CN112236424A - 经烷氧基取代的吡啶基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明系关于式(I)的吡啶基衍生物，
Figure DDA0002810853430000011
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ar1、L、W、Z、m及n如发明说明书中所描述；关于其的制备；其医药学上可接受的盐；及其作为药剂的用途；含有一或多种式(I)化合物的医药组合物；且特别地关于其作为LPA1受体调节剂的用途。

Description

经烷氧基取代的吡啶基衍生物
【技术领域】
本发明系关于式(I)的LPA1受体拮抗剂及其作为活性成分在制备医药组合物中的用途。本发明亦系关于包括以下的相关方面：用于制备化合物的方法、含有式(I)化合物的医药组合物及其作为抑制纤维化过程或其他病症的药剂的用途，其中LPA1受体单独或与其他活性化合物或疗法组合发挥作用。
【先前技术】
溶血磷脂为膜衍生的生物活性脂质介体，其中医学上最重要之一者为溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid，LPA)。LPA并非单一分子实体，而为具有变化长度及饱和度的脂肪酸的内源性结构变异体的集合(Fujiwara等人,J.Biol.Chem.2005,280,35038-35050)。LPA的结构主链衍生自基于甘油的磷脂，诸如磷脂酰胆碱(PC)或磷脂酸(PA)。LPA为藉由结合于相同类别的7-跨膜结构域G蛋白偶联受体(GPCR)来调节不同细胞信号传导路径的生物活性脂质(信号传导脂质)(Chun,J.,Hla,T.,Spiegel,S.,Moolenaar,W.,Editors,Lysophospholipid Receptors:Signaling and Biochemistry,2013,Wiley；ISBN:978-0-470-56905-4；Zhao,Y等人,Biochim.Biophys.Acta(BBA)-Mol.Cell Biol.Of Lipids,2013,1831,86-92)。当前已知LPA受体经指定为：LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5及LPA6(Choi,J.W.,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2010,50,157-186)。人类LPA1受体的核苷酸序列及氨基酸序列为此项技术中已知的且已发布(Hecht等人1996J.Cell.Biol.135:1071-83,An等人1997Biochem.Biophys.Res.Comm.231:619-622)。
LPA长久以来已知为真核及原核细胞两者中的磷脂生物合成的前驱体，但近来LPA仅以信号传导分子形式出现，该等信号传导分子藉由经活化细胞(尤其血小板)迅速地产生及释放，以藉由作用于特定细胞表面受体影响目标细胞(参见例如Moolenaar等人,BioEssays,2004,26,870-881及van Leewen等人,Biochem.Soc.Trans.,2003,31,1209-1212)。除在内质网中合成且加工成更复杂磷脂之外，可在细胞活化之后，经由水解预存在的磷脂产生LPA；例如，sn-2位置通常由于去酰作用而缺失脂肪酸残基，从而仅留下酯化为脂肪酸的sn-1羟基。此外，产生LPA的关键酶(自分泌运动因子(lysoPLD/NPP2))可为致癌基因的产物，此系由于诸多肿瘤类型上调自分泌运动因子(Brindley,D.,J.CellBiochem.2004,92,900-12)。LPA在人类血浆及血清以及人类支气管肺泡灌洗液(BALF)中的浓度已经报导，包括使用灵敏及特定LC/MS及LC/MS/MS程序进行的测定(Baker等人,Anal.Biochem.2001,292,287-295；Onorato等人,J.Lipid Res.,2014,55,1784-1796)。
LPA影响广泛范围的生物反应，范围介于诱导细胞增殖、刺激细胞迁移及神经突收缩、缝隙连接闭合(gap junction closure)及甚至黏菌趋化性(slime moldchemotaxis)(Goetzl等人,Scientific World J.,2002,2,324-338；Chun,J.,Hla,T.,Spiegel,S.,Moolenaar,W.,Editors,Lysophospholipid Receptors:Signaling and Biochemistry,2013,Wiley；ISBN；978-0-470-56905-4)。关于LPA生物学的知识体系不断地增长，此系因为愈来愈多的细胞系统针对LPA反应性进行测试。举例而言，现已知，除刺激细胞生长及增殖之外，LPA促进细胞张力及细胞表面纤维结合蛋白结合，其在伤口恢复及再生中至关重要(Moolenaar等人,BioEssays,2004,26,870-881)。近来，抗细胞凋亡活性亦已归因于LPA，且近来已报导PPARy为LPA的受体/目标(Simon等人,J.Biol.Chem.,2005,280,14656-14662)。
纤维化为不可控组织愈合过程的结果，其导致胞外基质(ECM)的过度累积及不充足再吸收，最终导致末梢器官衰竭(Rockey等人,New Engl.J.Med.,2015,372,1138-1149)。近来据报导，LPA1受体在特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)患者中过度表现。LPA1受体基因剔除小鼠亦受保护免受博莱霉素(bleomycin)诱导的肺纤维化(Tager等人,Nature Med.,2008,14,45-54)。因此，拮抗LPA1受体可适用于治疗纤维化(Stoddard等人,Biomol.Ther.,2015,23(1),1-11；Rancoule等人,Expert.Opin.Inv.Drug2011,20(85),657-667；Yang等人,IOVS 2009,50(3)1290-1298；Pradère等人,J.Am.Soc.Nephro.2007,18,3110-3118；Abu El-Asrar等人,Acta Ophthalmol.2012,90,e84-e89)，诸如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、动脉纤维化及全身性硬化症，且因此由纤维化引起的疾病(肺纤维化-特发性肺纤维化[IPF]、肝纤维化-非酒精性脂肪变性肝炎[NASH]、肾纤维化-糖尿病肾病变、全身性硬化症-硬皮病等)(Castellino等人,ArthritisRheum.2011,63(5),1405-1415)。
皮质类固醇与免疫抑制药物、细胞生长抑制药物及抗氧化剂组合用于治疗IPF。皮质类固醇在用于长期治疗时可引起副作用。吡非尼酮(Pirefinidone)经批准用于治疗IPF，但并不了解治疗性作用机制亦及副作用与吡非尼酮的使用相关联。因此，特异性靶向具有减小的副作用的纤维化过程的经口活性化合物将明显改良不可控纤维化疾病的当前治疗。
LPA1受体拮抗剂的使用不限于纤维化，且可应用于LPA/LPA1受体轴在病变中起作用的其他病症；诸如疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛及神经疼痛(Inoue等人,Nat.Med.2004,10(7)712-718；Kuner,Nat.Med.2010,16(11),1258-1266)，包括源于在收缩(自发)肌肉中形成纤维疤组织的肌肉纤维疼痛，其中纤维化结合组织且抑制血液流动，从而产生疼痛及癌症疼痛；恶性及良性增殖性疾病，包括癌症(Stoddard等人,Biomol.Ther.,2015,23(1),1-11；Komachi等人,Cancer Sci.2012,103(6),1099-1104；Zeng等人,The Prostate 2009,69,283-292)，及控制肿瘤细胞增殖、癌瘤、胸膜间皮瘤(Yamada,Cancer Sci.,2008,99(8),1603-1610)、腹膜间皮瘤的侵入及癌转移或骨骼癌转移(Boucharaba等人,J.Clin.Invest.,2004,1 14(12),1714-1725；Boucharaba等人,Proc.Natl.acad.Sci.,2006,103(25)9643-9648)；发炎(Li等人,Kidney International 2017,91(6),1362-1373；Lin等人,Am.J.Pathol.2018,188(2),353-366；Watanabe等人,J.Clin.Gastroenterol.2007,41(6),616-623；Watanabe等人,Life Sciences 2007,81,1009-1015)；神经系统病症(Stoddard等人,Biomol.Ther.,2015,23(1),1-11；Choi等人,Biochim.Biophys.Acta 2013,1831,20-32；Nagai等人,Molecular Pain 2010,6,78)；以及呼吸道疾病，包括过敏性呼吸道疾病及缺氧(Georas等人,Clin.Exp.Allergy 2007,37(3),311-322)。LPA已展示对于自膀胱分离的膀胱平滑肌细胞具有收缩作用且促进前列腺衍生的上皮细胞的生长(J.Urology,1999,162,1779-1784；J.Urology,2000,163,1027-1032)。LPA进一步经展示活体外收缩泌尿道及前列腺且活体内增加尿道内压力(WO 02/062389)。LPA进一步与肥胖及胰岛素抗性有关(K.D'Souza等人,Nutrients 2018,10,399)。
WO2013/096771揭示了主张在治疗糖尿病中起作用的TGR5促效剂的广泛通用范畴。US2007/0078120(WO2005/037269)揭示了主张适用于降低LDL胆固醇的血液浓度的哌啶衍生物的广泛通用范畴。WO2003/088908揭示了例示一些哌啶衍生物的钾通道抑制剂的广泛通用范畴，然而，该等哌啶衍生物与本发明化合物的不同之处在于至少缺少本发明必选取代基R4。WO2012/078805及WO2009/135590揭示了充当LPA1受体的拮抗剂的结构上远程化合物且主张展示某些抗纤维化效果。
【发明内容】
本发明提供新颖的式(I)化合物，其为G蛋白偶联受体LPA1的拮抗剂且可具有强效且持久的抗纤维化效果，该效果可藉由抑制血管渗漏、抑制成纤维细胞转化为成肌纤维细胞及/或抑制成肌纤维细胞后续释放促纤维化细胞因子来介导。因此，本发明化合物可适用于治疗例如不可控纤维化疾病及与LPA1信号传导有关的其他疾病及病症。
【实施方式】
1)本发明的第一方面系关于式(I)化合物，
Figure BDA0002810853420000051
其中
·W表示N，且Z表示CH；或
·Z表示N，且W表示CH；
R1为氢或氟；
R2为氢、卤素(尤其氯)、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R3为C1-3烷氧基(尤其甲氧基、异丙氧基)或C1-3氟烷氧基(尤其二氟甲氧基)；
Ar1表示苯基，或含有一个或两个氮原子的6员杂芳基(尤其吡啶基)；(值得注意地，Ar1表示苯基)，其中该基团Ar1经R4及R5取代，其中
·R4为正丙基、异丙基、视情况含有环氧原子的C3-6环烷基(尤其环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢-2H-吡喃-4-基)或环戊-1-烯-1-基；[其中应理解，该取代基R4关于分子的其余部分的连接点而连接于邻位置中]及
·R5表示独立地选自以下的取代基：氢、氟、甲基或甲氧基[在子实施例中，在Ar1表示苯基情况下，R5尤其表示氢；该苯基的位置5或6中的氟；该苯基的位置4、5或6中的甲基；或该苯基的位置5中的甲氧基；特定言之，在此情况下，R5表示一个独立地选自以下的取代基：该苯基的位置5中的氢、氟、甲基及甲氧基]；
m及n独立地表示整数1或2；以及
基团-L-R6表示
·氢；
·-C1-4烷基；
·-C0-6亚烷基-C3-6环烷基；其中C3-6环烷基独立地未经取代或经卤素(尤其氟)单取代；
·-CO-H；
·-L1-CO-RC11，其中RC11独立地表示羟基；-O-苯甲基；-O-C1-6烷基；C1氟烷基；或-NRN11RN12；其中独立地，RN11为氢或C1-4烷基，且RN12为氢、C1-4烷基、-SO2-C1-6烷基或-O-RO11，其中RO11独立地表示氢、C1-6烷基或苯甲基；且
-L1-独立地表示
Figure BDA0002810853420000071
-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
Figure BDA0002810853420000072
-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-；其中在上述基团中，该C1-6亚烷基独立地经羟基、C1-3烷氧基、-O-CO-C1-4烷基或-NRN13RN14单取代；其中独立地，RN13为氢或C1-4烷基，且RN14为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；
Figure BDA0002810853420000073
-C2-6亚烷基-、-CO-C2-6亚烷基-或-SO2-C2-6亚烷基-；其中在上述基团中，该C2-6亚烷基独立地经二取代，其中该等取代基独立地选自羟基及-NRN15RN16；其中独立地，RN15为氢或C1-4烷基，且RN16为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；
Figure BDA0002810853420000074
-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-SO2-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-NH-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-或-CO-O-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-；
Figure BDA0002810853420000076
-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-CO-O-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-CO-NH-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-SO2-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-或-SO2-NH-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-；其中Cy1独立地表示含有一个环氧原子或一个环氮原子的C3-6杂环亚烷基，其中在该环氮具有自由价数的情况下该环氮独立地未经取代或经C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；
Figure BDA0002810853420000075
-C2-4亚烷基-O-C2-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-或-CO-C1-4亚烷基-O-C2-4亚烷基-O-C1-4亚烷基；
Figure BDA0002810853420000081
-C2-4亚烷基-X11-C1-4亚烷基-、-CO-O-C2-4亚烷基-X11-C1-4亚烷基-、-CO-NH-C2-4亚烷基-X11-C1-4亚烷基-或-SO2-NH-C2-4亚烷基-X11-C1-4亚烷基-；其中X11独立地表示氧或氮原子，其独立地未经取代或经C1-4烷基、C3-6环烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；
Figure BDA0002810853420000082
-CO-C1-4亚烷基-X12-C1-4亚烷基-、-SO2-C1-4亚烷基-X12-C1-4亚烷基-或-CO-C1-4亚烷基-X12-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-；其中X12独立地表示氧或氮原子，其独立地未经取代或经C1-4烷基、C3-6环烷基、-CO-O-C1-4烷基或C1-3烷氧基-C2-4烷基单取代；
Figure BDA0002810853420000083
-C2-4亚烷基-X13-C1-4亚烷基-；其中X13表示-NH-CO-，且其中该C2-4亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；
Figure BDA0002810853420000084
-C1-4亚烷基-X14-C1-4亚烷基-；其中X14表示-CO-NH-；
Figure BDA0002810853420000085
-CO-C2-6亚烯基-或-SO2-C2-6亚烯基-；或
Figure BDA0002810853420000086
-CO-C2-6氟亚烷基-；
·-L2-氢；其中-L2-表示
Figure BDA0002810853420000087
-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-；其中在上述基团中，该C1-6亚烷基独立地未经取代或经羟基、C1氟烷基或-NRN21RN22单取代，其中独立地，RN21为氢或C1-4烷基，且RN22为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；
Figure BDA0002810853420000088
-C2-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-，其中在上述基团中，该C2-6亚烷基独立地未经取代或经羟基、C1氟烷基或-NRN23RN24单取代，其中独立地，RN23为氢或C1-4烷基，且RN24为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；
Figure BDA0002810853420000089
-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基或-SO2-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基；
Figure BDA0002810853420000091
-C0-4亚烷基-Cy2-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-Cy2-C0-4亚烷基-或-SO2-C0-4亚烷基-Cy2-C0-4亚烷基-；其中Cy2独立地表示含有一个环氧原子或一个环氮原子的C3-6杂环亚烷基；其中在该环氮具有自由价数的情况下该环氮独立地未经取代或经C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；
Figure BDA0002810853420000092
-C2-4亚烷基-(O-C2-4亚烷基)p-或-CO-C1-4亚烷基-(O-C2-4亚烷基)p-；其中p独立地表示整数1或2；
Figure BDA0002810853420000093
-C2-4亚烷基-X21-C2-4亚烷基；其中X21表示氮原子，其未经取代或经C1-4烷基、C3-6环烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；
Figure BDA0002810853420000094
-CO-C1-4亚烷基-X22-C2-4亚烷基-、-CO-C1-4亚烷基-X22-C1-4亚烷基-C3-6环亚烷基-或-SO2-C1-4亚烷基-X22-C2-4亚烷基-；其中X22表示氮原子，其独立地未经取代或经C1-4烷基、C3-6环烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；
Figure BDA0002810853420000095
-C2-4亚烷基-X23-C1-4亚烷基-；其中X23表示-NH-CO-，且其中该C2-4亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；
Figure BDA0002810853420000096
-C1-4亚烷基-X24-C2-4亚烷基-；其中X24表示-CO-NH-，且其中该C2-4亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；或
3,4-二氧代基丁-1-烯-1,2-二基；
·-L3-O-RO31，其中RO31为-C1-4烷基、-CO-C1-4烷基或-CO-C2-4烯基，且
-L3-独立地表示
Figure BDA0002810853420000097
-C2-6亚烷基、-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基；
·-L4-NRN1RN2，其中独立地，RN1为氢或C1-4烷基；且RN2为氢；C1-4烷基；C1-3氟烷基；C3-6环烷基；C1-3烷氧基-C2-4亚烷基；-CO-C1-4烷基；-SO2-C1-4烷基或-SO2-C1氟烷基；且
-L4-独立地表示
Figure BDA0002810853420000101
-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；或
Figure BDA0002810853420000102
-C0-4亚烷基-Cy4-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-Cy4-C0-4亚烷基-或-SO2-C0-4亚烷基-Cy4-C0-4亚烷基-；其中Cy4独立地表示含有一个环氧原子的C3-6-杂环烯基；
·-L5-NRN3RN4，其中RN3为氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基-C2-4亚烷基；且RN4为-CO-O-C1-4烷基；-CO-NRN51RN52，其中RN51及RN52独立地选自氢及C1-4烷基；或-SO2-NRN53RN54，其中独立地，RN53为氢或C1-4烷基，且RN54为氢、C1-4烷基或-CO-C1-4烷基；
且-L5-独立地表示
Figure BDA0002810853420000103
-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；
·-L6-N(RN61)-O-RO61，其中RN61为氢、-CO-C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；且RO61独立地表示氢、C1-6烷基或苯甲基；
且-L6-独立地表示
Figure BDA0002810853420000104
-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；
·-L7-NRN5RN6，其中RN5为氢或C1-4烷基(尤其氢)；RN6为氢、C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、C1-3氟烷基或C3-6环烷基(尤其氢)；且
-L7-独立地表示
Figure BDA0002810853420000105
-CO-或-SO2-；
·-L8-SO2-RS81，其中RS81独立地表示-C1-6烷基；C1氟烷基；羟基；-NRN81RN82，其中独立地，RN81为氢或C1-4烷基，且RN82为氢、C1-4烷基、-CO-C1-6烷基；且
-L8-独立地表示
Figure BDA0002810853420000111
-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
·-L9-HET1，其中HET1表示5员或6员杂芳基(尤其吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基)，
其中该HET1独立地未经取代或经单取代或二取代，其中该等取代基独立地选自C1-4烷基(尤其甲基)；卤素；氰基；羟基；羟基甲基；-C0-2亚烷基-Cy91-COORO91，其中RO91为氢或C1-4烷基，且其中Cy91表示C3-6环亚烷基或-C0-2亚烷基-COORO92，其中RO92为氢或C1-4烷基；且
-L9-独立地表示
Figure BDA0002810853420000112
-C0-6亚烷基-、-CO-C0-6亚烷基-、-SO2-C0-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
·-L10-C4-6杂环基，其中该C4-6杂环基独立地含有一个或两个独立地选自氮、硫及氧的环杂原子；其中在上述基团中，该C4-6杂环基独立地未经取代或经单取代、二取代或三取代，其中该等取代基独立地选自：
Figure BDA0002810853420000113
一个或两个氧代基取代基，其各自连接至环氮原子的α位置中的环碳原子(因此与氮一起形成酰胺基，或在环氧另外相邻的情况下形成胺基甲酸酯基团，或在第二环氮另外相邻的情况下形成脲基团)；及/或
Figure BDA0002810853420000114
两个甲基取代基，其连接至环氮原子或环氧原子的α位置中的环碳原子(因此与氮一起形成-C(CH3)2-N-或与氧一起形成-C(CH3)2-O基团)；及/或
Figure BDA0002810853420000121
两个氧代基取代基，其在环硫环原子处(由此形成-SO2-基团)；及/或
Figure BDA0002810853420000122
C1-4烷基、C1-3烷氧基-C2-4烷基、C2-3氟烷基或-CO-C1-4烷基，其连接至具有自由价数的环氮原子；且
-L10-独立地表示
Figure BDA0002810853420000123
-C0-6亚烷基-、-CO-C0-6亚烷基-、-SO2-C0-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
·-L11氰基；其中-L11-表示-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基或-C0-6亚烷基-；
·-L12-NO2；其中-L12-表示-C2-6亚烷基-；或
·-L13-C1-4烷基；其中-L13-表示-CO-、-CO-O-或-SO2-。
在一子实施例中，本发明尤其系关于如实施例1)中所定义的式(I)化合物，其中基团-L-R6中的连接符L如上文所定义(或细节上作必要修改后，在下文实施例中的任一者中)，其中此类连接符L(亦即特定连接符基团-L1-、-L2-、-L3-、-L4-、-L5-、-L6-、-L7-、-L8-、-L9-、-L10-、-L11-、-L12-及-L13-)的长度使得基团R6与L所连接的氮原子相距最多9个原子(较佳地其相距最多5个原子)。
应理解，基团-L-R6中的连接符基团(诸如-L1-、-L2-、-L3-、-L4-、-L5-、-L6-、-L7-、-L8-、-L9-、-L10-、-L11-、-L12-及-L13-)应自左至右读取：例如连接符基团-CO-C0-6亚烷基-连接至该连接符的-CO-基团部分上的分子的其余部分。
式(I)、(II)及(III)的化合物可含有一或多个立体对称或非对称中心，诸如一或多个不对称碳原子，允许该等中心以(R)-以及(S)-构型形式存在。式(I)、(II)及(III)的化合物可另外涵盖具有一或多个双键的化合物，允许该等化合物以Z以及E构型形式存在，及/或在环系统处具有取代基的化合物，允许该等化合物相对于彼此以顺式以及反式构型形式存在。因此式(I)、(II)及(III)的化合物可作为立体异构体混合物，或较佳作为纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可以熟习此项技术者所已知的方式分离。
在特定化合物(或通用结构)称为(R)-或(S)-对映异构体的情况下，此类名称应理解为系指富集的、尤其基本上纯的对映异构形式的相应化合物(或通用结构)。同样，在化合物中的特定不对称中心称为呈(R)-或(S)-构型或呈某一相对构型的情况下，则此类名称应理解为系指关于该不对称中心的相应构型是富集的、尤其基本上纯形式的化合物。类似地，顺式或反式名称应理解为系指富集的、尤其基本上纯形式的各别相对构型的相应立体异构体。同样，在特定化合物(或通用结构)称为Z-或E-立体异构体的情况下(或在化合物中的特定双键称为呈Z-或E-构型的情况下)，此类名称应理解为系指富集的、尤其基本上纯的立体异构形式的相应化合物(或通用结构)(或关于双键的相应构型是富集的、尤其基本上纯形式的化合物)。
在本发明的上下文中，当在立体异构体的情形下使用时，应理解术语「富集」意谓相对于其他立体异构体/整个其他立体异构体，该各别立体异构体以至少70:30、尤其至少90:10的比率(亦即以至少70重量％、尤其至少90重量％的纯度)存在。
在本发明的上下文中，当在立体异构体的情况下使用时，应理解术语「基本上纯」意谓相对于各别其他立体异构体/整个各别其他立体异构体，整个各别立体异构体以至少95重量％、尤其至少99重量％的纯度存在。
本发明亦包括经同位素标记、尤其2H(氘)标记的根据实施例1)至36)的式(I)化合物，除一或多个原子各自经具有相同原子数但原子质量不同于在自然界中通常发现的原子质量的原子置换以外，该等化合物与式(I)化合物一致。经同位素标记、尤其2H(氘)标记的式(I)、(II)及(III)的化合物及其盐在本发明的范畴内。用较重同位素2H(氘)取代氢可产生更大代谢稳定性，得到例如增加的活体内半衰期或降低的剂量需求，或可产生降低的细胞色素P450酶抑制，得到例如经改良安全概况。在本发明的一个实施例中，式(I)、(II)及(III)的化合物未经同位素标记，或其仅用一或多个氘原子标记。在一子实施例中，式(I)、(II)及(III)的化合物根本未经同位素标记。经同位素标记的式(I)、(II)及(III)的化合物可类似于下文所描述的方法来制备，但使用适合试剂或起始材料的适当同位素变体。
在本专利申请案中，用波浪线或点线绘制的键展示所绘制基团的连接点。举例而言，基团
Figure BDA0002810853420000141
为1H-吡咯-1-基。
每当取代基R5经指定在其所连接的苯基部分的特定位置中时，应理解，将取代基R4的连接点视为该苯基部分的位置2。
在一些情况下，式(I)、(II)及(III)的化合物可含有互变异构形式。此类互变异构形式涵盖于本发明的范畴中。在互变异构形式存在某一残基且仅揭示或定义此类残基的一种形式的情况下，应理解其他互变异构形式涵盖于此类所揭示的残基内。举例而言，将基团3-羟基-1H-吡唑-4-基理解为亦涵盖其互变异构形式3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基。类似地，将基团3-羟基-1H-吡唑-5-基理解为亦涵盖其互变异构形式3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡唑-5-基；将基团3-羟基-1H-1,2,4-三唑-5-基理解为亦涵盖其互变异构形式3-羟基-4H-1,2,4-三唑-5-基、3-羟基-3H-1,2,4-三唑-5-基以及3-氧代基-2,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-5-基及3-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-5-基；将基团3-羟基异恶唑-5-基理解为亦涵盖其互变异构形式3-氧代基-2,3-二氢异恶唑-5-基；将基团5-羟基-[1,2,4]恶二唑-3-基理解为亦涵盖其互变异构形式5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]恶二唑-3-基且将基团5-羟基-[1,3,4]恶二唑-2-基理解为亦涵盖其互变异构形式5-氧代基-4,5-二氢-1,3,4-恶二唑-2-基；将基团4-氧代基-4,5-二氢-恶唑-2-基理解为亦涵盖其互变异构形式4-羟基-恶唑-2-基；将基团2,4-二氧代基咪唑啶-1-基理解为亦涵盖其互变异构形式2,4-二羟基-咪唑-1-基；以及将基团2,5-二氧代基咪唑啶-1-基理解为亦涵盖其互变异构形式2,5-二羟基-咪唑-1-基。
在复数形式用于化合物、盐、医药组合物、疾病及其类似物的情况下，此复数形式意欲指单一化合物、盐或其类似物。
视需要且有利的，对根据实施例1)至36)的式(I)、(II)及(III)的化合物的任何提及应理解为亦系指此等化合物的盐(且尤其医药学上可接受的盐)。
术语「医药学上可接受的盐」系指保留本发明化合物的所需生物活性且展现极小非所需毒理学效应的盐。视主题化合物中碱性及/或酸性基团的存在，此等盐包括无机或有机酸及/或碱加成盐。为了参考，参见例如「Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties,Selection and Use.」,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(Eds.),Wiley-VCH,2008；及「Pharmaceutical Salts and Co-crystals」,Johan Wouters and LucQuéré(Eds.),RSC Publishing,2012。
本文所提供的定义意欲统一地应用于根据实施例1)至33)中的任一者所定义的式(I)、(II)及(III)的化合物，且细节上做必要修改后，贯穿说明书及申请专利范围，除非另外明确陈述的定义提供更宽或更窄定义。应充分理解，术语的定义或较佳定义界定且可替换各别术语，独立于(及组合)如本文所定义的任何或所有其他术语的任何定义或较佳定义。
每当取代基表示为视情况选用之时，应理解，此类取代基可不存在(亦即各别残基相对于此类视情况选用的取代基未经取代)，在此情况下，所有具有自由价数的位置(此类视情况选用的取代基可能已连接至该等位置；例如在芳族环中，具有自由价数的环碳原子及/或环氮原子)在适当时经氢取代。同样地，在术语「视情况」用于(环)杂原子的情形下的情况下，该术语意谓各别视情况选用的杂原子或类似物不存在(亦即某一部分不含有杂原子/系碳环/或类似物)，或各别视情况选用的杂原子或类似物如所明确定义存在。
术语「卤素」意谓氟、氯或溴，较佳为氟或氯。
单独或组合使用的术语「烷基」系指含有一至六个碳原子的饱和直链或分支链烷基。术语「(Cx-y)烷基」(x及y各自为整数)系指如先前所定义的含有x至y个碳原子的烷基。举例而言，C1-6烷基含有一至六个碳原子。烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基及3,3-二甲基-丁基。为避免任何疑义，在基团被称为例如丙基或丁基的情况下，其分别意谓正丙基、正丁基。较佳为甲基及乙基。最佳为甲基。
单独或组合使用的术语「-Cx-y亚烷基-」系指如先前所定义的含有x至y个碳原子的二价键烷基。术语「-C0-y亚烷基-」系指直接键，或指如先前所定义的-(C1-y)亚烷基-。较佳地，C1-y亚烷基的连接点呈1,1-二基、1,2-二基或1,3-二基配置。较佳地，-C2-y亚烷基的连接点呈1,2-二基或1,3-二基配置。在C0-y亚烷基与另一取代基组合使用的情况下，该术语意谓该取代基经由C1-y亚烷基连接至分子的其余部分，或其直接连接至分子的其余部分(亦即，C0亚烷基表示将该取代基连接至分子的其余部分的直接键)。若未另外明确指示，则亚烷基-C2H4-系指-CH2-CH2-。-C0-4亚烷基-的实例尤其为亚甲基、亚乙基及丙烷-1,3-二基。-C0-6亚烷基-的实例尤其为亚甲基、亚乙基、丙烷-1,3-二基及3-甲基丁烷-1,3-二基(尤其亚甲基、亚乙基及丙烷-1,3-二基)。-C1-6亚烷基-的实例尤其为亚甲基、亚乙基、乙烷-1,1-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、2-甲基丙烷-1,2-二基、2-甲基丙烷-1,1-二基、2,2-二甲基丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、3-甲基丁烷-1,3-二基及4-甲基戊烷-1,4-二基。-C1-4亚烷基-的实例尤其为亚甲基、亚乙基、丙烷-2,2-二基及2-甲基丙烷-1,2-二基(尤其亚甲基)。-C2-6亚烷基-的实例尤其为亚乙基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、2,2-二甲基丙烷-1,3-二基、2-甲基丙烷-1,2-二基、3-甲基丁烷-1,3-二基及4-甲基戊烷-1,4-二基(最佳为亚乙基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、2-甲基丙烷-1,2-二基、3-甲基丁烷-1,3-二基及4-甲基戊烷-1,4-二基)。-C2-4亚烷基-的实例尤其为亚乙基、丙烷-1,2-二基及丙烷-1,3-二基。
基团-L2-羟基的实例为2,3-二羟基丙基，其中-L2-表示经羟基单取代的C2-6亚烷基。
单独或组合使用的术语「烯基」系指含有二至五个碳原子及一个碳-碳双键的直链或分支链烃链。术语「Cx-y烯基」(x及y各自为整数)系指如先前所定义的含有x至y个碳原子的烯基。举例而言，C2-5烯基含有二至五个碳原子。烯基实例尤其为丙-1-烯-2-基。
单独或组合使用的术语「-Cx-y亚烯基-」系指如先前所定义的含有x至y个碳原子的二价键烯基。-C2-6亚烯基-的实例尤其为乙烯-1,2-二基、丙-1-烯-2,3-二基及丙-1-烯-1,3-二基。
单独或组合使用的术语「氟烷基」系指如先前所定义的含有一个至三个碳原子的烷基，其中一或多个(及可能所有)氢原子经氟置换。术语「Cx-y氟烷基」(x及y各自为整数)系指如先前所定义的含有x至y个碳原子的氟烷基。举例而言，C1-3氟烷基含有一至三个碳原子，其中一至七个氢原子经氟置换。氟烷基的代表性实例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。较佳的为C1氟烷基，诸如三氟甲基。
单独或组合使用的术语「氟烷氧基」系指如先前所定义的含有一个至三个碳原子的烷氧基，其中一或多个(及可能所有)氢原子经氟置换。术语「Cx-y氟烷氧基」(x及y各自为整数)系指如先前所定义的含有x至y个碳原子的氟烷氧基。举例而言，C1-3氟烷氧基含有一至三个碳原子，其中一至七个氢原子经氟置换。氟烷氧基的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。较佳的为C1氟烷氧基，诸如三氟甲氧基及二氟甲氧基，以及2,2,2-三氟乙氧基。
单独或组合使用的术语「环烷基」尤其系指饱和单环或含有三至八个碳原子的稠合、桥接或螺-双环烃环。术语「Cx-y环烷基」(x及y各自为整数)系指如先前所定义的含有x至y个碳原子的环烷基。举例而言，C3-6环烷基含有三至六个碳原子。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基，以及双环基团双环[1.1.1]戊烷。较佳的为环丙基、环丁基及环戊基；尤其环丙基。
术语「视情况含有环氧原子的Cx-y环烷基」系指如先前所定义的含有x至y个碳原子的环烷基，其中该Cx-y环烷基的一个环碳原子可经氧原子置换。此等基团未经取代或经取代，如明确所定义。实例尤其为C3-6环烷基环丙基、环丁基、环戊基、环己基；以及氧杂环丁烷基、四氢呋喃基及四氢吡喃基。特定「C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基含有一个环氧原子」为四氢-2H-吡喃-4-基。
单独或组合使用的术语「-Cx-y环亚烷基-」系指如先前所定义的含有x至y个碳原子的二价键环烷基。较佳地，任何二价键环烷基的连接点呈1,1-二基或1,2-二基配置。-C3-6环亚烷基-的实例尤其为环丙烷-1,1-二基。-C3-8环亚烷基的实例尤其为环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基、环丁烷-1,1-二基、双环[1.1.1]戊烷-1,3-二基、环己烷-1,3-二基及环己烷-1,4-二基(尤其为环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基及环丁烷-1,1-二基)。
单独或组合使用的术语「烷氧基」系指烷基-O-基团，其中该烷基如先前所定义。术语「Cx-y烷氧基」(x及y各自为整数)系指如先前所定义的含有x至y个碳原子的烷氧基。举例而言，C1-4烷氧基意谓式C1-4烷基-O-的基团，其中术语「C1-4烷基」具有先前给出的显著性。烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较佳的为乙氧基，且尤其甲氧基。
单独或组合使用且若未以更广泛或更窄方式明确定义，则术语「杂环」系指含有一个或两个环杂原子的饱和或不饱和非芳族单环烃环，该等环杂原子独立地选自氮、硫及氧(尤其一个氧原子、一个硫原子、一个氮原子、两个氮原子、两个氧原子、一个氮原子及一个氧原子)。术语「Cx-y杂环」系指含有x至y个环原子的此杂环。如在基团-L10-C4-6杂环基中所使用的杂环基的实例尤其为氧杂环丁-3-基、硫杂环丁烷-3-基、咪唑啶-1-基、4,5-二氢恶唑-2-基、1,3-二氧环戊-4-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基及吗啉-2-基。杂环基未经取代或经取代，如明确所定义。
单独或组合使用的术语「-Cx-y杂环亚烷基-」系指如先前所定义的含有x至y个碳原子的二价键杂环基。如在基团Cy1、Cy2及细节上作必要修改之后Cy4中所使用的含有一个环氧原子或含有一个环氮原子的C3-6杂环亚烷基的实例尤其为含氮基团氮杂环丁烷-1,3-二基、氮杂环丁烷-3,3-二基、吡咯啶-2,4-二基、哌啶-1,4-二基及哌啶-4,4-二基；以及含氧基团氧杂环丁-3,3-二基、四氢呋喃-3,3-二基及四氢-2H-吡喃-4,4-二基。
单独或组合使用的术语「杂芳基」意谓含有一个至最多四个杂原子(各自独立地选自氧、氮及硫)的5至10员单环或双环芳环。此等杂芳基的实例为呋喃基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并恶二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基及咪唑并噻唑基。上文所提及的杂芳基未经取代或经取代，如明确所定义。对于表示「含有一或两个氮原子的6员杂芳基」的取代基Ar1，术语意谓各别上文所提及的6员基团；尤其吡啶基或吡嗪基；特定言之吡啶-2-基、吡啶-4-基或吡嗪-2-基。对于表示「5员或6员杂芳基」的取代基HET1，术语意谓上文所提及的5员或6员基团。尤其，术语系指含有一至四个杂原子的5员杂芳基，诸如尤其呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、三唑基或四唑基；或系指含有一个或两个氮原子的6员杂芳基；诸如尤其嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡啶基。如用于HET1的5员杂芳基的特定实例为呋喃-2-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、恶唑-2-基、恶唑-4-基、异恶唑-5-基、1,2,4-恶二唑-3-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、1H-1,2,3-三唑-4-基、4H-1,2,4-三唑-4-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、1H-四唑-1-基及1H-四唑-5-基；且除上文列出的1H-1,2,3-三唑-1-基及2H-四唑-2-基之外。如用于HET1的6员杂芳基的特定实例为嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、哒嗪-3-基及吡嗪-2-基。
为避免疑虑，可主要视为芳族的具有互变异构形式的某些基团(诸如3-羟基-异恶唑基、5-羟基-[1,2,4]恶二唑-3-基、3-羟基-[1,2,4]恶二唑-5-基、3-羟基-1H-吡唑-4-基或2-羟基-[1,3,4]恶二唑基)在本文所定义为杂芳基HET1，即使其对应互变异构形式(分别为3-氧代基-2,3-二氢-2H-异恶唑基、5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]恶二唑-3-基、3-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]恶二唑-5-基、3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基、2-氧代基-2,3-二氢-3H-[1,3,4]恶二唑基)亦可视为非芳族杂环基。类似地，如针对取代基-L10-C4-6杂环基定义的主要视为非芳族的具有互变异构形式的某些基团(诸如2,4-二氧代基咪唑啶-1-基、4-氧代基-4,5-二氢-恶唑-2-基)在本文中定义为不为如针对HET1定义的经取代杂芳基的部分，即使其对应互变异构形式(分别为4-羟基-恶唑-2-基、2,4-二羟基-咪唑-1-基)亦可视为杂芳基HET1。应理解，对应互变异构体分别涵盖于如所定义的各别范畴-L9-HET1、-L10-C4-6杂环基内。
术语「氰基」系指基团-CN。
术语「氧代基」系指基团＝O，其较佳地连接至链或如例如羰基-(CO)-或磺酰基-(SO2)-中的环碳或硫原子。
每当使用词语「在……之间」描述数值范围时，应理解，所指示范围的端点明确地包括于该范围中。举例而言：若将温度范围描述为在40℃与80℃之间，则此意谓端点40℃及80℃包括于该范围中；或若将变量定义为1与4之间的一整数，则此意谓该变量为整数1、2、3或4。
除非关于温度使用，否则位于数值「X」之前的术语「约」在本申请案中系指自X减X的10％延伸至X加X的10％的区间且较佳系指自X减X的5％延伸至X加X的5％的区间。在温度的特定情况下，位于温度「Y」之前的术语「约」在本申请案中系指自温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间，且较佳系指自Y减5℃延伸至Y加5℃的区间。此外，如本文所用的术语「室温」系指约25℃的温度。
本发明的其他实施例呈现于下文：
2)第二实施例系关于根据实施例1)的化合物，其中R1为氢。
3)另一实施例系关于根据实施例1)的化合物，其中R1为氟。
4)另一实施例系关于根据实施例1)至3)中任一项的化合物，其中R2为氢、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
5)另一实施例系关于根据实施例1)至3)中任一项的化合物，其中
·W表示N，Z表示CH；且R2为氢、甲基、甲氧基或乙氧基(尤其甲基)；或
·Z表示N，W表示CH；以及R2为氯、溴、甲基或甲氧基(尤其氯)。
6)另一实施例系关于根据实施例1)至5)中任一项的化合物，其中R3为甲氧基、异丙氧基或二氟甲氧基(尤其甲氧基或二氟甲氧基)。
7)另一实施例系关于根据实施例1)至5)中任一项的化合物，其中R3为C1-3烷氧基(尤其甲氧基、异丙氧基，尤其甲氧基)。
8)另一实施例系关于根据实施例1)至5)中任一项的化合物，其中R3为C1-3氟烷氧基(尤其二氟甲氧基)。
9)另一实施例系关于根据实施例1)的化合物，其中片段：
Figure BDA0002810853420000231
表示：
·
Figure BDA0002810853420000232
其中R1为氢或氟(尤其氢)；R2为氢、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基(尤其甲基)；且R3为C1-3烷氧基(尤其甲氧基、异丙氧基)或C1-3氟烷氧基(尤其二氟甲氧基)；或
·
Figure BDA0002810853420000233
其中R1为氢；R2为卤素(尤其氯)、甲基或甲氧基；且R3为C1-3烷氧基(尤其甲氧基)或C1-3氟烷氧基(尤其二氟甲氧基)。
10)另一实施例系关于根据实施例1)的化合物，其中片段：
Figure BDA0002810853420000241
表示：
·
Figure BDA0002810853420000242
其中R1为氢；R2为氢、甲基、甲氧基(尤其甲基)；且R3为C1-3烷氧基(尤其甲氧基)或C1-3氟烷氧基(尤其二氟甲氧基)；或
·
Figure BDA0002810853420000243
其中R1为氢；R2为卤素(尤其氯)；且R3为甲氧基或二氟甲氧基。
11)另一实施例系关于根据实施例1)的化合物，其中片段：
Figure BDA0002810853420000244
表示独立地选自以下基团A)或B)的环：
A)
Figure BDA0002810853420000245
Figure BDA0002810853420000251
尤其
Figure BDA0002810853420000252
B)
Figure BDA0002810853420000253
尤其
Figure BDA0002810853420000254
其中以上基团A)及B)中的每一者形成特定子实施例。
12)另一实施例系关于根据实施例1)至11)中任一项的化合物，其中Ar1表示苯基[其中应理解，该苯基如明确所定义经R4及R5取代]。
13)另一实施例系关于根据实施例1)至11)中任一项的化合物，其中Ar1表示含有一个或两个氮原子的6员杂芳基(尤其吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；特定言之吡啶-2-基、吡啶-4-基或吡嗪-2-基)[其中应理解，该杂芳基如明确所定义经R4及R5取代]。
14)另一实施例系关于根据实施例1)至13)[尤其根据实施例12)]中任一项的化合物，其中R4为正丙基、异丙基或单环C3-6环烷基(尤其环丁基或环戊基)。
15)另一实施例系关于根据实施例1)至13)[尤其根据实施例12)或13)]中任一项的化合物，其中R4为正丙基、异丙基。
16)另一实施例系关于根据实施例1)至13)[尤其根据实施例12)]中任一项的化合物，其中R4为单环C3-6环烷基(尤其环丁基、环戊基)。
17)另一实施例系关于根据实施例1)至16)中任一项的化合物，其中R5表示氢、氟或甲基(尤其苯基部分的位置5或6中的氢或氟，或苯基部分的位置5中的甲基；尤其苯基部分的位置5或6中的氢或氟)。
18)另一实施例系关于根据实施例1)至16)中任一项的化合物，其中R5表示氢。
19)另一实施例系关于根据实施例1)至11)中任一项的化合物，其中片段：
Figure BDA0002810853420000261
表示独立地选自以下基团A)或B)的环：
A)
Figure BDA0002810853420000262
Figure BDA0002810853420000263
尤其
Figure BDA0002810853420000264
B)
Figure BDA0002810853420000265
其中以上基团A)及B)中的每一者形成特定子实施例。
20)另一实施例系关于根据实施例1)至19)中任一项的化合物，其中m及n均为1，或m及n均为2。
21)另一实施例系关于根据实施例1)至19)中任一项的化合物，其中m及n均为1。
22)另一实施例系关于根据实施例1)至21)中任一项的化合物，其中基团-L-R6表示
·氢；
·-L1-CO-RC11，其中RC11独立地表示羟基；-O-苯甲基；-O-C1-6烷基；C1氟烷基；或-NRN11RN12；其中独立地，RN11为氢或C1-4烷基，且RN12为氢、C1-4烷基、-SO2-C1-6烷基或-O-RO11，其中RO11独立地表示氢、C1-6烷基或苯甲基；且
-L1-独立地表示
Figure BDA0002810853420000271
-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
Figure BDA0002810853420000272
-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-；其中在上述基团中，该C1-6亚烷基独立地经羟基、C1-3烷氧基、-O-CO-C1-4烷基或-NRN13RN14单取代；其中独立地，RN13为氢或C1-4烷基，且RN14为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；
Figure BDA0002810853420000273
-C2-6亚烷基-、-CO-C2-6亚烷基-或-SO2-C2-6亚烷基-；其中在上述基团中，该C2-6亚烷基独立地经二取代，其中该等取代基独立地选自羟基及-NRN15RN16；其中独立地，RN15为氢或C1-4烷基，且RN16为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；
Figure BDA0002810853420000274
-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-SO2-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-NH-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-或-CO-O-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-；
Figure BDA0002810853420000281
-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-CO-O-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-CO-NH-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-SO2-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-或-SO2-NH-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-；其中Cy1独立地表示含有一个环氧原子或一个环氮原子的C3-6杂环亚烷基，其中在该环氮具有自由价数的情况下该环氮独立地未经取代或经C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；
Figure BDA0002810853420000282
-C2-4亚烷基-O-C2-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-或-CO-C1-4亚烷基-O-C2-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-；
Figure BDA0002810853420000283
-C2-4亚烷基-X11-C1-4亚烷基-、-CO-O-C2-4亚烷基-X11-C1-4亚烷基-、-CO-NH-C2-4亚烷基-X11-C1-4亚烷基-或-SO2-NH-C2-4亚烷基-X11-C1-4亚烷基-；其中X11独立地表示氧或氮原子，其独立地未经取代或经C1-4烷基、C3-6环烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；
Figure BDA0002810853420000284
-CO-C1-4亚烷基-X12-C1-4亚烷基-、-SO2-C1-4亚烷基-X12-C1-4亚烷基-或-CO-C1-4亚烷基-X12-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-；其中X12独立地表示氧或氮原子，其独立地未经取代或经C1-4烷基、C3-6环烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；
Figure BDA0002810853420000285
