JP2023518511A - モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子 - Google Patents

モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子 Download PDF

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ゴ ラフォルテザ，ブライアン
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Abstract

式（Ｉ）の縮合及び架橋化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体、それらを含む医薬組成物、それらを作製する方法、並びにそれらを使用する方法は、疼痛、精神障害、神経障害（大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安性うつ病、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群、双極性障害を含むが、これらに限定されない）、癌及び眼の状態に関連するものなどのＭＧＬ調節に関連する疾患状態、障害及び状態を治療する方法を含む：【化１】TIFF2023518511000311.tif30128式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書において定義される。

Description

本発明は、ＭＧＬ調節特性を有する特定のアリールピペリジン化学物質、これらの化学物質を含む医薬組成物、これらの化学物質を調製するための化学的プロセス、及び対象、特にヒトにおけるＭＧＬ受容体活性に関連する疾患、障害又は状態の治療におけるそれらの使用に関する。
アサ及びΔ９－テトラヒドロカンナビノールの類似体は、民間療法の時代から治療目的で使用されてきた。エンドカンナビノイド系は、カンナビノイド受容体１型（ＣＢ１）（Ｍａｔｓｕｄａ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４６，５６１－４）とカンナビノイド受容体２型（ＣＢ２）（Ｍｕｎｒｏ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５，６１－５）という２つのＧタンパク質共役型受容体からなる。ＣＢ１受容体は、脳で発現される最も豊富なＧタンパク質結合受容体のうちの１つである（Ｈｅｒｋｅｎａｍｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９０，８７（５），１９３２－１９３６）。ＣＢ１はまた、肝臓、胃腸管、膵臓、脂肪組織及び骨格筋で末梢性発現する（Ｄｉ Ｍａｒｚｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ，２００７，１８，１２９－１４０）。ＣＢ２は主に、単球などの免疫細胞（Ｐａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００８，２９４，Ｈ１１３３－Ｈ１１３４）及び脳内の特定の条件下（炎症）（Ｂｅｎｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，１５３，２７７－２８５）、及び骨格筋（Ｃａｖｕｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２００７，３６４，１０５－１１０）、及び心筋（Ｈａｊｒａｓｏｕｌｉｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，５７９，２４６－２５２）において発現する。
１９９２年に、Ｎ－アラキドノイルエタノールアミン（arachidonoylethanolamine、ＡＥＡ又はアナンダミド）がカンナビノイド受容体の内因性リガンドであることが判明した（Ｄｅｖａｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５８，１９４６－９）。その後、２－アラキドノイルグリセロール（2-arachidonoylglycerol、２－ＡＧ）も、カンナビノイド受容体の追加の内因性リガンドとして同定された（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５，５０，８３－９０；Ｓｕｇｉｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，１９９５，２１５，８９－９７）。ラット脳内において、２－ＡＧの濃度は、アナンダミドの濃度よりも少なくとも１００倍高いことが報告された（Ｂｕｃｚｙｎｓｋｉ ａｎｄ Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，１６０（３），４２３－４２）。したがって、２－ＡＧは、脳内エンドカンナビノイド系においてアナンダミドよりも重要な生理学的役割を果たし得る（Ｓｕｇｉｕｒａ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔ Ｅｓｓｅｎｔ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ．，２００２，Ｆｅｂ－Ｍａｒ，６６（２－３）：１７３－９２）。エンドカンナビノイド２－ＡＧは、ＣＢ１及びＣＢ２受容体の完全アゴニストであり、一方、アナンダミドは、両方の受容体の部分アゴニストである（Ｓｕｇｕｉｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ，２００６，４５（５）：４０５－４６）。多くの古典的神経伝達物質とは異なり、エンドカンナビノイドは、逆行メカニズムを介してシグナル伝達する。それらは、シナプス後ニューロンにおける要求に応じて合成され、その後、シナプス前カンナビノイド受容体への結合後に急速に分解される（Ａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ．２００８，１０８（５）：１６８７－７０７）。モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＧＬＬ、ＭＡＧリパーゼ及びＭＧＬとしても知られる）は、中枢神経系（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５，５０，８３－９０；Ｓｕｇｉｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，１９９５，２１５，８９－９７；Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２００９Ｊａｎ；５（１）：３７－４４；Ｓｃｈｌｏｓｂｕｒｇ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１０，Ｓｅｐ；１３（９）：１１１３－９）及び末梢組織（Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．，２００９Ｊｕｌ ３１；１６（７）：７４４－５３）において２－ＡＧをアラキドン酸及びグリセロールに分解するセリンヒドロラーゼである。アナンダミドは、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（fatty acid amide hydrolase、ＦＡＡＨ）により加水分解される（Ｐｉｏｍｅｌｌｉ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，４，８７３－８８４）。ＭＧＬは、可溶性及び膜結合型の両方で存在する（Ｄｉｎｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．，２００２，Ａｕｇ ６；９９（１６）：１０８１９－２４）。脳において、ＭＧＬは、高ＣＢ１受容体密度に関連する領域内で、シナプス前ニューロン（Ｓｔｒａｉｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００９，Ｄｅｃ；７６（６）：１２２０－７）及び星状細胞（Ｗａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００４，Ｓｅｐ １５；２４（３７）：８０６８－７４）に位置する。野生型対照と比較して、ＭＧＬ発現の遺伝子破壊により、アナンダミド濃度に影響を及ぼすことなく、脳内２－ＡＧレベルの１０倍の増加を生じさせる（Ｓｃｈｌｏｓｂｕｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１０，Ｓｅｐ；１３（９）：１１１３－９）。
したがって、ＭＧＬ調節は、カンナビノイド系を増強するための興味深い戦略を提供する。このアプローチの主要な利点は、エンドカンナビノイドが能動的に産生される脳領域のみが調節され、外来性ＣＢ１アゴニストに関連する副作用を潜在的に最小限に抑えることである。動物における共有結合阻害剤によるＭＧＬの薬理学的不活性化は、脳及び末梢組織において２－ＡＧ含有量を増加させ、ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体に依存する鎮痛、抗不安、及び抗炎症効果を生成することが見出されている（Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．，２００９，Ｊａｎ，５（１）：３７－４４；Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２０１３，Ｍａｒ １９，９２（８－９）：４９８－５０５；Ｂｅｄｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．，２０１７，Ｏｃｔ １，８２（７）：４８８－４９９；Ｂｅｒｎａｌ－Ｃｈｉｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉａ．，２０１５，Ｊａｎ，６３（１）：１６３－７６；Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｂｉｏｂｅｈａｖ Ｒｅｖ．，２０１７，Ｍａｙ，７６（Ｐｔ Ａ）：５６－６６；Ｂｅｔｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．，２０１８，Ａｐｒ ２６，８（１）：９２）。２－ＡＧシグナル伝達の終結におけるＭＧＬの役割に加えて、ＭＧＬ阻害を含むＭＧＬ調節は、神経炎症に対するＣＢ１／２非依存性効果も促進する（Ｎｏｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．，２０１１，Ｎｏｖ １１；３３４（６０５７）：８０９－１３）。ＭＧＬ阻害を含むＭＧＬ調節は、外傷性脳損傷（Ｋａｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．，２０１５，Ｍａｒ １；３２（５）：２９７－３０６；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．，２０１５，Ｍａｒ ３１；３５（４）：４４３－４５３）、アルツハイマー病を含む神経変性（Ｐｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．，２０１２，Ｊｕｎ ２８，１（６）：６１７－２３；Ｗｅｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２０１８，Ａｕｇ １５，２０７：３１４－３２２；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．，２０１２，Ｎｏｖ ２９，２（５）：１３２９－３９）、パーキンソン病（Ｎｏｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，Ｎｏｖ １１，３３４（６０５７），８０９－１３；Ｐａｓｑｕａｒｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ．，２０１７，Ｎｏｖ，１１０：１４－２４）、筋萎縮性側索硬化症（Ｐａｓｑｕａｒｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１７，Ｓｅｐ １５，１２４：１５７－１６９）、多発性硬化症（Ｈｅｒｎａｄｅｚ－Ｔｏｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．，２０１４，Ｄｅｃ ８，５３（５０）：１３７６５－７０；Ｂｅｒｎａｌ－Ｃｈｉｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉａ．，２０１５，Ｊａｎ，６３（１）：１６３－７６）、ハンチントン病（Ｃｏｖｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１８，４３，２０５６－２０６３）、トゥレット症候群及びてんかん重積状態（Ｔｅｒｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．，２０１８，Ｊａｎ，５９（１），７９－９１；ｖｏｎ Ｒｕｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ．，２０１５，Ｍａｙ；７７：２３８－４５）の動物モデルにおける炎症促進性プロスタノイドシグナル伝達の減少をもたらす。
したがって、カンナビノイド系を増強し、炎症誘発性カスケードを減弱させることにより、ＭＧＬ阻害を含むＭＧＬ調節は、膨大な数の複雑な疾患の治療のための説得力のある治療アプローチを提供する。重要なことに、動物におけるＭＧＬ阻害を含むＭＧＬ調節は、Δ９－テトラヒドロカンナビノール及び他のＣＢ１アゴニストで観察される神経行動学的効果の全範囲を生成するわけではない（Ｔｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，２０１７，Ｊａｎ １２，６０（１），４－４６；Ｍｕｌｖｉｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２０１３，Ｍａｒ １９，９２（８－９），４９２－７）。
エンドカンナビノイドの活性低下は、うつ病、不安、及び外傷後ストレス障害の治療のリスク因子である。何千年にもわたってヒトがアサを使用してきたこと、及び、短期間ではあるがヒトがエンドカンナビノイドアンタゴニストであるリモナバントで治療されたことは、その仮説を支持する。２－ＡＧレベルは、大うつ病の個人で減少する（Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．，２００８，Ｍａｒ；４１（２）：４８－５３；Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．，２００９，Ｓｅｐ；３４（８）：１２５７－１２６２．）。低い循環２－ＡＧ濃度から、うつ病の罹患率を予測することができる（（Ｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１２，２３（５－６）：６８１－９０）。２－ＡＧの循環濃度の減少はこれまでに、外傷後ストレス障害（post-traumatic stress disorder、ＰＴＳＤ）の患者において見出されてきた（Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１３，３８（１２），２９５２～２９６１）。慢性ストレス要因に曝露された健康なボランティアは、２－ＡＧの循環濃度の漸進的な減少を示し、これは、ポジティブな感情度合いの減少が開始するのと相関していた（Ｙｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ－Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１６，６７（３），９２～９７）。ＣＢ１受容体インバースアゴニスト／アンタゴニストであるリモナバントは、重度のうつ病及び自殺念慮の高い発生率のために市場から撤退している（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，２００７，３７０，１７０６－１７１３）。したがって、ＭＧＬ調節因子は、気分障害、不安、ＰＴＳＤ、自閉症スペクトラム障害、及びアスペルガー症候群の治療に有用である可能性がある（Ｆｏｌｋｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０２０；１３０（４）：１７２８－１７４２，Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１２，３，１０８０；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２０１８年８月、２３（８）：１７９８－１８０６）。
カンナビノイド受容体アゴニストは、疼痛、痙性、嘔吐、及び拒食症を治療するために臨床的に使用される（Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｍｅｄ．，２００６，５７：５５３－７４；Ｌｉｇｒｅｓｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．，２００９，Ｊｕｎ；１３（３）：３２１－３１）。したがって、ＭＧＬ阻害剤を含むＭＧＬ調節因子はまた、これらの適応症に潜在的に有用である。ＭＧＬは、有害な化学的疼痛、炎症性疼痛、温熱性疼痛及び神経因性疼痛の動物モデルにおいてＣＢ１依存性鎮痛効果を発揮する（Ｇｕｉｎｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，Ａｕｇ；１６３（７）：１４６４－７８；Ｋｉｎｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２００９，Ｓｅｐ；３３０（３）：９０２－１０；Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．，２００９，Ｊａｎ；５（１）：３７－４４）。ＭＧＬ遮断は、坐骨神経の慢性絞扼損傷を受けたマウスにおける、機械的及びアセトン誘導性冷感異痛を低減する（Ｋｉｎｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２００９，Ｓｅｐ；３３０（３）：９０２－１０）。ＭＧＬ阻害は、忍耐力の減少、便秘、及び大麻類似性の副作用を伴うオピエート節約事象をもたらす（Ｗｉｌｋｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２０１６，Ａｐｒ；３５７（１）：１４５－５６）。ＭＧＬ遮断は、炎症性腸疾患のモデルにおいて保護剤となる（Ａｌｈｏｕａｙｅｋ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，２０１１，Ａｕｇ；２５（８）：２７１１－２１）。ＭＧＬ阻害はまた、化学療法誘発性神経障害のマウスモデルにおける、パクリタキセル誘発性侵害受容性挙動及び炎症誘発性マーカーを逆転させる（Ｃｕｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２０１８，Ｊｕｌ；３６６（１）：１６９－１８）。ＭＧＬ阻害剤はまた、間質性膀胱炎のような膀胱の慢性炎症状態の治療にも潜在的に有用である（Ｃｈｉｎｎａｄｕｒａｉら，Ｍｅｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ ２０１９，Ｏｃｔ；１３１－１０９３２１）。
２－ＡＧ加水分解の阻害は、抗増殖活性及び前立腺癌細胞浸潤性の減少に働く（Ｎｉｔｈｉｐａｔｉｋｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００４，Ｄｅｃ １５，６４（２４）：８８２６－３０；Ｎｉｔｈｉｐａｔｉｋｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．，２００５，Ｊｕｌ １５，３３２（４）：１０２８－３３；Ｎｉｔｈｉｐａｔｉｋｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔ．，２０１１，Ｆｅｂ，９４（１－２）：３４－４３）。ＭＧＬは、侵襲性ヒト癌細胞及び原発性腫瘍においてアップレギュレートされ、癌の侵襲性を促進する腫瘍発生シグナル伝達脂質の合成のための、遊離脂肪酸の脂肪分解源を提供するという独特の役割を有する。したがって、媒介性エンドカンナビノイドシグナル伝達におけるＭＧＬの生理学的役割を超えて、癌におけるＭＧＬは、ヒト悪性癌細胞における腫瘍形成促進シグナル伝達脂質の合成のための、脂肪酸前駆体プールの調節において別個の役割を果たす。
ＭＧＬ遮断は、トガリネズミの嘔吐の塩化リチウムモデルにおいて鎮吐及び抗嘔吐効果を示す（Ｓｔｉｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１２，Ａｐｒ，１６５（８）：２４２５－３５）。
ＭＧＬ阻害剤を含むＭＧＬ調節因子は、アヘン剤の薬物依存性を調節する際に有用であり得る。ＭＧＬ遮断は、マウスのナロキソン誘発モルヒネ退薬症状の強度を低下させる。ＭＧＬ遮断はまた、モルヒネ依存性マウスの自発的退薬時の症状を弱めた（Ｒａｍｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２０１１，Ｏｃｔ，３３９（１）：１７３－８５）。
ＭＧＬ調節因子はまた、眼圧の上昇から生じる緑内障及び疾病状態を含むがこれらに限定されない眼の状態の治療にも潜在的に有用である（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２０１８，１１，５０）。
本発明の実施形態は、化学物質、それらを含む医薬組成物、それらを作製及び精製する方法、並びにＭＧＬ調節に関連する病状、疾患、及び状態の治療における、これらの使用方法に関する。本発明の更なる実施形態は、本発明の少なくとも１つの化学物質を使用して、ＭＧＬ調節に関連する疾患、障害、又は状態に罹患しているか、又はそれらと診断された対象の治療方法である。
以下の「発明を実施するための形態」から及び本発明の実践によって、本発明の更なる実施形態、特徴、及び利点が明らかになるであろう。
本明細書に記載されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2023518511000002
 ［式中、
Ｒ１ａはＣ１～４アルキルであり、
Ｒ１ｂはＨであり、
又はＲ１ａ及びＲ１ｂは一緒になって、－ＣＨ２ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を形成し、
Ｒ２は、
（ａ）ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、Ｎ－結合単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロアリール、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１つ若しくは２つの置換基で、又は、結合している炭素と一緒になって単環式シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成する２つの隣接する環置換基で、それぞれが任意に置換されたフェニル若しくはピリジル、
（ｂ）ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、Ｎ－結合単環式又は二環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロアリール、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換された二環式ヘテロアリール、から選択され、
Ｒ３は、１Ｈ－Ｃ１～４アルキル－ピラゾリル、１Ｈ－Ｃ１～４ハロアルキル－ピラゾリル、１Ｈ－ピリジル－ピラゾリル、１Ｈ－（Ｃ３～６シクロアルキル）－ピラゾリル、又は１Ｈ－（Ｃ３～６シクロアルキル－メチル）－ピラゾリルであり、各ピラゾリルは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、又はＯＣ１～４ハロアルキルで任意に置換されており、
但し、Ｒ２が、ハロ、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルでそれぞれ任意に置換されたフェニル又はピリジルであるとき、（ａ）Ｒ１ａ及びＲ１ｂは一緒になって、－ＣＨ２ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を形成する、又は、（ｂ）Ｒ３は、１Ｈ－Ｃ１～４アルキル－ピラゾール－５－イル（
Figure 2023518511000003
 ）若しくは１Ｈ－Ｃ１～４ハロアルキル－ピラゾール－５－イル
（
Figure 2023518511000004
 ）ではない］の化合物、
並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）：
Figure 2023518511000005
 ［式中、
Ｒ１ａはＣ１～４アルキルであり、
Ｒ１ｂはＨであり、
又はＲ１ａ及びＲ１ｂは一緒になって、－ＣＨ２ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を形成し、
Ｒ２は、
（ａ）
Figure 2023518511000006
 （ｂ）
Figure 2023518511000007
 から選択される５，６－縮合又は６，５－縮合のヘテロアリール、
（ｃ）
Figure 2023518511000008
 から選択される縮合６，６－ヘテロアリール、
（ｄ）
Figure 2023518511000009
 から選択され、
Ｒ３は、
Figure 2023518511000010
 から選択される５員のヘテロアリール環であり、
式中、
Ｒａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＯＣ１～４アルキルから選択され、
Ｒｂは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、
Figure 2023518511000011
 から選択され、
各Ｒｃは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、及びＯＣ１～４アルキルから独立して選択され、
ＲｄはＨ又はＣ１～４アルキルであり、
各Ｒｅは独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
各Ｒｆは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＯＣ１～４アルキルから独立して選択され、
Ｒｇは、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒｈは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びシクロアルキルから選択され、
ｎは０、１、又は２であり、
ｍは０、１、又は２である］の化合物、
並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体である。
本明細書で使用するとき、用語「包含する」、「含有する」、及び「含む」は、幅広い非限定的意味で用いられる。
特定の使用例において具体的に限定しない限り、用語「アルキル」は、鎖内に１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に示す教示に照らして上記の例のいずれか１つに相当するとみなされる基が挙げられる。「Ｃ１～６アルキル」とは、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。「Ｃ１～４アルキル」とは、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。
「シクロアルキル」という用語は、炭素環当たり３～１２個の環原子を有する飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式、又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例として、適切に結合した部分の形態での以下の実体が挙げられる。
Figure 2023518511000012
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を表す。
「ハロアルキル」という用語は、任意に水素がハロゲンで置換された、鎖内に１～６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。「Ｃ１～４ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用するとき、任意に水素がハロゲンで置換された、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。「ハロアルキル」基の例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＦ２Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ２Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ２ＣＦ３）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ３）、モノフルオロエチル（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、トリフルオロエチル（ＣＨ２ＣＦ３）、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル（ＣＦ（ＣＦ３）２）、並びに当該技術分野における通常の技能及び本明細書で提供される教示を踏まえて、前述の例のいずれか１つと等価であるとみなされる基が挙げられる。
「アリール」という用語は、環あたり６個の原子を有する、単環式芳香族炭素環（すべて炭素である環原子を有する環構造）を指す（アリール基の炭素原子はｓｐ２混成である）。
用語「フェニル」は、次の部分：
Figure 2023518511000013
 を表す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、５～１４個の環原子を含む芳香族単環式又は多環式環系を指し、１～４個の環原子は独立してＯ、Ｎ又はＳであり、残りの環原子は炭素原子である。一実施形態では、ヘテロアリール基は、５～１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、単環式であり、５個又は６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、単環式であり、５個又は６個の環原子及び少なくとも１つの窒素環原子を有する。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合され、ヘテロアリールの任意の窒素原子は、対応するＮ－オキシドに任意に酸化され得る。「ヘテロアリール」という用語はまた、ベンゼン環に縮合している、上記に定義されるようなヘテロアリール基も包含する。
本明細書で使用する場合、「５員ヘテロアリール」という用語は、５個の環原子を有する、上記に定義されるようなヘテロアリール基を指す。例示的な５員ヘテロアリールの非限定的な例には、以下が含まれる：
Figure 2023518511000014
本明細書で使用する場合、「６員ヘテロアリール」という用語は、６個の環原子を有する、上記に定義されるようなヘテロアリール基を指す。例示的な６員ヘテロアリールの非限定的な例には、以下が含まれる：
Figure 2023518511000015
本明細書で使用する場合、「５，６縮合二環式ヘテロアリール又は６，５縮合二環式ヘテロアリール」という用語は、９個の環原子を有する、上で定義されたヘテロアリール基を指す。例示的な５，６－縮合二環式ヘテロアリール又は６，５－縮合二環式ヘテロアリールの非限定的な例には、以下が含まれる：
Figure 2023518511000016
本明細書で使用する場合、「６，６－縮合二環式ヘテロアリール」という用語は、９個の環原子を有する、上記に定義されるようなヘテロアリール基を指す。例示的な６，６－縮合二環式ヘテロアリールの非限定的な例には、以下が含まれる：
Figure 2023518511000017
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族であり、環原子の１～４個が独立してＯ、Ｎ又はＳであり、残りの環原子が炭素原子であり、任意に別の環（芳香族又はヘテロ芳香族）に融合され得る環系を指す。例示的なヘテロシクロアルキルの非限定的な例には、以下が含まれる：
Figure 2023518511000018
当業者は、上に列挙又は例示したヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及びアリール基の種が網羅的ではなく、これらの定義された用語の範囲内で追加の種を選択してもよいことを理解するであろう。
「置換された」という用語は、指定された基又は部分が、１つ以上の置換基を持つことを意味する。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。「任意に置換された」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。「置換された」という用語が、構造系を説明するために使用される場合、その置換は、その系において結合価が許容されるどの位置でも生じることを意味する。
「可変の結合点」という用語は、基が構造体内の２つ以上の代替位置で結合されることを意味する。この結合は、常に、環原子の１つに水素原子を置換する。換言すれば、下記の図に示されるように、結合の全ての順列は、単一の図によって表される。
Figure 2023518511000019
当業者であれば、所与の環に対して２つ以上のそのような置換基が存在する場合、各置換基の結合が他の全てとは独立していることを認識するであろう。上記に列挙又は例示された基は、網羅的ではない。
「置換された」という用語は、指定された基又は部分が、１つ以上の置換基を持つことを意味する。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。「任意に置換された」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。「置換された」という用語が、構造系を説明するために使用される場合、その置換は、その系において結合価が許容されるどの位置でも生じることを意味する。
本明細書で与えられる式はいずれも、その構造式によって描写される構造を有する化合物に加えて、特定の変種又は形態も表すことを意図する。具体的には、本明細書で与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なるエナンチオマー型で存在してもよい。一般式の化合物の光学異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物は全て、このような式の範囲内であるとみなされる。本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有する場合があるので、そのような化合物は、個々の（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体として、又はこれらの混合物として生成され得る。したがって、本明細書で与えられるいかなる式も、ラセミ体、そのエナンチオマー型のうちの１つ以上、そのジアステレオマー型のうちの１つ以上、及びこれらの混合物を表すことを意図する。更に、本明細書で与えられるいかなる式も、たとえこのような形態が明示的に列挙されていないとしても、このような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物のうちのいずれか１つを指すことを意図する。
立体中心における「Ｒ」という用語は、当該技術分野で定義されているように、その立体中心がＲ－配置のみであることを示す。同様に、「Ｓ」という用語は、立体中心がＳ－配置のみであることを意味する。本明細書で使用するとき、「ＲＳ」という用語は、Ｒ－及びＳ－配置の混合物として存在する立体中心を指す。
立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を１つ含む化合物は、２つのエナンチオマーの混合物である。立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を２つ含む化合物は、４つのジアステレオマーの混合物である。「ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ含む化合物は、図示されているように相対的な立体化学を有する２成分性混合物である。立体結合の表記なく図示されている未標識の立体中心は、Ｒ－及びＳ－配置の混合物である。立体化学的結合の表記を付して図示されている未標識の立体中心に関しては、その絶対的な立体化学は図示されたとおりのものである。
本明細書に記載の化合物に対する言及は、（ａ）かかる化合物の実際に述べられた形態、及び（ｂ）命名時にかかる化合物が存在すると考えられる媒質中のかかる化合物の形態のいずれか、のいずれか１つに対する言及を表す。例えば、本明細書におけるＲ－ＣＯＯＨなどの化合物に対する言及は、例えばＲ－ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）、及びＲ－ＣＯＯ－（ｓｏｌ）のいずれか１つに対する言及を包含する。この例では、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓ）は、例えば、錠剤又はいくつかの他の固体の医薬組成物若しくは調製物中に存在し得るとき、固体化合物を指し、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の非解離形態を指し、Ｒ－ＣＯＯ－（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の解離形態、例えばかかる解離形態がＲ－ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、又は媒質中で解離を起こしたと考えられるときにＲ－ＣＯＯ－を生じる他の任意の実体に由来するかにかかわらず、水性環境中における化合物の解離形態などの、解離形態を指す。別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物に曝露する」などの表現は、かかる曝露が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの形態に、かかる実体を曝露することを指す。更に別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物と反応させる」などの表現は、（ａ）かかる反応が生じる媒質中に存在する、かかる実体の化学的に関連する形態の実体、が、（ｂ）かかる反応が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの化学的に関連する形態、と反応することを指す。これに関連して、このような実体が、例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ－ＣＯＯＨがこのような同じ媒体中に存在するので、当該実体はＲ－ＣＯＯＨ（ａｑ）及び／又はＲ－ＣＯＯ－（ａｑ）（添字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における慣習的な意味に従って「水溶液」を意味する）などの種に曝露されていると理解される。これらの命名法の例において、カルボン酸官能基を選択したが、この選択は限定を意図するものではなく、単なる例示である。同様の例は、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミン中の窒素メンバー、及び化合物を含有する媒質中で既知の様式に従って相互作用又は変換する他の任意の基が挙げられるが、これらに限定されない、他の官能基に関しても提供できることが理解される。かかる相互作用及び変換としては、解離、会合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を含む）、溶媒和（水和を含む）、プロトン化、及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書ではこれに関連して更なる例を提供せず、その理由は、所与の媒質中で生じるこれらの相互作用及び変換が、当業者に既知であるためである。
また、本明細書で与えられるいかなる式も、化合物の非標識形態に加えて同位体標識形態も表すことを意図する。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、濃縮形態で、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置換されたことを除いて、本明細書で与えられる式で描写される構造を有する。自然存在比を超える形態の、本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ（又は化学記号Ｄ）、３Ｈ（又は化学記号Ｔ）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。かかる同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、検出若しくは撮像技術［陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）など］（薬物又は基質組織分布アッセイを含む）、又は患者の放射線治療において有用である。具体的には、１８Ｆ又は１１Ｃで標識された化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査に特に好ましい場合がある。更に、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ、又はＤ）などによる置換を行うと、代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなる、又は必要な投薬量が少なくなるなどの結果として、特定の治療的利点が得られ得る。本発明の同位体標識化合物は、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、以下に説明するスキーム、又は実施例及び調製に開示する手順を実施することにより調製することができる。
本明細書で与えられるいずれかの式に言及する場合、指定された変数に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる変数に関してその種の同じ選択を定義することを意図するものではない。言い換えれば、可変部が２回以上現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ可変部に関する種の選択とは無関係である。
用語Ｃｎ－ｍアルキルは、直鎖状であろうと分岐していようと、鎖内の炭素メンバーの総数Ｎがｎ≦Ｎ≦ｍ（ｍ＞ｎ）を満たす脂肪族鎖を指す。
複数の同じ置換基が様々な基に割り当てられるとき、かかるそれぞれの基に対する具体的なの個々の置換基の割り当ては、残りの基に対する具体的な個々の置換基の割り当てとは独立してなされることを意味する。限定としてではなく例示として、Ｑ基及びＲ基の各々がＨ又はＦであり得る場合、Ｑ基に対するＨ又はＦの選択は、Ｒ基に対するＨ又はＦの選択とは独立して行われるため、Ｑ基に対する割り当ての選択は、別途明示的に示されない限り、Ｒ基に対する割り当ての選択を決定又は条件づけせず、その逆もまた同様である。この点に関し、例示的な請求項の記載は、「Ｑ基及びＲ基の各々が独立してＨ若しくはＦである」、又は「Ｑ基及びＲ基の各々はＨ及びＦから独立して選択される」として解釈される。
特に指示しない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、ラセミ体又は他のもののその個々のエナンチオマー及び混合物の両方を含むことを意図する。立体化学の判定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で周知である。
別の例では、明示的にその双極性イオン形態で命名されていない場合であっても、双極性イオンを形成することが知られている化合物に言及することにより、双極性イオン性化合物が本明細書に包含される。双極性イオン及びその同義語である双極性イオン性化合物などの用語は、周知であり、かつ定義された学名の標準的な集合の一部である、ＩＵＰＡＣによって承認されている標準的な名称である。これに関連して、双極性イオンという名称には、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｎｔｉｔｉｅｓによって、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９が割り当てられている。概ね周知であるとおり、双極性イオン又は双極性イオン性化合物は、反対の符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は、時に「分子内塩」という用語で呼ばれる。他の文献ではこれら化合物を「二極性イオン」と呼んでいるが、この後者の用語は更に他の文献では誤った名称とされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸であるグリシン）は、式Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒体（この場合には中性媒体）中では双極性イオンの形態＋Ｈ３ＮＣＨ２ＣＯＯ－で存在する。これら用語の既知の十分に確立された意味における、双極性イオン、双極性イオン性化合物、分子内塩、及び両性イオンは、いかなる場合においても当業者にそのように認識されるとおり、本発明の範囲内である。当業者によって認識されることになるあらゆる実施形態を命名する必要はないので、本発明の化合物に関連する双極性イオン性化合物の構造を本明細書には明示しない。しかしながら、これらも本発明の実施形態の一部である。所与の化合物の様々な形態を導く所与の媒質中における相互作用及び変換は当業者に既知であるので、本明細書ではこれに関連する更なる例を提供しない。
本明細書で与えられるいずれかの式に言及する場合、指定された可変部に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる可変部に関してその種の同じ選択を定義することを意図するものではない。言い換えれば、可変部が２回以上現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ可変部に関する種の選択とは無関係である。
置換基の用語における第１の例として、置換基Ｓ１ 例がＳ１及びＳ２のうちの１つであり、置換基Ｓ２ 例がＳ３及びＳ４のうちの１つである場合、これらの割り当ては、以下の選択肢；Ｓ１ 例がＳ１であり、かつＳ２ 例がＳ３である；Ｓ１ 例がＳ１であり、かつＳ２ 例がＳ４である；Ｓ１ 例がＳ１であり、かつＳ２ 例がＳ４である；Ｓ１ 例がＳ２であり、かつＳ２ 例がＳ３である；Ｓ１ 例がＳ２であり、かつＳ２ 例がＳ３である；Ｓ１ 例がＳ２であり、かつＳ２ 例がＳ４である；及びこのような選択肢の各々の等価物に従って与えられる本発明の実施形態を指す。したがって、本明細書では、より短い用語「Ｓ１ 例がＳ１及びＳ２のうちの１つであり、かつＳ２ 例がＳ３及びＳ４のうちの１つである」を簡略化の目的で用いるが、限定として用いるものではない。包括的表現で記述された置換基の用語についての上記の第１の例は、本明細書に記載する様々な置換基の割り当てを例示することを意味する。
更に、任意のメンバー又は置換基に関して２つ以上の割り当てが与えられる場合、本発明の実施形態は、独立して解釈することによりリストに挙げられている割り当て及びその相当物から作ることができる様々な組分けを含む。置換基の用語における第２の例として、置換基Ｓ例がＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つであると本明細書で記載される場合、このリストは、Ｓ例がＳ１である；Ｓ例がＳ２である；Ｓ例がＳ３である；Ｓ例がＳ１及びＳ２のうちの１つである；Ｓ例がＳ１及びＳ３のうちの１つである；Ｓ例がＳ２及びＳ３のうちの１つである；Ｓ例がＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つである；並びにこれらの選択肢の各々の任意の等価物である、本発明の実施形態を指す。したがって、本明細書では、より短い用語「Ｓ例がＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つである」を簡略化の目的で用いるが、限定として用いるものではない。包括的表現で述べた置換基の用語に関する上記の第２の例は、本明細書に記載される様々な置換基の割り当てを例示するためのものである。
命名法「Ｃｉ～Ｃｊ」又は「Ｃｉ～ｊ」（ｊ＞ｉ）を本明細書においてある種類の置換基に適用する場合、これはｉ個～ｊ個（ｉ及びｊを含む）の炭素メンバー数の各々及び全てが独立して実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例として、用語Ｃ１～Ｃ３は、独立して、１個の炭素メンバー（Ｃ１）を有する実施形態、２個の炭素メンバー（Ｃ２）を有する実施形態、及び３個の炭素メンバー（Ｃ３）を有する実施形態を指す。
「医薬的に許容される塩」は、無毒であるか、生物学的に忍容性であるか、又は別の理由で対象に投与するのに生物学的に好適である、式（Ｉ）によって表される化合物の酸又は塩基の塩を意味することを意図する。全般的には、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９，ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。好ましい医薬的に許容される塩は、薬理学的に効果があり、過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに好適なものである。
式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方の種類の官能基を有し得ることから、多くの無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸と反応して医薬的に許容される塩を生成し得る。
