CN114761412A - 取代的大环化合物和相关治疗方法 - Google Patents

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崔永吉
黄霍安
布莱恩·M·阿奎拉
英戈·马格
胡元
詹姆斯·R·伍兹
罗曼·A·瓦利林
布莱恩·肯尼斯·雷默
乔治·马丁·本齐恩
迈克尔·R·霍尔
乔纳森·沃德·莱曼
达尔吉特·马塔鲁
斯里尼瓦斯·卡拉
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Abstract

本发明提供了可用于治疗有需要的受试者的嗜睡症或猝倒症的化合物(I)和(II)。本文还提供了相关药物组合物和方法。

Description

取代的大环化合物和相关治疗方法
相关申请
本申请要求于2019年11月25日提交的美国临时申请号62/939,825和于2020年5月28日提交的美国临时申请号63/030,979的权益。上述申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及取代的大环化合物，特别是具有激动剂活性的取代的大环化合物。
背景技术
促食欲素是由外侧下丘脑及其周围区域内的神经元亚群合成并释放的神经肽。它由两种亚型组成：促食欲素A和促食欲素B。促食欲素A和促食欲素B与促食欲素受体结合。促食欲素受体是优先在脑中表达的G蛋白偶联受体。存在两种亚型(1型和2型)的促食欲素受体(细胞，第92卷，573-585，1998)。已知促食欲素受体的激活对于诸如维持觉醒、能量稳态、奖励加工和激励的多种中枢神经系统功能是重要的(Saper等人，神经科学的趋势2001；Yamanaka等人，神经元2003；Sakurai，神经系统科学自然评论2014)。
嗜睡症(narcolepsy)是一种神经系统疾病，其导致白天过度嗜睡、肌肉麻痹(猝倒症)的突然发作和中断的睡眠模式(Mahoney等人，神经系统科学自然评论，2019)。已知嗜睡症是由促食欲素神经元退化引起的。嗜睡症的症状可在经改造以使促食欲素神经元退化的转基因小鼠中建模，并且其症状可通过心室内施用促食欲素肽类来逆转(美国国家科学研究院期刊，第101卷，4649-4654，2004)。促食欲素-2受体敲除小鼠的研究已表明，促食欲素-2受体在维持觉醒方面发挥优先作用(细胞，第98卷，437-451，1999，神经元，第38卷，715-730，2003)。因此，促食欲素-2受体激动剂可为嗜睡症或诸如帕金森氏病的其他表现出白天过度嗜睡的病症的治疗剂(中枢神经系统药物，第27卷，83-90，2013；Brain，第130卷，2007，1586-1595)。
推测对促食欲素-2受体具有激动剂活性的化合物可用作以下疾病的新型治疗剂：嗜睡症、特发性睡眠过度、睡眠过度、睡眠呼吸暂停综合征、诸如昏迷等意识障碍、嗜睡症综合征、以睡眠过度为特征的过度嗜睡综合征(例如，在帕金森氏病、吉兰-巴雷综合征或克莱恩-莱文综合征中)、阿尔茨海默氏病、肥胖症、胰岛素抵抗综合征、心力衰竭、与骨质疏松有关的疾病、或败血症等。(细胞代谢，第9卷，64-76,2009；神经科学，第121卷，855-863，2003；呼吸，第71卷，575-579，2004；Peptides，第23卷，1683-1688，2002；WO 2015/073707；美国心脏病学会杂志，第66卷，2015，第2522-2533页；WO 2015/048091；WO 2015/147240)。
已报道了一些具有促食欲素-2受体激动剂活性的化合物(美国专利号8,258,163；WO 2015/088000；WO 2014/198880；药物化学杂志，第58卷，第7931-7937页；US20190040010；US 20190031611；US 20170226137)。然而，认为这些化合物例如在活性、药代动力学、向脑/中枢神经系统的渗透率或安全性方面并不令人满意，并且需要开发具有促食欲素-2受体激动剂活性的改进化合物。
发明内容
本发明旨在提供具有促食欲素-2受体激动剂活性的取代的大环化合物。
因此，在初始方面，本发明提供了由式I-A表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003657310940000021
其中：
环A选自由苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基组成的组；
n为1、2或3；
T为CR1R2或O；
W为CR4R5或O；
U为CR6R7；
X为CR8R9；
V为CR3或N；
Y为NR10、O或不存在；
Z为(CR12R13)m；
R为卤素或氘；并且
p为0、1、2、3或4；
且进一步地，其中：
m为1、2、3或4；
R1、R2、R4和R5各自独立地选自由H、卤素和氘组成的组；
或者，可选地，R2和R5与它们所连接的碳原子一起形成单键；
R3选自由H、氘、卤素、羟基和氰基组成的组；
或者，可选地，R3和R1与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；
或者，可选地，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；
R6、R7、R8、R9和R11各自独立地选自由H、卤素和氘组成的组；
R10选自由H、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基组成的组；以及
每个R12和R13独立地选自由H、卤素、氘、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基组成的组。
在一个实施方式中，本文提供了具有式I结构的式I-A的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003657310940000031
其中：
环A选自由苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基组成的组；
n为1、2或3；
T为CR1R2或O；
W为CR4R5或O；
U为CR6R7；
X为CR8R9；
V为CR3或N；
Y为NR10、O或不存在；
Z为(CR12R13)m；
R为卤素或氘；并且
p为0、1、2、3或4；
且进一步地，其中：
m为1、2、3或4；
R1、R2、R4和R5各自独立地选自由H、卤素和氘组成的组；
或者，可选地，R2和R5与它们所连接的碳原子一起形成单键；
R3选自由H、氘、卤素、羟基和氰基组成的组；
或者，可选地，R3和R1与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；
或者，可选地，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；
R6、R7、R8、R9和R11各自独立地选自由H、卤素和氘组成的组；
R10选自由H、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基组成的组；以及
每个R12和R13独立地选自由H、卤素、氘、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基组成的组。
本文还提供了具有式II-A结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003657310940000041
其中：
环A选自由苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基组成的组；
n为1、2或3；
T为CR1R2或O；
W为CR4R5或O；
U为CR6R7；
X为CR8R9；
V为CR3或N；
Y为NR10、O或不存在；
Z为(CR12R13)m；
R为卤素或氘；并且
p为0、1、2、3或4；
且进一步地，其中：
当Y不存在时，m为2、3、4或5；或
当Y为NR10或O时，m为1、2、3或4；
R1、R2、R4和R5各自独立地选自由H、卤素和氘组成的组；
或者，可选地，R2和R5与它们所连接的碳原子一起形成单键；
R3选自由H、氘、卤素、羟基和氰基组成的组；
或者，可选地，R3和R1与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；
或者，可选地，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；
R6、R7、R8、R9和R11各自独立地选自由H、卤素和氘组成的组；
R10选自由H、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基组成的组；以及
每个R12和R13独立地选自由H、卤素、氘、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基组成的组。
在一个实施方式中，本文提供了具有式II结构的式II-A的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003657310940000051
其中：
环A选自由苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基组成的组；
n为1、2或3；
T为CR1R2或O；
W为CR4R5或O；
U为CR6R7；
X为CR8R9；
V为CR3或N；
Y为NR10、O或不存在；
Z为(CR12R13)m；
R为卤素或氘；并且
p为0、1、2、3或4；
且进一步地，其中：
当Y不存在时，m为2、3、4或5；或
当Y为NR10或O时，m为1、2、3或4；
R1、R2、R4和R5各自独立地选自由H、卤素和氘组成的组；
或者，可选地，R2和R5与它们所连接的碳原子一起形成单键；
R3选自由H、氘、卤素、羟基和氰基组成的组；
或者，可选地，R3和R1与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；
或者，可选地，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；
R6、R7、R8、R9和R11各自独立地选自由H、卤素和氘组成的组；
R10选自由H、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基组成的组；以及
每个R12和R13独立地选自由H、卤素、氘、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基组成的组。
本文还提供了药物组合物，其包括式I-A、I、II-A或II中任一者的化合物、或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
在另一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的嗜睡症的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的猝倒症的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
本文提供了可用于治疗受试者的嗜睡症或猝倒症的化合物，例如，式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在非限制性方面，这些化合物可调节促食欲素-2受体。在具体实施方式中，将本文提供的化合物视为促食欲素-2激动剂。因此，在一个方面，本文提供的化合物通过作为促食欲素-2受体的激动剂可用于治疗受试者的嗜睡症。
定义
下面列举了用于描述本发明的各种术语的定义。除非在特定情况下另有限定，否则这些定义适用于在整个说明书和权利要求中所使用的术语，不论这些术语单独使用还是作为更大基团的一部分。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。通常，本文使用的命名法以及细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是本领域众所周知且常用的。
如本文所用，冠词“一个/种(a/an)”是指一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)冠词的语法对象。举例来说，“要素”意指一个要素或多于一个要素。此外，术语“包括(including)”以及其他形式诸如“包括(include/includes/included)”的使用并非是限制性的。
如本文所用，术语“约”将为本领域普通技术人员所理解并且将随用到它的上下文而在一定程度上变化。如本文所用，当提及诸如量、时距等的可测量值时，术语“约”意欲涵盖给定值的±20％或±10％(包括±5％、±1％和±0.1％)的变化，因为此类变化适合于执行所公开的方法。
如本文所用，术语“EC50”是指达到化合物最大观测效果50％的效果所需的化合物浓度。
如本文所用，术语“激动剂”是指如下化合物，当与目标靶标(例如，促食欲素-2受体)接触时，导致靶标的某种活性或功能的大小相较于不存在激动剂时观察到的活性或功能的大小有所增加。
术语“治疗(treat/treated/treating/treatment)”包括减少或减轻至少一种与所治疗的病情、病症或疾病相关或由其引起的症状。在某些实施方式中，治疗包括针对与嗜睡症或猝倒症相关的病况，使有效量的本发明的化合物与促食欲素-2受体接触。
如本文所用，术语“预防(prevent/prevention)”意指如果尚未发生病症或疾病，则无病症或疾病发展，或者如果已经有病症或疾病发展，则病症或疾病不会进一步发展。也要考虑一个人预防一些或所有与病症或疾病相关的症状的能力。
如本文所用，术语“患者”、“个体”或“受试者”是指人或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括例如家畜和宠物，诸如绵羊、牛、猪、犬、猫和鼠哺乳动物。优选地，患者、受试者或个体为人。
如本文所用，术语“有效量”、“药学上有效量”和“治疗有效量”是指无毒但足以提供所需生物学结果的药剂量。该结果可能是减少或减轻疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其他所需改变。在任何个别情况下的适当治疗量可由本领域普通技术人员使用常规实验确定。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或性质并且相对无毒的物质，诸如载体或稀释剂，即，该物质可以施用至个体而不会引起不希望的生物学效应或以有害方式与组合物所含的任何组分相互作用。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过将现有酸或碱部分转化成其盐形式来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于诸如胺的碱性残基的无机酸盐或有机酸盐；诸如羧酸的酸性残基的碱式盐或有机盐等。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。短语“药学上可接受的盐”不限于单盐或1:1盐。例如，“药学上可接受的盐”还包括双盐，诸如双盐酸盐。合适的盐的列表见于雷明顿药学大全，第17版，马克出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1985，第1418页和药物科学杂志，66，2(1977)，其各自以引用方式整体并入本文。
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指至少一种可用于本发明中的化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将化合物施用至患者或受试者。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于静脉内、经口、气溶胶、肠胃外、眼部、肺部和局部施用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指参与将可用于本发明中的化合物运送或运输到患者体内或者运送或运输到患者以使其可以执行其预期功能的药学上可接受的材料、组合物或载体，诸如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料。通常，将此类构建体从一个器官或身体部分运送或运输到另一个器官或身体部分。在与制剂的其他成分(包括可用于本发明中的化合物)相容的意义上，每种载体必须是“可接受的”，并且对患者无害。可作为药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素，以及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物制剂中采用的其他无毒相容物质。
如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与可用于本发明中的化合物的活性相容并且患者生理学上可接受的任何和所有包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。也可向组合物中掺入补充的活性化合物。“药学上可接受的载体”还可包括可用于本发明中的化合物的药学上可接受的盐。可包含在本发明实践中使用的药物组合物中的其他附加成分是本领域已知的并且描述于例如雷明顿药学大全(Genaro编，马克出版公司，1985，伊斯顿，宾夕法尼亚州)中，其通过引用并入本文。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指具有指定碳原子数的直链或支链烃(即，C1-6烷基意指具有一个至六个碳原子的烷基)且包括直链和支链。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。C1-C6烷基的其他实例包括乙基、甲基、异丙基、异丁基、正戊基和正己基。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“卤代”或“卤素”单独或作为另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。
如本文所用，术语“取代的”意指原子或原子基团已取代氢作为连接至另一基团的取代基。
本发明化合物
因此，在初始方面，本发明提供了由式I-A表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003657310940000081
其中：
环A选自由苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基组成的组；
n为1、2或3；
T为CR1R2或O；
W为CR4R5或O；
U为CR6R7；
X为CR8R9；
V为CR3或N；
Y为NR10、O或不存在；
Z为(CR12R13)m；
R为卤素或氘；并且
p为0、1、2、3或4；
且进一步地，其中：
m为1、2、3或4；
R1、R2、R4和R5各自独立地选自由H、卤素和氘组成的组；
或者，可选地，R2和R5与它们所连接的碳原子一起形成单键；
R3选自由H、氘、卤素、羟基和氰基组成的组；
或者，可选地，R3和R1与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；
或者，可选地，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；
R6、R7、R8、R9和R11各自独立地选自由H、卤素和氘组成的组；
R10选自由H、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基组成的组；以及
每个R12和R13独立地选自由H、卤素、氘、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基组成的组。
在一个实施方式中，本文提供了具有式I结构的式I-A的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003657310940000091
其中：
环A选自由苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基组成的组；
n为1、2或3；
T为CR1R2或O；
W为CR4R5或O；
U为CR6R7；
X为CR8R9；
V为CR3或N；
Y为NR10、O或不存在；
Z为(CR12R13)m；
R为卤素或氘；并且
p为0、1、2、3或4；
且进一步地，其中：
m为1、2、3或4；
R1、R2、R4和R5各自独立地选自由H、卤素和氘组成的组；
或者，可选地，R2和R5与它们所连接的碳原子一起形成单键；
R3选自由H、氘、卤素、羟基和氰基组成的组；
或者，可选地，R3和R1与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；
或者，可选地，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；
R6、R7、R8、R9和R11各自独立地选自由H、卤素和氘组成的组；
R10选自由H、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基组成的组；以及
每个R12和R13独立地选自由H、卤素、氘、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基组成的组。
在式(I)的一个实施方式中，n为1。在式(I)的另一个实施方式中，n为2。在式(I)的另一个实施方式中，n为3。
在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基。
在式(I)的另一个实施方式中，Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，Y不存在。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基且Y不存在。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基且Y不存在。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基且Y不存在。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基且Y不存在。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基且Y不存在。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基且Y不存在。
在式(I)的另一个实施方式中，T为CR1R2。在式(I)的另一个实施方式中，T为O。在式(I)的另一个实施方式中，W为CR4R5。在式(I)的另一个实施方式中，W为O。在式(I)的另一个实施方式中，T为CR1R2且W为CR4R5。在式(I)的另一个实施方式中，T为O且W为CR4R5。在式(I)的另一个实施方式中，T为CR1R2且W为O。
在式(I)的另一个实施方式中，V为CR3。在式(I)的另一个实施方式中，V为N。
在式(I)的另一个实施方式中，T为CR1R2且V为CR3。在式(I)的另一个实施方式中，T为O且V为CR3。在式(I)的另一个实施方式中，T为CR1R2且V为N。在式(I)的另一个实施方式中，T为O且V为N。
在式(I)的另一个实施方式中，W为CR4R5且V为CR3。在式(I)的另一个实施方式中，W为O且V为CR3。在式(I)的另一个实施方式中，W为CR4R5且V为N。在式(I)的另一个实施方式中，W为O且V为N。
在式(I)的另一个实施方式中，T为CR1R2，W为CR4R5，且V为CR3。在式(I)的另一个实施方式中，T为CR1R2、W为O，且V为CR3。在式(I)的另一个实施方式中，T为CR1R2、W为CR4R5，且V为N。在式(I)的另一个实施方式中，T为CR1R2，W为O，且V为N。在式(I)的另一个实施方式中，T为O，W为CR4R5，且V为CR3。
在式(I)的另一个实施方式中，m为1。在式(I)的另一个实施方式中，m为2。在式(I)的另一个实施方式中，m为3。在式(I)的另一个实施方式中，m为4。在式(I)的另一个实施方式中，m为1、2或3。在式(I)的另一个实施方式中，m为2、3或4。在式(I)的另一个实施方式中，m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，m为3或4。
在式(I)的另一个实施方式中，Y为O且m为1。在式(I)的另一个实施方式中，Y为O且m为2。在式(I)的另一个实施方式中，Y为O且m为3。在式(I)的另一个实施方式中，Y为O且m为4。在式(I)的另一个实施方式中，Y为O且m为1、2或3。在式(I)的另一个实施方式中，Y为O且m为2、3或4。在式(I)的另一个实施方式中，Y为O且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，Y为O且m为3或4。
在式(I)的另一个实施方式中，Y不存在且m为1。在式(I)的另一个实施方式中，Y不存在且m为2。在式(I)的另一个实施方式中，Y不存在且m为3。在式(I)的另一个实施方式中，Y不存在且m为4。在式(I)的另一个实施方式中，Y不存在且m为1、2或3。在式(I)的另一个实施方式中，Y不存在且m为2、3或4。在式(I)的另一个实施方式中，Y不存在且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，Y不存在且m为3或4。
在式(I)的另一个实施方式中，Y为NR10且m为1。在式(I)的另一个实施方式中，Y为NR10且m为2。在式(I)的另一个实施方式中，Y为NR10且m为3。在式(I)的另一个实施方式中，Y为NR10且m为4。在式(I)的另一个实施方式中，Y为NR10且m为1、2或3。在式(I)的另一个实施方式中，Y为NR10且m为2、3或4。在式(I)的另一个实施方式中，Y为NR10且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，Y为NR10且m为3或4。
在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基且n为1。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基且n为2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基且n为3。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基且n为1。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基且n为2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基且n为3。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基且n为1。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基且n为2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基且n为3。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基且n为1。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基且n为2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基且n为3。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基且n为1。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基且n为2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基且n为3。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基且n为1。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基且n为2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基且n为3。
在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为1，且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为2，且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为3，且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为1，且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为2，且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为3，且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为1，且Y不存在。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为2，且Y不存在。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为3，且Y不存在。
在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为1，Y为NR10，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为2，Y为NR10，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为3，Y为NR10，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为1，Y为O，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为2，Y为O，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为3，Y为O，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为1，Y不存在，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为2，Y不存在，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为3，Y不存在，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为1，Y为NR10，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为2，Y为NR10，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为3，Y为NR10，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为1，Y为O，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为2，Y为O，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为3，Y为O，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为1，Y不存在，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为2，Y不存在，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为3，Y不存在，且m为3或4。
在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为1，且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为2，且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为3，且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为1，且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为2，且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为3，且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为1，且Y不存在。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为2，且Y不存在。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为3，且Y不存在。
在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为1，Y为NR10，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为2，Y为NR10，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为3，Y为NR10，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为1，Y为O，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为2，Y为O，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为3，Y为O，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为1，Y不存在，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为2，Y不存在，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为3，Y不存在，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为1，Y为NR10，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为2，Y为NR10，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为3，Y为NR10，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为1，Y为O，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为2，Y为O，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为3，Y为O，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为1，Y不存在，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为2，Y不存在，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为3，Y不存在，且m为3或4。
在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为1，且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为2，且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为3，且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为1，且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为2，且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为3，且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为1，且Y不存在。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为2，且Y不存在。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为3，且Y不存在。
在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为1，Y为NR10，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为2，Y为NR10，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为3，Y为NR10，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为1，Y为O，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为2，Y为O，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为3，Y为O，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为1，Y不存在，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为2，Y不存在，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为3，Y不存在，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为1，Y为NR10，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为2，Y为NR10，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为3，Y为NR10，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为1，Y为O，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为2，Y为O，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为3，Y为O，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为1，Y不存在，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为2，Y不存在，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为3，Y不存在，且m为3或4。
在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为1，且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为2，且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为3，且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为1，且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为2，且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为3，且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为1，且Y不存在。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为2，且Y不存在。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为3，且Y不存在。
在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为1，Y为NR10，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为2，Y为NR10，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为3，Y为NR10，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为1，Y为O，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为2，Y为O，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为3，Y为O，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为1，Y不存在，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为2，Y不存在，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为3，Y不存在，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为1，Y为NR10，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为2，Y为NR10，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为3，Y为NR10，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为1，Y为O，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为2，Y为O，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为3，Y为O，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为1，Y不存在，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为2，Y不存在，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为3，Y不存在，且m为3或4。
在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为1，且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为2，且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为3，且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为1，且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为2，且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为3，且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为1，且Y不存在。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为2，且Y不存在。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为3，且Y不存在。