-C2-4亚烷基-X13-C1-4亚烷基-；其中X13表示-NH-CO-，且其中该C2-4亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；
Figure BDA0002810853420000286
-C1-4亚烷基-X14-C1-4亚烷基-；其中X14表示-CO-NH-；
Figure BDA0002810853420000287
-CO-C2-6亚烯基-或-SO2-C2-6亚烯基-；或
Figure BDA0002810853420000288
-CO-C2-6氟亚烷基-；
·-L2-羟基；其中-L2-表示
Figure BDA0002810853420000289
-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-；其中在上述基团中，该C1-6亚烷基独立地未经取代或经羟基、C1氟烷基或-NRN21RN22单取代，其中独立地，RN21为氢或C1-4烷基，且RN22为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；
Figure BDA0002810853420000291
-C2-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-，其中在上述基团中，该C2-6亚烷基独立地未经取代或经羟基、C1氟烷基或-NRN23RN24单取代，其中独立地，RN23为氢或C1-4烷基，且RN24为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；
Figure BDA0002810853420000292
-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基或-SO2-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-；
Figure BDA0002810853420000293
-C0-4亚烷基-Cy2-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-Cy2-C0-4亚烷基-或-SO2-C0-4亚烷基-Cy2-C0-4亚烷基-；其中Cy2独立地表示含有一个环氧原子或一个环氮原子的C3-6杂环亚烷基；其中在该环氮具有自由价数的情况下该环氮独立地未经取代或经C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；
Figure BDA0002810853420000294
-C2-4亚烷基-(O-C2-4亚烷基)p-或-CO-C1-4亚烷基-(O-C2-4亚烷基)p-；其中p独立地表示整数1或2；
Figure BDA0002810853420000295
-C2-4亚烷基-X21-C2-4亚烷基；其中X21表示氮原子，其未经取代或经C1-4烷基、C3-6环烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；
Figure BDA0002810853420000296
-CO-C1-4亚烷基-X22-C2-4亚烷基-、-CO-C1-4亚烷基-X22-C1-4亚烷基-C3-6环亚烷基-或-SO2-C1-4亚烷基-X22-C2-4亚烷基-；其中X22表示氮原子，其独立地未经取代或经C1-4烷基、C3-6环烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；
Figure BDA0002810853420000297
-C2-4亚烷基-X23-C1-4亚烷基-；其中X23表示-NH-CO-，且其中该C2-4亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；
Figure BDA0002810853420000298
-C1-4亚烷基-X24-C2-4亚烷基-；其中X24表示-CO-NH-，且其中该C2-4亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；
·-L3-O-RO31，其中RO31为-CO-C1-4烷基或-CO-C2-4烯基；且
-L3-独立地表示
Figure BDA0002810853420000301
-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；
·-L4-NRN1RN2，其中独立地，RN1为氢或C1-4烷基；且RN2为氢；C1-4烷基；C1-3氟烷基；C3-6环烷基；C1-3烷氧基-C2-4亚烷基；-CO-C1-4烷基；-SO2-C1-4烷基或-SO2-C1氟烷基；且
-L4-独立地表示
Figure BDA0002810853420000302
-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；或
Figure BDA0002810853420000303
-C0-4亚烷基-Cy4-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-Cy4-C0-4亚烷基-或-SO2-C0-4亚烷基-Cy4-C0-4亚烷基-；其中Cy4独立地表示含有一个环氧原子的C3-6杂环亚烷基；
·-L5-NRN3RN4，其中RN3为氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基-C2-4亚烷基；且RN4为-CO-O-C1-4烷基；-CO-NRN51RN52，其中RN51及RN52独立地选自氢及C1-4烷基；或-SO2-NRN53RN54，其中独立地，RN53为氢或C1-4烷基，且RN54为氢、C1-4烷基或-CO-C1-4烷基；
且-L5-独立地表示
Figure BDA0002810853420000304
-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；
·-L6-N(RN61)-O-RO61，其中RN61为氢、-CO-C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；且RO61独立地表示氢、C1-6烷基或苯甲基；
且-L6-独立地表示
Figure BDA0002810853420000305
-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；
·-L7-NRN5RN6，其中RN5为氢或C1-4烷基(尤其氢)；RN6为氢、C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、C1-3氟烷基或C3-6环烷基(尤其氢)；且
-L7-独立地表示
Figure BDA0002810853420000311
-CO-或-SO2-；
·-L8-SO2-RS81，其中RS81独立地表示-C1-6烷基；C1氟烷基；羟基；-NRN81RN82，其中独立地，RN81为氢或C1-4烷基，且RN82为氢、C1-4烷基、-CO-C1-6烷基；且
-L8-独立地表示
Figure BDA0002810853420000312
-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
·-L9-HET1，其中HET1表示5员或6员杂芳基(尤其吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、恶唑基、异恶唑基；噻唑基、异噻唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基)，
其中该HET1独立地未经取代或经单取代或二取代，其中该等取代基独立地选自C1-4烷基(尤其甲基)、卤素、氰基、羟基、-C0-2亚烷基-Cy91-COORO91，其中RO91为氢或C1-4烷基，且其中Cy91表示C3-6环亚烷基或-C0-2亚烷基-COORO92，其中RO92为氢或C1-4烷基；且
-L9-独立地表示
Figure BDA0002810853420000313
-C0-6亚烷基-、-CO-C0-6亚烷基-、-SO2-C0-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
·-L10-C4-6杂环基，其中该C4-6杂环基独立地含有一个或两个独立地选自氮、硫及氧的环杂原子；其中在上述基团中，该C4-6杂环基独立地未经取代或经单取代、二取代或三取代，其中该等取代基独立地选自：
Figure BDA0002810853420000321
一个或两个氧代基取代基，其各自连接至环氮原子的α位置中的环碳原子(因此与氮一起形成酰胺基，或在环氧另外相邻的情况下形成胺基甲酸酯基团，或在第二环氮另外相邻的情况下形成脲基团)；及/或
Figure BDA0002810853420000322
两个甲基取代基，其连接至环氮原子或环氧原子的α位置中的环碳原子(因此与氮一起形成-C(CH3)2-N-或与氧一起形成-C(CH3)2-O基团)；及/或
Figure BDA0002810853420000323
两个氧代基取代基，其在环硫环原子处(由此形成-SO2-基团)；及/或
Figure BDA0002810853420000324
C1-4烷基、C1-3烷氧基-C2-4烷基、C2-3氟烷基或-CO-C1-4烷基，其连接至具有自由价数的环氮原子；且
-L10-独立地表示
Figure BDA0002810853420000325
-C0-6亚烷基-、-CO-C0-6亚烷基-、-SO2-C0-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
·-L11氰基；其中-L11-表示-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基或-C0-6亚烷基-；
·-L12-NO2；其中-L12-表示-C2-6亚烷基-；或
·-L13-C1-4烷基；其中-L13-表示-CO-或-CO-O-。
23)另一实施例系关于根据实施例1)至21)中任一项的化合物，其中基团-L-R6表示
·氢；
·-L1-CO-RC11，其中RC11独立地表示羟基；-O-苯甲基；-O-C1-6烷基；C1氟烷基；或-NRN11RN12；其中独立地，RN11为氢或C1-4烷基，且RN12为氢、C1-4烷基、-SO2-C1-6烷基或-O-RO11，其中RO11独立地表示氢、C1-6烷基或苯甲基；且
-L1-独立地表示
Figure BDA0002810853420000331
-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
Figure BDA0002810853420000332
-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-；其中在上述基团中，该C1-6亚烷基独立地经羟基、C1-3烷氧基、-O-CO-C1-4烷基或-NRN13RN14单取代；其中独立地，RN13为氢或C1-4烷基，且RN14为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；
Figure BDA0002810853420000333
-C2-6亚烷基-、-CO-C2-6亚烷基-或-SO2-C2-6亚烷基-；其中在上述基团中，该C2-6亚烷基独立地经二取代，其中该等取代基独立地选自羟基及-NRN15RN16；其中独立地，RN15为氢或C1-4烷基，且RN16为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；
Figure BDA0002810853420000334
-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-SO2-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-NH-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-或-CO-O-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-；
Figure BDA0002810853420000335
-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-CO-O-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-CO-NH-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-SO2-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-或-SO2-NH-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-；其中Cy1独立地表示含有一个环氧原子或一个环氮原子的C3-6杂环亚烷基，其中在该环氮具有自由价数的情况下该环氮独立地未经取代或经C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；
Figure BDA0002810853420000336
-CO-C1-4亚烷基-X12-C1-4亚烷基-、-SO2-C1-4亚烷基-X12-C1-4亚烷基-或-CO-C1-4亚烷基-X12-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-；其中X12独立地表示氧或氮原子，其独立地未经取代或经C1-4烷基、C3-6环烷基、-CO-O-C1-4烷基或C1-3烷氧基-C2-4烷基单取代；
Figure BDA0002810853420000341
-C2-4亚烷基-X13-C1-4亚烷基-；其中X13表示-NH-CO-，且其中该C2-4亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；
Figure BDA0002810853420000342
-CO-C2亚烷基-或-SO2-C2-6亚烯基-；或
Figure BDA0002810853420000343
-CO-C2-6-氟亚烷基-；
·-L2-羟基；其中-L2-表示
Figure BDA0002810853420000344
-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-；其中在上述基团中，该C1-6亚烷基独立地未经取代或经羟基、C1氟烷基或-NRN21RN22单取代，其中独立地，RN21为氢或C1-4烷基，且RN22为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；
Figure BDA0002810853420000345
-C2-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-，其中在上述基团中，该C2-6亚烷基独立地未经取代或经羟基、C1氟烷基或-NRN23RN24单取代，其中独立地，RN23为氢或C1-4烷基，且RN24为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；
Figure BDA0002810853420000346
-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-或-SO2-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-；
Figure BDA0002810853420000347
-C0-4亚烷基-Cy2-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-Cy2-C0-4亚烷基-或-SO2-C0-4亚烷基-Cy2-C0-4亚烷基-；其中Cy2独立地表示含有一个环氧原子或一个环氮原子的C3-6杂环亚烷基；其中在该环氮具有自由价数的情况下该环氮独立地未经取代或经C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；
Figure BDA0002810853420000348
-CO-C1-4亚烷基-X22-C2-4亚烷基-、-CO-C1-4亚烷基-X22-C1-4亚烷基-C3-6环亚烷基-或-SO2-C1-4亚烷基-X22-C2-4亚烷基-；其中X22表示氮原子，其独立地未经取代或经C1-4烷基、C3-6环烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；或
Figure BDA0002810853420000351
-C2-4亚烷基-X23-C1-4亚烷基-；其中X23表示-NH-CO-，且其中该C2-4亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；
·-L4-NRN1RN2，其中独立地，RN1为氢或C1-4烷基；且RN2为氢；C1-4烷基；C1-3氟烷基；C3-6环烷基；C1-3烷氧基-C2-4亚烷基；-CO-C1-4烷基；-SO2-C1-4烷基或-SO2-C1氟烷基；且
-L4-独立地表示
Figure BDA0002810853420000352
-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；或
Figure BDA0002810853420000353
-C0-4亚烷基-Cy4-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-Cy4-C0-4亚烷基-或-SO2-C0-4亚烷基-Cy4-C0-4亚烷基-；其中Cy4独立地表示含有一个环氧原子的C3-6杂环亚烷基；
·-L5-NRN3RN4，其中RN3为氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基-C2-4亚烷基；且RN4为-CO-O-C1-4烷基；-CO-NRN51RN52，其中RN51及RN52独立地选自氢及C1-4烷基；或-SO2-NRN53RN54，其中独立地，RN53为氢或C1-4烷基，且RN54为氢、C1-4烷基或-CO-C1-4烷基；
且-L5-独立地表示
Figure BDA0002810853420000354
-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；
·-L6-N(RN61)-O-RO61，其中RN61为氢、-CO-C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；且RO61独立地表示氢、C1-6烷基或苯甲基；
且-L6-独立地表示
Figure BDA0002810853420000355
-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；
·-L7-NRN5RN6，其中RN5为氢或C1-4烷基(尤其氢)；RN6为氢、C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、C1-3氟烷基或C3-6环烷基(尤其氢)；且
-L7-独立地表示
Figure BDA0002810853420000361
-CO-或-SO2-；
·-L8-SO2-RS81，其中RS81独立地表示-C1-6烷基；C1氟烷基；羟基；-NRN81RN82，其中独立地，RN81为氢或C1-4烷基，且RN82为氢、C1-4烷基、-CO-C1-6烷基；且
-L8-独立地表示
Figure BDA0002810853420000362
-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
·-L9-HET1，其中HET1表示5员或6员杂芳基(尤其吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、恶唑基、异恶唑基；噻唑基、异噻唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基)，
其中该HET1独立地未经取代或经单取代或二取代，其中该等取代基独立地选自C1-4烷基(尤其甲基)；卤素；氰基；羟基；羟基甲基；-C0-2亚烷基-Cy91-COORO91，其中RO91为氢或C1-4烷基，且其中Cy91表示C3-6环亚烷基或-C0-2亚烷基-COORO92，其中RO92为氢或C1-4烷基；且
-L9-独立地表示
Figure BDA0002810853420000363
-C0-6亚烷基-、-CO-C0-6亚烷基-、-SO2-C0-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
·-L10-C4-6杂环基，其中该C4-6杂环基独立地含有一个或两个独立地选自氮、硫及氧的环杂原子；其中在上述基团中，该C4-6杂环基独立地未经取代或经单取代、二取代或三取代，其中该等取代基独立地选自：
Figure BDA0002810853420000364
一个或两个氧代基取代基，其各自连接至环氮原子的α位置中的环碳原子(因此与氮一起形成酰胺基，或在环氧另外相邻的情况下形成胺基甲酸酯基团，或在第二环氮另外相邻的情况下形成脲基团)；及/或
Figure BDA0002810853420000371
两个甲基取代基，其连接至环氮原子或环氧原子的α位置中的环碳原子(因此与氮一起形成-C(CH3)2-N-或与氧一起形成-C(CH3)2-O基团)；及/或
Figure BDA0002810853420000372
两个氧代基取代基，其在环硫环原子处(由此形成-SO2-基团)；及/或
Figure BDA0002810853420000373
C1-4烷基、C1-3烷氧基-C2-4烷基、C2-3氟烷基或-CO-C1-4烷基，其连接至具有自由价数的环氮原子；且
-L10-独立地表示
Figure BDA0002810853420000374
-C0-6亚烷基-或-CO-C0-6亚烷基-；
·-L11氰基；其中-L11-表示-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基或-C0-6亚烷基-；或
·-L13-C1-4烷基；其中-L13-表示-CO-、-CO-O或-SO2。
24)另一实施例系关于根据实施例1)至21)中任一项的化合物，其中基团-L-R6表示
·氢；
·-L1-CO-RC11，其中RC11独立地表示羟基；-O-C1-6烷基；C1氟烷基；或-NRN11RN12；其中独立地，RN11为氢，且RN12为-SO2-C1-6烷基；且
-L1-独立地表示
Figure BDA0002810853420000375
-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
Figure BDA0002810853420000376
-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-；其中在上述基团中，该C1-6亚烷基独立地经羟基单取代；
Figure BDA0002810853420000377
-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-SO2-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-或-CO-O-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-；
Figure BDA0002810853420000381
-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-CO-O-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-，-SO2-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-；其中Cy1独立地表示含有一个环氧原子的C3-6杂环亚烷基；
Figure BDA0002810853420000382
-CO-C1-4亚烷基-X12-C1-4亚烷基-；其中X12独立地表示氧或氮原子，其独立地未经取代或经C1-4烷基或C3-6环烷基单取代；
Figure BDA0002810853420000383
-CO-C2-6亚烯基-或-SO2-C2-6亚烯基-；或
Figure BDA0002810853420000384
-CO-C2-6氟亚烷基-；
·-L2-羟基；其中-L2-表示
Figure BDA0002810853420000385
-CO-C1-6亚烷基-；其中该C1-6亚烷基未经取代或经C1氟烷基单取代；
Figure BDA0002810853420000386
-C2-6亚烷基-，其中该C2-6亚烷基未经取代或经羟基单取代；
Figure BDA0002810853420000387
-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-或-CO-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-；
Figure BDA0002810853420000388
-C0-4亚烷基-Cy2-C0-4亚烷基-或-CO-C0-4亚烷基-Cy2-C0-4亚烷基-；其中Cy2独立地表示含有一个环氧原子的C3-6杂环亚烷基；
Figure BDA0002810853420000389
-CO-C1-4亚烷基-X22-C2-4亚烷基-；其中X22表示氮原子，其独立地未经取代或经C1-4烷基或C3-6环烷基单取代；或
Figure BDA00028108534200003810
-C2-4亚烷基-X23-C1-4亚烷基-；其中X23表示-NH-CO-，且其中该C2-4亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；
·-L4-NRN1RN2，其中独立地，RN1为氢或C1-4烷基；且RN2为氢；C1-4烷基；C1-3氟烷基；C3-6环烷基；C1-3烷氧基-C2-4亚烷基；-CO-C1-4烷基；-SO2-C1-4烷基或-SO2-C1氟烷基；且
-L4-独立地表示
·-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-L5-NRN3RN4，其中RN3为氢或C1-4烷基；且RN4为-SO2-NRN53RN54，其中独立地，RN53为氢或C1-4烷基，且RN54为氢或C1-4烷基；
且-L5-独立地表示
Figure BDA0002810853420000391
-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-；
·-L6-N(RN61)-O-RO61，其中RN61为-CO-C1-4烷基；且RO61表示氢；
且-L6-独立地表示
Figure BDA0002810853420000392
-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-；
·-L7-NRN5RN6，其中RN5为氢或C1-4烷基(尤其氢)；RN6为氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；且
-L7-独立地表示
Figure BDA0002810853420000393
-CO-或-SO2-；
·-L8-SO2-RS71，其中RS81独立地表示-C1-6烷基；C1氟烷基；羟基；-NRN81RN82，其中独立地，RN81为氢或C1-4烷基，且RN82为氢、C1-4烷基、-CO-C1-6烷基；且
-L8-独立地表示
Figure BDA0002810853420000394
-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-；
·-L9-HET1，其中HET1表示5员或6员杂芳基(尤其吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、恶唑基、异恶唑基；噻唑基、异噻唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基)，
其中该HET1独立地未经取代或经单取代或二取代，其中该等取代基独立地选自C1-4烷基(尤其甲基)；卤素；氰基；羟基；羟基甲基；-C0-2亚烷基-Cy91-COORO91，其中RO91为氢或C1-4烷基，且其中Cy91表示C3-6环亚烷基或-C0-2亚烷基-COORO92，其中RO92为氢或C1-4烷基；且
-L9-独立地表示
Figure BDA0002810853420000401
-C0-6亚烷基-、-CO-C0-6亚烷基-、-SO2-C0-6亚烷基-或-CO-NH-C1-6亚烷基-；
·-L10-C4-6杂环基，其中该C4-6杂环基独立地含有一个或两个独立地选自氮、硫及氧的环杂原子；其中在上述基团中，该C4-6杂环基独立地未经取代或经单取代或二取代，其中该等取代基独立地选自：
Figure BDA0002810853420000402
一个或两个氧代基取代基，其各自连接至环氮原子的α位置中的环碳原子(因此与氮一起形成酰胺基，或在环氧另外相邻的情况下形成胺基甲酸酯基团，或在第二环氮另外相邻的情况下形成脲基团)；及/或
Figure BDA0002810853420000403
两个氧代基取代基，其在环硫环原子处(由此形成-SO2-基团)；及/或
Figure BDA0002810853420000404
C1-4烷基，其连接至具有自由价数的环氮原子；且
-L10-独立地表示
Figure BDA0002810853420000405
-C0-6亚烷基-或-CO-C0-6亚烷基-；
·-L11氰基；其中-L11-表示-C0-6亚烷基-；或
·-L13-C1-4烷基；其中-L13-表示-CO-。
25)另一实施例系关于根据实施例1)至21)中任一项的化合物，其中基团-L-R6表示
·-L1-COOH；其中
-L1-表示
Figure BDA0002810853420000406
-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
Figure BDA0002810853420000411
-CO-C1-6亚烷基-；其中该C1-6亚烷基经羟基单取代；
Figure BDA0002810853420000412
-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-SO2-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-或-CO-O-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-；
Figure BDA0002810853420000413
-CO-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-；其中Cy1独立地表示含有一个环氧原子的C3-6杂环亚烷基；
Figure BDA0002810853420000414
-CO-C1-4亚烷基-X12-C1-4亚烷基-；其中X12独立地表示氮原子，其未经取代或经C1-4烷基单取代；
Figure BDA0002810853420000415
-CO-C2-6亚烯基-或-SO2-C2-6亚烯基-；或
Figure BDA0002810853420000416
-CO-C2-6氟亚烷基-；
·-L2-羟基；其中-L2-表示
Figure BDA0002810853420000417
-C2-6亚烷基-，其中该C2-6亚烷基未经取代或经羟基单取代；或
Figure BDA0002810853420000418
-CO-C1-4亚烷基-X22-C2-4亚烷基-；其中X22表示氮原子，其独立地未经取代或经C1-4烷基或C3-6环烷基单取代；
·-L7-NRN5RN6，其中两个RN5为氢；RN6为氢或C3-6环烷基；且
-L7-独立地表示
Figure BDA0002810853420000419
-CO-或-SO2-；或
·-L9-HET1，其中HET1表示5员或6员杂芳基，其选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、恶唑基、异恶唑基；噻唑基、异噻唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基[尤其吡咯基、三唑基、四唑基、呋喃基、恶唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基]，
其中该HET1独立地未经取代或经单取代或二取代，其中该等取代基独立地选自C1-4烷基(尤其甲基)；卤素；氰基；羟基；羟基甲基；-C0-2亚烷基-Cy91-COORO91，其中RO91为氢或C1-4烷基，且其中Cy91表示C3-6环亚烷基或-C0-2亚烷基-COORO92，其中RO92为氢或C1-4烷基；且
-L9-独立地表示
Figure BDA0002810853420000421
-C0-6亚烷基-、-CO-C0-6亚烷基-。
26)另一实施例系关于根据实施例1)至21)中任一项的化合物，其中基团-L-R6表示
·-L1-COOH；且
-L1-表示
Figure BDA0002810853420000422
-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-、*-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-、*-CO-CH2-CH2-、*-CO-CH(CH3)-CH2-、*-CO-CH2-C(OH)(CH3)-、*-CO-CH2-CH2-CH2-、*-CO-CH2-C(CH3)2-、*-CO-C(CH3)2-CH2-、*-SO2-CH2-、*-SO2-CH2-CH2-、*-SO2-CH2-CH2-CH2-、*-SO2-CH2-C(CH3)2-、*-CO-O-CH2-、*-CO-O-CH(CH3)-、*-CO-O-CH2-C(CH3)2-、*-CO-NH-C(CH3)2-CH2-、*-CO-NH-CH2-C(CH3)2-、*-CO-NH-CH2-CH2-C(CH3)2-、*-SO2-NH-CH2-；*-CH2-CH2-CH2-环丙烷-1,1-二基-、*-CO-环丙烷-1,2-基-、*-CO-CH2-环丙烷-1,1-二基-、*-CO-CH2-环丁烷-1,1-二基-、*-SO2-环丙烷-1,1-二基-CH2-、*-CO-O-环丙烷-1,1-二基-、*-CO-O-CH2-环丙烷-1,1-二基-；
Figure BDA0002810853420000423
*-CO-CH2-(四氢-2H-吡喃-4,4-二基)-；
Figure BDA0002810853420000424
*-CO-CH2-N(正丁基)-CH2-；
Figure BDA0002810853420000425
*-SO2-CH＝CH-、*-CO-C(CH2)-CH2-；或
Figure BDA0002810853420000426
*-CO-CF2-CH2-；
·-L2-羟基；其中-L2-表示
Figure BDA0002810853420000427
*-CH2-CH(OH)-CH2-；或
Figure BDA0002810853420000433
*-CO-CH2-NH-CH2-CH2-、*-CO-CH2-NH-CH(CH3)-CH2-、*-CO-CH2-NH-CH2-CH(CH3)-；
·-L7-NH2；其中
-L7-表示
Figure BDA0002810853420000434
-SO2-；或
·-L9-HET1，其中-L9-HET1表示
Figure BDA0002810853420000435
Figure BDA0002810853420000437
Figure BDA0002810853420000438
Figure BDA0002810853420000432
或除上文所列出的基团之外，该基团-L-R6表示
·-L7-NH-环丙基；其中
-L7-表示
Figure BDA0002810853420000436
-CO-；
其中在上述基团中，星号指示连接至分子的其余部分的键。
27)因此，本发明系关于根据实施例1)的式(I)化合物或由根据实施例2)至26)中任一项的特征进一步限制的此等化合物，考虑到其各别相关性；系关于其医药学上可接受的盐；以及系关于如下文进一步描述的此等化合物的用途。为避免任何疑义，尤其与式(I)化合物相关的以下实施例因此系可能的，且意欲并在此特定地以个别化形式揭示：
1、2+1、5+1、5+2+1、6+1、6+2+1、6+5+1、6+5+2+1、8+1、8+2+1、8+5+1、8+5+2+1、9+1、11+1、12+1、12+2+1、12+5+1、12+5+2+1、12+6+1、12+6+2+1、12+6+5+1、12+6+5+2+1、12+8+1、12+8+2+1、12+8+5+1、12+8+5+2+1、12+9+1、12+11+1、14+1、14+12+1、14+12+2+1、14+12+5+1、14+12+5+2+1、14+12+6+1、14+12+6+2+1、14+12+6+5+1、14+12+6+5+2+1、14+12+8+1、14+12+8+2+1、14+12+8+5+1、14+12+8+5+2+1、14+12+9+1、14+12+11+1、18+1、18+12+1、18+12+2+1、18+12+5+1、18+12+5+2+1、18+12+6+1、18+12+6+2+1、18+12+6+5+1、18+12+6+5+2+1、18+12+8+1、18+12+8+2+1、18+12+8+5+1、18+12+8+5+2+1、18+12+9+1、18+12+11+1、18+14+1、18+14+12+1、18+14+12+2+1、18+14+12+5+1、18+14+12+5+2+1、18+14+12+6+1、18+14+12+6+2+1、18+14+12+6+5+1、18+14+12+6+5+2+1、18+14+12+8+1、18+14+12+8+2+1、18+14+12+8+5+1、18+14+12+8+5+2+1、18+14+12+9+1、18+14+12+11+1、19+1、19+2+1、19+5+1、19+5+2+1、19+6+1、19+6+2+1、19+6+5+1、19+6+5+2+1、19+8+1、19+8+2+1、19+8+5+1、19+8+5+2+1、19+9+1、19+11+1、21+1、21+2+1、21+5+1、21+5+2+1、21+6+1、21+6+2+1、21+6+5+1、21+6+5+2+1、21+8+1、21+8+2+1、21+8+5+1、21+8+5+2+1、21+9+1、21+11+1、21+12+1、21+12+2+1、21+12+5+1、21+12+5+2+1、21+12+6+1、21+12+6+2+1、21+12+6+5+1、21+12+6+5+2+1、21+12+8+1、21+12+8+2+1、21+12+8+5+1、21+12+8+5+2+1、21+12+9+1、21+12+11+1、21+14+1、21+14+12+1、21+14+12+2+1、21+14+12+5+1、21+14+12+5+2+1、21+14+12+6+1、21+14+12+6+2+1、21+14+12+6+5+1、21+14+12+6+5+2+1、21+14+12+8+1、21+14+12+8+2+1、21+14+12+8+5+1、21+14+12+8+5+2+1、21+14+12+9+1、21+14+12+11+1、21+18+1、21+18+12+1、21+18+12+2+1、21+18+12+5+1、21+18+12+5+2+1、21+18+12+6+1、21+18+12+6+2+1、21+18+12+6+5+1、21+18+12+6+5+2+1、21+18+12+8+1、21+18+12+8+2+1、21+18+12+8+5+1、21+18+12+8+5+2+1、21+18+12+9+1、21+18+12+11+1、21+18+14+1、21+18+14+12+1、21+18+14+12+2+1、21+18+14+12+5+1、21+18+14+12+5+2+1、21+18+14+12+6+1、21+18+14+12+6+2+1、21+18+14+12+6+5+1、21+18+14+12+6+5+2+1、21+18+14+12+8+1、21+18+14+12+8+2+1、21+18+14+12+8+5+1、21+18+14+12+8+5+2+1、21+18+14+12+9+1、21+18+14+12+11+1、21+19+1、21+19+2+1、21+19+5+1、21+19+5+2+1、21+19+6+1、21+19+6+2+1、21+19+6+5+1、21+19+6+5+2+1、21+19+8+1、21+19+8+2+1、21+19+8+5+1、21+19+8+5+2+1、21+19+9+1、21+19+11+1、25+1、25+2+1、25+5+1、25+5+2+1、25+6+1、25+6+2+1、25+6+5+1、25+6+5+2+1、25+8+1、25+8+2+1、25+8+5+1、25+8+5+2+1、25+9+1、25+11+1、25+12+1、25+12+2+1、25+12+5+1、25+12+5+2+1、25+12+6+1、25+12+6+2+1、25+12+6+5+1、25+12+6+5+2+1、25+12+8+1、25+12+8+2+1、25+12+8+5+1、25+12+8+5+2+1、25+12+9+1、25+12+11+1、25+14+1、25+14+12+1、25+14+12+2+1、25+14+12+5+1、25+14+12+5+2+1、25+14+12+6+1、25+14+12+6+2+1、25+14+12+6+5+1、25+14+12+6+5+2+1、25+14+12+8+1、25+14+12+8+2+1、25+14+12+8+5+1、25+14+12+8+5+2+1、25+14+12+9+1、25+14+12+11+1、25+18+1、25+18+12+1、25+18+12+2+1、25+18+12+5+1、25+18+12+5+2+1、25+18+12+6+1、25+18+12+6+2+1、25+18+12+6+5+1、25+18+12+6+5+2+1、25+18+12+8+1、25+18+12+8+2+1、25+18+12+8+5+1、25+18+12+8+5+2+1、25+18+12+9+1、25+18+12+11+1、25+18+14+1、25+18+14+12+1、25+18+14+12+2+1、25+18+14+12+5+1、25+18+14+12+5+2+1、25+18+14+12+6+1、25+18+14+12+6+2+1、25+18+14+12+6+5+1、25+18+14+12+6+5+2+1、25+18+14+12+8+1、25+18+14+12+8+2+1、25+18+14+12+8+5+1、25+18+14+12+8+5+2+1、25+18+14+12+9+1、25+18+14+12+11+1、25+19+1、25+19+2+1、25+19+5+1、25+19+5+2+1、25+19+6+1、25+19+6+2+1、25+19+6+5+1、25+19+6+5+2+1、25+19+8+1、25+19+8+2+1、25+19+8+5+1、25+19+8+5+2+1、25+19+9+1、25+19+11+1、25+21+1、25+21+2+1、25+21+5+1、25+21+5+2+1、25+21+6+1、25+21+6+2+1、25+21+6+5+1、25+21+6+5+2+1、25+21+8+1、25+21+8+2+1、25+21+8+5+1、25+21+8+5+2+1、25+21+9+1、25+21+11+1、25+21+12+1、25+21+12+2+1、25+21+12+5+1、25+21+12+5+2+1、25+21+12+6+1、25+21+12+6+2+1、25+21+12+6+5+1、25+21+12+6+5+2+1、25+21+12+8+1、25+21+12+8+2+1、25+21+12+8+5+1、25+21+12+8+5+2+1、25+21+12+9+1、25+21+12+11+1、25+21+14+1、25+21+14+12+1、25+21+14+12+2+1、25+21+14+12+5+1、25+21+14+12+5+2+1、25+21+14+12+6+1、25+21+14+12+6+2+1、25+21+14+12+6+5+1、25+21+14+12+6+5+2+1、25+21+14+12+8+1、25+21+14+12+8+2+1、25+21+14+12+8+5+1、25+21+14+12+8+5+2+1、25+21+14+12+9+1、25+21+14+12+11+1、25+21+18+1、25+21+18+12+1、25+21+18+12+2+1、25+21+18+12+5+1、25+21+18+12+5+2+1、25+21+18+12+6+1、25+21+18+12+6+2+1、25+21+18+12+6+5+1、25+21+18+12+6+5+2+1、25+21+18+12+8+1、25+21+18+12+8+2+1、25+21+18+12+8+5+1、25+21+18+12+8+5+2+1、25+21+18+12+9+1、25+21+18+12+11+1、25+21+18+14+1、25+21+18+14+12+1、25+21+18+14+12+2+1、25+21+18+14+12+5+1、25+21+18+14+12+5+2+1、25+21+18+14+12+6+1、25+21+18+14+12+6+2+1、25+21+18+14+12+6+5+1、25+21+18+14+12+6+5+2+1、25+21+18+14+12+8+1、25+21+18+14+12+8+2+1、25+21+18+14+12+8+5+1、25+21+18+14+12+8+5+2+1、25+21+18+14+12+9+1、25+21+18+14+12+11+1、25+21+19+1、25+21+19+2+1、25+21+19+5+1、25+21+19+5+2+1、25+21+19+6+1、25+21+19+6+2+1、25+21+19+6+5+1、25+21+19+6+5+2+1、25+21+19+8+1、25+21+19+8+2+1、25+21+19+8+5+1、25+21+19+8+5+2+1、25+21+19+9+1、25+21+19+11+1、26+1、26+2+1、26+5+1、26+5+2+1、26+6+1、26+6+2+1、26+6+5+1、26+6+5+2+1、26+8+1、26+8+2+1、26+8+5+1、26+8+5+2+1、26+9+1、26+11+1、26+12+1、26+12+2+1、26+12+5+1、26+12+5+2+1、26+12+6+1、26+12+6+2+1、26+12+6+5+1、26+12+6+5+2+1、26+12+8+1、26+12+8+2+1、26+12+8+5+1、26+12+8+5+2+1、26+12+9+1、26+12+11+1、26+14+1、26+14+12+1、26+14+12+2+1、26+14+12+5+1、26+14+12+5+2+1、26+14+12+6+1、26+14+12+6+2+1、26+14+12+6+5+1、26+14+12+6+5+2+1、26+14+12+8+1、26+14+12+8+2+1、26+14+12+8+5+1、26+14+12+8+5+2+1、26+14+12+9+1、26+14+12+11+1、26+18+1、26+18+12+1、26+18+12+2+1、26+18+12+5+1、26+18+12+5+2+1、26+18+12+6+1、26+18+12+6+2+1、26+18+12+6+5+1、26+18+12+6+5+2+1、26+18+12+8+1、26+18+12+8+2+1、26+18+12+8+5+1、26+18+12+8+5+2+1、26+18+12+9+1、26+18+12+11+1、26+18+14+1、26+18+14+12+1、26+18+14+12+2+1、26+18+14+12+5+1、26+18+14+12+5+2+1、26+18+14+12+6+1、26+18+14+12+6+2+1、26+18+14+12+6+5+1、26+18+14+12+6+5+2+1、26+18+14+12+8+1、26+18+14+12+8+2+1、26+18+14+12+8+5+1、26+18+14+12+8+5+2+1、26+18+14+12+9+1、26+18+14+12+11+1、26+19+1、26+19+2+1、26+19+5+1、26+19+5+2+1、26+19+6+1、26+19+6+2+1、26+19+6+5+1、26+19+6+5+2+1、26+19+8+1、26+19+8+2+1、26+19+8+5+1、26+19+8+5+2+1、26+19+9+1、26+19+11+1、26+21+1、26+21+2+1、26+21+5+1、26+21+5+2+1、26+21+6+1、26+21+6+2+1、26+21+6+5+1、26+21+6+5+2+1、26+21+8+1、26+21+8+2+1、26+21+8+5+1、26+21+8+5+2+1、26+21+9+1、26+21+11+1、26+21+12+1、26+21+12+2+1、26+21+12+5+1、26+21+12+5+2+1、26+21+12+6+1、26+21+12+6+2+1、26+21+12+6+5+1、26+21+12+6+5+2+1、26+21+12+8+1、26+21+12+8+2+1、26+21+12+8+5+1、26+21+12+8+5+2+1、26+21+12+9+1、26+21+12+11+1、26+21+14+1、26+21+14+12+1、26+21+14+12+2+1、26+21+14+12+5+1、26+21+14+12+5+2+1、26+21+14+12+6+1、26+21+14+12+6+2+1、26+21+14+12+6+5+1、26+21+14+12+6+5+2+1、26+21+14+12+8+1、26+21+14+12+8+2+1、26+21+14+12+8+5+1、26+21+14+12+8+5+2+1、26+21+14+12+9+1、26+21+14+12+11+1、26+21+18+1、26+21+18+12+1、26+21+18+12+2+1、26+21+18+12+5+1、26+21+18+12+5+2+1、26+21+18+12+6+1、26+21+18+12+6+2+1、26+21+18+12+6+5+1、26+21+18+12+6+5+2+1、26+21+18+12+8+1、26+21+18+12+8+2+1、26+21+18+12+8+5+1、26+21+18+12+8+5+2+1、26+21+18+12+9+1、26+21+18+12+11+1、26+21+18+14+1、26+21+18+14+12+1、26+21+18+14+12+2+1、26+21+18+14+12+5+1、26+21+18+14+12+5+2+1、26+21+18+14+12+6+1、26+21+18+14+12+6+2+1、26+21+18+14+12+6+5+1、26+21+18+14+12+6+5+2+1、26+21+18+14+12+8+1、26+21+18+14+12+8+2+1、26+21+18+14+12+8+5+1、26+21+18+14+12+8+5+2+1、26+21+18+14+12+9+1、26+21+18+14+12+11+1、26+21+19+1、26+21+19+2+1、26+21+19+5+1、26+21+19+5+2+1、26+21+19+6+1、26+21+19+6+2+1、26+21+19+6+5+1、26+21+19+6+5+2+1、26+21+19+8+1、26+21+19+8+2+1、26+21+19+8+5+1、26+21+19+8+5+2+1、26+21+19+9+1、26+21+19+11+1。
在以上列表中，数字系指根据上文提供的其之编号的实施例，而「+」指示与另一实施例的相依性。不同个别化实施例由逗号隔开。换言之，例如「26+21+11+1」系指实施例26)依附于实施例21)、依附于实施例11)、依附于实施例1)，亦即，实施例「26+21+11+1」对应于如实施例1)中定义的式(I)化合物，其由如实施例11)、21)及26)的所有结构特征进一步限制。
28)本发明的第二方面系关于式(I)化合物，其为式(II)化合物，
Figure BDA0002810853420000501
其中R1、R2、R3、Ar1、R4、R5、m、n及基团-L-R6如实施例1)中所定义；
其中揭示于实施例2)至27)中的特征意欲在细节上作必要修改后亦应用于根据实施例28)的式(II)化合物；其中特定言之，以下实施例因此系可能的，且意欲并在此特定地以个别化形式揭示：
