CN107108566B - 取代的2-氮杂双环化合物以及它们作为食欲素受体调节剂的用途 - Google Patents

取代的2-氮杂双环化合物以及它们作为食欲素受体调节剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物：

Description

取代的2-氮杂双环化合物以及它们作为食欲素受体调节剂的 用途
相关申请的交叉引用
本专利申请要求2014年9月11日提交的美国临时专利申请No.62/049,257的优先权，该专利的全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及取代的2-氮杂双环化合物、包含它们的药物组合物、制备它们的方法、以及使用其调节食欲素受体以治疗由食欲素受体活性介导的疾病状态、障碍和病症的方法。
背景技术
食欲素/下丘脑分泌素信号传递由两种受体和两种肽激动剂所介导。肽(食欲素-A和食欲素-B)是相同基因(食欲素原)的裂解产物。在中枢神经系统中，产生食欲素原的神经元仅存在于穹隆周围核、下丘脑背侧以及下丘脑外侧(Peyron等人，1998，J.Neurosci.18:9996-10015)。这些区域内的食欲促进细胞投射至脑的许多区域，其朝向嘴侧延伸至嗅球，并且向尾部延伸至脊髓(Van den Pol，1999，J.Neurosci.19:3171-3182)。
食欲素与称为食欲素-1和食欲素-2受体的两种高亲和力受体结合。食欲素-1和食欲素-2受体为G蛋白偶联的七次跨膜受体，彼此共享超过64％的氨基酸序列同一性。两种受体大致上均为刺激性的，其对食欲素诱导的受体活化作用的共同细胞反应为细胞内的钙增加。物种直系同源物之间的同源性很高。一般认为食欲素-A和-B对食欲素-2受体而言是相等的配体，但是据报导，对于食欲素-1受体而言，食欲素-B是比食欲素-A弱5-至100-倍的配体(Sakurai等人，1998，Cell 92:573-585；Ammoun等人，2003，J.Pharmacol.Exp.Ther.305:507-514)。
脑的许多区域对食欲素-1或食欲素-2受体的表达具有相当的选择性(Marcus等人，2001，J.Comp Neurology 435，6-25；Trivedi等人，1998，FEBS Letters，438，71-75)。食欲素-1受体对边缘体系(终纹和杏仁核的床核)、扣带皮层以及蓝斑核内的去甲肾上腺素能神经元是相对选择性的。相反地，食欲素-2受体在结节乳头体核内的组胺神经元(其在促醒上起到关键性作用)、室旁核神经元以及臂旁外侧核内则几乎是唯一的食欲素受体。而在其它脑区域中如中缝背、腹侧被盖区或前额皮质，两种受体共同表达。
产生食欲素的细胞以及表达食欲素受体的细胞的广泛CNS分布，表明食欲素涉及许多生理功能，包括进食和代谢、清醒与睡眠的调节、交感神经活化以及压力反应(deLecea，2012，Progress in Brain Research，198，15-24；Kukkonen，2013，AmJ.Physiol.Cell Physiol.，304，C2-C32)。食欲素在调节与食物摄取以及药物滥用相关的激励与奖励方面也起到关键性的作用(Mahler等人，2012，Progress in Brain Research，198，79-121)。
若干条证据指出，食欲素系统是醒觉的一种重要调节剂。侧脑室施用食欲素的啮齿类动物的清醒时间较长(Piper等人，2000，J.Neurosci.12:726-730。食欲素介导的醒觉效应与食欲素神经元向结节乳头体核中组胺神经元的投射有关(Yamanaka等人，2002，Biochem.Biophys.Res.Comm.290:1237-1245)。食欲素原基因被敲除或者食欲促进神经元消融的啮齿类动物表现出与嗜睡病相似的睡眠/清醒周期改变(Chemelli等人，1999，Cell98:437-451；Hara等人，2001，Neuron 30:345-354)。具有嗜睡病的狗类模型显示其具有突变或无功能的食欲素-2受体(Lin等人，1999，Cell 98:365-376)。通过在人类嗜睡病患者中观察到食欲素含量减少以及食欲促进神经元损耗，进一步临床证实食欲素信号传递是睡眠促进疗法的对象(Mignot等人，2001，Am.J.Hum.Genet.68:686-699；Minot&Thorsby，2001，New EnglandJ.Med.344:692)(Peyron等人，2000，Nature Med.6:991-997)。因此，睡眠-清醒周期的障碍很可能是食欲素-2受体调节剂活性的目标。可由激动剂或其它上调食欲素-2受体介导过程的调节剂所治疗的睡眠-清醒障碍的示例包括嗜睡病、时差(嗜眠)以及继发于神经性障碍诸如抑郁症的睡眠障碍。可由拮抗剂或其他下调食欲素-2受体介导过程的调节剂所治疗的障碍的示例包括失眠症、不宁腿综合征、时差反应(难眠)以及继发于神经障碍如躁狂症、精神分裂症、疼痛综合征、抑郁症等的睡眠障碍。
越来越多证据显示，食欲素信号传递在与药物依赖相关的奖励路径中有明显的关连(Mahler等人，2012，Progress in Brain Research，198，79-121)。食欲促进神经元发出投射到腹侧被盖区以及涉及奖励处理的其它脑区域。食欲素配体介导奖励行为，并且在成瘾的各临床前模型中以具有选择性的食欲素-1受体拮抗剂来拮抗这些影响，显示这些作用是通过食欲素-1受体介导的。具体地，选择性食欲素-1拮抗剂减弱吗啡调节的位置偏好和恢复(Harris等人，2005，Nature，437，556-5599；Narita等人，2006，J Neurosci.，26，398-405；Harris等人，2007，Behav Brain Res，183，43-51)，应激诱导的可卡因恢复，可卡因诱导的行为和突触可塑性(Borgland等人，2006，Neuron，49，589-601)，以及摄入和提示和应激诱导的乙醇恢复(Lawrence等人，2006，Br J Pharmacol，148，752-759)，除减弱沉淀的吗啡戒断外(Sharf等人，2008，Biol Psychiatry，64，175-183)和尼古丁自我管理(Hollander等人，2008，Proc Natl Acad Sci U S A.，105，19480-19485)。另一项最近的研究也提出食欲素-2受体OX2R的作用(Shoblock等人，2011，Psychopharmacology，215，191-203)。
食欲素在更复杂情绪行为中的作用也逐渐浮现(Johnson等人，2012，Progress inBrain Research，198，133-161)。在具有惊恐和创伤后应激障碍的患者身上已注意到食欲素含量改变(Johnson等人，2010，Nature Medicine，16，111-115；Fortuyn等人，2010，General Hospital Psychiatry，32，49–56；Strawn等人，2010，Psychoneuroendocrinology，35，1001–1007)。乳酸灌注或急性高碳酸血症导致人惊恐，并且被用作惊恐动物模型，活化穹窿周围下丘脑中的食欲素神经元。这种活化与在社会互动能力实验或旷场实验中的焦虑有关。以siRNA或选择性食欲素-1受体拮抗剂阻断食欲素信号传递，减弱对乳酸或CO2的类惊恐反应(Johnson等人，2010，Nature Medicine，16，111-115；Johnson等人，2012，Neuropsychopharmacology，37，1911，1922)。通过监测基线运动或自主活动评估表明选择性食欲素-1受体拮抗剂镇静没有显著的副作用。因此，食欲素-1拮抗代表一种新型治疗策略，用于治疗各种带有应激诱导的过度觉醒状态成分的精神障碍。
脑脊髓液(CSF)的食欲素含量在有抑郁症或自杀倾向的患者身上较低，并且食欲素含量与疾病的严重程度反向关联(Brundin等人，2007，EuropeanNeuropsychopharmacology，17，573-579；Salomon等人，2003，Biol Psychiatry，54，96-104)。据报导，在小鼠强迫游泳试验中，杏仁核中的食欲素-1受体mRNA与抑郁行为之间呈正向关联(Arendt，2013，BehavioralNeuroscience，127，86-94)。
食欲素系统也与脑部多巴胺系统相互作用。小鼠脑室内注射食欲素，提升自发活动、理毛行为和重复行为；这些行为效果可通过施用D2多巴胺受体拮抗剂而逆转(Nakamura等人，2000，Brain Res.873:181-187)。因此，食欲素受体调节剂可用于治疗各种神经障碍；例如以激动剂或上调剂治疗紧张症，以拮抗剂或下调剂治疗帕金森氏病、妥瑞氏综合征、焦虑、妄想和痴呆。
在肠道神经系统的肌间神经丛和粘膜下神经丛两者均发现食欲素以及它们的受体，其中食欲素已显示体外增加运动性(Kirchgessner&Liu，1999，Neuron 24:941-951)并且体外刺激胃酸的分泌(Takahashi等人，1999，Biochem.Biophys.Res.Comm.254:623-627)。食欲素对肠管的影响可经由迷走神经投射所致(van den Pol，1999，见前文)，因为迷走神经切断术或阿托品阻碍脑室内注射食欲素对胃酸分泌的影响(Takahashi等人，1999，见前文)。因此，食欲素受体拮抗剂或其他食欲素受体介导系统的下调剂是对于溃疡、肠易激综合征、腹泻和胃食道逆流有潜力的治疗方法。
食欲素介导的食欲和代谢的调节也可能影响体重。食欲素对代谢和食欲的某些影响可能在肠管中被介导，其中如前所述，食欲素改变了胃部运动和胃酸分泌。因此，食欲素拮抗剂可能可用于治疗超重或肥胖，以及与超重或肥胖相关的病症(如胰岛素抗性/II型糖尿病、高血脂症)、胆石、咽峡炎、高血压、呼吸困难、心动过速、不孕症、睡眠呼吸中止症、背部和关节疼痛、静脉曲张以及骨关节炎。相反地，食欲素激动剂可能可用于治疗低重和相关病症，如低血压、心动过缓、停经和相关不孕症，以及饮食障碍如厌食症和暴食症。
脑室内施用食欲素已显示在自由活动(清醒)的动物中增加平均动脉血压和心率(Samson等人，1999，Brain Res.831:248-253；Shirasaka等人，1999，Am.J.Physiol.277:R1780-R1785)，并且在氨基甲酸酯麻醉的动物中(Chen等人，2000，Am.J.Physiol.278:R692-R697)具有类似的结果。因此食欲素受体激动剂可以是治疗低血压、心动过缓和与其相关的心力衰竭的候选药物，而食欲素受体拮抗剂可用于治疗心律失常(例如高血压、心动过速等)、心绞痛和急性心力衰竭。
从上述讨论可以看出，食欲素受体调节剂的鉴定非常有利于开发治疗剂，用以治疗通过这些受体系统介导的各种障碍。
发明内容
本发明涉及式I的化合物：
Figure BDA0001292424050000051
其中
环A是苯基或选自吡啶基和噻唑基的杂芳环；其中当环A为噻唑基时，环A任选地被至多3个选自R1、R2、R3和R4的取代基取代，并且其中当环A为苯基或吡啶基时，环A任选地被至多4个选自R1、R2、R3和R4的取代基取代；
R1为H、烷氧基、卤素、三唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基，其中三唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基任选地被至多两个选自卤素和烷基的取代基取代；
R2为H、烷基、烷氧基或卤素；
Z为NH、N–CH3、N–CH2CH3、N–CH2-环丙基、N-C(＝O)CH3、N–CH2CH2OCH3或O；
R3为H、烷基、烷氧基、卤素、三唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基，其中三唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基任选地被至多两个选自卤素、烷基、NO2和羟基烷氧基的取代基取代；
R4为H或烷基；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成6元芳环或者5元或6元杂芳环；
R5为吡啶基、吡嗪基、苯并噁唑基、哒嗪基、萘啶基、嘧啶基、喹喔啉基、喹啉基或苯基，其中所述吡啶基、吡嗪基、苯并噁唑基、哒嗪基、萘啶基、嘧啶基、喹喔啉基、喹啉基或苯基任选地被至多两个选自卤素、烷氧基、羟甲基和烷基的取代基取代；
R6A和R6B独立地选自H、烷基、羟烷基、烷基-烷氧基、烷基-烷氧基-烷氧基或-CO2-烷基；并且
n为1或2。还描述了式I的化合物的对映体和非对映体、以及药学上可接受的盐。
还描述了制备式I的化合物的方法。本发明还涉及包含治疗有效量的式I的化合物的药物组合物。使用本发明化合物的方法也在本发明范围内。
具体实施方式
通过参考以下描述，包括以下术语表和结论性实施例，可更完全地理解本发明。
术语“烷基”是指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团。在一些实施方案中，烷基基团为C1-C6烷基基团。在一些实施方案中，烷基基团为C1-C4烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技术人员和本文提供的教导内容会被认为与任一前述示例等同的基团。本发明的烷基基团可被例如卤素原子取代。一个示例性取代基为氟。因此，术语“烷基”包括取代的烷基基团，例如单、二和三卤代烷基基团，例如CF3、CHF2、CH2F基团等。
术语“烷氧基”包括以末端氧将所述烷基基团连接至分子其余部分的直链或支链烷基基团。在一些实施方案中，烷氧基基团为C1-C6烷氧基基团。在一些实施方案中，烷氧基基团为C1-C4烷氧基基团。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等。本发明的烷氧基基团可被例如卤素原子取代。一个示例性取代基为氟。因此，术语“烷氧基”包括取代的烷氧基基团，例如单、二和三卤代烷氧基基团，例如三氟甲氧基基团等。
术语“芳环”代表单环或二环芳族烃环结构。芳环在环中可具有6或10个碳原子。
术语“卤素”代表氯、氟、溴或碘。术语“卤(代)”代表氯(代)、氟(代)、溴(代)或碘(代)。
术语“杂芳环”代表单环或二环芳环结构，所述结构包含碳原子以及至多四个杂原子，所述杂原子选自氮、氧和硫。杂芳环可包含共5、6、9或10个环原子。杂芳环的示例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基等。
术语“羟烷基”是指具有羟基(-OH)部分的烷基基团，其中烷基如上所定义。术语“烷基-烷氧基-烷氧基”是指被烷氧基取代基取代的烷基基团，其中所述烷氧基取代基进一步被另外的烷氧基基团取代；例如
Figure BDA0001292424050000071
术语“异噁唑基”代表以下部分：
Figure BDA0001292424050000072
异噁唑基部分可通过3-、4-、或5-位碳原子中的任一个连接。本发明的异噁唑基基团可任选地被例如一个或两个烷基基团取代，例如一个或两个甲基基团。
术语“噁唑基”代表以下部分：
Figure BDA0001292424050000073
噁唑基部分可通过碳原子中的任一个连接。
术语“噁二唑基”表示1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、或1,3,4-噁二唑部分：
Figure BDA0001292424050000081
噁二唑基部分可通过碳或氮原子中的任一个连接。在本发明范围内，“噁二唑基”基团可被烷基或卤素基团取代，优选被甲基基团取代。
术语“吡啶基”代表以下部分：
Figure BDA0001292424050000082
吡啶基部分可通过2-、3-、4-、5-或6-位碳原子中的任一个连接。
术语“嘧啶基”代表以下部分：
Figure BDA0001292424050000083
嘧啶基部分可通过2-、4-、5-或6-位碳原子中的任一个连接。在本发明范围内，本发明的“嘧啶基”基团可被卤素例如氟或烷基例如甲基取代。
术语“吡嗪基”代表以下部分：
Figure BDA0001292424050000084
吡嗪基部分可通过2-、3-、5-或6-位碳原子中的任一个连接。
术语“哒嗪基”代表以下部分：
Figure BDA0001292424050000085
哒嗪基部分可通过3-、4-、5-或6-位碳原子中的任一个连接。
术语“吡唑基”代表以下部分：
Figure BDA0001292424050000091
吡唑基部分可通过1-、2-、3-、4-或5-位碳原子中的任一个连接。本发明的吡唑基基团可任选地被例如一个或两个烷基基团如一个或两个甲基基团取代。
术语“三唑基”代表1,2,3-三唑或1,2,4-三唑部分：
Figure BDA0001292424050000092
三唑基部分可通过它们的任何一个原子连接。
术语“咪唑基”代表以下部分：
Figure BDA0001292424050000093
咪唑基部分可通过2-、4-或5-位碳原子中的任一个，或经由N-1氮原子连接。本发明的咪唑基基团可任选地被例如一个或两个烷基基团如一个或两个甲基基团取代。
术语“噻唑基”代表以下部分：
Figure BDA0001292424050000094
噻唑基部分可通过碳原子中的任一个连接。本发明的噻唑基基团可任选地被例如一个或两个烷基基团如一个或两个甲基基团取代。
术语“萘啶基”代表以下部分：
Figure BDA0001292424050000101
萘啶基部分可通过碳原子中的任一个连接。本发明的萘啶基基团可任选地被例如一个或两个烷基基团如一个或两个甲基基团或卤素基团取代。
术语“喹喔啉基”代表以下部分：
Figure BDA0001292424050000102
喹喔啉基部分可通过碳原子中的任一个连接。本发明的喹喔啉基基团可如权利要求中所述任选地被取代。
术语“喹啉基”代表以下部分：
Figure BDA0001292424050000103
喹啉基部分可通过碳原子中的任一个连接。本发明的喹啉基基团可如权利要求所述任选地被取代。
“药学上可接受的”是指由美国联邦或州政府的主管机构或美国以外其它国家的对应机构所批准或可批准的，或列于美国药典或其它公认药典中可用于动物(尤其是人)的那些。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，所述盐是药学上可接受的，并且具有母体化合物所期望的药物活性。具体地，此类盐是无毒的，并且可为无机酸或有机酸加成盐和碱加成盐。具体地，此类盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子置换时所形成的盐，所述金属离子如碱金属离子、碱土离子或铝离子；或者所述酸性质子与有机碱配位所形成的盐，所述有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。仅以举例的方式，盐还包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当所述化合物包含碱性官能团时，包括无毒有机或无机酸的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
“药学上可接受的载体”是指与本发明化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。“药学上可接受的赋形剂”指无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用于受试者的物质，如惰性物质，其被加到药理组合物或换句话讲用作介质、载体或稀释剂以促进药剂的施用，并且其与该药剂相容。赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
“受试者”包括人。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
在一个实施方案中，任何疾病或障碍的“医治”或“治疗”是指改善疾病或障碍(即阻止或减缓疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施方案中，“医治”或“治疗”是指改善至少一种身体参数，其可能是受试者无法辨别的。在另一个实施方案中，“医治”或“治疗”是指调节身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或者两者兼有的疾病或障碍。在另一个实施方案中，“医治”或“治疗”是指延缓疾病或障碍的发作。
在根据本发明的治疗方法中，将治疗有效量的根据本发明的药剂施用于患有或被诊断为此类疾病、障碍或病症的受试者。“治疗有效量”是指足以总体上在需要对指定疾病、障碍或病症进行此类治疗的患者中产生所期望治疗或预防有益效果的量或剂量。本发明的化合物的有效量或剂量可通过常规方法确定，该方法诸如建模、剂量递增研究或临床试验，以及通过考虑常规因素来确定，如施用或药物递送的方式或途径，化合物的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和病程，受试者之前进行和现在进行的疗法，受试者的健康状况和对药物的反应，以及主治医师的判断。剂量的示例为约0.001至约200mg化合物/kg受试者体重/天的范围，优选地约0.05至100mg/kg/天的范围，或者约1至35mg/kg/天的范围，以单一剂量单位或分开剂量单位的形式(例如BID、TID、QID)。对于70-kg的人，适宜剂量的示例性范围为约0.05至约7g/天，或约0.2至约2.5g/天。
如本文所用，术语“同位素变体”是指在构成此类化合物的一个或多个原子上包含非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可被放射性标记，即包含一种或多种非放射性或放射性同位素，如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)等。应当理解，在发生此类同位素取代的化合物中，以下原子若存在时可发生改变，使得例如任何氢可为2H/D，任何碳可为13C，或任何氮可为15N，并且在本领域技术范围内可测定此类原子的存在和位置。同样地，本发明可包括具有放射性同位素的同位素变体的制备，例如在所得化合物可用于药物和/或底物组织分布研究的情形中。本发明放射性标记的化合物可用于诊断方法中，如单光子发射计算机断层显像(SPECT)。放射性同位素氚即3H和碳-14即14C因它们容易掺入并且具有现成的检测方法而是尤其可用的。此外，可制备被正电子发射同位素(如11C、18F、15O和13N)取代的化合物，并且所述化合物可用于正电子发射断层显像(PET)研究，以检查底物受体的占有性。
本发明的化合物的所有放射性或非放射性同位素变体均旨在涵盖于本发明的范围之内。在一个方面，本文提供了式I和式II的化合物的氘代类似物。在一个实施方案中，式I和式II的化合物的氘代类似物包含连接至2-氮杂双环环上一个或多个位置如2-氮杂双环环的桥头碳或非桥头碳的氘原子，并且优选包含连接至2-氮杂双环环的非桥头碳的一个或多个氘原子。在本文所述实施方案的范围内，还设想其中式I和式II的化合物中单个质子被氘替代，或式I和式II的化合物中2个质子被氘替代，或式I和式II的化合物中多于2个质子被氘替代的化合物。式I和式II的化合物的氘代也可实现在存在于2-氮杂双环环上的一个或多个取代基(如环A、R1、R2、R5、R6A或R6B)上。在一组实施方案中，R6A或R6B中的一者为氘。在另一组实施方案中，R6A选自烷基、羟烷基和烷基-烷氧基，其中一个或多个氢原子被氘置换，并且R6B为氢或氘。
还应当理解，具有相同分子式，但是在它们原子键合本质或顺序上或在它们原子空间排列上不同的化合物称为“异构体”。它们的原子空间排列上不同的异构体称为“立体异构体”。
彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映体”，而彼此为不重叠镜像的立体异构体称为“对映体”。当化合物具有一个不对称中心时，例如其与四个不同基团键合，可能有一对对映体。对映体可由其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S顺序规则，或通过分子旋转偏振光平面并且命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)的方式来描述。手性化合物可以其单独的对映体或以其混合物的形式存在。包含相同比例的对映体的混合物称为“外消旋的混合物”。
“互变异构体”是指为特定化合物结构的可互换形式，并且氢原子和电子的位置发生变化的化合物。因此，两种结构可通过π电子与原子(通常为H)的移动而处于平衡。例如，烯醇与酮是互变异构体，因为它们迅速地通过酸或碱的处理而相互转变。互变异构现象的另一个示例为苯基硝基甲烷的酸和硝基形式，其同样通过酸或碱的处理而形成。
互变异构形式可能与所关注的化合物的最佳化学反应性和生物学活性的达到相关。
本发明的化合物也可作为“旋转异构体”存在，即，当导致不同构象的旋转被阻碍，导致从一个构象异构体至另一个的转变需克服旋转能垒时，产生的构象异构体。
本发明的化合物可能具有一个或多个非对称中心，此类化合物因此可作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为它们的混合物产生。
除非另外指明，在本说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括单独的对映体以及它们的外消旋的或其它方式的混合物。用于测定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域中是为人们所熟知。
在一个方面，本发明涉及式I的化合物：
Figure BDA0001292424050000131
以及其对映体或非对映体；
以及其药学上可接受的盐；
其中
环A是苯基或选自吡啶基、噻唑基和异喹啉基的杂芳环；其中当环A为噻唑基时，环A任选地被至多3个选自R1、R2、R3和R4的取代基取代，并且其中当环A为苯基、吡啶基或异喹啉基时，环A任选地被至多4个选自R1、R2、R3和R4的取代基取代；
R1为H、烷氧基、卤素、三唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基，其中三唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基任选地被至多两个选自卤素和烷基的取代基取代；
R2为H、烷基、烷氧基或卤素；
Z为NH、N–CH3、N–CH2CH3、N–CH2-环丙基、N-C(＝O)CH3、N–CH2CH2OCH3或O；
R3为H、烷基、烷氧基、卤素、三唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基，其中三唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基任选地被至多两个选自卤素、烷基、NO2和羟基-烷氧基的取代基取代；
R4为H或烷基；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成6元芳环或者5元或6元杂芳环；
R5为吡啶基、吡嗪基、苯并噁唑基、哒嗪基、萘啶基、嘧啶基、喹喔啉基、喹啉基或苯基，其中所述吡啶基、吡嗪基、苯并噁唑基、哒嗪基、萘啶基、嘧啶基、喹喔啉基、喹啉基或苯基任选地被至多两个选自卤素、烷氧基、羟甲基和烷基的取代基取代；
R6A和R6B独立地选自H、烷基、羟烷基、烷基-烷氧基、烷基-烷氧基-烷氧基或-CO2-烷基；并且
n为1或2。
在本发明的另一个实施方案中：
环A是苯基或选自吡啶基和噻唑基的杂芳环；其中当环A为噻唑基时，环A任选地被至多3个选自R1、R2、R3和R4的取代基取代，并且其中当环A为苯基或吡啶基时，环A任选地被至多4个选自R1、R2、R3和R4的取代基取代；
R1为H、烷氧基、卤素、三唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基，其中三唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基任选地被至多两个选自卤素和烷基的取代基取代；
R2为H、烷基、烷氧基或卤素；
Z为NH、N–CH3、N–CH2CH3、N–CH2-环丙基、N-C(＝O)CH3、N–CH2CH2OCH3或O；
R3为H、烷基、烷氧基、卤素、三唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基，其中三唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基任选地被至多两个选自卤素和烷基的取代基取代；
R4为H或烷基；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成6元芳环或者5元或6元杂芳环；
R5为吡啶基、吡嗪基、苯并噁唑基、哒嗪基、萘啶基或嘧啶基，其中所述吡啶基、吡嗪基、苯并噁唑基、哒嗪基、萘啶基或嘧啶基任选地被至多两个选自卤素、烷氧基、羟甲基和烷基的取代基取代；
R6A和R6B独立地选自H、烷基、羟烷基、烷基-烷氧基和烷基-烷氧基-烷氧基；并且
n为1或2。
在一些情况下，环A为苯环。在另外的情况下，环A为吡啶环。在其他情况下，环A为噻唑环。在一些实施方案中，环A为
Figure BDA0001292424050000151
其中X、Y、R3和R4如本文所定义。
在一个方面，本文提供了式II的化合物：
Figure BDA0001292424050000161
其中
X为N或CR1；
Y为N或CR2；条件是X和Y不同时为N；
R1为H、卤素、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基或吡啶基，其中三唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基或吡啶基任选地被至多两个选自卤素和烷基的取代基取代；
R2为H、烷基、烷氧基或卤素；
Z为NH或O；
R3为H、烷基、烷氧基、卤素、三唑基、嘧啶基、吡啶基或苯基，其中三唑基、嘧啶基、吡啶基或苯基任选地被至多两个选自卤素和烷基的取代基取代；
R4为H或烷基；
R5是吡啶基、吡嗪基或苯并噁唑基，其中所述吡啶基、吡嗪基或苯并噁唑基任选地被至多两个选自卤素、烷氧基、羟甲基和烷基的基团取代；
R6A和R6B独立地选自H、烷基、羟烷基、烷基-烷氧基和烷基-烷氧基-烷氧基；并且
n为1或2。
式I和式II的化合物的对映体和非对映体也在本发明范围内。式I和式II的化合物的药学上可接受的盐以及式I和式II的化合物的对映体和非对映体的药学上可接受的盐也在本发明范围内。式I和式II的化合物的同位素变体如氘代的式I和式II的化合物也在本发明范围内。
在优选的实施方案中，Z为NH。在其他实施方案中，Z为O。在其他优选的实施方案中，Z为NH、N–CH3、N–CH2CH3、N–CH2-环丙基、N-C(＝O)CH3或N–CH2CH2OCH3。
在优选的实施方案中，X为CR1并且Y为CR2。
在其它实施方案中，X为CR1并且Y为N。
在其它实施方案中，X为N并且Y为CR2。
在其中X为CR1的那些实施方案中，例如当X为CR1并且Y为CR2，或X为CR1并且Y为N时，R1为H。在其他实施方案中，R1为烷氧基例如C1-6烷氧基，如甲氧基或乙氧基。
在其中X为CR1的那些实施方案中，例如当X为CR1并且Y为CR2，或X为CR1并且Y为N时，R1为卤素，优选F、Cl或Br。
在其中X为CR1的那些实施方案中，例如当X为CR1并且Y为CR2，或X为CR1并且Y为N时，R1为任选地被至多两个取代基取代的三唑基，所述取代基选自卤素和烷基，优选1,2,3-三唑基。在优选的实施方案中，1,2,3-三唑基通过2-位氮原子连接。在其它实施方案中，1,2,3-三唑基通过1-位氮原子连接。
在其中X为CR1的那些实施方案中，例如当X为CR1并且Y为CR2，或X为CR1并且Y为N时，R1为任选地被至多两个取代基取代的嘧啶基，所述取代基选自卤素和烷基，其可通过任何可用的原子连接。
在其中X为CR1的那些实施方案中，例如当X为CR1并且Y为CR2，或X为CR1并且Y为N时，R1为任选地被至多两个取代基取代的噁唑基，所述取代基选自卤素和烷基，其可通过任何可用的原子连接。
在其中X为CR1的那些实施方案中，例如当X为CR1并且Y为CR2，或X为CR1并且Y为N时，R1为任选地被至多两个取代基取代的异噁唑基，所述取代基选自卤素和烷基，其可通过任何可用的原子连接。
在其中X为CR1的那些实施方案中，例如当X为CR1并且Y为CR2，或X为CR1并且Y为N时，R1为任选地被至多两个取代基取代的噁二唑基，所述取代基选自卤素和烷基，其可通过任何可用的原子连接。所述噁二唑基基团可任选地被烷基例如甲基取代。在示例性实施方案中，取代的噁二唑基部分为被甲基取代的1,2,4-噁二唑基。
在其中X为CR1的那些实施方案中，例如当X为CR1并且Y为CR2，或X为CR1并且Y为N时，R1为任选地被至多两个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自卤素和烷基，其可通过任何可用的原子连接。所述吡啶基基团可任选地被烷基例如甲基或卤素取代。
在其中X为CR1的那些实施方案中，例如当X为CR1并且Y为CR2，或X为CR1并且Y为N时，R1为任选地被至多两个取代基取代的咪唑基，所述取代基选自卤素和烷基，其可通过任何可用的原子连接。所述咪唑基基团可任选地被烷基例如甲基或卤素取代。
在其中X为CR1的那些实施方案中，例如当X为CR1并且Y为CR2，或X为CR1并且Y为N时，R1为任选地被至多两个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素和烷基，其可通过任何可用的原子连接。所述苯基基团可任选地被烷基例如甲基或卤素取代。
在其中X为CR1的那些实施方案中，例如当X为CR1并且Y为CR2，或X为CR1并且Y为N时，R1为任选地被至多两个取代基取代的吡唑基，所述取代基选自卤素和烷基，其可通过任何可用的原子连接。所述吡唑基基团可任选地被一个或两个C1-6烷基例如甲基取代。
在其中X为CR1的那些实施方案中，例如当X为CR1并且Y为CR2，或X为CR1并且Y为N时，R1为任选地被至多两个取代基取代的噻唑基，所述取代基选自卤素和烷基，其可通过任何可用的原子连接。
在其中X为CR1的那些实施方案中，例如当X为CR1并且Y为CR2，或X为CR1并且Y为N时，R1为任选地被至多两个取代基取代的哒嗪基，所述取代基选自卤素和烷基，其可通过任何可用的原子连接。
在其中Y为CR2的优选实施方案中，例如X为CR1并且Y为CR2，或X为N并且Y为CR2，R2为H。在其他实施方案中，R2为烷基例如C1-6烷基如甲基。
在其中Y为CR2的那些实施方案中，例如X为CR1并且Y为CR2，或X为N并且Y为CR2，R2为烷氧基例如C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基。
在其中Y为CR2的那些实施方案中，例如X为CR1并且Y为CR2，或X为N并且Y为CR2，R2为卤素，优选F、Cl或Br中的一个。
在优选的实施方案中，R3为H。在其他实施方案中，R3为烷基例如C1-6烷基如甲基。
在其它实施方案中，R3为烷氧基例如C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基。
在其它实施方案中，R3为卤素，优选F、Cl或Br。
在其它实施方案中，R3为三唑基，优选1,2,3-三唑基。在优选的实施方案中，1,2,3-三唑基通过2-位氮原子连接。在其它实施方案中，1,2,3-三唑基通过1-位氮原子连接。
在优选的实施方案中，R4为H。在其他实施方案中，R3为烷基例如C1-6烷基如甲基。
在另选的实施方案中，R3和R4与它们所连接的原子一起形成6元芳环。
在其它实施方案中，R3和R4与它们所连接的原子一起形成5元杂芳环。优选地，所述5元杂芳环包含一个氮原子。
在其它实施方案中，R3和R4与它们所连接的原子一起形成6元杂芳环。优选地，所述6元杂芳环包含一个氮原子。
在本发明的一些实施方案中，R5为任选地被一个或两个取代基取代的苯环，所述取代基独立地选自烷基、氰基、烷氧基、和卤素，或选自烷基和卤素。在本发明的一些实施方案中，R5为杂芳环。在一些此类实施方案中，R5为任选地被一个或两个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自烷基、氰基、烷氧基、和卤素，或选自烷基和卤素。在优选的实施方案中，R5为吡啶基，其可通过任何可用原子连接，任选地被卤素(优选F、Cl或Br)或烷基取代。在一些实施方案中，烷基被一个或多个卤素原子取代。优选的取代的烷基基团为三卤代烷基如三氟甲基。其它取代的烷基基团包括二氟甲基或一氟甲基。优选地，R5为在任何可用位置处被三氟甲基取代的吡啶基。
在优选的实施方案中，R5为吡嗪基，其可通过任何可用原子连接，任选地被卤素(优选F、Cl或Br)或烷基取代。在一些实施方案中，烷基被一个或多个卤素原子取代。优选的取代的烷基基团为三卤代烷基如三氟甲基。其它取代的烷基基团包括二氟甲基或一氟甲基。优选地，R5为在任何可用位置处被三氟甲基取代的吡嗪基。
在优选的实施方案中，R5为嘧啶基，其可通过任何可用原子连接，任选地被卤素(优选F、Cl或Br)或烷基取代。在一些实施方案中，烷基被一个或多个卤素原子取代。优选的取代的烷基基团为三卤代烷基如三氟甲基。其它取代的烷基基团包括二氟甲基或一氟甲基。优选地，R5为在任何可用位置处被三氟甲基取代的嘧啶基。
在其它实施方案中，R5为苯并噁唑基，其可通过任何可用原子连接，任选地被卤素(优选F、Cl或Br)或烷基取代。在一些实施方案中，烷基被一个或多个卤素原子取代。优选的取代的烷基基团为三氟甲基。其它取代的烷基基团包括二氟甲基或一氟甲基。优选地，R5为在任何可用位置处被三氟甲基取代的苯并噁唑基、哒嗪基或萘啶基。
在其它实施方案中，R5为哒嗪基，其可通过任何可用原子连接，任选地被卤素(优选F、Cl或Br)或烷基取代。在一些实施方案中，烷基被一个或多个卤素原子取代。优选的取代的烷基基团为三氟甲基。其它取代的烷基基团包括二氟甲基或一氟甲基。优选地，R5为在任何可用位置处被三氟甲基取代的苯并噁唑基、哒嗪基或萘啶基。
在其它实施方案中，R5为萘啶基，其可通过任何可用原子连接，任选地被卤素(优选F、Cl或Br)或烷基取代。在一些实施方案中，烷基被一个或多个卤素原子取代。优选的取代的烷基基团为三氟甲基。其它取代的烷基基团包括二氟甲基或一氟甲基。优选地，R5为在任何可用位置处被三氟甲基取代的苯并噁唑基、哒嗪基或萘啶基。
在优选的实施方案中，n为1。在其它实施方案中，n为2。
在式I的一些实施方案中，其中化合物具有式II的结构，X为C，R1为H并且R3如上文针对式II所定义，优选地，R3为三唑基、噁唑基、吡啶基或嘧啶基。在式I的其他实施方案中，其中化合物具有式II的结构，R3为H并且R1如上文针对式II所定义，优选地，R1为三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或嘧啶基。
在式I的一些实施方案中，其中化合物具有式II的结构，所述基团
Figure BDA0001292424050000201
包括吡啶基基团，优选地，X为N，Y为C-R2，R3为环，该环选自三唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基；优选三唑基或吡啶基或嘧啶基；R4为H或烷基，优选甲基；Z为NH或O，优选O；优选NH，R5为杂芳基，优选吡啶基或吡嗪基。在一些此类实施方案中，R3为相对于式II中的羰基基团位于邻位的环，并且R4相对于式II中的羰基基团位于邻位、间位或对位，优选地，R4位于邻近R3的间位。在一些其他此类实施方案中，R3为相对于式II中的羰基基团位于邻位的环，并且R4相对于式II中的羰基基团位于邻位、间位或对位，优选地，R4位于不邻近R3的间位。R3和R5可如上文所述任选地被取代。
在式I的一些实施方案中，其中化合物具有式II的结构，所述基团
Figure BDA0001292424050000211
包括吡啶基基团，优选地，Y为N，X为C-R1，R1为环，该环选自三唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基；优选三唑基或吡啶基或嘧啶基；R4为H或烷基，优选甲基；Z为NH或O，优选O；优选NH，R5为杂芳基，优选吡啶基或吡嗪基。在一些此类实施方案中，R1为相对于式II中的羰基基团位于邻位的环，并且R4相对于式II中的羰基基团位于邻位、间位或对位，优选地，R4位于邻近R1的间位。在一些其他此类实施方案中，R1为相对于式II中的羰基基团位于邻位的环，并且R4相对于式II中的羰基基团位于邻位、间位或对位，优选地，R4位于不邻近R1的间位。R1和R5可如上文所述任选地被取代。
在式I的一些实施方案中，其中化合物具有式II的结构，所述基团
Figure BDA0001292424050000212
包括苯基基团，优选地，X和Y为C-R1和C-R2，R3为环，该环选自三唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基；优选邻位的三唑基或吡啶基或嘧啶基；R4为H或烷基，优选甲基；Z为NH或O，优选O；优选NH，R5为杂芳基，优选吡啶基或吡嗪基。在一些此类实施方案中，R3为相对于式II中的羰基基团位于邻位的环，并且R4相对于式II中的羰基基团位于邻位、间位或对位，优选地，R4位于邻近R3的间位。在一些其他此类实施方案中，R3为相对于式II中的羰基基团位于邻位的环，并且R4相对于式II中的羰基基团位于邻位、间位或对位，优选地，R4位于不邻近R3的间位。R3和R5可如上文所述任选地被取代。
对于上文针对式I和式II所述的任何实施方案，在一种情况下，R6A为H且R6B选自烷基、CH2卤素、CH2-OH和CH2-烷氧基，或者R6B选自甲基、乙基、CH2-F、CH2-OH和CH2-OCH3。在另一种情况下，R6B为H且R6A选自烷基、CH2卤素、CH2-OH和CH2-烷氧基，或者R6B选自甲基、乙基、CH2-F、CH2-OH和CH2-OCH3。在另一种情况下，R6A和R6B独立地选自H、CH3、CH2-CH3、CH2-CH(CH3)2、CH2-F、CH2-OH、CH2-OCH3和CH2-OCH2-OCH3。在又一种情况下，R6A和R6B独立地选自H、CH3、CH2-F、CH2-OH和CH2-OCH3。在一些此类实施方案中，R6A和/或R6B中的一个或多个氢原子被氘置换。
对于上文针对式I和式II所述的任何实施方案，在一组实施方案中，
Figure BDA0001292424050000221
选自实施例1-155或实施例1-80的部分。对于上文针对式I和式II所述的任何实施方案，在一组实施方案中，-Z-R5选自实施例1-155或实施例1-80的部分。对于上文针对式I和式II所述的任何实施方案，在一组实施方案中，环A、R1、R2、R3和R4选自实施例1-155或实施例1-80的部分。在一个方面，本文提供的是选自实施例1-80的化合物。在一个方面，本文提供的是选自实施例81-155的化合物。在一个方面，本文提供的是选自以下的化合物：
Figure BDA0001292424050000222
Figure BDA0001292424050000231
Figure BDA0001292424050000241
Figure BDA0001292424050000251
Figure BDA0001292424050000261
Figure BDA0001292424050000271
在另一个方面，本文提供的是选自以下的化合物：
Figure BDA0001292424050000281
Figure BDA0001292424050000291
Figure BDA0001292424050000301
Figure BDA0001292424050000311
在另一个方面，本文提供的是选自以下的化合物：
Figure BDA0001292424050000312
Figure BDA0001292424050000321
Figure BDA0001292424050000331
Figure BDA0001292424050000341
Figure BDA0001292424050000351
在另一个方面，本文提供的是选自以下的化合物：
Figure BDA0001292424050000352
本文考虑了上述针对各种变量的组的任何组合。在整个说明书中，本领域技术人员选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
本发明涉及使用本文所述化合物治疗被诊断为或患有由食欲素受体活性介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法。这些方法通过向受试者施用本发明的化合物而实现。在一些实施方案中，本文所述化合物对食欲素-1受体活性具有选择性。在一些实施方案中，本文所述化合物对食欲素-1受体活性比对食欲素-2受体活性更具选择性。
由食欲素受体活性介导的疾病、障碍和病症包括睡眠-清醒周期障碍(例如，失眠症、不宁腿综合征、时差反应、扰乱的睡眠、继发于神经障碍的睡眠障碍等)、嗜睡病、精神分裂症、疼痛综合征(例如，纤维肌痛、神经病理性疼痛、背部和关节疼痛等)、神经系统病症(例如，紧张症、帕金森氏病、妥瑞氏综合征)、妄想、痴呆、超重、肥胖或者与超重或肥胖相关的病症(例如胰岛素抗性、II型糖尿病、高血脂症、胆石、呼吸困难)、低重和相关病症(如停经和相关不孕症、和饮食障碍如厌食症和暴食症)、睡眠呼吸中止症、静脉曲张、骨关节炎、低血压、心动过缓和与其相关的心力衰竭、心律失常(如高血压、心动过速)、心绞痛、急性心力衰竭、溃疡、肠易激综合征、腹泻、胃食道逆流、情绪障碍(例如惊恐障碍、焦虑、焦虑抑郁症、躁狂症、抑郁症、躁郁症等)、创伤后应激障碍、注意力缺陷障碍、认知缺陷、妄想、痴呆、药物滥用或带有应激诱导的过度觉醒状态成分的精神障碍。
本发明的化合物尤其适用于治疗情绪障碍、应激相关障碍(例如，创伤后应激障碍)、注意力缺陷障碍、认知缺陷或药物滥用。
在一个方面，本发明的化合物尤其适于治疗情绪障碍。情绪障碍的非限制性示例包括与焦虑相关的情绪障碍、抑郁症、与惊恐相关的情绪障碍、与压力相关的情绪障碍等。在另一方面，本发明的化合物适于治疗创伤后应激障碍、惊恐障碍、注意力缺陷障碍、认知缺陷、或药物滥用(如吗啡滥用、可卡因滥用、酒精滥用等)。应当理解，某些障碍诸如例如抑郁症和/或精神分裂症和/或药物滥用和/或认知损害也具有与其相关的焦虑和/或惊恐和/或压力的元素，并且治疗此类病症和/或病症的组合也属于本文所示的实施方案的范围之内。在一些实施方案中，有利的是，本发明化合物治疗情绪障碍(如焦虑)，具有较弱的伴随镇静作用和/或具有较弱的对睡眠的影响(例如减弱的醒觉作用)。在一个实施方案中，本发明的化合物尤其适于治疗焦虑性抑郁症。在另一个实施方案中，本发明的化合物尤其适于治疗惊恐、精神分裂症和药物滥用。在另外的实施方案中，本文所述的化合物适于用应激诱导的过度觉醒状态成分治疗精神病学障碍。
睡眠障碍包括但不限于睡眠-觉醒转换障碍、不宁腿综合征、失眠症、时差反应、扰乱的睡眠以及继发于神经障碍和/或情绪障碍(例如，焦虑、抑郁症、嗜睡病、精神分裂症)和疼痛综合征(例如，纤维肌痛、神经性疼痛)的睡眠障碍。
代谢障碍包括但不限于超重或肥胖以及与超重或肥胖相关的病症(如胰岛素抗性、II型糖尿病或高血脂症)。本文提供的一些实施方案是用于治疗胆石、咽峡炎、高血压、呼吸困难、心动过速、不孕症、睡眠呼吸中止症、背部和关节疼痛、静脉曲张以及骨关节炎的方法。
神经障碍包括但不限于帕金森氏病、阿兹海默症、妥瑞氏综合征、紧张症等。
在根据本发明的治疗方法中，将治疗有效量的根据本发明的药剂施用于患有或被诊断为此类疾病、障碍或病症的受试者。“治疗有效量”是指足以总体上在需要对指定疾病、障碍或病症进行此类治疗的患者中产生所期望治疗或预防有益效果的量或剂量。本发明的化合物的有效量或剂量可通过常规方法确定，该方法诸如建模、剂量递增研究或临床试验，以及通过考虑常规因素来确定，如施用或药物递送的方式或途径，化合物的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和病程，受试者之前进行和现在进行的疗法，受试者的健康状况和对药物的反应，以及主治医师的判断。剂量的示例为约0.001至约200mg化合物/kg受试者体重/天的范围，优选地约0.05至100mg/kg/天的范围，或者约1至35mg/kg/天的范围，以单一剂量单位或分开剂量单位的形式(例如BID、TID、QID)。对于70-kg的人，适宜剂量的示例性范围为约0.05至约7g/天，或约0.2至约2.5g/天。
一旦患者的疾病、障碍或病症发生改善，可将剂量调整为预防性或维持性的治疗。例如，施用的剂量或频次或者这两方面可根据症状而降低到能维持期望的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已减轻到适当的水平，则可停止治疗。然而，患者可能因症状的任何复发而需要长期的间歇性治疗。
另外，本发明的化合物可与另外的活性成分组合用于治疗上述病症。另外的活性成分可单独与本发明化合物共同施用，或者与此类试剂一起包括在根据本发明的药物组合物中。在一个示例性的实施方案中，另外的活性成分是那些已知或被发现能有效治疗由食欲素活性介导的病症、障碍或疾病的活性成分，如另一种食欲素调节剂或者对另一个与特定病症、障碍或疾病相关的目标有活性的化合物。所述组合可用于提高功效(例如通过在组合中包含可增强根据本发明所述的活性剂的效力或有效性的化合物)，降低一种或多种副作用，或者降低根据本发明所述的活性剂的所需剂量。
本发明的化合物单独使用或者与一种或多种附加活性成分组合使用，以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含：(a)有效量的至少一种根据本发明所述的化合物；和(b)药学上可接受的赋形剂。
包含一个或多个剂量单位的活性剂的药物组合物的递送形式，可用本领域技术人员已知的或者可利用的适宜药物赋形剂和配混技术进行制备。所述组合物在本发明方法中可通过适宜的递送途径施用，如通过口服途径、肠胃外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用，或者通过吸入施用。
制剂可为片剂、胶囊剂、囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，将所述组合物配制成供静脉输注、局部施用或口服施用。
对于口服施用，本发明的化合物可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液、乳液或悬浮液提供。为制备口服组合物，可将化合物配制成能产生例如约0.05至约100mg/kg/天或者约0.05至约35mg/kg/天或者约0.1至约10mg/kg/天的剂量。例如，通过每天给药一次、两次、三次或四次，可实现约5mg至5g的总日剂量。
口服片剂可包括与药学上可接受的赋形剂混合在一起的根据本发明的化合物，所述赋形剂例如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨醇等。示例性液态口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(当存在时)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用材料诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。
用于口服施用的胶囊剂包括硬明胶胶囊剂和软明胶胶囊剂。为制备硬明胶胶囊剂，可将本发明化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊剂可通过将本发明化合物与水、油(如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
用于口服施用的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式，或者可冻干或作为干燥制品呈现，供临用前用水或其它适宜媒介物进行重构。此类液体组合物可任选地包含：药学上可接受赋形剂诸如悬浮剂(例如山梨糖醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水媒介物，如油(例如杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇、或水；防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，或者山梨酸)、润湿剂诸如卵磷脂；以及矫味剂或着色剂(如果需要)。
本发明的活性剂还可通过非口服途径施用。例如，组合物可配制成栓剂供直肠施用。对于胃肠外使用，包括静脉内途径、肌肉内途径、腹膜内途径或皮下途径，本发明的化合物可以无菌水溶液剂或混悬剂的形式提供，这些形式被缓冲至适当的pH和等渗性或者在胃肠外可接受的油中。合适的含水媒介物包括林格溶液和等渗氯化钠。此类形式将以单位剂量形式呈现，诸如安瓿或一次性注射装置，以多剂量形式呈现，诸如可从其中抽取适当剂量的小瓶，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物形式呈现。示例性的输注剂量可为约1至1000μg化合物/kg/分钟的范围，与药物载体混合在数分钟至数天的时间里输注。
对于局部施用，化合物可与药物载体混合在一起，药物与载体的浓度比为约0.1％至约10％。另一种施用本发明化合物的方式可采用贴剂来实现透皮递送。
另选地，本发明的化合物可在本发明方法中通过鼻内途径或口服途径(例如在还含有合适载体的喷剂中)，经由吸入施用。
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。本领域技术人员将认识到，为获得本文的多种化合物，可适当地选择原料，使得在根据需要进行保护或不保护的情况下，在整个反应方案中将携带最终需要的取代基，以得到所期望的产物。另选地，可能需要或者希望采用适宜的基团代替最终期望的取代基，所述适宜的基团可经历整个反应方案，并且在适当情况下用所期望的取代基替换。除非另外指明，否则变量均如上文针对式I所定义。反应可在熔点和溶剂的回流温度之间进行，并且优选在0℃和溶剂的回流温度之间进行。可使用传统加热或微波加热来加热反应。反应还可在密闭压力容器中在溶剂的正常回流温度以上进行。