医薬的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン－スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン２－スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、塩基性の特徴を有する少なくとも１つの窒素を含み得るので、所望の医薬的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能な任意の好適な方法によって、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など）、又は有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸）、α－ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、又は酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、又は桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸）、本明細書に例として与えられるものなどの酸の任意の適合性混合物、並びに等価物としてみなされる任意の他の酸及びその混合物で遊離塩基を処理することによって調製することができる。
式（Ｉ）の化合物はカルボン酸部分を含有し得、所望の医薬的に許容される塩は、任意の好適な方法によって、例えば、無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、本明細書に例として与えられるものなどの塩基の任意の適合性混合物、並びに当該技術分野の技能の通常のレベルに照らして等価物又は許容される代替物であるとみなされる任意の他の塩基及びその混合物で遊離酸を処理することによって調製することができる。好適な塩の例示的な例としては、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級、及び第三級のアミン、並びにベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－メチル－グルカミン、及びトロメタミンなどの環状アミンに由来する有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
単独であろうと、組み合わせであろうと、本発明の医薬的に許容される塩を含む本発明の化合物（総じて「活性剤」（複数可））は、本発明の方法においてＭＧＬ調節因子として有用である。ＭＧＬを調節するこのような方法は、治療有効量の本発明の少なくとも１つの化学物質の使用を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＧＬ調節因子は阻害剤であり、本明細書に記載されるものなどの、ＭＧＬ受容体活性に関連する疾患、障害、又は状態と診断された、又はそれらを患っている対象において使用される。症状又は疾患状態は、「疾患、障害、又は状態」の範囲内に含まれることが意図される。
したがって、本発明は、本明細書に記載の活性薬剤を使用して、ＭＧＬ受容体活性に関連する疾患、障害、又は状態と診断された、又はそれらに罹患している対象を治療する方法に関する。本明細書で使用される「治療する」又は「治療」という用語は、ＭＧＬ受容体活性の調節を通じて治療的又は予防的利益をもたらす目的での対象への本発明の活性薬剤又は組成物の投与を指すことを意図する。治療には、疾患、障害、又は状態、あるいはＭＧＬ調節に関連するそのような疾患、障害、又は状態の１つ又は複数の症状を逆行、寛解、緩和させる、当該症状の進行を阻止する、重篤度を軽減する、又は予防することを含む。「対象」という用語は、かかる治療を必要としている哺乳動物患者、例えばヒトを指す。
「組成物」という用語は、治療有効量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。
「ＭＧＬ阻害剤」という用語は、ＭＧＬと相互作用し、ＭＧＬの触媒活性を実質的に減少させるか、又は除去することでＭＧＬ基質の濃度を上昇させる化合物を包含することを意図する。「ＭＧＬにより調節される」という用語は、ＭＧＬ酵素の阻害によって影響を受ける状態を含む、ＭＧＬ酵素の調節によって影響を受ける状態を指すために使用される。本開示は、それを必要とする対象に治療有効量のＭＧＬ調節因子を投与することによる、疼痛に関連する疾患、状態、又は障害（炎症性疼痛を含む）、並びに精神障害、神経障害、癌及び眼の状態を治療、改善及び／又は予防するための方法に関する。
「調節因子」という用語は、阻害剤及び活性化剤の両方を含み、ここで、「阻害剤」は、ＭＧＬの発現又は活性を低下、阻止、不活性化、脱感作、又は下方制御する化合物を指し、「活性化剤」は、ＭＧＬの発現又は活性を増加、活性化、促進、感作、又は上方制御する化合物である。
本明細書で使用するとき、特に注記しない限り、「影響」又は「影響を受ける」という用語は（ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、状態又は障害を指す場合）、当該疾患、状態若しくは障害の、１種以上の症状又は症状発現の頻度及び／又は重症度を減少させることを含み、並びに／あるいは疾患、状態若しくは障害の１種以上の症状若しくは症状発現の進行を、又は疾患、状態、若しくは障害の進行を予防することを含む。
本発明による治療方法では、そのような疾患、障害若しくは状態に罹患している、又はそれと診断される対象に本発明による治療有効量の少なくとも１種の活性薬剤を投与する。「治療有効量」とは、指定の疾患、障害又は状態のこのような治療を必要としている対象において、全般的に所望の治療的又は予防的利益をもたらすのに十分な量又は用量を意味する。本発明の活性薬剤の有効量若しくは用量は、常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験又は臨床試験によって、並びに常規要因、例えば投与様式若しくは経路又は薬剤送達、薬剤の薬物動態、疾患、障害、及び状態の重症度及び過程、対象が以前又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬剤に対する反応、及び治療を施す医者の判断などを考慮に入れることによって、確定することができる。７０ｋｇのヒトでは、好適な用量の例示的範囲は、単回用量単位又は複数用量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ、又はモダリティによって要求される場合）で、約１～１０００ｍｇ／日である。
対象の疾患、障害、又は状態の改善が生じたら、予防又は維持治療のために、用量を調節してよい。例えば、投薬量若しくは投与頻度、又はこれらの両方を、症状の関数として、所望の治療又は予防効果が維持されるレベルまで低減してもよい。当然のことながら、症状が適切なレベルまで緩和されている場合は、治療を停止してもよい。しかし、症状が再発した場合、対象は、長期的な間欠的治療を必要とすることがある。
加えて、本発明の化合物は、後述する状態の治療において、単独で、本発明の１種若しくは２種以上の他の化合物と組み合わせて、又は追加の有効成分と組み合わせて使用することが想定される。追加の活性成分は、本発明の少なくとも１つの化合物とは別々に同時投与してもよく、本発明の活性薬剤と別々に共投与してもよく、又はこのような剤を本発明による医薬組成物に含めてもよい。例示的実施形態では、追加の有効成分は、別のＭＧＬ阻害剤、又は特定の状態、障害、又は疾患に関連する別の標的に対して活性な化合物など、ＭＧＬ調節に関連する状態、障害、又は疾患の治療に有効であることが知られている又は発見されているものである。そのような組み合わせは、効力を向上させる（例えば本発明による薬剤の効力又は効果を高める化合物を組み合わせに含めることによって）、１種若しくは２種以上の副作用を低下させる、又は本発明による活性薬剤の必要量を低下させるのに役立ち得る。
標的を阻害することについて述べる場合、「有効量」とは、ＭＧＬ調節に影響を与えるのに十分な量を意味する。
本発明の医薬組成物を製剤するために、本発明の活性薬剤を、単独で、又は１種若しくは２種以上の追加の活性成分と組み合わせて使用することが想定される。本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明による少なくとも１つの活性剤を含む。
医薬組成物で一般に使用される医薬的に許容される賦形剤は、医薬組成物と適合性があり、薬剤の投与を容易にするためのビヒクル、担体、又は希釈剤として薬理学的組成物に添加される又は別の方法でかかる薬理学的組成物において使用される、無毒性で生物学的に許容される及び別様に対象への投与に生物学的に好適な物質、例えば、不活性物質である。そのような賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
１つ又は２つ以上の用量単位の活性薬剤を含有する医薬組成物の送達形態は、医薬的に許容される賦形剤及び当業者に既知であるか又は利用可能になっている調合技法を使用して、調製することができる。この組成物は、本発明の方法において、好適な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸内、局所、若しくは眼経路によって、又は吸入によって投与してもよい。
調製物は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉剤、液体調製物、又は座薬の形態であってもよい。組成物は、静脈内注入、局所投与、又は経口投与などの複数の投与経路のうちのいずれか１つ用に製剤され得る。好ましくは、組成物は経口投与用に製剤されてもよい。
経口投与の場合、本発明の活性薬剤を錠剤若しくはカプセルの形態で、又は溶液、乳液若しくは懸濁液として提供してもよい。経口組成物を調製するために、活性薬剤は、例えば、７０ｋｇのヒト用の投与量を得るように製剤されてもよく、好適な投与量の例示的な範囲は、単一又は複数の投与単位で約１～１０００ｍｇ／日である。
経口錠剤に本有効成分（１種又は２種以上）を含有させてもよく、それらを適合し得る医薬的に許容される賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤などと混合してもよい。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用液体賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（polyvinyl-pyrrolidone、ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース及びアルギン酸が例示的な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングして、消化管内での吸収を遅延させてもよく、又は腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
経口投与用カプセルとしては、硬質及び軟質ゼラチン、又は（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースカプセルが挙げられる。硬質ゼラチン製カプセルの調製では、有効成分（１種又は２種以上）を固体状、半固体状又は液状の希釈剤と混合してもよい。経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳剤、又はシロップ剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するために、凍結乾燥させてもよく、又は乾燥製品として提示してもよい。かかる液体組成物は、任意に、医薬的に許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分留ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び必要に応じて着香剤又は着色剤を含有していてもよい。
また、本発明の活性薬剤は、非経口経路によって投与されてもよい。例えば、組成物を直腸投与の目的で座薬、浣腸、又は泡として製剤してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内、又は皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の薬剤は、適切なｐＨ及び等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液若しくは懸濁液中で、又は非経口的に許容される油中で提供されてもよい。好適な水性ビヒクルとしては、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。かかる形態は、アンプル又は使い捨て注射デバイスのような単位投与量形態、適切な投与量を取り出すことが可能なバイアル瓶などの複数投与量形態、又は注射可能製剤を調製するために使用可能な固形形態若しくは予濃縮形態で提示されてもよい。例示的な輸液投薬量は、医薬担体と混ざり合っている薬剤が数分から数日の範囲の期間にわたって約１～１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲で輸液される量である。
局所投与のために、薬剤と医薬担体とを、ビヒクルに対して薬剤が約０．０１％～約２０％、好ましくは０．１％～１０％の濃度となるように混合してよい。本発明の薬剤を投与する別の様式では、経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
本発明の方法では、別法として、活性薬剤を吸入、鼻又は口経路で、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有させておいたもの）などとして投与してもよい。
更なる実施形態において、本発明は、ＭＧＬ調節に関連する疾患、障害、又は状態に罹患しているか、又はそれらと診断された対象の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の活性薬剤を投与することを含む、方法に関する。
式（Ｉ）の化合物は、ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、状態又は障害の、治療、改善及び／又は予防に有用である。このような方法は、そのような治療、改善、及び／又は予防を必要とする動物、哺乳類、及びヒトを含む対象に、治療有効量の（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩を投与することを含む。
特に、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体は、疼痛、精神障害、神経障害、癌及び眼の状態を治療、改善、及び／又は予防するのに有用である。より具体的には、本明細書に定義する式（Ｉ）の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体を、それを必要とする対象に投与することによって、炎症性疼痛、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安うつ病又は双極性障害を治療、改善及び／又は予防するのに有用である。
１）疼痛
炎症性疼痛の例としては、炎症性腸疾患、内臓疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、背痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬症、毒蛇咬症、クモの咬傷、虫刺され、過敏膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵臓炎、乳房切除術後疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、身体外傷による疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、若しくはくも膜炎を含む疾患、状態、障害、又は疼痛状態による疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
炎症性痛覚過敏／過敏症は炎症性疼痛の一種である。炎症性痛覚過敏症の例としては、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、背部疼痛、関節痛、腹痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、術後疼痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、虫刺され、神経因性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症及び／又は皮膚アレルギー、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病などの炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、良性前立腺肥大咳、及び鼻過敏症などの疾患、状態、障害、又は疼痛状態が挙げられる。
一実施形態では、本発明は、内臓刺激性の増強が存在する炎症性内臓痛覚過敏を治療、改善及び／又は予防するための方法に関するものであり、当該方法は、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物又は立体異性体を投与する工程を含む、からなる、及び／又は本質的になる。更なる実施形態において、本発明は、熱的、機械的、及び／又は化学的刺激に対する過敏症が存在する、炎症性体性痛覚過敏を治療する方法に関し、当該方法は、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物又は立体異性体を投与することを含む。
本発明の更なる実施形態は、神経障害性疼痛を治療、改善及び／又は予防するための方法を目的とする。神経障害性疼痛の例としては、癌、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳傷害（traumatic brain injury、ＴＢＩ）、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に伴う神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis、ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、下顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経障害痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（complex regional pain syndrome、ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、神経細胞傷害、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、帯状疱疹後神経痛、灼熱痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、翼口蓋神経痛（splenopalatine neuralgia）、眼窩上神経痛、三叉神経痛、外陰部痛、又はビディアン神経痛を含む疾患、状態、障害、又は疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。
ある種の神経障害性痛は神経因性冷感異痛であり、これは冷刺激に対する過敏性が存在する神経障害関連異痛状態の存在によって特徴づけられることができる。神経因性冷感異痛の例としては、神経障害性疼痛（神経痛）、脊髄及び末梢神経の手術又は外傷により生じる疼痛、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）及び神経根障害を含む疾患、状態、障害、又は疼痛状態による異痛症が挙げられる。
更なる実施形態では、本発明は、冷刺激に対する過敏症が存在する神経因性冷感異痛を治療、改善、及び／又は予防するための方法に関し、当該方法は、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物あるいはそれらの医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物又は立体異性体を投与することを含む。
２）精神障害
精神障害の例としては、不安症、例えば、社会不安神経症、外傷後ストレス障害、恐怖症、社会恐怖症、特殊恐怖症、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、分離不安障害、及び全般性不安障害、並びにうつ病、例えば、大うつ病、双極性障害、季節性情動障害、産後うつ病、躁うつ病、及び双極性うつ病が挙げられるが、これらに限定されず、本発明に従って治療することができる気分障害及び気分情動障害としては、双極性障害Ｉ型うつ病、軽躁、躁病、及び混合形態；ＩＩ型双極性障害；単発性うつ病エピソード又は再発性大うつ病性障害、小うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安性うつ病、双極性障害、分娩後発症を伴ううつ病性障害、精神症状を伴ううつ病性障害などのうつ病性障害；循環気質、気分変調、気分正常などの持続性気分障害；月経前不快気分障害；精神障害；並びに自閉症スペクトラム障害及びアスペルガー症候群などの発達障害が挙げられるが、これらに限定されない。
３）神経障害
神経障害の例としては、限定されないが、振戦、ジスキネジア、ジストニア、痙性、トゥレット症候群；神経筋膜炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、老年性認知症；ハンチントン病；てんかん／発作障害及び睡眠障害が挙げられる。
４）癌
癌の例としては、限定されないが、良性皮膚腫瘍、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、脳腫瘍（神経膠芽腫、髄上皮腫、髄芽腫、神経芽腫、胚性腫瘍、星細胞腫、星芽腫、上衣腫、乏突起膠腫、神経上皮腫、骨端線腫、上衣芽腫、悪性髄膜腫、肉腫、悪性黒色腫、神経鞘腫）が挙げられる。
５）眼の状態
眼の状態の例としては、限定されないが、高眼圧症、緑内障、網膜神経節細胞及び神経網膜細胞の変性及びアポトーシスが挙げられる。
本発明の他の実施形態は、ＭＧＬ受容体が対象にある場合を含めて、ＭＧＬ受容体活性を調節する方法であって、本発明の化合物から選択される治療有効量の少なくとも１つの化合物にＭＧＬ受容体を曝すことを含む、方法を提供する。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａはＣＨ３であり、Ｒ１ｂはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは一緒になって－ＣＨ２ＣＨ２－を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは一緒になって、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023518511000020
 ［式中、Ｒａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルであり、Ｒｂは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、又はＯＣ１～４ハロアルキルである］である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023518511000021
 ［式中、ＲａはＣｌ、Ｆ、又はＣ１～４アルキルであり、Ｒｂは、
Figure 2023518511000022
 である］である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、以下である。
Figure 2023518511000023
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａはＣＨ３であり、Ｒ２は、
Figure 2023518511000024
 ［式中、ＲａはＣｌ、又はＦであり、ＲｂはＯＣ１～４アルキルである］である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023518511000025
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023518511000026
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023518511000027
 ［式中、各Ｒｃは、Ｆ、ＣＨ３、及びＯＣＨ３から独立して選択され、
ｎ及びｍは、それぞれ独立に０又は１である］である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、以下である。
Figure 2023518511000028
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａはＣ１～４アルキルであり、Ｒ２は、
Figure 2023518511000029
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは一緒になって－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を形成し、Ｒ２は、
Figure 2023518511000030
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、Ｎ－結合単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロアリール、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１つ若しくは２つの置換基で、又は、結合している炭素と一緒になって単環式シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成する２つの隣接する環置換基で、それぞれが任意に置換されたフェニル若しくはピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、Ｎ－結合単環式又は二環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロアリール、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換された二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＯＣ１～４ハロアルキルから選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換された二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ及びＣ１～４アルキルから選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換された二環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518511000031
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518511000032
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518511000033
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518511000034
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１Ｈ－Ｃ１～４ハロアルキル－ピラゾリル、１Ｈ－ピリジル－ピラゾリル、１Ｈ－（Ｃ３～６シクロアルキル）－ピラゾリル、又は１Ｈ－（Ｃ３～６シクロアルキル－メチル）－ピラゾリルであり、各ピラゾリルは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、又はＯＣ１～４ハロアルキルで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１Ｈ－Ｃ１～４アルキル－ピラゾリル、１Ｈ－Ｃ１～４ハロアルキル－ピラゾリル、１Ｈ－ピリジル－ピラゾリル、１Ｈ－（Ｃ３～６シクロアルキル）－ピラゾリル、又は１Ｈ－（Ｃ３～６シクロアルキル－メチル）－ピラゾリルであり、各ピラゾリルは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、又はＯＣ１～４ハロアルキルで任意に置換されており、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは一緒になって、－ＣＨ２ＣＨ２－又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１Ｈ－Ｃ１～４アルキル－ピラゾリル又は１Ｈ－Ｃ１～４ハロアルキル－ピラゾリルであり、各ピラゾリルは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、又はＯＣ１～４ハロアルキルで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１Ｈ－ピリジル－ピラゾリル、１Ｈ－（Ｃ３～６シクロアルキル）－ピラゾリル、又は１Ｈ－（Ｃ３～６シクロアルキル－メチル）－ピラゾリルであり、各ピラゾリルは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、又はＯＣ１～４ハロアルキルで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、又は１Ｈ－ピラゾール－５－イルであり、それぞれ本明細書に記載のように任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１Ｈ－ピラゾール－３－イル又は１Ｈ－ピラゾール－４－イルであり、それぞれ本明細書に記載のように任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。いくつかの実施形態では、ｍは１又は２である。いくつかの実施形態では、ｍ及びｎはそれぞれ１である。
本発明の更なる実施形態は、以下の表１に示すような化合物である。
Figure 2023518511000035
Figure 2023518511000036
Figure 2023518511000037
Figure 2023518511000038
Figure 2023518511000039
Figure 2023518511000040
 並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
本発明の更なる実施形態は、以下の表２に示すような化合物である。
Figure 2023518511000041
Figure 2023518511000042
 並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
本発明の更なる実施形態は、以下の表３に示すような化合物である。
Figure 2023518511000043
Figure 2023518511000044
Figure 2023518511000045
Figure 2023518511000046
Figure 2023518511000047
 並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
本発明の更なる実施形態は、以下の表４に示すような化合物である。
Figure 2023518511000048
 並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
本発明の更なる実施形態は、
Figure 2023518511000049
 から選択される化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＡ）：
Figure 2023518511000050
 ［式中、
Ｒ２は、
（ａ）
Figure 2023518511000051
 （ｂ）
Figure 2023518511000052
 から選択される５，６－縮合又は６，５－縮合のヘテロアリール、
（ｃ）
Figure 2023518511000053
 から選択される縮合６，６－ヘテロアリール、及び
（ｄ）
Figure 2023518511000054
 から選択され、
Ｒ３は、
Figure 2023518511000055
 から選択される５員のヘテロアリール環であり、
式中、
Ｒａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択され、
Ｒｂは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、
Figure 2023518511000056
 から選択され、
各Ｒｃは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、及びＯＣＨ３から独立して選択され、
ＲｄはＨ又はＣＨ３であり、
各Ｒｅは独立して、Ｆ、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
各Ｒｆは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＯＣＨ３から独立して選択され、
Ｒｇは、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
ｎは０、１、又は２であり、
ｍは０、１、又は２である］を有する式（Ｉ）の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体である。
式（ＩＡ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518511000057
 である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＢ）：
Figure 2023518511000058
 ［式中、
ｎは１又は２であり、
Ｒ２は、
（ａ）
Figure 2023518511000059
 （ｂ）
Figure 2023518511000060
 （ｃ）
Figure 2023518511000061
 及び、
（ｄ）
Figure 2023518511000062
 から選択され、
Ｒ３は、
Figure 2023518511000063
 であり、
式中、
Ｒａは、Ｈ、ハロ、又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒｂは、Ｃ１～４アルキル又はＯＣ１～４アルキルである］を有する式（Ｉ）の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体である。
式（ＩＢ）のいくつかの実施形態では、ｎは２である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、及び式（ＩＢ）の化合物又はこれらの組み合わせから選択される化合物である。
本発明の更なる実施形態は、
（Ａ）式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体から選択される治療有効量の少なくとも１つの化合物と、
（Ｂ）少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、（ａ）表１の化合物、（ｂ）表２の化合物、（ｃ）表３の化合物、及び（ｄ）表４の化合物（その医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体を含む）、かかる化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、並びにかかる化合物の医薬的に活性な代謝物から選択される治療有効量の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＡ）の化合物、並びに式（ＩＡ）の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物、式（ＩＡ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＡ）の医薬的に活性な代謝物から選択される治療有効量の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＢ）の化合物、並びに式（ＩＢ）の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物、式（ＩＢ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＢ）の医薬的に活性な代謝物から選択される治療有効量の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーも本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド又は溶媒和物も本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の医薬的に活性のある代謝物も本発明の範囲内である。
また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の同位体変異体、例えば、式（Ｉ）の重水素化化合物も本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の同位体変異体の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物も本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の同位体変異体の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の同位体変異体の医薬的に活性な代謝物も本発明の範囲内である。
本発明の更なる実施形態は、ＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は状態に罹患しているか、又はそう診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び立体異性体、例えば、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマー、式（Ｉ）（式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ）））の化合物の同位体変異体、並びに前述の全ての医薬的に許容される塩から選択される治療有効量の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、方法である。
また、医薬品の調製における式（Ｉ）、（ＩＡ）、若しくは（ＩＢ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体の使用も本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、医薬品は、ＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は状態を治療するためのものである。また、ＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は状態を治療する方法に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）、若しくは（ＩＢ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体も本明細書に記載される。
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの全般的調製についての例示的な合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るためには、最終的に所望の置換基が、適宜保護を行って又は行わずに、反応スキームを通じて保持され、所望の生成物が得られるように、出発物質を好適に選択することができることを、当業者であれば理解するであろう。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを通して保持されかつ所望の置換基で適宜置換され得る好適な基を用いることが必要な又は望ましい場合があり得る。特に明記されない限り、可変部は、式（Ｉ）を参照して上で定義したとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施することができる。反応は、従来式加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱下で実施されてもよい。反応はまた、密閉圧力容器内で、溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施されてもよい。
本明細書で使用される略語及び頭字語は以下の表５のとおりである。
Figure 2023518511000064
Figure 2023518511000065
調製例
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のその全般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。
Figure 2023518511000066
スキーム１によれば、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）［式中、ＲｅはＦ、ｍは０又は１、ＲｄはＨ又はＣ１～４アルキル、ＸはＣＨ又はＮである］の化合物を、ヨードメタン、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートなどの好適な試薬、ＮａＨ、炭酸カリウムなどの好適な塩基を用いて、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、０℃又は室温などの好適な温度でアルキル化し、式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）［式中、ＲｇはＣ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルである］の化合物を得る。メチルエステルの加水分解を、当業者に既知の条件を用いて、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、（ＣＨ３）３ＳｉＯＫなどの好適な塩基を用いて、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、６０℃の好適な温度で２４時間行い、式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）［式中、Ｍはカリウム、Ｎａ、又はＬｉ、好ましくはカリウムである］の化合物を得る。
Figure 2023518511000067
スキーム２によれば、市販の又は合成して利用可能なメチル３－ブロモ－２－クロロベンゾエートを、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ－Ｊ００９－１ ＰＤ Ｇ３などのパラジウムプレ触媒、炭酸セシウムなどの塩基、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンなどのアミンと、ＤＭＥなどの好適な溶媒中、温度７０℃で、１時間かけて反応させると、メチル２－クロロ－３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンゾエートが得られる。メチル２－クロロ－３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンゾエートのメチルエステルを前述の条件を用いて加水分解すると、式（ＶＩ）［式中、Ｍはカリウムである］の化合物が得られる。
Figure 2023518511000068
スキーム３によれば、式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｌ－アラニンエチル塩酸塩から２工程で調製する。第１の工程では、Ｌ－アラニンエチル塩酸塩を、４－ブロモブタン酸エチルで、ヨウ化カリウムを用いて、二塩基性リン酸カリウムなどの適切な塩基を用いてアルキル化する。第２の工程では、確立された方法論を用いたＢＯＣ保護により、式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。式（ＶＩＩ）［式中、ＰＧはＢＯＣである］の化合物を、ディークマン縮合条件下で、ＬｉＨＭＤＳ又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの好適な塩基を用いて、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、－４０℃～２０℃の温度で環化して、式（ＶＩＩＩ）のケトエステル化合物を得る。
Figure 2023518511000069
スキーム４によれば、（１Ｓ，８Ｓ）－（＋）－トランス－８－［（Ｒ）－フェニルエチルアミノ）シクロオクタ－４－エノール及び（１Ｒ，８Ｒ）－（－）－トランス－８－［（Ｒ）－フェニルエチルアミノ］シクロオクタ－４－エノールを、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ（＋）－ ａｎｄ（－）－Ｐｙｒｉｄｏ－［３，４－ｂ］ｈｏｍｏｔｒｏｐａｎｅｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４９（１１），３２４４－３２５０；２００６に記載の方法に従って調製する。
（１Ｓ，８Ｓ，Ｚ）－８－（（（Ｒ）－１－フェニルエチル）アミノ）シクロオクタ－４－エン－１－オールを、２工程で（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－９－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－２－オールに変換する。第１の工程では、（１Ｓ，８Ｓ，Ｚ）－８－（（（Ｒ）－１－フェニルエチル）アミノ）シクロオクタ－４－エン－１－オールと塩化水銀（ＩＩ）を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水又はこれらの混合物などの好適な溶媒中、室温で１２～２４時間反応させると、アルケニル部分で塩化水銀錯体が得られる。第２の工程では、前述の塩化水銀錯体の還元を、３Ｍの水酸化ナトリウム、及び水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と、約０℃の温度で反応させることにより行うことで、環化（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－９－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－２－オール生成物が得られる。
当業者に知られている水素化条件を用い、確立された方法論を用いて、キラル（Ｒ）－メチルベンジルを脱保護する。例えば、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下でＨ２を用いることにより、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－２－オールが得られる。
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－２－オールのアミン部分を、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）などのカルバメート保護基で保護する。例えば、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－２－オールをＢＯＣ－無水物と、室温で約４～７時間反応させると、式（ＩＸ）［式中、ＰＧはＢＯＣである］の化合物が得られる。
式（ＩＸ）の化合物を、Ｓｗｅｒｎ（Ｍｏｆｆｏｔｔ－Ｓｗｅｒｎ）酸化などの酸化条件下で式（Ｘ）の化合物に変換する。例えば、式（ＩＸ）の化合物を、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＤＭＳＯ、塩化オキサリル、トリエチルアミンなどで処理することにより、式（Ｘ）の化合物が得られる。好ましい方法では、反応を最初－７８℃で行い、その後室温まで温め、一晩撹拌する。
式（Ｘ）の化合物を、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ／ＬＨＭＤＳ）などの強塩基で、約－７８℃の温度にて、約３０分間処理することにより、化合物（ＸＩ）に変換する。得られたリチウムエノラートを、シアノギ酸メチル又はシアノギ酸エチルで、約－７８℃の温度にて、１～３時間捕捉し、式（ＸＩ）［式中、ＰＧはＢＯＣである］のβ－ケトエステル化合物が得られる。
Figure 2023518511000070
スキーム５によれば、（式（ＶＩＩＩ）及び（ＸＩ）の化合物を含む）式（ＸＩＩ）［式中、Ｒ１ａはＣＨ３である、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは一緒になって－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を形成し、ＰＧはＢＯＣ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）である］の市販の又は合成して利用可能な化合物を、ＡｃＯＨ中、約８０℃の温度でメチルヒドラジンと反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物が得られる。あるいは、式（ＸＩＩ）［式中、ＰＧはＢＯＣ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）である］の市販の又は合成して利用可能な化合物を、メチルヒドラジンと、トルエン又はエタノールなどの好適な溶媒中、ＤＩＥＡなどの好適な塩基で、８０～１１０℃の温度で反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物が得られる。
トリフルオロメタンスルホニル（トリフレート）などのスルホネート系脱離基による式（ＸＩＩＩ）の化合物の誘導を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）などのトリフレート化剤、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ）などの塩基で、ＤＣＭなどの好適な溶媒中での反応により行う。Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（Ｔｆ２ＮＰｈ）などのより穏やかなトリフレート化剤と、ＴＥＡ、ＤＩＥＡなどの塩基を、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、より良い選択性のために用いることで、式（ＸＩＶ）の化合物が得られる。
