KR102455043B1 - 치환된 2-아자바이사이클 및 오렉신 수용체 조절제로서의 이의 용도 - Google Patents

치환된 2-아자바이사이클 및 오렉신 수용체 조절제로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112017033104272-pct00328
(I) .
화학식 I의 화합물의 제조 방법도 기재되어 있다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물을 사용하는 방법도 본 발명의 범주 내에 있다.

Description

치환된 2-아자바이사이클 및 오렉신 수용체 조절제로서의 이의 용도{SUBSTITUTED 2-AZABICYCLES AND THEIR USE AS OREXIN RECEPTOR MODULATORS}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 그 전문이 본 명세서에 참고로 포함되는, 2014년 9월 11일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/049,257호의 이익을 주장한다.
기술분야
본 발명은 치환된 2-아자바이사이클릭 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 이들을 제조하는 방법, 및 오렉신 수용체 활성에 의해 매개되는 병태 (disease state), 장애 및 증상의 치료를 위해 오렉신 수용체의 조절에 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
오렉신/히포크레틴 신호전달은 2개의 수용체 및 2개의 펩티드 작용제에 의해 매개된다. 펩티드 (오렉신-A 및 오렉신-B)는 동일한 유전자, 프리-프로 (pre-pro) 오렉신의 분해산물이다. 중추신경계에서, 프리-프로 오렉신을 생성하는 뉴런은 뇌궁주위핵, 등쪽 시상하부 및 외측 시상하부에서만 발견된다 (문헌 [Peyron et al., 1998, J. Neurosci. 18: 9996-10015]). 이들 부위 내의 오렉신성 (orexinergic) 세포는 후각 망울에 부리 모양으로, 그리고 척수에 꼬리 모양으로 퍼져 있는 많은 뇌의 영역으로 투사된다 (문헌 [Van den Pol, 1999, J. Neurosci. 19: 3171-3182]).
오렉신은 오렉신-1 수용체 및 오렉신-2 수용체로 명명되는 2개의 고친화성 수용체에 결합한다. 오렉신-1 수용체와 오렉신-2 수용체는 서로 64%보다 큰 아미노산 서열 동일성을 공유하는 G 단백질 결합된 7회 막관통형 수용체이다. 양쪽의 수용체는 일반적으로 흥분성을 나타내며, 오렉신에 의해 유도된 수용체 활성화에 대한 통상적인 세포 반응은 세포내 칼슘을 증가시킨다. 오솔로그 간의 상동성은 높다. 오렉신-A 및 오렉신-B는 통상 오렉신-2 수용체에 대해서는 동일한 리간드인 것으로 간주되지만, 오렉신-B는 오렉신-1 수용체에서 오렉신-A보다 5배 내지 100배 약한 리간드인 것으로 보고되어 있다 (문헌 [Sakurai et al., 1998, Cell 92: 573-585; Ammoun et al., 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther. 305: 507-514]).
많은 뇌의 영역은 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체의 적정한 선택적 발현을 나타낸다 (문헌 [Marcus et al., 2001, J. Comp Neurology 435, 6-25; Trivedi et al., 1998, FEBS Letters, 438, 71-75]). 오렉신-1 수용체는 변연계 (분계선조 침대핵 및 편도체), 대상 피질 및 청반핵의 노르아드레날린작동성 뉴런에 대하여 상대적으로 선택적이다. 역으로, 오렉신-2 수용체는 각성 촉진에 중요한 역할을 하는 조면유두체핵의 히스타민성 뉴런; 실방핵 뉴런 및 팔곁핵의 거의 배타적인 오렉신 수용체이다. 배측 봉선 (dorsal raphe), 복측 피개 영역 또는 전두엽 전부 피질 (prefrontal cortex)과 같은 다른 뇌 영역에서, 두 가지의 수용체가 공발현된다.
오렉신 수용체를 발현하는 세포뿐만 아니라, 오렉신을 생성하는 세포의 넓은 CNS 분포도 섭식 및 대사, 각성-수면 조절, 교감 신경 활성화 및 스트레스 반응을 비롯한 많은 생리적 기능에 대한 오렉신의 관여를 시사한다 (문헌 [de Lecea, 2012, Progress in Brain Research, 198, 15-24; Kukkonen, 2013, Am J. Physiol. Cell Physiol., 304, C2-C32]). 오렉신은 또한 섭식 및 약물 남용과 관련된 동기 및 보상을 조절하는데 중요한 역할을 한다 (문헌 [Mahler et al., 2012, Progress in Brain Research, 198, 79-121]).
오렉신 시스템이 중요한 각성 조절제이다는 여러 증거들이 제시되어 있다. 오렉신을 뇌실내 투여한 설치류는 각성 상태로 더 많은 시간을 보낸다 (문헌 [Piper et al., 2000, J. Neurosci. 12: 726-730]). 각성에 대한 오렉신 매개 효과는 조면유두체핵의 히스타민성 뉴런으로의 오렉신 뉴런 투사와 관련되어 있다 (문헌 [Yamanaka et al., 2002, Biochem. Biophys. Res. Comm. 290: 1237-1245]). 프리-프로 오렉신 유전자가 녹아웃되거나, 식욕증진 (orexigenic) 뉴런이 사멸된 설치류는 기면증과 유사한 수면-각성 주기 변화를 나타낸다 (문헌 [Chemelli et al., 1999, Cell 98: 437-451; Hara et al., 2001, Neuron 30: 345-354]). 기면증의 개 모델은 돌연변이 또는 비작용성 오렉신-2 수용체를 갖는 것으로 나타났다 (문헌 [Lin et al., 1999, Cell 98: 365-376]). 수면 촉진 요법의 표적으로서의 오렉신 신호전달은 인간 기면증 환자의 오렉신 레벨 감소 및 오렉신성 뉴런 손실의 연구결과에 의해 더욱더 임상적으로 확증되었다 (문헌 [Mignot et al., 2001, Am. J. Hum. Genet. 68: 686-699; Minot & Thorsby, 2001, New England J. Med. 344: 692]) (문헌 [Peyron et al., 2000, Nature Med. 6: 991-997]). 따라서, 수면-각성 주기 장애는 오렉신-2 수용체 조절 작용의 적절한 표적이다. 오렉신-2 수용체 매개 과정을 상향 조절하는 작용제 또는 다른 조절제에 의해 치료될 수 있는 수면-각성 장애의 예로는 기면증, 시차증 (졸음), 및 우울증 등의 신경 장애에 의한 수면 장애 (sleep disorder secondary to neurological disorder)를 들 수 있다. 오렉신-2 수용체 매개 과정을 하향 조절하는 길항제 또는 다른 조절제에 의해 치료될 수 있는 장애의 예로는 불면증, 하지불안증후군, 시차증 (각성), 및 조증 (mania), 정신분열증, 통증 증후군, 우울증 등과 같은 신경 장애에 의한 수면 장애를 들 수 있다.
약물 의존증과 관련된 보상 경로에 있어서의 오렉신 신호전달의 명백한 관여를 입증하는 증거가 축적되어 왔다 (문헌 [Mahler et al., 2012, Progress in Brain Research, 198, 79-121]). 오렉신성 뉴런은 보상 처리에 관여하는 복측 피개 영역 및 다른 뇌 영역으로 투사된다. 오렉신 리간드는 보상 행동을 매개하며, 중독에 대한 다양한 전임상 모델에서의 선택적 오렉신-1 수용체 길항제에 의한 이들 작용의 길항은 이들 작용이 오렉신-1 수용체를 통해 매개된다는 것을 암시한다. 특히, 선택적 오렉신-1 길항제는 유발된 모르핀 금단 (문헌 [Sharf et al., 2008, Biol Psychiatry, 64, 175-183]) 및 니코틴 자가 투여 (문헌 [Hollander et al., 2008, Proc Natl Acad Sci U S A., 105, 19480-19485])를 약화시키는 것 이외에도, 모르핀 조건 장소 선호도 (morphine conditioned place preference) 및 재발 (문헌 [Harris et al., 2005, Nature, 437, 556-5599; Narita et al., 2006, J Neurosci.,26, 398-405; Harris et al., 2007, Behav Brain Res, 183, 43-51]), 스트레스 유발성 코카인 재발 (stress-induced cocaine reinstatement), 코카인 유도성 행동 및 시냅스 가소성 (문헌 [Borgland et al., 2006, Neuron, 49, 589-601]), 및 에탄올 섭취 및 큐 및 스트레스 유발성 재발 (문헌 [Lawrence et al., 2006, Br J Pharmacol, 148, 752-759])을 약화시킨다. 또 하나의 최근 연구에서도, 오렉신-2 수용체 OX2R의 역할이 제시되어 있다 (문헌 [Shoblock et al., 2011, Psychopharmacology, 215, 191-203]).
더욱 복잡한 정서 행동에서의 오렉신의 역할도 새로 나타나고 있다 (문헌 [Johnson et al., 2012, Progress in Brain Research, 198, 133-161]). 패닉 장애 및 외상 후 스트레스 장애를 앓고 있는 환자에 있어서의 오렉신 레벨 변화가 주목되어 왔다 (문헌 [Johnson et al., 2010, Nature Medicine, 16, 111-115; Fortuyn et al., 2010, General Hospital Psychiatry, 32, 49―56; Strawn et al., 2010, Psychoneuroendocrinology, 35, 1001―1007]). 인간에게 패닉을 일으키고 패닉의 동물 모델로서 사용되는 락테이트 주입 또는 급성 과탄산증은 뇌궁 주위 시상하부의 오렉신 뉴런을 활성화시킨다. 이러한 활성화는 사회적 상호 작용 시험 또는 오픈 필드 시험에 있어서의 불안과 상관관계가 있다. siRNA 또는 선택적 오렉신-1 수용체 길항제에 의한 오렉신 신호전달의 차단은 락테이트 또는 CO2에 대한 패닉 유사 반응을 약화시킨다 (문헌 [Johnson et al., 2010, Nature Medicine, 16, 111-115; Johnson et al., 2012, Neuropsychopharmacology, 37, 1911, 1922]). 기본 운동 (baseline locomotion) 또는 자율 신경계 활동을 관찰하여 평가된 선택적 오렉신-1 수용체 길항제 진정 작용의 유의한 부작용은 없었다. 따라서, 오렉신-1 길항 작용은 다양한, 스트레스 유발성 과다각성 상태 요소를 동반한 정신 질환 (psychiatric disorder with a stress induced hyperarousal state component)의 치료를 위한 새로운 치료 전략을 나타낸다.
오렉신의 뇌척수액 (CSF) 레벨은 우울증 또는 자살 기도 환자에서 저하되며, 오렉신 레벨은 질환 중증도와 역상관관계가 있다 (문헌 [Brundin et al., 2007, European Neuropsychopharmacology, 17, 573-579; Salomon et al., 2003, Biol Psychiatry,54, 96-104]). 마우스에서의 편도체의 오렉신-1 수용체 mRNA와 강제 수영 시험에서의 우울 행동 간의 양의 상관관계가 보고되어 있다 (문헌 [Arendt, 2013, Behavioral Neuroscience, 127, 86-94]).
오렉신 시스템은 또한 뇌 도파민계와 상호작용한다. 마우스에서의 오렉신의 뇌실내 주입은 자발 운동, 몸단장 및 상동증을 항진시키며; 이러한 행동 작용은 D2 도파민 수용체 길항제의 투여에 의해 회복된다 (문헌 [Nakamura et al., 2000, Brain Res. 873: 181-187]). 따라서, 오렉신 수용체 조절제, 예를 들어 긴장증을 치료하는 작용제 또는 상향조절제, 파킨슨병, 뚜렛 증후군, 불안, 섬망 및 치매를 치료하는 길항제 또는 하향조절제가 다양한 신경 장애를 치료하는데 유용할 수 있다.
오렉신 및 이의 수용체는 장 신경계의 근육층신경얼기 및 점막밑신경얼기에서 관찰되어 있으며, 여기서 오렉신은 시험관 내에서 운동성을 증가시키고 (문헌 [Kirchgessner & Liu, 1999, Neuron 24: 941-951]), 시험관 내에서 위산 분비를 자극하는 것으로 보인다 (문헌 [Takahashi et al., 1999, Biochem. Biophys. Res. Comm. 254: 623-627]). 소화관에서의 오렉신 효과는 미주 신경을 통한 투사에 의해 촉진될 수 있는데 (상기 문헌 [van den Pol, 1999] 참조), 이는 미주 신경 절제술 또는 아트로핀이 위산 분비에서의 오렉신의 뇌실내 주입의 효과를 막기 때문이다 (상기 문헌 [Takahashi et al., 1999] 참조). 따라서, 오렉신 수용체 길항제 또는 오렉신 수용체 매개 시스템의 다른 하향조절제는 궤양, 과민성 대장 증후군, 설사 및 위식도 역류에 대한 유망한 치료제이다.
체중은 또한 식욕 및 대사의 오렉신 매개 조절에 의해 영향을 받을 수 있다. 대사 및 식욕에서의 오렉신의 몇몇 효과가 소화관에서 매개될 수 있으며, 여기서, 언급된 바와 같이, 오렉신은 위운동 및 위산 분비를 변경시킨다. 따라서, 오렉신 길항제는 과체중 또는 비만 및 과체중 또는 비만과 관련된 증상 (예컨대, 인슐린 내성/II형 당뇨병, 고지질혈증), 담석증, 협심증, 고혈압, 호흡곤란, 빈맥, 불임증, 수면 무호흡, 요통 및 관절통, 정맥류 및 골관절염의 치료에 유용할 것 같다. 역으로, 오렉신 작용제는 체중미달 및 관련 증상, 예컨대 저혈압, 서맥, 무월경 및 관련 불임증, 및 섭식 장애, 예컨대 식욕부진 및 폭식증의 치료에 유용할 것 같다.
뇌실내 투여된 오렉신은 자유롭게 이동하는 (깨어 있는) 동물 (문헌 [Samson et al., 1999, Brain Res. 831: 248-253; Shirasaka et al., 1999, Am. J. Physiol. 277: R1780-R1785])에서 평균동맥압 및 심박동수를 증가시키는 것으로 보이며, 우레탄 마취된 동물 (문헌 [Chen et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: R692-R697])에서 유사한 결과를 나타내었다. 따라서, 오렉신 수용체 작용제는 저혈압, 서맥 및 이와 관련된 심부전의 치료에 대한 후보물질일 수 있으며, 한편, 오렉신 수용체 길항제는 부정맥 (예를 들어, 고혈압, 빈맥 등), 협심증 및 급성 심부전의 치료에 유용할 수 있다.
상기 논의로부터, 오렉신 수용체 조절제의 동정은 이들 수용체 시스템을 통해 매개되는 다양한 장애의 치료를 위한 치료제의 개발에 있어서 매우 유리할 것임을 알 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112017033104272-pct00001
상기 식에서,
고리 A는 페닐, 또는 피리디닐 및 티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴 고리이고; 여기서 고리 A가 티아졸릴인 경우에, 고리 A는 R1, R2, R3 및 R4로부터 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되며, 고리 A가 페닐 또는 피리디닐인 경우에, 고리 A는 R1, R2, R3 및 R4로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 H, 알콕시, 할로, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리딜, 페닐 또는 피라졸릴이며, 여기서 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리딜, 페닐 또는 피라졸릴은 할로 및 알킬로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 H, 알킬, 알콕시 또는 할로이며;
Z는 NH, N-CH3, N-CH2CH3, N-CH2-사이클로프로필, N-C(=O)CH3, N-CH2CH2OCH3 또는 O이고;
R3는 H, 알킬, 알콕시, 할로, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리딜, 페닐 또는 피라졸릴이며, 여기서 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리딜, 페닐 또는 피라졸릴은 할로, 알킬, NO2 및 하이드록시-알콕시로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고;
R4는 H 또는 알킬이거나;
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6원 아릴 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R5는 피리딜, 피라지닐, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 나프티리디닐, 피리미디닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐 또는 페닐이고, 여기서 피리딜, 피라지닐, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 나프티리디닐, 피리미디닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐 또는 페닐은 할로, 알콕시, 하이드록시메틸 및 알킬로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며;
R6A 및 R6B는 독립적으로 H, 알킬, 하이드록시알킬, 알킬-알콕시, 알킬-알콕시-알콕시 또는 -CO2-알킬로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이다. 또한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체도 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법도 기재되어 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물을 사용하는 방법도 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명은 하기 용어 해설 및 최종 실시예를 비롯하여, 하기 설명을 참조함으로써 더욱 충분히 이해될 수 있다.
용어 "알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 알킬기는 C1-C6 알킬기이다. 일부 실시 형태에서, 알킬기는 C1-C4 알킬기이다. 알킬기의 예로는 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 (tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 들 수 있다. 본 발명의 알킬기는 예를 들어, 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 하나의 예시적인 치환기는 플루오로이다. 따라서, 용어 "알킬"은 치환된 알킬기, 예컨대 모노할로겐화, 다이할로겐화 및 트라이할로겐화 알킬기, 예를 들어 CF3기, CHF2기, CH2F기 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 알킬기를 분자의 나머지 부분에 연결하는 말단 산소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 알콕시기는 C1-C6 알콕시기이다. 일부 실시 형태에서, 알콕시기는 C1-C4 알콕시기이다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다. 본 발명의 알콕시기는 예를 들어, 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 하나의 예시적인 치환기는 플루오로이다. 따라서, 용어 "알콕시"는 치환된 알콕시기, 예컨대 모노할로겐화, 다이할로겐화 및 트라이할로겐화 알콕시기, 예를 들어 트라이플루오로메톡시기 등을 포함한다.
용어 "아릴 고리"는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 탄화수소 고리 구조를 나타낸다. 아릴 고리는 고리 내의 탄소 원자수가 6 또는 10일 수 있다.
용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴 고리"는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자뿐만 아니라, 탄소 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리 구조를 나타낸다. 헤테로아릴 고리는 총 5개, 6개, 9개 또는 10개의 고리 원자를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 고리의 예로는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트라이아졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "하이드록시알킬"은 하이드록실 (-OH) 부분을 갖는 알킬기를 지징하며, 여기서 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다. 용어 "알킬-알콕시-알콕시"는 알콕시 치환기로 치환된 알킬기를 지칭하며, 여기서 상기 알콕시 치환기는 추가의 알콕시기, 예를 들어
Figure 112017033104272-pct00002
로 추가로 치환된다.
용어 "아이속사졸릴"은 하기 부분을 나타낸다:
Figure 112017033104272-pct00003
.
아이속사졸릴 부분은 3-, 4- 또는 5 위치의 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다. 본 발명의 아이속사졸릴기는 예를 들어, 1개 또는 2개의 알킬기, 예를 들어 1개 또는 2개의 메틸기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "옥사졸릴"은 하기 부분을 나타낸다:
Figure 112017033104272-pct00004
.
옥사졸릴 부분은 어느 하나의 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다.
용어 "옥사다이아졸릴"은 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 1,2,5-옥사다이아졸 또는 1,3,4-옥사다이아졸 부분을 나타낸다:
Figure 112017033104272-pct00005
.
옥사다이아졸릴 부분은 탄소 또는 질소 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, "옥사다이아졸릴"기는 알킬기 또는 할로기, 바람직하게는 메틸기로 치환될 수 있다.
용어 "피리딜"은 하기 부분을 나타낸다:
Figure 112017033104272-pct00006
.
피리딜 부분은 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6 위치의 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "피리미디닐"은 하기 부분을 나타낸다:
Figure 112017033104272-pct00007
.
피리미디닐 부분은 2-, 4-, 5- 또는 6 위치의 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 "피리미디닐"기는 할로겐, 예를 들어 플루오로, 또는 알킬, 예를 들어 메틸로 치환될 수 있다.
용어 "피라지닐"은 하기 부분을 나타낸다:
Figure 112017033104272-pct00008
.
피라지닐 부분은 2-, 3-, 5- 또는 6 위치의 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "피리다지닐"은 하기 부분을 나타낸다:
Figure 112017033104272-pct00009
.
피리다지닐 부분은 3-, 4-, 5- 또는 6 위치의 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "피라졸릴"은 하기 부분을 나타낸다:
Figure 112017033104272-pct00010
.
피라졸릴 부분은 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5 위치의 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다. 본 발명의 피라졸릴기는 예를 들어, 1개 또는 2개의 알킬기, 예를 들어 1개 또는 2개의 메틸기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "트라이아졸릴"은 1,2,3-트라이아졸 또는 1,2,4-트라이아졸 부분을 나타낸다:
Figure 112017033104272-pct00011
.
트라이아졸릴 부분은 이들의 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "이미다졸릴"은 하기 부분을 나타낸다:
Figure 112017033104272-pct00012
.
이미다졸릴 부분은 2-, 4- 또는 5 위치의 탄소 원자 중 어느 하나를 통해서나, N-1 질소 원자를 통해 부착될 수 있다. 본 발명의 이미다졸릴기는 예를 들어, 1개 또는 2개의 알킬기, 예를 들어 1개 또는 2개의 메틸기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "티아졸릴"은 하기 부분을 나타낸다:
Figure 112017033104272-pct00013
.
티아졸릴 부분은 어느 하나의 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 본 발명의 티아졸릴기는 예를 들어, 1개 또는 2개의 알킬기, 예를 들어 1개 또는 2개의 메틸기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "나프티리디닐"은 하기 부분을 나타낸다:
Figure 112017033104272-pct00014
.
나프티리디닐 부분은 어느 하나의 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 본 발명의 나프티리디닐기는 예를 들어, 1개 또는 2개의 알킬기, 예를 들어 1개 또는 2개의 메틸기, 또는 할로기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "퀴녹살리닐"은 하기 부분을 나타낸다:
Figure 112017033104272-pct00015
.
퀴녹살리닐 부분은 어느 하나의 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 본 발명의 퀴녹살리닐기는 청구범위에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
용어 "퀴놀리닐"은 하기 부분을 나타낸다:
Figure 112017033104272-pct00016
.
퀴놀리닐 부분은 어느 하나의 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 본 발명의 퀴놀리닐기는 청구범위에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한"은 동물, 특히 인간에서 사용하기 위한, 연방 또는 주정부의 규제 기관, 또는 미국 이외의 국가의 대응 기관, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 승인된 약전에 언급된 기관에 의해 승인되거나 승인될 수 있는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적으로 허용가능하고, 모 화합물의 원하는 약리 활성을 지니는 본 발명의 화합물의 염을 말한다. 특히, 이러한 염은 비독성 염이며, 무기 또는 유기 산부가염 및 염기 부가염일 수 있다. 구체적으로는, 이러한 염은 (1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 사용하여 형성되거나; 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등을 사용하여 형성되는 산부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 치환되거나; 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위결합을 할 때에 형성되는 염을 포함한다. 염은 추가로 단지 일례로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함하며; 화합물이 염기성 작용기를 포함하는 경우, 비독성 유기산 또는 무기산의 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 비히클"은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다. "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 비독성이면서 생물학적 내성을 나타내며, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 생리학적 조성물에 첨가되거나, 아니면 약제의 투여를 촉진시키도록 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되고 이것과 상용성을 갖는 불활성 물질을 말한다. 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
"대상"은 인간을 포함한다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상"은 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
질환 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는 일 실시 형태에서, 질환 또는 장애를 개선시키는 (즉, 질환의 발생 또는 적어도 하나의 이의 임상 증상을 저지시키거나 감소시키는) 것을 말한다. 다른 실시 형태에서 "치료하는" 또는 "치료"는 대상에 의해 인식될 수 없는 적어도 하나의 신체적 파라미터를 개선시키는 것을 말한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다를 조절하는 것을 말한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 말한다.
본 발명의 치료 방법에 있어서, 본 발명의 약제학적 제제의 치료적 유효량은 이러한 질환, 장애, 또는 상태를 앓고 있거나 이것으로 진단을 받은 대상에게 투여된다. "치료적 유효량"은 통상 지정된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명의 화합물의 유효량 또는 유효 용량은 모델링, 용량 점증 연구 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 일상적 인자들, 예를 들어 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 화합물의 약동학적 특성, 질환, 장애, 또는 상태의 중증도 및 경과, 대상의 이전의 치료 또는 진행 중인 치료, 대상의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써 확인될 수 있다. 용량의 예는, 단회 또는 분할 투여 단위 (예를 들어, BID, TID, QID)로 약 0.001 내지 약 200 mg(화합물)/㎏(대상 체중)/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/㎏/일, 또는 약 1 내지 35 mg/㎏/일의 범위이다. 70 ㎏의 인간인 경우, 적합한 투여량에 대한 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일 또는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일이다.
본원에 사용되는 용어 "동위원소 변형체"는 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서의 비정상적인 비율의 동위원소를 포함하는 이러한 화합물을 말한다. 예를 들어, 화합물의 "동위원소 변형체"는 방사성 동위원소로 표지될 수 있으며, 즉, 하나 이상의 비방사성 또는 방사성 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H 또는 D), 탄소-13 (13C), 질소-15 (15N) 등을 함유한다. 이러한 동위원소 치환이 행해지는 화합물에서, 하기 원자가 존재하는 경우, 예를 들어 수소가 2H/D가 될 수 있거나, 탄소가 13C가 될 수 있거나, 질소가 15N이 될 수 있도록 변화할 수 있으며, 이러한 원자의 존재 및 배치가 당해 기술 분야 내에서 결정될 수 있음을 이해할 것이다. 마찬가지로, 본 발명은 예를 들어, 얻어진 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 사용될 수 경우에, 방사성 동위원소를 이용한 동위원소 변형체의 제조를 포함할 수 있다. 방사성 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은 진단법, 예컨대 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (SPECT)에 사용될 수 있다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉, 14C는 이들의 용이한 혼입 및 즉시 검출 방법에 특히 유용하다. 게다가, 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로 치환되고, 기질 수용체 점유율을 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 연구에 유용한 화합물이 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형체 - 방사성 또는 비방사성 - 는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 한 측면에서, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 중수소화 유사체가 본원에 제공된다. 일 실시 형태에서, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 중수소화 유사체는 2-아자바이사이클릭 고리 상의 하나 이상의 위치, 예컨대 2-아자바이사이클릭 고리의 다리목 (bridgehead) 탄소 또는 비다리목 탄소에 부착된 중수소 원자를 포함하고, 바람직하게는 2-아자바이사이클릭 고리의 비다리목 탄소에 부착된 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다. 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 단 하나의 양성자가 중수소로 치환되거나, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 2개의 양성자가 중수소로 치환되거나, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 3개 이상의 양성자가 중수소로 치환되는 화합물도 본원에 기재된 실시 형태의 범위 내에서 고려된다. 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 중수소화는 2-아자바이사이클릭 고리 상에 존재하는 하나 이상의 치환기 (예를 들어, 고리 A, R1, R2, R5, R6A 또는 R6B)에서도 일어날 수 있다. 일군의 실시 형태에서, R6A 또는 R6B 중 하나는 중수소이다. 다른 군의 실시 형태에서, R6A는 알킬, 하이드록시알킬 및 알킬-알콕시로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 치환되며, R6B는 수소 또는 중수소이다.
또한 동일한 분자식을 가지나 이들의 원자의 결합 특성 또는 결합 순서 또는 이들의 원자의 공간 배열이 상이한 화합물이 "이성질체"로 명명되는 것으로 이해되어야 한다. 이들의 원자의 공간 배열이 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"로 명명된다.
서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체 이성질체"로 명명되며, 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체 이성질체는 "거울상 이성질체"로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합되어 있는 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있으며, 칸-프렐로그의 R- 및 S 순위 결정 규칙 (R- and S-sequencing rules of Cahn and Prelog)이나, 분자가 편광면을 회전시키는 방법에 의해 기술되며, 우선성 또는 좌선성 (즉, 각각 (+) 또는 (-) 이성질체)로 나타낸다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 명명된다.
"호변 이성질체"는 상호 교환가능한 형태의 특정 화합물 구조로 되어 있으며, 수소 원자 및 전자의 치환에 따라 변화하는 화합물을 지칭한다. 따라서, 2개의 구조는 π 전자 및 원자 (통상 H)의 이동을 통해 평형 상태로 될 수 있다. 예를 들어, 에놀 및 케톤은 산 또는 염기와의 처리에 의해 신속하게 상호 전환될 수 있기 때문에, 호변 이성질체이다. 호변 이성질 현상의 또 하나의 예는 마찬가지로, 산 또는 염기와의 처리에 의해 형성되는 페닐 니트로메탄의 아시형 및 니트로형이다.
호변 이성질체는 대상으로 하는 화합물의 최적 화학 반응성 및 생물 활성의 달성과 관련될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 "회전 이성질체", 즉, 다양한 형태를 유도하는 회전이 방해되어, 하나의 형태 이성질체에서 다른 형태 이성질체로 전환시키기 위해 넘어야 할 회전 에너지 장벽을 형성하는 경우에 발생하는 형태 이성질체로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 지닐 수 있으며; 따라서 이러한 화합물은 개별 (R)- 또는 (S) 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 이들의 라세미 혼합물 또는 다른 것들을 포함하고자 한다. 입체 이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112017033104272-pct00017
I
상기 식에서,
고리 A는 페닐, 또는 피리디닐, 티아졸릴 및 아이소퀴놀리닐로부터 선택되는 헤테로아릴 고리이고; 여기서 고리 A가 티아졸릴인 경우에, 고리 A는 R1, R2, R3 및 R4로부터 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되며, 고리 A가 페닐, 피리디닐 또는 아이소퀴놀리닐인 경우에, 고리 A는 R1, R2, R3 및 R4로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 H, 알콕시, 할로, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리딜, 페닐 또는 피라졸릴이며, 여기서 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리딜, 페닐 또는 피라졸릴은 할로 및 알킬로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 H, 알킬, 알콕시 또는 할로이며;
Z는 NH, N-CH3, N-CH2CH3, N-CH2-사이클로프로필, N-C(=O)CH3, N-CH2CH2OCH3 또는 O이고;
R3는 H, 알킬, 알콕시, 할로, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리딜, 페닐 또는 피라졸릴이며, 여기서 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리딜, 페닐 또는 피라졸릴은 할로, 알킬, NO2 및 하이드록시-알콕시로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고;
R4는 H 또는 알킬이거나;
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6원 아릴 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R5는 피리딜, 피라지닐, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 나프티리디닐, 피리미디닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐 또는 페닐이고, 여기서 피리딜, 피라지닐, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 나프티리디닐, 피리미디닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐 또는 페닐은 할로, 알콕시, 하이드록시메틸 및 알킬로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며;
R6A 및 R6B는 독립적으로 H, 알킬, 하이드록시알킬, 알킬-알콕시, 알킬-알콕시-알콕시 또는 -CO2-알킬로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 다른 실시 형태에서,
고리 A는 페닐, 또는 피리디닐 및 티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴 고리이고; 여기서 고리 A가 티아졸릴인 경우에, 고리 A는 R1, R2, R3 및 R4로부터 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되며, 고리 A가 페닐 또는 피리디닐인 경우에, 고리 A는 R1, R2, R3 및 R4로부터 선택되는 4개 이하의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 H, 알콕시, 할로, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리딜, 페닐 또는 피라졸릴이며, 여기서 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리딜, 페닐 또는 피라졸릴은 할로 및 알킬로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 H, 알킬, 알콕시 또는 할로이며;
Z는 NH, N-CH3, N-CH2CH3, N-CH2-사이클로프로필, N-C(=O)CH3, N-CH2CH2OCH3 또는 O이고;
R3는 H, 알킬, 알콕시, 할로, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리딜, 페닐 또는 피라졸릴이며, 여기서 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리딜, 페닐 또는 피라졸릴은 할로 및 알킬로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고;
R4는 H 또는 알킬이거나;
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6원 아릴 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R5는 피리딜, 피라지닐, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 나프티리디닐 또는 피리미디닐이고, 여기서 피리딜, 피라지닐, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 나프티리디닐 또는 피리미디닐은 할로, 알콕시, 하이드록시메틸 및 알킬로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며;
R6A 및 R6B는 독립적으로 H, 알킬, 하이드록시알킬, 알킬-알콕시 및 알킬-알콕시-알콕시로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이다.
일부 경우에, 고리 A는 페닐 고리이다. 추가의 경우에, 고리 A는 피리디닐 고리이다. 다른 경우에, 고리 A는 티아졸릴 고리이다. 일부 실시 형태에서, 고리 A는
Figure 112017033104272-pct00018
이고, 여기서 X, Y, R3 및 R4는 본원에서 정의한 바와 같다.
한 측면에서, 화학식 II의 화합물이 본원에 제공된다:
Figure 112017033104272-pct00019
상기 식에서,
X는 N 또는 CR1이고;
Y는 N 또는 CR2이되; 단, X 및 Y는 동시에 N이 아니며;
R1은 H, 할로, 트라이아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴 또는 피리딜이고, 여기서 트라이아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴 또는 피리딜은 할로 및 알킬로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며;
R2는 H, 알킬, 알콕시 또는 할로이며;
Z는 NH 또는 O이고;
R3는 H, 알킬, 알콕시, 할로, 트라이아졸릴, 피리미디닐, 피리딜 또는 페닐이며, 여기서 트라이아졸릴, 피리미디닐, 피리딜 또는 페닐은 할로 및 알킬로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고;
R4는 H 또는 알킬이며;
R5는 피리딜, 피라지닐 또는 벤즈옥사졸릴이고, 여기서 피리딜, 피라지닐 또는 벤즈옥사졸릴은 할로, 알콕시, 하이드록시메틸 및 알킬로부터 선택되는 2개 이하의 기로 임의로 치환되며;
R6A 및 R6B는 독립적으로 H, 알킬, 하이드록시알킬, 알킬-알콕시 및 알킬-알콕시-알콕시로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체도 본 발명의 범위 내에 속한다. 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염도 본 발명의 범위 내에 속한다. 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 동위원소 변형체, 예를 들어 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 중수소화 화합물도 본 발명의 범위 내에 속한다.
바람직한 실시 형태에서, Z는 NH이다. 다른 실시 형태에서, Z는 O이다. 또 다른 실시 형태에서, Z는 NH, N-CH3, N-CH2CH3, N-CH2-사이클로프로필, N-C(=O)CH3 또는 N-CH2CH2OCH3이다.
바람직한 실시 형태에서, X는 CR1이고, Y는 CR2이다.
다른 실시 형태에서, X는 CR1이고, Y는 N이다.
또 다른 실시 형태에서, X는 N이고, Y는 CR2이다.
X가 CR1인 실시 형태에서, 예를 들어 X가 CR1이고 Y가 CR2이거나, X가 CR1이고 Y가 N인 경우에, R1은 H이다. 다른 실시 형태에서, R1은 알콕시, 예를 들어 C1-6알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시이다.
X가 CR1인 실시 형태에서, 예를 들어, X가 CR1이고 Y가 CR2이거나, X가 CR1이고 Y가 N인 경우에, R1은 할로, 바람직하게는 F, Cl 또는 Br이다.
X가 CR1인 실시 형태에서, 예를 들어 X가 CR1이고 Y가 CR2이거나, X가 CR1이고 Y가 N인 경우에, R1은 할로 및 알킬로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되는 트라이아졸릴이며, 1,2,3-트라이아졸릴이 바람직하다. 바람직한 실시 형태에서, 1,2,3-트라이아졸릴은 2 위치의 질소 원자를 통해 부착된다. 다른 실시 형태에서, 1,2,3-트라이아졸릴은 1 위치의 질소 원자를 통해 부착된다.
X가 CR1인 실시 형태에서, 예를 들어 X가 CR1이고 Y가 CR2이거나, X가 CR1이고 Y가 N인 경우에, R1은 임의의 이용가능한 원자를 통해 부착될 수 있고, 할로 및 알킬로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되는 피리미디닐이다.
X가 CR1인 실시 형태에서, 예를 들어 X가 CR1이고 Y가 CR2이거나, X가 CR1이고 Y가 N인 경우에, R1은 임의의 이용가능한 원자를 통해 부착될 수 있고, 할로 및 알킬로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되는 옥사졸릴이다.
X가 CR1인 실시 형태에서, 예를 들어 X가 CR1이고 Y가 CR2이거나, X가 CR1이고 Y가 N인 경우에, R1은 임의의 이용가능한 원자를 통해 부착될 수 있고, 할로 및 알킬로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되는 아이속사졸릴이다.
X가 CR1인 실시 형태에서, 예를 들어 X가 CR1이고 Y가 CR2이거나, X가 CR1이고 Y가 N인 경우에, R1은 임의의 이용가능한 원자를 통해 부착될 수 있고, 할로 및 알킬로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되는 옥사다이아졸릴이다. 옥사다이아졸릴기는 알킬, 예를 들어 메틸로 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 실시 형태에서, 치환된 옥사다이아졸릴 부분은 메틸로 치환된 1,2,4-옥사다이아졸릴이다.
X가 CR1인 실시 형태에서, 예를 들어 X가 CR1이고 Y가 CR2이거나, X가 CR1이고 Y가 N인 경우에, R1은 임의의 이용가능한 원자를 통해 부착될 수 있고, 할로 및 알킬로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되는 피리딜이다. 피리딜기는 알킬, 예를 들어 메틸 또는 할로로 임의로 치환될 수 있다.
X가 CR1인 실시 형태에서, 예를 들어 X가 CR1이고 Y가 CR2이거나, X가 CR1이고 Y가 N인 경우에, R1은 임의의 이용가능한 원자를 통해 부착될 수 있고, 할로 및 알킬로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되는 이미다졸릴이다. 이미다졸릴기는 알킬, 예를 들어 메틸 또는 할로로 임의로 치환될 수 있다.
X가 CR1인 실시 형태에서, 예를 들어 X가 CR1이고 Y가 CR2이거나, X가 CR1이고 Y가 N인 경우에, R1은 임의의 이용가능한 원자를 통해 부착될 수 있고, 할로 및 알킬로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되는 페닐이다. 페닐기는 알킬, 예를 들어 메틸 또는 할로로 임의로 치환될 수 있다.
X가 CR1인 실시 형태에서, 예를 들어 X가 CR1이고 Y가 CR2이거나, X가 CR1이고 Y가 N인 경우에, R1은 임의의 이용가능한 원자를 통해 부착될 수 있고, 할로 및 알킬로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되는 피라졸릴이다. 피라졸릴기는 1개 또는 2개의 C1-6알킬, 예를 들어 메틸로 임의로 치환될 수 있다.
X가 CR1인 실시 형태에서, 예를 들어 X가 CR1이고 Y가 CR2이거나, X가 CR1이고 Y가 N인 경우에, R1은 임의의 이용가능한 원자를 통해 부착될 수 있고, 할로 및 알킬로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되는 티아졸릴이다.
X가 CR1인 실시 형태에서, 예를 들어 X가 CR1이고 Y가 CR2이거나, X가 CR1이고 Y가 N인 경우에, R1은 임의의 이용가능한 원자를 통해 부착될 수 있고, 할로 및 알킬로부터 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되는 피리다지닐이다.
Y가 CR2인 바람직한 실시 형태에서, 예를 들어 X가 CR1이고 Y가 CR2이거나, X가 N이고 Y가 CR2인 경우에, R2는 H이다. 다른 실시 형태에서, R2는 알킬, 예를 들어 C1-6알킬, 예컨대 메틸이다.
Y가 CR2인 실시 형태에서, 예를 들어 X가 CR1이고 Y가 CR2이거나, X가 N이고 Y가 CR2인 경우에, R2는 알콕시, 예를 들어 C1-6알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시이다.
Y가 CR2인 실시 형태에서, 예를 들어 X가 CR1이고 Y가 CR2이거나, X가 N이고 Y가 CR2인 경우에, R2는 할로, 바람직하게는 F, Cl 또는 Br 중 하나이다.
바람직한 실시 형태에서, R3는 H이다. 다른 실시 형태에서, R3는 알킬, 예를 들어 C1-6알킬, 예컨대 메틸이다.
또 다른 실시 형태에서, R3는 알콕시, 예를 들어 C1-6알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시이다.
또 다른 실시 형태에서, R3는 할로, 바람직하게는 F, Cl 또는 Br이다.
다른 실시 형태에서, R3는 트라이아졸릴이고, 1,2,3-트라이아졸릴이 바람직하다. 바람직한 실시 형태에서, 1,2,3-트라이아졸릴은 2 위치의 질소 원자를 통해 부착된다. 다른 실시 형태에서, 1,2,3-트라이아졸릴은 1 위치의 질소 원자를 통해 부착된다.
바람직한 실시 형태에서, R4는 H이다. 다른 실시 형태에서, R3는 알킬, 예를 들어 C1-6알킬, 예컨대 메틸이다.
대안적인 실시 형태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6원 아릴 고리를 형성한다.
다른 실시 형태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 5원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 바람직하게는, 5원 헤테로아릴 고리는 1개의 질소 원자를 포함한다.
다른 실시 형태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 바람직하게는, 6원 헤테로아릴 고리는 1개의 질소 원자를 포함한다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, R5는 알킬, 시아노, 알콕시 및 할로로 이루어진 군, 또는 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리이다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, R5는 헤테로아릴 고리이다. 이러한 실시 형태 중 일부에서, R5는 알킬, 시아노, 알콕시 및 할로로 이루어진 군, 또는 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는 헤테로아릴이다. 바람직한 실시 형태에서, R5는 임의의 이용가능한 원자를 통해 부착될 수 있고, 할로 (바람직하게는 F, Cl 또는 Br) 또는 알킬로 임의로 치환되는 피리딜이다. 일부 실시 형태에서, 알킬은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다. 바람직한 치환된 알킬기는 트라이할로알킬, 예컨대 트라이플루오로메틸이다. 다른 치환된 알킬기는 다이플루오로메틸 또는 모노플루오로메틸을 포함한다. 바람직하게는, R5는 임의의 이용가능한 위치에서 트라이플루오로메틸로 치환되는 피리딜이다.
바람직한 실시 형태에서, R5는 임의의 이용가능한 원자를 통해 부착될 수 있고, 할로 (바람직하게는 F, Cl 또는 Br) 또는 알킬로 임의로 치환되는 피라지닐이다. 일부 실시 형태에서, 알킬은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다. 바람직한 치환된 알킬기는 트라이할로알킬, 예컨대 트라이플루오로메틸이다. 다른 치환된 알킬기는 다이플루오로메틸 또는 모노플루오로메틸을 포함한다. 바람직하게는, R5는 임의의 이용가능한 위치에서 트라이플루오로메틸로 치환되는 피라지닐이다.
바람직한 실시 형태에서, R5는 임의의 이용가능한 원자를 통해 부착될 수 있고, 할로 (바람직하게는 F, Cl 또는 Br) 또는 알킬로 임의로 치환되는 피리미디닐이다. 일부 실시 형태에서, 알킬은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다. 바람직한 치환된 알킬기는 트라이할로알킬, 예컨대 트라이플루오로메틸이다. 다른 치환된 알킬기는 다이플루오로메틸 또는 모노플루오로메틸을 포함한다. 바람직하게는, R5는 임의의 이용가능한 위치에서 트라이플루오로메틸로 치환되는 피리미디닐이다.
다른 실시 형태에서, R5는 임의의 이용가능한 원자를 통해 부착될 수 있고, 할로 (바람직하게는 F, Cl 또는 Br) 또는 알킬로 임의로 치환되는 벤즈옥사졸릴이다. 일부 실시 형태에서, 알킬은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다. 바람직한 치환된 알킬기는 트라이플루오로메틸이다. 다른 치환된 알킬기는 다이플루오로메틸 또는 모노플루오로메틸을 포함한다. 바람직하게는, R5는 임의의 이용가능한 위치에서 트라이플루오로메틸로 치환되는 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐 또는 나프티리디닐이다.
다른 실시 형태에서, R5는 임의의 이용가능한 원자를 통해 부착될 수 있고, 할로 (바람직하게는 F, Cl 또는 Br) 또는 알킬로 임의로 치환되는 피리다지닐이다. 일부 실시 형태에서, 알킬은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다. 바람직한 치환된 알킬기는 트라이플루오로메틸이다. 다른 치환된 알킬기는 다이플루오로메틸 또는 모노플루오로메틸을 포함한다. 바람직하게는, R5는 임의의 이용가능한 위치에서 트라이플루오로메틸로 치환되는 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐 또는 나프티리디닐이다.
다른 실시 형태에서, R5는 임의의 이용가능한 원자를 통해 부착될 수 있고, 할로 (바람직하게는 F, Cl 또는 Br) 또는 알킬로 임의로 치환되는 나프티리디닐이다. 일부 실시 형태에서, 알킬은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다. 바람직한 치환된 알킬기는 트라이플루오로메틸이다. 다른 치환된 알킬기는 다이플루오로메틸 또는 모노플루오로메틸을 포함한다. 바람직하게는, R5는 임의의 이용가능한 위치에서 트라이플루오로메틸로 치환되는 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐 또는 나프티리디닐이다.
바람직한 실시 형태에서, n은 1이다. 다른 실시 형태에서, n은 2이다.
화학식 I의 일부 실시 형태에서, 화합물이 화학식 II의 구조를 갖는 경우에, X는 C이고, R1은 H이며, R3는 화학식 II에 대하여 상기에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 R3는 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜 또는 피리미디닐이다. 화학식 I의 다른 실시 형태에서, 화합물이 화학식 II의 구조를 갖는 경우에, R3는 H이고, R1은 화학식 II에 대하여 상기에서 정의한 바와 같으며, 바람직하게는 R1은 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리딜 또는 피리미디닐이다.
