KR20210069080A - 모노아실글리세롤 리파아제 조절제 - Google Patents
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Abstract
화학식 (I) 및 화학식 (II)의 융합 화합물, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 방법, 및 MGL 조절과 관련된 질환 상태, 장애 및 병태, 예컨대 통증, 정신질환, 신경학적 질환(주요우울장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증, 양극성 장애를 포함하지만, 이에 한정되지 않음), 암 및 안질환과 관련된 것들을 치료하는 방법을 포함한 이들의 사용 방법:
및 
;
상기 식에서, R1, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a는 본 명세서 및 청구범위에 정의된 바와 같다.
상기 식에서, R1, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a는 본 명세서 및 청구범위에 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 MGL 조절 특성을 갖는 특정한 융합된 화학물질, 이러한 화학물질을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화학물질을 제조하기 위한 화학적 방법 및 대상, 특히 인간에서 MGL 수용체 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
대마(Cannabis sativa) 및 Δ9-테트라하이드로칸나비놀의 유사체는 민간 요법 시대로부터 줄곧 치료 목적으로 사용되어 왔다. 내재성 칸나비노이드계(endocannabinoid system)는 두 가지 G 단백질 결합 수용체, 1형 칸나비노이드 수용체(CB1) (문헌[Matsuda et al., Nature, 1990, 346, 561-4]) 및 2형 칸나비노이드 수용체(CB2) (문헌[Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-5])로 이루어져 있다. CB1 수용체는 뇌에서 발현되는 가장 풍부한 G 단백질 결합 수용체 중 하나이다(문헌[Herkenam et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1990, 87 (5), 1932-1936]). CB1은 또한 간, 위장관, 췌장, 지방 조직 및 골격근에서 말초로 발현된다(문헌[Di Marzo et al., Curr Opin Lipidol, 2007, 18, 129-140]). CB2는 주로 단핵구와 같은 면역 세포에서(문헌[Pacher et al., Amer J Physiol, 2008, 294, H1133-H1134]), 그리고 특정 병태(염증) 하에, 뇌에서(문헌[Benito et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 277-285]), 및 골격근에서(문헌[Cavuoto et al., Biochem Biophys Res Commun, 2007, 364, 105-110]) 및 심근에서(문헌[Hajrasouliha et al., Eur J Pharmacol, 2008, 579, 246-252]) 발현된다.
1992년에, N-아라키도노일에탄올아민(AEA 또는 아난드아미드)은 칸나비노이드 수용체의 내인성 리간드인 것으로 밝혀졌다(문헌[Devane et al., Science, 1992, 258, 1946-9]). 그 후에, 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)도 칸나비노이드 수용체의 추가의 내인성 리간드인 것으로 확인되었다(문헌[Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90]; 문헌[Sugiura et al., Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97]). 2-AG의 농도는 래트 뇌에서 아난드아미드의 농도보다 적어도 100배 더 높은 것으로 보고되었다(문헌[Buczynski and Parsons, Brit J Pharmacol, 2010, 160 (3), 423-42]). 따라서, 2-AG는 뇌의 내재성 칸나비노이드계에서 아난드아미드보다 더 필수적인 생리적 역할을 할 수 있다(문헌[Sugiura et al., Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids., 2002, Feb-Mar, 66(2-3):173-92]). 내재성 칸나비노이드 2-AG는 CB1 및 CB2 수용체의 완전 작용제인 반면에, 아난드아미드는 두 수용체의 부분적 작용제이다(문헌[Suguira et al., Prog Lipid Res, 2006, 45(5):405-46]). 많은 고전적 신경전달물질과는 달리, 내재성 칸나비노이드는 역행성 메커니즘을 통해 신호를 보낸다. 이들은 시냅스후 뉴런에서 요구에 따라 합성되고, 시냅스전 칸나비노이드 수용체에 결합한 후에 빠르게 분해된다(문헌[Ahn et al., Chem Rev. 2008, 108(5):1687-707]). 모노아실글리세롤 리파아제(MGLL, MAG 리파아제 및 MGL로도 알려짐)는 중추신경계(문헌[Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90]; 문헌[Sugiura et al., Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97]; 문헌[Long et al., Nat Chem Biol. 2009 Jan;5(1):37-44]; 문헌[Schlosburg et al., Nat Neurosci., 2010, Sep;13(9):1113-9]) 및 말초 조직(문헌[Long et al., Chem Biol., 2009 Jul 31;16(7):744-53])에서의 2-AG의 아라키돈산 및 글리세롤로의 분해에 관여하는 세린 가수분해효소이다. 아난드아미드는 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH)에 의해 가수분해된다(문헌[Piomelli, Nat Rev Neurosci, 2003, 4, 873-884]). MGL은 가용형 및 막결합형으로 존재한다(문헌[Dinh et al., Proc Natl Acad Sci U.S.A., 2002, Aug 6;99(16):10819-24]). 뇌에서, MGL은 높은 CB1 수용체 밀도와 관려된 영역 내의 시냅스전 뉴런(문헌[Straiker et al., Mol Pharmacol., 2009, Dec;76(6):1220-7]) 및 성상 세포(문헌[Walter et al., J Neurosci., 2004, Sep 15;24(37):8068-74])에 위치한다. 야생형 대조군과 비교하여, MGL 발현의 유전적 절제는 아난드아미드 농도에 영향을 주지 않으면서 뇌 2-AG 레벨을 10배 증가시킨다(문헌[Schlosburg et al., Nat Neurosci., 2010, Sep;13(9):1113-9]).
따라서, MGL 조절은 칸나비노이드계를 촉진시키기 위한 흥미로운 전략을 제공한다. 이러한 접근법의 주된 이점은 내재성 칸나비노이드가 활발하게 생성되는 뇌 영역 만이 조절되어, 외인성 CB1 작용제와 관련된 부작용을 최소화할 수 있을 것이라는 것이다. 동물에서의 공유결합 억제제에 의한 MGL의 약리학적 불활성화는 뇌 및 말초 조직에서 2-AG 함량을 증가시키고, CB1 및/또는 CB2 수용체에 의존하는 항침해수용 작용, 항불안 작용 및 항염증 작용을 나타내는 것으로 밝혀졌다(문헌[Long et al., Nat Chem Biol., 2009, Jan, 5(1):37-44]; 문헌[Ghosh et al., Life Sci., 2013, Mar 19, 92(8-9):498-505]; 문헌[Bedse et al., Biol Psychiatry., 2017, Oct 1, 82(7):488-499]; 문헌[Bernal-Chico et al., Glia., 2015, Jan, 63(1):163-76]; 문헌[Patel et al., Neurosci Biobehav Rev., 2017, May, 76(Pt A):56-66]; 문헌[Betse et al., Transl Psychiatry., 2018, Apr 26, 8(1):92]). 2-AG 신호전달을 종결하는데 있어서의 MGL의 역할 이외에도, MGL 억제를 포함한 MGL 조절은 신경성 염증에 대한 CB1/2 비의존성 작용을 촉진시킨다(문헌[Nomura et al., Science., 2011, Nov 11;334(6057):809-13]). MGL 억제를 포함한 MGL 조절은 외상성 뇌손상(문헌[Katz et al., J Neurotrauma., 2015, Mar 1;32(5):297-306]; 문헌[Zhang et al., J Cereb Blood Flow Metab., 2015, Mar 31;35(4):706]), 및 알츠하이머병(Alzheimer's disease) (문헌[Piro et al., Cell Rep., 2012, Jun 28, 1(6):617-23]; 문헌[Wenzel et al., Life Sci., 2018, Aug 15, 207:314-322]; 문헌[Chen et al., Cell Rep., 2012, Nov 29, 2(5):1329-39]), 파킨슨병(Parkinson's disease) (문헌[Nomura et al., Science, 2011, Nov 11, 334(6057), 809-13]; 문헌[Pasquarelli et al., Neurochem Int., 2017, Nov, 110:14-24]), 근위축성 측삭경화증(문헌[Pasquarelli et al., Neuropharmacology, 2017, Sep 15, 124:157-169]), 다발성 경화증(문헌[Hernadez-Torres et al., Angew Chem Int Ed Engl., 2014, Dec 8, 53(50):13765-70]; 문헌[Bernal-Chico et al., Glia., 2015, Jan, 63(1):163-76]), 헌팅턴병(Huntington's disease)(문헌[Covey et al., Neuropsychopharmacology, 2018, 43, 2056-2063]), 뚜렛 증후군(Tourette syndrome) 및 간질지속증(문헌[Terrone et al., Epilepsia., 2018, Jan, 59(1), 79-91]; 문헌[von Ruden et al., Neurobiol Dis., 2015, May;77:238-45])을 포함한 신경변성의 동물 모델에서 전염증성 프로스타노이드 신호전달을 감소시킨다.
따라서, 칸나비노이드계를 촉진시키고, 전염증성 캐스케이드를 감쇠시킴으로써, MGL 억제를 포함한 MGL 조절은 광범위한 복합 질환의 치료를 위한 강력한 치료법을 제공한다. 중요한 것은, 동물에서의 MGL 억제를 포함한 MGL 조절이 Δ9-테트라하이드로칸나비놀 및 다른 CB1 작용제로 관찰되는 모든 영역의 신경행동 작용을 일으키지 않는다는 것이다(문헌[Tuo et al., J Med Chem., 2017, Jan 12, 60(1), 4-46]; 문헌[Mulvihill et al., Life Sci., 2013, Mar 19, 92(8-9), 492-7]).
내재성 칸나비노이드 저활성(hypoactivity)은 우울증, 불안 및 외상후 스트레스 장애의 치료의 위험 인자이다. 수천년간 대마의 인간 사용과, 인간이 내재성 칸나비노이드 길항제인 리모나번트(rimonabant)로 치료를 받은 짧은 기간이 그 가설을 지지한다. 2-AG 레벨은 주요 우울증에 걸린 사람에게서 감소된다(문헌[Hill et al., Pharmacopsychiatry., 2008, Mar; 41(2): 48-53]; 문헌[Hill et al., Psychoneuroendocrinology., 2009, Sep; 34(8): 1257-1262]). 낮은 순환 2-AG 레벨은 우울증 이환율을 예측한다(문헌[Hauer et al., Rev Neurosci., 2012, 23(5-6):681-90]). 순환 2-AG 감소가 외상 후 스트레스 장애(PTSD) 환자에게서 발견되었다(문헌[Hill et al., Psychoneuroendocrinology, 2013, 38 (12), 2952-2961]). 만성 스트레스 요인에 노출된 건강한 지원자는 점진적으로 감소된 순환 2-AG 레벨을 나타내었으며, 이는 긍정적인 감정의 측정에서의 감소 징후와 상관관계가 있었다(문헌[Yi et al., Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 2016, 67 (3), 92-97]). CB1 수용체 역작용제/길항제인 리모나번트는 중증 우울증 및 자살 생각(suicidal ideation)의 높은 발생률로 인해 시장에서 철수되었다(문헌[Christensen et al., The Lancet, 2007, 370, 1706-1713]). 따라서, MGL 조절제는 기분장애, 불안 및 PTSD의 치료에 잠재적으로 유용하다.
칸나비노이드 수용체 작용제는 통증, 경직, 구토 및 식욕부진을 치료하는데 임상적으로 사용된다(문헌[Di Marzo, et al., Annu Rev Med., 2006, 57:553-74]; 문헌[Ligresti et al., Curr Opin Chem Biol., 2009, Jun;13(3):321-31]). 따라서, MGL 억제제를 포함한 MGL 조절제도 이러한 징후에 잠재적으로 유용하다. MGL은 유해화학물질, 염증성, 열 및 신경병성 통증의 동물 모델에서 CB1 의존성 항침해수용 작용을 일으킨다(문헌[Guindon et al., Br J Pharmacol., 2011, Aug;163(7):1464-78]; 문헌[Kinsey et al., J Pharmacol Exp Ther., 2009, Sep;330(3):902-10]; 문헌[Long et al., Nat Chem Biol., 2009, Jan;5(1):37-44]). MGL 차단은 좌골 신경의 만성 수축 손상을 입은 마우스에서 기계적 및 아세톤 유도 냉이질통을 감소시킨다(문헌[Kinsey et al., J Pharmacol Exp Ther., 2009, Sep;330(3):902-10]). MGL 억제는 내성, 변비 및 칸나비미메틱(cannabimimetic) 부작용이 감소된 아편제 절약 이벤트(opiate-sparing event)를 가져온다(문헌[Wilkerson et al., J Pharmacol Exp Ther., 2016, Apr;357(1):145-56]). MGL 차단은 염증성 장질환의 모델에서 예방 효과가 있다(문헌[Alhouayek et al., FASEB J., 2011, Aug;25(8):2711-21]). MGL 억제는 또한 화학요법 유발성 신경병증의 마우스 모델에서 파클리탁셀 유도성 침해수용성 거동 및 전염증성 마커를 역전시킨다(문헌[Curry et al., J Pharmacol Exp Ther., 2018, Jul;366(1):169-18]). MGL 억제제는 또한 간질성 방광염과 같은 방광의 만성 염증성 질환의 치료에 잠재적으로 유용하다(문헌[Chinnadurai et al., Med Hypotheses 2019, Oct; 131: 109321]).
2-AG 가수분해의 억제는 항증식 작용을 일으키고, 전립선암 세포 침습성을 감소시킨다(문헌[Nithipatikom et al., Cancer Res., 2004, Dec 15, 64(24):8826-30]; 문헌[Nithipatikom et al., Biochem Biophys Res Commun., 2005, Jul 15,332(4):1028-33]; 문헌[Nithipatikom et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2011, Feb, 94(1-2):34-43]). MGL은 침습성이 강한 인간 암 세포 및 원발성 종양에서 상향조절되는데, 암의 악성도를 높이는 발암성 신호전달 지질의 합성을 위해 유리 지방산의 지방 분해 공급원을 제공하는 특이적인 역할을 한다. 따라서, 매개된 내재성 칸나비노이드 신호전달에서의 MGL의 생리학적 역할을 넘어, 암에서의 MGL은 악성 인간 암 세포에서 친종양 형성(protumorigenic) 신호전달 지질의 합성을 위한 지방산 전구체 풀을 조절하는데 뚜렷한 역할을 한다.
MGL 차단은 뒤쥐(shrew)에서의 구토의 염화리튬 모델에서 항구토 및 메스꺼움 방지 효과를 나타낸다(문헌[Sticht et al., Br J Pharmacol., 2012, Apr, 165(8):2425-35]).
MGL 억제제를 포함한 MGL 조절제는 아편제의 약물 의존성을 조절하는데 유용할 수 있다. MGL 차단은 마우스의 날록손 침전된 모르핀 금단 증상의 강도를 감소시킨다. MGL 차단은 또한 모르핀 의존성 마우스에서 자발적 금단 징후를 약화시켰다(문헌[Ramesh et al., J Pharmacol Exp Ther., 2011, Oct, 339(1):173-85]).
MGL 조절제는 또한 안압 상승으로 인한 녹내장 및 질환 상태를 포함하지만 이에 한정되지 않는 안질환의 치료에 잠재적으로 유용하다(문헌[Miller et al., Pharmaceuticals, 2018, 11, 50]).
본 발명의 실시 형태는 화학물질, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 및 정제 방법, 및 MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 실시 형태는 하나 이상의 본 발명의 화학물질을 사용하여 MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법이다.
본 발명의 추가의 실시 형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체이다:
상기 식에서,
R2는,
(a)
(b) OC1-4할로알킬로 치환된 피리딜;
(c) 각각, H, Cl, C1-4알킬, 사이클로프로필 및 페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원(member)으로 치환된 피라졸 또는 1H-1,2,4-트라이아졸;
(d)
(e)
(f)
(g)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, X는 O, S, NH 및 NCH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ra는 H 또는 할로이고;
Rb는 H, 할로 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rc는 H 또는 CF3이고;
Rd는 H 또는 CH3이며;
R3는,
(h) 페닐; 또는 할로 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 페닐;
(i) 
, 
, 
또는 
; 및
(j) C3-4사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, R2가 
이면, R3는 사이클로프로필이다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (II)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체이다:
상기 식에서,
R1은 C1-4알킬이고;
R2a는,
(a) 
;
(b)
로 이루어진 군으로부터 선택되는6원 헤테로아릴;
(c)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(d)
(e)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합된 6,6 헤테로아릴; 및
(f)
R3a는,
(g) 페닐; 또는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐;
(h) 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(i) 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(j) 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-융합된 또는 6,5-융합된 헤테로아릴; 및
(k) 
, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, (C=O)NHCH3, 및 2개 또는 3개의 질소 구성원을 포함하는 5원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 5원 헤테로아릴 고리는 1개의 Rf 구성원으로 임의로 치환되고;
Rf는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rg는 OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, CH2OCH3, CH2OH, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rh는 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ri는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 및 F 및 CH3로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rj는 H, 할로, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rk는 H, 할로, OH, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rm은 H 또는 C1-4알킬이며;
Rn은 H, 할로 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ro는 H, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rp는 H, C1-4알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 CH 또는 N이며;
R4a는 CH3, CF2H, CF3, C3-6사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "포함하여", "함유하는", 및 "포함하는"은 이들의 비제한적인 개방형 의미로 사용된다.
특정 사용 사례에서 구체적으로 한정되지 않는 한, 용어 "알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 8인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 들 수 있다. "C1-C4알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 4 개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 고리당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 포화 또는 부분 포화된, 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭 또는 스피로 폴리사이클릭 탄소 고리를 말한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예는 적절히 결합된 부분 형태의 하기 실체를 포함한다:
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "할로알킬"은 임의로 수소를 할로겐으로 치환하는 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "C1-C4 할로알킬"은 임의로 수소를 할로겐으로 치환하는 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "할로알킬" 기의 예는 트라이플루오로메틸 (CF3), 다이플루오로메틸 (CF2H), 모노플루오로메틸 (CH2F), 펜타플루오로에틸 (CF2CF3), 테트라플루오로에틸 (CHFCF3), 모노플루오로에틸 (CH2CH2F), 트라이플루오로에틸 (CH2CF3), 테트라플루오로트라이플루오로메틸에틸 (CF(CF3)2), 및 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 포함한다.
용어 "아릴"은 고리 당 6개의 원자를 갖는 모노사이클릭, 방향족 탄소 고리 (모두 탄소인 고리 원자를 갖는 고리 구조)를 지칭한다 (아릴기의 탄소 원자는 sp2 혼성화됨).
용어 "페닐"은 하기 부분을 나타낸다:
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, N 또는 S이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 일 실시 형태에서, 헤테로아릴기는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 다른 실시 형태에서, 헤테로아릴기는 모노사이클릭이며, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 다른 실시 형태에서, 헤테로아릴기는 모노사이클릭이며, 5 또는 6개의 고리 원자 및 하나 이상의 질소 고리 원자를 갖는다. 헤테로아릴기는 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 헤테로아릴의 모든 질소 원자는 임의로 대응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 벤젠 고리에 융합된, 상기에 정의된 헤테로아릴기를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "5원 헤테로아릴"은 5개의 고리 원자를 갖는, 상기에 정의된 헤테로아릴기를 지칭한다. 예시적인 5원 헤테로아릴의 비제한적인 예로는 
를 들 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "6원 헤테로아릴"은 6개의 고리 원자를 갖는, 상기에 정의된 헤테로아릴기를 지칭한다. 예시적인 6원 헤테로아릴의 비제한적인 예로는 
를 들 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "5,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴"은 9개의 고리 원자를 갖는, 상기에 정의된 헤테로아릴기를 지칭한다. 예시적인 5,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴의 비제한적인 예로는
본 명세서에 사용되는 용어 "6,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴"은 9개의 고리 원자를 갖는, 상기에 정의된 헤테로아릴기를 지칭한다. 예시적인 6,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴의 비제한적인 예로는 
를 들 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 비방향족 고리계를 지칭하며, 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, N 또는 S이고, 나머지 고리 원자는 다른 고리(방향족 또는 헤테로방향족)에 임의로 융합될 수 있는 탄소 원자이다. 예시적인 6,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴의 비제한적인 예로는
당업자는 상기에 열거되거나 예시된 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 아릴기의 화학종이 완전히 망라되지 않았으며, 이들 정의된 용어의 범위 내에서 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는데 사용되는 경우, 상기 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 치환이 일어나는 것을 의미한다.
용어 "가변 부착점"은 임의의 기가 구조 내의 하나 이상의 대체 위치에 부착될 수 있음을 의미한다. 부착은 항상 고리 원자 중 하나에서 수소 원자를 대체할 것이다. 다시 말하면, 결합의 모든 치환들은 하기 실례에 도시된 바와 같이, 단일 다이어그램으로 나타내어진다.
당업자는 주어진 고리에 대해 하나 이상의 이러한 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기의 결합은 모든 다른 치환기와 독립적이라는 것을 인식할 것이다. 상기에 열거되거나 예시된 기는 완전히 망라되어 있지 않다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는데 사용되는 경우, 상기 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 치환이 일어나는 것을 의미한다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 구조식뿐만 아니라, 특정 변형체 또는 형태로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 다양한 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체와, 이들의 혼합물이 이러한 식의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서, 이러한 화합물은 개별 (R) 또는 (S) 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 이의 거울상 이성질체, 하나 이상의 이의 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 게다가, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한, 그러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이들의 혼합물(이러한 형태가 명확히 열거되지 않더라도) 중 어느 하나를 나타내도록 의도된다.
입체중심(stereocenter)에서 용어 "R"은 당업계에 정의되는 바와 같이 입체중심이 순전히 R-배열임을 표기하며; 마찬가지로, 용어 "S"는 입체중심이 순전히 S-배열임을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "RS"는 R-배열과 S-배열의 혼합으로서 존재하는 입체중심을 지칭한다.
입체 결합 표기 없이 그려진 1개의 입체중심을 포함하는 화합물은 2개의 거울상 이성질체의 혼합물이다. 둘 다 입체 결합 표기 없이 그려진 2개의 입체중심을 포함하는 화합물은 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물이다. 둘 다 "RS"로 표지되며 입체 결합 표기를 사용하여 그려진 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 그려진 상대적 입체화학을 갖는 2성분 혼합물이다. 입체 결합 표기 없이 그려진 비표지 입체중심은 R-배열과 S-배열의 혼합물이다. 입체 결합 표기를 사용하여 그려진 비표지 입체중심의 경우, 절대 입체화학은 도시된 바와 같다.
본 명세서에서 화합물에 대한 언급은 (a) 이러한 화합물의 실제적으로 인용된 형태 및 (b) 이러한 화합물이 명명될 때 고려되는 매질 중의 상기 화합물의 임의의 형태 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 언급은 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH(sol) 및 R-COO-(sol) 중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 본 예에서, R-COOH(s)는 예를 들어, 정제 또는 일부 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제로 될 수 있기 때문에, 고체 화합물을 말하며; R-COOH(sol)는 용매 중의 화합물의 해리되지 않은 형태를 말하고; R-COO-(sol)는 해리된 형태가 R-COOH로부터, 이의 염으로부터, 또는 고려되는 매질에서 해리 시에 R-COO-를 생성하는 임의의 다른 실체로부터 유도되든지 간에, 용매 중의 화합물의 해리된 형태, 예컨대 수성 환경에서의 화합물의 해리된 형태를 말한다. 다른 예에서, "실체를 화학식 R-COOH의 화합물에 노출시키는"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 대한 그러한 실체의 노출을 말한다. 또 다른 예에서, "실체와 화학식 R-COOH의 화합물을 반응시키는"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 그러한 실체의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 실체와, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들을 반응시키는 것을 말한다. 이와 관련하여, 그러한 실체가, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 실체는 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO-(aq) (여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미함)와 같은 화학종들에 노출되어 있는 것으로 이해된다. 카르복실산 작용기가 이들 명명법의 예로 선택되었으며; 그러나, 이러한 선택은 단지 예시일뿐 제한하고자 의도된 것은 아니다. 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예컨대 아민의 그것, 및 화합물을 함유하는 매질에서 공지된 방법에 따라 상호 작용하거나 변환하는 임의의 다른 기를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 작용기에 관하여 유사한 예가 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호 작용 및 변환은 해리, 결합, 호변 이성질 현상, 가수분해를 포함한 가용매 분해, 수화를 포함한 용매화, 양성자화 및 탈양성자화를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 제공되지 않는데, 이는 주어진 매질에서의 상호 작용과 변환이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 화합물의 동위원소 표지 형태뿐만 아니라 비표지 형태를 나타내기 위한 것이다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 농축 형태의 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 점을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식에 의해 도시되는 구조를 갖는다. 천연 존재도를 넘어서는 형태로 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각, 2H(또는 화학 기호 D), 3H(또는 화학 기호 T), 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I를 들 수 있다. 그러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도론 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)]이나, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소(즉, 2H 또는 D)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료상 이점을 제공할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은, 용이하게 입수가능한 동위원소로 표지된 시약으로 동위원소로 표지되지 않은 시약을 치환함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제법에 개시된 절차를 실행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 부분을 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 바꿔 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 달리 명시되지 않는 한, 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
용어 "Cn-m알킬"은 직쇄이든 분지쇄이든 관계없이, 지방족쇄를 지칭하며, m > n인 n ≤ N ≤ m을 충족시키는 쇄의 탄소 구성원의 총 수는 N이다.
동일한 복수의 치환기가 다양한 기에 지정될 때, 이러한 기의 각각에 대한 특정 개별 치환기 지정은 나머지 기에 대한 특정 개별 치환기 지정에 대하여 독립적으로 이루어짐을 의미한다. 한정으로서가 아니라 예로서, 기 Q 및 R이 각각 H 또는 F일 수 있는 경우, Q에 대한 H 또는 F의 선택은 R에 대한 H 또는 F의 선택과 관계없이 이루어지므로, Q에 대한 지정의 선택은 달리 명시적으로 지시되지 않는 한, R에 대한 지정의 선택을 결정하거나 조건화하지 않으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 이와 관련하여 예시적인 청구범위의 인용은 "Q 및 R은 각각 독립적으로 H 또는 F"이거나, "Q 및 R은 각각 H 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다"는 것으로 해석될 것이다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 이들의 라세미 혼합물 또는 다른 것들을 포함하고자 한다. 입체 이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC 승인 명칭이다. 이와 관련하여, 명칭 "쯔비터이온"은 분자 실체의 ChEBI(Chemical Entities of Biological Inerest) 사전에 의해 식별명 CHEBI:27369로 지정되어 있다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 부호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 이러한 화합물은 용어 "내염"으로 언급되기도 한다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "양쪽성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 잘못된 명칭(misnomer)으로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH를 가지며, 이것은 일부 매질에서(이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 +H3NCH2COO-로 존재한다. 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내염 및 양쪽성 이온은, 이들 용어의 공지되고 잘 확립된 의미에서, 어떠한 경우에도 당업자에 의해 그렇게 인정되는 바와 같이, 본 발명의 범주 내에 있다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 실시 형태를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 이들은 본 발명의 실시 형태의 일부이다. 주어진 화합물의 다양한 형태를 유도하는 주어진 매질에서의 상호 작용 및 변환이 당업자에게 공지되어 있기 때문에, 이와 관련하여 더 이상의 예는 본 명세서에 제공되지 않는다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 부분을 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 바꿔 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 달리 명시되지 않는 한, 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
치환기 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환기 S1 예이 S1 및 S2 중 하나이고, 치환기 S2 예가 S3 및 S4 중 하나인 경우, 이들 지정은 S1 예이 S1이고, S2 예가 S3인 선택; S1 예이 S1이고, S2 예가 S4인 선택; S1 예이 S2이고, S2 예가 S3인 선택; S1 예이 S2이고, S2 예가 S4인 선택; 및 이러한 선택 중 각각의 하나의 등가물에 따라 주어진 본 발명의 실시 형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S1 예은 S1 및 S2 중 하나이고, S2 예는 S3 및 S4 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 관한 상술한 첫 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다.
게다가, 임의의 구성원 또는 치환기에 대하여 하나 이상의 지정이 주어지는 경우, 본 발명의 실시 형태는 열거된 지정으로부터 형성될 수 있는, 독립적으로 취해진 다양한 그룹 및 그 등가물을 포함한다. 치환기 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환기 S예가 S1, S2 및 S3 중 하나인 것으로 본 명세서에 기재된 경우, 이러한 목록은 S예가 S1이고; S예가 S2이고; S예가 S3이고; S예가 S1 및 S2 중 하나이고; S예가 S1 및 S3 중 하나이고; S예가 S2 및 S3 중 하나이고; S예가 S1, S2 및 S3 중 하나이고; S예가 이러한 선택의 각각의 임의의 등가물인 본 발명의 실시 형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S예는 S1, S2 및 S3 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 관해 상술한 두 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다.
j > i인 "Ci-j" 명칭은 본 명세서에서 치환기의 부류에 적용되는 경우, i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 구성원의 수의 모든 하나하나가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시 형태를 나타내고자 한다. 예로서, 용어 "C1-C3"는 독립적으로, 1개의 탄소 구성원(C1)을 갖는 실시 형태, 2개의 탄소 구성원(C2)을 갖는 실시 형태 및 3개의 탄소 구성원(C3)을 갖는 실시 형태를 나타낸다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성이거나, 생물학적으로 용인되거나, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 (I)으로 나타내는 화합물 (및 화학식 (II)의 화합물)의 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 일반적으로, 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 약리학적으로 효과적이며 과다한 독성, 자극, 또는 알러지 반응없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다.
화학식 (I)의 화합물 (및 화학식 (II)의 화합물)은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 또는 두 가지 유형의 작용기를 가질 수 있고, 따라서, 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소 인산염, 이수소 인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티르산염, 카프로산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염,
설폰산염, 자일렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델산염이 포함된다.
화학식 (I)의 화합물(및 화학식 (II)의 화합물)은 하나이상의 염기성 질소를 함유할 수 있으므로, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 이용가능한 임의의 적절한 방법에 의해, 예를 들어 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로 처리하거나, 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산(pyranosidyl acid), 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 등가물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물(및 화학식 (II)의 화합물)이 카르복실산 부분을 포함할 수 있으며, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 적절한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(일차, 이차, 또는 삼차), 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 염기의 임의의 상용성 혼합물, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 일차, 이차, 및 삼차 아민, 및 환상 아민, 예컨대 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, N-메틸-글루카민 및 트로메타민으로부터 유도되는 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도되는 무기 염을 들 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 그들의 염을 포함하는 본 발명의 화합물은, 단독으로든 조합으로든(집합적으로, "활성 제제" 또는 "활성 제제들"), 본 발명의 방법에서 MGL 조절제로서 유용하다. MGL을 조절하기 위한 이러한 방법은 본 발명의 하나 이상의 화학물질의 치료적 유효량의 사용을 포함한다.
일부 실시 양태에서, MGL 조절제는 억제제이며, 본 명세서에 기재된 것과 같은 MGL 수용체 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태로 진단받거나 이를 앓고 있는 대상에 사용된다. 증상 또는 질환 상태는 "질환, 장애 또는 병태"의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
따라서, 본 발명은 MGL 수용체 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태로 진단받거나 이를 앓고 있는 대상을 치료하기 위해 본 명세서에 기재된 활성 제제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 MGL 수용체 활성의 조절을 통해 치료적 또는 예방적 효과를 일으킬 목적으로 대상에게 본 발명의 활성 제제 또는 조성물을 투여하는 것을 말하는 것으로 의도된다. 치료는 MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태, 또는 이러한 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 회복시키거나, 개선시키거나, 완화시키거나, 이의 진행을 억제하거나, 이의 중증도를 경감시키거나, 예방하는 것을 포함한다. 용어 "대상"은 이러한 치료를 필요로 하는 포유류 환자, 예컨대 인간을 말한다.
용어 "조성물"은 치료적 유효량의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 지칭한다.
용어 "MGL 억제제"는 MGL과 상호작용하여 이의 촉매 활성을 실질적으로 감소시키거나 제거함으로써, 이의 기질(들)의 농도를 증가시키는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "MGL 조절된"은 MGL 효소의 억제에 의해 영향을 받는 병태를 포함하여, MGL 효소의 조절에 의해 영향을 받는 병태를 지칭하는데 사용된다. 본 발명은 통증(염증성 통증 포함) 및 또한 정신질환, 신경학적 질환, 암 및 안질환과 관련된 질환, 병태 또는 장애의 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 대상에게 MGL 조절제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 통증(염증성 통증 포함)과 관련된 질환, 병태 또는 장애, 및 또한 정신질환, 신경학적 질환, 암 및 안질환을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
용어 "조절제"는 저해제 및 활성화제 둘 다를 포함하며, 여기서 "저해제"는 MGL 발현 또는 활성을 감소시키거나, 저지하거나, 불활성화하거나, 탈감작시키거나, 하향 조절하는 화합물을 말하고, "활성화제"는 MGL 발현 또는 활성을 증가시키거나, 활성화시키거나, 촉진시키거나, 감작시키거나, 상향 조절하는 화합물이다.
달리 나타내지 않으면, 본 명세서에 사용되는 용어 "영향을 주는" 또는 "영향을 받는"(MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 병태 또는 장애를 지칭하는 경우에)은 상기 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 빈도 및/또는 중증도의 감소를 포함하고/하거나 상기 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 발현의 예방, 또는 상기 질환, 병태 또는 장애의 발현을 포함한다.
본 발명에 따른 치료 방법에서는, 이러한 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상에게 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 제제의 치료적 유효량을 투여한다. "치료적 유효량"은 통상 지정된 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 모델링, 용량 증량 연구, 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 일상적 인자, 예를 들어, 약물 전달 또는 투여의 방식 또는 경로, 제제의 약물동태학, 질환, 장애, 또는 병태의 중증도 및 진행, 대상의 이전 또는 현행 요법, 대상의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써, 본 발명의 활성 제제의 유효량 또는 용량을 확인할 수 있다. 70-㎏ 인간의 경우, 적절한 투여량에 대한 예시적인 범위는 단회 또는 다회 투여 단위(예를 들어, BID, TID, QID)로 약 1 내지 1000 mg/일이다.
환자의 질환, 장애 또는 병태의 개선이 일어났다면, 용량은 예방적 치료 또는 유지 치료를 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 투여 용량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 다는 증상의 함수로서 원하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 레벨로 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 레벨로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 대상은 증상의 재발 시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하기 논의된 병태의 치료에서 단독으로, 본 발명의 다른 화합물 중 하나 이상과 조합하여, 또는 추가의 활성 성분과 조합하여 사용하기 위한 것으로 예상된다. 추가의 활성 성분은 본 발명의 활성 제제와 함께, 하나 이상의 본 발명의 화합물과 별도로 동시 투여되거나, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 중의 이러한 제제와 함께 포함될 수 있다. 예시적인 실시 형태에서, 추가의 활성 성분은 MGL 조절과 관련된 산태, 장애 또는 질환의 치료에 효과적인 것으로 알려지거나 발견된 것들, 예컨대 특정 병태, 장애 또는 질환과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 다른 MGL 억제제 또는 화합물이다. 병용은 효능을 증가시키거나(예를 들어, 본 발명의 제제의 효능 또는 유효성을 높이는 화합물을 배합물에 포함시킴으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명의 활성 제제의 필요 용량을 감소시키는 작용을 할 수 있다.
표적의 억제를 언급할 때, "유효량"은 MGL 조절에 영향을 주기에 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 활성 제제는 본 발명의 약제학적 조성물을 제형화하기 위해 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 사용하기 위한 것으로 예상된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 제제의 치료적 유효량을 포함한다.
약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 약제학적 조성물에 첨가되거나, 그 밖에 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되어 제제의 투여를 용이하게 하고 그 제제와 상용성인, 비독성이고, 생물학적으로 용인가능하며, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 불활성 물질이다. 그러한 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 전분 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
당업자에게 이용가능하게 되거나 공지된 배합 기술 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여, 활성 제제의 하나 이상의 투여 단위를 함유하는 약제학적 조성물의 전달 형태를 제조할 수 있다. 조성물은 적절한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 본 발명의 방법에서 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세 (sachet), 당의정, 분제, 과립, 로젠지 (lozenge), 재구성용 분제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 조성물은 정맥내 주입, 국소 투여, 또는 경구 투여와 같은 복수의 투여 경로 중 어느 하나를 위해 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 활성 제제는 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 예를 들어 70-㎏ 인간의 경우, 적절한 투여량에 대한 예시적인 범위가 단회 또는 다회 투여 단위로 약 1 내지 1000 mg/일인 투여량을 산출하도록 활성 제제를 제형화할 수 있다.
경구용 정제는, 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 착향제, 착색제, 및 방부제와 같은 약제학적으로 허용가능한 상용성 부형제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적절한 불활성 충전제로는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있다. 예시적인 액체 경구 부형제로는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 들 수 있다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 전분글리콜산나트륨, 미세결정질 셀룰로스, 및 알긴산은 예시적인 붕해제이다. 결합제로는 전분 및 젤라틴을 들 수 있다. 윤활제는 존재하는 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 모노스테아르산글리세릴 또는 다이스테아르산글리세릴과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 또는 (하이드록시프로필)메틸 셀룰로스 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위하여, 활성 성분(들)을 고체, 반-고체, 또는 액체 희석제와 혼합할 수 있다. 경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적절한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 제공되거나 동결 건조될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어, 오일 (예를 들어, 아몬드 오일 또는 분별된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.
본 발명의 활성 제제는 또한 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제, 관장제, 또는 포말로서 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 포함하는 비경구 사용의 경우, 본 발명의 제제는 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된 멸균 수용액 또는 현탁액 중에, 또는 비경구용으로 허용가능한 오일 중에 제공될 수 있다. 적절한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 그러한 형태는 앰풀 또는 일회용 주사 기구와 같은 단위 용량 형태, 적절한 용량을 꺼낼 수 있는 바이알과 같은 다회 용량 형태, 또는 주사 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 고체 형태나 예비 농축물(pre-concentrate)로 제공될 수 있다. 예시적인 주입 용량은, 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합한 제제의 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/분의 범위이다.
국소 투여의 경우, 비히클에 대해 약 0.01% 내지 약 20%의 약물, 바람직하게는 0.1% 내지 10%의 농도로 제제를 약제학적 담체와 혼합할 수 있다. 본 발명의 제제를 투여하는 다른 방식은 경피 전달을 달성하기 위한 패치 제형을 이용할 수 있다.
본 발명의 방법에서는, 예를 들어 적합한 담체를 또한 함유하는 분무 제형으로, 코 또는 경구 경로를 통한 흡입에 의해 활성 제제를 대안적으로 투여할 수 있다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상에게 활성 제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물은 MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 병태 또는 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 유용하다. 이러한 방법은 이러한 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유동물 및 인간을 포함한 대상에게 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
특히, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체는 통증, 정신질환, 신경학적 질환, 암 및 안질환을 유발하는 질환, 병태 또는 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는데 유용하다. 특히, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체는 본 명세서에 정의된 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체의 치료적 유효량을 염증성 통증, 주요우울장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증 또는 양극성 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여함으로써, 염증성 통증, 주요우울장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증 또는 양극성 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는데 유용하다.
1) 통증
염증성 통증의 예에는 염증성 장질환, 내장통, 편두통, 수술후 통증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 요통, 관절통, 복통, 흉통, 분만통, 근골격계 질환, 피부 질환, 치통, 발열(pyresis), 화상, 일광화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로감염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군, 담낭염, 췌장염, 유방절제술후 통증 증후군, 생리통, 자궁내막증, 신체적 외상으로 인한 통증, 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통 또는 지주막염을 비롯한 질환, 병태, 장애 또는 통증 상태로 인한 통증이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
염증성 통증의 한 유형은 염증성 통각과민 / 과민증이다. 염증성 통각과민의 예에는 염증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 관절통, 복통, 근골격계 질환, 피부 질환, 수술 후 통증, 두통, 치통, 화상, 일광화상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 요실금, 간질성 방광염, 요로감염, 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 비염, 접촉피부염/과민증 및/또는 피부 알러지, 가려움, 습진, 인두염, 장염, 과민성 장 증후군, 크론병(Crohn's Disease)을 포함한 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 양성 전립성 비대증 및 비과민증(nasal hypersensitivity)을 비롯한 질환, 병태, 장애 또는 통증 상태가 포함된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 내장 과민성이 증가된 염증성 내장성 통각과민의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물 (및 화학식 (II)의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고/하거나, 이러한 단계로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이러한 단계로 이루어지는, 상기 염증성 내장성 통각과민을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 추가의 실시 형태에서, 본 발명은 열, 기계적 및/또는 화학적 자극에 대한 과민성이 존재하는 염증성 체성 통각과민(inflammatory somatic hyperalgesia)의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물 (및 화학식 (II)의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 염증성 체성 통각과민을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 신경병성 통증을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 신경병성 통증의 예에는 암, 신경학적 질환, 척추 및 말초 신경 수술, 뇌종양, 외상성 뇌손상(TBI), 척수 손상, 만성 통증 증후군, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 루푸스, 사르코이드증, 말초 신경병증, 양측성 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 척수 손상과 관련된 신경병증, 뇌졸중, 근위축성 측삭경화증(ALS), 파킨슨병, 다발성 경화증, 좌골 신경염, 악관절 신경통, 말초 신경염, 다발성 신경염, 절단 통증(stump pain), 환지통, 골절(bony fracture), 경구 신경병성 통증, 샤르코 통증(Charcot's pain), 복합부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II), 신경근병증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 지각이상성 대퇴신경통, 구강 작열감 증후군, 시신경염, 열병후 신경염(postfebrile neuritis), 이동성 신경염, 분절성 신경염, 곰바울트 신경염(곰바울트 신경염), 신경세포염, 경추상완 신경통, 두개신경통, 슬상신경통, 설인신경통, 편두통성 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모르톤 신경통(Morton's neuralgia), 코섬모체 신경통, 후두 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 적색 신경통, 슬루더 신경통(Sluder's neuralgia), 접형구개 신경통, 안와상 신경통, 삼차 신경통, 외음부통, 비디언 신경통(vidian neuralgia) 또는 화학요법에 의한 신경병증을 비롯한 질환, 병태, 장애 또는 통증 상태로 인한 통증이 포함된다.
신경병성 통증의 한 유형은 신경병증성 냉이질통이며, 이는 냉각 자극에 대한 과민성이 존재하는 신경병증 관련 이질통 상태의 존재를 특징으로 할 수 있다. 신경병증성 냉이질통의 예에는 신경병성 통증(신경통), 척추 및 말초 신경 수술 또는 외상으로 인한, 외상성 뇌손상(TBI), 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 뇌졸중, 말초 신경염, 다발성 신경염, 복합부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II) 및 신경근병증을 비롯한 질환, 병태, 장애 또는 통증 상태로 인한 이질통이 포함된다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 냉각 자극에 대한 과민성이 존재하는 신경병증성 냉이질통의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물 (및 화학식 (II)의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 신경병증성 냉이질통을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
2) 정신질환
정신질환의 예에는 사회 불안, 외상 후 스트레스 장애, 공포증, 사회 공포증, 특수 공포증, 공황 장애, 강박 신경증, 급성 스트레스 장애, 분리 불안 장애 및 범불안 장애와 같은 불안과, 주요 우울증, 양극성 장애, 계절성 정동장애, 산후 우울증, 조울증 및 양극성 우울증과 같은 우울증이 포함되지만 이에 한정되지 않으며, 본 발명에 따라 치료될 수 있는 기분장애 및 기분정동장애는 양극성 장애 I형 우울증, 경조증, 조증 및 혼합 형태; 양극성 장애 II형; 단일 우울증 삽화 또는 재발성 주요우울장애, 경도우울장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증, 양극성 장애, 산후발병 우울장애(depressive disorder with postpartum onset), 정신병 증상을 동반한 우울장애(depressive disorders with psychotic symptom)와 같은 우울장애; 순환기질, 기분변조, 정상기분; 및 월경전 불쾌기분장애와 같은 지속성 기분장애;정신병을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
3) 신경학적 질환
신경학적 질환의 예에는 떨림, 운동장애, 근육긴장이상, 경직, 뚜렛 증후군; 시신경척수염, 파킨슨병; 알츠하이머병; 노인성 치매; 헌팅턴병; 간질/발작성 질환 및 수면장애가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
4) 암:
암의 예에는 양성 피부 종양, 전립선 종양, 난소 종양 및 뇌종양(교모세포종, 수질상피종, 수모세포종, 신경모세포종, 배아 기원 종양, 성상세포종, 성상모세포종, 상의세포종, 희소돌기아교세포종s, 신경상피종, 골단 종양(epiphyseal tumor), 상의모세포종, 악성 수막종, 육종증, 악성 흑색종, 신경초종)이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
5) 안질환
안질환의 예에는 망막 신경절 세포 및 신경망막 세포의 고안압증, 녹내장, 변성 및 아폽토시스가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 실시 형태는 본 발명의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량에 MGL 수용체를 노출시키는 단계를 포함하는, MGL 수용체 활성을 조절하는 방법(이러한 수용체가 대상에 존재하는 경우를 포함함)을 제공한다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체이다:
상기 식에서,
R2는,
(a)
(b) OC1-4할로알킬로 치환된 피리딜;
(c) 각각, H, Cl, C1-4알킬, 사이클로프로필 및 페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 피라졸 또는 1H-1,2,4-트라이아졸;
(d)
(e)
(f)
(g)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, X는 O, S, NH 및 NCH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ra는 H 또는 할로이고;
Rb는 H, 할로 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rc는 H 또는 CF3이고;
Rd는 H 또는 CH3이며;
R3는,
(h) 페닐; 또는 할로 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 페닐;
(i) 
, 
, 
또는 
; 및
(j) C3-4사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, R2가 
이면, R3는 사이클로프로필이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 
또는 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R3가 페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐 또는 3-(다이플루오로메톡시)페닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R3가 사이클로프로필인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R4가 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 X가 O인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 X가 S인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 X가 NH 또는 NCH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 표 1에 나타낸 화합물:
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는,
(A) 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체의 치료적 유효량; 및 (B) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다:
상기 식에서,
R2는,
(a)
(b) OC1-4할로알킬로 치환된 피리딜;
(c) 각각, H, Cl, C1-4알킬, 사이클로프로필 및 페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 피라졸 또는 1H-1,2,4-트라이아졸;
(d)
(e)
(f)
(g)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, X는 O, S, NH 및 NCH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ra는 H 또는 할로이고;
Rb는 H, 할로 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rc는 H 또는 CF3이고;
Rd는 H 또는 CH3이며;
R3는,
(h) 페닐; 또는 할로 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 페닐;
(i) 
, 
, 
또는 
; 및
(j) C3-4사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, R2가 
이면, R3는 사이클로프로필이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하나 이상의 표 1의 화합물, 및 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체, 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 표 1의 약제학적으로 활성인 대사산물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법이다:
상기 식에서,
R2는,
(a)
(b) OC1-4할로알킬로 치환된 피리딜;
(c) 각각, H, Cl, C1-4알킬, 사이클로프로필 및 페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 피라졸 또는 1H-1,2,4-트라이아졸;
(d)
(e)
(f)
(g)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, X는 O, S, NH 및 NCH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ra는 H 또는 할로이고;
Rb는 H, 할로 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rc는 H 또는 CF3이고;
Rd는 H 또는 CH3이며;
R3는,
(h) 페닐; 또는 할로 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 페닐;
(i) 
, 
, 
또는 
; 및
(j) C3-4사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, R2가 
이면, R3는 사이클로프로필이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (II)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체이다:
상기 식에서,
R1은 C1-4알킬이고;
R2a는,
(a) 
;
(b) 
, 
, 
또는 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(c) 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(d) 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
,
(e) 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합된 6,6 헤테로아릴; 및
(f) 
,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3a는,
(g) 페닐; 또는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐;
(h) 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(i) 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(j) 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-융합된 또는 6,5-융합된 헤테로아릴; 및
(k) 
, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, (C=O)NHCH3, 및 2개 또는 3개의 질소 구성원을 포함하는 5원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 5원 헤테로아릴 고리는 1개의 Rf 구성원으로 임의로 치환되고;
Rf는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rg는 OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, CH2OCH3, CH2OH, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rh는 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ri는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 및 F 및 CH3로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rj는 H, 할로, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rk는 H, 할로, OH, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rm은 H 또는 C1-4알킬이며;
Rn은 H, 할로 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ro는 H, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rp는 H, C1-4알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 CH 또는 N이며;
R4a는 CH3, CF2H, CF3, C3-6사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R1이 CH3인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R1이 CH2CH3인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가 
이며; 여기서, Re가 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
이고; Rf가 H, F, CH3, CF3 또는 OCH3인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Re가 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가 
, 
또는 
인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가 
인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가 
인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가 
인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가 
,
또는 
인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가 
, 
또는 
인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가 
인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가
인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가 
인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가 
또는 
인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가 
, 
또는 
인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2a가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R3a가 페닐; 또는 F, Cl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCHF2, CF3, CF2CH3, OCF2H 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 구성원으로 치환된 페닐인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R3a가 F, Cl, CH3, CF2H, OCF2H 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R3a가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R4a가 CH3인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R4a가 CF3인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R4a가 CF2H인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R4a가 페닐인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IIA)을 갖는 화학식 (II)의 화합물이다: 
상기 식에서,
R1은 CH3이고;
R2a는 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4a는 CH3 또는 페닐이고;
각 Rn은 H, Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
m은 1,2 또는 3이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IIB)을 갖는 화학식 (II)의 화합물이다:
상기 식에서,
R1은 CH3 또는 CH2CH3이고;
Re는 OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, (C=O)NHCH3, 및 2개 또는 3개의 질소 구성원을 포함하는 5원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 5원 헤테로아릴 고리는 1개의 Rf 구성원으로 임의로 치환되고;
Rf는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3a는 할로 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐이고;
R4a는 CH3이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는,
R1이 CH3이고;
Re가 OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, (C=O)NHCH3, 및 2개 또는 3개의 질소 구성원을 포함하는 5원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 5원 헤테로아릴 고리가 1개의 Rf 구성원으로 임의로 치환되고;
Rf가 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3a가 3-클로로페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3-플루오로-5-메틸-페닐 또는 3,4,5-트라이플루오로페닐이고;
R4a가 CH3인 화학식 (IIB)을 갖는 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IIC)을 갖는 화학식 (II)의 화합물이다:
상기 식에서,
R1은 CH3이고;
R2a는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
,
Ri는 H, F, CH3, CF3, CF2H, OCH3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rj는 H, Br, F, CH3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rm은 H 또는 CH3이고;
Rn은 H, 할로 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ro는 H, CH3, CF3, CF2H 및 CH2CH2F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 CH 또는 N이고;
R3a는 Cl, F, CH3 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는,
R1이 CH3이고;
R2a가
이며;
R3a가 3-클로로페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3,5-다이클로로페닐, 3-플루오로-5-메틸페닐, 3-클로로-5-메톡시-페닐 또는 3,4,5-트라이플루오로페닐인 화학식 (IIC)을 갖는 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IID)를 갖는 화학식 (II)의 화합물이다:
상기 식에서,
R2a는 
, 
, 
,
,
,
, 
,
,
,
, 
,
,
,
, 
, 
또는 
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 H, F 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rj는 H, Cl, F 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rk는 H, Br, CH3, CF3, OH 및 OCH2CH2F로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rm은 H 또는 CH3이고;
Rp는 H, CH3 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3a는,
(a) 페닐; 또는 Cl, F, C1-4알킬, CF3, OC1-4알킬, OCF3 및 OCF2H로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(b) 
(여기서, Rf는 H, F, CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a는 CH3 또는 CF2H이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는,
R2a가 이고;
R3a가 5-메틸푸란-2-일, 5-(트라이플루오로메틸)푸란-2-일, 피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일, 페닐, 3-클로로페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3,5-다이클로로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-(다이플루오로메톡시)-3-플루오로페닐, 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3,5-다이플루오로-4-메틸페닐 또는 3,4,5-트라이플루오로페닐이며;
R4a가 CH3인 화학식 (IID)을 갖는 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IIE)을 갖는 화학식 (II)의 화합물이다:
상기 식에서,
고리 
는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
Y는 CH 또는 N이고;
Rf는 H 또는 F이며;
Rg는 OC1-4알킬, CH2OCH3, CH2OH, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rh는 C1-4알킬, CF3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ri는 H, 할로, C1-4알킬, CF2H, CF3, OCH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 F 및 CH3로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rj는 H, Cl, F 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rm은 H, CH3 또는 CH2CH3이고;
R3a는 페닐, 3,3-클로로페닐, 5-다이플루오로페닐, 3-플루오로-5-메틸-페닐, 3,4,5-트라이플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4a는 CH3, C3-6사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IIF)을 갖는 화학식 (II)의 화합물이다:
상기 식에서,
고리 
는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
Rh는 CH3이고;
Rj는 H 또는 CF2H이며;
Rm은 H 또는 CH3이고;
R3a는 3-클로로페닐 또는 3,4,5-트라이플루오로페닐이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 표 2에 나타낸 화합물:
[표 2]
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (IIA)의 화합물, 화학식 (IIB)의 화합물, 화학식 (IIC)의 화합물, 화학식 (IID)의 화합물, 화학식 (IIE)의 화합물 또는 화학식 (IIF)의 화합물, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는,
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는,
(A) 화학식 (II)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체의 치료적 유효량; 및 (B) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다:
상기 식에서,
R1은 C1-4알킬이고;
R2a는,
(a) 
;
(b) 
, 
또는 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(c) 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(d) 
,
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-융합된 또는 6,5-융합된 헤테로아릴;
(e) 
,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합된 6,6 헤테로아릴; 및
(f) 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3a는,
(g) 페닐; 또는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐;
(h) 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(i) 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(j) 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-융합된 또는 6,5-융합된 헤테로아릴; 및
(k) 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, (C=O)NHCH3, 및 2개 또는 3개의 질소 구성원을 포함하는 5원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 5원 헤테로아릴 고리는 1개의 Rf 구성원으로 임의로 치환되고;
Rf는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rg는 OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, CH2OCH3, CH2OH, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rh는 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ri는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 및 F 및 CH3로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rj는 H, 할로, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rk는 H, 할로, OH, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rm은 H 또는 C1-4알킬이며;
Rn은 H, 할로 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ro는 H, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rp는 H, C1-4알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 CH 또는 N이며;
R4a는 CH3, CF2H, CF3, C3-6사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태는 하나 이상의 화학식 (IIA)의 화합물, 및 화학식 (IIA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IIA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (IIA)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 하나 이상의 화학식 (IIB)의 화합물, 및 화학식 (IIB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IIB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (IIB)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 하나 이상의 화학식 (IIC)의 화합물, 및 화학식 (IIC)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IIC)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (IIC)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 하나 이상의 화학식 (IID)의 화합물, 및 화학식 (IID)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IID)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (IID)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 하나 이상의 화학식 (IIE)의 화합물, 및 화학식 (IIE)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IIE)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (IIE)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 하나 이상의 화학식 (IIF)의 화합물, 및 화학식 (IIF)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IIF)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (IIF)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하나 이상의 표 2의 화합물, 및 표 2의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 표 2의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 표 2의 약제학적으로 활성인 대사산물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
화학식 (I) (및 화학식 (II), (IIA), (IIB), (IIC), (IID), (IIE) 및 (IIF))의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I) (및 화학식 (II), (IIA), (IIB), (IIC), (IID), (IIE) 및 (IIF))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I) (및 화학식 (II), (IIA), (IIB), (IIC), (IID), (IIE) 및 (IIF))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I) (및 화학식 (II), (IIA), (IIB), (IIC), (IID), (IIE) 및 (IIF))의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물도 본 발명의 범위 내에 있다.
화학식 (I) (및 화학식 (II), (IIA), (IIB), (IIC), (IID), (IIE) 및 (IIF))의 화합물의 동위원소 변형체, 예를 들어 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 중수소화 화합물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I) (및 화학식 (II), (IIA), (IIB), (IIC), (IID), (IIE) 및 (IIF))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I) (및 화학식 (II), (IIA), (IIB), (IIC), (IID), (IIE) 및 (IIF))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I) (및 화학식 (II), (IIA), (IIB), (IIC), (IID), (IIE) 및 (IIF))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 활성인 대사산물도 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (II)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법이다:
상기 식에서,
R1은 C1-4알킬이고;
R2a는,
(a) 
;
(b) 
또는 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(c) 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(d) 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
,
(e) 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합된 6,6 헤테로아릴; 및
(f) 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3a는,
(g) 페닐; 또는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐;
(h) 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(i) 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(j) 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-융합된 또는 6,5-융합된 헤테로아릴; 및
(k) 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, (C=O)NHCH3, 및 2개 또는 3개의 질소 구성원을 포함하는 5원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 5원 헤테로아릴 고리가 1개의 Rf 구성원으로 임의로 치환되고;
Rf는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rg는 OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, CH2OCH3, CH2OH, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rh는 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ri는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 및 F 및 CH3로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rj는 H, 할로, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rk는 H, 할로, OH, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rm은 H 또는 C1-4알킬이며;
Rn은 H, 할로 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ro는 H, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rp는 H, C1-4알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 CH 또는 N이며;
R4a는 CH3, CF2H, CF3, C3-6사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태는 MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I) (및 화학식 (II), (IIA), (IIB), (IIC), (IID), (IIE) 및 (IIF))의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 화학식 (I) (및 화학식 (II), (IIA), (IIB), (IIC), (IID), (IIE) 및 (IIF))의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 화학식 (I) (및 화학식 (II), (IIA), (IIB), (IIC), (IID), (IIE) 및 (IIF))의 화합물의 동위원소 변형체 및 모든 상술한 것들의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법이다.
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응 도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당해 기술분야의 숙련가는 본 명세서의 각종 화합물을 얻기 위해, 최종적으로 원하는 치환기가 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고서 반응 도식을 통해 가지게 되어, 원하는 생성물을 얻도록 출발물질이 적절히 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통해 가질 수 있으며, 필요에 따라 원하는 치환기로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않으면, 변수는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)에 대하여 상기에 정의한 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 행해질 수 있다. 반응물은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 통상적인 환류 온도를 초과하여 밀폐된 압력 용기에서 행해질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 약어 및 두문자어는 다음을 포함한다.
[표 3]
제조예
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응 도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다.
반응 도식 1
반응 도식 1에 따라, 화학식 (III)의 화합물을 80℃의 온도에서 약 1 내지 16시간 동안 적절한 용매, 예컨대 EtOH 등에서 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 2-아미노-4-아미노벤조산과 1,2-다이옥소알칸, 예컨대 2-옥소프로판알, 2,3-부탄다이온 등의 축합에 의해 제조하여, Rf가 H 또는 CH3인 화학식 (III)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 2
반응 도식 2에 따라, 당업자에게 알려진 스크라우프(Skraup) 조건 (문헌[R.H.F. Manske and M.Kulka, "The Skraup Synthesis of Quinolines"; Org. Reaction, vol. 7, p. 59-98, 1953]) 하에서 4-아미노-3-브로모벤조산을 과량의 글리세롤로 처리하여, 6-카르복시-8-브로모퀴놀린을 얻는다. 예를 들어, 4-아미노-3-브로모벤조산을 140℃의 온도에서 황산제일철의 존재 하에 황산, 글리세롤, 산화제, 예컨대 니트로벤젠과 반응시켜, 6-카르복시-8-브로모퀴놀린을 얻는다.
반응 도식 3
반응 도식 3에 따라, 메틸 2-하이드록시퀴녹살린-6-카르복실레이트를 실온에서 1시간 동안 적절한 용매, 예컨대 에탄올 (EtOH) 등에서 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 2-아미노-4-아미노벤조산과 에틸 2-옥소아세테이트의 축합에 의해 제조한다. 메틸 2-하이드록시퀴녹살린-6-카르복실레이트의 할로겐화를 환류 온도에서 순수한 상태 또는 적절한 용매, 예컨대 톨루엔 등에서 염소화 시약, 예컨대 염화티오닐, 이어서 촉매량의 N,N-다이메틸포름아미드 (DMF)를 사용하여 행하여, 메틸 2-클로로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 얻는다. 화학식 (IV)의 화합물을 2 단계로 제조한다. 제1 단계에서, 실온에서 1시간 동안 적절한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 (THF) 등에서 팔라듐 촉매, 예컨대 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (PdCl2(dppf)) 등의 존재 하에 시판용 중수소화 시약, 예컨대 나트륨 보로듀테라이드 (sodium borodeuteride), 염기, 예컨대 테트라메틸에틸렌다이아민 (TMEDA 또는 TEMED)을 사용한 메틸 2-클로로퀴녹살린-6-카르복실레이트의 팔라듐 촉매 환원적 중수소화. 제2 단계에서, 에스테르의 산으로의 비누화는 당업자에게 공지된 조건을 사용하여 달성된다. 예를 들어, 실온에서 약 1시간 동안 적절한 용매, 예컨대 물, THF, 메탄올 (MeOH) 또는 이의 혼합물 중에서 적절한 염기, 예컨대 NaOH, LiOH 등을 사용하여, M이 리튬인 화학식 (IV)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 4
반응 도식 4에 따라, 메틸 퀴놀린-6-카르복실레이트를 당업자에게 알려진 조건 하에서 할로겐화한다. 예를 들어, 약 100℃의 온도에서 2 내지 4시간 동안 적절한 용매, 예컨대 아세트산 (AcOH) 중에서 메틸 퀴놀린-6-카르복실레이트와 할로겐화제, 예컨대 N-브로모석신이미드 (NBS), N-요오도석신이미드 (NIS) 등의 반응에 의해, 화학식 (V)의 화합물을 얻는다. 바람직한 방법에서, Hal이 I인 화학식 (V)의 화합물의 경우, 할로겐화제는 NIS이다. 다른 방법에서, 불활성 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드, N,N-다이메틸아세트아미드, 다이메틸 설폭사이드, N-메틸피롤리돈, 및 다른 것, 예컨대 비프로톤성 극성 용매 (N,N-다이메틸포름아미드가 바람직함) 중에서 트라이플루오로메틸화제, 예컨대 트라이플루오로메틸 아이오다이드, 트라이플루오로아세트산나트륨, 메틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트, 트라이플루오로메틸-트라이메틸실란, 트라이플루오로메틸-트라이에틸실란, 메틸 클로로다이플루오로아세테이트-플루오르화칼륨 등 (메틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트가 바람직함), 촉매, 예컨대 요오드화구리, 브롬화구리 또는 다른 것, 예컨대 구리염 및 구리 분말 (요오드화구리가 바람직함) 및 염기, 예컨대 N,N′-다이메틸프로필렌우레아 (DMPU); 마이크로파 또는 통상 가열을 이용한 100 내지 130℃ 범위의 온도를 사용하여, 요오도 치환기로 (트라이플루오로메틸)구리 매개 트라이플루오로메틸화를 통해 트라이플루오로메틸 부분을 삽입할 수 있어, 메틸 3-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-카르복실레이트를 얻는다.
에스테르의 산으로의 비누화는 당업자에게 알려진 조건을 사용하여, 예를 들어 약 60℃의 온도에서 약 2시간 동안 적절한 용매, 예컨대 물/THF/MeOH 중에서 적절한 염기, 예컨대 NaOH, LiOH 등을 사용하여 행하여, 3-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-카르복실산을 얻는다.
반응 도식 5
반응 도식 5에 따라, Ra가 H 또는 할로인 화학식 (VI)의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드 중에서 적절한 할로겐화알킬, 예컨대 1-요오도에탄, 플루오로-2-요오도에탄 등, 적절한 염기, 예컨대 Cs2CO3, K2CO3로 알킬화한다. 상술한 조건을 이용한 후속 비누화에 의해, 화학식 (VII)의 화합물을 얻는다. 동일한 방법으로, 3-하이드록시퀴놀린-6-카르복실산 및 메틸 인돌-4-카르복실산을 알킬화하여, 비누화한다.