28+2、28+5+2、28+5、28+6+2、28+6+5+2、28+6+5、28+6、28+8+2、28+8+5+2、28+8+5、28+8、28+12+2、28+12+5+2、28+12+5、28+12+6+2、28+12+6+5+2、28+12+6+5、28+12+6、28+12+8+2、28+12+8+5+2、28+12+8+5、28+12+8、28+12、28+14+12+2、28+14+12+5+2、28+14+12+5、28+14+12+6+2、28+14+12+6+5+2、28+14+12+6+5、28+14+12+6、28+14+12+8+2、28+14+12+8+5+2、28+14+12+8+5、28+14+12+8、28+14+12、28+14、28+18+12+2、28+18+12+5+2、28+18+12+5、28+18+12+6+2、28+18+12+6+5+2、28+18+12+6+5、28+18+12+6、28+18+12+8+2、28+18+12+8+5+2、28+18+12+8+5、28+18+12+8、28+18+12、28+18+14+12+2、28+18+14+12+5+2、28+18+14+12+5、28+18+14+12+6+2、28+18+14+12+6+5+2、28+18+14+12+6+5、28+18+14+12+6、28+18+14+12+8+2、28+18+14+12+8+5+2、28+18+14+12+8+5、28+18+14+12+8、28+18+14+12、28+18+14、28+18、28+21+2、28+21+5+2、28+21+5、28+21+6+2、28+21+6+5+2、28+21+6+5、28+21+6、28+21+8+2、28+21+8+5+2、28+21+8+5、28+21+8、28+21+12+2、28+21+12+5+2、28+21+12+5、28+21+12+6+2、28+21+12+6+5+2、28+21+12+6+5、28+21+12+6、28+21+12+8+2、28+21+12+8+5+2、28+21+12+8+5、28+21+12+8、28+21+12、28+21+14+12+2、28+21+14+12+5+2、28+21+14+12+5、28+21+14+12+6+2、28+21+14+12+6+5+2、28+21+14+12+6+5、28+21+14+12+6、28+21+14+12+8+2、28+21+14+12+8+5+2、28+21+14+12+8+5、28+21+14+12+8、28+21+14+12、28+21+14、28+21+18+12+2、28+21+18+12+5+2、28+21+18+12+5、28+21+18+12+6+2、28+21+18+12+6+5+2、28+21+18+12+6+5、28+21+18+12+6、28+21+18+12+8+2、28+21+18+12+8+5+2、28+21+18+12+8+5、28+21+18+12+8、28+21+18+12、28+21+18+14+12+2、28+21+18+14+12+5+2、28+21+18+14+12+5、28+21+18+14+12+6+2、28+21+18+14+12+6+5+2、28+21+18+14+12+6+5、28+21+18+14+12+6、28+21+18+14+12+8+2、28+21+18+14+12+8+5+2、28+21+18+14+12+8+5、28+21+18+14+12+8、28+21+18+14+12、28+21+18+14、28+21+18、28+21、28+22+2、28+22+5+2、28+22+5、28+22+6+2、28+22+6+5+2、28+22+6+5、28+22+6、28+22+8+2、28+22+8+5+2、28+22+8+5、28+22+8、28+22+12+2、28+22+12+5+2、28+22+12+5、28+22+12+6+2、28+22+12+6+5+2、28+22+12+6+5、28+22+12+6、28+22+12+8+2、28+22+12+8+5+2、28+22+12+8+5、28+22+12+8、28+22+12、28+22+14+12+2、28+22+14+12+5+2、28+22+14+12+5、28+22+14+12+6+2、28+22+14+12+6+5+2、28+22+14+12+6+5、28+22+14+12+6、28+22+14+12+8+2、28+22+14+12+8+5+2、28+22+14+12+8+5、28+22+14+12+8、28+22+14+12、28+22+14、28+22+18+12+2、28+22+18+12+5+2、28+22+18+12+5、28+22+18+12+6+2、28+22+18+12+6+5+2、28+22+18+12+6+5、28+22+18+12+6、28+22+18+12+8+2、28+22+18+12+8+5+2、28+22+18+12+8+5、28+22+18+12+8、28+22+18+12、28+22+18+14+12+2、28+22+18+14+12+5+2、28+22+18+14+12+5、28+22+18+14+12+6+2、28+22+18+14+12+6+5+2、28+22+18+14+12+6+5、28+22+18+14+12+6、28+22+18+14+12+8+2、28+22+18+14+12+8+5+2、28+22+18+14+12+8+5、28+22+18+14+12+8、28+22+18+14+12、28+22+18+14、28+22+18、28+22+21+2、28+22+21+5+2、28+22+21+5、28+22+21+6+2、28+22+21+6+5+2、28+22+21+6+5、28+22+21+6、28+22+21+8+2、28+22+21+8+5+2、28+22+21+8+5、28+22+21+8、28+22+21+12+2、28+22+21+12+5+2、28+22+21+12+5、28+22+21+12+6+2、28+22+21+12+6+5+2、28+22+21+12+6+5、28+22+21+12+6、28+22+21+12+8+2、28+22+21+12+8+5+2、28+22+21+12+8+5、28+22+21+12+8、28+22+21+12、28+22+21+14+12+2、28+22+21+14+12+5+2、28+22+21+14+12+5、28+22+21+14+12+6+2、28+22+21+14+12+6+5+2、28+22+21+14+12+6+5、28+22+21+14+12+6、28+22+21+14+12+8+2、28+22+21+14+12+8+5+2、28+22+21+14+12+8+5、28+22+21+14+12+8、28+22+21+14+12、28+22+21+14、28+22+21+18+12+2、28+22+21+18+12+5+2、28+22+21+18+12+5、28+22+21+18+12+6+2、28+22+21+18+12+6+5+2、28+22+21+18+12+6+5、28+22+21+18+12+6、28+22+21+18+12+8+2、28+22+21+18+12+8+5+2、28+22+21+18+12+8+5、28+22+21+18+12+8、28+22+21+18+12、28+22+21+18+14+12+2、28+22+21+18+14+12+5+2、28+22+21+18+14+12+5、28+22+21+18+14+12+6+2、28+22+21+18+14+12+6+5+2、28+22+21+18+14+12+6+5、28+22+21+18+14+12+6、28+22+21+18+14+12+8+2、28+22+21+18+14+12+8+5+2、28+22+21+18+14+12+8+5、28+22+21+18+14+12+8、28+22+21+18+14+12、28+22+21+18+14、28+22+21+18、28+22+21、28+22、28+26+2、28+26+5+2、28+26+5、28+26+6+2、28+26+6+5+2、28+26+6+5、28+26+6、28+26+8+2、28+26+8+5+2、28+26+8+5、28+26+8、28+26+12+2、28+26+12+5+2、28+26+12+5、28+26+12+6+2、28+26+12+6+5+2、28+26+12+6+5、28+26+12+6、28+26+12+8+2、28+26+12+8+5+2、28+26+12+8+5、28+26+12+8、28+26+12、28+26+14+12+2、28+26+14+12+5+2、28+26+14+12+5、28+26+14+12+6+2、28+26+14+12+6+5+2、28+26+14+12+6+5、28+26+14+12+6、28+26+14+12+8+2、28+26+14+12+8+5+2、28+26+14+12+8+5、28+26+14+12+8、28+26+14+12、28+26+14、28+26+18+12+2、28+26+18+12+5+2、28+26+18+12+5、28+26+18+12+6+2、28+26+18+12+6+5+2、28+26+18+12+6+5、28+26+18+12+6、28+26+18+12+8+2、28+26+18+12+8+5+2、28+26+18+12+8+5、28+26+18+12+8、28+26+18+12、28+26+18+14+12+2、28+26+18+14+12+5+2、28+26+18+14+12+5、28+26+18+14+12+6+2、28+26+18+14+12+6+5+2、28+26+18+14+12+6+5、28+26+18+14+12+6、28+26+18+14+12+8+2、28+26+18+14+12+8+5+2、28+26+18+14+12+8+5、28+26+18+14+12+8、28+26+18+14+12、28+26+18+14、28+26+18、28+26+21+2、28+26+21+5+2、28+26+21+5、28+26+21+6+2、28+26+21+6+5+2、28+26+21+6+5、28+26+21+6、28+26+21+8+2、28+26+21+8+5+2、28+26+21+8+5、28+26+21+8、28+26+21+12+2、28+26+21+12+5+2、28+26+21+12+5、28+26+21+12+6+2、28+26+21+12+6+5+2、28+26+21+12+6+5、28+26+21+12+6、28+26+21+12+8+2、28+26+21+12+8+5+2、28+26+21+12+8+5、28+26+21+12+8、28+26+21+12、28+26+21+14+12+2、28+26+21+14+12+5+2、28+26+21+14+12+5、28+26+21+14+12+6+2、28+26+21+14+12+6+5+2、28+26+21+14+12+6+5、28+26+21+14+12+6、28+26+21+14+12+8+2、28+26+21+14+12+8+5+2、28+26+21+14+12+8+5、28+26+21+14+12+8、28+26+21+14+12、28+26+21+14、28+26+21+18+12+2、28+26+21+18+12+5+2、28+26+21+18+12+5、28+26+21+18+12+6+2、28+26+21+18+12+6+5+2、28+26+21+18+12+6+5、28+26+21+18+12+6、28+26+21+18+12+8+2、28+26+21+18+12+8+5+2、28+26+21+18+12+8+5、28+26+21+18+12+8、28+26+21+18+12、28+26+21+18+14+12+2、28+26+21+18+14+12+5+2、28+26+21+18+14+12+5、28+26+21+18+14+12+6+2、28+26+21+18+14+12+6+5+2、28+26+21+18+14+12+6+5、28+26+21+18+14+12+6、28+26+21+18+14+12+8+2、28+26+21+18+14+12+8+5+2、28+26+21+18+14+12+8+5、28+26+21+18+14+12+8、28+26+21+18+14+12、28+26+21+18+14、28+26+21+18、28+26+21、28+26。
在以上列表中，数字系指根据上文提供的其之编号的实施例，而「+」指示如上所概述的限制。
29)本发明的第三方面系关于式(I)化合物，其为式(III)化合物，
Figure BDA0002810853420000561
其中R2、R3、Ar1、R4、R5、m、n及基团-L-R6如实施例1)中所定义；
其中揭示于实施例2)至27)中的特征意欲在细节上作必要修改后亦应用于根据实施例29)的式(III)化合物；其中特定言之，以下实施例因此系可能的，且意欲并在此特定地以个别化形式揭示：
29+8、29+11、29+12+8、29+12+11、29+12、29+15+8、29+15+11、29+15+12+8、29+15+12+11、29+15+12、29+15、29+18+8、29+18+11、29+18+12+8、29+18+12+11、29+18+12、29+18+15+8、29+18+15+11、29+18+15+12+8、29+18+15+12+11、29+18+15+12、29+18+15、29+18、29+21+8、29+21+11、29+21+12+8、29+21+12+11、29+21+12、29+21+15+8、29+21+15+11、29+21+15+12+8、29+21+15+12+11、29+21+15+12、29+21+15、29+21+18+8、29+21+18+11、29+21+18+12+8、29+21+18+12+11、29+21+18+12、29+21+18+15+8、29+21+18+15+11、29+21+18+15+12+8、29+21+18+15+12+11、29+21+18+15+12、29+21+18+15、29+21+18、29+21、29+26+8、29+26+11、29+26+12+8、29+26+12+11、29+26+12、29+26+15+8、29+26+15+11、29+26+15+12+8、29+26+15+12+11、29+26+15+12、29+26+15、29+26+18+8、29+26+18+11、29+26+18+12+8、29+26+18+12+11、29+26+18+12、29+26+18+15+8、29+26+18+15+11、29+26+18+15+12+8、29+26+18+15+12+11、29+26+18+15+12、29+26+18+15、29+26+18、29+26+21+8、29+26+21+11、29+26+21+12+8、29+26+21+12+11、29+26+21+12、29+26+21+15+8、29+26+21+15+11、29+26+21+15+12+8、29+26+21+15+12+11、29+26+21+15+12、29+26+21+15、29+26+21+18+8、29+26+21+18+11、29+26+21+18+12+8、29+26+21+18+12+11、29+26+21+18+12、29+26+21+18+15+8、29+26+21+18+15+11、29+26+21+18+15+12+8、29+26+21+18+15+12+11、29+26+21+18+15+12、29+26+21+18+15、29+26+21+18、29+26+21、29+26、29。
在以上列表中，数字系指根据上文提供的其之编号的实施例，而「+」指示如上所概述的限制。
30)另一实施例系关于根据实施例29)的式(III)化合物，其中
R2为卤素(尤其氯)、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R3为C1-3烷氧基(尤其甲氧基)或C1-3氟烷氧基(尤其二氟甲氧基)；
Ar1表示苯基，或含有一个或两个氮原子的6员杂芳基(尤其吡啶基)；(值得注意地，Ar1表示苯基)，其中该基团Ar1经R4及R5取代，其中
·R4为正丙基、异丙基，或视情况含有环氧原子的C3-6环烷基(尤其环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢-2H-吡喃-4-基)；[其中应理解，该取代基R4关于分子的其余部分的连接点而连接于邻位置中](其中R4呈特定异丙基形式)，且
·R5表示氢或氟(其中R5呈特定氢形式)；
m及n独立地表示整数1或2(尤其m及n均表示整数1)；且
基团-L-R6表示
·氢；
·-L1-CO-RC11，其中RC11独立地表示羟基；-O-苯甲基；-O-C1-6烷基；C1氟烷基；或-NRN11RN12；其中独立地，RN11为氢或C1-4烷基，且RN12为氢、C1-4烷基、-SO2-C1-6烷基或-O-RO11，其中RO11独立地表示氢、C1-6烷基或苯甲基；且
-L1-独立地表示
Figure BDA0002810853420000581
-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
Figure BDA0002810853420000582
-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-SO2-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-NH-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-或-CO-O-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-；
·-L2-羟基；其中-L2-表示
Figure BDA0002810853420000583
-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-；其中在上述基团中，该C1-6亚烷基独立地未经取代或经羟基、C1氟烷基或-NRN21RN22单取代，其中独立地，RN21为氢或C1-4烷基，且RN22为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；
Figure BDA0002810853420000584
-C2-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-，其中在上述基团中，该C2-6亚烷基独立地未经取代或经羟基、C1氟烷基或-NRN23RN24单取代，其中独立地，RN23为氢或C1-4烷基，且RN24为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；
Figure BDA0002810853420000591
-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-或-SO2-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-；
·-L7-NRN5RN6，其中RN5为氢或C1-4烷基(尤其氢)；RN6为氢、C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、C1-3氟烷基或C3-6环烷基(尤其氢)；且
-L7-独立地表示
Figure BDA0002810853420000592
-CO-或-SO2-；
·-L9-HET1，其中HET1表示5员或6员杂芳基(尤其吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、恶唑基、异恶唑基；噻唑基、异噻唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基)，
其中该HET1独立地未经取代或经单取代或二取代，其中该等取代基独立地选自C1-4烷基(尤其甲基)、卤素、氰基、羟基、羟甲基及-C0-2-亚烷基-Cy91-COORO91，其中RO91为氢或C1-4烷基，且其中Cy91表示C3-6环亚烷基或-C0-2-亚烷基-COORO92，其中RO92为氢或C1-4烷基；且
-L9-独立地表示
Figure BDA0002810853420000593
-C0-6亚烷基-、-CO-C0-6亚烷基-、-SO2-C0-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；或
·-L10-C4-6杂环基，其中该C4-6杂环基独立地含有一个或两个独立地选自氮、硫及氧的环杂原子；其中在上述基团中，该C4-6杂环基独立地未经取代或经单取代、二取代或三取代，其中该等取代基独立地选自：
Figure BDA0002810853420000594
一个或两个氧代基取代基，其各自连接至环氮原子的α位置中的环碳原子(因此与氮一起形成酰胺基，或在环氧另外相邻的情况下形成胺基甲酸酯基团，或在第二环氮另外相邻的情况下形成脲基团)；及/或
Figure BDA0002810853420000595
两个甲基取代基，其连接至环氮原子或环氧原子的α位置中的环碳原子(因此与氮一起形成-C(CH3)2-N-或与氧一起形成-C(CH3)2-O基团)；及/或
Figure BDA0002810853420000601
两个氧代基取代基，其在环硫环原子处(由此形成-SO2-基团)；及/或
Figure BDA0002810853420000602
C1-4烷基、C1-3烷氧基-C2-4烷基、C2-3氟烷基或-CO-C1-4烷基，其连接至具有自由价数的环氮原子；且
-L10-独立地表示
Figure BDA0002810853420000603
-C0-6亚烷基-、-CO-C0-6亚烷基-、-SO2-C0-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-。
31)另一实施例系关于根据实施例29)或30)的式(III)化合物，其中R2为卤素(尤其氯)、甲基或甲氧基。
32)另一实施例系关于根据实施例29)至31)中任一项的式(III)化合物，其中R4为异丙基。
33)另一实施例系关于根据实施例29)至32)中任一项的式(III)化合物，其中该基团-L-R6表示：
·氢；
·-L1-CO-RC11，其中RC11独立地表示羟基；-O-苯甲基；或-O-C1-6烷基；以及
-L1-独立地表示
Figure BDA0002810853420000604
-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
Figure BDA0002810853420000605
-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-SO2-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-NH-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-或-CO-O-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-；
·-L7-NRN5RN6，其中RN5为氢或C1-4烷基(尤其氢)；RN6为氢、C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、C1-3氟烷基或C3-6环烷基(尤其氢)；且
-L7-独立地表示
Figure BDA0002810853420000611
-CO-或-SO2-；或
·-L10-C4-6杂环基，其中该C4-6杂环基独立地含有一个或两个独立地选自氮、硫及氧的环杂原子；其中在上述基团中，该C4-6杂环基独立地未经取代或经单取代、二取代或三取代，其中该等取代基独立地选自：
Figure BDA0002810853420000612
一个或两个氧代基取代基，其各自连接至环氮原子的α位置中的环碳原子(因此与氮一起形成酰胺基，或在环氧另外相邻的情况下形成胺基甲酸酯基团，或在第二环氮另外相邻的情况下形成脲基团)；及
-L10-独立地表示
Figure BDA0002810853420000613
-C0-6亚烷基-、-CO-C0-6亚烷基-、-SO2-C0-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-。
34)另一实施例系关于根据实施例1)的式(I)化合物，其选自以下化合物：
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)吡咯啶-3-甲酰胺；
1-(2-胺基乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-羟基乙基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-羟基丙基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-氰基-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(3-(1H-四唑-5-基)丙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-羟基-3-甲基丁基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-胺基丙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
1-(2-氰基乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2,3-二羟基丙基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2,3-二羟基丙基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁酸；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-3,3-二甲基丁酸；
5-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸；
5-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)呋喃-2-甲酸；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(4-羟基-4-甲基戊基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
5-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基戊酸；
1-(3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙基)环丙烷-1-甲酸；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(2-(甲基磺酰胺基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-羟基-3-(2-羟基乙酰胺基)丙基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(氰基甲基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(4-氰基丁酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-乙酰基-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(3-胺磺酰基丁酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(2-(N-甲基胺磺酰基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-((甲磺酰基)甘胺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(N-甲基-N-胺磺酰基甘胺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(5,5,5-三氟-4-氧戊酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-异丙基苯基)-1-(5,5,5-三氟-4-氧戊酰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-羟基氧杂环丁-3-基)乙酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-羟基异恶唑-5-羰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[互变异构形式：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-氧代基-2,3-二氢异恶唑-5-羰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺]；
1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-羟基-1H-吡唑-5-基)乙酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺[及其互变异构形式，诸如N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺]；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-羟基-1H-吡唑-4-基)乙酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[及其互变异构形式，诸如N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺]；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-羟基-1H-吡唑-4-基)乙酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺[及其互变异构形式，诸如N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺]；
1-(L-丙胺酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-异丙基苯基)-1-((2-甲氧基乙基)甘胺酰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((2-羟基乙基)甘胺酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((2-羟基乙基)甘胺酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-((2-甲氧基乙基)甘胺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((R)-(2-羟基丙基)甘胺酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((S)-(2-羟基丙基甘胺酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((R)-(1-羟基丙-2-基)甘胺酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((R)-(1-羟基丙-2-基)甘胺酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代基丙酸；
3-(4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙酸；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代基丁酸；
4-(4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1-基)-4-氧代基丁酸；
(S)-4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-4-氧代基丁酸；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；
1-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)环丙烷-1-甲酸；
1-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)环丁烷-1-甲酸；
(R)-4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-4-氧代基丁酸；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-3,3-二甲基-4-氧代基丁酸；
3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)丁-3-烯酸；
(1S,2R)-2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)环丙烷-1-甲酸；
(1R,2S)-2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)环丙烷-1-甲酸；
5-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氧代基戊酸；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-3,3-二氟-4-氧代基丁酸；
(S)-4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基-2-甲基-4-氧代基丁酸；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(5,5,5-三氟-4-羟基戊酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
4-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(胺磺酰基甘胺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(N-乙酰基-N-羟基甘胺酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
2-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)乙酸；
2-((4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1-基)磺酰基)乙酸；
3-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)丙酸；
3-((4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1-基)磺酰基)丙酸；
3-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-2,2-二甲基丙酸；
2-(1-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)环丙基)乙酸；
4-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)丁酸；
(E)-3-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)丙烯酸；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((3-(羟胺基)-3-氧代基丙基)磺酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
2-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)氧基)乙酸；
2-((4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1-羰基)氧基)乙酸；
(R)-2-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)氧基)丙酸；
1-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)氧基)环丙烷-1-甲酸；
3-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸；
1-(((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸；
((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)甘胺酸；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(6-乙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(N-甲基胺磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(N-环丙基胺磺酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(2-(胺磺酰基胺基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)-3-甲基丁酸；
N1-((1H-咪唑-4-基)甲基)-N4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1,4-甲酰胺；
3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)-2,2-二甲基丙酸；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)-2,2-二甲基丁酸；
N4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1,4-二甲酰胺；
N4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-N1-(2-羟基乙基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1,4-二甲酰胺；
6-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)烟碱酸；
6-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酸；
2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-甲酸；
6-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3-甲酸；
5-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-甲酸；
1-(5-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(4-氟吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(5-氟嘧啶-4-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(5-氟嘧啶-4-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)恶唑-4-甲酸；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(4-氧代基-4,5-二氢恶唑-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[互变异构形式：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(4-羟基-恶唑-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺]；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(5-羟基-1,2,4-恶二唑-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[互变异构形式：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(5-氧代基-4,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺]；
3-(2-环戊基苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
3-(2-环己基苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
4-(3-(2-环丁基苯基)-3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；
4-(3-(2-环戊基苯基)-3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；
4-(3-(2-环己基苯基)-3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-氟-6-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基-5-甲基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-氟-6-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(5-氟-2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；以及
N-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)-N-丙基甘胺酸。
35)除实施例33)中列举的化合物之外，根据实施例1)的式(I)其他化合物选自以下化合物：
lN-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)甘胺酸甲酯；
N-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)甘胺酸；
(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)甘胺酸甲酯；
(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)甘胺酸；
N-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)-N-乙基甘胺酸；
3-(2-异丙基苯基)-N-(6-甲基-2-丙氧基吡啶-3-基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代基丁酸；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N1-环丙基-N3-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡啶-4-基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；以及
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡嗪-2-基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺。
36)除实施例33)及34)中列举的化合物之外，根据实施例1)的式(I)其他化合物选自以下化合物：
N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(3,5-二甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-环戊基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
4-(3-((5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-(3-((5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁酸；
4-(3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁酸；
4-(3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸甲酯；
4-(3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸甲酯；
4-(3-((5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；
4-(3-((5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；
4-(3-((5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；
4-(3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；
1-(2-(3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)环丁烷-1-甲酸；
3-((3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)丙酸苯甲酯；
3-((3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)丙酸；
N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(3,5-二甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-环戊基苯基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N3-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-N1-环丙基-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酰胺；
N3-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-N1-环丙基-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酰胺；
3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸2-甲氧基-2-氧代基乙酯；
2-((3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)氧基)乙酸；
1-((3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)氧基)环丙烷-1-甲酸；以及
N-(3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(4-氧代基-4,5-二氢恶唑-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺。
根据实施例1)至36)的式(I)、(II)及(III)的化合物及其医药学上可接受的盐可用作药剂，例如呈医药组合物的形式，以用于经肠(此类尤其经口，例如呈锭剂或胶囊的形式)或非经肠投与(包括局部施用或吸入)。
医药组合物的生产可以任何熟习此项技术者所熟悉的方式(参见例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第21版(2005),第5部分,「PharmaceuticalManufacturing」[由Lippincott Williams&Wilkins出版])藉由将所描述式(I)化合物或其医药学上可接受的盐(视情况与其他有治疗价值的物质组合)与适合的无毒惰性治疗兼容性固体或液体载剂材料及(必要时)常用医药佐剂一起制成盖伦投药剂型(galenicaladministration form)来实现。
本发明亦关于一种用于预防/防治或治疗本文中提及的疾病或病症的方法，其包含向个体投与医药活性量的根据实施例1)至36)的式(I)、(II)或(III)的化合物。
为避免任何疑义，若将化合物描述为可用于预防/防治或治疗某些疾病，则此等化合物同样适用于制备用于预防/防治或治疗该等疾病的药剂。同样，此类化合物亦适于预防/防治或治疗此类疾病的方法中，该方法包含向有需要的个体(哺乳动物，尤其人类)投与有效量的此化合物。
根据实施例1)至36)的式(I)、(II)及(III)的化合物适用于预防及/或治疗纤维化(及与纤维化相关联的疾病或病症)或由LPA1受体信号传导介导的其他病症。
术语「纤维化」系指与细胞及/或纤维结合蛋白及/或胶原蛋白的异常积聚及/或器官中增强的纤维母细胞募集相关的病况，且包括(但不限于)个别器官或组织的纤维化，该等器官或组织诸如心脏、肾脏、肝脏、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨胳及消化道。
特定言之，可将术语纤维化定义为包含
·所有形式的肺纤维化，包括与纤维化相关联的肺病，包括特发性肺纤维化；继发于全身性发炎疾病(诸如类风湿性关节炎、硬皮病、狼疮)的肺纤维化；隐原性纤维化肺泡炎；继发于类肉瘤病的肺纤维化；医原性肺纤维化，包括辐射诱导的纤维化；硅肺病；石棉诱导的肺纤维化；及胸膜纤维化。
·肾纤维化；包括与以下相关联的肾纤维化：CKD、慢性肾衰竭、小管间质性肾炎及/或慢性肾病变，诸如(原发性)丝球体肾炎及继发于全身性发炎疾病(诸如狼疮及硬皮病)的丝球体肾炎、糖尿病、局灶性节段性肾丝球硬化症、IgA肾病、高血压、肾同种移植及奥尔波特症候群(Alport syndrome)；
·肠纤维化，包括继发于硬皮病的肠纤维化及辐射诱导的肠纤维化；
·所有形式的肝纤维化，包括肝硬化、醇诱导的肝纤维化、非酒精性脂肪变性肝炎、胆管道损伤、原发性胆汁性肝硬化(亦称为原发性胆管炎)、感染或病毒诱导的肝纤维化(例如，慢性HCV感染)及自体免疫肝炎；
·头部及颈部纤维化，包括辐射诱导的头部及颈部纤维化；
·角膜结疤，包括雷射辅助的原位角膜磨削术(laser-assisted in situkeratomileusis，LASIK)、角膜移植及小梁切除术的后遗症；
·肥厚性结疤及瘢痕瘤，包括烧伤诱导或手术肥厚性结疤及瘢痕瘤；
·及其他纤维化疾病，例如子宫内膜异位、脊髓纤维化、骨髓纤维化、心脏纤维化、血管周纤维化；以及疤组织形成、佩洛尼氏疾病(Peyronie's disease)、腹部或肠黏连、膀胱纤维化、鼻腔通道纤维化及成纤维细胞介导的纤维化。
术语「预防/防治纤维化」包括预防已暴露于一或多种环境条件的个体中的纤维化，已知该一或多种环境条件增加器官或组织的纤维化的风险，尤其肺、肝或肾脏纤维化的风险；或具有显现器官或组织的纤维化的遗传倾向性的个体体中的纤维化；以及预防或最小化在包括手术的损伤之后的结疤。
由LPA1受体信号传导介导的其他病症尤其包含皮肤病症、疼痛、恶性及良性增殖性疾病、呼吸道疾病、神经系统病症、心血管病，及发炎性病症、肥胖症，以及胰岛素抗性。
术语「皮肤学病症」系指皮肤病症。此等皮肤学病症包括皮肤的增殖或发炎性病症，诸如全身性硬化症、异位性皮肤炎、大疱性病症、胶原性疾病、牛皮癣、硬皮病、牛皮癣性病变、皮肤炎、接触性皮炎、湿疹、创伤愈合、结疤、肥厚性结疤、瘢痕瘤、川崎病(KawasakiDisease)、红斑痤疮、肖格伦拉索症候群(Sjogren-Larsso syndrome)、风疹；尤其全身性硬化症。
术语「疼痛」系指急性疼痛、慢性疼痛及神经痛。特定实例为肌肉纤维疼痛，尤其源自在收缩肌肉中形成纤维疤组织的肌肉纤维疼痛，以及癌症疼痛。
术语「恶性及良性增殖性疾病」尤其系指癌症，及控制肿瘤细胞增殖、癌瘤的侵入及/或癌转移。
术语「癌症」系指所有类别的癌症，诸如癌瘤；腺癌；白血病；肉瘤；淋巴瘤；骨髓瘤；转移性癌症；脑瘤；神经母细胞瘤；胰脏癌；胃肠癌；肺癌；乳腺癌；前列腺癌；子宫内膜癌；皮肤癌；膀胱癌；头颈癌；神经内分泌肿瘤；卵巢癌；子宫颈癌；口腔肿瘤；鼻咽肿瘤；胸癌；及病毒诱导的肿瘤。值得注意地，术语系指胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤及骨骼癌转移；以及脑瘤，包括脑转移瘤、恶性神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经管胚细胞瘤、脊膜瘤；神经母细胞瘤；胰脏癌，包括胰脏腺癌/胰管腺癌；胃肠癌，包括结肠癌、结肠直肠腺瘤、结肠直肠腺癌、转移性结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)、胃癌、胆囊癌、胆管癌、肝细胞癌；卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；白血病，包括急性骨髓白血病、成人T细胞白血病；淋巴瘤，包括伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、MALT淋巴瘤及原发性内眼B细胞淋巴瘤；肺癌，包括非小细胞肺癌；乳癌，包括三阴性乳癌；横纹肌肉瘤；前列腺癌，包括去势耐药性前列腺癌；食道鳞状癌症；(口腔)鳞状细胞癌；子宫内膜癌；甲状腺癌，包括乳头状甲状腺癌；转移性癌症；肺癌转移；皮肤癌，包括黑素瘤及转移性黑素瘤；膀胱癌，包括膀胱癌、尿道上皮细胞癌瘤；多发性骨髓瘤；骨肉瘤；头颈癌；及肾癌，包括肾细胞癌瘤、肾透明细胞癌、转移性肾细胞癌瘤、转移性肾透明细胞癌；以及神经内分泌肿瘤；卵巢癌；子宫颈癌；口腔肿瘤；鼻咽肿瘤；胸腺癌；绒膜癌；尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)；及病毒诱导的肿瘤。
术语「呼吸道疾病」系指影响与呼吸有关的器官的疾病，该等器官诸如鼻、咽喉、喉、耳咽管、气管、支气管、肺、相关肌肉(例如，横膈膜及肋间肌)及神经。呼吸道疾病包括间质肺炎，哮喘系指由与无论任何病因(固有、非固有或两者；过敏性或非过敏性)的气管颈缩相关联的肺气流的变化表征的任何肺病症，包括成人呼吸窘迫症候群及过敏性(非固有)哮喘、非过敏性(固有)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱导的哮喘、阿司匹林敏感型哮喘、运动诱导的哮喘、等二氧化碳换气过度(isocapnichyperventilation)、儿童发病型哮喘、成年发病型哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、甾类耐药性哮喘、季节性哮喘；鼻炎，包括季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎；慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，包括慢性支气管炎或肺气肿；气管发炎、类肉瘤病、囊肿性纤维化、缺氧以及急性肺损伤及急性呼吸窘迫(包括经细菌肺炎诱导、经创伤诱导、经病毒肺炎诱导、经呼吸器诱导、经非经肺败血症诱导及经吸气诱导)。
术语「神经系统病症」系指改变大脑、脊髓或周边神经系统的结构或功能的病况，包括(但不限于)阿兹海默氏病(Alzheimer's Disease)、多发性硬化症、神经病变、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、由钝器或手术创伤造成的神经系统病症(包括手术后认识功能不全及脊髓或脑干损伤以及头部损伤)、脑水肿、偏头痛，以及诸如退行性椎间盘病及坐骨神经痛的病症的神经学方面。
如本文所用，术语「心血管疾病」系指影响心脏或血管或两者的疾病，包括(但不限于)：心律不齐(心房或心室或两者)；动脉粥样硬化症及其后遗症；大脑缺血、中风、心绞痛；心律失常；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤，包括主动脉瘤；视网膜缺血；大脑、心脏或其他器官或组织缺血之后的再灌注损伤；再狭窄；肢体、器官或组织的周边阻塞性动脉病；内毒素、手术或创伤性休克；高血压、心脏瓣膜病、心脏衰竭、异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关联的血管收缩)；血管异常、血塞、限于单一器官或组织的机能不全。
术语「发炎性病症」包括牛皮癣、类风湿性关节炎、脉管炎、发炎性肠病、皮肤炎、骨关节炎、发炎性肌肉疾病、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、湿疹、同种异体或异种移植(器官、骨髓、干细胞及其他细胞及组织)移植排斥反应、移植物抗宿主疾病、混合结缔组织疾病、红斑狼疮、I型糖尿病、皮肌炎、静脉炎、休格连氏症候群(Sjogren's syndrome)、多血管炎肉芽肿(GPA、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis))、甲状腺炎(例如，桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)及自体免疫甲状腺炎)、重症肌无力、自体免疫溶血性贫血、慢性复发性肝炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、鼻窦炎及由嗜中性白细胞介导的发炎。
其中LPA1受体起作用的其他病症尤其包含前列腺及膀胱病症，诸如良性前列腺增生、与嗜酸性球及/或嗜碱性球及/或树突状细胞及/或嗜中性白血球及/或单核球及/或T细胞募集有关的疾病、心肌病、心肌重塑、血管重塑、血管渗透病症、肾病、肾乳头状坏死、肾衰竭、肿瘤生长、代谢疾病、搔痒病、眼部疾病、黄斑变性、内分泌病症、甲状腺高能症、骨质疏松、糖尿病相关疾病(肾病、视网膜病)。