在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为1，Y为NR10，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为2，Y为NR10，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为3，Y为NR10，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为1，Y为O，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为2，Y为O，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为3，Y为O，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为1，Y不存在，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为2，Y不存在，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为3，Y不存在，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为1，Y为NR10，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为2，Y为NR10，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为3，Y为NR10，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为1，Y为O，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为2，Y为O，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为3，Y为O，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为1，Y不存在，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为2，Y不存在，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为3，Y不存在，且m为3或4。
在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为1，且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为2，且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为3，且Y为NR10。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为1，且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为2，且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为3，且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为1，且Y不存在。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为2，且Y不存在。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为3，且Y不存在。
在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为1，Y为NR10，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为2，Y为NR10，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为3，Y为NR10，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为1，Y为O，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为2，Y为O，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为3，Y为O，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为1，Y不存在，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为2，Y不存在，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为3，Y不存在，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为1，Y为NR10，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为2，Y为NR10，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为3，Y为NR10，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为1，Y为O，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为2，Y为O，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为3，Y为O，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为1，Y不存在，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为2，Y不存在，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为3，Y不存在，且m为3或4。
在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，且V为CR3。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，且V为CR3。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，且n为1。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，且n为2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，且n为3。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，且n为1。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，且n为2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，且n为3。
在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，且Y为O。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，且n为1。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，且n为2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，且n为3。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，且n为1。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，且n为2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，且n为3。
在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为1，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为2，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为3，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为1，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为2，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为3，且m为1或2。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为1，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为2，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为3，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为1，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为2，且m为3或4。在式(I)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为3，且m为3或4。
在式(I)的另一个实施方式中，p为0且R1、R2、R4和R5各自为H。在式(I)的另一个实施方式中，p为0；R1、R2、R4和R5各自为H；且R3是H。在式(I)的另一个实施方式中，p为0；R1、R2、R4和R5各自为H；R3为H；且R6、R7、R8、R9和R11各自为H。在式(I)的另一个实施方式中，p为0；R1、R2、R4和R5各自为H；R3为H；R6、R7、R8、R9和R11各自为H；且R12和R13各自为H。
在式(I)的另一个实施方式中，p为1且R1、R2、R4和R5各自为H。在式(I)的另一个实施方式中，p为1；R1、R2、R4和R5各自为H；且R3为H。在式(I)的另一个实施方式中，p为1；R1、R2、R4和R5各自为H；R3为H；且R6、R7、R8、R9和R11各自为H。在式(I)的另一个实施方式中，p为1；R1、R2、R4和R5各自为H；R3为H；R6、R7、R8、R9和R11各自为H；且R12和R13各自为H。
在式(I)的另一个实施方式中，p为2且R1、R2、R4和R5各自为H。在式(I)的另一个实施方式中，p为2；R1、R2、R4和R5各自为H；且R3是H。在式(I)的另一个实施方式中，p为2；R1、R2、R4和R5各自为H；R3为H；且R6、R7、R8、R9和R11各自为H。在式(I)的另一个实施方式中，p为2；R1、R2、R4和R5各自为H；R3为H；R6、R7、R8、R9和R11各自为H；且R12和R13各自为H。
在式(I)的另一个实施方式中，p为1、2、3或4且R为氟。在式(I)的另一个实施方式中，p为1、2、3或4且R为氘。在式(I)的另一个实施方式中，R1、R2、R4和R5中的一者或多者为氟。在式(I)的另一个实施方式中，R1、R2、R4和R5中的一者或多者为氘。在式(I)的另一个实施方式中，R6、R7、R8、R9和R11中的一者或多者为氟。在式(I)的另一个实施方式中，R6、R7、R8、R9和R11中的一者或多者为氘。在式(I)的另一个实施方式中，每个R12和R13中的一者或多者为氟。在式(I)的另一个实施方式中，每个R12和R13中的一者或多者为氘。
本文所述的关于式I的化合物的每个实施方式也适用于式I-A的化合物。
本文还提供了具有式II-A结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003657310940000171
其中：
环A选自由苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基组成的组；
n为1、2或3；
T为CR1R2或O；
W为CR4R5或O；
U为CR6R7；
X为CR8R9；
V为CR3或N；
Y为NR10、O或不存在；
Z为(CR12R13)m；
R为卤素或氘；并且
p为0、1、2、3或4；
且进一步地，其中：
当Y不存在时，m为2、3、4或5；或
当Y为NR10或O时，m为1、2、3或4；
R1、R2、R4和R5各自独立地选自由H、卤素和氘组成的组；
或者，可选地，R2和R5与它们所连接的碳原子一起形成单键；
R3选自由H、氘、卤素、羟基和氰基组成的组；
或者，可选地，R3和R1与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；
或者，可选地，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；
R6、R7、R8、R9和R11各自独立地选自由H、卤素和氘组成的组；
R10选自由H、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基组成的组；以及
每个R12和R13独立地选自由H、卤素、氘、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基组成的组。
在一个实施方式中，本文提供了具有式II结构的式II-A的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003657310940000181
其中：
环A选自由苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基组成的组；
n为1、2或3；
T为CR1R2或O；
W为CR4R5或O；
U为CR6R7；
X为CR8R9；
V为CR3或N；
Y为NR10、O或不存在；
Z为(CR12R13)m；
R为卤素或氘；并且
p为0、1、2、3或4；
且进一步地，其中：
当Y不存在时，m为2、3、4或5；或
当Y为NR10或O时，m为1、2、3或4；
R1、R2、R4和R5各自独立地选自由H、卤素和氘组成的组；
或者，可选地，R2和R5与它们所连接的碳原子一起形成单键；
R3选自由H、氘、卤素、羟基和氰基组成的组；
或者，可选地，R3和R1与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；
或者，可选地，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；
R6、R7、R8、R9和R11各自独立地选自由H、卤素和氘组成的组；
R10选自由H、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基组成的组；以及
每个R12和R13独立地选自由H、卤素、氘、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基组成的组。
在式(II)的一个实施方式中，n为1。在式(II)的另一个实施方式中，n为2。在式(II)的另一个实施方式中，n为3。
在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基。
在式(II)的另一个实施方式中，Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，Y不存在。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基且Y不存在。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基且Y不存在。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基且Y不存在。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基且Y不存在。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基且Y不存在。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基且Y不存在。
在式(II)的另一个实施方式中，T为CR1R2。在式(II)的另一个实施方式中，T为O。在式(II)的另一个实施方式中，W为CR4R5。在式(II)的另一个实施方式中，W为O。在式(II)的另一个实施方式中，T为CR1R2且W为CR4R5。在式(II)的另一个实施方式中，T为O且W为CR4R5。在式(II)的另一个实施方式中，T为CR1R2且W为O。
在式(II)的另一个实施方式中，V为CR3。在式(II)的另一个实施方式中，V为N。
在式(II)的另一个实施方式中，T为CR1R2且V为CR3。在式(II)的另一个实施方式中，T为O且V为CR3。在式(II)的另一个实施方式中，T为CR1R2且V为N。在式(II)的另一个实施方式中，T为O且V为N。
在式(II)的另一个实施方式中，W为CR4R5且V为CR3。在式(II)的另一个实施方式中，W为O且V为CR3。在式(II)的另一个实施方式中，W为CR4R5且V为N。在式(II)的另一个实施方式中，W为O且V为N。
在式(II)的另一个实施方式中，T为CR1R2，W为CR4R5，且V为CR3。在式(II)的另一个实施方式中，T为CR1R2，W为O，且V为CR3。在式(II)的另一个实施方式中，T为CR1R2，W为CR4R5，且V为N。在式(II)的另一个实施方式中，T为CR1R2，W为O，且V为N。在式(II)的另一个实施方式中，T为O，W为CR4R5，且V为CR3。
在式(II)的另一个实施方式中，m为1。在式(II)的另一个实施方式中，m为2。在式(II)的另一个实施方式中，m为3。在式(II)的另一个实施方式中，m为4。在式(II)的另一个实施方式中，m为5。在式(II)的另一个实施方式中，m为1、2或3。在式(II)的另一个实施方式中，m为2、3或4。在式(II)的另一个实施方式中，m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，m为3或4。
在式(II)的另一个实施方式中，Y为O且m为1。在式(II)的另一个实施方式中，Y为O且m为2。在式(II)的另一个实施方式中，Y为O且m为3。在式(II)的另一个实施方式中，Y为O且m为4。在式(II)的另一个实施方式中，Y为O且m为1、2或3。在式(II)的另一个实施方式中，Y为O且m为2、3或4。在式(II)的另一个实施方式中，Y为O且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，Y为O且m为3或4。
在式(II)的另一个实施方式中，Y不存在且m为1。在式(II)的另一个实施方式中，Y不存在且m为2。在式(II)的另一个实施方式中，Y不存在且m为3。在式(II)的另一个实施方式中，Y不存在且m为4。在式(II)的另一个实施方式中，Y不存在且m为1、2或3。在式(II)的另一个实施方式中，Y不存在且m为2、3或4。在式(II)的另一个实施方式中，Y不存在且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，Y不存在且m为3或4。
在式(II)的另一个实施方式中，Y为NR10且m为1。在式(II)的另一个实施方式中，Y为NR10且m为2。在式(II)的另一个实施方式中，Y为NR10且m为3。在式(II)的另一个实施方式中，Y为NR10且m为4。在式(II)的另一个实施方式中，Y为NR10且m为1、2或3。在式(II)的另一个实施方式中，Y为NR10且m为2、3或4。在式(II)的另一个实施方式中，Y为NR10且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，Y为NR10且m为3或4。
在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基且n为1。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基且n为2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基且n为3。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基且n为1。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基且n为2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基且n为3。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基且n为1。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基且n为2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基且n为3。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基且n为1。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基且n为2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基且n为3。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基且n为1。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基且n为2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基且n为3。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基且n为1。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基且n为2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基且n为3。
在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为1，且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为2，且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为3，且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为1，且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为2，且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为3，且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为1，且Y不存在。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为2，且Y不存在。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为3，且Y不存在。
在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为1，Y为NR10，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为2，Y为NR10，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为3，Y为NR10，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为1，Y为O，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为2，Y为O，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为3，Y为O，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为1，Y不存在，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为2，Y不存在，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为3，Y不存在，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为1，Y为NR10，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为2，Y为NR10，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为3，Y为NR10，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为1，Y为O，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为2，Y为O，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为3，Y为O，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为1，Y不存在，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为2，Y不存在，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，n为3，Y不存在，且m为3或4。
在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为1，且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为2，且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为3，且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为1，且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为2，且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为3，且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为1，且Y不存在。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为2，且Y不存在。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为3，且Y不存在。
在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为1，Y为NR10，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为2，Y为NR10，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为3，Y为NR10，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为1，Y为O，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为2，Y为O，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为3，Y为O，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为1，Y不存在，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为2，Y不存在，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为3，Y不存在，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为1，Y为NR10，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为2，Y为NR10，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为3，Y为NR10，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为1，Y为O，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为2，Y为O，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为3，Y为O，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为1，Y不存在，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为2，Y不存在，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡啶基，n为3，Y不存在，且m为3或4。
在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为1，且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为2，且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为3，且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为1，且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为2，且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为3，且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为1，且Y不存在。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为2，且Y不存在。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为3，且Y不存在。
在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为1，Y为NR10，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为2，Y为NR10，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为3，Y为NR10，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为1，Y为O，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为2，Y为O，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为3，Y为O，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为1，Y不存在，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为2，Y不存在，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为3，Y不存在，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为1，Y为NR10，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为2，Y为NR10，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为3，Y为NR10，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为1，Y为O，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为2，Y为O，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为3，Y为O，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为1，Y不存在，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为2，Y不存在，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为哒嗪基，n为3，Y不存在，且m为3或4。
在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为1，且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为2，且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为3，且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为1，且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为2，且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为3，且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为1，且Y不存在。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为2，且Y不存在。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为3，且Y不存在。
在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为1，Y为NR10，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为2，Y为NR10，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为3，Y为NR10，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为1，Y为O，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为2，Y为O，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为3，Y为O，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为1，Y不存在，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为2，Y不存在，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为3，Y不存在，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为1，Y为NR10，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为2，Y为NR10，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为3，Y为NR10，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为1，Y为O，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为2，Y为O，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为3，Y为O，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为1，Y不存在，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为2，Y不存在，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为嘧啶基，n为3，Y不存在，且m为3或4。
在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为1，且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为2，且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为3，且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为1，且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为2，且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为3，且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为1，且Y不存在。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为2，且Y不存在。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为3，且Y不存在。
在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为1，Y为NR10，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为2，Y为NR10，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为3，Y为NR10，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为1，Y为O，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为2，Y为O，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为3，Y为O，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为1，Y不存在，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为2，Y不存在，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为3，Y不存在，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为1，Y为NR10，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为2，Y为NR10，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为3，Y为NR10，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为1，Y为O，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为2，Y为O，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为3，Y为O，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为1，Y不存在，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为2，Y不存在，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为吡嗪基，n为3，Y不存在，且m为3或4。
在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为1，且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为2，且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为3，且Y为NR10。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为1，且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为2，且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为3，且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为1，且Y不存在。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为2，且Y不存在。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为3，且Y不存在。
在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为1，Y为NR10，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为2，Y为NR10，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为3，Y为NR10，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为1，Y为O，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为2，Y为O，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为3，Y为O，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为1，Y不存在，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为2，Y不存在，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为3，Y不存在，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为1，Y为NR10，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为2，Y为NR10，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为3，Y为NR10，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为1，Y为O，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为2，Y为O，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为3，Y为O，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为1，Y不存在，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为2，Y不存在，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为三嗪基，n为3，Y不存在，且m为3或4。