화학식 I의 일부 실시 형태에서, 화합물이 화학식 II의 구조를 갖는 경우에, 기
Figure 112017033104272-pct00020
는 피리딜기를 포함하며, 바람직하게는 X는 N이고, Y는 C-R2이며, R3는 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리딜, 페닐 또는 피라졸릴; 바람직하게는 트라이아졸릴, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 선택되는 고리이고; R4는 H 또는 알킬, 바람직하게는 메틸이며; Z는 NH 또는 O, 바람직하게는 O; 바람직하게는 NH이고, R5는 헤테로아릴, 바람직하게는 피리딜 또는 피라지닐이다. 이러한 실시 형태 중 일부에서, R3는 화학식 II의 카르보닐기에 대하여 오르토 위치에 있는 고리이고, R4는 화학식 II의 카르보닐기에 대하여 오르토, 메타 또는 파라 위치에 있으며, 바람직하게는 R4는 R3와 인접한 메타 위치에 있다. 다른 이러한 실시 형태 중 일부에서, R3는 화학식 II의 카르보닐기에 대하여 오르토 위치에 있는 고리이고, R4는 화학식 II의 카르보닐기에 대하여 오르토, 메타 또는 파라 위치에 있으며, 바람직하게는 R4는 R3와 인접하지 않는 메타 위치에 있다. R3 및 R5는 상술한 바와 같이 임의로 치환된다.
화학식 I의 일부 실시 형태에서, 화합물이 화학식 II의 구조를 갖는 경우에, 기
Figure 112017033104272-pct00021
는 피리딜기를 포함하며, 바람직하게는 Y는 N이고, X는 C-R1이며, R1은 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리딜, 페닐 또는 피라졸릴; 바람직하게는 트라이아졸릴, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 선택되는 고리이고; R4는 H 또는 알킬, 바람직하게는 메틸이며; Z는 NH 또는 O, 바람직하게는 O; 바람직하게는 NH이고, R5는 헤테로아릴, 바람직하게는 피리딜 또는 피라지닐이다. 이러한 실시 형태 중 일부에서, R1은 화학식 II의 카르보닐기에 대하여 오르토 위치에 있는 고리이고, R4는 화학식 II의 카르보닐기에 대하여 오르토, 메타 또는 파라 위치에 있으며, 바람직하게는 R4는 R1과 인접한 메타 위치에 있다. 다른 이러한 실시 형태 중 일부에서, R1은 화학식 II의 카르보닐기에 대하여 오르토 위치에 있는 고리이고, R4는 화학식 II의 카르보닐기에 대하여 오르토, 메타 또는 파라 위치에 있으며, 바람직하게는 R4는 R1과 인접하지 않는 메타 위치에 있다. R1 및 R5는 상술한 바와 같이 임의로 치환된다.
화학식 I의 일부 실시 형태에서, 화합물이 화학식 II의 구조를 갖는 경우에, 기
Figure 112017033104272-pct00022
는 페닐기를 포함하며, 즉, X 및 Y는 C-R1 및 C-R2이고, R3는 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리딜, 페닐 또는 피라졸릴; 바람직하게는 트라이아졸릴, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 선택되는 오르토 위치에 있는 고리이며; R4는 H 또는 알킬, 바람직하게는 메틸이고; Z는 NH 또는 O, 바람직하게는 O; 바람직하게는 NH이며, R5는 헤테로아릴, 바람직하게는 피리딜 또는 피라지닐이다. 이러한 실시 형태 중 일부에서, R3는 화학식 II의 카르보닐기에 대하여 오르토 위치에 있는 고리이고, R4는 화학식 II의 카르보닐기에 대하여 오르토, 메타 또는 파라 위치에 있으며, 바람직하게는 R4는 R3와 인접한 메타 위치에 있다. 다른 이러한 실시 형태 중 일부에서, R3는 화학식 II의 카르보닐기에 대하여 오르토 위치에 있는 고리이고, R4는 화학식 II의 카르보닐기에 대하여 오르토, 메타 또는 파라 위치에 있으며, 바람직하게는 R4는 R3와 인접하지 않는 메타 위치에 있다. R3 및 R5는 상술한 바와 같이 임의로 치환된다.
화학식 I 및 화학식 II에 관한 상술한 임의의 실시 형태 중 한 경우에는, R6A는 H이고, R6B는 알킬, CH2-할로, CH2-OH 및 CH2-알콕시로부터 선택되거나, R6B는 메틸, 에틸, CH2-F, CH2-OH 및 CH2-OCH3로부터 선택된다. 다른 경우에는, R6B는 H이고, R6A는 알킬, CH2-할로, CH2-OH 및 CH2-알콕시로부터 선택되거나, R6B는 메틸, 에틸, CH2-F, CH2-OH 및 CH2-OCH3로부터 선택된다. 다른 경우에는, R6A 및 R6B는 독립적으로 H, CH3, CH2-CH3, CH2-CH(CH3)2, CH2-F, CH2-OH, CH2-OCH3 및 CH2-OCH2-OCH3로부터 선택된다. 또 다른 경우에는, R6A 및 R6B는 독립적으로 H, CH3, CH2-F, CH2-OH 및 CH2-OCH3로부터 선택된다. 이러한 실시 형태 중 일부에서, R6A 및/또는 R6B의 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 치환된다.
화학식 I 및 화학식 II에 관한 상술한 임의의 실시 형태 중 일군의 실시 형태에서,
Figure 112017033104272-pct00023
및
Figure 112017033104272-pct00024
는 실시예 1 내지 155, 또는 실시예 1 내지 80의 잔기로부터 선택된다. 화학식 I 및 화학식 II에 관한 상술한 임의의 실시 형태 중 일군의 실시 형태에서, -Z-R5는 실시예 1 내지 155, 또는 실시예 1 내지 80의 잔기로부터 선택된다. 화학식 I 및 화학식 II에 관한 상술한 임의의 실시 형태 중 일군의 실시 형태에서, 고리 A, R1, R2, R3 및 R4는 실시예 1 내지 155, 또는 실시예 1 내지 80의 잔기로부터 선택된다. 한 측면에서, 실시예 1 내지 80으로부터 선택되는 화합물이 본원에 제공된다. 한 측면에서, 실시예 81 내지 155로부터 선택되는 화합물이 본원에 제공된다. 한 측면에서, 하기로부터 선택되는 화합물이 본원에 제공된다:
Figure 112017033104272-pct00025
Figure 112017033104272-pct00026
Figure 112017033104272-pct00027
Figure 112017033104272-pct00028
Figure 112017033104272-pct00029
다른 측면에서, 하기로부터 선택되는 화합물이 본원에 제공된다:
Figure 112017033104272-pct00030
Figure 112017033104272-pct00031
Figure 112017033104272-pct00032
Figure 112017033104272-pct00033
다른 측면에서, 하기로부터 선택되는 화합물이 본원에 제공된다:
Figure 112017033104272-pct00034
Figure 112017033104272-pct00035
Figure 112017033104272-pct00036
Figure 112017033104272-pct00037
다른 측면에서, 하기로부터 선택되는 화합물이 본원에 제공된다:
Figure 112017033104272-pct00038
다양한 변수에 대하여 상술한 기의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 본 명세서 전반에 걸쳐서, 당해 분야의 숙련가는 기 및 치환기를 선택하여 안정한 잔기 및 화합물을 제공한다.
본 발명은 오렉신 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태로 진단받거나 이를 앓고 있는 대상을 치료하기 위해 본원에 기재된 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 본 발명의 화합물을 대상에게 투여함으로써 달성된다. 일부 실시 형태에서, 본원에 기재된 화합물은 오렉신-1 수용체 활성에 대하여 선택적이다. 일부 실시 형태에서, 본원에 기재된 화합물은 오렉신-2 수용체 활성과 비교하여 오렉신-1 수용체 활성에 대하여 선택적이다.
오렉신 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태는 수면-각성 주기 장애 (예를 들어, 불면증, 하지불안증후군, 시차증, 수면 장애, 신경 장애에 의한 수면 장애 등), 기면증, 정신분열증, 통증 증후군 (예를 들어, 섬유근통, 신경병증성 통증, 요통 및 관절통 등), 신경학적 질환 (예를 들어, 긴장증, 파킨슨병, 뚜렛 증후군), 섬망, 치매, 과체중, 비만, 또는 과체중 또는 비만과 관련된 상태 (예를 들어, 인슐린 내성, II형 당뇨병, 고지질혈증, 담석증, 호흡곤란), 체중미달 및 관련 증상 (예를 들어, 무월경 및 관련 불임증, 및 섭식 장애, 예컨대 식욕부진 및 폭식증), 수면 무호흡, 정맥류, 골관절염, 저혈압, 서맥 및 이와 관련된 심부전, 부정맥 (예를 들어, 고혈압, 빈맥 등), 협심증, 급성 심부전, 궤양, 과민성 대장 증후군, 설사, 위식도 역류, 기분장애 (예를 들어, 공황장애, 불안, 불안 우울증 (anxious depression), 조증, 우울증, 조울병 등), 외상 후 스트레스 장애, 주의력 결핍 장애, 인지장애, 섬망, 치매, 약물 남용, 또는 스트레스 유발성 과다각성 상태 요소를 동반한 정신 질환을 포함한다.
본 발명의 화합물은 기분장애, 스트레스 관련 장애 (예를 들어, 외상 후 스트레스 장애), 주의력 결핍 장애, 인지장애 또는 약물 남용의 치료에 특히 적합하다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 기분장애의 치료에 특히 적합하다. 기분장애의 비제한적인 예는 불안 관련 기분장애, 우울증, 공황 관련 기분장애, 스트레스 관련 기분장애 등을 포함한다. 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 외상 후 스트레스 장애, 공황장애, 주의력 결핍 장애, 인지장애 또는 약물 남용 (예를 들어, 모르핀 남용, 코카인 남용, 알코올 남용 등)의 치료에 적합하다. 특정한 질환, 예를 들어, 우울증 및/또는 정신분열증 및/또는 약물 남용 및/또는 인지기능장애도 이와 관련된 불안 및/또는 공황 및/또는 스트레스의 요인을 나타내며, 이러한 상태 및/또는 상태의 조합의 치료도 본원에 제시된 실시 형태의 범위 내에서 고려되는 것으로 이해될 것이다. 일부 실시 형태에서, 유리하게는 본 발명의 화합물은 수반되는 진정 상태 저하 및/또는 수면에 대한 효과 감소 (예를 들어, 각성 효과 감쇠)를 나타내는 기분장애 (예를 들어, 불안)를 치료한다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 불안 우울증의 치료에 특히 적합하다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 공황, 정신분열증 및 약물 남용의 치료에 특히 적합하다. 추가의 실시 형태에서, 본원에 기재된 화합물은 스트레스 유발성 과다각성 상태 요소를 동반한 정신 질환의 치료에 적합하다.
수면 장애는 수면 각성 이행 장애, 하지불안증후군, 불면증, 시차증, 수면 장애, 및 신경 장애에 의한 수면 장애 및/또는 기분장애 (예를 들어, 불안, 우울증, 기면증, 정신분열증) 및 통증 증후군 (예를 들어, 신경병증성 섬유근통)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
대사 장애는 과체중 또는 비만 및 과체중 또는 비만과 관련된 상태 (예컨대, 인슐린 내성, II형 당뇨병, 고지질혈증)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 담석증, 협심증, 고혈압, 호흡곤란, 빈맥, 불임증, 수면 무호흡, 요통 및 관절통, 정맥류 및 골관절염의 치료 방법이 본원에 제공된다.
신경 장애는 파킨슨병, 알츠하이머병, 뚜렛 증후군, 긴장증 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 치료 방법에 있어서, 본 발명의 약제학적 제제의 치료적 유효량은 이러한 질환, 장애, 또는 상태를 앓고 있거나 이것으로 진단을 받은 대상에게 투여된다. "치료적 유효량"은 통상 지정된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명의 화합물의 유효량 또는 유효 용량은 모델링, 용량 점증 연구 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 일상적 인자들, 예를 들어 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 화합물의 약동학적 특성, 질환, 장애, 또는 상태의 중증도 및 경과, 대상의 이전의 치료 또는 진행 중인 치료, 대상의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써 확인될 수 있다. 용량의 예는, 단회 또는 분할 투여 단위 (예를 들어, BID, TID, QID)로 약 0.001 내지 약 200 mg(화합물)/㎏(대상 체중)/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/㎏/일, 또는 약 1 내지 35 mg/㎏/일의 범위이다. 70 ㎏의 인간인 경우, 적합한 투여량에 대한 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일 또는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일이다.
환자의 질환, 장애, 또한 상태의 개선이 일어났다면, 용량은 예방적 치료 또는 유지 치료를 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 투여 용량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 다는 증상의 함수로서 원하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 레벨로 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 레벨로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 재발 시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 상기 상태들의 치료에서 추가의 활성 성분들과 조합되어 사용될 수 있다. 추가의 활성 성분은 본 발명의 화합물과 별도로 동시 투여될 수 있거나, 이러한 약제와 함께 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 예시적 실시 형태에서, 추가의 활성 성분은 오렉신 활성에 의해 매개되는 상태, 장애, 또는 질환의 치료에 효과적인 것으로 알려지거나 발견된 것들, 예를 들어, 특정 상태, 장애, 또는 질환과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 다른 오렉신 조절제 또는 화합물이다. 병용은 효능을 증가시키거나 (예를 들어, 본 발명의 활성제의 효능 또는 유효성을 높이는 화합물을 배합물에 포함시킴으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명의 활성제의 필요 용량을 감소시키는 작용을 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 약제학적 조성물을 제형화하기 위해, 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 병용하여 사용된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 (a) 적어도 하나의 본 발명의 화합물의 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
활성제의 하나 이상의 용량 단위를 포함하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되거나 이용할 수 있게 된 적절한 약제학적 부형제 및 배합 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 조성물은 적절한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 본 발명의 방법에서 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세 (sachet), 당의정, 분제, 과립, 로젠지 (lozenge), 재구성용 분제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 주사, 국소 투여, 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 화합물은 예를 들어, 1일 약 0.05 내지 약 100 mg/㎏, 1일 약 0.05 내지 약 35 mg/㎏, 또는 1일 약 0.1 내지 약 10 mg/㎏의 투여량을 산출하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 1일 약 5 mg 내지 5 g의 총 1일 투여량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여하여 달성될 수 있다.
경구 정제는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제와 혼합된 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 적절한 불활성 충전제로는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있다. 전형적인 액체 경구 부형제로는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 들 수 있다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈 (PVP), 전분글리콜산나트륨, 미결정성 셀룰로스 및 알긴산은 적절한 붕해제이다. 결합제로는 전분 및 젤라틴을 들 수 있다. 윤활제는 존재하는 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 모노스테아르산글리세릴 또는 다이스테아르산글리세릴과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 고형, 반고형, 또는 액상 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 화합물을 물, 오일, 예를 들어 땅콩유 또는 올리브유, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노- 및 다이글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적절한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 동결 건조되거나 제공될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 임의로 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨, 메틸셀룰로스, 알킨산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어, 오일 (예를 들어, 아몬드유 또는 분별 코코넛유), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올 또는 물; 방부제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예컨대 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 활성제는 또한 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제로 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 비롯한 비경구적 사용의 경우, 본 발명의 화합물은 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된, 멸균 수용액 또는 현탁액이나, 비경구용으로 허용가능한 오일로 제공될 수 있다. 적절한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 그러한 형태는 앰풀 또는 일회용 주사 기구와 같은 단위 용량 형태, 적절한 용량을 꺼낼 수 있는 바이알과 같은 다회 용량 형태, 또는 주사 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 고체 형태나 예비 농축물 (pre-concentrate)로 제공될 것이다. 예시적인 주입량은 수분 내지 수일간의 기간에 걸쳐서 약제학적 담체와 혼합되는 화합물이 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/min의 범위일 수 있다.
국소 투여의 경우, 화합물은 비히클에 대하여 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하는 다른 방식은 경피 전달에 영향을 주기 위해 패치 제형을 이용할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 방법에서, 예를 들어 적절한 담체를 또한 포함하는 분무 제형으로 비강 또는 경구 경로를 통하여 흡입에 의해 투여될 수 있다.
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물을 하기 이의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응 도식 및 뒤따르는 특정 실시예를 참조하여 설명할 것이다. 당해 기술분야의 숙련가는 본 명세서의 각종 화합물을 얻기 위해, 최종적으로 원하는 치환기가 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고서 반응 도식을 통해 가지게 되어, 원하는 생성물을 얻도록 출발물질이 적절히 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통해 가질 수 있으며, 필요에 따라 원하는 치환기로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 규정하지 않는 한, 변수는 화학식 I과 관련하여 상기에 정의한 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 실시될 수 있다. 반응물은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 통상적인 환류 온도를 초과하여 밀폐된 압력 용기에서 행해질 수 있다.
구조
Figure 112017033104272-pct00039
를 갖는 예시적인 중간체의 합성은 하기 반응 도식 1 내지 5, 및 하기 실시예 섹션 (중간체 A-1 내지 A-32)에 기재되어 있다.
[반응 도식 1]
Figure 112017033104272-pct00040
화학식 (IIIa) 및 (IIIb)의 중간 화합물은 R3A, R4A가 -H, 할로, -C1-4알킬, -C1-4알콕시이거나, R3A 및 R4A가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고, X 및 Y가 상기와 같이 화학식 I에 정의한 바와 같은, 시판용 또는 합성에 의해 입수가능한 화학식 (A)의 화합물로부터 반응 도식 1에 개요된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (IIa) 및 (IIb)의 화합물은 약 60℃ 내지 약 100℃의 범위의 온도에서 DMF 또는 다이옥산 중에서 K2CO3의 존재 하에 화학식 (A)의 화합물을 시판용 1,2,3-트라이아졸과 반응시켜 얻어진다. 화학식 (IIIa) 및 (IIIb)의 화합물은 약 80℃ 내지 약 100℃의 범위의 온도에서 용매, 예컨대 EtOH 중에서 염기, 예컨대 NaOH의 존재 하에 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 화합물을 반응시켜 얻어진다. 당업자는 1,2,3-트라이아졸이 2H-[1,2,3]트라이아졸 및 1H-[1,2,3]트라이아졸로서 정의되는 2개의 호변 이성질체로 존재할 수 있으므로, (IIIa) 및 (IIIb)의 생성을 설명하는 것을 인식할 것이다. 당업자는 화학식 (IIIa) 및 (IIIb)의 화합물이 분리될 수 있음을 인식할 것이다 (예를 들어, 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC에 의해).
[반응 도식 2]
Figure 112017033104272-pct00041
화학식 (III)의 중간 화합물은 시판용 또는 합성에 의해 입수가능한 화학식 (IVa-c)의 화합물로부터 반응 도식 2에 개요된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (Va) 및 (Vb)의 화합물은 Hal이 -Br 또는 -I이고; W가 CO2H, CO2알킬 또는 CN이며, R3A 및 R4A가 -H, 할로, -C1-4알킬, -C1-4알콕시이거나, R3A 및 R4A가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하며, X 및 Y가 상기 화학식 I에 정의한 바와 같은 화학식 (IVa), (IVb) 및 (IVc)의 화합물을 약 60℃ 내지 약 120℃의 범위의 온도에서 예를 들어, DMF 또는 다이옥산 중에서 예를 들어, 요오드화구리(I), Cs2CO3 및 트랜스-N,N'-다이메틸-1,2-사이클로헥산다이아민의 존재 하에, 시판용 1,2,3-트라이아졸과 반응시켜 얻어진다. 화학식 (IVc)의 화합물은 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 K2CO3의 존재 하에 예를 들어, 요오드화알킬로 처리하여 대응하는 에스테르 (Vb)로 전환될 수 있다. 화학식 (III)의 화합물은 약 80℃ 내지 약 100℃의 범위의 온도에서 용매, 예컨대 EtOH 중에서 염기, 예컨대 NaOH의 존재 하에 화학식 (Va) 및 (Vb)의 화합물을 반응시켜 얻어진다. 당업자는 1,2,3-트라이아졸이 2H-[1,2,3]트라이아졸 및 1H-[1,2,3]트라이아졸로서 정의되는 2개의 호변 이성질체로 존재할 수 있으므로, 화학식 (Va), (Vb) 및 (III)의 화합물도 N1 연결 변형체 (구조는 나타내지 않음)로서 존재할 수 있음을 인식할 것이다. (Va) 및 (Vb)의 헤테로사이클이 트라이아졸로 한정되지 않으며, 임의의 다른 적절한 헤테로사이클일 수 있음을 이해할 것이다.
[반응 도식 3]
Figure 112017033104272-pct00042
화학식 (IX)의 중간 화합물은 R3A, R4A가 -H, 할로, -C1-4알킬, -C1-4알콕시이거나, R3A 및 R4A가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고, X 및 Y가 상기와 같이 화학식 I에 정의한 바와 같으며, G가 SnBu3 또는 4,4,5,5 테트라메틸-1,다이옥사보롤란이며, HAL이 Cl 또는 Br, 바람직하게는 Br인, 시판용 또는 합성에 의해 입수가능한 화학식 (VI)의 화합물로부터 반응 도식 3에 개요된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (VIII)의 화합물은 약 60℃ 내지 약 90℃의 범위의 온도에서 용매, 예컨대 2-MeTHF 또는 THF 중에서 촉매, 예컨대 1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드 및 염기, 예컨대 Na2CO3의 존재 하에 화학식 (VI)의 화합물을 시판용 (VII)과 반응시켜 얻어진다. 화학식 (IX)의 화합물은 약 80℃ 내지 약 100℃의 범위의 온도에서 용매, 예컨대 MeOH 중에서 염기, 예컨대 NaOH, 또는 약 80℃ 내지 약 100℃의 범위의 온도에서 용매, 예컨대 H2O 중에서 산, 예컨대 H2SO4의 존재 하에 화학식 (VIII)의 화합물을 반응시켜 얻어진다. (VII)의 헤테로사이클이 피리미딘으로 한정되지 않으며, 임의의 다른 적절한 헤테로사이클일 수 있음을 이해할 것이다.
[반응 도식 4]
Figure 112017033104272-pct00043
화학식 (XII)의 중간 화합물은 R2B가 -H, -C1-4알킬 또는 -C1-4알콕시이거나, R2B가 -H, 할로, -C1-4알킬 또는 -C1-4알콕시이고, HAL이 할로, 바람직하게는 Cl 또는 Br인 시판용 또는 합성에 의해 입수가능한 화학식 (X)의 화합물로부터 반응 도식 4에 개요된 바와 같이 제조된다. 화학식 (XI)의 화합물은 약 75℃ 내지 약 150℃의 범위의 온도에서 용매, 예컨대 2-MeTHF 중에서 촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2 및 염기, 예컨대 Na2CO3의 존재 하에 화학식 (X)의 화합물을 시판용 (VII)과 반응시켜 얻어진다. 화학식 (XII)의 화합물은 약 80℃ 내지 약 100℃의 범위의 온도에서 용매, 예컨대 MeOH 중에서 염기, 예컨대 NaOH의 존재 하에 화학식 (XI)의 화합물을 반응시켜 얻어진다. (XI)의 헤테로사이클이 피리미딘으로 한정되지 않으며, 임의의 다른 적절한 헤테로사이클일 수 있음을 이해할 것이다.
[반응 도식 5]
Figure 112017033104272-pct00044
화학식 (XVII)의 중간 화합물은 Hal이 Br 또는 I이고; R3A 및 R4A가 -H, 할로, -C1-4알킬, -C1- 4알콕시이거나, R3A 및 R4A가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하며; X가 상기와 같이 화학식 I에 정의한 바와 같은, 시판용 또는 합성에 의해 입수가능한 화학식 (XIII)의 화합물로부터 반응 도식 5에 개요된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (XIVa)의 화합물은 예를 들어, 용매, 예컨대 MeOH 중에서 염화티오닐로 처리하여 대응하는 에스테르 (XIVb)로 전환될 수 있다. 화학식 (XVI)의 화합물은 화학식 (XIVb)의 화합물을 약 100℃ 내지 약 150℃의 범위의 온도에서 용매, 예컨대 DME와 H2O의 혼합물 중에서 촉매, 예컨대 Pd(Ph3P)4 및 염기, 예컨대 Na2CO3의 존재 하에, L이 헤테로사이클, 예컨대 피라졸, 피리딜 또는 옥사졸, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 헤테로사이클이고; G가 SnBu3 또는 4,4,5,5 테트라메틸-1,다이옥사보롤란이며, R1A 및 R2A가 -H, -C1-4알킬 또는 -C1- 4알콕시이거나, R1A 및 R2A가 -H, 할로, -C1- 4알킬 또는 -C1- 4알콕시인 시판용 화학식 (XV)의 화합물과 반응시켜 얻어진다. 화학식 (XVII)의 화합물은 약 80℃ 내지 약 100℃의 범위의 온도에서 용매, 예컨대 MeOH 중에서 염기, 예컨대 NaOH의 존재 하에 화학식 (XVI)의 화합물을 반응시켜 얻어진다.
[반응 도식 6]
Figure 112017033104272-pct00045
PG1이 H, 벤질 (Bn) 등이고, R6A 및 R6B가 화학식 I에 대하여 정의한 바와 같은, 반응 도식 6의 화학식 (XVIII)의 중간 화합물은 문헌 [S. Larsen et al. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 1768-1769]에 기재된 바와 같이 용이하게 제조된다. (XVIII)로부터 올레핀의 하이드로보레이션/산화 시퀀스를 통해 하이드록실기를 도입한 후에; 예를 들어, 팔라듐 매개 수소화분해 반응에 의해 PG1을 제거하고; PG2가 아민 보호기, 예컨대 Boc 기 등인 아민염의 후속 보호에 의해 화합물 (XIX)을 얻는다. 대안적으로, 화합물 (XVIII)의 유리 아민 중간체를 보호하여, PG2가 Boc 등인 화학식 (XIX)의 화합물을 얻을 수 있다. 약 -78℃ 내지 실온 (약 23℃)의 범위의 온도에서 용매, 예컨대 EtOAc, DMSO, DCM 등에서 산화제, 예컨대 IBX, SO3-피리딘, 스원 (Swern) 조건 [(COCl)2, DMSO, Et3N] 등을 이용한 화합물 (XIX)의 하이드록실기의 산화에 의해, 화학식 (XX)의 화합물을 얻는다. 바람직한 실시 형태에서, PG1이 벤질인 화학식 (XX)의 화합물을 예를 들어, BH3-Me2S, 이어서 H2O2 및 NaOH로 처리하여, 하이드록실기를 도입하고, 예를 들어 60℃에서 MeOH 중에서 수소 가스 (1 atm) 및 Pd/C를 사용한 팔라듐 매개 수소화분해 반응에 의해, 아민염을 얻는다. 그 다음에 아민염 중간체를 예를 들어, Boc2O로 보호하여, 화학식 (XIX)의 화합물을 얻는다. 화합물 (XIX)을 예를 들어, 85℃에서 용매, 예컨대 EtOAc 중에서 IBX로 산화시켜, 화학식 (XX)의 화합물을 얻는다. PG2가 Boc인 한 쪽의 거울상 이성질체가 풍부한 (enantio-enriched) 화학식 (+)-(XX) 및 (-)-(XX)의 화합물을 (XX)로부터, 이동상이 전형적으로 CO2/iPrOH의 혼합물인 SFC 크로마토그래피를 사용하여 얻었다.
Z가 OH인 화학식 (XXI)의 화합물은 약 -78℃ 내지 실온 (약 23℃)의 범위의 온도에서 용매, 예컨대 THF, MeOH, DCM 등에서 환원제, 예컨대 L-셀렉트라이드 (L-Selectride), NaBH4 등을 사용하여, 화학식 (XX)의 화합물의 케톤의 환원 ([R])으로부터 얻어진다. 화학식 (XXI)의 화합물을 이동상이 전형적으로 CO2/iPrOH의 혼합물인 SFC 크로마토그래피를 사용하여, 화학식 (+)-(XXI) 및 (-)-(XXI)의 개별 거울상 이성질체로 분할하였다. 대안적으로, 화학식 (+)-(XXI) 및 (-)-(XXI)의 순수한 거울상 이성질체 (enantiopure) 화합물은 각각, Z가 OH인 화학식 (XXI)의 화합물에 대하여 상술한 조건 하에 (+)-(XX) 및 (-)-(XX)의 반응으로부터 생성될 수 있다.
Z가 NH2인 화학식 (XXI)의 화합물은 화학식 (XX)의 화합물을 아민 NH2-Q (여기서, Q는 OH 또는 Bn임)와 반응시킨 후에, 용매, 예컨대 MeOH 등에서 적절한 환원제, 예컨대 NaBH4 (금속염 첨가제, 예컨대 NiCl2 등을 사용하거나 사용하지 않고서), 라니 Ni (H2 atm), Zn(BH4)2 등에 의한 대응하는 옥심 또는 이민의 환원에 의해 얻어진다. 특정한 실시 형태에서, 화학식 (XX)의 화합물과 아민 NH2-Q (여기서, Q는 OH임)의 반응에 의한 옥심 중간체는 실온 (약 23℃) 내지 환류 온도의 범위의 온도에서 EtOH 중에서 화학식 (XX)의 화합물을 시판용 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 트라이에틸아민과 반응시켜 얻어진다. 옥심 중간체를 MeOH 중에서 NiCl2와 병용하여 NaBH4로 환원시켜, Z가 NH2인 화학식 (XXI)의 화합물을 얻는다. 화학식 (+)-(XXI) 및 (-)-(XXI)의 순수한 거울상 이성질체 화합물은 각각, Z가 NH2인 화학식 (XXI)의 화합물에 대하여 상술한 조건 하에 (+)-(XXI) 및 (-)-(XXI)의 반응으로부터 생성될 수 있다.
[반응 도식 7]
Figure 112017033104272-pct00046
PG1이 H, 벤질 (Bn), 메틸 벤질 등이고, R6A 및 R6B가 화학식 I에 대하여 정의한 바와 같은, 반응 도식 7의 화학식 (XXII)의 중간 화합물은 문헌 [P. Bailey et al. Tet. Asymm. 1991, 2, 1263-1282]에 기재된 바와 같이 용이하게 제조된다. 화학식 (XXIII) (여기서, n은 1 또는 2이고, PG1은 H, 벤질 (Bn), 메틸 벤질 등임)의 화합물은 화학식 (XXII) (여기서, R6A는 CO2Et이고 R6B는 H이거나, R6A는 H이고 R6B는 CO2Et임)의 화합물로부터, 0℃ 내지 70℃의 범위의 온도에서 용매, 예컨대 Et2O, THF, DCM 등에서 환원제, 예컨대 LAH, Dibal-H 또는 LiBH4를 사용한 에스테르의 환원에 의해 얻어진다. 화합물 (XXIV)은 화합물 (XXIII)로부터, 0℃ 내지 실온 (약 23℃)의 범위의 온도에서 용매, 예컨대 DCM, DMF 등에서 친핵성 불소화제, 예컨대 데옥소-플루오르® 등으로 처리하여 용이하게 제조된다. 대안적으로, 화학식 (XXIII)의 화합물의 하이드록실기의 활성화에 이어서, 친핵체, 예컨대 H, 알킬, 할로 등을 사용한 친핵성 치환이 행해질 수 있다. 화합물 (XXV)은 (XXIV)로부터 올레핀의 하이드로보레이션/산화 시퀀스를 통해 하이드록실기를 도입한 후에; 예를 들어, 원포트 (one-pot) 팔라듐 매개 수소화분해 반응 및 보호기 "교환 (swap)" (예를 들어, 벤질을 Boc로)에 의해 얻어진다. 약 -78℃ 내지 실온 (약 23℃)의 범위의 온도에서 용매, 예컨대 EtOAc, DMSO, DCM 등에서 산화제, 예컨대 IBX, SO3-피리딘, 스원 (Swern) 조건 [(COCl)2, DMSO, Et3N] 등을 이용한 화합물 (XXV)의 하이드록실기의 산화에 의해, 화학식 (XXVI)의 화합물을 얻는다. 바람직한 실시 형태에서, PG1이 벤질인 화학식 (XXIV)의 화합물을 예를 들어, BH3, 이어서 H2O2 및 NaOH로 처리하여, 하이드록실기를 도입하고, 예를 들어 실온 (약 23℃)에서 EtOH 중에서 수소 가스 (1 atm) 및 Pd/C, 및 Boc2O를 사용한 원포트 팔라듐 매개 수소화분해 반응에 의해, 벤질을 Boc 기로 교환하여, 화학식 (XXV)의 화합물을 얻는다. 화합물 (XXV)을 예를 들어, 85℃에서 용매, 예컨대 EtOAc 중에서 IBX로 산화시켜, 화학식 (XXVI)의 화합물을 얻는다.
Z가 OH인 화학식 (XXVII)의 화합물은 약 -78℃ 내지 실온 (약 23℃)의 범위의 온도에서 용매, 예컨대 THF, MeOH 등에서 환원제, 예컨대 L-셀렉트라이드, NaBH4 등을 사용하여, 화학식 (XXVI)의 화합물의 케톤의 환원 ([R])으로부터 얻어진다.
Z가 NH2인 화학식 (XXVII)의 화합물은 화학식 (XXVI)의 화합물을 아민 NH2-Q (여기서, Q는 OH 또는 Bn임)와 반응시킨 후에, 용매, 예컨대 MeOH 등에서 적절한 환원제, 예컨대 NaBH4 (금속염 첨가제, 예컨대 NiCl2 등을 사용하거나 사용하지 않고서), 라니 Ni (H2 atm), Zn(BH4)2 등에 의한 대응하는 옥심 또는 이민의 환원에 의해 얻어진다. 특정한 실시 형태에서, 화학식 (XXVI)의 화합물과 아민 NH2-Q (여기서, Q는 OH임)의 반응에 의한 옥심 중간체는 실온 (약 23℃) 내지 환류 온도의 범위의 온도에서 EtOH 중에서 화학식 (XXVI)의 화합물을 시판용 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 트라이에틸아민과 반응시켜 얻어진다. 옥심 중간체를 MeOH 중에서 NiCl2와 병용하여 NaBH4로 환원시켜, Z가 NH2인 화학식 (XXVII)의 화합물을 얻는다.
[반응 도식 8]
Figure 112017033104272-pct00047
반응 도식 8에 따르면, Z가 O 또는 NH이고, R6A 및 R6B가 화학식 I에 대하여 정의한 바와 같은 화학식 (XXIX)의 화합물은 화학식 (XXVIII)의 화합물로부터, 화합물 R5-U (여기서, R5-U는 적절한 시판용 또는 합성에 의해 입수가능한 할로겐 치환된 헤테로아릴 화합물이고, R5는 상기와 같이 화학식 I에 정의한 바와 같으며, U는 F, Cl, Br, I 또는 OTf임)와의 SNAr 반응 또는 금속 매개 크로스 커플링 반응에 의해 얻어진다. Z가 O인 화학식 (XXIX)의 화합물은 Z가 OH인 화학식 (XXVIII)의 화합물로부터, 실온 (약 23℃) 내지 약 90℃의 범위의 온도에서 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 NaH, K2CO3 등의 존재 하에 상술한 화합물 R5-U와의 SNAr 커플링에 의해 얻어진다. 바람직한 실시 형태에서, 염기는 NaH이고, 용매는 DMF이다. Z가 NH인 화학식 (XXIX)의 화합물은 Z가 NH2인 화학식 (XXVIII)의 화합물로부터, 실온 (약 23℃) 내지 약 100℃의 범위의 온도에서 용매, 예컨대 톨루엔, DME 및 DMF 중에서 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드, 예컨대 BINAP 등, 염기, 예컨대 NaOtBu 등의 존재 하에 상술한 화합물 R5-U와의 금속 매개 크로스 커플링에 의해 얻어진다. 바람직한 실시 형태에서, 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2이고, 리간드는 BINAP이며, 염기는 NaOtBu이고, 용매는 톨루엔이다. 대안적으로, Z가 NH인 화학식 (XXIX)의 화합물은 Z가 NH2인 화학식 (XXVIII)의 화합물로부터, 실온 (약 23℃) 내지 약 90℃의 범위의 온도에서 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 NaH, K2CO3의 존재 하에 상술한 화합물 R5-U와의 SNAr 커플링에 의해 얻어진다. 바람직한 실시 형태에서, 염기는 K2CO3이고, 용매는 DMF이다. 화학식 (XXIX)의 화합물에서의 PG (여기서, PG는 Boc, Bn, 메틸 벤질 등임)의 제거는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 행하여, 화학식 (XXX)의 화합물이 얻어진다. 바람직한 실시 형태에서, PG가 Boc인 경우, Z가 O 또는 NH인 화학식 (XXIX)의 화합물은 예를 들어, 다이옥산 중에서 HCl로 처리하여, 화학식 (XXX)의 화합물을 얻는다.
화학식 (XXXII)의 화합물은 화학식 (XXX)의 화합물로부터, 아미드 결합 형성 조건 하에서의 화학식 (XXX)의 화합물과 화학식 (XXXI)의 화합물의 반응에 의해 얻어진다. 화학식 (XXXI) (여기서, X, Y, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)의 화합물은 상술한 시판용 또는 합성에 의해 입수가능한 적절히 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 카르복실산 또는 산염이다. 유리 염기 또는 산염으로서의 화학식 (XXX)의 화합물은 유기 용매 또는 이의 혼합물, 예컨대 톨루엔, ACN, EtOAc, DMF, THF, DCM 중에서 탈수제, 예컨대 HOBt/EDAC, CDI, HATU, HOAT, T3P; 적절히 선택된 염기, 예컨대 DIPEA, TEA의 존재 하에 화학식 (XXXI)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (XXXII)의 화합물이 얻어진다. 특히 바람직한 실시 형태에서, 화학식 (XXXII)의 화합물은 예를 들어, 탈수제 HATU, 염기 DIPEA, 및 용매 DMF; 또는 탈수제 T3P, 염기 Et3N, 및 DCM/DMF의 용매 혼합물을 사용하여 얻어진다. 대안적으로, 당업자는 화학식 (XXXI)의 화합물을 화학식 (XXX)의 화합물과의 아미드 생성 전에 대응하는 산염화물 또는 활성화 에스테르로 변환시킬 수 있다.
[반응 도식 9]
Figure 112017033104272-pct00048
반응 도식 9에 따르면, Z가 O 또는 NH이고; X, R6A, R6B 및 R5가 화학식 I에 대하여 정의한 바와 같으며, T가 I 또는 Br이고, R7A가 -H, 할로, -C1-4알킬 또는 -C1-4알콕시인 화학식 (XXXIV)의 화합물은 화학식 (XXX)의 화합물로부터, 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 (XXX)의 화합물과 화학식 (XXXIII)의 화합물의 반응에 의해 얻어진다. X가 화학식 I에서 정의한 바와 같고, T가 I 또는 Br이며, R7A가 -H, 할로, -C1-4알킬 또는 -C1-4알콕시인 화학식 (XXXIII)의 화합물은 상술한 시판용 또는 합성에 의해 입수가능한 적절히 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 카르복실산 또는 산염이다. 특정한 실시 형태에서, R7A가 화학식 I에 대하여 정의한 바와 같은 R2, R3 또는 R4에 대응하는 것으로 이해될 것이다. 유리 염기 또는 산염으로서의 화학식 (XXX)의 화합물은 유기 용매 또는 이의 혼합물, 예컨대 톨루엔, ACN, EtOAc, DMF, THF, DCM 중에서 탈수제, 예컨대 HOBt/EDAC, CDI, HATU, HOAT, T3P; 적절히 선택된 염기, 예컨대 DIPEA, TEA의 존재 하에 화학식 (XXXIII)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (XXXIV)의 화합물이 얻어진다. 특히 바람직한 실시 형태에서, 화학식 (XXXIV)의 화합물은 예를 들어, 탈수제 HATU, 염기 DIPEA, 및 용매 DMF; 또는 탈수제 T3P, 염기 Et3N, 및 DCM/DMF의 용매 혼합물을 사용하여 얻어진다. 화학식 (XXXVI)의 화합물은 마이크로파 가열 조건 하에서 Pd 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4, 첨가제 또는 촉매, 예컨대 요오드화구리의 존재 하에 용매, 예컨대 DME 또는 톨루엔 중에서 화학식 (XXXIV)의 화합물과 (XXXV)의 화합물의 커플링에 의해 얻어졌다. 상술한 반응 도식 8 및 9의 경우, 화학식 (XXIX), (XXX), (XXXII), (XXXIV) 또는 (XXXVI)의 화합물은 N-알킬화되어, 추가의 화학식 I (여기서, Z는 N-CH3, N-CH2CH3, N-CH2-사이클로프로필, N-C(=O)CH3, N-CH2CH2OCH3 등임)의 화합물이 얻어질 수 있다.
반응 도식 7 내지 9를 참조하면, n이 2인 화합물의 합성은 실시예 섹션, 예를 들어 실시예 74 내지 80에 기재되어 있다.
일군의 실시 형태에서, 실시예 섹션에 나타낸 구조 및 명칭을 갖는 실시예 1 내지 80의 화학식 I의 화합물이 본원에 제공된다. 다른 군의 실시 형태에서, 하기 실시예 섹션에 나타낸 구조 및 명칭을 갖는 실시예 181 내지 155의 화학식 I의 화합물이 본원에 제공된다. 또 다른 군의 실시 형태에서, 하기 실시예 섹션에 나타낸 구조 및 명칭을 갖는 실시예 1 내지 155의 화학식 I의 화합물이 본원에 제공된다.
실시예
약어:
Figure 112017033104272-pct00049
Figure 112017033104272-pct00050
화학:
하기 실시예에 기재된 화합물 및 대응하는 분석 데이터를 얻는데 있어서, 달리 지시하지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급하지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온 (rt)에서 자석 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 경우에는, 이를 일반적으로 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축시키는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에 회전 증발기에서 농축시켰다. 마이크로파 조사 조건 하에서의 반응을 바이오티지 이니시에이터 (Biotage Initiator) 또는 CEM 코퍼레이션 디스커버 인스트루먼트 (CEM Corporation Discover instrument)에서 행하였다.
화합물을 "실리카 겔 크로마토그래피로 정제하는" 경우에, 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피는 표시된 용매로 용리하면서, 프리패키지된 카트리지를 사용한 실리카 겔 (SiO2) 상에서 행하였다.
화합물을 "애질런트 분취 방법 (Agilent Prep Method) X"로 정제하는 경우, 사용된 방법은 하기 중 어느 하나이었다:
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 엑스브리지 (XBridge) C18 OBD 컬럼 (5 μm, 30 × 100 mm), 20 mM NH4OH 중의 5% ACN에서 2분간 유지, 그 다음에 15분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 구배, 그 후에 99% ACN에서 5분간 유지의 이동상, 및 40 mL/min의 유량을 갖는 애질런트 1100 시리즈 HPLC에서 행하였음; 또는
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 엑스브리지 C18 OBD 컬럼 (5 μm, 50 × 100 mm), 20 mM NH4OH 중의 5% ACN에서 2분간 유지, 그 다음에 15분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 구배, 그 후에 99% ACN에서 5분간 유지의 이동상, 및 80 mL/min의 유량을 갖는 애질런트 1100 시리즈 HPLC에서 행하였음.
당해 분야의 숙련가는 반응 및/또는 반응의 워크업에 따라, 화합물의 정제를 위해 하나 이상의 방법의 조합, 예를 들어 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피, 이어서 분취용 역상 고성능 액체 크로마토 그래피가 요구될 수 있음을 인식할 것이다. 당해 분야의 숙련가는 본원에 제공된 순도 데이터가 사용된 기기의 검출 한계 내에 있음을 인식 할 것이다. 따라서, 100%의 순도는 기기의 검출 한계 내에서 다른 성분이 검출되지 않았다는 것을 의미한다.
질량 스펙트럼 (MS)은 달리 지시되지 않으면, 포지티브 모드에서 전기분무 이온화 (ESI)를 사용하여 애질런트 시리즈 1100 MSD 상에서 획득하였다. 계산된 (calcd.) 질량은 정확한 질량에 해당한다.
산이 아미드 결합 커플링에 사용되는 경우, 유리산 또는 유리산염은 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 아민이 아미드 결합 커플링에 사용되는 경우, 유리 염기 또는 아민염은 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 아미드 커플링 시약은 상호 교환 가능할 수 있음이 이해될 것이다 (예를 들어, HATU 대신에 HBTU).
핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 브루커 (Bruker) 모델 DRX 분광계 상에서 획득하였다. 하기 1H NMR 데이터의 포맷은 다음과 같다: 테트라메틸실란 표준물질로부터의 다운필드 (ppm)로 나타낸 화학적 이동 (다중도, ㎐로 나타낸 커플링 상수 J, 적분). 다중도에 대한 정의는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 브로드. 회전 이성질체의 혼합물로서 존재하는 화합물의 경우, 비는 전체가 1이 되도록 나타내는데, 예를 들어 0.80:0.20이다. 대안적으로, 1H NMR 데이터는 표시된 주요 회전 이성질체에 대해서만 기록될 수 있거나, 데이터는 전체가 1 미만이 되도록 하나 이상의 회전 이성질체에 대하여 기록될 수 있다. 교환성 프로톤을 포함하는 화합물의 경우, 상기 프로톤은 NMR 스펙트럼을 실행하는데 사용되는 용매의 선택 및 용액 중의 화합물의 농도에 따라 NMR 스펙트럼 상에서 가시적일 수도 비가시적일 수도 있음을 이해할 것이다. 마찬가지로, HPLC 분석의 경우, 달리 지시되지 않는 한, 주요 회전 이성질체에 대한 데이터가 기록된다.
화학명은 켐드로우 울트라 (ChemDraw Ultra) 12.0 (미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 캠브리지소프트 코포레이션 (CambridgeSoft Corp.)) 또는 ACD/네임 (Name) 버젼 10.01 (어드밴스트 케미스트리 (Advanced Chemistry))를 이용하여 생성하였다.
(±) 또는 R/S의 표기는 생성물이 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물임을 나타낸다. 예를 들어, (2S, 3R)의 표기는 나타낸 생성물 입체화학이 유사한 화합물 및/또는 반응의 공지된 입체화학에 기초한다는 것을 나타낸다. 예를 들어, (2S*, 3R*)의 표기는 생성물이 순수하고 단일 부분입체 이성질체임을 나타내지만, 절대 입체화학이 규명되지 않고 상대 입체화학이 표시됨을 나타낸다.
실시예 1 내지 155는 합성 반응 도식 및 실시예 섹션에 기재된 방법을 이용한 제조에 적합하다.
중간체
Figure 112017033104272-pct00051
Figure 112017033104272-pct00052
Figure 112017033104272-pct00053
3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조니트릴 (중간체 A-2의 합성에 있어서의 중간체)의 합성
Figure 112017033104272-pct00054
THF (96 mL) 중의 3-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (4.98 g, 19.1 mmol) 및 2-브로모피리미딘 (3.85 g, 23 mmol)의 용액에, Na2CO3 (6 g, 57.4 mmol), 이어서 물 (43 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 N2로 탈가스하였다. PdCl2(dtbpf) (374 mg, 0.57 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시켜, EtOAc와 물의 혼합물을 첨가하였다. 수층을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 잔류물을 최소량의 EtOAc에 용해시킨 다음에, 헥산을 첨가하여, 표제 화합물을 침전시켰다. 고체를 여과하여, 헥산으로 세정하고, 건조시켜, 표제 화합물 (2.46 g, 64%)을 얻었다. MS (ESI) C11H6FN3에 대한 질량 계산치, 199.1; m/z 실측치 200.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.02 ― 8.91 (m, 2H), 7.65 (dt, J = 7.7, 1.0 ㎐, 1H), 7.60 ― 7.52 (m, 1H), 7.51 ― 7.43 (m, 1H), 7.41 (t, J = 4.9 ㎐, 1H).
중간체 A-19: 5-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피콜린산.
Figure 112017033104272-pct00055
단계 A: 5-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피콜리노니트릴. DMF (19 mL) 중의 3-브로모-5-메틸피콜린산 (1.5 g, 7.6 mmol)에, K2CO3 (1.2 g, 8.4 mmol) 및 2H-1,2,3-트라이아졸 (440 μL, 7.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켜, EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시켜 (Na2SO4), 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 5 내지 60% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (490 mg, 35%) 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) 8.58 ― 8.53 (m, 1H), 8.29 ― 8.24 (m, 1H), 7.98 (s, 2H), 2.54 (s, 3H) 및 5-메틸-3-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피콜리노니트릴 (387 mg, 27%)을 얻었다.
단계 B: (나트륨 5-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피콜리네이트). EtOH (7 mL) 중의 단계 A의 표제 화합물 (489 mg, 2.6 mmol)의 용액에, 4 N NaOH (660 μL, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 백색 고체로 농축시켜, 후속 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) C9H8N4O2에 대한 질량 계산치, 204.1; m/z 실측치 205.0 [M+H]+.
중간체 A-20: 2-(5-플루오로피리미딘-2-일)벤조산.
Figure 112017033104272-pct00056
단계 A: 5-플루오로-2-요오도피리미딘. 프로피오니트릴 (33 mL) 중의 2-클로로-5-플루오로피리미딘 (4 mL, 32 mmol)의 용액에, 클로로트라이메틸실란 (12 mL, 97 mmol) 및 요오드화나트륨 (15 g, 97 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 1시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응 완료 시에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액에 용해시켰다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (2.82 g, 39%)을 얻었다.
단계 B: 2-(5-플루오로피리미딘-2-일)벤조니트릴. 마이크로파 바이알에서 THF (15 mL)에 2-시아노페닐보론산 (500 mg, 3.40 mmol)을 용해시켜, 반응 혼합물을 N2로 탈가스하였다. 그 다음에, 단계 A의 표제 화합물 (915 mg, 4.08 mmol), Na2CO3 (1.08 g, 10.2 mmol), 물 (5 mL), 및 PdCl2(dtbpf) (CAS 95408-45-0) (89 mg, 0.14 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 마이크로파 가열에 의해 2시간 동안 75℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (280 mg, 41%)을 얻었다. MS (ESI) C11H6FN3에 대한 질량 계산치, 199.1; m/z 실측치 200.0 [M+H]+.
단계 C: 2-(5-플루오로피리미딘-2-일)벤조산. H2SO4 (6 mL) 및 물 (6 mL) 중의 단계 B의 표제 화합물 (1.24 g, 6.22 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수상을 DCM (2X)으로 추출하였다. 20 M NaOH 용액 (11 mL)을 pH 약 3 내지 4가 될 때까지 수층에 첨가하였다. 수층을 다시 한번 EtOAc 및 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 표제 화합물 (672 mg, 50%)을 얻었다. MS (ESI) C11H7FN2O2에 대한 질량 계산치, 218.1; m/z 실측치 219.1 [M+H]+.