本发明进一步系关于用于治疗本文中提及的疾病及病症(尤其用于治疗纤维化)的式(I)、(II)及(III)的化合物，其中式(I)、(II)及(III)的化合物意欲与一种或数种抗纤维化剂组合使用(无论呈单一医药组合物形式或呈单独治疗形式)。此类抗纤维化剂的实例包括皮质类固醇、免疫抑止剂、B细胞拮抗剂及子宫球蛋白。
Figure BDA0002810853420000831
制备式(I)、(II)及(III)的化合物：
可藉由熟知的文献方法、藉由以下给出的方法、藉由以下实验部分中给出的方法或藉由类似方法来制备式(I)、(II)及(III)的化合物。虽然最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而改变，但此等条件可由熟习此项技术者利用常规优化程序来决定。在一些情况下，进行以下反应流程及/或反应步骤的次序可变化以促进反应或避免不必要反应产物。在以下概述的反应的一般顺序中，通用基团R1、R2、R3、R4、R5、R6及L如针对式(I)所定义。本文所用的其他缩写经明确地定义，或如实验部分中所定义。在一些例项下，通用基团R1、R2、R3、R4、R5、R6及L可能在以下流程中与所示的集合中不兼容且因此将需要使用保护基(PG)。保护基的用途为此项技术中所熟知的(参见例如「Protective Groups in Organic Synthesis」,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999；P.J.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme Stuttgart,1994)。出于此论述的目的，将假定此类保护基视需要存在于适当位置上。在一些情况下，最终产物可进一步例如藉由操作取代基进行改质以得到新的最终产物。此等操作可包括(但不限于)熟习此项技术者通常已知的还原、氧化、烷基化、酰化、水解及过渡金属催化的交叉偶合反应。所得化合物亦可以本身已知的方式转变成盐，尤其医药学上可接受的盐。
可藉由以下给出的方法、藉由实验部分中所给出的方法或藉由类似方法来制造式I、(II)及(III)的化合物。虽然最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而改变，但此等条件可由熟习此项技术者利用常规优化程序来决定。
本发明的式(I)、(II)及(III)化合物可根据下述反应的通用次序来制备。仅描述几个产生式(I)、(II)及(III)的化合物的合成可能性。
藉由在存在一或多种甲酸酯活性剂(诸如SOCl2、(COCl)2、POCl3、EDC、HOBt、HBTU、TBTU、DCC、CDI、T3P等)的情况下且在存在或不存在碱(诸如TEA、DIPEA、NaH、K2CO3等)的情况下在溶剂(诸如DMF、THF、DCM、EtOAc等)中使结构1a或结构1b的化合物与结构2的化合物反应来制备式(I)化合物(Montalbetti CA.,Falque V.Tetrahedron 2005(46)10827-10852；Valeur E.,Bradley M.Chem.Soc.Rev.2009(389)606-31)。残基R4可在偶合阶段存在或在根岸条件(Negishi conditions)下或经由熟习此项技术者已知的铃木/氢化程序(Suzuki/Hydrogenation sequence)藉由用烷基置换Br而在后期引入。(Matsushita LH.,NegishiE.J.Org.Chem.1982(47)4161-4165；Kerins,F.等人,J.Org.Chem.2002(67)4968-4971)。
在式I化合物中，结构1a及结构1b与结构2的偶合可藉由已存在的侧链L-R6＝X或藉由结构2实行，其中N携带保护基＝X。接着在去保护后，藉由例如以熟习此项技术者已知的方式形成胺、酰胺、磺酰胺、胺基甲酸酯、脲或磺酰胺连接符(L)来引入官能基R6。
Figure BDA0002810853420000851
结构1a及结构1b的化合物可为可商购的或可藉由在存在H2/Pd/C或H2/Pt+V/C或Fe等的情况下在溶剂(诸如THF、MeOH、EtOH、iPrOH等)中还原结构3a或结构3b的化合物来制备(Dolle V.等人,Tetrahedron 1997(53)12505-12524；
Figure BDA0002810853420000853
K.等人Top.Catal.2010(53),1126-1131；WO2012/055995)。若R1＝H且R2＝Cl或Br，则亦可藉由以熟习此项技术者已知的方式用N-氯丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚胺氯化或溴化结构3c及结构3d的化合物来制备结构1a及结构1b。
Figure BDA0002810853420000852
可藉由在高温下在溶剂(诸如水、EtOH等)中使结构4的化合物与25％NaOH或经浓缩H2SO4/AcOH或浓HCl反应来制备结构2的化合物(US20120232026；WO2005/049605；US20080319188)。亦可藉由在溶剂(诸如水、MeOH、EtOH、THF等)中用NaOH或LiOH等的水溶液水解结构5的化合物来制备结构2的化合物。
Figure BDA0002810853420000861
结构3a、结构3b、结构3c及结构3d的化合物可为可商购的或可藉由在60℃下或更高温度下在溶剂(诸如DMF、MeCN等)中且在存在Na2SO4或碱(诸如Cs2CO3、K2CO3等)的情况下使结构6a或结构6b(其中R1表示H或F，且R2表示H、卤素、C1-2烷基、OMe或OEt)与氯二氟乙酸钠或2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸反应来制备(Thomoson C.S.等人,J.Fluorine.Chem.2014(168)34-39；Sperry J.B.等人,Org.ProcessRes.Dev.2011(15)721-725；WO2012/055995)。亦可藉由在溶剂(诸如THF、DMF等)中使结构7a或结构7b的化合物与醇化物(诸如NaOMe、NaOiPr)反应来制备结构3a、结构3b、结构3c及结构3d的化合物(WO2010/023181)。对于结构3c及结构3d，在随后步骤中，使用例如H2及Pd/C还原硝基。在酰胺偶合后，亦可在后期引入残基R3。
Figure BDA0002810853420000862
结构4及结构5的化合物可为可商购的或可藉由在60℃或更高温度下在溶剂(诸如THF)中且在存在碱(诸如NaOH、NaH等)的情况下使2-(2-卤芳基)乙腈(结构8)或2-(2-卤芳基)乙酸甲酯(结构9)分别与N-苯甲基-N,N-双(2-氯乙基)胺或N-boc-N,N-双(2-氯乙基)胺反应来制备(针对n及/或m>1)。亦可藉由在溶剂(诸如DMF)中在存在碱(诸如K2CO3)继之以TFA催化的1,3-偶极环加成以及可商购的含N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基硅烷基甲基)苯甲胺的DCM的情况下使2-(2-溴苯基)乙腈与三聚甲醛反应来制备结构4及结构5的化合物(文献：JP2008110971)。对于n＝m＝1，可藉由在溶剂(诸如THF)中在存在碱(诸如KHMDS)的情况下使结构10、11或12的化合物与1,2-二卤芳基(诸如1-溴-2-氟苯)反应来合成结构4的化合物(WO2012/017359)。替代地，溴取代基可在随后步骤中在根岸条件下或经由熟习此项技术者已知的铃木-氢化程序经R4＝烷基置换。
视存在于式(I)、(II)及(III)中的残基R6的官能基的性质而定，此等官能基可需要临时保护。合适保护基为熟习此项技术者已知的且包括例如保护醇的苯甲基、乙酰基或三烷基硅烷基；保护二醇的缩酮；保护酸的酯等。可根据标准方法采用此等保护基。
每当以立体异构体(诸如尤其对映异构体)的混合物形式获得式(I)、(II)或(III)的化合物时，可使用熟习此项技术者已知的方法分离立体异构体：例如藉由形成且分离非对映异构体盐或藉由经由对掌性固定相，诸如Daicel ChiralPak AD-H(5μm)管柱、DaicelChiralCel OD-H(5μm)管柱、Daicel ChiralCel OD(10μm)管柱、Daicel ChiralPak IA或IB或IC或ID或IE(5μm)管柱、Daicel ChiralPak AS-H(5μm)管柱或(R,R)-Whelk-01(5μm)管柱进行HPLC。对掌性HPLC的典型条件为溶离剂A(EtOH，在存在或不存在如TEA及/或二乙胺的碱或如TFA的酸)及溶离剂B(庚烷)的等位溶剂混合物。在超临界流体层析(SFC)条件下，溶离剂A为CO2且溶离剂B为异丙醇。
Figure BDA0002810853420000881
实验部分
以下实例说明本发明，但根本不限制其范畴。
所有温度以℃陈述。市售起始材料未经进一步纯化即按原样使用。除非另外规定，否则所有反应在氮气或氩气氛围下进行。藉由硅胶急骤层析(Biotage)、藉由制备型TLC(来自Merck的TLC盘，Silica gel60F254)或制备型HPLC来纯化化合物。使用下文列举的条件藉由1H-NMR(400MHz或500MHz Bruker；化学位移相对于所使用溶剂以ppm给出；多峰性：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，偶合常数以Hz给出)及/或藉由LCMS(滞留时间tR以min给出；针对质谱获得的分子量以g/mol给出)来表征本发明中所描述的化合物。
在酸性条件下进行的LCMS
LCMS-1：Waters Acquity Binary溶剂管理器，MS：Waters SQ侦测器，DAD：AcquityUPLC PDA侦测器，ELSD：Acquity UPLC ELSD。管柱：来自Waters的Acquity UPLC CSH C181.7um 2.1×50mm，在60℃下在Acquity UPLC管柱管理器中经恒温调节。溶离剂：A：H2O+0.05％甲酸；B：AcCN+0.045％FA。方法：梯度：历经2.0min，2％B至98％B。流动速率：1.0mL/min。侦测：UV 214nm及ELSD。
LCMS-2：具有质谱分析侦测的Aligent 1100系列(MS：Finnigan单一四极)。管柱：Zorbax RRHD SB-Aq(1.8um，3.0×50mm)。条件：MeCN[溶离剂A]；水+0.04％TFA[溶离剂B]。梯度：历经5min，95％B→5％B(流动速率：4.5mL/min)
在酸性条件下进行的制备型HPLC
制备型-HPLC-1：管柱：Waters XBridge C18(10um，75×30mm)。条件：MeCN[溶离剂A]；水+0.5％甲酸[溶离剂B]。梯度：历经5min，95％B→5％B(流动速率：75mL/min)。侦测：UV/Vis+MS
制备型-HPLC-2：管柱：Waters Zorbax SB-Aq(5um，75×30mm)。条件：MeCN[溶离剂A]；水+0.5％甲酸[溶离剂B]。梯度：历经5min，95％B→5％B(流动速率：75mL/min)。侦测：UV/Vis+MS
在碱性条件下进行的制备型HPLC
制备型-HPLC-3：管柱：Waters XBridge C18(10um，75×30mm)。条件：MeCN[溶离剂A]；水+0.5％NH4OH[溶离剂B]。梯度：历经6.5min，90％B→5％B(流动速率：75mL/min)。侦测：UV/Vis+MS
外消旋体可例如藉由制备型HPLC(管柱：ChiralPaK AS-H30×250mm，5um，含20％iPrOH的超临界CO2)分离成其对映异构体。
缩写(如本文所使用)：
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
aq. 水溶液
BINAP 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
Boc 叔丁氧基羰基
Boc-D-Glu-OtBu Boc-L-麸胺酸1-叔丁酯
Bn 苯甲基
BSA 牛血清白蛋白
Bu 丁基，诸如呈第三Bu形式(＝叔丁基)
CDI 羰基二咪唑
Cs2CO3 碳酸铯
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCC 二环己基碳化二亚胺
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基-乙胺、惠尼格氏碱(Hünig's base)、乙基-二异丙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDC N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基-碳化二亚胺
eq. 当量
Et 乙基(诸如呈OEt：乙氧基形式)
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Ex. 实例
h 小时
HATU 1-[双(二甲胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化六氟磷酸盐
HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相层析
H2SO4 硫酸
iPr 异丙基
KHMDS 双(三甲基硅烷基)酰胺钾
K2CO3 碳酸钾
LCMS 液相层析质谱法
Lit. 文献
LPA 溶血磷脂酸
LPAR1 溶血磷脂受体1
Me 甲基(诸如呈OMe：甲氧基形式)
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
NaBH4 硼氢化钠
NaH 氢化钠
NaOtBu 叔丁醇钠
Na2SO4 硫酸钠
NMM N-甲基吗啉
POCl3 磷酰氯
Pd2(dba)3 三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)
Pd(OH)2/C 含氢氧化钯的木炭
Pd(OAc)2 乙酸钯
prep. 制备型
r.t. 室温
sat. 饱和
TBME 叔丁基甲基醚
TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,2,3,3-四甲基脲四氟硼酸
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
T3P 丙基膦酸酐
tR 滞留时间
制备中间物
中间物1.A：2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-胺
步骤1.在0℃下，将甲醇(256uL，6.39mmol)逐滴添加至NaH(60％分散液于油中，256mg，6.39mmol)于无水THF(10mL)中的搅拌悬浮液中且搅拌所得溶液0.5h。向此溶液中逐滴添加2-氟-6-甲基-3-硝基吡啶(1.0g，6.09mmol)于无水THF(5mL)中的溶液。在完成添加后，在使其升温至环境温度之前，在0℃下搅拌溶液0.5h。在环境温度下搅拌反应物18h，用水(30ml)淬灭且用EtOAc(3×50mL)萃取水层。经合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。在藉由prep-HPLC(Prep-HPLC-3)纯化后，获得呈黄色油状物的2-甲氧基-6-甲基-3-硝基吡啶(539mg，53％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO D6)δ:8.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),4.01(s,3H),2.51(s,3H)。
步骤2.向2-甲氧基-6-甲基-3-硝基吡啶(539mg，3.21mmol)于甲醇(10mL)中的脱气溶液中添加Pd(OH)2/C(255mg)，随后甲酸铵。在50℃下搅拌反应混合物20h且接着在Whatmann过滤器上过滤并蒸发。使残余物溶解于EtOAc(30mL)中，且有机溶液用饱和NaHCO3溶液(15mL)，随后盐水(15mL)洗涤。有机相经MgSO4干燥、过滤且蒸发，以得到呈黄色油状物的2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-胺I-1.A(199mg，45％产率)。LCMS-2:tR＝0.38min,[M+1]+139.13；1H NMR(400MHz,DMSO D6)δ:6.78(d,J＝7.5Hz,1H),6.54(d,J＝7.5Hz,1H),4.65(s,2H),3.82(s,3H),2.23(s,3H)。
中间物1.B：2-异丙氧基-6-甲基吡啶-3-胺
以可商购2-氟-6-甲基-3-硝基吡啶及异丙醇为起始物使用针对I-1.A所描述的方法来合成2-异丙氧基-6-甲基吡啶-3-胺I-1.B。1H NMR(400MHz,DMSO D6)δ:6.77(d,J＝7.5Hz,1H),6.49(d,J＝7.5Hz,1H),5.22(m,1H),4.53(s,2H),2.21(s,3H),1.27(d,J＝6.2Hz,6H)。
中间物1.C：2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-胺
步骤1.将6-甲基-3-硝基吡啶-2-醇(10g，61.6mmol)及Na2SO4(21.89g，15.4mmol)于MeCN(250mL)中的悬浮液加热至60℃且历经10min逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(8.8mL，80mmol)。搅拌反应混合物另一小时且接着用NaOH 3M(250mL)淬灭且真空移除乙腈。用EtOAc(3×200mL)萃取剩余水性组分。经合并的有机萃取物用水(50mL)，随后盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。藉由管柱层析(Biotage，庚烷:EtOAc 1:0至1:1)纯化黄色油状物，以得到在静置后结晶的呈黄色油状物的2-(二氟甲氧基)-6-甲基-3-硝基吡啶(10.9g，85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO D6)δ:8.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(t,J＝71.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),3.37(s),2.55(s,3H)。
步骤2.向含2-(二氟甲氧基)-6-甲基-3-硝基吡啶(4.65g，22.8mmol)的脱气甲醇(100mL)添加10％钯/碳-50％润湿(350mg)且在大气压下将反应物氢化18h。经由硅藻土垫过滤混合物。用THF(3×10mL)冲洗垫且在真空中浓缩有机溶液，以获得在静置后结晶的呈淡黄色油状的2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-胺I-1.C(4.1g，92％产率)。LCMS-2:tR＝0.75min,无质量；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(t,J＝73.5Hz,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),6.77(d,J＝7.8Hz,1H),2.36(s,3H)。
中间物2：1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸
步骤1.向可商购1-溴-2-氟苯(5g，28.6mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲腈(10.6g，42.9mmol)及KHMDS95％(10.3mL，42.9mmol)。在室温下保持搅拌反应混合物隔夜。反应混合物接着在真空下浓缩成油，用EtOAc(100mL)稀释并用水(2×50mL)洗涤。有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-2条件)纯化粗材料，以获得呈米色固体状的1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲腈(7.64g，66％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO D6)δ:7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.47-7.42(m,6H),7.36-7.31(m,5H),7.25-7.21(m,2H),4.56(s,1H),3.98(d,J＝8.0Hz,2H),3.49-3.42(m,2H)。
步骤2.向1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲腈(7.2g，17.9mmol)于乙醇(80mL)中的溶液中添加NaOH 25％(40mL)。在80℃下将反应混合物搅拌3至4天(藉由LCMS监测反应)且接着冷却至0℃并藉由2M HCl水溶液酸化。用EtOAc(2×200mL)萃取混合物，经MgSO4干燥、过滤且蒸发。藉由管柱层析(溶离剂：DCM/MeOH 9:1)纯化粗材料，以得到呈黄色泡沫状的1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸I-2(6.37g，84％产率)。LCMS-2:tR＝0.83min,[M+1]+423.99；1H NMR(400MHz,DMSO D6)δ:7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.43-7.41(m,4H),7.37(d,J＝4.2Hz,2H),7.29(t,J＝7.3Hz,4H),7.21-7.17(m,3H),4.47(s,1H),3.88(d,J＝7.8Hz,2H),3.36(d,J＝7.7Hz,2H)。
中间物3：1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰氯
将1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸I-3(538mg，1.38mmol)溶解于DCM(10mL)中。添加三滴DMF，随后亚硫酰氯(0.5mL，6.9mmol)，且在50℃下搅拌反应物1h(藉由LCMS监测)。接着蒸发反应混合物，以得到按原样使用的呈蜡状的粗1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰氯I-3(620mg)。
中间物4：1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酸
步骤1.在回流下将可商购2-溴苯基乙腈(10g，51mmol)及硫酸氢四丁基铵(1.77g，5.1mmol)于60mL THF及90mL 50％NaOH水溶液中的混合物加热10min。此后，在室温下添加N-苯甲基-N,N-双(2-氯乙基)胺盐酸盐(15g，56.1mmol)，且回流混合物隔夜。冷却至室温后，用水(120mL)稀释并用EtOAc(2×200mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，且真空浓缩。粗化合物在乙腈中结晶，以得到呈白色结晶固体状的1-苯甲基-4-(2-溴苯基)哌啶-4-甲腈(12.6g，69％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO D6)δ:7.75(dd,J1＝1.3Hz,J2＝7.9Hz,1H),7.55(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.1Hz,1H),7.48(td,J1＝1.3Hz,J2＝7.4Hz,1H),7.35-7.32(m,5H),7.30-7.25(m,1H),3.58(s,2H),3.01-2.98(m,1H),2.98-2.95(m,1H),2.54-2.52(m,2H),2.43-2.39(m,2H),2.00(td,J1＝3.4Hz,J2＝12.8Hz,2H)。
步骤2.在回流下将1-苯甲基-4-(2-溴苯基)哌啶-4-甲腈(29.4g，82.9mmol)、乙酸(75mL)及经浓缩硫酸(75mL)于水(75mL)中的混合物搅拌4天(藉由LCMS监测反应)。反应混合物接着用水(50mL)及25％HCl水溶液(50mL)稀释且搅拌15min。添加TBME(100mL)。搅拌混合物另外15min并储存于4℃下隔夜。白色沈淀物经过滤，用TBME冲洗并在真空中干燥，以得到呈白色粉末状的1-苯甲基-4-(2-溴苯基)哌啶-4-甲酸(22.1g，71％产率)。LCMS-2:tR＝0.72min,[M+1]+374.17及376.18。
步骤3.使1-苯甲基-4-(2-溴苯基)哌啶-4-甲酸(10g，26.7mmol)及异丙基硼酸频哪醇酯(15.1mL，80.2mmol)溶解于(120mL)及水(60mL)中。接着添加磷酸三钾(29.9g，134mmol)，随后乙酸钯(300mg，1.34mmol)及二(1-金刚烷基)-正丁基膦(969mg，2.67mmol)。在100℃下加热脱气反应混合物隔夜(藉由LCMS监测反应)。反应物用EtOAc(200mL)稀释并用2N HCl(20mL)萃取。用EtOAc(3×150mL)萃取酸性水相。所有有机相(650mL)经合并，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发以得到藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化的粗化合物，以得到呈米白色固体状的1-苯甲基-4-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌啶-4-甲酸I-4(8.4g，93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO D6)δ:12.70(s,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.33-7.18(m,7H),7.01(dd,J1＝1.2Hz,J2＝7.3Hz,1H),5.10(s,1H),4.71(s,1H),2.43-2.38(m,4H),2.34-2.31(m,2H),2.13-2.11(m,2H),2.01(s,3H)。
步骤4.在室温下将1-苯甲基-4-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌啶-4-甲酸(8.4g，24.8mmol)及Pd/C 10％-50％水(2g)于MeOH/THF 1:1(200mL)中的经脱气混合物氢化4天(藉由LCMS监测反应)。混合物经氩气脱气，在硅藻土垫上过滤，用THF冲洗，经MgSO4干燥且蒸发，以得到呈白色固体状的4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酸(5.6g，92％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.06(s br,1H),7.38(dd,J1＝1.4Hz,J2＝7.8Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),7.24-7.16(m,1H),3.44(s br,1H),3.27-3.12(m,5H),2.38(m,2H),2.20-2.12(m,2H),1.14(d,J＝6.7Hz,6H)。
步骤5.在室温下将4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酸(5.65g，23.2mmol)、DIPEA(13.6mL，79.7mmol)及Boc2O(4.8g，21.9mmol)的混合物搅拌24h。接着添加水，随后1N HCl，以便将pH调节至1。用DCM(4×200mL)萃取反应混合物四次。合并的萃取物经MgSO4干燥、经过滤及蒸发，以得到呈黄色油状物的1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酸I-4(9g，定量)。1H NMR(400MHz,DMSO D6)δ:12.73(s,1H),7.36-7.31(m,2H),7.26-7.23(m,1H),7.18-7.14(m,1H),3.75-3.65(m,2H),3.32-3.25(m,3H),2.28-2.20(m,2H),1.89-1.77(m,2H),1.41(s,9H),1.14(d,J＝6.6Hz,6H)。
替代地，I-4可由可商购的4-(2-溴苯基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸来制备：
步骤1.遵循在步骤3中针对I-4所描述的方法，由可商购的4-(2-溴苯基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸来制备1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌啶-4-甲酸(59％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO D6)δ:7.44(dd,J1＝1.5Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.05(dd,J1＝1.8Hz,J2＝7.2Hz,1H),5.14(t,J＝1.6Hz,1H),4.75(d,J＝1.0Hz,1H),3.54-3.48(m,2H),3.32-3.15(m,2H),2.27-2.23(m,2H),2.06-2.00(m,5H)。
步骤2.在室温下将1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌啶-4-甲酸(986mg，2.85mmol)及Pd/C 10％-50％水(100mg)于MeOH/THF 1:1(60mL)中的经脱气混合物氢化1h(藉由LCMS监测反应)。混合物经氩气脱气，在硅藻土垫上过滤，用THF冲洗，经MgSO4干燥且蒸发，以得到呈白色固体状的1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酸I-4(923mg，93％产率)。
中间物5：1-苯甲基-3-(2-溴苯基)吡咯啶-3-甲酸
步骤1.将三聚甲醛(2.17ml，14.8mmol)及K2CO3(1.37g，9.9mmol)添加至可商购2-溴苯基乙氰(1.32mL，9.9mmol)于DMF(60mL)中的溶液中。在80℃下搅拌反应物1夜。冷却至室温后，添加水(100mL)且用EtOAc(150mL，50mL)萃取水层。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发。藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化粗化合物，以得到呈橙色油状的2-(2-溴苯基)丙烯腈(561mg，27％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.77-7.74(m,1H),7.53-7.48(m,2H),7.42(ddd,J1＝2.9Hz,J2＝6.3Hz,J3＝8.0Hz,1H),6.61(s,1H),6.36(s,1H)。
步骤2.使2-(2-溴苯基)丙烯腈(461mg，2.22mmol)及N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基硅烷基甲基)苯甲胺(1.18mL，4.43mmol)溶解于DCM(10mL)中。在冰冷却下，向此溶液中添加TFA(208uL，2.66mmol)。回复至rt后，搅拌反应物隔夜。接着将反应混合物倒入水(25mL)中且用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用NaHCO3、随后盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发。藉由prep HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化粗化合物，得到呈黄色油状物的1-苯甲基-3-(2-溴苯基)吡咯啶-3-甲腈(495mg，65％产率)。LCMS-2:tR＝0.74min,[M+1]+341.22及343.20。
步骤3.使1-苯甲基-3-(2-溴苯基)吡咯啶-3-甲腈(495mg，1.45mmol)经受针对I-4所描述的水解条件，以得到呈米色固体状的1-苯甲基-3-(2-溴苯基)吡咯啶-3-甲酸I-5(293mg，56％产率)。LCMS-2:tR＝0.64min,[M+1]+360.16及362.16。
中间物6：1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酸
步骤1.向I-2(5.0g，11.8mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加经浓缩硫酸(10mL)。在75℃下搅拌反应混合物24h，且接着蒸发。使残余物溶解于EtOAc(100mL)中且用饱和NaHCO3洗涤。分离各相且有机相用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发。藉由层析法(CombiFlash Hept/EtOAc 9:1)将粗化合物纯化为呈黄色油状物的1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(4.12g，80％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54(dd,J1＝1.1Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.49-7.41(m,4H),7.38-7.32(m,1H),7.32-7.26(m,5H),7.24-7.19(m,2H),7.17(td,J1＝1.9Hz,J2＝7.9Hz,1H),4.43(s,1H),4.08(d,J＝8.3Hz,2H),3.74(s,3H),3.51(d,J＝8.2Hz,2H)。
步骤2.使1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(4.12g，9.44mmol)经受针对中间物3所描述的铃木条件，以得到呈黄色油状物的1-二苯甲基-3-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(3.64g，97％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO D6)δ:7.40-7.38(m,4H),7.30-7.23(m,7H),7.21-7.17(m,2H),7.12-7.10(m,1H),5.06(s,1H),4.59(s,1H),4.42(s,1H),3.82(d,J＝7.7Hz,2H),3.66(s,3H),3.21(d,J＝7.7Hz,2H),1.92(s,3H)。
步骤3.使1-二苯甲基-3-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(3.64g，9.16mmol)经受针对I-3所描述的皂化条件，以得到呈米色固体状的1-二苯甲基-3-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸(3.35g，95％产率)。1H NMR(400MHz,DMSOD6)δ:7.39(d,J＝7.3Hz,4H),7.28(t,J＝7.4Hz,4H),7.23-7.17(m,5H),7.11-7.09(m,1H),5.06(s,1H),4.71(s,1H),4.39(s,1H),3.82(d,J＝7.6Hz,2H),3.14(d,J＝7.5Hz,2H),1.95(s,3H)。
步骤4.使1-二苯甲基-3-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸(3.35g，8.74mmol)、25％HCl溶液(18mL)及Pd(OH)2/C 20％(1.6g)于MeOH(100mL)中的混合物脱气且接着在1巴下氢化18h(藉由LCMS监测反应)。反应混合物接着经氩气脱气，并在经MeOH冲洗的硅藻土垫上过滤。挥发物蒸发且残余物在MeCN中结晶，以得到呈白色固体状的3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸的盐酸盐(1.17g，61％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO D6)δ:13.55(s br,1H),9.40(s br,1H),9.15(s br,1H),7.39(d,J＝6.9Hz,1H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),7.24(t,J＝7.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),4.57-4.54(m,2H),4.39-4.35(m,2H),1.13(d,J＝6.7Hz,6H)。
步骤5.向3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸盐酸盐(1.17g，4.57mmol)于DCM(25ml)中的悬浮液中添加DIPEA(5.9mL，34.4mmol)，随后Boc2O(1.1g，5.02mmol)。在室温下搅拌混合物24h。添加1N HCl以将pH调节至1，且用DCM萃取反应混合物(4次)。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且蒸发。藉由层析法(CombiFlash Hept/EtOAc 1.5:1)纯化残余物，以得到呈白色固体状的1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酸I-6(0.85g，58％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36-7.31(m,2H),7.26-7.21(m,1H),7.18(d,J＝7.0Hz,1H),4.64(d,J＝8.5Hz,2H),4.37(d,J＝8.5Hz,2H),2.61(m,1H),1.46(s,9H),1.19(d,J＝6.7Hz,6H)。
中间物7：1-二苯甲基-3-(2-溴-6-甲基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸
根据针对I-2所描述的方法由3-溴-2-氟甲苯来制备中间物I-7。为将腈基更干净水解为对应甲酸，使用第一碱性条件(KOH)执行二步法程序(two step sequence)以形成中间物酰胺，随后为如针对I-4所描述的该酰胺的酸性水解。LCMS-2:tR＝0.84min,[M+1]+435.86。
中间物8：1-二苯甲基-3-(2-溴-5-甲基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸
根据针对I-2所描述的方法由4-溴-3-氟甲苯来制备中间物I-8。LCMS-2:tR＝0.85min,[M+1]+435.75。
中间物9：1-二苯甲基-3-(2-溴-4-甲基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸
根据针对I-2所描述的方法由3-溴-4-氟甲苯来制备中间物I-9。为将腈基更干净水解为对应甲酸，使用第一碱性条件(KOH)执行二步法程序以形成中间物酰胺，随后为如针对I-4所描述的该酰胺的酸性水解。LCMS-2:tR＝0.86min,[M+1]+435.93。
中间物10：1-二苯甲基-3-(2-溴-6-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸
根据针对I-2所描述的方法由1-溴-2,3-二氟-苯来制备中间物I-10。LCMS-2:tR＝0.83min,[M+1]+440.24。
中间物11：1-二苯甲基-3-(2-溴-5-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸
根据针对I-2所描述的方法由1-溴-2,4-二氟-苯来制备中间物I-11。LCMS-2:tR＝＝0.83min,[M+1]+440.21。
中间物12：1-二苯甲基-3-(2-溴-5-甲氧苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸
根据针对I-2所描述的方法由4-溴-3-氟苯甲醚来制备中间物I-12。LCMS-2:tR＝0.84min,[M+1]+451.97。
中间物13：3-(羧基甲基)氧杂环丁烷-3-甲酸
根据US20080207573中所描述的方法由可商购2-(3-氰基氧杂环丁-2-基)乙酸乙酯来制备标题化合物I-13。
中间物14：3-(2-(苯甲氧基)-2-氧代基乙氧基)丙酸
向苯甲基-羟乙酸盐(1.0g，6.02mmol)于DMF(60mL)中的溶液中添加NaH悬浮液(60％分散液于油中，433mg，10.8mmol)。1h后，添加2-(3-溴-丙氧基)-四氢-2-H-吡喃(1.07g，4.81mmol)于DMF(2mL)中的溶液且在80℃下搅拌反应混合物2h。接着添加水(23mL)且用EtOAc(100mL)萃取混合物。萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发。藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化黄色残余物，以得到呈黄色油状物的2-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)乙酸苯甲酯(192mg)。接着，在室温下将2-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)乙酸苯甲酯(138mg，0.46mmol)及对甲苯磺酸单水合物(8.8mg，0.05mmol)于MeOH(10mL)中的溶液搅拌2h(藉由LCMS监测反应)。反应物用Et2O(60mL)稀释并用NaHCO3(10mL)洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤且蒸发，以得到溶解于MeCN(5mL)中的粗2-(3-羟丙氧基)乙酸苯甲酯。依序添加NaH2PO4(0.1mol/L，0.5mL)、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-烃氧基基团(TEMPO，7.3mg，0.05mmol)的缓冲溶液、亚氯酸钠(80g/L，1.1mL)及次氯酸钠(50uL)的水溶液且在50℃下搅拌反应混合物隔夜。接着用饱和亚硫酸钠(2mL)淬灭混合物，且蒸发挥发物。使残余物溶解于3mL DMF/MeCN(1:1)中并藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化，以得到呈米色蜡状的标题化合物I-14(11mg)。LCMS-2:tR＝0.76min,[M+1]+239.18；1H NMR(500MHz,MeOD)δ:7.38(m),7.42-7.30(m,5H),5.20(s,2H),4.19(s,2H),3.81(t,J＝6.4Hz,2H),2.58(t,J＝6.4Hz,2H)。
中间物15：3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸
根据J.Med.Chem.2012,55(7),3414-3424(Stepan,A.F等人)中所描述的方法由可商购双环[1.1.1]戊烷-1,3-二甲酸二甲酯来制备标题化合物I-15。
中间物16：3-(甲基磺酰胺基)-3-氧代基丙酸
根据X.Wang等人,Tetrahedron 2011,67,6294-6299中所描述的方法由可商购丙炔酸甲酯及甲磺酰基迭氮来制备标题化合物I-16。
中间物17：4-乙氧基-3,3-二氟-4-氧代基丁酸
向2,2-二氟丁二酸(100mg，0.649mmol)于乙酸异丙酯(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸酐(108uL，0.78mmol)。在50℃下搅拌溶液1h以得到经乙醇(200uL)打开的2,2-二氟丁二酸酐，以获得呈黄色油状物的粗3,3-二氟-4-甲氧基-4-氧代基丁酸I-17(160mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:13.20(s br,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,1H),3.36(t,J H-F＝14.9Hz,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间物18：(S)-(+)-甲基苹果酸
根据M.Gill等人,Aust.J.Chem.2000,53,245-256中所描述的方法由可商购(R)-(+)-4-甲基-4-(三氯甲基)-2-氧杂环丁酮来制备中间物I-18。
实例
实例1：3-(2-异丙基苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
步骤1.向2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-胺I-1.A(191mg，1.38mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加NaH悬浮液(60％分散液于油中，120mg，2.76mmol)。在搅拌混合物30min后，逐滴添加二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰氯I-3(608mg，1.38mmol)于THF(10mL)中的悬浮液，且继续搅拌2h(藉由LCMS监测反应)。反应混合物接着用DCM(50mL)稀释且用水(20mL)洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤且蒸发。粗化合物在MeCN中结晶，以得到呈灰白色固体状的1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(278mg，37％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO D6)δ:11.10(s,1H),8.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.62-7.57(m,5H),7.40-7.34(m,5H),7.28-7.18(m,4H),6.88(d,J＝7.9Hz,1H),4.73(s,1H),4.17(s,3H),4.01(d,J＝7.0Hz,2H),3.52(d,J＝7.3Hz,2H),2.42(s,3H)。
步骤2.遵循针对I-6-步骤3所描述的方法由1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺来制备1-二苯甲基-N-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(216mg，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO D6)δ:11.24(s,1H),8.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(d,J＝7.5Hz,4H),7.36(t,J＝7.5Hz,4H),7.26-7.15(m,5H),7.00(d,J＝7.3Hz,1H),6.88(d,J＝7.9Hz,1H),4.98(s,1H),4.74(s,1H),4.68(s,1H),4.16(s,3H),3.87(d,J＝7.4Hz,2H),3.33(d,J＝7.4Hz,2H),2.42(s,3H),1.94(s,3H)。
步骤3.使1-二苯甲基-N-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(216mg，0.43mmol)、25％HCl溶液(4.5mL)及Pd(OH)2/C 20％(300mg)于MeOH(25mL)中的混合物脱气且接着在1巴下氢化18h(藉由LCMS监测反应)。反应混合物接着经氩气脱气，并在经MeOH(10mL)冲洗的硅藻土垫上过滤。蒸发挥发物且使残余物溶解于EtOAc(60mL)中。有机溶液用NaOH 5N水溶液(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发。藉由prep-TLC(溶离剂：DCM/MeOH:9/1)纯化粗材料，以得到呈白色固体状的3-(2-异丙基苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 1(32mg，22％产率)。LCMS-1:tR＝0.68min,[M+1]+340.43；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.46-7.35(m,4H),6.78(d,J＝7.9Hz,1H),4.31(d,J＝8.5Hz,2H),4.17(d,J＝8.5Hz,2H),3.72(s,3H),2.49(m,1H),2.36(s,3H),1.13(d,J＝6.7Hz,6H)。
实例2：N-(2-异丙氧基-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
遵循针对Ex 1所描述的方法由2-异丙氧基-6-甲基吡啶-3-胺I-1.B(1.8g)及二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰氯I-3(4.36g)来制备N-(2-异丙氧基-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(1.29g，白色固体)。LCMS-1:tR＝0.80min,[M+1]+368.34；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.49-7.47(m,2H),7.43-7.40(m,2H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),5.51(s,1H),5.18-5.11(m,1H),4.38(d,J＝8.2Hz,2H),4.21(d,J＝8.0Hz,2H),2.37-2.44(m,1H),2.33(s,3H),1.13(d,J＝6.7Hz,7H),1.02(d,J＝6.2Hz,6H)。
实例3：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
遵循针对Ex 1所描述的方法由2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-胺I-1.C(229mg)及二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰氯I-3(608mg)来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(110mg，黄色油状物)。LCMS-1:tR＝0.71min,[M+1]+376.22；1H NMR(500MHz,DMSO D6)δ:9.90(s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(t,J＝72.6Hz,1H),7.33(dd,J1＝1.3Hz,J2＝7.8Hz,1H),7.28(td,J1＝1.2Hz,J2＝7.3Hz,1H),7.19(m,J1＝1.4Hz,J2＝7.7Hz,1H),7.14(dd,J1＝1.1Hz,J2＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),4.07(m,2H),4.01(m,2H),2.38(s,3H),1.09(d,J＝6.7Hz,6H)。
实例4：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺及实例4.1：4-((2-羟基-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1.历经35min向1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酸I-4(2g，5.76mmol)及DMF(1mL)于吡啶(20mL)中的溶液中逐滴添加POCl3(0.79mL，8.63mmol)(伴随MeOH淬灭，完全转化为其酰氯系藉由LCMS监测)。接着，蒸发反应混合物以移除挥发物。使粗材料悬浮于吡啶(20mL)中并逐滴添加至3-胺基-6-甲基吡啶-2-醇(14.4mmol，1.79g)于吡啶(10mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物2h，且接着蒸发。使残余物溶解于EtOAc(50mL)中，用水(20mL)，随后饱和NaHCO3溶液(50mL)及盐水(50mL)洗涤。有机相接着经MgSO4干燥、过滤且蒸发。藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化粗产物，以得到呈黄色油状物的4-((2-羟基-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(850mg，33％产率)。LCMS-1:tR＝1.24min,[M+1]+454.07；1H NMR(400MHz,DMSO D6)δ:11.88(s,1H),8.12(d,J＝7.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.52(d,J＝7.5Hz,1H),7.41(dd,J1＝1.4Hz,J2＝7.8Hz,1H),7.35(t,J＝7.0Hz,1H),7.29(td,J1＝1.4Hz,J2＝7.8Hz,1H),5.99(d,J＝7.5Hz,1H),3.49(s br,4H),3.11-3.04(m,1H),2.28-2.24(m,2H),2.10(s,3H),1.99-1.95(m,2H),1.40(s,9H),1.02(d,J＝6.6Hz,6H)。
步骤2.向4-((2-羟基-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1-甲酸酯(850mg，1.87mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(916mg，2.81mmol)，随后氯二氟乙酸钠(429mg，2.81mmol)。在60℃下搅拌反应混合物18h。混合物接着用EtOAc(50mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(25mL)，随后盐水(25mL)洗涤。有机相经MgSO4干燥、过滤且蒸发。藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化残余物，以得到含有约15％区位异构体的呈米色粉末状的4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(709mg)Ex 4-1。LCMS-1:tR＝1.48min,[M+1]+504.17。1H NMR(400MHz,DMSO D6)δ:8.23(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝72.6Hz,1H),7.50-7.48(m,1H),7.41(dd,J1＝1.5Hz,J2＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝6.1Hz,1H),7.27(m,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),3.67-3.60(m,2H),3.53-3.42(m,2H),3.28-3.20(m,1H),2.41-2.37(m,5H),1.98-1.90(m,2H),1.41(s,9H),1.09(d,J＝6.6Hz,6H)。
