CN115335378A - 单酰基甘油脂肪酶调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的稠合和桥连化合物及其药学上可接受的盐、同位素、N‑氧化物、溶剂化物和立体异构体、含有它们的药物组合物、制备它们的方法以及使用它们的方法，包括用于治疗与MGL调节相关联的疾病状态、障碍和病症的方法，所述疾病状态、障碍和病症为诸如与疼痛、精神障碍、神经障碍(包括但不限于重度抑郁症、难治性抑郁症、焦虑性抑郁症、自闭症谱系障碍、亚斯伯格综合征、双相障碍)、癌症和眼部病症相关联的那些：
Figure DDA0003863787040000011
其中R1a、R1b、R2和R3在本文中定义。

Description

单酰基甘油脂肪酶调节剂
技术领域
本发明涉及具有单酰基甘油脂肪酶(MGL)调节特性的某些芳基哌啶化学实体、包含这些化学实体的药物组合物、用于制备这些化学实体的化学方法以及它们在受试者(特别是人类)中治疗与MGL受体活性相关的疾病、障碍或病症的用途。
背景技术
自从民间医药用于治疗目的以来，一直在使用大麻(Cannabis Sativa)和Δ9-四氢大麻酚的类似物。内源性大麻素系统由两种G-蛋白偶联受体即1型大麻素受体(CB1)(Matsuda等人，Nature，1990，346，561-4)和2型大麻素受体(CB2)(Munro等人，Nature，1993，365，61-5)组成。CB1受体是脑中表达的最丰富的G蛋白偶联受体之一(Herkenam等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，1990，87(5)，1932-1936)。CB1也在肝脏、胃肠道、胰腺、脂肪组织和骨骼肌中在外周表达(Di Marzo等人，Curr Opin Lipidol，2007，18，129-140)。CB2主要在免疫细胞诸如单核细胞(Pacher等人，Amer J Physiol，2008，294，H1133-H1134)中和在某些条件(炎症)下在脑(Benito等人，Brit J Pharmacol，2008，153，277-285)中和在骨骼(Cavuoto等人，Biochem Biophys Res Commun，2007，364，105-110)和心肌(Hajrasouliha等人，Eur J Pharmacol，2008，579，246-252)中表达。
在1992年，发现N-花生四烯酰乙醇胺(AEA或花生四烯乙醇胺)是大麻素受体的内源性配体(Devane等人，Science，1992，258，1946-9)。随后，2-花生四烯酰甘油(2-AG)也被鉴定为大麻素受体的额外内源性配体(Mechoulam等人，Biochem Pharmacol，1995，50，83-90；Sugiura等人，Biochem Biophys Res Commun，1995，215，89-97)。据报道，2-AG的浓度为大鼠脑中花生四烯乙醇胺的浓度的至少100倍(Buczynski和Parsons，Brit J Pharmacol，2010，160(3)，423-42)。因此，相比于花生四烯乙醇胺，2-AG在脑内源性大麻素系统中可能发挥更重要的生理作用(Sugiura等人，Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.，2002年2月-3月，66(2-3)：173-92)。内源性大麻素2-AG是CB1和CB2受体的完全激动剂，而花生四烯乙醇胺是这两种受体的部分激动剂(Suguira等人，Prog Lipid Res，2006，45(5)：405-46)。与许多经典的神经递质不同，内源性大麻素通过逆行机制发出信号。它们根据需要在突触后神经元中合成，然后在与突触前大麻素受体结合后快速降解(Ahn等人，ChemRev.2008，108(5)：1687-707)。单酰基甘油脂肪酶(MGLL，也称为MAG脂肪酶和MGL)是负责2-AG在中枢神经系统(Mechoulam等人，Biochem Pharmacol，1995，50，83-90；Sugiura等人，Biochem Biophys Res Commun，1995，215，89-97；Long等人，Nat Chem Biol.，2009年1月；5(1)：37-44；Schlosburg等人，Nat Neurosci.，2010年9月；13(9)：1113-9)和外周组织(Long等人，Chem Biol.，2009年7月31日；16(7)：744-53)中降解成花生四烯酸和甘油的丝氨酸水解酶。花生四烯乙醇胺被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解(Piomelli，Nat Rev Neurosci，2003，4，873-884)。MGL既以可溶性形式存在又以膜结合形式存在(Dinh等人，Proc NatlAcad Sci U S A.，2002年8月6日；99(16)：10819-24)。在脑中，MGL位于与高CB1受体密度相关的区域内的突触前神经元(Straiker等人，Mol Pharmacol.，2009年12月；76(6)：1220-7)和星形胶质细胞(Walter等人，J Neurosci.，2004年9月15日；24(37)：8068-74)中。与野生型对照相比，MGL表达的基因消融引起脑2-AG水平增加10倍而不影响花生四烯乙醇胺浓度(Schlosburg等人，Nat Neurosci.，2010年9月；13(9)：1113-9)。
因此，MGL调节提供了一个令人关注的用于增强大麻素系统的策略。该方法的主要优点是，将只调节有效产生内源性大麻素的脑区域，从而潜在地最大程度减少与外源性CB1激动剂相关的副作用。在动物中通过共价抑制剂所致MGL的药理学失活增加了脑和外周组织中的2-AG含量，并且已发现会产生依赖于CB1和/或CB2受体的镇痛、抗焦虑和抗炎效果(Long等人，Nat Chem Biol.，2009年1月，5(1)：37-44；Ghosh等人，Life Sci.，2013，Mar19，92(8-9)：498-505；Bedse等人，Biol Psychiatry.，2017，Oct 1，82(7)：488-499；Bernal-Chico等人，Glia.，2015年1月，63(1)：163-76；Patel等人，Neurosci BiobehavRev.，2017年5月，76(Pt A)：56-66；Betse等人，Transl Psychiatry.，2018年4月26日，8(1)：92)。除了MGL在终止2-AG信号传导方面的作用之外，MGL调节(包括MGL抑制)还促进对神经炎症的CB1/2非依赖性效应(Nomura等人，Science.，2011年11月11日，334(6057)：809-13)。MGL调节(包括MGL抑制)导致患有以下疾病的动物模型中促炎性前列腺素信号传导减少：创伤性脑损伤(Katz等人，J Neurotrauma.，2015年3月1日，32(5)：297-306；Zhang等人，J Cereb Blood Flow Metab.，2015年3月31日，35(4)：443-453)，神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病(Piro等人，Cell Rep.，2012年6月28日，1(6)：617-23；Wenzel等人，Life Sci.，2018年8月15日，207：314-322；Chen等人，Cell Rep.，2012年11月29日，2(5)：1329-39)、帕金森氏病(Nomura等人，Science，2011年11月11日，334(6057)，809-13；Pasquarelli等人，Neurochem Int.，2017年11月，110：14-24)、肌萎缩性侧索硬化(Pasquarelli等人，Neuropharmacology，2017年9月15日，124：157-169)、多发性硬化症(Hernadez-Torres等人，Angew Chem Int Ed Engl.，2014年12月8日，53(50)：13765-70；Bemal-Chico等人，Glia.，2015年1月，63(1)：163-76)、亨廷顿氏舞蹈病(Covey等人，Neuropsychopharmacology，2018，43，2056-2063)、图雷特综合征和癫痫持续状态(Terrone等人，Epilepsia.，2018年1月，59(1)，79-91；von Ruden等人，NeurobiolDis.，2015年5月，77：238-45)。
因此，通过增强大麻素系统并减弱促炎级联反应，MGL调节(包括MGL抑制)为一大批复杂疾病的治疗提供了引人注目的治疗方法。重要的是，动物中的MGL调节(包括MGL抑制)不产生用Δ9-四氢大麻酚和其他CB1激动剂观察到的全面神经行为效应(Tuo等人，JMed Chem.，2017年1月12日，60(1)，4-46；Mulvihill等人，Life Sci.，2013年3月19日，92(8-9)，492-7)。
内源性大麻素低活性是治疗抑郁症、焦虑症和创伤后应激障碍的风险因素。人类使用大麻的数千年历史，以及人类用内源性大麻素拮抗剂利莫那班治疗的短暂时期为该假设提供了支持。患有重度抑郁症的个体中2-AG水平有所降低(Hill等人，Pharmacopsychiatry.，2008年3月，41(2)：48-53；Hill等人，Psychoneuroendocrinology.，2009年9月，34(8)：1257-1262)。低循环2-AG水平预测抑郁发病率(Hauer等人，RevNeurosci.，2012，23(5-6)：681-90)。已在患有创伤后应激障碍(PTSD)的患者中发现循环2-AG减少(Hill等人，Psychoneuroendocrinology，2013，38(12)，2952-2961)。暴露于长期应激源的健康志愿者表现出循环2-AG水平逐渐降低，这与正面情绪量度开始减少相关联(Yi等人，Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry，2016，67(3)，92-97)。CB1受体反向激动剂/拮抗剂利莫那班由于严重抑郁症和自杀意念的高发生率已从市场上召回(Christensen等人，The Lancet，2007，370，1706-1713)。因此，MGL调节剂潜在地可用于治疗心境障碍、焦虑、PTSD、自闭症谱系障碍和亚斯伯格综合征(Folkes等人，J Clin Invest.2020；130(4)：1728-1742，Jung等人，Nature Communications，2012，3，1080；Wang等人，Mol Psychiatry，2018年8月，23(8)：1798-1806)。
大麻素受体激动剂在临床上用于治疗疼痛、痉挛、呕吐和厌食症(Di Marzo等人，Annu Rev Med.，2006，57：553-74；Ligresti等人，Curr Opin Chem Biol.，2009年7月，13(3)：321-31)。因此，MGL调节剂(包括MGL抑制剂)也可潜在地用于这些适应症。MGL在有毒化学品疼痛、炎性疼痛、热疼痛和神经性疼痛的动物模型中发挥CB1依赖性镇痛效应(Guindon等人，Br J Pharmacol.，2011年8月，163(7)：1464-78；Kinsey等人，J Pharmacol ExpTher.，2009年9月，330(3)：902-10；Long等人，Nat Chem Biol.，2009年1月，5(1)：37-44)。MGL阻断减少了经受慢性压迫性坐骨神经损伤的小鼠中的机械性和丙酮诱导的冷触诱发痛(Kinsey等人，J Pharmacol Exp Ther.，2009年9月，330(3)：902-10)。MGL抑制产生耐受性、便秘和拟大麻素副作用减弱的阿片节约事件(Wilkerson等人，J Pharmacol Exp Ther.，2016年4月，357(1)：145-56)。MGL阻断在炎性肠病模型中是保护性的(Alhouayek等人，FASEB J.，2011年8月，25(8)：2711-21)。MGL抑制还逆转化学疗法诱发的神经病变的小鼠模型中由紫杉醇诱发的伤害性感受行为和促炎标志物(Curry等人，J Pharmacol Exp Ther.，2018年7月，366(1)：169-18)。MGL抑制剂还潜在地可用于治疗膀胱的慢性炎性病症如间质性膀胱炎(Chinnadurai等人，Med Hypotheses，2019年10月，131：109321)。
对2-AG水解的抑制产生抗增殖活性并降低前列腺癌细胞侵入性(Nithipatikom等人，Cancer Res.，2004年12月15日，64(24)：8826-30；Nithipatikom等人，Biochem BiophysRes Commun.，2005年7月15日，332(4)：1028-33；Nithipatikom等人，ProstaglandinsOther Lipid Mediat.，2011年2月，94(1-2)：34-43)。MGL在攻击性人癌细胞和原发性肿瘤中上调，其中MGL具有提供游离脂肪酸的脂解来源以用于合成促进癌症攻击性的致癌信号传导脂质的独特作用。因此，除了MGL在介导的内源性大麻素信号传导中的生理作用之外，癌症中的MGL在调节用于在恶性人癌细胞中合成原致癌基因信号传导脂质的脂肪酸前体池方面起到独特的作用。
MGL阻断显示鼩精呕吐的氯化锂模型中的止吐和抗恶心效果(Sticht等人，Br JPharmacol.，2012年4月，165(8)：2425-35)。
MGL调节剂(包括MGL抑制剂)可在调节对阿片类药物的药物依赖性方面具有效用。MGL阻断降低小鼠中纳络酮催促的吗啡戒断症状的强度。MGL阻断还减弱吗啡依赖性小鼠中的自然戒断体征(Ramesh等人，J Pharmacol Exp Ther.，2011年10月，339(1)：173-85)。
MGL调节剂也潜在地可用于治疗眼部病症，包括但不限于青光眼和由于眼内压升高引起的疾病状态(Miller等人，Pharmaceuticals，2018，11，50)。
发明内容
本发明的实施方案涉及化学实体、含有化学实体的药物组合物、制备和纯化化学实体的方法以及使用化学实体治疗与MGL调节相关联的疾病、障碍和病症的方法。本发明的附加实施方案是使用本发明的至少一种化学实体治疗患有或诊断有与MGL调节相关联的疾病、障碍或病症的受试者的方法。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的附加实施方案、特征和优点将显而易见。
本文描述了式(I)的化合物：
Figure BDA0003863787030000061
其中
R1a为C1-4烷基；
R1b为H；
或者R1a和R1b合在一起形成-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
R2选自：
(a)苯基或吡啶基，各自任选地被选自卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、N-连接的单环或双环杂环烷基、单环杂芳基和C3-6环烷基的一个或两个取代基取代，或者两个相邻的环取代基与它们所附接的碳合在一起形成单环环烷基或杂环烷基环；
(b)双环杂芳基，所述双环杂芳基任选地被选自卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、N-连接的单环或双环杂环烷基、单环杂芳基和C3-6环烷基的一个或两个取代基取代；并且
R3为1H-C1-4烷基-吡唑基、1H-C1-4卤代烷基-吡唑基、1H-吡啶基-吡唑基、1H-(C3-6环烷基)-吡唑基或1H-(C3-6环烷基-甲基)-吡唑基，每个吡唑基任选地被卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4烷基或OC1-4卤代烷基取代；
前提条件是当R2为各自任选地被卤代基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代的苯基或吡啶基时，则(a)R1a和R1b合在一起形成-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；或者(b)R3不为1H-C1-4烷基-吡唑-5-基
Figure BDA0003863787030000071
或1H-C1-4卤代烷基-吡唑-5-基
Figure BDA0003863787030000072
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
在式(I)的化合物的一些实施方案中：
Figure BDA0003863787030000073
其中
R1a为C1-4烷基；
R1b为H；
或者R1a和R1b合在一起形成-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
R2选自：
(a)
Figure BDA0003863787030000074
(b)选自以下的5，6-稠合或6，5-稠合杂芳基：
Figure BDA0003863787030000081
(c)选自以下的稠合6，6-杂芳基：
Figure BDA0003863787030000082
以及
(d)
Figure BDA0003863787030000083
R3为选自以下的5元杂芳基环：
Figure BDA0003863787030000084
Figure BDA0003863787030000085
其中
Ra选自：H、卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和OC1-4烷基；
Rb选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、
Figure BDA0003863787030000091
每个Rc独立地选自：卤代基、C1-4烷基和OC1-4烷基；
Rd为H或C1-4烷基；
每个Re独立地为卤代基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
每个Rf独立地选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和OC1-4烷基；
Rg为C1-4烷基或C1-4卤代烷基；并且
Rh选自：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和环烷基；
n为0、1或2；并且
m为0、1或2；
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
具体实施方式
如本文所用，术语″包括″、″含有″和″包含″是以其开放的、非限制性的意思使用。
除非在具体使用实例中具体说明，否则术语″烷基″是指链中具有1至8个碳原子的直链或支链烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基团。″C1-6烷基″是指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团。″C1-4烷基″是指链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。
术语″环烷基″是指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环的碳环。环烷基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的下述实体：
Figure BDA0003863787030000101
术语″卤素″或″卤代基″表示氯、氟、溴或碘。
术语″卤代烷基″是指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。如本文所用，术语″C1-4卤代烷基″是指链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。″卤代烷基″基团的示例包括三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CF2H)、单氟甲基(CH2F)、五氟乙基(CF2CF3)、四氟乙基(CHFCF3)、单氟乙基(CH2CH2F)、三氟乙基(CH2CF3)、四氟三氟甲基乙基(CF(CF3)2)，以及根据本领域普通技术人员和本文提供的教导内容将被认为等同于前述示例中的任一者的基团。
术语″芳基″是指每个环(芳基基团中的碳原子为sp2杂交的)具有6个原子的单环芳族碳环(环原子全部为碳的环结构)。
术语″苯基″代表以下部分：
Figure BDA0003863787030000102
如本文所用，术语″杂芳基″是指包含5至14个环原子的芳族单环或多环环系，其中环原子中的1至4个环原子独立地为O、N或S，并且其余的环原子为碳原子。在一个实施方案中，杂芳基基团具有5至10个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基基团为单环并具有5或6个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基基团为单环并具有5或6个环原子和至少一个氮环原子。杂芳基基团经由环碳原子接合，并且杂芳基的任何氮原子可任选地被氧化成对应的N-氧化物。术语″杂芳基″也涵盖如上定义的已稠合至苯环的杂芳基基团。
如本文所用，术语″5元杂芳基″是指如上定义的具有5个环原子的杂芳基基团。例示性5元杂芳基的非限制性示例包括：
Figure BDA0003863787030000111
如本文所用，术语″6元杂芳基″是指如上定义的具有6个环原子的杂芳基基团。例示性6元杂芳基的非限制性示例包括：
Figure BDA0003863787030000112
如本文所用，术语″5，6-稠合双环杂芳基或6，5-稠合双环杂芳基″是指如上定义的具有9个环原子的杂芳基基团。例示性5，6-稠合双环杂芳基或6，5-稠合双环杂芳基的非限制性示例包括：
Figure BDA0003863787030000113
如本文所用，术语″6，6-稠合双环杂芳基″是指如上定义的具有9个环原子的杂芳基基团。例示性6，6-稠合双环杂芳基的非限制性示例包括：
Figure BDA0003863787030000114
如本文所用，术语″杂环烷基″是指非芳族的环系，环原子中的1至4个环原子独立地为O、N或S，并且其余的环原子为碳原子，其可任选地稠合至另一个环(芳族或杂芳族的)。例示性杂环烷基的非限制性示例包括：
Figure BDA0003863787030000115
本领域技术人员将认识到，上文列出或举例说明的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基基团并非穷举性的，并且还可选择在这些限定术语范围内的其他物质。
术语″取代的″是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语″未取代的″是指指定的基团不带有取代基。术语″任选地取代的″是指特定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语″取代的″用于描述结构体系，则指取代在该体系上任何化合价允许的位置处发生。
术语″可变连接点″意指允许基团连接在结构中的多于一个另选位置处。连接总是代替环原子中的一个环原子上的氢原子。换句话讲，键合的所有排列由单个示意图表示，如以下例证所示。
Figure BDA0003863787030000121
本领域的技术人员将认识到，如果给定环存在多于一个此类取代基，则每个取代基的键合独立于所有其他取代基。上文列出或举例说明的基团并非穷举性的。
术语″取代的″是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语″未取代的″是指指定的基团不带有取代基。术语″任选地取代的″是指特定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语″取代的″用于描述结构体系，则指取代在该体系上任何化合价允许的位置处发生。
本文给出的任何式旨在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变型或形式。具体地，本文给出的任何式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映体形式存在。具有通式的化合物的所有光学异构体和立体异构体以及它们的混合物均被认为是在此类式的范围内。本发明的化合物可具有一个或多个非对称中心；因此，此类化合物可作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为它们的混合物制备。因此，本文给出的任何式旨在表示外消旋体、其对映体形式中的一种或多种形式、其非对映体形式中的一种或多种形式、以及它们的混合物。另外，本文给出的任何式旨在还指此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物中的任一者、以及它们的混合物，即使此类形式未明确列出。
在立构中心处的术语″R″指明立构中心仅具有R-构型，如本领域中所定义；同样，术语″S″意指立构中心仅具有S-构型。如本文所用，术语″RS″是指以R-构型和S-构型的混合物存在的立构中心。
含有未划有立体键标号的一个立构中心的化合物是2种对映体的混合物。含有均未划有立体键标号的2个立构中心的化合物为4种非对映体的混合物。具有均标记″RS″且划有立体键标号的2个立构中心的化合物为具有如所划的相对立体化学的2成分混合物。未划有立体键标号的未标记立构中心为R-构型和S-构型的混合物。对于划有立体键标号的未标记立构中心，绝对立体化学性是如所叙述的。
本文中对化合物的提及代表着对以下任何一者的提及：(a)这种化合物的实际述及的形式，和(b)这种化合物在提到化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。例如，本文中对化合物诸如R-COOH的提及涵盖对以下中的任一者的提及：例如，R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO-(sol)。在此示例中，R-COOH(s)是指固体化合物，其例如可以为片剂或某些其他固体药物组合物或制剂的形式；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的未离解形式；而R-COO-(sol)是指化合物在溶剂中的离解形式，诸如化合物在含水环境中的离解形式，无论此类离解形式是衍生自R-COOH、其盐还是衍生自在所考虑介质中经解离后产生R-COO-的任何其他实体。在另一个示例中，诸如″使实体暴露于式R-COOH的化合物″的表述是指使该实体暴露于化合物R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的一种或多种形式。在又一个示例中，诸如″使实体与式R-COOH的化合物反应″之类的表述是指使(a)这种实体(为这种实体在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式)与(b)化合物R-COOH在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物R-COOH是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO-(aq)之类的物质，其中下标″(aq)″根据其在化学和生物化学中的常规含义代表″含水″。在这些命名示例中选择了羧酸官能团；然而，此选择并非意图进行限定，而仅为举例说明。应当理解，可用其他官能团提供类似的示例，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)和任何其他在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解包括水解、溶剂化包括水合、质子化和去质子化。就这一点本文不提供进一步的示例，因为在给定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。
本文给定的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被呈富集形式的具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可以以超过天然丰度的形式掺入本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别诸如2H(或化学符号D)、3H(或化学符号T)、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C标记)、反应动力学研究(例如用2H或3H标记)、检测或成像技术[诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)]，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。具体地，18F或11C标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是尤其优选的。此外，用较重的同位素如氘(即2H或D)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂以执行下文描述的″方案″中或″实施例和制备″中所公开的程序来制备。
当提及本文给出的任何式时，对于指定的变量，从可能的种类的列表中选择具体的部分并非意图限定此类变量在其他地方出现时要选择相同的种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对式别处的同一变量选择该种类无关。
术语Cn-m烷基是指无论是直链还是支链的脂族链，其中链中碳成员的总数N满足n≤N≤m，并且m＞n。
当相同的多个取代基被指派给多个基团时，指派给此类基团中的每一个基团的具体单独的取代基指派意在相对于指派给其余基团的具体单独的取代基独立地选取。以举例的方式，但并非作为限制，如果基团Q和R中的每一者可为H或F，则对Q的H或F的选择独立于对R的H或F的选择来进行，因此除非另有明确说明，否则对Q的指派的选择不确定或决定对R的指派的选择，或反之，对R的指派的选择不确定或决定对Q的指派的选择。就这一点而言，例示性的权利要求表述将理解为″Q和R中的每一者独立地为H或F″，或者″Q和R中的每一者独立地选自H和F″。
除非另外指明，否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映体和混合物，所述混合物为外消旋混合物或其他混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的。
在另一个示例中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物，即使它未被明确以其两性离子形式提到。诸如一种或多种两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是IUPAC认可的标准名称，这些名称是众所周知的，并且是经定义的科学名称的标准集的一部分。在这点上，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(Chemical Entities of Biological Inerest，ChEBI)的分子实体词典分配CHEBI：27369这个名称标识。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物用术语″内盐″来称谓。其他资料称这些化合物为″偶极离子″，不过这个术语被另外的其他资料认为是误称。作为具体示例，氨基乙酸(氨基酸甘氨酸)具有式H2NCH2COOH，并且它以两性离子+H3NCH2COO-形式存在于一些介质中(在这种情况下是在中性介质中)。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和确立的含义落入本发明的范围内，如本领域技术人员在任何情况下均如此理解的。由于不必命名本领域普通技术人员会认识到的每一个实施方案，因此本文中没有明确给出与本发明化合物相关联的两性离子化合物的结构。但是，其为本发明实施方案的一部分。在这点上，本文中没有提供更多的示例，因为在给定介质中导致产生给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。
当提及本文给出的任何式时，对于指定的变量，从可能的种类的列表中选择具体的部分并非意图限定所述变量在其他地方出现时要选择相同的种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对式别处的同一变量选择该种类无关。
借助于取代基术语的第一个示例，如果取代基S1 实施例是S1和S2中的一者，并且取代基S2 实施例是S3和S4中的一者，则这些指派是指根据以下选择给出的本发明的实施方案：S1 实施例是S1且S2 实施例是S3；S1 实施例是S1且S2 实施例是S4；S1 实施例是S2且S2 实施例是S3；S1 实施例是S2且S2 实施例是S4；以及此类选择中的每一者的等同物。较短的术语″S1 实施例是S1和S2中的一者，并且S2 实施例是S3和S4中的一者″因此在本文中为了简洁起见使用，但不是以限制的方式使用。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第一个示例，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。
此外，当对任何成员或取代基给出多于一种指派时，本发明的实施方案包括可从所列举的指派独立选取而作出的多种分组，及其等同物。借助于取代基术语的第二个示例，如果本文描述取代基S实施例是S1、S2和S3中的一者，则该列表是指本发明的实施方案，其中S实施例是S1；S实施例是S2；S实施例是S3；S实施例是S1和S2中的一者；S实施例是S1和S3中的一者；S实施例是S2和S3中的一者；S实施例是S1、S2和S3中的一者；以及S实施例是这些选择中的每一者的任何等同物。较短的术语″S实施例是S1、S2和S3中的一者″因此在本文中为了简洁起见使用，但不是以限制的方式使用。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第二个示例，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。
其中j＞i的命名″Ci-Cj″或″Ci-j″，当在本文中应用于一类取代基时，意在指这样的本发明实施方案：从i到j(包括i和j在内)的碳成员数目中的各个和每一个都是独立实现的。以举例的方式，术语C1-C3独立地指具有一个碳成员的实施方案(C1)、具有两个碳成员的实施方案(C2)和具有三个碳成员的实施方案(C3)。