중간체 A-21: 3-플루오로-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)벤조산.
Figure 112017033104272-pct00057
2-시아노페닐보론산 대신에 (2-시아노-6-플루오로페닐)보론산 (CAS 656235-44-8)을 사용하여, 중간체 A-20과 유사하게 제조하였다. MS (ESI) C11H6F2N2O2에 대한 질량 계산치, 236.0; m/z 실측치 237.1 [M+H]+.
중간체 A-22: 5-플루오로-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)벤조산
Figure 112017033104272-pct00058
2-시아노페닐보론산 대신에 5-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)벤조니트릴을 사용하여, 중간체 A-20과 유사하게 제조하였다. MS (ESI) C11H6F2N2O2에 대한 질량 계산치, 236.0; m/z 실측치 237.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.68 (s, 2H), 8.02 ― 7.95 (m, 1H), 7.65 ― 7.59 (m, 1H), 7.36 ― 7.29 (m, 1H).
중간체 A-23: 3-플루오로-5'-메틸-[2,3'-바이피리딘]-2'-카르복실산
Figure 112017033104272-pct00059
단계 A: 메틸 3-플루오로-5'-메틸-[2,3'-바이피리딘]-2'-카르복실레이트. 밀봉관에서 3-플루오로-2-(트라이부틸스탄닐)피리딘 (2.87 g, 6.9 mmol)을 톨루엔 (19 mL) 중의 메틸 3-브로모-5-메틸피콜리네이트 (1.46 g, 6.3 mmol), Pd(PPh3)4 (367 mg, 0.3 mmol), 요오드화구리(I) (60 mg, 0.3 mmol) 및 염화리튬 (267 mg, 6.3 mmol)의 교반 용액에 질소를 버블링하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중의 0 내지 4% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물 (1.24 g, 79%)을 얻었다. MS (ESI) C13H11FN2O2에 대한 질량 계산치, 246.1; m/z 실측치 247.0 [M+H]+.
단계 B: 3-플루오로-5'-메틸-[2,3'-바이피리딘]-2'-카르복실산. MeOH (15 mL) 중의 단계 A의 표제 화합물 (1.24 g, 5 mmol)의 현탁액에, 1M NaOH (7.5 mL, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 용매를 증발시켰다. 6 N HCl을 pH=3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 생성물을 DCM/MeOH (9:1)의 혼합물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 조잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중의 0 내지 10% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물 (504 mg, 42%)을 얻었다. MS (ESI) C12H9FN2O2에 대한 질량 계산치, 232.1; m/z 실측치 233.0 [M+H]+.
Figure 112017033104272-pct00060
중간체 A-29: 리튬 5-메틸-3-(피리미딘-2-일)피콜리네이트.
Figure 112017033104272-pct00061
단계 A: 메틸 5-메틸-3-(피리미딘-2-일)피콜리네이트. 톨루엔 (10 mL) 중의 3-브로모-5-메틸피콜리네이트 (1.5 g, 6.5 mmol), CuI (62 mg, 0.33 mmol), LiCl (274 mg, 6.5 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (377 mg, 0.33 mmol)를 포함하는 밀봉관에, 2-(트라이부틸스탄닐)피리미딘 (2.4 mL, 7.17 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 80% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (1.02 g, 68%)을 얻었다. MS (ESI) C12H11N3O2에 대한 질량 계산치, 229.1; m/z 실측치 230.0 [M+H]+.
단계 B: 리튬 5-메틸-3-(피리미딘-2-일)피콜리네이트. THF (5 mL) 중의 단계 A의 표제 화합물 (592 mg, 2.58 mmol)의 용액에, 4 M LiOH (0.8 mL) 및 물 (1.5 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여, 조 반응 혼합물을 진공 하에 하룻밤 동안 두어, 표제 화합물 (591 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI) C11H9N3O2에 대한 질량 계산치, 215.1; m/z 실측치 216.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.83 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.39 (br. s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 7.38 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 2.44 (s, 3H).
중간체 A-30: 3-플루오로-2-(옥사졸-2-일)벤조산.
Figure 112017033104272-pct00062
단계 A: 2-브로모-N-(2,2-다이메톡시에틸)-6-플루오로벤즈아미드. DMF (27 mL) 중의 2-브로모-6-플루오로벤조산 (2 g, 9.1 mmol)의 용액에, HBTU (5.20 g, 13.7 mmol) 및 DIPEA (4.7 mL, 27 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 10분간 교반하였다. 그 다음에, 2,2-다이메톡시에틸아민 (1.3 mL, 11.9 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 25% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (2.3 g, 82%)을 얻었다.
단계 B: 2-(2-브로모-6-플루오로페닐)옥사졸. P2O5 (6.4 g, 22.6 mmol)에 메탄설폰산 (52 mL, 801 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 단계 A의 표제 화합물 (2.3 g, 7.54 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 2시간 동안 140℃로 가열하였다. DCM을 첨가하여, 혼합물을 얼음 상의 포화 NaHCO3 수용액에 서서히 부었다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (1.5 g, 82%)을 얻었다. MS (ESI) C9H5BrFNO에 대한 질량 계산치, 240.95; m/z 실측치 242.0 [M+H]+.
단계 C: 메틸 3-플루오로-2-(옥사졸-2-일)벤조에이트. 1:1 MeOH/1,4-다이옥산 (36 mL) 중의 단계 B의 표제 화합물 (2.18 g, 8.99 mmol), Pd(OAc)2 (40 mg, 0.18 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 (199 mg, 0.36 mmol) 및 Et3N (3.7 mL, 27 mmol)의 용액을 15분간 N2로 탈가스하였다. 그 다음에, 혼합물을 일산화탄소의 분위기 하에 95℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여, NaHCO3 용액으로 세정하였다. 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 12% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (1.7 g, 83%)을 얻었다. MS (ESI) C11H8FNO3에 대한 질량 계산치, 221.1; m/z 실측치 222.0 [M+H]+.
단계 D: 3-플루오로-2-(옥사졸-2-일)벤조산. MeOH (22 mL) 중의 단계 C의 표제 화합물 (1.65 g, 7.46 mmol)의 용액에, 2 M NaOH (7.5 mL)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl(aq)로 산성화하여, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 혼합물을 물로 희석하여, DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 표제 화합물 (905 mg, 58%)을 얻었다. MS (ESI) C10H6FNO3에 대한 질량 계산치, 207.0; m/z 실측치 208.0 [M+H]+. MP = 182℃.
중간체 A-31: 2-플루오로-6-(옥사졸-2-일)벤조산.
Figure 112017033104272-pct00063
2-브로모-6-플루오로벤조산 대신에 2-브로모-3-플루오로벤조산을 사용하여, 중간체 30과 유사하게 제조하였다. MS (ESI) C10H6FNO3에 대한 질량 계산치, 207.0; m/z 실측치 208.0 [M+H]+.
Figure 112017033104272-pct00064
중간체 A-33: 4-(2-플루오로에톡시)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산
Figure 112017033104272-pct00065
단계 A: 2-브로모-4-(2-플루오로에톡시)벤조니트릴. DMF (5 mL) 중의 2-브로모-4-하이드록시벤조니트릴 (1.5 g, 7.6 mmol)에, Cs2CO3 (3.7 g, 11.4 mmol) 및 1-요오도-2-플루오로에탄 (1.23 mL, 15.1 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 계속 교반되게 하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 H2O로 희석하여, 수층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기물을 5% LiCl 용액, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물 (1.576 g)을 얻었다. MS (ESI) C9H7BrFNO에 대한 질량 계산치, 243.0; m/z 실측치 205.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.58 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 6.95 (dd, J = 8.7, 2.5 ㎐, 1H), 4.83 - 4.79 (m, 1H), 4.74 - 4.70 (m, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 1H).
단계 B: 4-(2-플루오로에톡시)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조니트릴. 20 mL 마이크로파 바이알에서 1,4-다이옥산 (8 mL) 중의 단계 A의 표제 화합물 (1.53 g, 6.27 mmol)의 용액에, H2O (34 μL, 1.9 mmol), Cs2CO3 (4.1 g, 12.6 mmol), CuI (95 mg, 0.50 mmol), (1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (0.21 mL, 1.5 mmol) 및 2H-1,2,3-트라이아졸 (0.73 mL, 12.5 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하여, 혼합물을 마이크로파 조사 하에 22시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O로 희석하여, 수층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 황백색 고체로서의 표제 화합물 (100 mg)을 얻었다. MS (ESI): C11H9FN4O에 대한 질량 계산치, 232.1; m/z 실측치, 233.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.92 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.5 ㎐, 1H), 4.88 - 4.84 (m, 1H), 4.76 - 4.72 (m, 1H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H).
단계 C: 4-(2-플루오로에톡시)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산. EtOH (5 mL) 중의 단계 B의 표제 화합물 (100 mg, 0.43 mmol)의 용액에, 4 N NaOH (0.32 mL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 100℃로 가열시킨 후에, 반응물을 건조시켰다. 추가의 EtOH (5 mL) 및 4 N NaOH (4 mL, 16 mmol)를 첨가하여, 반응물을 100℃로 가열하였다. 27시간 후에, 반응 혼합물을 농축시켜, EtOH를 제거하고, 수층을 6N HCl로 산성화하였다. 수층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 담황색 고체 (106 mg)를 얻어, 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C11H10FN3O3에 대한 질량 계산치, 251.1; m/z 실측치, 252.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.96 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.6 ㎐, 1H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H). 주: 산성 프로톤은 관찰되지 않음.
중간체 A-34: 2-(2-하이드록시에톡시)퀴놀린-3-카르복실산
Figure 112017033104272-pct00066
단계 A: 2-플루오로에틸 2-(2-플루오로에톡시)퀴놀린-3-카르복실레이트. THF (5 mL)에 현탁시킨 2-하이드록시퀴놀린-3-카르복실산 (306 mg, 1.62 mmol)에, PPh3 (1.27 g, 4.84 mmol), EtOH (295 mL, 4.85 mmol) 및 (E)-다이아이소프로필 다이아젠-1,2-다이카르복실레이트 (955 mL, 4.85 mmol)를 첨가하였다. 플라스크 옆면을 추가의 THF (2 mL)로 세정하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 1.25시간 후에, 반응물을 H2O 및 1 M NaOH 용액으로 희석하여, 수층을 DCM (3X)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 황백색 고체로서의 표제 화합물 (220 mg)을 얻었다. MS (ESI) C14H13F2NO3에 대한 질량 계산치, 281.1; m/z 실측치 282.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.69 (s, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.72 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 ㎐, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 ㎐, 1H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.88 - 4.82 (m, 2H), 4.81-4.78 (m, 2H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.66 - 4.63 (m, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H).
단계 B: 2-(2-하이드록시에톡시)퀴놀린-3-카르복실산. MeOH (5 mL) 중의 단계 A의 표제 화합물 (217 mg, 0.77 mmol)의 용액에, 4 N LiOH (0.4 mL, 1.6 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 16.25시간 후에, 반응 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하고, 수층을 6N HCl로 산성화하였다. 그 다음에 혼합물을 추가로 농축시켜, 담황색 고체 (254 mg)를 얻어, 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C12H11NO4에 대한 질량 계산치, 233.1; m/z 실측치, 234.0 [M+H]+.
중간체 A-35: 7-(2-플루오로에톡시)퀴놀린-8-카르복실산
Figure 112017033104272-pct00067
단계 A: 8-브로모-7-(2-플루오로에톡시)퀴놀린. DMF (5 mL)에 용해시킨 8-브로모퀴놀린-7-올 (1.7 g, 7.6 mmol)에, Cs2CO3 (2.1 g, 15.2 mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄 (623 μL, 8.35 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 4시간 후에, 반응 혼합물을 H2O로 희석하여, 수층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중의 5 내지 30% EtOAc)로 정제하여, 무색 고체로서의 표제 화합물 (1.140 g)을 얻었다.
단계 B: 메틸 7-(2-플루오로에톡시)퀴놀린-8-카르복실레이트. MeOH (15 mL) 및 1,4-다이옥산 (15 mL) 중의 단계 A의 표제 화합물 (1.43 g, 5.29 mmol)의 용액에, Pd(OAc)2 (48 mg, 0.21 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 (235 mg, 0.424 mmol) 및 NEt3 (2.2 mL, 15.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 CO 분위기 (6 atm) 하에 두고, 50℃로 가열하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액/EtOAc로 희석하여, 수층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중의 5 내지 30% EtOAc)로 정제하여, 베이지색 고체로서의 표제 화합물 (370 mg)을 얻었다.
단계 C: 7-(2-플루오로에톡시)퀴놀린-8-카르복실산. 0℃에서 MeOH (5 mL), THF (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 단계 B의 표제 화합물 (365 mg, 1.46 mmol)의 용액에, LiOH (184 mg, 4.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 70℃로 가열한 후에, 추가의 LiOH (61 mg, 1.46 mmol)를 첨가하였다. 추가로 18시간 후에, 반응 혼합물을 pH 3 내지 4에 이를 때까지 1N HCl로 산성화하였다. 그 다음에 혼합물을 농축시켜, 역상 크로마토그래피 (MeCN 중의 5 내지 100% [95% H2O (25 mM NH4HCO3)])로 정제하여, 표제 화합물 (370 mg)을 얻었다. MS (ESI): C12H10FNO3에 대한 질량 계산치, 235.1; m/z 실측치, 236.0 [M+H]+.
중간체 A-26: 5-(2-브로모에톡시)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산
Figure 112017033104272-pct00068
단계 A: 2-브로모-5-(2-플루오로에톡시)벤조니트릴. DMF (5 mL) 중의 2-브로모-5-하이드록시벤조니트릴 (1.5 g, 7.6 mmol)에, Cs2CO3 (3.7 g, 11.4 mmol) 및 1-요오도-2-플루오로에탄 (1.23 mL, 15.1 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 계속 교반되게 하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 H2O로 희석하여, 수층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기물을 5% LiCl 용액, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물 (1.69 g)을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.56 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 7.05 (dd, J = 8.9, 3.0 ㎐, 1H), 4.87 - 4.63 (m, 2H), 4.30 - 4.14 (m, 2H).
단계 B: 5-(2-브로모에톡시)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조니트릴. DMF (4 mL) 중의 단계 A의 표제 화합물 (300 mg, 1.23 mmol) 및 2H-1,2,3-트라이아졸 (86 μL, 1.5 mmol)의 용액에, K2CO3 (340 mg, 2.46 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 120℃로 가열하였다. 24시간 후에, 반응 혼합물을 H2O로 희석하여, 수층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기물을 5% LiCl 용액, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (58 mg)을 얻었다. MS (ESI): C11H9BrN4O에 대한 질량 계산치, 292.0; m/z 실측치, 293.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.63 (s, 2H), 7.52 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 6.97 (dd, J = 9.0, 3.0 ㎐, 1H), 4.84 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 4.50 (t, J = 5.5 ㎐, 2H).
단계 C: 5-(2-브로모에톡시)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산. EtOH (2.9 mL) 중의 단계 B의 표제 화합물 (58 mg, 0.25 mmol)의 용액에, 4 N NaOH (1.25 mL, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 60℃로 가열한 다음에, 농축시켜, EtOH를 제거하였다. 그 다음에 수층을 4N HCl로 산성화하여, 20% iPrOH/CHCl3 (3X)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 황색/오렌지색 필름을 얻어, 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C11H10BrN3O3에 대한 질량 계산치, 311.0; m/z 실측치, 311.9 [M+H]+.
중간체 B-1: (R/S)-2-벤질-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔
Figure 112017033104272-pct00069
중간체 B-1을 문헌 [S. D. Larsen and P. A. Grieco, J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 1768-1769]의 절차에 따라 제조하였다. MS (ESI) C14H17N에 대한 질량 계산치, 199.1; m/z 실측치, 200 [M+H]+.
중간체 B-2: (R/S)-2-벤질-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-6-올 · HCl.
Figure 112017033104272-pct00070
0℃에서 2M BH3-Me2S 용액 (THF 중의 2M BH3-Me2S, 109 mL, 217 mmol)을 THF (210 mL) 중의 중간체 B-1 (14 g, 72 mmol)의 교반 용액에 15분간에 걸쳐서 적가하였다. BH3- Me2S의 첨가 완료 시에, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안, 이어서 실온에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 과잉량의 BH3를 조심스럽게 THF-H2O 용액 (1:1, 72 mL)으로 켄칭 (quenching)하였다. 4 M NaOH (23.5 mL) 용액을 첨가한 후에, H2O2 (H2O 중의 50% w/w, 23.0 mL)을 적가하여, 반응 혼합물을 45℃로 가온시켜, 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 2상 혼합물을 실온으로 냉각시켜, K2CO3 (13 g)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시켜, 대부분의 THF를 제거하고, H2O로 추가로 희석한 다음에, DCM으로 추출하였다. 그 다음에 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 조 반응 생성물을 얻어, 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중의 0 내지 15% EtOAc)로 정제하여, 황색 오일 (6.1 g)로서의 중간체 B-2의 유리 염기를 얻었다. 오일을 DIPE에 용해시켜, HCl 염으로 전환시킨 다음에, 고체 (7.1 g, 28 mmol, 38%)로서 여과하였다. MS (ESI) C14H19NO에 대한 질량 계산치, 217.1; m/z 실측치, 218 [M+H]+.
중간체 B-3: (R/S)-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-6-올 · HCl.
Figure 112017033104272-pct00071
MeOH (240 mL) 중의 중간체 B-2 (17.4 g, 68.7 mmol)의 용액에, 10 wt% Pd/C 습윤 데구사 (Degussa) (1.7 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 H2 분위기 (벌룬) 하에 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite) 패드를 통해 여과하여, 농축시켜, 표제 화합물 (11.2 g)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) C7H13NO에 대한 질량 계산치, 127.1; m/z 실측치 128 [M+H]+.
중간체 B-4: (R/S)-tert-부틸 6-하이드록시-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure 112017033104272-pct00072
THF (240 mL) 및 H2O (24 mL) 중의 중간체 B-3 (11.2 g)의 용액에, NaHCO3 (16.8 g, 200 mmol) 및 Boc2O (27.6 g, 120 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 H2O로 희석하여, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 그 후에 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 조 반응 생성물을 얻어, 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중의 0 내지 30% EtOAc)롤 정제하여, 무색 오일 (9.4 g, 41 mmol, 2 단계에 걸쳐서 60%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI) C12H21NO3에 대한 질량 계산치, 227.2; m/z 실측치 172 [M+2H-tBu]+.
중간체 B-5: (R/S)-tert-부틸 3-메틸-6-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure 112017033104272-pct00073
EtOAc (266 mL) 중의 중간체 B-4 (9.4 g, 41 mmol)의 용액에, IBX (13.9 g, 50 mmol)를 첨가하여, 불균일한 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 IBX (5.8 g, 21 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 85℃에서 추가로 3시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켜, 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 농축시켰다. 얻어진 고체를 EtOAc에 용해시켜, 5% Na2CO3 수용액으로 세정하였다. 수층을 추가로 EtOAc로 추출하여, 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 조 반응 생성물을 얻어, 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중의 0 내지 15% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (7.9 g, 35 mmol, 85%)을 얻었다. MS (ESI) C12H19NO3에 대한 질량 계산치, 225.1; m/z 실측치, 170 [M+2H-tBu]+.
중간체 B-6: (R/S)-tert-부틸 6-하이드록시-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트.
Figure 112017033104272-pct00074
-78℃에서 L-셀렉트라이드 1 M 용액 (THF 중의 1 M, 285 mL, 285 mmol)을 무수 THF (563 mL) 중의 중간체 B-5 (25.4 g, 113 mmol)의 용액에 첨가하여, 반응 혼합물을 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 0℃로 가온시켜, 3 M NaOH (118 mL) 용액, 이어서 H2O2 용액 (H2O 중의 35% w/w, 56.4 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켜, 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 2상 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, THF를 제거하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 조 반응 생성물을 얻어, 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중의 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (24.7 g)을 얻었다. MS (ESI) C12H21NO3에 대한 질량 계산치, 227.2; m/z 실측치 172 [M+2H-tBu]+.
중간체 B-6을 키랄 SFC 정제 [고정상: 키랄팍 (Chiralpak) AD-H (5 μm 250 × 30 mm), 이동상 15% MeOH: 85% CO2]를 거쳐, 대응하는 단일 거울상 이성질체 (중간체 B-6A 및 중간체 B-6B)를 얻고, 절대 입체화학은 결정되지 않았다. 중간체 B-6A를 또 하나의 키랄 SFC 정제 [고정상: 키랄팍 AD-H (5 μm 250 × 30 mm), 이동상 7% MeOH: 93% CO2]를2]를 거쳐, 거울상 이성질체 순도 (enantiopurity)를 향상시켰다. 거울상 이성질체 순도를 키랄팍 AD-H 컬럼 (5 μm 150 × 4.6 mm), 이동상 10% MeOH: 90% CO2, 및 유량 3 mL/min을 사용하여 7분간에 걸쳐서 (온도 = 35℃) 분석 SFC에 의해 확인하였다. 용출을 210 nm에서의 흡광도에 따라 모니터링하였다.
중간체 B-6A: (1S*,3S*,4R*,6R*)-tert-부틸 6-하이드록시-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트.
Figure 112017033104272-pct00075
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 AD): 100%. Rt: 1.39 min. MS (ESI) C12H21NO3에 대한 질량 계산치, 227.2; m/z 실측치, 172.1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR은 중간체 B-6B와 일치함.
중간체 B-6B: (1R*,3R*,4S*,6S*)-tert-부틸 6-하이드록시-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트.
Figure 112017033104272-pct00076
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 AD): 100%. Rt: 3.93 min MS (ESI) C12H21NO3에 대한 질량 계산치, 227.2; m/z 실측치, 172.1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.29 - 4.20 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.88 - 3.67 (m, 1H), 2.37 - 2.19 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 11H), 1.31 (dd, J = 6.4, 2.2 ㎐, 3H).
중간체 B-7: (R/S)-tert-부틸 6-(하이드록시이미노)-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure 112017033104272-pct00077
EtOH (6 mL)에 용해시킨 중간체 B-5 (644 mg, 2.86 mmol)를 포함하는 플라스크에, NEt3 (0.64 ml, 4.8 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (397 mg, 5.72 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 환류시켰다. 완료 시에, 반응 혼합물을 농축시켜, H2O로 트리튜레이션 (trituration)하고, 고체를 여과하여, 백색 고체 (608 mg, 2.53 mmol, 88%)로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) C12H20N2O3에 대한 질량 계산치, 240.1; m/z 실측치 185 [M+2H-tBu]+.
중간체 B-8: (R/S)-tert-부틸 6-아미노-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure 112017033104272-pct00078
MeOH (18 mL) 중의 NiCl2 (656 mg, 5.06 mmol)와 중간체 B-7 (608 mg, 2.53 mmol)의 혼합물을 -60℃로 냉각시켜, NaBH4 (287 mg, 7.59 mmol)를 60분간에 걸쳐서 반응 혼합물에 조심스럼게 조금씩 첨가하였다. NaBH4의 첨가 완료 시에, 반응 혼합물을 -30℃로 가온시켜, 추가로 4시간 동안 교반한 후에, 추가의 NaBH4 (96 mg, 2.53 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 추가로 1시간 동안 -30℃에서 교반한 후에, 하룻밤 동안 실온으로 가온시켰다. 그 다음에 반응 혼합물을 NH3 수용액 (2.9 mL) 및 H2O (9 mL)로 희석하여, 수층을 Et2O로 추출하였다. 그 다음에 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 조 반응 생성물을 얻어, 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 [0 내지 100% DCM-MeOH (10:1, v/v)]로 정제하여, 표제 화합물 (306 mg, 1.352 mmol, 53%)을 얻었다. MS (ESI) C12H22N2O2에 대한 질량 계산치, 226.2; m/z 실측치 227. [M+H]+.
중간체 B-9: (R/S)-2-벤질-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔
Figure 112017033104272-pct00079
중간체 B-9를 문헌 [S. D. Larsen and P. A. Grieco, J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 1768-1769]의 절차에 따라 제조하였다. MS (ESI) C14H17N에 대한 질량 계산치, 199.1; m/z 실측치, 200 [M+H]+.
중간체 B-10: (R/S)-2-벤질-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-6-올 · HCl.
Figure 112017033104272-pct00080
0℃에서 2M BH3-Me2S 용액 (THF 중의 2M BH3-Me2S, 62.5 mL, 125 mmol)을 THF (121 mL) 중의 중간체 B-9 (8.3 g, 42 mmol)의 교반 용액에 15분간에 걸쳐서 적가하였다. BH3- Me2S의 첨가 완료 시에, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안, 이어서 실온에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 과잉량의 BH3를 조심스럽게 THF-H2O 용액 (1:1, 42 mL)으로 켄칭 (quenching)하였다. 4 M NaOH (14 mL) 용액을 첨가한 후에, H2O2 (H2O 중의 50% w/w, 13 mL)을 적가하여, 반응 혼합물을 45℃로 가온시켜, 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 2상 혼합물을 실온으로 냉각시켜, K2CO3 (7 g)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시켜, 대부분의 THF를 제거하고, H2O로 추가로 희석한 다음에, DCM으로 추출하였다. 그 다음에 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 조 반응 생성물을 얻어, 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중의 0 내지 15% EtOAc)로 정제하여, 황색 오일 (3.66 g)로서의 중간체 B-10을 얻었다. 오일을 DIPE에 용해시켜, HCl 염으로 전환시킨 다음에, 고체 (4.3 g, 17 mmol, 40%)로서 여과하였다. MS (ESI) C14H19NO에 대한 질량 계산치, 217.1; m/z 실측치, 218 [M+H]+.
중간체 B-11: (R/S)-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-6-올 · HCl.
Figure 112017033104272-pct00081
MeOH 중의 중간체 B-10 (11.8 g, 46.6 mmol)의 용액에, 10 wt% Pd/C 습윤 데구사 (1.2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 H2 분위기 (벌룬) 하에 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 농축시켜, 표제 화합물 (7.6 g)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) C7H13NO에 대한 질량 계산치, 127.1; m/z 실측치 128 [M+H]+.
중간체 B-12: (R/S)-tert-부틸 6-하이드록시-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure 112017033104272-pct00082
THF (460 mL) 및 H2O (46 mL) 중의 중간체 B-11 (25.1 g, 154 mmol)의 용액에, NaHCO3 (32.2 g, 384 mmol) 및 Boc2O (5.5 g, 25 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 H2O 및 EtOAc로 희석하여, 층을 분리하였다. 그 후에 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 조 반응 생성물을 얻어, 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중의 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 무색 오일 (25.3 g, 112 mmol, 73%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI) C12H21NO3에 대한 질량 계산치, 227.2; m/z 실측치 172 [M+2H-tBu]+.
중간체 B-13: (R/S)-tert-부틸 3-메틸-6-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure 112017033104272-pct00083
EtOAc (89 mL) 중의 중간체 B-12 (3.1 g, 13.8 mmol)의 용액에, IBX (4.6 g, 16.5 mmol)를 첨가하여, 불균일한 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 IBX (1.927 g, 6.881 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 추가로 6시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켜, 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 농축시켰다. 얻어진 고체를 EtOAc에 용해시켜, 5% Na2CO3 수용액으로 세정하였다. 수층을 추가로 EtOAc로 추출하여, 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 조 반응 생성물을 얻어, 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중의 0 내지 12% EtOAc)로 정제하여, 무색 오일 (2.4 g, 10.6 mmol, 76%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI) C12H19NO3에 대한 질량 계산치, 225.1; m/z 실측치, 170 [M+2H-tBu]+.
중간체 B-13을 키랄 SFC 정제 [고정상: 키랄팍 AD-H (5 μm 250 × 30 mm), 이동상 5% iPrOH: 95% CO2]를 거쳐, 대응하는 단일 거울상 이성질체 (중간체 B-13A 및 중간체 B-13B)를 얻고, 절대 입체화학은 결정되지 않았다. 거울상 이성질체 순도를 키랄팍 IC-H 컬럼 (5 μm 150 × 4.6 mm), 이동상 5% iPrOH: 95% CO2, 및 유량 3 mL/min을 사용하여 12분간에 걸쳐서 (온도 = 35℃) 분석 SFC에 의해 확인하였다. 용출을 210 nm에서의 흡광도에 따라 모니터링하였다.
중간체 B-13A: (1S*,3R*,4R*)-tert-부틸 3-메틸-6-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트.
Figure 112017033104272-pct00084
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 IC-H): 100%. Rt: 6.43 min. MS (ESI) C12H19NO3에 대한 질량 계산치, 225.1; m/z 실측치, 170.1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.25 - 3.94 (m, 1H), 3.60 - 3.32 (m, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.30 (d, J = 6.2 ㎐, 3H).
중간체 B-13B: (1R*,3S*,4S*)-tert-부틸 3-메틸-6-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트.
Figure 112017033104272-pct00085
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 IC-H): 100%. Rt: 6.43 min. MS (ESI) C12H19NO3에 대한 질량 계산치, 225.1; m/z 실측치, 170.1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR은 중간체 B-13A와 일치함.
중간체 B-14: (R/S)-tert-부틸 6-하이드록시-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트.
Figure 112017033104272-pct00086
-78℃에서 L-셀렉트라이드 1 M 용액 (THF 중의 1 M, 118.5 mL, 118.5 mmol)을 무수 THF (234 mL) 중의 중간체 B-13 (10.5 g, 46.8 mmol)의 용액에 첨가하여, 반응 혼합물을 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 0℃로 가온시켜, 3 M NaOH (49 mL) 용액, 이어서 H2O2 용액 (H2O 중의 35% w/w, 23.4 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켜, 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 2상 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, THF를 제거하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 조 반응 생성물을 얻어, 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중의 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (9.2 g, 40.4 mmol, 86%)을 얻었다. MS (ESI) C12H21NO3에 대한 질량 계산치, 227.2; m/z 실측치 172.1 [M+2H-tBu]+.
중간체 B-14를 키랄 SFC 정제 [고정상: 키랄팍 IC (5 μm 250 × 30 mm), 이동상 13% iPrOH: 87% CO2]를 거쳐, 대응하는 단일 거울상 이성질체 (중간체 B-14A 및 중간체 B-14B)를 얻고, 절대 입체화학은 결정되지 않았다. 거울상 이성질체 순도를 키랄팍 IC 컬럼 (5 μm 150 × 4.6 mm), 이동상 10% iPrOH: 90% CO2, 및 유량 3 mL/min을 사용하여 7분간에 걸쳐서 (온도 = 35 ℃) 분석 SFC에 의해 확인하였다. 용출을 210 nm에서의 흡광도에 따라 모니터링하였다.
중간체 B-14A: (1S*,3R*,4R*,6R*)-tert-부틸 6-하이드록시-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트.
Figure 112017033104272-pct00087
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 IC): 100%. Rt: 2.12 min. MS (ESI) C12H21NO3에 대한 질량 계산치, 227.2; m/z 실측치, 172.1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.37 - 1.31 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.2 ㎐, 3H).
중간체 B-14B: (1R*,3S*,4S*,6S*)-tert-부틸 6-하이드록시-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트.
Figure 112017033104272-pct00088
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 IC): 100%. Rt: 2.99 min MS (ESI) C12H21NO3에 대한 질량 계산치, 227.2; m/z 실측치, 172.1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR은 중간체 B-14A와 일치함.
중간체 B-15: (R/S)-tert-부틸 6-(하이드록시이미노)-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure 112017033104272-pct00089
중간체 B-5 대신에 중간체 B-13을 사용하여, 중간체 B-7과 유사하게 제조하였다. MS (ESI) C12H20N2O3에 대한 질량 계산치, 240.1; m/z 실측치 185 [M+2H-tBu]+.
중간체 B-15A: (1S*,3R*,4R*)-tert-부틸 6-(하이드록시이미노)-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure 112017033104272-pct00090
EtOH (40 mL)에 용해시킨 중간체 B-13A (1.0 g, 4.4 mmol)를 포함하는 플라스크에, NEt3 (1.8 ml, 13 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (617 mg, 8.9 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 환류시켰다. 완료 시에, 반응 혼합물을 농축시켜, H2O로 희석하여, 수층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 그 다음에 합한 유기물을 H2O, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 황백색 고체 (1.1 g)로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) C12H20N2O3에 대한 질량 계산치, 240.1; m/z 실측치 185.1 [M+2H-tBu]+.
중간체 B-16: (R/S)-tert-부틸 6-아미노-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure 112017033104272-pct00091
중간체 B-7 대신에 중간체 B-15를 사용하여, 중간체 B-8과 유사하게 제조하였다. MS (ESI) C12H22N2O2에 대한 질량 계산치, 226.2; m/z 실측치 227 [M+H]+.
중간체 B-16A: (1S*,3R*,4S*,6R*)-tert-부틸 6-아미노-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure 112017033104272-pct00092
MeOH (30 mL) 중의 NiCl2 (1.19 g, 9.15 mmol)와 중간체 B-15A (1.1 g, 4.6 mmol)의 혼합물을 -35℃로 냉각시켜, NaBH4 (3.46 g, 91.5 mmol)를 30분간에 걸쳐서 반응 혼합물에 조금씩 첨가하였다. NaBH4의 첨가 완료 시에, 반응 혼합물을 추가로 25분간 교반한 다음에, 실온으로 가온시켰다. 실온에서 30분 후에, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하여, 암갈색 잔류물로 감압 하에 농축시키고, DCM과 15% NaOH 수용액의 혼합물에 재용해시켜, 셀라이트를 통해 여과하였다. 수층을 DCM (3X)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 갈색 오일로서의 표제 화합물 (890 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) C12H22N2O2에 대한 질량 계산치, 226.2; m/z 실측치 227.2 [M+H]+.
중간체 B-17: ((1S,3S,4R)-2-벤질-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-en-3-일)메탄올.
Figure 112017033104272-pct00093
문헌 화합물 [F. Fernandez et al. Synlett 2005, 2, 319-321]. MS (ESI): C14H17NO에 대한 질량 계산치, 215.1; m/z 실측치 216.1 [M+H]+.
중간체 B-18: (R/S)-2-벤질-3-(플루오로메틸)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔.
Figure 112017033104272-pct00094
중간체 B-17 (400 mg, 1.86 mmol)을 DCM (20 mL)에 용해시켜, 0℃로 냉각시킨 다음에. 데옥소-플루오르® (0.43 mL, 2.3 mmol)를 적가하고, 빙욕은 서서히 만료되었다. 완료 시에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 포화 NaHCO3 용액에 적가하여, 반응물을 켄칭하였다. 첨가 완료 시에, 반응물을 추가로 5분간 교반한 후에, 층을 분리하였다. 수층을 DCM (2X)으로 추출하여, 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 조 반응 생성물을 얻어, 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 담황색 오일 (263 mg, 1.21 mmol, 65%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI) C14H16FN에 대한 질량 계산치, 217.1; m/z 실측치 218.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 6.52 - 6.42 (m, 1H), 6.19 (dd, J = 5.7, 2.0 ㎐, 1H), 4.30 - 4.00 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 1H).
중간체 B-19: (R/S)-2-벤질-3-(플루오로메틸)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-6-올.
Figure 112017033104272-pct00095
0℃에서 1 M BH3-THF 용액 (THF 중의 1 M BH3-THF, 4.3 mL, 4.3 mmol)을 THF (10 mL) 중의 중간체 B-18 (313 mg, 1.44 mmol)의 교반 용액에 10분간에 걸쳐서 적가하였다. 40분 후에, 과잉량의 BH3-THF를 조심스럽게 H2O (0.4 mL), 이어서 4 M NaOH 용액 (1.0 mL)으로 켄칭하여, H2O2 (H2O 중의 30% w/w, 1.0 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 빙욕으로부터 제거하여, 3.5시간 동안 35 내지 40℃로 가온시켰다. 그 다음에 2상 혼합물을 실온으로 냉각시켜, K2CO3를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시켜, 대부분의 THF를 제거하고, NaCl을 첨가하여, 수층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 조 반응 생성물을 얻어, 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 약간의 원하지 않는 위치 이성질체와 함께, 표제 화합물 (245 mg)을 얻었다. 이러한 물질을 추가의 정제없이 다음 단계로 가져갔다. MS (ESI) C14H18FN에 대한 질량 계산치, 235.1; m/z 실측치 236.2 [M+H]+.
중간체 B-20: (R/S)-tert-부틸 3-(플루오로메틸)-6-하이드록시-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트.
Figure 112017033104272-pct00096
EtOH (20 mL)에 용해시킨 조 중간체 B-19 (245 mg) 및 Boc2O (228 mg, 1.05 mmol)에, 10% Pd/C (100 mg)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 H2 분위기 (벌룬) 하에 두어, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, EtOAc로 세정하고, 감압 하에 농축시켜, 약간의 원하지 않는 위치 이성질체와 함께, 담갈색 오일로서의 표제 화합물(449 mg)을 얻었다. 이러한 물질을 추가의 정제없이 다음 단계로 가져갔다. MS (ESI) C12H20FNO3에 대한 질량 계산치, 245.1; m/z 실측치 190.1 [M+2H-tBu]+.
중간체 B-21: (R/S)-tert-부틸 3-(플루오로메틸)-6-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트.
Figure 112017033104272-pct00097
EtOAc (20 mL)에 용해시킨 조 중간체 B-20 (449 mg)에, IBX (877 mg, 3.13 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 3.5시간 동안 환류시킨 후에, 추가의 IBX (877 mg, 3.13 mmol)를 첨가하였다. 완료 시에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여, EtOAc로 세정하고, 감압 하에 농축시켜, 조 반응 생성물을 얻어, 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 25% EtOAc)로 정제하여, 무색 고체 (182 mg, 0.748 mmol, 3 단계에 걸쳐서 52%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI) C12H18FNO3에 대한 질량 계산치, 243.1; m/z 실측치 188.1 [M+2H-tBu]+.
중간체 B-22: (R/S)-tert-부틸 3-(플루오로메틸)-6-하이드록시-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트.
Figure 112017033104272-pct00098
중간체 B-21 (182 mg, 0.748 mmol)을 DCM (15 mL) 및 MeOH (1 mL)에 용해시켜, 0℃로 냉각시켰다. 그 후에 NaBH4 (85 mg, 2.2 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 완료 시에, 반응물을 H2O로 켄칭하여, 수층을 DCM (3X)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 약간의 원하지 않는 부분입체 이성질체와 함께, 무색 점성 오일 (170 mg)로서의 조 반응 생성물을 얻었다. 이러한 물질을 추가의 정제없이 다음 단계로 가져갔다. MS (ESI) C12H20FNO3에 대한 질량 계산치, 245.1; m/z 실측치 190.1 [M+2H-tBu]+.