在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，且V为CR3。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，且V为CR3。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，且n为1。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，且n为2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，且n为3。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，且n为1。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，且n为2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，且n为3。
在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，且Y为O。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，且n为1。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，且n为2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，且n为3。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，且n为1。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，且n为2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，且n为3。
在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为1，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为2，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为3，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为1，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为2，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为3，且m为1或2。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为1，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为2，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为3，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为1，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为2，且m为3或4。在式(II)的另一个实施方式中，环A为苯基，p为0，T为CR1R2，W为CR4R5，V为CR3，Y为O，n为3，且m为3或4。
在式(II)的另一个实施方式中，p为0且R1、R2、R4和R5各自为H。在式(II)的另一个实施方式中，p为0；R1、R2、R4和R5各自为H；且R3为H。在式(II)的另一个实施方式中，p为0；R1、R2、R4和R5各自为H；R3为H；且R6、R7、R8、R9和R11各自为H。在式(II)的另一个实施方式中，p为0；R1、R2、R4和R5各自为H；R3为H；R6、R7、R8、R9和R11各自为H；且R12和R13各自为H。
在式(II)的另一个实施方式中，p为1且R1、R2、R4和R5各自为H。在式(II)的另一个实施方式中，p为1；R1、R2、R4和R5各自为H；且R3为H。在式(II)的另一个实施方式中，p为1；R1、R2、R4和R5各自为H；R3为H；且R6、R7、R8、R9和R11各自为H。在式(II)的另一个实施方式中，p为1；R1、R2、R4和R5各自为H；R3为H；R6、R7、R8、R9和R11各自为H；且R12和R13各自为H。
在式(II)的另一个实施方式中，p为2且R1、R2、R4和R5各自为H。在式(II)的另一个实施方式中，p为2；R1、R2、R4和R5各自为H；且R3为H。在式(II)的另一个实施方式中，p为2；R1、R2、R4和R5各自为H；R3为H；且R6、R7、R8、R9和R11各自为H。在式(II)的另一个实施方式中，p为2；R1、R2、R4和R5各自为H；R3为H；R6、R7、R8、R9和R11各自为H；且R12和R13各自为H。
在式(II)的另一个实施方式中，p为1、2、3或4且R为氟。在式(II)的另一个实施方式中，p为1、2、3或4且R为氘。在式(II)的另一个实施方式中，R1、R2、R4和R5中的一者或多者为氟。在式(II)的另一个实施方式中，R1、R2、R4和R5中的一者或多者为氘。在式(II)的另一个实施方式中，R6、R7、R8、R9和R11中的一者或多者为氟。在式(II)的另一个实施方式中，R6、R7、R8、R9和R11中的一者或多者为氘。在式(II)的另一个实施方式中，每个R12和R13中的一者或多者为氟。在式(II)的另一个实施方式中，每个R12和R13中的一者或多者为氘。
本文所述的关于式II的化合物的每个实施方式也适用于式II-A的化合物。
根据本文的式I-A、I、II-A或II，当环A为吡啶基时，指定了吡啶基N原子的位置，如下所示：
Figure BDA0003657310940000261
进一步地，根据本文的式I-A、I、II-A或II，当环A是哒嗪基时，指定了哒嗪基N原子的位置，如下所示：
Figure BDA0003657310940000262
进一步地，根据本文的式I-A、I、II-A或II，当环A是嘧啶基时，指定了嘧啶基N原子的位置，如下所示：
Figure BDA0003657310940000263
进一步地，根据本文的式I-A、I、II-A或II，当环A是吡嗪基时，指定了吡嗪基N原子的位置，如下所示：
Figure BDA0003657310940000264
进一步地，根据本文的式I-A、I、II-A或II，当环A是三嗪基时，指定了三嗪基N原子的位置，如下所示：
Figure BDA0003657310940000265
式I-A、I、II-A或II中描述的所有其他变量如上文所定义。
式I-A、I、II-A、II的化合物或其药学上可接受的盐的某些实施方式如下表1所示。式I-A、I、II-A、II的化合物或其药学上可接受的盐以及表1的化合物或其药学上可接受的盐有时在本文中统称为或分别称为“本发明化合物”或“本文提供的化合物”。
表1
Figure BDA0003657310940000271
Figure BDA0003657310940000281
Figure BDA0003657310940000291
Figure BDA0003657310940000301
Figure BDA0003657310940000311
Figure BDA0003657310940000321
Figure BDA0003657310940000331
Figure BDA0003657310940000341
Figure BDA0003657310940000351
Figure BDA0003657310940000361
Figure BDA0003657310940000371
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Figure BDA0003657310940000401
所公开的化合物具有一个或多个立体中心，并且每个立体中心可独立地以R或S构型存在。在一个实施方式中，本文所述的化合物以光学活性或外消旋形式存在。应理解，本文所述的化合物涵盖具有本文所述的治疗上有用的性质的外消旋、光学活性、区域异构和立体异构形式或其组合。
以任何合适的方式实现光学活性形式的制备，包括但不限于例如通过用重结晶技术拆分外消旋形式、从光学活性起始材料合成、手性合成或使用手性固定相的色谱分离。在一个实施方式中，利用两种以上异构体的混合物作为本文所述的公开的化合物。在另一个实施方式中，利用纯异构体作为本文所述的公开的化合物。在另一个实施方式中，本文所述的化合物含有一个或多个手性中心。可通过任何方式制备这些化合物，包括立体选择性合成、对映选择性合成或对映异构体或非对映异构体的混合物的分离。通过任何方式实现化合物及其异构体的拆分，包括但不限于例如化学方法、酶促方法、分级结晶、蒸馏和色谱法。
在一个实施方式中，所公开的化合物可作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文所呈现的化合物的范围内。
本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子所替代。适于包含在本文所述化合物中的同位素的实例包括而不限于2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P和35S。在一个实施方式中，同位素标记的化合物可用于药物或底物组织分布研究。在另一个实施方式中，用较重同位素诸如氘取代提供更大的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)。在另一个实施方式中，本文所述的化合物包括2H(即，氘)同位素。
在又一个实施方式中，用正电子发射同位素诸如11C、18F、15O和13N取代可用于正电子发射地形图(PET)研究以检查底物受体占有率。通过任何合适的方法或通过使用适当的同位素标记的试剂代替原本采用的未标记的试剂的方法制备同位素标记的化合物。
本文所述的具体化合物、以及本文所述的一个或多个式所涵盖的具有不同取代基的其他化合物使用本文所述的以及如例如在以下中描述的技术和材料合成，费舍尔和费舍尔的有机合成试剂，第1-17卷(约翰·威利父子出版公司，1991)；罗德的碳化合物的化学，第1-5卷和增刊(爱思唯尔科学出版社，1989)；有机反应，第1-40卷(约翰·威利父子出版公司，1991)；拉罗克综合有机转化(VCH出版社公司，1989)；March，高等有机化学第4版，(威利1992)；Carey和Sundberg，高等有机化学第4版，A卷和B卷(Plenum 2000,2001)；以及Green和Wuts，有机合成中的保护基团第3版，(威利1999)(对于这样的公开内容，其全部都通过引用并入)。通过使用适当的试剂和条件来改变制备如本文所述的化合物的一般方法，用于引入如本文提供的式中存在的不同部分。
从商业来源可获得的或者使用本文所述的程序制备的化合物开始，使用任何合适的程序合成本文所述的化合物。
治疗方法
本发明的化合物可用于治疗受试者的疾病或病况的方法中，所述方法包括向受试者施用本发明的化合物或包括本发明的化合物的药物组合物。在本文所述方法的一个实施方式中，所述受试者为人。在一个方面，本文所提供的化合物通过作为促食欲素-2受体的激动剂可用于治疗疾病或病况。
本发明的化合物可用于治疗有需要的受试者的疾病或病况，所述疾病或病况选自由嗜睡症、猝倒症或睡眠过度组成的组。
在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗受试者的嗜睡症。在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗受试者的猝倒症。在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗受试者的睡眠过度。
促食欲素-2受体在众多种的生物功能中是重要的。这表明促食欲素-2受体在人或其他物种的不同疾病过程中起作用。本发明的化合物可用于治疗、预防或改善与睡眠/觉醒功能改变相关的各种神经和精神疾病的一种或多种以下症状或疾病的风险。即，嗜睡症、伴有猝倒症的嗜睡症、特发性睡眠过度、睡眠过度、睡眠呼吸暂停综合征、嗜睡症综合征、以睡眠过度为特征的过度嗜睡综合征(例如，在患有以下疾病的受试者中：克莱恩-莱文综合征、伴有睡眠过度的重度抑郁症、路易体痴呆、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、普拉德-威利综合征、默比乌斯综合征、低通气综合征、C型尼曼-皮克病、脑挫伤、脑梗死、脑肿瘤、肌营养不良、多发性硬化、多系统萎缩、急性播散性脑脊髓炎、吉兰-巴雷综合征、拉斯穆森脑炎、韦尼克脑炎、边缘性脑炎或桥本氏脑病)、昏迷、意识丧失、肥胖症(例如，恶性肥大细胞增多症、外源性肥胖症、胰岛机能亢进性肥胖症、原生质增生性肥胖症、垂体性肥胖症、原生质低减性肥胖症、甲状腺机能减退性肥胖症、下丘脑性肥胖症、症状性肥胖症、婴儿肥胖症、上半身肥胖症、饮食性肥胖症、性腺功能减退性肥胖症、全身性肥大细胞增多症、单纯性肥胖症或向心性肥胖症)、胰岛素抵抗综合征、阿尔茨海默氏病、诸如昏迷等意识障碍、因麻醉所致的副作用和并发症、睡眠障碍、白天过度嗜睡、睡眠问题、失眠症、间歇性睡眠、夜间肌阵挛、快速眼动(REM)睡眠中断、飞行时差、飞行时差综合征、交替工作者睡眠障碍、睡眠障碍、夜惊、抑郁症、重度抑郁症、梦游病、遗尿、睡眠障碍、阿尔茨海默氏病黄昏现象、日落综合征、与昼液节律相关的疾病、纤维肌痛、由睡眠质量下降引起的病况、过度饱食、强迫性进食障碍、肥胖症相关疾病、高血压、糖尿病、升高的血浆胰岛素浓度和胰岛素抵抗、高脂血症、血脂过多、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、癌症、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石病、胆结石、心脏病、心跳异常、心律失常、心肌梗死、充血性心力衰竭、心力衰竭、冠心病、心血管障碍、多囊卵巢病、颅咽管瘤、普拉德-威利综合征、Froelich综合征、生长激素缺乏症、正常突变身材矮小症、特纳氏综合征、儿童罹患的急性淋巴细胞白血病、X综合征、生殖激素异常、生育能力下降、不育症、男性性腺功能下降、性功能和生殖功能障碍诸如女性男性多毛症、与孕妇肥胖症相关的胎儿缺陷、胃肠蠕动障碍诸如肥胖症相关的胃食管反流、肥胖症低通气综合征(匹克威克综合征)、呼吸疾病诸如呼吸困难、炎症诸如全身性血管系统炎症、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、下背疼痛、胆囊疾病、痛风、肾癌、肥胖症的继发性后果的风险、诸如降低左心室肥大风险、偏头痛、头痛、神经性疼痛、帕金森氏病、精神病、自身免疫性脑炎、癌症相关的疲劳()诸如与癌症和/或化学疗法相关的白天过度嗜睡或疲劳)、癌症相关恶心和呕吐、皮质基底节变性、亨廷顿氏病、视神经脊髓炎、伤害感受、进行性核上性麻痹、精神分裂症、全身性红斑狼疮、创伤性脑损伤、面部潮红、盗汗、生殖/泌尿系统疾病、与性功能或生育能力有关的疾病、情绪障碍症、双相障碍、双相I型障碍、双相II型障碍、循环性心境障碍、急性应激障碍、旷野恐惧症、广泛性焦虑障碍、强迫性障碍、惊恐发作、惊恐性障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、分离焦虑症、社交恐惧症、焦虑障碍、急性神经和精神障碍诸如心脏搭桥手术和移植后大脑缺陷、中风、缺血性中风、大脑缺血、脊髓创伤、头部创伤、围产期缺氧、心脏骤停、低血糖症神经损伤、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼损伤、视网膜病变、认知损害、肌肉痉挛、震颤、癫痫、与肌肉痉挛状态相关的病症、谵妄、遗忘症、年龄相关性认知减退、分裂情感性障碍、妄想性障碍、药物成瘾、运动障碍、慢性疲劳综合征、疲劳、药物诱发的帕金森综合征、吉尔-德拉图雷特综合征(Jill-do La Tourette'ssyndrome)、舞蹈症、肌阵挛、抽搐、不安腿综合征、肌张力障碍、运动障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、行为障碍、尿失禁、戒断症状、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、神经损伤、视网膜病变、黄斑变性、呕吐、大脑水肿、疼痛、骨痛、关节痛、牙痛、猝倒症和创伤性脑损伤(TBI)。
特别地，本发明的化合物可用作以下疾病的治疗性或预防性药物：嗜睡症、特发性睡眠过度、睡眠过度、睡眠呼吸暂停综合征、嗜睡症综合征、以睡眠过度为特征的过度嗜睡综合征(例如，在帕金森氏病、吉兰-巴雷综合征或克莱恩-莱文综合征中)、阿尔茨海默氏病、肥胖症、胰岛素抵抗综合征、心力衰竭、与骨质疏松有关的疾病、败血症、诸如昏迷等意识障碍、因麻醉等或麻醉类拮抗剂所致的副作用和并发症。
在一个实施方式中，本发明的化合物具有促食欲素-2受体激动剂活性且可用作嗜睡症的预防剂或治疗剂。
在另一个实施方式中，本发明的化合物可用作1型嗜睡症的预防剂或治疗剂。在另一个实施方式中，本发明的化合物可用作2型嗜睡症的预防剂或治疗剂。在另一个实施方式中，本发明的化合物可用作嗜睡症和白天过度嗜睡的预防剂或治疗剂。在另一个实施方式中，本发明的化合物可用作嗜睡症、猝倒症和白天过度嗜睡的预防剂或治疗剂。在另一个实施方式中，本发明的化合物可用作嗜睡症和猝倒症的预防剂或治疗剂。在另一个实施方式中，本发明的化合物可用作白天过度嗜睡的预防剂或治疗剂。在另一个实施方式中，本发明的化合物可用作特发性睡眠过度的预防剂或治疗剂。在另一个实施方式中，本发明的化合物可用作阻塞性睡眠呼吸暂停的预防剂或治疗剂。
在另一个实施方式中，本发明的化合物具有促食欲素-2受体激动剂活性且可用作帕金森氏病睡眠过度的预防剂或治疗剂。
在另一个实施方式中，本发明的化合物具有促食欲素-2受体激动剂活性且可用作睡眠过度的预防剂或治疗剂。在另一个实施方式中，本发明的化合物具有促食欲素-2受体激动剂活性且可用作与帕金森氏病相关的白天过度嗜睡的预防剂或治疗剂。
在另一个实施方式中，本发明的化合物具有促食欲素-2受体激动剂活性且可用作与癌症和/或化学疗法相关的白天过度嗜睡或疲劳的预防剂或治疗剂。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗有需要的受试者的嗜睡症的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗有需要的受试者的1型嗜睡症的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗有需要的受试者的2型嗜睡症的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗有需要的受试者的嗜睡症和白天过度嗜睡的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗有需要的受试者的嗜睡症、猝倒症和白天过度嗜睡的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗有需要的受试者的嗜睡症和猝倒症的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗有需要的受试者的白天过度嗜睡的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗有需要的受试者的特发性睡眠过度的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗有需要的受试者的白天过度嗜睡和特发性睡眠过度的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗有需要的受试者的阻塞性睡眠呼吸暂停的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗有需要的受试者的白天过度嗜睡和阻塞性睡眠呼吸暂停的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在任一如本文所述的方法中，向受试者施用式I的化合物。在任一如本文所述的方法中，向受试者施用式II的化合物。
本文所述的关于使用式I的化合物的每个实施方式也适用于式I-A的化合物。本文所述的关于使用式II的化合物的每个实施方式中也适用于式II-A的化合物。
在任一如本文所述的组合物或方法中，式I-A、I、II-A、II的化合物、或其药学上可接受的盐以治疗有效量存在和/或施用。
施用/剂量/制剂
在另一方面，本文提供了药物组合物，其包括至少一种本发明的化合物以及药学上可接受的载体。
本发明的所述药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得对于特定患者、组合物和施用模式有效实现所需治疗反应而对患者无毒的活性成分的量。
具体而言，所选剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、施用时间、化合物的排泄速率、治疗持续时间、与化合物组合使用的其他药物、化合物或材料、待治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和先前病史以及医学领域中公知的类似因素。
具有本领域普通技术的医生，例如医师或兽医可以容易地确定并开具所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以开始施用所述药物组合物，以低于所需水平的水平给药所公开的化合物，以便实现期望的治疗效果，并且逐渐增加剂量，直到实现期望的效果。
在具体的实施方式中，为了易于施用和剂量的一致性，将化合物配制成剂量单位形式是特别有利的。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为用于待治疗患者的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的所公开化合物以及所需的药物载体。本发明的剂量单位形式取决于并且是直接取决于(a)所公开化合物的独特特征和要实现的具体治疗效果，和(b)混配/配制用于治疗患者的嗜睡症或猝倒症的此种公开化合物的领域中固有的限制。
在一个实施方式中，使用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体配制本发明的化合物。在一个实施方式中，本发明的所述药物组合物包括治疗有效量的公开的化合物和药学上可接受的载体。
在一些实施方式中，公开的化合物的剂量是约1mg至约1,000mg。在一些实施方式中，本文所述组合物中使用的公开的化合物的剂量小于约1,000mg、或小于约800mg、或小于约600mg、或小于约500mg、或小于约300mg、或小于约200mg、或小于约100mg、或小于约50mg、或小于约20mg、或小于约10mg。例如，剂量为约10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或约600mg。
本发明的任何组合物的施用途径包括经口、经鼻、直肠、阴道内、胃肠外、经颊、舌下或局部。用于本发明的化合物可以配制用于通过任何合适的途径施用，诸如用于经口或肠胃外，例如透皮、经粘膜(例如，舌下、舌、(经)颊、(经)尿道、阴道(例如，经阴道和阴道周围)、鼻(内)和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部施用。在一个实施方式中，优选的施用途径是经口。
合适的组合物和剂型包括例如片剂、胶囊、囊片、丸剂、囊形片、含片、分散液、混悬液、溶液、糖浆、颗粒、珠粒、透皮贴剂、凝胶、散剂、微丸、乳浆剂、锭剂、乳膏、糊剂、硬膏剂、洗剂、片药、栓剂、用于经鼻或经口施用的液体喷雾剂、用于吸入的干粉或雾化制剂、用于膀胱内施用的组合物和制剂等。应理解，可用于本发明的制剂和组合物不限于本文所述的具体制剂和组合物。
对于口服，特别合适的是片剂、糖衣丸、液体、滴剂、栓剂或胶囊、囊片和囊形片。意图经口使用的组合物可以根据本领域已知的任何方法制备，并且此类组合物可以含有一种或多种选自由适合于制造片剂的惰性无毒药用赋形剂组成的组的试剂。此类赋形剂包括例如惰性稀释剂，诸如乳糖；造粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉；粘合剂，诸如淀粉；和润滑剂，诸如硬脂酸镁。片剂可以是未包衣的，或者它们可以为了美观或为了延迟活性成分的释放通过已知技术进行包衣。经口使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性稀释剂混合。
对于肠胃外施用，所公开的化合物可以配制用于注射或输注，例如静脉内、肌内或皮下注射或输注，或用于以单次剂量或连续输注方式施用。可以使用在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液，其任选地含有其他配方剂，诸如悬浮剂、稳定剂或分散剂。
本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验便可确定本文描述的特定程序、实施方式、权利要求和实施例的许多等效物。将此类等效物视为在本发明的范围内并且由所附权利要求覆盖。例如，应理解，利用本领域公认的替代物并且仅使用常规实验对反应条件做出的修改在本申请的范围内，反应条件包括但不限于反应时间、反应大小/体积和实验试剂，诸如溶剂、催化剂、压力、大气条件(例如，氮气气氛)和还原剂/氧化剂。
应理解，在本文中提供值和范围的任何地方，这些值和范围所涵盖的所有值和范围均意欲涵盖在本发明的范围内。此外，本申请还考虑了落入这些范围内的所有值，以及值范围的上限或下限。
以下实施例进一步说明本发明的方面。然而，它们绝不是对如本文阐述的本发明的教导或公开内容的限制。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明，但不应将这些实施例解释为进一步的限制。除非另有说明，否则本发明的实施将采用有机合成、细胞生物学、细胞培养、分子生物学、转基因生物学、微生物学和免疫学的常规技术，这些技术在本领域的技术范围内。
一般程序
实施例1：合成程序
用于制备本发明的化合物的合成程序是普通技术人员容易获得的。除非另有说明，否则起始材料通常获自商业来源。
在以下合成实施例中使用以下缩写：
AcOH＝乙酸
DCM＝二氯甲烷
MsCl＝甲磺酰氯
SFC＝超临界流体色谱
MeOH＝甲醇
DABCO＝1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
THF＝四氢呋喃
EtOH＝乙醇
PtO2＝二氧化铂
HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
ACN或MeCN＝乙腈
NEt3或TEA＝三乙胺
PE＝石油醚
EtOAc＝乙酸乙酯
DMF＝二甲基甲酰胺
TFA＝三氟乙酸
EA＝乙酸乙酯
LiOH·H2O＝氢氧化锂一水合物
NMO＝N-甲基吗啉-N-氧化物
min＝分钟
hr＝小时
NaH＝氢化钠
Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
MeI＝碘甲烷
DMSO＝二甲基亚砜
TMSOTf＝三氟甲磺酸三甲基硅酯
i-PrOH＝异丙醇
PPh3＝三苯基膦
DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯
Pd/C＝钯碳
XantPhos＝4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽
Boc＝叔丁氧羰基
Ms＝甲磺酰基
Bn＝苄基
Cbz＝羧基苄基
TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基
TfO＝三氟甲磺酸酯
KHMDS＝双(三甲基硅烷基)氨基钾溶液
BH3Me2S＝硼烷二甲基硫醚络合物
TMSCl＝三甲基氯硅烷
DMPU＝1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
LDA＝二异丙基氨基锂
DBU＝1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
PMB＝对甲氧基苄基
Et＝乙基
Me＝甲基
CMPI＝2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物
IrCl(CO)(PPh3)2＝羰基二(三苯基膦)氯化铱(I)
图式1
Figure BDA0003657310940000471
实施例1.1
Figure BDA0003657310940000472
向用惰性氮气气氛吹扫并维持的5L四颈圆底烧瓶中放入四氢呋喃(2.1L)中的4-[2-(苄氧基)苯基]环己-1-酮(210g，749mmol，1.00当量)。之后在0℃下边搅拌边逐滴加入L-selectride(1mol/L于THF中)(1123mL，5257mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌4h。然后通过添加水/冰淬灭反应。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤有机相。将混合物经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:100-1:5)纯化，得到137g(64％)固体(1s,4s)-4-[2-(苄氧基)苯基]环己-1-醇。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.45-7.26(6H,m),7.16(1H,dd),6.98-6.90(2H,m),5.09(2H,s),4.13(1H,s),3.12-3.02(1H,m),1.93-1.82(4H,m),1.73-1.41(4H,m)。
Figure BDA0003657310940000473
向用惰性氮气气氛吹扫并维持的2L四颈圆底烧瓶中放入四氢呋喃(200mL)中的NaH(60重量％，26.9g，2.00当量)。之后在50-55℃下边搅拌边逐滴加入(1s,4s)-4-[2-(苄氧基)苯基]环己-1-醇(95g，336mmol，1.00当量)于THF(200mL)中的溶液。在搅拌2h后，在50-55℃下边搅拌边向其中逐滴加入3-溴-2-(溴甲基)吡啶(143.5g，571mmol，1.70当量)于THF(550mL)中的溶液。将所得溶液在50-55℃下搅拌14h。将反应混合物冷却。然后通过添加水淬灭反应。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:100-1:2)纯化，得到94g(62％)固体3-溴-2-([[(1s,4s)-4-[2-(苄氧基)苯基]环己基]氧基]甲基)吡啶。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57(1H,d),7.90(1H,dd),7.48-7.26(6H,m),7.18-7.14(2H,m),6.98-6.91(2H,m),5.12(2H,s),4.77(2H,s),3.86(1H,s),3.17-3.10(1H,m),2.20-2.15(2H,m),1.98-1.88(2H,m),1.69-1.57(4H,m)。
Figure BDA0003657310940000481
向用惰性氮气气氛吹扫并维持的2L四颈圆底烧瓶中放入二氧六环(840mL)中的Xantphos(10.7g，18mmol，0.10当量)、Cs2CO3(84g，258mmol，1.39当量)、3-溴-2-([[(1s,4s)-4-[2-(苄氧基)苯基]环己基]氧基]甲基)吡啶(84g，185mmol，1.00当量)、Pd2(dba)3(8.5g，9mmol，0.05当量)和氨基甲酸叔丁酯(26g，222mmol，1.20当量)。将所得溶液在100℃下搅拌5h。滤出固体。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:100-1:4)纯化，得到74g(82％)固体N-[2-([[(1s,4s)-4-[2-(苄氧基)苯基]环己基]氧基]甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0003657310940000482
向2L三颈圆底烧瓶中放入乙醇(740mL)中的N-[2-([[(1s,4s)-4-[2-(苄氧基)苯基]环己基]氧基]甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(74g，151mmol，1.00当量)和Pd/C(7.4g，10重量％)，然后，通入氢气。将所得溶液在室温下搅拌14h。滤出固体。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:100-1:2)纯化，得到51.36g(85％)固体N-[2-([[(1s,4s)-4-(2-羟基苯基)环己基]氧基]甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝399.1；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.65(1H,s),8.47(1H,d),8.19(1H,q),7.26-7.21(1H,m),7.09-7.03(1H,m),6.92-6.86(1H,m),6.75(1H,q),5.77(1H,s),4.84(1H,s),3.80(1H,s),2.94-2.93(1H,m),2.15-2.06(2H,m),1.88-1.47(7H,m),1.45(9H,s),1.26(1H,d)。
Figure BDA0003657310940000483
向用惰性氮气气氛吹扫并维持的250mL圆底烧瓶中放入N-[2-([[(1s,4s)-4-(2-羟基苯基)环己基]氧基]甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(8g，20.075mmol，1当量)、K2CO3(13.97g，100.35mmol，5当量)、丙酮(120mL)和溴乙酸乙酯(5.03g，30.119mmol，1.5当量)。将所得溶液在50℃下搅拌24h。滤出固体。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:2)纯化，得到黄色油状物2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-2-基]甲氧基)环己基]苯氧基]乙酸乙酯(8.7g，89.43％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝485。
Figure BDA0003657310940000491
在室温下在氢气气氛下向2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-2-基]甲氧基)环己基]苯氧基]乙酸乙酯(7.89g，16.268mmol，1当量)于MeOH(142mL)和AcOH(15.8mL)中的搅拌混合物中加入PtO2(1.85g，8.142mmol，0.50当量)。将所得混合物在室温下在氢气气氛下搅拌2h。过滤所得混合物，在减压下浓缩滤饼。在0℃下用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭反应。将所得混合物用CH2Cl2(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液，得到固体的非对映异构顺式和反式混合物(7g，88.7％)。将粗制产物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1)纯化，得到2-(2-((1S,4s)-4-((3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)环己基)苯氧基)乙酸乙酯的顺式-外消旋混合物(4.1g)和反式-外消旋混合物(1.7g)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝491。
Figure BDA0003657310940000492
向用氮气气氛吹扫并维持的500mL圆底烧瓶中放入2-(2-((1S,4s)-4-((3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)环己基)苯氧基)乙酸乙酯的顺式-外消旋混合物(4.1g，8.356mmol，1当量)、MeOH(30mL)、THF(60mL)、H2O(30mL)和氢氧化锂(83mg，3.465mmol，5当量)。将反应在室温下搅拌2h。浓缩反应并将残余物通过反相快速色谱用以下条件纯化，然后冷冻干燥，得到固体2-(2-((1s,4s)-4-((3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)环己基)苯氧基)乙酸(2.35g，60.8％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝463。
Figure BDA0003657310940000493
在氮气气氛下向2000mL圆底烧瓶中加入2-(2-((1s,4s)-4-((3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)环己基)苯氧基)乙酸(100mg，0.216mmol，1当量)、MeCN(36mL)、DMF(9mL)、HATU(124mg，0.326mmol，1.51当量)和DIPEA(56mg，0.436mmol，2.02当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h。LCMS显示完全转化。将所得混合物浓缩。粗制产物((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯未经纯化直接用于下一步骤。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝445。
Figure BDA0003657310940000494
向用惰性氮气气氛吹扫并维持的500mL圆底烧瓶中放入粗制混合物((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯(2g，4.499mmol，1当量)、DCM(120mL)、TFA(40mL)。将所得溶液在25℃下搅拌1h。LCMS显示完全转化。将所得混合物在真空下浓缩。将粗制产物通过制备型HPLC纯化，得到固体(21S,24S,52R,53S)-53-氨基-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-6-酮32.1g(800mg，51.6％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝345。
Figure BDA0003657310940000501
在室温下在氮气气氛下向DCM(148mL)中的(21S,24S,52R,53S)-53-氨基-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-6-酮32.1g(900mg，2.613mmol，1当量)和DIPEA(1.69g，13.064mmol，5当量)中逐滴加入MsCl(900mg，7.858mmol，3当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。然后通过添加50mL水淬灭反应。将所得溶液用3×200mL二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗制产物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体形式的外消旋粗制产物(800mg，72.46％)。将粗制产物通过制备型SFC纯化，得到固体N-((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(270.6mg，27.1％)和固体的其对映异构体N-((21R,24R,52S,53R)-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(361.4mg，36.1％)。LCMS(ESI):C21H30N2O5S的m/z计算值[M+H]+＝423.19，发现值[M+H]+＝423.15；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.11(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),6.96-6.86(m,1H),6.77(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),5.24(dd,J＝9.8,4.9Hz,1H),5.14(d,J＝10.5Hz,1H),4.34(dd,J＝14.1,9.4Hz,2H),3.84(t,J＝9.2Hz,1H),3.73(d,J＝14.9Hz,3H),3.60-3.46(m,2H),3.09(s,3H),2.77-2.49(m,2H),2.33-2.16(m,1H),2.06(d,J＝12.8Hz,2H),2.00-1.82(m,2H),1.68(d,J＝11.5Hz,2H),1.10-1.45(m,4H)。
实施例1.2
Figure BDA0003657310940000502
在室温下向N-((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(185mg，0.438mmol，1当量)于THF(3.56mL)中的搅拌溶液中逐滴加入硼烷二甲基硫醚络合物(1.095mL，2.189mmol，5当量)。将所得溶液搅拌90min。90min后，逐滴加入MeOH(3.60mL)并将混合物在室温下再搅拌30min。30min后，在减压下去除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯/己烷(0:1-1:0)纯化，得到123mg(69％)固体N-((21S,24S,52R,53S)-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝409；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.11(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.04(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),6.93(dd,J＝8.1,1.0Hz1H),6.89(d,J＝6.3Hz,1H),6.78(dt,J＝7.4,1.1Hz,1H),4.04(d,J＝10.1Hz,1H),3.80(td,J＝10.2,2.3Hz,1H),3.67(s,1H),3.60-3.53(m,2H),3.48-3.41(m,1H),3.14-2.94(m,3H),2.93(m,3H),2.89-2.83(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.63(qd,J＝12.7,4.2Hz,1H)2.48-2.37(m,1H),2.00(d,J＝13.2Hz,1H),1.81(d,J＝13.4Hz,1H),1.68-1.20(m,8H),1.10(m,1H)。
