CN112135612A - 氨基酸化合物和使用方法 - Google Patents

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CN112135612A CN201980030750.4A CN201980030750A CN112135612A CN 112135612 A CN112135612 A CN 112135612A CN 201980030750 A CN201980030750 A CN 201980030750A CN 112135612 A CN112135612 A CN 112135612A
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T·霍姆
姜岚
K·莱夫特里斯
李慧
D·J·小摩根斯
M·穆诺茨
M·莱利
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Abstract

本发明涉及式(A)化合物和式(I)化合物：或其盐，其中R1、R2、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、q和p如本文中所述。式(A)化合物、式(I)化合物以及其药物组合物是αvβ6整联蛋白抑制剂，其可用于治疗纤维化，如特发性肺纤维化(IPF)和非特异性间质性肺炎(NSIP)。

Description

氨基酸化合物和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年3月7日提交的美国临时专利申请第62/639,988号以及于2018年6月27日提交的美国临时专利申请第62/690,933号的优先权。这些申请的公开内容在此通过引用整体并入本文。
背景技术
纤维化是许多疾病的病理特征，其是由于人体修复受损组织的天然能力发生功能异常而引起的。如果不及时治疗，纤维化会导致重要器官的瘢痕形成，从而造成不可挽回的损害并最终导致器官衰竭。
患有非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的患者可能从单纯脂肪变性发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，然后发生纤维化。尽管肝纤维化在其初始阶段是可逆的，但进行性肝纤维化可导致肝硬化。
以肾小球硬化和肾小管间质纤维化为特征的肾脏纤维化是多种慢性肾脏病(CKD)的最终共同表现。不管最初的病因如何，进行性CKD常常会导致广泛的组织瘢痕形成，从而导致肾实质的破坏和终末期肾功能衰竭，这是一种破坏性病症，需要进行透析或肾脏置换。
硬皮病涵盖一系列复杂和可变的病症，其主要特征在于纤维化、血管病变和自身免疫。疾病的硬皮病谱具有纤维化的共同特征，从而导致皮肤硬化或增厚。对于某些患者，这种硬化仅发生在受限的区域，而对于其它患者，所述硬化可能扩散到其它主要器官。
在心肌梗塞之后，心脏结构重塑与炎症反应相关，从而导致在梗塞部位形成瘢痕。这种瘢痕形成是纤维化组织沉积的结果，所述沉积可能导致心脏功能降低和心脏内电活动中断。
克罗恩氏病(Crohn's Disease)是病因不明的慢性疾病，甚至在药物或外科手术治疗中也有发展的趋势。肠纤维化是克罗恩氏病最常见的并发症之一，从而导致小肠和结肠的狭窄形成。
特发性肺纤维化(IPF)是一种病因不明的慢性、进行性纤维化疾病，其发生在成年人中，并局限于肺部。在IPF中，肺组织变厚、变硬和结疤。随着肺纤维化的发展，肺部将氧气转移到血液中变得更加困难，并且器官无法获得正常运作所需的氧气。IPF目前在美国影响约200,000人，每年导致40,000人死亡。被诊断为IPF的患者会经历进行性呼吸困难，并最终完全呼吸衰竭。
原发性胆汁性胆管炎(PBC)，也被称为原发性胆汁性肝硬化，是引起肝脏损害和肝纤维化的慢性肝脏疾病。原发性胆汁性胆管炎是由缓慢、逐渐破坏肝脏小胆管而引起的，所述破坏导致胆汁和其它毒素积聚在肝脏中，这种情况被称为胆汁淤积。随着时间的流逝，这会导致肝脏和胆道中的瘢痕形成和纤维化。
非特异性间质性肺炎(NSIP)是一种罕见的疾病，其影响包围并分离肺的微小气囊的组织。这些气囊被称为肺泡，是肺和血液之间发生氧气和二氧化碳交换的场所。间质性肺炎是一种肺泡网状壁发炎的疾病。胸膜(保护和缓冲肺和肺单个叶的薄覆盖物)也可能发炎。NSIP有两种主要形式-细胞性和纤维化。细胞性形式主要由间质细胞的炎症定义。纤维化形式由肺组织的增厚和瘢痕形成定义。这种瘢痕形成被称为纤维化，并且是不可逆的。当肺组织增厚或结疤时，它的功能不那么有效。呼吸效率降低，血液中的氧气含量降低。(Kim等人,《美国胸科学会会刊(Proc.Am.Thorac.Soc.)》(2006)3:285-292；Lynch,D.,《影像诊断学(Radiology)》(2001)221:583-584；Kinder等人,《美国呼吸与重症护理医学(Am.J.Respir.Crit.Care Med.)》(2007)176:691-697)
由于目前市场上没有可证明对长期患者生存或症状学有影响的选项，因此可用的治疗方案很少。仍然需要治疗纤维化疾病。
αvβ6整联蛋白在上皮细胞中表达，并与转化生长因子-β1(TGFβ1)的潜在相关肽结合并介导TGFβ1活化。在肺和胆管细胞受伤后，其表达水平显著增加，并且在组织纤维化中起着至关重要的体内作用。水平升高也与IPF患者和NSIP患者的死亡率增加相关。
原发性硬化性胆管炎(PSC)涉及胆管发炎，以及阻塞胆管的纤维化。所引起的胆汁流向肠道的障碍会导致肝硬化和随后的并发症，如肝衰竭和肝癌。PSC患者肝脏和胆管中的αvβ6表达升高。
本公开提供了可用于治疗纤维化的αvβ6整联蛋白抑制剂。
发明内容
公开了作为αvβ6整联蛋白抑制剂的氨基酸化合物、含有这些化合物的组合物以及用于治疗如纤维化疾病等由αvβ6整联蛋白介导的疾病的方法。
在一方面，提供了一种如本文详述的具有式(A)或其任何变形的化合物或其盐(例如，其药学上可接受的盐)。
进一步提供了一种药物组合物，其包括具有式(A)或本文详述的其任何变形的化合物或其盐(例如，其药学上可接受的盐)以及药学上可接受的载剂或赋形剂。
在另一方面，提供了一种在有需要的个体(如人)中治疗纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(A)或本文详述的其任何变形的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述纤维化疾病是肺纤维化(如IPF)、肝纤维化、皮肤纤维化、硬皮病、心脏纤维化、肾纤维化、胃肠道纤维化、原发性硬化性胆管炎或胆汁性纤维化(如PBC)。
在另一方面，提供了一种在具有患纤维化疾病风险的个体(如人)中延迟纤维化疾病的发作和/或发展的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(A)或本文详述的其任何变形的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述纤维化疾病是肺纤维化(如IPF)、肝纤维化、皮肤纤维化、硬皮病、心脏纤维化、肾纤维化、胃肠道纤维化、原发性硬化性胆管炎或PBC。在一些实施例中，所述具有患纤维化疾病风险的个体患有或疑似患有NAFLD、NASH、CKD、硬皮病、克罗恩氏病、NSIP、PSC、PBC，或者是曾患有或疑似曾经患有心肌梗塞的个体。
还提供了一种用于治疗纤维化疾病的具有式(A)或本文详述的其任何变形的化合物或其药物组合物。
还提供了一种具有式(A)或本文详述的其任何变形的化合物、或其药学上可接受的盐或包括前述任一项的药物组合物在制备用于治疗纤维化疾病的药物中的用途。
进一步提供了一种试剂盒，其包括具有式(A)或本文详述的其任何变形的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述试剂盒包括根据本文所述方法(如在个体中治疗纤维化疾病的方法)使用的说明书。
在另一方面，提供了一种制备具有式(A)或其任何变形的化合物或其药学上可接受的盐的方法。还提供了可用于合成式(A)化合物或其任何变形的化合物中间体。
在一方面，提供了一种如本文详述的具有式(I)或其任何变形的化合物或其盐(例如，其药学上可接受的盐)。
进一步提供了一种药物组合物，其包括具有式(I)或本文详述的其任何变形的化合物或其盐(例如，其药学上可接受的盐)以及药学上可接受的载剂或赋形剂。
在另一方面，提供了一种在有需要的个体(如人)中治疗纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)或本文详述的其任何变形的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述纤维化疾病是肺纤维化(如IPF)、肝纤维化、皮肤纤维化、硬皮病、心脏纤维化、肾纤维化、胃肠道纤维化、原发性硬化性胆管炎或胆汁性纤维化(如PBC)。
在另一方面，提供了一种在具有患纤维化疾病风险的个体(如人)中延迟纤维化疾病的发作和/或发展的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)或本文详述的其任何变形的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述纤维化疾病是肺纤维化(如IPF)、肝纤维化、皮肤纤维化、硬皮病、心脏纤维化、肾纤维化、胃肠道纤维化、原发性硬化性胆管炎或PBC。在一些实施例中，所述具有患纤维化疾病风险的个体患有或疑似患有NAFLD、NASH、CKD、硬皮病、克罗恩氏病、NSIP、PSC、PBC，或者是曾患有或疑似曾经患有心肌梗塞的个体。
还提供了一种用于治疗纤维化疾病的具有式(I)或本文详述的其任何变形的化合物或其药物组合物。
还提供了一种具有式(I)或本文详述的其任何变形的化合物、或其药学上可接受的盐或包括前述任一项的药物组合物在制备用于治疗纤维化疾病的药物中的用途。
进一步提供了一种试剂盒，其包括具有式(I)或本文详述的其任何变形的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述试剂盒包括根据本文所述方法(如在个体中治疗纤维化疾病的方法)使用的说明书。
在另一方面，提供了一种制备具有式(I)或其任何变形的化合物或其药学上可接受的盐的方法。还提供了可用于合成式(I)化合物或其任何变形的化合物中间体。
附图说明
图1示出了本文所公开的化合物1-780。
图2示出了表B-3，其具有本文所公开的各种化合物的生物学数据。
具体实施方式
本公开尤其提供了具有式(A)及其变形的化合物或其盐、包括式(A)化合物或其盐的药物组合物以及使用这些化合物和组合物治疗纤维化疾病的方法。
本公开尤其提供了具有式(I)及其变形的化合物或其盐、包括式(I)化合物或其盐的药物组合物以及使用这些化合物和组合物治疗纤维化疾病的方法。
定义
对于本文中使用，除非另外明确指出，否则术语“一个/种(a/an)”等的使用是指一个或多个。
本文提及“约”值或参数包含(并且描述)指向所述值或参数本身的实施例。例如，提及“大约X”的描述包括对“X”的描述。
如本文所使用的，除非另有说明，否则“烷基”是指并且包含具有指定碳原子数(即，C1-C10表示一个到十个碳原子)的饱和直链(即，无支链)或支链单价烃链或其组合。特定的烷基是具有1到20个碳原子的烷基(“C1-C20烷基”)、具有1个到10个碳原子的烷基(“C1-C10烷基”)、具有6到10个碳原子的烷基(“C6-C10烷基”)、具有1到6个碳原子的烷基(“C1-C6烷基”)、具有2到6个碳原子的烷基(“C2-C6烷基”)或具有1到4个碳原子的烷基(“C1-C4烷基”)。烷基的实例包含但不限于如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等基团。
如本文所使用的，“亚烷基”是指与烷基相同的残基，但是具有双价。特定的亚烷基是具有1到20个碳原子的亚烷基(“C1-C20亚烷基”)、具有1个到10个碳原子的亚烷基(“C1-C10亚烷基”)、具有6到10个碳原子的亚烷基(“C6-C10亚烷基”)、具有1到6个碳原子的亚烷基(“C1-C6亚烷基”)、具有1到5个碳原子的亚烷基(“C1-C5亚烷基”)、具有1到4个碳原子的亚烷基(“C1-C4亚烷基”)或具有1到3个碳原子的亚烷基(“C1-C3亚烷基”)。亚烷基的实例包含但不限于如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、异亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、亚丁基(-CH2(CH2)2CH2-)、异亚丁基(-CH2CH(CH3)CH2-)、亚戊基(-CH2(CH2)3CH2-)、亚己基(-CH2(CH2)4CH2-)、亚庚基(-CH2(CH2)5CH2-)、亚辛基(-CH2(CH2)6CH2-)等基团。
如本文所使用的，除非另有说明，否则“烯基”是指并且包含具有至少一个烯属不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C的部分)并且具有指定碳原子数(即，C2-C10表示两个到十个碳原子)的不饱和直链(即，无支链)或支链单价烃链或其组合。烯基可以具有“顺式”或“反式”构型，或者可替代地，具有“E”或“Z”构型。特定的烯基是具有2到20个碳原子的烯基(“C2-C20烯基”)、具有6到10个碳原子的烯基(“C6-C10烯基”)、具有2到8个碳原子的烯基(“C2-C8烯基”)、具有2到6个碳原子的烯基(“C2-C6烯基”)或具有2到4个碳原子的烯基(“C2-C4烯基”)。烯基的实例包含但不限于如乙烯基(或乙烯基)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基等基团。
如本文所使用的，“亚烯基”是指与烯基相同的残基，但是具有双价。特定的亚烯基是具有2到20个碳原子的亚烯基(“C2-C20亚烯基”)、具有2个到10个碳原子的亚烯基(“C2-C10亚烯基”)、具有6到10个碳原子的亚烯基(“C6-C10亚烯基”)、具有2到6个碳原子的亚烯基(“C2-C6亚烯基”)、具有2到4个碳原子的亚烯基(“C2-C4亚烯基”)或具有2到3个碳原子的亚烯基(“C2-C3亚烯基”)。亚烯基的实例包含但不限于如亚乙烯基(或亚乙烯基)(-CH＝CH-)、亚丙烯基(-CH＝CHCH2-)、1,4-丁-1-亚烯基(-CH＝CH-CH2CH2-)、1,4-丁-2-亚烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、1,6-己-1-亚烯基(-CH＝CH-(CH2)3CH2-)等基团。
如本文所使用的，除非另有说明，否则“炔基”是指并且包含具有至少一个炔属不饱和位点(即，具有至少一个式C≡C的部分)并且具有指定碳原子数(即，C2-C10表示两个到十个碳原子)的不饱和直链(即，无支链)或支链单价烃链或其组合。特定的炔基是具有2到20个碳原子的炔基(“C2-C20炔基”)、具有6到10个碳原子的炔基(“C6-C10炔基”)、具有2到8个碳原子的炔基(“C2-C8炔基”)、具有2到6个碳原子的炔基(“C2-C6炔基”)或具有2到4个碳原子的炔基(“C2-C4炔基”)。炔基的实例包含但不限于如乙炔基(或乙炔基)、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基等基团。
如本文所使用的，“亚炔基”是指与炔基相同的残基，但是具有双价。特定的亚炔基是具有2到20个碳原子的亚炔基(“C2-C20亚炔基”)、具有2个到10个碳原子的亚炔基(“C2-C10亚炔基”)、具有6到10个碳原子的亚炔基(“C6-C10亚炔基”)、具有2到6个碳原子的亚炔基(“C2-C6亚炔基”)、具有2到4个碳原子的亚炔基(“C2-C4亚炔基”)或具有2到3个碳原子的亚炔基(“C2-C3亚炔基”)。亚炔基的实例包含但不限于如亚乙炔基(或亚乙炔基)(-C≡C-)、亚丙炔基(-C≡CCH2-)等基团。
如本文所使用的，除非另有说明，否则“环烷基”是指并且包含具有指定碳原子数(即，C3-C10表示三个到十个碳原子)的饱和环状单价烃结构。环烷基可以由一个环组成(如环己基)，或由多个环组成(如金刚烷基)。包括多于一个环的环烷基可以是稠合、螺环或桥连的，或其组合。特定的环烷基是具有3到12个环状碳原子的环烷基。优选的环烷基是具有3到8个环状碳原子的环状烃(“C3-C8环烷基”)、具有3到6个环状碳原子的环状烃(“C3-C6环烷基”)或具有3到4个环状碳原子的环状烃(“C3-C4环烷基”)。环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基等。
如本文所使用的，“亚环烷基”是指与环烷基相同的残基，但是具有双价。亚环烷基可以由一个或多个环组成，所述环可以是稠合、螺环或桥连的，或其组合。特定的亚环烷基是具有3到12个环状碳原子的亚环烷基。优选的亚环烷基是具有3到8个环状碳原子的环状烃(“C3-C8亚环烷基”)、具有3到6个碳原子的环状烃(“C3-C6亚环烷基”)或具有3到4个环状碳原子的环状烃(“C3-C4亚环烷基”)。亚环烷基的实例包含但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚降冰片基等。亚环烷基可以经由相同的环碳原子或不同的环碳原子连接至其余结构。当亚环烷基通过两个不同的环碳原子连接至其余结构时，连接键可以彼此顺式或反式连接。例如，亚环丙基可以包含1,1-亚环丙基和1,2-亚环丙基(例如，顺式-1,2-亚环丙基或反式-1,2-亚环丙基)或其混合物。
除非另有说明，否则“环烯基”是指并且包含具有至少一个烯属不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C的部分)并且具有指定碳原子数(即，C3-C10表示三个到十个碳原子)的不饱和环状非芳香族单价烃结构。环烯基可以由一个环组成(如环己烯基)，或由多个环组成(如降冰片烯基)。优选的环烯基是具有3到8个环状碳原子的不饱和环状烃(“C3-C8环烯基”)。环烯基的实例包含但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、降冰片烯基等。
如本文所使用的，“亚环烯基”是指与环烯基相同的残基，但是具有双价。
如本文所使用的，“芳基”或“Ar”是指具有单个环(例如，苯基)或多个稠合环(例如，萘基或蒽基)的不饱和芳香族碳环基团，所述稠合环可以是芳香族的或可以不是芳香族的。特定的芳基是具有6到14个环状碳原子的芳基(“C6-C14芳基”)。具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族)的芳基可以在芳香族环位置处或在非芳香族环位置处连接至母体结构。在一个变形中，具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族)的芳基在芳香族环位置处连接至母体结构。
如本文所使用的，“亚芳基”是指与芳基相同的残基，但是具有双价。特定的亚芳基是具有6到14个环状碳原子的亚芳基(“C6-C14亚芳基”)。
如本文所使用的，“杂芳基”是指具有1到14个环状碳原子和至少一个环状杂原子的不饱和芳香族环状基团，所述环状杂原子包含但不限于如氮、氧和硫等杂原子。杂芳基可以具有单个环(例如，吡啶基、呋喃基)或多个稠合环(例如，吲嗪基、苯并噻吩基)，所述稠合环可以是芳香族的或可以不是芳香族的。特定的杂芳基是具有1到12个环状碳原子和1到6个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的5元至14元环、具有1到8个环状碳原子和1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的5元至10元环，或具有1到5个环状碳原子和1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的5元、6元或7元环。在一个变形中，特定的杂芳基是具有1到6个环状碳原子和1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的单环芳香族5元、6元或7元环。在另一个变形中，特定的杂芳基是具有1到12个环状碳原子和1到6个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的多环芳香族环。具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族)的杂芳基可以在芳香族环位置处或在非芳香族环位置处连接至母体结构。在一个变形中，具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族)的杂芳基在芳香族环位置处连接至母体结构。杂芳基可以在环碳原子处或在环杂原子处连接至母体结构。
如本文所使用的，“亚杂芳基”是指与杂芳基相同的残基，但是具有双价。
如本文所使用的，“杂环”、“杂环状”或“杂环基”是指具有单个环或多个稠合环并且具有1到14个环状碳原子和1到6个环状杂原子(如氮、硫或氧等)的饱和或不饱和的非芳香族环状基团。包括多于一个环的杂环可以是稠合的、桥连的或螺环的，或其任何组合，但是不包括杂芳基。杂环基可以任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。特定的杂环基是具有1到13个环状碳原子和1到6个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的3元至14元环、具有1到11个环状碳原子和1到6个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的3元至12元环，具有1到9个环状碳原子和1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的3元至10元环、具有1到7个环状碳原子和1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的3元至8元环，或具有1到5个环状碳原子和1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的3元至6元环。在一个变形中，杂环基包含具有1到2个、1到3个、1到4个、1到5个或1到6个环状碳原子和1到2个、1到3个或1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的单环3元、4元、5元、6元或7元环。在另一个变形中，杂环基包含具有1到12个环状碳原子和1到6个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的多环非芳香族环。
如本文所使用的，“亚杂环基”是指与杂环基相同的残基，但是具有双价。
“卤基”或“卤素”是指原子序数为9到85的第17族系列元素。优选的卤基包含氟、氯、溴和碘的基团。如果残基被多于一个卤素取代，则可以通过使用与所连接的卤素部分的数目相对应的前缀来进行指代，例如，二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等是指被两个(“di”)或三个(“tri”)卤基取代的芳基和烷基，所述卤基可能是相同的卤素但不一定是相同的卤素；因此4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。其中每个氢均被卤基替代的烷基被称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基是三氟甲基(-CF3)。类似地，“全卤代烷氧基”是指这样的烷氧基：在构成烷氧基的烷基部分的烃中，卤素取代每个H。全卤代烷氧基的实例是三氟甲氧基(–OCF3)。
“羰基”是指基团C＝O。
“硫代羰基”是指基团C＝S。
“氧代基”是指部分＝O。
“D”是指氘(2H)。
“T”是指氚(3H)。
其中每个氢均被氘替代的烷基被称为“全氘化”。其中每个氢均被氚替代的烷基被称为“全氚化”。
除非另有说明，否则“任选经取代的”是指基团可以是未经取代的或被所述基团列出的一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)取代基取代，其中取代基可以是相同的或不同的。在一个实施例中，任选经取代的基团具有一个取代基。在另一个实施例中，任选经取代的基团具有两个取代基。在另一个实施例中，任选经取代的基团具有三个取代基。在另一个实施例中，任选经取代的基团具有四个取代基。在一些实施例中，任选经取代的基团具有1到2个、1到3个、1到4个、1到5个、2到3个、2到4个或2到5个取代基。在一个实施例中，任选经取代的基团是未经取代的。
应当理解，如果任选经取代的部分上可用于取代的化合价的数量允许，则所述任选经取代的部分可以被多于五个取代基取代。例如，丙基可以被七个卤素原子取代，以提供全卤代丙基。取代基可以是相同的或不同的。
除非另有明确说明，否则本文所用的“个体”是指哺乳动物，包含但不限于灵长类、人类、牛、马、猫、犬或啮齿动物。在一个变形中，个体是人。
如本文所使用的，“治疗(treatment或treating)”是用于获得有益或期望的结果(包含临床结果)的方法。有益或期望的结果包含但不限于以下一项或多项：减轻由疾病引起的一种或多种症状；减轻疾病的程度；稳定疾病(例如，预防或延缓疾病的恶化)；预防或延缓疾病的传播；延缓疾病的发生或复发；延缓或减慢疾病的进展；改善疾病状态；缓解疾病(无论是部分还是全部)；降低治疗疾病所需的一种或多种其它药物的剂量；增强另一种药物的作用；延缓疾病的进展；提高生活质量和/或延长生存期。“治疗”还涵盖减少纤维化的病理学结果。本发明的方法设想了治疗的这些方面中的任何一个或多个。
如本文所使用的，术语“有效量”是指以给定的治疗形式有效的本发明化合物的量。如本领域中所理解的，有效量可以是一个或多个剂量，即，可能需要单剂量或多剂量才能达到期望的治疗终点。在施用一种或多种治疗剂(例如，化合物或其药学上可接受的盐)的背景下可以考虑有效量，并且如果结合一种或多种其它药剂可以达到或获得期望或有益的结果，则可以考虑以有效量施用单一药剂。由于化合物的联合作用(例如，加和或协同作用)，可以任选地降低共同施用的化合物中任一种化合物的合适剂量。
“治疗有效量”是指足以产生期望的治疗结果的化合物或其盐的量。
如本文所使用的，“单位剂型”是指适合作为单位剂量的物理上离散单位，每个单位含有预定量的活性成分，所述活性成分经计算结合所需药物载剂可产生期望的治疗作用。单位剂型可以含有单一疗法或联合疗法。
如本文所使用的，术语“控释”是指其中药物的释放并非立即的含药调配物或其馏分，即，通过“控释”调配物，施用剂量不会导致药物立即释放进入吸收池。该术语涵盖被设计成在延长的时间内逐渐释放药物化合物的贮库调配物。控释调配物可以包含多种药物递送系统，通常涉及将药物化合物与具有期望的释放特性(例如，pH依赖性或非pH依赖性的溶解度、不同程度的水溶性等)的载剂、聚合物或其它化合物混合，并根据期望的递送途径(例如，包衣的胶囊、可植入的储液器、含有可生物降解的胶囊的可注射溶液等)配制混合物。
如本文所使用的，“药学上可接受的(pharmaceutically acceptable或pharmacologically acceptable)”是指非生物学上或其它方面不期望的材料，例如，该材料可以掺入到施用给患者的药物组合物中，而不会引起任何显著的不期望的生物学效应或以任何有害的方式与含有所述材料的组合物中的任何其它组分相互作用。药学上可接受的载剂或赋形剂优选地符合毒理学和制造测试的所需标准和/或包含在由美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug administration)编写的《非活性成分指南(InactiveIngredient Guide)》中。
“药学上可接受的盐”是保留了游离(非盐)化合物的至少一些生物活性并且可以作为药物或药品施用给个体的盐。此类盐例如包含：(1)与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)一起形成的酸加成盐；或与有机酸(如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸等)一起形成的酸加成盐；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土离子或铝离子)替代时形成的盐；或与有机碱配合的盐。可接受的有机碱包含乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。可接受的无机碱包含氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。药学上可接受的盐可以在制造过程中原位制备，或者通过使本发明的经纯化的游离酸或碱形式的化合物分别与合适的有机或无机碱或酸反应，并分离随后形成的盐来制备。
如本文所使用的，术语“赋形剂”是指可以用于药物或药品生产的惰性或非活跃物质，如含有本发明化合物作为活性成分的片剂。术语赋形剂可以涵盖各种物质，包含但不限于用作粘合剂、崩解剂、包衣剂、压缩/包囊助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、肠胃外施用溶液、用于咀嚼片剂的材料、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂或湿法制粒剂等的任何物质。粘合剂包含例如卡波姆、聚维酮、黄原胶等；包衣剂包含例如纤维醋法酯(cellulose acetatephthalate)、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糊精、肠溶衣等；压缩/包囊助剂包含例如碳酸钙、右旋糖、果糖dc(dc＝“直接可压缩”)、蜂蜜dc、乳糖(无水物或一水合物；任选地与阿斯巴甜、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包含例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、羟基乙酸淀粉钠等；乳膏或洗剂包含例如麦芽糊精、角叉菜胶等；润滑剂包含例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠等；用于咀嚼片剂的材料包含例如右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物，任选地与阿斯巴甜或纤维素组合)等；悬浮剂/胶凝剂包含例如角叉菜胶、羟基乙酸淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包含例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；并且湿法制粒剂包含例如碳酸钙、麦芽糊精、微晶纤维素等。
除非另有说明，否则“基本上纯的”是指含有不超过10％杂质的组合物，如包括少于9％、7％、5％、3％、1％、0.5％杂质的组合物。
应当理解，本文描述为“包括”的方面和实施例包含“由...构成”和“基本上由...构成”的实施例。
化合物
在一方面，提供了一种式(A)化合物：
Figure BDA0002764528110000141
或其盐，其中：
R1为C6-C14芳基或5元至10元杂芳基，其中所述C6-C14芳基和5元至10元杂芳基任选地被R1a取代；
R2为氢；氘；任选地被R2a取代的C1-C6烷基；-OH；任选地被R2a取代的-O-C1-C6烷基；任选地被R2b取代的C3-C6环烷基；任选地被R2b取代的-O-C3-C6环烷基；任选地被R2c取代的3元至12元杂环基；或-S(O)2R2d；条件是与氮原子直接键合的任何碳原子任选地被除卤素以外的R2a部分取代；
每个R1a独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6-C14芳基、氘、卤素，-CN、-OR3、-SR3、-NR4R5、-NO2、-C＝NH(OR3)、-C(O)R3、-OC(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、-NR3C(O)NR4R5、-S(O)R3、-S(O)2R3、-NR3S(O)R4、-NR3S(O)2R4、-S(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5或-P(O)(OR4)(OR5)，其中每个R1a在可能的情况下独立地任选地被氘、卤素、氧代基、-OR6、-NR6R7、-C(O)R6、-CN、-S(O)R6、-S(O)2R6、-P(O)(OR6)(OR7)、C3-C8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6-C14芳基或任选地被氘、氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基取代；
每个R2a、R2b、R2c、R2e和R2f独立地为氧代基或R1a；
R2d为任选地被R2e取代的C1-C6烷基或任选地被R2f取代的C3-C5环烷基；
R3独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基，其中R3的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基独立地任选地被卤素、氘、氧代基、-CN、-OR8、-NR8R9-P(O)(OR8)(OR9)或任选地被氘、卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基取代；
R4和R5各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基，其中R4和R5的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基独立地任选地被氘、卤素、氧代基、-CN、-OR8、-NR8R9或任选地被氘、卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基取代；
或R4和R5与其所连接的原子一起形成3元至6元杂环基，所述杂环基任选地被氘、卤素、氧代基、-OR8、-NR8R9或任选地被氘、卤素、氧代基或-OH取代的C1-C6烷基取代；
R6和R7各自独立地为氢、氘、任选地被氘、卤素或氧代基取代的C1-C6烷基、任选地被氘、卤素或氧代基取代的C2-C6烯基或任选地被氘、卤素或氧代基取代的C2-C6炔基；
或R6和R7与其所连接的原子一起形成3元至6元杂环基，所述杂环基任选地被氘、卤素、氧代基或任选地被氘、卤素或氧代基取代的C1-C6烷基取代；
R8和R9各自独立地为氢、氘、任选地被氘、卤素或氧代基取代的C1-C6烷基、任选地被氘、卤素或氧代基取代的C2-C6烯基或任选地被氘、卤素或氧代基取代的C2-C6炔基；
或R8和R9与其所连接的原子一起形成3-6元杂环基，所述杂环基任选地被氘、卤素、氧代基或任选地被氘、氧代基或卤素取代的C1-C6烷基取代；
每个R10、R11、R12和R13独立地为氢或氘；
R14为氘；
q为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
每个R15独立地选自氢、氘或卤素；
每个R16独立地选自氢、氘或卤素；并且
p为3、4、5、6、7、8或9。
在一个变形中，提供了一种式(A)化合物或其盐，其中带有CO2H和NHR1部分的碳呈“S”构型。在另一个变形中，提供了一种式(A)化合物或其盐，其中带有CO2H和NHR1部分的碳呈“R”构型。还涵盖了式(A)化合物的混合物，包含给定化合物的外消旋或非外消旋混合物，以及具有不同化学式的两种或更多种化合物的混合物。
在式(A)的一个变形中，R2具有以下条件：与氮原子直接键合的任何碳原子是未经取代的或被氘取代。
在本文的描述中，应当理解，一个部分的每种描述、变形、实施例或方面可以与其它部分的每种描述、变形、实施例或方面组合，如同描述的每种组合均被具体且单独地列出那样。例如，本文中关于式(A)的R1提供的每种描述、变形、实施例或方面可以与R2的每种描述、变形、实施例或方面结合，如同每种组合均被具体且单独地列出那样。
在一方面，提供了一种式(I)化合物
Figure BDA0002764528110000171
或其盐，其中：
R1为C6-C14芳基或5元至10元杂芳基，其中所述C6-C14芳基和5元至10元杂芳基任选地被R1a取代；
R2为任选地被R2a取代的C1-C6烷基；任选地被R2b取代的C3-C6环烷基；任选地被R2c取代的3元至12元杂环基；或-S(O)2R2d；
每个R1a独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6-C14芳基、氘、卤素，-CN、-OR3、-SR3、-NR4R5、-NO2、-C＝NH(OR3)、-C(O)R3、-OC(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、-NR3C(O)NR4R5、-S(O)R3、-S(O)2R3、-NR3S(O)R4、-NR3S(O)2R4、-S(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5或-P(O)(OR4)(OR5)，其中每个R1a在可能的情况下独立地任选地被氘、卤素、氧代基、-OR6、-NR6R7、-C(O)R6、-CN、-S(O)R6、-S(O)2R6、-P(O)(OR6)(OR7)、C3-C8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6-C14芳基或任选地被氘、氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基取代；
每个R2a、R2b、R2c、R2e和R2f独立地为氧代基或R1a；
R2d为任选地被R2e取代的C1-C6烷基或任选地被R2f取代的C3-C5环烷基；
R3独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基，其中R3的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基独立地任选地被卤素、氘、氧代基、-CN、-OR8、-NR8R9、-P(O)(OR8)(OR9)或任选地被氘、卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基取代；
R4和R5各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基，其中R4和R5的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基独立地任选地被氘、卤素、氧代基、-CN、-OR8、-NR8R9或任选地被氘、卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基取代；
或R4和R5与其所连接的原子一起形成3元至6元杂环基，所述杂环基任选地被氘、卤素、氧代基、-OR8、-NR8R9或任选地被氘、卤素、氧代基或-OH取代的C1-C6烷基取代；
R6和R7各自独立地为氢、氘、任选地被氘、卤素或氧代基取代的C1-C6烷基、任选地被氘、卤素或氧代基取代的C2-C6烯基或任选地被氘、卤素或氧代基取代的C2-C6炔基；
或R6和R7与其所连接的原子一起形成3元至6元杂环基，所述杂环基任选地被氘、卤素、氧代基或任选地被氘、卤素或氧代基取代的C1-C6烷基取代；
R8和R9各自独立地为氢、氘、任选地被氘、卤素或氧代基取代的C1-C6烷基、任选地被氘、卤素或氧代基取代的C2-C6烯基或任选地被氘、卤素或氧代基取代的C2-C6炔基；
或R8和R9与其所连接的原子一起形成3-6元杂环基，所述杂环基任选地被氘、卤素、氧代基或任选地被氘、氧代基或卤素取代的C1-C6烷基取代；
每个R10、R11、R12和R13独立地为氢或氘；
R14为氘；
q为0、1、2、3、4、5、6、7或8；并且
p为3、4、5、6、7、8或9。
在一个变形中，提供了一种式(I)化合物或其盐，其中带有CO2H和NHR1部分的碳呈“S”构型。在另一个变形中，提供了一种式(I)化合物或其盐，其中带有CO2H和NHR1部分的碳呈“R”构型。还涵盖了式(I)化合物的混合物，包含给定化合物的外消旋或非外消旋混合物，以及具有不同化学式的两种或更多种化合物的混合物。
在式(I)的一个变形中，R2包含以下条件：与氮原子直接键合的任何碳原子任选地被除卤素以外的R2a部分取代。在式(I)的一个变形中，R2包含以下条件：与氮原子直接键合的任何碳原子是未经取代的或被氘取代。
在本文的描述中，应当理解，一个部分的每种描述、变形、实施例或方面可以与其它部分的每种描述、变形、实施例或方面组合，如同描述的每种组合均被具体且单独地列出那样。例如，本文中关于式(I)的R1提供的每种描述、变形、实施例或方面可以与R2的每种描述、变形、实施例或方面结合，如同每种组合均被具体且单独地列出那样。
在式(I)化合物或其盐的一些实施例中，R1a、R2a、R2b、R2c、R2e、R2f、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15或R16中的至少一个为氘。
在式(I)化合物或其盐的一些实施例中，R1为任选地被R1a取代的5元至10元杂芳基。在一些实施例中，R1为任选地被R1a取代的嘧啶-4-基。在一些实施例中，R1为任选地被R1a取代的嘧啶-4-基，其中R1a为任选地被卤素取代的5元至10元杂芳基(例如，吡唑基)或C1-C6烷基(例如，甲基、二氟甲基和三氟甲基)。在一些实施例中，R1为任选地被R1a取代的嘧啶-4-基，其中R1a为任选地被卤素取代的5元至10元杂芳基(例如，吡唑基或吡啶基)或C1-C6烷基(例如，甲基、二氟甲基和三氟甲基)。在一些实施例中，R1为被甲基和三氟甲基两者取代的嘧啶-4-基。在一些实施例中，R1为被甲基和吡啶基两者取代的嘧啶-4-基。在一些实施例中，R1为任选地被R1a取代的嘧啶-4-基，其中R1a为C6-C14芳基(例如，苯基)。在一些实施例中，R1为任选地被R1a取代的嘧啶-4-基，其中R1a为–CN。在一些实施例中，R1为任选地被R1a取代的嘧啶-2-基。在一些实施例中，R1为任选地被R1a取代的嘧啶-2-基，其中R1a为卤素、任选地被卤素取代的C1-C6烷基(例如，甲基或三氟甲基)、-CN或C3-C8环烷基(例如，环丙基)。在式(I)化合物或其盐的一些实施例中，R1为任选地被R1a取代的喹唑啉-4-基。在一些实施例中，R1为任选地被R1a取代的喹唑啉-4-基，其中R1a为卤素(例如，氟和氯)、任选地被卤素取代的C1-C6烷基(例如，甲基或三氟甲基)或C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)。在一些实施例中，R1为任选地被R1a取代的喹唑啉-4-基，其中R1a为5元至10元杂芳基(例如，吡啶基)。在一些实施例中，R1为任选地被R1a取代的吡唑并嘧啶基。在一些实施例中，R1为任选地被R1a取代的吡唑并嘧啶基，其中R1a为C1-C6烷基(例如，甲基)。在一些实施例中，其中R1被指示为任选地被R1a取代，R1部分是未经取代的。在一些实施例中，其中R1被指示为任选地被R1a取代，R1部分被一个R1a取代。在一些实施例中，其中R1被指示为任选地被R1a取代，R1部分被2到6个或2到5个或2到4个或2到3个相同或不同的R1a部分取代。
在式(I)的一些实施例(包含描述R1变量的实施例)中，R10、R11、R12和R13中的每一个为氢。在式(I)的一些实施例(包含描述R1变量和/或R10、R11、R12和R13变量的实施例)中，q为0。在一些实施例(包含描述R1变量和/或R10、R11、R12和R13变量和/或q变量的实施例)中，p为3、4或5。
在式(I)的一些实施例中，R10、R11、R12和R13为氢，p为3，q为0，并且所述化合物为式(II)化合物：
Figure BDA0002764528110000211
(II)或其盐，其中R1和R2如式(I)所定义。
在式(I)化合物的一些实施例中，其中R1为任选地被R1a取代的5元至10元杂芳基，所述化合物为式(I-A)化合物：
Figure BDA0002764528110000212
或其盐，其中R1a、R2、R10、R11、R12、R13、R14、q和p如式(I)所定义，m为0、1、2或3，并且嘧啶环和四氢萘啶环上的位置如所示。
在一个实施例中，提供了一种式(I-A)化合物或其盐，其中带有CO2H和NH部分的碳呈“S”构型。在另一个实施例中，提供了一种式(I-A)化合物或其盐，其中带有CO2H和NH部分的碳呈“R”构型。还涵盖了式(I-A)化合物的混合物，包含给定化合物的外消旋或非外消旋混合物，以及具有不同化学式的两种或更多种化合物的混合物。
在式(I-A)化合物的一些实施例中，m为0、1、2或3，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。在式(I-A)化合物的另外的实施例中，m为0、1、2或3，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基(在一个变形中可以为C1-C6全卤代烷基)、C1-C6烷氧基、羟基、-CN或5元至10元杂芳基，其中R1a的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基和5元至10元杂芳基独立地任选地被氘取代。在式(I-A)的一些实施例中，m为1、2或3。
在式(I-A)化合物的一些实施例中，m为0。在式(I-A)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于2-位。在式(I-A)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于5-位。在式(I-A)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于6-位。在式(I-A)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于2-位和5-位。在式(I-A)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于2-位和6-位。在式(I-A)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于5-位和6-位。在式(I-A)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、5-位和6-位。只要存在多于一个R1a基团，就可以独立地选择R1a基团。在式(I-A)化合物或其盐的这些实施例中的任何实施例中，带有CO2H和NH部分的碳可以呈“S”构型或“R”构型。
在式(I-A)的一些实施例(包含描述R1a和m变量的实施例)中，R10、R11、R12和R13中的每一个为氢。在式(I-A)的一些实施例(包含描述R1a和m变量和/或R10、R11、R12和R13变量的实施例)中，q为0。在式(I-A)的一些实施例(包含描述R1a和m变量和/或R10、R11、R12和R13变量和/或q变量的实施例)中，p为3、4或5。
在式(I-A)的一些实施例中，R10、R11、R12和R13为氢，p为3，q为0，并且所述化合物为式(II-A)化合物：
Figure BDA0002764528110000231
或其盐，其中R1a和R2如式(I)所定义，m为0、1、2或3，并且嘧啶环上的位置如所示。关于式(I)的R1a、R2和m的所有描述同样适用于式(I-A)和(II-A)。
在式(I)化合物的一些实施例中，其中R1为任选地被R1a取代的5元至10元杂芳基，所述化合物为式(I-B)化合物：
Figure BDA0002764528110000232
或其盐，其中R1a、R2、R10、R11、R12、R13、R14、q和p如式(I)所定义，m为0、1、2、3、4或5，并且喹唑啉环上的位置如所示。
在一个实施例中，提供了一种式(I-B)化合物或其盐，其中带有CO2H和NH部分的碳呈“S”构型。在另一个实施例中，提供了一种式(I-B)化合物或其盐，其中带有CO2H和NH部分的碳呈“R”构型。还涵盖了式(I-B)化合物的混合物，包含给定化合物的外消旋或非外消旋混合物，以及具有不同化学式的两种或更多种化合物的混合物。
在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为0、1、2、3、4或5，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。在式(I-B)化合物的另外的实施例中，m为0、1、2、3、4或5，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基(在一个变形中可以为C1-C6全卤代烷基)、C1-C6烷氧基、羟基、-CN或5元至10元杂芳基，其中R1a的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基和5元至10元杂芳基独立地任选地被氘取代。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为1、2、3、4或5。
在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为0。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于2-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于5-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于6-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于7-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于8-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于2-位和5-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于2-位和6-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于2-位和7-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于2-位和8-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于5-位和6-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于5-位和7-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于5-位和8-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于6-位和7-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于6-位和8-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于7-位和8-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、5-位和6-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、5-位和7-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、5-位和8-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、6-位和7-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、6-位和8-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、7-位和8-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于5-位、6-位和7-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于5-位、6-位和8-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于5-位、7-位和8-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于6-位、7-位和8-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于2-位、5-位、6-位和7-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于2-位、5-位、6-位和8-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于2-位、5-位、7-位和8-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于2-位、6-位、7-位和8-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于5-位、6-位、7-位和8-位。在式(I-B)化合物的一些实施例中，m为5，并且R1a基团位于2-位、5-位、6-位、7-位和8-位。只要存在多于一个R1a基团，就可以独立地选择R1a基团。在式(I-B)化合物或其盐的这些实施例中的任何实施例中，带有CO2H和NH部分的碳可以呈“S”构型或“R”构型。
在式(I-B)的一些实施例(包含描述R1a和m变量的实施例)中，R10、R11、R12和R13中的每一个为氢。在式(I-B)的一些实施例(包含描述R1a和m变量和/或R10、R11、R12和R13变量的实施例)中，q为0。在式(I-B)的一些实施例(包含描述R1a和m变量和/或R10、R11、R12和R13变量和/或q变量的实施例)中，p为3、4或5。
在式(I-B)的一些实施例中，R10、R11、R12和R13为氢，p为3，q为0，并且所述化合物为式(II-B)化合物：
Figure BDA0002764528110000261
或其盐，其中R1a和R2如式(I)所定义，m为0、1、2、3、4或5，并且喹唑啉环上的位置如所示。关于式(I)的R1a、R2和m的所有描述同样适用于式(I-B)和(II-B)。
在式(I)化合物的一些实施例中，其中R1为任选地被R1a取代的5元至10元杂芳基，所述化合物为式(I-C)化合物：
Figure BDA0002764528110000262
或其盐，其中R1a、R2、R10、R11、R12、R13、R14、q和p如式(I)所定义，m为0、1、2、3或4，并且吡啶并[3,2-d]嘧啶环上的位置如所示。
在一个实施例中，提供了一种式(I-C)化合物或其盐，其中带有CO2H和NH部分的碳呈“S”构型。在另一个实施例中，提供了一种式(I-C)化合物或其盐，其中带有CO2H和NH部分的碳呈“R”构型。还涵盖了式(I-C)化合物的混合物，包含给定化合物的外消旋或非外消旋混合物，以及具有不同化学式的两种或更多种化合物的混合物。
在式(I-C)化合物的一些实施例中，m为0、1、2、3或4，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。在式(I-C)化合物的另外的实施例中，m为0、1、2、3或4，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基(在一个变形中可以为C1-C6全卤代烷基)、C1-C6烷氧基、羟基、-CN或5元至10元杂芳基，其中R1a的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基和5元至10元杂芳基独立地任选地被氘取代。在式(I-C)化合物的一些实施例中，m为1、2、3或4
在式(I-C)化合物的一些实施例中，m为0。在式(I-C)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于2-位。在式(I-C)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于6-位。在式(I-C)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于7-位。在式(I-C)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于8-位。在式(I-C)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于2-位和6-位。在式(I-C)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于2-位和7-位。在式(I-C)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于2-位和8-位。在式(I-C)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于6-位和7-位。在式(I-C)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于6-位和8-位。在式(I-C)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于7-位和8-位。在式(I-C)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、6-位和7-位。在式(I-C)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、6-位和8-位。在式(I-C)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、7-位和8-位。在式(I-C)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于6-位、7-位和8-位。在式(I-C)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于2-位、6-位、7-位和8-位。只要存在多于一个R1a基团，就可以独立地选择R1a基团。在式(I-C)化合物或其盐的这些实施例中的任何实施例中，带有CO2H和NH部分的碳可以呈“S”构型或“R”构型。
在式(I-C)的一些实施例(包含描述R1a和m变量的实施例)中，R10、R11、R12和R13中的每一个为氢。在式(I-C)的一些实施例(包含描述R1a和m变量和/或R10、R11、R12和R13变量的实施例)中，q为0。在式(I-C)的一些实施例(包含描述R1a和m变量和/或R10、R11、R12和R13变量和/或q变量的实施例)中，p为3、4或5。
在式(I-C)的一些实施例中，R10、R11、R12和R13为氢，p为3，q为0，并且所述化合物为式(II-C)化合物：
Figure BDA0002764528110000281
或其盐，其中R1a和R2如式(I)所定义，m为0、1、2、3或4，并且吡啶并[3,2-d]嘧啶环上的位置如所示。关于式(I)的R1a、R2和m的所有描述同样适用于式(I-C)和(II-C)。
在式(I)化合物的一些实施例中，其中R1为任选地被R1a取代的5元至10元杂芳基，所述化合物为式(I-D)化合物：
Figure BDA0002764528110000282
或其盐，其中R1a、R2、R10、R11、R12、R13、R14、q和p如式(I)所定义，m为0、1、2、3或4，并且吡啶并[3,4-d]嘧啶环上的位置如所示。
在一个实施例中，提供了一种式(I-D)化合物或其盐，其中带有CO2H和NH部分的碳呈“S”构型。在另一个实施例中，提供了一种式(I-D)化合物或其盐，其中带有CO2H和NH部分的碳呈“R”构型。还涵盖了式(I-D)化合物的混合物，包含给定化合物的外消旋或非外消旋混合物，以及具有不同化学式的两种或更多种化合物的混合物。
在式(I-D)化合物的一些实施例中，m为0、1、2、3或4，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。在式(I-D)化合物的另外的实施例中，m为0、1、2、3或4，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基(在一个变形中可以为C1-C6全卤代烷基)、C1-C6烷氧基、羟基、-CN或5元至10元杂芳基，其中R1a的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基和5元至10元杂芳基独立地任选地被氘取代。在式(I-D)化合物的一些实施例中，m为1、2、3或4。
在式(I-D)化合物的一些实施例中，m为0。在式(I-D)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于2-位。在式(I-D)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于5-位。在式(I-D)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于6-位。在式(I-D)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于8-位。在式(I-D)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于2-位和5-位。在式(I-D)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于2-位和6-位。在式(I-D)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于2-位和8-位。在式(I-D)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于5-位和6-位。在式(I-D)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于5-位和8-位。在式(I-D)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于6-位和8-位。在式(I-D)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、5-位和6-位。在式(I-D)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、5-位和8-位。在式(I-D)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、6-位和8-位。在式(I-D)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于5-位、6-位和8-位。在式(I-D)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于2-位、5-位、6-位和8-位。只要存在多于一个R1a基团，就可以独立地选择R1a基团。在式(I-D)化合物或其盐的这些实施例中的任何实施例中，带有CO2H和NH部分的碳可以呈“S”构型或“R”构型。
在式(I-D)的一些实施例(包含描述R1a和m变量的实施例)中，R10、R11、R12和R13中的每一个为氢。在式(I-D)的一些实施例(包含描述R1a和m变量和/或R10、R11、R12和R13变量的实施例)中，q为0。在式(I-D)的一些实施例(包含描述R1a和m变量和/或R10、R11、R12和R13变量和/或q变量的实施例)中，p为3、4或5。
在式(I-D)的一些实施例中，R10、R11、R12和R13为氢，p为3，q为0，并且所述化合物为式(II-D)化合物：
Figure BDA0002764528110000301
或其盐，其中R1a和R2如式(I)所定义，m为0、1、2、3或4，并且吡啶并[3,4-d]嘧啶环上的位置如所示。关于式(I)的R1a、R2和m的所有描述同样适用于式(I-D)和(II-D)。
在式(I)化合物的一些实施例中，其中R1为任选地被R1a取代的5元至10元杂芳基，所述化合物为式(I-E)化合物：
Figure BDA0002764528110000311
或其盐，其中R1a、R2、R10、R11、R12、R13、R14、q和p如式(I)所定义，m为0、1、2、3或4，并且吡啶并[2,3-d]嘧啶环上的位置如所示。
在一个实施例中，提供了一种式(I-E)化合物或其盐，其中带有CO2H和NH部分的碳呈“S”构型。在另一个实施例中，提供了一种式(I-E)化合物或其盐，其中带有CO2H和NH部分的碳呈“R”构型。还涵盖了式(I-E)化合物的混合物，包含给定化合物的外消旋或非外消旋混合物，以及具有不同化学式的两种或更多种化合物的混合物。
在式(I-E)化合物的一些实施例中，m为0、1、2、3或4，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。在式(I-E)化合物的另外的实施例中，m为0、1、2、3或4，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基(在一个变形中可以为C1-C6全卤代烷基)、C1-C6烷氧基、羟基、-CN或5元至10元杂芳基，其中R1a的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基和5元至10元杂芳基独立地任选地被氘取代。在式(I-E)化合物的一些实施例中，m为1、2、3或4。
在式(I-E)化合物的一些实施例中，m为0。在式(I-E)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于2-位。在式(I-E)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于5-位。在式(I-E)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于6-位。在式(I-E)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于7-位。在式(I-E)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于2-位和5-位。在式(I-E)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于2-位和6-位。在式(I-E)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于2-位和7-位。在式(I-E)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于5-位和6-位。在式(I-E)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于5-位和7-位。在式(I-E)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于6-位和7-位。在式(I-E)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、5-位和6-位。在式(I-E)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、5-位和7-位。在式(I-E)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、6-位和7-位。在式(I-E)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于5-位、6-位和7-位。在式(I-E)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于2-位、5-位、6-位和7-位。只要存在多于一个R1a基团，就可以独立地选择R1a基团。在式(I-E)化合物或其盐的这些实施例中的任何实施例中，带有CO2H和NH部分的碳可以呈“S”构型或“R”构型。
在式(I-E)的一些实施例(包含描述R1a和m变量的实施例)中，R10、R11、R12和R13中的每一个为氢。在式(I-E)的一些实施例(包含描述R1a和m变量和/或R10、R11、R12和R13变量的实施例)中，q为0。在式(I-E)的一些实施例(包含描述R1a和m变量和/或R10、R11、R12和R13变量和/或q变量的实施例)中，p为3、4或5。
在式(I-E)的一些实施例中，R10、R11、R12和R13为氢，p为3，q为0，并且所述化合物为式(II-E)化合物：
Figure BDA0002764528110000331
或其盐，其中R1a和R2如式(I)所定义，m为0、1、2、3或4，并且吡啶并[2,3-d]嘧啶环上的位置如所示。关于式(I)的R1a、R2和m的所有描述同样适用于式(I-E)和(II-E)。
在式(I)化合物的一些实施例中，其中R1为任选地被R1a取代的5元至10元杂芳基，所述化合物为式(I-F)化合物：
Figure BDA0002764528110000332
或其盐，其中R1a、R2、R10、R11、R12、R13、R14、q和p如式(I)所定义，m为0、1、2、3、4、5或6，并且喹啉环上的位置如所示。
在一个实施例中，提供了一种式(I-F)化合物或其盐，其中带有CO2H和NH部分的碳呈“S”构型。在另一个实施例中，提供了一种式(I-F)化合物或其盐，其中带有CO2H和NH部分的碳呈“R”构型。还涵盖了式(I-F)化合物的混合物，包含给定化合物的外消旋或非外消旋混合物，以及具有不同化学式的两种或更多种化合物的混合物。
在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为0、1、2、3、4、5或6，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。在式(I-F)化合物的另外的实施例中，m为0、1、2、3、4、5或6，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基(在一个变形中可以为C1-C6全卤代烷基)、C1-C6烷氧基、羟基、-CN或5元至10元杂芳基，其中R1a的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基和5元至10元杂芳基独立地任选地被氘取代。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为1、2、3、4、5或6。
在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为0。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于2-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于3-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于5-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于6-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于7-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于2-位和3-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于2-位和5-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于2-位和6-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于2-位和7-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于2-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于3-位和5-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于3-位和6-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于3-位和7-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于3-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于5-位和6-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于5-位和7-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于5-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于6-位和7-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于6-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于7-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、3-位和5-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、3-位和6-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、3-位和7-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、3-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、5-位和6-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、5-位和7-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、5-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、6-位和7-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、6-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于2-位、7-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于3-位、5-位和6-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于3-位、5-位和7-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于3-位、5-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于3-位、6-位和7-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于3-位、6-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于3-位、7-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于5-位、6-位和7-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于5-位、6-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于5-位、7-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于6-位、7-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于2-位、3-位、5-位和6-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于2-位、3-位、5-位和7-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于2-位、3-位、5-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于2-位、3-位、6-位和7-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于2-位、3-位、6-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于2-位、3-位、7-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于2-位、5-位、6-位和7-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于2-位、5-位、6-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于2-位、5-位、7-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于2-位、6-位、7-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于3-位、5-位、6-位和7-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于3-位、5-位、6-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于3-位、5-位、7-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于3-位、6-位、7-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于5-位、6-位、7-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为5，并且R1a基团位于2-位、3-位、5-位、6-位和7-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为5，并且R1a基团位于2-位、3-位、5-位、6-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为5，并且R1a基团位于2-位、3-位、5-位、7-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为5，并且R1a基团位于2-位、3-位、6-位、7-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为5，并且R1a基团位于2-位、5-位、6-位、7-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为5，并且R1a基团位于3-位、5-位、6-位、7-位和8-位。在式(I-F)化合物的一些实施例中，m为6，并且R1a基团位于2-位、3-位、5-位、6-位、7-位和8-位。只要存在多于一个R1a基团，就可以独立地选择R1a基团。在式(I-F)化合物或其盐的这些实施例中的任何实施例中，带有CO2H和NH部分的碳可以呈“S”构型或“R”构型。
在式(I-F)的一些实施例(包含描述R1a和m变量的实施例)中，R10、R11、R12和R13中的每一个为氢。在式(I-F)的一些实施例(包含描述R1a和m变量和/或R10、R11、R12和R13变量的实施例)中，q为0。在式(I-F)的一些实施例(包含描述R1a和m变量和/或R10、R11、R12和R13变量和/或q变量的实施例)中，p为3、4或5。
在式(I-F)的一些实施例中，R10、R11、R12和R13为氢，p为3，q为0，并且所述化合物为式(II-F)化合物：
Figure BDA0002764528110000371
或其盐，其中R1a和R2如式(I)所定义，m为0、1、2、3、4、5或6，并且喹啉环上的位置如所示。关于式(I)的R1a、R2和m的所有描述同样适用于式(I-F)和(II-F)。
在式(I)化合物的一些实施例中，其中R1为任选地被R1a取代的5元至10元杂芳基，所述化合物为式(I-G)化合物：
Figure BDA0002764528110000372
或其盐，其中R1a、R2、R10、R11、R12、R13、R14、q和p如式(I)所定义，m为0、1、2、3、4、5或6，并且异喹啉环上的位置如所示。
在一个实施例中，提供了一种式(I-G)化合物或其盐，其中带有CO2H和NH部分的碳呈“S”构型。在另一个实施例中，提供了一种式(I-G)化合物或其盐，其中带有CO2H和NH部分的碳呈“R”构型。还涵盖了式(I-G)化合物的混合物，包含给定化合物的外消旋或非外消旋混合物，以及具有不同化学式的两种或更多种化合物的混合物。
在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为0、1、2、3、4、5或6，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。在式(I-G)化合物的另外的实施例中，m为0、1、2、3、4、5或6，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基(在一个变形中可以为C1-C6全卤代烷基)、C1-C6烷氧基、羟基、-CN或5元至10元杂芳基，其中R1a的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基和5元至10元杂芳基独立地任选地被氘取代。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为1、2、3、4、5或6。
在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为0。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于3-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于4-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于5-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于6-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于7-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于3-位和4-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于4-位和5-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于4-位和6-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于4-位和7-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于4-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于3-位和5-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于3-位和6-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于3-位和7-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于3-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于5-位和6-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于5-位和7-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于5-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于6-位和7-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于6-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于7-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于3-位、4-位和5-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于3-位、4-位和6-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于3-位、4-位和7-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于3-位、4-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于4-位、5-位和6-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于4-位、5-位和7-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于4-位、5-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于4-位、6-位和7-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于4-位、6-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于4-位、7-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于3-位、5-位和6-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于3-位、5-位和7-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于3-位、5-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于3-位、6-位和7-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于3-位、6-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于3-位、7-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于5-位、6-位和7-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于5-位、6-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于5-位、7-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为3，并且R1a基团位于6-位、7-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于3-位、4-位、5-位和6-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于3-位、4-位、5-位和7-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于3-位、4-位、5-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于3-位、4-位、6-位和7-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于4-位、3-位、6-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于3-位、4-位、7-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于4-位、5-位、6-位和7-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于4-位、5-位、6-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于4-位、5-位、7-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于4-位、6-位、7-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于3-位、5-位、6-位和7-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于3-位、5-位、6-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于3-位、5-位、7-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于3-位、6-位、7-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为4，并且R1a基团位于5-位、6-位、7-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为5，并且R1a基团位于3-位、4-位、5-位、6-位和7-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为5，并且R1a基团位于3-位、4-位、5-位、6-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为5，并且R1a基团位于3-位、4-位、5-位、7-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为5，并且R1a基团位于3-位、4-位、6-位、7-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为5，并且R1a基团位于4-位、5-位、6-位、7-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为5，并且R1a基团位于3-位、5-位、6-位、7-位和8-位。在式(I-G)化合物的一些实施例中，m为6，并且R1a基团位于3-位、4-位、5-位、6-位、7-位和8-位。只要存在多于一个R1a基团，就可以独立地选择R1a基团。在式(I-G)化合物或其盐的这些实施例中的任何实施例中，带有CO2H和NH部分的碳可以呈“S”构型或“R”构型。
在式(I-G)的一些实施例(包含描述R1a和m变量的实施例)中，R10、R11、R12和R13中的每一个为氢。在式(I-G)的一些实施例(包含描述R1a和m变量和/或R10、R11、R12和R13变量的实施例)中，q为0。在式(I-G)的一些实施例(包含描述R1a和m变量和/或R10、R11、R12和R13变量和/或q变量的实施例)中，p为3、4或5。
在式(I-G)的一些实施例中，R10、R11、R12和R13为氢，p为3，q为0，并且所述化合物为式(II-G)化合物：
Figure BDA0002764528110000411
或其盐，其中R1a和R2如式(I)所定义，m为0、1、2、3、4、5或6，并且异喹啉环上的位置如所示。关于式(I)的R1a、R2和m的所有描述同样适用于式(I-G)和(II-G)。
在式(I)化合物的一些实施例中，其中R1为任选地被R1a取代的5元至10元杂芳基，所述化合物为式(I-H)化合物：
Figure BDA0002764528110000421
或其盐，其中R1a、R2、R10、R11、R12、R13、R14、q和p如式(I)所定义，m为0、1或2，并且1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶环上的位置如所示。
在一个实施例中，提供了一种式(I-H)化合物或其盐，其中带有CO2H和NH部分的碳呈“S”构型。在另一个实施例中，提供了一种式(I-H)化合物或其盐，其中带有CO2H和NH部分的碳呈“R”构型。还涵盖了式(I-H)化合物的混合物，包含给定化合物的外消旋或非外消旋混合物，以及具有不同化学式的两种或更多种化合物的混合物。
在式(I-H)化合物的一些实施例中，m为0、1或2，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。在式(I-H)化合物的另外的实施例中，m为0、1或2，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基(在一个变形中可以为C1-C6全卤代烷基)、C1-C6烷氧基、羟基、-CN或5元至10元杂芳基，其中R1a的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基和5元至10元杂芳基独立地任选地被氘取代。在式(I-H)化合物的一些实施例中，m为1或2。
在式(I-H)化合物的一些实施例中，m为0。在式(I-H)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于3-位。在式(I-H)化合物的一些实施例中，m为1，并且R1a位于6-位。在式(I-H)化合物的一些实施例中，m为2，并且R1a基团位于3-位和6-位。只要存在多于一个R1a基团，就可以独立地选择R1a基团。在式(I-H)化合物或其盐的这些实施例中的任何实施例中，带有CO2H和NH部分的碳可以呈“S”构型或“R”构型。
在式(I-H)的一些实施例(包含描述R1a和m变量的实施例)中，R10、R11、R12和R13中的每一个为氢。在式(I-H)的一些实施例(包含描述R1a和m变量和/或R10、R11、R12和R13变量的实施例)中，q为0。在式(I-H)的一些实施例(包含描述R1a和m变量和/或R10、R11、R12和R13变量和/或q变量的实施例)中，p为3、4或5。
在式(I-H)的一些实施例中，R10、R11、R12和R13为氢，p为3，q为0，并且所述化合物为式(II-H)化合物：
Figure BDA0002764528110000431
或其盐，其中R1a和R2如式(I)所定义，m为0、1或2，并且1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶环上的位置如所示。关于式(I)的R1a、R2和m的所有描述同样适用于式(I-H)和(II-H)。
还提供了一种式(I)化合物或式(II)化合物或其盐，其中R1为任选地被R1a取代的5元至10元杂芳基。在一些实施例中，R1为未经取代的5元至10元杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并噻唑基、异喹啉基、嘌呤基或苯并噁唑基)。在一些实施例中，R1为被1个、2个、3个、4个或5个相同或不同的R1a基团取代的5元至10元杂芳基，其中每个R1a独立地选自卤素(例如，氟、氯或溴)、任选地被卤素取代的C1-C6烷基(例如，-CH3、-CHF2、-CF3或C(CH3)3)、C3-C6环烷基(例如，环丙基)、5元至10元杂芳基(例如，吡啶基或吡唑基)、C6-C14芳基(例如，苯基)、-CN、-OR3(例如，-OCH3)和-NR4R5(例如，-N(CH3)2)。在一些实施例中，R1为被1个、2个、3个或4个R1a基团取代的5元杂芳基(例如，吡唑基)，所述R1a基团可以是相同的或不同的，并且选自-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3。在一些实施例中，R1为被1个、2个、3个、4个或5个R1a基团取代的6元杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基或吡嗪基)，所述R1a基团可以是相同的或不同的，并且选自卤素(例如，氟、氯或溴)、C3-C6环烷基(例如，环丙基)、5元至6元杂芳基(例如，吡啶基或吡唑基)、C6-C10芳基(例如，苯基)、任选地被卤素取代的C1-C4烷基(例如，-CH3、-CF3或C(CH3)3)、-CN、-OR3(例如，-OCH3)和NR4R5(例如，-N(CH3)2)。在一些实施例中，R1为被1个、2个、3个、4个或5个R1a基团取代的9元杂芳基(例如，吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吲唑基、吲哚基或苯并咪唑基)，所述R1a基团可以是相同的或不同的，并且选自-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3。在一些实施例中，R1为被1个、2个、3个、4个或5个R1a基团取代的10元杂芳基(例如，喹唑啉基)，所述R1a基团可以是相同的或不同的，并且选自卤素(例如，氟或氯)、5元至6元杂芳基(例如，吡啶基)、任选地被卤素取代的C1烷基(例如，-CH3或-CF3)和-OR3(例如，-OCH3)。
还提供了一种式(I)化合物或式(II)化合物或其盐，其中R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0002764528110000441
Figure BDA0002764528110000451
Figure BDA0002764528110000452
以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代。还提供了一种式(I)化合物或式(II)化合物或其盐，其中R1选自其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氚原子替代的前述基团中的任一个。例如，在一些实施例中，与前述基团中的环碳键合的每个氢均可以被相应的同位素(例如，氘或氚)替代。与前述基团中的无环碳(例如，甲基或甲氧基碳)键合的每个氢均可以被相应的同位素(例如，氘或氚)替代。进一步地，例如，前述基团可以是全氘化的，其中每个氢均被氘替代；或者是全氚化的，其中每个氢均被氚替代。在一些实施例中，前述基团中的一个或多个环碳可以被13C替代。例如，在前述基团中的多环中，环中与化合物其余部分直接键合的一个或多个环碳可以被13C替代。在前述基团中的多环中，一个或多个环碳可以被环中的13C替代，所述环取代与化合物其余部分键合的环或稠合至所述与化合物其余部分键合的环。进一步地，例如，前述基团中的每个环碳均可以被13C替代。
还提供了一种式(I)化合物或式(II)化合物或其盐，其中R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0002764528110000461
Figure BDA0002764528110000462
Figure BDA0002764528110000463
以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代。还提供了一种式(I)化合物或式(II)化合物或其盐，其中R1选自其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氚原子替代的前述基团中的任一个。例如，在一些实施例中，与前述基团中的环碳键合的每个氢均可以被相应的同位素(例如，氘或氚)替代。与前述基团中的无环碳(例如，甲基或甲氧基碳)键合的每个氢均可以被相应的同位素(例如，氘或氚)替代。进一步地，例如，前述基团可以是全氘化的，其中每个氢均被氘替代；或者是全氚化的，其中每个氢均被氚替代。在一些实施例中，前述基团中的一个或多个环碳可以被13C替代。例如，在前述基团中的多环中，环中与化合物其余部分直接键合的一个或多个环碳可以被13C替代。在前述基团中的多环中，一个或多个环碳可以被环中的13C替代，所述环取代与化合物其余部分键合的环或稠合至所述与化合物其余部分键合的环。进一步地，例如，前述基团中的每个环碳均可以被13C替代。
还提供了一种式(I)化合物或式(II)化合物或其盐，其中R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0002764528110000471
以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代。还提供了一种式(I)化合物或式(II)化合物或其盐，其中R1选自其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氚原子替代的前述基团中的任一个。例如，在一些实施例中，与前述基团中的环碳键合的每个氢均可以被相应的同位素(例如，氘或氚)替代。与前述基团中的无环碳(例如，甲基或甲氧基碳)键合的每个氢均可以被相应的同位素(例如，氘或氚)替代。进一步地，例如，前述基团可以是全氘化的，其中每个氢均被氘替代；或者是全氚化的，其中每个氢均被氚替代。在一些实施例中，前述基团中的一个或多个环碳可以被13C替代。例如，在前述基团中的多环中，环中与化合物其余部分直接键合的一个或多个环碳可以被13C替代。在前述基团中的多环中，一个或多个环碳可以被环中的13C替代，所述环取代与化合物其余部分键合的环或稠合至所述与化合物其余部分键合的环。进一步地，例如，前述基团中的每个环碳均可以被13C替代。
还提供了一种式(I)化合物或式(II)化合物或其盐，其中R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0002764528110000481
Figure BDA0002764528110000482
Figure BDA0002764528110000483
以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代。还提供了一种式(I)化合物或式(II)化合物或其盐，其中R1选自其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氚原子替代的前述基团中的任一个。例如，在一些实施例中，与前述基团中的环碳键合的每个氢均可以被相应的同位素(例如，氘或氚)替代。与前述基团中的无环碳(例如，甲基或甲氧基碳)键合的每个氢均可以被相应的同位素(例如，氘或氚)替代。进一步地，例如，前述基团可以是全氘化的，其中每个氢均被氘替代；或者是全氚化的，其中每个氢均被氚替代。在一些实施例中，前述基团中的一个或多个环碳可以被13C替代。例如，在前述基团中的多环中，环中与化合物其余部分直接键合的一个或多个环碳可以被13C替代。在前述基团中的多环中，一个或多个环碳可以被环中的13C替代，所述环取代与化合物其余部分键合的环或稠合至所述与化合物其余部分键合的环。进一步地，例如，前述基团中的每个环碳均可以被13C替代。
还提供了一种式(I)化合物或式(II)化合物或其盐，其中R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0002764528110000491
Figure BDA0002764528110000492
以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代。还提供了一种式(I)化合物或式(II)化合物或其盐，其中R1选自其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氚原子替代的前述基团中的任一个。例如，在一些实施例中，与前述基团中的环碳键合的每个氢均可以被相应的同位素(例如，氘或氚)替代。与前述基团中的无环碳(例如，甲基或甲氧基碳)键合的每个氢均可以被相应的同位素(例如，氘或氚)替代。进一步地，例如，前述基团可以是全氘化的，其中每个氢均被氘替代；或者是全氚化的，其中每个氢均被氚替代。在一些实施例中，前述基团中的一个或多个环碳可以被13C替代。例如，在前述基团中的多环中，环中与化合物其余部分直接键合的一个或多个环碳可以被13C替代。在前述基团中的多环中，一个或多个环碳可以被环中的13C替代，所述环取代与化合物其余部分键合的环或稠合至所述与化合物其余部分键合的环。进一步地，例如，前述基团中的每个环碳均可以被13C替代。