Figure 2023518511000071
スキーム６によれば、式（ＸＶＩ）［式中、ＰＧはＢＯＣである］の化合物を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，３４７９－３４８６に記載されているような方法で調製する。式（ＸＶ）のケトエステル化合物を、トルエンなどの不活性溶媒中、約１００℃の温度にて、市販の又は合成して利用可能なメチルヒドラジンと反応させて、式（ＸＶＩ）［式中、ＰＧはＢｏｃである］の化合物が得られる。
トリフルオロメタンスルホニル（トリフレート）などのスルホネート系脱離基を有する式（ＸＶＩ）の化合物の誘導を、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）などのトリフレート化剤と、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジンなどの塩基との反応により行う。Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（Ｔｆ２ＮＰｈ）などのより穏やかなトリフレート化剤と、ＴＥＡ、ＤＩＥＡなどの塩基を、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、より良い選択性のために用いることで、式（ＸＩＶ）［式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは一緒になって－ＣＨ２ＣＨ２－を形成し、ＰＧはＢＯＣである］の化合物が得られる。キラルＳＦＣ精製により、単一エナンチオマーを単離した。
Figure 2023518511000072
スキーム７によれば、式（ＸＩＶ）［式中、Ｒ１ａはＣＨ３である、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは一緒になって－ＣＨ２ＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を形成し、ＰＧはＢＯＣである］の化合物を、金属媒介クロスカップリング反応で、ヘテロアリールボロン酸又はボロン酸エステルと反応させて、式（ＸＶＩＩ）［式中、ＰＧはＢＯＣである］の化合物が得られる。例えば、式（ＸＩＶ）の化合物を、適切に置換した市販の又は合成して利用可能な５員環のヘテロアリールボロン酸、ボロン酸エステル等と、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ））、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２プレ触媒（クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ））などのパラジウム触媒、Ｋ３ＰＯ４溶液、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、水、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中、６０～１８０℃の温度にて、マイクロ波又は従来の加熱を用いて、約３０分～１６時間反応させて、式（ＸＶＩＩ）の化合物が得られる。
式（ＸＶＩＩ）の化合物上のＢＯＣ保護基の開裂を、当業者に既知の手順に従い、確立された方法論を用いて行う。例えば、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＨＣｌ／ジオキサンなどの酸性条件下で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が得られる。
Figure 2023518511000073
スキーム８によれば、式（Ｉ）の化合物を、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、当業者に知られているアミド結合形成技術を用いて、例えば、式（ＸＩＸ）の適切に置換された市販の又は合成して利用可能なアリール若しくはヘテロアリールカルボン酸（前述のとおり）とのカップリング反応により調製するか、又は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃなどの好適な溶媒中で、ＴＥＡ（トリエチルアミン）などの塩基を用いた式（ＸＸ）の適切に置換されたアリール又はヘテロアリール酸塩化物の反応（酸塩化物への変換）により調製する。例えば、当業者によく知られているカップリング反応（例えば、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、又は酸の酸塩化物への変換）などの従来のアミド結合形成技術。例えば、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＸ）［式中、Ｒ３は請求項１に定義されるように適切に置換された５員ヘテロアリール環である］の市販の又は合成して利用可能な（上記のスキームによる）カルボン酸と反応させることであり、ここで、この酸は、任意に適切な活性化試薬、例えばＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣ又はＥＤＣＩ）などのカルボジイミドで、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び／又は触媒、例えば４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、又はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ（登録商標））などのハロトリスアミノホスホニウム塩；２－クロロ－１－メチルピリジニウムクロリドなどの好適なピリジニウム塩；又は別の好適なカップリング剤、例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ（登録商標））などの存在下で、活性化されている。カップリング反応を、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、任意にＮ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ）、又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などの三級アミンの存在下で、約０℃～室温の温度範囲で行い、式（Ｉ）の化合物が得られる。
Figure 2023518511000074
スキーム９によれば、前述の方法に従って式（ＸＩＶ）の化合物上のＢＯＣ保護基を開裂することにより、式（ＸＸＩ）の化合物が得られる。式（ＸＸＩＩ）［式中、Ｒ２は適切に置換されたキノリンである］の化合物を、前述のように従来のアミド結合形成技術により調製し、式（ＸＸＩＩ）の化合物が得られる。式（ＸＸＩＩ）［式中、Ｒ２は適切に置換されたキノリンである］の化合物を、前述のように金属媒介クロスカップリング反応で反応させ、式（Ｉ）の化合物が得られる。例えば、式（ＸＸＩＩ）の化合物を、適切に置換された市販の又は合成して利用可能なヘテロアリールボロン酸、ボロン酸エステル等と、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ））、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２プレ触媒（クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ））などのパラジウム触媒、Ｋ３ＰＯ４溶液、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、水、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中、６０～１８０℃の温度にて、マイクロ波又は従来の加熱を用いて、約３０分～１６時間反応させ、式（Ｉ）の化合物が得られる。
Figure 2023518511000075
スキーム１０によれば、７－ブロモチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジンを、市販の又は合成して利用可能な３－ブロモ－４－クロロ－５－ニトロピリジンから３工程で調製することができる。例えば、３－ブロモ－４－クロロ－５－ニトロピリジンの求核芳香族置換を、ハイドロサルファイトナトリウムで、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、温度２５℃で、約１６時間かけて行うことで、３－ブロモ－５－ニトロピリジン－４－チオールを得ることができる。３－ブロモ－５－ニトロピリジン－４－チオールの還元を、塩化第一スズと塩酸を用いて、水などの好適な溶媒中、温度２５℃にて、約３時間かけて行うことで、３－アミノ－５－ブロモピリジン－４－チオールを得ることができる。３－アミノ－５－ブロモピリジン－４－チオールの縮合を、亜鉛とギ酸を用いて、１００℃の温度にて、約１時間かけて行うことで、７－ブロモチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジンを得ることができる。
Figure 2023518511000076
スキーム１１によれば、式（ＸＸＩＩＩ）［式中、ＨａｌはＣｌ又はＢｒであり、ＸはＣＨ又はＮであり、１つのＸのみがＮであり得る］の化合物を、ｎ－ブチルリチウムなどの好適な塩基を用いて、リチウム－ハロゲン交換を行い、ドライアイスなどの好適な二酸化炭素源との反応を、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、－７８～２５℃の温度範囲で、約２時間～２４時間かけて行うことにより、式（ＸＸＶ）の化合物を得ることができる。
代替の方法では、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を金属媒介シアノ化することで、式（ＸＸＩＶ）［式中、ＸはＣＨ又はＮであり、１つのＸのみがＮであり得る］の化合物が得られる。例えば、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物とシアン化亜鉛との反応を、亜鉛及びトリス（ジベンジリデン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）塩（Ｐｄ（ＴＦＡ）２）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２などのパラジウム触媒の存在下、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、（ビナフチル）Ｐ（ｔ－Ｂｕ）２などのリガンドの添加あり又はなしで、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどの好適な溶媒中、９０～１２０℃の温度にて、マイクロ波又は従来の加熱を用いて、約３０分～１６時間かけて行い、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得ることができる。
式（ＸＸＩＶ）の化合物上のニトリル基の加水分解を、当業者に既知の条件を用いて、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨなどの好適な塩基を用いて、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロフラン／水の混合物などの好適な溶媒中、２５～１００℃の温度範囲にて、約１６時間かけて行うことにより、式（ＸＸＶ）の化合物を得ることができる。
Figure 2023518511000077
スキーム１２によれば、式（ＸＸＶＩａ）及び（ＸＸＶＩｂ）の化合物の調製を、当業者に知られている条件下で（ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ａ，ｅｔ ａｌ、米国特許第９，６１１，２５２号）、式（ＩＩＩｃ）［式中、ＲｃはＦ又はＣＨ３であり、Ｒｄはメチル、ｎは０又は１である］の市販の又は合成して利用可能な置換メチル４－アミノベンゾエートを、（Ｅ）－ブタ－２－エナールと、２，３，５，６－テトラクロロシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンなどの好適な酸化剤の存在下で、６ＮのＨＣｌなどの好適な溶媒中、１００℃の温度にて、約１０分縮合することによって調製する。メチルエステルの加水分解を、当業者に知られている条件を用いて、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、（ＣＨ３）３ＳｉＯＫなどの好適な塩基を用いて、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、６０℃の温度にて２４時間行うことにより、式（ＸＸＶＩＩａ）及び（ＸＸＶＩＩｂ）［式中、Ｍはカリウム、Ｎａ、又はＬｉである］の化合物が得られる。
Figure 2023518511000078
スキーム１３によれば、６－ブロモ－２，４－ジメチルキノリンを、当業者に知られている条件下（Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，Ｃ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ、国際出願ＰＣＴ２０１８１１２３１２号）で、市販の６－ブロモ－２－メチルキノリンをエチル２－メルカプトプロパノエートと、Ｉｒ（ｐｐｙ）２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６などのイリジウム触媒及びｐ－トルエンスルホン酸などの好適な酸の存在下、ジメチルスルホキシド及びメタノールなどの好適な溶媒混合物中で反応させることにより調製する。式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、６－ブロモ－２，４－ジメチルキノリンから２工程で調製する。例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））などのパラジウム触媒の好適な組み合わせを使用した、６－ブロモ－２，４－ジメチルキノリンのパラジウム触媒カルボニル化を、メタノールなどの好適な溶媒中、一酸化炭素の雰囲気下で行い、次いで得られたメチルエステルを上記の条件で加水分解すると、式（ＸＸＶＩＩＩ）［式中、ＭはＫ、Ｎａ、又はＬｉである］の化合物が得られる。
Figure 2023518511000079
スキーム１４によれば、メチル２－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－６－カルボキシレートは、市販の４－アミノ安息香酸と、エチル３－オキソブタノエート及び酢酸を、トルエンなどの好適な溶媒中で、１２０℃の温度にて１６時間反応させることにより調製し、得られた固体を更にジフェニルエーテルなどの溶媒中で２４０℃、３時間還流させ、続いて、メタノールなどの好適な溶媒中で硫酸でエステル化することにより、対応するメチルエステルが得られる。
式（ＸＸＩＸ）の化合物を、メチル２－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－６－カルボキシレートをオキシ塩化リンと共に、触媒量のＤＭＦの存在下、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、６０℃で６時間加熱することにより２工程で調製する。メチルエステルの加水分解を、ナトリウムメタノレートなどの好適な塩基を用い、当業者に知られている条件を用いて、メタノールなどの好適な溶媒中、６０℃の温度にて１６時間行うことにより、式（ＸＸＩＸ）の化合物が得られる。
Figure 2023518511000080
スキーム１５によれば、７－メトキシ－２－メチルキノリン－５－カルボン酸は、市販の又は合成して利用可能な３－アミノ－５－メトキシ安息香酸と（Ｅ）－ブタ－２－エナールなどの不飽和アルデヒドを、６ＮのＨＣｌなどの好適な溶媒を用いて、温度１００℃にて、約１時間にわたって縮合することにより、調製することができる。
Figure 2023518511000081
スキーム１６によれば、３－フルオロ－８－メトキシキノリンは、市販の又は合成して利用可能な３－フルオロキノリン－８－オールをヨードメタンなどの好適なアルキル化剤と、炭酸カリウムなどの好適な塩基、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、０～２５℃などの好適な温度範囲で反応させることにより、調製することができる。３－フルオロ－８－メトキシキノリン－４－カルボン酸は、３－フルオロ－８－メトキシキノリンのメタル化を、Ｓｈｉ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ．５０，Ｎｏ．４．１１２９－１１３４，１９９４に記載の方法で、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドによって活性化されたリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な塩基を用い、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、－７５℃の温度にて、約２０分間行うことにより調製することができ、その後、ドライアイスなどの好適な二酸化炭素源でクエンチする。
Figure 2023518511000082
スキーム１７によれば、式（ＸＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＸ）［式中、ＲａはＦ又はＣＨ３である］の市販の又は合成して利用可能なベンジルアルコールを、ヨードメタンなどの好適なアルキル化剤と、炭酸カリウムなどの好適な塩基を用いて、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、０～２５℃などの好適な温度範囲にて反応させ、続いて、上記に示すような条件を用いてメチルエステルを加水分解することにより調製し、式（ＸＸＸＩ）の化合物［式中、ＭはＫ、Ｎａ、又はＬｉである］を得ることができる。
Figure 2023518511000083
スキーム１８によれば、市販の３－（トリメチルシリル）プロピオンアルデヒドを、Ｎ－ヨードスクシンイミドなどのハロゲン化試薬で、フッ化銀の存在下、アセトニトリルなどの好適な溶媒中で処理し、３－ヨードプロピオールアルデヒドを得ることができる。市販の５－フルオロ－２－ヒドラジニルピリミジンと３－ヨードプロピオールアルデヒドとの縮合（Ｌｅ Ｆｏｕｌｅｒ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１９，１４１，１５９０１－１５９０９に記載）を行うことにより、（Ｅ）－５－フルオロ－２－（２－（３－ヨードプロパ－２－イン－１－イリデン）ヒドラジニル）ピリミジンを得ることができる。その後、イミン中間体の分子内ヘテロ－ディールス－アルダー付加環化を、トリフルオロ酢酸無水物などのＮ－アセチル化剤を用いて、３－ペンタノンの存在下、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、約２５℃で行うことにより、５－フルオロ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを得ることができる。５－フルオロ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを、ヨードメタンなどの好適な試薬、炭酸カリウムなどの好適な塩基を用いて、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、０℃又は室温などの好適な温度でアルキル化することにより、５－フルオロ－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを得ることができる。酢酸パラジウム（ＩＩ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））などのパラジウム触媒の好適な組み合わせを使用した、５－フルオロ－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンのパラジウム触媒カルボニル化を、メタノールなどの好適な溶媒中、一酸化炭素の雰囲気下で行い、次いで、得られたメチルエステルを上記の条件を用いて加水分解すると、式（ＸＸＸＩＩ）［式中、ＭはＫ、Ｎａ、又はＬｉである］の化合物を得ることができる。
Figure 2023518511000084
スキーム１９によれば、３－メチル－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸は、炭酸セシウムなどの塩基を利用したウルマンカップリング反応を介して、ＣｕＩなどの銅触媒、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンなどのリガンド、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、１００～１４０℃の温度、マイクロ波照射下で、３－ヨード－５－メチル安息香酸と１Ｈ－１，２，３－トリアゾールを反応させることにより調製する。
Figure 2023518511000085
スキーム２０によれば、式（ＸＸＸＩＩＩ）［式中、ＲｈはＣＨ３である］の市販の又は合成して利用可能なアニリンを、室温で酢酸中のチオシアン酸ナトリウム及び臭素で処理して、式（ＸＸＸＩＶ）の対応する２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾールが得られる（Ｘｕ，Ｘｉａｏｄｏｎｇ、国際出願ＰＣＴ２０１８０８５１４８号）。式（ＸＸＸＩＶ）の化合物の脱アミノ化を、－４℃～２５℃などの好適な温度範囲において、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸イソアミルの存在下でリン酸で処理することにより、Ｉｓｍａｉｌ，Ａ．，Ｓｈａｒｐ，Ｅ．，ａｎｄ Ｃｈｅｄｅｋｅ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．１１，１９８０，２２４３－２２４６に記載のように行う。その後、上記の条件を用いてメチルエステルを加水分解することにより、式（ＸＸＸＶ）［式中、ＲｂはＣＨ３であり、ＭはＫ、Ｎａ、又はＬｉである］の化合物が得られる。
Figure 2023518511000086
スキーム２１によれば、４－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）安息香酸をトリメチルボロキシンと反応させ、前述の鈴木クロスカップリング条件を用いて、４－メチル－２－（トリフルオロメトキシ）安息香酸を調製する。
当業者に既知の方法を使用して、式（Ｉ）の化合物を、その対応する塩に変換してもよい。例えば、式（Ｉ）のアミンを、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、クロロホルム、イソプロパノールなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、クエン酸で処理して、対応する塩形態が得られる。あるいは、逆相ＨＰＬＣ精製条件の結果としてトリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩が得られる。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩の結晶質形態は、極性溶媒（極性溶媒の混合物及び極性溶媒の水性混合物を含む）又は非極性溶媒（非極性溶媒の混合物を含む）から再結晶化させることによって、結晶質形態で得ることができる。
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらはエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして追加的に存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。
上述のスキームに従って調製される化合物は、形態特異的合成によって、又は分割によって、単一のエナンチオマーなどの単一の形態として得ることができる。あるいは、上述のスキームに従って調製される化合物は、ラセミ（１：１）混合物又は非ラセミ（１：１ではない）混合物などの様々な形態の混合物として得ることができる。エナンチオマーのラセミ混合物及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に既知の従来の単離方法、例えば、キラルクロマトグラフィ、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加体への誘導体化、生体内変換、又は酵素による変換などを使用して、単一のエナンチオマーを単離することができる。位置異性体混合物又はジアステレオマー混合物が得られる場合、適宜、従来の方法、例えば、クロマトグラフィ又は結晶化などを使用して単一の異性体を分離してもよい。
以下の具体的な実施例は、本発明及び様々な好ましい実施形態を更に例示するために提供される。
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得る際、特に指示しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に記載がない限り、反応混合物は、窒素雰囲気下、室温（ｒｔ）で磁気撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、概してＮａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的には減圧下においてロータリーエバポレータで濃縮した。マイクロ波照射条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｒｅａｃｔｏｒ）Ｄｉｓｃｏｖｅｒ機器で行った。
連続流動条件下で実施する反応について、「ＬＴＦ－ＶＳミキサを貫流する」とは、特に指定しない限り、ＬＴＦ－ＶＳミキサ（Ｌｉｔｔｌｅ Ｔｈｉｎｇｓ Ｆａｃｔｏｒｙ ＧｍｂＨ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｔｆ－ｇｍｂＨ．ｃｏｍ）に１／１６インチのＰＴＦＥ配管を介して直列になっているＣｈｅｍｙｘ Ｆｕｓｉｏｎ１００タッチシリンジポンプの使用を指す。
順相シリカゲルクロマトグラフィ（normal-phase silica gel chromatography、ＦＣＣ）は、プレパックされたカートリッジを使用して、シリカゲル（ＳｉＯ２）において行った。
分取逆相高速液体クロマトグラフィ（Preparative reverse-phase high performance liquid chromatography、ＲＰ ＨＰＬＣ）は、次の方法のいずれかで行った。
方法Ａ．Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣで、Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８カラム（５μＭ、３０×１００若しくは５０×１５０ｍｍ）又はＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μＭ、３０×１００、５０×１００、若しくは５０×１５０ｍｍ）を使用し、４０又は８０ｍＬ／分の流速で、２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５％ＡＣＮの移動相を２分間保持、次いで、１５分間かけて５～９９％のＡＣＮ勾配で変化させ、次いで、９９％ＡＣＮで５分間保持する、
又は
方法Ｂ．Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８ＡシリーズＨＰＬＣで、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３カラム（３μｍ、３０×１００ｍｍ、Ｔ＝４５℃）を使用し、８０ｍＬ／分の流速で、Ｈ２Ｏ中５％ＡＣＮ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持、次いで、６分間かけて５～９９％のＡＣＮ勾配で変化させ、次いで、９９％ＡＣＮで３分間保持する、
又は
方法Ｃ．Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８ＡシリーズＨＰＬＣで、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、５０×１００ｍｍ）を使用し、８０ｍＬ／分の流速で、Ｈ２Ｏ中５％ＡＣＮ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持、次いで、１４分間かけて５～９９％のＡＣＮ勾配で変化させ、次いで、９９％ＡＣＮで１０分間保持する、
又は
方法Ｄ．Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×５０ｍｍ）を使用し、８０ｍＬ／分の流速で、１０分間にわたって２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中５～９９％ＡＣＮの移動相を用い、次いで９９ ＡＣＮで２分間保持する、
又は
方法Ｅ．ＡＣＣＱ Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μＭ、３０ｘ１００、又は５０ｘ１００ｍｍ）を使用し、８０ｍＬ／分の流速で、Ｈ２Ｏ中５％ＡＣＮ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持、次いで、１２分間かけて５～９５％のＡＣＮ勾配で変化させ、次いで、９５％ＡＣＮで２分間保持する、
又は
方法Ｆ．Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣで、Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８カラム（５μＭ、３０×１００若しくは５０×１５０ｍｍ）又はＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μＭ、３０×１００、５０×１００、又は５０×１５０ｍｍ）を使用し、４０又は８０ｍＬ／分の流速で、Ｈ２Ｏ中の５％ＡＣＮの移動相（両方とも０．０５％ＴＦＡを含む）を２分間保持、次いで、１５分間かけて５～９９％のＡＣＮ勾配で変化させ、次いで、９９％ＡＣＮで５分間保持する、
又は
方法Ｇ．Ｂｏｓｔｏｎ Ｕｎｉ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：１％～３１％（ｖ／ｖ）ＡＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）
分取超臨界流体高速液体クロマトグラフィ（Preparative supercritical fluid high performance liquid chromatography、ＳＦＣ）は、Ｊａｓｃｏ分取ＳＦＣシステム、Ｂｅｒｇｅｒ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＡＰＳ １０１０システム、又はＳＦＣ－ＰＩＣＬＡＢ－ＰＲＥＰ ２００（ＰＩＣ ＳＯＬＵＴＩＯＮ，Ａｖｉｇｎｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）のいずれかで実施した。分離は、４０～６０ｍＬ／分の範囲の流速で１００～１５０バールで行った。カラムは、３５～４０℃まで加熱した。
質量スペクトル（Mass spectra、ＭＳ）は、特に指示しない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（electrospray ionization、ＥＳＩ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ ＭＳＤで得た。質量の計算値（ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に相当する。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ型スペクトル計で得た。多重度の定義は、以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広帯域、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ｔｄ＝二重項の三重項。交換可能なプロトンを含む化合物では、当該プロトンは、ＮＭＲスペクトルの実施に使用される溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に応じて、ＮＭＲスペクトルで見えていてもよく、又は見えなくてもよいことが理解されるであろう。
化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １７．１（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＯＥＭｅｔａＣｈｅｍ Ｖ１．４．０．４（Ｏｐｅｎ Ｅｙｅ）を使用して生成した。
Ｒ＊又はＳ＊と表記される化合物は、絶対配置が決定されなかった鏡像異性的に純粋な化合物である。
中間体１：カリウム２－クロロ－３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンゾエート。
Figure 2023518511000087
工程Ａ：メチル２－クロロ－３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンゾエート。１，２－ジメトキシエタン（５．０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－２－クロロベンゾエート（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（６６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＪｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ－Ｊ００９－１ ＰＤ Ｇ３（５６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を７０℃に１時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に取り込み、Ｈ２Ｏ（２×５．０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；０～５０％ヘキサン－ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物を黄色固体として得た（８８．１ｍｇ、５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮＯ３，２６７．１；ｍ／ｚ実測値，２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，４Ｈ），４．１９（ｓ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：カリウム２－クロロ－３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンゾエート。ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中のメチル２－クロロ－３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンゾエート（８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃まで５時間加熱した。次いで、反応混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄して、標題化合物を白色固体として得、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＫＮＯ３，２９１．０；ｍ／ｚ実測値，２５４．１［Ｍ－Ｋ＋２＋Ｈ］＋。
中間体２：カリウム１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボキシレート。
Figure 2023518511000088
工程Ａ：メチル１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボキシレート。ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のメチル１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。１時間後、混合物を０℃に冷却し、次いで２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．２５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に１時間撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で希釈し、合わせた有機物をブライン（４×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程に移した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１１Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ２，２５８．１；ｍ／ｚ実測値，２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：カリウム１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボキシレート。メチル２－クロロ－３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンゾエートの代わりに、メチル１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボキシレートを用いて、中間体１、工程Ｂと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１０Ｈ７ＫＦ３Ｎ２Ｏ２，２８２．０；ｍ／ｚ実測値，２４５．１［Ｍ－Ｋ＋２＋Ｈ］＋。
中間体３：カリウム４，６－ジフルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート。
Figure 2023518511000089
メチル２－クロロ－３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンゾエートの代わりに、エチル４，６－ジフルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレートを用いて、中間体１、工程Ｂと同様の方法で、標題化合物を調製し、反応混合物を２４時間加熱した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ３Ｆ２ＫＮ２Ｏ２，２３５．９；ｍ／ｚ実測値，１９９．１［Ｍ－Ｋ＋２＋Ｈ］＋。
中間体４：リチウム５，７－ジフルオロキノリン－３－カルボキシレート
Figure 2023518511000090
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のエチル５，７－ジフルオロキノリン－３－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．５ｍＬ）中の水酸化リチウム（１５．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、標題化合物を白色固体として得、これを精製することなく次の工程に使用した（定量的収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１０Ｈ４Ｆ２ＬｉＮＯ２，２１５．０ ｍ／ｚ実測値，２１０．１［Ｍ－Ｌｉ＋２＋Ｈ］＋。
中間体５：カリウム２－メチル－２Ｈ－インダゾール－４－カルボキシレート。
Figure 2023518511000091
メチル２－クロロ－３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンゾエートの代わりに、メチル２－メチル－２Ｈ－インダゾール－４－カルボキシレートを用いて、中間体１、工程Ｂと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ９Ｈ７ＫＮ２Ｏ２，２１４．０；ｍ／ｚ実測値，１７７．１［Ｍ－Ｋ＋２＋Ｈ］＋。
中間体６：リチウム４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキシレート。
Figure 2023518511000092
工程Ａ：メチル４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキシレート。メチル１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボキシレートの代わりに、４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸を用い、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに、ヨードメタンを用いて、中間体２、工程Ａと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１０Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｏ２，２２６．１；ｍ／ｚ実測値，２２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：リチウム４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキシレート。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のメチル４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．５ｍＬ）中の水酸化リチウム（２１．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を濃縮して、標題化合物を白色固体として得、これを精製することなく次の工程に使用した（定量的収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ９Ｈ５Ｆ２ＬｉＮ２Ｏ２，２１８．０５；ｍ／ｚ実測値，２１３．０［Ｍ－Ｌｉ＋２＋Ｈ］＋。
中間体７：カリウム２－メチル－１，６－ナフチリジン－５－カルボキシレート。
Figure 2023518511000093
メチル２－クロロ－３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンゾエートの代わりに、エチル２－メチル－１，６－ナフチリジン－５－カルボキシレートを用いて、中間体１、工程Ｂと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１０Ｈ７ＫＮ２Ｏ２，２２６．０；ｍ／ｚ実測値，１８９．１［Ｍ－Ｋ＋２＋Ｈ］＋。
中間体８：５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸。
Figure 2023518511000094
工程Ａ：メチル５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボキシレート。ヨードメタン（０．２２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．８ｍＬ）中の５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５７５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で加えた。１６時間後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（８５ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１０Ｈ９ＦＮ２Ｏ２，２０８．１；ｍ／ｚ実測値，２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（水中４Ｎ、０．５１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。精製（方法Ｆ）により、標題化合物（９４ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ９Ｈ７ＦＮ２Ｏ２，１９４．１；ｍ／ｚ実測値，１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９：１，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール。
Figure 2023518511000095
メチル１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボキシレートの代わりに、５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールを用い、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに、ヨードメタンを用いて、中間体２、工程Ａと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１２Ｈ１８ＢＦ３Ｎ２Ｏ２，２９０．１；ｍ／ｚ実測値，２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジメチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート。
Figure 2023518511000096
工程Ａ：エチル（Ｓ）－４－（（１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ブタノエート。５０Ｌの反応器にＤＭＦ（２１Ｌ、６Ｖ）、Ｌ－アラニンエチル塩酸塩（６．１３ｋｇ、２．０当量、９０％ｗ／ｗ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１０．９４ｋｇ、３．５当量）及びＫＩ（２．９８ｋｇ、１．０当量）を２０～３０℃で順次添加した。得られた混合物を５０～５５℃に温め、この温度にて３０分間保持した。次に、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７Ｌ、２Ｖ）中の４－ブロモブタン酸エチル（３．５０ｋｇ、１．０当量）の溶液を、温度を５０～５５℃に保持しながら１時間かけて滴下して加えた。混合物を５０～５５℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を２０～３０℃に冷却し、別の反応器に移した後、水（８７．５Ｌ、２５Ｖ）を加えた。得られた混合物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１７．５Ｌ×４）で抽出した。有機相を回収し、ブライン（１７．５Ｌ）で洗浄した。有機相を他の２つのバッチ（１．００ｋｇバッチ及び２．５０ｋｇバッチ）からの有機相と合わせた。次いで、溶液を真空下４０～４５℃で濃縮して、収率８２．２％で、６．８ｋｇの標題化合物を淡黄色油状物（Ｑ－ＮＭＲによるアッセイで９４％ｗ／ｗ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ４，２３１．１；ｍ／ｚ実測値，２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：エチル（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ブタノエート。２０Ｌの反応器に、粗エチル（Ｓ）－４－（（１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ブタノエート（３．５ｋｇ、１．０当量）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０Ｌ、３Ｖ）、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３．５ｋｇ、１．０５当量）を２０～３０℃で加えた。得られた混合物を５５～－６０℃に温め、この温度にて３時間保持した。反応終了後、反応混合物を真空下４０～－４５℃で濃縮し、標題化合物５６２４ｇを黄色油状物として得た（純度８７．２％（ＧＣ）及び９９．１％ｅｅ）。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｃ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル（２Ｓ）－２－メチル－３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシレート。１０Ｌの４つ口フラスコに、粗エチル（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ブタノエート（４５０ｇ、純度８７％、１．９ｍｏｌ、１．０当量）及びＴＨＦ（２．２５Ｌ、５Ｖ）を、２０～３０℃で加えた。混合物を－４０℃～３０℃に冷却した後、温度－４０℃～３０℃に保ちながらリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）（ＴＨＦ中１Ｍ、２．９Ｌ、２．９ｍｏｌ、１．５当量）を滴下して加えた。得られた反応混合物を１０～２０℃に温め、この温度にて１時間保持した。反応が完了した後、反応混合物を他の２つのバッチと合わせ、次いでクエン酸水溶液（２２５０ｍＬ Ｈ２Ｏ中４０８．６ｇ、２．９ｍｏｌ、１．５当量）に注いだ。相分離後、水層をＭＴＢＥ（１２Ｌ、１０Ｖ）で再抽出し、合わせた有機層をブライン（９Ｌ×２）で順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１）で精製し、２工程で収率７０％、純度９９％の標題化合物（１１００ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２６－４．１０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），２．３４－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝２７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｓ）－２，７－ジメチル－３－オキソ－２，３，３ａ，４，５，７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート。１０Ｌの４つ口フラスコに、硫酸メチルヒドラジン（３６０ｇ、２．５ｍｏｌ、１．５当量）、ＥｔＯＨ（５Ｌ、１０．６Ｖ）、及びＤＩＥＡ（３９９ｍＬ、２．４ｍｏｌ、１．４５当量）を２０～３０℃で加えた。得られた混合物を３０分かけて７５～８０℃に温めた。次に、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル（２Ｓ）－２－メチル－３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（４９５ｇ粗製、アッセイ重量４７０ｇ、１．６ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、温度７５～８０℃で維持しながら２０分かけて滴下して加えた。得られた混合物を７５～８０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を、別の４７０ｇのバッチからの残渣と合わせた。合わせた残渣を、ＤＣＭ（８Ｌ、８．５Ｖ）、Ｈ２Ｏ（２Ｌ、２．７Ｖ）及びブライン（２．５Ｌ、２．７Ｖ）で希釈した。相分離後、水層をＤＣＭ（２Ｌ×２）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、標題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３，２６７．２；ｍ／ｚ実測値，２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジメチル－３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート。１０Ｌの４つ口フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｓ）－２，７－ジメチル－３－オキソ－２，３，３ａ，４，５，７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（９４０ｇ、３．３ｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（６Ｌ、６．４Ｖ）及びＤＩＥＡ（５５０ｍＬ、３．３ｍｏｌ、１．０当量）を２０～３０℃にて加えた。混合物を１０～２０℃に冷却した後、温度を１０～２０℃に保ちながら、Ｎ－（５－クロロ－２－ピリジル）ビス（トリフルオロメタン－スルホンイミド）（９０２ｇ、２．３ｍｏｌ、０．７当量）をバッチ式で加えた。更にＮ－（５－クロロ－２－ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２３２ｇ、０．６ｍｏｌ、０．１８当量）を加えた。一晩撹拌した後、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～８／１）で精製して、純度９９％の標題化合物１１０６ｇ（２工程で収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．１９（ｂｒ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．９９－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，１０Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１１：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－カルボキシレート。
