EA040901B1

EA040901B1 - Алкокси-замещенные пиридинильные производные в качестве антагонистов рецепторов lpa1 и их применение для лечения фиброза

Info

Publication number: EA040901B1
Application number: EA202092955
Authority: EA
Inventors: Мартин БОЛЛИ; Кристина Брочи; Сириль Леско; Джоди Т. Уильямс
Original assignee: Идорсия Фармасьютиклз Лтд
Priority date: 2018-06-07
Filing date: 2019-06-05
Publication date: 2022-08-15

Description

Настоящее изобретение относится к антагонистам рецепторов LPA1 формулы (I) и их применению в качестве активных компонентов для приготовления фармацевтических композиций. Изобретение также касается родственных аспектов, включая способы получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), и их применение в качестве лекарственных средств, подавляющих фиброзные процессы или другие нарушения, в которых играют роль рецепторы LPA1, либо отдельно, либо в комбинации с другими активными соединениями или терапиями.

Лизофосфолипиды представляют собой мембранные биоактивные липидные медиаторы, среди которых одним из наиболее важных с медицинской точки зрения является лизофосфатидная кислота (LPA). LPA не является одним химическим соединением, а представляет собой набор эндогенных структурных вариантов с жирными кислотами различной длины и степени насыщенности (Fujiwara и др., J. Biol. Chem. 2005, 280, 35038-35050). Структурный скелет LPA происходит из фосфолипидов на основе глицерина, таких как фосфатидилхолин (PC) или фосфатидная кислота (PA). LPA представляют собой биологически активные липиды (сигнальные липиды), которые регулируют различные клеточные сигнальные пути путем связывания с таким же классом рецепторов, связанных с 7-трансмембранным доменом Gбелка (GPCR) (Chun, J., Hla, Т., Spiegel, S., Moolenaar, W., Ред., Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978-0-470-56905-4; Zhao, Y. и др., Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Cell Biol. Of Lipids, 2013, 1831, 86-92). Известные в настоящее время рецепторы LPA обозначают как LPA1, LPA₂, LPA₃, LPA4, LPA5 и LPA₆ (Choi, J. W., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 157-186). Нуклеотидная последовательность и аминокислотная последовательность рецептора LPA₁ человека известны в данной области и опубликованы (Hecht и др. 1996 J. Cell. Biol. 135:1071-83, An и др. 1997 Biochem. Biophys. Res. Comm. 231:619-622).

LPA давно известны в качестве предшественников биосинтеза фосфолипидов как в эукариотических, так и в прокариотических клетках, но только недавно было обнаружено, что LPA служат в качестве сигнальных молекул, которые быстро вырабатываются и высвобождаются активированными клетками, в частности, тромбоцитами, для воздействия на клетки-мишени путем действия на специфические рецепторы клеточной поверхности (см., например, Moolenaar и др., BioEssays, 2004, 26, 870-881, и van Leewen и др., Biochem. Soc. Trans., 2003, 31, 1209-1212). Помимо синтезирования и процессинга до более сложных фосфолипидов в эндоплазматическом ретикулуме, LPA могут получаться в результате гидролиза ранее существовавших фосфолипидов после активации клеток; например, в положении sn-2, как правило, не содержится остатка жирной кислоты из-за деацилирования, в условиях которого остается только sn-1 гидроксил, этерифицированный жирной кислотой. Более того, ключевой фермент в выработке LPA, аутотаксин (lysoPLD/NPP2), может представлять собой продукт онкогена, так как многие типы опухолей оказывают повышающую регуляцию в отношении аутотаксина (Brindley, D., J. Cell Biochem. 2004, 92, 900-12). Сообщалось об определении концентраций LPA в плазме & сыворотке человека, а также жидкости бронхоальвеолярного лаважа (BALF) человека, включая определения, выполненные с использованием чувствительных и специфических ЖХ/МС & ЖХ/МС/МС методик (Baker и др., Anal. Biochem. 2001, 292, 287-295; Onorato и др., J. Lipid Res., 2014, 55, 1784-1796).

LPA влияет на широкий спектр биологических реакций, начиная от индукции пролиферации клеток, стимуляции миграции клеток и ретракции аксонов, закрытия межклеточных щелевых контактов, и даже хемотаксиса слизовиков (Goetzl, и др., Scientific World J., 2002, 2, 324- 338; Chun, J., Hla, Т., Spiegel, S., Moolenaar, W., ред., Lysophospholipid Receptors: Signaling и Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN; 978-0470-56905-4). Объем знаний о биологии LPA продолжает расти по мере того, как все больше и больше клеточных систем подвергают испытанию на отвечаемость на LPA. Например, в настоящее время известно, что в дополнение к стимуляции роста клеток и пролиферации, LPA способствуют процессам клеточного натяжения и связывания фибронектина клеточной поверхности, которые являются важными событиями в заживлении ран и регенерации (Moolenaar и др., BioEssays, 2004, 26, 870-881). Недавно LPA также была приписана антиапоптическая активность, а также недавно сообщалось, что PPARy представляет собой рецептор/мишень для LPA (Simon и др., J. Biol. Chem., 2005, 280, 14656-14662).

Фиброз является результатом неконтролируемого процесса заживления ткани, приводящего к чрезмерному накоплению и недостаточной резорбции внеклеточного матрикса (ЕСМ), что в конечном итоге приводит к повреждению органа-мишени (Rockey и др., New Engl. J. Med., 2015, 372, 1138-1149). Недавно сообщалось, что рецепторы LPA₁ сверхэкспрессировались у пациентов с идиопатическим фиброзом легких (IPF). Мыши, нокаутные по рецептору LPA1, также были защищены от индуцированного блеомицином фиброза легких (Tager и др., Nature Med., 2008, 14, 45-54). Таким образом, антагонистическое действие в отношении рецепторов LPA1 может быть полезным для лечения фиброза (Stoddard и др., Biomol. Ther., 2015, 23 (1), 1-11; Rancoule и др., Expert. Opin. Inv. Drug 2011, 20 (85), 657-667; Yang и др., IOVS 2009, 50 (3) 1290-1298; Pradere и др., J. Am. Soc. Nephro. 2007, 18, 3110-3118; Abu El-Asrar и др., Acta Ophthalmol. 2012, 90, e84-e89), такого как фиброз легких, фиброз печени, фиброз почек, фиброз артерий и системный склероз и, таким образом, заболеваний, которые возникают в результате фиброза (фиброз легких - идиопатический фиброз легких [IPF], фиброз печени - неалкогольный стеатогепатит [NASH], фиброз почек - диабетическая нефропатия, системный склероз - склеродермия) (Castellino и др., Arthritis Rheum. 2011, 63 (5), 1405-1415).

- 1 040901

Для лечения IPF применяют кортикостероиды в комбинации с иммунодепрессантами, цитостатическими средствами и антиоксидантами. При применении для длительного лечения кортикостероиды могут вызвать побочные действия. Пирфенидон одобрен для лечения IPF, но терапевтический механизм его действия не известен и, кроме того, с применение пирфенидона связаны побочные действия. Таким образом, пероральные активные соединения, которые специфически нацелены на фиброзные процессы и обладают уменьшенными побочными действиями, могут значительно улучшить современные методы лечения неконтролируемых фиброзирующих заболеваний.

Применение антагонистов рецепторов LPA1 не ограничивается фиброзом, в частности, их можно применять в случае других нарушений, при которых в патологии играет роль рецепторная ось LPA/LPA1, таких как боль, включая острую боль, хроническую боль и невропатическую боль (Inoue и др., Nat. Med. 2004, 10 (7) 712-718; Kuner, Nat. Med. 2010, 16 (11), 1258-1266), включая фибромиалгию, являющуюся следствием образования фиброзной рубцовой ткани в сократительных (скелетных) мышцах, где фиброз связывает ткани и препятствует току крови, что приводит к боли, и онкологическую боль; злокачественные и доброкачественные пролиферативные заболевания, включая злокачественное новообразование (Stoddard и др., Biomol. Ther., 2015, 23 (1), 1-11; Komachi и др., Cancer Sci. 2012, 103 (6), 1099-1104; Zeng и др., The Prostate 2009, 69, 283-292), и контроль пролиферации опухолевых клеток, инвазии и метастазирования карцином, и мезотелиому плевры (Yamada, Cancer Sci., 2008, 99 (8), 1603-1610), мезотелиому брюшины или метастазы в кости (Boucharaba и др., J. Clin. Invest., 2004, 1 14(12), 1714-1725; Boucharaba и др., Proc. Natl. acad. Sci., 2006, 103(25) 9643-9648); воспаление (Li и др., Kidney International 2017, 91(6), 1362-1373; Lin и др., Am. J. Pathol. 2018, 188 (2), 353-366; Watanabe и др., J. Clin. Gastroenterol. 2007, 41 (6), 616-623; Watanabe и др., Life Sciences 2007, 81, 1009-1015); нарушения со стороны нервной системы (Stoddard и др., Biomol. Ther., 2015, 23 (1), 1-11; Choi и др., Biochim. Biophys. Acta 2013, 1831, 20-32; Nagai и др., Molecular Pain 2010, 6, 78); и респираторные заболевания, включая аллергические респираторные заболевания и гипоксию (Georas и др., Clin. Exp. Allergy 2007, 37 (3), 311-322). Было показано, что LPA оказывает сокращающее действие на гладкомышечные клетки мочевого пузыря, выделенные из него, и способствует росту эпителиальных клеток, имеющих происхождение из предстательной железы (J. Urology, 1999, 162, 1779-1784; J. Urology, 2000, 163, 1027-1032). Кроме того, было показано, что LPA вызывает сокращение мочевыводящих путей и предстательной железы in vitro и увеличивает внутриуретральное давление in vivo (WO 02/062389). LPA также была связана с ожирением и резистентностью к инсулину (K. D'Souza и др., Nutrients 2018, 10, 399).

В WO 2013/096771 раскрыт широкий родовой спектр агонистов TGR5, заявленных в качестве активных веществ для лечения диабета. В US 2007/0078120 (WO 2005/037269) раскрыт широкий родовой спектр пиперидиновых производных, заявленных в качестве полезных веществ для снижения концентрации холестерина ЛПНП в крови. В WO 2003/088908 раскрыт широкий родовой спектр ингибиторов калиевых каналов на примере некоторых пиперидиновых производных, которые, однако, отличаются от соединений настоящего изобретения по меньшей мере отсутствием обязательного присутствующего заместителя R⁴. В WO 2012/078805 и WO 2009/135590 раскрыты структурно отдаленные соединения, которые действуют как антагонисты рецептора LPA₁, и заявлены в качестве соединений, демонстрирующих определенное противофиброзное действие.

Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения формулы (I), которые являются антагонистами рецептора LPA1, связанного с G-белком, и могут обладать сильным и длительным противофиброзным действием, которое может быть опосредовано ингибированием пропотевания жидкости через сосуды, ингибированием превращения фибробластов в миофибробласты, и/или ингибированием последующего высвобождения профибротических цитокинов миофибробластами. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут быть полезными для лечения, например, неконтролируемых фиброзирующих заболеваний и других заболеваний и нарушений, связанных с передачей сигналов с участием LPA₁.

1) Первый аспект изобретения относится к соединениям формулы (I)

R¹

Формула (I), где

W представляет собой N, и Z представляет собой СН; или Z представляет собой N и W представляет

- 2 040901 собой СН;

R¹ означает водород или фтор;

R² означает водород, галоген (в особенности хлор), метил, этил, метокси или этокси;

R³ означает С_1-3алкокси (в особенности метокси, изопропокси) или С_1-3фторалкокси (в особенности дифторметокси);

Ar¹ представляет собой фенил, или 6-членный гетероарил, содержащий один или два атома азота (в особенности пиридинил); (а именно Ar¹ представляет собой фенил), где указанная группа Ar¹ замещена посредством R⁴ и R⁵, где

R⁴ означает н-пропил, изопропил, C_3-6циклоалкил, необязательно содержащий кольцевой атом кислорода (в особенности циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидро-2Н-пиран-4ил) или циклопент-1-ен-1-ил; (где следует понимать, что указанный заместитель R⁴ присоединен в ортоположении относительно точки присоединения остальной части молекулы) и

R⁵ представляет собой один заместитель, независимо выбранный из водорода, фтора, метила или метокси (в подварианте осуществления, в случае, если Ar¹ представляет собой фенил, R⁵, в особенности представляет собой водород; фтор в положении 5 или 6; метил в положении 4, 5 или 6; или метокси, в положении 5 указанной фенильнои группы; в частности, в таком случае, R⁵ представляет собой один заместитель, независимо выбранный из водорода, фтора, метила и метокси, в положении 5 указанной фенильной группы);

m и n независимо представляют собой целое число 1 или 2; и группа -L-R⁶ представляет собой водород;

- C₁.₄алкил;

- Co-₆алкилен-C₃.₆циkлоαлкил; где C₃.₆циkлоалкил независимо незамещен или монозамещен галогеном (в особенности фтором);

- СО-Н;

- L'-CO-RC¹¹, где R^C11 независимо представляет собой гидрокси; -О-бензил; -О-С1-6алкил; С1фторалкил; или -NRⁿ¹¹Rⁿ¹²; где независимо R^N11 означает водород или С1-4алкил, и R^N12 означает водород, С1-4алкил, -SO2-C1.6алкил или -O-R⁰¹¹, где R⁰¹¹ независимо представляет собой водород, С1-₆алкил, или бензил; и

- L¹- независимо представляет собой

- С₁-₆алкилен-, -С0-С₁-6алкилен-, -SO₂-C₁_₆алкилен-, -СО-О-С₁-₆алкилен-, -CO-NH-C₁_₆алкилен- или -SO₂-NH-C₁_₆алкилен-;

- С₁-₆алкилен-, -С0-С₁-6алкилен- или -SO₂-C₁.₆алкилен-; где в вышеуказанных группах указанный С₁-₆алкилен независимо монозамещен гидрокси, С_1-3алкокси, -0-С0-С₁-₄алкилом или -NR^N13R^N14; где независимо RN¹³ означает водород или С1-4алкил, и RN¹⁴ означает водород, С1-4алкил или -С0-0-С₁-₄алкил;

- С₂-₆алкилен-, -СО-С₂-₆алкилен- или -SO₂-C₂.₆алкилен-; где в вышеуказанных группах указанный С₂-₆алкилен независимо является дизамещенным, где заместители независимо выбирают из гидрокси и -NR^N15R^N16; где независимо RN¹⁵ означает водород или С1-4алкил, и RN¹⁶ означает водород, С1-4алкил или -С0-0-С₁-₄алкил;

- С_о.₄алкилен-С₃.₈циклоалкилен-С_о.₄алкилен-, -СО-Со.₄алкилен-С₃.₈циклоалкилен-Со.₄алкилен-, -S0₂Со-₄алкилен-С₃.₈циклоалкилен-Со.₄алкилен-, -СО-NH-C₀.₄алкилен-C₃.₈циkлоалкилен-C₀.₄алкилен- или -СО-О-С_о-4алкилен-С_3-8циклоалкилен-С_о-4алкилен-;

- С_о_₄алкилен-Су¹-Со_4алкилен-, -СО-Со_4алкилен-Су¹-Со_₄алкилен-, -СО-О-С_о_₄алкилен-Су¹-Со_4алкилен-, -CO-NH-C0.4алкилен-Су¹-C0.₄алкилен-, -SO₂-C₀.₄алкилен-Су¹-C0.4алкилен- или -SO2-NH-C0.4алкилен-Су¹Со-4алкилен-; где Су¹ независимо представляет собой С₃-₆гетероциклоалкилен, содержащий один кольцевой атом кислорода или один кольцевой атом азота, где указанный кольцевой азот, в случае если он имеет свободную валентность, независимо незамещен или монозамещен С_1-4алкилом или -С0-0-С₁-₄алкилом;

- С₂.₄алкилен-О-С₂.₄алкилен-О-С₁.₄алкилен- или -С0-С₁.₄алкилен-О-С₂.₄алкилен-О-С₁.₄алкилен-;

- С₂_₄алкилен-Х¹¹-С1_4алкилен-, -СО-О-С2_4алкилен-Х¹¹-С1_₄алкилен-, -СО-NH-С₂.₄алкилен-Х¹¹С1-4алкилен- или -SO2-NH-C2.4алкилен-Х¹¹-C1.₄алкилен-; где X¹¹ независимо представляет собой атом кислорода или азота, который независимо незамещен или монозамещен С_1-4алкилом, С₃-₆циклоалкилом или -С0-0-С₁-₄алкилом;

- СО-С₁_₄алкилен-Х¹²-С1_4алкилен-, -SO2-С1.4алкилен-Х¹²-С1_₄алкилен- или -СО-С₁-₄алкилен-Х¹²С_о.₄алкилен-С₃.₆циклоалкилен-С_о.₄алкилен-; где X¹² независимо представляет собой атом кислорода или азота, который независимо незамещен или монозамещен С_1-4алкилом, С₃.₆циклоалкилом, -С0-0-С₁-₄алкилом или С₁_₃алкокси-С₂_₄алкилом;

- С₂_₄алкилен-Х¹³-С1_4алкилен-; где X¹³ представляет собой -NH-CO-, и где указанный С2-4алкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси;

- С₁_₄алкилен-Х¹⁴-С₁_₄алкилен-; где X¹⁴ представляет собой -CO-NH-;

- СО-С₂-₆алкенилен- или -SO₂-C₂.₆алкенилен-; или

- СО-С₂-₆фторалкилен-;

- L²-гидрокси; где -L²- представляет собой

- 3 040901

-СО-С_1-балкилен- или -SO₂-C_1-6алкилен-; где в вышеуказанных группах указанный С1-₆алкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси, C₁-фторалкилом или -NRⁿ²¹Rⁿ²², где независимо R^N21 означает водород или С1_₄алкил, и RN²² означает водород, С1_₄алкил или -CO-O-C₁.₄алкuл;

- С₂_₆алкилен-, -СО-О-C₂.₆αлкилен-, -СО-NH-C₂.₆алкилен- или -SO₂-NH-C₂.₆алкилен-, где в вышеуказанных группах указанный С₂_₆алкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси, C₁-фторалкилом или -NR^N23R^N24, где независимо RN²³ означает водород или C1.4αлкил, и RN²⁴ означает водород, C1.₄алкил или -CO-O-C₁.₄αлкuл;

- Co-₄алкилен-C₃.₆циклоалкилен-C₀.₄алкилен-, -СО-C₀.₄алкилен-C₃.₆циклоалкилен-C₀.₄алкилен- или -SO₂-C₀.₄алкилен-C₃.₆циклоалкилен-C₀.₄алкилен-;

- С₀-₄алкилен-Су²-С0-4алкилен-, -СО-С0-4алкилен-Су²-С0-₄алкилен- или -SO₂-C₀.₄алкилен-Су²-C0.4алкилен-; где Су² независимо представляет собой C3.6гетероциклоалкиленовую группу, содержащую один кольцевой атом кислорода или один кольцевой атом азота; где указанный кольцевой азот, в случае если он имеет свободную валентность, независимо незамещен или монозамещен С1-₄алкилом или -С0-0-С₁-₄алкилом;

- С₂.₄алкилен-(О-С₂.₄алкилен)_р- или -СО-С1_₄алкилен-(О-С₂_₄алкилен)_р-; где р независимо представляет собой целое число 1 или 2;

- С₂.₄алкилен-Х²¹-С2.4алкилен-; где X²¹ представляет собой атом азота, который незамещен или монозамещен C1.₄алкилом, C₃.₆циклоалкилом или -CO-O-C₁.₄αлкилом;

- СО-C₁.₄алкилен-Х²²-C2.4алкилен-, -СО-C1.4алкилен-Х²²-C1.₄алкилен-C₃.₆циклоалкилен- или -SO2C₁.₄αлкилен-Х²²-C2.4алкилен-; где X²² представляет собой атом азота, который независимо незамещен или монозамещен C1.₄алкилом, C₃.₆циклоалкилом или -CO-O-C₁.₄αлкилом;

- C₂.₄алкилен-Х²³-C1.4алкилен-; где X²³ представляет собой -NH-CO-, и где указанный C2.₄алкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси;

- C₁.₄алкилен-Х²⁴-C2.4алкилен-; где X²⁴ представляет собой -CO-NH-, и где указанный C2.₄алкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси; или ,4-диоксоциклобут-1 -ен-1,2-диил;

- L³-O-RO³¹, где RO³¹ означает -С1_₄алкил, -С0-С1_₄алкил или -СО-C₂.₄алкенил; и

- L³- независимо представляет собой

- С₂_₆алкилен-, -С0-С1_₆алкилен- или -SO₂-C₁.₆алкилен-, -СО-О-C₂.₆αлкилен-, -СО-NH-C₂.₆алкиленили -SO₂-NH-C₂.₆алкилен-;

- L⁴-NR^N1R^N2, где независимо R^N1 означает водород или С1_4алкил; и RN² означает водород; C1.₄алкил; C₁.₃фторалкил; С_3-6циклоалкил; C₁.₃алкокси-C₂.₄алкилен; -CO-Cl.₄αлкил; -SO₂-C₁.₄алкил; или -SO2-C1фторалкил; и

- L⁴- независимо представляет собой

- C₂.6алкилен-, -СО-С1-₆алкилен-, -SO₂-C₁.₆алкилен-, -СО-О-С₂-₆алкилен-, -СО-NH-C₂.₆алкилен- или -SO₂-NH-C₂.₆алкилен-; или

- Смалкилен-Су⁴-С0_4алкилен-, -СО-С0_4алкилен-Су⁴-С0_₄алкилен- или -SO₂-C₀.₄алкилен-Су⁴-С0-4алкилен-; где Су⁴ независимо представляет собой С3-6гетероциклоалкиленовую группу, содержащую один кольцевой атом кислорода;

- L⁵-NR^N3R^N4, где RN³ означает водород, С1_4алкил или С1_3алкокси-С2_4алкилен; и RN⁴ означает -С00-С1_4алкил; -CO-NR^N51R^N52, где RN⁵¹ и RN⁵² независимо выбирают из водорода и С1_4алкила; или -SO2nr^N53r^N54, где независимо RN⁵³ означает водород или С1_4алкил, и RN⁵⁴ означает водород, С1_₄алкил или -С0-С1_₄алкил;

и -L⁵- независимо представляет собой

- С₂.балкилен-, -С0-С1-₆алкилен- или -SO₂-C₁.₆алкилен-, -СО-О-С₂.балкилен-, -СО-NH-C₂.₆алкиленили -SO₂-NH-C₂.6алкилен-;

- L⁶-N(R^N61)-O-R^O61 где R^N61 означает водород, -С0-С1-₄алкил или

- С0-0-С1-₄алкил; и R⁰⁶¹ независимо представляет собой водород, С1-₆алкил, или бензил;

и -L⁶- независимо представляет собой

- С₂_₆алкилен-, -СО-С1_₆алкилен-, -SO₂-C₁.₆алкилен-, -СО-О-С₂_₆алкилен-, -СО-NH-C₂.₆алкилен- или -SO₂-NH-C₂.₆алкилен-;

- L⁷-NR^N5R^N6, где RN⁵ означает водород или С1_4алкил (в особенности водород); R^N6 означает водород, С1_4алкил, -С0-С1_₄алкил, С1_₃фторалкил или С₃_₆циклоалкил (в особенности водород); и

- L⁷- независимо представляет собой

- СО- или -SO₂-;

- L⁸-SO2-R^S81, где RS⁸¹ независимо представляет собой -С1-6алкил; С1-фторалкил; гидрокси; -nr^N81r^N82, где независимо RN⁸¹ означает водород или С1-4алкил, и RN⁸² означает водород, С1-4алкил, -С0С1-₆алкил; и

- L⁸- независимо представляет собой

- С1-₆алкилен-, -СО-С1-₆алкилен-, -SO₂-C₁.₆алкилен-, -СО-О-С₂-₆алкилен-, -CO-NH-C₁.₆алкилен- или -SO₂-NH-C₁.₆алкилен-;

- L9-HET¹, где НЕТ¹ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил (в особенности пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил,

- 4 040901 оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил), где указанный НЕТ независимо является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из C₁.₄алкила (в особенности метила); галогена; циано; гидрокси; гидроксиметила; -C₀.₂алкилен-Су⁹¹-COOR^O91, где R⁰⁹¹ означает водород или C1.4алкил, и где Су⁹¹ представляет собой C3.₆циклоалкиленовую группу; или -C₀.₂αлкилен-COOR^O92, где RO⁹² означает водород или C₁.₄aлкил; и

- L⁹- независимо представляет собой

- C₀.₆алкилен-, -СО-C₀.₆алкилен-, -SO₂-C₀.₆алкилен-, -СО-О-C₁.₆αлкилен-, -CO-NH-C₁.₆алкилен- или -SO₂-NH-C₁.₆алкилен-;

- L¹⁰-С₄.6гетероциклил, где С₄-бгетероциклил независимо содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где в вышеуказанных группах указанный С₄_₆гетероциклил независимо является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из одного или двух оксо заместителей, каждый из которых присоединен к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота (таким образом образуя вместе с азотом амидную группу, или в случае, если рядом расположен дополнительный кольцевой кислород, карбаматную группу, или в случае, если рядом расположен дополнительный второй кольцевой азот, мочевинную группу); и/или двух метальных заместителей, присоединенных к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота или кольцевому атому кислорода (таким образом образуя вместе с азотом -C(CH₃)₂-N- группу, или с кислородом -С(СН₃)₂-О- группу); и/или двух оксо заместителей на кольцевом атоме серы (таким образом образуя группу -SO2-); и/или

C_1-4алкила, C₁.₃алкокси-C₂.₄алкила, C₂.₃фторалкила или -СО-C₁.₄алкила, присоединенного к кольцевому атому азота, имеющему свободную валентность; и

- L¹⁰- независимо представляет собой

- L¹¹-циано; где -L¹¹- представляет собой -CO-C₁.₆алкилен-, -SO₂-C₁.₆алкилен или -C₀.₆αлкилен-;

- L12-NO2; где -L¹²- представляет собой -C₂.₆aлкилен-; или

- L¹³-C₁.₄алкил; где -L¹³- представляет собой -СО-, -СО-О- или -SO2-.

В подварианте осуществления, настоящее изобретение в особенности относится к соединениям формулы (I), как определено в варианте осуществления 1), где линкер L в группе -L-R⁶ является таким, как определено выше (или, с учетом соответствующих изменений, в любом из вариантов осуществление ниже), где длина такого линкер L (т.е. каждой из отдельных линкерных групп -L¹-, -L²-, -L³-, -L⁴-, -L⁵-, -L⁶-, -L⁷-, -L⁸-, -L⁹-, -L¹⁰-, -L¹¹-, -L¹²-u -L¹³-) является такой, что группа R⁶ удалена от атома азота, к которому L присоединен, максимум на 9 атомов (предпочтительно она удалена максимум на 5 атомов).

Следует понимать, что линкерные группы в группе -L-R⁶ (такие как -L¹-, -L²-, -L³-, -L⁴-, -L⁵-, -L⁶-, -L⁷-, -L⁸-, -L⁹-, -L¹⁰-, -L¹¹-, -L¹²- и -L¹³-) необходимо читать слева направо: например, линкерная группа -СО-C₀.₆алкилен-присоединена к остальной части молекулы через -СО- группу, являющуюся частью указанного линкера.

Соединения формул (I), (II) и (III) могут содержать один или несколько стереогенных или асимметричных центров, таких как один или несколько асимметричных атомов углерода, которые могут присутствовать в (R)-, а также ^-конфигурации. Соединения формул (I), (II) и (III) могут дополнительно охватывать соединения с одной или несколькими двойными связями, которые могут присутствовать в Z-, а также Е-конфигурации, и/или соединения с заместителями в кольцевой системе, которые могут присутствовать, относительно друг друга, в цис-, а также транс-конфигурации. Таким образом, соединения формул (I), (II) и (III) могут присутствовать в виде смесей стереоизомеров или, предпочтительно, в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены с помощью способа, известного специалисту в данной области техники.

В случае когда отдельное соединение (или родовую структуру) обозначают как (R)- или (S)энантиомер, такое обозначение следует понимать как относящееся к соответствующему соединению (или родовой структуре) в обогащенной, в особенности по существу чистой энантиомерной форме. Подобным образом, в случае, когда конкретный асимметричный центр в соединении обозначают как находящийся в (R)- или ^-конфигурации или как находящийся в определенной относительной конфигурации, такое обозначение следует понимать как относящееся к соединению, которое находится в обогащенной, в особенности по существу чистой форме, что касается соответствующей конфигурации указанного асимметричного центра. По аналогии, цис- или транс-обозначения следует понимать как относящиеся к соответствующему стереоизомеру соответствующей относительной конфигурации в обогащенной, в особенности по существу чистой форме. Подобным образом, в случае, когда отдельное соединение (или родовую структуру) обозначают как Z- или Е-стереоизомер (или в случае, когда конкретную двойную связь в соединении обозначают как находящуюся в Z- или Е-конфигурации), такое обозначение следует понимать как относящееся к соответствующему соединению (или родовой структуре) в обогащенной, в особенности по существу чистой стереоизомерной форме (или к соединению, которое нахо- 5 040901 дится в обогащенной, в особенности по существу чистой форме, что касается соответствующей конфигурации двойной связи).

Термин обогащенный, при использовании в контексте стереоизомеров, следует понимать в контексте настоящего изобретения в значении, что соответствующий стереоизомер присутствует в соотношении по меньшей мере 70:30, в особенности по меньшей мере 90:10 (т.е. с чистотой по меньшей мере 70 мас.%, в особенности по меньшей мере 90 мас.%), по отношению к соответствующему другому стереоизомеру/совокупности соответствующих других стереоизомеров.

Термин по существу чистый, при использовании в контексте стереоизомеров, следует понимать в рамках настоящего изобретения в значении, что соответствующий стереоизомер присутствует с чистотой по меньшей мере 95 мас.%, в особенности по меньшей мере 99 мас.%, по отношению к соответствующему другому стереоизомеру/совокупности соответствующих других стереоизомеров.

Настоящее изобретение также включает изотопно-меченые, в особенности ²Н (дейтерий) меченые соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления 1)-36), причем такие соединения являются идентичными соединениям формулы (I) за исключением того, что один или каждый из большего числа атомов был заменен на атом, имеющий тот же самый атомный номер, но атомную массу, отличную от атомной массы, обычно встречаемой в природе. Изотопно-меченые, в особенности ²Н (дейтерий) меченые соединения формул (I), (II) и (III) и их соли включены в объем настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом ²Н (дейтерий) может привести к большей метаболической стабильности, приводящей, например, к повышенному in-vivo периоду полувыведения или сниженной необходимой дозировки, или может привести к сниженному ингибированию ферментов цитохрома Р450, в результате чего, например улучшается профиль безопасности. В одном варианте осуществления изобретения, соединения формул (I), (II) и (III) не являются изотопно-меченными, или они мечены только одним или несколькими атомами дейтерия. В подварианте осуществления, соединения формул (I), (II) и (III) вообще не являются изотопно-мечеными. Изотопно-меченые соединения формул (I), (II) и (III) можно получить по аналогии со способами, описанными в настоящей заявке далее, но с использованием подходящего изотопного варианта пригодных реагентов или исходных веществ.

В данном изобретении на патент связь, начерченная волнистой линией или пунктирной линией, показывает точку присоединения начерченного радикала. Например, радикал ет собой 1 H-пиррол-1 -ильную группу.

представляКаждый раз, когда заместитель R⁵ предусмотрен в определенном положении фенильного фрагмента, к которому он присоединен, следует понимать, что точка присоединения заместителя R⁴ считается положением 2 указанного фенильного фрагмента.

В некоторых случаях, соединения формул (I), (II) и (III) могут включать таутомерные формы. Такие таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения. В случае, когда существуют таутомерные формы определенного остатка, и только одна форма такого остатка раскрыта или определена, подразумевается, что и другая (другие) таутомерная(е) форма(ы) также охвачена(ы) в таком раскрытом остатке. Например, группу 3-гидрокси-1Н-пиразол-4-ил следует понимать как также охватывающую ее таутомерную форму 3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил. Подобным образом, группу 3-гидрокси-1Н-пиразол5-ил следует понимать как также охватывающую ее таутомерную форму 3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол5-ил; группу 3-гидрокси-1Н-1,2,4-триазол-5-ил следует понимать как также охватывающую ее таутомерные формы 3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол-5-ил, 3-гидрокси-3H-1,2,4-триазол-5-ил, а также 3-оксо-2,5дигидро-1Н-1,2,4-триазол-5-ил и 3-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-5-ил; группу 3-гидроксиизоксазол5-ил следует понимать как также охватывающую ее таутомерную форму 3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5ил; группу 5-гидрокси-[1,2,4]оксадиазол-3-ил следует понимать как также охватывающую ее таутомерную форму 5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил и группу 5-гидрокси-[1,3,4]оксадиазол-2-ил следует понимать как также охватывающую ее таутомерную форму 5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил; группу 4-оксо-4,5-дигидрооксазол-2-ил следует понимать как также охватывающую ее таутомерную форму 4-гидроксиоксазол-2-ил; группу 2,4-диоксоимидазолидин-1-ил следует понимать как также охватывающую ее таутомерную форму 2,4-дигидроксиимидазол-1-ил; и группу 2,5-диоксоимидазолидин-1ил следует понимать как также охватывающую ее таутомерную форму 2,5-дигидроксиимидазол-1-ил.

Если для соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний и т.п. используется форма множественного числа, то подразумевается также одно единственное соединение, соль, или т.п.

Любую ссылку на соединения формул (I), (II) и (III) в соответствии с вариантами осуществления 1)36) следует понимать как относящуюся также к солям (и в особенности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений, в зависимости от конкретного случая и целесообразности.

Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность соединения изобретения и демонстрируют минимальные нежелательные токсические воздействия. Такие соли включают соли присоединения неорганических или органических кислот и/или оснований, в зависимости от присутствия основных и/или кислотных групп в соединении изо- 6 040901 бретения. В качестве справочной информации см., например, Handbook of Phramaceutical Salts. Properties, Selection and Use., P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (ред.), Wiley-VCH, 2008; и Pharmaceutical

Salts and Co-crystals, Johan Wouters and Luc Quere (ред.), RSC Publishing, 2012.

Определения, представленные в настоящей заявке, предназначены для применения равным образом как к соединениям формул (I), (II) и (III), как определено в любом из вариантов осуществления 1)-33), так и, с учетом соответствующих изменений, по всему описанию и формуле изобретения, если только иное недвусмысленным образом изложенное определение не обеспечивает более широкое или более узкое определение. Совершенно ясно, что определение или предпочтительное определение термина определяет и может заменять соответствующий термин независимо от (и в комбинации с) любого(ым) определения(ем) или предпочтительного(ым) определения(ем) любого или всех других терминов, как определено в настоящей заявке.

Каждый раз, когда заместитель указывается в качестве необязательного, следует понимать, что такой заместитель может отсутствовать (т.е. соответствующий остаток является незамещенным, если говорить о таком необязательном заместителе), и в этом случае все положения, имеющие свободную валентность (к которым такой необязательный заместитель мог бы быть присоединен, такие как, например, кольцевые атомы углерода и/или кольцевые атомы азота в ароматическом кольце, которые имеют свободную валентность) замещены водородом при необходимости. Подобным образом, в случае, если термин необязательно используется в контексте (кольцевого) гетероатома(ов), термин означает, что либо соответствующий(е) необязательный(е) гетероатом(ы) или т.п. отсутствует(ют) (т.е. определенный фрагмент не содержит гетероатом(ы)/представляет собой карбоцикл/или т.п.), либо соответствующий(е) необязательный(е) гетероатом(ы), или т.п., присутствует(ют), как это четко определено.

Термин галоген означает фтор, хлор или бром, предпочтительно фтор или хлор.

Термин алкил, используемый отдельно или в комбинации, относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до шести атомов углерода. Термин С_х-у-алкил (х и у каждый представляет собой целое число), относится к алкильной группе согласно приведенному выше определению, содержащей от х до у атомов углерода. Например, С1.₆алкильная группа содержит от одного до шести атомов углерода. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил и 3,3диметилбутил. Во избежание неверного толкования следует отметить, что в случае, если группа называется, например, пропил или бутил, то подразумевается н-пропил, соответственно н-бутил. Предпочтительными являются метил и этил. Наиболее предпочтительным является метил.

Термин -С_х-у-алкилен-, используемый отдельно или в комбинации, относится к двухвалентно присоединенной алкильной группе согласно приведенному выше определению, содержащей от x до y атомов углерода. Термин -С_0-уалкилен- относится к прямой связи, или к -(С1__у)алкилену- согласно приведенному выше определению. Предпочтительно, точки присоединения -С1__уалкиленовой группы соответствуют 1,1-диильной, 1,2-диильной или 1,3-диильной схеме. Предпочтительно, точки присоединения -С_2-у-алкиленовой группы соответствуют 1,2-диильной или 1,3-диильной схеме. В случае, если С₀__у-алкиленовая группа используется в комбинации с другим заместителем, термин означает, что либо указанный заместитель присоединен через С1__у-алкиленовую группу к остальной части молекулы, либо к остальной части молекулы он присоединен непосредственно (т.е. С₀-алкиленовая группа представляет собой прямую связь, присоединяющую указанный заместитель к остальной части молекулы). Алкиленовая группа -С₂Н₄- относится к -СН2-СН2-, если явно не указано иное. Примерами -С_0-4алкиленовыхгрупп являются, в особенности метилен, этилен и пропан-1,3-диил. Примерами -С_0-балкиленовых- групп являются, в особенности метилен, этилен, пропан-1,3-диил и 3-метилбутан-1,3-диил (в особенности метилен, этилен и пропан-1,3-диил). Примерами -С1_-балкиленовых- групп являются, в особенности метилен, этилен, этан-1,1-диил, пропан-1,3-диил, пропан-1,2-диил, пропан-2,2-диил, 2-метилпропан-1,2-диил, 2метилпропан-1,1-диил, 2,2-диметилпропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, 3-метилбутан-1,3-диил и 4метилпентан-1,4-диил. Примерами -С1_₄алкиленовых- групп являются, в особенности метилен, этилен, пропан-2,2-диил и 2-метилпропан-1,2-диил (в особенности метилен). Примерами -С_2-6алкиленовыхгрупп являются, в особенности этилен, пропан-1,3-диил, пропан-1,2-диил, 2,2-диметилпропан-1,3-диил, 2-метилпропан-1,2-диил, 3-метилбутан-1,3-диил и 4-метилпентан-1,4-диил (наиболее предпочтительно этилен, пропан-1,3-диил, пропан-1,2-диил, 2-метилпропан-1,2-диил, 3-метилбутан-1,3-диил и 4метилпентан-1,4-диил). Примерами -С_2-4алкиленовых- групп являются, в особенности этилен, пропан1,2-диил и пропан-1,3-диил.

Примером группы -L²-гидрокси, где -L²- представляет собой С_2-балкилен, который монозамещен гидрокси, является 2,3-дигидроксипропил.

Термин алкенил, используемый отдельно или в комбинации, относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей от двух до пяти атомов углерода и одну углерод-углеродную двойную связь. Термин С_х-у-алкенил (х и у каждый представляет собой целое число), относится к алкенильной группе согласно приведенному выше определению, содержащей от x до y атомов углерода. Например, С_2-5алкенильная группа содержит от двух до пяти атомов углерода. Примером алкенильной группы является, в особенности проп-1-ен-2-ил.

- 7 040901

Термин С_х._y-алкенилен-, используемый отдельно или в комбинации, относится к двухвалентно присоединенной алкенильной группе согласно приведенному выше определению, содержащей от х до у атомов углерода. Примерами -C_2-6алкениленовых- групп являются, в особенности этен-1,2-диил, проп-1ен-2,3-диил и проп-1-ен-1,3-диил.

Термин фторалкил, используемый отдельно или в комбинации, относится к алкильной группе согласно приведенному выше определению, содержащей от одного до трех атомов углерода, в которой один или несколько (и возможно все) из атомов водорода заменены на фтор. Термин С_х-у-фторалкил (x и y каждый представляет собой целое число) относится к фторалкильной группе согласно приведенному выше определению, содержащей от x до y атомов углерода. Например, C₁.₃фторалкильнαя группа содержит от одного до трех атомов углерода, и в ней от одного до семи атомов водорода заменены на фтор. Репрезентативные примеры фторалкильных групп включают трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил и 2,2,2-трифторэтил. Предпочтительными являются C₁-фторалкильные группы, такие как трифторметил.

Термин фторалкокси, используемый отдельно или в комбинации, относится к алкокси группе согласно приведенному выше определению, содержащей от одного до трех атомов углерода, в которой один или несколько (и возможно все) из атомов водорода заменены на фтор. Термин С_х__y-фторалкокси (x и y каждый представляет собой целое число) относится к фторалкокси группе согласно приведенному выше определению, содержащей от x до y атомов углерода. Например, C₁.₃фторалкокси группа содержит от одного до трех атомов углерода, и в ней от одного до семи атомов водорода заменены на фтор. Репрезентативные примеры фторалкокси групп включают трифторметокси, дифторметокси, 2-фторэтокси, 2,2дифторэтокси и 2,2,2-трифторэтокси. Предпочтительными являются C₁-фторалкокси группы, такие как трифторметокси и дифторметокси, а также 2,2,2-трифторэтокси.

Термин циклоалкил, используемый отдельно или в комбинации, в особенности относится к насыщенному моноциклическому, или к конденсированному, мостиковому или спиробициклическому углеводородному кольцу, содержащему от трех до восьми атомов углерода. Термин С_х._y-циклоалкил (x и y каждый представляет собой целое число), относится к циклоалкильной группе согласно приведенному выше определению, содержащей от x до y атомов углерода. Например, C₃.₆циkлоалкильнαя группа содержит от трех до шести атомов углерода. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, а также бициклическая группа бицикло[1.1.1]пентан. Предпочтительными являются циклопропил, циклобутил и циклопентил; в особенности циклопропил.

Термин С_х-у-циклоалкил, необязательно содержащий кольцевой атом кислорода относится к циклоалкильной группе согласно приведенному выше определению, содержащей от х до у атомов углерода, где один кольцевой атом углерода указанного Сх-у-циклоалкила может быть заменен на атом кислорода. Такие группы являются незамещенными или замещенными, как это четко определено. Примерами, в особенности являются C₃.6циkлоалкильные группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил; а также оксетанил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил. Отдельно взятым C₃.₆циkлоалкилом, где указанный C₃.6циkлоалкил содержит один кольцевой атом кислорода является тетрагидро-2Н-пиран-4-ил.

Термин -С_х-_у-циклоалкилен-, используемый отдельно или в комбинации, относится к двухвалентно присоединенной циклоалкильной группе согласно приведенному выше определению, содержащей от x до y атомов углерода. Предпочтительно, точки присоединения любой двухвалентно присоединенной циклоалкильной группы соответствуют 1,1-диильной, или 1,2-диильной схеме. Примером -C₃.6циклоалкиленовой- группы является, в особенности циклопропан-1,1-диил. Примерами -C₃.₈циклоалкиленовых- групп являются, в особенности циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил, циклобутан-1,1-диил, бицикло[1.1.1]пентан-1,3-диил, циклогексан-1,3-диил и циклогексан-1,4-диил (в особенности циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил и циклобутан-1,1-диил).

Термин алкокси, используемый отдельно или в комбинации, относится к группе алкил-О-, где алкильная группа соответствует приведенному выше определению. Термин Сх-у-алкокси (х и у каждый представляет собой целое число) относится к алкокси группе согласно приведенному выше определению, содержащей от x до y атомов углерода. Например, C₁.₄αлкокси группа означает группу формулы C₁.₄aлкил-О-, где термин C₁_₄алкил имеет приведенное ранее значение. Примерами алкокси групп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительными являются этокси и, в особенности метокси.

Термин гетероциклил, используемый отдельно или в комбинации, и если он явно не определен более широким или более узким образом, относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода (в особенности один атом кислорода, один атом серы, один атом азота, два атома азота, два атома кислорода, один атом азота и один атом кислорода). Термин Сх-у-гетероциклил относится к такому гетероциклу, содержащему от х до у кольцевых атомов. Примерами гетероциклильных групп, используемых в группе -L¹⁰-C₄.₆гетероциклил, являются, в особенности оксетан-3-ил, тиетан-3-ил, имидазолидин-1-ил, 4,5-дигидрооксазол-2-ил, 1,3-диоксолан-4-ил, пиперидин4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил и морфолин-2-ил. Гетероциклильные группы являются незамещенными или замещенными, как это четко определено.

- 8 040901

Термин -С_х._у-гетероциклоалкилен-, используемый отдельно или в комбинации, относится к двухвалентно присоединенной гетероциклильной группе согласно приведенному выше определению, содержащей от x до y кольцевых атомов. Примерами C₃.₆гетероциклоалкилена, содержащего один кольцевой атом кислорода, или содержащего один кольцевой атом азота, используемого в группах Су¹, Су², и, с учетом соответствующих изменений, Су⁴, являются, в особенности азотсодержащие группы азетидин1,3-диил, азетидин-3,3-диил, пирролидин-2,4-диил, пиперидин-1,4-диил и пиперидин-4,4-диил; и кислородсодержащие группы оксетан-3,3-диил, тетрагидрофуран-3,3-диил и тетрагидро-2Н-пиран-4,4-диил.

Термин гетероарил, используемый отдельно или в комбинации, означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимум четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы. Примерами таких гетероарильных групп являются фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пирролопиразинил, имидазопиридинил, имидазопиридазинил и имидазотиазолил. Вышеупомянутые гетероарильные группы являются незамещенными или замещенными, как это четко определено. В случае заместителя Ar¹, представляющего собой 6-членный гетероарил, содержащий один или два атома азота, термин означает соответствующие вышеупомянутые 6-членные группы; в особенности пиридинил или пиразинил; в частности, пиридин-2-ил, пиридин-4-ил, или пиразин-2-ил. В случае заместителя НЕТ¹, представляющего собой 5- или 6-членный гетероарил, термин означает вышеупомянутые 5- или 6членные группы. В особенности термин относится к 5-членному гетероарилу, содержащему от одного до четырех гетероатомов, такому как, в особенности фуранил, имидазолил, пирролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, триазолил или тетразолил; или к 6-членному гетероарилу, содержащему один или два атома азота; такому как, в особенности пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или пиридинил. Отдельными примерами 5-членного гетероарила, используемого для НЕТ¹, являются фуран-2-ил, 1Н-имидазол-2-ил, 1Н-имидазол-4-ил, 1Н-пиррол-2-ил, 1Н-пиразол-3-ил, 1Н-пиразол-4-ил, 1Н-пиразол5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-З-ил, 2Н-1,2,3-триазол-2-ил, 1Н-1,2,3триазол-4-ил, 4Н-1,2,4-триазол-4-ил, 1Н-1,2,4-триазол-5-ил, 1Н-тетразол-1-ил и 1Н-тетразол-5-ил; и, в дополнение к вышеперечисленным, 1Н-1,2,3-триазол-1-ил и 2Н-тетразол-2-ил. Отдельными примерами 6-членного гетероарила, используемого для НЕТ¹, являются пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-4-ил, пиридин-3-ил, пиридазин-3-ил и пиразин-2-ил.

Во избежание неопределенности, определенные группы, имеющие таутомерные формы, которые могут преимущественно рассматриваться как ароматические (такие как, например, 3гидроксиизоксазолильная, 5-гидрокси-[1,2,4]оксадиазол-3-ильная, 3-гидрокси-[1,2,4]оксадиазол-5ильная, 3-гидрокси-1Н-пиразол-4-ильная или 2-гидрокси-[1,3,4]оксадиазолильная группа) определены в данном изобретении как гетероарильные группы НЕТ¹, даже несмотря на то, что их соответствующие таутомерные формы (3-оксо-2,3-дигидро-2Н-изоксазолил, соответственно, 5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 3-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил, 2-оксо-2,3-дигидро-3H-[1,3,4]оксадиазолил) также можно рассматривать как неароматическую гетероциклильную группу. Подобным образом, определенные группы, имеющие таутомерные формы, которые могут преимущественно рассматриваться как неароматические (такие как 2,4-диоксоимидазолидин-1-ил, 4-оксо-4,5-дигидрооксазол-2-ил), согласно определению для заместителя -L¹⁰-С4.6гетероциклил, определены в данном изобретении как не являющие частью замещенных гетероарильных групп согласно определению для НЕТ¹, даже несмотря на то, что их соответствующую таутомерную форму (4гидроксиоксазол-2-ил, соответственно, 2,4-дигидроксиимидазол-1-ил), также можно рассматривать как гетероарильную группу НЕТ¹. Следует понимать, что соответствующие таутомеры включены в соответствующий объем -L9-HET¹ соответственно -L¹⁰-C4.₆гетероциклила согласно определению.

Термин циано относится к группе -CN.

Термин оксо относится к группе =O, которая предпочтительно присоединена к атому углерода или серы в цепи или кольце, как, например, в случае карбонильной группы -(СО)-, или сульфонильной группы -(SO₂)-.

В случаях, когда для описания области числовых значений применяют слово между, то его следует понимать значащим то, что конечные точки указанного диапазона явно включены в такой диапазон. Например, если температурный диапазон описывается между 40 и 80°C, то это означает, что конечные точки 40 и 80°C включены в диапазон; или если переменная определена как целое число между 1 и 4, это означает, что переменная представляет собой целое число 1, 2, 3 или 4.

Если не используют в отношении температур, то термин приблизительно, находящийся перед числовым значением X в данном изобретении относится к интервалу, который распространяется от X минус 10% X до X плюс 10% X, и предпочтительно к интервалу, который распространяется от X минус 5% X до X плюс 5% X. В отдельном случае, касающемся температур, термин приблизительно, находя- 9 040901 щийся перед температурой Y в данном изобретении относится к интервалу, который распространяется от температуры Y минус 10°C до Y плюс 10°C, и предпочтительно к интервалу, который распространяется от Y минус 5°C до Y плюс 5°C. Кроме того, термин комнатная температура, как используется в настоящей заявке, относится к температуре приблизительно 25°С.

Дополнительные варианты осуществления изобретения представлены ниже.

2) Второй вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), где R¹ означает водород.

3) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), где R¹ означает фтор.

4) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-3), где R² означает водород, хлор, метил, этил, метокси или этокси.

5) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-3), где

W представляет собой N, Z представляет собой СН; и R² означает водород, метил, метокси или этокси (в особенности метил); или

Z представляет собой N, W представляет собой СН; и R² означает хлор, бром, метил или метокси (в особенности хлор).

6) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5), где R³ означает метокси, изопропокси или дифторметокси (в особенности метокси или дифторметокси).

7) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5), где R³ означает C_1-3aлкокси (а именно метокси, изопропокси, в особенности метокси).

8) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5), где R³ означает C_1-3фторaлкокси (в особенности дифторметокси).

9) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), где фрагмент

представляет собой где R¹ означает водород или фтор (в особенности водород); R² означает водород, хлор, метил, этил, метокси или этокси (в особенности метил); и R³ означает C_1-3αлкокси (в особенности метокси, изопропокси) или C_1-3фторалкокси (в особенности дифторметокси); или

где R¹ означает водород; R² означает галоген (в особенности хлор), метил или метокси; и R³ означает C_1-3aлкокси (в особенности метокси) или C_1-3фторалкокси (в особенности дифторметокси).

10) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), где фрагмент

представляет собой где R¹ означает водород; R² означает водород, метил, метокси (в особенности метил); и R³ означает C_1-3алкокси (в особенности метокси) или C_1-3фторалкокси (в особенности дифторметокси); или

- 10 040901

где R¹ означает водород; R² означает галоген (в особенности хлор); и R³ означает метокси или дифторметокси.

11) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), где фрагмент

представляет собой кольцо, независимо выбранное из следующих групп А) или В):

где каждая из вышеуказанных групп А) и В) образуют отдельный подвариант осуществления изобретения.

12) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-11), где Ar¹ представляет собой фенил (где следует понимать, что указанный фенил замещен посредством R⁴ и R⁵, как это четко определено).

13) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-11), где Ar¹ представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий один или два атома азота (в особенности пиридинил, пиримидинил или пиразинил; в частности, пиридин-2-ил, пиридин4-ил или пиразин-2-ил) (где следует понимать, что указанный гетероарил замещен посредством R⁴ и R⁵, как это четко определено).

14) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов

- 11 040901 осуществления 1)-13) (в особенности в соответствии с вариантом 12)), где R⁴ означает н-пропил, изопропил или моноциклический C₃.₆циклоалкил (в особенности циклобутил или циклопентил).

15) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-13) (в особенности в соответствии с вариантом 12) или 13)), где R⁴ означает н-пропил, изопропил.

16) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-13) (в особенности в соответствии с вариантом 12)), где R⁴ означает моноциклический C_3-6циклоалкил (в особенности циклобутил, циклопентил).

17) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-16), где R⁵ представляет собой водород, фтор или метил (а именно водород, или фтор в положении 5 или 6 фенильного фрагмента, или метил в положении 5 фенильного фрагмента; в особенности водород, или фтор в положении 5 или 6 фенильного фрагмента).

18) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-16), где R⁵ представляет собой водород.

19) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-11), где фрагмент

R⁴

R⁵ представляет собой кольцо, независимо выбранное из следующих групп А) или В):

А) δ_: ί. $. _: ΐ. 6. 'έ_;

S '2 δ

ИЛИ ; в особенности, ;

В) 'δ 'δ 'δ или , где каждая из вышеуказанных групп А) и В) образуют отдельный подвариант осуществления изобретения.

20) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-19), где m и n оба означают 1 или m и n оба означают 2.

21) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-19), где m и n оба означают 1.

22) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-21), где группа -L-R⁶ представляет собой водород;

- D-CO-RC¹¹¹, где R^C11 независимо представляет собой гидрокси; -О-бензил; -O-C_1-6алкил;

C₁-фторалkил; или -NR^N11RN¹²; где независимо RN¹¹ означает водород или C1-4алкил, и RN¹² означает водород, С1-4алкил, -SO₂-C_1-6алκил или -O-RO¹¹, где R^O11 независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, или бензил; и

- L - независимо представляет собой

- С_1-6алкилен-, -CO-C_1-6алkилен-, -SO₂-C_1-6алкилен-, -СО-О-С_1-6алкилен-, -CO-NH-C_1-6алкилен- или -SO₂-NH-C_1-6алкилен-;

- С_1-6алкилен-, -CO-C_1-6алкилен- или -SO₂-C_1-6алкилен-; где в вышеуказанных группах указанный С_1-6алкилен независимо монозамещен гидрокси, С_1-3алкокси, -O-CO-C_1-4алкилом или -NR^N13R^N14; где независимо RN¹³ означает водород или С1-4алкил, и RN¹⁴ означает водород, С1-4алкил или -CO-O-C_1-4алкил;

- 12 040901

-С_2-балкилен-, -СО-C₂.₆αлкилен- или -SO₂-C_2-6алкилен-; где в вышеуказанных группах указанный

С_2-6алкилен независимо является дизамещенным, где заместители независимо выбирают из гидрокси и

-NRⁿ¹⁵Rⁿ¹⁶; где независимо R^N15 означает водород или C1-4алкил, и R^N16 означает водород, C1-4αлкил или

-CO-O-C_1-4алкил;

- C₀.₄алкилен-C₃.₈циклоαлкилен-C₀.₄алкилен-, -СО-C₀.₄алкилен-C₃.₈циклоалкилен-C₀.₄алкилен-, -SO₂C_0-4αлкилен-C_3-8циклоалкилен-C_0-4алкилен-, -СО-NH-C_0-4αлкилен-C_3-8циклоалкилен-C_0-4алкилен- или -СО-О-C_0-4алкилен-C_3-8циклоалкилен-C_0-4алкилен-;

- C_0-4αлкилен-Су¹-C0-4αлкилен-, -СО-C0-4алкилен-Су¹-C0-4алкилен-, -СО-О-C_0-4алкилен-Су¹-C0-4алкилен-, -CO-NH-C0-4алкилен-Су¹-Co-4алкилен-, -SO₂-Co-₄алкилен-Су¹-Co-4алкилен- или -SO2-NH-Co-4αлкилен-Су¹Co-4алкилен-; где Су¹ независимо представляет собой C₃.₆гетероцuклоaлкилен, содержащий один кольцевой атом кислорода или один кольцевой атом азота, где указанный кольцевой азот, в случае если он имеет свободную валентность, независимо незамещен или монозамещен C₁.₄aлкилом или -CO-O-C₁.₄алкилом;

- C₂.₄алкилен-О-C₂.₄aлкилен-О-C₁.₄алкилен- или -C0-C₁.₄αлкилен-0-C₂.₄алкилен-0-C₁.₄алкилен-;

- C_2-4алкилен-Х¹¹-C1.4алкилен-, -СО-О-C2.4алкилен-Х¹¹-C1.₄алкилен-, -СО-NH-C₂.₄алкилен-Х¹¹C1.4αлкuлен- или -SO2-NH-C2.4алкилен-Х¹¹-C1.₄алкилен-; где X¹¹ независимо представляет собой атом кислорода или азота, который независимо незамещен или монозамещен C₁.₄алкилом, C₃.₆циклоалкилом или -CO-O-C₁.₄алкилом;

- СО-C₁.₄алкилен-Х¹²-C1.4алкилен-, -SO2-C1.4алкилен-Х¹²-C1.₄алкилен- или -СО-C₁.₄алкилен-Х¹²C0-4алкилен-C3.6циклоалкилен-C0-4алкилен-; где X¹² независимо представляет собой атом кислорода или азота, который независимо незамещен или монозамещен C1.₄алкилом, C₃.₆циклоалкилом или -CO-O-C_1-4алкилом;

- C₂.₄алкилен-Х¹³-C1.4алкилен-; где X¹³ представляет собой -NH-CO-, и где указанный C2.₄алкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси;

- C_1-4алкилен-Х¹⁴-C_1-4алкилен-; где X¹⁴ представляет собой -CO-NH-;

- СО-C_2-6алкенилен- или -SO₂-C_2-6αлкенилен-; или

- СО-C_2-6фторалкилен-;

- L²-гидрокси; где -L²- представляет собой

- CO-C_1-6алкилен- или -SO₂-C_1-6алкилен-; где в вышеуказанных группах указанный C_1-6αлкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси, C₁-фторалкилом или -NR^N21R^N22, где независимо R^N21означает водород или C1-4алкил, и RN²² означает водород, C1-4αлкил или -CO-O-C_1-4алкил;

- C_2-6алкилен-, -СО-О-C_2-6αлкилен-, -СО-NH-C_2-6алкилен- или -SO₂-NH-C_2-6алкилен-, где в вышеуказанных группах указанный C₂.₆алкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси, C1фторалкилом или -NR^N23R^N24, где независимо RN²³ означает водород или C1.4алкил, и RN²⁴ означает водород, C1.₄αлкил или -CO-O-C₁.₄алкил;

- Co-₄алкилен-C₃.₆циклоалкилен-C₀.₄алкилен-, -СО-C₀.₄алкилен-C3-6 циклоалкилен-C₀.₄алкилен- или -SO₂-Co-₄алкилен-C₃.₆циклоалкилен-C₀.₄алкилен-;

- Co.₄αлкилен-Су²-C0.4алкилен-, -СО-C0.4алкилен-Су²-C0.₄алкилен- или -SO₂-C₀.₄алкилен-Су²-C0.4алкилен-; где Су² независимо представляет собой C3.₆гетероциклоалкиленовую группу, содержащую один кольцевой атом кислорода или один кольцевой атом азота; где указанный кольцевой азот, в случае если он имеет свободную валентность, независимо незамещен или монозамещен C₁.₄aлкилом или -CO-O-C₁.₄алкилом;

- C₂.₄алкилен-(О-C₂.₄алкилен)p- или -СО-C₁.₄алкилен-(О-C₂.₄алкилен)p-; где р независимо представляет собой целое число 1 или 2;

- C₂.₄алкилен-Х²¹-C2.4алкилен-; где X²¹ представляет собой атом азота, который незамещен или монозамещен C1.₄алкилом, C₃.₆циклоалкилом или -CO-O-C₁.₄αлкилом;

- СО-C₁.₄алкилен-Х²²-C2.4алкилен-, -СО-C1.4алкилен-Х²²-C1.₄алкилен-C₃.₆циклоалкилен- или

- SO₂-C₁.₄алкилен-Х²²-C2.4алкилен-; где X²² представляет собой атом азота, который независимо незамещен или монозамещен C1.₄алкилом, C₃.₆циклоалкилом или -CO-O-C₁.₄αлкилом;

- C₂.₄алкилен-Х²³-C1.4алкилен-; где X²³ представляет собой -NH-CO- и где указанный C2.₄алкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси;

- C₁.₄алкилен-Х²⁴-C₂.₄алкилен-; где X²⁴ представляет собой -CO-NH-, и где указанный C2-4алкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси;

- L³-O-RO³¹, где RO³¹ означает -CO-C₁.₄алкил или -СО-C₂.₄алкенил; и -L³- независимо представляет собой

- C₂.₆алкилен-, -CO-C₁.₆алкилен- или -SO₂-C₁.₆алкилен-, -СО-О-C₂.₆αлкилен-, -СО-NH-C₂.₆алкиленили -SO₂-NH-C₂.₆алкилен-;

- L⁴-NR^N1R^N2, где независимо R^N1 означает водород или C1.4aлкил; и RN² означает водород; C1.₄алкил; C₁.₃фторалкил; C₃.₆циклоалкил; C₁.₃алкокси-C₂.₄алкилен; -CO-C₁.₄алкил; -SO₂-C₁.₄алкил; или -SO2-C1фторалкил; и

- L⁴- независимо представляет собой

- C₂.₆алкилен-, -CO-C₁.₆алкилен-, -SO₂-C₁.₆алкилен-, -СО-О-C₂.₆αлкилен-, -СО-NH-C₂.₆алкилен- или -SO₂-NH-C₂.₆алкилен-; или

- C₀.₄алкилен-Су⁴-C0.4алкилен-, -СО-C0.4алкилен-Су⁴-C0.₄алкилен- или -SO₂-C₀.₄алкилен-Су⁴-C₀.₄алкилен-;

- 13 040901 где Су⁴ независимо представляет собой C₃.₆гетероциклоалкиленовую группу, содержащую один кольцевой атом кислорода;

- L⁵-NRⁿ³Rⁿ⁴, где RN³ означает водород, C1-4алкил или C1.3αлкокси-С2.4αлкилен; и RN⁴ означает -СОО-C1-4aлкил; -CO-NR^N51R^N52, где RN⁵¹ и RN⁵² независимо выбирают из водорода и C1-4aлкила; или -SO2nr^N53r^N54, где независимо RN⁵³ означает водород или C1-4алкил, и RN⁵⁴ означает водород, C_1-4αлкил или -CO-C_1-4алкил;

и -L⁵- независимо представляет собой

- C₂.₆алкилен-, -CO-C₁.₆алкилен- или -SO₂-C_1-6алкилен-, -СО-О-C₂.₆αлкилен-, -СО-NH-C₂_₆алкиленили -SO₂-NH-C₂.₆алкилен-;

- L⁶-N(R^N61)-O-R^O61, где RN⁶¹ означает водород, -СО-C1-4алкил или -CO-O-C1-4αлкил; и RO⁶¹ независимо представляет собой водород, C1.₆aлкил, или бензил;

и -L⁶- независимо представляет собой

- C₂.₆алкилен-, -CO-C₁.₆алкилен-, -SO₂-C₁.₆алкилен-, -СО-О-C₂.₆αлкилен-, -СО-NH-C₂.₆алкилен- или -SO₂-NH-C₂.₆алкилен-;

- L⁷-NR^N5R^N6, где RN⁵ означает водород или C1_4алкил (в особенности водород); RN⁶ означает водород, C1.₄αлкил, -CO-C₁.₄алkuл, C₁.₃фторалкил или C₃_₆циклоалкил (в особенности водород); и

- L⁷- независимо представляет собой

- СО- или -SO₂-;

- L⁸-SO2-R^S81, где RS⁸¹ независимо представляет собой -C1.₆αлкил; C₁-фторалкил; гидрокси; -nr^N81r^N82, где независимо RN⁸¹ означает водород или C1_4αлкил, и RN⁸² означает водород, C1.₄aлкил, -COC₁.₆алкил; и

- L⁸- независимо представляет собой

- C₁.₆алкилен-, -CO-C₁.₆алкилен-, -SO₂-C₁.₆алкилен-, -СО-О-C₂.₆αлкилен-, -CO-NH-C₁.₆алкилен- или -SO₂-NH-Cl.₆алkилен-;

- L⁹-HET¹, где НЕТ¹ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил (в особенности пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, оксазолил, изоксазолил; тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил), где указанный НЕТ¹ независимо является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из C1.4алкила (в особенности метила), галогена, циано, гидрокси, -C0.2αлкилен-Су⁹¹-COOR^O91, где RO⁹¹ означает водород или C1_₄алкил, и где Су⁹¹ представляет собой C3.6циклоалкиленовую группу; или -C0.2алкилен-COOR^O92, где RO⁹² означает водород или C1_₄алкил; и

- L⁹- независимо представляет собой

- Co-₆алкилен-, -СО-Co-₆алкилен-, -SO₂-C₀.₆алкилен-, -СО-О-C₁.₆αлкилен-, -CO-NH-C₁.₆алкилен- или -SO₂-NH-C₁.₆алкилен-;

- L¹⁰-С₄.₆гетероциклил, где С₄-₆гетероциклил независимо содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где в вышеуказанных группах указанный С_4-6гетероциклил независимо является незамещенным, или моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из одного или двух оксо заместителей, каждый из которых присоединен к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота (таким образом образуя вместе с азотом амидную группу, или в случае, если рядом расположен дополнительный кольцевой кислород, карбаматную группу, или в случае, если рядом расположен дополнительный второй кольцевой азот, мочевинную группу); и/или двух метильных заместителей, присоединенных к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота или кольцевому атому кислорода (таким образом образуя вместе с азотом -C(CH₃)₂-N- группу, или с кислородом -С(СН₃)₂-О- группу); и/или двух оксо заместителей на кольцевом атоме серы (таким образом образуя группу -SO2-); и/или

C₁.₄алкила, C₁.₃алкокси-C₂.₄алкила, C₂.₃фторалкила или -СО-C₁.₄алкила, присоединенного к кольцевому атому азота, имеющему свободную валентность; и

- L¹⁰- независимо представляет собой

- C₀.₆алкилен-, -СО-C₀.₆алкилен-, -SO₂-C₀_₆алкилен-, -СО-О-C₁.₆αлкилен-, -CO-NH-C₁_₆алкилен- или -SO₂-NH-C₁_₆алкилен-;

- L¹¹-циано; где -L¹¹- представляет собой -CO-C₁_₆алкилен-, -SO₂-C₁_₆алкилен или -C₀_₆αлкилен-;

- L12-NO2; где -L¹²- представляет собой -C₂_₆aлкилен-; или

- L¹³-C₁.₄алкил; где -L¹³- представляет собой -СО-, или -СО-О-.

23) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-21), где группа -L-R⁶ представляет собой водород;

- L1-CO-R^Cn, где RC¹¹ независимо представляет собой гидрокси; -О-бензил; -О-C1.6алкил; C1-фторалкил; или -NR^N11R^N12; где независимо RN¹¹ означает водород или C1.₄алкил, и RN¹² означает водород, C1.4алкил, -SO2-C1.6алкил или -O-RO¹¹, где RO¹¹ независимо представляет собой водород, C1.₆алкил, или бензил; и

- L¹- независимо представляет собой

- C₁.₆алкилен-, -CO-C₁_₆алкилен-, -SO₂-C₁_₆алкилен-, -СО-О-C₁.₆αлкилен-, -CO-NH-C₁_₆алкилен- или

- 14 040901

-SO₂-NH-C₁.₆алкилен-;

-С_1-балкилен-, -СО-С1-₆алкилен- или -SO₂-C_1-6алкилен-; где в вышеуказанных группах указанный

С1_₆алкилен независимо монозамещен гидрокси, С1_₃алкокси, -О-СО-С_1-4алкилом или -NR^N13R^N14; где независимо R^N13 означает водород или С1_4алкил, и RN¹⁴ означает водород, С1_4алкил или -СО-О-С^алкил;

- С₂_₆алкилен-, -СО-С₂_₆алкилен- или -SO₂-C₂.₆алкилен-; где в вышеуказанных группах указанный С₂_₆алкилен независимо является дизамещенным, где заместители независимо выбирают из гидрокси и -NR^N15R^N16; где независимо RN¹⁵ означает водород или С1_4алкил, и R^N16 означает водород, С1_4алкил или -СО-О-С1_₄алкил;

- С_о.₄алкилен-С₃.₈циклоалкилен-С_о.₄алкилен-, -СО-С_о.₄алкилен-С₃.₈циклоалкилен-С_о.₄алкилен-, -SO2Со-₄алкилен-С₃.₈циклоалкилен-Со.₄алкилен-, -СО-NH-C₀.₄αлкилен-C₃.₈циклоалкилен-C₀.₄алкилен- или -СО-О-С₀.₄алкилен-С₃.₈циклоалкилен-С₀.₄алкилен-;

- С_о-4алкилен-Су1-С_о.₄алкилен-, -СО-С_о_₄алкилен-Су1-С_о_₄алкилен-, -СО-О-С_о_₄алкилен-Су¹-Со_4алкилен-, -CO-NH-C0.4aлкилен-Су¹-C0.₄aлкилен-, -SO₂-C₀.₄алкилен-Су¹-C0.4алкилен- или -SO2-NH-C0.4αлкилен-Су¹Со-4алкилен-; где Су¹ независимо представляет собой С₃-₆гетероциклоалкилен, содержащий один кольцевой атом кислорода или один кольцевой атом азота, где указанный кольцевой азот, в случае если он имеет свободную валентность, независимо незамещен или монозамещен С1_₄алкилом или -СО-О-С₁_₄алкилом;

- СО-С1.₄алкилен-Х¹²-С1.4алкилен-, -SO2-C1.4алкилен-Х¹²-C1.₄алкилен- или -СО-С1_₄алкилен-Х¹²Со.4алкилен-С3.8циклоалкилен-Со.4алкилен-; где X¹² независимо представляет собой атом кислорода или азота, который независимо незамещен или монозамещен С1_₄алкилом, С₃_₆циклоалкилом, -СО-О-С₁_₄алкилом или С₁_₃алкокси-С₂_₄алкилом;

- С₂.₄алкилен-Х¹³-С1.4алкилен-; где X¹³ представляет собой -NH-CO-, и где указанный С2_₄алкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси;

- СО-С₂-₆алкенилен- или -SO₂-C₂.₆αлкенилен-; или

- СО-С₂-₆фторалкилен-;

- L²-гидрокси; где -L²- представляет собой

- СО-С1_₆алкилен- или -SO₂-C₁.₆алкилен-; где в вышеуказанных группах указанный С1_₆алкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси, С1-фторалкилом или -NR^N21R^N22, где независимо RN²¹означает водород или С1_4алкил, и RN²² означает водород, С1_4алкил или -СО-О-С1_₄алкил;

- С₂_₆алкилен-, -СО-О-С₂_₆алкилен-, -СО-NH-C₂.₆алкилен- или -SO₂-NH-C₂.₆aлкилен-, где в вышеуказанных группах указанный С₂_₆алкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси, С1-фторалкилом или -NR^N23R^N24, где независимо RN²³ означает водород или С1_4алкил, и RN²⁴ означает водород, С1-4алкил или -СО-О-С1_₄алкил;

- С_о.₄алкилен-С₃.₆циклоалкилен-С_о.₄алкилен-, -СО-С_о.₄алкилен-С₃.₆циклоалкилен-С_о.₄алкилен- или -SO₂-C₀.₄алкилен-C₃.₆циклоалкилен-C₀.₄алкилен-;

- С_о-₄алкилен-Су²-Со^алкилен-, -СО-Со_4алкилен-Су²-Со_₄алкилен- или -SO₂-C₀.₄алкилен-Су²-Со_4алкилен-; где Су² независимо представляет собой С3_₆гетероциклоалкиленовую группу, содержащую один кольцевой атом кислорода или один кольцевой атом азота; где указанный кольцевой азот, в случае если он имеет свободную валентность, независимо незамещен или монозамещен С1_₄алкилом или -СО-О-С₁_₄алкилом;

- СО-С1_₄алкилен-Х²²-С2_4алкилен-, -СО-С1.4алкилен-Х²²-С1.4алкилен-С₃.₆циклоалкилен- или -SO2С1_₄алкилен-Х²²-С2_4алкилен-; где X²² представляет собой атом азота, который независимо незамещен или монозамещен С1_4алкилом, С₃_₆циклоалкилом или -СО-О-С1_₄алкилом; или

- С₂.₄алкилен-Х²³-С1.4алкилен-; где X²³ представляет собой -NH-CO-, и где указанный С2_₄алкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси;

- L⁴-NR^N1R^N2, где независимо R^N1 означает водород или С1_4алкил; и RN² означает водород; С1-4алкил; С1-₃фторалкил; С₃_₆циклоалкил; С1.₃алкокси-С₂.₄алкилен; -СО-С1_₄алкил; -SO₂-C₁.₄алкил; или -SO2-C1фторалкил; и

- L⁴- независимо представляет собой

- С₂-₆алкилен-, -СО-С1_₆алкилен-, -SO₂-C₁.₆алкилен-, -СО-О-С₂_₆алкилен-, -СО-NH-C₂.₆алкилен- или -SO₂-NH-C₂.₆aлкилен-; или

- Омалкилен-Су⁴-Со^алкилен-, -СО-Со_4алкилен-Су⁴-Со_₄алкилен- или -SO₂-C₀.₄алкилен-Су⁴-C0.4алкилен-; где Су⁴ независимо представляет собой С3_₆гетероциклоалкиленовую группу, содержащую один кольцевой атом кислорода;

- L⁵-NR^N3R^N4, где RN³ означает водород, С1_4алкил или С1_3алкокси-С2_4алкилен; и RN⁴ означает -СОО-С1_4алкил; -CO-NR^N51R^N52, где RN⁵¹ и RN⁵² независимо выбирают из водорода и С1_4алкила; или -SO2nr^N53r^N54, где независимо RN⁵³ означает водород или С1_4алкил, и RN⁵⁴ означает водород, С1-₄алкил или -СО-С1-₄алкил;

и -L⁵- независимо представляет собой

- С₂-₆алкилен-, -СО-С1-₆алкилен- или -SO₂-C₁.₆алкилен-, -СО-О-С₂-₆алкилен-, -СО-NH-C₂.₆алкиленили -SO₂-NH-C₂.₆алкилен-;

- L⁶-N(R^N61)-O-R⁰⁶¹, где R^N61 означает водород, -СО-С1-4алкил или -СО-О-С1-4алкил; и R⁰⁶¹ независимо представляет собой водород, С1_6алкил, или бензил;

и -L⁶- независимо представляет собой

- 15 040901

-С_2-балкилен-, -СО-С_1-балкилен-, -SO₂-C_1-6алкилен-, -СО-О-С₂-₆алкилен-, -СО-NH-C₂.₆αлкилен- или

-SO₂-NH-C₂.₆алкилен-;

-L⁷-NR^N5R^N6, где RN⁵ означает водород или С1-4алкил (в особенности водород); R^N6 означает водород, С1-4алкил, -CO-C₁.₄алкuл, С1_₃фторалкил или C₃.₆циклоалкил (в особенности водород); и

-L⁷- независимо представляет собой

- СО- или -SO₂-;

- L⁸-SO2-R^S81, где RS⁸¹ независимо представляет собой -C1.₆алкuл; C₁-фторалкил; гидрокси; -nr^N81r^N82, где независимо RN⁸¹ означает водород или C1.4алкил, и RN⁸² означает водород, C1.₄алкил, -COС_1-6алкил; и

- L⁸- независимо представляет собой

- C_1-6алкилен-, -CO-C_1-6алкилен-, -SO₂-C_1-6алкилен-, -СО-О-C_2-6αлкилен-, -CO-NH-C_1-6алкилен- или -SO₂-NH-C_1-6алкилен-;

- L⁹-HET¹, где НЕТ¹ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил (в особенности пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, оксазолил, изоксазолил; тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил), где указанный НЕТ¹ независимо является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из C1.4алкила (в особенности метила); галогена; циано; гидрокси; гидроксиметила; -C0.2αлкилен-Су⁹¹-COOR^O91, где RO⁹¹ означает водород или C1.₄алкил, и где Су⁹¹ представляет собой C3.6циклоалкиленовую группу; или -C0.2αлкилен-COOR^O92, где RO⁹² означает водород или C1.₄aлкил; и

- L⁹- независимо представляет собой

- Co.₆алкилен-, -СО-C₀.₆алкилен-, -SO₂-C₀.₆алкилен-, -СО-О-C₁.₆αлкилен-, -CO-NH-C₁.₆алкилен- или -SO₂-NH-Cl.₆алkuлен-;

- L¹⁰-С₄.₆гетероциклил, где С_4-6гетероциклил независимо содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где в вышеуказанных группах указанный С₄_₆гетероциклил независимо является незамещенным, или моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из:

одного или двух оксо заместителей, каждый из которых присоединен к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота (таким образом образуя вместе с азотом амидную группу, или в случае, если рядом расположен дополнительный кольцевой кислород, карбаматную группу, или в случае если рядом расположен дополнительный второй кольцевой азот, мочевинную группу); и/или двух метильных заместителей, присоединенных к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота или кольцевому атому кислорода (таким образом образуя вместе с азотом C(CH₃)2-N- группу, или с кислородом -С(СН₃)₂-О- группу); и/или двух оксо заместителей на кольцевом атоме серы (таким образом образуя группу -SO2-); и/или

С1-₄алкила, С1.₃алкокси-С₂.₄алкила, С₂-₃фторалкила или -CO-C₁.₄алкила, присоединенного к кольцевому атому азота, имеющему свободную валентность; и

- L¹⁰- независимо представляет собой

- С₀_₆алкилен- или -СО-С₀_₆алкилен-;

- L¹¹-циано; где -L¹¹- представляет собой -СО-С1_₆алкилен-, -SO₂-C₁.₆алкилен или -С₀_₆алкилен-; или

- L¹³-C₁.₄алкил; где -L¹³- представляет собой -СО-, -СО-O или -SO2.

24) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-21), где группа -L-R⁶ представляет собой водород;

- L1-CO-R^C11, где R^C11 независимо представляет собой гидрокси; -О-С1-6алкил; С1-фторалкил; или -NR^N11R^N12; где независимо RN¹¹ означает водород, и RN¹² означает -SO2-C₁.₆алкил; и

- L¹- независимо представляет собой

- С1-₆алкилен-, -CO-C₁.₆алкилен-, -SO₂-C₁.₆алкилен-, -СО-О-С1-₆алкилен-, -CO-NH-C₁.₆алкилен- или -SO₂-NH-C₁.₆aлкилен-;

- С1_₆алкилен-, -CO-C₁.₆αлкилен- или -SO₂-C₁.₆алкилен-; где в вышеуказанных группах указанный С1_₆алкилен независимо монозамещен гидрокси;

- С₀.₄алкилен-С₃.₈циклоалкилен-С₀.₄алкилен-, -СО-С₀.₄алкилен-С₃.₈циклоалкилен-С₀.₄алкилен-, -SO2С₀.₄алкилен-С₃.₈циклоалкилен-С₀.₄алкилен-или -СО-O-C₀.₄алкилен-C₃.₈циклоалкилен-C₀.₄αлкилен-;

- С₀_₄алкилен-Су¹-С0_4алкилен-, -СО-С0_4алкилен-Су¹-С0_₄алкилен-, -СО-О-С₀_₄алкилен-Су¹-С0_4алкиленили -SO2-C0.4aлкилен-Су1-C0.4aлкилен-; где Су¹ независимо представляет собой С3_₆гетероциклоалкилен, содержащий один кольцевой атом кислорода;

- СО-С₁.₄алкилен-Х¹²-С1.4алкилен-; где X¹² независимо представляет собой атом кислорода или азота, который независимо незамещен или монозамещен С1-4алкилом или С_3-6циклоалкилом;

- СО-С₂-₆фторалкилен-;

- L²-гидрокси; где -L²- представляет собой

- CO-C₁.₆алкилен-; где С1_₆алкилен незамещен или монозамещен С1-фторалкилом;

- С₂_₆алкилен-, где С₂_₆алкилен незамещен или монозамещен гидрокси;

- 16 040901

-С_0-4алкилен-С_3-6циклоалкилен-С_0-4алкилен- или -СО-С_0-4алкилен-С₃.₆циклоалкилен-С_0-4алкилен-;

-Со-4алкилен-Су²-С0-4алкилен- или -СО-С0-4алкилен-Су²-С0-4алкилен-; где Су² независимо представляет собой С_3-6гетероциклоалкиленовую группу, содержащую один кольцевой атом кислорода;

-СО-С_1-4алкилен-Х²²-С2-4алкилен-; где X²² представляет собой атом азота, который независимо незамещен или монозамещен С1-4алкилом или С_3-6циклоалкилом; или

- С_2-4алкилен-Х²³-С1-4алкилен-; где X²³ представляет собой -NH-CO-, и где указанный С2-4алкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси;

- L⁴-NRⁿ¹Rⁿ², где независимо R^N1 означает водород или С1-4алкил; и R^N2 означает водород; С1-4алкил; С_1-3фторалкил; С_3-6циклоалкил; С_1-3алкокси-С_2-4алкилен; -CO-C_1-4алкил; -SO₂-C_1-4алкил; или -SO2-C1фторалкил; и

- L⁴- независимо представляет собой

- С_2-6алкилен-, -СО-С_1-6алкилен-, -SO₂-C_1-балкилен-, -L⁵-NRⁿ³Rⁿ⁴, где R^N3 означает водород или С1-4алкил; и R^N4 означает -SO2-NR^N53R^N54, где независимо R^N53 означает водород или С1-4алкил, и R^N54означает водород или С1-4алкил;

и -L⁵- независимо представляет собой

- С_2-6алкилен-, -СО-С_1-6алкилен- или -SO₂-C_1-6алкилен-;

- L⁶-N(Rⁿ⁶¹)-O-R⁰⁶¹, где R^N61 означает -СО-С_1-4алкил; и RO⁶¹ представляет собой водород;

и -L⁶- независимо представляет собой

- С_2-6алкилен-, -СО-С_1-6алкилен-, -SO₂-C_1-балкилен-;

- L⁷-NR^N5Rⁿ⁶, где R^N5 означает водород или С1-4алкил (в особенности водород); R^N6 означает водород, С1-4алкил или С_3-6циклоалкил; и

- L⁷- независимо представляет собой

- СО- или -SO2-;

- L⁸-SO2-R^S71, где RS⁸¹ независимо представляет собой -С1-6алкил; С1-фторалкил; гидрокси; -NRⁿ⁸¹Rⁿ⁸², где независимо Rⁿ⁸¹ означает водород или С1-4алкил, и R^N82 означает водород, С1-4алкил, -CO-C_1-балкил; и

- L⁸- независимо представляет собой

- С_1-6алкилен-, -CO-C_1-6αлкилен- или -SO₂-C_1-6алкилен-;

- L9-HET¹, где НЕТ¹ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил (в особенности пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, оксазолил, изоксазолил; тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил), где указанный НЕТ¹ независимо является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из С1-4алкила (в особенности метила); галогена; циано; гидрокси; гидроксиметила; -C0-2aлкилен-Су⁹¹-COOR^O91, где RO⁹¹ означает водород или С1-4алкил, и где Су⁹¹ представляет собой С3-6циклоалкиленовую группу; или -С0-2алкилен- COORO⁹², где RO⁹² означает водород или С1-4алкил; и

- L⁹- независимо представляет собой

- С_0-6алкилен-, -СО-С_0-6алкилен-, -SO₂-C_0-6алкилен- или -CO-NH-C_1-6алкилен-;

- L¹⁰-С_4-6гетероциклил, где С_4-6гетероциклил независимо содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где в вышеуказанных группах указанный С_4-6гетероциклил независимо является незамещенным, или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из одного или двух оксо заместителей, каждый из которых присоединен к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота (таким образом образуя вместе с азотом амидную группу, или в случае, если рядом расположен дополнительный кольцевой кислород, карбаматную группу, или в случае, если рядом расположен дополнительный второй кольцевой азот, мочевинную группу); и/или двух оксо заместителей на кольцевом атоме серы (таким образом образуя группу -SO₂-); и/или

С1-4алкила, присоединенного к кольцевому атому азота, имеющему свободную валентность; и

- L¹⁰- независимо представляет собой

- С_0-6алкилен- или -СО-С_0-6алкилен-;

- L¹¹-циано; где -L¹¹- представляет собой -С_0-6алкилен-; или

- L¹³-C_1-4алкил; где -L¹³- представляет собой -СО-.

25) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-21), где группа -L-R⁶ представляет собой

- L1-COOH; где -L¹- представляет собой

- С_1-6алкилен-, -CO-C_1-6алкилен-, -SO₂-C_1-6алкилен-, -СО-О-С_1-6алкилен-, -CO-NH-C_1-6алкилен- или -SO₂-NH-C_1-6aлкилен-;

- CO-C_1-6алкилен-; где указанный С_1-6алкилен монозамещен гидрокси;

- С0-4алкилен-С3-8циклоалкилен-С0-4алкилен-, -СО-С0-4алкилен-С3-8циклоалкилен-С0-4алкилен-,

-SO₂-C_0-4алкилен-C_3-8циклоалкилен-C_0-4алкилен-или -СО-O-C_0-4алкилен-C_3-8циклоалкилен-C_0-4алкилен-;

- СО-С_0-4алкилен-Су1-С_0-4алкилен-; где Су¹ независимо представляет собой С_3-6гетероциклоалкилен, содержащий один кольцевой атом кислорода;

- 17 040901

-СО-С_1-4алкилен-Х¹²-С1-4алкилен-; где X¹² независимо представляет собой атом азота, который незамещен или монозамещен С1-4алкилом;

-СО-C_2-6алкенилен- или -SO₂-C_2-6алкенилен-; или

-СО-С_2-6фторалкилен-;

-L²-гидрокси; где -L²- представляет собой

- C_2-6алкилен-, где C_2-6алкилен незамещен или монозамещен гидрокси; или

- СО-C_1-4алкилен-Х²²-C2-4алкилен-; где X²² представляет собой атом азота, который независимо незамещен или монозамещен C1-4алкилом или C_3-6циклоалкилом;

- L⁷-NR^N5R^N6, где R^N5 означает водород; R^N6 означает водород или C_3-6циклоалкил; и

- L⁷- независимо представляет собой -СО- или -SO₂-; или

- L⁹-HET¹, где НЕТ¹ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, фуранила, оксазолила, изоксазолила; тиазолила, изотиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила (в особенности пирролила, триазолила, тетразолила, фуранила, оксазолила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила), где указанный НЕТ¹ независимо является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из C1-4алкила (в особенности метила); галогена; циано; гидрокси; гидроксиметила; -C0-2алкилен-Су⁹¹-COOR^O91, где R^O91 означает водород или C1-4алкил, и где CY⁹¹ представляет собой C3-6циклоалкиленовую группу; или -C0-2алкилен-COOR^O92, где R^O92 означает водород или C1-4алкил; и

- L⁹- независимо представляет собой

- C_0-6алкилен-, -СО-C_0-6алкилен-.

26) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-21), где группа -L-R⁶ представляет собой

- L1-COOH; и

- L¹- представляет собой

- сн₂-сн₂-, -сн₂-сн₂-сн₂-, -сн₂-с(сн₃)₂-сн₂-, *-сн₂-сн₂-с(сн₃)₂-, *-сн₂-сн₂-сн₂-с(сн₃)₂-, *-СО-СН2-СН2-, *-СО-СН(СНз)-СН2-, *-СО-СН2-С(ОН)(СНз)-, *-СО-СН2-СН2-СН2-, *-СО-СН2-С(СНз)2-, *-СО-С(СНз)2-СН2-, *-SO2-CH2-, *-SO2-CH2-CH2-, *-SO2-CH2-CH2-CH2-, *-SO2-CH2-C(CH3)2-, *-co-oCH₂-, *-СО-О-СН(СНз)-, *-СО-О-СН2-С(СНз)2-, *-CO-NH-C(CH3)2-CH2-, *-CO-NH-CH2-C(CH3)2-, *-CONH-CH₂-CH₂-C(CH₃)₂-, *-SO₂-NH-CH₂-; *-СН₂-СН₂-СН₂-циклопропан-1,1-диил-, *-СО-циклопропан-1,2ил-, *-СО-СН₂-циклопропан-1,1-диил-, *-СО-СН₂-циклобутан-1,1-диил-, *-SO₂-циклопропан-1,1-диилСН₂-, *-СО-О-циклопропан-1,1 -диил-, *-СО-О-СН₂-циклопропан-1,1 -диил-;

*-СО-СН₂-(тетрагидро-2Н-пиран-4,4-диил)-;

* -СО-СН2-N(н-бутил)-СН2-;

* -SO2-CH=CH-, *-CO-C(CH2)-CH2-; или * -CO-CF2-CH2-;

- L²-гидрокси; где -L²- представляет собой * -СН₂-СН(ОН)-СН₂-; или * -CO-CH2-NH-CH2-CH2-, *-CO-CH2-NH-CH(CH3)-CH2-, *-CO-CH2-NH-CH2-CH(CH3)-;

- L⁷-NH₂; где -L⁷- представляет собой

- SO2-; или

- L9-HET¹, где -L9-HET¹ представляет собой

^м^^соон_; или, в дополнение к вышеперечисленным группам, группа -L-R⁶ представляет собой

- L⁷-NH-циклопропил; где

- L⁷- представляет собой

-СО-;

где в вышеуказанных группах звездочки указывают на связь, которая присоединена к остальной части молекулы.

- 18 040901

7) Изобретение, таким образом, относится к соединениям формулы (I), как определено в варианте осуществления 1), или к таким соединениям, дополнительно ограниченным характерными признаками любого из вариантов осуществления 2)-26), при рассмотрении их соответствующих зависимостей; к их фармацевтически приемлемым солям; и к применению таких соединений, как дополнительно описано ниже. Во избежание неверного толкования следует отметить, в особенности что следующие варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы (I) таким образом возможны и подразумеваются и настоящим конкретно раскрываются в индивидуализированной форме:

1, 2+1, 5+1, 5+2+1, 6+1, 6+2+1, 6+5+1, 6+5+2+1, 8+1, 8+2+1, 8+5+1, 8+5+2+1, 9+1, 11 + 1, 12+1, 12+2+1, 12+5+1, 12+5+2+1, 12+6+1, 12+6+2+1, 12+6+5+1, 12+6+5+2+1, 12+8+1, 12+8+2+1, 12+8+5+1, 12+8+5+2+1, 12+9+1, 12+11 + 1, 14+1, 14+12+1, 14+12+2+1, 14+12+5+1, 14+12+5+2+1, 14+12+6+1, 14+12+6+2+1, 14+12+6+5+1, 14+12+6+5+2+1, 14+12+8+1, 14+12+8+2+1,

14+12+8+5+1, 14+12+8+5+2+1, 14+12+9+1, 14+12+11 + 1, 18+1, 18+12+1,

18+12+2+1, 18+12+5+1, 18+12+5+2+1, 18+12+6+1, 18+12+6+2+1, 18+12+6+5+1, 18+12+6+5+2+1, 18+12+8+1, 18+12+8+2+1, 18+12+8+5+1, 18+12+8+5+2+1, 18+12+9+1, 18+12+11+1, 18+14+1, 18+14+12+1, 18+14+12+2+1, 18+14+12+5+1, 18+14+12+5+2+1, 18+14+12+6+1, 18+14+12+6+2+1, 18+14+12+6+5+1,

18+14+12+6+5+2+1, 18+14+12+8+1, 18+14+12+8+2+1, 18+14+12+8+5+1,

18+14+12+8+5+2+1, 18+14+12+9+1, 18+14+12+11 + 1, 19+1, 19+2+1, 19+5+1, 19+5+2+1, 19+6+1, 19+6+2+1, 19+6+5+1, 19+6+5+2+1, 19+8+1, 19+8+2+1, 19+8+5+1, 19+8+5+2+1, 19+9+1, 19+11 + 1, 21 + 1, 21+2+1, 21+5+1, 21+5+2+1, 21+6+1, 21+6+2+1, 21+6+5+1, 21+6+5+2+1, 21+8+1, 21+8+2+1, 21+8+5+1, 21+8+5+2+1, 21+9+1, 21 + 11 + 1, 21 + 12+1, 21 + 12+2+1, 21 + 12+5+1, 21 + 12+5+2+1, 21+12+6+1, 21+12+6+2+1, 21+12+6+5+1, 21+12+6+5+2+1, 21+12+8+1,

21+12+8+2+1, 21+12+8+5+1, 21+12+8+5+2+1, 21+12+9+1, 21+12+11+1, 21+14+1, 21+14+12+1, 21+14+12+2+1, 21+14+12+5+1, 21+14+12+5+2+1, 21+14+12+6+1, 21+14+12+6+2+1, 21+14+12+6+5+1, 21+14+12+6+5+2+1, 21+14+12+8+1,

21+14+12+8+2+1, 21+14+12+8+5+1, 21+14+12+8+5+2+1, 21+14+12+9+1,

21+14+12+11+1, 21+18+1, 21+18+12+1, 21+18+12+2+1, 21+18+12+5+1,

21+18+12+5+2+1, 21+18+12+6+1, 21+18+12+6+2+1, 21+18+12+6+5+1,

21+18+12+6+5+2+1, 21+18+12+8+1, 21+18+12+8+2+1, 21+18+12+8+5+1,

21+18+12+8+5+2+1, 21+18+12+9+1, 21+18+12+11+1, 21+18+14+1,

21+18+14+12+1, 21+18+14+12+2+1, 21+18+14+12+5+1, 21+18+14+12+5+2+1, 21+18+14+12+6+1, 21+18+14+12+6+2+1, 21+18+14+12+6+5+1,

21+18+14+12+6+5+2+1, 21+18+14+12+8+1, 21+18+14+12+8+2+1,

21+18+14+12+8+5+1, 21+18+14+12+8+5+2+1, 21+18+14+12+9+1,

- 19 040901

21+18+14+12+11+1, 21+19+1, 21+19+2+1, 21+19+5+1, 21+19+5+2+1, 21+19+6+1 21+19+6+2+1, 21+19+6+5+1, 21+19+6+5+2+1, 21+19+8+1, 21+19+8+2+1 21 + 19+8+5+1, 21 + 19+8+5+2+1, 21 + 19+9+1, 21 + 19+11 + 1, 25+1, 25+2+1, 25+5+1 25+5+2+1, 25+6+1, 25+6+2+1, 25+6+5+1, 25+6+5+2+1, 25+8+1, 25+8+2+1 25+8+5+1, 25+8+5+2+1, 25+9+1, 25+11+1, 25+12+1, 25+12+2+1, 25+12+5+1 25+12+5+2+1, 25+12+6+1, 25+12+6+2+1, 25+12+6+5+1, 25+12+6+5+2+1 25+12+8+1, 25+12+8+2+1, 25+12+8+5+1, 25+12+8+5+2+1, 25+12+9+1 25+12+11+1, 25+14+1, 25+14+12+1, 25+14+12+2+1, 25+14+12+5+1 25+14+12+5+2+1, 25+14+12+6+1, 25+14+12+6+2+1, 25+14+12+6+5+1 25+14+12+6+5+2+1, 25+14+12+8+1, 25+14+12+8+2+1, 25+14+12+8+5+1 25+14+12+8+5+2+1, 25+14+12+9+1, 25+14+12+11+1, 25+18+1, 25+18+12+1 25+18+12+2+1, 25+18+12+5+1, 25+18+12+5+2+1, 25+18+12+6+1 25+18+12+6+2+1, 25+18+12+6+5+1, 25+18+12+6+5+2+1, 25+18+12+8+1 25+18+12+8+2+1, 25+18+12+8+5+1, 25+18+12+8+5+2+1, 25+18+12+9+1 25+18+12+11+1, 25+18+14+1, 25+18+14+12+1, 25+18+14+12+2+1 25+18+14+12+5+1, 25+18+14+12+5+2+1, 25+18+14+12+6+1 25+18+14+12+6+2+1, 25+18+14+12+6+5+1, 25+18+14+12+6+5+2+1 25+18+14+12+8+1, 25+18+14+12+8+2+1, 25+18+14+12+8+5+1 25+18+14+12+8+5+2+1, 25+18+14+12+9+1, 25+18+14+12+11+1, 25+19+1 25+19+2+1, 25+19+5+1, 25+19+5+2+1, 25+19+6+1, 25+19+6+2+1, 25+19+6+5+1 25+19+6+5+2+1, 25+19+8+1, 25+19+8+2+1, 25+19+8+5+1, 25+19+8+5+2+1 25+19+9+1, 25+19+11+1, 25+21+1, 25+21+2+1, 25+21+5+1, 25+21+5+2+1 25+21+6+1, 25+21+6+2+1, 25+21+6+5+1, 25+21+6+5+2+1, 25+21+8+1 25+21+8+2+1, 25+21+8+5+1, 25+21+8+5+2+1, 25+21+9+1, 25+21+11+1 25+21+12+1, 25+21+12+2+1, 25+21+12+5+1, 25+21+12+5+2+1, 25+21+12+6+1 25+21+12+6+2+1, 25+21+12+6+5+1, 25+21+12+6+5+2+1, 25+21+12+8+1 25+21+12+8+2+1, 25+21+12+8+5+1, 25+21+12+8+5+2+1, 25+21+12+9+1 25+21+12+11+1, 25+21+14+1, 25+21+14+12+1, 25+21+14+12+2+1 25+21+14+12+5+1, 25+21+14+12+5+2+1, 25+21+14+12+6+1 25+21+14+12+6+2+1, 25+21+14+12+6+5+1, 25+21+14+12+6+5+2+1 25+21+14+12+8+1, 25+21+14+12+8+2+1, 25+21+14+12+8+5+1 25+21+14+12+8+5+2+1, 25+21+14+12+9+1, 25+21+14+12+11+1, 25+21+18+1 25+21+18+12+1, 25+21+18+12+2+1, 25+21+18+12+5+1, 25+21+18+12+5+2+1 25+21+18+12+6+1, 25+21+18+12+6+2+1, 25+21+18+12+6+5+1

- 20 040901

25+21+18+12+6+5+2+1, 25+21+18+12+8+1, 25+21+18+12+8+2+1, 25+21+18+12+8+5+1, 25+21+18+12+8+5+2+1, 25+21+18+12+9+1, 25+21+18+12+11+1, 25+21+18+14+1, 25+21+18+14+12+1, 25+21+18+14+12+2+1, 25+21+18+14+12+5+1, 25+21+18+14+12+5+2+1, 25+21+18+14+12+6+1, 25+21+18+14+12+6+2+1, 25+21+18+14+12+6+5+1, 25+21+18+14+12+6+5+2+1, 25+21+18+14+12+8+1, 25+21+18+14+12+8+2+1, 25+21+18+14+12+8+5+1, 25+21+18+14+12+8+5+2+1, 25+21+18+14+12+9+1, 25+21+18+14+12+11+1, 25+21+19+1, 25+21+19+2+1, 25+21+19+5+1, 25+21+19+5+2+1, 25+21+19+6+1, 25+21+19+6+2+1, 25+21+19+6+5+1, 25+21+19+6+5+2+1, 25+21+19+8+1, 25+21+19+8+2+1, 25+21+19+8+5+1, 25+21+19+8+5+2+1, 25+21+19+9+1, 25+21 + 19+11 + 1, 26+1, 26+2+1, 26+5+1, 26+5+2+1, 26+6+1, 26+6+2+1, 26+6+5+1, 26+6+5+2+1, 26+8+1, 26+8+2+1, 26+8+5+1, 26+8+5+2+1, 26+9+1, 26+11 + 1, 26+12+1, 26+12+2+1, 26+12+5+1, 26+12+5+2+1, 26+12+6+1, 26+12+6+2+1, 26+12+6+5+1, 26+12+6+5+2+1, 26+12+8+1, 26+12+8+2+1, 26+12+8+5+1, 26+12+8+5+2+1, 26+12+9+1, 26+12+11+1, 26+14+1, 26+14+12+1, 26+14+12+2+1, 26+14+12+5+1, 26+14+12+5+2+1, 26+14+12+6+1, 26+14+12+6+2+1, 26+14+12+6+5+1, 26+14+12+6+5+2+1, 26+14+12+8+1, 26+14+12+8+2+1, 26+14+12+8+5+1, 26+14+12+8+5+2+1, 26+14+12+9+1, 26+14+12+11+1, 26+18+1, 26+18+12+1, 26+18+12+2+1, 26+18+12+5+1, 26+18+12+5+2+1, 26+18+12+6+1, 26+18+12+6+2+1, 26+18+12+6+5+1, 26+18+12+6+5+2+1, 26+18+12+8+1, 26+18+12+8+2+1, 26+18+12+8+5+1, 26+18+12+8+5+2+1, 26+18+12+9+1, 26+18+12+11+1, 26+18+14+1, 26+18+14+12+1, 26+18+14+12+2+1, 26+18+14+12+5+1, 26+18+14+12+5+2+1, 26+18+14+12+6+1, 26+18+14+12+6+2+1, 26+18+14+12+6+5+1, 26+18+14+12+6+5+2+1, 26+18+14+12+8+1, 26+18+14+12+8+2+1, 26+18+14+12+8+5+1, 26+18+14+12+8+5+2+1, 26+18+14+12+9+1, 26+18+14+12+11+1, 26+19+1, 26+19+2+1, 26+19+5+1, 26+19+5+2+1, 26+19+6+1, 26+19+6+2+1, 26+19+6+5+1, 26+19+6+5+2+1, 26+19+8+1, 26+19+8+2+1, 26+19+8+5+1, 26+19+8+5+2+1, 26+19+9+1, 26+19+11+1, 26+21+1, 26+21+2+1, 26+21+5+1, 26+21+5+2+1, 26+21+6+1, 26+21+6+2+1, 26+21+6+5+1, 26+21+6+5+2+1, 26+21+8+1, 26+21+8+2+1, 26+21+8+5+1, 26+21+8+5+2+1, 26+21+9+1, 26+21+11+1, 26+21+12+1, 26+21+12+2+1, 26+21+12+5+1, 26+21+12+5+2+1, 26+21+12+6+1, 26+21+12+6+2+1, 26+21+12+6+5+1, 26+21+12+6+5+2+1, 26+21+12+8+1, 26+21+12+8+2+1, 26+21+12+8+5+1, 26+21+12+8+5+2+1, 26+21+12+9+1,

- 21 040901

26+21+12+11+1, 26+21+14+1, 26+21+14+12+1, 26+21+14+12+2+1,

26+21+14+12+5+1, 26+21+14+12+5+2+1, 26+21+14+12+6+1,

26+21+14+12+6+2+1, 26+21+14+12+6+5+1, 26+21+14+12+6+5+2+1,

26+21+14+12+8+1, 26+21+14+12+8+2+1, 26+21+14+12+8+5+1,

26+21+14+12+8+5+2+1, 26+21+14+12+9+1, 26+21+14+12+11+1, 26+21+18+1,

26+21+18+12+1, 26+21+18+12+2+1, 26+21+18+12+5+1, 26+21+18+12+5+2+1, 26+21+18+12+6+1, 26+21+18+12+6+2+1, 26+21+18+12+6+5+1, 26+21+18+12+6+5+2+1, 26+21+18+12+8+1, 26+21+18+12+8+2+1, 26+21+18+12+8+5+1, 26+21+18+12+8+5+2+1, 26+21+18+12+9+1, 26+21+18+12+11+1, 26+21+18+14+1, 26+21+18+14+12+1, 26+21+18+14+12+2+1, 26+21+18+14+12+5+1, 26+21+18+14+12+5+2+1, 26+21+18+14+12+6+1, 26+21+18+14+12+6+2+1, 26+21+18+14+12+6+5+1, 26+21+18+14+12+6+5+2+1, 26+21+18+14+12+8+1, 26+21+18+14+12+8+2+1, 26+21+18+14+12+8+5+1, 26+21+18+14+12+8+5+2+1, 26+21+18+14+12+9+1, 26+21+18+14+12+11+1,

26+21+19+1, 26+21+19+2+1, 26+21+19+5+1, 26+21+19+5+2+1, 26+21+19+6+1,

26+21+19+6+2+1, 26+21+19+6+5+1, 26+21+19+6+5+2+1, 26+21+19+8+1,

26+21+19+8+2+1, 26+21+19+8+5+1, 26+21+19+8+5+2+1, 26+21+19+9+1,

26+21+19+11+1.