중간체 B-23: (1S,3S,4R)-에틸 2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-3-카르복실레이트.
Figure 112017033104272-pct00099
중간체 B-23을 문헌 [P. Bailey et al. [Tet. Asymm. 1991, 2, 1263-1282]의 절차에 따라 제조하였다. MS (ESI) C18H23NO2에 대한 질량 계산치, 285.2; m/z 실측치, 286.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.43 - 6.37 (m, 1H), 6.30 - 6.24 (m, 1H), 3.98 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.36 - 1.24 (m, 4H), 1.13 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.09 - 1.00 (m, 1H).
중간체 B-24: ((1S,3S,4R)-2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-3-일)메탄올.
Figure 112017033104272-pct00100
중간체 B-23 (4.97 g, 17.4 mmol)을 THF (100 mL)에 용해시켜, 0 ℃로 냉각시켰다. 그 다음에, LAH 용액 (THF 중의 1M, 20 mL, 20 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 90분간 교반하였다. 그 후에 혼합물을 H2O (15 mL), 이어서 15% NaOH (aq.) 용액 (50 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (4.5 g, 100%)을 얻었다. MS (ESI) C16H21NO에 대한 질량 계산치, 243.2; m/z 실측치 244.2 [M+H]+.
중간체 B-25: (1S,3S,4R)-3-(플루오로메틸)-2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔.
Figure 112017033104272-pct00101
0℃에서 DCM (20 mL) 중의 중간체 B-24 (1.13 g, 4.64 mmol)의 용액에, 데옥소-플루오르® (1.0 mL, 5.8 mmol)를 적가하여, 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐서 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (aq.)로 켄칭하여, 5분간 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (2X)로 추출하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여, 중간체 B-25 (780 mg, 68%)를 얻었다. MS (ESI) C16H20FN에 대한 질량 계산치, 245.2; m/z 실측치 246.2 [M+H]+.
중간체 B-26: (1S,3S,4R,6S)-3-(플루오로메틸)-2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-6-올.
Figure 112017033104272-pct00102
중간체 B-25 (1.98 g, 8.07 mmol)를 THF (50 mL)에 용해시켜, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. BH3-THF 용액 (THF 중의 1 M BH3-THF, 18 mL, 18 mmol)을 적가하여, 얻어진 용액을 0℃에서 90분간 교반하였다. 과잉량의 보란을 H2O (6 mL), 이어서 4M NaOH (aq.) (6 mL)로 켄칭하여, H2O2 (50% w/w, 6 mL)를 적가하였다. H2O2의 첨가 완료 시에, 빙욕을 제거하여, 반응 혼합물을 3시간 동안 40℃로 가열하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 고체 K2CO3 (1 g)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켜 제거하였다. NaCl 용액 (aq.)을 첨가하여, 혼합물을 DCM (3X)으로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 약간의 원하지 않는 위치 이성질체와 함께, 표제 화합물 (2.1 g)을 얻었다. 이러한 물질을 추가의 정제없이 다음 단계로 가져갔다. MS (ESI) C16H22FNO에 대한 질량 계산치, 263.2; m/z 실측치 264.1 [M+H]+.
중간체 B-27: (1S,3S,4R,6S)-tert-부틸 3-(플루오로메틸)-6-하이드록시-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트.
Figure 112017033104272-pct00103
EtOH (30 mL) 중의 조 중간체 B-26 (2.1 g), Boc2O (1.74 g, 7.97 mmol) 및 10% Pd/C (763 mg, 0.717 mmol)의 용액을 N2로 플러싱하였다. 얻어진 혼합물을 H2 분위기 (벌룬) 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 완성된 반응물을 셀라이트 베드를 통해 여과하여, EtOAc로 세정하고, 감압 하에 농축시켜, 약간의 원하지 않는 위치 이성질체와 함께, 투명한 오일로서의 표제 화합물(2.1 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계로 가져갔다. MS (ESI) C13H22FNO3에 대한 질량 계산치, 259.2; m/z 실측치 204.1 [M+2H-tBu]+.
중간체 B-28: (1S,3S,4R)-tert-부틸 3-(플루오로메틸)-6-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트.
Figure 112017033104272-pct00104
EtOAc (50 mL) 중의 조 중간체 B-27 (2.1 g)의 용액에, IBX (6.8 g, 24 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 완료 시에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 플러그를 EtOAc로 세정하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 25% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (710 mg, 3단계에 걸쳐서 34%)을 얻었다. MS (ESI) C13H20FNO3에 대한 질량 계산치, 257.1; m/z 실측치 158.1 [M+2H-CO2 tBu]+.
중간체 B-29: (1S,3S,4R,6R)-tert-부틸 3-(플루오로메틸)-6-하이드록시-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트.
Figure 112017033104272-pct00105
0℃에서 DCM (20 mL)/MeOH (2 mL) 중의 중간체 B-28 (710 mg, 2.8 mmol)의 용액에, NaBH4 (313 mg, 8.28 mmol)를 한 번에 첨가하여, 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완성된 반응물을 H2O (30 mL)로 켄칭하고, DCM (2X)로 추출하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 약간의 원하지 않는 위치 이성질체와 함께, 표제 화합물 (710 mg)을 얻었다. 이러한 물질을 추가의 정제없이 다음 단계로 가져갔다. MS (ESI) C13H22FNO3에 대한 질량 계산치, 259.2; m/z 실측치 204.1 [M+2H-tBu]+.
중간체 B-30: (1S,3R,4R)-3-메틸-2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔.
Figure 112017033104272-pct00106
중간체 B-24 (1.52 g, 6.25 mmol) 및 Et3N (1.7 mL, 12.5 mmol)을 THF (42 mL)에 용해시켜, 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에 염화메탄설포닐 (0.7 mL, 9.4 mmol)을 적가하여, 반응 혼합물 실온으로 가온시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 EtOAc로 희석하여, 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 수층을 EtOAc (2X)로 추출하여, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 담황색 오일로서의 (1S,3S,4R)-3-(클로로메틸)-2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(1S,3S,4R)-3-(클로로메틸)-2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔 (1.64 g, 6.25 mmol)을 THF (62 mL)에 용해시켜, LAH 용액 (THF 중의 1 M, 12.5 mL, 12.5 mmol)을 적가하였다. LAH의 첨가 완료 시에, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 그 다음에 혼합물을 H2O (1.7 mL), 이어서 15% NaOH (aq.) 용액 (1.7 mL), 및 추가의 H2O (4.5 mL)로 켄칭하였다. 그 다음에, Et2O 및 고체 Na2SO4를 첨가하여, 조 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 고체를 Et2O로 린스하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조생성물을 얻어, 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중의 5 내지 10% MeOH (10% 2 N NH3 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (1.3 g, 5.7 mmol, 2 단계에 걸쳐서 92%)을 얻었다. MS (ESI) C16H21N에 대한 질량 계산치, 227.1; m/z 실측치 228.1 [M+H]+.
중간체 B-31: tert-부틸 (1S,3R,4R,6R)-6-하이드록시-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트.
Figure 112017033104272-pct00107
중간체 B-31을, 중간체 B-30을 출발물질로 하여 중간체 B-29와 유사하게 제조하였다. MS (ESI) C13H23NO3에 대한 질량 계산치, 241.2; m/z 실측치 186.1 [M+2H-tBu]+.
중간체 B-32: (1S,3S,4R)-3-((메톡시메톡시)메틸)-2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔.
Figure 112017033104272-pct00108
DCM (20 mL) 중의 중간체 B-24 (1.0 g, 3.9 mmol) 및 DIEA (1.5 mL, 8.6 mmol)의 용액에, MOMCl (0.6 mL, 7.1 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (2X)으로 추출하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 중간체 B-32 (1S,3S,4R)-3-((메톡시메톡시)메틸)-2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔 (1.1 g, 98%)를 얻었다. 이러한 물질을 추가의 정제없이 다음 단계로 가져갔다. MS (ESI) C18H25NO2에 대한 질량 계산치, 287.4; m/z 실측치 288.3 [M+H]. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.47 - 6.39 (m, 1H), 6.26 - 6.19 (m, 1H), 4.49 - 4.45 (m, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 3.49 (q, J = 6.8 ㎐, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 9.9, 4.7 ㎐, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 1.07 - 0.96 (m, 2H).
중간체 B-33: (1S,3S,4R,6S)-3-((메톡시메톡시)메틸)-2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-6-올.
Figure 112017033104272-pct00109
(1S,3S,4R)-3-((메톡시메톡시)메틸)-2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔 (1.1 g, 3.8 mmol)을 THF (15 mL)에 용해시켜, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. BH3-THF 용액 (THF 중의 1 M BH3-THF, 6 mL, 6 mmol)을 적가하여, 얻어진 용액을 0℃에서 90분간 교반하였다. 과잉량의 보란을 H2O (0.5 mL), 이어서 6M NaOH (aq.) (4 mL)로 켄칭하여, H2O2 (50% w/w, 3 mL)를 적가하였다. H2O2의 첨가 완료 후에, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 고체 K2CO3 (1 g)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. NaCl 용액 (aq.)을 첨가하여, 혼합물을 DCM (3X)으로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 약간의 원하지 않는 위치 이성질체와 함께, 표제 화합물 (1.2 g)을 얻었다. 이러한 물질을 추가의 정제없이 다음 단계로 가져갔다. MS (ESI) C18H27NO3에 대한 질량 계산치, 305.4; m/z 실측치 306.2 [M+H]+.
중간체 B-34: (1S,3S,4R,6S)-tert-부틸 6-하이드록시-3-((메톡시메톡시)메틸)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트.
Figure 112017033104272-pct00110
EtOH (30 mL) 중의 조 중간체 B-33 (1S,3S,4R,6S)-3-((메톡시메톡시)메틸)-2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-6-올 (1.2 g), Boc2O (0.84 g, 3.8 mmol) 및 10% Pd/C (366 mg, 0.34 mmol)의 용액을 N2로 플러싱하였다. 얻어진 혼합물을 H2 분위기 (벌룬) 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 완성된 반응물을 셀라이트 베드를 통해 여과하여, EtOAc로 세정하고, 감압 하에 농축시켜, 약간의 원하지 않는 위치 이성질체와 함께, 투명한 오일로서의 표제 화합물 (1.38 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계로 가져갔다. MS (ESI) C15H27NO5에 대한 질량 계산치, 301.38; m/z 실측치 202.2 [M+2H-CO2 tBu]+.
중간체 B-35: (1S,3S,4R)-tert-부틸 3-((메톡시메톡시)메틸)-6-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트.
Figure 112017033104272-pct00111
EtOAc (50 mL) 중의 조 중간체 B-34 (1S,3S,4R,6S)-tert-부틸 6-하이드록시-3-((메톡시메톡시)메틸)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (1.16 g)의 용액에, IBX (3.2 g, 12 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 완료 시에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 플러그를 EtOAc로 세정하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 25% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (550 mg, 3단계에 걸쳐서 48%)을 얻었다. MS (ESI) C15H25NO5에 대한 질량 계산치, 299.4; m/z 실측치 200.1 [M+2H-CO2 tBu]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 4.76 ― 4.57 (m, 2H), 4.57 ― 4.34 (m, 1H), 4.19 ― 3.82 (m, 2H), 3.60 ― 3.45 (dd, J = 16.7, 9.5 ㎐, 1H), 3.43 ― 3.33 (m, 3H), 2.84 ― 2.69 (s, 1H), 2.63 ― 2.43 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 2.42 ― 2.28 (m, 1H), 2.27 ― 2.14 (m, 1H), 2.08 ― 1.90 (s, 1H), 1.89 ― 1.64 (m, 2H), 1.50 ― 1.39 (m, 9H).
중간체 B-36: (1S,3S,4R,6R)-tert-부틸 6-하이드록시-3-((메톡시메톡시)메틸)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트.
Figure 112017033104272-pct00112
0℃에서 DCM (9 mL)/MeOH (0.6 mL) 중의 중간체 B-35 (1S,3S,4R)-tert-부틸 3-((메톡시메톡시)메틸)-6-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (130 mg, 0.43 mmol)의 용액에, NaBH4 (49 mg, 1.3 mmol)를 한 번에 첨가하여, 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완성된 반응물을 H2O (10 mL)로 켄칭하고, DCM (2X)로 추출하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 약간의 원하지 않는 위치 이성질체와 함께, 표제 화합물 (130 mg)을 얻었다. 이러한 물질을 추가의 정제없이 다음 단계로 가져갔다. MS (ESI) C15H27NO5에 대한 질량 계산치, 301.38; m/z 실측치 202.2 [M+2H-tBu]+.
중간체 C-1: 2-(트라이부틸스탄닐)피리미딘.
Figure 112017033104272-pct00113
시판용 [CAS: 153435-63-3].
중간체 C-2: 5-플루오로-2-(트라이부틸스탄닐)피리미딘.
Figure 112017033104272-pct00114
단계 A: 밀봉가능한 용기에서, 2-클로로-5-플루오로피리미딘 (5.0 mL, 40 mmol)을 프로피오니트릴 (40 mL)에 용해시켰다. 그 다음에 TMSCl (15.4 mL, 121.5 mmol) 및 NaI (18.2 g, 121.5 mmol)을 첨가하여, 상기 용기를 밀봉시켜, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 150 ℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 잔존하는 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액에 분배하였다. 층을 분리하여, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중의 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (4.14 g)을 얻었다.
단계 B: 다이옥산 (5 mL)에 용해시킨 단계 A의 표제 화합물 (100 mg, 0.446 mmol) 및 1,1,1,2,2,2-헥사부틸다이스탄난 (818 mg, 1.34 mmol)에, 5분간 N2를 버블링하였다. 그 다음에 Pd(PPh3)2Cl2 를 첨가하여, 혼합물을 하룻밤 동안 105 ℃로 가열한 후에, 반응물을 H2O 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하여, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (MeCN/NH4OAc (aq))로 정제하여, 표제 화합물 (97 mg)을 얻었다.
실시예 1 내지 7은 특정한 화학식 I (여기서, R6A는 H이고, R6B 는 본원에서 정의한 바와 같음)의 화합물 (화학식 I의 화합물의 엔도 부가물)의 예시적인 합성 방법을 설명한다.
실시예 1: (R/S)-(3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐)(-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00115
표제 화합물을 중간체 A-6 대신에 중간체 A-2를 사용하고, 중간체 B-14 대신에 중간체 B-6을 사용하여, 실시예 18과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H20F4N4O2에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473 [M+H]+.
실시예 2: (R/S)-(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00116
표제 화합물을 중간체 A-30 대신에 중간체 A-1을 사용하고, 중간체 B-14 대신에 중간체 B-6을 사용하여, 실시예 12와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. MP = 221.6℃. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 6.77 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 5.04 (dt, J = 10.1, 3.2 ㎐, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 2.58 - 2.41 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.87 (dt, J = 13.9, 3.5 ㎐, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.45 (d, J = 10.2 ㎐, 1H).
실시예 2를 키랄 SFC 정제 [고정상: 키랄셀 (CHIRALCEL) AD-H (5 μm 250 × 20 mm), 이동상 15% MeOH: 85% CO2]를 거쳐, 대응하는 단일 거울상 이성질체 (실시예 2A 및 실시예 2B)를 얻고, 절대 입체화학은 결정되지 않았다. 거울상 이성질체 순도를 키랄셀 AD-H 컬럼 (5 μm 150 × 4.6 mm), 이동상 10% MeOH: 90% CO2, 및 유량 3 mL/min을 사용하여 7분간에 걸쳐서 (온도 = 35℃) 분석 SFC에 의해 확인하였다.
실시예 2A: (2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1R*,3R*,4S*,6S*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00117
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄셀 AD-H): 100%. Rt: 2.02 min. MS (ESI): C22H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 3H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 6.77 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.04 (dt, J = 10.1, 3.2 ㎐, 1H), 4.25 - 4.05 (m, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.87 (dt, J = 14.0, 3.5 ㎐, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.46 (d, J = 10.2 ㎐, 1H).
실시예 2B: (2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3S*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온
Figure 112017033104272-pct00118
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄셀 AD-H): 96.7%. Rt: 4.53 min. MS (ESI): C22H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 3H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 6.77 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 5.04 (dt, J = 10.1, 3.2 ㎐, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 2H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.87 (dt, J = 14.0, 3.5 ㎐, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 1.46 (d, J = 10.2 ㎐, 1H).
실시예 3: (R/S)-(6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00119
표제 화합물을 중간체 A-30 대신에 중간체 A-26을 사용하고, 중간체 B-14 대신에 중간체 B-6을 사용하여, 실시예 12와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H21F3N6O2에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.05 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.68 (dd, J = 8.7, 2.5 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 4.96 (dt, J = 10.0, 3.3 ㎐, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 2.56 - 2.42 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.53 - 1.47 (m, 1H).
실시예 3을 키랄 SFC 정제 [고정상: 키랄셀 OD-H (5 μm 250 × 20 mm), 이동상 10% iPrOH: 90% CO2]를 거쳐, 대응하는 단일 거울상 이성질체 (실시예 3A 및 실시예 3B)를 얻고, 절대 입체화학은 결정되지 않았다. 거울상 이성질체 순도를 키랄셀 OD-H 컬럼 (5 μm 150 × 4.6 mm), 이동상 10% iPrOH: 90% CO2, 및 유량 3 mL/min을 사용하여 7분간에 걸쳐서 (온도 = 35 ℃) 분석 SFC에 의해 확인하였다.
실시예 3A: (6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((1R*,3R*,4S*,6S*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00120
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄셀 OD-H): 100%. Rt: 4.97 min. MS (ESI): C22H21F3N6O2에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.05 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.68 (dd, J = 8.8, 2.5 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.96 (dt, J = 10.0, 3.3 ㎐, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 1H).
실시예 3B: (6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((1S*,3S*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00121
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄셀 OD-H): 98.9%. Rt: 6.39 min. MS (ESI): C22H21F3N6O2에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.05 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.67 (dd, J = 8.7, 2.5 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.96 (dt, J = 10.0, 3.3 ㎐, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.92 (dt, J = 13.9, 3.6 ㎐, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.52 - 1.46 (m, 1H).
실시예 4: (R/S)-(3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온
Figure 112017033104272-pct00122
표제 화합물을 중간체 A-1 대신에 중간체 A-9를 사용하고, 추가의 크로스 커플링 단계 (단계 D)를 행하여, 실시예 5와 유사하게 제조하였다.
단계 D: DME (2 mL) 중의 (R/S)-(3-플루오로-2-요오도페닐)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온 (100 mg, 0.177 mmol) 및 CuI (2.5 mg, 0.013 mmol)를 포함하는 밀봉관에, N2 가스를 5분간 버블링하였다. 그 다음에, 2-(트라이부틸스탄닐)피리미딘 (98 mg, 0.27 mmol), LiCl (7.5 mg, 0.18 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (15.5 mg, 0.0134 mmol)를 첨가하여, 용기를 밀봉시켜, 120 ℃로 가열하였다. 3시간 후에, 반응물을 농축시켜, 잔류물을 애질런트 분취 방법 X를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (10 mg)을 얻었다. MS (ESI): C23H20F4N6O에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473 [M+H]+이었다.
실시예 5: (R/S)-(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00123
단계 A: (R/S)-tert-부틸 3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트. DMSO (4 mL)에 용해시킨 중간체 B-8 (303 mg, 1.399 mmol) 및 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진 (0.165 mL, 1.34 mmol)에, K2CO3 (315 mg, 2.28 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 5분간 120 ℃로 가열하였다. 그 다음에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여, 수층을 DCM (3X)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중의 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (283 mg, 0.760 mmol, 57%)을 얻었다. MS (ESI) C17H23F3N4O2에 대한 질량 계산치, 372.2; m/z 실측치 273 [M+2H-tBu]+.
단계 B: (R/S)-3-메틸-N-(5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-6-아민 · xHCl. 다이옥산 (2 mL) 중의 단계 A의 표제 화합물 (283 mg, 0.760 mmol)에, 2-프로판올 (0.76 mL) 중의 6M HCl을 첨가하여, 반응물을 하룻밤 동안 60 ℃로 가열한 후에, 반응물을 농축시켜, 단계 B의 표제 화합물 (263 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) C12H15F3N4에 대한 질량 계산치, 272.1; m/z 실측치 273 [M+H]+.
단계 C: (R/S)-(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온. DMF (2 mL) 중의 중간체 A-1 (79 mg, 0.42 mmol)에, DIPEA (0.24 mL, 1.4 mmol) 및 HBTU (198 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 단계 B의 표제 화합물 (120 mg)을 첨가하여, 반응물을 하룻밤 동안 계속 교반되게 하였다. 완료 시에, 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하여, 수층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하고, DIPE로 트리튜레이션하여, 표제 화합물 (134 mg)을 얻었다. MS (ESI): C21H20F3N7O에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+이었다. MP = 163.8℃. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 254 nm에서 Rt = 5.54 min.
실시예 5를 키랄 SFC 정제 [고정상: 키랄셀 AD-H (5 μm 250 × 30 mm), 이동상 30% MeOH: 70% CO2]를 거쳐, 대응하는 단일 거울상 이성질체 (실시예 5A 및 실시예 5B)를 얻고, 절대 입체화학은 결정되지 않았다. 거울상 이성질체 순도를 키랄팍 AD-H 컬럼 (5 μm 150 × 4.6 mm), 이동상 25% MeOH: 75% CO2, 및 유량 3 mL/min을 사용하여 7분간에 걸쳐서 (온도 = 35 ℃) 분석 SFC에 의해 확인하였다.
실시예 5A: (2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1R*,3R*,4R*,6S*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00124
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄셀 AD-H): 100%. Rt: 1.11 min. MS (ESI): C21H20F3N7O에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 254 nm에서 Rt = 6.59 min.
실시예 5B: (2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3S*,4S*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온
Figure 112017033104272-pct00125
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄셀 AD-H): 100%. Rt: 4.90 min. MS (ESI): C21H20F3N7O에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 254 nm에서 Rt = 6.60 min.
실시예 6: (R/S)-(6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00126
표제 화합물을 중간체 A-1 대신에 중간체 A-26을 사용하여, 실시예 5와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C21H21F3N8O에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459.2 [M+H]+이었다. MP = 212.8℃.
실시예 6을 키랄 SFC 정제 [고정상: 웰크 (Whelk) O1 (S,S) (5 μm, 250 × 21.1 mm), 이동상 40% iPrOH: 60% CO2]를 거쳐, 대응하는 단일 거울상 이성질체 (실시예 6A 및 실시예 6B)를 얻고, 절대 입체화학은 결정되지 않았다. 거울상 이성질체 순도를 웰크-O1 컬럼 (5 μm 250 × 4.6 mm), 이동상 40% iPrOH: 60% CO2, 및 유량 3 mL/min을 사용하여 7분간에 걸쳐서 (온도 = 35 ℃) 분석 SFC에 의해 확인하였다.
실시예 6A: (6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((1R*,3R*,4R*,6S*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00127
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 웰크-O1): 100%. Rt: 3.50 min. MS (ESI): C21H21F3N8O에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459.2 [M+H]+. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 254 nm에서 Rt = 6.55 min.
실시예 6B: (6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((1S*,3S*,4S*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00128
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 웰크-O1): 100%. Rt: 4.79 min. MS (ESI): C21H21F3N8O에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459.2 [M+H]+. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 254 nm에서 Rt = 6.56 min.
실시예 7: (R/S)-(3-브로모-6-메틸피리딘-2-일)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00129
표제 화합물을 중간체 A-1 대신에 중간체 A-13을 사용하여, 실시예 5와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C19H19BrF3N5O에 대한 질량 계산치, 469.1; m/z 실측치, 470.1 [M+H]+.
실시예 8 내지 80은 특정한 화학식 I (여기서, R6B는 H이고, R6A는 본원에서 정의한 바와 같음)의 화합물 (화학식 I의 화합물의 엑소 부가물)의 예시적인 합성 방법을 설명한다.
실시예 8: (R/S)-(3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00130
표제 화합물을 중간체 A-6 대신에 중간체 A-9를 사용하여, 실시예 18과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H20F4N4O2에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473 [M+H]+.
실시예 9: (R/S)-(3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00131
표제 화합물을 중간체 A-30 대신에 중간체 A-15를 사용하여, 실시예 12와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C21H19F3N6O2에 대한 질량 계산치, 444.2; m/z 실측치, 445 [M+H]+.
실시예 10: (R/S)-(6-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00132
표제 화합물을 중간체 A-30 대신에 중간체 A-3을 사용하여, 실시예 12와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H21F3N6O2에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459 [M+H]+. MP = 267.4℃.
실시예 11: (R/S)-(5-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00133
표제 화합물을 중간체 A-30 대신에 중간체 A-19를 사용하여, 실시예 12와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H21F3N6O2에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459 [M+H]+. MP = 189.7℃.
실시예 12: (R/S)-(3-플루오로-2-(옥사졸-2-일)페닐)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00134
단계 A: (R/S)-tert-부틸 3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트. 0 ℃에서 THF (13 mL) 중의 중간체 B-14 (994 mg, 4.37 mmol)의 용액에, NaH (262 mg, 6.56 mmol, 광유 중의 60% 분산액)를 첨가하였다. 30분 후에, 2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 (866 mg, 5.248 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 조심스럽게 H2O로 켄칭하여, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중의 0 내지 6% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (1.09 g, 2.94 mmol, 66%)을 얻었다. MS (ESI) C18H23F3N2O3에 대한 질량 계산치, 372.2; m/z 실측치 373 [M+H]+.
단계 B: (R/S)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 · xHCl. 다이옥산 (9 mL) 중의 단계 A의 표제 화합물 (1.09 g, 2.94 mmol)에, 2-프로판올 (2.9 mL) 중의 6M HCl을 첨가하여, 반응물을 하룻밤 동안 60 ℃로 가열한 후에, 반응물을 농축시켜, 단계 B의 표제 화합물 (859 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) C13H15F3N2O에 대한 질량 계산치, 272.1; m/z 실측치 273 [M+H]+.
단계 C: (R/S)-(3-플루오로-2-(옥사졸-2-일)페닐)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온. DMF (2 mL) 중의 중간체 A-30 (64 mg, 0.31 mmol)에, DIPEA (0.13 mL, 0.75 mmol) 및 HATU (148 mg, 0.388 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 단계 B의 표제 화합물 (80 mg)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반되게 하였다. 완료 시에, 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하여, 수층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중의 0 내지 60% EtOAc)로 정제하고, DIPE로 트리튜레이션하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C23H19F4N3O3에 대한 질량 계산치, 461.1; m/z 실측치, 462 [M+H]+. MP = 192.8℃.
실시예 13: (R/S)-(3-에톡시-6-메틸피리딘-2-일)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00135
표제 화합물을 중간체 A-30 대신에 중간체 A-8을 사용하여, 실시예 12와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H24F3N3O3에 대한 질량 계산치, 435.2; m/z 실측치, 436 [M+H]+.
실시예 14: (R/S)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00136
표제 화합물을 중간체 A-30 대신에 중간체 A-28을 사용하여, 실시예 12와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 455.2; m/z 실측치, 456 [M+H]+.
실시예 15 (R/S)-(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00137
표제 화합물을 중간체 A-6 대신에 중간체 A-4를 사용하여, 실시예 18과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 454.2; m/z 실측치, 455 [M+H]+.
실시예 16: (R/S)-(6-메틸-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00138
표제 화합물을 중간체 A-30 대신에 중간체 A-27을 사용하여, 실시예 12와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H22F3N5O2에 대한 질량 계산치, 469.2; m/z 실측치, 470.2 [M+H]+. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 280 nm에서 Rt = 6.35 min.
실시예 16을 키랄 SFC 정제 [고정상: 키랄팍 AD-H (5 μm 250 × 20 mm), 이동상 20% EtOH: 80% CO2]를 거쳐, 대응하는 단일 거울상 이성질체 (실시예 16A 및 실시예 16B)를 얻고, 절대 입체화학은 결정되지 않았다. 거울상 이성질체 순도를 키랄팍 AD-H 컬럼 (5 μm 150 × 4.6 mm), 이동상 20% EtOH (0.3% iPrNH2): 80% CO2, 및 유량 3 mL/min을 사용하여 7분간에 걸쳐서 (온도 = 35 ℃) 분석 SFC에 의해 확인하였다.
실시예 16A: (6-메틸-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일)((1R*,3S*,4S*,6S*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00139
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 AD-H): 100%. Rt: 1.80 min. MS (ESI): C24H22F3N5O2에 대한 질량 계산치, 469.2; m/z 실측치, 470.2 [M+H]+. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 280 nm에서 Rt = 6.37 min. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.93 - 8.78 (m, 2H), 8.20 - 8.11 (m, 1H), 8.11 - 8.00 (m, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 5.01 - 4.84 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.49 - 1.20 (m, 6H). *1H는 용매 피크에 묻혀 있음.
실시예 16B: (6-메틸-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온
Figure 112017033104272-pct00140
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 AD-H): 100%. Rt: 4.11 min. MS (ESI) C24H22F3N5O2에 대한 질량 계산치, 469.2; m/z 실측치, 470.2 [M+H]+. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 280 nm에서 Rt = 6.43 min. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.81 (d, J = 4.8 ㎐, 2H), 8.14 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 2.6 ㎐, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 5.02 - 4.85 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.40 - 1.38 (m, 3H), 1.37 - 1.23 (m, 3H).
실시예 17: (R/S)-(4-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐)(-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00141
표제 화합물을 중간체 A-6 대신에 중간체 A-32를 사용하여, 실시예 18과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H20F4N4O2에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473.2 [M+H]+. MP = 163℃.
분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 280 nm에서 Rt = 7.04 min.
실시예 17을 키랄 SFC 정제 [고정상: 키랄팍 AD-H (5 μm 250 × 20 mm), 이동상 30% EtOH: 70% CO2]를 거쳐, 대응하는 단일 거울상 이성질체 (실시예 17A 및 실시예 17B)를 얻고, 절대 입체화학은 결정되지 않았다. 거울상 이성질체 순도를 키랄팍 AD-H 컬럼 (5 μm 150 × 4.6 mm), 이동상 30% EtOH (0.3% iPrNH2): 70% CO2, 및 유량 3 mL/min을 사용하여 7분간에 걸쳐서 (온도 = 35℃) 분석 SFC에 의해 확인하였다.
실시예 17A: (4-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐)((1R*,3S*,4S*,6S*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00142
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 AD-H): 100%. Rt: 1.52 min. MS (ESI): C24H20F4N4O2에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473.2 [M+H]+. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 280 nm에서 Rt = 7.10 min. 1HNMR은 실시예 17B와 일치함.
실시예 17B: (4-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00143
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 AD-H): 100%. Rt: 3.11 min. MS (ESI): C24H20F4N4O2에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473.2 [M+H]+. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 280 nm에서 Rt = 7.10 min. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.93 - 8.80 (m, 2H), 8.17 - 8.00 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 2.6 ㎐, 1H), 7.69 (dd, J = 9.6, 2.7 ㎐, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.66 - 6.55 (m, 1H), 5.03 - 4.89 (m, 1H), 4.06 - 3.85 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 1.44 - 1.29 (m, 4H), 1.24 - 1.06 (m, 2H).
실시예 18: (R/S)-(5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐)(-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00144
표제 화합물을 중간체 A-30 대신에 중간체 A-6을 사용하고, 추가의 크로스 커플링 단계 (단계 D)를 행하여, 실시예 12와 유사하게 제조하였다.
단계 D: DME (2 mL) 중의 (R/S)-(5-플루오로-2-요오도페닐)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온 (70 mg, 0.135 mmol) 및 CuI (1.9 mg, 0.01 mmol)를 포함하는 밀봉관에, N2 가스를 5분간 버블링하였다. 그 다음에 중간체 C-1 (70 mg, 0.19 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (12 mg, 0.01 mmol)를 첨가하여, 용기를 밀봉시켜, 120 ℃로 가열하였다. 6시간 후에 반응물을 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중의 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (24 mg)을 얻었다. MS (ESI): C24H20F4N4O2에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473.2 [M+H]+. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 280 nm에서 Rt = 6.98 min.
실시예 18을 키랄 SFC 정제 [고정상: 키랄팍 AD-H (5 μm 250 × 20 mm), 이동상 25% MeOH: 75% CO2]를 거쳐, 대응하는 단일 거울상 이성질체 (실시예 18A 및 실시예 18B)를 얻고, 절대 입체화학은 결정되지 않았다. 거울상 이성질체 순도를 키랄팍 AD-H 컬럼 (5 μm 150 × 4.6 mm), 이동상 25% MeOH (0.3% iPrNH2): 75% CO2, 및 유량 3 mL/min을 사용하여 7분간에 걸쳐서 (온도 = 35 ℃) 분석 SFC에 의해 확인하였다.
실시예 18A: (5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐)((1R*,3S*,4S*,6S*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00145
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 AD-H): 100%. Rt: 1.22 min. MS (ESI): C24H20F4N4O2에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473.2 [M+H]+. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 280 nm에서 Rt = 7.04 min. 1HNMR은 실시예 18B와 일치함.
실시예 18B: (5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00146
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 AD-H): 100%. Rt: 4.47 min. MS (ESI): C24H20F4N4O2에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473.2 [M+H]+. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 280 nm에서 Rt = 7.04 min. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.84 - 8.76 (m, 2H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 8.9, 5.7 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 2.6 ㎐, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 5.01 - 4.84 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 4H), 1.28 - 1.12 (m, 2H).
실시예 19: (R/S)-(2-(5-플루오로피리미딘-2-일)페닐)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00147
표제 화합물을 중간체 A-6 대신에 중간체 A-4를 사용하고, 중간체 C-1 대신에 중간체 C-2를 사용하여, 실시예 18과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H20F4N4O2에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473.2 [M+H]+. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 280 nm에서 Rt = 7.31 min.
실시예 19을 키랄 SFC 정제 [고정상: 키랄팍 AD-H (5 μm 250 × 20 mm), 이동상 30% EtOH: 70% CO2]를 거쳐, 대응하는 단일 거울상 이성질체 (실시예 19A 및 실시예 19B)를 얻고, 절대 입체화학은 결정되지 않았다. 거울상 이성질체 순도를 키랄팍 AD-H 컬럼 (5 μm 150 × 4.6 mm), 이동상 30% EtOH (0.3% iPrNH2): 70% CO2, 및 유량 3 mL/min을 사용하여 7분간에 걸쳐서 (온도 = 35 ℃) 분석 SFC에 의해 확인하였다.
실시예 19A: (2-(5-플루오로피리미딘-2-일)페닐)((1R*,3S*,4S*,6S*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00148