具有结构
Figure BDA0001292424050000401
的示例性中间体的合成描述于下文方案1-5以及下文实施例部分(中间体A-1至A-32)中。
方案1
Figure BDA0001292424050000402
式(IIIa)和(IIIb)的中间体化合物可如方案1中所述，由可商购获得的或可合成获得的式(A)的化合物制得，其中R3A、R4A为-H、卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基，或者R3A和R4A与它们所连接的原子一起形成6元芳环或6元杂芳环，并且X和Y如上式I中所定义。式(IIa)和(IIb)的化合物通过在K2CO3存在下，在DMF或二氧杂环己烷中，在约60℃至约100℃范围内的温度下，使式(A)的化合物与可商购获得的1,2,3-三唑反应获得。式(IIIa)和(IIIb)的化合物通过在碱如NaOH存在下，在溶剂如EtOH中，在约80℃至约100℃范围内的温度下，使式(IIa)或(IIb)的化合物反应获得。本领域技术人员将认识到，1,2,3-三唑可以定义为2H-[1,2,3]三唑和1H-[1,2,3]三唑的两种互变异构体形式存在，从而解释了(IIIa)和(IIIb)的形成。本领域技术人员将认识到可以分离式(IIIa)和(IIIb)的化合物(例如通过柱色谱法或制备型HPLC)。
方案2
Figure BDA0001292424050000411
如方案2所示，可由可商购获得的或可合成获得的式(IVa-c)的化合物，制备式(III)的中间体化合物。式(Va)和(Vb)的化合物通过在例如碘化铜(I)、Cs2CO3和反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺的存在下，在例如DMF或二氧杂环己烷溶液中，在约60℃至约120℃范围内的温度下，使式(IVa)、(IVb)和(IVc)的化合物(其中Hal为–Br或–I；W为CO2H、CO2烷基或CN，并且R3A和R4A为-H、卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基，或者R3A和R4A与它们所连接的原子一起形成6元芳环或6元杂芳环，并且X和Y如上式I中所定义)与可商购获得的1,2,3-三唑反应获得。式(IVc)的化合物可通过在碱如K2CO3存在下，在溶剂如DMF中，用例如烷基碘处理，转变成相应的酯(Vb)。式(III)的化合物通过在碱如NaOH存在下，在溶剂如EtOH中，在约80℃至约100℃范围内的温度下，使式(Va)和(Vb)的化合物反应获得。本领域技术人员将认识到，1,2,3-三唑可以定义为2H-[1,2,3]三唑和1H-[1,2,3]三唑的两种互变异构体形式存在，从而式(Va)、(Vb)和(III)的化合物也可作为N1连接的变体存在(结构未示出)。应当理解，(Va)和(Vb)中的杂环不限于三唑，并且可为任何其它适宜的杂环。
方案3
Figure BDA0001292424050000421
如方案3中所示，可由可商购获得的或可合成获得的式(VI)的化合物制备式(IX)的中间体化合物，其中R3A、R4A为-H、卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基，或者R3A和R4A与它们所连接的原子一起形成6元芳环或6元杂芳环，并且X和Y如上式I中所定义，G为SnBu3或4,4,5,5-四甲基-1，二氧环戊硼烷，并且HAL为Cl或Br，优选Br。式(VIII)的化合物通过在催化剂诸如1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯和碱如Na2CO3存在下，在溶剂如2-MeTHF或THF中，在约60℃至约90℃范围内的温度下，使式(VI)的化合物与可商购获得的(VII)反应获得。式(IX)的化合物通过在碱如NaOH存在下，在溶剂如MeOH中，在约80℃至约100℃范围内的温度下，或在酸如H2SO4存在下，在溶剂如H2O中，在约80℃至约100℃范围内的温度下，使式(VIII)的化合物反应获得。应当理解，(VII)中的杂环不限于嘧啶，并且可为任何其它适宜的杂环。
方案4
Figure BDA0001292424050000422
如方案4所示，由可商购获得的或可合成获得的式(X)的化合物制备式(XII)的中间体化合物，其中R2B为-H、-C1-4烷基或-C1-4烷氧基，或者R2B为-H、卤素、-C1-4烷基或-C1-4烷氧基，并且HAL为卤素，优选Cl或Br。式(XI)的化合物通过在催化剂如Pd(dppf)Cl2和碱如Na2CO3存在下，在溶剂如2-MeTHF中，在约75℃至约150℃范围内的温度下，使式(X)的化合物与可商购获得的(VII)反应获得。式(XII)的化合物通过在碱如NaOH存在下，在溶剂如MeOH中，在约80℃至约100℃范围内的温度下，使式(XI)的化合物反应制得。应当理解，(XI)中的杂环不限于嘧啶并且可为任何其它适宜的杂环。
方案5
Figure BDA0001292424050000431
式(XVII)的中间体化合物可如方案5中所述，由可商购获得的或可合成获得的式(XIII)的化合物制得，其中Hal为Br或I；并且其中R3A和R4A为-H、卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基，或者R3A和R4A与它们所连接的原子一起形成6元芳环或6元杂芳环；并且X如上式I中所定义。式(XIVa)的化合物可通过在溶剂诸如MeOH中，用例如亚硫酰氯处理，转变成相应的酯(XIVb)。式(XVI)的化合物通过在催化剂如Pd(Ph3P)4和碱如Na2CO3存在下，在溶剂如DME和H2O的混合物中，在约100℃至约150℃范围内的温度下，使式(XIVb)的化合物与可商购获得的式(XV)化合物反应获得，其中L为杂环如吡唑、吡啶基或噁唑或本文所述的任何其它杂环；G为SnBu3或4,4,5,5-四甲基-1，二氧环戊硼烷，并且R1A和R2A为-H、-C1-4烷基或-C1-4烷氧基，或者R1A和R2A为-H、卤素、-C1-4烷基或-C1-4烷氧基。式(XVII)的化合物通过在碱如NaOH存在下，在溶剂如MeOH中，在约80℃至约100℃范围内的温度下，使式(XVI)的化合物反应获得。
方案6
Figure BDA0001292424050000441
方案6中式(XVIII)的中间体化合物(其中PG1为H、苄基(Bn)等，并且R6A和R6B如式I所定义)可容易地如以下方法制备：S.Larsen等人，J.Am.Chem.Soc.1985，107，1768-1769。通过烯烃的硼氢化/氧化顺序从(XVIII)获得化合物(XIX)以获得羟基基团；然后进行例如钯介导的氢解以除去PG1；并且随后保护胺盐，其中PG2是胺保护基团如Boc基团等。或者，可保护化合物(XVIII)的游离胺中间体，得到其中PG2为Boc的式(XIX)化合物等。使用氧化剂如IBX、SO3-吡啶、Swern条件[(COCl)2、DMSO、Et3N]等在约-78℃至室温(约23℃)的范围内的温度下氧化溶于溶剂例如EtOAc、DMSO、DCM等中的化合物(XIX)的羟基，得到式(XX)的化合物。在优选的实施方案中，其中PG1为苄基的式(XX)化合物用例如BH3-Me2S处理，然后用H2O2和NaOH处理以获得羟基基团，例如，使用溶于MeOH中的氢气(1atm)和Pd/C在60℃下钯介导的氢解得到胺盐。然后用例如Boc2保护胺盐中间体，得到式(XIX)化合物。化合物(XIX)在85℃下用例如溶于溶剂例如EtOAc中的IBX氧化，得到式(XX)化合物。使用SFC色谱从(XX)获得式(+)-(XX)和(-)-(XX)的富含对映体的化合物，其中PG2为Boc，其中流动相通常为CO2/iPrOH的混合物。
式(XXI)的化合物(其中Z为OH)通过在溶剂如THF、MeOH、DCM等中，在约-78℃至室温(约23℃)范围内的温度下用还原剂如L-三仲丁基硼氢化锂、NaBH4等还原([R])式(XX)的化合物中的酮获得。使用SFC色谱法将式(XXI)化合物分解成式(+)-(XXI)和(-)-(XXI)的单独对映体，其中流动相通常为CO2/iPrOH的混合物。或者，式(+)-(XXI)和(-)-(XXI)的对映体纯化合物可分别来自(+)-(XX)和(-)-(XX)在上述针对式(XXI)化合物的条件下的反应，其中Z为OH。
式(XXI)的化合物(其中Z为NH2)通过使式(XX)的化合物与胺NH2-Q(其中Q为OH或Bn)反应，然后在溶剂如MeOH等中用适宜还原剂如NaBH4(具有或不具有金属盐添加剂如NiCl2等)、Raney Ni(H2atm)、Zn(BH4)2等还原相应的肟或亚胺而获得。在具体实施方案中，由式(XX)的化合物与胺NH2-Q(其中Q为OH)反应获得的肟中间体通过在室温(约23℃)至回流范围内的温度下，使式(XX)的化合物与可商购获得的羟胺盐酸盐和三乙胺的EtOH溶液反应获得。用NaBH4与NiCl2的组合，在MeOH中还原肟中间体，以获得式(XXI)的化合物，其中Z为NH2。式(+)-(XXI)和(-)-(XXI)的对映体纯化合物可分别来自(+)-(XXI)和(-)-(XXI)在上述针对式(XXI)化合物的条件下的反应，其中Z为NH2。
方案7
Figure BDA0001292424050000451
方案7中式(XXII)的中间体化合物(其中PG1为H、苄基(Bn)、甲基苄基等，并且R6A和R6B如式I所定义)可容易地如以下方法制备：P.Bailey等人，Tet.Asymm.1991，2，1263-1282。式(XXIII)化合物(其中n为1或2，PG1为H、苄基(Bn)、甲基苄基等)由式(XXII)化合物(其中R6A为CO2Et并且R6B为H，或者R6A为H并且R6B为CO2Et)通过使用还原剂如LAH、Dibal-H或LiBH4等在0℃至70℃范围内的温度下在溶剂如Et2O、THF、DCM等中还原酯而得到。化合物(XXIV)可容易地由化合物(XXIII)通过在溶剂如DCM、DMF等中用亲核氟化剂如
Figure BDA0001292424050000461
等在0℃至室温(约23℃)范围内的温度下进行处理而制得。或者，式(XXIII)化合物中羟基的活化可接着用亲核试剂(如H、烷基、卤素等)进行亲核置换。化合物(XXV)通过烯烃的硼氢化/氧化顺序由(XXIV)得到，以获得羟基基团；然后进行例如一锅钯介导的氢解和保护基“交换”(例如苄基交换为Boc)。使用氧化剂如IBX、SO3-吡啶、Swern条件[(COCl)2、DMSO、Et3N]等在-约78℃至室温(约23℃)范围内的温度下在溶剂如EtOAc、DMSO、DCM等中氧化式(XXV)化合物的羟基，得到式(XXVI)的化合物。在优选的实施方案中，式(XXIV)的化合物(其中PG1为苄基)用例如BH3处理，然后用H2O2和NaOH处理，以获得羟基基团，并且例如使用氢气(1atm)和Pd/C和Boc2O，在EtOH中，在室温(约23℃)下一锅钯介导氢解，将苄基交换为Boc基团，得到式(XXV)的化合物。化合物(XXV)在85℃下用例如IBX在溶剂如EtOAc中氧化，得到式(XXVI)化合物。
式(XXVII)的化合物(其中Z为OH)通过在溶剂如THF、MeOH等中，在约-78℃至室温(约23℃)范围内的温度下用还原剂如L-三仲丁基硼氢化锂、NaBH4等还原([R])式(XXVI)的化合物中的酮获得。
式(XXVII)的化合物(其中Z为NH2)通过使式(XXVI)的化合物与胺NH2-Q(其中Q为OH或Bn)反应，然后在溶剂如MeOH等中用适宜还原剂如NaBH4(具有或不具有金属盐添加剂如NiCl2等)、Raney Ni(H2atm)、Zn(BH4)2等还原相应的肟或亚胺而获得。在具体实施方案中，由式(XXVI)的化合物与胺NH2-Q(其中Q为OH)反应获得的肟中间体通过在室温(约23℃)至回流范围内的温度下，使式(XXVI)的化合物与可商购获得的羟胺盐酸盐和三乙胺的EtOH溶液反应而获得。用NaBH4与NiCl2的组合，在MeOH中还原肟中间体，以获得式(XXVII)的化合物，其中Z为NH2。
方案8
Figure BDA0001292424050000471
根据方案8，式(XXIX)的化合物(其中Z为O或NH，并且R6A和R6B如式I所定义)通过式(XXVIII)的化合物与化合物R5-U的SNAr反应或金属介导的交叉偶联反应获得；其中R5-U为适宜的可商购获得的或可合成获得的卤素取代的杂芳基化合物，其中R5定义于上文式I中，并且U为F、Cl、Br、I或OTf。式(XXIX)的化合物(其中Z为O)通过在碱如NaH、K2CO3等存在下，在溶剂如DMF中，在室温(约23℃)至约90℃范围内的温度下，使式(XXVIII)的化合物(其中Z为OH)与如上所述的化合物R5-U进行SNAr偶联而获得。在优选的实施例中，所述碱为NaH，并且所述溶剂为DMF。式(XXIX)的化合物(其中Z为NH)通过在钯催化剂、膦配体如BINAP等、碱如NaOtBu等存在下，在溶剂如甲苯、DME和DMF中，在室温(约23℃)至约100℃范围内的温度下，使式(XXVIII)的化合物(其中Z为NH2)与如上所述的化合物R5-U进行金属介导的交叉偶联而获得。在优选的实施方案中，钯催化剂为Pd(OAc)2，配体为BINAP，碱为NaOtBu，并且溶剂为甲苯。另选地，式(XXIX)的化合物(其中Z为NH)通过在碱如NaH、K2CO3等存在下，在溶剂如DMF中，在室温(约23℃)至约90℃范围内的温度下，使式(XXVIII)的化合物(其中Z为NH2)与如上所述的化合物R5-U进行SNAr偶联而获得。在优选的实施方案中，碱为K2CO3并且溶剂为DMF。使用本领域技术人员已知的方法，除去式(XXIX)的化合物中的PG(其中PG为Boc、Bn、甲基苄基等)，以获得式(XXX)的化合物。在优选的实施方案中，其中式(XXIX)的化合物中的PG为Boc，并且Z为O或NH，用例如HCl的二氧杂环己烷溶液处理，以获得式(XXX)的化合物。
式(XXXII)的化合物通过在酰胺键形成条件下使式(XXX)的化合物与式(XXXI)的化合物反应，由式(XXX)的化合物获得。式(XXXI)的化合物(其中X、Y、R3和R4如式I中定义)是可商购获得的、所述的或可合成获得的适宜取代的芳基或杂芳基羧酸或羧酸盐。作为游离碱或酸式盐的式(XXX)的化合物通过在脱水剂如HOBt/EDAC、CDI、HATU、HOAT、T3P；适当选择的碱如DIPEA、TEA存在下；在有机溶剂或其混合物如甲苯、ACN、EtOAc、DMF、THF、DCM中，与式(XXXI)的化合物反应，获得式(XXXII)的化合物。在尤其优选的实施方案中，使用例如脱水剂HATU、碱DIPEA、和溶剂DMF；或脱水剂T3P、碱Et3N和溶剂混合物DCM/DMF，获得式(XXXII)的化合物。另选地，本领域技术人员可在式(XXXI)的化合物与式(XXX)的化合物形成酰胺之前，将式(XXXI)的化合物转化成对应的酰氯或活化的酯。
方案9
Figure BDA0001292424050000481
根据方案9，式(XXXIV)化合物(其中Z为O或NH；X、R6A、R6B和R5如式I中所定义，T为I或Br，并且R7A为-H、卤素、-C1-4烷基或-C1-4烷氧基)由式(XXX)化合物通过使式(XXX)化合物与式(XXXIII)化合物在酰胺键形成条件下反应得到。式(XXXIII)化合物(其中X如式I中所定义，T为I或Br，并且R7A为-H、卤素、-C1-4烷基或-C1-4烷氧基)是可商购获得的、如上所述或合成可获得的适当取代的芳基或杂芳基羧酸或酸式盐。应当理解，在某些实施方案中，R7A对应于式I中所定义的R2或R3或R4。作为游离碱或酸式盐的式(XXX)的化合物通过在脱水剂如HOBt/EDAC、CDI、HATU、HOAT、T3P；适当选择的碱如DIPEA、TEA存在下；在有机溶剂或其混合物如甲苯、ACN、EtOAc、DMF、THF、DCM中，与式(XXXIII)的化合物反应，获得式(XXXIV)的化合物。在尤其优选的实施方案中，使用例如脱水剂HATU、碱DIPEA、和溶剂DMF；或脱水剂T3P、碱Et3N和溶剂混合物DCM/DMF，获得式(XXXIV)的化合物。通过在溶剂如DME或甲苯中，在Pd催化剂例如Pd(PPh3)4、添加剂或催化剂如碘化铜存在下，在微波加热条件下将式(XXXIV)化合物与式(XXXV)化合物偶联，得到式(XXXVI)的化合物。对于上述方案8和9，式(XXIX)、(XXX)、(XXXII)、(XXXIV)或(XXXVI)的化合物可被N-烷基化以提供另外的式I化合物，其中Z为N–CH3、N–CH2CH3、N–CH2-环丙基、N-C(＝O)CH3、N–CH2CH2OCH3等。
参照方案7-9，合成化合物(其中n为2)描述于实施例部分中，例如实施例74-80中。
在一组实施方案中，本文提供了实施例1-80的式I的化合物，其具有如实施例部分中所述的结构和名称。在另一组实施方案中，本文提供了实施例181-155的式I的化合物，其具有如下文实施例部分中所述的结构和名称。在又一组实施方案中，本文提供了实施例1-155的式I的化合物，其具有如下文实施例部分中所述的结构和名称。
实施例
缩写：
Figure BDA0001292424050000491
Figure BDA0001292424050000501
Figure BDA0001292424050000511
化学分析：
在获得下文实施例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。
除非另外指明，否则反应混合物均在室温(rt)和氮气气氛下进行磁力搅拌。在将溶液“干燥”的情况下，它们通常是用诸如Na2SO4或MgSO4之类的干燥剂进行干燥。在将混合物、溶液和萃取物“浓缩”的情况下，它们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。微波照射条件下的反应是在Biotage Initiator或CEM Corporation Discover仪器中进行的。
在化合物“经由硅胶色谱纯化”的情况下，使用预填充滤筒，用指定溶剂洗脱，在硅胶(SiO2)上进行正相快速柱色谱。
在化合物经由“Agilent制备方法X”纯化的情况下，所用方法为：
在具有XBridge C18 OBD柱(5μm,30×100mm)的Agilent 1100系列HPLC上进行制备性反相高效液相色谱(HPLC)，流动相为5％ACN于20mM NH4OH中，保持2分钟，然后在15分钟内阶升至5-99％ACN，接着在99％ACN下保持5分钟，流量为40mL/min。
或者
在具有XBridge C18 OBD柱(5μm,50×100mm)的Agilent 1100系列HPLC上进行制备性反相高效液相色谱(HPLC)，流动相为5％ACN于20mM NH4OH中，保持2分钟，然后在15分钟内阶升至5-99％ACN，接着在99％ACN下保持5分钟，流量为80mL/min。
本领域技术人员将认识到，根据反应和/或反应的后处理，可需要一种或多种方法的组合来纯化化合物，例如，硅胶柱色谱之后进行制备型反相高效液相色谱。本领域技术人员将认识到，本文提供的纯度数据在所用仪器的检测限内。因此，例如100％的纯度意味着在仪器的检测限内未检测到其他组分。
除非另外指明，否则质谱(MS)是在Agilent 1100系列MSD上使用电喷雾电离(ESI)，以正离子模式获得。计算的质量(calcd.)对应于精确质量。
在使用酸进行酰胺键偶联情况下，游离的酸或酸式盐可互换使用。在使用胺进行酰胺键偶联情况下，游离的碱或胺盐可互换使用。应当理解，酰胺偶联试剂可互换(例如，HBTU代替HATU)。
核磁共振(NMR)谱是在Bruker型DRX光谱仪上获得的。以下1H NMR数据的格式是：以四甲基硅烷为参照的低场化学位移(单位为ppm)(多重度，耦合常数J(单位为Hz)，积分)。多重度的定义如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。对于以旋转异构体混合物形式存在的化合物而言，示出比率而使总和为1，例如0.80:0.20。另选地，可以仅记录所示主要旋转异构体的1H NMR数据，或可记录一个或多个旋转异构体的数据，使总和小于1。应当理解，对于包含可交换质子的化合物而言，所述质子在NMR光谱中可能可见或可能不可见，这取决于用以运行NMR光谱的所选溶剂以及溶液中化合物的浓度。类似地，对于HPLC测定，除非另有说明，否则报告主要旋转异构体的数据。
使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或ACD/Name10.01版(Advanced Chemistry)来产生化学名。
符号(±)或R/S表示产物为外消旋的对映体和/或非对映体混合物。例如(2S,3R)的符号表示所描述的产物立体化学是基于已知的类似化合物和/或反应的立体化学。例如符号(2S*,3R*)表示产物是纯的且单一的非对映体，但是尚未确认其绝对立体化学，而是显示其相对立体化学。
实施例1-155适用于使用合成方案和实施例部分中描述的方法进行制备。
中间体
Figure BDA0001292424050000521
Figure BDA0001292424050000531
Figure BDA0001292424050000541
合成3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲腈(中间体A-2合成中的中间体)
Figure BDA0001292424050000551
向3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲腈(4.98g，19.1mmol)和2-溴嘧啶(3.85g，23mmol)的THF(96mL)溶液中，加入Na2CO3(6g，57.4mmol)，然后加入水(43mL)。将反应混合物用N2脱气10分钟。加入PdCl2(dtbpf)(374mg，0.57mmol)，并且将反应混合物在80℃下搅拌5h。将溶液冷却至室温，并且添加EtOAc和水的混合物。将水层用EtOAc萃取两次，并且将合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。通过将残余物溶于最少量的EtOAc中，然后加入己烷，使标题化合物沉淀。将固体过滤，用己烷洗涤并且干燥，以获得标题化合物(2.46g，64％)。C11H6FN3的MS(ESI)质量计算值为199.1；m/z实测值为200.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.02–8.91(m,2H),7.65(dt,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),7.51–7.43(m,1H),7.41(t,J＝4.9Hz,1H)。
中间体A-19：5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸。
Figure BDA0001292424050000552
步骤A：5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)氰基吡啶。向3-溴-5-甲基吡啶甲酸(1.5g，7.6mmol)的DMF(19mL)溶液中，加入K2CO3(1.2g，8.4mmol)和2H-1,2,3-三唑(440μL，7.6mmol)。将混合物在100℃下加热16h，冷却至室温并且用EtOAc(2X)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(5-60％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(490mg，35％)1H NMR(500MHz，氯仿-d)8.58–8.53(m,1H),8.29–8.24(m,1H),7.98(s,2H),2.54(s,3H)，和5-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)氰基吡啶(387mg，27％)。
步骤B：(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸钠)。向步骤A的标题化合物(489mg，2.6mmol)的EtOH(7mL)溶液中，加入4N NaOH(660μL，2.6mmol)。将混合物在100℃下加热24h，将反应混合物真空浓缩至白色固体，其无需进一步纯化即可用于后续步骤中。C9H8N4O2的MS(ESI)质量计算值为204.1；m/z实测值为205.0[M+H]+。
中间体A-20：2-(5-氟嘧啶-2-基)苯甲酸。
Figure BDA0001292424050000561
步骤A：5-氟-2-碘嘧啶。向2-氯-5-氟嘧啶(4mL，32mmol)的丙腈(33mL)溶液中，加入三甲基氯硅烷(12mL，97mmol)和碘化钠(15g，97mmol)，并且将反应混合物在150℃下加热1h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并且除去溶剂。残余物吸收于EtOAc和饱和NaHCO3溶液中。将有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。经由硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(2.82g，39％)。
步骤B：2-(5-氟嘧啶-2-基)苯甲腈。在微波小瓶中，将2-氰基苯基硼酸(500mg，3.40mmol)溶于THF(15mL)中，并且将反应混合物用N2脱气。然后，加入步骤A的标题化合物(915mg，4.08mmol)、Na2CO3(1.08g，10.2mmol)、水(5mL)和PdCl2(dtbpf)(CAS 95408-45-0)(89mg，0.14mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h，然后经由微波加热，在75℃下加热2h。将所述混合物冷却至室温，并且加入水和EtOAc。将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。粗产物经由硅胶色谱纯化(0-30％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(280mg，41％)。C11H6FN3的MS(ESI)质量计算值为199.1；m/z实测值为200.0[M+H]+。
步骤C：2-(5-氟嘧啶-2-基)苯甲酸。将步骤B的标题化合物(1.24g，6.22mmol)的H2SO4(6mL)和水(6mL)溶液在80℃下搅拌1h。然后将反应混合物冷却至0℃，并且将水相用DCM(2X)萃取。将20M NaOH(11mL)溶液加入到水层中，直至pH～3-4。水层再次用EtOAc和DCM萃取。将合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得标题化合物(672mg，50％)。C11H7FN2O2的MS(ESI)质量计算值为218.1；m/z实测值为219.1[M+H]+。
中间体A-21：3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯甲酸。
Figure BDA0001292424050000571
制备类似于中间体A-20，用(2-氰基-6-氟苯基)硼酸(CAS 656235-44-8)代替2-氰基苯基硼酸。C11H6F2N2O2的MS(ESI)质量计算值为236.0；m/z实测值为237.1[M+H]+。
中间体A-22：5-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯甲酸
Figure BDA0001292424050000572
制备类似于中间体A-20，用5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯甲腈代替2-氰基苯基硼酸。C11H6F2N2O2的MS(ESI)质量计算值为236.0；m/z实测值为237.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.68(s,2H),8.02–7.95(m,1H),7.65–7.59(m,1H),7.36–7.29(m,1H)。
中间体A-23:3-氟-5'-甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-羧酸
Figure BDA0001292424050000573
步骤A：3-氟-5'-甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-羧酸甲酯。在密封管中，将3-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(2.87g，6.9mmol)加入到搅拌的3-溴-5-甲基吡啶甲酸甲酯(1.46g，6.3mmol)、Pd(PPh3)4(367mg，0.3mmol)、碘化铜(I)(60mg，0.3mmol)和氯化锂(267mg，6.3mmol)的甲苯(19mL)溶液中，同时向溶液中鼓泡通入氮气。反应混合物在120℃下搅拌过夜，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。粗产物经由硅胶色谱纯化(0-4％MeOH的DCM溶液)，获得标题化合物(1.24g，79％)。C13H11FN2O2的MS(ESI)质量计算值为246.1；m/z实测值为247.0[M+H]+。
步骤B：3-氟-5'-甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-羧酸。向步骤A的标题化合物(1.24g，5mmol)的MeOH(15mL)的悬浮液中，加入1M NaOH(7.5mL，7.5mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜，然后蒸发溶剂。加入6N HCl至pH＝3-4。产物用DCM/MeOH(9:1)的混合物萃取。将有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。将粗产物经由硅胶色谱纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)，获得标题化合物(504mg，42％)。C12H9FN2O2的MS(ESI)质量计算值为232.1；m/z实测值为233.0[M+H]+。
Figure BDA0001292424050000581
Figure BDA0001292424050000591
中间体A-29:5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶甲酸锂。
Figure BDA0001292424050000592
步骤A：5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶甲酸甲酯。向包含3-溴-5-甲基吡啶甲酸酯(1.5g，6.5mmol)、CuI(62mg，0.33mmol)、LiCl(274mg，6.5mmol)和Pd(PPh3)4(377mg，0.33mmol)的甲苯(10mL)溶液的密封管中加入2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(2.4mL，7.17mmol)，并且将反应混合物在120℃下加热过夜。将反应混合物用水稀释，并且用DCM萃取。将合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。经由硅胶色谱纯化(0-80％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(1.02g，68％)。C12H11N3O2的MS(ESI)质量计算值为229.1；m/z实测值为230.0[M+H]+。
步骤B：5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶甲酸锂。向步骤A的标题化合物(592mg，2.58mmol)的THF(5mL)溶液中，加入4M LiOH(0.8mL)和水(1.5mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌2.5h。除去溶剂，并且将粗反应混合物至于真空下过夜以获得标题化合物(591mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步中。C11H9N3O2的MS(ESI)质量计算值为215.1；m/z实测值为216.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.83(d,J＝4.9Hz,2H),8.39(br.s,1H),8.23-8.18(m,1H),7.38(t,J＝4.9Hz,1H),2.44(s,3H)。
中间体A-30：3-氟-2-(噁唑-2-基)苯甲酸。
Figure BDA0001292424050000601
步骤A：2-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-6-氟苯甲酰胺。向2-溴-6-氟苯甲酸(2g，9.1mmol)的DMF(27mL)溶液中，加入HBTU(5.20g，13.7mmol)和DIPEA(4.7mL，27mmol)，并且将反应混合物搅拌10min。然后加入2,2-二甲氧基乙胺(1.3mL，11.9mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用EtOAc稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-25％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(2.3g，82％)。
步骤B：2-(2-溴-6-氟苯基)噁唑。向P2O5(6.4g，22.6mmol)中加入甲磺酸(52mL，801mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。然后将步骤A的标题化合物(2.3g，7.54mmol)加入到反应混合物中，并且将混合物在140℃下加热2h。加入DCM并且将混合物缓慢倒入冰上的饱和NaHCO3水溶液中。用DCM萃取混合物。将合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-10％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(1.5g，82％)。C9H5BrFNO的MS(ESI)质量计算值为240.95；m/z实测值为242.0[M+H]+。
步骤C：3-氟-2-(噁唑-2-基)苯甲酸甲酯。将步骤B的标题化合物(2.18g，8.99mmol)、Pd(OAc)2(40mg，0.18mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(199mg，0.36mmol)和Et3N(3.7mL，27mmol)的1:1MeOH/1,4-二氧杂环己烷(36mL)溶液用N2脱气15分钟。然后在一氧化碳气氛下将混合物在95℃下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，并且用NaHCO3溶液洗涤。分离有机层，在MgSO4上干燥，过滤，并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-12％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(1.7g，83％)。C11H8FNO3的MS(ESI)质量计算值为221.1；m/z实测值为222.0[M+H]+。
步骤D：3-氟-2-(噁唑-2-基)苯甲酸。向步骤C的标题化合物(1.65g，7.46mmol)的MeOH(22mL)溶液中，加入2M NaOH(7.5mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用1M HCl(水溶液)酸化，并且将溶剂真空蒸发。将混合物用水稀释，并且用DCM萃取。将合并的有机物在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得标题化合物(905mg，58％)。C10H6FNO3的MS(ESI)质量计算值为207.0；m/z实测值为208.0[M+H]+。MP＝182℃。
中间体A-31：2-氟-6-(噁唑-2-基)苯甲酸。
Figure BDA0001292424050000611
制备类似于中间体30，用2-溴-3-氟苯甲酸代替2-溴-6-氟苯甲酸。C10H6FNO3的MS(ESI)质量计算值为207.0；m/z实测值为208.0[M+H]+。
Figure BDA0001292424050000612
中间体A-33：4-(2-氟乙氧基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸
Figure BDA0001292424050000613
步骤A：2-溴-4-(2-氟乙氧基)苯甲腈。向2-溴-4-羟基苯甲腈(1.5g，7.6mmol)的DMF(5mL)溶液中加入Cs2CO3(3.7g，11.4mmol)和1-碘-2-氟乙烷(1.23mL，15.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌。完成后，用H2O稀释反应混合物，并用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机物用5％LiCl溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc的己烷溶液)，获得浅黄色油状标题化合物(1.576g)。C9H7BrFNO的MS(ESI)质量计算值为243.0；m/z实测值为205.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(d,J＝2.5Hz,1H),6.95(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),4.83-4.79(m,1H),4.74-4.70(m,1H),4.31-4.27(m,1H),4.25-4.21(m,1H)。
步骤B：4-(2-氟乙氧基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲腈。向20mL微波瓶中的步骤A的标题化合物(1.53g，6.27mmol)的1,4-二氧杂环己烷(8mL)溶液中加入H2O(34μL，1.9mmol)、Cs2CO3(4.1g，12.6mmol)、CuI(95mg，0.50mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.21mL，1.5mmol)和2H-1,2,3-三唑(0.73mL，12.5mmol)。将瓶加盖并将混合物在微波照射下在120℃下加热22h。用EtOAc/H2O稀释反应混合物，并用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc的己烷溶液)，获得灰白色固体状标题化合物(100mg)。MS(ESI)：C11H9FN4O的质量计算值：232.1；m/z实测值：233.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.92(s,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(d,J＝2.5Hz,1H),7.01(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),4.88-4.84(m,1H),4.76-4.72(m,1H),4.41-4.37(m,1H),4.34-4.30(m,1H)。
步骤C：4-(2-氟乙氧基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。向步骤B的标题化合物(100mg，0.43mmol)的EtOH(5mL)溶液中，加入4N NaOH(0.32mL，1.3mmol)。将混合物在100℃下加热24h，然后干燥反应物。加入另外的EtOH(5mL)和4N NaOH(4mL，16mmol)，将反应物在100℃下加热。27h后，浓缩反应混合物以除去EtOH，并用6N HCl酸化水层。水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，以得到浅黄色固体(106mg)，其无需进一步纯化即可用于后续步骤中。MS(ESI)：C11H10FN3O3的质量计算值：251.1；m/z实测值：252.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(s,2H),7.28-7.24(m,1H),7.07(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),4.86-4.82(m,1H),4.75-4.70(m,1H),4.38-4.33(m,1H),4.31-4.26(m,1H)。注意：未观察到酸性质子。
中间体A-34：2-(2-羟基乙氧基)喹啉-3-羧酸
Figure BDA0001292424050000631
步骤A：2-(2-氟乙氧基)喹啉-3-羧酸2-氟乙酯。向悬浮于THF(5mL)中的2-羟基喹啉-3-羧酸(306mg，1.62mmol)中加入PPh3(1.27g，4.84mmol)，EtOH(295mL，4.85mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二异丙酯(955mL，4.85mmol)。用另外的THF(2mL)洗涤烧瓶壁，并在室温下搅拌反应物。1.25h后，用H2O和1M NaOH溶液稀释反应物，并且水层用DCM(3×)萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc的己烷溶液)，获得灰白色固体状标题化合物(220mg)。C14H13F2NO3的MS(ESI)质量计算值为281.1；m/z实测值为282.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.69(s,1H),7.85-7.80(m,2H),7.72(ddd,J＝8.4,6.9,1.5Hz,1H),7.44(ddd,J＝8.1,6.9,1.2Hz,1H),4.94-4.90(m,1H),4.88-4.82(m,2H),4.81-4.78(m,2H),4.73-4.69(m,1H),4.66-4.63(m,1H),4.59-4.56(m,1H)。
步骤B：2-(2-羟基乙氧基)喹啉-3-羧酸。向步骤A的标题化合物(217mg，0.77mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入4N LiOH(0.4mL，1.6mmol)，并将混合物在50℃加热。16.25h后，浓缩反应混合物以除去MeOH，水层用6N HCl酸化。然后将混合物进一步浓缩以产生浅黄色固体(254mg)，其无需进一步纯化即可用于后续步骤中。MS(ESI)：C12H11NO4的质量计算值为233.1；m/z实测值为234.0[M+H]+。
中间体A-35：7-(2-氟乙氧基)喹啉-8-羧酸
Figure BDA0001292424050000632
步骤A：8-溴-7-(2-氟乙氧基)喹啉。向溶于DMF(5mL)的8-溴喹啉-7-醇(1.7g，7.6mmol)中加入Cs2CO3(2.1g，15.2mmol)和1-溴-2-氟乙烷(623μL，8.35mmol)，并将混合物加热至60℃。4h后，用H2O稀释反应混合物，并用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱纯化(5-30％EtOAc的庚烷溶液)，获得无色固体状标题化合物(1.140g)。
步骤B：7-(2-氟乙氧基)喹啉-8-羧酸甲酯。向步骤A的标题化合物(1.43g，5.29mmol)的MeOH(15mL)和1,4-二氧杂环己烷(15mL)溶液中加入Pd(OAc)2(48mg，0.21mmol)、1，1'-双(二苯基膦)二茂铁(235mg，0.424mmol)和NEt3(2.2mL，15.9mmol)。将混合物置于CO气氛(6大气压)下并加热至50℃。18H后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液/EtOAc稀释，并且水层用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱纯化(5-30％EtOAc的庚烷溶液)，获得米黄色固体状标题化合物(370mg)。
步骤C：7-(2-氟乙氧基)喹啉-8-羧酸。0℃下向步骤B的标题化合物(365mg，1.46mmol)的MeOH(5mL)、THF(8mL)和H2O(2mL)溶液中加入LiOH(184mg，4.38mmol)。将反应混合物在70℃下加热18h，然后加入另外的LiOH(61mg，1.46mmol)。再过18h后，将反应混合物用1NHCl酸化至pH达到3-4。然后将混合物浓缩并通过反相色谱法(5-100％[95％H2O(25mM NH4HCO3)]的MeCN)纯化，得到标题化合物(370mg)。MS(ESI)：C12H10FNO3的质量计算值为235.1；m/z实测值为236.0[M+H]+。
中间体A-26：5-(2-溴乙氧基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸
Figure BDA0001292424050000641
步骤A：2-溴-5-(2-氟乙氧基)苯甲腈。向2-溴-5-羟基苯甲腈(1.5g，7.6mmol)的DMF(5mL)溶液中加入Cs2CO3(3.7g，11.4mmol)和1-碘-2-氟乙烷(1.23mL，15.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌。完成后，用H2O稀释反应混合物，并用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机物用5％LiCl溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-30％EtOAc的己烷溶液)，获得浅黄色油状标题化合物(1.69g)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.18(d,J＝3.0Hz,1H),7.05(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),4.87-4.63(m,2H),4.30-4.14(m,2H)。
步骤B：5-(2-溴乙氧基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲腈。向步骤A的标题化合物(300mg，1.23mmol)和2H-1,2,3-三唑(86μL，1.5mmol)的DMF(4mL)溶液中加入K2CO3(340mg，2.46mmol)，并将反应混合物加热至120℃。24h后，用H2O稀释反应混合物，并用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机物用5％LiCl溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-40％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(58mg)。MS(ESI)：C11H9BrN4O的质量计算值：292.0；m/z实测值：293.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.63(s,2H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.11(d,J＝3.0Hz,1H),6.97(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),4.84(t,J＝5.5Hz,2H),4.50(t,J＝5.5Hz,2H)。
步骤C：5-(2-溴乙氧基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。向步骤B的标题化合物(58mg，0.25mmol)的EtOH(2.9mL)溶液中，加入4N mmol NaOH(1.25mL，5.0mmol)。将混合物在60℃下加热过夜，然后浓缩以除去EtOH。然后将水层用4N HCl酸化并用20％iPrOH/CHCl3(3×)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色/橙色膜，其无需进一步纯化即可用于后续步骤中。MS(ESI)：C11H10BrN3O3的质量计算值为311.0；m/z实测值为311.9[M+H]+。
中间体B-1:(R/S)-2-苄基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯
Figure BDA0001292424050000651
中间体B-1根据以下方法制备：S.D.Larsen和P.A.Grieco[J.Am.Chem.Soc.1985，107，1768-1769]。C14H17N的MS(ESI)质量计算值为199.1；m/z实测值为200[M+H]+。
中间体B-2:(R/S)-2-苄基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-醇·HCl。
Figure BDA0001292424050000661
在0℃下，在15分钟内将2M的BH3-Me2S(2M BH3-Me2S的THF(109mL，217mmol)溶液滴加到搅拌的中间体B-1(14g，72mmol)的THF(210mL)溶液中。在完全加入BH3-Me2S后，将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后在室温下再搅拌1.5h。然后，用THF-H2O(1:1，72mL)的溶液小心淬灭过量的BH3。加入4M NaOH(23.5mL)溶液，然后滴加H2O2(50％w/w的H2O溶液，23.0mL)，并且使反应混合物温热至45℃并且搅拌2h。然后将两相混合物冷却至室温，并加入K2CO3(13g)。将所得混合物在减压下部分浓缩以除去大部分THF，再用H2O稀释，然后用DCM萃取。然后将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制反应产物，将其通过硅胶色谱(0-15％EtOAc的庚烷溶液)进一步纯化，得到黄色油状的中间体B-2的游离碱(6.1g)。将油状物溶于DIPE中并转变成HCl盐，然后将其过滤，得到固体(7.1g，28mmol，38％)。C14H19NO的MS(ESI)质量计算值为217.1；m/z实测值为218[M+H]+。
中间体B-3：(R/S)-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-醇·HCl。
Figure BDA0001292424050000662
向中间体B-2(17.4g，68.7mmol)的MeOH(240mL)溶液中加入10重量％Pd/C湿Degussa(1.7g)。60℃下将反应混合物在H2氛(气球)下搅拌过夜。然后，使反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，以获得标题化合物(11.2g)，其无需进一步纯化即可使用。C7H13NO的MS(ESI)质量计算值为127.1，m/z实测值为128[M+H]+。
中间体B-4：(R/S)-6-羟基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001292424050000671
向中间体B-3(11.2g)的THF(240mL)和H2O(24mL)溶液中加入NaHCO3(16.8g，200mmol)和Boc2O(27.6g，120mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3h。然后用H2O稀释混合物，并用EtOAc萃取水层。然后将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制反应产物，将其通过硅胶色谱(0-30％EtOAc的庚烷溶液)进一步纯化，得到无色油状的标题化合物(9.4g，41mmol，60％，两步)。C12H21NO3的MS(ESI)质量计算值为227.2；m/z实测值为172[M+2H-tBu]+。
中间体B-5：(R/S)-3-甲基-6-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001292424050000672