반응 도식 6
반응 도식 6에 따라, 화학식 (IXa), (IXb) 및 (IXc)의 화합물은 90℃의 온도에서 약 2 내지 16시간 동안 적절한 용매, 예컨대 1,2-다이메톡시 에탄 (DME) 등에서 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트를 사용하여, Ri가 독립적으로 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬인 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 화학식 (VIIIa), (VIIIb) 및 (VIIIc)의 치환된 피리딘, 피리다진 및 피라진 아민의 축합에 의해 당업자에게 알려진 조건 하에 제조한다. 에스테르 (IXa), (IXb) 및 (IXc)의 대응하는 산으로의 비누화는 당업자에게 알려진 조건을 사용하여, 예를 들어 약 60℃의 온도에서 약 24시간 동안 적절한 용매, 예컨대 물/THF/MeOH 중에서 적절한 염기, 예컨대 칼륨 트라이메틸실라놀레이트 (TMSOK), NaOH, LiOH 등을 사용하여 행하여, M이 칼륨, Na 또는 Li, 바람직하게는 칼륨인 화학식 (Xa), (Xb) 및 (Xc)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 7
반응 도식 7에 따라, 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 (XI)의 산 화합물을 약 65℃의 온도에서 메탄올 중에서 염화티오닐을 사용하여 이의 대응하는 메틸 에스테르로 전환시킨다. 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (셀렉트플루오르(Selectfluor)®)를 사용한 후속 플루오르화에 의해, 화학식 (XII)의 화합물을 얻는다. 상술한 조건을 사용하여 에스테르를 비누화한 다음에, 산성 조건 하에서 처리하여, 화학식 (XIIIa)의 화합물을 얻는다. 약 60℃의 온도에서 약 24시간 동안 적절한 용매, 예컨대 물, THF, MeOH 또는 이의 혼합물 중에서 적절한 염기, 예컨대 TMSOK, NaOH, LiOH 등을 사용하여, 염기성 조건을 이용한 비누화에 의해, M이 칼륨, Na 또는 Li, 바람직하게는 칼륨인 화학식 (XIIIb)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 8
반응 도식 8에 따라, Ri가 C1-4알킬로 치환된 C3-6사이클로알킬인 화학식 (XIVa)의 화합물을 약 75℃의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 다이메틸카르보네이트 및 적절한 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드 등으로 처리하여, Rm이 메틸인 (XV)의 화합물을 얻는다. 대안적으로, Ri가 임의로 치환된 C3-6사이클로알킬인 화학식 (XIVb)의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 아세트산에틸, THF 또는 이의 혼합물 중에서 염화마그네슘, 적절한 염기, 예컨대 트라이에틸아민 등의 존재 하에 염화옥살릴, 에틸 칼륨 말로네이트와 반응시켜, Rm이 에틸인 화학식 (XV)의 화합물을 얻는다.
Ri이 C1-4할로알킬, 1개 또는 2개의 할로로 임의로 치환된 C3-6사이클로알킬, 또는 C1-4알킬인 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 화학식 (XV)의 화합물을 실온 또는 135℃ 범위의 온도에서 순수한 상태 또는 적절한 용매, 예컨대 무수 아세트산 중에서 N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈 또는 오르토포름산트라이에틸과 반응시킨다. 그 다음에 얻어진 혼합물을 적절한 용매, 예컨대 에탄올 등에서 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한, Rh가 C1-4알킬 또는 C3-6사이클로알킬인 화학식 RhNHNH2의 하이드라진과 반응시켜, 피라졸 중간체를 얻은 후에 상술한 조건 하에 비누화하여, 화학식 (XVIa) 및 화학식 (XVIb)의 위치 이성질체 화합물을 얻는다. 비누화 조건 및 정제 방법에 따라, 금속염일 수 있는 생성된 화학식 (XVIa) 및 (XVIb)의 화합물이 얻어지는 것으로 알려져 있다.
반응 도식 9
반응 도식 9에 따라, 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한, Rm이 Me인 화학식 (XVIIa)의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴 (ACN) 등에 용해시키고, 40℃의 온도에서 18시간 동안 아미노화 시약, 예컨대 O-(2,4-다이니트로페닐)하이드록실아민과 반응시켜, 화학식 (XVIIIa)의 피리디늄 화합물을 얻는다.
대체 방법에서, 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한, Rm이 C1-4알킬인 화학식 (XVIIb) 및 (XVIIc)의 화합물을 다이클로로메탄 (DCM) 등과 같은 용매에 용해시키고, 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 다이옥산, 물 또는 이의 혼합물 중에서 아미노화 시약 ((E)-N-((메시틸설포닐)옥시)아세트이미데이트를 과염소산 등과 같은 산으로 처리하여 생성됨), 대응하는 화학식 (XVIIIb) 및 (XVIIIc)의 아미노 피라지늄염 및 아미노 피리다지늄염을 형성한다. 화학식 (XVIIIa), (XVIIIb) 및 (XVIIIc)의 화합물은 DMF와 같은 용매 중에서 Ri가 C1-4알킬 또는 C3-6사이클로알킬인 화학식 (XIX)의 알키노에이트 (alkynoate), 적절한 염기, 예컨대 K2CO3 등의 존재 하에 [3+2] 고리화 첨가 반응을 일으킨다. 에스테르 부분의 대응하는 산으로의 에스테르 후속 비누화는 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 달성된다. 예를 들어, 약 60℃의 온도에서 약 24시간 동안 적절한 용매, 예컨대 물, THF, MeOH 또는 이의 혼합물 중에서 적절한 염기, 예컨대 NaOH, LiOH, KOH 등, 바람직하게는 LiOH를 사용하여, M이 칼륨, Na 또는 Li, 바람직하게는 칼륨인 화학식 (XXa), (XXb) 및 (XXc)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 10
반응 도식 10에 따라, 적절한 용매, 예컨대 THF 등에서 적절한 알킬화제, 예컨대 요오드화메틸 (MeI), 적절한 염기, 예컨대 NaH 등을 사용한 메틸 5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실레이트의 알킬화에 의해, 메틸 5,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실레이트를 얻는다. 메틸 5,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실레이트의 후속 가수분해를 상술한 조건을 사용하여 행하여, 칼륨 5,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실레이트를 얻는다.
반응 도식 11
반응 도식 11에 따라, 60℃의 온도에서 16시간 동안 적절한 용매, 예컨대 DMF 등에서의 스틸(Stille) 크로스 커플링 반응에서 4-클로로-1,6-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘과 알킬 스탄난, 예컨대 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탄난, 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (Pd(PPh3)2Cl2) 등의 반응에 의해, 4-(1-에톡시비닐)-1,6-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 얻는다. 대략 실온의 온도에서 18시간 동안 적절한 용매, 예컨대 1,4 다이옥산 등에서 산화 조건, 예컨대 과요오드산나트륨, 과망간산칼륨을 사용하여 4-(1-에톡시비닐)-1,6-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 산화시키고, 탄산칼륨 수용액으로 중화시켜, 에틸 1,6-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카르복실레이트와 1,6-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카르복실산의 혼합물을 얻는다 (WO 2015/025026; 페이지 96).
반응 도식 12
반응 도식 12에 따라, 6,6-다이메틸모르폴린-3-카르복실산을 4-(tert-부틸) 3-메틸 6,6-다이메틸모르폴린-3,4-다이카르복실레이트로부터 2단계로 제조한다. 제1 단계에서, BOC 기의 탈보호를 당업자에게 알려진 절차에 따라 그리고 확립된 방법, 예를 들어문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3 ed., John Wiley & Sons, 1999, pgs 518-525]에 기재된 방법을 이용하여 행한다. 예를 들어, 실온에서 2시간 동안 트라이플루오로아세트산 (TFA)/CH2Cl2, HCl/다이옥산 등과 같은 산성 조건 하에서의 탈보호, 이어서 MeOH/물과 같은 용매 중에서 NaOH 등과 같은 적절한 염기를 사용한 원위치에서의 가수분해에 의해, 6,6-다이메틸모르폴린-3-카르복실산을 얻는다. 6,6-다이메틸모르폴린-3-카르복실산의 다이아조화는 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 16시간 동안 진한 HCl과 같은 산성 조건 하에 수중에서 아질산나트륨을 사용하여 행해진다. 얻어진 니트로소산을 실온에서 2시간 동안 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴 (ACN) 중에서 트라이플루오로아세트산 무수물 (TFAA)로 처리하여, 6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-[1,2,3]옥사다이아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트를 얻는다 (참조 문헌: Nikitenko, A.A., et al. Org. Process Res. Dev., 2006, 10 (4), pp 712-716)
6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-[1,2,3]옥사다이아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트를 약 140℃의 온도에서 2시간 동안 적절한 용매, 예컨대 자일렌 등에서 Ri가 C1-4알킬인 화학식 (XIX)의 알키노에이트로 [3+2] 고리화 첨가 반응을 일으킨다. 얻어진 2개의 위치 이성질체의 대응하는 산으로의 후속 비누화를 상술한 조건을 사용하여 행한다. 예를 들어, 약 60℃의 온도에서 약 24시간 동안 적절한 용매, 예컨대 물, THF, MeOH 또는 이의 혼합물 중에서 적절한 염기, 예컨대 NaOH, LiOH, KOH 등을 사용하여, M이 K, Na 또는 Li인 화학식 (XXIa) 및 (XXIb)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 13
반응 도식 13에 따라, PG가 적절한 보호기, 예컨대 BOC (tert-부틸옥시카르보닐)이고, R1이 C1-4알킬인 화학식 (XXV)의 케토-에스테르 화합물을 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 화학식 (XXIV)의 화합물로부터 제조한다. 예를 들어, PG가 BOC인 화학식 (XXIV)의 화합물을 약 -78℃의 온도에서 30분간 적절한 용매, 예컨대 THF 등에서 강염기, 예컨대 LHMDS로 처리한 후에, -78℃에서 약 2시간 동안 에틸 시아노포르메이트로 처리하여, 화합물 (XXV)로 전환시킨다.
대체 방법에서, 화학식 (XXIII)의 화합물을 R1이 C1-4알킬인 화학식 (XXII)의 화합물로부터 2단계로 제조한다. 제1 단계에서, 화학식 (XXII)의 화합물을 요오드화칼륨, 적절한 염기, 예컨대 인산수소이칼륨을 사용하여 에틸 4-브로모부타노에이트로 알킬화한다. 제2 단계에서, 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3 ed., John Wiley & Sons, 1999, pgs 518-525]에 기재된 것과 같은 확립된 방법을 이용한 BOC 보호에 의해, 화학식 (XXIII)의 화합물을 얻는다. 40℃ 내지 20℃의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 등에서 적절한 염기, 예컨대 LiHMDS 또는 칼륨 tert-부톡사이드를 사용하여 화학식 (XXIII)의 화합물의 디크만 축합 조건 (Dieckmann condensation condition) 하에서의 고리화에 의해, -화학식 (XXV)의 케토-에스테르를 얻는다.
유사한 방법에서, 에틸 L-알라니네이트 하이드로클로라이드를 적절한 용매, 예컨대 DMF 중에서 적절한 염기, 예컨대 인산수소이칼륨의 존재 하에 브로모부타노에이트 및 요오드화칼륨으로 처리하여 알킬화한다. 아민 부분을 카르바메이트 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)로 보호한다. 다이에스테르의 고리화는 당업자에게 알려진 디크만 축합 조건 하에서 일어난다. 예를 들어, 에틸 (S)-4-((tert-부톡시카르보닐)(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)아미노)부타노에이트를 -40℃ 내지 20℃와 같은 적절한 온도 범위에서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 (LiHMDS)로 처리하여, 1-(tert-부틸) 4-에틸 (2S)-2-메틸-3-옥소피페리딘-1,4-다이카르복실레이트를 얻는다.
반응 도식 14
반응 도식 14에 따라, 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한, R1이 H이고, PG가 BOC (tert-부틸옥시카르보닐)인 화학식 (XXV)의 화합물을 약 80℃의 온도에서 AcOH 중에서 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한, R4가 C1-4알킬인 화학식 R4NHNH2의 하이드라진 화합물과 반응시켜, R4가 C1-4알킬인 화학식 (XXVIa)의 피라졸론 화합물을 얻는다. 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한, R1이 C1-4알킬이고, PG가 BOC (tert-부틸옥시카르보닐)인 화학식 (XXV)의 화합물을 80 내지 110℃의 온도에서 적절한 염기, 예컨대 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (후니그 염기(
base) 또는 DIEA)을 사용하여 적절한 용매, 예컨대 톨루엔 또는 에탄올 중에서 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한, R4a가 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬 또는 페닐인 화학식 R4aNHNH2의 하이드라진 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, R4a가 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬 또는 페닐인 화학식 (XXVIb)의 피라졸론 화합물을 얻는다.
설포네이트계 이탈기, 예컨대 트라이플루오로메탄설포닐 (triflate)을 사용한 화학식 (XXVIa) 및 (XXVIb)의 피라졸론 화합물의 유도는 적절한 용매, 예컨대 DCM 등에서 트라이플레이팅제 (triflating agent), 예컨대 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 (Tf2O), 염기, 예컨대 트라이에틸아민 (TEA), 피리딘, N-에틸다이아이소프로필아민 (DIEA, DIPEA) 등과 반응시켜 행해진다. 적절한 용매, 예컨대 DCM 등에서 보다 약한 트라이플레이팅제, 예컨대 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드) (Tf2NPh), 염기, 예컨대 TEA, DIEA 등을 양호한 선택성을 위해 사용하여, 화학식 (XXVIIa) 및 (XXVIIb)의 화합물을 얻는다.
유사한 방법에서, PG가 BOC인 화학식 (XXV)의 화합물을 하이드라진 수화물과 반응시켜, tert-부틸 7-메틸-3-옥소-1,2,3,4,5,7-헥사하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트를 얻는다. tert-부틸 7-메틸-3-옥소-1,2,3,4,5,7-헥사하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트를 상술한 트라이플레이팅제와 반응시켜, tert-부틸 7-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트를 얻는다.
반응 도식 15
반응 도식 15에 따라, 통상 또는 마이크로파 가열을 이용하여 100 내지 200℃ 범위의 온도에서 불활성 고비점 용매, 예컨대 니트로벤젠, 톨루엔, 자일렌, N-메틸피롤리돈 (NMP), 다이메틸포름아미드 (DMF) 등에서 구리 촉매, 예컨대 구리 분말, 요오드화구리(I) 등, 무기 염기, 예컨대 탄산세슘, 탄산칼륨, K3PO4 등, 보조 두자리 아민 리간드, 예컨대 트랜스-N,N′-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민의 존재 하에, Rf가 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, HAL이 I 또는 Br이며, Z가 CH 또는 N (여기서, 단 1개의 Z가 N일 수 있음)인 임의로 치환된 화학식 (XXVIII)의 아릴 할라이드와, 질소 함유 친핵체, 예컨대 2개 또는 3개의 질소 구성원을 포함하는 화학식 (XXIX) (여기서, Ra는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)의 5원 헤테로아릴의 울만형(Ullmann-type) 구리 매개 치환반응에 의해, 화학식 (XXX)의 화합물을 얻는다. 예를 들어, 3-요오도벤조산을 마이크로파 조사 하에 100 내지 140℃ 범위의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 DMF 중에서 3-(트라이플루오로메틸)피라졸, 염기, 예컨대 탄산세슘, 구리 촉매, 예컨대 CuI, 리간드, 예컨대 트랜스-N,N′-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민과 반응시켜, 3-[3-(트라이플루오로메틸)피라졸-1-일]벤조산을 얻는다.
반응 도식 16
반응 도식 16에 따라, Z가 CH이고, HET1이 1,2,4-트라이아졸-4-일인 화학식 (XXX)의 화합물을 Rf가 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 또는 OC1-4알킬인 화학식 (XXXI)의 화합물로부터 2단계로 제조한다. 제1 단계에서, Rf가 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 또는 OC1-4알킬인 화학식 (XXXI)의 화합물을 약 100℃의 온도에서 약 16시간 동안 적절한 용매, 예컨대 피리딘 중에서 루이스산으로서의 트라이메틸실릴 클로라이드, 트라이에틸아민의 존재 하에 다이포르밀하이드라진과 반응시켜, 1,2,4-트라이아졸-4-일 중간체를 얻고; 제2 단계에서, 비누화를 당업자에게 알려져 있거나 상술한 조건에 따라 행한다.
반응 도식 17
반응 도식 17에 따라, 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘 1-옥사이드를 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘 (문헌[Tetrahedron, 45(19), 6211-20; 1989]에 기재된 절차에 따라 제조됨)을 산화시켜 제조한다. 예를 들어, 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘을 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 DCM 중에서 산화제, 예컨대 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA)과 반응시켜, 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘 1-옥사이드를 얻는다. 70 내지 90℃ 범위의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 클로로포름 등에서 염소화제, 예컨대 POCl3 등을 이용한 할로겐화에 의해, HAL이 Cl인 화학식 (XXXII) 및 (XXXIII)의 화합물의 혼합물을 얻는다. 화학식 (XXXII) 및 (XXXIII)의 (헤테로)아릴 할라이드의 팔라듐 촉매 시안화 반응을 약 90℃의 온도에서 4일간 적절한 용매 중에서 친핵체로서의 시안화아연, 아연, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센을 사용하여 행하여, 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘-4-카르보니트릴 및 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘-2-카르보니트릴을 얻는다. 실온에서 약 16시간 동안 적절한 용매, 예컨대 물, THF, MeOH, 에탄올 (EtOH) 또는 이의 혼합물 중에서 적절한 염기, 예컨대 NaOH, LiOH 등을 사용한 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘-4-카르보니트릴의 가수분해에 의해, 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘-4-카르복실산을 얻는다. 상술한 유사한 조건을 사용한 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘-2-카르보니트릴의 가수분해에 의해, 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘-2-카르복스아미드를 얻은 후에, THF 중에서 LiOH로 처리하여, 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘-2-카르복실산을 얻는다.
3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산을 3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘을 출발물질로 하여 상술한 방법에 따라 제조한다.
반응 도식 18
반응 도식 18에 따라, R4가 C1-4알킬이고, PG가 BOC인 화학식 (XXVIIa)의 화합물을 금속 매개 크로스 커플링 반응에서 반응시켜, PG가 BOC이고, R3가 C3-4사이클로알킬, 5-메틸티오펜-2-일, 5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일, 1H-인돌-2-일, 1-메틸-1H-인돌-2-일 페닐, 또는 할로 또는 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 페닐인 화학식 (XXXVIa)의 화합물을 얻는다. 예를 들어, R4가 C1-4알킬이고, PG가 BOC인 화학식 (XXVIIa)의 화합물을 마이크로파 또는 통상 가열을 이용하여 60 내지 180℃ 범위의 온도에서 약 30분 내지 16시간 동안 적절한 용매, 예컨대 1,2-다이메톡시에탄, 1,4-다이옥산, DMF, 물 또는 이의 혼합물 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 [1,1′-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (PdCl2(dtbpf)), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (PdCl2(dppf)), 팔라듐(II)비스(트라이페닐포스핀) 다이클로라이드 (Pd(PPh3)2Cl2), XPhos-Pd-G2 전촉매 (클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트라이아이소프로필-1,1′-bi페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-bi페닐)]팔라듐(II)) 등, 염기, 예컨대 K3PO4, aq. Na2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등의 존재 하에, 적절히 치환된 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 보로네이트 에스테르 등과 반응시켜, 화학식 (XXXVIa)의 화합물을 얻는다. 유사한 방법에서, R1 및 R4a가 제28항에 정의된 바와 같은 화학식 (XXVIIb)의 화합물을 상술한 금속 매개 크로스 커플링 반응에서 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 보로네이트 에스테르 등과 반응시켜, R3a가 제28항에 정의된 바와 같은 화학식 (XXXVIb)의 화합물을 얻는다.
화학식 (XXXVIa) 또는 (XXXVIb)의 화합물 상의 BOC 보호기의 절단은 당업자에게 공지된 절차에 따라 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3 ed., John Wiley & Sons, 1999, pgs 518-525]에 기재된 것과 같은 확립된 방법을 사용하여 행해진다. 예를 들어, TFA/CH2Cl2, HCl/다이옥산 등과 같은 산성 조건 하에서, 화학식 (XXXVIIa) 및 (XXXVIIb)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 19
반응 도식 19에 따라, 상술한 방법에 따라 화학식 (XXVIIa) 및 (XXVIIb)의 화합물 상의 BOC 보호기의 절단에 의해, 화학식 (XXXIXa) 및 (XXXIXb)의 화합물을 제공한다. R4가 C1-4알킬이고; R2가 퀴놀린인 화학식 (XLa)의 화합물을 통상적인 아미드 결합 형성 기술, 예컨대 당업자에게 잘 알려진 커플링 반응 (예컨대, HATU (1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트), BOP (벤조트라이아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 또는 산염화물로의 산의 전환)에 의해 제조한다. 예를 들어, 임의로 하이드록시벤조트라이아졸 (HOBt) 및/또는 촉매, 예컨대 4-다이메틸아미노피리딘 (DMAP); 할로트리스아미노포스포늄염, 예컨대 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 또는 브로모트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP®); 적절한 피리디늄염, 예컨대 2-클로로-1-메틸 피리디늄 클로라이드; 또는 다른 적절한 커플링제, 예컨대 N,N,N′,N′-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드 (T3P®) 등의 존재 하에서의, R4가 C1-4알킬 또는 페닐인 화학식 (XXXIXa)의 화합물과, 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 (상기 반응 도식에 따라) 적절히 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 카르복실산 (여기서, 상기 산은 적절한 활성화 시약, 예를 들어 카르보다이이미드, 예컨대 N,N'-다이사이클로헥실카르보다이이미드 (DCC) 또는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드 (EDC, EDAC 또는 EDCI)로 활성화됨)의 반응. 커플링 반응을 약 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 임의로 삼차 아민, 예컨대 N-메틸모르폴린, N-에틸다이아이소프로필아민 (DIEA, DIPEA) 또는 트라이에틸아민 (TEA)의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 DCM, THF, DMF 등에서 행하여, 화학식 (XLa)의 화합물을 얻는다. 유사하게, (XXXIXb)의 화합물을 상술한 것과 유사한 방법으로 반응시켜, 화학식 (XLb)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 20
반응 도식 20에 따라, tert-부틸 7-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트를 상술한 조건을 사용한 금속 매개 크로스 커플링 반응에서 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 적절히 치환된 페닐 보론산과 반응시켜, R1이 C1-4알킬이고, R3a가 1개, 2개 또는 3개의 할로 구성원으로 치환된 페닐인 화학식 (XLI)의 화합물을 제조한다. 적절한 용매, 예컨대 THF 등에서 적절한 알킬화제, 예컨대 CD3I, 적절한 염기, 예컨대 NaH 등을 사용한 화학식 (XLI)의 화합물의 알킬화에 의해, R4a가 CD3인 화학식 (XLII)의 화합물을 얻는다.
화학식 (XLI)의 화합물의 다이플루오로메틸화를 DMF 등과 같은 용매 중에서 나트륨 2-클로로-2,2-다이플루오로아세테이트, 적절한 염기, 예컨대 NaH를 사용하여 행하여, R4a가 CF2H인 화학식 (XLII)의 화합물을 얻는다.
화학식 (XLI)의 화합물의 트라이플루오로메틸화를 2단계로 행한다. 제1 단계에서, 고온에서 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 적절한 염기, 예컨대 NaH의 존재 하에 다이브로모다이플루오로메탄과 반응시켜, 1-브로모다이플루오로메틸화 중간체를 얻는다. 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 DCM과 같은 적절한 용매 중에서 테트라플루오로붕산은(I)과의 후속 반응에 의해, R4a가 CF3인 화학식 (XLII)의 화합물을 얻는다.
상술한 방법에 따른 BOC 보호기의 절단에 의해, 화학식(XLIII)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 21
반응 도식 21에 따라, 화학식 (XXVIIb)의 화합물을 상술한 금속 매개 크로스 커플링 반응에서 적절히 치환된 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 아릴, 알킬 또는 헤테로아릴 보론산과 커플링시켜, R3a 및 R4a가 제28항에 기재한 바와 같은 화학식 (XLIV)의 화합물을 얻는다. 상술한 방법을 이용한 후속 탈보호에 의해, 화학식 (XLIII)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 22
반응 도식 22에 따라, R1, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a가 제1항 및 제28항에 정의한 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (XLV) 또는 (XLIII)의 화합물로부터, 적절한 용매, 예컨대 DCM, THF, 아세트산에틸 (EtOAc) 등에서 염기, 예컨대 TEA (트라이에틸아민) 등을 사용하여, 상술한 통상적인 아미드 결합 형성 기술, 예컨대 적절히 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 카르복실산과의 커플링 반응에 따라 제조하거나, 적절히 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 산염화물 (산염화물로의 산의 전환)의 반응에 의해 제조한다.
R2a가 CH2CH2O-Ts와 같은 반응성 작용기로 치환된 페닐인 화학식 (II)의 화합물을 아세토니트릴/물과 같은 용매 중에서 [18F]플루오라이드, 염기, 예컨대 K2CO3를 사용하여 플루오르화하여, R2a가 CH2CH2 18F로 치환된 페닐인 화학식 (II)의 화합물을 얻는다.
R2a가 CH2CH2O-THP와 같은 반응성 작용기로 치환된 인돌인 화학식 (II)의 화합물을 HCl/MeOH로 탈보호하여, 유리 CH2CH2OH 중간체를 얻는다. 적절한 용매 중에서 톨루엔-p-설폰산 무수물 (Ts2O), 염기, 예컨대 TEA (트라이에틸아민)를 사용하여 OH 부분의 후속 토실화에 의해, 토실화 화합물을 얻은 후에, 상술한 바와 같이 [18F]플루오라이드로 플루오르화하여, R2a가 CH2CH2 18F로 치환된 인돌인 화학식 (II)의 화합물을 얻는다.
R2a가 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일인 화학식 (II)의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드 등에서 플루오로-2-요오도에탄, 적절한 염기, 예컨대 Cs2CO3, K2CO3, NaH 등을 사용하여 알킬화하여, R2a가 1-(2-플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일인 화학식 (II)의 화합물을 얻는다. 유사한 방법에서, R2a가 1H-인돌-7-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일 또는 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일인 화학식 (II)의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드 등에서 MeI, NaH를 사용하여 알킬화하여, R2a가 1-메틸-1H-인돌-7-일, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일, 1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일, 1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일, 2-메틸피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일, 1-메틸피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일 또는 3-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-온인 화학식 (II)의 화합물을 얻는다.
R2a가 3-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일인 화학식 (II)의 화합물을 100℃에서 적절한 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드 중에서 트라이메틸보록신, 적절한 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨과 반응시켜, R2a가 3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일인 화학식 (II)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 23
반응 도식 23에 따라, tert-부틸 (S)-(1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 및 메틸하이드라진을 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 축합시켜, tert-부틸 (S,E)-(1-(2-메틸하이드라진일리덴)프로판-2-일)카르바메이트를 얻을 수 있다. 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 화학식 (XLVI)의 적절히 치환된 아릴 알데히드를 110℃의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 촉매량의 적절한 염기, 예컨대 피페리딘의 존재 하에, 2-(2-니트로에틸)-1,3-다이옥솔란으로 처리하여, R3a 및 R4a가 화학식 (II)에서 정의한 바와 같은 화학식 (XLVII)의 화합물을 얻는다.
피라졸 고리 형성을 40℃의 온도에서 tert-부틸 (S,E)-(1-(2-메틸하이드라진일리덴)프로판-2-일)카르바메이트와 화학식 (XLVII)의 화합물의 [3+2] 고리화 첨가 반응을 통해 행한다. 55℃에서 트라이플루오로아세트산 및 트라이에틸실란으로 처리함으로써 후속 전체 탈보호 및 고리화에 의해, 화학식 (XLIII)의 화합물을 얻는다.
화학식 (I)의 화합물 (및 화학식 (II)의 화합물)은 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 이의 대응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 아민 (및 화학식 (II)의 화합물)은 용매, 예컨대 Et2O, CH2Cl2, THF, MeOH, 클로로포름 또는 아이소프로판올 중에서 트라이플루오로아세트산, HCl 또는 시트르산으로 처리되어, 대응하는 염 형태가 얻어진다. 대안적으로, 트라이플루오로아세트산 또는 포름산 염은 역상 HPLC 정제 조건의 결과로서 얻어진다. 화학식 (I)의 화합물 (및 화학식 (II)의 화합물)의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정 형태는 극성 용매 (극성 용매의 혼합물 및 극성 용매의 수성 혼합물을 포함) 또는 비극성 용매 (비극성 용매의 혼합물을 포함)로 재결정하여, 결정 형태로 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
상술한 반응 도식에 따라 제조된 화합물은 형태 특이적 합성 또는 분해에 의해 단일 거울상 이성질체와 같은 단일 형태로서 얻어질 수 있다. 상기 반응 도식에 따라 제조된 화합물은 대안적으로 다양한 형태의 혼합물, 예컨대 라세미(1:1) 또는 비라세미(1:1이 아님) 혼합물로서 얻어질 수 있다. 거울상 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물이 얻어지는 경우, 단일 거울상 이성질체는 당업자에게 공지된 통상적인 분리 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정, 부분입체 이성질체 염 형성, 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내 변환(biotransformation) 또는 효소 변환을 이용하여 분리될 수 있다. 위치 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이 얻어지는 경우, 적용 가능한 경우, 단일 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다.
하기 구체적인 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시 형태를 더욱 더 설명하기 위해 제공된다.
실시예
하기 실시예에 기재된 화합물 및 대응하는 분석 데이터를 얻는데 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급되지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온(rt)에서 자석 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 경우에는, 이를 일반적으로 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축시키는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에 회전 증발기에서 농축시켰다. 마이크로파 조사 조건 하에서의 반응을 바이오티지 이니시에이터 (Biotage Initiator) 또는 CEM (마이크로웨이브 리액터 (Microwave Reactor)) 디스커버 인스트루먼트 (Discover instrument)에서 행하였다.
연속류 (continuous flow) 조건 하에 행해진 반응의 경우, "LTF-VS 혼합기를 통해 흐른다"는 것은 달리 지시하지 않는 한, 1/16" PTFE 튜빙을 통해 LTF-VS 혼합기 (리틀 씽즈 팩토리 게엠베하 (Little Things Factory GmbH) (http://www.ltf-gmbh.com))로 일렬로 늘어선 케믹스 퓨전 100 터치 시린지 펌프(Chemyx Fusion 100 Touch Syringe Pump)의 사용을 말한다.
순상 실리카 겔 크로마토그래피(FCC)를 미리 충전된 카트리지를 사용하여 실리카 겔(SiO2) 상에서 행하였다.
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP HPLC)를 다음 중 하나에서 행하였다:
방법 A. 엑스테라 (Xterra) 분취용 (Prep) RP18 컬럼 (5 μm, 30 × 100 또는 50 × 150 mm) 또는 엑스브리지 (XBridge) C18 OBD 컬럼 (5 μm, 30 × 100 또는 50 × 150 mm), 20 mM NH4OH 중의 5% ACN에서 2분간 유지, 그 다음에 15분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트 (gradient), 그 후에 99% ACN에서 5분간 유지의 이동상, 및 40 또는 80 mL/min의 유량을 사용한 애질런트 (Agilent) HPLC;
방법 B. 이너트실 (Inertsil) ODS-3 컬럼 (3 μm, 30 × 100 mm, T = 45℃), H2O 중의 5% ACN (모두 0.05% TFA 함유)에서 1분간 유지, 그 다음에 6분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트, 그 후에 99% ACN에서 3분간 유지의 이동상, 및 80 mL/min의 유량을 사용한 시마즈 (Shimadzu) LC-8A 시리즈 HPLC;
방법 C. 엑스브리지 C18 OBD 컬럼 (5 μm, 50 × 100 mm), H2O 중의 5% ACN (모두 0.05% TFA 함유)에서 1분간 유지, 그 다음에 14분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트, 그 후에 99% ACN에서 10분간 유지의 이동상, 및 80 mL/min의 유량을 사용한 시마즈 LC-8A 시리즈 HPLC;
방법 D. 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 50 mm), 80 mL/min의 유량에서의 10분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 5 내지 99% ACN, 그 다음에 99% ACN에서 2분간 유지의 이동상을 사용한 길슨(Gilson) HPLC.
또는
방법 E. 엑스브리지 C18 OBD 컬럼 (5 μm, 50 × 100), H2O 중의 5% ACN (모두 0.05% TFA 함유)에서 1분간 유지, 그 다음에 12분간에 걸친 5 내지 95% ACN의 그래디언트, 그 후에 95% ACN에서 2분간 유지의 이동상, 및 80 mL/min의 유량을 사용한 ACCQ 분취용 HPLC.
분취용 초임계 유체 고성능 액체 크로마토그래피 (SFC)를 자스코(Jasco) 분취용 SFC 시스템, APS 1010 시스템 (베르거 인스트루먼츠(Berger instruments) 사제) 또는 SFC-PICLAB-PREP 200 (프랑스 아비뇽 소재의 픽 솔루션 (PIC SOLUTION)) 중 하나에서 행하였다. 분리를 40 내지 60 mL/min 범위의 유량으로 100 내지 150 바에서 행하였다. 컬럼을 35 내지 40℃로 가열하였다.
질량 스펙트럼 (MS)은 달리 지시되지 않으면, 포지티브 모드에서 전기분무 이온화 (ESI)를 사용하여 애질런트 시리즈 1100 MSD 상에서 획득하였다. 계산된(calcd.) 질량은 정확한 질량에 해당한다.
핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) 모델 DRX 분광계 상에서 획득하였다. 다중도에 대한 정의는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 브로드. 교환성 프로톤을 포함하는 화합물의 경우, 상기 프로톤은 NMR 스펙트럼을 실행하는데 사용되는 용매의 선택 및 용액 중의 화합물의 농도에 따라 NMR 스펙트럼 상에서 가시적일 수도 비가시적일 수도 있음을 이해할 것이다.
화학명은 켐드로우 울트라 (ChemDraw Ultra) 17.1 (미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 캠브리지소프트 코포레이션 (CambridgeSoft Corp.)) 또는 OEMetaChem V1.4.0.4 (오픈 아이 (Open Eye)))를 이용하여 생성하였다.
R* 또는 S*로 나타낸 화합물은 절대 배열이 결정되지 않은 순수한 거울상 이성질체 화합물이다.
중간체 1: 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-
c
]피리딘.
단계 A: tert -부틸 2-메틸-3-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4- c ]피리딘-6-카르복실레이트. 아세트산 (100 mL) 중의 1-tert-부틸 4-에틸-3-옥소피페리딘-1,4-다이카르복실레이트 (8.89 g, 32.8 mmol)의 혼합물에, 메틸하이드라진 (2.6 mL, 49.7 mmol, 0.88 g/mL)을 첨가하여, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, 실리카 겔 (SiO2) 컬럼 크로마토그래피, 아세트산에틸 (EtOAc):메탄올 (MeOH)(10:1)로 용리함)에 의해, 황색 폼 (foam)으로서의 표제 화합물 (8.11 g, 32.0 mmol, 97%)을 얻었다. MS (ESI): C12H9N3O3에 대한 질량 계산치, 253.1; m/z 실측치, 254.2 [M+H]+.
단계 B: tert -부틸 2-메틸-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)-5,7-다이하이드로-4 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-6-카르복실레이트. 다이클로로메탄 (100 mL) 중의 tert-부틸 2-메틸-3-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (8.70 g, 34.3 mmol)의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (DIEA/DIPEA) (6.55 mL, 37.9 mmol, 0.747 g/mL) 및 N-페닐 비스(트라이플루오로메탄설폰이미드) (13.5 g, 37.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온(rt)에서 8시간 동안 교바놔여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, 실리카 겔 (SiO2) 컬럼 크로마토그래피, 헵탄:아세트산에틸 (6:1 → 4:1)로 용리함)에 의해, 무색 오일로서의 표제 화합물 (9.55 g, 24.8 mmol, 72%)을 얻었다. MS (ESI): C13H18F3N3O5S에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 330.0 [M+2H-tBu]+.
단계 C: tert -부틸 2-메틸-3-페닐-5,7-다이하이드로-4 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-6-카르복실레이트. 1,4-다이옥산 (60 mL) 중의 tert-부틸 2-메틸-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (2.14 g, 5.55 mmol)의 용액에, 페닐보론산 (940 mg, 7.71 mmol), 탄산나트륨 수용액 (2 M, 8.3 mL, 16.6 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (320 mg, 0.277 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 65℃에서 18시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 (EtOAc) (50 mL)에 용해시키고, 1 M 수산화나트륨 (2 × 60 mL), 염수 (1 × 90 mL)로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄:아세트산에틸 (4:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 분말로서의 표제 화합물 (1.51 g, 4.42 mmol, 86%)을 얻었다. MS (ESI): C18H23N3O2에 대한 질량 계산치, 313.2; m/z 실측치, 314.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.57 - 7.39 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 D: 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4- c ]피리딘. 0℃에서 다이클로로메탄 (65 mL) 중의 tert-부틸 2-메틸-3-페닐-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (6.41 g, 20.5 mmol)의 혼합물에, 트라이플루오로아세트산 (TFA) (15.5 mL, 203 mmol, 1.49 g/mL)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 (250 mL)에 부어, 층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄 (2 × 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 × 150 mL)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 증발시켜, 황색 분말로서의 표제 화합물 (4.00 g, 18.8 mmol, 91%)을 얻었다. MS (ESI): C13H15N3에 대한 질량 계산치, 213.1; m/z = 214.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 3H), 3.74 - 3.69 (m, 5H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.83 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.41 (t, J = 5.7 ㎐, 2H).
중간체 2: 3-사이클로프로필-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
표제 화합물을 단계 C에서 페닐보론산 대신에 사이클로프로필보론산을 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H15N3에 대한 질량 계산치, 177.1; m/z 실측치, 178.1 [M+H] +.
중간체 3: 2-메틸-3-(5-메틸티오펜-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
표제 화합물을 단계 C에서 페닐보론산 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸티오펜-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C12H15N3S에 대한 질량 계산치, 233.1; m/z 실측치, 234.1 [M+H]+.
중간체 4: 3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
표제 화합물을 단계 C에서 페닐보론산 대신에 3-플루오로페닐보론산을 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C13H14FN3에 대한 질량 계산치, 231.1; m/z 실측치, 232.1 [M+H]+.
중간체 5: 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
표제 화합물을 단계 C에서 페닐보론산 대신에 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C13H13F2N3에 대한 질량 계산치, 249.1; m/z 실측치, 250.1 [M+H]+.
중간체 6: 2-에틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
표제 화합물을 단계 A에서 메틸하이드라진 대신에 에틸하이드라진 하이드로클로라이드를 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C13H21N3O3에 대한 질량 계산치, 267.2; m/z 실측치, 268.2 [M+H]+.
중간체 7: tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트.
단계 A: 1-(tert-부틸) 4-에틸 2-메틸-3-옥소피페리딘-1,4-다이카르복실레이트. 테트라하이드로푸란 (THF) (35 mL) 중의 tert-부틸 2-메틸-3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 23.4 mmol)의 냉각 (-78℃) 용액에, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 (THF 중의 1.0 M, 28.1 mL, 28.1 mmol)를 10분간에 걸쳐서 적가하였다. -78℃에서 30분간 교반을 유지한 후에, THF (15 mL) 중의 에틸 시아노포르메이트 (3.0 mL, 30.4 mmol)의 용액을 -78℃에서 10분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음에, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭 (quenching)하였다. 수층을 EtOAc (2 × 100 mL)로 추출하여, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2; 0 내지 30% EtOAc/헥산)로 정제하여, 오일 (3.5 g, 52% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.26 - 4.10 (m, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.34 - 2.14 (m, 2H), 1.47 (d, J = 27.0 ㎐, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (s, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: tert-부틸 2,7-다이메틸-3-옥소-1,2,3,4,5,7-헥사하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트. 톨루엔 (40.0 mL) 중의 [1-(tert-부틸) 4-에틸 2-메틸-3-옥소피페리딘-1,4-다이카르복실레이트] (3.5 g, 12.1 mmol)의 용액에, 메틸하이드라진 (0.96 mL, 18.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 정제 (FCC, SiO2; 0 내지 10% DCM-MeOH)에 의해, 오일 (2.7g, 83% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C13H21N3O3에 대한 질량 계산치, 267.2; m/z 실측치, 268.1 [M+H]+.
단계 C: tert-부틸-2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트. 다이클로로메탄 (45.0 mL) 중의 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-옥소-1,2,3,4,5,7-헥사하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (2.7g, 10.1 mmol)의 용액에, 다이아이소프로필에틸아민 (1.9 mL, 11.1 mmol), 이어서 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-((트라이플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (4.0g, 11.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2; 0 내지 20% 헥산-EtOAc)로 정제하여, 오일 (3.8g, 86% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C14H20F3N3O5S에 대한 질량 계산치, 399.1; m/z 실측치, 344.0 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.23 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.85 (s, 1H), 2.47 (dtd, J = 30.7, 15.4, 4.0 ㎐, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
중간체 8: (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐) 옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트.
방법 A:
라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트, 중간체 7 (8.1g, 18.5 mmol)을 키랄 SFC 크로마토그래피 (고정상: 웰크 (Whelk)-O1 (S, S) 5μm 250*21.2mm, 이동상: 90% CO2, 10% iPrOH)로 정제하여, 표제 화합물 3.6 g을 얻었다. [®]20 D = +100.3 (c = 1.0, MeOH). MS (ESI): C14H20F3N3O5S에 대한 질량 계산치, 399.1; m/z 실측치, 344.0 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.23 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.85 (s, 1H), 2.47 (dtd, J = 30.7, 15.4, 4.0 ㎐, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
방법 B:
단계 A: 에틸 ( S )-4-((1-에톡시-1-옥소프로판-2-일) 아미노)부타노에이트. 20 내지 30℃에서 50 L 반응기에 DMF (21 L, 6 V), 에틸 L-알라니네이트 하이드로클로라이드 (6.13 ㎏, 2.0 eq. 90% w/w), K2HPO4 (10.94 ㎏, 3.5 eq.) 및 KI (2.98 ㎏, 1.0 eq.)를 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 50-55℃로 가온시켜, 이 온도에서 30분간 유지하였다. 그 다음에 온도를 50 내지 55℃로 유지하면서, 다이메틸포름아미드 (DMF) (7 L, 2 V) 중의 에틸 4-브로모부타노에이트 (3.50 ㎏, 1.0 eq.)의 용액을 1시간에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 50 내지 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 20 내지 30℃로 냉각시켜, 다른 반응기에 옮긴 후에, 물 (87.5 L, 25 V)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (MTBE) (17.5 L × 4)로 추출하였다. 유기상을 수집하여, 염수 (17.5 L)로 세정하였다. 유기상을 다른 두 배치 (batch; 1.00 ㎏ 배치 및 2.50 ㎏ 배치)의 유기상과 배합하였다. 그 다음에 용액을 40-45℃에서 진공 하에 농축시켜, 담황색 오일 (94% w/w, Q-NMR에 의한 분석)로서의 표제 화합물 6.8 ㎏ (82.2% 수율)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) δ 4.26-4.12 (m, 3H), 4.12 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.35 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 2.68 (dt, J = 11.4, 7.0 ㎐, 1H), 2.55 (dt, J = 11.4, 7.1 ㎐, 1H), 2.38 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.84 (q, J = 6.9 ㎐, 1H), 1.36-1.17 (m, 9H).
단계 B: 에틸 (S)-4-((tert-부톡시카르보닐)(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)아미노)부타노에이트. 20-30℃에서 20 L 반응기에, 조제의 에틸 (S)-4-((1-에톡시-1-옥소프로판-2-일) 아미노)부타노에이트 (3.5 ㎏, 1.0 eq.), 테트라하이드로푸란 (THF) (10 L, 3 V) 및 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (3.5 ㎏, 1.05 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55-60℃로 가온시켜, 이 온도에서 3시간 동안 유지하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 40-45℃에서 진공 하에 농축시켜, 87.2% (GC) 및 99.1% ee의 순도를 갖는 황색 오일로서의 표제 화합물 5624 g을 얻었다. 조생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒,) δ 4.43-3.92 (m, 5H), 3.53-3.31 (m, 1H), 3.24-3.03 (m, 1H), 2.47-2.28 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.51-1.40 (m, 11H), 1.33-1.22 (m, 7H).
단계 C: 1-(tert-부틸) 4-에틸 (2S)-2-메틸-3-옥소피페리딘-1,4-다이카르복실레이트. 20-30℃에서 10 L 4구 플라스크에, 에틸(S)-4-((tert-부톡시카르보닐)(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)아미노)부타노에이트 (450 g, 87% 순도, 1.9 mol, 1.0 eq.) 및 THF (2.25 L, 5 V)를 첨가하였다. 혼합물을 -40℃ 내지 -30℃로 냉각시킨 후에, 온도를 -40℃ 내지 -30℃로 유지하면서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 (LiHMDS) (THF 중의 1 M, 2.9 L, 2.9 mol, 1.5 eq.)를 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 10-20℃로 가온시켜, 이 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 다른 두 배치와 배합한 다음에, 시트르산 수용액 (2250 mL H2O 중의 408.6 g, 2.9 mol, 1.5 eq.)에 부었다. 상분리 후에, 수층을 MTBE (12 L, 10 V)로 재추출하고, 합한 유기층을 염수 (9 L × 2)로 연속하여 세정하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시킨 다음에, 진공 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 = 1/0 내지 20/1)로 정제하여, 2단계에 걸쳐서 99% 순도의 표제 화합물 (1100 g) (70% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.26 - 4.10 (m, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.34 - 2.14 (m, 2H), 1.47 (d, J = 27.0 ㎐, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (s, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 D: tert-부틸 (7S)-2,7-다이메틸-3-옥소-2,3,3a,4,5,7-헥사하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트. 20-30℃에서 10 L 4구 플라스크에, 메틸하이드라진 설페이트 (360 g, 2.5 mol, 1.5 eq.), EtOH (5 L, 10.6 V) 및 DIEA (399 mL, 2.4 mol, 1.45 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간에 걸쳐서 75-80℃로 가온시켰다. 그 후에 EtOH (500 mL) 중의 1-(tert-부틸) 4-에틸 (2S)-2-메틸-3-옥소피페리딘-1,4-다이카르복실레이트 (495 g 조제, 분석 중량 470 g, 1.6 mol, 1.0 eq.)의 용액을 온도를 75-80℃로 유지하면서, 20분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 75-80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 다른 470 g 배치의 잔류물과 배합하였다. 합한 잔류물을 DCM (8 L, 8.5 V), H2O (2 L, 2.7 V) 및 염수 (2.5 L, 2.7 V)로 희석하였다. 상분리 후에, 수상을 DCM (2 L × 2)으로 재추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후에, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C13H21N3O3에 대한 질량 계산치, 267.2; m/z 실측치, 268.1 [M+H]+.
단계 E: (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트. 20-30℃에서 10 L 4구 플라스크에, tert-부틸 (7S)-2,7-다이메틸-3-옥소-2,3,3a,4,5,7-헥사하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (940g, 3.3 mol, 1.0 eq.), DCM (6 L, 6.4 V) 및 DIEA (550 mL, 3.3 mol, 1.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 10-20℃로 냉각시킨 후에, 온도를 10-20℃로 유지하면서, N-(5-클로로-2-피리딜)비스(트라이플루오로메탄설폰이미드) (902 g, 2.3 mol, 0.7 eq.)를 배치식으로 첨가하였다. 추가의 N-(5-클로로-2-피리딜)비스(트라이플루오로메탄설폰이미드) (232 g, 0.6 mol, 0.18 eq.)를 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후에, HPLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후에, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 = 1/0 내지 8/1)로 정제하여, 99% 순도 (2단계에 걸쳐서 84% 수율)의 표제 화합물 1106 g을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 5.19 (br, 1H), 4.30 (br, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H), 1.48 (s, 10H), 1.41 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
중간체 9: (R)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐) 옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트.
라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트, 중간체 7 (8.1g, 18.5 mmol)을 키랄 SFC 크로마토그래피 (고정상: 웰크-O1 (S, S) 5μm 250*21.2mm, 이동상: 90% CO2, 10% iPrOH)로 정제하여, 표제 화합물 3.8 g을 얻었다. [®]20 D = - 92.6 (c = 1.0, MeOH). MS (ESI): C14H20F3N3O5S에 대한 질량 계산치, 399.1; m/z 실측치, 344.0 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.23 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.85 (s, 1H), 2.47 (dtd, J = 30.7, 15.4, 4.0 ㎐, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
중간체 10: 2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트.
단계 A: 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트. 다이클로로메탄 (7.8 mL) 중의 [tert-부틸 2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트] 중간체 1, 단계 C, (1 g, 2.60 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (TFA) (7.8 mL, 101 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (고압 액체 크로마토그래피)로 정제하여, 황색 고체 (354 mg, 48% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C8H10F3N3O3S에 대한 질량 계산치, 285.0; m/z 실측치, 286.1 [M+H]+.
단계 B: 2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트. 다이클로로메탄 (5.3 mL) 중의 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (354 mg, 1.24 mmol) 및 퀴놀린-6-카르복실산 (236 mg, 1.37 mmol)의 용액에, HATU (708 mg, 1.86 mmol), 이어서 DIPEA (0.64 mL, 3.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 36℃에서 4.5시간 동안 교반한 다음에, 다이클로로메탄 (DCM) 및 H2O로 희석하였다. 층을 분리하여, 수층을 DCM (×2)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중의 0 내지 20% MeOH)로 정제하여, 무정형 고체 (241 mg, 44% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C18H15F3N4O4S에 대한 질량 계산치, 440.1; m/z 실측치, 441.0 [M+H]+.
중간체 11: 2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트.
표제 화합물을 단계 A에서 [tert-부틸 2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트] 대신에 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7)를 사용하여, 중간체 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O4S에 대한 질량 계산치, 454.1; m/z 실측치, 455.0 [M+H]+.
중간체 12: 2-클로로-3-(2-플루오로에톡시)벤조산.
다이메틸포름아미드 (DMF) (3.1 mL) 중의 메틸 2-클로로-3-하이드록시벤조에이트 (150 mg, 0.80 mmol), 1-플루오로-2-요오도에탄 (167 mg, 0.97 mmol) 및 탄산세슘 (392 mg, 1.2 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸 (EtOAc) (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC SiO2, 헥산 중의 EtOAc (0 내지 25%)에 의해, 황색 오일 (183 mg, 98%)을 얻었다. 오일 (183 mg, 0.79 mmol)을 추가로 테트라하이드로푸란 (THF) (6.4 mL) 및 물 (0.28 mL)에 희석하였다. 수산화리튬 일수화물 (264 mg, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하여, 19시간 동안 85℃로 가열한 다음에, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 얻어진 조생성물을 HCl (1M, aq, 6.3 mL, 6.3 mmol)로 중화시켰다. 얻어진 조고체를 여과하고, 건조시켜, 표제 생성물 (102 mg, 59%)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C9H8ClFO3에 대한 질량 계산치, 218.0; m/z 실측치, 217.0 [M-H]-.
중간체 13: 2-(2-플루오로에톡시)벤조산.
표제 화합물을 메틸 2-클로로-3-하이드록시벤조에이트 대신에 메틸 2-하이드록시벤조에이트를 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. 조생성물을 정제없이 그대로 사용하였다.
중간체 14: 2-클로로-5-(2-플루오로에톡시)벤조산.
표제 화합물을 메틸 2-클로로-3-하이드록시벤조에이트 대신에 메틸 2-클로로-5-하이드록시벤조에이트를 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H8ClFO3에 대한 질량 계산치, 218.0; m/z 실측치, 217.0 [M-H]-.
중간체 15: 3-(2-플루오로에톡시)벤조산.
표제 화합물을 메틸 2-클로로-3-하이드록시벤조에이트 대신에 메틸 3-하이드록시벤조에이트를 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H9FO3에 대한 질량 계산치, 184.1; m/z 실측치, 183.0 [M-H]-.
중간체 16: 4-(2-플루오로에톡시)벤조산.
표제 화합물을 메틸 2-클로로-3-하이드록시벤조에이트 대신에 메틸 4-하이드록시벤조에이트를 시용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H9FO3에 대한 질량 계산치, 184.1; m/z 실측치, 183.0 [M-H]-.
중간체 17: 1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-4-카르복실산.
표제 화합물을 메틸 2-클로로-3-하이드록시벤조에이트 대신에 메틸 인돌-4-카르복실산을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C11H10FNO2에 대한 질량 계산치, 207.1; m/z 실측치, 208.1 [M+H]+.
중간체 18: 3-(2-플루오로에톡시)퀴놀린-6-카르복실산.
표제 화합물을 메틸 2-클로로-3-하이드록시벤조에이트 대신에 3-하이드록시퀴놀린-6-카르복실산을 사용하고, LiOH 대신에 NaOH를 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C12H10FNO3에 대한 질량 계산치, 235.1; m/z 실측치, 236.2 [M+H]+.
중간체 19: 2-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)벤조산.
표제 화합물을 메틸 2-클로로-3-하이드록시벤조에이트 대신에 메틸 2-플루오로-3-하이드록시벤조에이트를 사용하고, LiOH 대신에 NaOH를 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H8F2O3에 대한 질량 계산치, 202.0; m/z 실측치, 201.0 [M-H]-.
중간체 20: 4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)벤조산
표제 화합물을 메틸 2-클로로-3-하이드록시벤조에이트 대신에 메틸 4-플루오로-3-하이드록시벤조에이트를 사용하고, LiOH 대신에 NaOH를 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H8F2O3에 대한 질량 계산치, 202.0; m/z 실측치, 201.0 [M-H]-.
중간체 21: 5-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)벤조산
표제 화합물을 메틸 2-클로로-3-하이드록시벤조에이트 대신에 메틸 5-플루오로-3-하이드록시벤조에이트를 사용하고, LiOH 대신에 NaOH를 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H8F2O3에 대한 질량 계산치, 202.0; m/z 실측치, 201.0 [M-H]-.
중간체 22: 2-플루오로-5-(2-플루오로에톡시)벤조산.
표제 화합물을 메틸 2-클로로-3-하이드록시벤조에이트 대신에 메틸 2-플루오로-5-하이드록시벤조에이트를 사용하고, LiOH 대신에 NaOH를 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H8F2O3에 대한 질량 계산치, 202.0; m/z 실측치, 201.0 [M-H]-.
중간체 23: 8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-카르복실산.
75% H2SO4 수용액 중의 4-아미노-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 (870 mg, 4.24 mmol), 글리세롤 (0.62 mL, 8.49 mmol) 및 3-니트로벤젠설폰산 나트륨염 (4.30 g, 19.1 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열한 다음에, 추가로 1시간 동안 140℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 반응 혼합물의 pH를 20% NaOH 수용액을 조심스럽게 첨가하면서 pH 7로 조절하였다. 얻어진 현탁액을 여과하여, 고체를 수집하여, 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 여과액을 EtOAc (×3)로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체로서의 추가의 물질을 얻었다. MS (ESI): C11H6F3NO2에 대한 질량 계산치, 241.0; m/z 실측치, 242.0 [M+H]+.
중간체 24: 3-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-카르복실산.
단계 A: 메틸 3-요오도퀴놀린-6-카르복실레이트. 아세트산 (AcOH) (35 mL) 중의 메틸 퀴놀린-6-카르복실레이트 (4.0 g, 21.4 mmol)의 용액에, N-요오도석신이미드 (NIS) (7.21 g, 35.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨 포화 Na2CO3 수용액에 부었다. 얻어진 침전물을 진공 여과를 통해 수집하고, 고온 메탄올 (MeOH)로 트리튜레이션 (trituration)하여, 백색 고체 (2.86 g, 43% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C11H8INO2에 대한 질량 계산치, 313.0; m/z 실측치, 314.0 [M+H]+.
단계 B: 메틸 3-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-카르복실레이트. 마이크로파 바이알에 메틸 3-요오도퀴놀린-6-카르복실레이트 (150 mg, 0.48 mmol), 메틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트 (0.15 mL, 1.20 mmol), 요오드화구리(I) (228 mg, 1.20 mmol), DMPU (0.33 mL, 2.71 mmol) 및 DMF (3.0 mL)를 주입하였다. 헤드 스페이스를 진공 하에 배기시켜, N2 (×3)로 재충전한 다음에, 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 30분간 130℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 용리하는 규조토 (셀라이트®) 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켜, 용액을 포화 NH4Cl 수용액으로 세정하였다. 수층을 EtOAc (×3)로 추출하고, 합한 유기물을 염수 (×3)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해, 표제 화합물 (16 mg, 13% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C12H8F3NO2에 대한 질량 계산치, 255.1; m/z 실측치, 256.1 [M+H]+.
단계 C: 3-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-카르복실산. 1:1 THF:MeOH (0.4 mL) 중의 메틸 3-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-카르복실레이트 (25 mg, 98.0 μmol), NaOH (7.8 mg, 0.2 mmol) 및 H2O (20 μL, 1.11 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 얻어진 조생성물을 H2O에 용해시켜, 반응 혼합물을 2N HCl로 pH 5로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 진공 여과를 통해 수집하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C11H6F3NO2에 대한 질량 계산치, 241.0; m/z 실측치, 242.0 [M+H]+.
중간체 25: 2-메틸퀴녹살린-6-카르복실산.
에탄올 (EtOH) (4.0 mL) 중의 3,4-다이아미노벤조산 (500 mg, 3.3 mmol)의 용액에, 2-옥소프로판알 (0.45 mL, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 조생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C10H8N2O2에 대한 질량 계산치, 188.0 m/z 실측치, 189.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.38 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.62 - 8.49 (m, 1H), 8.31 - 8.19 (m, 1H), 8.17 - 7.95 (m, 1H), 2.75 (d, J = 1.6 ㎐, 3H).
중간체 26: 7-메틸-2,3-다이페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
표제 화합물을 단계 A에서 1-tert-부틸 4-에틸-3-옥소피페리딘-1,4-다이카르복실레이트 대신에 1-(tert-부틸) 4-에틸 2-메틸-3-옥소피페리딘-1,4-다이카르복실레이트를 사용하고, 메틸하이드라진 대신에 페닐하이드라진을 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS(ESI): C19H19N3에 대한 질량 계산치, 289.1; m/z 실측치, 290.1 [M+H] +.
중간체 27:
tert
-부틸 7-에틸-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐) 옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트.
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸 2-메틸-3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 2-에틸-3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 7과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.20 - 4.96 (m, 1H), 4.48 - 4.14 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.05 - 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.03 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
중간체 28:
tert
-부틸 7-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트.
표제 화합물을 단계 B에서 메틸 하이드라진 대신에 하이드라진 수화물을 사용하여, 중간체 7과 유사한 방법으로 제조하였다. 조잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (220 nm 파장에서 0 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여, 오일 (550 mg, 51% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C13H18F3N3O5S에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 329.1 [M+2H-tBu] +.
중간체 29: tert-부틸 (S)-7-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트.
tert-부틸 7-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트, 중간체 28을 키랄 SFC 크로마토그래피 (고정상: 키랄팍 (CHIRALPAK) IC 5μm 250*30mm, 이동상: 87% CO2, 13% MeOH, 체류 시간 = 0.86 min)로 정제히여, 순수한 거울상 이성질체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C13H18F3N3O5S에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 329.1 [M+2H-tBu]+.
중간체 30: tert-부틸 (R)-7-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트.
tert-부틸 7-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트, 중간체 28을 키랄 SFC 크로마토그래피 (고정상: 키랄팍 IC 5μm 250*30mm, 이동상: 87% CO2, 13% MeOH, 체류 시간 = 1.79 min)로 정제하여, 순수한 거울상 이성질체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C13H18F3N3O5S에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 329.1 [M+2H-tBu] +.
중간체 31: 3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2-(메틸-d3)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
단계 A: tert-부틸 3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트. 표제 화합물을 단계 C에서 tert-부틸 2-메틸-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 7-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 28)를 사용하고, 페닐보론산 대신에 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H21F2N3O2에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 294.0 [M+2H-tBu] +.
단계 B: tert-부틸 3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2-(메틸-d3)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트. THF (2.0 mL) 중의 tert-부틸 3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (200 mg, 0.6 mmol)의 빙냉 용액에, 60 wt% 수소화나트륨/광유 (24 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음에, 요오도메탄-d3 (40 μL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반을 유지한 다음에, 조혼합물을 물로 켄칭한 다음에, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, 역상 HPLC (엑스브리지 C18 컬럼 (5μm, 100 × 4.6mm), 이동상: 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN)로 정제하여, 백색 고체 (33 mg, 16% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C19H20D3F2N3O2에 대한 질량 계산치, 366.1; m/z 실측치, 311.1 [M+2H-tBu] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.39 - 7.20 (m, 3H), 5.09 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
단계 C: 3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2-(메틸-d3)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘. DCM (1 mL) 중의 tert-부틸 3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2-(메틸-d3)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (28 mg, 0.075 mmol)의 용액에, TFA를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 농축시켜, 조잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계로 옮겼다. MS (ESI): C14H12D3F2N3에 대한 질량 계산치, 266.1; m/z 실측치, 267.1 [M+H] +.
중간체 32: 2-(다이플루오로메틸)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
단계 A: tert-부틸 2-(다이플루오로메틸)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트. DMF (5.0 mL) 중의 tert-부틸 3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트, 중간체 31, 단계 A,(125 mg, 0.36 mmol)의 빙냉 용액에, 60 wt% 수소화나트륨/광유 (36 mg, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음에, 나트륨 2-클로로-2,2-다이플루오로아세테이트 (136 mg, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 80℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시킨 후에, 물로 켄칭하여, 수층을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, 역상 HPLC (엑스브리지 C18 컬럼; 5μm, 100 × 4.6mm; 이동상: 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN)로 정제하여, 백색 고체 (47 mg, 33% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C19H21F4N3O2에 대한 질량 계산치, 399.1; m/z 실측치, 400.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.70 (t, J = 57.6 ㎐, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.12 (d, J = 22.4 ㎐, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.62 (q, J = 8.5, 4.9 ㎐, 1H), 2.39 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
단계 B: 2-(다이플루오로메틸)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘. DCM (1 mL) 중의 tert-부틸 2-(다이플루오로메틸)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (38 mg, 0.05 mmol)의 용액에, TFA (1 mL)를 첨가하여, and 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 농축시켜, 조잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계로 옮겼다. MS (ESI): C14H12D3F2N3에 대한 질량 계산치, 266.1; m/z 실측치, 267.1 [M+H] +.
중간체 33: (S)-2-(다이플루오로메틸)-7-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
단계 A: tert-부틸 (S)-7-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트. 표제 화합물을 단계 C에서 tert-부틸 2-메틸-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (S)-7-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 29)를 사용하고, 페닐보론산 대신에 (3,4,5-트라이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H20F3N3O2에 대한 질량 계산치, 367.2; m/z 실측치, 312.0 [M+2H-tBu] +.
단계 B: (S)-2-(다이플루오로메틸)-7-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘. 표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸 3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 대신에, tert-부틸 (S)-7-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 32와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C14H12F5N3에 대한 질량 계산치, 317.1 m/z 실측치, 318.1 [M+H] +.
중간체 34: (R)-2-(다이플루오로메틸)-7-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
단계 A: tert-부틸 (R)-7-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트. 표제 화합물을 단계 C에서 tert-부틸 2-메틸-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (R)-7-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 30)를 사용하고, 페닐보론산 대신에 (3,4,5-트라이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H20F3N3O2에 대한 질량 계산치, 367.2; m/z 실측치, 312.0 [M+2H-tBu] +.
단계 B: (R)-2-(다이플루오로메틸)-7-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘. 표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸 3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 대신에, tert-부틸 (R)-7-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 32와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C14H12F5N3에 대한 질량 계산치, 317.1 m/z 실측치, 318.1 [M+H] +.
중간체 35: 3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
단계 A: tert-부틸 2-(브로모다이플루오로메틸)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트. 표제 화합물을 단계 A에서 나트륨 2-클로로-2,2-다이플루오로아세테이트 대신에 다이브로모 다이플루오로메탄을 사용하여, 중간체 32와 유사한 방법으로 제조하였다. MS(ESI): C19H20BrF4N3O2에 대한 질량 계산치, 477.1; m/z 실측치, 423.9 [M+2H-tBu]+.
단계 B: 3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘. DCM (3.0 mL) 중의 tert-부틸 2-(브로모다이플루오로메틸)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (90 mg, 0.2 mmol)의 냉각 (-78℃) 용액에, 테트라플루오로붕산은 (81 mg, 0.4 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 20시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (5 mL)을 첨가하여, 혼합물을 여과하였다. 여과액의 수층을 DCM (x 2)으로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 역상 HPLC (엑스브리지 C18 컬럼; 5μm, 100 × 4.6mm; 이동상: 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN)로 정제하여, 백색 고체 (25 mg, 42% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS(ESI): C14H12F5N3에 대한 질량 계산치, 317.1; m/z 실측치, 318.1 [M+H] +.
중간체 36: 3-(2-(토실옥시)에톡시)벤조산.
표제 화합물을 메틸 2-클로로-3-하이드록시벤조에이트 대신에 메틸 3-하이드록시벤조에이트를 사용하고, 1-플루오로-2-요오도에탄 대신에 에탄-1,2-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)를 사용하며, LiOH 대신에 NaOH를 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H16O6S에 대한 질량 계산치, 336.1; m/z 실측치, 337.1 [M+H]+.
중간체 37: 1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-인돌-5-카르복실산.
