 나타내었다. 남아있는 SM 케톤(제한된 SM)이 없다. 혼합물을 pH가 약 8이 될 때까지, 혼합물을 포화 NaHCO3 의 느린 첨가에 의해 퀀칭시켰다. 분리된 수성상을 3xEtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 후, 농축시켜 밝은 황색 오일을 제공하였다. 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 15% EtOAc:헵탄)에 의해 정제하여 준순수 백색 고체로서 표제 화합물(2.65g, 41% 수율)을 제공하였다. 조질의 물질을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS (ESI) [M+H]+ 455.3, 457.3.
tert -뷰틸 4-((5-브로모-3-(메톡시카보닐)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00239
실온에서 1,2-다이클로로에탄(15㎖, 190m㏖) 중의 tert-뷰틸 4-((5-브로모-3-(메톡시카보닐)-2-메틸페닐)아미노)-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트(2.65g, 5.81m㏖) 및 아세트알데하이드(0.657㎖, 11.6m㏖)의 용액에 아세트산(1.99㎖, 34.9m㏖)을 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(3.70g, 17.4m㏖)을 첨가하고 나서, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물이 pH 8일 때까지 혼합물을 포화 수성 NaHCO3의 느린 첨가에 의해 퀀칭시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 밝은 황색 오일로 농축시켰다. 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 10% EtOAc:헵탄)에 의해 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물(1.81g, 64% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR(400 MHz) δ ppm: 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.92-3.10 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.75-1.95 (m, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 483.3, 485.4.
5-브로모-3-((1-(tert-뷰톡시카보닐)-2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-2-메틸벤조산
Figure pct00240
3-[에틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤조산의 제조와 동일한 절차 후에 표제 화합물(1.75g, 100% 수율)을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz) δ ppm: 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.71-1.92 (m, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 469.3, 471.3.
tert-뷰틸 4-((5-브로모-3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00241
N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조와 동일한 절차 후에 표제 화합물(2.10g, 93% 수율)을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz) δ ppm: 7.18 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.50 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 603.5, 605. 5.
tert -뷰틸 4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00242
1,4-다이옥산(1㎖, 11.7m㏖) 및 물(0.2㎖, 11.1m㏖) 중의 tert-뷰틸 4-((5-브로모-3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트(100㎎, 0.166m㏖), 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(58.4㎎, 0.249m㏖) 및 탄산나트륨(61.5㎎, 0.58m㏖)의 용액을 N2 버블링에 의해 15분 동안 탈기시켰다. 이어서, Pd(Ph3P)4(19.1㎎, 0.017m㏖)를 첨가하고 나서, 10분 동안 다시 탈기시켰다. 이어서, 혼합물을 밀봉시키고 나서, 100℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. MS는 반응이 행해졌음을 나타내었다. 혼합물을 5㎖ 물로 희석시키고 나서, 3xEtOAc로 추출하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 여과시키고 나서, 농축시켰다. 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 10% 내지 100% EtOAc:헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물(88㎎, 84% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz) δ ppm: 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (bs, 1H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.29 (bs, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.75-1.98 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 (bs, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 632.5.
tert -뷰틸 4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-2-메틸-5-(6-(몰폴리노메틸)피리딘-3-일)페닐)(에틸)아미노)-2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00243
tert-뷰틸 4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트의 제조와 유사한 절차 후에 표제 화합물(116㎎, 100% 수율)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.71 (m, 6H), 3.59 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (t, d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 701.6.
tert -뷰틸 4-((5-(3-((1-( tert -뷰톡시카보닐)-2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-5-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-4-메틸페닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00244
tert-뷰틸 4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트의 제조와 유사한 절차 후에 표제 화합물(133㎎, 100% 수율)을 준순수 화합물로서 얻었다. MS (ESI) [M+H]+ 800.8. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다.
tert - 뷰틸 4-((3-(((4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ) 카바모일 )-2- 메틸 -5-(6-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )피리딘-3-일) 페닐 )(에틸)아미노)-2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00245
tert-뷰틸 4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트의 제조와 유사한 절차 후에 표제 화합물(68.0㎎, 58% 수율)을 준순수 화합물로서 얻었다. MS (ESI) [M+H]+ 714.7. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다.
tert -뷰틸 4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-2-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)페닐)(에틸)아미노)-2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00246
tert-뷰틸 4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트의 제조와 유사한 절차 후에 표제 화합물(100㎎, 87% 수율)을 준순수 화합물로서 얻었다. 1H-NMR (500 MHz) δ ppm; 12.20 (br, s, 1H), 8.35 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.17 (t, J = 5.9Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.9Hz, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.58 (t, J = 4.9Hz, 4H), 3.43 (m, 1H), 2.97-3.11 (m, 2H), 2.54 (t, J = 4.9Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.75-1.93 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.3Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 700.7.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00247
(120)
실온에서 DCM(2㎖) 중의 tert-뷰틸 4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트(88.0㎎, 0.139m㏖)의 용액에 다이옥산 중의 4M HCl(3㎖, 12.0m㏖)의 용액을 첨가하고 나서, 즉시 백색 침전물을 관찰하였다. 1시간 후에 MS는 반응이 행해졌음을 나타내었다. TLC(50% E/H)는 Rf=0.3에서 SM이 없고, 기준만이 있다는 것을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고 나서, 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(39.6㎎, 54% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.17 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (S, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.93 (bd, J = 12.3 Hz, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 532.4.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-2-메틸-5-(6-(몰폴리노메틸)피리딘-3-일)벤즈아마이드
Figure pct00248
(121)
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸벤즈아마이드의 제조와 유사한 절차 후에 표제 화합물(30.0㎎, 30% 수율)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.67 (m, 6H), 3.55 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.14 (m, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (S, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.90 (m Hz, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 601.6.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-2-메틸-5-(6-(피페라진-1-일메틸)피리딘-3-일)벤즈아마이드
Figure pct00249
(123)
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸벤즈아마이드의 제조와 유사한 절차 후에 표제 화합물(27.0㎎, 27% 수율)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.84 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (S, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.95 (m Hz, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 600.6.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-2-메틸-5-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)벤즈아마이드
Figure pct00250
(122)
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸벤즈아마이드의 제조와 유사한 절차 후에 표제 화합물(35.0㎎, 59% 수율)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 8.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.31 (bs, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.50 (m, 7H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (S, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 614.6.
N -((4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 )-3-((2,6- 트랜스- 다이메틸피페리딘 -4-일)(에틸)아미노)-2- 메틸 -5-(6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-3-일)벤즈아마이드
Figure pct00251
(124)
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸벤즈아마이드의 제조와 유사한 절차 후에 표제 화합물(106㎎, 54% 수율)을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm; 8.34 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.81 (J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.49 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.57 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 600.5.
3-((4- 트랜스- 아미노사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-브로모- N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00252
3-((2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-5-플루오로-N-((5-플루오로-1,4,6-트라이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아마이드 염산염에 대해 기재한 유사한 절차 후에 표제 화합물을 제조한 후 실리카겔 크로마토그래피 정제(DCM 중의 10% 7N NH3/MeOH)(440㎎, 100%)하였다. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.14-1.05 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 489.3.
5-브로모- N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((4- 트랜스- (다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00253
메틸 3-[에틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트의 제조에 대해 기재한 유사한 절차 후에 표제 화합물을 제조한 후, 실리카겔 크로마토그래피 정제(DCM 중의 10% 7N NH3/MeOH)(335㎎, 72%)하였다. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (D, J = 2.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.98-1.85 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 519.4.
5-브로모-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)- N -((4-아이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00254
5-브로모-N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1, 2-다이하이드로피리딘-3-일) 메틸)-3-(에틸 (테트라하이드로-2H-피란-4-일) 아미노)-2-메틸벤즈아마이드의 제조와 동일한 절차 후에 표제 화합물(361㎎, 31% 수율)을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz) δ ppm; 13.8 (br, s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.08 (t, J = 5.4Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.96 (br, d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.52 (m. 1H), 3.32 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.64-1.72 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 504.4.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((4-트랜스-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸-5-(6-(몰폴리노메틸)피리딘-3-일)벤즈아마이드
Figure pct00255
(145)
tert-뷰틸 4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트의 제조와 유사한 절차 후에 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(64.0㎎, 67% 수율)을 얻은 후, 역상 HPLC/MS 정제하였다. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 9H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 4H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.27-1.17 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.0 HZ, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 615.6.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((4- 트랜스- (다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00256
(152)
tert-뷰틸 4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트의 제조와 유사한 절차 후에 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(64.0㎎, 67% 수율)을 얻은 후, 역상 HPLC/MS 정제하였다. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm; 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.2 및 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 2.19-2.25 (m, 1H), 1.93 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.0 HZ, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 560.5.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((4- 트랜스- (다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00257
(144)
tert-뷰틸 4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트의 제조와 유사한 절차 후에 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(31.0㎎, 27% 수율)을 얻은 후, 역상 HPLC/MS 정제하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.28 (dd, J = 9.4, 6.4 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 9.4, 4.5 Hz, 2H), 3.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.75 (m, 1H). 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.17-2.26 (m, 1H), 1.93 (m, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 587.6.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((4-트랜스-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00258
(143)
[tert-뷰틸 4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트의 제조와 유사한 절차 후에 백색 고체로서 표제 화합물(51.0㎎, 54% 수율)을 얻은 후, 역상 HPLC/MS 정제하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.07 (dt, J = 13.5, 4.1 Hz, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.13 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 9H), 2.16-2.25 (m, 1H), 1.91 (m, 6H), 1.39-1.56 (m, 4H), 1.21 (m, 2H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 615.6.
N -((4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 )-3-((4- 트랜스- (다 이메틸아미노 ) 사이클로헥실 )(에틸)아미노)-2- 메틸 -5-(5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피라진-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00259
(149)
tert-뷰틸 4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트의 제조와 유사한 절차 후에 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(18.0㎎, 19% 수율)을 얻은 후, 역상 HPLC/MS 정제하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.54 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz 1H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.15 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.57 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.19-2.25 (m, 1H), 1.94 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 615. 7.
N -((4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 )-3-((4- 트랜스- (다 이메틸아미노 ) 사이클로헥실 )(에틸)아미노)-5-(6- 포밀피리딘 -3-일)-2- 메틸벤즈아마이드
Figure pct00260
마이크로웨이브 바이알 5-브로모-N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((4-트랜스-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸벤즈아마이드(286㎎, 0.553m㏖), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜린알데하이드(193㎎, 0.829m㏖), 탄산나트륨 (205㎎, 1.934m㏖), 1,4-다이옥산(3340㎕, 39.0m㏖) 및 물(667㎕, 37.0m㏖)로 채웠다. 현탁액을 N2로 5분 동안 버블링하고 나서, Pd(Ph3P)4(63.9㎎, 0.055m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 추가적인 5분 동안 버블링하고 나서, 밀봉하고 100℃로 45분 동안 마이크로웨이브 조건 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 물(15㎖)로 희석시키고 나서, 10% MeOH/DCM으로 추출하였다(3 x 50㎖). 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 나서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(12g 칼럼, MeOH/DCM 중의 7N NH3 = 5-20%)에 의해 정제하여 준순수 황색 고체로서 표제 화합물(260㎎, 87% 수율)을 제공하였다. MS (ESI) [M+H]+ 544.4. 이 준순수 생성물을 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 사용하였다.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((4- 트랜스- (다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸-5-(6-((4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)메틸)피리딘-3-일)벤즈아마이드
Figure pct00261
(146)
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(1-에틸-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-4-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸벤즈아마이드에 대해 기재한 동일한 절차 후에 표제 화합물(19.0㎎, 32 % 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.64 (dd, J = 2.42, 0.86 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 8.14, 2.35 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.78 (m, 7H), 2.72 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.36-2.29 (m, 2H), 2.29 (s, 9H), 2.21 (s, 3 H), 1.93 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.22 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.7 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 642.6.
N -((4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 )-3-((4- 트랜스- (다 이메틸아미노 ) 사이클로헥실 )(에틸)아미노)-5-(6-(((S)-3- 하이드록시피페리딘 -1-일) 메틸 )피리딘-3-일)-2- 메틸벤즈아마이드
Figure pct00262
(147)
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(1-에틸-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-4-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸벤즈아마이드에 대해 기재한 동일한 절차 후에 표제 화합물(10.0㎎, 20% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.3 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.66 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.67 (m, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (m,1H), 1.93 (d, J = 9.8 Hz, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.44 (m, 4H), 1.21 (m, 5H), 0.86 (t, J = 7.7 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 629.6.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((4- 트랜스- (다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(6-(((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00263
(148)
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(1-에틸-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-4-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸벤즈아마이드에 대해 기재한 동일한 절차 후에 표제 화합물(7.00㎎, 15 % 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd,, J = 1.4, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.78 (q, J = 13.9, 8.25 Hz, 2H), 3.14 (q, J =7.0 Hz, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.54 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 1.21 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 615.6.