″药学上可接受的盐″旨在表示由式(I)表示的化合物的酸或碱的盐，该盐为无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用于受试者。一般参见以下文献：S.M.Berge等人，″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19，以及HandbookofPharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use，Stahl和Wermuth编辑，Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002。优选的药学上可接受的盐是那些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或过敏反应的盐。
式(I)的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或这两种类型的官能团，并因此与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应以形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐的示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
式(I)的化合物可包含至少一种具有碱性的氮，因此可通过本领域可用的任何合适方法来制备期望的药学上可接受的盐，例如，用下述酸处理游离碱：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；或者有机酸，诸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、诸如本文作为示例给出的那些酸的任何相容混合物，以及视为等同物的任何其他酸及其混合物。
式(I)的化合物可含有羧酸部分，可通过任何合适的方法来制备期望的药学上可接受的盐，例如用下述无机碱或有机碱处理游离酸：诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为示例给出的那些碱的任何相容混合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其他碱及其混合物。合适的盐的说明性示例包括衍生自下述物质的有机盐：氨基酸(诸如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(诸如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基葡糖胺和氨基丁三醇)，以及衍生自下列物质的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
本发明的化合物，包括本发明的其药学上可接受的盐，无论是单独的还是组合的(统称为″活性剂″)可用作本发明方法中的MGL调节剂。用于调节MGL的此类方法包括使用治疗有效量的本发明的至少一种化学实体。
在一些实施方案中，MGL调节剂是抑制剂并用于诊断有或患有与MGL受体活性相关的疾病、障碍或病症(诸如本文所述的那些)的受试者。症状或疾病状态旨在包括在″疾病、障碍或病症″的范围内。
因此，本发明涉及使用本文所述的活性剂治疗诊断有或患有与MGL受体活性相关的疾病、障碍或病症的受试者的方法。本文所用的术语″治疗″意在指将本发明的活性剂或组合物施用给受试者，目的是通过调节MGL受体活性实现治疗或预防有益效果。治疗包括逆转、改善、减轻与MGL调节相关联的疾病、障碍或病症或者此类疾病、障碍或病症的一种或多种症状，抑制其进展，减轻其严重程度，或者加以预防。术语″受治疗者″是指需要此类治疗的哺乳类患者，例如人。
术语″组合物″是指包括治疗有效量的规定成分的产品，以及直接或间接地由规定量的规定成分的组合产生的任何产品。
术语″MGL抑制剂″旨在涵盖与MGL相互作用以显著降低或消除其催化活性，从而增加其底物浓度的化合物。术语″MGL调节的″用来指受MGL酶调节影响的病症，包括受MGL酶抑制影响的病症。本公开涉及通过向有需要的受试者施用治疗有效量的MGL调节剂来治疗、改善和/或预防与疼痛(包括炎性疼痛)相关的疾病、病症或障碍以及精神障碍、神经障碍、癌症和眼部病症的方法。
术语″调节剂″包括抑制剂和激活剂两者，其中″抑制剂″是指会降低、预防、去活、减敏或下调MGL表达或活性的化合物，而″激活剂″是指会提高、激活、促进、致敏或上调MGL表达或活性的化合物。
除非另外指明，否则如本文所用，术语″影响″或″受影响的″(当涉及疾病、病症或障碍时，是受MGL抑制影响的)包括所述疾病、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的频率和/或严重程度的降低；并且/或者包括预防疾病、病症或障碍的发展或者所述疾病、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的发展。
在根据本发明的治疗方法中，将治疗有效量的根据本发明的至少一种活性剂施用给患有或被诊断为具有此类疾病、障碍或病症的受试者。″治疗有效量″是指足以总体上在需要对指定疾病、障碍或病症进行此类治疗的受试者中产生期望的治疗或预防有益效果的量或剂量。本发明的活性剂的有效量或剂量可通过诸如建模、剂量递增研究或临床试验的常规方法探知，并且通过考虑常规因素来探知，例如施用或药物递送的方式或途径，试剂的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和病程，受试者之前进行或现在进行的疗法，受试者的健康状况和对药物的响应，以及主治医师的判断。对于70kg的人，合适剂量的例示性范围是以单剂量单位或多剂量单位(例如，BID、TID、QID或根据疗法的需要)计，约1mg/天至1000mg/天。
一旦受试者的疾病、障碍或病症出现改善，就可将剂量调整为预防性或维持性的治疗。例如，施用的剂量或频次或者这两方面可根据症状而降低到能维持期望的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已减轻到适当的水平，可停止治疗。然而，受试者可能因症状的任何复发而需要长期的间歇性治疗。
此外，还设想本发明化合物单独地，与本发明的一种或多种其他化合物组合，或与附加活性成分组合用于治疗下文所述的病症。附加活性成分可单独与本发明的至少一种化合物共同施用，与本发明的活性剂共同施用，或者与此类试剂一起包括在根据本发明的药物组合物中。在一个例示性的实施方案中，附加活性成分是已知或发现有效治疗与MGL调节相关联的病症、障碍或疾病的那些活性成分，诸如另一种MGL抑制剂或者对与该特定病症、障碍或疾病相关的另一个靶有活性的化合物。该组合可有助于提高功效(例如，通过在该组合中包括强化根据本发明活性剂的效能或有效性的化合物)，减少一种或多种副作用，或者减少根据本发明的活性剂的所需剂量。
当涉及抑制靶时，″有效量″意指足以影响MGL调节的量。
设想本发明的活性剂单独使用或与一种或多种附加活性成分组合使用以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含治疗有效量的根据本发明的至少一种活性剂。
药物组合物中常用的药学上可接受的赋形剂是无毒的、生物学上可耐受的并且换句话讲在生物学上适于施用于受试者的物质，诸如惰性物质，其被添加到药物组合物中或换句话讲用作媒介物、载体或稀释剂以促进试剂的施用并与其相容。此类赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
含有一个或多个剂量单位的活性剂的药物组合物的递送形式可使用本领域技术人员已知的或可利用的药学上可接受的赋形剂和配混技术进行制备。该组合物在本发明方法中可通过合适的递送途径施用，例如通过口服途径、肠胃外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用，或者通过吸入施用。
制剂可为片剂、胶囊、囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。该组合物可被配制用于多种给药途径中的任一种途径，诸如静脉输注、局部给药或口服给药。优选地，所述组合物可被配制用于口服。
对于口服给药，本发明的活性剂可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液、乳液或混悬剂提供。为了制备口服组合物，可配制活性剂以例如对于70kg人而言，产生以单剂量单位或多剂量单位计约1mg/天至1000mg/天的剂量作为合适剂量的例示性范围。
口服片剂可包括与相容的药学上可接受的赋形剂诸如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合在一起的一种或多种活性成分。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨醇等。示例性液态口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟乙酸淀粉钠、微晶纤维素和藻酸是示例性的崩解剂。粘结剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(当存在时)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用材料诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。
用于口服的胶囊剂包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊或(羟丙基)甲基纤维素胶囊。为制备硬明胶胶囊剂，可将一种或多种活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。口服施用的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式，或者可冻干或作为干燥制品呈现，供临用前用水或其他合适的媒介物进行重构。此类液体组合物可任选地包含：药学上可接受的赋形剂，例如悬浮剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性媒介物，例如油类(例如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂，例如卵磷脂；以及(如果需要)矫味剂或染色剂。
本发明的活性剂还可以通过非口服途径施用。例如，组合物可配制成栓剂、灌肠剂或泡沫供直肠施用。对于胃肠外使用，包括静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下途径，本发明的活性剂可提供在缓冲至适当的pH和等渗度的无菌水溶液剂或混悬剂中，或者提供在胃肠外可接受的油中。合适的含水媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化钠。此类形式可以单位剂型(如安瓿或一次性注射装置)呈现，以可从中抽取适当剂量的多剂量形式(如小瓶)呈现，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物呈现。示例性的输注剂量范围为约1至1000μg/kg/分钟的与可药用载体混合的活性剂，时间为几分钟到几天。
对于局部施用而言，可将活性剂与药用载体以药物对媒介物约0.01％至约20％、优选地0.1％至10％的浓度混合。另一种施用本发明活性剂的方式可利用贴剂制剂来实现透皮递送。
另选地，在本发明方法中活性剂可经由鼻内或口服途径通过吸入来施用，例如以还含有合适的载体的喷雾制剂形式施用。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗患有或诊断有与MGL调节相关联的疾病、障碍或病症的受试者的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的活性剂。
式(I)的化合物在用于治疗、改善和/或预防受MGL抑制影响的疾病、病症或障碍的方法中是有用的。此类方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐，该受试者包括需要此类治疗、改善和/或预防的动物、哺乳动物和人。
具体地，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体可用于治疗、改善和/或预防引起疼痛、精神障碍、神经障碍、癌症和眼部病症的疾病、病症或障碍。更具体地，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体可用于治疗、改善和/或预防炎性疼痛、重度抑郁症、难治性抑郁症、焦虑性抑郁症或双相障碍，方法是向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
1)疼痛
炎性疼痛的示例包括但不限于由于疾病、病症、障碍或疼痛状态引起的疼痛，包括炎性肠病、内脏痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、下背疼痛、关节疼痛、腹痛、胸痛、劳累、肌骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热病、烧伤、晒伤、蛇咬、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、肠易激综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除术后疼痛综合征、月经疼痛、子宫内膜异位症、身体创伤引起的疼痛、头痛、窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。
一种类型的炎性疼痛是炎性痛觉过敏/超敏反应。炎性痛觉过敏的示例包括疾病、病症、障碍或疼痛状态，包括炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、关节疼痛、腹痛、肌骨骼疾病、皮肤疾病、术后疼痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、尿失禁、间质性膀胱炎、尿道感染、咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应和/或皮肤过敏、瘙痒、湿疹、咽炎、肠炎、肠易激综合征、炎性肠疾病(包括克隆氏病)、溃疡性结肠炎、良性前列腺肥大和鼻超敏反应。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗、改善和/或预防其中存在增强的内脏应激性的炎性内脏痛觉过敏的方法，该方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗其中存在对热、机械和/或化学刺激的超敏反应的炎性躯体痛觉过敏的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
本发明的另一个实施方案涉及一种用于治疗、改善和/或预防神经性疼痛的方法。神经性疼痛的示例包括由于疾病、病症、障碍或疼痛状态引起的疼痛，包括癌症、神经障碍、脊柱与周围神经手术、脑肿瘤、外伤性脑损伤(TBI)、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、狼疮、结节病、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、与脊髓损伤相关的神经病变、中风、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、帕金森病、多发性硬化症、坐骨性神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、假肢痛、骨折、口腔神经性病痛、夏科氏疼痛、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPS I/II)、神经根病变、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博氏神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、神经性偏头痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳腺神经痛、莫顿神经痛、鼻睫部神经痛、枕神经痛、带状疱疹后遗神经痛、灼痛、红神经痛、斯路德氏神经痛、蝶腭节神经痛、眶上神经痛、三叉神经痛、外阴痛、翼管神经痛或化疗诱导的神经病变。
一种类型的神经性疼痛是神经性冷触诱发痛，其特征可在于存在神经病变相关的异常疼痛状态，其中存在对冷刺激的超敏反应。神经性冷触诱发痛的示例包括由于疾病、病症、障碍或疼痛状态引起的触诱发痛，包括神经性疼痛(神经痛)、由脊柱与周围神经手术或创伤引起的疼痛、外伤性脑损伤(TBI)、三叉神经痛、带状疱疹后遗神经痛、灼痛、周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、中风、周围神经炎、多发性神经炎、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPS I/II)和神经根病变。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗、改善和/或预防其中存在对冷刺激的超敏反应的神经性冷触诱发痛的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
2)精神障碍
精神障碍的示例包括但不限于焦虑症诸如社交焦虑症、创伤后应激障碍、恐惧症、社交恐惧症、特殊恐惧症、恐慌症、强迫症、急性应激障碍、分离焦虑症和广泛性焦虑障碍，以及抑郁症诸如重度抑郁症、双相障碍、季节性情感障碍、产后抑郁症、躁郁症和双相抑郁症，可根据本发明治疗的情绪障碍和情绪情感障碍包括但不限于I型双相障碍抑郁、轻度躁狂、躁狂和混合形式；II型双相性精神障碍；抑郁性障碍，诸如单一抑郁症或复发性重度抑郁症、轻度抑郁症、难治性抑郁症、焦虑性抑郁症、双相障碍、产后发作抑郁症、伴有精神性症状的抑郁症；持续性情绪障碍，诸如循环性精神失调、心境恶劣、情感正常；经前焦虑障碍；精神异常；以及发育障碍诸如自闭症谱系障碍和亚斯伯格综合征。
3)神经障碍
神经障碍的示例包括但不限于震颤、运动障碍、肌张力障碍、痉挛状态、图雷特综合征；视神经脊髓炎、帕金森病；阿尔茨海默病；老年性痴呆；亨廷顿氏舞蹈病；癫痫症/癫痫障碍和睡眠障碍。
4)癌症
癌症的示例包括但不限于良性皮肤肿瘤、前列腺肿瘤、卵巢肿瘤和脑肿瘤(胶质母细胞瘤、髓上皮瘤、髓母细胞瘤、成神经细胞瘤、胚胎性起源肿瘤、星形细胞瘤、星形母细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、神经上皮瘤、骨骺肿瘤、室管膜母细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病、恶性黑素瘤、神经鞘瘤)。
5)眼部病症
眼部病症的示例包括但不限于眼内高压、青光眼、视网膜神经节细胞和神经视网膜细胞的变性和凋亡。
本发明的其他实施方案提供了一种用于调节MGL受体活性的方法，包括在此类受体存在于受试者体内时进行调节，该方法包括将MGL受体暴露于治疗有效量的至少一种选自本发明化合物的化合物。
在式(I)的一些实施方案中，R1a为CH3并且R1b为H。在一些实施方案中，R1a和R1b合在一起形成-CH2CH2-。在一些实施方案中，R1a和R1b合在一起形成-CH2CH2CH2-。
在一些实施方案中，R2为
Figure BDA0003863787030000261
其中Ra为H、Cl、F、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；并且Rb为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4烷基或OC1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R2为
Figure BDA0003863787030000262
其中Ra为Cl、F或C1-4烷基；并且Rb为
Figure BDA0003863787030000263
在一些实施方案中，R2为
Figure BDA0003863787030000264
Figure BDA0003863787030000265
或者
Figure BDA0003863787030000266
在一些实施方案中，R1a为CH3并且R2为
Figure BDA0003863787030000267
其中Ra为Cl或F，并且Rb为OC1-4烷基。在一些实施方案中，R2为
Figure BDA0003863787030000268
或者
Figure BDA0003863787030000269
在一些实施方案中，R2为
Figure BDA0003863787030000271
Figure BDA0003863787030000272
或者
Figure BDA0003863787030000273
在一些实施方案中，R2为
Figure BDA0003863787030000274
其中每个Rc独立地选自：F、CH3和OCH3；并且
n和m各自独立地为0或1。
在一些实施方案中，R2为
Figure BDA0003863787030000281
Figure BDA0003863787030000282
或者
Figure BDA0003863787030000283
在一些实施方案中，R1a为C1-4烷基并且R2为
Figure BDA0003863787030000284
在一些实施方案中，R1a和R1b合在一起形成-CH2CH2CH2-；并且R2为
Figure BDA0003863787030000285
在一些实施方案中，R2为苯基或吡啶基，各自任选地被选自卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、N-连接的单环或双环杂环烷基、单环杂芳基和C3-6环烷基的一个或两个取代基取代，或者两个相邻的环取代基与它们所附接的碳合在一起形成单环环烷基或杂环烷基环。在一些实施方案中，R2为任选地被选自卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、N-连接的单环或双环杂环烷基、单环杂芳基和C3-6环烷基的一个或两个取代基取代的双环杂芳基。在一些实施方案中，R2为任选地被选自卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4烷基和OC1-4卤代烷基的一个或两个取代基取代的双环杂芳基。在一些实施方案中，R2为任选地被选自卤代基和C1-4烷基的一个或两个取代基取代的双环杂芳基。
在一些实施方案中，R3为
Figure BDA0003863787030000291
在一些实施方案中，R3为
Figure BDA0003863787030000292
或者
Figure BDA0003863787030000293
在一些实施方案中，R3为
Figure BDA0003863787030000294
在一些实施方案中，R3为
Figure BDA0003863787030000295
或者
Figure BDA0003863787030000296
在一些实施方案中，R3为1H-C1-4卤代烷基-吡唑基、1H-吡啶基-吡唑基、1H-(C3-6环烷基)-吡唑基或1H-(C3-6环烷基-甲基)-吡唑基，每个吡唑基任选地被卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4烷基或OC1-4卤代烷基取代。在一些实施方案中，R3为1H-C1-4烷基-吡唑基、1H-C1-4卤代烷基-吡唑基、1H-吡啶基-吡唑基、1H-(C3-6环烷基)-吡唑基或1H-(C3-6环烷基-甲基)-吡唑基，每个吡唑基任选地被卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4烷基或OC1-4卤代烷基取代；并且R1a和R1b合在一起形成-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在一些实施方案中，R3为1H-C1-4烷基-吡唑基或1H-C1-4卤代烷基-吡唑基，每个吡唑基被卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4烷基或OC1-4卤代烷基取代。在一些实施方案中，R3为1H-吡啶基-吡唑基、1H-(C3-6环烷基)-吡唑基或1H-(C3-6环烷基-甲基)-吡唑基，每个吡唑基任选地被卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4烷基或OC1-4卤代烷基取代。在一些实施方案中，R3为1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基，各自任选地如本文所述被取代。在一些实施方案中，R3为1H-吡唑-3-基或1H-吡唑-4-基，各自任选地如本文所述被取代。
在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，m为1或2。在一些实施方案中，m和n各自为1。
本发明的另一个实施方案为如下表1中所示的化合物。
表1.
Figure BDA0003863787030000301
Figure BDA0003863787030000311
Figure BDA0003863787030000321
Figure BDA0003863787030000331
Figure BDA0003863787030000341
Figure BDA0003863787030000351
Figure BDA0003863787030000361
Figure BDA0003863787030000371
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
本发明的另一个实施方案为如下表2中所示的化合物。
表2.
Figure BDA0003863787030000381
Figure BDA0003863787030000391
Figure BDA0003863787030000401
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
本发明的另一个实施方案为如下表3中所示的化合物。
表3.
Figure BDA0003863787030000402
Figure BDA0003863787030000411
Figure BDA0003863787030000421
Figure BDA0003863787030000431
Figure BDA0003863787030000441
Figure BDA0003863787030000451
Figure BDA0003863787030000461
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
本发明的另一个实施方案为如下表4中所示的化合物。
表4.
Figure BDA0003863787030000462
Figure BDA0003863787030000471
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
本发明的另一个实施方案为选自以下的化合物：
Figure BDA0003863787030000481
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)：
Figure BDA0003863787030000482
其中
R2选自：
(a)
Figure BDA0003863787030000483
(b)选自以下的5，6-稠合或6，5-稠合杂芳基：
Figure BDA0003863787030000491
(c)选自以下的稠合6，6-杂芳基：
Figure BDA0003863787030000492
以及
(d)
Figure BDA0003863787030000493
R3为选自以下的5元杂芳基环：
Figure BDA0003863787030000494
Figure BDA0003863787030000495
其中
Ra选自：H、Cl、F、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
Rb选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4烷基、
Figure BDA0003863787030000501
Figure BDA0003863787030000502
每个Rc独立地选自：卤代基、C1-4烷基和OCH3；
Rd为H或CH3；
每个Re独立地为F、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
每个Rf独立地选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和OCH3；并且
Rg为C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
n为0、1或2；并且
m为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
在式(IA)的一些实施方案中，R3为
Figure BDA0003863787030000503
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IB)：
Figure BDA0003863787030000504
其中
n为1或2；
R2选自：
(a)
Figure BDA0003863787030000505
(b)
Figure BDA0003863787030000511
(c)
Figure BDA0003863787030000512
以及
(d)
Figure BDA0003863787030000513
并且
R3为
Figure BDA0003863787030000514
其中
Ra为H、卤代基或C1-4烷基；并且
Rb为C1-4烷基或OC1-4烷基；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
在式(IB)的一些实施方案中，n为2。
本发明的附加实施方案为选自以下的化合物：式(I)、式(IA)和式(IB)的化合物或它们的组合。
本发明的附加实施方案为药物组合物，其包含：
(A)治疗有效量的至少一种选自式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体的化合物；和
(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的附加实施方案为药物组合物，其包含：治疗有效量的至少一种选自以下的化合物：(a)表1中的化合物，(b)表2中的化合物，(c)表3中的化合物和(d)表4中的化合物，包括它们药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂合物和立体异构体，此类化合物的药学上可接受的前药和此类化合物的药学活性代谢物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的附加实施方案为药物组合物，其包含：治疗有效量的至少一种选自以下的化合物：式(IA)的化合物，和式(IA)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂合物，式(IA)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(IA)的药学活性代谢物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的附加实施方案为药物组合物，其包含：治疗有效量的至少一种选自以下的化合物：式(IB)的化合物，和式(IB)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂合物，式(IB)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(IB)的药学活性代谢物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的对映体和非对映体。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学上可接受的前药和式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学活性代谢物。
本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB))的同位素变体，例如式(I)的氘代化合物。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的同位素变体的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。本发明还涵盖式(I)(式(I)以及式(IA)和(IB))的化合物的同位素变体的药学上可接受的前药和式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的同位素变体的药学活性代谢物。
本发明的附加实施方案为治疗患有或诊断有由MGL受体活性介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法，其包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的至少一种选自以下的化合物：式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体，包括式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的对映体和非对映体、式(I)(式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的同位素变体、以及全部前述物质的药学上可接受的盐。
本文还描述了式(I)、(IA)或(IB)的化合物或它们药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体在制备药物中的用途。在一些实施方案中，该药物用于治疗由MGL受体活性介导的疾病、障碍或病症。本文还描述了在治疗由MGL受体活性介导的疾病、障碍或病症的方法中使用的式(I)、(IA)或(IB)的化合物或它们药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。本领域技术人员将认识到，为获得本文的多种化合物，可适当地选择原料，使得在根据需要进行保护或不保护的情况下，在整个反应方案中将携带最终需要的取代基，以得到所期望的产物。另选地，可能需要或者希望采用合适的基团代替最终期望的取代基，所述合适的基团可经历整个反应方案，并且在适当情况下用所期望的取代基代替。除非另外指明，否则变量均如上文针对式(I)所定义。反应可在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在介于0℃和溶剂的回流温度之间进行。可采用常规加热或微波加热来加热反应。反应还可在密闭压力容器中在高于溶剂的正常回流温度下进行。
本文所用的缩写和首字母缩略词包括下表5。
表5.