向中间体B-4(9.4g，41mmol)的EtOAc(266mL)溶液中，加入IBX(13.9g，50mmol)，并且将非均相反应混合物在85℃下搅拌3h。加入另外的IBX(5.8g，21mmol)，将反应混合物在85℃下再搅拌3h，然后将其冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并浓缩。将所得固体溶于EtOAc中并用5％Na2CO3水溶液洗涤。将水层用EtOAc进一步萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制反应产物，将其进一步通过硅胶色谱(0-15％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(7.9g，35mmol，85％)。C12H19NO3的MS(ESI)质量计算值为225.1；m/z实测值为170[M+2H-tBu]+。
中间体B-6：(R/S)-6-羟基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯。
Figure BDA0001292424050000673
-78℃下将1M L-三仲丁基硼氢化锂溶液(1M的THF溶液，285mL，285mmol)加入到中间体B-5(25.4mg，113mmol)的无水THF(563mL)溶液中，并且将反应混合物在该温度下搅拌2h。然后使反应混合物温热至0℃，并且加入3M NaOH(118mL)溶液，接着加入H2O2(35％w/w的H2O溶液，56.4mL)溶液。使所得混合物温热至室温，并且搅拌2h。然后将两相混合物真空浓缩，以除去THF，并且将水层用DCM萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制反应产物，通过硅胶色谱(0-20％EtOAc的庚烷溶液)进一步纯化，得到标题化合物(24.7g)。C12H21NO3的MS(ESI)质量计算值为227.2；m/z实测值为172[M+2H-tBu]+。
中间体B-6经过了手性SFC纯化[固定相：Chiralpak AD-H(5μm，250×30mm)，流动相为15％MeOH:85％CO2]，提供相应的单一对映体(中间体B-6A和中间体B-6B)，未确定绝对立体化学。中间体B-6A经过了第二次手性SFC纯化[固定相：Chiralpak AD-H(5μm，250×30mm)，流动相为7％MeOH:93％CO2]，以提高对映体纯度。使用Chiralpak AD-H柱(5μm，150×4.6mm)，流动相为10％MeOH:90％CO2，以及3mL/min流量，进行7分钟分析型SFC(温度＝35℃)，证实对映体纯度。洗脱根据210nm下的吸光度监测。
中间体B-6A：(1S*,3S*,4R*,6R*)-6-羟基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧 酸叔丁酯。
Figure BDA0001292424050000681
对映体纯度(SFC/Chiralpak AD)：100％。Rt：1.39min。C12H21NO3的MS(ESI)质量计算值为227.2；m/z实测值为172.1[M+2H-tBu]+。1H NMR与中间体B-6B相符。
中间体B-6B：(1R*,3R*,4S*,6S*)-6-羟基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧 酸叔丁酯。
Figure BDA0001292424050000691
对映体纯度(SFC/Chiralpak AD)：100％。Rt：3.93min。C12H21NO3的MS(ESI)质量计算值为227.2；m/z实测值为172.1[M+2H-tBu]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ4.29-4.20(m,1H),4.20-4.12(m,1H),3.88-3.67(m,1H),2.37-2.19(m,1H),1.84-1.74(m,1H),1.68-1.59(m,1H),1.52-1.41(m,11H),1.31(dd,J＝6.4,2.2Hz,3H)。
中间体B-7:(R/S)-6-(羟基亚氨基)-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔 丁酯
Figure BDA0001292424050000692
向包含溶于EtOH(6mL)中的中间体B-5(644mg，2.86mmol)的烧瓶中，加入NEt3(0.64mL，4.8mmol)和羟胺盐酸盐(397mg，5.72mmol)，并且使反应混合物达到回流。完成后，将反应混合物浓缩，用H2O研磨，滤出固体，得到白色固体状的标题化合物(608mg，2.53mmol，88％)，其无需进一步纯化即可使用。C12H20N2O3的MS(ESI)质量计算值为240.1；m/z实测值为185[M+2H-tBu]+。
中间体B-8:(R/S)-6-氨基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001292424050000693
将NiCl2(656mg，5.06mmol)和中间体B-7(608mg，2.53mmol)的混合物的MeOH(18mL)溶液冷却至-60℃，并且在60min内小心地将NaBH4(287mg，7.59mmol)分批加入到反应混合物中。NaBH4加入完成后，将反应混合物温热至-30℃并再搅拌4小时，然后分批加入另外的NaBH4(96mg，2.53mmol)。将反应物在-30℃下再搅拌1小时，然后使其温热至室温过夜。然后将反应混合物用NH3水溶液(2.9mL)和H2O(9mL)稀释，并且水层用Et2O萃取。然后将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制反应产物，通过硅胶色谱[0-100％DCM-MeOH(10:1,v/v)]进一步纯化，得到标题化合物(306mg，1.352mmol，53％)。C12H22N2O2的MS(ESI)质量计算值为226.2；m/z实测值为227[M+H]+。
中间体B-9:(R/S)-2-苄基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯
Figure BDA0001292424050000701
中间体B-9根据以下方法制备：S.D.Larsen和P.A.Grieco[J.Am.Chem.Soc.1985，107，1768-1769]。C14H17N的MS(ESI)质量计算值为199.1；m/z实测值为200[M+H]+。
中间体B-10:(R/S)-2-苄基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-醇·HCl。
Figure BDA0001292424050000702
在0℃下，在15分钟内将2M的BH3-Me2S(2 M BH3-Me2S的THF(62.5mL，125mmol)溶液滴加到搅拌的中间体B-9(8.3g，42mmol)的THF(121mL)溶液中。在完全加入BH3-Me2S后，将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后在室温下再搅拌1.5h。然后，用THF-H2O(1:1，42mL)的溶液小心淬灭过量的BH3。加入4M NaOH(14mL)溶液，然后滴加H2O2(50％w/w的H2O溶液，13mL)，并且使反应混合物温热至45℃并且搅拌2h。然后将两相混合物冷却至室温，并加入K2CO3(7g)。将所得混合物在减压下部分浓缩以除去大部分THF，再用H2O稀释，然后用DCM萃取。然后将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制反应产物，将其通过硅胶色谱(0-15％EtOAc的庚烷溶液)进一步纯化，得到黄色油状的中间体B-10(3.66g)。将油状物溶于DIPE中并转变成HCl盐，然后将其过滤，得到固体(4.3g，17mmol，40％)。C14H19NO的MS(ESI)质量计算值为217.1；m/z实测值为218[M+H]+。
中间体B-11:(R/S)-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-醇·HCl。
Figure BDA0001292424050000711
向中间体B-10(11.8g，46.6mmol)的MeOH溶液中加入10重量％Pd/C湿Degussa(1.2g)。60℃下将反应混合物在H2氛(气球)下搅拌过夜。然后，使反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，以获得标题化合物(7.6g)，其无需进一步纯化即可使用。C7H13NO的MS(ESI)质量计算值为127.1，m/z实测值为128[M+H]+。
中间体B-12：(R/S)-6-羟基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001292424050000712
向中间体B-11(25.1g，154mmol)的THF(460mL)和H2O(46mL)溶液中加入NaHCO3(32.2g，384mmol)和Boc2O(5.5g，25mmol)，并将该混合物在室温下搅拌。然后用H2O和EtOAc稀释反应物，并分离各层。然后将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制反应产物，将其通过硅胶色谱(0-20％EtOAc的庚烷溶液)进一步纯化，得到无色油状的标题化合物(25.3g，112mmol，73％)。C12H21NO3的MS(ESI)质量计算值为227.2；m/z实测值为172[M+2H-tBu]+。
中间体B-13：(R/S)-3-甲基-6-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001292424050000713
向中间体B-12(3.1g，13.8mmol)的EtOAc(89mL)溶液中，加入IBX(4.6g，16.5mmol)，并且将非均相反应混合物在80℃下搅拌3h。加入另外的IBX(1.927g，6.881mmol)，将反应混合物在80℃下再搅拌6h，然后冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并浓缩。将所得固体溶于EtOAc中并用5％Na2CO3水溶液洗涤。将水层用EtOAc进一步萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制反应产物，将其进一步通过硅胶色谱(0-12％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到无色油状的标题化合物(2.4g，10.6mmol，76％)。C12H19NO3的MS(ESI)质量计算值为225.1；m/z实测值为170[M+2H-tBu]+。
中间体B-13经过了手性SFC纯化[固定相：Chiralpak AD-H(5μm，250×30mm)，流动相为5％iPrOH:95％CO2]，提供相应的单一对映体(中间体B-13A和中间体B-13B)，未确定绝对立体化学。使用Chiralpak IC-H柱(5μm，150×4.6mm)，流动相为5％iPrOH:95％CO2，以及3mL/min流量，进行12分钟分析型SFC(温度＝35℃)，证实对映体纯度。洗脱根据210nm下的吸光度监测。
中间体B-13A：(1S*,3R*,4R*)-3-甲基-6-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸 叔丁酯。
Figure BDA0001292424050000721
对映体纯度(SFC/Chiralpak IC-H)：100％。Rt：6.43min。C12H19NO3的MS(ESI)质量计算值为225.1；m/z实测值为170.1[M+2H-tBu]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ4.25-3.94(m,1H),3.60-3.32(m,1H),2.51-2.38(m,1H),2.24-2.14(m,1H),2.13-2.02(m,1H),2.03-1.90(m,1H),1.61-1.53(m,1H),1.43(s,9H),1.30(d,J＝6.2Hz,3H)。
中间体B-13B：(1R*,3S*,4S*)-3-甲基-6-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸 叔丁酯。
Figure BDA0001292424050000722
对映体纯度(SFC/Chiralpak IC-H)：100％。Rt：6.43min。C12H19NO3的MS(ESI)质量计算值为225.1；m/z实测值为170.1[M+2H-tBu]+。1H NMR与中间体B-13A相符。
中间体B-14：(R/S)-6-羟基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯。
Figure BDA0001292424050000731
-78℃下将1M L-三仲丁基硼氢化锂溶液(1M的THF溶液，118.5mL，118.5mmol)加入到中间体B-13(10.5mg，46.8mmol)的无水THF(234mL)溶液中，并且将反应混合物在该温度下搅拌2h。然后使反应混合物温热至0℃，并且加入3M NaOH(49mL)溶液，接着加入H2O2(35％w/w的H2O溶液，23.4mL)溶液。使所得混合物温热至室温，并且搅拌2h。然后将两相混合物真空浓缩，以除去THF，并且将水层用DCM萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制反应产物，通过硅胶色谱(0-20％EtOAc的庚烷溶液)进一步纯化，得到标题化合物(9.2g，40.4mmol，86％)。C12H21NO3的MS(ESI)质量计算值为227.2；m/z实测值为172.1[M+2H-tBu]+。
中间体B-14经过了手性SFC纯化[固定相：Chiralpak IC(5μm，250×30mm)，流动相为13％iPrOH:87％CO2]，提供相应的单一对映体(中间体B-14A和中间体B-14B)，未确定绝对立体化学。使用Chiralpak IC柱(5μm，150×4.6mm)，流动相为10％iPrOH:90％CO2，以及3mL/min流量，进行7分钟分析型SFC(温度＝35℃)，证实对映体纯度。洗脱根据210nm下的吸光度监测。
中间体B-14A：(1S*,3R*,4R*,6R*)-6-羟基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2- 羧酸叔丁酯。
Figure BDA0001292424050000732
对映体纯度(SFC/Chiralpak IC)：100％。Rt：2.12min。C12H21NO3的MS(ESI)质量计算值为227.2；m/z实测值为172.1[M+2H-tBu]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ4.36-4.28(m,1H),4.20-4.14(m,1H),3.45-3.35(m,1H),2.67-2.55(m,1H),2.12-2.08(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.78-1.71(m,1H),1.45(s,9H),1.37-1.31(m,1H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H)。
中间体B-14B：(1R*,3S*,4S*,6S*)-6-羟基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2- 羧酸叔丁酯。
Figure BDA0001292424050000741
对映体纯度(SFC/Chiralpak IC)：100％。Rt：2.99min。C12H21NO3的MS(ESI)质量计算值为227.2；m/z实测值为172.1[M+2H-tBu]+。1H NMR与中间体B-14A相符。
中间体B-15：(R/S)-6-(羟基亚氨基)-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔 丁酯
Figure BDA0001292424050000742
制备类似于中间体B-7，用中间体B-13代替中间体B-5。C12H20N2O3的MS(ESI)质量计算值为240.1；m/z实测值为185[M+2H-tBu]+。
中间体B-15A：(1S*,3R*,4R*)-6-(羟基亚氨基)-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚 烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001292424050000743
向包含溶于EtOH(40mL)中的中间体B-13A(1.0g，4.4mmol)的烧瓶中，加入NEt3(1.8mL，13mol)和羟胺盐酸盐(617mg，8.9mmol)，并且使反应混合物达到回流。完成后，将反应混合物浓缩，用H2O稀释，并且将水层用EtOAc(3X)萃取。然后将合并的有机物用H2O、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，以获得灰白色固体状标题化合物(1.1g)，其无需进一步纯化即可使用。C12H20N2O3的MS(ESI)质量计算值为240.1；m/z实测值为185.1[M+2H-tBu]+。
中间体B-16：(R/S)-6-氨基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001292424050000751
制备类似于中间体B-8，用中间体B-15代替中间体B-7。C12H22N2O2的MS(ESI)质量计算值为226.2；m/z实测值为227[M+H]+。
中间体B-16A：(1S*,3R*,4S*,6R*)-6-氨基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2- 羧酸叔丁酯
Figure BDA0001292424050000752
将NiCl2(1.19g，9.15mmol)和中间体B-15A(1.1g，4.6mmol)的混合物的MeOH(30mL)溶液冷却至-35℃，并且在30min内将NaBH4(3.46g，91.5mmol)分批加入到反应混合物中。NaBH4加入完成后，将反应混合物再搅拌25min，然后温热至室温。室温下30min后，将反应混合物用H2O淬灭，并且减压浓缩成深褐色残余物，将其再次溶于DCM和15％NaOH水溶液的混合物中并通过Celite过滤，并且将水层用DCM(3×)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，以获得褐色油状标题化合物(890mg)，其无需进一步纯化即可使用。C12H22N2O2的MS(ESI)质量计算值为226.2；m/z实测值为227.2[M+H]+。
中间体B-17：(1S,3S,4R)-2-苄基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-基)甲醇。
Figure BDA0001292424050000761
文献化合物[F.Fernandez等人Synlett，2005，2，319-321]。C14H17NO的MS(ESI)质量计算值为215.1；m/z实测值为216.1[M+H]+。
中间体B-18：(R/S)-2-苄基-3-(氟甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯。
Figure BDA0001292424050000762
将中间体B-17(400mg，1.86mmol)溶于DCM(20mL)中并冷却至0℃。然后滴加
Figure BDA0001292424050000763
(0.43mL，2.3mmol)，并用冰浴缓慢终止。完成后，通过将反应混合物滴加到冷却至0℃的饱和NaHCO3溶液中来淬灭反应。完全加入后，将反应物再搅拌5min，然后分离各层。用DCM(2×)萃取水层，并将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制反应产物，将其进一步通过硅胶色谱(0-20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到浅黄色油状的标题化合物(263mg，1.21mmol，65％)。C14H16FN的MS(ESI)质量计算值为217.1；m/z实测值为218.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.36-7.28(m,4H),7.31-7.20(m,1H),6.52-6.42(m,1H),6.19(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),4.30-4.00(m,2H),3.80-3.70(m,1H),3.56-3.47(m,1H),3.42-3.32(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.43-1.32(m,1H)。
中间体B-19：(R/S)-2-苄基-3-(氟甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-醇。
Figure BDA0001292424050000764
在10分钟内将1M BH3-THF溶液(1M BH3-THF的THF溶液，4.3mL，4.3mmol)在0℃滴加到搅拌的中间体B-18(313mg，1.44mmol)的THF(10mL)溶液中。40min后，用H2O(0.4mL)随后用4M NaOH溶液(1.0mL)小心淬灭过量的BH3-THF，并滴加H2O2(30％w/w的H2O溶液，1.0mL)。将反应混合物从冰浴中取出并在35-40℃下温热3.5h。然后将两相混合物冷却至室温，并加入K2CO3。将所得混合物在减压下部分浓缩以除去大部分THF，加入NaCl，并且水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物用H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制反应产物，通过硅胶色谱(0-50％EtOAc的己烷溶液)进一步纯化，得到标题化合物以及一些不期望的区域异构体(245mg)。将该物质在下一步继续使用而无需进一步纯化。C14H18FN的MS(ESI)质量计算值为235.1；m/z实测值为236.2[M+H]+。
中间体B-20：(R/S)-3-(氟甲基)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁 酯。
Figure BDA0001292424050000771
向溶于EtOH(20mL)中的粗制中间体B-19(245mg)和Boc2O(228mg，1.05mmol)中加入10％Pd/C(100mg)。将所得混合物置于H2气氛(气球)下，并在室温下搅拌过夜。完成后，将反应物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤，并减压浓缩，得到浅棕色油状的标题化合物以及一些不期望的区域异构体(449mg)。将该物质在下一步继续使用而无需进一步纯化。C12H20FNO3的MS(ESI)质量计算值为245.1；m/z实测值为190.1[M+2H-tBu]+。
中间体B-21：(R/S)-3-(氟甲基)-6-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁 酯。
Figure BDA0001292424050000772
向溶于EtOAc(20mL)中的粗制中间体B-20(449mg)中加入IBX(877mg，3.13mmol)，并将所得混合物回流3.5h，然后加入另外的IBX(877mg，3.13mmol)。完成后，将反应冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤，减压浓缩，得到粗制反应产物，通过硅胶色谱(0-25％EtOAc的己烷溶液)进一步纯化，得到无色固体状的标题化合物(182mg，0.748mmol，52％，3步)。C12H18FNO3的MS(ESI)质量计算值为243.1；m/z实测值为188.1[M+2H-tBu]+。
中间体B-22：(R/S)-3-(氟甲基)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁 酯。
Figure BDA0001292424050000781
将中间体B-21(182mg，0.748mmol)溶于DCM(15mL)和MeOH(1mL)中并冷却至0℃。然后单次加入NaBH4(85mg，2.2mmol)。完成后，通过H2O淬灭反应，并且将水层用DCM(3×)萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到无色粘稠油状粗制反应产物以及一些不期望的非对映体(170mg)。将该物质在下一步继续使用而无需进一步纯化。C12H20FNO3的MS(ESI)质量计算值为245.1；m/z实测值为190.1[M+2H-tBu]+。
中间体B-23：(1S,3S,4R)-2-((R)-1-苯基乙基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-3- 羧酸乙酯。
Figure BDA0001292424050000782
根据以下方法制备中间体B-23：P.Bailey等人，[Tet.Asymm.1991，2，1263-1282]。C18H23NO2的MS(ESI)质量计算值为285.2；m/z实测值为286.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.45-7.39(m,2H),7.29-7.23(m,2H),7.21-7.15(m,1H),6.43-6.37(m,1H),6.30-6.24(m,1H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),3.69-3.57(m,1H),3.50-3.39(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.80-2.68(m,1H),2.11-1.98(m,1H),1.68-1.55(m,1H),1.36-1.24(m,4H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H),1.09-1.00(m,1H)。
中间体B-24：((1S,3S,4R)-2-((R)-1-苯基乙基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-3- 基)甲醇。
Figure BDA0001292424050000791
将中间体B-23(4.97g，17.4mmol)溶于THF(100mL)中并冷却至0℃。然后加入LAH溶液(1M的THF溶液，20mL，20mmol)并将反应混合物搅拌90min。然后将混合物用H2O(15mL)随后用15％NaOH(水溶液)溶液(50mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(4.5g，100％)。C16H21NO的MS(ESI)质量计算值为243.2；m/z实测值为244.2[M+H]+。
中间体B-25：(1S,3S,4R)-3-(氟甲基)-2-((R)-1-苯基乙基)-2-氮杂双环[2.2.2] 辛-5-烯。
Figure BDA0001292424050000792
在0℃下向中间体B-24(1.13g，4.64mmol)的DCM(20mL)溶液中逐滴添加
Figure BDA0001292424050000793
(1.0mL，5.8mmol)，并使反应混合物在2h内缓慢温热至室温。将反应混合物用NaHCO3(水溶液)淬灭并搅拌5min。将反应混合物用DCM(2×)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。浓缩物通过硅胶色谱(0-10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到中间体B-25(780mg，68％)。C16H20FN的MS(ESI)质量计算值为245.2；m/z实测值为246.2[M+H]+。
中间体B-26：(1S,3S,4R,6S)-3-(氟甲基)-2-((R)-1-苯基乙基)-2-氮杂双环 [2.2.2]辛-6-醇。
Figure BDA0001292424050000801
将中间体B-25(1.98g，8.07mmol)溶于THF(50mL)中并将反应混合物冷却至0℃。逐滴加入BH3-THF(1M BH3-THF的THF溶液，18mL，18mmol)溶液，所得溶液在0℃下搅拌90min。过量的硼烷用H2O(6mL)随后用4M NaOH(水溶液)(6mL)淬灭，并逐滴加入H2O2(50％w/w，6mL)。完全加入H2O2后，除去冰浴，将反应混合物加热至40℃3h。然后，将反应混合物冷却至室温并加入固体K2CO3(1g)。将所得混合物减压浓缩，以除去THF。加入NaCl水溶液，并且将混合物用DCM(3×)萃取。将合并的有机物用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物以及一些不期望的区域异构体(2.1g)。将该物质在下一步继续使用而无需进一步纯化。C16H22FNO的MS(ESI)质量计算值为263.2；m/z实测值为264.1[M+H]+。
中间体B-27：(1S,3S,4R,6S)-3-(氟甲基)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧 酸叔丁酯。
Figure BDA0001292424050000802
将粗制中间体B-26(2.1g)、Boc2O(1.74g，7.97mmol)和10％Pd/C(763mg，0.717mmol)的EtOH(30mL)溶液用N2冲洗。将所得混合物在室温下在H2氛(气球)下搅拌过夜。将完成的反应物通过硅藻土床过滤，用EtOAc洗涤并减压浓缩，得到透明油状的标题化合物以及一些不期望的区域异构体(2.1g)，其无需进一步纯化即可进行下一步。C13H22FNO3的MS(ESI)质量计算值为259.2；m/z实测值为204.1[M+2H-tBu]+。
中间体B-28：(1S,3S,4R)-3-(氟甲基)-6-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸 叔丁酯。
Figure BDA0001292424050000811
向粗制中间体B-27(2.1g)的EtOAc(50mL)溶液中加入IBX(6.8g，24mmol)，并将混合物加热至回流1.5h。完成后，将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土塞过滤。塞子用EtOAc洗涤，滤液减压浓缩。经由硅胶色谱(0-25％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(710mg，34％，三步)。C13H20FNO3的MS(ESI)质量计算值为257.1；m/z实测值为158.1[M+2H-CO2tBu]+。
中间体B-29：(1S,3S,4R,6R)-3-(氟甲基)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧 酸叔丁酯。
Figure BDA0001292424050000812
在0℃下，向中间体B-28(710mg，2.8mmol)的DCM(20mL)/MeOH(2mL)溶液中一次性加入NaBH4(313mg，8.28mmol)，在0℃下搅拌所得反应混合物3h。将完成的反应物用H2O(30mL)淬灭并用DCM(2×)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物以及一些不期望的区域异构体(710mg)。将该物质在下一步继续使用而无需进一步纯化。C13H22FNO3的MS(ESI)质量计算值为259.2；m/z实测值为204.1[M+2H-tBu]+。
中间体B-30：(1S,3R,4R)-3-甲基-2-((R)-1-苯基乙基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛- 5-烯。
Figure BDA0001292424050000813
将中间体B-24(1.52g，6.25mmol)和Et3N(1.7mL，12.5mmol)溶于THF(42mL)中并冷却至0℃。然后滴加甲磺酰氯(0.7mL，9.4mmol)，并将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。完成后，将反应物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3溶液淬灭。水层用EtOAc(2×)萃取，合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色油状的(1S,3S,4R)-3-(氯甲基)-2-((R)-1-苯基乙基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯，浅黄色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步中。
将(1S,3S,4R)-3-(氯甲基)-2-((R)-1-苯基乙基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯(1.64g，6.25mmol)溶于THF(62mL)中，并滴加LAH溶液(1M的THF溶液，12.5mL，12.5mmol)。完全加入LAH后，将反应混合物回流2h。然后将混合物用H2O(1.7mL)随后用15％NaOH(水溶液)(1.7mL)和另外的H2O(4.5mL)淬灭。然后加入Et2O和固体Na2SO4，并将粗制反应混合物在室温下搅拌15min。将反应混合物过滤，并且固体用Et2O冲洗。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将其进一步通过硅胶色谱(5-10％MeOH(含有10％2N NH3)的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(1.3g，5.7mmol，92％，2步)。C16H21N的MS(ESI)质量计算值为227.1；m/z实测值为228.1[M+H]+。
中间体B-31：(1S,3R,4R,6R)-6-羟基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-羧酸叔丁 酯。
Figure BDA0001292424050000821
从中间体B-30开始制备类似于中间体B-29的中间体B-31。C13H23NO3的MS(ESI)质量计算值为241.2；m/z实测值为186.1[M+2H-tBu]+。
中间体B-32：(1S,3S,4R)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-((R)-1-苯基乙基)-2-氮 杂双环[2.2.2]辛-5-烯。
Figure BDA0001292424050000822
向中间体B-24(1.0g，3.9mmol)和DIEA(1.5mL，8.6mmol)的DCM(20mL)溶液中加入MOMCl(0.6mL，7.1mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物用DCM(2×)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到中间体B-32(1S,3S,4R)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-((R)-1-苯基乙基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯(1.1g，98％)。将该物质在下一步继续使用而无需进一步纯化。C18H25NO2的MS(ESI)质量计算值为287.4；m/z实测值为288.3[M+H]。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.41-7.35(m,2H),7.31-7.24(m,2H),7.24-7.16(m,1H),6.47-6.39(m,1H),6.26-6.19(m,1H),4.49-4.45(m,1H),4.45-4.40(m,1H),3.49(q,J＝6.8Hz,1H),3.41-3.33(m,2H),3.23(s,3H),3.17(dd,J＝9.9,4.7Hz,1H),2.65-2.58(m,1H),2.51-2.38(m,1H),1.81-1.67(m,2H),1.25(d,J＝6.7Hz,3H),1.07-0.96(m,2H)。
中间体B-33：(1S,3S,4R,6S)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-((R)-1-苯基乙基)-2- 氮杂双环[2.2.2]辛-6-醇。
Figure BDA0001292424050000831
将(1S,3S,4R)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-((R)-1-苯基乙基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯(1.1g，3.8mmol)溶于THF(15mL)中并将反应混合物冷却至0℃。逐滴加入BH3-THF(1M BH3-THF的THF溶液，6mL，6mmol)溶液，所得溶液在0℃下搅拌90min。过量的硼烷用H2O(0.5mL)随后用6M NaOH(水溶液)(4mL)淬灭，并逐滴加入H2O2(50％w/w，3mL)。完全加入H2O2后，将反应混合物搅拌过夜。然后，加入固体K2CO3(1g)减压浓缩所得混合物。加入NaCl水溶液，并且将混合物用DCM(3×)萃取。将合并的有机物用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物以及一些不期望的区域异构体(1.2g)。将该物质在下一步继续使用而无需进一步纯化。C18H27NO3的MS(ESI)质量计算值为305.4；m/z实测值为306.2[M+H]+。
中间体B-34：(1S,3S,4R,6S)-6-羟基-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-氮杂双环 [2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯。
Figure BDA0001292424050000841
将粗制中间体B-33(1S,3S,4R,6S)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-((R)-1-苯基乙基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-6-醇(1.2g)、Boc2O(0.84g，3.8mmol)和10％Pd/C(366mg，0.34mmol)的EtOH(30mL)溶液用N2吹扫。将所得混合物在室温下在H2氛(气球)下搅拌过夜。将完成的反应物通过硅藻土床过滤，用EtOAc洗涤并减压浓缩，得到透明油状的标题化合物以及一些不期望的区域异构体(1.38g)，其无需进一步纯化即可进行下一步。C15H27NO5的MS(ESI)质量计算值为301.38；m/z实测值为202.2[M+2H-CO2tBu]+。
中间体B-35：(1S,3S,4R)-3-((甲氧基甲氧基)甲基-6-氧代-2-氮杂双环[2.2.2] 辛烷-2-羧酸叔丁酯。
Figure BDA0001292424050000842
向粗制中间体B-34(1S,3S,4R,6S)-6-羟基-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯(1.16g)的EtOAc(50mL)溶液中加入IBX(3.2g，12mmol)，并将混合物加热回流1.5h。完成后，将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土塞过滤。将塞子用EtOAc洗涤，并将滤液减压浓缩。经由硅胶色谱(0-25％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(550mg，48％，三步)。C15H25NO5的MS(ESI)质量计算值为299.4；m/z实测值为200.1[M+2H-CO2tBu]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.76–4.57(m,2H),4.57–4.34(m,1H),4.19–3.82(m,2H),3.60–3.45(dd,J＝16.7,9.5Hz,1H),3.43–3.33(m,3H),2.84–2.69(s,1H),2.63–2.43(d,J＝14.0Hz,1H),2.42–2.28(m,1H),2.27–2.14(m,1H),2.08–1.90(s,1H),1.89–1.64(m,2H),1.50–1.39(m,9H)。
中间体B-36：(1S,3S,4R,6R)-6-羟基-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-氮杂双环 [2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯。
Figure BDA0001292424050000851
在0℃下，向中间体B-35(1S,3S,4R)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-6-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯(130mg，0.43mmol)的DCM(9mL)/MeOH(0.6mL)溶液中一次性加入NaBH4(49mg，1.3mmol)，在0℃下搅拌所得反应混合物3h。将完成的反应物用H2O(10mL)淬灭并用DCM(2×)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物以及一些不期望的区域异构体(130mg)。将该物质在下一步继续使用而无需进一步纯化。C15H27NO5的MS(ESI)质量计算值为301.38；m/z实测值为202.2[M+2H-tBu]+。
中间体C-1:2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶。
Figure BDA0001292424050000852
可商购获得[CAS：153435-63-3]。
中间体C-2:5-氟-2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶。
Figure BDA0001292424050000853
步骤A：在可密封容器中，将2-氯-5-氟嘧啶(5.0mL，40mmol)溶于丙腈(40mL)中。然后加入TMSCl(15.4mL，121.5mmol)和NaI(18.2g，121.5mmol)，将容器密封，将反应混合物加热至150℃过夜。减压除去溶剂，将剩余的残余物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。分离各层，并且有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc的庚烷溶液)，获得标题化合物(4.14g)。
步骤B：向步骤A的标题化合物(100mg，0.446mmol)和溶于二氧杂环己烷(5mL)中的1,1,1,2,2,2-六丁基二锡烷(818mg，1.34mmol)鼓泡通入N25min。然后加入Pd(PPh3)2Cl2并将混合物在105℃加热过夜，然后用H2O和EtOAc稀释反应物。分离各层，并且有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(MeCN/NH4OAc水溶液)纯化，得到标题化合物(97mg)。
实施例1-7描述了合成某些式I的化合物的示例性方法，其中R6A为H，R6B如本文所述(式I的化合物的内型加合物)。
实施例1：(R/S)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶- 2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050000861
标题化合物的制备类似于实施例18，用中间体A-2代替中间体A-6，用中间体B-6代替中间体B-14。MS(ESI):C24H20F4N4O2的质量计算值：472.2；m/z实测值：473[M+H]+。
实施例2:(R/S)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡 啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050000862
标题化合物的制备类似于实施例12，用中间体A-1代替中间体A-30，用中间体B-6代替中间体B-14。MS(ESI)：C22H20F3N5O2的质量计算值：443.2；m/z实测值：444.2[M+H]+。MP＝221.6℃。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.07-8.01(m,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.83-7.81(m,1H),7.80(s,2H),7.35-7.27(m,1H),6.95-6.90(m,1H),6.90-6.83(m,1H),6.77(t,J＝7.5Hz,1H),5.04(dt,J＝10.1,3.2Hz,1H),4.20-4.05(m,2H),2.58-2.41(m,1H),2.10-1.95(m,1H),1.87(dt,J＝13.9,3.5Hz,1H),1.69-1.62(m,1H),1.55(d,J＝6.3Hz,3H),1.45(d,J＝10.2Hz,1H)。
实施例2经过了手性SFC纯化[固定相：CHIRALCEL AD-H(5μm，250×20mm)，流动相为15％MeOH:85％CO2]，以提供相应的单一对映体(实施例2A和实施例2B)，未确定绝对立体化学。使用Chiralcel AD-H柱(5μm，150×4.6mm)，流动相为10％MeOH:90％CO2，以及3mL/min流量，进行7分钟分析型SFC(温度＝35℃)，证实对映体纯度。
实施例2A：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1R*,3R*,4S*,6S*)-3-甲基-6-((5- (三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050000871
对映体纯度(SFC/Chiralcel AD-H)：100％。Rt：2.02min。MS(ESI)：C22H20F3N5O2的质量计算值：443.2；m/z实测值：444.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.04(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.87-7.76(m,3H),7.35-7.27(m,1H),6.92(d,J＝7.8Hz,1H),6.90-6.83(m,1H),6.77(t,J＝7.3Hz,1H),5.04(dt,J＝10.1,3.2Hz,1H),4.25-4.05(m,2H),2.51-2.43(m,1H),2.09-1.96(m,1H),1.87(dt,J＝14.0,3.5Hz,1H),1.69-1.62(m,1H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H),1.46(d,J＝10.2Hz,1H)。
实施例2B：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3S*,4R*,6R*)-3-甲基-6-((5- (三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮
Figure BDA0001292424050000881
对映体纯度(SFC/Chiralcel AD-H)：96.7％。Rt：4.53min。MS(ESI)：C22H20F3N5O2的质量计算值：443.2；m/z实测值：444.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.04(s,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.82-7.76(m,3H),7.35-7.27(m,1H),6.96-6.89(m,1H),6.90-6.83(m,1H),6.77(t,J＝7.6Hz,1H),5.04(dt,J＝10.1,3.2Hz,1H),4.20-4.04(m,2H),2.53-2.41(m,1H),2.10-1.97(m,1H),1.87(dt,J＝14.0,3.5Hz,1H),1.70-1.62(m,1H),1.56(d,J＝6.2Hz,3H),1.46(d,J＝10.2Hz,1H)。
实施例3：(R/S)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(3-甲基-6-((5- (三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050000882
标题化合物的制备类似于实施例12，用中间体A-26代替中间体A-30，用中间体B-6代替中间体B-14。MS(ESI)：C22H21F3N6O2的质量计算值：458.2；m/z实测值：459.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.05(d,J＝8.4Hz,1H),8.00-7.95(m,1H),7.81(s,2H),7.68(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.79-6.73(m,1H),4.96(dt,J＝10.0,3.3Hz,1H),4.33-4.24(m,1H),4.24-4.14(m,1H),2.56-2.42(m,1H),2.18(s,3H),2.03-1.94(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.62(d,J＝6.4Hz,3H),1.53-1.47(m,1H)。
实施例3经过了手性SFC纯化[固定相：Chiralcel OD-H(5μm，250×20mm)，流动相为10％iPrOH:90％CO2]，以提供相应的单一对映体(实施例3A和实施例3B)，未确定绝对立体化学。使用Chiralcel OD-H柱(5μm，150×4.6mm)，流动相为10％iPrOH:90％CO2，以及3mL/min流量，进行7分钟分析型SFC(温度＝35℃)，证实对映体纯度。
实施例3A：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1R*,3R*,4S*,6S*)- 3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050000891
对映体纯度(SFC/Chiralcel OD-H)：100％。Rt：4.97min。MS(ESI)：C22H21F3N6O2的质量计算值：458.2；m/z实测值：459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.99-7.93(m,1H),7.81(s,2H),7.68(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),4.96(dt,J＝10.0,3.3Hz,1H),4.31-4.24(m,1H),4.24-4.14(m,1H),2.54-2.46(m,1H),2.18(s,3H),2.05-1.96(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.62(d,J＝6.3Hz,3H),1.53-1.45(m,1H)。
实施例3B：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S*,3S*,4R*,6R*)- 3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050000892
对映体纯度(SFC/Chiralcel OD-H)：98.9％。Rt：6.39min。MS(ESI)：C22H21F3N6O2的质量计算值：458.2；m/z实测值：459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.99-7.94(m,1H),7.80(s,2H),7.67(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),4.96(dt,J＝10.0,3.3Hz,1H),4.32-4.25(m,1H),4.25-4.12(m,1H),2.51-2.41(m,1H),2.18(s,3H),2.06-1.96(m,1H),1.92(dt,J＝13.9,3.6Hz,1H),1.72-1.65(m,1H),1.61(d,J＝6.3Hz,3H),1.52-1.46(m,1H)。