本文描述为部分的R1基团(用
Figure BDA0002764528110000493
符号示出)被显示为在特定位置处连接(例如，嘧啶-4-基、喹唑啉-4-基、异喹啉-1-基)，但其也可以通过任何其它可用的化合价连接(例如，嘧啶-2-基)。在式(I)化合物或式(II)化合物或其盐的一些实施例中，R1为
Figure BDA0002764528110000501
其中m为0、1、2或3，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。在式(I)化合物或式(II)化合物或其盐的另外的实施例中，R1为
Figure BDA0002764528110000502
其中m为1、2或3，并且每个R1a独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。在另一个实施例中，R1为
Figure BDA0002764528110000503
其中m为0、1、2、3、4或5，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。在式(I)化合物或式(II)化合物或其盐的另外的实施例中，R1为
Figure BDA0002764528110000504
Figure BDA0002764528110000505
其中m为1、2、3、4或5，并且每个R1a独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。在此类实施例的另外的变形中，每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基(在一个变形中可以为C1-C6全卤代烷基)、C1-C6烷氧基、羟基、-CN或5元至10元杂芳基，其中R1a的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基和5元至10元杂芳基独立地任选地被氘取代。
在式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其盐的一些实施例中，R2为任选地被R2a取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为任选地被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为：卤素(例如，氟)；任选地被卤素取代的C3-C8环烷基(例如，任选地被氟取代的环丁基)；任选地被C1-C6烷基取代的5元至10元杂芳基(例如，任选地被甲基取代的吡唑基)；-S(O)2R3；-NR4R5；-NR3C(O)R4；氧代基；或-OR3。在一些实施例中，R2为任选地被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为：卤素(例如，氟)；任选地被卤素取代的C3-C8环烷基(例如，任选地被氟取代的环丁基)；任选地被C1-C6烷基取代的5元至10元杂芳基(例如，任选地被甲基取代的吡唑基)；任选地被卤素取代的3元至12元杂环基(例如，任选地被氟取代的氧杂环丁烷基)；-S(O)2R3；-NR4R5；-NR3C(O)R4；氧代基；或-OR3。在一些实施例中，R2为任选地被-OR3取代的C1-C6烷基，其中R3为：氢；任选地被卤素取代的C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、二氟甲基、-CH2CHF2和-CH2CF3)；任选地被卤素取代的C3-C6环烷基(例如，被氟取代的环丙基)；任选地被卤素取代的C6-C14芳基(例如，任选地被氟取代的苯基)；或任选地被卤素或C1-C6烷基取代的5元至6元杂芳基(例如，任选地被氟或甲基取代的吡啶基)。在一些实施例中，R2为–CH2CH2OCH3。在一些实施例中，R2为被卤素和OR3两者取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为被卤素和烷氧基(例如，-CH2CH(F)CH2OCH3)两者取代的正丙基。在一些实施例中，其中R2被指示为任选地被R2a取代，R2部分是未经取代的。在一些实施例中，其中R2被指示为任选地被R2a取代，R2部分被一个R2a取代。在一些实施例中，其中R2被指示为任选地被R2a取代，R2部分被2到6个或2到5个或2到4个或2到3个相同或不同的R2a部分取代。
在式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其盐的一些实施例中，R2为任选地被R2a取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为任选地被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为：卤素(例如，氟)；任选地被卤素取代的C3-C8环烷基(例如，任选地被氟取代的环丁基)；任选地被C1-C6烷基取代的5元至10元杂芳基(例如，任选地被甲基取代的吡唑基)；-S(O)2R3；-NR4R5；-NR3C(O)R4；氧代基；或-OR3。在一些实施例中，R2为任选地被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为：卤素(例如，氟)；任选地被卤素取代的C3-C8环烷基(例如，任选地被氟取代的环丁基)；任选地被C1-C6烷基取代的5元至10元杂芳基(例如，任选地被甲基取代的吡唑基)；任选地被卤素取代的3元至12元杂环基(例如，任选地被氟取代的氧杂环丁烷基)；-S(O)2R3；-NR4R5；-NR3C(O)R4；氧代基；或-OR3。在一些实施例中，R2为任选地被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为：卤素(例如，氟)；任选地被卤素取代的C3-C8环烷基(例如，任选地被氟取代的环丁基)；C6-C14芳基(例如，苯基)；任选地被C1-C6烷基取代的5元至10元杂芳基(例如，任选地被甲基取代的噻唑基或吡唑基)；任选地被卤素或氧代基取代的3元至12元杂环基(例如，R2a为：任选地被氟取代的氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；任选地被氧代基取代的吡咯烷基；任选地被氧代基取代的吗啉基；或二噁烷基)；-S(O)2R3；-NR4R5；-NR3C(O)R4；氧代基；-OR3；或-CN。在一些实施例中，R2为任选地被-OR3取代的C1-C6烷基，其中R3为：氢；任选地被卤素取代的C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、二氟甲基、-CH2CHF2和-CH2CF3)；任选地被卤素取代的C3-C6环烷基(例如，被氟取代的环丙基)；任选地被卤素取代的C6-C14芳基(例如，任选地被氟取代的苯基)；或任选地被卤素或C1-C6烷基取代的5元至6元杂芳基(例如，任选地被氟或甲基取代的吡啶基)。在一些实施例中，R2为–CH2CH2OCH3。在一些实施例中，R2为被卤素和OR3两者取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为被卤素和烷氧基(例如，-CH2CH(F)CH2OCH3)两者取代的正丙基。在一些实施例中，其中R2被指示为任选地被R2a取代，R2部分是未经取代的。在一些实施例中，其中R2被指示为任选地被R2a取代，R2部分被一个R2a取代。在一些实施例中，其中R2被指示为任选地被R2a取代，R2部分被2到6个或2到5个或2到4个或2到3个相同或不同的R2a部分取代。在一些实施例中，R2为被两个相同或不同的卤素基团(例如，两个氟基)取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为被两个相同或不同的-OR3基团(例如，两个-OH基团、一个-OH基团和一个–OCH3基团或两个–OCH3基团)取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为被一个卤素基团(例如，氟)和一个-OR3基团(例如，-OH或-OCH3)取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为被两个相同或不同的卤素基团(例如，两个氟基)和一个-OR3基团(例如，-OH或-OCH3)取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为被一个卤素基团(例如，氟)和两个相同或不同的-OR3基团(例如，两个-OH基团、一个-OH基团和一个–OCH3基团或两个–OCH3基团)取代的C1-C6烷基。
在式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其盐的一些实施例中，R2为任选地被R2b取代的C3-C6环烷基。在一些实施例中，R2为被1个或2个相同或不同的R2b部分取代的C3-C6环烷基。在一些实施例中，R2为任选地被卤素取代的C3-C4环烷基(例如，未经取代的环丙基或任选地被氟取代的环丁基)。在一些实施例中，R2为任选地被一个或多个氘原子或氚原子取代的C3-C4环烷基。例如，在一些实施例中，与前述基团中的环碳键合的每个氢均可以被相应的同位素(例如，氘或氚)替代。与前述基团中的无环碳(例如，甲基或甲氧基碳)键合的每个氢均可以被相应的同位素(例如，氘或氚)替代。进一步地，例如，前述基团可以是全氘化的，其中每个氢均被氘替代；或者是全氚化的，其中每个氢均被氚替代。在一些实施例中，前述基团中的一个或多个环碳可以被13C替代。例如，在前述基团中的多环中，环中与化合物其余部分直接键合的一个或多个环碳可以被13C替代。在前述基团中的多环中，一个或多个环碳可以被环中的13C替代，所述环取代与化合物其余部分键合的环或稠合至所述与化合物其余部分键合的环。进一步地，例如，前述基团中的每个环碳均可以被13C替代。
在式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其盐的一些实施例中，R2为氢。
在式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其盐的一些实施例中，R2为任选地被R2a取代的–O-C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为–OCH3。
还提供了一种式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其盐，其中R2选自由以下组成的组：
Figure BDA0002764528110000541
Figure BDA0002764528110000542
Figure BDA0002764528110000551
以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代。
还提供了一种式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其盐，其中R2选自由以下组成的组：
Figure BDA0002764528110000552
Figure BDA0002764528110000553
Figure BDA0002764528110000554
以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代。
还提供了一种式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其盐，其中R2为
Figure BDA0002764528110000555
其中R3和每个R2a如式(I)所定义。
还提供了一种式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其盐，其中R2为
Figure BDA0002764528110000561
其中每个R2a如式(I)所定义。
还提供了一种式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其盐，其中R2为
Figure BDA0002764528110000562
其中R3如式(I)所定义。
在式(I)的一个实施例中，四氢萘吡啶基团在2-位被氘双取代。
在一方面，提供了一种式(I)化合物或其盐(包含其药学上可接受的盐)，其中所述化合物或其盐具有以下结构特征(“SF”)中的一个或多个：
(SFI)p为3；
(SFII)每个R10、R11、R12、R13为氢；
(SFIII)R1为：
(A)未经取代的5元至10元杂芳基；
(B)被1个、2个、3个、4个或5个相同或不同的R1a基团取代的5元至10元杂芳基；
其中(III)(A)和(III)(B)的5元至10元杂芳基为：
(i)吡啶基；
(ii)嘧啶基；
(iii)喹喔啉基；
(iv)喹唑啉基；
(v)吡唑并嘧啶基；
(vi)喹啉基；
(vii)吡啶并嘧啶基；
(viii)噻吩并嘧啶基；
(ix)嘌呤基；
(x)吡咯并嘧啶基；
(xi)苯并噁唑基；
(xii)苯并噻唑基；
(xiii)异喹啉基；
(xiv)吲哚基；
(xv)苯并咪唑基；
(xvi)吡嗪基；
(xvii)吲唑基；或
(xviii)吡唑基；
(C)未经取代的萘基；或
(D)被1个、2个、3个、4个或5个相同或不同的R1a基团取代的萘基；
(SFIV)每个R1a为：
(A)卤素，如氟、氯或溴；
(B)任选地被卤素取代的C1-C6烷基，如-CH3、-CHF2、-CF3或C(CH3)3；
(C)C3-C6环烷基，如环丙基；
(D)5元至10元杂芳基，如吡啶基或吡唑基；
(E)C6-C14芳基，如苯基；
(F)–CN；
(G)–OR3，如–OCH3；或
(H)-NR4R5，如-N(CH3)2；
(SFV)R2为：
(A)未经取代的C1-C6烷基，如C1-C2烷基；
(B)C1-C6烷基，如C1-C2烷基，其中每一个均被1个、2个、3个、4个或5个相同或不同的R2a基团取代；
(C)未经取代的-O-C1-C6烷基，如-O-C1-C2烷基；
(D)-O-C1-C6烷基，如-O-C1-C2烷基，其中每一个均被1个、2个、3个、4个或5个相同或不同的R2a基团取代；
(E)未经取代的C3-C6环烷基，如环丙基或环丁基；或
(F)C3-C6环烷基，如环丙基或环丁基，其中每一个均被1个、2个、3个、4个或5个相同或不同的R2b基团取代；并且
(SFVI)R2a为：
(A)卤素，如氟；
(B)C3-C8环烷基，如环丙基或环丁基，其中每一个均任选地被卤素取代；
(C)任选地被C1-C6烷基取代的5元至10元杂芳基，如被甲基取代的吡唑基；
(D)任选地被卤素或氧代基取代的3元至12元杂环基，如任选地被氟取代的氧杂环丁烷基、未经取代的四氢呋喃基、被氧代基取代的吡咯烷基、未经取代的吗啉基、被氧代基取代的吗啉基或二噁烷基；
(E)-S(O)2R3，如-S(O)2CH3；
(F)–C(O)NR4R5，如–C(O)N(CH3)2；
(G)-NR3C(O)R4，如–NHC(O)CH3；或
(H)-OR3，其中R3为：
(i)氢；
(ii)-CH3；
(iii)-CH2CH3；
(iv)-CH2CHF2；
(v)-CH2CF3；
(vi)被0-2个氟基取代的苯基；或
(vii)被0-1个甲基取代的吡啶基。
应当理解，具有式(I)或本文所述的其任何变形的化合物或其盐在一个实施例中可以具有如上所述的任何一个或多个结构特征。例如，具有式(I)或本文所述的其任何变形的化合物或其盐在一个实施例中可以具有以下结构特征：(SFI)、(SFII)、(SFIII)和(SFV)中的一个或两个或三个或全部。在一个此类实例中，具有式(I)或本文所述的其任何变形的化合物或其盐在一个实施例中可以具有以下结构特征：(SFI)以及(SFII)、(SFIII)和(SFV)中的任何一个或两个或全部，或其任何子实施例。在一个此类实例中，具有式(I)或本文所述的其任何变形的化合物或其盐在一个实施例中可以具有以下结构特征：(SFII)以及(SFI)、(SFIII)和(SFV)中的任何一个或两个或全部，或其任何子实施例。在一个此类实例中，具有式(I)或本文所述的其任何变形的化合物或其盐在一个实施例中可以具有以下结构特征：(SFIII)以及(SFI)、(SFII)和(SFV)中的任何一个或两个或全部，或其任何子实施例。在一个此类实例中，具有式(I)或本文所述的其任何变形的化合物或其盐在一个实施例中可以具有以下结构特征：(SFV)以及(SFI)、(SFII)和(SFIII)中的任何一个或两个或全部，或其任何子实施例。应当理解，结构特征的子实施例同样可以任意方式组合。尽管下面具体指出了结构特征的特定组合，但是应当理解，特征的每种组合也被涵盖。在此变形的一方面，(SFI)和(SFII)适用。在另一个变形中，(SFI)和(SFIII)适用。在另一个变形中，(SFI)和(SFV)适用。在另一个变形中，(SFII)和(SFIII)适用。在另一个变形中，(SFII)和(SFV)适用。在另一个变形中，(SFIII)和(SFV)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)和(SFIII)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)和(SFV)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFIII)和(SFV)适用。在另一个变形中，(SFII)、(SFIII)和(SFV)适用。应当理解，结构特征的每个子实施例均适用。例如，(SFIII)是(SFIII)(A)(i)、(SFIII)(A)(ii)、(SFIII)(A)(iii)、(SFIII)(A)(iv)、(SFIII)(A)(v)、(SFIII)(A)(vi)、(SFIII)(A)(vii)、(SFIII)(A)(viii)、(SFIII)(A)(ix)、(SFIII)(A)(x)、(SFIII)(A)(xi)、(SFIII)(A)(xii)、(SFIII)(A)(xiii)、(SFIII)(A)(xiv)、(SFIII)(A)(xv)、(SFIII)(A)(xvi)、(SFIII)(A)(xvii)、(SFIII)(A)(xviii)、(SFIII)(B)(i)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIII)(B)(iii)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIII)(B)(v)、(SFIII)(B)(vi)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIII)(B)(viii)、(SFIII)(B)(ix)、(SFIII)(B)(x)、(SFIII)(B)(xi)、(SFIII)(B)(xii)、(SFIII)(B)(xiii)、(SFIII)(B)(xiv)、(SFIII)(B)(xv)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIII)(B)(xvii)、(SFIII)(B)(xviii)、(SFIII)(C)或(SFIII)(D)。在此变形的一方面，(SFV)为(SFV)(A)、(SFV)(B)、(SFV)(C)、(SFV)(D)、(SFV)(E)或(SFV)(F)。
在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(i)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ii)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iii)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iv)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(v)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vi)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vii)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(viii)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ix)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(x)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xi)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xii)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xiii)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(v)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(viii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(x)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xiv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xviii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(A)适用。
在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(i)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iv)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(v)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vi)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(viii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ix)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(x)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xi)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xiii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(v)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(viii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(x)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xiv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xviii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(ii)适用。
在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(i)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iv)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(v)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vi)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(viii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ix)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(x)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xi)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xiii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(v)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(viii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(x)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xiv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xviii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(v)适用。
在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(i)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iv)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(v)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vi)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(viii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ix)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(x)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xi)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xiii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(v)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(viii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(x)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xiv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xviii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vi)适用。
在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(i)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iv)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(v)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vi)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(viii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ix)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(x)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xi)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xiii)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(v)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(viii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(x)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xiv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。在另一个变形中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xviii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)和(SFVI)(H)(vii)适用。
本文中针对式(I)化合物列举的任何变形或组合也适用于式(A)，并且添加了R15和R16的任何可能的组合。
代表性化合物在图1中列出。
在一些实施例中，提供了一种选自图1中的化合物编号1-66的化合物或其立体异构体(包含其两种或更多种立体异构体的混合物)或其盐。在一些实施例中，所述化合物是选自图1中的化合物编号1-66的化合物的盐，或其立体异构体。
在一些实施例中，提供了一种选自化合物编号1-147的化合物或其立体异构体(包含其两种或更多种立体异构体的混合物)或其盐。在一些实施例中，所述化合物是选自化合物编号1-147的化合物或其立体异构体。
在一些实施例中，提供了一种选自化合物编号1-665的化合物或其立体异构体(包含其两种或更多种立体异构体的混合物)或其盐。在一些实施例中，所述化合物是选自化合物编号1-665的化合物或其立体异构体。
在一些实施例中，提供了一种选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体(包含其两种或更多种立体异构体的混合物)或其盐。在一些实施例中，所述化合物是选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体。
在一个变形中，本文详述的化合物选自由以下组成的组：
4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸；
4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
4-((2-羟基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
2-((7-氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸；
2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸；
2-((5-氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
2-((6-氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
2-((8-氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
2-((6,7-二氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
2-((6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-(((3,3-二氟环丁基)甲基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；
2-(异喹啉-1-基氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2-(二氟甲氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹啉-4-基氨基)丁酸；
2-((7-氯喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
2-((8-氯喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
2-(喹唑啉-4-基氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸；
2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；
4-((2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；
4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；
2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；
4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
2-((8-氯喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸；
4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸；
4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸；
4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸；
2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；以及
4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。
在另一个变形中，本文详述的化合物选自由以下组成的组：
2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸；
2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
4-((2-羟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸；
2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸；
2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；
4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸；
2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；
4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；
2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸；
2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸；
4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；
2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；
4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸；
4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸；
4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)丁酸；
4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸；
4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
4-((氧杂环丁烷-2-基甲基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
4-((3-羟基-2-(羟基甲基)丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；
2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸；
4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸；
2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸；
4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸；
4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；
4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；
2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；以及
4-(((3-氟代氧杂环丁烷-3-基)甲基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。
在一些实施例中，提供了一种组合物，如药物组合物，其中所述组合物包括选自由以下组成的组的化合物：图1中的化合物编号1-66中的一种或多种化合物或其立体异构体(包含其两种或更多种立体异构体的混合物)或其盐。在一些实施例中，所述组合物包括选自由化合物编号1-66中的一种或多种化合物的盐组成的组的化合物。在一方面，所述组合物是药物组合物，其进一步包括药学上可接受的载剂。
在一些实施例中，提供了一种组合物，如药物组合物，其中所述组合物包括选自由以下组成的组的化合物：化合物编号1-147中的一种或多种化合物或其立体异构体(包含其两种或更多种立体异构体的混合物)或其盐。在一些实施例中，所述组合物包括选自由化合物编号1-147中的一种或多种化合物的盐组成的组的化合物。在一方面，所述组合物是药物组合物，其进一步包括药学上可接受的载剂。
在一些实施例中，提供了一种组合物，如药物组合物，其中所述组合物包括选自由以下组成的组的化合物：化合物编号1-665中的一种或多种化合物或其立体异构体(包含其两种或更多种立体异构体的混合物)或其盐。在一些实施例中，所述组合物包括选自由化合物编号1-665中的一种或多种化合物的盐组成的组的化合物。在一方面，所述组合物是药物组合物，其进一步包括药学上可接受的载剂。
在一些实施例中，提供了一种组合物，如药物组合物，其中所述组合物包括选自由以下组成的组的化合物：化合物编号1-780中的一种或多种化合物或其立体异构体(包含其两种或更多种立体异构体的混合物)或其盐。在一些实施例中，所述组合物包括选自由化合物编号1-780中的一种或多种化合物的盐组成的组的化合物。在一方面，所述组合物是药物组合物，其进一步包括药学上可接受的载剂。
本发明还包含本文所提及的化合物的所有盐，如药学上可接受的盐。本发明还包含所述化合物的任何或所有立体化学形式，包含任何对映体或非对映体形式，以及任何互变异构体或其它形式。除非在化学结构或名称中明确指出立体化学，否则该结构或名称旨在涵盖所描绘化合物的所有可能的立体异构体。另外，在描述了特定的立体化学形式的情况下，应当理解，本发明也描述和涵盖了其它立体化学形式。本发明还涵盖了化合物的所有形式，如化合物的结晶或非结晶形式。还应理解，本公开涵盖了化合物的前药、溶剂化物和代谢物。还旨在包括本发明化合物的组合物，如基本上纯的化合物的组合物，包含其特定的立体化学形式。本发明还涵盖了以任何比例包括本发明化合物的混合物的组合物，包含任何比例的本发明化合物的两种或更多种立体化学形式的混合物，从而涵盖化合物的外消旋、非外消旋、对映体富集和鳞片状混合物。当化合物中存在一个或多个叔胺部分时，还提供并描述了N-氧化物。
本文所述的化合物是αvβ6整联蛋白抑制剂。在一些情况下，令人期望的是，除了αvβ6整联蛋白外，所述化合物还抑制其它整联蛋白。在一些实施例中，所述化合物抑制αvβ6整联蛋白以及αvβ1、αvβ3、αvβ5、α2β1、α3β1、α6β1、α7β1和α11β1整联蛋白中的一个或多个。在一些实施例中，所述化合物抑制αvβ6整联蛋白和αvβ1整联蛋白。在一些实施例中，所述化合物抑制αvβ6整联蛋白、αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白。在一些实施例中，所述化合物抑制αvβ6整联蛋白和α2β1整联蛋白。在一些实施例中，所述化合物抑制αvβ6整联蛋白、α2β1整联蛋白和α3β1整联蛋白。在一些实施例中，所述化合物抑制αvβ6整联蛋白和α6β1整联蛋白。在一些实施例中，所述化合物抑制αvβ6整联蛋白和α7β1整联蛋白。在一些实施例中，所述化合物抑制αvβ6整联蛋白和α11β1整联蛋白。
在一些情况下，令人期望的是避免抑制其它整联蛋白。在一些实施例中，所述化合物是选择性αvβ6整联蛋白抑制剂。在一些实施例中，所述化合物基本上不抑制α4β1、αvβ8和/或α2β3整联蛋白。在一些实施例中，所述化合物抑制αvβ6整联蛋白，但基本上不抑制α4β1整联蛋白。在一些实施例中，所述化合物抑制αvβ6整联蛋白，但基本上不抑制αvβ8整联蛋白。在一些实施例中，所述化合物抑制αvβ6整联蛋白，但基本上不抑制α2β3整联蛋白。在一些实施例中，所述化合物抑制αvβ6整联蛋白，但基本上不抑制αvβ8整联蛋白和α4β1整联蛋白。
本发明还旨在本文所述的化合物的同位素标记和/或同位素富集形式。本文的化合物可以在构成此类化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。在一些实施例中，化合物是经同位素标记的，如本文所述的具有式(I)或其变形的经同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被相同元素的同位素替代。可以掺入到本发明化合物中的示例性同位素包含氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、32P、35S、18F、36Cl。掺入较重的同位素(如氘(即2H或D))可以提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，并且因此可以在一些情况下是优选的。如本文所使用的，用氘替换氢的每个实例也公开了用氚替换该氢。如本文所使用的，原子被相应的原子同位素富集、取代或替换的每个实例都涵盖以下之一的同位素富集水平：约50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99,6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％，或上述任意两个百分比之间的范围。
通常可以通过本领域技术人员已知的标准方法和技术，或通过与所附实例中描述的程序类似的程序，用适当的同位素标记的试剂代替相应的未标记的试剂来制备本发明的经同位素标记的化合物。
在各个实施例中，对于本文命名或描述的每种化合物，根据以下描述具体公开了相应的经同位素取代的化合物。例如，公开了相应的经同位素取代的化合物，其中对应于结构变量R1和R1a的基团可以独立地被氘化，例如，结构变量R1和R1a可以是全氘化的，从而使得其中的每个氢可以独立地被氘替代。进一步公开了相应的经同位素取代的化合物，其中对应于结构变量R1的基团中(而非任选取代基R1a中)的一个或多个氢均可以独立地被氘替代。例如，公开了相应的经同位素取代的化合物，其中与对应于R1的基团中(而非任选取代基R1a中)的环键合的每个氢均可以被氘替代。还公开了相应的经同位素取代的化合物，其中R1a中的一个或多个氢可以独立地被氘替代，例如，对应于R1a的基团中的每个氢均可以被氘取代。
进一步公开了，例如，相应的经同位素取代的化合物，其中对应于结构变量R2和R2a的基团可以独立地被氘化，例如，结构变量R2和R2a可以是全氘化的，从而使得其中的每个氢可以独立地被氘替代。还公开了相应的经同位素取代的化合物，其中对应于R2的基团中(而非任选取代基R2a中)的一个或多个氢均可以独立地被氘替代。另外公开了相应的经同位素取代的化合物，其中R2的1-位上的每个氢(将R2与化合物其余部分键合的碳)均可以独立地被氘替代。例如，对于具有对应于R2的-CH2CH2CH2F的命名化合物，还公开了相应的经同位素取代的化合物，其中R2为-CD2CH2CH2F；对于具有对应于R2的-CH2-环丙基的命名化合物，还公开了相应的经同位素取代的化合物，其中R2为-CD2-环丙基；等等。公开了相应的经同位素取代的化合物，其中对应于R2a的基团中的每个氢均可以独立地被氘替代。例如，对于其中R2a为-OCH3的化合物，还公开了相应的经同位素取代的化合物，其中R2a可以为-OCD3；对于其中R2a为-N(CH3)2的化合物，还公开了相应的经同位素取代的化合物，其中R2a可以为-N(CD3)2；等等。进一步公开了其中R2的1-位可以是双氘化的且对应于R2a的基团中的每个氢均可以被氘替代的化合物。
还公开了相应的经同位素取代的化合物，其中R10、R11、R12、R13和每个R14独立地为氘化的。例如，公开了相应的经同位素取代的化合物，其中R10、R11为氘，或R12、R13为氘，或R10、R11、R12和R13均为氘。还公开了其中R14为氘且R14在3-位、4-位或在3-位和-4位处取代四氢萘啶-2-基的化合物。还公开了这样的化合物，其中R14为氘且每个R14在5-位、6-位、7-位、5-和6-位、5-和7-位、6-和7-位或5-、6-和7-位处独立地替代四氢萘啶-2-基中的每个氢，例如，7-位可以被两个氘原子取代。
在一些实施例中，公开了相应的经同位素取代的化合物，其中：R1中的每个环氢均可以被氘替代；R2的1-位可以是双氘化的；并且R2a可以是全氘化的。公开了相应的经同位素取代的化合物，其中R1中的每个环氢均可以被氘替代。公开了相应的经同位素取代的化合物，其中：R1中的每个环氢均可以被氘替代；R2的1-位可以是双氘化的；R2a可以是全氘化的；R12和R13可以是氘；并且四氢萘吡啶-2-基的7-位可以是双氘化的。公开了相应的经同位素取代的化合物，其中：R1中的每个环氢均可以被氘替代；并且R2a中的每个氢均可以独立地被氘取代。公开了相应的经同位素取代的化合物，其中：R1中的每个环氢均可以被氘替代；R2的1-位可以是双氘化的；R2a可以是全氘化的；并且R12和R13可以是氘。公开了相应的经同位素取代的化合物，其中：R1和R1a可以是全氘化的；R2的1-位可以是双氘化的；R2a可以是全氘化的；R12和R13可以是氘；并且四氢萘吡啶-2-基的7-位可以是双氘化的。公开了相应的经同位素取代的化合物，其中：R1中的每个环氢均可以被氘替代；R2的1-位可以是双氘化的；R2a可以是全氘化的；并且R12和R13可以是氘。
在所述化合物的一些实施例中，R1、R1a、R2、R2a、R10、R11、R12、R13和R14中表示的每个氢均可以独立地为氚。例如，公开了相应的经同位素取代的化合物，其中R1、R1a或R1和R1a中的一个或多个氢可以独立地被氚替代。公开了相应的经同位素取代的化合物，其中R1、R1a或R1和R1a中的一个或多个环氢可以独立地被氚替代。公开了相应的经同位素取代的化合物，其中R2、R2a或R2和R2a中的一个或多个氢可以独立地被氚替代。公开了相应的经同位素取代的化合物，其中R2、R2a或R2和R2a中的一个或多个氢可以独立地被氚替代。公开了相应的经同位素取代的化合物，其中四氢萘啶-2-基的3-位或4-位之一可以是氚化的，例如，3-位。公开了相应的经同位素取代的化合物，其中四氢萘啶-2-基的5-位、6-位或7-位之一可以是单氚化的或双氚化的，例如，7-位可以是双氚化的。
在命名化合物的一些实施例中，公开了相应的经同位素取代的化合物，其中一个或多个碳可以被13C替代。例如，公开了相应的经同位素取代的化合物，其中一个或多个碳可以被13C替代，如本文结构式中描述的R1、R1a、R2、R2a、四氢萘啶-2-基环中的碳等。例如，在由R1、R1a、R2、R2a和/或四氢萘吡啶-2-基表示的环中，一个或多个碳可以被13C替代。例如，由R1、R1a、R2、R2a和/或四氢萘啶-2-基表示的多环，与化合物其余部分直接键合的环中的一个或多个环碳可以被13C替代；例如，在四氢萘啶-2-基中，与化合物其余部分直接键合的环是在2-位键合的杂芳香族环。在对应于R1、R1a、R2、R2a和/或四氢萘啶-2-基的基团中的多环中，一个或多个环碳可以被环中的13C替代，所述环取代与化合物其余部分键合的环或稠合至所述与化合物其余部分键合的环。例如，在四氢萘啶-2-基环中，非芳香族杂环基环稠合至与化合物其余部分键合的环。进一步地，例如，每个环碳，或与R1、R1a、R2、R2a和/或四氢萘吡啶-2-基环对应的基团中的每个碳，均可以被13C替代。
本发明还包含任何所述化合物的任何或所有代谢物。代谢物可以包含通过任何所述化合物的生物转化产生的任何化学物种，如化合物的中间体和代谢产物。
提供了在合适的容器中包括本发明化合物或其盐或溶剂化物的制品。容器可以是小瓶、广口瓶、安瓿瓶、预装注射器、静脉注射袋等。
优选地，本文详述的化合物是口服生物可利用的。然而，也可以将化合物配制成用于肠胃外(例如，静脉内)施用。
通过将作为活性成分的一种或多种化合物与药学上可接受的载剂结合，可以将本文所述的一种或几种化合物用于药物的制备中，这是本领域已知的。取决于药物的治疗形式，载剂可以呈各种形式。
通用合成方法
本发明化合物可以通过如下文(并且更具体地，在下文的实例中)一般描述的许多过程(如在以下实例中提供的方案)制备。在下文的过程描述中，当在所描绘的式中使用符号时，应将其理解为代表上文相对于本文的式所描述的那些基团。
当期望获得化合物的特定对映异构体时，这可以使用任何用于分离或拆分对映异构体的合适的常规程序从相应的对映异构体混合物中完成。因此，例如，可以通过对映异构体(例如，外消旋物)与适当的手性化合物的混合物的反应来产生非对映异构体衍生物。然后可以通过任何便利的方式(例如通过结晶)分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体。在另一种拆分过程中，可以使用手性高效液相色谱法分离外消旋物。可替代地，如果需要的话，可以在所述过程之一中通过使用适当的手性中间体来获得特定的对映异构体。
色谱法、重结晶法和其它常规分离程序也可以与中间体或最终产物一起使用，其中令人期望的是获得化合物的特定异构体或以其它方式纯化反应产物。
还设想了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物和/或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，并且通常在结晶过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。多晶型物包含化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X-射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和/或溶解度。各种因素(如重结晶溶剂、结晶速率和存储温度)可能导致单晶形式占主导地位。
可以根据通用方案A、B、C和D，通用程序A、B、C、D、E、F、G、H和P以及本文的实例制备本文提供的化合物。
可以根据通用方案A、B、C和D，通用程序A、B、C、D、E、F、G、H、P、Q、R、S、T和U以及本文的实例制备本文提供的化合物。
可以根据通用方案A制备式11A化合物，其中R1和R2如式(I)或本文详述的任何适用的变形所定义。
通用方案A
Figure BDA0002764528110000941
在存在合适的偶联剂的情况下，将1A与式2A化合物偶联，从而得到式3A化合物，将其还原，从而得到式4A化合物。用化合物5A还原胺化式4A化合物，从而得到式6A化合物。通过暴露于适当的酸，用式6A化合物除去N-Boc保护基团，从而得到式7A化合物，可以将该化合物与式8A化合物偶联，从而得到式10A化合物。在存在合适的氢氧化物源的情况下，将式10A化合物水解，从而得到式11A化合物。
用于通用方案A的转化的反应条件在随后的通用程序中提供，具体地说，通用程序A、D、E、F、G、H和P。
可以对通用方案A进行修改以制备式11A化合物的变体，从在带有R2基团的氮与四氢萘啶基之间具有5和6个碳连接基的1A的变体开始。可以通过使用通用方案A中所述的路径，用5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-戊酸或5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-己酸取代1A来合成式11A化合物的这些变体。通过在存在适当的催化剂的情况下与2-氨基烟碱醛缩合，然后使用化学文献中已知的程序将所得的萘啶环氢化为5,6,7,8-四氢萘啶环，可以将6-氧代庚酸酯和7-氧代辛酸酯分别转化为5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-戊酸和5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-己酸。
可替代地，可以根据通用方案B制备式11A化合物，其中R1和R2如式(I)或本文详述的任何适用的变形所定义。
通用方案B
Figure BDA0002764528110000951
在存在合适的碱和二碳酸二叔丁酯的情况下，安装1B的N-Boc基团，从而得到式2B化合物，将其还原，从而得到式3B化合物。用合适的氧化剂氧化式3B化合物，从而得到式4B化合物。用化合物2A还原胺化式4B化合物，从而得到式5B化合物。用化合物5A还原胺化式5B化合物，从而得到式7B化合物。通过暴露于适当的酸，用式7B化合物除去N-Boc保护基团，从而得到式7A化合物，可以将该化合物与式8A化合物偶联，从而得到式10A化合物。在存在合适的氢氧化物源的情况下，将式10A化合物水解，从而得到式11A化合物。
用于通用方案B的转化的反应条件在随后的通用程序中提供，具体地说，通用程序B、D、F、G、H和P。
可以对通用方案B进行修改以制备式11A化合物的变体，从在带有R2基团的氮与四氢萘啶基之间具有5和6个碳连接基的1B的变体开始。可以通过使用通用方案B中所述的路径，用5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酸乙酯或6-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)己酸乙酯取代1B来合成式11A化合物的这些变体。通过在存在适当的催化剂的情况下与2-氨基烟碱醛缩合，然后使用化学文献中已知的程序将所得的萘啶环氢化为5,6,7,8-四氢萘啶环，可以将6-氧代庚酸乙酯和7-氧代辛酸乙酯分别转化为5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酸乙酯或6-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)己酸乙酯。
可以根据通用方案C制备式10C化合物，其中R为任选地被R2a取代的C1-C5烷基，并且R1和R2a如式(I)或本文详述的任何适用的变形所定义。
通用方案C
Figure BDA0002764528110000961
在存在合适的偶联剂的情况下，将1C与式4C化合物偶联，从而得到式2C化合物，将其还原，从而得到式3C化合物。用化合物5A还原胺化式3C化合物，从而得到式5C化合物。通过暴露于适当的酸，用式5C化合物整体除去N-Boc保护基团，从而得到式6C化合物，可以将该化合物与式8A化合物偶联，从而得到式9C化合物。在存在合适的氢氧化物源的情况下，将式9C化合物水解，从而得到式10C化合物。
用于通用方案C的转化的反应条件在随后的通用程序中提供，具体地说，通用程序B、D、F、G、H和P。
可以对通用方案C进行修改以制备式10C化合物的变体，从在带有-CH2R基团的氮与四氢萘啶基之间具有5和6个碳连接基的1C的变体开始。可以通过使用通用方案C中所述的路径，用5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊-1-胺或6-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)己-1-胺取代1C来合成式10C化合物的这些变体。通过在存在适当的催化剂的情况下与2-氨基烟碱醛缩合，然后使用化学文献中已知的程序将所得的萘啶环氢化为5,6,7,8-四氢萘啶环，可以将6-氧代庚酸酯和7-氧代辛酸酯分别转化为5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-戊酸和5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-己酸。可以通过两步程序将所得的羧酸转化为伯胺，所述程含包括在存在合适的偶联剂的情况下将羧酸与适当的氨源偶联，然后还原。
可替代地，可以根据通用方案D制备式10C化合物，其中R为任选地被R2a取代的C1-C5烷基，并且R1和R2a如式(I)或本文详述的任何适用的变形所定义。
通用方案D
Figure BDA0002764528110000971
在存在合适的烷基卤化物的情况下，用式2D化合物将1C烷基化，从而得到式3C化合物。用化合物5A还原胺化式3C化合物，从而得到式5C化合物。通过暴露于适当的酸，用式5C化合物除去N-Boc保护基团，从而得到式6C化合物，可以将该化合物与式9A化合物偶联，从而得到式9C化合物。在存在合适的氢氧化物源的情况下，将式8A化合物水解，从而得到式10C化合物。
用于通用方案D的转化的反应条件在随后的通用程序中提供，具体地说，通用程序C、F、G、H和P。
可以对通用方案D进行修改以制备式10C化合物的变体，从在带有-CH2R基团的氮与四氢萘啶基之间具有5和6个碳连接基的1C的变体开始。可以通过使用通用方案D中所述的路径，用5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊-1-胺或6-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)己-1-胺取代1C来合成式10C化合物的这些变体。通过在存在适当的催化剂的情况下与2-氨基烟碱醛缩合，然后使用化学文献中已知的程序将所得的萘啶环氢化为5,6,7,8-四氢萘啶环，可以将6-氧代庚酸酯和7-氧代辛酸酯分别转化为5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-戊酸和5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-己酸。可以通过两步程序将所得的羧酸转化为伯胺，所述程含包括在存在合适的偶联剂的情况下将羧酸与适当的氨源偶联，然后还原。
可以根据通用方案E制备式1f化合物。应当理解，带有Het描述的环可以是任何杂芳香族环。
通用方案E
Figure BDA0002764528110000981
将式1a化合物水解，从而得到式1b化合物，可以用合适的亲电试剂将其烷基化，从而得到式1c化合物。在还原条件下将式1c化合物脱保护，从而得到式1d化合物。金属催化的卤代芳烃与式1d化合物的交叉偶联得到式1e化合物，其可以在酸性条件下水解，从而得到式1f化合物。
用于通用方案E的转化的反应条件在随后的通用程序中提供，具体地说，通用程序Q、R、S、T和U。
应当理解，可以通过选择适当的试剂和起始材料来对以上方案进行修改，从而得到本发明的各种化合物。有关保护基团及其使用的一般描述，请参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene,《格林氏有机合成中的保护基团(Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis)》,第4版,威利国际科学公司(Wiley-Interscience),纽约,2006。
实例中提供了制备式(I)化合物及其盐的另外的方法。如本领域技术人员将认识到的，本文教导的制备方法可适用于例如通过选择将提供期望化合物的起始材料来提供式(I)范围内的另外的化合物。
药物组合物和调配物
本发明涵盖了具有以下的药物组合物：本文详述的任何化合物，包含式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物或其盐；或图1中的任何化合物或其盐；或其混合物。本发明涵盖了具有以下的药物组合物：本文详述的任何化合物，包含式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物或其盐；或图1中的任何化合物或其盐；或其混合物。本发明涵盖了具有式(A)化合物或其盐或其混合物的药物组合物。因此，本发明包含药物组合物，所述药物组合物包括本发明化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂或赋形剂。在一方面，药学上可接受的盐是酸加成盐，如与无机酸或有机酸形成的盐。根据本发明的药物组合物可以采取适合于口服、颊、肠胃外、鼻、局部或直肠施用的形式或适合于通过吸入施用的形式。在一个实施例中，药物组合物是用于控制释放本文详述的任何化合物的组合物。
本文详述的化合物在一方面可以呈纯化形式，并且本文详述了包括纯化形式的化合物的组合物。在一个实施例中，组合物可以具有不超过35％的杂质，其中杂质表示除构成组合物大部分的化合物以外的化合物或其盐，例如，选自图1化合物的化合物的组合物可以含有不超过35％的杂质，其中杂质表示除图1化合物以外的化合物或其盐。在一个实施例中，组合物可以具有不超过35％的杂质，其中杂质表示除构成组合物大部分的化合物以外的化合物或其盐，例如，选自图1化合物的化合物的组合物可以含有不超过35％的杂质，其中杂质表示除图1化合物以外的化合物或其盐。在一个实施例中，组合物可以含有不超过25％的杂质。在一个实施例中，组合物可以含有不超过20％的杂质。在另外的实施例中，提供了包括本文详述的化合物或其盐的组合物作为基本上纯的化合物的组合物。“基本上纯的”组合物包括不超过10％的杂质，如包括少于9％、7％、5％、3％、1％或0.5％杂质的组合物。在一些实施例中，含有本文详述的化合物或其盐的组合物呈基本上纯的形式。在又一个变形中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过10％的杂质。在另外的变形中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过9％的杂质。在另外的变形中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过7％的杂质。在另外的变形中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过5％的杂质。在另一个变形中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过3％的杂质。在又一个变形中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过1％的杂质。在另外的变形中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过0.5％的杂质。在又一个变形中，基本上纯的化合物的组合物是指所述组合物含有不超过10％(或优选地不超过5％、或更优选地不超过3％、或甚至更优选地不超过1％或最优选地不超过0.5％)的杂质，所述杂质可以是不同立体化学形式的化合物。例如，基本上纯的(S)化合物的组合物是指所述组合物含有不超过10％或不超过5％或不超过3％或不超过1％或不超过0.5％的(R)形式化合物。
在一个变形中，本文的化合物是制备用于向个体(如人)施用的合成化合物。在另一个变形中，提供了含有基本上纯的形式的化合物的组合物。在另一个变形中，本公开涵盖了包括本文详述的化合物和药学上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物。在另一个变形中，提供了施用化合物的方法。纯化形式、药物组合物和施用化合物的方法适用于本文详述的任何化合物或其形式。
可以将本文详述的化合物或其盐配制成用于任何可用的递送途径，包含口服、粘膜(例如，鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、肠胃外(例如，肌内、皮下或静脉内)、局部或透皮递送形式。可以将化合物或其盐与合适的载剂一起配制以提供递送形式，所述递送形式包含但不限于片剂、囊片、胶囊(如硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊)、扁囊剂、锭剂、含片、树胶、分散剂、栓剂、软膏剂、泥敷剂(泥敷剂)、糊剂、粉剂、敷料、乳膏、溶液、贴剂、气雾剂(例如，鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶剂，混悬剂(例如，水性或非水性液体混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂。
通过将作为活性成分的一种或多种化合物或其盐与药学上可接受的载剂(如上文提到的载剂)结合，可以将本文所述的一种或几种化合物或其盐用于调配物(如药物调配物)的制备中。取决于系统的治疗形式(例如，透皮贴剂与口服片剂)，载剂可以呈各种形式。另外，药物调配物可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包括化合物的调配物还可以含有具有有价值的治疗特性的其它物质。可以通过已知的制药学方法制备药物调配物。合适的调配物可以在以下文献中找到：例如，《雷明顿：药学的科学与实践(Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy)》,Lippincott Williams&Wilkins出版社,第21版(2005)，所述文献通过引用并入本文。
本文所述的化合物可以以通常接受的口服组合物的形式(如片剂、包衣片剂和硬壳或软壳凝胶胶囊、乳剂或混悬剂)形式施用于个体(例如，人)。可用于制备此类组合物的载剂的实例是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸酯或其盐等。用于具有软壳的凝胶胶囊的可接受的载剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。另外，药物调配物可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
可以以所述的任何剂型将本文所述的任何化合物配制在片剂中，例如，可以将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐配制为10mg片剂。
还描述了包括本文所提供的化合物的组合物。在一个变形中，组合物包括化合物和药学上可接受的载剂或赋形剂。在另一个变形中，提供了基本上纯的化合物的组合物。在一些实施例中，组合物用作人类药物或兽医药物。在一些实施例中，组合物用于本文所述的方法中。在一些实施例中，组合物用于治疗本文所述的疾病或病症。
使用方法
本发明的化合物和组合物(如含有本文提供的任何式的化合物或其盐以及药学上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物)可以用于本文提供的施用和治疗方法中。所述化合物和组合物还可用于体外方法，如将化合物或组合物施用于细胞以进行筛选和/或执行质量控制测定的体外方法。
在一方面，提供了一种在有需要的个体中治疗纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自图1中的化合物编号1-66的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。在一方面，提供了一种在有需要的个体中治疗纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自化合物编号1-147的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。在一方面，提供了一种在有需要的个体中治疗纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自化合物编号1-665的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。在一方面，提供了一种在有需要的个体中治疗纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。在一方面，提供了一种在有需要的个体中治疗纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(A)或其任何变形的化合物、或其立体异构体或其药学上可接受的盐。在一方面，所述个体是人。所述个体(如人)可能需要治疗，如患有或疑似患有纤维化疾病的人。
在另一方面，提供了一种在具有患纤维化疾病风险的个体(如人)中延迟纤维化疾病的发作和/或发展的方法。可以理解的是，如果个体未患纤维化疾病，延迟的发展可以涵盖预防。一方面，具有患纤维化疾病风险的个体具有或疑似具有患纤维化疾病的一种或多种危险因素。纤维化疾病的危险因素可以包含：个体的年龄(例如，中年任或老年人)；炎症的存在；具有与纤维化疾病发展相关的一种或多种遗传组分；病史，如被认为与纤维化易感性增加有关的药物或程序的治疗(例如，放射学)或被认为与纤维化有关的医学状况；吸烟史；职业和/或环境因素的存在，如接触与纤维化疾病发展有关的污染物。在一些实施例中，所述具有患纤维化疾病风险的个体是患有或疑似患有NAFLD、NASH、CKD、硬皮病、克罗恩氏病、NSIP、PSC、PBC的个体，或者是曾患有或疑似曾经患有心肌梗塞的个体。
在一些实施例中，纤维化疾病是如肺(肺纤维化)、肝脏、皮肤、心脏(心脏纤维化)、肾脏(肾纤维化)或胃肠道(胃肠道纤维化)等组织的纤维化。
在一些实施例中，所述纤维化疾病是肺纤维化(如IPF)、肝纤维化、皮肤纤维化、硬皮病、心脏纤维化、肾纤维化、胃肠道纤维化、原发性硬化性胆管炎或胆汁性纤维化(如PBC)。
在一些实施例中，纤维化疾病是肺纤维化，例如，特发性肺纤维化(IPF)。在一些实施例中，肺纤维化是例如间质性肺病、辐射诱发的肺纤维化或与系统性硬化相关的间质性肺病。
在一些实施例中，纤维化疾病是原发性硬化性胆管炎或胆汁性纤维化。在一些实施例中，纤维化疾病是原发性胆汁性胆管炎(也被称为原发性胆汁性肝硬化)或胆管闭锁。
在一些实施例中，纤维化疾病是纤维化非特异性间质性肺炎(NSIP)。
在一些实施例中，纤维化疾病是肝纤维化，例如，传染性肝纤维化(来自如HCV、HBV等病原体或如血吸虫等寄生虫)、NASH、酒精性脂肪变性诱发的肝纤维化以及肝硬化。在一些实施例中，肝纤维化是非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。在一些实施例中，肝纤维化是NASH。
在某些实施例中，纤维化疾病是胆道纤维化。
在一些实施例中，纤维化疾病是肾纤维化，例如，糖尿病性肾硬化、高血压性肾硬化、局灶性节段性肾小球硬化(“FSGS”)以及造影剂诱发的肾病引起的急性肾损伤。在一些实施例中，纤维化疾病是糖尿病性肾病、糖尿病肾脏疾病或慢性肾病。
在一些实施例中，纤维化疾病的特征在于以下中的一种或多种：肾小球肾炎、终末期肾病、听力丧失、眼晶状体改变、血尿症或蛋白尿。在一些实施例中，纤维化疾病是Alport综合症。
在一些实施例中，纤维化疾病是全身性和局部性硬化或硬皮病、瘢痕瘤和肥厚性瘢痕或手术后粘连。在一些实施例中，纤维化疾病是硬皮病或全身性硬化。
在一些实施例中，纤维化疾病是动脉粥样硬化或再狭窄。
在一些实施例中，纤维化疾病是胃肠道纤维化，例如，克罗恩氏病。
在一些实施例中，纤维化疾病是心脏纤维化，例如，心肌梗塞后诱发的纤维化和遗传性心肌病。
在一些实施例中，方法可以包含在有需要的受试者中调节至少一种整联蛋白的活性。例如，所述方法可以包含调节αVβ6的活性。所述方法可以包含调节αVβ1的活性。所述方法可以包含调节αVβ1和αVβ6的活性。调节至少一种整联蛋白的活性可以包含例如抑制至少一种整联蛋白。所述方法可以包含向受试者施用一定量的有效调节所述受试者中的至少一种整联蛋白(例如，αVβ1和αVβ6中的至少一种)的活性的化合物或其药学上可接受的盐。需要调节至少一种整联蛋白活性的受试者可能患有本文所述的任何纤维化疾病或病症。例如，所述纤维化疾病或病症可以包含特发性肺纤维化、间质性肺病、辐射诱发的肺纤维化、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病诱发的纤维化、Alport综合症、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性胆管炎(也被称为原发性胆汁性肝硬化)、胆管闭锁、与系统性硬化相关的间质性肺病、硬皮病(也被称为系统性硬化症)、糖尿病性肾病、糖尿病肾脏疾病、局灶性节段性肾小球硬化、慢性肾病或克罗恩氏病。所述方法可以包含向受试者施用一定量的有效调节所述受试者中的至少一种整联蛋白(例如，αVβ1和αVβ6中的至少一种)的活性的化合物或其药学上可接受的盐，所述受试者需要NASH的治疗。所述方法可以包含向受试者施用一定量的有效调节所述受试者中的至少一种整联蛋白(例如，αVβ1和αVβ6中的至少一种)的活性的化合物或其药学上可接受的盐，所述受试者需要IPF的治疗。
纤维化疾病可以主要由αVβ6介导，例如，纤维化疾病可以包含特发性肺纤维化或肾纤维化。因此，所述方法可以包含调节αVβ6的活性以治疗主要由αVβ6介导的病症，如IPF。纤维化疾病可以主要由αVβ1介导，例如，纤维化疾病可以包含NASH。因此，所述方法可以包含调节αVβ1的活性以治疗主要由αVβ1介导的病症，例如NASH。纤维化疾病可以由αVβ1和αVβ6介导，例如，纤维化疾病可以包含PSC或胆管闭锁。因此，所述方法可以包含调节αVβ1和αVβ6的活性以治疗由αVβ1和αVβ6两者介导的病症。
化合物可以是αVβ1的调节剂，例如，抑制剂。化合物可以是αVβ6的调节剂，例如，抑制剂。化合物可以是αVβ1和αVβ6的双重调节剂，如双重抑制剂，例如，双重选择性抑制剂。例如，表B-3表明，一些示例性化合物相对于αVβ6主要抑制αVβ1；一些示例性化合物相对于αVβ1主要抑制αVβ6；而一些示例性化合物同等地抑制αVβ1和αVβ6，并且可以被认为是例如“双重αVβ1/αVβ6抑制剂”。
调节或抑制αVβ1整联蛋白和αVβ6整联蛋白中的一者或两者的活性，从而治疗患有纤维化疾病的受试者，表明αVβ1整联蛋白、αVβ6整联蛋白或αVβ1整联蛋白和αVβ6整联蛋白被调节或抑制到足以治疗受试者中的纤维化疾病的程度。
在一方面，提供了一种用于治疗纤维化疾病的具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自图1中的化合物编号1-66的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。
在一方面，提供了一种用于治疗纤维化疾病的具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自化合物编号1-147的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。
在一方面，提供了一种用于治疗纤维化疾病的具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自化合物编号1-665的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。
在一方面，提供了一种用于治疗纤维化疾病的具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。
还提供了一种具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自图1中的化合物编号1-66的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗纤维化疾病的药物中的用途。
还提供了一种具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自化合物编号1-147的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗纤维化疾病的药物中的用途。
还提供了一种具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自化合物编号1-665的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗纤维化疾病的药物中的用途。
还提供了一种具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗纤维化疾病的药物中的用途。
在另一方面，提供了一种在个体中抑制αvβ6整联蛋白的方法，所述方法包括施用具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、其立体异构体、或选自图1中的化合物编号1-66的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了一种在个体中抑制αvβ6整联蛋白的方法，所述方法包括施用具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、其立体异构体、或选自化合物编号1-147的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了一种在个体中抑制αvβ6整联蛋白的方法，所述方法包括施用具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、其立体异构体、或选自化合物编号1-665的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了一种在个体中抑制αvβ6整联蛋白的方法，所述方法包括施用具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、其立体异构体、或选自化合物编号1-780的化合物或其药学上可接受的盐。
还提供了一种在细胞中抑制TGFβ活化的方法，所述方法包括向所述细胞施用具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自图1中的化合物编号1-66的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。
还提供了一种在细胞中抑制TGFβ活化的方法，所述方法包括向所述细胞施用具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自化合物编号1-147的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。
还提供了一种在细胞中抑制TGFβ活化的方法，所述方法包括向所述细胞施用具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自化合物编号1-665的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。
还提供了一种在细胞中抑制TGFβ活化的方法，所述方法包括向所述细胞施用具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。
还提供了一种在有需要的个体中抑制αvβ6整联蛋白的方法，所述方法包括向所述个体施用具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自图1中的化合物编号1-66的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。还提供了一种在有需要的个体中抑制αvβ6整联蛋白的方法，所述方法包括向所述个体施用具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自化合物编号1-147的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。还提供了一种在有需要的个体中抑制αvβ6整联蛋白的方法，所述方法包括向所述个体施用具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自化合物编号1-665的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。还提供了一种在有需要的个体中抑制αvβ6整联蛋白的方法，所述方法包括向所述个体施用具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。在一个此类方法中，所述化合物是选择性αvβ6整联蛋白抑制剂。在另一个此类方法中，所述化合物基本上不抑制α4β1、αvβ8和/或α2β3整联蛋白。在又一个此类方法中，所述化合物抑制αvβ6整联蛋白，但基本上不抑制α4β1整联蛋白。在又一个此类方法中，所述化合物抑制αvβ6整联蛋白，但基本上不抑制αvβ8整联蛋白。在另外的此类方法中，所述化合物抑制αvβ6整联蛋白，但基本上不抑制α2β3整联蛋白。在一个实施例中，提供了一种在有需要的个体中抑制αvβ6整联蛋白以及αvβ1、αvβ3、αvβ5、α2β1、α3β1、α6β1、α7β1和α11β1整联蛋白中的一个或多个的方法。在另一个实施例中，提供了一种抑制αvβ6整联蛋白和αvβ1整联蛋白的方法。在另一个实施例中，提供了一种抑制αvβ6整联蛋白、αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白的方法。在另一个实施例中，提供了一种抑制αvβ6整联蛋白和α2β1整联蛋白的方法。在另一个实施例中，提供了一种抑制αvβ6整联蛋白、α2β1整联蛋白和α3β1整联蛋白的方法。在另一个实施例中，提供了一种抑制αvβ6整联蛋白和α6β1整联蛋白的方法。在另一个实施例中，提供了一种抑制αvβ6整联蛋白和α7β1整联蛋白的方法。在另一个实施例中，提供了一种抑制αvβ6整联蛋白和α11β1整联蛋白的方法。在所有此类实施例中，一方面，抑制方法针对有需要的个体，如患有或疑似患有纤维化疾病的个体，并且其中所述方法包括向所述个体施用具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自图1中的化合物编号1-66的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。在所有此类实施例中，一方面，抑制方法针对有需要的个体，如患有或疑似患有纤维化疾病的个体，并且其中所述方法包括向所述个体施用具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自化合物编号1-147的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。在所有此类实施例中，一方面，抑制方法针对有需要的个体，如患有或疑似患有纤维化疾病的个体，并且其中所述方法包括向所述个体施用具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自化合物编号1-665的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。在所有此类实施例中，一方面，抑制方法针对有需要的个体，如患有或疑似患有纤维化疾病的个体，并且其中所述方法包括向所述个体施用具有式(I)或其任何变形的化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物、选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。
式(A)化合物可以用于本文针对式(I)和式(I)的变形所述的任何组合物、方法和用途中。
在任何描述的方法中，一方面，个体是人，如需要所述方法的人。个体可以是已经被诊断出或疑似患有纤维化疾病的人。个体可以是没有可检测疾病但是具有一种或多种患纤维化疾病的危险因素的人。
试剂盒
本发明进一步提供了用于执行本发明方法的试剂盒，所述试剂盒包括一种或多种本文所述的化合物或其盐，或包括本文所述的化合物的药物组合物。试剂盒可采用本文公开的任何化合物。在一个变形中，试剂盒采用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。试剂盒可用于本文所述的任何一种或多种用途，并因此可以含有用于治疗纤维化疾病的说明书。
试剂盒通常包括合适的包装。试剂盒可以包括一个或多个包括本文所述的任何化合物的容器。可以将每种组分(如果存在多于一种组分)包装在单独的容器中，或者可以在交叉反应和保质期允许的情况下将一些组分组合在一个容器中。试剂盒的一种或多种组分可以是无菌的和/或可以包含在无菌包装内。
试剂盒可以是单位剂型、散装包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可以提供这样的试剂盒，其含有足够剂量的本文公开的化合物(例如，治疗有效量)和/或可用于本文详述的疾病(例如，纤维化)的第二药物活性化合物，以提供长期有效的个人治疗，如一周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间中的任何一个。试剂盒还可以包含化合物的多个单位剂量和使用说明，并以足以在药房(例如，医院药房和配药房)中存储和使用的数量包装。
试剂盒可以任选地包含一组说明书，通常为书面说明书，尽管含有说明书的电子存储介质(例如，磁盘或光盘)也是可接受的，所述说明书涉及本发明方法的一种或多种组分的使用。试剂盒随附的说明书通常包含有关组分及其对个体的施用的信息。
通用程序
可以根据通用方案制备本文提供的化合物，如通用程序和实例所举例说明的。遵循通用程序时，可以在温度、浓度、反应时间和其它参数上进行较小的变化，而这些变化基本上不会影响程序的结果。
当在以下通用程序中显示特定的立体异构体或未指定的立体异构体或立体异构体的混合物时，应理解可对其它特定的立体异构体或未指定的立体异构体或其混合物进行类似的化学转化。例如，也可以对(R)-4-氨基-丁酸甲酯进行(S)-4-氨基-丁酸甲酯到(S)-4-氨基-丁酸的水解反应，从而制备(R)-4-氨基-丁酸，或对(S)-4-氨基-丁酸甲酯与(R)-4-氨基-丁酸甲酯的混合物进行所述水解反应，从而制备(S)-4-氨基-丁酸与(R)-4-氨基-丁酸的混合物。
以下一些通用程序使用特定化合物来说明一般反应(例如，使用酸将具有受Boc保护的胺的化合物脱保护为具有脱保护的胺的化合物)。可以在具有相同官能团的其它特定化合物(例如，具有受保护胺的其它化合物，其中可以使用酸以相同方式除去Boc保护基团)上进行一般反应，只要此类其它特定化合物不含受一般反应影响的其它官能团(即，此类其它特定的化合物不含酸敏感性官能团)，或者如果一般反应对那些其它官能团的影响是令人期望的(例如，此类其它特定的化合物具有另一个受酸影响的基团，并且酸对所述其它基团的影响是期望的反应)。
当在通用程序中为反应指定了特定的试剂或溶剂时，本领域技术人员将认识到可以根据需要替换其它试剂或溶剂。例如，在使用盐酸除去Boc基团的情况下，可以替代地使用三氟乙酸。作为另一个实例，在使用HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)作为偶联剂的情况下，可以替代地使用BOP(苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐)。
通用程序A
Figure BDA0002764528110001141
N-环丙基-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺。在室温下，向4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酸盐酸盐(5.0g，19.48mmol)和环丙胺(1.51mL，21.42mmol)于CH2Cl2(80mL)中的混合物中加入DIPEA(13.57mL，77.9mmol)。然后向其中加入HATU(8.1g，21.42mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，并通过正相硅胶色谱法纯化，从而得到N-环丙基-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺。
通用程序B
Figure BDA0002764528110001142
N-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)甲酰胺。向4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(351mg，1.71mmol)和甲酸(0.09mL，2.22mmol)于4:1THF/DMF(5mL)中的混合物中加入HATU(844mg，2.22mmol)，然后加入DIPEA(0.89mL，5.13mmol)，并将反应在室温下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，并通过正相硅胶色谱法纯化，从而得到N-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)甲酰胺。
通用程序C
Figure BDA0002764528110001143
N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。将4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(300mg，1.46mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.11mL，1.17mmol)和DIPEA(0.25mL，1.46mmol)于i-PrOH(3mL)中的混合物加热至70℃，持续18小时。使反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩，并通过正相硅胶色谱法纯化，从而得到N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。
通用程序D
Figure BDA0002764528110001151
N-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。在室温下，向N-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘吡啶-2-基)丁基)甲酰胺(200mg，0.86mmol)于THF(2mL)中的溶液中逐滴加入硼烷四氢呋喃络合物溶液(1.0M，于THF中，4.0mL，4.0mmol)。然后将所得混合物加热至60℃，持续2小时，然后冷却至室温。将反应混合物用MeOH稀释，并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到N-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。
通用程序E
Figure BDA0002764528110001152
N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(5)。在室温下，向N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺(15.5g，1.0当量)于1,4-二噁烷(124mL)中的溶液中缓慢加入LiAlH4(1.0M，于THF中，123mL，2.2当量)，并将所得混合物加热至回流，持续20小时，然后冷却至0℃。向该溶液中加入H2O(4.7mL)，然后加入1MNaOH(4.7mL)，然后加入H2O(4.7mL)，升温至室温并搅拌30分钟，此时，加入固体MgSO4并再搅拌30分钟。将所得混合物过滤，并将滤饼用THF洗涤。将滤液真空浓缩，从而得到N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。
通用程序F
Figure BDA0002764528110001161
(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。在室温下，向N-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(5)(187mg，0.85mmol)于MeOH(5mL)中的混合物中加入乙酸(0.12mL，2.05mmol)，然后加入(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(217mg，0.94mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟，此时，将氰基硼氢化钠(80mg，1.28mmol)加入反应混合物中，搅拌30分钟，然后真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。
通用程序G
Figure BDA0002764528110001162
(S)-2-氨基-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。在室温下，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(152mg，0.35mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入含4N HCl的1,4-二噁烷(1mL，4mmol)，并将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，从而得到呈三盐酸盐形式的(S)-2-氨基-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。
通用程序H
Figure BDA0002764528110001171
将(S)-2-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯三盐酸盐(80mg，0.16mmol)、4-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶(64mg，0.33mmol)和DIPEA(0.23mL，1.31mmol)于i-PrOH(1mL)中的溶液在60℃下加热过夜。使反应冷却至室温，然后真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化所得粗品残余物，从而得到(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸甲酯。
通用程序P
Figure BDA0002764528110001172
(S)-2-((2-氯-3-氟苯基)氨基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸在室温下，向(S)-2-((2-氯-3-氟苯基)氨基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯于4:1:1THF/MeOH/H2O中的溶液中加入氢氧化锂(大约四当量)，并将所得混合物搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物，并通过反相HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到呈三盐酸盐形式的(S)-2-((2-氯-3-氟苯基)氨基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
通用程序Q
Figure BDA0002764528110001181
(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(1g，1.90mmol)于H2O(3mL)和THF(3mL)和MeOH(3mL)中的混合物中加入LiOH·H2O(159.36mg，3.80mmol)，然后将混合物在室温下搅拌1小时，并将所得混合物真空浓缩。用AcOH(2mL)将混合物调节至pH＝6，并将残余物真空浓缩，得到残余物，从而得到化合物(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。LCMS(ESI+):m/z＝513.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d):δppm 7.25-7.37(m,5H)7.00(d,J＝7.28Hz,1H)6.81(br d,J＝7.50Hz,1H)6.22(d,J＝7.28Hz,1H6)4.93-5.05(m,2H)3.68-3.77(m,1H)3.25-3.34(m,1H)3.15-3.24(m,5H)2.58(br t,J＝6.06Hz,2H)2.29-2.49(m,8H)2.16(br dd,J＝12.90,6.06Hz,1H)1.69-1.78(m,2H)1.58-1.68(m,1H)1.53(quin,J＝7.39Hz,2H)1.28-1.40(m,2H)1.00(d,J＝5.95Hz,3H)。
通用程序R
Figure BDA0002764528110001191
(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(300mg，523.84umol，HOAc盐)于DMA(4mL)中的溶液中加入N-苄基-N,N-氯化二乙基乙胺(119.32mg，523.84umol)、K2CO3(1.88g，13.62mmol)、2-溴-2-甲基丙烷(3.45g，25.14mmol)。将混合物在55℃下搅拌18小时，然后冷却至室温。将反应混合物真空浓缩，并用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-TLC纯化粗品残余物，从而得到(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯。LCMS(ESI+):m/z＝569.3(M+H)+。
通用程序S
Figure BDA0002764528110001192
(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯。在N2气氛下，向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(107mg，188.13umol)于i-PrOH(2mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(26mg)。将悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫几次。将混合物在室温下在H2(15psi)下搅拌15小时。将混合物过滤并真空浓缩，从而得到(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯。LCMS(ESI+):m/z＝435.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.06(d,J＝7.34Hz,1H)6.34(d,J＝7.34Hz,1H)4.98(br s,1H)3.38-3.44(m,4H)3.34(s,3H)2.69(t,J＝6.30Hz,2H)2.51-2.59(m,5H)2.31(dd,J＝13.39,5.56Hz,1H)1.86-1.94(m,5H)1.49-1.69(m,6H)1.47(s,9H)1.13(d,J＝6.11Hz,3H)。
通用程序T
Figure BDA0002764528110001201
(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸叔丁酯。向叔丁基(S)-叔丁基2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸酯(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(100mg，230.09umol)和2-氯-5-甲基-嘧啶(24.65mg，191.74umol)于2-甲基-2-丁醇(2mL)中的溶液中加入t-BuONa(2M，于THF中，191.74uL)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰氧基-钯；二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(15.23mg，19.17umol)，并将所得混合物在100℃下搅拌14小时。将混合物真空浓缩，从而得到(S)-叔丁基4-(((S)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸酯。LCMS(ESI+):m/z＝527.3(M+H)+。
通用程序U
Figure BDA0002764528110001211
(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸。在0℃下，向(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸叔丁酯(80mg，151.89umol)于DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(254.14mg，2.23mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时。将混合物真空浓缩，并通过prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到化合物(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸。LCMS(ESI+):m/z＝471.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.57(br s,2H)7.60(d,J＝7.28Hz,1H)6.67(d,J＝7.28Hz,1H)4.81-4.86(m,1H)3.86(br s,1H)3.41-3.59(m,4H)3.39(s,3H)3.33-3.38(m,1H)3.12-3.30(m,3H)2.76-2.86(m,4H)2.54(brs,1H)2.39(br d,J＝8.82Hz,1H)2.30(s,3H)1.76-1.99(m,6H)1.22(d,J＝5.95Hz,3H)。
列举的实施例
以下列举的实施例代表本发明的一些方面。
实施例1.一种式(I)化合物
Figure BDA0002764528110001212
或其盐，其中：
R1为C6-C14芳基或5元至10元杂芳基，其中所述C6-C14芳基和5元至10元杂芳基任选地被R1a取代；
R2为任选地被R2a取代的C1-C6烷基；任选地被R2b取代的C3-C6环烷基；任选地被R2c取代的3元至12元杂环基；或-S(O)2R2d；
每个R1a独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6-C14芳基、氘、卤素，-CN、-OR3、-SR3、-NR4R5、-NO2、-C＝NH(OR3)、-C(O)R3、-OC(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、-NR3C(O)NR4R5、-S(O)R3、-S(O)2R3、-NR3S(O)R4、-NR3S(O)2R4、-S(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5或-P(O)(OR4)(OR5)，其中每个R1a在可能的情况下独立地任选地被氘、卤素、氧代基、-OR6、-NR6R7、-C(O)R6、-CN、-S(O)R6、-S(O)2R6、-P(O)(OR6)(OR7)、C3-C8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6-C14芳基或任选地被氘、氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基取代；