Figure BDA0003863787030000531
Figure BDA0003863787030000541
Figure BDA0003863787030000551
Figure BDA0003863787030000561
制备例
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。
方案1
Figure BDA0003863787030000571
根据方案1，如下使式(IIIa)或(IIIb)的化合物(其中Re为F，m为0或1，Rd为H或C1-4烷基，并且X为CH或N)烷基化：使用合适的试剂(诸如碘甲烷、2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯等)、合适的碱(诸如NaH、碳酸钾等)，在合适的溶剂(诸如DMF等)中，在适合的温度(诸如0℃或室温)下，得到式(IVa)或(IVb)的化合物，其中Rg为C1-4烷基或C1-4卤代烷基。如下实现甲酯的水解：采用本领域技术人员已知的条件，使用合适的碱(诸如NaOH、LiOH、(CH3)3SiOK等)，在合适的溶剂(诸如THF)中，在60℃的合适温度下持续24h的时段，得到式(Va)或(Vb)的化合物，其中M为钾、Na或Li，优选地钾。
方案2
Figure BDA0003863787030000572
根据方案2，使可商购获得或可合成获得的3-溴-2-氯苯甲酸甲酯与钯预催化剂(诸如Josiphos SL-J009-1PD G3等)、碱(诸如碳酸铯等)、胺(诸如2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷等)在合适的溶剂(诸如DME)中在70℃的温度下反应持续1h的时段，得到2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸甲酯。采用前述条件水解2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸甲酯，得到式(VI)的化合物，其中M为钾。
方案3
Figure BDA0003863787030000581
根据方案3，式(VII)的化合物分两步由L-丙氨酸乙酯盐酸盐制备。在第一步中，采用碘化钾、合适的碱(诸如磷酸氢二钾)，将L-丙氨酸乙酯盐酸盐用4-溴丁酸乙酯烷基化。在第二步中，使用已建立的方法进行BOC保护，得到式(VII)的化合物。如下进行式(VII)的化合物(其中PG为BOC)在Dieckmann缩合条件下的环化：使用合适的碱(诸如LiHMDS或叔丁醇钾)；在合适的溶剂(诸如四氢呋喃等)中；在-40℃至20℃的温度下；得到式(VIII)的酮酯化合物。
方案4
Figure BDA0003863787030000582
根据方案4，(1S，8S)-(+)-反式-8-[(R)-苯基乙基氨基)环辛-4-烯醇和(1R，8R)-(-)-反式-8-[(R)-苯基乙基氨基]环辛-4-烯醇根据″Synthesis and PharmacologicalCharacterization of Nicotinic Acetylcholine Receptor Properties of(+)-and(-)-Pyrido-[3，4-b]homotropanes″，Journal of Medicinal Chemistry，49(11)，3244-3250；2006中所述的方法制备。
将(1S，8S，Z)-8-(((R)-1-苯基乙基)氨基)环辛-4-烯-1-醇分两步转化为(1S，2S，5R)-9-((R)-1-苯基乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-2-醇。在第一步中，使(1S，8S，Z)-8-(((R)-1-苯基乙基)氨基)环辛-4-烯-1-醇与氯化汞(II)在合适的溶剂(诸如乙醚、四氢呋喃、二
Figure BDA0003863787030000591
烷、水或它们的混合物)中反应，在室温下持续12-24h的时段，在烯基部分处得到氯化汞络合物。第二步，在约0℃的温度下，通过与3M氢氧化钠和还原剂(诸如硼氢化钠)反应来完成上述氯化汞络合物的还原，得到环化的(1S，2S，5R)-9-((R)-1-苯基乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-2-醇产物。
采用本领域技术人员已知的氢化条件并采用已建立的方法将手性(R)-甲基苄基去保护。例如，在催化剂(诸如Pd/C等)的存在下，在合适的溶剂(诸如MeOH等)中采用H2，得到(1S，2S，5R)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-2-醇。
(1S，2S，5R)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-2-醇的胺部分用氨基甲酸酯保护基团(诸如叔丁氧羰基(BOC))保护。例如，(1S，2S，5R)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-2-醇与BOC-酐在室温下反应持续约4-7h的时段，得到式(IX)的化合物，其中PG为BOC。
在氧化条件(诸如Swem(Moffott-Swern)氧化)下将式(IX)的化合物转变成式(X)的化合物。例如，在合适的溶剂(诸如DCM等)中，用DMSO、草酰氯、三乙胺处理式(IX)的化合物，得到式(X)的化合物。在一个优选的方法中，反应最初在-78℃下进行，然后升温至室温并搅拌过夜。
通过在合适的溶剂(诸如THF等)中，在约-78℃的温度下，用强碱(诸如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS/LHMDS)等)处理持续约30分钟的时段，将式(X)的化合物转变成化合物(XI)。所得的烯醇锂在约-78℃的温度下被氰基甲酸甲酯或氰基甲酸乙酯捕获1-3h的时段，得到式(XI)的β-酮基酯化合物，其中PG为BOC。
方案5
Figure BDA0003863787030000601
根据方案5，使可商购获得或可合成获得的式(XII)的化合物(其包括式(VIII)和(XI)的化合物)(其中R1a为CH3，或者R1a和R1b合在-起形成-CH2CH2CH2-，并且PG为BOC(叔丁氧羰基))在约80℃的温度下在AcOH中与甲基肼反应，得到式(XIII)的化合物。另选地，使可商购获得或可合成获得的式(XII)的化合物(其中PG为BOC(叔丁氧羰基))在合适的溶剂(诸如甲苯或乙醇)中用合适的碱(诸如DIEA)在80℃-110℃的温度下与甲基肼反应，得到式(XIII)的化合物。
通过如下实现式(XIII)的化合物与基于磺酸根的离去基团诸如三氟甲磺酰基(三氟甲磺酸根)的衍生化：与三氟甲磺酰化剂(诸如三氟甲磺酸酐(Tf2O))、碱(诸如三乙胺(TEA)、吡啶、N-乙基二异丙胺(DIEA、DIPEA)等)在合适的溶剂(诸如DCM等)中反应。为了实现更好的选择性，在合适的溶剂(诸如DCM等)中，使用更温和的三氟甲磺酰化剂(诸如N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(Tf2NPh))、碱(诸如TEA、DIEA等)，得到式(XIV)的化合物。
方案6
Figure BDA0003863787030000602
根据方案6，式(XVI)的化合物以如J.Org.Chem.2002，67，3479-3486中描述的方式制备，其中PG为BOC。在惰性溶剂(诸如甲苯等)中，在约100℃的温度下，使式(XV)的酮基酯化合物与可商购获得或可合成获得的甲基肼反应，得到式(XVI)的化合物，其中PG为Boc。
通过在合适的溶剂(诸如DCM等)中，与三氟甲磺酰化剂(诸如三氟甲磺酸酐(Tf2O))、碱(诸如三乙胺(TEA)、吡啶等)反应，来实现用基于磺酸根的离去基团(诸如三氟甲磺酰基(三氟甲磺酸根))将式(XVI)的化合物衍生化。为了实现更好的选择性，在合适的溶剂(诸如DCM等)中，使用更温和的三氟甲磺酰化剂(诸如N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(Tf2NPh))、碱(诸如TEA、DIEA等)，得到式(XIV)的化合物，其中R1a和R1b合在一起形成-CH2CH2-，并且PG为BOC。通过手性SFC纯化来分离单一对映体。
方案7
Figure BDA0003863787030000611
根据方案7，式(XIV)的化合物，其中R1a为CH3，或者R1a和R1b合在一起形成-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，并且PG为BOC；在金属介导的交叉偶联反应中与杂芳基硼酸或硼酸酯反应，得到式(XVII)的化合物，其中PG为BOC。例如，使式(XIV)的化合物与适当取代的可商购获得或可合成获得的5元杂芳基硼酸、硼酸酯等在钯催化剂(诸如[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(PdCl2(dtbpf))、四(三苯基膦基)钯(0)(Pd(PPh3)4)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(PdCl2(dppf))、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2))、XPhos-Pd-G2预催化剂(氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)等)、碱(诸如K3PO4、Na2CO3水溶液、Na2CO3、Cs2CO3等)的存在下在合适的溶剂(诸如1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二
Figure BDA0003863787030000621
烷、DMF、水或它们的混合物)中在60℃至180℃范围内的温度下反应，采用微波或常规加热，持续约30min至16h的时段，得到式(XVII)的化合物。
式(XVII)的化合物上的BOC保护基的裂解根据本领域的技术人员已知的程序并采用已建立的方法来实现。例如，在酸性条件(诸如TFA/CH2Cl2、HCl/二
Figure BDA0003863787030000622
烷等)下，得到式(XVIII)的化合物。
方案8
Figure BDA0003863787030000623
根据方案8，采用本领域技术人员已知的酰胺键形成技术，诸如与先前描述的适当取代的可商购获得或可合成获得的式(XIX)的芳基或杂芳基羧酸的偶联反应，或者通过适当取代的式(XX)的芳基或杂芳基酰氯的反应(将酸转化为酰氯)，采用碱(诸如TEA(三乙胺)等)，在适当的溶剂(诸如DCM、THF、EtOAc等)中，由式(XVIII)的化合物制备式(I)的化合物。例如，常规的酰胺键形成技术，诸如本领域技术人员熟知的偶联反应(诸如HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶
Figure BDA0003863787030000624
3-氧化物六氟磷酸盐)、BOP(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)
Figure BDA0003863787030000625
六氟磷酸盐)，或将酸转化为酰氯)。例如，使式(XVIII)的化合物与可商购获得或可合成获得的(根据上述方案)的式(XIX)的羧酸反应，其中R3为如权利要求1中所定义的适当取代的5元杂芳基环，其中该酸任选地在以下物质的存在下用适当的活化试剂例如碳二亚胺(诸如N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC、EDAC或EDCI))活化：羟基苯并三唑(HOBt)和/或催化剂(诸如4-二甲基氨基吡啶(DMAP))；卤代三氨基
Figure BDA0003863787030000631
盐(诸如(苯并三唑1-基氧基)三(二甲基氨基)
Figure BDA0003863787030000632
六氟磷酸盐(BOP))或溴代三吡咯烷基
Figure BDA0003863787030000633
六氟磷酸盐
Figure BDA0003863787030000634
合适的吡啶
Figure BDA0003863787030000635
盐(诸如2-氯1-甲基吡啶
Figure BDA0003863787030000636
氯化物)；或另一种合适的偶联剂(诸如N，N，N′，N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶
Figure BDA0003863787030000637
3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三膦烷-2，4，6-三氧化物
Figure BDA0003863787030000638
等。在约0℃至室温范围内的温度下，任选地在叔胺诸如N-甲基吗啉、N-乙基二异丙基胺(DIEA、DIPEA)或三乙胺(TEA)的存在下，在合适的溶剂诸如DCM、THF、DMF等中进行偶联反应，以提供式(I)的化合物。
方案9
Figure BDA0003863787030000639
根据方案9，根据前述方法裂解式(XIV)的化合物上的BOC保护基团，得到式(XXI)的化合物。式(XXII)的化合物，其中R2为适当取代的喹啉；通过如前所述的常规酰胺键形成技术制备，得到式(XXII)的化合物。式(XXII)的化合物，其中R2为适当取代的喹啉；如前所述在金属介导的交叉偶联反应中反应，得到式(I)的化合物。例如，使式(XXII)的化合物与适当取代的可商购获得或可合成获得的杂芳基硼酸、硼酸酯等在钯催化剂(诸如[1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(PdCl2(dtbpf))、四(三苯基膦基)钯(0)(Pd(PPh3)4)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(PdCl2(dppf))、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)、XPhos-Pd-G2预催化剂(氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)等)、碱(诸如K3PO4、Na2CO3水溶液、Na2CO3、Cs2CO3等)的存在下在合适的溶剂(诸如1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二
Figure BDA0003863787030000641
烷、DMF、水或它们的混合物)中在60℃至180℃范围内的温度下反应，采用微波或常规加热，持续约30min至16h的时段，得到式(I)的化合物。
方案10
Figure BDA0003863787030000642
根据方案10，7-溴噻唑并[4，5-c]吡啶可由可商购获得或可合成获得的3-溴-4-氯-5-硝基吡啶分三步制备。例如，在合适的溶剂(诸如MeOH等)中在25℃的温度下用氢硫化钠对3-溴-4-氯-5-硝基吡啶进行亲核芳香取代持续约16小时的时段，可得到3-溴-5-硝基吡啶-4-硫醇。3-溴-5-硝基吡啶-4-硫醇的还原可使用氯化亚锡和盐酸在合适的溶剂(诸如水等)中在25℃的温度下持续约3小时的时段来实现，得到3-氨基-5-溴吡啶-4-硫醇。3-氨基-5-溴吡啶-4-硫醇使用锌和甲酸在100℃的温度下缩合持续约1小时的时段，可得到7-溴噻唑并[4，5-c]吡啶。
方案11
Figure BDA0003863787030000643
根据方案11，式(XXIII)的化合物，其中Hal为Cl或Br；并且X为CH或N，其中仅一个X可为N；可使用合适的碱(诸如正丁基锂)进行锂-卤素交换；并与合适的二氧化碳源(诸如干冰)在合适的溶剂(诸如四氢呋喃)中在-78℃至25℃范围内的温度下反应持续约2h至24h的时段，得到(XXV)的化合物。
在另选的方法中，式(XXIII)的化合物可经历金属介导的氰化以得到式(XXIV)的化合物，其中X为CH或N，其中仅一个X可为N。例如，式(XXIII)的化合物可如下与氰化锌反应：在锌和钯催化剂(诸如三(二亚苄基)二钯(0)(Pd2(dba)3)、三氟乙酸钯(II)盐(Pd(TFA)2)、双(三叔丁基膦)钯(0)(Pd(t-Bu3P)2)等)的存在下；添加或不添加配体诸如1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)、(联萘基)P(t-Bu)2等；在合适的溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)中；在90℃至120℃范围内的温度下；采用微波或常规加热；持续约30min至16h的时段，得到式(XXIV)的化合物。
可如下实现式(XXIV)的化合物上的腈基的水解：采用本领域技术人员已知的条件，使用合适的碱(诸如LiOH、NaOH等)，在合适的溶剂诸如四氢呋喃或四氢呋喃/水的混合物中，在25℃至100℃范围内的温度下持续约16h的时段，得到式(XXV)的化合物。
方案12
Figure BDA0003863787030000651
根据方案12，式(XXVIa)和(XXVIb)的化合物如下制备：在本领域技术人员已知的条件(McDonald，A等人，US 9,611,252)下，通过可商购获得或可合成获得的式(IIIc)的取代的4-氨基苯甲酸甲酯(其中Rc为F或CH3，Rd为甲基，并且n为0或1)与(E)-丁-2-烯醛在合适的氧化剂(诸如2，3，5，6-四氯环己-2，5-二烯-1，4-二酮)的存在下在合适的溶剂(诸如6NHCl)中在100℃的温度下缩合持续约10分钟的时段。如下实现甲酯的水解：采用本领域技术人员已知的条件，使用合适的碱(诸如NaOH、LiOH、(CH3)3SiOK等)，在合适的溶剂(诸如四氢呋喃)中，在60℃的温度下持续24h的时段，得到式(XXVIIa)和(XXVIIb)的化合物，其中M为钾、Na或Li。
方案13
Figure BDA0003863787030000661
根据方案13，6-溴-2，4-二甲基喹啉如下制备：在本领域技术人员已知的条件(Lindsley，C.W.等人，PCT专利公开号WO 2018112312)下，通过使可商购获得的6-溴-2-甲基喹啉与2-巯基丙酸乙酯在铱催化剂(诸如Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6等)和合适的酸(诸如对甲苯磺酸等)的存在下在合适的溶剂混合物(诸如二甲亚砜和甲醇)中反应。式(XXVIII)的化合物由6-溴-2，4-二甲基喹啉分两步制备。例如，使用钯催化剂诸如乙酸钯(II)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(PdCl2(dppf))等的合适组合，在合适的溶剂(诸如甲醇等)中在一氧化碳气氛下进行6-溴-2，4-二甲基喹啉的钯催化羰基化，随后采用如上所示的条件水解所得甲酯，得到式(XXVIII)的化合物，其中M为K、Na或Li。
方案14
Figure BDA0003863787030000671
根据方案14，2-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯如下制备：通过使可商购获得的4-氨基苯甲酸与3-氧代丁酸乙酯和乙酸在合适的溶剂(诸如甲苯等)中在120℃的温度下反应持续16h的时段并且将所得固体在溶剂(诸如二苯醚)中在240℃下进一步回流持续3h的时段，随后在合适的溶剂(诸如甲醇等)中用硫酸酯化，得到对应的甲酯。
式(XXIX)的化合物分两步如下制备：在催化量的DMF的存在下，在合适的溶剂(诸如THF等)中，通过在60℃下加热2-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯与磷酰氯持续6h的时段。如下现实甲酯的水解：采用本领域技术人员已知的条件，使用合适的碱(诸如甲醇钠等)，在合适的溶剂(诸如甲醇)中，在60℃的温度下持续16h的时段，得到式(XXIX)的化合物。
方案15
Figure BDA0003863787030000672
根据方案15，7-甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸可如下制备：通过使可商购获得或可合成获得的3-氨基-5-甲氧基苯甲酸与不饱和醛(诸如(E)-丁-2-烯醛)使用合适的溶剂(诸如6N HCl)在100℃的温度下缩合持续约1h的时段。
方案16
Figure BDA0003863787030000681
根据方案16，3-氟-8-甲氧基喹啉可如下制备：通过使可商购获得或可合成获得的3-氟喹啉-8-醇与合适的烷基化剂(诸如碘甲烷等)、合适的碱(诸如碳酸钾等)在合适的溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺等)中在合适的温度范围(诸如0至25℃)下反应。3-氟-8-甲氧基喹啉-4-甲酸可如下制备：通过以Shi，G.等人，Tetrahedron，第50卷，第4期1129-1134，1994中所述的方式，使用由叔丁醇钾活化的合适的碱(诸如二异丙基氨基锂)在合适的溶剂(诸如四氢呋喃等)中在-75℃的温度下持续约20分钟的时段使3-氟-8-甲氧基喹啉金属化，随后用合适的二氧化碳源(诸如干冰)淬灭。
方案17
Figure BDA0003863787030000682
根据方案17，式(XXXI)的化合物可如下制备：通过使可商购获得或可合成获得的式(XXX)的苯甲醇(其中Ra为F或CH3)与合适的烷基化剂(诸如碘甲烷等)使用合适的碱(诸如碳酸钾等)在合适的溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺等)中在合适的温度范围(诸如0℃至25℃)下反应，随后采用如上所示的条件水解该甲酯，得到式(XXXI)的化合物，其中M为K、Na或Li。
方案18
Figure BDA0003863787030000691
根据方案18，可商购获得的3-(三甲基甲硅烷基)丙醛可用卤化试剂(诸如N-碘代琥珀酰亚胺等)在氟化银的存在下在合适的溶剂(诸如乙腈等)中处理，得到3-碘丙炔醛。如Le Fouler，V.等人，J.Am.Chem.Soc.2019，141，15901-15909中所述的与可商购获得的5-氟-2-肼基嘧啶和3-碘丙炔醛的缩合可得到(E)-5-氟-2-(2-(3-碘丙-2-炔-1-亚基)肼基)嘧啶。然后可使用N-乙酰化剂(诸如三氟乙酸酐等)在3-戊酮的存在下在合适的溶剂(诸如四氢呋喃等)中在约25℃的温度下使亚胺中间体经历分子内杂Diels-Alder环加成，得到5-氟-4-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。可使用合适的试剂(诸如碘甲烷等)、合适的碱(诸如碳酸钾等)在合适的溶剂(诸如DMF等)中在合适的温度(诸如0℃或室温)下使5-氟-4-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶烷基化，得到5-氟-4-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。使用钯催化剂诸如乙酸钯(II)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(PdCl2(dppf))等的合适组合，在合适的溶剂诸如甲醇等中在一氧化碳气氛下进行5-氟-4-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的钯催化羰基化，随后采用如上所示的条件水解所得甲酯，可得到式(XXXII)的化合物，其中M为K、Na或Li。
方案19
Figure BDA0003863787030000701
根据方案19，3-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸如下制备：通过利用碱(诸如碳酸铯)、铜催化剂(诸如CuI)、配体(诸如反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺)，使3-碘-5-甲基苯甲酸与1H-1，2，3-三唑经由Ullman偶联反应在合适的溶剂(诸如DMF)中在100℃-140℃的温度下在微波辐射下反应。
方案20
Figure BDA0003863787030000702
根据方案20，将可商购获得或可合成获得的式(XXXIII)的苯胺(其中Rh为CH3)在室温下在乙酸中用硫氰酸钠和溴处理，得到对应的式(XXXIV)的2-氨基苯并[d]噻唑(Xu，Xiaodong，PCT专利公开号WO 2018085148)。式(XXXIV)的化合物的脱氨基作用通过在亚硝酸钠或亚硝酸异戊酯存在下在合适的温度范围(诸如-4℃至25℃)下用磷酸处理来实现，如Ismail，A.、Sharp，E.和Chedeke，R.等人，J.Org.Chem.，第45卷，第11期，1980，2243-2246中所述。随后采用如上所示的条件水解该甲酯，得到式(XXXV)的化合物，其中Rb为CH3，M为K、Na或Li。
方案21
Figure BDA0003863787030000711
根据方案21，4-甲基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸如下制备：通过采用如前所述的Suzuki交叉偶联条件，使4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸与三甲基环三硼氧烷反应。
式(I)的化合物可使用本领域普通技术人员已知的方法转化成它们相应的盐。例如，将式(I)的胺用三氟乙酸、HCl或柠檬酸在溶剂(诸如Et2O、CH2Cl2、THF、MeOH、氯仿或异丙醇)中进行处理，得到对应的盐形式。作为另外一种选择，通过反相HPLC纯化条件，获得三氟乙酸或甲酸盐。用极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或用非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)，通过重结晶可以获得式(I)的化合物的药学上可接受的盐的结晶形式。
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可以对映体形式相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可以非对映体形式存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
根据上述方案制备的化合物可以通过形式特异性合成或者通过拆分来作为单一形式，诸如单一对映体获得。作为另外一种选择，根据上述方案制备的化合物可作为各种形式的混合物，诸如外消旋混合物(1∶1)或非外消旋混合物(非1∶1)获得。在获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物的情况中，可以使用本领域普通技术人员已知的常规分离方法如手性层析、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加合物、生物转化或酶促转化来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情下，如适用，可以使用常规方法如层析法或结晶来分离单一异构体。
提供如下具体实施例来进一步说明本发明和各种优选实施方案。
实施例
在获得下文实施例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。
除非另外指明，否则反应混合物均在室温(rt)和氮气氛围下进行磁力搅拌。在将溶液″干燥″的情况下，它们通常是经干燥剂(诸如Na2SO4或MgSO4)进行干燥。在将混合物、溶液和提取物″浓缩″的情况下，它们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。微波照射条件下的反应是在Biotage Initiator或CEM(微波反应器)Discover仪中进行的。
对于在连续流动条件下进行的反应，除非另有说明，否则″流过LTF-VS混合器″是指使用通过1/16″PTFE管连接到LTF-VS混合器的Chemyx Fusion 100Touch注射泵(LittleThings Factory GmbH(http：//www.ltf-gmbh.com)。
使用预充填管柱，在硅胶(SiO2)上进行正相硅胶色谱法(FCC)。
制备性反相高效液相色谱法(RP HPLC)在以下设备中的任一个上进行：
方法A.将具有Xterra Prep RP18柱(5μM，30×100或50×150mm)或XBridge C18OBD柱(5μM，30×100、50×100或50×150mm)并且流动相为在20mM NH4OH中的5％ACN的Agilent HPLC保持2min，然后历时15min梯度为5％-99％ACN，然后在99％ACN下保持5min，其中流速为40或80mL/min。
或者
方法B.将具有Inertsil ODS-3柱(3μm，30×100mm，T＝45℃)的Shimadzu LC-8A系列HPLC(流动相为在H2O中的5％ACN(均含有0.05％TFA))保持1min，然后历时6min梯度为5％-99％ACN，然后在99％ACN下保持3min，其中流速为80mL/min。
或者
方法C.将具有XBridge C18 OBD柱(5μm，50×100mm)的Shimadzu LC-8A系列HPLC(流动相为在H2O中的5％ACN(均含有0.05％TFA))保持1min，然后历时14min梯度为5％-99％ACN，然后在99％ACN下保持10min，其中流速为80mL/min。
或者
方法D.将具有XBridge C18柱(5μm，100×50mm)的Gilson HPLC(流动相为在20mMNH4OH中的5％-99％ACN)历时10min，然后在99％ACN下保持2min，流速为80mL/min。
或者
方法E.将具有XBridge C18 OBD柱(5μM，30×100或50×100mm)的ACCQ Prep HPLC(流动相为在H2O中的5％ACN(均含有0.05％TFA))保持1min，然后历时12min梯度为5％-95％ACN，然后在95％ACN下保持2min，其中流速为80mL/min。
或者
方法F.将具有Xterra Prep RP18柱(5μM，30×100或50×150mm)或XBridge C18OBD柱(5μM，30×100、50×100或50×150mm)和流动相为在H2O中的5％ACN(均含有0.05％TFA)的Agilent HPLC保持2min，然后历时15min梯度为5％-99％ACN，然后在99％ACN下保持5min，其中流速为40或80mL/min。
或者
方法G.Boston Uni C18 150×40mm×5μm柱(洗脱剂：1％至31％(v/v)ACN和H2O，含有0.05％HCl))
制备型超临界流体高效液相色谱法(SFC)是在Jasco制备型SFC系统、来自Bergerinstruments的APS 1010系统或SFC-PICLAB-PREP 200(PIC SOLUTION，Avignon，France)上进行的。分离在100巴至150巴下以40mL/min至60mL/min范围内的流速进行。将柱加热到35℃至40℃。
除非另外指明，否则质谱(MS)是在Agilent系列1100MSD上使用电喷雾电离(ESI)，以正离子模式获得。计算的质量(calcd.)对应于精确质量。
核磁共振(NMR)谱是在Bruker DRX型光谱仪上获得。多重度的定义如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，td＝三双重峰。应当理解，对于包含可交换质子的化合物而言，所述质子在NMR光谱中可能可见或可能不可见，这取决于用于进行NMR光谱的溶剂的选择以及溶液中化合物的浓度。
使用ChemDraw Ultra 17.1(CambridgeSoft Corp.，Cambridge，MA)或OEMetaChemV1.4.0.4(Open Eye)生成化学名。
命名为*R或*S的化合物是其中绝对构型未确定的对映体纯化合物。
中间体1：2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸钾。
Figure BDA0003863787030000741
步骤A：2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸甲酯。在氮气气氛下向3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(150mg，0.6mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(5.0mL)中的溶液中添加2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(66mg，0.67mmol)、碳酸铯(587mg，1.8mmol)和Josiphos SL-J009-1PD G3(56mg，0.06mmol)。将反应混合物加热至70℃持续1h并在减压下浓缩。将残余物吸收在CH2Cl2(10mL)中，用H2O(2×5.0mL)、盐水(1×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(SiO2；0％-50％己烷-EtOAc)纯化，得到黄色固体状标题化合物(88.1mg，55％)。MS(ESI)：C13H14ClNO3的质量计算值为267.1；m/z实测值为268.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25(dd，J＝8.2，7.6Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，4.71(s，4H)，4.19(s，4H)，3.82(s，3H)。
步骤B：2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸钾。向2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸甲酯(85mg，0.32mmol)于THF(4.0mL)中的溶液中添加三甲基硅醇钾(41mg，0.32mmol)并将所得的混合物加热至60℃持续5h。然后将反应混合物过滤并用THF洗涤，得到白色固体状标题化合物，将其带至下一步骤而无需纯化。MS(ESI)：C12H11ClKNO3的质量计算值为291.0；m/z实测值为254.1[M-K+2+H]+。
中间体2：1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸钾。
Figure BDA0003863787030000751
步骤A：1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸甲酯。向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸甲酯(200mg，1.1mmo1)于DMF(4.0mL)中的冷却(0℃)溶液中添加氢化钠(60％在矿物油中，68mg，1.7mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌1h。1h后，将混合物冷却至0℃，然后添加2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.25mL，1.7mmol)，并将反应混合物再搅拌一小时。然后将反应用水淬灭，用EtOAc稀释(2次)并将合并的有机物用盐水洗涤(4次)，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物带至下一步骤而无需进一步纯化。MS(ESI)：C11H9F3N2O2的质量计算值为258.1；m/z实测值为259.1[M+H]+。
步骤B：1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸钾。以类似于中间体1步骤B的方式，使用1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸甲酯代替2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸甲酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C10H7KF3N2O2的质量计算值为282.0；m/z实测值为245.1[M-K+2+H]+。
中间体3：4，6-二氟吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸钾。
Figure BDA0003863787030000752
以类似于中间体1步骤B的方式，使用4，6-二氟吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯代替2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸甲酯并将反应混合物加热24小时来制备标题化合物。MS(ESI)：C8H3F2KN2O2的质量计算值为235.9；m/z实测值为199.1[M-K+2+H]+。
中间体4：5，7-二氟喹啉-3-甲酸锂
Figure BDA0003863787030000761
向5，7-二氟喹啉-3-甲酸乙酯(75mg，0.32mmol)于THF(2.5mL)中的溶液中添加氢氧化锂(15.0mg，0.63mmol)于水(1.5mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后在减压下浓缩，得到白色固体状标题化合物，将其进一步带至下一步骤而无需纯化(定量收率)。MS(ESI)：C10H4F2LiNO2的质量计算值为215.0，m/z实测值为210.1[M-Li+2+H]+。
中间体5：2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸钾。
Figure BDA0003863787030000762
以类似于中间体1步骤B的方式，使用2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯代替2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸甲酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C9H7KN2O2的质量计算值为214.0；m/z实测值为177.1[M-K+2+H]+。
中间体6：4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸锂。
Figure BDA0003863787030000771
步骤A：4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯。以类似于中间体2步骤A的方式，使用4，6-二氟-1H-吲唑-3-甲酸代替1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸甲酯并且使用碘甲烷代替2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C10H8F2N2O2的质量计算值为226.1；m/z实测值为226.9[M+H]+。
步骤B：4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸锂。向4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.44mmol)于THF(2.5mL)中的溶液中添加氢氧化锂(21.0mg，0.88mmol)于水(1.5mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后浓缩溶剂，得到白色固体状标题化合物，将其进一步带至下一步骤而无需纯化(定量收率)。MS(ESI)：C9H5F2LiN2O2的质量计算值为218.05；m/z实测值为213.0[M-Li+2+H]+。
中间体7：2-甲基-1，6-萘啶-5-甲酸钾
Figure BDA0003863787030000772
以类似于中间体1步骤B的方式，使用2-甲基-1，6-萘啶-5-甲酸乙酯代替2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸甲酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C10H7KN2O2的质量计算值为226.0；m/z实测值为189.1[M-K+2+H]+。
中间体8：5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸。
Figure BDA0003863787030000781
步骤A：5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸甲酯。在室温下将碘甲烷(0.22mL，3.5mmol)添加到5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸(250mg，1.4mmol)和碳酸钾(575mg，4.2mmol)于DMF(4.8mL)中的混合物中。16小时后，添加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)并使用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(85mg，29％)。MS(ESI)：C10H9FN2O2的质量计算值为208.1；m/z实测值为209.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.40-8.38(m，1H)，7.81(d，J＝3.4Hz，1H)，6.77(d，J＝3.4Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.86(s，3H)。
步骤B：5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸。将5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸甲酯(85mg，0.4mmol)和氢氧化锂(4N在水中，0.51mL，2.0mmol)于THF(3mL)中的混合物在室温下搅拌。16小时后，将反应混合物在真空下浓缩。纯化(方法F)得到标题化合物(94mg，79％)。MS(ESI)：C9H7FN2O2的质量计算值为194.1；m/z实测值为195.1[M+H]+。
中间体9：1，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-3-(三氟甲 基)-1H-吡唑。
Figure BDA0003863787030000782
以类似于中间体2步骤A的方式，使用5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑代替1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸甲酯并且使用碘甲烷代替2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C12H18BF3N2O2的质量计算值为290.1；m/z实测值为291.1[M+H]+。
中间体10：(S)-2，7-二甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡 唑并[3，4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯。
Figure BDA0003863787030000791
步骤A：(S)-4-((1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)丁酸乙酯。在20℃-30℃下向50L反应器中依次添加DMF(21L，6V)、L-丙氨酸乙酯盐酸盐(6.13kg，2.0当量，90％w/w)、K2HPO4(10.94kg，3.5当量)和KI(2.98kg，1.0当量)。将所得的混合物升温至50℃-55℃并在该温度下保持30min。然后在1h内滴加4-溴丁酸乙酯(3.50kg，1.0当量)于二甲基甲酰胺(DMF)(7L，2V)中的溶液，同时将温度保持在50℃-55℃。将混合物在50℃-55℃下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物冷却至20℃-30℃并转移到另一个反应器中，随后添加水(87.5L，25V)。将所得的混合物用叔丁基甲基醚(MTBE)(17.5L×4)萃取。将有机相收集并用盐水(17.5L)洗涤。将有机相与来自其他两个批次(1.00kg批次和2.50kg批次)的有机相合并。然后将溶液在40℃-45℃下在真空下浓缩，得到6.8kg浅黄色油状标题化合物(通过Q-NMR测定，94％w/w)，收率为82.2％。MS(ESI)：C11H21NO4的质量计算值为231.1；m/z实测值为232.1[M+H]+。
步骤B：(S)-4-((叔丁氧基羰基)(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)丁酸乙酯。在20℃-30℃下向20L反应器中添加粗制(S)-4-((1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)丁酸乙酯(3.5kg，1.0当量)、四氢呋喃(THF)(10L，3V)和二碳酸二叔丁酯(3.5kg，1.05当量)。将所得的混合物升温至55℃-60℃并在该温度下保持3h。反应完成后，将反应混合物在40℃-45℃下在真空下浓缩，得到5624g黄色油状标题化合物，纯度为87.2％(GC)和99.1％ee。将所得残余物用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤C：(2S)-2-甲基-3-氧代哌啶-1，4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯。在20℃-30℃下向10L四颈烧瓶中添加粗制(S)-4-((叔丁氧基羰基)(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)丁酸乙酯(450g，87％纯，1.9mol，1.0当量)和THF(2.25L，5V)。将混合物冷却至-40℃至-30℃后，滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)(1M在THF中，2.9L，2.9mol，1.5当量)，同时将温度保持在-40℃至-30℃。将所得反应混合物升温至10℃-20℃并在该温度下保持1h。反应完成后，将反应混合物与其他两个批次合并，然后倾注到柠檬酸水溶液(408.6g在2250mL H2O中，2.9mol，1.5当量)。相分离后，将水层用MTBE(12L，10V)再次萃取，将合并的有机层此次用盐水(9L×2)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，然后在真空下浓缩，得到粗产物。将所得残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至20/1)纯化，分两步得到标题化合物(1100g)，纯度为99％，收率为70％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.26-4.10(m，2H)，2.79(s，1H)，2.34-2.14(m，2H)，1.47(d，J＝27.0Hz，2H)，1.40(s，9H)，1.36(s，1H)，1.29(d，J＝6.9Hz，3H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤D：(7S)-2，7-二甲基-3-氧代-2，3，3a，4，5，7-六氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶- 6-甲酸叔丁酯。在20℃-30℃下向10L四颈烧瓶中添加甲基硫酸肼(360g，2.5mol，1.5当量)、EtOH(5L，10.6V)和DIEA(399mL，2.4mol，1.45当量)。将所得的混合物在30min内升温至75℃-80℃。然后在20min内滴加(2S)-2-甲基-3-氧代哌啶-1，4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯(495g粗制物，测定重量470g，1.6mol，1.0当量)于EtOH(500mL)中的溶液，同时将温度保持在75℃-80℃。将所得的混合物在75℃-80℃下搅拌4h。反应完成后，将反应混合物在真空下浓缩。将所得残余物与来自另一470g批次的残余物合并。将合并的残余物用DCM(8L，8.5V)、H2O(2L，2.7V)和盐水(2.5L，2.7V)稀释。相分离后，将水层用DCM(2L×2)再次萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，然后在真空下浓缩，得到标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。MS(ESI)：C13H21N3O3的质量计算值为267.2；m/z实测值为268.1[M+H]+。
步骤E：(S)-2，7-二甲基-3-(三氟甲基磺酰基氧基)-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-c] 吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯。在20℃-30℃下向10L四颈烧瓶中添加(7S)-2，7-二甲基-3-氧代-2，3，3a，4，5，7-六氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(940g，3.3mol，1.0当量)、DCM(6L，6.4V)和DIEA(550mL，3.3mol，1.0当量)。将混合物冷却至10℃-20℃后，分批添加N-(5-氯-2-吡啶基)双(三氟甲磺酰亚胺)(902g，2.3mol，0.7当量)，同时将温度保持在10℃-20℃。添加另外的N-(5-氯-2-吡啶基)双(三氟甲磺酰亚胺)(232g，0.6mol，0.18当量)。搅拌过夜后，HPLC显示反应已完成。然后将反应混合物在真空下浓缩，随后用硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝I/0至8/1)纯化，得到1106g标题化合物，纯度为99％(分两步收率为84％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.19(br，1H)，4.30(br，1H)，3.78(s，3H)，2.99-2.85(m，1H)，2.59-2.52(m，1H)，1.48(s，10H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)。