N -((4-아이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((4-트랜스-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(6-(((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00264
(150)
상기 화합물 148에 대해 기재한 것과 유사한 절차 후에 표제 화합물을 제조하였다.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((4- 트랜스- (다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(6-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00265
(151)
N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(1-에틸-2,6- 트랜스-다이메틸피페리딘-4-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸벤즈아마이드에 대해 기재한 동일한 절차 후에 표제 화합물(7.00㎎, 12 % 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.66 (d, J = 2 Hz, 1H) 7.99 (dd, J = 2.6, 2.4 Hz, 1H) 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.08 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.35 (m, 1 H), 3.79 (bs, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.92 (m, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 601.6.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(5-메톡시피라진-2-일)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00266
(126)
tert-뷰틸 4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트의 제조와 유사한 절차 후에 표제 화합물(11.2㎎, 21% 수율)을 얻은 후 역상 HPLC/MS 정제하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.57 (J =1.2 Hz, 1H), 8.21 (J =1.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J =1.8 Hz 1H), 7.61 (d, J =1.8 Hz, 1H), 6.21 (J =0.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (bd, J =11.6 Hz, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.13 (q, J =7.0 Hz, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.21 9d, J =6.7 Hz, 6H), 0.86 (t, J =7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 534.4.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00267
(128)
tert-뷰틸 4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트의 제조와 유사한 절차 후에 표제 화합물(5.10㎎, 8.1% 수율)을 얻은 후 역상 HPLC/MS 정제하였다. 1H-NMR (400 MHz): δ ppm 10.30 (bs, 1H), 9.05 (d, J =1.2 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 6.0 Hz 1H), 5.95 (s, 1H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.97 (bd, J = 7.9 Hz, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.15 (q, J = 7.0 Hz 2H), 3.06 (dddd, J = 7.4, 7.4, 7.4, 7.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.74-1.66 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz 3H); MS (ESI) [M+H]+ 544.5.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(5-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피라진-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00268
(132)
tert-뷰틸 4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트의 제조와 유사한 절차 후에 표제 화합물(28.0㎎, 22% 수율)을 얻은 후 역상 HPLC/MS 정제하였다. 1H-NMR (400 MHz): δ ppm 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.20 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 5.07-5.03 (m, 1 H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.94 (br d, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.32 (ddd, J = 11.1, 11.1, 2.8 Hz, 2 H), 3.11 (q, J = 7.0 Hz 2 H), 3.04 (dddd, J = 9.4, 9.4, 4.9, 4.9 Hz, 1 H), 2.76-2.69 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 3.33-3.28 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 2.09-2.05 (m, 4 H), 1.86 (dddd, J = 12.5,12.5, 3.7, 3.7 Hz, 2 H), 1.74-1.64 (m, 2 H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) [M+H]+ 589.6.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(5-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)피라진-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00269
(131)
tert-뷰틸 4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트의 제조와 유사한 절차 후에 표제 화합물(21.0㎎, 18% 수율)을 얻은 후 역상 HPLC/MS 정제하였다. 1H NMR (400 MHz): δ ppm 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 6.0 Hz 1H), 5.91 (s, 1H), 5.21 (dddd, J = 5.9, 5.9, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.94 (bd, J = 11.3 Hz, 2H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 11.1, 11.1, 3.2 Hz, 2H), 3.17-3.09 (m, 4H), 3.06 (dddd, J = 10.1, 10.1, 5.0, 5.0 Hz, 1H) 2.41 (s, 3 H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.74-1.64 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 561.5.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(5-아이소프로폭시피라진-2-일)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00270
(127)
tert-뷰틸 4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트의 제조와 유사한 절차 후에 표제 화합물(23.0㎎, 34% 수율)을 얻은 후 역상 HPLC/MS 정제하였다. 1H-NMR (400 MHz): δ ppm 8.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 6.0 Hz 1H), 5.91 (s, 1H), 5.27 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.94 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.32 (ddd, J = 11.2, 11.2, 2.8 Hz, 2H), 3.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 (dddd, J = 9.9, 9.9, 4.8, 4.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.73-1.66 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 534.5.
메틸 3-{[ 트랜스- 4-( 다이메틸아미노 ) 사이클로헥실 ](에틸)아미노}-2- 메틸 -5-[3-(몰폴린-4-일)-1- 프로핀 -1-일] 벤조에이트
Figure pct00271
DMF(4㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-{[트랜스-4-(다이메틸아미노)사이클로헥실](에틸)아미노}-2-메틸벤조에이트(80㎎, 0.201m㏖) 및 4-(1-프로핀-3-일)몰폴린(0.051㎖, 0.4m㏖)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4(23.0㎎, 0.0199m㏖), CuI(7.60㎎, 0.0399m㏖) 및 트라이에틸아민(0.056㎖, 0.399m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, EtOAc 및 물로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 나누었다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; EtOAc/헵탄 = 1/3-1/1 내지 EtOAc만)에 의해 정제하여 조질의 생성물로서 표제 화합물(73.2㎎, ~76% 순도, 64%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.68 (br-s, 1H), 7.29 (br-s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.80 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60-2.67 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.13-2.20 (m, 1H), 1.85-1.91 (m, 4H), 1.17-1.36 (m, 4H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 442.4.
N -[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-{[ 트랜스- 4-(다이메틸아미노)사이클로헥실](에틸)아미노}-2-메틸-5-[3-(몰폴린-4-일)프로프-1-인-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00272
(111)
에탄올(1.5㎖) 중의 메틸 3-{[트랜스-4-(다이메틸아미노)사이클로헥실](에틸)아미노}-2-메틸-5-[3-(몰폴린-4-일)-1-프로핀-1-일]벤조에이트(56.2㎎, 0.127m㏖)의 교반 용액에 수성 NaOH(5 N, 0.051㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 나서, 톨루엔과 공비혼합하고 (2회), 진공에서 건조시켰다.
DMSO(2㎖) 중의 조질의 3-{[트랜스-4-(다이메틸아미노)사이클로헥실](에틸)아미노}-2-메틸-5-[3-(몰폴린-4-일)-1-프로핀-1-일]벤조산 및 3-(아미노메틸)-4,6-다이메틸-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 HCl 염(31.1㎎, 0.165m㏖)의 교반 용액에 PYBOP(100㎎, 0.191m㏖) 및 휘니그 염기(0.066㎖, 0.381m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 나서, CHCl3로 희석시키고 나서, 나누었다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; EtOAc 내지 EtOAc/MeOH = 10/1-5/1)에 의해 정제하였다. 혼합물을EtOAc-헥산와 함께 분쇄하여 표제 화합물(34.7㎎, 49%)을 제공하였다. 화합물을 다시 PTLC(NH-SiO2; EtOAc/MeOH = 10/1 4회 전개)에 의해 정제하고 나서, EtOAc-헥산과 함께 분쇄하여 백색 고체로서 더 고순도를 지니는 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 7.15 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.51 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73-3.86 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62-2.66 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.11-2.19 (m, 1H), 1.82-1.87 (m, 4H), 1.12-1.42 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 562.6; HPLC 95.4% 순도.
1-메틸-4-(1-프로핀-3-일)-1,4-다이아제판
Figure pct00273
아세톤(8㎖) 중의 3-브로모-1-프로핀(ca. 9.2 M, 865㎕, 7.96m㏖)의 교반 용액에 탄산세슘(2.85g, 8.76m㏖) 및 1-메틸-호모피페라진(1.00g, 8.76m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물(887㎎, 61%)을 제공하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 3.38 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.76-2.84 (m, 4H), 2.63-2.70 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.85 (s, 1H), 1.79-1.89 (m, 2H).
메틸 3-{[ 트랜스- 4-(다이메틸아미노)사이클로헥실](에틸)아미노}-2-메틸-5-[3-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-1-프로핀-1-일]벤조에이트
Figure pct00274
DMF(7.4㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-{[트랜스-4-(다이메틸아미노)사이클로헥실](에틸)아미노}-2-메틸벤조에이트(295㎎, 0.742m㏖) 및 1-메틸-4-(1-프로핀-4-일)-1,4-다이아제판(338㎎, 2.23m㏖)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4(171㎎, 0.148m㏖), CuI(28㎎, 0.148m㏖) 및 트라이에틸아민(0.31㎖, 2.23m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, EtOAc 및 물로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 나누었다. 유기층을 was 물 및 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; EtOAc/헵탄 = 1/2-1/1 내지 EtOAc만)에 의해 정제하여 조질의 생성물로서 표제 화합물(120㎎, 72% 순도, 35%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.29-7.33 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85-2.90 (m, 4H), 2.62-2.71 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.13-2.20 (m, 1H), 1.84-1.90 (m, 6H), 1.13-1.40 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 469.5.
N -[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-{[ 트랜스- 4-(다이메틸아미노)사이클로헥실](에틸)아미노}-2-메틸-5-[3-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-1-프로핀-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00275
(112)
에탄올(4㎖) 중의 메틸 3-{[트랜스-4-(다이메틸아미노)사이클로헥실](에틸)아미노}-2-메틸-5-[3-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-1-프로핀-1-일]벤조에이트(120㎎, 0.256m㏖)의 교반 용액에 수성 NaOH(5N, 0.150㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 2N-HCl(0.25㎖)로 중화시키고, 진공에서 농축시키고 나서, 톨루엔과 공비혼합하고(2회), 진공에서 건조시켰다.
DMF(4㎖) 중의 조질의 3-{[트랜스-4-(다이메틸아미노)사이클로헥실](에틸)아미노}-2-메틸-5-[3-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-1-프로핀-1-일]벤조산 및 3-(아미노메틸)-4,6-다이메틸-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 HCl 염 (63.0㎎, 0.333m㏖)의 교반 용액에 PYBOP (200㎎, 0.384m㏖) 및 휘니그 염기(0.179㎖, 1.02m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 직접 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH-SiO2; EtOAc 내지 EtOAc/MeOH = 10/1-5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(101㎎, 67%)을 제공하였다. 화합물을 다시 PTLC(NH-SiO2; EtOAc/MeOH = 10/1 4회 전개)에 의해 정제하고 나서, TBME-헥산과 함께 분쇄하여 백색 고체로서 더 고순도를 지니는 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 7.13-7.16 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84-2.90 (m, 4H), 2.69-2.73 (m, 4H), 2.59-2.65 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.12-2.17 (m, 1H), 1.84-1.89 (m, 6H), 1.13-1.40 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 589.6; HPLC 93.5% 순도.
3-(( tert -뷰틸다이페닐실릴)옥시)-1-(프로프-2-인-1-일)아제티딘
Figure pct00276
-78℃에서 DCM(10㎖) 중의 3-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)아제티딘(935㎎, 3.00m㏖) 및 휘니그 염기(786㎖, 4.50m㏖)의 교반 용액에 프로파길 브롬화물(267㎖, 3.00m㏖)을 서서히 첨가하였다. 5분 후에, 반응물을 23℃까지 서서히 가온시키고 나서, 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 포화 수성 NaHCO3 및 물로 퀀칭시키고 나서, 수성상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 3/1)에 의해 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물(588㎎, 49% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz) δ ppm: 7.63 (m, 4H), 7.40 (m, 6H), 4.42 (dddd, J = 5.6 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 2.4, 6.0, 6.0 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.19 (ddd, J = 2.0, 6.0, 6.0 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.06 (s, 9H).
메틸 5-(3-(3-(( tert -뷰틸다이페닐실릴)옥시)아제티딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-3-((4- 트랜스- (다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸벤조에이트
Figure pct00277
DMF(15㎖) 중의 3-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)-1-(프로프-2-인-1-일)아제티딘(584㎎, 1.67m㏖), 메틸 5-브로모-3-((4-트랜스-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸벤조에이트(604㎎, 1.52m㏖) 및 트라이에틸아민(2.10㎖, 15.2m㏖)의 용액을 N2를 통해 10분 동안 버블링하였다. 이어서, CuI(28.9㎎, 152m㏖) 및 Pd(PPh3)4(88.0㎎, 0.076m㏖)를 첨가하고 나서, N2를 다른 10분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응을 포화 수성 NaHCO3 및 물로 퀀칭시키고 나서, 분리된 수성상을 TBME로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(MeOH/DCM 중의 10% 7N NH3)에 의해 정제하여 연한 갈색 거품으로서 표제 화합물(709㎎, 70% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz) δ ppm: 7.58 (m, 5H), 7.39 (m, 7H), 4.40 (dddd, J = 6.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.05 (ddd, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.23 (m, 1H), 1.89 (br. d. J = 9.6 Hz, 4H), 1.37 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 666.6.
3-((4- 트랜스- (다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(3-(3-하이드록시아제티딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-2-메틸벤조산
Figure pct00278
EtOH(10㎖) 중의 메틸 5-(3-(3-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)아제티딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-3-((4-트랜스-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-2-메틸벤조에이트(696㎎, 1.05m㏖)의 용액에 1.0 N NaOH 수성 용액(3.2㎖, 3.20m㏖)첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 23℃로 냉각시킨 후에, 1.0 N 수성 HCl(3.3㎖, 3.30m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 조질의 생성물로서 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) [M+H]+ 414.4.
3-((4- 트랜스- (다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(3-(3-하이드록시아제티딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-((4-아이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00279
(110)
DMSO(5㎖) 중의 3-((4-트랜스-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(3-(3-하이드록시아제티딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-2-메틸벤조산(조질물, 432㎎, 1.05m㏖) 및 3-(아미노메틸)-4-아이소프로필-6-메틸피리딘-2(1H)-온(162㎎, 0.90m㏖)의 교반 용액에 EDC(258㎎, 1.45m㏖) 및 HOBT(206㎎, 1.35m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물의 분획을 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체(16.7㎎)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz) δ ppm: 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.36 (dddd, J = 6.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 2.0, 6.4 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 2.0, 6.4 Hz, 2H), 3.08 (ddd, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.26 (s, 6H), 2.23 (m, 1H), 1.92 (m, 4H), 1.43 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.24 (m, 2H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C-NMR (400 MHz) δ ppm: 172.26, 166.06, 163.28, 151.26, 145.72, 140.51, 135.90, 129.27, 126.36, 121.68, 121.28, 105.95, 85.86, 84.79, 64.88, 63.19, 63.00, 62.30, 47.16, 42.07, 41.74, 35.86, 31.08, 29.63, 28.45, 23.03, 19.01, 15.55, 13.78; MS (ESI) [M+H]+ 576.6.