实施例4：(R/S)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2- 基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮
Figure BDA0001292424050000901
标题化合物的制备类似于实施例5，用中间体A-9代替中间体A-1，并进行另外的交叉偶联步骤(步骤D)。
步骤D：向含有(R/S)-(3-氟-2-碘苯基)(3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮(100mg，0.177mmol)和CuI(2.5mg，0.013mmol)的DME(2mL)溶液的可密封管中鼓泡通入N25分钟。然后加入2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(98mg，0.27mmol)、LiCl(7.5mg，0.18mmol)和Pd(PPh3)4(15.5mg，0.0134mmol)，将容器密封，并加热至120℃。3小时后，浓缩反应物，并使用Agilent制备方法X纯化残余物，以获得标题化合物(10mg)。MS(ESI)：C23H20F4N6O的质量计算值：472.2；m/z实测值：473[M+H]+。
实施例5：(R/S)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡 嗪-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050000911
步骤A：(R/S)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸叔丁酯。向溶于DMSO(4mL)中的中间体B-8(303mg，1.399mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(0.165mL，1.34mmol)中，加入K2CO3(315mg，2.28mmol)，并在120℃下微波加热反应混合物5min。然后加入饱和NaHCO3溶液，用DCM(3×)萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc的庚烷溶液)，获得标题化合物(283mg，0.760mmol，57％)。C17H23F3N4O2的MS(ESI)质量计算值为372.2；m/z实测值为273[M+2H-tBu]+。
步骤B：(R/S)-3-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-胺·xHCl。向步骤A的标题化合物(283mg，0.760mmol)的二氧杂环己烷(2mL)溶液中，加入6MHCl的2-丙醇(0.76mL)溶液，并在60℃下将反应物加热过夜，然后将反应物浓缩，以获得步骤B的标题化合物(263mg)，其无需进一步纯化即可使用。C12H15F3N4的MS(ESI)质量计算值为272.1；m/z实测值为273[M+H]+。
步骤C：(R/S)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。向中间体A-1(79mg，0.42mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入DIPEA(0.24mL，1.4mmol)和HBTU(198mg，0.42mmol)。10分钟后，加入步骤B的标题化合物(120mg)，并搅拌反应物过夜。完成后，用饱和NaHCO3水溶液稀释反应物，用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)，并用DIPE研磨，获得标题化合物(134mg)。MS(ESI)；C21H20F3N7O的质量计算值：443.2；m/z实测值：444.2[M+H]+。MP＝163.8℃。在Agilent 1100系列上，使用XBridgeC18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行8min，然后在100％ACN下保持3min，流量为1mL/min(温度＝45℃)。254nm下Rt＝5.54min。
实施例5经过了手性SFC纯化[固定相：Chiralcel AD-H(5μm，250×30mm)，流动相为30％MeOH:70％CO2]，以提供相应的单一对映体(实施例5A和实施例5B)，未确定绝对立体化学。使用Chiralpak AD-H柱(5μm，150×4.6mm)，流动相为25％MeOH:75％CO2，以及3mL/min流量，进行7分钟分析型SFC(温度＝35℃)，证实对映体纯度。
实施例5A：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1R*,3R*,4R*,6S*)-3-甲基-6-((5- (三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050000921
对映体纯度(SFC/Chiralcel AD-H)：100％。Rt：1.11min。MS(ESI)：C21H20F3N7O的质量计算值：443.2；m/z实测值：444.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行8min，然后在100％ACN下保持3min，流量为1mL/min(温度＝45℃)。254nm下Rt＝6.59分钟。
实施例5B：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3S*,4S*,6R*)-3-甲基-6-((5- (三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050000922
对映体纯度(SFC/Chiralcel AD-H)：100％。Rt：4.90min。MS(ESI)：C21H20F3N7O的质量计算值：443.2；m/z实测值：444.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行8min，然后在100％ACN下保持3min，流量为1mL/min(温度＝45℃)。254nm下Rt＝6.60。
实施例6:(R/S)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(3-甲基-6-((5- (三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050000931
标题化合物的制备类似于实施例5，用中间体A-26代替中间体A-1。MS(ESI)：C21H21F3N8O的质量计算值：458.2；m/z实测值：459.2[M+H]+。MP＝212.8℃。
实施例6经过了手性SFC纯化[固定相：Whelk O1(S,S)(5μm，250×21.1mm)，流动相为40％iPrOH:60％CO2]，以提供相应的单一对映体(实施例6A和实施例6B)，未确定绝对立体化学。使用Whelk-O1柱(5μm，250×4.6mm)，流动相为40％iPrOH:60％CO2，以及3mL/min流量，进行7分钟分析型SFC(温度＝35℃)，证实对映体纯度。
实施例6A：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1R*,3R*,4R*,6S*)- 3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050000932
对映体纯度(SFC/Whelk-O1)：100％。Rt：3.50min。MS(ESI)：C21H21F3N8O的质量计算值：458.2；m/z实测值：459.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行8min，然后在100％ACN下保持3min，流量为1mL/min(温度＝45℃)。254nm下Rt＝6.55min。
实施例6B：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S*,3S*,4S*,6R*)- 3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050000941
对映体纯度(SFC/Whelk-O1)：100％。Rt：4.79min。MS(ESI)：C21H21F3N8O的质量计算值：458.2；m/z实测值：459.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行8min，然后在100％ACN下保持3min，流量为1mL/min(温度＝45℃)。254nm下Rt＝6.56min。
实施例7：(R/S)-(3-溴-6-甲基吡啶-2-基)(3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2- 基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050000942
标题化合物的制备类似于实施例5，用中间体A-13代替中间体A-1。MS(ESI)：C19H19BrF3N5O的质量计算值：469.1；m/z实测值：470.1[M+H]+。
实施例8-80描述了合成某些式I的化合物的示例性方法，其中R6B为H，R6A如本文所述(式I的化合物的外型加合物)。
实施例8：(R/S)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2- 基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050000951
标题化合物的制备类似于实施例18，用中间体A-9代替中间体A-6。MS(ESI):C24H20F4N4O2的质量计算值：472.2；m/z实测值：473[M+H]+。
实施例9:(R/S)-(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(3-甲基-6-((5-(三氟甲 基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050000952
标题化合物的制备类似于实施例12，用中间体A-15代替中间体A-30。MS(ESI):C21H19F3N6O2的质量计算值：444.2；m/z实测值：445[M+H]+。
实施例10:(R/S)-(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)(3-甲基-6-((5- (三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050000961
标题化合物的制备类似于实施例12，用中间体A-3代替中间体A-30。MS(ESI):C22H21F3N6O2的质量计算值：458.2；m/z实测值：459[M+H]+。MP＝267.4℃。
实施例11:(R/S)-(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(3-甲基-6-((5- (三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050000962
标题化合物的制备类似于实施例12，用中间体A-19代替中间体A-30。MS(ESI):C22H21F3N6O2的质量计算值：458.2；m/z实测值：459[M+H]+。MP＝189.7℃。
实施例12:(R/S)-(3-氟-2-(噁唑-2-基)苯基)(3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶- 2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050000963
步骤A：(R/S)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸叔丁酯。在0℃下，向中间体B-14(994mg，4.37mmol)的THF(13mL)溶液中，加入NaH(262mg，6.56mmol，在矿物油中的60％分散体)。30min后，加入2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(866mg，5.248mmol)，将使反应物在室温下搅拌过夜。用H2O小心淬灭混合物，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-6％EtOAc的庚烷溶液)，获得标题化合物(1.09g，2.94mmol，66％)。C18H23F3N2O3的MS(ESI)质量计算值为372.2；m/z实测值为373[M+H]+。
步骤B：(R/S)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷xHCl。向步骤A的标题化合物(1.09g，2.94mmol)的二氧杂环己烷(9mL)溶液中，加入6MHCl的2-丙醇(2.9mL)溶液，并在60℃下将反应物加热过夜，然后将反应物浓缩，以获得步骤B的标题化合物(859mg)，其无需进一步纯化即可使用。C13H15F3N2O的MS(ESI)质量计算值为272.1；m/z实测值为273[M+H]+。
步骤C：(R/S)-(3-氟-2-(噁唑-2-基)苯基)(3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。向中间体A-30(64mg，0.31mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入DIPEA(0.13mL，0.75mmol)和HATU(148mg，0.388mmol)。10分钟后，加入步骤B的标题化合物(80mg)，并在室温下搅拌反应物过夜。完成后，用饱和NaHCO3水溶液稀释反应物，用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-60％EtOAc的庚烷溶液)，然后用DIPE研磨，获得标题化合物。MS(ESI):C23H19F4N3O3的质量计算值：461.1；m/z实测值：462[M+H]+。MP＝192.8℃。
实施例13:(R/S)-(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)(3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡 啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050000971
标题化合物的制备类似于实施例12，用中间体A-8代替中间体A-30。MS(ESI):C22H24F3N3O3的质量计算值：435.2；m/z实测值：436[M+H]+。
实施例14:(R/S)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环 [2.2.1]庚-2-基)(3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050000981
标题化合物的制备类似于实施例12，用中间体A-28代替中间体A-30。MS(ESI):C23H20F3N5O2的质量计算值：455.2；m/z实测值：456[M+H]+。
实施例15:(R/S)-(3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环 [2.2.1]庚-2-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
Figure BDA0001292424050000982
标题化合物的制备类似于实施例18，用中间体A-4代替中间体A-6。MS(ESI):C24H21F3N4O2的质量计算值：454.2；m/z实测值：455[M+H]+。
实施例16:(R/S)-(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)(3-甲基-6-((5-(三氟甲 基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050000983
标题化合物的制备类似于实施例12，用中间体A-27代替中间体A-30。MS(ESI):C24H22F3N5O2的质量计算值：469.2；m/z实测值：470.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN于20mM NH4OH中，进行8分钟，然后在100％ACN下保持3分钟，流量为1mL/min(温度＝45℃)。280nm下Rt＝6.35min。
实施例16经过了手性SFC纯化[固定相：Chiralpak AD-H(5μm，250×20mm)，流动相为20％EtOH:80％CO2]，以提供相应的单一对映体(实施例16A和实施例16B)，未确定绝对立体化学。使用Chiralpak AD-H柱(5μm，150×4.6mm)，流动相为20％EtOH(0.3％iPrNH2):80％CO2，以及3mL/min流量，进行7分钟分析型SFC(温度＝35℃)，证实对映体纯度。
实施例16A：(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1R*,3S*,4S*,6S*)-3-甲基-6- ((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050000991
对映体纯度(SFC/Chiralpak AD-H)：100％。Rt：1.80min。MS(ESI)：C24H22F3N5O2的质量计算值：469.2；m/z实测值：470.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行8min，然后在100％ACN下保持3min，流量为1mL/min(温度＝45℃)。280nm下Rt＝6.37min。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.93-8.78(m,2H),8.20-8.11(m,1H),8.11-8.00(m,1H),7.76-7.64(m,1H),7.12-7.01(m,1H),7.01-6.92(m,1H),5.01-4.84(m,1H),4.28-4.17(m,1H),4.10-3.92(m,1H),2.29(s,3H),2.24-2.12(m,2H),1.49-1.20(m,6H)。*1H包埋于溶剂峰下。
实施例16B：(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6- ((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001001
对映体纯度(SFC/Chiralpak AD-H)：100％。Rt：4.11min。C24H22F3N5O2的MS(ESI)质量计算值为469.2；m/z实测值为470.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行8min，然后在100％ACN下保持3min，流量为1mL/min(温度＝45℃)。280nm下Rt＝6.43min。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.81(d,J＝4.8Hz,2H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.07-8.02(m,1H),7.68(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.00-6.93(m,1H),5.02-4.85(m,1H),4.26-4.17(m,1H),4.05-3.91(m,1H),2.28(s,3H),2.24-2.13(m,2H),1.40-1.38(m,3H),1.37-1.23(m,3H)。
实施例17：(R/S)-(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶- 2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001002
标题化合物的制备类似于实施例18，用中间体A-32代替中间体A-6。MS(ESI):C24H20F4N4O2的质量计算值：472.2；m/z实测值：473.2[M+H]+。MP＝163℃。
在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行8min，然后在100％ACN下保持3min，流量为1mL/min(温度＝45℃)。280nm下Rt＝7.04min。
实施例17经过了手性SFC纯化[固定相：Chiralpak AD-H(5μm，250×20mm)，流动相为30％EtOH:70％CO2]，以提供相应的单一对映体(实施例17A和实施例17B)，未确定绝对立体化学。使用Chiralpak AD-H柱(5μm，150×4.6mm)，流动相为30％EtOH(0.3％iPrNH2):70％CO2，以及3mL/min流量，进行7分钟分析型SFC(温度＝35℃)，证实对映体纯度。
实施例17A：(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R*,3S*,4S*,6S*)-3-甲基-6-((5-(三 氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001011
对映体纯度(SFC/Chiralpak AD-H)：100％。Rt：1.52min。MS(ESI)：C24H20F4N4O2的质量计算值：472.2；m/z实测值：473.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行8min，然后在100％ACN下保持3min，流量为1mL/min(温度＝45℃)。280nm下Rt＝7.10min。1HNMR数据与实施例17B相符。
实施例17B：(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6-((5-(三 氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001021
对映体纯度(SFC/Chiralpak AD-H)：100％。Rt：3.11min。MS(ESI)：C24H20F4N4O2的质量计算值：472.2；m/z实测值：473.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行8min，然后在100％ACN下保持3min，流量为1mL/min(温度＝45℃)。280nm下Rt＝7.10min。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.93-8.80(m,2H),8.17-8.00(m,1H),7.77(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.69(dd,J＝9.6,2.7Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.24-7.12(m,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),6.66-6.55(m,1H),5.03-4.89(m,1H),4.06-3.85(m,2H),2.23-2.10(m,2H),1.44-1.29(m,4H),1.24-1.06(m,2H)。
实施例18：(R/S)-(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶- 2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001022
标题化合物的制备类似于实施例12，用中间体A-6代替中间体A-30，并进行另外的交叉偶联步骤(步骤D)。
步骤D：向含有(R/S)-(5-氟-2-碘苯基)(3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮(70mg，0.135mmol)和CuI(1.9mg，0.01mmol)的DME(2mL)溶液的可密封管中鼓泡通入N25分钟。然后加入中间体C-1(70mg，0.19mmol)和Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)，将容器密封，并加热至120℃。6小时后，浓缩反应物，并经由硅胶色谱(0-40％EtOAc的庚烷溶液)纯化残余物，以获得标题化合物(24mg)。MS(ESI):C24H20F4N4O2的质量计算值：472.2；m/z实测值：473.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN于20mM NH4OH中，进行8分钟，然后在100％ACN下保持3分钟，流量为1mL/min(温度＝45℃)。280nm下Rt＝6.98min。
实施例18经过了手性SFC纯化[固定相：Chiralpak AD-H(5μm，250×20mm)，流动相为25％MeOH:75％CO2]，以提供相应的单一对映体(实施例18A和实施例18B)，未确定绝对立体化学。使用Chiralpak AD-H柱(5μm，150×4.6mm)，流动相为25％MeOH(0.3％iPrNH2):75％CO2，以及3mL/min流量，进行7分钟分析型SFC(温度＝35℃)，证实对映体纯度。
实施例18A：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R*,3S*,4S*,6S*)-3-甲基-6-((5-(三 氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001031
对映体纯度(SFC/Chiralpak AD-H)：100％。Rt：1.22min。MS(ESI)：C24H20F4N4O2的质量计算值：472.2；m/z实测值：473.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行8min，然后在100％ACN下保持3min，流量为1mL/min(温度＝45℃)。280nm下Rt＝7.04min。1HNMR数据与实施例18B相符。
实施例18B：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6-((5-(三 氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001041
对映体纯度(SFC/Chiralpak AD-H)：100％。Rt：4.47min。MS(ESI)：C24H20F4N4O2的质量计算值：472.2；m/z实测值：473.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行8min，然后在100％ACN下保持3min，流量为1mL/min(温度＝45℃)。280nm下Rt＝7.04min。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.84-8.76(m,2H),8.09-8.03(m,1H),7.99(dd,J＝8.9,5.7Hz,1H),7.79(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),6.97-6.86(m,2H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),5.01-4.84(m,1H),3.99-3.89(m,2H),2.22-2.11(m,2H),1.41-1.31(m,4H),1.28-1.12(m,2H)。
实施例19：(R/S)-(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)(3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2- 基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001042
标题化合物的制备类似于实施例18，用中间体A-4代替中间体A-6，用中间体C-2代替中间体C-1。MS(ESI):C24H20F4N4O2的质量计算值：472.2；m/z实测值：473.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN于20mM NH4OH中，进行8分钟，然后在100％ACN下保持3分钟，流量为1mL/min(温度＝45℃)。280nm下Rt＝7.31min。
实施例19经过了手性SFC纯化[固定相：Chiralpak AD-H(5μm，250×20mm)，流动相为30％EtOH:70％CO2]，以提供相应的单一对映体(实施例19A和实施例19B)，未确定绝对立体化学。使用Chiralpak AD-H柱(5μm，150×4.6mm)，流动相为30％EtOH(0.3％iPrNH2):70％CO2，以及3mL/min流量，进行7分钟分析型SFC(温度＝35℃)，证实对映体纯度。
实施例19A：(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1R*,3S*,4S*,6S*)-3-甲基-6-((5-(三 氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001051
对映体纯度(SFC/Chiralpak AD-H)：100％。Rt：1.30min。MS(ESI)：C24H20F4N4O2的质量计算值：472.2；m/z实测值：473.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行8min，然后在100％ACN下保持3min，流量为1mL/min(温度＝45℃)。280nm下Rt＝7.36min。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.67(d,J＝1.2Hz,2H),8.04-7.97(m,1H),7.93-7.86(m,1H),7.78-7.71(m,1H),7.30-7.23(m,1H),7.21-7.12(m,1H),6.92-6.85(m,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),4.97-4.87(m,1H),4.01-3.87(m,2H),2.22-2.09(m,2H),1.42-1.30(m,4H),1.24(d,J＝9.8Hz,1H),1.19-1.10(m,1H)。
实施例19B：(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6-((5-(三 氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001052
对映体纯度(SFC/Chiralpak AD-H)：100％。Rt：5.19min。MS(ESI)：C24H20F4N4O2的质量计算值：472.2；m/z实测值：473.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行8min，然后在100％ACN下保持3min，流量为1mL/min(温度＝45℃)。280nm下Rt＝7.37min。1HNMR数据与实施例19A相符。
实施例20：(R/S)-(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)(3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡 啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001061
标题化合物的制备类似于实施例18，用中间体A-9代替中间体A-6，用中间体C-2代替中间体C-1。MS(ESI):C24H19F5N4O2的质量计算值：490.1；m/z实测值：491.2[M+H]+。MP＝162℃。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行8min，然后在100％ACN下保持3min，流量为1mL/min(温度＝45℃)。280nm下Rt＝7.25min。
实施例20经过了手性SFC纯化[固定相：Chiralpak AD-H(5μm，250×20mm)，流动相为25％MeOH:75％CO2]，以提供相应的单一对映体(实施例20A和实施例20B)，未确定绝对立体化学。使用Chiralpak AD-H柱(5μm，150×4.6mm)，流动相为25％MeOH(0.3％iPrNH2):75％CO2，以及3mL/min流量，进行7分钟分析型SFC(温度＝35℃)，证实对映体纯度。
实施例20A：(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1R*,3S*,4S*,6S*)-3-甲基-6- ((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001071
对映体纯度(SFC/Chiralpak AD-H)：100％。Rt：1.01min。MS(ESI)：C24H19F5N4O2的质量计算值：490.1；m/z实测值：491.1[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行8min，然后在100％ACN下保持3min，流量为1mL/min(温度＝45℃)。280nm下Rt＝7.30min。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.74(s,2H),8.12-8.04(m,1H),7.76(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.08-7.00(m,1H),6.98(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),6.96-6.87(m,1H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),5.01-4.93(m,1H),4.13-4.06(m,1H),3.87-3.80(m,1H),2.21-2.12(m,1H),2.11-2.06(m,1H),1.34-1.26(m,2H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H),0.96-0.89(m,1H)。
实施例20B：(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6- ((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001072
对映体纯度(SFC/Chiralpak AD-H)：100％。Rt：4.02min。MS(ESI)：C24H19F5N4O2的质量计算值：490.1；m/z实测值：491.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行8min，然后在100％ACN下保持3min，流量为1mL/min(温度＝45℃)。280nm下Rt＝7.28min。1H NMR数据与实施例20A相符。
实施例21：(R/S)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡 啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001081
标题化合物的制备类似于实施例12，用中间体A-1代替中间体A-30。MS(ESI)：C22H20F3N5O2的质量计算值：443.2；m/z实测值：444.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.03-7.95(m,1H),7.84(s,2H),7.75(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.30(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.18(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.84(t,J＝7.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),4.96-4.86(m,1H),3.93-3.79(m,2H),2.23-2.08(m,2H),1.37-1.32(buriedm,1H),1.31(d,J＝6.3Hz,3H),1.23(br.s,2H)。
实施例21经过了手性SFC纯化[固定相：Chiralpak AD-H(5μm，250×20mm)，流动相为30％MeOH(0.3％iPrNH2):70％CO2]，以提供相应的单一对映体(实施例21A和实施例21B)，未确定绝对立体化学。使用Chiralpak AD-H柱(5μm，150×4.6mm)，流动相为30％MeOH(0.3％iPrNH2):70％CO2，以及3mL/min流量，进行7分钟分析型SFC(温度＝35℃)，证实对映体纯度。
实施例21A：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1R*,3S*,4S*,6S*)-3-甲基-6- ((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001082
对映体纯度(SFC/Chiralpak AD-H)：>97％。Rt：1.07min。MS(ESI)：C22H20F3N5O2的质量计算值：443.2；m/z实测值：444.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.03-7.98(m,1H),7.84(s,2H),7.75(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.66(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),7.18(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.84(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),4.96-4.83(m,1H),3.91-3.82(m,2H),2.24-2.08(m,2H),1.37-1.33(m,1H),1.31(d,J＝6.3Hz,3H),1.25-1.21(m,2H)。
实施例21B：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6- ((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001091
对映体纯度(SFC/Chiralpak AD-H)：>98％。Rt：2.15min。MS(ESI)：C22H20F3N5O2的质量计算值：443.2；m/z实测值：444.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.02-7.97(m,1H),7.84(s,2H),7.75(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.66(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.18(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.84(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),4.99-4.84(m,1H),3.97-3.82(m,2H),2.22-2.10(m,2H),1.37-1.32(m,1H),1.31(d,J＝6.3Hz,3H),1.25-1.21(m,2H)。
实施例22：(R/S)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(3-甲基-6-((5- (三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001092
标题化合物的制备类似于实施例12，用中间体A-26代替中间体A-30。MS(ESI):C22H21F3N6O2的质量计算值：458.2；m/z实测值：459.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.08-8.01(m,1H),7.89-7.83(m,3H),7.68(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.95-6.88(m,1H),4.96-4.87(m,1H),4.13-4.08(m,1H),4.01-3.91(m,1H),2.31(s,3H),2.24-2.13(m,2H),1.53-1.43(m,1H),1.41-1.36(m,1H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H),1.34-1.31(m,1H)。
实施例22经过了手性SFC纯化[固定相：Chiralpak AD-H(5μm，250×20mm)，流动相为20％EtOH(0.3％iPrNH2):80％CO2]，以提供相应的单一对映体(实施例22A和实施例22B)，未确定绝对立体化学。使用Chiralpak AD-H柱(5μm，150×4.6mm)，流动相为15％EtOH(0.3％iPrNH2):85％CO2，以及3mL/min流量，进行7分钟分析型SFC(温度＝35℃)，证实对映体纯度。
实施例22A：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1R*,3S*,4S*,6S*)- 3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001101
对映体纯度(SFC/Chiralpak AD-H)：100％。Rt：2.04min。MS(ESI)：C22H21F3N6O2的质量计算值：458.2；m/z实测值：459.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.08-8.00(m,1H),7.88-7.84(m,3H),7.69(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.96-6.89(m,1H),4.98-4.88(m,1H),4.14-4.08(m,1H),4.00-3.89(m,1H),2.31(s,3H),2.25-2.14(m,2H),1.52-1.43(m,1H),1.41-1.30(m,5H)。
实施例22B：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S*,3R*,4R*,6R*)- 3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001111
对映体纯度(SFC/Chiralpak AD-H)：98.79％。Rt：4.19min。MS(ESI)：C22H21F3N6O2的质量计算值：458.2；m/z实测值：459.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.06-8.02(m,1H),7.89-7.83(m,3H),7.69(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.95-6.89(m,1H),5.02-4.86(m,1H),4.16-4.08(m,1H),4.01-3.90(m,1H),2.31(s,3H),2.25-2.13(m,2H),1.51-1.44(m,1H),1.44-1.29(m,5H)。
实施例23：(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基- 6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001112
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-15代替中间体A-12。MS(ESI):C21H19F3N6O2的质量计算值：444.2；m/z实测值：445.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.02(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),8.00-7.94(m,2H),7.87(s,2H),7.70(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),6.96-6.88(m,1H),5.04-4.92(m,1H),4.15-4.07(m,1H),4.05-3.94(m,1H),2.27-2.14(m,2H),1.56-1.53(m,1H),1.51-1.42(m,1H),1.43-1.34(m,4H)。
实施例24：(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S*,3R*,4R*,6R*)- 3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001121
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-19代替中间体A-12。MS(ESI)：C22H21F3N6O2的质量计算值：458.2；m/z实测值：459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.99-7.93(m,1H),7.85(s,2H),7.84-7.79(m,1H),7.79-7.74(m,1H),7.70(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.96-6.88(m,1H),5.03-4.87(m,1H),4.17-4.06(m,1H),4.04-3.90(m,1H),2.28(s,3H),2.26-2.12(m,2H),1.56-1.50(m,1H),1.49-1.42(m,1H),1.41-1.33(m,4H)。
实施例25：(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((1S*,3R*,4R*,6R*)- 3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001122
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-3代替中间体A-12。MS(ESI):C22H21F3N6O2的质量计算值：458.2；m/z实测值：459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.09-7.99(m,1H),7.90(s,2H),7.76(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H),6.84-6.74(m,1H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),4.95-4.82(m,1H),3.94-3.87(m,1H),3.87-3.84(m,1H),2.54(s,3H),2.21-2.10(m,2H),1.39-1.30(m,4H),1.30-1.22(m,2H)。
实施例26：(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((1S*,3R*,4R*,6R*)- 3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001131
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-25代替中间体A-12。MS(ESI):C22H21F3N6O2的质量计算值：458.2；m/z实测值：459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.27-8.19(m,1H),8.14-8.07(m,1H),7.90(s,2H),7.77(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.52-7.45(m,1H),6.81-6.71(m,1H),4.99-4.85(m,1H),3.97-3.89(m,1H),3.89-3.84(m,1H),2.24-2.11(m,2H),2.05(s,3H),1.43-1.34(m,5H),1.36-1.24(m,1H)。
实施例27：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基- 6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001132
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-16代替中间体A-12。MS(ESI):C22H19F4N5O2的质量计算值：461.1；m/z实测值：462.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.13-8.06(m,1H),7.90(s,2H),7.77(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.17-7.09(m,1H),7.04-6.93(m,2H),6.86-6.78(m,1H),4.98(dt,J＝10.1,3.3Hz,1H),4.10-4.02(m,1H),3.86-3.76(m,1H),2.23-2.13(m,1H),2.13-2.09(m,1H),1.36-1.25(m,2H),1.26-1.16(m,1H),1.05(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例28：(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基- 6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001141
步骤A：(1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸叔丁酯。向溶于DMF(5mL)中的中间体B-14A(421mg，1.85mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(538mg，2.96mmol)中，加入NaH(119mg，2.96mmol，在矿物油中的60％分散体)。加入NaH后，用额外的DMF(3.0mL)清洗烧瓶壁，并在室温下搅拌反应物。搅拌2.75h后，用H2O小心淬灭混合物，并用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机物用5％LiCl溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(473mg)。C18H23F3N2O3的MS(ESI)质量计算值为372.2；m/z实测值为373.2[M+H]+。
步骤B：(1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷xHCl。向步骤A的标题化合物(473mg)的EtOAc(1mL)溶液中，加入4M HCl的二氧杂环己烷(5mL)溶液。1h后，将反应物浓缩，以获得步骤B的标题化合物(416mg)，其无需进一步纯化即可使用。C13H15F3N2O的MS(ESI)质量计算值为272.1；m/z实测值为273.2[M+H]+。