步骤3.在10℃下，向4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1-甲酸酯(709mg，1.41mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(1.1mL，14.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h(藉由LCMS监测)且接着蒸发。藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化残余物，以得到呈白色固体状的N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-异丙基-苯基)哌啶-4-甲酰胺Ex 4(416mg，73％产率)。LCMS-1:tR＝0.74min,[M+1]+404.06。1H NMR(400MHz,DMSO D6)δ:7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.53-7.51(m,1H),7.50(t,J＝72.5Hz,1H),7.39(dd,J1＝1.5Hz,J2＝7.7Hz,1H),7.33-7.25(m,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),3.26-3.17(m,1H),3.01-2.96(m,2H),2.75-2.71(m,2H),2.36(s,3H),2.34-2.27(m,2H),1.95-1.89(m,2H),1.06(d,J＝6.6Hz,6H)。
实例5：N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
步骤1.向I-6(40mg，0.125mmol)、商用6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(25mg，0.15mmol)及吡啶(70uL，0.07mmol)于EtOAc(1mL)中的溶液中添加含T3P 50％溶液的EtOAc(300uL，0.5mmol)。在65℃下搅拌反应混合物隔夜。接着添加水(5mL)且用EtOAc(3×10mL)萃取反应混合物。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且蒸发。藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-1条件)纯化残余物，以获得呈黄色油状物的3-((6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(54mg，62％产率)。LCMS-2:tR＝1.22min,[M+1]+460.37。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.48-7.41(m,2H),7.39-7.32(m,3H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),4.80-4.54(m,2H),4.52-4.28(m,2H),3.75(s,3H),2.43(m,1H),1.48(s,9H),1.14(d,J＝6.6Hz,6H)。
步骤2.使3-((6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯经受针对Ex 4所描述的Boc去保护条件，以得到呈无色油状物的Ex 5(30mg，75％产率)。LCMS-1:tR＝0.72min,[M+1]+360.30。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.62(d,J＝8.2Hz,1H),8.38(s,1H),7.41-7.36(m,2H),7.34-7.29(m,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),4.27(s br,4H),3.85(s,3H),2.51-2.41(m,1H),1.14(d,J＝6.7Hz,6H)。
实例6：N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐及实例6-1：3-((2,6-二甲氧基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
遵循针对Ex 5所描述的方法由可商购3-胺基-2,6-二甲氧基吡啶盐酸盐(35mg)及I-6(46mg)来制备N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐Ex 6及3-((2,6-二甲氧基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯Ex 6-1。
Ex 6(65mg，黄色蜡状物)。LCMS-1:tR＝0.70min,[M+1]+356.02。
Ex 6-1(72mg，白色固体)。LCMS-1:tR＝1.44min,[M+1]+456.24。
实例7：N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐
遵循针对Ex 5所描述的方法由可商购2-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺盐酸盐(32mg)及I-6(40mg)来制备N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐Ex 7(31mg，白色固体)。LCMS-1:tR＝0.68min,[M+1]+362.33；1H NMR(500MHz,DMSO D6)δ:8.63(s,1H),8.13(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝4.6Hz,1H),7.58(t,J＝72.2Hz,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.48-7.40(m,2H),7.39-7.29(m,2H),4.74-4.61(m,2H),4.48-4.42(m,2H),2.46-2.40(m,1H),1.12(d,J＝6.6Hz,6H)。
实例8：N-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
遵循针对Ex 4所描述的方法由可商购3-胺基-5-氟吡啶-2-醇(89mg)及I-6(86mg)来制备N-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 8(13.5mg，无色油状物)。LCMS-1:tR＝0.72min,[M+1]+380.13。
实例9：N-(6-乙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
使用针对Ex 4所描述的POCl3方法由可商购6-乙氧基-2-甲氧基吡啶-3-胺(77mg)及I-6(70mg)来制备N-(6-乙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 9(88mg，黄色油状物)。LCMS-1:tR＝0.76min,[M+1]+470.10。
实例10：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)吡咯啶-3-甲酰胺
步骤1.遵循在步骤1中针对Ex 1所描述的方法使1-苯甲基-3-(2-溴苯基)吡咯啶-3-甲酸I-5(273mg，0.76mmol)与2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-胺盐酸盐I-1.C(319，1.52mmol)偶合，以得到呈淡黄色油状物的1-苯甲基-3-(2-溴苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-甲酰胺(317mg，81％产率)。LCMS-2:tR＝0.89min,[M+1]+516.17及518.16。
步骤2.遵循针对I-4-步骤3所描述的方法，使1-苯甲基-3-(2-溴苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-甲酰胺(307mg，0.60mmol)与异丙基硼酸频哪醇酯(0.56mL，2.97mmol)反应，以得到呈无色油状物的1-苯甲基-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶-3-甲酰胺(228mg，80％产率)。LCMS-2:tR＝0.94min,[M+1]+478.30。
步骤3.向1-苯甲基-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶-3-甲酰胺(228mg，0.48mmol)于10mL甲醇/THF 1:1中的溶液中添加Pd/C10％(100mg，0.03mmol)。将反应混合物脱气，在1巴下氢化并搅拌2h(藉由LCMS监测反应进程)。混合物在硅藻土上过滤并蒸发至干燥，以得到呈无色油状物的标题化合物Ex 10(138mg，74％产率)。LCMS-1:tR＝0.83min,[M+1]+390.29。1H NMR(400MHz,CDCl3)0δ:8.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.45-7.37(m,2H),7.29(m,J＝76.8Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),3.81-3.68(m,1H),3.47-3.25(m,2H),3.15-2.94(m,2H),2.90-2.75(m,1H),2.39(s,3H),2.31-2.18(m,1H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H)。
实例11-1：1-(2-胺基乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
步骤1.向N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 3(200mg，0.53mmol)及TEA(222uL，1.60mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加N-Boc-溴乙胺(239mg，1.07mmol)。搅拌反应混合物隔夜。接着添加另一部分的N-Boc-溴乙胺(239mg，1.07mmol)并继续搅拌24h。反应混合物用DCM(20mL)稀释并用水(15mL)，随后盐水(10mL)洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤且蒸发。藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化残余物，以得到(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁-1-基)乙基)甲酸叔丁酯(180mg，0.35mmol，66％产率)。LCMS-2:tR＝0.99min,[M+1]+519.19。
步骤2.使(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)胺基甲酸叔丁酯溶解于DCM(10mL)中并添加TFA(250uL，3.27mmol)。将反应混合物搅拌隔夜且接着用饱和NaHCO3(5mL)淬灭。收集有机相且用DCM(2×10mL)萃取水相。合并的有机相经MgSO4干燥、过滤且蒸发，以得到呈蜡状的1-(2-胺基乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex11-1(90mg，62％产率)。LCMS-1:tR＝0.64min,[M+1]+419.4。
表1：实例11-2至11-11
以Ex 3或Ex 4及多种卤代烷为起始物使用针对实例Ex 11-1所描述的方法藉由亲核取代来合成实例11-2至11-11。在步骤1中，可使用除TEA以外的其他碱，诸如NaOAc或Cs2CO3。在步骤1中，DCM可经DMF、MeCN或MeOH置换。
Figure BDA0002810853420001131
Figure BDA0002810853420001141
实例11-12：2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸
步骤1.将碳酸铯(87mg，0.27mmol)及溴乙酸苯甲酯(33uL，0.2mmol)添加至N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 3(50mg，0.13mmol)于DMF(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物隔夜(藉由LCMS监测反应)。混合物接着用水(10mL)稀释，且用EtOAc(2×15mL)萃取。合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤且蒸发，以得到按原样用于下一步骤中的呈无色油状物的2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸苯甲酯(16mg，23％产率)。LCMS-2:tR＝1.01min,[M+H]+＝524.17。
步骤2.向2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸苯甲酯(16mg，0.03mmol)于1mL乙醇/THF 1:1中的溶液中添加Pd/C(4mg，0.03mmol)。使反应混合物脱气，在1巴下氢化并搅拌隔夜。混合物在硅藻土上过滤并蒸发至干燥，以得到呈白色固体状的标题化合物Ex 11-12(11mg，83％产率)。LCMS-1:tR＝0.86min,[M+1]+434.30。
实例11-13：3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸乙酯及实例11-14：3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸
步骤1.在室温下将Ex 3盐酸盐(60mg，0.15mmol)、丙烯酸甲酯(20uL，0.19mmol)及Cs2CO3(71mg，0.22mmol)于DMF(15mL)中的混合物搅拌18h。反应混合物经蒸发且藉由prep-HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化残余物，以得到呈白色固体状的Ex 11-13(51mg，73％产率)。LCMS-1:tR＝0.82min,[M+1]+476.33；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.89(s,1H),8.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(t,J＝73.0Hz,1H),7.35-7.33(m,2H),7.26-7.21(m,1H),7.03(d,J＝7.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),4.22-4.11(m,4H),3.70-3.55(m,2H),2.88(t,J＝7.4Hz,2H),2.58-2.46(m,3H),2.41(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.18(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤2.使3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸乙酯Ex 11-13(45mg，0.09mmol)溶解于MeOH/THF 1:1(5mL)中，并用2M LiOH(1mL，2.0mmol)处理。在室温下搅拌溶液2h(藉由LCMS监测反应进程)。使反应混合物经由注射过滤器过滤且蒸发。藉由prep-HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化残余物，以得到呈白色固体状的Ex 11-14(11mg，25％产率)。LCMS-1:tR＝0.77min,[M+1]+447.99；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.46-7.42(m,2H),7.38-7.34(m,1H),7.30(t,J＝72.8Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),4.48-4.28(m,2H),3.99-3.75(m,2H),3.00(t,J＝6.1Hz,2H),2.50-2.40(m,3H),2.39(s,3H),1.15(d,J＝6.5Hz,6H)。
实例11-15：1-(2-胺基-2-氧代基乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
在0℃下在氮气下，向2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸Ex 11-12(11mg，0.025mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加氯甲酸异丁酯(8mg，0.06mmol)，随后TEA(8uL，0.06mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30min，接着添加氢氧化铵(8uL，0.05mmol)。使混合物升温至室温，且搅拌30min。挥发物在真空中蒸发且藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化残余物，以得到呈无色油状物的1-(2-胺基-2-氧代基乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 11-15(10mg，80％产率)。LCMS-1:tR＝0.72min,[M+H]+＝433.33。
实例11-16：1-(2-氰基乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
遵循针对Ex 11-13所描述的方法由Ex 3及丙烯腈来制备1-(2-氰基乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 11-16，以得到呈米色固体状的标题化合物。LCMS-1:tR＝0.93min,[M+H]+＝529.14。
实例11-17：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
在惰性氛围下，向N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲-酰胺Ex 3(68mg，0.18mmol)及3-羟基-2,2-二甲基-丙醛(25mg，0.245mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(18mg，0.29mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h(藉由LCMS监测反应)且接着用水(2mL)淬灭。混合物用MeCN(2mL)稀释并接着藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化，以得到呈无色玻璃状的标题化合物Ex 11-17(46mg，55％产率)。LCMS-1:tR＝0.79min,[M+1]+462.41；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.61(d,J＝8.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.42-7.35(m,3H),7.33-7.29(m,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),4.25(s br,2H),3.70(s br,2H),3.50(s,2H),2.60(s,2H),2.53-2.45(m,1H),2.39(s,3H),1.14(d,J＝6.7Hz,6H),0.94(s,6H)。
表2：实例11-18至11-66
藉由使用氰基硼氢化钠或其他还原剂以Ex 3或Ex 4以及多种醛为起始物使用针对实例Ex 11-17所描述的方法来合成实例11-18至11-66。官能基(诸如醇或酸)可受合适保护基保护。举例而言，在还原胺化步骤后藉由2N LiOH皂化酯。
Figure BDA0002810853420001181
Figure BDA0002810853420001191
Figure BDA0002810853420001201
Figure BDA0002810853420001211
实例11-67：2-(1-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)环丙基)乙酸甲酯及实例11-68：2-(1-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)环丙基)乙酸
步骤1.在50℃下将Ex 3盐酸盐(50mg，0.115mmol)、2-[1-(溴甲基)环丙基]乙酸甲酯(37.5mg，0.172mmol)及Cs2CO3(150mg，0.46mmol)于MeCN(1mL)中的混合物搅拌18h。反应混合物经蒸发且藉由prep-HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化残余物，以得到呈无色油状物的Ex11-67(32mg，56％产率)。LCMS-1:tR＝0.85min,[M+1]+502.06。
步骤2.使2-(1-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)环丙基)乙酸甲酯Ex 11-67(30mg，0.06mmol)溶解于MeOH(2mL)中并用2M LiOH(1mL，2.0mmol)处理。在室温下搅拌溶液隔夜(藉由LCMS监测反应进程)。将反应混合物冷却至0℃并藉由2N HCl溶液缓慢酸化至pH 4。接着用EtOAc萃取水溶液两次。合并的有机萃取物经MgSO4干燥、过滤且蒸发，以得到呈白色固体状的Ex 11-68的氢氯酸盐(20mg，69％产率)。LCMS-1:tR＝0.84min,[M+1]+488.04。
表3：实例11-69至11-76
以与官能化卤代烷反应的Ex 3为起始物使用针对实例Ex 11-68所描述的方法来合成实例11-69至11-76。
Figure BDA0002810853420001221
Figure BDA0002810853420001231
实例11-77：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(2-(甲基磺酰胺基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
向1-(2-胺基乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 11-1(73mg，0.18mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加三乙胺(98uL，0.78mmol)，随后甲烷磺酰氯(27uL，0.35mmol)。在室温下搅拌反应混合物隔夜。挥发物经蒸发且藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-1条件)纯化残余物，以得到呈泡沫状的标题化合物Ex11-77(18mg，21％产率)。LCMS-1:tR＝0.73min,[M+1]+497.06。
实例11-78：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(二甲胺基)乙基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
遵循针对Ex 11-76的制备所描述的方法由Ex 11-2来合成甲磺酸2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)乙酯。接着，使甲磺酸盐(40mg，0.08mmol)与含1M二甲基胺的THF(5mL)反应且在60℃下搅拌。反应混合物经蒸发且藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-1条件)纯化残余物，以得到呈泡沫状的标题化合物Ex11-78(8mg，22％产率)。LCMS-1:tR＝0.80min,[M+1]+447.03。
实例11-79：(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)甘胺酸乙酯及实例11-80：(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)甘胺酸
步骤1.根据针对Ex 11-67的制备所描述的方案由Ex 11-1及氯乙酸乙酯来合成(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)甘胺酸甲酯Ex 11-79。LCMS-1:tR＝0.87min,[M+1]+505.11。
步骤2.根据针对Ex 11-14的制备所描述的方案来合成(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)甘胺酸Ex 11-80。LCMS-1:tR＝0.76min,[M+1]+477.07。
实例11-81：N-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-N-甲基甘胺酸乙酯及实例11-82：N-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-N-甲基甘胺酸
以与Ex 11-79及Ex 11-80类似的方式由Ex 11-62来制备实例11-81及11-82。
Ex 11-81LCMS-1:tR＝0.94min,[M+1]+519.06。Ex 11-82LCMS-1:tR＝0.77min,[M+1]+491.12。
实例11-83：(S)-1-(3-胺基-2-羟基丙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
步骤1.向N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 3(450mg，1.2mmol)于异丙醇(5mL)中的溶液中添加3M NaOH水溶液(1.5mL)，随后R-表氯醇(282uL，3.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜，用EtOAc(15mL)稀释并用水(10mL)洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤且蒸发。藉由prep.TLC(溶离剂：庚烷/乙酸乙酯4:1)纯化残余物，以得到呈油状物的(R)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(环氧乙烷-2-基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(245mg，47％产率)。LCMS-2:tR＝0.89min,[M+H]+＝432.10。
步骤2.向(R)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(环氧乙烷-2-基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(50mg，0.12mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加含7M NH3的MeOH(10uL，0.35mmol)。在60℃下搅拌反应混合物6h。挥发物接着经蒸发且藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化残余物，以得到呈玻璃状的标题化合物Ex11-83(53mg，100％产率)。LCMS-1:tR＝0.53min,[M+1]+449.07。
表4：实例11-84及11-85
使用甲基或二甲胺作为亲核试剂使用针对实例Ex 11-83所描述的方法来合成实例11-84及11-85。
Figure BDA0002810853420001251
Figure BDA0002810853420001261
实例11-86：(S)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-羟基-3-(2-羟基乙酰胺基)丙基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
将(S)-1-(3-胺基-2-羟基丙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 11-83(52mg，0.12mmol)添加至l乙醇酸(0.14mmol，11mg)、EDC(33mg，0.17mmol)、HOBt(23.5mg，0.17mmol)及DIPEA(40uL，0.23mmol)于DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h，接着蒸发至干燥并藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-2条件)纯化，以得到呈油状物的标题化合物Ex 11-86(22mg，37％产率)。LCMS-1:tR＝0.68min,[M+1]+507.35；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),7.49-7.43(m,3H),7.39-7.35(m,1H),7.26(t,J＝83.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),5.70-5.01(m,4H),4.19-4.05(m,3H),3.48-3.42(m,1H),3.42-3.33(m,2H),3.29-3.20(m,1H),2.38(s,3H),2.29-2.18(m,1H),1.19(d,J＝6.1Hz,6H)。
实例11-87：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(2-羟基乙酰胺基)乙基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
遵循针对Ex 11-86所描述的方法由-(2-胺基乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 11-1(73mg，0.17mmol)来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(2-羟基乙酰胺基)乙基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 11-87(35mg，固体)。LCMS-1:tR＝0.69min,[M+1]+477.36；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.56(d,J＝8.1Hz,1H),8.48(s,1H),7.24-7.43(m,5H),7.16(m,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),4.32-3.14(m,2H),4.11(s,2H),3.79-3.57(m,2H),3.44-3.42(m,2H),2.79(t,J＝5.6Hz,2H),2.50-2.43(m,1H),2.40(s,3H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H)。
实例11-88：1-(氰基甲基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
向Ex 3盐酸盐(100mg，0.24mmol)及溴乙腈(19uL，0.27mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(158mg，0.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h(藉由LCMS监测反应)，且接着用DCM(2×20mL)萃取。有机萃取物用水(10mL)，随后盐水(10mL)洗涤，且接着经MgSO4干燥、过滤且蒸发。藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-1条件)纯化残余物，以得到呈米色固体状的标题化合物Ex 11-88(50mg，50％产率)。LCMS-1:tR＝1.25min,[M+1]+415.37；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.60(d,J＝8.1Hz,1H),8.17(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.32(t,J＝72.8Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),7.17(d,J＝6.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),4.30-4.21(m,2H),3.96-3.85(m,2H),3.65(s,2H),2.56-2.47(m,1H),2.40(s,3H),1.16(d,J＝6.7Hz,6H)。
实例11-89：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((3-(羟基甲基)氧杂环丁-3-基)甲基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
向Ex 3盐酸盐(200mg，0.49mmol)及(3-(溴-甲基)氧杂环丁烷基-3-基)甲醇(88uL，0.49mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(316mg，0.97mmol)。在85℃下搅拌反应混合物2h(藉由LCMS监测反应)。添加水(20mL)且接着用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发。藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-1条件)纯化残余物，以得到呈米色固体状的标题化合物Ex11-89(157mg，68％产率)。LCMS-1:tR＝0.75min,[M+1]+476.37。
实例11-90：3-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯及实例11-91：3-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-甲酸
遵循针对Ex 11-89所描述的方法，使由可商购3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-甲酸及三甲基硅烷基重氮甲烷制备的3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯(172mg，0.82mmol))与Ex 3盐酸盐(150mg，0.36mmol)反应，以得到3-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯Ex 11-90。LCMS-1:tR＝1.02min,[M+1]+504.03。随后遵循针对Ex 11-14所描述的方法用LiOH皂化甲酯，以获得呈米色蜡状的Ex 11-91(17mg，9％产率)。LCMS-1:tR＝0.90min,[M+1]+490.29。
实例11-92：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3,3-二甲基-4-(甲胺基)-4-氧代基丁基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
遵循针对Ex 11-86所描述的方法由4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁酸Ex11-31及含2N甲胺的THF来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3,3-二甲基-4-(甲胺基)-4-氧代基丁基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 11-92。无色油状物。LCMS-1:tR＝0.79min,[M+1]+503.52。
实例11-93：1-(4-胺基-3,3-二甲基-4-氧代基丁基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
根据针对Ex 11-86所描述的方法使Ex 11-31(60mg，0.114mmol)与烯丙胺(10uL，0.125mmol)反应。所获得的烯丙酰胺藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-2条件)纯化且接着引入(48mg，0.09mmol)至含有四氯双(2,7-二甲基-2,6-辛二烯基)二钌(1.7mg，0.002mmol)、KIO4(21mg，0.09mmol)及水(1mL)的密封管中。将反应混合物在氩气氛围下在100℃下加热2h。添加水且用EtOAc萃取混合物。有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且蒸发。藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-2条件)纯化粗化合物，以得到呈无色油状物的标题化合物Ex 11-93(8mg，18％)。LCMS-1:tR＝0.82min,[M+1]+489.12。
实例11-94：1-(4-胺基-4-甲基戊基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
向Ex 11-61(82mg，0.16mmol)于AcOH(5mL)中的溶液中添加ZnBr(2.5eq，114mg)，且在微波烘箱中在100℃下搅拌混合物2h。添加另一部分的ZnBr(1.1eq.，50mg)且在100℃下搅拌反应混合物2h。藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-1条件)进行纯化，以获得呈米色蜡状的标题化合物Ex 11-94(16mg，17％产率)。LCMS-1:tR＝0.61min,[M+1]+475.15。
实例11-95：1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
遵循针对Ex 11-1至11-11所描述的方法由3-(2-异丙基苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 3及5-(2-溴乙基)-1H-1,2,3,4-四唑来制备1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 11-95。无色油状物。LCMS-1:tR＝0.80min,[M+1]+472.06。
实例12-1：1-(4-氰基丁酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
向3-(2-异丙基苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 3(72mg，0.19mmol)及4-氰基丁酸(21.6mg，0.19mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加EDC(55mg，0.29mmol)、HOBt(39mg，0.29mmol)及DIPEA(65uL，0.49mmol)。将混合物在室温下搅拌1h(藉由LCMS监测反应进程)，接着用饱和NaHCO3水溶液稀释且用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化粗产物，以得到呈黄色油状物的1-(4-氰基丁酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 12-1(52mg，58％产率)；LCMS-1:tR＝1.17min,[M+1]+471.07。
表5：实例12-2至12-31
以Ex 3或Ex 4为起始物使用上文针对Ex 12-1所描述的方法来合成实例12-2至12-31。可使用标准偶合剂，诸如EDC/HOBt、TBTU、HATU、T3P。甲酸试剂为可商购的或根据文献方案制备。
Figure BDA0002810853420001311
Figure BDA0002810853420001321
Figure BDA0002810853420001331
实例12-32：(1-(4-(2-异丙基苯基)-4-((2-甲氧基-4-甲基苯基)胺甲酰基)哌啶-1-羰基)环丙基)胺基甲酸叔丁酯及实例12-33：1-(L-丙胺酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
步骤1.遵循针对Ex 12-1所描述的方法由Ex 3(69mg，0.183mmol)及可商购的Boc丙胺酸(35mg，0.183mmol)来制备(S)-(1-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-1-氧代基丙-2-基)胺基甲酸叔丁酯Ex 12-32。白色固体(81mg，81％产率)。LCMS-1:tR＝1.30min,[M+1]+547.02。
步骤2.遵循针对Ex 11-1所描述的步骤2的反应条件由Ex12-32(75mg，0.137mmol)来制备1-(L-丙胺酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 12-33：在prep.HPLC(Prep-HPLC-3条件)后，44mg，72％产率。LCMS-1:tR＝0.74min,[M+1]+446.99；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.48-7.45(m,2H),7.42-7.37(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.26(d,J＝72.8Hz,1H),7.24(s,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),5.17-4.94(m,1H),4.78-4.40(m,3H),3.70-3.50(m,1H),2.46-2.39(m,4H),1.40(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.27(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.23-1.09(m,6H)。
表6：实例12-34至12-51
以Ex 3或Ex 4为起始物使用针对Ex 12-33所描述的方法来合成实例12-34至12-51。举例而言，可使用标准偶合剂，诸如EDC/HOBt、TBTU、HATU、T3P。
Figure BDA0002810853420001341
Figure BDA0002810853420001351
实例12-52：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((2-羟基乙基)甘胺酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
步骤1.向Ex 3(150mg，0.4mmol)及DIPEA(205uL，1.2mmol)于THF(10mL)中的冰冷溶液中添加氯乙酰氯(48uL，0.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h且接着用EtOAc稀释。有机溶液用水洗涤，经MgSO4干燥、过滤且蒸发，以得到按原样用于下一步骤中的粗氯乙酰胺中间物。
步骤2.使氯乙酰胺中间物溶解于MeCN(10mL)中。添加乙醇胺(49uL，0.80mmol)及K2CO3(221mg，1.6mmol)且接着在65℃下搅拌反应混合物18h(藉由LCMS监测反应进程)。混合物用DCM(20mL)稀释，用水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发。接着藉由prep-TLC(DCM/MeOH 9:1)纯化残余物，以得到呈淡黄色泡沫状的Ex 12-52(60mg，32％产率)。LCMS-1:tR＝0.73min,[M+1]+477.15。
表7：实例12-53至12-60
以Ex 3为起始物使用上文针对Ex 12-52所描述的方法来合成实例12-53至12-60。
Figure BDA0002810853420001361
实例12-61：4-(3-(2-异丙基苯基)-3-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代基丁酸甲酯及实例12-62：4-(3-(2-异丙基苯基)-3-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代基丁酸
步骤1.向3-(2-异丙基苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 1(30mg，0.088mmol)及4-甲氧基-4-氧代基丁酸(14.7mg，0.11mmol)的溶液中添加HATU(40.3mg，0.11mmol)及DIPEA(45uL，0.26mmol)。将混合物在室温下搅拌1h(藉由LCMS监测反应进程)，接着用饱和NaHCO3水溶液稀释且用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化粗产物，以得到呈黄色油状物的4-(3-(2-异丙基苯基)-3-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代基丁酸甲酯Ex 12-61(20mg，50％产率)。LCMS-1:tR＝1.18min,[M+1]+454.39；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.40-7.34(m,3H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),5.08-4.96(m,1H),4.72-4.62(m,1H),4.58-4.45(m,2H),3.70(s,3H),3.69(s,3H),2.79-2.73(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.51-2.41(m,3H),2.38(s,3H),1.18(d,J1＝6.7Hz,3H),1.12(d,J1＝6.7Hz,3H)。
步骤2.使4-(3-(2-异丙基苯基)-3-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代基丁酸酯(20mg，0.044mmol)溶解于MeOH/THF 1:1(1mL)中并用2MLiOH(45uL，18.4mmol)处理。在室温下搅拌溶液2h(藉由LCMS监测反应进程)。反应混合物接着用水稀释，藉由6N HCl酸化至pH 1且用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物经MgSO4干燥、过滤且蒸发，以得到呈淡黄色油状的4-(3-(2-异丙基苯基)-3-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代基丁酸Ex 12-62(13mg，67％产率)。LCMS-1:tR＝1.07min,[M+1]+440.36；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.41-7.30(m,3H),6.73(d,J＝7.9Hz,1H),5.12-4.95(m,1H),4.69(d,J＝8.5Hz,1H),4.62-4.44(m,2H),3.71(s,3H),2.82-2.64(m,2H),2.60-2.48(m,2H),2.45-2.41(m,1H),2.38(s,3H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)。
表8：实例12-63至12-114
以Ex 2、Ex 3、Ex 4、Ex 5、Ex 6、Ex 7、Ex 8或Ex 10为起始物使用针对Ex 12-62所描述的方法来合成实例12-63至12-114。举例而言，可使用标准偶合剂，诸如EDC/HOBt、TBTU、HATU、T3P。甲酸试剂为可商购的或根据文献方案制备。若存在另一种官能基，则需要额外去保护步骤，诸如在酸性条件下进行胺的Boc裂解。
Figure BDA0002810853420001381
Figure BDA0002810853420001391
Figure BDA0002810853420001401
Figure BDA0002810853420001411
Figure BDA0002810853420001421
实例12-115：4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-3,3-二氟-4-氧代基丁酸
遵循针对Ex 12-1的步骤1中所描述的酰胺偶合方法由Ex 3盐酸盐(50mg，0.12mmol)及2,2-二氟丁二酸(23mg，0.15mmol)来制备4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-3,3-二氟-4-氧代基丁酸Ex 12-115：白色固体，31mg，50％产率。LCMS-1:tR＝1.21min,[M+1]+511.97。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ:12.97(s br,1H),8.36(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝72.5Hz,1H),7.44(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.33-7.30(m,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(d,J＝9.3Hz,1H),4.84(d,J＝9.4Hz,1H),4.72(d,J＝10.2Hz,1H),4.39(d,J＝10.2Hz,1H),3.32-3.18(m,2H),2.38(s,3H),1.12(t,J＝6.4Hz,6H)。
实例12-116：(R)-4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基-2-甲基-4-氧代基丁酸
遵循针对Ex 12-1的步骤1中所描述的酰胺偶合方法由Ex 3盐酸盐(50mg，0.12mmol)及(R)-(-)-甲基苹果酸(22mg，0.15mmol)来制备(R)-4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基-2-甲基-4-氧代基丁酸Ex12-116：白色固体，15mg，24％产率。LCMS-1:tR＝1.10min,[M+1]+506.03。
实例12-117：(S)-4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基-2-甲基-4-氧代基丁酸
遵循针对Ex 12-1的步骤1中所描述的酰胺偶合方法由Ex 3盐酸盐(50mg，0.12mmol)及(S)-(-)-甲基苹果酸(22mg，0.15mmol)来制备(S)-4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基-2-甲基-4-氧代基丁酸Ex12-117：无色油状物，18mg，29％产率。LCMS-1:tR＝1.11min,[M+1]+506.38。
实例12-118：(2R,3R)-4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,3-二羟基-4-氧代基丁酸
向Ex 3(20mg，0.05mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加二乙酰基-L-酒石酸酐(13mg，0.06mmol)，随后DIPEA(18uL，0.10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min且接着浓缩。使残余物溶解于MeCN(1mL)中且用NaOMe处理。将反应混合物搅拌30min(藉由LCMS监测反应)且接着用氯化铵淬灭，经浓缩且藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-1条件)纯化，以得到呈油状物的标题化合物Ex 12-118(15mg，56％产率)。LCMS-1:tR＝1.03min,[M+1]+508.11。
实例12-119：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(4-(甲基磺酰胺基)-4-氧代基丁酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
遵循针对Ex 12-1的步骤1中所描述的酰胺偶合方法由Ex 12-71(90mg，0.189mmol)及甲烷磺酰胺(18mg，0.189mmol)来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(4-(甲基磺酰胺基)-4-氧代基丁酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 12-119：4mg，4％产率。LCMS-1:tR＝1.11min,[M+1]+553.09。
实例12-120：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(5,5,5-三氟-4-羟基戊酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
向Ex 12-11(10mg，0.02mmol)于MeOH(0.5mL)中的溶液中添加NaBH4(10mg，0.26mmol)。将反应混合物搅拌2h，接着用水淬灭且用DCM(2×10mL)萃取。合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤且蒸发。接着藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-2条件)纯化残余物，以得到Ex 12-120(1.5mg，15％产率)。LCMS-1:tR＝1.22min,[M+1]+530.21。