每个R2a、R2b、R2c、R2e和R2f独立地为氧代基或R1a；
R2d为任选地被R2e取代的C1-C6烷基或任选地被R2f取代的C3-C5环烷基；
R3独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基，其中R3的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基独立地任选地被卤素、氘、氧代基、-CN、-OR8、-NR8R9、-P(O)(OR8)(OR9)或任选地被氘、卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基取代；
R4和R5各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基，其中R4和R5的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基独立地任选地被氘、卤素、氧代基、-CN、-OR8、-NR8R9或任选地被氘、卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基取代；
或R4和R5与其所连接的原子一起形成3元至6元杂环基，所述杂环基任选地被氘、卤素、氧代基、-OR8、-NR8R9或任选地被氘、卤素、氧代基或-OH取代的C1-C6烷基取代；
R6和R7各自独立地为氢、氘、任选地被氘、卤素或氧代基取代的C1-C6烷基、任选地被氘、卤素或氧代基取代的C2-C6烯基或任选地被氘、卤素或氧代基取代的C2-C6炔基；
或R6和R7与其所连接的原子一起形成3元至6元杂环基，所述杂环基任选地被氘、卤素、氧代基或任选地被氘、卤素或氧代基取代的C1-C6烷基取代；
R8和R9各自独立地为氢、氘、任选地被氘、卤素或氧代基取代的C1-C6烷基、任选地被氘、卤素或氧代基取代的C2-C6烯基或任选地被氘、卤素或氧代基取代的C2-C6炔基；
或R8和R9与其所连接的原子一起形成3-6元杂环基，所述杂环基任选地被氘、卤素、氧代基或任选地被氘、氧代基或卤素取代的C1-C6烷基取代；
每个R10、R11、R12和R13独立地为氢或氘；
R14为氘；
q为0、1、2、3、4、5、6、7或8并且
p为3、4、5、6、7、8或9。
实施例2.根据实施例1所述的化合物或其盐，其中R1a、R2a、R2b、R2c、R2e、R2f、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13或R14中的至少一个为氘。
实施例3.根据实施例1所述的化合物或其盐，其中R10、R11、R12、R13和R14为氢；p为3；并且由式(II)化合物表示：
Figure BDA0002764528110001241
实施例4.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被R1a取代的5元至10元杂芳基。
实施例5.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被R1a取代的嘧啶-4-基。
实施例6.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被R1a取代的嘧啶-4-基，其中R1a为5元至10元杂芳基或任选地被卤素取代的C1-C6烷基。
实施例7.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被吡唑基、甲基、二氟甲基或三氟甲基取代的嘧啶-4-基。
实施例8.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被甲基和三氟甲基两者取代的嘧啶-4-基。
实施例9.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被R1a取代的喹唑啉-4-基。
实施例10.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被卤素取代的喹唑啉-4-基、任选地被卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
实施例11.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基取代的喹唑啉-4-基。
实施例12.根据实施例1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为任选地被R2a取代的C1-C6烷基。
实施例13.根据实施例1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为任选地被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为：卤素；任选地被卤素取代的C3-C8环烷基；任选地被C1-C6烷基取代的5元至10元杂芳基；-NR4R5；-NR3C(O)R4；-S(O)2R3；或氧代基。
实施例14.根据实施例1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为任选地被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为：氟；被氟取代的环丁基；被甲基取代的吡唑基；或-S(O)2CH3。
实施例15.根据实施例1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为任选地被-OR3取代的C1-C6烷基。
实施例16.根据实施例1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为任选地被-OR3取代的C1-C6烷基，并且R3为：氢；任选地被卤素取代的C1-C6烷基；任选地被卤素取代的C3-C6环烷基；任选地被卤素取代的C6-C14芳基；或任选地被卤素或C1-C6烷基取代的5元至6元杂芳基。
实施例17.根据实施例1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为任选地被-OR3取代的C1-C6烷基，并且R3为：氢；甲基；乙基；二氟甲基；-CH2CHF2；-CH2CF3；被氟取代的环丙基；任选地被氟取代的苯基；或任选地被氟或甲基取代的吡啶基。
实施例18.根据实施例1到11中任一项所述的化合物，其中R2为–CH2CH2OCH3。
实施例19.根据实施例1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被卤素和OR3两者取代的C1-C6烷基，其中R3为C1-C6烷基。
实施例20.根据实施例1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为任选地被R2b取代的C3-C6环烷基。
实施例21.根据实施例1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为环丙基。
实施例22.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure BDA0002764528110001261
其中m为0、1、2或3，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。
实施例23.根据实施例22所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure BDA0002764528110001262
Figure BDA0002764528110001263
其中每个R1a独立地为氘、烷基、卤代烷基或杂芳基。
实施例24.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure BDA0002764528110001264
Figure BDA0002764528110001265
其中m为0、1、2或3，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。
实施例25.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure BDA0002764528110001266
其中m为0、1、2、3、4或5，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。
实施例26.根据实施例25所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure BDA0002764528110001267
Figure BDA0002764528110001271
Figure BDA0002764528110001272
其中每个R1a独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。
实施例27.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure BDA0002764528110001273
其中m为0、1、2、3、4或5，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。
实施例28.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure BDA0002764528110001281
其中m为0、1、2、3或4，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。
实施例29.根据实施例28所述的化合物或其盐，其中R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0002764528110001282
实施例30.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure BDA0002764528110001291
其中m为0、1、2、3或4，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。
实施例31.根据实施例30所述的化合物或其盐，其中R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0002764528110001292
实施例32.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure BDA0002764528110001293
其中m为0、1、2、3或4，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。
实施例33.根据实施例32所述的化合物或其盐，其中R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0002764528110001301
实施例34.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure BDA0002764528110001302
其中m为0、1、2、3、4、5或6，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。
实施例35.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure BDA0002764528110001303
其中m为0、1、2、3、4、5或6，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。
实施例36.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure BDA0002764528110001311
其中m为0、1或2，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。
实施例37.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0002764528110001312
Figure BDA0002764528110001313
Figure BDA0002764528110001314
以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代。
实施例38.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0002764528110001321
Figure BDA0002764528110001322
Figure BDA0002764528110001323
以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代。
实施例39.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0002764528110001331
Figure BDA0002764528110001332
Figure BDA0002764528110001333
以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代。
实施例40.根据实施例1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为
Figure BDA0002764528110001334
其中n为1、2、3、4、5或6，并且R3为任选地被氟取代的C1-C2烷基；任选地被氟取代的苯基；任选地被氟或甲基取代的吡啶基；或任选地被氟取代的环丙基。
实施例41.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R2选自由以下组成的组：
Figure BDA0002764528110001335
Figure BDA0002764528110001341
Figure BDA0002764528110001342
以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代。
实施例42.一种选自图1中的化合物编号1-66的化合物或其盐。
实施例43.一种选自化合物编号1-147的化合物或其盐。
实施例44.一种选自化合物编号1-665的化合物或其盐。
实施例45.一种药物组合物，其包括根据实施例1到44中任一项所述的化合物或其盐以及药学上可接受的载剂或赋形剂。
实施例46.一种在有需要的个体中治疗纤维化疾病的方法，所述方法包括施用根据实施例1到44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例47.根据实施例46所述的方法，其中所述纤维化疾病是肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、心脏纤维化、肾纤维化、胃肠道纤维化、原发性硬化性胆管炎或胆汁性纤维化。
实施例48.一种试剂盒，其包括根据实施例1到44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例49.根据实施例48所述的试剂盒，其进一步包括用于治疗纤维化疾病的说明书。
实施例50.一种在个体中抑制αvβ6整联蛋白的方法，所述方法包括施用根据实施例1到44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例51.一种在细胞中抑制TGFβ活化的方法，所述方法包括向所述细胞施用根据实施例1到44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例52.一种根据实施例1到44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗纤维化疾病的药物中的用途。
实施例53.根据实施例1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被氟和-OCH3两者取代的C3-C5烷基。
实施例54.根据实施例1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为任选地被-OR3取代的C1-C6烷基，并且R3为任选地被氟取代的苯基。
实施例55.根据实施例1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为任选地被-OR3取代的C1-C6烷基，并且R3为任选地被氟或甲基取代的吡啶基。
实施例56.根据实施例1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为卤素。
实施例57.根据实施例1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为氘。
实施例58.根据实施例1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为任选地被氧代基取代的3元至12元杂环基。
实施例59.根据实施例1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为任选地被氧代基取代的4元至5元杂环基。
实施例60.根据实施例1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为任选地被卤素或–OR6取代的C6-C14芳基。
实施例61.根据实施例1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为任选地被卤素或–OR6取代的苯基。
实施例62.根据实施例1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为任选地被C1-C6烷基取代的5元至10元杂芳基。
实施例63.根据实施例1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为任选地被甲基取代的吡唑基。
实施例64.根据实施例1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为任选地被-CN、卤素或–OR6取代的C3-C8环烷基。
实施例65.根据实施例1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为-S(O)2R3。
实施例66.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被R1a取代的吡啶基。
实施例67.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被R1a取代的吲唑基。
实施例68.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被R1a取代的1H-吡咯并吡啶基。
实施例69.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被R1a取代的喹啉基。
实施例70.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被R1a取代的苯基。
实施例71.根据实施例1、2或3所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被R1a取代的茚满基。
合成实例
所述合成实施例中的化学反应可以容易地适应于制备许多本发明的其它化合物，并且用于制备本发明化合物的替代方法被视作在本发明的范围内。例如，通过对本领域技术人员而言显而易见的修饰(例如，通过适当地保护干扰基团)、通过利用本领域已知的除描述试剂之外的其它合适的试剂或通过对反应条件进行常规修改，可以成功地进行根据本发明的非示例性化合物的合成。可替代地，本文公开的或本领域已知的其它反应将被认为具有用于制备本发明的其它化合物的适用性。
对于本文所述的实例，对通用程序的提及表明使用与上述通用程序相似的反应条件和参数来制备反应。
程序
可以根据方案制备本文提供的化合物，如程序和实例所举例说明的。遵循程序时，可以在温度、浓度、反应时间和其它参数上进行较小的变化，而这些变化基本上不会影响程序的结果。
程序A
Figure BDA0002764528110001371
N-环丙基-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺。在室温下，向4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酸盐酸盐(5.0g，19.48mmol)和环丙胺(1.51mL，21.42mmol)于CH2Cl2(80mL)中的混合物中加入DIPEA(13.57mL，77.9mmol)。然后向其中加入HATU(8.1g，21.42mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，并通过正相硅胶色谱法纯化，从而得到N-环丙基-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺。
程序B
Figure BDA0002764528110001372
N-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)甲酰胺。向4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(351mg，1.71mmol)和甲酸(0.09mL，2.22mmol)于4:1THF/DMF(5mL)中的混合物中加入HATU(844mg，2.22mmol)，然后加入DIPEA(0.89mL，5.13mmol)，并将反应在室温下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，并通过正相硅胶色谱法纯化，从而得到N-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)甲酰胺。
程序C
Figure BDA0002764528110001381
N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。将4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(300mg，1.46mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.11mL，1.17mmol)和DIPEA(0.25mL，1.46mmol)于i-PrOH(3mL)中的混合物加热至70℃，持续18小时。使反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩，并通过正相硅胶色谱法纯化，从而得到N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。
程序D
Figure BDA0002764528110001382
N-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。在室温下，向N-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘吡啶-2-基)丁基)甲酰胺(200mg，0.86mmol)于THF(2mL)中的溶液中逐滴加入硼烷四氢呋喃络合物溶液(1.0M，于THF中，4.0mL，4.0mmol)。然后将所得混合物加热至60℃，持续2小时，然后冷却至室温。将反应混合物用MeOH稀释，并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到N-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。
程序E
Figure BDA0002764528110001383
N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(5)。在室温下，向N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺(15.5g，1.0当量)于1,4-二噁烷(124mL)中的溶液中缓慢加入LiAlH4(1.0M，于THF中，123mL，2.2当量)，并将所得混合物加热至回流，持续20小时，然后冷却至0℃。向该溶液中加入H2O(4.7mL)，然后加入1MNaOH(4.7mL)，然后加入H2O(4.7mL)，升温至室温并搅拌30分钟，此时，加入固体MgSO4并再搅拌30分钟。将所得混合物过滤，并将滤饼用THF洗涤。将滤液真空浓缩，从而得到N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。
程序F
Figure BDA0002764528110001391
(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。在室温下，向N-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(5)(187mg，0.85mmol)于MeOH(5mL)中的混合物中加入乙酸(0.12mL，2.05mmol)，然后加入(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(217mg，0.94mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟，此时，将氰基硼氢化钠(80mg，1.28mmol)加入反应混合物中，搅拌30分钟，然后真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。
程序G
Figure BDA0002764528110001392
(S)-2-氨基-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。在室温下，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(152mg，0.35mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入含4N HCl的1,4-二噁烷(1mL，4mmol)，并将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，从而得到呈三盐酸盐形式的(S)-2-氨基-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。
程序H
Figure BDA0002764528110001401
将(S)-2-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯三盐酸盐(80mg，0.16mmol)、4-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶(64mg，0.33mmol)和DIPEA(0.23mL，1.31mmol)于i-PrOH(1mL)中的溶液在60℃下加热过夜。使反应冷却至室温，然后真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化所得粗品残余物，从而得到(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸甲酯。
程序P
Figure BDA0002764528110001402
(S)-2-((2-氯-3-氟苯基)氨基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸在室温下，向(S)-2-((2-氯-3-氟苯基)氨基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯于4:1:1THF/MeOH/H2O中的溶液中加入氢氧化锂(大约四当量)，并将所得混合物搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物，并通过反相HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到(S)-2-((2-氯-3-氟苯基)氨基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
程序Q
Figure BDA0002764528110001411
(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(1g，1.90mmol)于H2O(3mL)和THF(3mL)和MeOH(3mL)中的混合物中加入LiOH·H2O(159.36mg，3.80mmol)，然后将混合物在室温下搅拌1小时，并将所得混合物真空浓缩。用AcOH(2mL)将混合物调节至pH＝6，并将残余物真空浓缩，得到残余物，从而得到化合物(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。LCMS(ESI+):m/z＝513.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d):δppm 7.25-7.37(m,5H)7.00(d,J＝7.28Hz,1H)6.81(br d,J＝7.50Hz,1H)6.22(d,J＝7.28Hz,1H6)4.93-5.05(m,2H)3.68-3.77(m,1H)3.25-3.34(m,1H)3.15-3.24(m,5H)2.58(br t,J＝6.06Hz,2H)2.29-2.49(m,8H)2.16(br dd,J＝12.90,6.06Hz,1H)1.69-1.78(m,2H)1.58-1.68(m,1H)1.53(quin,J＝7.39Hz,2H)1.28-1.40(m,2H)1.00(d,J＝5.95Hz,3H)。
程序R
Figure BDA0002764528110001412
(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(300mg，523.84μmol，HOAc盐)于DMA(4mL)中的溶液中加入N-苄基-N,N-氯化二乙基乙胺(119.32mg，523.84μmol)、K2CO3(1.88g，13.62mmol)、2-溴-2-甲基丙烷(3.45g，25.14mmol)。将混合物在55℃下搅拌18小时，然后冷却至室温。将反应混合物真空浓缩，并用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-TLC纯化粗品残余物，从而得到(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯。LCMS(ESI+):m/z＝569.3(M+H)+。
程序S
Figure BDA0002764528110001421
(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯。在N2气氛下，向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(107mg，188.13μmol)于i-PrOH(2mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(26mg)。将悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫几次。将混合物在室温下在H2(15psi)下搅拌15小时。将混合物过滤并真空浓缩，从而得到(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯。LCMS(ESI+):m/z＝435.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.06(d,J＝7.34Hz,1H)6.34(d,J＝7.34Hz,1H)4.98(br s,1H)3.38-3.44(m,4H)3.34(s,3H)2.69(t,J＝6.30Hz,2H)2.51-2.59(m,5H)2.31(dd,J＝13.39,5.56Hz,1H)1.86-1.94(m,5H)1.49-1.69(m,6H)1.47(s,9H)1.13(d,J＝6.11Hz,3H)。
程序T
Figure BDA0002764528110001431
(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸叔丁酯。向叔丁基(S)-叔丁基2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸酯(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(100mg，230.09μmol)和2-氯-5-甲基-嘧啶(24.65mg，191.74μmol)于2-甲基-2-丁醇(2mL)中的溶液中加入t-BuONa(2M，于THF中，191.74uL)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰氧基-钯；二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(15.23mg，19.17μmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌14小时。将混合物真空浓缩，从而得到(S)-叔丁基4-(((S)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸酯。LCMS(ESI+):m/z＝527.3(M+H)+。
程序U
Figure BDA0002764528110001432
(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸。在0℃下，向(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸叔丁酯(80mg，151.89μmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(254.14mg，2.23mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时。将混合物真空浓缩，并通过prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到化合物(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸。LCMS(ESI+):m/z＝471.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.57(br s,2H)7.60(d,J＝7.28Hz,1H)6.67(d,J＝7.28Hz,1H)4.81-4.86(m,1H)3.86(br s,1H)3.41-3.59(m,4H)3.39(s,3H)3.33-3.38(m,1H)3.12-3.30(m,3H)2.76-2.86(m,4H)2.54(br s,1H)2.39(br d,J＝8.82Hz,1H)2.30(s,3H)1.76-1.99(m,6H)1.22(d,J＝5.95Hz,3H)。
合成实例
所述合成实施例中的化学反应可以容易地适应于制备许多本发明的其它化合物，并且用于制备本发明化合物的替代方法被视作在本发明的范围内。例如，通过对本领域技术人员而言显而易见的修饰(例如，通过适当地保护干扰基团)、通过利用本领域已知的除描述试剂之外的其它合适的试剂或通过对反应条件进行常规修改，可以成功地进行根据本发明的非示例性化合物的合成。可替代地，本文公开的或本领域已知的其它反应将被认为具有用于制备本发明的其它化合物的适用性。
对于本文所述的实例，对程序的提及表明使用与上述程序相似的反应条件和参数来制备反应。
实例A1
(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺的合成
Figure BDA0002764528110001441
二苄基-D-丝氨酸甲酯。在0℃下，向D-丝氨酸甲酯盐酸盐(100g，642.76mmol)和K2CO3(177.67g，1.29mol)和KI(53.35g，321.38mmol)于DMF(1.5L)中的混合物中加入苄基溴(241.85g，1.41mol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物用H2O(3000mL)和EtOAc(1Lx 3)淬灭。将有机层用盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品产物，从而得到二苄基-D-丝氨酸甲酯。
Figure BDA0002764528110001451
(S)-3-(二苄氨基)-2-氟丙酸甲酯。在0℃下，向二苄基-D-丝氨酸甲酯(155g，517.77mmol)于THF(1.2L)中的溶液中逐滴加入DAST(102.65g，636.85mmol，84.14mL)，并将反应混合物在室温下搅拌14小时。在0℃下将反应混合物用饱和的水性NaHCO3(1L)淬灭并用EtOAc(500mL x 3)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品产物，从而得到(S)-3-(二苄氨基)-2-氟丙酸甲酯。
Figure BDA0002764528110001452
(S)-3-(二苄氨基)-2-氟丙-1-醇。在0℃下，向(S)-3-(二苄氨基)-2-氟丙酸甲酯(103g，341.79mmol)于THF(1L)中的溶液中加入LiBH4(14.89g，683.58mmol)。将混合物在40℃下搅拌12小时。在0℃下将混合物倒入水性NH4Cl(500mL)中。用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取水相。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，从而得到(S)-3-(二苄氨基)-2-氟丙-1-醇，其无需进一步纯化即可使用。
Figure BDA0002764528110001453
(S)-N,N-二苄基-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺。在0℃下，向(S)-3-(二苄氨基)-2-氟丙-1-醇(51g，186.58mmol)于THF(400mL)中的溶液中添加NaH(60％分散液，于矿物油中，11.19g，279.87mmol)，并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。然后向其中加入碘甲烷(18.58mL，298.52mmol)，并将混合物在室温下搅拌12小时。在0℃下将混合物用水性NH4Cl(500mL)淬灭。用EtOAc(500mL x 3)萃取水相。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化所得粗品残余物，从而得到(S)-N,N-二苄基-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺。
Figure BDA0002764528110001461
(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺。向(S)-N,N-二苄基-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺(15g，52.20mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中加入Pd/C(3g)。将悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫三次。将混合物在50℃下在H2(50psi)下搅拌12小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用HCl/EtOAc(50mL)处理滤液，然后真空浓缩，从而得到(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺盐酸盐，其无需进一步纯化即可使用。
实例A2
7-(4-氧代丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002764528110001462
7-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。在0℃下，向4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酸乙酯(5.25g，21.1mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.89mL，25.4mmol)于THF(70mL)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(25.4mL，25.4mmol)。2小时后，将反应用EtOAc(50mL)稀释，并用饱和的NH4Cl(50mL)淬灭。搅拌30分钟后，分离各层，并将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化所得粗品残余物，从而得到7-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002764528110001463
7-(4-羟基丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。在室温下，向7-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(6.81g，19.5mmol)于THF(50mL)中的溶液中加入LiBH4(1.0M，于THF中，19.5mL，19.5mmol)。将混合物搅拌过夜，然后用饱和的NH4Cl淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机萃取物用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化所得粗品残余物，从而得到7-(4-羟基丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002764528110001471
7-(4-氧代丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。将草酰氯(2.57mL，29.3mmol)于CH2Cl2(69mL)中的溶液冷却至-78℃，持续5分钟，此时，加入二甲基亚砜(4.2mL，58.6mmol)并将混合物搅拌30分钟。加入7-(4-羟基丁基l)-3,4-二氢-2H-1,8-萘啶-1-甲酸叔丁酯(6.9g，22.6mmol)于CH2Cl2(10.5mL)中的溶液并在-78℃下搅拌1小时。然后将三乙胺(10.5mL，75.1mmol)加入反应混合物中，并搅拌30分钟。用水淬灭反应，并用CH2Cl2萃取。收集有机层，并经硫酸钠干燥。浓缩有机层，从而得到7-(4-氧代丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，其无需进一步纯化即可使用。
实例A3
(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹啉-4-基氨基)丁酸甲酯的合成
Figure BDA0002764528110001472
(S)-2-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙胺，然后按照步骤E、步骤F和步骤G进行制备，从而得到(S)-2-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。
Figure BDA0002764528110001481
(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹啉-4-基氨基)丁酸甲酯。在含有(S)-2-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(125mg，0.3mmol)的微波小瓶中装入4-溴喹啉(65mg，0.3mmol)、Pd(OAc)2(6.3mg，0.03mmol)、rac-BINAP(35mg，0.6mmol)和K3PO4(210mg，1.0mmol)，然后用二噁烷(2mL)稀释。将混合物脱气，然后密封，并加热至100℃，持续1小时。使反应混合物冷却至室温，然后过滤并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹啉-4-基氨基)丁酸甲酯。
实例A4
(S)-2-(异喹啉-1-基氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯的合成
Figure BDA0002764528110001482
(S)-2-(异喹啉-1-基氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。在含有(S)-2-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(125mg，0.3mmol)的微波小瓶中装入1-溴异喹啉(65mg，0.3mmol)、Pd(OAc)2(6.3mg，0.03mmol)、rac-BINAP(35mg，0.6mmol)和K3PO4(210mg，1.0mmol)，然后用二噁烷(2mL)稀释。将混合物脱气，然后密封，并加热至100℃，持续1小时。使反应混合物冷却至室温，然后过滤并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到(S)-2-(异喹啉-1-基氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。
在以下实例中，可以通过本文所述的程序来合成没有具体合成描述的化合物，例如，类似于化合物2，方案1；化合物81，方案5；和化合物213，方案24的程序。
例如，可以通过略微修改方案1中的程序来制备(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(化合物597)。在步骤1中，可以用2-(3,5-二氟苯氧基)乙-1-胺取代环丙胺，从而得到类似的胺产物。然后可以如步骤2中那样对胺产物进行Boc脱保护，然后如步骤3中那样进行还原胺化，从而得到类似的叔胺产物。然后可以如步骤4中那样对所述叔胺进行碱介导的水解，然后如步骤5中那样在还原条件下将氨基甲酸苄酯脱保护，从而得到类似的氨基酸产物。然后可以使所述氨基酸与适当活化的杂环在SNAr反应中反应，如3-氯吡嗪-2-腈，从而得到所述化合物。类似地，可以使来自步骤5的类似的游离氨基酸产物与步骤6中所述的类似的活化的杂环反应，然后使其经受方案1的步骤7中所示的还原条件或方案5的步骤2中所示的交叉偶联条件，从而得到另外的所述预言化合物。
如果用替代性胺取代环丙胺，则可以可替代地如方案24的步骤1中所示对由方案1的步骤3产生的叔胺产物进行水解，随后如方案24的步骤2所示在碱性条件下用叔丁基溴将酸产物叔丁基化。可以如方案24的步骤3中那样将所得叔丁酯产物在还原条件下脱保护，从而得到氨基酯产物，然后可以如方案24的步骤4中那样，使所述氨基酯产物与适当的芳基或杂芳基卤化物进行钯催化的交叉偶联，从而得到酯产物，可以如方案24的步骤5中那样将所述酯产物暴露于酸，从而生成最终化合物。
例如，可以通过略微修改方案1中的程序来制备(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丁酸(化合物624)。在步骤1中，可以用2-(3,5-二氟苯氧基)乙-1-胺取代环丙胺，从而得到类似的胺产物。然后可以如步骤2中那样对所述胺产物进行Boc脱保护，然后如步骤3中那样进行还原胺化，从而得到类似的叔胺产物。可以如方案24的步骤1中所示对叔胺产物进行水解，随后如方案24的步骤2所示在碱性条件下用叔丁基溴将酸产物叔丁基化。可以如方案24的步骤3中那样将所得叔丁酯产物在还原条件下脱保护，从而得到氨基酯产物，然后可以在方案24的步骤4中，使所述氨基酯产物发生钯催化的交叉偶联，用3-溴-1-甲基-1H-吲唑取代6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺，从而得到酯产物，可以将所述酯产物暴露于酸，从而生成所述化合物。
化合物1：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和环丙胺以及程序H和4-氯-6-(二氟甲基)嘧啶进行制备。LCMS理论值m/z＝475.3。[M+H]+，发现值475.2。
化合物1：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和环丙胺以及程序H和4-氯-6-(二氟甲基)嘧啶进行制备。LCMS理论值m/z＝475.3。[M+H]+，发现值475.2。
方案1，化合物2：
Figure BDA0002764528110001511
步骤1：7-(4-(环丙基氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。在0℃下，向环丙胺(22.8mL，328.5mmol)、AcOH(18.8mL，328.5mmol)和NaBH3CN(4.13g，65.7mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中加入7-(4-氧代丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(10.0g，32.9mmol)于MeOH(100mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用饱和的NaHCO3稀释，并搅拌，直至气体停止逸出，然后真空浓缩以除去挥发物。用EtOAc萃取水层，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS理论值m/z＝346.3。[M+H]+，发现值346.5。
步骤2：N-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)环丙胺。向7-(4-(环丙基氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.5g，7.24mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中加入含4M HCl的EtOAc(1.8mL)，并将所得混合物在室温下搅拌12小时，然后真空浓缩。无需进一步纯化即可使用粗品残余物。LCMS理论值m/z＝246.2。[M+H]+，发现值246.0。
步骤3：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。在0℃下，向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(2.59g，9.8mmol)和N-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)环丙胺盐酸盐(2.5g，8.9mmol)于DCE(40mL)中的混合物中加入AcOH(761μL，13.3mmol)，加入NaBH(OAc)3(2.82g，13.3mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用饱和的水性NaHCO3稀释，并搅拌，直至气体停止逸出，然后用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS理论值m/z＝495.3。[M+H]+，发现值495.4。
步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。在0℃下，向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(4g，7.9mmol)于1:1:1THF/MeOH/H2O(36mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(664mg，15.8mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后通过小心加入1N HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩，从而得到标题化合物。LCMS理论值m/z＝480.3[M]+，发现值480.1。
步骤5：(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。在含有(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(4.5g，9.4mmol)的烧瓶中装入20wt％Pd(OH)2/C(4.5g)，然后用i-PrOH(300mL)稀释，并在室温下在H2气氛下于50psi下搅拌48小时。将反应混合物通过
Figure BDA0002764528110001521
垫过滤，并用MeOH冲洗，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS理论值m/z＝347.2。[M+H]+，发现值347.2。
步骤6：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸三氟乙酸盐(150mg，0.3mmol)于4:1THF/H2O(3mL)中的溶液中加入5-溴-4-氯-嘧啶(69mg，0.4mmol)和NaHCO3(137mg，1.63mmol)，然后在70℃下搅拌2小时，然后冷却至室温并真空浓缩。无需进一步纯化即可使用粗品残余物。
步骤7：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。在含有(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(157mg，0.3mmol)的烧瓶中装入20wt％Pd/C(200mg)，然后用MeOH(20mL)稀释，并将所得混合物在室温下在H2气氛下搅拌4小时，然后过滤并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝425.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 8.34(s,1H)7.96(br s,1H)7.18(d,J＝7.21Hz,1H)6.52(brs,1H)6.39(d,J＝7.21Hz,1H)3.87-4.65(m,1H)3.34-3.42(m,2H)2.76-2.96(m,2H)2.70(brt,J＝6.11Hz,4H)2.54(br t,J＝7.03Hz,2H)2.14-2.26(m,1H)1.96-2.08(m,1H)1.87(q,J＝5.87Hz,3H)1.62(br d,J＝4.40Hz,4H)0.37-0.59(m,4H)。LCMS理论值m/z＝425.3。[M+H]+，发现值425.2。
化合物3：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。向(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(170mg，0.4mmol)于4:1THF/H2O(2.5mL)中的混合物中加入4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(75mg，0.4mmol)和NaHCO3(112mg，1.33mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR(400MHz,D2O):δppm 8.32-8.47(m,2H)7.51(br d,J＝6.60Hz,1H)6.56(br s,1H)4.85(brs,1H)4.03(br s,3H)3.29-3.63(m,6H)2.38-2.91(m,7H)1.64-1.95(m,6H)0.90-1.09(m,4H)。LCMS理论值m/z＝479.3。[M+H]+，发现值479.2。
化合物4：(S)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和1-氨基-2-甲基丙-2-醇、程序H和4-氯嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝457.3。[M+H]+，发现值457.2。
化合物5：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝493.1。[M+H]+，发现值493.1。
化合物6：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和环丙胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝475.3。[M+H]+，发现值475.3。
化合物7：(S)-2-((7-氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-7-氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝511.3。[M+H]+，发现值511.3。
化合物8：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2,2-二氟乙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝499.3。[M+H]+，发现值499.3。
化合物9：(S)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和3,3-二氟环丁-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝523.3。[M+H]+，发现值525.3。
化合物10：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝507.3。[M+H]+，发现值507.3。
化合物11：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝494.3。[M+H]+，发现值494.3。
化合物12：(S)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝525.3。[M+H]+，发现值525.3。
化合物13：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-7-(三氟甲基)喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝561.3。[M+H]+，发现值561.3。
化合物14：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-2-(三氟甲基)喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝561.3。[M+H]+，发现值561.3。
化合物15：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-8-(三氟甲基)喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝561.3。[M+H]+，发现值561.3。
化合物16：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝494.3。[M+H]+，发现值494.3。
化合物17：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝494.3。[M+H]+，发现值494.3。
化合物18：(S)-2-((5-氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-5-氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝511.3。[M+H]+，发现值511.3。
化合物19：(S)-2-((6-氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-6-氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝511.3。[M+H]+，发现值511.3。
化合物20：(S)-2-((8-氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-8-氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝511.3。[M+H]+，发现值511.3。
化合物21：(S)-2-((6,7-二氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-6,7-二氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝529.3。[M+H]+，发现值529.3。
化合物22：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝525.3。[M+H]+，发现值525.3。
化合物23：(S)-2-((6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-6-(二氟甲基)嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝493.3。[M+H]+，发现值493.3。
化合物24：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝511.3。[M+H]+，发现值511.3。
化合物25：(S)-4-(((S)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-(S)-2-甲氧基乙丙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝507.3。[M+H]+，发现值507.4。
化合物26：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝525.3。[M+H]+，发现值525.3。
化合物27：(S)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-(甲基磺酰基)乙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝541.3。[M+H]+，发现值541.3。
化合物28：(S)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案D，使用程序C和(2-溴乙氧基)苯、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝555.3。[M+H]+，发现值555.3。
化合物29：(S)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和3,3-二氟丙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝513.3。[M+H]+，发现值513.4。
化合物30：(S)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-3-氟丙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝495.3。[M+H]+，发现值495.3。
化合物31：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝525.3。[M+H]+，发现值525.3。
化合物32：(S)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝557.3。[M+H]+，发现值557.4。
化合物33：(S)-4-(((3,3-二氟环丁基)甲基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案D，使用程序C和3-(溴甲基)-1,1-二氟环丁烷、程序H和4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝571.3。[M+H]+，发现值571.3。
方案2，化合物34：
Figure BDA0002764528110001591
步骤1：N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺。向4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酸盐酸盐(2.6g，10.29mmol)于CH2Cl2(26mL)中的溶液中加入2-甲氧基乙-1-胺(1.3mL，15.44mmol)、DIPEA(5.4mL，30.87mmol)，然后加入HATU(5.67g，14.92mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。使用正相硅胶色谱法纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。
步骤2：N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。向N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺(1.1g，4.0mmol)于1,4-二噁烷(11mL)中的溶液中加入含2.0M LiAlH4的THF(4mL，8.0mmol)，并将所得混合物回流过夜，然后冷却至室温。通过小心地先后加入H2O(310μL)、1N NaOH(310μL)以及另外的H2O(310μL)小心地中和溶液，并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。无需进一步纯化即可使用所得粗品残余物。
步骤3：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。在室温下，向N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(927mg，3.52mmol)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(895mg，3.87mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入AcOH(222μL，3.87mmol)，然后加入NaCNBH3(243mg，3.87mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。
步骤4：(S)-2-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。在室温下，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(700mg，1.46mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入含4N HCl的二噁烷(5mL)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时，并真空浓缩。无需进一步纯化即可使用所得粗品残余物。
步骤5：(S)-2-(异喹啉-1-基氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。在含有(S)-2-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(125mg，0.3mmol)的微波小瓶中装入1-溴异喹啉(65mg，0.3mmol)、Pd(OAc)2(6.3mg，0.03mmol)、rac-BINAP(35mg，0.6mmol)和K3PO4(210mg，1.0mmol)，然后用二噁烷(2mL)稀释。将混合物脱气，然后密封，并加热至100℃，持续1小时。使反应混合物冷却至室温，然后过滤并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。
步骤6：(S)-2-(异喹啉-1-基氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向(S)-2-(异喹啉-1-基氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(20mg，0.04mmol)于4:1:1THF/MeOH/H2O(1.5mL)中的溶液中加入LiOH(5mg，0.20mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后用AcOH中和，并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS理论值m/z＝492.3。[M+H]+，发现值492.4。
化合物35：(S)-4-((2-(二氟甲氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-(二氟甲氧基)乙-1-胺、程序D、程序F、程序G、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝529.3。[M+H]+，发现值529.3。
方案3，化合物36：
Figure BDA0002764528110001611
步骤1：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹啉-4-基氨基)丁酸甲酯。在含有(S)-2-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(125mg，0.3mmol)的微波小瓶中装入4-溴喹啉(65mg，0.3mmol)、Pd(OAc)2(6mg，0.03mmol)、rac-BINAP(35mg，0.6mmol)和K3PO4(210mg，1.0mmol)，然后用二噁烷(2mL)稀释。将混合物脱气，然后密封，并加热至100℃，持续1小时。将反应混合物冷却至室温，然后过滤并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹啉-4-基氨基)丁酸甲酯。
步骤2：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹啉-4-基氨基)丁酸。向(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹啉-4-基氨基)丁酸甲酯(54mg，0.11mmol)于4:1:1THF/MeOH/H2O(3mL)中的溶液中加入LiOH(25.5mg，1.1mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后用AcOH中和，并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS理论值m/z＝492.3。[M+H]+，发现值492.3。
化合物37：(S)-2-((7-氯喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4,7-二氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝527.3。[M+H]+，发现值527.3。
化合物38：(S)-2-((8-氯喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4,8-二氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝527.3。[M+H]+，发现值527.3。
化合物39：(S)-2-(喹唑啉-4-基氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝561.3。[M+H]+，发现值561.3。
化合物40：(S)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案D，使用程序C和1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯、程序H和4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝605.3。[M+H]+，发现值605.3。
化合物41：(S)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和3-氟丙-1-胺、程序H和4-氯-7-甲氧基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝525.3。[M+H]+，发现值525.3。
化合物42：(2S)-4-((2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案D，使用程序C和2-(2-溴乙氧基)-1,1-二氟环丙烷、程序H和4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝587.3。[M+H]+，发现值587.3。
化合物43：(S)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和3-氟丙-1-胺、程序H和4-氯-8-甲氧基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝525.3。[M+H]+，发现值525.3。
化合物44：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝509.3。[M+H]+，发现值509.3。
化合物45：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案D，使用程序C和1-(2-溴乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝557.3。[M+H]+，发现值557.3。
化合物46：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝539.3。[M+H]+，发现值539.3。
化合物47：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-(3,5-二氟苯氧基)乙酸、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝591.3。[M+H]+，发现值591.3。
化合物48：(S)-2-((8-氯喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-(吡啶-2-基氧基)乙酸、程序H和4,8-二氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝590.3。[M+H]+，发现值590.3。
化合物49：(S)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-(吡啶-2-基氧基)乙酸、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝556.3。[M+H]+，发现值556.3。
化合物50：(S)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-(2,2-二氟乙氧基)乙酸、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝543.3。[M+H]+，发现值543.3。
化合物51：(S)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙-1-胺、程序G、程序H和4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝562.3。[M+H]+，发现值562.3。
化合物52：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝570.3。[M+H]+，发现值570.3。
化合物53：(S)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸、程序H和4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝602.3。[M+H]+，发现值602.3。
化合物54：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸、程序H和4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝571.3。[M+H]+，发现值571.3。
化合物55：(S)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-乙氧基乙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝507.3。[M+H]+，发现值507.3。
化合物56：(S)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸、程序H和4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝602.3。[M+H]+，发现值602.3。
化合物57：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸、程序H和4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝571.3。[M+H]+，发现值571.3。
化合物58：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙酸、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝574.3。[M+H]+,574.3。
化合物59：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝570.3。[M+H]+，发现值570.3。
化合物60：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙酸、程序H和4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝575.3。[M+H]+，发现值575.3。
化合物61：(S)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙酸、程序H和4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝606.3。[M+H]+，发现值606.3。
化合物62：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和(R)-2-甲氧基丙酸、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝507.3。[M+H]+，发现值507.3。
化合物63：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和N-(2-氨基乙基)乙酰胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝520.3。[M+H]+，发现值520.3。
化合物64：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和2-氨基-N,N-二甲基乙酰胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝520.3。[M+H]+，发现值520.3
化合物65：(S)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和(R)-2-甲氧基丙酸、程序H和4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝539.3。[M+H]+，发现值539.3。
化合物66：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和(R)-2-甲氧基丙酸、程序H和4-氯-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝521.3。[M+H]+，发现值521.3。
化合物67：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和3-氯吡嗪-2-腈以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝468.3。[M+H]+，发现值468.3。
方案4，化合物68：
Figure BDA0002764528110001671
步骤1：(R)-N-(2-甲氧基丙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺。向4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酸盐酸盐(2.6g，10.29mmol)于CH2Cl2(26mL)中的溶液中加入(R)-2-甲氧基丙-1-胺(1.38g，15.44mmol)、DIPEA(5.4mL，30.87mmol)，然后加入HATU(5.67g，14.92mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。使用正相硅胶色谱法纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。
步骤2：(R)-N-(2-甲氧基丙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。向(R)-N-(2-甲氧基丙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺(1.2g，4.0mmol)于1,4-二噁烷(11mL)中的溶液中加入含2.0M LiAlH4的THF(4mL，8.0mmol)，并将所得混合物回流过夜，然后冷却至室温。通过小心地先后加入H2O(310μL)、1N NaOH(310μL)以及另外的H2O(310μL)小心地中和溶液，并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。无需进一步纯化即可使用所得粗品残余物。
步骤3：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯：在0℃下，向(R)-N-(2-甲氧基丙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(10g，36.05mmol)和(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(10.52g，39.65mmol)于1,2-DCE(100mL)中的混合物中加入AcOH(3.09mL，54.07mmol)，然后加入NaBH(OAc)3(11.46g，54.07mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物用MeOH稀释，然后真空浓缩。将残余物重新吸收在CH2Cl2和饱和的水性NaHCO3中，然后分离各层，并用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝527.5(M+H)+。
步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(6g，11.39mmol)于1:1:1THF/MeOH/H2O(60mL)中的混合物中加入LiOH.H2O(956mg，22.78mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后通过加入AcOH将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩，从而得到呈乙酸盐形式的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝513.2(M+H)+。
步骤5：(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(8g，13.97mmol)于i-PrOH(50mL)中的溶液中加入20wt％Pd(OH)2/C(1.96g)，抽空所得悬浮液，并用H2反吹几次。将所得混合物在H2气氛下在室温下搅拌2小时，然后将混合物过滤并减压浓缩，从而得到呈乙酸盐形式的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝379.2(M+H)+。
步骤6：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(100mg，228μmol)于4:1THF/H2O(2.5mL)中的溶液中加入固体NaHCO3(57mg，684μmol)，然后加入2-氯嘧啶-5-腈(33mg，239μmol)。将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝482.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.48-8.64(m,2H)7.21(d,J＝7.28Hz,1H)6.42(d,J＝7.28Hz,1H)4.41(dd,J＝6.62,4.85Hz,1H)3.71(ddd,J＝9.26,6.06,3.20Hz,1H)3.36-3.41(m,2H)3.32-3.34(m,1H)3.33(s,2H)3.26(br dd,J＝13.78,6.73Hz,1H)3.02-3.12(m,2H)2.87-3.01(m,3H)2.71(t,J＝6.06Hz,2H)2.59(br t,J＝7.06Hz,2H)2.22-2.32(m,1H)2.06-2.16(m,1H)1.88(dt,J＝11.52,6.04Hz,2H)1.72(br s,4H)1.17(d,J＝6.17Hz,3H)。
化合物69：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。向含(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(100mg，228μmol)的4:1THF/H2O(2.5mL)中加入固体NaHCO3(38mg，456μmol)，然后加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(44mg，239.42μmol)。将所得混合物在70℃下搅拌1小时，冷却至室温，通过添加1M HCl调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝525.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.72-10.42(m,1H)8.65(s,2H)8.05-8.33(m,2H)7.59(d,J＝7.34Hz,1H)6.62(d,J＝7.34Hz,1H)4.57(br s,1H)3.88(ddd,J＝8.99,6.11,3.12Hz,1H)3.45(t,J＝5.56Hz,2H)3.24-3.38(m,4H)3.06-3.23(m,5H)2.69-2.80(m,4H)2.23-2.43(m,3H)1.81-1.90(m,2H)1.70-1.80(m,4H)1.14(d,J＝6.24Hz,3H)。
化合物70：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向含(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(100mg，228μmol)的4:1THF/H2O(2.5mL)中加入固体NaHCO3(57mg，684μmol)，然后加入5-溴-2-氯-嘧啶(46mg，239μmol)。将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝535.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.47-8.55(m,2H)7.59(d,J＝7.28Hz,1H)6.65(d,J＝7.50Hz,1H)4.70(dt,J＝8.49,4.35Hz,1H)3.82(br s,1H)3.49-3.53(m,2H)3.37(d,J＝12.13Hz,4H)3.13-3.29(m,4H)2.76-2.85(m,4H)2.41-2.51(m,2H)2.30(br d,J＝10.80Hz,1H)1.90-2.00(m,2H)1.79(br s,4H)1.21(t,J＝5.29Hz,3H)。
化合物71：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向含(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(150mg，342μmol)的4:1THF/H2O(2.5mL)中加入NaHCO3(86mg，1.03mmol)，然后加入4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(56mg，359μmol)。将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝497.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 14.34(br s,1H)9.83-10.11(m,1H)8.93(br s,1H)8.54(br s,1H)8.11(br s,1H)7.60(d,J＝7.28Hz,1H)6.63(d,J＝7.50Hz,1H)4.93(br s,1H)3.88(br s,1H)3.42(br s,2H)3.26-3.39(m,2H)3.24(s,3H)3.17(br s,4H)2.72(br d,J＝5.95Hz,4H)2.42(br s,2H)1.64-1.86(m,6H)1.11(d,J＝5.95Hz,3H)。
化合物72：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。向含(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(100mg，228μmol)的4:1THF/H2O(2.5mL)中加入NaHCO3(57mg，684μmol)，然后加入4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(44mg，239μmol)。将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝525.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.27(br d,J＝5.51Hz,1H)7.60(d,J＝7.28Hz,1H)6.96(d,J＝6.39Hz,1H)6.65(d,J＝7.28Hz,1H)4.86(brs,1H)3.82(br d,J＝5.95Hz,1H)3.42-3.55(m,3H)3.37(d,J＝8.38Hz,4H)3.12-3.30(m,4H)2.72-2.86(m,4H)2.48(dt,J＝11.85,5.87Hz,1H)2.26-2.39(m,1H)1.95(q,J＝5.90Hz,2H)1.73-1.90(m,4H)1.22(dd,J＝6.06,1.87Hz,3H)。
化合物73：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。向含(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(150mg，342μmol)、4-氯-2-苯基嘧啶(65mg，342μmol)的DMA(2mL)中加入DIPEA(179μL，1.03mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，然后通过1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝533.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.24(br d,J＝5.95Hz,2H)8.11(br s,1H)7.37-7.48(m,3H)7.16(br d,J＝5.51Hz,1H)6.49(br s,1H)6.38(d,J＝7.50Hz,1H)4.65(br s,1H)3.68(br d,J＝5.95Hz,1H)3.36(br s,1H)3.23-3.30(m,5H)2.82-3.18(m,5H)2.52-2.69(m,4H)2.35(br s,1H)2.13-2.21(m,1H)1.62-1.86(m,6H)1.14(d,J＝6.17Hz,3H)。
化合物74：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。向含(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(100mg，228μmol)的4:1THF/H2O(2.5mL)中加入NaHCO3(57mg，684μmol)，然后加入4-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(40mg，239μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，然后通过1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝511.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.60(br d,J＝16.54Hz,1H)8.50(s,1H)7.59(d,J＝7.50Hz,1H)6.66(d,J＝7.28Hz,1H)5.07(br dd,J＝8.05,5.62Hz,1H)4.09(s,3H)3.87(br s,1H)3.59(br d,J＝16.76Hz,1H)3.43-3.53(m,4H)3.39(s,3H)3.33-3.36(m,1H)3.15-3.29(m,2H)2.77-2.85(m,4H)2.51-2.68(m,2H)1.78-1.98(m,6H)1.23(d,J＝5.95Hz,3H)。
化合物75：(S)-4-((2-羟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-氨基乙-1-醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝479.3。[M+H]+，发现值479.3。
化合物76：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向含(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(100mg，228μmol)的i-PrOH(2mL)中加入DPIEA(199μL，1.14mmol)和3-氯吡嗪-2-腈(35mg，250.82μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，然后通过1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝482.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.23(d,J＝2.32Hz,1H)7.87(d,J＝2.32Hz,1H)7.15(d,J＝7.34Hz,1H)6.38(d,J＝7.34Hz,1H)4.40(t,J＝5.50Hz,1H)3.63-3.73(m,1H)3.35-3.39(m,2H)3.31-3.32(m,3H)3.12-3.22(m,1H)2.81-3.03(m,5H)2.69(t,J＝6.17Hz,2H)2.51-2.60(m,2H)2.26(dq,J＝14.35,6.99Hz,1H)2.06-2.16(m,1H)1.86(q,J＝5.90Hz,2H)1.67(br s,4H)1.15(d,J＝5.99Hz,3H)。
化合物77：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向含(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(100mg，228μmol)的DMA(2mL)中加入DIPEA(119μL，684μmol)，然后加入4-氯-6-吡唑-1-基-嘧啶(45mg，251μmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，然后通过1M HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝523.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.51(d,J＝2.21Hz,1H)8.33(s,1H)7.75(s,1H)7.16(d,J＝7.28Hz,1H)7.00(br s,1H)6.52(d,J＝1.76Hz,1H)6.39(d,J＝7.28Hz,1H)4.49(br s,1H)3.75(br s,1H)3.33-3.42(m,6H)3.00-3.15(m,3H)2.86-2.98(m,2H)2.67(br t,J＝6.17Hz,2H)2.56-2.62(m,2H)2.23-2.35(m,1H)2.11(brdd,J＝14.44,5.40Hz,1H)1.85(q,J＝5.95Hz,2H)1.72(br d,J＝3.75Hz,4H)1.18(d,J＝5.95Hz,3H)。
化合物78：(S)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向含(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(150mg，342μmol)、2-氯-5-氟嘧啶(50mg，376μmol)的DMA(2mL)中加入DIPEA(179μL，1.03mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，然后通过1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝475.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.33(s,2H)7.60(d,J＝7.28Hz,1H)6.61-6.67(m,1H)4.57-4.66(m,1H)3.74-3.87(m,1H)3.48-3.53(m,2H)3.39-3.48(m,1H)3.32-3.39(m,4H)3.12-3.29(m,4H)2.80(dt,J＝17.81,6.64Hz,4H)2.37-2.50(m,1H)2.25(br dd,J＝9.04,3.53Hz,1H)1.95(dt,J＝11.91,5.95Hz,2H)1.79(br d,J＝5.73Hz,4H)1.21(t,J＝6.28Hz,3H)。
化合物79：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向含(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(100mg，241μmol)的4:1THF/H2O(2.5mL)中加入NaHCO3(57mg，684μmol)，然后加入7-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(45mg，289μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，然后通过1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝497.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.18-8.48(m,2H)7.60(d,J＝7.21Hz,1H)6.59(d,J＝7.21Hz,1H)4.87(br s,1H)3.73(brs,1H)3.41(br s,2H)3.25-3.37(m,1H)3.19-3.24(m,3H)3.02-3.19(m,5H)2.63-2.77(m,4H)2.33(br s,1H)2.20(br d,J＝10.15Hz,1H)1.59-1.87(m,6H)1.10(br d,J＝5.87Hz,3H)。
化合物80：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，241μmol)和4-氯-6-苯基-嘧啶(51mg，265μmol)于4:1THF/H2O(2.5mL)中的溶液中加入NaHCO3(61mg，723μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌l2小时。将混合物冷却至室温，然后通过1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝533.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.47(s,1H)7.81-7.92(m,2H)7.44-7.53(m,3H)7.15(d,J＝7.50Hz,1H)6.93-7.05(m,1H)6.39(d,J＝7.50Hz,1H)4.47(br s,1H)3.75(br s,1H)3.32-3.39(m,6H)2.84-3.21(m,5H)2.66(t,J＝6.17Hz,2H)2.56-2.62(m,2H)2.24-2.35(m,1H)2.05-2.17(m,1H)1.84(q,J＝5.90Hz,2H)1.72(br s,4H)1.18(d,J＝6.17Hz,3H)。
方案5，化合物81：
Figure BDA0002764528110001751
步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，241μmol)和5-溴-4-氯嘧啶(51mg，265μmol)于4:1THF/H2O(2.5mL)中的溶液中加入NaHCO3(101mg，1.20mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，然后通过1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝535.3(M+H)+。