В приведенном выше списке числа относятся к вариантам осуществления в соответствии с их нумерацией, предусмотренной выше, в то время как + указывает зависимость от другого варианта осуществления. Различные индивидуализированные варианты осуществления разделены запятыми. Другими словами, 26+21+11+1, например, относится к варианту осуществления 26), зависимому от варианта осуществления 21), зависимого от варианта осуществления 11), зависимого от варианта осуществления 1), т.е. вариант 26+21+11+1 соответствует соединениям формулы (I), как определено в варианте осуществления 1), дополнительно ограниченным всеми структурными признаками вариантов осуществления 11), 21) и 26).

8) Второй аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), которые также представляют собой соединения формулы (II)

Формула (II), где R¹, R², R³, Ar¹, R⁴, R⁵, m, n и группа -L-R⁶ являются такими, как определено в варианте осуществления 1);

где характерные признаки, раскрытые в вариантах осуществления 2)-27), предназначены для применения с учетом соответствующих изменений также к соединениям формулы (II) в соответствии с вариантом 28); где, в частности, следующие варианты осуществления таким образом возможны и подразумеваются и настоящим конкретно раскрываются в индивидуализированной форме:

- 22 040901

28+2, 28+5+2, 28+5, 28+6+2, 28+6+5+2, 28+6+5, 28+6, 28+8+2, 28+8+5+2, 28+8+5, 28+8, 28+12+2, 28+12+5+2, 28+12+5, 28+12+6+2, 28+12+6+5+2, 28+12+6+5, 28+12+6, 28+12+8+2, 28+12+8+5+2, 28+12+8+5, 28+12+8, 28+12, 28+14+12+2, 28+14+12+5+2, 28+14+12+5, 28+14+12+6+2, 28+14+12+6+5+2, 28+14+12+6+5, 28+14+12+6, 28+14+12+8+2, 28+14+12+8+5+2, 28+14+12+8+5, 28+14+12+8, 28+14+12, 28+14, 28+18+12+2, 28+18+12+5+2, 28+18+12+5, 28+18+12+6+2, 28+18+12+6+5+2, 28+18+12+6+5, 28+18+12+6, 28+18+12+8+2, 28+18+12+8+5+2, 28+18+12+8+5, 28+18+12+8, 28+18+12, 28+18+14+12+2, 28+18+14+12+5+2, 28+18+14+12+5, 28+18+14+12+6+2, 28+18+14+12+6+5+2, 28+18+14+12+6+5, 28+18+14+12+6, 28+18+14+12+8+2, 28+18+14+12+8+5+2, 28+18+14+12+8+5, 28+18+14+12+8, 28+18+14+12, 28+18+14, 28+18, 28+21+2, 28+21+5+2, 28+21+5, 28+21+6+2, 28+21+6+5+2, 28+21+6+5, 28+21+6, 28+21+8+2, 28+21+8+5+2, 28+21+8+5, 28+21+8, 28+21+12+2, 28+21+12+5+2, 28+21+12+5, 28+21+12+6+2, 28+21+12+6+5+2, 28+21+12+6+5, 28+21+12+6, 28+21+12+8+2, 28+21+12+8+5+2, 28+21+12+8+5, 28+21+12+8, 28+21+12, 28+21+14+12+2, 28+21+14+12+5+2, 28+21+14+12+5, 28+21+14+12+6+2,

- 23 040901

28+21+14+12+6+5+2, 28+21+14+12+6+5, 28+21+14+12+6, 28+21+14+12+8+2, 28+21+14+12+8+5+2, 28+21+14+12+8+5, 28+21+14+12+8, 28+21+14+12, 28+21+14, 28+21+18+12+2, 28+21+18+12+5+2, 28+21+18+12+5, 28+21+18+12+6+2, 28+21+18+12+6+5+2, 28+21+18+12+6+5, 28+21+18+12+6, 28+21+18+12+8+2, 28+21+18+12+8+5+2, 28+21+18+12+8+5, 28+21+18+12+8, 28+21+18+12, 28+21+18+14+12+2, 28+21+18+14+12+5+2, 28+21+18+14+12+5, 28+21+18+14+12+6+2, 28+21+18+14+12+6+5+2, 28+21+18+14+12+6+5, 28+21+18+14+12+6, 28+21+18+14+12+8+2, 28+21+18+14+12+8+5+2, 28+21+18+14+12+8+5, 28+21+18+14+12+8, 28+21+18+14+12, 28+21+18+14, 28+21 + 18, 28+21, 28+22+2, 28+22+5+2, 28+22+5, 28+22+6+2, 28+22+6+5+2, 28+22+6+5, 28+22+6, 28+22+8+2, 28+22+8+5+2, 28+22+8+5, 28+22+8, 28+22+12+2, 28+22+12+5+2, 28+22+12+5, 28+22+12+6+2, 28+22+12+6+5+2, 28+22+12+6+5, 28+22+12+6, 28+22+12+8+2, 28+22+12+8+5+2, 28+22+12+8+5, 28+22+12+8, 28+22+12, 28+22+14+12+2, 28+22+14+12+5+2, 28+22+14+12+5, 28+22+14+12+6+2, 28+22+14+12+6+5+2, 28+22+14+12+6+5, 28+22+14+12+6, 28+22+14+12+8+2, 28+22+14+12+8+5+2, 28+22+14+12+8+5, 28+22+14+12+8, 28+22+14+12, 28+22+14, 28+22+18+12+2, 28+22+18+12+5+2, 28+22+18+12+5, 28+22+18+12+6+2, 28+22+18+12+6+5+2, 28+22+18+12+6+5, 28+22+18+12+6, 28+22+18+12+8+2, 28+22+18+12+8+5+2, 28+22+18+12+8+5, 28+22+18+12+8, 28+22+18+12, 28+22+18+14+12+2, 28+22+18+14+12+5+2, 28+22+18+14+12+5, 28+22+18+14+12+6+2, 28+22+18+14+12+6+5+2, 28+22+18+14+12+6+5, 28+22+18+14+12+6, 28+22+18+14+12+8+2, 28+22+18+14+12+8+5+2, 28+22+18+14+12+8+5, 28+22+18+14+12+8, 28+22+18+14+12, 28+22+18+14, 28+22+18, 28+22+21+2, 28+22+21+5+2, 28+22+21+5, 28+22+21+6+2, 28+22+21+6+5+2, 28+22+21+6+5, 28+22+21+6, 28+22+21+8+2, 28+22+21+8+5+2, 28+22+21+8+5, 28+22+21+8, 28+22+21 + 12+2, 28+22+21 + 12+5+2, 28+22+21 + 12+5, 28+22+21+12+6+2, 28+22+21+12+6+5+2, 28+22+21+12+6+5, 28+22+21+12+6, 28+22+21+12+8+2, 28+22+21+12+8+5+2, 28+22+21+12+8+5, 28+22+21+12+8, 28+22+21+12, 28+22+21+14+12+2, 28+22+21+14+12+5+2, 28+22+21+14+12+5, 28+22+21+14+12+6+2, 28+22+21+14+12+6+5+2, 28+22+21+14+12+6+5, 28+22+21+14+12+6, 28+22+21+14+12+8+2, 28+22+21+14+12+8+5+2, 28+22+21+14+12+8+5, 28+22+21+14+12+8, 28+22+21+14+12, 28+22+21+14, 28+22+21+18+12+2, 28+22+21+18+12+5+2, 28+22+21+18+12+5, 28+22+21+18+12+6+2, 28+22+21+18+12+6+5+2, 28+22+21+18+12+6+5,

- 24 040901

28+22+21+18+12+6, 28+22+21+18+12+8+2, 28+22+21+18+12+8+5+2,

28+22+21+18+12+8+5, 28+22+21+18+12+8, 28+22+21+18+12,

28+22+21+18+14+12+2, 28+22+21+18+14+12+5+2, 28+22+21+18+14+12+5,

28+22+21+18+14+12+6+2, 28+22+21+18+14+12+6+5+2,

28+22+21+18+14+12+6+5, 28+22+21+18+14+12+6, 28+22+21+18+14+12+8+2,

28+22+21+18+14+12+8+5+2, 28+22+21+18+14+12+8+5, 28+22+21+18+14+12+8, 28+22+21 + 18+14+12, 28+22+21 + 18+14, 28+22+21 + 18, 28+22+21, 28+22, 28+26+2, 28+26+5+2, 28+26+5, 28+26+6+2, 28+26+6+5+2, 28+26+6+5, 28+26+6,

28+26+8+2, 28+26+8+5+2, 28+26+8+5, 28+26+8, 28+26+12+2, 28+26+12+5+2, 28+26+12+5, 28+26+12+6+2, 28+26+12+6+5+2, 28+26+12+6+5, 28+26+12+6, 28+26+12+8+2, 28+26+12+8+5+2, 28+26+12+8+5, 28+26+12+8, 28+26+12,

28+26+14+12+2, 28+26+14+12+5+2, 28+26+14+12+5, 28+26+14+12+6+2,

28+26+14+12+6+5+2, 28+26+14+12+6+5, 28+26+14+12+6, 28+26+14+12+8+2, 28+26+14+12+8+5+2, 28+26+14+12+8+5, 28+26+14+12+8, 28+26+14+12,

28+26+14, 28+26+18+12+2, 28+26+18+12+5+2, 28+26+18+12+5,

28+26+18+12+6+2, 28+26+18+12+6+5+2, 28+26+18+12+6+5, 28+26+18+12+6, 28+26+18+12+8+2, 28+26+18+12+8+5+2, 28+26+18+12+8+5, 28+26+18+12+8, 28+26+18+12, 28+26+18+14+12+2, 28+26+18+14+12+5+2, 28+26+18+14+12+5, 28+26+18+14+12+6+2, 28+26+18+14+12+6+5+2, 28+26+18+14+12+6+5,

28+26+18+14+12+6, 28+26+18+14+12+8+2, 28+26+18+14+12+8+5+2,

28+26+18+14+12+8+5, 28+26+18+14+12+8, 28+26+18+14+12, 28+26+18+14,

28+26+18, 28+26+21+2, 28+26+21+5+2, 28+26+21+5, 28+26+21+6+2,

28+26+21+6+5+2, 28+26+21+6+5, 28+26+21+6, 28+26+21+8+2, 28+26+21+8+5+2, 28+26+21+8+5, 28+26+21+8, 28+26+21 + 12+2, 28+26+21 + 12+5+2, 28+26+21 + 12+5, 28+26+21+12+6+2, 28+26+21+12+6+5+2, 28+26+21+12+6+5, 28+26+21+12+6, 28+26+21+12+8+2, 28+26+21+12+8+5+2, 28+26+21+12+8+5, 28+26+21+12+8, 28+26+21+12, 28+26+21+14+12+2, 28+26+21+14+12+5+2, 28+26+21+14+12+5, 28+26+21+14+12+6+2, 28+26+21+14+12+6+5+2, 28+26+21+14+12+6+5,

28+26+21+14+12+6, 28+26+21+14+12+8+2, 28+26+21+14+12+8+5+2,

28+26+21+14+12+8+5, 28+26+21+14+12+8, 28+26+21+14+12, 28+26+21+14,

28+26+21+18+12+2, 28+26+21+18+12+5+2, 28+26+21+18+12+5,

28+26+21+18+12+6+2, 28+26+21+18+12+6+5+2, 28+26+21+18+12+6+5,

28+26+21+18+12+6, 28+26+21+18+12+8+2, 28+26+21+18+12+8+5+2,

28+26+21+18+12+8+5, 28+26+21+18+12+8, 28+26+21+18+12,

28+26+21+18+14+12+2, 28+26+21+18+14+12+5+2, 28+26+21+18+14+12+5,

28+26+21+18+14+12+6+2, 28+26+21+18+14+12+6+5+2,

28+26+21+18+14+12+6+5, 28+26+21+18+14+12+6, 28+26+21+18+14+12+8+2,

28+26+21+18+14+12+8+5+2, 28+26+21+18+14+12+8+5, 28+26+21+18+14+12+8, 28+26+21 + 18+14+12, 28+26+21 + 18+14, 28+26+21 + 18, 28+26+21, 28+26.

В приведенном выше списке числа относятся к вариантам осуществления в соответствии с их нумерацией, предусмотренной выше, в то время как + указывает на ограничения, изложенные выше.

9) Третий аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), которые также представляют собой соединения формулы (III)

- 25 040901

где характерные признаки, раскрытые в вариантах осуществления 2)-27), предназначены для применения с учетом соответствующих изменений также к соединениям формула (III) в соответствии с вариантом 29); где, в частности, следующие варианты осуществления таким образом возможны и подразумеваются и настоящим конкретно раскрываются в индивидуализированной форме:

29+8, 29+11, 29+12+8, 29+12+11, 29+12, 29+15+8, 29+15+11, 29+15+12+8,

29+15+12+11, 29+15+12, 29+15, 29+18+8, 29+18+11, 29+18+12+8, 29+18+12+11, 29+18+12, 29+18+15+8, 29+18+15+11, 29+18+15+12+8, 29+18+15+12+11, 29+18+15+12, 29+18+15, 29+18, 29+21+8, 29+21+11, 29+21+12+8, 29+21+12+11, 29+21+12, 29+21+15+8, 29+21+15+11, 29+21+15+12+8, 29+21+15+12+11, 29+21+15+12, 29+21+15, 29+21+18+8, 29+21+18+11, 29+21+18+12+8, 29+21+18+12+11, 29+21+18+12, 29+21+18+15+8, 29+21+18+15+11, 29+21+18+15+12+8, 29+21+18+15+12+11, 29+21+18+15+12, 29+21+18+15,

29+21 + 18, 29+21, 29+26+8, 29+26+11, 29+26+12+8, 29+26+12+11, 29+26+12, 29+26+15+8, 29+26+15+11, 29+26+15+12+8, 29+26+15+12+11, 29+26+15+12, 29+26+15, 29+26+18+8, 29+26+18+11, 29+26+18+12+8, 29+26+18+12+11,

29+26+18+12, 29+26+18+15+8, 29+26+18+15+11, 29+26+18+15+12+8,

29+26+18+15+12+11, 29+26+18+15+12, 29+26+18+15, 29+26+18, 29+26+21+8, 29+26+21+11, 29+26+21+12+8, 29+26+21+12+11, 29+26+21+12, 29+26+21+15+8, 29+26+21+15+11, 29+26+21+15+12+8, 29+26+21+15+12+11, 29+26+21+15+12, 29+26+21+15, 29+26+21+18+8, 29+26+21+18+11, 29+26+21+18+12+8,

29+26+21 + 18+12+11, 29+26+21 + 18+12, 29+26+21 + 18+15+8, 29+26+21 + 18+15+11, 29+26+21+18+15+12+8, 29+26+21+18+15+12+11, 29+26+21+18+15+12,

29+26+21 + 18+15, 29+26+21 + 18, 29+26+21, 29+26, 29.

0) Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (III) в соответствии с вариантом 29), где

R² означает галоген (в особенности хлор), метил, этил, метокси или этокси;

R³ означает C_1-3алкокси (в особенности метокси) или C_1-зфторалкокси (в особенности дифторметокси);

R⁴ означает н-пропил, изопропил, или C_3-6циклоалкил, необязательно содержащий кольцевой атом кислорода (в особенности циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидро-2Н-пиран-4ил); (где следует понимать, что указанный заместитель R⁴ присоединен в орто-положении относительно точки присоединения остальной части молекулы) (где R⁴ означает, в частности, изопропил) и

R⁵ представляет собой водород или фтор (где R⁵ означает, в частности, водород);

m и n независимо представляют собой целое число 1 или 2 (в особенности оба m и n представляют собой целое число 1); и группа -L-R⁶ представляет собой водород;

- 26 040901

-L'-CO-RC¹¹, где R^C11 независимо представляет собой гидрокси; -О-бензил; -О-С_1-6алкил;

Ci-фторалкил; или -NRⁿ¹¹Rⁿ¹²; где независимо R^N11 означает водород или С1-4алкил, и R^N12 означает водород, С1-4алкил, -SO₂-C_1-6алкил или -O-R⁰¹¹, где R⁰¹¹ независимо представляет собой водород, С_1-6алкил, или бензил; и

-L¹- независимо представляет собой

- С_1-6алкилен-, -С0-С_1-6алкилен-, -80₂-С₁.₆алкилен-, -СО-О-С_1-6алкилен-, -С0^Н-С_1-6алкилен- или -SO₂-NH-C₁.₆алкилен-;

- С_о-4алкилен-С_3-8циклоалкилен-С_о-4алкилен-, -СО-С_о-4алкилен-С_3-8циклоалкилен-С_о-4алкилен-, -S02Со_-4алкилен-С_3-8циклоалкилен-Со_-4алкилен-, -СО-NH-C_0-4алкилен-C_3-8циклоалкилен-C_0-4алкилен- или -СО-О-С_0-4алкилен-С_3-8циклоалкилен-С_0-4алкилен-;

- L²-гидрокси; где -L²- представляет собой

- С0-С_1-балкилен- или -SO₂-C_1-6алкилен-; где в вышеуказанных группах указанный С_1-6алкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси, С₁-фторалкилом или -NR^N21R^N22, где независимо R^N21означает водород или С1-4алкил, и R^N22 означает водород, С1-4алкил или -СО-О-С_1-4алкил;

- С_2-6алкилен-, -СО-О-С_2-6алкилен-, -СО-NH-C_2-6алкилен- или -SO2-NH-C_2-6алкилен-, где в вышеуказанных группах указанный С_2-6алкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси, С₁-фторалкилом или -NR^N23R^N24, где независимо R^N23 означает водород или С1-4алкил, и R^N24 означает водород, С1-4алкил или -С0-0-С_1-4алкил;

- С_о-4алкилен-С_3-6циклоалкилен-С_о-4алкилен-, -СО-С_о-4алкилен-С_3-6циклоалкилен-С_о-4алкилен- или -SO₂-C_0-4алкилен-C_3-6циклоалкилен-C_0-4алкилен-;

- L⁷-NR^N5R^N6, где RN⁵ означает водород или С1-4алкил (в особенности водород); RN⁶ означает водород, С1-4алкил, -С0-С_1-4алкил, С_1-3фторалкил или С_3-6циклоалкил (в особенности водород); и

- L⁷- независимо представляет собой

- СО- или -S02-;

- L9-HET¹, где НЕТ¹ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил (в особенности пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, оксазолил, изоксазолил; тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил), где указанный НЕТ¹ независимо является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из С1-4алкила (в особенности метила), галогена, циано, гидрокси, гидроксиметила и -Со-2-алкилен-Су⁹¹-COOR^O91, где R⁰⁹¹ означает водород или С1-4алкил, и где Су⁹¹ представляет собой С3-6циклоалкиленовую группу; или -C0-2алкилен-COOR^O92, где R⁰⁹² означает водород или С1-4алкил; и

- L⁹- независимо представляет собой

- С_о-6алкилен-, -СО-С_о-6алкилен-, -SO₂-C_0-6алкилен-, -СО-О-С_1-6алкилен-, -CO-NH-C_1-6алкилен- или -SO₂-NH-C_1-6алкилен-; или

- L¹⁰-С_4-6гетероциклил, где С_4-6гетероциклил независимо содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где в вышеуказанных группах указанный С_4-6гетероциклил независимо является незамещенным, или моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из одного или двух оксо заместителей, каждый из которых присоединен к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота (таким образом образуя вместе с азотом амидную группу, или в случае, если рядом расположен дополнительный кольцевой кислород, карбаматную группу, или в случае, если рядом расположен дополнительный второй кольцевой азот, мочевинную группу); и/или двух метильных заместителей, присоединенных к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота или кольцевому атому кислорода (таким образом образуя вместе с азотом C(CH₃)₂-N- группу, или с кислородом -С(СН₃)₂-О- группу); и/или двух оксо заместителей на кольцевом атоме серы (таким образом образуя группу -S02-); и/или

С_1-4алкила, С_1-3алкокси-С_2-4алкила, С_2-3фторалкила или -СО-С_1-4алкила, присоединенного к кольцевому атому азота, имеющему свободную валентность; и

- L¹⁰- независимо представляет собой

- С_о-6алкилен-, -СО-С_о-6алкилен-, -SO₂-C_0-6алкилен-, -СО-О-С_1-6алкилен-, -CO-NH-C_1-6алкилен- или -SO₂-NH-C_1-6алкилен-.

31) Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (III) в соответствии с вариантом 29) или 3о), где R² означает галоген (в особенности хлор), метил или метокси.

32) Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (III) в соответствии с любым из вариантов осуществления 29)-31), где R⁴ означает изопропил.

33) Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (III) в соответствии с любым из вариантов осуществления 29)-32), где группа -L-R⁶ представляет собой водород;

- L¹-CO-R^C11, где R^C11 независимо представляет собой гидрокси; -О-бензил; или -0-С_1-6алкил; и

- L¹- независимо представляет собой

- С_1-6алкилен-, -С0-С_1-6алкилен-, -SO₂-C_1-6алкилен-, -СО-О-С_1-6алкилен-, -CO-NH-C_1-6алкилен- или

- 27 040901

-SO₂-NH-C₁.₆алкилен-;

-С₀.₄алкилен-С₃.8циклоалкилен-С₀.₄алкилен-, -СО-С₀.₄алкилен-С₃.8циклоалкилен-С₀.₄алкилен-, -SO₂С₀.₄алкилен-С₃.8циклоалкилен-С₀.₄алкилен-, -СО-NH-C₀.₄алкилен-C₃.₈циклоалкилен-C₀.₄алкилен- или

-СО-О-С₀.₄алкилен-С₃.₈циклоалкилен-С₀.₄алкилен-;

- L⁷-NR^N5Rⁿ⁶, где RN⁵ означает водород или С1.4алкил (в особенности водород); RN⁶ означает водород, С1.4алкил, -CO-C₁.₄алкил, C₁.₃фторалкил или C₃.₆циклоалкил (в особенности водород); и

- L⁷- независимо представляет собой -СО- или -SO2-; или

- L¹⁰-С₄.₆гетероциклил, где С₄.₆гетероциклил независимо содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где в вышеуказанных группах указанный С₄.₆гетероциклил независимо является незамещенным, или моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из одного или двух оксо заместителей, каждый из которых присоединен к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота (таким образом образуя вместе с азотом амидную группу, или в случае, если рядом расположен дополнительный кольцевой кислород, карбаматную группу, или в случае, если рядом расположен дополнительный второй кольцевой азот, мочевинную группу); и

- L¹⁰- независимо представляет собой

- C₀.₆алkилен-, -СО-C₀.₆алкилен-, -SO₂-C₀.₆алkилен-, -СО-О-C₁.₆алкилен-, -CO-NH-C₁.₆алкилен- или -SO₂-NH-C₁.₆алкилен-.

34) Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом 1), которые выбраны из следующих соединений:

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)пирролидин-3-карбоксамид;

I -(2-аминоэтил)-М-(2-(дифторметокси)-6-метил пир ид ин-3-ил )-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-l-(2-гидpoκcиэτил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-l-(3-гидpoκcиπpoπил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

1-циано-М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

1-(3-(1Н-тетразол-5-ил)пропил)-М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-1-(3-гидрокси-3-метилбутил)3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-l-(2-(lгидроксициклопропил)этил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

- 28 040901

I -(2-аминопропил )-1Ч-(2-(дифтор метокси )-6-метил пир ид ин-3-ил )-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)пропановая кислота;

1-(2-цианоэтил)-М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

(R)-N-(2-(fl ифтор метокси )-6-метил пир ид ин-3-ил )-1 -(2,3дигид рокси пропил )-3-(2-изопропилфенил)азетид ин-3-карбоксамид;

(К)-М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2,3дигидроксипропил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-3-(2-изoπpoπилφeнил)-l(оксетан-3 -ил)азетидин-3 -карбоксамид;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)бутановая кислота;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметилбутановая кислота;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-3,3-диметилбутановая кислота;

5-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)метил)-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота;

5-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)метил)фуран-2-карбоновая кислота;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-l-(4-гидpoκcи-4метилпентил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

5-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметилпентановая кислота;

-(3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 -ил)пропил)циклопропан-1 -карбоновая кислота;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-3-(2-изoπpoπилφeнил)-l-(2 (метилсульфонамидо)этил)азетид ин-3-карбоксамид;

(8)-1Ч-(2-(д ифторметокси)-6-метил пир ид ин-3-ил )-1 -(2-гидрокси-3-(2гидроксиацетамидо)пропил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

1-(цианометил)-М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

- 29 040901

1-(2-( 1Н-тетр азол-5-ил)этил)-Т4-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

1-(4-цианобутаноил)^-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

1-ацетил-Т4-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

К-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(3сульфамоилпропаноил)азетидин-3-карбоксамид;

К-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(2(N-мeτилcyльφaмoил)aцeτил)aзeτидин-3-карбоксамид;

К-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1((метилсульфонил)глицил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-3-(2-изoπpoπилφeнил)-l-(Nметил-М-сульфамоил глицил )азетид ин-3-карбоксамид;

К-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1(5,5,5-трифтор-4-оксопентаноил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-4-(2-изoπpoπилφeнил)-l(5,5,5-трифтор-4-оксопентаноил)пиперидин-4-карбоксамид;

К-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2-(3-гидроксиоксетан-3ил)ацетил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-l-(3-гидpoκcиизoκcaзoл-5карбонил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид [таутомерная форма: N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-l-(3-oκco-2,3-дигидpoизoκcaзoл-5карбонил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид];

-(2-( 1Н-тетр азол-1 - ил )ацетил)-М-(2-(дифторметокси)-6-метил пир ид ин-3 ил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид;

1-(2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ацетил)-М-(2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

1-(2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ацетил)-М-(2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид;

К-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2-(3-гидрокси-1Н-пиразол5-ил)ацетил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид [и его таутомерные формы, такие как К-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1- 30 040901 (2-(3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-5-ил)ацетил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид];

Т4-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2-(3-гидрокси-1Н-пиразол4-ил)ацетил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид [и его таутомерные формы, такие как Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2-(3-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-ил)ацетил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3карбоксамид];

Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2-(3-гидрокси-1Н-пиразол4-ил)ацетил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид [и его таутомерные формы, такие как Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1(2-(3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)ацетил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид];

1-(Е-аланил)-Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-4-(2-изопропилфенил)-1-((2метоксиэтил)глицил)пиперидин-4-карбоксамид;

Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-((2-гидроксиэтил)глицил)4-(2-изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид;

Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-((2-гидроксиэтил)глицил)3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-((2метоксиэтил)глицил)азетид ин-3-карбоксамид;

(К)-М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-((К)-(2гидроксипропил)глицил)-3-(2-изопропил фенил)азетидин-3-карбоксамид;

(8)-Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-((8)-(2гидроксипропил)глицил)-3-(2-изопропил фенил)азетидин-3-карбоксамид;

(К)-Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-((К)-(1-гидроксипропан2-ил)глицил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

(8)-Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-((К)-(1-гидроксипропан2-ил)глицил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-3-оксопропановая кислота;

3-(4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропановая кислота;

- 31 040901

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-4-оксобутановая кислота;

4-(4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-1-ил)-4-оксобутановая кислота;

(8)-4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2-метил-4-оксобутановая кислота;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;

1-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)циклопропан-1-карбоновая кислота;

1-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)циклобутан-1-карбоновая кислота;

(К)-4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-3-метил-4-оксобутановая кислота;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-3,3-диметил-4-оксобутановая кислота;

3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбонил)бут-3-еновая кислота;

(18,2К)-2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбонил)циклопропан-1-карбоновая кислота;

(1К,28)-2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбонил)циклопропан-1-карбоновая кислота;

5-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-5-оксопентановая кислота;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-3,3-дифтор-4-оксобутановая кислота;

(8)-4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метил-4-оксобутановая кислота;

К-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1(5,5,5-трифтор-4-гидроксипентаноил)азетидин-3-карбоксамид;

4-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота;

- 32 040901

К-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1(сульфамоилглицил)азетидин-З-карбоксамид;

1-(К-ацетил-К-гидроксиглицил)-К-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

2-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)сульфонил)уксусная кислота;

2-((4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-1-ил)сульфонил)уксусная кислота;

3-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)сульфонил)пропановая кислота;

3-((4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-1-ил)сульфонил)пропановая кислота;

3-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)сульфонил)-2,2-диметилпропановая кислота;

2-(1-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)сульфонил)циклопропил)уксусная кислота;

4-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)сульфонил)бутановая кислота;

(Е)-3-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)сульфонил)акриловая кислота;

К-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-((3-(гидроксиамино)-3оксопропил)сульфонил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

2-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбонил)окси)уксусная кислота;

2-((4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-1 -карбонил)окси)уксусная кислота;

(К)-2-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбонил)окси)пропановая кислота;

1-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбонил)окси)циклопропан-1-карбоновая кислота;

3-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбонил)окси)-2,2-диметилпропановая кислота;

- 33 040901

1-(((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбонил)окси)метил)циклопропан-1-карбоновая кислота;

((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)сульфонил)глицин;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-3-(2-изoπpoπилφeнил)-lсульфамоил азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)πиpидин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1сульфамоил азетидин-3-карбоксамид;

N-(2,6-димeτoκcиπиpидин-3-ил)-3-(2-изoπpoπилφeнил)-lсульфамоил азетидин-3-карбоксамид;

N-(6-эτoκcи-2-мeτoκcиπиpидин-3-ил)-3-(2-изoπpoπилφeнил)-lсульфамоилазетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-3-(2-изoπpoπилφeнил)-l-(Nметилсульфамоил)азетидин-3-карбоксамид;

l-(N-циκлoπpoπилcyльφaмoил)-N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-3-(2-изoπpoπилφeнил)-l-(2(сульфамоиламино)этил)азетид ин-3-карбоксамид;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-5-φτopπиpидин-3-ил)-3-(2-изoπpoπилφeнил)-lсульфамоилазетидин-3-карбоксамид;

3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбоксамидо)-3-метилбутановая кислота;

М1-((1Н-имидазол-4-ил)метил)-Х4-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 ил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-1,4-карбоксамид;

3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбоксамидо)-2,2-диметилпропановая кислота;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбоксамидо)-2,2-диметилбутановая кислота;

N4-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксамид;

N4-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-Nl-(2-гидpoκcиэτил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксамид;

- 34 040901

6-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3 -(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)никотиновая кислота;

6-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)пиколиновая кислота;

2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)пиримидин-5-карбоновая кислота;

6-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)пиридазин-3-карбоновая кислота;

5-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)пиразин-2-карбоновая кислота;

1-(5-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-l-(4-φτopπиpидин-2-ил)-3-(2 изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-l-(3-φτopπиpидин-4-ил)-3-(2 изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-l-(5-φτopπиpимидин-4-ил)-3 (2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)πиpидин-3-ил)-l-(5-φτopπиpимидин-4-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

1-(5-цианопиридин-2-ил)-М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

I -(5-цианопир ид ин-2-ил )-1Ч-(2-(дифтор метокси )пирид ин-3-ил )-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

1-(5-цианопиримидин-2-ил)-М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

1-(5-цианопиримидин-2-ил)-ТЧ-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)оксазол-4-карбоновая кислота;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-l-(5-φτopπиpимидин-2-ил)-3 (2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

- 35 040901

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-3-(2-изoπpoπилφeнил)-l-(2метилпиримидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(4оксо-4,5-дигидрооксазол-2-ил)азетидин-3-карбоксамид [таутомерная форма: N(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1 -(4гидроксиоксазол-2-ил)азетидин-3 -карбоксамид];

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-1-(5-гидрокси-1,2,4оксад иазол-3 -ил)-3 -(2-изопропилфенил)азетидин-3 -карбоксамид [таутомерная форма: N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-3-(2-изoπpoπилφeнил)-l-(5оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)азетидин-3-карбоксамид];

3-(2-циклопентилфенил)-М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)азетидин-3-карбоксамид;

3-(2-циклогексилфенил)-М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)азетидин-3-карбоксамид;

4-(3-(2-циклобутилфенил)-3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)азетидин-1 -ил)-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;

4-(3-(2-циклопентилфенил)-3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)азетидин-1 -ил)-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;

4-(3-(2-циклогексилфенил)-3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)азетидин-1 -ил)-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2пропилфенил)азетидин-1 -ил)-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-3-(2-φτop-6изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропил-5-метилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-фтор-6изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(5-фтор-2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота; и

Х-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 -ил )-2-оксоэтил)-]Ч-проп ил глицин.

35) В дополнение к соединениям, перечисленным в варианте осуществления 33), дополнительные соединения формулы (I) в соответствии с вариантом 1) выбирают из следующих соединений:

- 36 040901 метил К-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-М-(2-метоксиэтил)глицинат;

М-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-М-(2-метоксиэтил)глицин;

метил (2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)глицинат;

(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)глицин;

М-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-М-этилглицин;

3-(2-изопропилфенил)-М-(6-метил-2-пропоксипиридин-3-ил)-1сульфамоил азетидин-3-карбоксамид;

М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(3-изопропилпиридин-2ил)аз етидин-3-карбоксамид;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(3изопропилпиридин-2-ил)азетидин-1 -ил)-4-оксобутановая кислота;

М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(3-изопропилпиридин-2ил)-1-сульфамоил аз етидин-3-карбоксамид;

К1-циклопропил-КЗ-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(3изопропилпиридин-2-ил)азетидин-1,3-дикарбоксамид;

М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(5-фтор-2-метилпиримидин4-ил)-3-(3-изопропилпиридин-2-ил)аз етидин-3-карбоксамид;

М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(3-фтор-6-метилпиридин-2ил)-3-(3-изопропилпиридин-2-ил)аз етидин-3-карбоксамид;

М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(3-изопропилпиридин-4ил)аз етидин-3-карбоксамид;

М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(3-изопропилпиридин-4ил)-1-сульфамоил аз етидин-3-карбоксамид;

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-3-(3-изопропил пиразин-2ил)азетидин-3-карбоксамид; и

М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(3-изопропилпиразин-2-ил)1-сульфамоилазетидин-З-карбоксамид.

36) В дополнение к соединениям, перечисленным в вариантах осуществления 33) и 34), дополнительные соединения формулы (I) в соответствии с вариантом 1) выбирают из следующих соединений:

- 37 040901

N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3 карбоксамид;

N-(5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3 карбоксамид;

М-(5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

М-(5-бром-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

М-(3-(дифторметокси)-5-метилпиридин-2-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

М-(3,5-диметоксипиридин-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3карбоксамид;

М-(5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-3-(2циклопентилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

М-(5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-3-(3-изопропилпиридин-2ил)азетидин-3-карбоксамид;

метил 4-(3-((5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)карбамоил )-3-(2 изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметилбутаноат;

4-(3-((5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметилбутановая кислота;

4-(3-((5-бром-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметилбутановая кислота;

метил 4-(3-((5-бром-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2 изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметил-4-оксобутаноат;

4-(3-((5-бром-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;

4-(3-((5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;

- 38 040901

4-(3-((5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;

4-(3-((5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;

4-(3-((3-(дифторметокси)-5-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота;

1-(2-(3-((3-(дифторметокси)-5-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)циклобутан-1-карбоновая кислота;

бензил 3-((3-((3-(д ифторметокси)-5-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-3 -(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)сульфонил)пропаноат;

3-((3-((3-(дифторметокси)-5-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)сульфонил)пропановая кислота;

N-(5-xлop-3-мeτoκcиπиpидин-2-ил)-3-(2-изoπpoπилφeнил)-lсульфамоил азетидин-3-карбоксамид;

N-(5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1сульфамоил азетидин-3-карбоксамид;

N-(5-xлop-3-(диφτopмeτoκcи)πиpидин-2-ил)-3-(2-изoπpoπилφeнил)-lсульфамоил азетидин-3-карбоксамид;

N-(5-бром-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1сульфамоил азетидин-3-карбоксамид;

N-(3,5-димeτoκcиπиpидин-2-ил)-3-(2-изoπpoπилφeнил)-lсульфамоил азетидин-3-карбоксамид;

N-(5-xлop-3-(диφτopмeτoκcи)πиpидин-2-ил)-3-(2-циклопентилфенил)-1сульфамоил азетидин-3-карбоксамид;

N-(5-xлop-3-(диφτopмeτoκcи)πиpидин-2-ил)-3-(3-изoπpoπилπиpидин-2-ил)1-сульфамоилазетидин-З-карбоксамид;

N³-(5 -хлор-3-(дифтор метокси )пир ид и η-2-ηπ)-Ν'-циклопропил-3-(2изопропилфенил)азетидин-1,3-дикарбоксамид;

N³-(5-бром-3-(дифтор метокси )пир ид и н-2-ил)-М'-циклопропил-3-(2изопропилфенил)азетидин-1,3-дикарбоксамид;

2-метокси-2-оксоэтил 3-((3-(дифторметокси)-5-метилпиридин-2ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 -карбоксилат;

2-((3-((3-(дифторметокси)-5-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбонил)окси)уксусная кислота;

1-((3-((3-(дифторметокси)-5-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбонил)окси)циклопропан-1-карбоновая кислота;

и

М-(3-(дифторметокси)-5-метилпиридин-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(4оксо-4,5-дигидрооксазол-2-ил)азетидин-3-карбоксамид.

Соединения формул (I), (II) и (III) в соответствии с вариантами осуществления 1)-36) и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций для энтерального (такого как, в особенности перорального, например, в форме таблетки или капсулы) или парентерального введения (включая местное нанесение или ингаляцию).

Изготовление фармацевтических композиций можно осуществлять способом, известным любому специалисту в данной области техники (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy,

- 39 040901

21-е издание (2005), часть 5, Pharmaceutical Manufacturing (опубликовано Lippincott Williams & Wilkins)) путем введения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галеновую лекарственную форму вместе с пригодными, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими веществами-носителями и, при необходимости, обычными фармацевтическими вспомогательными веществами.

Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения/профилактики или лечения заболевания или расстройства, упомянутого в настоящей заявке, включающему введению субъекту фармацевтически активного количества соединения формул (I), (II) или (III) в соответствии с вариантами осуществления 1)-36).

Во избежание неверного толкования следует отметить, если соединения описываются как пригодные для предотвращения/профилактики или лечения определенных заболеваний, такие соединения также пригодны для применения для приготовления лекарственного средства для предотвращения/профилактики или лечения указанных заболеваний. Подобным образом, такие соединения также пригодны для способа предотвращения/профилактики или лечения таких заболеваний, включающего введение субъекту (млекопитающему, в особенности человеку), нуждающемуся в этом, эффективного количества такого соединения.

Соединения формул (I), (II) и (III) в соответствии с вариантами осуществления 1)-36) являются пригодным для предотвращения и/или лечения фиброза (и заболеваний или расстройств, связанных с фиброзом), или других расстройств, опосредованных передачей сигналов с участием рецепторов LPA1.

Термин фиброз относятся к состояниям, которые связаны с аномальным накоплением клеток и/или фибронектина, и/или коллагена, и/или повышенным рекрутингом фибробластов в органе; включая фиброз отдельных органов или тканей, таких как сердце, почка, печень, суставы, легкое, плевральная ткань, перитонеальная ткань, кожа, роговица, сетчатка, скелетно-мышечная ткань и желудочнокишечный тракт.

Термин фиброз в частности, может быть определен как включающий все формы фиброза легких, включая заболевания легких, связанные с фиброзом, включая идиопатический фиброз легких; фиброз легких, вторичный к системному воспалительному заболеванию, такому как ревматоидный артрит, склеродермия, волчанка; криптогенный фиброзирующий альвеолит; фиброз легких, вторичный к саркоидозу; ятрогенный фиброз легких, включая вызванный радиоактивным облучением фиброз; силикоз; индуцированный асбестом фиброз легких; и фиброз плевры;

фиброз почек; включая фиброз почек, связанный с ХБП, хронической почечной недостаточностью, тубулоинтерстициальным нефритом и/или хроническими нефропатиями, такими как (первичный) гломерулонефрит и гломерулонефрит, вторичный к системным воспалительным заболеваниям, таким как волчанка и склеродермия, диабетом, фокально-сегментарным гломерулосклерозом, IgA-нефропатией, гипертензией, почечным аллотрансплантатом, и синдром Альпорта;

фиброз желудочно-кишечного тракта, включая фиброз желудочно-кишечного тракта, вторичный к склеродермии, и вызванный радиоактивным облучением фиброз желудочно-кишечного тракта;

все формы фиброза печени, включая цирроз, алкогольный фиброз печени, неалкогольный стеатогепатит, повреждение желчных протоков, первичный билиарный цирроз (также известный как первичный билиарный холангит), индуцированный инфекцией или вирусом фиброз печени (например, хроническая ВГС инфекция), и аутоиммунный гепатит;

фиброз головы и шеи, включая вызванный радиоактивным облучением фиброз головы и шеи;

рубцевание роговицы, включая последствия LASIK (лазерный специализированный кератомилез), трансплантации роговицы и трабекулэктомии;

гипертрофическое рубцевание и келоиды, включая вызванное ожогом гипертрофическое рубцевание или гипертрофическое рубцевание после оперативных вмешательств, и келоиды;

и другие фиброзирующие заболевания, например, эндометриоз, фиброз спинного мозга, миелофиброз, фиброз миокарда, периваскулярный фиброз; а также образование рубцовой ткани, болезнь Пейрони, спайки брюшной полости или кишечника, фиброз мочевого пузыря, фиброз носового прохода, и фиброз, опосредованный фибробластами.

Термин предотвращение/профилактика фиброза включает предотвращение фиброза у субъекта, который был подвергнут одному или нескольким окружающим условиям, которые, как известно, увеличивают риск фиброза органа или ткани, в особенности риск фиброза легкого, печени или почки; или у субъекта, который имеет генетическую предрасположенность к развитию фиброза органа или ткани; а также предотвращение или минимизацию рубцевания после травмы, включая оперативное вмешательство.

Другие нарушения, опосредованные передачей сигналов с участием рецепторов LPA1, в частности, включают дерматологические нарушения, боль, злокачественные и доброкачественные пролиферативные заболевания, респираторные заболевания, нарушения со стороны нервной системы, сердечнососудистые заболевания, и воспалительные заболевания, ожирение, а также резистентность к инсулину.

Термин дерматологическое нарушение относится к заболеванию кожи. Такие дерматологические нарушения включают пролиферативные или воспалительные заболевания кожи, такие как системный

- 40 040901 склероз, атопический дерматит, буллезные расстройства, коллагеноз, псориаз, склеродермия, псориатические поражения, дерматит, контактный дерматит, экзема, уртикария, розацеа, заживление ран, рубцевание, гипертрофическое рубцевание, келоиды, болезнь Кавасаки, синдром Шегрена-Ларссона; в особенности системный склероз.

Термин боль относится к острой боли, хронической боли и невропатической боли. Отдельно взятым примером является фибромиалгия, в особенности фибромиалгия, которая является следствием образования фиброзной рубцовой ткани в сократительных мышцах, и онкологическая боль.

Термин злокачественное и доброкачественное пролиферативное заболевание в особенности относится к злокачественному новообразованию, и контролю пролиферации опухолевых клеток, инвазии и/или метастазирования карцином.

Термин злокачественное новообразование относится ко всем типам злокачественных новообразований, таким как карциномы; аденокарциномы; лейкозы; саркомы; лимфомы; миеломы; метастатические типы злокачественных новообразований; опухоли головного мозга; нейробластомы; злокачественные новообразования поджелудочной железы; злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта; злокачественные новообразования легкого; злокачественные новообразования молочной железы; злокачественные новообразования предстательной железы; злокачественные новообразования эндометрия; злокачественные новообразования кожи; злокачественные новообразования мочевого пузыря; злокачественные новообразования головы и шеи; нейроэндокринные опухоли; злокачественные новообразования яичника; злокачественные новообразования шейки матки; опухоли ротовой полости; опухоли носоглотки; торакальные злокачественные новообразования; и опухоли, индуцированные вирусом. В особенности термин относится к мезотелиоме плевры, мезотелиоме брюшины и метастазам в кости, а также опухолям головного мозга, включая метастазы в головной мозг, злокачественные глиомы, мультиформную глиобластому, медуллобластому, менингиому; нейробластоме; раку поджелудочной железы, включая аденокарциному поджелудочной железы/аденокарциному протоков поджелудочной железы; злокачественным новообразованиям желудочно-кишечного тракта, включая карциному ободочной кишки, колоректальную аденому, колоректальную аденокарциному, метастатический колоректальный рак, семейный аденоматозный полипоз (FAP), рак желудка, рак желчного пузыря, холангиокарциному, гепатоцеллюлярную карциному; саркоме Капоши; лейкозам, включая острый миелобластный лейкоз, Тклеточный лейкоз взрослых; лимфомам, включая лимфому Беркитта, лимфому Ходжкина, лимфому MALT-типа, и первичную внутриглазную В-клеточную лимфому; раку легких, включая немелкоклеточный рак легких; раку молочной железы, включая трижды негативную карциному молочной железы; рабдомиосаркоме; раку предстательной железы, включая кастрационно-резистентный рак предстательной железы; плоскоклеточному раку пищевода; плоскоклеточной карциноме (полости рта); раку эндометрия; карциноме щитовидной железы, включая папиллярную карциному щитовидной железы; метастатическим типам злокачественных новообразований; легочным метастазам; раку кожи, включая меланому и метастатическую меланому; раку мочевого пузыря, включая рак самого мочевого пузыря, уротелиальноклеточную карциному; множественным миеломам; остеосаркоме; раку головы и шеи; и карциномам почки, включая почечно-клеточную карциному, светлоклеточную почечно-клеточную карциному, метастатическую почечно-клеточную карциному, метастатическую светлоклеточную почечно-клеточную карциному; а также нейроэндокринным опухолям; раку яичников; раку шейки матки; опухолям ротовой полости; опухолям носоглотки; торакальному раку; хориокарциноме; саркоме Юинга; и опухолям, индуцированным вирусом.

Термин респираторное заболевание относится к заболеваниям, поражающим органы, которые вовлечены в процесс дыхания, такие как нос, глотка, гортань, евстахиевы трубы, трахея, бронхи, легкие, соответствующие мышцы (например, диафрагма и межреберные мышцы) и нервы. Респираторные заболевания включают интерстициальную пневмонию, астму, относящуюся к любому нарушению легких, характеризующемуся вариациями газового потока в легких, которые связаны с сужением дыхательных путей, вызванным любой причиной (внутренней, внешней или обеими; аллергической или неаллергической), включая респираторный дистресс-синдром взрослых и аллергическую (экзогенную) астму, неаллергическую (эндогенную) астму, острую тяжелую астму, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, аллерген-индуцированную астму, аспирин-чувствительную астму, астму физического напряжения, изокапническую гипервентиляцию, астму, начавшуюся в детстве, астму, начавшуюся во взрослом возрасте, кашлевую астму, профессиональную астму, стероид-резистентную астму, сезонную астму; ринит, включая сезонный аллергический ринит, круглогодичный аллергический ринит; хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), включая хронический бронхит или эмфизему; воспаление дыхательных путей, саркоидоз, кистозный фиброз, гипоксию, и острое повреждение легких и острый респираторный дистресс (включая вызванные бактериальной пневмонией, травмой, вирусной пневмонией, применением ИВЛ, нелегочным сепсисом и аспирацией).

Термин нарушение со стороны нервной системы относятся к состояниям, которые изменяют структуру или функционирование головного мозга, спинного мозга или периферической нервной системы, включая, но не ограничиваясь этим, болезнь Альцгеймера, отек головного мозга, рассеянный склероз, нейропатии, болезнь Паркинсона, нарушения со стороны нервной системы в результате тупой или

- 41 040901 хирургической травмы (включая послеоперационную когнитивную дисфункцию и повреждение спинного мозга или ствола головного мозга, и травму головы), мигрень, а также неврологические аспекты нарушений, таких как дегенеративное заболевание позвоночника и ишиас.

Термин сердечно-сосудистое заболевание, как используется в настоящей заявке, относится к заболеваниям, поражающим сердце или кровеносные сосуды, или и то и другое, включая но не ограничиваясь этим, аритмию (предсердную или желудочковую или и ту и другую); атеросклероз и его последствия; ишемию головного мозга, удар, стенокардию; нарушения сердечного ритма; ишемию миокарда; инфаркт миокарда; аневризму сердца или сосудов, включая аневризму аорты; ретинальную ишемию; реперфузионное повреждение вследствие ишемии головного мозга, сердца или другого органа или ткани; рестеноз; периферическую обструктивную артериопатию конечности, органа или ткани; эндотоксический, хирургический или травматический шок; гипертензию, порок клапана сердца, сердечную недостаточность, ненормальное артериальное давление; шок; вазоконстрикцию (включая связанную с мигренью); сосудистые нарушения, тромбоз, недостаточность, ограниченную одним органом или тканью.

Термин воспалительное заболевание включает псориаз, ревматоидный артрит, васкулит, воспалительное заболевание кишечника, дерматит, остеоартрит, воспалительное заболевание мышц, вагинит, интерстициальный цистит, склеродермию, экзему, отторжение трансплантата после аллогенной или ксеногенной трансплантации (органа, костного мозга, стволовых клеток и других клеток и тканей), реакцию трансплантат против хозяина, смешанное заболевание соединительной ткани, красную волчанку, диабет I типа, дерматомиозит, флебит, синдром Шегрена, гранулематоз с ангиопатией (GPA, гранулематоз Вегенера), тиреоидит (например, тиреоидит Хашимото и аутоимунный тиреоидит), миастению гравис, аутоиммунную гемолитическую анемию, хронический рецидивирующий гепатит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, синусит и воспаление, опосредованное нейтрофилами.

Другие нарушения, при которых играет роль рецептор LPA1, в частности включают расстройства предстательной железы и мочевого пузыря, такие как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, заболевания, связанные с эозонофильными и/или базофильными и/или дендритными клетками, и/или рекрутингом нейтрофилов и/или моноцитов и/или Т-клеток, кардиомиопатию, ремоделирование миокарда, ремоделирование сосудов, нарушения сосудистой проницаемости, заболевания почек, папиллярный некроз почки, почечную недостаточность, опухолевый рост, заболевания обмена веществ, зуд, глазные болезни, макулярную дегенерацию, эндокринные нарушения, гипертиреоидоз, остеопороз, связанные с диабетом заболевания (нефропатия, ретинопатия).

Настоящее изобретение дополнительно относится к соединениям формул (I), (II) и (III) для применения для лечения заболеваний и нарушений, упомянутых в настоящей заявке (в особенности для лечения фиброза), где соединение формул (I), (II) и (III) предназначено для применения в комбинации (либо в одной фармацевтической композиции, либо в виде отдельного лечения) с одним или несколькими антифибротическими средствами. Примеры таких антифибротических средств включают кортикостероиды, иммуносупрессанты, В-клеточные антагонисты и утероглобин.

Получение соединений формул (I), (II) и (III).