实施例1.3
Figure BDA0003657310940000511
在0℃下向用惰性氮气气氛吹扫并维持的100mL圆底烧瓶中放入丙炔酸乙酯(295.41mg，3.011mmol，1.20当量)和DABCO(28.15mg，0.251mmol，0.10当量)于THF(11mL)中的溶液。在0℃下向其中加入N-[2-([[(1s,4s)-4-(2-羟基苯基)环己基]氧基]甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.509mmol，1.00当量)于THF(1mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌5h。用20mL水稀释反应混合物。将所得溶液用3×15mL乙酸乙酯萃取，用1×20mL盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将所得残余物施加至使用乙酸乙酯/石油醚(4:1)的硅胶柱上。由此产生1.1g(80.25％)浅黄色油状物(E)-3-(2-((1s,4s)-4-((3-((叔丁氧羰基)氨基)吡啶-2-基)甲氧基)环己基)苯氧基)丙烯酸乙酯。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝497。
Figure BDA0003657310940000512
在H2气氛下，向100mL圆底烧瓶中放入(E)-3-(2-((1s,4s)-4-((3-((叔丁氧羰基)氨基)吡啶-2-基)甲氧基)环己基)苯氧基)丙烯酸乙酯(1.05g，2.114mmol，1.00当量)、EtOH(9.00mL，195.358mmol，1.00当量)、AcOH(1.00mL，17.452mmol，1.00当量)和PtO2(240.07mg，1.057mmol，0.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌4h。过滤反应混合物，收集滤液并浓缩。用饱和NaHCO3溶液(100％)将所得残余物的pH值调整至8。将所得溶液用3×30mL二氯甲烷萃取，经Na2SO4干燥，然后浓缩。通过快速制备型HPLC纯化残余物。由此产生280mg(18.10％)浅黄色油状物3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)环己基)苯氧基)丙酸乙酯。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝505。
Figure BDA0003657310940000513
向用惰性氮气气氛吹扫并维持的10mL圆底烧瓶中放入3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)环己基)苯氧基)丙酸乙酯(200.00mg，0.396mmol，1.00当量)、THF(1.00mL)、H2O(1.00mL)和氢氧化锂(47.46mg，1.982mmol，5.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌5h。将所得混合物浓缩。通过快速制备型HPLC纯化所获得的残余物，得到80mg(42.35％)固体3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)环己基)苯氧基)丙酸。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝477。
Figure BDA0003657310940000521
向用惰性氮气气氛吹扫并维持的40mL圆底烧瓶中放入3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)环己基)苯氧基)丙酸(25.00mg，0.052mmol，1.00当量)、HATU(29.92mg，0.079mmol，1.50当量)、DIPEA(13.56mg，0.105mmol，2.00当量)和ACN(7.00mL)。将所得溶液在室温下搅拌18h。滤出固体。将所得混合物浓缩。将所得残余物通过快速制备型HPLC纯化，得到100mg(80.31％)固体((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,9-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环九蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝459。
Figure BDA0003657310940000522
向25mL圆底烧瓶中放入((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,9-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环九蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯(100.00mg，0.218mmol，1.00当量)、DCM(7.50mL)和CF3COOH(2.50mL，33.658mmol，154.35当量)。将所得溶液在室温下搅拌5h。将所得混合物浓缩。将粗制产物通过快速制备型HPLC纯化，得到20mg(25.59％)固体(21S,24S,52R,53S)-53-氨基-3,9-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环九蕃-6-酮的外消旋体。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝359。
Figure BDA0003657310940000523
在0℃下向10mL圆底烧瓶中放入(21S,24S,52R,53S)-53-氨基-3,9-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环九蕃-6-酮(20.00mg，0.056mmol，1.00当量)、DCM(2.00mL)、NEt3(11.29mg，0.112mmol，2.00当量)和MsCl(7.67mg，0.067mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌4h。将所得混合物浓缩。将粗制产物通过快速制备型HPLC纯化，得到5mg(19.67％)N-((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,9-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环九蕃-53-基)甲磺酰胺。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝437；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.40(d,J＝6.4Hz,1H),7.11(m,2H),7.02(d,J＝6.9Hz,1H),6.87-6.70(m,2H),4.57-4.11(m,3H),3.96(d,J＝7.9Hz,1H),3.71(dd,J＝28.1,9.6Hz,3H),3.54(d,J＝16.8Hz,1H),3.27(d,J＝12.6Hz,2H),2.97(d,J＝18.2Hz,2H),2.70-2.54(m,1H),2.45-2.17(m,3H),1.92-1.64(m,4H),1.58-0.94(m,6H)。
实施例1.4
Figure BDA0003657310940000531
在室温下向N-[2-([[(1s,4s)-4-(2-羟基苯基)环己基]氧基]甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，5.019mmol，1.00当量)和K2CO3(3.47g，25.094mmol，5.00当量)于丙酮(40.00mL)中的搅拌溶液中逐份加入4-溴丁酸甲酯(1.82g，10.038mmol，2.00当量)。将所得混合物在50℃在氮气气氛下搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(5:1)洗脱，得到黄色油状物4-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-2-基]甲氧基)环己基]苯氧基]丁酸甲酯(1.65g，65.93％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝499。
Figure BDA0003657310940000532
在室温下向4-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-2-基]甲氧基)环己基]苯氧基]丁酸甲酯(1.65g，3.309mmol，1.00当量)于AcOH/MeOH(20.00mL/180.00mL)中的搅拌溶液中逐份加入PtO2(375.72mg，1.655mmol，0.50当量)。将所得混合物在室温下在氢气气氛下搅拌5h。过滤所得混合物，用MeOH(3×100mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。用饱和NaHCO3(水溶液)将混合物中和至pH 7。将所得混合物用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。粗制产物未经进一步纯化直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝505.3。
Figure BDA0003657310940000533
在室温下在氮气气氛下向4-(2-((1S,4s)-4-((顺式-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)环己基)苯氧基)丁酸甲酯(1.65g，3.269mmol，1.00当量)于THF/H2O(30.00mL/30.00mL)中的搅拌溶液中逐份加入氢氧化锂(391.52mg，16.347mmol，5.00当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌4h。用HCl(1N)将混合物中和至pH 7。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体4-(2-((1S,4s)-4-((顺式-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)环己基)苯氧基)丁酸(800mg，49.87％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝491.3。
Figure BDA0003657310940000534
在室温下在氮气气氛下向4-(2-((1S,4s)-4-((顺式-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)环己基)苯氧基)丁酸(800.00mg，1.631mmol，1.00当量)和HATU(1239.94mg，3.261mmol，2.00当量)于乙腈/DMF(80.00mL/10.00mL)中的搅拌溶液中逐份加入DIPEA(632.20mg，4.892mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,10-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环十蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯的外消旋体(600mg，77.86％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝473.4。
Figure BDA0003657310940000541
在室温下向((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,10-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环十蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯(200.00mg，0.423mmol，1.00当量)于DCM(6.00mL)中的搅拌溶液中逐份加入TFA(2.00mL)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌1h。用饱和NaHCO3(水溶液)将混合物中和至pH 7。将所得混合物用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。粗制产物未经进一步纯化直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝373.2。
Figure BDA0003657310940000542
在0℃向(21S,24S,52R,53S)-53-氨基-3,10-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环十蕃-6-酮(150.00mg，0.403mmol，1.00当量)和TEA(81.49mg，0.805mmol，2.00当量)于DCM(6.00mL)中的搅拌溶液中逐份加入MsCl(50.74mg，0.443mmol，1.10当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到呈固体形式的产物的外消旋体(60mg,33.07％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝451.2。通过手性HPLC纯化该外消旋体(60mg)，得到10.8mgN-((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,10-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)环己烷杂环十蕃-53-基)甲磺酰胺。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝451.15；1H NMR(300MHz,甲醇-d4):δ7.20-6.99(m,2H),6.92-6.88(m,1H),6.85-6.78(m,1H),4.68-4.47(m,2H),4.26-4.13(m,1H),4.07-3.62(m,4H),3.58-3.43(m,2H),3.01(s,3H),2.84-2.69(m,1H),2.61-2.42(m,4H),2.21-1.97(m,3H),1.94-1.79(m,3H),1.69-1.29(m,6H)。
实施例1.5
Figure BDA0003657310940000543
向用惰性氮气气氛吹扫并维持的40mL圆底烧瓶中放入N-[2-([[(1s,4s)-4-(2-羟基苯基)环己基]氧基]甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(200.00mg，0.502mmol，1.00当量)、5-溴戊酸甲酯(587.37mg，3.011mmol，6当量)、K2CO3(416.17mg，3.011mmol，6当量)、丙酮(50.00mL)。将所得溶液在50℃下搅拌一夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加至使用(EtOAc:PE＝4:1)的硅胶柱上，得到240mg(93.28％)无色油状物5-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-2-基]甲氧基)环己基]苯氧基]戊酸甲酯。LCMS(ESI):C29H40N2O6的m/z计算值[M+H]+＝513.3，发现值[M+H]+＝513.4。
Figure BDA0003657310940000551
向用惰性氮气气氛吹扫并维持的100mL圆底烧瓶中放入5-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-2-基]甲氧基)环己基]苯氧基]戊酸甲酯(1.10g，2.146mmol，1.00当量)、MeOH(50.00mL)、AcOH(5.00mL)、PtO2(818.59mg，3.605mmol，1.68当量)。将所得溶液在25℃下搅拌4h。滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。用NaHCO3水溶液将溶液的pH值调整至8。将所得溶液用4×50mL二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥。去除溶剂，得到400mg5-[2-[(1s,4s)-4-[[顺式-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-2-基]甲氧基]环己基]苯氧基]戊酸甲酯。此粗制产物未经进一步纯化用于下一步骤。LCMS(ESI):C29H46N2O6的m/z计算值[M+H]+＝519.3，发现值[M+H]+＝519.4。
Figure BDA0003657310940000552
向用惰性氮气气氛吹扫并维持的100mL圆底烧瓶中放入5-[2-[(1s,4s)-4-[[顺式-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-2-基]甲氧基]环己基]苯氧基]戊酸甲酯(265.00mg，0.511mmol，1.00当量)、LiOH·H2O(107.20mg，2.554mmol，5.00当量)、H2O(10.00mL)、THF(25.00mL)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将粗制产物通过反相HPLC纯化，得到260mg(99.67％)固体5-[2-[(1s,4s)-4-[[顺式-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-2-基]甲氧基]环己基]苯氧基]戊酸锂。LCMS(ESI):C28H44N2O6的m/z计算值[M+H]+＝505.3，发现值[M+H]+＝505.4。
Figure BDA0003657310940000553
向用惰性氮气气氛吹扫并维持的100mL圆底烧瓶中放入5-[2-[(1s,4s)-4-[顺式-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-2-基]甲氧基]环己基]苯氧基]戊酸锂(250.00mg，0.490mmol，1.00当量)、HATU(279.25mg，0.734mmol，1.50当量)、DIPEA(148.63mg，1.469mmol，3.00当量)、DMF(10mL)、MeCN(20mL)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将所得残余物通过反相HPLC纯化，得到210mg(88.13％)固体((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,11-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环十一蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ESI):C28H42N2O5的m/z计算值[M+H]+＝487.3，发现值[M+H]+＝487.3。
Figure BDA0003657310940000561
向用惰性氮气气氛吹扫并维持的100mL圆底烧瓶中放入((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,11-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环十一蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯(外消旋体，210.00mg,0.432mmol，1.00当量)、TFA(10.00mL)、DCM(30mL)。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。用NaHCO3(1mol/L)将溶液的pH值调整至8。将所得溶液用3×50mL二氯甲烷萃取，由此产生165mg(98.92％)固体(21S,24S,52R,53S)-53-氨基-3,11-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环十一蕃-6-酮。LCMS(ESI):C23H34N2O3的m/z计算值[M+H]+＝387.3，发现值[M+H]+＝387.4。
Figure BDA0003657310940000562
向用惰性氮气气氛吹扫并维持的50mL圆底烧瓶中放入(21S,24S,52R,53S)-53-氨基-3,11-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环十一蕃-6-酮(外消旋体，100.00mg，0.259mmol，1.00当量)、DIPEA(78.54mg，0.776mmol，3当量)、MsCl(59.27mg，0.517mmol，2当量)、DCM(20.00mL)。将所得溶液在25℃下搅拌2h。然后通过添加50mL水淬灭反应。将所得溶液用3×50mL二氯甲烷萃取，然后在真空下浓缩。将所得残余物通过反相柱(MeCN/H2O＝1:1,0.05％NH3·H2O)纯化。然后通过手性HPLC纯化外消旋产物，得到50mg(41.60％)固体N-((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,11-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环十一蕃-53-基)甲磺酰胺。LCMS(ESI):C24H36N2O5S的m/z计算值[M+H]+＝465.2，发现值[M+H]+＝465.2；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.17(t,J＝7.7Hz,1H),7.09(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),6.91-6.77(m,2H),4.87(d,J＝5.6Hz,1H),4.57(d,J＝13.8Hz,1H),4.34(d,J＝5.3Hz,1H),4.23-4.11(m,1H),3.89-3.75(m,2H),3.74-3.57(m,3H),3.07(s,3H),2.80-2.67(m,1H),2.64-2.20(m,6H),2.13-1.91(m,4H),1.90-1.72(m,3H),1.57-1.36(m,5H)。
实施例1.6
Figure BDA0003657310940000563
在0℃下向((2R,3S)-2-((((1s,4S)-4-(2-羟基苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(8.03g，19.85mmol)和碳酸钾(8.23g,59.5mmol)于THF(130mL)中的搅拌悬浮液中加入氯甲酸苄酯(3.40mL，23.82mmol)并且使反应混合物缓慢升温至室温并且搅拌16h。加入另外的1当量氯甲酸苄酯并将反应物在50℃下加热4h，此时LC-MS指示反应完成。将混合物用EtOAc(300mL)稀释，用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤并有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制产物，将该粗制产物通过硅胶柱色谱(庚烷中0-60％EtOAc)纯化，得到固体(2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-((((1s,4S)-4-(2-羟基苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(9.00g,16.71mmol，产率84％)。(ESI):C31H42N2O6的m/z[M–H]–＝537.4。
Figure BDA0003657310940000571
将(2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-((((1s,4S)-4-(2-羟基苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(8.96g，16.63mmol)溶解于DMF(95mL)中，且然后加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(8.02g，22.45mmol)和碳酸钾(3.10g，22.45mmol)。将反应在室温下搅拌2h，此时LC-MS指示反应完成。将水(400mL)加入反应混合物中并用EtOAc(3×1200mL)萃取水层。合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制产物，将该粗制产物通过硅胶柱色谱(庚烷中0-60％EtOAc)纯化，得到固体(2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-((((1s,4S)-4-(2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(8.40g，12.52mmol，产率75％)。LCMS(ESI):C32H41F3N2O8S的m/z[M–H]–＝669.4。
Figure BDA0003657310940000572
向(2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-((((1s,4S)-4-(2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.90g，2.83mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(0.46g，3.40mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1.85g，2.27mmol)于干正丙醇(35mL)中的混合物中加入三乙胺(0.40mL，2.83mmol)并将系统抽真空并用氮气吹扫三次。将反应混合物在90℃下搅拌并加热2h，此后LC-MS指示反应完成。通过
Figure BDA0003657310940000573
过滤反应混合物并在真空中浓缩。将粗制产物通过硅胶柱色谱(庚烷中0-60％EtOAc)纯化，得到固体(2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-((((1s,4S)-4-(2-乙烯基苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.08g，1.97mmol，产率70％)。LCMS(ESI):C33H44N2O5的m/z[M–H]–＝547.4。
Figure BDA0003657310940000574
向(2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-((((1s,4S)-4-(2-乙烯基苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.82g，1.50mmol)于THF(8mL)、丙酮(8mL)和水(1.5mL)中的溶液中加入NMO(0.21g,1.80mmol)和四氧化锇(0.12mL,0.015mmol)。3h后，LC-MS显示完全转化为二醇。用固体NaHSO3淬灭反应并用EtOAc(8mL)稀释，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得二醇溶解于THF(8mL)和水(4mL)中，且然后直接用高碘酸钠(0.37g，1.71mmol)处理并且使反应搅拌1h，此时LC-MS确认完全转化为期望的醛。将反应物用H2O(4mL)稀释，用EtOAc(3×25mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到固体(2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-((((1s,4S)-4-(2-甲酰基苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.69g，1.25mmol，产率83％)。LCMS(ESI):C32H42N2O6的m/z[M–H]–＝549.4。
Figure BDA0003657310940000581
将(2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-((((1s,4S)-4-(2-甲酰基苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.40g，2.54mmol)和(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)三苯基溴化鏻(2.50g，5.08mmol)溶解于DCM(15mL)中。然后加入1,1,3,3-四甲基胍(0.96mL，7.63mmol)并使反应在室温下搅拌5h。LC-MS指示反应完成。将反应用饱和NH4Cl水溶液(35mL)淬灭并分离各相。用DCM(3×45mL)萃取水层并将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱(庚烷中0-60％EtOAc)纯化，得到固体(2R,3S)-2-((((1s,4S)-4-(2-((E)-3-(苄氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)环己基)氧基)甲基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.27g，1.86mmol，产率73％)。LC-MS指示E型异构体与Z型异构体的比率为98:2。LCMS(ESI):C41H50N2O7的m/z[M–Boc+2H]+＝583.4。
Figure BDA0003657310940000582
将(2R,3S)-2-((((1s,4S)-4-(2-((E)-3-(苄氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)环己基)氧基)甲基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.26g，1.85mmol)溶解于乙醇(22mL)中。然后依次添加碳载氢氧化钯(20重量％，0.19g，0.28mmol)、甲酸铵(0.58g，9.23mmol)。将反应在70℃下加热30min，此时LC-MS指示反应完成。通过
Figure BDA0003657310940000583
过滤反应混合物并在真空中浓缩，得到粗制产物，将该粗制产物通过硅胶快速柱色谱(DCM中0-40％MeOH)纯化，得到固体3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)环己基)苯基)丙酸(0.58g，1.26mmol，产率68％)。LCMS(ESI):C26H40N2O5的m/z[M+H]+＝461.4。
Figure BDA0003657310940000584
向3-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)环己基)苯基)丙酸(0.037g，0.08mmol)于MeCN(220mL)中的搅拌混合物中加入HATU(0.046g，0.12mmol)和DIPEA(0.028mL，0.16mmol)。使反应搅拌2h，此时LC-MS指示形成约40％期望的单体，其余部分为二聚产物和一些痕量杂质。用数滴1M HCl淬灭过量的DIPEA。将反应混合物在减压下浓缩并将粗制物质在Gilson制备型HPLC(H2O中0.2％NH4OH中10-95％乙腈)上纯化，冻干后得到固体((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3-氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯(0.0068g，0.015mmol，产率19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.31(br d,1H),7.27(d,1H),7.16(td,1H),7.11-7.02(m,2H),4.52-4.42(m,1H),4.41-4.31(m,1H),4.16(明显的dd,1H),3.92-3.76(m,2H),3.54(d,1H),3.30-3.22(m,1H),2.86-2.68(m,3H),2.66-2.54(m,1H),2.49-2.40(m,1H),2.15-2.00(m,1H),1.96-1.71(m,3H),1.69-1.60(m,1H),1.60-1.44(m,4H),1.43-1.24(m,12H)；LCMS(ESI):C26H38N2O4的m/z[M+H]+＝443.4。
Figure BDA0003657310940000591
向((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3-氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯(0.028g，0.063mmol)于DCM(1.60mL)中的搅拌混合物中加入TFA(0.32mL)。使反应搅拌45min，此时LC-MS指示反应完成。用饱和NaHCO3淬灭反应直至达到中性pH。用DCM(3×20mL)萃取水层并将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到固体(21S,24S,52R,53S)-53-氨基-3-氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-6-酮(0.019g，0.055mmol，产率88％)。LCMS(ESI):C21H30N2O2的m/z[M+H]+＝343.3。
Figure BDA0003657310940000592
向(21S,24S,52R,53S)-53-氨基-3-氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-6-酮(0.016g，0.047mmol)于DCM(2.6ml)中的搅拌混合物中加入DIPEA(0.041mL,0.23mmol)和甲磺酰氯(10.92μL,0.14mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2h，此时LC-MS指示反应完成。用水(1mL)淬灭反应并用DCM(3×5mL)萃取水层。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到粗制产物，将该粗制产物在Gilson制备型HPLC(H2O中0.2％NH4OH中10-95％乙腈)上纯化，冻干后得到固体N-((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3-氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(0.0123g，0.029mmol，产率63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.45(br d,1H),7.26(d,1H),7.18-7.11(m,1H),7.11-7.01(m,2H),4.41-4.28(m,2H),4.20-4.08(m,1H),3.86-3.80(m,1H),3.80-3.70(m,2H),2.93(s,3H),2.87-2.65(m,4H),2.49-2.38(m,2H),2.24-2.13(m,1H),2.12-1.97(m,1H),1.92-1.77(m,2H),1.71-1.60(m,2H),1.59-1.50(m,2H),1.50-1.30(m,4H)；LCMS(ESI):C22H32N2O4S的m/z[M+H]+＝421.3。通过手性SFC分离以>99％ee获得外消旋体的两种对映异构体。
图式2
Figure BDA0003657310940000601
实施例1.7
Figure BDA0003657310940000602
在室温下向100mL三颈圆底烧瓶中加入6-[2-(苄氧基)苯基]氧杂环己烷-3-酮(1.478g，5.235mmol，1当量)以及THF(15mL)和L-selectride(15.7mL，15.700mmol，3当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌2h。加入H2O(9.43mg，0.523mmol，0.1当量)和EtOH(4.82mg，0.105mmol，0.02当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌30min，然后加入H2O2(30％)(2mL，85.845mmol，16.4当量)。将所得混合物在0℃在氮气气氛下搅拌1h。将所得混合物用2×100mL水洗涤。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(4:1)洗脱，得到浅黄色油状物6-[2-(苄氧基)苯基]氧杂环己烷-3-醇(960mg，64.5％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝285.25；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.49-7.28(m,6H),7.27-7.17(m,1H),7.03(dd,J＝1.1,8.4Hz,1H),6.99-6.90(m,1H),5.14(s,2H),4.70-4.53(m,2H),3.93-3.85(m,1H),3.67-3.59(m,2H),1.80-1.59(m,4H)。
Figure BDA0003657310940000603
在0℃在氮气气氛下将6-[2-(苄氧基)苯基]氧杂环己烷-3-醇(0.96g，3.376mmol，1当量)和NaH(0.68g,17.002mmol,5.04当量,60％)于THF(15mL)中的混合物搅拌1h。在0℃下向上述混合物中加入3-溴-2-(溴甲基)吡啶(1.03g，4.085mmol，1.21当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下再搅拌5h。在0℃通过添加水(10mL)淬灭反应。将所得混合物用水(20mL)稀释。将所得混合物用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱。将所得混合物在真空下浓缩。通过制备型手性HPLC纯化产物，得到浅黄色油状物2-([[(3S,6S)-6-[2-(苄氧基)苯基]氧杂环己烷-3-基]氧基]甲基)-3-溴吡啶(460mg,30％)和浅黄色油状物2-([[(3R,6R)-6-[2-(苄氧基)苯基]氧杂环己烷-3-基]氧基]甲基)-3-溴吡啶(464mg,30.3％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝475.3。
Figure BDA0003657310940000611
向2-([[(3R,6R)-6-[2-(苄氧基)苯基]氧杂环己烷-3-基]氧基]甲基)-3-溴吡啶(520mg，1.144mmol，1.00当量)和氨基甲酸叔丁酯(268mg，2.289mmol，2当量)于二氧六环(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.12g,3.433mmol,3当量)、Pd2(dba)3·CHCl3(118mg，0.114mmol，0.1当量)和XantPhos(132mg,0.229mmol,0.2当量)。在100℃在氮气气氛下搅拌1h后，将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，用PE/EtOAc(10:1)洗脱，得到浅黄色油状物N-[2-([[(3R,6R)-6-[2-(苄氧基)苯基]氧杂环己烷-3-基]氧基]甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，89.1％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝491.3。使用相同的方法制备相应的对映异构体，得到固体N-[2-([[(3S,6S)-6-[2-(苄氧基)苯基]氧杂环己烷-3-基]氧基]甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(500mg,84.2％)。
Figure BDA0003657310940000612
在室温下在氢气气氛下向N-[2-([[(3R,6R)-6-[2-(苄氧基)苯基]氧杂环己烷-3-基]氧基]甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(706mg，1.439mmol，1当量)和Pd/C(153mg)于MeOH(10mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在室温下在氢气气氛下搅拌3h。通过过滤收集沉淀的固体并用MeOH(3×3mL)洗涤。将所得混合物在减压下浓缩，得到固体N-[2-([[(3R,6R)-6-(2-羟基苯基)氧杂环己烷-3-基]氧基]甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(467mg,66.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.36(s,1H),8.63(s,1H),8.21(dd,J＝1.5,4.7Hz,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(dd,J＝4.7,8.3Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),7.08-7.00(m,1H),6.75(t,J＝7.6,7.6Hz,2H),4.86-4.74(m,2H),4.60(dd,J＝2.8,10.2Hz,1H),4.12-4.05(m,1H),3.65-3.58(m,1H),3.56(s,1H),2.02(d,J＝13.9Hz,1H),1.81(t,J＝14.3,14.3Hz,1H),1.72-1.60(m,2H),1.37(d,J＝1.0Hz,9H)。使用相同的方法制备相应的对映异构体，得到浅黄色油状物N-[2-([[(3S,6S)-6-(2-羟基苯基)氧杂环己烷-3-基]氧基]甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(446mg,64.1％)。
Figure BDA0003657310940000613