1-(프로프-2-인-1-일)피페리딘
Figure pct00280
아세톤(10㎖) 중의 피페리딘(388㎎, 4.56m㏖)의 교반 용액에 Cs2CO3 (1490㎎, 4.56m㏖)을 첨가하고 나서 3-브로모프로프-1-인(542㎎, 4.56m㏖)을 적가하였다. 실온에서 주말에 걸쳐 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 여과시키고 나서, 여과액을 증발건조시켰다. 잔사를 에틸에터와 수성 NaHCO3 용액으로 나누었다. 분리된 유기층을 건조시키고 나서, 증발시켜 표제 화합물(389㎎, 69 % 수율)을 오렌지-갈색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz) δ ppm; 3.27 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.45-2.53 (m, 4H), 2.22 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 1.58-1.64 (m, 4H), 1.39-1.45 (m, 2H).
1-(프로프-2-인-1-일)피롤리딘
Figure pct00281
1-(프로프-2-인-1-일)피페리딘과 동일한 절차 후에 표제 화합물(423㎎, 61%)을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz) δ ppm; 3.39 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.58-2.62 (m, 4H), 2.19 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 1.77-1.80 (m, 4H).
( S )-1-(프로프-2-인-1-일)피페리딘-3-올
Figure pct00282
1-(프로프-2-인-1-일)피페리딘과 동일한 절차 후에 표제 화합물(138㎎, 46%)을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz) δ ppm; 3.78-3.83 (m, 1H), 3.28 (t, J = 2.6 Hz, 2H), 2.68 (bd, J = 10Hz, 1H), 2.38-2.49 (m, 3H), 2.24 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.42-1.83 (m, 4H).
3,5-시스-다이메틸-1-(프로프-2-인-1-일)피페라진
Figure pct00283
DCM(10㎖) 중의 2,6-시스-다이메틸피페라진(1920㎎, 16.8m㏖)의 용액을 -78℃에서 DCM(10㎖) 중의 3-브로모프로프-1-인(500㎎, 4.20m㏖)의 용액에 첨가하고 나서, 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 실온으로 가온시켰다. MS는 반응이 완료되었음을 나타내었고 153(M+H)의 목적으로 하는 피크 및 115(M+H)의 과량의 SM 피크에 의해 나타난다. TLC(MeOH/DCM 중의 10% 7N NH3)는 새로운 스팟에 대해 Rf=0.6이고 SM 아민에 대해 Rf=0.4를 나타내었다. 혼합물을 농축시키고 나서, 크로마토그래피(50g 칼럼, 10% MeOH/DCM 및 이어서, MeOH/DCM 중의 5% 7N NH3) 정제하여 표제 화합물(0.550g, 86% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz) δ ppm; 4.84 (bs, 1H), 3.31 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.79 (dd d, J = 2.1, 11.3 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 10.4, 10.7 Hz 2H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS (ESI) [M+H]+ 153.1.
1-( tert -뷰틸 다이페닐실릴 )-2,6- 시스 - 다이메틸 -4-( 프로프 -2-인-1-일)피페라진
Figure pct00284
tert-뷰틸 4-(에틸(5-플루오로-3-(메톡시카보닐)-2-메틸페닐)아미노)-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트와 동일한 절차 후에 표제 화합물(138㎎, 46%)을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz): δ ppm 4.16 (bs, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.25 (bs, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.37 (s, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 253.2.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((4- 트랜스- (다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(3-(( S )-3-하이드록시피페리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00285
(108)
3단계 순서로 3-((4-트랜스-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(3-(3-하이드록시아제티딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-((4-아이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아마이드의 제조를 위해 기재한 바와 동일한 절차로 표제 화합물(27.0㎎, 43% 수율)을 제조하였다. 표제 화합물을 역상 HPLC/MS에 의해 정제하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.48 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.96-3.01 (m, 1H), 2.75-2.78 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.08-2.22 (m, 3H), 1.72-1.90 (m, 6H), 1.13-1.59 (m, 6H), 0.80 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) [M+H]+ 576.8.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((4- 트랜스- (다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(3-(3-하이드록시아제티딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00286
(109)
3 단계 순서로 3-((4-트랜스-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(3-(3-하이드록시아제티딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-((4-아이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아마이드의 제조를 위해 기재한 것과 유사한 방식으로 표제 화합물(64.0㎎, 41% 수율)을 제조하였다. 표제 화합물을 역상 HPLC/MS에 의해 정제하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.58-3.62 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.12-3.16 (m, 2H), 3.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.13-2.20 (m, 1H), 1.84-1.90 (m, 4H), 1.34-1.44 (m, 2H), 1.10-1.22 (m, 2H), 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) [M+H]+ 548.7.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(3-(피페리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00287
(106)
3단계 순서로 3-((4-트랜스-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(3-(3-하이드록시아제티딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-((4-아이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아마이드의 제조를 위해 기재한 것과 유사한 방식으로 표제 화합물(33.0㎎, 50% 수율)을 제조하였다. 표제 화합물을 역상 HPLC/MS에 의해 정제하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 3H), 2.60 (bs, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.65 (m, 8H), 1.48 (bs, 2H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 519.4.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00288
(107)
3단계 순서로 3-((4-트랜스-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(3-(3-하이드록시아제티딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-((4-아이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아마이드의 제조를 위해 기재한 것과 유사한 방식으로 표제 화합물(30.0㎎, 23% 수율)을 제조하였다. 표제 화합물을 역상 HPLC/MS에 의해 정제하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 3H), 2.71 (bs, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.85 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 4H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 505.5.
5-(3-(4-( tert -뷰틸다이페닐실릴)-3,5-시스-다이메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-N-((4-아이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00289
3단계 순서로 3-((4-트랜스-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(3-(3-하이드록시아제티딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-((4-아이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아마이드의 제조를 위해 기재한 것과 유사한 방식으로 표제 화합물(40.0㎎, 15% 수율)을 제조하였다. 표제 화합물을 역상 HPLC/MS에 의해 정제하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.09 (m 2H), 3.90 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.38 (dd, J = 11.5, 4.1 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.7-1.58 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.84 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 676.7.
5-(3-(시스-3,5-다이메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-N-((4-아이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00290
(101)
DCM(381㎕, 5.918m㏖) 중의 5-(3-(4-(tert-뷰틸다이페닐실릴)-3,5-시스-다이메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-N-((4-아이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아마이드(40㎎, 0.059m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산(1480㎕, 5.918m㏖) 중의 4M HCl 을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 역상 HPLC/MS에 의해 정제하여 표제 화합물(33㎎, 97 % 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.44 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.95 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (qd, J = 12.7, 4.2 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 576.5.
tert -뷰틸 4-((3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(메톡시카보닐)-4-메틸페닐)에티닐)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00291
DMF(40㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤조에이트(1.80g, 5.05m㏖) 및 tert-뷰틸 4-에티닐피페리딘-1-카복실레이트(1.80g, 8.59m㏖)의 용액에 트라이에틸아민(2.82 ㎖, 20.2m㏖) 및 요오드화 구리(I)(0.096g, 0.505m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 버블링에 의해 15분 동안 탈기시켰다. 이어서, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.292g, 0.253m㏖)을 도입하고 나서, 추가적인 10분 동안 질소를 버블링함으로써 탈기시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응을 포화 NaHCO3로 퀀칭시키고 나서, TBME(3x40㎖)로 추출하였고, Na2SO4로 건조 후, 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(0% 내지 40% AcOEt/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.40g, 98% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (500 MHz) δ ppm; 7.65 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.97 (brd, J = 11.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.34 (dt, J = 2.0, 11.7 Hz, 2H), 3.24 (ddd, J = 3.4, 8.8, 12.2 Hz, 2H), 3.08 (brs, 2H), 2.98 (brs, 1H), 2.80 (dddd, J=3.9, 3.9, 3.9, 3.9 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.60-1.74 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 485.4.
5-((1-( tert -뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)에티닐)-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤조산
Figure pct00292
에탄올(20.0㎖) 중의 tert-뷰틸 4-((3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(메톡시카보닐)-4-메틸페닐)에티닐)피페리딘-1-카복실레이트(2.4g, 4.95m㏖)의 용액에 실온에서 물(3.0㎖) 중의 수산화나트륨(0.565g, 14.1m㏖) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응을 1 M HCl(5㎖)로 퀀칭시키고 나서, 과량의 시트르산 용액으로 pH를 5로 조절하였다. 혼합물을 농축시켜 EtOH를 제거하였고, 남아있는 수성상을 AcOEt로 추출하였다(2x40㎖). 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(10% 내지 100% AcOEt/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.30g, 99% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (500 MHz) δ ppm; 7.82 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.98 (brd, J = 11.3Hz, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.35 (dt, J = 1.5, 11.3Hz, 2H), 3.25 (ddd, J = 3.4, 8.3, 12.2 Hz, 2H), 3.11 (brs, 2H), 3.00 (brs, 1H), 2.81 (dddd, J=3.9, 3.9, 3.9, 3.9 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.60-1.78 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 0.90 (t, J = 6.8Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 471.4.
tert -뷰틸 4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸) 카바모일 )-5-( 에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노 )-4- 메틸페닐 ) 에티닐 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00293
실온에서 DMSO(5.8㎖) 중의 5-((1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)에티닐)-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤조산(1.06g, 2.25m㏖)의 용액에 트라이에틸아민(0.90㎖, 6.44m㏖) 및 (4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메탄아미늄 클로라이드(0.405g, 2.15m㏖)를 첨가하였다. 맑은 용액은 균질하게 되었다. 이어서, HOBT(0.493g, 3.22m㏖) 및 EDC(0.617g, 3.22m㏖)을 첨가하고 나서, 얻어진 반응 혼합물 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응을 물(80㎖)로 퀀칭시키고 나서 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 슬러리를 여과시키고 나서, 케이크를 물로 세척하였다(2x20㎖). 수집한 고체를 진공 하에 건조시키고 나서, 표제 화합물(1.27g, 98% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm; 7.22 (s, 1H), 7.08 (d, J = 1.0 Hz 1H), 6.11 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.92 (brd, J = 10.8 Hz, 2H), 3.78 (dd, J =4.4, 5.4 Hz, 1H), 3.75 (dd, J =4.4, 5.4 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.21 (br t, J=8.3 Hz, 2H), 3.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.01 (dddd, J=3.9, 3.9, 11.3, 11.3 Hz, 1H), 2.84 (dddd, J=3.4, 3.4. 3.9, 3.9 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.70 ((brd, J = 12.2 Hz, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 605.6.
tert -뷰틸 4-((3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(((4-아이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-4-메틸페닐)에티닐)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00294
3-((4-트랜스-(다이메틸아미노)사이클로헥실)(에틸)아미노)-5-(3-(3-하이드록시아제티딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-N-((4-아이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아마이드의 제조를 위해 기재한 것과 유사한 방식으로 표제 화합물(491㎎, 34% 수율)을 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm; 8.22 (t, J = 4.9 Hz 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (d, J = 1.0 Hz 1H), 6.24 (s, 1H), 4.52 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.92 (br, d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.34 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.20 (br, d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.87 (m, 2H), 1.70 ((br, d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 633.7.
3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-N-((4-아이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(피페리딘-4-일에티닐)벤즈아마이드
Figure pct00295
실온에서 DCM(2㎖) 중의 tert-뷰틸 4-((3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(((4-아이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-4-메틸페닐)에티닐)피페리딘-1-카복실레이트(212㎎, 0.335m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산(3㎖, 12.0m㏖) 중의 4M HCl을 첨가하고 나서, 반응 혼합물은 혼탁하게 되었다. 30분 동안 교반시킨 후에, TLC(10% MeOH/DCM)는 반응이 행해졌다는 것을 나타내었다, SM에 대해 Rf=0.5 및 새로운 스팟에 대해 Rf=0.3. 혼합물을 농축시키고 나서, DCM 중에 재용해시키고, 포화 Na2SO4로 세척하였다. 더 이상 TLC에 의해 생성물이 검출되지 않을 때까지 수성상을 4xDCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 후, 농축시켜 갈색의 고체로서 표제 화합물(257㎎, 144% 수율)을 제공하였다. 100% 수율 178㎎을 추정하며, 추가 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다. HNMR 및 MS는 일부 부수적 불순물을 나타내었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 7.18 (d, J = 1.5 Hz 1H), 7.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.93-3.15 (m, 5H), 2.79 (m, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.98 (m, 3H), 1.40-1.75 (m, 6H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 533.5.
( S )-3-( 에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노 )-5-((1-(2- 하이드록시프로필 )피페리딘-4-일) 에티닐 )- N -((4- 아이소프로필 -6- 메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 )-2- 메틸벤즈아마이드
Figure pct00296
(103)
메탄올(4.1㎖) 중의 3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-N-((4-아이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로 피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(피페리딘-4-일에티닐)벤즈아마이드(80㎎)에 밀봉관에서 (S)-2-메틸옥시란(24㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 나서, 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(33.0㎎, 50% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm; 7.21 (s, 1H), 7.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.92 (br, d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.35 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.07 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.3-2.42 (m, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 4H), 1.60 (dq, J = 4.4, 11.7 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 591.5.