步骤2：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：将(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(30mg，56μmol)、苯基硼酸(8mg，67μmol)、Pd(dppf)Cl2(4mg，6μmol)和K2CO3(15mg，112μmol)的混合物稀释在4:1二噁烷/H2O(1.25mL)中，并将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，然后过滤并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝533.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.86(s,1H)8.22(s,1H)7.53-7.66(m,6H)6.66(br d,J＝6.84Hz,1H)5.11(br s,1H)3.84(br s,1H)3.48-3.54(m,2H)3.46(br s,1H)3.34-3.39(m,3H)3.08-3.29(m,4H)2.74-2.86(m,5H)2.56(br s,1H)2.37(br s,1H)1.76-2.00(m,6H)1.21(br d,J＝5.29Hz,3H)。
方案6，化合物82：
Figure BDA0002764528110001761
步骤1：N-(2-苯氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺:在0℃下，向4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酸(5g，15.89mmol)于DCM(70mL)中的混合物中加入CDI(2.83g，17.48mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时，此时，加入2-苯氧基乙胺(2.40g，17.48mmol)，并在室温下再搅拌1小时。将混合物用H2O稀释，并分离各层。用DCM萃取水层，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝339.9(M+H)+。
步骤2：N-(2-苯氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺：在室温下，向LiAlH4(1.21g，31.79mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的混合物中加入N-(2-苯氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺(5g，14.45mmol)，并将所得混合物加热至回流，持续30分钟，然后冷却至室温。通过依次滴加H2O(1.2mL)和1M水性NaOH(1.2mL)，然后再次滴加H2O(3.6mL)来小心地中和混合物，然后经MgSO4干燥。将混合物过滤并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝326.1(M+H)+。
步骤3：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯：在0℃下，向N-(2-苯氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(5g，12.84mmol)和(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(3.75g，14.12mmol)于DCE(75mL)中的混合物中加入AcOH(1.10mL，19.26mmol)和NaBH(OAc)3(4.08g，19.26mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用MeOH(50mL)稀释，并将混合物真空浓缩。将粗品产物吸收在DCM中，并加入饱和的水性NaHCO3。分离各层，并用DCM萃取水层。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝575.1(M+H)+。
步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：在0℃下，向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-t四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(1g，1.74mmol)于1:1:1THF/MeOH/H2O(9mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(146mg，3.48mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌40分钟。通过加入AcOH将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝561.1(M+H)+。
步骤5：(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(3.78g，6.74mmol)于MeOH(300mL)中的溶液中加入20wt％Pd(OH)2/C(2.9g)，并将所得混合物在室温下在H2气氛下搅拌2小时。将混合物过滤并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝427.2(M+H)+。
步骤6：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(43mg，258μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的溶液中加入(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，234μmol)和NaHCO3(59mg，703μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝559.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 14.37(br s,1H)10.79-11.21(m,1H)9.88-10.34(m,1H)8.64(s,1H)8.40(s,1H)8.14(br s,1H)7.58(d,J＝7.45Hz,1H)7.20-7.32(m,2H)6.87-7.03(m,3H)6.62(d,J＝7.45Hz,1H)5.01(br s,1H)4.37-4.51(m,2H)3.96(s,3H)3.34-3.72(m,5H)3.26(br s,2H)2.71(br t,J＝6.14Hz,4H)2.50(br s,3H)1.64-1.94(m,5H)。
化合物83：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，234μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的混合物中加入5-溴-2-氟嘧啶(46mg，258μmol)和NaHCO3(59mg，703μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝583.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.16(s,2H)7.29(d,J＝7.45Hz,1H)7.16-7.25(m,2H)6.90(t,J＝7.24Hz,1H)6.84(d,J＝7.89Hz,2H)6.46(d,J＝7.45Hz,1H)4.32(t,J＝6.14Hz,1H)4.18(t,J＝5.26Hz,2H)3.33-3.43(m,2H)3.05-3.27(m,4H)2.94(br s,2H)2.59-2.75(m,4H)2.05-2.27(m,2H)1.69-1.93(m,6H)。
方案7，化合物84：
Figure BDA0002764528110001791
步骤1：7-(4-氧代丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在-78℃下，向草酰氯(16.00g，126.04mmol)于DCM(200mL)中的混合物中加入DMSO(15.15g，193.91mmol)，并将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟，此时，加入7-(4-羟基丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(29.71g，96.95mmol)于DCM(100mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加入三乙胺(67.5mL，484.77mmol)，并将混合物在-78℃下再搅拌30分钟，然后缓慢升温至-40℃，然后用H2O稀释并升温至室温。分离各层，并用DCM萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
步骤2：(S)-7-(4-((2-氟-3-甲氧基丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向7-(4-氧代丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(15g，49.28mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中加入(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺盐酸盐(10.61g，73.92mmol)、AcOH(2.82mL，49.28mmol)和NaBH3CN(6.19g，98.56mmol)，并在室温下搅拌12小时。将所得混合物真空浓缩，然后用饱和的水性NaHCO3稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝396.2(M+H)+。
步骤3：7-(4-(((S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向(S)-7-(4-((2-氟-3-甲氧基丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.00g，6.77mmol)和(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(1.98g，7.45mmol)于DCE(20mL)中的混合物中加入AcOH(581μL，10.16mmol)和NaBH(OAc)3(2.15g，10.16mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用MeOH稀释，然后真空浓缩。将粗品残余物用DCM和饱和的水性NaHCO3稀释，并分离各层。用DCM萃取水层，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝645.5(M+H)+。
步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯：将7-(4-(((S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.8g，2.79mmol)吸收在含4M HCl的EtOAc(20mL)中，并将混合物在室温下搅拌15小时，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝545.4(M+H)+。
步骤5：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯盐酸盐(500mg，860μmol)于1:1:1THF/H2O/MeOH(3mL)中的混合物中加入LiOH·H2O(72mg，1.72mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后用MeOH稀释，并通过加入AcOH将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝531.4(M+H)+。
步骤6：(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(1g，1.69mmol)于i-PrOH(10mL)中的溶液中加入20wt％Pd(OH)2/C(238mg)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌2小时。将混合物过滤并在真空下浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝397.2(M+H)+。
步骤7：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(120mg，277μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中加入NaHCO3(70mg，831μmol)，然后加入2-氯嘧啶-5-腈(43mg，305μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝500.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.56(br s,1H)8.45(br s,1H)7.42(br d,J＝7.28Hz,1H)6.52(d,J＝7.50Hz,1H)4.75(br d,J＝3.31Hz,1H)4.51(t,J＝5.84Hz,1H)3.57(d,J＝3.97Hz,1H)3.49-3.53(m,1H)3.37-3.46(m,2H)3.33-3.37(m,3H)2.84-2.96(m,2H)2.65-2.83(m,8H)2.15-2.24(m,1H)2.04-2.14(m,1H)1.87-1.94(m,2H)1.81(br dd,J＝13.78,6.73Hz,2H)1.58-1.69(m,2H)。
化合物85：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，252μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中加入NaHCO3(64mg，757μmol)，然后加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(51mg，277μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝543.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.64(s,2H)7.59(d,J＝7.46Hz,1H)6.65(d,J＝7.34Hz,1H)5.10-5.28(m,1H)4.79(br s,1H)3.54-3.74(m,4H)3.42-3.54(m,4H)3.40(s,3H)3.33-3.39(m,2H)2.75-2.86(m,4H)2.43-2.57(m,1H)2.35(br s,1H)1.74-2.00(m,6H)。
化合物86：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向含(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，231μmol)的THF(1mL)和H2O(0.25mL)中加入NaHCO3(58mg，693μmol)，然后加入5-溴-2-氟嘧啶(49mg，277μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝553.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.24(s,2H)7.40(d,J＝7.50Hz,1H)6.52(d,J＝7.28Hz,1H)4.77(br d,J＝3.53Hz,1H)4.36(t,J＝6.17Hz,1H)3.58(d,J＝4.41Hz,1H)3.52(d,J＝4.19Hz,1H)3.35-3.44(m,2H)3.33(s,3H)2.83-2.95(m,4H)2.66-2.76(m,6H)2.05-2.18(m,2H)1.84-1.91(m,3H)1.75-1.83(m,1H)1.61-1.71(m,2H)。
化合物87：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向含(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，231μmol)的THF(2mL)和H2O(0.5mL)中加入NaHCO3(58mg，693μmol)，然后加入4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(46mg，254μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝543.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.06(br d,J＝5.26Hz,1H)7.42(d,J＝7.34Hz,1H)6.66(br d,J＝5.62Hz,1H)6.51(d,J＝7.34Hz,1H)4.71-4.78(m,1H)4.68(br s,1H)3.46-3.61(m,2H)3.36-3.44(m,2H)3.31(s,3H)2.95(br d,J＝4.89Hz,2H)2.54-2.85(m,8H)2.23(br s,1H)2.06(br d,J＝4.52Hz,1H)1.73-1.94(m,4H)1.51-1.73(m,2H)。
方案8，化合物88：
Figure BDA0002764528110001831
步骤1：7-(4-((2,2-二氟乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向2,2-二氟乙胺(3.99g，49.28mmol，1.5当量)于MeOH(80mL)中的混合物中加入AcOH(1.88mL，32.85mmol)、NaBH3CN(4.13g，65.71mmol)，然后加入7-(4-氧代丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(10g，32.85mmol)于MeOH(30mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌3小时，然后用饱和的水性NaHCO3稀释，并真空浓缩以除去挥发物。用EtOAc萃取剩余的水相，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝370.2。
步骤2：(S)-7-(4-((3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)(2,2-二氟乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向7-(4-((2,2-二氟乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(5.7g，15.43mmol)和(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(4.50g，16.97mmol)于DCE(60mL)中的混合物中加入AcOH(1.32mL，23.14mmol)、NaBH(OAc)3(4.90g，23.14mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用饱和的水性NaHCO3和DCM稀释，并分离各层。用DCM萃取水层，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝619.2。
步骤3：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯：将(S)-7-(4-((3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)(2,2-二氟乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3g，4.85mmol)稀释在含4M HCl的EtOAc(5mL)中，并在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝519.2。
步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：在0℃下，向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯盐酸盐(2.7g，4.86mmol)于1:1:1THF/H2O/MeOH(25mL)中的混合物中加入LiOH.H2O(408mg，9.73mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，并真空浓缩，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝505.3。
步骤5：(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(2.9g，5.75mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中加入20wt％Pd(OH)2/C(1.29g)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌2小时。将混合物过滤并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝371.4。
步骤6：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(110mg，297μmol)和4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(55mg，327μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(50mg，594μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌l小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝503.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.63(s,1H)8.49(s,1H)7.59(br d,J＝6.61Hz,1H)6.37-6.71(m,2H)5.10(br s,1H)4.09(s,3H)3.86(br t,J＝14.22Hz,2H)3.55-3.76(m,2H)3.36-3.54(m,4H)2.82(br d,J＝5.95Hz,4H)2.54-2.75(m,2H)1.76-2.00(m,6H)。
化合物89：(S)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向含(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，234μmol)的4:1THF/H2O(2mL)中加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(47mg，258μmol)和NaHCO3(59mg，703μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝573.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.57(s,2H)7.58(d,J＝7.34Hz,1H)7.30(br t,J＝7.15Hz,2H)6.93-7.05(m,3H)6.63(d,J＝7.21Hz,1H)4.79(dd,J＝8.38,5.07Hz,1H)4.38(br s,2H)3.63-3.78(m,2H)3.46(br s,3H)3.42-3.60(m,1H)3.37(br d,J＝8.80Hz,2H)2.74-2.85(m,4H)2.51-2.62(m,1H)2.37(brs,1H)1.75-1.99(m,6H)。
化合物90：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，234μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的混合物中加入4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(40mg，258μmol)和NaHCO3(59mg，703μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝545.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.78(br d,J＝19.07Hz,1H)8.59(s,1H)7.58(d,J＝7.46Hz,1H)7.25(br t,J＝7.89Hz,2H)6.90-7.02(m,3H)6.64(d,J＝7.34Hz,1H)5.29(br s,1H)4.40(br d,J＝5.01Hz,2H)3.73(br s,2H)3.48-3.68(m,4H)3.42(br t,J＝7.76Hz,2H)2.75-2.85(m,4H)2.71(br s,1H)2.54(br s,1H)1.88-2.03(m,4H)1.71-1.87(m,2H)。
化合物91：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，216μmol)于DMA(2mL)中的溶液中加入DIPEA(188μL，1.08mmol)，然后加入4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(43mg，238μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝571.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.46(d,J＝2.44Hz,1H)8.23(br s,1H)7.72(d,J＝0.98Hz,1H)7.24(br s,1H)7.12(dd,J＝8.56,7.46Hz,2H)6.78-6.89(m,4H)6.51(dd,J＝2.57,1.71Hz,1H)6.46(d,J＝7.34Hz,1H)4.56(br s,1H)4.12-4.22(m,2H)3.08-3.29(m,7H)2.54-2.74(m,5H)2.20-2.35(m,1H)2.04-2.16(m,1H)1.73-1.88(m,6H)。
化合物92：(S)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，234μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的混合物中加入4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(47mg，258μmol)和NaHCO3(59mg，703μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝573.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.21(br d,J＝5.75Hz,1H)7.57(d,J＝7.34Hz,1H)7.30(t,J＝7.89Hz,2H)6.92-7.07(m,3H)6.81(d,J＝6.11Hz,1H)6.63(d,J＝7.21Hz,1H)4.81-4.85(m,1H)4.38(br t,J＝4.22Hz,2H)3.70(br d,J＝3.91Hz,2H)3.34-3.60(m,6H)2.72-2.87(m,4H)2.49-2.63(m,1H)2.28-2.44(m,1H)1.72-2.03(m,6H)。
化合物93：(S)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，234μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的混合物中加入4-氯-6-苯基嘧啶(49mg，258μmol)和NaHCO3(59mg，703μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝581.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.74(s,1H)7.83(br d,J＝7.21Hz,2H)7.62-7.74(m,3H)7.57(d,J＝7.34Hz,1H)7.18-7.31(m,3H)6.93-7.03(m,3H)6.64(d,J＝7.34Hz,1H)5.09(br s,1H)4.40(br s,2H)3.47-3.73(m,4H))3.38-3.46(m,2H)2.80(q,J＝5.87Hz,4H)2.65(br s,1H)2.45(br s,1H)1.87-2.00(m,4H)。
化合物94：(S)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，216μmol)于DMA(2mL)中的溶液中加入DIPEA(188μL，1.08mmol)，然后加入4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(57mg，238μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝632.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.52(d,J＝1.35Hz,1H)8.78(dt,J＝7.98,1.88Hz,1H)8.58(dd,J＝4.89,1.71Hz,1H)8.03(d,J＝8.44Hz,1H)7.77-7.84(m,1H)7.68-7.76(m,1H)7.46(dd,J＝7.58,4.52Hz,1H)7.35(t,J＝8.13Hz,1H)7.19(d,J＝6.97Hz,1H)7.01-7.09(m,2H)6.79(t,J＝7.34Hz,1H)6.71(d,J＝7.82Hz,2H)6.36(d,J＝7.21Hz,1H)5.00(t,J＝5.93Hz,1H)4.10-4.21(m,2H)2.81-3.27(m,8H)2.60(br d,J＝6.72Hz,4H)2.46(br s,1H)2.29(br dd,J＝15.04,4.89Hz,1H)1.70-1.90(m,6H)。
化合物95：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(160mg，432μmol)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(87mg，475μmol)于H2O(0.5mL)和THF(2mL)中的混合物中加入NaHCO3(73mg，864μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌l小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝517.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.62(s,2H)7.60(d,J＝7.50Hz,1H)6.65(d,J＝7.28Hz,1H)6.33-6.64(m,1H)4.78(dd,J＝8.49,5.18Hz,1H)3.83(td,J＝15.05,3.42Hz,2H)3.35-3.62(m,6H)2.76-2.88(m,4H)2.46-2.59(m,1H)2.30-2.43(m,1H)1.74-2.02(m,6H)。
化合物96：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(160mg，432μmol)和5-溴-2-氯嘧啶(84mg，475μmol)于THF(2mL)、H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(73mg，864μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌l小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝527.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.55(s,2H)7.59(d,J＝7.28Hz,1H)6.32-6.71(m,2H)4.73(dd,J＝8.38,5.07Hz,1H)3.82(td,J＝14.88,3.31Hz,2H)3.35-3.60(m,6H)2.75-2.85(m,4H)2.46-2.60(m,1H)2.29-2.43(m,1H)1.74-2.00(m,6H)。
化合物97：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(160mg，432μmol)和4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(87mg，475μmol)于THF(2mL)、H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(73mg，864μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌l小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝517.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.29(br d,J＝6.39Hz,1H)7.60(d,J＝7.50Hz,1H)6.98-7.09(m,1H)6.31-6.70(m,2H)4.85-4.91(m,1H)3.83(td,J＝14.94,3.20Hz,2H)3.36-3.64(m,6H)2.76-2.85(m,4H)2.49-2.62(m,1H)2.33-2.46(m,1H)1.75-1.99(m,6H)。
化合物98：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，270μmol)和4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(54mg，297μmol)于DMA(2mL)中的混合物中加入DIPEA(235μL，1.35mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌l小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝515.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.61(br s,2H)7.93(s,1H)7.59(d,J＝7.28Hz,1H)7.31(br s,1H)6.35-6.74(m,3H)4.98(br s,1H)3.85(td,J＝14.99,3.31Hz,2H)3.39-3.66(m,6H)2.75-2.87(m,4H)2.36-2.70(m,2H)1.75-2.01(m,6H)。
化合物99：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，270μmol)和4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(72mg，297μmol)于DMA(2mL)中的混合物中加入DPIEA(235μL，1.35mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌l小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝576.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.88(d,J＝1.76Hz,1H)9.52(d,J＝8.38Hz,1H)9.16(d,J＝5.51Hz,1H)8.73(d,J＝8.38Hz,1H)8.35(dd,J＝8.27,5.84Hz,1H)8.12-8.21(m,2H)7.88-7.96(m,1H)7.59(d,J＝7.28Hz,1H)6.36-6.69(m,2H)5.54(dd,J＝8.60,5.51Hz,1H)3.59-3.93(m,4H)3.40-3.54(m,4H)2.65-2.88(m,6H)1.75-2.01(m,6H)。
化合物100：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，264μmol)于DMA(2mL)中的混合物中加入DIPEA(171mg，1.32mmol)和4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(70mg，291μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续2小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝584.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.57(s,1H)8.85(br d,J＝7.95Hz,1H)8.63(d,J＝4.40Hz,1H)8.16(d,J＝8.19Hz,1H)7.77-7.90(m,2H)7.51-7.59(m,2H)7.12(br d,J＝7.34Hz,1H)6.32(d,J＝7.21Hz,1H)3.75(br s,1H)3.37-3.49(m,1H)3.27(s,5H)2.88-3.25(m,6H)2.64(brt,J＝5.93Hz,2H)2.45-2.57(m,3H)2.32(br dd,J＝14.79,5.14Hz,1H)1.77-1.86(m,2H)1.71(br s,4H)1.10-1.20(m,3H)。
方案9，化合物101：
Figure BDA0002764528110001911
步骤1：N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺：在0℃下，向4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酸(20g，63.56mmol)于DCM(400mL)中的混合物中加入CDI(11.34g，69.92mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时，此时，加入2-(甲基磺酰基)乙胺盐酸盐(11.16g，69.92mmol)，并在室温下再搅拌2小时。将混合物用H2O稀释，并分离各层。用DCM萃取水层，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品残余物重新溶解在EtOAc(80mL)中，然后加热至回流，此时，加入己烷(20mL)，并将混合物冷却至室温，从而导致形成沉淀。过滤固体，并将滤液真空浓缩，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝325.9(M+H)+。
步骤2：N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺：在0℃下，向LiAlH4(1.28g，33.80mmol)于THF(20mL)中的溶液中加入N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺(5g，15.36mmol)，并将所得混合物加热至回流，持续12小时，然后冷却至室温。通过依次加入H2O(1.3mL)、1M水性NaOH(1.3mL)，然后再次加入H2O(1.3mL)来小心地中和混合物，然后经MgSO4干燥。将混合物过滤并在减压下浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝311.9(M+H)+。
步骤3：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯：在0℃下，向N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(3g，9.63mmol)和(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(2.56g，9.63mmol)于DCE(30mL)中的混合物中加入AcOH(862μL，14.45mmol)，然后加入NaBH(OAc)3(3.06g，14.45mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用MeOH稀释，然后在减压下浓缩。将粗品残余物吸收在DCM和饱和的水性NaHCO3中，并分离各层。用DCM萃取水层，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝561.4(M+H)+。
步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(1g，1.78mmol)于1:1:1THF/MeOH/H2O(9mL)中的混合物中加入LiOH.H2O(150mg，3.57mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝547.2(M+H)+。
步骤5：(S)-2-氨基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(1g，1.71mmol)于i-PrOH(20mL)中的溶液中加入20wt％Pd(OH)2/C(241mg)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌12小时。将混合物过滤并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝413.1(M+H)+。
步骤6：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，242)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(61mg，727)，然后加入4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(49mg，291μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌18小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝545.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.61(s,1H)8.50(s,1H)7.59(d,J＝7.28Hz,1H)6.67(d,J＝7.50Hz,1H)5.10(br dd,J＝8.05,5.18Hz,1H)4.10(s,3H)3.70-3.90(m,4H)3.53-3.68(m,2H)3.49-3.53(m,2H)3.35-3.43(m,2H)3.13(s,3H)2.77-2.86(m,4H)2.53-2.77(m,2H)1.77-2.00(m,6H)。
化合物102：(S)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，242μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中加入NaHCO3(61mg，727μmol)，然后加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(53mg，291μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌18小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝559.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.60(s,2H)7.59(br d,J＝7.21Hz,1H)6.65(d,J＝7.34Hz,1H)4.77(br dd,J＝8.01,4.95Hz,1H)3.67-3.82(m,4H)3.49-3.54(m,2H)3.32-3.49(m,4H)3.13(s,3H)2.75-2.86(m,4H)2.46-2.58(m,1H)2.36(br s,1H)1.92-1.99(m,2H)1.84(br s,4H)。
化合物103：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，242μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(61mg，727μmol)，然后加入5-溴-2-氯-嘧啶(51mg，291μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌18小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝569.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.44-8.56(m,2H)7.59(d,J＝7.28Hz,1H)6.66(d,J＝7.28Hz,1H)4.68-4.77(m,1H)3.68-3.82(m,4H)3.49-3.55(m,2H)3.32-3.49(m,4H)3.13(s,3H)2.76-2.87(m,4H)2.46-2.58(m,1H)2.28-2.43(m,1H)1.96(q,J＝5.90Hz,2H)1.83(br s,4H)。
化合物104：(S)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，242μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(61mg，727μmol)，然后加入4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(53mg，291μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌18小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝559.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.26(br d,J＝5.95Hz,1H)7.59(d,J＝7.28Hz,1H)6.92(d,J＝6.39Hz,1H)6.65(d,J＝7.50Hz,1H)4.83-4.87(m,1H)3.69-3.80(m,4H)3.49-3.53(m,2H)3.32-3.49(m,4H)3.12(s,3H)2.81(dt,J＝12.29,6.31Hz,4H)2.48-2.59(m,1H)2.30-2.42(m,1H)1.92-2.00(m,2H)1.83(br s,4H)。
化合物105：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，231μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中加入NaHCO3(58mg，693μmol)，然后加入4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(43mg，254μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝529.3(M+H)+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.63(s,1H)8.50(s,1H)7.59(d,J＝7.28Hz,1H)6.67(d,J＝7.50Hz,1H)5.15-5.34(m,1H)5.08(br dd,J＝8.49,5.40Hz,1H)4.10(s,3H)3.63-3.74(m,4H)3.49-3.63(m,4H)3.41(s,5H)2.76-2.88(m,4H)2.55-2.73(m,2H)1.75-2.02(m,6H)。
方案10，化合物106：
Figure BDA0002764528110001951
步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(200mg，482μmol)和5-溴-4-氯嘧啶(102mg，530μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入NaHCO3(202mg，2.4mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌2小时，然后冷却至室温并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝535.3(M+H)+。
步骤2：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，280μmol)于MeOH(2mL)中的溶液中加入10wt％Pd/C(297mg)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌15小时。将混合物过滤并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝457.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.41(s,1H)8.03(br d,J＝6.11Hz,1H)7.21(d,J＝7.34Hz,1H)6.63(br d,J＝5.99Hz,1H)6.43(d,J＝7.34Hz,1H)4.43(br s,1H)3.76(br s,1H)3.37-3.42(m,3H)3.35(s,3H)2.91-3.18(m,5H)2.72(t,J＝6.11Hz,2H)2.60(brs,2H)2.21-2.34(m,1H)2.03-2.15(m,1H)1.89(dt,J＝11.74,5.99Hz,2H)1.73(br s,4H)1.20(d,J＝6.11Hz,3H)。
化合物107：(S)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，242μmol)于DMA(2mL)中的溶液中加入DIPEA(210μL，1.21mmo)和4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(59mg，242μmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝618.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.57(d,J＝1.47Hz,1H)8.84(dt,J＝8.04,1.85Hz,1H)8.61(dd,J＝4.89,1.71Hz,1H)8.12(d,J＝7.70Hz,1H)7.83-7.88(m,1H)7.76-7.82(m,1H)7.48-7.55(m,2H)7.34(d,J＝7.34Hz,1H)6.45(d,J＝7.34Hz,1H)5.05(t,J＝6.05Hz,1H)3.26-3.31(m,2H)3.24(t,J＝5.56Hz,2H)3.01-3.17(m,2H)2.84-2.93(m,4H)2.61-2.77(m,7H)2.36-2.46(m,1H)2.22-2.32(m,1H)1.76-1.91(m,4H)1.57-1.72(m,2H)。
化合物108：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(50mg，277μmol)于DMA(2mL)中的混合物中先后加入DIPEA(201μL，1.15mmol)和(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，231μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌18小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝541.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.49(br s,1H)8.28(br s,1H)7.72(s,1H)7.26(br s,1H)6.87(s,1H)6.42-6.53(m,2H)4.76(br s,1H)4.66(br s,1H)3.46-3.59(m,2H)3.32-3.32(m,3H)2.90(br s,2H)2.65(brd,J＝6.60Hz,10H)2.19(br s,1H)2.09(br d,J＝5.01Hz,1H)1.82(br s,4H)1.62(br d,J＝6.72Hz,2H)。
化合物109：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(67mg，277μmol)于DMA(2mL)中的混合物中先后加入DIPEA(201μL，1.15mmol)和(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，231μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌18小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝602.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm9.56(d,J＝1.47Hz,1H)8.83(dt,J＝8.04,1.85Hz,1H)8.60(dd,J＝4.89,1.59Hz,1H)8.07(d,J＝8.19Hz,1H)7.81-7.85(m,1H)7.73-7.79(m,1H)7.44-7.52(m,2H)7.25(d,J＝7.21Hz,1H)6.39(d,J＝7.34Hz,1H)5.09(br t,J＝5.69Hz,1H)4.79(br s,1H)3.40-3.59(m,2H)3.22(s,3H)3.10-3.16(m,2H)3.03(dt,J＝14.03,9.00Hz,2H)2.80-2.89(m,1H)2.67-2.76(m,2H)2.58-2.66(m,5H)2.37-2.45(m,1H)2.21-2.29(m,1H)1.79-1.92(m,2H)1.74(br dd,J＝12.53,5.81Hz,3H)1.59-1.66(m,1H)。
化合物110：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，361μmol)和苯基硼酸(53mg，434μmol)于1,4-二噁烷(2mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(26mg，36μmol)和K2CO3(50mg，361μmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝551.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.84(s,1H)8.21(s,1H)7.56-7.63(m,6H)6.65(d,J＝7.34Hz,1H)5.09-5.28(m,2H)3.70(br d,J＝3.42Hz,1H)3.54-3.68(m,3H)3.48-3.53(m,3H)3.39(s,3H)3.34(br s,3H)2.80(dt,J＝12.81,6.37Hz,4H)2.58(br t,J＝11.98Hz,1H)2.39(br d,J＝6.24Hz,1H)1.94(q,J＝5.90Hz,2H)1.80(brs,4H)。
化合物111：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，234μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的混合物中加入2-氯嘧啶-5-腈(36mg，258μmol)和NaHCO3(59mg，703μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝530.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.43(br s,1H)8.35(br s,1H)7.33(d,J＝7.34Hz,1H)7.16-7.24(m,2H)6.87-6.97(m,1H)6.78-6.85(m,2H)6.48(d,J＝7.34Hz,1H)4.47(t,J＝6.17Hz,1H)4.15(t,J＝5.26Hz,2H)3.35-3.43(m,2H)2.99-3.24(m,4H)2.97-2.99(m,1H)2.92(br d,J＝5.75Hz,2H)2.63-2.76(m,4H)2.20-2.33(m,1H)2.04-2.15(m,1H)1.70-1.91(m,6H)。
化合物112：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，270μmol)和4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(46mg，2975μmol)于H2O(0.5mL)和THF(2mL)中的混合物中加入NaHCO3(45mg，540μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌l小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝489.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.18(s,1H)8.01(s,1H)7.42(br d,J＝7.50Hz,1H)6.50(d,J＝7.28Hz,1H)5.68-6.13(m,1H)4.89-4.98(m,1H)3.38(br d,J＝5.51Hz,2H)2.82-2.95(m,2H)2.56-2.77(m,8H)2.24(br s,1H)2.13(brd,J＝6.17Hz,1H)1.78-1.97(m,4H)1.49-1.75(m,2H)。
化合物113：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(170mg，444μmol)于4:1THF/H2O(2.5mL)中的混合物中加入4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(75mg，444μmol)和NaHCO3(112mg，1.33mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到呈盐酸盐形式的标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝479.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,D2O):δppm 8.32-8.47(m,2H)7.51(br d,J＝6.60Hz,1H)6.56(br s,1H)4.85(br s,1H)4.03(br s,3H)3.29-3.63(m,6H)2.38-2.91(m,7H)1.64-1.95(m,6H)0.90-1.09(m,4H)。
化合物114：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(170mg，444μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的混合物中加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(89mg，488μmol)和NaHCO3(112mg，1.33mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝493.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,D2O):δppm 8.61(brs,2H)7.49(d,J＝7.34Hz,1H)6.53(d,J＝7.21Hz,1H)4.56-4.68(m,1H)3.24-3.58(m,6H)2.61-2.93(m,5H)2.50(br s,1H)2.35(br s,1H)1.63-1.95(m,6H)0.96(br dd,J＝12.59,7.58Hz,4H)。
化合物115：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(170mg，444μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的混合物中加入4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(89mg，488μmol)和NaHCO3(112mg，1.33mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝493.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 8.09(br s,1H)7.34(br d,J＝7.28Hz,1H)6.71(br s,1H)6.48(br d,J＝6.84Hz,1H)6.41-6.41(m,1H)4.56(br s,1H)3.39(br s,2H)2.82-3.16(m,4H)2.58-2.73(m,4H)2.25(br d,J＝5.95Hz,1H)2.09(br d,J＝11.47Hz,2H)1.65-1.89(m,6H)0.44-0.76(m,4H)。
化合物116：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(170mg，491μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的混合物中加入4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(83mg，540μmol)和NaHCO3(124mg，1.47mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝465.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,D2O):δppm8.65(s,1H)8.56(s,1H)7.52(br d,J＝7.34Hz,1H)6.56(br d,J＝7.34Hz,1H)5.02(br s,1H)3.30-3.60(m,6H)2.37-2.88(m,7H)1.68-1.94(m,6H)0.91-1.07(m,4H)。
化合物117：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，234μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的混合物中加入5-环丙基-2-氟嘧啶(36mg，258μmol)和NaHCO3(59mg，703μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝545.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,氧化氘)δppm 8.27(brs,2H)7.48(br d,J＝7.21Hz,1H)7.28-7.39(m,2H)7.02-7.12(m,1H)6.91(br d,J＝7.95Hz,2H)6.52(d,J＝7.34Hz,1H)4.63-4.72(m,1H)4.33(br s,2H)3.65(br s,2H)3.28-3.54(m,6H)2.65-2.80(m,4H)2.53(br s,1H)2.31(br d,J＝7.70Hz,1H)1.70-1.94(m,7H)0.98-1.09(m,2H)0.67(q,J＝5.09Hz,2H)。
化合物118：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，270μmol，1当量)和2-氯嘧啶-5-腈(41mg，297μmol)于H2O(0.5mL)和THF(2mL)中的混合物中加入NaHCO3(45mg，540μmol)，并将所得混合物在50℃下搅拌l小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝474.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.64(br,s,2H)7.60(d,J＝7.34Hz,1H)6.25-6.74(m,2H)4.78(dd,J＝8.56,5.26Hz,1H)3.82(td,J＝15.07,3.36Hz,2H)3.35-3.62(m,6H)2.73-2.89(m,4H)2.45-2.59(m,1H)2.26-2.41(m,1H)1.72-2.02(m,6H)。
方案11，化合物119：
Figure BDA0002764528110002021
步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，405μmol)和5-溴-4-氯嘧啶(94mg，486μmol)于THF(1.2mL)和H2O(0.3mL)中的溶液中加入NaHCO3(170mg，2.02mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌l小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝527.2(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(213mg，404μmol)和苯基硼酸(59mg，485μmol)于1,4-二噁烷(1mL)和H2O(0.25mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(30mg，40μmol)和K2CO3(112mg，808μmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌2小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝525.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.85(s,1H)8.22(s,1H)7.61(s,3H)7.60-7.68(m,1H)7.59(br s,2H)6.63-6.69(m,1H)6.30-6.62(m,1H)5.13(br t,J＝6.05Hz,1H)3.78(br t,J＝13.75Hz,2H)3.47-3.60(m,3H)3.35-3.44(m,3H)2.71-2.92(m,4H)2.53-2.68(m,1H)2.40(br s,1H)1.92-2.06(m,1H)1.92-2.01(m,1H)1.67-1.92(m,4H)。
方案12，化合物120：
Figure BDA0002764528110002031
步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，405μmol)和5-溴-4-氯嘧啶(94mg，486μmol)于THF(1.2mL)和H2O(0.3mL)中的溶液中加入NaHCO3(170mg，2.02mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌l小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝527.2(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(213mg，404μmol)于MeOH(3mL)中的溶液中加入10wt％Pd/C(60mg)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌5小时，然后过滤并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝449.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.78(s,1H)8.21(dd,J＝7.34,1.35Hz,1H)7.60(d,J＝7.34Hz,1H)7.00-7.08(m,1H)6.28-6.73(m,2H)4.99-5.09(m,1H)3.83(td,J＝15.07,3.36Hz,2H)3.36-3.65(m,6H)2.75-2.89(m,4H)2.51-2.64(m,1H)2.34-2.48(m,1H)1.73-2.05(m,6H)。
化合物121：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，540μmol)和2-氯-5-氟嘧啶(74μL，594μmol)于DMA(3mL)中的溶液中加入DIPEA(470μL，2.70mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌l5小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝467.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.16(s,2H)7.46(d,J＝7.34Hz,1H)6.54(d,J＝7.34Hz,1H)5.68-6.08(m,1H)4.34-4.49(m,1H)3.36-3.50(m,2H)2.65-2.82(m,9H)2.51-2.60(m,1H)1.98-2.17(m,2H)1.76-1.96(m,4H)1.58(q,J＝6.60Hz,2H)。
化合物122：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，405μmol)和4-氯-6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶(92mg，445μmol)于DMA(2mL)中的溶液中加入DIPEA(71μL，405μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌12小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝540.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.54(br d,J＝4.85Hz,2H)8.23(br s,2H)7.43(br s,1H)6.44-6.65(m,1H)6.24(s,1H)5.63-6.12(m,1H)4.61-4.83(m,1H)4.73(br s,1H)2.92-3.26(m,2H)2.51-2.67(m,3H)2.51-2.91(m,7H)2.24-2.50(m,3H)2.17(br s,1H)2.06(br s,1H)1.92(br d,J＝5.95Hz,2H)1.60-1.79(m,3H)。
方案13，化合物123：
Figure BDA0002764528110002051
步骤1：N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺：在0℃下，向4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酸(5g，15.89mmol)于DCM(75mL)中的混合物中加入CDI(2.83g，17.48mmol)，并将所得混合物搅拌1小时。然后向其中加入2-(4-氟苯氧基)乙胺盐酸盐(11.4mL，17.48mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后用H2O稀释。分离各层，并用DCM萃取水层，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品残余物重新溶解在EtOAc(40mL)中，然后加热至回流。然后加入己烷(15mL)，并将溶液冷却至室温，从而导致形成沉淀。过滤固体，并将滤液真空浓缩，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝358.0(M+H)+。
步骤2：N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺：向LiAlH4(590mg，15.56mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的混合物中加入N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺(2.78g，7.78mmol)，并将所得混合物加热至回流，持续30分钟，然后冷却至室温。将混合物冷却至10℃，然后通过小心地添加H2O(0.6mL)、1M NaOH(0.6mL)，然后加入H2O(0.6mL)来进行中和，然后经MgSO4干燥。将混合物过滤并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝344.2(M+H)+。
步骤3：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯：在0℃下，向N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(2.67g，7.77mmol)和(2S)-2-(苄氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸甲酯(2.17g，8.16mmol)于DCE(50mL)中的混合物中加入AcOH(667μL，11.66mmol)，然后加入NaBH(OAc)3(2.47g，11.66mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用饱和的水性NaHCO3淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝593.4(M+H)+。
步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(4g，6.75mmol)于1:1:1THF/MeOH/H2O(37.5mL)中的混合物中加入LiOH.H2O(566mg，13.50mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝579.5(M+H)+。
步骤5：(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(4g，6.91mmol)于i-PrOH(30mL)中的溶液中加入10wt％Pd(OH)2/C(1.9g)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌48小时。将混合物过滤，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝445.4(M+H)+。
步骤6：(S)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(80mg，180μmol)和4-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(33mg，198μmol)于H2O(0.5mL)和THF(2mL)中的溶液中加入NaHCO3(76mg，900μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝577.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.15(s,1H)7.97(s,1H)7.21-7.46(m,1H)6.76-6.90(m,2H)6.71(br s,2H)6.46(br d,J＝7.02Hz,1H)4.61-4.82(m,1H)4.09(br s,2H)3.92(s,3H)3.38(br s,2H)3.21-3.30(m,4H)2.90-3.11(m,3H)2.86(br s,1H)2.63-2.75(m,4H)2.36(br s,1H)2.07-2.18(m,1H)1.68-1.90(m,6H)。
方案14，化合物124：
Figure BDA0002764528110002071
步骤1：5-环丙基-2-氟嘧啶：向5-溴-2-氟-嘧啶(5g，28.25mmol)和环丙基硼酸(2.91g，33.90mmol)于甲苯(100mL)中的溶液中加入K3PO4(17.99g，84.76mmol)、PCy3(916μL，2.83mmol)和Pd(OAc)2(317mg，1.41mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌10小时，然后冷却至室温。将混合物倒入H2O中，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。
步骤2：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，241μmol)和5-环丙基-2-氟嘧啶(36.62mg，265.08μmol,1.1当量)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中加入NaHCO3(101mg，1.20mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌12小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝497.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.56(brs,2H)7.60(br d,J＝6.85Hz,1H)6.67(br d,J＝7.09Hz,1H)4.86-4.92(m,1H)3.87(br s,1H)3.50-3.54(m,2H)3.39(s,4H)3.08-3.31(m,5H)2.77-2.85(m,4H)2.54(br s,1H)2.42(br s,1H)2.20-2.25(m,1H)1.92-2.00(m,3H)1.81(br s,3H)1.22(br d,J＝5.50Hz,3H)1.05-1.11(m,2H)0.82(br d,J＝4.77Hz,2H)。
化合物125：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，242μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(61mg，727μmol)，然后加入4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(45mg，291μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌18小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝531.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.84(s,1H)8.61(s,1H)7.58(d,J＝7.34Hz,1H)6.66(d,J＝7.34Hz,1H)5.27(br dd,J＝8.31,5.01Hz,1H)3.81(br d,J＝6.85Hz,2H)3.69-3.77(m,2H)3.53-3.58(m,1H)3.45-3.53(m,3H)3.37(br t,J＝7.40Hz,2H)3.12(s,3H)2.77-2.84(m,4H)2.61-2.71(m,1H)2.47-2.59(m,1H)1.95(q,J＝5.90Hz,2H)1.85(td,J＝13.11,6.17Hz,4H)。
化合物126：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，242μmol)于DMA(2mL)中的混合物中加入DIPEA(211μL，1.21mmol)，然后加入4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(48mg，267μmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝557.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.51-8.64(m,2H)7.89(s,1H)7.58(d,J＝7.06Hz,1H)7.25(br s,1H)6.65(br d,J＝7.06Hz,2H)4.95(br s,1H)3.77(br dd,J＝19.96,5.62Hz,4H)3.47-3.55(m,3H)3.45(br s,1H)3.35(br d,J＝7.50Hz,2H)3.13(s,3H)2.76-2.85(m,4H)2.58(br s,1H)2.41(br s,1H)1.77-2.00(m,6H)。
方案15，化合物127：
Figure BDA0002764528110002091
步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(250mg，577μmol)和5-溴-4-氯嘧啶(134mg，693μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中加入NaHCO3(243mg，2.89mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌l小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝554.2(M+H)+。
步骤2：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，361μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中加入20wt％Pd/C(38mg)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌5小时，然后过滤并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝475.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.33(s,1H)7.94(br s,1H)7.40(d,J＝7.28Hz,1H)6.44-6.55(m,2H)4.80-4.83(m,1H)4.55-4.79(m,1H)3.53-3.58(m,1H)3.50(dd,J＝6.95,4.52Hz,1H)3.39(q,J＝5.59Hz,2H)3.33(s,3H)2.93(br s,2H)2.63-2.76(m,8H)2.14-2.24(m,1H)2.02-2.11(m,1H)1.76-1.92(m,4H)1.57-1.69(m,2H)。
方案16，化合物128：
Figure BDA0002764528110002101
步骤1：(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，231μmol)和4,6-二氯嘧啶(41mg，277μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中加入NaHCO3(97mg，1.15mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌l8小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝510.3(M+H)+。
步骤2：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，196μmol)和苯基硼酸(29mg，236μmol)于1,4-二噁烷(2mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(14mg，20μmol)和K2CO3(81mg，589μmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。将混合物过滤，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝551.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.81(s,1H)7.88(br d,J＝7.46Hz,2H)7.63-7.74(m,3H)7.59(br d,J＝6.97Hz,1H)7.30(br s,1H)6.67(brd,J＝7.21Hz,1H)5.14-5.34(m,1H)5.10(br s,1H)3.63-3.77(m,4H)3.57(br d,J＝8.68Hz,2H)3.48-3.53(m,3H)3.41(s,4H)2.81(br d,J＝4.89Hz,4H)2.40-2.64(m,2H)1.79-1.97(m,6H)。
化合物129：(2S)-4-((氧杂环丁烷-2-基甲基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸：根据方案B，使用程序F和氧杂环丁烷-2-基甲胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝505.3。[M+H]+，发现值505.3。
化合物130：(S)-4-((3-羟基-2-(羟基甲基)丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸：根据方案B，使用程序F和2-(氨基甲基)丙烷-1,3-二醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝523.3；[M+H]+发现值523.3。
方案17，化合物131：
Figure BDA0002764528110002121
步骤1：7-(4-((3,3-二氟丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向3,3-二氟丙-1-胺(12.04g，82.39mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中加入AcOH(3.2mL，56.18mmol)、NaBH3CN(4.71g，74.90mmol)，然后加入7-(4-氧代丁基)-3,4-二氢-2H-1,8-萘啶-1-甲酸叔丁酯(12g，37.45mmol)于MeOH(100mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和的水性NaHCO3淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝384.1(M+H)+
步骤2：(S)-7-(4-((3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)(3,3-二氟丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向7-(4-((3,3-二氟丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(19g，44.59mmol)和(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(13.70g，49.05mmol)于DCE(200mL)中的溶液中先后加入AcOH(3.8mL，66.89mmol)和NaBH(OAc)3(14.18g，66.89mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和的水性NaHCO3中，并分离各层。用DCM萃取水层，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过氧化铝上的柱色谱法纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝633.3(M+H)+
步骤3：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯：将(S)-7-(4-((3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)(3,3-二氟丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(26g，36.98mmol)于含4M HCl的EtOAc(300mL)中的混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。将粗品残余物吸收在水中，然后用MTBE洗涤。通过添加1M NaOH将水层调节至pH＝8，然后用DCM萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝533.3(M+H)+；
步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((4-(8-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(3,3-二氟丙基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(5g，8.45mmol)于4:1:1THF/MeOH/H2O(60mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(709mg，16.90mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝519.4(M+H)+；
步骤5：(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((4-(8-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(3,3-二氟丙基)氨基)丁酸(4g，7.33mmol)于i-PrOH(200mL)中的溶液中加入10wt％Pd(OH)2/C(6.0g)，并将所得混合物在H2气氛(50Psi)下搅拌2小时，然后过滤并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝385.2(M+H)+
步骤6：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，327.73μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入5-溴-2-氯嘧啶(70mg，361μmol)和NaHCO3(138mg，1.64mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌5小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝541.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,D2O)δppm 8.42(s,2H)7.51(d,J＝7.46Hz,1H)6.53(br d,J＝7.21Hz,1H)5.91-6.26(m,1H)4.56(dd,J＝5.01,8.68Hz,1H)3.30-3.48(m,6H)3.22(br d,J＝7.83Hz,2H)2.74(t,J＝6.11Hz,2H)2.67(br s,2H)2.21-2.49(m,4H)1.88(q,J＝5.93Hz,2H)1.70(br s,4H)。
化合物132：(S)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，328μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(66mg，361μmol)和NaHCO3(138mg，1.64mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝531.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,D2O)δppm8.66(s,2H)7.54(br d,J＝7.21Hz,1H)6.57(br d,J＝7.34Hz,1H)5.94-6.28(m,1H)4.62-4.69(m,1H)3.34-3.52(m,6H)3.26(br s,2H)2.66-2.82(m,4H)2.28-2.53(m,4H)1.85-1.96(m,2H)1.74(br s,4H)。
化合物133：(S)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，328μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(55mg，328μmol)和NaHCO3(138mg，1.64mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝517.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,氧化氘)δppm 8.30-8.48(m,2H)7.52(br d,J＝6.97Hz,1H)6.55(br d,J＝6.85Hz,1H)5.95-6.28(m,1H)4.86(br s,1H)4.04(s,3H)3.38-3.56(m,6H)3.29(br s,2H)2.66-2.80(m,4H)2.30-2.63(m,4H)1.86-1.96(m,2H)1.75(br s,4H)。
化合物134：(S)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，328μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(66mg，361μmol)和NaHCO3(138mg，1.64mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌18小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝531.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,D2O)δppm 8.22(br d,J＝5.75Hz,1H)7.49(br d,J＝7.09Hz,1H)6.84(d,J＝6.24Hz,1H)6.52(br d,J＝7.34Hz,1H)5.91-6.26(m,1H)4.72(br s,1H)3.14-3.50(m,8H)2.61-2.78(m,4H)2.21-2.52(m,4H)1.82-1.94(m,2H)1.69(br s,4H)。
化合物135：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，327.73μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入1-环丙基-4-氟苯(50mg，361μmol)和NaHCO3(138mg，1.64mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌5小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝503.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,D2O)δppm 8.40(brs,2H)7.52(d,J＝7.46Hz,1H)6.56(d,J＝7.34Hz,1H)5.91-6.25(m,1H)4.67-4.71(m,1H)3.21-3.49(m,8H)2.67-2.79(m,4H)2.24-2.52(m,4H)1.85-1.93(m,3H)1.73(br d,J＝3.67Hz,4H)0.96-1.08(m,2H)0.65-0.73(m,2H)。
方案18，化合物136：
Figure BDA0002764528110002161
步骤1：7-(4-((3-氟丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：向3-氟丙-1-胺盐酸盐(6.72g，56.18mmol)和NaBH3CN(3.92g，62.42mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中加入7-(4-氧代丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(10g，31.21mmol)于MeOH(80mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将所得溶液倒入水中，然后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝366.0(M+H)+
步骤2：(S)-7-(4-((3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)(3-氟丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向7-(4-((3-氟丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(12g，30.53mmol)和(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(11.08g，39.70mmol)于DCE(150mL)中的溶液中先后加入AcOH(2.62mL，45.80mmol)和NaBH(OAc)3(9.71g，45.80mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后用饱和的水性NaHCO3稀释。分离各层，并用DCM萃取水层。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过氧化铝上的柱色谱法纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝615.5(M+H)+
步骤3：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯：将(S)-7-(4-((3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)(3-氟丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(14g，21.41mmol)吸收在含4M HCl的EtOAc(150mL)中，然后在室温下搅拌16小时并真空浓缩。将粗品残余物吸收在水中，然后用MTBE洗涤，然后通过添加1M NaOH将粗品残余物调节至pH＝8，然后用DCM萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝515.2(M+H)+
步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(4g，7.00mmol)于4:1:1THF/MeOH/H2O(600mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(881mg，20.99mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝501.2(M+H)+
步骤5：(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(4.8g，9.01mmol)于i-PrOH(200mL)中的溶液中加入10wt％Pd(OH)2/C(7.41g)，并将所得混合物在H2气氛(50Psi)下搅拌38小时，然后过滤并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝367.3(M+H)+
步骤6：(S)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，368μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(68mg，405μmol)和NaHCO3(155mg，1.84mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝499.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,D2O)δppm 8.42(s,1H)8.35(s,1H)7.49(br d,J＝6.97Hz,1H)6.53(br s,1H)4.81-4.96(m,1H)4.63(t,J＝5.20Hz,1H)4.51(t,J＝5.26Hz,1H)4.02(s,3H)3.18-3.49(m,8H)2.62-2.80(m,4H)2.33-2.60(m,2H)2.05-2.22(m,2H)1.83-1.93(m,2H)1.73(br s,4H)。
化合物137：(S)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，368μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(74mg，405μmol)和NaHCO3(155mg，1.84mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝513.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,D2O)δppm 8.57(s,2H)7.44(br d,J＝7.34Hz,1H)6.48(dd,J＝3.85,7.27Hz,1H)4.52-4.62(m,2H)4.44(br t,J＝4.34Hz,1H)3.11-3.42(m,8H)2.57-2.72(m,4H)2.16-2.46(m,2H)1.94-2.12(m,2H)1.81(q,J＝5.90Hz,2H)1.65(br d,J＝2.69Hz,4H)。
化合物138：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(120mg，270μmol)和2-氯嘧啶-5-腈(41mg，297μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中加入NaHCO3(113mg，1.35mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝548.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.27-8.63(m,2H)7.31(br d,J＝7.21Hz,1H)6.90-7.00(m,2H)6.78-6.88(m,2H)6.47(d,J＝7.21Hz,1H)4.45-4.48(m,1H)4.12(t,J＝5.20Hz,2H)3.33-3.43(m,2H)3.03-3.22(m,4H)2.81-2.92(m,2H)2.72(br t,J＝6.24Hz,2H)2.65(br t,J＝7.76Hz,2H)2.19-2.31(m,1H)2.03-2.17(m,1H)1.67-1.91(m,6H)。