Figure 2023518511000097
工程Ａ：（４Ｚ）－９－オキサビシクロ［６．１．０］ノン－４－エン。テトラヒドロフラン（１７５ｍＬ）中の１，５－シクロオクタジエン（１２５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム（１．７５Ｌ）中の３－クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（５５％、３００ｇ、９５６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応物を室温で４２時間撹拌した。反応混合物を２０％亜硫酸水素ナトリウム（４×１Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（４×１Ｌ）及びブライン（２×１Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。混合物を真空下で蒸留し（ｂｐ＝４０℃、２ｍｍＨｇ）、標題化合物（７４．２ｇ、収率５１％）を無色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ１２Ｏ，１２４．１；ｍ／ｚ実測値，１２３．０［Ｍ－Ｈ］－。
工程Ｂ：（１Ｓ，８Ｓ，Ｚ）－８－（（（Ｒ）－１－フェニルエチル）アミノ）シクロオクタ－４－エン－１－オール。蒸留テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート水和物（１２．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、蒸留テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の（Ｒ）－（＋）－α－メチルベンジルアミン（７７ｍＬ、６０４ｍｍｏｌ、０．９５ｇ／ｍＬ）及び１，２－エポキシ－５－シクロオクテン（５０ｇ、４０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉管内で１００℃で４８時間撹拌し、水（５００ｍＬ）に注ぎ、揮発分を蒸発させた。水層をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（１２０ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。反応を９９ｇスケール（７９８ｍｍｏｌ）で繰り返した。両反応で得られた生成物を合わせ、２バッチで塩酸塩に変換した。得られた残渣２０ｇに塩化水素（ジエチルエーテル中３．８８Ｍ、８２ｍＬ、３１８ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿物を回収し、第１の収集物（３．３４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１４％）を白色結晶性固体として単離した。酢酸エチル（５６０ｍＬ）中の残りの粗生成物（２８０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）に塩化水素（ジエチルエーテル中３．８８Ｍ、５６０ｍＬ、２１７３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、沈殿物を回収した。固体を水で飽和した酢酸エチル（５．６Ｌ）に懸濁し、５０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却後、沈殿物を回収し、第２の収集物（７８ｇ、２７７ｍｍｏｌ、収率２４％）を白色結晶性固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ，２４５．２；ｍ／ｚ実測値，ｍ／ｚ＝２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６－７．１８（ｍ，６Ｈ），４．３３－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．０２－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３８－１．２７（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－９－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－２－オール。テトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）及び水（３２０ｍＬ）中の塩化水銀（ＩＩ）（１０４ｇ、３８３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（３Ｍ、１１６ｍＬ、３４８ｍｍｏｌ）中の（１Ｓ，８Ｓ，Ｚ）－８－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］シクロオクタ－４－エン－１－オール（９８．０ｇ、３４８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を室温で１日撹拌した。反応混合物に、水酸化ナトリウム（３Ｍ、２８０ｍＬ、８４０ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（３Ｍ、７０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１３．０ｇ、３４４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、反応物を室温で１日撹拌して標題化合物（９８ｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：５８％，ｔＲ＝２．０１９ ｍｉｎ，ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ，２４５．２；ｍ／ｚ実測値，２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート。メタノール（２．５Ｌ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－９－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－４－オール（９８．０ｇ、粗製）及び１０％炭素担持パラジウム（４２．５ｇ）の混合物を、室温で２時間水素下で撹拌した。反応混合物にジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１７５ｇ、８０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５６ｍＬ、４０２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をメタノール（２×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。残渣を、勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ヘプタン：酢酸エチル（１００：０→３：１）で溶出することにより、第１の収集物の標題化合物（４３．４ｇ、１８０ｍｍｏｌ、収率４４％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．９４－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５３（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．３１（ｍ，１０Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート。ジクロロメタン（５６０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１２．９ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルスルホキシド（２１．５ｍＬ、３０３ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下しながら加えた。反応混合物にジクロロメタン（１４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（２４．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を－７８℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（ＴＥＡ）（８５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで放置して温め、２時間撹拌した。反応混合物を水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ヘプタン：酢酸エチル（４：１）で溶出することにより、標題化合物（１９．５ｇ、８２ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色結晶性固体として得た。
Figure 2023518511000098
 ＋１１６．０°（ｃ ０．１１０、ＭｅＯＨ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ３，２３９．２；ｍ／ｚ実測値，２６２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｆ：９－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（１Ｓ，５Ｒ）－２－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３，９－ジカルボキシレート。蒸留テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（８．２ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）（テトラヒドロフラン中１Ｍ、４１．２ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、反応物を－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物に蒸留テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のシアノギ酸エチル（４．４ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を－７８℃で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）で反応物をクエンチした。水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ヘプタン：酢酸エチル（４：１）で溶出することにより、標題化合物（５．５ｇ、１８ｍｍｏｌ、収率５１％）を淡黄色油状物として得た。
Figure 2023518511000099
 －４５．０°（ｃ ０．１８５、ＭｅＯＨ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ５，３１１．２；ｍ／ｚ実測値，２５６．１［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８３（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７６－１．４５（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－オキソ－２，３，４，５，６，７，８，９－オクタヒドロ－１Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－カルボキシレート。酢酸（ＡｃＯＨ）（２６０ｍＬ）中の９－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（１Ｓ，５Ｒ）－２－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３，９－ジカルボキシレート（２０．４ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルヒドラジン（５．２ｍＬ、９９．３ｍｍｏｌ、０．８８ｇ／ｍＬ）を加え、反応物を８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、酢酸エチル：メタノール（１０：１）で溶出することにより、標題化合物（１５．４ｇ、５２．５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ３，２９３．２；ｍ／ｚ実測値，２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－カルボキシレート。ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－オキソ－２，３，４，５，６，７，８，９－オクタヒドロ－１Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－カルボキシレート（２０．０ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３ｍＬ、７５．１ｍｍｏｌ）及びＮ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２６．８ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２×２００ｍＬ）、１０％重硫酸カリウム（２×２００ｍＬ）及びブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣を勾配シリカカラムクロマトグラフィで精製し、ヘプタン：酢酸エチル（６：１→４：１）で溶出した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、蒸発させた。純度の低い画分を合わせ、蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を合わせて、標題化合物（１６．４ｇ、３９ｍｍｏｌ、収率５６％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１６Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ，４２５．１；ｍ／ｚ実測値，３７０．１［Ｍ＋２Ｈ－ｔブチル］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．０６（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝３１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２７－１．１６（ｍ，１Ｈ）。旋光度：
Figure 2023518511000100
 ＋１０．０°（ｃ ０．１５、ＭｅＯＨ）。
中間体１２：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ，８Ｓ）－２－メチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－９－カルボキシレート。
Figure 2023518511000101
工程Ａ：エチル５－ホルミル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート。ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２５０ｍＬ）及びＰＯＣｌ３（１８．７ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１７．７ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れ、この懸濁液を０℃で１５分間撹拌した。次に、反応混合物に、ＤＣＥ（５０ｍＬ）に溶解したエチル１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（２０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、０℃で３０分間撹拌し、室温まで一晩温めた。完了した反応物を０℃に冷却し、ＮａＯＡｃ三水和物（約４３ｇ）の５０ｍＬ溶液を添加した。得られた混合物を７５℃に３０分間加熱した後、室温まで冷却した。水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、ＴＢＭＥ）で抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製（ＦＣＣ、０～１０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出）により、標題化合物（１８．１ｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ８Ｈ９ＮＯ３，１６７．１；ｍ／ｚ実測値，１６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：エチル（Ｅ）－５－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（８．７ｇ、２１７ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、トリエチルホスホノアセテート（６１．７ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した後、エチル５－ホルミル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（２７．９ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（×３）に抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質を１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから再結晶して、標題化合物（３９．５ｇ、９９．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４，２３７．１；ｍ／ｚ実測値，２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．４３（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：エチル５－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）ピロリジン－２－カルボキシレート。フラスコにエチル（Ｅ）－５－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（３９．５ｇ、１６７ｍｍｏｌ）、ロジウム担持アルミナ（２７．４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加え、これを酢酸（８０ｍＬ）に懸濁して排気し、Ｎ２で再充填した。その後、フラスコにＨ２ブラダーを取り付け、排気し、Ｈ２での再充填を２回行った。反応混合物を４８時間室温で撹拌した。得られた反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通し、ＤＣＭで洗浄した後、減圧下で濃縮した。反応混合物に水（４００ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（×３）に抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標題生成物を着色油状物（３８．６ｇ、９５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ４，２４３．１；ｍ／ｚ実測値，２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル５－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート。ＤＣＭ（３１７ｍＬ）中のエチル５－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）ピロリジン－２－カルボキシレート（３８．６ｇ、１５８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－無水物（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート）（３８ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４４．１ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れた。得られた反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題生成物（５４．８ｇ、１００．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１７Ｈ２９ＮＯ６，３４３．２；ｍ／ｚ実測値，２４４．１［Ｍ＋２Ｈ－ＣＯ２ｔＢｕ］＋。
工程Ｅ：８－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル２－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３，８－ジカルボキシレート。ＴＨＦ（１．３Ｌ）及びＫＯｔＢｕ（２１．５ｇ、１９１ｍｍｏｌ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル５－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５４．８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（８００ｍＬ）に再懸濁させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、標題化合物（３７．８ｇ、７９．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ５，２９７．２；ｍ／ｚ実測値，２４２．１［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｆ：ラセミ－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－オキソ－１，２，３，４，５，６，７，８－オクタヒドロ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－９－カルボキシレート。トルエン（３３ｍＬ）中の８－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル２－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３，８－ジカルボキシレート（１．７６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルヒドラジン（４６７ｍＬ）を入れた。得られた混合物を１１０℃で２時間加熱した。冷却した反応物を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により、標題化合物を透明油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３，２７９．２；ｍ／ｚ実測値，２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ，８Ｓ）－２－メチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－９－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ，８Ｒ）－２－メチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－９－カルボキシレート。ＤＣＭ（１５２ｍＬ）中のラセミ－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－オキソ－１，２，３，４，５，６，７，８－オクタヒドロ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－９－カルボキシレート（９．４８ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１３．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＥＡ（６．４ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、完了した反応物を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～２０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出）により、標題化合物のラセミ混合物（１１．２ｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１５Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ，４１１．１；ｍ／ｚ実測値，３５６．０［Ｍ＋２Ｈ－ｔブチル］＋。
ラセミ－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－９－カルボキシレートのキラルＳＦＣ精製により、固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：９３％ＣＯ２、７％ｉＰｒＯＨを用いて、単一エナンチオマーを単離し、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ，８Ｓ）－２－メチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－９－カルボキシレート（単一エナンチオマー；保持時間１．０５分）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１５Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ，４１１．１；ｍ／ｚ実測値，３５６．０［Ｍ＋２Ｈ－ｔ－ブチル］＋。
中間体１３：（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン。
Figure 2023518511000102
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート。１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジメチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（中間体１０、５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（２９１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．０ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（４９．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を９０℃に２時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１０ｍＬ）に取り込み、水（２×５．０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；０～４０％ヘキサン－ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物を油状物として得た（３９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２，３９９．２；ｍ／ｚ実測値，３４４．１［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．２２－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン。ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（３８５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ、１．４９ｇ／ｍＬ）を０℃で加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で濃縮し、真空中で濃縮し、更に処理を３回繰り返して、標題化合物を白色固体として得、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３Ｎ５，２９９．２；ｍ／ｚ実測値，３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ６．８６（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．６７（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１４：（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン・トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2023518511000103
工程Ａの（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸の代わりに、１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１３）と同様の方法で、標題化合物を調製した。得られた混合物を更に精製することなくＴＦＡ塩として使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３Ｎ５，２９９．２；ｍ／ｚ実測値，３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７１（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ），３．６４－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１５：（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン。
Figure 2023518511000104
工程Ａの（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸の代わりに、（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸を用いて、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１３）と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３Ｎ５，２９９．２；ｍ／ｚ実測値，３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１６：（Ｓ）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，７－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン。
Figure 2023518511000105
工程Ａの（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸の代わりに、１，４－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１３）と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１３Ｈ１９Ｎ５，２４５．２；ｍ／ｚ実測値，２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７：（Ｓ）－３－（１，５－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，７－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン。
Figure 2023518511000106
工程Ａの（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸の代わりに、１，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体９）を用いて、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１３）と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３Ｎ５，３１３．１５；ｍ／ｚ実測値，３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８：（Ｓ）－３－（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，７－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン。
Figure 2023518511000107
工程Ａの（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸の代わりに、３－メトキシ－１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１３）と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１３Ｈ１９Ｎ５Ｏ，２６１．２；ｍ／ｚ実測値，２６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９：（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン・ＨＣｌ塩。
Figure 2023518511000108
工程Ａの（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸の代わりに、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールを用い、工程ＢのＴＦＡの代わりに、ＨＣｌを用いて、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１３）と同様の方法で、標題化合物を調製した。工程ＢのＤＣＭの代わりに、ＥｔＯＨを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３Ｎ５，２９９．１；ｍ／ｚ実測値，３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０：（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール。
Figure 2023518511000109
工程Ａの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジメチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－カルボキシレート（中間体１１）を用いて、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１３）と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１５Ｈ１８Ｆ３Ｎ５，３２５．２；ｍ／ｚ実測値，３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１：（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール。
Figure 2023518511000110
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジメチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－カルボキシレート（中間体１１）を用い、工程Ａの（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸の代わりに、１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１３）と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１５Ｈ１８Ｆ３Ｎ５，３２５．２；ｍ／ｚ実測値，３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２：（５Ｒ，９Ｓ）－３－（１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール。
Figure 2023518511000111
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジメチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－カルボキシレート（中間体１１）を用い、工程Ａの（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸の代わりに、（１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸を用いて、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１３）と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１６Ｈ２０Ｆ３Ｎ５，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２３：（５Ｒ，９Ｓ）－３－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール。
Figure 2023518511000112
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジメチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－カルボキシレート（中間体１１）を用い、工程Ａの（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸の代わりに、（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸を用いて、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１３）と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５，２７１．２；ｍ／ｚ実測値，２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４：（５Ｒ，８Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール。
Figure 2023518511000113
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジメチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ，８Ｓ）－２－メチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－９－カルボキシレート（中間体１２）を用いて、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１３）と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３Ｎ５，３１１．１；ｍ／ｚ実測値，３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５：（Ｓ）－２，７－ジメチル－６－（キノリン－６－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート。
Figure 2023518511000114
工程Ａ：（Ｓ）－２，７－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジメチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（中間体１０、２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７．４ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌してから真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く加え、混合物を１分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した後、２０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
工程Ｂ：（Ｓ）－２，７－ジメチル－６－（キノリン－６－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－２，７－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、キノリン－６－カルボン酸（１．３０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．５９ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてプロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、４．３ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。混合物を１～２分間激しく撹拌した後、層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（注意：ガス形成）で注意深く洗浄した。合わせた水層を丸底フラスコに移し、更に発泡が観察されなくなるまで１～２分間激しく撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。２つの有機溶液を合わせ、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの混合物に取り込み、得られた沈殿物を真空濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、標題化合物を褐色固体として得た（１．３８ｇ）。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０～２０％ＭｅＯＨ）で精製し、第２のバッチの標題化合物（０．５２ｇ）を得た。合わせて８３％の収率。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ，４５４．１；ｍ／ｚ実測値，４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ ｓ，０．５１Ｈ），４．９１（ｂｒ ｓ，０．７０Ｈ），３．７８（ｓ，３．７４Ｈ），３．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９４－２．４４（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）。
中間体２６：３－メチル－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸。
Figure 2023518511000115
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．２ｍＬ）中の３－ヨード－５－メチル安息香酸（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１９９μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４２３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、７８．８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、１４０℃で６０分間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を水（１×５ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｍの塩酸でｐＨ３に酸性化した。水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（５１ｍｇ、収率３２％）をオフホワイト色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ９Ｈ６ＦＮ３Ｏ２，２０３．１；ｍ／ｚ実測値，２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２７：５－フルオロ－２－メチルキノリン－６－カルボン酸。
Figure 2023518511000116
４－アミノ－２－フルオロ安息香酸（２．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（水中６Ｍ、２５．０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に９０℃で（Ｅ）－ブタ－２－エナール（２．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。水相を減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｇ）で精製し、標題化合物を白色固体として得た（１２０ｍｇ、収率４．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１１Ｈ８ＦＮＯ２，２０５．１；ｍ／ｚ実測値，２０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）。