( R )-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-((1-(2-하이드록시프로필)피페리딘-4-일)에티닐)- N -((4-아이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00297
(102)
메탄올(4.1㎖) 중의 3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-N-((4-아이소프로필-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로 피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-5-(피페리딘-4-일에티닐)벤즈아마이드(80.0㎎)에 밀봉관에서 (R)-2-메틸옥시란(24㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 나서, 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(33.0㎎, 50% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm; 7.21 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.92 (br, d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.35 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.07 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.3-2.42 (m, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 4H), 1.60 (dq, J = 4.4, 11.7 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.14 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 591.6.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(피페리딘-4-일에티닐)벤즈아마이드
Figure pct00298
DCM(3㎖) 중의 tert-뷰틸 4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸페닐)에티닐)피페리딘-1-카복실레이트(250㎎, 0.413m㏖)의 용액에 20℃에서 1,4-다이옥산(3㎖, 12.0m㏖) 중의 4M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시켰다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 직접 농축시키고 나서, 잔사를 DCM 중에 용해시킨 다음, 포화 NaHCO3/염수로 중화시켰다. 유기층을 건조시키고 나서, (Na2SO4 ) 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 알킬화를 위해 사용하였다(209㎎, 100%). 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 7.21 (bs, 1H), 7.07 (bs, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.06-2.98 (m, 3H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 505.5.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-((1-메틸피페리딘-4-일)에티닐)벤즈아마이드
Figure pct00299
(105)
메탄올(5㎖) 중의 N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(피페리딘-4-일에티닐)벤즈아마이드(100㎎, 0.198m㏖)의 용액에 H2O(0.155㎖, 1.98m㏖) 중의 35% 폼알데하이드를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반시킨 후에, 나트륨 사이아노보로하이드라이드(24.9㎎, 0.396m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 반응을 포화 NaHCO3/염수로 퀀칭시키고 나서, EtAOc/헵탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(10g 칼럼, MeOH/DCM=1:9, 이어서 MeOH/DCM=1:1:8 중의 MeOH/7M NH3)에 의해 정제하여 표제 화합물(96.0㎎, 93%)을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 7.22 (bs, 1H), 7.08 (bs, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 4H), 1.64-1.54 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 519.4.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-((1- 에틸피페리딘 -4-일) 에티닐 )-2- 메틸벤즈아마이드
Figure pct00300
(104)
메탄올(5㎖, 124m㏖) 중의 N-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸-5-(피페리딘-4-일에티닐)벤즈아마이드(100㎎, 0.198m㏖)를 지니는 배형(pear) 플라스크에 0℃에서 아세트알데하이드(0.112㎖, 1.98m㏖)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반시킨 후에, 나트륨 사이아노보로하이드라이드(24.9㎎, 0.396m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 반응을 포화 NaHCO3/염수로 퀀칭시키고 나서, EtAOc/Hept로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(10.0g 칼럼, MeOH/DCM=1:9, 이어서, MeOH/DCM=1:1:8 중의 MeOH/7M NH3)로 정제하여 표제 화합물(90.0㎎, 85%)을 얻었다. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.21 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 4H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 533. 5.
tert -뷰틸 4-((5-브로모-3-(메톡시카보닐)-2-메틸페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00301
tert-뷰틸 4-((3-(메톡시카보닐)-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 제조를 위해 기재한 바와 유사한 방식으로 표제 화합물(1.75, 68% 수율)을 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz) δ ppm 7.25 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.05 (br, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 1H), 2.98 (t, J = 10 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.44-1.34 (m, 2H); MS (ESI) [M+H]+ 427.2, 429.2.
tert -뷰틸 4-((5-브로모-3-(메톡시카보닐)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00302
tert-뷰틸 4-(에틸(3-(메톡시카보닐)-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 제조를 위해 기재한 바와 유사한 방식으로 표제 화합물(1.28g, 87% 수율)을 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz) δ ppm 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.05 (br, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.04 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.70 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.89 (t, J = 6.5 Hz, 3H) MS (ESI) [M+H]+ 455.3, 457.3.
5-브로모-3-((1-( tert -뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-2-메틸벤조산
Figure pct00303
3-[에틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤조산의 제조를 위해 기재한 바와 유사한 방식으로 표제 화합물(1.07g, 100% 수율)을 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz) δ ppm 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 441.3, 443.3.
tert -뷰틸-4-((5-브로모-3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00304
N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조와 동일한 방식으로 표제 화합물(1.10g, 77% 수율)을 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz) δ ppm 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.52-1.46 (m, 2H, 1.45 (s, 9H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 575.4, 7.4.
5-브로모- N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(피페리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00305
3-((2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-5-플루오로-N-((5-플루오로-1,4,6-트라이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-2-메틸벤즈아마이드 염산염의 제조와 유사한 방식 후에 표제 화합물(413㎎, 100% 수율)을 제조한 후, 실리카겔 크로마토그래피 정제하였다(MeOH/ DCM 중의 10% 7N NH3). 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.09 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 475.3, 477.4.
5-브로모- N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00306
메틸 3-[에틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트의 제조와 유사한 방식 후에 표제 화합물(400㎎, 84% 수율)을 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 489.3, 491.4.
N -((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-2-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤즈아마이드
Figure pct00307
(125)
tert-뷰틸 4-((3-(((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸페닐)(에틸)아미노)-2,6-트랜스-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트의 제조와 유사한 방식 후에 표제 화합물(34.0㎎, 28% 수율)을 제조하였다. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.62-3.57 (m, 4H), 3.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.892.84 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) [M+H]+ 586.6.
상기 기재한 것과 유사한 방법에 의해 화합물 157 내지 163을 합성하였다. 화합물 157 내지 163에 대한 분석 데이터를 이하에 제공한다.
화합물 157: LCMS: 545.5 (M+1)+; TFA -염: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.48 (brs, 1H), 8.96 (brs, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.38-7.08 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.82 (d, 2H, J=10.4 Hz), 3.51 (t, 2H, J=10.4 Hz), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.27-3.06 (m, 4H), 3.05-2.89 (m, 3H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.72 (q, 1H, J=12 Hz), 1.65-1.41 (m, 4H), 0.93 (brs, 2H), 0.85-0.73 (m, 5H).
화합물 158: LCMS: 559.6 (M+1)+; TFA -염: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.47 (brs, 1H), 9.36 (m, 1H), 8.17 (brs, 1H), 7.23-7.07 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.84 (d, 2H, J=12.0 Hz), 3.61 (q, 1H, J=8.0 Hz), 3.40-3.18 (m, 4H), 3.10-2.88 (m, 3H), 2.87-2.21 (m, 2H), 2.25-2.09 (m, 14H), 1.93 (m, 2H), 1.79-1.49 (m, 7H), 0.78 (t, 3H, J=6.8 Hz).
화합물 159: LCMS: 561.5 (M+1)+; TFA -염: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.48 (brs, 1H), 10.41 (brs, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.25-7.05 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.73 (d, 4H, J=6.4 Hz), 4.35 (s, 1H), 4.25 (d, 2H, J=5.2 Hz), 3.82 (d, 2H, J=10.4 Hz), 3.47-3.30 (m, 2H), 3.20 (t, 2H, J=10.4 Hz), 3.13-2.78 (m, 6H), 2.19 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.78 (q, 1H, J=12 Hz), 1.68-1.40 (m, 4H), 0.78 (t, 3H, J=6.8 Hz).
화합물 160: LCMS: 588.7 (M+1)+; 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.45 (brs, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.24 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.38 (q, 1H, J=7.2 Hz), 3.35-3.20 (m, 1H), 3.17-30.6 (m, 1H), 3.00 (q, 2H, J=7.2), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.18 (d, 2H, J=6.8 Hz), 2.22-207 (m, 15H), 1.99 (s, 3H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.64-1.42 (m, 2H), 1.34 (q, 2H, J=12.0 Hz), 1.17-1.05 (m, 2H), 0.76 (t, 3H, J=6.8 Hz).
화합물 161: LCMS: 628.6 (M+1)+; 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.46 (brs, 1H), 8.16 (t, 1H, 4.8 Hz), 7.08 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.24 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.16 (q, 2H, J=10.4 Hz), 2.99 (q, 2H, 6.8 Hz), 2.89-2.70 (m, 2H), 2.68-2.53 (m, 4H), 2.48-2.45 (m, 1H), 2.20-2.03 (m, 15H), 1.89-1.70 (m, 6H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.40-1.36 (m, 2H), 1.11 (q, 2H, J=11.2 Hz), 0.76 (t, 3H, J=6.8 Hz).
화합물 162: LCMS: 574.5 (M+1)+; TFA -염: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.48 (brs, 1H), 10.4-9.90 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.43 (brs, 2H), 4.25 (d, 2H, J=4.4 Hz), 4.25-3.97 (m, 4H), 3.82 (d, 2H, J=8.0 Hz), 3.23 (t, 2H, J=11.2 Hz), 3.20-2.95 (m, 4H), (2.95-2.73 (m, 4H), 2.19 (s, 6H), 2.11-1.99 (m, 5H), 1.80 (brs, 2H), 1.65-1.40 (m, 4H), 0.78 (t, 3H, J=6.8 Hz).
화합물 163: LCMS: 535.5 (M+1)+; TFA -염: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.32 (s, 2H), 7.95 (t, 1H, J=4.4 Hz), 7.11 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.19 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.83 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.23 (t, 2H, J=10.8 Hz), 2.99 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.68-2.52 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 9H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.88-1.68 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 4H), 1.53-1.42 (m, 2H), 0.77 (t, 3H, J=6.8 Hz).
실시예 2: 생분석 프로토콜 및 일반적 방법
야생형 및 돌연변이체 PRC2 효소 분석에 대한 프로토콜
일반적 물질. S-아데노실메티오닌(SAM), S-아데노실호모시스테인(SAH), 비신, KCl, 트윈(Tween) 20, 다이메틸설폭사이드(DMSO) 및 소 피부 젤라틴(BSG)을 가능한 가장 고수준의 순도에서 시그마-알드리치사(Sigma-Aldrich)로부터 구입하였다. 다이티오트레이톨(DTT)을 EMD사로부터 구입하였다. 3H-SAM을 80 Ci/m㏖의 특이적 활성을 지니는 아메리칸 라디오라벨드 케미컬즈사(American Radiolabeled Chemicals)로부터 구입하였다. 384-웰 스트렙타비딘 플래쉬플레이트(Flashplates)를 퍼킨엘머사(PerkinElmer)로부터 구입하였다.
기질. 미변형 라이신 27(H3K27me0) 또는 다이메틸화된 라이신 27(H3K27me2) 중 하나를 함유하는 대표적인 인간 히스톤 H3 잔기 21 내지 44의 펩타이드를 21st 센추리 바이오케미컬스사(21st Century Biochemicals)에 의해 C-말단 G(K-바이오틴) 링커-친화도 태그 모티프 및 C-말단 아마이드 캡을 이용하여 합성하였다. 펩타이드를 95% 초과의 순도로 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 정제하고 나서, 액체 크로마토그래피 질량분석법(LC-MS)에 의해 확인하였다. 서열을 이하에 나타낸다.
H3K27me0: ATKAARKSAPATGGVKKPHRYRPGGK(바이오틴)-아마이드(서열번호 101)
H3K27me2: ATKAARK(me2)SAPATGGVKKPHRYRPGGK(바이오틴)-아마이드(서열번호 102)
닭 적혈구 올리고뉴클레오솜을 확립된 절차에 따라 닭 혈액으로부터 정제하였다.
재조합체 PRC2 복합체. 인간 PRC2 복합체를 바큘로바이러스 발현시스템을 사용하여 스포돕테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda: sf9)에서 과발현시킨 4-성분 효소 복합체로서 정제하였다. 발현된 서브유닛은 야생형 EZH2 작제물, EED(NM_003797), Suz12(NM_015355) 및 RbAp48(NM_005610)로부터 생성된 야생형 EZH2(NM_004456) 또는 EZH2 Y641F, N, H, S 또는 C 돌연변이체였다. EED 서브유닛은 sf9 세포 용해물로부터의 전체 4-성분 복합체를 정제하기 위해 사용한 N-말단의 FLAG 태그를 함유하였다. 복합체의 순도는 SDS-PAGE 및 애질런트 바이오어날라이저(Agilent Bioanalyzer) 분석에 의해 결정되는 바와 같이 95%를 충족시키거나 또는 초과한다. 소 혈청 알부민(BSA) 표준에 대해 브래드포드(Bradford) 분석을 사용하여 효소 저장액 농도(일반적으로 0.3 내지 1.0㎎/㎖)를 결정하였다.
펩타이드 기질에 대한 PRC2 효소 분석을 위한 일반적 절차. 분석을 모두 20mM 비신(pH = 7.6), 0.5 mM DTT, 0.005% BSG 및 0.002% 트윈20로 이루어진 완충제 중에서 수행하고 나서, 사용일에 제조하였다. 100% DMSO(1㎕) 중의 화합물을 384-채널 피펫 헤드(써모사(Thermo))를 구비한 플레이트메이트(Platemate) 2 X 3를 사용하여 폴리프로필렌 384-웰 V-자 바닥 플레이트(그라이너(Greiner)) 내로 스팟팅하였다. DMSO(1㎕)를 최대 신호 제어를 위해 열 11, 12, 23, 24, 행 A 내지 H에 첨가하고 나서, PRC2의 공지된 생성물 및 저해제인 SAH(1㎕)를 최소 신호 제어를 위해 열 11, 12, 23, 24, 행 I 내지 P에 첨가하였다. 야생형 PRC2 효소 및 H3K27me0 펩타이드 또는 임의의 Y641 돌연변이체 효소 및 H3K27me2 펩타이드를 함유하는 칵테일(40㎕)을 멀티드롭 콤비(Multidrop Combi)(써모사)에 의해 첨가하였다. 화합물을 25℃에서 30분 동안 PRC2와 함께 인큐베이션시킨 다음, 비-방사성 및 3H-SAM의 혼합물을 함유하는 칵테일(10㎕)을 첨가하여 반응을 개시하였다(최종 용적 = 51㎕). 모든 경우에, 최종 농도는 다음과 같았다: 야생형 또는 돌연변이체 PRC2 효소는 4nM이고, 최소 신호 제어 웰에서 SAH는 1mM이며, DMSO 농도는 1%였다. 성분의 나머지의 최종 농도를 이하의 표 2에 나타낸다. 600μM의 최종 농도로 비-방사성 SAM(10㎕)의 첨가에 의해 분석을 중단하였고, 3H-SAM을, 펩타이드 기질 내에 그것의 포함이 더 이상 검출되지 않는 수준까지 희석시켰다. 이어서, 384-웰 폴리프로필렌 플레이트 내 50㎕의 반응물을 384-웰 플래쉬플레이트에 옮기고 나서, 바이오티닐화된 펩타이드를 적어도 1시간 동안 스트렙타비딘 표면에 결합시킨 후에 바이오테크(Biotek) ELx405 플레이트 세척기에서 0.1% 트윈 20으로 3회 세척하였다. 이어서, 플레이트를 퍼킨엘머 탑카운트(TopCount) 플레이트 판독기에서 판독하여 플래쉬플래이트 표면에 결합된 3H-표지 펩타이드의 양을 측정하고, 분당 붕해(disintegrations per minute: dpm)로서 측정하며, 또는 대안적으로 분당 계수(counts per minute: cpm)로서 지칭하였다.