표제 화합물을 메틸 2-클로로-3-하이드록시벤조에이트 대신에 메틸 1H-인돌-5-카르복실레이트를 사용하고, 1-플루오로-2-요오도에탄 대신에 에탄-1,2-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트) 대신에 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H19NO4에 대한 질량 계산치, 289.1; m/z 실측치, 290.1 [M+H]+.
중간체 38: 3-[3-(트라이플루오로메틸)피라졸-1-일]벤조산.
N,N-다이메틸포름아미드 (1.25 mL) 중의 3-요오도벤조산 (300 mg, 1.21 mmol), 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 (247 mg, 1.82 mmol), 탄산세슘 (670 mg, 2.06 mmol), 트랜스-N,N′-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (32 μL, 0.203 mmol) 및 요오드화구리(I) (25 mg, 0.131 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 100℃에서 30분간, 이어서 140℃에서 70분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)에 용해시키고, 1 M 염산으로 pH 3으로 산성화시켜, 아세트산에틸 (3 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 조생성물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황갈색 분말로서의 표제 화합물 (140 mg, 45% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C11H7F3N2O2에 대한 질량 계산치, 256.0; m/z 실측치, 257.1 [M+H]+.
중간체 39: (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘. 염산염.
단계 A: ( E )-2-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-니트로알릴)-1,3-다이옥솔란. 2-(2-니트로에틸)-1,3-다이옥솔란 (20.26 g, 137.72 mmol), 3,5-다이플루오로벤즈알데히드 (19.57 g, 137.72 mmol) 및 촉매 피페리딘 (2 mL, 20.25 mmol)을 톨루엔 (150 mL)에 희석시켰다. 하룻밤 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 포화 NaCl 용액 (150 mL)으로 켄칭하였다. 추출한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 다크 오일로 농축시켜, 표제 화합물의 정량적 조 수율을 회수하였다. 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: tert-부틸 ( S,E )-(1-(2-메틸하이드라진일리덴)프로판-2-일)카르바메이트. THF (150 mL) 중의 메틸하이드라진 (3.04 mL, 57.73 mmol) 및 tert-부틸 (S)-(1-옥소프로판-2-일) 카르바메이트 (10 g, 57.73 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 하룻밤 동안 감압 하에 증발시켰다. 표제 화합물을 라이트 오일로서 정량적 조 수율로 분리하였다. 조생성물을 추가의 정제 없이 다음 단반응에서 사용하였다.
단계 C: tert-부틸 ( S )-(1-(4-((1,3-다이옥솔란-2-일)메틸)-5-(3,5-다이플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)에틸)카르바메이트. EtOH (500 mL) 중의 tert-부틸 (S,E)-(1-(2-메틸하이드라진일리덴)프로판-2-일)카르바메이트 (11.62 g, 57.73 mmol)의 용액에, (E)-2-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-니트로알릴)-1,3-다이옥솔란 (16.27 g, 59.98 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 옥외에서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 40℃로 가볍게 가열하여, 반응을 완료시켰다. 반응물을 오일로 농축시킨 다음에, EtOAc (250 mL) 및 NaCl 용액 (250 mL)으로 켄칭하였다. 추출한 유기층을 수세한 다음에, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진한 오렌지색 오일로 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 7/3 헥산/EtOAc)에 의해, 표제 화합물 (13.32 g, 54.5%)을 얻었다.
단계 D: ( S )-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘. CH2Cl2 (30 mL), TFA (8 mL, 104.54 mmol) 및 트라이에틸실란 (23 mL, 144.0 mmol) 중의 tert-부틸 (S)-(1-(4-((1,3-다이옥솔란-2-일)메틸)-5-(3,5-다이플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)에틸)카르바메이트 (4 g, 9.446 mmol)의 용액을 30분간 교반한 다음에, 하룻밤 동안 55℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축시킨 다음에, EtOAc 및 pH 11 내지 12의 1 N NaOH로 켄칭하였다. 추출한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 담갈색 오일로 증발시켰다. 조생성물을 EtOH에 희석시켜, 1.1 당량의 1 N HCl (10 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 HCl 염의 생성없이 주말 동안 교반하였다. 혼합물을 담갈색 고체로 농축시킨 다음에, 최소량의 9/1 CH3CN/TBME에서 하룻밤 동안 슬러리화하였다. 고체를 여과하여, 표제 화합물의 HCl 염 (1.92 g, 68%)을 회수하였다.
중간체 40: (S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
표제 화합물을 단계 C에서 tert-부틸 2-메틸-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하고, 페닐보론산 대신에 3,4,5-트라이플루오로페닐보론산을 사용하며, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 XPhos-Pd-G2를 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C14H14F3N3에 대한 질량 계산치, 281.1; m/z 실측치, 282.0 [M+H] +. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.00 - 6.92 (m, 2H), 4.04 (q, J = 6.6 ㎐, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.6 ㎐, 3H).
중간체 41: (S)-3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
표제 화합물을 (3,4,5-트라이플루오로페닐) 보론산 대신에 (3-클로로-5-메톡시 페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 40과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H18ClN3O에 대한 질량 계산치, 291.1; m/z 실측치, 292.0 [M+H] +.
중간체 42: (S)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
표제 화합물을 (3,4,5-트라이플루오로페닐) 보론산 대신에 (3-플루오로-5-메틸 페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 40과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H18FN3에 대한 질량 계산치, 259.2; m/z 실측치, 260.1 [M+H] +.
중간체 43: (S)-3-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
표제 화합물을 (3,4,5-트라이플루오로페닐) 보론산 대신에 (2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)보론산을 사용하여, 중간체 40과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H15F2N3O2에 대한 질량 계산치, 307.1.1; m/z 실측치, 308.1 [M+H] +.
중간체 44: (S)-2,7-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
표제 화합물을 (3,4,5-트라이플루오로페닐) 보론산 대신에 (3-(트라이플루오로메톡시)페닐)보론산을 사용하여, 중간체 40과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H16F3N3O에 대한 질량 계산치, 311.1; m/z 실측치, 312.0 [M+H] +.
중간체 45: (S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
표제 화합물을 (3,4,5-트라이플루오로페닐) 보론산 대신에 (3-(다이플루오로메톡시)페닐)보론산을 사용하여, 중간체 40과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H17F2N3O에 대한 질량 계산치, 293.1; m/z 실측치, 294.1 [M+H] +.
중간체 46: (S)-3-(3-아이소프로폭시페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
표제 화합물을 (3,4,5-트라이플루오로페닐) 보론산 대신에 (3-아이소프로폭시페닐)보론산을 사용하여, 중간체 40과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H23N3O에 대한 질량 계산치, 285.2; m/z 실측치, 286.1 [M+H] +.
중간체 47: (S)-3-(2-메톡시페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
표제 화합물을 (3,4,5-트라이플루오로페닐) 보론산 대신에 (2-메톡시페닐)보론산을 사용하여, 중간체 40과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H19N3O에 대한 질량 계산치, 257.2; m/z 실측치, 258.1 [M+H] +.
중간체 48: (S)-3-(3-메톡시페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
표제 화합물을 (3,4,5-트라이플루오로페닐) 보론산 대신에 (3-메톡시 페닐)보론산을 사용하여, 중간체 40과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H23N3O에 대한 질량 계산치, 285.2; m/z 실측치, 286.1 [M+H] +.
중간체 49: (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트.
표제 화합물을 단계 A에서 [tert-부틸 2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트] 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하고, 단계 B에서 HATU 대신에 1-프로판포스폰산 무수물 (T3P®, 아세트산에틸 중의 50%)을 사용하여, 중간체 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O4S에 대한 질량 계산치, 454.1; m/z 실측치, 455.1 [M+H]+.
중간체 50: (S)-2,7-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸) 페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
표제 화합물을 (3,4,5-트라이플루오로페닐) 보론산 대신에 (3-(트라이플루오로메틸) 페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 40과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H16F3N3에 대한 질량 계산치, 295.1; m/z 실측치, 296.1 [M+H] +.
중간체 51: 2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
단계 A: tert-부틸 2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7-메틸-3-옥소-1,2,3,4,5,7-헥사하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트. EtOH (1.5 mL) 중의 1-(tert-부틸) 4-에틸 2-메틸-3-옥소피페리딘-1,4-다이카르복실레이트 (중간체 7, 단계 A) (224 mg, 0.79 mmol) 및 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일하이드라진 다이하이드로클로라이드 (148 mg, 0.87 mmol)의 용액에, 트라이에틸아민 (0.24 mL, 1.73 mmol)을 첨가하여, 반응물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 헥산에 희석시키고, 고체를 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 20% MeOH/DCM)로 정제하여, 황색 오일 (164 mg, 65% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C17H25N3O3에 대한 질량 계산치, 319.2; m/z 실측치, 320.1 [M+H] +.
단계 B: 2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘. 표제 화합물을 단계 B에서 tert-부틸 2-메틸-3-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7-메틸-3-옥소-1,2,3,4,5,7-헥사하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트를 사용하고, 단계 C에서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 XPhos-Pd-G2를 사용하여, 중간체 1, 단계 B 내지 D와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H21N3에 대한 질량 계산치, 279.2; m/z 실측치, 280.2 [M+H] +.
중간체 52: tert-부틸 7-메틸-2-페닐-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐) 옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트.
표제 화합물을 단계 B에서 메틸하이드라진 대신에 페닐하이드라진을 사용하여, 중간체 7과 유사한 방법으로 제조하였다. MS(ESI): C19H22F3N3O5S에 대한 질량 계산치, 461.5; m/z 실측치, 406.0 [M+2H-tBu] +.
중간체 53: tert-부틸 (S)-7-메틸-2-페닐-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐) 옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트.
라세미체 tert-부틸 7-메틸-2-페닐-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐) 옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 52) (2.4 g, 5.2 mmol)를 키랄 SFC 크로마토그래피 (고정상: 웰크-O1 (S, S) 3 μm 100*4.6 mm, 10% iPrOH, 순수 상태, 3.5 ml/min)로 정제하여, 표제 화합물 861 mg을 얻었다. (ESI): C19H22F3N3O5S에 대한 질량 계산치, 461.5; m/z 실측치, 406.0 [M+2H-tBu] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.64 - 7.45 (m, 5H), 5.17 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.54 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
중간체 54: tert-부틸 (R)-7-메틸-2-페닐-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐) 옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트.
라세미체 tert-부틸 7-메틸-2-페닐-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐) 옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 52) (2.4 g, 5.2 mmol)를 키랄 SFC 크로마토그래피 (고정상: 웰크-O1 (S, S) 3 μm 100*4.6 mm, 10% iPrOH, 순수 상태, 3.5 ml/min)로 정제하여, 표제 화합물 778 mg을 얻었다. (ESI): C19H22F3N3O5S에 대한 질량 계산치, 461.5; m/z 실측치, 406.0 [M+2H-tBu] +.
중간체 55: (S)-7-메틸-2,3-다이페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
표제 화합물을 단계 C에서 tert-부틸 2-메틸-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 대신에, tert-부틸 (S)-7-메틸-2-페닐-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 53)를 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS(ESI): C19H19N3에 대한 질량 계산치, 289.1; m/z 실측치, 290.1 [M+H] +.
중간체 56: (R)-7-메틸-2,3-다이페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
표제 화합물을 단계 C에서 tert-부틸 2-메틸-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (R)-7-메틸-2-페닐-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐) 옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 54)를 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS(ESI): C19H19N3에 대한 질량 계산치, 289.1; m/z 실측치, 290.1 [M+H] +.
중간체 57: 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘-4-카르복실산.
단계 A: 2-(클로로메틸)피라진. 0℃에서 질소 분위기 하에, DCM (250 mL) 중의 염화티오닐 (30.9 mL, 435.9 mmol)의 용액을 DCM (250 mL) 중의 2-피라지닐메탄올 (16 g, 145.3 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 펜탄 중의 0 내지 50% Et2O)에 의해, 표제 화합물 (18.7 g, 100%)을 얻었다. 표제 화합물은 휘발성이고 불안정하다. MS (ESI): C5H5ClN2에 대한 질량 계산치, 128.0; m/z 실측치, 129 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 4.70 (s, 2H).
단계 B: 2-((부트-3-인-1-일옥시)메틸)피라진. 질소 분위기 하에 실온에서 나트륨 (4 g, 174.4 mmol)을 THF (300 mL) 중의 3-부틴-1-올 (16.5 mL, 218.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후에, THF (300 mL) 중의 2-(클로로메틸)피라진 (18.7 g, 145.3 mmol)의 용액을 현탁액에 첨가하여, 반응 혼합물을 2시간 동안 40℃로 가열하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. EtOAc와 물 (5:1)의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헵탄 중의 0 내지 40% EtOAc)에 의해, 표제 화합물 (14.7 g, 62%)을 얻었다. MS (ESI): C9H10N2O에 대한 질량 계산치, 162.1; m/z 실측치, 163 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.73 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.56 (td, J = 6.7, 2.5 ㎐, 2H), 2.01 (t, J = 2.1 ㎐, 1H).
단계 C: 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘.
운데칸 (33 mL) 중의 2-((부트-3-인-1-일옥시)메틸)피라진 (8.3 g, 51.0 mmol)의 혼합물을 195℃에서 7일간 교반하였다. 정제 (FCC, SiO2, 헵탄 중의 0 내지 90% EtOAc)에 의해, 표제 화합물 (1.5 g, 22%)을 얻었다. MS (ESI): C8H9NO에 대한 질량 계산치, 135.1; m/z 실측치, 136 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.10 (dd, J = 7.4, 5.0 ㎐, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.88 (t, J = 5.6 ㎐, 2H).
단계 D: 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘 1-옥사이드.
m-CPBA (3.1 g, 18.0 mmol)를 DCM (22 mL) 중의 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘 (1.5 g, 11.2 mmol)의혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 정제 (FCC, SiO2, DCM 중의 0 내지 3% MeOH)에 의해, 표제 화합물 (1.5 g, 86%)을 얻었다. MS (ESI): C8H9NO2에 대한 질량 계산치, 151.1; m/z 실측치, 152 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.20 - 6.96 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.93 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 2.87 (t, J = 5.3 ㎐, 2H).
단계 E: 4-클로로-5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘.
옥시염화인(V) (6.3 mL, 67.6 mmol)을 클로로포름 (55 mL) 중의 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘 1-옥사이드 (1.5 g, 9.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 환류시켰다. 그 다음에, 빙수 및 암모니아수를 염기성 pH에 이를 때까지 첨가하였다. DCM을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헵탄 중의 0 내지 20% EtOAc)에 의해, 표제 화합물 (860 mg, 52%) 및 2-클로로-5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘 (370 mg, 23%)을 얻었다. MS (ESI): C8H8ClNO에 대한 질량 계산치, 169.0; m/z 실측치, 170 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.02 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.88 (t, J = 5.6 ㎐, 2H).
단계 F: 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘-4-카르보니트릴.
DMF (5 mL) 중의 4-클로로-5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘 (100 mg, 0.6 mmol), 시안화아연 (69 mg, 0.6 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 (26.1 mg, 0.05 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (27 mg, 0.03 mmol) 및 아연 (19 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 교반하였다. 16시간 후에, 시안화아연 (69 mg, 0.6 mmol), 아연 (19 mg, 0.3 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 (26.1 mg, 0.05 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (27 mg, 0.03 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4일간 90℃로 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 × 30 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 조제의 표제 생성물 1-P1을 얻었다. 표제 화합물을 그대로 다음 단계로 가져갔다. MS (ESI): C9H8N2O에 대한 질량 계산치, 160.1; m/z 실측치, 161.1 [M+H]+.
단계 G: 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘-4-카르복실산. THF (9 mL) 중의 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘-4-카르보니트릴 (94.4 mg, 0.6 mmol)과 LiOH (수중의 4N, 0.7 mL, 2.9 mmol)의 혼합물을 90℃에서 환류시켰다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 정제 (분취용 HPLC, 방법 A)에 의해, 표제 화합물 (82 mg, 78%)을 얻었다. MS (ESI): C9H9NO3에 대한 질량 계산치, 179.1; m/z 실측치, 180.1 [M+H]+.
중간체 58: 3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산.
표제 화합물을 단계 D에서 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘 대신에 3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-B]피리딘을 사용하고; 단계 G에서 THF 대신에 MeOH를 사용하여, 중간체 57, 단계 D 내지 G와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H9NO3에 대한 질량 계산치, 179.1; m/z 실측치, 180.1 [M+H]+.
중간체 59: 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘-2-카르복실산.
단계 A: 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘-2-카르보니트릴. 표제 화합물을 4-클로로-5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘 (중간체 57, 단계 E) 대신에, 2-클로로-5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘 (중간체 57, 단계 E의 부산물)을 사용하여, 중간체 57, 단계 F와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H8N2O에 대한 질량 계산치, 160.1; m/z 실측치, 161.1 [M+H]+.
단계 B: 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘-2-카르복스아미드. NaOH (48.5 mg, 1.2 mmol)를 EtOH (2 mL) 중의 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘-2-카르보니트릴 (38.9 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 50℃로 가열하였다. 그 다음에, 휘발성 물질을 제거하여, 물 (3.0 mL), 이어서 진한 HCl (0.65 mL)을 조물질에 첨가하였다. 20분 후에, 고체를 여과하였다. 여과액을 EtOAc (3x)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 화합물을 추가의 정제없이 그대로 다음 단계로 가져갔다.
단계 C: 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘-2-카르복실산. 4N LiOH (0.3 mL, 1.2 mmol)를 THF (2 mL) 중의 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘-2-카르복스아미드 (43.0 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3일간 50℃로 가열하였다. 그 다음에, 휘발성 물질을 제거하여, EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 용매를 피펫팅하여 제거하고, DCM을 조혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후에, 용매를 피펫팅하여, MeOH를 조혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C9H9NO3에 대한 질량 계산치, 179.1; m/z 실측치, 180.1 [M+H]+.
중간체 60: 5-트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산.
단계 A: (2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸 5-(트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실레이트. 질소 분위기 하에 실온에서 5-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (150 mg, 0.7 mmol)을 THF (7 mL) 중의 NaH (광유 중의 60% 분산액, 65.2 mg, 1.6 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 5분 후에, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.36 mL, 2.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 16시간 후에, 물 (20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 화합물을 추가의 정제없이 그대로 다음 단계로 가져갔다.
단계 B: 5-트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산. 실온에서 수산화리튬 (수중의 4N, 1.6 mL, 6.5 mmol)을 THF (5 mL) 중의 (2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸 5-(트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실레이트 (320 mg, 0.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 정제 (분취용 HPLC, 방법 A)에 의해, 표제 화합물 (65 mg, 28%)을 얻었다. MS (ESI): C15H19F3N2O3Si에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.2 [M+H]+.
중간체 61: 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산.
단계 A: 메틸 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트.
표제 화합물을 5-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 대신에, 메틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 60, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C14H21N3O3Si에 대한 질량 계산치, 307.1; m/z 실측치, 308.2 [M+H]+.
단계 B: 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산.
표제 화합물을 (2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸 5-(트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 60, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C14H21N3O3Si에 대한 질량 계산치, 293.1; m/z 실측치, 294.1 [M+H]+.
중간체 62: 3-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산.
표제 화합물을 단계 A에서 5-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 대신에 3-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산을 사용하고, THF 대신에 DMF를 사용하여, 중간체 60, 단계 A 및 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C14H19FN2O3Si에 대한 질량 계산치, 310.1; m/z 실측치, 311.1 [M+H]+.
중간체 63: 5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 2-요오도-5-메톡시벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 1,2,3-트라이아졸을 사용하여, 중간체 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H9N3O3에 대한 질량 계산치, 219.1; m/z 실측치, 220.1 [M+H] +.
중간체 64: 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 2-요오도벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 1,2,3-트라이아졸을 사용하여, 중간체 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H7N3O2에 대한 질량 계산치, 189.1; m/z 실측치, 190.1 [M+H]+. (특허 공개 제WO2016040789호(2016년 3월 17일)에 기재된 방법에 따라 제조됨)
중간체 65: 3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산.
표제 화합물을 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 1,2,3-트라이아졸을 사용하여, 중간체 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H7N3O2에 대한 질량 계산치, 189.1; m/z 실측치, 190.1 [M+H] +.
중간체 66: 2-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 2-요오도벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 3-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸을 사용하여, 중간체 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H6F3N3O2에 대한 질량 계산치, 257.0; m/z 실측치, 258.1 [M+H] +.
중간체 67: 5-플루오로-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 5-플루오로-2-요오도벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 1,2,4-트라이아졸을 사용하여, 중간체 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H6FN3O2에 대한 질량 계산치, 207.0; m/z 실측치, 208.1 [M+H] +.
중간체 68: 3-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤조산.
표제 화합물을 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 4-플루오로피라졸을 사용하여, 중간체 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H7F1N2O2에 대한 질량 계산치, 206.0; m/z 실측치, 207.1 [M+H]+.
중간체 69: 3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산.
단계 A: 메틸 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실레이트. 0℃에서 MeOH (4.8 mL) 중의 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산 (500 mg, 3.08 mmol)의 현탁액에, 염화티오닐 (0.9 mL, 12.3 mmol)을 시린지를 통해 조심스럽게 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 환류 하에 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켜, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 조심스럽게 염기성화하여, 층을 분리하였다. 수층을 분리하여, EtOAc (×3)로 추출한 다음에, 합한 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. MS (ESI): C9H8N2O2에 대한 질량 계산치, 176.1; m/z 실측치, 177.0 [M+H]+.
단계 B: 메틸 3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실레이트. 메틸 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실레이트 (200 mg, 1.14 mmol) 및 셀렉트플루오르 (442 mg, 1.25 mmol)를 실온에서 1시간 동안 MeCN (4.4 mL) 중에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 H2O로 희석한 다음에, 수층을 분리하여, EtOAc (×3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 황색 고체를 얻었다. MS (ESI): C9H7FN2O2에 대한 질량 계산치, 194.0; m/z 실측치, 195.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.44 - 8.41 (m, 1H), 7.94 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 7.83 (dd, J = 7.1, 1.1 ㎐, 1H), 6.75 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.99 (s, 3H).
단계 C: 3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산. 1:1 THF/MeOH (1.2 mL) 중의 메틸 3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실레이트 (55 mg, 0.28 mmol), NaOH (22.7 mg, 0.57 mmol), and H2O (58 μL, 3.21 mmol)의 혼합물을 60℃에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켜, H2O에 다시 용해시켰다. 혼합물을 2 N HCl로 pH 5로 산성화시키고, 침전물을 진공 여과를 통해 수집하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C8H5FN2O2에 대한 질량 계산치, 180.0; m/z 실측치, 181.1 [M+H]+.
중간체 70: 칼륨 3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실레이트.
단계 A: 메틸 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실레이트. 표제 화합물을 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산 대신에 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실산을 사용하여, 중간체 69, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다. MS(ESI): C9H8N2O2에 대한 질량 계산치, 176.1; m/z 실측치, 177.0 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.78 (dt, J = 7.3, 1.0 ㎐, 1H), 8.41 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.26 (ddd, J = 7.3, 1.9, 0.4 ㎐, 1H), 6.93 (dd, J = 2.4, 1.0 ㎐, 1H), 3.90 (s, 3H).
단계 B: 메틸 3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실레이트. 표제 화합물을 메틸 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실레이트 대신에 메틸 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 69, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS(ESI): C9H7FN2O2에 대한 질량 계산치, 194.1; m/z 실측치, 195.0 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.68 (ddd, J = 7.4, 1.6, 1.0 ㎐, 1H), 8.33 - 8.18 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.3, 1.9 ㎐, 1H), 3.90 (s, 3H).
단계 C: 칼륨 3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실레이트. THF (2.0 mL) 중의 메틸 3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실레이트 (50 mg, 0.26 mmol)의 용액에, 칼륨 트라이메틸실라놀레이트 (50 mg, 0.40 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 24시간 동안 60℃로 가열하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 여과하고, THF로 세정하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻어, 정제없이 다음 단계로 옮겼다. MS (ESI): C8H4KFN2O2에 대한 질량 계산치, 218.0; m/z 실측치, 181.0[M-K+2H] +.
중간체 71: 1-메틸-5-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산.
단계 A: 메틸 1-메틸-5-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 메틸 1-메틸-3-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트. 메틸 3-(1-메틸사이클로프로필)-3-옥소프로파노에이트 (500 mg, 3.20 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈 (0.51 mL, 3.84 mmol)을 1.5시간 동안 함께 교반한 다음에, 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 그 다음에 EtOH (3.0 mL) 및 메틸하이드라진 (0.17 mL, 3.20 mmol)을 첨가하여, 반응물을 1시간 동안 가열 환류시킨 후에, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석한 다음에, 수층을 분리하여, EtOAc (×2)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시킨 다음에, 조잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 25% EtOAc)로 정제하여, 메틸 1-메틸-5-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (183 mg, 29% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C10H14N2O2에 대한 질량 계산치, 194.1; m/z 실측치, 195.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.79 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 0.95 - 0.86 (m, 4H). 메틸 1-메틸-3-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 두 번째 위치 이성질체 (200 mg, 32% 수율)로 분리하였다: MS (ESI): C10H14N2O2에 대한 질량 계산치, 194.1; m/z 실측치, 195.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.77 (s, 1H), 3.83 - 3.81 (m, 6H), 1.41 (s, 3H), 0.95 - 0.91 (m, 2H), 0.72 - 0.69 (m, 2H)
단계 B: 1-메틸-5-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산. EtOH (1.8 mL) 중의 메틸 1-메틸-5-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (169 mg, 0.87 mmol)의 용액에, 10 N NaOH (0.35 mL)를 첨가하여, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 조잔류물을 소량의 H2O에 다시 용해시켜, 혼합물을 6 N HCl로 산성화시켰다. 생성물을 진공 여과를 통해 백색 고체로서 수집하고, 여과액을 20% i-PrOH/DCM (×2)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 추가의 생성물을 얻었다. 배합한 물질로부터, 표제 화합물을 82% 수율로 얻었다. MS (ESI): C9H12N2O2에 대한 질량 계산치, 180.1; m/z 실측치, 181.1 [M+H]+.
중간체 72: 1-메틸-3-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산.
표제 화합물을 메틸 1-메틸-5-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 1-메틸-3-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (단계 A에서 두 번째 위치 이성질체로서 분리됨)를 사용하여, 중간체 71, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H12N2O2에 대한 질량 계산치, 180.1; m/z 실측치, 181.1 [M+H]+.
중간체 73: 칼륨 5-(1-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트.
단계 A: 에틸 3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-옥소프로파노에이트. 0℃에서 EtOAc (5 mL) 중의 에틸 칼륨 말로네이트 (0.82 g, 4.80 mmol)의 용액에, MgCl2 (1.37 g, 14.4 mmol), 이어서 트라이에틸아민 (3.3 mL, 24.0 mmol)을 첨가하였다. 불균일 혼합물을 실온으로 가온시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에서, 염화옥살릴 (0.41 mL, 4.80 mmol) 및 DMF (0.4 μL, 5.1 μmol)를 THF (5.1 mL) 중의 1-플루오로사이클로프로판카르복실산 (500 mg, 4.80 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지한 후에, 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온으로 가온시켜, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 0℃에서 용액을 에틸 칼륨 말로네이트를 포함하는 반응 용기에 조심스럽게 적가하였다. 그 다음에 배합한 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 10% 시트르산 수용액으로 조심스럽게 켄칭하였다. 층을 분리하여, 수층을 CH2Cl2 (×2)로 추출한 후에, 합한 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 약 90 토르, 23℃에서 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% CH2Cl2)로 정제하여, 담갈색 오일 (674 mg, 81% 수율)을 얻었다.
단계 B: 에틸 5-(1-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 에틸 3-(1-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트. 표제 화합물을 메틸 3-(1-메틸사이클로프로필)-3-옥소프로파노에이트 대신에, 에틸 3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-옥소프로파노에이트를 사용하여, 중간체 71, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
에틸 5-(1-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트: MS (ESI): C10H13FN2O2에 대한 질량 계산치, 212.1; m/z 실측치, 213.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.88 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.04 (d, J = 0.5 ㎐, 3H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.19 - 1.14 (m, 2H).
에틸 3-(1-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트: MS (ESI): C10H13FN2O2에 대한 질량 계산치, 212.1; m/z 실측치, 213.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.87 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.88 (d, J = 0.7 ㎐, 3H), 1.43 - 1.37 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.18 - 1.13 (m, 2H).
단계 C: 칼륨 5-(1-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트. THF (1.6 mL) 중의 에틸 5-(1-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (50 mg, 0.24 mmol)의 용액에, 칼륨 트라이메틸실라노에이트 (67.2 mg, 0.47 mmol)를 첨가하여, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 헥산으로 희석하고, 백색 고체를 진공 여과에 의해 수집하여, 추가의 헥산으로 세정하였다. MS (ESI): C8H8FKN2O2에 대한 질량 계산치, 222.0; m/z 실측치, 185.1 [M-K+2H]+.
중간체 74: 칼륨 3-(1-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트.
표제 화합물을 에틸 5-(1-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 대신에, 에틸 3-(1-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (단계 B에서 두 번째 위치 이성질체로서 분리됨)를 사용하여, 중간체 73, 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C8H8FKN2O2에 대한 질량 계산치, 222.0; m/z 실측치, 185.1 [M-K+2H]+.
중간체 75: 5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산.
표제 화합물을 단계 A에서 1-플루오로사이클로프로판카르복실산 대신에 2,2-다이플루오로사이클로프로판-1-카르복실산을 사용하여, 중간체 73과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C8H8F2N2O2에 대한 질량 계산치, 202.1; m/z 실측치, 203.1 [M+H]+.
중간체 76: 칼륨 1-메틸-
시스-
5-(2-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트.
단계 A: 메틸 3-(2-메틸사이클로프로필)-3-옥소프로파노에이트. PhMe (5 mL) 중의 탄산다이메틸 (1.35 mL, 16.0 mmol)의 용액에, 1-(2-메틸사이클로프로필)에탄-1-온 (0.5 g, 5.10 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 칼륨 tert-부톡사이드 (0.4 g, 3.57 mmol)를 한 번에 첨가하여, 반응물을 하룻밤 동안 75℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 냉각 (0℃) H2O에 부어, pH를 6 N HCl로 2 내지 3으로 조절하였다. 층을 분리하여, 수층을 EtOAc로 추출한 다음에, 합한 유기물을 H2O로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 (약 65 토르, 28℃), 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 B: 칼륨 1-메틸- 시스- 5-(2-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트. 표제 화합물을 단계 B에서 에틸 3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-옥소프로파노에이트 대신에 메틸 3-(2-메틸사이클로프로필)-3-옥소프로파노에이트를 사용하여, 중간체 73, 단계 B 및 C와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H11KN2O2에 대한 질량 계산치, 218.0; m/z 실측치, 181.1 [M-K+2H]+. (별표 표시된 입체 중심에 상대적 시스형 입체배치를 갖는 이성질체의 혼합물).
중간체 77: 칼륨
시스-
5-(2-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트.
표제 화합물을 단계 B에서 에틸 3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-옥소프로파노에이트 대신에, 에틸 시스-3-(-2-플루오로사이클로프로필)-3-옥소프로파노에이트를 사용하여, 중간체 73, 단계 B 및 C와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C8H8FKN2O2에 대한 질량 계산치, 222.0; m/z 실측치, 185.1 [M-K+2H]+. (별표 표시된 입체 중심에 상대 시스 배열을 갖는 이성질체의 혼합물).
중간체 78: 칼륨 트랜스-5-(2-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트.
표제 화합물을 단계 B에서 에틸 3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-옥소프로파노에이트 대신에, 에틸 트랜스-3-(-2-플루오로사이클로프로필)-3-옥소프로파노에이트를 사용하여, 중간체 73, 단계 B 및 C와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C8H8FKN2O2에 대한 질량 계산치, 222.0; m/z 실측치, 185.1 [M-K+2H]+. (별표 표시된 입체 중심에 상대 트랜스 배열을 갖는 이성질체의 혼합물).
중간체 79:
트랜스-
5-(2-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산.
표제 화합물을 단계 B에서 에틸 3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-옥소프로파노에이트 대신에, 에틸 트랜스-3-(-2-플루오로사이클로프로필)-3-옥소프로파노에이트를 사용하여, 중간체 73, 단계 B 및 C와 동일한 방법으로 제조한 다음에, 산성 조건 하에 정제하였다: 엑스브리지 C18 OBD 컬럼 (5 μm, 50 × 100 mm)을 갖는 ACCQPrep HPLC 시스템; H2O 중의 5% MeCN (두 상 모두 0.05% TFA 함유)에서 1분간 유지, 그 다음에 12분간에 걸친 5 내지 95% MeCN (모두 0.05% TFA 함유)의 그래디언트의 이동상, 및 80 mL/min의 유량. MS (ESI): C8H9FN2O2에 대한 질량 계산치, 184.1; m/z 실측치, 185.1 [M+H]+. (별표 표시된 입체 중심에 상대 트랜스 배열을 갖는 이성질체의 혼합물).
중간체 80: 칼륨 5-사이클로부틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트.
표제 화합물을 단계 B에서 에틸 5-(1-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 대신에, 에틸 3-사이클로부틸-3-옥소프로파노에이트를 사용하여, 중간체 73, 단계 B 및 C와 동일한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H11KN2O2에 대한 질량 계산치, 218.0; m/z 실측치, 181.1 [M-K+2H]+.
중간체 81: 칼륨 1-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트.
단계 A: 에틸 1-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 에틸 1-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트. 무수 아세트산 (0.63 mL, 6.66 mmol) 중의 오르토포름산트라이에틸 (0.34 mL, 2.05 mmol)의 용액에, 에틸 4,4,4-트라이플루오로아세토아세테이트 (0.1 mL, 0.68 mmol)를 첨가하여, 반응물을 하룻밤 동안 135℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 진공 중에서 농축시킨 다음에, EtOH (0.63 mL)에 다시 용해시켰다. 그 다음에 사이클로프로필하이드라진 하이드로클로라이드 (164 mg, 0.68 mmol)를 첨가하여, 반응물을 1시간 동안 78℃로 가열한 다음에, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석한 다음에, 수층을 분리하여, EtOAc (×2)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시키고, 조잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 에틸 1-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (38 mg, 22% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C10H11F3N2O2에 대한 질량 계산치, 248.1; m/z 실측치, 249.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.83 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 5H), 1.15 - 1.10 (m, 2H). 에틸 1-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 두 번째 위치 이성질체 (39 mg, 27% 수율)로 분리하였다: MS (ESI): C10H11F3N2O2에 대한 질량 계산치, 248.1; m/z 실측치, 249.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.03 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.21 - 1.17 (m, 2H), 1.14 - 1.09 (m, 2H).
단계 B: 칼륨 1-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트. 표제 화합물을 에틸 5-(1-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 대신에, 에틸 1-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 73, 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C8H6F3KN2O2에 대한 질량 계산치, 258.0; m/z 실측치, 220.1 [M-K+2H]+.
중간체 82: 칼륨 1-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트.
표제 화합물을 에틸 5-(1-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 대신에, 에틸 1-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 81, 단계 A에서 두 번째 위치 이성질체로서 분리됨)를 사용하여, 중간체 73, 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C8H6F3KN2O2에 대한 질량 계산치, 258.0; m/z 실측치, 220.1 [M-K+2H]+.
중간체 83: 칼륨 2-사이클로프로필-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트.
단계 A: 에틸 2-사이클로프로필-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트. 아세토니트릴 (25 mL) 중의 O-(2,4-다이니트로페닐) 하이드록실아민의 용액에, 2-메틸피리딘 (466 mg, 5.0 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 18시간 동안 40℃로 가열하였다. 용액 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 증발 건조시키고, DMF (25 mL)에 다시 용해시켰다. 그 다음에 이러한 혼합물에, 에틸 3-사이클로프로필프로피올레이트 (1.0 g, 7.5 mmol) 및 탄산칼륨 (2.1 g, 15 mmol)을 첨가하여, 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 그 후에 조혼합물을 EtOAc (2 x)로 희석하고, 합한 유기물을 염수 (4 x)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여, 황색 고체 (470 mg, 38.5% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS(ESI): C14H16N2O2에 대한 질량 계산치, 244.1; m/z 실측치, 245.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 7.0 ㎐, 1H), 6.98 (dt, J = 7.0, 1.2 ㎐, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.82 (tt, J = 7.9, 5.4 ㎐, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.11 - 0.99 (m, 4H).
단계 B: 칼륨 2-사이클로프로필-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트. 표제 화합물을 메틸 3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실레이트 대신에, 에틸 2-사이클로프로필-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 70, 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C12H11KN2O2에 대한 질량 계산치, 254.1; m/z 실측치, 217.1[M-K+2H] +.
중간체 84: 칼륨 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트.
THF (4.0 mL) 중의 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.5 mmol)의 용액에, 칼륨 트라이메틸실라놀레이트 (92.4 mg, 0.72 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 여과하고, THF로 세정하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻어, 정제없이 다음 단계로 옮겼다. MS (ESI): C8H4FKN2O2에 대한 질량 계산치, 218.0; m/z 실측치, 181.1 [M+H] +.
중간체 85: 칼륨 7-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트.
단계 A: 에틸 7-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트. 1,2-다이메톡시에탄 (2.1 mL, 20. 2 mmol) 중의 4-플루오로피리딘-2-아민 (250 mg, 2.2 mmol)의 용액에, 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트 (2.3 mL, 2.7 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc로 희석하여, 유기층을 물 (x2)로 세정하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2; 0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체 (66.4 mg, 14% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C11H11FN2O2에 대한 질량 계산치, 222.2; m/z 실측치, 223.1 [M+H] +.
단계 B: 칼륨 7-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트. 표제 화합물을 메틸 3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실레이트 대신에, 에틸 7-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 70, 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H6FKN2O2에 대한 질량 계산치, 232.0; m/z 실측치, 195.1[M-K+2H] +.
중간체 86: 칼륨 6-플루오로-2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트.
표제 화합물을 단계 A에서 4-플루오로피리딘-2-아민 대신에 5-플루오로-3-메틸피리딘-2-아민을 사용하여, 중간체 85와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H8FKN2O2에 대한 질량 계산치, 246.0; m/z 실측치, 209.1 [M-K+2H] +.
중간체 87: 칼륨 6-플루오로-2,7-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트.
표제 화합물을 단계 A에서 4-플루오로피리딘-2-아민 대신에 5-플루오로-4-메틸피리딘-2-아민을 사용하여, 중간체 85와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H8FKN2O2에 대한 질량 계산치, 246.0; m/z 실측치, 209.1 [M-K+2H] +.
중간체 88: 칼륨 6,8-다이플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트.
표제 화합물을 단계 A에서 4-플루오로피리딘-2-아민 대신에 3,5-다이플루오로피리딘-2-아민을 사용하고, 3시간 동안 90℃로 가열하여, 중간체 85와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H5F2KN2O2에 대한 질량 계산치, 250.0; m/z 실측치, 213.1 [M-K+2H] +.
중간체 89: 칼륨 7-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트.
표제 화합물을 단계 A에서 4-플루오로피리딘-2-아민 대신에 5-메톡시피리딘-2-아민을 사용하여, 중간체 85와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H9KN2O3에 대한 질량 계산치, 244.0; m/z 실측치, 207.0 [M-K+2H] +.
중간체 90: 칼륨 6-사이클로프로필-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트.
표제 화합물을 단계 A에서 4-플루오로피리딘-2-아민 대신에 5-사이클로프로필피리딘-2-아민을 사용하고, 2시간 동안 90℃로 가열하여, 중간체 85와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C12H11KN2O2에 대한 질량 계산치, 254.0; m/z 실측치, 217.1 [M-K+2H] +.
중간체 91: 칼륨 피롤로[1,2-a]피라진-1-카르복실레이트.
표제 화합물을 메틸 3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실레이트 대신에 에틸 피롤로[1,2-a]피라진-1-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 70, 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C8H5KN2O2에 대한 질량 계산치, 200.0; m/z 실측치, 163.1[M-K+2H] +.
중간체 92: 칼륨 [1,2,4] 트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카르복실레이트.
표제 화합물을 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 대신에 에틸 [1,2,4] 트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카르복실레이트를 시용하여, 중간체 84와 유사한 방법으로 제조하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. MS (ESI): C7H4KN3O2에 대한 질량 계산치, 201.0; m/z 실측치, 164.1[M-K+2H] +.
중간체 93: 칼륨 5-메틸피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실레이트.
표제 화합물을 메틸 3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실레이트 대신에, 메틸 5-메틸피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 70, 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C8H6KN3O2에 대한 질량 계산치, 215.0; m/z 실측치, 178.1 [M-K+2H] +.
중간체 94: 칼륨 2,4-다이메틸피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실레이트.
단계 A: 1-아미노-2-메틸피라진-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트. 다이옥산 (6.0 mL) 중의 에틸 (E)-N-((메시틸설포닐)옥시) 아세트이미데이트 (3.9 g, 13.8 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에, 70% 과염소산 (2.8 mL, 33.3 mmol)을 적가하였다. 첨가 후에, 온도를 0℃에서 10분간 유지한 다음에, 빙냉수 (13 mL)를 한 번에 첨가하였다. 얻어진 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 수세하였다 (주의: 이 화합물은 건조 시에 폭발 가능성이 있는 것으로 보고되었음). 백색 고체를 DCM (5.0 mL)에 즉시 용해시키고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 그 다음에 여과액을 DCM (10 mL) 중의 2-메틸피라진 (1.0 g, 11.0 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시켜, 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 조혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C5H8N3에 대한 질량 계산치, 110.1; m/z 실측치, 111.1 [M+H] +.
단계 B: 에틸 2,4-다이메틸피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실레이트. DMF (8.0 mL) 중의 1-아미노-2-메틸피라진-1-윰 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트 (0.5 g, 1.6 mmol)의 조용액에, 에틸 부트-2-이노에이트 (0.27 g, 2.4 mmol) 및 탄산칼륨 (0.67 g, 4.8 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에 조혼합물을 EtOAc (2 x)로 희석하고, 합한 유기물을 염수 (4 x)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여, 황색 고체 (65 mg, 18% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS(ESI): C11H13N3O2에 대한 질량 계산치, 219.1; m/z 실측치, 220.1 [M+H] +.
단계 C: 칼륨 2,4-다이메틸피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실레이트. 표제 화합물을 메틸 3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실레이트 대신에, 에틸 2,4-다이메틸피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 70, 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H8KN3O2에 대한 질량 계산치, 229.0; m/z 실측치, 192.0 [M-K+2H] +.
중간체 95: 칼륨 2-사이클로프로필-4-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실레이트.
표제 화합물을 단계 B에서 에틸 부트-2-이노에이트 대신에, 에틸 3-사이클로프로필프로피올레이트를 사용하여, 중간체 94와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C11H10KN3O2에 대한 질량 계산치, 255.0; m/z 실측치, 218.1 [M-K+2H]
중간체 96: 칼륨 2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트.
표제 화합물을 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 대신에, 메틸 2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 70, 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C8H6KN3O2에 대한 질량 계산치, 215.0; m/z 실측치, 178.1 [M-K+2H] +.
중간체 97: 칼륨 2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트.
표제 화합물을 단계 A에서 4-플루오로피리딘-2-아민 대신에 4-메틸피리다진-3-아민을 사용하여, 중간체 85와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H8KN3O2에 대한 질량 계산치, 229.1; m/z 실측치, 192.0 [M-K+2H] +.
중간체 98: 칼륨 2,7-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트.
표제 화합물을 단계 A에서 4-플루오로피리딘-2-아민 대신에 5-메틸피리다진-3-아민을 사용하여, 중간체 85와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H8KN3O2에 대한 질량 계산치, 229.1; m/z 실측치, 192.0 [M-K+2H] +.
중간체 99: 칼륨 2,5,8-트라이메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트.
표제 화합물을 단계 A에서 4-플루오로피리딘-2-아민 대신에 3,6-다이메틸피라진-2-아민을 사용하여, 중간체 85와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H10KN3O2에 대한 질량 계산치, 243.1; m/z 실측치, 206.1 [M-K+2H] +.
중간체 100: 나트륨 3-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트.
에탄올 (3.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 중의 메틸 3-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (53 mg, 0.275 mmol)의 교반 용액에, 수산화나트륨 (33 mg, 0.82 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 냉각시키고, 여과하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻어, 정제없이 다음 단계로 옮겼다. MS (ESI): C8H6N3NaO2에 대한 질량 계산치, 199.0; m/z 실측치, 178.1 [M-Na+2H] +.
중간체 101: 칼륨 2-사이클로프로필-4-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실레이트.
표제 화합물을 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 대신에, 메틸 5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 70, 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C8H6KN3O2에 대한 질량 계산치, 215.0; m/z 실측치, 178.1 [M-K+2H] +.
중간체 102: 칼륨 5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실레이트.
단계 A: 메틸 5,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실레이트. THF (7.5 mL) 중의 메틸 5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실레이트 (0.25 g, 1.3 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에, 수소화나트륨 (광유 중의 60%, 105 mg, 2.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음에, 요오도메탄 (0.25 mL, 4.0 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응물을 물로 켄칭하여, EtOAc (2 x)로 희석하고, 합한 유기물을 염수 (4 x)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계로 옮겼다. MS(ESI): C10H11N3O2에 대한 질량 계산치, 205.1; m/z 실측치, 206.1 [M+H] +.
단계 B: 칼륨 5,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실레이트. 표제 화합물을 메틸 3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실레이트 대신에, 메틸 5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 70, 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H8KN3O2에 대한 질량 계산치, 229.0; m/z 실측치, 192.0 [M-K+2H] +.
중간체 103: 2,3-다이메틸퀴녹살린-6-카르복실산.
에탄올 (2.0 mL) 에탄올 (2.0 mL) 중의 3,4-다이아미노벤조산 (0.25 g, 1.64 mmol)의 교반 용액에, 2,3-부탄다이온 (0.2 mL, 2.0 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 냉각시키고, 용매를 농축시켜, 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계로 옮겼다. MS (ESI): C11H10N2O2에 대한 질량 계산치, 202.2; m/z 실측치, 202.9 [M+H] +.
중간체 104: 리튬(I) 퀴녹살린-6-카르복실레이트-2-
d
.
단계 A: 메틸 2-하이드록시퀴녹살린-6-카르복실레이트. 에탄올 (6.0 mL) 중의 메틸 3,4-다이아미노벤조에이트 (2.0 g, 12 mmol)의 용액에, 에틸 2-옥소아세테이트 (1.4 mL, 14.4 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켜, 조혼합물을 아세트산에틸 (10.0 mL)로 재결정하였다. 얻어진 황색 고체를 여과하고, 진공 건조시켜, 표제 화합물 (1.5 g, 63% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C10H8N2O3에 대한 질량 계산치, 204.2; m/z 실측치, 205.1 [M+H]+.
단계 B: 메틸 2-클로로퀴녹살린-6-카르복실레이트. 톨루엔 (20.0 mL) 중의 메틸 2-하이드록시퀴녹살린-6-카르복실레이트 (655 mg, 3.2 mmol)의 용액에, 염화티오닐 (5.0 mL, 64.1 mmol), 이어서 N,N-다이메틸포름아미드 (0.3 mL, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 3시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후에, 용매를 진공 하에 농축시켜, 아세트산에틸로 트리튜레이션하였다. 얻어진 갈색 고체를 여과하고, 진공 건조시켜, 표제 화합물 (426 mg, 60% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C10H7ClN2O2에 대한 질량 계산치, 222.1; m/z 실측치, 222.9 [M+H] +.
단계 C: 메틸 퀴녹살린-6-카르복실레이트-2- d . THF (20.0 mL) 중의 메틸 2-클로로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (225 mg, 1.0 mmol)의 용액에, PdCl2(dppf) (37 mg, 0.05 mmol), N1, N1, N2, N2-테트라메틸에탄-1,2-다이아민 (0.26 mL, 1.72 mmol) 및 나트륨 보로듀테라이드 (72 mg, 1.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 탈가스한 다음에, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸 (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2; 0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체 (130 mg, 68% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C10H7DN2O2에 대한 질량 계산치, 189.2; m/z 실측치, 190.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.08 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.64 (dd, J = 2.0, 0.6 ㎐, 1H), 8.32 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 0.6 ㎐, 1H), 3.97 (s, 3H).
단계 D: 리튬(I) 퀴녹살린-6-카르복실레이트-2-d. THF (3.5 mL) 중의 메틸 퀴녹살린-6-카르복실레이트-2-d (100 mg, 0.53 mmol)의 용액에, 물 (1.5 mL) 중의 수산화리튬 (25.0 mg, 1.05 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 용매를 농축시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻어, 추가로 정제없이 다음 단계로 옮겼다 (정량적 수율). MS (ESI): C9H4DLiN2O에 대한 질량 계산치, 181.1 m/z 실측치, 176.0 [M-Li+2H] +.
중간체 105: 칼륨 2,6,6-트라이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-카르복실레이트.
단계 A: 6,6-다이메틸모르폴린-3-카르복실산. DCM (18.3 mL) 중의 4-(tert-부틸) 3-메틸 6,6-다이메틸모르폴린-3,4-다이카르복실레이트 (5g, 18.3 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (6.0 mL)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 조잔류물을 MeOH (9.2 mL)에 용해시킨 후에, 수중의 수산화나트륨 (3.0 g, 73.2 mmol)을 첨가하였다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 농축시키고, 조생성물을 정제없이 다음 단계로 옮겼다. MS (ESI): C7H13NO3에 대한 질량 계산치, 159.1; m/z 실측치, 160.2 [M+H] +.
단계 B: 6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-[1,2,3] 옥사다이아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트. 물 (1.8 mL, 95.2 mmol) 중의 6,6-다이메틸모르폴린-3-카르복실산 (2.9 g, 18.3 mmol)의 용액에, 아질산나트륨 (1.9 g, 27.4 mmol) 및 염산 (수중의 37%) (1.24 mL, 14.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물로 희석하여, 20% iPrOH/클로로포름 혼합물로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 그 다음에 조잔류물을 아세토니트릴 (7.5 mL)에 용해시키고, 이어서 2,2,2-트라이플루오로아세트산 무수물 (1.5 mL, 11.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산칼륨 (2.0 g, 14.8 mmol)으로 켄칭하여, 물을 첨가하고, 여과하여, 결정성 침전물로서의 표제 화합물을 얻어, 20% iPrOH/클로로포름으로 3회 추출하였다. 고체를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C7H12N2O4에 대한 질량 계산치, 170.2; m/z 실측치, 171.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 4.6 (s, 2 H) 4.3 (s, 2 H) 1.3 (s, 6 H).
단계 C: 에틸 2,6,6-트라이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4] 옥사진-3-카르복실레이트 및 에틸 3,6,6-트라이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트:
자일렌 (4.0 mL) 중의 6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-[1,2,3]옥사다이아졸[4,3-c] [1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (200 mg, 1.2 mmol)의 용액에, 에틸 부트-2-이노에이트 (0.28 mL, 2.4 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 145℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2; 0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 위치 이성질체의 혼합물 (91 mg; 52 mg, 33%; 18% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C12H18N2O3에 대한 질량 계산치, 238.3; m/z 실측치, 239.1 [M+H] +.
단계 D: (A). 칼륨 2,6,6-트라이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-카르복실레이트 및 (B). 칼륨 3,6,6-트라이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트: 표제 화합물을 메틸 3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실레이트 대신에, 에틸 2,6,6-트라이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4] 옥사진-3-카르복실레이트 및 에틸 3,6,6-트라이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (단계 C)를 사용하여, 중간체 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H13KN2O3에 대한 질량 계산치, 248.2; m/z 실측치, 211.1 [M-K+2H] +.
중간체 106: 칼륨 3,6,6-트라이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트.
표제 화합물을 중간체 105, 단계 C로부터 분리하였다. MS (ESI): C10H13KN2O3에 대한 질량 계산치, 248.2; m/z 실측치, 211.1 [M-K+2H] +.
중간체 107: 3-플루오로-5-메톡시아이소니코틴산.
질소 분위기 하에 -78C에서, n-BuLi (헥산 중의 2.5M, 0.21 mL, 0.53 mmol)를 THF (2.3 mL) 중의 4-브로모-3-플루오로-5-메톡시피리딘 (100 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, CO2를 캐뉼라에 주입하고, 드라이아이스로부터 반응 혼합물을 통해 버블링하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 16시간 후에, 물 (20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 6N HCl을 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 DCM (3 × 30 mL)을 사용하여 추출하였다. 합한 유기물을 폐기하였다. 수층을 감압 하에 농축시켰다. 정제 (분취용 HPLC, 방법 A)에 의해, 표제 화합물 (133 mg, 64%)을 얻었다. MS (ESI): C7H6FNO3에 대한 질량 계산치, 171.0; m/z 실측치, 172.1 [M+H]+.
중간체 108: 칼륨 2-사이클로프로필-4-메틸피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실레이트.
표제 화합물을 단계 A에서 4-메틸 피리다진을 사용하고, 단계 B에서 에틸 부트-2-이노에이트 대신에 에틸 3-사이클로프로필프로피올레이트를 사용하여, 중간체 94와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C11H10KN3O2에 대한 질량 계산치, 255.0; m/z 실측치, 218.1 [M-K+2H]+.
중간체 109: 칼륨 2-사이클로프로필-5-메틸피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실레이트.
표제 화합물을 단계 A에서 4-메틸 피리다진을 사용하고, 단계 B에서 에틸 부트-2-이노에이트 대신에 에틸 3-사이클로프로필프로피올레이트를 사용하여, 중간체 94와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C11H10KN3O2에 대한 질량 계산치, 255.0; m/z 실측치, 218.1 [M-K+2H]+.
중간체 110: 1,6-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카르복실산.
단계 A: 4-(1-에톡시비닐)-1,6-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘. N,N-다이메틸포름아미드 (4.0 mL) 중의 4-클로로-1,6-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (500 mg, 2.74 mmol)의 용액에, 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (0.92 mL, 2.74 mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 (192 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 65℃에서 18시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 냉각시킨 후에, 반응물을 포화 플루오르화칼륨 수용액으로 켄칭하여, 아세트산에틸 (EtOAc)로 희석하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 여과액을 수집하여, 물 및 염수 용액으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산:아세트산에틸 (4:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (177 mg, 30% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C11H14N4O에 대한 질량 계산치, 218.1; m/z 실측치, 219.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 5.74 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.76 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.05 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.0 ㎐, 3H).
단계 B: 1,6-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카르복실산. 1,4 다이옥산 (1.5 mL) 중의 4-(1-에톡시비닐)-1,6-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (50 mg, 0.23 mmol)의 용액에, 물 (0.5 mL) 중의 과요오드산나트륨 (98 mg, 0.46 mmol)의 용액을 첨가한 다음에, 과망간산칼륨 (18.1 mg, 0.11 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 포화 탄산칼륨 용액으로 pH 7 내지 8로 조절하였다. 침전물을 여과하고, 다이클로로메탄으로 세정하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. (28 mg, 64% 수율). MS (ESI): C8H8N4O2에 대한 질량 계산치, 192.1; m/z 실측치, 193.1 [M+H]+.
중간체 111: 3-플루오로-5-(트라이아졸-2-일)벤조산.
N,N-다이메틸포름아미드 (2.7 mL) 중의 3-플루오로-5-요오도벤조산 (270 mg, 1.02 mmol)의 혼합물에, 1H-1,2,3-트라이아졸 (88 μL, 1.52 mmol, 1.192 g/mL), 탄산세슘 (562 mg, 1.72 mmol), 트랜스-N,N′-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (27 μL, 0.171 mmol, 0.902 g/mL) 및 요오드화구리(I) (19 mg, 0.0998 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 80분간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 셀라이트®를 아세트산에틸 (2 × 5 mL)로 세정하였다. 합한 여과액을 물 (1 × 5 mL)로 추출하였다. 수층을 1 M 염산으로 pH 3으로 산성화시켰다. 수층을 아세트산에틸 (2 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 조생성물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황백색 분말로서의 표제 화합물 (57 mg, 27% 수율)을 얻었다.
MS (ESI): C9H6FN3O2에 대한 질량 계산치, 207.0; m/z 실측치, 208.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 13.75 (br s, 1H), 9.01 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 1H), 8.16 (dt, J = 9.4, 2.2 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H).
중간체 112: 3-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산.
화합물을 3-플루오로-5-요오도벤조산 대신에 3-요오도벤조산을 사용하고, 1H-1,2,3-트라이아졸 대신에 3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸을 사용하여, 중간체 111 (3-플루오로-5-(트라이아졸-2-일)벤조산)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H9N3O2에 대한 질량 계산치, 203.1; m/z 실측치, 204.1 [M+H]+.
중간체 113: 3-플루오로-5-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산.
화합물을 1H-1,2,3-트라이아졸 대신에 1H-1,2,4-트라이아졸을 사용하여, 중간체 111 (3-플루오로-5-(트라이아졸-2-일)벤조산)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H6FN3O2에 대한 질량 계산치, 207.0; m/z 실측치, 208.1 [M+H]+.
중간체 114: 3-메톡시-5-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산.
화합물을 3-플루오로-5-요오도벤조산 대신에 3-요오도-5-메톡시벤조산을 사용하고, 1H-1,2,3-트라이아졸 대신에 1H-1,2,4-트라이아졸을 사용하여, 중간체 111 (3-플루오로-5-(트라이아졸-2-일)벤조산)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H9N3O3에 대한 질량 계산치, 219.1; m/z 실측치, 220.1 [M+H]+.
중간체 115: 2-플루오로-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산.
화합물을 3-플루오로-5-요오도벤조산 대신에 2-플루오로-6-요오도벤조산을 사용하고, 1H-1,2,3-트라이아졸 대신에 1H-1,2,4-트라이아졸을 사용하여, 중간체 111 (3-플루오로-5-(트라이아졸-2-일)벤조산)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H6FN3O2에 대한 질량 계산치, 207.0; m/z 실측치, 208.1 [M+H]+.
중간체 116: 2-플루오로-5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산.
화합물을 3-플루오로-5-요오도벤조산 대신에 2-플루오로-5-요오도벤조산을 사용하여, 중간체 111 (3-플루오로-5-(트라이아졸-2-일)벤조산)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H6FN3O2에 대한 질량 계산치, 207.0; m/z 실측치, 208.1 [M+H]+.
중간체 117: 3-메틸-5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산.
화합물을 3-플루오로-5-요오도벤조산 대신에 3-요오도-5-메틸벤조산을 사용하여, 중간체 111 (3-플루오로-5-(트라이아졸-2-일)벤조산)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H6FN3O2에 대한 질량 계산치, 203.1; m/z 실측치, 204.1 [M+H]+.
중간체 118: 3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산.
화합물을 3-플루오로-5-요오도벤조산 대신에 3-요오도-5-(트라이플루오로메틸)벤조산을 사용하여, 중간체 111 (3-플루오로-5-(트라이아졸-2-일)벤조산)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H6F3N3O2에 대한 질량 계산치, 257.0; m/z 실측치, 256.1 [M-H]-.
중간체 119: 5-(1H-피라졸-1-일)니코틴산.
화합물을 3-플루오로-5-요오도벤조산 대신에 5-요오도니코틴산을 사용하고, 1H-1,2,3-트라이아졸 대신에 1H-피라졸을 사용하여, 중간체 111 (3-플루오로-5-(트라이아졸-2-일)벤조산)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H7N3O2에 대한 질량 계산치, 189.1; m/z 실측치, 190.1 [M+H]+.
중간체 120: 3-플루오로-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산.
단계 A: 메틸 3-플루오로-5-(1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조에이트. 피리딘 (8 mL) 중의 메틸 3-아미노-5-플루오로벤조에이트 (250 mg, 1.48 mmol)의 용액에, 1,2-다이포르밀하이드라진 (325 mg, 3.69 mmol) 및 트라이에틸아민 (1 mL, 7.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 클로로트라이메틸실란 (375 μL, 2.96 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하여, 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 (8 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 수층을 다이클로로메탄 (2 × 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 황산수소칼륨 (1 × 15 mL) 및 1 M 수산화나트륨 (1 × 15 mL)으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 증발시켜, 백색 분말로서의 표제 화합물 (131 mg, 0.592 mmol, 40%)을 얻었다. MS (ESI): C10H8FN3O2에 대한 질량 계산치, 221.1; m/z 실측치, 222.1 [M+H]+.
단계 B: 3-플루오로-5-(1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산. 1,4-다이옥산 (1 mL) 및 물 (1 mL) 중의 메틸 3-플루오로-5-(1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조에이트 (130 mg, 0.588 mmol)의 용액에, 수산화나트륨 (48 mg, 1.20 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 6 M 염산 (0.20 mL)으로 켄칭하였다. 침전물을 수집하고, 물 (1 × 1 mL)로 세정하여, 백색 분말로서의 표제 화합물 (80 mg, 0.386 mmol, 65%)을 얻었다. MS (ESI): C9H6FN3O2에 대한 질량 계산치, 207.0; m/z 실측치, 208.1 [M+H]+.
중간체 121: 4-플루오로-3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산.
표제 화합물을 단계 A에서 메틸 3-아미노-5-플루오로벤조에이트 대신에, 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트를 사용하여, 중간체 120과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H6FN3O2에 대한 질량 계산치, 207.0; m/z 실측치, 206.0 [M-H]-.
중간체 122: 3-메틸-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산.
표제 화합물을 단계 A에서 메틸 3-아미노-5-플루오로벤조에이트 대신에 메틸 3-아미노-5-메틸벤조에이트를 사용하여, 중간체 120과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H9N3O2에 대한 질량 계산치, 203.1; m/z 실측치, 204.1 [M+H] +.
중간체 123: 4-메틸-3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산.
표제 화합물을 단계 A에서 메틸 3-아미노-5-플루오로벤조에이트 대신에 메틸 3-아미노-4-메틸벤조에이트를 사용하여, 중간체 120과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H9N3O2에 대한 질량 계산치, 203.1; m/z 실측치, 204.1 [M+H] +.
중간체 124: 4-메톡시-3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산.
표제 화합물을 단계 A에서 메틸 3-아미노-5-플루오로벤조에이트 대신에 메틸 3-아미노-4-메톡시벤조에이트를 사용하여, 중간체 120과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H9N3O3에 대한 질량 계산치, 219.1; m/z 실측치 220.1 [M+H]+.
중간체 125: 3-메톡시-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산.
표제 화합물을 단계 A에서 메틸 3-아미노-5-플루오로벤조에이트 대신에 메틸 3-아미노-5-메톡시벤조에이트를 사용하여, 중간체 120과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H9N3O3에 대한 질량 계산치, 219.1; m/z 실측치 220.1 [M+H]+.
중간체 126: 3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)벤조산.
표제 화합물을 단계 A에서 메틸 3-아미노-5-플루오로벤조에이트 대신에 메틸 3-아미노-4-(트라이플루오로메틸)벤조산을 사용하여, 중간체 120과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H6F3N3O2에 대한 질량 계산치, 257.1; m/z 실측치 258.1 [M+H]+.
중간체 127: 3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산.
표제 화합물을 단계 A에서 메틸 3-아미노-5-플루오로벤조에이트 대신에 메틸 3-아미노-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트를 사용하여, 중간체 120과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H6F3N3O2에 대한 질량 계산치, 257.1; m/z 실측치 258.1 [M+H]+.
중간체 128: 2-플루오로-3-(2-(토실옥시)에톡시)벤조산.
표제 화합물을 메틸 2-클로로-3-하이드록시벤조에이트 대신에 메틸 2-플루오로-3-하이드록시벤조에이트를 사용하고, 1-플루오로-2-요오도에탄 대신에 에탄-1,2-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)를 사용하며, LiOH 대신에 NaOH를 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H15FO6S에 대한 질량 계산치, 354.1; m/z 실측치, 376.9 [M-H+Na]+.
중간체 129: 2-클로로-3-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조산.
표제 화합물을 1-플루오로-2-요오도에탄 대신에 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 130: 3-플루오로-5-(2-(토실옥시)에톡시)벤조산.
표제 화합물을 메틸 2-클로로-3-하이드록시벤조에이트 대신에 메틸 3-플루오로-5-하이드록시벤조에이트를 사용하고, 1-플루오로-2-요오도에탄 대신에 에탄-1,2-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)를 사용하며, LiOH 대신에 NaOH를 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H15FO6S에 대한 질량 계산치, 354.1; m/z 실측치, 354.9 [M+H]+.
중간체 131: (S)-2-(4-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트.
단계 A: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온. 이클로로메탄 (DCM) (1.5 mL) 중의 (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 중간체 39, (50 mg, 0.19 mmol)의 용액에, HATU (144 mg, 0.38 mmol), 이어서 DIPEA (0.1 mL, 0.66 mmol) 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (62 mg, 0.38 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수층을 DCM (×2)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; DCM 중의 0 내지 15% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물 (76 mg, 99% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C22H19F2N5O에 대한 질량 계산치, 407.2; m/z 실측치, 408.2 [M+H]+.