中間体２８：７－フルオロ－２－メチルキノリン－６－カルボン酸。
Figure 2023518511000117
中間体２７と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－ＨでのＳＦＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ｕｍ（定組成溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含む）：超臨界ＣＯ２、２５％：７５％～２５％：７５％（ｖ／ｖ））により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１１Ｈ８ＦＮＯ２，２０５．１；ｍ／ｚ実測値，２０５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。
中間体２９：２，５－ジメチルキノリン－６－カルボン酸。
Figure 2023518511000118
４－アミノ－２－フルオロ安息香酸の代わりに、４－アミノ－２－メチル安息香酸を用いて、中間体２７と同様の方法で、標題化合物を調製した。得られた異性体混合物を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－ＨのＳＦＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ｕｍ（定組成溶出）ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含む）：超臨界ＣＯ２、２５％：７５％～２５％：７５％（ｖ／ｖ））により精製することで、標題化合物を白色固体及び２，７－ジメチルキノリン－６－カルボン酸（中間体３０）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ２，２０１．２；ｍ／ｚ実測値，２０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。
中間体３０：２，７－ジメチルキノリン－６－カルボン酸。
Figure 2023518511000119
中間体２９に記載の混合物から、標題化合物を第２の生成物として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ２，２０１．２；ｍ／ｚ実測値，２０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。
中間体３１：２，４－ジメチルキノリン－６－カルボン酸。
Figure 2023518511000120
工程Ａ：６－ブロモ－２，４－ジメチルキノリン。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－メチルキノリン（５５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、エチル２－メルカプトプロパノエート（６５μＬ、０．５ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸（９５０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｉｒ（ｐｐｙ）２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６触媒（２８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を更に５分間窒素で脱気した後、室温で青色ＬＥＤを照射した。３６時間後、１ＮのＮａＯＨ（１０．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００．０ｍＬ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；０～２０％ ヘキサン－ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（５００ｍｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮ，２３５．０；ｍ／ｚ実測値，２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：メチル２，４－ジメチルキノリン－６－カルボキシレート。ＤＭＦ（６．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中の６－ブロモ－２，４－ジメチルキノリン（２５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４８２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物をＣＯで飽和させた後、８０℃に１２時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；０～２０％ヘキサン－ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２００ｍｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ２，２１５．１；ｍ／ｚ実測値，２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：２，４－ジメチルキノリン－６－カルボン酸。ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中のメチル２，４－ジメチルキノリン－６－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４．０ｍＬ）中の水酸化リチウム（１１０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、得られた混合物を室温で８時間撹拌した。得られた反応物に２ＭのＨＣｌ溶液を加え、ｐＨ＝３～４に調整した。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ２，２０１．１；ｍ／ｚ実測値，２０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３２：４－メトキシ－２－メチルキノリン－６－カルボン酸。
Figure 2023518511000121
工程Ａ：２－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－６－カルボン酸。トルエン（５０．０ｍＬ）中の４－アミノ安息香酸（３．５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及び酢酸（７３１μＬ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル３－オキソブタノエート（５．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過し、トルエン（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。次に、得られた固体をオキシジベンゼン（５０．０ｍＬ）に懸濁し、混合物を２４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、懸濁液を濾過し、トルエン（２０．０ｍＬ）で洗浄して、標題生成物を黄色固体として得た（１．８ｇ、１７．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１１Ｈ９ＮＯ３，２０３．１；ｍ／ｚ実測値，２０３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７８－１２．６３（ｍ，１Ｈ），１１．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：メチル２－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－６－カルボキシレート。メタノール（２０．０ｍＬ）中の２－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－６－カルボン酸（１．８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合物を氷水（２０．０ｍＬ）に注いだ後、１ＭのＮａＯＨでｐＨ＝５に調整した。メタノールを減圧下で除去し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；０～５０％ヘキサン－ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を黄色固体として得た（６５０ｍｇ、３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ３，２１７．０；ｍ／ｚ実測値，２１７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１３－１１．６４（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：メチル４－クロロ－２－メチルキノリン－６－カルボキシレート。オキシ塩化リン（７５０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、メチル２－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－６－カルボキシレート（６５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０．０ｍＬ）の混合物に、触媒量のＤＭＦ（１００μＬ）の存在下で０℃にて加えた。得られた混合物を６０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水（１０．０ｍＬ）に注ぎ、４ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝７～８に調整し、減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。得られた固体を濾過し、水（３ｍＬ×３）で洗浄して、標題生成物を黄色固体として得た（６００ｍｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮＯ２，２３５．０；ｍ／ｚ実測値，２３５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ：４－メトキシ－２－メチルキノリン－６－カルボン酸。メタノール（２．０ｍＬ）中のメチル４－クロロ－２－メチルキノリン－６－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（９２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間加熱し、４－メトキシ－２－メチルキノリン－６－カルボン酸及び４－クロロ－２－メチルキノリン－６－カルボン酸の混合物を得た。ＨＰＬＣ（方法：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍカラム（溶離液：０．２２５％ＨＣＯＯＨを含む１０％～４０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ））による精製により、標題化合物、４－メトキシ－２－メチルキノリン－６－カルボン酸を黄色固体として得た（２０ｍｇ、収率１０．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ３，２１７．１；ｍ／ｚ実測値，２１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
中間体３３：４－メチル－２－（トリフルオロメトキシ）安息香酸。
Figure 2023518511000122
ジオキサン：水（１５：３ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（８８０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．４ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を５分間窒素でパージし、１００℃まで１６時間加熱した。得られた反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（方法：Ｂｏｓｔｏｎ Ｕｎｉ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：０．２２５％ＦＡを含む３３％～６３％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ））で精製することにより、標題化合物を黄色固体として得た（１００ｍｇ、収率１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ９Ｈ７Ｆ３Ｏ３，２２０．１；ｍ／ｚ実測値，２２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
中間体３４：７－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸。
Figure 2023518511000123
工程Ａ：メチル２－アミノ－７－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート、及びメチル２－アミノ－５－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート。メチル４－アミノ－２－メチル安息香酸塩（１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、チオシアン酸ナトリウム（１．７５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）及び酢酸（１５．０ｍＬ）の氷冷溶液（０℃）に、酢酸（１．０ｍＬ）中の臭素（０．３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温まで温め、１６時間撹拌した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾液を水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を１ＭのＮａＯＨでｐＨ＝４までクエンチし、沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ×２）で洗浄した。得られた生成物混合物を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－ＨのＳＦＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０ｕｍ（定組成溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含む）：超臨界ＣＯ２、３０％：７０％～３０％：７０％（ｖ／ｖ））により精製することで、次の２つの標題生成物を得た。
メチル２－アミノ－７－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（２２０ｍｇ、１６％）；ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓ，２２２．２；ｍ／ｚ実測値，２２２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。
メチル２－アミノ－５－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（２２０ｍｇ、１６％）；ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓ，２２２．２；ｍ／ｚ実測値，２２２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．５４（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｂ：メチル７－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２－アミノ－７－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸イソペンチル（２３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固して、標題生成物を褐色固体として得、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ１０Ｈ９ＮＯ２Ｓ，２０７．１；ｍ／ｚ実測値，２０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：７－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸。ジオキサン：水（１：１、５ｍＬ）中のメチル７－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１８０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。得られた反応物を水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。水相を３ＭのＨＣｌでｐＨ＝４．０までクエンチし、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（１７０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ９Ｈ７ＮＯ２Ｓ，１９３．０；ｍ／ｚ実測値，１９３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３５：５－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸。
Figure 2023518511000124
メチル２－アミノ－７－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりに、メチル２－アミノ－５－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（中間体３４、工程Ａ）を用いて、中間体３４、工程Ｂ及びＣと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ９Ｈ７ＮＯ２Ｓ，１９３．０；ｍ／ｚ実測値，１９３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３６：５－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸。
Figure 2023518511000125
メチル４－アミノ－２－メチル安息香酸塩の代わりに、工程Ａのメチル４－アミノ－３－メチル安息香酸塩を用いて、中間体３４と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ９Ｈ７ＮＯ２Ｓ，１９３．０；ｍ／ｚ実測値，１９３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－メチルキノリン－５－イル）メタノン。
Figure 2023518511000126
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１３、２５ｍｇ、８３．５μｍｏｌ）の溶液に、２－メチルキノリン－５－カルボン酸（１７．２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３．２μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加た。室温で３０分間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製して、標題化合物を白色粉末として得た（１３ｍｇ、収率３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ，４６８．２；ｍ／ｚ実測値，４６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６－５．６８（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．５９（ｍ，６Ｈ），２．７４－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．３０（ｍ，３Ｈ）。
実施例２：（Ｓ）－（３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，７－ジメチル－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（３－メトキシ－２－メチルフェニル）メタノン。
Figure 2023518511000127
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，７－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１６）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、３－メトキシ－２－メチル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ２，３９３．２；ｍ／ｚ実測値，３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４９－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．７０（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．４９（ｍ，６Ｈ），３．２８－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．４２－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．３１（ｍ，３Ｈ）。
実施例３：（Ｓ）－（３－（１，５－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，７－ジメチル－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（３－メトキシ－２－メチルフェニル）メタノン。
Figure 2023518511000128
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－３－（１，５－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，７－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１７）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、３－メトキシ－２－メチル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２，４６１．２；ｍ／ｚ実測値，４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．６３（ｍ，２Ｈ），６．０９－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，３Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２９－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４６－０．９９（ｍ，２Ｈ）。
実施例４：（Ｓ）－（２－クロロ－３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000129
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、カリウム２－クロロ－３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンゾエート（中間体１）を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２，５３４．２；ｍ／ｚ実測値，５３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３６－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．４８（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｔｄ，Ｊ＝７．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．６４（ｍ，４Ｈ），４．３０－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．６２（ｍ，６Ｈ），３．２９－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．２２（ｍ，３Ｈ）。
実施例５：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（４－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）メタノン。
Figure 2023518511000130
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、４－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２０Ｆ４Ｎ６Ｏ，４６０．２；ｍ／ｚ実測値，４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９２－５．２６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタノン。
Figure 2023518511000131
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ，４５７．２；ｍ／ｚ実測値，４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９２－５．４７（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．６２（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．５６（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４３（ｍ，３Ｈ）。
実施例７：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メタノン。
Figure 2023518511000132
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ，４５７．２；ｍ／ｚ実測値，４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．８３－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．４１（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メタノン。
Figure 2023518511000133
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、リチウム５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキシレートを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ，４５７．２；ｍ／ｚ実測値，４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６５－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．３６－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０３（ｍ，２Ｈ），７．００－６．８２（ｍ，１Ｈ），５．８１－５．５４（ｍ，１Ｈ），５．０８－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－メチルキノリン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000134
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２－メチルキノリン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ，４６８．２；ｍ／ｚ実測値，４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０８－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．１９－７．０１（ｍ，１Ｈ），５．９３－５．６０（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．５５（ｍ，６Ｈ），３．２４－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．３９（ｍ，３Ｈ）。
実施例１０：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（６－フルオロ－２－メチルキノリン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000135
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、６－フルオロ－２－メチルキノリン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ６Ｏ，４８６．２；ｍ／ｚ実測値，４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．０２（ｍ，１Ｈ），５．９３－５．６９（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．５７（ｍ，６Ｈ），３．２５－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．２９－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．３９（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メタノン。
Figure 2023518511000136
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１９Ｆ４Ｎ７Ｏ，４６１．２；ｍ／ｚ実測値，４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０５－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．８６－５．４４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000137
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、カリウム１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボキシレート（中間体２）を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２１Ｆ６Ｎ７Ｏ，５２５．２；ｍ／ｚ実測値，５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．３６（ｍ，１Ｈ），５．８１－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．８６－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．５８（ｍ，６Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．２９（ｍ，３Ｈ）。
実施例１３：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－メチルキノリン－３－イル）メタノン。
Figure 2023518511000138
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２－メチルキノリン－３－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ，４６８．２；ｍ／ｚ実測値，４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８７－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８１－５．６０（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（８－メトキシキノリン－５－イル）メタノン。
Figure 2023518511000139
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、８－メトキシキノリン－５－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２，４８４．２；ｍ／ｚ実測値，４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．８９－５．６０（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．６１（ｍ，６Ｈ），３．５１－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．３８（ｍ，３Ｈ）。
実施例１５：（Ｓ）－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000140
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、１，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ，４７２．２；ｍ／ｚ実測値，４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１１－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．８５－５．５３（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．５９（ｍ，６Ｈ），３．５６－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．３３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１６：（Ｓ）－（３－（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，７－ジメチル－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（キノリン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000141
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－３－（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，７－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１８）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、キノリン－６－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ２，４１６．２；ｍ／ｚ実測値，４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８４－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，６Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７：（Ｓ）－（４，６－ジフルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000142
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、カリウム４，６－ジフルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート（中間体３）を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１８Ｆ５Ｎ７Ｏ，４７９．２；ｍ／ｚ実測値，４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２２－９．０６（ｍ，１Ｈ），８．４３－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２０－６．９５（ｍ，１Ｈ），５．７４－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．７４－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．２３－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１８：（Ｓ）－（５，７－ジフルオロキノリン－３－イル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000143
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、リチウム５，７－ジフルオロキノリン－３－カルボキシレート（中間体４）を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ１９Ｆ５Ｎ６Ｏ，４９０．１５；ｍ／ｚ実測値，４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１４－９．００（ｍ，１Ｈ），８．６６－８．４８（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０５（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．５７（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝７５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．７７－３．６４（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．３１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１９：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メタノン。
Figure 2023518511000144
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用いて、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１９Ｆ４Ｎ７Ｏ，４６１．２；ｍ／ｚ実測値，４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．９６（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，３Ｈ）。
実施例２０：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－メトキシキノリン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000145
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２－メトキシキノリン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２，４８４．２；ｍ／ｚ実測値，４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９２－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３２－６．９５（ｍ，２Ｈ），５．８３－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．８４（ｍ，９Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．３２（ｍ，３Ｈ）。
実施例２１：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（７－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000146
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、７－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ４Ｎ７Ｏ，４７５．２；ｍ／ｚ実測値，４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．０６（ｍ，２Ｈ），５．８４－５．５４（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１３（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタノン。
Figure 2023518511000147
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ４Ｎ７Ｏ，４７５．２；ｍ／ｚ実測値，４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．２６－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．１２－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，３Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝２７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000148
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、カリウム２－メチル－２Ｈ－インダゾール－４－カルボキシレート（中間体５）を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ，４５７．２；ｍ／ｚ実測値，４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０４（ｍ，２Ｈ），５．８６－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．６５（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２４：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（７－フルオロ－２－メチルキノリン－３－イル）メタノン。
Figure 2023518511000149
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、７－フルオロ－２－メチルキノリン－３－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ６Ｏ，４８６．２；ｍ／ｚ実測値，４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．００（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１８－６．９８（ｍ，１Ｈ），５．９０－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．４７（ｍ，３Ｈ）。
実施例２５：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２，６－ジメチルキノリン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000150
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２，６－ジメチルキノリン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ，４８２．２；ｍ／ｚ実測値，４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．０２（ｍ，１Ｈ），５．９３－５．７４（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．６０（ｍ，６Ｈ），３．２７－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．３５－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．３９（ｍ，３Ｈ）。
実施例２６：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（６－メトキシ－２－メチルキノリン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000151
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、６－メトキシ－２－メチルキノリン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２，４９８．２；ｍ／ｚ実測値，４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１３－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．９８－５．６８（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７３（ｍ，６Ｈ），３．７２－３．４３（ｍ，３Ｈ），３．２１－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．３５（ｍ，３Ｈ）。
実施例２７：（Ｓ）－（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000152
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１５）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、リチウム４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキシレート（中間体６）を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２０Ｆ５Ｎ７Ｏ，４９４．２；ｍ／ｚ実測値，４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９０－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－６．９７（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０１（ｍ，６Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝２８．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１８－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝２４．０，６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２８：（Ｓ）－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000153
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１５）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１８Ｆ５Ｎ７Ｏ，４７９．２；ｍ／ｚ実測値，４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－６．９１（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２７．６，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．２０－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２９：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン。
Figure 2023518511000154
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２－（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１９Ｆ６Ｎ５Ｏ，４７１．２；ｍ／ｚ実測値，４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８７－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．１８－６．９４（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．６０（ｍ，６Ｈ），３．２７－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．３４（ｍ，３Ｈ）。