EZH2 정체성(야생형 또는 Y641 돌연변이체 EZH2 )에 기반한 각각의 분석 변화에 대한 성분의 최종 농도
PRC2 효소
(EZH2 정체성에 의해 정의됨)		 펩타이드(nM) 비-방사성 SAM(nM) 3H-SAM (nM)
야생형 185 1800 150
Y641F 200 850 150
Y641N 200 850 150
Y641H 200 1750 250
Y641S 200 1300 200
Y641C 200 3750 250
올리고뉴클레오솜 기질에 대한 야생형 PRC2 효소 분석에 대한 일반적 절차. 분석을 20mM 비신(pH = 7.6), 0.5 mM DTT, 0.005% BSG, 100mM KCl 및 0.002% 트윈 20으로 이루어진 완충제 중에서 수행하였고, 사용일에 제조하였다. 100% DMSO(1㎕) 중의 화합물을 384-채널 피펫 헤드(써모사)를 구비한 플레이트메이트 2 X 3를 사용하여 폴리프로필렌 384-웰 V-자 바닥 플레이트(그라이너사) 내로 스팟팅하였다. DMSO(1㎕)를 최대 신호 제어를 위해 열 11, 12, 23, 24, 행 A 내지 H에 첨가하고 나서, PRC2의 공지된 생성물 및 저해제인 SAH(1㎕)를 최소 신호 제어를 위해 열 11, 12, 23, 24, 행 I 내지 P에 첨가하였다. 야생형 PRC2 효소 및 닭 적혈구 올리고뉴클레오솜을 함유하는 칵테일(40㎕)을 멀티드롭 콤비(Multidrop Combi)(써모사)에 의해 첨가하였다. 화합물을 25℃에서 30분 동안 PRC2와 함께 인큐베이션시킨 다음, 비-방사성 및 3H-SAM의 혼합물을 함유하는 칵테일(10㎕)을 첨가하여 반응을 개시하였다(최종 용적 = 51㎕). 최종 농도는 다음과 같았다: 야생형 PRC2 효소는 4nM이고, 비-방사성 SAM은 430nM이며, 3H-SAM은 120 nM이고, 닭 적혈구 올리고뉴클레오솜은 120nM이며, 최소 신호 제어 웰 내 SAH는 1mM이고, DMSO 농도는 1%였다. 600μM의 최종 농도로 비-방사성 SAM(10㎕)의 첨가에 의해 분석을 중단하였고, 3H-SAM을, 닭 적혈구 올리고뉴클레오솜 기질 내에 그것의 포함이 더 이상 검출되지 않는 수준까지 희석시켰다. 384-웰 폴리프로필렌 플레이트 중의 50㎕의 반응물을 384-웰 플래쉬플레이트에 옮기고, 닭 적혈구 뉴클레오솜을 플레이트의 표면에 고정시킨 다음, 바이오테크 ELx405 플레이트 세척기에서 0.1% 트윈20으로 3회 세척하였다. 이어서, 플레이트를 퍼킨엘머 탑카운트 플레이트 판독기에서 판독하여 플래쉬플레이트 표면에 결합된 3H-표지 닭 적혈구 올리고뉴클레오솜의 양을 측정하고, 분당 붕해(dpm)로서 측정하며, 또는 대안적으로 분당 계수(counts per minute: cpm)로서 지칭하였다.
저해% 계산
Figure pct00308
여기서, dpm = 분당 붕해, cmpd = 분석 웰에서의 신호이고, min 및 max는 각각 최소 및 최대 신호 제어이다.
4-변수 IC 50 적합도
Figure pct00309
상부 및 하부가 정상적으로 유동되는 경우이지만, 3-변수 적합도에서 각각 100 또는 0에서 고정될 수 있다. 힐 계수(Hill Coefficient)는 정상적으로 유동되지만 또한 3-변수 적합도에서 1로 고정될 수 있다. Y는 저해%이고, X는 화합물 농도이다.
펩타이드 기질(예를 들어, EZH2 야생형 및 Y641F)에 대한 PRC2 효소 분석에 대한 IC50 값을 이하의 표 3A 및 표 3B에 제시한다.
WSU - DLCL2 메틸화 분석
WSU-DLCL2 현탁 세포를 DSMZ(독일 브라운슈바이크에 소재한 독일 미생물 및 세포 배양물의 수집기관(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures))으로부터 구입하였다. RPMI/글루타맥스(Glutamax) 배지, 페니실린-스트렙토마이신, 열-불활성화 태아 소 혈청 및 D-PBS를 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드에 소재한 라이프 테크놀로지즈사(Life Technologies)로부터 구입하였다. 추출 완충제 및 중화 완충제(5X)를 미국 캘리포니아주 칼스베드에 소재한 액티브 모티프사(Active Motif)로부터 구입하였다. 토끼 항-히스톤 H3 항체를 미국 매사추세츠주 캠브릿지에 소재한 Abcam사로부터 구입하였다. 토끼 항-H3K27me3 및 HRP-컨쥬게이트 항-토끼-IgG를 미국 매사추세츠주 댄버에 소재한 셀 시그널링 테크놀로지사(Cell Signaling Technology)로부터 구입하였다. TMB "초민감(Super Sensitive)" 기질을 미국 메릴랜드주 오잉 밀스에 소재한 바이오에프엑스 래버러토리즈사(BioFX Laboratories)로부터 구입하였다. IgG-유리 소 혈청 알부민을 미국 펜실베니아주 웨스트 그로브에 소재한 잭슨 이뮤노리서치사(Jackson ImmunoResearch)로부터 구입하였다. 트윈과 함께 PBS(10X PBST)를 미국 메릴랜드주 게이더스버그에 소재한 KPL사로부터 구입하였다. 황산을 미국 텍사스주 알링턴에 소재한 리카 케미컬사(Ricca Chemical)로부터 구입하였다. 이뮬론(Immulon) ELISA 플레이트를 미국 뉴욕주 로체스터에 소재한 써모사로부터 구입하였다. V-자 바닥 세포 배양 플레이트를 미국 뉴욕주 코닝에 소재한 코닝사(Corning Inc.)로부터 구입하였다. V-자 바닥 폴리프로필렌 플레이트를 미국 노스캐롤라이나주 먼로에 소재한 그라이너 바이오-온사(Greiner Bio-One)로부터 구입하였다.
WSU-DLCL2 현탁 세포를 성장 배지(10% v/v 열 불활성화된 소 태아 혈청 및 100단위/㎖ 페니실린-스트렙토마이신으로 보충한 RPMI 1640)에서 유지하고 나서 37℃에서 5% CO2하에 배양시켰다. 분석 조건 하에서, 세포를 플레이트 진탕기 상에서 37℃에서 5% CO2 하에 분석 배지(20% v/v 열 불활성화된 소 태아 혈청 및 100 단위/㎖ 페니실린-스트렙토마이신으로 보충한 RPMI 1640)에서 배양시켰다.
WSU-DLCL2 세포를 200㎕/웰을 지니는 96-웰 V-자 바닥 세포 배양 플레이트에 대해 50,000개 세포/㎖의 농도에서 분석 배지 중에 파종하였다. 96 웰 공급물 플레이트로부터의 화합물(1㎕)을 V-자 바닥 세포 플레이트에 직접 첨가하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 96시간 동안 역가-플레이트 진탕기 상에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션의 4일 후에, 플레이트를 5분 동안 241 x g에서 교반시키고 나서, 세포 펠렛을 건드리는 일 없이 세포 플레이트의 각 웰로부터 배지를 부드럽게 흡입하였다. 펠렛을 200㎕ DPBS 중에서 재현탁시키고 나서, 플레이트를 241 x g에서 5분 동안 다시 교반시켰다. 상청액을 흡입하고 나서, 차가운(4℃) 추출 완충제(100㎕)를 웰 마다 첨가하였다. 플레이트를 2시간 동안 오비탈 진탕기 상에서 4℃에서 인큐베이션시켰다. 플레이트를 3427 x g x 10분에 교반시켰다. 상청액(80㎕/웰)을 96 웰 V-자 바닥 폴리프로필렌 플레이트에서 그것의 각각의 웰에 옮겼다. 중화 완충제 5X(20㎕/웰)를 상청액을 함유하는 V-자 바닥 폴리프로필렌 플레이트에 첨가하였다. 조질의 히스톤 제제(CHP)를 함유하는 V-자 바닥 폴리프로필렌 플레이트를 오비탈 진탕기 상에서 5분 동안 인큐베이션시켰다. 조질의 히스톤 제제를 100㎕ 코팅 완충제(1X PBS + BSA 0.05% w/v)를 함유하는 이중 96웰 ELISA 플레이트 내로 각각의 웰에 첨가하였다(2㎕/웰). 플레이트를 밀봉하고 나서, 밤새 4℃에서 인큐베이션시켰다. 다음날, 플레이트를 300㎕/웰 1X PBST로 3회 세척하였다. 웰을 300㎕/웰 ELISA 희석제((PBS (1X) BSA(2% w/v) 및 트윈20(0.05% v/v))으로 2시간 동안 차단시켰다. 플레이트를 1X PBST로 3회 세척하였다. 히스톤 H3 검출 플레이트에 대해, 100㎕/웰에 ELISA희석제 중에서 1:10,000으로 희석시킨 항-히스톤-H3 항체(Abcam, ab1791)를 첨가하였다. H3K27 트라이메틸화 검출 플레이트에 대해, 100㎕/웰에 ELISA 희석제 중에서 1:2000으로 희석시킨 항-H3K27me3을 첨가하였다. 플레이트를 90분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 플레이트를 300㎕ 1X PBST/웰로 3회 세척하였다. 히스톤 H3 검출을 위해, ELISA 희석제 중에서 1:6000으로 희석시킨 100㎕의 HRP-컨쥬게이트된 항-토끼 IgG 항체를 웰마다 첨가하였다. H3K27me3 검출을 위해, ELISA 희석제 중에서 1:4000으로 희석시킨 100㎕의 HRP 컨쥬게이트된 항-토끼 IgG 항체를 웰마다 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 90분 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 1X PBST 300㎕/웰로 4회 세척하였다. TMB 기질 100㎕를 웰마다 첨가하였다. 히스톤 H3 플레이트를 실온에서 5분 동안 인큐베이션시켰다. H3K27me3 플레이트를 10분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 반응을 황산 1N(100㎕/웰)로 중단시켰다. 각 플레이트에 대한 흡광도를 450㎚에서 판독하였다.
우선, 각 웰에 대한 비를 다음의 식에 의해 결정하였다:
Figure pct00310
각각의 플레이트는 DMSO만 처리(최소 저해)한 8개의 대조군 웰뿐만 아니라 최대 저해(배경 웰)에 대한 8개의 대조군 웰을 포함하였다.
각각의 대조군 유형에 대한 비 값의 평균을 계산하고 플레이트 내 각각의 시험 웰에 대한 저해%를 결정하기 위해 사용하였다. 시험 화합물을 25μM에서 시작해서 총 10개의 시험 농도에 대해 DMSO 중에서 3배로 단계 희석시켰다. 저해%를 결정하고, 화합물의 농도 당 이중 웰을 사용하여 IC50 곡선을 만들었다. 이 분석에 대한 IC50 값을 이하의 표 3A 및 표 3B에 제시한다.
Figure pct00311
세포 증식 분석
WSU-DLCL2 현탁 세포를 DSMZ(독일 브라운슈바이크에 소재한 독일 미생물 및 세포 배양물의 수집기관)로부터 구입하였다. RPMI/글루타맥스 배지, 페니실린-스트렙토마이신, 열 불활성화 소태아 혈청을 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드에 소재한 라이프 테크놀로지즈사로부터 구입하였다. V-자 바닥 폴리프로필렌 384-웰 플레이트를 미국 노스캐롤라이나주 먼로에 소재한 그라이너 바이오-온사로부터 구입하였다. 세포 배양 384-웰 백색 불투명 플레이트를 미국 매사추세츠주 윌섬에 소재한 퍼킨엘머사로부터 구입하였다. 셀-타이터 글로(Cell-Titer Glo)(등록상표)를 미국 위스콘신주에 소재한 프로메가사(Promega Corporation)로부터 구입하였다. 스펙트라맥스(SpectraMax) M5 플레이트 판독기를 미국 캘리포니아주 써니베일에 소재한 몰레큘러 디바이스 엘엘씨(Molecular Devices LLC)로부터 구입하였다.