Соединения формул (I), (II) и (III) можно получить с помощью хорошо известных литературных методов, с помощью методов, приведенных ниже, с помощью методов, приведенных в экспериментальном разделе ниже, или с помощью аналогичных методов. Оптимальные условия реакций могут варьироваться в зависимости от конкретно используемых реагентов или растворителей, но такие условия может определить специалист в данной области с помощью рутинных методик оптимизации. В некоторых случаях порядок проведения нижеследующих реакционных схем и/или стадий конкретной реакции можно варьировать для того, чтобы содействовать протеканию реакции или избежать нежелательных продуктов реакции. В общей последовательности реакций, изложенной ниже, родовые группы R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶и L являются такими, как определено для формулы (I). Другие сокращения, используемые в настоящей заявке, четко определены, или являются такими, как определено в экспериментальном разделе. В некоторых случаях родовые группы R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и L могут быть несовместимыми с совокупностью других групп, проиллюстрированной на схемах ниже, и поэтому будут требовать использования защитных групп (PG). Применение защитных групп хорошо известно в данной области техники (см., например, Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). Для целей настоящего обсуждения будет предполагаться, что такие защитные группы при необходимости находятся на своих местах. В некоторых случаях конечный продукт можно дополнительно модифицировать, например, путем манипулирования с заместителями с получением нового конечного продукта. Эти манипуляции могут включать, без ограничения перечисленными, восстановление, окисление, алкилирование, ацилирование, гидролиз и катализируемые переходным металлом реакции кросс-сочетания, которые широко известны специалистам в данной области техники. Полученные соединения также можно превратить в соли, в особенности фармацевтически приемлемые соли, с помощью способа, известного per se.

Соединения формул (I), (II) и (III) можно производить с помощью методов, приведенных ниже, с помощью методов, приведенных в экспериментальном разделе, или с помощью аналогичных методов. Оптимальные условия реакций могут варьироваться в зависимости от конкретно используемых реаген

- 42 040901 тов или растворителей, но такие условия может определить специалист в данной области с помощью рутинных методик оптимизации.

Соединения формул (I), (II) и (III) настоящего изобретения можно получить в соответствии с общей последовательностью реакций, изложенной ниже. Описаны лишь некоторые из возможных путей синтеза, приводящих к соединениям формул (I), (II) и (III).

Соединения формулы (I) получают по реакции соединения структуры 1а или структуры 1b с соединением структуры 2 в растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, ДХМ, EtOAc и т.д., в присутствии одного или нескольких карбоксилат-активирующих агентов, таких как SOCl₂, (COCl)₂, POCl₃, EDC, HOBt, HBTU, TBTU, DCC, CDI, T3P и т.д., и в присутствии или отсутствие основания, такого как TEA, DIPEA, NaH, K₂CO₃ и т.д. (Montalbetti CA., Falque V. Tetrahedron 2005 (46) 10827-10852; Valeur E., Bradley M. Chem. Soc. Rev. 2009 (389) 606-31). Остаток R⁴ может присутствовать на стадии сочетания или может быть введен на более поздней стадии путем замены Br на алкильную группу в условия реакции Негиши или путем выполнения последовательности реакция Сузуки/гидрирование, что известно специалисту в данной области техники. (Matsushita LH., Negishi E. J. Org. Chem. 1982 (47) 4161-4165; Kerins, F. и др. J. Org. Chem. 2002 (67) 4968-4971).

В случае получения соединений формулы I, можно проводить реакции сочетания структуры 1а и структуры 1b со структурой 2 с уже присутствующей боковой цепью L-R⁶=X, или со структурой 2, где N несет защитную группу = X. Затем, после снятия защиты, вводят функциональную группу R⁶ путем образования аминного, амидного, сульфонамидного, карбаматного, мочевинного или сульфамидного линкера (L), например, с помощью способа, известного специалисту в данной области техники.

Соединения структуры 1а и структуры 1b могут быть коммерчески доступными или могут быть получены путем восстановления соединения структуры 3a или структуры 3b в растворителе, таком как ТГФ, МеОН, EtOH, iPrOH и т.д., в присутствии H₂/Pd/C или H₂/Pt+V/C или Fe и т.д. (Dolle V. и др. Tetrahedron 1997 (53) 12505-12524; Mobus K. и др. Top. Catal. 2010 (53), 1126-1131; WO 2012/055995). Если R1=H и R²=Cl или Br, структуру 1а и структуру 1b также можно получить путем хлорирования или бромирования соединения структуры 3 c и структуры 3d N-хлорсукцинимидом или N-бромсукцинимидом с помощью способа, известного специалисту в данной области техники.

Соединения структуры 2 можно получить по реакции соединения структуры 4 с 25% раствором NaOH или концентрированной H₂SO₄/AcOH, или концентрированной HCl при повышенной температуре в растворителе, таком как вода, EtOH и т.д. (US 20120232026; WO 2005/049605; US 20080319188). Соединения структуры 2 также можно получить путем гидролиза соединения структуры 5 водным раствором NaOH или LiOH и т.д. в растворителе, таком как вода, МеОН, EtOH, ТГФ и т.д.

- 43 040901

Структура 6а Структура 6Ь Структура 7а Структура 7Ь

Соединения структуры 3a, структуры 3b, структуры 3c и структуры 3d могут быть коммерчески доступными могут быть получены по реакции структуры 6а или структуры 6b (где R¹ представляет собой Н или F, и R² представляет собой Н, галоген, C_1-2алкил, ОМе или OEt) с хлордифторацетатом натрия или 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусной кислотой при 60°C или более высокой температуре в растворителе, таком как ДМФА, MeCN и т.д., и в присутствии Na₂SO₄ или основания, такого как Cs₂CO₃, K₂CO₃ и т.д. (Thomoson C.S. и др. J.Fluorine.Chem. 2014 (168) 34-39; Sperry J. В. и др. Org.ProcessRes.Dev. 2011 (15) 721-725; WO 2012/055995). Соединения структуры 3a, структуры 3b, структуры 3c и структуры 3d также можно получить по реакции соединений структуры 7а или структуры 7b с алкоголятом, таким как NaOMe, NaOiPr, в растворителе, таком как ТГФ, ДМФА и т.д. (WO 2010/023181). В случае структуры 3c и структуры 3d нитрогруппу восстанавливают на следующей стадии, используя, например, Н₂ и Pd/C. Остаток R³ также можно ввести на более поздней стадии, после амидного сочетания.

Структура 8 Структура 9 Структура 10 Структура 11 Структура 12

Соединения структуры 4 и структуры 5 могут быть коммерчески доступными могут быть получены (для n и/или m>1) по реакции 2-(2-галогенарил)ацетонитрила (структура 8) или метил 2-(2галогенарил)ацетата (структура 9), соответственно, с N-бензил-N,N-бис(2-хлорэтил)амином или N-bocN,N-бис(2-хлорэтил)амином при 60°C или более высокой температуре в растворителе, таком как ТГФ, и в присутствии основания, такого как NaOH, NaH и т.д. Соединения структуры 4 и структуры 5 также можно получить по реакции 2-(2-бромфенил)ацетонитрила с параформальдегидом в растворителе, таком как ДМФА, в присутствии основания, такого как K₂CO₃, с последующим ТФУ-катализируемым 1,3диполярным циклоприсоединением с коммерчески доступным N-(метоксиметил)-N(триметилсилилметил)бензиламином в ДХМ (лит.: JP 2008110971). Для n=m=1, соединения структуры 4 можно синтезировать по реакции соединения структуры 10, 11 или 12 с 1,2-дигалогенарилом, таким как 1-бром-2-фторбензол, в растворителе, таком как ТГФ, в присутствии основания, такого как KHMDS (WO 2012/017359). Альтернативно бром-заместитель можно заменить на R⁴ = алкил на следующей стадии в условия реакции Негиши или путем выполнения последовательности реакция Сузуки - гидрирование, что известно специалисту в данной области техники.

В зависимости от природы функциональных групп, присутствующих в остатке R⁶ в формулах (I), (II) и (III), эти функциональные группы могут требовать временной защиты. Подходящие защитные группы известны специалисту в данной области техники и включают, например, бензильную, ацетильную или триалкилсилильную группа для защиты спирта, кетальную группу для защиты диола, сложноэфирную группу для защиты кислоты и т.д. Эти защитные группы можно использовать в соответствии с стандартной методикой.

В случаях когда соединения формул (I), (II) или (III) получают в виде смеси стереоизомеров, таких как, в особенности энантиомеры, стереоизомеры могут быть разделены с использованием методов, известных специалисту в данной области, например, путем образования и разделения диастереомерных солей, или с помощью ВЭЖХ на хиральной неподвижной фазе, например, на колонке Daicel ChiralPak AD-H (5 мкм), колонке Daicel ChiralCel OD-H (5 мкм), колонке Daicel ChiralCel OD (10 мкм), колонке Daicel ChiralPak IA или IB, или IC, или ID, или IE (5 мкм), колонке Daicel ChiralPak AS-H (5 мкм) или колонке (R,R)-Whelk-01 (5 мкм). Типичные условия хиральной ВЭЖХ представляют собой изократическую смесь элюента A (EtOH, в присутствии или в отсутствие основания, такого как TEA и/или диэтиламин, или кислоты, такой как ТФУ), и элюента В (гептан). В условиях сверхкритической жидкостной хроматографии (СКЖХ), элюент А представляет собой CO₂ и элюент В представляет собой изопропанол.

Экспериментальный раздел

Следующие ниже примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его объем.

- 44 040901

Все температуры указаны в °C. Коммерчески доступные исходные вещества использовали в том виде, как они были получены, без дополнительной очистки. Если не указано иное, все реакции проводили в атмосфере азота или аргона. Соединения очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (Biotage), с помощью преп. ТСХ (ТСХ-пластины от Merck, силикагель 60 F254), или с помощью препаративной ВЭЖХ. Соединения, описанные в изобретении, характеризовали с помощью 'H-ЯМР (400 МГц или 500 МГц Bruker; химические сдвиги приведены в м.д. относительно используемого растворителя; мультиплетности: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квадруплет, quint = квинтуплет, hex = гексет, hept = гептет, m = мультиплет, br = широкий, константы взаимодействия приведены в Гц), и/или с помощью ЖХМС (время удержания t_R приведено в мин; молекулярная масса, полученная из масс-спектра, приведена в г/моль), используя перечисленные ниже условия.

ЖХМС с кислой средой.

ЖХМС-1. Waters Acquity Binary, Solvent Manager, MC: Waters SQ Detector, ДМД: Acquity UPLC PDA Detector, ИДСР: Acquity UPLC ELSD. Колонки: Acquity UPLC CSH C18 1.7 мкм 2.1x50 мм от Waters, термостатированная в Acquity UPLC Column Manager при 60°C. Элюенты: A: H₂O + 0.05% муравьиной кислоты; В: AcCN + 0.045% MK. Метод: Градиент: 2% В 98% В за 2.0 мин. Поток: 1.0 мл/мин. Детектирование: УФ 214 нм и ИДСР.

ЖХМС-2. Aligent 1100 серии с масс-спектрометрическим детектированием (MC: Finnigan, одноквадрупольный). Колонка: Zorbax RRHD SB-Aq (1.8 мкм, 3.0x50 мм). Условия: MeCN [элюент А]; вода + 0.04% ТФУ [элюент В]. Градиент: 95% В ^ 5% В за 5 мин (поток: 4.5 мл/мин)

Препаративная ВЭЖХ с кислой средой.

Преп-ВЭЖХ-1: Колонка: Waters XBridge C18 (10 мкм, 75x30 мм). Условия: MeCN [элюент А]; вода + 0.5% муравьиной кислоты [элюент В]. Градиент: 95% В ^ 5% В за 5 мин (поток: 75 мл/мин). Детектирование: УФ/Видим. + МС.

Преп-ВЭЖХ-2: Колонка: Waters Zorbax SB-Aq (5 мкм, 75x30 мм). Условия: MeCN [элюент А]; вода + 0.5% муравьиной кислоты [элюент В]. Градиент: 95% В ^ 5% В за 5 мин (поток: 75 мл/мин). Детектирование: УФ/Видим. + МС.

Препаративная ВЭЖХ с основной средой.

Преп-ВЭЖХ-3. Колонка: Waters XBridge C18 (10 мкм, 75x30 мм). Условия: MeCN [элюент А]; вода + 0.5% NH4OH [элюент В]. Градиент: 90% В ^ 5% В за 6.5 мин (поток: 75 мл/мин). Детектирование: УФ/Видим. + МС.

Рацематы можно разделить на их энантиомеры, например, с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: ChiralPaK AS-H 30x250 мм, 5 мкм, 20% iPrOH в сверхкритическом СО₂).

Сокращения (в контексте настоящего изобретения):

Ас ацетил

АсОН уксусная кислота водн. водный

- 45 040901

BINAP	2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтил
Вос	трет-бутокси карбон ил
Boc-D-Glu-OtBu	сложный 1-т/?ет-бутиловый эфир Вос-Ь-глутаминовой

	кислоты
Вп	бензил
BSA	бычий сывороточный альбумин
Ви	бутил, такой как в m/?em-Bu (= третичный бутил)
CDI	карбонилдиимидазол
Cs₂CO₃	карбонат цезия
DBU	1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DCC	дициклогексил карбодиимид
ДХМ	дихлорметан
DIPEA	диизопропилэтиламин, основание Хюнига, этилдиизопропиламин
DMA	диметилацетамид
DMAP	4-диметиламинопиридин
ДМФА ДМСО EDC	диметилформамид диметилсульфоксид Х-(3-диметиламинопропил)-Х'-этилкарбодиимид
экв.	эквивалент(-ы)
Et	этил (например, в OEt: этокси)
EtOAc	этилацетат
EtOH	этанол
прим.	пример(-ы)
ч	час(-ы)
HATU	гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Я- 1,2,3 -триазоло[4,5-Ь\пиридиний 3-оксида
HBTU	гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-Х,Х,Х',Х'- тетраметилурония
НС1	хлористоводородная кислота (соляная кислота)
HOBt	1 -гидроксибензотриазол
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
H₂SO₄	серная кислота
iPr	изопропил

- 46 040901

KHMDS	бис(триметилсилил)амид калия
К₂СО₃	карбонат калия
ЖХМС	жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
лит.	литература
LPA	лизофосфатидная кислота
LPARi	рецептор 1 лизофосфатидной кислоты
Me	метил (например, в ОМе: метокси)
MeCN	ацетонитрил
МеОН	метанол
NaBH₄	борогидрид натрия
NaH	гидрид натрия
NaOtBu	отреот-бутоксид натрия
Na₂SO₄	сульфат натрия
NMM	N-метилморфолин
POC1₃	фосфорилхлорид
Pd₂(dba)₃	трис(дибеизилиденацетон)дипалладий(0)
Pd(OH)₂/C	гидроксид палладия на угле
Pd(OAc)₂	ацетата палладия
прей.	препаративная
k.T.	комнатная температура
насыщ.	насыщенный
TBME	от/?еот-бутилметиловый эфир
TBTU	тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,2,3,3-
	тетраметилурония
TEA	триэтиламин
ТФУ	трифторуксусная кислота
ТГФ	тетрагидрофуран
тех	тонкослойная хроматография
T3P	пропилфосфоновый ангидрид
tR	время удержания

Получение промежуточных соединений.

Промежуточное соединение 1.А: 2-метокси-6-метилпиридин-3-амин.

Стадия 1. В перемешиваемую суспензию NaH (60% дисперсия в масле, 256 мг, 6.39 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) при 0°C по каплям добавляют метанол (256 мкл, 6.39 ммоль), и полученный в результате раствор перемешивают в течение 0.5 ч. К этому раствору по каплям добавляют раствор 2-фтор6-метил-3-нитропиридина (1.0 г, 6.09 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл). После завершения добавления раствор перемешивают при 0°C в течение 0.5 ч, после чего дают нагреться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч, гасят водой (30 мл) и водный слой экстрагируют с помощью EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (30 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. 2-Метокси-6-метил-3-нитропиридин после очистки с помощью преп-ВЭЖХ (преп-ВЭЖХ-3) получают в виде желтого масла (539 мг, выход 53%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО D6) δ: 8.34 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.09 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 4.01 (s, 3Н), 2.51 (s, 3Н).

Стадия 2. К дегазированному раствору 2-метокси-6-метил-3-нитропиридина (539 мг, 3.21 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляют Pd(OH)₂/C (255 мг) с последующим добавлением формиата аммония. Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение 20 ч и затем фильтруют через фильтр Ватмана и упаривают. Остаток растворяют в EtOAc (30 мл) и органический раствор промывают насыщ. раствором NaHCO₃ (15 мл) с последующей промывкой солевым раствором (15 мл). Органическую фазу сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают с получением 2-метокси-6-метилпиридин-3-амина 1-1.А в виде желтого

- 47 040901 масла (199 мг, выход 45%). ЖХМС-2: t_R=0.38 мин, [М+1]+ 139.13; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО D₆) δ: 6.78 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 6.54 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 4.65 (s, 2Н), 3.82 (s, 3Н), 2.23 (s, 3Н).

Промежуточное соединение 1.В: 2-изопропокси-6-метилпиридин-3-амин.

2-Изопропокси-6-метилпиридин-3-амин I-1.B синтезируют, используя методику, описанную для I1.А, исходя из коммерчески доступного 2-фтор-6-метил-3-нитропиридина и изопропанола. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО D6) δ: 6.77 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 6.49 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 5.22 (m, 1Н), 4.53 (s, 2Н), 2.21 (s, 3Н), 1.27 (d, J=6.2 Гц, 6Н).

Промежуточное соединение 1.С: 2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-амин.

Стадия 1. Суспензию 6-метил-3-нитропиридин-2-ола (10 г, 61.6 ммоль) и Na₂SO₄ (21.89 г, 15.4 ммоль) в MeCN (250 мл) нагревают до 60°C и по каплям добавляют 2,2-дифтор-2(фторсульфонил)уксусную кислоту (8.8 мл, 80 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают еще в течение часа и затем гасят 3 M раствором NaOH (250 мл) и ацетонитрил удаляют в вакууме. Оставшуюся водную часть экстрагируют с помощью EtOAc (3x200 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (50 мл) с последующей промывкой солевым раствором (100 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Желтое масло очищают с помощью колоночной хроматографии (Biotage, гептан:EtOAc от 1:0 до 1:1) с получением 2-(дифторметокси)-6-метил-3нитропиридина в виде желтого масла, которое кристаллизуется при стоянии (10.9 г, выход 85 %). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО D₆) δ: 8.51 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.82 (t, J=71.3 Гц, 1Н), 7.39 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 3.37 (s), 2.55 (s, 3Н).

Стадия 2. К 2-(дифторметокси)-6-метил-3-нитропиридину (4.65 г, 22.8 ммоль) в дегазированном метаноле (100 мл) добавляют 10% палладий на угле с 50% влажн. (350 мг), и реакционную смесь гидрируют при атмосферном давлении в течение 18 ч. Смесь фильтруют через набивку целита. Набивку промывают с помощью ТГФ (3x10 мл) и органический раствор концентрируют в вакууме с получением 2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-амина Т-1.С в виде бледно-желтого масла, которое кристаллизуется при стоянии (4.1 г, выход 92%). ЖХМС-2: t_R=0.75 мин, нет массы; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.52 (t, J=73.5 Гц, 1Н), 6.96 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 6.77 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 2.36 (s, 3Н).

Промежуточное соединение 2: 1-бензгидрил-3-(2-бромфенил)азетидин-3-карбоновая кислота.

Стадия 1. К раствору коммерчески доступного 1-бром-2-фторбензола (5 г, 28.6 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляют 1-бензгидрилазетидин-3-карбонитрил (10.6 г, 42.9 ммоль) и 95% KHMDS (10.3 мл, 42.9 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме до масла, разбавляют с помощью EtOAc (100 мл) и промывают водой (2x50 мл). Органическую фазу сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-2) с получением 1-бензгидрил-3-(2бромфенил)азетидин-3-карбонитрила в виде бежевого твердого вещества (7.64 г, выход 66%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО D₆) δ: 7.70 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.47-7.42 (m, 6Н), 7.36-7.31 (m, 5Н), 7.25-7.21 (m, 2Н), 4.56 (s, 1H), 3.98 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 3.49-3.42 (m, 2H).

Стадия 2. К раствору 1-бензгидрил-3-(2-бромфенил)азетидин-3-карбонитрила (7.2 г, 17.9 ммоль) в этаноле (80 мл) добавляют 25% NaOH (40 мл). Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 3-4 дней (реакцию контролируют с помощью ЖХМС) и затем охлаждают до 0°C и подкисляют 2 М водн. раствором HCl. Смесь экстрагируют с помощью EtOAc (2x200 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии (элюент: ДХМ/МеОН 9:1) с получением 1-бензгидрил-3-(2-бромфенил)азетидин-3-карбоновой кислоты I-2 в виде желтой пены (6.37 г, выход 84%). ЖХМС-2: tR = 0.83 мин, [М+1]⁺ 423.99; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО D₆) δ: 7.54 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.43-7.41 (m, 4Н), 7.37 (d, J=4.2 Гц, 2Н), 7.29 (t, J=7.3 Гц, 4 Н), 7.21-7.17 (m, 3Н), 4.47 (s, 1H), 3.88 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 3.36 (d, J=7.7 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение 3: 1-бензгидрил-3-(2-бромфенил)азетидин-3-карбонил хлорид.

1-Бензгидрил-3-(2-бромфенил)азетидин-3-карбоновую кислоту I-3 (538 мг, 1.38 ммоль) растворяют в ДХМ (10 мл). Добавляют три капли ДМФА с последующим добавлением тионилхлорида (0.5 мл, 6.9 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение 1 ч (реакцию контролируют с помощью ЖХМС). Реакционную смесь затем упаривают с получением сырого 1-бензгидрил-3-(2-бромфенил)азетидин-3карбонил хлорида I-3 в виде воска (620 мг), который используют как таковой далее.

Промежуточное соединение 4: 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-4карбоновая кислота.

Стадия 1. Смесь коммерчески доступного 2-бромфенилацетонитрила (10 г, 51 ммоль) и гидросульфата тетрабутиламмония (1.77 г, 5.1 ммоль) в 60 мл ТГФ и 90 мл 50% водного раствора NaOH нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин. После этого добавляют гидрохлорид N-бензил-N,N-бис(2хлорэтил)амина (15 г, 56.1 ммоль) при к.т. и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Выполняют охлаждение до к.т. с последующим разбавлением водой (120 мл) и экстрагированием с помощью EtOAc (2x200 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (100 мл), сушат с помощью MgSO4, и концентрируют в вакууме. Сырое соединение кристаллизуют из ацетонитрила с получением 1-бензил-4-(2-бромфенил)пиперидин-4-карбонитрила (12.6 г, выход 69%) в виде белого

- 48 040901 кристаллического вещества. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО D₆) δ: 7.75 (dd, J₁=1.3 Гц, J2=7.9 Гц, 1Н), 7.55 (dd,

J1=1.6 Гц, J₂=8.1 Гц, 1Н), 7.48 (td, J1=1.3 Гц, J2= 7.4 Гц, 1Н), 7.35-7.32 (m, 5Н), 7.30-7.25 (m, 1Н), 3.58 (s,

2Н), 3.01-2.98 (m, 1Н), 2.98-2.95 (m, 1Н), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2Н), 2.00 (td, J1=3.4 Гц, J2=12.8

Гц, 2Н).

Стадия 2. Смесь 1-бензил-4-(2-бромфенил)пиперидин-4-карбонитрила (29.4 г, 82.9 ммоль), уксусной кислоты (75 мл) и концентрированной серной кислоты (75 мл) в воде (75 мл) перемешивают с обратным холодильником в течение 4 дней (реакцию контролируют с помощью ЖХМС). Реакционную смесь затем разбавляют водой (50 мл) и 25% водным раствором HCl (50 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Добавляют ТВМЕ (100 мл). Смесь перемешивают в течение еще 15 мин и выдерживают при 4°C в течение ночи. Белый осадок отфильтровывают, промывают с помощью ТВМЕ и сушат в вакууме с получением 1-бензил-4-(2-бромфенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (22.1 г, выход 71%) в виде белого порошка. ЖХМС-2: tR=0.72 мин, [М+1]+ 374.17 и 376.18.

Стадия 3. 1-Бензил-4-(2-бромфенил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (10 г, 26.7 ммоль) и сложный пинаколовый эфир изопропенилбороновой кислоты (15.1 мл, 80.2 ммоль) растворяют в диоксане (120 мл) и воде (60 мл). Затем добавляют трикалийфосфат (29.9 г, 134 ммоль) с последующим добавлением ацетата палладия (300 мг, 1.34 ммоль) и ди(1-адамантил)-н-бутилфосфина (969 мг, 2.67 ммоль). Дегазированную реакционную смесь нагревают при 100°C в течение ночи (реакцию контролируют с помощью ЖХМС). Реакционную смесь разбавляют с помощью EtOAc (200 мл) и экстрагируют 2н. раствором HCl (20 мл). Кислую водную фазу экстрагируют с помощью EtOAc (3x150 мл). Все органические фазы объединяют (650 мл), промывают солевым раствором (20 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают с получением сырого соединения, которое очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) с получением 1-бензил-4-(2-(проп-1-ен-2-ил)фенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты 1-4 в виде бежевого твердого вещества (8.4 г, выход 93%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО D₆) δ: 12.70 (s, 1Н), 7.44 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.33-7.18 (m, 7Н), 7.01 (dd, J1=1.2 Гц, J₂=7.3 Гц, 1Н), 5.10 (s, 1Н), 4.71 (s, 1Н), 2.43-2.38 (m, 4Н), 2.342.31 (m, 2H), 2.13-2.11 (m, 2Н), 2.01 (s, 3Н).

Стадия 4. Дегазированную смесь 1-бензил-4-(2-(проп-1-ен-2-ил)фенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (8.4 г, 24.8 ммоль) и Pd/C 10-50% влажн. (2 г) в смеси МеОН/ТГФ 1:1 (200 мл) гидрируют при к.т. в течение 4 дней (реакцию контролируют с помощью ЖХМС). Смесь дегазируют аргоном, фильтруют через набивку целита, промывают с помощью ТГФ, сушат над MgSO4 и упаривают с получением 4-(2изопропилфенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (5.6 г, выход 92%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 9.06 (s br, 1H), 7.38 (dd, J1=1.4 Гц, J₂=7.8 Гц, 1Н), 7.31-7.27 (m, 2Н), 7.247.16 (m, 1Н), 3.44 (s br, 1Н), 3.27-3.12 (m, 5Н), 2.38 (m, 2Н), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.7 Гц, 6Н).

Стадия 5. Смесь 4-(2-изопропилфенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (5.65 г, 23.2 ммоль), DIPEA (13.6 мл, 79.7 ммоль) и Вос₂О (4.8 г, 21.9 ммоль) перемешивают при к.т. в течение 24 ч. Затем добавляют воду с последующим добавлением 1н. HCl с целью довести значение рН до 1. Реакционную смесь четыре раза экстрагируют с помощью ДХМ (4x200 мл). Объединенные экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают с получением 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты I-4 (9 г, количественный) в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО D6) δ: 12.73 (s, 1Н), 7.36-7.31 (m, 2Н), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 3.753.65 (m, 2Н), 3.32-3.25 (m, 3Н), 2.28-2.20 (m, 2Н), 1.89-1.77 (m, 2Н), 1.41 (s, 9 Н), 1.14 (d, J=6.6 Гц, 6H).

Альтернативно I-4 можно получить из коммерчески доступной 4-(2-бромфенил)-1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.

Стадия 1. 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(2-(проп-1-ен-2-ил)фенил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают из коммерчески доступной 4-(2-бромфенил)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4карбоновой кислоты, следуя методике, описанной для 1-4, стадия 3 (выход 59%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО D₆) δ: 7.44 (dd, J1=1.5 Гц, J₂=8.0 Гц, 1Н), 7.30-7.22 (m, 2Н), 7.05 (dd, J1=1.8 Гц, J2=7.2 Гц, 1Н), 5.14 (t, J=1.6 Гц, 1Н), 4.75 (d, J=1.0 Гц, 1Н), 3.54-3.48 (m, 2Н), 3.32-3.15 (m, 2Н), 2.27-2.23 (m, 2Н), 2.06-2.00 (m, 5Н).

Стадия 2. Дегазированную смесь 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-(проп-1-ен-2-ил)фенил)пиперидин4-карбоновой кислоты (986 мг, 2.85 ммоль) и Pd/C 10-50% влажн. (100 мг) в смеси МеОН/ТГФ 1:1 (60 мл) гидрируют при к.т. в течение 1 ч (реакцию контролируют с помощью ЖХМС). Смесь дегазируют аргоном, фильтруют через набивку целита, промывают с помощью ТГФ, сушат над MgSO₄ и упаривают с получением 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты I-4 в виде белой пены (923 мг, выход 93%).

Промежуточное соединение 5: 1-бензил-3-(2-бромфенил)пирролидин-3-карбоновая кислота.

Стадия 1. Параформальдегид (2.17 мл, 14.8 ммоль) и K2CO3 (1.37 г, 9.9 ммоль) добавляют к раствору коммерчески доступного 2-бромфенилацетонитрила (1.32 мл, 9.9 ммоль) в ДМФА (60 мл). Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 1 ночи. После охлаждения до к.т., добавляют воду (100 мл) и водный слой экстрагируют с помощью EtOAc (150 мл, 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Сырое соединение очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) с получением 2-(2-бромфенил)акрилонитрила (561 мг,

- 49 040901 выход 27%) в виде оранжевого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 7.77-7.74 (m, 1Н), 7.53-7.48 (m, 2Н),

7.42 (ddd, J1=2.9 Гц, J2=6.3 Гц, J3=8.0 Гц, 1Н), 6.61 (s, 1H), 6.36 (s, 1H).

Стадия 2. 2-(2-Бромфенил)акрилонитрил (461 мг, 2.22 ммоль) и N-(метоксиметил)-N(триметилсилилметил)бензиламин (1.18 мл, 4.43 ммоль) растворяют в ДХМ (10 мл). К этому раствору при охлаждении льдом добавляют ТФУ (208 мкл, 2.66 ммоль). После возвращения к к.т., реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь затем выливают в воду (25 мл) и экстрагируют с помощью ДХМ (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывают с помощью NaHCO₃, с последующим промыванием солевым раствором, сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Сырое соединение очищают с помощью преп-ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) с получением 1-бензил-3-(2бромфенил)пирролидин-3-карбонитрила (495 мг, выход 65%) в виде желтого масла. ЖХМС-2: t_R=0.74 мин, [М+1]+ 341.22 и 343.20.

Стадия 3. 1-Бензил-3-(2-бромфенил)пирролидин-3-карбонитрил (495 мг, 1.45 ммоль) подвергают условиям гидролиза, описанным для I-4, с получением 1-бензил-3-(2-бромфенил)пирролидин-3карбоновой кислоты I-5 в виде бежевого твердого вещества (293 мг, выход 56%). ЖХМС-2: t_R=0.64 мин, [М+1]⁺ 360.16 и 362.16.

Промежуточное соединение 6: 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-4карбоновая кислота.

Стадия 1. К раствору I-2 (5.0 г, 11.8 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляют конц. серную кислоту (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при 75°C в течение 24 ч и затем упаривают. Остаток растворяют в EtOAc (100 мл) и промывают насыщ. раствором NaHCO₃. Фазы разделяют и органическую фазу промывают солевым раствором (50 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Сырое соединение очищают с помощью хроматографии (CombiFlash гептан/EtOAc 9:1) с получением метил 1-бензгидрил-3(2-бромфенил)азетидин-3-карбоксилата в виде желтого масла (4.12 г, выход 80%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.54 (dd, J1=1.1 Гц, J₂=8.0 Гц, 1Н), 7.49-7.41 (m, 4 Н), 7.38-7.32 (m, 1Н), 7.32-7.26 (m, 5Н), 7.247.19 (m, 2Н), 7.17 (td, J1=1.9 Гц, J₂=7.9 Гц, 1Н), 4.43 (s, 1Н), 4.08 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 3.74 (s, 3Н), 3.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н).

Стадия 2. Метил 1-бензгидрил-3-(2-бромфенил)азетидин-3-карбоксилат (4.12 г, 9.44 ммоль) подвергают условиям сочетания Сузуки, описанным для промежуточного соединения 3, с получением метил 1бензгидрил-3-(2-(проп-1-ен-2-ил)фенил)азетидин-3-карбоксилата в виде желтого масла (3.64 г, выход 97%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО D6) δ: 7.40-7.38 (m, 4Н), 7.30-7.23 (m, 7Н), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.82 (d, J=7.7 Гц, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.21 (d, J=7.7 Гц, 2H), 1.92 (s, 3H).

Стадия 3. Метил 1-бензгидрил-3-(2-(проп-1-ен-2-ил)фенил)азетидин-3-карбоксилат (3.64 г, 9.16 ммоль) подвергают условиям омыления, описанным для I-3, с получением 1-бензгидрил-3-(2-(проп1-ен-2-ил)фенил)азетидин-3-карбоновой кислоты в виде бежевого твердого вещества (3.35 г, выход 95%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО D6) δ: 7.39 (d, J=7.3 Гц, 4 Н), 7.28 (t, J=7.4 Гц, 4Н), 7.23-7.17 (m, 5Н), 7.11-7.09 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.82 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 3.14 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 1.95 (s, 3Н).

Стадия 4. Смесь 1-бензгидрил-3-(2-(проп-1-ен-2-ил)фенил)азетидин-3-карбоновой кислоты (3.35 г, 8.74 ммоль), 25% раствора HCl (18 мл) и Pd(OH)₂/C 20% (1.6 г) в МеОН (100 мл) дегазируют и затем гидрируют при давлении 1 бар в течение 18 ч (реакцию контролируют с помощью ЖХМС). Реакционную смесь затем дегазируют аргоном и фильтруют на набивке целита, которую промывают МеОН. Летучие вещества упаривают и остаток кристаллизуют из MeCN с получением гидрохлорида 3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (1.17 г, выход 61%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО D6) δ: 13.55 (s br, 1Н), 9.40 (s br, 1Н), 9.15 (s br, 1H), 7.39 (d, J=6.9 Гц, 1H), 7.34 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.24 (t, J=7.0 Гц, 1H), 7.18 (d, J=7.6 Гц, 1H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.39-4.35 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.7 Гц, 6H).

Стадия 5. К суспензии гидрохлорида 3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоновой кислоты (1.17 г, 4.57 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляют DIPEA (5.9 мл, 34.4 ммоль) с последующим добавлением Boc₂O (1.1 г, 5.02 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют 1н. HCl с целью довести значение рН до 1, и реакционную смесь экстрагируют с помощью ДХМ (4 раза). Объединенные органические экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью хроматографии (CombiFlash гептан/EtOAc 1.5:1) с получением 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты I-6 в виде белого твердого вещества (0.85 г, выход 58%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.36-7.31 (m, 2Н), 7.26-7.21 (m, 1Н), 7.18 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 4.64 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 4.37 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 2.61 (m, 1Н), 1.46 (s, 9Н), 1.19 (d, J=6.7 Гц, 6Н).

Промежуточное соединение 7: 1-бензгидрил-3-(2-бром-6-метилфенил)азетидин-3-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение I-7 получают из 3-бром-2-фтортолуола в соответствии с методом, описанным для I-2. Для более чистого гидролиза нитрильной группы до соответствующей карбоновой кислоты выполняют последовательность из двух стадий, используя сначала основные условия (KOH) с образованием промежуточного амидного соединения, и затем кислотный гидролиз амида, как описано для I-4. ЖХМС-2: t_R=0.84 мин, [М+1]⁺ 435.86.

- 50 040901

Промежуточное соединение 8: 1-бензгидрил-3-(2-бром-5-метилфенил)азетидин-3-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение I-8 получают из 4-бром-3-фтортолуола в соответствии с методом, описанным для I-2. ЖХМС-2: t_R=0.85 мин, [М+1]+435.75.

Промежуточное соединение 9: 1-бензгидрил-3-(2-бром-4-метилфенил)азетидин-3-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение I-9 получают из 3-бром-4-фтортолуола в соответствии с методом, описанным для I-2. Для более чистого гидролиза нитрильной группы до соответствующей карбоновой кислоты выполняют последовательность из двух стадий, используя сначала основные условия (KOH) с образованием промежуточного амидного соединения, и затем кислотный гидролиз амида, как описано для I-4. ЖХМС-2: tR=0.86 мин, [М+1]⁺ 435.93.

Промежуточное соединение 10: 1-бензгидрил-3-(2-бром-6-фторфенил)азетидин-3-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение I-10 получают из 1-бром-2,3-дифторбензола в соответствии с методом, описанным для I-2. ЖХМС-2: t_R=0.83 мин, [М+1]⁺ 440.24.

Промежуточное соединение 11: 1-бензгидрил-3-(2-бром-5-фторфенил)азетидин-3-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение I-11 получают из 1-бром-2,4-дифторбензола в соответствии с методом, описанным для I-2. ЖХМС-2: t_R=0.83 мин, [М+1]⁺ 440.21.

Промежуточное соединение 12: 1-бензгидрил-3-(2-бром-5-метоксифенил)азетидин-3-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение I-12 получают из 4-бром-3-фторанизола в соответствии с методом, описанным для I-2. ЖХМС-2: t_R=0.84 мин, [М+1]⁺ 451.97.

Промежуточное соединение 13: 3-(карбоксиметил)оксетан-3-карбоновая кислота.

Указанное в заголовке соединение I-13 получают из коммерчески доступного этил-2-(3цианооксетан-2-ил)ацетата в соответствии с методом, описанным в US 20080207573.

Промежуточное соединение 14: 3-(2-(бензилокси)-2-оксоэтокси)пропановая кислота.

К раствору бензилгликолята (1.0 г, 6.02 ммоль) в ДМФА (60 мл) добавляют суспензию NaH (60% дисперсия в масле, 433 мг, 10.8 ммоль). Спустя 1 ч добавляют раствор 2-(3-бромпропокси)-тетрагидро-2Н-пирана (1.07 г, 4.81 ммоль) в ДМФА (2 мл), и реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 2 ч. Затем добавляют воду (23 мл), и смесь экстрагируют с помощью EtOAc (100 мл). Экстракт промывают солевым раствором, сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Желтый остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) с получением бензил 2-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)пропокси)ацетата (192 мг) в виде желтого масла. Затем раствор бензил 2-(3-((тетрагидро-2Нпиран-2-ил)окси)пропокси)ацетата (138 мг, 0.46 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (8.8 мг, 0.05 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивают при к.т. в течение 2 ч (реакцию контролируют с помощью ЖХМС). Реакционную смесь разбавляют с помощью Et₂O (60 мл) и промывают раствором NaHCO3 (10 мл). Органическую фазу сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают с получением сырого бензил 2-(3-гидроксипропокси)ацетата, который растворяют в MeCN (5 мл). Последовательно добавляют буферный раствор NaH₂PO₄ (0.1 моль/л, 0.5 мл), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксильный радикал (TEMPO, 7.3 мг, 0.05 ммоль), водн. раствор хлорита натрия (80 г/л, 1.1 мл) и гипохлорит натрия (50 мкл), и реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Смесь затем гасят насыщенным раствором сульфита натрия (2 мл) и летучие вещества упаривают. Остаток растворяют в 3 мл смеси ДМФА/MeCN (1:1) и очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) с получением указанного в заголовке соединения I-14 в виде бежевого воска (11 мг). ЖХМС-2: t_R=0.76 мин, [М+1]⁺ 239.18; 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ: 7.38 (m), 7.42-7.30 (m, 5Н), 5.20 (s, 2Н), 4.19 (s, 2Н), 3.81 (t, J=6.4 Гц, 2H), 2.58 (t, J=6.4 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение 15: 3-(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновая кислота.

Указанное в заголовке соединение I-15 получают из коммерчески доступного диметил бицикло[1.1.1]пентан-1,3-дикарбоксилата в соответствии с методом, описанным в J.Med.Chem. 2012, 55(7), 3414-3424 (Stepan, A. F. и др.).

Промежуточное соединение 16: 3-(метилсульфонамидо)-3-оксопропановая кислота.

Указанное в заголовке соединение I-16 получают из коммерчески доступного метилпропиолата и метансульфонилазида в соответствии с методом, описанным X. Wang и др. в Tetrahedron 2011, 67, 62946299.

Промежуточное соединение 17: 4-этокси-3,3-дифтор-4-оксобутановая кислота.

К раствору 2,2-дифторянтарной кислоты (100 мг, 0.649 ммоль) в изопропилацетате (2 мл) добавляют ангидрид трифторуксусной кислоты (108 мкл, 0.78 ммоль). Раствор перемешивают при 50°C в течение 1 ч с получением ангидрида 2,2-дифторянтарной кислоты, который раскрывают этанолом (200 мкл) с получением сырой 3,3-дифтор-4-метокси-4-оксобутановой кислоты I-17 (160 мг) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 13.20 (s br, 1H), 4.30 (q, J=7.2 Гц, 1Н), 3.36 (t, J_H-F=14.9 Гц, 2Н), 1.25 (t, J=7.2 Гц, 3Н).

Промежуточное соединение 18: (S)-(+)-цитрамалевая кислота.

Промежуточное соединение I-18 получают из коммерчески доступного (R)-(+)-4-метuл-4(трихлорметил)-2-оксетанона в соответствии с методом, описанным в М. Gill и др., Aust. J. Chem. 2000,

- 51 040901

53, 245-256.

Примеры

Пример 1: 3-(2-изопропилфенил)-N-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)азетидин-3-карбоксамид.

Стадия 1. К раствору 2-метокси-6-метилпиридин-3-амина I-1.A (191 мг, 1.38 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют суспензию NaH (60% дисперсия в масле, 120 мг, 2.76 ммоль). После перемешивания смеси в течение 30 мин, по каплям добавляют суспензию бензгидрил-3-(2-бромфенил)азетидин-3-карбонил хлорида I-3 (608 мг, 1.38 ммоль) в ТГФ (10 мл) и перемешивание продолжают в течение 2 ч (реакцию контролируют с помощью ЖХМС). Реакционную смесь затем разбавляют с помощью ДХМ (50 мл) и промывают водой (20 мл). Органическую фазу сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Сырое соединение кристаллизуют из MeCN с получением 1-бензгидрил-3-(2-бромфенил)-N-(2-метокси-6метилпиридин-3-ил)азетидин-3-карбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества (278 мг, выход 37%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО D6) δ: 11.10 (s, 1H), 8.42 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.62-7.57 (m, 5Н), 7.40-7.34 (m, 5Н), 7.28-7.18 (m, 4Н), 6.88 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 4.73 (s, 1Н), 4.17 (s, 3Н), 4.01 (d, J=7.0 Гц, 2Н), 3.52 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 2.42 (s, 3Н).

Стадия 2. 1-Бензгидрил-N-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-(проп-1-ен-2-ил)фенил)азетидин3-карбоксамид получают из 1-бензгидрил-3-(2-бромфенил)-N-(2-метокси-6-метилпиридин-3ил)азетидин-3-карбоксамида, следуя методике, описанной для I-6, стадия 3 (216 мг, выход 84%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО D6) δ: 11.24 (s, 1Н), 8.44 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.57 (d, J=7.5 Гц, 4 Н), 7.36 (t, J=7.5 Гц, 4 Н), 7.26-7.15 (m, 5Н), 7.00 (d, J=7.3 Гц, 1Н), 6.88 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 4.98 (s, 1Н), 4.74 (s, 1Н), 4.68 (s, 1Н), 4.16 (s, 3Н), 3.87 (d, J=7.4 Гц, 2Н), 3.33 (d, J=7.4 Гц, 2Н), 2.42 (s, 3Н), 1.94 (s, 3Н).

Стадия 3. Смесь 1-бензгидрил-М-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-(проп-1-ен-2ил)фенил)азетидин-3-карбоксамида (216 мг, 0.43 ммоль), 25% раствора HCl (4.5 мл) и Pd(OH)₂/C 20 мас.% (300 мг) в МеОН (25 мл) дегазируют и затем гидрируют при давлении 1 бар в течение 18 ч (реакцию контролируют с помощью ЖХМС). Реакционную смесь затем дегазируют аргоном и фильтруют на набивке целита, которую промывают МеОН (10 мл). Летучие вещества упаривают и остаток растворяют в EtOAc (60 мл). Органический раствор промывают 5н. водн. раствором NaOH (30 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью преп. ТСХ (элюент: ДХМ/МеОН: 9/1) с получением 3-(2-изопропилфенил)-N-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)азетидин-3-карбоксамида прим. 1 в виде белого твердого вещества (32 мг, выход 22%). ЖХМС-1: t_R=0.68 мин, [М+1]+ 340.43; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8.34 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.46-7.35 (m, 4 Н), 6.78 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 4.31 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 4.17 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 3.72 (s, 3Н), 2.49 (m, 1Н), 2.36 (s, 3Н), 1.13 (d, J=6.7 Гц, 6 Н).

Пример 2: N-(2-изопропокси-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3 -карбоксамид.

N-(2-изопропокси-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид получают из 2-изопропокси-6-метилпиридин-3-амина 1-1.В (1.8 г) и бензгидрил-3-(2-бромфенил)азетидин-3карбонил хлорида I-3 (4.36 г), следуя методике, описанной для прим. 1 (1.29 г, белое твердое вещество). ЖХМС-1: tR=0.80 мин, [М+1]⁺ 368.34; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8.45 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.49-7.47 (m, 2Н), 7.43-7.40 (m, 2Н), 6.74 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 5.51 (s, 1H), 5.18-5.11 (m, 1Н), 4.38 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 4.21 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 2.37-2.44 (m, 1H), 2.33 (s, 3Н), 1.13 (d, J=6.7 Гц, 7Н), 1.02 (d, J=6.2 Гц, 6Н).

Пример 3: N-(2-(дифторметокси)-6-метилnиридин-3-ил)-3-(2-изопропuлфенил)азетидин-3-кαрбоксамид.

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид получают из 2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-амина I-1.C (229 мг) и бензгидрил-3-(2бромфенил)азетидин-3-карбонил хлорида I-3 (608 мг), следуя методике, описанной для прим. 1 (110 мг, желтое масло). ЖХМС-1: t_R=0.71 мин, [М+1]⁺ 376.22; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО D6) δ: 9.90 (s, 1Н), 8.24 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.63 (t, J=72.6 Гц, 1Н), 7.33 (dd, Ji=1.3 Гц, J₂=7.8 Гц, 1Н), 7.28 (td, Ji=1.2 Гц, J₂=7.3 Гц, 1Н), 7.19 (m, J1=1.4 Гц, J₂=7.7 Гц, 1Н), 7.14 (dd, J1=1.1 Гц, J₂=7.7 Гц, 1Н), 7.11 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.07 (m, 2Н), 4.01 (m, 2Н), 2.38 (s, 3Н), 1.09 (d, J=6.7 Гц, 6Н).

Пример 4: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид; пример 4.1: трет-бутил 4-((2-гидрокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-1-карбоксилат.

Стадия 1. К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты I-4 (2 г, 5.76 ммоль) и ДМФА (1 мл) в пиридине (20 мл) по каплям добавляют POCl₃ (0.79 мл, 8.63 ммоль) в течение 35 мин (полное превращение в ее ацилхлорид контролируют с помощью ЖХМС с гашением с помощью МеОН). Затем реакционную смесь упаривают до удаления летучих веществ. Сырое вещество суспендируют в пиридине (20 мл) и по каплям добавляют к раствору 3-амино-6-метилпиридин2-ола (14.4 ммоль, 1.79 г) в пиридине (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч и затем упаривают. Остаток растворяют в EtOAc (50 мл) и промывают водой (20 мл) с последующей промывкой насыщ. раствором NaHCO₃ (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органическую фазу затем сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) с получением трет-бутил 4-((2-гидрокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (850 мг, выход 33%) в виде желтого масла. ЖХМС-1: tR=1.24 мин, [М+1]⁺ 454.07; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО D6) δ: 11.88 (s, 1Н), 8.12 (d, J=7.4 Гц, 1Н), 7.81 (s,

- 52 040901

1Н), 7.52 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 7.41 (dd, Ji=1.4 Гц, J₃=7.8 Гц, 1Н), 7.35 (t, J=7.0 Гц, 1Н), 7.29 (td, J1=1.4 Гц,

J2=7.8 Гц, 1Н), 5.99 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 3.49 (s br, 4Н), 3.11-3.04 (m, 1Н), 2.28-2.24 (m, 2Н), 2.10 (s, 3Н), 1.991.95 (m, 2Н), 1.40 (s, 9Н), 1.02 (d, J=6.6 Гц, 6Н).

Стадия 2. К раствору 4-((2-гидрокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (850 мг, 1.87 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют Cs₂CO₃ (916 мг, 2.81 ммоль) с последующим добавлением хлордифторацетата натрия (429 мг, 2.81 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 18 ч. Затем смесь разбавляют с помощью EtOAc (50 мл) и промывают насыщ. раствором NaHCO₃ (25 мл) с последующей промывкой солевым раствором (25 мл). Органическую фазу сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) с получением трет-бутил 4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-1-карбоксилата в виде бежевого порошка (709 мг) прим. 4-1, который содержит приблизительно 15% региоизомера. ЖХМС-1: t_R=1.48 мин, [М+1]+ 504.17. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО D₆) δ: 8.23 (s, 1Н), 7.85 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.53 (t, J=72.6 Гц, 1Н), 7.50-7.48 (m, 1Н), 7.41 (dd, J1=1.5 Гц, J2=7.8 Гц, 1Н), 7.34 (d, J=6.1 Гц, 1Н), 7.27 (m, 1Н), 7.09 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 3.67-3.60 (m, 2Н), 3.53-3.42 (m, 2Н), 3.28-3.20 (m, 1Н), 2.41-2.37 (m, 5Н), 1.98-1.90 (m, 2Н), 1.41 (s, 9Н), 1.09 (d, J=6.6 Гц, 6Н).

Стадия 3. К раствору 4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (709 мг, 1.41 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляют ТФУ (1.1 мл, 14.1 ммоль) при 10°C. Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч (реакцию контролируют с помощью ЖХМС) и затем упаривают. Остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия препВЭЖХ-3) с получением N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-4-(2-изопропил-фенил)пиперидин4-карбоксамида прим. 4 (416 мг, выход 73%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС-1: t_R=0.74 мин, [М+1]⁺ 404.06. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО D6) δ: 7.97 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.91 (s, 1Н), 7.53-7.51 (m, 1Н), 7.50 (t, J=72.5 Гц, 1Н), 7.39 (dd, J1=1.5 Гц, J2=7.7 Гц, 1Н), 7.33-7.25 (m, 2Н), 7.09 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 3.26-3.17 (m, 1Н), 3.01-2.96 (m, 2Н), 2.75-2.71 (m, 2Н), 2.36 (s, 3Н), 2.34-2.27 (m, 2Н), 1.95-1.89 (m, 2Н), 1.06 (d, J=6.6 Гц, 6Н).

Пример 5: N-(6-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

Стадия 1. К раствору I-6 (40 мг, 0.125 ммоль), коммерческого 6-хлор-2-метоксипиридин-3-амина (25 мг, 0.15 ммоль) и пиридина (70 мкл, 0.07 ммоль) в EtOAc (1 мл) добавляют 50% раствор T3P в EtOAc (300 мкл, 0.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 65°C в течение ночи. Затем добавляют воду (5 мл) и реакционную смесь экстрагируют с помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-1) с получением трет-бутил 3-((6-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбоксилата в виде желтого масла (54 мг, выход 62%). ЖХМС-2: t_R=1.22 мин, [М+1]⁺ 460.37. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ: 8.58 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.48-7.41 (m, 2Н), 7.39-7.32 (m, 3Н), 6.92 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 4.80-4.54 (m, 2Н), 4.52-4.28 (m, 2Н), 3.75 (s, 3Н), 2.43 (m, 1Н), 1.48 (s, 9Н), 1.14 (d, J=6.6 Гц, 6Н).