步骤C：(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。向步骤B的标题化合物(30mg)和中间体A-12(22mg，0.11mmol)的DMF(0.4mL)溶液中，加入DIPEA(0.1mL，0.6mmol)和HATU(41mg，0.11mmol)。完成后，用H2O稀释反应物，用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机物浓缩，溶于MeOH中，过滤，并使用Agilent制备方法X纯化，以获得标题化合物(30mg)。MS(ESI):C22H19F4N5O2的质量计算值：461.1；m/z实测值：462.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.12-8.03(m,1H),7.85(s,2H),7.77(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.45(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.18(dd,J＝8.6,5.9Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),6.61-6.49(m,1H),4.99-4.88(m,1H),3.95-3.86(m,1H),3.83(s,1H),2.28-2.09(m,2H),1.39-1.28(m,4H),1.29-1.20(m,2H)。
实施例29：(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基- 6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001151
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-10代替中间体A-12。MS(ESI):C22H19F4N5O2的质量计算值：461.1；m/z实测值：462.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.11-7.99(m,1H),7.83(s,2H),7.80(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.64(dd,J＝8.9,4.8Hz,1H),7.02-6.93(m,1H),6.90(dd,J＝8.2,2.9Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),5.00-4.88(m,1H),3.96-3.81(m,2H),2.25-2.08(m,2H),1.44-1.20(m,6H)。
实施例30：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基- 6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001152
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-11代替中间体A-12。MS(ESI):C22H19F4N5O2的质量计算值：461.1；m/z实测值：462.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.12-8.05(m,1H),7.86(s,2H),7.80-7.73(m,1H),7.58(dt,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),6.71(td,J＝8.6,1.1Hz,1H),5.01-4.88(m,1H),3.98-3.88(m,1H),3.83-3.75(m,1H),2.26-2.13(m,2H),1.36(d,J＝6.3Hz,3H),1.34-1.28(m,1H),1.27-1.23(m,2H)。
实施例31：(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲 基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001161
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-5代替中间体A-12。MS(ESI):C23H22F3N5O3的质量计算值：473.2；m/z实测值：474.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.11-8.03(m,1H),7.83(s,2H),7.75(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.18(d,J＝2.5Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.84-6.74(m,1H),6.40(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),4.96-4.87(m,1H),3.93-3.82(m,2H),3.78(s,3H),2.24-2.08(m,2H),1.36-1.26(m,4H),1.24-1.16(m,2H)。
实施例32：((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2- 氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001162
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-28代替中间体A-12，并使用下面报道的步骤C的另选偶联条件。
步骤C：((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。向溶于DCM(1.1mL)中的步骤B的标题化合物(30mg)的游离碱中，加入DIPEA(0.1mL，0.6mmol)和中间体A-28(27mg，0.13mmol)。然后滴加T3P(50％的DMF溶液，0.2mL，0.3mmol)，并将反应加热至45℃。完成后，将反应物浓缩，溶于MeOH中，过滤，并使用Agilent制备方法X纯化，以获得标题化合物(11mg)。
MS(ESI):C23H20F3N5O2的质量计算值：455.2；m/z实测值：456.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.82(d,J＝4.9Hz,2H),8.27(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.99-7.89(m,2H),7.71(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.14(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),5.05-4.90(m,1H),4.19-4.12(m,1H),4.08-3.95(m,1H),2.27-2.11(m,2H),1.52-1.42(m,1H),1.40(d,J＝6.2Hz,4H),1.37-1.27(m,1H)。
实施例33：((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2- 氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001171
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-4代替中间体A-12，并进行另外的交叉偶联步骤(步骤D)。
步骤D：给含有(2-碘苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮(100mg，0.199mmol)、CuI(5.7mg，0.03mmol)、中间体C-1(0.1mL，0.3mmol)和Pd(PPh3)4(35mg，0.03mmol)的甲苯(5mL)溶液的微波瓶加盖，并微波加热至150℃90min。直接经由硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化粗制反应混合物，以获得标题化合物(47mg)。MS(ESI):C24H21F3N4O2的质量计算值：454.2；m/z实测值：455.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.83(d,J＝4.8Hz,2H),8.04-7.97(m,1H),7.92(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.75(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.28(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.24(t,J＝4.4Hz,1H),7.17(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.88(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.84-6.77(m,1H),5.01-4.83(m,1H),3.99-3.95(m,1H),3.96-3.89(m,1H),2.21-2.09(m,2H),1.40-1.29(m,4H),1.22-1.15(m,1H),1.11-1.01(m,1H)。
实施例34：(3-氟-5'-甲基-[2,3'-二吡啶]-2'-基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基- 6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001181
标题化合物的制备类似于实施例32，用中间体A-23代替中间体A-28。MS(ESI):C25H22F4N4O2的质量计算值：486.2；m/z实测值：487.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN于20mM NH4OH中，进行8分钟，然后在100％ACN下保持3分钟，流量为1mL/min(温度＝45℃)。254nm下Rt＝6.28min(主要旋转异构体)。
实施例35：(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6- ((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001182
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-29代替中间体A-12。MS(ESI):C24H22F3N5O2的质量计算值：469.2；m/z实测值：470.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.82(d,J＝4.9Hz,2H),8.06-8.04(m,1H),7.98-7.95(m,1H),7.75-7.73(m,1H),7.71(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),7.00-6.97(m,1H),4.98-4.93(m,1H),4.19-4.16(m,1H),4.00(q,J＝6.3Hz,1H),2.25(s,3H),2.22-2.14(m,2H),1.49-1.43(m,1H),1.42-1.36(m,4H),1.35-1.30(m,1H)。
实施例36：(4'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)((1S,3R,4R,6R)-3-甲基-6-((5-(三氟 甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001191
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-18代替中间体A-12。MS(ESI):C26H22F4N2O2的质量计算值：470.2；m/z实测值：471.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.97-7.93(m,1H),7.53-7.40(m,4H),7.38-7.34(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.17-7.08(m,3H),6.68-6.62(m,1H),5.08(dt,J＝10.1,3.2Hz,1H),4.79-4.75(m,1H),4.07(q,J＝6.3Hz,1H),2.39-2.31(m,1H),2.30-2.22(m,1H),2.21–2.15(m,1H),1.68-1.60(m,1H),1.47-1.37(m,4H)。
实施例37：(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基- 6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001192
步骤A：(1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸叔丁酯。标题化合物的制备类似于实施例26，用5-氟-2-(三氟甲基)吡啶代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶。MS(ESI)：C18H23F3N2O3的质量计算值：372.2；m/z实测值：373.2[M+H]+。
步骤B：(1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷。向步骤A的标题化合物(274mg)的DCM(4.9mL)溶液中，加入4M HCl的二氧杂环己烷(0.9mL)溶液。完成后，将反应物浓缩，将残余物溶于DCM中，用5％Na2CO3水溶液中和，并用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以获得步骤B的标题化合物(193mg)，其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI):C13H15F3N2O的质量计算值：272.1；m/z实测值：273.1[M+H]+。
步骤C：(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-15代替中间体A-12。MS(ESI):C21H19F3N6O2的质量计算值：444.2；m/z实测值：445.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN于20mM NH4OH中，进行8分钟，然后在100％ACN下保持3分钟，流量为1mL/min(温度＝45℃)。254nm下Rt＝5.66min(主要旋转异构体)。
实施例38：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基- 6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001201
标题化合物的制备类似于实施例37，用中间体A-16代替中间体A-15。MS(ESI):C22H19F4N5O2的质量计算值：461.1；m/z实测值：462.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.92(s,2H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.25–7.17(m,3H),7.01(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.48–4.42(m,1H),4.00–3.94(m,1H),3.84–3.78(m,1H),2.23–2.14(m,2H),1.36–1.27(m,3H),1.06(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例39：(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲 基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001211
标题化合物的制备类似于实施例37，用中间体A-17代替中间体A-15。MS(ESI):C23H22F3N5O2的质量计算值：457.2；m/z实测值：458.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.87(d,J＝1.3Hz,2H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.28–7.24(m,2H),7.15–7.09(m,1H),7.07–7.01(m,1H),4.47–4.41(m,1H),4.10–4.03(m,1H),3.82–3.73(m,1H),2.22–2.13(m,2H),2.10(s,3H),1.43–1.26(m,3H),0.97(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例40：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S*,3R*,4R*,6R*)- 3-甲基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001212
标题化合物的制备类似于实施例37，用中间体A-26代替中间体A-15。MS(ESI):C22H21F3N6O2的质量计算值：458.2；m/z实测值：459.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN于20mM NH4OH中，进行8分钟，然后在100％ACN下保持3分钟，流量为1mL/min(温度＝45℃)。254nm下Rt＝5.89min(主要旋转异构体)。
实施例41：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6-((6- (三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001221
标题化合物的制备类似于实施例37，用中间体A-1代替中间体A-15。MS(ESI)：C22H20F3N5O2的质量计算值：443.2；m/z实测值：444.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.25–8.11(m,1H),7.92–7.82(m,2H),7.72–7.67(m,1H),7.49–7.34(m,3H),7.12–7.04(m,1H),6.96–6.90(m,1H),4.42–4.35(m,1H),3.94–3.87(m,1H),3.78–3.72(m,1H),2.27–2.14(m,2H),1.40–1.19(m,6H)。
实施例42：(R/S)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(3-甲基-6-((5- (三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001222
标题化合物的制备类似于实施例46，用中间体B-14代替中间体B-14A。MS(ESI):C21H20F3N7O2的质量计算值：459.2；m/z实测值：460[M+H]+。MP＝245.6℃。
实施例43:(R/S)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡 嗪-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001231
标题化合物的制备类似于实施例46，用中间体B-14代替中间体B-14A，用中间体A-1代替中间体A-26。MS(ESI):C21H19F3N6O2的质量计算值：444.2；m/z实测值：445[M+H]+。MP＝188.2℃。
实施例44:(R/S)-(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)(3-甲基-6-((5-(三氟甲 基)吡嗪-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001232
标题化合物的制备类似于实施例46，用中间体B-14代替中间体B-14A，用中间体A-27代替中间体A-26。MS(ESI):C23H21F3N6O2的质量计算值：470.2；m/z实测值：471[M+H]+。
实施例45:(R/S)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-氮杂双环 [2.2.1]庚-2-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001233
标题化合物的制备类似于实施例46，用中间体B-14代替中间体B-14A，用中间体A-4代替中间体A-26，并进行另外的交叉偶联步骤(步骤D)。
步骤D：向含有(R/S)-(2-碘苯基)(3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮(114mg，0.215mmol)和CuI(3mg，0.02mmol)的DME(2mL)溶液的可密封管中鼓泡通入N25分钟。然后加入中间体C-1(119mg，0.323mmol)和Pd(PPh3)4(18.5mg，0.016mmol)，将容器密封，并加热至120℃。3小时后，浓缩反应物，并经由硅胶色谱(0-90％EtOAc的庚烷溶液)纯化残余物，以获得标题化合物(18mg)。MS(ESI)：C23H20F3N5O2的质量计算值：455.2；m/z实测值：456[M+H]+。
实施例46：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S*,3R*,4R*,6R*)- 3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001241
步骤A：(1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸叔丁酯。向溶于DMF(5mL)中的中间体B-14A(500mg，2.200mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(401mg，2.197mmol)中，加入NaH(141mg，3.53mmol，在矿物油中的60％分散体)。加入NaH后，用额外的DMF(3.0mL)清洗烧瓶壁，并在室温下搅拌反应物。搅拌2h后，用H2O小心淬灭混合物，并用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机物用5％LiCl溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(834mg)。C17H22F3N3O3的MS(ESI)质量计算值为373.2；m/z实测值为318.1[M+2H-tBu]+。
步骤B：(1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷xHCl。向步骤A的标题化合物(834mg，2.234mmol)的EtOAc(4mL)溶液中，加入4M HCl的二氧杂环己烷(15mL)溶液。30分钟后，反应不完全，因此加入额外的4M HCl的二氧杂环己烷(5mL)溶液，并用加热枪缓缓温热反应物。又过35min后，将反应物浓缩，以获得步骤B的标题化合物(795mg)，其无需进一步纯化即可使用。C12H14F3N3O的MS(ESI)质量计算值为273.1；m/z实测值为274.2[M+H]+。
步骤C：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。向步骤B的标题化合物(30mg)和中间体A-26(22mg，0.11mmol)的DMF(0.4mL)溶液中，加入DIPEA(0.1mL，0.6mmol)和HATU(41mg，0.11mmol)。完成后，将反应物用MeOH稀释，过滤，并使用Agilent制备方法X纯化，以获得标题化合物(20mg)。MS(ESI):C21H20F3N7O2的质量计算值：459.2；m/z实测值：460.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.35(d,J＝1.3Hz,1H),8.09-8.03(m,1H),7.91-7.83(m,3H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),5.03-4.90(m,1H),4.21-4.12(m,1H),4.05-3.94(m,1H),2.32(s,3H),2.27-2.18(m,2H),1.63-1.56(m,1H),1.51-1.41(m,1H),1.40-1.34(m,4H)。
实施例47：(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基- 6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001251
标题化合物的制备类似于实施例46，用中间体A-15代替中间体A-26。MS(ESI):C20H18F3N7O2的质量计算值：445.1；m/z实测值：446.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.37(d,J＝1.3Hz,1H),8.04(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),8.00-7.98(m,1H),7.92(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),7.87(s,2H),7.22(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),5.10-5.00(m,1H),4.17-4.09(m,1H),4.09-3.97(m,1H),2.31-2.21(m,2H),1.74-1.66(m,1H),1.57-1.50(m,1H),1.45-1.38(m,4H)。
实施例48：(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S*,3R*,4R*,6R*)- 3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001261
标题化合物的制备类似于实施例46，用中间体A-19代替中间体A-26。MS(ESI):C21H20F3N7O2的质量计算值：459.2；m/z实测值：460.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.37(d,J＝1.3Hz,1H),8.01-7.96(m,1H),7.85(s,2H),7.83-7.81(m,1H),7.75-7.70(m,1H),5.08-4.91(m,1H),4.17-4.11(m,1H),4.08-3.91(m,1H),2.29(s,3H),2.28-2.25(m,1H),2.25-2.18(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.53(dt,J＝13.3,3.6Hz,1H),1.44-1.35(m,4H)。
实施例49：(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((1S*,3R*,4R*,6R*)- 3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001262
标题化合物的制备类似于实施例46，用中间体A-3代替中间体A-26。MS(ESI):C21H20F3N7O2的质量计算值：459.2；m/z实测值：460.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.29-8.21(m,1H),8.11-8.02(m,1H),7.90(s,2H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),6.65(d,J＝7.8Hz,1H),5.00-4.84(m,1H),4.02-3.90(m,1H),3.86-3.79(m,1H),2.55(s,3H),2.26-2.11(m,2H),1.49-1.30(m,5H),1.30-1.22(m,1H)。
实施例50：(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((1S*,3R*,4R*,6R*)- 3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001271
标题化合物的制备类似于实施例46，用中间体A-25代替中间体A-26。MS(ESI):C21H20F3N7O2的质量计算值：459.2；m/z实测值：460.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.22-8.20(m,1H),8.19(d,J＝1.3Hz,1H),8.15-8.12(m,1H),7.90(s,2H),7.52(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),4.95-4.85(m,1H),4.01-3.91(m,1H),3.81(s,1H),2.27-2.15(m,2H),2.09(s,3H),1.46-1.34(m,5H),1.32-1.24(m,1H)。
实施例51：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6-((5- (三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001272
标题化合物的制备类似于实施例46，用中间体A-1代替中间体A-26。MS(ESI):C21H19F3N6O2的质量计算值：444.2；m/z实测值：445.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.24(s,1H),8.02-7.96(m,1H),7.85(s,2H),7.66(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.35-7.27(m,1H),7.18(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.82(t,J＝7.6Hz,1H),4.96-4.83(m,1H),4.01-3.89(m,1H),3.83(s,1H),2.24-2.11(m,2H),1.47-1.38(m,1H),1.33(d,J＝6.3Hz,3H),1.31-1.19(m,2H)。
实施例52：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基- 6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001281
标题化合物的制备类似于实施例46，用中间体A-16代替中间体A-26。MS(ESI):C21H18F4N6O2的质量计算值：462.1；m/z实测值：463.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.27(d,J＝1.3Hz,1H),8.13-8.07(m,1H),7.91(s,2H),7.18-7.10(m,1H),7.04-6.92(m,2H),5.02-4.94(m,1H),4.10-3.99(m,1H),3.89-3.79(m,1H),2.25-2.17(m,1H),2.17-2.13(m,1H),1.40-1.34(m,1H),1.34-1.28(m,1H),1.26-1.17(m,1H),1.08(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例53：(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基- 6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001282
标题化合物的制备类似于实施例46，用中间体A-12代替中间体A-26。MS(ESI):C21H18F4N6O2的质量计算值：462.1；m/z实测值：463.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.24(s,1H),8.12-8.06(m,1H),7.86(s,2H),7.45(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.18(dd,J＝8.6,5.9Hz,1H),6.61-6.48(m,1H),4.96-4.86(m,1H),4.00-3.89(m,1H),3.80(s,1H),2.26-2.11(m,2H),1.46-1.38(m,1H),1.35(d,J＝6.3Hz,3H),1.32-1.20(m,2H)。
实施例54：(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基- 6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001291
标题化合物的制备类似于实施例46，用中间体A-10代替中间体A-26。MS(ESI):C21H18F4N6O2的质量计算值：462.1；m/z实测值：463.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.27(s,1H),8.16-8.08(m,1H),7.84(s,2H),7.67(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),7.07-7.00(m,1H),6.96(dd,J＝8.1,2.9Hz,1H),4.96-4.86(m,1H),3.97-3.88(m,1H),3.84(s,1H),2.27-2.14(m,2H),1.42-1.29(m,4H),1.29-1.24(m,1H)。1H包埋于溶剂。
实施例55:(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基- 6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001292
标题化合物的制备类似于实施例46，用中间体A-11代替中间体A-26。MS(ESI):C21H18F4N6O2的质量计算值：462.1；m/z实测值：463.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.41-8.36(m,1H),8.10(s,1H),7.86(s,2H),7.67-7.56(m,1H),7.36-7.27(m,1H),6.76-6.65(m,1H),5.05-4.86(m,1H),4.06-3.90(m,1H),3.86-3.77(m,1H),2.32-2.16(m,2H),1.46-1.24(m,6H)。
实施例56：(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6-((5- (三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001301
标题化合物的制备类似于实施例46，用中间体A-8代替中间体A-26。MS(ESI):C21H23F3N4O3的质量计算值：436.2；m/z实测值：437.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.28(d,J＝1.3Hz,1H),7.96-7.91(m,1H),6.89-6.80(m,2H),5.06-4.93(m,1H),4.68-4.60(m,1H),4.10-4.02(m,1H),4.01-3.87(m,2H),2.37-2.32(m,1H),2.33-2.26(m,1H),2.24(s,3H),2.21-2.15(m,1H),1.64-1.58(m,1H),1.56-1.48(m,1H),1.44(d,J＝6.3Hz,3H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例57：(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲 基-6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001302
标题化合物的制备类似于实施例46，用中间体A-5代替中间体A-26。MS(ESI):C22H21F3N6O3的质量计算值：474.2；m/z实测值：475.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.23(d,J＝1.3Hz,1H),8.09-8.02(m,1H),7.84(s,2H),7.16(d,J＝2.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),6.38(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),4.95-4.84(m,1H),3.94-3.88(m,1H),3.87-3.81(m,1H),3.79(s,3H),2.22-2.11(m,2H),1.45-1.35(m,1H),1.31(d,J＝6.3Hz,3H),1.27-1.21(m,2H)。
实施例58：(R/S)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(3-甲基-6-((5- (三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001311
标题化合物的制备类似于实施例61，用中间体A-26代替中间体A-19。MS(ESI):C22H22F3N7O的质量计算值：457.2；m/z实测值：458[M+H]+。
实施例59：(R/S)-(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)(3-甲基-6-((5-(三氟甲 基)吡啶-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001312
标题化合物的制备类似于实施例61，用中间体A-29代替中间体A-19。MS(ESI):C24H23F3N6O的质量计算值：468.2；m/z实测值：469[M+H]+。
实施例60：(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,3R,4S,6R)-3-甲基-6-((5- (三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001321
标题化合物的制备类似于实施例61，用中间体A-27代替中间体A-19。MS(ESI):C24H23F3N6O的质量计算值：468.2；m/z实测值：469[M+H]+。
实施例61：(R/S)-(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(3-甲基-6-((5- (三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001322
步骤A：(R/S)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸叔丁酯。向溶于DMSO(25mL)中的中间体B-16(625mg，2.762mmol)中，加入2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(912mg，5.524mmol)和DIPEA(0.95mL，5.542mmol)，将反应混合物加热至100℃4h。然后加入饱和NaHCO3溶液，用DCM(×3)萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-10％EtOAc的庚烷溶液)，得到标题化合物(780mg)。C18H24F3N3O2的MS(ESI)质量计算值为371.2；m/z实测值为372[M+H]+。
步骤B：(R/S)-3-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-胺xHCl。向步骤A的标题化合物(780mg)的二氧杂环己烷(6mL)溶液中，加入6M HCl的2-丙醇(2.1mL)溶液，并将反应物加热至60℃过夜。完成后，将反应物浓缩，以获得步骤B的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。C13H16F3N3的MS(ESI)质量计算值为271.1；m/z实测值为272[M+H]+。
步骤C：(R/S)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。向中间体A-19(77mg，0.38mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入DIPEA(0.25mL，1.5mmol)和HATU(166mg，0.436mmol)。10分钟后，加入步骤B的标题化合物(100mg)，并搅拌反应物过夜。完成后，用饱和NaHCO3水溶液稀释反应物，用EtOAc(×3)萃取水层。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-60％EtOAc的庚烷溶液)，并用DIPE研磨，获得标题化合物(24mg)。MS(ESI):C22H22F3N7O的质量计算值：457.2；m/z实测值：458[M+H]+。MP＝143℃。
实施例62:((1S*,3R*,4S*,6R*)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2- 氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001331
步骤A：(1S*,3R*,4S*,6R*)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸叔丁酯。在室温下向含有脱气甲苯(13mL)的微波瓶中加入Pd(OAc)2(35mg，0.053mmol)和外消旋BINAP(33mg，0.053mmol)，并且用N2吹扫反应混合物5min。然后，加入2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(478mg，2.63mmol)、中间体B-16A(656mg，2.89mmol)和叔丁醇钠(182mg，1.84mmol)，并将反应混合物加热至70℃过夜。反应完成后，将混合物冷却至室温，过滤通过硅藻土并且用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩，并使粗制残余物直接经过硅胶色谱(0-60％EtOAc的己烷溶液)，以获得标题化合物(409mg，1.101mmol，42％)。C18H24F3N3O2的MS(ESI)质量计算值为371.2；m/z实测值为372.20[M+H]+。
步骤B：(1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-胺。向步骤A的标题化合物(409mg，1.101mmol)的DCM(13.8mL)溶液中，加入4MHCl的二氧杂环己烷(1.4mL)溶液。完成后，用5％Na2CO3水溶液中和反应物，并用DCM(3×)萃取水层。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以获得步骤B的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。C13H16F3N3的MS(ESI)质量计算值为271.1；m/z实测值为272.2[M+H]+。
步骤C：((1S*,3R*,4S*,6R*)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。向步骤B的标题化合物(40mg)和DIPEA(0.03mL，0.16mmol)的DMF(1.5mL)溶液中，加入中间体A-28(49mg，0.18mmol)和HATU(62mg，0.16mmol)。完成后，将反应物用MeOH稀释，过滤，并使用Agilent制备方法X纯化，以获得标题化合物(13mg)。MS(ESI):C23H21F3N6O的质量计算值：454.2；m/z实测值：455.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝4.8Hz,2H),8.52(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.45(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.22–8.16(m,1H),7.80–7.70(m,1H),7.40–7.35(m,2H),7.31(t,J＝4.9Hz,1H),6.31(d,J＝8.7Hz,1H),4.43–4.37(m,1H),4.24–4.15(m,1H),3.90(q,J＝6.3Hz,1H),2.50–2.41(m,1H),2.40–2.35(m,1H),2.13–2.05(m,1H),1.61(d,J＝10.4Hz,1H),1.51–1.46(m,3H),1.19(ddd,J＝12.9,4.7,2.9Hz,1H)。
实施例63：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S*,3R*,4S*,6R*)- 3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001341
标题化合物的制备类似于实施例62，用中间体A-26代替中间体A-28。MS(ESI)：C22H22F3N7O的质量计算值：457.2；m/z实测值：458.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22–8.17(m,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(s,2H),7.38(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),4.38(s,1H),4.13(s,1H),3.86(q,J＝6.3Hz,1H),2.56(s,3H),2.43(ddd,J＝13.0,10.2,4.8Hz,1H),2.38–2.31(m,1H),2.08(ddd,J＝10.8,3.4,2.0Hz,1H),1.76(s,1H),1.62–1.55(m,1H),1.45(d,J＝6.3Hz,3H),1.17(ddd,J＝13.1,4.7,3.0Hz,1H)。
实施例64：(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S*,3R*,4S*,6R*)-3-甲基- 6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001351
标题化合物的制备类似于实施例62，用中间体A-15代替中间体A-28。MS(ESI):C21H20F3N7O的质量计算值：443.2；m/z实测值：444.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行8min，然后在100％ACN下保持3min，流量为1mL/min(温度＝45℃)。254nm下Rt＝6.27min(主要旋转异构体)。
实施例65：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3R*,4S*,6R*)-3-甲基- 6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001352
标题化合物的制备类似于实施例62，用中间体A-16代替中间体A-28。MS(ESI)：C22H20F4N6O的质量计算值：460.2；m/z实测值：461.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行8min，然后在100％ACN下保持3min，流量为1mL/min(温度＝45℃)。254nm下Rt＝6.72min(主要旋转异构体)。
实施例66：(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S*,3R*,4S*,6R*)- 3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001361
标题化合物的制备类似于实施例62，用中间体A-19代替中间体A-28。MS(ESI)：C22H22F3N7O的质量计算值：457.2；m/z实测值：458.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.25–8.20(m,1H),8.16–8.10(m,1H),7.94–7.87(m,3H),7.36(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.24(d,J＝8.8Hz,1H),4.43–4.36(m,1H),4.24–4.13(m,1H),3.89(q,J＝6.3Hz,1H),2.45–2.37(m,1H),2.36–2.29(m,4H),2.09–2.02(m,1H),1.79(s,1H),1.62–1.55(m,1H),1.44(d,J＝6.3Hz,3H),1.15(ddd,J＝13.1,4.9,2.9Hz,1H)。
实施例67：(R/S)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡嗪- 2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001362
标题化合物的制备类似于实施例4，用中间体B-16代替中间体B-8。MS(ESI):C23H20F4N6O的质量计算值：472.2；m/z实测值：473[M+H]+。
实施例68：(R/S)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡 嗪-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001371
标题化合物的制备类似于实施例5，用中间体B-16代替中间体B-8。MS(ESI):C21H20F3N7O的质量计算值：443.2；m/z实测值：444.2[M+H]+。MP＝186.4℃。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行8min，然后在100％ACN下保持3min，流量为1mL/min(温度＝45℃)。254nm下Rt＝6.63min。
实施例68经过了手性SFC纯化[固定相：Chiralpak AD-H(5μm，250×20mm)，流动相为15％EtOH(0.3％iPrNH2):85％CO2]，以提供相应的单一对映体(实施例68A和实施例68B)，未确定绝对立体化学。使用Chiralpak AD-H柱(5μm，150×4.6mm)，流动相为15％EtOH(0.3％iPrNH2):85％CO2，以及3mL/min流量，进行7分钟分析型SFC(温度＝35℃)，证实对映体纯度。
实施例68A：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1R*,3S*,4R*,6S*)-3-甲基-6- ((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001372
对映体纯度(SFC/Chiralpak AD-H)：>99％。Rt：2.58min。MS(ESI)：C21H20F3N7O的质量计算值：443.2；m/z实测值：444.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行8min，然后在100％ACN下保持3min，流量为1mL/min(温度＝45℃)。254nm下Rt＝6.41min。
实施例68B：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3R*,4S*,6R*)-3-甲基-6- ((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001381
对映体纯度(SFC/Chiralpak AD-H)：>98％。Rt：3.36min。MS(ESI)：C21H20F3N7O的质量计算值：443.2；m/z实测值：444.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行8min，然后在100％ACN下保持3min，流量为1mL/min(温度＝45℃)。254nm下Rt＝6.35min。
实施例69:(R/S)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(3-甲基-6-((5- (三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001382