中间体11：(5R，9S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4，5，6，7，8，9-六氢- 2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-甲酸叔丁酯。
Figure BDA0003863787030000811
步骤A：(4Z)-9-氧杂双环[6.1.0]壬-4-烯。向1，5-环辛二烯(125g，116mmol)于四氢呋喃(175mL)中的溶液中滴加3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)(55％，300g，956mmol)于氯仿(1.75L)中的溶液，并将反应在室温下搅拌42h。将反应混合物用20％亚硫酸氢钠(4×1L)、饱和碳酸氢钠(4×1L)和盐水(2×1L)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将混合物在真空下(在2mm Hg下bp＝40℃)蒸馏，得到无色液体状标题化合物(74.2g，51％收率)。MS(ESI)：C8H12O的质量计算值为124.1；m/z实测值为123.0[M-H]-。
步骤B：(1S，8S，Z)-8-(((R)-1-苯基乙基)氨基)环辛-4-烯-1-醇。向三氟甲磺酸镱(III)水合物(12.5g，20.2mmol)于蒸馏的四氢呋喃(200mL)中的溶液中添加在蒸馏的四氢呋喃(300mL)中的(R)-(+)-α-甲基苄胺(77mL，604mmol，0.95g/mL)和1，2-环氧基-5-环辛烯(50g，403mmol)。将反应混合物在密封管中在100℃下搅拌48h，倾注到水(500mL)中，并且蒸发挥发性物质。将水层用二氯甲烷(3×500mL)萃取并将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到黄色油状标题化合物(120g，粗制物)。以99g规模(798mmol)重复该反应。将来自两个反应的所得产物分2批合并并转化为盐酸盐。向20g所得残余物中添加氯化氢(3.88M在乙醚中，82mL，318mmol)。收集沉淀物，并且分离出第一批白色结晶固体(3.34g，11.8mmol，14％)。向在乙酸乙酯(560mL)中的剩余粗产物(280g，114mmol)中添加氯化氢(3.88M在乙醚中，560mL，2173mmol)。将悬浮液在室温下搅拌30min并收集沉淀物。将固体悬浮在用水(5.6L)饱和的乙酸乙酯中并在50℃下搅拌30min。在冷却至室温后，收集沉淀物并且分离出第二批白色结晶固体(78g，277mmol，24％收率)。MS(ESI)：C16H23NO的质量计算值为245.2；m/z实测值为m/z＝246.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.18(m，6H)，4.33-4.09(m，2H)，3.88(br.s.，4H)，3.42(s，1H)，3.02-2.82(m，1H)，2.05-1.85(m，2H)，1.79-1.60(m，2H)，1.50(d，J＝6.8Hz，2H)，1.38-1.27(m，2H)。
步骤C：(1S，2S，5R)-9-((R)-1-苯基乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-2-醇。向氯化汞(II)(104g，383mmol)于四氢呋喃(750mL)和水(320mL)中的溶液中添加(1S，8S，Z)-8-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]环辛-4-烯-1-醇(98.0g，348mmol)于四氢呋喃(350mL)和氢氧化钠(3M，116mL，348mmol)中的溶液并将反应在室温下搅拌1天。在0℃下向反应混合物中添加氢氧化钠(3M，280mL，840mmol)和硼氢化钠(13.0g，344mmol)于氢氧化钠(3M，70mL，210mmol)中的溶液并将反应在室温下搅拌1天，得到标题化合物(98g)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。LCMS：58％，tR＝2.019min，MS(ESI)：C16H23NO的质量计算值为245.2；m/z实测值为246.1[M+H]+。
步骤D：(1S，2S，5R)-2-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯。将(1R，2S，5R)-9-[(1R)-1-苯基乙基]-9-氮杂双环[3.3.1]壬-4-醇(98.0g，粗制物)和10％钯碳(42.5g)于甲醇(2.5L)中的混合物在室温下在氢气下搅拌2h。向反应混合物中添加二碳酸二叔丁酯(175g，802mmol)和三乙胺(56mL，402mmol)并将反应在室温下搅拌18h。将反应混合物通过
Figure BDA0003863787030000831
垫过滤；并且将
Figure BDA0003863787030000832
用甲醇(2×500mL)洗涤。将合并的滤液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法，用庚烷∶乙酸乙酯(100∶0→3∶1)洗脱纯化，得到第一批黄色油状标题化合物(43.4g，180mmol，44％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.94-4.87(m，1H)，4.08-3.87(m，2H)，3.66-3.53(m，1H)，1.96-1.31(m，10H)，1.39(s，9H)。
步骤E：(1R，5R)-2-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯。在-78℃下向草酰氯(12.9mL，152mmol)于二氯甲烷(560mL)中的溶液中滴加二甲基亚砜(21.5mL，303mmol)。向反应混合物中添加(1R，2S，5R)-2-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(24.5g，102mmol)于二氯甲烷(140mL)中的溶液并将反应在-78℃下搅拌30min。添加三乙胺(TEA)(85mL，61mmol)并使反应升温至室温并搅拌2h。将反应混合物用水(3×300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法，用庚烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱纯化，得到白色结晶固体状标题化合物(19.5g，82mmol，80％收率)。
Figure BDA0003863787030000833
(c0.110，MeOH)。MS(ESI)：C13H21NO3的质量计算值为239.2；m/z实测值为262.1[M+Na]+。
步骤F：(1S，5R)-2-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3，9-二甲酸9-(叔丁基)3-乙 酯。在-78℃下向(1R，5R)-2-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(8.2g，34.3mmol)于蒸馏的四氢呋喃(180mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)(1M在四氢呋喃中，41.2mL，41.2mmol)并将反应在-78℃下搅拌30min。向反应混合物中添加氰基甲酸乙酯(4.4mL，44.5mmol)于蒸馏的四氢呋喃(20mL)中的溶液并将反应在-78℃下搅拌1h。将反应用饱和氯化铵(200mL)淬灭。将水层用二氯甲烷(2×200mL)萃取。将合并的有机层用水(2×150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法，用庚烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱纯化，得到浅黄色油状标题化合物(5.5g，18mmol，51％收率)。
Figure BDA0003863787030000841
(c 0.185，MeOH)。MS(ESI)：C16H25NO5的质量计算值为311.2；m/z实测值为256.1[M+2H-tBu]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.83(s，1H)，4.52-4.37(m，1H)，4.36-4.25(m，1H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，2.66-2.49(m，1H)，2.09(d，J＝16.5Hz，1H)，1.76-1.45(m，6H)，1.39(s，9H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤G：(5R，9S)-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5，6，7，8，9-八氢-1H-5，9-环亚氨基环辛 [c]吡唑-10-甲酸叔丁酯。向(1S，5R)-2-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3，9-二甲酸9-(叔丁基)3-乙酯(20.4g，65.5mmol)于乙酸(AcOH)(260mL)中的混合物中添加甲基肼(5.2mL，99.3mmol，0.88g/mL)并将反应在80℃下搅拌8h。将反应混合物蒸发，并将残余物通过硅胶柱色谱法，用乙酸乙酯：甲醇(10：1)洗脱纯化，得到标题化合物(15.4g，52.5mmol，80％收率)。MS(ESI)：C15H23N3O3的质量计算值为293.2；m/z实测值为294.2[M+H]+。
b骤H：(5R，9S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5， 9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-甲酸叔丁酯。向(5R，9S)-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5，6，7，8，9-八氢-1H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-甲酸叔丁酯(20.0g，68.2mmol)于二氯甲烷(300mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(13mL，75.1mmol)和N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(26.8g，75.0mmol)并将反应在室温下搅拌18h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠(2×200mL)、10％硫酸氢钾(2×200mL)和盐水(1×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法，用庚烷：乙酸乙酯(6∶1→4∶1)洗脱纯化。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中并蒸发。合并不太纯的级分并蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(100mL)中，用饱和碳酸氢钠(3×150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将产物合并，得到无色油状标题化合物(16.4g，39mmol，56％收率)。MS(ESI)：C16H22F3N3O5S的质量计算值为425.1；m/z实测值为370.1[M+2H-叔丁基]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ5.06(d，J＝18.9Hz，1H)，4.48(d，J＝31.6Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.84(dd，J＝16.3，7.4Hz，1H)，2.44(d，J＝16.3Hz，1H)，1.78-1.61(m，3H)，1.59-1.41(m，2H)，1.38(s，9H)，1.27-1.16(m，1H)。旋光度：
Figure BDA0003863787030000851
Figure BDA0003863787030000852
(c0.15，MeOH)。
中间体12：(5R，8S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2，4，5，6，7，8-六氢- 5，8-环亚氨基环庚[c]吡唑-9-甲酸叔丁酯。
Figure BDA0003863787030000853
步骤A：5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。向二氯乙烷(DCE)(250mL)和POCl3(18.7mL，201mmol)的冷却(0℃)溶液中缓慢装入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(17.7mL，230mmol)，将悬浮液在0℃下搅拌15min。然后向反应混合物中装入溶于DCE(50mL)中的1H-吡咯-2-甲酸乙酯(20g，144mmol)溶液并在0℃下搅拌30min，升温至室温过夜。将完成的反应冷却至0℃并且添加50mL三水合NaOAc溶液(约43g)。将所得的混合物加热至75℃持续30min并且然后冷却至室温。将水层用甲基叔丁基醚(MTBE、TBME)萃取，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。纯化(FCC，用0&-10％EtOAc/己烷洗脱)得到标题化合物(18.1g，75％)。MS(ESI)：C8H9NO3的质量计算值为167.1；m/z实测值为168.1[M+H]+。
步骤B：(E)-5-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。向NaH(8.7g，217mmol)于THF(200mL)中的冷却(0℃)溶液中装入三乙基膦酰乙酸酯(61.7g，234mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后添加5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(27.9g，167mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用NH4Cl水溶液(200mL)淬灭并萃取到Et2O(×3)中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得物质从10％EtOAc/己烷中重结晶，得到标题化合物(39.5g，99.8％)。MS(ESI)：C12H15NO4的质量计算值为237.1；m/z实测值为238.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.93(s，1H)，7.56(d，J＝16.0Hz，1H)，6.98-6.81(m，1H)，6.63-6.43(m，1H)，6.32(d，J＝16.0Hz，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤C：5-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吡咯烷-2-甲酸乙酯。向烧瓶中添加(E)-5-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(39.5g，167mmolmmol)、铑氧化铝(27.4g，13.3mmol)并将其悬浮在乙酸(80mL)中，并且抽空并用N2回填。然后给烧瓶装配H2气囊，并且抽空并用H2回填两次。将反应混合物在室温下搅拌48小时。使所得反应混合物通过
Figure BDA0003863787030000861
用DCM洗涤，然后在减压下浓缩。将水(400mL)添加到反应混合物中，并将反应混合物萃取到DCM(×3)中。合并有机层，用NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na25O4)，过滤并在减压下浓缩，得到有色油状标题化合物(38.6g，95％)。MS(ESI)：C12H21NO4的质量计算值为243.1；m/z实测值为244.1[M+H]+。
步骤D：5-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-(叔丁基)2-乙酯。向5-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吡咯烷-2-甲酸乙酯(38.6g，158mmol)和Boc酸酐(二碳酸二叔丁酯)(38g，175mmol)于DCM(317mL)中的溶液中缓慢装入TEA(44.1mL，317mmol)。将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(200mL)稀释并用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(54.8g，100.6％)。MS(ESI)：C17H29NO6的质量计算值为343.2；m/z实测值为244.1[M+2H-CO2tBu]+。
步骤E：2-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二甲酸8-(叔丁基)3-乙酯。将5-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-(叔丁基)2-乙酯(54.8g，160mmol)于THF(1.3L)中的溶液和KOtBu(21.5g，191mmol)在60℃下加热3h。将反应混合物冷却并在减压下浓缩。将所得残余物重新悬浮于DCM(800mL)中并用饱和NH4Cl洗涤。将水层用EtOAc(×2)再次萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO2，用0％-10％EtOAc/己烷洗脱)得到标题化合物(37.8g，79.7％)。MS(ESI)：C15H23NO5的质量计算值为297.2；m/z实测值为242.1[M+2H-tBu]+。
步骤F：外消旋-2-甲基-3-氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-5，8-环亚氨基环庚[c]吡 唑-9-甲酸叔丁酯。向2-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二甲酸8-(叔丁基)3-乙酯(1.76g，5.9mmol)于甲苯(33mL)中的溶液中装入甲基肼(467mL)。将所得的混合物在110℃下加热2小时。将冷却的反应在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO2，用0％-10％MeOH/DCM洗脱)得到澄清油状标题化合物。MS(ESI)：C14H21N3O3的质量计算值为279.2；m/z实测值为280.2[M+H]+。
步骤G：(5R，8S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2，4，5，6，7，8-六氢-5，8- 环亚氨基环庚[c]吡唑-9-甲酸叔丁酯和(5S，8R)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)- 2，4，5，6，7，8-六氢-5，8-环亚氨基环庚[c]吡唑-9-甲酸叔丁酯。向外消旋-2-甲基-3-氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-5，8-环亚氨基环庚[c]吡唑-9-甲酸叔丁酯(9.48g，34mmol)于DCM(152mL)中的溶液中添加N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(13.5g，37mmol)，随后添加DIEA(6.4mL，37mmol)。将所得溶液在室温下搅拌18h。将完成的反应在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO2，用0％-20％EtOAc/己烷洗脱)得到标题化合物的外消旋混合物(11.2g，80％)。MS(ESI)：C15H20F3N3O5S的质量计算值为411.1；m/z实测值为356.0[M+2H-叔丁基]+。
通过使用固定相：Chiralpak IC5μm250*30mm，流动相：93％CO2，7％iPrOH，手性SFC纯化外消旋-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2，4，5，6，7，8-六氢-5，8-环亚氨基环庚[c]吡唑-9-甲酸叔丁酯来分离单一异构体，得到(5R，8S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2，4，5，6，7，8-六氢-5，8-环亚氨基环庚[c]吡唑-9-甲酸叔丁酯(单一异构体；1.05min保留时间)。MS(ESI)：C15H20F3N3O5S的质量计算值为411.1；m/z实测值为356.0[M+2H-叔丁基]+。
中间体13：(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7- 四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶。
Figure BDA0003863787030000881
步骤A：(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四 氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯。在氮气气氛下向(S)-2，7-二甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(中间体10，500mg，1.25mmol)于1，4-二
Figure BDA0003863787030000882
烷(4.0mL)中的溶液中添加(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)硼酸(291mg，1.5mmol)、碳酸钠水溶液(2M，1.0mL，2.74mmol)和XPhos-Pd-G2(49.3mg，0.06mmol)。将反应混合物加热至90℃持续2h并在减压下浓缩。将残余物吸收在乙酸乙酯(EtOAc)(10mL)中，用水(2×5.0mL)、盐水(1×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(SiO2；0％-40％己烷-EtOAc)纯化，得到油状标题化合物(390mg，0.50mmol，77％)。MS(ESI)：C18H24F3N5O2的质量计算值为399.2；m/z实测值为344.1[M+2H-tBu]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.08(d，J＝0.8Hz，1H)，5.11(s，1H)，4.22-4.04(m，1H)，3.78(s，3H)，3.69(s，3H)，3.05-2.83(m，1H)，2.50-2.41(m，1H)，2.37-2.22(m，1H)，1.44(s，9H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H)。
步骤B：(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四 氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶。在0℃下向(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(385mg，0.96mmol)于二氯甲烷(2mL)中的混合物中添加三氟乙酸(TFA)(2mL，26.1mmol，1.49g/mL)并将反应在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用二氯甲烷(25mL)浓缩，真空浓缩，并将该过程再重复另外的3次，得到白色固体状标题化合物，将其带至下一步骤而无需纯化。MS(ESI)：C13H16F3N5的质量计算值为299.2；m/z实测值为300.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ6.86(s，1H)，4.61(q，J＝6.7Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H)，3.67-3.60(m，1H)，3.41-3.33(m，1H)，2.88-2.67(m，2H)，1.70(d，J＝6.8Hz，3H)。
中间体14：(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7- 四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶·三氟乙酸盐。
Figure BDA0003863787030000891
以类似于(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体13)的方式，在步骤A中使用1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑代替(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)硼酸来制备标题化合物。所得的混合物作为TFA盐继续使用而无需进一步纯化。MS(ESI)：C13H16F3N5的质量计算值为299.2；m/z实测值为300.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.71(s，1H)，4.16(q，J＝6.6Hz，1H)，4.05(d，J＝4.8Hz，6H)，3.64-3.24(m，1H)，3.07-2.97(m，2H)，2.83-2.63(m，2H)，1.55(d，J＝6.6Hz，3H)。
中间体15：(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4，5，6，7- 四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶。
Figure BDA0003863787030000901
以类似于(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体13)的方式，在步骤A中使用(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸代替(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C13H16F3N5的质量计算值为299.2；m/z实测值为300.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，4.08(d，J＝1.0Hz，3H)，4.04(q，J＝6.6Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.28-3.20(m，1H)，2.95-2.86(m，1H)，2.51-2.41(m，1H)，2.36-2.27(m，1H)，1.49(d，J＝6.6Hz，3H)。
中间体16：(S)-3-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2，7-二甲基-4，5，6，7-四氢-2H- 吡唑并[3，4-c]吡啶。
Figure BDA0003863787030000902
以类似于(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体13)的方式，在步骤A中使用1，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑代替(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C13H19N5的质量计算值为245.2；m/z实测值为246.1[M+H]+。
中间体17：(S)-3-(1，5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，7-二甲基-4，5， 6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶。
Figure BDA0003863787030000911
以类似于(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体13)的方式，在步骤A中使用1，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(中间体9)代替(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H18F3N5的质量计算值为313.15；m/z实测值为314.1[M+H]+。
中间体18：(S)-3-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，7-二甲基-4，5，6，7-四 氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶。
Figure BDA0003863787030000912
以类似于(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体13)的方式，在步骤A中使用3-甲氧基-1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑代替(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C13H19N5O的质量计算值为261.2；m/z实测值为262.3[M+H]+。
中间体19：(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4，5，6，7- 四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶·HCl盐。
Figure BDA0003863787030000921
以类似于(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体13)的方式，在步骤A中使用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑代替(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)硼酸并且在步骤B中使用HCl代替TFA、在步骤B中使用EtOH代替DCM来制备标题化合物。MS(ESI)：C13H16F3N5的质量计算值为299.1；m/z实测值为300.1[M+H]+。
中间体20：(5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7， 8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑。
Figure BDA0003863787030000922
以类似于(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体13)的方式，在步骤A中使用(5R，9S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-甲酸叔丁酯(中间体11)代替(S)-2，7-二甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H18F3N5的质量计算值为325.2；m/z实测值为326.2[M+H]+。
中间体21：(5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7， 8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑。
Figure BDA0003863787030000931
以类似于(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体13)的方式，在步骤A中使用(5R，9S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-甲酸叔丁酯(中间体11)代替(S)-2，7-二甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯并且使用1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑代替(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H18F3N5的质量计算值为325.2；m/z实测值为326.1[M+H]+。
中间体22：(5R，9S)-3-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-4，5，6，7， 8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑。
Figure BDA0003863787030000932
以类似于(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体13)的方式，在步骤A中使用(5R，9S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-甲酸叔丁酯(中间体11)代替(S)-2，7-二甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯并且使用(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)硼酸代替(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H20F3N5的质量计算值为339.2；m/z实测值为340.3[M+H]+。
中间体23：(5R，9S)-3-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-4，5，6，7，8，9-六氢- 2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑。
Figure BDA0003863787030000941
以类似于(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体13)的方式，在步骤A中使用(5R，9S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-甲酸叔丁酯(中间体11)代替(S)-2，7-二甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯并且使用(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸代替(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H21N5的质量计算值为271.2；m/z实测值为272.1[M+H]+。
中间体24：(5R，8S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，6， 7，8-六氢-5，8-环亚氨基环庚[c]吡唑。
Figure BDA0003863787030000942
以类似于(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体13)的方式，使用(5R，8S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2，4，5，6，7，8-六氢-5，8-环亚氨基环庚[c]吡唑-9-甲酸叔丁酯(中间体12)代替(S)-2，7-二甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H16F3N5的质量计算值为311.1；m/z实测值为312.2[M+H]+。
中间体25：(S)-2，7-二甲基-6-(喹啉-6-羰基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c] 吡啶-3-基三氟甲磺酸酯。
Figure BDA0003863787030000951
步骤A：(S)-2，7-二甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯。向(S)-2，7-二甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(中间体10，2.0g，5.0mmol)于CH2Cl2(15mL)中的溶液中添加三氟乙酸(7.4mL，19.4mmol)并将反应在室温下搅拌30min，然后真空浓缩。将残余物吸收在EtOAc中，小心添加饱和NaHCO3水溶液，并将混合物搅拌1min。分离各层并将水层用EtOAc随后是20％iPrOH/CHCl3萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。
步骤B：(S)-2，7-二甲基-6-(喹啉-6-羰基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯。向(S)-2，7-二甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(1.5g，5.0mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加喹啉-6-甲酸(1.30g，7.51mmol)和DIPEA(2.59mL，15.0mmol)，随后添加丙基膦酸酐(50重量％在EtOAc中，4.3mL，15.0mmol)。将反应在室温下搅拌30min，并且然后用H2O淬灭。剧烈搅拌混合物1-2min后，分离各层并将有机层用饱和NaHCO3水溶液小心洗涤(注意：形成气体)。将合并的水层转移到圆底烧瓶中并剧烈搅拌1-2min，直到不再观察到起泡，并且然后用CH2Cl2萃取。将两种有机溶液合并并用盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物吸收在CH2Cl2/己烷的混合物中，并将所得沉淀物经由真空过滤收集，用己烷洗涤，得到褐色固体状标题化合物(1.38g)。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(0％-20％MeOH在CH2Cl2中)纯化，得到第二批次的标题化合物(0.52g)。合并收率为83％。MS(ESI)：C19H17F3N4O4S的质量计算值为454.1；m/z实测值为455.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.99(dd，J＝4.2，1.7Hz，1H)，8.19(dd，J＝15.2，8.6Hz，2H)，7.92(d，J＝1.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.3，4.2Hz，1H)，5.82(br s，0.51H)，4.91(br s，0.70H)，3.78(s，3.74H)，3.27(br s，1H)，2.94-2.44(m，2H)，1.58(s，3H)。
中间体26：3-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸。
Figure BDA0003863787030000961
向3-碘-5-甲基苯甲酸(200mg，0.76mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2.2mL)中的混合物中添加1H-1，2，3-三唑(199μL，3.44mmol)、碳酸铯(423mg，1.30mmol)、反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(20μL，0.13mmol)和碘化铜(I)(15mg，78.8μmol)。在微波辐射下将反应混合物在140℃下搅拌60min。将反应混合物通过
Figure BDA0003863787030000962
垫过滤并将
Figure BDA0003863787030000963
用乙酸乙酯(2×5mL)洗涤。将合并的滤液用水(1×5mL)萃取。将水层用1M盐酸酸化至pH3。将水层用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到灰白色粉末状标题化合物(51mg，32％收率)。MS(ESI)：C9H6FN3O2的质量计算值为203.1；m/z实测值为204.1[M+H]+。
中间体27：5-氟-2-甲基喹啉-6-甲酸。
Figure BDA0003863787030000971
将4-氨基-2-氟苯甲酸(2.0g，13.0mmol)和浓HCl(6M在水中，25.0mL，150mmol)的混合物在90℃下搅拌1小时。在90℃下向反应混合物中添加(E)-丁-2-烯醛(2.1g，30.0mmol)，并将反应混合物搅拌45分钟。将反应混合物冷却并倾注到水(20mL)中，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将水相在减压下浓缩至干，将所得残余物通过制备型HPLC(方法G)纯化，得到白色固体状标题化合物(120mg，4.1％收率)。MS(ESI)：C11H8FNO2的质量计算值为205.1；m/z实测值为205.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(d，J＝8.7Hz，1H)，8.32-8.24(m，1H)，8.13(d，J＝8.9Hz，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，1H)，2.91(s，3H)。
中间体28：7-氟-2-甲基喹啉-6-甲酸。
Figure BDA0003863787030000972
以类似于中间体27的方式制备标题化合物。通过SFC在DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm×5um(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％NH3水溶液)：超临界CO2，25％：75％至25％：75％(v/v))上纯化。MS(ESI)：C11H8FNO2的质量计算值为205.1；m/z实测值为205.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(t，J＝7.7Hz，2H)，7.61(d，J＝11.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，2.66(s，3H)。
中间体29：2，5-二甲基喹啉-6-甲酸。
Figure BDA0003863787030000973
以类似于中间体27的方式，使用4-氨基-2-甲基苯甲酸代替4-氨基-2-氟苯甲酸来制备标题化合物。将所得的异构体混合物通过SFC在DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm×5um(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％NH3水溶液)：超临界CO2，25％：75％至25％：75％(v/v))上纯化，得到白色固体状标题化合物和2，7-二甲基喹啉-6-甲酸(中间体30)。MS(ESI)：C12H11NO2的质量计算值为201.2；m/z实测值为202.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，2.84(s，3H)，2.67(s，3H)。
中间体30：2，7-二甲基喹啉-6-甲酸。
Figure BDA0003863787030000981
从中间体29所述的混合物中分离标题化合物作为第二产物。MS(ESI)：C12H11NO2的质量计算值为201.2；m/z实测值为202.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.00(br.s，1H)，8.46(s，1H)，8.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.65(s，3H)。
中间体31：2，4-二甲基喹啉-6-甲酸。
Figure BDA0003863787030000982
步骤A：6-溴-2，4-二甲基喹啉。在氮气气氛下向6-溴-2-甲基喹啉(555mg，2.5mmol)、2-巯基丙酸乙酯(65μL，0.5mmol)和4-甲基苯磺酸(950mg，5.5mmol)于DMSO(10mL)和MeOH(20mL)中的混合物中添加Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6催化剂(28mg，0.031mmol)。将所得混合物用氮气再脱气5分钟，并且然后在室温下用蓝色LED照射。36小时后，将1N NaOH(10.0mL)和DCM(100.0mL)添加到反应混合物中。将有机层分离，用盐水(30mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(SiO2；0％-20％己烷-EtOAc)纯化，得到白色固体状标题化合物(500mg，82％)。MS(ESI)：C11H10BrN的质量计算值为235.0；m/z实测值为236.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，2.67(s，3H)，2.62(s，3H)。
步骤B：2，4-二甲基喹啉-6-甲酸甲酯。在氮气气氛下向6-溴-2，4-二甲基喹啉(250mg，1.06mmol)于DMF(6.0mL)和MeOH(6.0mL)中的溶液中添加三乙胺(482mg，4.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(155mg，0.21mmol)和Pd(OAc)2(24mg，0.11mmol)。将所得混合物用CO饱和，并且然后加热至80℃持续12小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(SiO2；0％-20％己烷-EtOAc)纯化，得到黄色固体状标题化合物(200mg，84％)。MS(ESI)：C13H13NO2的质量计算值为215.1；m/z实测值为216.1[M+H]+。
步骤C：2，4-二甲基喹啉-6-甲酸。向2，4-二甲基喹啉-6-甲酸甲酯(200mg，0.93mmol)于THF(4.0mL)中的溶液中滴加氢氧化锂(110mg，4.6mmol)于水(4.0mL)中的溶液并将所得混合物在室温下搅拌8小时。将2M HCl溶液添加到所得反应中以调节至pH＝3-4。将混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到黄色固体状标题化合物。MS(ESI)：C12H11NO2的质量计算值为201.1；m/z实测值为202.2[M+H]+。
中间体32：4-甲氧基-2-甲基喹啉-6-甲酸。
Figure BDA0003863787030000991
步骤A：2-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-6-甲酸。向4-氨基苯甲酸(3.5g，25.5mmol)和乙酸(731μL，12.8mmol)于甲苯(50.0mL)中的溶液中添加3-氧代丁酸乙酯(5.0g，38.4mmol)并将混合物加热至120℃持续16小时。将反应混合物冷却至室温并将沉淀物过滤，用甲苯(20mL)洗涤并在减压下干燥。然后将所得固体悬浮在二苯醚(50.0mL)中并将混合物在240℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并将悬浮液过滤，用甲苯(20.0mL)洗涤，得到黄色固体状标题化合物(1.8g，17.3％)。MS(ESI)：C11H9NO3的质量计算值为203.1；m/z实测值为203.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78-12.63(m，1H)，11.82(br s，1H)，8.64(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，5.98(s，1H)，2.35(s，3H)。
步骤B：2-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯。向2-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-6-甲酸(1.8g，8.8mmol)于甲醇(20.0mL)中的溶液中添加浓硫酸(2.0mL)并将所得混合物在室温下搅拌16小时。然后将所得反应混合物倾注到冰水(20.0mL)中，然后用1M NaOH调节至pH＝5。在减压下去除甲醇并将水层用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(SiO2；0％-50％己烷-EtOAc)纯化，得到黄色固体状标题化合物(650mg，33％)。MS(ESI)：C12H11NO3的质量计算值为217.0；m/z实测值为217.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.13-11.64(m，1H)，8.65(d，J＝1.9Hz，1H)，8.11(d，J＝6.9Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，5.99(s，1H)，3.87(s，3H)，2.35(s，3H)。