実施例３０：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－フルオロ－４－メチルフェニル）メタノン。
Figure 2023518511000155
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１５）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２－フルオロ－４－メチル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ，４３５．２；ｍ／ｚ実測値，４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．０２（ｍ，３Ｈ），５．５８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．３０（ｍ，３Ｈ）。
実施例３１：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）メタノン。
Figure 2023518511000156
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１５）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ，４５７．２；ｍ／ｚ実測値，４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２１－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．１５（ｍ，２Ｈ），５．９２－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．７８（ｍ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝４７．５，６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３２：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000157
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１５）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏ，４５８．２；ｍ／ｚ実測値，４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９８（ｍ，６Ｈ），３．６８－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．３０（ｍ，３Ｈ）。
実施例３３：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２，８－ジメチルキノリン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000158
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１５）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２，８－ジメチルキノリン－６－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ，４８２．２；ｍ／ｚ実測値，４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．３８（ｍ，２Ｈ），５．７４－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，６Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３４：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（６－フルオロ－２－メチルキノリン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000159
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１５）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、６－フルオロ－２－メチルキノリン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ６Ｏ，４８６．２；ｍ／ｚ実測値，４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．８８－５．５８（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．５４（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．３４（ｍ，３Ｈ）。
実施例３５：（Ｓ）－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000160
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２－クロロ－３－メトキシ安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２，４６７．１；ｍ／ｚ実測値，４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７－７．２１（ｍ，０．９Ｈ），７．００－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，０．１Ｈ），６．６３－６．５６（ｍ，１Ｈ），５．９９－５．８９（ｍ，０．６０Ｈ），５．０３－４．６５（ｍ，０．７３Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．６７（ｍ，６Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，０．７０Ｈ），３．４１－３．２０（ｍ，０．６９Ｈ），３．１５－２．９８（ｍ，０．４３Ｈ），２．８７－２．６８（ｍ，０．６６Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，０．８０Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，０．６２Ｈ），１．６６－１．６０（ｍ，１．８３Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，１．３８Ｈ）。
実施例３６：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（３－メトキシ－２－メチルフェニル）メタノン。
Figure 2023518511000161
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、３－メトキシ－２－メチル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２，４４７．２；ｍ／ｚ実測値，４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２６－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．７５（ｍ，２Ｈ），６．６７－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．０１－５．９３（ｍ，０．５７Ｈ），５．０４－４．９１（ｍ，０．５２Ｈ），４．７０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．２６Ｈ），３．８９－３．５４（ｍ，１０Ｈ），３．２７－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６９（ｍ，０．４１Ｈ），２．５０－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１３（ｍ，２．８５Ｈ），１．９７（ｓ，０．８４Ｈ），１．６６－１．６０（ｍ，１．７０Ｈ），１．４６－１．３５（ｍ，１．３０Ｈ）。
実施例３７：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（５－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタノン。
Figure 2023518511000162
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、５－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２１Ｆ４Ｎ７Ｏ，４８７．２；ｍ／ｚ実測値，４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８５－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．６２－６．１７（ｍ，２Ｈ），５．７９－５．７２（ｍ，０．８１Ｈ），４．８６－４．６４（ｍ，０．５９Ｈ），３．８２－３．６４（ｍ，７Ｈ），３．５６－３．４２（ｍ，０．８３Ｈ），３．１６－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３５（ｍ，０．７９Ｈ），２．２９－２．１７（ｍ，０．７１Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，０．３３Ｈ），１．５２－１．３４（ｍ，２．３４Ｈ）。
実施例３８：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（３－メトキシフェニル）メタノン。
Figure 2023518511000163
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、３－メトキシ安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２，４３３．２；ｍ／ｚ実測値，４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｂｒ ｓ，０．３７Ｈ），５．０９－４．７６（ｍ，０．５８Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，７Ｈ），３．７２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．３４－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５９（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
実施例３９：（Ｓ）－（３－クロロ－５－メトキシフェニル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000164
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、３－クロロ－５－メトキシ安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２，４６７．１；ｍ／ｚ実測値，４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９９－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，０．４０Ｈ），５．０３－４．７３（ｍ，０．６３Ｈ），３．８６－３．６５（ｍ，１０Ｈ），３．３８－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
実施例４０：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（４－メトキシ－２－メチルフェニル）メタノン。
Figure 2023518511000165
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、４－メトキシ－２－メチル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２，４４７．２；ｍ／ｚ実測値，４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．６９（ｍ，２Ｈ），６．６３－６．５６（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ ｓ，０．５４Ｈ），５．０１－４．６６（ｍ，０．６０Ｈ），３．８５－３．５６（ｍ，１０Ｈ），３．２８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６６（ｍ，０．３６Ｈ），２．５０－２．０６（ｍ，４．７７Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５３Ｈ），１．４１（ｂｒ ｓ，１．４１Ｈ）。
実施例４１：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－メトキシ－４－メチルフェニル）メタノン。
Figure 2023518511000166
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２－メトキシ－４－メチル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２，４４７．２；ｍ／ｚ実測値，４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１９－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．６６（ｍ，２Ｈ），６．６２－６．５３（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．６０Ｈ），５．０３－４．７３（ｍ，０．６７Ｈ），３．９０－３．５４（ｍ，１０Ｈ），３．３１－２．９５（ｍ，０．９０Ｈ），２．７９－２．６０（ｍ，０．６５Ｈ），２．４４－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，０．６２Ｈ），１．６３－１．５８（ｍ，１．６８Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，１．２９Ｈ）。
実施例４２：（Ｓ）－（２－クロロ－４－メトキシフェニル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000167
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２－クロロ－４－メトキシ安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２，４６７．１；ｍ／ｚ実測値，４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０９－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６２－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．９７－５．９０（ｍ，０．６１Ｈ），５．００－４．７０（ｍ，０．７１Ｈ），３．８７－３．６８（ｍ，９．８６Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，０．６３Ｈ），３．４２－２．９７（ｍ，０．９０Ｈ），２．８０－２．６８（ｍ，０．６０Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，０．７７Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，０．６２Ｈ），１．６５－１．５９（ｍ，１．８３Ｈ），１．４３－１．３９（ｍ，０．８１Ｈ）。
実施例４３：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（３，４－ジメチルフェニル）メタノン。
Figure 2023518511000168
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、３，４－ジメチル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ，４３１．２；ｍ／ｚ実測値，４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６１－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｓ，０．２３Ｈ），５．１５－４．７０（ｍ，０．２４Ｈ），４．０１－３．６１（ｍ，７Ｈ），３．３７－２．９９（ｍ，０．５８Ｈ），２．８３－２．５１（ｍ，０．６５Ｈ），２．３９－２．２２（ｍ，７．７９Ｈ），１．５７（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
実施例４４：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（イソキノリン－１－イル）メタノン。
Figure 2023518511000169
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、イソキノリン－１－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ，４５４．２；ｍ／ｚ実測値，４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．０７－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．５６（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．６２Ｈ），５．１８－５．１１（ｍ，０．３６Ｈ），４．８１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．３５Ｈ），３．８５－３．７３（ｍ，４．８７Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．５３－３．４５（ｍ，０．６３Ｈ），３．３３－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４７（ｍ，０．３４Ｈ），２．２１－２．１４（ｍ，０．６４Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．８８Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．０４Ｈ）。
実施例４５：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000170
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、１－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ，４５６．２；ｍ／ｚ実測値，４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０４（ｂｒ ｓ，０．５１Ｈ），５．０７（ｂｒ ｓ，Ｊ＝４４．６Ｈｚ，０．６０Ｈ），３．９１－３．６１（ｍ，１０Ｈ），３．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９０－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．３８（ｍ，３Ｈ）。
実施例４６：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000171
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ，４５７．２；ｍ／ｚ実測値，４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．４８－６．３２（ｍ，１Ｈ），６．０５－５．９６（ｍ，０．５４Ｈ），５．０７－４．８６（ｍ，０．７５Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．６２（ｍ，７Ｈ），３．３４－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例４７：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000172
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸（中間体８）を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ４Ｎ７Ｏ，４７５．２；ｍ／ｚ実測値，４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６－５．９８（ｍ，１Ｈ），５．１０－４．７８（ｍ，０．７４Ｈ），３．９６－３．６０（ｍ，１０Ｈ），３．４７－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．６５（ｍ，０．７１Ｈ），２．５４－２．１５（ｍ，１．２７Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．３３（ｍ，１Ｈ）。
実施例４８：（Ｓ）－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000173
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２－クロロ－３－メトキシ安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２，４６７．１；ｍ／ｚ実測値，４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５－７．１７（ｍ，１．２０Ｈ），７．００－６．８７（ｍ，１．８０Ｈ），６．７８－６．６４（ｍ，１Ｈ），５．９６－５．８５（ｍ，０．５５Ｈ），５．０６－４．９６（ｍ，０．３９Ｈ），４．８６－４．７８（ｍ，０．１１Ｈ），４．６９－４．６２（ｍ，０．２４Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，６Ｈ），３．９６－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．５０（ｍ，０．５６Ｈ），３．４２－３．２２（ｍ，０．５４Ｈ），３．１８－３．０２（ｍ，０．３７Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，０．６１Ｈ），２．７４－２．４６（ｍ，１．３５Ｈ），１．６７－１．５８（ｍ，１．８０Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．４５Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．８１Ｈ）。
実施例４９：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000174
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ，４５７．２；ｍ／ｚ実測値，４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．５２Ｈ），５．１０－４．８１（ｍ，０．６８Ｈ），４．１４－３．８７（ｍ，９．５６Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．５６Ｈ），３．３６－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．４４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．７５Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１．２２Ｈ）。
実施例５０：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（３－メチル－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン。
Figure 2023518511000175
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、３－メチル－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（中間体２６）を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ，４８４．２；ｍ／ｚ実測値，４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．００－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｂｒ ｓ，０．４Ｈ），５．０６－４．８３（ｍ，０．６９Ｈ），４．１３－３．９７（ｍ，６．５６Ｈ），３．９１－３．８３（ｍ，０．３９Ｈ），３．４１－３．０８（ｍ，０．８３Ｈ），３．００－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３．３２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）。
実施例５１：（Ｓ）－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000176
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１５）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２－クロロ－３－メトキシ安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２，４６７．１；ｍ／ｚ実測値，４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８６（ｍ，１Ｈ），５．９５－５．８６（ｍ，０．５８Ｈ），４．９９－４．９０（ｍ，０．４６Ｈ），４．８１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．１５Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．３０Ｈ），４．１１－４．０６（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，０．５９Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，０．３７Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，０．１８Ｈ），３．１４－２．９７（ｍ，０．４１Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，０．６１Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，０．８４Ｈ），２．２１－２．１５（ｍ，０．５７Ｈ），１．６７－１．５８（ｍ，２．２７Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．４５Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．８７Ｈ）。
実施例５２：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000177
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１５）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ，４５７．２；ｍ／ｚ実測値，４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７－６．２４（ｍ，１Ｈ），６．０３－５．９２（ｍ，０．６９Ｈ），５．０４－４．８１（ｍ，１．１６Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，２．３６），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．５７（ｍ，３．４５Ｈ），３．３３－３．０６（ｍ，１．２９），２．８３－２．６７（ｍ，０．４９），２．５０－２．３８（ｍ，１．１３Ｈ），２．２３－２．１２（ｍ，０．６２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．８Ｈ），１．５７（ｓ，３．８０Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．１５Ｈ）。
実施例５３：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（３－メチル－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン。
Figure 2023518511000178
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１５）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、３－メチル－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（中間体２６）を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ，４８４．２；ｍ／ｚ実測値，４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．００－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｓ，０．５０Ｈ），５．０５－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３．Ｈ），３．８８－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
実施例５４：（Ｓ）－クロマン－８－イル（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000179
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、クロマン－８－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＤＣＭの代わりに、ＤＭＦを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２，４５９．２；ｍ／ｚ実測値，４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１２－６．９９（ｍ，１．７８Ｈ），６．９５－６．７７（ｍ，１．２１Ｈ），６．６２－６．５５（ｍ，０．９６Ｈ），５．９３（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．５９Ｈ），５．０２－４．７８（ｍ，０．８７Ｈ），４．３０－３．６１（ｍ，８．８８Ｈ），３．３５－３．１５（ｍ，０．６５Ｈ），３．１１－２．９４（ｍ，０．４７Ｈ），２．８８－２．６２（ｍ，２．７８Ｈ），２．４７－２．３１（ｍ，０．７３Ｈ），２．２８－２．１５（ｍ，０．６２Ｈ），２．１２－１．８５（ｍ，２．０９Ｈ），１．６９－１．３４（ｍ，３Ｈ）。
実施例５５：（Ｓ）－クロマン－７－イル（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000180
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、クロマン－７－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＤＣＭの代わりに、ＤＭＦを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２，４５９．２；ｍ／ｚ実測値，４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，０．６５Ｈ），４．９２－４．４２（ｍ，０．３４Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．５９（ｍ，７Ｈ），３．２６－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３６（ｍ，３Ｈ）。
実施例５６：（Ｓ）－ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000181
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＤＣＭの代わりに、ＤＭＦを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ６ＯＳ，４６０．１；ｍ／ｚ実測値，４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ ｓ，０．４３Ｈ），５．１８－４．６９（ｍ，０．７４Ｈ），４．００－３．５５（ｍ，６．７５Ｈ），３．４４－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．４１（ｍ，３Ｈ）。
実施例５７：（Ｓ）－ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000182
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＤＣＭの代わりに、ＤＭＦを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ６ＯＳ，４６０．１；ｍ／ｚ実測値，４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．４８（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．９９－５．２１（ｍ，０．６９Ｈ），４．７３－３．５９（ｍ，７．２Ｈ），３．３７－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．５９（ｍ，３Ｈ）。
実施例５８：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000183
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＤＣＭの代わりに、ＤＭＦを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ６ＯＳ，４７４．１；ｍ／ｚ実測値，４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４７（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．０５－５．６８（ｍ，０．４８Ｈ），５．２５－４．６３（ｍ，０．８３Ｈ），４．０５－３．５９（ｍ，６．８２Ｈ），３．４４－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４７－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５０（ｍ，３Ｈ）。
実施例５９：（Ｓ）－ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000184
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１５）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＤＣＭの代わりに、ＤＭＦを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ６ＯＳ，４６０．１；ｍ／ｚ実測値，４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｂｒ ｓ，０．４６Ｈ），５．１６－４．６５（ｍ，０．８６Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．５１（ｍ，３．４４Ｈ），３．４１－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５２（ｍ，３Ｈ）。
実施例６０：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000185
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１５）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２－メトキシ－３－メチルイソニコチン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＤＣＭの代わりに、ＤＭＦを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２，４４８．２；ｍ／ｚ実測値，４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．５５（ｍ，１Ｈ），５．９４－５．８５（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．８７（ｍ，０．４５Ｈ），４．８４－４．７７（ｍ，０．１２Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．３０Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，３Ｈ），４．０１－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．５９（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，０．５９Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，０．５５Ｈ），３．０４（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，４．０Ｈｚ，０．４４Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，０．４４Ｈ），２．４６－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．０９（ｍ，２．６５Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．６５－１．３５（ｍ，３Ｈ）。
実施例６１：（Ｓ）－クロマン－７－イル（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000186
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン・ＨＣｌ塩（中間体１９）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、クロマン－７－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＤＣＭの代わりに、ＤＭＦを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２，４５９．２；ｍ／ｚ実測値，４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．８０（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，０．４８Ｈ），５．１１－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．７４（ｍ，０．５２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３０－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．４４（ｍ，３Ｈ）。
実施例６２：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（キノリン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000187
マイクロ波バイアルに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－６－（キノリン－６－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（中間体２５、１５ｍｇ、３３μｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８．２ｍｇ、３９．６μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２プレ触媒（１．３ｍｇ、１．６５μｍｏｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．１１ｍＬ）、及び１，４－ジオキサン（０．４５ｍＬ）を入れた。ヘッドスペースを真空下で排気し、Ｎ２（×３）を再充填した後、反応物をマイクロ波反応器で１１０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈し、層を分離し、水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、白色泡状物を得た（７．３ｍｇ、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ，３８６．２；ｍ／ｚ実測値，３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｂｒ ｓ，０．３５Ｈ），５．０６－４．８３（ｍ，０．７４Ｈ），４．０４－３．７２（ｍ，７Ｈ），３．４３－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｂｒ ｓ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６３：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（キノリン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000188
１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて、実施例６２と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ，４５４．２；ｍ／ｚ実測値，４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｂｒ ｓ，０．４２Ｈ），４．９５（ｂｒ ｓ，０．６６Ｈ），４．１２－３．７８（ｍ，７Ｈ），３．４５－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
実施例６４：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（キノリン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000189
１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて、実施例６２と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ，４４０．２；ｍ／ｚ実測値，４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ ９．００（ｄ，Ｊ ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ ＝８．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０１－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．８５（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．７３（ｍ，３Ｈ），３．３７－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）。
実施例６５：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（キノリン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000190
１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて、実施例６２と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ，４５４．２；ｍ／ｚ実測値，４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ ８．９１（ｄ，Ｊ ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ ＝８．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．７３－５．５８（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３６－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６６：（Ｓ）－（３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，７－ジメチル－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（キノリン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000191
１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、１－エチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて、実施例６２と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ，４００．２；ｍ／ｚ実測値，４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．６８－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．３，７．３，７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６７：（Ｓ）－（３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，７－ジメチル－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（キノリン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000192
１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、１－（ジフルオロメチル）－３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて、実施例６２と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ，４２２．２；ｍ／ｚ実測値，４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９８－８．９２（ｍ，１Ｈ），８．２０－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９２－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝６０．６，６０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．９０－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４２（ｍ，３Ｈ）。
実施例６８：（Ｓ）－（３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，７－ジメチル－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（キノリン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000193
１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、１－シクロプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて、実施例６２と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ，４１２．２；ｍ／ｚ実測値，４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．９６－８．９２（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９１－５．７３（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．５９（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．０９－１．０１（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９１（ｍ，３Ｈ）。