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 AD-H): 100%. Rt: 1.30 min. MS (ESI): C24H20F4N4O2에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473.2 [M+H]+. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 280 nm에서 Rt = 7.36 min. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.67 (d, J = 1.2 ㎐, 2H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 4H), 1.24 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 1H).
실시예 19B: (2-(5-플루오로피리미딘-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00149
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 AD-H): 100%. Rt: 5.19 min. MS (ESI): C24H20F4N4O2에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473.2 [M+H]+. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 280 nm에서 Rt = 7.37 min. 1HNMR은 실시예 19A와 일치함.
실시예 20: (R/S)-(3-플루오로-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)페닐)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00150
표제 화합물을 중간체 A-6 대신에 중간체 A-9를 사용하고, 중간체 C-1 대신에 중간체 C-2를 사용하여, 실시예 18과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H19F5N4O2에 대한 질량 계산치, 490.1; m/z 실측치, 491.2 [M+H]+. MP = 162℃. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 280 nm에서 Rt = 7.25 min.
실시예 20을 키랄 SFC 정제 [고정상: 키랄팍 AD-H (5 μm 250 × 20 mm), 이동상 25% MeOH: 75% CO2]를 거쳐, 대응하는 단일 거울상 이성질체 (실시예 20A 및 실시예 20B)를 얻고, 절대 입체화학은 결정되지 않았다. 거울상 이성질체 순도를 키랄팍 AD-H 컬럼 (5 μm 150 × 4.6 mm), 이동상 25% MeOH (0.3% iPrNH2): 75% CO2, 및 유량 3 mL/min을 사용하여 7분간에 걸쳐서 (온도 = 35 ℃) 분석 SFC에 의해 확인하였다.
실시예 20A: (3-플루오로-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)페닐)((1R*,3S*,4S*,6S*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00151
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 AD-H): 100%. Rt: 1.01 min. MS (ESI): C24H19F5N4O2에 대한 질량 계산치, 490.1; m/z 실측치, 491.1 [M+H]+. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 280 nm에서 Rt = 7.30 min. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.74 (s, 2H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2.6 ㎐, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 7.7, 1.4 ㎐, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 5.01 - 4.93 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 0.96 - 0.89 (m, 1H).
실시예 20B: (3-플루오로-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00152
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 AD-H): 100%. Rt: 4.02 min. MS (ESI): C24H19F5N4O2에 대한 질량 계산치, 490.1; m/z 실측치, 491.2 [M+H]+. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 280 nm에서 Rt = 7.28 min. 1H NMR은 실시예 20A와 일치함.
실시예 21: (R/S)-(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00153
표제 화합물을 중간체 A-30 대신에 중간체 A-1을 사용하여, 실시예 12와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.75 (dd, J = 8.7, 2.5 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.30 (td, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 6.84 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 1.37 - 1.32 (buried m, 1H), 1.31 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.23 (br. s, 2H).
실시예 21을 키랄 SFC 정제 [고정상: 키랄팍 AD-H (5 μm 250 × 20 mm), 이동상 MeOH (0.3% iPrNH2): 70% CO2]를 거쳐, 대응하는 단일 거울상 이성질체 (실시예 21A 및 실시예 21B)를 얻고, 절대 입체화학은 결정되지 않았다. 거울상 이성질체 순도를 키랄팍 AD-H 컬럼 (5 μm 150 × 4.6 mm), 이동상 30% MeOH (0.3% iPrNH2): 70% CO2, 및 유량 3 mL/min을 사용하여 7분간에 걸쳐서 (온도 = 35 ℃) 분석 SFC에 의해 확인하였다.
실시예 21A: (2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1R*,3S*,4S*,6S*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00154
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 AD-H): >97%. Rt: 1.07 min. MS (ESI): C22H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.75 (dd, J = 8.7, 2.5 ㎐, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.1 ㎐, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 6.84 (td, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.96 - 4.83 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 2H), 1.37 - 1.33 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.25 - 1.21 (m, 2H).
실시예 21B: (2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00155
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 AD-H): >98%. Rt: 2.15 min. MS (ESI): C22H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.02 - 7.97 (m, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.75 (dd, J = 8.7, 2.6 ㎐, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.1 ㎐, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 6.84 (td, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.99 - 4.84 (m, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.25 - 1.21 (m, 2H).
실시예 22: (R/S)-(6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00156
표제 화합물을 중간체 A-30 대신에 중간체 A-26을 사용하여, 실시예 12와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H21F3N6O2에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 3H), 7.68 (dd, J = 8.8, 2.5 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.41 - 1.36 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.34 - 1.31 (m, 1H).
실시예 22을 키랄 SFC 정제 [고정상: 키랄팍 AD-H (5 μm 250 × 20 mm), 이동상 20% EtOH (0.3% iPrNH2): 80% CO2]를 거쳐, 대응하는 단일 거울상 이성질체 (실시예 22A 및 실시예 22B)를 얻고, 절대 입체화학은 결정되지 않았다. 거울상 이성질체 순도를 키랄팍 AD-H 컬럼 (5 μm 150 × 4.6 mm), 이동상 15% EtOH (0.3% iPrNH2): 85% CO2, 및 유량 3 mL/min을 사용하여 7분간에 걸쳐서 (온도 = 35 oC) 분석 SFC에 의해 확인하였다.
실시예 22A: (6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((1R*,3S*,4S*,6S*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00157
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 AD-H): 100%. Rt: 2.04 min. MS (ESI): C22H21F3N6O2에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 3H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.5 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 5H).
실시예 22B: (6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00158
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 AD-H): 98.79%. Rt: 4.19 min. MS (ESI): C22H21F3N6O2에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 3H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.5 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 5.02 - 4.86 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 1H), 1.44 - 1.29 (m, 5H).
실시예 23: (3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00159
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-15를 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C21H19F3N6O2에 대한 질량 계산치, 444.2; m/z 실측치, 445.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.02 (dd, J = 8.2, 1.5 ㎐, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.70 (dd, J = 8.7, 2.6 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 4.7 ㎐, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.56 - 1.53 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 4H).
실시예 24: (5-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00160
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-19를 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H21F3N6O2에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.6 ㎐, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 5.03 - 4.87 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.49 - 1.42 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 4H).
실시예 25: (6-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00161
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-3을 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H21F3N6O2에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.5 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 1H), 6.62 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.95 - 4.82 (m, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.84 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 4H), 1.30 - 1.22 (m, 2H).
실시예 26: (5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00162
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-25를 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H21F3N6O2에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.27 - 8.19 (m, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.77 (dd, J = 8.7, 2.7 ㎐, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 6.81 - 6.71 (m, 1H), 4.99 - 4.85 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.43 - 1.34 (m, 5H), 1.36 - 1.24 (m, 1H).
실시예 27: (3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00163
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-16을 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H19F4N5O2에 대한 질량 계산치, 461.1; m/z 실측치, 462.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.77 (dd, J = 8.7, 2.6 ㎐, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 4.98 (dt, J = 10.1, 3.3 ㎐, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 2.09 (m, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 ㎐, 3H).
실시예 28: (4-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00164
단계 A: (1S*,3R*,4R*,6R*)-tert-부틸 3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트. DMF (5 mL)에 용해시킨 중간체 B-14A (421 mg, 1.85 mmol) 및 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 (538 mg, 2.96 mmol)에, NaH (119 mg, 2.96 mmol, 광유 중의 60% 분산액)를 첨가하였다. NaH의 첨가 후에, 플라스크 옆면을 추가의 DMF (3.0 mL)로 린스하고, 반응물을 실온에서 계속 교반되게 하였다. 2.75시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 조심스럽게 H2O로 켄칭하여, 수층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기물을 5% LiCl 용액, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (473 mg)을 얻었다. MS (ESI) C18H23F3N2O3에 대한 질량 계산치, 372.2; m/z 실측치 373.2 [M+H]+.
단계 B: (1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 · xHCl. EtOAc (1 mL) 중의 단계 A의 표제 화합물 (473 mg)에, 다이옥산 중의 4M HCl (5 mL)을 첨가하였다. 1시간 후에, 반응물을 농축시켜, 단계 B의 표제 화합물 (416 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) C13H15F3N2O에 대한 질량 계산치, 272.1; m/z 실측치 273.2 [M+H]+.
단계 C: (4-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온. DMF (0.4 mL) 중의 단계 B의 표제 화합물 (30 mg) 및 중간체 A-12 (22 mg, 0.11 mmol)에, DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol) 및 HATU (41 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 완료 시에, 반응물을 H2O로 희석하여, 수층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기물을 농축시키고, MeOH에 용해시켜, 여과하고, 애질런트 분취 방법 X를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (30 mg)을 얻었다. MS (ESI): C22H19F4N5O2에 대한 질량 계산치, 461.1; m/z 실측치, 462.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.77 (dd, J = 8.8, 2.5 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 9.2, 2.5 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 5.9 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.61 - 6.49 (m, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 4H), 1.29 - 1.20 (m, 2H).
실시예 29: (5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00165
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-10을 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H19F4N5O2에 대한 질량 계산치, 461.1; m/z 실측치, 462.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.11 - 7.99 (m, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.5 ㎐, 1H), 7.64 (dd, J = 8.9, 4.8 ㎐, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 8.2, 2.9 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 2.25 - 2.08 (m, 2H), 1.44 - 1.20 (m, 6H).
실시예 30: (2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00166
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-11을 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H19F4N5O2에 대한 질량 계산치, 461.1; m/z 실측치, 462.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.58 (dt, J = 8.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.71 (td, J = 8.6, 1.1 ㎐, 1H), 5.01 - 4.88 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 2H).
실시예 31: (4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00167
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-5를 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C23H22F3N5O3에 대한 질량 계산치, 473.2; m/z 실측치, 474.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.11 - 8.03 (m, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.75 (dd, J = 8.7, 2.6 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 1H), 6.40 (dd, J = 8.6, 2.5 ㎐, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.24 - 2.08 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 4H), 1.24 - 1.16 (m, 2H).
실시예 32: ((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00168
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-28을 사용하고, 하기에 기록된 단계 C에 관한 대안적인 커플링 조건을 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다.
단계 C: ((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일)메탄온. DCM (1.1 mL)에 용해시킨 단계 B의 표제 화합물의 유리 염기 (30 mg)에, DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol) 및 중간체 A-28 (27 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 그 다음에 T3P (DMF 중의 50% 용액, 0.2 mL, 0.3 mmol)를 적가하여, 반응물을 45℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응물을 농축시키고, MeOH에 용해시켜, 여과하고, 애질런트 분취 방법 X를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (11 mg)을 얻었다.
MS (ESI): C23H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 455.2; m/z 실측치, 456.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.82 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.27 (dd, J = 7.9, 1.7 ㎐, 1H), 7.99 - 7.89 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.6 ㎐, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 4.7 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 5.05 - 4.90 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.2 ㎐, 4H), 1.37 - 1.27 (m, 1H).
실시예 33: ((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00169
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-4를 사용하고, 추가의 크로스 커플링 단계 (단계 D)를 행하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다.
단계 D: 톨루엔 (5 mL) 중의 (2-요오도페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온 (100 mg, 0.199 mmol), CuI (5.7 mg, 0.03 mmol), 중간체 C-1 (0.1 mL, 0.3 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (35 mg, 0.03 mmol)를 포함하는 마이크로파 바이알을 캡핑하여, 마이크로웨이브에서 90분간 150 ℃로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 그대로 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (47 mg)을 얻었다. MS (ESI): C24H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 454.2; m/z 실측치, 455.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.83 (d, J = 4.8 ㎐, 2H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 7.7, 1.2 ㎐, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.5 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.24 (t, J = 4.4 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J = 7.6, 1.4 ㎐, 1H), 6.88 (td, J = 7.6, 1.3 ㎐, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 5.01 - 4.83 (m, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.40 - 1.29 (m, 4H), 1.22 - 1.15 (m, 1H), 1.11 - 1.01 (m, 1H).
실시예 34: (3-플루오로-5'-메틸-[2,3'-바이피리딘]-2'-일)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00170
표제 화합물을 중간체 A-28 대신에 중간체 A-23을 사용하여, 실시예 32와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C25H22F4N4O2에 대한 질량 계산치, 486.2; m/z 실측치, 487.2 [M+H]+. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 254 nm에서 Rt = 6.28 min (주 회전 이성질체)
실시예 35: (5-메틸-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00171
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-29를 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H22F3N5O2에 대한 질량 계산치, 469.2; m/z 실측치, 470.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.82 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.98 - 7.95 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.6 ㎐, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 4.00 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 1H), 1.42-1.36 (m, 4H), 1.35 - 1.30 (m, 1H).
실시예 36: (4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)((1S,3R,4R,6R)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00172
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-18을 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C26H22F4N2O2에 대한 질량 계산치, 470.2; m/z 실측치, 471.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 4H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 6.68 - 6.62 (m, 1H), 5.08 (dt, J = 10.1, 3.2 ㎐, 1H), 4.79 - 4.75 (m, 1H), 4.07 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.21 ― 2.15 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 4H).
실시예 37: (3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온
Figure 112017033104272-pct00173
단계 A: (1S*,3R*,4R*,6R*)-tert-부틸 3-메틸-6-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트. 표제 화합물을 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 실시예 26과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C18H23F3N2O3에 대한 질량 계산치, 372.2; m/z 실측치, 373.2 [M+H]+
단계 B: (1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄. DCM (4.9 mL) 중의 단계 A의 표제 화합물 (274 mg)에, 다이옥산 중의 4M HCl (0.9 mL)을 첨가하였다. 완료 시에, 반응물을 농축시켜, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 5% Na2CO3 수용액으로 중화시켜, 수층을 DCM (2X)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 단계 B의 표제 화합물 (193 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C13H15F3N2O에 대한 질량 계산치, 272.1; m/z 실측치, 273.1 [M+H]+이었다.
단계 C: (3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온. 표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-15를 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C21H19F3N6O2에 대한 질량 계산치, 444.2; m/z 실측치, 445.2 [M+H]+. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 254 nm에서 Rt = 5.66 min (주 회전 이성질체)
실시예 38: (3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온
Figure 112017033104272-pct00174
표제 화합물을 중간체 A-15 대신에 중간체 A-16을 사용하여, 실시예 37과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H19F4N5O2에 대한 질량 계산치, 461.1; m/z 실측치, 462.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.22 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.25 ― 7.17 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.9 ㎐, 1H), 4.48 ― 4.42 (m, 1H), 4.00 ― 3.94 (m, 1H), 3.84 ― 3.78 (m, 1H), 2.23 ― 2.14 (m, 2H), 1.36 ― 1.27 (m, 3H), 1.06 (d, J = 6.3 ㎐, 3H).
실시예 39: (3-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온
Figure 112017033104272-pct00175
표제 화합물을 중간체 A-15 대신에 중간체 A-17을 사용하여, 실시예 37과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C23H22F3N5O2에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.22 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 1.3 ㎐, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.28 ― 7.24 (m, 2H), 7.15 ― 7.09 (m, 1H), 7.07 ― 7.01 (m, 1H), 4.47 ― 4.41 (m, 1H), 4.10 ― 4.03 (m, 1H), 3.82 ― 3.73 (m, 1H), 2.22 ― 2.13 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.43 ― 1.26 (m, 3H), 0.97 (d, J = 6.3 ㎐, 3H).
실시예 40: (6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온
Figure 112017033104272-pct00176
표제 화합물을 중간체 A-15 대신에 중간체 A-26을 사용하여, 실시예 37와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H21F3N6O2에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459.2 [M+H]+. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 254 nm에서 Rt = 5.89 min (주 회전 이성질체)
실시예 41: (2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온
Figure 112017033104272-pct00177
표제 화합물을 중간체 A-15 대신에 중간체 A-1을 사용하여, 실시예 37과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.25 ― 8.11 (m, 1H), 7.92 ― 7.82 (m, 2H), 7.72 ― 7.67 (m, 1H), 7.49 ― 7.34 (m, 3H), 7.12 ― 7.04 (m, 1H), 6.96 ― 6.90 (m, 1H), 4.42 ― 4.35 (m, 1H), 3.94 ― 3.87 (m, 1H), 3.78 ― 3.72 (m, 1H), 2.27 ― 2.14 (m, 2H), 1.40 ― 1.19 (m, 6H).
실시예 42: (R/S)-(6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00178
표제 화합물을 중간체 B-14A 대신에 중간체 B-14를 사용하여, 실시예 46과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C21H20F3N7O2에 대한 질량 계산치, 459.2; m/z 실측치, 460 [M+H]+. MP = 245.6℃.
실시예 43: (R/S)-(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00179
표제 화합물을 중간체 B-14A 대신에 중간체 B-14를 사용하고, 중간체 A-26 대신에 중간체 A-1을 사용하여, 실시예 46과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C21H19F3N6O2에 대한 질량 계산치, 444.2; m/z 실측치, 445 [M+H]+. MP = 188.2℃.
실시예 44: (R/S)-(6-메틸-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00180
표제 화합물을 중간체 B-14A 대신에 중간체 B-14를 사용하고, 중간체 A-26 대신에 중간체 A-27을 사용하여, 실시예 46과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N6O2에 대한 질량 계산치, 470.2; m/z 실측치, 471 [M+H]+.
실시예 45: (R/S)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00181
표제 화합물을 중간체 B-14A 대신에 중간체 B-14를 사용하고, 중간체 A-26 대신에 중간체 A-4를 사용하고, 추가의 크로스 커플링 단계 (단계 D)를 행하여, 실시예 46과 유사하게 제조하였다.
단계 D: DME (2 mL) 중의 (R/S)-(2-요오도페닐)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온 (114 mg, 0.215 mmol) 및 CuI (3 mg, 0.02 mmol)를 포함하는 밀봉관에, N2 가스를 5분간 버블링하였다. 그 다음에 중간체 C-1 (119 mg, 0.323 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (18.5 mg, 0.016 mmol)를 첨가하여, 용기를 밀봉시켜, 120 ℃로 가열하였다. 3시간 후에 반응물을 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중의 0 내지 90% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (18 mg)을 얻었다. MS (ESI): C23H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 455.2; m/z 실측치, 456 [M+H]+.
실시예 46: (6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00182
단계 A: (1S*,3R*,4R*,6R*)-tert-부틸 3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트. DMF (5 mL)에 용해시킨 중간체 B-14A (500 mg, 2.200 mmol) 및 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진 (401 mg, 2.197 mmol)에, NaH (141 mg, 3.53 mmol, 광유 중의 60% 분산액)를 첨가하였다. NaH의 첨가 후에, 플라스크 옆면을 추가의 DMF (3.0 mL)로 린스하고, 반응물을 실온에서 계속 교반되게 하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 조심스럽게 H2O로 켄칭하여, 수층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기물을 5% LiCl 용액, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (834 mg)을 얻었다. MS (ESI) C17H22F3N3O3에 대한 질량 계산치, 373.2; m/z 실측치 318.1 [M+2H-tBu]+.
단계 B: (1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 · xHCl. EtOAc (4 mL) 중의 단계 A의 표제 화합물 (834 mg, 2.234 mmol)에, 다이옥산 중의 4M HCl (15 mL)을 첨가하였다. 30분 후에, 반응물이 불완전하므로, 추가의 다이옥산 중의 4M HCl (5 mL)을 첨가하여, 반응물을 히트 건 (heat gun)으로 서서히 가온시켰다. 추가로 35분 후에, 반응물을 농축시켜, 단계 B의 표제 화합물 (795 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) C12H14F3N3O에 대한 질량 계산치, 273.1; m/z 실측치 274.2 [M+H]+.
단계 C: (6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온. DMF (0.4 mL) 중의 단계 B의 표제 화합물 (30 mg) 및 중간체 A-26 (22 mg, 0.11 mmol)에, DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol) 및 HATU (41 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 완료 시에, 반응물을 MeOH로 희석시키고, 여과하여, 애질런트 분취 방법 X를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (20 mg)을 얻었다. MS (ESI): C21H20F3N7O2에 대한 질량 계산치, 459.2; m/z 실측치, 460.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.35 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.03 - 4.90 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.40 - 1.34 (m, 4H).
실시예 47: (3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00183
표제 화합물을 중간체 A-26 대신에 중간체 A-15를 사용하여, 실시예 46과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C20H18F3N7O2에 대한 질량 계산치, 445.1; m/z 실측치, 446.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.37 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 8.2, 1.5 ㎐, 1H), 8.00 - 7.98 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 4.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.22 (dd, J = 8.3, 4.7 ㎐, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 4H).
실시예 48: (5-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00184
표제 화합물을 중간체 A-26 대신에 중간체 A-19를 사용하여, 실시예 46과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C21H20F3N7O2에 대한 질량 계산치, 459.2; m/z 실측치, 460.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.37 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 5.08 - 4.91 (m, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.53 (dt, J = 13.3, 3.6 ㎐, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 4H).
실시예 49: (6-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00185
표제 화합물을 중간체 A-26 대신에 중간체 A-3을 사용하여, 실시예 46과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C21H20F3N7O2에 대한 질량 계산치, 459.2; m/z 실측치, 460.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.29 - 8.21 (m, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.65 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.00 - 4.84 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.49 - 1.30 (m, 5H), 1.30 - 1.22 (m, 1H).
실시예 50: (5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00186
표제 화합물을 중간체 A-26 대신에 중간체 A-25를 사용하여, 실시예 46과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C21H20F3N7O2에 대한 질량 계산치, 459.2; m/z 실측치, 460.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.22 - 8.20 (m, 1H), 8.19 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.52 (dd, J = 2.2, 0.8 ㎐, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 5H), 1.32 - 1.24 (m, 1H).
실시예 51: (2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00187
표제 화합물을 중간체 A-26 대신에 중간체 A-1을 사용하여, 실시예 46과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C21H19F3N6O2에 대한 질량 계산치, 444.2; m/z 실측치, 445.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.24 (s, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 6.82 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.96 - 4.83 (m, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 1.47 - 1.38 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.31 - 1.19 (m, 2H).
실시예 52: (3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00188
표제 화합물을 중간체 A-26 대신에 중간체 A-16을 사용하여, 실시예 46과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C21H18F4N6O2에 대한 질량 계산치, 462.1; m/z 실측치, 463.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.27 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.17 - 2.13 (m, 1H), 1.40 - 1.34 (m, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 1.26 - 1.17 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.3 ㎐, 3H).
실시예 53: (4-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00189
표제 화합물을 중간체 A-26 대신에 중간체 A-12를 사용하여, 실시예 46과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C21H18F4N6O2에 대한 질량 계산치, 462.1; m/z 실측치, 463.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.24 (s, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.45 (dd, J = 9.2, 2.5 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 5.9 ㎐, 1H), 6.61 - 6.48 (m, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.32 - 1.20 (m, 2H).
실시예 54: (5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00190
표제 화합물을 중간체 A-26 대신에 중간체 A-10을 사용하여, 실시예 46과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C21H18F4N6O2에 대한 질량 계산치, 462.1; m/z 실측치, 463.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.27 (s, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.67 (dd, J = 8.9, 4.7 ㎐, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 8.1, 2.9 ㎐, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 4H), 1.29 - 1.24 (m, 1H). 1H는 용매 피크에 묻혀 있음.
실시예 55: (2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00191
표제 화합물을 중간체 A-26 대신에 중간체 A-11을 사용하여, 실시예 46과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C21H18F4N6O2에 대한 질량 계산치, 462.1; m/z 실측치, 463.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.41 - 8.36 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 6.76 - 6.65 (m, 1H), 5.05 - 4.86 (m, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 1.46 - 1.24 (m, 6H).
실시예 56: (3-에톡시-6-메틸피리딘-2-일)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00192
표제 화합물을 중간체 A-26 대신에 중간체 A-8을 사용하여, 실시예 46과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C21H23F3N4O3에 대한 질량 계산치, 436.2; m/z 실측치, 437.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.28 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 5.06 - 4.93 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 2.37 - 2.32 (m, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 57: (4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00193
표제 화합물을 중간체 A-26 대신에 중간체 A-5를 사용하여, 실시예 46과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H21F3N6O3에 대한 질량 계산치, 474.2; m/z 실측치, 475.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.23 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.16 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.38 (dd, J = 8.6, 2.6 ㎐, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.27 - 1.21 (m, 2H).
실시예 58: (R/S)-(6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00194
표제 화합물을 중간체 A-19 대신에 중간체 A-26을 사용하여, 실시예 61과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H22F3N7O에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458 [M+H]+이었다.
실시예 59: (R/S)-(5-메틸-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00195
표제 화합물을 중간체 A-19 대신에 중간체 A-29를 사용하여, 실시예 61과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 468.2; m/z 실측치, 469 [M+H]+이었다.
실시예 60: (6-메틸-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일)((1S,3R,4S,6R)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00196
표제 화합물을 중간체 A-19 대신에 중간체 A-27을 사용하여, 실시예 61과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 468.2; m/z 실측치, 469 [M+H]+이었다.
실시예 61: (R/S)-(5-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00197
단계 A: (R/S)-tert-부틸 3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트. DMSO (25 mL)에 용해시킨 중간체 B-16 (625 mg, 2.762 mmol)에, 2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 (912 mg, 5.524 mmol) 및 DIPEA (0.95 mL, 5.542 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 다음에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여, 수층을 DCM (X3)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중의 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (780 mg)을 얻었다. MS (ESI) C18H24F3N3O2에 대한 질량 계산치, 371.2; m/z 실측치 372 [M+H]+.
단계 B: (R/S)-3-메틸-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-6-아민 · xHCl. 다이옥산 (6 mL) 중의 단계 A의 표제 화합물 (780 mg)에, 2-프로판올 중의 6M HCl (2.1 mL)을 첨가하여, 반응물을 하룻밤 동안 60 ℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응물을 농축시켜, 단계 B의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) C13H16F3N3에 대한 질량 계산치, 271.1; m/z 실측치 272 [M+H]+.
단계 C: (R/S)-(6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온. DMF (2 mL) 중의 중간체 A-19 (77 mg, 0.38 mmol)에, DIPEA (0.25 mL, 1.5 mmol) 및 HATU (166 mg, 0.436 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 단계 B의 표제 화합물 (100 mg)을 첨가하여, 반응물을 하룻밤 동안 계속 교반되게 하였다. 완료 시에, 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하여, 수층을 EtOAc (X3)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중의 0 내지 60% EtOAc)로 정제하고, DIPE로 트리튜레이션하여, 표제 화합물 (24 mg)을 얻었다. MS (ESI): C22H22F3N7O에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458 [M+H]+이었다. MP = 143℃.