步骤C：4-氯-2-甲基喹啉-6-甲酸甲酯。在0℃下在催化量的DMF(100μL)的存在下将氧氯化磷(750mg，4.9mmol)添加到2-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯(650mg，3.0mmol)和THF(10.0mL)的混合物中。将所得混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至室温后，将混合物倾注到水(10.0mL)中，用4M NaOH水溶液调节至pH＝7-8并在减压下浓缩以去除THF。将所得固体过滤并用水(3mL×3)洗涤，得到黄色固体状标题化合物(600mg，82％)。MS(ESI)：C12H10ClNO2的质量计算值为235.0；m/z实测值为235.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.26(d，J＝8.6Hz，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，3.95(s，3H)，2.69(s，3H)。
步骤D：4-甲氧基-2-甲基喹啉-6-甲酸。向4-氯-2-甲基喹啉-6-甲酸甲酯(200mg，0.85mmol)于甲醇(2.0mL)中的溶液中添加甲醇钠(92mg，1.7mmol)。将反应混合物加热至60℃持续16小时，得到4-甲氧基-2-甲基喹啉-6-甲酸和4-氯-2-甲基喹啉-6-甲酸的混合物。通过HPLC(方法：Boston Green ODS 150*30mm*5um柱(洗脱剂：10％至40％(v/v)CH3CN和H2O，含有0.225％HCOOH))纯化得到黄色固体状标题化合物，即4-甲氧基-2-甲基喹啉-6-甲酸(20mg，10.3％收率)。MS(ESI)：C12H11NO3的质量计算值为217.1；m/z实测值为217.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(d，J＝2.0Hz，1H)，8.17(dd，J＝2.3，9.0Hz，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，6.13(s，1H)，3.75(s，3H)，2.49(s，3H)。
中间体33：4-甲基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸。
Figure BDA0003863787030001011
在氮气气氛下向4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸(1g，3.5mmol)于二
Figure BDA0003863787030001013
烷：水(15∶3mL)中的溶液中添加2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷(880mg，7.0mmol)、碳酸铯(3.4g，10.53mmol)和Pd(dppf)Cl2(260mg，0.35mmol)。将所得混合物吹扫氮气5分钟并加热至100℃持续16小时。将所得反应混合物通过
Figure BDA0003863787030001012
垫过滤并用乙酸乙酯(5mL×4)洗涤。将滤液在减压下浓缩并通过HPLC(方法：Boston Uni C18150×40mm×5μm柱(洗脱剂：33％至63％(v/v)CH3CN和H2O，含有0.225％FA))纯化，得到黄色固体状标题化合物(100mg，13％收率)。MS(ESI)：C9H7F3O3的质量计算值为220.1；m/z实测值为220.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.24(br s，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，2.40(s，3H)。
中间体34：7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸。
Figure BDA0003863787030001021
步骤A：2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和2-氨基-5-甲基苯并[d]噻唑- 6-甲酸甲酯。在0℃下向4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(1g，6.0mmol)、硫氰酸钠(1.75g，21.6mmol)和乙酸(15.0mL)的冰冷溶液(0℃)中添加滴加在乙酸(1.0mL)中的溴(0.3mL，6.0mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，升温至室温并搅拌16小时。将所得悬浮液通过
Figure BDA0003863787030001022
垫过滤并将滤液用水(20mL)稀释。将混合物用1M NaOH淬灭直至pH＝4，得到沉淀。将沉淀物过滤并用MeOH(5mL×2)洗涤。将所得产物混合物通过SFC在DAICEL CHIRALPAKAD-H(250mm×30mm×10um(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％NH3水溶液)：超临界CO2，30％：70％至30％：70％(v/v))纯化，得到两种标题产物：
2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(220mg，16％)；MS(ESI)：C10H10N2O2S的质量计算值为222.2；m/z实测值为222.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，2H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.61(s，3H)。
2-氨基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(220mg，16％)；MS(ESI)：C10H10N2O2S的质量计算值为222.2；m/z实测值为222.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.84(s，2H)，7.22(s，1H)，3.79(s，3H)，2.54-2.54(m，3H)。
步骤B：7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯。向2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(200mg，0.9mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加亚硝酸异戊酯(232mg，2.0mmol)并将混合物在65℃下搅拌14小时。将所得的混合物在减压下浓缩至干，得到棕色固体状标题化合物，将其用于下一步而无需纯化。MS(ESI)：C10H9NO2S的质量计算值为207.1；m/z实测值为207.8[M+H]+。
步骤C：7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸。向7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(180mg，0.87mmol)于二
Figure BDA0003863787030001031
烷∶水(1∶1，5mL)中的溶液中添加一水合氢氧化锂(180mg，4.3mmol)。将所得混合物在室温下搅拌14小时。将所得反应用水稀释并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将水相用3M HCl淬灭直至pH＝4.0并且然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到黄色固体状标题化合物(170mg)。MS(ESI)：C9H7NO2S的质量计算值为193.0；m/z实测值为193.8[M+H]+。
中间体35：5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸。
Figure BDA0003863787030001032
以类似于中间体34步骤B和C的方式，使用2-氨基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(中间体34，步骤A)代替2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C9H7NO2S的质量计算值为193.0；m/z实测值为193.8[M+H]+。
中间体36：5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸。
Figure BDA0003863787030001033
以类似于中间体34的方式，在步骤A中使用4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯来制备标题化合物。MS(ESI)：C9H7NO2S的质量计算值为193.0；m/z实测值为193.8[M+H]+。
实施例1：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7- 四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-甲基喹啉-5-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001041
向(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体13，25mg，83.5μmol)于CH2Cl2(2.0mL)中的溶液中添加2-甲基喹啉-5-甲酸(17.2mg，0.092mmol)、HATU(41.3mg，0.11mmol)和N，N-二异丙基乙胺(43.2μL，0.25mmol)。在室温下搅拌30min后，将混合物真空浓缩并通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到白色粉末状标题化合物(13mg，33％收率)。MS(ESI)：C24H23F3N6O的质量计算值为468.2；m/z实测值为469.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12-7.71(m，3H)，7.66-7.29(m，2H)，7.10(d，J＝16.6Hz，1H)，5.96-5.68(m，1H)，4.92-4.27(m，1H)，3.89-3.59(m，6H)，2.74-2.58(m，4H)，2.31-2.13(m，2H)，1.67-1.30(m，3H)。
实施例2：(S)-(3-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2，7-二甲基-2，4，5，7-四氢-6H- 吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(3-甲氧基-2-甲基苯基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001051
以类似于实施例1的方式，使用(S)-3-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2，7-二甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体16)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用3-甲氧基-2-甲基苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H27N5O2的质量计算值为393.2；m/z实测值为394.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.49-7.36(m，1H)，7.36-7.18(m，1H)，7.10-6.95(m，1H)，6.91-6.70(m，1H)，5.77-5.52(m，1H)，4.76-4.32(m，1H)，3.86-3.78(m，3H)，3.65-3.49(m，6H)，3.28-3.12(m，1H)，2.42-1.96(m，4H)，1.92-1.75(m，4H)，1.54-1.31(m，3H)。
实施例3：(S)-(3-(1，5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，7-二甲基-2，4， 5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(3-甲氧基-2-甲基苯基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001052
以类似于实施例1的方式，使用(S)-3-(1，5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，7-二甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体17)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用3-甲氧基-2-甲基苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H26F3N5O2的质量计算值为461.2；m/z实测值为462.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.25-7.13(m，1H)，6.90-6.63(m，2H)，6.09-5.78(m，1H)，5.06-4.81(m，1H)，4.72-4.64(m，1H)，3.91(d，J＝13.1Hz，3H)，3.88-3.78(m，3H)，3.63-3.45(m，4H)，3.29-2.96(m，1H)，2.75-2.37(m，1H)，2.29-2.20(m，1H)，2.06-1.97(m，1H)，1.92(s，1H)，1.62(dd，J＝8.5，6.7Hz，3H)，1.46-0.99(m，2H)。
实施例4：(S)-(2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)(2，7-二甲基-3- (1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲 酮。
Figure BDA0003863787030001061
以类似于实施例1的方式，使用2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸钾(中间体1)代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C25H26ClF3N6O2的质量计算值为534.2；m/z实测值为535.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.36-7.04(m，2H)，6.86-6.48(m，2H)，5.63(td，J＝7.1，3.3Hz，1H)，4.80-4.64(m，4H)，4.30-4.10(m，4H)，3.85-3.62(m，6H)，3.29-2.95(m，2H)，2.47-2.16(m，2H)，1.52-1.22(m，3H)。
实施例5：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7- 四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(4-氟-1H-吲哚-3-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001062
以类似于实施例1的方式，使用4-氟-1H-吲哚-3-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H20F4N6O的质量计算值为460.2；m/z实测值为461.1[M+H]+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，7.63(s，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21-7.04(m，2H)，6.83(dd，J＝11.0，7.8Hz，1H)，5.92-5.26(m，1H)，3.79(s，3H)，3.71(s，3H)，3.20-3.15(m，1H)，2.63-2.54(m，2H)，2.44-2.18(m，1H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例6：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7- 四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001071
以类似于实施例1的方式，使用1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H22F3N7O的质量计算值为457.2；m/z实测值为458.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.96(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47(t，J＝7.7Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，5.92-5.47(m，1H)，4.85-4.61(m，1H)，4.18-4.09(m，3H)，3.76-3.62(m，4H)，2.78-2.56(m，4H)，1.74-1.66(m，2H)，1.51-1.43(m，3H)。
实施例7：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7- 四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(4-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001081
以类似于实施例1的方式，使用4-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H22F3N7O的质量计算值为457.2；m/z实测值为458.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s，1H)，7.57(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.0，6.9Hz，1H)，6.96-6.84(m，2H)，5.83-5.59(m，1H)，4.30-4.10(m，1H)，3.82(s，3H)，3.77-3.66(m，3H)，3.60-3.48(m，1H)，2.90-2.74(m，1H)，2.68-2.41(m，4H)，1.64(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例8：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7- 四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001082
以类似于实施例1的方式，使用5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸锂代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H22F3N7O的质量计算值为457.2；m/z实测值为458.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65-8.53(m，1H)，8.36-8.04(m，1H)，7.17-7.03(m，2H)，7.00-6.82(m，1H)，5.81-5.54(m，1H)，5.08-4.40(m，1H)，3.80(s，3H)，3.75-3.63(m，3H)，3.29-3.09(m，1H)，2.84-2.56(m，2H)，2.36(s，3H)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例9：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7- 四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-甲基喹啉-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001091
以类似于实施例1的方式，使用2-甲基喹啉-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H23F3N6O的质量计算值为468.2；m/z实测值为469.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08-7.92(m，1H)，7.82-7.38(m，4H)，7.19-7.01(m，1H)，5.93-5.60(m，1H)，4.97-4.44(m，1H)，3.87-3.55(m，6H)，3.24-3.14(m，1H)，2.75-2.66(m，3H)，2.66-2.54(m，1H)，2.36-2.13(m，1H)，1.66-1.39(m，3H)。
实施例10：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(6-氟-2-甲基喹啉-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001092
以类似于实施例1的方式，使用6-氟-2-甲基喹啉-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H22F4N6O的质量计算值为486.2；m/z实测值为487.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13-7.95(m，1H)，7.77-7.55(m，1H)，7.55-7.26(m，2H)，7.22-7.02(m，1H)，5.93-5.69(m，1H)，4.96-4.27(m，1H)，3.86-3.57(m，6H)，3.25-3.08(m，1H)，2.96-2.56(m，4H)，2.29-2.17(m，1H)，1.69-1.39(m，3H)。
实施例11：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001101
以类似于实施例1的方式，使用4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H19F4N7O的质量计算值为461.2；m/z实测值为462.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(d，J＝6.8Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.26(dd，J＝10.7，7.7Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.05-6.92(m，1H)，5.86-5.44(m，1H)，3.79(s，3H)，3.71(s，3H)，3.17(s，2H)，2.71-2.55(m，1H)，2.32(d，J＝15.0Hz，1H)，1.48(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例12：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4- 基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001102
以类似于实施例1的方式，使用1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸钾(中间体2)代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H21F6N7O的质量计算值为525.2；m/z实测值为526.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76-7.61(m，1H)，7.21(d，J＝4.8Hz，1H)，7.17-7.04(m，1H)，6.58-6.36(m，1H)，5.81-5.69(m，1H)，5.36-5.15(m，2H)，4.86-4.51(m，1H)，3.86-3.58(m，6H)，3.52-3.38(m，1H)，2.87-2.55(m，1H)，2.45-2.17(m，1H)，1.64-1.29(m，3H)。
实施例13：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-甲基喹啉-3-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001111
以类似于实施例1的方式，使用2-甲基喹啉-3-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H23F3N6O的质量计算值为468.2；m/z实测值为469.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，2H)，7.87-7.73(m，1H)，7.68-7.53(m，1H)，7.11(d，J＝17.8Hz，1H)，5.81-5.60(m，1H)，4.85-4.47(m，1H)，3.09-3.02(m，1H)，3.85-3.77(m，3H)，3.75-3.64(m，3H)，3.44-3.36(m，1H)，2.60(s，3H)，2.34-2.19(m，1H)，1.56(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例14：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(8-甲氧基喹啉-5-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001121
以类似于实施例1的方式，使用8-甲氧基喹啉-5-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H23F3N6O2的质量计算值为484.2；m/z实测值为485.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，8.12(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72-7.45(m，2H)，7.34-7.01(m，2H)，5.89-5.60(m，1H)，4.99-4.69(m，1H)，4.02(s，3H)，3.87-3.61(m，6H)，3.51-3.36(m，1H)，2.76-2.60(m，1H)，2.24(d，J＝16.7Hz，1H)，1.73-1.38(m，3H)。
实施例15：(S)-(1，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)(2，7-二甲基-3-(1- 甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001122
以类似于实施例1的方式，使用1，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H23F3N8O的质量计算值为472.2；m/z实测值为473.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11-7.78(m，1H)，7.23-7.01(m，2H)，5.85-5.53(m，1H)，4.89-4.52(m，1H)，4.11-3.95(m，3H)，3.90-3.59(m，6H)，3.56-3.43(m，1H)，3.18-3.09(m，1H)，2.52(s，3H)，2.36-2.18(m，1H)，1.68-1.33(m，3H)。
实施例16：(S)-(3-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，7-二甲基-2，4，5，7-四 氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(喹啉-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001131
以类似于实施例1的方式，使用(S)-3-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，7-二甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体18)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用喹啉-6-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H24N6O2的质量计算值为416.2；m/z实测值为417.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(dd，J＝4.2，1.7Hz，1H)，8.53-8.40(m，1H)，8.15-8.03(m，2H)，7.84-7.72(m，2H)，7.61(dd，J＝8.3，4.2Hz，1H)，5.68-5.43(m，1H)，4.78-4.55(m，1H)，3.84(s，3H)，3.76-3.67(m，6H)，3.22-3.10(m，1H)，2.69-2.57(m，1H)，2.41-2.26(m，1H)，1.48(s，3H)。
实施例17：(S)-(4，6-二氟吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3- (三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001132
以类似于实施例1的方式，使用4，6-二氟吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸钾(中间体3)代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H18F5N7O的质量计算值为479.2；m/z实测值为480.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.22-9.06(m，1H)，8.43-8.24(m，1H)，7.74-7.58(m，1H)，7.20-6.95(m，1H)，5.74-5.42(m，1H)，4.38-4.10(m，1H)，3.82-3.76(m，3H)，3.74-3.60(m，3H)，3.23-2.73(m，1H)，2.74-2.58(m，1H)，2.42-2.25(m，1H)，1.60-1.40(m，3H)。
实施例18：(S)-(5，7-二氟喹啉-3-基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)- 1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001141
以类似于实施例1的方式，使用5，7-二氟喹啉-3-甲酸锂(中间体4)代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H19F5N6O的质量计算值为490.15；m/z实测值为491.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.14-9.00(m，1H)，8.66-8.48(m，1H)，7.90-7.60(m，2H)，7.16-7.05(m，1H)，5.77-5.57(m，1H)，4.75(d，J＝75.1Hz，1H)，3.90-3.78(m，3H)，3.77-3.64(m，3H)，2.82-2.58(m，2H)，2.32(d，J＝14.6Hz，1H)，1.66-1.31(m，3H)。
实施例19：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001142
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H19F4N7O的质量计算值为461.2；m/z实测值为462.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.70(dd，J＝6.9，1.4Hz，1H)，8.27(d，J＝1.5Hz，1H)，7.33-7.14(m，2H)，7.09-6.96(m，1H)，5.77-5.46(m，1H)，4.95-4.51(m，1H)，4.05(s，3H)，3.98(s，3H)，3.24-3.11(m，1H)，2.82-2.72(m，1H)，2.68-2.55(m，1H)，1.51-1.39(m，3H)。
实施例20：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-甲氧基喹啉-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001151
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用2-甲氧基喹啉-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H23F3N6O2的质量计算值为484.2；m/z实测值为485.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.79(m，1H)，7.79-7.32(m，3H)，7.32-6.95(m，2H)，5.83-5.65(m，1H)，5.05-4.27(m，1H)，4.12-3.84(m，9H)，3.48-3.37(m，1H)，3.30-3.10(m，1H)，3.03-2.63(m，1H)，1.71-1.32(m，3H)。
实施例21：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(7-氟-1-甲基-1H-吲唑-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001161
以类似于实施例1的方式，使用7-氟-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H21F4N7O的质量计算值为475.2；m/z实测值为476.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(s，1H)，7.29(dd，J＝12.0，7.8Hz，1H)，7.22-7.06(m，2H)，5.84-5.54(m，1H)，4.92-4.44(m，1H)，4.28-4.13(m，3H)，3.80(s，3H)，3.71(s，3H)，3.18(d，J＝4.8Hz，1H)，2.61(d，J＝54.6Hz，1H)，2.41-2.18(m，1H)，1.53(s，3H)。
实施例22：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001162
以类似于实施例1的方式，使用5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H21F4N7O的质量计算值为475.2；m/z实测值为476.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.62(m，2H)，7.47-7.33(m，1H)，7.11(s，1H)，6.26-5.62(m，1H)，5.12-4.63(m，1H)，4.13(d，J＝15.4Hz，3H)，3.85-3.77(m，3H)，3.74-3.63(m，3H)，3.20-3.11(m，1H)，2.78-2.64(m，1H)，2.46-2.35(m，1H)，1.57(d，J＝27.2Hz，3H)。
实施例23：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-甲基-2H-吲唑-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001171
以类似于实施例1的方式，使用2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸钾(中间体5)代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H22F3N7O的质量计算值为457.2；m/z实测值为458.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，7.75-7.64(m，1H)，7.30(dd，J＝8.7，6.7Hz，1H)，7.17-7.04(m，2H)，5.86-5.50(m，1H)，4.96-4.47(m，1H)，4.18(s，3H)，3.81(s，3H)，3.77-3.65(m，3H)，2.69-2.53(m，1H)，2.64-2.55(m，1H)，2.42-2.24(m，1H)，1.53(s，3H)。
实施例24：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(7-氟-2-甲基喹啉-3-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001172
以类似于实施例1的方式，使用7-氟-2-甲基喹啉-3-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H22F4N6O的质量计算值为486.2；m/z实测值为487.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.18-8.00(m，1H)，7.73(dd，J＝10.5，2.6Hz，1H)，7.64-7.47(m，1H)，7.18-6.98(m，1H)，5.90-5.56(m，1H)，4.85-4.38(m，1H)，3.80(s，3H)，3.74(s，3H)，3.67(s，1H)，3.29(s，1H)，2.60(s，3H)，2.34-2.19(m，1H)，1.66-1.47(m，3H)。
实施例25：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2，6-二甲基喹啉-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001181
以类似于实施例1的方式，使用2，6-二甲基喹啉-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C25H25F3N6O的质量计算值为482.2；m/z实测值为483.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(dd，J＝8.7，4.1Hz，1H)，7.69-7.20(m，3H)，7.17-7.02(m，1H)，5.93-5.74(m，1H)，4.88-4.28(m，1H)，3.87-3.60(m，6H)，3.27-3.14(m，1H)，3.04-2.72(m，1H)，2.73-2.63(m，4H)，2.42(s，1H)，2.35-2.14(m，2H)，1.69-1.39(m，3H)。
实施例26：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(6-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001191
以类似于实施例1的方式，使用6-甲氧基-2-甲基喹啉-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C25H25F3N6O2的质量计算值为498.2；m/z实测值为499.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，J＝9.1Hz，1H)，7.54-7.26(m，2H)，7.13-6.87(m，2H)，5.98-5.68(m，1H)，4.97-4.30(m，1H)，3.85-3.73(m，6H)，3.72-3.43(m，3H)，3.21-3.14(m，1H)，2.71-2.59(m，3H)，2.60-2.55(m，1H)，2.24(d，J＝14.5Hz，1H)，1.72-1.35(m，3H)。
实施例27：(S)-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001192
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体15)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸锂(中间体6)代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H20F5N7O的质量计算值为494.2；m/z实测值为495.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90-7.79(m，1H)，7.55(t，J＝9.3，2.7Hz，1H)，7.15-6.97(m，1H)，5.65(q，J＝6.7Hz，1H)，5.10-4.61(m，1H)，4.13-4.01(m，6H)，3.92-3.83(m，1H)，3.61(d，J＝28.2Hz，3H)，3.18-3.02(m，1H)，2.33-2.13(m，1H)，1.47(dd，J＝24.0，6.7Hz，3H)。
实施例28：(S)-(4，6-二氟-1H-吲唑-3-基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001201
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体15)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用4，6-二氟-1H-吲唑-3-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H18F5N7O的质量计算值为479.2；m/z实测值为480.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝5.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝9.1，2.1Hz，1H)，7.11-6.91(m，1H)，5.65(q，J＝6.6Hz，1H)，4.87(dd，J＝127.6，9.1Hz，1H)，4.11-4.02(m，3H)，3.95-3.80(m，1H)，3.67-3.52(m，3H)，3.20-2.96(m，2H)，2.45-2.16(m，1H)，1.48(dd，J＝19.5，6.7Hz，3H)。
实施例29：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001211
以类似于实施例1的方式，使用2-(三氟甲基)苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H19F6N5O的质量计算值为471.2；m/z实测值为472.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87-7.46(m，4H)，7.18-6.94(m，1H)，5.76-5.42(m，1H)，4.66-4.30(m，1H)，3.84-3.60(m，6H)，3.27-3.17(m，1H)，2.65-2.52(m，1H)，2.37-2.16(m，1H)，1.56-1.34(m，3H)。
实施例30：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-氟-4-甲基苯基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001212
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体15)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用2-氟-4-甲基苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H21F4N5O的质量计算值为435.2；m/z实测值为436.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝10.7Hz，1H)，7.36-7.02(m，3H)，5.58(q，J＝6.7Hz，1H)，4.74-4.50(m，1H)，4.10-4.02(m，3H)，3.68-3.53(m，3H)，3.49(dd，J＝13.9，5.0Hz，1H)，3.25-2.97(m，1H)，2.36(s，3H)，2.26-2.18(m，1H)，1.54-1.30(m，3H)。
实施例31：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(1-甲基-1H-吲唑-7-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001221
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体15)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用1-甲基-1H-吲唑-7-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H22F3N7O的质量计算值为457.2；m/z实测值为458.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21-8.09(m，1H)，7.99-7.76(m，2H)，7.44-7.15(m，2H)，5.92-5.50(m，1H)，4.86-4.38(m，1H)，4.12-3.78(m，6H)，3.65(s，3H)，3.54-3.43(m，1H)，2.43-2.03(m，2H)，1.49(dd，J＝47.5，6.7Hz，3H)。
实施例32：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001222
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体15)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H21F3N8O的质量计算值为458.2；m/z实测值为459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(d，J＝4.7Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.88-7.77(m，1H)，7.25(d，J＝4.6Hz，1H)，5.73-5.59(m，1H)，4.82-4.45(m，1H)，4.15-3.98(m，6H)，3.68-3.51(m，3H)，3.50-3.38(m，1H)，2.44-2.28(m，1H)，2.23-2.08(m，1H)，1.60-1.30(m，3H)。
实施例33：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2，8-二甲基喹啉-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001231
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体15)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用2，8-二甲基喹啉-6-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C25H25F3N6O的质量计算值为482.2；m/z实测值为483.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93-7.76(m，2H)，7.64-7.38(m，2H)，5.74-5.44(m，1H)，4.85-4.53(m，1H)，4.10-3.99(m，3H)，3.75-3.54(m，3H)，3.18(d，J＝5.1Hz，1H)，2.76-2.68(m，6H)，2.55(d，J＝6.9Hz，1H)，2.37-2.17(m，1H)，1.50(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例34：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(6-氟-2-甲基喹啉-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001241