标题化合物的制备类似于实施例6，用中间体B-16代替中间体B-8。MS(ESI):C21H21F3N8O的质量计算值：458.2；m/z实测值：459.2[M+H]+。MP＝252℃。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.17(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(s,2H),7.84(s,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),4.41(br.s,1H),4.11(br.s,1H),3.94-3.83(m,1H),2.57(s,3H),2.49-2.40(m,1H),2.40-2.35(m,1H),2.19-2.07(m,1H),1.60(d,J＝10.8Hz,1H),1.45(d,J＝6.2Hz,3H),1.20(dt,J＝13.3,3.6Hz,1H)。
实施例69经过了手性SFC纯化[固定相：Chiralpak AD-H(5μm，250×20mm)，流动相为25％EtOH(0.3％iPrNH2):75％CO2]，以提供相应的单一对映体(实施例69A和实施例69B)，未确定绝对立体化学。使用Chiralpak AD-H柱(5μm，150×4.6mm)，流动相为20％EtOH(0.3％iPrNH2):80％CO2，以及3mL/min流量，进行7分钟分析型SFC(温度＝35℃)，证实对映体纯度。
实施例69A：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1R*,3S*,4R*,6S*)- 3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001391
对映体纯度(SFC/Chiralpak AD-H)：100％。Rt：1.69min。MS(ESI)：C21H21F3N8O的质量计算值：458.2；m/z实测值：459.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.18(s,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.87(s,2H),7.83(s,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),4.43(s,1H),4.17-4.06(m,1H),3.94-3.81(m,1H),2.57(s,3H),2.50-2.41(m,1H),2.40-2.35(m,1H),2.18-2.09(m,1H),1.60-1.57(m,1H),1.45(d,J＝6.3Hz,3H),1.23-1.15(m,1H)。
实施例69B：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S*,3R*,4S*,6R*)- 3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001401
对映体纯度(SFC/Chiralpak AD-H)：>99％。Rt：3.89min。MS(ESI)：C21H21F3N8O的质量计算值：458.2；m/z实测值：459.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.18(s,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.87(s,2H),7.83(s,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),4.43(s,1H),4.17-4.08(m,1H),3.92-3.82(m,1H),2.57(s,3H),2.49-2.41(m,1H),2.41-2.36(m,1H),2.19-2.09(m,1H),1.62-1.59(m,1H),1.46(d,J＝6.3Hz,3H),1.22-1.15(m,1H)。
实施例70：(R/S)-3-(氟甲基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环 [2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001402
步骤A：(R/S)-3-(氟甲基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸叔丁酯。向溶于DMF(4mL)中的中间体B-22(170mg，0.693mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(164mg，0.903mmol)中，加入NaH(45mg，1.1mmol，在矿物油中的60％分散体)。1.25h后，加入额外的NaH(20mg，0.50mmol，在矿物油中的60％分散体)。再搅拌45min后，用H2O小心淬灭混合物，并用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机物用5％LiCl溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(170mg，0.435mmol，63％)。C18H22F4N2O3的MS(ESI)质量计算值为390.2；m/z实测值为335.1[M+2H-tBu]+。
步骤B：(R/S)-3-(氟甲基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷xHCl。向步骤A的标题化合物(170mg，0.435mmol)的EtOAc(1.5mL)溶液中，加入4M HCl的二氧杂环己烷(4mL)溶液。30min后，将反应物浓缩，以获得步骤B的标题化合物(144mg)，其无需进一步纯化即可使用。C13H14F4N2O的MS(ESI)质量计算值为290.1；m/z实测值为291.1[M+H]+。
步骤C：(R/S)-3-(氟甲基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。向步骤B的标题化合物(29mg)和中间体A-26(20mg，0.11mmol)的DMF(0.4mL)溶液中，加入DIPEA(0.1mL，0.6mmol)和HATU(41mg，0.098mmol)。完成后，将反应物用MeOH稀释，过滤，并使用Agilent制备方法X纯化，以获得标题化合物(17mg)。MS(ESI):C22H20F4N6O2的质量计算值：476.2；m/z实测值：477.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.07-8.02(m,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(s,2H),7.71(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.98-6.91(m,1H),5.02-4.87(m,2H),4.64-4.41(m,1H),4.13-4.01(m,2H),2.69-2.60(m,1H),2.31(s,3H),2.29-2.20(m,1H),1.54-1.47(m,1H),1.41(dt,J＝13.6,3.6Hz,1H),1.38-1.32(m,1H)。
实施例71：(R/S)-(2-氟-6-(噁唑-2-基)苯基)-3-(氟甲基)-6-((5-(三氟甲基)吡 啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001411
标题化合物的制备类似于实施例70，用中间体A-31代替中间体A-26。MS(ESI):C23H18F5N3O3的质量计算值：479.1；m/z实测值：480.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.10-8.05(m,1H),7.79-7.76(m,1H),7.76-7.73(m,2H),7.34-7.25(m,2H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),6.79-6.69(m,1H),5.17-4.96(m,2H),4.82(ddd,J＝47.9,9.6,6.3Hz,1H),4.14-4.04(m,1H),3.99-3.94(m,1H),2.75-2.70(m,1H),2.37-2.27(m,1H),1.73-1.64(m,1H),1.43-1.35(m,2H)。
实施例72：(R/S)-3-(氟甲基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环 [2.2.1]庚-2-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001421
标题化合物的制备类似于实施例70，用中间体A-25代替中间体A-26。MS(ESI):C22H20F4N6O2的质量计算值：476.2；m/z实测值：477.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.27-8.22(m,1H),8.14-8.10(m,1H),7.89(s,2H),7.79(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),5.07-4.83(m,2H),4.53(ddd,J＝47.9,9.5,6.6Hz,1H),4.09-3.95(m,1H),3.93-3.81(m,1H),2.71-2.61(m,1H),2.32-2.18(m,1H),2.05(s,3H),1.43-1.35(m,2H),1.34-1.28(m,1H)。
实施例73：(R/S)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(3-(氟甲基)-6-((5-(三氟甲 基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001422
标题化合物的制备类似于实施例70，用中间体A-1代替中间体A-26。MS(ESI):C22H19F4N5O2的质量计算值：461.1；m/z实测值：462.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.03-7.98(m,1H),7.83(s,2H),7.77(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.70(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.17(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.85(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),5.06-4.83(m,2H),4.44(ddd,J＝47.9,9.5,6.8Hz,1H),4.09-3.95(m,1H),3.87(s,1H),2.66-2.53(m,1H),2.29-2.14(m,1H),1.46-1.32(m,1H),1.30-1.22(m,2H)。
实施例74：((1S,3S,4R,6R)-3-(氟甲基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2- 氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001431
步骤A：(1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸叔丁酯。向溶于DMF(20mL)中的B-29(700mg)中，加入NaH(140mg，3.51mmol，在矿物油中的60％分散体)。5分钟后，加入2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(735mg，4.05mmol)，并在室温下搅拌反应物。搅拌5h后，用H2O小心淬灭混合物，并用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(310mg)。C19H24F4N2O3的MS(ESI)质量计算值为404.2；m/z实测值为349.1[M+2H-tBu]+。
步骤B：(1S,3S,4R,6R)-3-(氟甲基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷xHCl。向步骤A的标题化合物(310mg，0.767mmol)的DCM(3mL)溶液中，加入4M HCl的二氧杂环己烷(12mL)溶液，并在室温下搅拌反应混合物3h，然后将反应物浓缩，以获得步骤B的标题化合物(250mg)，其无需进一步纯化即可使用。C12H14F3N3O的MS(ESI)质量计算值为304.1；m/z实测值为304.9[M+H]+。
步骤C：((1S,3S,4R,6R)-3-(氟甲基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。向步骤B的标题化合物(46mg)和中间体A-27(39mg，0.18mmol)的DCM(0.94mL)溶液中，加入DIPEA(0.52mL，0.30mmol)、EDCI(35mg，0.18mmol)和HOBt(25mg，0.18mmol)。完成后，将反应物用DCM稀释，用H2O洗涤，浓缩，并经由硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，以获得标题化合物(44mg)。MS(ESI):C25H23F4N5O2的质量计算值：501.2；m/z实测值：502.0[M+H]+。在Agilent1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为5-99％ACN的0.05％TFA溶液，进行7min，然后在99％ACN下保持3min，流量为2mL/min(温度＝30℃)。280nm下Rt＝6.25min。
实施例75：((1S,3S,4R,6R)-3-(氟甲基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2- 氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001441
标题化合物的制备类似于实施例74，用中间体A-24代替中间体A-27。在Agilent1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为5-99％ACN的0.05％TFA溶液，进行7min，然后在99％ACN下保持3min，流量为2mL/min(温度＝30℃)。280nm下Rt＝6.53min。
实施例76:(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,3S,4R,6R)-3-(氟甲基)-6-((5-(三 氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001442
标题化合物的制备类似于实施例74，用中间体A-7代替中间体A-27。MS(ESI):C25H21F5N4O2的质量计算值：504.2；m/z实测值：504.9[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为5-99％ACN的0.05％TFA溶液，进行7min，然后在99％ACN下保持3min，流量为2mL/min(温度＝30℃)。280nm下Rt＝6.68min。
实施例77：((1S,3S,4R,6R)-3-(氟甲基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2- 氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001451
标题化合物的制备类似于实施例74，用中间体A-26代替中间体A-27。MS(ESI):C23H22F4N6O2的质量计算值：490.2；m/z实测值：490.9[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为5-99％ACN的0.05％TFA溶液，进行7min，然后在99％ACN下保持3min，流量为2mL/min(温度＝30℃)。280nm下Rt＝6.31min。MS(ESI):C23H22F4N6O2的质量计算值：490.2；m/z实测值：491.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50–8.39(m,1H),8.23–8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.87–7.80(s,2H),7.79–7.72(m,1H),7.41–7.28(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),6.88–6.63(m,1H),5.50–5.31(m,1H),5.31–5.17(dd,J＝8.9,4.4Hz,1H),5.17–5.06(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),4.70–4.63(m,1H),4.58–4.51(d,J＝8.8Hz,1H),3.54–3.44(s,1H),2.73–2.55(m,5H),1.94–1.76(dt,J＝35.2,17.6Hz,1H),1.68–1.55(s,2H),1.45–1.34(m,1H)。
实施例78：(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,3S,4R,6R)-3-(氟甲基)- 6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001461
标题化合物的制备类似于实施例74，用中间体A-10代替中间体A-27。MS(ESI):C25H20F5N5O2的质量计算值：493.2；m/z实测值：493.9[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为5-99％ACN的0.05％TFA溶液，进行7min，然后在99％ACN下保持3min，流量为2mL/min(温度＝30℃)。280nm下Rt＝6.57min。
实施例79：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,3S,4R,6R)-3-(氟甲基)-6-((5-(三 氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001462
标题化合物的制备类似于实施例74，用中间体A-2代替中间体A-27。在Agilent1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为5-99％ACN的0.05％TFA溶液，进行7min，然后在99％ACN下保持3min，流量为2mL/min(温度＝30℃)。280nm下Rt＝5.98min。
实施例80:(5-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,3S,4R,6R)-3-(氟甲基)-6-((5- (三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001471
标题化合物的制备类似于实施例74，用中间体A-22代替中间体A-27。MS(ESI):C25H20F6N4O2的质量计算值：522.1；m/z实测值：523.0[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为5-99％ACN的0.05％TFA溶液，进行7min，然后在99％ACN下保持3min，流量为2mL/min(温度＝30℃)。280nm下Rt＝6.87min。
下表1所示的实施例81-109也属于本文所示的实施方案范围内，并且也可使用上述过程制备。
表1
Figure BDA0001292424050001472
Figure BDA0001292424050001481
Figure BDA0001292424050001491
Figure BDA0001292424050001501
Figure BDA0001292424050001511
Figure BDA0001292424050001521
实施例110：[(1R,2R,4S,5R)-5-[[5-(二氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-2-甲基-3-氮 杂双环[2.2.1]庚-3-基]-[6-甲基-3-(三唑-2-基)-2-吡啶基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001522
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-26代替中间体A-12，用2-氯-5-(二氟甲基)吡啶代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶。MS(ESI)：C22H22F2N6O2的质量计算值：440.2；m/z实测值：441.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89(q,J＝2.0Hz,1H),7.87–7.83(m,3H),7.64(dt,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),6.57(t,J＝56.0Hz,1H),4.95–4.84(m,1H),4.09(t,J＝2.4Hz,1H),3.95(q,J＝6.3Hz,1H),2.32(s,3H),2.22–2.14(m,2H),1.51–1.42(m,1H),1.40–1.29(m,5H)。
下表2所示的实施例111-120也属于本文所示的实施方案范围内，并且也可使用上述过程制备。
表2
Figure BDA0001292424050001523
Figure BDA0001292424050001531
Figure BDA0001292424050001541
实施例121：[(1R,2R,4S,5R)-5-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-2-甲基-3-氮杂双环 [2.2.1]庚-3-基]-[2-(三唑-2-基)苯基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001542
步骤A：(1S,3R,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸叔丁酯。向溶于DMF(4mL)中的中间体B-14A(100mg，0.44mmol)和5-氯-2-氟吡啶(87mg，0.66mmol)中，加入NaH(26mg，0.65mmol，在矿物油中的60％分散体)。加入NaH后，用额外的DMF(2mL)清洗烧瓶壁，并在室温下搅拌反应物。搅拌3h后，用H2O小心淬灭混合物，并用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机物用5％LiCl溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(142mg，0.42mmol，95％)。C17H23ClN2O3的MS(ESI)质量计算值为338.1；m/z实测值为339.2[M+H]+。
步骤B：(1S,3R,4R,6R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷xHCl。向步骤A的标题化合物(142mg)的EtOAc(4mL)溶液中，加入4M HCl的二氧杂环己烷(8mL)溶液。7.75h后，将反应物浓缩，以获得步骤B的标题化合物(121mg)，其无需进一步纯化即可使用。C12H15ClN2O的MS(ESI)质量计算值为238.1；m/z实测值为239.0[M+H]+。
步骤C：[(1R,2R,4S,5R)-5-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-2-甲基-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-[2-(三唑-2-基)苯基]甲酮。向步骤B的标题化合物(30mg)和中间体A-1(22mg，0.12mmol)的DMF(0.7mL)溶液中，加入DIPEA(0.05mL，0.3mmol)和HATU(44mg，0.12mmol)。完成后，将反应物用MeOH稀释，过滤，并使用Agilent制备方法X纯化，以获得标题化合物(24mg)。MS(ESI)：C21H20ClN5O2的质量计算值：409.1；m/z实测值：410.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.83(s,2H),7.69-7.65(m,2H),7.50(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.36(ddd,J＝8.1,7.4,1.5Hz,1H),7.24(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.95(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),4.85-4.79(m,1H),3.87(q,J＝6.3Hz,1H),3.82(br.s,1H),2.17-2.09(m,2H),1.32-1.17(m,3H),1.30(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例122：[(1R,2R,4S,5R)-5-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-2-甲基-3-氮杂双环 [2.2.1]庚-3-基]-[6-甲基-3-(三唑-2-基)-2-吡啶基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001551
标题化合物的制备类似于实施例121，用中间体A-26代替中间体A-1。MS(ESI)：C21H21ClN6O2的质量计算值：424.1；m/z实测值：425.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(s,2H),7.68-7.66(dd,J＝2.7,0.7Hz,1H),7.44(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),4.83-4.77(m,1H),4.08-4.05(m,1H),3.93(q,J＝6.3Hz,1H),2.36(s,3H),2.19-2.11(m,2H),1.44-1.39(m,1H),1.37-1.31(m,4H),1.31-1.27(m,1H)。
下表3所示的实施例123-147也属于本文所示的实施方案范围内，并且也可使用上述过程制备。
表3
Figure BDA0001292424050001561
Figure BDA0001292424050001571
Figure BDA0001292424050001581
Figure BDA0001292424050001591
Figure BDA0001292424050001601
实施例148：(3-氟-2-嘧啶-2-基-苯基)-[(1R,2R,4S,5R)-2-甲基-5-[[5-(三氟甲 基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001602
步骤A：(1S,3R,4R,6S)-3-甲基-2-((R)-1-苯基乙基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-6-醇。(1S,3R,4R,6S)-3-甲基-2-((R)-1-苯基乙基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-6-醇的制备类似于中间体B-26，用中间体B-30代替中间体B-25。以混合物的形式得到标题化合物以及一些不期望的区域异构体，并通过硅胶色谱(5-20％MeOH(含10％2N NH3)的DCM溶液)纯化，以获得标题化合物(177mg，0.721mmol，33％)和不期望的区域异构体(1S,3R,4S,5R)-3-甲基-2-((R)-1-苯基乙基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-醇(168mg)。C16H23NO的MS(ESI)质量计算值为245.2；m/z实测值为246.1[M+H]+。
步骤B：(1S,3R,4R,6S)-6-羟基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-羧酸叔丁酯。(1S,3R,4R,6S)-6-羟基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-羧酸叔丁酯的制备类似于中间体B-27，用步骤A的(1S,3R,4R,6S)-3-甲基-2-((R)-1-苯基乙基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-6-醇代替中间体B-26。C13H23NO3的MS(ESI)质量计算值为241.2；m/z实测值为186.1[M+H-tBu]+。
步骤C：(1S,3R,4R)-3-甲基-6-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-羧酸叔丁酯。(1S,3R,4R)-3-甲基-6-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-羧酸叔丁酯的制备类似于中间体B-28，用步骤B的(1S,3R,4R,6S)-6-羟基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-羧酸叔丁酯代替中间体B-27。C13H21NO3的MS(ESI)质量计算值为239.2；m/z实测值为184.1[M+H-tBu]+。
步骤D：(1S,3R,4R)-2-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰基)-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-6-酮。向步骤C的标题化合物(110mg，0.46mmol)的二氧杂环己烷(2mL)溶液中，加入4M HCl的二氧杂环己烷(0.58mL)溶液，并在室温下搅拌反应物过夜，然后将反应物浓缩，以获得(1S,3R,4R)-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-6-酮·xHCl，其无需进一步纯化即可使用。
向(1S,3R,4R)-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-6-酮·xHCl(25mg，0.14mmol)和中间体A-2的DMF(1.4mL)溶液中，加入DIPEA(0.15mL，0.85mmol)和HATU(60mg，0.16mmol)，并在室温下搅拌反应混合物1.5h。完成后，用H2O稀释反应物，并用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-10％MeOH(含10％2N NH3)的DCM溶液)，获得标题化合物。MS(ESI):C19H18FN3O2的质量计算值：339.1；m/z实测值：340.1[M+H]+。
步骤E：(3-氟-2-嘧啶-2-基-苯基)-[(1R,2R,4S,5R)-2-甲基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]甲酮。在0℃下，向步骤D的标题化合物(46mg，0.14mmol)的DCM(0.6mL)/MeOH(0.06mL)溶液中，一次性加入NaBH4(7.7mg，0.203mmol)，在0℃下搅拌所得反应混合物1h。将完成的反应物用H2O淬灭并用DCM(3×)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,3R,4R,6R)-6-羟基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)甲酮以及一些不期望的区域异构体。将该物质在下一步继续使用而无需进一步纯化。
向(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,3R,4R,6R)-6-羟基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)甲酮以及不期望的区域异构体(46mg，0.14mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(34mg，0.19mmol)的混合物的DMF(1.3mL)溶液中，加入NaH(8mg，0.2mmol，在矿物油中的60％分散体)，并在室温下搅拌反应混合物1h。用H2O小心淬灭混合物，并用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将浓缩物重新溶于MeOH中，并使用Gilson制备方法X直接纯化，以获得标题化合物和实施例162。MS(ESI):C25H22F4N4O2的质量计算值：486.2；m/z实测值：487.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.92(d,J＝5.0Hz,2H),8.22-8.12(m,1H),7.96-7.89(m,1H),7.59-7.48(m,1H),7.07-6.99(m,3H),6.96-6.90(m,1H),4.99-4.90(m,1H),4.16-4.05(m,1H),3.85-3.66(m,1H),2.35-2.22(m,1H),1.85-1.78(m,1H),1.70-1.57(m,2H),1.53-1.42(m,1H),1.37-1.22(m,1H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H),0.74-0.53(m,1H)。
下表4所示的实施例149-155也属于本文所示的实施方案范围内，并且也可使用上述过程制备。
表4
Figure BDA0001292424050001621
Figure BDA0001292424050001631
实施例156：[6-甲基-3-(三唑-2-基)-2-吡啶基]-[(1R,2R,4S,5R)-2-甲基-5- [[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001632
标题化合物的制备类似于实施例74，用中间体B-31代替步骤A中的中间体B-29，用中间体A-26代替步骤C中的中间体A-27。MS(ESI):C23H23F3N6O2的质量计算值：472.2；m/z实测值：473.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.13-8.10(m,1H),8.04-7.98(m,3H),7.90(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),4.22-4.13(m,1H),3.79-3.70(m,1H),2.35-2.26(m,1H),2.26(s,3H),1.92-1.85(m,1H),1.85-1.76(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.50-1.43(m,1H),1.42(d,J＝6.4Hz,3H),1.40-1.33(m,1H),1.03-0.93(m,1H)。1H包埋于MeOH-d4下。
实施例157：[(1R,2R,4S,5R)-2-甲基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮 杂双环[2.2.2]辛-3-基]-[2-(三唑-2-基)苯基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001641
标题化合物的制备类似于实施例74，用中间体B-31代替步骤A中的中间体B-29，用中间体A-1代替步骤C中的中间体A-27。MS(ESI):C23H22F3N5O2的质量计算值：457.2；m/z实测值：458.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.11-8.06(m,1H),7.97(s,2H),7.92(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.68(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),7.18(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.97-6.93(m,1H),6.90(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.92-4.86(m,1H),4.18-4.11(m,1H),3.63-3.57(m,1H),2.35-2.25(m,1H),1.87-1.82(m,1H),1.77-1.69(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.44-1.38(m,1H),1.37(d,J＝6.5Hz,3H),1.34-1.27(m,1H),0.87-0.76(m,1H)。
实施例158：(6-甲基-3-嘧啶-2-基-2-吡啶基)-[(1R,2R,4S,5R)-2-甲基-5-[[5- (三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001642
标题化合物的制备类似于实施例74，用中间体B-31代替步骤A中的中间体B-29。MS(ESI):C25H24F3N5O2的质量计算值：483.2；m/z实测值：484.0[M+H]+。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.89(d,J＝4.9Hz,2H),8.27(d,J＝8.1Hz,1H),8.12-8.04(m,1H),7.88(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),4.29-4.13(m,1H),3.85-3.78(m,1H),2.34-2.27(m,1H),2.26(s,3H),1.90-1.84(m,1H),1.82-1.70(m,2H),1.46(d,J＝6.4Hz,3H),1.45-1.40(m,1H),1.39-1.31(m,1H),0.91-0.82(m,1H)。
实施例159：[(1R,2R,4S,5R)-2-甲基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮 杂双环[2.2.2]辛-3-基]-[3-(三唑-2-基)-2-吡啶基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001651
标题化合物的制备类似于实施例74，用中间体B-31代替步骤A中的中间体B-29，用中间体A-15代替步骤C中的中间体A-27。MS(ESI):C22H21F3N6O2的质量计算值：458.2；m/z实测值：459.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.18(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),8.09-8.05(m,1H),8.04(s,2H),7.96(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),7.90(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.31(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),4.95-4.85(m,1H),4.25-4.12(m,1H),3.71-3.61(m,1H),2.41-2.24(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.80-1.72(m,1H),1.57-1.48(m,1H),1.45(d,J＝6.5Hz,3H),1.43-1.35(m,1H),1.27-1.15(m,1H)。
实施例160：[5-甲基-3-(三唑-2-基)-2-吡啶基]-[(1R,2R,4S,5R)-2-甲基-5- [[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001661
标题化合物的制备类似于实施例74，用中间体B-31代替步骤A中的中间体B-29，用中间体A-19代替步骤C中的中间体A-27。MS(ESI):C23H23F3N6O2的质量计算值：472.2；m/z实测值：473.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.10-8.06(m,1H),8.02(s,2H),8.01-7.98(m,1H),7.95-7.89(m,1H),7.78-7.70(m,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),4.23-4.13(m,1H),3.73-3.63(m,1H),2.35-2.27(m,1H),4.91-4.84(m,1H),2.25(s,3H),1.94-1.87(m,1H),1.87-1.80(m,1H),1.79-1.73(m,1H),1.53-1.46(m,1H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H),1.41-1.34(m,1H),1.18-1.07(m,1H)。
实施例161：(5-甲基-3-嘧啶-2-基-2-吡啶基)-[(1R,2R,4S,5R)-2-甲基-5-[[5- (三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001662
标题化合物的制备类似于实施例74，用中间体B-31代替步骤A中的中间体B-29，用中间体A-29代替步骤C中的中间体A-27。MS(ESI):C25H24F3N5O2的质量计算值：483.2；m/z实测值：484.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.89(d,J＝4.9Hz,2H),8.27-8.21(m,1H),8.08-8.03(m,1H),7.92(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.79-7.73(m,1H),7.48(t,J＝4.9Hz,1H),6.96-6.84(m,1H),4.85-4.83(m,1H),4.27-4.15(m,1H),3.77-3.66(m,1H),2.36-2.26(m,1H),2.22(s,3H),1.97-1.89(m,1H),1.86-1.73(m,2H),1.52-1.44(m,4H),1.42-1.33(m,1H),1.12-0.99(m,1H)。
实施例162：(3-氟-2-嘧啶-2-基-苯基)-[(1R,2R,4S,5S)-2-甲基-5-[[5-(三氟甲 基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001671
标题化合物的制备类似于实施例148。MS(ESI)：C25H22F4N4O2的质量计算值：486.2；m/z实测值：487.1[M+H]+。分析型HPLC使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行2min，然后在100％ACN下保持2min，流量为2.5mL/min(温度＝45℃)。280nm下Rt＝2.19min。
实施例163：[(1R,2R,4S,5R)-2-氘-2-(三氘甲基)-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基] 氧基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-[2-(三唑-2-基)苯基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001672
标题化合物的制备类似于实施例12，用(1S,3R,4R,6R)-6-羟基-3-(甲基-d3)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸叔丁酯-3-d代替步骤A中的中间体B-14，用中间体A-1代替步骤C中的中间体A-30。根据S.D.Larsen和P.A.Grieco[J.Am.Chem.Soc.1985，107，1768-1769]的方法制备(1S,3R,4R,6R)-6-羟基-3-(甲基-d3)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸叔丁酯-3-d，用甲醛代替乙醛-d4。MS(ESI)：C22H16D4F3N5O2的质量计算值：447.2；m/z实测值：448.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.07-8.02(m,1H),7.99(s,2H),7.92(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.72-7.65(m,1H),7.43-7.29(m,1H),7.14(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,1H),6.92-6.83(m,1H),5.04-4.91(m,1H),3.92-3.84(m,1H),2.27-2.17(m,2H),1.41-1.30(m,2H),1.31-1.21(m,1H)。
实施例164：[(1R,2R,4S,5R)-2-氘-2-(三氘甲基)-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基] 氧基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-[3-氟-2-(三唑-2-基)苯基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001681
标题化合物的制备类似于实施例164，用中间体A-16代替中间体A-1。MS(ESI)：C22H15D4F4N5O2的质量计算值：465.2；m/z实测值：466.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.19-8.12(m,1H),8.04(s,2H),7.99-7.93(m,1H),7.31-7.23(m,1H),7.12-7.05(m,1H),7.02-7.00(m,1H),7.00-6.98(m,1H),5.10-5.02(m,1H),4.11-4.07(m,1H),2.30-2.19(m,1H),2.19-2.14(m,1H),1.49-1.40(m,1H),1.34-1.29(m,1H),1.28-1.23(m,1H)。
实施例165：[(1R,2R,4S,5R)-2-氘-2-(三氘甲基)-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基] 氧基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-[6-甲基-3-(三唑-2-基)-2-吡啶基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001682
标题化合物的制备类似于实施例164，用中间体A-26代替中间体A-1。MS(ESI)：C22H17D4F3N6O2的质量计算值：462.2；m/z实测值：463.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.06-8.04(m,1H),8.04-8.00(m,3H),7.89(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),6.95-6.89(m,1H),4.99-4.89(m,1H),4.07-4.01(m,1H),2.32-2.16(m,5H),1.44-1.35(m,3H)。
实施例166：[(1R,2R,4S,5R)-2-氘-2-(三氘甲基)-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基] 氧基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-[5-甲基-3-(三唑-2-基)-2-吡啶基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001691
标题化合物的制备类似于实施例164，用中间体A-19代替中间体A-1。MS(ESI)：C22H17D4F3N6O2的质量计算值：462.2；m/z实测值：463.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.03(s,2H),8.02-7.98(m,2H),7.92-7.84(m,1H),7.72-7.67(m,1H),6.97-6.86(m,1H),5.03-4.91(m,1H),4.03-3.96(m,1H),2.31(s,3H),2.28-2.22(m,2H),1.53-1.36(m,3H)。
实施例167：[(1R,2R,4S,5R)-2-氘-2-(三氘甲基)-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基] 氧基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-(5-氟-2-嘧啶-2-基-苯基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001692
标题化合物的制备类似于实施例18，用(1S,3R,4R,6R)-6-羟基-3-(甲基-d3)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸叔丁酯-3-d代替步骤A中的中间体B-14。根据S.D.Larsen和P.A.Grieco[J.Am.Chem.Soc.1985，107，1768-1769]的方法制备(1S,3R,4R,6R)-6-羟基-3-(甲基-d3)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸叔丁酯-3-d，用甲醛代替乙醛-d4。MS(ESI)：C24H16D4F4N4O2的质量计算值：476.2；m/z实测值：477.1[M+H]+。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.87(d,J＝4.9Hz,2H),8.08-8.05(m,1H),7.98(dd,J＝8.7,5.5Hz,1H),7.93(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.02(td,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.78(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),5.03-4.94(m,1H),4.03-3.97(m,1H),2.27-2.15(m,2H),1.42-1.35(m,1H),1.34-1.30(m,1H),1.17-1.04(m,1H)。
实施例168：[2-[4-(3-氟丙基)三唑-2-基]苯基]-[(1R,2R,4S,5R)-2-甲基-5- [[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001701
步骤A：戊-4-炔-1-基4-甲基苯磺酸酯。向0℃下冷却的戊-4-炔-1-醇(15g，0.18mol)和三甲胺(37ml，0.27mol)的DCM(64mL)溶液中，缓慢加入TsCl(37.8g，0.21mol)的DCM(50mL)溶液。使反应混合物温热至室温并搅拌16小时。滤除白色沉淀物；将滤液在真空下浓缩，用乙醚(250mL)稀释。再次过滤固体沉淀物。将滤液干燥，浓缩，并在硅胶色谱上纯化，获得无色液体(35.9g，收率84％)。MS(ESI)：C12H14O3S的质量计算值：238.07；m/z实测值：239.1[M+H]+。