WSU-DLCL2 현탁 세포를 성장 배지(10% v/v 열 불활성화된 소 태아 혈청으로 보충한 RPMI 1640)에서 유지하고 나서 37℃에서 5% CO2 하에 배양시켰다. 분석 조건 하에서, 세포를 분석 배지(20% v/v 열 불활성화된 소 태아 혈청로 보충한 RPMI 1640 및 100 단위/㎖ 페니실린-스트렙토마이신)에서 37℃에서 5% CO2하에 인큐베이션시켰다.
WSU-DLCL2 세포주의 증식에 대한 화합물 효과의 평가를 위해, 대수적으로 성장하는 세포를 분석 매질의 최종 용적 50㎕ 중에서 1250 세포/㎖의 밀도로 384-웰 백색 불투명 플레이트에서 플레이팅하였다. 10mM(분석에서 화합물의 최종적 최고 농도는 20μM이고 DMSO는 0.2%였음)에서 시작해서 DMSO 중에서 3회 9-지점 3배 단계 희석을 수행함으로써 화합물 공급 플레이트를 준비하였다. 화합물 저장 플레이트로부터의 100nℓ 알리쿼트를 세포 플레이트에서 그것의 각각의 웰에 첨가하였다. 100% 저해 대조군은 스타우로스포린의 200nM 최종 농도로 처리한 세포로 이루어지고, 0% 저해 대조군은 DMSO 처리 세포로 이루어진다. 화합물의 첨가 후에, 분석 플레이트를 6일 동안 37℃, 5% CO2, 상대 습도 > 90%에서 6일 동안 인큐베이션시켰다. 세포 배양물에 존재하는 ATP의 정량화에 의해 세포 생존도를 측정하였고, 35㎕의 셀 타이터 글로(등록상표)시약을 세포 플레이트에 첨가하였다. 스펙트라맥스 M5에서 발광을 판독하였다. 정규화된 용량 반응 곡선의 4-변수 적합도를 사용하여 50%만큼 세포 생존도를 저해하는 농도를 결정하였다. 이 분석에 대한 IC50 값을 또한 이하의 표 3A 및 표 3B에 제시한다. 이들 화합물에 대한 질량 스펙트럼 데이터를 이하의 표 3A 및 표 3B에서 열거한다.
(표 3A)
Figure pct00312
Figure pct00313
(표 3B)
Figure pct00314
Figure pct00315
실시예 3: 가장 낮은 세포독성 농도(Lowest Cytotoxic Concentration: LCC)의 유래
세포 증식이 분할 전 세포 수에 대해 분할 후 세포 수가 배가 되는 세포 분할을 통해 진행한다는 것은 잘 확립되어 있다. 고정된 세트의 환경적 조건(예를 들어, pH, 이온 강도, 온도, 세포 밀도, 단백질의 배지 함량 및 성장 인자 등) 하에서, 세포는 다음의 식에 따라 연속적으로 배가(즉, 분할)가 됨으로써 증식할 것이며, 단, 충분한 영양소 및 기타 필요한 인자는 이용가능하다.
Figure pct00317
(A.1)
여기서 Nt는 관찰 기간의 개시 후 시점(t)에서 세포수이고, N0는 관찰 기간의 개시 시 세포수이며, t는 관찰 기간의 개시 후 시간이고, tD는 세포 배가에 필요한 시간 간격으로, 또한 배가 시간으로 지칭된다. 식 A.1은 0.693 = ln(2)을 이용하여 염기 e에서 지수 식의 더 편리한 형태로 전환될 수 있다.
Figure pct00318
(A.2)
세포 증식에 대한 속도 상수(kp)는 다음과 같이 배가 시간에 반비례한다.
Figure pct00319
(A.3)
식 A.2 및 A.3을 조합하여 하기를 얻는다,
Figure pct00320
(A.4)
따라서, 식 A.4에 따라 세포 수는 대수기 성장으로서 지칭되는 세포성장의 초기 동안 시간에 따라 기하급수적으로 증가하는 것으로 예상된다. 식 A.4와 같은 지수식은 각 측의 자연로그를 취함으로써 선형화될 수 있다.
Figure pct00321
(A.5)
따라서, 시간의 함수로서 ln(Nt)의 플롯은 kp와 동일한 기울기 및 ln(N0)와 동일한 y-절편을 지니는 상승적인 직선을 수득할 것으로 예상된다.
환경적 조건에서의 변화는 증식 속도 상수 kp의 변화로서 정량화할 수 있는 세포 증식 속도 변화를 초래할 수 있다. 증식 속도에서의 변화를 초래할 수 있는 조건 중에 관찰 기간의 개시 시(즉, t = 0에서) 항증식성 화합물의 시스템에 대한 도입이 있다. 항증식성 화합물이 세포 증식에 대해 즉시 충격을 가질 때에, 시간의 함수로서 ln(Nt)의 플롯은 모든 화합물 농도에서 계속해서 선형이 될 것이며 화합물의 농도가 증가함에 따라 kp의 값은 감소된다.
Figure pct00322
(A.6)
항증식 작용의 기계론적 기반에 따라서, 일부 화합물은 증식 속도에서의 변화를 즉시 달성하지 않을 수도 있다. 대신에, 화합물의 영향이 실현되기 전에 잠복기간이 있을 수 있다. 이러한 경우에, 시간의 함수로서 ln(Nt)의 플롯은 2상으로 나타날 것이며 화합물의 영향이 시작되는 시점은 상들 간의 중지점으로서 동정될 수 있다. 증식에 대한 화합물의 영향이 잠복 기간 직후인지 또는 이후에 시작되는지 여부와 관계없이, 각각의 화합물 농도에서 증식에 대한 속도 상수는 ln(Nt)의 기울기 대 화합물 영향이 시작되는 시점으로부터 실험의 관찰 기간의 끝까지의 시간 곡선에 의해 가장 잘 정의된다.
성장 세포에 적용되는 화합물은 2개의 일반적 방법(추가 세포 분할을 저해함으로써(세포정지(cytostasis)) 또는 세포 사멸(세포독성)에 의해) 중 하나에서 관찰 증식에 영향을 미칠 수 있다. 화합물이 세포정지라면, 세포분할이 추가로 없을 때까지, 증가된 화합물의 농도는 kp 값을 감소시킬 것이다. 이 시점에, 세포 성장 속도, 및 그에 따른 kp의 값은 0이 될 것이다. 반대로, 화합물이 세포독성이라면, kp의 값은 2개의 속도 상수로 구성될 것이다: 화합물의 존재에서 계속된 세포 성장에 대한 속도 상수(kg) 및 화합물에 의한 세포 사멸에 대한 속도 상수(kd). 고정된 농도의 화합물에서 증식에 대한 전반적인 속도 상수는 따라서 이들 반대되는 속도 상수의 절대값 간의 차이가 될 것이다.
세포 성장 속도가 세포 사멸의 속도를 초과하는 화합물 농도에서, kp의 값은 양의 값(즉, kp > 0)을 가질 것이다. 세포 성장 속도가 세포 사멸 속도 미만인 화합물 농도에서, kp의 값은 음의 값(즉, kp < 0)을 가질 것이며, 세포수는 시간에 따라 감소되어 강한 세포독성을 나타낼 것이다. kg가 kd와 정확하게 매칭될 때, 전반적인 증식 속도 상수인 kp는 0의 값을 가질 것이다. 따라서 본 발명자들은, 이것이 명확하게 관찰가능한 세포독성을 초래할 때보다 큰 임의의 농도 때문에, kp 값이 0이 되게 하는 화합물의 해당 농도로서 최저 세포독성 농도(LCC)를 정의할 수 있다. 주의: LCC 미만의 농도에서, 세포 사멸이 일어날 가능성이 있지만, 잔여 세포 증식 속도 미만인 속도에서임. 여기서 처리는 화합물 작용의 생물학인 상세한 설명을 정의하는 것으로 의도되지 않는다. 오히려, 여기서 목표는 단지 세포 사멸 속도가 새로운 세포 성장을 초과하는 화합물의 농도를 객관적으로 정량화하는 실행적 변수를 정의하는 것이다. 사실, LCC는 세포독성 농도 그 자체보다는 노골적인 세포독성이 관찰된 것 초과의 중지점 또는 임계 농도를 표시한다. 이와 관련하여, LCC는 모든 분자가 미셀 구조 내로 포함된 것 초과의 지질, 계면활성제 또는 다른 계면활성제 종의 농도를 정의하기 위해 사용되는 임계 미셀 농도(critical micelle concentration: CMC)와 같은 다른 물리적 중지점 측정기준과 유사하게 보일 수 있다.
전통적으로, 세포 성장에 대한 항증식 화합물의 영향은, 화합물의 부재시(즉, 비히클 또는 용매 대조군 샘플에 대해) 관찰된 것의 1/2로 세포 증식 속도를 감소시키는 화합물의 해당 농도로서 정의되는 IC50 값에 의해 가장 통상적으로 정량화되었다. 그러나 IC50은 세포정지와 세포독성 화합물 간을 구별하기 위한 조사자를 허용하지 않는다. 대조적으로, LCC는 용이하게 이러한 차별을 만들게 하며, 강한 세포독성 거동에 대한 전이가 일어나는 농도를 추가로 정량화하게 한다.
영향의 시작과 실험의 마지막 사이의 관찰 시간창을 제한한다면, 데이터는 일반적으로 시간의 함수로서 ln(Nt)으로서 플롯팅될 때 선형식에 잘 적합하게 될 것이다(상기 참조). 이들 유형의 적합도로부터, kp의 값을 시험 화합물의 각각의 농도에서 결정할 수 있다. 화합물 농도([I])의 함수로서 kp 값의 재플롯팅은 하강하는 등온선의 형태를 가지고, kmax(비히클 또는 용매 대조군 샘플로서 정의됨)의 [I] = 0에서 최대값 및 kmin의 무한한 화합물 농도에서 최소값을 지닐 것이다.
Figure pct00323
(A.7)
여기서, Imid는 kmax와 kmin 값 사이의 중간인 kp 값을 수득하는 화합물의 농도이다(완전하고 순수한 세포정지 화합물의 경우를 제외하고, Imid의 값은 IC50과 동일하지 않다는 것을 주의한다). 따라서, 식 A.7에 대한 재플롯 데이터를 적합화하는 것은 kmax, kmin 및 Imid의 추정을 제공한다. 화합물이 세포정지라면(본 명세서에 정의된 바와 같음), kmin -의 값은 0 미만이 아닐 수 있다. 세포독성 화합물에 대해, kmin은 0 미만일 것이고, kmin의 절대값은 사멸 세포에서 화합물의 유효성과 직접 관련될 것이다.
식 A.7로부터 유도된 적합화된 값을 또한 사용하여 LCC의 값을 결정할 수 있다. 정의에 의해, [I] = LCC일 때, kp = 0이다. 따라서, 이들 조건 하에서, 식 A.7이 된다.
Figure pct00324
(A.8)
식 A.8의 대수적 재배열(Algebraic rearrangement)로 LCC에 대한 식을 수득한다.
Figure pct00325
(A.9)
이 분석은 비선형 곡선 적합화 소프트웨어를 이용하여 실행하는 것이 간단하고, 약물 발견 및 개발 공정을 통해 화합물 활성의 세포 분석 동안 적용될 수 있다. 이 방식에서, LCC는 화합물 SAR(구조-활성 관계)의 평가를 위한 가치있는 측정 수단을 제공할 수 있다.
실시예 4: 생체내 분석
마우스
암컷 폭스 체이스(Fox Chase) SCID(등록상표) 마우스(CB17/Icr-Prkdc scid /IcrIcocrl, 찰스 리버 래버로토리즈(Charles River Laboratories)) 또는 무흉선 누드 마우스(Crl:NU(Ncr)-Foxn1 nu , 찰스 리버 래버로토리즈)는 8주령이며, 연구의 D1에 16.0 내지 21.1 g의 체중(body-weight: BW) 범위를 가진다. 동물에 임의로 물(역삼투 1ppm Cl) 및 18.0% 조질의 단백질, 5.0% 조질의 지방, 5.0% 조질의 섬유질로 이루어진 NIH 31 변형 및 조사된 실험 식단(Modified and Irradiated Lab Diet)(등록상표)을 공급한다. 마우스를 20 내지 22℃(68 내지 72℃) 및 40 내지 60% 습도에서 12시간 광주기에 대해 정적 마이크로아이솔레이터(microisolators) 내의 조사된 인리치-오콥스(Enrich-o'cobs)(상표명) 잠자리 상에 수용한다. 모든 절차는 규제, 절약, 수술적 절차, 공급 및 유체 조절 및 수의적 돌봄에 대한 실험동물의 돌봄 및 사용을 위한 지침(Guide for Care and Use of Laboratory Animals)의 권고를 준수한다.
종양 세포 배양
인간 림프종 세포주를 상이한 공급원(ATCC, DSMZ), 예를 들어, DSMZ로부터 얻은 WSU-DLCL2로부터 얻는다. 세포주를 100 단위/㎖ 페니실린 G 나트륨염, 100 g/㎖ 스트렙토마이신 및 25 g/㎖ 겐타마이신을 함유하는 RPMI-1640 배지 내 현탁 배양물로서 피에몬트(Piedmont)에서 유지한다. 배지를 10% 소 태아 혈청 및 2mM 글루타민으로 보충한다. 세포를 5% CO2 및 95% 공기의 분위기에서 37℃에서 습한 인큐베이터 내 조직 배양 플라스크에서 배양시킨다.