在0℃下将溴乙酸乙酯(279mg，1.671mmol，1.5当量)逐滴加入N-[2-([[(3R,6R)-6-(2-羟基苯基)氧杂环己烷-3-基]氧基]甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(446mg，1.114mmol，1当量)和K2CO3(770mg，5.568mmol，5当量)于丙酮(8mL)中的混合物中。将所得溶液在50℃下搅拌12h。滤出固体。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝3:1)纯化，得到浅黄色油状物2-[2-[(2R,5R)-5-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-2-基]甲氧基)氧杂环己烷-2-基]苯氧基]乙酸乙酯(461mg,85.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.63(s,1H),8.21(dd,J＝1.5,4.7Hz,1H),8.15(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(ddd,J＝3.2,7.9,12.9Hz,2H),7.23-7.14(m,1H),6.98-6.90(m,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),4.88-4.74(m,4H),4.69(d,J＝10.7Hz,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,3H),3.63(d,J＝12.5Hz,1H),3.57(s,1H),2.03(d,J＝13.5Hz,1H),1.81(d,J＝7.5Hz,2H),1.61(d,J＝14.7Hz,1H),1.37(s,9H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝487.3。使用相同的方法制备相应的对映异构体，得到浅黄色油状物2-[2-[(2S,5S)-5-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-2-基]甲氧基)氧杂环己烷-2-基]苯氧基]乙酸乙酯(490mg,86.4％)。
Figure BDA0003657310940000621
在H2气氛下向50mL圆底烧瓶中放入2-[2-[(2R,5R)-5-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-2-基]甲氧基)氧杂环己烷-2-基]苯氧基]乙酸乙酯(461mg，0.947mmol，1当量)、AcOH(1mL)、MeOH(9mL)和PtO2(108mg,0.474mmol,0.5当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min。滤出固体。将滤液在真空下浓缩。用20mL饱和NaHCO3稀释残余物。将所得溶液用3×30mL DCM萃取。将合并的有机相用30mL盐水洗涤。经无水Na2SO4干燥并浓缩。由此产生黄绿色油状物2-[2-[(2R,5R)-5-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-2-基]甲氧基)氧杂环己烷-2-基]苯氧基]乙酸乙酯(390mg,83.6％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝493.4，使用相同的方法制备相应的对映异构体，得到黄绿色油状物2-[2-[(2S,5S)-5-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-2-基]甲氧基)氧杂环己烷-2-基]苯氧基]乙酸乙酯(407mg,81.9％)。
Figure BDA0003657310940000622
在室温下在空气气氛下将2-[2-[(2R,5R)-5-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-2-基]甲氧基)氧杂环己烷-2-基]苯氧基]乙酸乙酯(390mg，0.792mmol，1当量)和LiOH·H2O(95mg，3.959mmol，5当量)于MeOH(1mL)/THF(2mL)/H2O(1mL)中的混合物搅拌3h。将所得混合物在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制产物，得到固体2-(2-((2R,5R)-5-((3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯氧基)乙酸锂(167mg,45.4％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝465.1。使用相同的方法制备相应的对映异构体，得到固体2-(2-((2S,5S)-5-((3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯氧基)乙酸锂(160mg,42.4％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝465.2。
Figure BDA0003657310940000631
在室温下在氮气气氛下向2-(2-((2R,5R)-5-((3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯氧基)乙酸锂(31mg，0.0668mmol，1当量)和HATU(39mg，0.100mmol，1.5当量)在室温下于DMF(3mL)、MeCN(15mL)中的混合物中加入DIEA(17mg，0.133mmol，2当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩，得到粗制产物，其未经进一步纯化直接用于下一步骤中。使用相同的方法制备相应的对映异构体，得到粗制产物，其未经进一步纯化直接用于下一步骤中。
Figure BDA0003657310940000632
在0℃下向N-[(1R,19R)-10-氧代-8,18,21-三氧杂-11-氮杂四环[17.2.2.0^[2,7].0^[11,16]]二十三碳-2,4,6-三烯-15-基]氨基甲酸叔丁酯于DCM(1mL)中的搅拌溶液中加入TFA(0.30mL)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将粗制产物(mg)通过制备型HPLC纯化，得到固体(1R,19R)-15-氨基-8,18,21-三氧杂-11-氮杂四环[17.2.2.0^[2,7].0^[11,16]]二十三碳-2,4,6-三烯-10-酮(60mg,44.2％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝347.1。使用相同的方法制备相应的对映异构体，得到固体(1S,19S)-15-氨基-8,18,21-三氧杂-11-氮杂四环[17.2.2.0^[2,7].0^[11,16]]二十三碳-2,4,6-三烯-10-酮(54.5mg,43.9％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝347.1。
Figure BDA0003657310940000633
在0℃下将MsCl(60mg，0.520mmol，3当量)加入(1R,19R)-15-氨基-8,18,21-三氧杂-11-氮杂四环[17.2.2.0^[2,7].0^[11,16]]二十三碳-2,4,6-三烯-10-酮(60mg,0.173mmol,1当量)和DIPEA(112mg,0.866mmol,5当量)于DCM(10mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌2h。将反应物浓缩成残余物，得到65mg粗制产物，将该粗制产物通过手性制备型HPLC纯化，得到10.2mg呈固体形式的N-((22R,25R,52R,53S)-6-氧代-23,24,25,26-四氢-22H-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-2(2,5)-吡喃杂-1(1,2)-苯杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝425.1。使用相同的方法制备相应的对映异构体，得到6.8mg固体N-((22S,25S,52R,53S)-6-氧代-23,24,25,26-四氢-22H-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-2(2,5)-吡喃杂-1(1,2)苯杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺。
实施例1.8
Figure BDA0003657310940000641
向(2R,3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸(20.0g，86.487mmol，1.00当量)和K2CO3(19.12g，138.380mmol，1.6当量)于DMF(300mL)中的搅拌混合物中加入MeI(14.85g，104.65mmol，1.21当量)。将所得混合物在90℃在氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将所得混合物用水稀释且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水MgSO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。由此产生无色油状物(2R,3R)-3-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(21g,99.00％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝246；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.45(d,J＝4.6Hz,1H),4.25(d,J＝47.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.71-3.46(m,2H),2.14(ddd,J＝13.7,9.0,4.9Hz,1H),1.92(d,J＝14.1Hz,1H),1.46(d,J＝22.4Hz,9H)。
Figure BDA0003657310940000642
在室温下在氮气气氛下将(2R,3R)-3-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(21g，85.618mmol，1.00当量)和HCl(气体)(4N)于1,4-二噁烷(300.0mL)中的混合物搅拌4h。通过过滤收集沉淀的固体并用乙醚洗涤。由此产生固体(2R,3R)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(14.4g，92.60％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝146。
Figure BDA0003657310940000643
在0℃在氮气气氛下向(2R,3R)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(14.40g，79.286mmol，1.00当量)和DIEA(25.62g，198.216mmol，2.50当量)于DCM(300.00mL)中的搅拌溶液中逐份加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基碳酸苄酯(19.76g，79.286mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌4h。将所得混合物用二氯甲烷(300mL)稀释。将所得混合物用2N HCl(水溶液)(500mL×3)洗涤。将所得有机层用盐水洗涤并经无水MgSO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(2:3)洗脱，得到固体(2R,3R)-3-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(18g，81.29％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝280；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45-7.21(m,5H),5.31-4.96(m,2H),4.54-4.24(m,2H),3.88-3.53(m,5H),2.66(s,1H),2.11(dd,J＝13.8,4.6Hz,1H),1.95(dtt,J＝13.7,6.7,3.6Hz,1H)。
Figure BDA0003657310940000644
在氮气气氛下向(2R,3R)-3-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(18.00g，64.449mmol，1.00当量)和苄基溴(16.53g，96.673mmol，1.5当量)于DCM(360.00mL)中的搅拌溶液中加入Ag2O(44.81g，193.346mmol，3当量)。将混合物在室温下搅拌2天，用锡箔遮光。将所得混合物过滤，用DCM洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(5:1)洗脱，得到无色油状物(2R,3R)-3-(苄氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(17.2g，72.24％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝370；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36(dq,J＝16.0,8.4,7.1Hz,10H),5.36-4.95(m,2H),4.83-4.42(m,3H),4.18(q,J＝3.9Hz,1H),3.89-3.56(m,5H),2.10(dq,J＝8.1,4.1Hz,2H)。
Figure BDA0003657310940000651
在0℃在氮气气氛下向(2R,3R)-3-(苄氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(17.20g，46.560mmol，1.00当量)于THF(400.00mL)中的搅拌溶液中逐份加入NaBH4(17.61g，465.598mmol，10.00当量)和LiCl(19.74g，465.598mmol，10.00当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌2天。使混合物冷却至0℃。在0℃下通过加入饱和NH4Cl(水溶液)淬灭反应。用EtOAc萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水MgSO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1:2)洗脱，得到无色油状物(2S,3R)-3-(苄氧基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(15g，94.36％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝342；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36(dd,J＝13.7,6.5Hz,10H),5.28-5.04(m,2H),4.71-4.41(m,2H),4.13(q,J＝6.4,5.8Hz,1H),3.95(d,J＝27.1Hz,1H),3.80-3.43(m,5H),2.04(ddd,J＝11.3,7.1,3.5Hz,2H)。
Figure BDA0003657310940000652
在-78℃下在氮气气氛下向(COCl)2(6.69g，52.723mmol，1.20当量)于DCM(300.00mL)中的搅拌溶液中滴加DMSO(8.24g,105.446mmol,2.40当量)于DCM(50.00mL)中的溶液。将混合物在该温度下搅拌1.5h。滴加(2S,3R)-3-(苄氧基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(15.00g，43.936mmol，1.00当量)于DCM(50.00mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌1h，然后滴加TEA(22.23g，219.679mmol，5.00当量)。将混合物在-78℃下搅拌1h并且将反应混合物升温至室温。通过添加水淬灭反应。用CH2Cl2萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc(3:1)洗脱，得到无色油状物(2R,3R)-3-(苄氧基)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸苄酯(13.8g，80.71％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝340；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.60(d,J＝41.5Hz,1H),7.45-7.29(m,10H),5.26-5.06(m,2H),4.71-4.33(m,3H),4.23(d,J＝4.6Hz,1H),3.71(ddt,J＝14.9,10.1,5.4Hz,2H),2.14(dt,J＝12.7,4.4Hz,1H),1.91(dqd,J＝13.6,8.8,4.7Hz,1H)。
Figure BDA0003657310940000653
向(1s,4s)-4-[2-(苄氧基)苯基]环己-1-醇(8.00g，28.330mmol，1.00当量)于DCM(150.00mL)中的搅拌溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(4.70g，31.163mmol，1.1当量)和咪唑(3.86g，56.661mmol，2.00当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应。将所得混合物用水(100mL)稀释。将所得混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE洗脱，得到固体(((1s,4s)-4-(2-(苄氧基)苯基)环己基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(10g，88.99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51-7.39(m,4H),7.39-7.29(m,2H),7.22-7.13(m,1H),7.00(tq,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.94(dq,J＝8.1,1.2Hz,1H),5.13(d,J＝2.1Hz,2H),4.10(q,J＝3.0Hz,1H),3.11(tt,J＝12.1,3.3Hz,1H),1.95(qd,J＝12.8,6.0Hz,2H),1.86-1.76(m,2H),1.69-1.57(m,4H),1.00-0.93(m,9H),0.11-0.08(m,6H)。
Figure BDA0003657310940000661
然后在氮气气氛下向在高真空下干燥1h的(2R,3R)-3-(苄氧基)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸苄酯(14.00g，41.236mmol，1.20当量)中加入(((1s,4s)-4-(2-(苄氧基)苯基)环己基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(13.63g，34.363mmol，1.00当量)于干燥的DCM(200.00mL)中的溶液。然后在氮气气氛下边搅拌边将混合物冷却至-78℃。在-78℃下滴加TMSOTf(7.64g，34.363mmol，1.00当量)于干燥的DCM(20.00mL)中的溶液，且之后滴加Et3SiH(7.19g，61.854mmol，1.80当量)于DCM(1.00mL)中的溶液。然后将反应在-78℃下搅拌0.5h并在室温下再搅拌0.5h。用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭反应，用CH2Cl2萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(8:1)洗脱，得到无色油状物(2S,3R)-3-(苄氧基)-2-((((1s,4R)-4-(2-(苄氧基)苯基)环己基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(15g，72.06％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝606；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53-7.27(m,15H),7.25-7.15(m,2H),7.05-6.92(m,2H),5.35-5.06(m,4H),4.74-4.50(m,2H),4.26-4.11(m,2H),3.81-3.23(m,5H),3.12(tdt,J＝11.3,7.6,4.1Hz,1H),2.32-2.14(m,1H),2.08-1.89(m,2H),1.87-1.35(m,7H)。
Figure BDA0003657310940000662
向(2S,3R)-3-(苄氧基)-2-((((1s,4R)-4-(2-(苄氧基)苯基)环己基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(15.00g，24.762mmol，1.00当量)于i-PrOH(400.00mL)中的搅拌溶液中加入HCl(12.38mL，49.524mmol，2.00当量，4N于i-PrOH中)和Pd(OH)2/C(3.48g，4.952mmol，0.20当量，20％)。将所得混合物在室温下在氢气气氛下搅拌4h。将所得混合物过滤，用i-PrOH洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。加水(200mL)并将产物冻干，得到固体(2S,3R)-2-((((1s,4R)-4-(2-羟苯基)环己基)氧基)甲基)吡咯烷-3-醇(8g，98.55％)。LCMS(ESI):C17H25NO3的m/z计算值[M+H]+＝292.19，发现值292.2。
Figure BDA0003657310940000671
将NaBH(OAc)3(4.80g，22.650mmol，3.00当量)加入(2S,3R)-2-((((1s,4R)-4-(2-羟苯基)环己基)氧基)甲基)吡咯烷-3-醇(2.20g，7.550mmol，1.00当量)和苯甲醛(1.60g，15.100mmol，2.00当量)于DCM(30.00mL)中的混合物中，将所得混合物在室温下搅拌1h。在室温下用MeOH淬灭反应。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1:2)洗脱，得到黄色油状物(2S,3R)-1-苄基-2-((((1s,4R)-4-(2-羟苯基)环己基)氧基)甲基)吡咯烷-3-醇(2.4g，83.32％)。LCMS(ESI):m/z计算值[M+H]+＝382.24，发现值＝382.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.16(s,1H),7.42-7.16(m,5H),7.01-6.83(m,2H),6.74(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),6.61(td,J＝7.4,1.3Hz,1H),4.76(d,J＝4.3Hz,1H),4.26(d,J＝13.2Hz,1H),3.90(ddd,J＝6.9,4.0,2.1Hz,1H),3.57(s,1H),3.47(d,J＝13.2Hz,1H),3.39(d,J＝5.7Hz,2H),2.88(t,J＝11.9Hz,1H),2.71(ddd,J＝9.0,7.6,1.8Hz,1H),2.59(td,J＝5.6,3.5Hz,1H),2.40(ddd,J＝10.5,8.7,6.8Hz,1H),2.00-1.89(m,2H),1.89-1.78(m,1H),1.72-1.37(m,7H)。
Figure BDA0003657310940000672
向(2S,3R)-1-苄基-2-((((1s,4R)-4-(2-羟苯基)环己基)氧基)甲基)吡咯烷-3-醇(8g，20.969mmol，1.00当量)和K3PO4(8.90g,41.938mmol,2.00当量)于ACN(200.00mL)中的搅拌混合物中加入2-溴乙酸苄酯(7.21g，31.453mmol，1.50当量)。将所得混合物在50℃下搅拌3h。LCMS显示超过90％转化。滤出固体。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(从4:1至3:2)洗脱，得到黄色油状物2-(2-((1R,4s)-4-(((2S,3R)-1-苄基-3-羟基吡咯烷-2-基)甲氧基)环己基)苯氧基)乙酸苄酯(7.8g，70.23％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝530。
Figure BDA0003657310940000673
在室温下在氮气气氛下向2-(2-((1R,4s)-4-(((2S,3R)-1-苄基-3-羟基吡咯烷-2-基)甲氧基)环己基)苯氧基)乙酸苄酯(7.80g，14.726mmol，1.00当量)和N-甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯(5.75g，29.452mmol，2.00当量)和PPh3(7.72g，29.452mmol，2.00当量)于THF(40.00mL)中的搅拌溶液中滴加DIAD(5.96g,29.452mmol,2.00当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌4h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(2:1)洗脱，得到黄色油状物2-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-1-苄基-3-(N-(叔丁氧羰基)甲烷磺酰氨基)吡咯烷-2-基)甲氧基)环己基)苯氧基)乙酸苄酯(4.8g，46.11％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝707.4；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43-7.21(m,10H),7.14-7.05(m,2H),6.87(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.69(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),5.24(s,2H),5.06-4.88(m,2H),4.68(s,2H),4.40-4.29(m,1H),3.75-3.65(m,1H),3.61(s,1H),3.59-3.53(m,2H),3.33(s,3H),3.13-2.97(m,4H),2.55(dt,J＝18.1,9.6Hz,1H),2.27-2.10(m,1H),2.10-1.91(m,3H),1.81-1.66(m,2H),1.50(s,9H),1.45-1.49(m,2H)。
Figure BDA0003657310940000681
在室温下向2-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-1-苄基-3-(N-(叔丁氧羰基)甲烷磺酰氨基)吡咯烷-2-基)甲氧基)环己基)苯氧基)乙酸苄酯(1.13g，1.599mmol，1.00当量)于i-PrOH(150.00mL)中的搅拌溶液中加入Pd(OH)2/C(594.88mg，0.847mmol，0.53当量，20％)。将所得混合物在室温下在氢气气氛下搅拌6h。过滤所得混合物，用MeOH(3×50mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩并经由冻干，得到固体2-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-(N-(叔丁氧羰基)甲烷磺酰氨基)吡咯烷-2-基)甲氧基)环己基)苯氧基)乙酸(607mg，72.10％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝527。
Figure BDA0003657310940000682
在室温下在氮气气氛下向2-(2-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-(N-(叔丁氧羰基)甲烷磺酰氨基)吡咯烷-2-基)甲氧基)环己基)苯氧基)乙酸(100.00mg，0.190mmol，1.00当量)和DIPEA(73.62mg，0.570mmol，3当量)于MeCN(80mL)中的搅拌溶液中加入HATU(108.30mg，0.285mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌2h。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体叔丁基(甲基磺酰基)((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-吡咯烷杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸酯(29.9mg，31.00％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝509；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19(dt,1H),7.09(dd,1H),6.91(dt,1H),6.79(dd,1H),5.01(d,1H),4.73-4.59(m,2H),4.40-4.24(m,2H),4.14(dd,1H),3.70(s,1H),3.58(dt,1H),3.51(s,2H),3.42-3.28(m,4H),3.21(dd,1H),2.69-2.49(m,2H),2.32(dt,1H),2.21-2.07(m,2H),1.89(d,1H),1.50(s,9H)1.25-1.49(m,2H)。
Figure BDA0003657310940000683
在室温下在氮气气氛下将叔丁基(甲基磺酰基)((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-吡咯烷杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸酯(217.00mg，0.427mmol，1.00当量)和TFA(2.00mL，26.926mmol，63.11当量)于DCM(4mL)中的搅拌溶液搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将粗制产物(150mg)通过制备型HPLC纯化，得到固体N-((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-吡咯烷杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(90mg，51.64％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝409；1HNMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.18(dt,1H),7.09(dd,1H),6.93-6.84(m,2H),5.16(d,1H),4.37(dd,1H),4.29(dt,1H),4.23-4.09(m,3H),3.80(s,1H),3.70(dt,1H),3.55-3.48(m,1H),3.04(s,3H),2.74-2.51(m,2H),2.49-2.34(m,1H),2.34-2.19(m,1H),2.23-2.09(m,2H),1.90(d,1H),1.58-1.42(m,2H),1.42-1.24(m,2H)。
实施例1.9
Figure BDA0003657310940000691
在-78℃下在氮气气氛下向(2R,3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[[(4-氧代环己基)氧基]甲基]哌啶-1-甲酸苄酯(30.0g，1.0当量，65.1mmol)于THF(300mL)中的搅拌溶液中添加KHMDS(78.2mL，1.2当量，78.2mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌3h。之后在-78℃下滴加于THF(100mL)中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-三氟甲磺酰基甲磺酰胺(27.9g，1.2当量，78.2mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌2h。在0℃下将混合物滴加至200mL饱和NH4Cl(水溶液)中。将所得混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到油状物(2R,3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-([[4-(三氟甲磺酰基氧基)环己-3-烯-1-基]氧基]甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(41.0g，粗品)。
Figure BDA0003657310940000692
在氮气气氛下向(2R,3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-([[4-(三氟甲磺酰基氧基)环己-3-烯-1-基]氧基]甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(350g，1.0当量，0.59mol)和双(频哪醇合)二硼(180g，1.2当量，0.71mol)于1,4-二氧六环(3.5L)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(24.1g，0.05当量，29.5mmol)和乙酸钾(116g，2.0当量，1.18mol)。将所得混合物在100℃在氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到粗制产物。将粗制产物通过反向快速色谱纯化，得到固体(2R,3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-([[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基]氧基]甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(90.8g，26.2％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝571；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.41-7.24(m,5H),6.91(brs,1H),6.30(brs,1H),5.08(brs,2H),4.54(brs,1H),3.85(d,J＝13.3Hz,1H),3.75-3.40(m,4H),2.91-2.70(s,1H),2.40-2.24(m,1H),2.21-2.05(m,1H),2.02-1.85(m,2H),1.80-1.70(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.60-1.50(m,2H),1.39(s,11H),1.18(s,12H)。
Figure BDA0003657310940000693
在室温下在空气气氛下向4-溴吡啶-3-醇(500mg，1.0当量，2.87mmol)和2-溴乙酸苄酯(658mg，1.0当量，2.87mmol)于乙腈(10.0mL)中的搅拌溶液/混合物中滴加K3PO4(915mg，1.5当量，4.31mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到固体2-[(4-溴吡啶-3-基)氧基]乙酸苄酯(60.0mg，16.2％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝322.0；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.36(s,1H),8.09(d,1H),7.71(d,1H),7.32-7.43(m,5H),7.32(d,1H),5.22(s,2H),5.16(s,2H),4.50(s,1H)。
Figure BDA0003657310940000701
向3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-([[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基]氧基]甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(400.0mg，1.0当量，0.701mmol)和2-[(4-溴吡啶-3-基)氧基]乙酸苄酯(271.0mg，1.0当量，0.841mmol)于1,4-二氧六环(4.0mL)和H2O(1.0mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(114.5mg，0.20当量，0.140mmol)和Na2CO3(148.6mg，2.0当量，1.40mmol)。在85℃在氮气气氛下搅拌5h后，将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到油状物([4-[4-([1-[(苄氧基)羰基]-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-2-基]甲氧基)环己-1-烯-1-基]吡啶-3-基]氧基)乙酸(300.0mg，64.7％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝596.3。
Figure BDA0003657310940000702
在室温下在空气气氛下向3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[([4-[3-(2-氧代-2-苯氧基乙氧基)吡啶-4-基]环己-3-烯-1-基]氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苄酯(200.0mg，1.0当量，0.298mmol)和Pd(OH)2/C(125.4mg，3.0当量，0.893mmol)于异丁醇(10.0mL)中的搅拌溶液中滴加HCOONH4(375.5mg，20.0当量，5.95mmol)。将所得混合物在室温下在氢气气氛下搅拌2h。将所得混合物过滤，用乙腈(3×10mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩，得到固体([4-[4-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-2-基]甲氧基)环己基]吡啶-3-基]氧基)乙酸(80mg，52.2％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝464.3。
Figure BDA0003657310940000703
在室温下在空气气氛下向([4-[4-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-2-基]甲氧基)环己基]吡啶-3-基]氧基)乙酸(80.0mg，1.0当量，0.173mmol)和HATU(98.4mg，1.5当量，0.259mmol)于乙腈(800.0mL)中的搅拌溶液中滴加二异丙基乙胺(66.9mg，3.0当量，0.518mmol)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-1(4,3)-吡啶杂-5(2,1)-哌啶杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯(25.0mg，23.4％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝445.3。
Figure BDA0003657310940000711
在室温下在空气气氛下向((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-1(4,3)-吡啶杂-5(2,1)-哌啶杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯(15.0mg，1.0当量，0.034mmol)于含HCl(气体)的1,4-二氧六环(5.0mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。粗制产物未经进一步纯化用于下一步骤中。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝303.2。
在室温下在空气气氛下向粗制胺(15.0mg，1.0当量，0.043mmol)和三乙胺(22.0mg，5.0当量，0.217mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的搅拌溶液中滴加MsCl(24.9mg，5.0当量，0.217mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到固体N-((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-1(4,3)-吡啶杂-5(2,1)-哌啶杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(1.0mg，5.0％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝423.2；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.17-8.07(m,2H),7.20(d,1H),5.49(d,1H),5.27-5.20(m,1H),4.24(d,1H),4.00-3.91(m,1H),3.85(d,1H),3.75(s,1H),3.64(d,1H),3.58-3.56(m,1H),3.04(s,3H),2.70(s,2H),2.28(s,1H),2.20(d,2H),1.90(s,4H),1.74(d,2H),1.50(s,2H),1.31(s,1H)。
实施例1.10
Figure BDA0003657310940000712