실시예 62: ((1S*,3R*,4S*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00198
단계 A: (1S*,3R*,4S*,6R*)-tert-부틸 3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트. 실온에서, 탈가스된 톨루엔 (13 mL)을 포함하는 마이크로파 바이알에, Pd(OAc)2 (35 mg, 0.053 mmol) 및 라세미 BINAP (33 mg, 0.053 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 5분간 N2로 퍼징하였다. 그 다음에, 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 (478 mg, 2.63 mmol), 중간체 B-16A (656 mg, 2.89 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (182 mg, 1.84 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 70℃로 가열하였다. 반응 완료 시에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트를 통해 여과하여, EtOAc로 세정하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 조잔류물을 그대로 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 60% EtOAc)를 거쳐, 표제 화합물 (409 mg, 1.101 mmol, 42%)을 얻었다. MS (ESI) C18H24F3N3O2에 대한 질량 계산치, 371.2; m/z 실측치 372.20 [M+H]+.
단계 B: (1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-6-아민. DCM (13.8 mL) 중의 단계 A의 표제 화합물 (409 mg, 1.101 mmol)에, 다이옥산 중의 4M HCl (1.4 mL)을 첨가하였다. 완료 시에, 반응물을 5% Na2CO3 수용액으로 중화시키겨, 수층을 DCM (3X)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 단계 B의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) C13H16F3N3에 대한 질량 계산치, 271.1; m/z 실측치 272.2 [M+H]+.
단계 C: ((1S*,3R*,4S*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일)메탄온. DMF (1.5 mL) 중의 단계 B의 표제 화합물 (40 mg) 및 DIPEA (0.03 mL, 0.16 mmol)에, 중간체 A-28 (49 mg, 0.18 mmol) 및 HATU (62 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 완료 시에, 반응물을 MeOH로 희석시키고, 여과하여, 애질런트 분취 방법 X를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (13 mg)을 얻었다. MS (ESI): C23H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 454.2; m/z 실측치, 455.2 [M+H]+이었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 4.8 ㎐, 2H), 8.52 (dd, J = 4.8, 1.7 ㎐, 1H), 8.45 (dd, J = 7.9, 1.7 ㎐, 1H), 8.22 ― 8.16 (m, 1H), 7.80 ― 7.70 (m, 1H), 7.40 ― 7.35 (m, 2H), 7.31 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 6.31 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.43 ― 4.37 (m, 1H), 4.24 ― 4.15 (m, 1H), 3.90 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.50 ― 2.41 (m, 1H), 2.40 ― 2.35 (m, 1H), 2.13 ― 2.05 (m, 1H), 1.61 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 1.51 ― 1.46 (m, 3H), 1.19 (ddd, J = 12.9, 4.7, 2.9 ㎐, 1H).
실시예 63: (6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((1S*,3R*,4S*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온
Figure 112017033104272-pct00199
표제 화합물을 중간체 A-28 대신에 중간체 A-26을 사용하여, 실시예 62와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H22F3N7O에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.2 [M+H]+이었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.22 ― 8.17 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.5 ㎐, 1H), 7.26 ― 7.22 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.86 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (ddd, J = 13.0, 10.2, 4.8 ㎐, 1H), 2.38 ― 2.31 (m, 1H), 2.08 (ddd, J = 10.8, 3.4, 2.0 ㎐, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.62 ― 1.55 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.17 (ddd, J = 13.1, 4.7, 3.0 ㎐, 1H).
실시예 64: (3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((1S*,3R*,4S*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온
Figure 112017033104272-pct00200
표제 화합물을 중간체 A-28 대신에 중간체 A-15를 사용하여, 실시예 62와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C21H20F3N7O에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+이었다. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 254 nm에서 Rt = 6.27 min (주 회전 이성질체)
실시예 65: (3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3R*,4S*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온
Figure 112017033104272-pct00201
표제 화합물을 중간체 A-28 대신에 중간체 A-16을 사용하여, 실시예 62와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H20F4N6O에 대한 질량 계산치, 460.2; m/z 실측치, 461.2 [M+H]+이었다. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 254 nm에서 Rt = 6.72 min (주 회전 이성질체)
실시예 66: (5-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((1S*,3R*,4S*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온
Figure 112017033104272-pct00202
표제 화합물을 중간체 A-28 대신에 중간체 A-19를 사용하여, 실시예 62와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H22F3N7O에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.2 [M+H]+이었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.25 ― 8.20 (m, 1H), 8.16 ― 8.10 (m, 1H), 7.94 ― 7.87 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 8.8, 2.5 ㎐, 1H), 6.24 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.43 ― 4.36 (m, 1H), 4.24 ― 4.13 (m, 1H), 3.89 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.45 ― 2.37 (m, 1H), 2.36 ― 2.29 (m, 4H), 2.09 ― 2.02 (m, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.62 ― 1.55 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.15 (ddd, J = 13.1, 4.9, 2.9 ㎐, 1H).
실시예 67: (R/S)-(3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00203
표제 화합물을 중간체 B-8 대신에 중간체 B-16을 사용하여, 실시예 4와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C23H20F4N6O에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473 [M+H]+이었다.
실시예 68: (R/S)-(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00204
표제 화합물을 중간체 B-8 대신에 중간체 B-16을 사용하여, 실시예 5와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C21H20F3N7O에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+이었다. MP = 186.4℃. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 254 nm에서 Rt = 6.63 min.
실시예 68을 키랄 SFC 정제 [고정상: 키랄팍 AD-H (5 μm 250 × 20 mm), 이동상 15% EtOH (0.3% iPrNH2): 85% CO2]를 거쳐, 대응하는 단일 거울상 이성질체 (실시예 68A 및 실시예 68B)를 얻고, 절대 입체화학은 결정되지 않았다. 거울상 이성질체 순도를 키랄팍 AD-H 컬럼 (5 μm 150 × 4.6 mm), 이동상 15% EtOH (0.3% iPrNH2): 85% CO2, 및 유량 3 mL/min을 사용하여 7분간에 걸쳐서 (온도 = 35 ℃) 분석 SFC에 의해 확인하였다.
실시예 68A: (2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1R*,3S*,4R*,6S*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온
Figure 112017033104272-pct00205
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 AD-H): > 99%. Rt: 2.58 min. MS (ESI): C21H20F3N7O에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 254 nm에서 Rt = 6.41 min.
실시예 68B: (2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3R*,4S*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온
Figure 112017033104272-pct00206
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 AD-H): > 98%. Rt: 3.36 min MS (ESI): C21H20F3N7O에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6mm), 1 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 8분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 254 nm에서 Rt = 6.35 min.
실시예 69: (R/S)-(6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)(3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00207
표제 화합물을 중간체 B-8 대신에 중간체 B-16을 사용하여, 실시예 6과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C21H21F3N8O에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459.2 [M+H]+이었다. MP = 252℃. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.17 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.41 (br. s, 1H), 4.11 (br. s, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.60 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 1.45 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 1.20 (dt, J = 13.3, 3.6 ㎐, 1H).
실시예 69를 키랄 SFC 정제 [고정상: 키랄팍 AD-H (5 μm 250 × 20 mm), 이동상 25% EtOH (0.3% iPrNH2): 75% CO2]를 거쳐, 대응하는 단일 거울상 이성질체 (실시예 69A 및 실시예 69B)를 얻고, 절대 입체화학은 결정되지 않았다. 거울상 이성질체 순도를 키랄팍 AD-H 컬럼 (5 μm 150 × 4.6 mm), 이동상 20% EtOH (0.3% iPrNH2): 80% CO2, 및 유량 3 mL/min을 사용하여 7분간에 걸쳐서 (온도 = 35 ℃) 분석 SFC에 의해 확인하였다.
실시예 69A: (6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((1R*,3S*,4R*,6S*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00208
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 AD-H): 100%. Rt: 1.69 min. MS (ESI): C21H21F3N8O에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.60 - 1.57 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.23 - 1.15 (m, 1H).
실시예 69B: (6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((1S*,3R*,4S*,6R*)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00209
거울상 이성질체 순도 (SFC/ 키랄팍 AD-H): > 99%. Rt: 3.89 min. MS (ESI): C21H21F3N8O에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.22 - 1.15 (m, 1H).
실시예 70: (R/S)-3-(플루오로메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00210
단계 A: (R/S)-tert-부틸 3-(플루오로메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트. DMF (4 mL)에 용해시킨 중간체 B-22 (170 mg, 0.693 mmol) 및 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 (164 mg, 0.903 mmol)에, NaH (45 mg, 1.1 mmol, 광유 중의 60% 분산액)를 첨가하였다. 1.25시간 후에, 추가의 NaH (20 mg, 0.50 mmol, 광유 중의 60% 분산액)를 첨가하였다. 45분간 교반한 후에, 혼합물을 조심스럽게 H2O로 켄칭하여, 수층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기물을 5% LiCl 용액, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (170 mg, 0.435 mmol, 63%)을 얻었다. MS (ESI) C18H22F4N2O3에 대한 질량 계산치, 390.2; m/z 실측치 335.1 [M+2H-tBu]+.
단계 B: (R/S)-3-(플루오로메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 · xHCl. EtOAc (1.5 mL) 중의 단계 A의 표제 화합물 (170 mg, 0.435 mmol)에, 다이옥산 중의 4M HCl (4 mL)을 첨가하였다. 30분 후에, 반응물을 농축시켜, 단계 B의 표제 화합물 (144 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) C13H14F4N2O에 대한 질량 계산치, 290.1; m/z 실측치 291.1 [M+H]+.
단계 C: (R/S)-3-(플루오로메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)메탄온. DMF (0.4 mL) 중의 단계 B의 표제 화합물 (29 mg) 및 중간체 A-26 (20 mg, 0.11 mmol)에, DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol) 및 HATU (41 mg, 0.098 mmol)를 첨가하였다. 완료 시에, 반응물을 MeOH로 희석시키고, 여과하여, 애질런트 분취 방법 X를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (17 mg)을 얻었다. MS (ESI): C22H20F4N6O2에 대한 질량 계산치, 476.2; m/z 실측치, 477.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.71 (dd, J = 9.0, 2.8 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 5.02 - 4.87 (m, 2H), 4.64 - 4.41 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.41 (dt, J = 13.6, 3.6 ㎐, 1H), 1.38 - 1.32 (m, 1H).
실시예 71: (R/S)-(2-플루오로-6-(옥사졸-2-일)페닐)-3-(플루오로메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00211
표제 화합물을 중간체 A-26 대신에 중간체 A-31을 사용하여, 실시예 70과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C23H18F5N3O3에 대한 질량 계산치, 479.1; m/z 실측치, 480.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.79 - 6.69 (m, 1H), 5.17 - 4.96 (m, 2H), 4.82 (ddd, J = 47.9, 9.6, 6.3 ㎐, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 2H).
실시예 72: (R/S)-3-(플루오로메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00212
표제 화합물을 중간체 A-26 대신에 중간체 A-25를 사용하여, 실시예 70과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H20F4N6O2에 대한 질량 계산치, 476.2; m/z 실측치, 477.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.27 - 8.22 (m, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.79 (dd, J = 8.6, 2.4 ㎐, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 5.07 - 4.83 (m, 2H), 4.53 (ddd, J = 47.9, 9.5, 6.6 ㎐, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.34 - 1.28 (m, 1H).
실시예 73: (R/S)-(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)(3-(플루오로메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00213
표제 화합물을 중간체 A-26 대신에 중간체 A-1을 사용하여, 실시예 70과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H19F4N5O2에 대한 질량 계산치, 461.1; m/z 실측치, 462.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.77 (dd, J = 8.6, 2.4 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2, 1.1 ㎐, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 6.85 (td, J = 7.6, 1.1 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 5.06 - 4.83 (m, 2H), 4.44 (ddd, J = 47.9, 9.5, 6.8 ㎐, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 2H).
실시예 74: ((1S,3S,4R,6R)-3-(플루오로메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)(6-메틸-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00214
단계 A: (1S*,3R*,4R*,6R*)-tert-부틸 3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트. DMF (20 mL)에 용해시킨 B-29 (700 mg)에, NaH (140 mg, 3.51 mmol, 광유 중의 60% 분산액)를 첨가하였다. 5분 후에, 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 (735 mg, 4.05 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 계속 교반되게 하였다. 5시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 조심스럽게 H2O로 켄칭하여, 수층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (310 mg)을 얻었다. MS (ESI) C19H24F4N2O3에 대한 질량 계산치, 404.2; m/z 실측치 349.1 [M+2H-tBu]+.
단계 B: (1S,3S,4R,6R)-3-(플루오로메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 · xHCl. DCM (3 mL) 중의 단계 A의 표제 화합물 (310 mg, 0.767 mmol)에, 다이옥산 중의 4M HCl (12 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응물을 농축시켜, 단계 B의 표제 화합물 (250 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) C12H14F3N3O에 대한 질량 계산치, 304.1; m/z 실측치 304.9 [M+H]+.
단계 C: ((1S,3S,4R,6R)-3-(플루오로메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)(6-메틸-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일)메탄온. DCM (0.94 mL) 중의 단계 B의 표제 화합물 (46 mg) 및 중간체 A-27 (39 mg, 0.18 mmol)에, DIPEA (0.52 mL, 0.30 mmol), EDCI (35 mg, 0.18 mmol) 및 HOBt (25 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 완료 시에, 반응물을 DCM으로 희석하여, H2O로 세정하고, 농축시켜, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (44 mg)을 얻었다. MS (ESI): C25H23F4N5O2에 대한 질량 계산치, 501.2; m/z 실측치, 502.0 [M+H]+. 분석 HPLC를 조르박스 (Zorbax) SB-C18 컬럼 (3.5 μm, 150 × 4.6 mm), 2 mL/min의 유량 (온도 = 30℃)에서의 7분간에 걸친 0.05% TFA 중의 5 내지 99% ACN, 그 다음에 99% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 280 nm에서 Rt = 6.25 min.
실시예 75: ((1S,3S,4R,6R)-3-(플루오로메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)(2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00215
표제 화합물을 중간체 A-27 대신에 중간체 A-24를 사용하여, 실시예 74와 유사하게 제조하였다. 분석 HPLC를 조르박스 SB-C18 컬럼 (3.5 μm, 150 × 4.6 mm), 2 mL/min의 유량 (온도 = 30℃)에서의 7분간에 걸친 0.05% TFA 중의 5 내지 99% ACN, 그 다음에 99% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 280 nm에서 Rt = 6.53 min.
실시예 76: (5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐)((1S,3S,4R,6R)-3-(플루오로메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00216
표제 화합물을 중간체 A-27 대신에 중간체 A-7을 사용하여, 실시예 74와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C25H21F5N4O2에 대한 질량 계산치, 504.2; m/z 실측치, 504.9 [M+H]+. 분석 HPLC를 조르박스 SB-C18 컬럼 (3.5 μm, 150 × 4.6 mm), 2 mL/min의 유량 (온도 = 30℃)에서의 7분간에 걸친 0.05% TFA 중의 5 내지 99% ACN, 그 다음에 99% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 280 nm에서 Rt = 6.68 min.
실시예 77: ((1S,3S,4R,6R)-3-(플루오로메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)(6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00217
표제 화합물을 중간체 A-27 대신에 중간체 A-26을 사용하여, 실시예 74와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C23H22F4N6O2에 대한 질량 계산치, 490.2; m/z 실측치, 490.9 [M+H]+. 분석 HPLC를 조르박스 SB-C18 컬럼 (3.5 μm, 150 × 4.6 mm), 2 mL/min의 유량 (온도 = 30℃)에서의 7분간에 걸친 0.05% TFA 중의 5 내지 99% ACN, 그 다음에 99% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 280 nm에서 Rt = 6.31 min. MS (ESI): C23H22F4N6O2에 대한 질량 계산치, 490.2; m/z 실측치, 491.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.50 ― 8.39 (m, 1H), 8.23 ― 8.17 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.80 (s, 2H), 7.79 ― 7.72 (m, 1H), 7.41 ― 7.28 (dd, J = 8.4, 0.6 ㎐, 1H), 6.88 ― 6.63 (m, 1H), 5.50 ― 5.31 (m, 1H), 5.31 ― 5.17 (dd, J = 8.9, 4.4 ㎐, 1H), 5.17 ― 5.06 (dd, J = 8.6, 4.1 ㎐, 1H), 4.70 ― 4.63 (m, 1H), 4.58 ― 4.51 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.54 ― 3.44 (s, 1H), 2.73 ― 2.55 (m, 5H), 1.94 ― 1.76 (dt, J = 35.2, 17.6 ㎐, 1H), 1.68 ― 1.55 (s, 2H), 1.45 ― 1.34 (m, 1H).
실시예 78: (5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S,3S,4R,6R)-3-(플루오로메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00218
표제 화합물을 중간체 A-27 대신에 중간체 A-10을 사용하여, 실시예 74와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C25H20F5N5O2에 대한 질량 계산치, 493.2; m/z 실측치, 493.9 [M+H]+. 분석 HPLC를 조르박스 SB-C18 컬럼 (3.5 μm, 150 × 4.6 mm), 2 mL/min의 유량 (온도 = 30℃)에서의 7분간에 걸친 0.05% TFA 중의 5 내지 99% ACN, 그 다음에 99% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 280 nm에서 Rt = 6.57 min.
실시예 79: (3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐)((1S,3S,4R,6R)-3-(플루오로메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00219
표제 화합물을 중간체 A-27 대신에 중간체 A-2를 사용하여, 실시예 74와 유사하게 제조하였다. 분석 HPLC를 조르박스 SB-C18 컬럼 (3.5 μm, 150 × 4.6 mm), 2 mL/min의 유량 (온도 = 30℃)에서의 7분간에 걸친 0.05% TFA 중의 5 내지 99% ACN, 그 다음에 99% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 280 nm에서 Rt = 5.98 min.
실시예 80: (5-플루오로-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)페닐)((1S,3S,4R,6R)-3-(플루오로메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00220
표제 화합물을 중간체 A-27 대신에 중간체 A-22를 사용하여, 실시예 74와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C25H20F6N4O2에 대한 질량 계산치, 522.1; m/z 실측치, 523.0 [M+H]+. 분석 HPLC를 조르박스 SB-C18 컬럼 (3.5 μm, 150 × 4.6 mm), 2 mL/min의 유량 (온도 = 30℃)에서의 7분간에 걸친 0.05% TFA 중의 5 내지 99% ACN, 그 다음에 99% ACN에서 3분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 280 nm에서 Rt = 6.87 min.
하기 표 1에 나타낸 실시예 81 내지 109는 또한 본원에 제시된 실시 형태의 범위 내에 고려되며, 상술한 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
[표 1]
Figure 112017033104272-pct00221
Figure 112017033104272-pct00222
Figure 112017033104272-pct00223
Figure 112017033104272-pct00224
Figure 112017033104272-pct00225
Figure 112017033104272-pct00226
실시예 110: [(1R,2R,4S,5R)-5-[[5-(다이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-2-메틸-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-[6-메틸-3-(트라이아졸-2-일)-2-피리딜]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00227
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-26을 사용하고, 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 2-클로로-5-(다이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H22F2N6O2에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.89 (q, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.83 (m, 3H), 7.64 (dt, J = 8.6, 1.6 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.57 (t, J = 56.0 ㎐, 1H), 4.95 ― 4.84 (m, 1H), 4.09 (t, J = 2.4 ㎐, 1H), 3.95 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.22 ― 2.14 (m, 2H), 1.51 ― 1.42 (m, 1H), 1.40 ― 1.29 (m, 5H).
하기 표 2에 나타낸 실시예 111 내지 120은 또한 본원에 제시된 실시 형태의 범위 내에 고려되며, 상술한 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
[표 2]
Figure 112017033104272-pct00228
Figure 112017033104272-pct00229
실시예 121: [(1R,2R,4S,5R)-5-[(5-클로로-2-피리딜)옥시]-2-메틸-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-[2-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00230
단계 A: (1S,3R,4R,6R)-tert-부틸 6-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트. DMF (4 mL)에 용해시킨 중간체 B-14A (100 mg, 0.44 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로피리딘 (87 mg, 0.66 mmol)에, NaH (26 mg, 0.65 mmol, 광유 중의 60% 분산액)를 첨가하였다. NaH의 첨가 후에, 플라스크 옆면을 추가의 DMF (2 mL)로 린스하고, 반응물을 실온에서 계속 교반되게 하였다. 3시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 조심스럽게 H2O로 켄칭하여, 수층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기물을 5% LiCl 용액, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (142 mg, 0.42 mmol, 95%)을 얻었다. MS (ESI) C17H23ClN2O3에 대한 질량 계산치, 338.1; m/z 실측치 339.2 [M+H]+.
단계 B: (1S,3R,4R,6R)-6-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 · xHCl. EtOAc (4 mL) 중의 단계 A의 표제 화합물 (142 mg)에, 다이옥산 중의 4M HCl (8 mL)을 첨가하였다. 7.75시간 후에, 반응물을 농축시켜, 단계 B의 표제 화합물 (121 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) C12H15ClN2O에 대한 질량 계산치, 238.1; m/z 실측치 239.0 [M+H]+.
단계 C: [(1R,2R,4S,5R)-5-[(5-클로로-2-피리딜)옥시]-2-메틸-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-[2-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온. DMF (0.7 mL) 중의 단계 B의 표제 화합물 (30 mg) 및 중간체 A-1 (22 mg, 0.12 mmol)에, DIPEA (0.05 mL, 0.3 mmol) 및 HATU (44 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 완료 시에, 반응물을 MeOH로 희석시키고, 여과하여, 애질런트 분취 방법 X를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (24 mg)을 얻었다. MS (ESI): C21H20ClN5O2에 대한 질량 계산치, 409.1; m/z 실측치, 410.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.83 (s, 2H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.1, 7.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 6.95 (td, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 3.87 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 3.82 (br. s, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 3H), 1.30 (d, J = 6.3 ㎐, 3H).
실시예 122: [(1R,2R,4S,5R)-5-[(5-클로로-2-피리딜)옥시]-2-메틸-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-[6-메틸-3-(트라이아졸-2-일)-2-피리딜]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00231
표제 화합물을 중간체 A-1 대신에 중간체 A-26을 사용하여, 실시예 121과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C21H21ClN6O2에 대한 질량 계산치, 424.1; m/z 실측치 425.0, [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.87 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.68-7.66 (dd, J = 2.7, 0.7 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 0.7 ㎐, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.93 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 1.44 - 1.39 (m, 1H), 1.37-1.31 (m, 4H), 1.31-1.27 (m, 1H).
하기 표 3에 나타낸 실시예 123 내지 147은 또한 본원에 제시된 실시 형태의 범위 내에 고려되며, 상술한 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
[표 3]
Figure 112017033104272-pct00232
Figure 112017033104272-pct00233
Figure 112017033104272-pct00234
Figure 112017033104272-pct00235
Figure 112017033104272-pct00236
실시예 148: (3-플루오로-2-피리미딘-2-일-페닐)-[(1R,2R,4S,5R)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-일]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00237
단계 A: (1S,3R,4R,6S)-3-메틸-2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-6-올. (1S,3R,4R,6S)-3-메틸-2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-6-올을 중간체 B-25 대신에 중간체 B-30을 사용하여, 중간체 B-26과 유사하게 제조하였다. 약간의 원하지 않는 위치 이성질체와 함께, 표제 화합물을 혼합물로서 얻어, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중의 5 내지 20% MeOH (10% 2 N NH3 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (177 mg, 0.721 mmol, 33%) 및 원하지 않는 위치 이성질체, (1S,3R,4S,5R)-3-메틸-2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-올 (168 mg)을 얻었다. MS (ESI) C16H23NO에 대한 질량 계산치, 245.2; m/z 실측치 246.1 [M+H]+.
단계 B: tert-부틸 (1S,3R,4R,6S)-6-하이드록시-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트. tert-부틸 (1S,3R,4R,6S)-6-하이드록시-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트를 중간체 B-26 대신에 단계 A의 (1S,3R,4R,6S)-3-메틸-2-((R)-1-페닐에틸)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-6-올을 사용하여, 중간체 B-27과 유사하게 제조하였다. MS (ESI) C13H23NO3에 대한 질량 계산치, 241.2; m/z 실측치 186.1 [M+H-tBu]+.
단계 C: tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-메틸-6-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트. tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-메틸-6-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트를 중간체 B-27 대신에 단계 B의 tert-부틸 (1S,3R,4R,6S)-6-하이드록시-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 B-28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI) C13H21NO3에 대한 질량 계산치, 239.2; m/z 실측치 184.1 [M+H-tBu]+.
단계 D: (1S,3R,4R)-2-(3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조일)-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-6-온. 다이옥산 (2 mL) 중의 단계 C의 표제 화합물 (110 mg, 0.46 mmol)에, 다이옥산 중의 4M HCl (0.58 mL)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 반응물을 농축시켜, (1S,3R,4R)-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-6-온·xHCl을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.
DMF (1.4 mL) 중의 (1S,3R,4R)-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-6-온·xHCl (25 mg, 0.14 mmol) 및 중간체 A-2에, DIPEA (0.15 mL, 0.85 mmol) 및 HATU (60 mg, 0.16 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 H2O로 희석하여, 수층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중의 0 내지 10% MeOH (10% 2 N NH3 함유))로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C19H18FN3O2에 대한 질량 계산치, 339.1; m/z 실측치, 340.1 [M+H]+.
단계 E: (3-플루오로-2-피리미딘-2-일-페닐)-[(1R,2R,4S,5R)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-일]메탄온. 0℃에서 DCM (0.6 mL)/MeOH (0.06 mL) 중의 단계 D의 표제 화합물 (46 mg, 0.14 mmol)에, NaBH4 (7.7 mg, 0.203 mmol)를 한 번에 첨가하여, 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완성된 반응물을 H2O로 켄칭하고, DCM (3X)으로 추출하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 약간의 원하지 않는 위치 이성질체와 함께, (3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐)((1S,3R,4R,6R)-6-하이드록시-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)메탄온을 얻었다. 이러한 물질을 추가의 정제없이 다음 단계로 가져갔다.
DMF (1.3 mL) 중의 (3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐)((1S,3R,4R,6R)-6-하이드록시-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)메탄온 및 원하지 않는 위치 이성질체 (46 mg, 0.14 mmol)와, 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 (34 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에, NaH (8 mg, 0.2 mmol, 광유 중의 60% 분산액)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 조심스럽게 H2O로 켄칭하여, 수층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 농축물을 MeOH에 재용해시키고, 그대로 길슨 (Gilson) 분취 방법 X를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 및 실시예 162를 얻었다. MS (ESI): C25H22F4N4O2에 대한 질량 계산치, 486.2; m/z 실측치, 487.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.92 (d, J = 5.0 ㎐, 2H), 8.22 - 8.12 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 3H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.85 - 3.66 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.37 - 1.22 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 0.74 - 0.53 (m, 1H).
하기 표 4에 나타낸 실시예 149 내지 155는 또한 본원에 제시된 실시 형태의 범위 내에 고려되며, 상술한 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
[표 4]
Figure 112017033104272-pct00238
Figure 112017033104272-pct00239
실시예 156: [6-메틸-3-(트라이아졸-2-일)-2-피리딜]-[(1R,2R,4S,5R)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-일]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00240
표제 화합물을 단계 A에서 중간체 B-29 대신에 중간체 B-31을 사용하고, 단계 C에서 중간체 A-27 대신에 중간체 A-26을 사용하여, 실시예 74와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C23H23F3N6O2에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.13 - 8.10 (m, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 3H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.6 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.40 - 1.33 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 1H). 1H은 MeOH-d4에 묻혀 있음.
실시예 157: [(1R,2R,4S,5R)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-일]-[2-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00241
표제 화합물을 단계 A에서 중간체 B-29 대신에 중간체 B-31을 사용하고, 단계 C에서 중간체 A-27 대신에 중간체 A-1을 사용하여, 실시예 74와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C23H22F3N5O2에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.11 - 8.06 (m, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.92 (dd, J = 8.6, 2.5 ㎐, 1H), 7.68 (dd, J = 8.2, 1.1 ㎐, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 6.90 (td, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 1.34 - 1.27 (m, 1H), 0.87 - 0.76 (m, 1H).
실시예 158: (6-메틸-3-피리미딘-2-일-2-피리딜)-[(1R,2R,4S,5R)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-일]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00242
표제 화합물을 단계 A에서 중간체 B-29 대신에 중간체 B-31을 사용하여, 실시예 74와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C25H24F3N5O2에 대한 질량 계산치, 483.2; m/z 실측치, 484.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.89 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.27 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 2.6 ㎐, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.45 - 1.40 (m, 1H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 1H).
실시예 159: [(1R,2R,4S,5R)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-일]-[3-(트라이아졸-2-일)-2-피리딜]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00243
표제 화합물을 단계 A에서 중간체 B-29 대신에 중간체 B-31을 사용하고, 단계 C에서 중간체 A-27 대신에 중간체 A-15를 사용하여, 실시예 74와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H21F3N6O2에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.18 (dd, J = 8.3, 1.4 ㎐, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.96 (dd, J = 4.7, 1.4 ㎐, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.6 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 4.7 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 2.41 - 2.24 (m, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.27 - 1.15 (m, 1H).
실시예 160: [5-메틸-3-(트라이아졸-2-일)-2-피리딜]-[(1R,2R,4S,5R)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-일]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00244
표제 화합물을 단계 A에서 중간체 B-29 대신에 중간체 B-31을 사용하고, 단계 C에서 중간체 A-27 대신에 중간체 A-19를 사용하여, 실시예 74와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C23H23F3N6O2에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.10 - 8.06 (m, 1H), 8.02 (s, 2H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 4.91 - 4.84 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 1.18 - 1.07 (m, 1H).
실시예 161: (5-메틸-3-피리미딘-2-일-2-피리딜)-[(1R,2R,4S,5R)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-일]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00245
표제 화합물을 단계 A에서 중간체 B-29 대신에 중간체 B-31을 사용하고, 단계 C에서 중간체 A-27 대신에 중간체 A-29를 사용하여, 실시예 74와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C25H24F3N5O2에 대한 질량 계산치, 483.2; m/z 실측치, 484.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.89 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.27 - 8.21 (m, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 2.2 ㎐, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.48 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 4.85 - 4.83 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 4H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 1H).
실시예 162: (3-플루오로-2-피리미딘-2-일-페닐)-[(1R,2R,4S,5S)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-일]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00246
표제 화합물을 실시예 148과 유사하게 제조하였다. (ESI): C25H22F4N4O2에 대한 질량 계산치, 486.2; m/z 실측치, 487.1[M+H]+. 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 2.5 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 2분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 2분간 유지의 이동상을 사용한 분석 HPLC. 280 nm에서 Rt = 2.19 min.
실시예 163: [(1R,2R,4S,5R)-2-듀테리오-2-(트라이듀테리오메틸)-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-[2-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00247