実施例６９：（Ｓ）－（３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，７－ジメチル－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（キノリン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000194
１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、１－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて、実施例６２と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ，４２２．２；ｍ／ｚ実測値，４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０１－８．９５（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５１－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．０８（ｍ，２Ｈ），８．０５－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．５７（ｍ，１Ｈ），５．６８－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４１（ｍ，３Ｈ）。
実施例７０：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（キノリン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000195
１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジンを用いて、実施例６２と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２６Ｈ２３Ｎ７Ｏ，４４９．２；ｍ／ｚ実測値，４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９７－８．９３（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．４６（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．９０－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），５．９１－５．６８（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５６（ｍ，３Ｈ）。
実施例７１：（Ｓ）－（３－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，７－ジメチル－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（キノリン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000196
１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに、１－（シクロプロピルメチル）－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて、実施例６２と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ，４２６．２；ｍ／ｚ実測値，４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９７－８．９２（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．０１－５．６３（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．１１－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．４５（ｍ，２Ｈ），０．２９－０．１０（ｍ，１Ｈ），０．１０－０．０２（ｍ，１Ｈ）。
実施例７２：（（５Ｒ，９Ｓ）－３－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）（２－フルオロ－４－メチルフェニル）メタノン。
Figure 2023518511000197
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（５Ｒ，９Ｓ）－３－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール（中間体２３）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２－フルオロ－４－メチル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ５Ｏ，４０７．２；ｍ／ｚ実測値，４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３６－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．３６－５．６２（ｍ，２Ｈ），５．１１－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．４８（ｍ，６Ｈ），２．９４－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９０－１．２８（ｍ，６Ｈ）。
実施例７３：（（５Ｒ，９Ｓ）－３－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）（３－メトキシ－２－メチルフェニル）メタノン。
Figure 2023518511000198
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（５Ｒ，９Ｓ）－３－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール（中間体２３）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、３－メトキシ－２－メチル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ２，４１９．２；ｍ／ｚ実測値，４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３５－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．４０（ｍ，２Ｈ），６．３３－６．１９（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．７４－３．５１（ｍ，６Ｈ），２．９８－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，５Ｈ），１．８０－１．３４（ｍ，６Ｈ）。
実施例７４：（３－メトキシ－２－メチルフェニル）（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）メタノン。
Figure 2023518511000199
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール（中間体２０）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、３－メトキシ－２－メチル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２，４７３．２；ｍ／ｚ実測値，４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３２－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．４１（ｍ，１Ｈ），５．９６－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．２２－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．３１（ｍ，７Ｈ）。
実施例７５：クロマン－７－イル（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）メタノン。
Figure 2023518511000200
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール（中間体２０）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、クロマン－７－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２，４８５．２；ｍ／ｚ実測値，４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１９－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．６１（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝３４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ，３Ｈ），２．９６－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝３３．７，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．３０（ｍ，６Ｈ）。
実施例７６：（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）（ｍ－トリル）メタノン。
Figure 2023518511000201
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール（中間体２０）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、３－メチル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ，４４３．２；ｍ／ｚ実測値，４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４３－７．０２（ｍ，５Ｈ），５．８０－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．７３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．００－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．３０（ｍ，６Ｈ）。
実施例７７：（３－メトキシ－５－メチルフェニル）（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）メタノン。
Figure 2023518511000202
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール（中間体２０）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、３－メトキシ－５－メチル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２，４７３．２；ｍ／ｚ実測値，４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１６－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．６３（ｍ，３Ｈ），５．７８－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．０８－４．７８（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７２（ｍ，６Ｈ），３．７２－３．５６（ｍ，３Ｈ），２．９９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２５（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．３４（ｍ，６Ｈ）。
実施例７８：（（５Ｒ，９Ｓ）－３－（１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）（ｍ－トリル）メタノン。
Figure 2023518511000203
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（５Ｒ，９Ｓ）－３－（１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール（中間体２２）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、３－メチル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ，４５７．２；ｍ／ｚ実測値，４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４５－６．９８（ｍ，５Ｈ），５．８３－５．５９（ｍ，１Ｈ），５．０８－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．５６（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２６（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．３８（ｍ，６Ｈ），１．３５－１．２６（ｍ，３Ｈ）。
実施例７９：（３－メトキシ－２－メチルフェニル）（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）メタノン。
Figure 2023518511000204
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール（中間体２１）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、３－メトキシ－２－メチル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２，４７３．２；ｍ／ｚ実測値，４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３３－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．３３（ｍ，２Ｈ），５．８４－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．００（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．９５－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．２９（ｍ，７Ｈ）。
実施例８０：（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）（キノリン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000205
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール（中間体２０）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、キノリン－６－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ，４８０．２；ｍ／ｚ実測値，４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０４－８．８６（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８４－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．０５（ｍ，１Ｈ），５．９１－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝５１．１Ｈｚ，３Ｈ），３．０２－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－１．３３（ｍ，６Ｈ）。
実施例８１：（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）メタノン。
Figure 2023518511000206
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール（中間体２０）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２０Ｆ４Ｎ８Ｏ，４８８．２；ｍ／ｚ実測値，４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．６６－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．０８（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．５９（ｍ，３Ｈ），３．０９－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．４１（ｍ，７Ｈ）。
実施例８２：（２－メチル－１，６－ナフチリジン－５－イル）（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）メタノン。
Figure 2023518511000207
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール（中間体２０）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、カリウム２－メチル－１，６－ナフチリジン－５－カルボキシレート（中間体７）を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ，４９５．２；ｍ／ｚ実測値，４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６－８．６１（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．１５（ｍ，０．５Ｈ），４．５２－４．４０（ｍ，０．５Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．６３－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．３９（ｍ，６Ｈ）。
実施例８３：（５－フルオロキノリン－３－イル）（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）メタノン。
Figure 2023518511000208
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール（中間体２０）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、５－フルオロキノリン－３－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２５Ｈ２２Ｆ４Ｎ６Ｏ，４９８．２；ｍ／ｚ実測値，４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０６－８．８７（ｍ，１Ｈ），８．５７－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．００－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８６－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．７４－３．５９（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－１．３５（ｍ，６Ｈ）。
実施例８４：ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）メタノン。
Figure 2023518511000209
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール（中間体２０）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２，４７０．２；ｍ／ｚ実測値，４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９９－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．００（ｍ，１Ｈ），５．９７－５．４１（ｍ，１Ｈ），５．２４－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．６１（ｍ，７Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝６４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－１．０９（ｍ，６Ｈ）。
実施例８５：（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）メタノン。
Figure 2023518511000210
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール（中間体２０）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ，４８４．２；ｍ／ｚ実測値，４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．４８－８．２９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．５３－５．６３（ｍ，１Ｈ），５．５２－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，１．９Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１９．９，１．９Ｈｚ，３Ｈ），３．５０－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．４２（ｍ，６Ｈ）。
実施例８６：（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）メタノン。
Figure 2023518511000211
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール（中間体２０）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２３Ｆ４Ｎ７Ｏ，５０１．２；ｍ／ｚ実測値，５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９０－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１９－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．４６－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝２３．４，２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．３９（ｍ，７Ｈ）。
実施例８７：（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）（キノリン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000212
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール（中間体２１）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、キノリン－６－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ，４８０．２；ｍ／ｚ実測値，４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０５－８．９１（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８２－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．１３－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．８９（ｍ，６Ｈ），３．２０－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝４９．５，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．３５（ｍ，６Ｈ）。
実施例８８：（６－フルオロ－２－メチルキノリン－４－イル）（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）メタノン。
Figure 2023518511000213
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール（中間体２１）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、６－フルオロ－２－メチルキノリン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２６Ｈ２４Ｆ４Ｎ６Ｏ，５１２．２；ｍ／ｚ実測値，５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４１－６．７７（ｍ，２Ｈ），５．９６－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．７４（ｍ，７Ｈ），３．１４－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．０９－１．３５（ｍ，６Ｈ）。
実施例８９：（３－メトキシ－２－メチルフェニル）（（５Ｒ，８Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－９－イル）メタノン。
Figure 2023518511000214
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（５Ｒ，８Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール（中間体２４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、３－メトキシ－２－メチル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２，４５９．２；ｍ／ｚ実測値，４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３７－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１７－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．６３（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．５６（ｍ，８Ｈ），３．２９－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３６－１．５７（ｍ，６Ｈ）。
実施例９６～１０９、１１１、１１４～１１６、１１９、１２４～１３１、１３６～１３８は、記載されたような方法に従って作製することができる予言的な化合物（prophetic compound）である。
実施例９０：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（５－フルオロ－２－メチルキノリン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000215
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、５－フルオロ－２－メチルキノリン－６－カルボン酸（中間体２７）を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ６Ｏ，４８６．２；ｍ／ｚ実測値，４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．０２－５．９４（ｍ，０．６６Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．１Ｈｚ，０．４１Ｈ），４．９１（ｑ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，０．４１Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，０．５４Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．４７－３．３３（ｍ，０．７０ Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，０．４２Ｈ），２．８５－２．８２（ｍ，０．２４Ｈ），２．８１－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．７５（ｍ，０．４３Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１５．７Ｈｚ，０．４９Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，０．７３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例９１：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（７－フルオロ－２－メチルキノリン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000216
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、７－フルオロ－２－メチルキノリン－６－カルボン酸（中間体２８）を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ６Ｏ，４８６．２；ｍ／ｚ実測値，４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．０２－５．９１（ｍ，０．６４Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．１Ｈｚ，０．３５Ｈ），４．８７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．３５Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，０．６３Ｈ），３．４７－３．３１（ｍ，０．６４Ｈ），３．２０－３．０９（ｍ，０．３７Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１５．４Ｈｚ，０．４８Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，０．６２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，１Ｈ）。
実施例９２：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２，５－ジメチルキノリン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000217
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２，５－ジメチルキノリン－６－カルボン酸（中間体２９）を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ，４８２．２；ｍ／ｚ実測値，４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０２－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．０９－５．９８（ｍ，０．５Ｈ），５．０８－５．０４（ｍ，０．２Ｈ），４．９３－４．６５（ｍ，０．３Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．５４（ｍ，０．２Ｈ），３．３３－３．２３（ｍ，０．５Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，０．３Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４８（ｍ，０．４Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１２（ｍ，０．６Ｈ），１．７０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．１９（ｍ，２Ｈ）。
実施例９３：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２，７－ジメチルキノリン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000218
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２，７－ジメチルキノリン－６－カルボン酸（中間体３０）を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ，４８２．２；ｍ／ｚ実測値，４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０８－５．９８（ｍ，０．５Ｈ），５．１０－４．９７（ｍ，０．５Ｈ），４．７１－４．６３（ｍ，０．３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．４８（ｍ，０．７Ｈ），３．３６－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．２０（ｍ，２Ｈ）。
実施例９４：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２，４－ジメチルキノリン－６－イル）メタノン。＃７８６２５８７２
Figure 2023518511000219
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２，４－ジメチルキノリン－６－カルボン酸（中間体３１）を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ，４８２．２；ｍ／ｚ実測値，４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．１５－５．７２（ｍ，０．５Ｈ），５．２６－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８４（ｍ，０．５Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｂｒ ．ｓ．，３Ｈ），３．４７－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６５（ｍ，３Ｈ）。
実施例９５：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（４－メトキシ－２－メチルキノリン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000220
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、４－メトキシ－２－メチルキノリン－６－カルボン酸（中間体３２）を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２，４９８．２；ｍ／ｚ実測値，４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．０４－５．７５（ｍ，０．５Ｈ），５．０３－４．８４（ｍ，０．５Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，３Ｈ）。
実施例９６：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（４－フルオロ－２－メチルキノリン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000221
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、４－フルオロ－２－メチルキノリン－６－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ６Ｏ，４８６．２。
実施例９７：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－メトキシキノリン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000222
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２－メトキシキノリン－６－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２，４８４．２。
実施例９８：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（７－メトキシ－２－メチルキノリン－５－イル）メタノン。
Figure 2023518511000223
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、７－メトキシ－２－メチルキノリン－５－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２，４９８．２。
実施例９９：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（３－フルオロ－８－メトキシキノリン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000224
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、３－フルオロ－８－メトキシキノリン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ６Ｏ２，５０２．２。
実施例１００：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（３－フルオロ－８－メチルキノリン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000225
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、３－フルオロ－８－メチルキノリン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ６Ｏ，４８６．２。
実施例１０１：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（８－フルオロイソキノリン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000226
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、８－フルオロイソキノリン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２３Ｈ２０Ｆ４Ｎ６Ｏ，４７２．２。
実施例１０２：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（６－フルオロ－２－メトキシキノリン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000227
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、６－フルオロ－２－メトキシキノリン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ６Ｏ，５０２．２。
実施例１０３：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000228
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２０Ｆ４Ｎ８Ｏ，５０２．２。
実施例１０４：（Ｓ）－（６－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000229
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、６－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ５Ｎ８Ｏ，５０８．２。
実施例１０５：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000230
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏ，４５８．２。
実施例１０６：（Ｓ）－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000231
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、１，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ，４７２．２。
実施例１０７：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン。
Figure 2023518511000232
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏ，４５８．２。
実施例１０８：（Ｓ）－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000233
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、１，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ，４７２．２。
実施例１０９：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（４－メトキシ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン。
Figure 2023518511000234
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、４－メトキシ－２－（トリフルオロメトキシ）安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ６Ｎ５Ｏ，５１７．２。
実施例１１０：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（４－メチル－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン。
Figure 2023518511000235
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、４－メチル－２－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（中間体３３）を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ６Ｎ５Ｏ２，５０１．２；ｍ／ｚ実測値，５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６２－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．９８－５．８６（ｍ，０．６４Ｈ），４．９９－４．９０（ｍ，０．４２Ｈ），４．８２－４．７１（ｍ，０．４１Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，０．６６Ｈ），３．３８－３．２３（ｍ，０．６７Ｈ），３．１３－３．００（ｍ，０．３９Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，０．６４Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，０．３２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３６（ｍ，０．３０Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１５．６Ｈｚ，０．６７Ｈ），１．６１－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１１：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン。
Figure 2023518511000236
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ６Ｎ５Ｏ２，５０１．２。
実施例１１２：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン。
Figure 2023518511000237
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１８Ｆ７Ｎ５Ｏ２，５０５．１；ｍ／ｚ実測値，５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．５９（ｍ，１Ｈ），５．９７－５．８４（ｍ，０．６５Ｈ），５．００－４．８７（ｍ，０．４０Ｈ），４．８３－４．７３（ｍ，０．４０Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，０．６５Ｈ），３．４７－３．３１（ｍ，０．６１Ｈ），３．１８－３．０６（ｍ，０．４０Ｈ），２．８０－２．６９（ｍ，０．５９Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，０．５１Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，０．８２Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，０．２２Ｈ），１．６６－１．４８（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１３：（Ｓ）－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000238
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ６Ｎ５Ｏ２，５２１．１；ｍ／ｚ実測値，５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．９８－５．８９（ｍ，０．６３Ｈ），５．０２－４．９３（ｍ，０．４３Ｈ），４．８３－４．６４（ｍ，０．４３Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．４６（ｍ，０．６８Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，０．４１Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，０．２４Ｈ），３．１８－３．００（ｍ，０．４８Ｈ），２．８２－２．６９（ｍ，０．７２Ｈ），２．４９－２．３７（ｍ，０．８７Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，０．７２Ｈ），１．６７－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．４１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１４：（Ｓ）－（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000239
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、リチウム４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキシレート（中間体６）を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２０Ｆ５Ｎ７Ｏ，４９４．２。
実施例１１５：（Ｓ）－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000240
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１８Ｆ５Ｎ７Ｏ，４７９．１５。
実施例１１６：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－フルオロ－４－メチルフェニル）メタノン。
Figure 2023518511000241
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２－フルオロ－４－メチル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ，４３５．２。
実施例１１７：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）メタノン。
Figure 2023518511000242