在室温下在空气气氛下向2-溴-3-氟吡嗪(2.00g，1.0当量，11.3mmol)、K2CO3(3.12g，2.0当量，22.6mmol)于DMF(80mL)中的搅拌溶液中加入2-羟基乙酸乙酯(0.94g，0.8当量，9.04mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌1h。将所得混合物用水(500mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到油状物2-[(3-溴吡嗪-2-基)氧基]乙酸乙酯(1.70g，57.6％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝262；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,2H),4.98(s,2H),4.25(m,2H),1.28(t,3H)。
Figure BDA0003657310940000713
在室温下在氮气下向2-[(3-溴吡嗪-2-基)氧基]乙酸乙酯(1.60g，1.2当量，6.31mmol)和3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-([[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基]氧基]甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(3.00g，1.0当量，5.26mmol)于二氧六环(48mL)和水(12mL)中的搅拌溶液中加入Na2CO3(1.67g，3.0当量，15.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(384mg，0.1当量，0.526mmol)。将所得混合物在80℃在氮气气氛下搅拌2h。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到油状物3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[([4-[3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)吡嗪-2-基]环己-3-烯-1-基]氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苄酯(2.70g，82.2％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝626；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,1H),7.90(d,1H),7.40-7.30(m,5H),6.77(s,1H),5.62(s,1H),5.26-5.05(m,2H),4.94(t,2H),4.61(s,1H),4.26(m,2H),4.06(d,1H),3.92(s,1H),3.80(s,1H),3.69(s,2H),2.96-2.71(m,2H),2.60(d,2H),2.31(d,1H),2.03(s,1H),1.95(s,1H),1.83(s,2H),1.72(d,1H),1.63(d,2H),1.42(d,9H),1.32-1.27(m,4H)。
Figure BDA0003657310940000721
在室温下在氢气气氛下将3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[([4-[3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)吡嗪-2-基]环己-3-烯-1-基]氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苄酯(4.00g，1.0当量，6.40mmol)和Pd/C(1.36g，2.0当量，12.8mmol)于i-PrOH(300mL)中的混合物搅拌6h。将所得混合物过滤，用i-PrOH洗涤滤饼并浓缩，得到残余物，将该残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体2-((3-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)环己基)吡嗪-2-基)氧基)乙酸乙酯(1.20g，38.1％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝494；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09(d,1H),7.94(d,1H),4.99(s,2H),4.21(q,2H),3.81(q,1H),3.67-3.61(m,1H),3.47(dd,1H),3.40(dd,1H),3.19(m,1H),3.10-2.94(m,2H),2.70(td,1H),2.08(dd,2H),1.97(td,2H),1.85(dd,1H),1.74-1.59(m,6H),1.58-1.50(m,1H),1.44(s,9H),1.26(m,3H)。
Figure BDA0003657310940000722
在室温下向2-([3-[4-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-2-基]甲氧基)环己基]吡嗪-2-基]氧基)乙酸乙酯(900mg，1.0当量，1.83mmol)于水(3mL)和i-PrOH(20mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(87.5mg，2.0当量，3.65mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。向其中加入HCl(3.7mL，1M)且然后浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体2-((3-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)环己基)吡嗪-2-基)氧基)乙酸(600mg，70.7％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝466。
Figure BDA0003657310940000723
在室温下在氮气气氛下向2-((3-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)环己基)吡嗪-2-基)氧基)乙酸(500mg，1.0当量，1.08mmol)和HATU(614mg，1.5当量，1.61mmol)于MeCN(500mL)中的搅拌溶液中滴加二异丙基乙胺(417mg，3.0当量，3.23mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌1h。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-1(2,3)-吡嗪杂-5(2,1)-哌啶杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，42.1％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝448；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-7.93(m,2H),5.56-5.18(m,2H),5.03-4.59(m,2H),4.43(s,1H),3.87(d,2H),3.78-3.61(m,2H),3.50(td,1H),2.97(dd,1H),2.62(d,1H),2.38-2.05(m,3H),2.03-1.78(m,4H),1.76-1.55(m,5H),1.40(s,13H)。
Figure BDA0003657310940000731
在室温下向((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-1(2,3)-吡嗪杂-5(2,1)-哌啶杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入TFA(2.00mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h。去除溶剂，得到残余物，将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体(21S,24S,52R,53S)-53-氨基-3,8-二氧杂-1(2,3)-吡嗪杂-5(2,1)-哌啶杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-6-酮(220mg,94.5％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝347。
Figure BDA0003657310940000732
在0℃在氮气气氛下向(21S,24S,52R,53S)-53-氨基-3,8-二氧杂-1(2,3)-吡嗪杂-5(2,1)-哌啶杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-6-酮(260mg，1.0当量，0.751mmol)和二异丙基乙胺(484mg，5.0当量，3.75mmol)于二氯甲烷(8mL)中的搅拌溶液中滴加MsCl(257.9mg，3.0当量，2.25mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到残余物，将残余物通过反向快速色谱纯化，得到油状物N-((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-1(2,3)-吡嗪杂-5(2,1)-哌啶杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(260mg，81.6％)。通过手性制备型HPLC分离外消旋产物，得到固体的纯对映异构体(97.6mg，37.5％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝426；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08-7.96(m,2H),5.37(d,1H),5.25(dt,1H),4.82(d,1H),4.50(d,1H),4.12-3.87(m,2H),3.85-3.73(m,1H),3.71-3.56(m,2H),3.48(d,1H),3.04(s,2H),3.02-2.88(m,3H),2.66(d,1H),2.44-2.17(m,2H),2.01-1.82(m,3H),1.82-1.63(m,2H),1.64-1.48(m,2H),1.48-1.27(m,2H)。
实施例1.11
Figure BDA0003657310940000733
在0℃在氮气气氛下向N-((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-1(2,3)-吡嗪杂-5(2,1)-哌啶杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(10.00mg，1.0当量，0.024mmol)于THF(2mL)中的搅拌溶液中滴加BH3Me2S(8.95mg，5.0当量，0.118mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌1h。将所得混合物通过制备型HPLC纯化，得到固体N-((21S,24S,52R,53S)-3,8-二氧杂-1(2,3)-吡嗪杂-5(2,1)-哌啶杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(7.4mg，76.5％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝411.5；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.01(d,J＝2.9Hz,1H),7.93(d,1H),4.48-4.37(m,1H),4.27(t,1H),3.87(d,2H),3.77-3.63(m,2H),3.28(d,1H),3.00(s,7H),2.96-2.81(m,2H),2.76-2.62(m,1H),2.49(s,1H),2.20-2.05(m,2H),2.04(d,1H),1.90-1.79(m,1H),1.74(d,2H),1.67(s,1H),1.50(dd,3H),1.40-1.30(m,1H)。
实施例1.12
Figure BDA0003657310940000741
在45℃下在5h内向4-氯哒嗪-3(2H)-酮(5.00g，1.0当量，38.3mmol)和二乙酰氧基铑(1.69g，0.1当量，3.83mmol)于CH2Cl2(25mL)中的溶液中滴加CH2Cl2(40mL)中的2-重氮乙酸乙酯(4.37g，1.0当量，38.3mmol)。将所得混合物在45℃下再搅拌6h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到油状物2-((4-氯哒嗪-3-基)氧基)乙酸乙酯(1g)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝217；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.78(d,J＝5.0Hz,1H),7.54(d,J＝5.0Hz,1H),5.19(s,2H),4.29-4.25(m,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,4H)。
Figure BDA0003657310940000742
向2-((4-氯哒嗪-3-基)氧基)乙酸乙酯(1.00g，1.0当量，4.62mmol)和(2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.64g，1.0当量，4.62mmol)于1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(3.10g，1.0当量，9.23mmol)和Pd(Ph3P)4(1.10g，0.2当量，923.3μmol)。在80℃在氮气气氛下搅拌3h后，将所得混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体(2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(((4-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)哒嗪-4-基)环己-3-烯-1-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.21g，38.0％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝625；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.79(d,J＝4.8Hz,1H),7.37(t,J＝2.8Hz,5H),7.23(s,1H),6.24(s,1H),5.54(s,1H),5.29-4.97(m,4H),4.61(s,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),4.06(d,J＝13.2Hz,1H),3.85-3.87(m,2H),3.69(d,J＝12.6Hz,2H),2.86(s,1H),2.51(s,3H),2.30(s,1H),1.67-2.05(m,6H),1.40-1.42(m,10H),1.29-1.31(m,4H)。
Figure BDA0003657310940000743
在氮气气氛下向(2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(((4-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)哒嗪-4-基)环己-3-烯-1-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.21g，1.0当量，1.94mmol)于i-丙醇(100mL)中的溶液中加入Pd/C(1.10g，10重量％，0.5当量，968.4μmol)。使用氢气球在氢气气氛下将所得混合物在室温下氢化4h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体2-((4-((1R,4r)-4-(((2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)环己基)哒嗪-3-基)氧基)乙酸乙酯(270.0mg)和固体2-((4-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)环己基)哒嗪-3-基)氧基)乙酸乙酯(410.0mg)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝493；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.78(d,J＝4.8Hz,1H),7.35(s,1H),5.14(s,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.65(s,1H),3.53(d,1H),2.90(s,1H),2.74(s,1H),2.13–2.01(m,2H),1.92(d,J＝13.6Hz,1H),1.73(s,5H),1.59-1.61(m,10H),1.45(s,9H),1.29-1.31(m,4H)。
Figure BDA0003657310940000751
向2-((4-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)环己基)哒嗪-3-基)氧基)乙酸乙酯(400.0mg，1.0当量，812.0μmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入水(3mL)中的氢氧化锂(59.0mg，3.0当量，2.44mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将反应物在减压下浓缩。将粗制产物通过反向快速色谱纯化，得到固体2-((4-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)环己基)哒嗪-3-基)氧基)乙酸(355.0mg，85％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝465；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.54(d,J＝4.5Hz,1H),7.16(s,1H),5.84(s,1H),4.72(s,2H),3.79(s,1H),3.55(s,1H),3.47(d,J＝8.1Hz,1H),3.15-3.17(m,6H),2.88(s,2H),2.65(s,1H),1.97-1.99(m,2H),1.86-1.88(m,1H),1.61-1,63(m,4H),1.43(s,9H)。
Figure BDA0003657310940000752
向2-((4-((1S,4s)-4-(((2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)环己基)哒嗪-3-基)氧基)乙酸(350.0mg，1.0当量，0.753mmol)和HATU(344.0mg，1.2当量，0.904mmol)于MeCN(800mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(146mg，1.5当量，1.13mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩。将粗制产物通过反向快速色谱纯化，得到固体((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-1(4,3)-哒嗪杂-5(2,1)-哌啶杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯(283.0mg，76％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝447。
Figure BDA0003657310940000753
向((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-1(4,3)-哒嗪杂-5(2,1)-哌啶杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯(270.0mg，1.0当量，0.605mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h。用饱和Na2CO3(10mL水溶液)将反应混合物碱化至pH 8。将所得混合物用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将粗制产物通过反向快速色谱纯化，得到固体(21S,24S,52R,53S)-53-氨基-3,8-二氧杂-1(4,3)-哒嗪杂-5(2,1)-哌啶杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-6-酮(140.0mg,60％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝347。
Figure BDA0003657310940000761
向(21S,24S,52R,53S)-53-氨基-3,8-二氧杂-1(4,3)-哒嗪杂-5(2,1)-哌啶杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-6-酮(50.0mg，1.0当量，0.14mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中滴加MsCl(25.0mg，1.5当量，0.22mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩。将粗制混合物通过反向快速色谱纯化，得到固体N-((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-1(4,3)-哒嗪杂-5(2,1)-哌啶杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(44.0mg，0.10mmol，72％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝425；通过制备型手性HPLC分离外消旋混合物(44.0mg)，得到固体的纯对映异构体。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝425:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(td,1H),7.44(td,J＝5.0,1.6Hz,1H),5.52(dt,J＝12.2,2.6Hz,1H),5.26(dt,J＝10.5,4.7Hz,1H),4.99-4.90(m,1H),4.67-4.39(m,1H),4.09-3.92(m,1H),3.90-3.78(m,1H),3.75(s,1H),3.66(dt,J＝6.6,3.9Hz,1H),3.58(ddd,J＝9.3,4.1,1.5Hz,1H),3.47(t,J＝12.2Hz,1H),3.00-3.02(m,3H),2.88-2.72(m,1H),2.71-2.53(m,1H),2.42-2.27(m,1H),2.22(d,1H),1.88(d,J＝12.6Hz,3H),1.80-1.54(m,2H),1.52-1.35(m,3H),1.34-1.25(m,1H)。
实施例1.13
Figure BDA0003657310940000762
在室温下向(21S,24S,52R,53S)-53-氨基-3,8-二氧杂-1(3,2)-吡啶杂-5(2,1)-哌啶杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-6-酮(338mg，1.0当量，0.98mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入TEA(297mg，1.0当量，2.94mmol)和MsCl(561mg，5.0当量，4.90mmol)。将混合物在25℃下搅拌1.5h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体N-((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-1(3,2)-吡啶杂-5(2,1)-哌啶杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(300mg，72.3％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝424:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97(dd,J＝5.0,2.0Hz,1H),7.49(ddd,J＝12.6,7.1,1.9Hz,1H),6.91(ddd,J＝13.8,7.1,5.1Hz,1H),5.33-5.35(m,1H),5.24(dt,J＝10.3,4.7Hz,1H),4.45(t,J＝10.9Hz,1H),3.97(t,J＝9.9Hz,1H),3.71-3.91(m,2H),3.65(dt,J＝11.0,5.0Hz,1H),3.57(dd,J＝9.1,4.0Hz,1H),3.44-3.54(m,1H),3.04(s,2H),2.98(s,1H),2.66(d,J＝7.1Hz,2H),2.14-2.42(m,2H),1.80-1.99(m,3H),1.62-1.80(m,2H),1.36-1.60(m,3H),1.22-1.36(m,1H)。
实施例1.14
Figure BDA0003657310940000771
在室温下向((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-1(3,2)-吡啶杂-5(2,1)-哌啶杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.0当量，0.561mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入BH3Me2S(213mg,5.0当量,2.81mmol)。将溶液在25℃下搅拌2h。用MeOH淬灭反应。将所得溶液在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体((21S,24S,52R,53S)-3,8-二氧杂-1(3,2)-吡啶杂-5(2,1)-哌啶杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，66.1％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝432。
Figure BDA0003657310940000772
在室温下向((21S,24S,52R,53S)-3,8-二氧杂-1(3,2)-吡啶杂-5(2,1)-哌啶杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，1.0当量，0.371mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得溶液在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体(21S,24S,52R,53S)-3,8-二氧杂-1(3,2)-吡啶杂-5(2,1)-哌啶杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-胺(120mg，72.7％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝332。
Figure BDA0003657310940000773
向(21S,24S,52R,53S)-3,8-二氧杂-1(3,2)-吡啶杂-5(2,1)-哌啶杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-胺(60mg，1.0当量，0.18mmol)于1,2-二氯乙烷(4mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(62mg，1.0当量，0.54mmol)和三乙胺(92mg，5.0当量，0.91mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h。将所得溶液在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体N-((21S,24S,52R,53S)-3,8-二氧杂-1(3,2)-吡啶杂-5(2,1)-哌啶杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(50mg，67％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝410.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.94(dd,J＝5.1,1.9Hz,1H),7.47(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),6.86(dd,J＝7.2,5.1Hz,1H),4.20-4.37(m,2H),3.89(s,1H),3.79(s,1H),3.67(s,2H),3.05(d,J＝7.1Hz,1H),2.99(s,3H),2.94(s,1H),2.84(d,J＝13.0Hz,1H),2.65(d,J＝7.3Hz,2H),2.44(s,1H),1.98-2.12(m,2H),1.89(s,1H),1.79(d,J＝6.7Hz,1H),1.58-1.73(m,2H),1.43-1.53(m,2H),1.40(d,J＝6.3Hz,1H),1.32(d,J＝7.6Hz,1H)。
实施例1.15
Figure BDA0003657310940000781
在室温下在氮气气氛下将2-溴-3-氟苯酚(3.00g，1.0当量，15.7mmol)、2-溴乙酸苄酯(4.32g，1.2当量，18.9mmol)和K3PO4(6.67g，2.0当量，31.4mmol)于乙腈(45.0mL)中的混合物搅拌16h。在室温下用水淬灭反应。将所得混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液，得到固体2-(2-溴-3-氟苯氧基)乙酸苄酯(5.3g,99.5％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝340；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.35-7.40(5H,m),7.31-7.35(1H,m),7.00(1H,td),6.91(1H,dt),5.21(2H,s),5.06(2H,s)。
Figure BDA0003657310940000782
在80℃在氮气气氛下将(2R,3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-([[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基]氧基]甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(500.0mg，1.0当量，0.876mmol)、2-(2-溴-3-氟苯氧基)乙酸苄酯(386.4mg，1.3当量，1.14mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(142.8mg，0.2当量，0.175mmol)和K2CO3(302.8mg，2.5当量，2.19mmol)于1,4-二氧六环(8.0mL)和H2O(2.0mL)中的混合物搅拌过夜。在室温下用水淬灭反应。将所得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到油状物2-[[(4-[2-[2-(苄氧基)-2-氧代乙氧基]-6-氟苯基]环己-3-烯-1-基)氧基]甲基]-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯(470mg，76.3％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝704。
Figure BDA0003657310940000783
在室温下在氢气气氛下将2-[[(4-[2-[2-(苄氧基)-2-氧代乙氧基]-6-氟苯基]环己-3-烯-1-基)氧基]甲基]-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯(100.0mg，1.0当量，0.142mmol)和Pd/C(30.3mg，2.0当量，0.285mmol)于i-PrOH(6.0mL)中的混合物搅拌1h。将所得混合物过滤，用i-PrOH(3×3mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩，得到固体2-[4-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-2-基]甲氧基)环己-1-烯-1-基]-3-氟苯氧基乙酸(58.0mg，85.2％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝480。
Figure BDA0003657310940000784
向2-((4'-(((2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)-6-氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)乙酸(53.0mg，1.0当量，0.11mmol)和二异丙基乙胺(43mg，3.0当量，0.33mmol)于乙腈(53mL)中的溶液中加入HATU(63.0mg，1.5当量，0.17mmol)。在在室温下在氮气气氛下搅拌2h后，将所得混合物在减压下浓缩。将粗品通过反向快速色谱纯化，得到固体((52R,53S,E)-16-氟-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-21-烯-53-基)氨基甲酸叔丁酯(36.0mg，71％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝462。
Figure BDA0003657310940000791
向((52R,53S,E)-16-氟-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-21-烯-53-基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，1.0当量，65μmol)和Pd/C(6.9mg，1Eq，65μmol)于MeOH(6mL)中的溶液中。在室温下在氢气气氛下搅拌3h后，将所得混合物过滤，用MeOH(3×3mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩，得到固体((21S,24S,52R,53S)-16-氟-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯(28.0mg，93％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝463.6。
Figure BDA0003657310940000792
在室温下将((21S,24S,52R,53S)-16-氟-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯(28.0mg，1.0当量，61μmol)于TFA(1.25mL)和二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩，得到固体(21S,24S,52R,53S)-53-氨基-16-氟-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-6-酮(20.0mg，91％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝363.5。
Figure BDA0003657310940000793
向(21S,24S,52R,53S)-53-氨基-16-氟-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-6-酮(15.0mg，1.0当量，41μmol)和二异丙基乙胺(11.0mg，2.0当量，83μmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入MsCl(5.7mg，1.2当量，50μmol)。在室温下在氮气气氛下搅拌2h后，将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体N-((21S,24S,52R,53S)-16-氟-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(18.0mg，99％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝441.4；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15(td,J＝8.2,6.4Hz,1H),6.71(t,J＝8.8Hz,2H),5.33(d,J＝10.5Hz,1H),5.23(dt,J＝10.5,4.7Hz,1H),4.66-4.89(m,1H),4.14(d,J＝10.5Hz,1H),3.95(dd,J＝11.0,9.1Hz,1H),3.69-3.84(m,2H),3.64(dt,J＝11.4,5.4Hz,1H),3.43-3.59(m,2H),3.16(tt,J＝12.2,5.6Hz,1H),3.00-3.03(m,3H),2.61-2.77(m,1H),2.24-2.36(m,1H),2.19-2.21(m,1H),2.05(s,1H),1.81-1.96(m,3H),1.71(q,J＝9.7,8.1Hz,2H),1.50(ddd,J＝14.7,12.9,5.2Hz,1H),1.41(dq,J＝11.4,6.4,4.6Hz,2H),1.31(d,J＝2.9Hz,1H),1.24(d,J＝13.4Hz,1H)。
实施例1.16
Figure BDA0003657310940000801
在室温下在氮气气氛下向(2S,3R)-3-(苄氧基)-2-([[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基]氧基]甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(11.2g，1.0当量，20.5mmol)和Na2CO3(4.34g，2.0当量，0.041mmol)于1,4-二氧六环(200mL)和H2O(20.0mL)中的搅拌溶液中加入Pd(dppf)Cl2(2.99g，0.2当量，0.004mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌1h。在室温下用水淬灭反应并将所得混合物用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机混合物经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到固体(2S,3R)-3-(苄氧基)-2-[([4-[2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)吡啶-3-基]环己-3-烯-1-基]氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸苄酯(8.3g，67.5％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝601.5；H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.99(dd,J＝4.9,2.2Hz,1H),7.44(dt,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.29-7.41(m,10H),6.88(dd,J＝7.3,5.0Hz,1H),5.83(d,J＝13.8Hz,1H),5.06-5.35(m,2H),4.93(d,J＝2.2Hz,2H),4.48-4.66(m,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),4.08-4.11(m,2H),3.61-3.83(m,2H),3.28-3.60(m,3H),2.43-2.48(m,3H),1.86-2.25(m,4H),1.62-1.83(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
Figure BDA0003657310940000802
在室温下在氮气气氛下向(2S,3R)-3-(苄氧基)-2-[([4-[2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)吡啶-3-基]环己-3-烯-1-基]氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸苄酯(8.30g，1.0当量，13.8mmol)和HCOONH4(8.71g，10.0当量，138mmol)于i-PrOH(200mL)中的搅拌溶液中加入Pd(OH)2/C(1.94g，0.014mmol)。将所得混合物在80℃下再搅拌5h。将所得混合物过滤，用i-PrOH(2×100mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩，得到固体2-[[3-(4-[[(2S,3R)-3-羟基吡咯烷-2-基]甲氧基]环己基)吡啶-2-基]氧基]乙酸乙酯(4.2g，80.3％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝379.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87-8.00(m,1H),7.58(ddd,J＝9.7,7.4,1.9Hz,1H),6.97(dt,J＝7.3,5.1Hz,1H),4.93(s,2H),4.67(s,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.88-3.92(m,1H),3.58(s,1H),3.32-3.42(m,2H),3.26(d,J＝9.0Hz,1H),2.74-3.00(m,4H),2.04-2.18(m,1H),1.96(d,J＝13.2Hz,1H),1.76-1.91(m,2H),1.69(t,J＝11.6Hz,1H),1.44-1.63(m,4H),1.26(d,J＝13.2Hz,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)。