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体15)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用6-氟-2-甲基喹啉-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H22F4N6O的质量计算值为486.2；m/z实测值为487.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.84(d，J＝24.8Hz，1H)，7.65(d，J＝61.9Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.37-7.14(m，1H)，5.88-5.58(m，1H)，4.87-4.27(m，1H)，4.11-3.98(m，3H)，3.71-3.54(m，4H)，2.71-2.62(m，3H)，2.47-2.04(m，2H)，1.69-1.34(m，3H)。
实施例35：(S)-(2-氯-3-甲氧基苯基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)- 1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001242
以类似于实施例1的方式，使用2-氯-3-甲氧基苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H21ClF3N5O2的质量计算值为467.1；m/z实测值为468.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.37-7.21(m，0.9H)，7.00-6.86(m，2H)，6.77(dd，J＝7.6，1.3Hz，0.1H)，6.63-6.56(m，1H)，5.99-5.89(m，0.60H)，5.03-4.65(m，0.73H)，3.97-3.88(m，3H)，3.84-3.67(m，6H)，3.60-3.50(m，0.70H)，3.41-3.20(m，0.69H)，3.15-2.98(m，0.43H)，2.87-2.68(m，0.66H)，2.48-2.36(m，0.80H)，2.26-2.16(m，0.62H)，1.66-1.60(m，1.83H)，1.51-1.39(m，1.38H)。
实施例36：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(3-甲氧基-2-甲基苯基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001251
以类似于实施例1的方式，使用3-甲氧基-2-甲基苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H24F3N5O2的质量计算值为447.2；m/z实测值为448.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.26-7.13(m，1H)，6.88-6.75(m，2H)，6.67-6.57(m，1H)，6.01-5.93(m，0.57H)，5.04-4.91(m，0.52H)，4.70(q，J＝6.8Hz，0.26H)，3.89-3.54(m，10H)，3.27-3.01(m，1H)，2.79-2.69(m，0.41H)，2.50-2.39(m，1H)，2.27-2.13(m，2.85H)，1.97(s，0.84H)，1.66-1.60(m，1.70H)，1.46-1.35(m，1.30H)。
实施例37：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(5-氟-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001252
以类似于实施例1的方式，使用5-氟-2-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H21F4N7O的质量计算值为487.2；m/z实测值为488.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.85-7.46(m，3H)，7.26-7.08(m，2H)，6.62-6.17(m，2H)，5.79-5.72(m，0.81H)，4.86-4.64(m，0.59H)，3.82-3.64(m，7H)，3.56-3.42(m，0.83H)，3.16-2.90(m，1H)，2.53-2.35(m，0.79H)，2.29-2.17(m，0.71H)，1.96-1.90(m，0.33H)，1.52-1.34(m，2.34H)。
实施例38：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(3-甲氧基苯基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001261
以类似于实施例1的方式，使用3-甲氧基苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H22F3N5O2的质量计算值为433.2；m/z实测值为434.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，7.00-6.94(m，3H)，6.59(d，J＝0.6Hz，1H)，5.86(brs，0.37H)，5.09-4.76(m，0.58H)，3.84-3.80(m，7H)，3.72(br s，3H)，3.34-3.00(m，1H)，2.81-2.47(m，1H)，2.34(br s，1H)，1.59(br s，3H)。
实施例39：(S)-(3-氯-5-甲氧基苯基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)- 1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001262
以类似于实施例1的方式，使用3-氯-5-甲氧基苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H21C1F3N5O2的质量计算值为467.1；m/z实测值为468.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ6.99-6.94(m，2H)，6.83(s，1H)，6.60(s，1H)，5.83(s，0.40H)，5.03-4.73(m，0.63H)，3.86-3.65(m，10H)，3.38-3.01(m，1H)，2.81-2.47(m，1H)，2.35(s，1H)，1.56(s，3H)。
实施例40：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(4-甲氧基-2-甲基苯基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001271
以类似于实施例1的方式，使用4-甲氧基-2-甲基苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H24F3N5O2的质量计算值为447.2；m/z实测值为448.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.22-7.06(m，1H)，6.80-6.69(m，2H)，6.63-6.56(m，1H)，5.94(brs，0.54H)，5.01-4.66(m，0.60H)，3.85-3.56(m，10H)，3.28-2.98(m，1H)，2.79-2.66(m，0.36H)，2.50-2.06(m，4.77H)，1.61(d，J＝6.8Hz，1.53H)，1.41(br s，1.41H)。
实施例41：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001272
以类似于实施例1的方式，使用2-甲氧基-4-甲基苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H24F3N5O2的质量计算值为447.2；m/z实测值为448.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.19-6.96(m，1H)，6.88-6.66(m，2H)，6.62-6.53(m，1H)，5.93(q，J＝6.7Hz，0.60H)，5.03-4.73(m，0.67H)，3.90-3.54(m，10H)，3.31-2.95(m，0.90H)，2.79-2.60(m，0.65H)，2.44-2.33(m，4H)，2.25-2.15(m，0.62H)，1.63-1.58(m，1.68H)，1.50-1.36(m，1.29H)。
实施例42：(S)-(2-氯-4-甲氧基苯基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)- 1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001281
以类似于实施例1的方式，使用2-氯-4-甲氧基苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H21ClF3N5O2的质量计算值为467.1；m/z实测值为468.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.30-7.18(m，1H)，7.09-6.78(m，2H)，6.62-6.57(m，1H)，5.97-5.90(m，0.61H)，5.00-4.70(m，0.71H)，3.87-3.68(m，9.86H)，3.63-3.54(m，0.63H)，3.42-2.97(m，0.90H)，2.80-2.68(m，0.60H)，2.46-2.35(m，0.77H)，2.27-2.20(m，0.62H)，1.65-1.59(m，1.83H)，1.43-1.39(m，0.81H)。
实施例43：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(3，4-二甲基苯基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001291
以类似于实施例1的方式，使用3，4-二甲基苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H24F3N5O的质量计算值为431.2；m/z实测值为432.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.20(s，1H)，7.18-7.12(m，2H)，6.61-6.58(m，1H)，5.85(br s，0.23H)，5.15-4.70(m，0.24H)，4.01-3.61(m，7H)，3.37-2.99(m，0.58H)，2.83-2.51(m，0.65H)，2.39-2.22(m，7.79H)，1.57(br s，3H)。
实施例44：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(异喹啉-1-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001292
以类似于实施例1的方式，使用异喹啉-1-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H21F3N6O的质量计算值为454.2；m/z实测值为455.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.56-8.50(m，1H)，8.07-7.98(m，1H)，7.91-7.86(m，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.66-7.56(m，1H)，6.63-6.55(m，1H)，6.09(q，J＝6.8Hz，0.62H)，5.18-5.11(m，0.36H)，4.81(q，J＝6.7Hz，0.35H)，3.85-3.73(m，4.87H)，3.65(s，1H)，3.53-3.45(m，0.63H)，3.33-3.15(m，1H)，2.92-2.64(m，1H)，2.55-2.47(m，0.34H)，2.21-2.14(m，0.64H)，1.75(d，J＝6.8Hz，1.88H)，1.46(d，J＝6.8Hz，1.04H)。
实施例45：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(1-甲基-1H-吲哚-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001301
以类似于实施例1的方式，使用1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H23F3N6O的质量计算值为456.2；m/z实测值为457.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.15-7.06(m，2H)，6.59(s，1H)，6.43(br s，1H)，6.04(br s，0.51H)，5.07(br s，J＝44.6Hz，0.60H)，3.91-3.61(m，10H)，3.22(br s，1H)，2.90-2.07(m，2H)，1.76-1.38(m，3H)。
实施例46：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001302
以类似于实施例1的方式，使用1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H23F3N6O的质量计算值为457.2；m/z实测值为458.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝4.8Hz，1H)，7.29-7.20(m，1H)，7.05(d，J＝4.8Hz，1H)，6.66-6.57(m，1H)，6.48-6.32(m，1H)，6.05-5.96(m，0.54H)，5.07-4.86(m，0.75H)，3.92(s，3H)，3.87-3.62(m，7H)，3.34-3.06(m，1H)，2.88-2.16(m，2H)，1.68(d，J＝6.7Hz，2H)，1.43(br s，1H)。
实施例47：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001311
以类似于实施例1的方式，使用5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸(中间体8)代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H21F4N7O的质量计算值为475.2；m/z实测值为476.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，7.31(s，1H)，6.60(d，J＝19.2Hz，1H)，6.46-5.98(m，1H)，5.10-4.78(m，0.74H)，3.96-3.60(m，10H)，3.47-3.09(m，1H)，2.86-2.65(m，0.71H)，2.54-2.15(m，1.27H)，1.69(d，J＝6.7Hz，2H)，1.52-1.33(m，1H)。
实施例48：(S)-(2-氯-3-甲氧基苯基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001312
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用2-氯-3-甲氧基苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H21ClF3NsO2的质量计算值为467.1；m/z实测值为468.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.35-7.17(m，1.20H)，7.00-6.87(m，1.80H)，6.78-6.64(m，1H)，5.96-5.85(m，0.55H)，5.06-4.96(m，0.39H)，4.86-4.78(m，0.11H)，4.69-4.62(m，0.24H)，4.10-4.00(m，6H)，3.96-3.88(m，3H)，3.61-3.50(m，0.56H)，3.42-3.22(m，0.54H)，3.18-3.02(m，0.37H)，2.97-2.85(m，0.61H)，2.74-2.46(m，1.35H)，1.67-1.58(m，1.80H)，1.48(d，J＝6.8Hz，0.45H)，1.39(d，J＝6.7Hz，0.81H)。
实施例49：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001321
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H22F3N7O的质量计算值为457.2；m/z实测值为458.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，7.29-7.14(m，1H)，7.05(s，1H)，6.71(d，J＝55.2Hz，1H)，6.39(d，J＝81.9Hz，1H)，5.98(d，J＝7.0Hz，0.52H)，5.10-4.81(m，0.68H)，4.14-3.87(m，9.56H)，3.67(d，J＝13.5Hz，0.56H)，3.36-3.11(m，1H)，3.03-2.44(m，2H)，1.66(d，J＝6.8Hz，1.75H)，1.40(d，J＝6.7Hz，1.22H)。
实施例50：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(3-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001331
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用3-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体26)代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H23F3N8O的质量计算值为484.2；m/z实测值为485.3[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.00-7.95(m，2H)，7.81(s，2H)，7.22(s，1H)，6.72(s，1H)，5.86(br s，0.4H)，5.06-4.83(m，0.69H)，4.13-3.97(m，6.56H)，3.91-3.83(m，0.39H)，3.41-3.08(m，0.83H)，3.00-2.55(m，2H)，2.47(s，3.32H)，1.60(s，3H)。
实施例51：(S)-(2-氯-3-甲氧基苯基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001332
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体15)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用2-氯-3-甲氧基苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H21ClF3NsO2的质量计算值为467.1；m/z实测值为468.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50-7.44(m，1H)，7.33-7.20(m，1H)，6.97-6.86(m，1H)，5.95-5.86(m，0.58H)，4.99-4.90(m，0.46H)，4.81(q，J＝6.7Hz，0.15H)，4.65(q，J＝6.8Hz，0.30H)，4.11-4.06(m，3H)，3.96-3.88(m，3H)，3.70-3.61(m，3H)，3.56-3.44(m，0.59H)，3.38-3.30(m，0.37H)，3.27-3.18(m，0.18H)，3.14-2.97(m，0.41H)，2.78-2.63(m，0.61H)，2.42-2.31(m，0.84H)，2.21-2.15(m，0.57H)，1.67-1.58(m，2.27H)，1.48(d，J＝6.8Hz，0.45H)，1.40(d，J＝6.8Hz，0.87H)。
实施例52：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001341
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体15)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H22F3N7O的质量计算值为457.2；m/z实测值为458.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝4.8Hz，1H)，7.52-7.43(m，1H)，7.25-7.18(m，1H)，7.04(d，J＝4.8Hz，1H)，6.47-6.24(m，1H)，6.03-5.92(m，0.69H)，5.04-4.81(m，1.16H)，4.13-4.05(m，2.36)，3.91(s，3H)，3.73-3.57(m，3.45H)，3.33-3.06(m，1.29)，2.83-2.67(m，0.49)，2.50-2.38(m，1.13H)，2.23-2.12(m，0.62H)，1.67(d，J＝6.8Hz，1.8H)，1.57(s，3.80H)，1.40(d，J＝6.8Hz，1.15H)。
实施例53：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(3-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001351
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体15)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用3-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体26)代替2-甲基喹啉-5-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H23F3N8O的质量计算值为484.2；m/z实测值为485.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.00-7.93(m，2H)，7.81(s，2H)，7.48(s，1H)，7.22(s，1H)，5.84(br s，0.50H)，5.05-4.76(m，1H)，4.09(s，3.H)，3.88-3.56(m，4H)，3.39-3.03(m，1H)，2.78-2.52(m，1H)，2.47(s，3H)，2.42-2.21(m，1H)，1.60(br s，3H)。
实施例54：(S)-色满-8-基(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5- 基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001352
以类似于实施例1的方式，使用色满-8-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。使用DMF代替DCM。MS(ESI)：C23H24F3N5O2的质量计算值为459.2；m/z实测值为460.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.12-6.99(m，1.78H)，6.95-6.77(m，1.21H)，6.62-6.55(m，0.96H)，5.93(p，J＝7.0Hz，0.59H)，5.02-4.78(m，0.87H)，4.30-3.61(m，8.88H)，3.35-3.15(m，0.65H)，3.11-2.94(m，0.47H)，2.88-2.62(m，2.78H)，2.47-2.31(m，0.73H)，2.28-2.15(m，0.62H)，2.12-1.85(m，2.09H)，1.69-1.34(m，3H)。
实施例55：(S)-色满-7-基(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5- 基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001361
以类似于实施例1的方式，使用色满-7-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。使用DMF代替DCM。MS(ESI)：C23H24F3N5O2的质量计算值为459.2；m/z实测值为460.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.13(d，J＝7.7Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.84(d，J＝7.7Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.54(s，0.65H)，4.92-4.42(m，0.34H)，4.20-4.10(m，2H)，3.83-3.59(m，7H)，3.26-2.98(m，1H)，2.77(t，J＝6.4Hz，2H)，2.64-2.56(m，1H)，2.38-2.22(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.53-1.36(m，3H)。
实施例56：(S)-苯并[d]噻唑-6-基(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡 唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001371
以类似于实施例1的方式，使用苯并[d]噻唑-6-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。使用DMF代替DCM。MS(ESI)：C21H19F3N6OS的质量计算值为460.1；m/z实测值为461.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.10(s，1H)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.90(br s，0.43H)，5.18-4.69(m，0.74H)，4.00-3.55(m，6.75H)，3.44-3.04(m，1H)，2.89-2.23(m，2H)，1.80-1.41(m，3H)。
实施例57：(S)-苯并[d]噻唑-7-基(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡 唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001372
以类似于实施例1的方式，使用苯并[d]噻唑-7-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。使用DMF代替DCM。MS(ESI)：C21H19F3N6OS的质量计算值为460.1；m/z实测值为461.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.07(s，1H)，8.25-8.19(m，1H)，7.61-7.48(m，2H)，6.60(s，1H)，5.99-5.21(m，0.69H)，4.73-3.59(m，7.2H)，3.37-3.20(m，1H)，2.81-2.60(m，1H)，2.45-2.31(m，1H)，1.74-1.59(m，3H)。
实施例58：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001381
以类似于实施例1的方式，使用2-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。使用DMF代替DCM。MS(ESI)：C22H21F3N6OS的质量计算值为474.1；m/z实测值为475.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.52-7.47(m，1H)，6.60(s，1H)，6.05-5.68(m，0.48H)，5.25-4.63(m，0.83H)，4.05-3.59(m，6.82H)，3.44-3.05(m，1H)，2.93-2.52(m，4H)，2.47-2.26(m，1H)，1.71-1.50(m，3H)。
实施例59：(S)-苯并[d]噻唑-6-基(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡 唑-4-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001382
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体15)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用苯并[d]噻唑-6-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。使用DMF代替DCM。MS(ESI)：C21H19F3N6OS的质量计算值为460.1；m/z实测值为461.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.08(s，1H)，8.17(d，J＝8.3Hz，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.57(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，5.86(br s，0.46H)，5.16-4.65(m，0.86H)，4.10(s，3H)，3.90-3.51(m，3.44H)，3.41-3.02(m，1H)，2.82-2.47(m，1H)，2.44-2.19(m，1H)，1.69-1.52(m，3H)。
实施例60：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001391
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体15)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用2-甲氧基-3-甲基异烟酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。使用DMF代替DCM。MS(ESI)：C21H23F3N6O2的质量计算值为448.2；m/z实测值为449.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.11-7.96(m，1H)，7.51-7.42(m，1H)，6.81-6.55(m，1H)，5.94-5.85(m，1H)，4.95-4.87(m，0.45H)，4.84-4.77(m，0.12H)，4.62(q，J＝6.7Hz，0.30H)，4.12-4.04(m，3H)，4.01-3.91(m，3H)，3.72-3.59(m，3H)，3.56-3.44(m，0.59H)，3.30-3.20(m，0.55H)，3.04(td，J＝12.7，4.0Hz，0.44H)，2.71-2.59(m，0.44H)，2.46-2.32(m，1H)，2.25-2.09(m，2.65H)，1.93(s，1H)，1.65-1.35(m，3H)。
实施例61：(S)-色满-7-基(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4- 基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001392
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶·HCl盐(中间体19)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用色满-7-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。使用DMF代替DCM。MS(ESI)：C23H24F3N5O2的质量计算值为459.2；m/z实测值为460.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.44-7.42(m，1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.89-6.84(m，1H)，6.82-6.80(m，1H)，5.79(s，0.48H)，5.11-4.65(m，1H)，4.23-4.14(m，2H)，4.03(s，3H)，3.92-3.74(m，0.52H)，3.63(s，3H)，3.30-2.95(m，1H)，2.79(t，J＝6.4Hz，2H)，2.71-2.43(m，1H)，2.38-2.17(m，1H)，2.04-1.97(m，2H)，1.64-1.44(m，3H)。
实施例62：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑 并[3，4-c]吡啶-6-基)(喹啉-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001401
向微波小瓶中装入(S)-2，7-二甲基-6-(喹啉-6-羰基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(中间体25，15mg，33μmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(8.2mg，39.6μmol)、XPhos-Pd-G2预催化剂(1.3mg，1.65μmol)、饱和Na2CO3水溶液(0.11mL)和1，4-二
Figure BDA0003863787030001402
烷(0.45mL)。在真空下抽空顶部空间并用N2重填(×3)，并且然后将反应在微波反应器中在110℃下搅拌30min。在冷却至室温后，将混合物用DCM和H2O稀释，分离各层，并水层用DCM(×2)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到白色泡沫(7.3mg，57％收率)。MS(ESI)：C22H22N6O的质量计算值为386.2；m/z实测值为387.2[M+H]+。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.98(dd，J＝4.2，1.8Hz，1H)，8.23-8.13(m，2H)，7.93(s，1H)，7.75(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.49-7.44(m，2H)，5.89(br s，0.35H)，5.06-4.83(m，0.74H)，4.04-3.72(m，7H)，3.43-3.10(m，1H)，2.97-2.66(m，1H)，2.62-2.39(m，1H)，1.61(br s，J＝20.6Hz，3H)。
实施例63：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氧甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(喹啉-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001411
以类似于实施例62的方式，使用1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H21F3N6O的质量计算值为454.2；m/z实测值为455.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.98(dd，J＝4.2，1.7Hz，1H)，8.25-8.12(m，2H)，7.93(s，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.3，4.2Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.89(br s，0.42H)，4.95(br s，0.66H)，4.12-3.78(m，7H)，3.45-3.10(m，1H)，3.05-2.53(m，2H)，1.58(br s，3H)。
实施例64：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5，7-四氢- 6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(喹啉-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001412
以类似于实施例62的方式，使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H一吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H19F3N6O的质量计算值为440.2；m/z实测值为441.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ9.00(d，J＝4.0Hz，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，8.17(d，1H)，7.93(d，J＝7.2Hz，2H)，7.90(s，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.2，4.1Hz，1H)，6.01-5.79(m，1H)，5.05-4.85(m，1H)，3.97-3.73(m，3H)，3.37-3.17(m，1H)，3.01-2.80(m，1H)，2.58-2.38(m，1H)，1.64(s，3H)。
实施例65：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(喹啉-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001421
以类似于实施例62的方式，使用1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H21F3N6O的质量计算值为454.2；m/z实测值为455.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.91(d，J＝3.3Hz，1H)，8.36(d，J＝8.1Hz，1H)，8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.2，4.2Hz，1H)，6.79(s，1H)，5.73-5.58(m，1H)，4.90-4.62(m，1H)，3.85(s，3H)，3.73(s，3H)，3.36-3.24(m，1H)，2.81-2.72(m，1H)，2.40-2.27(m，1H)，1.56(d，J＝5.9Hz，3H)。
实施例66：(S)-(3-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2，7-二甲基-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑 并[3，4-c]吡啶-6-基)(喹啉-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001431
以类似于实施例62的方式，使用1-乙基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H24N6O的质量计算值为400.2；m/z实测值为401.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.91(d，J＝3.8Hz，1H)，8.36(d，J＝8.1Hz，1H)，8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.76-7.66(m，2H)，7.52(dd，J＝8.2，4.1Hz，1H)，6.38(s，1H)，5.68-5.49(m，1H)，4.22(q，J＝7.3，7.3，7.2Hz，2H)，4.09-3.73(m，4H)，3.38-3.16(m，1H)，2.90-2.81(m，1H)，2.68-2.54(m，1H)，1.53(d，J＝5.8Hz，3H)，1.49(t，J＝7.3，7.3Hz，3H)。
实施例67：(S)-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，7-二甲基-2，4，5，7-四氢- 6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(喹啉-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001432
以类似于实施例62的方式，使用1-(二氟甲基)-3-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡唑代替1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H20F2N6O的质量计算值为422.2；m/z实测值为423.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98-8.92(m，1H)，8.20-8.10(m，2H)，7.92-7.84(m，2H)，7.76-7.69(m，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.23(t，J＝60.6，60.6Hz，1H)，6.58(s，1H)，5.90-4.88(m，1H)，4.14-3.98(m，3H)，3.98-3.67(m，1H)，3.41-3.11(m，1H)，3.06-2.79(m，1H)，2.77-2.58(m，1H)，1.63-1.42(m，3H)。
实施例68：(S)-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-5-基)-2，7-二甲基-2，4，5，7-四氢-6H-吡 唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(喹啉-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001441
以类似于实施例62的方式，使用1-环丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H24N6O的质量计算值为412.2；m/z实测值为413.2[M+H]+。1HNMR(500MHz，MeOD)δ8.96-8.92(m，1H)，8.48(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(d，J＝8.7Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.87-7.79(m，1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.57(s，1H)，6.47(d，J＝2.0Hz，1H)，5.91-5.73(m，1H)，3.97-3.78(m，1H)，3.78-3.59(m，3H)，3.55-3.49(m，1H)，3.49-3.36(m，1H)，2.84-2.71(m，1H)，2.59-2.37(m，1H)，1.70-1.55(m，3H)，1.09-1.01(m，1H)，1.01-0.91(m，3H)。
实施例69：(S)-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，7-二甲基-2，4，5，7-四氢- 6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(喹啉-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001442
以类似于实施例62的方式，使用1-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡唑代替1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H20F2N6O的质量计算值为422.2；m/z实测值为423.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01-8.95(m，1H)，8.63(s，1H)，8.51-8.44(m，1H)，8.14(s，1H)，8.13-8.08(m，2H)，8.05-7.74(m，2H)，7.65-7.57(m，1H)，5.68-4.66(m，1H)，3.98-3.79(m，3H)，3.79-3.61(m，1H)，3.32-3.04(m，1H)，2.92-2.80(m，1H)，2.49-2.36(m，1H)，1.57-1.41(m，3H)。
实施例70：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5，7-四氢- 6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(喹啉-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001451
以类似于实施例62的方式，使用2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶代替1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C26H23N7O的质量计算值为449.2；m/z实测值为450.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.97-8.93(m，1H)，8.87(s，1H)，8.52-8.46(m，2H)，8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，8.13-8.07(m，1H)，8.04(s，1H)，8.04-7.96(m，2H)，7.90-7.82(m，1H)，7.64(dd，1H)，7.36(t，1H)，5.91-5.68(m，1H)，3.99(s，3H)，3.89-3.83(m，1H)，3.53-3.38(m，1H)，3.00-2.89(m，1H)，2.66-2.53(m，1H)，1.67-1.56(m，3H)。
实施例71：(S)-(3-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，7-二甲基-2，4，5，7-四 氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(喹啉-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001452
以类似于实施例62的方式，使用1-(环丙基甲基)-5-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡唑代替1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C25H26N6O的质量计算值为426.2；m/z实测值为427.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.97-8.92(m，1H)，8.48(d，J＝8.3Hz，1H)，8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.91-7.80(m，1H)，7.67-7.60(m，2H)，6.50(s，1H)，6.01-5.63(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，3.92-3.77(m，2H)，3.77-3.57(m，3H)，3.50-3.34(m，1H)，2.82-2.64(m，1H)，2.56-2.27(m，1H)，1.70-1.54(m，3H)，1.11-1.03(m，1H)，0.56-0.45(m，2H)，0.29-0.10(m，1H)，0.10-0.02(m，1H)。
实施例72：((5R，9S)-3-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-4，5，6，7，8，9-六 氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)(2-氟-4-甲基苯基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001461
以类似于实施例1的方式，使用(5R，9S)-3-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑(中间体23)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用2-氟-4-甲基苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H26FN5O的质量计算值为407.2；m/z实测值为408.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.36-6.99(m，3H)，6.36-5.62(m，2H)，5.11-4.50(m，1H)，4.13-3.81(m，1H)，3.76-3.48(m，6H)，2.94-2.58(m，1H)，2.35(d，J＝9.6Hz，3H)，2.20(d，J＝5.8Hz，3H)，1.90-1.28(m，6H)。