Стадия 2. трет-Бутил 3-((6-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин1-карбоксилат подвергают условиям снятия Вос-защиты, описанным для прим. 4, с получением прим. 5 в виде бесцветного масла (30 мг, выход 75%). ЖХМС-1: t_R=0.72 мин, [М+1]⁺ 360.30. 1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8.62 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 8.38 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 2Н), 7.34-7.29 (m, 1Н), 7.17 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 4.27 (s br, 4Н), 3.85 (s, 3Н), 2.51-2.41 (m, 1Н), 1.14 (d, J=6.7 Гц, 6H).

Пример 6: гидрохлорид N-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3карбоксамида; пример 6-1: трет-бутил 3-((2,6-диметоксипиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-карбоксилат

Г идрохлорид N-(2,6-диметоксипиридин-3 -ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамида прим. 6 и трет-бутил 3-((2,6-диметоксипиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбоксилат прим. 6-1 получают из коммерчески доступного гидрохлорида 3-амино-2,6диметоксипиридина (35 мг) и I-6 (46 мг), следуя методике, описанной для прим. 5.

Прим. 6 (65 мг, желтый воск). ЖХМС-1: t_R=0.70 мин, [М+1]⁺ 356.02.

Прим. 6-1 (72 мг, белое твердое вещество). ЖХМС-1: t_R=1.44 мин, [М+1]⁺ 456.24.

Пример 7: гидрохлорид N-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3карбоксамида.

Гидрохлорид N-(2-(дифторметокси)пиридин-3 -ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамида прим. 7 получают из коммерчески доступного гидрохлорида 2-(дифторметокси)пиридин-3-амина (32 мг) и I-6 (40 мг), следуя методике, описанной для прим. 5 (31 мг, белое твердое вещество). ЖХМС-1: t_R=0.68 мин, [М+1]+ 362.33; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО D6) δ: 8.63 (s, 1Н), 8.13 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=4.6 Гц, 1Н), 7.58 (t, J=72.2 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.48-7.40 (m, 2Н), 7.39-7.29 (m, 2Н), 4.74-4.61 (m, 2Н), 4.48-4.42 (m, 2Н), 2.46-2.40 (m, 1Н), 1.12 (d, J=6.6 Гц, 6Н).

Пример 8: N-(2-(дифторметокси)-5-фторпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

N-(2-(дифторметокси)-5-фторпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид прим. 8

- 53 040901 получают из коммерчески доступного 3-амино-5-фторпиридин-2-ола (89 мг) и I-6 (86 мг), следуя методике, описанной для прим. 4 (13.5 мг, бесцветное масло). ЖХМС-1: tR=0.72 мин, [М+1]+ 380.13.

Пример 9: N-(6-этокси-2-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-кαрбоксамид.

N-(6-этокси-2-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид прим. 9 получают из коммерчески доступного 6-этокси-2-метоксипиридин-3-амина (77 мг) и I-6 (70 мг), используя POCl₃ методику, описанную для прим. 4 (88 мг, желтое масло). ЖХМС-1: tR=0.76 мин, [М+1]⁺ 470.10.

Пример 10: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-3 -(2-изопропилфенил)пирролидин-3карбоксамид.

Стадия 1. 1-Бензил-3-(2-бромфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту I-5 (273 мг, 0.76 ммоль) сочетают с гидрохлоридом 2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-амина I-1.C (319, 1.52 ммоль), следуя методике, описанной для прим. 1, стадия 1, с получением 1-бензил-3-(2-бромфенил)-N-(2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамида (317 мг, выход 81%) в виде бледножелтого масла. ЖХМС-2: tR=0.89 мин, [М+1]⁺ 516.17 и 518.16.

Стадия 2. Следуя методике, описанной для I-4, стадия 3, 1-бензил-3-(2-бромфенил)-N-(2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид (307 мг, 0.60 ммоль) подвергают реакции со сложным пинаколовым эфиром изопропенилбороновой кислоты (0.56 мл, 2.97 ммоль) с получением 1 -бензил-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-3 -(2-(проп-1 -ен-2-ил)фенил)пирролидин3-карбоксамида (228 мг, выход 80%) в виде бесцветного масла. ЖХМС-2: tR=0.94 мин, [М+1]⁺ 478.30.

Стадия 3. К раствору 1-бензил-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-(проп-1-ен-2ил)фенил)пирролидин-3-карбоксамида (228 мг, 0.48 ммоль) в 10 мл смеси метанол/ТГФ 1:1 добавляют Pd/C 10% (100 мг, 0.03 ммоль). Реакционную смесь дегазируют, гидрируют при давлении 1 бар и перемешивают в течение 2 ч (протекание реакции контролируют с помощью ЖХМС). Смесь фильтруют на целите и упаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения прим. 10 (138 мг, выход 74%) в виде бесцветного масла. ЖХМС-1: tR=0.83 мин, [М+1]⁺ 390.29. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8.49 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.60 (s, 1Н), 7.45-7.37 (m, 2Н), 7.29 (m, J=76.8 Гц, 1Н), 7.32-7.26 (m, 2Н), 6.92 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.47-3.25 (m, 2Н), 3.15-2.94 (m, 2Н), 2.90-2.75 (m, 1Н), 2.39 (s, 3Н), 2.31-2.18 (m, 1Н), 1.17 (d, J=6.6 Гц, 3Н), 1.13 (d, J=6.6 Гц, 3Н).

Пример 11-1: 1-(2-аминоэтил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

Стадия 1. К раствору N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин3-карбоксамида прим. 3 (200 мг, 0.53 ммоль) и TEA (222 мкл, 1.60 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют NBoc-бромэтиламин (239 мг, 1.07 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем добавляют другую порцию N-Boc-бромэтиламина (239 мг, 1.07 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ (20 мл) и промывают водой (15 мл) с последующей промывкой солевым раствором (10 мл). Органическую фазу сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) с получением трет-бутил (2-(3((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)этил)карбамата (180 мг, 0.35 ммоль, выход 66%). ЖХМС-2: tR=0.99 мин, [М+1]⁺ 519.19.

Стадия 2. трет-Бутил (2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)этил)карбамат растворяют в ДХМ (10 мл) и добавляют ТФУ (250 мкл, 3.27 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем гасят насыщ. раствором NaHCO₃(5 мл). Органическую фазу собирают и водную фазу экстрагируют с помощью ДХМ (2x10 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают с получением 1-(2-аминоэтил)-N(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамида прим. 11-1 (90 мг, выход 62%) в виде воска. ЖХМС-1: t_R=0.64 мин, [М+1]⁺ 419.4.

Таблица 1. Примеры 11-2 - 11-11.

Примеры 11-2 - 11-11 синтезируют путем нуклеофильного замещения, используя методику, описанную для примера прим. 11-1, исходя из прим. 3 или прим. 4 и различных галогеналканов. На стадии 1 можно использовать другие основания, чем TEA, такие как NaOAc или Cs₂CO₃. На стадии 1, ДХМ может быть заменен на ДМФА, MeCN или МеОН.

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 11-2	Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2гидроксиэтил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3карбоксамид	[М+1]⁺420.36 t_R 0.71

- 54 040901

Прим. 11-3	Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2гидроксиэтил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-4карбоксамид	[М+1]⁺448.38 t_R 0.73
Прим. 11-4	Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(3гидроксипропил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3карбоксамид	[М+1]⁺434.17 t_R 0.73
Прим. 11-5	Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1 -(оксетан-3 -илметил)азетидин-3 карбоксамид	[М+1]⁺446.39 t_R 0.74
Прим. 11-6	1-циано-Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺401.43 t_R 1.26
Прим. 11-7	1-(3-(1Н-тетразол-5-ил)пропил)-Х-(2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺486.44 t_R 0.80
Прим. 11-8	1-((1Н-тетразол-5-ил)метил)-Х-(2-(дифторметокси)6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺458.10 t_R 0.92
Прим. 11-9	М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(3гидрокси-3-метилбутил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺462.03 t_R 0.84
Прим. 11-10	Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2(1-гидроксициклопропил)этил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺460.04 t_R 0.83
Прим. 11-11	1-(2-аминопропил)-Х-(2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺433.36 t_R 0.75

Пример 11-12: 2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 -ил)уксусная кислота.

Стадия 1. Карбонат цезия (87 мг, 0.27 ммоль) и бензил бромацетат (33 мкл, 0.2 ммоль) добавляют к раствору Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамида прим. 3 (50 мг, 0.13 ммоль) в ДМФА (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение ночи (реакцию контролируют с помощью ЖХМС). Смесь затем разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮ Ас (2x15 мл). Объединенные экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают с получением бензил 2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)ацетата (16 мг, выход 23%) в виде бесцветного масла, которое используют как таковое на следующей стадии. ЖХМС-2: t_R=l.01 мин, [М+Н]⁺=524.17.

Стадия 2. К раствору бензил 2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)ацетата (16 мг, 0.03 ммоль) в 1 мл смеси этанол/ТГФ 1:1 добавляют Pd/C (4 мг, 0.03 ммоль). Реакционную смесь дегазируют, гидрируют при давлении 1 бар и перемешивают в течение ночи. Смесь фильтруют на целите и упаривают досуха с получением указанного в заголовке соединения прим. 11-12 (11 мг, выход 83%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС-1: t_R=0.86 мин, [М+1]⁺ 434.30.

Пример 11-13: этил 3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)пропаноат и пример 11-14: 3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)пропановая кислота.

Стадия 1. Смесь гидрохлорида прим. 3 (60 мг, 0.15 ммоль), метил акрилата (20 мкл, 0.19 ммоль) и Cs₂CO₃ (71 мг, 0.22 ммоль) в ДМФА (15 мл) перемешивают при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривают и остаток очищают с помощью преп-ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) с получением прим. 1113 в виде белого твердого вещества (51 мг, выход 73%). ЖХМС-1: t_R=0.82 мин, [М+1]⁺476.33; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ: 9.89 (s, 1Н), 8.60 (d, >8.1 Гц, 1H), 7.46 (t, >73.0 Гц, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.03 (d, >7.4 Гц, 1H), 6.92 (d, >8.1 Гц, 1H), 4.22-4.11 (m, 4H), 3.70-3.55 (m, 2H), 2.88 (t, >7.4 Гц, 2H), 2.58-2.46 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.28 (t, >7.1 Гц, 3H), 1.18 (d, >6.8 Гц, 6H).

Стадия 2. Этил 3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)пропаноат прим. 11-13 (45 мг, 0.09 ммоль) растворяют в смеси МеОН/ТГФ 1:1 (5 мл) и обрабатывают 2 М раствором LiOH (1 мл, 2.0 ммоль). Раствор перемешивают при к.т. в течение 2 ч (протекание реакции контролируют с помощью ЖХМС). Реакционную смесь фильтруют через фильтрующий шприц и упаривают. Остаток очищают с помощью преп-ВЭЖХ (условия препВЭЖХ-3) с получением прим. 11-14 в виде белого твердого вещества (И мг, выход 25%). ЖХМС-1: t_R=0.77 мин, [М+1]⁺447.99; Ή ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ: 8.58 (d, >8.1 Гц, 1Н), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.30 (t, >72.8 Гц, 1H), 7.23 (d, >7.5 Гц, 1H), 6.94 (d, >8.1 Гц, 1H), 4.48-4.28 (m, 2H), 3.99-3.75 (m, 2H), 3.00 (t, >6.1 Гц, 2H), 2.50-2.40 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.15 (d, >6.5 Гц, 6H).

Пример 11-15: 1-(2-амино-2-оксоэтил)-М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2

-55040901 изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

К раствору 2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)уксусной кислоты прим. 11-12 (11 мг, 0.025 ммоль) в ДХМ (0.5 мл) при 0°C под азотом добавляют изобутил хлорформиат (8 мг, 0.06 ммоль) с последующим добавлением TEA (8 мкл, 0.06 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин, и затем добавляют гидроксид аммония (8 мкл, 0.05 ммоль). Смеси дают нагреться до к.т. и перемешивают в течение 30 мин. Летучие вещества упаривают в вакууме и остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) с получением 1-(2-амино-2-оксоэтил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамида прим. 11-15 (10 мг, выход 80%) в виде бесцветного масла. ЖХМС-1: tR=0.72 мин, [М+Н]+=433.33.

Пример 11-16: 1-(2-цианоэтил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

1-(2-Цианоэтил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3карбоксамид прим. 11-16 получают из прим. 3 и акрилонитрила, следуя методике, описанной для прим. 11-13, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. ЖХМС-1: t_R=0.93 мин, [М+Н]+=529.14.

Пример 11-17: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

К раствору N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3 карбоксамида прим. 3 (68 мг, 0.18 ммоль) и 3-гидрокси-2,2-диметилпропаналя (25 мг, 0.245 ммоль) в МеОН (2 мл) в инертной атмосфере добавляют цианборогидрид натрия (18 мг, 0.29 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение 2 ч (реакцию контролируют с помощью ЖХМС) и затем гасят водой (2 мл). Смесь разбавляют посредством MeCN (2 мл) и затем очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) с получением указанного в заголовке соединения прим. 11-17 (46 мг, выход 55%) в виде бесцветного стекла. ЖХМС-1: t_R=0.79 мин, [М+1]⁺ 462.41; 1Н ЯМР (500 МГц, CDC13) δ: 8.61 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 8.07 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 3Н), 7.33-7.29 (m, 1Н), 7.19 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 4.25 (s br, 2Н), 3.70 (s br, 2Н), 3.50 (s, 2Н), 2.60 (s, 2Н), 2.53-2.45 (m, 1Н), 2.39 (s, 3Н), 1.14 (d, J=6.7 Гц, 6H), 0.94 (s, 6Н).

Таблица 2. Примеры 11-18 - 11-66.

Примеры 11-18 - 11-66 синтезируют, используя методику, описанную для примера прим. 11-17, исходя из прим. 3 или прим. 4 и различных альдегидов, используя цианборогидрид натрия или другие восстановители. Функциональные группы, такие как спиртовая или кислотная группа, могут быть защищены соответствующей защитной группой. Например, сложные эфиры омыляют с помощью 2н. LiOH после стадии восстановительного аминирования.

- 56 040901

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 11-18	(В.)-1М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)1-(2,3-дигидроксипропил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺450.22 t_R 0.71
Прим. 11-19	(К)-М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)1-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид	[М+1]⁺478.39 t_R 0.72
Прим. 11-20	N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1-(оксетан-3-ил)азетидин-3карбоксамид	[М+1]⁺432.35 t_R 0.84
Прим. 11-21	N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1 -((2-метилоксазол-4ил)метил)азетидин-3 -карбоксамид	[М+1]⁺471.37 t_R 0.81
Прим. 11-22	N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1 -((1 -метил- 1Н-пиразол-5ил)метил)азетидин-3 -карбоксамид	[М+1]⁺470.37 t_R 0.86
Прим. 11-23	N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1 -((1 -метил- 1Н-пиразол-4ил)метил)азетидин-3 -карбоксамид	[М+1]⁺470.38 t_R 0.74
Прим. 11-24	метил 3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2,2-диметилпропаноат	[М+1]⁺490.04 t_R 0.96
Прим. 11-25	3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2,2-диметилпропановая кислота	[М+1]⁺476.05 t_R 0.93
Прим. 11-26	метил 1-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)метил)циклопропан-1 -карбоксилат	[М+1]⁺488.29 t_R 0.82
Прим. 11-27	1-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)метил)циклопропан-1 -карбоновая кислота	[М+1]⁺474.02 t_R 0.85
Прим. 11-28	метил 4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)бутаноат	[М+1]⁺476.48 t_R 0.82

- 57 040901

Прим. 11-29	4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)бутановая кислота	[М+1]⁺462.35 t_R 0.74
Прим. 11-30	метил 4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2,2-диметилбутаноат	[М+1]⁺504.35 t_R 0.86
Прим. 11-31	4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2,2-диметилбутановая кислота	[М+1]⁺490.01 t_R 0.78
Прим. 11-32	этил 4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-3,3 -диметил бутаноат	[М+1]⁺518.02 t_R 0.99
Прим. 11-33	4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-3,3-диметилбутановая кислота	[М+1]⁺490.33 t_R 0.91
Прим. 11-34	этил 5-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)метил)изоксазол-3-карбоксилат	[М+1]⁺529.24 t_R 1.24
Прим. 11-35	5-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)метил)изоксазол-3 -карбоновая кислота	[М+1]⁺501.02 t_R 0.95
Прим. 11-36	N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1 -(изоксазол-5илметил)азетид ин-3 -карбоксамид	[М+1]⁺457.00 t_R 0.88
Прим. 11-37	метил 4-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)метил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат	[М+1]⁺514.38 t_R 0.88
Прим. 11-38	4-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)метил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота	[М+1]⁺500.22 t_R 0.88
Прим. 11-39	этил 3-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)метил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат	[М+1]⁺528.10 t_R 0.84
Прим. 11-40	3-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)метил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота	[М+1]⁺500.37 t_R 0.87
Прим. 11-41	метил 2-(2-((3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)метил)-1Н-пиррол1-ил)ацетат	[М+1]⁺527.41 t_R 0.87
Прим. 11-42	2-(2-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)метил)-1 Н-пиррол-1 -ил)уксусная кислота	[М+1]⁺513.03 t_R 0.97
Прим. 11-43	метил 5-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)метил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат	[М+1]⁺513.14 t_R 0.84

- 58 040901

Прим. 11-44	5-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)метил)-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота	[М+1]⁺499.38 t_R 0.77
Прим. 11-45	метил 6-((3-((2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин3-ил)κapбaмoил)-3-(2-изoπpoπилφeнил)aзeτидин-lил)метил)пиколинат	[М+1]⁺525.31 ΐκ 0.84
Прим. 11-46	6-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)метил)пиколиновая кислота	[М+1]⁺511.05 t_R 0.84
Прим. 11-47	N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1 -(оксазол-2-илметил)азетидин3-карбоксамид	[М+1]⁺457.24 ΐκ 0.96
Прим. 11-48	метил 2-(4-((3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)аз етидин-1 -ил)метил)-1Н-1,2,3 триазол-1 -ил)ацетат	[М+1]⁺529.02 t_R 0.78
Прим. 11-49	2-(4-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)метил)-1 Η-1,2,3 -триазол-1 -ил)уксусная кислота	[М+1]⁺515.09 Ir 0.82
Прим. 11-50	метил 4-((3-((2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин3-ил)κapбaмoил)-3-(2-изoπpoπилφeнил)aзeτидин-lил)метил)пиколинат	[М+1]⁺525.04 t_R 0.97
Прим. 11-51	4-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)аз етидин-1 ил)метил)пиколиновая кислота	М+1]⁺511.03 Ir 0.88
Прим. 11-52	метил 5-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)аз етидин-1 ил)метил)пиколинат	[М+1]⁺525.08 t_R 0.92
Прим. 11-53	5-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)аз етидин-1 ил)метил)пиколиновая кислота	[М+1]⁺511.05 Ir 0.85
Прим. 11-54	метил 5-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)аз етидин-1 ил)метил)пиразин-2-карбоксилат	[М+1]⁺526.47 Ir 0.89
Прим. 11-55	5-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)метил)пиразин-2-карбоновая кислота	[М+1]⁺512.08 tR 0.84
Прим. 11-56	метил 5-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)аз етидин-1 ил)метил)фуран-2-карбоксилат	[М+1]⁺514.42 t_R 0.97
Прим. 11-57	5-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)аз етидин-1 ил)метил)фуран-2-карбоновая кислота	[М+1]⁺500.27 tR 0.87
Прим. 11-58	этил 2-(2-((3-((2-(дифторметокси)-6- метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)метил)оксазол-4ил)ацетат	[М+1]⁺543.24 t_R 1.07

- 59 040901

Прим. 11-59	2-(2-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)метил)оксазол-4-ил)уксусная кислота	[М+1]⁺515.27 t_R 0.90
Прим. 11-60	1-(4-циано-4-метилпентил)-Х-(2-(дифторметокси)6-метилпиридин-3-ил)-3-(2- изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺471.46 t_R 0.90
Прим. 11-61	Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1-(4-метил-4нитропентил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺505.50 t_R 0.94
Прим. 11-62	Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1 -(2(метиламино)этил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺433.05 t_R 0.74
Прим. 11-63	Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2(этиламино)этил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин3-карбоксамид	[М+1]⁺447.31 t_R 0.77
Прим. 11-64	Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1-(2-метил-2(метиламино)пропил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺461.20 t_R 0.91
Прим. 11-65	5-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2-метилпентан-2-ил ацетат	[М+1]⁺510.08 t_R 0.95
Прим. 11-66	Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(4гидрокси-4-метилпентил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺476.50 t_R 0.85

Пример 11-67: метил 2-(1-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)метил)циклопропил)ацетат и пример 11-68: 2-( 1-((3 -((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3 -(2-изопропилфенил)азетидин-1 -ил)метил)циклопропил)уксусная кислота.

Стадия 1. Смесь гидрохлорида прим. 3 (50 мг, 0.115 ммоль), метил 2-[1(бромметил)циклопропил]ацетата (37.5 мг, 0.172 ммоль) и Cs₂CO₃ (150 мг, 0.46 ммоль) в MeCN (1 мл) перемешивают при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривают и остаток очищают с помощью преп-ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) с получением прим. 11-67 в виде бесцветного масла (32 мг, выход 56%). ЖХМС-1: t_R=0.85 мин, [М+1]⁺ 502.06.

Стадия 2. Метил 2-(1-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)метил)циклопропил)ацетат прим. 11-67 (30 мг, 0.06 ммоль) растворяют в МеОН (2 мл) и обрабатывают 2 М раствором LiOH (1 мл, 2.0 ммоль). Раствор перемешивают при к.т. в течение ночи (протекание реакции контролируют с помощью ЖХМС). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и медленно подкисляют до pH 4 с помощью 2н. раствора НС1. Водный раствор затем два раза экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают с получением гидрохлорида - соли прим. 11-68 в виде белого твердого вещества (20 мг, выход 69%). ЖХМС-1: t_R=0.84 мин, [М+1]⁺ 488.04.

Таблица 3. Примеры 11-69 - 11-76.

Примеры 11-69 - 11-76 синтезируют, используя методику, описанную для примера прим. 11-68, исходя из прим. 3, который подвергают реакции с функционализированными галогеналканами.

-60040901

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 11-69	5-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2,2-диметилпентановая кислота	[М+1]⁺504.42 t_R 0.81
Прим. 11-70	метил 1-(3-(3-((2-(диφτopмeτoκcи)-6мeτилπиpидин-3-ил)κapбaмoил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 ил)пропил)циклопропан-1-карбоксилат	[М+1]⁺516.07 t_R 0.87
Прим. 11-71	1 -(3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпирид ин-3 ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)пропил)циклопропан-1 -карбоновая кислота	[М+1]⁺502.07 t_R 0.81
Прим. 11-72	1 -(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпирид ин-3 ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)этил)циклопропан-1 -карбоновая кислота	[М+1]⁺488.08 t_R 1.14
Прим. 11-73	1 -(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпирид ин-3 ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)этил)циклобутан-1 -карбоновая кислота	[М+1]⁺502.09 t_R 1.20
Прим. 11-74	этил 2-(2-(3-((2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин3-ил)κapбaмoил)-3-(2-изoπpoπилφeнил)aзeτидин-lил)этокси)ацетат	[М+1]⁺506.48 t_R 0.84
Прим. 11-75	2-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпирид ин-3 ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)этокси)уксусная кислота	[М+1]⁺478.04 t_R 0.80
Прим. 11-76	3-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпирид ин-3 ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)этил)тетрагидрофуран-3 -карбоновая кислота	[М+1]⁺518.12 t_R 1.22

Пример 11-77: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(2(метилсульфонамидо)этил)азетидин-3-карбоксамид.

К раствору 1-(2-аминоэтил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изоnроnилфенил)азетидин-3-карбоксамида прим. 11-1 (73 мг, 0.18 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют триэтиламин (98 мкл, 0.78 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (27 мкл, 0.35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение ночи. Летучие вещества упаривают и остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-1) с получением указанного в заголовке соединения прим. 11-77 (18 мг, выход 21%) в виде пены. ЖХМС-1: tR=0.73 мин, [М+1]+ 497.06.

Пример 11-78: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2-(диметиламино)этил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

2-(3-((2-(Дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)этил метансульфонат синтезируют из прим. 11-2, следуя методике, описанной для получения прим. 11-76. Мезилат (40 мг, 0.08 ммоль) затем подвергают реакции с 1 М диметиламином в ТГФ (5 мл) и перемешивают при 60°C. Реакционную смесь упаривают и остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-1) с получением указанного в заголовке соединения прим. 11-78 (8 мг, выход 22%) в виде пены. ЖХМС-1: tR=0.80 мин, [М+1]⁺ 447.03.

Пример 11-79: этил (2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)этил)глицинат.

Пример 11-80: (2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)этил)глицин.

Стадия 1. Метил (2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)этил)глицинат прим. 11-79 синтезируют из прим. 11-1 и этил хлорацетата в соответствии с протоколом, описанным для получения прим. 11-67. ЖХМС-1: t_R=0.87 мин, [М+1]⁺ 505.11.

Стадия 2. (2-(3-((2-(Дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)этил)глицин прим. 11-80 синтезируют в соответствии с протоколом, описанным для получения прим. 11-14. ЖХМС-1: tR=0.76 мин, [М+1]⁺477.07.

Пример 11-81: этил N-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилnиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)этил)-N-метилглицинат и пример 11-82: N-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)этил)-N-метил глицин.

Примеры 11-81 и 11-82 получают из прим. 11-62 по аналогии с прим. 11-79 и прим. 11-80.

Прим. 11-81 ЖХМС-1: tR=0.94 мин, [М+1]⁺ 519.06. прим. 11-82 ЖХМС-1: tR=0.77 мин, [М+1]⁺491.12

Пример 11-83: (S)-1-(3-амино-2-гидроксипропил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

- 61 040901

Стадия 1. К раствору N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин3-карбоксамида прим. 3 (450 мг, 1.2 ммоль) в изопропаноле (5 мл) добавляют 3 М водный раствор NaOH (1.5 мл) с последующим добавлением R-эпихлоргидрина (282 мкл, 3.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение ночи, разбавляют с помощью EtOAc (15 мл) и промывают водой (10 мл). Органическую фазу сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью преп. ТСХ (элюент: гептан/этилацетат 4:1) с получением (R)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1-(оксиран-2-илметил)азетидин-3-карбоксамида (245 мг, выход 47%) в виде масла. ЖХМС-2: t_R=0.89 мин, [М+Н]+=432.10.

Стадия 2. К раствору (R)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1(оксиран-2-илметил)азетидин-3-карбоксамида (50 мг, 0.12 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляют 7 М NH3 в МеОН (10 мкл, 0.35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 6 ч. Летучие вещества затем упаривают и остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) с получением указанного в заголовке соединения прим. 11-83 (53 мг, выход 100%) в виде стекла. ЖХМС-1: t_R=0.53 мин, [М+1]⁺ 449.07.

Таблица 4. Примеры 11-84 и 11-85.

Примеры 11-84 и 11-85 синтезируют, используя методику, описанную для примера прим. 11-83, используя метил- или диметиламин в качестве нуклеофила.__________________________________

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 11-84	(8)-Ь1-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)-1-(2-гидрокси-3-(метиламино)пропил)-3-(2-	[М+1]⁺463.08 t_R 0.54
	изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид
Прим. 11-85	(8)-Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)-1-(3-(диметиламино)-2-гидроксипропил)-3(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺477.17 t_R 0.55

Пример 11-86: (S)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2-гидрокси-3-(2-гидроксиацетамидо)пропил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

(S)-1-(3-амино-2-гидроксипропил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид прим. 11-83 (52 мг, 0.12 ммоль) добавляют к раствору гликолевой кислоты (0.14 ммоль, 11 мг), EDC (33 мг, 0.17 ммоль), HOBt (23.5 мг, 0.17 ммоль) и DIPEA (40 мкл, 0.23 ммоль) в ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 1 ч, затем упаривают досуха и очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-2) с получением указанного в заголовке соединения прим. 11-86 (22 мг, выход 37%) в виде масла. ЖХМС-1: t_R=0.68 мин, [М+1]⁺ 507.35; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8.50 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 3Н), 7.39-7.35 (m, 1Н), 7.26 (t, J=83.8 Гц, 1Н), 7.21 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 6.93 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 5.70-5.01 (m, 4H), 4.19-4.05 (m, 3Н), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 2Н), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.38 (s, 3Н), 2.29-2.18 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.1 Гц, 6Н).

Пример 11-87: Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2-(2-гидроксиацетамидо)этил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2-(2-гидроксиацетамидо)этил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид прим. 11-87 (35 мг, твердый) получают из 1-(2-аминоэтил)-Х-(2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамида прим. 11-1 (73 мг, 0.17 ммоль), следуя методике, описанной для прим. 11-86. ЖХМС-1: t_R=0.69 мин, [М+1]⁺ 477.36; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8.56 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 8.48 (s, 1Н), 7.24-7.43 (m, 5Н), 7.16 (m, 1Н), 6.94 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 4.32-3.14 (m, 2Н), 4.11 (s, 2Н), 3.79-3.57 (m, 2Н), 3.44-3.42 (m, 2Н), 2.79 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 2.50-2.43 (m, 1Н), 2.40 (s, 3Н), 1.16 (d, J=6.6 Гц, 6Н).

Пример 11-88: 1-(цианометил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

К раствору гидрохлорида прим. 3 (100 мг, 0.24 ммоль) и бромацетонитрила (19 мкл, 0.27 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют Cs₂CO₃ (158 мг, 0.49 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 1 ч (реакцию контролируют с помощью ЖХМС), затем экстрагируют с помощью ДХМ (2x20 мл). Органические экстракты промывают водой (10 мл) с последующей промывкой солевым раствором (10 мл) и затем сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-1) с получением указанного в заголовке соединения прим. 11-88 (50 мг, выход 50%) в виде бежевого твердого вещества. ЖХМС-1: t_R=1.25 мин, [М+1]⁺ 415.37; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8.60 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 8.17 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2Н), 7.32 (t, J=72.8 Гц, 1Н), 7.34-7.30 (m, 1Н), 7.17 (d, J=6.6 Гц, 1Н), 6.94 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 4.30-4.21 (m, 2Н), 3.96-3.85 (m, 2Н), 3.65 (s, 2Н), 2.56-2.47 (m, 1Н), 2.40 (s, 3Н), 1.16 (d, J=6.7 Гц, 6Н).

Пример 11-89: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-((3-(гидроксиметил)оксетан-3ил)метил)-3 -(2-изопропилфенил)азетидин-3 -карбоксамид.

К раствору гидрохлорида прим. 3 (200 мг, 0.49 ммоль) и (3-(бром-метил)оксетанил-3-ил)метанола

- 62 040901 (88 мкл, 0.49 ммоль) в MeCN (10 мл) добавляют Cs2CO₃ (316 мг, 0.97 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 85°C в течение 2 ч (реакцию контролируют с помощью ЖХМС). Добавляют воду (20 мл) и смесь затем экстрагируют с помощью EtOAc (2x50 мл). Органические экстракты промывают солевым раствором (10 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-1) с получением указанного в заголовке соединения прим. 11-89 (157 мг, выход 68%) в виде бежевого твердого вещества. ЖХМС-1: t_R=0.75 мин, [М+1]+ 476.37.

Пример 11-90: метил 3-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)метил)оксетан-3-карбоксилат и пример 11-91: 3-((3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)метил)оксетан-3-карбоновая кислота.

Метил 3-(бромметил)оксетан-3-карбоксилат (172 мг, 0.82 ммоль), полученный из коммерчески доступной 3-(бромметил)оксетан-3-карбоновой кислоты и триметилсилилдиазометана, подвергают реакции с гидрохлоридом прим. 3 (150 мг, 0.36 ммоль), следуя методике, описанной для прим. 11-89, с получением метил 3-((3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3 -(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)метил)оксетан-3-карбоксилата прим. 11-90. ЖХМС-1: t_R=1.02 мин, [М+1]⁺ 504.03. Сложный метиловый эфир затем омыляют с помощью LiOH, следуя методике, описанной для прим. 11-14, с получением Прим. 11-91 (17 мг, выход 9%) в виде бежевого воска. ЖХМС-1: t_R=0.90 мин, [М+1]⁺ 490.29.

Пример 11-92: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(3,3-диметил-4-(метиламино)-4оксобутил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(3,3-диметил-4-(метиламино)-4-оксобутил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид прим. 11-92 получают из 4-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметилбутановой кислоты прим. 11-31 и 2 н. метиламина в ТГФ, следуя методике, описанной для прим. 11-86. Бесцветное масло. ЖХМС-1: tR=0.79 мин, [М+1]⁺ 503.52.

Пример 11-93: 1-(4-амино-3,3-диметил-4-оксобутил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)3-(2-изопропилфенил)азетидин-3 -карбоксамид.

Прим. 11-31 (60 мг, 0.114 ммоль) подвергают реакции с аллиламином (10 мкл, 0.125 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для прим. 11-86. Полученный аллиламид очищают с помощью препВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-2) и затем вводят (48 мг, 0.09 ммоль) в запаянную трубку, содержащую тетрахлорбис(2,7-диметил-2,6-октадиенилен)дирутений (1.7 мг, 0.002 ммоль), KIO4 (21 мг, 0.09 ммоль) и воду (1 мл). Реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 2 ч в атмосфере аргона. Добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Органический экстракт сушат над MgSO₄, сушат, фильтруют и упаривают. Сырое соединение очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-2) с получением указанного в заголовке соединения прим. 11-93 в виде бесцветного масла (8 мг, 18%). ЖХМС-1: t_R=0.82 мин, [М+1]⁺ 489.12.

Пример 11-94: 1-(4-амино-4-метилпентил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

К раствору прим. 11-61 (82 мг, 0.16 ммоль) в АсОН (5 мл) добавляют ZnBr (2.5 экв., 114 мг) и смесь перемешивают при 100°C в течение 2 ч в микроволновой печи. Добавляют другую порцию ZnBr (1.1 экв., 50 мг) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 2 ч. Очистка с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-1) приводит к получению указанного в заголовке соединения прим. 11-94 в виде бежевого воска (16 мг, выход 17%). ЖХМС-1: t_R=0.61 мин, [М+1]⁺ 475.15.

Пример 11-95: 1-(2-(1Н-тетразол-5-ил)этил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

1-(2-(1 Н-тетразол-5 -ил)этил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид прим. 11-95 получают из 3-(2-изопропилфенил)-N-(2-метокси-6метилпиридин-3-ил)азетидин-3-карбоксамида прим. 3 и 5-(2-бромэтил)-1Н-1,2,3,4-тетразола, следуя методике, описанной для прим. 11-1 - 11-11. Бесцветное масло. ЖХМС-1: t_R=0.80 мин, [М+1]⁺ 472.06.

Пример 12-1: 1-(4-цианобутаноил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

К раствору 3 -(2-изопропилфенил)-N-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)азетидин-3 -карбоксамида прим. 3 (72 мг, 0.19 ммоль) и 4-цианобутановой кислоты (21.6 мг, 0.19 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют EDC (55 мг, 0.29 ммоль), HOBt (39 мг, 0.29 ммоль) и DIPEA (65 мкл, 0.49 ммоль). Смесь перемешивают при к.т. в течение 1 ч (протекание реакции контролируют с помощью ЖХМС), затем ее разбавляют насыщ. водн. раствором NaHCO₃ и два раза экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные орг. экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) с получением 1-(4-цианобутаноил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамида прим. 12-1 (52 мг, выход 58%) в виде желтого масла; ЖХМС-1: t_R=1.17 мин, [М+1]⁺ 471.07.

Таблица 5. Примеры 12-2 - 12-31.

Примеры 12-2 - 12-31 синтезируют, используя методику, описанную для прим. 12-1 выше, исходя из прим. 3 или прим. 4. Можно использовать стандартные реагенты сочетания, такие как EDC/HOBt, TBTU, HATU, T3P.

- 63 040901

Реагенты - карбоновые кислоты являются коммерчески доступными или получены в соответствии с литературными протоколами._________________________________________________________

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 12-2	1-ацетил-Н-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3карбоксамид	[М+1]⁺ 418.06 t_R 1.14
Прим. 12-3	2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2-оксоэтан-1 -сульфоновая кислота	[М+1]⁺ 498.10 t_R 1.33
Прим. 12-4	Н-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3(2-изопропилфенил)-1-(2сульфамоилацетил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺497.10 t_R 1.07
Прим. 12-5	Н-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3(2-изопропилфенил)-1-(3сульфамоилпропаноил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺511.17 t_R 1.07
Прим. 12-6	Н-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3(2-изопропилфенил)-1 -(2-(Nметилсульфамоил)ацетил)азетидин-3карбоксамид	[М+1]⁺511.30 t_R 1.12
Прим. 12-7	Н-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3(2-изопропилфенил)-1((метилсульфонил)глицил)азетидин-3карбоксамид	[М+1]⁺ 511.15 t_R 1.10
Прим. 12-8	Н-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3(2-изопропилфенил)-1 -(Н-метил-Нсульфамоилглицил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 526.18 t_R 1.И
Прим. 12-9	Н-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3(2-изопропилфенил)-1-(3-(метилсульфонамидо)3-оксопропаноил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 539.20 t_R 1.11
Прим. 12-10	1-(карбамоилглицил)-Н-(2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 476.44 t_R 0.99
Прим. 12-11	Н-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3(2-изопропилфенил)-1-(5,5,5-трифтор-4оксопентаноил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 528.43 t_R 1.21
Прим. 12-12	Н-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-4(2-изопропилфенил)-1-(5,5,5-трифтор-4оксопентаноил)пиперидин-4-карбоксамид	[М+1]⁺ 556.28 t_R 1.28
Прим. 12-13	Н-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1(2-(3-гидроксиоксетан-3-ил)ацетил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 490.02 tR 1.08
Прим. 12-14	Н-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1(2-(3-гидроксиоксетан-3-ил)ацетил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид	[М+1]⁺ 518.36 t_R 1.15
Прим. 12-15	Н-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3(2-изопропилфенил)-1 -(1Н-пиразол-4карбонил)азетидин-3 -карбоксамид	[М+1]⁺ 470.09 tR 1.08

- 64 040901

Прим. 12-16	N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-l(3-гидроксиизоксазол-5-карбонил)-3-(2изопропилфенил)аз етидин-3-карбоксамид [таутомерная форма: Т\Г-(2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)-1-(3-оксо-2,3дигидроизоксазол-5-карбонил)-3-(2изопропилфенил)аз етидин-3-карбоксамид]	[М+1]⁺ 487.24 tR 1.16
Прим. 12-17	N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-l(3-гидрокси-1Н-1,2,4-триазол-5-карбонил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид [и его таутомерные формы, такие как N-(2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(3оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-5-карбонил)3-(2-изопропилфенил)аз етидин-3-карбоксамид]	[М+1]⁺ 486.96 1r 1.05
Прим. 12-18	N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-3(2-изопропилфенил)-1 -(1Н-тетразол-5карбонил)аз етидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 472.09 t_R 1.30
Прим. 12-19	1-(2-(1Н-тетразол-5-ил)ацетил)-Т\Г-(2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)аз етидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 486.06 t_R 1.07
Прим. 12-20	1-(2-(1Н-тетразол-1-ил)ацетил)-М-(2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид	[М+1]⁺ 514.37 t_R 1.16
Прим. 12-21	1 -(2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ацетил)^-(2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)аз етидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 484.99 t_R 1.16
Прим. 12-22	1 -(2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ацетил)^-(2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид	[М+1]⁺ 513.06 t_R 1.21
Прим. 12-23	1 -(2-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)ацетил)-Т\Г-(2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)аз етидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 485.33 t_R 1.01
Прим. 12-24	N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-l(2-(3-гидрокси- 1Н-пиразол-5-ил)ацетил)-3 -(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид [и его таутомерные формы, такие как N-(2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2-(3оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-5-ил)ацетил)-3-(2изопропилфенил)аз етидин-3-карбоксамид]	[М+1]⁺ 500.11 t_R 1.01
Прим. 12-25	N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-l(2-(3-гидрокси- 1Н-пиразол-5-ил)ацетил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид [и его таутомерные формы, такие как N-(2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2-(3оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-5-ил)ацетил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид]	[М+1]⁺ 528.01 t_R 1.06

- 65 040901

Прим. 12-26

Прим. 12-27

Прим. 12-28

Прим. 12-29

Прим. 12-30

Прим. 12-31

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-l(2-(3-гидрокси-1Н-пиразол-4-ил)ацетил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид [и его таутомерные формы, такие как N-(2(дифторметокси)-б-метилпирид ин-3-ил)-1-(2-(3 оксо-2,3-дигидро- 1Н-пиразол-4-ил)ацетил)-3 -(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид]

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-l(2-(3-гидрокси-1 Н-пиразол-4-ил)ацетил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид [и его таутомерные формы, такие как N-(2(дифторметокси)-б-метилпирид ин-3-ил)-1-(2-(3 оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)ацетил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид] 1-(3-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пропаноил)-Х-(2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-l(3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропаноил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид [таутомерная форма: 18Г-(2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)-1-(3-(3-оксо-2,3 дигидроизоксазол-5-ил)пропаноил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид] 1-(4-( 1Н-тетразол-5-ил)бyτaнoил)-N-(2(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид

N-(2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3-ил)-3(2-изопропилфенил)-1 -(2-(1-метилпиперидин-4ил)ацетил)азетидин-3-карбоксамид

[М+1]⁺ 500.32 t_R 1.03

[М+1]⁺ 528.21 t_R 1.08

[М+1]⁺ 499.36 t_R 1.00

[М+1]⁺ 514.99 t_R 1.12

[М+1]⁺ 514.17 t_R 1.08

[М+1]⁺ 515.18 t_R 0.77

Пример 12-32: трет-бутил (1-(4-(2-изопропилфенил)-4-((2-метокси-4-метилфенил)карбамоил)пипе ридин-1-карбонил)циклопропил)карбамат и пример 12-33: 1-(L-аланил)-N-(2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

Стадия 1. трет-Бутил (S)-(1-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)карбамат прим. 12-32 получают из прим. 3 (69 мг, 0.183 ммоль) и коммерчески доступного Вос-аланина (35 мг, 0.183 ммоль), следуя методу, описанному для прим. 12-1. Белое твердое вещество (81 мг, выход 81%). ЖХМС-1: t_R=1.30 мин, [М+1]⁺ 547.02.

Стадия 2. 1-(L-аланил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид прим. 12-33 получают из прим. 12-32 (75 мг, 0.137 ммоль), следуя реакционным условиям стадии 2, описанной для прим. 11-1: 44 мг, выход после преп. ВЭЖХ (условия препВЭЖХ-3) 72%. ЖХМС-1: t_R=0.74 мин, [М+1]⁺ 446.99 ; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8.54 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.48-7.45 (m, 2Н), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.26 (d, J=72.8 Гц, 1Н), 7.24 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 5.17-4.94 (m, 1H), 4.78-4.40 (m, 3Н), 3.70-3.50 (m, 1Н), 2.46-2.39 (m, 4Н), 1.40 (d, J=6.8 Гц, 1.5Н), 1.27 (d, J=6.8 Гц, 1.5Н), 1.23-1.09 (m, 6Н).

Таблица 6. Примеры 12-34 - 12-51.

Примеры 12-34 - 12-51 синтезируют, используя методику, описанную для прим. 12-33, исходя из прим. 3 или прим. 4. Можно использовать стандартные реагенты сочетания, например, такие как EDC/HOBt, TBTU, HATU, T3P.

- 66 040901

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 12-34	(8)-4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2-гидрокси-4-оксобутановая кислота	[М+1]⁺ 492.14 t_R 1.05
Прим. 12-35	(К)-4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2-гидрокси-4-оксобутановая кислота	[М+1]⁺ 492.17 t_R 1.05
Прим. 12-36	(8)-Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2(2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)ацетил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид	[М+1]⁺ 560.02 tR 1.31
Прим. 12-37	(8)-4-(4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-1ил)-2-гидрокси-4-оксобутановая кислота	[М+1]⁺ 520.35 tR 1.11
Прим. 12-38	1-(2-(3-аминооксетан-3-ил)ацетил)-Х-(2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 489.36 t_R 0.75
Прим. 12-39	от/?ет-бутил (8)-(1-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 -ил)-3 -гидрокси-1 оксопропан-2-ил)карбамат	[М+1]⁺ 563.20 t_R 1.21
Прим. 12-40	1-(Ь-серил)-Н-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 463.36 t_R 0.72
Прим. 12-41	Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-((48)4-гидроксипирролидин-2-карбонил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 489.37 t_R 0.73
Прим. 12-42 Прим. 12-43 Прим. 12-44 Прим. 12-45 Прим. 12-46 Прим. 12-47 Прим. 12-48 Прим. 12-49 Прим. 12-50 Прим. 12-51	(К)-Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1-(морфолин-2-карбонил)азетидин3-карбоксамид Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1-(морфолин-3-карбонил)аз етидин3-карбоксамид (8)-Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1-(2-(морфолин-3ил)ацетил)азетид ин-3-карбоксамид (К)-Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1-(2-(морфолин-3ил)ацетил)азетид ин-3-карбоксамид Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1-(2-(3-оксопиперазин-2ил)ацетил)азетид ин-3-карбоксамид от/?ет-бутил (2-(4-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)(2метоксиэтил)карбамат Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-4-(2изопропилфенил)-1 -((2метоксиэтил)глицил)пиперидин-4-карбоксамид от/?ет-бутил (2-(4-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)(2гидроксиэтил)карбамат Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-((2гидроксиэтил)глицил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид Т9-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(3-(2(2-гидроксиэтокси)этокси)пропаноил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 489.38 t_R 0.76 [М+1]⁺ 489.20 t_R 0.76 [М+1]⁺ 503.37 t_R 0.76 [М+1]⁺ 503.16 t_R 0.76 [М+1]⁺ 516.17 t_R 0.73 [М+1]⁺ 619.29 t_R 1.37 [М+1]⁺ 519.40 t_R 0.80 [М+1]⁺ 605.18 t_R 1.29 [М+1]⁺ 505.34 t_R 0.78 [М+1]⁺ 536.14 t_R 1.08

Пример 12-52: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-((2-гидроксиэтил)глицил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

Стадия 1. К охлажденному льдом раствору прим. 3 (150 мг, 0.4 ммоль) и DIPEA (205 мкл, 1.2 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют хлорацетил хлорид (48 мкл, 0.6 ммоль). Реакционную смесь перемеши- 67 040901 вают при к.т. в течение 18 ч и затем разбавляют с помощью EtOAc. Органический раствор промывают водой, сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают с получением сырого хлорацетамидного промежуточного соединения, которое используют как таковое на следующей стадии.

Стадия 2. Хлорацетамидное промежуточное соединение растворяют в MeCN (10 мл). Добавляют этаноламин (49 мкл, 0.80 ммоль) и K₂CO₃ (221 мг, 1.6 ммоль) и реакционную смесь затем перемешивают при 65°C в течение 18 ч (протекание реакции контролируют с помощью ЖХМС). Смесь разбавляют с помощью ДХМ (20 мл), промывают водой (10 мл) сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Остаток затем очищают с помощью преп. ТСХ (ДХМ/МеОН 9:1) с получением прим. 12-52 в виде бледно-желтой пены (60 мг, выход 32%). ЖХМС-1: tR=0.73 мин, [М+1]+ 477.15.

Таблица 7. Примеры 12-53 - 12-60.

Примеры 12-53 - 12-60 синтезируют, используя методику, описанную выше для прим. 12-52, исходя из прим. 3.

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 12-53	Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2-(3 гидроксиазетидин-1 -ил)ацетил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 489.29 t_R 0.77
Прим. 12-54	Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1 -((2-метоксиэтил)глицил)азетидин3-карбоксамид	[М+1]⁺ 491.41 1r 0.76
Прим. 12-55	(К)-Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1((К)-(2-гидроксипропил)глицил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 491.38 t_R 0.75
Прим. 12-56	(8)-Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1((8)-(2-гидроксипропил)глицил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 491.07 tR 0.75
Прим. 12-57	Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(((1гидроксициклопропил)метил)глицил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 503.38 tR 0.76
Прим. 12-58	(К)-Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1((К)-(1-гидроксипропан-2-ил)глицил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 491.40 t_R 0.75
Прим. 12-59	(8)-Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1((К)-(1-гидроксипропан-2-ил)глицил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 491.40 t_R 0.75
Прим. 12-60	Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(3-((2гидроксиэтил)амино)пропаноил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 491.39 t_R 0.74

Пример 12-61: Метил 4-(3-(2-изопропилфенил)-3-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил) азетидин-1-ил)-4-оксобутаноат и пример 12-62: 4-(3-(2-изопропилфенил)-3-((2-метокси-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)азетидин-1-ил)-4-оксобутановая кислота.

Стадия 1. К раствору 3-(2-изопропилфенил)-N-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)αзетидин-3карбоксамида прим. 1 (30 мг, 0.088 ммоль) и 4-метокси-4-оксобутановой кислоты (14.7 мг, 0.11 ммоль) добавляют HATU (40.3 мг, 0.11 ммоль) и DIPEA (45 мкл, 0.26 ммоль). Смесь перемешивают при к.т. в течение 1 ч (протекание реакции контролируют с помощью ЖХМС), затем ее разбавляют насыщ. водн. раствором NaHCO₃ и два раза экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные орг. экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия препВЭЖХ-3) с получением метил 4-(3-(2-изопропилфенил)-3-((2-метокси-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)азетидин-1-ил)-4-оксобутаноата прим. 12-61 (20 мг, выход 50%) в виде желтого масла. ЖХМС-1: t_R=1.18 мин, [М+1]⁺ 454.39; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8.41 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.49-7.44 (m, 2Н), 7.40-7.34 (m, 3Н), 6.72 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 5.08-4.96 (m, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.58-4.45 (m, 2Н), 3.70 (s, 3Н), 3.69 (s, 3Н), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 3Н), 2.38 (s, 3Н), 1.18 (d, Ji=6.7 Гц, 3Н), 1.12 (d, Ji=6.7 Гц, 3Н).

Стадия 2. 4-(3-(2-Изопропилфенил)-3-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)азетидин-1-ил)4-оксобутаноат (20 мг, 0.044 ммоль) растворяют в смеси МеОН/ТГФ 1:1 (1 мл) и обрабатывают 2 М LiOH (45 мкл, 18.4 ммоль). Раствор перемешивают при к.т. в течение 2 ч (протекание реакции контролируют с помощью ЖХМС). Реакционную смесь затем разбавляют водой, подкисляют до рН 1 с помощью 6н. HCl и два раза экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают с получением 4-(3-(2-изопропилфенил)-3-((2-метокси-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)азетидин-1 -ил)-4-оксобутановой кислоты прим. 12-62 в виде бледно-желтого масла (13 мг, выход 67%). ЖХМС-1: tR=1.07 мин, [М+1]⁺ 440.36; 1Н ЯМР (400 МГц, CDQ3) δ: 8.40 (d, J=7.9 Гц,

- 68 040901

1Н), 7.51-7.43 (m, 2Н), 7.41-7.30 (m, 3Н), 6.73 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 5.12-4.95 (m, 1Н), 4.69 (d, J=8.5 Гц, 1Н),

4.62-4.44 (m, 2Н), 3.71 (s, 3Н), 2.82-2.64 (m, 2Н), 2.60-2.48 (m, 2Н), 2.45-2.41 (m, 1Н), 2.38 (s, 3Н), 1.19 (d,

J=6.6 Гц, 3Н), 1.12 (d, J=6.6 Гц, 3Н).

Таблица 8. Примеры 12-63 - 12-114.