단계 B: (S)-2-(4-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트. DMF (2.7 mL) 중의 (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온 (140 mg, 0.34 mmol), 에탄-1,2-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트) (255 mg, 0.69 mmol) 및 탄산세슘 (230 mg, 0.70 mmol)의 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하여, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중의 0 내지 5% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C31H29F2N5O4S에 대한 질량 계산치, 605.2; m/z 실측치, 606.0 [M+H]+.
실시예 1: (2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(나프탈렌-1-일)메탄온.
다이클로로메탄 (DCM) (5.0 mL) 중의 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 중간체 1 (150 mg, 0.7 mmol)의 용액에, HATU (348 mg, 0.91 mmol), 이어서 DIPEA (0.6 mL, 3.5 mmol) 및 1-나프토산 (222 mg, 1.3 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수층을 DCM (×2)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여, 백색 고체 (94 mg, 36% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C24H21N3O에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.12 - 7.93 (m, 2H), 7.89 - 7.74 (m, 1H), 7.67 - 7.35 (m, 9H), 5.20 - 4.92 (m, 2H), 4.46 - 4.22 (m, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 0.3H), 3.76 (d, J = 54.9 ㎐, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 2.93 - 2.75 (m, 0.7H), 2.57 - 2.30 (m, 1H).
실시예 2: (3-사이클로프로필-2-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2,3-다이클로로페닐)메탄온.
표제 화합물을 3-사이클로프로필-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 2)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 2,3-다이클로로벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H17Cl2N3O에 대한 질량 계산치, 349.0; m/z 실측치, 350.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.82 - 7.69 (m, 1H), 7.52 - 7.24 (m, 2H), 4.64 (dd, J = 116.8, 16.1 ㎐, 2H), 4.13 (s, 0.5H), 3.91 - 3.82 (m, 0.5H), 3.74 (d, J = 31.1 ㎐, 3H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.45 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 1.74 (td, J = 8.4, 4.3 ㎐, 1H), 0.97 - 0.85 (m, 2H), 0.69 - 0.56 (m, 2H).
실시예 3: (3-사이클로프로필-2-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(나프탈렌-1-일)메탄온.
표제 화합물을 3-(페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 1) 대신에, 3-사이클로프로필-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 2)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H21N3O에 대한 질량 계산치, 331.1; m/z 실측치, 332.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.06 - 7.91 (m, 2H), 7.87 - 7.66 (m, 1H), 7.63 - 7.40 (m, 4H), 5.06 - 4.90 (m, 1H), 4.41 - 3.94 (m, 2H), 3.82 (d, J = 54.2 ㎐, 3H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 2.91 - 2.76 (m, 1H), 2.56 - 2.33 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.09 - 0.91 (m, 2H), 0.84 - 0.60 (m, 2H).
실시예 4: (2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H17F4N3O2에 대한 질량 계산치, 419.1; m/z 실측치, 420.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.79 - 7.62 (m, 1H), 7.62 - 7.37 (m, 7H), 4.77 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 3H), 3.45 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 2.63 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 1H).
실시예 5: (2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 2-메톡시-6-트라이플루오로메틸벤조산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20F3N3O2에 대한 질량 계산치, 415.2; m/z 실측치, 416.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO- d 6) δ 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 4H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 4.86 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 4.56 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.51-2.34 (m, 2H).
실시예 6: (3-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 3-메톡시-5-트라이플루오로메틸벤조산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20F3N3O2에 대한 질량 계산치, 415.2; m/z 실측치, 416.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO- d 6) δ 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H).
실시예 7: (2-메톡시-3-메틸페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 2-메톡시-3-메틸벤조산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H23N3O2에 대한 질량 계산치, 361.2; m/z 실측치, 362.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO- d 6) δ 7.58 - 7.35 (m, 5H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.90 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 4.61 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.46 - 3.21 (m, 2H), 2.57 - 2.29 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
실시예 8: (2-에틸-3-메톡시페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 2-에틸-3-메톡시벤조산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H25N3O2에 대한 질량 계산치, 375.2; m/z 실측치, 376.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO- d 6) δ 7.55 - 7.40 (m, 5H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 7.6, 1.1 ㎐, 1H), 4.95 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 4.55 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.69-2.52 (m, 2H), 2.42-2.28 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 9: (3,4-다이메톡시페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 3,4-다이메톡시벤조산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H23N3O3에 대한 질량 계산치, 377.2; m/z 실측치, 378.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO- d 6) δ 7.59 - 7.39 (m, 5H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74 - 3.46 (m, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 2H).
실시예 10: (2,6-다이메톡시페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 2,6-다이메톡시벤조산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H23N3O3에 대한 질량 계산치, 377.2; m/z 실측치, 378.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO- d 6) δ 7.55-7.48 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.33 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.72 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.67 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H).
실시예 11: (3,5-다이메톡시페닐)-(2-메틸-3-페닐-5,7-다이하이드로-4
H
-피라졸로[3,4-
c
]피리딘-6-일)메탄온.
아세트산에틸 (1 mL) 중의 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘, 중간체 1, (60 mg, 0.281 mmol)의 현탁액에, 트라이에틸아민 (87 μL, 0.624 mmol, 0.726 g/mL) 및 3,5-다이메톡시벤조일 클로라이드 (67 mg, 0.334 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 아세트산에틸 (5 mL)로 희석하였다. 유기층을 물 (2 × 3 mL)로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황백색 분말로서의 표제 화합물 (38 mg, 0.101 mmol, 36%)을 얻었다. MS (ESI): C22H23N3O3에 대한 질량 계산치, 377.2; m/z 실측치, 378.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.56 - 7.40 (m, 5H), 6.62 - 6.55 (m, 1H), 6.57 - 6.53 (m, 2H), 4.68 (br s, 2H), 3.77 (s, 9H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 2H).
실시예 12: (2-클로로-3-하이드록시페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 2-클로로-3-하이드록시벤조산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H18ClN3O2에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO- d 6) δ 10.48 (br s, 1H), 7.56-7.40 (m, 5H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.1, 1.4 ㎐, 1H), 6.80 (dd, J = 7.5, 1.4 ㎐, 1H), 4.87 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 4.61 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.51-2.40 (m, 2H).
실시예 13: (2-클로로-3-메톡시페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 2-클로로-3-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H20ClN3O에 대한 질량 계산치, 381.1; m/z 실측치, 382.0 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.61 - 7.33 (m, 6H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.07 - 6.85 (m, 1H), 4.96 - 4.78 (m, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 3H), 3.81 - 3.69 (m, 3H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H).
실시예 14: (3-클로로-2-메톡시-페닐)-(2-메틸-3-페닐-5,7-다이하이드로-4
H
-피라졸로[3,4-
c
]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 3-클로로-2-메톡시벤조산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H20ClN3O2에 대한 질량 계산치, 381.1; m/z 실측치, 382.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.63 - 7.38 (m, 6H), 7.34 - 7.17 (m, 2H), 4.91 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 4.61 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.45 - 3.28 (m, 2H), 2.66 - 2.37 (m, 2H).
실시예 15: (2-클로로-6-메톡시페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 2-클로로-6-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H20ClN3O에 대한 질량 계산치, 381.1; m/z 실측치, 382.0 [M+H] +. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.54 - 7.33 (m, 6H), 7.07 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 4.82 - 4.66 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.79 (d, J = 3.3 ㎐, 2H), 3.76 - 3.71 (m, 3H), 3.68 (s, 1H), 3.36 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 2.59 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 2.50 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 2.45 (d, J = 5.9 ㎐, 1H).
실시예 16: (3-클로로-5-메톡시페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 3-클로로-5-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H20ClN3O2에 대한 질량 계산치, 381.1; m/z 실측치, 382.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.53 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.08 (d, J = 27.0 ㎐, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 1.5H), 3.98 (s, 0.73H), 3.89 - 3.74 (m, 6.24H), 3.63 (s, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 0.53H), 2.76 - 2.61 (m, 2H).
실시예 17: (2-아미노-3-메틸페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 2-아미노-3-메틸벤조산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H22N4O에 대한 질량 계산치, 346.2; m/z 실측치, 347.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO- d 6) δ 7.55-7.49 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.55 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.76-4.42 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.73-3.45 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.12 (s, 3H).
실시예 18: (2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20N6O에 대한 질량 계산치, 384.1; m/z 실측치, 385.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.87 (d, J = 28.1 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 56.1 ㎐, 1H), 7.80 - 7.41 (m, 9H), 4.81 (d, J = 16.8 ㎐, 1H), 4.35 (dd, J = 45.8, 16.1 ㎐, 2H), 4.05 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 3H), 2.46 - 2.14 (m, 2H).
실시예 19: (2-메틸-3-모르폴리노페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 2-메틸-3-모르폴리노벤조산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H28N4O2에 대한 질량 계산치, 416.2; m/z 실측치, 417.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO- d 6) δ 7.57-7.39 (m, 5H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 4.92 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 4.59 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 2H), 2.92-2.77 (m, 3H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.17 (s, 3H).
실시예 20: (5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H18ClN5O에 대한 질량 계산치, 355.1; m/z 실측치, 356.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.79 (s, 1H), 7.58 - 7.37 (m, 5H), 4.64 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.62 (s, 2H).
실시예 21: (1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H21N5O에 대한 질량 계산치, 335.1; m/z 실측치, 336.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.60 - 7.39 (m, 6H), 4.64 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.71 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.61 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 2.32 (s, 3H).
실시예 22: (5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H23N5O에 대한 질량 계산치, 361.1; m/z 실측치, 362.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.57 - 7.34 (m, 6H), 4.63 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.56 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 1H), 0.89 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 0.59 (s, 2H).
실시예 23: (2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20N6O에 대한 질량 계산치, 384.1; m/z 실측치, 385.1 [M+H] +. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.42 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.57 - 7.40 (m, 6H), 4.79 (d, J = 16.5 ㎐, 2H), 3.92 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 3.81 - 3.78 (m, 3H), 3.73 (s, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H).
실시예 24: (6-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 6-(다이플루오로메톡시)피콜린산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H18F2N4O2에 대한 질량 계산치, 384.1; m/z 실측치, 385.0 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.12 - 8.00 (m, 1H), 7.92 - 7.67 (m, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 6H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 4.65 (d, J = 58.2 ㎐, 2H), 3.87 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 3H), 3.57 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 2H).
실시예 25: (2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 6-(트라이플루오로메톡시)피콜린산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 402.1; m/z 실측치, 403.0 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.19 (dd, J = 8.2, 7.5 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 7.6, 0.9 ㎐, 1H), 7.59 - 7.40 (m, 6H), 4.74 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.89 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 3H), 3.57 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 2.61 (dt, J = 15.5, 5.8 ㎐, 2H).
실시예 26: 5-(2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20N4O3에 대한 질량 계산치, 388.1; m/z 실측치, 389.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H), 7.67 - 7.34 (m, 5H), 7.24 - 6.81 (m, 3H), 4.65 (d, J = 26.7 ㎐, 3H), 4.41 (s, 1H), 3.95 - 3.64 (m, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.66 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 2.49 (s, 1H).
실시예 27: (4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H24N4O2에 대한 질량 계산치, 388.2; m/z 실측치, 389.1 [M+H] +. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.57 - 7.39 (m, 5H), 6.94 (dt, J = 8.3, 1.5 ㎐, 1H), 6.83 - 6.66 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.30 (d, J = 4.3 ㎐, 2H), 2.89 (d, J = 1.1 ㎐, 3H), 2.59 (t, J = 5.8 ㎐, 2H).
실시예 28: 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19N3O3에 대한 질량 계산치, 361.1; m/z 실측치, 362.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO- d 6) δ 7.59-7.37 (m, 5H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.92 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 2H).
실시예 29: 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19N3O3에 대한 질량 계산치, 361.1; m/z 실측치, 362.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO- d 6) δ 7.63-7.37 (m, 5H), 7.06-7.01 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.09 (s, 2H), 4.60 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.77-3.39 (m, 2H), 2.70-2.52 (m, 2H).
실시예 30: (2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H17F2N3O3에 대한 질량 계산치, 397.1; m/z 실측치, 398.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.58 - 7.40 (m, 6H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 4.79 - 4.47 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.75 (d, J = 25.6 ㎐, 3H), 3.53 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 2H).
실시예 31: (2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4H-티에노[3,2-b]피롤-2-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H18N4OS에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.32 (s, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 6H), 7.24 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 6.41 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.88 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.68 (t, J = 5.5 ㎐, 2H).
실시예 32: (2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(6-메틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 6-메틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H19N5OS에 대한 질량 계산치, 377.1; m/z 실측치, 378.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.78 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 5H), 7.30 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
실시예 33: 벤조푸란-7-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 벤조푸란-7-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19N3O2에 대한 질량 계산치, 357.1; m/z 실측치, 358.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.07 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 5H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 2.58 - 2.44 (m, 2H).
실시예 34: 벤조푸란-4-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 벤조푸란-4-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19N3O2에 대한 질량 계산치, 357.1; m/z 실측치, 358.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.58-7.38 (m, 6H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.01-6.84 (m, 1H), 4.89-4.71 (m, 2H), 3.78 (br s, 3H), 3.58-3.38 (m, 2H), 2.76-2.48 (m, 2H).
실시예 35: 벤조푸란-5-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 벤조푸란-5-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19N3O2에 대한 질량 계산치, 357.1; m/z 실측치, 358.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 6H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 4.79 - 4.61 (m, 2H), 3.76 (br s, 3H), 3.64 - 3.42 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H).
실시예 36: 벤조푸란-3-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 벤조푸란-3-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19N3O2에 대한 질량 계산치, 357.1; m/z 실측치, 358.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.44 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.59 - 7.30 (m, 7H), 4.76 (s, 2H), 3.93 - 3.59 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.72 - 2.58 (m, 2H).
실시예 37: 벤조[b]티오펜-7-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 벤조[b]티오펜-7-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19N3OS에 대한 질량 계산치, 373.1; m/z 실측치, 374.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.83 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 7.57 - 7.40 (m, 8H), 4.96 - 4.45 (m, 2H), 3.76 (br s, 3H), 4.00 - 3.38 (m, 2H), 2.71 - 2.55 (m, 2H).
실시예 38: 벤조[b]티오펜-4-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 벤조[b]티오펜-4-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19N3OS에 대한 질량 계산치, 373.1; m/z 실측치, 374.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.19-8.02 (m, 1H), 7.87 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 7.60-7.23 (m, 8H), 4.84 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49-3.30 (m, 2H), 2.81-2.46 (m, 2H).
실시예 39: 벤조[b]티오펜-5-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 벤조[b]티오펜-5-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19N3OS에 대한 질량 계산치, 373.1; m/z 실측치, 374.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.13 - 8.08 (m, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.87 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 4H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 4.84 - 4.62 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.64 - 3.43 (m, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 2H).
실시예 40: 벤조[b]티오펜-3-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 벤조[b]티오펜-3-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19N3O2S에 대한 질량 계산치, 373.1; m/z 실측치, 374.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.14-8.04 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87-7.73 (m, 1H), 7.62-7.35 (m, 7H), 4.93-4.59 (m, 2H), 3.76 (br s, 3H), 3.70-3.41 (m, 2H), 2.71-2.53 (m, 2H).
실시예 41: (3-클로로벤조[b]티오펜-2-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 3-클로로벤조[b]티오펜-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18ClN3OS에 대한 질량 계산치, 407.0; m/z 실측치, 408.0 [M+H] +. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.66 - 7.38 (m, 7H), 4.85 - 4.52 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 2.61 (d, J = 10.5 ㎐, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 1H).
실시예 42: (1H-인돌-4-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 1H-인돌-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20N4O에 대한 질량 계산치, 356.1; m/z 실측치, 357.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.34 (s, 1H), 7.59 - 7.38 (m, 8H), 7.16 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.04 (dd, J = 7.2, 0.9 ㎐, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.99 - 3.64 (m, 4H), 3.44 (s, 1H), 2.67 (dd, J = 3.8, 1.8 ㎐, 1H).
실시예 43: (1H-인돌-5-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 1H-인돌-5-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20N4O에 대한 질량 계산치, 356.2; m/z 실측치, 357.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.30 (br s, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.57-7.39 (m, 7H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.6 ㎐, 1H), 6.55-6.48 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.90-3.49 (m, 2H), 2.69-2.56 (m, 2H).
실시예 44: (1H-인돌-3-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 1H-인돌-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20N4O에 대한 질량 계산치, 356.1; m/z 실측치, 357.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.64 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 7H), 7.23 - 7.06 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.83 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.67 (q, J = 7.1, 5.7 ㎐, 2H).
실시예 45: (1H-인돌-7-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 1H-인돌-7-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 DMA를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20N4O에 대한 질량 계산치, 356.2; m/z 실측치, 357.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.11 (br s, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.54-6.49 (m, 1H), 4.93-4.40 (m, 2H), 4.09-3.40 (m, 2H), 3.75 (br s, 3H), 2.69-2.49 (m, 2H).
실시예 46: (1H-인돌-6-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 1H-인돌-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20N4O에 대한 질량 계산치, 356.1; m/z 실측치, 357.1 [M+H] +. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.26 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.57 - 7.40 (m, 6H), 7.10 (dd, J = 8.1, 1.5 ㎐, 1H), 6.59 - 6.43 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.75 (s, 4H), 2.62 (t, J = 5.7 ㎐, 2H).
실시예 47: (5-플루오로-1H-인돌-4-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 5-플루오로-1H-인돌-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19FN4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.41 (s, 1H), 7.59 - 7.37 (m, 6H), 7.07 - 6.95 (m, 1H), 6.34 - 6.20 (m, 1H), 4.94 - 4.75 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 3.85 - 3.66 (m, 3H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.17 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 2.78 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 1H).
실시예 48: (7-클로로-1H-인돌-3-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 7-클로로-1H-인돌-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19ClN4O에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.0 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.15 - 11.94 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 0.9 ㎐, 1H), 7.60 - 7.40 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 7.6, 0.9 ㎐, 1H), 7.12 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.83 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.66 (t, J = 5.8 ㎐, 2H).
실시예 49: (4-클로로-1H-인돌-3-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 4-클로로-1H-인돌-3-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19ClN4O에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.76 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 - 7.36 (m, 6H), 7.16 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.11 (dd, J = 7.6, 1.3 ㎐, 1H), 4.88 - 4.62 (m, 2H), 3.76 (br s, 3H), 3.59 - 3.37 (m, 2H), 2.68 - 2.44 (m, 2H).
실시예 50: (7-메틸-1H-인돌-2-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 7-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H22N4O에 대한 질량 계산치, 370.1; m/z 실측치, 371.1 [M+H] +. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.46 (s, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 6H), 7.02 - 6.83 (m, 3H), 4.83 (s, 2H), 3.93 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.70 (s, 2H).
실시예 51: (1-메틸-1H-인돌-4-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 1-메틸-1H-인돌-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H22N4O에 대한 질량 계산치, 370.1; m/z 실측치, 371.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.59 - 7.35 (m, 7H), 7.22 (dd, J = 8.2, 7.1 ㎐, 1H), 7.07 (dd, J = 7.2, 0.9 ㎐, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.91 - 4.22 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 2H), 2.47 - 2.30 (m, 1H).
실시예 52: (1-메틸-1H-인돌-3-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H22N4O에 대한 질량 계산치, 370.1; m/z 실측치, 371.1 [M+H] +. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.56 - 7.41 (m, 6H), 7.29 - 7.12 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.67 (t, J = 5.8 ㎐, 2H).
실시예 53: 벤조[d]아이속사졸-3-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 벤조[d]아이속사졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18N4O2에 대한 질량 계산치, 358.1; m/z 실측치, 359.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 4H), 4.97 (d, J = 4.7 ㎐, 2H), 4.17 - 3.96 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 3H), 2.81 - 2.70 (m, 2H).
실시예 54: (6-클로로벤조[d]아이속사졸-3-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
0℃에서 다이클로로메탄 (600 μL) 중의 6-클로로벤조[d]아이속사졸-3-카르복실산 (52 mg, 0.263 mmol)의 용액에, N,N-다이메틸포름아미드 (10 μL, 0.13 mmol, 0.948 g/mL) 및 염화옥살릴 (25 μL, 0.287 mmol, 1.45 g/mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분간 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물에 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘, 중간체 1 (55 mg, 0.258 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (2 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 황산수소칼륨 (1 × 5 mL), 1 M 탄산나트륨 (1 × 5 mL) 및 염수 (1 × 5 mL)로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 황백색 분말로서의 표제 화합물 (14 mg, 0.036 mmol, 13%)을 얻었다. MS (ESI): C21H17ClN4O2에 대한 질량 계산치, 392.1; m/z 실측치, 393.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 6H), 4.86 (s, 2H), 3.88 - 3.83 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 2H).
실시예 55: 벤조[c]아이속사졸-3-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 벤조[c]아이속사졸-3-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18N4O2에 대한 질량 계산치, 358.1; m/z 실측치, 359.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 6H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.78 - 2.69 (m, 2H).
실시예 56: 벤조[d]옥사졸-6-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 벤조[d]옥사졸-6-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18N4O2에 대한 질량 계산치, 358.1; m/z 실측치, 359.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.86 (s, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 6H), 4.79 - 4.62 (m, 2H), 3.78 (br s, 3H), 3.59 - 3.42 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 2H).
실시예 57: 벤조[d]옥사졸-2-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 벤조[d]옥사졸-2-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18N4O2에 대한 질량 계산치, 358.1; m/z 실측치, 359.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.94 - 7.91 (m, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.61 - 7.43 (m, 7H), 4.82 (s, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.77 - 2.71 (m, 2H).
실시예 58: 벤조[d]옥사졸-5-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 벤조[d]옥사졸-5-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18N4O2에 대한 질량 계산치, 358.1; m/z 실측치, 359.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.86 (s, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.60 - 7.38 (m, 6H), 4.86 - 4.61 (m, 2H), 3.77 (br s, 3H), 3.63 - 3.40 (m, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 2H).
실시예 59: 벤조[d]티아졸-7-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 벤조[d]티아졸-7-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18N4OS에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.47 (s, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.55 - 7.42 (m, 5H), 4.71 (br s, 2H), 3.94 - 3.47 (m, 2H), 3.76 (br s, 3H), 2.70 - 2.60 (m, 2H).
실시예 60: 벤조[d]티아졸-5-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 벤조[d]티아졸-5-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18N4OS에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.50 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 4.75 (br s, 2H), 3.79 (br s, 3H), 3.63 - 3.44 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 2H).
실시예 61: 벤조[d]티아졸-4-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 벤조[d]티아졸-4-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18N4OS에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.45 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.62 - 7.37 (m, 7H), 4.96 - 4.71 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 2H).
실시예 62: 벤조[d]티아졸-2-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 벤조[d]티아졸-2-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18N4OS에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.30-8.06 (m, 2H), 7.72-7.35 (m, 7H), 4.82 (s, 2H), 4.49-4.31 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.80-2.69 (m, 2H).
실시예 63: 벤조[d]아이소티아졸-3-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 벤조[d]아이소티아졸-3-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18N4OS에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.33 - 8.30 (m, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.60 - 7.41 (m, 6H), 4.87 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 2H).
실시예 64: (1H-인다졸-5-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 1H-인다졸-5-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 DMA를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19N5O에 대한 질량 계산치, 357.2; m/z 실측치, 358.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.26 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99-7.86 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.56-7.39 (m, 6H), 4.66 (s, 2H), 3.96-3.45 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.69-2.56 (m, 2H).
실시예 65: (1H-인다졸-4-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 1H-인다졸-4-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19N5O에 대한 질량 계산치, 357.2; m/z 실측치, 358.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.31 (br s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.72-7.60 (m, 1H), 7.60-7.34 (m, 6H), 7.19 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 4.94-4.65 (m, 2H), 3.84-3.70 (m, 3H), 3.61-3.39 (m, 2H), 2.75-2.48 (m, 2H).
실시예 66: (1H-인다졸-3-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 1H-인다졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19N5O에 대한 질량 계산치, 357.1; m/z 실측치, 358.1 [M+H] +. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.55 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 6H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 3H), 2.68 (s, 2H).
실시예 67: (1H-인다졸-7-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 1H-인다졸-7-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19N5O에 대한 질량 계산치, 357.2; m/z 실측치, 358.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.25 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93-7.84 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.49-7.37 (m, 4H), 7.24-7.15 (m, 1H), 4.98-4.61 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.67-3.42 (m, 2H), 2.73-2.48 (m, 2H).
실시예 68: (1H-인다졸-6-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 1H-인다졸-6-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19N5O에 대한 질량 계산치, 357.2; m/z 실측치, 358.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.22 (br s, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 4.88 - 4.59 (m, 2H), 3.77 (br s, 3H), 3.65 - 3.45 (m, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 2H).
실시예 69: (7-클로로-1H-인다졸-3-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 7-클로로-1H-인다졸-3-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 DMA를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18ClN5O에 대한 질량 계산치, 391.1; m/z 실측치, 392.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 14.10 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.50-7.41 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.21-4.07 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.73-2.60 (m, 2H).
실시예 70: (1-메틸-1H-인다졸-3-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21N5O에 대한 질량 계산치, 371.1; m/z 실측치, 372.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.01 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.59 - 7.38 (m, 5H), 7.34 - 7.21 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 3H), 3.95 (s, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 3H), 3.41- 3.35 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.68 (s, 2H).
실시예 71: (1H-벤조[d]이미다졸-5-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19N5O에 대한 질량 계산치, 357.2; m/z 실측치, 358.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.15 - 12.02 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 5H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.6 ㎐, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.80 - 3.47 (m, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 2H).
실시예 72: (2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 2-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 426.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 14.18 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 - 7.20 (m, 7H), 4.82 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.86 - 3.59 (m, 3H), 3.40 (s, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 2.49 (s, 1H).
실시예 73: (2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19N5O에 대한 질량 계산치, 357.2; m/z 실측치, 358.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.75 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.60 - 7.37 (m, 5H), 6.93 (dd, J = 7.2, 1.9 ㎐, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 1H), 4.89 - 4.44 (m, 2H), 3.77 (br s, 3H), 3.70 - 3.49 (m, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 2H).
실시예 74: (2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19N5O에 대한 질량 계산치, 357.2; m/z 실측치, 358.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.83 - 8.77 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.07 (td, J = 6.9, 1.4 ㎐, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 2H).
실시예 75: (2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19N5O에 대한 질량 계산치, 357.2; m/z 실측치, 358.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.05 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 8.9, 1.3 ㎐, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 6.8, 1.3 ㎐, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 4.94 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 4.73 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.37 - 3.19 (m, 2H), 2.56 - 2.41 (m, 2H).
실시예 76: 이미다조[1,5-a]피리딘-1-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19N5O에 대한 질량 계산치, 357.2; m/z 실측치, 358.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.58 - 8.41 (m, 2H), 8.13 - 7.98 (m, 1H), 7.60 - 7.34 (m, 5H), 7.18 - 7.04 (m, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 1H), 5.73 - 5.11 (m, 1H), 4.98 - 4.55 (m, 1H), 4.59 - 4.22 (m, 1H), 4.15 - 3.61 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.81 - 2.58 (m, 2H).
실시예 77: 이미다조[1,5-a]피리딘-6-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19N5O에 대한 질량 계산치, 357.2; m/z 실측치, 358.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.60 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 6H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.90 - 3.58 (m, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 2H).
실시예 78: 이미다조[1,5-a]피리딘-7-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19N5O에 대한 질량 계산치, 357.2; m/z 실측치, 358.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.47 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 - 7.38 (m, 6H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.75 - 3.51 (m, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 2H).
실시예 79: 이미다조[1,5-a]피리딘-5-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19N5O에 대한 질량 계산치, 357.2; m/z 실측치, 358.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.29 (br s, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.59 - 7.38 (m, 6H), 6.95 - 6.81 (m, 2H), 4.94 - 4.46 (m, 2H), 4.06 - 3.43 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.73 - 2.58 (m, 2H).
실시예 80: 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19N5O에 대한 질량 계산치, 357.1; m/z 실측치, 358.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.84 (s, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.60 - 7.42 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 9.1, 6.9 ㎐, 1H), 7.12 (dd, J = 6.9, 1.1 ㎐, 1H), 4.94 - 4.53 (m, 2H), 4.15 - 3.95 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 2.61 (s, 2H).
실시예 81: 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19N5O에 대한 질량 계산치, 357.2; m/z 실측치, 358.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.97 - 8.92 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 4H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.09 (td, J = 6.9, 1.3 ㎐, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 2H).
실시예 82: (5-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 5-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20ClN5O에 대한 질량 계산치, 405.1; m/z 실측치, 406.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.60 - 8.52 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.38 (m, 6H), 4.71 (s, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 4H), 3.18 (s, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
실시예 83: (2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19N5O에 대한 질량 계산치, 357.2; m/z 실측치, 358.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.51 - 11.44 (m, 1H), 9.02 - 8.91 (m, 1H), 8.25 - 8.14 (m, 1H), 7.94 - 7.79 (m, 1H), 7.56 - 7.36 (m, 6H), 4.75 (s, 2H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 2H).
실시예 84: (1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21N5O에 대한 질량 계산치, 371.1; m/z 실측치, 372.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.67 - 7.36 (m, 4H), 7.30 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.22 - 7.02 (m, 2H), 6.47 - 6.29 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.46 (d, J = 85.4 ㎐, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 3H), 3.74 - 3.51 (m, 1H), 3.40 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 1H), 1.41 (d, J = 3.8 ㎐, 1H), 1.29 - 1.21 (m, 3H).
실시예 85: [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실산을 사용하고, DIPEA 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, DCM 대신에 아세트산에틸을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H18N6O에 대한 질량 계산치, 358.2; m/z 실측치, 359.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.56 (br s, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.60 - 7.29 (m, 6H), 5.05 - 4.66 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.48 - 3.25 (m, 2H), 2.63 - 2.40 (m, 2H).
실시예 86: (2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-4-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20N4O에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.96 (dd, J = 8.6, 4.4 ㎐, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.93 - 7.79 (m, 2H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.58 - 7.37 (m, 6H), 5.18 - 4.94 (m, 1.55H), 4.43 - 4.21 (m, 1H), 4.04 (m, 0.35H), 3.87 - 3.67 (m, 3H), 3.48 - 3.44 (m, 1.1H), 2.91 - 2.37 (m, 2H).
실시예 87: 아이소퀴놀린-4-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 아이소퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20N4O에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 9.36 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 19.7 ㎐, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 3H), 7.57 - 7.38 (m, 5H), 5.19 - 4.94 (m, 1.2H), 4.48 - 4.25 (m, 1.21H), 4.03 (s, 0.44H), 3.86 - 3.68 (m, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 1.14H), 2.91 - 2.38 (m, 2H).
실시예 88: 아이소퀴놀린-1-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 아이소퀴놀린-1-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20N4O에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.51 (m, 1H), 8.07 - 7.91 (m, 3H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 5H), 5.06 (s, 1.28H), 4.33 - 4.15 (m, 1.45H), 3.86 - 3.68 (m, 3H), 3.42 (t, J = 5.8 ㎐, 1.27H), 2.88 - 2.49 (m, 2H).
실시예 89: (2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-5-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 퀴놀린-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20N4O에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.93 (td, J = 4.6, 1.6 ㎐, 1H), 8.37 - 8.25 (m, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.71 - 7.38 (m, 7H), 5.22 - 4.91 (m, 1.54H), 4.48 - 3.94 (m, 1.41H), 3.76 (m, 3H), 3.48 (d, J = 15.2 ㎐, 1.24H), 2.93 - 2.30 (m, 1.81H).
실시예 90: (2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20N4O에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.96 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 5H), 4.93 (s, 1.23H), 4.66 (s, 0.81H), 4.08 (s, 0.72H), 3.89 - 3.64 (m, 4.24H), 2.80 - 2.65 (m, 2H).
실시예 91: (2-에틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 3-(페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 1) 대신에 2-에틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 6)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22N4O에 대한 질량 계산치, 382.2; m/z 실측치, 383.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.94 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.57 - 7.36 (m, 5H), 4.93 (s, 1.2H), 4.66 (s, 0.8H), 4.21 - 3.99 (m, 3H), 3.67 (s, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 1.41 - 1.21 (m, 3H).
실시예 92: 아이소퀴놀린-5-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 아이소퀴놀린-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20N4O에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 9.35 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.51 (dd, J = 24.1, 6.0 ㎐, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.89 - 7.70 (m, 3H), 7.57 - 7.39 (m, 5H), 5.19 - 4.91 (m, 1.51H), 4.44 - 3.98 (m, 1.52H), 3.87 - 3.69 (m, 3H), 3.48 (s, 1.13H), 2.95 - 2.36 (m, 1.84H).
실시예 93: (2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-8-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 퀴놀린-8-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20N4O에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.96 - 8.91 (m, 1H), 8.51 - 8.43 (m, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.78 - 7.59 (m, 3H), 7.56 - 7.39 (m, 5H), 4.95 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 4.79 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 4.38 (dt, J = 12.5, 4.8 ㎐, 0.3H), 4.26 - 3.95 (m, 0.7H), 3.80 (s, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.25 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 0.6H), 2.39 (q, J = 5.5 ㎐, 1.4H).
실시예 94: (2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-2-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 퀴놀린-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20N4O에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.52 - 8.47 (m, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 8.01 (t, J = 8.9, 8.2, 1.5 ㎐, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 4.95 (s, 1.4H), 4.73 (s, 0.7H), 4.09 (t, J = 5.9 ㎐, 0.73H), 3.83 (s, 1.8H), 3.76 - 3.69 (m, 2.37H), 2.80 - 2.72 (m, 2H).
실시예 95: (2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-3-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 퀴놀린-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20N4O에 대한 질량 계산치, 368.2; m/z 실측치, 369.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.96 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.55 - 8.51 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 1H), 7.89 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.71 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.45 (t, J = 5.2 ㎐, 3H), 4.93 (s, 1.4H), 4.73 (s, 0.6H), 4.17 - 3.66 (m, 5H), 2.82 - 2.67 (m, 2H).
실시예 96: (8-플루오로퀴놀린-4-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 8-플루오로퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19FN4O에 대한 질량 계산치, 386.1; m/z 실측치, 387.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.04 (dd, J = 5.6, 4.2 ㎐, 1H), 7.77 - 7.36 (m, 9H), 5.12 - 4.68 (m, 2H), 4.37 - 4.05 (m, 1H), 4.02 - 3.83 (m, 1H), 3.85 - 3.62 (m, 3H), 2.85 - 2.55 (m, 1H), 2.33 (s, 1H).
실시예 97: (2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-5-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 퀴녹살린-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19N5O에 대한 질량 계산치, 369.1; m/z 실측치, 370.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.09 - 8.94 (m, 2H), 8.19 (td, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.99 - 7.77 (m, 2H), 7.67 - 7.32 (m, 5H), 4.97 - 4.78 (m, 1H), 4.37 - 4.08 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 3H), 3.27 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 2.80 - 2.53 (m, 1H), 2.49 - 2.28 (m, 2H).
실시예 98: (3-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-2-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
마이크로파 바이알에 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10, 30 mg, 68.1 μmol), 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 (15.4 mg, 81.7 μmol), XPhos-Pd-G2 전촉매 (5.4 mg, 6.81 μmol), 포화 수용액 Na2CO3 (0.23 mL) 및 1,4-다이옥산 (0.93 mL)을 주입하였다. 헤드 스페이스를 진공 하에 배기시켜, N2 (×3)로 재충전한 다음에, 반응물을 마이크로파 반응기에서 110℃에서 30분간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 DCM 및 H2O로 희석하고, 층을 분리하여, 수층을 DCM (×2)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 폼 (13.7 mg, 46% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C24H20F2N4O2에 대한 질량 계산치, 434.2; m/z 실측치, 435.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.93 (dd, J = 4.3, 1.7 ㎐, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 6.85 (t, J = 73.8 ㎐, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.10 - 3.58 (m, 5H), 2.70 (s, 2H).
실시예 99: (3-(3-클로로페닐)-2-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 3-클로로페닐보론산을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19ClN4O에 대한 질량 계산치, 402.1; m/z 실측치, 403.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.93 (dd, J = 4.3, 1.7 ㎐, 1H), 8.44 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.36 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.77 (s, 5H), 2.69 (s, 2H).
실시예 100: (3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하고, 3-(페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 1) 대신에 3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 4)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19FN4O에 대한 질량 계산치, 386.2; m/z 실측치, 387.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.98 (dd, J = 4.3, 1.7 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.05 (ddd, J = 9.4, 2.6, 1.6 ㎐, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.11 - 3.43 (m, 5H), 2.69 (d, J = 37.1 ㎐, 2H).
실시예 101: (3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하고, 3-(페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 1) 대신에 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 5)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F2N4O에 대한 질량 계산치, 404.1; m/z 실측치, 404.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.99 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 3H), 5.06 - 4.56 (m, 2H), 4.08 - 3.56 (m, 5H), 2.70 (d, J = 48.8 ㎐, 2H).
실시예 102: 벤조[d]아이속사졸-3-일(2-메틸-3-(5-메틸티오펜-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 1-나프토산 대신에 벤조[d]아이속사졸-3-카르복실산을 사용하고, 3-(페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 1) 대신에 2-메틸-3-(5-메틸티오펜-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 3)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H18N4O2S에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, 379.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.04 (t, J = 3.3 ㎐, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.16 - 3.96 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 3H), 2.81 (dt, J = 22.4, 5.8 ㎐, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 3H).
실시예 103: (2-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 5-트라이플루오로메틸-티오펜-2-보론산을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17F3N4OS에 대한 질량 계산치, 442.1; m/z 실측치, 443.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.95 (dd, J = 4.4, 1.7 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.34 (d, J = 3.8 ㎐, 1H), 4.90 (s, 1.15H), 4.64 (s, 0.67H), 4.18 - 3.62 (m, 5.2H), 2.94 - 2.69 (m, 2H).
실시예 104: (3-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21N5O에 대한 질량 계산치, 407.2; m/z 실측치, 408.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.93 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.44 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.91 (s, 1.1H), 4.63 (s, 0.63H), 4.14 - 3.84 (m, 4.3H), 3.67 (s, 1H), 2.95 - 2.73 (m, 2H).
실시예 105: (2-메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 1-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23N5O에 대한 질량 계산치, 421.2; m/z 실측치, 422.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.93 (s, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 1H), 8.18 - 8.10 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.11 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.61 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.07 (s, 0.64H), 3.82 - 3.63 (m, 7.36H), 2.75 - 2.55 (m, 2H).
실시예 106: (3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
단계 A: tert-부틸 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트. 마이크로파 바이알에 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) (1.0 g, 2.5 mmol), 3,5-다이플루오로페닐보론산 (475 mg, 3.0 mmol), XPhos-Pd-G2 전촉매 (197 mg, 0.25 mmol), 포화 수용액 Na2CO3 (2 mL) 및 1,4-다이옥산 (8 mL)을 주입하였다. 헤드 스페이스를 진공 하에 배기시켜, N2 (×3)로 재충전한 다음에, 반응물을 마이크로파 반응기에서 110℃에서 30분간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 DCM 및 H2O로 희석하고, 층을 분리하여, 수층을 DCM (×2)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2; 0 내지 50% 헥산-EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (538 mg, 60% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C19H23F2N3O2에 대한 질량 계산치, 363.2; m/z 실측치, 308.1 [M+H-tBu]+.
단계 B: 라세미체 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘. 1:1 CH2Cl2:TFA (4 mL) 중의 tert-부틸 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (538 mg, 1.48 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (엑스브리지 C18 컬럼 (5μm, 100 × 4.6mm), 이동상: 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN)로 정제하여, 백색 고체 (312 mg, 80% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C14H15F2N3에 대한 질량 계산치, 263.1; m/z 실측치, 264.1 [M+H]+.
단계 C: (3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온. DCM (2.0 mL) 중의 라세미체 3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (50 mg, 0.19 mmol)의 용액에, HATU (94 mg, 0.25 mmol), 이어서 DIPEA (0.098 mL, 0.57 mmol) 및 퀴놀린-6-카르복실산 (36 mg, 0.21 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수층을 DCM (×2)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 역상 HPLC (엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 이동상: 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN)로 정제하여, 표제 화합물 (45 mg, 56% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C24H20F2N4O에 대한 질량 계산치, 418.1; m/z 실측치, 419.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.98 (dd, J = 4.2, 1.8 ㎐, 1H), 8.49 (dd, J = 8.3, 1.7 ㎐, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 7.46 - 7.23 (m, 3H), 5.69 (d, J = 63.7 ㎐, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.35 (s, 1H), 1.51 (s, 3H).
실시예 107: (S)-(2,7-다이메틸-3-(5-메틸푸란-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸푸란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21N5O2에 대한 질량 계산치, 387.2; m/z 실측치, 388.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.91 (s, 2H), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 6.45 - 5.80 (m, 2.13H), 4.94 (s, 0.76H), 4.23 - 3.80 (m, 3.67H), 3.47 - 3.13 (m, 1H), 3.04 - 2.60 (m, 1H), 2.37 (s, 2.7H), 1.85 - 1.49 (m, 4.74H).
실시예 108: (S)-(2,7-다이메틸-3-(피리딘-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 피리딘-3-일보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20N6O에 대한 질량 계산치, 384.1; m/z 실측치, 385.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.03 (d, J = 1.0 ㎐, 2H), 8.81 - 8.55 (m, 2H), 8.28 - 8.08 (m, 2H), 8.06 - 7.86 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.8, 4.8 ㎐, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.79 (d, J = 44.9 ㎐, 3H), 3.67 (d, J = 13.4 ㎐, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.32 (s, 1H), 1.54 (s, 3H).
실시예 109: (S)-(3-(5-플루오로피리딘-3-일)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 (5-플루오로피리딘-3-일)보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19FN6O에 대한 질량 계산치, 402.1; m/z 실측치, 403.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.03 (d, J = 0.7 ㎐, 2H), 8.72 - 8.56 (m, 2H), 8.25 - 8.09 (m, 2H), 8.04 - 7.83 (m, 2H), 5.71 (d, J = 44.2 ㎐, 1H), 4.67(s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 1.54 (s, 3H).
실시예 110: (2,7-다이메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 페닐보론산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22N4O에 대한 질량 계산치, 382.2; m/z 실측치, 383.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 5H), 5.74 - 4.54 (m, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.34 - 3.05 (m, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.33 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 1.52 (s, 3H).
실시예 111: (R)-(2,7-다이메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체 (2,7-다이메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온, 실시예 110의 키랄 SFC 정제에 의해 단일 거울상 이성질체로서 얻었다 (고정상: 키랄셀 (Chiralcel) OD-H 5um 250 × 20 mm, 이동상: 30% 메탄올, 70% CO2, 체류 시간 = 5.90 min). MS (ESI): C24H22N4O에 대한 질량 계산치, 382.2; m/z 실측치, 383.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 5H), 5.74 - 4.54 (m, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.34 - 3.05 (m, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.33 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 1.52 (s, 3H).
실시예 112: (S)-(2,7-다이메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체 (2,7-다이메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온, 실시예 110의 키랄 SFC 정제에 의해 단일 거울상 이성질체로서 얻었다 (고정상: 키랄셀 OD-H 5um 250 × 20 mm, 이동상: 30% 메탄올, 70% CO2, 체류 시간 = 4.58 min). MS (ESI): C24H22N4O에 대한 질량 계산치, 382.2; m/z 실측치, 383.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 5H), 5.74 - 4.54 (m, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.34 - 3.05 (m, 11H), 2.85 (s, 1H), 2.33 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 1.52 (s, 3H).
실시예 113: (7-메틸-2,3-다이페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 7-메틸-2,3-다이페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 26)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C29H24N4O에 대한 질량 계산치, 444.2; m/z 실측치, 445.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.99 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.50 (dd, J = 8.4, 1.7 ㎐, 1H), 8.26 - 8.06 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 7.46 - 7.10 (m, 10H), 5.76 (s, 1H), 4.13 - 3.39 (m, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.21 (s, 1H), 1.61 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 114: (R)-(7-메틸-2,3-다이페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 실시예 113 [(7-메틸-2,3-다이페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온]의 키랄 SFC 정제 (키랄셀 OD, 5um, 250 × 20 mm, 이동상: 40% 메탄올, 60% CO2; 100% 단일 (R) 거울상 이성질체; 9.0 min 체류 시간)에 의해 단일 거울상 이성질체로서 얻었다. MS (ESI): C29H24N4O에 대한 질량 계산치, 444.2; m/z 실측치, 445.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.99 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.50 (dd, J = 8.4, 1.7 ㎐, 1H), 8.26 - 8.06 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 7.46 - 7.10 (m, 10H), 5.76 (s, 1H), 4.13 - 3.39 (m, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.21 (s, 1H), 1.61 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 115: (S)-(7-메틸-2,3-다이페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 실시예 113 [(7-메틸-2,3-다이페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온]의 키랄 SFC 정제 (키랄셀 OD, 5um, 250 × 20 mm, 이동상: 40% 메탄올, 60% CO2; 100% 단일 (S) 거울상 이성질체; 4.6 min 체류 시간)에 의해 단일 거울상 이성질체로서 얻었다. MS (ESI): C29H24N4O에 대한 질량 계산치, 444.2; m/z 실측치, 445.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.99 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.50 (dd, J = 8.4, 1.7 ㎐, 1H), 8.26 - 8.06 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 7.46 - 7.10 (m, 10H), 5.76 (s, 1H), 4.13 - 3.39 (m, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.21 (s, 1H), 1.61 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 116: (S)-(3-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-클로로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 3-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)벤조산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18Cl2F3N3O2에 대한 질량 계산치, 484.1; m/z 실측치, 485.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 3H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 5.54 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.77 (d, J = 29.7 ㎐, 3H), 3.23 - 2.68 (m, 2H), 2.31 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 1.47 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 117: (S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-클로로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21ClN6O에 대한 질량 계산치, 432.15; m/z 실측치, 433.2 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.42 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 2H), 7.65 - 7.42 (m, 8H), 5.59 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.77 (d, J = 31.8 ㎐, 3H), 3.35 - 3.08 (m, 1H), 2.87 - 2.66 (m, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 34.2, 6.8 ㎐, 3H).
실시예 118: (S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-에틸-1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-클로로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 5-에틸-1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H24ClFN6O에 대한 질량 계산치, 478.1; m/z 실측치, 479.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.82 - 7.65 (m, 2H), 7.63 - 7.41 (m, 6H), 5.57 (q, J = 6.8 ㎐, 1H), 3.77 (d, J = 22.4 ㎐, 3H), 3.38 - 3.01 (m, 2H), 2.79 - 2.61 (m, 3H), 2.48 - 2.29 (m, 1H), 1.50 (dd, J = 27.7, 6.7 ㎐, 3H), 1.20 (td, J = 7.5, 4.9 ㎐, 3H).
실시예 119: (S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-클로로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 4-(하이드록시메틸)피콜린산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H21ClN4O2에 대한 질량 계산치, 396.1; m/z 실측치, 397.0 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.58 - 8.44 (m, 1H), 7.64 - 7.37 (m, 6H), 5.58 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.83 - 3.69 (m, 4H), 3.31 - 3.01 (m, 2H), 2.86 - 2.59 (m, 1H), 2.47 - 2.25 (m, 1H), 1.46 (dd, J = 9.6, 6.8 ㎐, 3H).
실시예 120: (S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-(메톡시메틸)피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-클로로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 5-(메톡시메틸)니코틴산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H23ClN4O2에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.65 - 8.54 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.64 - 7.42 (m, 4H), 5.57 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.54 - 3.6 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.29 - 2.71 (m, 2H), 2.33 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 121: (S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(6-아이소프로폭시피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-클로로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 6-아이소프로폭시니코틴산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H25ClN4O2에 대한 질량 계산치, 424.1; m/z 실측치, 425.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.63 - 7.41 (m, 4H), 6.81 (dd, J = 8.5, 0.8 ㎐, 1H), 5.46 (d, J = 38.2 ㎐, 1H), 5.41 - 5.21 (m, 1H), 3.78 (d, J = 3.9 ㎐, 4H), 3.33 - 2.81 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.30 (dd, J = 6.2, 1.8 ㎐, 6H).
실시예 122: (S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-아이소프로폭시피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-클로로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 5-아이소프로폭시니코틴산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H25ClN4O2에 대한 질량 계산치, 424.1; m/z 실측치, 425.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.33 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 17.5 ㎐, 1H), 7.63 - 7.37 (m, 5H), 5.56 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.83 - 4.58 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.35 - 2.76 (m, 2H), 2.31 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 1.47 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 1.28 (dd, J = 6.0, 2.3 ㎐, 6H).
실시예 123: (S)-벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-클로로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20ClN3O3에 대한 질량 계산치, 409.1; m/z 실측치, 410.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.60 - 7.41 (m, 4H), 7.06 - 6.78 (m, 3H), 6.07 (d, J = 12.4 ㎐, 2H), 5.55 (q, J = 6.8 ㎐, 1H), 3.76 (d, J = 25.2 ㎐, 3H), 3.65 (dd, J = 13.9, 5.1 ㎐, 1H), 3.36 - 3.00 (m, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 1H), 2.35 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 1.42 (dd, J = 23.3, 6.7 ㎐, 3H).
실시예 124: (S)-6-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-클로로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19ClN4O3에 대한 질량 계산치, 422.1; m/z 실측치, 423.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.61 - 7.43 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.27 - 7.09 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 3.78 (s, 5H), 2.82 (s, 2H), 2.32 (s, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 125: (S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-클로로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 2-메틸벤조[d]옥사졸-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21ClN4O2에 대한 질량 계산치, 420.1; m/z 실측치, 421.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.83 - 7.64 (m, 2H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.98 - 2.73 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.35 (d, J = 42.4 ㎐, 1H), 1.47 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 126: (3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(푸로[3,2-b]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-클로로보론산을 사용하고, 단계 C에서 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 푸로[3,2-b]피리딘-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19ClN4O2에 대한 질량 계산치, 406.1; m/z 실측치, 407.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.23 (dt, J = 6.9, 1.8 ㎐, 1H), 7.04 (dd, J = 2.3, 1.0 ㎐, 1H), 5.87 (s, 0.47H), 5.15 - 4.65 (m, 0.72H), 3.81 (s, 3.66H), 3.34 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.54 - 2.38 (m, 1H), 1.61 (s, 3.15H).
실시예 127: (R)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(푸로[3,2-b]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체 (3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(푸로[3,2-b]피리딘-6-일)메탄온, 실시예 126의 키랄 SFC 정제에 의해 단일 거울상 이성질체로서 얻었다 (고정상: Lux 5μ 셀룰로오스 (Cellulose)-15μm 250 × 21 mm, 이동상: 25% 메탄올, 75% CO2, 체류 시간 = 8.19 min). MS (ESI): C22H19ClN4O2에 대한 질량 계산치, 406.1; m/z 실측치, 407.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.23 (dt, J = 6.9, 1.8 ㎐, 1H), 7.04 (dd, J = 2.3, 1.0 ㎐, 1H), 5.87 (s, 0.47H), 5.15 - 4.65 (m, 0.72H), 3.81 (s, 3.66H), 3.34 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.54 - 2.38 (m, 1H), 1.61 (s, 3.15H).
실시예 128: (S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(푸로[3,2-b]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체 (3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(푸로[3,2-b]피리딘-6-일)메탄온, 실시예 126의 키랄 SFC 정제에 의해 단일 거울상 이성질체로서 얻었다 (고정상: Lux 5μ 셀룰로오스-15μm 250 × 21 mm, 이동상: 25% 메탄올, 75% CO2, 체류 시간 = 5.57 min). MS (ESI): C22H19ClN4O2에 대한 질량 계산치, 406.1; m/z 실측치, 407.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.23 (dt, J = 6.9, 1.8 ㎐, 1H), 7.04 (dd, J = 2.3, 1.0 ㎐, 1H), 5.87 (s, 0.47H), 5.15 - 4.65 (m, 0.72H), 3.81 (s, 3.66H), 3.34 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.54 - 2.38 (m, 1H), 1.61 (s, 3.15H).
실시예 129: (S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(푸로[3,2-b]피리딘-2-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-클로로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19ClN4O2에 대한 질량 계산치, 406.1; m/z 실측치, 407.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.61 (d, J = 4.1 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 5H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 5.74 - 5.37 (m, 1H), 4.79 - 4.32 (m, 1.15H), 3.88 - 3.74 (m, 3H), 3.60 - 3.46 (m, 0.64H), 3.08 - 2.77 (m, 1.2H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 1.70 (d, J = 94.5 ㎐, 3H).
실시예 130: (S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-클로로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20ClN5O에 대한 질량 계산치, 405.1; m/z 실측치, 406.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.82 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 5H), 7.29 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.54 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 5.75 - 5.49 (m, 1H), 5.24 - 5.01 (m, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 3H), 3.24 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 2.95 - 2.67 (m, 1H), 2.34 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 1.50 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 131: (S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1,5-나프티리딘-2-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-클로로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 1,5-나프티리딘-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20ClN5O에 대한 질량 계산치, 417.14; m/z 실측치, 418.2 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.14 - 9.03 (m, 1H), 8.67 - 8.41 (m, 2H), 8.02 - 7.80 (m, 2H), 7.63 - 7.44 (m, 4H), 5.73 - 5.53 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.93 - 2.74 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 1.54 (dd, J = 6.8, 2.1 ㎐, 3H).
실시예 132: (3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-클로로보론산을 사용하고, 단계 C에서 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20ClN5O에 대한 질량 계산치, 417.1; m/z 실측치, 418.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.98 (s, 2H), 8.27 - 8.17 (m, 2H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 5.82 (s, 0.66H), 4.96 - 4.85 (m, 0.75H), 3.81 (m, 3.89H), 3.55 - 3.44 (m, 0.7H), 2.87 (s, 1H), 2.65 - 2.37 (m, 1H), 1.71 - 1.51 (m, 3H).
실시예 133: (R)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체 (3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온, 실시예 132의 키랄 SFC 정제에 의해 단일 거울상 이성질체로서 얻었다 (고정상: Lux 5μ 셀룰로오스-15μm 250 × 21 mm, 이동상: 35% 메탄올, 65% CO2, 체류 시간 = 7.84 min). MS (ESI): C23H20ClN5O에 대한 질량 계산치, 417.1; m/z 실측치, 418.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.98 (s, 2H), 8.27 - 8.17 (m, 2H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 5.82 (s, 0.66H), 4.96 - 4.85 (m, 0.75H), 3.81 (m, 3.89H), 3.55 - 3.44 (m, 0.7H), 2.87 (s, 1H), 2.65 - 2.37 (m, 1H), 1.71 - 1.51 (m, 3H).
실시예 134: (S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체 (3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온, 실시예 132의 키랄 SFC 정제에 의해 단일 거울상 이성질체로서 얻었다 (고정상: Lux 5μ 셀룰로오스-15μm 250 × 21 mm, 이동상: 35% 메탄올, 65% CO2, 체류 시간 = 5.11 min). MS (ESI): C23H20ClN5O에 대한 질량 계산치, 417.1; m/z 실측치, 418.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.98 (s, 2H), 8.27 - 8.17 (m, 2H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 5.82 (s, 0.66H), 4.96 - 4.85 (m, 0.75H), 3.81 (m, 3.89H), 3.55 - 3.44 (m, 0.7H), 2.87 (s, 1H), 2.65 - 2.37 (m, 1H), 1.71 - 1.51 (m, 3H).
실시예 135: (S)-(8-브로모퀴녹살린-6-일)(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-클로로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 8-브로모퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19BrClN5O에 대한 질량 계산치, 495.0; m/z 실측치, 496.0 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.10 (dd, J = 14.1, 1.8 ㎐, 2H), 8.22 (d, J = 45.8 ㎐, 2H), 7.71 - 7.38 (m, 4H), 5.63 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.72 (d, J = 43.0 ㎐, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (d, J = 19.3 ㎐, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.30 (d, J = 15.5 ㎐, 1H), 1.53 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 136: (7-에틸-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에, tert-부틸 7-에틸-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 27)를 사용하고, 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-플루오로페닐보론산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23FN4O에 대한 질량 계산치, 414.2; m/z 실측치, 415.2 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.96 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.25 - 8.10 (m, 2H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 7.18 - 6.99 (m, 3H), 5.92 - 5.83 (m, 0.54H), 5.02 - 4.78 (m, 0.79H), 3.91 - 3.64 (m, 3.81H), 3.44 - 3.07 (m, 1H), 2.99 - 2.61 (m, 1H), 2.59 - 2.32 (m, 1H), 2.16 - 1.78 (m, 3H), 1.25 - 1.18 (m, 1H), 0.97 - 0.90 (m, 1H).
실시예 137: [(7S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[2-(2-플루오로에톡시)페닐]메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 39)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 2-(2-플루오로에톡시)벤조산 (중간체 13)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H22F3N3O2에 대한 질량 계산치, 429.2; m/z 실측치, 430.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): δδ7.37-7.27 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.94-6.82 (m, 4H), 5.98-5.91 및 4.99-4.95 (m, 1H), 4.89-4.60 (m, 2H), 4.49-4.38 및 3.63-3.55 (m, 1H), 4.37-4.05 (m, 2H), 3.86 및 3.79 (s, 3H), 3.39-3.32 및 2.55-2.44 (m, 1H), 3.22-3.16 및 2.32-2.22 (m, 1H), 3.12-2.97 및 2.95-2.88 (m, 1H), 1.62-1.58, 1.47-1.45 및 1.39-1.37 (m, 3H).
실시예 138: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-(2-플루오로에톡시)페닐)메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 39)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 4-(2-플루오로에톡시)벤조산 (중간체 16)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H22F3N3O2에 대한 질량 계산치, 429.2; m/z 실측치, 430.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 6.97 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 6.94-6.85 (m, 3H), 5.55 (s, 1H), 4.87-4.81 (m, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.21 (s, 1H), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 15.2, 3.5 ㎐, 1H), 2.31 (s, 1H) 1.59 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 139: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-(2-플루오로에톡시)페닐)메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 39)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 3-(2-플루오로에톡시)벤조산 (중간체 15)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H22F3N3O2에 대한 질량 계산치, 429.2; m/z 실측치, 430.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.33-7.26 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 3H), 6.88-6.75 (m, 3H), 5.80 (s, 0.5H), 4.95 (s, 0.5H), 4.82-4.52 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.21-3.05 (m, 1H), 2.76- 2.63 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.54 (s, 3H).
실시예 140: (
S
)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-(2-(플루오로-
18
F)에톡시)페닐)메탄온.
단계 A: (S)-2-(3-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐)페녹시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트. 표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 39)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 3-(2-(토실옥시)에톡시)벤조산 (중간체 36)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C30H29F2N3O5S에 대한 질량 계산치, 581.2; m/z 실측치, 582.0 [M+H]+.
단계 B: ( S )-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-(2-(플루오로- 18 F)에톡시)페닐)메탄온. 페트네트 솔루션즈 인코포레이티드 (PETNET Solutions Inc.; 미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재) 제의 수송 바이알 (shipping vial) 내의 [18F]플루오라이드를 이온교환 카트리지에 옮겨, 포획하였다. 그 다음에 0.8 mL의 아세토니트릴/물 (6/2, v/v) 중의 탄산칼륨 (0.75 mg) 및 크립토픽스 (Kryptofix) 222 (7.2 mg)의 용액을 사용하여, 신트라 (Synthra) RNPlus® 모듈의 반응 용기 (RV1)로 용출하였다. 85℃ 및 진공 하에서 질소 기류 하에 용매를 증발시킨 후에, 무수 CH3CN (0.5 mL)을 첨가하고, 이러한 과정을 반복하여, 온도를 3.5분간 110℃로 증가시켰다. 그 다음에 반응 바이알을 70℃로 냉각시킨 후에, 0.7 mL의 무수 MeCN 중의 3.0 mg의 (S)-2-(3-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐)페녹시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 95℃로 가열하였다. 반응기를 40℃로 냉각시키고, 물 (4.3 mL)로 희석하여, 내용물을 정제를 위해 HPLC 인젝터 루프에 옮겼다. 254 nm에서의 UV 검출과 함께 4 mL/min의 유량으로 10 mM NH4OAc와 MeCN (50:50 v/v)의 혼합물을 사용한 반분취용 이클립스 (Eclipse) XDB-C18 컬럼 (5 μm, 9.4 mm × 250 mm)을 사용하여, HPLC로 정제를 행하였다. 정제된 방사성 트레이서 용액을 물 30 mL로 희석하여, 셉팍 라이트 (SepPak Light) C-18 카트리지를 통과시켰다. C-18 카트리지를 추가로 물 10 mL로 세정한 후에, 0.5 mL EtOH를 사용하여, 트레이서를 용출시켰다. 트레이서 용액을 추가로 생리식염수 4.5 mL로 희석시켰다. 최종 제제는 정맥 (IV) 주사에 적합한 10%의 에탄올 농도를 함유한다.
실시예 141: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)페닐)메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 39)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 2-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)벤조산 (중간체 19)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H22F4N3O2에 대한 질량 계산치, 447.1; m/z 실측치, 448.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.15 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 3H), 5.93 (d, J = 7.1 ㎐, 0.6H), 4.95 (dd, J = 13.1, 5.3 ㎐, 0.4H), 4.85 (m, 1H), 4.76-4.73 (m, 1H), 4.36 (t, J = 4.2 ㎐, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.89 (s, 1.9H), 3.83 (s, 1.1H), 3.69 (dd, J = 13.9, 5.2 ㎐, 0.6H), 3.33 (s, 0.6H), 3.09 (s, 0.4H), 2.56-2.47 (m, 0.4H), 2.41-2.15 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6.8 ㎐, 1.9H), 1.49 (s, 1.1H). (용매와 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음).
실시예 142: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-플루오로-5-(2-플루오로에톡시)페닐)메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 39)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 2-플루오로-5-(2-플루오로에톡시)벤조산 (중간체 22)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H22F4N3O2에 대한 질량 계산치, 447.1; m/z 실측치, 448.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.06 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.00-6.80 (m, 5H), 5.92 (d, J = 6.9 ㎐, 0.5H), 5.04-4.85 (m, 0.5H), 4.73-4.66 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.89 (s, 1.8H), 3.83 (s, 1.2H), 3.71 (dd, J = 13.8, 5.1 ㎐, 0.7H), 3.35 (m, 0.7H), 3.10 (t, J = 12.7 ㎐, 0.3H), 2.84 (ddd, J = 17.5, 12.3, 5.4 ㎐, 0.3H), 2.53 (m, 0.4H), 2.40 (dd, J = 15.4, 3.4 ㎐, 0.6H), 2.23 (s, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 ㎐, 1.8H), 1.51 (d, J = 6.8 ㎐, 1.2H). (용매와 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음).
실시예 143: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-플루오로-5-(2-플루오로에톡시)페닐)메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 39)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 5-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)벤조산 (중간체 21)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H22F4N3O2에 대한 질량 계산치, 447.1; m/z 실측치, 448.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.95-6.85 (m, 3H), 6.80-6.71 (m, 3H), 5.85 (s, 0.5H), 4.98 (s, 0.5H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.28-3.12 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 2.82 (s, 0.5H), 2.47 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 1.60 (s, 3H).
실시예 144: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)페닐)메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 39)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)벤조산 (중간체 20)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H22F4N3O2에 대한 질량 계산치, 447.1; m/z 실측치, 448.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.19-7.11 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 3H), 5.82 (s, 0.6H), 5.06 (s, 0.4H), 4.89-4.81 (m, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.23 (s, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.49-2.45 (m, 1H), 2.21 (s, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). (용매와 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음).
실시예 145: [2-클로로-3-(2-플루오로에톡시)페닐]-[(7S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 39)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 2-클로로-3-(2-플루오로에톡시)벤조산 (중간체 12)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21ClF3N3O2에 대한 질량 계산치, 463.1; m/z 실측치, 464.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): δδ 7.33-7.21 (m, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.89-6.81 (m, 3H), 5.96-5.89 및 5.00-4.95 (m, 1H), 4.90-4.72 (m, 2H), 4.70-4.65 및 3.57-3.49 (m, 1H), 4.37-4.25 (m, 2H), 3.86 및 3.80 (s, 3H), 3.38-3.31 및 2.91-2.78 (m, 1H), 3.26-3.20 및 2.57-2.48 (m, 1H), 3.13-2.99 및 2.33-2.28(m, 1H), 1.64-1.60, 1.49-1.48 및 1.41-1.39 (m, 3H).