생체내 종양 이식
인간 림프종 세포주, 예를 들어, WSU-DLCL2 세포를 중간-로그 성장 동안 채취하고 나서, 50% 매트리겔(Matrigel)(상표명)(BD 바이오사이언스사(BD Biosciences))과 함께 PBS 중에서 재현탁시킨다. 각각의 마우스는 우측 옆구리에서 피하로 1 x 107개 세포(0.2㎖ 세포 현탁액)를 받는다. 종양을, 평균 용적이 목적으로 하는 80 내지 120㎣ 범위에 접근함에 따라 선장을 모니터링하기 위해 2차원으로 캘리퍼스 측정한다. 종양 크기(㎣)를 하기로부터 계산한다:
Figure pct00326
여기서 w = 종양의 폭, l = 종양의 길이(㎜)이다. 종양 중량은, 1㎎이 1㎣의 종양 용적과 동일하다는 추정을 이용하여 추정될 수 있다. 10 내지 30일 후에, 108 내지 126㎣ 종양을 지니는 마우스를 117 내지 119㎣의 평균 종양 용적을 지니는 처리군으로 분류한다.
시험 항목
시험 화합물을 실온에서 분류하고, 빛으로부터 보호한다. 각 처리일에, 신선한 화합물 제형을 탈이온수 중에서 0.5% 카복시메틸셀룰로스나트륨(NaCMC) 및 0.1% 트윈(등록상표)80 중에서 분말을 현탁시킴으로써 제조한다. 화합물 141(유리 염기)을 멸균 식염수 중에 용해시키고 나서, pH를 매일 새로운 HCl을 이용하여 4.5로 조절한다. 탈이온수 또는 멸균 식염수 pH 4.5 중의 비히클, 0.5% NaCMC 및 0.1% 트윈(등록상표)80을 사용하여 동일 스케줄에서 대조군을 처리한다. 제형을 투여 전에 4℃에서 빛으로부터 떨어져서 저장한다. 달리 구체화되지 않는 한, 본 실험에서 지칭되고 시험되는 화합물은 본 단락에서 언급한 그들의 구체적 염 형태이다.
치료 계획
마우스를 12.5 내지 600㎎/㎏의 범위에 있는 화합물 용량에서 경구 위관영양법에 의해 또는 복강내 경로를 통한 주사에 의해 여러 날 동안 TID(1일 3회 8시간마다), BID(1일 2회, 12시간마다) 또는 QD(1일 1회) 스케줄에서 처리한다. 각각의 용량을 0.2㎖/20g 마우스(10㎖/㎏)의 용적으로 전달하고 나서, 개개 동물의 최종 기록 중량에 대해 조절한다. 최대 처리 길이는 28일이다.
중앙값 종양 용적( Median Tumor Volume : MTV ) 및 종양 성장 저해( Tumor Growth Inhibition : TGI ) 분석
처리 효능을 마지막 처리일에 결정한다. 마지막 날에 평가가능한 동물의 수(n)에 대한 중앙값 종양 용적 MTV(n)을 각각의 그룹에 대해 결정한다. 종양 성장 저해%(Percent tumor growth inhibition: %TGI)는 정해진 몇 가지 방법일 수 있다. 첫째, 지정된 대조군의 MTV(n)와 약물-처리군의 MTV(n) 간의 차이를 대조군의 MTV(n)의 백분율로서 표현한다:
Figure pct00327
TGI%를 계산하는 다른 방법은 제1일로부터 제n일까지의 종양 크기의 변화를 고려하며 n은 최종 처리일이다.
Figure pct00328
독성
동물을 제1일 내지 제5일에 매일, 이어서, 연구의 완료까지 매주 2회 체중을 잰다. 마우스는 임의의 유해한 처리 관련 부작용의 명시적인 징후에 대해 빈번하게 시험하고, 이를 기록한다. 최대 허용 용량(maximum tolerated dose: MTD)에 대해 허용가능한 독성은 시험 동안 20% 미만의 그룹 평균 BW 상실 및 TR 사망에 기인하는 10% 이하의 사망률로서 정의된다. 사망은, 그것이 임상적 징후 및/또는 괴사에 의해 증명되거나 또는 투약 기간 동안 알려지지 않은 원인에 기인하는 바와 같은 처리 부작용에 기인한다면, TR로서 분류될 것이다. 사망이 처리 부작용과 관련없다는 증거가 있다면, 사망은 NTR로서 분류될 것이다. 투약 간격 동안 NTR 사망은 전형적으로 NTRa(사고 또는 인간 오류에 기인) 또는 NTRm(침입 및/또는 전이에 의한 괴사-확인 종양 전파에 기인)으로서 범주화된다. 투약 기간 동안 알려지지 않은 원인으로 사망하는 경구 처리 동물은, 그룹 수행이 투약 오류를 제외하기 위한 TR 분류 및 괴사를 뒷받침하지 않을 때, NTRu로서 분류될 수 있고, 실현가능하지 않다.
샘플링
연구 동안 제7일 또는 제28일에 마우스를 사전 구체화된 방식으로 샘플링하여 종양에서 표적 저해를 평가한다. 종양을 RNAse 유리 조건 하에 구체화된 마우스로부터 채취하고, 2등분한다. 각각의 동물로부터 냉동시킨 종양 조직을 액체 N2 중에서 순간 냉동시키고, 막자사발을 이용해서 분쇄시킨다.
통계학적 및 그래프적 분석
모든 통계학적 및 그래프적 분석을 윈도우용 프리즘 3.03(Prism 3.03)(그래프패드(GraphPad))를 이용하여 수행한다. 전체 처리시간 과정에 걸쳐 대조군과 처리군 간의 통계학적 유의도를 시험하기 위해, 반복된 측정 ANOVA 시험 후에, 던넷(Dunnet) 다중 비교 사후 검정 또는 2원 ANOVA 검정을 사용한다. 프리즘은 P > 0.05에서 유의하지 않음(ns), 0.01 < P < 0.05에서 유의함("*"으로 기호화), 0.001 < P < 0.01에서 매우 유의함("**") 및 P < 0.001에서 극도로 유의함("***")의 결과를 보고한다.
히스톤 추출
히스톤의 단리를 위해, 60 내지 90㎎ 종양 조직을 1.5㎖ 핵 추출 완충제(10mM 트리스-HCl, 10 mM MgCl2, 25 mM KCl, 1% 트리톤 X-100, 8.6% 수크로스, + 로쉐(Roche) 프로테아제 저해제 정제 1836145) 중에서 균질화하고 나서, 얼음 상에서 5분 동안 인큐베이션시켰다. 핵을 4℃에서 5분 동안 600g에서 원심분리에 의해 수집하고 나서, PBS 중에서 1회 세척한다. 상청액을 제거하고 나서, 히스톤을 0.4N 차가운 황산과 함께 15분마다 교반시키면서 1시간 동안 추출한다. 추출물을 10,000g에서 10분 동안 4℃에서 원심분리에 의해 정화시키고 나서, 10x 용적의 빙랭 아세톤을 함유하는 새로운 마이크로원심분리관에 옮겼다. 히스톤을 -20℃에서 2시간 내지 밤새 침전시키고 나서, 10,000g에서 10분 동안 원심분리에 의해 펠렛화하고, 수 중에서 재현탁시킨다.
ELISA
히스톤을 0.5n/㎕ 샘플을 수득하는 코팅 완충제(PBS+0.05%BSA) 중에서 동등한 농도로 준비하고, 100㎕의 샘플 또는 표준을 2 96-웰 ELISA 플레이트(써모 랩시스템즈사(Thermo Labsystems), 이뮬론(Immulon) 4HBX #3885)에 2회 첨가한다. 플레이트를 밀봉하고 나서, 밤새 4℃에서 인큐베이션시킨다. 다음날, 플레이트를 바이오 테크 플레이트 세척기 상에서 300㎕/웰 PBST(PBS+0.05% 트윈 20; 10X PBST, KPL #51-14-02)로 3x 세척한다. 플레이트를 300㎕/웰의 희석제(PBS+2%BSA+0.05% 트윈 20)로 차단시키고 나서, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션시키고, PBST로 3x 세척한다. 모든 항체를 희석제 중에서 희석시킨다. 100㎕/웰의 항-H3K27me3(CST #9733, 50% 글라이세롤 저장액 1:1,000) 또는 항-전체 H3(Abcam ab1791, 50% 글라이세롤 1:10,000)을 각각의 플레이트에 첨가한다. 플레이트를 실온에서 90분 동안 인큐베이션시키고 나서, PBST로 3x 세척한다. 100㎕/웰의 항-Rb-IgG-HRP(셀 시그널링 테크놀로지사(Cell Signaling Technology), 7074)를 H3K27Me3 플레이트에 대해 1:2,000으로 H3 플레이트에 대해 1:6,000으로 첨가하고 나서, 90분 동안 실온에서 인큐베이션시킨다. 플레이트를 PBST로 4x 세척한다. 검출을 위해, 100㎕/웰의 TMB 기질(바이오에프엑스 래버러토리즈사(BioFx Laboratories), #TMBS)을 첨가하고 나서, 플레이트를 암실 내 실온에서 5분 동안 인큐베이션시켰다. 반응을 100㎕/웰 1N H2SO4로 중단시킨다. 450㎚에서 흡광도를 스펙타맥스(SpectaMax) M5 마이크로플레이트 판독기 상에서 판독한다.
제7일 PD 연구
화합물이 생체내 종양에서 H3K27me3 히스톤 마크를 조절할 수 있는지 여부를 시험하기 위해, WSU-DLCL2 이종이식 종양 보유 마우스를 7일 동안 200 ㎎/㎏ BID 또는 400 ㎎/㎏ QD 또는 비히클(BID 스케줄)에서 화합물로 처리한다. 그룹 당 4마리 동물이 있다. 최종 용량 및 종양을 상기 기재한 바와 같은 냉동 상태에서 보존하고 3시간 후에 동물을 안락사시킨다. 히스톤 추출 후에, 샘플은 히스톤 H3K27(H3K27me3) 또는 전체 히스톤 H3의 트라이메틸화된 상태와 관련된 항체를 사용하여 ELISA 분석에 적용한다. 이들 데이터에 기반하여, 전체적으로 메틸화된 H3K27 대 전체의 비를 계산한다. ELISA에 의해 측정한 바와 같은 모든 그룹에 대한 평균 전체 메틸화 비는 비히클과 비교한 표적 저해 범위를 표시한다.
WSU - DLCL2 이종이식 모델에서 제28일 효능 연구
화합물이 생체내 종양 성장 저해를 유발할 수 있는지 여부를 시험하기 위해, WSU-DLCL2 이종이식 종양 보유 마우스를 복강내 주사를 통해 28일 동안 12.5, 25 또는 50㎎/㎏ QD에서 화합물로 처리한다. 종양 용적 및 체중을 1주 2회 결정한다. 마우스의 병행 코호트(그룹 당 n=4)를 7일 동안 동일 용량에서 처리하고 나서, 마우스를 표적 저해의 종양 샘플링 및 평가를 위해 제7일에 최종 용량 후 3시간에 안락사시킨다. 전체 H3에 대해 정규화한 H3K27me3의 전체 메틸화를 측정하는 ELISA의 결과를 결정한다.
WSU - DLCL2 이종이식 모델에서 용량이 증가함에 따른 효능 연구
화합물이 생체내 항종양 효과를 유발할 수 있는지 여부를 시험하기 위해, WSU-DLCL2 이종이식 종양 보유 마우스를 28일 동안, 예를 들어, 37.5, 75 또는 150㎎/㎏ TID에서 화합물로 처리한다. 실험의 효능암에 대해 그룹 당 12마리 마우스가 있다. 병행 코호트에 7일 동안 동일 용량을 투약하고, 7일 후에 표적 저해의 평가에 대해 계획한다(그룹당 n=6). 비히클 및 화합물 처리군에 대해 28일의 처리 과정에 걸친 종양 성장을 측정한다.
투약의 7일 후에(병행 PD 코호트) 그리고 효능 코호트에 대해 제28일에 연구의 마지막에(코호트 둘 다에 대해 최종 용량의 3시간 후) 종양으로부터 히스톤을 추출한다. H3K27me3 메틸 마크를 용량 의존적 방식으로 처리에 의해 조절에 대해 평가한다.
상이한 용량 스케줄에서 효능 연구
화합물이 다른 투약 스케줄(그러나 TID)에서 종양 성장 저해를 야기하는지 여부를 평가하기 위해, WSU-DLCL2 이종이식 효능 연구를 수행하며, 여기서 TID, BID 및 QD 스케줄을 단계적으로 비교한다. 그룹당 12마리 동물이 있으며, 마우스를 28일 동안 처리한다. 비히클 및 화합물 처리군에 대해 28일의 처리 과정에 걸친 종양 성장을 측정한다.
제28일에, 표적 저해의 평가를 위한 최종 투약 후 3시간에 마우스를 안락사시키고, 종양을 수집한다.
실시예 5: KARPAS-422 인간 미만성 큰 B-세포 림프종 마우스 이종이식 모델에 대한 항암 효과
시험 화합물을 인간 미만성 큰 B-세포 림프종 이종이식 모델인, KARPAS-422 마우스 이종이식 모델에서 그의 항암 활성에 대해 분석한다. 평균 종양 용적(TV)이 대략 150㎣에 도달된 KARPAS-422 종양을 지니는 45마리의 암컷 CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj 마우스(일본에 소재한 찰스 리버 래버러토리즈)을 그들의 TV에 기반하여 선택하고 나서, 5개 그룹으로 무작위로 나눈다. 화합물(예를 들어, 80.5, 161, 322, 및 644 ㎎/㎏) 또는 비히클의 경구 투여를 제1일에 시작한다. 화합물을 제1일 및 제29일에 1일 1회 그리고 제2일 내지 제28일에 매일 1일 2회 제공한다. 투여 용적(0.1㎖/10g 체중)을 투여 전 체중으로부터 계산한다. TV 및 체중을 1주 2회 측정한다. 이 실험에 대한 설계를 표 4에 나타낸다.