Примеры 12-63 - 12-114 синтезируют, используя методику, описанную для прим. 12-62, исходя из прим. 2, прим. 3, прим. 4, прим. 5, прим. 6, прим. 7, прим. 8, или прим. 10. Можно использовать стандартные реагенты сочетания, например, такие как EDC/HOBt, TBTU, HATU, T3P. Реагенты - карбоновые кислоты являются коммерчески доступными или получены в соответствии с литературными протоколами. Если присутствует другая функциональная группа, требуется дополнительная стадия снятия защиты, такая как отщепление Boc с аминогруппы в кислой среде.

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим.	3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-	[М+1]⁺462.01 t_R 1.09
12-63	ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)3-оксопропановая кислота
Прим.	1-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-	[М+1]⁺488.13 t_R 1.12
12-64	ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбонил)циклопропан-1 -карбоновая кислота
Прим.	этил-3-(4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-	[М+1]⁺518.21 t_R 1.27
12-65	ил)карбамоил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-1ил)-3-оксопропаноат
Прим.	3-(4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-	[М+1]⁺490.21 t_R 1.15
12-66	ил)карбамоил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-1ил)-3-оксопропановая кислота
Прим.	метил 4-(3-((2-изопропокси-6-метилпиридин-3-	[М+1]⁺482.42 ΐκ 1.33
12-67	ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)4-оксобутаноат
Прим.	4-(3-((2-изопропокси-6-метилпиридин-3-	[М+1]⁺468.38 t_R 1.23
12-68	ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)4-оксобутановая кислота
Прим.	метил 4-(3-((6-хлор-2-метоксипиридин-3-	[М+1]⁺474.13 t_R 1.23
12-69	ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)4-оксобутаноат
Прим.	4-(3-((6-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)карбамоил)-3-	[М+1]⁺460.41 t_R 1.12
12-70	(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)-4-оксобутановая кислота
Прим.	4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-	[М+1]⁺475.97
12-71	ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)4-оксобутановая кислота	t_R 1.09
Прим.	метил 4-(4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-	[М+1]⁺518.05 t_R 1.25
12-72	ил)карбамоил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-1ил)-4-оксобутаноат
Прим.	4-(4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-	[М+1]⁺504.20 t_R 1.15
12-73	ил)карбамоил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-1ил)-4-оксобутановая кислота

- 69 040901

Прим. 12-74	этил (Е)-4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)4-оксобут-2-еноат	М+1]⁺501.99 t_R 1.29
Прим. 12-75	(Е)-4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)4-оксобут-2-еновая кислота	[М+1]⁺474.13 t_R 1.13
Прим. 12-76	этил (2)-4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)4-оксобут-2-еноат	[М+1]⁺502.09 t_R 1.24
Прим. 12-77	(2)-4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)4-оксобут-2-еновая кислота	[М+1]⁺474.10 t_R 1.17
Прим. 12-78	4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2-метил-4-оксобутановая кислота	[М+1]⁺490.05 t_R 1.13
Прим. 12-79	(8)-4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2-метил-4-оксобутановая кислота	[М+1]⁺490.00 t_R 1.13
Прим. 12-80	(К)-4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2-метил-4-оксобутановая кислота	[М+1]⁺490.08 t_R 1.13
Прим. 12-81	метил 4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2,2-диметил-4-оксобутаноат	[М+1]⁺518.01 t_R 1.30
Прим. 12-82	4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2,2-диметил-4-оксобутановая кислота	[М+1]⁺504.19 t_R 1.20
Прим. 12-83	4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)пирролидин-1ил)-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота	[М+1]⁺518.02 t_R 1.21
Прим. 12-84	4-(3-((2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)карбамоил)-3(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметил-4оксобутановая кислота	[М+1]⁺490.14 t_R 1.14
Прим. 12-85	метил 4-(3-((2,6-диметоксипиридин-3-ил)карбамоил)3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметил-4оксобутаноат	[М+1]⁺498.15 t_R 1.28
Прим. 12-86	4-(3-((2,6-диметоксипиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметил-4оксобутановая кислота	[М+1]⁺484.03 t_R 1.17
Прим. 12-87	4-(3-((2-(дифторметокси)-5-фторпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2,2-диметил-4-оксобутановая кислота	[М+1]⁺508.02 t_R 1.19
Прим. 12-88	1 -(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2-оксоэтил)циклопропан-1 -карбоновая кислота	[М+1]⁺502.32 t_R 1.15

- 70 040901

Прим. 12-89	1 -(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2-оксоэтил)циклобутан-1 -карбоновая кислота	[М+1]⁺516.00 t_R 1.22
Прим. 12-90	(К)-4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)З-метил-4-оксобутановая кислота	[М+1]⁺490.35 t_R 1.13
Прим. 12-91	4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)3,3-диметил-4-оксобутановая кислота	[М+1]⁺504.32 t_R 1.18
Прим. 12-92	метил 3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбонил)бут-3-еноат	[М+1]⁺502.07 tR 1.24
Прим. 12-93	3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбонил)бут-3-еновая кислота	[М+1]⁺488.11 t_R 1.15
Прим. 12-94	метил (lS,2R)-2-(3-((2-(диφτopмeτoκcи)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 -карбонил)циклопропан-1 карбоксилат	[М+1]⁺502.34 t_R 1.18
Прим. 12-95	(lS,2R)-2-(3-((2-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτилπиpидин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбонил)циклопропан-1 -карбоновая кислота	[М+1]⁺488.08 t_R 1.10
Прим. 12-96	метил (1R,28)-2-(3-((2-(диφτopмeτoκcи)-6мeτилπиpидин-3-ил)κapбaмoил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 -карбонил)циклопропан-1 карбоксилат	[М+1]⁺502.17 t_R 1.18
Прим. 12-97	(1R, 2 8)-2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбонил)циклопропан-1 -карбоновая кислота	[М+1]⁺488.02 t_R 1.10
Прим. 12-98	3-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2-оксоэтил)оксетан-3 -карбоновая кислота	[М+1]⁺518.08 t_R 1.09
Прим. 12-99	2-(3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбонил)оксетан-3 -ил)уксусная кислота	[М+1]⁺518.02 t_R 1.09
Прим. 12-100	этил (8)-3-амино-4-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 -ил)-4-оксобутаноат	[М+1]⁺ 505.19 t_R 0.75
Прим. 12-101	(8)-3-амино-4-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-4-оксобутановая кислота	[М+1]⁺ 491.06 t_R 1.19
Прим. 12-102	5-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)5-оксопентановая кислота	[М+1]⁺490.05 t_R 1.10

- 71 040901

	Прим. 12-103	5-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2,2-диметил-5-оксопентановая кислота	[М+1]⁺518.07 t_R 1.18
	Прим. 12-104	этил (К)-3-ацетокси-5-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-5-оксопентаноат	[М+1]⁺576.38 t_R 1.26
	Прим. 12-105	(К)-5-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)3-гидрокси-5-оксопентановая кислота	[М+1]⁺506.09 t_R 1.05
Прим нил)азети	Прим. 12-106 Прим. 12-107 Прим. 12-108 Прим. 12-109 Прим. 12-110 Прим. 12-111 Прим. 12-112 Прим. 12-113 Прим. 12-114 гер 12-1 ин-1-ил)-3	бензил 2-(2-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2оксоэтокси)этокси)ацетат 2-(2-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2-оксоэтокси)этокси)уксусная кислота 2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3- ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1 -карбоновая кислота бензил 2-(3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-3 -оксопропокси)ацетат 2-(3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)3-оксопропокси)уксусная кислота этил 4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2,2-дифтор-4-оксобутаноат 4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2,2-дифтор-4-оксобутановая кислота этил 3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбонил)азетидин-3 -карбоксилат 3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбонил)азетидин-3 -карбоновая кислота 15: 4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карб 1,3-дифтор-4-оксобутановая кислота.	[М+1]⁺626.09 t_R 1.32 [М+1]⁺536.00 t_R 1.08 [М+1]⁺514.19 t_R 1.13 [М+1]⁺596.01 t_R 1.33 [М+1]⁺506.35 t_R 1.И [М+1]⁺539.98 t_R 1.32 [М+1]⁺512.05 t_R 1.30 [М+1]⁺531.11 t_R 0.81 [М+1]⁺503.16 t_R 0.83 амоил)-3-(2-изо	пропилфе

4-(3-((2-(Дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)3,3-дифтор-4-оксобутановую кислоту прим. 12-115 получают из гидрохлорида прим. 3 (50 мг, 0.12 ммоль) и 2,2-дифторянтарной кислоты (23 мг, 0.15 ммоль), следуя методике амидного сочетания, описанной для стадии 1, прим. 12-1: белое твердое вещество, 31 мг, выход 50%. ЖХМС-1: t_R = 1.21 мин, [М+1]+ 511.97. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ: 12.97 (s br, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.57 (d, J=7.4 Гц, 1Н), 7.52 (t, J=72.5 Гц, 1Н), 7.44 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.12 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 5.11 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 4.84 (d, J=9.4 Гц, 1Н), 4.72 (d, J=10.2 Гц, 1Н), 4.39 (d, J=10.2 Гц, 1Н), 3.323.18 (m, 2Н), 2.38 (s, 3Н), 1.12 (t, J=6.4 Гц, 6Н).

Пример 12-116: (R)-4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метил-4-оксобутановая кислота.

(R)-4-(3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3 -(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)-2-гидрокси-2-метил-4-оксобутановую кислоту прим. 12-116 получают из гидрохлорида прим. 3 (50 мг, 0.12 ммоль) и (R)-(-)-цитрамалевой кислоты (22 мг, 0.15 ммоль), следуя методике амидного сочетания, описанной для стадии 1, прим. 12-1: белое твердое вещество, 15 мг, выход 24%. ЖХМС-1: t_R=1.10 мин, [М+1]⁺ 506.03.

Пример 12-117: (S)-4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метил-4-оксобутановая кислота.

(S)-4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2-гидрокси-2-метил-4-оксобутановую кислоту прим. 12-117 получают из гидрохлорида прим. 3 (50 мг, 0.12 ммоль) и (8)-(-)-цитрамалевой кислоты (22 мг, 0.15 ммоль), следуя методике амидного сочетания, описанной для прим. 12-1 - стадия 1: бесцветное масло, 18 мг, выход 29%. ЖХМС-1: t_R=1.11 мин, [М+1]⁺506.38.

Пример 12-118: (2R,3R)-4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2

- 72 040901 изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2,3-дигидрокси-4-оксобутановая кислота.

К раствору прим. 3 (20 мг, 0.05 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют ангидрид диацетилА-винной кислоты (13 мг, 0.06 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (18 мкл, 0.10 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 15 мин и затем концентрируют. Остаток растворяют в MeCN (1 мл) и обрабатывают с помощью NaOMe. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин (реакцию контролируют с помощью ЖХМС) и затем гасят хлоридом аммония, концентрируют и очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-1) с получением указанного в заголовке соединения прим. 12-118 в виде масла (15 мг, выход 56%). ЖХМС-1: t_R=1.03 мин, [М+1]+ 508.11.

Пример 12-119: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(4(метилсульфонамидо)-4-оксобутаноил)азетидин-3-карбоксамид.

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(4-(метилсульфонамидо)-4оксобутаноил)азетидин-3-карбоксамид прим. 12-119 получают из прим. 12-71 (90 мг, 0.189 ммоль) и метансульфонамида (18 мг, 0.189 ммоль), следуя методике амидного сочетания, описанной для стадии 1, Прим. 12-1: 4 мг, выход 4%. ЖХМС-1: t_R=1.11 мин, [М+1]⁺ 553.09.

Пример 12-120: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(5,5,5трифтор-4-гидроксипентаноил)азетидин-3-карбоксамид.

К раствору прим. 12-11 (10 мг, 0.02 ммоль) в МеОН (0.5 мл) добавляют NaBH₄ (10 мг, 0.26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем гасят водой и экстрагируют с помощью ДХМ (2x10 мл). Объединенные экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Остаток затем очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-2) с получением прим. 12-120 (1.5 мг, выход 15%). ЖХМС-1: t_R=1.22 мин, [М+1]⁺ 530.21.

Пример 12-121: 2-(2-(3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-3-оксопропокси)этокси)уксусная кислота.

К раствору прим. 12-51 (32 мг, 0.06 ммоль) в MeCN (5 мл) последовательно добавляют буферный раствор NaH₂PO₄ (0.1 моль/л, 0.5 мл), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксильный радикал (TEMPO, 1 мг, 0.006 ммоль), водн. раствор хлорита натрия (80 г/л, 0.5 мл) и гипохлорит натрия (50 мкл). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Смесь затем гасят насыщенным раствором сульфита натрия (2 мл) и летучие вещества упаривают. Остаток растворяют в 3 мл смеси ДМФА/MeCN (1:1) и очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) с получением указанного в заголовке соединения прим. 12-121 в виде бежевого воска (14.7 мг, выход 45%). ЖХМС-1: t_R=1.08 мин, [М+1]⁺ 550.09.

Пример 12-122: 4-(2-(3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота.

К раствору гидрохлорида прим. 3 (50 мг, 0.121 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют TEA (34 мкл, 0.243 ммоль) с последующим добавлением коммерчески доступного 2,8-диоксаспиро[4.5]декан-1,3-диона, растворенного в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 1 ч и затем упаривают. Сырое соединение очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ 2) с получением указанного в заголовке соединения прим. 12-122 в виде белого твердого вещества (41 мг, выход 62%). ЖХМС-1: t_R=1.13 мин, [М+1]⁺ 546.00.

Пример 12-123: 3-(2-(3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)тетрагидрофуран-3-карбоновая кислота.

-(2-(3 -((2-(Дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)-2-оксоэтил)тетрагидрофуран-3-карбоновую кислоту Прим. 12-123 (12 мг, белое твердое вещество) получают из прим. 3 и коммерчески доступного 2,7-диоксаспиро[4.4]нонан-1,3-диона, следуя методике, описанной для прим. 12-122. ЖХМС-1: t_R=1.10 мин, [М+1]⁺ 531.97.

Пример 12-124: 4-(2-(3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1-метилпиперидин-4-карбоновая кислота.

4-(2-(3 -((2-(Дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)-2-оксоэтил)-1-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту прим. 12-124 (43 мг, белое твердое вещество) получают из прим. 3 и коммерчески доступного гидрохлорида 8-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-1,3диона, следуя методике, описанной для прим. 12-122. ЖХМС-1: t_R=0.77 мин, [М+1]⁺ 559.10.

Пример 12-125: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1 -(3 -(метоксиамино)-3-оксопропаноил)азетидин-3 -карбоксамид.

К раствору прим. 12-63 (60 мг, 0.13 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляют О-метилгидроксиламин (16 мг, 0.19 ммоль), DIPEA (67 мкл, 0.39 ммоль) и T3P в ДХМ (50%, 0.16 ммоль). Смесь перемешивают при к.т. в течение 18 ч, концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия препВЭЖХ-1) с получением указанного в заголовке соединения прим. 12-125 (48 мг, выход 75%) в виде белого твердого вещества; ЖХМС-1: t_R=1.05 мин, [М+1]⁺ 491.13.

Пример 12-126: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-1 -(2-(2,4-диоксоимидазолидин-1 ил)ацетил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-1 -(2-(2,4-диоксоимидазолидин-1 -ил)ацетил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид прим. 12-126 (7 мг, белое твердое вещество) получают из прим. 3 и 2-(2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)уксусной кислоты, следуя методике, описанной для прим. 12- 73 040901

61. ЖХМС-1: t_R=1.06 мин, [М+1]+ 515.99; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ: 10.92 (s, 1Н), 8.32 (s, 1Н), 8.00 (d,

J=8.0 Гц, 1Н), 7.55 (d, J=7.4 Гц, 1Н), 7.52 (t, J=72.5 Гц, 1Н), 7.44 (dd, J1=1.3 Гц, J₂=7.8 Гц, 1Н), 7.40 (t, J=7.5

Гц, 1Н), 7.32 (m, 1Н), 7.12 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 4.89 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 4.65 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 4.58 (d, J=9.6 Гц,

1Н), 4.36 (d, J=10.1 Гц, 1Н), 4.05 (d, J=17.1 Гц, 1Н), 4.02 (d, J=17.1 Гц, 1Н), 3.90 (s, 2Н), 2.38 (s, 3Н), 1.13 (d, J=6.7 Гц, 3Н), 1.10 (d, J=6.7 Гц, 3Н).

Пример 12-127: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-1 -(2-(2,5-диоксоимидазолидин-1 ил)ацетил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

№(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2-(2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид прим. 12-127 (22.5 мг, белое твердое вещество) получают из прим. 3 и (2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)уксусной кислоты, следуя методике, описанной для прим. 5 с T3P в качестве реагента сочетания. ЖХМС-1: t_R=1.07 мин, [М+1]⁺ 515.96; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 8.57 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.51-7.46 (m, 2Н), 7.42-7.39 (m, 1Н), 7.34 (dd, J1=0.9 Гц, J₂=7.9 Гц, 1Н), 7.27 (t, J=72.5 Гц, 1Н), 7.24 (s, 1Н), 6.96 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 5.46 (s, 1Н), 5.08 (s br, 1H), 4.70 (s br, 1Н), 4.61 (s br, 2H), 4.30 (d, J=16.2 Гц, 1H), 4.13-4.09 (m, 3H), 2.42-2.37 (m, 4H), 1.20 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.13 (d, J=6.5 Гц, 3H).

Пример 12-128: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-3-(2-изопропилфенил)-1 -(сульфамоилглицил)азетидин-3-карбоксамид.

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-3-(2-изопропилфенил)-1 -(сульфамоилглицил)азетидин3-карбоксамид прим. 12-128 (25 мг, белое твердое вещество) получают из прим. 3 и 2(сульфамоиламино)уксусной кислоты, следуя методике, описанной для прим. 5 с T3P в качестве реагента сочетания. ЖХМС-1: tR=1.07 мин, [М+1]⁺ 512.30; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ: 8.52 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.56-7.46 (m, 2Н), 7.41 (td, J=2.0 Гц и J=7.7 Гц, 1Н), 7.33-7.28 (m, 2Н), 7.26 (t, J=72.8 Гц, 1H), 6.95 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 5.11-4.99 (s br, 1H), 4.84-4.67 (s br, 1Н), 4.67-4.46 (s br, 2H), 3.97 (d, J=16.4 Гц, 1H), 3.75 (d, J=16.4 Гц, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.5 Гц, 3H), 1.14 (d, J=6.5 Гц, 3H).

Пример 12-129: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1 -(1,1 -диоксидотиетан-3 -карбонил)-3(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-1-(1,1 -диоксидотиетан-3-карбонил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид прим. 12-129 (21 мг, белое твердое вещество) получают из прим. 3 и 1,1-диоксида тиетан-3-карбоновой кислоты, следуя методике, описанной для прим. 5 с EDC/HOBt в качестве реагентов сочетания. ЖХМС-1: t_R=1.15 мин, [М+1]⁺ 508.32.

Пример 12-130: №(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(3-(№гидроксиацетамидо)пропаноил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

Стадия 1. К раствору гидрохлорида прим. 3 (300 мг, 0.73 ммоль) и DIPEA (822 мкл, 4.79 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°C по каплям добавляют акрилоил хлорид (89 мкл, 1.09 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин (реакцию контролируют с помощью ЖХМС), затем разбавляют с помощью Et₂O, промывают раствором NaHCO₃ (10 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают с получением сырого акриламидного промежуточного соединения, которое очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-1) с получением бесцветного стеклообразного соединения (259 мг, выход 83%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDC13) δ: 8.55 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.50-7.44 (m, 2Н), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.28 (t, J=72.6 Гц), 7.25 (s, 1Н), 6.94 (d, J=8.2 Гц, 1H), 6.38 (dd, J1=1.8 Гц, J₂=17.0 Гц, 1H), 6.28 (dd, J1=10.3 Гц, J2=17.0 Гц, 1H), 5.74 (dd, J1=1.8 Гц, J₂=10.3 Гц, 1H), 5.13-5.04 (s br, 1H), 4.97-4.85 (br s, 1H), 4.79-4.75 (s br, 1H), 4.59-4.48 (s br, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.14 (d, J=6.5 Гц, 3H).

Стадия 2. К раствору акриламидного промежуточного соединения (250 мг, 0.58 ммоль) и трет-бутил N-(бензилокси)карбамата (569 мг, 1.16 ммоль) в ДМФА добавляют Cs₂CO₃ (569 мг, 1.75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 65°C в течение 4 ч (реакцию контролируют с помощью ЖХМС), затем разбавляют с помощью EtOAc (50 мл), промывают водой (20 мл) с последующий промывкой солевым раствором (20 мл) и сушат над MgSO₄. Органический раствор фильтруют, упаривают и очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-1) с получением трет-бутил (бензилокси)(3-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)-3-оксопропил)карбамата в виде бесцветного воска (289 мг, выход 76%). ¹H ЯМР (500 МГц, CDC13) δ: 8.54 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.49-7.43 (m, 2Н), 7.42-7.36 (m, 3Н), 7.34-7.30 (m, 3Н), 7.28 (s, 1H), 7.26 (t, J=72.6 Гц, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 6.94 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 4.95-4.79 (m, 3Н), 4.71-4.60 (m, 1Н), 4.54-4.30 (m, 2Н), 3.80 (t, J=7.3 Гц, 2Н), 2.47-2.42 (m, 2Н), 2.40-2.34 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.15 (d, J=6.6 Гц, 3Н), 1.12 (d, J=6.6 Гц, 3Н).

Стадия 3. трет-Бутил (бензилокси)(3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-3-оксопропил)карбамат (285 мг, 0.44 ммоль) подвергают условиям снятия Вос-защиты, описанным для прим. 4, с получением после преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) прим. 12-130 в виде белого твердого вещества (231 мг, выход 96%). ЖХМС-1: t_R=1.30 мин, [М+1]⁺553.40. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ: 8.55 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.50-7.45 (m, 2Н), 7.39 (td, J1=1.9 Гц, J₂=7.8 Гц, 1Н), 7.36-7.28 (m, 6Н), 7.27 (t, J=72.9 Гц, 1Н), 7.24 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Гц, 1H), 5.98 (s br, 1H), 5.03-4.88 (m, 1H), 4.74-4.61 (m, 3H), 4.58-4.40 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.40-2.37 (m, 4H), 1.17 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.14 (d, J=6.6 Гц, 3H).

- 74 040901

Пример 12-131: 1-(3-(N-(бензилокси)ацетамидо)пропаноил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид и пример 12-132: N-(2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3 -ил)-1-(3 -(N-гидроксиацетамидо)пропаноил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3 карбоксамид.

Стадия 1. К раствору N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(3-(N-гидроксиацетамидо)пропаноил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамида прим. 12-130 (225 мг, 0.41 ммоль) в ДХМ (7 мл) последовательно добавляют DIPEA (105 мкл, 0.61 ммоль) и Ac₂O (58 мкл, 0.61 ммоль). Раствор перемешивают при к.т. в течение 1.5 ч (реакцию контролируют с помощью ЖХМС), затем концентрируют и очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-1) с получением 1-(3-(N(бензилокси)ацетамидо)пропаноил)-М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамида прим. 12-131 в виде белого твердого вещества (228 мг, выход 94%). ЖХМС-1: t_R=1.29 мин, [М+1]+ 595.26.

Стадия 2. 1-(3-(N-(бензилокси)ацетамидо)пропаноил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид (220 мг, 0.37 ммоль) подвергают условиям гидрирования, описанным для I-1.A, с получением указанного в заголовке соединения прим. 12-132 в виде белого твердого вещества (114 мг, выход 60%). ЖХМС-1: t_R=1.08 мин, [М+1]⁺ 505.39; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 8.54 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.52-7.47 (m, 2Н), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.28 (m, 1H), 7.27 (t, J=72.5 Гц, 1Н), 6.95 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 5-05-4.85 (s br, 1Н), 4.83-4.65 (s br, 1H), 4.63-4.44 (s br, 2H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.5 Гц, 3H), 1.15 (d, J=6.1 Гц, 3H).

Пример 12-133: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-1-(3 -(гидроксиамино)пропаноил)-3 (2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

К перемешиваемому раствору трет-бутил N-(бензилокси)карбамата (45 мг, 0.20 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) добавляют NaH (60 мас.%, 9 мг, 0.22 моль) и полученную в результате смесь перемешивают при к.т. в течение 30 мин. Добавляют 1-(2-бромацетил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)3-(2-изопропилфенил)-азетидин-3-карбоксамид (100 мг, 0.20 ммоль), полученный из прим. 3 и 2бромацетилбромида в соответствии со стадией 1 прим. 12-52, и реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь затем гасят водой (10 мл) и экстрагируют гексаном (50 мл и 2 х 10 мл). Объединенные экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-1) с получением указанного в заголовке соединения прим. 12133 в виде бежевого твердого вещества (65 мг, выход 51%). ЖХМС-1: t_R=1.45 мин, [М+1]⁺ 639.05.

Пример 12-134: 1-((бензилокси)глицил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

Прим. 12-133 (60 мг, 0.09 ммоль) подвергают условиям снятия Вос-защиты, описанным для прим. 4, с получением после преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) прим. 12-134 в виде бежевого твердого вещества (30 мг, выход 59%). ЖХМС-1: t_R=1.31 мин, [М+1]⁺ 539.49.

Пример 12-135: 1-(N-ацетил-N-(бензилокси)глицил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид и пример 12-136: 1-(N-ацетил-N-гидроксиглицил)-N-(2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

Примеры прим. 12-135 и прим. 12-136 получают из прим. 12-134 в соответствии с методикой, описанной для прим. 12-131 и прим. 12-132.

Прим. 12-135: бежевое твердое вещество. ЖХМС-1: t_R=1.29 мин, [М+1]⁺581.58.

Прим. 12-136: белое твердое вещество. ЖХМС-1: t_R=1.07 мин, [М+1]⁺ 491.42; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ: 8.54 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 8.44-8.05 (s br, 1Н), 7.50-7.45 (m, 2Н), 7.40 (m, 1Н), 7.31 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.28 (t, J=65.3 Гц, 1H), 7.26 (s, 1Н), 6.95 (d, J=8.2 Гц, 1H), 4.98 (s br, 1H), 4.73 (s br, 1H), 4.58-4.48 (m, 3H), 4.36 (d, J=16.7 Гц, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.14 (d, J=6.6 Гц, 3H).

Пример 12-137: 1-(2-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)ацетил)-М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

-(2-( 1 -Ацетилпиперидин-4-ил)ацетил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид прим. 12-137 (11 мг, бесцветное масло) получают из прим. 3 и коммерчески доступной 1-ацетил-4-пиперидинуксусной кислоты, следуя методике, описанной для прим. 5, с EDC/HOBt в качестве реагентов сочетания. ЖХМС-1: t_R=1.15 мин, [М+1]+543.06.

Пример 12-138: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-3-(2-изопропилфенил)-1 -(2-(пиперидин4-ил)ацетил)азетидин-3-карбоксамид.

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(2-(пиперидин-4-ил)ацетил)азетидин-3-карбоксамид прим. 12-138 (36 мг, бесцветное масло) получают из прим. 3 и коммерчески доступной 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоты, следуя методике сочетания, описанной для прим. 5, и выполняя снятие Вос-защиты с помощью HCl в диоксане. ЖХМС-1: t_R=0.82 мин, [М+1]⁺ 501.49.

Пример 12-139: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(2-(1-(2метоксиэтил)пиперидин-4-ил)ацетил)азетидин-3-карбоксамид.

- 75 040901 №(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)ацетил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид прим. 12-139 (16 мг, бесцветное масло) получают из прим. 3 и коммерчески доступного 2-бромэтилметилового эфира, следуя методике сочетания, описанной для прим.

11-67. ЖХМС-1: tR=0.84 мин, [М+1]+ 559.12.

Пример 12-140: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2-(1 -(2-гидроксиэтил)пиперидин-4ил)ацетил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

№(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)ацетил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид прим. 12-140 (16 мг, бесцветное масло) получают из Прим. 3 и коммерчески доступного 2-бромэтанола, следуя методике сочетания, описанной для прим. 11-67 ЖХМС1: tR=0.81 мин, [М+1]⁺ 454.29

Пример 12-141: №(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2-(1-(2-фторэтил)пиперидин-4ил)ацетил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

К суспензии N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3 -(2-изопропилфенил)-1 -(2-(пиперидин4-ил)ацетил)азетидин-3-карбоксамида прим. 12-138 (34 мг, 0.06 ммоль), 1-фтор-2-йодметана (22 мг, 0.13 ммоль) и B114NF (4 мг, 0.01 ммоль) в ацетоне (1 мл) добавляют K2CO3 (43.7 мг, 0.32 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в атмосфере азота в течение 16 ч. Для обеспечения полного превращения добавляют две другие порции 1-фтор-2-йодметана (22 мг, 0.13 ммоль) спустя 2 и 4 ч. Смесь упаривают и остаток распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу собирают, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью преп-ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-2) с получением N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-1 -(2-(1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил)ацетил)3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамида прим. 12-141 в виде бесцветного масла (29 г, выход 84%). ЖХМС-1: tR=0.83 мин, [М+1]⁺ 547.03.

Пример 12-142: N-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3 -(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-N-метилглицин.

Пример 12-142 получают в соответствии с методикой, описанной для прим. 12-52, используя бромацетилбромид, сложный эфир аминокарбоновой кислоты (сложный метиловый эфир саркозина) и прим. 3. Желтое масло. ЖХМС-1: t_R=0.93 мин, [М+1]⁺ 505.30.

Пример 13-1: 2-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)сульфонил)уксусная кислота.

Стадия 1. К раствору прим. 3 (90 мг, 0.239 ммоль) и TEA (100 мкл, 0.73 ммоль, 3 экв.) в ДХМ (5 мл) по каплям добавляют сложный этиловый эфир хлорсульфонилуксусной кислоты (44.6 мг, 0.239 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение ночи и затем концентрируют. Остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-2) с получением этил 2-((3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 -ил)сульфонил)ацетата (43 мг, выход 34%). ЖХМС-2: t_R=1.16 мин, [М+1]⁺ 526.20.

Стадия 2. Раствор этил 2-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)сульфонил)ацетата (43 мг, 0.082 ммоль) в смеси EtOH/ТГФ (1:1, 1 мл) обрабатывают 2н. водн. раствором LiOH (85 мл, 170 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч и затем концентрируют. Остаток растворяют в воде. Полученный в результате раствор подкисляют до рН 1 с помощью 1н. водн. раствора HCl и затем экстрагируют с помощью EtOAc (2x10 мл). Объединенные экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают с получением прим. 13-1 (41 мг, выход 100%). ЖХМС-1: tR=1.19 мин, [М+1]⁺ 498.16; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ: 8.55 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.537.43 (m, 2Н), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 2Н), 6.95 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 5.32 (s, 2Н), 4.81-4.58 (m, 2Н), 4.25 (s, 2Н), 2.40 (s, 3Н), 2.38-2.31 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.6 Гц, 6Н).

Таблица 9. Примеры 13-2 - 13-27.

Примеры 13-2 - 13-27 синтезируют, используя методику, описанную для прим. 13-1, исходя из прим. 3, прим. 4 или прим. 7. В случае сложного бензилового эфира, гидрирование выполняют в виде второй стадии с получением соответствующей карбоновой кислоты.

- 76 040901

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 13-2	метил 2-((4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин1 -ил)сульфонил)ацетат	[М+1]⁺539.93 t_R 1.27
Прим. 13-3	2-((4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-1ил)сульфонил)уксусная кислота	[М+1]⁺526.10 t_R 1.22
Прим. 13-4	Бензил 3-((3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 ил)сульфонил)пропаноат	[М+1]⁺602.12 t_R 1.39
Прим. 13-5	3-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)сульфонил)пропановая кислота	[М+1]⁺512.20 t_R 1.16
Прим. 13-6	метил 3-((4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин- 1 -ил)сульфонил)пропаноат	[М+1]⁺554.03 t_R 1.30
Прим. 13-7	бензил 3-((4-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-1 ил)сульфонил)пропаноат	[М+1]⁺630.04 t_R 1.43
Прим. 13-8	3-((4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-1ил)сульфонил)пропановая кислота	[М+1]⁺540.13 t_R 1.20
Прим. 13-9	бензил 3-((3-((2-(дифторметокси)пиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)сульфонил)пропаноат	[М+1]⁺588.02 t_R 1.35
Прим. 13-10	3-((3-((2-(дифторметокси)пиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)сульфонил)пропановая кислота	[М+1]⁺498.23 t_R сю
Прим. 13-11	метил 3 -((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)сульфонил)-2,2-диметилпропаноат	[М+1]⁺554.00 t_R 1.33
Прим. 13-12	3-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)сульфонил)-2,2-диметилпропановая кислота	[М+1]⁺539.98 t_R 1.23
Прим. 13-13	этил 2-(1-((3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 ил)сульфонил)циклопропил)ацетат	[М+1]⁺566.58 t_R 1.38
Прим. 13-14	2-(1-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)сульфонил)циклопропил)уксусная кислота	[М+1]⁺538.09 t_R 1.21
Прим. 13-15	метил 3-(((3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-	[М+1]⁺568.07 t_R 1.25

- 77 040901

	изопропилфенил)азетидин-1 ил)сульфонил)метил)оксетан-3-карбоксилат
Прим. 13-16	3-(((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)сульфонил)метил)оксетан-3-карбоновая кислота	[М+1]⁺554.00 t_R 1.16
Прим. 13-17	4-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпирид ин-3 ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)сульфонил)бутановая кислота	[М+1]⁺526.18 t_R 1.16
Прим. 13-18	метил 5-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)сульфонил)пентаноат	[М+1]⁺554.02 t_R 1.30
Прим. 13-19	5-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)сульфонил)пентановая кислота	[М+1]⁺540.01 tR 1.19
Прим. 13-20	метил (Е)-3-((3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 ил)сульфонил)акрилат	[М+1]⁺524.44 t_R 1.32
Прим. 12-21	(Е)-3-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)сульфонил)акриловая кислота	[М+1]⁺509.96 t_R 1.25
Прим. 13-22	метил 4-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)сульфонил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат	[М+1]⁺564.16 t_R 1.17
Прим. 13-23	4-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпирид ин-3 ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)сульфонил)-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота	[М+1]⁺550.22 t_R 1.13
Прим. 13-24	этил 5-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)сульфонил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат	[М+1]⁺578.13 t_R 1.22
Прим. 13-25	5-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)сульфонил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота	[М+1]⁺550.10 t_R 1.07
Прим. 13-26	метил 5-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)сульфонил)изоксазол-3-карбоксилат	[М+1]⁺565.04 t_R 1.34
Прим. 13-27	3-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)сульфонил)-3-метоксипропановая кислота	[М+1]⁺542.00 t_R 1.20

Пример 13-28: 1-((3-((бензилокси)амино)-3-оксопропил)сульфонил)-Х-(2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид и пример 13-29: N-(2(дифторметокси)-б-метилпир идин-3 -ил)-1 -((3 -(гидроксиамино)-З -оксопропил)сульфонил)-3 -(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

Стадия 1. К раствору 3-хлорсульфонилпропионил хлорида (полученного из 2-диоксида 1,2оксатиолан-5-она: лит. US 6734184, Novartis AG) (28 мг, 0.15 ммоль) и TEA (39 мкл, 0.67 ммоль) в ДМФА добавляют О-бензилгидроксиламин (18.6 мг, 0.15 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 5 мин и затем добавляют гидрохлорид прим. 3 (55 мг, 0.13 ммоль), и перемешивание продолжают в течение 18 ч. Добавляют воду и реакционную смесь очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) с получением прим. 13-28 в виде белого твердого вещества (12.5 мг, выход 15%). ЖХМС-1: t_R=l.28 мин, [М+1]⁺ 618.10.

Стадия 2. Прим. 13-28 (12 мг, 0.02 ммоль) гидрируют в соответствии с методом, описанным для прим. 11-12, с получением прим. 13-29 в виде бледно-желтого масла (8 мг, выход 76%). ЖХМС-1: t_R=1.08 мин, [М+1]⁺ 527.01; 'Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ: 8.29 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.57 (s, 0.25H), 7.49-7.46 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.21 (s, 0.25H), 7.06 (d, J=8.1 Гц, 1H), 4.64 (d, J=8.0 Гц, 2H), 4.47 (d, J=8.0 Гц, 2H), 3.45 (t, J=7.4 Гц, 2H), 2.61 (t, J=7.4 Гц, 2H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.7 Гц, 6H).

Пример 13-3 0: 3 -((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпир идин-3 -ил)карбамоил)-3 -(2-изопропилфенил)азетидин-1 -ил)сульфонил)пропан-1 -сульфоновая кислота.

Гидрохлорид прим. 3 (50 мг) подвергают реакции с коммерчески доступным 3(хлорсульфонил)пропан-!-сульфонил фторидом (32 мг), придерживаясь тех же условий, что и на стадии 1 прим. 13-1. Фторсульфонильный продукт (32 мг, 0.057 ммоль) затем гидролизуют 32% води, раствором NaOH (1 мл) при 50°С в течение 18 ч с получением указанного в заголовке соединения прим. 13-30, ко-78 040901 торое выделяют в соответствии с стадией 2 прим. 13-1 (19 мг, выход 28% за 2 стадии, масло). ЖХМС-1:

t_R=1.35 мин, [М+1]+ 562.10; 1H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ: 8.31 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.51-7.42 (m, 3Н), 7.39 (dd, J1=2.3 Гц, J₂=14.1 Гц, 1Н), 7.38 (t, J=72.8 Гц, 1Н), 7.06 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 4.66 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 4.46 (d,

J=7.9 Гц, 2Н), 3.40-3.34 (m, 2Н), 3.06-2.98 (m, 2Н), 2.54-2.48 (m, 1Н), 2.41 (s, 3Н), 2.31 (m, 2Н), 1.16 (d,

J=6.7 Гц, 6Н).

Пример 14-1: 2-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 -карбонил)окси)уксусная кислота.

Стадия 1. К раствору метилгликолята (500 мг, 1.18 ммоль) и TEA (2.34 мл, 16.7 ммоль) в MeCN (20 мл) добавляют N,N-дисукцинимидилкарбонат (1.56 г, 6.11 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, затем разбавляют с помощью EtOAc, промывают солевым раствором, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением метил 2-((((2,5-диоксопирролидин-1ил)окси)карбонил)окси)ацетата (940 мг, выход 73%). Упомянутое соединение добавляют к раствору прим. 3 (50 мг, 0.133 ммоль) и DIPEA (57 мкл, 0.33 ммоль) в ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч, концентрируют и очищают с помощью преп-ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-2) с получением 2-метокси-2-оксоэтил 3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбоксилата: 48 мг, выход 73%.

Стадия 2. 2-Метокси-2-оксоэтил 3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбоксилат (48 мг, 0.098 ммоль) растворяют в ТГФ (3 мл) и обрабатывают 2 М раствором LiOH (130 мкл). Реакционный раствор перемешивают при к.т. в течение 2 ч (протекание реакции контролируют с помощью ЖХМС). Реакционную смесь затем разбавляют водой, подкисляют до рН 1 с помощью 6н. HCl и два раза экстрагируют посредством EtOAc. Объединенные органические экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-2) с получением прим. 14-1 в виде белого твердого вещества (24 мг, выход 51%). ЖХМС-1: tR=1.18 мин, [М+1]⁺ 478.45.

Таблица 10. Примеры 14-2 - 14-14.

Примеры 14-2 - 14-14 синтезируют, используя методику, описанную для прим. 14-1, исходя из прим. 3 или прим. 4.______________________________________________________________________

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 14-2	2-((4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин1-карбонил)окси)уксусная кислота	[М+1]⁺ 520.12 t_R 1.32
Прим. 14-3	2-((4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-	[М+1]⁺ 506.07 t_R 1.23

- 79 040901

	1-карбонил)окси)уксусная кислота
Прим. 14-4	(8)-2-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбонил)окси)пропановая кислота	[М+1]⁺ 492.08 t_R 1.22
Прим. 14-5	(К)-2-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбонил)окси)пропановая кислота	[М+1]⁺ 492.00 t_R 1.22
Прим. 14-6	1 -метокси-2-метил-1 -оксопропан-2-ил 3 -((2(дифторметокси)-б-метилпиридин-Зил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбоксилат	[М+1]⁺ 520.08 t_R 1.42
Прим. 14-7	1-(метоксикарбонил)циклопропил 3-((2(дифторметокси)-б-метилпиридин-Зил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбоксилат	[М+1]⁺ 534.26 t_R 1.32
Прим. 14-8	1-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбонил)окси)циклопропан-1-карбоновая кислота	[М+1]⁺ 504.06 t_R 1.22
Прим. 14-9	3-метокси-2,2-диметил-З-оксопропил 3-((2(дифторметокси)-б-метилпиридин-Зил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбоксилат	[М+1]⁺ 534.26 t_R 1.37
Прим. 14-10	3-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбонил)окси)-2,2-диметилпропановая кислота	[М+1]⁺ 520.17 t_R 1.25
Прим. 14-11	(1 -(метоксикарбонил)циклопропил)метил 3-((2(дифторметокси)-б-метилпиридин-Зил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбоксилат	[М+1]⁺ 532.13 t_R 1.33
Прим. 14-12	1-(((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбонил)окси)метил)циклопропан-1-карбоновая кислота	[М+1]⁺ 518.02 t_R 1.22
Прим. 14-13	(3 -(метоксикарбонил)оксетан-З -ил)метил 3 -((2(дифторметокси)-б-метилпиридин-Зил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбоксилат	[М+1]⁺ 548.09 t_R 1.27
Прим. 14-14	3-(((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбонил)окси)метил)оксетан-3-карбоновая кислота	[М+1]⁺ 534.10 t_R 1.17

Пример 15-1: этил ((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 -ил)сульфонил)глицинат.

Пример 15-2: ((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)сульфонил)глицин.

Стадия 1. Раствор хлорсульфонил изоцианата (42 мкл, 0.48 ммоль) в ДХМ (1 мл) охлаждают до 0°C и добавляют 2-бромэтанол (35 мкл, 0.48 ммоль) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°C, затем добавляют этил 2-аминоацетат (52 мг, 0.48 ммоль) в ДХМ (1 мл) с последующим добавлением TEA (200 мкл, 1.43 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 35°C в течение 14 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ДМФА (1 мл) и добавляют к раствору прим. 3 (51 мг, 0.14 ммоль) и TEA (285 мкл, 2.05 ммоль) в ДМФА (1.5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 95°C в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрируют и остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) с получением прим. 15-1 в виде не совсем белого твердого вещества (32 мг, выход 43%). ЖХМС-1: tR=1.24 мин, [М+1]+ 541.23; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 8.55 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.47-7.40 (m, 2Н), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.33 (s, I Н), 7.28 (t, J_HF=72.5 Гц, 1Н), 7.27 (dd, J1=0.9 Гц, J2=7.8 Гц, 1Н), 6.94 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 4.96 (s, 1Н), 4.67-4.52 (m, 2Н), 4.51-4.36 (m, 2Н), 4.25 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 3.93 (s, 2Н), 2.44-2.36 (m, 4Н), 1.31 (s, 3Н), 1.14 (d, J=6.7 Гц, 6Н).

Стадия 2. Раствор прим. 15-1 (28 мг, 0.052 ммоль) в смеси МеОН/ТГФ (1:1, 1 мл) обрабатывают 2н. водн. раствором LiOH (104 мкл, 0.10 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 18 ч и органические растворители затем упаривают. Остаток растворяют в воде. Полученный в результате раствор подкисляют до рН 1 с помощью 1н. водн. раствора HCl и затем экстрагируют с помощью EtOAc

- 80 040901 (3x10 мл). Объединенные экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают с получением прим. 15-2 в виде желтого масла (26 мг, выход 98%). ЖХМС-1: t_R=1.13 мин, [М+1]+ 513.10; 1H ЯМР (400 МГц,

CDC13) δ: 8.56 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.48-7.42 (m, 3Н), 7.39-7.35 (m, 1Н), 7.27 (t, J_HF=72.5 Гц, 1Н), 7.25 (d, J=7.7

Гц, 1Н), 6.98 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 4.63-4.52 (m, 2Н), 4.51-4.40 (m, 2Н), 4.01 (s, 2Н), 2.45-2.34 (m, 4 Н), 1.15 (d,

J=6.6 Гц, 6H).

Пример 15-3: №(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-О(2-гидроксиэтил)сульфамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

Стадия 1. Раствор хлорсульфонил изоцианата (12 мкл, 0.14 ммоль) в ДХМ (1 мл) охлаждают до 0°C и добавляют 2-бромэтанол (10 мкл, 0.13 ммоль) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°C, затем добавляют прим. 3 (57 мг, 0.14 ммоль) в ДХМ (2 мл) с последующим добавлением TEA (78 мкл, 0.55 ммоль, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 1.5 ч и затем концентрируют при пониженном давлении с получением сырого №(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3 -ил)-3 -(2-изопропилфенил)-1 -((2-оксооксазолидин-3-ил)сульфонил)азетидин-3 -карбоксамида. ЖХМС-2: t_R=1.12 мин, [М+1]⁺ 525.14.

Стадия 2. N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-((2оксооксазолидин-3-ил)сульфонил)азетидин-3-карбоксамид (70 мг, 0.13 ммоль) растворяют в EtOH (1 мл) и добавляют 6 н. NaOH (0.4 мл, 2.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и затем разбавляют водой (5 мл) и экстрагируют с помощью ДХМ (3x20 мл). Органические экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-1) с получением прим. 15-3 в виде бежевого твердого вещества (32 мг, выход за 2 стадии 44%). ЖХМС-1: tR=1.12 мин, [М+1]⁺ 499.10. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ: 8.55 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.50-7.43 (m, 2Н), 7.407.34 (s, 2Н), 7.26 (t, J=71.8 Гц, 1Н), 7.25 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 6.94 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 4.55 (s, 2Н), 4.46 (s, 2Н), 3.84 (t, J=4.8 Гц, 2Н), 3.37 (t, J=4.8 Гц, 2Н), 2.39 (m, 4Н), 1.15 (d, J=6.6 Гц, 6 Н).

Пример 15-4: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-1 -(N-(2-фторэтил)сульфамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(N-(2-фторэтил)сульфамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид прим. 15-4 (3.5 мг, желтое твердое вещество) получают из прим. 3 и коммерчески доступного 2-фторэтиламина, следуя методике, описанной для прим. 15-3. ЖХМС-1: t_R=1.10 мин, [М+1]⁺ 501.00.

Пример 15-5: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-сульфамоилазетидин-3 -карбоксамид.

К раствору прим. 3 (50 мг, 0.12 ммоль) и TEA (51 мкл, 0.36 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляют сульфамид (12 мг, 0.12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 18 ч и затем упаривают. Сырое соединение очищают с помощью преп. ВЭЖХ (преп-ВЭЖХ 2) с получением указанного в заголовке соединения прим. 15-5 в виде белого твердого вещества (35 мг, выход 63%). ЖХМС-1: t_R=1.14 мин, [М+1]⁺ 455.39; 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 8.55 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.95 (d, J=8.1 Гц, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.72-4.59 (m, 2H), 4.53-4.37 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 4H), 1.15 (d, J=6.7 Гц, 6H).

Таблица 11. Примеры 15-6 - 15-18.

Примеры 15-6 - 15-18 синтезируют, используя методику, описанную для прим. 15-5, исходя из прим. 1, прим. 2, прим. 3, прим. 6, прим. 7, прим. 8 или прим. 9, которые подвергают реакции с сульфамидом или моноалкилсульфамидами.

- 81 040901

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 15-6	Х-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1-сульфамоилазетидин-3карбоксамид	[М+1]⁺ 441.13 t_R 1.06
Прим. 15-7	Х-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1-сульфамоилазетидин-3карбоксамид	[М+1]⁺ 434.99 t_R 1.10
Прим. 15-8	Х-(6-этокси-2-метоксипиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1-сульфамоилазетидин-3карбоксамид	[М+1]⁺ 449.15 t_R Г17
Прим. 15-9	Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропил фенил)-1 -(М-метилсульфамоил)аз етидин3-карбоксамид	[М+1]⁺ 469.21 t_R 1.21
Прим. 15-10	М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(Мэтилсульфамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3карбоксамид	[М+1]⁺ 483.11 t_R Г25
Прим. 15-11	Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1-(Хпропилсульфамоил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 496.99 t_R 1.30
Прим. 15-12	Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1-(Хизопропилсульфамоил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 497.00 t_R 1.29
Прим. 15-13	1-(Х-циклопропилсульфамоил)-Х-(2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 495.00 t_R 1.26
Прим. 15-14	Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1 -(2(сульфамоиламино)этил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 498.29 t_R 0.72
Прим. 15-15	Х-(2-(дифторметокси)-5-фторпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1-сульфамоилазетидин-3карбоксамид	[М+1]⁺ 459.13 t_R 1.13
Прим. 15-16	3-(2-изопропилфенил)-Х-(2-метокси-6метилпиридин-3 -ил)-1 -сульфамоилазетид ин-3 карбоксамид	[М+1]⁺ 419.05 t_R 1.13
Прим. 15-17	Х-(2-этокси-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1-сульфамоилазетид ин-3-	[М+1]⁺ 433.34 t_R 1.21
	карбоксамид
Прим. 15-18	Х-(2-изопропокси-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)-1-сульфамоилазетидин-3карбоксамид	[М+1]⁺ 447.14 t_R 1.28

Пример 16-1: 1-(N-ацетилсульфамоuл)-N-(2-(дифторметокси)-6-метuлпuрuдин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

Смесь прим. 15-5 (35 мг, 0.08 ммоль) NMM (85 мкл, 0.08 ммоль) и DMAP (1 мг, 0.008 ммоль) в ДХМ (2 мл) охлаждают во льду и добавляют ангидрид уксусной кислоты (5 капель). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч и гасят с помощью МеОН. Смесь упаривают досуха и очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-2) с получением указанного в заголовке соединения прим. 16-1 в виде белого твердого вещества (18 мг, выход 47%). ЖХМС-1: t_R=1.17 мин, [М+1]+ 497.01; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCU) δ: 8.60 (s br, 1Н), 8.53 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.52-7.46 (m, 2Н), 7.43-7.38 (m, 1Н), 7.31-7.27 (m, 2Н), 7.26 (t, J=72.5 Гц, 1H), 6.95 (d, J=8.1 Гц, 1H), 5.02-4.84 (m, 2Н), 4.76-4.54 (m, 2Н), 2.40 (s, 3Н), 2.35-2.28 (m, 1Н), 2.25 (s, 3Н), 1.16 (d, J=6.5 Гц, 6H).

Таблица 12. Примеры 16-2 - 16-5.

Примеры 16-2 - 16-5 синтезируют, используя методику, описанную для прим. 16-1, исходя из прим. 12-4, прим. 12-5, прим. 12-8 или прим. 15-6.

- 82 040901

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 16-2	1 -(Х-ацетилсульфамоил)-Х-(2(дифторметокси)пиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 483.00 t_R LU
Прим. 16-3	1-(2-(Х-ацетилсульфамоил)ацетил)-Х-(2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 539.41 t_R 1.12
Прим. 16-4	1-(3-(Х-ацетилсульфамоил)пропаноил)-Х-(2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 553.48 t_R 1.12
Прим. 16-5	1-(Х-(Х-ацетилсульфамоил)-Х-метилглицил)-Х(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 568.03 t_R 1.14

Пример 17-1: метил 3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 -карбоксамидо)-3 -метилбутаноат; пример 17-2: 3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 -карбоксамидо)-3-метилбутановая кислота.

Метод А.

Стадия 1. К раствору гидрохлорида прим. 3 (35 мг, 0.085 ммоль) и TEA (24 мкл, 0.17 ммоль, 2 экв.) в ДХМ (5 мл) по каплям добавляют метил 3-изоцианато-3-метилбутаноат (15 мг, 0.085 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 1 ч (протекание реакции контролируют с помощью ЖХМС) и затем концентрируют. Остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) с получением прим. 17-1 в виде белого твердого вещества (37.5 мг, выход 83%); ЖХМС-1: t_R=1.30 мин, [М+1]+ 533.44; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8.57 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.48-7.40 (m, 2Н), 7.39-7.33 (m, 2Н), 7.30 (t, J_H-F=72.6 Гц, 1Н), 7.28 (d, J=5.3 Гц, 1Н), 6.93 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 4.93 (s, 1Н), 4.72-4.56 (m, 2Н), 4.484.29 (m, 2Н), 3.67 (s, 3Н), 2.69 (s, 2Н), 2.42-2.50 (m, 1Н), 2.38 (s, 3Н), 1.45 (s, 6Н), 1.15 (d, J=6.7 Гц, 6Н).