实例12-121：2-(2-(3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代基丙氧基)乙氧基)乙酸
向Ex 12-51(32mg，0.06mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中依序添加NaH2PO4缓冲溶液(0.1mol/L，0.5mL)、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-烃氧基基团(TEMPO，1mg，0.006mmol)、亚氯酸钠(80g/L，0.5mL)的水溶液及次氯酸钠(50uL)。在50℃下搅拌反应混合物隔夜。接着用饱和亚硫酸钠(2mL)淬灭混合物，且蒸发挥发物。使残余物溶解于3mL DMF/MeCN(1:1)中且藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化，以得到呈米色蜡状的标题化合物Ex 12-121(14.7mg，45％产率)。LCMS-1:tR＝1.08min,[M+1]+550.09。
实例12-122：4-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸
向Ex 3盐酸盐(50mg，0.121mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(34uL，0.243mmol)，随后溶解于DCM(1mL)中的可商购2,8-二氧杂螺[4.5]癸烷-1,3-二酮。将反应混合物在室温下搅拌1h，且随后蒸发。藉由prep.HPLC(Prep-HPLC 2条件)纯化粗化合物，以得到呈白色固体状的标题化合物Ex 12-122(41mg，62％产率)。LCMS-1:tR＝1.13min,[M+1]+546.00。
实例12-123：3-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)四氢呋喃-3-甲酸
遵循针对Ex 12-122所描述的方法由Ex 3及可商购2,7-二氧杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮来制备3-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)四氢呋喃-3-甲酸Ex 12-123(12mg，白色固体)。LCMS-1:tR＝1.10min,[M+1]+531.97。
实例12-124：4-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)-1-甲基哌啶-4-甲酸
遵循针对Ex 12-122所描述的方法由Ex 3及可商购8-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1,3-二酮盐酸盐来制备4-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)-1-甲基哌啶-4-甲酸Ex 12-124(43mg，白色固体)。LCMS-1:tR＝0.77min,[M+1]+559.10。
实例12-125：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(3-(甲氧基胺基)-3-氧代丙酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
向Ex 12-63(60mg，0.13mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加O-甲基羟胺(16mg，0.19mmol)、DIPEA(67uL，0.39mmol)及含T3P的DCM(50％，0.16mmol)。将混合物在室温下搅拌18h，在真空中浓缩。藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-1条件)纯化残余物，以得到呈白色固体状的标题化合物Ex 12-125(48mg，75％产率)；LCMS-1:tR＝1.05min,[M+1]+491.13。
实例12-126：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(2,4-二氧代基咪唑啶-1-基)乙酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
遵循针对Ex 12-61所描述的方法由Ex 3及2-(2,4-二氧代基咪唑啶-1-基)乙酸来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(2,4-二氧代基咪唑啶-1-基)乙酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 12-126(7mg，白色固体)。LCMS-1:tR＝1.06min,[M+1]+515.99；1H NMR(500MHz,DMSO)δ:10.92(s,1H),8.32(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝72.5Hz,1H),7.44(dd,J1＝1.3Hz,J2＝7.8Hz,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,1_H),7.32(m,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),4.89(d,J＝8.5Hz,1H),4.65(d,J＝8.5Hz,1H),4.58(d,J＝9.6Hz,1H),4.36(d,J＝10.1Hz,1H),4.05(d,J＝17.1Hz,1H),4.02(d,J＝17.1Hz,1H),3.90(s,2H),2.38(s,3H),1.13(d,J＝6.7Hz,3H),1.10(d,J＝6.7Hz,3H)。
实例12-127：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(2,5-二氧代基咪唑啶-1-基)乙酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
在T3P作为偶合剂的情况下遵循针对Ex 5所描述的方法由Ex 3及(2,5-二氧代基咪唑啶-1-基)乙酸来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(2,5-二氧代基咪唑啶-1-基)乙酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 12-127(22.5mg，白色固体)。LCMS-1:tR＝1.07min,[M+1]+515.96；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.42-7.39(m,1H),7.34(dd,J1＝0.9Hz,J2＝7.9Hz,1H),7.27(t,J＝72.5Hz,1H),7.24(s,1H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),5.46(s,1H),5.08(s br,1H),4.70(s br,1H),4.61(s br,2H),4.30(d,J＝16.2Hz,1H),4.13-4.09(m,3H),2.42-2.37(m,4H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H),1.13(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例12-128：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(胺磺酰基甘胺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
在T3P作为偶合剂的情况下遵循针对Ex 5所描述的方法由Ex 3及2-(胺磺酰基胺基)乙酸来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(胺磺酰基甘胺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 12-128(25mg，白色固体)。LCMS-1:tR＝1.07min,[M+1]+512.30；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.56-7.46(m,2H),7.41(td,J＝2.0Hz且J＝7.7Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.26(t,J＝72.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),5.11-4.99(s br,1H),4.84-4.67(s br,1H),4.67-4.46(s br,2H),3.97(d,J＝16.4Hz,1H),3.75(d,J＝16.4Hz,1H),2.40(s,3H),2.38-2.33(m,1H),1.20(d,J＝6.5Hz,3H),1.14(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例12-129：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(1,1-二氧硫杂环丁烷-3-羰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
在EDC/HOBt作为偶合剂的情况下遵循针对Ex 5所描述的方法由Ex3及1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-甲酸来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(1,1-二氧硫杂烷丁烷-3-羰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 12-129(21mg，白色固体)。LCMS-1:tR＝1.15min,[M+1]+508.32。
实例12-130：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-(N-羟基乙酰胺基)丙酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
步骤1.在0℃下向Ex 3盐酸盐(300mg，0.73mmol)及DIPEA(822uL，4.79mmol)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加丙烯酰氯(89uL，1.09mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min(藉由LCMS监测反应)，接着用Et2O稀释，用NaHCO3(10mL)洗涤，经MgSO4干燥、过滤且蒸发以得到藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-1条件)纯化的粗丙烯酰胺中间物，以获得无色玻璃态化合物(259mg，83％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.40-7.38(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.28(t,J＝72.6Hz),7.25(s,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.38(dd,J1＝1.8Hz,J2＝17.0Hz,1H),6.28(dd,J1＝10.3Hz,J2＝17.0Hz,1H),5.74(dd,J1＝1.8Hz,J2＝10.3Hz,1H),5.13-5.04(s br,1H),4.97-4.85(br s,1H),4.79-4.75(sbr,1H),4.59-4.48(s br,1H),2.46-2.40(m,1H),2.38(s,3H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H),1.14(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤2.向丙烯酰胺中间物(250mg，0.58mmol)及N-(苯甲氧基)胺基甲酸叔丁酯(569mg，1.16mmol)于DMF中的溶液中添加Cs2CO3(569mg，1.75mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌4h(藉由LCMS监测反应)，接着用EtOAc(50mL)稀释，用水(20mL)，随后盐水(20mL)洗涤，且经MgSO4干燥。有机溶液经过滤、蒸发且藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-1条件)纯化，以得到呈无色蜡状的(苯甲氧基)(3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代基丙基)胺基甲酸叔丁酯(289mg，76％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:8.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.42-7.36(m,3H),7.34-7.30(m,3H),7.28(s,1H),7.26(t,J＝72.6Hz,1H),7.22(s,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),4.95-4.79(m,3H),4.71-4.60(m,1H),4.54-4.30(m,2H),3.80(t,J＝7.3Hz,2H),2.47-2.42(m,2H),2.40-2.34(m,4H),1.50(s,9H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤3.使(苯甲氧基)(3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代基丙基)胺基甲酸叔丁酯(285mg，0.44mmol)经受针对Ex 4所描述的Boc去保护条件，以在prep.HPLC(Prep-HPLC-3条件)后得到呈白色固体状的Ex 12-130(231mg，96％产率)。LCMS-1:tR＝1.30min,[M+1]+553.40。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.39(td,J1＝1.9Hz,J2＝7.8Hz,1H),7.36-7.28(m,6H),7.27(t,J＝72.9Hz,1H),7.24(s,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),5.98(sbr,1H),5.03-4.88(m,1H),4.74-4.61(m,3H),4.58-4.40(m,2H),3.31-3.23(m,2H),2.50-2.41(m,2H),2.40-2.37(m,4H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H),1.14(d,J＝6.6Hz,3H)。
实例12-131：1-(3-(N-(苯甲氧基)乙酰胺基)丙酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺及实例12-132：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-(N-羟基乙酰胺基)丙酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
步骤1.向N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-(N-羟基乙酰胺基)丙酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 12-130(225mg，0.41mmol)于DCM(7mL)中的溶液中依序添加DIPEA(105uL，0.61mmol)及Ac2O(58uL，0.61mmol)。将溶液在室温下搅拌1.5h(藉由LCMS监测反应)，接着浓缩且藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-1条件)纯化，以获得呈白色固体状的1-(3-(N-(苯甲氧基)乙酰胺基)丙酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 12-131(228mg，94％产率)。LCMS-1:tR＝1.29min,[M+1]+595.26。
步骤2.使1-(3-(N-(苯甲氧基)乙酰胺基)丙酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(220mg，0.37mmol)经受针对I-1.A所描述的氢化条件，以得到呈白色固体状的标题化合物Ex 12-132(114mg，60％产率)。LCMS-1:tR＝1.08min,[M+1]+505.39；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),7.43-7.39(m,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.28(m,1H),7.27(t,J＝72.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),5-05-4.85(s br,1H),4.83-4.65(s br,1H),4.63-4.44(s br,2H),4.04-3.96(m,1H),3.94-3.88(m,1H),2.71-2.64(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.42-2.34(m,4H),2.15(s,3H),1.19(d,J＝6.5Hz,3H),1.15(d,J＝6.1Hz,3H)。
实例12-133：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-(羟胺基)丙酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
向N-(苯甲氧基)胺基甲酸叔丁酯(45mg，0.20mmol)于无水DMF(5mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(60wt％，9mg，0.22mol)，且在室温下搅拌所得混合物30min。添加根据Ex 12-52的步骤1由Ex 3及2-溴乙酰溴制备的1-(2-溴乙酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-氮杂环丁烷-3-甲酰胺(100mg，0.20mmol)且在室温下搅拌反应混合物18h。反应物接着用水(10mL)淬灭且用己烷(50mL及2×10mL)萃取。合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤且蒸发。藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-1条件)纯化残余物，以得到呈米色固体状的标题化合物Ex 12-133(65mg，51％产率)。LCMS-1:tR＝1.45min,[M+1]+639.05。
实例12-134：1-((苯甲氧基)甘胺酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
使Ex 12-133(60mg，0.09mmol)经受针对Ex 4所描述的Boc去保护条件以，在prep.HPLC(Prep-HPLC-3条件)后得到呈米色固体状的Ex 12-134(30mg，59％产率)。LCMS-1:tR＝1.31min,[M+1]+539.49。
实例12-135：1-(N-乙酰基-N-(苯甲氧基)甘胺酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺及实例12-136：1-(N-乙酰基-N-羟基甘胺酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
根据针对Ex 12-131及Ex 12-132所描述的方法由Ex 12-134制备实例Ex 12-135及Ex12-136。
Ex 12-135：米色固体。LCMS-1:tR＝1.29min,[M+1]+581.58。
Ex 12-136：白色固体。LCMS-1:tR＝1.07min,[M+1]+491.42；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.54(d,J＝8.1Hz,1H),8.44-8.05(s br,1H),7.50-7.45(m,2H),7.40(m,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.28(t,J＝65.3Hz,1H),7.26(s,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),4.98(s br,1H),4.73(s br,1H),4.58-4.48(m,3H),4.36(d,J＝16.7Hz,1H),2.39(s,3H),2.36(m,1H),2.23(s,3H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H),1.14(d,J＝6.6Hz,3H)。
实例12-137：1-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
在EDC/HOBt作为偶合剂的情况下遵循针对Ex 5所描述的方法由Ex3及可商购1-乙酰基-4-吡啶乙酸来制备1-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 12-137(11mg，无色油状物)。LCMS-1:tR＝1.15min,[M+1]+543.06。
实例12-138：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(2-(哌啶-4-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
遵循针对Ex 5所描述的偶合方法且用含HCl的二恶烷进行Boc去保护而由Ex 3及可商购2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(2-(哌啶-4-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 12-138(36mg，无色油状物)。LCMS-1:tR＝0.82min,[M+1]+501.49。
实例12-139：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
遵循针对Ex 11-67所描述的偶合方法由Ex 3及可商购2-溴乙基甲醚来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)乙酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 12-139(16mg，无色油状物)。LCMS-1:tR＝0.84min,[M+1]+559.12。
实例12-140：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)乙酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
遵循针对Ex 11-67所描述的偶合方法由Ex 3及可商购2-溴乙醇来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)乙酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 12-140(16mg，无色油状物)。LCMS-1:tR＝0.81min,[M+1]+454.29。
实例12-141：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)乙酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
向N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(2-(哌啶-4-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 12-138(34mg，0.06mmol)、1-氟-2-碘甲烷(22mg，0.13mmol)及Bu4NF(4mg，0.01mmol)于丙酮(1mL)中的悬浮液中添加K2CO3(43.7mg，0.32mmol)。在氮气氛围下在rt下搅拌反应混合物16h。在2h及4h后添加两个其他部分的1-氟-2-碘甲烷(22mg，0.13mmol)，以得到完全转化。混合物经蒸发且将残余物分配于EtOAc与水之间。有机相经收集，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。藉由prep-HPLC(Prep-HPLC-2条件)纯化粗产物，以获得呈无色油状物的N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)乙酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 12-141(29g，84％产率)。LCMS-1:tR＝0.83min,[M+1]+547.03。
实例12-142：N-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)-N-甲基甘胺酸
根据针对Ex 12-52所描述的方法使用溴乙酰溴、胺基羧酸酯(肌胺酸甲酯(sacrosinemethyl ester))及Ex 3来制备实例12-142。黄色油状物。LCMS-1:tR＝0.93min,[M+1]+505.30。
实例13-1：2-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)乙酸
步骤1.向Ex 3(90mg，0.239mmol)及TEA(100uL，0.73mmol，3eq.)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加氯磺酰基乙酸乙酯(44.6mg，0.239mmol)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜且接着浓缩。藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-2条件)纯化残余物，以得到2-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)乙酸乙酯(43mg，34％产率)。LCMS-2:tR＝1.16min,[M+1]+526.20。
步骤2.用2N LiOH水溶液(85mL，170mmol)处理2-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)乙酸乙酯(43mg，0.082mmol)于EtOH/THF(1:1，1mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h且接着浓缩。使残余物溶解于水中。藉由1N HCl水溶液将所得溶液酸化至pH 1且接着用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤且蒸发，以得到Ex 13-1(41mg，100％产率)。LCMS-1:tR＝1.19min,[M+1]+498.16；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.53-7.43(m,2H),7.42-7.37(m,1H),7.36(s,1H),7.30-7.23(m,2H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),5.32(s,2H),4.81-4.58(m,2H),4.25(s,2H),2.40(s,3H),2.38-2.31(m,1H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H)。
表9：实例13-2至13-27
以Ex 3、Ex 4或Ex 7为起始物使用针对Ex 13-1所描述的方法来合成实例13-2至13-27。在苯甲酯的情况下，执行氢化作为第二步骤，以获得对应甲酸。
Figure BDA0002810853420001551
Figure BDA0002810853420001561
Figure BDA0002810853420001571
实例13-28：1-((3-((苯甲氧基)胺基)-3-氧代基丙基)磺酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺及实例13-29：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((3-(羟胺基)-3-氧代基丙基)磺酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
步骤1.向3-氯磺酰基丙酰氯(由1,2-氧硫杂环戊烷-5-酮2-二氧化物制备：文献US6734184,Novartis AG)(28mg，0.15mmol)及TEA(39uL，0.67mmol)于DMF中的溶液中添加O-苯甲基羟基胺(18.6mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5min且接着添加Ex 3盐酸盐(55mg，0.13mmol)且持续搅拌18h。添加水且藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化反应混合物，以得到呈白色固体状的Ex 13-28(12.5mg，15％产率)。LCMS-1:tR＝1.28min,[M+1]+618.10。
步骤2.根据针对Ex 11-12所描述的方法氢化Ex 13-28(12mg,0.02mmol)，以得到呈淡黄色油状物的Ex 13-29(8mg，76％产率)。LCMS-1:tR＝1.08min,[M+1]+527.01；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(s,0.25H),7.49-7.46(m,3H),7.43-7.37(m,2H),7.21(s,0.25H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),4.64(d,J＝8.0Hz,2H),4.47(d,J＝8.0Hz,2H),3.45(t,J＝7.4Hz,2H),2.61(t,J＝7.4Hz,2H),2.52-2.44(m,1H),2.41(s,3H),1.17(d,J＝6.7Hz,6H)。
实例13-30：3-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)丙烷-1-磺酸
遵循与Ex 13-1的步骤1相同的条件使Ex 3盐酸盐(50mg)与可商购3-(氯磺酰基)丙烷-1-磺酰基氟(32mg)反应。氟磺酰基产物(32mg，0.057mmol)接着在50℃下用NaOH3 32％水溶液(1mL)水解18h，以得到根据Ex 13-1的步骤2分离的标题化合物Ex 13-30(历经2个步骤，19mg，28％产率，油状物)。LCMS-1:tR＝1.35min,[M+1]+562.10；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.42(m,3H),7.39(dd,J1＝2.3Hz,J2＝14.1Hz,1H),7.38(t,J＝72.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),4.66(d,J＝7.9Hz,2H),4.46(d,J＝7.9Hz,2H),3.40-3.34(m,2H),3.06-2.98(m,2H),2.54-2.48(m,1H),2.41(s,3H),2.31(m,2H),1.16(d,J＝6.7Hz,6H)。
实例14-1：2-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)氧基)乙酸
步骤1.向羟乙酸甲酯(500mg，1.18mmol)及TEA(2.34mL，16.7mmol)于MeCN(20mL)中的溶液中添加N,N-二丁二酰亚胺基碳酸酯(1.56g，6.11mmol)。将反应混合物搅拌隔夜，接着用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤且浓缩，以得到2-((((2,5-二氧代基吡咯啶-1-基)氧基)羰基)氧基)乙酸甲酯(940mg，73％产率)。将前一种化合物添加至Ex 3(50mg，0.133mmol)及DIPEA(57uL，0.33mmol)于DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌18h，浓缩且藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-2条件)纯化，以得到3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸2-甲氧基-2-氧代基乙酯：48mg，73％产率。
步骤2.使3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸2-甲氧基-2-氧代基乙酯(48mg，0.098mmol)溶解于THF(3mL)中且用2MLiOH(130uL)处理。在室温下搅拌溶液2h(藉由LCMS监测反应进程)。反应混合物接着用水稀释，藉由6N HCl酸化至pH 1且用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且蒸发。藉由prep-HPLC(Prep-HPLC-2条件)纯化残余物，以得到呈白色固体状的Ex 14-1(24mg，51％产率)。LCMS-1:tR＝1.18min,[M+1]+478.45。
表10：实例14-2至14-14
以Ex 3或Ex 4为起始物使用上文针对Ex 14-1所描述的方法来合成实例14-2至14-14。
Figure BDA0002810853420001591
Figure BDA0002810853420001601
实例15-1：((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)甘胺酸乙酯及实例15-2：((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)甘胺酸
步骤1.将异氰酸氯磺酰酯(42uL，0.48mmol)于DCM(1mL)中的溶液冷却至0℃且添加含2-溴乙醇(35uL，0.48mmol)的DCM(1mL)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，接着添加含2-胺基乙酸乙酯(52mg，0.48mmol)的DCM(1mL)，随后TEA(200uL，1.43mmol，3eq.)。将反应物在35℃下搅拌14h且接着在减压下浓缩。将残余物溶解于DMF(1mL)中且添加至Ex 3(51mg，0.14mmol)及TEA(285uL，2.05mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中。在95℃下搅拌反应混合物隔夜。反应混合物接着经浓缩且藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化残余物，以产生呈灰白色固体状的Ex 15-1(32mg，43％产率)。LCMS-1:tR＝1.24min,[M+1]+541.23；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.47-7.40(m,2H),7.39-7.35(m,1H),7.33(s,1H),7.28(t,JHF＝72.5Hz,1H),7.27(dd,J1＝0.9Hz,J2＝7.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),4.96(s,1H),4.67-4.52(m,2H),4.51-4.36(m,2H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.93(s,2H),2.44-2.36(m,4H),1.31(s,3H),1.14(d,J＝6.7Hz,6H)。
步骤2.用2N LiOH水溶液(104uL，0.10mmol)处理Ex 15-1(28mg，0.052mmol)于MeOH/THF(1:1，1mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌18h且接着蒸发有机溶剂。使残余物溶解于水中。藉由1N HCl水溶液将所得溶液酸化至pH 1且接着用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤且蒸发，以得到呈黄色油状物的Ex 15-2(26mg，98％产率)。LCMS-1:tR＝1.13min,[M+1]+513.10；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.48-7.42(m,3H),7.39-7.35(m,1H),7.27(t,JHF＝72.5Hz,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),4.63-4.52(m,2H),4.51-4.40(m,2H),4.01(s,2H),2.45-2.34(m,4H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H)。
实例15-3：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(N-(2-羟基乙基)胺磺酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
步骤1.将异氰酸氯磺酰酯(12uL，0.14mmol)于DCM(1mL)中的溶液冷却至0℃且添加含2-溴乙醇(10uL，0.13mmol)的DCM(1mL)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，接着添加含Ex 3(57mg，0.14mmol)的DCM(2mL)，随后TEA(78uL，0.55mmol，4eq.)。将反应物在室温下搅拌1.5h且接着在减压下浓缩，以得到粗N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-((2-氧代基恶唑啶-3-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺。LCMS-2:tR＝1.12min,[M+1]+525.14。
步骤2.使N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-((2-氧代基恶唑啶-3-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(70mg，0.13mmol)溶解于EtOH(1mL)中且添加NaOH 6N(0.4mL，2.4mmol)。将反应混合物搅拌2h，且接着用水(5ml)稀释且用DCM(3×20mL)萃取。有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且蒸发。藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-1条件)纯化残余物，以产生呈米色固体状的Ex 15-3(历经2个步骤，32mg，44％产率)。LCMS-1:tR＝1.12min,[M+1]+499.10。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.40-7.34(s,2H),7.26(t,J＝71.8Hz,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),4.55(s,2H),4.46(s,2H),3.84(t,J＝4.8Hz,2H),3.37(t,J＝4.8Hz,2H),2.39(m,4H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H)。
实例15-4：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(N-(2-氟乙基)胺磺酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
遵循针对Ex 15-3所描述的方法由Ex 3及可商购2-氟乙胺来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(N-(2-氟乙基)胺磺酰基)-3-(2-异丙基-苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 15-4(3.5mg，黄色固体)。LCMS-1:tR＝1.10min,[M+1]+501.00。
实例15-5：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
向Ex 3(50mg，0.12mmol)及TEA(51uL，0.36mmol)于二恶烷(2mL)中的溶液中添加磺酰胺(12mg，0.12mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌18h且接着蒸发。藉由prep.HPLC(PrepHPLC 2)纯化粗化合物，以得到呈白色固体状的标题化合物Ex 15-5(35mg，63％产率)。LCMS-1:tR＝1.14min,[M+1]+455.39；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.41-7.39(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.31-7.27(m,2H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),4.78(s,2H),4.72-4.59(m,2H),4.53-4.37(m,2H),2.44-2.33(m,4H),1.15(d,J＝6.7Hz,6H)。
表11：实例15-6至15-18
以Ex 1、Ex 2、Ex 3、Ex 6、Ex 7、Ex 8或Ex 9为起始物使用针对Ex 15-5所描述的方法来合成实例15-6至15-18，其与磺酰胺或单烷基磺酰胺反应。
Figure BDA0002810853420001631
Figure BDA0002810853420001641
实例16-1：1-(N-乙酰基胺磺酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
将Ex 15-5(35mg，0.08mmol)、NMM(85uL，0.08mmol)及DMAP(1mg，0.008mmol)于DCM(2mL)中的混合物冷藏于冰中并添加乙酸酐(5滴)。将反应物搅拌3h且用MeOH淬灭。将混合物经蒸发至干燥且藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-2条件)纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物Ex 16-1(18mg，47％产率)。LCMS-1:tR＝1.17min,[M+1]+497.01；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.60(s br,1H),8.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),7.43-7.38(m,1H),7.31-7.27(m,2H),7.26(t,J＝72.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),5.02-4.84(m,2H),4.76-4.54(m,2H),2.40(s,3H),2.35-2.28(m,1H),2.25(s,3H),1.16(d,J＝6.5Hz,6H)。
表12：实例16-2至16-5
以Ex 12-4、Ex 12-5、Ex 12-8或Ex 15-6为起始物使用针对Ex 16-1所描述的方法来合成实例16-2至16-5。
Figure BDA0002810853420001651
实例17-1：3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯及实例17-2：3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)-3-甲基丁酸
方法A
步骤1.向Ex 3盐酸盐(35mg，0.085mmol)及TEA(24uL，0.17mmol，2eq.)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加3-异氰酸基-3-甲基丁酸甲酯(15mg，0.085mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h(藉由LCMS监测反应进程)且接着浓缩。藉由prep-HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化残余物，以得到呈白色固体状的Ex 17-1(37.5mg，83％产率)；LCMS-1:tR＝1.30min,[M+1]+533.44；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.48-7.40(m,2H),7.39-7.33(m,2H),7.30(t,J H-F＝72.6Hz,1H),7.28(d,J＝5.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),4.93(s,1H),4.72-4.56(m,2H),4.48-4.29(m,2H),3.67(s,3H),2.69(s,2H),2.42-2.50(m,1H),2.38(s,3H),1.45(s,6H),1.15(d,J＝6.7Hz,6H)。
步骤2.用2N LiOH水溶液(1mL，1.0mmol)处理Ex 16-1(33mg，0.063mmol)于MeOH/THF(1:3，4mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌5h且接着浓缩。藉由prep-HPLC(Prep-HPLC-2条件)纯化残余物，以产生呈白色固体状的Ex 17-2(23mg，71％产率)。LCMS-1:tR＝1.16min,[M+1]+519.40；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.44-7.39(m,2H),7.34-7.31(m,3H),7.24(t,J H-F＝72.6Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),5.98-5.78(m,1H),4.74-4.50(m,2H),4.50-4.27(m,2H),2.54(s,2H),2.39(qt,J＝6.1Hz,1H),2.34(s,3H),1.36(s,6H),1.12(d,J＝6.1Hz,6H)。
实例17-3：N1-((1H-咪唑-4-基)甲基)-N4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1,4-甲酰胺
方法B
向C-(1H-咪唑-4(5)-基)-甲胺.2HCl(46mg，0.34mmol，2.5eq)于MeCN(2mL)中的溶液中添加碳酸双(2,2,2-三氟乙酯)(52uL，0.34mmol，2.5eq)及DIPEA(142uL，0.82mmol，6eq)。在75℃下将所得混合物加热2h且接着使其冷却至室温。添加Ex 4(55mg，0.14mmol)及DBU(6uL，0.04mmol，0.3eq)于MeCN(1mL)中的溶液且在75℃下加热混合物隔夜。接着添加DCM(20mL)且有机溶液用水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下蒸发。藉由prep HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化粗产物，以得到呈灰白色固体状的Ex 17-3(17.6mg，25％产率)。LCMS-1:tR＝0.79min,[M+1]+527.35；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.46-7.39(m,3H),7.33-7.30(m,1H),7.27(t,JH-F＝72.5Hz,1H),7.11(s,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(s,1H),5.60-6.32(s br,1H),5.51(t,J＝5.0Hz,1H),4.34(d,J＝5.1Hz,2H),3.73-3.60(m,4H),3.16-3.10(m,1H),2.52-2.47(m,2H),2.38(s,3H),2.20-2.14(m,2H),1.10(d,J＝6.6Hz,6H)。
表13：实例17-4至17-24
以Ex 3或Ex 4为起始物使用分别针对Ex 17-2及Ex 17-3所描述的方法A或B来合成实例17-4至17-24。对于方法B，碳酸双(2,2,2-三氟乙酯)可经CDI置换。
Figure BDA0002810853420001671
Figure BDA0002810853420001681
Figure BDA0002810853420001691
实例17-25：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
在氩气下使Ex 3盐酸盐(30mg，0.07mmol)及TEA(30uL，0.22mmol)于DMF(1mL)中的溶液冷却至0℃，接着添加4-(氯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(24.8mg，0.09mmol)于1mL DMF中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h(藉由LCMS监测反应)且接着用水(0.5mL)淬灭。藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-3条件)进行纯化，以获得呈白色固体状的-4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(42mg，985％产率)。LCMS-1:tR＝1.37min,[M+1]+588.02。接着如针对Ex 4所描述用TFA处理-4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(40mg)，以获得呈黄色固体状的标题化合物Ex 17-25(27mg，80％)。LCMS-1:tR＝0.76min,[M+1]+488.40。
实例17-26：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
根据针对Ex 17-25所描述的方法由4-甲基-1-哌嗪甲酰氯来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex17-26。白色固体。LCMS-1:tR＝0.77min,[M+1]+502.18。
实例17-27：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(吗啉-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
根据针对Ex 16-25所描述的方法由4-吗啉甲酰氯来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(吗啉-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 16-27。LCMS-1:tR＝1.19min,[M+1]+489.10。
实例18-1：6-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)烟碱酸甲酯及实例18-2：6-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)烟碱酸
方法C
步骤1.将E x 3盐酸盐(30mg，0.073mmol)、6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(28.7mg，0.164mmol，2.2eq.)及Cs2CO3(53mg，0.164mmol，2.2eq.)悬浮于DMA中且在90℃下搅拌混合物18h(藉由LCMS监测反应)。使混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释且依序用水及盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤且蒸发。藉由prep HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化粗产物，以得到呈灰白色固体状的Ex 17-1(18mg，50％产率)。LCMS-1:tR＝1.36min,[M+1]+511.31；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83-8.82(m,1H),8.58(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(dd,J1＝2.2Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.43-7.36(m,3H),7.28(t,J H-F＝72.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.97-4.85(m,2H),4.67-4.51(m,2H),3.89(s,3H),2.59-2.49(m,1H),2.39(s,3H),1.19(d,J＝6.7Hz,6H)。
步骤2.用2N LiOH(0.088mL)处理Ex 18-1(18mg，0.035mmol)于MeOH/THF(1:1，1mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌18h且接着蒸发有机溶剂。使残余物溶解于水中。藉由1N HCl水溶液将所得溶液酸化至pH 1且接着用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤且蒸发，以得到呈无色油状物的Ex 18-2(14mg，80％产率)。LCMS-1:tR＝1.21min,[M+1]+497.35；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.86(d,J＝1.6Hz,1H),8.56(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.9Hz,1H),7.52-7.38(m,4H),7.36(s,1H),7.21(t,JH-F＝72.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.45(d,J＝8.9Hz,1H),5.14-4.93(s br,2H),4.85-4.57(m,2H),2.53-2.43(m,1H),2.39(s,3H),1.20(d,J＝6.5Hz,6H)。