Figure pct00329
TV는 편장형 타원면의 용적에 대한 식 (LxW2)/2에 의해 캘리퍼 측정으로부터 계산하고, 여기서 L 및 W는 각각 직교 길이 및 폭 측정(㎜)이다.
데이터를 평균±표준편차(SD)로서 표현한다. 비히클-처리군과 화합물 처리군 간의 TV에서의 차이를 일원분산분석(ANOVA) 다음에 던넷-유형(Dunnett-type) 다중 비교 검정에 의해 분석한다. P < 0.05(양측)의 값을 통계적으로 유의한 것으로 고려한다. 프리즘 5 소프트웨어 패키지 버전 5.04(미국 캘리포니아주에 소재한 그래프패드 소프트웨어사)를 사용하여 통계학적 분석을 수행한다.
본 명세서에 언급된 각각의 특허 문헌 및 과학적 논문의 전체 개시내용은 모든 목적을 위하여 참조로 포함된다.
본 발명은 이의 정신 또는 본질적 특징으로부터 벗어나는 일 없이 다른 구체적 형태로 구형될 수 있다. 따라서 앞서 언급한 실시형태는 모든 측면에서 본 명세서에 기재된 본 발명의 제한하기보다는 예시적인 것으로 고려되어야 한다. 따라서 본 발명의 범주는 앞서 언급한 설명에 의하기보다는 첨부하는 특허청구범위에 의해 표시되며, 특허청구범위의 동일한 의미 및 범위 내가 되는 모든 변화는 특허청구범위에 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (56)

  1. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 III]
    Figure pct00330

    식 중,
    R801은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들의 각각은 O-C1-6 알킬-Rx 또는 NH-C1-6 알킬-Rx로 치환되되, Rx는 하이드록실, O-C1-3 알킬 또는 NH-C1-3 알킬이며, Rx는, Rx가 하이드록실일 때를 제외하고 O-C1-3 알킬 또는 NH-C1-3 알킬로 선택적으로 추가로 치환되며; R801은 선택적으로 추가로 치환되고;
    각각의 R802 및 R803은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-6 알콕실 또는 C6-C10 아릴옥시이며, 각각은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R804 및 R805은 독립적으로 C1-4 알킬이며;
    R806은 -Qx-Tx이되, Qx는 결합 또는 C1-4 알킬 링커이고, Tx는 H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬이며, 단, 상기 화합물은
    Figure pct00331
    이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, Qx는 결합 또는 메틸 링커이고, Tx는 테트라하이드로피라닐, 1, 2 또는 3개의 C1-4 알킬기에 의해 치환되는 피페리디닐 또는 N(C1-4 알킬)2에 의해 치환된 사이클로헥실 치환된이되, 상기 C1-4 알킬 중 하나 또는 둘 다는 C1-6 알콕시로 선택적으로 치환된 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R806은 N(C1-4 알킬)2에 의해 치환된 사이클로헥실인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R806은 인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 한 항에 있어서, R801은 O-C1-6 알킬-Rx로 치환된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IVa 또는 IVb를 가지는, 화합물:
    Figure pct00333

    식 중, Z'은 CH 또는 N이고, R807은 C2-3 알킬-Rx이다.
  7. 제6항에 있어서, R807은 -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 또는 -CH2CH2OCH2CH2OCH3인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 한 항에 있어서, R802는 메틸 또는 아이소프로필이고, R803은 메틸 또는 메톡실인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 한 항에 있어서, R804는 메틸인 화합물.
  10. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00334

    식 중,
    R701은 H, F, OR707, NHR707, -(C≡C)-(CH2)n7-R708, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이되, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로, C1-3 알킬, OH, O-C1-6 알킬, NH-C1-6 알킬, 및, C3-8 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며, 각각의 O-C1-6 알킬 및 NH-C1-6 알킬은 하이드록실, O-C1-3 알킬 또는 NH-C1-3 알킬로 선택적으로 치환되고, 각각의 O-C1-3 알킬 및 NH-C1-3 알킬은 O-C1-3 알킬 또는 NH-C1-3 알킬로 선택적으로 추가로 치환되며;
    각각의 R702 및 R703은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-6 알콕실 또는 C6-C10 아릴옥시이고, 각각은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R704 및 R705는 독립적으로 C1-4 알킬이며;
    R706은 N(C1-4 알킬)2 에 의해 치환된 사이클로헥실이되, C1-4 알킬 중 하나 또는 둘 다는 C1-6 알콕시로 치환되거나; 또는 R706은 테트라하이드로피라닐이고;
    R707은 하이드록실, C1-4 알콕시, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-4 알킬아미노, C3-8 사이클로알킬, 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이되, C3-8 사이클로알킬 또는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 C1-3 알킬로 추가로 선택적으로 치환되고;
    R708은 OH, 할로, 및 C1-4 알콕시, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 또는 O-C1-6 알킬이되, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 OH 또는 C1-6 알킬로 추가로 치환될 수 있으며;
    n7은 0, 1 또는 2이고, 단, 화합물은
    Figure pct00335
    또는
    Figure pct00336
    이 아니다.
  11. 제10항에 있어서, R706은 N(C1-4 알킬)2에 의해 치환된 사이클로헥실이되, 상기 C1-4 알킬 중 하나는 비치환되고, 나머지는 메톡시로 치환된 화합물.
  12. 제10항에 있어서, R706은
    Figure pct00337
    인 화합물.
  13. 제10항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 II인 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00338
    .
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R702는 메틸 또는 아이소프로필이고, R703은 메틸 또는 메톡실인 화합물.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R704는 메틸인 화합물.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R701은 OR707이고, R707은 OCH3 또는 몰폴린으로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬인 화합물.
  17. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R701은 H 또는 F인 화합물.
  18. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R701은 테트라하이드로피라닐, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴 또는 피라졸릴이며, 이들 각각은 메틸, 메톡시, 몰폴린으로 치환된 에틸 또는 -OCH2CH2OCH3로 선택적으로 치환된 화합물.
  19. 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R708은 몰폴린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 다이아제판 또는 아제티딘이며, 이들 각각은 선택적으로 OH 또는 C1-6 알킬로 치환된 화합물.
  20. 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R708은 몰폴린인 화합물.
  21. 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R708은 C1-6 알킬로 치환된 피페라진인 화합물.
  22. 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R708은 메틸, t-뷰틸 또는 C(CH3)2OH인 화합물.
  23. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 VI]
    Figure pct00339

    식 중,
    n5은 0, 1 또는 2이고;
    R501 은 C(H) 또는 N이며;
    R502, R503, R504 및 R505는 독립적으로 각각의 경우에 대해, C1-4 알킬이고;
    R506은 N(C1-4 알킬)2에 의해 치환된 사이클로헥실 또는 1, 2 또는 3개의 C1-4 알킬기에 의해 치환되는 피페리딘이며;
    R501이 C(H)일 때, R507은 몰폴린; 피페리딘; 다이아제판; 피롤리딘; 아제티딘; O-C1-6 알킬; 또는 O-헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 산소 또는 질소, 또는 둘 다를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클이며, 질소는 C1-3 알킬로 선택적으로 치환될 수 있고; 피페리딘, 다이아제판, 피롤리딘 또는 아제티딘기는 OH, C1-6 알킬 또는 O-C1-3 알킬로 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
    또는 R501이 C(H)일 때, R507은 C1-6 알킬로 선택적으로 추가로 치환되는 피페라진일 수 있고, 단, R506은 1, 2 또는 3개의 C1-4 알킬기로 치환되는 피페리딘이며;
    R501이 N일 때, R507은 몰폴린; 피페리딘; 피페라진; 다이아제판; 피롤리딘; 아제티딘; O-C1-6 알킬; 또는 O-헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 산소 또는 질소, 또는 둘 다를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클이고, 질소는 C1-3 알킬로 선택적으로 치환될 수 있으며; 피페리딘, 피페라진, 다이아제판, 피롤리딘 또는 아제티딘기는 선택적으로 OH, C1-6 알킬 또는 O-C1-3 알킬로 추가로 치환될 수 있다.
  24. 제23항에 있어서, R501은 C(H)이고, R507은 피페리딘; 다이아제판; 피롤리딘; 아제티딘; O-C1-6 알킬; 또는 O-헤테로사이클이되, 상기 헤테로사이클은 산소 또는 질소, 또는 둘 다를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클이며, 상기 질소는 C1-3 알킬로 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 피페리딘, 다이아제판, 피롤리딘 또는 아제티딘기는 OH, C1-6 알킬 또는 O-C1-3 알킬로 선택적으로 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  25. 제23항에 있어서, R501은 C(H)이고 R507은 피페리딘, 다이아제판, 피롤리딘, 아제티딘 또는 O-C1-6 알킬이되, 상기 피페리딘, 다이아제판, 피롤리딘 또는 아제티딘기는 선택적으로 H 또는 C1-6 알킬로 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  26. 제23항에 있어서, R501은 C(H)이고, R507은 선택적으로 C1-6 알킬로 추가로 치환되는 피페라진이며, R506은 1, 2 또는 3개의 C1-4 알킬기로 치환되는 피페리딘인 화합물.
  27. 제23항에 있어서, R501은 N이고, R507은 몰폴린, 피페리딘, 피페라진, 다이아제판, 피롤리딘, 아제티딘 또는 O-C1-6 알킬이되, 상기 피페리딘, 피페라진, 다이아제판, 피롤리딘 또는 아제티딘기는 선택적으로 OH 또는 C1-6 알킬로 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  28. 제23항에 있어서, R502는 메틸 또는 아이소프로필이고, R503은 메틸인 화합물.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R504는 메틸인 화합물.
  30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R505는 에틸인 화합물.
  31. 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R506은
    Figure pct00340
    또는
    Figure pct00341
    인 화합물.
  32. 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R506은
    Figure pct00342
    인 화합물.
  33. 제23항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R501이 C(H)일 때, R507은 OH 또는 C1-6 알킬로 치환되는 피페리딘 또는 다이아제판이거나, 또는 R501이 N일 때, R507은 선택적으로 OH 또는 C1-6 알킬로 추가로 치환되는 피페리딘, 피페라진 또는 다이아제판인 화합물.
  34. 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R501이 C(H)일 때, R507은 C1-6 알킬로 치환되는 피페리딘이거나, 또는 R501이 N일 때, R507은 C1-6 알킬로 치환되는 OH 또는 피페라진인 화합물.
  35. 제23항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R501이 N일 때, R507은 비치환 피페라진인 화합물.
  36. 제23항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, n5는 0 또는 1인 화합물.
  37. 제23항에 있어서, R501이 C(H) 또는 N일 때, R507은 O-C1-6 알킬 또는 O-헤테로사이클이고, n5는 1인 화합물.
  38. 제23항에 있어서, R501이 C(H)일 때, R507은 비치환 피페라진이고, R506은 1, 2 또는 3개의 C1-4 알킬기에 의해 치환되는 피페리딘인 화합물.
  39. 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 VII]
    Figure pct00343

    식 중,
    n6은 1 또는 2이고;
    R602, R603, R604 및 R605는 독립적으로 각각의 경우에 대해, C1-4 알킬이며;
    R606은 N(C1-4 알킬)2에 의해 치환된 사이클로헥실 또는 1, 2 또는 3개의 C1-4 알킬기에 의해 치환되는 피페리딘이고;
    R607은 몰폴린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 다이아제판, 아제티딘 또는 O-C1-6 알킬이되, 상기 피페리딘, 다이아제판 또는 아제티딘기는 선택적으로 OH 또는 C1-6 알킬로 추가로 치환될 수 있다.
  40. 제39항에 있어서, R602는 메틸 또는 아이소프로필이고, R603은 메틸인 화합물.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, R604는 메틸이며, R605는 에틸인 화합물.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R606은
    Figure pct00344
    또는
    Figure pct00345
    인 화합물.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R606은
    Figure pct00346
    인 화합물.
  44. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R607은 피페리딘 또는 다이아제판이며, 이들 각각은 OH 또는 C1-6 알킬로 치환된 화합물.
  45. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R607은 OH로 치환되는 피페리딘인 화합물.
  46. 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, n6은 2인 화합물.
  47. 표 1A 및 표 1B에서의 화합물들로부터 선택된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  49. EZH2-매개 장애의 치료방법으로서, 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 치료가 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, EZH2-매개 장애의 치료방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 EZH2-매개 장애는 암인, EZH2-매개 장애의 치료방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 암은 림프종, 백혈병 또는 흑색종인, EZH2-매개 장애의 치료방법.
  52. 제50항에 있어서, 상기 암은 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 비호지킨 림프종(NHL), 여포성 림프종, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 혼합형 백혈병 또는 골수 형성이상 증후군(MDS)인, EZH2-매개 장애의 치료방법.
  53. 제50항에 있어서, 상기 암은 악성횡문근양종양 또는 INI1-결핍 종양인, EZH2-매개 장애의 치료방법.
  54. EZH2-매개 장애를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항의 화합물.
  55. EZH2-매개 장애의 치료에서 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  56. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항의 화합물을 주성분으로서 포함하는, EZH2-매개 장애의 치료를 위한 약제학적 조성물.
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