실시예 146: (2-클로로-5-(2-플루오로에톡시)페닐)(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 39)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 2-클로로-5-(2-플루오로에톡시)벤조산 (중간체 14) 을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21ClF3N3O2에 대한 질량 계산치, 463.1; m/z 실측치, 464.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): δδ7.37-7.29 (m, 1H), 6.92-6.83 (m, 5H), 5.93-5.87 and 4.97-4.94 (m, 1H), 4.84-4.69 (m, 2H), 4.74-4.64 and 3.60-3.50 (m, 1H), 4.26-4.15 (m, 2H), 3.85 and 3.81 (s, 3H), 3.41-3.33 and 2.87-2.80 (m, 1H), 3.25-3.19 and 2.54-2.47 (m, 1H), 3.14-2.88 (m, 1H), 1.63-1.40 (m, 3H).
실시예 147: (S)-(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 39)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (중간체 64, 특허 공개 제WO2016040789호 (2016년 3월 17일)에 기재된 방법에 따라 제조됨)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F2N6O에 대한 질량 계산치, 434.2; m/z 실측치, 435.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.10 - 7.98 (m, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 1.5H), 7.58 - 7.39 (m, 3.5H), 6.93 - 6.70 (m, 3H), 5.95 - 5.76 (m, 0.63H), 5.02 - 4.72 (m, 0.63H), 3.89 - 3.72 (m, 2.96H), 3.62 - 3.52 (m, 0.63H), 3.28 - 2.80 (m, 1.23H), 2.66 - 2.42 (m, 0.78H), 2.35 - 2.26 (m, 0.47H), 2.11 - 1.85 (m, 0.28H), 1.65 - 1.41 (m, 3.15H), 1.07 - 1.03 (m, 0.25H).
실시예 148: (3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 C에서 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F2N6O에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 5.67 - 5.13 (m, 1H), 4.72 - 4.10 (m, 1H), 3.80 (d, J = 30.8 ㎐, 3H), 3.20 - 2.72 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 32.7, 6.7 ㎐, 3H).
실시예 149: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-에틸-1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 39)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 5-에틸-1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H24F2N6O에 대한 질량 계산치, 462.2; m/z 실측치, 463.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.64 - 7.54 (m, 5H), 7.12 - 7.04 (m, 3H), 5.80 - 5.57 (m, 1H), 4.78 - 4.76 (m, 0.38H), 4.51 - 4.45 (m, 0.55H), 3.86 - 3.78 (m, 3H), 3.50 - 3.40 (m, 0.6H), 3.32 - 3.20 (m, 0.48H), 2.95 - 2.76 (m, 3H), 2.61 - 2.46 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 3H), 1.35 - 1.26 (m, 3H).
실시예 150: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 39)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-4-카르복실산 (중간체 17)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23F3N4O에 대한 질량 계산치, 429.2; m/z 실측치, 430.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.51 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 7.2 ㎐, 1H), 7.10-6.97 (m, 4H), 6.39 (s, 0.6 H), 6.25 (s, 0.4H), 5.84 (s, 0.5H), 4.84 (s, 0.5H), 4.72 (t, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.60 (t, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.50 (t, J = 4.7 ㎐, 1H), 4.43 (t, J = 4.6 ㎐, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.35-3.23 (m, 1H), 2.92-2.74 (m, 1 H), 2.58 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.35 (s, 1H).
실시예 151: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-(2-(플루오로-
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F)에틸)-1H-인돌-5-일)메탄온.
단계 A: ((S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-인돌-5-일)메탄온. 표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 39)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (중간체 37) 을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
단계 B: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-5-일)메탄온. 메탄올 (11 mL) 중의 ((S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-인돌-5-일)메탄온 (150 mg, 0.28 mmol)의 용액에, HCl (EtOH 중의 1.25M, 0.22 mL, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기층을 농축시켜, 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS (ESI): C25H24F2N4O2에 대한 질량 계산치, 450.2; m/z 실측치, 451.3 [M+H]+.
단계 C: (S)-2-(5-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐)-1H-인돌-1-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트. DCM (2.8 mL) 중의 (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-5-일)메탄온 (200 mg, 0.80 mmol), 4-메틸벤젠설폰산 무수물 (217 mg, 0.67 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.19 mL, 1.33 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하여, 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. (FCC (플래시 컬럼 크로마토그래피), SiO2, DCM 중의 MeOH (0 내지 5%))에 의해, 표제 화합물 (60 mg, 22%)을 얻었다. MS (ESI): C32H30CF2N4O4S에 대한 질량 계산치, 604.2; m/z 실측치, 605.3 [M+H]+.
단계 D: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-(2-(플루오로- 18 F)에틸)-1H-인돌-5-일)메탄온. 페트네트 솔루션즈 인코포레이티드 (미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재) 제의 수송 바이알 내의 [18F]플루오라이드를 이온교환 카트리지에 옮겨, 포획하였다. 그 다음에 0.8 mL의 아세토니트릴/물 (6/2, v/v) 중의 탄산칼륨 (0.75 mg) 및 크립토픽스 222 (7.2 mg)의 용액을 사용하여, 신트라 RNPlus® 모듈의 반응 용기 (RV1)로 용출하였다. 85℃ 및 진공 하에서 질소 기류 하에 용매를 증발시킨 후에, 무수 CH3CN (0.5 mL)을 첨가하고, 이러한 과정을 반복하여, 온도를 3.5분간 110℃로 증가시켰다. 그 다음에 반응 바이알을 70℃로 냉각시킨 후에, 0.7 ml의 무수 MeCN 중의 3.0 mg의 (S)-2-(5-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐)-1H-인돌-1-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 95℃로 가열하였다. 반응기를 40℃로 냉각시키고, 물 (4.3 mL)로 희석하여, 내용물을 정제를 위해 HPLC 인젝터 루프에 옮겼다. 254 nm에서의 UV 검출과 함께 4 mL/min의 유량으로 10 mM NH4OAc와 MeCN (50:50 v/v)의 혼합물을 사용한 반분취용 이클립스 XDB-C18 컬럼 (5 μm, 9.4 mm × 250 mm)을 사용하여, HPLC로 정제를 행하였다. 정제된 방사성 트레이서 용액을 물 30 mL로 희석하여, 셉팍 라이트 C-18 카트리지를 통과시켰다. C-18 카트리지를 추가로 물 10 mL로 세정한 후에, 0.5 mL EtOH를 사용하여, 트레이서를 용출시켰다. 트레이서 용액을 추가로 생리식염수 4.5 mL로 희석시켰다. 최종 제제는 정맥 주사 (IV)에 적합한 10%의 에탄올 농도를 함유한다.
실시예 152: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-(2-플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온.
단계 A: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온. 표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 39)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F2N5O에 대한 질량 계산치, 407.2; m/z 실측치, 408.2 [M+H]+.
단계 B: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-(2-플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온. DMF (2 mL) 중의 (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온 (82 mg, 0.2 mmol)의 빙냉 용액에, NaH (24 mg, 0.6 mmol. 광유 중의 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하였다. 이러한 혼합물에, 1-플루오로-2-요오도에탄 (52 mg, 0.3 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응물을 드라이아이스 2 g 및 물 3방울을 첨가하여 켄칭한 다음에, 에테르 (30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 염수 (3x20 mL)로 세정하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 크로마토그래피 (DCM 중의 0 내지 5% MeOH)로 정제하여, 투명한 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C24H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 453.2; m/z 실측치, 454.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.13 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 6.85-6.84 (m, 3H), 6.53-6.45 (m, 1H), 6.01 (d, J = 7.0 ㎐, 0.5H), 5.03 (d, J = 13.8 ㎐, 0.5H), 4.87 (t, J = 4.7 ㎐, 1H), 4.76-4.72 (m, 2H), 4.66 (t, J = 4.4 ㎐, 1H), 3.89-3.79 (m, 3H), 3.88-3.62 (m, 1H), 3.38-3.07 (m, 1H), 2.70-2.54 (m, 1H), 2.41-2.26 (m, 1H), 1.70 (d, J = 6.8 ㎐, 1.8H), 1.46 (d, J = 6.5 ㎐, 1.2H).
실시예 153: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(푸로[3,2-b]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 39)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 푸로[3,2-b]피리딘-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F2N4O2에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 409.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 2.3, 1.0 ㎐, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 3H), 5.86 (s, 0.4H), 5.17 - 4.64 (m, 0.68H), 3.83 (s, 3.62H), 3.49 - 3.05 (m, 1H), 2.96 - 2.38 (m, 2H), 1.62 (s, 3.3H).
실시예 154: (R)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(푸로[3,2-b]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 9)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 푸로[3,2-b]피리딘-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F2N4O2에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 409.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 2.3, 1.0 ㎐, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 3H), 5.86 (s, 0.4H), 5.17 - 4.64 (m, 0.68H), 3.83 (s, 3.62H), 3.49 - 3.05 (m, 1H), 2.96 - 2.38 (m, 2H), 1.62 (s, 3.3H).
실시예 155: (2-(다이플루오로메틸)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 2-(다이플루오로메틸)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 32)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H18F4N4O에 대한 질량 계산치, 454.1; m/z 실측치, 455.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.99 (dd, J = 4.2, 1.8 ㎐, 1H), 8.53 - 8.43 (m, 1H), 8.20 - 8.05 (m, 2H), 7.94 - 7.71 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.79 (d, J = 95.0 ㎐, 1H), 3.92 (d, J = 185.0 ㎐, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 156: (3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 35)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H17F5N4O에 대한 질량 계산치, 472.1; m/z 실측치, 473.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.98 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.48 (dd, J = 8.4, 1.7 ㎐, 1H), 8.18 - 8.02 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 3.65 (d, J = 72.5 ㎐, 1H), 3.98 - 3.48 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.48 - 2.28 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 157: (3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2-(메틸-d3)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 라세미체 3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2-(메틸-d3)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 31)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H17D3F2N4O에 대한 질량 계산치, 421.1; m/z 실측치, 422.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.98 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.57 - 8.40 (m, 1H), 8.17 - 8.07 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 3H), 5.63 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.77 (d, J = 75.2 ㎐, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 1H), 1.51 (s, 3H).
실시예 158: (R)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 (3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온 (실시예 106)의 키랄 SFC 정제 (웰크 O1 SS 5μm 250 × 20 mm, 이동상: 45% 메탄올, 55% CO2)에 의해 단일 거울상 이성질체로서 얻어, 표제 화합물 (체류 시간 = 11.3 min)을 얻었다. MS (ESI): C24H20F2N4O에 대한 질량 계산치, 418.1; m/z 실측치, 419.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.98 (dd, J = 4.2, 1.8 ㎐, 1H), 8.49 (dd, J = 8.3, 1.7 ㎐, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 7.46 - 7.23 (m, 3H), 5.69 (d, J = 63.7 ㎐, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.35 (s, 1H), 1.51 (s, 3H).
실시예 159: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 (3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온 (실시예 106)의 키랄 SFC 정제 (웰크 O1 SS 5μm 250 × 20 mm, 이동상: 45% 메탄올, 55% CO2)에 의해 단일 거울상 이성질체로서 얻어, 표제 화합물 (체류 시간 = 14.5 min)을 얻었다. MS (ESI): C24H20F2N4O에 대한 질량 계산치, 418.1; m/z 실측치, 419.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.98 (dd, J = 4.2, 1.8 ㎐, 1H), 8.54 - 8.41 (m, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 3H), 5.63 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.36 (S, 1H), 1.51 (s, 3H).
실시예 160: (3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(아이소퀴놀린-3-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 C에서 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 아이소퀴놀린-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F2N4O에 대한 질량 계산치, 418.1; m/z 실측치, 419.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.37 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 2H), 7.92 - 7.74 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 29.8, 7.5 ㎐, 3H), 4.87 (dd, J = 157.2, 8.6 ㎐, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.21 - 2.74 (m, 2H), 2.33 (s, 1H), 1.51 (t, J = 8.7 ㎐, 3H).
실시예 161: (3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(아이소퀴놀린-7-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 C에서 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 아이소퀴놀린-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F2N4O에 대한 질량 계산치, 418.1; m/z 실측치, 419.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.43 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.58 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.94 - 7.75 (m, 2H), 7.42 - 7.22 (m, 3H), 5.69 - 5.53 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (s, 1H), 3.04 (d, J = 127.6 ㎐, 2H), 1.51 (s, 3H).
실시예 162: (4-브로모퀴놀린-6-일)(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 C에서 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-브로모퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19BrF2N4O에 대한 질량 계산치, 496.1; m/z 실측치, 497.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.81 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 2H), 8.04 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.44 - 7.23 (m, 3H), 5.60 (d, J = 30.1 ㎐, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.80 (d, J = 43.7 ㎐, 3H), 3.65 (s, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 1H), 2.39 (s, 1H), 1.53 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 163: (5-클로로퀴놀린-6-일)(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 C에서 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-클로로퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19ClF2N4O에 대한 질량 계산치, 452.1; m/z 실측치, 453.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.15 - 9.02 (m, 1H), 8.79 - 8.55 (m, 1H), 8.23 - 8.08 (m, 1H), 7.91 - 7.71 (m, 2H), 7.46 - 7.16 (m, 3H), 5.75 - 5.65 (m, 1H), 4.88 - 4.47 (m, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 3H), 3.21 - 2.64 (m, 2H), 2.45 - 2.18 (m, 1H), 1.58 - 1.30 (m, 3H).
실시예 164: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 39)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 3-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-카르복실산 (중간체 23)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H19F5N4O에 대한 질량 계산치, 486.1; m/z 실측치, 487.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.14 (dd, J = 4.2, 1.8 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 3H), 5.90 (s, 0.51H), 4.93 (s, 0.81H), 3.83 (s, 3.68H), 3.52 - 3.07 (m, 1H), 3.03 - 2.65 (m, 1H), 2.49 (s, 1H), 1.64 (s, 3H).
실시예 165: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 39)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 3-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-카르복실산 (중간체 24)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H19F5N4O에 대한 질량 계산치, 486.1; m/z 실측치, 487.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.16 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.90 (dd, J = 8.7, 1.8 ㎐, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 3H), 5.91 (s, 0.5H), 4.94 (s, 0.81H), 3.96 - 3.74 (m, 3.69H), 3.49 - 2.35 (m, 3H), 1.74 - 1.47 (m, 3H).
실시예 166: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-(2-플루오로에톡시)퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 39)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 3-(2-플루오로에톡시)퀴놀린-6-카르복실산 (중간체 18)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F3N4O2에 대한 질량 계산치, 480.2; m/z 실측치, 481.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.65 (dd, J = 8.6, 1.8 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 6.93-6.88 (m, 3H), 5.91 (s, 0.5H), 4.98 (s, 0.5H), 4.98-4.89 (m, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 5.4, 2.9 ㎐, 1H), 4.37 (dd, J = 5.2, 3.0 ㎐, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.42-2.66 (m, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.63 (s, 3H).
실시예 167: (3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 C에서 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F2N5O에 대한 질량 계산치, 419.1; m/z 실측치, 420.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.97 - 7.85 (m, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 5.60 (q, J = 6.7 ㎐, 0.6H), 5.20 (q, J = 6.7 ㎐, 0.4H), 4.75 - 4.61 (m, 0.4H), 4.13 (dd, J = 13.7, 4.9 ㎐, 0.6H), 3.80 (d, J = 30.8 ㎐, 3H), 3.11 (td, J = 12.7, 4.0 ㎐, 1H), 2.92 - 2.71 (m, 1H), 2.50 - 2.31 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 32.7, 6.7 ㎐, 3H).
실시예 168: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체 (3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온, 실시예 167의 키랄 SFC 정제에 의해 단일 거울상 이성질체로서 얻었다 (키랄셀 OX 5um 250 × 20 mm, 이동상: 30% 아이소프로판올, 70% CO2; 11.1 min 체류 시간). MS (ESI): C23H19F2N5O에 대한 질량 계산치, 419.1; m/z 실측치, 420.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.04 (s, 2H), 8.27 - 8.08 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.42 - 7.22 (m, 3H), 5.65 (s, 1H), 5.04 - 4.34 (m, 1H), 3.80 (d, J = 49.4 ㎐, 3H), 3.67 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.33 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 1.53 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 169: (R)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체 (3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온, 실시예 167의 키랄 SFC 정제에 의해 단일 거울상 이성질체로서 얻었다 (키랄셀 OX 5um 250 × 20 mm, 이동상: 30% 아이소프로판올, 70% CO2; 9.6 min 체류 시간). MS (ESI): C23H19F2N5O에 대한 질량 계산치, 419.1; m/z 실측치, 420.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.97 - 7.85 (m, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 5.60 (q, J = 6.7 ㎐, 0.6H), 5.20 (q, J = 6.7 ㎐, 0.4H), 4.75 - 4.61 (m, 0.4H), 4.13 (dd, J = 13.7, 4.9 ㎐, 0.6H), 3.80 (d, J = 30.8 ㎐, 3H), 3.11 (td, J = 12.7, 4.0 ㎐, 1H), 2.92 - 2.71 (m, 1H), 2.50 - 2.31 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 32.7, 6.7 ㎐, 3H).
실시예 170: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1,5-나프티리딘-2-일)메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 39)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 1,5-나프티리딘-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F2N5O에 대한 질량 계산치, 419.2; m/z 실측치, 420.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.07 - 9.02 (m, 1H), 8.55 - 8.41 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 8.7, 2.7 ㎐, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 3H), 6.02 - 5.28 (m, 1H), 5.00 - 4.06 (m, 1H), 3.91 - 3.74 (m, 3H), 3.40 - 3.13 (m, 1H), 3.11 - 2.87 (m, 1H), 2.62 - 2.36 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 3H).
실시예 171: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(7-플루오로퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 39)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 7-플루오로퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.91 - 8.85 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 3H), 6.02 - 5.93 (m, 0.6H), 5.00 (dd, J = 13.1, 5.3 ㎐, 0.42H), 4.88 - 4.77 (m, 0.38H), 3.92 - 3.75 (m, 3H), 3.64 (dd, J = 13.9, 5.2 ㎐, 0.61H), 3.47 - 3.09 (m, 1H), 2.96 - 2.29 (m, 2H), 1.69 - 1.47 (m, 3H).
실시예 172: (S)-(3-(3,5-다이클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3,5-다이클로로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 2-메틸벤조[d]옥사졸-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20Cl2N4O2에 대한 질량 계산치, 454.1; m/z 실측치, 455.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.57 - 7.55 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 5.74 (s, 0.63H), 3.82 (s, 3.86H), 3.44 - 3.35 (m, 1.19H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.68 (s, 3.15H), 2.43 (s, 1H), 1.59 (s, 3.18H).
실시예 173: (S)-(3-(3,5-다이클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3,5-다이클로로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20Cl2N6O에 대한 질량 계산치, 454.1; m/z 실측치, 455.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.61 - 8.53 (m, 2H), 7.42 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.26 (s, 3H), 6.44 - 5.87 (m, 1H), 5.30 - 4.90 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.90 - 3.76 (m, 3H), 3.46 - 3.11 (m, 1H), 3.04 - 2.82 (m, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 1.83 - 1.62 (m, 3H).
실시예 174: (S)-(3-(3,5-다이클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3,5-다이클로로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20Cl2N4O에 대한 질량 계산치, 450.1; m/z 실측치, 451.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.98 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 7.93 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.23 (d, J = 1.9 ㎐, 2H), 5.91 (s, 0.54H), 5.15 - 4.78 (m, 0.82H), 3.82 (s, 3.61H), 3.45 - 2.30 (m, 3.06H), 1.73 - 1.49 (m, 3H).
실시예 175: (S)-(3-(3,5-다이클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3,5-다이클로로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19Cl2N5O에 대한 질량 계산치, 451.1; m/z 실측치, 452.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.04 (s, 2H), 8.23 - 8.10 (m, 2H), 7.97 - 7.83 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.9 ㎐, 2H), 5.65 (s, 0.74H), 4.72 (s, 0.46H), 3.89 - 3.62 (m, 3.77H), 3.33 - 3.05 (m, 1.23H), 2.98 - 2.76 (m, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 0.8H), 1.60 - 1.39 (m, 3H).
실시예 176: (S)-(3-(3,5-다이클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메틸퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3,5-다이클로로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 1-나프토산 대신에 2-메틸퀴녹살린-6-카르복실산 (중간체 25)을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21Cl2N5O에 대한 질량 계산치, 465.1; m/z 실측치, 466.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 28.4, 8.5 ㎐, 2H), 7.92 - 7.76 (m, 1H), 7.70 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.61 (t, J = 1.9 ㎐, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.40 (d, J = 309.7 ㎐, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 2.89 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 2.74 (d, J = 1.3 ㎐, 3H), 2.32 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 1.51 (s, 3H).
실시예 177: (3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-클로로-5-플루오로보론산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20ClFN4O에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.97 (dd, J = 4.2, 1.8 ㎐, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.25 (s, 1H) 2.89 (s, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.50 (s, 3H).
실시예 178: (S)-(3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체 [(3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온], 실시예 177의 키랄 SFC 정제에 의해 단일 거울상 이성질체로서 얻었다 (키랄셀 OD 5μm 250 × 20 mm, 이동상: 16% 메탄올, 84% CO2). 거울상 이성질체 순도를 키랄셀 OD, 5μm, 250 × 4.6 mm, 이동상: 20% 메탄올, 80% CO2를 사용하여 분석 SFC에 의해 확인하였다 (100% 단일 (S) 거울상 이성질체; 9.2 min 체류 시간). MS (ESI): C24H20ClFN4O에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.97 (dd, J = 4.2, 1.8 ㎐, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.25 (s, 1H) 2.89 (s, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.50 (s, 3H).
실시예 179: (R)-(3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체 [(3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온], 실시예 177의 키랄 SFC 정제에 의해 단일 거울상 이성질체로서 얻었다 (키랄셀 OD 5μm 250 × 20 mm, 이동상: 16% 메탄올, 84% CO2). 거울상 이성질체 순도를 키랄셀 OD, 5μm, 250 × 4.6 mm, 이동상: 20% 메탄올, 80% CO2를 사용하여 분석 SFC에 의해 확인하였다 (100% 단일 (R) 거울상 이성질체). MS (ESI): C24H20ClFN4O에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435.0 [M+H]+.
실시예 180: (3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-클로로-5-플루오로보론산을 사용하고, 단계 C에서 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19ClFN5O에 대한 질량 계산치, 435.1; m/z 실측치, 436.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.03 (d, J = 1.9 ㎐, 2H), 8.26 - 8.08 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.64 - 7.35 (m, 3H), 5.65 (s, 0.56H), 4.71 (s, 0.44H), 3.84 (s, 3H), 3.66 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 3.34 - 2.82 (m, 2H), 2.47 - 2.24 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 181: (S)-(3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체 (3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온, 실시예 180의 키랄 SFC 정제에 의해 단일 거울상 이성질체로서 얻었다 (고정상: 키랄셀 OD 5μm 250 × 20 mm, 이동상: 16% 메탄올, 84% CO2). 거울상 이성질체 순도를 키랄셀 OD, 5μm, 250 × 4.6 mm, 이동상: 20% 메탄올, 80% CO2를 사용하여 분석 SFC에 의해 확인하였다 (100% 단일 (S) 거울상 이성질체; 7.2 min 체류 시간). MS (ESI): C23H19ClFN5O에 대한 질량 계산치, 435.1; m/z 실측치, 436.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.03 (d, J = 1.9 ㎐, 2H), 8.26 - 8.08 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.64 - 7.35 (m, 3H), 5.65 (s, 0.56H), 4.71 (s, 0.44H), 3.84 (s, 3H), 3.66 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 3.34 - 2.82 (m, 2H), 2.47 - 2.24 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 182: (R)-(3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체 (3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온, 실시예 180의 키랄 SFC 정제에 의해 단일 거울상 이성질체로서 얻었다 (고정상: 키랄셀 OD 5μm 250 × 20 mm, 이동상: 16% 메탄올, 84% CO2). 거울상 이성질체 순도를 키랄셀 OD, 5μm, 250 × 4.6 mm, 이동상: 20% 메탄올, 80% CO2를 사용하여 분석 SFC에 의해 확인하였다 (100% 단일 (R) 거울상 이성질체). MS (ESI): C23H19ClFN5O에 대한 질량 계산치, 435.1; m/z 실측치, 436.1 [M+H]+.
실시예 183: (S)-(3-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-클로로-4-메틸페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22ClN5O에 대한 질량 계산치, 431.1; m/z 실측치, 432.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.04 (s, 2H), 8.29 - 8.11 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.64 - 7.33 (m, 3H), 5.65 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.76 (d, J = 37.7 ㎐, 3H), 2.85 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (d, J = 17.1 ㎐, 2H), 1.53 (s, 3H).
실시예 184: (S)-(3-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19F4N5O에 대한 질량 계산치, 469.1; m/z 실측치, 470.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.04 (d, J = 2.4 ㎐, 2H), 8.28 - 8.10 (m, 2H), 7.99 - 7.65 (m, 4H), 5.67 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.82 (d, J = 33.4 ㎐, 3H), 3.69 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.34 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 1.54 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 185: (S)-(3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-플루오로-4-메톡시페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22FN5O2에 대한 질량 계산치, 431.1; m/z 실측치, 432.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.04 (s, 2H), 8.26 - 8.09 (m, 2H), 7.97 - 7.82 (m, 1H), 7.42 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (d, J = 37.5 ㎐, 3H), 3.24 - 2.74 (m, 2H), 2.30 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 1.53 (s, 3H).
실시예 186: (S)-(3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-플루오로-5-메톡시페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22FN5O2에 대한 질량 계산치, 431.1; m/z 실측치, 432.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 2H), 8.26 - 8.02 (m, 2H), 7.98 - 7.80 (m, 1H), 7.00 - 6.84 (m, 3H), 5.63 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.81 (d, J = 8.3 ㎐, 6H), 3.37 - 2.82 (m, 2H), 2.31 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 1.59 - 1.37 (m, 3H).
실시예 187: (S)-(3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(7-플루오로퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-플루오로-5-메톡시페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 7-플루오로퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F2N5O2에 대한 질량 계산치, 449.1; m/z 실측치, 450.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.09 - 8.95 (m, 2H), 8.25 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 9.9 ㎐, 1H), 7.02 - 6.83 (m, 3H), 5.69 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 4.84 - 4.53 (m, 1H), 3.89 - 3.50 (m, 6H), 3.27 - 2.71 (m, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.47 (dd, J = 53.8, 6.7 ㎐, 3H).
실시예 188: (S)-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3-클로로-4-메톡시페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22ClN5O2에 대한 질량 계산치, 447.1; m/z 실측치, 448.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.04 (s, 2H), 8.23 - 8.09 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 2.2 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (d, J = 41.4 ㎐, 3H), 3.22 - 2.75 (m, 2H), 2.29 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 1.53 (s, 3H).
실시예 189: (S)-(3-(4-(다이플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 (4-(다이플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 467.1; m/z 실측치, 468.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.04 (d, J = 2.2 ㎐, 2H), 8.26 - 8.09 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.13 (m, 2H), 5.66 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.02 (d, J = 121.3 ㎐, 2H), 2.32 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 1.53 (s, 3H).
실시예 190: (S)-(3-(3,5-다이플루오로-4-메틸페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3,5-다이플루오로-4-메틸페닐)보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F2N5O에 대한 질량 계산치, 433.1; m/z 실측치, 434.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.04 (d, J = 2.3 ㎐, 2H), 8.30 - 8.05 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.80 (d, J = 34.7 ㎐, 3H), 2.90 (s, 2H), 2.32 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).
실시예 191: (S)-(2-클로로-3-메톡시페닐)(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-클로로-3-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19ClF3N3O2에 대한 질량 계산치, 449.1; m/z 실측치, 450.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.34 - 7.20 (m, 1H), 7.01 - 6.74 (m, 4H), 5.98 - 5.87 (m, 0.63H), 5.04 - 4.93 (m, 0.4H), 4.86 - 4.63 (m, 0.4H), 3.96 - 3.87 (m, 3H), 3.85 - 3.76 (m, 3H), 3.61 - 3.29 (m, 1H), 3.26 - 2.94 (m, 0.59H), 2.89 - 2.75 (m, 0.61H), 2.57 - 2.43 (m, 0.76H), 2.32 - 2.22 (m, 0.61H), 1.67 - 1.36 (m, 3H).
실시예 192: (S)-(3-클로로-5-메톡시페닐)(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-클로로-5-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19ClF3N3O2에 대한 질량 계산치, 449.1; m/z 실측치, 450.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.14 - 6.87 (m, 3H), 5.70 (d, J = 7.3 ㎐, 0.67H), 4.86 - 4.71 (m, 0.54H), 3.91 - 3.71 (m, 6.84H), 3.46 - 3.18 (m, 0.95H), 2.88 - 2.70 (m, 1H), 2.58 - 2.39 (m, 1H), 1.61 - 1.47 (m, 3H).
실시예 193: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)페닐)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19F4N5O에 대한 질량 계산치, 469.1; m/z 실측치, 470.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.16 - 7.93 (m, 1H), 7.80 - 7.60 (m, 2H), 7.59 - 7.42 (m, 3H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 6.57 - 6.24 (m, 1H), 5.45 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 3H), 3.50 - 3.35 (m, 1H), 3.24 - 2.69 (m, 2H), 2.38 - 2.08 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 60.1, 6.8 ㎐, 3H).
실시예 194: (S)-(3-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 452.2; m/z 실측치, 453.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 5.86 (s, 0.48H), 5.08 - 4.77 (m, 0.89H), 3.82 (s, 3.66H), 3.45 - 3.01 (m, 1H), 2.92 - 2.64 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 3H).
실시예 195: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (특허 공개 제WO2011050202호 (2011년 4월 28일)에 기재된 방법에 따라 제조됨)을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F4N6O에 대한 질량 계산치, 470.1; m/z 실측치, 471.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.89 - 7.78 (m, 1.52H), 7.61 - 7.48 (m, 1.36H), 7.39 - 7.32 (m, 1.09H), 7.23 (d, J = 7.6, 1.2 ㎐, 0.73H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 5.68 (q, J = 6.7 ㎐, 0.7H), 4.93 - 4.66 (m, 0.51H), 3.84 - 3.76 (m, 3.09H), 3.67 (dd, J = 13.9, 5.3 ㎐, 0.75H), 3.27 - 2.89 (m, 1H), 2.67 - 2.27 (m, 2H), 1.57 - 1.31 (m, 3.25H).
실시예 196: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 4-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F4N6O에 대한 질량 계산치, 470.1; m/z 실측치, 471.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.89 - 7.73 (m, 2.63H), 7.53 - 7.34 (m, 1.46H), 7.20 - 7.11 (m, 0.92H), 7.01 - 6.81 (m, 2H), 5.96 - 5.78 (m, 0.67H), 5.02 - 4.69 (m, 0.66H), 3.90 - 3.71 (m, 3.11H), 3.65 - 3.49 (m, 0.67H), 3.30 - 2.76 (m, 1.34H), 2.65 - 2.39 (m, 0.86H), 2.32 - 2.23 (m, 0.51H), 2.14 - 1.84 (m, 0.35H), 1.68 - 1.53 (m, 1.75H), 1.44 (d, J = 6.8 ㎐, 0.73H), 1.06 (d, J = 6.7 ㎐, 0.34H).
실시예 197: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.01 - 7.86 (m, 2H), 7.82 - 7.62 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.38 - 7.09 (m, 3H), 5.74 - 5.62 (m, 0.66H), 4.82 - 4.60 (m, 0.78H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 0.64H), 3.39 - 3.11 (m, 1.12H), 2.91 - 2.66 (m, 0.8H), 2.52 - 2.44 (m, 3H), 2.41 - 1.90 (m, 1H), 1.61 - 1.38 (m, 3H).
실시예 198: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H17F6N5O에 대한 질량 계산치, 457.1; m/z 실측치, 458.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 5.72 (q, J = 6.8 ㎐, 0.68H), 4.05 (s, 3H), 3.85 - 3.74 (m, 3.8H), 3.45 - 3.32 (m, 0.91H), 3.16 (s, 0.43H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.58 - 2.40 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 3.16H).
실시예 199: (S)-(1-(tert-부틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-(tert-부틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H23F6N5O에 대한 질량 계산치, 499.2; m/z 실측치, 500.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 5.71 (q, J = 6.8 ㎐, 0.7H), 4.80 - 4.73 (m, 0.62H), 3.85 - 3.76 (m, 3H), 3.72 - 3.64 (m, 0.71H), 3.45 - 3.34 (m, 0.93H), 3.22 - 3.12 (m, 0.24H), 2.75 - 2.59 (m, 0.91H), 2.57 - 2.50 (m, 0.26H), 2.47 - 2.39 (m, 0.65H), 1.70 (s, 9H), 1.54 - 1.44 (m, 3H).
실시예 200: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 419.1; m/z 실측치, 420.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.54 (dd, J = 8.6, 6.6 ㎐, 2H), 6.02 (s, 2H), 5.00 - 4.52 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (d, J = 17.2 ㎐, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.26 - 2.68 (m, 2H), 2.41 (d, J = 15.5 ㎐, 1H), 1.54 - 1.32 (m, 3H).
실시예 201: (S)-(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 429.2; m/z 실측치, 430.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.55 (s, 0.68H), 4.99 - 4.46 (m, 0.36H), 3.88 - 3.74 (m, 7.14H), 3.27 - 3.13 (m, 0.95H), 2.73 (s, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 0.87H), 1.85 (s, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 3H), 0.90 (s, 2H), 0.59 (s, 2H).
실시예 202: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-에틸-1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-에틸-1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 480.2; m/z 실측치, 481.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.56 - 7.43 (m, 5H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 5.93 - 5.55 (m, 1H), 4.95 - 4.48 (m, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 3H), 3.39 - 3.06 (m, 1H), 2.99 - 2.78 (m, 3H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 3H), 1.39 - 1.32 (m, 3H).
실시예 203: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-메톡시피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-메톡시니코틴산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 416.1; m/z 실측치, 417.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.36 (s, 1H), 8.26 - 8.17 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 5.73 (d, J = 7.4 ㎐, 0.7H), 4.85 - 4.68 (m, 0.55H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (d, J = 38.5 ㎐, 3.78H), 3.47 - 3.37 (m, 0.68H), 3.29 - 3.21 (m, 0.31H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.60 - 2.42 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 3H).
실시예 204: (S)-6-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐)-4-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N4O3에 대한 질량 계산치, 470.2; m/z 실측치, 471.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.32 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.70 (s, 0.72H), 4.70 (s, 2.25H), 3.98 - 3.71 (m, 3.81H), 3.40 (s, 4.03H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 3.18H).
실시예 205: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-인돌-7-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 인돌-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 424.2; m/z 실측치, 425.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.59 - 6.55 (m, 1H), 5.69 (s, 0.79H), 4.50 (s, 0.81H), 3.81 (s, 3H), 3.28 (t, J = 12.6 ㎐, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 3.42H).
실시예 206: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-인돌-7-일)메탄온.
0℃에서 THF (0.78 mL) 중의 [(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-인돌-7-일)메탄온] (실시예 205) (19.3 mg, 45.5 μmol)의 용액에, NaH (60% 분산액, 1.83 mg, 45.9 μmol)를 첨가하였다. 15분간 교반한 후에, MeI (3.1 μL, 50.1 μmol)를 첨가하고, 냉수욕을 제거하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음에, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하여, 수층을 EtOAc (×2)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (17.1 mg, 86% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C24H21F3N4O에 대한 질량 계산치, 438.2; m/z 실측치, 439.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.18 - 6.88 (m, 5H), 6.55 - 6.45 (m, 1H), 6.10 - 5.94 (m, 0.65H), 5.24 - 4.98 (m, 0.48H), 4.87 - 4.79 (m, 0.25H), 3.91 - 3.67 (m, 5.78H), 3.59 (s, 0.73H), 3.36 - 3.04 (m, 1.03H), 2.93 - 2.65 (m, 0.88H), 2.58 - 2.48 (m, 0.36H), 2.46 - 2.36 (m, 0.18H), 2.33 - 2.17 (m, 0.66H), 1.71 - 1.46 (m, 3H).
실시예 207: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-인돌-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-메틸-1H-인돌-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N4O에 대한 질량 계산치, 438.2; m/z 실측치, 439.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.14 - 6.90 (m, 3.77H), 6.55 - 5.90 (m, 1.25H), 5.01 (s, 0.48H), 3.91 - 3.68 (m, 6.28H), 3.33 - 2.08 (m, 2.54H), 1.75 - 1.34 (m, 4.68H).
실시예 208: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-인다졸-7-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1H-인다졸-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 426.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.15 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.98 - 5.63 (m, 0.56H), 3.94 - 3.76 (m, 3.4H), 3.47 - 3.35 (m, 0.76H), 2.66 (d, J = 215.4 ㎐, 2.15H), 1.73 - 1.48 (m, 3.35H), 1.38 - 1.32 (m, 0.78H).
실시예 209: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-인다졸-7-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-메틸-1H-인다졸-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.15 - 8.05 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.49 - 7.16 (m, 4H), 6.02 - 5.78 (m, 0.66H), 5.12 - 4.90 (m, 0.52H), 4.71 - 4.58 (m, 0.25H), 4.07 (s, 1.66H), 3.94 (s, 0.62H), 3.89 - 3.71 (m, 4.1H), 3.65 (m, 0.42H), 3.52 - 3.40 (m, 0.62H), 2.94 - 2.74 (m, 0.9H), 2.68 - 2.58 (m, 0.35H), 2.52 - 2.31 (m, 0.91H), 1.70 - 1.47 (m, 3H).
실시예 210: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(7-메틸-1H-인다졸-5-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 7-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.9 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 2H), 5.85 (s, 0.35H), 5.23 - 4.62 (m, 0.65H), 3.80 (s, 3.49H), 3.21 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.60 - 2.35 (m, 4.29H), 1.93 - 1.47 (m, 3.23H).
실시예 211: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-인다졸-5-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.11 - 4.47 (m, 1.1H), 4.11 (s, 3.15H), 3.80 (s, 3.13H), 3.22 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 1.60 (d, J = 9.8 ㎐, 3.61H).
실시예 212: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 426.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.51 - 8.38 (m, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 6.5, 0.9 ㎐, 1H), 6.74 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.40 (d, J = 307.0 ㎐, 1H), 3.80 (s, 4H), 2.64 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 2.45 - 2.24 (m, 1H), 1.50 (s, 3H).
실시예 213: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 426.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.92 (dt, J = 7.0, 1.2 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 6.6 ㎐, 2H), 7.54 - 7.41 (m, 1H), 7.22 - 7.01 (m, 1H), 5.52 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.45 (dd, J = 14.0, 5.0 ㎐, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.12 (d, J = 50.9 ㎐, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 214: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 푸로[3,2-c]피리딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.54 - 8.48 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 13.6, 2.3 ㎐, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 5.83 (q, J = 6.8 ㎐, 0.65H), 5.02 (q, J = 6.8 ㎐, 0.36H), 3.90 - 3.82 (m, 2.73H), 3.76 (s, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 0.7H), 3.30 - 3.24 (m, 0.58H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.66 - 2.33 (m, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 3H).
실시예 215: (S)-벤조[d]아이속사졸-3-일(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 벤조[d]아이속사졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.04 - 7.93 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.00 - 5.60 (m, 1H), 5.06 - 4.56 (m, 1H), 3.89 - 3.73 (m, 3H), 3.45 - 3.15 (m, 1H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.60 - 2.44 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 3H).
실시예 216: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 426.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.22 (dd, J = 5.8, 2.0 ㎐, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 6.64 - 6.51 (m, 1H), 5.89 (q, J = 6.8 ㎐, 0.66H), 4.98 - 4.91 (m, 0.57H), 4.84 - 4.73 (m, 0.25H), 3.89 - 3.74 (m, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 0.64H), 3.41 - 3.23 (m, 0.88H), 2.96 - 2.69 (m, 1H), 2.66 - 2.30 (m, 1H), 1.71 - 1.41 (m, 3H).
실시예 217: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)메탄온.
표제 화합물을 [(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-인돌-7-일)메탄온] 대신에, 실시예 216 [(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)메탄온]을 사용하여, 실시예 206과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.29 - 8.22 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 6.61 - 6.51 (m, 1H), 5.90 - 5.82 (m, 0.66H), 4.98 - 4.92 (m, 0.27H), 4.79 - 4.73 (m, 0.33H), 3.94 - 3.73 (m, 6.41H), 3.61 - 3.55 (m, 0.65H), 3.38 - 3.22 (m, 0.7H), 2.96 - 2.67 (m, 1H), 2.63 - 2.29 (m, 1H), 1.70 - 1.39 (m, 3H).
실시예 218: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 426.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.98 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 5.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 5.66 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 3H).
실시예 219: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 [(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-인돌-7-일)메탄온] 대신에, 실시예 218 [(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)메탄온]을 사용하여, 실시예 206과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.98 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 6.0, 1.1 ㎐, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 5.66 (s, 0.89H), 4.51 (s, 0.81H), 3.93 (s, 3.19H), 3.82 (s, 3.13H), 3.44 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 3H).
실시예 220: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.57 - 8.52 (m, 1H), 7.79 - 7.61 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 5.81 (s, 0.82H), 4.99 - 4.22 (m, 0.81H), 3.93 - 3.70 (m, 6H), 3.29 (s, 1.9H), 2.38 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 3.45H).
실시예 221: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)메탄온.
단계 A: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)메탄온. 표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 426.0 [M+H]+.
단계 B: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)메탄온. 표제 화합물을 [(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-인돌-7-일)메탄온] 대신에, (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)메탄온을 사용하여, 실시예 206과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d 4) δ 9.34 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 5.65 (s, 0.9H), 4.41 (s, 0.91H), 4.18 (s, 3.14H), 3.83 (s, 3.16H), 3.49 (s, 0.88H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 3H).
실시예 222: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.41 (dd, J = 4.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.11 (dd, J = 7.8, 4.7 ㎐, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.05 - 4.12 (m, 1.32H), 3.99 - 3.72 (m, 6.18H), 3.29 (s, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 1H), 2.48 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 3.5H).
실시예 223: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.35 (dd, J = 4.7, 1.6 ㎐, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 6.4 ㎐, 2H), 7.25 (dd, J = 7.9, 4.7 ㎐, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.42 (p, J = 1.6 ㎐, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 15.4, 3.8 ㎐, 1H), 1.62 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 224: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)메탄온.
단계 A: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)메탄온. 표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 426.0 [M+H]+.
단계 B: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)메탄온. 표제 화합물을 [(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-인돌-7-일)메탄온] 대신에, (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)메탄온을 사용하여, 실시예 206과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.86 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.59 - 6.35 (m, 1H), 5.88 (s, 0.61H), 4.99 - 4.87 (m, 1.21H), 4.00 (s, 3H), 3.92 - 3.66 (m, 3.75H), 3.45 - 3.37 (m, 0.54H), 2.98 - 2.29 (m, 1.88H), 1.75 - 1.38 (m, 3H).
실시예 225: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-메틸-7-아자인돌-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.37 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.50 - 6.31 (m, 1H), 5.87 (q, J = 6.8 ㎐, 0.66H), 4.98 - 4.90 (m, 0.36H), 4.80 - 4.73 (m, 0.34H), 3.92 (s, 3H), 3.88 - 3.74 (m, 3H), 3.66 - 3.58 (m, 0.64H), 3.45 - 3.35 (m, 0.59H), 3.30 - 3.22 (m, 0.4H), 2.96 - 2.30 (m, 2H), 1.73 - 1.38 (m, 3H).
실시예 226: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.50 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.11 - 4.31 (m, 0.9H), 3.92 (s, 6.97H), 3.25 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.41 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 3.13H).
실시예 227: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 426.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.84 - 8.73 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.28 (dd, J = 6.9, 1.0 ㎐, 1H), 6.97 (t, J = 7.0 ㎐, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 2.71 (d, J = 20.5 ㎐, 2H), 2.33 (s, 1H), 1.52 (s, 3H).
실시예 228: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 426.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.63 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.76 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.72 (s, 0.65H), 4.94 (s, 0.46H), 3.83 (s, 3.77H), 3.51 - 3.36 (m, 0.96H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.48 (s, 0.94H), 1.59 (d, J = 6.7 ㎐, 3.21H).
실시예 229: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H17F3N6O2에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.33 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.91 (dd, J = 4.7, 1.5 ㎐, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 6.6 ㎐, 2H), 5.53 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.01 (s, 1H), 2.49 - 2.29 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 230: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.61 - 8.53 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.46 - 5.88 (m, 1H), 5.33 - 4.89 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.88 - 3.78 (m, 3H), 3.43 - 3.10 (m, 1H), 3.02 - 2.79 (m, 1H), 2.50 (d, J = 15.5 ㎐, 1H), 1.80 - 1.62 (m, 3H).
실시예 231: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.23 - 4.48 (m, 1.22H), 4.19 (s, 3.12H), 3.80 (s, 3.23H), 3.28 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.45 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 3.43H).
실시예 232: (S)-(2-(다이플루오로메틸)-7-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2-(다이플루오로메틸)-7-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 33)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H18F4N4O에 대한 질량 계산치, 454.1; m/z 실측치, 455.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.99 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 7.89 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.42 (m, 4H), 5.74 (s, 1H), 4.79 (d, J = 94.0 ㎐, 1H), 3.74 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.42 (s, 1H), 1.56 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 233: (R)-(2-(다이플루오로메틸)-7-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (R)-2-(다이플루오로메틸)-7-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 34)을 사용하고, 1-나프토산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H18F4N4O에 대한 질량 계산치, 454.1; m/z 실측치, 455.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.99 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.56 - 8.40 (m, 1H), 8.18 - 8.03 (m, 2H), 7.90 - 7.67 (m, 2H), 7.68 - 7.36 (m, 4H), 5.74 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 1.56 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 234: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 436.2; m/z 실측치, 437.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.98 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 7.93 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 5.90 (s, 0.46H), 5.17 - 4.71 (m, 0.75H), 3.81 (s, 3.57H), 3.40 - 3.04 (m, 1H), 2.93 - 2.66 (m, 1H), 2.44 (s, 1H), 1.61 (s, 3.22H).
실시예 235: (R)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3,4,5-트라이플루오로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (R)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 9)를 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 436.1; m/z 실측치, 437.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.98 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 7.93 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 5.90 (s, 0.46H), 5.17 - 4.71 (m, 0.75H), 3.81 (s, 3.57H), 3.40 - 3.04 (m, 1H), 2.93 - 2.66 (m, 1H), 2.44 (s, 1H), 1.61 (s, 3.22H).
실시예 236: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-8-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 퀴놀린-8-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 436.1; m/z 실측치, 437.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.04 - 8.73 (m, 1H), 8.54 - 8.39 (m, 1H), 8.13 - 7.96 (m, 1H), 7.84 - 7.42 (m, 5H), 5.84 - 5.65 (m, 1H), 3.88 - 3.64 (m, 3H), 3.26 - 3.06 (m, 2H), 2.93 - 2.57 (m, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 1H), 1.63 - 1.09 (m, 3H).
실시예 237: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(아이소퀴놀린-1-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 아이소퀴놀린-1-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 436.1; m/z 실측치, 437.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.54 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 8.08 (dt, J = 8.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.99 - 7.78 (m, 3H), 7.80 - 7.66 (m, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 5.78 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.77 (d, J = 61.0 ㎐, 3H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 1.46 (dd, J = 134.2, 6.8 ㎐, 3H).
실시예 238: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(8-플루오로퀴놀린-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 8-플루오로퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H18F4N4O에 대한 질량 계산치, 454.1; m/z 실측치, 455.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.05 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 7.81 - 7.39 (m, 6H), 5.76 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.25 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.18 - 2.74 (m, 1H), 2.25 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 1.69 - 1.24 (m, 3H).
실시예 239: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메틸퀴놀린-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-메틸퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N4O에 대한 질량 계산치, 450.1; m/z 실측치, 451.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.01 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.85 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.38 (m, 4H), 5.77 (dd, J = 13.9, 7.0 ㎐, 1H), 3.76 (d, J = 70.7 ㎐, 3H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.62 (d, J = 47.3 ㎐, 1H), 2.27 (d, J = 16.7 ㎐, 1H), 1.64 - 1.36 (m, 3H).
실시예 240: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메톡시퀴놀린-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-메톡시퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 466.1; m/z 실측치, 467.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.86 (t, J = 9.8 ㎐, 1H), 7.74 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.31 (m, 3H), 7.21 - 6.94 (m, 1H), 5.74 (q, J = 6.9 ㎐, 1H), 4.08 (q, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.87 - 3.66 (m, 3H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.05 - 2.66 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 15.1, 3.1 ㎐, 1H), 1.65 - 1.36 (m, 3H).
실시예 241: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(8-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 8-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H20F4N4O에 대한 질량 계산치, 468.1; m/z 실측치, 469.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.61 (t, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.58 - 7.28 (m, 4H), 5.85 - 5.65 (m, 1H), 3.77 (d, J = 68.7 ㎐, 3H), 3.27 - 3.06 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.25 (t, J = 18.4 ㎐, 2H), 1.68 - 1.37 (m, 3H).
실시예 242: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.04 (d, J = 2.4 ㎐, 2H), 8.33 - 8.07 (m, 2H), 8.00 - 7.77 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 3.23 - 2.76 (m, 1H), 2.33 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 1.53 (d, J = 6.6 ㎐, 3H).
실시예 243: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메틸퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-메틸퀴녹살린-6-카르복실산 (중간체 25)을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.1; m/z 실측치, 452.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.17 - 7.96 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.40 (d, J = 310.5 ㎐, 1H), 3.79 (d, J = 43.5 ㎐, 3H), 3.68 (s, 1H), 3.00 - 2.82 (m, 1H), 2.74 (d, J = 1.7 ㎐, 3H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 1.51 (s, 3H).
실시예 244: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1,5-나프티리딘-2-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1,5-나프티리딘-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 9.08 - 9.02 (m, 1H), 8.62 - 8.50 (m, 2H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 5.81 (q, J = 6.8 ㎐, 0.66H), 5.13 (q, J = 6.8 ㎐, 0.37H), 4.93 - 4.85 (m, 0.44H), 3.96 (dd, J = 13.9, 5.2 ㎐, 0.69H), 3.90 - 3.72 (m, 3.1H), 3.48 - 3.36 (m, 0.76H), 3.05 - 2.81 (m, 1H), 2.66 - 2.39 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 3H).
실시예 245: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1,5-나프티리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1,5-나프티리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 9.11 - 9.02 (m, 2H), 8.57 - 8.50 (m, 2H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 5.81 (s, 0.69H), 4.84 (s, 0.66H), 3.85 (s, 3.9H), 3.51 (s, 0.75H), 2.90 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.67 (s, 3H).
실시예 246: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1,6-나프티리딘-8-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1,6-나프티리딘-8-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.14; m/z 실측치, 438.0 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.49 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 9.23 - 9.01 (m, 1H), 8.79 - 8.58 (m, 2H), 7.86 - 7.40 (m, 3H), 5.83 - 5.64 (m, 1H), 5.03 - 4.40 (m, 1H), 3.92 - 3.68 (m, 3H), 3.09 - 2.57 (m, 2H), 2.32 - 2.02 (m, 1H), 1.62 - 1.19 (m, 3H).
실시예 247: (S)-(2,7-다이메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)푸란-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 (5-(트라이플루오로메틸)푸란-2-일)보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F3N5O2에 대한 질량 계산치, 441.1; m/z 실측치, 442.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.91 (s, 2H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.91 (s, 0.46H), 4.96 (s, 0.77H), 4.20 - 3.77 (m, 3.77H), 3.53 - 2.60 (m, 3H), 1.61 (s, 3H).
실시예 248: (S)-(2,7-다이메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 452.1; m/z 실측치, 453.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.11 - 8.97 (m, 4H), 8.49 - 8.32 (m, 1H), 8.26 - 8.09 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.82 (d, J = 47.3 ㎐, 3H), 3.68 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.35 (s, 1H), 1.54 (s, 3H).
실시예 249: (2,7-다이메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 11)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H25N5O에 대한 질량 계산치, 435.2; m/z 실측치, 436.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.22 - 8.10 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 6.28 (d, J = 17.6 ㎐, 1H), 5.95 (s, 0.51H), 5.13 - 4.78 (m, 0.71H), 3.88 - 3.60 (m, 6.76H), 3.45 - 3.06 (m, 1H), 2.92 - 2.23 (m, 2H), 1.79 - 1.49 (m, 3H).
실시예 250: (2,7-다이메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 1-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H25N5O에 대한 질량 계산치, 435.2; m/z 실측치, 436.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.98 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.95 (s, 0.47H), 5.14 - 4.80 (m, 0.73H), 3.94 - 3.55 (m, 6.79H), 3.44 - 3.01 (m, 1H), 2.95 - 2.28 (m, 2H), 1.75 - 1.53 (m, 3H).
실시예 251: (2,7-다이메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 11)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H25N5O에 대한 질량 계산치, 435.2; m/z 실측치, 436.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.93 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 5.91 - 5.78 (m, 0.62H), 4.97 - 4.76 (m, 0.73H), 4.59 (s, 0.21H), 3.64 - 3.94 (m, 6.74H), 3.50 - 3.38 (m, 0.72H), 2.89 - 2.69 (m, 1H), 2.57 - 2.28 (m, 1H), 1.74 - 1.55 (m, 3H).
실시예 252: (2,7-다이메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 11)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 N-메틸인돌-5-보론산을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H25N5O에 대한 질량 계산치, 435.2; m/z 실측치, 436.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.97 (dd, J = 4.2, 1.8 ㎐, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 2H), 7.94 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.78 (dd, J = 8.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.59 (dd, J = 1.6, 0.7 ㎐, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.55 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 5.94 (s, 0.42H), 5.16 - 4.82 (m, 0.7H), 3.94 - 3.68 (m, 6.65H), 3.44 - 3.11 (m, 1H), 2.98 - 2.70 (m, 1H), 2.59 - 2.36 (m, 1H), 1.74 - 1.51 (m, 3.23H).
실시예 253: (2,7-다이메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-7-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 1-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H25N5O에 대한 질량 계산치, 435.2; m/z 실측치, 436.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.23 - 8.11 (m, 2H), 7.91 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.72 (td, J = 8.5, 1.5 ㎐, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.57 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 5.95 (s, 0.53H), 5.15 - 4.75 (m, 0.47H), 3.89 - 3.15 (m, 8H), 2.71 - 2.29 (m, 2H), 1.78 - 1.52 (m, 3H).
실시예 254: (S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(2-플루오라닐에톡시)-2-플루오로-페닐]메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3-(2-(토실옥시)에톡시)벤조산 대신에 2-플루오로-3-(2-(토실옥시)에톡시)벤조산 (중간체 128)을 사용하여, 실시예 140과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 255: [2-클로로-3-(2-플루오라닐에톡시)페닐]-[(7S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 대신에, 2-클로로-3-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조산 (중간체 129)을 사용하여, 실시예 151과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 256: (S)-[3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(2-플루오라닐에톡시)-5-플루오로-페닐]메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3-(2-(토실옥시)에톡시)벤조산 대신에 3-플루오로-5-(2-(토실옥시)에톡시)벤조산 (중간체 130)을 사용하여, 실시예 140과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 257: (3-메톡시페닐)-[(7S)-7-메틸-2,3-다이페닐-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-7-메틸-2,3-다이페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 55)을 사용하고, 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일) 벤조산 대신에 3-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H25N3O2에 대한 질량 계산치, 423.2; m/z 실측치, 424 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) d 7.43 - 7.27 (m, 7H), 7.27 - 7.11 (m, 4H), 7.10 - 6.93 (m, 3H), 5.66 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.84 (s, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 258: [(7S)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4-메톡시페닐)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 4-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H24FN3O2에 대한 질량 계산치, 393.19; m/z 실측치, 394.2 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.06 (m, 3H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.18 - 3.91 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 6H), 3.17 (s, 1H), 2.80 (t, J = 12.1 ㎐, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 259: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메톡시페닐)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20F3N3O2에 대한 질량 계산치, 415.2; m/z 실측치, 416.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 6.95 (m, 2H), 5.61 (q, J = 6.7 ㎐, 0.38H), 5.56 (q, J = 6.7 ㎐, 0.32H), 4.73 - 4.65 (m, 0.28H), 4.58 - 4.52 (m, 0.16H), 4.51 - 4.45 (m, 0.13H), 3.85 - 3.71 (m, 5.65H), 3.58 (s, 0.36H), 3.45 - 3.36 (m, 0.80H), 3.25 - 3.11 (m, 0.72H), 3.05 - 2.93 (m, 0.27H), 2.75 - 2.54 (m, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 0.31H), 2.27 - 2.21 (m, 0.37H), 1.47 - 1.24 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록될 수 없음)
실시예 260: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-메톡시페닐)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다.
MS (ESI): C22H20F3N3O2에 대한 질량 계산치, 415.2; m/z 실측치, 416.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.48 - 7.34 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.3, 2.5 ㎐, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 2H), 5.77 - 5.65 (m, 0.60H), 4.81 - 4.65 (m, 0.40H), 3.92 - 3.71 (m, 7H), 3.39 - 3.32 (m, 0.60H), 3.28 - 3.13 (m, 0.40H), 2.91 - 2.66 (m, 1H), 2.61 - 2.37 (m, 1H), 1.66 - 1.44 (m, 3H).
실시예 261: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4-메톡시페닐)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 4-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다.
MS (ESI): C22H20F3N3O2에 대한 질량 계산치, 415.2; m/z 실측치, 416.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.41 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 5.82 - 5.44 (m, 1H), 4.06 - 3.85 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 1H), 2.56 - 2.35 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 262: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-(트라이플루오로메톡시)벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17F6N3O2에 대한 질량 계산치, 469.1; m/z 실측치, 470.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 5.95 - 5.71 (m, 0.44H), 5.02 - 4.63 (m, 1H), 3.96 - 3.62 (m, 3.64H), 3.40 - 3.00 (m, 1H), 2.93 - 2.55 (m, 1H), 2.53 - 2.31 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 3H).
실시예 263: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]메탄온-TFA 염.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-(트라이플루오로메톡시)벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다.
MS (ESI): C22H17F6N3O2에 대한 질량 계산치, 469.1; m/z 실측치, 470.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.50 - 7.25 (m, 4H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 5.96 - 5.85 (m, 0.64H), 4.99 - 4.89 (m, 0.39H), 4.80 - 4.67 (m, 0.40H), 3.87 - 3.74 (m, 3H), 3.61 - 3.51 (m, 0.65H), 3.37 - 3.21 (m, 0.65H), 3.17 - 3.00 (m, 0.35H), 2.88 - 2.70 (m, 0.55H), 2.59 - 2.42 (m, 0.86H), 2.37 - 2.28 (m, 0.68H), 1.63 - 1.38 (m, 3H).
실시예 264: [4-(다이플루오로메톡시)페닐]-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에, 4-(다이플루오로메톡시)벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F5N3O2에 대한 질량 계산치, 451.1; m/z 실측치, 452.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.52 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 6.92 (t, J = 73.6 ㎐, 1H), 5.92 - 5.39 (m, 1H), 3.82 (s, 4H), 3.44 - 3.31 (m, 1H), 2.91 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.35 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 265: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-플루오로-4-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F4N3O2에 대한 질량 계산치, 433.14; m/z 실측치, 434.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.39 - 7.23 (m, 3H), 6.94 - 6.74 (m, 2H), 5.76 (q, J = 6.8 ㎐, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 6H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.07 (m, 1H), 2.84 - 2.36 (m, 2H), 1.62 - 1.43 (m, 3H).
실시예 266: 3-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐]-N-메틸-벤즈아미드.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-(메틸카르바모일)벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다.
MS (ESI): C23H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 442.2; m/z 실측치, 443.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.84 (br s, 0.47H), 5.02 - 4.70 (m, 0.81H), 3.95 - 3.64 (m, 3.64H), 3.37 - 2.96 (m, 4H), 2.90 - 2.62 (m, 1H), 2.53 - 2.31 (m, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 3H).
실시예 267: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4-이미다졸-1-일페닐)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 4-(1H-이미다졸-1-일)벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.29 - 8.14 (m, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 5.86 - 5.60 (m, 1H), 4.67 - 4.38 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.47 - 3.34 (m, 1H), 2.92 - 2.71 (m, 1H), 2.66 - 2.38 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 268: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[4-(1H-피라졸-4-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 4-(1H-피라졸-4-일)벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.12 - 7.91 (m, 2H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 5.85 - 5.56 (m, 1H), 4.04 - 3.73 (m, 4H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 1H), 2.69 - 2.32 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 269: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[4-(1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 4-(1H-피라졸-5-일)벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.01 - 7.84 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.59 - 7.44 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 6.75 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.85 - 5.53 (m, 1H), 3.98 - 3.68 (m, 4H), 3.47 - 3.33 (m, 1H), 2.92 - 2.70 (m, 1H), 2.64 - 2.35 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 270: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(1H-피라졸-3-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-(1H-피라졸-3-일)벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.79 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.85 - 5.63 (m, 1H), 4.01 - 3.70 (m, 4H), 3.46 - 3.32 (m, 1H), 2.95 - 2.69 (m, 1H), 2.61 - 2.32 (m, 1H), 1.68 - 1.45 (m, 3H). (메탄올 또는 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음).
실시예 271: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[4-메톡시-3-(1-메틸피라졸-3-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 4-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H24F3N5O2에 대한 질량 계산치, 495.2; m/z 실측치, 496.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.94 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.2 ㎐, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.94 - 5.54 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.45 - 3.29 (m, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.57 - 2.38 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 272: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(1H-피라졸-4-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-(1H-피라졸-4-일)벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.13 - 7.92 (m, 2H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 3H), 5.83 - 5.64 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 1H), 2.61 - 2.37 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 3H).
실시예 273: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 446.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 5.86 (brs, 0.55), 5.14 - 4.74 (m, 1H), 3.95 (s, 3.20H), 3.81 (brs, 3.23H), 3.38 - 3.00 (m, 1.17H), 2.91 - 2.58 (m, 1.16H), 2.41 (brs, 1.17H), 1.58 (brs, 3H).
실시예 274: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[2-플루오로-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F4N5O에 대한 질량 계산치, 483.2; m/z 실측치, 484.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.99 (s, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 6.3, 2.3 ㎐, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 3H), 5.88 - 5.66 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 2.1H), 3.77 (s, 0.90H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.57 - 3.35 (m, 0.70H), 3.25 - 3.18 (m, 0.30H), 2.92 - 2.61 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 0.30H), 2.49 - 2.36 (m, 0.70H), 1.59 (d, J = 6.8 ㎐, 2.1H), 1.48 (d, J = 6.8 ㎐, 0.90H).
실시예 275: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(4-플루오로피라졸-1-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤조산 (중간체 68)을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19F4N5O에 대한 질량 계산치, 469.2; m/z 실측치, 470.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.84 - 8.76 (m, 1H), 7.98 - 7.74 (m, 3H), 7.67 - 7.47 (m, 3H), 7.43 - 7.29 (m, 1H), 5.69 - 5.47 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73 - 3.50 (m, 1H), 3.42 - 3.00 (m, 1H), 2.90 - 2.71 (m, 1H), 2.65 - 2.22 (m, 1H), 1.59 - 1.33 (m, 3H).
실시예 276: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(3-메틸-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산 (중간체 112)을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.24 (s, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 5.64 - 5.51 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 3H).
실시예 277: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-플루오로-5-(1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 3-플루오로-5-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산 (중간체 113)을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F4N6O에 대한 질량 계산치, 470.2; m/z 실측치, 471.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.44 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 5.65 - 5.48 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.69 - 3.52 (m, 1H), 3.39 - 3.22 (m, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 278: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-메톡시-5-(1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 3-메톡시-5-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산 (중간체 114)을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N6O2에 대한 질량 계산치, 482.2; m/z 실측치, 483.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 1H), 5.67 - 5.48 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (br s, 3H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 279: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[2-(1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다.MS (ESI): C23H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 452.2; m/z 실측치, 453.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.92 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 3H), 5.46 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 280: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[2-플루오로-6-(1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 2-플루오로-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산 (중간체 115)을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F4N6O에 대한 질량 계산치, 470.2; m/z 실측치, 471.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.01 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.73 - 7.46 (m, 5H), 5.44 (q, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 281: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[5-플루오로-2-(1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 5-플루오로-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산 (중간체 67)을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F4N6O에 대한 질량 계산치, 470.2; m/z 실측치, 471.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 4H), 5.40 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 14.1, 5.2 ㎐, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 282: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[2-[3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]페닐]메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 2-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산 (중간체 66)을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H18F6N6O에 대한 질량 계산치, 520.2; m/z 실측치, 521.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.33 (s, 1H), 7.94 - 7.22 (m, 6H), 5.53 - 5.31 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 1H), 2.63 - 2.19 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 283: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 (2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (중간체 65)을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 452.2; m/z 실측치, 453.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δδ8.17 (s, 2H), 8.15 - 7.93 (m, 2H), 7.74 - 7.41 (m, 4H), 5.70 - 5.49 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 - 3.57 (m, 1H), 3.25 - 3.00 (m, 1H), 2.90 - 2.69 (m, 1H), 2.60 - 2.30 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 284: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-플루오로-5-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 3-플루오로-5-(트라이아졸-2-일)벤조산 (중간체 111)을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F4N6O에 대한 질량 계산치, 470.2; m/z 실측치, 471.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δδ8.19 (s, 2H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 5.66 - 5.41 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 285: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[2-플루오로-5-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 2-플루오로-5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (중간체 116)을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F4N6O에 대한 질량 계산치, 470.2; m/z 실측치, 471.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δδ8.14 (s, 2H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 3H), 5.69 - 5.49 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 14.1, 5.0 ㎐, 1H), 3.37 - 3.26 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 286: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-메틸-5-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 3-메틸-5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (중간체 117)을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다.MS (ESI): C24H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 2H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 5.66 - 5.48 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.82 - 3.59 (m, 1H), 3.35 - 3.18 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.43 - 2.25 (m, 1H), 1.52 - 1.37 (m, 3H).