化合物139：(S)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(120mg，270μmol)和2-氯嘧啶-5-腈(120mg，270μmol)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(54mg，297μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中加入NaHCO3(113mg，1.35mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝591.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.25-8.61(m,2H)7.34(d,J＝7.45Hz,1H)6.89-6.97(m,2H)6.80-6.88(m,2H)6.46-6.52(m,1H)4.45(t,J＝6.14Hz,1H)4.18(t,J＝5.04Hz,2H)3.32-3.45(m,2H)3.09-3.28(m,4H)2.91-3.08(m,2H)2.60-2.76(m,4H)2.28(brd,J＝3.95Hz,1H)2.15(br d,J＝4.82Hz,1H)1.72-1.93(m,6H)。
方案19，化合物140：
Figure BDA0002764528110002201
步骤1：7-(4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向2-氨基-N,N-二甲基乙酰胺(2.01g，19.71mmol)于MeOH(10mL)中的混合物中加入NaBH3CN(1.24g，19.71mmol)、AcOH(1.13mL，19.71mmol)，然后加入7-(4-氧代丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3g，9.86mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物倒入饱和的水性NaHCO3中，然后真空浓缩以除去挥发物。用EtOAc萃取剩余的水层，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝391.0(M+H)+。
步骤2：(S)-7-(4-((3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向7-(4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.68g，4.10mmol)和(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(1.14g，4.30mmol)于DCE(15mL)中的混合物中先后加入AcOH(352μL，6.15mmol)和NaBH(OAc)3(1.30g，6.15mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物倒入饱和的水性NaHCO3中，并分离各层。用DCM萃取水层，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝640.5(M+H)+。
步骤3：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯：将(S)-7-(4-((3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.5g，3.91mmol)吸收在含4M HCl的EtOAc(40mL)中，并将所得溶液在室温下搅拌15小时，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝540.4(M+H)+。
步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(2.11g，3.91mmol)于2:2:1THF/MeOH/H2O(37.5mL)中的混合物中加入LiOH.H2O(328mg，7.82mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。通过添加1M水性HCl将反应混合物调节至pH＝6，并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝526.2(M+H)+。
步骤5：(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(2.06g，3.82mmol)于i-PrOH(50mL)中的混合物中加入20wt％Pd(OH)2/C(700mg)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌过夜，然后将反应混合物过滤并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝392.4(M+H)+。
步骤6：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，383μmol)和4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(71mg，421μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(161mg，1.92mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝524.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.27(br d,J＝22Hz,2H)7.29(br d,J＝6.97Hz,1H)6.41(d,J＝7.21Hz,1H)4.47-4.78(m,1H)3.93(s,3H)3.58-3.69(m,1H)3.50(br d,J＝15.04Hz,1H)3.32-3.41(m,2H)3.02(s,3H)2.52-2.97(m,11H)2.13-2.32(m,2H)1.47-1.98(m,6H)。
化合物141：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，383μmol)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(70mg，383μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(161mg，1.92mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝538.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,乙醇-d4)δppm 8.52(br s,2H)7.28(d,J＝7.46Hz,1H)6.45(d,J＝7.34Hz,1H)4.49(t,J＝5.87Hz,1H)3.55-3.73(m,2H)3.36-3.45(m,2H)3.06(s,3H)2.85-3.00(m,5H)2.69-2.83(m,4H)2.52-2.67(m,2H)2.23(dq,J＝13.68,6.77Hz,1H)2.04-2.13(m,1H)1.90(q,J＝5.93Hz,2H)1.69-1.81(m,2H)1.59-1.66(m,2H)。
化合物142：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(2S)-2-氨基-4-[2,2-二氟乙基-[4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基]氨基]丁酸(200mg，486μmol)和4-氯-6-苯基-嘧啶(111mg，583μmol)于THF(2mL)、H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(204mg，2.43mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌l小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝525.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.41(br s,1H)7.81(br s,2H)7.41-7.50(m,3H)7.38(br d,J＝6.62Hz,1H)6.78(s,1H)6.53(d,J＝7.28Hz,1H)5.76-6.12(m,1H)4.66(br s,1H)3.33-3.47(m,2H)2.78-2.88(m,3H)2.56-2.78(m,7H)2.13-2.25(m,1H)2.09(br s,1H)1.75-1.96(m,4H)1.64(q,J＝6.39Hz,2H)。
化合物143：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(120mg，270μmol)和4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(50mg，324μmol)于THF(1.2mL)和H2O(0.3mL)中的混合物中加入NaHCO3(113mg，1.35mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝563.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.15(s,1H)8.03(s,1H)7.27(br d,J＝7.28Hz,1H)6.79-6.91(m,1H)6.73(br s,2H)6.43(br d,J＝7.28Hz,1H)6.38-6.47(m,1H)4.11(br s,2H)3.36(br s,2H)3.27(br s,2H)2.92-3.14(m,3H)2.92-3.14(m,1H)2.87(brs,1H)2.63-2.76(m,2H)2.54-2.76(m,1H)2.54-2.76(m,1H)2.37(br d,J＝5.73Hz,1H)2.06-2.23(m,1H)1.69-1.92(m,6H)1.63-1.88(m,1H)。
化合物144：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(120mg，270μmol)和5-溴-2-氯-嘧啶(63mg，324μmol)于THF(1.2mL)和H2O(0.3mL)中的混合物中加入NaHCO3(113mg，1.35mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝601.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.17(s,2H)7.30(d,J＝7.50Hz,1H)6.89-6.97(m,2H)6.79-6.87(m,2H)6.47(d,J＝7.28Hz,1H)4.32(t,J＝6.06Hz,1H)4.14(t,J＝5.18Hz,2H)3.32-3.42(m,2H)3.00-3.25(m,4H)2.82-2.98(m,1H)2.91(br s,1H)2.58-2.75(m,4H)2.16-2.29(m,1H)2.00-2.15(m,1H)1.63-1.96(m,1H)1.63-1.96(m,5H)。
化合物145：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，383μmol)和4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(84mg，460μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中加入NaHCO3(161mg，1.92mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝538.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,乙醇-d4)δppm 8.02(br d,J＝5.29Hz,1H)7.37(br d,J＝7.28Hz,1H)6.74(br d,J＝5.73Hz,1H)6.48(d,J＝7.28Hz,1H)4.66-4.76(m,1H)3.67(br d,J＝15.88Hz,1H)3.47(br d,J＝15.21Hz,1H)3.32-3.39(m,2H)2.93-3.05(m,4H)2.87(s,3H)2.67-2.83(m,6H)2.56-2.67(m,1H)2.03-2.27(m,2H)1.82-1.93(m,3H)1.50-1.82(m,2H)1.58(br s,1H)。
化合物146：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，486μmol)和5-环丙基-2-氟嘧啶(81mg，583μmol)于THF(1.6mL)和H2O(0.4mL)中的混合物中加入NaHCO3(204mg，2.43mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝489.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.02(s,2H)7.47(d,J＝7.50Hz,1H)6.54(d,J＝7.28Hz,1H)5.72-6.07(m,1H)4.44(t,J＝5.84Hz,1H)3.35-3.44(m,2H)2.63-2.85(m,9H)2.51-2.62(m,1H)1.98-2.18(m,2H)1.81-1.93(m,4H)1.69-1.79(m,1H)1.58(q,J＝6.62Hz,2H)0.86-0.97(m,2H)0.53-0.67(m,2H)。
化合物147：(S)-4-(((3-氟代氧杂环丁烷-3-基)甲基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(3-氟代氧杂环丁烷-3-基)甲胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝523.3；[M+H]+发现值523.3。
化合物148：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物149：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸三氟乙酸盐(100mg，217μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的混合物中加入2-氯嘧啶-5-腈(33mg，239μmol)和NaHCO3(55mg，651μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝450.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 8.58(br s,1H)8.47(br s,1H)7.36(d,J＝7.34Hz,1H)6.50(d,J＝7.34Hz,1H)4.42(t,J＝6.05Hz,1H)3.35-3.45(m,2H)2.93-3.12(m,2H)2.80-2.92(m,2H)2.74(t,J＝6.24Hz,2H)2.64(br dd,J＝7.83,5.75Hz,2H)2.21-2.32(m,1H)2.00-2.18(m,2H)1.84-1.93(m,2H)1.66-1.82(m,4H)0.56-0.70(m,4H)。
化合物150：4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物151：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物152：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向5-溴-2-氟-嘧啶(42mg，239μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的混合物中加入(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸三氟乙酸盐(100mg，217μmol)和NaHCO3(55mg，651μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝503.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,D2O):δppm 8.39(s,2H)7.49(d,J＝7.34Hz,1H)6.52(br d,J＝6.24Hz,1H)4.52(dd,J＝8.93,4.89Hz,1H)3.23-3.53(m,6H)2.58-2.90(m,5H)2.40-2.54(m,1H)2.23-2.39(m,1H)1.57-1.96(m,6H)0.84-1.05(m,4H)。
化合物153：2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物154：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：将(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸三氟乙酸盐(100mg，217μmol)吸收在DMA(2mL)中，并向其中加入DIPEA(189μL，1.09mmol)和4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(43mg，239μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌17小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝491.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,D2O):δppm 8.34(br s,2H)7.81(s,1H)7.35(br s,1H)6.90(s,1H)6.56(br s,1H)6.39(br s,1H)4.53-4.68(m,1H)3.14-3.57(m,6H)2.20-2.85(m,7H)1.47-1.94(m,6H)0.79-1.02(m,4H)。
化合物155：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物156：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸三氟乙酸盐(100mg，217μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的混合物中加入5-环丙基-2-氟-嘧啶(33mg，239μmol)和NaHCO3(55mg，651μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝465.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,D2O):δppm 8.36(brs,2H)7.50(d,J＝7.34Hz,1H)6.54(d,J＝7.34Hz,1H)4.63(br t,J＝6.66Hz,1H)3.26-3.51(m,6H)2.64-2.86(m,5H)2.48(br s,1H)2.33(br s,1H)1.63-1.96(m,7H)0.88-1.07(m,6H)0.62-0.75(m,2H)。
化合物157：4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-2-基氨基)丁酸。
化合物158：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：将(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸三氟乙酸盐(100mg，217μmol)吸收在4:1THF/H2O(2mL)中，并向其中加入4-氯-6-苯基嘧啶(46mg，239μmol)和NaHCO3(55mg，651μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝501.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d4):δppm 8.70(s,1H)7.76(br d,J＝7.50Hz,2H)7.57-7.71(m,3H)7.48(br d,J＝7.28Hz,1H)7.12(s,1H)6.53(br d,J＝7.28Hz,1H)4.90(br s,1H)3.25-3.57(m,6H)2.26-2.87(m,7H)1.63-1.98(m,6H)0.99(br s,4H)。
化合物159：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(163，324.41μmol)于3:1二噁烷/H2O(3mL)中的混合物中加入K2CO3(90mg，649μmol)、苯基硼酸(99mg，811μmol)，然后加入Pd(dppf)Cl2(24mg，32μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续2小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝501.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 8.85(s,1H)8.22(s,1H)7.55-7.71(m,6H)6.66(d,J＝7.21Hz,1H)5.13(br s,1H)3.46-3.60(m,3H)3.33-3.45(m,3H)2.74-3.04(m,5H)2.66(br s,1H)2.48(br s,1H)1.70-2.06(m,6H)0.92-1.23(m,4H)。
化合物160：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物161：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物162：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(2S)-2-氨基-4-[环丙基-[4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基]氨基]丁酸三氟乙酸盐(100mg，217μmol)于DMA(2mL)中的溶液中先后加入DIPEA(189μL，1.09mmol)和4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(58mg，239μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝552.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 9.58(br s,1H)8.84(br d,J＝7.70Hz,1H)8.62(br s,1H)8.00(d,J＝8.07Hz,1H)7.81-7.87(m,1H)7.73-7.80(m,1H)7.54(br s,1H)7.42-7.49(m,1H)7.21(d,J＝7.21Hz,1H)6.36(br d,J＝7.21Hz,1H)4.93(br s,1H)3.12-3.29(m,3H)2.82-3.08(m,3H)2.46-2.66(m,5H)2.24-2.36(m,1H)2.06(br s,1H)1.75(br dd,J＝11.37,5.50Hz,6H)0.43-0.87(m,4H)。
化合物163：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸三氟乙酸盐(100mg，217μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的混合物中加入7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(40mg，239μmol)和NaHCO3(55mg，651μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝479.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 8.59(s,1H)8.49(s,1H)7.59(d,J＝7.21Hz,1H)6.67(d,J＝7.34Hz,1H)5.07(br dd,J＝8.25,5.20Hz,1H)4.09(s,3H)3.36-3.74(m,6H)2.48-3.05(m,7H)1.66-2.12(m,6H)0.94-1.31(m,4H)。
化合物164：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物165：2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物166：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物167：2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物168：2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物169：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物170：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物171：2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物172：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸。向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，405μmol)和7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(75mg，445μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(170mg，2.02mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝503.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.38-8.68(m,2H)7.59(d,J＝7.45Hz,1H)6.24-6.72(m,2H)5.02-5.17(m,1H)4.08(s,3H)3.84(br s,2H)3.56-3.73(m,2H)3.49-3.53(m,2H)3.38-3.47(m,2H)2.78-2.87(m,4H)2.48-2.74(m,2H)1.75-2.01(m,6H)。
化合物173：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。
化合物174：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物175：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物176：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物177：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物178：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，540μmol)和3-氯吡嗪-2-腈(83mg，594μmol)于i-PrOH(4mL)中的混合物中加入DIPEA(470μL，2.70mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌12小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝474.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.22(d,J＝2.20Hz,1H)7.84(d,J＝2.21Hz,1H)7.49(d,J＝7.28Hz,1H)6.55(d,J＝7.28Hz,1H)5.78-6.18(m,1H)4.62(t,J＝5.07Hz,1H)3.34-3.47(m,2H)2.54-2.92(m,1H)2.54-2.92(m,9H)2.10-2.27(m,2H)1.85-1.96(m,3H)1.79(td,J＝14.72,6.50Hz,1H)1.46-1.68(m,2H)。
化合物179：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。
化合物180：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物181：(S)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，247μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(42mg，247μmol)和NaHCO3(104mg，1.24mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝529.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.41(d,J＝7.70Hz,1H)8.22(d,J＝19.93Hz,2H)7.01(d,J＝7.21Hz,1H)6.48(br s,1H)6.20(d,J＝7.21Hz,1H)4.71-4.83(m,1H)3.90(s,3H)3.18-3.27(m,2H)2.96-3.07(m,1H)2.55-2.67(m,5H)2.13-2.44(m,7H)1.81-2.07(m,2H)1.74(q,J＝5.81Hz,2H)1.51(q,J＝7.34Hz,2H)1.28-1.42(m,2H)。注意：以与化合物140类似的方式制备(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物182：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(400mg，706μmol)和2-氯嘧啶-5-腈(99mg，706μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入NaHCO3(59mg，706μmol)，并将所得混合物加热至50℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝500.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.65-8.78(m,2H)8.52(br d,J＝7.46Hz,1H)7.04(d,J＝7.34Hz,1H)6.48(br s,1H)6.23(d,J＝7.21Hz,1H)4.39-4.48(m,1H)3.24(br s,2H)3.01(br d,J＝7.09Hz,1H)2.54-2.69(m,5H)2.14-2.44(m,7H)1.90-2.00(m,1H)1.83(br d,J＝7.34Hz,1H)1.75(q,J＝5.84Hz,2H)1.51(q,J＝7.37Hz,2H)1.34(br d,J＝4.40Hz,2H)。
化合物183：(S)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，247μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(50mg，272μmol)和NaHCO3(104mg，1.24mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝543.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.53(br s,2H)7.48(d,J＝7.21Hz,1H)6.55(d,J＝7.34Hz,1H)4.52(dd,J＝6.60,5.26Hz,1H)3.38-3.53(m,2H)3.07-3.21(m,1H)2.41-2.80(m,12H)2.00-2.23(m,2H)1.87-1.98(m,2H)1.70-1.85(m,2H)1.58(q,J＝7.00Hz,2H)。
化合物184：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物185：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，247μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入5-溴-2-氯嘧啶(53mg，272μmol)和NaHCO3(104mg，1.24mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝553.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.39(s,2H)7.71(d,J＝7.70Hz,1H)7.02(d,J＝7.21Hz,1H)6.42(br s,1H)6.22(d,J＝7.21Hz,1H)4.27-4.37(m,1H)3.23(br t,J＝5.32Hz,2H)3.01(br d,J＝6.72Hz,1H)2.53-2.70(m,5H)2.14-2.47(m,7H)1.67-1.98(m,4H)1.51(q,J＝7.46Hz,2H)1.26-1.41(m,2H)。
化合物186：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，353μmol)于DMA(3mL)中的混合物中加入4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(70mg，388μmol)和DIPEA(308μL，1.77mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续2小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝541.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.51(d,J＝2.32Hz,1H)8.31(s,1H)7.76(d,J＝1.22Hz,1H)7.43(d,J＝7.34Hz,1H)6.99(br s,1H)6.49-6.57(m,2H)4.64(br s,1H)3.43(br s,2H)3.06-3.20(m,1H)2.57-2.82(m,10H)2.47(br s,2H)1.98-2.25(m,2H)1.72-1.94(m,4H)1.50-1.64(m,2H)。
化合物187：(S)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，247μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(50mg，272μmol)和NaHCO3(104mg，1.24mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝543.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.11(br d,J＝6.24Hz,1H)7.49(d,J＝7.34Hz,1H)6.74(br d,J＝5.50Hz,1H)6.56(d,J＝7.34Hz,1H)4.70(br s,1H)3.46(br s,2H)3.06-3.19(m,1H)2.55-2.84(m,10H)2.41(br s,2H)2.18(br s,1H)1.65-2.05(m,5H)1.47-1.62(m,2H)。
化合物188：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，247μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入1-环丙基-4-氟苯(38mg，272μmol)和NaHCO3(104mg，1.24mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续6小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝515.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.09(s,2H)7.45(d,J＝7.46Hz,1H)6.54(d,J＝7.34Hz,1H)4.42(t,J＝5.75Hz,1H)3.42-3.47(m,2H)3.09-3.19(m,1H)2.45-2.82(m,12H)2.00-2.17(m,2H)1.86-1.96(m,2H)1.69-1.85(m,3H)1.52-1.62(m,2H)0.88-1.00(m,2H)0.57-0.67(m,2H)。
化合物189：(S)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。
方案20，化合物190：
Figure BDA0002764528110002341
步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，247μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入5-溴-4-氯嘧啶(53mg，272μmol)和NaHCO3(104mg，1.24mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝553.0(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(136mg，246μmol)于二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入苯基硼酸(45mg，369μmol)、K2CO3(68mg，491μmol)和Pd(dppf)Cl2(18mg，25μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续2小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝551.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.46(s,1H)7.96(s,1H)7.43-7.56(m,6H)6.53(d,J＝7.34Hz,1H)4.64(br t,J＝4.95Hz,1H)3.39-3.48(m,2H)3.02-3.13(m,1H)2.47-2.81(m,10H)2.06-2.43(m,4H)1.92(q,J＝5.90Hz,2H)1.64(tq,J＝14.24,6.89Hz,2H)1.45(q,J＝7.12Hz,2H)。
方案21，化合物191：
Figure BDA0002764528110002351
步骤1：(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，247μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入4,6-二氯嘧啶(41mg，272μmol)和NaHCO3(104mg，1.24mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝509.0(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(125mg，246μmol)于二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入苯基硼酸(45mg，368μmol)、K2CO3(68mg，491μmol)和Pd(dppf)Cl2(18mg，25μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续2小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝551.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.44(d,J＝0.73Hz,1H)7.88(br s,2H)7.42-7.52(m,4H)6.97(br s,1H)6.52(d,J＝7.34Hz,1H)4.45-4.72(m,1H)3.36-3.51(m,2H)3.15(br dd,J＝3.30,1.71Hz,1H)2.58-2.84(m,10H)2.34-2.53(m,2H)2.00-2.28(m,2H)1.72-1.94(m,4H)1.48-1.62(m,2H)。
化合物192：(S)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，353μmol)于DMA(3mL)中的混合物中加入4-氯-2-苯基嘧啶(82mg，388μmol)和DIPEA(308μL，1.77mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续16小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝551.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.09-8.28(m,3H)7.36-7.47(m,4H)6.49(br d,J＝7.21Hz,2H)4.78(br s,1H)3.29(br d,J＝5.26Hz,2H)3.10-3.19(m,1H)2.57-2.84(m,10H)2.46(br s,2H)2.23(br s,1H)2.05(br d,J＝4.89Hz,1H)1.71-1.90(m,4H)1.51-1.66(m,2H)。
化合物193：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，353μmol)于i-PrOH(3mL)中的混合物中加入3-氯吡嗪-2-腈(54mg，388μmol)和DIPEA(308μL，1.77mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝500.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.26(d,J＝2.32Hz,1H)7.88(d,J＝2.45Hz,1H)7.48(d,J＝7.34Hz,1H)6.56(d,J＝7.34Hz,1H)4.58(t,J＝5.26Hz,1H)3.38-3.49(m,2H)3.08-3.20(m,1H)2.55-2.84(m,12H)2.08-2.27(m,2H)1.74-1.97(m,4H)1.59(q,J＝7.31Hz,2H)。
方案22，化合物194：
Figure BDA0002764528110002371
步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(300mg，530μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入5-溴-4-氯嘧啶(113mg，583μmol)和NaHCO3(222mg，2.65mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝552.9(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(293mg，529μmol)于MeOH(10mL)中的混合物中加入10wt％Pd/C(200mg)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌3小时，然后过滤并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝475.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.39(s,1H)8.05(br d,J＝5.50Hz,1H)7.61(br s,1H)7.04(d,J＝7.34Hz,1H)6.55(br d,J＝13.57Hz,2H)6.24(d,J＝7.34Hz,1H)4.48(br s,1H)3.21-3.29(m,2H)3.01(br d,J＝6.11Hz,1H)2.60(br t,J＝6.05Hz,4H)2.17-2.48(m,8H)1.93(br dd,J＝13.27,4.95Hz,1H)1.68-1.83(m,3H)1.52(q,J＝7.37Hz,2H)1.28-1.42(m,2H)。
化合物195：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(100mg，230μmol)和2-氯-5-甲基-嘧啶(25mg，192μmol)于t-AmOH(2mL)中的溶液中加入含2.0M t-BuONa的THF(192μL，384μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(15mg，19μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续14小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((S)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，其无需进一步纯化即可使用，将丁酸酯中间体(80mg，152μmol)吸收在DCM(2mL)中，向其中加入TFA(165μL)，并将所得混合物在室温下搅拌6小时，并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝471.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.57(br s,2H)7.60(d,J＝7.28Hz,1H)6.67(d,J＝7.28Hz,1H)4.81-4.86(m,1H)3.86(br s,1H)3.41-3.59(m,4H)3.39(s,3H)3.33-3.38(m,1H)3.12-3.30(m,3H)2.76-2.86(m,4H)2.54(br s,1H)2.39(br d,J＝8.82Hz,1H)2.30(s,3H)1.76-1.99(m,6H)1.22(d,J＝5.95Hz,3H)。
化合物196：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(100mg，230.09μmol)和3-溴吡啶(30mg，192μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中加入含2.0M t-BuONa的THF(192μL，384μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(15mg，19μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(15mg，19μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续14小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝512.3(M+H)+，所述中间体无需进一步纯化即可使用。将丁酸酯中间体(80mg，156μmol)吸收在DCM(2mL)和TFA(200μL)中，并将所得混合物在室温下搅拌6小时，并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝456.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.93(dd,J＝11.03,2.65Hz,1H)7.79(d,J＝4.63Hz,1H)7.13-7.24(m,2H)7.03(td,J＝8.99,1.43Hz,1H)6.42(dd,J＝7.39,1.87Hz,1H)3.90(t,J＝5.84Hz,1H)3.66-3.76(m,1H)3.36(br dd,J＝11.03,5.95Hz,3H)3.27-3.31(m,3H)3.08-3.25(m,2H)2.94-3.06(m,3H)2.69(q,J＝6.10Hz,2H)2.60(br s,2H)2.05-2.23(m,2H)1.81-1.90(m,2H)1.67-1.79(m,4H)1.16(dd,J＝9.92,5.95Hz,3H)。
化合物197：4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物198：2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物199：4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
方案23，化合物200：
Figure BDA0002764528110002401
步骤1：(S)-2-((4-溴吡啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(300mg，723μmol)和4-溴-2-氟嘧啶(140mg，795μmol)于DMSO(4mL)中的溶液中加入K2CO3(500mg，3.61mmol)，并将所得混合物在130℃下搅3小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝534.3(M+H)+。
步骤2：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-2-基氨基)丁酸：向(S)-2-((4-溴吡啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，374μmol)于MeOH(5mL)中的混合物中加入10wt％Pd/C(39mg)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌12小时。将混合物过滤并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝456.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.92(d,J＝5.07Hz,1H)7.43-7.49(m,1H)7.15(d,J＝7.28Hz,1H)6.58-6.67(m,2H)6.37(d,J＝7.28Hz,1H)4.19(t,J＝6.28Hz,1H)3.79(ddd,J＝9.65,6.23,3.09Hz,1H)3.35-3.40(m,2H)3.34(s,3H)3.28(br d,J＝5.29Hz,1H)3.08-3.23(m,3H)2.97-3.06(m,2H)2.70(t,J＝6.17Hz,2H)2.55(br t,J＝6.84Hz,2H)2.28-2.39(m,1H)1.93-2.04(m,1H)1.87(q,J＝5.95Hz,2H)1.63-1.74(m,4H)1.21(d,J＝6.17Hz,3H)。
化合物201：2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物202：2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物203：2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物204：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(101mg，232μmol)和4-氯-2-甲氧基嘧啶(28mg，194μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中加入含2.0M t-BuONa的THF(194μL，388μL)和tBuXPhos-Pd-G3(15mg，19μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到((S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝543.4(M+H)+，所述中间体无需进一步纯化即可使用。将丁酸酯中间体(100mg，184μmol)吸收在DCM(2mL)中，加入TFA(333μL)，并将所得混合物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝487.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.81(br s,1H)7.47-7.62(m,1H)7.01(br d,J＝7.21Hz,1H)6.35(br d,J＝13.57Hz,1H)6.18-6.28(m,2H)4.31(br s,1H)3.73(s,3H)3.23(br s,2H)3.19(s,4H)2.67(br s,1H)2.59(br t,J＝6.11Hz,4H)2.31-2.43(m,5H)1.86-1.97(m,1H)1.71-1.78(m,3H)1.54(br dd,J＝14.73,7.40Hz,2H)1.41(br d,J＝7.21Hz,2H)1.03(t,J＝5.50Hz,3H)。
化合物205：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(203mg，467μmol)、2-氯-6-甲基-吡嗪(50mg，389μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入2.0M NaO-tBu(389μL，778μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(31mg，39μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝527.3(M+H)+，所述中间体无需进一步纯化即可使用。将丁酸酯中间体(260mg，494μmol)吸收到DCM(2mL)和TFA(1.5mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌6小时，并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝471.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.11(d,J＝2.43Hz,1H)7.85(s,1H)7.60(d,J＝7.28Hz,1H)6.67(d,J＝7.28Hz,1H)4.80-4.87(m,1H)3.85(br d,J＝2.87Hz,1H)3.41-3.56(m,4H)3.39(dd,J＝2.65,1.76Hz,3H)3.32-3.38(m,1H)3.13-3.30(m,3H)2.77-2.85(m,4H)2.54-2.58(m,3H)2.44-2.54(m,1H)2.29-2.42(m,1H)1.95(q,J＝5.84Hz,2H)1.81(br d,J＝4.63Hz,4H)1.23(d,J＝5.95Hz,3H)。
化合物206：2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物207：4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。
化合物208：2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物209：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(149mg，344μmol)和4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(48mg，286.40μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中加入含2.0M t-BuONa的THF(286μL，572μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(23mg，29μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯，LCMS(ESI+):m/z＝566.5(M+H)+，其无需进一步纯化即可使用。将丁酸酯中间体(80mg，141μmol)吸收在DCM(1mL)和TFA(400μL)中，并将所得混合物在室温下搅拌6小时，然后真空浓缩。通过手性SFC纯化粗品残余物，从而得到含有标题化合物的第一馏分。LCMS(ESI+):m/z＝510.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.18(s,1H)7.19(d,J＝7.28Hz,1H)7.08(d,J＝3.53Hz,1H)6.59(d,J＝3.53Hz,1H)6.40(d,J＝7.28Hz,1H)4.61(t,J＝6.17Hz,1H)3.76(s,4H)3.34-3.40(m,3H)3.33(s,3H)3.22-3.29(m,1H)2.99-3.19(m,4H)2.69(t,J＝6.17Hz,2H)2.58(br s,2H)2.32-2.43(m,1H)2.11-2.21(m,1H)1.86(dt,J＝11.52,6.04Hz,2H)1.74(br s,4H)1.16(d,J＝5.95Hz,3H)。
化合物210：(R)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(153mg，352μmol)和4-叔丁基-6-氯-嘧啶(50mg，293μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(293μL，586mmol)和tBuXPhos-Pd-G3(23mg，29μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝569.6(M+H)+，其无需进一步纯化即可使用。将丁酸酯中间体(75mg，132μmol)吸收在DCM(1mL)和TFA(400μL)中，并将所得混合物在室温下搅拌6小时，然后真空浓缩。通过手性SFC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝513.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.35(s,1H)7.20(d,J＝7.28Hz,1H)6.60(s,1H)6.41(d,J＝7.28Hz,1H)4.42(br s,1H)3.70(br s,1H)3.35-3.40(m,2H)3.33(s,3H)3.25(br s,1H)3.11-3.20(m,1H)2.92-3.10(m,4H)2.70(t,J＝6.17Hz,2H)2.59(br t,J＝6.95Hz,2H)2.24(dq,J＝14.22,7.09Hz,1H)2.06(br dd,J＝14.22,5.62Hz,1H)1.83-1.91(m,2H)1.73(br s,4H)1.26(s,9H)1.16(d,J＝6.17Hz,3H)。
化合物211：2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物212：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
方案24，化合物213：
Figure BDA0002764528110002441
步骤1：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(1g，1.90mmol)于1:1:1H2O/THF/MeOH(9mL)中的混合物中加入LiOH.H2O(159mg，3.80mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后通过加入AcOH将混合物调节至pH＝6，并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝513.5(M+H)+。
步骤2：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(300mg，524μmol)于DMA(4mL)中的溶液中加入苄基三乙基氯化铵(119mg，524μmol)、K2CO3(1.88g，13.62mmol)、2-溴-2-甲基丙烷(2.92mL，25.14mmol)，并将所得混合物在55℃下搅拌18小时，然后冷却至室温。将反应混合物用H2O稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品产物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝569.3(M+H)+。
步骤3：(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(107mg，188μmol)于i-PrOH(2mL)中的溶液中加入20wt％Pd(OH)2/C(26mg)，并将所得混合物在室温下在H2气氛下搅拌15小时。将混合物过滤并在减压下浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝435.5(M+H)+。
步骤4：(S)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(152mg，349μmol)和6-氯-N,N-二甲基-嘧啶-4-胺(46mg，291μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0Mt-BuONa的THF(291μL，582μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(23mg，29μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续2小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝556.6(M+H)+。
步骤5：(S)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：将(S)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(80mg，144μmol)吸收在DCM(1mL)和TFA(200μL)中，并将所得混合物在室温下搅拌6小时，然后真空浓缩。通过手性SFC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝500.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.00(s,1H)7.21(d,J＝7.28Hz,1H)6.42(d,J＝7.28Hz,1H)5.58(s,1H)4.22(br t,J＝5.18Hz,1H)3.74(ddd,J＝9.37,6.17,3.42Hz,1H)3.36-3.40(m,2H)3.35(s,3H)3.16-3.29(m,2H)3.04-3.14(m,3H)3.02(s,6H)2.96-3.01(m,1H)2.70(t,J＝6.17Hz,2H)2.60(br t,J＝6.73Hz,2H)2.19-2.30(m,1H)2.03(br dd,J＝14.66,5.84Hz,1H)1.87(q,J＝5.95Hz,2H)1.73(br s,4H)1.17(d,J＝5.95Hz,3H)。
化合物214：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物215：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(203mg，467μmol)和2-氯喹喔啉(64mg，389μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(389μL，778μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(31mg，39μmol)，将所得混合物在100℃下搅拌15小时，然后冷却至室温并真空浓缩，从而得到(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸异丙酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝563.3(M+H)+，所述中间体无需进一步纯化即可使用。将丁酸酯中间体(300mg，533μmol)吸收在DCM(2mL)和TFA(1.60mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌6小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝507.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.33(d,J＝9.70Hz,1H)7.78(d,J＝8.16Hz,1H)7.59-7.64(m,1H)7.52-7.59(m,1H)7.33-7.40(m,1H)7.15(d,J＝7.50Hz,1H)6.36(t,J＝6.84Hz,1H)4.56(t,J＝5.73Hz,1H)3.69-3.84(m,1H)3.35-3.45(m,1H)3.32-3.35(m,3H)3.02-3.30(m,5H)2.93-3.02(m,2H)2.65(q,J＝6.25Hz,2H)2.55(br d,J＝5.29Hz,2H)2.27-2.44(m,1H)2.18(td,J＝9.76,5.18Hz,1H)1.76-1.87(m,2H)1.71(br d,J＝5.73Hz,4H)1.16(dd,J＝15.10,6.06Hz,3H)。
化合物216：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物217：4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物218：4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物219：4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物220：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(203mg，467μmol)、4-氯-6-甲基-2-(4-吡啶基)嘧啶(80mg，389μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入2.0M NaO-tBu(389μL，778μmol)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰氧基-钯；二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(31mg，39μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝604.3(M+H)+，所述中间体无需进一步纯化即可使用。将丁酸酯中间体(270mg，447μmol)吸收在DCM(2mL)和TFA(1.4)中，并将所得混合物在室温下搅拌6小时，并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝548.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.61(br s,2H)8.27(d,J＝5.73Hz,2H)7.52(d,J＝7.28Hz,1H)6.59(d,J＝7.28Hz,1H)6.55(s,1H)4.64(br s,1H)3.88(br s,1H)3.71(br t,J＝10.03Hz,1H)3.60(br s,1H)3.37-3.51(m,4H)3.35(s,3H)3.14-3.28(m,2H)2.72-2.83(m,4H)2.61(br s,1H)2.41(s,3H)2.21(br d,J＝11.69Hz,1H)1.75-2.07(m,6H)1.24(d,J＝5.95Hz,3H)。
化合物221：4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。
化合物222：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(199mg，457μmol)和2-氯-6-(4-吡啶基)吡嗪(73mg，381μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(381μL，762μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(30mg，38μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，然后冷却至室温并真空浓缩，从而得到(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝590.5(M+H)+，所述中间体无需进一步纯化即可使用。将丁酸酯中间体(270mg，458μmol)吸收在DCM(2mL)和TFA(1.4mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌6小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝534.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.96(d,J＝5.87Hz,2H)8.70-8.82(m,3H)8.33-8.37(m,1H)7.60(d,J＝6.72Hz,1H)6.66(d,J＝7.34Hz,1H)4.80-4.86(m,1H)3.85(br d,J＝2.45Hz,1H)3.44-3.58(m,4H)3.32-3.44(m,5H)3.27(br d,J＝7.46Hz,1H)3.14-3.24(m,1H)2.75-2.86(m,4H)2.47-2.62(m,1H)2.31-2.46(m,1H)1.95(dt,J＝11.68,6.02Hz,2H)1.74-1.90(m,4H)1.21(d,J＝5.99Hz,3H)。
化合物223：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物224：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸:向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，460μmol)和2-氯-6-苯基-吡嗪(73mg，383μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入2.0M NaO-tBu(382μL，764μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(30mg，38μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝589.5(M+H)+，所述中间体无需进一步纯化即可使用。将丁酸酯中间体(280mg，476μmol)吸收到DCM(2mL)和TFA(1.1mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌6小时，并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝533.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.21(s,1H)7.97-8.04(m,2H)7.90(s,1H)7.38-7.47(m,3H)7.23(d,J＝7.28Hz,1H)6.43(d,J＝7.28Hz,1H)4.54(dd,J＝7.17,4.74Hz,1H)3.69-3.79(m,1H)3.32-3.48(m,2H)3.30(s,3H)3.23-3.29(m,2H)2.98-3.15(m,4H)2.56-2.70(m,4H)2.30-2.42(m,1H)2.13-2.25(m,1H)1.70-1.86(m,6H)1.13(d,J＝6.17Hz,3H)。
化合物225：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)丁酸。
化合物226：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物227：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)丁酸。
化合物228：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(150mg，345μmol)和2-氯苯并[d]噻唑(49mg，288μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(288μL，576μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(23mg，29μmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌14小时，然后冷却至室温并真空浓缩，从而得到(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝568.5(M+H)+，所述中间体无需进一步纯化即可使用。将丁酸酯中间体(100mg，176μmol)吸收在DCM(2mL)和TFA(200μL)中，并将所得混合物在室温下搅拌6小时，并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝512.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.86(d,J＝7.95Hz,1H)7.62-7.66(m,1H)7.59(br d,J＝7.34Hz,1H)7.52-7.57(m,1H)7.39-7.45(m,1H)6.66(d,J＝7.21Hz,1H)4.86-4.88(m,1H)3.83-3.94(m,1H)3.60(br d,J＝17.12Hz,1H)3.49-3.52(m,2H)3.48(br s,1H)3.40(s,3H)3.35(br s,2H)3.23(br d,J＝6.97Hz,2H)2.77-2.85(m,4H)2.55-2.67(m,1H)2.48(br s,1H)1.76-1.98(m,6H)1.23(d,J＝5.87Hz,3H)。
化合物229：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸。向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，264μmol)和7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(49mg，291μmol)于THF(2mL)中的混合物中加入NaHCO3(111mg，1.32mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续l小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝511.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.60(br d,J＝11.49Hz,1H)8.48(s,1H)7.54(d,J＝7.34Hz,1H)6.66(d,J＝7.21Hz,1H)5.03-5.13(m,1H)4.08(s,3H)3.81-3.95(m,1H)3.57(brs,1H)3.49-3.53(m,2H)3.41-3.49(m,1H)3.39(s,3H)3.32-3.38(m,2H)3.15-3.30(m,2H)2.73-2.87(m,4H)2.47-2.72(m,2H)1.76-1.99(m,6H)1.23(d,J＝5.75Hz,3H)。
化合物230：(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(199mg，458μmol)和6-氯-9H-嘌呤(59mg，382μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(382μL，764μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(30mg，38μmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌15小时，然后冷却至室温并真空浓缩，从而得到(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝553.5(M+H)+，所述中间体无需进一步纯化即可使用。将丁酸酯中间体(270mg，489μmol)吸收在DCM(2mL)和TFA(512μL)中，并将所得混合物在室温下搅拌6小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝497.3(M+H)+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.26(d,J＝2.08Hz,1H)8.09(d,J＝3.06Hz,1H)7.14-7.21(m,1H)6.39(d,J＝7.21Hz,1H)4.63(br s,1H)3.67-3.87(m,1H)3.35-3.39(m,2H)3.33(s,3H)3.18-3.29(m,2H)2.99-3.18(m,4H)2.69(q,J＝5.62Hz,2H)2.57(br s,2H)2.28-2.49(m,1H)2.14-2.26(m,1H)1.80-1.91(m,2H)1.73(br s,4H)1.18(dd,J＝15.47,6.05Hz,3H)。
方案25，化合物231：
Figure BDA0002764528110002521
步骤1：(S)-2-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(300mg，723μmol)和5-溴-2-氟吡啶(140mg，795μmol)于DMSO(4mL)中的混合物中加入K2CO3(500mg，3.61mmol)，并将所得混合物在130℃下搅3小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝534.3(M+H)+。
步骤2：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。向(S)-2-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，187μmol)和苯基硼酸(46mg，374μmol)于二噁烷(1mL)和H2O(0.25mL)中的混合物中加入K2CO3(129mg，936μmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(15mg，19μmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌2小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝532.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.37(dd,J＝9.37,2.09Hz,1H)8.18(s,1H)7.65(d,J＝7.28Hz,2H)7.59(d,J＝7.28Hz,1H)7.48-7.54(m,2H)7.42-7.47(m,1H)7.40(brd,J＝9.26Hz,1H)6.67(d,J＝7.28Hz,1H)4.80-4.85(m,1H)3.89(br s,1H)3.58(br s,1H)3.43-3.54(m,3H)3.41(s,3H)3.35(br s,2H)3.17-3.30(m,2H)2.82(br d,J＝5.73Hz,4H)2.53-2.66(m,1H)2.37-2.50(m,1H)1.78-1.98(m,6H)1.24(d,J＝6.17Hz,3H)。
化合物232：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物233：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(104mg，240μmol)和3-溴-1-甲基-1H-吲唑(42mg，200μmol)于THF(2mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(200μL，400μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(16mg，20μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝509.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.73(d,J＝8.07Hz,1H)7.24-7.34(m,2H)6.99(d,J＝7.21Hz,1H)6.91(td,J＝7.21,1.10Hz,1H)6.30(br d,J＝11.62Hz,1H)6.20(dd,J＝7.27,5.32Hz,1H)4.13(q,J＝6.28Hz,1H)3.71(s,3H)3.43(br d,J＝6.11Hz,1H)3.20-3.23(m,2H)3.17(d,J＝9.78Hz,3H)2.73-2.87(m,1H)2.53-2.73(m,5H)2.31-2.46(m,4H)1.83-2.02(m,2H)1.68-1.78(m,2H)1.36-1.62(m,4H)1.03(t,J＝6.60Hz,3H)。
化合物234：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)氨基)丁酸。
化合物235：2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物236：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，223μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(94mg，1.11mmol)，然后加入2-氯嘧啶-5-腈(37mg，267μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，然后冷却至室温，并通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝516.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.63(s,2H)7.59(d,J＝7.28Hz,1H)6.66(d,J＝7.28Hz,1H)4.75-4.82(m,1H)3.66-3.84(m,4H)3.32-3.55(m,6H)3.13(s,3H)2.75-2.85(m,4H)2.30-2.55(m,2H)1.96(q,J＝5.84Hz,2H)1.83(brs,4H)。
化合物237：4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物238：2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物239：2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物240：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物241：4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物242：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物243：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，223μmol)于i-PrOH(2mL)中的混合物中加入DIPEA(194μL，1.11mmol)，然后加入3-氯吡嗪-2-腈(35mg，251μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，然后冷却至室温，并通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝516.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.30(d,J＝2.20Hz,1H)8.00(d,J＝2.43Hz,1H)7.59(d,J＝7.50Hz,1H)6.65(d,J＝7.50Hz,1H)4.81-4.85(m,1H)3.65-3.83(m,4H)3.32-3.54(m,6H)3.12(s,3H)2.76-2.86(m,4H)2.51-2.61(m,1H)2.34-2.44(m,1H)1.92-2.00(m,2H)1.82(br d,J＝6.17Hz,4H)。
化合物244：4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。
化合物245：4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物246：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(130mg，321μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入2-氯嘧啶-5-腈(49mg，353μmol)和NaHCO3(135mg，1.61mmol)，并将所得混合物在50℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝488.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,D2O)δppm 8.59(s,2H)7.47(d,J＝7.34Hz,1H)6.50(d,J＝7.46Hz,1H)5.86-6.21(m,1H)4.58(dd,J＝5.38,8.07Hz,1H)3.13-3.46(m,8H)2.56-2.80(m,4H)2.18-2.44(m,4H)1.78-1.88(m,2H)1.57-1.75(m,4H)。
化合物247：4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物248：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(130mg，321μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(55mg，353μmol)和NaHCO3(135mg，1.61mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝503.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.21(s,1H)8.14(s,1H)7.37(br d,J＝7.09Hz,1H)6.50(d,J＝7.34Hz,1H)5.78-6.17(m,1H)4.86(br s,1H)3.42(br s,2H)2.63-3.09(m,10H)2.26-2.42(m,1H)1.97-2.20(m,3H)1.57-1.96(m,6H)。
化合物249：2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物250：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(130mg，321μmol)于DMA(3mL)中的混合物中加入4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(64mg，353μmol)和DIPEA(280μL，1.61mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌16小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝529.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.52(d,J＝2.57Hz,1H)8.30(brs,1H)7.77(d,J＝1.10Hz,1H)7.32(br d,J＝6.60Hz,1H)6.96(br s,1H)6.47-6.58(m,2H)5.83-6.16(m,1H)4.39-4.62(m,1H)3.36-3.45(m,2H)2.65-2.96(m,10H)2.03-2.26(m,4H)1.84(br d,J＝17.12Hz,4H)1.63-1.74(m,2H)。
化合物251：4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物252：2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
方案26，化合物253：
Figure BDA0002764528110002571
步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，344μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入5-溴-4-氯嘧啶(73mg，378μmol)和NaHCO3(144mg，1.72mmol)，并将所得混合物加热至60℃，持续17小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。无需进一步纯化即可使用粗品残余物。LCMS(ESI+):m/z＝540.9(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(186mg，344μmol)于MeOH(10mL)中的混合物中加入10wt％Pd/C(100mg)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌16小时。将混合物过滤，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝463.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.35(s,1H)8.00(br s,1H)7.35(d,J＝7.34Hz,1H)6.57(br d,J＝4.52Hz,1H)6.49(d,J＝7.34Hz,1H)5.80-6.13(m,1H)4.54(brs,1H)3.37-3.47(m,2H)2.58-3.01(m,10H)1.61-2.26(m,10H)。
化合物254：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(130mg，321μmol)于i-PrOH(3mL)中的混合物中加入3-氯吡嗪-2-腈(49mg，353μmol)和DIPEA(280μL，1.61mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝488.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.25(d,J＝2.45Hz,1H)7.88(d,J＝2.45Hz,1H)7.39(d,J＝7.34Hz,1H)6.52(d,J＝7.34Hz,1H)5.8 1-6.16(m,1H)4.57(t,J＝5.38Hz,1H)3.39-3.47(m,1H)3.39-3.47(m,1H)2.90-3.02(m,2H)2.64-2.82(m,8H)2.08-2.30(m,4H)1.74-1.94(m,4H)1.59-1.69(m,2H)。
化合物255：(S)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(130mg，321μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(66mg，353μmol)和NaHCO3(134.93mg，1.61mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝517.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.21(s,1H)8.04(s,1H)7.38(d,J＝7.34Hz,1H)6.50(d,J＝7.21Hz,1H)5.73-6.17(m,1H)4.76-4.87(m,1H)3.94(s,3H)3.43(br t,J＝5.07Hz,2H)2.59-3.07(m,10H)2.26-2.45(m,1H)1.61-2.19(m,9H)。
化合物256：(S)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(130mg，321μmol)于DMA(3mL)中的混合物中加入4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(95mg，353μmol)和DIPEA(280μL，1.61mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌16小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝590.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.55(dd,J＝0.67,2.02Hz,1H)8.81(td,J＝1.91,8.04Hz,1H)8.61(dd,J＝1.71,4.89Hz,1H)8.12(d,J＝7.58Hz,1H)7.76-7.92(m,2H)7.44-7.57(m,2H)7.27(d,J＝7.34Hz,1H)6.42(d,J＝7.34Hz,1H)5.77-6.14(m,1H)5.00(t,J＝6.11Hz,1H)3.24(t,J＝5.62Hz,2H)2.60-3.09(m,10H)2.23-2.51(m,2H)2.00-2.17(m,2H)1.74-1.90(m,4H)1.55-1.72(m,2H)。
方案27，化合物257：
Figure BDA0002764528110002591
步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，344μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入5-溴-4-氯嘧啶(73mg，378μmol)和NaHCO3(144mg，1.72mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌17小时，然后冷却至室温并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝541.0(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(186mg，344μmol)于二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入苯基硼酸(63mg，515μmol)、K2CO3(95mg，687μmol)和Pd(dppf)Cl2(25mg，34μmol)，将混合物在100℃下搅拌2小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝539.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.45(s,1H)7.95(s,1H)7.32-7.57(m,6H)6.48(d,J＝7.34Hz,1H)5.79-6.12(m,1H)4.61(t,J＝5.26Hz,1H)3.36-3.45(m,2H)2.53-2.98(m,10H)1.85-2.25(m,6H)1.45-1.71(m,4H)。
化合物258：(S)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(130mg，321μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入4-氯-6-苯基嘧啶(67mg，353μmol)和NaHCO3(135mg，1.61mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌17小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过手性SFC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝539.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.45(s,1H)7.95(s,1H)7.32-7.57(m,6H)6.48(d,J＝7.34Hz,1H)5.79-6.12(m,1H)4.61(t,J＝5.26Hz,1H)3.36-3.45(m,2H)2.53-2.98(m,10H)1.85-2.25(m,6H)1.45-1.71(m,4H)。
化合物259：(S)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物260：4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物261：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，344μmol)于THF(1mL)和H2O(0.25mL)中的混合物中加入2-氯嘧啶-5-腈(53mg，378μmol)和NaHCO3(144mg，1.72mmol)，并将所得混合物在50℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝470.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.50-8.65(m,2H)7.28(d,J＝7.21Hz,1H)6.47(d,J＝7.34Hz,1H)4.58(t,J＝5.62Hz,1H)4.37-4.49(m,2H)3.38-3.45(m,2H)2.90-3.23(m,6H)2.73(t,J＝6.24Hz,2H)2.58-2.67(m,2H)1.98-2.31(m,4H)1.88-1.94(m,2H)1.66-1.83(m,4H)。
化合物262：4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物263：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，259μmol)于THF(1mL)和H2O(0.25mL)中的混合物中加入4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(44mg，285μmol)和NaHCO3(109mg，1.30mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝485.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.25(br s,1H)8.17(s,1H)7.23(br d,J＝7.09Hz,1H)6.43(d,J＝7.34Hz,1H)4.78(br s,1H)4.40-4.64(m,2H)3.39(br s,2H)2.88-3.29(m,6H)2.61-2.75(m,4H)2.29-2.43(m,1H)2.18(td,J＝5.00,14.95Hz,1H)1.95-2.11(m,2H)1.68-1.92(m,6H)。
化合物264：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，344μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中加入5-溴-2-氯-嘧啶(73mg，378μmol)和NaHCO3(144mg，1.72mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌6小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物LCMS(ESI+):m/z＝523.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,D2O)δppm 8.38(d,J＝2.20Hz,2H)7.45(d,J＝7.34Hz,1H)6.48(dd,J＝4.59,7.27Hz,1H)4.42-4.63(m,3H)3.26-3.40(m,6H)3.16(br d,J＝7.58Hz,2H)2.69(br t,J＝6.11Hz,2H)2.62(br d,J＝4.28Hz,2H)2.38(qd,J＝5.43,18.94Hz,1H)2.17-2.28(m,1H)1.98-2.13(m,2H)1.82(q,J＝5.93Hz,2H)1.65(br d,J＝3.30Hz,4H)。
化合物265：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物266：(S)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，368μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(74mg，405μmol)和NaHCO3(155mg，1.84mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝513.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,D2O)δppm 8.22(br d,J＝5.75Hz,1H)7.49(br d,J＝7.09Hz,1H)6.84(d,J＝6.24Hz,1H)6.52(br d,J＝7.34Hz,1H)5.91-6.26(m,1H)4.72(br s,1H)3.14-3.50(m,8H)2.61-2.78(m,4H)2.21-2.52(m,4H)1.82-1.94(m,2H)1.69(br s,4H)。