步骤B：5-氟1-戊炔。向耐压反应容器中，加入步骤A中的标题化合物(20g，84mmol)和TBAF(75重量％的水溶液，30ml，84mmol)。在45℃下加热密封容器1小时。将混合物转移到蒸馏装置。将油浴增加到140-155℃。使用冷水进行冷凝。收集的馏分在-78℃下冷却。收集低于90℃的挥发物，获得无色液体状所需产物(3.9g，收率65％)。1H NMR(500Mhz，氯仿-d)δ4.64–4.48(td,J＝47.1,5.8Hz,2H),2.41–2.32(td,J＝7.0,2.7Hz,2H),1.99–1.85(m,3H)。
步骤C：5-(3-氟丙基)-1H-1,2,3-三唑。在密封的小瓶中混合步骤B中的标题化合物(500mg，5.8mmol)和叠氮基三甲基硅烷(0.92ml，7.0mmol)，向混合物中加入CuI(220mg，1.6mmol)、MeOH(2mL)和DMF(8mL)。在密封的反应容器中，将反应混合物在100℃下加热过夜。反应物变成深棕色。通过真空过滤将混合物过滤。将滤液浓缩，并在硅胶柱上纯化，获得无色液体(420mg，收率56％)。MS(ESI)：C5H8FN3的质量计算值：129.1；m/z实测值：130.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.38–12.34(br,1H),7.57(s,1H),4.62–4.54(t,J＝5.8Hz,1H),4.53–4.45(t,J＝5.8Hz,1H),2.96–2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.22–2.05(m,2H)。
步骤D：2-(4-(3-氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲腈。将2-碘苯甲腈(864mg，3.7mmol)和步骤C中的标题化合物(405mg，3.1mmol)置于装有Pd2(dba)3(120mg，0.131mmol)、Me4 tBuXphos(151mg，0.3mmol)的经烘箱干燥的小瓶中。在用氮气吹扫后，加入K3PO4(1.3g，6.2mmol)和甲苯(20mL)。将小瓶密封，并在120℃下加热2小时。将所得溶液浓缩，并直接在硅胶色谱上纯化，获得所需产物(150mg，收率21％)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.02–7.96(m,1H),7.78–7.72(dd,J＝7.8,1.5,1H),7.68–7.60(m,2H),7.41–7.34(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.59–4.52(t,J＝5.8Hz,1H),4.49–4.43(t,J＝5.8Hz,1H),2.93–2.86(t,J＝7.5Hz,2H),2.18–2.12(d,J＝7.8Hz,2H)。
步骤E：2-(4-(3-氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。在密封管中，将步骤D中的标题化合物的MeOH/NaOH(1mL，4M，aq)溶液加热至90℃。将所得黄色溶液用HCl(1M，5mL)酸化，并在HPLC上纯化，获得所需产物(5mg，收率5％)。MS(ESI)：C12H12FN3O2的质量计算值：249.09；m/z实测值：250.1[M+H]+。
步骤F：[2-[4-(3-氟丙基)三唑-2-基]苯基]-[(1R,2R,4S,5R)-2-甲基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]甲酮。以类似于实施例12的方式，使用步骤E中的标题化合物、中间体B-14A和2-氟-3-三氟甲基吡啶来制备标题化合物。MS(ESI):C25H25F4N5O2的质量计算值：503.2；m/z实测值：504.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3CN)δ7.84–7.79(s,1H),7.68–7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.57–7.52(s,1H),7.38–7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.15–7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.91–6.84(d,J＝7.7Hz,1H),6.70–6.59(t,J＝8.3Hz,2H),4.73–4.66(d,J＝9.4Hz,1H),4.42–4.34(t,J＝6.1Hz,1H),4.31–4.23(t,J＝6.0Hz,1H),3.58–3.47(m,2H),2.71–2.62(t,J＝7.8Hz,2H),1.93–1.81(m,4H),1.12–0.93(m,6H)。
实施例169：[2-[5-(2-氟乙氧基)嘧啶-2-基]苯基]-[(1R,2R,4S,5R)-2-甲基-5- [[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001721
步骤A：2-氯-5-(2-氟乙氧基)嘧啶。向装有2-氯嘧啶-5-醇(300mg，2.23mmol)和Cs2CO3(0.97g，3.0mmol)的小瓶中，加入1-氟-2-碘乙烷(480mg，2.76mmol)的DMF(5mL)溶液。将混合物在室温下剧烈搅拌3小时，然后用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩。在硅胶色谱上纯化残余物，获得2-氯-5-(2-氟乙氧基)嘧啶(111mg，收率27％)。MS(ESI)：C5H6ClFN2O的质量计算值：176.0；m/z实测值：177.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,d-氯仿)δ8.31–8.24(s,2H),4.80–4.74(m,1H),4.70–4.64(m,1H),4.31–4.20(m,2H)。
步骤B：2-(5-(2-氟乙氧基)嘧啶-2-基)苯甲酸叔丁酯。向装有PdCl2(dppf)(41mg，0.06mmol)和K2CO3(234mg，1.7mmol)的微波反应瓶中，加入步骤A中的标题化合物(100mg，0.57mmol)和(2-(叔丁氧基羰基)苯基)硼酸(165mg，0.74mmol)。将小瓶密封并用氮气吹扫。通过注射器加入二氧杂环己烷/水(5:1，5mL)。将反应混合物加热至110℃3小时。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。在硅胶色谱上纯化残余物，获得无色油状的标题产物(170mg，收率94％)。MS(ESI)：C17H19ClFN2O3的质量计算值：318.1；m/z实测值：319.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,d-氯仿)δ8.47–8.39(s,2H),7.84–7.77(m,1H),7.65–7.58(m,1H),7.50–7.34(dtd,J＝25.7,7.5,1.4Hz,2H),4.84–4.77(m,1H),4.72–4.65(m,1H),4.38–4.24(m,2H),1.42–1.36(s,9H)。
步骤C：2-(5-(2-氟乙氧基)嘧啶-2-基)苯甲酸。通过在室温下用盐酸(4M，二氧杂环己烷)处理步骤B中的标题化合物，得到标题化合物。定量收率。MS(ESI):C13H11FN2O3的质量计算值：263.1；m/z实测值：264.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.61–8.53(s,2H),7.99–7.91(ddd,J＝7.8,1.4,0.6Hz,1H),7.81–7.74(ddd,J＝7.6,1.5,0.6Hz,1H),7.69–7.51(dtd,J＝32.5,7.5,1.4Hz,2H),4.91–4.84(m,1H),4.79–4.72(m,1H),4.52–4.45(m,1H),4.44–4.38(m,1H)。
步骤D：[2-[5-(2-氟乙氧基)嘧啶-2-基]苯基]-[(1R,2R,4S,5R)-2-甲基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]甲酮。以类似于实施例12的方式，使用步骤C的标题化合物、中间体B-14A和2-氟-3-三氟甲基吡啶来制备标题化合物。MS(ESI):C26H24F4N4O3的质量计算值：516.2；m/z实测值：517.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.61–8.53(s,2H),8.05(s,1HHHH),7.97–7.89(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.81–7.74(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.26-7.30(m,1H),7.06-7.09(d,J＝7.8Hz,1H),6.92-6.85(m,2H),4.92-4.84(m,2H),4.79-4.72(m,1H),4.52–4.45(m,1H),4.44–4.38(m,1H),3.90-3.78(2H),1.33–1.24(m,4H),0.92–0.87(s,1H)。
实施例170：[2-(5-氟吡嗪-2-基)苯基]-[(1R,2R,4S,5R)-2-甲基-5-[[5-(三氟甲 基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001731
步骤A：(2-(5-氯吡嗪-2-基)苯基)((1S,3R,4R,6R)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。以类似于实施例169的步骤B、C和D的方式，使用2-溴-5-氯吡嗪来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H20ClF3N4O2的质量计算值：488.12；m/z实测值：489.1[M+H]+。
步骤B：[2-(5-氟吡嗪-2-基)苯基]-[(1R,2R,4S,5R)-2-甲基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]甲酮。向装有(2-(5-氯吡嗪-2-基)苯基)((1S,3R,4R,6R)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮(11mg，0.0225mmol)的DMSO(0.25mL)溶液的小瓶中，加入CsF(100mg，0.675mmol)。将小瓶密封，并加热至95℃3小时。将反应混合物用水稀释，并通过HPLC纯化，获得标题化合物(3mg，收率28％)。MS(ESI)：C24H20F4N4O2的质量计算值：472.2；m/z实测值：473.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3CN)δ8.65–8.58(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),8.43–8.38(t,J＝1.5Hz,1H),8.09–8.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.93–7.88(s,1H),7.57–7.50(m,1H),7.40–7.31(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.17–7.09(ddd,J＝7.7,1.3,0.5Hz,1H),7.02–6.88(m,2H),4.98–4.91(d,J＝9.9Hz,1H),3.83–3.75(m,2H),2.23–2.11(m,2H),1.37–1.18(m,2H),1.15–1.09(d,J＝6.3Hz,3H),0.95–0.83(d,J＝10.8Hz,1H)。
实施例171：[2-(6-氟-3-吡啶基)苯基]-[(1R,2R,4S,5R)-2-甲基-5-[[5-(三氟甲 基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001741
以类似于实施例169的步骤B的方式，使用(6-氟吡啶-3-基)硼酸和(2-碘苯基)((1S,3R,4R,6R)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮来制备标题化合物。MS(ESI):C25H21F4N3O2的质量计算值：471.2；m/z实测值：472.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.40–8.19(m,1H),8.14–8.05(m,1H),8.04–7.84(m,2H),7.38–7.26(m,2H),7.20–7.06(m,2H),7.01–6.87(m,2H),5.07–4.86(m,1H),3.86–3.61(m,2H),2.26–2.07(m,2H),1.35–1.18(m,2H),1.09–1.01(d,J＝6.3Hz,3H),0.93–0.78(s,1H)。
实施例172：[2-(2-氟-4-吡啶基)苯基]-[(1R,2R,4S,5R)-2-甲基-5-[[5-(三氟甲 基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001751
以类似于实施例169的步骤B的方式，使用(2-氟吡啶-4-基)硼酸和(2-碘苯基)((1S,3R,4R,6R)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮来制备标题化合物。MS(ESI):C25H21F4N3O2的质量计算值：471.2；m/z实测值：472.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.32–8.25(dt,J＝5.1,0.7Hz,1H),8.13–8.07(dq,J＝2.7,0.9Hz,1H),7.94–7.86(ddd,J＝8.6,2.5,0.7Hz,1H),7.43–7.30(m,3H),7.18–7.07(m,2H),7.03–6.89(m,2H),4.99–4.90(dt,J＝10.1,3.3Hz,1H),3.79–3.71(m,2H),2.22–2.07(m,2H),1.34–1.22(m,2H),1.12–1.05(d,J＝6.3Hz,3H),0.91–0.83(d,J＝10.5Hz,1H)。
实施例173：[2-(6-氟-2-吡啶基)苯基]-[(1R,2R,4S,5R)-2-甲基-5-[[5-(三氟甲 基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001752
以类似于实施例169的步骤B的方式，使用(2-氟吡啶-2-基)硼酸和(2-碘苯基)((1S,3R,4R,6R)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮来制备标题化合物。MS(ESI):C25H21F4N3O2的质量计算值：471.2；m/z实测值：472.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.08–7.98(dt,J＝2.2,1.1Hz,1H),7.98–7.80(m,2H),7.51–7.37(m,2H),7.30–7.22(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.09–6.96(m,2H),6.92–6.79(m,2H),4.98–4.78(dt,J＝10.1,3.3Hz,1H),3.83–3.66(m,2H),2.16–2.02(m,2H),1.30–1.16(m,2H),1.12–0.99(d,J＝6.3Hz,3H),0.91–0.76(m,1H)。
实施例174：[(1R,2R,4S,5R)-2-甲基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮 杂双环[2.2.1]庚-3-基]-[2-(6-硝基-2-吡啶基)苯基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001761
以类似于实施例169的步骤B、C和D的方式，使用2-氯-6-硝基吡啶来制备标题化合物。MS(ESI):C25H21F3N4O4的质量计算值：498.2；m/z实测值：499.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.34–8.12(m,2H),8.08–8.01(m,1H),7.99–7.81(dd,J＝7.6Hz,2H),7.60–7.49(ddd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.43–7.28(td,J＝7.6,1.4Hz,2H),7.14–7.04(m,1H),7.03–6.80(m,2H),4.99–4.83(d,J＝10.1Hz,1H),3.89–3.65(m,2H),2.47–2.38(s,2H),1.36–1.13(m,2H),1.04–0.92(d,J＝6.3Hz,3H),0.79–0.64(d,J＝10.8Hz,1H)。
实施例175：[2-(6-溴-2-吡啶基)苯基]-[(1R,2R,4S,5R)-2-甲基-5-[[5-(三氟甲 基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001762
以类似于实施例169的步骤B、C和D的方式，使用2,6-二溴吡啶和中间体B-14A来制备标题化合物。MS(ESI)：C25H21BrF3N3O2的质量计算值：531.1；m/z实测值：532.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3CN)δ8.09–8.03(s,1H),7.95–7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.79–7.70(m,1H),7.63–7.58(m,1H),7.55–7.42(m,2H),7.37–7.26(m,1H),7.07–7.02(m,1H),6.97–6.86(m,2H),5.01–4.88(d,J＝10.1Hz,1H),3.93–3.81(s,2H),3.80–3.70(d,J＝6.3Hz,1H),2.24–2.06(s,2H),1.34–1.23(m,2H),1.16–1.07(d,J＝6.3Hz,3H),0.94–0.82(d,J＝10.7Hz,1H)。
实施例176：[(1R,2S,4S,5R)-2-(羟甲基)-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]- 3-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-[6-甲基-3-(三唑-2-基)-2-吡啶基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001771
步骤A：(1S,3S,4R,6R)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-羧酸叔丁酯。向溶于DMF(3mL)中的中间体B-36(1S,3S,4R,6R)-6-羟基-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-羧酸叔丁酯(130mg)中，加入NaH(28mg，0.7mmol，在矿物油中的60％分散体)。5分钟后，加入2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(102mg，0.56mmol)，并在室温下搅拌反应物。搅拌5h后，用H2O小心淬灭混合物，并用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(70mg)。C21H29F3N2O5的MS(ESI)质量计算值为446.47；m/z实测值为347.1[M+2H-tBu]+。
步骤B：((1S,3S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)甲醇xHCl。向步骤A的标题化合物(70mg，0.16mmol)的DCM(3mL)溶液中，加入4M HCl的二氧杂环己烷(1mL)溶液，并在室温下搅拌反应混合物3h，然后将反应物浓缩，以获得步骤B的标题化合物(80mg)，其无需进一步纯化即可使用。C14H17F3N2O2的MS(ESI)质量计算值为302.3；m/z实测值为303.1[M+H]+。
步骤C：((1S,3S,4R,6R)-3-(羟甲基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。向步骤B的标题化合物(80mg)和中间体A-26(104mg，0.51mmol)的DCM(3mL)溶液中，加入DIPEA(0.15mL，0.85mmol)、EDCI(98mg，0.51mmol)和HOBt(69mg，0.51mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。完成后，将反应物用DCM稀释，用H2O洗涤，浓缩，并经由硅胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，以获得标题化合物(46mg)。MS(ESI):C23H23F3N6O3的质量计算值：488.2；m/z实测值：489.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3mm，50×3mm)获得分析型HPLC，流动相为5-99％ACN的0.05％TFA溶液，进行1.6min，然后在99％ACN下保持0.4min，流量为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝1.33min(主要旋转异构体)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46–8.37(m,1H),8.24–8.19(m,1H),7.92–7.87(m,1H),7.86–7.82(m,1H),7.37–7.30(m,1H),7.13–6.65(m,2H),5.32–5.25(m,1H),5.00–4.88(m,1H),4.60–4.25(m,2H),4.21–4.06(m,1H),3.98–3.87(m,1H),3.66–3.56(m,1H),2.62(s,3H),2.14–2.02(m,2H),2.02–1.85(m,2H),1.56–1.42(m,2H)。
实施例177：[2-氟-6-(三唑-2-基)-苯基]-[(1R,2S,4S,5R)-2-(羟甲基)-5-[[5- (三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001781
标题化合物的制备类似于实施例176，用中间体A-11代替中间体A-26。MS(ESI):C23H21F4N5O3的质量计算值：491.2；m/z实测值：492.0[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3mm，50×3mm)获得分析型HPLC，流动相为5-99％ACN的0.05％TFA溶液，进行1.6min，然后在99％ACN下保持0.4min，流速为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝1.05min。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40–8.34(m,1H),7.97–7.86(m,1H),7.86–7.78(m,2H),7.51–7.50(m,1H),7.19–7.08(m,2H),6.91–6.83(m,1H),5.36–5.24(m,1H),5.12–5.00(m,1H),4.91–4.81(m,1H),4.67–4.52(m,1H),3.73–3.52(m,1H),2.56–2.47(m,1H),2.18–1.85(m,3H),1.81–1.42(m,4H)。
实施例178：[5-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基]-[(1R,2S,4S,5R)-2-(羟甲基)-5- [[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001791
标题化合物的制备类似于实施例176，用中间体A-22代替中间体A-26。MS(ESI):C25H21F5N4O3的质量计算值：520.2；m/z实测值：522.0[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3mm，50×3mm)获得分析型HPLC，流动相为5-99％ACN的0.05％TFA溶液，进行1.6min，然后在99％ACN下保持0.4min，流量为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝1.44min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70–8.49(m,2H),8.44–8.27(m,2H),7.92–7.80(m,1H),7.26–7.18(m,1H),7.08–7.00(m,1H),6.96–6.89(m,1H),5.39–5.02(m,2H),4.66–4.49(m,1H),4.12–3.79(m,2H),3.74–3.53(m,1H),2.60–2.47(m,1H),1.98–1.77(m,2H),1.77–1.37(m,4H)。
实施例179：[(1R,2S,4S,5R)-2-(甲氧基甲基)-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧 基]-3-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-[6-甲基-3-(三唑-2-基)-2-吡啶基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001801
步骤A：(1S,3S,4R,6R)-3-(甲氧基甲基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-羧酸叔丁酯。步骤A的产物的制备类似于(1S,3S,4R,6R)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-羧酸叔丁酯。用(1S,3S,4R,6R)-6-羟基-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-羧酸叔丁酯代替(1S,3S,4R,6R)-6-羟基-3-(甲氧基甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-羧酸叔丁酯。C20H27F3N2O4的MS(ESI)质量计算值为416.44；m/z实测值为317.0[M+2H-CO2tBu]+。
步骤B：(1S,3S,4R,6R)-3-(甲氧基甲基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷xHCl。步骤B的产物的制备类似于((1S,3S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)甲醇xHCl。用(1S,3S,4R,6R)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-羧酸叔丁酯代替步骤A的产物。C15H19F3N2O2的MS(ESI)质量计算值为316.32；m/z实测值为317.2[M+H]+。
步骤C：((1S,3S,4R,6R)-3-(甲氧基甲基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。步骤C的产物的制备类似于((1S,3S,4R,6R)-3-(羟甲基)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。用((1S,3S,4R,6R)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)甲醇xHCl代替步骤B的产物。MS(ESI)：C24H25F3N6O3的质量计算值：502.2；m/z实测值：502.9[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.50–8.23(m,1H),8.23–8.06(m,1H),7.88–7.83(m,1H),7.73–7.68(m,1H),7.44–7.27(m,1H),7.07–6.88(m,1H),6.86–6.72(m,1H),4.88–4.67(m,1H),4.47–4.36(m,1H),4.28–4.17(m,1H),3.49–3.42(m,3H),2.70–2.53(m,2H),2.39–2.18(m,3H),2.15–1.99(m,1H),1.82-1.63(m,3H),1.57–1.42(m,1H),1.39-1.29(m,1H),1.08–0.87(m,1H)。
实施例180：[(1R,2S,4S,5R)-2-(甲氧基甲基)-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧 基]-3-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-(6-甲基-3-嘧啶-2-基-2-吡啶基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001811
标题化合物的制备类似于实施例179，用中间体A-27代替中间体A-26。MS(ESI):C26H26F3N5O3的质量计算值：513.2；m/z实测值：513.9[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3mm，50×3mm)获得分析型HPLC，流动相为5-99％ACN的0.05％TFA溶液，进行1.6min，然后在99％ACN下保持0.4min，流量为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝1.43min。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.14–8.35(m,3H),8.28–7.93(m,1H),7.91–7.56(ddd,J＝59.1,8.7,2.5Hz,1H),7.44–7.27(m,1H),7.25–7.07(m,1H),7.06–6.71(m,1H),5.59–5.33(s,1H),4.92–4.67(m,1H),4.52–4.21(m,2H),3.51–3.38(m,3H),2.66–2.55(d,J＝22.3Hz,2H),2.45–2.17(s,3H),1.93–1.40(m,5H),1.40–1.24(d,J＝10.3Hz,1H)。
实施例181：[(1R,2S,4S,5R)-2-(甲氧基甲基)-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧 基]-3-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-(2-嘧啶-2-基苯基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001812
标题化合物的制备类似于实施例179，用中间体A-28代替中间体A-26。MS(ESI):C26H25F3N4O3的质量计算值：498.2；m/z实测值：499.0[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3mm，50×3mm)获得分析型HPLC，流动相为5-99％ACN的0.05％TFA溶液，进行1.6min，然后在99％ACN下保持0.4min，流速为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝1.52min。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.10–8.71(m,1H),8.65–8.29(m,1H),8.29–7.92(m,1H),7.89–7.57(m,2H),7.57–7.33(m,2H),7.26–7.13(m,2H),7.06–6.68(m,1H),5.45–5.18(s,1H),4.88–4.39(m,1H),4.38–4.04(s,1H),3.84–3.60(m,2H),3.54–3.34(m,3H),2.67–2.48(m,1H),2.11–1.84(s,2H),1.82–1.41(s,3H),1.41–1.20(s,1H)。
实施例182：[(1R,2R,4S,5R)-5-[[5-(二氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-2-甲基-3-氮 杂双环[2.2.1]庚-3-基]-(6-甲基-3-嘧啶-2-基-2-吡啶基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001821
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-27代替中间体A-12，用2-氯-5-(二氟甲基)吡啶代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶。MS(ESI):C24H23F2N5O2的质量计算值：451.2；m/z实测值：452.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.86–8.78(d,J＝4.9Hz,2H),8.17–8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.91–7.87(m,1H),7.67–7.62(m,1H),7.26–7.23(m,1H),7.05–7.01(m,1H),6.98–6.93(m,1H),6.69–6.44(t,J＝56.1Hz,1H),4.94–4.86(m,1H),4.20–4.13(m,1H),4.02–3.91(q,J＝6.3Hz,1H),2.31–2.27(s,3H),2.21–2.13(m,2H),1.41–1.37(d,J＝6.3Hz,3H),1.37–1.24(m,2H)。
实施例183：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S*,3R*,4R*,6R*)- 3-甲基-6-(喹喔啉-2-基氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001831
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-26代替中间体A-12，用2-氯代喹喔啉代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶。MS(ESI):C24H23N7O2的质量计算值：441.2；m/z实测值：442.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.99–7.94(m,1H),7.87(s,2H),7.64–7.58(m,2H),7.57–7.49(m,2H),6.50(d,J＝8.3,0.6Hz,1H),5.07–4.98(m,1H),4.38–4.32(m,1H),4.01(q,J＝6.3Hz,1H),2.31–2.21(m,2H),2.08(s,3H),1.59–1.47(m,2H),1.44–1.40(m,1H),1.38(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例184：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-3-甲基- 6-(喹喔啉-2-基氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001832
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-16代替中间体A-12，用2-氯代喹喔啉代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶。MS(ESI):C24H21FN6O2的质量计算值：444.2；m/z实测值：445.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.05–7.99(m,1H),7.92(s,2H),7.66–7.56(m,3H),6.98–6.92(m,1H),6.62–6.51(m,2H),5.08(dt,J＝10.2,3.3Hz,1H),4.26–4.19(m,1H),3.87(q,J＝6.3Hz,1H),2.29–2.21(m,1H),2.19–2.13(m,1H),1.44–1.35(m,2H),1.24–1.20(m,1H),1.10(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例185：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S*,3R*,4R*,6R*)- 3-甲基-6-(喹啉-3-基氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001841
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-26代替中间体A-12，用2-氯代喹啉代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶。MS(ESI):C25H24N6O2的质量计算值：440.2；m/z实测值：441.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90–7.84(m,3H),7.68–7.63(m,2H),7.56–7.49(m,2H),7.35(ddd,J＝8.0,6.2,2.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.54(dd,J＝8.2,0.6Hz,1H),5.03(dt,J＝10.0,3.2Hz,1H),4.31(t,J＝2.4Hz,1H),3.98(q,J＝6.3Hz,1H),2.28–2.17(m,2H),2.09(s,3H),1.48–1.41(m,2H),1.41–1.38(m,1H),1.36(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例186：((1S*,3R*,4R*,6R*)-6-((6-氟喹喔啉-2-基)氧基)-3-甲基-2-氮杂 双环[2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001842
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-26代替中间体A-12，用2-氯-6-氟喹喔啉代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶。MS(ESI):C24H22FN7O2的质量计算值：459.2；m/z实测值：460.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.87(s,2H),7.66–7.60(m,2H),7.51(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),7.38(ddt,J＝9.1,8.1,2.9Hz,1H),6.59(dd,J＝8.2,0.6Hz,1H),5.05–4.98(m,1H),4.33(t,J＝2.4Hz,1H),4.01(q,J＝6.2Hz,1H),2.27–2.21(m,2H),2.11(s,3H),1.56(ddt,J＝10.7,3.8,1.8Hz,1H),1.53–1.46(m,1H),1.44–1.39(m,1H),1.37(d,J＝6.3Hz,3H)。报告了主要旋转异构体。
实施例187：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-6-((6- 氟喹喔啉-2-基)氧基)-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001851
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-16代替中间体A-12，用2-氯-6-氟喹喔啉代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶。MS(ESI):C24H20F2N6O2的质量计算值：462.2；m/z实测值：463.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),7.92(s,2H),7.67(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),7.58(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),7.42(ddd,J＝9.1,8.1,2.8Hz,1H),6.95(dt,J＝7.7,1.2Hz,1H),6.66(ddd,J＝9.8,8.4,1.5Hz,1H),6.63–6.57(m,1H),5.04(dt,J＝10.2,3.3Hz,1H),4.20(t,J＝2.4Hz,1H),3.86(q,J＝6.3Hz,1H),2.24(ddd,J＝13.5,10.2,4.6Hz,1H),2.18–2.13(m,1H),1.44–1.35(m,2H),1.28–1.21(m,1H),1.10(d,J＝6.3Hz,3H)。报告了主要旋转异构体。
实施例188：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-6-((6-氟喹喔 啉-2-基)氧基)-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001852
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-1代替中间体A-12，用2-氯-6-氟喹喔啉代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶。MS(ESI):C24H21FN6O2的质量计算值：444.2；m/z实测值：445.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.85(s,2H),7.66(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),7.52–7.45(m,2H),7.38(ddd,J＝9.1,8.1,2.9Hz,1H),7.15(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.76(ddd,J＝8.3,7.5,1.5Hz,1H),6.50(t,J＝7.5Hz,1H),5.02–4.95(m,1H),4.01–3.91(m,2H),2.27–2.17(m,2H),1.44(dt,J＝13.2,3.0Hz,1H),1.34(d,J＝6.3Hz,3H),1.30–1.23(m,2H)。报告了主要旋转异构体。
实施例189：((1S*,3R*,4R*,6R*)-6-((6,7-二氟喹喔啉-2-基)氧基)-3-甲基-2- 氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001861
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-26代替中间体A-12，用2-氯-6,7-二氟喹喔啉代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶。MS(ESI):C24H21F2N7O2的质量计算值：477.2；m/z实测值：478.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.87(s,2H),7.76–7.67(m,2H),7.32–7.26(m,1H),6.70(d,J＝8.3Hz,1H),5.05–4.97(m,1H),4.28(t,J＝2.4Hz,1H),4.00(q,J＝6.3Hz,1H),2.29–2.21(m,2H),2.15(s,3H),1.57(ddd,J＝10.7,3.9,1.9Hz,1H),1.53–1.45(m,1H),1.44–1.39(m,1H),1.37(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例190：((1S*,3R*,4R*,6R*)-6-((6,7-二氟喹喔啉-2-基)氧基)-3-甲基-2- 氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001862
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-16代替中间体A-12，用2-氯-6,7-二氟喹喔啉代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶。MS(ESI):C24H19F3N6O2的质量计算值：480.2；m/z实测值：481.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.92(s,2H),7.78(dd,J＝10.3,8.2Hz,1H),7.37(dd,J＝10.8,7.9Hz,1H),7.01(dt,J＝7.7,1.2Hz,1H),6.78(ddd,J＝9.7,8.4,1.4Hz,1H),6.70(td,J＝8.0,4.8Hz,1H),5.05(dt,J＝10.1,3.3Hz,1H),4.15(s,1H),3.86(q,J＝6.3Hz,1H),2.29–2.20(m,1H),2.20–2.14(m,1H),1.43–1.33(m,2H),1.29–1.22(m,1H),1.09(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例191：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S*,3R*,4R*,6R*)-6-((6,7-二氟 喹喔啉-2-基)氧基)-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001871
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-1代替中间体A-12，用2-氯-6,7-二氟喹喔啉代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶。MS(ESI):C24H20F2N6O2的质量计算值：462.2；m/z实测值：463.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),7.86(s,2H),7.77(dd,J＝10.4,8.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.31–7.23(m,1H),7.17(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.3,7.7,1.6Hz,1H),6.53(t,J＝7.6Hz,1H),5.01–4.93(m,1H),3.94(q,J＝6.4,6.0Hz,2H),2.27–2.17(m,2H),1.48–1.39(m,1H),1.34(d,J＝6.3Hz,3H),1.29(s,2H)。
实施例192：(1R,2S,4S,5R)-3-[6-甲基-3-(三唑-2-基)吡啶-2-羰基]-5-[[5-(三 氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯。
Figure BDA0001292424050001881
标题化合物的制备类似于实施例28，用(1S,3S,4R,6S)-3-乙基-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2,3-二羧酸-2-叔丁酯(CAS 501431-08-0)代替中间体B-13合成中的中间体B-12，用中间体A-26代替中间体A-12。MS(ESI):C24H23F3N6O4的质量计算值：516.2；m/z实测值：517.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝8.4Hz,1H),8.05–8.01(m,1H),7.82(s,2H),7.75–7.72(m,1H),7.12–7.09(m,1H),7.02–6.98(m,1H),5.04(dt,J＝10.3,3.3Hz,1H),4.63(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),4.38–4.34(m,1H),4.33–4.31(m,1H),4.29–4.22(m,1H),2.95(t,J＝4.0Hz,1H),2.20(s,3H),2.16–2.09(m,1H),1.78–1.71(m,2H),1.62–1.59(m,1H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例193：[(1R,2R,4S,5R)-5-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-2-甲基-3-氮杂双环 [2.2.1]庚-3-基]-[6-甲基-2-(三唑-2-基)-3-吡啶基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001882
标题化合物的制备类似于实施例121，用中间体A-3代替中间体A-1。MS(ESI)：C21H21ClN6O2的质量计算值：424.1；m/z实测值：425.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.89(s,2H),7.69(dd,J＝2.7,0.7Hz,1H),7.50(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),6.70(d,J＝7.8,1H),6.64(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),4.80-4.74(m,1H),3.88(q,J＝6.3Hz,1H),3.86-3.82(m,1H),2.60(s,3H),2.18-2.09(m,2H),1.33(d,J＝6.3Hz,3H),1.35-1.20(m,3H)。
实施例194：[(1R,2R,4S,5R)-5-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-2-甲基-3-氮杂双环 [2.2.1]庚-3-基]-[5-甲基-2-(三唑-2-基)-3-吡啶基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001891
标题化合物的制备类似于实施例121，用中间体A-25代替中间体A-1。MS(ESI)：C21H21ClN6O2的质量计算值：424.1；m/z实测值：425.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.27(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.89(s,2H),7.72(dd,J＝2.6,0.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.43(dt,J＝2.4,0.8Hz,1H),6.64(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),4.82-4.76(m,1H),3.89(q,J＝6.3Hz,1H),3.88-3.85(m,1H),2.18-2.09(m,5H),1.35(d,J＝6.3Hz,3H),1.34-1.28(m,2H),1.27-1.22(m,1H)。
实施例195：[(1R,3R,4S,6R)-3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-2,2-二氘-6-甲基-5-氮 杂双环[2.2.1]庚-5-基]-[2-(三唑-2-基)苯基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001892