实施例73：((5R，9S)-3-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-4，5，6，7，8，9-六 氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)(3-甲氧基-2-甲基苯基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001471
以类似于实施例1的方式，使用(5R，9S)-3-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑(中间体23)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用3-甲氧基-2-甲基苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H29N5O2的质量计算值为419.2；m/z实测值为420.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.35-7.15(m，1H)，7.07-6.40(m，2H)，6.33-6.19(m，1H)，5.80(s，1H)，4.54-4.39(m，1H)，3.86-3.77(m，3H)，3.74-3.51(m，6H)，2.98-2.83(m，1H)，2.72-2.53(m，1H)，2.44-2.26(m，1H)，2.23-2.10(m，5H)，1.80-1.34(m，6H)。
实施例74：(3-甲氧基-2-甲基苯基)((5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氪甲基)- 1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001472
以类似于实施例1的方式，使用(5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑(中间体20)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用3-甲氧基-2-甲基苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H26F3N5O2的质量计算值为473.2；m/z实测值为474.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32-7.14(m，1H)，7.14-7.05(m，1H)，7.06-6.94(m，1H)，6.90-6.41(m，1H)，5.96-5.74(m，1H)，5.22-4.92(m，1H)，4.60-4.36(m，1H)，3.89-3.78(m，4H)，3.76-3.67(m，3H)，3.63(d，J＝7.3Hz，1H)，3.08-2.79(m，1H)，2.48-2.26(m，1H)，2.23-2.06(m，2H)，1.95-1.31(m，7H)。
实施例75：色满-7-基((5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5- 基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001481
以类似于实施例1的方式，使用(5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑(中间体20)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用色满-7-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C25H26F3N5O2的质量计算值为485.2；m/z实测值为486.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19-7.03(m，2H)，6.85-6.61(m，2H)，4.91(d，J＝34.2Hz，1H)，4.22-3.99(m，3H)，3.79(s，3H)，3.66(d，J＝23.5Hz，3H)，2.96-2.69(m，3H)，2.39(dd，J＝33.7，16.4Hz，1H)，2.00-1.88(m，2H)，1.87-1.30(m，6H)。
实施例76：((5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6， 7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)(间甲苯基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001491
以类似于实施例1的方式，使用(5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑(中间体20)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用3-甲基苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H24F3N5O的质量计算值为443.2；m/z实测值为444.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43-7.02(m，5H)，5.80-5.56(m，1H)，5.04-4.73(m，1H)，3.80(s，3H)，3.72-3.49(m，3H)，3.00-2.69(m，1H)，2.39-2.30(m，4H)，1.98-1.30(m，6H)。
实施例77：(3-甲氧基-5-甲基苯基)((5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氧甲基)- 1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氧-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001492
以类似于实施例1的方式，使用(5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑(中间体20)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用3-甲氧基-5-甲基苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H26F3N5O2的质量计算值为473.2；m/z实测值为474.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16-7.06(m，1H)，6.94-6.63(m，3H)，5.78-5.62(m，1H)，5.08-4.78(m，1H)，3.83-3.72(m，6H)，3.72-3.56(m，3H)，2.99-2.67(m，1H)，2.39-2.25(m，4H)，1.96-1.34(m，6H)。
实施例78：((5R，9S)-3-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-4，5，6， 7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)(间甲苯基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001501
以类似于实施例1的方式，使用(5R，9S)-3-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑(中间体22)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用3-甲基苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H26F3N5O的质量计算值为457.2；m/z实测值为458.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45-6.98(m，5H)，5.83-5.59(m，1H)，5.08-4.76(m，1H)，4.07-3.99(m，2H)，3.72-3.56(m，3H)，2.97-2.67(m，1H)，2.45-2.26(m，4H)，2.02-1.38(m，6H)，1.35-1.26(m，3H)。
实施例79：(3-甲氧基-2-甲基苯基)((5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001511
以类似于实施例1的方式，使用(5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑(中间体21)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用3-甲氧基-2-甲基苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H26F3N5O2的质量计算值为473.2；m/z实测值为474.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33-7.09(m，2H)，7.04-6.33(m，2H)，5.84-5.58(m，1H)，5.26-5.00(m，1H)，4.53-4.37(m，1H)，4.10-3.99(m，4H)，3.95-3.74(m，4H)，3.23-3.07(m，1H)，2.97-2.79(m，1H)，2.77-2.52(m，1H)，2.21-2.08(m，1H)，1.90-1.29(m，7H)。
实施例80：((5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6， 7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001512
以类似于实施例1的方式，使用(5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑(中间体20)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用喹啉-6-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C25H23F3N6O的质量计算值为480.2；m/z实测值为481.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.04-8.86(m，1H)，8.48(t，J＝8.0Hz，1H)，8.19-8.01(m，2H)，7.84-7.67(m，1H)，7.70-7.48(m，1H)，7.20-7.05(m，1H)，5.91-5.59(m，1H)，4.21-4.00(m，1H)，3.82(s，3H)，3.67(d，J＝51.1Hz，3H)，3.02-2.80(m，1H)，2.37(d，J＝16.4Hz，1H)，2.10-1.33(m，6H)。
实施例81：(5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)((5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3- (三氧甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氧-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)甲 酮。
Figure BDA0003863787030001521
以类似于实施例1的方式，使用(5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑(中间体20)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H20F4N8O的质量计算值为488.2；m/z实测值为489.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，8.25-8.05(m，1H)，7.10(s，1H)，6.66-5.83(m，1H)，5.72-5.08(m，1H)，3.84-3.76(m，3H)，3.72-3.59(m，3H)，3.09-2.79(m，2H)，2.12-1.41(m，7H)。
实施例R2：(2-甲基-1，6-萘啶-5-基)((5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(＝氟甲 基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氧-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001531
以类似于实施例1的方式，使用(5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑(中间体20)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用2-甲基-1，6-萘啶-5-甲酸钾(中间体7)代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C25H24F3N7O的质量计算值为495.2；m/z实测值为496.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.76-8.61(m，1H)，8.18(dd，J＝18.9，8.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝12.6，5.9Hz，1H)，7.62-7.52(m，1H)，7.13(d，J＝11.4Hz，1H)，6.04-5.83(m，1H)，5.30-5.15(m，0.5H)，4.52-4.40(m，0.5H)，3.80(d，J＝15.9Hz，3H)，3.72(d，J＝1.2Hz，3H)，3.63-3.52(m，1H)，2.78-2.63(m，4H)，2.06-1.39(m，6H)。
实施例83：(5-氟喹啉-3-基)((5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡 唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001532
以类似于实施例1的方式，使用(5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑(中间体20)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用5-氟喹啉-3-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C25H22F4N6O的质量计算值为498.2；m/z实测值为499.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06-8.87(m，1H)，8.57-8.34(m，1H)，8.00-7.80(m，2H)，7.55(q，J＝8.6Hz，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，5.86-5.73(m，1H)，4.31-4.08(m，1H)，3.85-3.76(m，3H)，3.74-3.59(m，3H)，3.05-2.81(m，1H)，2.36(d，J＝16.4Hz，1H)，2.10-1.35(m，6H)。
实施例84：苯并[d]异
Figure BDA0003863787030001541
唑-3-基((5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001542
以类似于实施例1的方式，使用(5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑(中间体20)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用苯并[d]异
Figure BDA0003863787030001543
唑-3-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H21F3N6O2的质量计算值为470.2；m/z实测值为471.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.99-7.70(m，2H)，7.61-7.35(m，1H)，7.27-7.00(m，1H)，5.97-5.41(m，1H)，5.24-4.58(m，1H)，3.88-3.61(m，7H)，2.95(d，J＝64.1Hz，2H)，2.11-1.09(m，6H)。
实施例85：(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)((5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基- 3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基) 甲酮。
Figure BDA0003863787030001551
以类似于实施例1的方式，使用(5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑(中间体20)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H23F3N8O的质量计算值为484.2；m/z实测值为485.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.73-8.57(m，1H)，8.48-8.29(m，1H)，7.35(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.53-5.63(m，1H)，5.52-5.04(m，1H)，4.15(dd，J＝23.0，1.9Hz，3H)，3.80(s，3H)，3.68(dd，J＝19.9，1.9Hz，3H)，3.50-3.42(m，1H)，3.05-2.88(m，1H)，2.13-1.42(m，6H)。
实施例86：(5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)((5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟 甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001552
以类似于实施例1的方式，使用(5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑(中间体20)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H23F4N7O的质量计算值为501.2；m/z实测值为502.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90-7.75(m，1H)，7.68(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，7.47-7.31(m，1H)，7.19-6.99(m，1H)，6.46-5.80(m，1H)，5.56-5.07(m，1H)，4.15(dd，J＝23.4，2.0Hz，3H)，3.85-3.75(m，3H)，3.67(dd，J＝21.6，2.0Hz，3H)，3.06-2.84(m，1H)，2.06-1.39(m，7H)。
实施例87：((5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6， 7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001561
以类似于实施例1的方式，使用(5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑(中间体21)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用喹啉-6-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C25H23F3N6O的质量计算值为480.2；m/z实测值为481.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.05-8.91(m，1H)，8.48(d，J＝8.3Hz，1H)，8.16-8.01(m，2H)，7.82-7.53(m，2H)，7.25(d，J＝13.9Hz，1H)，5.76(s，1H)，5.13-4.74(m，1H)，4.09-3.89(m，6H)，3.20-2.99(m，1H)，2.68(dd，J＝49.5，16.6Hz，1H)，2.04-1.35(m，6H)。
实施例88：(6-氟-2-甲基喹啉-4-基)((5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001571
以类似于实施例1的方式，使用(5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑(中间体21)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用6-氟-2-甲基喹啉-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C26H24F4N6O的质量计算值为512.2；m/z实测值为513.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(d，J＝5.7Hz，1H)，7.83-7.47(m，2H)，7.41-6.77(m，2H)，5.96-5.75(m，1H)，4.46-4.33(m，1H)，4.10-3.74(m，7H)，3.14-2.96(m，1H)，2.73-2.61(m，3H)，2.09-1.35(m，6H)。
实施例89：(3-甲氧基-2-甲基苯基)((5R，8S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)- 1H-吡唑-5-基)-2，4，5，6，7，8-六氢-5，8-环亚氨基环庚[c]吡唑-9-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001572
以类似于实施例1的方式，使用(5R，8S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，6，7，8-六氢-5，8-环亚氨基环庚[c]吡唑(中间体24)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用3-甲氧基-2-甲基苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H24F3N5O2的质量计算值为459.2；m/z实测值为460.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.37-7.13(m，1H)，7.17-6.92(m，2H)，6.92-6.63(m，1H)，5.59-5.45(m，1H)，5.01-4.86(m，1H)，4.47-4.28(m，1H)，3.99-3.85(m，1H)，3.85-3.56(m，8H)，3.29-2.94(m，1H)，2.67-2.53(m，1H)，2.36-1.57(m，6H)。
实施例96-109、111、114-116、119、124-131、136-138为可根据所述方法制备的预示性化合物：
实施例90：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(5-氟-2-甲基喹啉-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001581
以类似于实施例1的方式，使用5-氟-2-甲基喹啉-6-甲酸(中间体27)代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H22F4N6O的质量计算值为486.2；m/z实测值为487.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95-7.86(m，1H)，7.68-7.57(m，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，6.64-6.59(m，1H)，6.02-5.94(m，0.66H)，5.01(dd，J＝5.0，13.1Hz，0.41H)，4.91(q，J＝6.6Hz，0.41H)，3.85-3.81(m，3H)，3.77(s，2H)，3.75-3.72(m，0.54H)，3.70(s，1H)，3.47-3.33(m，0.70H)，3.21-3.10(m，0.42H)，2.85-2.82(m，0.24H)，2.81-2.79(m，3H)，2.78-2.75(m，0.43H)，2.46(dd，J＝3.1，15.7Hz，0.49H)，2.35-2.26(m，0.73H)，1.67(d，J＝6.5Hz，2H)，1.51(d，J＝6.3Hz，1H)。
实施例91：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(7-氟-2-甲基喹啉-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001591
以类似于实施例1的方式，使用7-氟-2-甲基喹啉-6-甲酸(中间体28)代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H22F4N6O的质量计算值为486.2；m/z实测值为487.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.02(m，1H)，7.90-7.78(m，1H)，7.72(d，J＝10.7Hz，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，6.64-6.58(m，1H)，6.02-5.91(m，0.64H)，5.00(dd，J＝5.1，13.1Hz，0.35H)，4.87(q，J＝6.8Hz，0.35H)，3.85-3.80(m，3H)，3.78-3.69(m，3H)，3.69-3.65(m，0.63H)，3.47-3.31(m，0.64H)，3.20-3.09(m，0.37H)，2.84-2.78(m，1H)，2.78-2.75(m，3H)，2.46(dd，J＝2.8，15.4Hz，0.48H)，2.35-2.24(m，0.62H)，1.67(d，J＝6.7Hz，2H)，1.55-1.44(m，1H)。
实施例92：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2，5-二甲基喹啉-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001592
以类似于实施例1的方式，使用2，5-二甲基喹啉-6-甲酸(中间体29)代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C25H25F3N6O的质量计算值为482.2；m/z实测值为483.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39-8.13(m，1H)，8.02-7.86(m，1H)，7.62-7.43(m，1H)，7.42-7.33(m，1H)，6.67-6.55(m，1H)，6.09-5.98(m，0.5H)，5.08-5.04(m，0.2H)，4.93-4.65(m，0.3H)，3.88-3.76(m，3H)，3.76-3.67(m，3H)，3.59-3.54(m，0.2H)，3.33-3.23(m，0.5H)，3.14-3.08(m，0.3H)，2.86-2.74(m，3H)，2.72-2.60(m，2H)，2.55-2.48(m，0.4H)，2.47-2.36(m，1H)，2.32-2.12(m，0.6H)，1.70-1.52(m，2H)，1.45-1.35(m，1H)，1.33-1.19(m，2H)。
实施例93：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2，7-二甲基喹啉-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001601
以类似于实施例1的方式，使用2，7-二甲基喹啉-6-甲酸(中间体30)代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C25H25F3N6O的质量计算值为482.2；m/z实测值为483.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08-7.95(m，1H)，7.95-7.79(m，1H)，7.76-7.41(m，1H)，7.33-7.27(m，1H)，6.61(d，J＝14.9Hz，1H)，6.08-5.98(m，0.5H)，5.10-4.97(m，0.5H)，4.71-4.63(m，0.3H)，3.81(s，3H)，3.76-3.68(m，3H)，3.68-3.48(m，0.7H)，3.36-3.04(m，1H)，2.78-2.70(m，3H)，2.62-2.42(m，3H)，2.35-2.19(m，1H)，1.68-1.66(m，1H)，1.48-1.43(m，1H)，1.28-1.20(m，2H)。
实施例94：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2，4-二甲基喹啉-6-基)甲酮。#78625872
Figure BDA0003863787030001611
以类似于实施例1的方式，使用2，4-二甲基喹啉-6-甲酸(中间体31)代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C25H25F3N6O的质量计算值为482.2；m/z实测值为483.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13-8.02(m，2H)，7.85-7.57(m，1H)，7.21(s，1H)，6.61(s，1H)，6.15-5.72(m，0.5H)，5.26-4.68(m，1H)，3.98-3.84(m，0.5H)，3.83(s，3H)，3.74(br.s.，3H)，3.47-3.05(m，1H)，2.94-2.73(m，1H)，2.73(s，3H)，2.69(s，3H)，2.50-2.25(m，1H)，1.86-1.65(m，3H)。
实施例95：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(4-甲氧基-2-甲基喹啉-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001612
以类似于实施例1的方式，使用4-甲氧基-2-甲基喹啉-6-甲酸(中间体32)代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C25H25F3N6O2的质量计算值为498.2；m/z实测值为499.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.80(s，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.27(s，1H)，6.04-5.75(m，0.5H)，5.03-4.84(m，0.5H)，3.85(s，3H)，3.78(s，3H)，3.76-3.59(m，4H)，3.49-3.17(m，1H)，2.81-2.69(m，1H)，2.52(s，3H)，2.40-2.29(m，1H)，1.62-1.56(m，3H)。
实施例96：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(4-氟-2-甲基喹啉-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001621
可以类似于实施例1的方式，使用4-氟-2-甲基喹啉-6-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H22F4N6O的质量计算值为486.2。
实施例97：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-甲氧基喹啉-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001622
可以类似于实施例1的方式，使用2-甲氧基喹啉-6-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H23F3N6O2的质量计算值为484.2。
实施例98：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氪甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(7-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001631
可以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用7-甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C25H25F3N6O2的质量计算值为498.2。
实施例99：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(3-氟-8-甲氧基喹啉-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001632
可以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用3-氟-8-甲氧基喹啉-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H22F4N6O2的质量计算值为502.2。
实施例100：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(3-氟-8-甲基喹啉-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001641
可以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用3-氟-8-甲基喹啉-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H22F4N6O的质量计算值为486.2。
实施例101：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氪甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(8-氟异喹啉-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001642
可以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用8-氟异喹啉-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H20F4N6O的质量计算值为472.2。
实施例102：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(6-氟-2-甲氧基喹啉-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001651
可以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用6-氟-2-甲氧基喹啉-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H22F4N6O的质量计算值为502.2。
实施例103：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(5-氟-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001652
可以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用5-氟-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H20F4N8O的质量计算值为502.2。
实施例104：(S)-(6-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)(2，7-二 甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶- 6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001661
可以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用6-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H21F5N8O的质量计算值为508.2。
实施例105：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(1-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001662
可以类似于实施例1的方式，使用1-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H21F3N8O的质量计算值为458.2。
实施例106：(S)-(1，6-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)(2，7-二甲基-3-(1- 甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001671
可以类似于实施例1的方式，使用1，6-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H23F3N8O的质量计算值为472.2。
实施例107：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(1-甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001672
可以类似于实施例1的方式，使用1-甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H21F3N8O的质量计算值为458.2。
实施例108：(S)-(1，6-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)(2，7-二甲基-3-(1- 甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001681
可以类似于实施例1的方式，使用1，6-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H23F3N8O的质量计算值为472.2。
实施例109：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001682
可以类似于实施例1的方式，使用4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H21F6N5O的质量计算值为517.2。
实施例110：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(4-甲基-2-(三氟甲氧基)苯基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001691
以类似于实施例1的方式，使用4-甲基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸(中间体33)代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H21F6N5O2的质量计算值为501.2；m/z实测值为502.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.28(m，1H)，7.22-7.07(m，2H)，6.62-6.58(m，1H)，5.98-5.86(m，0.64H)，4.99-4.90(m，0.42H)，4.82-4.71(m，0.41H)，3.82-3.77(m，3H)，3.75(s，2H)，3.70(s，1H)，3.63-3.55(m，0.66H)，3.38-3.23(m，0.67H)，3.13-3.00(m，0.39H)，2.78-2.65(m，0.64H)，2.49-2.44(m，0.32H)，2.42(s，3H)，2.40-2.36(m，0.30H)，2.25(dd，J＝2.5，15.6Hz，0.67H)，1.61-1.59(m，2H)，1.51-1.42(m，1H)。
实施例111：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001692
可以类似于实施例1的方式，使用2-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H21F6N5O2的质量计算值为501.2。
实施例112：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001701
以类似于实施例1的方式，使用2-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H18F7N5O2的质量计算值为505.1；m/z实测值为506.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.29(m，2H)，7.27-7.21(m，1H)，6.63-6.59(m，1H)，5.97-5.84(m，0.65H)，5.00-4.87(m，0.40H)，4.83-4.73(m，0.40H)，3.84-3.79(m，3H)，3.78-3.70(m，3H)，3.66-3.57(m，0.65H)，3.47-3.31(m，0.61H)，3.18-3.06(m，0.40H)，2.80-2.69(m，0.59H)，2.48-2.40(m，0.51H)，2.36-2.24(m，0.82H)，2.04-1.98(m，0.22H)，1.66-1.48(m，3H)。
实施例113：(S)-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟 甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001702
以类似于实施例1的方式，使用2-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H18ClF6N5O2的质量计算值为521.1；m/z实测值为522.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.28(m，2H)，7.24-7.15(m，1H)，6.64-6.58(m，1H)，5.98-5.89(m，0.63H)，5.02-4.93(m，0.43H)，4.83-4.64(m，0.43H)，3.84-3.79(m，3H)，3.77-3.71(m，3H)，3.58-3.46(m，0.68H)，3.46-3.37(m，0.41H)，3.34-3.24(m，0.24H)，3.18-3.00(m，0.48H)，2.82-2.69(m，0.72H)，2.49-2.37(m，0.87H)，2.33-2.23(m，0.72H)，1.67-1.62(m，2H)，1.47-1.41(m，1H)。
实施例114：(S)-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001711
可以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸锂(中间体6)代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H20F5N7O的质量计算值为494.2。
实施例115：(S)-(4，6-二氟-1H-吲唑-3-基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001712
可以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用4，6-二氟-1H-吲唑-3-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H18F5N7O的质量计算值为479.15
实施例116：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氪甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-氪-4-甲基苯基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001721
可以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用2-氟-4-甲基苯甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H21F4N5O的质量计算值为435.2。
实施例117：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(1-甲基-1H-吲唑-7-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001722
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用1-甲基-1H-吲唑-7-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H22F3N7O的质量计算值为457.2；m/z实测值为458.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.20-8.09(m，1H)，7.94-7.83(m，1H)，7.50-7.13(m，3H)，5.84-5.57(m，1H)，4.95-4.70(m，1H)，4.06(d，J＝9.4Hz，3H)，4.02-3.81(m，6H)，3.72-3.65(m，1H)，3.56-3.45(m，1H)，2.79(d，J＝15.7Hz，1H)，1.63-1.39(m，3H)。
实施例118：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑一3-基)-2，4， 5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001731
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H21F3N8O的质量计算值为458.2；m/z实测值为459.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.73-8.60(m，1H)，8.20-7.90(m，1H)，7.22(d，J＝41.2Hz，2H)，5.83-5.52(m，1H)，4.87-4.48(m，1H)，4.13-4.08(m，3H)，4.08-3.86(m，6H)，3.53-3.43(m，1H)，2.93-2.61(m，2H)，1.62-1.32(m，3H)。
实施例119：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氪甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2，8-二甲基喹啉-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001741
可以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用2，8-二甲基喹啉-6-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C25H25F3N6O的质量计算值为482.2。
实施例120：(S)-苯并[d]噻唑-6-基(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H- 吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001742
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用苯并[d]噻唑-6-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。使用DMF代替DCM。MS(ESI)：C21H19F3N6OS的质量计算值为460.1；m/z实测值为461.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.08(s，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.61-7.55(m，1H)，6.72(s，1H)，5.86(br s，0.46H)，5.15-5.74(m，0.88H)，4.19-3.73(m，6.73H)，3.43-3.08(m，1H)，3.01-2.52(m，2H)，1.74-1.43(m，3H)。