Стадия 2. Раствор прим. 16-1 (33 мг, 0.063 ммоль) в смеси МеОН/ТГФ (1:3, 4 мл) обрабатывают 2н. водн. раствором LiOH (1 мл, 1.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 5 ч и затем концентрируют. Остаток очищают с помощью преп-ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-2) с получением прим. 17-2 в виде белого твердого вещества (23 мг, выход 71%). ЖХМС-1: t_R=1.16 мин, [М+1]⁺ 519.40; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 8.52 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.44-7.39 (m, 2Н), 7.34-7.31 (m, 3Н), 7.24 (t, J_H-F=72.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 5.98-5.78 (m, 1H), 4.74-4.50 (m, 2Н), 4.50-4.27 (m, 2Н), 2.54 (s, 2Н), 2.39 (qt, J=6.1 Гц, 1Н), 2.34 (s, 3Н), 1.36 (s, 6Н), 1.12 (d, J=6.1 Гц, 6Н).

Пример 17-3: N1-((1 Н-имидазол-4-ил)метил)-N4-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-1,4-карбоксамид.

Метод В.

К раствору С-(1H-имидазол-4(5)-ил)-метиламина.2HCl (46 мг, 0.34 ммоль, 2.5 экв.) в MeCN (2 мл), добавляют бис(2,2,2-трифторэтил) карбонат (52 мкл, 0.34 ммоль 2.5 экв.) и DIPEA (142 мкл, 0.82 ммоль, 6 экв.). Полученную в результате смесь нагревают при 75°C в течение 2 ч и затем дают охладиться до к.т. Добавляют раствор прим. 4 (55 мг, 0.14 ммоль) и DBU (6 мкл, 0.04 ммоль, 0.3 экв.) в MeCN (1 мл) и смесь нагревают при 75°C в течение ночи. Затем добавляют ДХМ (20 мл) и органический раствор промывают водой (10 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью преп-ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) с получением прим. 17-3 в виде не совсем белого твердого вещества (17.6 мг, выход 25%). ЖХМС-1: t_R=0.79 мин, [М+1]⁺ 527.35; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8.46 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.61 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 3Н), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.27 (t, JhF=72.5 Гц, 1Н), 7.11 (s, 1Н), 6.92 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 6.89 (s, 1Н), 5.60-6.32 (s br, 1Н), 5.51 (t, J=5.0 Гц, 1H), 4.34 (d, J=5.1 Гц, 2H), 3.73-3.60 (m, 4 Н), 3.16-3.10 (m, 1Н), 2.52-2.47 (m, 2Н), 2.38 (s, 3Н), 2.20-2.14 (m, 2Н), 1.10 (d, J=6.6 Гц, 6H).

Таблица 13. Примеры 17-4 - 17-24.

Примеры 17-4 - 17-24 синтезируют, используя либо метод А, либо В, описанные для прим. 17-2 и прим. 17-3 соответственно, исходя из прим. 3 или прим. 4. В случае метода В, бис(2,2,2-трифторэтил) карбонат может быть заменен на CDI.

- 83 040901

Пример	Название	метод	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 17-4	(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 карбонил)глицин	А	[М+1]⁺ 477.00 Ir 1.05
Прим. 17-5	3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 карбоксамидо)пропановая кислота	А	[М+1]⁺ 491.17 t_R 1.05
Прим. 17-6	метил (3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбонил)-Ьвалинат	В	[М+1]⁺ 533.02 t_R 1.29
Прим. 17-7	(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2- изопропилфенил)азетидин-1-карбонил)-Ьвалин	В	[М+1]⁺ 519.12 t_R 1.19
Прим. 17-8	метил (3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбонил)-Ьаланинат	В	[М+1]⁺ 505.02 t_R 1.18
Прим. 17-9	(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2- изопропилфенил)азетидин-1-карбонил)-Ьаланин	в	[М+1]⁺ 491.06 t_R 1.Ю

- 84 040901

Прим. 17-10	этил 1-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 карбоксамид о)циклопропан-1 -карбоксилат	В	[М+1]⁺ 531.10 t_R 1.21
Прим. 17-11	1-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 карбоксамид о)циклопропан-1 -карбоновая кислота	В	[М+1]⁺ 503.47 t_R ею
Прим. 17-12	этил 2-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбоксамидо)- 2-метилпропаноат	В	[М+1]⁺ 533.15 t_R 1.27
Прим. 17-13	2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбоксамидо)2-метилпропановая кислота	в	[М+1]⁺ 505.48 t_R 1.15
Прим. 17-14	метил 1-((3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 карбоксамидо)метил)циклопропан-1 карбоксилат	в	[М+1]⁺ 531.09 t_R 1.23
Прим. 17-15	1-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 карбоксамидо)метил)циклопропан-1 карбоновая кислота	в	[М+1]⁺ 517.09 t_R 1.13
Прим. 17-16	метил 3-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбоксамидо)- 2,2-диметилпропаноат	в	[М+1]⁺ 533.13 t_R 1.25
Прим. 17-17	3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбоксамидо)2,2-диметилпропановая кислота	в	[М+1]⁺ 519.03 t_R 1.14
Прим. 17-18	метил 4-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбоксамидо)2,2-диметилбутаноат	в	[М+1]⁺ 547.24 t_R 1.27
Прим. 17-19	4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбоксамидо)2,2-диметилбутановая кислота	в	[М+1]⁺ 533.06 t_R 1.17
Прим. 17-20	Х4-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-1,4дикарбоксамид	А	[М+1]⁺ 447.00 t_R 1.10
Прим. 17-21	2-(4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин- 3-ил)карбамоил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-1 карбоксамидо)этил метакрилат	А	[М+1]⁺ 559.27 t_R 1.29
Прим. 17-22	Х4-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ηπ)-Ν 1 -(2-гидроксиэтил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-1,4дикарбоксамид	А	[М+1]⁺ 491.21 t_R 1.09
Прим. 17-23	метил (3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-карбонил)-Оаланинат	В	[М+1]⁺ 505.01 t_R 1.18
Прим. 17-24	(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2- изопропилфенил)азетидин-1-карбонил)-Оаланин	в	[М+1]⁺ 491.03 t_R 1.10

Пример 17-25: М-(2-(дифторметокси)-6-метилпир идин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1 -(пиперазин-1 карбонил)азетидин-3-карбоксамид.

-85 040901

Раствор гидрохлорида прим. 3 (30 мг, 0.07 ммоль) и TEA (30 мкл, 0.22 ммоль) в ДМФА (1 мл) под аргоном охлаждают до 0°C, после чего добавляют раствор трет-бутил 4-(карбонохлоридоил)пиперазин-1карбоксилата (24.8 мг, 0.09 ммоль) в 1 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 1 ч (реакцию контролируют с помощью ЖХМС) и затем гасят водой (0.5 мл). Очистка с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) приводит к получению трет-бутил 4-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (42 мг, выход 98 %). ЖХМС-1: t_R=1.37 мин, [М+1]+ 588.02. трет-Бутил 4(3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (40 мг) затем обрабатывают ТФУ, как описано для прим. 4, с получением указанного в заголовке соединения прим. 17-25 виде желтого твердого вещества (27 мг, 80%). ЖХМС-1: t_R=0.76 мин, [М+1]⁺ 488.40.

Пример 17-26: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)азетидин-3 -карбоксамид.

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-3-(2-изопропилфенил)-1 -(4-метилпиперазин-1 карбонил)азетидин-3-карбоксамид прим. 17-26 получают из 4-метил-1-пиперазинкарбонилхлорида в соответствии с методикой, описанной для прим. 17-25. Белое твердое вещество. ЖХМС-1: t_R=0.77 мин, [М+1]⁺502.18.

Пример 17-27: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(морфолин-4карбонил)азетидин-3-карбоксамид.

N-(2-(дифторметокси)-6-метилnиридин-3-ил)-3-(2-изоnропилфенил)-1-(морфолuн-4-кαрбонил)αзетидин-3карбоксамид прим. 16-27 получают из 4-морфолинкарбонилхлорида в соответствии с методикой, описанной для прим. 16-25. Белое твердое вещество. ЖХМС-1: t_R=1.19 мин, [М+1]⁺ 489.10.

Пример 18-1: Метил 6-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)никотинат и пример 18-2: 6-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)никотиновая кислота.

Метод С.

Стадия 1. Гидрохлорид прим. 3 (30 мг, 0.073 ммоль), метил 6-хлорпиридин-3-карбоксилат (28.7 мг, 0.164 ммоль, 2.2 экв.) и Cs₂CO₃ (53 мг, 0.164 ммоль, 2.2 экв.) суспендируют в DMA и смесь перемешивают при 90°C в течение 18 ч (реакцию контролируют с помощью ЖХМС). Смесь охлаждают до к.т., разбавляют с помощью EtOAc (50 мл) и последовательно промывают водой и солевым раствором. Органическую фазу сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью препВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) с получением прим. 17-1 в виде белого твердого вещества (18 мг, выход 50%). ЖХМС-1: t_R=1.36 мин, [М+1]⁺ 511.31; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8.83-8.82 (m, 1Н), 8.58 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 8.06 (dd, Ji=2.2 Гц, J2=8.8 Гц, 1Н), 7.50-7.45 (m, 2Н), 7.43-7.36 (m, 3Н), 7.28 (t, Jh-f=72.5 Гц, 1Н), 6.94 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 6.37 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.97-4.85 (m, 2Н), 4.67-4.51 (m, 2Н), 3.89 (s, 3Н), 2.59-2.49 (m, 1Н), 2.39 (s, 3Н), 1.19 (d, J=6.7 Гц, 6Н).

Стадия 2. Раствор прим. 18-1 (18 мг, 0.035 ммоль) в смеси МеОН/ТГФ (1:1, 1 мл) обрабатывают 2 н. раствором LiOH (0.088 мл). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 18 ч и органические растворители затем упаривают. Остаток растворяют в воде. Полученный в результате раствор подкисляют до рН 1 с помощью 1н. водн. раствора HCl и затем экстрагируют с помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают с получением прим. 18-2 в виде бесцветного масла (14 мг, выход 80%). ЖХМС-1: t_R=1.21 мин, [М+1]⁺ 497.35; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8.86 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 8.56 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 8.14 (dd, J1=1.6 Гц, J₂=8.9 Гц, 1Н), 7.52-7.38 (m, 4Н), 7.36 (s, 1Н), 7.21 (t, J_h__f=72.6 Гц, 1Н), 6.94 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 6.45 (d, J=8.9 Гц, 1Н), 5.14-4.93 (s br, 2Н), 4.85-4.57 (m, 2Н), 2.53-2.43 (m, 1Н), 2.39 (s, 3Н), 1.20 (d, J=6.5 Гц, 6Н).

Пример 18-3: 6-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)пиколиновая кислота.

Метод D.

К раствору гидрохлорида прим. 3 (52 мг, 0.126 ммоль) в толуоле (2 мл), добавляют этил-6бромпиколинат (43.6 мг, 0.189 ммоль, 1.5 экв.), NaOtBu (36 мг, 0.379 ммоль, 3 экв.), Pd₂(dba)₃ (11.6 мг, 0.013 ммоль, 0.1 экв.) и BINAP (16.2 мг, 0.025 ммоль, 0.2 экв.). Полученную в результате смесь дегазируют и нагревают при 110°C в течение ночи. Реакцию гасят 2н. водн. HCl (10 мл) и смесь разбавляют с помощью EtOAc. Фазы разделяют. Органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью преп. ТСХ (элюент: ДХМ/МеОН: 9/1) с получением прим. 18-3 в виде желтого твердого вещества (10 мг, выход 17%). ЖХМС-1: t_R=1.22 мин, [М+1]⁺ 497.34; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8.57 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.58 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 7.47 (s, 2Н), 7.46-7.33 (m, 3Н), 7.27 (t, J=70.5 Гц, 1Н), 6.94 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 6.67 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 5-03-4.78 (m, 2Н), 4.69-4.40 (m, 2Н), 2.59-2.47 (m, 1Н), 2.39 (s, 3Н), 1.20 (d, J=6.4 Гц, 6Н).

Таблица 14. Примеры 18-4 - 18-33.

Примеры 18-4 - 18-33 синтезируют в соответствии с методом С или методом D, описанными для прим. 18-2 и прим. 18-3 соответственно, исходя из прим. 3 или прим. 7.

- 86 040901

Пример	Название	Метод	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 18-4 Прим. 18-5 Прим. 18-6 Прим. 18-7 Прим. 18-8 Прим. 18-9 Прим. 18-10 Прим. 18-11 Прим. 18-12 Прим. 18-13 Прим. 18-14 Прим. 18-15	метил 2-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 -ил)пиримидин5-карбоксилат 2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 -ил)пиримидин5-карбоновая кислота метил 6-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 -ил)пиридазин3-карбоксилат 6-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2- изопропилфенил)азетидин-1 -ил)пиридазин3-карбоновая кислота метил 5-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)пиразин-2карбоксилат 5-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2- изопропилфенил)азетидин-1-ил)пиразин-2карбоновая кислота этил 4-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 -ил)пиримидин2-карбоксилат 4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 -ил)пиримидин2-карбоновая кислота метил 6-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 -ил)пиримидин4-карбоксилат 6-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 -ил)пиримидин4-карбоновая кислота этил 2-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 -ил)пиримидин4-карбоксилат 2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 -ил)пиримидин4-карбоновая кислота	С С С с с с с с с с с с	[М+1]⁺ 512.18 t_R 1.36 [М+1]⁺ 498.09 t_R 1.24 [М+1]⁺ 512.38 t_R 1.22 [М+1]⁺ 498.35 t_R 1.14 [М+1]⁺ 512.21 t_R 1.29 [М+1]⁺ 498.48 t_R 1.20 [М+1]⁺ 526.28 t_R 1.23 [М+1]⁺ 498.08 t_R 0.95 [М+1]⁺ 512.37 t_R 1.21 [М+1]⁺ 498.35 t_R 1.00 [М+1]⁺ 526.38 t_R 1.38 [М+1]⁺ 498.34 t_R 1.25

- 87 040901

Прим.	18-16	метил 1-(5-(3-((2-(диφτopмeτoκcи)-6мeτилπиpидин-3-ил)κapбaмoил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 -ил)пиримидин- 2-ил)циклопропан-1-карбоксилат	D	[М+1]⁺ 552.23 t_R 1.31
Прим.	18-17	1-(5-(3-((2-(диφτopмeτoκcи)-6мeτилπиpидин-3-ил)κapбaмoил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 -ил)пиримидин2-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота	D	[М+1]⁺ 538.31 t_R 1.32
Прим.	18-18	Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)-1-(4-фторпиридин-2-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	С	[М+1]⁺ 471.40 t_R 1.34
Прим.	18-19	Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)-1-(3-фторпиридин-4-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	С	[М+1]⁺ 471.01 t_R 0.84
Прим.	18-20	Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)-1-(5-фторпиримидин-4-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	С	[М+1]⁺ 472.40 t_R 1.25
Прим.	18-21	Х-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-1-(5фторпиримидин-4-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	С	[М+1]⁺ t_R 1	457.98 .19
Прим.	18-22	1-(5-цианопиридин-2-ил)-М-(2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	С	[М+1]⁺ 478.38 t_R 1.35
Прим.	18-23	1-(5-цианопиридин-2-ил)-Х-(2- (дифторметокси)пиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	С	[М+1]⁺ 464.30 t_R 1.29
Прим.	18-24	1-(5-цианопиримидин-2-ил)-Х-(2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	С	[М+1]⁺ 479.16 t_R 1.33
Прим.	17-25	1-(5-цианопиримидин-2-ил)-М-(2- (дифторметокси)пиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	С	[М+1]⁺ 465.00 t_R 1.27
Прим.	18-26	1-(4-хлор-6-метилпиримидин-2-ил)-Х-(2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	С	[М+1]⁺ 502.00 t_R 1.39
Прим.	18-27	этил 2-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 -ил)оксазол-4карбоксилат	С	[М+1]⁺ 515.46 t_R 1.36
Прим.	18-28	2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 -ил)оксазол-4карбоновая кислота	С	[М+1]⁺ 487.08 t_R 1.21
Прим. Прим. Прим. Прим. Прим.	18-29 18-30 18-31 18-32 18-33	этил 2-(3-((2-(дифторметокси)пиридин-3ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 -ил)оксазол-4карбоксилат 2-(3-((2-(дифторметокси)пиридин-3ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 -ил)оксазол-4карбоновая кислота этил 2-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)оксазол-5карбоксилат 2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)карбамоил)-3-(2- изопропилфенил)азетидин-1-ил)оксазол-5карбоновая кислота Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	С С С С С	[М+1]⁺ 500.98 t_R 1.29 [М+1]⁺ 473.21 t_R 1.13 [М+1]⁺ 515.13 t_R 1.36 [М+1]⁺ 487.01 t_R 1.20 [М+1]⁺ 471.99 t_R 1.40

Пример 18-34. N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(2-метилпи- 88 040901 римидин-4-ил)азетидин-3-карбоксамид.

Прим. 18-26 (65 мг, 0.129 ммоль) подвергают условиям гидрирования, описанным для I-1.A, с получением №(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(2-метилпиримидин-4ил)азетидин-3-карбоксамида Прим. 18-34 в виде белого твердого вещества (53 мг, выход 83%). ЖХМС-1: tR=0.84 мин, [М+1]+ 468.38; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl·,) δ: 8.56 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 8.16 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 7.47 (d, J=1.3 Гц, 2Н), 7.43-7.39 (m, 2Н), 7.32 (s, 1H), 7.26 (t, J_HF=73.5 Гц 1Н), 6.93 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 6.15 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 5.00-4.76 (m, 2Н), 4.64-4.45 (m, 2Н), 2.55 (s, 3Н), 2.54-2.48 (m, 1Н), 2.39 (s, 3Н), 1.19 (d, J=6.7 Гц, 6Н).

Пример 18-35: метил 2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксилат и пример 18-36: 2-(3-((2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 -ил)-1 -метил-1Нимидазол-5-карбоновая кислота.

Стадия 1. Смесь гидрохлорида прим. 3 (100 мг, 0.243 моль), сложного метилового эфира 2-бром-3метил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (56 мг, 0.243 ммоль), DIPEA (83 мкл, 0.486 ммоль), 18-краун6 (1.29 г, 4.86 ммоль) и CsF (38 мг, 0.243 ммоль) нагревают до 120°C в течение ночи. Смесь затем упаривают и остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) с получением метил 2-(3-((2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 -ил)-1 -метил-1Нимидазол-5-карбоксилата прим. 18-35 (20 мг, 16%) в виде желтого масла. ЖХМС-1: t_R=1.16 мин, [М+1]⁺514.19.

Стадия 2. Прим. 18-35 (20 мг, 0.039 ммоль) омыляют в соответствии с методикой, описанной для прим. 12-62, с получением прим. 18-36 (13 мг, 68%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС-1: t_R=0.98 мин, [М+1]⁺ 500.00.

Пример 19: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(4-оксо-4,5дигидрооксазол-2-ил)азетидин-3-карбоксамид [таутомерная форма: N-(2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3 -ил)-3-(2-изопропилфенил)-1 -(4-гидроксиоксазол-2-ил)азетидин-3 -карбоксамид].

К раствору прим. 3 (80 мг, 0.21 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляют хлорацетил изоцианат (19 мкл, 0.21 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при к.т. (протекание реакции контролируют с помощью ЖХМС). Смесь выливают в воду и экстрагируют с помощью ДХМ (2x15 мл). Объединенные экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в ТГФ (4 мл) и добавляют DBU (72 мкл, 0.48 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 1 ч, затем выливают в 1н. водн. HCl и экстрагируют с помощью EtOAc (2x20 мл). Объединенные экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт затем очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-1) с получением прим. 19 в виде бесцветного масла (72 мг, выход 65%). ЖХМС-1: t_R=1.11 мин, [М+1]⁺ 459.21; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 8.55 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.57-7.48 (m, 2Н), 7.44-7.39 (m, 1Н), 7.32 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.27 (m, 2Н), 6.96 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 5.10-4.89 (m, 2Н), 4.86-4.72 (m, 1Н), 4.674.53 (m, 3Н), 2.39 (s, 3Н), 2.34 (m, 1Н), 1.17 (dd, J1=6.7 Гц, J₂=11.7 Гц, 6H).

Пример 20: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(1Н-тетразол-5ил)азетидин-3 -карбоксамид.

К раствору прим. 11-6 (32 мг, 0.08 ммоль) в ДМФА (2.5 мл) добавляют хлорид аммония (6.4 мг, 0.12 ммоль) и азид натрия (7.8 мг, 0.12 ммоль) при к.т. Смесь затем нагревают до 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь вводят в преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-1) с получением указанного в заголовке соединения прим. 20 в виде белого твердого вещества (24 мг, выход 68%).

ЖХМС-1: t_R=1.12 мин, [M+1]⁺ 444.42; 1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8.42 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.40-7.27 (m, 4 Н), 7.21-7.11 (m, 3Н), 6.77 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 4.91-4.65 (m, 2Н), 4.58-4.35 (m, 2Н), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.26 (s, 3Н), 1.00 (d, J=6.4 Гц, 6Н).

Пример 21: №(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(5-гидрокси-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид [таутомерная форма: №(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)азетидин-3-карбоксамид.

К этанольному раствору (1 мл) прим. 11-6 (41 мг, 0.102 ммоль) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (11 мг, 0.158 ммоль) и TEA (36 мкл, 0.258 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 2 ч. Смесь затем охлаждают, концентрируют в вакууме, растворяют в EtOAc, промывают водой, сушат над MgSO₄ и снова концентрируют в вакууме. Сырое вещество повторно растворяют в MeCN (2 мл) и добавляют CDI (21 мг, 0.129 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°C в течение 2 ч, затем охлаждают и концентрируют. Очистка с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-3) приводит к получению указанного в заголовке соединения прим. 21 в виде белого твердого вещества (37 мг, выход 79%). ЖХМС-1: t_R=1.16 мин, [М+1]⁺ 460.04; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 12.19 (s, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 7.92 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.53 (d, Jh_f=72.5 Гц, 1Н), 7.48 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.277.32 (m, 1Н), 7.12 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 4.64 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 4.40 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 2.62-2.54 (m, 1Н), 2.38 (s, 3Н), 1.11 (d, J=6.7 Гц, 6Н).

Пример 22: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-((5-гидрокси-1,2,4-оксадиазол-3ил)метил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид [таутомерная форма: N-(2-(дифторметокси)-6- 89 040901 метилпиридин-3 -ил)-3-(2-изопропилфенил)-1 -((5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)метил)азетидин3-карбоксамид.

Указанное в заголовке соединения прим. 22 получают из прим. 10-48 в соответствии с методом, описанным для прим. 21. Желтое твердое вещество. ЖХМС-1: t_R=1.11 мин, [М+1]+ 474.34. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl·,) δ: 8.53 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 7.40 (m, 2Н), 7.34 (t, J=72.6 Гц, 1Н), 7.30-7.34 (m, 1Н), 7.15 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 6.94 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 4.34-4.23 (m, 2Н), 3.87-3.70 (m, 2Н), 3.65 (s, 2Н), 2.52-2.44 (m, 1Н), 2.40 (s, 3Н), 1.15 (d, J=6.5 Гц, 6Н).

Пример 23: 3-(2-циклопропилфенил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)азетидин-3карбоксамид.

3-(2-Циклопропилфенил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)азетидин-3-карбоксамид прим. 23 получают из 1-бензгидрил-3-(2-бромфенил)-М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)азетидин-3-карбоксамида и сложного пинаколового эфира циклопропилбороновой кислоты в соответствии с методом, описанным для прим. 1. Бесцветное масло. ЖХМС-1: t_R=0.71 мин, [М+1]⁺ 374.23. 1H ЯМР (500 МГц, CDC13) δ: 8.62 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 8.57 (s, 1Н), 7.37 (t, J=72.9 Гц, 1Н), 7.31-7.29 (m, 2Н), 7.18 (dd, J1=3.5 Гц, J2=5.6 Гц, 1Н), 6.99 (dd, J1=3.5 Гц, J2=5.6 Гц, 1Н), 6.94 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 4.37 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 4.29 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 2.40 (s, 3Н), 1.46 (m, 1H), 0.89-0.86 (m, 2Н), 0.73-0.68 (m, 2Н).

Пример 24: 3-(2-циклобутилфенил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)азетидин-3карбоксамид.

Стадия 1. К раствору 1-бензгидрил-3-(2-бромфенил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)азетидин-3-карбоксамида (200 мг, 0.09 ммоль) в ТГФ (2 мл), дегазированном аргоном, добавляют (dppp)NiCl₂ (5.6 мг, 0.01 ммоль). Затем по каплям добавляют 0.5М бромид циклобутилцинка в ТГФ (2.7 мл, 1.38 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревают до 80°C и перемешивают в течение ночи. Смесь затем гасят водой и добавляют NaHCO₃. Водный раствор экстрагируют с помощью EtOAc (2x60 мл). Органические экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-1) с получением 1-бензгидрил-3-(2-циклобутилфенил)-N-(2(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)азетидин-3-карбоксамида в виде бесцветного масла (115 мг, выход 60%). ЖХМС-2: tR=1.09 мин, [М+1]⁺ 554.36.

Стадия 2. 3-(2-циклобутилфенил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)азетидин-3карбоксамид прим. 24 получают из 1-бензгидрил-3-(2-циклобутилфенил)-N-(2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)азетидин-3-карбоксамида в соответствии с условиями гидрирования, описанными для прим. 1. Бежевое твердое вещество (10 мг, выход 73%). ЖХМС-1: t_R=0.74 мин, [М+1]⁺388.31.

Пример 25: 3-(2-циклопентилфенил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)азетидин-3карбоксамид.

-Бензгидрил-3-(2-(циклопент-1 -ен-1 -ил)фенил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 ил)азетидин-3-карбоксамид прим. 25 получают из 1-бензгидрил-3-(2-бромфенил)-N-(2-(дифторметокси)6-метилпиридин-3-ил)азетидин-3-карбоксамида и циклопентен-1-илбороновой кислоты в соответствии с методом, описанным для прим. 1, Бесцветное масло. ЖХМС-1: t_R=0.78 мин, [М+1]⁺ 402.37.

Пример 26: 3 -(2-(циклопент-1 -ен-1 -ил)фенил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)азетидин3-карбоксамид.

1-Бензгидрил-3-(2-(циклопент-1-ен-1-ил)фенил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)азетидин3-карбоксамид (50 мг, 0.09 ммоль), полученный в соответствии с путем синтеза, описанным для прим. 1, растворяют в 1,2-дихлорэтане (2 мл). Добавляют 1-хлорэтил хлорформиат (14 мкл, 0.133 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в микроволновой печи (175 Ватт) при 80°C в течение 8 ч (образование промежуточного соединения 1-хлорэтил 3-(2-(циклопент-1-ен-1-ил)фенил)-3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)азетидин-1-карбоксилата контролируют с помощью ЖХМС). Затем добавляют МеОН (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при 45°C в течение 30 мин и затем концентрируют. Остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-1) с получением прим. 26 в виде бледно-желтого масла (36 мг, выход 100%). ЖХмС-1: t_R=0.76 мин, [М+1]⁺ 400.35.

Пример 27: 3-(2-циклогексилфенил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)азетидин-3карбоксамид.

3-(2-Циклогексилфенил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)азетидин-3-карбоксамид прим. 27 получают из 1-бензгидрил-3-(2-бромфенил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)азетидин-3-карбоксамида и циклогексен-1-илбороновой кислоты в соответствии с методом, описанным для прим. 1. Бесцветное масло. ЖХМС-1: t_R=0.82 мин, [М+1]⁺ 416.27. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8.59 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 8.14 (s, 1H), 7.34 (t, J=72.8 Гц, 1Н), 7.41-7.35 (m, 2Н), 7.33-7.29 (m, 1Н), 7.17 (m, 1Н), 6.93 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 4.32 (br s, 4Н), 2.40 (s, 3Н), 2.07-1.98 (m, 1Н), 1.78-1.71 (m, 2Н), 1.65-1.61 (m, 2Н), 1.47-1.38 (m, 2Н), 1.25-1.29 (m, 4Н).

Пример 28: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)азетидин-3-карбоксамид.

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)азетидин-3карбоксамид прим. 28 можно получить из 1-бензгидрил-3-(2-бромфенил)-М-(2-(дифторметокси)-6- 90 040901 метилпиридин-3-ил)азетидин-3-карбоксамида и сложного пинаколового эфира 3,6-дигидро-2Н-пиран-4бороновой кислоты в соответствии с методом, описанным для прим. 1. ЖХМС-1: t_R=0.62 мин, [М+1]

418.22.

Пример 29: Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-3 -(2-пропилфенил)азетидин-3 -карбоксамид.

18[-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-пропилфенил)азетидин-3-карбоксамид прим. 29 получают путем гидрирования прим. 23 в соответствии с методом, описанным для прим. 1. ЖХМС-1: t_R= 0.72 мин, [М+1]⁺376.10.

Пример 30: М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-сульфамоил-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)фенил)азетидин-3-карбоксамид.

Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-сульфамоил-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)фенил)азетидин-3-карбоксамид прим. 30 получают из прим. 28 в соответствии с методом, описанным для прим. 15-5. ЖХМС-1: t_R=l.00 мин, [М+1]⁺497.13.

Таблица 15. Примеры 31-1 - 31-7.

Примеры 31-1 - 31-7 синтезируют, используя методику, описанную для прим. 12-61 и прим. 12-62, исходя из прим. 23, прим. 24, прим. 25, прим. 27, прим. 28 или прим. -29.

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 31-1	4-(3-(2-циклопропилфенил)-3-((2- (дифторметокси)-б-метилпиридин-Зил)карбамоил)азетидин-1-ил)-2,2-диметил-4оксобутановая кислота	[М+1]⁺ 502.04 t_R 1.16
Прим. 31-2	4-(3-(2-циклобутилфенил)-3-((2- (дифторметокси)-б-метилпиридин-Зил)карбамоил)азетидин-1-ил)-2,2-диметил-4оксобутановая кислота	[М+1]⁺ 516.00 t_R 1.23
Прим. 31-3	4-(3-(2-циклопентилфенил)-3-((2- (дифторметокси)-б-метилпиридин-Зил)карбамоил)азетидин-1-ил)-2,2-диметил-4оксобутановая кислота	[М+1]⁺ 530.03 t_R 1.28
Прим. 31-4	4-(3-(2-(циклопент-1-ен-1-ил)фенил)-3-((2(дифторметокси)-б-метилпиридин-Зил)карбамоил)азетидин-1-ил)-2,2-диметил-4оксобутановая кислота	[М+1]⁺ 528.00 t_R 1.25
Прим. 31-5	4-(3-(2-циклогексилфенил)-3-((2(дифторметокси)-б-метилпиридин-Зил)карбамоил)азетидин-1-ил)-2,2-диметил-4оксобутановая кислота	[М+1]⁺ 544.39 t_R 1.32
Прим. 31-6	4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)фенил)азетидин-1 -ил)-2,2-диметил-4оксобутановая кислота	[М+1]⁺ 546.12 tR 1.06
Прим. 31-7	4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-пропилфенил)азетидин-1-ил)2,2-диметил-4-оксобутановая кислота	[М+1]⁺ 504.13 t_R 1.21

Пример 32: 2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)фенил)азетидин-1 -ил)оксазол-4-карбоновая кислота.

2-(3-((2-(Дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)фенил)азетидин-1-ил)оксазол-4-карбоновую кислоту Прим. 32 получают из прим. 28, следуя методике, описанной для прим. 18-28 (бежевое твердое вещество). ЖХМС-1: t_R=l.06 мин, [М+1]⁺ 528.98.

Пример 33: Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропил-6-метилфенил)азетидин3-карбоксамид.

Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропил-6-метилфенил)азетидин-3карбоксамид прим. 33 получают из 2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-амина 1-1.С и промежуточного соединения 1-7, следуя методике, описанной для прим. 1 (бесцветное масло). ЖХМС-1: t_R=0.73 мин, [М+1]⁺ 390.35.

Пример 34: Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропил-5-метилфенил)азетидин3-карбоксамид.

Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропил-5-метилфенил)азетидин-3-карбоксамид прим. 34 получают из 2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-амина 1-1.С и промежуточного соединения 1-8, следуя методике, описанной для прим. 1 (бесцветное масло). ЖХМС-1: t_R=0.77 мин, [М+1]⁺ 390.02; 'Н ЯМР (500 МГц, CDC1₃) δ: 8.60 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 8.12 (s, 1H), 7.33 (t, J=72.8 Гц, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Гц,

-91 040901

1Н), 7.22 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 6.96 (s, 1Н), 6.93 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 4.34 (m, 4Н), 2.45-2.33 (m, 7Н), 1.13 (d, J=6.6

Гц, 6Н).

Пример 35: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропил-4-метилфенил)азетидин3-карбоксамид.

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропил-4-метилфенил)азетидин-3-карбоксамид прим. 35 получают из 2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-амина 1-1.С и промежуточного соединения I-9, следуя методике, описанной для прим. 1 (бесцветное масло). ЖХМС-1: tR=0.77 мин, [М+1]+ 389.97.

Пример 36: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-фтор-6-изопропилфенил)азетидин-3карбоксамид.

Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-фтор-6-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид прим. 36 получают из 2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-амина 1-1.С и промежуточного соединения I-10, следуя методике, описанной для прим. 1 (белое твердое вещество). ЖХМС-1: t_R=0.71 мин, [М+1]⁺394.14.

Пример 37: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(5-фтор-2-изопропилфенил)азетидин-3карбоксамид.

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(5-фтор-2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид прим. 37 получают из 2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-амина 1-1.С и промежуточного соединения I-11, следуя методике, описанной для прим. 1. ЖХМС-1: t_R=0.73 мин, [М+1]+394.32.

Пример 38: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропил-5-метоксифенил)азетидин-3карбоксамид.

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропил-5-метоксифенил)азетидин-3-карбоксамид прим. 38 получают из 2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-амина Т-1.С и промежуточного соединения I-12, следуя методике, описанной для прим. 1. ЖХМС-1: t_R=0.74 мин, [М+1]+406.35.

Таблица 16. Примеры 39-1 - 39-6.

Примеры 39-1 - 39-6 синтезируют, используя методику, описанную для прим. 12-61 и прим. 12-62, исходя из прим. 33, прим. 34, прим. 35, прим. 36, прим. 37 или прим. 38.

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 39-1	4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропил-6метилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметил-4оксобутановая кислота	[М+1]⁺ 518.05 t_R 1.26
Прим. 39-2	4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропил-5метилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметил-4оксобутановая кислота	[М+1]⁺ 518.06 t_R 1.26
Прим. 39-3	4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропил-4метилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметил-4оксобутановая кислота	[М+1]⁺ 518.23 t_R 1.23
Прим. 39-4	4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-фтор-6изопропилфенил)азетидин-1 -ил)-2,2-диметил-4оксобутановая кислота	[М+1]⁺ 522.18 t_R 1.20
Прим. 39-5	4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(5-фтор-2изопропилфенил)азетидин-1 -ил)-2,2-диметил-4оксобутановая кислота	[М+1]⁺ 522.00 t_R 1.20
Прим. 39-6	4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропил-5метоксифенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметил-4оксобутановая кислота	[М+1]⁺ 534.01 t_R 1.21

Пример 40: 2-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 -ил)этокси)-2-метилпропановая кислота.

2-(2-(3-((2-(Дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)этокси)-2-метилпропановую кислоту прим. 40 получают из прим. 3 и метил 2-метил-2-2(2оксоэтокси)пропаноата (получение раскрыто в WO 2017177004), в соответствии с реакцией восстановительного аминирования, как описано для прим. 11-17. Функциональную группу сложного метилового эфира затем гидролизуют в основных условиях, используя 2н. LiOH. ЖХМС-1: t_R=0.84 мин, [М+1]⁺516.12.

Пример 41: 4-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфе- 92 040901 нил)азетидин-1 -ил)метил)циклогексан-1 -карбоновая кислота.

4-((3-((2-(Дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)метил)-циклогексан-1-карбоновую кислоту прим. 41 получают из прим. 3 и коммерчески доступного сложного этилового эфира 4-формилциклогексанкарбоновой кислоты в соответствии с реакцией восстановительного аминирования, как описано для прим. 11-17. Функциональную группу сложного этилового эфира затем гидролизуют в основных условиях, используя 2 н. LiOH. ЖХМС-1: tR=0.82 мин, [М+1]+ 516.30.

Примеры 42 - 48 синтезируют, используя методику, описанную для прим. 12-142.

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 42	Н-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2-оксоэтил)-Н-пропилглицин	[М+1]⁺ 533.33 t_R 0.99
Прим. 43	Н-циклопропил-Н-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)глицин	[М+1]⁺ 531.31 t_R 1.15
Прим. 44	3-((2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2-оксоэтил)амино)пропановая кислота	[М+1]⁺ 505.31 t_R 0.80
Прим. 45	3-((2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2-оксоэтил)амино)-2,2-диметилпропановая кислота	[М+1]⁺ 533.07 t_R 0.88
Прим. 46	1 -(((2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2-оксоэтил)амино)метил)циклопропан-1 -карбоновая кислота	[М+1]⁺ 530.96 t_R 0.83
Прим. 47	3-((2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2-оксоэтил)амино)-3 -метилбутановая кислота	[М+1]⁺ 533.33 t_R 0.89
Прим. 48	1 -(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпирид ин-3 ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2-оксоэтил)пиперидин-4-карбоновая кислота	[М+1]⁺ 545.32 t_R 0.80

Пример 49: (R)-2-амино-5-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)-5-оксопентановая кислота.

(R)-2-амино-5-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)-5-оксопентановую кислоту прим. 49 (51 мг, бежевое твердое вещество) получают из прим. 3 и коммерчески доступного Boc-D-Glu-OtBu, следуя методике, описанной для прим. 12-63 - 12114. ЖХМС-1: t_R=0.89 мин, [М+1]⁺ 487.08.

Примеры 50 - 52.

Примеры 50-52 синтезируют, используя методику, описанную для прим. 12-62, исходя из прим. 3.

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 50	(18,48)-4-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 карбонил)циклогексан-1 -карбоновая кислота	[М+1]⁺ 530.11 t_R 1.22
Прим. 51 Прим. 52	(18,ЗК)-3-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 карбонил)циклогексан-1 -карбоновая кислота 4-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2-оксоэтил)циклогексан-1 -карбоновая кислота	[М+1]⁺ 529.97 t_R 1.19 [М+1]⁺ 543.97 t_R 1.20

Пример 5 3: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-1 -(3,3-диметил-4-(метилсульфонамидо)-4оксобутил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид.

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(3,3-диметил-4-(метилсульфонамидо)-4-оксобутил)3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид прим. 53 получают по реакции прим. 11-31 (20 мг, 0.038 ммоль) с DCC (10 мг, 0.049 ммоль) и метансульфонамидом (14 мг, 0.15 ммоль) в ДХМ (5 мл), в присутствии DMAP (6.5 мг, 0.053 ммоль). Белое твердое вещество (10 мг, выход 45%). ЖХМС-1: t_R=0.84 мин,

- 93 040901

[М+1]+ 567.08.

Таблица 17. Примеры 54-58.

Примеры 54-58 получают в соответствии с методикой, описанной для прим. 12-142, используя бромацетилбромид, сложный эфир аминокарбоновой кислоты и прим. 3. Альтернативно этот тип производных можно получить из [(трет-бутоксикарбонил)амино]уксусной кислоты и прим. 3 с последующим снятием Вос-защиты и нуклеофильным замещением на метилбромацетате. Полностью готовую боковую цепь также можно собрать перед сочетанием с прим. 3. Например, N-этил-N-(2-метокси-2оксоэтил)глицин получают из коммерчески доступного N-(трет-бутоксикарбонил)-N-этилглицина, который подвергают реакции с бензилбромидом с последующим нуклеофильным замещением на метилбромацетате и гидрированием: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 9.43-9.02 (s br, 1Н), 3.79 (s, 3Н), 3.67 (s, 2Н), 3.51 (s, 2Н), 2.95 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.19 (t, J=7.2 Гц, 3Н)._________________________________________________

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 54	метил Н-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-Н-(2метоксиэтил)глицинат	[М+1]⁺ 563.43 t_R 1.14
Прим. 55	(Н-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2-оксоэтил)-Н-(2-метоксиэтил)глицин	[М+1]⁺ 549.37 t_R 0.97
Прим. 56	метил (2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2-оксоэтил)глицинат	[М+1]⁺ 505,34 Ir 0.82
Прим. 57	(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2-оксоэтил)глицин	[М+1]⁺ 491.33 tR 0.89
Прим. 58	Н-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2-оксоэтил)-Х-этилглицин	[М+1]⁺ 519.38 Ir 0.94

Пример 5 9: 3-(2-изопропилфенил)-N-(6-метил-2-пропоксипиридин-3-ил)-1 -сульфамоилазетидин-3 карбоксамид.

1) 3-(2-Изопропилфенил)-N-(6-метил-2-пропоксипиридин-3-ил)азетидин-3-карбоксамид получают из коммерчески доступного 6-метил-2-пропоксипиридин-3-амина I-1.D (73 мг) и I-6 (70 мг), используя POC13 методику, описанную для прим. 4 (36 мг, желтое масло). ЖХМС-1: tR=1.29 мин, [М+1]⁺ 447.33. 6Метил-2-пропоксипиридин-3-амин I-1.D синтезируют, используя методику, описанную для Т-1.А, исходя из коммерчески доступного 2-фтор-6-метил-3-нитропиридин и н-пропанола. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 6.87 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 6.56 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 4.34 (s, 2Н), 2.38 (s, 3Н), 1.84 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 1.06 (s, 3Н).

2) 3-(2-Изопропилфенил)-N-(6-метил-2-пропоксипиридин-3-ил)-1-сульфамоилазетидин-3-карбоксамид прим. 59 получают из 3-(2-изопропилфенил)-N-(6-метил-2-пропоксипиридин-3-ил)азетидин-3-карбоксамида в соответствии с методом, описанным для прим. 15-5. ЖХМС-1: tR=1.29 мин, [М+1]⁺ 447.33.

Промежуточное соединение Т-19: 5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин.

3-(Дифторметокси)пиридин-2-амин (500 мг, 2.97 ммоль) растворяют в ДМФА (8 мл). Добавляют Nхлорсукцинимид (485 мг, 3.56 ммоль) и смесь перемешивают при 80°C в течение 2 ч (реакцию контролируют с помощью ЖХМС). Добавляют воду, и соединение экстрагируют с помощью EtOAc. Органическую фазу сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью преп-ВЭЖХ-2. ВЭЖХ фракции экстрагируют с помощью ДХМ (3x50 мл) и собранные органические слои сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают с получением указанного в заголовке соединения Т-19 в виде коричневого твердого вещества (424 мг, выход 73%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО d₆) δ: 7.85 (s, 1Н), 7.45 (s, 1Н), 7.17 (t, J=73.4 Гц, 1Н), 6.34 (s br, 2Н).

Промежуточное соединение Т-20: 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-(2-циклопентилфенил)азетидин-3карбоновая кислота.

1-Вос-3-(2-циклопентилфенил)азетидин-3-карбоновую кислоту Т-20 получают по аналогии с Т-6, исходя из 1-бензгидрил-3-(2-бромфенил)азетидин-3-карбонитрила и циклопентен-1-илбороновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО d₆) δ: 13.15-12.90 (s br, 1Н), 7.33 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.30-7.24 (m, 1Н), 7.22 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.20-7.14 (m, 1Н), 4.42 (d, J=7.9 Гц, 2H), 4.21 (d, J=7.9 Гц, 2H), 2.63-2.53 (m, 1Н), 1.98-1.89 (m, 2Н), 1.83-1.74 (m, 2Н), 1.65-1.59 (m, 2Н), 1.52-1.45 (m, 2Н), 1.39 (s, 9Н).

Промежуточное соединение Т-21: 3-(3-бромпиридин-2-ил)-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3карбоновая кислота.

3-(3-Бромпиридин-2-ил)-1-Вос-азетидин-3-карбоновую кислоту Т-21 получают по аналогии с методикой, описанной для Т-6, исходя из этил 1-Вос-3-цианоазетидина и 3-бром-2-фторпиридина. 1Н ЯМР

- 94 040901 (400 МГц, ДМСО d₆) δ: 8.45 (dd, J1=1.4 Гц, J2=4.7 Гц, 1H), 7.91 (dd, J1=1.4 Гц, J2=7.9 Гц, 1H), 7.14 (dd,

J1=4.7 Гц, J2=7.9 Гц, 1Н), 4.31-4.16 (m, 4 Н), 1.37 (s, 9Н).

Промежуточное соединение I-22: 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-(6-фтор-3-изопропилпиридин-2ил)азетидин-3 -карбоновая кислота.

1-Вос-3-(6-фтор-3-изопропилпиридин-2-ил)азетидин-3-карбоновую кислоту I-22 получают по аналогии с I-6, исходя из этил 1-Вос-азетидин-3-карбоксилата и 3-бром-2,6-дифторпиридина. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО d6) δ: 8.02 (t, J=8.3 Гц, 1Н), 7.15 (dd, Ji=2.5 Гц, J2=8.8 Гц, 1Н), 4.42-4.27 (m, 4H), 2.48-2.42 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.14 (d, J=6.6 Гц, 6H).

Промежуточное соединение I-23: 3-(3-бромпиридин-2-ил)-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3карбоновая кислота.

3-(3-Бромпиридин-2-ил)-1-Вос-азетидин-3-карбоновую кислоту I-23 получают по аналогии с методикой, описанной для I-6, исходя из этил 1-Вос-3-цианоазетидина и 3-хлор-4-цианопиридина. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО d₆) δ: 8.42 (s, 1Н), 8.38 (d, J=4.9 Гц, 1Н), 7.33 (d, J=4.9 Гц, 1Н), 4.44-4.19 (m, 4Н), 1.37 (s, 9Н).

Промежуточное соединение I-24: 1-бензил-4-(2-бромпиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота.

1-Бензил-4-(2-бромпиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту I-24 получают в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения I-4. ЖХМС-2: t_R=0.55 мин, [М+1]+ 374.99 и 377.06.

Промежуточное соединение I-25: 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(4-хлорпиридин-3-ил)пиперидин-4карбоновая кислота.

1-Вос-4-(4-хлорпиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту I-25 получают в соответствии с методикой, описанной в WO 2009051715, исходя из трет-бутил бис(2-хлорэтил)карбамата и 2-(4хлорпиридин-3-ил)ацетонитрила (Synthesis 1992, 6, 528-30).

Промежуточное соединение I-26: 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-(3-хлорпиразин-2-ил)азетидин-3карбоновая кислота.

1-Вос-3-(3-хлорпиразин-2-ил)азетидин-3-карбоновую кислоту I-26 получают по аналогии с методикой, описанной для I-6, исходя из этил 1-Вос-3-цианоазетидина и 2,3-дихлорпиразина. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО d₆) δ: 8.70 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 8.52 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 4.49 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 4.41-4.25 (m, 2Н), 1.37 (s, 9Н).

Промежуточное соединение I-27: 4-(5-бромпиримидин-4-ил)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин4-карбоновая кислота.

4-(5-Бромпиримидин-4-ил)-1-Вос-пиперидин-4-карбоновую кислоту I-27 получают по аналогии с методикой, описанной в WO 2009051715, исходя из трет-бутил бис(2-хлорэтил)карбамата и 2-(5хлорпиримидин-4-ил)ацетонитрила.

Промежуточное соединение I-28: 4-(4-бромпиримидин-5-ил)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин4-карбоновая кислота.

4-(4-Бромпиримидин-5-ил)-1-Вос-пиперидин-4-карбоновую кислоту I-28 получают по аналогии с методикой, описанной в WO 2009051715, исходя из трет-бутил бис(2-хлорэтил)карбамата и 2-(4бромпиримидин-5-ил)ацетонитрила. 2-(4-Бромпиримидин-5-ил)ацетонитрил синтезируют по реакции нуклеофильного замещения цианида натрия на 4-бром-5-(бромметил)пиримидине.

Пример 60: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(3-изопропилпиридин-2-ил)азетидин-3карбоксамид.

N-(2-(Дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(3-изопропилпиридин-2-ил)азетидин-3-кαрбоксамид прим. 60 получают из Т-1.С и I-21 в условиях РОС1₃/Руг/ДМФА с последующим выполнением сочетания Сузуки со сложным пинаколовым эфиром изопропенилбороновой кислоты, гидрирования и, в заключение, снятия Вос-защиты с помощью ТФУ. ЖХМС-1: t_R=0.67 мин, [М+1]⁺ 377.27.

Пример 61: 4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(3-изопропилпиридин-2ил)азетидин-1-ил)-4-оксобутановая кислота.

4-(3-((2-(Дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(3-изопропилпиридин-2-ил)азетидин1-ил)-4-оксобутановую кислоту прим. 61 получают из прим. 60 в соответствии с методом, описанным для прим. 12-62. ЖХМС-1: t_R=1.02 мин, [М+1]⁺ 477.34.

Пример 62: N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(3-изопропилпиридин-2-ил)-1сульфамоилазетидин-3-карбоксамид.

N-(2-(Дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(3-изопропилпиридин-2-ил)-1-сульфамоилазетидин-3-карбоксамид прим. 62 получают из прим. 60 в соответствии с методом, описанным для прим. 15-5. ЖХМС-1: t_R=1.08 мин, [М+1]⁺ 456.28.

Пример 63: N1 -циклопропил-№-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(3-изопропилпиридин-2-ил)азетидин-1,3-дикарбоксамид

N1 -Циклопропил-N3-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-3-(3 -изопропилпиридин-2ил)азетидин-1,3-дикарбоксамид прим. 63 получают из прим. 60 в соответствии с методом, описанным для прим. 17-2. ЖХМС-1: t_R=1.09 мин, [М+1]⁺ 460.36.

- 95 040901

Таблица 18. Примеры 64 и 65.

Примеры 64 и 65 получают из прим. 60 и 4-хлор-5-фтор-2-метилпиримидина или 2-хлор-3-фтор-6пиколина в соответствии с методикой С, описанной для прим. 18-2.

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 64	М-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(5фтор-2-метилпиримидин-4-ил)-3-(3изопропилпиридин-2-ил)азетид ин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 487.33 t_R 1.00
Прим. 65	Т4-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(3фтор-6-метилпиридин-2-ил)-3-(3изопропилпиридин-2-ил)азетид ин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 486,32 t_R 1.42

Пример 66: Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(3-изопропилпиридин-4-ил)азетидин-3карбоксамид.

Н-(2-(Дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(3-изопропилпиридин-4-ил)азетидин-3карбоксамид прим. 66 получают из 1-1.С и 1-24 в условиях РОС1₃/Руг/ДМФА с последующим выполнением сочетания Сузуки со сложным пинаколовым эфиром изопропенилбороновой кислоты, гидрирования и, в заключение, снятия Вос-защиты с помощью ТФУ. ЖХМС-1: t_R=0.50 мин, [М+1]⁺ 377.28.

Пример 67: Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(3-изопропилпиридин-4-ил)-1-сульфамоилазетидин-3 -карбоксамид.

Х-(2-(Дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(3-изопропилпиридин-4-ил)-1-сульфамоилазетидин-3-карбоксамид прим. 67 получают из прим. 66 в соответствии с методом, описанным для прим. 15-5. ЖХМС-1: t_R=0.73 мин, [М+1]⁺456.27.