实例18-3：6-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酸
方法D
向Ex 3盐酸盐(52mg，0.126mmol)于甲苯(2mL)中的溶液中添加6-溴吡啶甲酸乙酯(43.6mg，0.189mmol，1.5eq)、NaOtBu(36mg，0.379mmol，3eq.)、Pd2(dba)3(11.6mg，0.013mmol，0.1eq.)及BINAP(16.2mg，0.025mmol，0.2eq.)。所得混合物经脱气且在110℃下加热隔夜。反应物用2N HCl水溶液(10mL)淬灭且用EtOAc稀释混合物。分离各相。有机相经MgSO4干燥，过滤且蒸发。粗产物藉由prep TLC(溶离剂：DCM/MeOH:9/1)纯化，以得到呈黄色固体状的Ex 18-3(10mg，17％产率)。LCMS-1:tR＝1.22min,[M+1]+497.34；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.66(m,1H),7.58(d,J＝7.0Hz,1H),7.47(s,2H),7.46-7.33(m,3H),7.27(t,J＝70.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H),5-03-4.78(m,2H),4.69-4.40(m,2H),2.59-2.47(m,1H),2.39(s,3H),1.20(d,J＝6.4Hz,6H)。
表14：实例18-4至18-33
以Ex 3或Ex 7为起始物根据分别针对Ex 18-2及Ex 18-3所描述的方法C或方法D来合成实例18-4至18-33。
Figure BDA0002810853420001721
Figure BDA0002810853420001731
Figure BDA0002810853420001741
实例18-34：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
使Ex 18-26(65mg，0.129mmol)经受针对I-1.A所描述的氢化条件，以得到呈白色固体状的N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 18-34(53mg，83％产率)。LCMS-1:tR＝0.84min,[M+1]+468.38；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:8.56(d,J＝8.1Hz,1H),8.16(d,J＝5.9Hz,1H),7.47(d,J＝1.3Hz,2H),7.43-7.39(m,2H),7.32(s,1H),7.26(t,JHF＝73.5Hz1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.15(d,J＝5.9Hz,1H),5.00-4.76(m,2H),4.64-4.45(m,2H),2.55(s,3H),2.54-2.48(m,1H),2.39(s,3H),1.19(d,J＝6.7Hz,6H)。
实例18-35：2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯及实例18-36：2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸
步骤1.将Ex 3盐酸盐(100mg，0.243mol)、2-溴-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(56mg，0.243mmol)、DIPEA(83uL，0.486mmol)、18-冠-6(1.29g，4.86mmol)及CsF(38mg，0.243mmol)的混合物加热至120℃隔夜。混合物接着经蒸发且藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-3条件)纯化残余物，以得到呈黄色油状物的2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯Ex 18-35(20mg，16％)。LCMS-1:tR＝1.16min,[M+1]+514.19。
步骤2.根据针对Ex 12-62所描述的方法皂化Ex 18-35(20mg，0.039mmol)，以得到呈白色固体状的Ex 18-36(13mg，68％)。LCMS-1:tR＝0.98min,[M+1]+500.00。
实例19：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(4-氧代基-4,5-二氢恶唑-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[互变异构形式：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(4-羟基-恶唑-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺]
向Ex 3(80mg，0.21mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加异氰酸氯乙酰酯(19uL，0.21mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h(藉由LCMS监测反应进程)。将混合物倾入水中且用DCM(2×15mL)萃取。合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。使残余物溶解于THF(4mL)中且添加DBU(72uL，0.48mmol，2eq.)。将反应混合物在室温下搅拌1h，接着倒入1N HCl水溶液中且用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。接着藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-1条件)纯化粗产物，以得到呈无色油状物的Ex 19(72mg，65％产率)。LCMS-1:tR＝1.11min,[M+1]+459.21；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.57-7.48(m,2H),7.44-7.39(m,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(m,2H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),5.10-4.89(m,2H),4.86-4.72(m,1H),4.67-4.53(m,3H),2.39(s,3H),2.34(m,1H),1.17(dd,J1＝6.7Hz,J2＝11.7Hz,6H)。
实例20：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(1H-四唑-5-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
在室温下向Ex 11-6(32mg，0.08mmol)于DMF(2.5mL)中的溶液中添加氯化铵(6.4mg，0.12mmol)及迭氮化钠(7.8mg，0.12mmol)。接着将混合物加热至100℃持续2h。将反应混合物注射于prep.HPLC(Prep-HPLC-1条件)中，以获得呈白色固体状的标题化合物Ex 20(24mg，68％产率)。LCMS-1:tR＝1.12min,[M+1]+444.42；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.40-7.27(m,4H),7.21-7.11(m,3H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),4.91-4.65(m,2H),4.58-4.35(m,2H),2.35-2.27(m,1H),2.26(s,3H),1.00(d,J＝6.4Hz,6H)。
实例21：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(5-羟基-1,2,4-恶二唑-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[互变异构形式：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(5-氧代基-4,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺]
向Ex 11-6(41mg，0.102mmol)的乙醇溶液(1mL)中添加羟胺盐酸盐(11mg，0.158mmol)及TEA(36uL，0.258mmol)。将反应混合物加热至80℃持续2小时。接着使其冷却，在真空中浓缩，溶解于EtOAc中，用水洗涤，经MgSO4干燥并再次真空浓缩。使粗材料再溶解于MeCN(2mL)中且添加CDI(21mg，0.129mmol)。将反应混合物加热至60℃持续2h且接着冷却并浓缩。藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-3条件)进行纯化，以获得呈白色固体状的标题化合物Ex 21(37mg，79％产率)。LCMS-1:tR＝1.16min,[M+1]+460.04；1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.19(s,1H),8.56(s,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(d,JH-F＝72.5Hz,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.39-7.44(m,1H),7.34-7.38(m,1H),7.27-7.32(m,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),4.64(d,J＝8.0Hz,2H),4.40(d,J＝8.0Hz,2H),2.62-2.54(m,1H),2.38(s,3H),1.11(d,J＝6.7Hz,6H)。
实例22：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((5-羟基-1,2,4-恶二唑-3-基)甲基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺[互变异构形式：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-((5-氧代基-4,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺]
根据针对Ex 21所描述的法由Ex 10-48来制备标题化合物Ex 22。黄色固体。LCMS-1:tR＝1.11min,[M+1]+474.34。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.53(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.40(m,2H),7.34(t,J＝72.6Hz,1H),7.30-7.34(m,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),4.34-4.23(m,2H),3.87-3.70(m,2H),3.65(s,2H),2.52-2.44(m,1H),2.40(s,3H),1.15(d,J＝6.5Hz,6H)。
实例23：3-(2-环丙基苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
根据针对Ex 1所描述的方法由1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺及环丙基硼酸频哪醇酯来制备3-(2-环丙基苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 23。无色油状物。LCMS-1:tR＝0.71min,[M+1]+374.23。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.62(d,J＝8.1Hz,1H),8.57(s,1H),7.37(t,J＝72.9Hz,1H),7.31-7.29(m,2H),7.18(dd,J1＝3.5Hz,J2＝5.6Hz,1H),6.99(dd,J1＝3.5Hz,J2＝5.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),4.37(d,J＝8.0Hz,2H),4.29(d,J＝8.0Hz,2H),2.40(s,3H),1.46(m,1H),0.89-0.86(m,2H),0.73-0.68(m,2H)。
实例24：3-(2-环丁基苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
步骤1.向用氩气脱气的1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(200mg，0.09mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加(dppp)NiCl2(5.6mg，0.01mmol)。接着在室温下逐滴添加含环丁基溴化锌(0.5M)的THF(2.7mL，1.38mmol)。使混合物升温至80℃且搅拌隔夜。接着用水淬灭混合物且添加NaHCO3。用EtOAc(2×60mL)萃取水溶液。有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且蒸发。藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-1条件)纯化残余物，以获得呈无色油状物的1-二苯甲基-3-(2-环丁基苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(115mg，60％产率)。LCMS-2:tR＝1.09min,[M+1]+554.36。
步骤2.根据针对Ex 1所描述的氢化条件由1-二苯甲基-3-(2-环丁基苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺来制备3-(2-环丁基苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 24。米色固体(10mg，73％产率)。LCMS-1:tR＝0.74min,[M+1]+388.31。
实例25：3-(2-环戊基苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
根据针对Ex 1所描述的方法由1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺及环戊烯-1-基硼酸来制备1-二苯甲基-3-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 25，无色油状物。LCMS-1:tR＝0.78min,[M+1]+402.37。
实例26：3-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
使根据针对Ex 1所描述的合成途径制备的1-二苯甲基-3-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(50mg，0.09mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(2mL)中。添加氯甲酸1-氯乙酯(14uL，0.133mmol)且在80℃下在微波(175Watt)中搅拌反应混合物8h(藉由LCMS监测3-(2-(环戊-1-烯-1-基)苯基)-3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸1-氯乙酯中间物的形成)。接着添加MeOH(1mL)。将反应混合物在45℃下搅拌30min且接着浓缩。藉由prep.HPLC(Prep-HPLC-1条件)纯化残余物，以获得呈淡黄色油状物的Ex 26(36mg，100％产率)。LCMS-1:tR＝0.76min,[M+1]+400.35。
实例27：3-(2-环己基苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
根据针对Ex 1所描述的方法由1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺及环己烯-1-基硼酸来制备3-(2-环己基苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 27，无色油状物。LCMS-1:tR＝0.82min,[M+1]+416.27。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.59(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.34(t,J＝72.8Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),7.33-7.29(m,1H),7.17(m,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),4.32(br s,4H),2.40(s,3H),2.07-1.98(m,1H),1.78-1.71(m,2H),1.65-1.61(m,2H),1.47-1.38(m,2H),1.25-1.29(m,4H)。
实例28：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
可根据针对Ex 1所描述的方法由1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺及3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸酸频哪醇酯来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 28。LCMS-1:tR＝0.62min,[M+1]+418.22。
实例29：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
根据针对Ex 1所描述的方法由氢化Ex 23来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 29。LCMS-1:tR＝0.72min,[M+1]+376.10。
实例30：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-胺磺酰基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
根据针对Ex 15-5所描述的方法由Ex 28来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-胺磺酰基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 30。LCMS-1:tR＝1.00min,[M+1]+497.13。
表15：实例31-1至31-7
以Ex 23、Ex 24、Ex 25、Ex 27、Ex 28或Ex-29为起始物使用针对Ex 12-61及Ex 12-62所描述的方法来合成实例31-1至31-7。
Figure BDA0002810853420001811
Figure BDA0002810853420001821
实例32：2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)恶唑-4-甲酸
遵循针对Ex 18-28所描述的方法由Ex 28来制备2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)恶唑-4-甲酸Ex32(米色固体)。LCMS-1:tR＝1.06min,[M+1]+528.98。
实例33：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基-6-甲基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
根据针对Ex 1所描述的方法由2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-胺I-1.C及中间物I-7来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基-6-甲基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 33(无色油状物)。LCMS-1:tR＝0.73min,[M+1]+390.35。
实例34：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基-5-甲基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
遵循针对Ex 1所描述的方法由2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-胺I-1.C及中间物I-8来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基-5-甲基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 34(无色油状物)。LCMS-1:tR＝0.77min,[M+1]+390.02；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.60(d,J＝8.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.33(t,J＝72.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),4.34(m,4H),2.45-2.33(m,7H),1.13(d,J＝6.6Hz,6H)。
实例35：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基-4-甲基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
遵循针对Ex 1所描述的方法由2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-胺I-1.C及中间物I-9来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基-4-甲基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 35(无色油状物)。LCMS-1:tR＝0.77min,[M+1]+389.97。
实例36：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-氟-6-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
遵循针对Ex 1所描述的方法由2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-胺I-1.C及中间物I-10来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-氟-6-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 36(白色固体)。LCMS-1:tR＝0.71min,[M+1]+394.14。
实例37：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(5-氟-2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
遵循针对Ex 1所描述的方法由2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-胺I-1.C及中间物I-11来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(5-氟-2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 37。LCMS-1:tR＝0.73min,[M+1]+394.32。
实例38：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基-5-甲氧苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
遵循针对Ex 1所描述的方法由2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-胺I-1.C及中间物I-12来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基-5-甲氧苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 38。LCMS-1:tR＝0.74min,[M+1]+406.35。
表16：实例39-1至39-6
以Ex 33、Ex 34、Ex 35、Ex 36、Ex 37或Ex 38为起始物使用针对Ex 12-61及Ex 12-62所描述的方法来合成实例39-1至39-6。
Figure BDA0002810853420001841
Figure BDA0002810853420001851
实例40：2-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-2-甲基丙酸
根据如针对Ex 11-17所描述的还原胺化由Ex 3及2-甲基-2-2(2-氧代基乙氧基)丙酸甲酯(在WO2017177004中制备)来制备2-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-2-甲基丙酸Ex 40。接着，在碱性条件下使用LiOH 2N水解甲酯基团。LCMS-1:tR＝0.84min,[M+1]+516.12。
实例41：4-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)环己烷-1-羧酸
根据如针对Ex 11-17所描述的还原胺化由Ex 3及可商购4-甲酰基-环己烷甲酸乙酯来制备4-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-环己烷-1-甲酸Ex 41。接着，在碱性条件下使用LiOH 2N水解乙酯基团。LCMS-1:tR＝0.82min,[M+1]+516.30。
使用针对Ex 12-142所描述的方法来合成实例42至48。
Figure BDA0002810853420001852
Figure BDA0002810853420001861
实例49：(R)-2-胺基-5-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氧代基戊酸
遵循针对Ex 12-63至12-114所描述的方法由Ex 3及可商购Boc-D-Glu-OtBu来制备(R)-2-胺基-5-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氧代基戊酸Ex 49(51mg，米色固体)。LCMS-1:tR＝0.89min,[M+1]+487.08。
实例50至52:
以Ex 3为起始物使用针对Ex 12-62所描述的方法来合成实例50-52。
Figure BDA0002810853420001862
Figure BDA0002810853420001871
实例53：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3,3-二甲基-4-(甲基磺酰胺基)-4-氧代基丁基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
在存在DMAP(6.5mg，0.053mmol)的情况下藉由使Ex 11-31(20mg，0.038mmol)与含DCC(10mg，0.049mmol)及甲磺酰胺(14mg，0.15mmol)的DCM(5mL)反应来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3,3-二甲基-4-(甲基磺酰胺基)-4-氧代基丁基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 53。白色固体(10mg，45％产率)。LCMS-1:tR＝0.84min,[M+1]+567.08。
表17：实例54至58
根据针对Ex 12-142所描述的方法使用溴乙酰溴、胺基羧酸酯及Ex 3来制备实例54至58。替代地，可由[(叔丁氧基羰基)胺基]乙酸及Ex 3，随后在溴乙酸甲酯上进行Boc去保护及亲核取代来制备此类型的衍生物。在与Ex 3偶合之前，完整侧链亦可经组装。举例而言，由与苯甲基溴反应的可商购N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基甘胺酸，随后在溴乙酸甲酯上进行亲核取代及氢化来制备N-乙基-N-(2-甲氧基-2-氧代基乙基)甘胺酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.43-9.02(s br,1H),3.79(s,3H),3.67(s,2H),3.51(s,2H),2.95(q,J＝7.2Hz,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
Figure BDA0002810853420001881
实例59：3-(2-异丙基苯基)-N-(6-甲基-2-丙氧基吡啶-3-基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
1)使用针对Ex 4所描述的POCl3方法由可商购6-甲基-2-丙氧基吡啶-3-胺I-1.D(73mg)及I-6(70mg)来制备3-(2-异丙基苯基)-N-(6-甲基-2-丙氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(36mg，黄色油状物)。LCMS-1:tR＝1.29min,[M+1]+447.33。以可商购2-氟-6-甲基-3-硝基吡啶及正丙醇为起始物使用针对I-1.A所描述的方法来合成6-甲基-2-丙氧基吡啶-3-胺I-1.D。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.87(d,J＝7.5Hz,1H),6.56(d,J＝7.5Hz,1H),4.34(s,2H),2.38(s,3H),1.84(d,J＝7.2Hz,2H),1.06(s,3H)。
2)根据针对Ex 15-5所描述的方法由3-(2-异丙基苯基)-N-(6-甲基-2-丙氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺来制备3-(2-异丙基苯基)-N-(6-甲基-2-丙氧基吡啶-3-基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 59。LCMS-1:tR＝1.29min,[M+1]+447.33。
中间物I-19：5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
使3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(500mg，2.97mmol)溶解于DMF(8mL)中。添加N-氯丁二酰亚胺(485mg，3.56mmol)且在80℃下搅拌混合物2h(藉由LCMS监测反应)。添加水且用EtOAc萃取化合物。有机相经MgSO4干燥，过滤且蒸发。藉由Prep-HPLC-2纯化残余物。HPLC馏份用DCM(3×50mL)萃取且所收集有机层经MgSO4干燥、过滤且蒸发，以得到呈褐色固体状的标题化合物I-19(424mg，73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ:7.85(s,1H),7.45(s,1H),7.17(t,J＝73.4Hz,1H),6.34(s br,2H)。
中间物I-20：1-(叔丁氧基羰基)-3-(2-环戊基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸
以1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲腈及环戊烯-1-基硼酸为起始物类似于I-6来制备1-Boc-3-(2-环戊基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸I-20。1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ:13.15-12.90(s br,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.14(m,1H),4.42(d,J＝7.9Hz,2H),4.21(d,J＝7.9Hz,2H),2.63-2.53(m,1H),1.98-1.89(m,2H),1.83-1.74(m,2H),1.65-1.59(m,2H),1.52-1.45(m,2H),1.39(s,9H)。
中间物I-21：3-(3-溴吡啶-2-基)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸
以乙基1-Boc-3-氰基氮杂环丁烷及3-溴-2-氟吡啶为起始物类似于针对I-6所描述的程序来制备3-(3-溴吡啶-2-基)-1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸I-21。1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ:8.45(dd,J1＝1.4Hz,J2＝4.7Hz,1H),7.91(dd,J1＝1.4Hz,J2＝7.9Hz,1H),7.14(dd,J1＝4.7Hz,J2＝7.9Hz,1H),4.31-4.16(m,4H),1.37(s,9H)。
中间物I-22：1-(叔丁氧基羰基)-3-(6-氟-3-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸
以1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯及3-溴-2,6-二氟吡啶为起始物类似于I-6来制备1-Boc-3-(6-氟-3-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸I-22。1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ:8.02(t,J＝8.3Hz,1H),7.15(dd,J1＝2.5Hz,J2＝8.8Hz,1H),4.42-4.27(m,4H),2.48-2.42(m,1H),1.39(s,9H),1.14(d,J＝6.6Hz,6H)。
中间物I-23：3-(3-溴吡啶-2-基)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸
以乙基1-Boc-3-氰基氮杂环丁烷及3-氯-4-氰基吡啶为起始物类似于针对I-6所描述的程序来制备3-(3-溴吡啶-2-基)-1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸I-23。1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ:8.42(s,1H),8.38(d,J＝4.9Hz,1H),7.33(d,J＝4.9Hz,1H),4.44-4.19(m,4H),1.37(s,9H)。
中间物I-24：1-苯甲基-4-(2-溴吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸
根据针对中间物I-4所描述的程序来制备1-苯甲基-4-(2-溴吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸I-24。LCMS-2:tR＝0.55min,[M+1]+374.99及377.06。
中间物I-25：1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸
以双(2-氯乙基)胺基甲酸叔丁酯及2-(4-氯吡啶-3-基)乙腈为起始物根据WO2009051715中所描述的程序来制备1-Boc-4-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸I-25(Synthesis 1992,6,528-30)。
中间物I-26：1-(叔丁氧基羰基)-3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸
以乙基1-Boc-3-氰基氮杂环丁烷及2,3-二氯吡嗪为起始物类似于针对I-6所描述的程序来制备1-Boc-3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸I-26。1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ:8.70(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.5Hz,1H),4.49(d,J＝8.6Hz,2H),4.41-4.25(m,2H),1.37(s,9H)。
中间物I-27：4-(5-溴嘧啶-4-基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸
以双(2-氯乙基)胺基甲酸叔丁酯及2-(5-氯嘧啶-4-基)乙腈为起始物类似于WO2009051715中所描述的程序来制备4-(5-溴嘧啶-4-基)-1-Boc-哌啶-4-甲酸I-27。
中间物I-28：4-(4-溴嘧啶-5-基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸
以双(2-氯乙基)胺基甲酸叔丁酯及2-(4-溴嘧啶-5-基)乙腈为起始物类似于WO2009051715中所描述的程序来制备4-(4-溴嘧啶-5-基)-1-Boc-哌啶-4-甲酸I-28。2-(4-溴嘧啶-5-基)乙腈系藉由在4-溴-5-(溴甲基)嘧啶上亲核取代氰化钠合成的。
实例60：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
在POCl3/Pyr/DMF条件下由I-1.C及I-21，随后铃木偶合异丙基硼酸频哪醇酯，氢化及最终用TFA进行Boc去保护来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 60。LCMS-1:tR＝0.67min,[M+1]+377.27。
实例61：4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代基丁酸
根据针对Ex 12-62所描述的方法由Ex 60来制备4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代基丁酸Ex 61。LCMS-1:tR＝1.02min,[M+1]+477.34。
实例62：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
根据针对Ex 15-5所描述的方法由Ex 60来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 62。LCMS-1:tR＝1.08min,[M+1]+456.28。
实例63：N1-环丙基-N3-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酰胺
根据针对Ex 17-2所描述的方法由Ex 60来制备N1-环丙基-N3-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酰胺Ex 63。LCMS-1:tR＝1.09min,[M+1]+460.36。
表18：实例64及65
根据针对Ex 18-2所描述的方法C由Ex 60及4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶或2-氯-3-氟-6-甲吡啶来制备实例64及65。
Figure BDA0002810853420001931
实例66：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
在POCl3/Pyr/DMF条件下由I-1.C及I-24，随后铃木偶合异丙基硼酸频哪醇酯，氢化及最终用TFA进行Boc去保护来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 66。LCMS-1:tR＝0.50min,[M+1]+377.28。
实例67：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡啶-4-基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
根据针对Ex 15-5所描述的方法由Ex 66来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡啶-4-基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 67。LCMS-1:tR＝0.73min,[M+1]+456.27。
实例68：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
在POCl3/Pyr/DMF条件下由I-1.C及I-26，随后铃木偶合异丙基硼酸频哪醇酯，氢化及最终用TFA进行Boc去保护来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 68。LCMS-1:tR＝0.60min,[M+1]+378.29。
实例69：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡嗪-2-基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
根据针对Ex 15-5所描述的方法由Ex 68来制备N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡嗪-2-基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 69。LCMS-1:tR＝1.00min,[M+1]+457.27。
表19：实例70至77：
使用针对Ex 4所描述的POCl3方法由可商购或经合成3-烷氧基-吡啶-2-胺及中间物I-6、I-20或I-21来制备实例70至77。在使用I-21的情况下，执行铃木/氢化程序以在酰胺偶合后引入iPr单元。
Figure BDA0002810853420001941
Figure BDA0002810853420001951
表20：实例78-1至78-3：
以Ex 72或Ex 73为起始物藉由如例如Ex 11-17所描述的还原胺化来合成实例78-1至78-3。官能基(诸如酸或醇)可受合适保护基保护。举例而言，酯在还原胺化步骤后经2NLiOH皂化。
Figure BDA0002810853420001952
表21：实例79-1至79-7
在存在EDC/HOBt或T3P及有机碱(例如，DIPEA、吡啶)的情况下藉由将Ex 70、Ex 71、Ex72、Ex 73或Ex 74与酰氯或甲酸酰胺偶合来合成实例79-1至79-7。官能基(诸如酸或醇)可受合适保护基保护。举例而言，酯在还原胺化步骤后经2N LiOH皂化。
Figure BDA0002810853420001953
Figure BDA0002810853420001961
表22：实例80-1及80-2
以Ex 74为起始物使用针对Ex 13-1至13-27所描述的方法来合成实例80-1及80-2。
Figure BDA0002810853420001962
表23：实例81-1至81-5：
以Ex 70、Ex 71、Ex 72、Ex 73、Ex 75、Ex 76或Ex 77为起始物根据针对Ex 15-5所描述的方法来合成实例81-1至81-5。
Figure BDA0002810853420001971
表24：实例82-1及82-2
使用针对Ex 17-2所描述的方法A由异氰酸酯基环丙烷及Ex 72或Ex73来合成实例82-1及82-2。
Figure BDA0002810853420001972
表25：实例83-1至83-3
使用针对Ex 14-1所描述的方法由Ex 74来合成实例83-1至83-3。
Figure BDA0002810853420001981
实例84：N-(3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(4-氧代基-4,5-二氢恶唑-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
使用针对Ex 19所描述的方法由Ex 74来合成N-(3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(4-氧代基-4,5-二氢恶唑-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺Ex 84。LCMS-1:tR＝0.97min,[M+1]+459.31。
参考实例85：N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
1)使中间物I-2(678mg，1.61mmol)于THF(30mL)及MeOH(60mL)中的溶液经氩气脱气。接着添加氢氧化钯(210mg)且在大气压下氢化反应物2h。经由硅藻土垫过滤混合物。用THF/MeOH(1:1)冲洗垫且在真空中浓缩有机溶液，以获得3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸(271mg，95％)。使后者(271mg，1.53mmol)溶解于THF/水(60/10mL)中，且添加DIPEA(1.05mL)，随后Boc2O(334mg，1.53mmol)。在2h后，挥发物经蒸发且用DCM(20mL，接着3×10mL)萃取残余水溶液。有机萃取物经合并且蒸发。藉由prep-HPLC(Prep-HPLC-1条件)纯化残余物，以得到呈白色固体状的1-(叔丁氧基羰基)-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸(340mg，80％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.43-7.37(m,2H),7.36-7.30(m,3H),4.63(d,J＝8.7Hz,2H),4.34(d,J＝8.7Hz,2H)。
2)1-Boc-3-苯基氮杂环丁烷-3-甲酸在POCl3/Pyr/DMF条件下与可商购2-甲氧基-吡啶-3-胺偶合，随后藉由TFA进行Boc去保护，以得到呈白色固体状的标题化合物Ex 85。LCMS-1:tR＝0.49min,[M+1]+284.18。
参考实例86：1-(N-(2-甲氧基乙基)胺磺酰基)-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-苯基氮杂烷丁烷-3-甲酰胺
类似于Ex 15-1由Ex 85来制备1-(N-(2-甲氧基乙基)胺磺酰基)-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-苯基氮杂烷丁烷-3-甲酰胺Ex 86。LCMS-1:0.97min,[M+1]+421.30。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.55-7.47(m,2H),7.47-7.40(m,1H),7.35(d,J＝7.7Hz,2H),6.90(dd,J1＝5.1Hz,J2＝7.7Hz,1H),4.67(t,J＝5.8Hz,1H),4.63(d,J＝7.6Hz,2H),4.37(d,J＝7.6Hz,2H),3.85(s,3H),3.53(t,J＝4.9Hz,2H),3.40-3.31(m,5H)。
生物分析
测定人类LPAR1的IC50值的β抑制蛋白募集分析
TangoTM EDG2-bla U2OS细胞获自Invitrogen。此等细胞含有与整合至TangoTM GPCR-bla U2OS亲本细胞株中的TEV蛋白酶位点及Gal4-VP16转录因子有关的人类LPA1受体cDNA。此亲本细胞株在UAS反应元素的控制下稳定地表现β抑制蛋白/TEV蛋白酶融合蛋白及β-内酰胺酶(bla)报导子基因。在LPA(促效剂)结合之后，LPA1受体经活化，从而引起抑制蛋白-蛋白酶募集及转录因子的蛋白水解释放。接着，转录因子调节在添加存活细胞基质之后量测到的β-内酰胺酶报导子构筑体的转录。
将10'000个TangoTM EDG2-bla U2OS细胞接种于30μl Freestyle 293ExpressionMedium(Invitrogen)中的384孔黑色透明底盘中且在37℃、5％CO2下培育20h。对于拮抗剂分析，每孔添加5μl测试化合物(呈DMSO/Freestyle 293Expression介质/0.1％脂肪酸无BSA(Sigma)稀释系列)或缓冲液对照物且在37℃、5％CO2下培育30min。每孔添加5μl LPA18:1(500nM最终)(含溶液的Freestyle 293Expression介质/0.1％脂肪酸无BSA(Sigma))且在37℃、5％CO2下培育盘16h。接着细胞装载有LiveBLAzer-FRETTM B/G受质(Invitrogen)在暗处下维持2h，且使用SynergyMx读数器(BioTek)来量测460nm及530nm处的荧光发射。根据来自两个通道的背景差分，计算各孔的460/530nm发射比率，接着绘制并拟合为4参数对数函数以获得IC50值。IC50为抑制50％最大反应的拮抗剂浓度。
例示化合物的拮抗性活性(IC50值)已经量测且拮抗性活性显示于表26中。
表26：IC50
Figure BDA0002810853420002001
Figure BDA0002810853420002011
Figure BDA0002810853420002021
Figure BDA0002810853420002031
Figure BDA0002810853420002041
评估活体内功效
可使用小鼠LPA-诱导的皮肤血管渗漏模型来测定式(I)、(II)及(III)的化合物的活体内功效。在投与白蛋白标记物伊凡氏蓝(Evans blue)(50mg/kg，i.v.，0.9％NaCl)且用LPA进行后续挑战(5mg/kg，i.d.)之前，用媒剂或测试化合物(p.o.)处理雌性Balb/c小鼠至少1h。30分钟后，藉由CO2吸入处死小鼠。自注射部位移除皮肤盘，在甲酰胺(500μl，37℃，24小时)中消化且藉由比色分析量化伊凡氏蓝内含物。结果表现为外渗伊凡氏蓝/皮肤盘(微克/盘)。
作为一实例，相较于仅用媒剂处理的一组动物，在向小鼠经口投与100mg/kg后，Ex12-21化合物能够实际上减少LPA诱导的血管渗漏。相较于媒剂组，血管渗漏的减少≥60％。

Claims (17)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0002810853410000011
其中
·W表示N，且Z表示CH；或
·Z表示N，且W表示CH；
R1为氢或氟；
R2为氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R3为C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基；
Ar1表示苯基，或含有一个或两个氮原子的6员杂芳基，其中该基团Ar1经R4及R5取代，其中
·R4为正丙基、异丙基、视情况含有环氧原子的C3-6环烷基，或环戊-1-烯-1-基；及
·R5表示独立地选自氢、氟、甲基或甲氧基的一个取代基；
m及n独立地表示整数1或2；以及
基团-L-R6表示
·氢；
·-C1-4烷基；
·-C0-6亚烷基-C3-6环烷基；其中该C3-6环烷基独立地未经取代或经卤素单取代；
·-CO-H；
·-L1-CO-RC11，其中RC11独立地表示羟基；-O-苯甲基；-O-C1-6烷基；C1氟烷基；或-NRN11RN12；其中独立地，RN11为氢或C1-4烷基，且RN12为氢、C1-4烷基、-SO2-C1-6烷基或-O-RO11，其中RO11独立地表示氢、C1-6烷基或苯甲基；且
-L1-独立地表示
Figure FDA0002810853410000021
-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
Figure FDA0002810853410000022
-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-；其中在上述基团中，该C1-6亚烷基独立地经羟基、C1-3烷氧基、-O-CO-C1-4烷基或-NRN13RN14单取代；其中独立地，RN13为氢或C1-4烷基，且RN14为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；
Figure FDA0002810853410000023
-C2-6亚烷基-、-CO-C2-6亚烷基-或-SO2-C2-6亚烷基-；其中在上述基团中，该C2-6亚烷基独立地经二取代，其中该等取代基独立地选自羟基及-NRN15RN16；其中独立地，RN15为氢或C1-4烷基，且RN16为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；
Figure FDA0002810853410000024
-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-SO2-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-NH-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-或-CO-O-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-；
Figure FDA0002810853410000031