实施例121：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001751
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用2-甲氧基-3-甲基异烟酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。使用DMF代替DCM。MS(ESI)：C21H23F3N6O2的质量计算值为448.2；m/z实测值为449.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.11-7.95(m，1H)，6.81-6.54(m，2H)，5.94-5.86(m，0.56H)，4.98(dd，J＝13.1，5.4Hz，0.46H)，4.84-4.77(m，0.14H)，4.62(q，J＝6.7Hz，0.32H)，4.09-3.93(m，9H)，3.62-3.49(m，0.56H)，3.34-3.24(m，0.57H)，3.13-3.03(m，0.45H)，2.93-2.81(m，0.47H)，2.76-2.49(m，1.63H)，2.24-1.91(m，3H)，1.57(s，3H)。
实施例122：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(噻唑并[4，5-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001761
以类似于实施例1的方式，使用噻唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H18F3N7OS的质量计算值为461.1；m/z实测值为462.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.42-9.35(m，1H)，9.15(s，1H)，8.42-8.35(m，1H)，6.61-6.56(m，1H)，5.91-5.83(m，0.59H)，5.46-5.39(m，0.43H)，4.94-4.86(m，0.41H)，4.22-4.14(m，0.63H)，3.84-3.78(m，3H)，3.76-3.65(m，3H)，3.36-3.27(m，0.62H)，3.22-3.11(m，0.44H)，3.01-2.91(m，0.67H)，2.84-2.73(m，0.50H)，2.46-2.39(m，0.50H)，2.35-2.26(m，0.72H)，1.38-1.21(m，3H)。
实施例123：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(噻唑并[4，5-b]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001762
以类似于实施例1的方式，使用噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H18F3N7OS的质量计算值为461.1；m/z实测值为462.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.81(s，1H)，8.84-8.82(m，1H)，8.82-8.79(m，1H)，7.10(s，1H)，5.62(br s，1H)，5.06-4.38(m，1H)，3.82(s，3H)，3.73(s，3H)，3.70-3.65(m，1H)，2.84-2.69(m，1H)，2.41-2.27(m，1H)，1.53(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例124：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(噻唑并[4，5-b]吡啶-7-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001771
可以类似于实施例1的方式，使用噻唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H18F3N7OS的质量计算值为461.1。
实施例125：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(噻唑并[4，5-c]吡啶-7-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001772
可以类似于实施例1的方式，使用噻唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H18F3N7OS的质量计算值为461.1。
实施例126：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001781
可以类似于实施例1的方式，使用噻唑并[5，4-c]吡啶-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H18F3N7OS的质量计算值为461.1。
实施例127：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(噻唑并[4，5-c]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001782
可以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用噻唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H18F3N7OS的质量计算值为461.1。
实施例128：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(噻唑并[4，5-b]吡啶-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001791
可以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H18F3N7OS的质量计算值为461.1。
实施例129：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(噻唑并[4，5-b]吡啶-7-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001792
可以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用噻唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H18F3N7OS的质量计算值为461.1。
实施例130：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(噻唑并[4，5-c]吡啶-7-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001801
可以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用噻唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H18F3N7OS的质量计算值为461.1。
实施例131：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001802
可以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用噻唑并[5，4-c]吡啶-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H18F3N7OS的质量计算值为461.1。
实施例132：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(6-氟-2-甲基喹啉-4-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001811
以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用6-氟-2-甲基喹啉-4-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H22F4N6O的质量计算值为486.2；m/z实测值为487.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.78-7.43(m，2H)，7.39-7.02(m，2H)，5.87-5.55(m，1H)，4.76(d，J＝93.2Hz，2H)，4.17-3.76(m，6H)，3.18(d，J＝4.5Hz，1H)，2.88-2.62(m，3H)，2.50-2.47(m，1H)，1.80-1.16(m，3H)。
实施例133：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(7-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001812
以类似于实施例1的方式，使用7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸(中间体34)代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H21F3N6OS的质量计算值为474.1；m/z实测值为475.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(s，1H)，7.88(s，1H)，7.38(s，1H)，6.61(s，1H)，6.05-5.75(m，0.52H)，5.14-4.97(m，0.41H)，4.95-4.77(m，0.41H)，3.98-3.86(m，0.47H)，3.83(s，3H)，3.73(s，3H)，3.40-3.07(m，1H)，2.83(s，3H)，2.78-2.54(m，1H)，2.44-2.29(m，1H)，1.62(s，3H)。
实施例134：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001821
以类似于实施例1的方式，使用5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸(中间体35)代替2-甲基喹啉-5-甲酸并且使用HOBt和EDCI代替HATU来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H21F3N6OS的质量计算值为474.1；m/z实测值为475.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(s，1H)，8.09-7.96(m，1H)，7.90-7.67(m，1H)，6.64-6.58(m，1H)，6.06-5.96(m，0.65H)，5.09-4.92(m，0.57H)，4.71-4.62(m，0.28H)，3.81(s，3H)，3.77(s，2H)，3.70(s，1H)，3.55(dd，J＝4.5，13.4Hz，0.52H)，3.36-3.25(m，0.68H)，3.15-3.05(m，0.43H)，2.82-2.70(m，0.47H)，2.57(s，0.32H)，2.51-2.43(m，3H)，2.29(s，0.79H)，2.27-2.20(m，0.69H)，1.67(d，J＝6.7Hz，2H)，1.45(d，J＝5.8Hz，1H)。
实施例135：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5， 7-四氧-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(4-甲基苯并[d]壤唑-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001822
以类似于实施例1的方式，使用4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸(中间体36)代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H21F3N6OS的质量计算值为474.1；m/z实测值为475.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(s，1H)，8.11-7.97(m，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，0.23H)，7.37(d，J＝8.3Hz，0.61H)，6.65-6.58(m，1H)，6.07-5.96(m，0.62H)，5.10-4.89(m，0.60H)，4.75-4.65(m，0.28H)，3.86-3.79(m，3H)，3.77(s，2H)，3.69(s，1H)，3.58(dd，J＝4.5，13.6Hz，0.37H)，3.34-3.25(m，0.63H)，3.12(dt，J＝3.9，12.7Hz，0.44H)，2.83-2.72(m，0.43H)，2.70-2.64(m，0.33H)，2.63-2.55(m，2H)，2.54-2.47(m，0.66H)，2.42(s，1H)，2.24(dd，J＝2.4，15.4Hz，0.65H)，1.68(d，J＝6.8Hz，2H)，1.47(d，J＝6.3Hz，1H)。
实施例136：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(7-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001831
可以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H21F3N6OS的质量计算值为474.1。
实施例137：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001841
可以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H21F3N6OS的质量计算值为474.1。
实施例138：(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5， 7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲酮。
Figure BDA0003863787030001842
可以类似于实施例1的方式，使用(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体14)代替(S)-2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶并且使用4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸代替2-甲基喹啉-5-甲酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H21F3N6OS的质量计算值为474.1。
生物学数据
用于测量MGL体外活性的测定改编自用于另一种丝氨酸水解酶(FAAH)的测定，该测定描述于：Wilson等人，2003(″A high-throughput-compatible assay fordetermining the activity offatty acid amide hydrolase″。Wilson SJ、LovenbergTW、Barbier AJ.，Anal Biochem.，2003年7月15日；318(2)：270-5)。该测定包括将来自HeLa细胞的内源性表达的MGL与测试化合物合并，添加[甘油-1，3-3H]-油酰甘油，孵育一小时，然后测量通过活性炭过滤器的裂解[1，3-3H]-甘油的量。通过碳过滤器的裂解的氚化甘油的量与特定孔/测试条件下MGL酶的活性成比例。
该测定的标准条件是将300nM[甘油-1，3-3H]-油酰甘油与来自HeLa细胞的人MGL和测试化合物合并一小时，然后将反应通过活性炭过滤，并测量通过流中的氚。筛选模式中的测试化合物浓度为10μM，而IC50测定中的最高化合物浓度根据经验确定。MGL是HeLa细胞/细胞匀浆中的主要水解酶。
表6.
Figure BDA0003863787030001851
Figure BDA0003863787030001861
Figure BDA0003863787030001871
Figure BDA0003863787030001881
Figure BDA0003863787030001891
Figure BDA0003863787030001901
Figure BDA0003863787030001911
Figure BDA0003863787030001921
Figure BDA0003863787030001931
NT是指未测试。

Claims (35)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003863787020000011
其中
R1a为C1-4烷基；
R1b为H；
或者R1a和R1b合在一起形成-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
R2选自：
(a)苯基或吡啶基，各自任选地被选自卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、N-连接的单环或双环杂环烷基、单环杂芳基和C3-6环烷基的一个或两个取代基取代，或者两个相邻的环取代基与它们所附接的碳合在一起形成单环环烷基或杂环烷基环；
(b)双环杂芳基，所述双环杂芳基任选地被选自卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、N-连接的单环或双环杂环烷基、单环杂芳基和C3-6环烷基的一个或两个取代基取代；并且
R3为1H-C1-4烷基-吡唑基、1H-C1-4卤代烷基-吡唑基、1H-吡啶基-吡唑基、1H-(C3-6环烷基)-吡唑基或1H-(C3-6环烷基-甲基)-吡唑基，每个吡唑基任选地被卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4烷基或OC1-4卤代烷基取代；
前提条件是当R2为各自任选地被卤代基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代的苯基或吡啶基时，则(a)R1a和R1b合在一起形成-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；或者(b)R3不为1H-C1-4烷基-吡唑-5-基
Figure FDA0003863787020000021
或1H-C1-4卤代烷基-吡唑-5-基
Figure FDA0003863787020000022
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
2.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003863787020000023
其中
R1a为C1-4烷基；
R1b为H；
或者R1a和R1b合在一起形成-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
R2选自：
(a)
Figure FDA0003863787020000024
(b)选自以下的5，6-稠合或6，5-稠合杂芳基：
Figure FDA0003863787020000025
Figure FDA0003863787020000031
(c)选自以下的稠合6，6-杂芳基：
Figure FDA0003863787020000032
以及
(d)
Figure FDA0003863787020000033
R3为选自以下的5元杂芳基环：
Figure FDA0003863787020000034
Figure FDA0003863787020000035
其中
Ra选自：H、卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和OC1-4烷基；
Rb选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基、
Figure FDA0003863787020000036
每个Rc独立地选自：卤代基、C1-4烷基和OC1-4烷基；
Rd为H或C1-4烷基；
每个Re独立地为卤代基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
每个Rf独立地选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和OC1-4烷基；
Rg为C1-4烷基或C1-4卤代烷基；并且
Rh选自：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和环烷基；
n为0、1或2；并且
m为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1a为CH3并且R1b为H。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1a和R1b合在一起形成-CH2CH2-。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1a和R1b合在一起形成-CH2CH2CH2-。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2为
Figure FDA0003863787020000041
其中Ra为H、Cl、F、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；并且Rb为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4烷基或OC1-4卤代烷基。
7.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2为
Figure FDA0003863787020000042
其中Ra为Cl、F或C1-4烷基；并且Rb为
Figure FDA0003863787020000043
8.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2为
Figure FDA0003863787020000051
9.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1a为CH3并且R2为
Figure FDA0003863787020000052
其中Ra为Cl或F，并且Rb为OC1-4烷基。
10.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2为
Figure FDA0003863787020000053
11.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2为
Figure FDA0003863787020000061
12.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2为
Figure FDA0003863787020000062
其中每个Rc独立地选自：F、CH3和OCH3；并且
m和n各自独立地为0或1。
13.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2为
Figure FDA0003863787020000063
Figure FDA0003863787020000071
14.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1a为C1-4烷基并且R2为
Figure FDA0003863787020000072
15.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1a和R1b合在一起形成-CH2CH2CH2-；并且R2为
Figure FDA0003863787020000073
16.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R3为
Figure FDA0003863787020000074
17.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R3为
Figure FDA0003863787020000075
18.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R3为
Figure FDA0003863787020000081
19.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R3为
Figure FDA0003863787020000082
20.根据权利要求2所述的化合物，其中m为1或2。
21.根据权利要求2所述的化合物，其中n为1或2。
22.根据权利要求2所述的化合物，其中m和n各自为1。
23.一种化合物，所述化合物选自：
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-甲基喹啉-5-基)甲酮；
(S)-(3-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2，7-二甲基-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(3-甲氧基-2-甲基苯基)甲酮；
(S)-(3-(1，5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，7-二甲基-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(3-甲氧基-2-甲基苯基)甲酮；
(S)-(2-氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4,5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(4-氟-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(4-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-甲基喹啉-4-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(6-氟-2-甲基喹啉-4-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-甲基喹啉-3-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(8-甲氧基喹啉-5-基)甲酮；
(S)-(1，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(3-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，7-二甲基-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(喹啉-6-基)甲酮；
(S)-(4，6-二氟吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(5，7-二氟喹啉-3-基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2,4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-甲氧基喹啉-4-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(7-氟-1-甲基-1H-吲唑-4-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-甲基-2H-吲唑-4-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(7-氟-2-甲基喹啉-3-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2，6-二甲基喹啉-4-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(6-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)甲酮；
(S)-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(4，6-二氟-1H-吲唑-3-基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-氟-4-甲基苯基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(1-甲基-1H-吲唑-7-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2，8-二甲基喹啉-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(6-氟-2-甲基喹啉-4-基)甲酮；
(S)-(2-氯-3-甲氧基苯基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(3-甲氧基-2-甲基苯基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(5-氟-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(3-甲氧基苯基)甲酮；
(S)-(3-氯-5-甲氧基苯基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2,4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(4-甲氧基-2-甲基苯基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲酮；
(S)-(2-氯-4-甲氧基苯基)(2,7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2,4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(3，4-二甲基苯基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(异喹啉-1-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(1-甲基-1H-吲哚-4-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲酮；
(S)-(2-氯-3-甲氧基苯基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(3-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮；
(S)-(2-氯-3-甲氧基苯基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(3-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮；
(S)-色满-8-基(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-色满-7-基(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-苯并[d]噻唑-6-基(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-苯并[d]噻唑-7-基(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲酮；
(S)-苯并[d]噻唑-6-基(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)甲酮；
(S)-色满-7-基(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(喹啉-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(喹啉-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(喹啉-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(喹啉-6-基)甲酮；
(S)-(3-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2，7-二甲基-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(喹啉-6-基)甲酮；
(S)-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，7-二甲基-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(喹啉-6-基)甲酮；
(S)-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-5-基)-2，7-二甲基-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(喹啉-6-基)甲酮；
(S)-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2，7-二甲基-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(喹啉-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(喹啉-6-基)甲酮；
(S)-(3-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，7-二甲基-2,4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(喹啉-6-基)甲酮；
((5R，9S)-3-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-4，5，6,7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)(2-氟-4-甲基苯基)甲酮；
((5R，9S)-3-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-4，5，6,7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)(3-甲氧基-2-甲基苯基)甲酮；
(3-甲氧基-2-甲基苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)甲酮；
色满-7-基((5R,9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4,5，6,7，8,9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)甲酮；
((5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4,5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)(间甲苯基)甲酮；
(3-甲氧基-5-甲基苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)甲酮；
((5R，9S)-3-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-4,5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)(间甲苯基)甲酮；
(3-甲氧基-2-甲基苯基)((5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)甲酮；
((5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4,5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；
(5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)甲酮；
(2-甲基-1，6-萘啶-5-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)甲酮；
(5-氟喹啉-3-基)((5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6,7,8,9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)甲酮；
苯并[d]异
Figure FDA0003863787020000151
唑-3-基((5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)甲酮；
(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8,9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)甲酮；
(5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)甲酮；
((5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4,5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；
(6-氟-2-甲基喹啉-4-基)((5R，9S)-2-甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-5，9-环亚氨基环辛[c]吡唑-10-基)甲酮；
(3-甲氧基-2-甲基苯基)((5R,8S)-2-甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4,5，6,7，8-六氢-5，8-环亚氨基环庚[c]吡唑-9-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(5-氟-2-甲基喹啉-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(7-氟-2-甲基喹啉-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2，5-二甲基喹啉-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2，7-二甲基喹啉-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2，4-二甲基喹啉-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(4-甲氧基-2-甲基喹啉-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(4-甲基-2-(三氟甲氧基)苯基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮；
(S)-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)甲酮；
(S)-苯并[d]噻唑-6-基(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)甲酮；和
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(噻唑并[4，5-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(噻唑并[4，5-b]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(6-氟-2-甲基喹啉-4-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(7-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲酮；和
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲酮；
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
24.一种化合物，所述化合物选自：
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(4-氟-2-甲基喹啉-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-甲氧基喹啉-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(7-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(3-氟-8-甲氧基喹啉-4-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(3-氟-8-甲基喹啉-4-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(8-氟异喹啉-4-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(6-氟-2-甲氧基喹啉-4-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(5-氟-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)甲酮；
(S)-(6-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(1-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)甲酮；
(S)-(1，6-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(1-甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲酮；
(S)-(1，6-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮；
(S)-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(4，6-二氟-1H-吲唑-3-基)(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2-氟-4-甲基苯基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(2，8-二甲基喹啉-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(噻唑并[4，5-b]吡啶-7-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(噻唑并[4，5-c]吡啶-7-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(噻唑并[4，5-c]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(噻唑并[4，5-b]吡啶-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(噻唑并[4，5-b]吡啶-7-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(噻唑并[4，5-c]吡啶-7-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(7-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲酮；
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲酮；和
(S)-(2，7-二甲基-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2，4，5，7-四氢-6H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-基)(4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲酮；
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
25.一种化合物，所述化合物选自：
Figure FDA0003863787020000201
以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
26.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IA)的结构：
Figure FDA0003863787020000202
其中
R2选自：
(a)
Figure FDA0003863787020000211
(b)选自以下的5，6-稠合或6，5-稠合杂芳基：
Figure FDA0003863787020000212
(c)选自以下的稠合6，6-杂芳基：
Figure FDA0003863787020000213
以及
(d)
Figure FDA0003863787020000214
R3为选自以下的5元杂芳基环：
Figure FDA0003863787020000215
Figure FDA0003863787020000216
其中
Ra选自：H、Cl、F、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
Rb选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4烷基、
Figure FDA0003863787020000221
Figure FDA0003863787020000222
每个Rc独立地选自：卤代基、C1-4烷基和OCH3；
Rd为H或CH3；
每个Re独立地为F、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
每个Rf独立地选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和OCH3；并且
Rg为C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
n为0、1或2；并且
m为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中R3为
Figure FDA0003863787020000223
28.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IB)的结构：
Figure FDA0003863787020000224
其中
n为1或2；
R2选自：
(b)
Figure FDA0003863787020000225
(e)
Figure FDA0003863787020000231
(f)
Figure FDA0003863787020000232
以及
(g)
Figure FDA0003863787020000233
并且
R3为
Figure FDA0003863787020000234
其中
Ra为H、卤代基或C1-4烷基；并且
Rb为C1-4烷基或OC1-4烷基；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中n为2。
30.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(A)治疗有效量的至少一种根据权利要求1、2或23至29中任一项所述的化合物；以及
(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述化合物为根据权利要求23所述的化合物。
32.一种治疗患有或诊断有由MGL受体活性介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1、2或23至29中任一项所述的化合物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述MGL受体介导的疾病、障碍或病症选自：疼痛、精神病症、神经病症、癌症和眼部病症。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述MGL受体介导的疾病、障碍或病症选自：重度抑郁症、难治性抑郁症、焦虑性抑郁症、自闭症谱系障碍、亚斯伯格综合征和双相障碍。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述MGL受体介导的疾病、障碍或病症为炎性疼痛。
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