실시예 287: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 (중간체 118)을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H18F6N6O에 대한 질량 계산치, 520.2; m/z 실측치, 521.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.35 - 8.31 (m, 1H), 8.28 - 8.25 (m, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 5.65 - 5.47 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.39 - 3.22 (m, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 1H), 1.55 - 1.39 (m, 3H).
실시예 288: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[2-플루오로-6-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온.
CH2Cl2 (0.48 mL) 중의 (S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (15 mg, 53.3 μmol) (중간체 40)의 용액에, 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (특허 공개 제WO2012145581호(2012년 10월 26일)에 기재된 방법에 따라 제조됨) (12.2 mg, 58.7 μmol), HATU (26.4 mg, 69.3 μmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (27.6 μL, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후에, 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 분취용 HPLC (엑스브리지 C18 컬럼 (5μm, 100 × 4.6mm), 이동상: 20 mM NH4OH 수용액 중의 5 내지 95% ACN)로 정제하여, 백색 분말 (21 mg, 84% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C23H18F4N6O에 대한 질량 계산치, 470.1; m/z 실측치, 471.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.19 - 8.05 (m, 1.62H), 7.93 - 7.90 (m, 0.40H), 7.87 - 7.83 (m, 0.91H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.59 - 7.38 (m, 3H), 5.59 - 5.49 (m, 0.74H), 4.73 - 4.62 (m, 0.28H), 4.57 - 4.51 (m, 0.17H), 3.81 (s, 2.26H), 3.76 (s, 0.22H), 3.70 (s, 0.52H), 3.64 - 3.52 (m, 0.72H), 3.38 - 3.17 (m, 0.73H), 3.07 - 3.00 (m, 0.22H), 2.84 - 2.76 (m, 0.15H), 2.71 - 2.60 (m, 0.63H), 2.45 - 2.22 (m, 1.47H), 1.47 (d, J = 6.7 ㎐, 2.28H), 1.35 (d, J = 6.8 ㎐, 0.6H).
실시예 289: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[5-메톡시-2-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (중간체 63)을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N6O2에 대한 질량 계산치, 482.2; m/z 실측치, 483.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.01 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.9, 2.9 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 5.47 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 290: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에, 3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 452.2; m/z 실측치, 453.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.21 (s, 2H), 7.91 - 7.38 (m, 6H), 5.68 - 5.49 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.69 - 3.55 (m, 1H), 2.93 - 2.75 (m, 1H), 2.62 - 2.29 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 291: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[4-플루오로-3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 4-플루오로-3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산 (중간체 121)을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다.MS (ESI): C23H18F3N6O에 대한 질량 계산치, 470.2; m/z 실측치, 471.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.00 (s, 2H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 5.66 - 5.49 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 1H), 2.91 - 2.72 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 292: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-플루오로-5-(1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-플루오로-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산 (중간체 120)을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F4N6O에 대한 질량 계산치, 470.1; m/z 실측치, 471.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.50 (s, 2H), 7.33 - 7.19 (m, 3H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 5.81 (brs, 0.46), 4.86 (d, J = 46.3 ㎐, 1H), 3.90 - 3.67 (m, 3.61H), 3.49 - 3.04 (m, 1.27H), 2.90 - 2.59 (m, 1.17H), 2.47 (brs, 1.11H), 1.59 (s, 3H).
실시예 293: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-메틸-5-(1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 3-메틸-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산 (중간체 122)을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다.MS (ESI): C24H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.18 (s, 2H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.36 - 7.19 (m, 1H), 5.61 - 5.53 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.34 - 3.22 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 294: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[4-메틸-3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 4-메틸-3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산 (중간체 123)을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.86 (s, 2H), 7.64 - 7.38 (m, 5H), 5.66 - 5.41 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.89 - 3.58 (m, 1H), 2.92 - 2.67 (m, 1H), 2.60 - 2.30 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 295: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)벤조산 (중간체 126)을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H18F6N6O에 대한 질량 계산치, 520.2; m/z 실측치, 521.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.85 (s, 2H), 8.09 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 5.58 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 14.0, 5.0 ㎐, 1H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 296: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄온.
다이클로로메탄 (800 μL) 중의 (S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 40, 25 mg, 0.0889 mmol)의 용액에, 3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 (중간체 127) (23 mg, 0.0894 mmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 37 mg, 0.0973 mmol, 0.19) 및 트라이에틸아민 (50 μL, 0.358 mmol, 0.725 g/mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (1 mL) 및 물 (1 mL)로 희석하여, 층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄 (2 × 2 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (1 × 2 mL)로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 조생성물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 분말로서의 표제 화합물 (30 mg, 0.058 mmol, 65%)을 얻었다. 선광도: 
-27.3° (c 0.19, MeOH). MS (ESI): C24H18F6N6O에 대한 질량 계산치, 520.2; m/z 실측치, 521.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.32 (s, 2H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.37 - 3.26 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 297: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[4-메톡시-3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 4-메톡시-3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산 (중간체 124)을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다.MS (ESI): C24H21F3N6O2에 대한 질량 계산치, 482.2; m/z 실측치, 483.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 2H), 7.72 - 7.45 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.77 - 5.26 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.94 - 2.74 (m, 1H), 2.62 - 2.29 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 298: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-메톡시-5-(1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 3-메톡시-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산 (중간체 125)을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N6O2에 대한 질량 계산치, 482.2; m/z 실측치, 483.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.20 (s, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.05 - 6.90 (m, 1H), 5.59 - 5.50 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 299: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[2-(1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 452.2; m/z 실측치, 453.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.62 - 8.37 (m, 0.65H), 8.11 (s, 1.36H), 7.65 - 7.52 (m, 2.78H), 7.51 - 7.38 (m, 0.60H), 7.31 (d, J = 7.6 ㎐, 0.67H), 7.13 - 7.06 (m, 1.40H), 6.97 - 6.83 (m, 0.60H), 5.82 - 5.70 (m, 0.27H), 4.73 (dd, J = 13.2, 5.6 ㎐, 0.83H), 4.48 (q, J = 6.8 ㎐, 0.73H), 3.82 - 3.71 (m, 3.34H), 3.44 - 3.33 (m, 0.28H), 3.27 - 3.16 (m, 0.08H), 2.98 (td, J = 12.7, 4.3 ㎐, 1H), 2.58 - 2.10 (m, 2H), 1.44 - 1.27 (m, 2.60H).
실시예 300: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-메톡시-3-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 6-메톡시니코틴산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 416.1; m/z 실측치, 417.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.29 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.78 (dd, J = 8.6, 2.4 ㎐, 1H), 7.46 - 7.21 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 8.6, 0.8 ㎐, 1H), 5.91 - 5.43 (m, 1H), 4.75 - 4.41 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 2.89 - 2.74 (m, 1H), 2.59 - 2.38 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 301: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메톡시-2-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-메톡시피콜린산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 416.1; m/z 실측치, 417.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.39 - 8.23 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 2.9 ㎐, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 2H), 5.70 (q, J = 6.8, 6.4 ㎐, 0.70H), 5.28 - 5.11 (m, 0.30H), 4.83 - 4.58 (m, 0.30H), 4.01 (dd, J = 13.5, 4.9 ㎐, 0.70H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 2.1H), 3.77 (s, 0.90H), 3.42 - 3.32 (m, 0.70H), 3.26 - 3.14 (m, 0.30H), 3.04 - 2.85 (m, 0.70H), 2.86 - 2.70 (m, 0.30H), 2.61 - 2.49 (m, 0.30H), 2.48 - 2.32 (m, 0.70H), 1.68 - 1.50 (m, 3H).
실시예 302: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-메톡시-3-메틸-2-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 6-메톡시-3-메틸피콜린산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 430.2; m/z 실측치, 431.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 5.60 (q, J = 6.7 ㎐, 0.70H), 4.71 (dd, J = 13.0, 5.2 ㎐, 0.33H), 4.48 (q, J = 6.7 ㎐, 0.35H), 3.88 - 3.71 (m, 6H), 3.26 - 3.18 (m, 0.68H), 3.03 (td, J = 12.7, 3.9 ㎐, 0.31H), 2.79 - 2.63 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 0.67H), 2.15 (s, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.48 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.42 (d, J = 6.7 ㎐, 1H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 303: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-메톡시-2-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-메톡시피콜린산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 416.1; m/z 실측치, 417.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.18 - 8.13 (m, 1H), 7.62 - 7.42 (m, 4H), 5.58 (q, J = 6.7 ㎐, 0.66H), 4.70 (dd, J = 13.0, 5.3 ㎐, 0.36H), 4.44 (q, J = 6.7 ㎐, 0.36H), 3.86 - 3.71 (m, 6H), 3.24 - 3.16 (m, 0.72H), 3.02 (td, J = 12.7, 4.0 ㎐, 0.36H), 2.73 - 2.55 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 0.67H), 1.45 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 ㎐, 1H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록될 수 없음)
실시예 304: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[5-(메톡시메틸)-3-피리딜]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-(메톡시메틸)니코틴산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 430.2; m/z 실측치, 431.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.65 - 8.63 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 5.63 - 5.52 (m, 0.74H), 4.74 - 4.46 (m, 2.78H), 3.91 - 3.52 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.16 - 3.02 (m, 0.26H), 2.91 - 2.72 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (0.78H), 1.54 - 1.41 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록될 수 없음)
실시예 305: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-아이소프로폭시-3-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-아이소프로폭시니코틴산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H23F3N4O2에 대한 질량 계산치, 444.2; m/z 실측치, 445.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.34 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 5.63 - 5.49 (m, 0.71H), 4.83 - 4.52 (m, 1.53H), 3.87 - 3.53 (m, 3.84H), 2.92 - 2.70 (m, 1H), 2.9 - 2.28 (m, 0.82H), 1.50 - 1.43 (m, 3H), 1.32 - 1.27 (m, 6H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록될 수 없음)
실시예 306: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-메톡시-2-메틸-3-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 6-메톡시-2-메틸니코틴산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 430.2; m/z 실측치, 431.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.74 - 7.30 (m, 3H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 5.68 - 5.58 (m, 0.71H), 4.76 - 4.66 (m, 0.26H), 4.61 - 4.44 (s, 0.25H), 3.91 - 3.73 (m, 6H), 3.07 - 2.97 (m, 0.24H), 2.81 - 2.59 (m, 1H), 2.38 - 2.12 (m, 3.68H), 1.53 - 1.26 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록될 수 없음)
실시예 307: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4-메톡시-3-메틸-2-피리딜)메탄온 -TFA 염.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 4-메톡시-3-메틸피콜린산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 430.2; m/z 실측치, 431.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.41 - 8.35 (m, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 5.61 (q, J = 6.7 ㎐, 0.70H), 4.75 - 4.69 (m, 0.34H), 4.50 (q, J = 6.7 ㎐, 0.35H), 3.95 - 3.91 (m, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.33 - 3.28 (m, 0.65H), 3.25 - 3.17 (m, 0.79H), 3.08 - 3.00 (m, 0.35H), 2.78 - 2.70 (m, 0.38H), 2.67 - 2.58 (m, 0.74H), 2.31 - 2.25 (m, 0.70H), 2.06 (s, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 ㎐, 1H).
실시예 308: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메톡시-2-메틸-3-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-메톡시-2-메틸니코틴산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 430.2; m/z 실측치, 431.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.25 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.06 - 6.87 (m, 3H), 5.92 (q, J = 6.7 ㎐, 0.58H), 4.96 (dd, J = 13.2, 5.3 ㎐, 0.43H), 4.88 - 4.59 (m, 0.45H), 3.90 - 3.75 (m, 6H), 3.63 - 3.47 (m, 0.58H), 3.36 - 3.22 (m, 0.59H), 3.10 - 2.99 (m, 0.39H), 2.84 - 2.73 (m, 0.40H), 2.63 - 2.24 (m, 4.64H), 1.66 - 1.38 (m, 3H).
실시예 309: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4-메톡시-2-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 4-메톡시피콜린산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 416.1; m/z 실측치, 417.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.43 - 8.38 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 20.1, 2.5 ㎐, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.85 (q, J = 6.8 ㎐, 0.55H), 5.28 (q, J = 6.7 ㎐, 0.45H), 4.87 (dd, J = 13.1, 5.3 ㎐, 0.46H), 4.08 (dd, J = 13.6, 5.0 ㎐, 0.57H), 3.94 - 3.72 (m, 6H), 3.31 - 3.22 (m, 0.56H), 3.10 (td, J = 12.7, 4.0 ㎐, 0.45H), 2.97 - 2.79 (m, 1H), 2.51 - 2.29 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 3H).
실시예 310: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메톡시-6-메틸-3-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-메톡시-6-메틸니코틴산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 430.2; m/z 실측치, 431.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.07 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 5.55 (s, 0.69H), 4.83 - 4.50 (m, 0.53H), 3.91 - 3.60 (m, 7.24H), 2.92 - 2.74 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 4H), 1.48 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록될 수 없음)
실시예 311: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-메톡시-4-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-메톡시아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 416.1; m/z 실측치, 417.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.57 - 8.44 (m, 1H), 8.34 - 8.23 (m, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.06 (m, 1H), 5.64 - 5.51 (m, 0.73H), 4.72 - 4.63 (m, 0.29H), 4.53 - 4.37 (m, 0.34H), 3.99 - 3.89 (m, 2.60H), 3.84 - 3.70 (m, 3.30H), 3.10 - 2.95 (m, 0.26H), 2.79 - 2.56 (m, 1.18H), 2.41 - 2.21 (m, 0.72H), 1.50 - 1.26 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록될 수 없음)
실시예 312: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메톡시-4-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-메톡시아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 416.1; m/z 실측치, 417.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.29 - 8.25 (m, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 5.55 (q, J = 6.7 ㎐, 0.72H), 4.66 - 4.55 (m, 0.51H), 3.89 (s, 3H), 3.85 - 3.71 (m, 3H), 3.55 - 3.47 (m, 0.75H), 3.10 - 3.01 (m, 0.25H), 2.86 - 2.69 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 0.69H), 1.51 - 1.36 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 313: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메톡시-4-메틸-3-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-메톡시-4-메틸니코틴산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 430.2; m/z 실측치, 431.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.26 - 7.93 (m, 2H), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 6.00 - 5.88 (m, 0.58H), 5.03 - 4.92 (m, 0.46H), 4.87 (br s, 0.13H), 4.68 - 4.56 (m, 0.32H), 4.01 - 3.89 (m, 3H), 3.86 - 3.74 (m, 3H), 3.65 - 3.48 (m, 0.59H), 3.32 - 3.21 (m, 0.59H), 3.06 (td, J = 12.7, 3.9 ㎐, 0.43H), 2.86 - 2.73 (m, 0.42H), 2.66 - 2.44 (m, 1H), 2.36 - 1.98 (m, 3.66H), 1.67 - 1.33 (m, 3H).
실시예 314: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메톡시-3-메틸-4-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-메톡시-3-메틸아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 430.2; m/z 실측치, 431.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.15 - 8.02 (m, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.00 - 6.60 (m, 1H), 5.62 (q, J = 6.7 ㎐, 0.76H), 4.76 - 4.55 (m, 0.37H), 4.45 - 4.36 (m, 0.17H), 3.94 - 3.88 (m, 3H), 3.81 (s, 2.25H), 3.76 (s, 0.76H), 3.10 - 2.98 (m, 0.25H), 2.81 - 2.61 (m, 0.80H), 2.34 - 2.23 (m, 0.76H), 2.14 - 1.82 (m, 3H), 1.52 - 1.26 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록될 수 없음)
실시예 315: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-플루오로-2-메톡시-4-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-플루오로-2-메톡시아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18F4N4O2에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.07 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 5.59 (q, J = 6.7 ㎐, 0.76H), 4.67 (dd, J = 13.2, 5.3 ㎐, 0.29H), 4.59 (q, J = 6.6 ㎐, 0.28H), 4.01 - 3.95 (m, 3H), 3.81 (s, 2.24H), 3.76 (s, 0.83H), 3.54 - 3.47 (m, 0.79H), 3.13 - 3.05 (m, 0.27H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 0.68H), 1.47 - 1.37 (d, J = 6.8 ㎐, 2.27H), 1.37 (d, J = 6.7 ㎐, 0.80H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 316: (3-클로로-2-메톡시-4-피리딜)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-클로로-2-메톡시아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18ClF3N4O2에 대한 질량 계산치, 450.1; m/z 실측치, 451.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.16 - 8.10 (m, 0.87H), 8.06 (d, J = 5.0 ㎐, 0.12H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 6.89 (d, J = 5.0 ㎐, 0.25H), 6.83 (d, J = 5.0 ㎐, 0.62H), 6.71 (d, J = 5.0 ㎐, 0.12H), 5.92 - 5.85 (m, 0.62H), 4.94 (dd, J = 13.1, 5.2 ㎐, 0.41H), 4.75 (q, J = 6.8 ㎐, 0.14H), 4.63 (q, J = 6.7 ㎐, 0.26H), 4.08 - 4.02 (m, 3H), 3.85 - 3.76 (m, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 0.63H), 3.43 - 3.33 (m, 0.39H), 3.31 - 3.22 (m, 0.23H), 3.11 (td, J = 12.7, 4.1 ㎐, 0.12H), 3.03 (td, J = 12.7, 3.8 ㎐, 0.24H), 2.87 - 2.74 (m, 0.61H), 2.57 - 2.45 (m, 0.77H), 2.37 - 2.28 (m, 0.62H), 1.65 - 1.39 (m, 3H).
실시예 317: (3-클로로-4-메톡시-2-피리딜)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-클로로-4-메톡시피콜린산을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18ClF3N4O2에 대한 질량 계산치, 450.1; m/z 실측치, 451.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.43 - 8.39 (m, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 5.91 (q, J = 6.8 ㎐, 0.58H), 5.00 - 4.94 (m, 0.44H), 4.67 (q, J = 6.7 ㎐, 0.43H), 4.01 - 3.97 (m, 3H), 3.83 (s, 1.79H), 3.76 (s, 1.27H), 3.45 - 3.39 (m, 0.59H), 3.35 - 3.27 (m, 0.59H), 3.08 (td, J = 12.7, 3.9 ㎐, 0.42H), 2.88 - 2.72 (m, 1H), 2.52 - 2.46 (m, 0.42H), 2.31 - 2.23 (m, 0.59H), 1.64 (d, J = 6.8 ㎐, 1.79H), 1.49 (d, J = 6.8 ㎐, 1.32H).
실시예 318: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-피라졸-1-일-3-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 5-(1H-피라졸-1-일)니코틴산 (중간체 119)을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다.MS (ESI): C23H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 452.2; m/z 실측치, 453.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.25 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.61 - 8.54 (m, 1H), 8.36 - 8.25 (m, 1H), 7.87 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 6.68 - 6.62 (m, 1H), 5.68 - 5.55 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.41 - 3.26 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 319: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[6-메틸-3-(트라이아졸-2-일)-2-피리딜]메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에 6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피콜린산 [특허 공개 제WO2016040789호에 기재된 방법에 따라 제조됨]을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N7O에 대한 질량 계산치, 467.2; m/z 실측치, 468.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 5.47 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 320: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-피라졸-1-일-2-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신에, 6-(1H-피라졸-1-일)피콜린산을 사용하여, 실시예 296과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 452.2; m/z 실측치, 453.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.65 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 3H), 6.62 - 6.58 (m, 1H), 5.58 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 - 3.78 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 321: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메틸-1-페닐-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-메틸-1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.68 - 7.50 (m, 7H), 5.58 (q, J = 6.7 ㎐, 0.58H), 5.28 (q, J = 6.7 ㎐, 0.38H), 4.66 (dd, J = 13.0, 5.2 ㎐, 0.38H), 4.23 (dd, J = 13.6, 5.0 ㎐, 0.57H), 3.83 - 3.73 (m, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 0.39H), 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 3H), 1.55 - 1.44 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩할 수 있는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 322: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F4N6O에 대한 질량 계산치, 484.2; m/z 실측치, 485.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 5.58 (q, J = 6.7 ㎐, 0.59H), 5.27 (q, J = 6.7 ㎐, 0.39H), 4.65 (dd, J = 13.0, 5.2 ㎐, 0.38H), 4.22 (dd, J = 13.7, 5.0 ㎐, 0.57H), 3.84 - 3.73 (m, 3H), 3.11 - 3.03 (m, 0.40H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩할 수 있는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 323: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[1-(2-피리딜)-1,2,4-트라이아졸-3-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F3N7O에 대한 질량 계산치, 453.2; m/z 실측치, 454.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.52 - 9.49 (m, 1H), 8.61 - 8.57 (m, 1H), 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 5.60 (q, J = 6.8 ㎐, 0.63H), 5.19 (q, J = 6.6 ㎐, 0.38H), 4.68 (dd, J = 13.0, 5.2 ㎐, 0.41H), 4.12 (dd, J = 13.8, 4.9 ㎐, 0.58H), 3.85 - 3.73 (m, 3H), 3.12 (td, J = 12.7, 4.0 ㎐, 0.42H), 2.91 - 2.74 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩할 수 있는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 324: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[1-(3-플루오로-2-피리딜)-1,2,4-트라이아졸-3-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-(3-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17F4N7O에 대한 질량 계산치, 471.1; m/z 실측치, 472.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.01 - 8.97 (m, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 5.89 (q, J = 6.8 ㎐, 0.52H), 5.52 (q, J = 6.7 ㎐, 0.46H), 4.93 (dd, J = 13.1, 5.2 ㎐, 0.48H), 4.39 (dd, J = 13.8, 4.9 ㎐, 0.54H), 3.84 (s, 1.58H), 3.77 (s, 1.36H), 3.40 - 3.32 (m, 0.52H), 3.18 - 3.10 (m, 0.46H), 3.02 - 2.93 (m, 0.53H), 2.89 - 2.80 (m, 0.45H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 1.72 (d, J = 6.7 ㎐, 1.40H), 1.63 (d, J = 6.8 ㎐, 1.62H).
실시예 325: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[5-(2-피리딜)-2-티에닐]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-(피리딘-2-일)티오펜-2-카르복실산을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19F3N4OS에 대한 질량 계산치, 468.1; m/z 실측치, 469.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.59 - 8.54 (m, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.88 (td, J = 7.7, 1.8 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.50 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 ㎐, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.30 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.03 - 2.84 (m, 1H), 1.62 - 1.40 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩할 수 있는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 326: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메톡시피라진-2-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-메톡시피라진-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H18F3N5O2에 대한 질량 계산치, 417.1; m/z 실측치, 418.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.50 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 2H), 5.69 (q, J = 6.7 ㎐, 0.65H), 5.40 - 5.15 (m, 0.35H), 4.80 - 4.67 (m, 0.35H), 4.19 - 4.07 (m, 0.65H), 4.04 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 0.65H), 3.28 - 3.15 (m, 0.35H), 3.04 - 2.86 (m, 0.65H), 2.89 - 2.74 (m, 0.35H), 2.62 - 2.50 (m, 0.35H), 2.50 - 2.38 (m, 0.65H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.7 ㎐, 2H).
실시예 327: (1,5-다이메틸피라졸-4-일)-[(7S)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 40) 대신에 (S)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 42)을 사용하고, 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H24FN5O에 대한 질량 계산치, 381.2; m/z 실측치, 382.2 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.54 (s, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 4.33 - 3.92 (m, 1H), 3.76 (d, J = 10.1 ㎐, 6H), 3.26 - 3.13 (m, 1H), 2.80 (t, J = 12.8 ㎐, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 328: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-아이소프로필-1-메틸-피라졸-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-아이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H24F3N5O에 대한 질량 계산치, 431.2; m/z 실측치, 432.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.07 - 4.32 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 6H), 3.27 - 2.98 (m, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.36 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 1.41 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 1.22 (dd, J = 26.6, 5.8 ㎐, 6H).
실시예 329: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[1-(트라이플루오로메틸)피라졸-4-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F6N5O에 대한 질량 계산치, 443.1; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 5.93 - 5.05 (m, 1H), 4.95 - 4.00 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.53 - 2.99 (m, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 1H), 2.58 - 2.38 (m, 1H), 1.62 (s, 3H).
실시예 330: [5-(다이플루오로메틸)-1-메틸-피라졸-4-일]-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H18F5N5O에 대한 질량 계산치, 439.1; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.56 (brs, 1H), 7.29 - 6.93 (m, 3H), 5.87 - 5.25 (m, 1H), 5.01 - 4.00 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.55 - 3.00 (m, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 1H), 2.54 - 2.40 (m, 1H), 1.59 (s, 3H).
실시예 331: (1-사이클로프로필피라졸-4-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 415.2; m/z 실측치, 416.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.81 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 5.54 (brs, 1H), 4.89 - 4.14 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.18 (brs, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 2.54 - 2.38 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.19 - 1.00 (m, 4H).
실시예 332: [1-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)피라졸-4-일]-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 1-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 82)를 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F6N5O에 대한 질량 계산치, 483.1; m/z 실측치, 484.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.59 (s, 1H), 6.96 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 5.85 (brs, 0.51H), 4.92 (brs, 0.70H), 3.81 (s, 3H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.38 - 2.96 (m, 1H), 2.82 - 2.50 (m, 2.21H), 2.39 (brs, 1H), 1.78 (brs, 1H), 1.34 - 1.17 (m, 1.93H), 1.14 - 1.01 (m, 3.84H).
실시예 333: (5-사이클로부틸-1-메틸-피라졸-4-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 5-사이클로부틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 80)를 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H24F3N5O에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.36 (s, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 5.81 (brs, 0.53H), 5.26 - 4.74 (m, 0.74H), 4.04 (brs, 0.56H), 3.86 - 3.73 (m, 6.27H), 3.72 - 3.56 (m, 1H), 3.40 - 2.88 (m, 1H), 2.68 (brs, 1H), 2.52 - 2.13 (m, 5H), 2.13 - 1.71 (m, 2H), 1.53 (s, 3H).
실시예 334: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[1-메틸-5-(1-메틸사이클로프로필)피라졸-4-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-메틸-5-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산 (중간체 71)을 사용하고, 40℃에서 하룻밤 동안 교반하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H24F3N5O에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.39 (s, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.09 - 4.55 (m, 1.48H), 4.23 - 3.72 (m, 7.90H), 3.17 (brs, 1.10H), 2.69 (brs, 1.09H), 2.41 (d, J = 14.7 ㎐, 1.14H), 1.57 (d, J = 9.7 ㎐, 4.93H), 1.40 (s, 3.28H).
실시예 335: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[5-(1-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-피라졸-4-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 5-(1-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 73)를 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21F4N5O에 대한 질량 계산치, 447.2; m/z 실측치, 448.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.49 (s, 1H), 6.96 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 5.88 (s, 0.62H), 5.21 - 4.79 (m, 0.68H), 4.10 - 3.98 (m, 3.64H), 3.82 (s, 3H), 3.38 - 2.97 (m, 1H), 2.84 - 2.56 (m, 1H), 2.53 - 2.29 (m, 1H), 1.61 - 1.32 (m, 5H), 1.23 - 0.99 (m, 2H).
실시예 336: (5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (중간체 75)을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20F5N5O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.49 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 5.76 (brs, 0.56H), 5.25 - 4.56 (m, 0.82H), 3.86 (d, J = 52.3 ㎐, 6.89H), 3.42 - 2.97 (m, 1H), 2.81 - 2.56 (m, 2.19H), 2.43 (m, 1H), 2.01 (brs, 1H), 1.58 - 1.54 (m, 3H), 1.14 - 1.06 (m, 0.69H).
실시예 337: (5-((R*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체 (5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온 (실시예 336)의 키랄 SFC 정제에 의해 단일 거울상 이성질체로서 얻었다
(고정상: 키랄셀 OZ, 5μm 250 × 21 mm; 이동상: 40% MeOH (0.2% TEA 함유), 60% CO2; 유량: 42mL/min). MS (ESI): C22H20F5N5O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.49 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 5.76 (brs, 0.56H), 5.25 - 4.56 (m, 0.82H), 3.86 (d, J = 52.3 ㎐, 6.89H), 3.42 - 2.97 (m, 1H), 2.81 - 2.56 (m, 2.19H), 2.43 (m, 1H), 2.01 (brs, 1H), 1.58 - 1.54 (m, 3H), 1.14 - 1.06 (m, 0.69H). (R*; 사이클로프로판에 대한 절대 입체화학은 결정되지 않았음)
실시예 338: (5-((S*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체 (5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온 (실시예 336)의 키랄 SFC 정제에 의해 단일 거울상 이성질체로서 얻었다 (고정상: 키랄셀 OZ, 5μm 250 × 21 mm; 이동상: 40% MeOH (0.2% TEA 함유), 60% CO2; 유량: 42mL/min). MS (ESI): C22H20F5N5O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.48 (s, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 5.80 (brs, 0.56H), 5.36 - 4.64 (m, 0.91H), 4.09 (brs, 0.63H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.39 - 2.97 (m, 1H), 2.81 - 2.54 (m, 2.78H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 1.93 (brs, 1H), 1.73 - 1.46 (m, 2.20H), 1.08 (t, J = 7.2 ㎐, 1H). (S*; 사이클로프로판에 대한 절대 입체화학은 결정되지 않았음)
실시예 339: ((S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(시스-5-(2-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 시스-5-(2-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 77)를 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21F4N5O에 대한 질량 계산치, 447.2; m/z 실측치, 448.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.46 (s, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 2H), 5.81 (brs, 0.68H), 5.18 (brs, 0.33H), 5.00 - 4.72 (m, 1.48H), 4.04 (brs, 0.49H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.33 - 2.96 (m, 1H), 2.69 (brs, 1H), 2.40 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 1.98 (brs, 1H), 1.55 (s, 1.47H), 1.44 - 1.04 (m, 3.62H). (별표 표시된 입체 중심에 상대 시스 배열을 갖는 이성질체의 혼합물).
실시예 340: ((S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(
트랜스-
5-(2-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄온.
방법 A: 표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 트랜스-5-(2-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 78)를 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21F4N5O에 대한 질량 계산치, 447.2; m/z 실측치, 448.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.42 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 5.81 (brs, 0.53H), 5.20 - 4.64 (m, 1.84H), 4.17 - 3.86 (m, 3.45H), 3.81 (s, 3H), 3.42 - 2.96 (m, 1H), 2.69 (brs, 1H), 2.42 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 1H), 1.54 (s, 3.62H), 1.13 (m, 1.38H). (별표 표시된 입체 중심에 상대 트랜스 배열을 갖는 이성질체의 혼합물).
방법 B: 표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 트랜스-5-(2-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (중간체 79)을 사용하고, 36℃에서 하룻밤 동안 교반하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 341: ((S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-
시스-
5-(2-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-4-일)메탄온.
방법 A: 표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 트랜스-5-(2-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 78)를 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21F4N5O에 대한 질량 계산치, 447.2; m/z 실측치, 448.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.42 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 5.81 (brs, 0.53H), 5.20 - 4.64 (m, 1.84H), 4.17 - 3.86 (m, 3.45H), 3.81 (s, 3H), 3.42 - 2.96 (m, 1H), 2.69 (brs, 1H), 2.42 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 1H), 1.54 (s, 3.62H), 1.13 (m, 1.38H). (별표 표시된 입체 중심에 상대 트랜스 배열을 갖는 이성질체의 혼합물).
방법 B: 표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 트랜스-5-(2-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (중간체 79)을 사용하고, 36℃에서 하룻밤 동안 교반하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 342: (S*)-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄온 (실시예 615)의 SFC 정제에 의해 분리하였다 (고정상: 키랄팍 AD, 5μm 250 × 30 mm; 이동상: 20% MeOH (0.2% TEA 함유), 80% CO2; 유량: 85mL/min). MS (ESI): C26H29N5O에 대한 질량 계산치, 427.2; m/z 실측치, 428.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.45 - 7.36 (m, 4H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 5.91 (brs, 0.41H), 5.16 (brs, 0.39H), 4.82 (brs, 0.42H), 3.98 - 3.82 (m, 3.37H), 3.39 - 2.94 (m, 1H), 2.56 (brs, 1H), 2.43 - 2.20 (m, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.73 (s, 1H), 1.55 (brs, 3.16H), 1.07 - 0.54 (m, 4.34H). (S*: 단일 거울상 이성질체이지만, 절대 배열은 결정되지 않았음).
실시예 343: (1,3-다이메틸피라졸-4-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에, 1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하고, 36℃에서 하룻밤 동안 교반하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 403.2; m/z 실측치, 404.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.42 (s, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 5.55 (brs, 1H), 4.43 (brs, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 344: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1,3,5-트라이메틸피라졸-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에, 1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하고, 하룻밤 동안 교반하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 417.2; m/z 실측치, 418.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.18 - 3.87 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.18 (brs, 1H), 2.62 (brs, 1H), 2.42 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 6H), 1.49 (s, 3H).
실시예 345: (1,5-다이메틸피라졸-4-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 403.2; m/z 실측치, 404.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.50 (s, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 5.59 (brs, 1H), 4.46 (brs, 1H), 3.80 (d, J = 5.3 ㎐, 6H), 3.20 (brs, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 4H), 1.58 (s, 3H).
실시예 346: [1-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피라졸-4-일]-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 1-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 81)를 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F6N5O에 대한 질량 계산치, 483.1; m/z 실측치, 484.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 5.84 (q, J = 6.7 ㎐, 0.59H), 4.92 - 4.84 (m, 0.85H), 3.85 - 3.77 (m, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 0.67H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.35 - 2.97 (m, 1H), 2.79 - 2.51 (m, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 1H), 1.58 - 1.53 (m, 1.77H), 1.46 (d, J = 6.7 ㎐, 1.27H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.17 - 1.07 (m, 2H).
실시예 347: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[1-메틸-3-(1-메틸사이클로프로필)피라졸-4-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-메틸-3-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산 (중간체 72)을 사용하고, 40℃에서 하룻밤 동안 교반하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H24F3N5O에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.31 (s, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.15 - 3.71 (m, 9H), 3.17 (brs, 1H), 2.65 (brs, 1H), 2.40 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 1.71 - 1.30 (m, 5H), 1.08 - 0.87 (m, 2H), 0.61 (s, 2H).
실시예 348: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(1-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-피라졸-4-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 3-(1-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 74)를 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21F4N5O에 대한 질량 계산치, 447.2; m/z 실측치, 448.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.44 (s, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 5.89 (brs, 0.76H), 5.27 - 4.72 (m, 1.05H), 4.14 - 3.98 (m, 0.53H), 3.93 - 3.76 (m, 6.13H), 3.44 - 2.95 (m, 1.41H), 2.64 (brs, 1.23H), 2.39 (brs, 1.22H), 1.58 (s, 1.55H), 1.44 - 1.22 (m, 2.19H), 1.21 - 1.09 (m, 2.13H).
실시예 349: (R)-(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)(7-메틸-2,3-다이페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 40) 대신에 (R)-7-메틸-2,3-다이페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 56)을 사용하고, 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H27N5O에 대한 질량 계산치, 437.2; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.45 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 6H), 7.24 - 7.15 (m, 4H), 5.81 - 5.54 (m, 1H), 5.03 - 4.47 (m, 1H), 3.85 (s, 4H), 2.87 - 2.68 (m, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 0.92 (s, 2H), 0.62 (s, 2H).
실시예 350: (S)-(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)(7-메틸-2,3-다이페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 40) 대신에 (S)-7-메틸-2,3-다이페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 55)을 사용하고, 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H27N5O에 대한 질량 계산치, 437.2; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.45 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 6H), 7.24 - 7.15 (m, 4H), 5.81 - 5.54 (m, 1H), 5.03 - 4.47 (m, 1H), 3.85 (s, 4H), 2.87 - 2.68 (m, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 0.92 (s, 2H), 0.62 (s, 2H).
실시예 351: (1,2-다이메틸피롤-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1,2-다이메틸-1H-피롤-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H21F3N4O에 대한 질량 계산치, 402.2; m/z 실측치, 403.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.47 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 6.13 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 5.61 (brs, 1H), 4.52 (brs, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.15 (brs, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 15.2, 3.9 ㎐, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.57 - 1.54 (m, 3H).
실시예 352: (4,5-다이메틸아이속사졸-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 4,5-다이메틸아이속사졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 404.1; m/z 실측치, 405.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.02 - 6.94 (m, 2H), 5.87 (q, J = 6.8 ㎐, 0.61H), 5.25 (q, J = 6.7 ㎐, 0.39H), 4.93 - 4.86 (m, 0.40H), 4.24 - 4.16 (m, 0.62H), 3.83 (s, 1.83H), 3.78 (s, 1.15H), 3.38 - 3.25 (m, 0.62H), 3.13 - 3.04 (m, 0.39H), 2.90 - 2.70 (m, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 0.43H), 2.43 - 2.33 (m, 3.63H), 2.02 (s, 1.89H), 1.96 (s, 1.19H), 1.63 - 1.58 (m, 3H).
실시예 353: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-플루오로-1H-인돌-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-플루오로-1H-인돌-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F4N4O에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.32 (s, 1H), 7.61 - 7.27 (m, 5H), 6.51 - 6.45 (m, 1H), 5.65 (br s, 0.66H), 4.77 - 4.62 (m, 0.59H), 3.86 - 3.70 (m, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 0.68H), 3.12 - 3.01 (m, 0.31H), 2.82 - 2.58 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 0.71H), 1.54 - 1.30 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩할 수 있는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 354: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-플루오로-1H-인돌-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 7-플루오로-1H-인돌-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F4N4O에 대한 질량 계산치, 442.1; m/z 실측치, 443.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.49 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 4.4 ㎐, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.15 - 5.76 (m, 0.37H), 5.29 - 4.68 (m, 0.62H), 3.97 - 3.63 (m, 3.64H), 3.20 (br s, 1H), 2.97 - 2.16 (m, 1.85H), 1.79 - 1.33 (m, 3H).
실시예 355: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-플루오로-1H-인돌-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F4N4O에 대한 질량 계산치, 442.1; m/z 실측치, 443.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.71 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.8, 4.6 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 10.1, 2.6 ㎐, 1H), 7.02 (td, J = 9.1, 2.6 ㎐, 1H), 5.58 - 5.44 (m, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.34 - 3.20 (m, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 356: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-플루오로-1-메틸-인돌-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F4N4O에 대한 질량 계산치, 456.2; m/z 실측치, 457.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.85 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 10.0, 2.6 ㎐, 1H), 7.09 (td, J = 9.2, 2.6 ㎐, 1H), 5.55 - 5.46 (m, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). (DMSO 및 물과 중첩할 수 있는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 357: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 4-플루오로-1H-인돌-3-카르복실산을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F4N4O에 대한 질량 계산치, 442.1; m/z 실측치, 443.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.74 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.13 (td, J = 8.0, 5.1 ㎐, 1H), 6.83 (dd, J = 11.0, 7.8 ㎐, 1H), 5.77 - 5.32 (m, 1H), 4.25 - 3.71 (m, 4H), 3.29 - 3.13 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 358: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 6-플루오로-1H-인돌-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F4N4O에 대한 질량 계산치, 442.1; m/z 실측치, 443.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.63 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 9.8, 2.4 ㎐, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 5.57 - 5.43 (m, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 359: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 7-플루오로-1H-인돌-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F4N4O에 대한 질량 계산치, 442.1; m/z 실측치, 443.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.12 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 5.51 (br s, 1H), 4.31 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 360: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-메틸-1H-인돌-3-일)메탄온 -TFA 염.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 6-메틸-1H-인돌-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N4O에 대한 질량 계산치, 438.2; m/z 실측치, 439.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.44 - 11.39 (m, 1H), 7.62 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 3H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 5.56 - 5.47 (m, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 4H), 1.49 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 361: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-인다졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1H-인다졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 426.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 10.44 - 10.11 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 6.17 - 5.91 (m, 1H), 5.05 - 4.87 (m, 1H), 3.92 - 3.72 (m, 3H), 3.40 - 3.10 (m, 1H), 3.04 - 2.82 (m, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 3H).
실시예 362: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4-플루오로-1H-인다졸-3-일)메탄온 -TFA 염.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 4-플루오로-1H-인다졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17F4N5O에 대한 질량 계산치, 443.1; m/z 실측치, 444.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.76 - 13.66 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 5.68 (q, J = 6.7 ㎐, 0.64H), 5.08 - 5.01 (m, 0.36H), 4.79 - 4.72 (m, 0.39H), 3.84 - 3.72 (m, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 0.42H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.39 - 2.32 (dd, J = 3.7, 2.0 ㎐, 0.57H), 1.51 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.45 (d, J = 6.7 ㎐, 1H). (DMSO 및 물과 중첩할 수 있는 H는 기록되지 않음)
실시예 363: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 6-플루오로-1H-인다졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17F4N5O에 대한 질량 계산치, 443.1; m/z 실측치, 444.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.63 (s, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 9.4, 2.2 ㎐, 1H), 7.11 (td, J = 9.2, 2.2 ㎐, 1H), 6.09 - 5.96 (m, 0.38H), 5.75 - 5.63 (m, 0.56H), 5.00 - 4.69 (m, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 0.43H), 2.94 - 2.74 (m, 1H), 1.63 - 1.46 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩할 수 있는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 364: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-플루오로-1H-인다졸-3-카르복실산을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17F4N5O에 대한 질량 계산치, 443.1; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.72 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.33 (td, J = 9.1, 2.5 ㎐, 1H), 6.19 - 6.07 (m, 0.36H), 5.74 - 7.63 (m, 0.53H), 5.10 - 5.00 (m, 0.53H), 4.80 - 4.69 (m, 0.40H), 3.86 - 3.72 (m, 3H), 3.16 - 3.03 (m, 0.42H), 2.95 - 2.74 (m, 1H), 1.67 - 1.45 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩할 수 있는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 365: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸인다졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-메틸-2H-인다졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.46 (m, 3H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 5.90 - 5.50 (m, 0.58H), 4.15 (s, 3H), 3.88 - 3.63 (m, 3.5H), 3.52 - 3.32 (m, 0.76H), 2.88 - 2.65 (m, 0.73H), 1.69 - 1.34 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩할 수 있는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 366: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1-메틸벤즈이미다졸-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 9.30 - 9.04 (m, 1H), 8.05 - 7.90 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 6.00 - 5.71 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.98 - 3.59 (m, 4H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 3.07 - 2.73 (m, 1H), 2.64 - 2.29 (m, 1H), 1.65 (s, 3H).
실시예 367: 1H-벤조트라이아졸-4-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H17F3N6O에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.01 - 7.90 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 7.0 ㎐, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 5.96 - 5.77 (m, 1H), 3.99 - 3.61 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 1H), 2.67 - 2.24 (m, 1H), 1.67 (s, 3H).
실시예 368: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 426.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.89 (s, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 3H), 6.56 - 6.51 (m, 1H), 5.55 (br s, 1H), 3.92 - 3.67 (m, 3.64H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 0.87H), 1.49 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). (DMSO 및 물과 중첩할 수 있는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 369: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17F4N5O에 대한 질량 계산치, 443.1; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.00 - 8.86 (m, 1H), 8.32 - 8.16 (m, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 1H), 7.04 - 6.87 (m, 2H), 6.59 - 6.23 (m, 1H), 6.06 - 5.95 (m, 0.65H), 5.11 - 5.01 (m, 0.39H), 4.90 - 4.75 (s, 0.39H), 3.85 (s, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 13.8, 5.1 ㎐, 0.67H), 3.46 - 3.25 (m, 0.65H), 3.19 - 3.08 (m, 0.37H), 2.91 - 2.74 (m, 0.71H), 2.60 - 2.43 (m, 0.66H), 2.40 - 2.24 (m, 0.66H), 1.73 - 1.30 (m, 3H).
실시예 370: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-플루오로-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-플루오로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F4N5O에 대한 질량 계산치, 457.1; m/z 실측치, 458.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.43 - 8.30 (m, 1H), 7.75 - 7.47 (m, 3H), 6.46 - 6.13 (m, 1H), 5.71 (q, J = 6.7 ㎐, 0.63H), 4.85 - 4.75 (m, 0.33H), 4.64 - 4.51 (m, 0.34H), 3.90 - 3.68 (m, 6H), 3.51 - 3.41 (m, 0.74H), 3.18 - 3.05 (m, 0.33H), 2.98 - 2.87 (m, 0.33H), 2.79 - 2.69 (m, 0.15H), 2.37 - 2.24 (m, 0.64H), 1.60 - 1.21 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩할 수 있는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 371: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[5-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]메탄온-TFA 염.
단계 A: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-(트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온. 표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (중간체 60)을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C29H31F6N5O2Si에 대한 질량 계산치, 623.2; m/z 실측치, 624.3 [M+H] +.
단계 B: (S)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[5-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]메탄온. TFA (0.09 mL, 1.3 mmol)를 DCM (1.7 mL) 중의 (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-(트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온 (78.5 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 6일 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 암모니아 (MeOH 중의 7N, 1.8 mL, 126 mmol)를 조물질에 첨가하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. MeOH를 첨가하여, 고체를 여과하였다. 여과액의 정제 (분취용 HPLC, 방법 A, 이어서 방법 E)에 의해, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C23H17F6N5O에 대한 질량 계산치, 493.1; m/z 실측치, 494.2 [M+H] +.
실시예 372: [(7S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[1-(2-플루오라닐에틸)피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]메탄온.
표제 화합물을 단계 B에서 (S)-2-(3-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐)페녹시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 대신에, (S)-2-(4-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 131)를 사용하여, 실시예 140과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 373: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 426.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.18 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 4.7, 1.6 ㎐, 1H), 8.10 (dd, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 7.9, 4.7 ㎐, 1H), 5.58 - 5.44 (m, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). (DMSO 및 물과 중첩할 수 있는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 374: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17F4N5O에 대한 질량 계산치, 443.1; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.38 (s, 1H), 8.31 - 8.27 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 9.4, 2.8 ㎐, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 5.58 - 5.45 (m, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 375: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.93 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 4.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 7.9, 4.7 ㎐, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 4), 1.44 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). (DMSO 및 물과 중첩할 수 있는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 376: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복실산을 사용하고, 각각, HATU 및 DCM 대신에 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드 (T3P®) 및 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다.. MS (ESI): C22H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 426.1 [M+H]+.
실시예 377: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산 (중간체 69)을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17F4N5O에 대한 질량 계산치, 443.1; m/z 실측치, 444.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.32 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 5.94 (q, J = 6.7 ㎐, 0.58H), 5.03 - 4.82 (m, 0.76H), 3.89 - 3.74 (m, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 0.64H), 3.35 (t, J = 14.3 ㎐, 0.58H), 3.18 - 3.03 (m, 0.37H), 2.91 - 2.78 (m, 0.38H), 2.67 - 2.45 (m, 1H), 2.32 (d, J = 14.7 ㎐, 0.58H), 1.64 (d, J = 6.7 ㎐, 1.84H), 1.46 (d, J = 6.1 ㎐, 1.15H).
실시예 378: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실산 (중간체 70)을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17F4N5O에 대한 질량 계산치, 443.1; m/z 실측치, 444.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.70 - 8.61 (m, 1H), 8.20 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 7.77 (dd, J = 1.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.72 (d, J = 112.4 ㎐, 1H), 3.90 - 3.62 (m, 4H), 2.86 (s, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 379: (3-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17BrF3N5O에 대한 질량 계산치, 503.1; m/z 실측치, 504.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.48 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.02 - 7.86 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 2H), 6.89 - 6.76 (m, 1H), 6.01 - 5.90 (m, 0.63H), 5.08 - 4.93 (m, 0.49H), 4.66 (q, J = 6.7 ㎐, 0.25H), 3.87 - 3.72 (m, 3H), 3.63 (dd, J = 14.0, 4.6 ㎐, 0.24H), 3.52 (dd, J = 13.9, 4.8 ㎐, 0.38H), 3.40 - 3.28 (m, 0.62H), 3.20 - 3.05 (m, 0.37H), 3.01 - 2.71 (m, 0.61H), 2.63 - 2.47 (m, 0.77H), 2.36 - 2.28 (m, 0.38H), 2.22 - 2.15 (m, 0.23H), 1.71 (d, J = 6.8 ㎐, 1.19H), 1.65 (d, J = 6.8 ㎐, 0.79H), 1.49 - 1.40 (m, 1.16H).
실시예 380: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)메탄온.
DMF (0.36 mL) 중의 (S)-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온 (실시예 379) (81 mg, 0.16 mmol), 탄산칼륨 (67 mg, 0.48 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (19 mg, 16.1 μmol)의 현탁액에, 트라이메틸보록신 (51 μL, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 헤드 스페이스를 진공 하에 공기 퍼징한 후에, 질소로 3회로 재충전한 다음에, 반응물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, EtOAc 및 H2O를 첨가한 후에, 수층을 분리하여, EtOAc (×3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (×5)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 물질을 SFC (고정상: 키랄셀 OZ, 5μm 250 × 21 mm, 이동상: 38% MeOH (0.2% TEA 함유), 62% CO2)로 정제하여, 표제 화합물을 20% 수율로 얻었다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.48 - 8.41 (m, 1H), 7.86 - 7.68 (m, 1H), 7.10 - 6.83 (m, 3H), 6.80 - 6.64 (m, 1H), 5.95 (m, 0.59H), 5.30 (s, 0.21H), 5.12 - 4.97 (m, 0.51H), 4.73 (m, 0.29H), 3.91 - 3.70 (m, 3.20H), 3.62 (dd, J = 14.0, 5.0 ㎐, 0.43H), 3.36 - 3.21 (m, 0.59H), 3.09 (m, 0.39H), 2.81 (m, 0.38H), 2.70 - 2.39 (m, 0.93H), 2.38 - 2.21 (m, 2.17H), 2.14 (s, 0.47H), 2.04 (s, 0.96H), 1.69 - 1.61 (m, 1.78H), 1.48 (d, J = 6.5 ㎐, 0.93H), 1.32 (d, J = 6.7 ㎐, 0.31H).
실시예 381: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-메탄온 -TFA 염.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 426.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.82 - 8.78 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.07 (td, J = 6.9, 1.4 ㎐, 1H), 5.54 - 5.43 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.37 - 3.24 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 3H).
실시예 382: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.70 - 8.60 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 4.08 (q, J = 5.2 ㎐, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.17 (d, J = 4.8 ㎐, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 383: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.69 - 8.66 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 7.0, 2.0 ㎐, 1H), 5.54 - 5.42 (m, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.41 - 2.39 (m, 3H), 1.52 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). (DMSO 및 물과 중첩할 수 있는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 384: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17F4N5O에 대한 질량 계산치, 443.1; m/z 실측치, 444.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.18 - 9.09 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.03 - 7.85 (m, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 3H), 5.49 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.99 (s, 1H), 2.49 - 2.29 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 385: (2-사이클로프로필-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-사이클로프로필-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (중간체 83) 을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H24F3N5O에 대한 질량 계산치, 479.2; m/z 실측치, 480.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.54 (dd, J = 8.7, 6.6 ㎐, 2H), 7.37 - 7.20 (m, 2H), 6.89 - 6.78 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.16 - 4.01 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.62 (s, 4H), 2.44 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 1.94 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.04 - 0.93 (m, 4H).
실시예 386: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.35 (s, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.9, 6.9 ㎐, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 5.60 - 5.42 (m, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 387: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 7-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 455.2; m/z 실측치, 456.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.15 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.32 (dd, J = 8.9, 7.5 ㎐, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.26 - 6.22 (m, 1H), 5.76 - 5.61 (m, 1H), 4.66 - 4.50 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.38 - 3.19 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 388: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온 -TFA 염.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 455.2; m/z 실측치, 456.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.53 - 8.51 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 9.6, 2.2 ㎐, 1H), 5.53 - 5.43 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.37 - 3.22 (m, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 1.59 - 1..46 (m, 3H).
실시예 389: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 455.2; m/z 실측치, 456.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.65 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 7.5, 2.8 ㎐, 1H), 5.51 - 5.42 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록될 수 없음)
실시예 390: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 455.2; m/z 실측치, 456.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.36 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 - 7.42 (m, 2H), 7.00 - 6.58 (m, 2H), 5.81 - 5.50 (m, 1H), 4.16 - 3.95 (m, 1H), 3.92 - 3.58 (m, 6H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 1.54 - 1.21 (m, 3H).
실시예 391: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 426.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.38 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.28 (brs, 1H), 2.79 (brs, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 5H).
실시예 392: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일-메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 425.2; m/z 실측치, 426.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.69 - 8.56 (m, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 3H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 6.96 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.66 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.85 - 4.55 (m, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 3H), 3.25 - 3.00 (m, 1H), 2.83 - 2.63 (m, 1H), 2.33 - 2.14 (m, 1H), 1.42 (dd, J = 68.2, 6.8 ㎐, 3H).
실시예 393: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (중간체 84)을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17F4N5O에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.01 - 8.90 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 - 7.47 (m, 3H), 7.25 - 7.02 (m, 1H), 5.60 - 4.39 (m, 3H), 3.85 - 3.73 (m, 3H), 3.48 - 3.34 (m, 1H), 3.15 - 2.95 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 394: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.61 - 7.45 (m, 4H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 6.9, 1.1 ㎐, 1H), 5.70 - 5.50 (m, 1H), 4.96 - 4.16 (m, 1H), 3.91 - 3.55 (m, 4H), 2.96 - 2.73 (m, 1H), 2.44 - 2.23 (m, 4H), 1.55 (s, 3H).
실시예 395: [(7S)-3-(3-클로로-5-메톡시-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 40) 대신에 (S)-3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 41)을 사용하고, 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H24ClN5O2에 대한 질량 계산치, 449.2; m/z 실측치, 450.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.34 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.56 (dt, J = 9.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 5.68 - 5.47 (m, 1H), 4.17 - 3.94 (m, 1H), 3.89 - 3.71 (m, 6H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 2.71 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 4H), 1.49 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 396: [(7S)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 40) 대신에 (S)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 42)을 사용하고, 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H24FN5O에 대한 질량 계산치, 417.5; m/z 실측치, 418.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) d 8.39 - 8.28 (m, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 3H), 7.03 - 6.90 (m, 1H), 5.68 - 5.50 (m, 1H), 4.14 - 3.95 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 2.69 (t, J = 12.4 ㎐, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 6H), 1.49 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 397: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.38 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.97 (brs, 2H), 6.86 (t, J = 6.1 ㎐, 1H), 5.90 (brs, 1H), 4.89 (brs, 0.3H), 4.25 (brs, 0.78H), 3.84 (s, 3H), 3.42 (brs, 1H), 2.62 (m, 4.90H), 1.62 (s, 3H).
실시예 398: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.33 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.66 - 7.49 (m, 3H), 7.41 - 7.27 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 5.98 - 5.58 (m, 1H), 4.82 - 4.65 (m, 1H), 3.88 - 3.69 (m, 3H), 3.10 - 2.67 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 3H).
실시예 399: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.84 - 8.80 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 7.2, 1.8 ㎐, 1H), 5.51 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.42 - 2.39 (m, 3H), 1.55 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). (DMSO 및 물과 중첩할 수 있는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 400: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.76 - 8.68 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 9.2, 1.8 ㎐, 1H), 5.57 - 5.45 (m, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.20 - 2.99 (m, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 3H), 1.56 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 401: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 리튬 (I) 5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.91 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 3H), 7.36 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.80 (d, J = 39.8 ㎐, 3H), 3.21 - 2.72 (m, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.40 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 1.51 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 402: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 7-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 85)를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F4N5O에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.40 (dd, J = 7.6, 5.8 ㎐, 1H), 7.60 - 7.38 (m, 3H), 7.13 - 6.86 (m, 1H), 5.70 - 5.37 (m, 1H), 4.16 - 3.96 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.50 - 3.34 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 403: (2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 453.2; m/z 실측치, 454.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 6.7 ㎐, 2H), 7.16 (dt, J = 6.9, 1.2 ㎐, 1H), 6.88 (t, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.17 - 3.94 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 2.81 - 2.63 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (s, 4H), 1.48 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 404: (2,7-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2,7-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 453.2; m/z 실측치, 454.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.28 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.69 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 6.22 - 4.02 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.41 (brs, 1H), 2.93 - 2.26 (m, 9H), 1.60 (brs, 3H).
실시예 405: (2,6-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2,6-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 453.2; m/z 실측치, 454.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 6.5 ㎐, 2H), 7.47 (dd, J = 9.1, 0.9 ㎐, 1H), 7.21 (dd, J = 9.2, 1.7 ㎐, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.20 - 3.93 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 6H), 1.49 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 406: [(7S)-3-(3-클로로-5-메톡시-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 41)을 사용하고, 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일) 벤조산 대신에 6-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H23ClFN5O2에 대한 질량 계산치, 467.2; m/z 실측치, 468.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.45 (dd, J = 4.7, 2.4 ㎐, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 2.3, 1.4 ㎐, 1H), 5.70 - 5.48 (m, 1H), 4.17 - 3.98 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 6H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 2.72 (t, J = 13.0 ㎐, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 4H), 1.50 (d, J = 6.6 ㎐, 3H).
실시예 407: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 6-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F4N5O에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.38 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.8, 5.0 ㎐, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.22 - 3.94 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.43 (brs, 1H), 2.98 - 2.29 (m, 5H), 1.62 (brs, 3H).
실시예 408: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-플루오로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 6-플루오로-2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 86)를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F4N5O에 대한 질량 계산치, 471.2; m/z 실측치, 472.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 (dd, J = 5.0, 2.4 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 6.6 ㎐, 2H), 7.37 - 7.20 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.02 (d, J = 22.7 ㎐, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.39 (t, J = 12.7 ㎐, 1H), 2.84 - 2.64 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 409: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-플루오로-2,7-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 6-플루오로-2,7-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 87)를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F4N5O에 대한 질량 계산치, 471.2; m/z 실측치, 472.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.39 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.62 - 7.42 (m, 3H), 5.70 - 5.42 (m, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 2.81 - 2.65 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.35 (d, J = 2.1 ㎐, 6H), 1.49 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 410: (6,8-다이플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 6,8-다이플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 88)를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F5N5O에 대한 질량 계산치, 475.2; m/z 실측치, 476.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.36 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 6.6 ㎐, 2H), 5.69 - 5.43 (m, 1H), 4.13 - 3.91 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 4H), 1.60 - 1.44 (m, 3H).
실시예 411: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 7-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 89)를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22F3N5O2에 대한 질량 계산치, 469.2; m/z 실측치, 470.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 9.7, 2.4 ㎐, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.48 - 3.34 (m, 1H), 2.75 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 412: [2-(다이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-(다이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F5N5O에 대한 질량 계산치, 475.1; m/z 실측치, 476.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.18 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.03 - 6.87 (m, 4H), 5.78 (brs, 1H), 4.24 (brs, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.39 (brs, 1H), 3.02 - 2.35 (m, 2H), 1.61 (d, J = 6.6 ㎐, 3H).
실시예 413: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[2-(트라이플루오로메틸) 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H17F6N5O에 대한 질량 계산치, 493.1; m/z 실측치, 494.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J = 67.0 ㎐, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 3H), 7.29 - 7.07 (m, 1H), 5.87 - 5.58 (m, 1H), 3.91 - 3.64 (m, 4H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 1.68 - 1.41 (m, 3H).
실시예 414: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19F6N5O에 대한 질량 계산치, 507.1; m/z 실측치, 508.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J = 67.0 ㎐, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 3H), 7.29 - 7.07 (m, 1H), 5.87 - 5.58 (m, 1H), 3.91 - 3.64 (m, 4H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 1.68 - 1.41 (m, 3H).
실시예 415: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-피롤로[1,2-a]피라진-1-일-메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 피롤로[1,2-a]피라진-1-카르복실레이트 (중간체 91)를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 425.2; m/z 실측치, 426.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.38 - 8.28 (m, 1H), 7.93 - 7.78 (m, 1H), 7.61 - 7.39 (m, 3H), 7.02 - 6.84 (m, 1H), 6.77 - 6.56 (m, 1H), 5.74 - 5.51 (m, 1H), 4.84 - 4.63 (m, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 3H), 3.25 - 2.98 (m, 1H), 2.89 - 2.58 (m, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 1H), 1.62 - 1.32 (m, 3H).
실시예 416: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-피롤로[1,2-a]피라진-8-일-메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 425.2; m/z 실측치, 426.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.10 - 8.97 (m, 1H), 8.38 (dd, J = 4.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.91 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.47 (m, 3H), 7.16 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 5.57 - 5.37 (m, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.24 - 3.28 (m, 1H), 3.07 - 2.89 (m, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 1H), 1.59 - 1.42 (m, 3H).
실시예 417: (2,4-다이메틸피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2,4-다이메틸피롤로[1,2-a]피리미딘-8-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 453.2; m/z 실측치, 454.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.37 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 5.66 - 5.27 (m, 1H), 4.22 - 3.89 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.26 - 3.03 (m, 2H), 2.60 - 2.56 (m, 3H), 2.46 - 2.32 (m, 4H), 1.50 (s, 3H).
실시예 418: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 - 8.07 (m, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 3H), 7.40 - 7.26 (m, 1H), 6.72 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 5.67 - 5.33 (m, 1H), 4.25 - 3.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.27 - 3.05 (m, 1H), 2.93 - 2.73 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 1.58 - 1.29 (m, 3H).
실시예 419: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 7-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 439.2; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.42 - 8.35 (m, 2H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 7.1, 1.7 ㎐, 1H), 6.68 - 6.50 (m, 0.32H), 5.73 - 5.46 (m, 1H), 4.79 - 4.57 (m, 0.32H), 3.79 (s, 3H), 3.10 - 2.67 (m, 1.45H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.34 - 2.31 (m, 3H), 1.67 - 1.40 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩할 수 있는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 420: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-이미다조[1,5-a]피리딘-1-일-메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 426.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.27 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.99 (dt, J = 7.0, 1.1 ㎐, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 3H), 6.77 - 6.51 (m, 1.35H), 6.09 - 5.36 (m, 1H), 5.11 - 4.74 (m, 0.41H), 3.82 (s, 3H), 3.46 - 2.77 (m, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 1.68 (br s, 3H).
실시예 421: (3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.58 - 8.42 (m, 1H), 8.15 - 7.95 (m, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 2H), 7.13 - 7.01 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.80 - 6.20 (m, 1H), 5.86 - 4.33 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.23 - 2.67 (m, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.18 - 0.90 (m, 4H).
실시예 422: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H17F3N6O에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.93 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 8.14 - 7.97 (m, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.21 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 5.73 - 5.65 (m, 0.68H), 4.80 - 4.52 (m, 0.50H), 3.87 - 3.69 (m, 3H), 3.52 - 3.44 (m, 0.66H), 3.17 - 3.08 (m, 0.23H), 2.96 - 2.85 (s, 0.22H), 2.79 - 2.68 (m, 0.66H), 2.33 - 2.25 (m, 0.69H), 1.59 - 1.31 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩할 수 있는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 423: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메탄온 -TFA 염.
단계 A: (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메탄온. 표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산 (중간체 61)을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다.
단계 B: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메탄온. 표제 화합물을 실시예 371, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H17F3N6O에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.2 [M+H]+.
실시예 424: (1,6-다이메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1,6-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 454.2; m/z 실측치, 455.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.08 - 7.78 (m, 1H), 7.65 - 7.43 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.75 - 5.51 (m, 1H), 4.87 - 4.43 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.87 - 3.67 (m, 3H), 3.55 - 3.34 (m, 1H), 3.30 - 3.07 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.39 - 2.21 (m, 1H), 1.61 - 1.27 (m, 3H).