化合物267：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，368μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入1-环丙基-4-氟苯(56mg，405μmol)和NaHCO3(155mg，1.84mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌6小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝485.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,D2O)δppm 8.32(s,2H)7.45(d,J＝7.34Hz,1H)6.49(d,J＝7.34Hz,1H)4.54-4.64(m,2H)4.45(t,J＝5.44Hz,1H)3.13-3.40(m,8H)2.60-2.72(m,4H)1.97-2.44(m,4H)1.78-1.86(m,3H)1.66(br d,J＝3.67Hz,4H)0.90-1.00(m,2H)0.57-0.68(m,2H)。
方案28，化合物268：
Figure BDA0002764528110002631
步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，344μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入5-溴-4-氯嘧啶(73mg，378μmol)和NaHCO3(144mg，1.72mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌17小时，然后冷却至室温并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝523.2(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(170mg，325μmol)于MeOH(10mL)中的混合物中加入10wt％Pd/C(200mg)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌16小时，然后过滤并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝445.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.40(s,1H)8.02(br d,J＝5.26Hz,1H)7.24(d,J＝7.21Hz,1H)6.61(br d,J＝5.87Hz,1H)6.45(d,J＝7.34Hz,1H)4.54-4.63(m,1H)4.33-4.51(m,2H)3.36-3.43(m,2H)2.89-3.27(m,6H)2.72(t,J＝6.30Hz,2H)2.57-2.66(m,2H)1.96-2.29(m,4H)1.85-1.94(m,2H)1.68-1.81(m,4H)。
化合物269：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，344μmol)于i-PrOH(3mL)中的混合物中加入3-氯吡嗪-2-腈(53mg，378μmol)和DIPEA(299μL，1.72mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝470.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.26(d,J＝2.45Hz,1H)7.90(d,J＝2.45Hz,1H)7.25(d,J＝7.34Hz,1H)6.45(d,J＝7.34Hz,1H)4.59(t,J＝5.69Hz,1H)4.44-4.49(m,2H)3.37-3.42(m,2H)2.83-3.23(m,6H)2.72(t,J＝6.17Hz,2H)2.59-2.66(m,2H)1.98-2.31(m,4H)1.86-1.93(m,2H)1.65-1.82(m,4H)。
化合物270：(S)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，259μmol)于THF(1mL)和H2O(0.25mL)中的溶液中加入7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(53mg，285μmol)和NaHCO3(109mg，1.30mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝499.3(M+H)+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.27(s,1H)8.07-8.16(m,1H)7.24(br d,J＝7.21Hz,1H)6.44(d,J＝7.34Hz,1H)4.78(br s,1H)4.41-4.62(m,2H)3.97(s,3H)3.39(br s,2H)2.84-3.29(m,6H)2.58-2.78(m,4H)2.26-2.44(m,1H)1.95-2.22(m,3H)1.65-1.93(m,6H)。
化合物271：4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。
方案29，化合物272：
Figure BDA0002764528110002651
步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，344μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入5-溴-4-氯嘧啶(73mg，378μmol)和NaHCO3(144mg，1.72mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌17小时，然后冷却至室温并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝523.2(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶正-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(170mg，325μmol)于二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入苯基硼酸(59mg，487μmol)、K2CO3(90mg，650μmol)和Pd(dppf)Cl2(24mg，32μmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝521.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.47(s,1H)7.99(s,1H)7.51-7.58(m,2H)7.41-7.49(m,3H)7.19-7.24(m,1H)6.42(d,J＝7.34Hz,1H)4.56(t,J＝5.62Hz,1H)4.42-4.49(m,2H)3.37(dd,J＝4.83,6.42Hz,2H)2.84-3.25(m,6H)2.70(t,J＝6.24Hz,2H)2.57(br t,J＝6.72Hz,2H)2.19(q,J＝5.75Hz,2H)1.83-2.09(m,4H)1.58-1.77(m,4H)。
方案30，化合物273：
Figure BDA0002764528110002661
(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，344μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入4,6-二氯嘧啶(56mg，378μmol)和NaHCO3(144mg，1.72mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌17小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝479.3(M+H)+。
(S)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶正-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(164mg，342μmol)于二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入苯基硼酸(63mg，514μmol)、K2CO3(95mg，685μmol)和Pd(dppf)Cl2(25mg，34μmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌2小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝539.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.45(s,1H)7.95(s,1H)7.32-7.57(m,6H)6.48(d,J＝7.34Hz,1H)5.79-6.12(m,1H)4.61(t,J＝5.26Hz,1H)3.36-3.45(m,2H)2.53-2.98(m,10H)1.85-2.25(m,6H)1.45-1.71(m,4H)。
化合物274：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物275：2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物276：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物277：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-2-基氨基)丁酸。
化合物278：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(200mg，462μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(116mg，1.39mmol)，然后加入4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(79mg，508μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝515.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.93(br s,1H)8.65(s,1H)7.59(d,J＝7.28Hz,1H)6.67(d,J＝7.28Hz,1H)5.15-5.33(m,2H)3.72(d,J＝3.53Hz,1H)3.64-3.70(m,2H)3.55-3.63(m,2H)3.48-3.54(m,3H)3.40(s,5H)2.77-2.84(m,4H)2.49-2.69(m,2H)1.79-1.98(m,6H)。
化合物279：2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物280：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物281：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物282：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，252μmol)于THF(1mL)和H2O(0.25mL)中的混合物中加入NaHCO3(106mg，1.26mmol)，然后加入5-环丙基-2-氟嘧啶(38mg，277μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，然后冷却至室温，并通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝515.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.03(s,2H)7.35(d,J＝7.28Hz,1H)6.48(d,J＝7.50Hz,1H)4.75-4.81(m,1H)4.35(t,J＝5.95Hz,1H)3.57(d,J＝4.19Hz,1H)3.49-3.53(m,1H)3.37(dt,J＝8.65,5.82Hz,2H)3.32(s,3H)2.81-2.95(m,4H)2.76-2.80(m,1H)2.72(br t,J＝6.28Hz,3H)2.66(t,J＝7.83Hz,2H)2.02-2.20(m,2H)1.80-1.91(m,3H)1.69-1.79(m,2H)1.57-1.68(m,2H)0.91(br dd,J＝8.38,1.54Hz,2H)0.55-0.62(m,2H)。
化合物283：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。
化合物284：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(200mg，462μmol)于i-PrOH(2mL)中的混合物中加入DIPEA(402μL，2.31mmol)，然后加入3-氯吡嗪-2-腈(71mg，508μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物LCMS(ESI+):m/z＝500.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.30(d,J＝2.43Hz,1H)8.00(d,J＝2.43Hz,1H)7.59(d,J＝7.50Hz,1H)6.64(d,J＝7.28Hz,1H)5.09-5.28(m,1H)4.81(dd,J＝8.82,5.29Hz,1H)3.62-3.73(m,3H)3.54-3.62(m,1H)3.42-3.54(m,4H)3.40(s,3H)3.32-3.39(m,2H)2.76-2.85(m,4H)2.49-2.60(m,1H)2.33-2.45(m,1H)1.96(dt,J＝11.74,5.93Hz,2H)1.74-1.92(m,4H)。
化合物285：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((3-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸。
化合物286：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。
方案31，化合物287：
Figure BDA0002764528110002691
步骤1：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(150mg，331μmol)和2-氯-4-苯基吡啶(52mg，276μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中加入含2.0M t-BuONa的THF(276μL，552μmol)和t-BuXPhos Pd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续5小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝606.3(M+H)+。注意：以与化合物213类似的方式制备叔丁酯。
步骤2：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸：将(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸叔丁酯(167mg，276μmol)吸收在3:1DCM/TFA(4mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝550.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.06(br d,J＝6.48Hz,1H)7.82(br d,J＝3.55Hz,2H)7.54-7.62(m,4H)7.45(br s,1H)7.29(br d,J＝6.36Hz,1H)6.62(d,J＝7.34Hz,1H)5.17-5.40(m,1H)4.81(br s,1H)3.32-3.55(m,8H)3.30(s,3H)3.23(br s,2H)2.70(br d,J＝6.24Hz,4H)2.44(br s,1H)2.27(br d,J＝8.93Hz,1H)1.59-1.85(m,6H)。
方案32，化合物288：
Figure BDA0002764528110002701
步骤1：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(150mg，331μmol)和2-氯-6-苯基吡嗪(53mg，276μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(276μL，552μmol)和t-BuXPhos Pd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续5小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝607.2(M+H)+。
步骤2：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸：将(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，330μmol)吸收在3:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝551.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.26(s,1H)7.90-8.02(m,3H)7.37-7.46(m,3H)6.99(d,J＝7.06Hz,1H)6.18(dd,J＝7.28,2.43Hz,1H)4.55-4.80(m,1H)4.43(br d,J＝5.73Hz,1H)3.36-3.50(m,2H)3.09-3.24(m,5H)2.52-2.77(m,7H)2.29-2.47(m,3H)2.00(brdd,J＝13.34,6.50Hz,1H)1.77-1.88(m,1H)1.64-1.74(m,2H)1.45-1.56(m,2H)1.31-1.41(m,2H)。
化合物289：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。
化合物290：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物291：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物292：2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物293：2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物294：4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物295：2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物296：2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物297：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物298：4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物299：2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物300：(S)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。
化合物301：4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物302：(S)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，324μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的混合物中加入5-溴-4-氯嘧啶(69mg，356μmol)和NaHCO3(136，1.62mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸中间体，其无需进一步纯化即可使用。将丁酸中间体(189mg，324μmol)与苯基硼酸(43mg，356μmol)在3:1二噁烷/H2O(3mL)中混合，向其中先后加入K2CO3(90mg，649μmol)和Pd(dppf)Cl2(24mg，32μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续2小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝581.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.42(s,1H)7.94(s,1H)7.45-7.51(m,2H)7.38-7.45(m,3H)7.20-7.30(m,3H)6.83-7.00(m,3H)6.42(d,J＝7.34Hz,1H)4.52(dd,J＝6.79,4.22Hz,1H)4.19(t,J＝5.14Hz,2H)3.33-3.41(m,3H)3.20-3.30(m,2H)2.88-3.11(m,3H)2.70(t,J＝6.17Hz,2H)2.57(br t,J＝6.97Hz,2H)2.22-2.32(m,1H)2.12-2.20(m,1H)1.86(q,J＝5.90Hz,2H)1.55-1.72(m,4H)。
化合物303：4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。
化合物304：4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物305：2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物306：4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物307：2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物308：2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物309：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物310：(S)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(120mg，270μmol)和4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(59mg，324μmol)于THF(2mL)、H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(113mg，1.35mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝591.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.01(br s,1H)7.32(br d,J＝6.84Hz,1H)6.91(br d,J＝7.94Hz,2H)6.81(br s,2H)6.60(br s,1H)6.47(br d,J＝7.50Hz,1H)4.61(br s,1H)4.10(br d,J＝3.97Hz,2H)3.38(br s,2H)3.25(br s,2H)3.11(br s,1H)3.00(br d,J＝5.95Hz,2H)2.88(br s,1H)2.59-2.80(m,4H)2.28(br s,1H)2.06(br s,2H)1.67-1.90(m,5H)。
化合物311：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，337μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的混合物中加入5-环丙基-2-氟嘧啶(51mg，371μmol)和NaHCO3(85mg，1.01mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝563.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.29(s,2H)7.58(d,J＝7.34Hz,1H)6.94-7.09(m,4H)6.64(d,J＝7.34Hz,1H)4.76(dd,J＝8.38,5.20Hz,1H)4.35(br t,J＝4.52Hz,2H)3.33-3.78(m,8H)2.73-2.86(m,4H)2.52-2.65(m,1H)2.30-2.43(m,1H)1.70-2.01(m,7H)0.93-1.11(m,2H)0.61-0.76(m,2H)。
化合物312：(S)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(120mg，270μmol)和4-氯-6-苯基-嘧啶(62mg，324μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(113mg，1.35mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝599.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.29-8.45(m,1H)7.70(br s,1H)7.60-7.80(m,1H)7.40-7.47(m,3H)7.19-7.29(m,1H)6.78-6.85(m,4H)6.69(s,1H)6.47(d,J＝7.50Hz,1H)4.57(br s,1H)4.10-4.17(m,2H)3.34-3.48(m,2H)3.13(br s,2H)3.08(br s,1H)3.00(br s,1H)2.93-2.94(m,1H)2.80-2.93(m,1H)2.50-2.75(m,4H)2.27(br s,1H)2.14(br d,J＝5.29Hz,1H)1.86(br dd,J＝13.89,6.84Hz,2H)1.93(br s,1H)1.78(br s,3H)。
化合物313：(S)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(202mg，336μmol)于3:1二噁烷/H2O(2mL)中的混合物中加入K2CO3(93mg，672μmol)、苯基硼酸(102mg，840μmol)，然后加入Pd(dppf)Cl2(25mg，34μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续2小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝599.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.43(br s,1H)7.95(br s,1H)7.38-7.55(m,5H)7.26(d,J＝7.28Hz,1H)6.95-7.04(m,2H)6.83-6.93(m,2H)6.42(d,J＝7.28Hz,1H)4.49-4.58(m,1H)4.16(t,J＝5.18Hz,2H)3.34-3.40(m,2H)3.16-3.30(m,3H)2.84-3.11(m,3H)2.71(t,J＝6.17Hz,2H)2.49-2.61(m,2H)2.10-2.34(m,2H)1.82-1.94(m,2H)1.49-1.75(m,4H)。
化合物314：(S)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，312μmol)于DMA(2mL)中的混合物中加入DIPEA(272μL，1.56mmol)，然后加入4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(83mg，343μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，然后冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝650.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.51(d,J＝1.59Hz,1H)8.77(dt,J＝8.01,1.86Hz,1H)8.58(dd,J＝4.89,1.59Hz,1H)8.03(d,J＝7.70Hz,1H)7.78-7.85(m,1H)7.68-7.75(m,1H)7.46(dd,J＝7.95,4.89Hz,1H)7.31-7.38(m,1H)7.20(d,J＝7.21Hz,1H)6.70-6.78(m,2H)6.62-6.70(m,2H)6.37(d,J＝7.34Hz,1H)5.01(t,J＝5.93Hz,1H)4.04-4.18(m,2H)3.12-3.29(m,4H)3.09-3.11(m,1H)2.93-3.09(m,3H)2.77-2.87(m,1H)2.57-2.68(m,4H)2.46(ddt,J＝14.72,9.77,5.00,5.00Hz,1H)2.22-2.33(m,1H)1.65-1.86(m,6H)。
化合物315：(S)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，337μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的混合物中加入7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(63mg，371μmol)和NaHCO3(85mg，1.01mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝577.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.46(d,J＝19.81Hz,2H)7.58(d,J＝7.34Hz,1H)6.93-7.03(m,4H)6.65(d,J＝7.34Hz,1H)5.11(dd,J＝8.62,5.07Hz,1H)4.32-4.45(m,2H)4.06(s,3H)3.48-3.77(m,5H)3.42(br t,J＝7.95Hz,2H)2.66-2.86(m,5H)2.49-2.62(m,1H)1.77-2.01(m,1H)1.68-2.03(m,6H)。
化合物316：(S)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸:向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，396μmol)和4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(73mg，436μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(166mg，1.98mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝511.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.25(s,1H)8.08(s,1H)7.18(d,J＝7.45Hz,1H)6.38(d,J＝7.02Hz,1H)4.77(br s,1H)3.95(s,3H)3.69(br s,2H)3.48(q,J＝6.72Hz,2H)3.35(br d,J＝5.26Hz,3H)3.25(br d,J＝14.47Hz,1H)2.92-3.18(m,4H)2.68(t,J＝6.14Hz,2H)2.57(br t,J＝7.02Hz,2H)2.28-2.44(m,1H)2.13(br dd,J＝14.69,5.48Hz,1H)1.85(q,J＝5.92Hz,2H)1.72(br s,4H)1.13(t,J＝7.02Hz,3H)。
化合物317：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，361μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的混合物中加入2-氯嘧啶-5-腈(55mg，398μmol)和NaHCO3(91mg，1.08mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝482.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.48-8.63(m,2H)7.19(d,J＝7.45Hz,1H)6.40(d,J＝7.45Hz,1H)4.42(t,J＝5.92Hz,1H)3.66(t,J＝5.26Hz,2H)3.49(q,J＝7.02Hz,2H)3.34-3.41(m,2H)2.87-3.26(m,6H)2.70(t,J＝6.14Hz,2H)2.52-2.62(m,2H)2.23(dq,J＝14.03,7.02Hz,1H)2.02-2.14(m,1H)1.82-1.93(m,2H)1.70(br s,4H)1.11-1.20(m,1H)1.16(t,J＝7.02Hz,2H)。
方案33，化合物318：
Figure BDA0002764528110002771
步骤1：N-(2-乙氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺：在0℃下，向4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酸(15g，47.67mmol)于DCM(150mL)中的溶液中先后加入CDI(8.50g，52.44mmol)和2-乙氧基乙胺(4.67g，52.44mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用H2O稀释，并分离各层。用DCM萃取水层，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品产物与MTBE一起研磨，然后滤出固体，并将滤液真空浓缩，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝291.7(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.71(br s,1H)7.07(d,J＝7.02Hz,1H)6.34(d,J＝7.02Hz,1H)5.14(br s,1H)3.52-3.60(m,4H)3.46-3.52(m,2H)3.36-3.43(m,2H)2.70(t,J＝6.36Hz,2H)2.60(t,J＝6.80Hz,2H)2.17-2.25(m,2H)1.86-2.04(m,4H)1.17-1.27(m,3H)。
步骤2：N-(2-乙氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺：在10℃下，向LiAlH4(2.15g，56.63mmol)于二噁烷(120mL)中的混合物中加入N-(2-乙氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺(7.5g，25.74mmol)，并将所得混合物加热至回流，持续30分钟，然后冷却至室温。通过小心地加入H2O(2.6mL)、1M水性NaOH(2.6mL)，然后再次加入H2O(2.6mL)来小心地中和混合物，然后经MgSO4干燥。将混合物过滤，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝277.9(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.05(d,J＝7.28Hz,1H)6.34(d,J＝7.28Hz,1H)4.78(br s,1H)3.71(s,1H)3.45-3.56(m,4H)3.36-3.43(m,2H)2.77(t,J＝5.18Hz,2H)2.61-2.71(m,4H)2.55(t,J＝7.72Hz,2H)1.84-1.95(m,2H)1.69(q,J＝7.61Hz,2H)1.51-1.61(m,2H)1.15-1.23(m,3H)。
步骤3：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯：在0℃下，向N-(2-乙氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(11g，39.65mmol)和(S)-甲基2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(11.57g，43.62mmol)于DCE(170mL)中的溶液中加入AcOH(3.40mL，59.48mmol)，然后加入NaBH(OAc)3(12.61g，59.48mmol)，并将所得混合物在10℃下搅拌1小时。将反应混合物用MeOH稀释，然后真空浓缩。将粗品残余物吸收在DCM和饱和的水性NaHCO3中，并分离各层。用DCM萃取水层，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝527.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.24-7.39(m,5H)7.07-7.14(m,1H)6.36(d,J＝7.50Hz,1H)4.99-5.13(m,2H)4.29(dd,J＝8.16,4.41Hz,1H)3.71(s,1H)3.68-3.73(m,1H)3.39-3.52(m,4H)3.35(dd,J＝6.17,5.07Hz,2H)2.39-2.75(m,10H)2.02-2.09(m,1H)1.96-2.00(m,1H)1.80-1.88(m,2H)1.78(br d,J＝7.28Hz,1H)1.55-1.70(m,2H)1.48(q,J＝7.50Hz,2H)1.12(t,J＝7.06Hz,3H)。
步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(7g，13.29mmol)于1:1THF/MeOH(50mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(1.12g，26.58mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。通过添加1M水性HCl将反应混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝513.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.58(d,J＝7.50Hz,1H)7.24-7.41(m,5H)6.60-6.68(m,1H)5.05-5.17(m,1H)5.05-5.17(m,1H)4.22-4.36(m,1H)3.75(br s,2H)3.48-3.59(m,4H)3.33-3.45(m,3H)3.27(brd,J＝7.28Hz,2H)2.68-2.89(m,4H)2.26-2.45(m,1H)2.05-2.23(m,1H)1.89-2.03(m,3H)1.79(br s,4H)1.12-1.26(m,3H)。
步骤5：(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(4g，7.80mmol)于i-PrOH(40mL)中的溶液中加入10wt％Pd(OH)2/C(2g)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌12小时。将反应混合物过滤并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝379.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.52-7.64(m,1H)6.64(d,J＝7.28Hz,1H)4.05(br d,J＝7.28Hz,1H)3.80(br s,2H)3.63(br s,1H)3.41-3.60(m,8H)2.69-2.86(m,4H)2.38-2.58(m,1H)2.18-2.35(m,1H)1.86-2.02(m,5H)1.74-1.86(m,2H)1.12-1.21(m,3H)。
步骤6：(S)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，396μmol)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(80mg，436μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的溶液中加入NaHCO3(166mg，1.98mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝525.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.53(br s,2H)7.20(d,J＝7.28Hz,1H)6.42(d,J＝7.28Hz,1H)4.42(dd,J＝6.84,4.85Hz,1H)3.69(t,J＝5.18Hz,2H)3.50(q,J＝6.76Hz,2H)3.37(td,J＝5.46,2.32Hz,2H)2.96-3.28(m,6H)2.66-2.76(m,1H)2.70(t,J＝6.28Hz,1H)2.55-2.64(m,2H)2.26(dq,J＝14.19,7.18Hz,1H)2.06-2.17(m,1H)1.86(q,J＝5.95Hz,2H)1.73(br s,4H)1.16(t,J＝7.06Hz,3H)。
化合物319：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，396μmol)和4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(67mg，436μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(166mg，1.98mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝497.3(M+H)+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.24(s,1H)8.13-8.17(m,1H)7.12-7.21(m,1H)6.39(d,J＝7.50Hz,1H)4.75(br s,1H)3.62-3.77(m,1H)3.69(br s,1H)3.48(q,J＝6.84Hz,2H)3.35(br d,J＝5.51Hz,3H)3.24(br s,1H)3.13(br s,3H)3.01(br s,1H)2.68(t,J＝6.17Hz,2H)2.53-2.62(m,2H)2.28-2.44(m,1H)2.14(br dd,J＝14.66,5.40Hz,1H)1.85(q,J＝5.84Hz,2H)1.73(br s,4H)1.12(t,J＝7.06Hz,3H)。
化合物320：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，396μmol)和5-溴-2-氯嘧啶(84mg，436μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(166mg，1.98mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌l小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝535.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.31(s,2H)7.15-7.23(m,1H)6.40(d,J＝7.28Hz,1H)4.28(t,J＝5.84Hz,1H)3.67(t,J＝5.18Hz,2H)3.46-3.54(m,2H)3.33-3.39(m,2H)2.92-3.29(m,6H)2.70(t,J＝6.28Hz,2H)2.50-2.63(m,2H)2.15-2.27(m,1H)2.02-2.13(m,1H)1.81-1.94(m,2H)1.62-1.80(m,4H)1.16(t,J＝7.06Hz,3H)。
化合物321：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，361μmol)于DMA(2mL)中的混合物中加入DIPEA(315μL，1.81mmol)，然后加入4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(72mg，398μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝523.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.51(d,J＝2.63Hz,1H)8.33(s,1H)7.75(d,J＝1.32Hz,1H)7.16(d,J＝7.02Hz,1H)6.99(br s,1H)6.52(dd,J＝2.63,1.75Hz,1H)6.40(d,J＝7.45Hz,1H)4.51(br s,1H)3.69(t,J＝5.26Hz,2H)3.51(q,J＝6.72Hz,2H)3.33-3.42(m,2H)2.92-3.30(m,6H)2.54-2.77(m,4H)2.22-2.34(m,1H)1.99-2.16(m,1H)1.67-1.90(m,6H)1.15(t,J＝7.02Hz,3H)。
化合物322：(S)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，361μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的混合物中加入4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(73mg，398μmol)和NaHCO3(91mg，1.08mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。LCMS(ESI+):m/z＝525.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.12(br s,1H)7.21(br d,J＝7.45Hz,1H)6.74(br s,1H)6.42(d,J＝7.45Hz,1H)4.54(br s,1H)3.68(br s,2H)3.44-3.54(m,2H)3.33-3.42(m,3H)2.90-3.28(m,5H)2.70(t,J＝6.36Hz,2H)2.60(br t,J＝7.24Hz,2H)2.24(br s,1H)2.02-2.12(m,1H)1.83-1.90(m,2H)1.73(br s,4H)1.15(t,J＝7.02Hz,3H)。
化合物323：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，361μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的混合物中加入5-环丙基-2-氟嘧啶(55mg，398μmol)和NaHCO3(91mg，1.08mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝497.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.32-8.44(m,2H)7.60(d,J＝7.45Hz,1H)6.65(d,J＝7.45Hz,1H)4.78(dd,J＝8.11,5.04Hz,1H)3.78(t,J＝4.60Hz,2H)3.37-3.64(m,8H)3.30(br s,1H)3.28(br s,2H)2.73-2.87(m,4H)2.47-2.60(m,1H)2.28-2.41(m,1H)1.71-2.01(m,6H)1.19(t,J＝7.02Hz,3H)1.00-1.08(m,2H)0.70-0.78(m,2H)。
方案34，化合物324：
Figure BDA0002764528110002831
步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，361μmol)于4:1THF/H2O(3mL)中的混合物中加入5-溴-4-氯嘧啶(77mg，398μmol)和NaHCO3(152mg，1.81mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝535.0(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(387mg，723μmol)于MeOH(20mL)中的混合物中加入20wt％Pd/C(200mg)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌3小时，然后过滤并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝457.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.78(s,1H)8.20(d,J＝6.17Hz,1H)7.59(d,J＝7.28Hz,1H)7.04(d,J＝7.28Hz,1H)6.66(d,J＝7.28Hz,1H)5.01(br s,1H)3.78(br d,J＝4.19Hz,2H)3.32-3.63(m,10H)2.75-2.87(m,4H)2.47-2.61(m,1H)2.37(br s,1H)1.74-2.00(m,6H)1.17(t,J＝7.06Hz,3H)。
化合物325：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，361μmol)于i-PrOH(3mL)中的混合物中加入3-氯吡嗪-2-腈(55mg，398μmol)和DIPEA(315μL，1.81mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝482.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.25(d,J＝2.63Hz,1H)7.89(d,J＝2.19Hz,1H)7.21(d,J＝7.02Hz,1H)6.42(d,J＝7.45Hz,1H)4.45(dd,J＝7.02,4.38Hz,1H)3.71(t,J＝5.26Hz,2H)3.51(q,J＝7.02Hz,2H)3.33-3.40(m,3H)2.90-3.29(m,5H)2.71(t,J＝6.14Hz,2H)2.60(br d,J＝2.63Hz,2H)2.22-2.36(m,1H)2.09-2.19(m,1H)1.83-1.93(m,2H)1.68-1.79(m,4H)1.16(t,J＝7.02Hz,3H)。
化合物326：(S)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，361μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的混合物中加入4-氯-6-苯基嘧啶(76mg，398μmol)和NaHCO3(91mg，1.08mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝533.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.81(s,1H)7.87(d,J＝7.09Hz,2H)7.63-7.73(m,3H)7.59(d,J＝7.21Hz,1H)7.29(s,1H)6.66(d,J＝7.34Hz,1H)5.04-5.12(m,1H)3.80(br s,2H)3.44-3.62(m,8H)3.33-3.38(m,2H)2.77-2.86(m,4H)2.58(br s,1H)2.42(br d,J＝6.24Hz,1H)1.78-1.98(m,6H)1.21(t,J＝6.91Hz,3H)。
化合物327：(S)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，361μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的混合物中加入7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(67mg，398μmol)和NaHCO3(91mg，1.08mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝511.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.57(br s,1H)8.49(s,1H)7.59(d,J＝7.34Hz,1H)6.66(d,J＝7.46Hz,1H)5.07(br s,1H)4.09(s,3H)3.81(br s,2H)3.44-3.67(m,8H)3.33-3.40(m,2H)2.76-2.86(m,4H)2.62-2.74(m,1H)2.52(br d,J＝11.00Hz,1H)1.72-2.05(m,6H)1.19(t,J＝6.97Hz,3H)。
化合物328：(S)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，362μmol)于DMA(2mL)中的混合物中加入DIPEA(315μL，1.81mmol)，然后加入4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(96mg，398μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝584.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm9.56(d,J＝1.32Hz,1H)8.83(dt,J＝8.11,1.86Hz,1H)8.58-8.66(m,1H)8.13(d,J＝7.89Hz,1H)7.72-7.89(m,2H)7.45-7.60(m,2H)7.12(d,J＝7.45Hz,1H)6.33(d,J＝7.45Hz,1H)4.92(br s,1H)3.70(t,J＝5.04Hz,2H)3.44(q,J＝7.02Hz,3H)3.09-3.29(m,5H)2.94-3.02(m,1H)2.61(t,J＝6.14Hz,2H)2.41-2.57(m,3H)2.26-2.36(m,1H)1.66-1.83(m,6H)1.03-1.08(m,1H)1.06(t,J＝7.02Hz,2H)1.02-1.10(m,1H)。
化合物329：(S)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(387mg，723μmol)于3:1二噁烷/H2O(2mL)中的混合物中加入K2CO3(300mg，2.17mmol)、苯基硼酸(220mg，1.81mmol)，然后加入Pd(dppf)Cl2(53mg，72μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续2小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝533.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.46(br s,1H)7.98(br s,1H)7.42-7.57(m,5H)7.10-7.20(m,1H)6.34-6.41(m,1H)4.41-4.48(m,1H)3.66(t,J＝5.18Hz,2H)3.47-3.52(m,3H)3.30(br s,2H)2.88-3.29(m,5H)2.68(t,J＝6.06Hz,2H)2.52-2.60(m,2H)2.08-2.29(m,2H)1.82-1.90(m,2H)1.54-1.79(m,4H)1.13-1.19(m,J＝7.02Hz,3H)。
方案35，化合物330：
Figure BDA0002764528110002861
步骤1：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(150mg，335μmol)和2-氯-5-甲基-嘧啶(36mg，279μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(279μL，558μmol)和t-BuXPhos Pd-G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续14小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝540.1(M+H)+。注意：以与实例213类似的方式制备叔丁酯起始材料。
步骤2：(S)-4-(((S)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸：将(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，371μmol)吸收在5:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝484.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.22(s,2H)7.87(br s,1H)7.14(br d,J＝6.62Hz,1H)7.01(br d,J＝6.39Hz,1H)6.63(br s,1H)6.34(br d,J＝7.28Hz,1H)4.31(br s,1H)3.33(br s,2H)3.22(br s,2H)2.70(br s,4H)2.60(br s,6H)2.15(br s,3H)1.99(br d,J＝5.95Hz,2H)1.79-1.91(m,5H)1.63(br s,2H)1.48(br s,2H)。
化合物331：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸。
化合物332：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸(150mg，383μmol)和4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(71mg，421μmol)于THF(2mL)和H2O(.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(161mg，1.92mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝524.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.24(br s,1H)7.99-8.13(m,1H)7.27(br d,J＝7.21Hz,1H)6.43(br d,J＝7.34Hz,1H)4.56(br s,1H)3.95(s,3H)3.37(br d,J＝6.60Hz,4H)2.94-3.06(m,1H)2.65-2.94(m,7H)2.61(br t,J＝7.52Hz,2H)2.24-2.38(m,1H)2.07-2.22(m,1H)1.55-2.03(m,9H)。
化合物333：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物334：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸(150mg，383μmol)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(77mg，421μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(161mg，1.98mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝538.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.52(br s,2H)7.34(d,J＝7.45Hz,1H)6.49(d,J＝7.02Hz,1H)4.45(t,J＝5.48Hz,1H)3.32-3.50(m,4H)2.87(t,J＝5.92Hz,2H)2.60-2.82(m,8H)2.10-2.25(m,2H)1.93(s,3H)1.83-1.90(m,2H)1.69-1.82(m,2H)1.56-1.67(m,2H)。
化合物335：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸(150mg，383μmol)和4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(65mg，421μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(161mg，1.92mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌l小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝510.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.06-8.29(m,2H)7.23-7.39(m,1H)6.40-6.54(m,1H)4.76-4.83(m,1H)3.33-3.42(m,4H)3.03(br s,1H)2.78-2.97(m,4H)2.58-2.74(m,5H)2.31(br d,J＝5.70Hz,1H)2.11-2.22(m,1H)1.82-1.95(m,5H)1.76(br s,2H)1.65(br d,J＝4.82Hz,2H)。
方案36，化合物336：
Figure BDA0002764528110002891
步骤1：7-(4-((2-乙酰氨基乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向N-(2-氨基乙基)乙酰胺(18.8mL，197.12mmol)和NaBH3CN(8.26g，131.41mmol)于MeOH(300mL)中的混合物中先后加入AcOH(37.6mL，657.07mmol)和7-(4-氧代丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(20g，65.71mmol)于MeOH(100mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和的水性NaHCO3中，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝391.4(M+H)+。
步骤2：(S)-7-(4-((2-乙酰氨基乙基)(3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向7-(4-((2-乙酰氨基乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(18g，46.09mmol)和(2S)-2-(苄氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸甲酯(13.45g，50.70mmol)于DCE(200mL)中的混合物中加入AcOH(4.0mL，69.14mmol)，然后分批加入NaBH(OAc)3(14.65g，69.14mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物倒入饱和的水性NaHCO3(200mL)中，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝640.5(M+H)+。
步骤3：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丁酸甲酯：将(S)-7-(4-((2-乙酰氨基乙基)(3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.47g，5.42mmol)吸收在含4M HCl的EtOAc(30mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌1.5小时，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝540.4(M+H)+。
步骤4：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丁酸甲酯(3.5g，6.49mmol)于2:2:1THF/MeOH/H2O(50mL)中的混合物中加入LiOH.H2O(1.09g，25.94mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝4，并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝526.4(M+H)+。
步骤5：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丁酸(2g，3.80mmol)于i-PrOH(30mL)中的混合物中加入10wt％Pd(OH)2/C(2g)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌16小时。将反应混合物过滤，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝392.2(M+H)+。
步骤6：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(2S)-4-[2-乙酰氨基乙基-[4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基]氨基]-2-氨基-丁酸(150mg，383μmol)和5-溴-2-氯-嘧啶(89mg，460μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中加入NaHCO3(161mg，1.92mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝548.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.28(s,2H)7.34(d,J＝7.28Hz,1H)6.49(d,J＝7.50Hz,1H)4.32(t,J＝5.73Hz,1H)3.48(br s,1H)3.32-3.51(m,3H)2.76-2.91(m,3H)2.73(br t,J＝6.17Hz,3H)2.65(br t,J＝7.39Hz,2H)2.60-2.68(m,1H)2.60-2.92(m,1H)2.15(br d,J＝3.09Hz,2H)1.92(s,3H)1.87(q,J＝5.79Hz,2H)1.69-1.84(m,2H)1.58-1.69(m,1H)1.58-1.69(m,1H)。
化合物337：(S)-2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物338：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物339：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
方案37，化合物340：
Figure BDA0002764528110002921
步骤1：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(150mg，335μmol)和4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(50mg，279μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入t-BuONa(279μL，558μmol)和t-BuXPhos Pd-G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续5小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝592.5(M+H)+。
步骤2：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：将(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(148mg，249μmol)吸收在3:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌1.5小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝536.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 14.23(br s,1H)10.63(br s,1H)8.55(d,J＝2.44Hz,1H)8.41(d,J＝0.73Hz,1H)8.31(br s,2H)8.07(br s,1H)7.86(d,J＝0.98Hz,1H)7.59(d,J＝7.34Hz,1H)7.08-7.13(m,1H)6.63(d,J＝7.34Hz,1H)6.57(dd,J＝2.57,1.71Hz,1H)4.63(br s,1H)3.43(br d,J＝4.77Hz,4H)3.31(br s,1H)3.16(br s,5H)2.63-2.78(m,4H)2.32(br t,J＝12.29Hz,1H)2.18(br s,1H)1.78-1.86(m,5H)1.66-1.76(m,4H)。
化合物341：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(100mg，223μmol)和6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺(29mg，186μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(186μL，372μL)和tBuXPhos-Pd-G3(15mg，19μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续14小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝569.6(M+H)+，所述中间体无需进一步纯化即可使用。将丁酸酯中间体(130mg，229μmol)吸收在DCM(2mL)中，加入TFA(400μL)，并将所得混合物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝513.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.96(s,1H)7.76(br s,1H)6.93-7.12(m,1H)6.71(br s,1H)6.55(br s,1H)6.25(d,J＝7.21Hz,1H)5.55(br s,1H)4.26(brs,1H)3.22(br d,J＝5.38Hz,2H)3.10-3.14(m,2H)2.93(s,6H)2.54-2.68(m,5H)2.33-2.45(m,3H)1.67-1.96(m,7H)1.48-1.60(m,2H)1.31-1.47(m,2H)。
化合物342：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸(150mg，383μmol)和4-氟-2-(三氟甲基)嘧啶(76mg，460μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(161mg，1.92mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝538.3(M+H)+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.09(br s,1H)7.24-7.34(m,1H)6.71(br s,1H)6.45(d,J＝7.28Hz,1H)4.58(br s,1H)3.32-3.43(m,3H)3.32-3.44(m,1H)2.84(br s,1H)2.73(br d,J＝5.51Hz,6H)2.47-2.66(m,1H)2.62(br t,J＝7.50Hz,2H)2.19(br s,1H)2.02-2.14(m,1H)1.81-1.94(m,5H)1.71(br s,2H)1.52-1.65(m,2H)。
化合物343：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸(150mg，383μmol)和5-环丙基-2-氟嘧啶(64mg，460μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(161mg，1.92mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝510.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.06(s,2H)7.27(d,J＝7.28Hz,1H)6.44(d,J＝7.28Hz,1H)4.32(t,J＝5.73Hz,1H)3.34-3.44(m,3H)3.22-3.30(m,1H)2.78-2.86(m,1H)2.78-2.89(m,1H)2.66-2.77(m,5H)2.56-2.65(m,3H)2.05-2.25(m,2H)1.92(s,3H)1.81-1.90(m,2H)1.66-1.79(m,3H)1.52-1.64(m,2H)0.85-0.97(m,2H)0.53-0.64(m,2H)。
化合物344：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(100mg，223μmol)和4-(叔丁基)-6-氯嘧啶(32mg，186μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中加入含2.0M t-BuONa的THF(186μL，372μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(15mg，19μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续14小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝582.5(M+H)+，所述中间体无需进一步纯化即可使用。将丁酸酯中间体(130mg，223μmol)吸收在DCM(2mL)中，加入TFA(400μL)，并将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝526.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.35(s,1H)7.72(br t,J＝5.18Hz,1H)7.36(br s,1H)7.04(d,J＝7.28Hz,1H)6.57(br d,J＝11.69Hz,2H)6.24(d,J＝7.28Hz,1H)4.38(br s,1H)3.23(br d,J＝5.07Hz,3H)3.05-3.18(m,2H)2.52-2.72(m,6H)2.32-2.49(m,4H)1.67-1.99(m,7H)1.49-1.64(m,2H)1.39(dt,J＝13.89,6.73Hz,2H)1.20(s,9H)。
化合物345：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(100mg，223μmol)和4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(31mg，186μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中加入含2.0M t-BuONa的THF(186μL，372μmol)、tBuXPhos-Pd-G3(15mg，19μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续14小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝579.5(M+H)+，所述中间体无需进一步纯化即可使用。将丁酸酯中间体(130mg，225μmol)吸收在DCM(2mL)和TFA(500μL)中，并将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝523.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 13.95-14.35(m,1H)10.36-10.81(m,1H)8.22-8.45(m,2H)8.04(br s,1H)7.60(d,J＝7.28Hz,1H)7.40(br s,1H)7.00-7.13(m,1H)6.63(d,J＝7.28Hz,1H)4.94(br s,1H)3.80(s,3H)3.40-3.47(m,6H)3.10-3.27(m,4H)2.64-2.81(m,4H)2.27-2.46(m,2H)1.63-1.88(m,9H)。
方案38，化合物346：
Figure BDA0002764528110002961
步骤1：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸(200mg，511μmol)和5-溴-4-氯嘧啶(109mg，562μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(215mg，2.55mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝548.3(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)丁酸(200mg，364.65μmol，1当量)于MeOH(20mL)中的混合物中加入20wt％Pd/C(200mg)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌3小时，然后过滤并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝470.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.37(br s,1H)8.04(br s,1H)7.34(d,J＝7.34Hz,1H)6.59(br s,1H)6.48(d,J＝7.34Hz,1H)4.49(br s,1H)3.34-3.48(m,4H)2.59-3.06(m,10H)2.06-2.26(m,2H)1.83-1.98(m,5H)1.59-1.81(m,4H)。
化合物347：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸盐酸盐(150mg，350μmol)于i-PrOH(3mL)中的混合物中加入3-氯吡嗪-2-腈(54mg，386μmol)和DIPEA(305μL，1.75mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝495.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.25(d,J＝2.43Hz,1H)7.87(d,J＝2.43Hz,1H)7.37(d,J＝7.28Hz,1H)6.50(d,J＝7.28Hz,1H)4.49(t,J＝5.07Hz,1H)3.33-3.49(m,4H)2.64-2.88(m,10H)2.25(q,J＝5.44Hz,2H)1.85-1.96(m,5H)1.50-1.81(m,4H)。
方案39，化合物348：
Figure BDA0002764528110002971
步骤1：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(150mg，335μmol)和2-氯-6-甲基-嘧啶(36mg，279μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(279μL，558μmol)和t-BuXphos Pd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝540.1(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸：将(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，371μmol)吸收在3:1DCM/TFA＝3:1(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝484.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.81(s,1H)7.74(br t,J＝5.38Hz,1H)7.56(s,1H)6.99-7.06(m,2H)6.51(br s,1H)6.24(d,J＝7.21Hz,1H)4.27(q,J＝6.11Hz,1H)3.22-3.25(m,2H)3.09-3.16(m,2H)2.51-2.84(m,7H)2.44-2.49(m,1H)2.36-2.43(m,2H)2.20(s,3H)1.92(dt,J＝13.33,6.79Hz,1H)1.79-1.85(m,1H)1.71-1.79(m,5H)1.53(q,J＝7.27Hz,2H)1.35-1.45(m,2H)。
方案40，化合物349：
Figure BDA0002764528110002981
步骤1：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(150mg，335μmol)和2-氯喹喔啉(46mg，279μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中先后加入2.0M t-BuONa(279μL，558μmol)和t-BuXphosPd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝576.1(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸：将(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸叔丁酯(200mg，347μmol)吸收在3:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝520.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.44(s,1H)7.86(br s,1H)7.74(d,J＝7.72Hz,1H)7.66(br d,J＝7.06Hz,1H)7.47-7.53(m,2H)7.30(ddd,J＝8.16,5.62,2.54Hz,1H)6.98(d,J＝7.28Hz,1H)6.48(br s,1H)6.19(d,J＝7.28Hz,1H)4.35-4.43(m,1H)3.22(br d,J＝5.07Hz,2H)3.10-3.15(m,2H)2.52-2.71(m,7H)2.33-2.48(m,3H)1.86-2.05(m,2H)1.71-1.77(m,5H)1.48-1.59(m,2H)1.34-1.46(m,2H)。
方案41，化合物350：
Figure BDA0002764528110002991
步骤1：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(150mg，335μmol)和4-氯-2-苯基嘧啶(53mg，279μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(279μL，558μmol)和t-BuXphos Pd(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝602.5(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：将(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯(150mg，249μmol)吸收在DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝546.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.27-8.35(m,2H)8.14-8.20(m,1H)7.73(br s,1H)7.62(br s,1H)7.44(br d,J＝3.55Hz,3H)6.99(br d,J＝7.21Hz,1H)6.39-6.61(m,2H)6.21(d,J＝7.21Hz,1H)4.50(br s,1H)3.01-3.25(m,4H)2.66(br dd,J＝13.39,6.66Hz,2H)2.58(brt,J＝5.75Hz,4H)2.31-2.43(m,2H)1.86-2.05(m,2H)1.71-1.78(m,5H)1.33-1.62(m,6H)。
化合物351：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物352：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)丁酸(100mg，171μmol)于3:1二噁烷/H2O(2mL)中的混合物中加入K2CO3(71mg，513μmol)和苯基硼酸(31mg，256μmol)，然后加入Pd(dppf)Cl2(13mg，17μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续2小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝546.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppmδppm 8.85(s,1H)8.22(s,1H)7.61(s,6H)6.66(d,J＝7.34Hz,1H)5.14(br t,J＝6.24Hz,1H)3.33-3.60(m,10H)2.73-2.88(m,4H)2.57(brs,1H)2.39(br d,J＝7.09Hz,1H)1.94-2.10(m,5H)1.83(br s,4H)。
方案42，化合物353：
Figure BDA0002764528110003011
步骤1：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(150mg，335μmol)和4-氯-6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶(57mg，279μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(279μL，558μmol)和t-BuXphos Pd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝617.2(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：将(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，324μmol)吸收在3:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝561.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.66(d,J＝5.87Hz,2H)8.13-8.19(m,2H)7.73(br s,1H)7.64(br s,1H)6.97-7.05(m,1H)6.50(br s,2H)6.20(d,J＝7.21Hz,1H)4.51(br s,1H)3.20-3.24(m,2H)3.11-3.18(m,2H)2.51-2.80(m,8H)2.39(brt,J＝7.34Hz,2H)2.32(s,3H)1.99(dq,J＝13.66,6.73Hz,1H)1.84-1.94(m,1H)1.68-1.79(m,5H)1.49-1.59(m,2H)1.36-1.46(m,2H)。
化合物354：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸(200mg，511μmol)和7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(95mg，562μmol)于THF(2mL)、H2O(.0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(215mg，2.55mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续2小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝524.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.62(br s,1H)8.50(s,1H)7.60(d,J＝7.34Hz,1H)6.67(d,J＝7.34Hz,1H)5.07(br dd,J＝8.31,5.26Hz,1H)4.10(s,3H)3.60(brt,J＝5.69Hz,3H)3.45-3.55(m,3H)3.33-3.44(m,4H)2.77-2.89(m,4H)2.61-2.74(m,1H)2.56(br s,1H)1.75-2.10(m,9H)。
化合物355：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物356：(S)-2-([4,4'-联吡啶]-2-基氨基)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
方案43，化合物357：
Figure BDA0002764528110003031
步骤1：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(150mg，335μmol)和2-氯-6-苯基吡嗪(53mg，279μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入2.0M t-BuONa(279μL，558μmol)和t-BuXphos Pd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝602.5(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸：将(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，371μmol)吸收在5:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝546.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.31(s,1H)8.02(br s,3H)7.74(br s,1H)7.33-7.50(m,4H)6.99(br d,J＝7.21Hz,1H)6.50(br s,1H)6.20(br d,J＝7.09Hz,1H)4.38(br d,J＝5.99Hz,1H)3.21(br s,2H)3.14(br s,2H)2.52-2.80(m,8H)2.33-2.43(m,2H)1.83-2.08(m,2H)1.68-1.81(m,5H)1.53(br d,J＝7.09Hz,4H)。
化合物358：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物359：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物360：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸盐酸盐(150mg，383μmol)于DMA(2mL)中的混合物中加入DIPEA(334uL，1.92mmol)，然后加入4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(102mg，421μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝597.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.79(s,1H)9.38(br d,J＝7.45Hz,1H)9.07(d,J＝5.70Hz,1H)8.64(t,J＝8.11Hz,1H)8.21(dd,J＝8.11,5.48Hz,1H)8.06-8.15(m,2H)7.87(t,J＝6.80Hz,1H)7.58(br s,1H)6.64(t,J＝7.45Hz,1H)5.44(brd,J＝7.89Hz,1H)3.47-3.62(m,6H)3.33-3.40(m,4H)2.54-2.85(m,6H)1.92-1.99(m,5H)1.74-1.90(m,4H)。
化合物361：4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物362：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，383μmol)和2-氯嘧啶-5-腈(59mg，421μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(161mg，1.92mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝495.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.33-8.76(m,2H)7.34(d,J＝7.02Hz,1H)6.47(d,J＝7.02Hz,1H)4.44-4.55(m,1H)3.69(br d,J＝9.65Hz,2H)3.37-3.46(m,2H)2.85-3.05(m,10H)2.72-2.77(m,2H)2.60-2.67(m,2H)2.04-2.28(m,2H)1.84-1.94(m,2H)1.60-1.80(m,4H)。
化合物363：4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物364：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，383μmol)和4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(40μL，421μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(161mg，1.92mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝510.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,乙醇-d4)δppm 8.35(s,1H)8.22(s,1H)7.28(d,J＝7.45Hz,1H)6.41(d,J＝7.45Hz,1H)4.91-4.94(m,1H)3.60-3.71(m,1H)3.45-3.55(m,1H)3.32-3.39(m,2H)3.01(s,3H)2.91-2.99(m,1H)2.88(s,3H)2.81(br d,J＝13.59Hz,1H)2.75(br t,J＝6.14Hz,2H)2.56-2.71(m,4H)2.24(br d,J＝4.82Hz,2H)1.87-2.01(m,1H)1.64-1.87(m,4H)1.50-1.62(m,1H)。
化合物365：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，383μmol)和5-溴-2-氯-嘧啶(89mg，460μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中加入NaHCO3(161mg，1.92mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝548.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,乙醇-d4)δppm 8.28(s,2H)7.30(d,J＝7.28Hz,1H)6.45(d,J＝7.28Hz,1H)4.36(t,J＝6.06Hz,1H)3.66-3.79(m,2H)3.36-3.42(m,2H)3.03(s,3H)2.98(br dd,J＝13.78,7.17Hz,2H)2.85-2.92(m,5H)2.73(t,J＝5.95Hz,2H)2.62(br t,J＝7.39Hz,2H)2.14-2.27(m,1H)2.01-2.12(m,1H)1.88(q,J＝5.90Hz,2H)1.70-1.80(m,2H)1.59-1.69(m,2H)。
化合物366：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物367：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物368：4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物369：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，383μmol)和5-环丙基-2-氟嘧啶(64mg，460μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(161mg，1.92mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝510.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,乙醇-d4)δppm 8.07(s,2H)7.20(d,J＝7.28Hz,1H)6.39(d,J＝7.28Hz,1H)4.33(t,J＝5.73Hz,1H)3.55-3.72(m,2H)3.35-3.40(m,2H)3.04(s,3H)2.92-3.00(m,1H)2.82-2.92(m,4H)2.78(br t,J＝7.17Hz,2H)2.71(t,J＝6.17Hz,2H)2.55(t,J＝7.50Hz,2H)2.15-2.27(m,1H)1.94-2.06(m,1H)1.87(q,J＝5.79Hz,2H)1.71-1.79(m,1H)1.62-1.71(m,2H)1.52-1.62(m,2H)0.84-0.97(m,2H)0.51-0.67(m,2H)。
化合物370：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
方案44，化合物371：
Figure BDA0002764528110003071
步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，383μmol)和5-溴-4-氯-嘧啶(89mg，460μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(161mg，1.92mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝548.4(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(210mg，383μmol)于MeOH(4mL)中的混合物中加入10wt％Pd/C(50mg)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌5小时。将反应混合物过滤，并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝470.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,乙醇-d4)δppm 8.34(s,1H)7.91(br s,1H)7.26(br d,J＝7.06Hz,1H)6.58(br s,1H)6.42(d,J＝7.28Hz,1H)4.54(br s,1H)3.58(br d,J＝15.66Hz,1H)3.34-3.46(m,3H)3.04(s,3H)2.85-2.92(m,4H)2.51-2.79(m,7H)2.16(br s,1H)2.05(br d,J＝5.95Hz,1H)1.87(q,J＝5.95Hz,2H)1.65-1.82(m,2H)1.47-1.65(m,2H)。
化合物372：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，511μmol)和3-氯吡嗪-2-腈(86mg，613μmol)于i-PrOH(4mL)中的混合物中加入DIPEA(445μL，2.55mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌12小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝495.3(M+H)+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.57(s,1H)8.85(br d,J＝7.72Hz,1H)8.56-8.65(m,1H)8.29(d,J＝7.94Hz,1H)7.72-7.85(m,2H)7.45-7.54(m,2H)7.18(d,J＝7.28Hz,1H)6.33(d,J＝7.28Hz,1H)5.04(t,J＝5.51Hz,1H)3.68(br d,J＝15.66Hz,1H)3.50(br d,J＝15.21Hz,1H)3.11-3.25(m,2H)3.05(br d,J＝4.63Hz,1H)2.97(s,3H)2.86(br dd,J＝11.91,5.73Hz,2H)2.78(s,3H)2.70-2.76(m,1H)2.50-2.68(m,4H)2.40(br d,J＝6.39Hz,1H)2.22-2.33(m,1H)1.50-1.92(m,6H)。