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ，４５７．２；ｍ／ｚ実測値，４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２０－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．１３（ｍ，３Ｈ），５．８４－５．５７（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，３Ｈ），４．０２－３．８１（ｍ，６Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６３－１．３９（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１８：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000243
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏ，４５８．２；ｍ／ｚ実測値，４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．２０－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．８３－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０８（ｍ，３Ｈ），４．０８－３．８６（ｍ，６Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．６１（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．３２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１９：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２，８－ジメチルキノリン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000244
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２，８－ジメチルキノリン－６－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ，４８２．２。
実施例１２０：（Ｓ）－ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000245
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＤＣＭの代わりに、ＤＭＦを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ６ＯＳ，４６０．１；ｍ／ｚ実測値，４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｂｒ ｓ，０．４６Ｈ），５．１５－５．７４（ｍ，０．８８Ｈ），４．１９－３．７３（ｍ，６．７３Ｈ），３．４３－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．４３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１２１：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000246
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、２－メトキシ－３－メチルイソニコチン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＤＣＭの代わりに、ＤＭＦを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２，４４８．２；ｍ／ｚ実測値，４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１－７．９５（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．５４（ｍ，２Ｈ），５．９４－５．８６（ｍ，０．５６Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．４Ｈｚ，０．４６Ｈ），４．８４－４．７７（ｍ，０．１４Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．３２Ｈ），４．０９－３．９３（ｍ，９Ｈ），３．６２－３．４９（ｍ，０．５６Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，０．５７Ｈ），３．１３－３．０３（ｍ，０．４５Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，０．４７Ｈ），２．７６－２．４９（ｍ，１．６３Ｈ），２．２４－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２２：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000247
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ７ＯＳ，４６１．１；ｍ／ｚ実測値，４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４２－９．３５（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．４２－８．３５（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．５６（ｍ，１Ｈ），５．９１－５．８３（ｍ，０．５９Ｈ），５．４６－５．３９（ｍ，０．４３Ｈ），４．９４－４．８６（ｍ，０．４１Ｈ），４．２２－４．１４（ｍ，０．６３Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．２７（ｍ，０．６２Ｈ），３．２２－３．１１（ｍ，０．４４Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，０．６７Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，０．５０Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，０．５０Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，０．７２Ｈ），１．３８－１．２１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１２３：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000248
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ７ＯＳ，４６１．１；ｍ／ｚ実測値，４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．８４－８．８２（ｍ，１Ｈ），８．８２－８．７９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０６－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２４：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）メタノン。
Figure 2023518511000249
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ７ＯＳ，４６１．１。
実施例１２５：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）メタノン。
Figure 2023518511000250
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ７ＯＳ，４６１．１。
実施例１２６：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000251
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ７ＯＳ，４６１．１。
実施例１２７：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000252
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ７ＯＳ，４６１．１。
実施例１２８：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000253
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ７ＯＳ，４６１．１。
実施例１２９：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）メタノン。
Figure 2023518511000254
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ７ＯＳ，４６１．１。
実施例１３０：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）メタノン。
Figure 2023518511000255
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ７ＯＳ，４６１．１。
実施例１３１：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000256
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ７ＯＳ，４６１．１。
実施例１３２：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（６－フルオロ－２－メチルキノリン－４－イル）メタノン。
Figure 2023518511000257
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、６－フルオロ－２－メチルキノリン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ６Ｏ，４８６．２；ｍ／ｚ実測値，４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．０２（ｍ，２Ｈ），５．８７－５．５５（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝９３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－３．７６（ｍ，６Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．４７（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．１６（ｍ，３Ｈ）。
実施例１３３：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（７－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000258
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、７－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（中間体３４）を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ６ＯＳ，４７４．１；ｍ／ｚ実測値，４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．０５－５．７５（ｍ，０．５２Ｈ），５．１４－４．９７（ｍ，０．４１Ｈ），４．９５－４．７７（ｍ，０．４１Ｈ），３．９８－３．８６（ｍ，０．４７Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３４：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（５－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000259
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、５－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（中間体３５）を用い、ＨＡＴＵの代わりに、ＨＯＢｔ及びＥＤＣＩを用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ６ＯＳ，４７４．１；ｍ／ｚ実測値，４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．０９－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．６７（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．０６－５．９６（ｍ，０．６５Ｈ），５．０９－４．９２（ｍ，０．５７Ｈ），４．７１－４．６２（ｍ，０．２８Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１３．４Ｈｚ，０．５２Ｈ），３．３６－３．２５（ｍ，０．６８Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，０．４３Ｈ），２．８２－２．７０（ｍ，０．４７Ｈ），２．５７（ｓ，０．３２Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，０．７９Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，０．６９Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１３５：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000260
２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（中間体３６）を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ６ＯＳ，４７４．１；ｍ／ｚ実測値，４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．１１－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．２３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６１Ｈ），６．６５－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．０７－５．９６（ｍ，０．６２Ｈ），５．１０－４．８９（ｍ，０．６０Ｈ），４．７５－４．６５（ｍ，０．２８Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１３．６Ｈｚ，０．３７Ｈ），３．３４－３．２５（ｍ，０．６３Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ＝３．９，１２．７Ｈｚ，０．４４Ｈ），２．８３－２．７２（ｍ，０．４３Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，０．３３Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，０．６６Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１５．４Ｈｚ，０．６５Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１３６：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（７－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000261
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、７－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ６ＯＳ，４７４．１。
実施例１３７：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（５－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000262
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、５－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ６ＯＳ，４７４．１。
実施例１３８：（Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メタノン。
Figure 2023518511000263
（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンの代わりに、（Ｓ）－２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体１４）を用い、２－メチルキノリン－５－カルボン酸の代わりに、４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法で、標題化合物を調製することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ６ＯＳ，４７４．１。
生物学的データ
ＭＧＬのインビトロ活性を測定するために使用されるアッセイは、Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００３（Ａ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ－ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ．Ｗｉｌｓｏｎ ＳＪ，Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ ＴＷ，Ｂａｒｂｉｅｒ ＡＪ．Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００３Ｊｕｌ １５；３１８（２）：２７０－５）に記載の他のセリンヒドラーゼ（ＦＡＡＨ）に使用されるアッセイから適応させた。このアッセイは、ＨｅＬａ細胞から内因的に発現したＭＧＬを試験化合物と組み合わせ、［グリセロール－１，３－３Ｈ］－オレイルグリセロールを添加し、１時間インキュベートした後、活性炭フィルターを通過した、切断された［１，３－３Ｈ］－グリセロールの量を測定することからなる。カーボンフィルターを通過する、切断されたトリチウム標識したグリセロールの量は、特定のウェル／試験条件でのＭＧＬ酵素の活性に比例する。
このアッセイの標準条件では、３００ｎＭ［グリセロール－１，３－３Ｈ］－オレイルグリセロールをＨｅＬａ細胞由来のヒトＭＧＬ及び試験化合物と１時間混合し、その後、反応物を活性炭で濾過し、通過画分中のトリチウムを測定する。スクリーニングモードにおける試験化合物濃度は１０ｕＭであり、ＩＣ５０アッセイにおける化合物の最高濃度は経験的に決定される。ＭＧＬは、ＨｅＬａ細胞／細胞ホモジネートの主要なヒドロラーゼである。
Figure 2023518511000264
Figure 2023518511000265
Figure 2023518511000266
Figure 2023518511000267
Figure 2023518511000268
Figure 2023518511000269
Figure 2023518511000270
 ＮＴは未試験を意味する。

Claims (35)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023518511000271
     ［式中、
    Ｒ１ａはＣ１～４アルキルであり、
    Ｒ１ｂはＨであり、
    又はＲ１ａ及びＲ１ｂは一緒になって、－ＣＨ２ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を形成し、
    Ｒ２は、
    （ａ）ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、Ｎ－結合単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロアリール、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１つ若しくは２つの置換基で、又は、結合している炭素と一緒になって単環式シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成する２つの隣接する環置換基で、それぞれが任意に置換されたフェニル若しくはピリジル、
    （ｂ）ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、Ｎ－結合単環式又は二環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロアリール、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換された二環式ヘテロアリール、から選択され、
    Ｒ３は、１Ｈ－Ｃ１～４アルキル－ピラゾリル、１Ｈ－Ｃ１～４ハロアルキル－ピラゾリル、１Ｈ－ピリジル－ピラゾリル、１Ｈ－（Ｃ３～６シクロアルキル）－ピラゾリル、又は１Ｈ－（Ｃ３～６シクロアルキル－メチル）－ピラゾリルであり、各ピラゾリルは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、又はＯＣ１～４ハロアルキルで任意に置換されており、
    但し、Ｒ２が、ハロ、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルでそれぞれ任意に置換されたフェニル又はピリジルであるとき、（ａ）Ｒ１ａ及びＲ１ｂは一緒になって、－ＣＨ２ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を形成する、又は、（ｂ）Ｒ３は、１Ｈ－Ｃ１～４アルキル－ピラゾール－５－イル（
    Figure 2023518511000272
     ）若しくは１Ｈ－Ｃ１～４ハロアルキル－ピラゾール－５－イル
    （
    Figure 2023518511000273
     ）ではない］
    の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 2023518511000274
     ［式中、
    Ｒ１ａはＣ１～４アルキルであり、
    Ｒ１ｂはＨであり、
    又はＲ１ａ及びＲ１ｂは一緒になって、－ＣＨ２ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を形成し、
    Ｒ２は、
    （ａ）
    Figure 2023518511000275
     （ｂ）
    Figure 2023518511000276
     から選択される５，６－縮合又は６，５－縮合のヘテロアリール、
    （ｃ）
    Figure 2023518511000277
     から選択される縮合６，６ヘテロアリール、並びに
    （ｄ）
    Figure 2023518511000278
     から選択され、
    Ｒ３は、
    Figure 2023518511000279
     から選択される５員のヘテロアリール環であり、
    式中、
    Ｒａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＯＣ１～４アルキルから選択され、
    Ｒｂは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、
    Figure 2023518511000280
     から選択され、
    各Ｒｃは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、及びＯＣ１～４アルキルから独立して選択され、
    ＲｄはＨ又はＣ１～４アルキルであり、
    各Ｒｅは独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
    各Ｒｆは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＯＣ１～４アルキルから独立して選択され、
    Ｒｇは、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
    Ｒｈは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びシクロアルキルから選択され、
    ｎは０、１、又は２であり、
    ｍは０、１、又は２である］
    の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  3. Ｒ１ａがＣＨ３であり、Ｒ１ｂがＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって－ＣＨ２ＣＨ２－を形成する、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. Ｒ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を形成する、請求項１又は２に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、
    Figure 2023518511000281
     ［式中、Ｒａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルであり、Ｒｂは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、又はＯＣ１～４ハロアルキルである］
    である、請求項１又は２に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、
    Figure 2023518511000282
     ［式中、ＲａはＣｌ、Ｆ、又はＣ１～４アルキルであり、Ｒｂは、
    Figure 2023518511000283
     である］
    である、請求項１又は２に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、
    Figure 2023518511000284
     である、請求項１又は２に記載の化合物。
  9. Ｒ１ａがＣＨ３であり、Ｒ２が、
    Figure 2023518511000285
     ［式中、ＲａはＣｌ又はＦであり、ＲｂはＯＣ１～４アルキルである］
    である、請求項１又は２に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、
    Figure 2023518511000286
     である、請求項１又は２に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、
    Figure 2023518511000287
     である、請求項１又は２に記載の化合物。
  12. Ｒ２が、
    Figure 2023518511000288
     ［式中、各Ｒｃは、Ｆ、ＣＨ３、及びＯＣＨ３から独立して選択され、
    ｍ及びｎは、それぞれ独立して０又は１である］
    である、請求項１又は２に記載の化合物。
  13. Ｒ２が、
    Figure 2023518511000289
     である、請求項１又は２に記載の化合物。
  14. Ｒ１ａがＣ１～４アルキルであり、Ｒ２が、
    Figure 2023518511000290
     である、請求項１又は２に記載の化合物。
  15. Ｒ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を形成し、Ｒ２が、
    Figure 2023518511000291
     である、請求項１又は２に記載の化合物。
  16. Ｒ３が、
    Figure 2023518511000292
     である、請求項１又は２に記載の化合物。
  17. Ｒ３が、
    Figure 2023518511000293
     である、請求項１又は２に記載の化合物。
  18. Ｒ３が、
    Figure 2023518511000294
     である、請求項１又は２に記載の化合物。
  19. Ｒ３が、
    Figure 2023518511000295
     である、請求項１又は２に記載の化合物。
  20. ｍが１又は２である、請求項２に記載の化合物。
  21. ｎが１又は２である、請求項２に記載の化合物。
  22. ｍ及びｎがそれぞれ１である、請求項２に記載の化合物。
  23. （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－メチルキノリン－５－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，７－ジメチル－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（３－メトキシ－２－メチルフェニル）メタノン；
    （Ｓ）－（３－（１，５－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，７－ジメチル－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（３－メトキシ－２－メチルフェニル）メタノン；
    （Ｓ）－（２－クロロ－３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（４－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－メチルキノリン－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（６－フルオロ－２－メチルキノリン－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－メチルキノリン－３－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（８－メトキシキノリン－５－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（３－（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，７－ジメチル－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（キノリン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（４，６－ジフルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（５，７－ジフルオロキノリン－３－イル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－メトキシキノリン－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（７－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（７－フルオロ－２－メチルキノリン－３－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２，６－ジメチルキノリン－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（６－メトキシ－２－メチルキノリン－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－フルオロ－４－メチルフェニル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２，８－ジメチルキノリン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（６－フルオロ－２－メチルキノリン－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（３－メトキシ－２－メチルフェニル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（５－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（３－メトキシフェニル）メタノン；
    （Ｓ）－（３－クロロ－５－メトキシフェニル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（４－メトキシ－２－メチルフェニル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－メトキシ－４－メチルフェニル）メタノン；
    （Ｓ）－（２－クロロ－４－メトキシフェニル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（３，４－ジメチルフェニル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（イソキノリン－１－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（３－メチル－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン；
    （Ｓ）－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（３－メチル－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン；
    （Ｓ）－クロマン－８－イル（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－クロマン－７－イル（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－クロマン－７－イル（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（キノリン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（キノリン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（キノリン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（キノリン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，７－ジメチル－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（キノリン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，７－ジメチル－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（キノリン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，７－ジメチル－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（キノリン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，７－ジメチル－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（キノリン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（キノリン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（３－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，７－ジメチル－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（キノリン－６－イル）メタノン；
    （（５Ｒ，９Ｓ）－３－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）（２－フルオロ－４－メチルフェニル）メタノン；
    （（５Ｒ，９Ｓ）－３－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）（３－メトキシ－２－メチルフェニル）メタノン；
    （３－メトキシ－２－メチルフェニル）（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）メタノン；
    クロマン－７－イル（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）メタノン；
    （（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）（ｍ－トリル）メタノン；
    （３－メトキシ－５－メチルフェニル）（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）メタノン；
    （（５Ｒ，９Ｓ）－３－（１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－メチル－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）（ｍ－トリル）メタノン；
    （３－メトキシ－２－メチルフェニル）（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）メタノン；
    （（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）（キノリン－６－イル）メタノン；
    （５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）メタノン；
    （２－メチル－１，６－ナフチリジン－５－イル）（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）メタノン；
    （５－フルオロキノリン－３－イル）（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）メタノン；
    ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）メタノン；
    （１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）メタノン；
    （５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）メタノン；
    （（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）（キノリン－６－イル）メタノン；
    （６－フルオロ－２－メチルキノリン－４－イル）（（５Ｒ，９Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－５，９－エピミノシクロオクタ［ｃ］ピラゾール－１０－イル）メタノン；
    （３－メトキシ－２－メチルフェニル）（（５Ｒ，８Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－５，８－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－９－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（５－フルオロ－２－メチルキノリン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（７－フルオロ－２－メチルキノリン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２，５－ジメチルキノリン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２，７－ジメチルキノリン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２，４－ジメチルキノリン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（４－メトキシ－２－メチルキノリン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（４－メチル－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン；
    （Ｓ）－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）メタノン；及び、
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（６－フルオロ－２－メチルキノリン－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（７－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（５－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メタノン；及び、
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メタノン；
    から選択される化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
  24. （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（４－フルオロ－２－メチルキノリン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－メトキシキノリン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（７－メトキシ－２－メチルキノリン－５－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（３－フルオロ－８－メトキシキノリン－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（３－フルオロ－８－メチルキノリン－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（８－フルオロイソキノリン－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（６－フルオロ－２－メトキシキノリン－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（６－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（４－メトキシ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン；
    （Ｓ）－（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２－フルオロ－４－メチルフェニル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（２，８－ジメチルキノリン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（７－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（５－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メタノン；及び、
    （Ｓ）－（２，７－ジメチル－３－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）（４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メタノン；
    から選択される化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
  25. Figure 2023518511000296
     から選択される化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
  26. 式（ＩＡ）：
    Figure 2023518511000297
     ［式中、
    Ｒ２は、
    （ａ）
    Figure 2023518511000298
     （ｂ）
    Figure 2023518511000299
     から選択される５，６－縮合又は６，５－縮合のヘテロアリール、
    （ｃ）
    Figure 2023518511000300
     から選択される縮合６，６－ヘテロアリール、
    （ｄ）
    Figure 2023518511000301
     から選択され、
    Ｒ３は、
    Figure 2023518511000302
     から選択される５員のヘテロアリール環であり、
    式中、
    Ｒａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択され、
    Ｒｂは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、
    Figure 2023518511000303
     から選択され、
    各Ｒｃは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、及びＯＣＨ３から独立して選択され、
    ＲｄはＨ又はＣＨ３であり、
    各Ｒｅは独立して、Ｆ、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
    各Ｒｆは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＯＣＨ３から独立して選択され、
    Ｒｇは、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
    ｎは０、１、又は２であり、
    ｍは０、１、又は２である］
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  27. Ｒ３が、
    Figure 2023518511000304
     である、請求項２６に記載の化合物。
  28. 式（ＩＢ）：
    Figure 2023518511000305
     ［式中、
    ｎは１又は２であり、
    Ｒ２は、
    （ｂ）
    Figure 2023518511000306
     （ｅ）
    Figure 2023518511000307
     （ｆ）
    Figure 2023518511000308
     及び、
    （ｇ）
    Figure 2023518511000309
     から選択され、
    Ｒ３は、
    Figure 2023518511000310
     であり、
    式中、
    Ｒａは、Ｈ、ハロ、又はＣ１～４アルキルであり、
    Ｒｂは、Ｃ１～４アルキル又はＯＣ１～４アルキルである］
    の構造を有する、請求項１記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  29. ｎが２である、請求項２８に記載の化合物。
  30. （Ａ）治療有効量の、請求項１、２又は２３～２９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と、
    （Ｂ）少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と
    を含む、医薬組成物。
  31. 前記化合物が、請求項２３に記載の化合物である、請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. ＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは状態に罹患しているか又はこれらと診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、請求項１、２又は２３～２９のいずれか一項に記載の、治療有効量の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、前記方法。
  33. 前記ＭＧＬ受容体媒介疾患、障害、又は状態が、疼痛、精神疾患、神経学的状態、癌、及び眼の状態から選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記ＭＧＬ受容体媒介疾患、障害又は状態が、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安性うつ病、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群、及び双極性障害から選択される、請求項３２に記載の方法。
  35. 前記ＭＧＬ受容体媒介性疾患、障害又は状態が、炎症性疼痛である、請求項３２に記載の方法。
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