표제 화합물을 단계 A에서 중간체 B-14 대신에 tert-부틸 (1S,3R,4R,6R)-6-하이드록시-3-(메틸-d3)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트-3-d를 사용하고, 단계 C에서 중간체 A-30 대신에 중간체 A-1을 사용하여, 실시예 12와 유사하게 제조하였다. tert-부틸 (1S,3R,4R,6R)-6-하이드록시-3-(메틸-d3)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트-3-d를 아세트알데히드-d4 대신에 포름알데히드를 사용하여, 문헌 [S. D. Larsen and P. A. Grieco, J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 1768-1769]의 절차에 따라 제조하였다. MS (ESI): C22H16D4F3N5O2에 대한 질량 계산치, 447.2; m/z 실측치, 448.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.92 (dd, J = 8.8, 2.6 ㎐, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 5.04 - 4.91 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 2H), 1.31 - 1.21 (m, 1H).
실시예 164: [(1R,2R,4S,5R)-2-듀테리오-2-(트라이듀테리오메틸)-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-[3-플루오로-2-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00248
표제 화합물을 중간체 A-1 대신에 중간체 A-16을 사용하여, 실시예 164와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H15D4F4N5O2에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.19 - 8.12 (m, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 7.02 - 7.00 (m, 1H), 7.00 - 6.98 (m, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.14 (m, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.34 - 1.29 (m, 1H), 1.28 - 1.23 (m, 1H).
실시예 165: [(1R,2R,4S,5R)-2-듀테리오-2-(트라이듀테리오메틸)-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-[6-메틸-3-(트라이아졸-2-일)-2-피리딜]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00249
표제 화합물을 중간체 A-1 대신에 중간체 A-26을 사용하여, 실시예 164와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H17D4F3N6O2에 대한 질량 계산치, 462.2; m/z 실측치, 463.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.06 - 8.04 (m, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 3H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.6 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 5H), 1.44 - 1.35 (m, 3H).
실시예 166: [(1R,2R,4S,5R)-2-듀테리오-2-(트라이듀테리오메틸)-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-[5-메틸-3-(트라이아졸-2-일)-2-피리딜]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00250
표제 화합물을 중간체 A-1 대신에 중간체 A-19를 사용하여, 실시예 164와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H17D4F3N6O2에 대한 질량 계산치, 462.2; m/z 실측치, 463.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.03 (s, 2H), 8.02 - 7.98 (m, 2H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 2H), 1.53 - 1.36 (m, 3H).
실시예 167: [(1R,2R,4S,5R)-2-듀테리오-2-(트라이듀테리오메틸)-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-(5-플루오로-2-피리미딘-2-일-페닐)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00251
표제 화합물을 단계 A에서 중간체 B-14 대신에 tert-부틸 (1S,3R,4R,6R)-6-하이드록시-3-(메틸-d3)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트-3-d를 사용하여, 실시예 18과 유사하게 제조하였다. tert-부틸 (1S,3R,4R,6R)-6-하이드록시-3-(메틸-d3)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트-3-d를 아세트알데히드-d4 대신에 포름알데히드를 사용하여, 문헌 [S. D. Larsen and P. A. Grieco, J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 1768-1769]의 절차에 따라 제조하였다. MS (ESI): C24H16D4F4N4O2에 대한 질량 계산치, 476.2; m/z 실측치, 477.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.87 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.08 - 8.05 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 8.7, 5.5 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 2.5 ㎐, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.02 (td, J = 8.4, 2.7 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.78 (dd, J = 8.7, 2.7 ㎐, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.34 - 1.30 (m, 1H), 1.17 - 1.04 (m, 1H).
실시예 168: [2-[4-(3-플루오로프로필)트라이아졸-2-일]페닐]-[(1R,2R,4S,5R)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00252
단계 A: 펜트-4-인-1-일 4-메틸벤젠설포네이트. 0℃로 냉각된 DCM (64 mL) 중의 펜트-4-인-1-올 (15 g, 0.18 mol) 및 트라이메틸아민 (37 ml, 0.27 mol)의 용액에, DCM (50 mL) 중의 TsCl (37.8 g, 0.21 mol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 16시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하여; 여과액을 진공 하에 농축시켜, 다이에틸 에테르 (250 mL)로 희석하였다. 고체 침전물을 다시 한번 여과하였다. 여과액을 건조시켜, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 액체 (35.9 g, 수율 84%)를 얻었다. MS (ESI): C12H14O3S에 대한 질량 계산치, 238.07; m/z 실측치, 239.1 [M+H]+.
단계 B: 5-플루오로펜트-1-인. 내압 반응 용기에 단계 A의 표제 화합물 (20 g, 84 mmol) 및 TBAF (수중의 75 중량%, 30 ml, 84 mmol)를 첨가하였다. 밀봉 용기를 1시간 동안 45℃로 가열하였다. 혼합물을 증류 장치로 옮겼다. 오일욕을 140 내지 155℃로 증가시켰다. 응축시키기 위해 냉수를 사용하였다. 수집한 분획을 -78℃로 냉각시켰다. 90℃ 미만에서의 휘발성 물질을 수집하여, 무색 액체 (3.9 g, 수율 65%)로서의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.64 ― 4.48 (td, J =47.1, 5.8 ㎐, 2H), 2.41 ― 2.32 (td, J =7.0, 2.7 ㎐, 2H), 1.99 ― 1.85 (m, 3H).
단계 C: 5-(3-플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸. 단계 B의 표제 화합물 (500 mg, 5.8 mmol) 및 트라이메틸실릴 아지드 (0.92 ml, 7.0 mmol)를 밀봉 바이알에서 혼합하고, 혼합물에 CuI (220 mg, 1.6 mmol), MeOH (2 mL) 및 DMF (8 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 반응 용기에서 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 반응물은 암갈색으로 변했다. 혼합물을 진공 여과를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 무색 액체 (420 mg, 수율 56%)를 얻었다. MS (ESI): C5H8FN3에 대한 질량 계산치, 129.1; m/z 실측치, 130.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 12.38 ― 12.34 (br, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.62 ― 4.54 (t, J =5.8 ㎐, 1H), 4.53 ― 4.45 (t, J =5.8 ㎐, 1H), 2.96 ― 2.89 (t, J =7.6 ㎐, 2H), 2.22 ― 2.05 (m, 2H).
단계 D: 2-(4-(3-플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조니트릴. 2-요오도벤조니트릴 (864 mg, 3.7 mmol) 및 단계 C의 표제 화합물 (405 mg, 3.1 mmol)을 Pd2(dba)3 (120 mg, 0.131 mmol), Me4 t BuXphos (151 mg, 0.3 mmol)가 주입된 오븐 건조 바이알에 넣었다. 질소로 퍼징한 후에, K3PO4 (1.3 g, 6.2 mmol) 및 톨루엔 (20 mL)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하여, 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 얻어진 용액을 농축시켜, 그대로 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여, 원하는 생성물 (150 mg, 수율 21%)을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.02 ― 7.96 (m, 1H), 7.78 ― 7.72 (dd, J =7.8, 1.5, 1H), 7.68 ― 7.60 (m, 2H), 7.41 ― 7.34 (td, J =7.6, 1.2 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.52 (t, J =5.8 ㎐, 1H), 4.49 ― 4.43 (t, J =5.8 ㎐, 1H), 2.93 ― 2.86 (t, J =7.5 ㎐, 2H), 2.18 ― 2.12 (d, J =7.8 ㎐, 2H).
단계 E: 2-(4-(3-플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산. MeOH/NaOH 중의 단계 D의 표제 화합물 (1 mL, 4M, aq)을 밀봉관에서 90℃로 가열하였다. 얻어진 황색 용액을 HCl (1M, 5 mL)로 산성화하여, HPLC 상에서 정제하여, 원하는 생성물 (5 mg, 수율 5%)을 얻었다. MS (ESI): C12H12FN3O2에 대한 질량 계산치, 249.09; m/z 실측치, 250.1 [M+H]+.
단계 F: [2-[4-(3-플루오로프로필)트라이아졸-2-일]페닐]-[(1R,2R,4S,5R)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]메탄온. 표제 화합물을 단계 E의 표제 화합물, 중간체 B-14A 및 2-플루오로-3-트라이플루오로메틸피리딘을 사용하여, 실시예 12와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C25H25F4N5O2에 대한 질량 계산치, 503.2; m/z 실측치, 504.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 7.84 ― 7.79 (s, 1H), 7.68 ― 7.61 (d, J =8.8 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.52 (s, 1H), 7.38 ― 7.31 (d, J =8.2 ㎐, 1H), 7.15 ― 7.05 (t, J =8.0 ㎐, 1H), 6.91 ― 6.84 (d, J =7.7 ㎐, 1H), 6.70 ― 6.59 (t, J =8.3 ㎐, 2H), 4.73 ― 4.66 (d, J =9.4 ㎐, 1H), 4.42 ― 4.34 (t, J =6.1 ㎐, 1H), 4.31 ― 4.23 (t, J =6.0 ㎐, 1H), 3.58 ― 3.47 (m, 2H), 2.71 ― 2.62 (t, J =7.8 ㎐, 2H), 1.93 ― 1.81 (m, 4H), 1.12 ― 0.93 (m, 6H).
실시예 169: [2-[5-(2-플루오로에톡시)피리미딘-2-일]페닐]-[(1R,2R,4S,5R)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00253
단계 A: 2-클로로-5-(2-플루오로에톡시)피리미딘. 2-클로로피리미딘-5-올 (300 mg, 2.23 mmol) 및 Cs2CO3 (0.97 g, 3.0 mmol)가 주입된 바이알에, DMF (5 mL) 중의 1-플루오로-2-요오도에탄 (480 mg, 2.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 격렬하게 교반한 다음에, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하여, 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여, 2-클로로-5-(2-플루오로에톡시)피리미딘 (111 mg, 수율 27%)을 얻었다. MS (ESI): C5H6ClFN2O에 대한 질량 계산치, 176.0; m/z 실측치, 177.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, d-클로로포름) δ 8.31 ― 8.24 (s, 2H), 4.80 ― 4.74 (m, 1H), 4.70 ― 4.64 (m, 1H), 4.31 ― 4.20 (m, 2H).
단계 B: tert-부틸 2-(5-(2-플루오로에톡시)피리미딘-2-일)벤조에이트. PdCl2(dppf) (41 mg, 0.06 mmol) 및 K2CO3 (234 mg, 1.7 mmol)가 주입된 마이크로파 반응 바이알에, 단계 A의 표제 화합물 (100 mg, 0.57 mmol) 및 (2-(tert-부톡시카르보닐)페닐)보론산 (165 mg, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하여, 질소로 퍼징하였다. 다이옥산/물 (5:1, 5 mL)을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여, 무색 오일 (170 mg, 수율 94%)인 표제 생성물을 얻었다. MS (ESI): C17H19ClFN2O3에 대한 질량 계산치, 318.1; m/z 실측치, 319.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, d-클로로포름) δ 8.47 ― 8.39 (s, 2H), 7.84 ― 7.77 (m, 1H), 7.65 ― 7.58 (m, 1H), 7.50 ― 7.34 (dtd, J =25.7, 7.5, 1.4 ㎐, 2H), 4.84 ― 4.77 (m, 1H), 4.72 ― 4.65 (m, 1H), 4.38 ― 4.24 (m, 2H), 1.42 ― 1.36 (s, 9H).
단계 C: 2-(5-(2-플루오로에톡시)피리미딘-2-일)벤조산. 실온에서 단계 B의 표제 화합물을 염산 (4M, 다이옥산)으로 처리하여, 표제 화합물을 얻었다. 정량적 수율. MS (ESI): C13H11FN2O3에 대한 질량 계산치, 263.1; m/z 실측치, 264.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 8.61 ― 8.53 (s, 2H), 7.99 ― 7.91 (ddd, J =7.8, 1.4, 0.6 ㎐, 1H), 7.81 ― 7.74 (ddd, J =7.6, 1.5, 0.6 ㎐, 1H), 7.69 ― 7.51 (dtd, J =32.5, 7.5, 1.4 ㎐, 2H), 4.91 ― 4.84 (m, 1H), 4.79 ― 4.72 (m, 1H), 4.52 ― 4.45 (m, 1H), 4.44 ― 4.38 (m, 1H).
단계 D: [2-[5-(2-플루오로에톡시)피리미딘-2-일]페닐]-[(1R,2R,4S,5R)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]메탄온. 표제 화합물을 단계 C의 표제 화합물, 중간체 B-14A 및 2-플루오로-3-트라이플루오로메틸피리딘을 사용하여, 실시예 12와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C26H24F4N4O3에 대한 질량 계산치, 516.2; m/z 실측치, 517.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 8.61 ― 8.53 (s, 2H), 8.05 (s, 1HHHH), 7.97 ― 7.89 (dd, J =7.8, 1.4 ㎐, 1H), 7.81 ― 7.74 (dd, J =7.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.06-7.09 (d, J =7.8 ㎐, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 4.92-4.84 (m, 2H), 4.79-4.72 (m, 1H), 4.52 ― 4.45 (m, 1H), 4.44 ― 4.38 (m, 1H), 3.90-3.78 (2H), 1.33 ― 1.24 (m, 4H), 0.92 ― 0.87 (s, 1H).
실시예 170: [2-(5-플루오로피라진-2-일)페닐]-[(1R,2R,4S,5R)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00254
단계 A: (2-(5-클로로피라진-2-일)페닐)((1S,3R,4R,6R)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온. 표제 화합물을 2-브로모-5-클로로피라진을 사용하여, 실시예 169 단계 B, C 및 D와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H20ClF3N4O2에 대한 질량 계산치, 488.12; m/z 실측치, 489.1 [M+H]+.
단계 B: [2-(5-플루오로피라진-2-일)페닐]-[(1R,2R,4S,5R)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]메탄온. DMSO (0.25 mL) 중의 (2-(5-클로로피라진-2-일)페닐)((1S,3R,4R,6R)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온 (11 mg, 0.0225 mmol)이 주입된 바이알에, CsF (100 mg, 0.675 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하여, 3시간 동안 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (3 mg, 수율 28%)을 얻었다. MS (ESI): C24H20F4N4O2에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 8.65 ― 8.58 (dd, J =8.3, 1.4 ㎐, 1H), 8.43 ― 8.38 (t, J =1.5 ㎐, 1H), 8.09 ― 8.04 (d, J =2.4 ㎐, 1H), 7.93 ― 7.88 (s, 1H), 7.57 ― 7.50 (m, 1H), 7.40 ― 7.31 (td, J =7.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.17 ― 7.09 (ddd, J =7.7, 1.3, 0.5 ㎐, 1H), 7.02 ― 6.88 (m, 2H), 4.98 ― 4.91 (d, J =9.9 ㎐, 1H), 3.83 ― 3.75 (m, 2H), 2.23 ― 2.11 (m, 2H), 1.37 ― 1.18 (m, 2H), 1.15 ― 1.09 (d, J =6.3 ㎐, 3H), 0.95 ― 0.83 (d, J =10.8 ㎐, 1H).
실시예 171: [2-(6-플루오로-3-피리딜)페닐]-[(1R,2R,4S,5R)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00255
표제 화합물을 (6-플루오로피리딘-3-일)보론산 및 (2-요오도페닐)((1S,3R,4R,6R)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온을 사용하여, 실시예 169 단계 B와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C25H21F4N3O2에 대한 질량 계산치, 471.2; m/z 실측치, 472.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 8.40 ― 8.19 (m, 1H), 8.14 ― 8.05 (m, 1H), 8.04 ― 7.84 (m, 2H), 7.38 ― 7.26 (m, 2H), 7.20 ― 7.06 (m, 2H), 7.01 ― 6.87 (m, 2H), 5.07 ― 4.86 (m, 1H), 3.86 ― 3.61 (m, 2H), 2.26 ― 2.07 (m, 2H), 1.35 ― 1.18 (m, 2H), 1.09 ― 1.01 (d, J =6.3 ㎐, 3H), 0.93 ― 0.78 (s, 1H).
실시예 172: [2-(2-플루오로-4-피리딜)페닐]-[(1R,2R,4S,5R)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00256
표제 화합물을 (2-플루오로피리딘-4-일)보론산 및 (2-요오도페닐)((1S,3R,4R,6R)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온을 사용하여, 실시예 169 단계 B와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C25H21F4N3O2에 대한 질량 계산치, 471.2; m/z 실측치, 472.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 8.32 ― 8.25 (dt, J =5.1, 0.7 ㎐, 1H), 8.13 ― 8.07 (dq, J =2.7, 0.9 ㎐, 1H), 7.94 ― 7.86 (ddd, J =8.6, 2.5, 0.7 ㎐, 1H), 7.43 ― 7.30 (m, 3H), 7.18 ― 7.07 (m, 2H), 7.03 ― 6.89 (m, 2H), 4.99 ― 4.90 (dt, J =10.1, 3.3 ㎐, 1H), 3.79 ― 3.71 (m, 2H), 2.22 ― 2.07 (m, 2H), 1.34 ― 1.22 (m, 2H), 1.12 ― 1.05 (d, J =6.3 ㎐, 3H), 0.91 ― 0.83 (d, J =10.5 ㎐, 1H).
실시예 173: [2-(6-플루오로-2-피리딜)페닐]-[(1R,2R,4S,5R)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00257
표제 화합물을 (2-플루오로피리딘-2-일)보론산 및 (2-요오도페닐)((1S,3R,4R,6R)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온을 사용하여, 실시예 169 단계 B와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C25H21F4N3O2에 대한 질량 계산치, 471.2; m/z 실측치, 472.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 8.08 ― 7.98 (dt, J =2.2, 1.1 ㎐, 1H), 7.98 ― 7.80 (m, 2H), 7.51 ― 7.37 (m, 2H), 7.30 ― 7.22 (td, J =7.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.09 ― 6.96 (m, 2H), 6.92 ― 6.79 (m, 2H), 4.98 ― 4.78 (dt, J =10.1, 3.3 ㎐, 1H), 3.83 ― 3.66 (m, 2H), 2.16 ― 2.02 (m, 2H), 1.30 ― 1.16 (m, 2H), 1.12 ― 0.99 (d, J =6.3 ㎐, 3H), 0.91 ― 0.76 (m, 1H).
실시예 174: [(1R,2R,4S,5R)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-[2-(6-니트로-2-피리딜)페닐]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00258
표제 화합물을 2-클로로-6-니트로피리딘을 사용하여, 실시예 169 단계 B, C 및 D와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N4O4에 대한 질량 계산치, 498.2; m/z 실측치, 499.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 8.34 ― 8.12 (m, 2H), 8.08 ― 8.01 (m, 1H), 7.99 ― 7.81 (dd, J =7.6 ㎐, 2H), 7.60 ― 7.49 (ddd, J =7.7, 1.3 ㎐, 1H), 7.43 ― 7.28 (td, J =7.6, 1.4 ㎐, 2H), 7.14 ― 7.04 (m, 1H), 7.03 ― 6.80 (m, 2H), 4.99 ― 4.83 (d, J =10.1 ㎐, 1H), 3.89 ― 3.65 (m, 2H), 2.47 ― 2.38 (s, 2H), 1.36 ― 1.13 (m, 2H), 1.04 ― 0.92 (d, J =6.3 ㎐, 3H), 0.79 ― 0.64 (d, J =10.8 ㎐, 1H).
실시예 175: [2-(6-브로모-2-피리딜)페닐]-[(1R,2R,4S,5R)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00259
표제 화합물을 2,6-다이브로모피리딘 및 중간체 B-14A를 사용하여, 실시예 169 단계 B, C 및 D와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C25H21BrF3N3O2에 대한 질량 계산치, 531.1; m/z 실측치, 532.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 8.09 ― 8.03 (s, 1H), 7.95 ― 7.83 (d, J =8.7 ㎐, 1H), 7.79 ― 7.70 (m, 1H), 7.63 ― 7.58 (m, 1H), 7.55 ― 7.42 (m, 2H), 7.37 ― 7.26 (m, 1H), 7.07 ― 7.02 (m, 1H), 6.97 ― 6.86 (m, 2H), 5.01 ― 4.88 (d, J =10.1 ㎐, 1H), 3.93 ― 3.81 (s, 2H), 3.80 ― 3.70 (d, J =6.3 ㎐, 1H), 2.24 ― 2.06 (s, 2H), 1.34 ― 1.23 (m, 2H), 1.16 ― 1.07 (d, J =6.3 ㎐, 3H), 0.94 ― 0.82 (d, J =10.7 ㎐, 1H).
실시예 176: [(1R,2S,4S,5R)-2-(하이드록시메틸)-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-일]-[6-메틸-3-(트라이아졸-2-일)-2-피리딜]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00260
단계 A: (1S,3S,4R,6R)-tert-부틸 3-((메톡시메톡시)메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트. DMF (3 mL)에 용해시킨 중간체 B-36 (1S,3S,4R,6R)-tert-부틸 6-하이드록시-3-((메톡시메톡시)메틸)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (130 mg)에, NaH (28 mg, 0.7 mmol, 광유 중의 60% 분산액)를 첨가하였다. 5분 후에, 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 (102 mg, 0.56 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 계속 교반되게 하였다. 5시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 조심스럽게 H2O로 켄칭하여, 수층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (70 mg)을 얻었다. MS (ESI) C21H29F3N2O5에 대한 질량 계산치, 446.47; m/z 실측치 347.1 [M+2H-tBu]+.
단계 B: ((1S,3S,4R,6R)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-일)메탄올 · xHCl. DCM (3 mL) 중의 단계 A의 표제 화합물 (70 mg, 0.16 mmol)에, 다이옥산 중의 4M HCl (1 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응물을 농축시켜, 단계 B의 표제 화합물 (80 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) C14H17F3N2O2에 대한 질량 계산치, 302.3; m/z 실측치 303.1 [M+H]+.
단계 C: ((1S,3S,4R,6R)-3-(하이드록시메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)(6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)메탄온. DCM (3 mL) 중의 단계 B의 표제 화합물 (80 mg) 및 중간체 A-26 (104 mg, 0.51 mmol)에, DIPEA (0.15 mL, 0.85 mmol), EDCI (98 mg, 0.51 mmol) 및 HOBt (69 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 DCM으로 희석하여, H2O로 세정하고, 농축시켜, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (46 mg)을 얻었다. MS (ESI): C23H23F3N6O3에 대한 질량 계산치, 488.2; m/z 실측치, 489.2 [M+H]+. 분석 HPLC를 이너트실 (Inertsil) ODS-3 컬럼 (3 mm, 50 × 3 mm), 2.2 mL/min의 유량 (온도 = 50℃)에서의 1.6분간에 걸친 0.05% TFA 중의 5 내지 99% ACN, 그 다음에 99% ACN에서 0.4분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 254 nm에서 Rt = 1.33 min (주 회전 이성질체) 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.46 ― 8.37 (m, 1H), 8.24 ― 8.19 (m, 1H), 7.92 ― 7.87 (m, 1H), 7.86 ― 7.82 (m, 1H), 7.37 ― 7.30 (m, 1H), 7.13 ― 6.65 (m, 2H), 5.32 ― 5.25 (m, 1H), 5.00 ― 4.88 (m, 1H), 4.60 ― 4.25 (m, 2H), 4.21 ― 4.06 (m, 1H), 3.98 ― 3.87 (m, 1H), 3.66 ― 3.56 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.14 ― 2.02 (m, 2H), 2.02 ― 1.85 (m, 2H), 1.56 ― 1.42 (m, 2H).
실시예 177: [2-플루오로-6-(트라이아졸-2-일)페닐]-[(1R,2S,4S,5R)-2-(하이드록시메틸)-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-일]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00261
표제 화합물을 중간체 A-26 대신에 중간체 A-11을 사용하여, 실시예 176과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C23H21F4N5O3에 대한 질량 계산치, 491.2; m/z 실측치, 492.0 [M+H]+. 분석 HPLC를 이너트실 ODS-3 컬럼 (3 mm, 50 × 3 mm), 2.2 mL/min의 유량 (온도 = 50℃)에서의 1.6분간에 걸친 0.05% TFA 중의 5 내지 99% ACN, 그 다음에 99% ACN에서 0.4분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 254 nm에서 Rt = 1.05 min. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.40 ― 8.34 (m, 1H), 7.97 ― 7.86 (m, 1H), 7.86 ― 7.78 (m, 2H), 7.51 ― 7.50 (m, 1H), 7.19 ― 7.08 (m, 2H), 6.91 ― 6.83 (m, 1H), 5.36 ― 5.24 (m, 1H), 5.12 ― 5.00 (m, 1H), 4.91 ― 4.81 (m, 1H), 4.67 ― 4.52 (m, 1H), 3.73 ― 3.52 (m, 1H), 2.56 ― 2.47 (m, 1H), 2.18 ― 1.85 (m, 3H), 1.81 ― 1.42 (m, 4H).
실시예 178: [5-플루오로-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)페닐]-[(1R,2S,4S,5R)-2-(하이드록시메틸)-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-일]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00262
표제 화합물을 중간체 A-26 대신에 중간체 A-22를 사용하여, 실시예 176과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C25H21F5N4O3에 대한 질량 계산치, 520.2; m/z 실측치, 522.0 [M+H]+. 분석 HPLC를 이너트실 ODS-3 컬럼 (3 mm, 50 × 3 mm), 2.2 mL/min의 유량 (온도 = 50℃)에서의 1.6분간에 걸친 0.05% TFA 중의 5 내지 99% ACN, 그 다음에 99% ACN에서 0.4분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 254 nm에서 Rt = 1.44 min. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.70 ― 8.49 (m, 2H), 8.44 ― 8.27 (m, 2H), 7.92 ― 7.80 (m, 1H), 7.26 ― 7.18 (m, 1H), 7.08 ― 7.00 (m, 1H), 6.96 ― 6.89 (m, 1H), 5.39 ― 5.02 (m, 2H), 4.66 ― 4.49 (m, 1H), 4.12 ― 3.79 (m, 2H), 3.74 ― 3.53 (m, 1H), 2.60 ― 2.47 (m, 1H), 1.98 ― 1.77 (m, 2H), 1.77 ― 1.37 (m, 4H).
실시예 179: [(1R,2S,4S,5R)-2-(메톡시메틸)-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-일]-[6-메틸-3-(트라이아졸-2-일)-2-피리딜]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00263
단계 A: (1S,3S,4R,6R)-tert-부틸 3-(메톡시메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트. 단계 A의 생성물을 (1S,3S,4R,6R)-tert-부틸 3-((메톡시메톡시)메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트와 유사하게 제조하였다. (1S,3S,4R,6R)-tert-부틸 6-하이드록시-3-(메톡시메틸)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 대신에, (1S,3S,4R,6R)-tert-부틸 6-하이드록시-3-((메톡시메톡시)메틸)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트를 사용하였다. MS (ESI) C20H27F3N2O4에 대한 질량 계산치, 416.44; m/z 실측치 317.0 [M+2H-CO2 tBu]+.
단계 B: (1S,3S,4R,6R)-3-(메톡시메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 · xHCl. 단계 B의 생성물을 ((1S,3S,4R,6R)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-일)메탄올 · xHCl와 유사하게 제조하였다. 단계 A의 생성물 대신에, (1S,3S,4R,6R)-tert-부틸 3-((메톡시메톡시)메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트를 사용하였다. MS (ESI) C15H19F3N2O2에 대한 질량 계산치, 316.32; m/z 실측치 317.2 [M+H]+.
단계 C: ((1S,3S,4R,6R)-3-(메톡시메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)(6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)메탄온. 단계 C의 생성물을 ((1S,3S,4R,6R)-3-(하이드록시메틸)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)(6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)메탄온과 유사하게 제조하였다. 단계 B의 생성물 대신에, ((1S,3S,4R,6R)-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-일)메탄올 · xHCl을 사용하였다. MS (ESI): C24H25F3N6O3에 대한 질량 계산치, 502.2; m/z 실측치, 502.9 [M+H]. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.50 ― 8.23 (m, 1H), 8.23 ― 8.06 (m, 1H), 7.88 ― 7.83 (m, 1H), 7.73 ― 7.68 (m, 1H), 7.44 ― 7.27 (m, 1H), 7.07 ― 6.88 (m, 1H), 6.86 ― 6.72 (m, 1H), 4.88 ― 4.67 (m, 1H), 4.47 ― 4.36 (m, 1H), 4.28 ― 4.17 (m, 1H), 3.49 ― 3.42 (m, 3H), 2.70 ― 2.53 (m, 2H), 2.39 ― 2.18 (m, 3H), 2.15 ― 1.99 (m, 1H), 1.82-1.63 (m, 3H), 1.57 ― 1.42 (m, 1H), 1.39-1.29 (m, 1H), 1.08 ― 0.87 (m, 1H).
실시예 180: [(1R,2S,4S,5R)-2-(메톡시메틸)-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-일]-(6-메틸-3-피리미딘-2-일-2-피리딜)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00264
표제 화합물을 중간체 A-26 대신에 중간체 A-27을 사용하여, 실시예 179와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C26H26F3N5O3에 대한 질량 계산치, 513.2; m/z 실측치, 513.9 [M+H]+. 분석 HPLC를 이너트실 ODS-3 컬럼 (3 mm, 50 × 3 mm), 2.2 mL/min의 유량 (온도 = 50℃)에서의 1.6분간에 걸친 0.05% TFA 중의 5 내지 99% ACN, 그 다음에 99% ACN에서 0.4분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 254 nm에서 Rt = 1.43 min. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.14 ― 8.35 (m, 3H), 8.28 ― 7.93 (m, 1H), 7.91 ― 7.56 (ddd, J = 59.1, 8.7, 2.5 ㎐, 1H), 7.44 ― 7.27 (m, 1H), 7.25 ― 7.07 (m, 1H), 7.06 ― 6.71 (m, 1H), 5.59 ― 5.33 (s, 1H), 4.92 ― 4.67 (m, 1H), 4.52 ― 4.21 (m, 2H), 3.51 ― 3.38 (m, 3H), 2.66 ― 2.55 (d, J = 22.3 ㎐, 2H), 2.45 ― 2.17 (s, 3H), 1.93 ― 1.40 (m, 5H), 1.40 ― 1.24 (d, J = 10.3 ㎐, 1H).
실시예 181: [(1R,2S,4S,5R)-2-(메톡시메틸)-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-일]-(2-피리미딘-2-일페닐)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00265
표제 화합물을 중간체 A-26 대신에 중간체 A-28을 사용하여, 실시예 179와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C26H25F3N4O3에 대한 질량 계산치, 498.2; m/z 실측치, 499.0 [M+H]+. 분석 HPLC를 이너트실 ODS-3 컬럼 (3 mm, 50 × 3 mm), 2.2 mL/min의 유량 (온도 = 50℃)에서의 1.6분간에 걸친 0.05% TFA 중의 5 내지 99% ACN, 그 다음에 99% ACN에서 0.4분간 유지의 이동상을 사용한 애질런트 1100 시리즈에서 얻었다. 254 nm에서 Rt = 1.52 min. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.10 ― 8.71 (m, 1H), 8.65 ― 8.29 (m, 1H), 8.29 ― 7.92 (m, 1H), 7.89 ― 7.57 (m, 2H), 7.57 ― 7.33 (m, 2H), 7.26 ― 7.13 (m, 2H), 7.06 ― 6.68 (m, 1H), 5.45 ― 5.18 (s, 1H), 4.88 ― 4.39 (m, 1H), 4.38 ― 4.04 (s, 1H), 3.84 ― 3.60 (m, 2H), 3.54 ― 3.34 (m, 3H), 2.67 ― 2.48 (m, 1H), 2.11 ― 1.84 (s, 2H), 1.82 ― 1.41 (s, 3H), 1.41 ― 1.20 (s, 1H).
실시예 182: [(1R,2R,4S,5R)-5-[[5-(다이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-2-메틸-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-(6-메틸-3-피리미딘-2-일-2-피리딜)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00266
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-27을 사용하고, 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 2-클로로-5-(다이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H23F2N5O2에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.86 ― 8.78 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.17 ― 8.11 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.87 (m, 1H), 7.67 ― 7.62 (m, 1H), 7.26 ― 7.23 (m, 1H), 7.05 ― 7.01 (m, 1H), 6.98 ― 6.93 (m, 1H), 6.69 ― 6.44 (t, J = 56.1 ㎐, 1H), 4.94 ― 4.86 (m, 1H), 4.20 ― 4.13 (m, 1H), 4.02 ― 3.91 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.31 ― 2.27 (s, 3H), 2.21 ― 2.13 (m, 2H), 1.41 ― 1.37 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.37 ― 1.24 (m, 2H).
실시예 183: (6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-(퀴녹살린-2-일옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00267
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-26을 사용하고, 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 2-클로로퀴녹살린을 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H23N7O2에 대한 질량 계산치, 441.2; m/z 실측치, 442.1 [M+H]+이었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.99 ― 7.94 (m, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.64 ― 7.58 (m, 2H), 7.57 ― 7.49 (m, 2H), 6.50 (d, J = 8.3, 0.6 ㎐, 1H), 5.07 ― 4.98 (m, 1H), 4.38 ― 4.32 (m, 1H), 4.01 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.31 ― 2.21 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.59 ― 1.47 (m, 2H), 1.44 ― 1.40 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.3 ㎐, 3H).
실시예 184: (3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-(퀴녹살린-2-일옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00268
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-16을 사용하고, 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 2-클로로퀴녹살린을 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H21FN6O2에 대한 질량 계산치, 444.2; m/z 실측치, 445.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.05 ― 7.99 (m, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.66 ― 7.56 (m, 3H), 6.98 ― 6.92 (m, 1H), 6.62 ― 6.51 (m, 2H), 5.08 (dt, J = 10.2, 3.3 ㎐, 1H), 4.26 ― 4.19 (m, 1H), 3.87 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.29 ― 2.21 (m, 1H), 2.19 ― 2.13 (m, 1H), 1.44 ― 1.35 (m, 2H), 1.24 ― 1.20 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.3 ㎐, 3H).
실시예 185: (6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-메틸-6-(퀴놀린-3-일옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00269
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-26을 사용하고, 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 2-클로로퀴놀린을 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C25H24N6O2에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+이었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.90 ― 7.84 (m, 3H), 7.68 ― 7.63 (m, 2H), 7.56 ― 7.49 (m, 2H), 7.35 (ddd, J = 8.0, 6.2, 2.0 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.54 (dd, J = 8.2, 0.6 ㎐, 1H), 5.03 (dt, J = 10.0, 3.2 ㎐, 1H), 4.31 (t, J = 2.4 ㎐, 1H), 3.98 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.28 ― 2.17 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.48 ― 1.41 (m, 2H), 1.41 ― 1.38 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.3 ㎐, 3H).
실시예 186: ((1S*,3R*,4R*,6R*)-6-((6-플루오로퀴녹살린-2-일)옥시)-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00270
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-26을 사용하고, 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 2-클로로-6-플루오로퀴녹살린을 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H22FN7O2에 대한 질량 계산치, 459.2; m/z 실측치, 460.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.66 ― 7.60 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 9.1, 5.6 ㎐, 1H), 7.38 (ddt, J = 9.1, 8.1, 2.9 ㎐, 1H), 6.59 (dd, J = 8.2, 0.6 ㎐, 1H), 5.05 ― 4.98 (m, 1H), 4.33 (t, J = 2.4 ㎐, 1H), 4.01 (q, J = 6.2 ㎐, 1H), 2.27 ― 2.21 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.56 (ddt, J = 10.7, 3.8, 1.8 ㎐, 1H), 1.53 ― 1.46 (m, 1H), 1.44 ― 1.39 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.3 ㎐, 3H). 주 회전 이성질체가 기록됨.
실시예 187: (3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-6-((6-플루오로퀴녹살린-2-일)옥시)-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00271
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-16을 사용하고, 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 2-클로로-6-플루오로퀴녹살린을 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H20F2N6O2에 대한 질량 계산치, 462.2; m/z 실측치, 463.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.67 (dd, J = 9.0, 2.8 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 9.1, 5.6 ㎐, 1H), 7.42 (ddd, J = 9.1, 8.1, 2.8 ㎐, 1H), 6.95 (dt, J = 7.7, 1.2 ㎐, 1H), 6.66 (ddd, J = 9.8, 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 6.63 ― 6.57 (m, 1H), 5.04 (dt, J = 10.2, 3.3 ㎐, 1H), 4.20 (t, J = 2.4 ㎐, 1H), 3.86 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.24 (ddd, J = 13.5, 10.2, 4.6 ㎐, 1H), 2.18 ― 2.13 (m, 1H), 1.44 ― 1.35 (m, 2H), 1.28 ― 1.21 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.3 ㎐, 3H). 주 회전 이성질체가 기록됨.
실시예 188: (2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-6-((6-플루오로퀴녹살린-2-일)옥시)-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00272
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-1을 사용하고, 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 2-클로로-6-플루오로퀴녹살린을 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H21FN6O2에 대한 질량 계산치, 444.2; m/z 실측치, 445.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.66 (dd, J = 9.0, 2.8 ㎐, 1H), 7.52 ― 7.45 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 9.1, 8.1, 2.9 ㎐, 1H), 7.15 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 6.76 (ddd, J = 8.3, 7.5, 1.5 ㎐, 1H), 6.50 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 5.02 ― 4.95 (m, 1H), 4.01 ― 3.91 (m, 2H), 2.27 ― 2.17 (m, 2H), 1.44 (dt, J = 13.2, 3.0 ㎐, 1H), 1.34 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.30 ― 1.23 (m, 2H). 주 회전 이성질체가 기록됨.
실시예 189: ((1S*,3R*,4R*,6R*)-6-((6,7-다이플루오로퀴녹살린-2-일)옥시)-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00273
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-26을 사용하고, 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 2-클로로-6,7-다이플루오로-퀴녹살린을 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H21F2N7O2에 대한 질량 계산치, 477.2; m/z 실측치, 478.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.76 ― 7.67 (m, 2H), 7.32 ― 7.26 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.05 ― 4.97 (m, 1H), 4.28 (t, J = 2.4 ㎐, 1H), 4.00 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.29 ― 2.21 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.57 (ddd, J = 10.7, 3.9, 1.9 ㎐, 1H), 1.53 ― 1.45 (m, 1H), 1.44 ― 1.39 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.3 ㎐, 3H).
실시예 190: ((1S*,3R*,4R*,6R*)-6-((6,7-다이플루오로퀴녹살린-2-일)옥시)-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00274
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-16을 사용하고, 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 2-클로로-6,7-다이플루오로-퀴녹살린을 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H19F3N6O2에 대한 질량 계산치, 480.2; m/z 실측치, 481.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.78 (dd, J = 10.3, 8.2 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 10.8, 7.9 ㎐, 1H), 7.01 (dt, J = 7.7, 1.2 ㎐, 1H), 6.78 (ddd, J = 9.7, 8.4, 1.4 ㎐, 1H), 6.70 (td, J = 8.0, 4.8 ㎐, 1H), 5.05 (dt, J = 10.1, 3.3 ㎐, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.86 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.29 ― 2.20 (m, 1H), 2.20 ― 2.14 (m, 1H), 1.43 ― 1.33 (m, 2H), 1.29 ― 1.22 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.3 ㎐, 3H).