Figure BDA0003657310940000811
在室温下在氮气气氛下向2-[[3-(4-[[(2S,3R)-3-羟基吡咯烷-2-基]甲氧基]环己基)吡啶-2-基]氧基]乙酸乙酯(7.50g，1.0当量，19.8mmol)和MgSO4(2.39g，1.0当量，0.020mmol)于二氯甲烷(500mL)中的搅拌溶液中加入苯甲醛(3.15g，1.5当量，0.030mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(8.40g，2.0当量，0.040mmol)。将所得混合物在室温下再搅拌8h。将粗制产物通过制备型手性HPLC纯化，得到固体2-((3-((1R,4s)-4-(((2S,3R)-1-苄基-3-羟基吡咯烷-2-基)甲氧基)环己基)吡啶-2-基)氧基)乙酸乙酯(3.0g，32.3％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝469.5；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.94(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H),7.45(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.30-7.40(m,4H),7.29(d,J＝1.8Hz,1H),6.86(dd,J＝7.3,5.0Hz,1H),4.94(s,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),4.05(d,J＝13.0Hz,1H),3.72-3.84(m,2H),3.65(dt,J＝11.6,4.2Hz,2H),3.45(t,J＝8.4Hz,1H),2.92-2.97(m,2H),2.77(d,J＝4.9Hz,1H),2.62(q,J＝8.8Hz,1H),1.98-2.12(m,2H),1.84-1.94(m,2H),1.74(ddd,J＝10.4,9.9,3.1Hz,4H),1.53-1.66(m,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。
Figure BDA0003657310940000812
在0℃在氮气气氛下向2-[[3-(4-[[(2S,3R)-1-苄基-3-羟基吡咯烷-2-基]甲氧基]环己基)吡啶-2-基]氧基]乙酸乙酯(620.0mg，1.0当量，1.32mmol)和N-甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯(516.6mg，2.0当量，2.65mmol)于THF(50.0mL)中的搅拌溶液中逐份加入PPh3(694.1mg，2.0当量，2.65mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(535.1mg，2.0当量，2.65mmol)，持续1h。将所得混合物在室温下搅拌5h。将所得混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到固体2-([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-1-苄基-3-[N-(叔丁氧羰基)甲烷磺酰氨基]吡咯烷-2-基]甲氧基]环己基]吡啶-2-基]氧基)乙酸乙酯(420.0mg，49.2％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝646.25；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.94(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),7.44(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.30-7.39(m,4H),7.27(d,J＝7.1Hz,1H),6.87(dd,J＝7.4,5.0Hz,1H),4.93(s,3H),4.09-4.30(m,3H),3.71(q,J＝8.7Hz,1H),3.58(dd,J＝9.9,5.2Hz,1H),3.47(d,J＝13.1Hz,1H),3.36(s,3H),2.99(t,J＝8.3Hz,2H),2.80-2.90(m,1H),2.52-2.66(m,1H),2.15(d,J＝11.9Hz,3H),2.00(d,J＝12.5Hz,3H),1.28(d,J＝6.9Hz,3H)。
Figure BDA0003657310940000813
在氮气气氛下向2-([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-1-苄基-3-[N-(叔丁氧羰基)甲烷磺酰氨基]吡咯烷-2-基]甲氧基]环己基]吡啶-2-基]氧基)乙酸乙酯(360.8mg，1.0当量，0.650mmol)于i-PrOH(20.0mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C(18.3mg，0.2当量，0.130mmol)。使用氢气球在氢气气氛下将混合物在室温下氢化24h，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩。将所得混合物过滤，用i-PrOH(2×20mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩，得到固体2-([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-3-[N-(叔丁氧羰基)甲烷磺酰氨基]吡咯烷-2-基]甲氧基]环己基]吡啶-2-基]氧基)乙酸乙酯(200.0mg，55.3％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝556.5。
Figure BDA0003657310940000821
在室温下在氮气气氛下向2-([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-3-[N-(叔丁氧羰基)甲烷磺酰氨基]吡咯烷-2-基]甲氧基]环己基]吡啶-2-基]氧基)乙酸乙酯(200.0mg，1.0当量，0.360mmol)于i-PrOH(5.0mL)中的搅拌溶液中加入LiOH(10.3mg，1.2当量，0.432mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-3-[N-(叔丁氧羰基)甲烷磺酰氨基]吡咯烷-2-基]甲氧基]环己基]吡啶-2-基]氧基)乙酸(100.0mg，52.7％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝528.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H),7.49(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),6.86(dd,J＝7.3,5.0Hz,2H),3.86-3.93(m,1H),3.67-3.75(m,3H),3.60(d,J＝9.7Hz,2H),3.18(s,3H),2.98(s,3H),2.77(t,J＝12.1Hz,1H),1.80-2.20(m,6H),1.41(s,9H),1.27(q,J＝11.1,10.5Hz,2H)。
Figure BDA0003657310940000822
在室温下在氮气气氛下向([3-[(1s,4s)-4-[[(2R,3S)-3-[N-(叔丁氧羰基)甲烷磺酰氨基]吡咯烷-2-基]甲氧基]环己基]吡啶-2-基]氧基)乙酸(50.0mg，1.0当量，0.095mmol)和HATU(72.1mg，2.0当量，0.190mmol)于乙腈(10.0mL)中的搅拌溶液中加入二异丙基乙胺(24.5mg，2.0当量，190mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体叔丁基(甲基磺酰基)((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-1(3,2)-吡啶杂-5(2,1)-吡咯烷杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸酯(20.0mg，41.4％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝510.5。
Figure BDA0003657310940000823
在室温下在氮气气氛下向叔丁基(甲基磺酰基)((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-1(3,2)-吡啶杂-5(2,1)-吡咯烷杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸酯(3.40mg，1.0当量，0.007mmol)于二氯甲烷(1.0mL)中的搅拌溶液中逐份加入TFA(0.10mL)。将所得混合物在室温下再搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。用MeOH中的7N NH3将混合物中和至pH 7。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体N-((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-1(3,2)-吡啶杂-5(2,1)-吡咯烷杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(2.1mg，76.1％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝410.3；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),7.53(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),6.95(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),5.01(d,J＝10.8Hz,1H),4.66(d,J＝10.8Hz,1H),4.38(dd,J＝7.8,3.4Hz,1H),4.06-4.27(m,3H),3.82(d,J＝4.2Hz,1H),3.74(td,J＝9.9,7.9Hz,1H),3.52(d,J＝9.2Hz,1H),3.05(s,3H),2.58-2.71(m,2H),2.37-2.50(m,1H),2.31(ddt,J＝11.6,7.8,2.0Hz,1H),2.09-2.21(m,2H),1.91(d,J＝13.2Hz,1H),1.44-1.60(m,2H),1.38(td,J＝14.5,3.5Hz,1H),1.24-1.29(m,1H)。
实施例1.17
Figure BDA0003657310940000831
在室温下向100mL圆底烧瓶中加入TMSCl(15.0mL)中的4-[2-(苄氧基)-3,5-二氟苯基]环己-1-醇(5.0g，1.0当量，15.7mmol)和多聚甲醛(0.71g，0.5当量，7.85mmol,)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩，得到油状物2-(苄氧基)-1-[4-(氯甲氧基)环己基]-3,5-二氟苯(5.5g，95.5％)。
Figure BDA0003657310940000832
在-78℃下在氮气气氛下在5分钟内向4-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(6.90g，1.0当量，7.66mmol)和DMPU(11.8g，3.3当量，18.4mmol)于THF(140mL)中的搅拌溶液中滴加LDA(32.0mL，2.2当量，47.2mmol)。将所得混合物在-78℃下再搅拌1.5h。将2-(苄氧基)-1-[4-(氯甲氧基)环己基]-3,5-二氟苯(9.84g，1.0当量，3.762mmol)溶解于THF(20mL)中并过滤溶液。在-78℃下在8分钟内向上述混合物中滴加滤液。将最终混合物在-78℃下再搅拌30分钟，然后将所得混合物在室温下再搅拌3h。用水(250mL)稀释所得混合物。将所得混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×250mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到油状物5-[([4-[2-(苄氧基)-3,5-二氟苯基]环己基]氧基)甲基]-4-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(10.2g，63.5％)。LCMS(ESI):m/z[M-100]+＝488.40；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.31-7.48(m,5H),6.65-6.75(m,J＝2H),5.01(d,J＝5.5Hz,2H),4.27(dtd,J＝9.6,7.1,6.3,3.7Hz,2H),4.13(d,J＝13.0Hz,1H),4.04(d,J＝13.9Hz,1H),3.86-3.98(m,1H),3.80(t,J＝10.3Hz,1H),3.64-3.76(m,1H),3.60-3.65(m,1H),3.50-3.55(m,1H),2.87(s,1H),1.89-1.91(m,2H),1.57-1.78(m,2H),1.49(d,J＝8.2Hz,9H),1.40(d,J＝10.3Hz,1H),1.32(dt,J＝10.2,7.1Hz,6H)。
Figure BDA0003657310940000841
将5-[([4-[2-(苄氧基)-3,5-二氟苯基]环己基]氧基)甲基]-4-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(2.00g，1.0当量，3.40mmol)于DMSO(20.0mL)和H2O(2.0mL)中的溶液在125℃在氮气气氛下搅拌3h。用水(10mL)淬灭反应。将所得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取，在减压下浓缩滤液。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到油状物3-氧代-2-([[(1s,4s)-4-[2-(苄氧基)-3,5-二氟苯基]环己基]氧基]甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.40g，80.0％)。LCMS(ESI):m/z[M-100]+＝416.3；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38(q,J＝7.7,7.0Hz,5H),6.72(ddd,J＝11.1,8.2,2.9Hz,1H),6.60-6.68(m,1H),5.01(s,2H),3.84-4.15(m,3H),3.71-3.76(m,2H),3.51(s,1H),2.79-2.94(m,1H),2.53-2.60(m,2H),1.90-1.96(m,2H),1.11-1.41(m,6H)。
Figure BDA0003657310940000842
然后在25℃下向2-((((1s,4s)-4-(2-(苄氧基)-3,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)-3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.50g，1.0当量，4.8mmol)和MgSO4(1.8g，3.0当量，15mmol)于二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.6g，2.5当量，12mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(2.60g，2.5当量，12mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物过滤，用二氯甲烷(50mL)洗涤滤饼。用水和盐水洗涤滤液，然后在减压下浓缩。粗制产物未经进一步纯化直接用于下一步骤。
在25℃下向(2R,3S)-2-((((1s,4S)-4-(2-(苄氧基)-3,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)-3-((4-甲氧基苄基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g，1.0当量，5.0mmol)和三乙胺(0.91g，2.0当量，9.00mmol)于二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中加入Boc2O(1.31g，1.0当量，6.00mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌2h并浓缩。将粗制产物通过硅胶柱色谱纯化，得到油状物(2R,3S)-2-((((1s,4S)-4-(2-(苄氧基)-3,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)-3-((叔丁氧羰基)(4-甲氧基苄基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.92g，55.3％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝637.60。
Figure BDA0003657310940000843
在室温下在氢气气氛下向2-[([4-[2-(苄氧基)-3,5-二氟苯基]环己基]氧基)甲基]-3-[(叔丁氧羰基)[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.40g，1.0当量，1.90mmol)于乙醇(30mL)中的混合物中加入Pd/C(101.1mg，0.5当量，0.950mmol)并搅拌2h。将所得混合物过滤，用乙醇(3×20mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体3-[(叔丁氧羰基)[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-([[4-(3,5-二氟-2-羟基苯基)环己基]氧基]甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.37g，84.1％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝647.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21-9.37(m,1H),7.08(dd,J＝8.3,5.5Hz,2H),7.00(t,J＝9.5Hz,1H),6.83-6.92(m,2H),6.66(d,J＝9.7Hz,1H),4.76(s,1H),4.43(s,2H),3.93(s,1H),3.81(d,J＝9.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.67(t,J＝7.3Hz,1H),3.58(s,1H),3.31(s,1H),3.16-3.22(m,1H),2.98(s,1H),2.22(d,J＝11.4Hz,1H),1.82-2.05(m,2H),1.26-1.78(m,25H)。
Figure BDA0003657310940000851
将3-[(叔丁氧羰基)[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-([[4-(3,5-二氟-2-羟基苯基)环己基]氧基]甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(900.0mg，1.0当量，1.39mmol)和DBU(529.6mg，2.5当量，3.48mmol)于DMF(10mL)中的溶液在70℃下搅拌15分钟。在70℃下在1分钟内向上述混合物中滴加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(706.1mg，2.5当量，3.48mmol)。将所得混合物在70℃下再搅拌6h并浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到半固体3-[(叔丁氧羰基)[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-[([4-[2-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-3,5-二氟苯基]环己基]氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(900.0mg，84.1％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝769.7；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(dd,J＝8.4,4.7Hz,2H),6.75-6.99(m,3H),4.43(q,J＝7.1Hz,4H),3.95(s,1H),3.81(s,1H),3.72(s,3H),3.60(s,1H),3.21-3.28(m,2H),2.95(t,J＝12.1Hz,1H),2.23(q,J＝11.7Hz,1H),1.94-1.98(m,2H),1.25-1.77(m,28H)。
Figure BDA0003657310940000852
在室温下向3-[(叔丁氧羰基)[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-[([4-[2-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-3,5-二氟苯基]环己基]氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(900.0mg，1.0当量，1.17mmol)于二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中滴加TFA(3.00mL，34.5当量，40.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。粗制产物未经进一步纯化直接用于下一步骤中。然后在室温下向2-(2,4-二氟-6-[4-[(3-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]吡咯烷-2-基)甲氧基]环己基]苯氧基)-2,2-二氟乙酸乙酯(650.0mg，1.0当量，1.14mmol)于i-PrOH(15mL)和水(3mL)中的搅拌溶液中加入LiOH.H2O(239.9mg,5.0当量，5.72mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。用HCl(5.7mL，1M)将混合物中和至pH 7并干燥。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体2,4-二氟-6-[4-[(3-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]吡咯烷-2-基)甲氧基]环己基]苯氧基二氟乙酸(300.0mg，48.6％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝541.4；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20-7.26(m,2H),7.14(ddd,J＝11.2,8.7,3.0Hz,1H),6.80-6.83(m,3H),3.56-3.64(m,2H),3.54(dd,J＝9.5,4.8Hz,1H),3.43(dd,J＝9.5,6.0Hz,2H),3.17(h,J＝6.1Hz,2H),3.01(ddd,J＝10.2,8.4,5.1Hz,1H),2.77(dt,J＝10.1,7.8Hz,1H),1.80-2.00(m,3H),1.52-1.71(m,3H),1.42(d,J＝11.2Hz,4H)。
Figure BDA0003657310940000861
将2,4-二氟-6-[4-[(3-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]吡咯烷-2-基)甲氧基]环己基]苯氧基二氟乙酸(100.0mg，1.0当量，0.185mmol)和二异丙胺(47.8mg，2.0当量，0.370mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物溶液在室温下搅拌30分钟。在室温下向上述混合物中滴加HATU(105.5mg，1.5当量，0.277mmol)于乙腈(5ml)中的溶液。将所得混合物在室温下再搅拌3h并在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到油状物(21S,24S,52R,53S)-13,15,7,7-四氟-53-((4-甲氧基苄基)氨基)-3,8-二氧杂-5(2,1)-吡咯烷杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-6-酮(38.0mg，39.3％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝523.4；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.31(d,J＝8.5Hz,2H),6.87-6.94(m,2H),6.82(ddd,J＝10.7,8.0,3.1Hz,1H),6.70(dt,J＝9.2,2.3Hz,1H),4.47(d,J＝6.8Hz,1H),4.26(t,J＝9.5Hz,1H),4.19(dd,J＝9.5,3.8Hz,1H),3.84(d,J＝1.9Hz,4H),3.78(d,J＝4.4Hz,2H),3.60-3.65(m,1H),3.45-3.50(m,2H),2.49-2.63(m,1H),2.31-2.43(m,1H),2.30(s,1H),2.15-2.20(m,3H),1.72-1.77(m,2H),1.25-1.30(m,7H),0.90(t,J＝6.4Hz,1H)。
Figure BDA0003657310940000862
在室温下(21S,24S,52R,53S)-13,15,7,7-四氟-53-((4-甲氧基苄基)氨基)-3,8-二氧杂-5(2,1)-吡咯烷杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-6-酮(10.0mg，1.0当量，0.019mmol)和Pd/C(50.0mg，25当量，0.470mmol)、HCOONH4(75.0mg，62当量，1.19mmol)和i-PrOH(3.0mL)的混合物溶液。将所得混合物在80℃在氮气气氛下搅拌3h。将所得混合物过滤，在减压下浓缩滤液，得到油状物(21S,24S,52R,53S)-53-氨基-13,15,7,7-四氟-3,8-二氧杂-5(2,1)-吡咯烷杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-6-酮(6.5mg，84.4％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝403.2。
Figure BDA0003657310940000863
在室温下在氮气气氛下向(21S,24S,52R,53S)-53-氨基-13,15,7,7-四氟-3,8-二氧杂-5(2,1)-吡咯烷杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-6-酮(20.0mg，1.0当量，0.050mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中滴加MsCl(113.9mg，20当量，0.994mmol)和二异丙基乙胺(160.6mg，25当量，1.243mmol)的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜并将混合物在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体N-((21S,24S,52R,53S)-13,15,7,7-四氟-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-吡咯烷杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(16.0mg，67.0％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝481.2；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.02(t,J＝9.7Hz,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,1H),4.41(s,1H),4.25(d,J＝7.4Hz,1H),4.16(d,J＝8.0Hz,1H),3.68-3.82(m,2H),3.57(d,J＝9.3Hz,1H),3.05(s,2H),2.71(s,1H),2.36-2.42(m,2H),2.29(s,1H),2.15-2.19(m,1H),1.90-1.95(m,1H),1.74-1.78(m,1H),1.50-1.54(m,2H),1.29-1.43(m,3H)。
实施例1.18
Figure BDA0003657310940000871
在室温下在氮气气氛下向2-溴-4,6-二氟苯酚(5.70g，1.0当量，27.3mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(11.1g，2.0当量，54.5mmol)于DMF(120.0mL)中的搅拌溶液中逐份加入K2CO3(7.54g，2.0当量，54.5mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。用水(100mL)稀释混合物。将所得混合物用EtOAc(3×120mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到油状物2-(2-溴-4,6-二氟苯氧基)-2,2-二氟乙酸乙酯(4.56g，50.5％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝331.0；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.20-7.24(m,1H),6.93-6.96(m,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
Figure BDA0003657310940000872
在室温下在氮气气氛下向3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-([[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基]氧基]甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.00g，1.0当量，3.501mmol)、2-(2-溴-4,6-二氟苯氧基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.50g，1.3当量，4.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.26g,0.1当量,0.351mmol)和Na2CO3(0.74g，1.3当量，7.01mmol)于1,4-二氧六环(40.0mL)中的搅拌溶液中加入H2O(4mL)。将所得混合物在80℃在氮气气氛下搅拌2h。用水(50mL)稀释混合物。将所得混合物用EtOAc(3×60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[([4-[2-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙氧基)-3,5-二氟苯基]环己-3-烯-1-基]氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苄酯(2.25g，92.4％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝667.3。
Figure BDA0003657310940000873
在室温下在氮气气氛下向2-[4-([1-[(苄氧基)羰基]-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-2-基]甲氧基)环己-1-烯-1-基]-4,6-二氟苯氧基二氟乙酸(1.60g，1.0当量，2.40mmol)于i-PrOH(300.0mL)中的搅拌溶液中加入Pd/C(0.54g，2.1当量，5.04mmol)。将所得混合物在室温下在氢气气氛下搅拌过夜。将混合物过滤并用i-PrOH(3×60mL)洗涤。然后将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体2-[4-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-2-基]甲氧基)环己-1-烯-1-基]-4,6-二氟苯氧基二氟乙酸(750.0mg，58.7％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝533.2；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ6.96-6.99(m,1H),6.87-6.90(m,1H),5.79(d,J＝10.5Hz,1H),4.08(s,1H),3.81-3.88(m,1H),3.74(d,J＝6.4Hz,1H),3.55-3.71(m,1H),3.03-3.07(m,1H),2.67-2.71(m,1H),2.36-2.42(m,2H),2.18-2.34(m,1H),1.94-2.10(m,2H),1.77-1.93(m,4H),1.48(d,J＝2.4Hz,9H)。
Figure BDA0003657310940000881
在室温下在氮气气氛下向2-[4-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-2-基]甲氧基)环己-1-烯-1-基]-4,6-二氟苯氧基二氟乙酸(680.0mg，1.0当量，1.28mmol)和CMPI(489.3mg，1.5当量，1.92mmol)于乙腈中的搅拌溶液中滴加二异丙基乙胺(330.1mg，2.0当量，2.55mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体((24R,52R,53S,E)-13,15,7,7-四氟-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-21-烯-53-基)氨基甲酸叔丁酯(208.0mg，31.7％)。LCMS(ESI):m/z,[M-tBu+H]+＝459。
Figure BDA0003657310940000882
在室温下在氮气气氛下向((24R,52R,53S,E)-13,15,7,7-四氟-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-21-烯-53-基)氨基甲酸叔丁酯(208.0mg，1.0当量，0.404mmol)于EtOH(200mL)中的溶液中加入Pd/C(430.2mg，10当量，4.043mmol)。将所得混合物在室温下在氢气气氛下搅拌过夜。过滤所得混合物，用EtOH(3×50mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体((21S,24S,52R,53S)-13,15,7,7-四氟-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯(105.0mg，50.3％)。LCMS(ESI):m/z[M-tBu+H]+＝461；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.00-7.05(m,1H),6.88(dt,J＝9.3,2.4Hz,1H),5.23-5.28(m,1H),4.07-4.12(m,1H),3.87-3.93(m,1H),3.82(s,1H),3.73(s,1H),3.38-3.52(m,2H),2.65-2.80(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.17-2.28(m,1H),1.93(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H),1.76-1.89(m,3H),1.60-1.74(m,3H),1.45-1.50(m,11H),1.29-1.44(m,4H)。
Figure BDA0003657310940000883
在室温下向((21S,24S,52R,53S)-13,15,7,7-四氟-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯(105.0mg，1.0当量，0.203mmol)于二氯甲烷(7.5mL)中的搅拌溶液中加入TFA(1.50mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体(21S,24S,52R,53S)-53-氨基-13,15,7,7-四氟-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-6-酮(82.0mg，96.9％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝417.2。
Figure BDA0003657310940000891
在室温下在氮气气氛下向(21S,24S,52R,53S)-53-氨基-13,15,7,7-四氟-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-6-酮(85.0mg，1.0当量，0.204mmol)和三乙胺(103.3mg，5.0当量，1.021mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的搅拌溶液中滴加MsCl(70.2mg，3.0当量，0.612mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌2.5h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱纯化，得到固体N-((21S,24S,52R,53S)-13,15,7,7-四氟-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(52.0mg，51.5％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝495.2；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.00-7.05(m,1H),6.85-6.90(m,1H),5.20-5.35(m,1H),4.07-4.12(m,1H),3.90-3.95(m,1H),3.75(s,1H),3.67-3.73(m,1H),3.60-3.62(m,1H),3.41-3.44(m,1H),3.04(s,3H),2.70-2.73(m,1H),2.46-2.52(m,1H),2.20-2.25(m,1H),1.90-2.01(m,2H),1.79-1.(m,2H),1.63-1.78(m,2H),1.46-1.59(m,2H),1.35-1.45(m,2H)。
实施例1.19
Figure BDA0003657310940000892
在0℃在氮气气氛下向N-((21S,24S,52R,53S)-13,15,7,7-四氟-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(12.0mg，1.0当量，0.024mmol)于THF(2.0mL)中的搅拌溶液中滴加BH3Me2S(18.4mg，10.0当量，0.24mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌3h。在0℃下通过添加MeOH(3mL)淬灭反应。将所得混合物在减压下浓缩。将粗制产物通过制备型HPLC纯化，得到固体N-((21S,24S,52R,53S)-13,15,7,7-四氟-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(2.8mg，24.0％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝481.2；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ6.79-6.97(m,2H),4.62(s,2H),3.69-3.85(m,4H),3.61(d,J＝5.0Hz,1H),3.15-3.19(m,3H),3.00(s,3H),2.95(s,1H),2.68-2.79(m,1H),2.52-2.62(m,1H),2.25-2.30(m,1H),2.14-2.18(m,1H),1.90-1.96(m,1H),1.61-1.83(m,4H),1.35-1.40(m,4H)。
实施例1.20
Figure BDA0003657310940000901
在室温下在氮气气氛下向N-((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(300.0mg，1.0当量，0.710mmol)于THF(2.5mL)和MeCN(2.5mL)中的搅拌混合物中逐份加入N-氯琥珀酰亚胺(104.3mg，1.1当量，0.781mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。将粗制产物通过使用以下条件的反相快速色谱纯化，得到固体N-((21S,24S,52R,53S)-15-氯-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(100.0mg，30.8％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝457.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.26-7.45(6H,m),7.16(1H,dd),6.90-6.98(2H,m),5.09(2H,s),4.13(1H,s),3.02-3.12(1H,m),1.82-1.93(4H,m),1.41-1.73(4H,m)。
实施例1.21
Figure BDA0003657310940000902