化合物373：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物374：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
方案45，化合物375：
Figure BDA0002764528110003081
步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，383μmol)和5-溴-4-氯-嘧啶(89mg，460μmol)于THF(1.2mL)和H2O(0.3mL)中的混合物中加入NaHCO3(160.93mg，1.92mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝548.4(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(210mg，383μmol)和苯基硼酸(56mg，459μmol)于二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(28mg，38μmol)和K2CO3(106mg，766μmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌2小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝546.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,氧化氘)δppm 8.70(s,1H)8.10(s,1H)7.55-7.65(m,3H)7.49(br d,J＝7.58Hz,3H)6.53(d,J＝7.46Hz,1H)4.77-4.78(m,1H)4.13-4.28(m,2H)3.35-3.45(m,3H)3.18-3.31(m,3H)2.84-2.99(m,6H)2.62-2.79(m,4H)2.41(br s,1H)2.19(br s,1H)1.85(q,J＝5.81Hz,2H)1.70(br s,4H)。
化合物376：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物377：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，383μmol)和4-氯-2-(3-吡啶基)喹唑啉(102mg，421μmol)于DMA(4mL)中的混合物中加入DIPEA(334μL，1.92mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌12小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝597.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,乙醇-d4)δppm 9.57(s,1H)8.85(br d,J＝7.72Hz,1H)8.56-8.65(m,1H)8.29(d,J＝7.94Hz,1H)7.72-7.85(m,2H)7.45-7.54(m,2H)7.18(d,J＝7.28Hz,1H)6.33(d,J＝7.28Hz,1H)5.04(t,J＝5.51Hz,1H)3.68(br d,J＝15.66Hz,1H)3.50(br d,J＝15.21Hz,1H)3.11-3.25(m,2H)3.05(br d,J＝4.63Hz,1H)2.97(s,3H)2.86(br dd,J＝11.91,5.73Hz,2H)2.78(s,3H)2.70-2.76(m,1H)2.50-2.68(m,4H)2.40(br d,J＝6.39Hz,1H)2.22-2.33(m,1H)1.50-1.92(m,6H)。
化合物378：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。
方案46，化合物379：
Figure BDA0002764528110003101
步骤1：(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)甲酸叔丁酯：在-10℃下，向(2-羟乙基)甲酸叔丁酯(15g，93.05mmol)于THF(100mL)中的溶液中加入含60wt％NaH分散液的矿物油(8.19g，204.72mmol)，并将所得混合物搅拌30分钟，此时，在-10℃下逐滴加入2,2-二氟乙基三氟甲磺酸盐(19.92g，93.05mmol)于THF(10mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。
步骤2：2-(2,2-二氟乙氧基)乙胺盐酸盐：将(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)甲酸叔丁酯(20g，88.80mmol)吸收在含4M HCl的EtOAc(111mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
步骤3：7-(4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向2-(2,2-二氟乙氧基)乙胺盐酸盐(11.94g，73.92mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中加入HOAc(5.64mL，98.56mmol)、NaBH3CN(6.19g，98.56mmol)，然后加入7-(4-氧代丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(15g，49.28mmol)于MeOH(50mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，然后用饱和的水性NaHCO3稀释，用EtOAc萃取所得混合物，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝414.4(M+H)+。
步骤4：(S)-7-(4-((3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向7-(4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(19g，32.16mmol)和(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(8.53g，32.16mmol)于DCE(200mL)中的混合物中加入AcOH(2.76mL，48.25mmol)、NaBH(OAc)3(10.23g，48.25mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用MeOH稀释，然后真空浓缩。将粗品残余物吸收在DCM和饱和的水性NaHCO3混合物中，并分离各层。用DCM萃取水层，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到残余物。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物。LCMS(ESI+):m/z＝663.5(M+H)+。
步骤5：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯：将(S)-7-(4-((3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.5g，5.28mmol)吸收在含4M HCl的EtOAc(13.20mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌8小时，然后倒入水中，通过加入1M NaOH将混合物调节至pH＝8，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝563.4(M+H)+。
步骤6：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(2.8g，4.98mmol)于THF(10mL)和H2O(10mL)和MeOH(10mL)中的混合物中加入LiOH.H2O(418mg，9.95mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后在减压下浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝549.4(M+H)+。
步骤7：(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(3g，5.13mmol)于i-PrOH(30mL)中的溶液中加入20wt％Pd(OH)2/C(720mg)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌3小时，然后过滤并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝415.4(M+H)+。
步骤8：(S)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，333μmol)于THF(1.6mL)和H2O(0.4mL)中的混合物中加入NaHCO3(140mg，1.66mmol)，然后加入4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(62mg，366μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝547.3(M+H)+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.56(s,1H)8.48(s,1H)7.59(d,J＝7.34Hz,1H)6.65(d,J＝7.46Hz,1H)5.85-6.16(m,1H)5.07(br dd,J＝8.01,5.32Hz,1H)4.08(s,3H)3.94-4.03(m,2H)3.78(td,J＝14.73,3.67Hz,2H)3.49-3.64(m,5H)3.32-3.40(m,3H)2.74-2.88(m,4H)2.46-2.73(m,2H)1.75-1.99(m,6H)。
化合物380：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：
化合物381：(S)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，333μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(56mg，665μmol)，然后加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(91mg，499μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续6小时，冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝561.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.62(s,2H)7.59(d,J＝7.34Hz,1H)6.64(d,J＝7.21Hz,1H)5.84-6.17(m,1H)4.77(dd,J＝8.50,5.07Hz,1H)3.96(br d,J＝4.40Hz,2H)3.78(br t,J＝14.37Hz,2H)3.44-3.55(m,5H)3.32-3.44(m,3H)2.72-2.88(m,4H)2.44-2.56(m,1H)2.24-2.38(m,1H)1.73-2.00(m,6H)。
化合物382：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，333μmol)于THF(1.6mL)和H2O(0.4mL)中的混合物中加入NaHCO3(140mg，1.66mmol)，然后加入4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(57mg，366μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物LCMS(ESI+):m/z＝533.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.87(s,1H)8.65(s,1H)7.59(d,J＝7.34Hz,1H)6.65(d,J＝7.34Hz,1H)5.84-6.15(m,1H)5.26(dd,J＝8.68,5.26Hz,1H)3.97(br s,2H)3.77(td,J＝14.79,3.55Hz,2H)3.47-3.54(m,5H)3.33-3.39(m,3H)2.76-2.85(m,4H)2.43-2.69(m,2H)1.77-1.99(m,6H)。
化合物383：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，333μmol)于THF(1.6mL)和H2O(0.4mL)中的混合物中加入NaHCO3(140mg，1.66mmol)，然后加入5-溴-2-氟嘧啶(65mg，366μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝571.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.41(s,2H)7.60(d,J＝7.34Hz,1H)6.64(d,J＝7.46Hz,1H)5.80-6.22(m,1H)4.64(dd,J＝8.62,5.07Hz,1H)3.95(br t,J＝4.65Hz,2H)3.78(td,J＝14.67,1.83Hz,2H)3.47-3.55(m,4H)3.32-3.46(m,3H)3.25-3.30(m,1H)2.75-2.86(m,4H)2.41-2.52(m,1H)2.21-2.34(m,1H)1.96(dt,J＝11.77,6.04Hz,2H)1.80(br d,J＝2.81Hz,4H)。
化合物384：(S)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，332μmol)于THF(1.6mL)和H2O(0.4mL)中的混合物中加入NaHCO3(140mg，1.66mmol)，然后加入4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(67mg，366μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝561.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.25(br d,J＝6.11Hz,1H)7.59(d,J＝7.34Hz,1H)6.88(d,J＝6.11Hz,1H)6.64(d,J＝7.34Hz,1H)5.82-6.17(m,1H)4.83(br s,1H)3.95(br s,2H)3.77(td,J＝14.70,3.61Hz,2H)3.45-3.57(m,5H)3.32-3.45(m,3H)2.72-2.90(m,4H)2.43-2.56(m,1H)2.25-2.40(m,1H)1.70-2.03(m,6H)。
化合物385：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物386：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸。
化合物387：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物388：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物389：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物390：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-2-基氨基)丁酸。
化合物391：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物392：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物393：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物394：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物395：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物396：2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物397：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。
化合物398：(S)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物399：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物400：(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物401：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物402：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物403：(S)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物404：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物405：4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸。
化合物406：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物407：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物408：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物409：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物410：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物411：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。
化合物412：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物413：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物414：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物415：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)丁酸。
化合物416：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物417：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)丁酸。
化合物418：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物419：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸。
化合物420：(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物421：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物422：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物423：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丁酸。
化合物424：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)氨基)丁酸。
化合物425：(R)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸。
化合物426：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物427：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸。
化合物428：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物429：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物430：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物431：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-2-基氨基)丁酸。
化合物432：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物433：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物434：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物435：(S)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物436：(S)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物437：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物438：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。
化合物439：(S)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物440：(S)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物441：(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物442：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物443：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物444：(S)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物445：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物446：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸。
化合物447：(S)-2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物448：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物449：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物450：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物451：(S)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物452：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。
化合物453：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物454：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物455：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物456：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物457：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物458：(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物459：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物460：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物461：(S)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物462：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物463：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物464：(S)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物465：(S)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物466：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物467：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸。
化合物468：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物469：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物470：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物471：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-2-基氨基)丁酸。
化合物472：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物473：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物474：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物475：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物476：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物477：(S)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物478：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物479：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物480：(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物481：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物482：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物483：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。
化合物484：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物485：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物486：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物487：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物488：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物489：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。
化合物490：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物491：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物492：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物493：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物494：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物495：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸。
化合物496：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物497：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物498：(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物499：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸。
化合物500：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物501：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)丁酸。
化合物502：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物503：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)丁酸。
化合物504：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丁酸。
化合物505：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)氨基)丁酸。
化合物506：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物507：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸。
化合物508：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物509：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物510：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物511：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-2-基氨基)丁酸。
化合物512：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物513：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物514：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物515：(S)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物516：(S)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物517：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物518：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。
化合物519：(S)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物520：(S)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物521：(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物522：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物523：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物524：(S)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物525：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物526：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸。
化合物527：(S)-2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物528：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物529：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物530：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物531：(S)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物532：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。
化合物533：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物534：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物535：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物536：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物537：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物538：(S)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物539：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物540：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物541：(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物542：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物543：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物544：(S)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物545：(S)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物546：(S)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物547：(S)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸。
化合物548：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物549：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物550：(S)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物551：(S)-2-(吡啶-2-基氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物552：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物553：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物554：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物555：(S)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物556：(S)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物557：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物558：(S)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。
化合物559：(S)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物560：(S)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物561：(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物562：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物563：(S)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物564：(S)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物565：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物566：(S)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸。
化合物567：(S)-2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物568：(S)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物569：(S)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物570：(S)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物571：(S)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物572：(S)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。
化合物573：(S)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物574：(S)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物575：(S)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物576：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物577：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物578：(S)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物579：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物580：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物581：(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物582：(S)-2-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物583：(S)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物584：(S)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物585：(S)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物586：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物587：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸。
化合物588：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物589：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物590：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物591：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-2-基氨基)丁酸。
化合物592：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物593：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物594：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物595：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物596：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物597：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物598：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。
化合物599：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物600：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物601：(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物602：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物603：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物604：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物605：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物606：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸。
化合物607：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲氧基吡嗪2-基)氨基)丁酸。
化合物608：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物609：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物610：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物611：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物612：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。
化合物613：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物614：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物615：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物616：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)丁酸。
化合物617：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物618：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)丁酸。
化合物619：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物620：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸。
化合物621：(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物622：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物623：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物624：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丁酸。
化合物625：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)氨基)丁酸。
化合物626：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物627：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸。
化合物628：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物629：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物630：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物631：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-2-基氨基)丁酸。
化合物632：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物633：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物634：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物635：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物636：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物637：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物638：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。
化合物639：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物640：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物641：(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物642：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物643：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物644：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物645：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物646：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸。
化合物647：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物648：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物649：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物650：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物651：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。
化合物652：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。
化合物653：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物654：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物655：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。
化合物656：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)丁酸。
化合物657：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物658：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)丁酸。
化合物659：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物660：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸。
化合物661：(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。
化合物662：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物663：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。
化合物664：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丁酸。
化合物665：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)氨基)丁酸。
化合物666：(R)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序F和(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝493.3。[M+H]+，发现值493.3。
化合物667：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺和(S)-4-((2-甲氧基乙基)(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸、程序H和4-氯-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝507.3。[M+H]+，发现值507.3。
化合物668：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和2-氯喹喔啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝493.3。[M+H]+，发现值493.3。
化合物669：(2S)-2-(喹唑啉-4-基氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)丁酸。
化合物670：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，344μmol)于DMA(3mL)中的混合物中加入4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(68mg，378μmol)和DIPEA(299μL，1.72mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌16小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝511.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.53(d,J＝2.57Hz,1H)8.34(s,1H)7.78(d,J＝1.10Hz,1H)7.20(d,J＝7.34Hz,1H)7.00(br s,1H)6.54(dd,J＝1.71,2.69Hz,1H)6.42(d,J＝7.34Hz,1H)4.90(br s,1H)4.58(t,J＝5.07Hz,1H)4.43-4.49(m,1H)3.35-3.41(m,2H)2.80-3.19(m,6H)2.59-2.72(m,4H)1.94-2.31(m,4H)1.86(q,J＝5.90Hz,2H)1.63-1.79(m,4H)。
化合物671：(S)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，344μmol)于DMA(3mL)中的溶液中加入4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(102mg，378μmol)和DIPEA(299μL，1.72mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌16小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝572.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.57(dd,J＝0.73,2.08Hz,1H)8.84(td,J＝1.86,8.01Hz,1H)8.63(dd,J＝1.59,4.89Hz,1H)8.14(d,J＝7.70Hz,1H)7.77-7.90(m,2H)7.48-7.59(m,2H)7.16(d,J＝7.34Hz,1H)6.36(d,J＝7.34Hz,1H)4.90-4.93(m,1H)4.39-4.60(m,2H)3.23-3.32(m,3H)2.89-3.19(m,5H)2.55-2.66(m,4H)2.41-2.52(m,1H)2.27-2.39(m,1H)1.95-2.15(m,2H)1.71-1.85(m,6H)。
化合物672：(R)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。来自实例213的手性SFC分离。LCMS(ESI+):m/z＝500.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.98(s,1H)7.19(d,J＝7.28Hz,1H)6.40(d,J＝7.28Hz,1H)5.60(s,1H)4.22(br s,1H)3.75(br d,J＝6.62Hz,1H)3.35-3.40(m,2H)3.33(s,3H)3.23-3.30(m,1H)3.07-3.16(m,3H)3.03(s,6H)2.93-3.01(m,2H)2.70(t,J＝6.17Hz,2H)2.54-2.62(m,2H)2.22-2.34(m,1H)2.01(br dd,J＝14.33,5.07Hz,1H)1.87(q,J＝5.84Hz,2H)1.72(br s,4H)1.19(d,J＝5.95Hz,3H)。
化合物673：(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。来自实例210的手性SFC分离。LCMS(ESI+):m/z＝513.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.34(s,1H)7.21(d,J＝7.28Hz,1H)6.61(s,1H)6.41(d,J＝7.28Hz,1H)4.41(br s,1H)3.75(br s,1H)3.36-3.40(m,2H)3.33(s,3H)3.29-3.30(m,1H)2.90-3.19(m,5H)2.70(t,J＝6.17Hz,2H)2.55-2.63(m,2H)2.22-2.35(m,1H)2.06(br dd,J＝14.77,5.51Hz,1H)1.87(q,J＝5.95Hz,2H)1.73(br s,4H)1.27(s,9H)1.19(d,J＝5.95Hz,3H)。
化合物674：(R)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。来自实例209的手性SFC分离。LCMS(ESI+):m/z＝510.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.19(s,1H)7.53(d,J＝7.06Hz,1H)7.12(d,J＝3.53Hz,1H)6.63(d,J＝3.31Hz,1H)6.58(d,J＝7.28Hz,1H)4.74(br d,J＝6.39Hz,1H)3.90(br s,1H)3.79(s,3H)3.54-3.67(m,1H)3.47(t,J＝5.51Hz,2H)3.38(br s,1H)3.37(s,3H)3.35(s,1H)3.27(br d,J＝10.58Hz,1H)3.02-3.22(m,2H)2.69-2.85(m,4H)2.54(br s,1H)2.18(br d,J＝18.74Hz,1H)2.04(s,1H)1.85-1.97(m,4H)1.78(br s,1H)1.25(d,J＝5.95Hz,3H)。
方案47，化合物675：
Figure BDA0002764528110003401
步骤1：4,4-二氟-5-羟基戊酸乙酯。在0℃下，向2,2-二氟戊酸二乙酯(1g，4.46mmol)于THF/甲醇(6/4mL)中的溶液中分批加入硼氢化钠(253mg，6.7mmol)。加入后，将混合物在0℃下搅拌30分钟；然后升温至室温并搅拌1小时。通过添加NH4Cl溶液猝灭反应；用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤；用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，从而得到4,4-二氟-5-羟基戊酸乙酯(800mg)。LCMS(ESI+):m/z＝182.08；[M+H]+发现值183.4。
步骤2：5-(苄氧基)-4,4-二氟戊酸乙酯。在0℃下，向4,4-二氟-5-羟基戊酸乙酯(800mg，4.4mmol)的THF溶液中加入NaH(60％分散液，于矿物油中，264mg，6.6mmol)，并搅拌10分钟。加入苄基溴(6.6mmol，784μL)；缓慢升温至室温并搅拌1小时。通过添加NH4Cl溶液猝灭反应；用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤；用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，从而得到5-(苄氧基)-4,4-二氟戊酸乙酯(1.17g，97％产率)。
步骤3：5-(苄氧基)-4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基戊酰胺。在室温下，向5-(苄氧基)-4,4-二氟戊酸乙酯(1.17g，4.3mmol)于甲醇中的溶液中加入NaOH溶液(2M，4.3mL)。将反应混合物搅拌2小时。将其用1N HCl溶液酸化，并用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
向5-(苄氧基)-4,4-二氟戊酸(720mg，2.95mmol)于THF(10mL)中的混合物中加入HATU(1.35g，3.53mmol)、DIEA(1.29mL，7.37mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(346mg，3.53mmol)，将反应混合物在室温下搅拌5小时。将H2O(10mL)加入混合物中；将其用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，从而得到5-(苄氧基)-4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基戊酰胺(300mg)。LCMS(ESI+):m/z＝287.13；[M+H]+发现值288.10。
步骤4：6-(苄氧基)-5,5-二氟己-2-酮。在0℃下，向5-(苄氧基)-4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基戊酰胺(300mg，1.0mmol)的THF溶液中加入含溴化甲基镁的THF溶液(3M，0.7mL，2mmol)。将其在0℃下搅拌30分钟。通过添加NH4Cl溶液猝灭反应；用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤；用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，从而得到6-(苄氧基)-5,5-二氟己-2-酮(200mg)。
步骤5：2-(4-(苄氧基)-3,3-二氟丁基)-1,8-萘啶。向6-(苄氧基)-5,5-二氟己-2-酮(200mg，0.82mmol)和2-氨基吡啶-3-甲醛(131mg，1.07mmol)于EtOH(10mL)中的混合物中加入L-脯氨酸(48mg，0.41mmol)。将混合物在85℃下回流12小时。LCMS表明反应完成。将混合物在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化粗品产物(己烷/乙酸乙酯＝1/1到1:3)，从而得到呈黄色固体的2-(4-(苄氧基)-3,3-二氟丁基)-1,8-萘啶(160mg，59％产率)。LCMS(ESI+):m/z＝328.14；[M+H]+发现值329.18。
步骤6：2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-醇。向含有2-(4-(苄氧基)-3,3-二氟丁基)-1,8-萘啶(160mg，0.49mmol)的烧瓶中装入Pd(OH)2(20wt％，碳上，15mg)，然后用MeOH(3mL)稀释。将烧瓶抽空并用H2回充3个循环，然后在H2气氛下搅拌15小时。将混合物通过
Figure BDA0002764528110003421
垫过滤并真空浓缩，从而得到2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-醇，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝242.12；[M+H]+发现值243.024。
步骤7：2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁醛。在室温下，向溶于2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-醇(35mg，145μmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入Dess-Martin高碘烷(64g，152μmol)，并将所得混合物在室温下再搅拌2小时。然后加入2-甲氧基乙-1-胺(17mg，219μmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(77mg，364μmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物浓缩并通过反相色谱法纯化，从而得到2,2-二氟-N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。LCMS(ESI+):m/z＝299.18；[M+H]+发现值300.833。
步骤8：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-甲氧基乙基)氨基)丁酸甲酯。将2,2-二氟-N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(15mg，50μmol)、(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(4mg，60μmol)和氰基硼氢化钠(4mg，60μmol)于DCM/MeOH(1/0.5mL)中的反应溶液在室温下搅拌12小时。将反应混合物浓缩并通过反相色谱法纯化，从而得到(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-甲氧基乙基)氨基)丁酸甲酯。LCMS(ESI+):m/z＝548.28；[M+H]+发现值549.337。
步骤9：(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-甲氧基乙基)氨基)丁酸。向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-甲氧基乙基)氨基)丁酸甲酯(20mg，36μmol)于4:1:1THF/MeOH/H2O(1.0mL)中的溶液中加入LiOH(3mg，109μmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物用AcOH中和，并通过制备型反相HPLC纯化，从而得到(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-甲氧基乙基)氨基)丁酸。LCMS(ESI+):m/z＝534.27；[M+H]+发现值535.184。
向含有MeOH(1mL)中的(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-甲氧基乙基)氨基)丁酸(14mg，26μmol)的烧瓶中装入Pd(OH)2(20wt％，碳上，1mg)。将烧瓶抽空并用H2回充3个循环，然后在H2气氛下搅拌12小时。将混合物通过
Figure BDA0002764528110003431
垫过滤并真空浓缩，从而得到(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-甲氧基乙基)氨基)丁酸。LCMS(ESI+):m/z＝400.23；[M+H]+发现值401.067。
步骤10：(S)-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-甲氧基乙基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。将4-氯喹唑啉(8mg，49μmol)、(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-甲氧基乙基)氨基)丁酸(13mg，33μmol)和DIEA(17μL，97μmol)于iPrOH(1mL)中的混合物加热至85℃，持续15小时。然后将混合物用AcOH中和，并通过制备型反相HPLC纯化，从而得到(S)-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-甲氧基乙基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。LCMS(ESI+):m/z＝528.27；[M+H]+发现值529.415。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.83(s,1H),8.52(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(t,J＝7.8Hz,1H),7.85(t,J＝8.0Hz,2H),7.57(d,J＝7.3Hz,1H),6.61(d,J＝7.4Hz,1H),5.32(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),3.72–3.43(m,5H),3.28–2.94(m,9H),2.93–2.67(m,4H),2.63–2.10(m,3H),2.04–1.79(m,2H)。
化合物676：(S)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，234μmol)于4:1THF/H2O(2mL)中的混合物中加入7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(43mg，258μmol)和NaHCO3(59mg，703μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝559.3(M+H)+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.28-8.65(m,2H)7.57(d,J＝7.34Hz,1H)7.26(br t,J＝7.95Hz,2H)6.87-7.09(m,3H)6.65(d,J＝7.34Hz,1H)5.11(br dd,J＝8.50,5.07Hz,1H)4.41(br d,J＝4.52Hz,2H)4.07(s,3H)3.37-3.86(m,8H)2.48-3.00(m,6H)1.69-2.17(m,6H)。
方案48，化合物677：
Figure BDA0002764528110003451
步骤1：(S)-2-((4-溴吡啶-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，540μmol)和4-溴-2-氟嘧啶(105mg，594μmol)于DMSO(4mL)中的混合物中加入K2CO3(373mg，2.70mmol)，并将混合物在100℃下搅拌2小时，然后冷却至室温并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝526.2(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-2-基氨基)丁酸：向(S)-2-((4-溴吡啶-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，380μmol)于MeOH(4mL)中的混合物中加入10wt％Pd/C(80mg)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌12小时，然后过滤并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝448.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.89(dd,J＝5.14,1.10Hz,1H)7.55-7.60(m,1H)7.40(ddd,J＝8.62,6.97,1.90Hz,1H)7.30(d,J＝7.34Hz,1H)6.50-6.57(m,1H)6.46(dd,J＝10.51,7.95Hz,2H)5.68-6.08(m,1H)4.25(dd,J＝7.09,4.89Hz,1H)3.33-3.39(m,2H)2.50-2.84(m,10H)2.03-2.14(m,1H)1.92-2.03(m,1H)1.81-1.91(m,2H)1.68-1.80(m,2H)1.58-1.59(m,1H)1.48-1.59(m,1H)。
化合物678：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸。向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(103mg，264umol)和7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(49mg，291umol)于THF(2mL)中的混合物中加入NaHCO3(111mg，1.32mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝524.3
化合物679：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，231μmol)和7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(43mg，254μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(97mg，1.15mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续l小时，冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝529.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.63(br s,1H)8.50(s,1H)7.59(d,J＝7.34Hz,1H)6.67(d,J＝7.34Hz,1H)5.15-5.35(m,1H)5.08(br dd,J＝8.38,5.32Hz,1H)4.10(s,3H)3.54-3.75(m,6H)3.49-3.53(m,2H)3.41(s,5H)2.77-2.85(m,4H)2.53-2.74(m,2H)1.79-1.99(m,6H)。
化合物680：(S)-4-((2-氟-3-羟基-2-(羟基甲基)丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。向(S)-4-(((3-氟代氧杂环丁烷-3-基)甲基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸(5mg)于水(1mL)中的溶液中加入硫酸(0.1mL)。将反应混合物在80℃下搅拌6小时。通过反相色谱法纯化粗品产物，从而得到呈TFA盐形式的(S)-4-((2-氟-3-羟基-2-(羟基甲基)丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。LCMS理论值m/z＝541.3；[M+H]+发现值541.24。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.84(s,1H),8.50(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(ddd,J＝8.4,7.2,1.2Hz,1H),7.93–7.80(m,2H),7.58(d,J＝7.4Hz,1H),6.62(d,J＝7.3Hz,1H),5.40–5.23(m,1H),3.92–3.63(m,6H),3.63–3.41(m,3H),2.95–2.62(m,8H),2.41(s,1H),2.06–1.66(m,9H)。
化合物681：(S)-4-((3-羟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和3-氨基丙-1-醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝493.3。[M+H]+，发现值493.2。
方案49，化合物682：
Figure BDA0002764528110003471
步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，312μmol)于4:1THF/H2O(3mL)中的混合物中加入5-溴-4-氯嘧啶(66mg，343μmol)和NaHCO3(79mg，936μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续2小时，然后冷却至室温并真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝614.9(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(188mg，312μmol)于MeOH(20mL)中的混合物中加入10wt％Pd/C(200mg)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌12小时，然后过滤并真空浓缩。通过反相prep-HPLC柱纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝523.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.30(s,1H)7.90(br s,1H)7.29(d,J＝7.02Hz,1H)6.90-7.01(m,2H)6.81-6.89(m,2H)6.46(d,J＝7.45Hz,2H)4.49(br s,1H)4.15(t,J＝5.26Hz,2H)3.34-3.41(m,2H)2.82-3.30(m,6H)2.59-2.80(m,4H)2.24(br d,J＝5.26Hz,1H)2.00-2.12(m,1H)1.66-1.96(m,6H)。
化合物683：(R)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。来自实例224的手性SFC分离。LCMS(ESI+):m/z＝533.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 14.42(br s,1H)9.87-10.12(m,1H)8.40(s,1H)8.15(br s,1H)8.01-8.10(m,3H)7.91(br s,1H)7.60(br d,J＝6.84Hz,1H)7.40-7.53(m,3H)6.57-6.65(m,1H)4.53(br s,1H)3.84(br s,1H)3.42(br s,2H)3.28(br s,2H)3.25(d,J＝3.09Hz,3H)3.17(br s,4H)2.71(br d,J＝6.39Hz,4H)2.15-2.41(m,2H)1.64-1.86(m,6H)1.09(br dd,J＝8.27,6.28Hz,3H)。
化合物684：(S)-4-((2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和1-(2-氨基乙基)吡咯烷-2-酮、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝546.3。[M+H]+，发现值546.3。
化合物685：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(2S)-2-氨基-4-[环丙基-[4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基]氨基]丁酸(150mg，433μmol)于i-PrOH(3mL)中的混合物中加入3-氯吡嗪-2-腈(66mg，476μmol)和DIPEA(377μL，2.16mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝450.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 8.24(d,J＝2.43Hz,1H)7.85(d,J＝2.43Hz,1H)7.35(d,J＝7.28Hz,1H)6.48(d,J＝7.50Hz,1H)6.39(d,J＝7.06Hz,1H)4.50(t,J＝5.29Hz,1H)3.33-3.46(m,2H)3.00-3.17(m,1H)2.53-2.95(m,7H)2.29-2.42(m,1H)2.15(dq,J＝14.72,5.02Hz,1H)1.58-2.00(m,7H)0.54-0.79(m,4H)。
化合物686：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，337μmol)于i-PrOH(3mL)中的混合物中加入3-氯吡嗪-2-腈(52mg，371μmol)和DIPEA(294μL，1.69mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝548.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.18(d,J＝2.43Hz,1H)7.81(d,J＝2.43Hz,1H)7.31(d,J＝7.28Hz,1H)6.78-7.01(m,4H)6.46(d,J＝7.28Hz,1H)4.52(t,J＝5.51Hz,1H)4.09-4.32(m,2H)3.33-3.44(m,2H)2.76-3.29(m,6H)2.52-2.74(m,4H)2.23-2.42(m,1H)2.15(dq,J＝14.75,4.86Hz,1H)1.67-1.91(m,6H)。
方案50，化合物687：
Figure BDA0002764528110003491
步骤1：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(150mg，335μmol)和2-氯苯并[d]噻唑(47mg，279μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(279μL，558μmol)和t-BuXphos Pd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝581.4(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)丁酸：将(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)丁酸叔丁酯(200mg，332μmol)吸收在5:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝525.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.17(br d,J＝5.62Hz,1H)7.75(br t,J＝5.14Hz,1H)7.66(d,J＝7.70Hz,1H)7.36(d,J＝7.95Hz,1H)7.21(t,J＝7.58Hz,1H)6.96-7.08(m,2H)6.72(br s,1H)6.24(d,J＝7.21Hz,1H)4.38(br d,J＝5.14Hz,1H)3.20-3.28(m,2H)3.06-3.18(m,2H)2.51-2.78(m,8H)2.41(br t,J＝7.34Hz,2H)1.86-2.07(m,2H)1.68-1.83(m,5H)1.49-1.61(m,2H)1.35-1.47(m,2H)。
化合物688：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(44mg，259μmol)和NaHCO3(109mg，1.29mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝565.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.36(br d,J＝7.21Hz,1H)8.23(s,1H)8.18(s,1H)6.99(d,J＝7.34Hz,1H)6.41(br s,1H)6.17(d,J＝7.34Hz,1H)4.73(br d,J＝5.26Hz,1H)3.98(qd,J＝9.41,1.71Hz,2H)3.89(s,3H)3.63(br t,J＝5.81Hz,2H)3.22(br t,J＝5.20Hz,2H)2.55-2.75(m,7H)2.42-2.48(m,1H)2.34(br t,J＝7.46Hz,2H)1.97-2.10(m,1H)1.87(br d,J＝5.87Hz,1H)1.73(q,J＝5.69Hz,2H)1.46-1.56(m,2H)1.37(brd,J＝7.09Hz,2H)。
化合物689：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，362μmol)于THF(1mL)和H2O(0.25mL)中的混合物中加入NaHCO3(91mg，1.09mmol)，然后加入5-环丙基-2-氟嘧啶(100mg，724μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝533.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.54(br s,2H)7.60(d,J＝7.28Hz,1H)6.66(d,J＝7.50Hz,1H)5.85-6.20(m,1H)4.82-4.87(m,1H)3.93-4.01(m,2H)3.79(td,J＝14.77,3.53Hz,2H)3.40-3.57(m,6H)3.32-3.40(m,2H)2.76-2.85(m,4H)2.32-2.65(m,2H)1.74-2.03(m,7H)1.04-1.12(m,2H)0.78-0.85(m,2H)。
化合物690：(S)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，362μmol)于THF(1mL)和H2O(0.25mL)中的混合物中加入NaHCO3(91mg，1.09mmol)，然后加入4-氯-6-苯基嘧啶(138mg，724μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续2小时，冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝569.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.81(s,1H)7.87(d,J＝7.50Hz,2H)7.54-7.77(m,4H)7.29(s,1H)6.66(d,J＝7.50Hz,1H)5.86-6.19(m,1H)5.09(br s,1H)3.98(br s,2H)3.79(td,J＝14.72,3.42Hz,2H)3.41-3.62(m,6H)3.34(br d,J＝7.94Hz,2H)2.75-2.86(m,4H)2.35-2.66(m,2H)1.74-2.00(m,6H)。
方案51，化合物691：
Figure BDA0002764528110003521
步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向5-溴-4-氯-嘧啶(77mg，398μmol)和(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，362μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(152mg，1.81mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续2小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝571.3(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。向苯基硼酸(38mg，315μmol)和(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，262μmol)于二噁烷(1mL)和H2O(0.25mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(19mg，26μmol)和K2CO3(73mg，525μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续2小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝569.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.46(s,1H)8.01(s,1H)7.40-7.57(m,5H)7.01-7.09(m,2H)6.47(br s,1H)5.90-6.31(m,2H)4.34(br d,J＝4.89Hz,1H)3.63(td,J＝15.22,3.79Hz,2H)3.55(br t,J＝5.38Hz,2H)3.18-3.27(m,2H)2.53-2.93(m,8H)2.40(t,J＝7.46Hz,2H)1.89-2.02(m,2H)1.68-1.78(m,2H)1.22-1.58(m,4H)。
化合物692：(S)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，362μmol)和4-氯-2-(3-吡啶基)喹唑啉(96mg，398μmol)于DMA(4mL)中的混合物中加入DIPEA(315μL，1.81mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续12小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝620.3(M+H)+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.56(d,J＝1.54Hz,1H)8.84(dt,J＝8.10,1.79Hz,1H)8.62(dd,J＝4.96,1.65Hz,1H)8.11(d,J＝8.38Hz,1H)7.75-7.91(m,2H)7.46-7.58(m,2H)7.15(d,J＝7.28Hz,1H)6.29-6.38(m,1H)5.68-6.03(m,1H)4.91-4.93(m,1H)3.83(t,J＝5.07Hz,2H)3.58-3.69(m,1H)3.63(td,J＝14.55,3.75Hz,1H)3.33-3.40(m,1H)3.17-3.28(m,1H)3.02-3.15(m,1H)3.07(br s,1H)3.01-3.28(m,1H)2.88-2.99(m,1H)2.51-2.64(m,4H)2.37-2.50(m,1H)2.25-2.37(m,1H)1.61-1.86(m,6H)。
化合物693：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，333μmol)和4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(66mg，366μmol)于DMA(4mL)中的混合物中加入DIPEA(290μL，1.66mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续12小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝559.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.50(d,J＝2.43Hz,1H)8.31(br s,1H)7.74(s,1H)7.13-7.24(m,1H)6.94(s,1H)6.51(d,J＝2.21Hz,1H)6.42(d,J＝7.28Hz,1H)5.77-6.13(m,1H)4.50(br s,1H)3.77-3.87(m,2H)3.63-3.75(m,2H)3.33-3.43(m,2H)3.15(br d,J＝9.48Hz,2H)2.83-3.07(m,4H)2.56-2.73(m,4H)2.18-2.31(m,1H)2.03-2.16(m,1H)1.64-1.91(m,6H)。
方案52，化合物694：
Figure BDA0002764528110003541
步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向5-溴-4-氯-嘧啶(77.00mg，398.08μmol，1.1当量)和(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，362μmol)于THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入NaHCO3(152mg，1.81mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续2小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝571.3(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，262μmol)于MeOH(3mL)中的混合物中加入10wt％Pd/C(50mg)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌5小时，然后过滤并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝493.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.37(s,1H)8.02(br d,J＝5.62Hz,1H)7.51(br s,1H)7.02(d,J＝7.21Hz,1H)6.57(br s,1H)6.39(br s,1H)5.91-6.29(m,2H)4.38(br s,1H)3.62-3.69(m,2H)3.56-3.60(m,2H)3.23(br t,J＝5.38Hz,2H)2.52-2.78(m,8H)2.39(t,J＝7.46Hz,2H)1.87-1.99(m,1H)1.68-1.83(m,3H)1.47-1.61(m,2H)1.33-1.46(m,1H)1.33-1.46(m,1H)。
方案53，化合物695：
Figure BDA0002764528110003551
步骤1：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(150mg，331μmol)和4-氯-2-甲氧基-嘧啶(40mg，276μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(276μL，552μmol)和t-BuXPhos-Pd-G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝561.5(M+H)+。
步骤2：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：将(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，357μmol)吸收在3:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝505.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 14.33(br s,1H)11.23(br s,1H)10.10(br d,J＝18.58Hz,1H)8.12(br s,1H)8.02(d,J＝6.85Hz,1H)7.61(d,J＝7.34Hz,1H)6.56-6.79(m,2H)5.20-5.51(m,1H)4.58-4.82(m,1H)4.01(s,3H)3.34-3.65(m,8H)3.31(s,3H)3.21(br s,2H)2.64-2.79(m,4H)2.41(br d,J＝12.10Hz,1H)2.20-2.34(m,1H)1.63-1.85(m,6H)。
方案54，化合物696：
Figure BDA0002764528110003561
步骤1：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(150mg，331μmol)和6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺(44mg，276μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中加入含2.0M t-BuONa的THF(276μL，552μmol)和t-BuXPhos Pd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续2.5小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝574.5(M+H)+。
步骤2：(S)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：将(S)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，349μmol)吸收在3:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝518.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 14.07-14.49(m,1H)12.99-13.76(m,1H)11.24(br s,1H)8.44-8.99(m,1H)8.48(br d,J＝18.46Hz,1H)8.33(s,1H)8.10(br s,1H)7.60(d,J＝7.34Hz,1H)6.64(d,J＝7.34Hz,1H)5.87(br s,1H)5.25-5.49(m,1H)4.71(br s,1H)3.34-3.64(m,7H)3.31(s,3H)3.19(br d,J＝3.55Hz,3H)3.12(br s,6H)2.64-2.79(m,4H)2.31-2.45(m,1H)2.21(br s,1H)1.64-1.87(m,6H)。
方案55，化合物697：
Figure BDA0002764528110003571
步骤1：(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(150mg，331μmol)和4-(叔丁基)-6-氯嘧啶(47mg，276μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(276μL，552μmol)和t-BuXPhos Pd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续2.5小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝587.3(M+H)+。
步骤2：(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：将(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，341μmol)吸收在3:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝531.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 14.07-14.49(m,1H)12.99-13.76(m,1H)11.24(br s,1H)8.44-8.99(m,1H)8.48(br d,J＝18.46Hz,1H)8.33(s,1H)8.10(br s,1H)7.60(d,J＝7.34Hz,1H)6.64(d,J＝7.34Hz,1H)5.87(br s,1H)5.25-5.49(m,1H)4.71(brs,1H)3.34-3.64(m,7H)3.31(s,3H)3.19(br d,J＝3.55Hz,3H)3.12(br s,6H)2.64-2.79(m,4H)2.31-2.45(m,1H)2.21(br s,1H)1.64-1.87(m,6H)。
方案56，化合物698：
Figure BDA0002764528110003581
步骤1：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(150mg，331μmol)和4-氯-2-苯基嘧啶(53mg，276μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(276μL，552μmol)和t-BuXPhos Pd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续5小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝607.2(M+H)+。
步骤2：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：将(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，330μmol)吸收在DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝551.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.26(br d,J＝7.72Hz,2H)8.15(br d,J＝6.39Hz,1H)7.37-7.46(m,3H)6.95(br d,J＝7.06Hz,1H)6.48(br s,1H)6.15(d,J＝7.28Hz,1H)4.50-4.76(m,2H)3.35-3.47(m,2H)3.12-3.21(m,5H)2.51-2.70(m,6H)2.28-2.46(m,4H)1.97(br d,J＝7.28Hz,1H)1.80(br s,1H)1.65-1.74(m,2H)1.49(br s,2H)1.28-1.40(m,2H)。