실시예 191: (2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((1S*,3R*,4R*,6R*)-6-((6,7-다이플루오로퀴녹살린-2-일)옥시)-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00275
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-1을 사용하고, 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신에 2-클로로-6,7-다이플루오로-퀴녹살린을 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H20F2N6O2에 대한 질량 계산치, 462.2; m/z 실측치, 463.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.77 (dd, J = 10.4, 8.2 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.31 ― 7.23 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.3, 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 6.53 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 5.01 ― 4.93 (m, 1H), 3.94 (q, J = 6.4, 6.0 ㎐, 2H), 2.27 ― 2.17 (m, 2H), 1.48 ― 1.39 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.29 (s, 2H).
실시예 192: 에틸 (1R,2S,4S,5R)-3-[6-메틸-3-(트라이아졸-2-일)피리딘-2-카르보닐]-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트.
Figure 112017033104272-pct00276
표제 화합물을 중간체 B-13의 합성에서 중간체 B-12 대신에 (1S,3S,4R,6S)-2-tert-부틸 3-에틸 6-하이드록시-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-다이카르복실레이트 (CAS 501431-08-0)를 사용하고, 중간체 A-12 대신에 중간체 A-26을 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H23F3N6O4에 대한 질량 계산치, 516.2; m/z 실측치, 517.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.05 ― 8.01 (m, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.75 ― 7.72 (m, 1H), 7.12 ― 7.09 (m, 1H), 7.02 ― 6.98 (m, 1H), 5.04 (dt, J = 10.3, 3.3 ㎐, 1H), 4.63 (dd, J = 3.6, 1.7 ㎐, 1H), 4.38 ― 4.34 (m, 1H), 4.33 ― 4.31 (m, 1H), 4.29 ― 4.22 (m, 1H), 2.95 (t, J = 4.0 ㎐, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.16 ― 2.09 (m, 1H), 1.78 ― 1.71 (m, 2H), 1.62 ― 1.59 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 193: [(1R,2R,4S,5R)-5-[(5-클로로-2-피리딜)옥시]-2-메틸-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-[6-메틸-2-(트라이아졸-2-일)-3-피리딜]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00277
표제 화합물을 중간체 A-1 대신에 중간체 A-3을 사용하여, 실시예 121과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C21H21ClN6O2에 대한 질량 계산치, 424.1; m/z 실측치, 425.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.89 (s, 2H), 7.69 (dd, J = 2.7, 0.7 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.70 (d, J = 7.8, 1H), 6.64 (dd, J = 8.8, 0.7 ㎐, 1H), 4.80 - 4.74 (m, 1H), 3.88 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 3H).
실시예 194: [(1R,2R,4S,5R)-5-[(5-클로로-2-피리딜)옥시]-2-메틸-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-[5-메틸-2-(트라이아졸-2-일)-3-피리딜]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00278
표제 화합물을 중간체 A-1 대신에 중간체 A-25를 사용하여, 실시예 121과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C21H21ClN6O2에 대한 질량 계산치, 424.1; m/z 실측치, 425.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.27 (dd, J = 2.3, 0.8 ㎐, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.72 (dd, J = 2.6, 0.7 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.7 ㎐, 1H), 7.43 (dt, J = 2.4, 0.8 ㎐, 1H), 6.64 (dd, J = 8.7, 0.7 ㎐, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 3.89 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 5H), 1.35 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.34 - 1.28 (m, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 1H).
실시예 195: [(1R,3R,4S,6R)-3-[(5-클로로-2-피리딜)옥시]-2,2-다이듀테리오-6-메틸-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-[2-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00279
단계 A: tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-메틸-6-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트-5,5-d2. 나트륨 금속 (26 mg, 1.13 mmol)을 MeOD (10 mL)에 적가하였다. 나트륨 금속의 완전 용해 시에, 중간체 B-13A (216 mg, 0.96 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반되게 하였다. 20.5시간 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, D2O/DCM으로 희석하여, 층을 분리하였다. 수층을 추가의 EtOAc로 추출한 다음에, 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 무색 오일 (200 mg)로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) C12H17D2NO3에 대한 질량 계산치, 227.1; m/z 실측치 172.1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.25-3.92 (m, 1H), 3.62-3.29 (m, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.59-1.54 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
단계 B: tert-부틸 (1S,3R,4R)-6-하이드록시-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트-5,5-d2. DCM (6 mL) 및 MeOD (2 mL) 중의 단계 A의 표제 화합물 (200 mg)에, NaBH4 (80 mg, 2.12 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 6.25시간 후에, 반응물을 H2O로 희석하여, 수층을 DCM (X3)으로 추출하였다. 그 다음에 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 연한 푸른색 오일 (197 mg)로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) C12H19D2NO에 대한 질량 계산치, 229.2; m/z 실측치 174.1 [M+2H-tBu]+.
단계 C: tert-부틸 (1S,3R,4R)-6-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트-5,5-d2. DMF (5 mL)에 용해시킨 단계 B의 표제 화합물 (98 mg) 및 5-클로로-2-플루오로피리딘 (84 mg, 0.64 mmol)에, NaH (26 mg, 0.65 mmol, 광유 중의 60% 분산액)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반되게 하였다. 4.75시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 조심스럽게 H2O로 켄칭하여, 수층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기물을 5% LiCl 용액, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (93 mg)을 얻었다. MS (ESI) C17H21D2ClN2O3에 대한 질량 계산치, 340.2; m/z 실측치 341.2 [M+H]+.
단계 D: (1S,3R,4R)-6-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5,5-d2·xHCl. EtOAc (3 mL) 중의 단계 C의 표제 화합물 (93 mg)에, 다이옥산 중의 4M HCl (6 mL)을 첨가하였다. 21시간 후에, 반응물을 농축시켜, 황백색 고체 (80 mg)로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) C12H13D2ClN2O에 대한 질량 계산치, 240.1; m/z 실측치 241.0 [M+H]+.
단계 E: [(1R,3R,4S,6R)-3-[(5-클로로-2-피리딜)옥시]-2,2-다이듀테리오-6-메틸-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-[2-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온. DMF (0.85 mL) 중의 단계 D의 표제 화합물 (26 mg) 및 중간체 A-1 (20 mg, 0.11 mmol)에, DIPEA (0.05 mL, 0.3 mmol) 및 HATU (39 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 완료 시에, 반응물을 MeOH로 희석시키고, 여과하여, 애질런트 분취 방법 X를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (21 mg)을 얻었다. MS (ESI): C21H18ClD2N5O2에 대한 질량 계산치, 411.1; m/z 실측치, 412.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.84 (s, 2H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.1, 7.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 6.95 (td, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 6.67 (dd, J = 8.8, 0.7 ㎐, 1H), 4.80 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 3.87 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 3.82 (br.s, 1H), 2.14 - 2.10 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.25 - 1.17 (m, 2H).
실시예 196: [(1R,3R,4S,6R)-3-[(5-클로로-2-피리딜)옥시]-2,2-다이듀테리오-6-메틸-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-[6-메틸-3-(트라이아졸-2-일)-2-피리딜]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00280
표제 화합물을 중간체 A-1 대신에 중간체 A-26을 사용하여, 실시예 195와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C21H19ClD2N6O2에 대한 질량 계산치, 426.2; m/z 실측치, 427.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.87 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.67 (dd, J = 2.7, 0.7 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 0.7 ㎐, 1H), 4.78 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.93 (q, J = 6.2 ㎐, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.16 - 2.13 (m, 1H), 1.40 (dt, J = 10.6, 2.0 ㎐, 1H), 1.33 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.30-1.26 (m, 1H).
실시예 197: [(1R,3R,4S,6R)-3-[(5-클로로-2-피리딜)옥시]-2,2-다이듀테리오-6-메틸-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-[3-플루오로-2-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00281
표제 화합물을 중간체 A-1 대신에 중간체 A-16을 사용하여, 실시예 195와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C21H17ClD2FN5O2에 대한 질량 계산치, 429.1; m/z 실측치, 430.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.90 (s, 2H), 7.76 (dd, J = 2.7, 0.7 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.17 (ddd, J = 9.7, 6.2, 3.5 ㎐, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 8.7, 0.7 ㎐, 1H), 4.87 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 4.01 (dq, J = 2.7, 1.1 ㎐, 1H), 3.78 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.08 (q, J = 1.4 ㎐, 1H), 1.28 (ddt, J = 10.8, 2.0, 1.1 ㎐, 1H), 1.20 (dt, J = 10.8, 2.0 ㎐, 1H), 1.04 (d, J = 6.3 ㎐, 3H).
실시예 198: [(1R,3R,4S,6R)-2,2-다이듀테리오-6-메틸-3-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-[6-메틸-3-(트라이아졸-2-일)-2-피리딜]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00282
단계 A: tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-메틸-6-옥소-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트-5,5-d2. 표제 화합물을 실시예 205 단계 A와 유사하게 제조하였다. MS (ESI) C12H17D2NO3에 대한 질량 계산치, 227.1; m/z 실측치 172.1 [M+2H-tBu]+.
단계 B: tert-부틸 (1S,3R,4R)-6-하이드록시-3-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트-5,5-d2. 표제 화합물을 실시예 205 단계 A와 유사하게 제조하였다. MS (ESI) C12H19D2NO에 대한 질량 계산치, 229.2; m/z 실측치 174.1 [M+2H-tBu]+.
단계 C: tert-부틸 (1S,3R,4R)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트-5,5-d2. DMF (5 mL)에 용해시킨 단계 B의 표제 화합물 (116 mg) 및 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 (138 mg, 0.76 mmol)에, NaH (30 mg, 0.75 mmol, 광유 중의 60% 분산액)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반되게 하였다. 2.25시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 조심스럽게 H2O로 켄칭하여, 수층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기물을 5% LiCl 용액, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (133 mg)을 얻었다. MS (ESI) C18H21D2F3N2O3에 대한 질량 계산치, 374.2; m/z 실측치 375.0 [M+H]+.
단계 D: (1S,3R,4R)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5,5-d2 · xHCl. EtOAc (3 mL) 중의 단계 C의 표제 화합물 (133 mg, 0.36 mmol)에, 다이옥산 중의 4M HCl (6 mL)을 첨가하였다. 6시간 후에, 반응물을 농축시켜, 황백색 고체 (113 mg)로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) C13H13D2F3N2O에 대한 질량 계산치, 274.1; m/z 실측치 275.0 [M+H]+.
단계 E: [(1R,3R,4S,6R)-2,2-다이듀테리오-6-메틸-3-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-[6-메틸-3-(트라이아졸-2-일)-2-피리딜]메탄온. DMF (0.7 mL) 중의 단계 D의 표제 화합물 (28 mg) 및 중간체 A-26 (20 mg, 0.098 mmol)에, DIPEA (0.05 mL, 0.3 mmol) 및 HATU (38 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 완료 시에, 반응물을 MeOH로 희석시키고, 여과하여, 애질런트 분취 방법 X를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (27 mg)을 얻었다. MS (ESI): C22H19D2F3N6O2에 대한 질량 계산치, 460.2; m/z 실측치, 461.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.06-8.02 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.6, ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 4.90 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.95 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.19-2.17 (m, 1H), 1.46 (dt, J = 10.7, 2.0 ㎐, 1H), 1.35 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.35 - 1.30 (m, 1H).
실시예 199: [(1R,3R,4S,6R)-2,2-다이듀테리오-6-메틸-3-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-[3-플루오로-2-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00283
표제 화합물을 중간체 A-26 대신에 중간체 A-16을 사용하여, 실시예 198과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H17D2F4N5O2에 대한 질량 계산치, 463.2; m/z 실측치, 463.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.11-8.08 (m, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.77 (dd, J = 8.8, 2.5 ㎐, 1H), 7.13 (ddd, J = 9.7, 8.0, 1.7 ㎐, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 4.97 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.80 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.12 - 2.09 (m, 1H), 1.33 - 1.28 (m, 1H), 1.20 (dt, J = 10.9, 2.0 ㎐, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 ㎐, 3H).
실시예 200: [(1R,3R,4S,6R)-2,2-다이듀테리오-6-메틸-3-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-[5-메틸-3-(트라이아졸-2-일)-2-피리딜]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00284
표제 화합물을 중간체 A-26 대신에 중간체 A-19를 사용하여, 실시예 198과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H19D2F3N6O2에 대한 질량 계산치, 460.2; m/z 실측치, 461.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.97-7.94 (m, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 2.5 ㎐, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 4.93 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.98 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.22 - 2.18 (m, 1H), 1.52 (dt, J = 10.7, 2.0 ㎐, 1H), 1.37 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.37 - 1.32 (m, 1H).
실시예 201: [(1R,3R,4S,6R)-2,2-다이듀테리오-6-메틸-3-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-[2-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00285
표제 화합물을 중간체 A-26 대신에 중간체 A-1을 사용하여, 실시예 198과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C22H18D2F3N5O2에 대한 질량 계산치, 445.2; m/z 실측치, 445.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.00 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.75 (dd, J = 8.7, 2.5 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 ㎐ 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.89 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 2.14 (s, 1H), 1.31 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.26-1.19 (m, 2H).
실시예 202: [4-(2-플루오로에톡시)-2-(트라이아졸-2-일)페닐]-[(1R,2R,4S,5R)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00286
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-33을 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H23F4N5O3에 대한 질량 계산치, 505.2; m/z 실측치, 505.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.09-8.05 (m, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐ 1H), 7.23 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.43 (dd, J = 8.6, 2.5 ㎐, 1H), 4.95-4.89 (dt, J = 10.7, 3.5 ㎐, 1H), 4.81 - 4.77 (m, 1H), 4.70 - 4.65 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 3.88 (q, J = 6.4 ㎐, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.27-1.18 (s, 2H).
실시예 203: [2-(2-하이드록시에톡시)-3-퀴놀릴]-[(1R,2R,4S,5R)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00287
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-34를 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C25H24F3N3O4에 대한 질량 계산치, 487.2; m/z 실측치, 487.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.91-7.85 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 5.09 - 5.03 (m, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 2H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 3H), 2.63 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 3H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.48 - 1.41 (m, 4H).
실시예 204: [5-(2-브로모에톡시)-2-(트라이아졸-2-일)페닐]-[(1R,2R,4S,5R)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00288
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-36을 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H23BrF3N5O3에 대한 질량 계산치, 565.1; m/z 실측치, 565.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.13-8.08 (m, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.69 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 6.59 (dd, J = 8.8, 3.1 ㎐, 1H), 5.10-5.03 (m, 1H), 4.73 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 4.32-4.15 (m, 3H), 3.94 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.40-1.32 (m, 1H).
실시예 205: [2-(2-플루오로에톡시)-3-퀴놀릴]-[(1R,2R,4S,5R)-2-메틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00289
DCM (2 mL)에 용해시킨 실시예 213 (11.5 mg, 0.024 mmol)의 용액에, 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트라이플루오라이드 (0.055 mL, DCM 중의 0.54 M)를 적가하였다. 16.5시간 후에, 테트라부틸암모늄 다이플루오로트라이페닐실리케이트 (13 mg, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 추가로 66시간 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석하여, 수층을 DCM (X4)으로 추출하였다. 유기물을 합해, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시켜, 여과하고, 애질런트 분취 방법 X를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (4.1 mg)을 얻었다. MS (ESI): C25H23F4N3O3에 대한 질량 계산치, 489.2; m/z 실측치, 490.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56-4.76 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.77-6.70 (m, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.92-4.84 (m, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.72 - 4.47 (m, 3H), 4.05-3.96 (m, 1H), 2.37 - 2.19 (m, 3H), 1.63 (d, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.51-1.41 (m, 4H). 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 2.5 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 2분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 2분간 유지의 이동상을 사용한 페노메넥스 (Phenomenex)에서 얻었다. 254 nm에서 Rt = 2.13 min.
실시예 206: (7-(2-플루오로에톡시)퀴놀린-8-일)((1S,3R,4R,6R)-3-메틸-6-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00290
표제 화합물을 중간체 A-12 대신에 중간체 A-35를 사용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C25H23F4N3O3에 대한 질량 계산치, 489.2; m/z 실측치, 490.2 [M+H]+. 분석 HPLC를 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 4.6 mm), 2.5 mL/min의 유량 (온도 = 45℃)에서의 2분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN, 그 다음에 100% ACN에서 2분간 유지의 이동상을 사용한 페노메넥스에서 얻었다. 254 nm에서 Rt = 2.05 min. 주: 화합물은 회전 이성질체의 혼합물로서 존재함, 주 회전 이성질체가 기록됨.
실시예 207: (R/S)-[2-아이소부틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-[2-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00291
표제 화합물을 중간체 B-9의 제조 시의 아세트알데히드 대신에 3-메틸부탄알을 사용하고, 중간체 A-30 대신에 중간체 A-1을 사용하여, 실시예 12와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C25H26F3N5O2에 대한 질량 계산치, 485.2; m/z 실측치, 486.0 [M+H]+. MP = 163℃.
실시예 208: (R/S)-[2-아이소부틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-[5-메틸-3-(트라이아졸-2-일)-2-피리딜]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00292
표제 화합물을 중간체 A-1 대신에 중간체 A-29를 사용하여, 실시예 207과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C25H27F3N6O2에 대한 질량 계산치, 500.2; m/z 실측치, 501.0 [M+H]+.
실시예 209: (R/S)-[2-아이소부틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-(2-피리미딘-2-일페닐)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00293
표제 화합물을 중간체 A-1 대신에 중간체 A-24를 사용하여, 실시예 207과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C27H27F3N4O2에 대한 질량 계산치, 496.2; m/z 실측치, 497.0 [M+H]+.
실시예 210: (R/S)-[2-아이소부틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-[6-메틸-3-(트라이아졸-2-일)-2-피리딜]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00294
표제 화합물을 중간체 A-1 대신에 중간체 A-26을 사용하여, 실시예 207과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C25H27F3N6O2에 대한 질량 계산치, 500.2; m/z 실측치, 501.0 [M+H]+.
실시예 211: (R/S)-(3-플루오로-2-피리미딘-2-일-페닐)-[2-아이소부틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00295
표제 화합물을 중간체 A-1 대신에 중간체 A-2를 사용하여, 실시예 207과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C27H26F4N4O2에 대한 질량 계산치, 514.2; m/z 실측치, 515.0 [M+H]+.
실시예 212: (R/S)-[2-(5-플루오로피리미딘-2-일)페닐]-[2-아이소부틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00296
표제 화합물을 중간체 A-1 대신에 중간체 A-20을 사용하여, 실시예 207과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C27H26F4N4O2에 대한 질량 계산치, 514.2; m/z 실측치, 515.0 [M+H]+.
실시예 213: (R/S)-[2-에틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-[2-(트라이아졸-2-일)페닐]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00297
표제 화합물을 중간체 B-9의 제조 시의 아세트알데히드 대신에 프로피온알데히드를 사용하고, 중간체 A-30 대신에 중간체 A-1을 사용하여, 실시예 12와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C23H22F3N5O2에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.0 [M+H]+.
실시예 214: (R/S)-[2-에틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-(2-피리미딘-2-일페닐)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00298
표제 화합물을 중간체 A-1 대신에 중간체 A-24를 사용하여, 실시예 213과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C25H23F3N4O2에 대한 질량 계산치, 468.2; m/z 실측치, 469.0 [M+H]+.
실시예 215: (R/S)-[2-에틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-[6-메틸-3-(트라이아졸-2-일)-2-피리딜]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00299
표제 화합물을 중간체 A-1 대신에 중간체 A-26을 사용하여, 실시예 213과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C23H23F3N6O2에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473.0 [M+H]+.
실시예 216: (R/S)-[2-에틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-[5-메틸-3-(트라이아졸-2-일)-2-피리딜]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00300
표제 화합물을 중간체 A-1 대신에 중간체 A-19를 사용하여, 실시예 213과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C23H23F3N6O2에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473.0 [M+H]+.
실시예 217: (R/S)-[2-에틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-(3-플루오로-2-피리미딘-2-일-페닐)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00301
표제 화합물을 중간체 A-1 대신에 중간체 A-2를 사용하여, 실시예 213과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C25H22F4N4O2에 대한 질량 계산치, 486.2; m/z 실측치, 487.0 [M+H]+.
실시예 218: (R/S)-[2-에틸-5-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-[2-(5-플루오로피리미딘-2-일)페닐]메탄온.
Figure 112017033104272-pct00302
표제 화합물을 중간체 A-1 대신에 중간체 A-20을 사용하여, 실시예 213과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C25H22F4N4O2에 대한 질량 계산치, 486.2; m/z 실측치, 487.0 [M+H]+.
실시예 219: (2-(피리미딘-2-일)페닐)((1S,3R,4R,6R)-3-메틸-6-((6-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄온.
Figure 112017033104272-pct00303
표제 화합물을 2,6-다이플루오로-3-트라이플루오로메틸피리딘, 중간체 B-14A, 중간체 C-1, 2-요오도벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C24H20F4N4O2에 대한 질량 계산치, 472.15; m/z 실측치, 473.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 8.95 ― 8.84 (d, J =4.9 ㎐, 2H), 8.05 ― 7.94 (m, 1H), 7.94 ― 7.81 (dd, J =7.8, 1.3 ㎐, 1H), 7.45 ― 7.38 (t, J =4.9 ㎐, 1H), 7.38 ― 7.26 (td, J =7.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.09 ― 6.98 (dd, J =7.6, 1.3 ㎐, 1H), 6.98 ― 6.86 (td, J =7.5, 1.3 ㎐, 1H), 6.86 ― 6.73 (m, 1H), 4.86 ― 4.70 (s, 1H), 3.99 ― 3.84 (s, 1H), 3.84 ― 3.72 (d, J =6.3 ㎐, 1H), 2.24 ― 2.08 (m, 2H), 1.40 ― 1.26 (m, 2H), 1.26 ― 1.20 (d, J =6.3 ㎐, 3H), 1.01 ― 0.81 (s, 1H).
하기 표 5에 나타낸 실시예 220 내지 229는 또한 본원에 제시된 실시 형태의 범위 내에 고려되며, 상술한 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
[표 5]
Figure 112017033104272-pct00304
Figure 112017033104272-pct00305
분석:
래트/인간 오렉신 1 및 인간 오렉신 2 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 시험관 내 친화성은 각각, [3H](1-(5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일)-1-((S)-2-(5-페닐-(1,3,4)옥사다이아졸-2-일메틸)-피롤리딘-1-일)-메탄온)(문헌 [Langmead et al., 2004]) 및 [3H]EMPA (n-에틸-2[96-메톡시-피리딘-3-일)-(톨루엔-2-설포닐)-아미노]-N-피리딘-3-일메틸 아세트아미드)를 사용하여 경합적 방사성 리간드 결합에 의해 측정하였다 (문헌 [Langmead et al., 2004, British Journal of Pharmacology 141:340-346; Malherbe et al., 2004, British Journal of Pharmacology 156:1326-41]).
인간 오렉신 1 및 오렉신 2 수용체에 대한 화합물의 시험관 내 기능적 길항을 형광 이미징 플레이트 리더 (fluorometric imaging plate reader; FLIPR)에 기초한 칼슘 분석을 이용하여 측정하였다.
데이터를 pc-샌디 마크로 (Sandy macro)를 사용하여 분석하여, 그래프패드 프리즘 (Graphpad Prism) 5 상에 그래프로 나타낸다. 분석을 위해, 각 농도점을 3회 값으로부터 평균하여, 평균값을 그래프패드 프리즘 상에 플롯한다. IC50을 하나의 위치 경합에 대하여 하기 방정식 (그래프패드 프리즘 5.0, 샌디에이고 (SanDiego)) (여기서, X=log (농도)이고, Y=특이적 결합임)을 적용하여 측정한다. 상부 (top)는 총 [3H]-(1-(5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일)-1-((S)-2-(5-페닐-(1,3,4)옥사다이아졸-2-일메틸)-피롤리딘-1-일)-메탄온) 결합을 나타내고, 저부 (bottom)는 비특이적 [3H]-(1-(5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일)-1-((S)-2-(5-페닐-(1,3,4)옥사다이아졸-2-일메틸)-피롤리딘-1-일)-메탄온) 결합을 나타낸다. 그래프패드 프리즘은 [3H]-(1-(5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일)-1-((S)-2-(5-페닐-(1,3,4)옥사다이아졸-2-일메틸)-피롤리딘-1-일)-메탄온) 및 [3H]-EMPA에 대한 미리 결정된 Kd 값 및 IC50으로부터 Ki 값을 계산한다. 그 다음에 각 화합물에 대한 Ki를 3DX로 업로드한다. 각각의 런은 3중으로 된 개별 화합물을 포함한다. 표 1 및 표 2의 데이터는 2 내지 20회의 런의 평균을 나타낸다.
래트 및 인간 오렉신 1 수용체 방사성 리간드 결합 연구
래트 오렉신 1 수용체 (진뱅크 (Genebank) 수탁번호 NM_001525)를 안정하게 발현하는 인간 배아 신장 293 세포 (HEK293) 또는 인간 오렉신 1 수용체 (진뱅크 수탁번호 NM_001526)를 안정하게 발현하는 중국 난소 세포 (CHO)를 각각, 150 ㎠ 조직 배양 플레이트 상의 DMEM (하이클론 (Hyclone), cat # SH30022), 10% FBS, 1X Pen/Strep, 1X 피루브산나트륨, 10 mM HEPES, 600 ㎍/mL G418 및 DMEM/F12 (깁코 (Gibco), Cat #11039), 10% FBS, 1X Pen/Strep, 600 ㎍/mL G418 배지에서 컨플루언시 (confluency)로 성장시키고, PBS (칼슘 및 마그네슘을 함유하는 하이클론 둘베코 인산염 완충 식염수 (Dulbecco's Phoshpate Buffered Saline) 1X, Cat # SH30264.01, 이하 간단히 "PBS"로 명명됨) 중의 5 mM EDTA로 세정하여, 50 ml 튜브로 긁어 모았다. 원심분리 (2K xG, 4℃에서 5분간) 후에, 상청액을 흡인하여, 펠릿을 동결시켜, -80℃로 보관하였다. 세포를 50 mL 당 프로테아제 억제제 칵테일 (Roche, Cat. #11836145001) 1정의 존재 하에 PBS에 재현탁시켰다. 15 cm 플레이트로부터의 각 세포 펠릿을 10 mL에 재현탁시켜, 얼음 상에 보관하여, 반응물에 첨가하기 전에 45초간 균질화하였다. 96웰 폴리프로필렌 플레이트에서의 경합 결합 실험을, PBS 중에 10 nM 농도 (4 nM 최종)로 희석된 [3H]-(1-(5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일)-1-((S)-2-(5-페닐-(1,3,4)옥사다이아졸-2-일메틸)-피롤리딘-1-일)-메탄온) (모라벡 코퍼레이션 (Moraveck Corporation), 비활성도 = 35.3 Ci/mmol)를 사용하여 행하였다. 화합물을 100% DMSO (Acros Organics, Cat. #61042-1000)에 가용화시켜, 7개의 농도 범위 (0.1 nM 내지 10 μM)에 걸쳐 테스트하였다. 반응물 중의 DMSO의 최종 농도는 0.1% 이하이다. 총 비특이적 결합을 10 μM 알모렉산트 (almorexant)의 부재 및 존재 하에 측정하였다. 각 반응물의 총 체적은 200 μL (희석된 화합물 20 μL, PBS 중에 희석된 [3H]-(1-(5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일)-1-((S)-2-(5-페닐-(1,3,4)옥사다이아졸-2-일메틸)-피롤리딘-1-일)-메탄온) 80 μL 및 세포 현탁액 100 μL)이다. 반응을 실온에서 60분간 진행하고, 세포 수확기 (퍼킨엘머 필터메이트 (PerkinElmer Filtermate))를 사용하여 0.3% 폴리에틸렌이민에 미리 침지된 GF/C 필터 플레이트 (퍼킨엘머, Cat. #6005174)를 통한 여과에 의해 종료시켰다. 플레이트를 통해 30 ml PBS를 흡인하여, 플레이트를 3회 세정하였다. 플레이트를 60분간 55℃ 오븐에서 건조시켜, 신틸레이션 유체를 첨가하여, 방사능을 탑카운트 (Topcount (팩커드 (Packard)))에서 계수하였다.
IC50 값 (즉, 방사성 리간드에 대한 50%의 특이적 결합을 위해 경합하는데 필요한 비표지 화합물의 농도)을 S자형 용량 반응 곡선에 적합한 그래프패드 프리즘 소프트웨어 (미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재의 그래프패드 프리즘 소프트웨어 인코포레이티드 (GraphPad Prism Software Inc.))를 사용하여 계산하였다. 겉보기 Ki 값을 Ki = IC50/(1+C/Kd)로서 계산하였으며, 여기서 C는 방사성 리간드의 농도이고, 래트 오렉신 1 수용체의 경우에 Kd = 4 nM이고, 인간 오렉신 1 수용체의 경우에 6 nM이다.
인간 오렉신 2 수용체 방사성 리간드 결합 연구
인간 오렉신 2 수용체 (진뱅크 수탁번호 NM_001526)를 안정하게 발현하는 HEK293을 150 ㎠ 조직 배양 플레이트 상의 DMEM (하이클론, cat # SH30022), 10% FBS, 1X Pen/Strep, 1X 피루브산나트륨, 10 mM HEPES, 600 ㎍/ml G418 배지에서 컨플루언시로 성장시키고, PBS (칼슘 및 마그네슘을 함유하는 하이클론 둘베코 인산염 완충 식염수 1X, Cat # SH30264.01, 이하 간단히 "PBS"로 명명됨) 중의 5 mM EDTA로 세정하여, 50 ml 튜브로 긁어 모았다. 원심분리 (2K xG, 40℃에서 5분간) 후에, 상청액을 흡인하여, 펠릿을 동결시켜, -80℃로 보관하였다. 세포를 50 mL 당 프로테아제 억제제 칵테일 (Roche, Cat. #11836145001) 1정의 존재 하에 PBS에 재현탁시켰다. 15 cm 플레이트로부터의 각 세포 펠릿을 10 mL에 재현탁시켜, 얼음 상에 보관하여, 반응에 첨가하기 직전에 45초간 균질화하였다. 96웰 폴리프로필렌 플레이트에서의 경합 결합 실험을, PBS 중에 5 nM 농도 (2 nM 최종 농도)로 희석된 [3H]-EMPA (모라벡 코퍼레이션, 비활성도 = 29.6 Ci/mmol)를 사용하여 행하였다. 화합물을 100% DMSO (Acros Organics, Cat. #61042-1000)에 가용화시켜, 7개의 농도 범위 (0.1 nM 내지 10 μM)에 걸쳐 테스트하였다. 반응물 중의 DMSO의 최종 농도는 0.1% 이하이다. 총 비특이적 결합을 10 μM 알모렉산트의 부재 및 존재 하에 측정하였다. 각 반응물의 총 체적은 200 μL (희석된 화합물 20 μL, PBS 중에 희석된 [3H]-EMPA 80 μL 및 세포 현탁액 100 μL)이다. 반응을 실온에서 60분간 진행하고, 세포 수확기 (퍼킨엘머 필터메이트)를 사용하여 0.3% 폴리에틸렌이민에 미리 침지된 GF/C 필터 플레이트 (퍼킨엘머, Cat. #6005174)를 통한 여과에 의해 종료시켰다. 플레이트를 통해 30 ml PBS를 흡인하여, 플레이트를 3회 세정하였다. 플레이트를 60분간 55℃ 오븐에서 건조시켜, 신틸레이션 유체를 첨가하여, 방사능을 탑카운트 (팩커드)에서 계수하였다.
IC50 값 (즉, 방사성 리간드에 대한 50%의 특이적 결합을 위해 경합하는데 필요한 비표지 화합물의 농도)을 S자형 용량 반응 곡선에 적합한 그래프패드 프리즘 소프트웨어 (미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재의 그래프패드 프리즘 소프트웨어 인코포레이티드)를 사용하여 계산하였다. 겉보기 Ki 값을 Ki = IC50/(1+C/Kd)로서 계산하였으며, 여기서 C는 방사성 리간드의 농도이고, Kd = 2 nM이다.
인간 오렉신 1 수용체 Ca 2+ 동원 (mobilization) 분석
인간 오렉신 1 수용체 (진뱅크 수탁번호 NM_001526)로 안정하게 트랜스펙션된 CHO 세포를 DMEM/F12, 10% FBS, 1X pen-strep, 400 ㎍/ml G418에서 컨플루언시로 성장시켰다. 세포를 384웰 팩커드 뷰플레이트(viewplate) 상에 10,000개의 세포/웰의 밀도로 접종시켜, 37℃, 5% CO2에서 하룻밤 동안 인큐베이션하였다. 세포를 2.5 mM 프로베네시드 (probenecid)와 함께 HBSS (깁코, cat# 14025-092) 중의 BD 칼슘 분석 키트 (BD, cat # 640178)로 염료 로딩 (dye-load)하여, 37℃, 5% CO2에서 45분간 인큐베이션하였다. 세포를 작용제 (오렉신 A, 10 nM) 자극에 앞서 15 내지 30분간 화합물 (DMEM/F-12 중에 희석됨)로 미리 인큐베이션하였다. 리간드에 의해 유도된 Ca2 + 방출을 형광 이미징 플레이트 리더 (FLIPR, 미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘러 디바이시스 (Molecular Devices))를 사용하여 측정하였다. 기능적 반응을 피크 형광 강도 - 기저값으로서 측정하였다. 최대 반응의 절반값을 산출한 작용제의 농도는 EC50 값으로 나타낸다. 길항 효능값을 수정된 쳉-프루소프 보정 (modified Cheng-Prusoff correction)을 이용하여 겉보기 pKB 값으로 환산하였다. 겉보기 pKB = - log IC50/1+[작용제 농도/EC50].
인간 오렉신 2 수용체 Ca 2+ 동원 분석
인간 오렉신 2 수용체를 내인성 발현하는 PFSK-1 세포를 RPMI1640 (하이클론, cat# 30027.02), 10% FBS, 1X pen-strep에서 컨플루언시로 성장시켰다. 세포를 384웰 팩커드 뷰플레이트 상에 5,000개의 세포/웰의 밀도로 접종시켜, 37℃, 5% CO2에서 하룻밤 동안 인큐베이션하였다. 세포를 2.5 mM 프로베네시드와 함께 HBSS (깁코, cat# 14025-092) 중의 BD 칼슘 분석 키트 (BD, cat # 640178)로 염료 로딩하여, 37℃, 5% CO2에서 45분간 인큐베이션하였다. 세포를 작용제 (오렉신 B, 100 nM) 자극에 앞서 15 내지 30분간 화합물 (DMEM/F-12 중에 희석됨)로 미리 인큐베이션하였다. 리간드에 의해 유도된 Ca2 + 방출을 형광 이미징 플레이트 리더 (FLIPR, 미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘러 디바이시스)를 사용하여 측정하였다. 기능적 반응을 피크 형광 강도 - 기저값으로서 측정하였다. 최대 반응의 절반값을 산출한 작용제의 농도는 EC50 값으로 나타낸다. 길항 효능값을 수정된 쳉-프루소프 보정을 이용하여 겉보기 pKB 값으로 환산하였다. 겉보기 pKB = - log IC50/1+[작용제 농도/EC50].
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 표에 기재되어 있다. 특정한 화학식 I의 화합물의 오렉신 수용체 활성은 하기 표 6에 기재되어 있다.
[표 6]
Figure 112017033104272-pct00306
Figure 112017033104272-pct00307
Figure 112017033104272-pct00308
Figure 112017033104272-pct00309
본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 간행물 및 프리젠테이션은 전체적으로 참고로 포함된다. 본원에 인용된 모든 참고문헌과 본 명세서의 교시내용 간의 대립이 있을 경우, 후자를 지지하여 해결해야 한다.
상술한 명세서가 본 발명의 원리를 교시하고, 본 발명의 특정 실시 형태가 예시의 목적으로 기술되며, 실시예가 예시의 목적으로 제공되었지만, 하기 청구범위 및 그 등가물의 범위 내에 있는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고서 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다.

Claims (18)

  1. 삭제
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  6. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112017037587079-pct00330

    Figure 112017037587079-pct00331

    Figure 112017037587079-pct00332

    Figure 112017037587079-pct00333

    Figure 112017037587079-pct00334

    Figure 112017037587079-pct00335
  7. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112017037587079-pct00336

    Figure 112017037587079-pct00337

    Figure 112017037587079-pct00338

    Figure 112017037587079-pct00339
  8. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112017037587079-pct00340

    Figure 112017037587079-pct00341

    Figure 112017037587079-pct00342

    Figure 112017037587079-pct00343
  9. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112017037587079-pct00344
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 불안, 불안 우울증(anxious depression), 외상 후 스트레스 장애, 공황장애, 주의력 결핍 장애 및 약물 남용으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  11. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 포함하는, 불안, 불안 우울증(anxious depression), 외상 후 스트레스 장애, 공황장애, 주의력 결핍 장애 및 약물 남용으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 치료하기 위한 약제.
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