在室温下在氮气气氛下向N-((21S,24S,52R,53S)-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(100.0mg，1.0当量，0.237mmol)和四甲基二硅烷(63.0mg，2.0当量，0.474mmol)于二氯甲烷(1mL)中的搅拌混合物中逐份加入IrCl(CO)(PPh3)2(2.0mg，0.01当量，0.002mmol)。搅拌20分钟后，在-78℃下在氮气气氛下将MeMgBr(85.0mg，3.0当量，0.711mmol)加入混合物中。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌4h。将所得混合物在减压下浓缩。将粗制产物通过使用以下条件的反相快速色谱纯化，得到固体N-((21S,24R,52R,53S,6S)-6-甲基-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(28mg，28％)和N-((21S,24R,52R,53S,6R)-6-甲基-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(8.0mg，8.0％)。对于主要非对映异构体：LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝423.3；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.07-7.14(m,1H),7.05(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),6.94-7.00(m,1H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),6.75-6.81(m,1H),4.10(d,J＝9.0Hz,1H),3.62-3.67(m,3H),3.51(s,1H),3.37(d,J＝9.9Hz,1H),3.21-3.30(m,2H),2.93(s,3H),2.60-2.87(m,3H),2.57(s,1H),2.47(s,1H),1.96-2.09(m,1H),1.75-1.79(m,1H),1.60(s,2H),1.35-1.51(m,3H),1.26-1.35(m,2H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H),1.08(d,J＝6.9Hz,1H)。对于次要非对映异构体：LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝423.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.99-7.17(m,3H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.71-6.81(m,1H),3.81(dd,J＝9.9,3.6Hz,1H),3.58-3.73(m,3H),3.41(dd,J＝11.5,5.9Hz,1H),3.30(s,1H),3.00-3.13(m,1H),2.94(s,3H),2.66-2.91(m,3H),2.55-2.67(m,1H),2.41-2.50(m,1H),2.07-2.11(m,1H),1.66-1.79(m,2H),1.17-1.59(m,7H),1.05-1.09(m,4H)。
实施例1.22
Figure BDA0003657310940000911
在0℃在氮气下向N-[2-([[4-(2-羟苯基)环己基]氧基]甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(2.50g，1.0当量，6.27mmol)，乳酸乙酯(1.48g，2.0当量，12.5mmol)和PPh3(4.11g，2.5当量，15.7mmol)在室温下于THF(60mL)中的搅拌混合物中加入偶氮二甲酸二异丙酯(3.17g，2.5当量，15.7mmol)。将反应在35℃下搅拌2天。将粗制产物通过制备型HPLC和制备型TLC纯化，得到油状物(2R)-2-[2-[4-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-2-基]甲氧基)环己基]苯氧基]丙酸乙酯(1.20g，38.4％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝499.4。
Figure BDA0003657310940000912
在室温下向100mL三颈圆底烧瓶中加入AcOH(5.8mL)和MeOH(50mL)中的(2R)-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-2-基]甲氧基)环己基]苯氧基]丙酸乙酯(2.90g，1.0当量，5.82mmol)和PtO2(1.24g，0.8当量，85％，4.65mmol)。在氢气气氛下将反应在室温下搅拌16h。在减压下去除溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中。将混合物用饱和Na2CO3(水溶液)碱化。将所得混合物用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到顺式混合物(1.80g)和反式混合物(0.90g)。顺式：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.19(t,J＝9.6Hz,1H),7.05-7.13(m,1H),6.90(t,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),6.23(d,J＝8.8Hz,1H),4.91(q,J＝6.6Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.68(d,J＝8.7Hz,1H),3.52(s,1H),3.09-3.30(m,3H),2.71-3.02(m,3H),1.92(s,2H),1.57-1.79(m,4H),1.41-1.56(m,8H),1.37(s,10H),1.24(s,1H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)。反式：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.12-7.08(m,1H),6.91(t,J＝7.4Hz,1H),6.70-6.76(m,2H),4.91(q,J＝6.7Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,1H),3.44(d,J＝9.0Hz,1H),3.04-3.26(m,3H),2.85-3.00(m,2H),2.31-2.50(m,2H),1.85-2.04(m,2H),1.62-1.85(m,3H),1.44-1.58(m,7H),1.37(s,10H),1.24(s,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)。
Figure BDA0003657310940000913
向(2R)-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-2-基]甲氧基)环己基]苯氧基]丙酸乙酯(2.00g，1.0当量，3.96mmol)于MeOH(40mL)、THF(80mL)、H2O(40mL)中的溶液中加入LiOH(831.0mg，5.0当量，19.8mmol)。将反应在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到固体(2R)-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-2-基]甲氧基)环己基]苯氧基]丙酸(1.50g，79.4％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝477.5。
Figure BDA0003657310940000921
在室温下向(2R)-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-2-基]甲氧基)环己基]苯氧基]丙酸(200.0mg，1.0当量，0.420mmol)于DMF(20mL)和MeCN(180mL)中的溶液中加入HATU(241.0mg，1.5当量，0.634mmol)和DIPEA(110.0mg，1.0当量，0.848mmol)。在氮气下将反应在室温下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩并且未经进一步纯化直接用于下一步骤中。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝459.3。
Figure BDA0003657310940000922
在室温下向((21S,24S,52R,53S,7R)-7-甲基-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，1.0当量，2.18mmol)在室温下于二氯甲烷(60mL)中的溶液中加入TFA(20.0mL，123.0当量，269.3mmol)并且将反应在室温下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得混合物用CH2Cl2(100mL)稀释。将混合物用饱和Na2CO3(水溶液)碱化。将所得混合物用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将粗制产物通过制备型HPLC纯化，得到固体(21S,24S,52R,53S,7R)-53-氨基-7-甲基-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-6-酮(150.0mg，19.2％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝359.2。
Figure BDA0003657310940000923
在0℃下向(21S,24S,52R,53S,7R)-53-氨基-7-甲基-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-6-酮(200.0mg，1.0当量，0.558mmol)和二异丙基乙胺(361.0mg，5.0当量，2.79mmol)在室温下于二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(192mg，3.0当量，1.674mmol)。将反应在室温下搅拌1.5h。然后通过添加50mL水淬灭反应。将所得溶液用二氯甲烷(3×200mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗制产物通过制备型HPLC纯化，得到固体N-((21S,24S,52R,53S,7R)-7-甲基-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(140.0mg，57.5％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝437.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(d,J＝6.8Hz,1H),7.00-7.19(m,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(t,J＝7.3Hz,1H),5.42-5.47(m,1H),5.0-5.18(m,1H),3.70-3.83(m,1H),3.62-3.66(m,2H),3.42(d,J＝3.8Hz,1H),3.15-3.19(m,1H),2.96(s,3H),2.54-2.59(m,1H),2.35-2.49(m,1H),2.20-2.25(m,1H),2.05-2.09(m,1H),1.11-1.86(m,13H)。
实施例1.23
Figure BDA0003657310940000931
在室温下在氮气气氛下向N-[2-([[(1s,4s)-4-(2-羟苯基)环己基]氧基]甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，1.0当量，5.02mmol)和K2CO3(3.50g，5.0当量，25.1mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌混合物中逐份加入溴异丁酸乙酯(1.47g，1.5当量，7.53mmol)。将所得混合物在80℃在氮气气氛下搅拌过夜。将所得混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到油状物2-甲基-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-2-基]甲氧基)环己基]苯氧基]丙酸乙酯(1.20g，46.6％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝513.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.10-8.28(m,2H),7.32(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),7.12-7.21(m,1H),7.07(dd,J＝8.5,6.8Hz,1H),6.91(d,J＝7.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.2Hz,1H),4.76(s,2H),3.76(s,1H),3.18(d,J＝3.3Hz,2H),2.90-2.96(m,1H),1.95-2.04(m,2H),1.63-1.79(m,2H),1.46-1.63(m,10H),1.41(s,9H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H)。
Figure BDA0003657310940000932
在室温下在氮气气氛下向2-甲基-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-2-基]甲氧基)环己基]苯氧基]丙酸乙酯(1.23g，1.0当量，2.40mmol)和AcOH(2.46mL)于i-PrOH(22.0mL)中的搅拌混合物中逐份加入PtO2(0.44g，1.0当量，1.919mmol)。将所得混合物在室温下在氢气气氛下搅拌过夜。将所得混合物过滤，用MeOH(3×30mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到固体2-甲基-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-2-基]甲氧基)环己基]苯氧基]丙酸乙酯(550.0mg，44.2％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝519.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.21(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.06(t,J＝1.7Hz,1H),6.91(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.58(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),6.26(d,J＝8.9Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.69(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),3.52(s,1H),3.23-3.43(m,2H),3.07-3.24(m,2H),2.84-2.90(m,2H),2.67-2.83(m,1H),1.93(t,J＝10.7Hz,2H),1.57-1.77(m,3H),1.39-1.57(m,12H),1.32-1.37(m,10H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)。
Figure BDA0003657310940000933
在室温下在氮气气氛下向2-甲基-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-2-基]甲氧基)环己基]苯氧基]丙酸乙酯(660.0mg，1.0当量，1.27mmol)于MeOH(10mL)、THF(20mL)和H2O(10mL)中的搅拌混合物中逐份加入LiOH(267.0mg，5.0当量，6.36mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩以去除MeOH和THF。通过反相快速色谱纯化残余物/粗制产物，得到固体2-甲基-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-2-基]甲氧基)环己基]苯氧基]丙酸锂(300.0mg，47.5％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝491.4。
Figure BDA0003657310940000941
在室温下在氮气气氛下向2-甲基-2-[2-[(1s,4s)-4-([3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-2-基]甲氧基)环己基]苯氧基]丙酸锂(50.0mg，1.0当量，0.101mmol)和CMPI(39.0mg，1.5当量，0.151mmol)于乙腈(750mL)中的搅拌混合物中逐份加入二异丙基乙胺(26.0mg，2.0当量，0.201mmol)。将所得混合物在50℃在氮气气氛下搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱纯化，得到固体((21S,24S,52R,53S)-7,7-二甲基-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯(440.0mg，68.0％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝473.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.04-7.14(m,3H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),6.87(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),5.03-5.23(m,1H),4.21-4.27(m,1H),3.70-3.75(m,1H),3.57-3.63(m,2H),3.11-3.31(m,2H),2.53-2.69(m,1H),1.99-2.19(m,2H),1.87(s,3H),1.61(s,6H),1.36-1.44(m,10H),1.33(s,3H),1.11-1.29(m,3H)。
Figure BDA0003657310940000942
在室温下在氮气气氛下向((21S,24S,52R,53S)-7,7-二甲基-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-53-基)氨基甲酸叔丁酯(430.0mg，1.0当量，0.91mmol)于二氯甲烷(25mL)中的搅拌溶液中逐份加入TFA(8.4mL)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩，得到固体粗制产物(21S,24S,52R,53S)-53-氨基-7,7-二甲基-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-6-酮(230.0mg，67.9％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝373.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.02-7.18(m,3H),6.80-6.90(m,1H),4.95-5.05(m,1H),4.14-4.24(m,1H),3.74(dd,J＝11.3,8.9Hz,1H),3.61(s,1H),3.45(dd,J＝8.9,3.8Hz,1H),3.23(t,J＝12.7Hz,1H),2.93-2.83(m,1H),2.72-2.53(m,1H),2.49(s,2H),2.05-2.20(m,2H),1.86(s,3H),1.57-1.74(m,2H),1.35(d,J＝10.5Hz,7H),1.11-1.30(m,4H)。
Figure BDA0003657310940000951
在0℃在氮气气氛下向(21S,24S,52R,53S)-53-氨基-7,7-二甲基-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)-环己烷杂环八蕃-6-酮(220.0mg，1.0当量，0.591mmol)和二异丙基乙胺(382.0mg，5.0当量，2.95mmol)于二氯甲烷(35mL)中的搅拌混合物中滴加MsCl(203.0mg，3.0当量，1.77mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌1h。在室温下用水淬灭反应。将所得混合物在减压下浓缩。将粗制产物通过手性HPLC纯化，得到固体N-((21S,24S,52R,53S)-7,7-二甲基-6-氧代-3,8-二氧杂-5(2,1)-哌啶杂-1(1,2)-苯杂-2(1,4)环己烷杂环八蕃-53-基)甲磺酰胺(72.0mg，27.0％)。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝451.3；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22(d,J＝6.9Hz,1H),7.09(d,J＝1.5Hz,3H),6.88(dd,J＝6.2,2.2Hz,1H),5.13(t,J＝4.7Hz,1H),4.21-4.27(m,1H),3.67-3.76(m,1H),3.65(s,1H),3.35-3.53(m,2H),3.15-3.33(m,1H),2.95(s,3H),2.52-2.65(m,1H),2.37-2.50(m,1H),1.97-2.22(m,2H),1.87(s,3H),1.68-1.82(m,2H),1.41-1.69(m,3H),1.34(s,4H),1.19-1.30(m,2H),1.12-1.20(m,1H)。
实施例2：人OX2RIP1测定
在T225烧瓶中用1μg/mL强力霉素将稳定地过表达人促食欲素-2受体(OX2R)的T-Rex CHO细胞诱导过夜。诱导后24h，用accutase消解细胞并以30,000个细胞/孔平铺于384孔代用平板中。在37℃下用不同的测试化合物在1X刺激缓冲液(pH 7.4)中处理细胞1h，该刺激缓冲液含有10mM Hepes、1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、4.2mM KCl、146mM NaCl、5.5mM葡萄糖和50mM LiCl。孵育后，通过添加检测混合物来终止反应，该检测混合物由在裂解缓冲液中稀释的IP1-d2与抗IP1-穴状化合物、以及1X刺激缓冲液组成。使板在室温下孵育1小时，然后在
Figure BDA0003657310940000953
多模式酶标仪中读数，从而测量磷酸肌醇水平。
Cisbio IP1是基于细胞的功能测定，其定量肌醇单磷酸(IP)的积累，肌醇单磷酸是作为通过磷脂酶C-Gq信号传导途径激活促食欲素2受体的结果而释放的代谢物。这是一种竞争性免疫测定，其中细胞在受体激活时产生的IP1与偶联至d2荧光团(接纳体)的IP1类似物竞争结合至用Eu穴状化合物(供体)标记的抗IP1单克隆抗体。所测量的基于HTRF-FRET的信号与产生的IP1浓度成反比。
表2中报告的EC50值是根据上述人OX2R IP1测定获得的。数据是平均EC50值±均值标准误差。化合物(2R,3S)-3-((甲基磺酰基)氨基)-2-(((顺式-4-苯基环己基)氧基)甲基)-哌啶-1-甲酸甲酯是参考化合物，其是在PCT公布号WO2017/135306的实施例5中公开的。
表2
Figure BDA0003657310940000952
Figure BDA0003657310940000961
Figure BDA0003657310940000971
Figure BDA0003657310940000981
Figure BDA0003657310940000991
Figure BDA0003657310940001001
Figure BDA0003657310940001011
Figure BDA0003657310940001021
Figure BDA0003657310940001031
***EC50<100nM
**EC50100-1,000nM
*EC50>1,000nM
^外消旋混合物
实施例3：MDCK-MDR1渗透率测定
使用接种于Solvo PreadyPortTMMDCK 96孔板中的MDCK-MDR1细胞来评价测试化合物在MDCK-MDR1细胞中的双向渗透率(顶端至基底方向和基底至顶端方向)。在从ReadyCell(巴塞罗那，西班牙)收到板后，便按照PreadyPortTM用户手册处理板。
对于顶端至基底侧(A→B)的渗透率，将在HBSS(汉克平衡盐溶液)测定缓冲液中与LY(荧光黄)(100μM)共同给药的80μL测试化合物(3μM)加入供体侧(A)，同时将250μLHBSS缓冲液加入受体侧(B)。对于基底侧至顶端(B→A)的渗透率，将255μL HBSS测定缓冲液中的测试化合物(3μM)加入供体侧(B)，同时将75μL含有LY(100μM)的HBSS缓冲液加入受体侧(A)。
将板置于设定在37℃的培养箱中，预热10分钟后，从供体室取出5μL等分试样并作为给药溶液放置一边。将MDCK-MDR1孵育板放回培养箱中，在37℃下孵育2小时。孵育2小时后，分别从受体侧和供体侧取出25μL和5μL等分试样。用20μL HBSS缓冲液对取自供体侧(在孵育2小时之前和之后)的5μL等分试样进行稀释。将所有样品与150μL含乙腈的内标(IS)和200μL水混合，并通过LC-MS/MS进行分析。
使用下式计算表观渗透率(Papp)：
Papp＝dQ/dt×1/A×C0
其中：
dQ/dt：孵育时间内易位物质的量(nmol/s)
A：插入面积(对于PreadyPortTMMDR1-96为0.14cm2)
C0：施加于顶端(A→B)或基底(B→A)隔室中的产品的初始浓度(nmol/mL)
通过将Papp(基底侧至顶端方向)除以Papp(顶端至基底侧方向)来测量外排率(ER)。它是参与活动过程的通用量度。ER>2视为主动运输阳性。
使用以下等式测量回收百分比：
Figure BDA0003657310940001041
其中：
VR：受体室的体积(mL)
VD：供体室的体积(mL)
CN：在孵育10分钟后收集的给药溶液的浓度(μM)
CR final：孵育结束时的受体浓度(μM)
CD final：孵育结束时的供体浓度(μM)
表3中报告的数据是根据上述MDCK-MDR1渗透率测定获得的。
表3
Figure BDA0003657310940001042
Figure BDA0003657310940001051
Figure BDA0003657310940001061
Figure BDA0003657310940001071
Figure BDA0003657310940001081
Figure BDA0003657310940001091
Figure BDA0003657310940001101
Figure BDA0003657310940001111
实施例4：肝细胞稳定性测定
使用来自雄性SD大鼠和50个混合性别的人的集合体(BioIVT，巴尔的摩，马里兰州)的冻存肝细胞来评估体外代谢稳定性。通过以下方式来制备孵育混合物：在48孔板中将250μL含有2×106个细胞/mL肝细胞的预先温热的KHB(Krebs-Henseleit缓冲液)与250μL含有2μM测试化合物的预先温热的KHB缓冲液混合，得到1μM测试化合物(0.1％DMSO)和1×106个细胞/mL肝细胞的终浓度。将反应混合物在37℃下孵育。在时间点(0分钟、15分钟、30分钟、60分钟、120分钟和240分钟)取50μL培养混合物的等分试样，并且转移到含有300μL冰冷乙腈(含有30ng/mL的拉贝洛尔和10ng/mL的纳屈酮-d3作为内标)的96孔板中，并立即置于冰中以终止反应。将样品离心，并将上清液转移到96孔板中，用于具有串联质谱的液相色谱(LC-MS/MS)分析以监测测试化合物的消耗。
通过假定0分钟时间点峰面积比(分析物/IS)为100％并将剩余时间点峰面积比除以0分钟时间点峰面积比，将数据计算为剩余百分比。将数据拟合为一阶衰减模型以确定半衰期。从log(ln)峰面积对时间的曲线图，确定了线的斜率。随后，使用以下等式计算半衰期(T1/2)和内在清除率(CLint)：
消除速率常数(k)＝(-斜率)
半衰期(T1/2)min＝0.693/k
内在清除率(CLint)(mL/min/百万细胞)＝(V×0.693)/T1/2
V＝孵育体积mL/细胞数
使用以下所示的公式以mL/min/kg为单位将体外T1/2转化为体外内在清除率(CLint,hep)：
Figure BDA0003657310940001121
使用以下等式将体外内在清除率(CLint,hep)缩放为体内肝清除率(CL,hep)，该等式改编自充分搅拌的模型。
Figure BDA0003657310940001122
其中Q是肝血流量且fu是未结合的分数(在这种情况下假定为统一)。计算中使用的所有参数如下所示(表4)。
表4：体外到体内缩放中使用的生理参数
Figure BDA0003657310940001123
Davies B.和Morris T.(1993)实验动物和人类的生理参数。药理学研究10(7):1093-1095。
通过将化合物的肝清除率除以肝血流量来计算提取率(ER)。表5中报告的数据是根据上述人肝细胞稳定性测定获得的。
表5
Figure BDA0003657310940001131
Figure BDA0003657310940001141
Figure BDA0003657310940001151
Figure BDA0003657310940001161
Figure BDA0003657310940001171
Figure BDA0003657310940001181
Figure BDA0003657310940001191
Figure BDA0003657310940001201
实施例5：在SD大鼠中的觉醒促进的评估
使用脑电图描记术(EEG)和肌电图描记术(EMG)在成年雄性SD大鼠(350-600g)中评估觉醒促进。所有大鼠(查尔斯河实验室，罗利，北卡罗来纳州，美国)均在异氟醚麻醉下腹膜内植入遥测装置(F50-EEE，数据科学国际公司，明尼苏达州，美国)。对于EEG，不锈钢螺钉是植入在额叶皮质和顶叶皮质上方，而参考螺钉是放置在小脑上方。此外，在颈部肌肉中放置了一个电极用于EMG。大鼠在手术后给予卡洛芬并经历7至10天的恢复期。使大鼠习惯于实验室达7天并维持12小时明暗循环。
使用DSI遥测系统和Ponemah软件(数据科学国际公司，明尼苏达州，美国)记录EEG和EMG数据。在10秒的epoc中，手动和使用监督机器学习软件平台Somnivore对睡眠-觉醒阶段进行评分。对记录进行目视检查，必要时进行后处理。
将所有测试化合物溶解于5％DMSO中并悬浮于含有0.5％甲基纤维素和0.5％吐温的95％盐水中。在交叉设计中，大鼠在授时因子时间5点(ZT5)的非活动光照阶段以3.33ml/kg体重的剂量体积给药。除非另有说明，否则所有化合物均为经口给药。每只大鼠的记录在给药后立即开始并在给药后持续6小时。
两个关键终点包括觉醒时间和皮质激活时间。觉醒时间来源于睡眠-觉醒阶段分析。皮质激活时间基于额叶γ振荡活动(30-100Hz)(觉醒的一个关键特征)相对于治疗前基线升高的持续时间。计算了相对于载体处理的平均皮质激活时间，持续6小时给药后时间段。结果如下表6所示。
表6
Figure BDA0003657310940001211
PO(口服的)；SC(皮下)；mpk(毫克/千克)；
尽管已参考其优选实施方式特别地显示并描述了本发明，但本领域技术人员应理解，在不脱离由所附权利要求涵盖的本发明范围的情况下，可以在其中进行形式和细节上的各种变化。

Claims (67)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003657310930000011
其中：
环A选自由苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基组成的组；
n为1、2或3；
T为CR1R2或O；
W为CR4R5或O；
U为CR6R7；X为CR8R9；
V为CR3或N；
Y为NR10、O或不存在；
Z为(CR12R13)m；
R为卤素或氘；并且
p为0、1、2、3或4；
且进一步地，其中：
m为1、2、3或4；
R1、R2、R4和R5各自独立地选自由H、卤素和氘组成的组；
或者，可选地，R2和R5与它们所连接的碳原子一起形成单键；
R3选自由H、氘、卤素、羟基和氰基组成的组；
或者，可选地，R3和R1与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；
或者，可选地，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；
R6、R7、R8、R9和R11各自独立地选自由H、卤素和氘组成的组；
R10选自由H、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基组成的组；以及
每个R12和R13独立地选自由H、卤素、氘、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基组成的组。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，n为1。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，n为2。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，环A为苯基。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，环A为吡啶基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，Y为O。
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，Y不存在。
8.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，环A为苯基且Y为O。
9.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，环A为吡啶基且Y为O。
10.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，环A为苯基且Y不存在。
11.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，环A为吡啶基且Y不存在。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，T为CR1R2。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，T为O。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，W为CR4R5。
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，W为O。
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，V为CR3。
17.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，T为CR1R2，W为CR4R5，且V为CR3。
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，m为1或2。
19.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中，m为3或4。
20.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，且V为CR3。
21.如权利要求20所述的化合物，其中，Y不存在。
22.如权利要求20所述的化合物，其中，Y为O。
23.如权利要求20-22中任一项所述的化合物，其中，m为1或2。
24.如权利要求20-22中任一项所述的化合物，其中，m为3或4。
25.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，环A为吡啶基，T为CR1R2，W为CR4R5，且V为CR3。
26.如权利要求25所述的化合物，其中，Y不存在。
27.如权利要求25所述的化合物，其中，Y为O。
28.如权利要求25-27中任一项所述的化合物，其中，m为1或2。
29.如权利要求25-27中任一项所述的化合物，其中，m为3或4。
30.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物或其药学上可接受的盐选自由以下所示化合物组成的组：
Figure FDA0003657310930000031
Figure FDA0003657310930000041
Figure FDA0003657310930000051
Figure FDA0003657310930000061
Figure FDA0003657310930000071
Figure FDA0003657310930000072
以及
Figure FDA0003657310930000073
31.式II的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003657310930000074
其中：
环A选自由苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基组成的组；
n为1、2或3；
T为CR1R2或O；
W为CR4R5或O；
U为CR6R7；
X为CR8R9；
V为CR3或N；
Y为NR10、O或不存在；
Z为(CR12R13)m；
R为卤素或氘；并且
p为0、1、2、3或4；
且进一步地，其中：
当Y不存在时，m为2、3、4或5；或者
当Y为NR10或O时，m为1、2、3或4；
R1、R2、R4和R5各自独立地选自由H、卤素和氘组成的组；
或者，可选地，R2和R5与它们所连接的碳原子一起形成单键；
R3选自由H、氘、卤素、羟基和氰基组成的组；
或者，可选地，R3和R1与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；
或者，可选地，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；
R6、R7、R8、R9和R11各自独立地选自由H、卤素和氘组成的组；
R10选自由H、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基组成的组；并且
每个R12和R13独立地选自由H、卤素、氘、未被取代的C1-C3烷基和被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基组成的组。
32.如权利要求31所述的化合物，其中，n为1。
33.如权利要求31所述的化合物，其中，n为2。
34.如权利要求31-33中任一项所述的化合物，其中，环A为苯基。
35.如权利要求31-33中任一项所述的化合物，其中，环A为吡啶基。
36.如权利要求31-35中任一项所述的化合物，其中，Y为O。
37.如权利要求31-35中任一项所述的化合物，其中，Y不存在。
38.如权利要求31-33中任一项所述的化合物，其中，环A为苯基且Y为O。
39.如权利要求31-33中任一项所述的化合物，其中，环A为吡啶基且Y为O。
40.如权利要求31-33中任一项所述的化合物，其中，环A为苯基且Y不存在。
41.如权利要求31-33中任一项所述的化合物，其中，环A为吡啶基且Y不存在。
42.如权利要求31-41中任一项所述的化合物，其中，T为CR1R2。
43.如权利要求31-41中任一项所述的化合物，其中，T为O。
44.如权利要求31-43中任一项所述的化合物，其中，W为CR4R5。
45.如权利要求31-43中任一项所述的化合物，其中，W为O。
46.如权利要求31-45中任一项所述的化合物，其中，V为CR3。
47.如权利要求31-41中任一项所述的化合物，其中，T为CR1R2，W为CR4R5，且V为CR3。
48.如权利要求31-47中任一项所述的化合物，其中，m为1或2。
49.如权利要求31-47中任一项所述的化合物，其中，m为3或4。
50.如权利要求31-33中任一项所述的化合物，其中，环A为苯基，T为CR1R2，W为CR4R5，且V为CR3。
51.如权利要求50所述的化合物，其中，Y不存在。
52.如权利要求50所述的化合物，其中，Y为O。
53.如权利要求50-52中任一项所述的化合物，其中，m为1或2。
54.如权利要求50-52中任一项所述的化合物，其中，m为3或4。
55.如权利要求31-33中任一项所述的化合物，其中，环A为吡啶基，T为CR1R2，W为CR4R5，且V为CR3。
56.如权利要求55所述的化合物，其中，Y不存在。
57.如权利要求55所述的化合物，其中，Y为O。
58.如权利要求55-57中任一项所述的化合物，其中，m为1或2。
59.如权利要求55-57中任一项所述的化合物，其中，m为3或4。
60.如权利要求31所述的化合物，其中，所述化合物或其药学上可接受的盐选自由以下所示化合物组成的组：
Figure FDA0003657310930000091
Figure FDA0003657310930000101
Figure FDA0003657310930000111
Figure FDA0003657310930000112
以及
Figure FDA0003657310930000113
61.药物组合物，其包括如权利要求1-60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
62.治疗有需要的受试者的嗜睡症的方法，其包括向所述受试者施用如权利要求1-60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求61所述的组合物。
63.治疗有需要的受试者的猝倒症的方法，其包括向所述受试者施用如权利要求1-60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求61所述的组合物。
64.如权利要求1-60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求61所述的组合物在制备用于嗜睡症的药物中的用途。
65.如权利要求1-60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求61所述的组合物在制备用于猝倒症的药物中的用途。
66.如权利要求1-60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求61所述的组合物在治疗有需要的受试者的嗜睡症的方法中的用途。
67.如权利要求1-60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求61所述的组合物在治疗有需要的受试者的猝倒症的方法中的用途。
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