-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-CO-O-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-CO-NH-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-SO2-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-或-SO2-NH-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-；其中Cy1独立地表示含有一个环氧原子或一个环氮原子的C3-6杂环亚烷基，其中在该环氮具有自由价数的情况下该环氮独立地未经取代或经C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；
Figure FDA0002810853410000032
-C2-4亚烷基-O-C2-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-或-CO-C1-4亚烷基-O-C2-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-；
Figure FDA0002810853410000033
-C2-4亚烷基-X11-C1-4亚烷基-、-CO-O-C2-4亚烷基-X11-C1-4亚烷基-、-CO-NH-C2-4亚烷基-X11-C1-4亚烷基-或-SO2-NH-C2-4亚烷基-X11-C1-4亚烷基-；其中X11独立地表示氧或氮原子，其独立地未经取代或经C1-4烷基、C3-6环烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；
Figure FDA0002810853410000034
-CO-C1-4亚烷基-X12-C1-4亚烷基-、-SO2-C1-4亚烷基-X12-C1-4亚烷基-或-CO-C1-4亚烷基-X12-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-；其中X12独立地表示氧或氮原子，其独立地未经取代或经C1-4烷基、C3-6环烷基、-CO-O-C1-4烷基或C1-3烷氧基-C2-4烷基单取代；
Figure FDA0002810853410000035
-C2-4亚烷基-X13-C1-4亚烷基-；其中X13表示-NH-CO-，且其中该C2-4亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；
Figure FDA0002810853410000036
-C1-4亚烷基-X14-C1-4亚烷基-；其中X14表示-CO-NH-；
Figure FDA0002810853410000037
-CO-C2-6亚烯基-或-SO2-C2-6亚烯基-；或
Figure FDA0002810853410000038
-CO-C2-6氟亚烷基-；
·-L2羟基；其中-L2-表示
Figure FDA0002810853410000041
-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-；其中在上述基团中，该C1-6亚烷基独立地未经取代或经羟基、C1氟烷基或-NRN21RN22单取代，其中独立地，RN21为氢或C1-4烷基，且RN22为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；
Figure FDA0002810853410000042
-C2-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-，其中在上述基团中，该C2-6亚烷基独立地未经取代或经羟基、C1氟烷基或-NRN23RN24单取代，其中独立地，RN23为氢或C1-4烷基，且RN24为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；
Figure FDA0002810853410000043
-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-或-SO2-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-；
Figure FDA0002810853410000044
-C0-4亚烷基-Cy2-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-Cy2-C0-4亚烷基-或-SO2-C0-4亚烷基-Cy2-C0-4亚烷基-；其中Cy2独立地表示含有一个环氧原子或一个环氮原子的C3-6杂环亚烷基；其中在该环氮具有自由价数的情况下该环氮独立地未经取代或经C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；
Figure FDA0002810853410000045
-C2-4亚烷基-(O-C2-4亚烷基)p-或-CO-C1-4亚烷基-(O-C2-4亚烷基)p-；其中p独立地表示整数1或2；
Figure FDA0002810853410000046
-C2-4亚烷基-X21-C2-4亚烷基；其中X21表示氮原子，其未经取代或经C1-4烷基、C3-6环烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；
Figure FDA0002810853410000047
-CO-C1-4亚烷基-X22-C2-4亚烷基-、-CO-C1-4亚烷基-X22-C1-4亚烷基-C3-6环亚烷基-或-SO2-C1-4亚烷基-X22-C2-4亚烷基-；其中X22表示氮原子，其独立地未经取代或经C1-4烷基、C3-6环烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；
Figure FDA0002810853410000051
-C2-4亚烷基-X23-C1-4亚烷基-；其中X23表示-NH-CO-，且其中该C2-4亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；
Figure FDA0002810853410000052
-C1-4亚烷基-X24-C2-4亚烷基-；其中X24表示-CO-NH-，且其中该C2-4亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；或
Figure FDA0002810853410000053
3,4-二氧代基丁-1-烯-1,2-二基；
·-L3-O-RO31，其中RO31为-C1-4烷基、-CO-C1-4烷基或-CO-C2-4烯基；且
-L3-独立地表示
Figure FDA0002810853410000054
-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；
·-L4-NRN1RN2，其中独立地，RN1为氢或C1-4烷基；且RN2为氢；C1-4烷基；C1-3氟烷基；C3-6环烷基；C1-3烷氧基-C2-4亚烷基；-CO-C1-4烷基；-SO2-C1-4烷基或-SO2-C1氟烷基；且
-L4-独立地表示
Figure FDA0002810853410000055
-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；或
Figure FDA0002810853410000056
-C0-4亚烷基-Cy4-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-Cy4-C0-4亚烷基-或-SO2-C0-4亚烷基-Cy4-C0-4亚烷基-；其中Cy4独立地表示含有一个环氧原子的C3-6杂环亚烷基；
·-L5-NRN3RN4，其中RN3为氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基-C2-4亚烷基；且RN4为-CO-O-C1-4烷基；-CO-NRN51RN52，其中RN51及RN52独立地选自氢及C1-4烷基；或-SO2-NRN53RN54，其中独立地，RN53为氢或C1-4烷基，且RN54为氢、C1-4烷基或-CO-C1-4烷基；
且-L5-独立地表示
Figure FDA0002810853410000061
-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；
·-L6-N(RN61)-O-RO61，其中RN61为氢、-CO-C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；且RO61独立地表示氢、C1-6烷基或苯甲基；
且-L6-独立地表示
Figure FDA0002810853410000062
-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；
·-L7-NRN5RN6，其中RN5为氢或C1-4烷基；RN6为氢、C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、C1-3氟烷基或C3-6环烷基；且
-L7-独立地表示
Figure FDA0002810853410000063
-CO-或-SO2-；
·-L8-SO2-RS81，其中RS81独立地表示-C1-6烷基；C1氟烷基；羟基；-NRN81RN82，其中独立地，RN81为氢或C1-4烷基，且RN82为氢、C1-4烷基、-CO-C1-6烷基；且
-L8-独立地表示
Figure FDA0002810853410000064
-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
·-L9-HET1，其中HET1表示5员或6员杂芳基，其中该HET1独立地为未经取代或经单取代或二取代，其中该等取代基独立地选自C1-4烷基；卤素；氰基；羟基；羟基甲基；-C0-2亚烷基-Cy91-COORO91，其中RO91为氢或C1-4烷基，且其中Cy91表示C3-6环亚烷基；或-C0-2亚烷基-COORO92，其中RO92为氢或C1-4烷基；且
-L9-独立地表示
Figure FDA0002810853410000071
-C0-6亚烷基-、-CO-C0-6亚烷基-、-SO2-C0-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
·-L10-C4-6杂环基，其中该C4-6杂环基独立地含有一个或两个独立地选自氮、硫及氧的环杂原子；其中在上述基团中，该C4-6杂环基独立地未经取代或经单取代、二取代或三取代，其中该等取代基独立地选自：
Figure FDA0002810853410000072
一个或两个氧代基取代基，其各自连接至环氮原子的α位置中的环碳原子；及/或
Figure FDA0002810853410000073
两个甲基取代基，其连接至环氮原子或环氧原子的α位置中的环碳原子；及/或
Figure FDA0002810853410000074
两个氧代基取代基，其在环硫环原子处；及/或
Figure FDA0002810853410000075
C1-4烷基、C1-3烷氧基-C2-4烷基、C2-3氟烷基或-CO-C1-4烷基，其连接至具有自由价数的环氮原子；且
-L10-独立地表示
Figure FDA0002810853410000076
-C0-6亚烷基-、-CO-C0-6亚烷基-、-SO2-C0-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
·-L11-氰基；其中-L11-表示-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基或-C0-6亚烷基-；
·-L12-NO2；其中-L12-表示-C2-6亚烷基-；
·-L13-C1-4烷基；其中-L13-表示-CO-、-CO-O-或-SO2-；
或其医药学上可接受的盐。
2.如权利要求1的化合物，其中
·W表示N，Z表示CH；且R2为氢、甲基、甲氧基或乙氧基；或
·Z表示N，W表示CH；且R2为氯、溴、甲基或甲氧基；或其医药学上可接受的盐。
3.如权利要求2的化合物，其中R3表示甲氧基或二氟甲氧基；或其医药学上可接受的盐。
4.如权利要求1的化合物，其中片段：
Figure FDA0002810853410000081
表示：
·
Figure FDA0002810853410000082
其中R1为氢或氟；R2为氢、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；及R3为C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基；或
·
Figure FDA0002810853410000083
其中R1为氢；R2为卤素、甲基或甲氧基；且R3为C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基；
或其医药学上可接受的盐。
5.如权利要求1的化合物，其中片段：
Figure FDA0002810853410000091
表示独立地选自以下基团A)或B)的环：
A)
Figure FDA0002810853410000092
B)
Figure FDA0002810853410000093
或其医药学上可接受的盐。
6.如权利要求1的化合物，其中Ar1表示苯基；其中该苯基经R4及R5取代，其中
·R4表示正丙基、异丙基或单环C3-6环烷基；及
·R5表示氢、氟或甲基；
或其医药学上可接受的盐。
7.如权利要求1-5中任一项的化合物，其中片段：
Figure FDA0002810853410000101
表示独立地选自以下基团A)或B)的环：
A)
Figure FDA0002810853410000102
B)
Figure FDA0002810853410000103
或其医药学上可接受的盐。
8.如权利要求1-7中任一项的化合物，其中m及n均为1；
或其医药学上可接受的盐。
9.如权利要求1至8中任一项的化合物，其中基团-L-R6表示
·氢；
·-L1-CO-RC11，其中RC11独立地表示羟基；-O-苯甲基；-O-C1-6烷基；C1氟烷基；或-NRN11RN12；其中独立地，RN11为氢或C1-4烷基，且RN12为氢、C1-4烷基、-SO2-C1-6烷基或-O-RO11，其中RO11独立地表示氢、C1-6烷基或苯甲基；且
-L1-独立地表示
Figure FDA0002810853410000111
-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
Figure FDA0002810853410000112
-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-；其中在上述基团中，该C1-6亚烷基独立地经羟基、C1-3烷氧基、-O-CO-C1-4烷基或-NRN13RN14单取代；其中独立地，RN13为氢或C1-4烷基，且RN14为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；
Figure FDA0002810853410000113
-C2-6亚烷基-、-CO-C2-6亚烷基-或-SO2-C2-6亚烷基-；其中在上述基团中，该C2-6亚烷基独立地经二取代，其中该等取代基独立地选自羟基及-NRN15RN16；其中独立地，RN15为氢或C1-4烷基，且RN16为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；
Figure FDA0002810853410000114
-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-SO2-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-NH-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-或-CO-O-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-；
Figure FDA0002810853410000115
-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-CO-O-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-CO-NH-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-SO2-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-或-SO2-NH-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-；其中Cy1独立地表示含有一个环氧原子或一个环氮原子的C3-6杂环亚烷基，其中在该环氮具有自由价数的情况下该环氮独立地未经取代或经C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；
Figure FDA0002810853410000116
-CO-C1-4亚烷基-X12-C1-4亚烷基-、-SO2-C1-4亚烷基-X12-C1-4亚烷基-或-CO-C1-4亚烷基-X12-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-；其中X12独立地表示氧或氮原子，其独立地未经取代或经C1-4烷基、C3-6环烷基、-CO-O-C1-4烷基或C1-3烷氧基-C2-4烷基单取代；
Figure FDA0002810853410000121
-C2-4亚烷基-X13-C1-4亚烷基-；其中X13表示-NH-CO-，且其中该C2-4亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；
Figure FDA0002810853410000122
-CO-C2-6亚烯基-或-SO2-C2-6亚烯基-；或
Figure FDA0002810853410000123
-CO-C2-6氟亚烷基-；
·-L2-羟基；其中-L2-表示
Figure FDA0002810853410000124
-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-；其中在上述基团中，该C1-6亚烷基独立地未经取代或经羟基、C1氟烷基或-NRN21RN22单取代，其中独立地，RN21为氢或C1-4烷基，且RN22为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；
Figure FDA0002810853410000125
-C2-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-，其中在上述基团中，该C2-6亚烷基独立地未经取代或经羟基、C1氟烷基或-NRN23RN24单取代，其中独立地，RN23为氢或C1-4烷基，且RN24为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；
Figure FDA0002810853410000126
-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-或-SO2-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-；
Figure FDA0002810853410000127
-C0-4亚烷基-Cy2-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-Cy2-C0-4亚烷基-或-SO2-C0-4亚烷基-Cy2-C0-4亚烷基-；其中Cy2独立地表示含有一个环氧原子或一个环氮原子的C3-6杂环亚烷基；其中在该环氮具有自由价数的情况下该环氮独立地未经取代或经C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；
Figure FDA0002810853410000131
-CO-C1-4亚烷基-X22-C2-4亚烷基-、-CO-C1-4亚烷基-X22-C1-4亚烷基-C3-6环亚烷基-或-SO2-C1-4亚烷基-X22-C2-4亚烷基-；其中X22表示氮原子，其独立地未经取代或经C1-4烷基、C3-6环烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；或
Figure FDA0002810853410000132
-C2-4亚烷基-X23-C1-4亚烷基-；其中X23表示-NH-CO-，且其中该C2-4亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；
·-L4-NRN1RN2，其中独立地，RN1为氢或C1-4烷基；且RN2为氢；C1-4烷基；C1-3氟烷基；C3-6环烷基；C1-3烷氧基-C2-4亚烷基；-CO-C1-4烷基；-SO2-C1-4烷基或-SO2-C1氟烷基；且
-L4-独立地表示
Figure FDA0002810853410000133
-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；或
Figure FDA0002810853410000134
-C0-4亚烷基-Cy4-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-Cy4-C0-4亚烷基-或-SO2-C0-4亚烷基-Cy4-C0-4亚烷基-；其中Cy4独立地表示含有一个环氧原子的C3-6杂环亚烷基；
·-L5-NRN3RN4，其中RN3为氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基-C2-4亚烷基；且RN4为-CO-O-C1-4烷基；-CO-NRN51RN52，其中RN51及RN52独立地选自氢及C1-4烷基；或-SO2-NRN53RN54，其中独立地，RN53为氢或C1-4烷基，且RN54为氢、C1-4烷基或-CO-C1-4烷基；
且-L5-独立地表示
Figure FDA0002810853410000135
-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；
·-L6-N(RN61)-O-RO61，其中RN61为氢、-CO-C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；且RO61独立地表示氢、C1-6烷基或苯甲基；
且-L6-独立地表示
Figure FDA0002810853410000141
-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；
·-L7-NRN5RN6，其中RN5为氢或C1-4烷基；RN6为氢、C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、C1-3氟烷基或C3-6环烷基；且
-L7-独立地表示
Figure FDA0002810853410000142
-CO-或-SO2-；
·-L8-SO2-RS81，其中RS81独立地表示-C1-6烷基；C1氟烷基；羟基；-NRN81RN82，其中独立地，RN81为氢或C1-4烷基，且RN82为氢、C1-4烷基、-CO-C1-6烷基；且
-L8-独立地表示
Figure FDA0002810853410000143
-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
·-L9-HET1，其中HET1表示5员或6员杂芳基；
其中该HET1独立地为未经取代或经单取代或二取代，其中该等取代基独立地选自C1-4烷基；卤素；氰基；羟基；羟基甲基；-C0-2亚烷基-Cy91-COORO91，其中RO91为氢或C1-4烷基，且其中Cy91表示C3-6环亚烷基；或-C0-2亚烷基-COORO92，其中RO92为氢或C1-4烷基；且
-L9-独立地表示
Figure FDA0002810853410000144
-C0-6亚烷基-、-CO-C0-6亚烷基-、-SO2-C0-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
·-L10-C4-6杂环基，其中该C4-6杂环基独立地含有一个或两个独立地选自氮、硫及氧的环杂原子；其中在上述基团中，该C4-6杂环基独立地未经取代或经单取代、二取代或三取代，其中该等取代基独立地选自：
Figure FDA0002810853410000151
-一个或两个氧代基取代基，其各自连接至环氮原子的α位置中的环碳原子；及/或
Figure FDA0002810853410000152
-两个甲基取代基，其连接至环氮原子或环氧原子的α位置中的环碳原子；及/或
Figure FDA0002810853410000153
-两个氧代基取代基，其在环硫环原子处；及/或
Figure FDA0002810853410000154
-C1-4烷基、C1-3烷氧基-C2-4烷基、C2-3氟烷基或-CO-C1-4烷基，其连接至具有自由价数的环氮原子；且
-L10-独立地表示
Figure FDA0002810853410000155
-C0-6亚烷基-或-CO-C0-6亚烷基-；
·-L11-氰基；其中-L11-表示-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基或-C0-6亚烷基-；或
·-L13-C1-4烷基；其中-L13-表示-CO-、-CO-O或-SO2；
或其医药学上可接受的盐。
10.如权利要求1至8中任一项的化合物，其中基团-L-R6表示
·-L1-COOH；其中
-L1-表示
Figure FDA0002810853410000156
-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
Figure FDA0002810853410000161
-CO-C1-6亚烷基-；其中该C1-6亚烷基经羟基单取代；
Figure FDA0002810853410000162
-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-SO2-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-或-CO-O-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-；
Figure FDA0002810853410000163
-CO-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-；其中Cy1独立地表示含有一个环氧原子的C3-6杂环亚烷基；
Figure FDA0002810853410000164
-CO-C1-4亚烷基-X12-C1-4亚烷基-；其中X12独立地表示氮原子，其未经取代或经C1-4烷基单取代；
Figure FDA0002810853410000165
-CO-C2-6亚烯基-或-SO2-C2-6亚烯基-；或
Figure FDA0002810853410000166
-CO-C2-6氟亚烷基-；
·-L2-羟基；其中-L2-表示
Figure FDA0002810853410000167
-C2-6亚烷基-，其中该C2-6亚烷基未经取代或经羟基单取代；或
Figure FDA0002810853410000168
-CO-C1-4亚烷基-X22-C2-4亚烷基-；其中X22表示氮原子，其独立地未经取代或经C1-4烷基或C3-6环烷基单取代；
·-L7-NRN5RN6，其中两个RN5为氢；RN6为氢或C3-6环烷基；且
-L7-独立地表示
Figure FDA0002810853410000169
-CO-或-SO2-；
·-L9-HET1，其中HET1表示5员或6员杂芳基，其选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基；其中该HET1独立地未经取代或经单取代或二取代，其中该等取代基独立地选自C1-4烷基；卤素；氰基；羟基；羟基甲基；-C0-2-亚烷基-Cy91-COORO91；其中RO91为氢或C1-4烷基，且其中CY91表示C3-6环亚烷基；或-C0-2-亚烷基-COORO92，其中RO92为氢或C1-4烷基；且
-L9-独立地表示
Figure FDA0002810853410000171
-C0-6亚烷基-、-CO-C0-6亚烷基-；
或其医药学上可接受的盐。
11.如权利要求1至8中任一项的化合物，其中基团-L-R6表示
·-L1-COOH；且
-L1-表示
Figure FDA0002810853410000172
-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-、*-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-、*-CO-CH2-CH2-、*-CO-CH(CH3)-CH2-、*-CO-CH2-C(OH)(CH3)-、*-CO-CH2-CH2-CH2-、*-CO-CH2-C(CH3)2-、*-CO-C(CH3)2-CH2-、*-SO2-CH2-、*-SO2-CH2-CH2-、*-SO2-CH2-CH2-CH2-、*-SO2-CH2-C(CH3)2-、*-CO-O-CH2-、*-CO-O-CH(CH3)-、*-CO-O-CH2-C(CH3)2-、*-CO-NH-C(CH3)2-CH2-、*-CO-NH-CH2-C(CH3)2-、*-CO-NH-CH2-CH2-C(CH3)2-、*-SO2-NH-CH2-；*-CH2-CH2-CH2-环丙烷-1,1-二基-、*-CO-环丙烷-1,2-基-、*-CO-CH2-环丙烷-1,1-二基-、*-CO-CH2-环丁烷-1,1-二基-、*-SO2-环丙烷-1,1-二基-CH2-、*-CO-O-环丙烷-1,1-二基-、*-CO-O-CH2-环丙烷-1,1-二基-；
Figure FDA0002810853410000173
*-CO-CH2-(四氢-2H-吡喃-4,4-二基)-；
Figure FDA0002810853410000174
*-CO-CH2-N(正丁基)-CH2-；
Figure FDA0002810853410000175
*-SO2-CH＝CH-、*-CO-C(CH2)-CH2-；或
Figure FDA0002810853410000176
*-CO-CF2-CH2-；
·-L2-羟基；其中-L2-表示
Figure FDA0002810853410000183
-*-CH2-CH(OH)-CH2-；或
Figure FDA0002810853410000184
-*-CO-CH2-NH-CH2-CH2-、*-CO-CH2-NH-CH(CH3)-CH2-、*-CO-CH2-NH-CH2-CH(CH3)-；
·-L7-NH2；其中
-L7-表示
Figure FDA0002810853410000185
-SO2-；
·-L9-HET1，其中-L9-HET1表示
Figure FDA0002810853410000186
-
Figure FDA0002810853410000181
·-L7-NH-环丙基；其中
-L7-表示
Figure FDA0002810853410000182
-CO-；
其中在上述基团中，星号指示连接至分子的其余部分的键；
或其医药学上可接受的盐。
12.如权利要求1的化合物，其中该化合物为：
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)吡咯啶-3-甲酰胺；
1-(2-胺基乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-羟基乙基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-羟基丙基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-氰基-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(3-(1H-四唑-5-基)丙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-羟基-3-甲基丁基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-胺基丙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙酸；
1-(2-氰基乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2,3-二羟基丙基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2,3-二羟基丙基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁酸；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-3,3-二甲基丁酸；
5-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸；
5-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)呋喃-2-甲酸；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(4-羟基-4-甲基戊基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
5-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基戊酸；
1-(3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)丙基)环丙烷-1-甲酸；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(2-(甲基磺酰胺基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-羟基-3-(2-羟基乙酰胺基)丙基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(氰基甲基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(4-氰基丁酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-乙酰基-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(3-胺磺酰基丁酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(2-(N-甲基胺磺酰基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-((甲磺酰基)甘胺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(N-甲基-N-胺磺酰基甘胺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(5,5,5-三氟-4-氧戊酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-异丙基苯基)-1-(5,5,5-三氟-4-氧戊酰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-羟基氧杂环丁-3-基)乙酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-羟基异恶唑-5-羰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-氧代基-2,3-二氢异恶唑-5-羰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-羟基-1H-吡唑-5-基)乙酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-羟基-1H-吡唑-4-基)乙酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-氧代基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-羟基-1H-吡唑-4-基)乙酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-侧氧-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(L-丙胺酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-异丙基苯基)-1-((2-甲氧基乙基)甘胺酰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((2-羟基乙基)甘胺酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((2-羟基乙基)甘胺酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-((2-甲氧基乙基)甘胺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((R)-(2-羟基丙基)甘胺酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((S)-(2-羟基丙基甘胺酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((R)-(1-羟基丙-2-基)甘胺酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((R)-(1-羟基丙-2-基)甘胺酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代基丙酸；
3-(4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙酸；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代基丁酸；
4-(4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1-基)-4-氧代基丁酸；
(S)-4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-4-氧代基丁酸；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；
1-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)环丙烷-1-甲酸；
1-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)环丁烷-1-甲酸；
(R)-4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-4-氧代基丁酸；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-3,3-二甲基-4-氧代基丁酸；
3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)丁-3-烯酸；
(1S,2R)-2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)环丙烷-1-甲酸；
(1R,2S)-2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)环丙烷-1-甲酸；
5-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氧代基戊酸；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-3,3-二氟-4-氧代基丁酸；
(S)-4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基-2-甲基-4-氧代基丁酸；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(5,5,5-三氟-4-羟基戊酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
4-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(胺磺酰基甘胺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(N-乙酰基-N-羟基甘胺酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
2-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)乙酸；
2-((4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1-基)磺酰基)乙酸；
3-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)丙酸；
3-((4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1-基)磺酰基)丙酸；
3-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-2,2-二甲基丙酸；
2-(1-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)环丙基)乙酸；
4-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)丁酸；
(E)-3-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)丙烯酸；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((3-(羟胺基)-3-氧代基丙基)磺酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
2-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)氧基)乙酸；
2-((4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1-羰基)氧基)乙酸；
(R)-2-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)氧基)丙酸；
1-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)氧基)环丙烷-1-甲酸；
3-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸；
1-(((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸；
((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)甘胺酸；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(6-乙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(N-甲基胺磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(N-环丙基胺磺酰基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(2-(胺磺酰基胺基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)-3-甲基丁酸；
N1-((1H-咪唑-4-基)甲基)-N4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1,4-甲酰胺；
3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)-2,2-二甲基丙酸；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)-2,2-二甲基丁酸；
N4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1,4-二甲酰胺；
N4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-N1-(2-羟基乙基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1,4-二甲酰胺；
6-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)烟碱酸；
6-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酸；
2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-甲酸；
6-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3-甲酸；
5-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-甲酸；
1-(5-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)环丙烷-1-甲酸；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(4-氟吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(5-氟嘧啶-4-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(5-氟嘧啶-4-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)恶唑-4-甲酸；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(4-氧代基-4,5-二氢恶唑-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(4-羟基-恶唑-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(5-羟基-1,2,4-恶二唑-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(5-氧代基-4,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
3-(2-环戊基苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
3-(2-环己基苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
4-(3-(2-环丁基苯基)-3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；
4-(3-(2-环戊基苯基)-3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；
4-(3-(2-环己基苯基)-3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-氟-6-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基-5-甲基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-氟-6-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(5-氟-2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；
N-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)-N-丙基甘胺酸；
N-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)甘胺酸甲酯；
N-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)甘胺酸；
(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)甘胺酸甲酯；
(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)甘胺酸；
N-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)-N-乙基甘胺酸；
3-(2-异丙基苯基)-N-(6-甲基-2-丙氧基吡啶-3-基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲酰基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代基丁酸；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N1-环丙基-N3-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡啶-4-基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡嗪-2-基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(3,5-二甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-环戊基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
4-(3-((5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁酸甲酯；
4-(3-((5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁酸；
4-(3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁酸；
4-(3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸甲酯；
4-(3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸甲酯；
4-(3-((5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；
4-(3-((5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；
4-(3-((5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；
4-(3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代基丁酸；
1-(2-(3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代基乙基)环丁烷-1-甲酸；
3-((3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)丙酸苯甲酯；
3-((3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)丙酸；
N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(3,5-二甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-环戊基苯基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)-1-胺磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N3-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-N1-环丙基-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酰胺；
N3-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-N1-环丙基-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酰胺；
3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸2-甲氧基-2-氧代基乙酯；
2-((3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)氧基)乙酸；
1-((3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)氧基)环丙烷-1-甲酸；以及
N-(3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(4-氧代基-4,5-二氢恶唑-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
或其医药学上可接受的盐。
13.一种医药组合物，其包含如权利要求1至12中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐，以及医药学上可接受的载剂。
14.如权利要求1至12中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐，其用作药剂。
15.如权利要求1至12中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防或治疗纤维化、皮肤学病症、疼痛、恶性良性增殖性疾病、呼吸道疾病、神经系统病症、心血管病、发炎性病症、肥胖或胰岛素抗性。
16.一种如权利要求1至12中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，该药剂用于预防或治疗纤维化、皮肤学病症、疼痛、恶性良性增殖性疾病、呼吸道疾病、神经系统病症、心血管病、发炎性病症、肥胖或胰岛素抗性。
17.预防或治疗纤维化、皮肤学病症、疼痛、恶性良性增殖性疾病、呼吸道疾病、神经系统病症、心血管病、发炎性病症、肥胖或胰岛素抗性的方法，包括向需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-12中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐。
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