步骤A：(1S,3R,4R)-3-甲基-6-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸叔丁酯-5,5-d2。将金属钠(26mg，1.13mmol)分批加入到MeOD(10mL)中。在金属钠完全溶解后，加入中间体B-13A(216mg，0.96mmol)，在室温下搅拌反应混合物。20.5h后，将反应混合物浓缩，用D2O/DCM稀释，分层。用另外的EtOAc萃取水层，然后将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到无色油状标题化合物(200mg)，其无需进一步纯化即可使用。C12H17D2NO3的MS(ESI)质量计算值为227.1；m/z实测值为172.1[M+2H-tBu]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ4.25-3.92(m,1H),3.62-3.29(m,1H),2.44(s,1H),2.14-2.00(m,1H),1.59-1.54(m,1H),1.44(s,9H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤B：(1S,3R,4R)-6-羟基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸叔丁酯-5,5-d2。向步骤A的标题化合物(200mg)的DCM(6mL)和MeOD(2mL)溶液中，一次性加入NaBH4(80mg，2.12mmol)。6.25h后，用H2O稀释反应物，用DCM(×3)萃取水层。然后将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到浅蓝色油状标题化合物(197mg)，其无需进一步纯化即可使用。C12H19D2NO的MS(ESI)质量计算值为229.2；m/z实测值为174.1[M+2H-tBu]+。
步骤C：(1S,3R,4R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸叔丁酯-5,5-d2。向溶于DMF(5mL)中的步骤B的标题化合物(98mg)和5-氯-2-氟吡啶(84mg，0.64mmol)中，加入NaH(26mg，0.65mmol，在矿物油中的60％分散体)，并在室温下搅拌反应混合物。搅拌4.75h后，用H2O小心淬灭混合物，并用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机物用5％LiCl溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(93mg)。C17H21D2ClN2O3的MS(ESI)质量计算值为340.2；m/z实测值为341.2[M+H]+。
步骤D：(1S,3R,4R)-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5,5-d2xHCl。向步骤C的标题化合物(93mg)的EtOAc(3mL)溶液中，加入4M HCl的二氧杂环己烷(6mL)溶液。21h后，将反应物浓缩，以获得灰白色固体状标题化合物(80mg)，其无需进一步纯化即可使用。C12H13D2ClN2O的MS(ESI)质量计算值为240.1；m/z实测值为241.0[M+H]+。
步骤E：[(1R,3R,4S,6R)-3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-2,2-二氘-6-甲基-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-[2-(三唑-2-基)苯基]甲酮。向步骤D的标题化合物(26mg)和中间体A-1(20mg，0.11mmol)的DMF(0.85mL)溶液中，加入DIPEA(0.05mL，0.3mmol)和HATU(39mg，0.10mmol)。完成后，将反应物用MeOH稀释，过滤，并使用Agilent制备方法X纯化，以获得标题化合物(21mg)。MS(ESI)：C21H18ClD2N5O2的质量计算值：411.1；m/z实测值：412.1[M+H]+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ7.84(s,2H),7.69-7.65(m,2H),7.50(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.36(ddd,J＝8.1,7.5,1.5Hz,1H),7.24(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.95(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.67(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),4.80(d,J＝2.8Hz,1H),3.87(q,J＝6.3Hz,1H),3.82(br.s,1H),2.14-2.10(m,1H),1.30(d,J＝6.3Hz,3H),1.25-1.17(m,2H)。
实施例196：[(1R,3R,4S,6R)-3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-2,2-二氘-6-甲基-5-氮 杂双环[2.2.1]庚-5-基]-[6-甲基-3-(三唑-2-基)-2-吡啶基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001911
标题化合物的制备类似于实施例195，用中间体A-26代替中间体A-1。MS(ESI)：C21H19ClD2N6O2的质量计算值：426.2；m/z实测值：427.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(s,2H),7.67(dd,J＝2.7,0.7Hz,1H),7.44(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),4.78(d,J＝2.7Hz,1H),4.07-4.04(m,1H),3.93(q,J＝6.2Hz,1H),2.35(s,3H),2.16-2.13(m,1H),1.40(dt,J＝10.6,2.0Hz,1H),1.33(d,J＝6.3Hz,3H),1.30-1.26(m,1H)。
实施例197：[(1R,3R,4S,6R)-3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-2,2-二氘-6-甲基-5-氮 杂双环[2.2.1]庚-5-基]-[3-氟-2-(三唑-2-基)苯基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001912
标题化合物的制备类似于实施例195，用中间体A-16代替中间体A-1。MS(ESI)：C21H17ClD2FN5O2的质量计算值：429.1；m/z实测值：430.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.90(s,2H),7.76(dd,J＝2.7,0.7Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.17(ddd,J＝9.7,6.2,3.5Hz,1H),7.09-7.01(m,2H),6.69(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),4.87(d,J＝2.8Hz,1H),4.01(dq,J＝2.7,1.1Hz,1H),3.78(q,J＝6.3Hz,1H),2.08(q,J＝1.4Hz,1H),1.28(ddt,J＝10.8,2.0,1.1Hz,1H),1.20(dt,J＝10.8,2.0Hz,1H),1.04(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例198：[(1R,3R,4S,6R)-2,2-二氘-6-甲基-3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧 基]-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-[6-甲基-3-(三唑-2-基)-2-吡啶基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001921
步骤A：(1S,3R,4R)-3-甲基-6-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸叔丁酯-5,5-d2。标题化合物的制备类似于实施例205步骤A。C12H17D2NO3的MS(ESI)质量计算值为227.1；m/z实测值为172.1[M+2H-tBu]+。
步骤B：(1S,3R,4R)-6-羟基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸叔丁酯-5,5-d2。标题化合物的制备类似于实施例205步骤A。C12H19D2NO的MS(ESI)质量计算值为229.2；m/z实测值为174.1[M+2H-tBu]+。
步骤C：(1S,3R,4R)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-羧酸叔丁酯-5,5-d2。向溶于DMF(5mL)中的步骤B的标题化合物(116mg)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(138mg，0.76mmol)中，加入NaH(30mg，0.75mmol，在矿物油中的60％分散体)，并在室温下搅拌反应混合物。搅拌2.25h后，用H2O小心淬灭混合物，并用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机物用5％LiCl溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(133mg)。C18H21D2F3N2O3的MS(ESI)质量计算值为374.2；m/z实测值为375.0[M+H]+。
步骤D：(1S,3R,4R)-3-甲基-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5,5-d2xHCl。向步骤C的标题化合物(133mg，0.36mmol)的EtOAc(3mL)溶液中，加入4M HCl的二氧杂环己烷(6mL)溶液。6h后，将反应物浓缩，以获得灰白色固体状标题化合物(113mg)，其无需进一步纯化即可使用。C13H13D2F3N2O的MS(ESI)质量计算值为274.1；m/z实测值为275.0[M+H]+。
步骤E：[(1R,3R,4S,6R)-2,2-二氘-6-甲基-3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-[6-甲基-3-(三唑-2-基)-2-吡啶基]甲酮。向步骤D的标题化合物(28mg)和中间体A-26(20mg，0.098mmol)的DMF(0.7mL)溶液中，加入DIPEA(0.05mL，0.3mmol)和HATU(38mg，0.10mmol)。完成后，将反应物用MeOH稀释，过滤，并使用Agilent制备方法X纯化，以获得标题化合物(27mg)。MS(ESI)：C22H19D2F3N6O2的质量计算值：460.2；m/z实测值：461.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.06-8.02(m,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(s,2H),7.69(dd,J＝8.7,2.6,Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.94-6.91(m,1H),4.90(d,J＝2.8Hz,1H),4.12-4.08(m,1H),3.95(q,J＝6.3Hz,1H),2.31(s,3H),2.19-2.17(m,1H),1.46(dt,J＝10.7,2.0Hz,1H),1.35(d,J＝6.3Hz,3H),1.35-1.30(m,1H)。
实施例199：[(1R,3R,4S,6R)-2,2-二氘-6-甲基-3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧 基]-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-[3-氟-2-(三唑-2-基)苯基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001931
标题化合物的制备类似于实施例198，用中间体A-16代替中间体A-26。MS(ESI)：C22H17D2F4N5O2的质量计算值：463.2；m/z实测值：463.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.11-8.08(m,1H),7.91(s,2H),7.77(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.13(ddd,J＝9.7,8.0,1.7Hz,1H),7.01-6.93(m,2H),6.84-6.80(m,1H),4.97(d,J＝2.8Hz,1H),4.07-4.03(m,1H),3.80(q,J＝6.3Hz,1H),2.12-2.09(m,1H),1.33-1.28(m,1H),1.20(dt,J＝10.9,2.0Hz,1H),1.05(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例200：[(1R,3R,4S,6R)-2,2-二氘-6-甲基-3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧 基]-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-[5-甲基-3-(三唑-2-基)-2-吡啶基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001941
标题化合物的制备类似于实施例198，用中间体A-19代替中间体A-26。MS(ESI)：C22H19D2F3N6O2的质量计算值：460.2；m/z实测值：461.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.97-7.94(m,1H),7.85(s,2H),7.82-7.80(m,1H),7.77-7.75(m,1H),7.70(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.94-6.90(m,1H),4.93(d,J＝2.7Hz,1H),4.11-4.07(m,1H),3.98(q,J＝6.3Hz,1H),2.28(s,3H),2.22-2.18(m,1H),1.52(dt,J＝10.7,2.0Hz,1H),1.37(d,J＝6.3Hz,3H),1.37-1.32(m,1H)。
实施例201：[(1R,3R,4S,6R)-2,2-二氘-6-甲基-3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧 基]-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-[2-(三唑-2-基)苯基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001942
标题化合物的制备类似于实施例198，用中间体A-1代替中间体A-26。MS(ESI)：C22H18D2F3N5O2的质量计算值：445.2；m/z实测值：445.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.00(s,1H),7.84(s,2H),7.75(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz 1H),7.32-7.28(m,1H),7.18(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.86-6.81(m,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),4.89(d,J＝2.8Hz,1H),3.92-3.83(m,2H),2.14(s,1H),1.31(d,J＝6.3Hz,3H),1.26-1.19(m,2H)。
实施例202：[4-(2-氟乙氧基)-2-(三唑-2-基)苯基]-[(1R,2R,4S,5R)-2-甲基-5- [[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001951
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-33代替中间体A-12。MS(ESI):C24H23F4N5O3的质量计算值：505.2；m/z实测值：505.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.09-8.05(m,1H),7.83(s,2H),7.75(dd,J＝8.5,2.4Hz 1H),7.23(d,J＝2.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),6.43(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),4.95-4.89(dt,J＝10.7,3.5Hz,1H),4.81-4.77(m,1H),4.70-4.65(m,1H),4.23-4.19(m,1H),4.17-4.12(m,1H),3.88(q,J＝6.4Hz,1H),3.87-3.83(m,1H),2.19-2.10(m,2H),1.36-1.28(m,1H),1.31(d,J＝6.3Hz,3H),1.27-1.18(s,2H)。
实施例203：[2-(2-羟基乙氧基)-3-喹啉基]-[(1R,2R,4S,5R)-2-甲基-5-[[5-(三 氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001952
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-34代替中间体A-12。MS(ESI)：C25H24F3N3O4的质量计算值：487.2；m/z实测值：487.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.91-7.85(m,1H),7.67(s,1H),7.55-7.49(m,2H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.23(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.18-7.12(m,1H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),5.09-5.03(m,1H),4.63-4.51(m,2H),4.48-4.40(m,1H),4.07-3.96(m,3H),2.63(t,J＝5.4Hz,1H),2.35-2.19(m,3H),1.65-1.59(m,1H),1.48-1.41(m,4H)。
实施例204：[5-(2-溴乙氧基)-2-(三唑-2-基)苯基]-[(1R,2R,4S,5R)-2-甲基-5- [[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001961
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-36代替中间体A-12。MS(ESI)：C24H23BrF3N5O3的质量计算值：565.1；m/z实测值：565.8[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.13-8.08(m,1H),7.74-7.67(m,1H),7.61(s,2H),7.32-7.26(m,1H),6.83-6.76(m,1H),6.69(d,J＝3.1Hz,1H),6.59(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),5.10-5.03(m,1H),4.73(t,J＝5.7Hz,2H),4.32-4.15(m,3H),3.94(q,J＝6.3Hz,1H),2.36-2.26(m,2H),2.19-2.12(m,1H),1.63-1.56(m,1H),1.44(d,J＝6.3Hz,3H),1.40-1.32(m,1H)。
实施例205：[2-(2-氟乙氧基)-3-喹啉基]-[(1R,2R,4S,5R)-2-甲基-5-[[5-(三氟 甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001962
向溶于DCM(2mL)中的实施例213的溶液(11.5mg，0.024mmol)中，滴加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.055mL，0.54M的DCM溶液)。16.5h后，加入二氟三苯基硅酸四丁基铵(13mg，0.024mmol)。又过66h后，用饱和NaHCO3溶液稀释反应混合物，用DCM(×4)萃取水层。将有机物合并，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于MeOH中，过滤，并使用Agilent制备方法X纯化，以获得标题化合物(4.1mg)。MS(ESI):C25H23F4N3O3的质量计算值：489.2；m/z实测值：490.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.90-7.84(m,1H),7.66(s,1H),7.56-4.76(m,2H),7.45-7.38(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.17-7.10(m,1H),6.77-6.70(m,1H),5.10-5.02(m,1H),4.92-4.84(m,1H),4.79-4.73(m,1H),4.72-4.47(m,3H),4.05-3.96(m,1H),2.37-2.19(m,3H),1.63(d,J＝7.3Hz,3H),1.51-1.41(m,4H)。在Phenomenex上，使用XBridge C18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行2min，然后在100％ACN下保持2min，流量为2.5mL/min(温度＝45℃)。254nm下Rt＝2.13min。
实施例206:(7-(2-氟乙氧基)喹啉-8-基)((1S,3R,4R,6R)-3-甲基-6-((5-(三氟 甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001971
标题化合物的制备类似于实施例28，用中间体A-35代替中间体A-12。MS(ESI):C25H23F4N3O3的质量计算值：489.2；m/z实测值：490.2[M+H]+。在Phenomenex上，使用XBridgeC18柱(5μm，100×4.6mm)获得分析型HPLC，流动相为10-100％ACN的20mM NH4OH溶液，进行2min，然后在100％ACN下保持2min，流量为2.5mL/min(温度＝45℃)。254nm下Rt＝2.05分钟。注：化合物作为旋转异构体的混合物存在，报告了主要旋转异构体。
实施例207：(R/S)-[2-异丁基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环 [2.2.1]庚-3-基]-[2-(三唑-2-基)苯基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001981
标题化合物的制备类似于实施例12，用3-甲基丁醛代替中间体B-9制备中的乙醛，用中间体A-1代替中间体A-30。MS(ESI):C25H26F3N5O2的质量计算值：485.2；m/z实测值：486.0[M+H]+。MP＝163℃。
实施例208:(R/S)-[2-异丁基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环 [2.2.1]庚-3-基]-[5-甲基-3-(三唑-2-基)-2-吡啶基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001982
标题化合物的制备类似于实施例207，用中间体A-29代替中间体A-1。MS(ESI):C25H27F3N6O2的质量计算值：500.2；m/z实测值：501.0[M+H]+。
实施例209:(R/S)-[2-异丁基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环 [2.2.1]庚-3-基]-(2-嘧啶-2-基苯基)甲酮。
Figure BDA0001292424050001983
标题化合物的制备类似于实施例207，用中间体A-24代替中间体A-1。MS(ESI):C27H27F3N4O2的质量计算值：496.2；m/z实测值：497.0[M+H]+。
实施例210:(R/S)-[2-异丁基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环 [2.2.1]庚-3-基]-[6-甲基-3-(三唑-2-基)-2-吡啶基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001991
标题化合物的制备类似于实施例207，用中间体A-26代替中间体A-1。MS(ESI):C25H27F3N6O2的质量计算值：500.2；m/z实测值：501.0[M+H]+。
实施例211:(R/S)-(3-氟-2-嘧啶-2-基-苯基)-[2-异丁基-5-[[5-(三氟甲基)-2- 吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]甲酮。
Figure BDA0001292424050001992
标题化合物的制备类似于实施例207，用中间体A-2代替中间体A-1。MS(ESI):C27H26F4N4O2的质量计算值：514.2；m/z实测值：515.0[M+H]+。
实施例212:(R/S)-[2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基]-[2-异丁基-5-[[5-(三氟甲基)-2- 吡啶基]氧基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]甲酮。
Figure BDA0001292424050002001
标题化合物的制备类似于实施例207，用中间体A-20代替中间体A-1。MS(ESI):C27H26F4N4O2的质量计算值：514.2；m/z实测值：515.0[M+H]+。
实施例213:(R/S)-[2-乙基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环 [2.2.1]庚-3-基]-[2-(三唑-2-基)苯基]甲酮。
Figure BDA0001292424050002002
标题化合物的制备类似于实施例12，用丙醛代替中间体B-9制备中的乙醛，用中间体A-1代替中间体A-30。MS(ESI):C23H22F3N5O2的质量计算值：457.2；m/z实测值：458.0[M+H]+。
实施例214:(R/S)-[2-乙基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环 [2.2.1]庚-3-基]-(2-嘧啶-2-基苯基)甲酮。
Figure BDA0001292424050002003
标题化合物的制备类似于实施例213，用中间体A-24代替中间体A-1。MS(ESI):C25H23F3N4O2的质量计算值：468.2；m/z实测值：469.0[M+H]+。
实施例215:(R/S)-[2-乙基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环 [2.2.1]庚-3-基]-[6-甲基-3-(三唑-2-基)-2-吡啶基]甲酮。
Figure BDA0001292424050002011
标题化合物的制备类似于实施例213，用中间体A-26代替中间体A-1。MS(ESI):C23H23F3N6O2的质量计算值：472.2；m/z实测值：473.0[M+H]+。
实施例216:(R/S)-[2-乙基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环 [2.2.1]庚-3-基]-[5-甲基-3-(三唑-2-基)-2-吡啶基]甲酮。
Figure BDA0001292424050002012
标题化合物的制备类似于实施例213，用中间体A-19代替中间体A-1。MS(ESI):C23H23F3N6O2的质量计算值：472.2；m/z实测值：473.0[M+H]+。
实施例217:(R/S)-[2-乙基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环 [2.2.1]庚-3-基]-(3-氟-2-嘧啶-2-基-苯基)甲酮。
Figure BDA0001292424050002021
标题化合物的制备类似于实施例213，用中间体A-2代替中间体A-1。MS(ESI):C25H22F4N4O2的质量计算值：486.2；m/z实测值：487.0[M+H]+。
实施例218:(R/S)-[2-乙基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂双环 [2.2.1]庚-3-基]-[2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基]甲酮。
Figure BDA0001292424050002022
标题化合物的制备类似于实施例213，用中间体A-20代替中间体A-1。MS(ESI):C25H22F4N4O2的质量计算值：486.2；m/z实测值：487.0[M+H]+。
实施例219:(2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,3R,4R,6R)-3-甲基-6-((6-氟-5-(三氟甲 基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
Figure BDA0001292424050002023
以类似于实施例15的方式，使用2,6-二氟-3-三氟甲基吡啶、中间体B-14A、中间体C-1、2-碘苯甲酸来制备标题化合物。MS(ESI):C24H20F4N4O2的质量计算值：472.15；m/z实测值：473.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.95–8.84(d,J＝4.9Hz,2H),8.05–7.94(m,1H),7.94–7.81(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.45–7.38(t,J＝4.9Hz,1H),7.38–7.26(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.09–6.98(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.98–6.86(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.86–6.73(m,1H),4.86–4.70(s,1H),3.99–3.84(s,1H),3.84–3.72(d,J＝6.3Hz,1H),2.24–2.08(m,2H),1.40–1.26(m,2H),1.26–1.20(d,J＝6.3Hz,3H),1.01–0.81(s,1H)。
下表5所示的实施例220-229也属于本文所示的实施方案范围内，并且也可使用上述过程制备。
表5
Figure BDA0001292424050002031
Figure BDA0001292424050002041
测定：
通过竞争性放射性配体结合，分别使用[3H](1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)噁二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)(Langmead等人，2004)和[3H]EMPA(n-乙基-2[96-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-3-基甲基乙酰胺)(Langmead等人，2004，British Journal of Pharmacology 141:340-346；Malherbe等人，2004，British Journal of Pharmacology 156:1326-41)，测定本发明的化合物对于大鼠/人类食欲素1和人类食欲素2受体的体外亲和力。
使用基于荧光成像酶标仪(FLIPR)的钙测定，来确定化合物对人类食欲素1受体和食欲素2受体的体外功能拮抗作用。
数据使用pc-Sandy macro分析，并且在Graphpad Prism 5上绘图。就分析而言，各浓度点由三次平行测定值取平均而来，并且将平均值绘于Graphpad Prism上。通过应用以下公式(GraphPad Prism 5.0，SanDiego)，测定一个位点竞争的IC50，其中X＝log(浓度)，而Y＝特异性结合。顶部表示总[3H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)噁二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)结合，底部表示非特异性[3H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)噁二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)结合。Graphpad Prism由IC50计算Ki值，并计算[3H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)噁二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)和[3H]-EMPA的预定Kd值。然后将每个化合物的Ki上传到3DX中。每次运行包括一式三份的各化合物。表1和表2中的数据代表介于2-20次运行之间的平均值。
大鼠和人类食欲素1受体放射性配体结合研究
使稳定表达大鼠食欲素1受体(Genebank登录号NM_001525)的人胚肾293细胞(HEK293)或稳定表达人类食欲素1受体(Genebank登录号NM_001526)的中国人卵巢细胞(CHO)分别在150cm2组织培养板上，在DMEM(Hyclone，目录号SH30022)、10％FBS、1×Pen/Strep、1×丙酮酸钠、10mM HEPES、600μg/mL G418和DMEM/F12(Gibco，目录号11039)、10％FBS、1×Pen/Strep、600μg/mL G418介质中生长至汇合，用5mM EDTA的PBS溶液(HyCloneDulbecco的含钙和镁的磷酸盐缓冲盐水1×，目录号SH30264.01，下文简称为PBS)洗涤，并刮入到50ml管中。离心后(2K xG，4℃下5分钟)，抽走上清液并且将沉淀物冷冻并且保存于–800C下。在1片蛋白酶抑制剂混合物(Roche，目录号11836145001)每50mL的存在下，将细胞重悬于PBS中。在添加到反应中之前，将得自15cm板的各细胞沉淀物重悬于10mL中，储存于冰上，并且匀化45秒。在96孔聚丙烯板中进行竞争性结合实验，使用[3H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)噁二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)(Moraveck Corporation，特异性活性＝35.3Ci/mmol)，稀释至10nM浓度的PBS溶液(最终4nM)。将化合物溶于100％DMSO(Acros Organics，目录号61042-1000)中，并且在7个浓度范围内测试(从0.1nM至10μM)。反应中DMSO的最终浓度等于或小于0.1％。在不存在以及存在10μM阿莫伦特的情况下，测定总体和非特异性结合。各反应的总体积为200μL(20μL稀释的化合物，80μL稀释于PBS中的[3H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)噁二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)，和100μL细胞悬浮液)。使反应在室温下运行60min，并且通过将其过滤通过预浸于0.3％聚乙烯亚胺中的GF/C滤板(PerkinElmer，目录号6005174)而中止，使用细胞收集器(PerkinElmer Filtermate)。通过抽吸30mL PBS通过滤板，将滤板洗涤3次。将滤板在55℃烘箱中干燥60min，加入闪烁液，并在Topcount(Packard)上对放射性活度计数。
使用GraphPad Prism软件(GraphPad Prism Software Inc.，San Diego，CA)，拟合S形剂量-反应曲线，计算IC50值(即竞争对放射性配体50％特异性结合所需的未标记化合物的浓度)。以Ki＝IC50/(1+C/Kd)计算Ki表观值，其中C为放射性配体的浓度，并且大鼠食欲素1受体的Kd＝4nM，并且人类食欲素1受体的Kd＝6nM。
人类食欲素2受体放射性配体结合研究
使稳定表达人类食欲素2受体(GenBank登录号NM_001526)的HEK293在150cm2组织培养板上，在DMEM(Hyclone，目录号SH30022)、10％FBS、1×Pen/Strep、1×丙酮酸钠、10mMHEPES、600μg/ml G418介质中生长至汇合，用5mM EDTA的PBS溶液(HyClone Dulbecco的含钙和镁的磷酸盐缓冲盐水1×，目录号SH30264.01，下文简称为PBS)洗涤，并刮入到50ml管中。离心后(2K xG，4℃下5分钟)，抽走上清液并且将沉淀物冷冻并且保存于–800C下。在1片蛋白酶抑制剂混合物(Roche，目录号11836145001)每50mL的存在下，将细胞重悬于PBS中。将得自15cm板的各细胞沉淀物重悬于10mL中，储存于冰上，并且匀化45秒，之后立即添加到反应中。在96孔聚丙烯板中进行竞争性结合实验，使用[3H]-EMPA(Moraveck Corporation，特异性活性＝29.6Ci/mmol)，稀释至5nM浓度的PBS溶液(最终浓度2nM)。将化合物溶于100％DMSO(Acros Organics，目录号61042-1000)中，并且在7个浓度范围内测试(从0.1nM至10μM)。反应中DMSO的最终浓度等于或小于0.1％。在不存在以及存在10μM阿莫伦特的情况下，测定总体和非特异性结合。各反应的总体积为200μL(20μL稀释的化合物，80μL稀释于PBS中的[3H]-EMPA，和100μL细胞悬浮液)。使反应在室温下运行60min，并且通过将其过滤通过预浸于0.3％聚乙烯亚胺中的GF/C滤板(PerkinElmer，目录号6005174)而中止，使用细胞收集器(PerkinElmer Filtermate)。通过抽吸30mL PBS通过滤板，将滤板洗涤3次。将滤板在55℃烘箱中干燥60min，加入闪烁液，并在Topcount(Packard)上对放射性活度计数。
使用GraphPad Prism软件(GraphPad Prism Software Inc.，San Diego，CA)，拟合S形剂量-反应曲线，计算IC50值(即竞争对放射性配体50％特异性结合所需的未标记化合物的浓度)。以Ki＝IC50/(1+C/Kd)计算Ki表观值，其中C为放射性配体的浓度，并且Kd＝2nM。
人类食欲素1受体Ca2+移动性测试
使由人类食欲素1受体(Genebank登录号NM_001526)稳定转染的CHO细胞在DMEM/F12、10％FBS、1×pen-strep、400μg/ml G418中生长至汇合。将细胞以10,000个细胞/孔的密度接种在384孔Packard观看板上，并且在37℃，5％CO2下培养过夜。在含2.5mM丙磺舒的HBSS(Gibco，目录号14025-092)中，用BD钙测定试剂盒(BD，目录号640178)对细胞进行染料吸附，并且在37℃，5％CO2下培养45min。将细胞用化合物(稀释于DMEM/F-12中)预培养15-30分钟，然后进行激动剂(食欲素A，10nM)刺激。使用荧光成像酶标仪(FLIPR，MolecularDevices，Sunnyvale，CA)测定配体诱导的Ca2+释放。将功能反应测定为荧光强度峰值减去基线值。产生半最大反应的激动剂浓度表示为EC50值。使用修正过的Cheng-Prusoff校正，将拮抗效力值转变为表观pKB值。表观pKB＝-log IC50/1+[激动剂浓度/EC50]。
人类食欲素2受体Ca2+移动性测试
使内源性表达人类食欲素2受体的PFSK-1细胞在RPMI1640(Hyclone，目录号30027.02)、10％FBS、1×pen-strep中生长至汇合。将细胞以5,000个细胞/孔的密度接种在384孔Packard观看板上，并且在370C，5％CO2下培养过夜。在含2.5mM丙磺舒的HBSS(Gibco，目录号14025-092)中，用BD钙测定试剂盒(BD，目录号640178)对细胞进行染料吸附，并且在37℃，5％CO2下培养45min。将细胞用化合物(稀释于DMEM/F-12中)预培养15-30分钟，然后进行激动剂(食欲素B，100nM)刺激。使用荧光成像酶标仪(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测定配体诱导的Ca2+释放。将功能反应测定为荧光强度峰值减去基线值。产生半最大反应的激动剂浓度表示为EC50值。使用修正过的Cheng-Prusoff校正，将拮抗效力值转换为表观pKB值。表观pKB＝-log IC50/1+[激动剂浓度/EC50]。
优选的本发明化合物示于下表中。式I的某些化合物的食欲素受体活性列于下表6中。
表6
Figure BDA0001292424050002081
Figure BDA0001292424050002091
Figure BDA0001292424050002101
Figure BDA0001292424050002111
Figure BDA0001292424050002121
*NT表示未测试
本文所提及的所有专利、专利申请、出版物和介绍均全文以引用方式并入。本文引用的任何参考文献与本说明书的教导内容之间的任何冲突都应以有利于后者的方式解决。
尽管上述说明指出了本发明的原理，并且出于说明的目的已描述了本发明的具体实施方案，并且出于说明的目的已提供了实施例，但应当理解，可在不脱离本发明的实质和范围的情况下，在以下权利要求书及其等同形式范围内进行各种修改。

Claims (18)

1.一种式I的化合物：
Figure RE-FDF0000009907780000011
或者其对映体或非对映体；
或其药学上可接受的盐；
其中
环A为苯基或者选自吡啶基或噻唑基的杂芳环；其中当环A为噻唑基时，环A任选地被至多3个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代，并且其中当环A为苯基或吡啶基时，环A任选地被至多4个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代；
R1为H、烷氧基、卤素、三唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基，其中三唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基任选地被至多两个选自卤素或烷基的取代基取代；
R2为H、烷基、烷氧基或卤素；
Z为NH、N–CH3、N–CH2CH3、N–CH2-环丙基、N-C(＝O)CH3、N–CH2CH2OCH3或O；
R3为H、烷基、烷氧基、卤素、三唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基，其中三唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基任选地被至多两个选自卤素、烷基、NO2或羟基烷氧基的取代基取代；
R4为H或烷基；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成6元芳环或者5元或6元杂芳环；
R5为吡啶基、吡嗪基、苯并噁唑基、哒嗪基、萘啶基或嘧啶基，其中所述吡啶基、吡嗪基、苯并噁唑基、哒嗪基、萘啶基或嘧啶基任选地被至多两个选自卤素、烷氧基、羟甲基或烷基的取代基取代；
R6A和R6B独立地选自H、烷基、羟烷基、-烷基-烷氧基、烷基-烷氧基-烷氧基和CH2-卤素；
其中R6A和R6B中的一者或两者不是H；并且
n为1或2；
其中烷基是指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团；
烷氧基包括以末端氧将烷基基团连接至分子其余部分的直链或支链烷基基团，其中烷氧基基团为C1-C6烷氧基基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R6A或R6B中的一者为H，并且另一者为烷基、CH2-卤素、CH2-OH或CH2-烷氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R6A或R6B中的一者为H，并且另一者为甲基、乙基、CH2-F、CH2-OH或CH2-OCH3。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R6A或R6B中的一者为H，并且另一者为CH3、CH2-CH3、CH2-CH(CH3)2、CH2-F、CH2-OH、CH2-OCH3和CH2-OCH2-OCH3。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R6A或R6B中的一者为H，并且另一者为CH3、CH2-F、CH2-OH和CH2-OCH3。
6.一种化合物，所述化合物选自
Figure RE-FDF0000009907780000021
Figure RE-FDF0000009907780000031
Figure RE-FDF0000009907780000041
Figure RE-FDF0000009907780000051
Figure RE-FDF0000009907780000061
Figure RE-FDF0000009907780000071
Figure RE-FDF0000009907780000081
7.一种化合物，所述化合物选自
Figure RE-FDF0000009907780000082
Figure RE-FDF0000009907780000091
Figure RE-FDF0000009907780000101
Figure RE-FDF0000009907780000111
Figure RE-FDF0000009907780000121
8.一种化合物，所述化合物选自
Figure RE-FDF0000009907780000122
Figure RE-FDF0000009907780000131
Figure RE-FDF0000009907780000141
Figure RE-FDF0000009907780000151
Figure RE-FDF0000009907780000161
9.一种化合物，所述化合物选自
Figure RE-FDF0000009907780000162
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
11.有效量的根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗疾病、障碍或医学病症的药物中的用途，其中所述疾病、障碍或医学病症选自焦虑、焦虑抑郁症、创伤后应激障碍、惊恐障碍、注意力缺陷障碍和药物滥用。
12.一种式I的化合物：
Figure RE-FDF0000009907780000171
其中
环A为苯基或者选自吡啶基或噻唑基的杂芳环；其中当环A为噻唑基时，环A任选地被至多3个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代，并且其中当环A为苯基或吡啶基时，环A任选地被至多4个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代；
Z为NH、N–CH3、N–CH2CH3、N–CH2-环丙基、N-C(＝O)CH3、N–CH2CH2OCH3或O；
R1为H、烷氧基、卤素、三唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基，其中三唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基任选地被至多两个选自卤素或烷基的取代基取代；
R2为H、烷基、烷氧基或卤素；
R3为H、烷基、烷氧基、卤素、三唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基，其中三唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯基或吡唑基任选地被至多两个选自卤素或烷基的取代基取代；
R4为H或烷基；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成6元芳环或者5元或6元杂芳环；
R5为吡啶基、吡嗪基、苯并噁唑基、哒嗪基、萘啶基或嘧啶基，其中所述吡啶基、吡嗪基、苯并噁唑基、哒嗪基、萘啶基或嘧啶基任选地被至多两个选自卤素、烷氧基、羟甲基或烷基的取代基取代；并且
R6A和R6B独立地选自H、烷基、羟烷基、烷基-烷氧基或烷基-烷氧基-烷氧基；
其中R6A和R6B中的一者或两者不是H；并且n为1或2；
其中烷基是指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团；
烷氧基包括以末端氧将烷基基团连接至分子其余部分的直链或支链烷基基团，其中烷氧基基团为C1-C6烷氧基基团。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求12所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
14.有效量的根据权利要求12所述的化合物在制备用于治疗疾病、障碍或医学病症的药物中的用途，其中所述疾病、障碍或医学病症选自焦虑、焦虑抑郁症、创伤后应激障碍、惊恐障碍、注意力缺陷障碍和药物滥用。
15.一种式II的化合物：
Figure RE-FDF0000009907780000181
或者其对映体或非对映体；
或其药学上可接受的盐；
其中：
X为N或CR1；
Y为N或CR2；前提条件是X和Y不同时为N；
R1为H、卤素、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基或吡啶基，其中三唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基或吡啶基任选地被至多两个选自卤素或烷基的取代基取代；
R2为H、烷基、烷氧基或卤素；
Z为NH或O；
R3为H、烷基、烷氧基、卤素、三唑基、嘧啶基、吡啶基或苯基，其中三唑基、嘧啶基、吡啶基或苯基任选地被至多两个选自卤素或烷基的取代基取代；
R4为H或烷基；
R5为吡啶基、吡嗪基或苯并噁唑基，其中所述吡啶基、吡嗪基或苯并噁唑基任选地被至多两个选自卤素、烷氧基、羟甲基或烷基的基团取代；
R6A和R6B独立地选自H、烷基、羟烷基、烷基-烷氧基或烷基-烷氧基-烷氧基；
其中R6A和R6B中的一者或两者不是H；并且
n为1或2；
其中烷基是指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团；
烷氧基包括以末端氧将烷基基团连接至分子其余部分的直链或支链烷基基团，其中烷氧基基团为C1-C6烷氧基基团。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中
X为CR1；
Y为CR2；
R1为三唑基、嘧啶基或吡啶基，其中嘧啶基和吡啶基任选地被F取代；
R2为H；
R3为H或CH3；并且
R4为H。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求15所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
18.有效量的根据权利要求15所述的化合物在制备用于治疗疾病、障碍或医学病症的药物中的用途，其中所述疾病、障碍或医学病症选自焦虑、焦虑抑郁症、创伤后应激障碍、惊恐障碍、注意力缺陷和药物滥用。
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