실시예 425: (1,3-다이메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1,3-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 454.2; m/z 실측치, 455.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.64 - 8.69 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.25 - 7.10 (m, 1H), 5.71 (q, J = 6.8 ㎐, 0.78H), 4.83 - 4.77 (m, 0.24H), 4.41 (br s, 0.09H), 4.05 - 3.97 (m, 3H), 3.83 (s, 2.29H), 3.73 (s, 0.72H), 3.14 (td, J = 12.7, 4.0 ㎐, 0.31H), 2.84 - 2.69 (m, 0.73H), 2.59 - 2.55 (m, 0.32H), 2.46 - 2.10 (m, 4H), 1.54 - 1.28 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩할 수 있는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 426: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H17F3N6O에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 12.11 (s, 0.48H), 11.17 (s, 0.43H), 8.67 - 8.54 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 6.44 - 6.35 (m, 0.48H), 6.00 - 5.89 (m, 0.42H), 5.24 - 5.13 (m, 0.46H), 5.04 - 4.92 (m, 0.53H), 3.92 - 3.82 (m, 3H), 3.43 - 3.32 (m, 0.45H), 3.25 - 3.14 (m, 0.52H), 3.07 - 3.82 (m, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 1.90 - 1.60 (m, 3H).
실시예 427: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.61 - 8.53 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.43 - 6.34 (m, 0.46H), 5.99 - 5.88 (m, 0.45H), 5.31 - 5.18 (m, 0.49H), 5.02 - 4.89 (m, 0.53H), 4.21 (s, 3H), 3.90 - 3.75 (m, 3H), 3.43 - 3.31 (m, 0.47H), 3.21 - 3.10 (m, 0.49H), 3.04 - 2.79 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 1.80 - 1.60 (m, 3H).
실시예 428: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온 -TFA 염.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H16F4N6O에 대한 질량 계산치, 444.1; m/z 실측치, 445.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 14.45 - 14.31 (m, 1H), 8.68 - 8.65 (m, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 6.22 - 6.11 (m, 0.40H), 5.73 - 5.61 (m, 0.58H), 5.15 - 5.02 (m, 0.59H), 4.79 - 4.69 (d, J = 12.5 ㎐, 0.44H), 3.86 - 3.72 (m, 3H), 3.17 - 3.06 (m, 0.43H), 2.96 - 2.72 (m, 1H), 1.66 - 1.46 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩할 수 있는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 429: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일)메탄온.
표제 화합물을 [(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-인돌-7-일)메탄온] (실시예 205) 대신에 [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일)메탄온 (실시예 432)을 사용하고, THF 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 206과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.49 - 8.41 (m, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 5.93 - 5.81 (m, 0.70H), 4.99 - 4.91 (m, 0.30H), 4.70 - 4.66 (m, 0.30H), 4.31 (s, 2.1H), 4.29 (s, 0.90H), 3.84 (s, 2.1H), 3.74 (s, 0.90H), 3.57 - 3.50 (m, 0.70H), 3.46 - 3.41 (m, 0.30H), 3.42 - 3.35 (m, 0.70H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 0.30H), 2.37 - 2.28 (m, 0.70H), 1.68 (d, J = 6.8 ㎐, 2.1H), 1.47 (d, J = 6.8 ㎐, 0.90H).
실시예 430: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H17F3N6O에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 14.15 (s, 1H), 9.17 - 9.11 (m, 1H), 8.33 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 5.6, 1.3 ㎐, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 6.12 - 5.98 (m, 0.36H), 5.75 - 5.64 (m, 0.54H), 5.01 - 4.87 (m, 0.56H), 4.83 - 4.69 (m, 0.42H), 386 - 3.70 (m, 3H), 3.18 - 3.06 (m, 0.47H), 2.97 - 2.74 (m, 1H), 1.66 - 1.46 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩할 수 있는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 431: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1-메틸피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온-TFA 염.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실산을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.46 (s, 1H), 8.54 - 8.36 (m, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.29 - 6.21 (m, 0.51H), 5.96 - 5.89 (m, 0.42H), 5.15 - 5.07 (m, 0.46H), 4.99 - 4.91 (m, 0.56H), 4.35 (s, 3H), 3.88 - 3.77 (m, 3H), 3.47 - 3.38 (m, 0.44H), 3.25 - 3.15 (m, 0.56H), 3.03 - 2.79 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 1.82 - 1.62 (m, 3H).
실시예 432: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H17F3N6O에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.35 - 8.27 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 5.86 (q, J = 6.8 ㎐, 0.65H), 5.62 - 5.47 (m, 0.35H), 4.99 - 4.88 (m, 0.35H), 4.41 - 4.29 (m, 0.65H), 3.85 (s, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 0.65H), 3.31 - 3.23 (m, 0.35H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 0.35H), 2.49 - 2.39 (m, 0.65H), 1.67 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.61 (d, J = 6.7 ㎐, 1H).
실시예 433: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1-메틸피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일)메탄온.
표제 화합물을 [(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-인돌-7-일)메탄온] (실시예 205) 대신에 [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일)메탄온 (실시예 432)을 사용하고, THF 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 206과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.28 (d, J = 5.6 ㎐, 0.30H), 8.27 (d, J = 5.6 ㎐, 0.70H), 8.22 (s, 0.70H), 8.22 (s, 0.30H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 5.89 (q, J = 6.8 ㎐, 0.70H), 5.02 - 4.95 (m, 0.30H), 4.79 - 4.68 (m, 0.30H), 4.13 (s, 2.1H), 4.02 (s, 0.90H), 3.85 (s, 2.1H), 3.76 (s, 0.90H), 3.69 - 3.58 (m, 0.70H), 3.52 - 3.38 (m, 0.70H), 3.37 - 3.32 (m, 0.30H), 3.02 - 2.74 (m, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 0.30H), 2.49 - 2.31 (m, 0.70H), 1.68 (d, J = 6.8 ㎐, 2.1H), 1.51 (d, J = 6.8 ㎐, 0.90H).
실시예 434: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H17F3N6O에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 9.56 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.44 - 7.17 (m, 2H), 6.05 - 5.58 (m, 1H), 4.04 - 3.67 (m, 4H), 3.58 - 3.40 (m, 1H), 2.99 - 2.72 (m, 1H), 2.66 - 2.34 (m, 1H), 1.66 (s, 3H).
실시예 435: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H17F3N6O에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 11.75 - 10.72 (m, 1H), 9.12 - 9.07 (m, 1H), 8.49 - 8.40 (m, 1H), 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.26 - 6.17 (m, 0.48H), 6.00 - 5.91 (m, 0.41H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 0.43H), 3.25 - 3.14 (m, 0.50H), 3.04 - 2.82 (m, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 1H), 1.80 - 1.62 (m, 3H).
실시예 436: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H17F3N6O에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.1 [M+H]+.
실시예 437: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 92)를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H17F3N6O에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.96 (dd, J = 11.1, 7.1 ㎐, 1H), 8.03 - 7.87 (m, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 3H), 7.18 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.34 - 5.58 (m, 1H), 5.26 - 4.66 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 3H), 3.48 - 3.34 (m, 1H), 3.12 - 2.74 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 1.62 - 1.45 (m, 3H).
실시예 438: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-5-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H17F3N6O에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 1H), 8.00 - 7.84 (m, 1H), 7.62 - 7.41 (m, 3H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 5.70 - 5.36 (m, 1H), 5.11 - 4.33 (m, 1H), 4.03 - 3.72 (m, 4H), 3.06 - 2.83 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 3H).
실시예 439: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H17F3N6O에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.26 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 8.78 (t, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.91 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.47 - 7.29 (m, 1H), 5.61 - 5.31 (m, 1H), 4.77 - 4.20 (m, 1H), 4.00 - 3.74 (m, 4H), 2.95 - 2.78 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 440: [3-(다이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-(다이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17F5N6O에 대한 질량 계산치, 476.1; m/z 실측치, 477.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.78 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 9.4, 1.1 ㎐, 1H), 7.77 (t, J = 51.7 ㎐, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 3H), 5.65 - 5.44 (m, 1H), 5.02 - 4.44 (m, 1H), 3.94 - 3.61 (m, 4H), 2.94 - 2.75 (m, 1H), 2.46 - 2.21 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 441: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 [1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H17F3N6O에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.23 (dt, J = 7.0, 1.0 ㎐, 1H), 8.25 (dt, J = 9.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.35 (td, J = 6.8, 1.3 ㎐, 1H), 6.48 - 6.42 (m, 0.37H), 5.75 - 5.61 (m, 0.55H), 5.43 - 5.29 (m, 0.55H), 4.82 - 4.66 (m, 0.39H), 3.88 - 3.73 (m, 3H), 3.19 - 2.72 (m, 1.58H), 1.72 - 1.44 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩할 수 있는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 442: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸피라졸로[1,5-b]피리다진-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-메틸피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.47 (dd, J = 4.4, 1.9 ㎐, 1H), 8.05 (dd, J = 9.0, 1.8 ㎐, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 9.0, 4.5 ㎐, 1H), 5.68 - 5.37 (m, 1H), 4.11 - 3.92 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 1.48 - 1.45 (m, 3H).
실시예 443: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메틸피라졸로[1,5-b]피리다진-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 5-메틸피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실레이트 (중간체 93)를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.43 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 6.7 ㎐, 2H), 7.15 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.18 - 3.69 (m, 4H), 3.01 - 2.68 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.55 - 1.37 (m, 3H).
실시예 444: (2-사이클로프로필-4-메틸-피라졸로[1,5-b]피리다진-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 2-사이클로프로필-4-메틸피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실레이트 (중간체 108)를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 480.2; m/z 실측치, 481.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.38 - 8.25 (m, 1H), 7.61 - 7.42 (m, 2H), 7.19 - 6.82 (m, 1H), 5.89 - 5.49 (m, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 3H), 3.77 - 3.60 (m, 1H), 3.28 - 2.94 (m, 1H), 2.47 - 2.19 (m, 4H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.59 - 1.34 (m, 3H), 1.16 - 0.79 (m, 5H).
실시예 445: (2-사이클로프로필-5-메틸-피라졸로[1,5-b]피리다진-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 2-사이클로프로필-5-메틸피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실레이트 (중간체 109)를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 480.2; m/z 실측치, 481.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.31 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.79 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 2H), 5.71 - 5.37 (m, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.55 - 3.34 (m, 1H), 2.79 - 2.58 (m, 1H), 2.44 - 2.26 (m, 4H), 2.05 - 1.85 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 3H), 1.11 - 0.85 (m, 4H).
실시예 446: (2,4-다이메틸피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 2,4-다이메틸피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실레이트 (중간체 94)를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 454.2; m/z 실측치, 455.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.65 - 8.55 (m, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 5.86 - 5.68 (m, 0.70H), 4.90 - 4.56 (m, 0.30H), 3.87 - 3.56 (m, 4H), 3.29 - 3.06 (m, 1H), 2.89 - 2.59 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 1.54 - 1.24 (m, 3H).
실시예 447: (2-사이클로프로필-4-메틸-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 2-사이클로프로필-4-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실레이트 (중간체 95)를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 480.2; m/z 실측치, 481.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.45 - 8.32 (m, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 2H), 6.05 - 5.80 (m, 1H), 5.27 - 4.95 (m, 1H), 4.08 - 3.75 (m, 4H), 3.69 - 3.38 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 3H), 2.56 - 2.31 (m, 1H), 2.13 - 1.91 (m, 1H), 1.69 - 1.38 (m, 3H), 1.27 - 0.96 (m, 4H).
실시예 448: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일-메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H17F3N6O에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.22 (dd, J = 7.0, 1.7 ㎐, 1H), 8.70 (dd, J = 4.1, 1.8 ㎐, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.0, 4.1 ㎐, 1H), 5.71 - 5.03 (m, 1.25H), 4.81 - 4.46 (m, 0.38H), 4.15 - 3.61 (m, 4H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 449: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.08 (dd, J = 7.0, 1.8 ㎐, 1H), 8.61 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 7.0, 4.1 ㎐, 1H), 5.71 - 5.61 (m, 1H), 5.04 - 4.69 (m, 1H), 3.93 - 3.69 (m, 4H), 2.97 - 2.75 (m, 1H), 2.48 - 2.23 (m, 4H), 1.57 - 1.25 (m, 3H).
실시예 450: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 6.6 ㎐, 2H), 7.14 (dd, J = 4.3, 1.0 ㎐, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.13 - 3.91 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.24 - 2.93 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 3H), 2.46 - 2.32 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 451: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.08 - 9.06 (m, 1H), 8.64 - 8.60 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 5.71 - 5.01 (m, 1.27H), 4.80 - 4.46 (m, 0.39H), 4.15 - 3.65 (m, 4H), 2.46 - 2.32 (m, 4H), 1.48 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록될 수 없음)
실시예 452: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일-메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H17F3N6O에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.08 - 8.01 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 3.9, 1.3 ㎐, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 5.86 (q, J = 6.7 ㎐, 0.51H), 5.34 - 5.27 (m, 0.64H), 4.88 (dd, J = 13.1, 5.3 ㎐, 0.43H), 4.12 (dd, J = 13.8, 5.0 ㎐, 0.51H), 3.84 (s, 1.53H), 3.77 (s, 1.33H), 3.44 - 3.32 (m, 0.51H), 3.24 - 3.13 (m, 0.44H), 3.01 - 2.79 (m, 1H), 2.58 - 2.40 (m, 1H), 1.71 (d, J = 6.7 ㎐, 1.35H), 1.65 (d, J = 6.8 ㎐, 1.65H).
실시예 453: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산 (중간체 96)을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.19 - 8.03 (m, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 1H), 5.66 - 4.85 (m, 2H), 3.93 - 3.53 (m, 4H), 2.92 - 2.69 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 4H), 1.55 - 1.40 (m, 3H).
실시예 454: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일-메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H17F3N6O에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.46 (dd, J = 4.4, 1.6 ㎐, 1H), 8.03 (dd, J = 9.2, 1.7 ㎐, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 9.2, 4.4 ㎐, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.14 - 4.60 (m, 1H), 4.24 - 3.68 (m, 4H), 3.34 (brs, 1H), 2.88 (brs, 1H), 2.46 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 1.66 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 455: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 1.6 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.28 (dd, J = 9.2, 4.5 ㎐, 1H), 5.72 - 5.63 (m, 0.66H), 4.88 - 4.57 (m, 0.34H), 3.82 (s, 3H), 3.49 - 3.35 (m, 1H), 2.72 (d, J = 25.5 ㎐, 1H), 2.44 - 2.27 (m, 4H), 1.62 - 1.25 (m, 3H). (물 피크 하에서의 1개의 프로톤).
실시예 456: (2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (중간체 97)를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 454.2; m/z 실측치, 455.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.40 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.54 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.20 - 7.04 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.85 - 4.45 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 3H), 2.43 - 2.24 (m, 4H), 1.42 (d, J = 72.4 ㎐, 3H).
실시예 457: (2,7-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 2,7-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (중간체 98)를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 454.2; m/z 실측치, 455.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.43 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 2.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.85 - 4.53 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.54 - 3.40 (m, 1H), 3.23 - 3.01 (m, 1H), 2.86 - 2.65 (m, 1H), 2.40 - 2.38 (m, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 3H), 1.50 (s, 3H).
실시예 458: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.76 (dd, J = 6.9, 2.0 ㎐, 1H), 8.60 (dd, J = 4.2, 2.0 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 6.6 ㎐, 2H), 7.13 (dd, J = 6.8, 4.2 ㎐, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.18 - 3.98 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.41 (t, J = 12.7 ㎐, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 1H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 459: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2,5,8-트라이메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 2,5,8-트라이메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트 (중간체 99)를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 468.1; m/z 실측치, 469.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.65 - 7.46 (m, 3H), 5.90 - 5.53 (m, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 3H), 3.61 - 3.44 (m, 1H), 2.80 - 2.60 (m, 4H), 2.44 (m, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 4H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 1.58 - 1.26 (m, 3H).
실시예 460: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-메틸이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 리튬 6-메틸이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.63 (dd, J = 7.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.37 - 8.28 (m, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 7.2, 3.7 ㎐, 1H), 5.65 - 5.40 (m, 1H), 4.71 - 4.28 (m, 1H), 3.84 - 3.65 (m, 3H), 3.27 - 2.71 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.44 - 2.25 (m, 1H), 1.48 (s, 3H).
실시예 461: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-메틸이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 리튬 3-메틸이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.65 - 8.55 (m, 1H), 8.37 - 8.20 (m, 2H), 7.61 - 7.41 (m, 2H), 5.68 - 5.39 (m, 1H), 4.74 - 4.29 (m, 1H), 3.87 - 3.63 (m, 3H), 3.25 - 2.74 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 3H), 1.49 (s, 3H).
실시예 462: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 나트륨 3-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (중간체 100)를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.41 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.29 (dd, J = 5.0, 1.6 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 2H), 6.74 - 6.48 (m, 0.60H), 5.78 - 5.45 (m, 0.40H), 4.87 - 4.46 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.21 - 2.76 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 1.61 - 1.42 (m, 3H).
실시예 463: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(트라이플루오로메틸) 이미다조[1,5-a]피라진-1-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H16F3N6O에 대한 질량 계산치, 494.1; m/z 실측치, 495.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.61 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.62 - 8.46 (m, 1H), 8.04 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.62 - 7.41 (m, 2H), 6.28 - 5.62 (m, 1H), 5.27 - 4.64 (m, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 3H), 3.20 - 2.65 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 1.69 - 1.39 (m, 3H).
실시예 464: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실레이트 (중간체 101)를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.77 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 3H), 5.93 - 5.83 (m, 1H), 5.04 - 4.87 (m, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 3H), 3.56 - 3.36 (m, 2H), 2.94 - 2.62 (m, 2H), 2.31 - 2.07 (m, 3H), 1.70 - 1.46 (m, 3H).
실시예 465: [(7S)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)메탄온.
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 42)을 사용하고, 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일) 벤조산 대신에 7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H23FN6O에 대한 질량 계산치, 418.2; m/z 실측치, 419.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.86 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 4.8, 3.5 ㎐, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 3H), 6.54 (dd, J = 17.2, 3.5 ㎐, 1H), 5.80 - 5.59 (m, 1H), 4.88 - 4.65 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 3H), 3.83 - 3.70 (m, 3H), 3.27 - 3.08 (m, 1H), 2.86 - 2.60 (m, 1H), 2.41 - 2.24 (m, 4H), 1.57 - 1.35 (m, 3H).
실시예 466: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 - 8.78 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.42 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 18.7, 3.5 ㎐, 1H), 5.75 - 5.61 (m, 1H), 4.90 - 4.62 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 - 3.69 (m, 3H), 3.26 - 3.08 (m, 1H), 2.85 - 2.65 (m, 1H), 2.39 - 2.22 (m, 1H), 1.55 - 1.33 (m, 3H).
실시예 467: (5,7-다이메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 5,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실레이트 (중간체 102)를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 454.2; m/z 실측치, 455.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.80 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 5.73 - 5.61 (m, 1H), 4.82 - 4.49 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 6H), 3.28 - 3.09 (m, 1H), 2.81 - 2.52 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 3H), 1.55 - 1.32 (m, 3H).
실시예 468: [(7S)-2,7-다이메틸-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 50)을 사용하고, 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일) 벤조산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N4O에 대한 질량 계산치, 450.2; m/z 실측치, 451.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.98 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 1.8 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.90 - 7.73 (m, 5H), 7.67 - 7.53 (m, 1H), 5.78 - 5.50 (m, 1H), 4.90 - 4.38 (m, 1H), 3.98 - 3.58 (m, 4H), 3.01 - 2.75 (m, 1H), 2.46 - 2.21 (m, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 3H).
실시예 469: (6,7-다이메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 6,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 454.2; m/z 실측치, 455.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.76 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 2H), 6.38 - 6.23 (m, 1H), 5.73 - 5.56 (m, 1H), 5.03 - 4.40 (m, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 6H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.28 - 3.06 (m, 1H), 2.84 - 2.63 (m, 1H), 2.49 - 2.46 (m, 3H), 1.63 - 1.32 (m, 3H).
실시예 470: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7H-푸린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 7H-푸린-6-카르복실산을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H16F3N7O에 대한 질량 계산치, 427.2; m/z 실측치, 428.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.69 (s, 1H), 8.97 - 8.93 (m, 1H), 8.69 - 8.61 (m, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 5.68 (q, J = 6.7 ㎐, 0.67H), 4.91 - 4.73 (m, 0.67H), 3.86 - 3.57 (m, 3.80H), 3.15 (td, J = 12.7, 4.0 ㎐, 0.44H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 0.38H), 2.35 - 2.25 (m, 0.64H), 1.54 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.40 (d, J = 6.7 ㎐, 1H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 471: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18F3N7O에 대한 질량 계산치, 441.2; m/z 실측치, 442.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.11 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 22.2 ㎐, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 2H), 5.73 - 5.57 (m, 1H), 5.09 - 4.60 (m, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 3H), 3.87 - 3.69 (m, 4H), 2.94 - 2.66 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 3H).
실시예 472: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-7-카르복실산을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18F3N7O에 대한 질량 계산치, 441.2; m/z 실측치, 442.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 5.60 (q, J = 6.7 ㎐, 0.65H), 5.02 (q, J = 6.7 ㎐, 0.39H), 4.67 (dd, J = 13.0, 5.3 ㎐, 0.39H), 3.90 - 3.71 (m, 3.78H), 3.13 (td, J = 12.6, 3.9 ㎐, 0.43H), 2.87 - 2.72 (m, 4H), 2.38 - 2.30 (m, 0.71H), 1.53 - 1.48 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 473: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-메틸퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 7-메틸퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.01 - 8.91 (m, 2H), 8.01 (d, J = 34.5 ㎐, 2H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 5.78 - 5.66 (m, 1H), 4.94 - 4.29 (m, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 3H), 3.60 - 3.34 (m, 1H), 3.22 - 2.73 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 2.49 - 2.17 (m, 3H), 1.60 - 1.25 (m, 3H).
실시예 474: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸퀴녹살린-5-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-메틸퀴녹살린-5-카르복실산을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.79 - 8.63 (m, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 1H), 7.79 - 7.58 (m, 2H), 7.03 - 6.87 (m, 2H), 6.12 (q, J = 6.8 ㎐, 0.24H), 6.05 (q, J = 6.7 ㎐, 0.30H), 5.18 - 5.08 (m, 0.44H), 4.73 (q, J = 6.7 ㎐, 0.20H), 4.54 (q, J = 6.8 ㎐, 0.23H), 3.85 (d, J = 5.9 ㎐, 1.73H), 3.74 (d, J = 5.0 ㎐, 1.29H), 3.48 - 3.32 (m, 0.57H), 3.29 - 3.17 (m, 0.77H), 3.15 - 3.01 (m, 0.44H), 2.92 - 2.81 (m, 0.21H), 2.80 - 2.66 (m, 2.58H), 2.59 - 2.48 (m, 0.74H), 2.39 (s, 0.67H), 2.25 - 2.19 (m, 0.30H), 2.15 - 2.08 (m, 0.25H), 1.75 (d, J = 6.7 ㎐, 0.93H), 1.67 (d, J = 6.8 ㎐, 0.76H), 1.39 (d, J = 6.8 ㎐, 0.66H), 1.34 (d, J = 6.8 ㎐, 0.58H).
실시예 475: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-메틸퀴녹살린-5-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-메틸퀴녹살린-5-카르복실산을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.95 - 8.81 (m, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.87 - 7.70 (m, 2H), 7.59 - 7.41 (m, 2H), 5.79 - 5.72 (m, 0.81H), 4.89 - 4.81 (m, 0.27H), 4.49 - 4.42 (m, 0.16H), 4.32 - 4.26 (m, 0.14H), 3.85 - 3.68 (m, 3H), 3.22 - 3.05 (m, 1.55H), 2.93 - 2.77 (m, 0.28H), 2.22 - 2.14 (m, 0.75H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 1H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 476: (2,3-다이메틸퀴녹살린-6-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2,3-다이메틸퀴녹살린-6-카르복실산 (중간체 103)을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.04 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 5.73 - 5.47 (m, 1H), 4.95 - 4.15 (m, 1H), 3.96 - 3.50 (m, 4H), 3.09 - 2.78 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 6H), 2.39 - 2.20 (m, 1H), 1.50 (s, 3H).
실시예 477: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-퀴녹살린-2-일-메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 퀴녹살린-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.15 - 9.13 (m, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 5.66 (q, J = 6.8 ㎐, 0.71H), 5.18 (q, J = 6.7 ㎐, 0.35H), 4.77 - 4.71 (m, 0.35H), 4.02 - 3.96 (m, 0.76H), 3.83 (s, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 0.72H), 2.87 - 2.78 (m, 0.36H), 2.41 - 2.35 (m, 0.75H), 1.60 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 1.55 (d, J = 6.8 ㎐, 2H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 478: 신놀린-3-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 신놀린-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.59 - 8.51 (m, 2H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 5.72 (q, J = 6.8 ㎐, 0.64H), 4.97 (q, J = 6.6 ㎐, 0.32H), 4.82 - 4.75 (m, 0.32H), 3.87 - 3.70 (m, 3.68H), 2.97 - 2.79 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 0.71H), 1.60 - 1.51 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록될 수 없음)
실시예 479: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-퀴나졸린-6-일-메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 퀴나졸린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.71 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 5.70 - 5.54 (m, 0.65H), 4.82 - 4.59 (s, 0.39H), 3.91 - 3.59 (m, 3.80H), 2.96 - 2.77 (s, 1H), 1.59 - 1.41 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 480: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-퀴나졸린-7-일-메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 퀴나졸린-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.72 - 9.78 (m, 1H), 9.39 - 9.36 (m, 1H), 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 5.69 - 5.59 (m, 0.66H), 4.76 - 4.60 (m, 0.44H), 3.89 - 3.66 (m, 3H), 3.64 - 3.52 (m, 0.72H), 2.94 - 2.77 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 0.67H), 1.58 - 1.39 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 481: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(8-플루오로퀴나졸린-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 8-플루오로퀴나졸린-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H17F4N5O에 대한 질량 계산치, 455.1; m/z 실측치, 456.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.44 - 9.40 (m, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 5.74 (q, J = 6.7 ㎐, 0.76H), 4.83 (dd, J = 13.0, 5.2 ㎐, 0.36H), 4.60 (q, J = 6.6 ㎐, 0.37H), 3.83 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 0.80H), 2.97 - 2.88 (m, 0.36H), 2.67 - 2.54 (m, 1.19H), 2.30 - 2.23 (m, 0.72H), 1.60 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.38 (d, J = 6.7 ㎐, 1H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 482: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-퀴나졸린-4-일-메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 리튬 퀴나졸린-4-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.2; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.36 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.20 - 8.04 (m, 2H), 7.99 - 7.74 (m, 2H), 7.64 - 7.40 (m, 2H), 5.83 - 5.63 (m, 1H), 4.93 - 4.39 (m, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 3H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 3.25 - 2.87 (m, 1H), 2.71 - 2.55 (m, 1H), 1.65 - 1.33 (m, 3H).
실시예 483: (2-듀테리오퀴녹살린-6-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 리튬(I) 퀴녹살린-6-카르복실레이트-2-d (중간체 104)를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H17F3N5O에 대한 질량 계산치, 438.2; m/z 실측치, 439.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.09 - 8.98 (m, 1H), 8.25 - 8.10 (m, 2H), 7.98 - 7.84 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 6.7 ㎐, 2H), 5.73 - 5.53 (m, 1H), 4.83 - 4.58 (m, 1H), 3.91 - 3.58 (m, 4H), 3.02 - 2.78 (m, 1H), 2.45 - 2.21 (m, 1H), 1.52 (s, 3H).
실시예 484: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-피리도[4,3-d]피리미딘-5-일-메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 피리도[4,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17F3N6O에 대한 질량 계산치, 438.1; m/z 실측치, 439.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.64 - 9.54 (m, 2H), 9.01 - 8.96 (m, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 5.75 (q, J = 6.7 ㎐, 0.67H), 4.87 - 4.80 (m, 0.34H), 4.72 (q, J = 6.6 ㎐, 0.36H), 3.83 (s, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 0.66H), 3.24 - 3.15 (m, 0.47H), 3.06 - 2.93 (m, 0.49H), 2.81 - 2.69 (m, 0.81H), 2.58 - 2.51 (m, 0.36H), 2.33 - 2.26 (m, 0.72H), 1.61 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.44 (d, J = 6.7 ㎐, 1H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 485: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1,5-나프티리딘-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1,5-나프티리딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.2; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6)δδ 9.11 - 9.02 (m, 2H), 8.57 - 8.46 (m, 1H), 7.94 - 7.73 (m, 2H), 7.61 - 7.45 (m, 3H), 5.81 - 5.54 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 3H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 1H), 2.26 - 2.09 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 15.5, 6.8 ㎐, 3H).
실시예 486: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1,6-나프티리딘-5-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1,6-나프티리딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.22 - 9.17 (m, 1H), 8.79 - 8.75 (m, 1H), 8.36 - 8.31 (m, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 4.2 ㎐, 0.68H), 7.71 (dd, J = 8.5, 4.2 ㎐, 0.34H), 7.62 - 7.48 (m, 2H), 5.77 (q, J = 6.7 ㎐, 0.69H), 4.86 (dd, J = 12.9, 5.2 ㎐, 0.34H), 4.54 (q, J = 6.7 ㎐, 0.35H), 3.83 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.17 (td, J = 12.7, 3.9 ㎐, 0.36H), 2.96 - 2.88 (m, 0.34H), 2.69 - 2.60 (m, 0.73H), 2.30 - 2.23 (m, 0.68H), 1.60 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 ㎐, 1H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 487: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸-1,6-나프티리딘-5-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-메틸-1,6-나프티리딘-5-카르복실산을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.73 - 8.68 (m, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 3H), 5.76 (q, J = 6.7 ㎐, 0.70H), 4.84 (dd, J = 12.9, 5.2 ㎐, 0.37H), 4.51 (q, J = 6.7 ㎐, 0.38H), 3.83 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 0.38H), 2.95 - 2.87 (m, 0.36H), 2.76 - 2.70 (m, 3H), 2.29 - 2.22 (m, 0.66H), 1.58 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.34 (d, J = 6.7 ㎐, 1H). (DMSO 또는 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 488: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1,6-나프티리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1,6-나프티리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.2; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) d 9.51 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 9.23 - 9.11 (m, 1H), 8.82 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 8.72 (dd, J = 2.2, 0.9 ㎐, 1H), 7.99 (dt, J = 5.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 6.6 ㎐, 2H), 5.74 - 4.56 (m, 2H), 3.91 - 3.62 (m, 4H), 2.94 (s, 1H), 2.38 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 1.53 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 489: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1,7-나프티리딘-5-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1,7-나프티리딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.52 - 9.47 (m, 1H), 9.18 - 9.10 (m, 1H), 8.79 - 8.57 (m, 1H), 8.26 - 8.03 (m, 1H), 7.93 - 8.75 (d, J = 40.3 ㎐, 1H), 7.63 - 7.44 (m, 2H), 5.82 - 5.73 (m, 0.72H), 4.89 - 4.79 (m, 0.23H), 4.54 - 4.36 (m, 0.12H), 3.84 (s, 2.32H), 3.71 (s, 0.71H), 3.06 - 2.81 (m, 0.74H), 2.31 - 2.21 (m, 0.78H), 1.67 - 1.32 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 490: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1,8-나프티리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.17 (dd, J = 4.2, 2.0 ㎐, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 8.1, 4.2 ㎐, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 5.70 - 5.58 (m, 0.70H), 4.88 - 4.61 (m, 0.37H), 3.92 - 3.62 (m, 3.88H), 3.02 - 2.76 (m, 1H), 1.58 - 1.44 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 491: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1,8-나프티리딘-4-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1,8-나프티리딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.22 - 9.08 (m, 2H), 8.41 - 8.02 (m, 1H), 7.81 - 7.40 (m, 4H), 5.83 - 5.70 (s, 0.72H), 4.90 - 4.77 (m, 0.24H), 4.70 - 4.59 (m, 0.04H), 4.41 - 4.26 (m, 0.14H), 3.87 - 3.64 (m, 3H), 1.68 - 1.34 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 492: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(o-톨릴)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 o-톨릴보론산을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H24N4O에 대한 질량 계산치, 396.2; m/z 실측치, 397.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 4.0 ㎐, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 5.72 - 5.51 (m, 1H), 3.86 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 3H), 3.37 - 3.16 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 1H), 2.35 - 2.12 (m, 4H), 1.56 (d, J = 5.8 ㎐, 3H).
실시예 493: [(7S)-2,7-다이메틸-3-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 (2-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N4O에 대한 질량 계산치, 450.2; m/z 실측치, 451.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.92 - 8.88 (m, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.97 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.85 (t, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 5.68 - 3.71 (m, 1H), 3.61 - 3.46 (m, 3H), 3.45 - 3.27 (m, 1H), 3.27 - 3.12 (m, 1H), 2.98 - 2.93 (m, 1H), 2.30 - 2.10 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 494: [(7S)-2,7-다이메틸-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 (4-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N4O에 대한 질량 계산치, 450.2; m/z 실측치, 451.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.94 - 8.89 (m, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 5.80 - 4.49 (m, 1H), 4.15 - 3.62 (m, 4H), 3.47 - 3.11 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 3H). (DMSO 또는 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 495: [(7S)-3-(3-메톡시페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3-메톡시페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 48)을 사용하고, 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일) 벤조산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H24N4O2에 대한 질량 계산치, 412.2; m/z 실측치, 413.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) d 8.98 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.57 - 8.40 (m, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 8.9, 7.5 ㎐, 1H), 7.11 - 6.89 (m, 3H), 5.63 (s, 1H), 4.93 - 4.36 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 6H), 3.62 (s, 1H), 2.98 - 2.73 (m, 1H), 2.47 - 2.22 (m, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 3H).
실시예 496: [(7S)-3-(2-메톡시페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(2-메톡시페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 47)을 사용하고, 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일) 벤조산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H24N4O2에 대한 질량 계산치, 412.2; m/z 실측치, 413.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.97 (dd, J = 4.3, 1.7 ㎐, 1H), 8.55 - 8.36 (m, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 7.5, 1.8 ㎐, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 5.73 - 5.42 (m, 1H), 4.83 - 4.59 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.27 - 3.03 (m, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 1H), 2.42 - 2.13 (m, 1H), 1.62 - 1.42 (m, 3H).
실시예 497: [(7S)-3-(4-에톡시페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 (4-에톡시페닐)보론산을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H26N4O2에 대한 질량 계산치, 426.2; m/z 실측치, 427.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 4.1 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.69 - 5.53 (m, 1H), 4.07 (q, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.77 (s, 4H), 3.35 - 3.22 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.53 (bs, 3H), 1.42 (t, J = 6.9 ㎐, 3H). (DMSO 또는 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 498: [(7S)-3-(3-아이소프로폭시페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3-아이소프로폭시페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 46)을 사용하고, 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일) 벤조산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H28N4O2에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.98 (dd, J = 4.2, 1.8 ㎐, 1H), 8.54 - 8.41 (m, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 3H), 5.76 - 5.54 (m, 1H), 4.75 - 4.59 (m, 1H), 3.92 - 3.58 (m, 4H), 3.26 - 3.08 (m, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.0 ㎐, 6H).
실시예 499: [(7S)-3-[3-(다이플루오로메톡시)페닐]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 45)을 사용하고, 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일) 벤조산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F2N4O2에 대한 질량 계산치, 448.2; m/z 실측치, 449.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.98 (dd, J = 4.3, 1.7 ㎐, 1H), 8.52 - 8.35 (m, 1H), 8.18 - 8.03 (m, 2H), 7.87 - 7.68 (m, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.07 (m, 4H), 5.83 - 5.40 (m, 1H), 4.88 - 4.53 (m, 1H), 3.91 - 3.59 (m, 4H), 3.00 - 2.70 (m, 1H), 2.43 - 2.25 (m, 1H), 1.61 - 1.36 (m, 3H).
실시예 500: [(7S)-2,7-다이메틸-3-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 (4-(트라이플루오로메톡시)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.01 - 8.97 (m, 1H), 8.53 - 8.47 (m, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 5.68 - 5.56 (m, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 3H), 3.73 - 3.58 (m, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 3H).
실시예 501: [(7S)-2,7-다이메틸-3-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 44)을 사용하고, 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일) 벤조산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.98 (dd, J = 4.3, 1.7 ㎐, 1H), 8.48 (dd, J = 8.4, 1.7 ㎐, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.86 - 7.75 (m, 1H), 7.71 - 7.42 (m, 5H), 5.77 - 5.47 (m, 1H), 4.92 - 4.50 (m, 1H), 3.94 - 3.60 (m, 4H), 2.99 - 2.73 (m, 1H), 2.46 - 2.26 (m, 1H), 1.61 - 1.42 (m, 3H).
실시예 502: [(7S)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 (2,4-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F2N4O에 대한 질량 계산치, 418.2; m/z 실측치, 419.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.19- 7.09 (m, 2H), 5.75 - 5.56 (m, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.36 - 3.18 (m, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.36- 2.21 (m, 1H), 1.56 (d, J = 5.5 ㎐, 3H).
실시예 503: [(7S)-3-(2,3-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 (2,3-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F2N4O에 대한 질량 계산치, 418.2; m/z 실측치, 419.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 4.1 ㎐, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.26- 7.16 (m, 1H), 5.75 - 5.51 (m, 1H), 3.94 - 3.43 (m, 4H), 3.36 - 3.14 (m, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 2.42 - 2.24 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.0 ㎐, 3H). (DMSO 또는 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 504: [(7S)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 (4-클로로-3-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20ClFN4O에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.98 - 8.93 (m, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.43 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.87 - 5.71 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 3H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.57 - 3.37 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.62 - 2.40 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 3H).
실시예 505: [(7S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20ClFN4O에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.98 - 8.93 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 5.88 - 5.71 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 3H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.54 - 2.36 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 3H).
실시예 506: [(7S)-3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 (2-클로로-4-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20ClFN4O에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.94 - 5.74 (m, 1H), 3.92 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.58 (m, 3H), 3.55 - 3.35 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 1H), 2.49 - 2.24 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 3H).
실시예 507: [(7S)-3-(3,4-다이클로로페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 (3,4-다이클로로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20Cl2N4O에 대한 질량 계산치, 450.1; m/z 실측치, 451.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.97 - 8.94 (m, 1H), 8.50 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 3H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 5.92 - 5.70 (m, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 3H), 3.79 - 3.64 (m, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.61 - 2.39 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 3H).
실시예 508: [(7S)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 (5-플루오로-2-메톡시페닐)보론산을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23FN4O2에 대한 질량 계산치, 430.2; m/z 실측치, 431.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.97 - 8.91 (m, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 5.91 - 4.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 - 3.59 (m, 3H), 3.40 - 3.12 (m, 1H), 2.95 - 2.60 (m, 1H), 2.47 - 2.22 (m, 1H), 1.90 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.39 (m, 3H).
실시예 509: [(7S)-3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 (2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23FN4O2에 대한 질량 계산치, 430.2; m/z 실측치, 431.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 3.8 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 4.1 ㎐, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.91 (t, J = 6.5 ㎐, 1H), 5.73 - 5.55 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81 - 3.65 (m, 3H), 3.37 - 3.12 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 1.55 (d, J = 5.2 ㎐, 3H).
실시예 510: [(7S)-3-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 (4-플루오로-3-메톡시페닐)보론산을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23FN4O2에 대한 질량 계산치, 430.2; m/z 실측치, 431.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.95 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 8.18 (bs, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 1H), 6.03 - 5.70 (m, 1H), 5.08 - 4.70 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 - 3.69 (m, 3H), 3.37 - 3.05 (m, 1H), 2.92 - 2.60 (m, 1H), 2.54 - 2.27 (m, 1H), 1.80 (s, 3H).
실시예 511: [(7S)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 42)을 사용하고, 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일) 벤조산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H23FN4O에 대한 질량 계산치, 414.2; m/z 실측치, 415.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.98 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.54 - 8.44 (m, 1H), 8.17 - 8.03 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 3H), 5.71 - 5.55 (m, 1H), 4.79 - 4.60 (m, 1H), 3.89 - 3.64 (m, 4H), 2.96 - 2.78 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 4H), 1.51 (d, J = 6.6 ㎐, 3H).
실시예 512: [(7S)-3-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 (4-메톡시-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H26N4O2에 대한 질량 계산치, 426.2; m/z 실측치, 427.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 5.86 - 5.70 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.66 - 1.54 (m, 3H).
실시예 513: [(7S)-3-(3-클로로-5-메톡시-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 41)을 사용하고, 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일) 벤조산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23ClN4O2에 대한 질량 계산치, 446.2; m/z 실측치, 447.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.98 (dd, J = 4.2, 1.8 ㎐, 1H), 8.58 - 8.38 (m, 1H), 8.23 - 8.02 (m, 2H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.02 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 5.72 - 5.49 (m, 1H), 4.89 - 3.95 (m, 2H), 3.87 - 3.64 (m, 6H), 2.97 - 2.72 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 3H).
실시예 514: [(7S)-3-(4-클로로-2,3-다이플루오로-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 (4-클로로-2,3-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19ClF2N4O에 대한 질량 계산치, 452.1; m/z 실측치, 453.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 5.93 - 5.73 (m, 1H), 3.90 - 3.67 (m, 4H), 2.99 - 2.70 (m, 2H), 2.54 - 2.36 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 3H). (메탄올 또는 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 515: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(2,3,4-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 (2,3,4-트라이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 436.2; m/z 실측치, 437.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 3.8 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 4.1 ㎐, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 5.76 - 5.56 (m, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.40 - 3.22 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.1 ㎐, 3H).
실시예 516: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1-옥시도퀴놀린-1-윰-6-일)메탄온.
0 0C에서 DCM (5.0 mL) 중의 (S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온 (실시예 234, 160 mg, 0.37 mmol)의 빙냉 용액에, 3-클로로벤조퍼옥소산 (95 mg, 0.55 mmol)을 10분간에 걸쳐서 조금씩 첨가하여, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하여, DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조생성물을 역상 (방법 A)으로 정제하여, 백색 고체 (121 mg, 72% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C24H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 452.2; m/z 실측치, 453.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.67 - 8.54 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 3H), 5.70 - 5.50 (m, 1H), 4.86 - 4.39 (m, 1H), 3.87 - 3.56 (m, 4H), 2.95 - 2.77 (m, 1H), 2.45 - 2.26 (m, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 3H).
실시예 517: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-하이드록시-6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-하이드록시퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 452.1; m/z 실측치, 453.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.56 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.95 - 4.30 (m, 1H), 3.89 - 3.64 (m, 4H), 3.28 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 3H).
실시예 518: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4-하이드록시-6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 4-하이드록시퀴놀린-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 452.2; m/z 실측치, 453.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.52 - 11.29 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 2.0 ㎐, 1H), 7.67 - 7.48 (m, 3H), 6.08 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.00 - 4.31 (m, 1H), 3.95 - 3.63 (m, 4H), 2.88 - 2.71 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 1H), 1.57 - 1.40 (m, 3H).
실시예 519: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H23N5O에 대한 질량 계산치, 397.2; m/z 실측치, 398.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 4.1 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.73 - 5.55 (m, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.36 - 3.20 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 1.55 (d, J = 5.8 ㎐, 3H).
실시예 520: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H23N5O에 대한 질량 계산치, 397.2; m/z 실측치, 398.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.00 (d, J = 4.1 ㎐, 1H), 8.63 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 4.2 ㎐, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 6.04 - 5.80 (m, 1H), 5.11 - 4.80 (m, 1H), 3.93 - 3.76 (m, 3H), 3.37 - 3.11 (m, 1H), 3.03 - 2.77 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.56 - 2.34 (m, 1H), 1.61 (s, 3H).
실시예 521: [(7S)-3-[6-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 2-다이플루오로메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F2N5O에 대한 질량 계산치, 433.2; m/z 실측치, 434.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.08 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 6.80 (t, J = 55.1 ㎐, 1H), 5.71 - 5.59 (m, 1H), 3.96 - 3.70 (m, 4H), 3.39 - 3.21 (m, 1H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.1 ㎐, 3H). (DMSO 또는 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 522: [(7S)-2,7-다이메틸-3-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 2-트라이플루오로메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.01 - 8.92 (m, 2H), 8.48 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.15 - 8.02 (m, 3H), 7.80 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 8.1, 4.1 ㎐, 1H), 5.86 - 5.51 (m, 1H), 3.97 - 3.62 (m, 4H), 3.28 - 3.05 (m, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 1.53 (d, J = 3.3 ㎐, 3H).
실시예 523: [(7S)-2,7-다이메틸-3-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 2-트라이플루오로메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.99 - 8.93 (m, 1H), 8.86 - 8.81 (m, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 6.08 - 4.90 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 3H), 3.42 - 3.09 (m, 2H), 3.03 - 2.74 (m, 1H), 2.56 - 2.36 (m, 1H), 1.91 - 1.44 (m, 3H).
실시예 524: [(7S)-2,7-다이메틸-3-[5-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐]-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 (5-(트라이플루오로메틸)티오펜-3-일)보론산을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F3N4OS에 대한 질량 계산치, 456.1; m/z 실측치, 457.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 - 8.89 (m, 1H), 8.38 - 8.35 (m, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 2H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 5.72 - 4.64 (m, 1H), 4.06 - 3.64 (m, 4H), 3.36 - 3.11 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 525: [(7S)-3-(6-메톡시-3-피리딜)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H23N5O2에 대한 질량 계산치, 413.2; m/z 실측치, 414.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.2, 4.1 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.70 - 5.54 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 4H), 3.33 - 3.21 (m, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.54 (d, J = 5.9 ㎐, 3H).
실시예 526: [(7S)-3-(2-메톡시-4-피리딜)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H23N5O2에 대한 질량 계산치, 413.2; m/z 실측치, 414.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.98 (m, 1H), 8.25 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 8.1, 4.2 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.11 - 5.71 (m, 1H), 5.05 - 4.75 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 - 3.79 (m, 3H), 3.32 - 3.02 (m, 1H), 2.97 - 2.72 (m, 1H), 2.50 (d, J = 25.1 ㎐, 1H), 1.69 - 1.48 (m, 3H).
실시예 527: [(7S)-3-[6-(다이플루오로메톡시)-3-피리딜]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 2-다이플루오로메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F2N5O2에 대한 질량 계산치, 449.2; m/z 실측치, 450.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.95 (dd, J = 4.1, 1.4 ㎐, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 2H), 8.14 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.29 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.10 - 5.68 (m, 1H), 5.13 - 4.74 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.35 - 3.09 (m, 1H), 2.95 - 2.65 (m, 1H), 2.51 - 2.27 (m, 1H), 1.60 (s, 3H).
실시예 528: [(7S)-3-[5-(다이플루오로메톡시)-3-피리딜]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 3-다이플루오로메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F2N5O2에 대한 질량 계산치, 449.2; m/z 실측치, 450.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.2, 4.1 ㎐, 1H), 7.26 (t, J = 73.1 ㎐, 1H), 5.72 - 5.56 (m, 1H), 3.95 - 3.71 (m, 4H), 3.38 - 3.21 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 1.55 (br s, 3H).
실시예 529: [(7S)-3-(6-메톡시-5-메틸-3-피리딜)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 2-메톡시-3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H25N5O2에 대한 질량 계산치, 427.2; m/z 실측치, 428.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.98 - 8.92 (m, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 2H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 5.91 - 4.83 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.84 - 3.71 (m, 4H), 3.41 - 3.08 (m, 1H), 2.94 - 2.63 (m, 1H), 2.52 - 2.28 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.84 - 1.39 (m, 3H).
실시예 530: [(7S)-3-[6-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O2에 대한 질량 계산치, 481.2; m/z 실측치, 482.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 - 8.89 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 4.1 ㎐, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.81 (s, 4H), 3.39 - 3.11 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 1.55 (s, 3H).
실시예 531: [(7S)-3-(1H-인돌-7-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23N5O에 대한 질량 계산치, 421.2; m/z 실측치, 422.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.87 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.13 - 7.95 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 23.2, 10.5 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 29.8 ㎐, 1H), 7.13 - 6.96 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.71 (d, J = 37.9 ㎐, 1H), 3.86 - 3.58 (m, 4H), 3.34 - 3.20 (m, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 1H), 1.61 (br s, 3H).
실시예 532: [(7S)-3-(벤조푸란-6-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 2-(벤조푸란-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22N4O2에 대한 질량 계산치, 422.2; m/z 실측치, 423.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 - 8.88 (m, 1H), 8.37 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 5.75 - 4.65 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.39 - 3.11 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 3H).
실시예 533: [(7S)-3-(벤조푸란-5-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 2-(벤조푸란-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22N4O2에 대한 질량 계산치, 422.2; m/z 실측치, 423.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 - 8.88 (m, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 5.70 - 4.66 (m, 1H), 3.96 - 3.59 (m, 4H), 3.41 - 3.16 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 534: [(7S)-3-(벤조푸란-7-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 2-(벤조푸란-7-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22N4O2에 대한 질량 계산치, 422.2; m/z 실측치, 423.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 4.1 ㎐, 1H), 7.34 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.76 - 5.58 (m, 1H), 3.77 (s, 4H), 3.43 - 3.23 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.58 (br s, 3H).
실시예 535: [(7S)-3-(벤조푸란-4-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 2-(벤조푸란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22N4O2에 대한 질량 계산치, 422.2; m/z 실측치, 423.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.85 - 6.68 (m, 1H), 5.93 - 5.75 (m, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 3H), 3.70 - 3.57 (m, 1H), 3.54 - 3.35 (m, 1H), 2.86 - 2.69 (m, 1H), 2.48 - 2.29 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 3H).
실시예 536: [(7S)-3-(5-플루오로벤조푸란-7-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 2-(5-플루오로벤조푸란-7-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H21FN4O2에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.5, 2.2 ㎐, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.96 - 5.76 (m, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 3H), 3.75 - 3.62 (m, 1H), 3.54 - 3.33 (m, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 1H), 2.55 - 2.34 (m, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 3H).
실시예 537: [(7S)-3-(1,3-벤조티아졸-4-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21N5OS에 대한 질량 계산치, 439.1; m/z 실측치, 440.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.19 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 6.09 - 5.89 (m, 1H), 5.10 - 4.89 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.40 - 3.19 (m, 1H), 2.95 - 2.74 (m, 1H), 2.50 - 2.32 (m, 1H), 1.71 (s, 3H).
실시예 538: [(7S)-3-(2,1,3-벤즈옥사다이아졸-4-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸-4-일보론산을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20N6O2에 대한 질량 계산치, 424.2; m/z 실측치, 425.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 4.1 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.63 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 5.75 - 4.76 (m, 1H), 4.01 - 3.61 (m, 4H), 3.40 - 3.20 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 539: [(7S)-3-(2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 2-(2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H24N4O2에 대한 질량 계산치, 424.2; m/z 실측치, 425.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.96 - 8.92 (m, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 5.89 - 5.71 (m, 1H), 4.67 - 4.56 (m, 2H), 3.87 - 3.69 (m, 3H), 3.69 - 3.53 (m, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.86 - 2.69 (m, 1H), 2.56 - 2.35 (m, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 3H).
실시예 540: [(7S)-3-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22N4O3에 대한 질량 계산치, 426.2; m/z 실측치, 427.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 4.2 ㎐, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.69 - 5.54 (m, 1H), 3.90 - 3.63 (m, 4H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.53 (d, J = 5.2 ㎐, 3H).
실시예 541: [(7S)-3-(1,3-벤조다이옥솔-4-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 [2-메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트] (중간체 10) 대신에 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 49)를 사용하고, 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산 대신에 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, 실시예 98과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22N4O3에 대한 질량 계산치, 426.2; m/z 실측치, 427.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 4.1 ㎐, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.71- 5.54 (m, 1H), 3.77 (s, 4H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 1.54 (br s, 3H).
실시예 542: [(7S)-3-(2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-4-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 43)을 사용하고, 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일) 벤조산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H20F2N4O3에 대한 질량 계산치, 462.1; m/z 실측치, 463.0 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.03 - 8.91 (m, 1H), 8.47 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 5.77 - 5.49 (m, 1H), 4.88 - 4.47 (m, 1H), 3.87 - 3.65 (m, 4H), 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 1.63 - 1.40 (m, 3H).
실시예 543: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-아이소퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 아이소퀴놀린-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 436.2; m/z 실측치, 437.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.44 - 9.38 (m, 1H), 8.65 - 8.38 (m, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 1H), 7.94 - 7.40 (m, 5H), 5.87 - 5.72 (m, 0.75H), 4.93 - 4.78 (m, 0.28H), 4.71 - 4.58 (m, 0.07H), 4.38 - 4.25 (m, 0.17H), 3.89 - 3.63 (m, 3H), 3.18 - 2.93 (m, 0.43H), 2.84 - 2.71 (s, 0.48H), 2.29 - 2.18 (m, 0.72H), 1.69 - 1.30 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 544: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-아이소퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 아이소퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 436.1; m/z 실측치, 437.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.40 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.58 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.12 - 7.88 (m, 2H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.60 - 7.41 (m, 2H), 5.74 - 5.47 (m, 1H), 3.88 - 3.56 (m, 4H), 2.93 - 2.66 (m, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 1H), 1.60 - 1.26 (m, 3H).
실시예 545: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-플루오로-3-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-플루오로퀴놀린-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H18F4N4O에 대한 질량 계산치, 454.1; m/z 실측치, 455.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.03 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 - 7.75 (m, 2H), 7.66 - 7.41 (m, 3H), 5.74 - 5.46 (m, 1H), 4.94 - 4.35 (m, 1H), 3.96 - 3.63 (m, 4H), 2.97 - 2.79 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.62 - 1.45 (m, 3H).
실시예 546: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(8-플루오로-4-아이소퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 8-플루오로아이소퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H18F4N4O에 대한 질량 계산치, 454.1; m/z 실측치, 455.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.59 - 9.52 (m, 1H), 8.78 - 8.39 (m, 1H), 7.97 - 7.40 (m, 5H), 5.83 - 5.74 (d, J = 17.8 ㎐, 0.78H), 4.92 - 4.63 (m, 0.53H), 4.42 - 4.32 (s, 0.23H), 3.88 - 3.65 (m, 3.32H), 3.05 - 2.80 (m, 0.88H), 2.44 - 2.33 (m, 0.21H), 2.30 - 2.20 (m, 0.82H), 1.67 - 1.37 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 547: (4-브로모-6-퀴놀릴)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 4-브로모퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H18BrF3N4O에 대한 질량 계산치, 514.1; m/z 실측치, 515.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.81 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 8.04 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 2H), 5.75 - 5.45 (m, 1H), 4.88 - 4.49 (m, 1H), 3.91 - 3.57 (m, 4H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 548: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸-6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-메틸퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N4O에 대한 질량 계산치, 450.2; m/z 실측치, 451.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.79 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.44 (m, 3H), 5.73 - 5.48 (m, 0.60H), 4.82 - 4.52 (m, 0.40H), 3.91 - 3.59 (m, 4H), 3.27 - 2.76 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.46 - 2.18 (m, 1H), 1.56 - 1.39 (m, 3H).
실시예 549: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4-메틸-6-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 4-메틸퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N4O에 대한 질량 계산치, 450.2; m/z 실측치, 451.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.83 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.18 - 8.02 (m, 2H), 7.83 - 7.69 (m, 1H), 7.63 - 7.41 (m, 3H), 5.72 - 5.51 (m, 1H), 4.86 - 4.54 (m, 1H), 3.89 - 3.55 (m, 4H), 3.18 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 3H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 550: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(8-메톡시-4-퀴놀릴)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 8-메톡시퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) d 8.92 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 7.69 - 7.42 (m, 4H), 7.32 - 7.11 (m, 2H), 5.86 - 5.68 (m, 1H), 4.92 - 4.21 (m, 1H), 3.99 (d, J = 6.0 ㎐, 3H), 3.76 (d, J = 54.2 ㎐, 3H), 3.21 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.84 - 2.60 (m, 1H), 2.41 - 2.17 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 2H).
실시예 551: 5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 415.2; m/z 실측치, 416.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.71 (s, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.36 - 4.19 (m, 1H), 4.09 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.29 - 3.13 (m, 1H), 3.01 - 2.79 (m, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 1.53 - 1.35 (m, 3H).
실시예 552: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 429.2; m/z 실측치, 430.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.61 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 5.52 - 5.24 (m, 1H), 4.26 - 3.99 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.95 - 2.66 (m, 3H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 3H).
실시예 553: 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 431.2; m/z 실측치, 432.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.61 - 7.45 (m, 2H), 5.90 - 5.74 (m, 1H), 5.61 - 5.30 (m, 1H), 4.84 - 4.53 (m, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 3.84 - 3.67 (m, 3H), 3.27 - 2.60 (m, 2H), 2.39 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.54 - 1.35 (m, 3H).
실시예 554: 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 431.2; m/z 실측치, 432.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 5.42 - 5.20 (m, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 2H), 4.18 - 4.02 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.27 - 3.05 (m, 1H), 2.80 (t, J = 12.6 ㎐, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.28 - 2.06 (m, 2H), 1.52 - 1.27 (m, 3H).
실시예 555: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-메틸-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-메틸-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H22F3N5O2에 대한 질량 계산치, 445.2; m/z 실측치, 446.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.54 (dd, J = 8.7, 6.7 ㎐, 2H), 5.56 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.68 - 4.37 (m, 1H), 4.30 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 3H), 3.17 - 2.65 (m, 2H), 2.48 - 2.30 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.49 - 1.35 (m, 3H).
실시예 556: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2,6,6-트라이메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2,6,6-트라이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-카르복실산 (중간체 105)을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H26F3N5O2에 대한 질량 계산치, 473.2; m/z 실측치, 474.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.62 - 7.45 (m, 2H), 5.53 - 5.35 (m, 1H), 4.70 (q, J = 16.1 ㎐, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.28 - 3.09 (m, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.27 (d, J = 3.4 ㎐, 6H).
실시예 557: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3,6,6-트라이메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 에틸 3,6,6-트라이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (중간체 106)을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H26F3N5O2에 대한 질량 계산치, 473.2; m/z 실측치, 474.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.59 - 7.47 (m, 2H), 5.66 - 5.40 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.68 - 4.29 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 3H), 3.28 - 3.10 (m, 1H), 3.09 - 2.58 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 3H), 1.34 - 1.23 (m, 6H).
실시예 558: ((S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)(7-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 7-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20F6N6O에 대한 질량 계산치, 498.2; m/z 실측치, 499.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.61 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.16 - 7.04 (m, 1H), 5.44 - 5.28 (m, 1H), 5.23 - 5.05 (m, 1H), 4.40 - 4.06 (m, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 3H), 3.52 - 3.35 (m, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.94 - 2.73 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 2.07 (m, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 3H).
실시예 559: 6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-카르복실산 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 415.2; m/z 실측치, 416.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.44 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.96 - 2.70 (m, 3H), 1.56 - 1.38 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 560: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 429.2; m/z 실측치, 430.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.56 (dd, J = 8.7, 6.6 ㎐, 2H), 7.24 (s, 1H), 5.51 - 5.32 (m, 1H), 4.42 - 4.20 (m, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.52 - 1.38 (m, 3H).
실시예 561: [2-(다이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-(다이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H22F5N5O에 대한 질량 계산치, 479.2; m/z 실측치, 480.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.56 (dd, J = 8.7, 6.6 ㎐, 2H), 7.24 (s, 1H), 5.51 - 5.32 (m, 1H), 4.42 - 4.20 (m, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.52 - 1.38 (m, 3H).
실시예 562: 6,8-다이하이드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-3-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5,6-다이하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-3-카르복실산 하이드로클로라이드를 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 431.2; m/z 실측치, 432.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.48 - 5.38 (m, 1H), 4.84 - 4.71 (m, 2H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.09 - 3.89 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.01 - 2.85 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 563: 3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 442.2; m/z 실측치, 443.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 5.61 - 5.37 (m, 0.78H), 4.34 - 4.29 (m, 2H), 3.8 - 3.67 (m, 3.85H), 2.92 - 2.75 (m, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 564: 3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-5-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (중간체 58)을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 442.2; m/z 실측치, 443.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.20 - 8.05 (m, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 2H), 6.86 - 6.60 (m, 1H), 5.93 - 5.84 (m, 0.57H), 4.97 - 4.87 (m, 0.49H), 4.69 - 4.59 (m, 0.28H), 4.46 - 4.25 (m, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 3H), 3.67 - 3.47 (m, 0.63H), 3.32 - 3.22 (m, 0.56H), 3.08 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.22 (m, 3H), 2.12 - 1.86 (m, 2H), 1.64 - 1.34 (m, 3H).
실시예 565: 6,8-다이하이드로-5H-피라노[3,4-b]피리딘-4-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (중간체 57) 을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 442.1; m/z 실측치, 443.2 [M+H]+.
실시예 566: 6,8-다이하이드로-5H-피라노[3,4-b]피리딘-2-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5,8-다이하이드로-6H-피라노[3,4-b]피리딘-2-카르복실산 (중간체 59)을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 442.2; m/z 실측치, 443.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 5.56 (q, J = 6.7 ㎐, 0.63H), 4.89 (q, J = 6.6 ㎐, 0.42H), 4.73 - 4.59 (m, 2.56H), 3.99 - 3.71 (m, 6H), 3.07 - 2.99 (m, 0.41H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 0.59H), 1.49 - 1.43 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 567: 7,8-다이하이드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 7,8-다이하이드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 442.2; m/z 실측치, 443.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 5.82 (s, 0.46H), 5.03 - 4.66 (m, 3H), 4.10 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.89 - 3.70 (m, 3.59H), 3.45 - 2.97 (m, 3H), 2.90 - 2.60 (m, 1H), 2.53 - 2.32 (m, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 3H).
실시예 568: 3,4-다이하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-8-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3,4-다이하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-8-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 442.2; m/z 실측치, 443.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.11 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 2H), 7.17 - 6.89 (m, 1H), 5.71 - 5.35 (m, 0.70H), 4.76 - 4.41 (m, 0.30H), 4.31 - 4.14 (m, 2H), 3.86 - 3.72 (m, 3H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.12 (m, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.71 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.51 - 1.29 (m, 3H).
실시예 569: 2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N4O3에 대한 질량 계산치, 444.1; m/z 실측치, 445.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.85 - 7.72 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.01 - 6.67 (m, 1H), 5.63 - 5.49 (m, 0.76H), 4.72 - 4.23 (m, 4.56H), 4.19 - 4.05 (m, 0.25H), 3.85 - 3.69 (m, 3H), 3.56 - 3.44 (m, 0.81H), 3.10 - 2.96 (m, 0.26H), 2.77 - 2.57 (m, 1H), 2.42 - 2.23 (m, 0.72H), 1.50 - 1.29 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 570: 2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N4O3에 대한 질량 계산치, 444.1; m/z 실측치, 445.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.84 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.50 (br s, 0.74H), 4.97 - 4.39 (m, 2.82H), 4.36 - 4.23 (m, 2.25H), 3.89 - 3.61 (m, 4H), 2.87 (br s, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 0.88H), 1.45 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 571: 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.84 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 5.47 (br s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.71 - 4.03 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 572: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4-메틸-2,3-다이하이드로피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H22F3N5O2에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 5.48 (br s, 1H), 4.57 - 4.16 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.29 - 3.11 (m, 4H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 573: 3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 442.2; m/z 실측치, 443.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.09 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.04 - 6.90 (m, 2H), 5.87 - 5.77 (m, 0.52H), 5.51 - 5.41 (m, 0.42H), 4.88 - 4.77 (m, 0.46H), 4.34 - 7.22 (m, 2.60H), 3.87 - 3.73 (m, 3H), 3.31 - 3.19 (m, 0.55H), 3.15 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.71(m, 2.49H), 2.49 - 2.29 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 3H).
실시예 574: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)메탄온.
단계 A: tert-부틸 (S)-5-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트. 표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C29H31F3N4O에 대한 질량 계산치, 540.2; m/z 실측치, 541.2 [M+H] +.
단계 B: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)메탄온. TFA (0.24 mL, 3.1 mmol)를 DCM (2.2 mL) 중의 tert-부틸 (S)-5-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (85.1 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 완료 시에, 휘발성 물질을 제거하였다. 여과액의 정제 (분취용 HPLC, 방법 A, 이어서 방법 E)에 의해, 표제 화합물 (46 mg, 66%)을 얻었다. MS (ESI): C24H23F3N4O에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.1 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.24 - 6.89 (m, 5H), 5.98 - 5.88 (m, 0.58H), 5.03 - 4.92 (m, 0.52H), 4.67 (q, J = 6.7 ㎐, 0.30H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 3H), 3.73 - 3.65 (m, 0.20H), 3.56 (dd, J = 13.5, 5.1 ㎐, 0.43H), 3.27 - 2.90 (m, 3.65H), 2.86 - 2.43 (m, 2.48H), 2.35 - 2.21 (m, 0.88H), 1.61 - 1.33 (m, 3H).