方案57，化合物699：
Figure BDA0002764528110003601
步骤1：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(150mg，331μmol)和4-氯-2-苯基嘧啶(53mg，276μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中加入含2.0M t-BuONa的THF(276μL，552μmol)和t-BuXPhos Pd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续5小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝607.2(M+H)+。
步骤2：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸：将(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，330μmol)吸收在3:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝551.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 14.30(br s,1H)10.95(br s,1H)8.56(s,1H)8.17(s,1H)8.10(br s,1H)7.92(d,J＝7.28Hz,2H)7.78(br s,1H)7.58(d,J＝7.28Hz,1H)7.38-7.49(m,2H)7.29-7.37(m,1H)6.62(d,J＝7.06Hz,1H)5.22-5.48(m,1H)4.50(br s,1H)3.34-3.65(m,8H)3.31(s,3H)3.13(s,2H)2.64-2.79(m,4H)2.34(br s,1H)2.22(br s,1H)1.63-1.86(m,6H)。
方案58，化合物700：
Figure BDA0002764528110003611
步骤1：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(150mg，331μmol)和2-氯-6-苯基吡嗪(53mg，276μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(276μL，552μmol)和t-BuXPhos Pd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续5小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝607.2(M+H)+。
步骤2：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸：将(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，330μmol)吸收在3:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝551.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.26(s,1H)7.90-8.02(m,3H)7.37-7.46(m,3H)6.99(d,J＝7.06Hz,1H)6.18(dd,J＝7.28,2.43Hz,1H)4.55-4.80(m,1H)4.43(br d,J＝5.73Hz,1H)3.36-3.50(m,2H)3.09-3.24(m,5H)2.52-2.77(m,7H)2.29-2.47(m,3H)2.00(brdd,J＝13.34,6.50Hz,1H)1.77-1.88(m,1H)1.64-1.74(m,2H)1.45-1.56(m,2H)1.31-1.41(m,2H)。
化合物701：(S)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(52mg，285μmol)和NaHCO3(109mg，1.29mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝579.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(s,2H)8.18(d,J＝7.21Hz,1H)7.02(d,J＝7.34Hz,1H)6.44(br s,1H)6.19-6.27(m,1H)6.19-6.27(m,1H)4.38-4.46(m,1H)3.94-4.06(m,2H)3.65(br s,2H)3.20-3.28(m,2H)2.54-2.78(m,7H)2.42-2.48(m,1H)2.37(t,J＝7.52Hz,2H)1.94-2.05(m,1H)1.81-1.91(m,1H)1.70-1.79(m,2H)1.53(tq,J＝13.50,6.61Hz,2H)1.32-1.43(m,2H)。
化合物702：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于THF(1mL)和H2O(0.25mL)中的混合物中加入2-氯嘧啶-5-腈(40mg，285μmol)和NaHCO3(109mg，1.29mmol)，并将所得混合物加热至50℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝536.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.66-8.73(m,2H)8.42(d,J＝7.46Hz,1H)7.03(d,J＝7.21Hz,1H)6.44(br s,1H)6.22(d,J＝7.34Hz,1H)4.36-4.46(m,1H)3.96-4.07(m,2H)3.64(t,J＝5.93Hz,2H)3.24(br t,J＝5.20Hz,2H)2.54-2.79(m,8H)2.37(t,J＝7.52Hz,2H)1.81-2.06(m,2H)1.75(q,J＝5.90Hz,2H)1.46-1.59(m,2H)1.33-1.44(m,2H)。
化合物703：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于THF(1mL)和H2O(0.25mL)中的溶液中加入4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(44mg，285μmol)和NaHCO3(109mg，1.29mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续9小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝551.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.42(br s,1H)8.31(br d,J＝7.34Hz,1H)8.20(d,J＝4.16Hz,2H)7.00(d,J＝7.34Hz,1H)6.46(br s,1H)6.18(d,J＝7.34Hz,1H)4.68-4.78(m,1H)3.92-4.07(m,2H)3.64(t,J＝5.87Hz,2H)3.23(br t,J＝5.38Hz,2H)2.52-2.78(m,7H)2.41-2.49(m,1H)2.34(t,J＝7.46Hz,2H)1.98-2.11(m,1H)1.88(br d,J＝5.99Hz,1H)1.68-1.78(m,2H)1.46-1.58(m,2H)1.31-1.43(m,2H)。
化合物704：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入5-溴-2-氯-嘧啶(55mg，285μmol)和NaHCO3(109mg，1.29mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续6小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝589.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.37(br s,2H)7.59(br d,J＝7.09Hz,1H)7.02(d,J＝7.21Hz,1H)6.40(br s,1H)6.22(d,J＝7.21Hz,1H)4.22-4.33(m,1H)4.01(q,J＝9.41Hz,2H)3.64(brt,J＝5.87Hz,2H)3.24(br t,J＝5.07Hz,2H)2.53-2.79(m,7H)2.42-2.49(m,1H)2.38(brt,J＝7.52Hz,2H)1.79-2.00(m,2H)1.69-1.78(m,2H)1.47-1.59(m,2H)1.33-1.45(m,2H)。
化合物705：(S)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(52mg，285μmol)和NaHCO3(109mg，1.29mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续9小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝579.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.20(br d,J＝5.75Hz,2H)7.03(d,J＝7.21Hz,1H)6.82(d,J＝5.99Hz,1H)6.55(br s,1H)6.23(d,J＝7.21Hz,1H)4.43(br d,J＝5.99Hz,1H)3.97-4.08(m,2H)3.66(t,J＝5.69Hz,2H)3.24(br t,J＝5.32Hz,2H)2.54-2.85(m,8H)2.34-2.44(m,2H)1.69-2.02(m,4H)1.49-1.58(m,2H)1.35-1.48(m,2H)。
化合物706：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入1-环丙基-4-氟苯(39mg，285μmol)和NaHCO3(109mg，1.29mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续6小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝551.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.08(s,2H)6.96-7.10(m,2H)6.37(br s,1H)6.22(d,J＝7.21Hz,1H)4.21-4.32(m,1H)3.95-4.07(m,2H)3.64(t,J＝5.93Hz,2H)3.23(br t,J＝5.20Hz,2H)2.52-2.79(m,7H)2.42-2.49(m,1H)2.38(t,J＝7.46Hz,2H)1.78-1.99(m,2H)1.67-1.78(m,3H)1.48-1.60(m,2H)1.34-1.43(m,2H)0.81-0.90(m,2H)0.55-0.65(m,2H)。
化合物707：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于i-PrOH(3mL)中的混合物中加入3-氯吡嗪-2-腈(40mg，285μmol)和DIPEA(226μL，1.29mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝536.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.25(d,J＝2.08Hz,1H)7.89(d,J＝2.08Hz,1H)7.33(br d,J＝7.34Hz,1H)6.48(d,J＝7.21Hz,1H)4.48-4.55(m,1H)3.90-4.02(m,4H)3.37-3.44(m,2H)3.15-3.27(m,2H)2.98-3.11(m,3H)2.84-2.92(m,1H)2.74(br t,J＝5.99Hz,2H)2.60-2.69(m,2H)2.12-2.34(m,2H)1.71-1.92(m,6H)。
化合物708：(S)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于DMA(3mL)中的混合物中加入4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(77mg，285μmol)和DIPEA(226μL，1.29mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续2小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝638.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.59(d,J＝1.47Hz,1H)8.55-8.76(m,3H)8.33(d,J＝8.19Hz,1H)7.75-7.93(m,2H)7.46-7.62(m,2H)6.91(d,J＝7.21Hz,1H)6.24-6.37(m,1H)6.09(d,J＝7.21Hz,1H)4.73-4.82(m,1H)3.96(q,J＝9.50Hz,2H)3.66(t,J＝5.87Hz,2H)3.20(br t,J＝4.95Hz,2H)2.53-2.85(m,8H)2.29(t,J＝7.46Hz,2H)2.04-2.19(m,2H)1.71(q,J＝5.84Hz,2H)1.46-1.55(m,2H)1.40(br d,J＝6.60Hz,2H)。
方案59，化合物709：
Figure BDA0002764528110003661
步骤1：(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入4,6-二氯嘧啶(42mg，285μmol)和NaHCO3(109mg，1.29mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续5小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝545.3(M+H)+。
步骤2：(S)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(141mg，259μmol)于二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入苯基硼酸(47mg，388μmol)、K2CO3(72mg，517μmol)和Pd(dppf)Cl2(19mg，26μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续2小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝587.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.49(s,1H)7.99(br d,J＝5.38Hz,2H)7.60(br s,1H)7.45-7.53(m,3H)7.10(br s,1H)6.99(d,J＝7.21Hz,1H)6.43(br s,1H)6.21(d,J＝7.21Hz,1H)4.47(br s,1H)4.02(q,J＝9.25Hz,2H)3.67(br t,J＝5.75Hz,2H)3.22(br t,J＝5.20Hz,2H)2.53-2.83(m,7H)2.44-2.48(m,1H)2.39(br t,J＝7.40Hz,2H)1.94-2.03(m,1H)1.84(br dd,J＝13.02,6.79Hz,1H)1.70-1.78(m,2H)1.54(br d,J＝4.77Hz,2H)1.38-1.47(m,2H)。
方案60，化合物710：
Figure BDA0002764528110003671
步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入5-溴-4-氯嘧啶(55mg，285μmol)和NaHCO3(109mg，1.29mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续3小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝589.1(M+H)+。
步骤2：(S)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(152mg，258μmol)于二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入苯基硼酸(47mg，387μmol)、K2CO3(72mg，516μmol)和Pd(dppf)Cl2(19mg，26μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续2小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝587.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.46(s,1H)8.02(s,1H)7.40-7.58(m,5H)7.06(br dd,J＝13.27,6.54Hz,2H)6.57(br s,1H)6.25(d,J＝7.21Hz,1H)4.41(br d,J＝5.62Hz,1H)4.00(q,J＝9.41Hz,2H)3.60(br t,J＝5.50Hz,2H)3.21-3.27(m,2H)2.54-2.85(m,8H)2.40(br t,J＝7.40Hz,2H)1.97(br d,J＝5.38Hz,2H)1.69-1.80(m,2H)1.41-1.58(m,2H)1.22-1.40(m,2H)。
方案61，化合物711：
Figure BDA0002764528110003681
步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入5-溴-4-氯嘧啶(55mg，285μmol)和NaHCO3(109mg，1.29mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续6小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝589.1(M+H)+。
步骤2：(S)-2-(嘧啶-4-基氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(152mg，258μmol)于MeOH(10mL)中的混合物中加入10wt％Pd/C(200mg)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌16小时，然后过滤并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝511.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.38(s,1H)8.03(br d,J＝5.50Hz,1H)7.55(br s,1H)7.04(d,J＝7.34Hz,1H)6.55(br d,J＝19.56Hz,2H)6.23(d,J＝7.21Hz,1H)4.40(br s,1H)4.01(q,J＝9.46Hz,2H)3.65(br t,J＝5.75Hz,2H)3.24(brt,J＝5.38Hz,2H)2.55-2.76(m,8H)2.40(br t,J＝7.40Hz,2H)1.95(br dd,J＝13.39,6.54Hz,1H)1.71-1.84(m,3H)1.49-1.58(m,2H)1.35-1.45(m,2H)。
化合物712：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于DMA(3mL)中的混合物中加入4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(51mg，285μmol)和DIPEA(226μL，1.29mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续2小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝577.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.54(d,J＝2.32Hz,1H)8.35(s,1H)7.92(br d,J＝5.75Hz,1H)7.84(d,J＝0.98Hz,1H)7.07(br s,1H)6.99(d,J＝7.21Hz,1H)6.54-6.58(m,1H)6.43(br s,1H)6.20(d,J＝7.34Hz,1H)4.51(br s,1H)3.98-4.05(m,2H)3.65(br t,J＝5.87Hz,2H)3.20-3.25(m,2H)2.55-2.78(m,8H)2.38(br t,J＝7.40Hz,2H)1.94-2.03(m,1H)1.80(br s,1H)1.71-1.76(m,2H)1.49-1.58(m,2H)1.36-1.44(m,2H)。
化合物713：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(152mg，336μmol)和2-氯-5-甲基-嘧啶(36mg，280μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(280μL，560μmol)和t-BuXPhos-Pd-G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续5小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝545.3(M+H)+，所述中间体无需进一步纯化即可使用。将丁酸酯中间体(180mg，330μmol)吸收在DCM(2mL)和TFA(600μL)中，并将所得混合物在室温下搅拌6小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝489.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 14.34(br s,1H)10.93(br s,1H)8.30(s,2H)8.13(br s,1H)7.82(br s,1H)7.60(d,J＝7.34Hz,1H)6.63(d,J＝7.34Hz,1H)5.24-5.44(m,1H)4.46(br s,1H)3.63(br s,1H)3.49-3.59(m,2H)3.33-3.48(m,4H)3.31(d,J＝0.98Hz,3H)3.14-3.27(m,3H)2.66-2.77(m,4H)2.14-2.37(m,2H)2.10(s,3H)1.63-1.86(m,6H)。
化合物714：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，333μmol)于i-PrOH(2mL)中的混合物中加入DIPEA(290μL，1.66mmol)，然后加入3-氯吡嗪-2-腈(93mg，665μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续2小时，冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝518.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 14.13(br s,1H)10.22(br s,1H)8.37(d,J＝2.43Hz,1H)8.03(d,J＝2.43Hz,2H)7.84-7.90(m,1H)7.61(d,J＝7.28Hz,1H)6.61(d,J＝7.28Hz,1H)6.00-6.33(m,1H)4.54-4.66(m,1H)3.90(br t,J＝4.74Hz,2H)3.75(td,J＝15.27,3.42Hz,2H)3.35(br s,4H)3.16(br s,4H)2.67-2.76(m,4H)2.28-2.41(m,2H)1.76-1.87(m,2H)1.63-1.75(m,4H)。
化合物715：(S)-2-([4,4'-联吡啶]-2-基氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-((4-溴吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(50mg，88μmol)和4-吡啶基硼酸(32mg，263μmol)于二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(7mg，9μmol)和K2CO3(36mg，262μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续2小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝569.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.07(d,J＝6.85Hz,2H)8.53(d,J＝6.85Hz,2H)8.18(d,J＝6.60Hz,1H)7.82(d,J＝0.98Hz,1H)7.60(d,J＝7.34Hz,1H)7.46(dd,J＝6.72,1.71Hz,1H)6.67(d,J＝7.34Hz,1H)5.87-6.19(m,1H)4.92-4.96(m,1H)3.96-4.05(m,2H)3.80(td,J＝14.70,3.61Hz,2H)3.60-3.69(m,1H)3.51(br dd,J＝10.94,5.44Hz,5H)3.37(br t,J＝7.89Hz,2H)2.78-2.85(m,4H)2.61-2.72(m,1H)2.41-2.53(m,1H)1.78-1.99(m,6H)。
方案62，化合物716：
Figure BDA0002764528110003711
步骤1：(S)-2-((4-溴吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(500mg，1.11mmol)于DMSO(4mL)中的混合物中加入K2CO3(766mg，5.54mmol)和4-溴-2-氟吡啶(234mg，1.33mmol)，并将所得混合物加热至130℃，持续1小时，冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝571.2(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((4-溴吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(50mg，88μmol)和苯基硼酸(32mg，263μmol)于二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(7mg，9μmol)和K2CO3(36mg，263μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续2小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝568.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.00(d,J＝6.60Hz,1H)7.81-7.86(m,2H)7.56-7.61(m,4H)7.45(d,J＝1.34Hz,1H)7.35(dd,J＝6.79,1.65Hz,1H)6.65(d,J＝7.34Hz,1H)5.86-6.17(m,1H)4.75-4.80(m,1H)3.95-4.03(m,2H)3.80(td,J＝14.76,3.61Hz,2H)3.58-3.66(m,1H)3.47-3.56(m,5H)3.34-3.40(m,2H)2.76-2.84(m,4H)2.56-2.67(m,1H)2.34-2.46(m,1H)1.75-1.98(m,6H)。
方案63，化合物717：
Figure BDA0002764528110003721
步骤1：(S)-2-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(200mg，444μmol)于DMSO(3mL)中的混合物中加入
(306mg，2.22mmol)和5-溴-2-氟吡啶(94mg，532μmol)，并将所得混合物加热至130℃，持续15小时，冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝571.2(M+H)+。
步骤2：2-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(20mg，35μmol)和苯基硼酸(13mg，105μmol)于二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3mg，4μmol)和K2CO3(15mg，105μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续2小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝568.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.36(dd,J＝9.35,2.26Hz,1H)8.18(d,J＝1.83Hz,1H)7.62-7.67(m,2H)7.59(d,J＝7.34Hz,1H)7.48-7.54(m,2H)7.42-7.47(m,1H)7.37(d,J＝9.29Hz,1H)6.66(d,J＝7.34Hz,1H)5.87-6.19(m,1H)4.79(dd,J＝7.89,5.44Hz,1H)3.95-4.05(m,2H)3.80(td,J＝14.76,3.61Hz,2H)3.57-3.65(m,1H)3.46-3.56(m,5H)3.34-3.40(m,2H)2.76-2.85(m,4H)2.57-2.68(m,1H)2.36-2.48(m,1H)1.77-1.99(m,6H)。
化合物718：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(150mg，331μmol)、4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(48mg，286)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(286μL，572μmol)和t-BuXPhos-Pd-G3(23mg，29μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝584.4(M+H)+，所述中间体无需进一步纯化即可使用。将丁酸酯中间体(80mg，141μmol)吸收在DCM(1mL)和TFA(400μL)中，并将所得混合物在室温下搅拌6小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝528.3(M+H)+。
化合物719：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(211mg，467μmol)和2-氯-6-甲基-吡嗪(50mg，389μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(389μL，778μmol)和t-BuXPhos-Pd-G3(31mg，39μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝545.4(M+H)+，所述中间体无需进一步纯化即可使用。将丁酸酯中间体(268mg，494μmol)吸收在DCM(2mL)和TFA(1.5mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌6小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝489.3(M+H)+。
化合物720：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(211mg，467μmol)和2-氯喹喔啉(64mg，389μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(389μL，778μmol)和t-BuXPhos-Pd-G3(31mg，39μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝581.4(M+H)+，所述中间体无需进一步纯化即可使用。将丁酸酯中间体(309mg，533μmol)吸收在DCM(2mL)和TFA(1.5mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌6小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝525.3(M+H)+。
化合物721：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(211mg，467μmol)和4-氯-6-甲基-2-(4-吡啶基)嘧啶(80mg，389μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(389μL，778μmol)和t-BuXPhos-Pd-G3(31mg，39μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝622.4(M+H)+，所述中间体无需进一步纯化即可使用。将丁酸酯中间体(270mg，447μmol)吸收在DCM(2mL)和TFA(1.5mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌6小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝566.3(M+H)+。
化合物722：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(109mg，240μmol)和3-溴-1-甲基-1H-吲唑(42mg，200μmol)于THF(2mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(200μL，400μmol)和t-BuXPhos-Pd-G3(31mg，39μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝583.4(M+H)+。将丁酸酯中间体(150mg，258μmol)吸收在DCM(2mL)和TFA(1.5mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌6小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝527.3(M+H)+。
方案64，化合物723：
Figure BDA0002764528110003761
步骤1：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(130mg，290μmol)和3-溴-1-甲基-1H-吲唑(61mg，290μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(290μL，580μmol)和t-Bu Xphos Pd G3(23mg，29μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝578.5(M+H)+。
步骤2：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)丁酸：将(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，346μmol)吸收在3:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌15小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝522.3(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.79(br t,J＝5.40Hz,1H)7.70(d,J＝8.16Hz,1H)7.24-7.34(m,2H)7.00(d,J＝7.28Hz,1H)6.91(t,J＝6.73Hz,1H)6.43(br s,1H)6.22(d,J＝7.28Hz,1H)4.11(t,J＝6.06Hz,1H)3.71(s,3H)3.22(br t,J＝5.29Hz,2H)3.12(dt,J＝12.68,6.23Hz,2H)2.53-2.69(m,6H)2.31-2.46(m,4H)1.86-2.01(m,2H)1.71-1.77(m,5H)1.49-1.58(m,2H)1.35-1.45(m,2H)。
化合物724：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(151mg，334μmol)和3-溴吡啶(44mg，278μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(278μL，556μmol)和t-BuXPhos-Pd-G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续5小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝530.3(M+H)+，所述中间体无需进一步纯化即可使用。将丁酸酯中间体(160mg，302μmol)吸收在DCM(2mL)中，加入TFA(600μL)，并将所得混合物在室温下搅拌6小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝474.3(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.90(d,J＝2.45Hz,1H)7.74(d,J＝4.40Hz,1H)7.02-7.11(m,2H)6.85(dd,J＝8.38,1.53Hz,1H)6.25(d,J＝7.34Hz,1H)4.55-4.82(m,1H)3.84-4.02(m,1H)3.45-3.49(m,1H)3.39-3.43(m,1H)3.18-3.25(m,5H)2.64-2.69(m,4H)2.59(br d,J＝6.72Hz,4H)2.30-2.42(m,2H)1.86-1.93(m,1H)1.67-1.82(m,3H)1.46-1.59(m,2H)1.31-1.43(m,2H)。
化合物725：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(萘-1-基氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(151mg，334μmol)和1-碘萘(70mg，278μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(278μL，556μmol)和t-BuXPhos-Pd-G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续5小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(萘-1-基氨基)丁酸叔丁酯中间体，所述中间体无需进一步纯化即可使用。将丁酸酯中间体(160mg，302μmol)吸收在DCM(2mL)和TFA(600μL)中，并将所得混合物在室温下搅拌6小时，然后真空浓缩。先后通过反相prep-HPLC和手性SFC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝491.3(M+H)+。
化合物726：(S)-4-((2-吗啉代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和2-吗啉代乙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝548.3。[M+H]+，发现值548.4。
化合物727：(2S)-4-((2,3-二羟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和3-氨基丙烷-1,2-二醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.87(s,1H),8.54(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),8.19–8.05(m,1H),7.97–7.79(m,2H),7.58(dd,J＝7.3,1.2Hz,1H),6.62(dd,J＝7.3,1.1Hz,1H),5.37(dd,J＝8.0,5.9Hz,1H),4.02(d,J＝19.8Hz,1H),3.70–3.43(m,6H),2.81(dt,J＝19.3,6.9Hz,6H),2.51(m,1H),2.02–1.67(m,8H)。LCMS理论值m/z＝509.3。[M+H]+，发现值509.3
化合物728：4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(萘-1-基氨基)丁酸。来自实例329的手性SFC纯化。LCMS(ESI+):m/z＝491.3(M+H)+。
化合物729：(2S)-4-((3-氟-2-羟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和1-氨基-3-氟丙-2-醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝511.3。[M+H]+，发现值511.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.86(d,J＝1.3Hz,1H),8.53(d,J＝8.2Hz,1H),8.14(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.88(t,J＝8.3Hz,2H),7.63–7.53(m,1H),6.98(t,J＝8.4Hz,1H),6.63(dd,J＝7.4,2.2Hz,1H),5.37(d,J＝7.5Hz,1H),4.50(d,J＝3.7Hz,1H),4.38(d,J＝3.8Hz,1H),4.29(m,1H),3.79–3.45(m,6H),2.93–2.62(m,6H),2.04–1.71(m,7H)。
化合物730：(S)-2-(喹唑啉-4-基氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(噻唑-2-基甲基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和噻唑-2-基甲胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝532.2。[M+H]+，发现值532.3。
化合物731：(S)-4-((2-(3-氧代吗啉)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和4-(2-氨基乙基)吗啉-3-酮、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝562.3。[M+H]+，发现值562.3。
化合物732：(S)-4-(苄基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和苄胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝525.3。[M+H]+，发现值525.2。
化合物733：(S)-4-(((R)-2-羟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-1-氨基丙-2-醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝493.3。[M+H]+，发现值493.3。
化合物734：(2S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(1,4-二噁烷-2-基)甲胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS[M+H]+发现值535.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.88(s,1H),8.56(dq,J＝8.5,1.5Hz,1H),8.20–8.07(m,1H),7.88(ddd,J＝7.2,3.8,2.5Hz,2H),7.58(d,J＝7.3Hz,1H),6.62(d,J＝7.3Hz,1H),5.35(ddd,J＝8.0,6.1,1.8Hz,1H),4.06(m,1H),3.84–3.66(m,4H),3.66–3.40(m,5H),3.29–3.17(m,2H),2.80(dt,J＝21.2,6.8Hz,5H),2.68(dt,J＝16.3,6.8Hz,1H),2.49(s,1H),2.02–1.64(m,8H)。
化合物735：(S)-4-(((S)-3-氟-2-羟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和1-氨基-3-氟丙-2-醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS[M+H]+发现值511.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.87(s,1H),8.56(dt,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.14(ddq,J＝8.4,7.1,1.1Hz,1H),7.94–7.80(m,2H),7.58(dt,J＝7.4,1.1Hz,1H),6.62(d,J＝7.3Hz,1H),5.38(dd,J＝8.3,5.6Hz,1H),4.50(d,J＝4.3Hz,1H),4.38(d,J＝4.4Hz,1H),4.27(ddd,J＝18.6,9.1,4.3Hz,1H),3.75–3.41(m,6H),2.92–2.63(m,5H),2.54(d,J＝12.9Hz,1H),2.11–1.65(m,7H)。
化合物736：(S)-4-(((S)-2-羟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(S)-1-氨基丙-2-醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝493.3。[M+H]+，发现值493.3。
化合物737：(2S)-4-((吗啉-3-基甲基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和吗啉-3-基甲胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS[M+H]+发现值534.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.85(d,J＝4.2Hz,1H),8.67–8.53(m,1H),8.13(ddt,J＝8.5,7.2,1.4Hz,1H),7.87(td,J＝8.1,7.6,1.7Hz,2H),7.58(dd,J＝7.3,1.4Hz,1H),6.62(d,J＝7.3Hz,1H),5.36(ddd,J＝10.3,8.3,5.5Hz,1H),3.98(dt,J＝12.6,3.3Hz,1H),3.83(dtd,J＝16.5,12.5,7.2Hz,2H),3.63–3.40(m,4H),3.24–3.05(m,3H),2.96(dd,J＝21.1,13.3Hz,1H),2.80(dt,J＝26.9,6.4Hz,5H),2.62–2.26(m,2H),2.09–1.88(m,7H),1.86–1.63(m,4H)。
化合物738：(2S)-4-((3,3-二氟-2-羟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和3-氨基-1,1-二氟丙-2-醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝529.3。[M+H]+，发现值529.3。
化合物739：(S)-4-(((S)-2,3-二羟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和3-氨基-1,1-二氟丙-2-醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS[M+H]+发现值509.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.86(s,1H),8.64–8.48(m,1H),8.22–8.06(m,1H),7.95–7.80(m,2H),7.58(dd,J＝7.3,1.1Hz,1H),6.62(d,J＝7.3Hz,1H),5.36(t,J＝6.9Hz,1H),4.06(s,1H),3.76–3.40(m,5H),2.81(dt,J＝18.5,6.9Hz,6H),2.49(brs,1H),2.03–1.67(m,8H)。
化合物740：(S)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和1-氨基-2-甲基丙-2-醇、程序H和4-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝508.3。[M+H]+，发现值508.3。
化合物741：(S)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和1-氨基-2-甲基丙-2-醇、程序H和4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝508.3。[M+H]+，发现值508.3。
化合物742：(S)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和1-氨基-2-甲基丙-2-醇、程序H和1-氨基-2-甲基丙-2-醇以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝539.3。[M+H]+，发现值539.3。
化合物743：(S)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和1-氨基-2-甲基丙-2-醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝507.3。[M+H]+，发现值507.3。
化合物744：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝526.3。[M+H]+，发现值526.3。
化合物745：(S)-4-(甲氧基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和O-甲基羟胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS[M+H]+发现值465.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.83(d,J＝0.9Hz,1H),8.53(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),8.12(ddt,J＝8.4,7.2,1.2Hz,1H),7.87(ddd,J＝8.4,6.7,1.1Hz,2H),7.55(dd,J＝7.3,1.2Hz,1H),6.57(d,J＝7.3Hz,1H),5.41(dd,J＝9.3,4.7Hz,1H),3.62(d,J＝1.2Hz,3H),3.50(t,J＝5.7Hz,2H),3.02–2.88(m,2H),2.89–2.76(m,3H),2.70(t,J＝7.7Hz,2H),2.50(ddd,J＝14.6,7.4,5.1Hz,1H),2.37–2.20(m,1H),1.96(p,J＝6.1Hz,2H),1.81–1.47(m,4H)。
化合物746：(S)-4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝521.3。[M+H]+，发现值521.3。
化合物747：(S)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺、程序H和4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝553.3。[M+H]+，发现值553.3。
化合物748：(S)-4-(((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS[M+H]+发现值521.2。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.81(s,1H),8.47(d,J＝8.2Hz,1H),8.18–8.03(m,1H),7.93–7.75(m,2H),7.58(d,J＝7.3Hz,1H),6.63(d,J＝7.3Hz,1H),5.29(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),4.69(d,J＝10.4Hz,4H),3.90–3.43(m,4H),3.30–3.15(m,1H),3.06–2.56(m,6H),2.30(s,1H),2.16–1.69(m,6H)。
化合物749：(S)-4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺、程序H和4-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝522.3。[M+H]+，发现值522.3。
化合物750：(S)-4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺、程序H和4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝522.3。[M+H]+，发现值522.3。
化合物751：(S)-4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺、程序H和4-氯-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝535.3。[M+H]+，发现值535.3。
化合物752：(S)-4-(((1-氰基环丙基)甲基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和1-(氨基甲基)环丙烷-1-腈、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝514.3。[M+H]+，发现值514.3。
化合物753：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝525.3。[M+H]+，发现值525.3。
化合物754：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝539.3。[M+H]+，发现值539.3。
化合物755：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝557.3。[M+H]+，发现值557.3。
化合物756：(S)-2-(喹唑啉-4-基氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向(S)-4-(苄基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸(87mg，0.17mmol)于MeOH(3mL)中的混合物中加入1M水性HCl(340μL，0.34mmol)，然后加入20wt％Pd(OH)2/C(12mg)，并将所得混合物在H2气氛下搅拌6小时，然后过滤并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS理论值m/z＝435.2。[M+H]+，发现值435.2。
化合物757：(S)-2-((8-氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-8-氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝525.3。[M+H]+，发现值525.2。
化合物758：(S)-2-((7-氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-7-氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝525.3。[M+H]+，发现值525.3。
化合物759：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((8-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-8-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝521.3。[M+H]+，发现值521.3。
化合物760：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-7-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝539.3。[M+H]+，发现值539.2。
化合物761：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-氟喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-7-氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝545.3。[M+H]+，发现值545.2。
化合物762：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((8-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-8-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝539.3。[M+H]+，发现值539.3。
化合物763：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((8-氟喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-8-氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝543.3。[M+H]+，发现值543.3。
化合物764：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-7-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝521.3。[M+H]+，发现值521.3。
化合物765：(S)-2-((6-氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-6-氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝525.3。[M+H]+，发现值525.3。
化合物766：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-氟喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-6-氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝543.3。[M+H]+，发现值545.3。
化合物767：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝513.3。[M+H]+，发现值513.2。
化合物768：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝531.3。[M+H]+，发现值531.2。
化合物769：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝545.3。[M+H]+，发现值545.3。
化合物770：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝527.3。[M+H]+，发现值527.3。
化合物771：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝513.3。[M+H]+，发现值513.2。
化合物772：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝527.3。[M+H]+，发现值527.3。
化合物773：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝531.3。[M+H]+，发现值531.2。
化合物774：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝545.3。[M+H]+，发现值545.2。
化合物775：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝545.3。[M+H]+，发现值545.2。
化合物776：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝527.3。[M+H]+，发现值527.2。
化合物777：(S)-2-((7,8-二氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-7,8-二氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝561.3。[M+H]+，发现值561.3。
化合物778：(S)-2-((7,8-二氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4,7-二氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝543.3。[M+H]+，发现值543.3。
化合物779：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝545.3。[M+H]+，发现值545.2。
化合物780：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝527.3。[M+H]+，发现值527.3。
生物实例
实例B1–固相整联蛋白αVβ6结合测定
用含重组人整联蛋白αVβ6(2μg/mL)的PBS(100μL/孔，25℃，过夜)涂覆微板。除去涂层溶液，用洗涤缓冲液(0.05％Tween 20；0.5mM MnCl2；于1x TBS中)洗涤。将板用200μL/孔的封闭缓冲液(1％BSA；5％蔗糖；0.5mM MnCl2；于1x TBS中)在37℃下封闭2小时。加入测试化合物和重组TGFβ1LAP(0.67μg/mL)于结合缓冲液(0.05％BSA；2.5％蔗糖；0.5mM MnCl2；于1x TBS)中的稀释液。将板在25℃下孵育2小时，洗涤，并与Biotin-Anti-hLAP一起孵育1小时。通过过氧化物酶结合的抗生蛋白链菌素检测结合的抗体。通过四参数对数回归计算出测试化合物的IC50值。
表B-1中示出了针对第一系列所选示例性化合物的αVβ6整联蛋白抑制作用获得的IC50值。表B-2中示出了针对第二系列所选示例性化合物的αVβ6整联蛋白抑制作用获得的IC50值。测试的化合物是根据合成实例部分中描述的程序制备的化合物样品，其立体化学纯度如实例所示。表B-1和B-2中的IC50值显示为四个范围：低于50nM；50nM到250nM；高于250nM到1000nM；以及高于1000nM。
表B-1
化合物编号 α<sub>V</sub>β<sub>6</sub>抑制作用的IC<sub>50</sub>(nM)-范围 化合物编号 α<sub>V</sub>β<sub>6</sub>抑制作用的IC<sub>50</sub>(nM)-范围
1 250-1000 2 250-1000
4 50-250
5 <50 6 50-250
7 <50 8 50-250
9 >1000 10 <50
11 <50 12 <50
13 50-250 14 <50
15 <50 16 <50
17 <50 18 <50
19 <50 20 <50
21 <50 22 <50
23 <50 24 <50
25 <50 26 <50
27 <50 28 <50
29 <50 30 <50
31 <50 32 <50
33 <50 34 >1000
35 <50 36 >1000
37 50-250 38 <50
39 <50 40 <50
41 <50 42 <50
43 <50 44 <50
45 <50 46 <50
47 <50 48 <50
49 <50 50 <50
51 <50 52 <50
53 <50 54 <50
55 <50 56 <50
57 <50 58 <50
59 <50 60 <50
61 <50 62 <50
63 <50 64 <50
65 <50 66 <50
表B-2
化合物编号 αvβ6抑制作用的IC<sub>50</sub>(nM)-范围 化合物编号 α<sub>V</sub>β<sub>6</sub>抑制作用的IC<sub>50</sub>(nM)-范围
67 <50 68 <50
69 <50 70 <50
71 <50 72 <50
73 <50 74 <50
75 <50 76 <50
77 <50 78 <50
79 <50 80 <50
81 <50 82 <50
83 <50 84 250-1000
85 250-1000 86 50-250
87 250-1000 88 >1000
89 <50 90 <50
91 <50 92 <50
93 <50 94 <50
95 >1000 96 >1000
97 >1000 98 >1000
99 250-1000 100 <50
101 50-250 102 >1000
103 >1000 104 >1000
105 <50 106 <50
107 250-1000 108 >1000
109 <50 110 <50
111 <50 112 250-1000
114 <50
115 50-250 116 50-250
117 <50 118 >1000
119 >1000 120 >1000
121 >1000 122 250-1000
123 <50 124 <50
125 50-250 126 >1000
127 250-1000 128 >1000
129 <50 130 <50
131 50-250 132 50-250
133 50-250 134 50-250
135 50-250 136 <50
137 <50 138 <50
139 <50 140 <50
141 50-250 142 >1000
143 50-250 144 50-250
145 <50 146 >1000
147 50-250
实例B2—所公开的化合物在固相测定中有效抑制αVβ6
选择第三系列示例性化合物用于固相整联蛋白αVβ6结合测定中的测试。测试的化合物是根据合成实例部分中描述的程序制备的化合物样品，其立体化学纯度如实例所示。如实例B1中那样，用含重组人整联蛋白αVβ6(2μg/mL)的PBS(100μL/孔，25℃，过夜)涂覆微板。除去涂层溶液，用洗涤缓冲液(0.05％Tween 20；0.5mM MnCl2；于1x TBS中)洗涤。将板用200μL/孔的封闭缓冲液(1％BSA；5％蔗糖；0.5mM MnCl2；于1x TBS中)在37℃下封闭2小时。加入测试化合物和重组TGFβ1LAP(0.67μg/mL)于结合缓冲液(0.05％BSA；2.5％蔗糖；0.5mM MnCl2；于1x TBS)中的稀释液。将板在25℃下孵育2小时，洗涤，并与Biotin-Anti-hLAP一起孵育1小时。通过过氧化物酶结合的抗生蛋白链菌素检测结合的抗体。通过四参数对数回归计算出测试化合物的IC50值。
实例B3—所公开的化合物在固相测定中有效抑制αVβ1
选择第四系列示例性化合物用于固相整联蛋白αVβ1结合测定中的测试。测试的化合物是根据合成实例部分中描述的程序制备的化合物样品，其立体化学纯度如实例所示。与实例B1和B2类似，用含重组人整联蛋白αVβ1(2μg/mL)的PBS(100μL/孔，25℃，过夜)涂覆微板。除去涂层溶液，用洗涤缓冲液(0.05％Tween 20；0.5mM MnCl2；于1x TBS中)洗涤。将板用200μL/孔的封闭缓冲液(1％BSA；5％蔗糖；0.5mM MnCl2；于1x TBS中)在37℃下封闭2小时。加入测试化合物和重组TGFβ1LAP(0.67μg/mL)于结合缓冲液(0.05％BSA；2.5％蔗糖；0.5mM MnCl2；于1x TBS)中的稀释液。将板在25℃下孵育2小时，洗涤，并与Biotin-Anti-hLAP一起孵育1小时。通过过氧化物酶结合的抗生蛋白链菌素检测结合的抗体。通过四参数对数回归计算出测试化合物的IC50值。
实例B4—所公开的化合物有效抑制人αVβ6整联蛋白
如先前所述，选择第五系列示例性化合物用于使用
Figure BDA0002764528110003911
(珀金埃尔默(Perkin Elmer)，沃尔瑟姆，马萨诸塞州)基于邻近度的测定法(基于珠子的非放射性扩增发光邻近均相分析)来确定生物化学效力(Ullman EF等人,“发光氧通道免疫测定：通过化学发光测量颗粒结合动力学(Luminescent oxygen channeling immunoassay:Measurement of particle binding kinetics by chemiluminescence.)”《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》,第91卷,第5426–5430页,1994年6月)。为了评估抑制剂与人整联蛋白αvβ6结合的效力，按照制造商的建议，将抑制剂化合物和整联蛋白与重组TGFβ1LAP和生物素化的抗LAP抗体以及受体珠和供体珠一起孵育。用抗生蛋白链菌素涂覆供体珠。受体珠具有次氮基三乙酸镍螯合剂，用于与人整联蛋白αvβ6上的6xHis标签结合。所有孵育均在室温下于50mM Tris-HCl、pH 7.5、0.1％BSA(分别补充有1mM CaCl2和MgCl2)中进行。试剂添加的顺序如下：1.将αVβ6整联蛋白、测试抑制剂化合物、LAP、生物素化的抗LAP抗体和受体珠全部添加在一起。2.2小时后，加入供体珠。再孵育30分钟后，读取样品。
使用Biotek Instruments(威努斯基市，佛蒙特州，美国)SynergyNeo2多模式读板仪，通过在680nm处激发供体珠并测量在520-620nm之间产生的荧光信号来评估整联蛋白的结合。通过确定使荧光输出减少50％所需的抑制剂浓度来评估化合物的效力。使用Dotmatics ELN软件(Core Informatics Inc.，布兰福德市，康涅狄格州)通过非线性四参数对数回归分析进行IC50测定的数据分析。
实例B5—所公开的化合物有效抑制人αVβ1整联蛋白
如实例B4所述，选择第六系列示例性化合物用于使用
Figure BDA0002764528110003921
基于接近度的测定法来确定生物化学效力。为了评估抑制剂与人整联蛋白αvβ1结合的效力，按照制造商的建议，将抑制剂化合物和整联蛋白与生物素化的纯化人纤连蛋白以及受体珠和供体珠一起孵育。用抗生蛋白链菌素涂覆供体珠。受体珠具有次氮基三乙酸镍螯合剂，用于与人整联蛋白αvβ1上的6xHis标签结合。所有孵育均在室温下于50mM Tris-HCl、pH 7.5、0.1％BSA(分别补充有1mM CaCl2和MgCl2)中进行。试剂添加的顺序如下：1.将αVβ1整联蛋白、测试抑制剂化合物、生物素化的纤连蛋白和受体珠全部添加在一起。2.2小时后，加入供体珠。再孵育30分钟后，读取样品。
使用Biotek Instruments(威努斯基市，佛蒙特州，美国)SynergyNeo2多模式读板仪，通过在680nm处激发供体珠并测量在520-620nm之间产生的荧光信号来评估整联蛋白的结合。通过确定使荧光输出减少50％所需的抑制剂浓度来评估化合物的效力。使用Dotmatics ELN软件(Core Informatics Inc.，布兰福德市，康涅狄格州)通过非线性四参数对数回归分析进行IC50测定的数据分析。
实例B1、B2、B3、B4和B5的合并的抑制结果
表B-3(图2)示出了来自实例B1、B2、B3、B4和B5的固相测定中αVβ1和αVβ6整联蛋白抑制作用以及
Figure BDA0002764528110003931
测定中人αVβ1和αVβ6整联蛋白抑制作用的IC50数据。IC50数据显示为四个范围：低于50nM；50nM到250nM；高于250nM到1000nM；以及高于1000nM。
本文中的所有参考文献(如出版物、专利、专利申请和公开的专利申请)均通过引用整体并入本文。
尽管出于清楚理解的目的通过说明和实例相当详细地描述了前述发明，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，可以进行某些较小的变化和修改。因此，描述和实例不应该被解释为限制本发明的范围。

Claims (87)

1.新的且希望受到美国专利文件保护的权利要求是：
一种式(A)化合物：
Figure FDA0002764528100000011
或其盐，其中：
R1为C6-C14芳基或5元至10元杂芳基，其中所述C6-C14芳基和5元至10元杂芳基任选地被R1a取代；
R2为氢；氘；任选地被R2a取代的C1-C6烷基；-OH；任选地被R2a取代的-O-C1-C6烷基；任选地被R2b取代的C3-C6环烷基；任选地被R2b取代的-O-C3-C6环烷基；任选地被R2c取代的3元至12元杂环基；或-S(O)2R2d；条件是与氮原子直接键合的任何碳原子任选地被除卤素以外的R2a部分取代；
每个R1a独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6-C14芳基、氘、卤素，-CN、-OR3、-SR3、-NR4R5、-NO2、-C＝NH(OR3)、-C(O)R3、-OC(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、-NR3C(O)NR4R5、-S(O)R3、-S(O)2R3、-NR3S(O)R4、-NR3S(O)2R4、-S(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5或-P(O)(OR4)(OR5)，其中每个R1a在可能的情况下独立地任选地被氘、卤素、氧代基、-OR6、-NR6R7、-C(O)R6、-CN、-S(O)R6、-S(O)2R6、-P(O)(OR6)(OR7)、C3-C8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6-C14芳基或任选地被氘、氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基取代；
每个R2a、R2b、R2c、R2e和R2f独立地为氧代基或R1a；
R2d为任选地被R2e取代的C1-C6烷基或任选地被R2f取代的C3-C5环烷基；
R3独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基，其中R3的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基独立地任选地被卤素、氘、氧代基、-CN、-OR8、-NR8R9、-P(O)(OR8)(OR9)或任选地被氘、卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基取代；
R4和R5各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基，其中R4和R5的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基独立地任选地被氘、卤素、氧代基、-CN、-OR8、-NR8R9或任选地被氘、卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基取代；
或R4和R5与其所连接的原子一起形成3元至6元杂环基，所述杂环基任选地被氘、卤素、氧代基、-OR8、-NR8R9或任选地被氘、卤素、氧代基或-OH取代的C1-C6烷基取代；
R6和R7各自独立地为氢、氘、任选地被氘、卤素或氧代基取代的C1-C6烷基、任选地被氘、卤素或氧代基取代的C2-C6烯基或任选地被氘、卤素或氧代基取代的C2-C6炔基；
或R6和R7与其所连接的原子一起形成3元至6元杂环基，所述杂环基任选地被氘、卤素、氧代基或任选地被氘、卤素或氧代基取代的C1-C6烷基取代；
R8和R9各自独立地为氢、氘、任选地被氘、卤素或氧代基取代的C1-C6烷基、任选地被氘、卤素或氧代基取代的C2-C6烯基或任选地被氘、卤素或氧代基取代的C2-C6炔基；
或R8和R9与其所连接的原子一起形成3-6元杂环基，所述杂环基任选地被氘、卤素、氧代基或任选地被氘、氧代基或卤素取代的C1-C6烷基取代；
每个R10、R11、R12和R13独立地为氢或氘；
R14为氘；
q为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
每个R15独立地选自氢、氘或卤素；
每个R16独立地选自氢、氘或卤素；并且
p为3、4、5、6、7、8或9。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R2为任选地被R2a取代的C1-C6烷基；任选地被R2b取代的C3-C6环烷基；任选地被R2c取代的3元至12元杂环基；或-S(O)2R2d；
R3独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基，其中R3的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基独立地任选地被卤素、氘、氧代基、-CN、-OR8、-NR8R9、-P(O)(OR8)(OR9)或任选地被氘、卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基取代；
每个R15为氢；并且
每个R16为氢；
并且由式(I)表示：
Figure FDA0002764528100000031
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其盐，其中R1a、R2a、R2b、R2c、R2e、R2f、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13或R14中的至少一个为氘。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其盐，其中R10、R11、R12、R13和R14为氢；p为3；并且由式(II)化合物表示：
Figure FDA0002764528100000041
5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被R1a取代的5元至10元杂芳基。
6.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为
嘧啶基、喹唑啉基、吡唑并嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡啶基、吡咯并嘧啶基、喹喔啉基、吲唑基、苯并噻唑基、萘基、嘌呤基或异喹啉基；并且
任选地被氘、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6全卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷氧基、5元至10元杂芳基、C6-C14芳基、氰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代。
7.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为
嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、喹唑啉-4-基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基、吡嗪-2-基、喹啉-4-基、吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、噻吩并嘧啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基、喹喔啉-2-基、1H-吲唑-3-基、苯并[d]噻唑-2-基、萘-1-基、9H-嘌呤-6基或异喹啉-1-基；并且
任选地被以下基团取代：一个或多个氘；甲基；环丙基；氟；氯；溴；二氟甲基；三氟甲基；甲基和氟；甲基和三氟甲基；甲氧基；氰基；二甲基氨基；苯基；吡啶-3-基；或吡啶-4-基。
8.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被R1a取代的嘧啶-4-基。
9.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被R1a取代的嘧啶-4-基，其中R1a为5元至10元杂芳基或任选地被卤素取代的C1-C6烷基。
10.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被吡唑基、甲基、二氟甲基或三氟甲基取代的嘧啶-4-基。
11.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被甲基和三氟甲基两者取代的嘧啶-4-基。
12.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被R1a取代的喹唑啉-4-基。
13.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被卤素取代的喹唑啉-4-基、任选地被卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
14.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基取代的喹唑啉-4-基。
15.根据权利要求1或3到14中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为：
氢；
氘；
羟基；或
任选地被以下基团取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷氧基、C6-C14芳基、C6-C14芳氧基、5元至10元杂芳基、5元至10元杂芳氧基、任选地被氧代基取代的3元至12元杂环基、-C(O)NR4R5、-NR3C(O)R4或-S(O)2R3。
16.根据权利要求1或3到14中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为：
甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、环丙基或环丁基；
其中的每一个均任选地被以下基团中的一个或多个取代：羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰胺、氟、氟代烷基、苯氧基、二甲基酰胺、甲基磺酰基、环丙氧基、吡啶-2-基氧基、任选地被甲基化或氟化的吡啶-3-基氧基、N-吗啉基、N-吡咯烷-2-酰基、二甲基吡唑-1-基、二环氧乙烷-2-基、吗啉-2-基、氧杂环丁烷-3-基、苯基、四氢呋喃-2-基、噻唑-2-基；即
其中的每一个均被以下基团中的0个、1个、2个或3个取代：氘、羟基、甲基、氟、氰基或氧代基。
17.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为任选地被R2a取代的C1-C6烷基。
18.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为任选地被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为：卤素；任选地被卤素取代的C3-C8环烷基；任选地被C1-C6烷基取代的5元至10元杂芳基；-NR4R5；-NR3C(O)R4；-S(O)2R3；或氧代基。
19.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为任选地被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为：氟；被氟取代的环丁基；被甲基取代的吡唑基；或-S(O)2CH3。
20.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为任选地被-OR3取代的C1-C6烷基。
21.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为任选地被-OR3取代的C1-C6烷基，并且R3为：氢；任选地被卤素取代的C1-C6烷基；任选地被卤素取代的C3-C6环烷基；任选地被卤素取代的C6-C14芳基；或任选地被卤素或C1-C6烷基取代的5元至6元杂芳基。
22.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为任选地被-OR3取代的C1-C6烷基，并且R3为：氢；甲基；乙基；二氟甲基；-CH2CHF2；-CH2CF3；被氟取代的环丙基；任选地被氟取代的苯基；或任选地被氟或甲基取代的吡啶基。
23.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为–CH2CH2OCH3。
24.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被卤素和OR3两者取代的C1-C6烷基，其中R3为C1-C6烷基。
25.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为任选地被R2b取代的C3-C6环烷基。
26.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为环丙基。
27.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure FDA0002764528100000071
其中m为0、1、2或3，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。
28.根据权利要求27所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure FDA0002764528100000072
Figure FDA0002764528100000073
其中每个R1a独立地为氘、烷基、卤代烷基或杂芳基。
29.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure FDA0002764528100000074
其中m为0、1、2或3，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。
30.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure FDA0002764528100000081
其中m为0、1、2、3、4或5，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。
31.根据权利要求30所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure FDA0002764528100000082
Figure FDA0002764528100000083
Figure FDA0002764528100000091
其中每个R1a独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基。
32.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure FDA0002764528100000092
其中m为0、1、2、3、4或5，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。
33.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure FDA0002764528100000093
其中m为0、1、2、3或4，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。
34.根据权利要求33所述的化合物或其盐，其中R1选自由以下组成的组：
Figure FDA0002764528100000094
Figure FDA0002764528100000101
35.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure FDA0002764528100000102
其中m为0、1、2、3或4，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。
36.根据权利要求35所述的化合物或其盐，其中R1选自由以下组成的组：
Figure FDA0002764528100000103
Figure FDA0002764528100000111
37.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure FDA0002764528100000112
其中m为0、1、2、3或4，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。
38.根据权利要求37所述的化合物或其盐，其中R1选自由以下组成的组：
Figure FDA0002764528100000113
39.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure FDA0002764528100000121
其中m为0、1、2、3、4、5或6，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。
40.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure FDA0002764528100000122
其中m为0、1、2、3、4、5或6，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。
41.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为
Figure FDA0002764528100000123
其中m为0、1或2，并且每个R1a在适用的情况下独立地为氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、-CN或杂芳基，其中R1a的烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和杂芳基独立地任选地被氘取代。
42.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1选自由以下组成的组：
Figure FDA0002764528100000124
Figure FDA0002764528100000125
Figure FDA0002764528100000131
Figure FDA0002764528100000132
以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子置换。
43.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1选自由以下组成的组：
Figure FDA0002764528100000133
Figure FDA0002764528100000134
Figure FDA0002764528100000141
Figure FDA0002764528100000142
以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子置换。
44.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1选自由以下组成的组：
Figure FDA0002764528100000143
Figure FDA0002764528100000144
Figure FDA0002764528100000151
以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子置换。
45.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1选自由以下组成的组：
Figure FDA0002764528100000152
Figure FDA0002764528100000153
以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子置换。
46.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为
Figure FDA0002764528100000154
其中n为1、2、3、4、5或6，并且R3为任选地被氟取代的C1-C2烷基；任选地被氟取代的苯基；任选地被氟或甲基取代的吡啶基；或任选地被氟取代的环丙基。
47.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的化合物或其盐，其中R2选自由以下组成的组：
Figure FDA0002764528100000155
Figure FDA0002764528100000156
Figure FDA0002764528100000161
Figure FDA0002764528100000162
以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子置换。
48.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的化合物或其盐，其中R2选自由以下组成的组：
Figure FDA0002764528100000163
Figure FDA0002764528100000164
Figure FDA0002764528100000165
以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子置换。
49.根据权利要求1到11中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被氟和-OCH3两者取代的C3-C5烷基。
50.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为任选地被-OR3取代的C1-C6烷基，并且R3为任选地被氟取代的苯基。
51.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为任选地被-OR3取代的C1-C6烷基，并且R3为任选地被氟或甲基取代的吡啶基。
52.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为卤素。
53.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为氘。
54.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为任选地被氧代基取代的3元至12元杂环基。
55.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为任选地被氧代基取代的4元至5元杂环基。
56.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为任选地被卤素或–OR6取代的C6-C14芳基。
57.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为任选地被卤素或–OR6取代的苯基。
58.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为任选地被C1-C6烷基取代的5元至10元杂芳基。
59.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为任选地被甲基取代的吡唑基。
60.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为任选地被-CN、卤素或–OR6取代的C3-C8环烷基。
61.根据权利要求1到14或27到45中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为被R2a取代的C1-C6烷基，其中R2a为-S(O)2R3。
62.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被R1a取代的吡啶基。
63.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被R1a取代的吲唑基。
64.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被R1a取代的1H-吡咯并吡啶基。
65.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被R1a取代的喹啉基。
66.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被R1a取代的苯基。
67.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为任选地被R1a取代的茚满基。
68.一种选自图1中的化合物编号1-66的化合物或其盐。
69.一种选自化合物编号1-147的化合物或其盐。
70.一种选自化合物编号1-665的化合物或其盐。
71.一种选自化合物编号1-780的化合物或其盐。
72.一种药物组合物，其包括根据权利要求1到71中任一项所述的化合物或其盐以及药学上可接受的载剂或赋形剂。
73.一种在有需要的个体中治疗纤维化疾病的方法，所述方法包括施用根据权利要求1到71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述纤维化疾病是肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、心脏纤维化、肾纤维化、胃肠道纤维化、原发性硬化性胆管炎或胆汁性纤维化。
75.根据权利要求73所述的方法，其中所述纤维化疾病是肝纤维化、心脏纤维化、原发性硬化性胆管炎或胆汁性纤维化。
76.一种试剂盒，其包括根据权利要求1到71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
77.根据权利要求76所述的试剂盒，其进一步包括用于治疗纤维化疾病的说明书。
78.一种在个体中抑制αvβ6整联蛋白的方法，所述方法包括施用根据权利要求1到71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
79.一种在细胞中抑制TGFβ活化的方法，所述方法包括向所述细胞施用根据权利要求1到71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
80.一种根据权利要求1到71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗纤维化疾病的药物。
81.根据权利要求1到71中任一项所述的化合物或其盐，其用于抑制αVβ6整联蛋白，所述用途包括使所述αVβ6整联蛋白与有效抑制所述αVβ6整联蛋白的量的化合物接触。
82.一种在有需要的受试者中调节至少一种整联蛋白的活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效调节所述受试者中的所述至少一种整联蛋白的活性的量的根据权利要求1到71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述至少一种整联蛋白包含αVβ1整联蛋白和αVβ6整联蛋白中的至少一种。
83.根据权利要求82所述的方法，其包括在所述受试者中抑制αVβ1整联蛋白和αVβ6整联蛋白的一个或两个的活性。
84.根据权利要求82或权利要求83所述的方法，其中所述受试者患有纤维化疾病或处于患所述纤维化疾病的风险中，所述纤维化疾病选自由以下组成的组：特发性肺纤维化(IPF)、间质性肺病、辐射诱发的肺纤维化、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病诱发的纤维化、Alport综合症、原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性胆管炎、胆管闭锁、与系统性硬化相关的间质性肺病、硬皮病、糖尿病性肾病变、糖尿病肾脏疾病、局灶性节段性肾小球硬化、慢性肾病和克罗恩氏病；并且
其中所述方法包括在所述受试者中抑制αVβ1整联蛋白和αVβ6整联蛋白的一个或二个的活性，从而治疗所述受试者的所述纤维化疾病。
85.根据权利要求82或权利要求83所述的方法，其中所述受试者需要治疗NASH，向所述受试者施用的所述化合物或其药学上可接受的盐的量可有效抑制至少αVβ1整联蛋白的活性，从而治疗所述受试者的NASH。
86.根据权利要求82或权利要求83所述的方法，所述受试者需要治疗IPF，向所述受试者施用的所述化合物或其药学上可接受的盐的量可有效抑制至少αVβ6整联蛋白的活性，从而治疗所述受试者的IPF。
87.根据权利要求82或权利要求83所述的方法，所述受试者需要治疗PSC，向所述受试者施用的所述化合物或其药学上可接受的盐的量可有效抑制αVβ6整联蛋白和αVβ1整联蛋白中的至少一种的活性，从而治疗所述受试者的PSC。
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