실시예 575: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-카르복실산을 사용하여, 실시예 574와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H23F3N4O에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+.
실시예 576: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-아이소크로만-5-일-메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 아이소크로만-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22F3N3O2에 대한 질량 계산치, 441.2; m/z 실측치, 442.2 [M+H]+.
실시예 577: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-아이소크로만-7-일-메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 아이소크로만-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22F3N3O2에 대한 질량 계산치, 441.2; m/z 실측치, 442.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 5.82 (br s, 0.46H), 5.13 - 4.68 (m, 3H), 3.98 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.89 - 3.72 (m, 3.5H), 3.35 - 2.97 (m, 1H), 2.92 - 2.56 (m, 3H), 2.50 - 2.29 (m, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 3H).
실시예 578: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-아이소크로만-6-일-메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 아이소크로만-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22F3N3O2에 대한 질량 계산치, 441.2; m/z 실측치, 442.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 3H), 5.93 - 5.72 (m, 0.45H), 5.13 - 4.72 (m, 3H), 3.98 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.92 - 3.69 (m, 3.52H), 3.35 - 2.97 (m, 1H), 2.94 - 2.57 (m, 3H), 2.40 (s, 1H), 1.65 - 1.46 (m, 3H).
실시예 579: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-아이소크로만-8-일-메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 아이소크로만-8-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22F3N3O2에 대한 질량 계산치, 441.2; m/z 실측치, 442.1 [M+H]+.
실시예 580: 크로만-6-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 크로만-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22F3N3O2에 대한 질량 계산치, 441.2; m/z 실측치, 442.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.93 - 3.61 (m, 7H), 3.17 (br s, 1H), 2.87 - 2.65 (m, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (s, 3H).
실시예 581: 크로만-5-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 크로만-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22F3N3O2에 대한 질량 계산치, 441.2; m/z 실측치, 442.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.18 - 6.60 (m, 5H), 5.98 - 5.87 (m, 0.57H), 5.07 - 4.91 (m, 0.54H), 4.77 - 4.68 (m, 0.29H), 4.30 - 4.07 (m, 2H), 3.86 - 3.69 (m, 3H), 3.61 (dd, J = 13.6, 5.1 ㎐, 0.41H), 3.22 (td, J = 12.9, 3.6 ㎐, 0.58H), 3.06 - 2.89 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 0.71H), 2.66 - 2.40 (m, 2H), 2.38 - 2.18 (m, 0.86H), 2.11 - 1.83 (m, 2H), 1.63 - 1.32 (m, 3H).
실시예 582: 크로만-7-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 크로만-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22F3N3O2에 대한 질량 계산치, 441.2; m/z 실측치, 442.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.09 - 7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 5.81 (br s, 0.46H), 5.13 - 4.67 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.99 - 3.68 (m, 3.62H), 3.33 - 2.95 (m, 1H), 2.88 - 2.58 (m, 3H), 2.38 (br s, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.63 -1.45 (m, 3H).
실시예 583: 크로만-8-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 크로만-8-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22F3N3O2에 대한 질량 계산치, 441.2; m/z 실측치, 442.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.10 - 6.77 (m, 5H), 5.94 - 5.87 (m, 0.55H), 5.01 - 4.92 (m, 0.48H), 4.91 - 4.85 (m, 0.28H), 4.82 - 4.76 (m, 0.22H), 4.30 - 4.10 (m, 1.69H), 4.06 - 3.98 (m, 0.21H), 3.94 - 3.87 (m, 0.22H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 3.70 - 3.60 (m, 0.61H), 3.32 - 3.14 (m, 0.60H), 3.09 - 2.93 (m, 0.47H), 2.88 - 2.67 (m, 2.74H), 2.56 - 2.39 (m, 0.76H), 2.33 - 2.22 (m, 0.59H), 2.12 - 1.85 (m, 2.18H), 1.62 - 1.34 (m, 3H).
실시예 584: 4-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17F3N4O3에 대한 질량 계산치, 442.1; m/z 실측치, 443.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.32 - 7.26 (m, 3H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 5.97 - 5.59 (m, 1H), 3.82 (s, 4H), 3.47 - 3.34 (m, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 1H), 2.58 - 2.37 (m, 1H), 1.38 - 1.32 (m, 3H).
실시예 585: 4-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐]-3-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-온.
표제 화합물을 [(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-인돌-7-일)메탄온] (실시예 205) 대신에, 4-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온 (실시예 584)을 사용하여, 실시예 206과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F3N4O3에 대한 질량 계산치, 456.1; m/z 실측치, 457.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.46 - 7.11 (m, 5H), 5.98 - 5.84 (m, 0.30H), 5.77 (q, J = 6.6 ㎐, 0.70H), 3.84 (s, 2.1H), 3.77 (s, 0.90H), 3.73 (dd, J = 14.1, 5.3 ㎐, 0.30H), 3.48 - 3.36 (m, 3.70H), 3.30 - 3.25 (m, 0.30H), 3.20 - 3.09 (m, 0.70H), 2.90 - 2.71 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 15.6, 4.0 ㎐, 0.30H), 2.47 - 2.36 (m, 0.70H), 1.61 (d, J = 6.8 ㎐, 2.1H), 1.53 (d, J = 6.6 ㎐, 0.90H).
실시예 586: 5-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17F3N4O3에 대한 질량 계산치, 442.1; m/z 실측치, 443.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.43 - 7.21 (m, 3H), 7.22 - 7.06 (m, 2H), 5.98 - 5.51 (m, 1H), 4.16 - 3.68 (m, 4H), 3.39 - 3.19 (m, 1H), 2.90 - 2.71 (m, 1H), 2.56 - 2.42 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 587: 7-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17F3N4O3에 대한 질량 계산치, 442.1; m/z 실측치, 443.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.84 (s, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 5.61 (q, J = 6.7 ㎐, 0.69H), 4.74 - 4.62 (m, 0.52H), 3.85 - 3.70 (m, 3H), 3.66 - 3.55 (m, 0.72H), 2.81 - 2.64 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 0.77H), 1.54 - 1.34 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 588: 6-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17F3N4O3에 대한 질량 계산치, 442.1; m/z 실측치, 443.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.83 (br s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 5.63 - 5.30 (m, 0.55H), 3.90 - 3.59 (m, 4H), 2.93 - 2.75 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 589: 7-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐]-3-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F3N4O3에 대한 질량 계산치, 456.1; m/z 실측치, 457.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.17 - 7.06 (m, 1H), 5.62 (q, J = 6.7 ㎐, 0.71H), 4.74 - 4.64 (m, 0.58H), 3.85 - 3.71 (m, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 0.73H), 3.36 (s, 3H), 3.14 - 3.04 (m, 0.27H), 2.82 - 2.65 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 0.68H), 1.55 - 1.33 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 590: 7-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐]-4-메틸-1,4-벤즈옥사진-3-온-TFA 염.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N4O3에 대한 질량 계산치, 470.2; m/z 실측치, 471.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 3H), 5.84 (br s, 0.37H), 5.16 - 4.59 (m, 3H), 4.01 - 3.70 (m, 3.48H), 3.43 - 3.01 (m, 4H), 2.75 (s, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 3H).
실시예 591: [(7S)-2,7-8-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐]-4-메틸-1,4-벤즈옥사진-3-온-TFA 염.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-카르복실산을 사용하고, DCM 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N4O3에 대한 질량 계산치, 470.2; m/z 실측치, 471.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.16 - 6.84 (m, 5H), 5.91 (q, J = 6.7 ㎐, 0.53H), 5.00 - 4.56 (m, 2.58H), 4.44 (q, J = 15.1 ㎐, 0.54H), 3.86 - 3.74 (m, 3H), 3.63 (dd, J = 13.8, 5.1 ㎐, 0.54H), 3.43 - 3.21 (m, 3.59H), 3.14 - 2.99 (m, 0.45H), 2.86 - 2.66 (m, 0.73H), 2.59 - 2.43 (m, 0.75H), 2.36 - 2.27 (m, 0.57H), 1.63 - 1.36 (m, 3H).
실시예 592: 3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-8-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 442.2; m/z 실측치, 443.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.01 - 6.90 (m, 2H), 6.82 - 6.68 (m, 1H), 6.66 - 6.46 (m, 2H), 5.91 (p, J = 6.8 ㎐, 0.56H), 5.01 - 4.83 (m, 0.88H), 4.37 - 4.19 (m, 1.66H), 4.13 - 3.99 (m, 0.36H), 3.88 - 3.69 (m, 4.56H), 3.54 - 3.15 (m, 2.56H), 3.08 - 2.93 (m, 0.39H), 2.86 - 2.66 (m, 0.67H), 2.58 - 2.49 (m, 0.28H), 2.48 - 2.39 (m, 0.41H), 2.35 - 2.23 (m,
0.56H), 1.63 - 1.36 (m, 3H).
실시예 593: [(7S)-3-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메톡시-3-메틸-4-피리딜)메탄온.
단계 A: (S)-6-(2-메톡시-3-메틸아이소니코티노일)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트. 실온에서 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드 (T3P®) (DCM 중의 50% w/w, 1.7 g, 2.6 mmol)를 DMF (3 mL) 중의 tert-부틸 (S)-2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8, 260 mg, 0.9 mmol), 2-메톡시-3-메틸아이소니코틴산 (166 mg, 1.0 mmol) 및 DIPEA (0.45 mL, 2.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 완료 시에, 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 × 30 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (309 mg, 79%)을 얻었다. MS (ESI): C17H19F3N4O5S에 대한 질량 계산치, 448.1; m/z 실측치, 449.2 [M+H]+.
단계 B: [(7S)-3-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메톡시-3-메틸-4-피리딜)메탄온. 표제 화합물을 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에, 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, 실시예 106, 단계 A과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H23F3N4O2에 대한 질량 계산치, 444.2; m/z 실측치, 445.2 [M+H] + . 1 H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.16 - 8.01 (m, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 2H), 7.59 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 0.25H), 7.27 - 7.19 (m, 0.50H), 7.16 - 7.09 (m, 0.25H), 6.96 (d, J = 5.1 ㎐, 0.15H), 6.90 (d, J = 5.1 ㎐, 0.50H), 6.82 (d, J = 5.1 ㎐, 0.23H), 6.71 - 6.66 (m, 0.07H), 5.63 (q, J = 6.7 ㎐, 0.74H), 4.75 - 4.67 (m, 0.28H), 4.65 - 4.57 (m, 0.12H), 4.46 - 4.38 (m, 0.19H), 3.96 - 3.85 (m, 3H), 3.79 (s, 2.2H), 3.74 (s, 0.8H), 3.11 - 3.01 (m, 0.28H), 2.33 - 2.21 (m, 0.74H), 2.14 - 1.83 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 594: [(7S)-3-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메톡시-3-메틸-4-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 단계 B에서 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에, 2-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, 실시예 593과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H26F2N4O2에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.12 - 7.97 (m, 1H), 7.59 - 7.34 (m, 4H), 6.82 - 6.60 (m, 1H), 5.98 - 5.88 (m, 0.57H), 4.95 (dd, J = 13.1, 5.3 ㎐, 0.44H), 4.89 - 4.80 (m, 0.15H), 4.66 (q, J = 6.8 ㎐, 0.31H), 4.03 - 3.93 (m, 3H), 3.85 (s, 1.73H), 3.79 (s, 1.27H), 3.60 - 3.46 (m, 0.59H), 3.32 - 3.22 (m, 0.59H), 3.11 - 3.00 (m, 0.44H), 2.88 - 2.76 (m, 0.45H), 2.64 - 2.46 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 0.62H), 2.25 - 2.12 (m, 2.17H), 2.04 - 1.89 (m, 3.88H), 1.66 - 1.38 (m, 3H).
실시예 595: [(7S)-3-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메톡시-3-메틸-4-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 단계 B에서 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에, 2-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, 실시예 593과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H23F3N4O3에 대한 질량 계산치, 460.2; m/z 실측치, 461.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.15 - 8.01 (m, 1H), 7.60 - 7.13 (m, 4H), 6.98 - 6.65 (m, 1H), 5.62 (q, J = 6.7 ㎐, 0.75H), 4.75 - 4.67 (m, 0.30H), 4.64 - 4.55 (m, 0.14H), 4.45 - 4.38 (m, 0.20H), 3.95 - 3.87 (m, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 3H), 3.11 - 3.00 (m, 0.30H), 2.78 - 2.68 (m, 0.33H), 2.35 - 2.22 (m, 0.76H), 2.13 - 1.83 (m, 3H), 1.51 - 1.25 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 596: 크로만-7-일-[(7S)-3-[3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로-페닐]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 2-(3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 크로만-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. DMF를 단계 C에서 사용하였다. MS (ESI): C25H24F3N3O3에 대한 질량 계산치, 471.2; m/z 실측치, 472.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.96 - 6.81 (m, 5H), 6.56 (t, J = 72.7 ㎐, 1H), 5.82 (br s, 0.49H), 5.17 - 4.65 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 4.00 - 3.69 (m, 3.64H), 3.35 - 2.98 (m, 1H), 2.91 - 2.60 (m, 3H), 2.53 - 2.30 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 3H).
실시예 597: [(7S)-3-[3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로-페닐]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메톡시-3-메틸-4-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 2-(3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 2-메톡시-3-메틸아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. DMF를 단계 C에서 사용하였다. MS (ESI): C23H23F3N4O3에 대한 질량 계산치, 460.2; m/z 실측치, 461.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.11 - 7.98 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 3H), 6.81 - 6.42 (m, 2H), 5.96 - 5.87 (m, 0.58H), 4.96 (dd, J = 13.1, 5.3 ㎐, 0.41H), 4.87 - 4.79 (m, 0.12H), 4.65 (q, J = 6.7 ㎐, 0.25H), 4.02 - 3.93 (m, 3H), 3.86 (s, 1.79H), 3.80 (s, 1.27H), 3.60 - 3.47 (m, 0.55H), 3.30 - 3.21 (m, 0.56H), 3.09 - 3.00 (m, 0.38H), 2.86 - 2.75 (m, 0.38H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 0.58H), 2.25 - 2.13 (m, 2.10H), 1.99 (s, 0.77H), 1.65 - 1.35 (m, 3H).
실시예 598: [(7S)-3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메톡시-3-메틸-4-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 2-메톡시-3-메틸아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H25FN4O2에 대한 질량 계산치, 408.2; m/z 실측치, 409.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.11 - 7.97 (m, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 3H), 6.82 - 6.59 (m, 1H), 5.95 - 5.87 (m, 0.57H), 4.93 (dd, J = 13.0, 5.3 ㎐, 0.43H), 4.87 - 4.80 (m, 0.13H), 4.67 - 4.60 (m, 0.27H), 4.01 - 3.93 (m, 3H), 3.80 (s, 1.71H), 3.75 (s, 1.29H), 3.58 - 3.44 (m, 0.60H), 3.31 - 3.19 (m, 0.58H), 3.10 - 2.99 (m, 0.43H), 2.83 - 2.71 (m, 0.42H), 2.59 - 2.43 (m, 1H), 2.37 - 1.95 (m, 6.84H), 1.66 - 1.35 (m, 3H).
실시예 599: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-메톡시-2-메틸-4-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 3-메톡시-2-메틸아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 430.2; m/z 실측치, 431.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.36 - 8.22 (m, 1H), 7.10 - 6.88 (m, 3H), 5.89 (q, J = 6.8 ㎐, 0.64H), 5.00 - 4.89 (m, 0.35H), 4.73 - 4.63 (m, 0.35H), 3.91 - 3.68 (m, 6H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.37 - 3.27 (m, 0.38H), 3.25 - 3.17 (m, 0.25H), 3.15 - 2.98 (m, 0.33H), 2.85 - 2.71 (m, 0.60H), 2.62 - 2.45 (m, 3.74H), 2.34 - 2.27 (m, 0.64H), 1.57 (s, 3H).
실시예 600: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1-메틸-4-페닐-이미다졸-2-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3,4,5-트라이플루오로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 리튬 1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 C에서 DCM 대신에 DMF를 사용하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.86 - 7.74 (m, 3H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 5.90 (q, J = 6.6 ㎐, 0.4H), 5.58 (q, J = 6.7 ㎐, 0.56H), 4.81 (dd, J = 13.4, 4.9 ㎐, 0.59H), 4.65 (dd, J = 12.9, 5.2 ㎐, 0.44H), 3.85 - 3.73 (m, 6H), 3.12 - 3.03 (m, 0.42H), 2.99 - 2.89 (m, 0.60H), 2.80 - 2.71 (m, 0.46H), 1.66 (d, J = 6.7 ㎐, 1.24H), 1.49 (d, J = 6.8 ㎐, 1.73H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 601: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1-페닐이미다졸-4-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3,4,5-트라이플루오로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 C에서 DCM 대신에 DMF를 사용하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.41 - 8.34 (m, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 4H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 6.29 (s, 0.40H), 5.57 (s, 0.55H), 5.31 - 5.16 (m, 0.55H), 4.72 - 4.55 (s, 0.39H), 3.87 - 3.71 (m, 3H), 3.09 - 2.65 (m, 1.42H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 1.66 - 1.37 (m, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 602: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-메틸-2-(2-피리딜)이미다졸-4-일]메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3,4,5-트라이플루오로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-메틸-2-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 C에서 DCM 대신에 DMF를 사용하였다. MS (ESI): C24H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.69 - 8.65 (m, 1H), 8.10 (dt, J = 8.0, 1.1 ㎐, 1H), 7.95 (td, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.2 ㎐, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.66 - 5.22 (m, 1H), 4.47 - 3.73 (m, 7H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.8 ㎐, 3H). (DMSO 및 물과 중첩하는 H의 분율은 기록되지 않음)
실시예 603: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-플루오로-6-피라졸-1-일-페닐)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3,4,5-트라이플루오로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-플루오로-6-(1H-피라졸-1-일)벤조산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 C에서 DCM 대신에 DMF를 사용하였다. MS (ESI): C24H19F4N5O에 대한 질량 계산치, 469.2; m/z 실측치, 470.2 [M+H]+.
실시예 604: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-스피로[3,4-다이하이드로-1,4-벤즈옥사진-2,1'-사이클로프로판]-8-일-메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3,4,5-트라이플루오로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 3,4-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-사이클로프로판]-8-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 C에서 DCM 대신에 DMF를 사용하였다. MS (ESI): C25H23F3N4O2에 대한 질량 계산치, 468.2; m/z 실측치, 469.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.00 - 6.89 (m, 2H), 6.85 - 6.71 (m, 1H), 6.69 - 6.46 (m, 2H), 5.92 - 5.81 (m, 0.53H), 5.02 - 4.94 (m, 0.15H), 4.91 (dd, J = 13.1, 5.3 ㎐, 0.47H), 4.81 (q, J = 6.8 ㎐, 0.31H), 4.02 - 3.86 (m, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 3.64H), 3.57 (d, J = 11.5 ㎐, 0.30H), 3.50 - 3.37 (m, 0.67H), 3.32 - 3.13 (m, 1.22H), 3.05 - 2.85 (m, 0.76H), 2.80 - 2.65 (m, 0.62H), 2.56 - 2.46 (m, 0.36H), 2.46 - 2.36 (m, 0.46H), 2.33 - 2.22 (m, 0.53H), 1.57 - 1.36 (m, 3H), 1.15 - 1.01 (m, 0.82H), 1.00 - 0.86 (m, 0.59H), 0.75 - 0.53 (m, 2H), 0.41 - 0.32 (m, 0.60H).
실시예 605: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 5-트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (중간체 60) 대신에, 3-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (중간체 62)을 사용하여, 실시예 371과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17F4N5O에 대한 질량 계산치, 443.1; m/z 실측치, 444.2 [M+H] + . 1 H NMR (500 ㎒, 클로로포름- d ) δ 8.79 - 8.62 (m, 1H), 8.43 - 8.34 (m, 1H), 7.17 - 6.89 (m, 4H), 5.99 (q, J = 6.8 ㎐, 0.58H), 5.03 (dd, J = 13.0, 5.2 ㎐, 0.39H), 4.81 (q, J = 6.7 ㎐, 0.39H), 3.84 (s, 1.85H), 3.76 (s, 1.15H), 3.68 - 3.58 (m, 0.59H), 3.39 - 3.27 (m, 0.58H), 3.10 (td, J = 12.7, 3.9 ㎐, 0.36H), 2.91 - 2.81 (m, 0.37H), 2.65 - 2.47 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 0.56H), 1.71 - 1.39 (m, 3H).
실시예 606: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(9-메틸푸린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3,4,5-트라이플루오로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 9-메틸-9H-푸린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 C에서 DCM 대신에 DMF를 사용하였다. MS (ESI): C21H18F3N7O에 대한 질량 계산치, 441.2; m/z 실측치, 442.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.06 - 9.01 (m, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 5.99 (q, J = 6.8 ㎐, 0.54H), 5.04 (dd, J = 13.1, 5.4 ㎐, 0.50H), 4.89 (q, J = 6.8 ㎐, 0.49H), 3.98 - 3.91 (m, 3H), 3.86 - 3.71 (m, 3H), 3.68 - 3.62 (m, 0.57H), 3.40 - 3.31 (m, 0.55H), 3.17 (td, J = 12.7, 4.0 ㎐, 0.43H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.54 - 2.48 (m, 0.42H), 2.30 - 2.23 (m, 0.53H), 1.74 - 1.47 (m, 3H).
실시예 607: [(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3,4,5-트라이플루오로페닐보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 3-플루오로-5-메톡시아이소니코틴산 (중간체 107)을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 C에서 DCM 대신에 DMF를 사용하였다. MS (ESI): C21H18F4N4O2에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.29 - 8.16 (m, 2H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 5.91 (p, J = 6.8 ㎐, 0.59H), 5.01 - 4.93 (m, 0.40H), 4.70 (q, J = 6.8 ㎐, 0.20H), 4.65 (q, J = 6.8 ㎐, 0.17H), 4.03 - 3.94 (m, 2.47H), 3.86 - 3.76 (m, 3.62H), 3.55 - 3.47 (m, 0.58H), 3.37 - 3.30 (m, 0.58H), 3.11 - 3.02 (m, 0.37H), 2.82 - 2.75 (m, 0.37H), 2.68 - 2.57 (m, 0.58H), 2.52 - 2.46 (m, 0.38H), 2.39 - 2.31 (m, 0.58H), 1.63 - 1.42 (m, 3H).
실시예 608: (3-클로로-4-메톡시-2-피리딜)-[(7S)-3-[3-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-페닐]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 2-(3-(다이플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 3-클로로-4-메톡시피콜린산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 C에서 DCM 대신에 DMF를 사용하였다. MS (ESI): C22H20ClF3N4O2에 대한 질량 계산치, 464.1; m/z 실측치, 465.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.43 - 8.39 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.89 - 6.86 (m, 1H), 6.81 - 6.54 (m, 1H), 5.93 (q, J = 6.8 ㎐, 0.59H), 5.01 - 4.94 (m, 0.45H), 4.68 (q, J = 6.8 ㎐, 0.44H), 4.01 - 3.97 (m, 3H), 3.87 - 3.77 (m, 3H), 3.46 - 3.38 (m, 0.59H), 3.36 - 3.28 (m, 0.59H), 3.09 (td, J = 12.7, 3.9 ㎐, 0.42H), 2.92 - 2.75 (m, 1H), 2.54 - 2.47 (m, 0.42H), 2.33- 2.26 (m, 0.58H), 1.69 - 1.46 (m, 3H).
실시예 609: [(7S)-3-[3-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-페닐]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메톡시-3-메틸-4-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 2-(3-(다이플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 2-메톡시-3-메틸아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 C에서 DCM 대신에 DMF를 사용하였다. MS (ESI): C23H23F3N4O2에 대한 질량 계산치, 444.2; m/z 실측치, 445.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.12 - 7.96 (m, 1H), 7.32 - 7.11 (m, 3H), 6.82 - 6.54 (m, 2H), 5.96 - 5.88 (m, 0.55H), 4.96 (dd, J = 13.1, 5.3 ㎐, 0.43H), 4.87 - 4.80 (m, 0.14H), 4.69 - 4.61 (m, 0.27H), 4.02 - 3.94 (m, 3H), 3.87 - 3.77 (m, 3H), 3.61 - 3.48 (m, 0.56H), 3.32 - 3.21 (m, 0.55H), 3.10 - 2.99 (m, 0.39H), 2.87 - 2.75 (m, 0.39H), 2.64 - 2.48 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 0.57H), 2.25 - 1.96 (m, 3H), 1.66 - 1.36 (m, 3H).
실시예 610: 크로만-7-일-[(7S)-3-[3-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-페닐]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 2-(3-(다이플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 크로만-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 C에서 DCM 대신에 DMF를 사용하였다. MS (ESI): C25H24F3N3O2에 대한 질량 계산치, 455.2; m/z 실측치, 456.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.81 (m, 1H), 6.68 (t, J = 56.1 ㎐, 1H), 5.87 (br s, 0.44H), 5.17 - 4.66 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.99 - 3.71 (m, 3.55H), 3.34 - 2.97 (m, 1H), 2.91 - 2.63 (m, 3H), 2.51 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.69 - 1.43 (m, 3H).
실시예 611: 크로만-7-일-[(7S)-3-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3-플루오로-5-메톡시페닐)보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 크로만-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 C에서 DCM 대신에 DMF를 사용하였다. MS (ESI): C25H26FN3O3에 대한 질량 계산치, 435.2; m/z 실측치, 436.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.91 - 6.79 (m, 2H), 6.70 - 6.59 (m, 3H), 5.82 (br s, 0.47H), 5.16 - 4.70 (m, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 3.96 - 3.71 (m, 6.44H), 3.35 - 2.96 (m, 1H), 2.90 - 2.61 (m, 3H), 2.53 - 2.31 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.67 - 1.44 (m, 3H).
실시예 612: (3-클로로-4-메톡시-2-피리딜)-[(7S)-3-[3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로-페닐]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 3,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 2-(3-(다이플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 3-클로로-4-메톡시피콜린산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 C에서 DCM 대신에 DMF를 사용하였다. MS (ESI): C22H20ClF3N4O3에 대한 질량 계산치, 480.1; m/z 실측치, 481.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.44 - 8.38 (m, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 4H), 6.71 - 6.41 (m, 1H), 5.92 (q, J = 6.8 ㎐, 0.57H), 5.00 - 4.95 (m, 0.42H), 4.68 (q, J = 6.8 ㎐, 0.40H), 4.01 - 3.96 (m, 3H), 3.87 - 3.77 (m, 3H), 3.45 - 3.40 (m, 0.57H), 3.36 - 3.29 (m, 0.58H), 3.08 (td, J = 12.7, 3.9 ㎐, 0.41H), 2.91 - 2.83 (m, 0.42H), 2.82 - 2.74 (m, 0.58H), 2.54 - 2.48 (m, 0.41H), 2.34 - 2.28 (m, 0.57H), 1.68 - 1.44 (m, 3H).
실시예 613: [(7S)-3-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메톡시-3-메틸-4-피리딜)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 (3-플루오로-5-메톡시페닐)보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 2-메톡시-3-메틸아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 C에서 DCM 대신에 DMF를 사용하였다. MS (ESI): C23H25FN4O3에 대한 질량 계산치, 424.2; m/z 실측치, 425.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.11 - 7.97 (m, 1H), 6.82 - 6.57 (m, 4H), 5.95 - 5.87 (m, 0.58H), 4.94 (dd, J = 13.1, 5.3 ㎐, 0.42H), 4.86 - 4.80 (m, 0.13H), 4.64 (q, J = 6.7 ㎐, 0.26H), 4.01 - 3.93 (m, 3H), 3.87 - 3.76 (m, 6H), 3.58 - 3.46 (m, 0.60H), 3.30 - 3.20 (m, 0.58H), 3.10 - 3.00 (m, 0.41H), 2.85 - 2.74 (m, 0.40H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 0.58H), 2.24 - 1.96 (m, 3H), 1.65 - 1.36 (m, 3H).
실시예 614: (3-클로로-4-메톡시-2-피리딜)-[(7S)-3-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 (3-플루오로-5-메톡시페닐)보론산을 사용하고, 라세미체 tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 7) 대신에 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 8)를 사용하며, 단계 C에서 퀴놀린 6-카르복실산 대신에 3-클로로-4-메톡시피콜린산을 사용하여, 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 C에서 DCM 대신에 DMF를 사용하였다. MS (ESI): C22H22ClFN4O3에 대한 질량 계산치, 444.1; m/z 실측치, 445.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.43 - 8.39 (m, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 6.69 - 6.60 (m, 3H), 5.92 (q, J = 6.8 ㎐, 0.56H), 4.99 - 4.93 (m, 0.44H), 4.68 (q, J = 6.8 ㎐, 0.43H), 4.01 - 3.96 (m, 3H), 3.86 - 3.76 (m, 6H), 3.43 - 3.37 (m, 0.56H), 3.36 - 3.28 (m, 0.57H), 3.08 (td, J = 12.7, 3.9 ㎐, 0.43H), 2.90 - 2.82 (m, 0.43H), 2.81 - 2.73 (m, 0.56H), 2.56 - 2.49 (m, 0.42H), 2.35 - 2.28 (m, 0.56H), 1.69 - 1.46 (m, 3H).
실시예 615: 라세미체-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄온.
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 40) 대신에 2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (중간체 51) 을 사용하고, 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H29N5O에 대한 질량 계산치, 427.2; m/z 실측치, 428.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.45 - 7.36 (m, 4H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 5.91 (brs, 0.41H), 5.16 (brs, 0.39H), 4.82 (brs, 0.42H), 3.98 - 3.82 (m, 3.37H), 3.39 - 2.94 (m, 1H), 2.56 (brs, 1H), 2.43 - 2.20 (m, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.73 (s, 1H), 1.55 (brs, 3.16H), 1.07 - 0.54 (m, 4.34H).
실시예 616: (R*)-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄온 (실시예 615)의 SFC 정제에 의해 분리하였다 (고정상: 키랄팍 AD, 5μm 250 × 30 mm; 이동상: 20% MeOH (0.2% TEA 함유), 80% CO2; 유량: 85mL/min). MS (ESI): C26H29N5O에 대한 질량 계산치, 427.2; m/z 실측치, 428.1 [M+H]+. (R*: 단일 거울상 이성질체이지만, 절대 배열은 결정되지 않았음).
실시예 617: (S)-(1,6-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 1,6-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카르복실산 (중간체 110)을 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20F3N7O에 대한 질량 계산치, 455.2; m/z 실측치, 456.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 22.1 ㎐, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 2H), 5.66 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 5.03 - 4.66 (m, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 3H), 3.92 - 3.64 (m, 4H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 3H), 2.37 - 2.21 (m, 1H), 1.50 (dd, J = 32.3, 6.7 ㎐, 3H).
실시예 618: 사이클로프로필-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온.
표제 화합물을 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 대신에 칼륨 6-사이클로프로필-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 90)를 사용하여, 실시예 288과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H24F3N5O에 대한 질량 계산치, 479.2; m/z 실측치, 480.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) d 8.12 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 6.6 ㎐, 2H), 7.46 (dd, J = 9.3, 0.9 ㎐, 1H), 7.03 (dd, J = 9.3, 1.8 ㎐, 1H), 5.65 - 5.46 (m, 1H), 4.19 - 3.96 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.47 - 3.34 (m, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 1H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 3H), 2.08 - 1.92 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.00 - 0.87 (m, 2H), 0.64 (t, J = 5.1 ㎐, 2H).
생물학적 데이터
MGL의 인비트로(in vitro) 활성을 측정하는데 사용되는 분석은 문헌[Wilson et al., 2003 (A high-throughput-compatible assay for determining the activity of fatty acid amide hydrolase. Wilson SJ, Lovenberg TW, Barbier AJ. Anal Biochem. 2003 Jul 15;318(2):270-5.)]에 기재된 다른 세린 가수분해효소(FAAH)에 사용된 분석으로부터 채택된다. 분석은 HeLa 세포로부터의 내인성 발현한 MGL을 시험 화합물과 결합하고, [글리세롤-1,3-3H]-올레일 글리세롤을 첨가하여, 1시간 동안 인큐베이션한 다음에, 활성탄 필터를 통과한 절단된 [1,3-3H]-글리세롤의 양을 측정하는 것으로 구성된다. 활성탄 필터를 통과하는 절단된 트리튬화 글리세롤의 양은 특정 웰/시험 조건에서 MGL 효소의 활성에 비례한다.
본 분석의 표준 조건은 300 nM [글리세롤-1,3-3H]-올레일 글리세롤과 HeLa 세포로부터의 인간 MGL 및 시험 화합물을 1시간 동안 배합한 후에, 반응물을 활성탄을 통해 여과하여, 이를 통과한 유량에서 트리튬을 측정한다. 스크리닝 모드에서의 시험 화합물 농도는 10 uM이며, IC50 분석에서의 최대 화합물 농도는 실험적으로 결정된다. MGL은 HeLa 세포/세포 균질물의 주요 가수분해효소이다.
[표 4]
NT는 미시험을 의미함.
Claims (91)
- 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체:
상기 식에서,
R2는,
(a)
;
(b) OC1-4할로알킬로 치환된 피리딜;
(c) 각각, H, Cl, C1-4알킬, 사이클로프로필 및 페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원(member)으로 치환된 피라졸 또는 1H-1,2,4-트라이아졸;
(d)
;
(e)
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
;
(f)
; 및
(g)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, X는 O, S, NH 및 NCH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ra는 H 또는 할로이고;
Rb는 H, 할로 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rc는 H 또는 CF3이고;
Rd는 H 또는 CH3이며;
R3는,
(h) 페닐; 또는 할로 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 페닐;
(i),
,
또는
; 및
(j) C3-4사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, R2가이면, R3는 사이클로프로필이다.
- 제1항에 있어서, R2는
인 화합물. - 제1항에 있어서, R2는인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는
인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는
인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는
인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는
인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는
인 화합물. - 제1항에 있어서, R2는또는
인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3는 페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐 또는 3-(다이플루오로메톡시)페닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3는 사이클로프로필인 화합물.
- 제1항에 있어서, R4는 CH3인 화합물.
- 제1항에 있어서, X는 O인 화합물.
- 제1항에 있어서, X는 S인 화합물.
- 제1항에 있어서, X는 NH 또는 NCH3인 화합물.
- (2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(나프탈렌-1-일)메탄온;
(3-사이클로프로필-2-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2,3-다이클로로페닐)메탄온;
(3-사이클로프로필-2-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(나프탈렌-1-일)메탄온;
(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(3-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(2-메톡시-3-메틸페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(2-에틸-3-메톡시페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(3,4-다이메톡시페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(2,6-다이메톡시페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(3,5-다이메톡시페닐)-(2-메틸-3-페닐-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(2-클로로-3-하이드록시페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(2-클로로-3-메톡시페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(3-클로로-2-메톡시-페닐)-(2-메틸-3-페닐-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(2-클로로-6-메톡시페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(3-클로로-5-메톡시페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(2-아미노-3-메틸페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(2-메틸-3-모르폴리노페닐)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온;
(6-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)메탄온;
5-(2-메틸-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4H-티에노[3,2-b]피롤-2-일)메탄온;
(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(6-메틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-일)메탄온;
벤조푸란-7-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
벤조푸란-4-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
벤조푸란-5-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
벤조푸란-3-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
벤조[b]티오펜-7-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
벤조[b]티오펜-4-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
벤조[b]티오펜-5-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
벤조[b]티오펜-3-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(3-클로로벤조[b]티오펜-2-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(1H-인돌-4-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(1H-인돌-5-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(1H-인돌-3-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(1H-인돌-7-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(1H-인돌-6-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(5-플루오로-1H-인돌-4-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(7-클로로-1H-인돌-3-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(4-클로로-1H-인돌-3-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(7-메틸-1H-인돌-2-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(1-메틸-1H-인돌-4-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(1-메틸-1H-인돌-3-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
벤조[d]아이속사졸-3-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(6-클로로벤조[d]아이속사졸-3-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
벤조[c]아이속사졸-3-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
벤조[d]옥사졸-6-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
벤조[d]옥사졸-2-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
벤조[d]옥사졸-5-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
벤조[d]티아졸-7-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
벤조[d]티아졸-5-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
벤조[d]티아졸-4-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
벤조[d]티아졸-2-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
벤조[d]아이소티아졸-3-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(1H-인다졸-5-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(1H-인다졸-4-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(1H-인다졸-3-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(1H-인다졸-7-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(1H-인다졸-6-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(7-클로로-1H-인다졸-3-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(1-메틸-1H-인다졸-3-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메탄온;
(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)메탄온;
(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온;
(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)메탄온;
이미다조[1,5-a]피리딘-1-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
이미다조[1,5-a]피리딘-6-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
이미다조[1,5-a]피리딘-7-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
이미다조[1,5-a]피리딘-5-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
이미다조[1,2-a]피리딘-5-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
이미다조[1,2-a]피리딘-3-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(5-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)메탄온;
(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-4-일)메탄온;
아이소퀴놀린-4-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
아이소퀴놀린-1-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-5-일)메탄온;
(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(2-에틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
아이소퀴놀린-5-일(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-8-일)메탄온;
(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-2-일)메탄온;
(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-3-일)메탄온;
(8-플루오로퀴놀린-4-일)(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(2-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-5-일)메탄온;
(3-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-2-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(3-(3-클로로페닐)-2-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
벤조[d]아이속사졸-3-일(2-메틸-3-(5-메틸티오펜-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(2-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(3-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온; 및
(2-메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체. - (A) 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체의 치료적 유효량; 및 (B) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물:
상기 식에서,
R2는,
(a)
;
(b) OC1-4할로알킬로 치환된 피리딜;
(c) 각각, H, Cl, C1-4알킬, 사이클로프로필 및 페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 피라졸 또는 1H-1,2,4-트라이아졸;
(d)
;
(e)
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
;
(f)
; 및
(g)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, X는 O, S, NH 및 NCH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ra는 H 또는 할로이고;
Rb는 H, 할로 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rc는 H 또는 CF3이고;
Rd는 H 또는 CH3이며;
R3는,
(h) 페닐; 또는 할로 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 페닐;
(i),
,
또는
; 및
(j) C3-4사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, R2가이면, R3는 사이클로프로필이다.
- 하나 이상의 제21항의 화합물의 치료적 유효량 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상에게 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법:
상기 식에서,
R2는,
(a);
(b) OC1-4할로알킬로 치환된 피리딜;
(c) 각각, H, Cl, C1-4알킬, 사이클로프로필 및 페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 피라졸 또는 1H-1,2,4-트라이아졸;
(d)
;
(e)
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
;
(f)
; 및
(g)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, X는 O, S, NH 및 NCH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ra는 H 또는 할로이고;
Rb는 H, 할로 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rc는 H 또는 CF3이고;
Rd는 H 또는 CH3이며;
R3는,
(h) 페닐; 또는 할로 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 독립적으로 치환된 페닐;
(i),
,
또는
; 및
(j) C3-4사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, R2가이면, R3는 사이클로프로필이다.
- 제24항에 있어서, 상기 MGL 수용체 매개 질환, 장애 또는 병태는 통증, 정신질환(psychiatric condition), 신경학적 질환(neurological condition), 암 및 안질환(eye condition)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 MGL 수용체 매개 질환, 장애 또는 병태는 주요우울장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증(anxious depression) 및 양극성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 MGL 수용체 매개 질환, 장애 또는 병태는 염증성 통증인 방법.
- 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체:
상기 식에서,
R1은 C1-4알킬이고;
R2a는,
(a);
(b)
,
,
또는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(c)
,
,
,
,
,
,
또는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(d)
,
또는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-융합된 또는 6,5-융합된 헤테로아릴;
(e)
,
,
또는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합된 6,6 헤테로아릴; 및
(f)
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3a는,
(g) 페닐; 또는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐;
(h),
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(i)및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(j),
,
,
,
,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-융합된 또는 6,5-융합된 헤테로아릴; 및
(k),
,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, (C=O)NHCH3, 및 2개 또는 3개의 질소 구성원을 포함하는 5원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 5원 헤테로아릴 고리는 1개의 Rf 구성원으로 임의로 치환되고;
Rf는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rg는 OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, CH2OCH3, CH2OH,및
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rh는 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ri는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 및 F 및 CH3로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rj는 H, 할로, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rk는 H, 할로, OH, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rm은 H 또는 C1-4알킬이며;
Rn은 H, 할로 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ro는 H, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rp는 H, C1-4알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 CH 또는 N이며;
R4a는 CH3, CF2H, CF3, C3-6사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제28항에 있어서, R1은 CH3인 화합물.
- 제28항에 있어서, R1은 CH2CH3인 화합물.
- 제28항에 있어서, R2a는
인 화합물.
- 제28항에 있어서,
R2a는이고; 여기서 Re는
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
이며; Rf는 H, F, CH3, CF3 또는 OCH3인 화합물.
- 제28항에 있어서,
Re는,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
인 화합물.
- 제28항에 있어서, R2a는
인 화합물. - 제28항에 있어서, R2a는
또는
인 화합물.
- 제28항에 있어서,
R2a는,
또는
인 화합물.
- 제28항에 있어서, R2a는
인 화합물.
- 제28항에 있어서,
R2a는인 화합물.
- 제28항에 있어서, R2a는
인 화합물. - 제28항에 있어서, R2a는
인 화합물. - 제28항에 있어서, R2a는
인 화합물.
- 제28항에 있어서,
R2a는인 화합물.
- 제28항에 있어서, R2a는
,
또는
인 화합물.
- 제28항에 있어서, R2a는
인 화합물.
- 제28항에 있어서, R2a는
인 화합물.
- 제28항에 있어서, R2a는
인 화합물. - 제28항에 있어서, R2a는
인 화합물.
- 제28항에 있어서, R2a는
,
또는
인 화합물.
- 제28항에 있어서, R2a는
인 화합물. - 제28항에 있어서, R2a는
,
또는
인 화합물. - 제28항에 있어서, R2a는
인 화합물.
- 제28항에 있어서, R2a는
인 화합물.
- 제28항에 있어서, R2a는
인 화합물.
- 제28항에 있어서, R2a는
인 화합물. - 제28항에 있어서,
R2a는인 화합물.
- 제28항에 있어서, R2a는
또는
인 화합물.
- 제28항에 있어서, R2a는
또는
인 화합물.
- 제28항에 있어서, R2a는
또는
인 화합물. - 제28항에 있어서, R2a는
인 화합물. - 제28항에 있어서, R2a는
,
또는
인 화합물.
- 제28항에 있어서, R2a는
인 화합물.
- 제28항에 있어서, R2a는
또는
인 화합물.
- 제28항에 있어서, R2a는
또는
인 화합물.
- 제28항에 있어서, R2a는
또는
인 화합물.
- 제28항에 있어서, R3a는 페닐; 또는 F, Cl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCHF2, CF3, CF2CH3, OCF2H 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 구성원으로 치환된 페닐인 화합물.
- 제28항에 있어서, R3a는 F, Cl, CH3, CF2H, OCF2H 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐인 화합물.
- 제28항에 있어서, R3a는 3,5-다이플루오로페닐, 3,5-다이클로로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐 또는 3,4,5-트라이플루오로페닐인 화합물.
- 제28항에 있어서, R3a는
또는
인 화합물.
- 제28항에 있어서, R3a는
또는
인 화합물.
- 제28항에 있어서, R4a는 CH3인 화합물.
- 제28항에 있어서, R4a는 CF3인 화합물.
- 제28항에 있어서, R4a는 CF2H인 화합물.
- 제28항에 있어서, R4a는 페닐인 화합물.
- 제28항에 있어서, 화학식 (IIA)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체:
상기 식에서,
R1은 CH3이고;
R2a는,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4a는 CH3 또는 페닐이고;
각 Rn은 H, Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
m은 1,2 또는 3이다. - 제28항에 있어서, 화학식 (IIB)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체:
상기 식에서,
R1은 CH3 또는 CH2CH3이고;
Re는 OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, (C=O)NHCH3, 및 2개 또는 3개의 질소 구성원을 포함하는 5원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 5원 헤테로아릴 고리는 1개의 Rf 구성원으로 임의로 치환되고;
Rf는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3a는 할로 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐이고;
R4a는 CH3이다. - 제75항에 있어서,
R1은 CH3이고;
Re는 OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, (C=O)NHCH3, 및 2개 또는 3개의 질소 구성원을 포함하는 5원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 5원 헤테로아릴 고리는 1개의 Rf 구성원으로 임의로 치환되고;
Rf는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3a는 3-클로로페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3-플루오로-5-메틸-페닐 또는 3,4,5-트라이플루오로페닐이고;
R4a는 CH3인 화합물. - 제28항에 있어서, 화학식 (IIC)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체:
상기 식에서,
R1은 CH3이고;
R2a는
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ri는 H, F, CH3, CF3, CF2H, OCH3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rj는 H, Br, F, CH3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rm은 H 또는 CH3이고;
Rn은 H, 할로 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ro는 H, CH3, CF3, CF2H 및 CH2CH2F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 CH 또는 N이며;
R3a는 Cl, F, CH3 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐이다. - 제77항에 있어서,
R1은 CH3이고;
R2a는
또는
이며,
R3a는 3-클로로페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3,5-다이클로로페닐, 3-플루오로-5-메틸페닐, 3-클로로-5-메톡시-페닐 또는 3,4,5-트라이플루오로페닐인 화합물. - 제28항에 있어서, 화학식 (IID)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체:
상기 식에서,
R2a는
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 H, F 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rj는 H, Cl, F 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rk는 H, Br, CH3, CF3, OH 및 OCH2CH2F로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rm은 H 또는 CH3이고;
Rp는 H, CH3 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3a는
(a) 페닐; 또는 Cl, F, C1-4알킬, CF3, OC1-4알킬, OCF3 및 OCF2H로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐; 및
(b)
(여기서, Rf는 H, F, CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a는 CH3 또는 CF2H이다. - 제80항에 있어서,
R2a는
이고;
R3a는 5-메틸푸란-2-일, 5-(트라이플루오로메틸)푸란-2-일, 피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일, 페닐, 3-클로로페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3,5-다이클로로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-(다이플루오로메톡시)-3-플루오로페닐, 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3,5-다이플루오로-4-메틸페닐 또는 3,4,5-트라이플루오로페닐이며;
R4a는 CH3인 화합물. - 제28항에 있어서, 화학식 (IIE)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체:
상기 식에서,
고리는
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
Y는 CH 또는 N이고;
Rf는 H 또는 F이며;
Rg는 OC1-4알킬, CH2OCH3, CH2OH,및
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rh는 C1-4알킬, CF3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ri는 H, 할로, C1-4알킬, CF2H, CF3, OCH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 F 및 CH3로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rj는 H, Cl, F 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rm은 H, CH3 또는 CH2CH3이고;
R3a는 페닐, 3,3-클로로페닐, 5-다이플루오로페닐, 3-플루오로-5-메틸-페닐, 3,4,5-트라이플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4a는 CH3, C3-6사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제28항에 있어서, 화학식 (IIF)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체:
상기 식에서,
고리는
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
Rh는 CH3이고;
Rj는 H 또는 CF2H이며;
Rm은 H 또는 CH3이고;
R3a는 3-클로로페닐 또는 3,4,5-트라이플루오로페닐이다. - (3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(5-메틸푸란-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(피리딘-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(S)-(3-(5-플루오로피리딘-3-일)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(2,7-다이메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(R)-(2,7-다이메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(7-메틸-2,3-다이페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(R)-(7-메틸-2,3-다이페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(S)-(7-메틸-2,3-다이페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(S)-(3-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온;
(S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-에틸-1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온;
(S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)메탄온;
(S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-(메톡시메틸)피리딘-3-일)메탄온;
(S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(6-아이소프로폭시피리딘-3-일)메탄온;
(S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-아이소프로폭시피리딘-3-일)메탄온;
(S)-벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(S)-6-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
(S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)메탄온;
(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(푸로[3,2-b]피리딘-6-일)메탄온;
(R)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(푸로[3,2-b]피리딘-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(푸로[3,2-b]피리딘-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(푸로[3,2-b]피리딘-2-일)메탄온;
(S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1,5-나프티리딘-2-일)메탄온;
(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(R)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(S)-(8-브로모퀴녹살린-6-일)(3-(3-클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(7-에틸-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
[(7S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[2-(2-플루오로에톡시)페닐]메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-(2-플루오로에톡시)페닐)메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-(2-플루오로에톡시)페닐)메탄온;
(S)-[3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(2-플루오라닐에톡시)페닐]메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)페닐)메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-플루오로-5-(2-플루오로에톡시)페닐)메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-플루오로-5-(2-플루오로에톡시)페닐)메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)페닐)메탄온;
[2-클로로-3-(2-플루오로에톡시)페닐]-[(7S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[2-클로로-5-(2-플루오로에톡시)페닐]-[(7S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온4-아이소프로필-6-피페라진-1-일-피리미딘-2-일아민;
(S)-(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-에틸-1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-4-일)메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-(2-(플루오로-18F)에틸)-1H-인돌-5-일)메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-(2-플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(푸로[3,2-b]피리딘-6-일)메탄온;
(R)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(푸로[3,2-b]피리딘-6-일)메탄온;
(2-(다이플루오로메틸)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2-(메틸-d3)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(R)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(아이소퀴놀린-3-일)메탄온;
(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(아이소퀴놀린-7-일)메탄온;
(4-브로모퀴놀린-6-일)(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(5-클로로퀴놀린-6-일)(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(8-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-(2-플루오로에톡시)퀴놀린-6-일)메탄온;
(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(R)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1,5-나프티리딘-2-일)메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(7-플루오로퀴녹살린-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이클로로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메틸퀴녹살린-6-일)메탄온;
(3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(R)-(3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(R)-(3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(7-플루오로퀴녹살린-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(S)-(3-(4-(다이플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이플루오로-4-메틸페닐)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(S)-(2-클로로-3-메톡시페닐)(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(S)-(3-클로로-5-메톡시페닐)(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)페닐)메탄온;
(S)-(3-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메탄온;
(S)-(1-(tert-부틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄온;
(S)-(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-에틸-1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-메톡시피리딘-3-일)메탄온;
(S)-6-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐)-4-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-인돌-7-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-인돌-7-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-인돌-4-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-인다졸-7-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-인다졸-7-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(7-메틸-1H-인다졸-5-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-인다졸-5-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)메탄온;
(S)-벤조[d]아이속사졸-3-일(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메탄온;
(S)-(2-(다이플루오로메틸)-7-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(R)-(2-(다이플루오로메틸)-7-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(R)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-8-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(아이소퀴놀린-1-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(8-플루오로퀴놀린-4-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메틸퀴놀린-4-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메톡시퀴놀린-4-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(8-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메틸퀴녹살린-6-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1,5-나프티리딘-2-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1,5-나프티리딘-3-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1,6-나프티리딘-8-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)푸란-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(S)-(2,7-다이메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-7-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(S)-(3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(2-플루오라닐에톡시)-2-플루오로-페닐]메탄온;
[2-클로로-3-(2-플루오라닐에톡시)페닐]-[(7S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
(S)-[3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(2-플루오라닐에톡시)-5-플루오로-페닐]메탄온;
(3-메톡시페닐)-[(7S)-7-메틸-2,3-다이페닐-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4-메톡시페닐)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메톡시페닐)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-메톡시페닐)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4-메톡시페닐)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]메탄온;
[4-(다이플루오로메톡시)페닐]-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)메탄온;
3-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐]-N-메틸-벤즈아미드;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4-이미다졸-1-일페닐)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[4-(1H-피라졸-4-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[4-(1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(1H-피라졸-3-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[4-메톡시-3-(1-메틸피라졸-3-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(1H-피라졸-4-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[2-플루오로-5-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(4-플루오로피라졸-1-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(3-메틸-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-플루오로-5-(1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-메톡시-5-(1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[2-(1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[2-플루오로-6-(1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[5-플루오로-2-(1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[2-[3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-플루오로-5-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[2-플루오로-5-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-메틸-5-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[2-플루오로-6-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[5-메톡시-2-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[4-플루오로-3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-플루오로-5-(1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-메틸-5-(1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[4-메틸-3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[4-메톡시-3-(1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-메톡시-5-(1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[2-(1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-메톡시-3-피리딜)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메톡시-2-피리딜)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-메톡시-3-메틸-2-피리딜)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-메톡시-2-피리딜)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[5-(메톡시메틸)-3-피리딜]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-아이소프로폭시-3-피리딜)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-메톡시-2-메틸-3-피리딜)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4-메톡시-3-메틸-2-피리딜)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메톡시-2-메틸-3-피리딜)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4-메톡시-2-피리딜)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메톡시-6-메틸-3-피리딜)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-메톡시-4-피리딜)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메톡시-4-피리딜)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메톡시-4-메틸-3-피리딜)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메톡시-3-메틸-4-피리딜)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-플루오로-2-메톡시-4-피리딜)메탄온;
(3-클로로-2-메톡시-4-피리딜)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
(3-클로로-4-메톡시-2-피리딜)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-피라졸-1-일-3-피리딜)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[6-메틸-3-(트라이아졸-2-일)-2-피리딜]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-피라졸-1-일-2-피리딜)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메틸-1-페닐-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[1-(2-피리딜)-1,2,4-트라이아졸-3-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[1-(3-플루오로-2-피리딜)-1,2,4-트라이아졸-3-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[5-(2-피리딜)-2-티에닐]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메톡시피라진-2-일)메탄온;
(1,5-다이메틸피라졸-4-일)-[(7S)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-아이소프로필-1-메틸-피라졸-4-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[1-(트라이플루오로메틸)피라졸-4-일]메탄온;
[5-(다이플루오로메틸)-1-메틸-피라졸-4-일]-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
(1-사이클로프로필피라졸-4-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[1-사이클로프로필-3-(트라이플루오로메틸)피라졸-4-일]-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
(5-사이클로부틸-1-메틸-피라졸-4-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[1-메틸-5-(1-메틸사이클로프로필)피라졸-4-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[5-(1-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-피라졸-4-일]메탄온;
(5-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(5-((R*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(5-((S*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
((S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(시스-5-(2-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄온;
((S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(트랜스-5-(2-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄온;
((S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-시스-5-(2-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-4-일)메탄온;
(S*)-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄온;
(1,3-다이메틸피라졸-4-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1,3,5-트라이메틸피라졸-4-일)메탄온;
(1,5-다이메틸피라졸-4-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[1-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피라졸-4-일]-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[1-메틸-3-(1-메틸사이클로프로필)피라졸-4-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(1-플루오로사이클로프로필)-1-메틸-피라졸-4-일]메탄온;
(R)-(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)(7-메틸-2,3-다이페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(S)-(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)(7-메틸-2,3-다이페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
(1,2-다이메틸피롤-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
(4,5-다이메틸아이속사졸-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-플루오로-1H-인돌-6-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-플루오로-1H-인돌-4-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-플루오로-1-메틸-인돌-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-메틸-1H-인돌-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-인다졸-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4-플루오로-1H-인다졸-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸인다졸-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1-메틸벤즈이미다졸-4-일)메탄온;
1H-벤조트라이아졸-4-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-플루오로-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[5-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]메탄온;
[(7S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[1-(2-플루오라닐에틸)피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)메탄온;
(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온;
(2-사이클로프로필-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일-메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)메탄온;
[(7S)-3-(3-클로로-5-메톡시-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
(2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
(2,7-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
(2,6-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-3-(3-클로로-5-메톡시-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-플루오로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-플루오로-2,7-다이메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
(6,8-다이플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
[2-(다이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[2-(트라이플루오로메틸) 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-피롤로[1,2-a]피라진-1-일-메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-피롤로[1,2-a]피라진-8-일-메탄온;
(2,4-다이메틸피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-이미다조[1,5-a]피리딘-1-일-메탄온;
(3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메탄온;
(1,6-다이메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
(1,3-다이메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1-메틸피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1-메틸피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-5-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)메탄온;
[3-(다이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(트라이아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸피라졸로[1,5-b]피리다진-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메틸피라졸로[1,5-b]피리다진-3-일)메탄온;
(2-사이클로프로필-4-메틸-피라졸로[1,5-b]피리다진-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
(2-사이클로프로필-5-메틸-피라졸로[1,5-b]피리다진-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
(2,4-다이메틸피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
(2-사이클로프로필-4-메틸-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일-메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일-메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일-메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄온;
(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
(2,7-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2,5,8-트라이메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-메틸이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-메틸이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-(트라이플루오로메틸) 이미다조[1,5-a]피라진-1-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)메탄온;
[(7S)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)메탄온;
(5,7-다이메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
(6,7-다이메틸피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7H-푸린-6-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1-메틸피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(7-메틸퀴녹살린-6-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸퀴녹살린-5-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-메틸퀴녹살린-5-일)메탄온;
(2,3-다이메틸퀴녹살린-6-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-퀴녹살린-2-일-메탄온;
신놀린-3-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-퀴나졸린-6-일-메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-퀴나졸린-7-일-메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(8-플루오로퀴나졸린-4-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-퀴나졸린-4-일-메탄온;
(2-듀테리오퀴녹살린-6-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-피리도[4,3-d]피리미딘-5-일-메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1,5-나프티리딘-4-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1,6-나프티리딘-5-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸-1,6-나프티리딘-5-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1,6-나프티리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1,7-나프티리딘-5-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1,8-나프티리딘-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1,8-나프티리딘-4-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(o-톨릴)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(3-메톡시페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(2-메톡시페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(4-에톡시페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(3-아이소프로폭시페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-[3-(다이플루오로메톡시)페닐]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(2,3-다이플루오로페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(3,4-다이클로로페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(3-클로로-5-메톡시-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(4-클로로-2,3-다이플루오로-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(2,3,4-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1-옥시도퀴놀린-1-윰-6-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-하이드록시-6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4-하이드록시-6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-[6-(다이플루오로메틸)-3-피리딜]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-[5-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐]-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(6-메톡시-3-피리딜)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(2-메톡시-4-피리딜)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-[6-(다이플루오로메톡시)-3-피리딜]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-[5-(다이플루오로메톡시)-3-피리딜]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(6-메톡시-5-메틸-3-피리딜)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-[6-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(1H-인돌-7-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(벤조푸란-6-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(벤조푸란-5-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(벤조푸란-7-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(벤조푸란-4-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(5-플루오로벤조푸란-7-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(1,3-벤조티아졸-4-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(2,1,3-벤즈옥사다이아졸-4-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(1,3-벤조다이옥솔-4-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-3-(2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-4-일)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-아이소퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(6-아이소퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5-플루오로-3-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(8-플루오로-4-아이소퀴놀릴)메탄온;
(4-브로모-6-퀴놀릴)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메틸-6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4-메틸-6-퀴놀릴)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(8-메톡시-4-퀴놀릴)메탄온;
5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온;
6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-메틸-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2,6,6-트라이메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3,6,6-트라이메틸-4,7-다이하이드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)메탄온;
((S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)(7-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메탄온;
6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
[2-(다이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
6,8-다이하이드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-3-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-5-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
6,8-다이하이드로-5H-피라노[3,4-b]피리딘-4-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
6,8-다이하이드로-5H-피라노[3,4-b]피리딘-2-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
7,8-다이하이드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
3,4-다이하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-8-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(4-메틸-2,3-다이하이드로피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)메탄온;
3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-아이소크로만-5-일-메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-아이소크로만-7-일-메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-아이소크로만-6-일-메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-아이소크로만-8-일-메탄온;
크로만-6-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
크로만-5-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
크로만-7-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
크로만-8-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
4-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온;
4-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐]-3-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-온;
5-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온;
7-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온;
6-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온;
7-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐]-3-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-온;
7-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐]-4-메틸-1,4-벤즈옥사진-3-온;
[(7S)-2,7-8-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르보닐]-4-메틸-1,4-벤즈옥사진-3-온;
3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-8-일-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-3-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메톡시-3-메틸-4-피리딜)메탄온;
[(7S)-3-[3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메톡시-3-메틸-4-피리딜)메탄온;
[(7S)-3-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메톡시-3-메틸-4-피리딜)메탄온;
크로만-7-일-[(7S)-3-[3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로-페닐]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-3-[3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로-페닐]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메톡시-3-메틸-4-피리딜)메탄온;
[(7S)-3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메톡시-3-메틸-4-피리딜)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-메톡시-2-메틸-4-피리딜)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1-메틸-4-페닐-이미다졸-2-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(1-페닐이미다졸-4-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-[3-메틸-2-(2-피리딜)이미다졸-4-일]메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-플루오로-6-피라졸-1-일-페닐)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-스피로[3,4-다이하이드로-1,4-벤즈옥사진-2,1'-사이클로프로판]-8-일-메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(9-메틸푸린-6-일)메탄온;
[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)메탄온;
(3-클로로-4-메톡시-2-피리딜)-[(7S)-3-[3-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-페닐]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-3-[3-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-페닐]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메톡시-3-메틸-4-피리딜)메탄온;
크로만-7-일-[(7S)-3-[3-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-페닐]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
크로만-7-일-[(7S)-3-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
(3-클로로-4-메톡시-2-피리딜)-[(7S)-3-[3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로-페닐]-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
[(7S)-3-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-(2-메톡시-3-메틸-4-피리딜)메탄온;
(3-클로로-4-메톡시-2-피리딜)-[(7S)-3-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-2,7-다이메틸-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온;
라세미체-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄온;
(R*)-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7-메틸-3-페닐-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄온;
((S)-(1,6-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온; 및
사이클로프로필-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-[(7S)-2,7-다이메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]메탄온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체. -
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체.
- (A) 하나 이상의 화학식 (II)의 화합물, 및 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체의 치료적 유효량; 및 (B) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물:
상기 식에서,
R1은 C1-4알킬이고;
R2a는
(a);
(b)
,
,
또는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(c)
,
,
,
,
,
,
또는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(d)
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-융합된 또는 6,5-융합된 헤테로아릴;
(e)
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합된 6,6 헤테로아릴; 및
(f)
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3a는,
(g) 페닐; 또는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐;
(h),
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(i)및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(j),
,
,
,
,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-융합된 또는 6,5-융합된 헤테로아릴; 및
(k),
,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, (C=O)NHCH3, 및 2개 또는 3개의 질소 구성원을 포함하는 5원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 5원 헤테로아릴 고리는 1개의 Rf 구성원으로 임의로 치환되고;
Rf는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rg는 OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, CH2OCH3, CH2OH,및
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rh는 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ri는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 및 F 및 CH3로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rj는 H, 할로, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rk는 H, 할로, OH, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rm은 H 또는 C1-4알킬이며;
Rn은 H, 할로 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ro는 H, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rp는 H, C1-4알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 CH 또는 N이며;
R4a는 CH3, CF2H, CF3, C3-6사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 하나 이상의 제83항의 화합물의 치료적 유효량 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 하나 이상의 제84항의 화합물의 치료적 유효량 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상에게 하나 이상의 화학식 (II)의 화합물, 및 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법:
상기 식에서,
R1은 C1-4알킬이고;
R2a는,
(a);
(b)
,
,
또는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(c)
,
,
,
,
,
,
또는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(d)
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-융합된 또는 6,5-융합된 헤테로아릴;
(e)
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합된 6,6 헤테로아릴; 및
(f)
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3a는,
(g) 페닐; 또는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐;
(h),
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(i)및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(j),
,
,
,
,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-융합된 또는 6,5-융합된 헤테로아릴; 및
(k),
,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, (C=O)NHCH3, 및 2개 또는 3개의 질소 구성원을 포함하는 5원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 5원 헤테로아릴 고리는 1개의 Rf 구성원으로 임의로 치환되고;
Rf는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rg는 OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, CH2OCH3, CH2OH,및
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rh는 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ri는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 및 F 및 CH3로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rj는 H, 할로, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rk는 H, 할로, OH, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rm은 H 또는 C1-4알킬이며;
Rn은 H, 할로 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ro는 H, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rp는 H, C1-4알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 CH 또는 N이며;
R4a는 CH3, CF2H, CF3, C3-6사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제88항에 있어서, 상기 MGL 수용체 매개 질환, 장애 또는 병태는 통증, 정신질환, 신경학적 질환, 암 및 안질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제89항에 있어서, 상기 MGL 수용체 매개 질환, 장애 또는 병태는 주요우울장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증 및 양극성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제89항에 있어서, 상기 MGL 수용체 매개 질환, 장애 또는 병태는 염증성 통증인 방법.
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