Пример 68: Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(3-изопропилпиразин-2-ил)азетидин-3карбоксамид.

Х-(2-(Дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(3-изопропилпиразин-2-ил)азетидин-3-карбоксамид прим. 68 получают из 1-1.С и 1-26 в условиях РОС1₃/Руг/ДМФА с последующим выполнением сочетания Сузуки со сложным пинаколовым эфиром изопропенилбороновой кислоты, гидрирования и, в заключение, снятия Вос-защиты с помощью ТФУ. ЖХМС-1: t_R=0.60 мин, [М+1]⁺ 378.29.

Пример 69: Х-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(3-изопропилпиразин-2-ил)-1 -сульфамоил азетидин-3 -карбоксамид.

Х-(2-(Дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(3-изопропилпиразин-2-ил)-1-сульфамоил азетидин3-карбоксамид прим. 69 получают из прим. 68 в соответствии с методом, описанным для прим. 15-5. ЖХМС-1: t_R= 1.00 мин, [М+1]⁺ 457.27.

Таблица 19. Примеры 70-77.

Примеры 70-77 получают из коммерчески доступных или синтезированных З-алкоксипиридин-2аминов и промежуточных соединений 1-6,1-20 или 1-21, используя РОС1₃ методику, описанную для прим. 4. В случае использования 1-21, выполняют последовательность сочетание Сузуки/гидрирование для введения фрагмента iPr после амидного сочетания.

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 70	Х-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 361.23 t_R 0.63
Прим. 71	Х-(5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 404.25 и 406.23 t_R 0.65
Прим. 72	N-(5 -хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 396.25 t_R 0.68
Прим. 73	Х-(5-бром-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 440.21 и 442.21 t_R 0.69
Прим. 74	Х-(3-(дифторметокси)-5-метилпиридин-2-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 376.29 t_R 0.64
Прим. 75	Х-(3,5-диметоксипиридин-2-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 356.27 t_R 0.64
Прим. 76	Х-(5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-3-(2циклопентилфенил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 422.27 t_R 0.76
Прим. 77	Х-(5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-3-(3изопропилпиридин-2-ил)азетидин-3-карбоксамид	[М+1]⁺ 397.23 t_R 0.62

Таблица 20. Примеры 78-1 - 78-3.

Примеры 78-1 - 78-3 синтезируют путем восстановительного аминирования, как описано для при-96040901 мера прим. 11-17, исходя из прим. 72 или прим. 73. Функциональные группы, такие как кислотная или спиртовая группа, могут быть защищены соответствующей защитной группой. Например, сложные эфиры омыляют с помощью 2н. LiOH после стадии восстановительного аминирования.

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 78-1	метил 4-(3-((5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2,2-диметилбутаноат	[М+1]⁺ 524.32 tR 0.82
Прим. 78-2	4-(3-((5 -хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2,2-диметилбутановая кислота	[М+1]⁺ 510.30 t_R 0.76
Прим. 78-3	4-(3-((5-бром-3-(дифторметокси)пиридин-2ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2,2-диметилбутановая кислота	[М+1]⁺ 554.28 и 556.28 ΐκ 0.78

Таблица 21. Примеры 79-1 - 79-7.

Примеры 79-1 - 79-7 синтезируют с помощью амидного сочетания из прим. 70, прим. 71, прим. 72, прим. 73 или прим. 74 и ацилхлорида или карбоновой кислоты в присутствии EDC/HOBt, или ТЗР и органического основания (например, DIPEA, пиридин). Функциональные группы, такие как кислотная или спиртовая группа, могут быть защищены соответствующей защитной группой. Например, сложные эфиры омыляют с помощью 2н. LiOH после стадии восстановительного аминирования.

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 79-1	метил 4-(3-((5-бром-3-(дифторметокси)пиридин2-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин1-ил)-2,2-диметил-4-оксобутаноат	[М+1]⁺ 582.28 и 584.28 t_R 1.24
Прим. 79-2	4-(3-((5-бром-3-(дифторметокси)пиридин-2-	[М+1]⁺ 568.24
	ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота	и 570.24 t_R 1.14
Прим. 79-3	4-(3-((5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота	[М+1]⁺ 524.28 t_R 1.12
Прим. 79-4	4-(3-((5 -хлор-3-метоксипиридин-2ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота	[М+1]⁺ 488.30 tR 1.06
Прим. 79-5	4-(3-((5-бром-3-метоксипиридин-2ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота	[М+1]⁺ 532.26 и 534.26 t_R 1.08
Прим. 79-6	4-(3-((3-(д ифторметокси)-5-метилпиридин-2ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота	[М+1]⁺ 504.30 tR 1.06
Прим. 79-7	1-(2-(3-((3-(дифторметокси)-5-метилпиридин-2ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2-оксоэтил)циклобутан-1-карбоновая кислота	[М+1]⁺ 516.40 t_R 1.08

Таблица 22. Примеры 80-1 и 80-2.

Примеры 80-1 и 80-2 синтезируют, используя методику, описанную для прим. 13-1 - 13-27, исходя из прим. 74._____________________________________________________________________________________

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 80-1	бензил 3-((3-((3-(дифторметокси)-5-метилпиридин2-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)сульфонил)пропаноат	[М+1]⁺ 602.36 tR 1.30
Прим. 80-2	3-((3-((3-(дифторметокси)-5-метилпиридин-2ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)сульфонил)пропановая кислота	[М+1]⁺ 512.27 t_R 1.05

Таблица 23. Примеры 81-1 - 81-5.

Примеры 81-1 - 81-5 синтезируют в соответствии с методикой, описанной для прим. 15-5, исходя из прим. 70, прим. 71, прим. 72, прим. 73, прим. 75, прим. 76 или прим. 77.

-97040901

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 81-1	Х-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-3-(2изопропилфенил)-1-сульфамоилазетидин-3карбоксамид	[М+1]⁺ 439.27 t_R 0.99
Прим. 81-2	N-(5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)-3-(2-	[М+1]⁺ 483.10
	изопропилфенил)-1-сульфамоилазетидин-3карбоксамид	и 485.10 t_R 1.00
Прим. 81-3	N-(5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-3-(2изoπpoπилφeнил)-l-cyльφaмoилaзeτидин-3карбоксамид	[М+1]⁺ 475.22 t_R 1.06
Прим. 81-4	N-(5-бром-3-(дифторметокси)пирид ин-2-ил)-3-(2изопропилфенил)-1-сульфамоилазетидин-3карбоксамид	[М+1]⁺ 521.20 t_R 1.2
Прим. 81-5	Н-(3,5-диметоксипиридин-2-ил)-3-(2изопропилфенил)-1-сульфамоилазетидин-3карбоксамид	[М+1]⁺ 435.31 t_R 0.90
Прим. 81-6	N-(5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-3-(2циκлoπeнτилφeнил)-l-cyльφaмoилaзeτидин-3карбоксамид	[М+1]⁺ 501.23 t_R 1.15
Прим. 81-7	N-(5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-3-(3изoπpoπилπиpидин-2-ил)-l-cyльφaмoилaзeτидин-3карбоксамид	[М+1]⁺ 476.14 t_R 0.98

Таблица 24. Примеры 82-1 и 82-2.

Примеры 82-1 и 82-2 синтезируют из изоцианатоциклопропана и прим. 72 или прим. 73, используя метод А, описанный для прим. 17-2.

Пример	Название	метод	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 82-1	ХЗ-(5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2H4)-N 1 -циклопропил-3 -(2изопропилфенил)азетидин-1,3дикарбоксамид	А	[М+1]⁺479.29 t_R 1.09
Прим. 82-2	N3-(5-бром-3-(дифторметокси)пиридин-2ил)-Х 1 -циклопропил-3 -(2изопропилфенил)азетидин-1,3дикарбоксамид	А	[М+1]⁺523.24 и 525.24 t_R 1.10

Таблица 25. Примеры 83-1 - 83-3.

Примеры 83-1 - 83-3 синтезируют из прим, 74, используя методику, описанную для прим, 14-1.

Пример	Название	Аналитические данные ЖХМС-1
Прим. 83-1	2-метокси-2-оксоэтил 3-((3-(дифторметокси)-5метилпиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-1 -карбоксилат	[М+1]⁺ 492.30 t_R 1.13
Прим. 83-2	2-((3-((3-(дифторметокси)-5-метилпиридин-2ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбонил)окси)уксусная кислота	[М+1]⁺ 478.30 t_R 1.04
Прим. 83-3	1 -((3-((3-(дифторметокси)-5-метилпиридин-2ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбонил)окси)циклопропан-1 -карбоновая кислота	[М+1]⁺ 518.32 t_R 1.09

Пример 84: М-(3-(дифторметокси)-5-метилпиридин-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(4-оксо-4,5дигидрооксазол-2-ил)азетидин-3-карбоксамид.

Х-(3-(Дифторметокси)-5-метилпиридин-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(4-оксо-4,5-дигидрооксазол2-ил)азетидин-3-карбоксамид прим. 84 синтезируют из прим. 74, используя методику, описанную для прим. 19. ЖХМС-1: t_R=0.97 мин, [М+1]⁺ 459.31.

Ссылочный пример 85: Х-(2-метоксипиридин-3-ил)-3-фенилазетидин-3-карбоксамид.

1) Раствор промежуточного соединения 1-2 (678 мг, 1.61 ммоль) в ТГФ (30 мл) и МеОН (60 мл) дегазируют аргоном. Затем добавляют гидроксид палладия (210 мг) и реакционную смесь гидрируют при атмосферном давлении в течение 2 ч. Смесь фильтруют через набивку целита. Набивку промывают сме

-98040901 сью ТГФ/МеОН (1:1) и органический раствор концентрируют в вакууме с получением 3-фенилазетидин3-карбоновой кислоты (271 мг, 95%). Последнюю (271 мг, 1.53 ммоль) растворяют в смеси ТГФ/вода (60/10 мл), и добавляют DIPEA (1.05 мл) с последующим добавлением Boc₂O (334 мг, 1.53 ммоль). Спустя 2 часа летучие вещества упаривают и оставшийся водный раствор экстрагируют с помощью ДХМ (20 мл, затем 3x10 мл). Органические экстракты объединяют и упаривают. Остаток очищают с помощью преп-ВЭЖХ (условия преп-ВЭЖХ-1) с получением 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-фенилазетидин-3карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (340 мг, выход 80%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.43-7.37 (m, 2Н), 7.36-7.30 (m, 3Н), 4.63 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 4.34 (d, J=8.7 Гц, 2Н).

2) 1-Вос-3-фенилазетидин-3-карбоновую кислоту сочетают с коммерчески доступным 2метоксипиридин-3-амином в условиях РОС1₃/Руг/ДМФА с последующим снятием Вос-защиты с помощью ТФУ с получением указанного в заголовке соединения прим. 85 в виде белого твердого вещества. ЖХМС-1: t_R=0.49 мин, [М+1]+ 284.18.

Ссылочный пример 86: 1-(К-(2-метоксиэтил)сульфамоил)-К-(2-метоксипиридин-3-ил)-3фенилазетидин-3-карбоксамид.

1-(К-(2-Метоксиэтил)сульфамоил)-К-(2-метоксипиридин-3-ил)-3-фенилазетидин-3-карбоксамид прим. 86 получают из прим. 85 по аналогии с прим. 15-1. ЖХМС-1: 0.97 мин, [М+1]⁺ 421.30. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8.59 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.85 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 7.61 (s, 1H), 7.55-7.47 (m, 2Н), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 6.90 (dd, J1=5.1 Гц, J2=7.7 Гц, 1Н), 4.67 (t, J=5.8 Гц, 1Н), 4.63 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 4.37 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.53 (t, J=4.9 Гц, 2Н), 3.40-3.31 (m, 5Н).

Биологические анализы

Анализ рекрутинга бета-аррестина с целью определения значений IC₅₀ для LPAR1 человека

Клетки Tango™ EDG2-bla U2OS получают от Invitrogen. Эти клетки содержат кДНК рецептора LPA1 человека, связанную с сайтом протеазы TEV, и фактор транскрипции Gal4-VP16, встроенный в такую Tango™ GPCR-bla U2OS родительскую клеточную линию. Эта родительская клеточная линия стабильно экспрессирует слитый белок бета-аррестин/протеаза TEV и репортерный ген бета-лактамазы (bla) под контролем элемента ответа UAS. После связывания LPA (агонист), рецептор LPA1 активируется, что приводит к рекрутингу аррестин-протеазы и протеолитическому высвобождению фактора транскрипции. Затем фактор транскрипции регулирует транскрипцию бета-лактамазной репортерной конструкции, что измеряют при добавлении субстрата живых клеток.

10'000 клеток Tango™ EDG2-bla U2OS высевают в 384-луночный черный планшет с прозрачным дном в 30 мкл среды Freestyle 293 Expression Medium (Invitrogen) и инкубируют в течение 20 ч при 37°C, 5% CO2. С целью выполнения анализов на антагонизм, добавляют 5 мкл на лунку тестируемого соединения (серия разведений в смеси ДМСО/среда Freestyle 293 Expression Medium/0.1% BSA без жирных кислот (Sigma)) или буферный контроль, и инкубируют в течение 30 мин при 37°C, 5% CO₂. Добавляют 5 мкл на лунку LPA 18:1 (конечная концентрация 500 нМ) (раствор в смеси среда Freestyle 293 Expression Medium/0.1% BSA без жирных кислот (Sigma)) и планшет инкубируют в течение 16 ч при 37°C, 5% CO₂. Затем клетки в темноте нагружают субстратом LiveBLAzer-FRET™ B/G Substrate (Invitrogen) в течение 2 ч и измеряют испускание флуоресценции при 460 нм и 530 нм, используя планшет-ридер SynergyMx (BioTek). После вычитания фона из обоих каналов, рассчитывают соотношение значений испускания при 460/530 нм для каждой лунки, затем строят график и подгоняют его к 4-параметрической логистической функции с получением значений IC₅₀. IC₅₀ представляет собой концентрацию антагониста, ингибирующую 50% максимального ответа.

Были измерены значения антагонистической активности (значения IC50) приведенных в качестве примеров соединений; упомянутые значения антагонистической активности представлены в табл. 26.

- 99 040901

Таблица 26. IC₅₀

Пример	IC₅₀ LPARi [нМ]	Пример	IC₅₀ LPARi [нМ]	Пример	IC₅₀ LPARi [нМ]
1	421	12-36	21	14-6	143
2	320	12-37	22	14-7	79
3	10	12-38	25	14-8	14
4	8	12-39	481	14-9	42
4-1	19	12-40	60	14-10	4
5	594	12-41	69	14-11	127
6	84	12-42	71	14-12	5
6-1	605	12-43	106	14-13	29
7	413	12-44	79	14-14	30
8	338	12-45	61	15-1	5
9	163	12-46	556	15-2	7
10	7	12-47	59	15-3	И
11-1	6	12-48	9	15-4	15
11-2	5	12-49	30	15-5	1.3
11-3	32	12-50	9	15-6	10
11-4	5	12-51	360	15-7	4
11-5	29	12-52	9	15-8	4
11-6	И	12-53	17	15-9	10
11-7	13	12-54	10	15-10	10
11-8	55	12-55	3	15-11	6
11-9	14	12-56	7	15-12	25
11-10	12	12-57	17	15-13	И
11-11	5	12-58	10	15-14	2
11-12	22	12-59	10	15-15	10
11-13	16	12-60	58	15-16	50
11-14	14	12-61	276	15-17	31
11-15	22	12-62	65	15-18	7
11-16	4	12-63	10	16-1	69

- 100040901

11-17	48	12-64	19	16-2	158
11-18	8	12-65	3	16-3	83
11-19	14	12-66	12	16-4	120
11-20	6	12-67	75	16-5	47
11-21	60	12-68	33	17-1	18
11-22	108	12-69	230	17-2	12
11-23	775	12-70	60	17-3	8
11-24	280	12-71	10	17-4	34
11-25	20	12-72	4	17-5	41
11-26	400	12-73	7	17-6	9
11-27	38	12-74	97	17-7	26
11-28	12	12-75	50	17-8	4
11-29	И	12-76	7	17-9	48
11-30	98	12-77	31	17-10	13
11-31	7	12-78	27	17-11	46
11-32	805	12-79	15	17-12	И
11-33	8	12-80	18	17-13	25
11-34	79	12-81	34	17-14	7
11-35	43	12-82	6	17-15	16
11-36	9	12-83	24	17-16	9
11-37	6	12-84	51	17-17	12
11-38	270	12-85	140	17-18	6
11-39	10	12-86	27	17-19	7
11-40	270	12-87	41	17-20	И
11-41	67	12-88	5	17-21	5
11-42	43	12-89	2	17-22	9
11-43	310	12-90	14	17-23	5
11-44	5	12-91	5	17-24	86
11-45	64	12-92	110	17-25	270
11-46	17	12-93	7	17-26	240
11-47	41	12-94	51	17-27	210
11-48	304	12-95	14	18-1	16
11-49	547	12-96	34	18-2	6
11-50	47	12-97	13	18-3	7
11-51	41	12-98	26	18-4	31
11-52	79	12-99	16	18-5	И
11-53	115	12-100	23	18-6	10
11-54	95	12-101	83	18-7	12
11-55	142	12-102	12	18-8	10
11-56	64	12-103	19	18-9	И
11-57	12	12-104	41	18-10	120
11-58	68	12-105	54	18-11	34
11-59	38	12-106	59	18-12	И
11-60	47	12-107	150	18-13	17
11-61	39	12-108	28	18-14	560
11-62	48	12-109	20	18-15	47

- 101 040901

11-63	92	12-110	66	18-16	2
11-64	63	12-111	18	18-17	8
11-65	315	12-112	39	18-18	1
11-66	14	12-113	53	18-19	2
11-67	326	12-114	2675	18-20	2
11-68	23	12-115	7	18-21	10
11-69	15	12-116	63	18-22	1
11-70	69	12-117	7	18-23	4
11-71	7	12-118	30	18-24	2
11-72	52	12-119	35	18-25	5
11-73	46	12-120	И	18-26	48
11-74	28	12-121	310	18-27	10
11-75	29	12-122	15	18-28	6
11-76	18	12-123	41	18-29	71
11-77	4.6	12-124	56	18-30	41
11-78	191	12-125	35	18-31	20
11-79	19	12-126	46	18-32	34
11-80	297	12-127	43	18-33	3
11-81	88	12-128	10	18-34	3
11-82	193	12-129	58	18-35	30
11-83	20	12-130	48	18-36	16
11-84	45	12-131	640	19	4
11-85	191	12-132	35	20	37
11-86	10	12-133	140	21	12
11-87	26	12-134	6	22	21
11-88	6	12-135	8	23	664
11-89	73	12-136	9	24	31
11-90	45	12-137	225	25	8.6
11-91	46	12-138	43	26	235
11-92	44	12-139	165	27	13
11-93	65	12-140	122	28	23
11-94	64	12-141	204	29	420
11-95	15	12-142	18	30	33
12-1	15	13-1	7	31-1	19
12-2	10	13-2	7	31-2	6
12-3	16	13-3	14	31-3	5
12-4	20	13-4	10	31-4	89
12-5	14	13-5	4	31-5	14
12-6	13	13-6	26	31-6	185
12-7	13	13-7	17	31-7	8
12-8	10	13-8	7	32	447
12-9	27	13-9	37	33	33
12-10	155	13-10	20	34	142
12-11	7	13-11	366	35	75
12-12	7	13-12	4	36	8
12-13	17	13-13	1755	37	112

- 102 040901

12-14	7	13-14
12-15	36	13-15
12-16	9	13-16
12-17	25	13-17
12-18	25	13-18
12-19	17	13-19
12-20	2	13-20
12-21	5.6	13-21
12-22	7	13-22
12-23	21	13-23
12-24	19	13-24
12-25	15	13-25
12-26	7	13-26
12-27	4	13-27
12-28	222	13-28
12-29	32	13-29
12-30	25	13-30
12-31	337	14-1
12-32	1715	14-2
12-33	10	14-3
12-34	33	14-4
12-35	41	14-5
54	69	71
55	44	72
56	8	73
57	54	74
58	48	75
59	270	76
60	333	77
61	70	78-1
62	3	78-2
63	8	78-3
64	15	79-1
65	37	79-2
66	1660	79-3
67	82	79-4
68	7620	79-5
69	27	79-6
70	866	79-7
Ссыл. пример 85	>10 000	Ссыл. пример 86

10	38	287
280	39-1	51
16	39-2	15
7.0	39-3	40
72	39-4	5
55	39-5	10
18	39-6	56
14	40	29
270	41	96
100	42	7
750	43	14
400	44	155
25	45	63
28	46	100
110	47	95
10	48	103
49	49	44
12	50	68
4.3	51	80
6	52	51
16	53	17
9
564	80-1	55
15	80-2	110
10	81-1	15
486	81-2	13
4380	81-3	2
19	81-4	2
1030	81-5	63
457	81-6	22
17	81-7	5
13	82-1	3
65	82-2	3
И	83-1	74
17	83-2	88
123	83-3	76
104	84	310
200
61
>10 000

Оценка эффективности in vivo

Эффективность in vivo соединений формул (I), (II) и (III) можно определить, используя мышиную модель пропотевания жидкости через сосуды кожи, вызванного LPA. Самкам мышей Balb/c вводят либо носитель, либо тестируемое соединение (п/о) по меньшей мере за 1 ч до введения маркера альбумина синего Эванса (50 мг/кг, в/в, 0.9% NaCl) и последующей стимуляции с помощью LPA (5 мкг, в/к). Через 30 мин, мышей умерщвляют путем ингаляции CO2. Диски кожи из мест инъекций удаляют, дигерируют в формамиде (500 мкл, 37°C, 24 ч), и содержание синего Эванса количественного определяют с помощью колориметрического анализа. Результаты выражают в виде количества синего Эванса, проникшего из сосудов в ткани, из расчета на один диск кожи (мкг/диск).

Например, соединение прим. 12-21, после перорального введения мышам в дозировке 100 мг/кг, по сравнению с группой животных, получавших только носитель, способно эффективно снижать вызванное LPA пропотевание жидкости через сосуды. Снижение пропотевания жидкости через сосуды по сравнению с группой носителя составляло >60%.

- 103 -

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I)

R¹

Формула (I), где

W представляет собой N и Z представляет собой СН; или

Z представляет собой N и W представляет собой СН;

R¹ означает водород или фтор;

R² означает водород, галоген, метил, этил, метокси или этокси;

R³ означает C_1-3алкокси или C_1-3фторалкокси;

Ar¹ представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, содержащий один или два атома азота, где указанная группа Ar¹ замещена посредством R⁴ и R⁵, где

R⁴ означает н-пропил, изопропил, C_3-6циклоалкил, необязательно содержащий кольцевой атом кислорода, или циклопент-1-ен-1-ил; и

R⁵ представляет собой один заместитель, независимо выбранный из водорода, фтора, метила или метокси;

m и n независимо представляют собой целое число 1 или 2; и группа -L-R⁶ представляет собой водород;

- C₁.₄алкил;

- C₀_₆αлкилен-C₃_₆циклоαлкил; где C₃_₆циклоалкил независимо незамещен или монозамещен галогеном;

- СО-Н;

- L1-CO-RC¹¹, где RC¹¹ независимо представляет собой гидрокси; -О-бензил; -O-C1_6алкил; C1-фторалкил; или -NRⁿ¹¹Rⁿ¹²; где независимо RN¹¹ означает водород или C1_₄алкил, и RN¹² означает водород, C1.4алкил, -SO2-C1.6алкил или -O-R^O11, где R^O11 независимо представляет собой водород, C1.₆алкил, или бензил; и

- L¹- независимо представляет собой

- C₁_₆алкилен-, -СО-C₁_₆алкилен-, -SO₂-C₁_₆алкилен-, -СО-О-C₁_₆алкилен-, -CO-NH-C₁_₆алкилен- или -SO₂-NH-C₁_₆алкилен-;

- C₁.₆алкилен-, -CO-C₁.₆алкилен- или -SO₂-C₁.₆алкилен-; где в вышеуказанных группах указанный C₁.₆алкилен независимо монозамещен гидрокси, C₁.₃αлкокси, -O-CO-C₁.₄алкилом или -NR^N13R^N14; где независимо R^N13 означает водород или C1-4αлкил, и R^N14 означает водород, C1.₄aлкил или -CO-O-C₁.₄алкил;

- C₂.₆алкилен-, -СО-C₂.₆алкилен- или -SO₂-C₂.₆алкилен-; где в вышеуказанных группах указанный C₂.₆алкилен независимо является дизамещенным, где заместители независимо выбирают из гидрокси и NRⁿ¹⁵rⁿ¹⁶; где независимо R^N15 означает водород или C1_4алкил, и R^N16 означает водород, C1_₄алкил или -CO-O-C₁.₄алкил;

- C₀.₄алкилен-C₃_₈циклоалкилен-C₀_₄алкилен-, -СО-C₀.₄алкилен-C₃_8Циклоалкилен-C₀_₄алкилен-, -SO₂C₀.₄алкилен-C₃_₈циклоалкилен-C₀_₄алкилен-, -СО-NH-C₀_₄алкилен-C₃_₈циклоалкилен-C₀_₄алкилен- или -СО-О-C₀.₄алкилен-C₃.₈циклоалкилен-C₀.₄алкилен-;

- C₀.₄αлкилен-Су¹ -C0_4алкилен-, -СО-C0.4алкилен-Су¹-C0_₄алкилен-, -СО-O-C₀.₄алкилен-Су¹ -C0_4алкилен-, -СО-NH-C0_4алкилен-Су¹-C0_₄алкилен-, -SO₂-C₀.₄алкилен-Су¹-C0_4алкилен- или -SO2-NH-C0_4алкилен-Су¹C0.₄алкилен-; где Су¹ независимо представляет собой C₃_₆гетероциклоалкилен, содержащий один кольцевой атом кислорода или один кольцевой атом азота, где указанный кольцевой азот, в случае если он имеет свободную валентность, независимо незамещен или монозамещен C₁_₄алкилом или -CO-O-C₁.₄алкилом;

- C₂.₄алкилен-О-C₂.₄алкилен-О-C₁ -₄алкилен- или -CO-C1.₄алкилен-О-C₂.₄алкилен-О-C 1 -₄алкилен-;

- C₂.₄алкилен-Х¹¹-C1.4алкилен-, -СО-О-C2.4алкилен-Х¹¹-C1.₄алкилен-, -СО-NH-C₂.₄алкилен-Х¹¹C1_4алкилен- или -SO2-NH-C2_4алкилен-Х¹¹-C1_₄алкилен-; где X¹¹ независимо представляет собой атом кислорода или азота, который независимо незамещен или монозамещен C₁_₄алкилом, C₃_₆циклоалкилом или -CO-OC₁.₄алкилом;

- СО-C₁_₄алкилен-Х¹²-C1_4алкилен-, -SO2-C1_4алкилен-Х¹²-C1_₄алкилен- или -СО-C₁_₄алкилен-

- 104 040901

Х¹²-C₀.₄алкилен-C₃._бциклоалкилен-C₀.₄алкилен-; где X¹² независимо представляет собой атом кислорода или азота, который независимо незамещен или монозамещен C_1-4алкилом, C₃._бциклоалкилом,

-CO-O-C_1-4алкилом или C_1-3αлкокси-C_2-4алкилом;

-C₂.₄алкилен-Х¹³-C1.4алкилен-; где X¹³ представляет собой -NH-СО- и где указанный C2-4алкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси;

- C_1-4алкилен-Х¹⁴-C_1-4алкилен-; где X¹⁴ представляет собой -СО-NH-;

- СО-C_2-балкенилен- или -SO₂-C_2-бαлкенилен-; или

- СО-C_2-бфторалкилен-;

- L²-гидрокси; где -L²- представляет собой

- CO-C_1-балкилен- или -SO₂-C_1-балкилен-; где в вышеуказанных группах указанный C_1-бαлкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси, C₁-фторалкилом или -NRⁿ²¹Rⁿ²², где независимо R^N21означает водород или C1-4алкил, и R^N22 означает водород, C1-4αлкил или -CO-O-C_1-4алкил;

- C_2-балкилен-, -СО-О-C_2-бαлкилен-, -СО-NH-C_2-балкилен- или -SO₂-NH-C_2-балкилен-, где в вышеуказанных группах указанный C_2-балкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси, C₁фторалкилом или -NRⁿ²³Rⁿ²⁴, где независимо R^N23 означает водород или C1-4алкил и R^N24 означает водород, C1-4αлкил или -CO-O-C_1-4алкил;

- C_0-4алкилен-C_3-бциклоалкилен-C_0-4алкилен-, -СО-C_0-4алкилен-C_3-бциклоалкилен-C_0-4алкилен- или -SO₂-C_0-4алкилен-C_3-бциклоалкилен-C_0-4алкилен-;

- C_0-4αлкилен-Су²-C0-4алкилен-, -СО-C0-4алкилен-Су²-C0-4алкилен- или -SO₂-C_0-4алкилен-Су²-C0-4алкилен-; где Су² независимо представляет собой C3-бгетероциклоалкиленовую группу, содержащую один кольцевой атом кислорода или один кольцевой атом азота; где указанный кольцевой азот, в случае если он имеет свободную валентность, независимо незамещен или монозамещен C₁.₄алкилом или -CO-O-C₁_ 4алкилом;

- C₂.₄алкилен-(О-C₂.₄алкилен)p- или -СО-C₁.₄алкилен-(О-C₂.₄алкилен)p-; где р независимо представляет собой целое число 1 или 2;

- C₂.₄алкилен-Х²¹-C2.4алкилен-; где X²¹ представляет собой атом азота, который незамещен или монозамещен C1.₄алкилом, C₃._бциклоалкилом или -CO-O-C₁.₄αлкилом;

- СО-C₁.₄алкилен-Х²²-C2.4алкилен-, -СО-C1.4алкилен-Х²²-C1.₄алкилен-C₃._бциклоалкилен- или -SO₂C₁.₄алкилен-Х²²-C2.4алкилен-; где X²² представляет собой атом азота, который независимо незамещен или монозамещен C1.₄алкилом, C₃._бциклоалкилом или -CO-O-C₁.₄αлкилом;

- C₂.₄алкилен-Х²³-C1.4алкилен-; где X²³ представляет собой -NH-СО- и где указанный C2.₄алкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси;

- C₁.₄алкилен-Х²⁴-C2.4алкилен-; где X²⁴ представляет собой -СО-NH- и где указанный C2.₄алкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси; или

3,4- диоксоциклобут-1 -ен-1,2-диил;

- L³-O-RO³¹, где RO³¹ означает -C₁.₄αлкил, -CO-C₁.₄алкил или -СО-C₂.₄алкенил; и

- L³- независимо представляет собой

- C₂._балкилен-, -CO-C₁._балкилен- или -SO₂-C₁._балкилен-, -СО-О-C₂._бαлкилен-, -СО-NH-C₂._балкиленили -SO₂-NH-C₂._балкилен-;

- L⁴-NRⁿ¹Rⁿ², где независимо R^N1 означает водород или C1.4aлкил; и R^N2 означает водород; C1.₄алкил; C₁.₃фторалкил; C₃._бциклоалкил; C₁.₃алкокси-C₂.₄алкилен; -CO-C₁.₄алкил; -SO₂-C₁.₄алкил; или -SO₂-C₁фторалкил; и

- L⁴- независимо представляет собой

- C₂._балкилен-, -СО-C₁._балкилен-, -SO₂-C₁._балкилен-, -СО-О-C₂._бαлкилен-, -СО-NH-C₂._балкилен- или -SO₂-NH-C₂._балкилен-; или

- C₀.₄алкилен-Су⁴-C0.4алкилен-, -СО-C0.4алкилен-Су⁴-C0.₄алкилен- или -SO₂-C₀.₄алкилен-Су⁴-C0.4алкилен-; где Су⁴ независимо представляет собой C3._бгетероциклоалкиленовую группу, содержащую один кольцевой атом кислорода;

- L⁵-NRⁿ³Rⁿ⁴, где Rⁿ³ означает водород, C1.4алкил или C1.3αлкокси-C2.4αлкилен; и R^N4 означает -СОО-C1.₄aлкил; -CO-NR^N51R^N52, где R^N51 и R^N52 независимо выбирают из водорода и C₁.₄aлкила; или -SO₂NR^N53R^N54, где независимо R^N53 означает водород или C1.4aлкил и R^N54 означает водород, С1-4алкил или -CO-C₁.₄алкил;

и -L⁵- независимо представляет собой

- C₂._балкилен-, -CO-C₁._балкилен- или -SO₂-C₁._балкилен-, -СО-О-C₂._бαлкилен-, -СО-NH-C₂._балкиленили -SO₂-NH-C₂._балкилен-;

- L⁶-N(Rⁿ⁶¹)-O-R⁰⁶¹, где Rⁿ⁶¹ означает водород, -CO-C1.4алкил или -CO-O-C1.4αлкил; и RO⁶¹ независимо представляет собой водород, C1._бaлкил или бензил;

и -L6- независимо представляет собой

- C₂._балкилен-, -CO-C₁._балкилен-, -SO₂-C₁._балкилен-, -СО-О-C₂._бαлкилен-, -СО-NH-C₂._балкилен- или -SO₂-NH-C₂._балкилен-;

- L⁷-NR^N5Rⁿ⁶, где R^N5 означает водород или C1.4aлкил; R^N6 означает водород, C1.₄aлкил, -CO-C₁.₄алкил, C₁.₃фторалкил или C₃._бциклоалкил; и

- 105 040901

-L⁷- независимо представляет собой

-СО- или -SO₂-;

-L⁸-SO2-R^S81, где R^S81 независимо представляет собой -C1-6алкил; C₁-фторaлкил; гидрокси;

-NR^N81R^N82, где независимо R^N81 означает водород или C1-4aлкил и R^N82 означает водород, C1-4aлкил, -COC_1-6алкил; и

- L⁸- независимо представляет собой

- C_1-6aлкилен-, -CO-C_1-6алкилен-, -SO₂-C_1-6aлкилен-, -СО-О-C_2-6алкилен-, -CO-NH-C_1-6алкилен- или -SO₂-NH-C_1-6αлкилен-;

- L9-HET¹, где НЕТ¹ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, фуранила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила и пиразинила, где указанный НЕТ¹ независимо является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из C1-4aлкила; галогена; циано; гидрокси; гидроксиметила; -C0-2aлкилен-Су⁹¹-COOR^O91, где RO⁹¹ означает водород или C1-4aлкил и где Су⁹¹ представляет собой C3-6циклоaлкиленовую группу; или -C0-2алкилен-COOR^O92, где RO⁹² означает водород или C1-4aлкил; и

- L⁹- независимо представляет собой

- C_0-6aлкилен-, -СО-C_0-6алкилен-, -SO₂-C_0-6aлкилен-, -СО-О-C_1-6алкилен-, -CO-NH-C_1-6алкилен- или -SO₂-NH-C_1-6αлкилен-;

- L¹⁰-С_4-6гетероциклил, где С_4-6гетероциклил независимо содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где в вышеуказанных группах указанный С_4-6гетероциклил независимо является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из одного или двух оксо заместителей, каждый из которых присоединен к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота; и/или двух метальных заместителей, присоединенных к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота или кольцевому атому кислорода; и/или двух оксо заместителей на кольцевом атоме серы; и/или

C_1-4aлкила, C_1-3aлкокси-C_2-4aлкила, C_2-3фторалкила или -СО-C_1-4алкила, присоединенного к кольцевому атому азота, имеющему свободную валентность; и

- L¹⁰- независимо представляет собой

- C_0-6aлкилен-, -СО-C_0-6алкилен-, -SO₂-C_0-6алкилен-, -СО-О-C_1-6алкилен-, -CO-NH-C_1-6алкилен- или -SO₂-NH-C_1-6алкилен-;

- L¹¹-циано; где -L¹¹- представляет собой -CO-C_1-6aлкилен-, -SO₂-C_1-6алкилен или -C_0-6алкилен-;

- L¹²-NO2; где -L¹²- представляет собой -C2-6алкилен-;

- L¹³-C1-4алкил; где -L¹³- представляет собой -СО-, -СО-О- или -SO2-;

или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где

W представляет собой N, Z представляет собой СН; и R² означает водород, метил, метокси или этокси; или

Z представляет собой N, W представляет собой СН; и R² означает хлор, бром, метил или метокси;

или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1 или 2, где R³ представляет собой метокси или дифторметокси;

или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, где фрагмент

представляет собой где R¹ означает водород или фтор; R² означает водород, хлор, метил, этил, метокси или этокси; и R³означает C_1-3αлкокси или C_1-3фторалкокси; или

- 106 040901

где R¹ означает водород; R² означает галоген, метил или метокси; и R³ означает ^^алкокси или Ci-зфторалкокси;

или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, где фрагмент

представляет собой кольцо, независимо выбранное из следующих групп А) или В):

или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где Ar¹ представляет собой фенил; где указанная фенильная группа замещена посредством R⁴ и R⁵, где

R⁴ представляет собой н-пропил, изопропил или моноциклический C_3-6циклоалкил; и

R⁵ представляет собой водород, фтор или метил;

или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по любому из пп.1-5, где фрагмент

представляет собой кольцо, независимо выбранное из следующих групп А) или В):

- 107 040901

N N

ИЛИ или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где m и n оба означают 1;

или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где группа -L-R⁶ представляет собой водород;

- L¹-CO-R^C11, где R^C11 независимо представляет собой гидрокси; -О-бензил; -О-Cl.6алкил; Ci-фторалкил; или -NRⁿ¹¹Rⁿ¹²; где независимо RN¹¹ означает водород или С1-4алкил и RN¹² означает водород, С1-4алкил, -SO2-C1-6-алкил или -O-R⁰¹¹, где R⁰¹¹ независимо представляет собой водород, С1-6алкил, или бензил; и

- L¹- независимо представляет собой

- С_1-6алкилен-, -С0-С_1-6алкилен-, -SO2-C_1-6алкилен-, -СО-О-С_1-6алкилен-, -CO-NH-C_1-6алкилен- или -SO2-NH-C_1-6алкилен-;

- С_1-6алкилен-, -СО-С_1-6алкилен- или -SO₂-C_1-6алкилен-; где в вышеуказанных группах указанный С_1-6алкилен независимо монозамещен гидрокси, С_1-3алкокси, -0-С0-С_1-4алкилом или -NRⁿ¹³Rⁿ¹⁴; где независимо RN¹³ означает водород или С1-4алкил и RN¹⁴ означает водород, С1-4алкил или -С0-0-С_1-4алкил;

- С_2-6алкилен-, -СО-С_2-6алкилен- или -SO₂-C_2-6алкилен-; где в вышеуказанных группах указанный С_2-6алкилен независимо является дизамещенным, где заместители независимо выбирают из гидрокси и -NRⁿ¹⁵Rⁿ¹⁶; где независимо RN¹⁵ означает водород или С1-4алкил и RN¹⁶ означает водород, С1-4алкил или -С0-0-С_1-4алкил;

- С_о-4алкилен-С_3-8циклоалкилен-С_о-4алкилен-, -СО-С_о-4алкилен-С_3-8циклоалкилен-С_о-4алкилен-, -S0₂Со_-4алкилен-С_3-8циклоалкилен-Со_-4алкилен-, -СО-NH-C_0-4алкилен-C_3-8циклоалкилен-C_0-4алкилен- или -СО-О-С_0-4алкилен-С_3-8циклоалкилен-С_0-4алкилен-;

- С_о-4алкилен-Су¹-Со-4алкилен-, -СО-Со-4алкилен-Су¹ -Со-4алкилен-, -СО-0-С_о-4алкилен-Су¹-Со-4алкилен-, -СО-NH-C0-4алкилен-Су¹ -Со-4алкилен-, -SO₂-C_0-4алкилен-Су¹ -Со-4алкилен- или -SO2-NH-C0-4алкилен-Су 1Со-4алкилен-; где Су¹ независимо представляет собой С3-6гетероциклоалкилен, содержащий один кольцевой атом кислорода или один кольцевой атом азота, где указанный кольцевой азот, в случае если он имеет свободную валентность, независимо незамещен или монозамещен С_1-4алкилом или -С0-0-С_1-4алкилом;

- СО-С_1-4алкилен-Х¹²-С1-4алкилен-, -SO2-C1-4алкилен-Х¹²-C1-4алкилен- или -СО-С_1-4алкилен-Х¹²Со-4алкилен-С3-8циклоалкилен-Со-4алкилен-; где X¹² независимо представляет собой атом кислорода или азота, который независимо незамещен или монозамещен С1-4алкилом, С_3-6циклоалкилом, -С0-0-С_1-4алкилом или С_1-3алкокси-С_2-4алкилом;

- С_2-4алкилен-Х¹³-С1-4алкилен-; где X¹³ представляет собой -NH-СО- и где указанный С2-4алкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси;

- СО-С_2-6алкенилен- или -SO₂-C_2-6алкенилен-; или

- СО-С_2-6фторалкилен-;

- L²-гидрокси; где -L²- представляет собой

- С0-С_1-6алкилен- или -SO₂-C_1-6алкилен-; где в вышеуказанных группах указанный С_1-6алкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси, С1-фторалкилом или -NRⁿ²¹Rⁿ²², где независимо RN²¹означает водород или С1-4алкил и RN²² означает водород, С1-4алкил или -С0-0-С_1-4алкил;

- С_2-6алкилен-, -СО-О-С_2-6алкилен-, -СО-NH-C_2-6алкилен- или -SO₂-NH-C_2-6алкилен-, где в вышеука-

- Ю8 040901 занных группах указанный С_2-6алкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси, С₁фторалкилом или -NRⁿ²³Rⁿ²⁴, где независимо R^N23 означает водород или С1-4алкил и R^N24 означает водород, С1-4алкил или -СО-О-С_1-4алкил;

-Со_-4алкилен-С_3-6циклоалкилен-С_о-4алкилен-, -СО-Со_-4алкилен-С_3-6циклоалкилен-С_0-4алкилен- или

-SO₂-Co_-4алкилен-C_3-6циклоалкилен-Co_-4алкилен-;

- С_0-4алкилен-Су2-С_0-4алкилен-, -СО-С_0-4алкилен-Су2-С_0-4алкилен- или -SO₂-C_0-4алкилен-Су²-С0-4алкилен-; где Су² независимо представляет собой С3-6гетероциклоалкиленовую группу, содержащую один кольцевой атом кислорода или один кольцевой атом азота; где указанный кольцевой азот, в случае если он имеет свободную валентность, независимо незамещен или монозамещен С_1-4алкилом или -СО-ОС_1-4алкилом;

- СО-С_1-4алкилен-Х²²-С2-4алкилен-, -СО-С1-4алкилен-Х²²-С1-4алкилен-С_3-6циклоалкилен- или

-SO₂-C_1-4алкилен-Х²²-C2-4алкилен-; где X²² представляет собой атом азота, который независимо незамещен или монозамещен С1-4алкилом, С_3-6циклоалкилом или -СО-О-С_1-4алкилом; или

- С_2-4алкилен-Х²³-С1-4алкилен-; где X²³ представляет собой -NH-СО- и где указанный С2-4алкилен независимо незамещен или монозамещен гидрокси;

- L⁴-NR^N1R^N2, где независимо R^N1 означает водород или С1-4алкил; и RN² означает водород; С1-4алкил; С_1-3фторалкил; С_3-6циклоалкил; С_1-3алкокси-С_2-4алкилен; -СО-С_1-4алкил; -SO₂-C_1-4алкил; или -SO₂-C₁фторалкил; и

- L⁴- независимо представляет собой

- С_2-6алкилен-, -СО-С_1-6алкилен-, -SO₂-C_1-6алкилен-, -СО-О-С_2-6алкилен-, -СО-NH-C_2-6алкилен- или -SO₂-NH-C_2-6алкилен-; или

- С_0-4алкилен-Су⁴-С0-4алкилен-, -СО-С0-4алкилен-Су⁴-С0-4алкилен- или -SO₂-C_0-4алкилен-Су⁴-C0-4алкилен-; где Су⁴ независимо представляет собой С3-6гетероциклоалкиленовую группу, содержащую один кольцевой атом кислорода;

- L⁵-NR^N3R^N4, где RN³ означает водород, С1-4алкил или С1-3алкокси-С2-4алкилен; и R^N4 означает -СО-О-С1-4алкил; -CO-NR^N51R^N52, где RN⁵¹ и RN⁵² независимо выбирают из водорода и С1-4алкила; или -SO2-NR^N53R^N54, где независимо RN⁵³ означает водород или С1-4алкил и R^N54 означает водород, С_1-4алкил или -СО-С_1-4алкил;

и -L⁵- независимо представляет собой

- С_2-6алкилен-, -СО-С_1-6алкилен- или -SO₂-C_1-6алкилен-, -СО-О-С_2-6алкилен-, -СО-NH-C_2-6алкиленили -SO₂-NH-C_2-6алкилен-;

- L⁶-N(R^N61)-O-R⁰⁶¹, где RN⁶¹ означает водород, -СО-С1-4алкил или -СО-О-С1-4алкил; и RO⁶¹ независимо представляет собой водород, С1-6алкил или бензил;

и -L⁶- независимо представляет собой

- С_2-6алкилен-, -СО-С_1-6алкилен-, -SO₂-C_1-6алкилен-, -СО-О-С_2-6алкилен-, -СО-NH-C_2-6алкилен- или -SO₂-NH-C_2-6алкилен-;

- L⁷-NR^N5R^N6, где RN⁵ означает водород или С1-4алкил; RN⁶ означает водород, С1-4алкил, -СО-С_1-4алкил, С_1-3фторалкил или С_3-6циклоалкил; и

- L⁷- независимо представляет собой

- СО- или -SO₂-;

- L⁸-SO2-R^S81, где RS⁸¹ независимо представляет собой -С1-6алкил; С₁-фторалкил; гидрокси; -NR^N81R^N82, где независимо RN⁸¹ означает водород или С1-4алкил и RN⁸² означает водород, С1-4алкил, -СО-С_1-6алкил; и

- L⁸- независимо представляет собой

- С_1-6алкилен-, -СО-С_1-6алкилен-, -SO₂-C_1-6алкилен-, -СО-О-С_2-6алкилен-, -CO-NH-C_1-6алкилен- или -SO₂-NH-C_1-6алкилен-;

- L9-HET¹, где НЕТ¹ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, фуранила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила и пиразинила, где указанный НЕТ¹ независимо является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из С1-4алкила; галогена; циано; гидрокси; гидроксиметила; -С0-2алкиленСу⁹¹-COOR^O91, где RO⁹¹ означает водород или С1-4алкил и где Су⁹¹ представляет собой С3-6циклоалкиленовую группу; или -C0-2алкилен-COOR^O92, где RO⁹² означает водород или С1-4алкил; и

- L⁹- независимо представляет собой

- С_0-6алкилен-, -СО-С_0-6алкилен-, -SO₂-C_0-6алкилен-, -СО-О-С_1-6алкилен-, -CO-NH-C_1-6алкилен- или -SO₂-NH-C_1-6алкилен-;

- L¹⁰-С_4-6гетероциклил, где С_4-6гетероциклил независимо содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где в вышеуказанных группах указанный С_4-6гетероциклил независимо является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из одного или двух оксо заместителей, каждый из которых присоединен к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота; и/или

- 109 040901 двух метильных заместителей, присоединенных к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота или кольцевому атому кислорода; и/или двух оксо заместителей на кольцевом атоме серы; и/или

C₁.₄алкила, C₁.₃алкокси-C₂.₄алкила, C₂.₃фторалкила или -СО-C₁.₄αлkuлα, присоединенного к кольцевому атому азота, имеющему свободную валентность; и

- L¹⁰- независимо представляет собой

- C₀.6алкилен- или -СО-C₀.₆алкилен-;

- L¹¹-циано; где -L¹¹- представляет собой -CO-C₁.₆αлkuлен-, -SO₂-C₁.₆алкилен или -C₀.₆алκилен-; или

- L¹³-C₁.₄алкил; где -L¹³- представляет собой -СО-, -СО-O или -SO2;

или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по любому из пп.1-8, где группа -L-R⁶ представляет собой

- L¹-COOH; где

- L¹- представляет собой

- C₁.₆алкилен-, -СО-C₁.₆алкилен-, -SO₂-C₁.₆алкилен-, -СО-О-C₁.₆αлкилен-, -CO-NH-C₁.₆алкилен- или -SO₂-NH-Cl.₆алkuлен-;

- CO-Cl.₆алкилен-; где указанный C₁.₆алкилен монозамещен гидрокси;

- C₀.₄алкилен-C₃.₈циклоaлкилен-C₀.₄алкилен-, -СО-C₀.₄αлкилен-C₃.₈циклоалкилен-C₀.₄алкилен-,

-SO₂-C₀.₄алкилен-C₃.₈циклоалкилен-C₀.₄алкилен- или -СО-O-C₀.₄алкилен-C₃.₈циклоалкилен-C₀.₄алкилен-;

- СО-C₀.₄алкилен-Су¹-C0.4αлкилен-; где Су¹ независимо представляет собой C3.₆гетероциклоалкилен, содержащий один кольцевой атом кислорода;

- СО-C₁.₄алкилен-Х¹²-C1.4αлкилен-; где X¹² независимо представляет собой атом азота, который незамещен или монозамещен C1.₄алкилом;

- СО-C₂.₆алкенилен- или -SO₂-C₂.₆αлкенилен-; или

- СО-C₂.₆фторалкилен-;

- L²-гидрокси; где -L²- представляет собой

- C₂.₆алкилен-, где C₂.₆алкилен незамещен или монозамещен гидрокси; или

- СО-C₁.₄алкилен-Х²²-C2.4αлкилен-; где X²² представляет собой атом азота, который независимо незамещен или монозамещен C1.₄алкилом или C₃.₆циклоалкилом;

- L⁷-NR^N5Rⁿ⁶, где RN⁵ означает водород; RN⁶ означает водород или С₃_₆циклоалкил; и

- L⁷- независимо представляет собой

- СО- или -SO₂-;

- L9-HET¹, где НЕТ¹ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, фуранила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила и пиразинила; где указанный НЕТ¹ независимо является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из C1.4αлкила; галогена; циано; гидрокси; гидроксиметила; -C0.2αлкилен-Су⁹¹-COOR^O91, где R^O91 означает водород или C1.₄алкил и где Су⁹¹ представляет собой C3.6циклоалкиленовую группу; или -C0.2алкилен-COOR^O92, где R^O92 означает водород или C1.₄αлкил; и

- L⁹- независимо представляет собой

- C₀.₆алкилен-, -СО-C₀.₆αлкилен-;

или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по любому из пп.1-8, где группа -L-R⁶ представляет собой

- L¹-COOH; и

- L¹- представляет собой

- СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН2-С(СНз)2-СН2-, *-СН2-СН2-С(СНз)2-, *-СН2-СН2-СН2-С(СНз)2-, *-СО-СН2-СН2-, *-СО-СН(СНз)-СН2-, *-СО-СН2-С(ОН)(СНз)-, *-СО-СН2-СН2-СН2-, *-СО-СН2-С(СНз)2-, *-СО-С(СНз)2-СН2-, *-SO2-CH2-, *-SO2-CH2-CH2-, *-SO2-CH2-CH2-CH2-, *-SO2-CH2-C(CH3)2-, *-CO-O-CH2-, *-СО-О-СН(СНз)-, *-СО-О-СН2-С(СНз)2-, *-CO-NH-C(CH3)2-CH2-, *-CO-NH-CH2-C(CH3)2-, *-CO-NH-CH₂-CH₂-C(CH₃)₂-, *-SO₂-NH-CH₂-; *-Cн₂-Cн₂-CH₂-циклопропан-1,1-диил-, *-СО-циклопропан1,2-диил-, *-СО-СН₂-циклопропан-1,1-диил-, *-СО-СН₂-циклобутан-1,1-диил-, *-SO₂-циклопропан-1,1диил-СН₂-, *-СО-О-циклопропан-1,1 -диил-, *-СО-О-СН₂-циклопропан-1,1 -диил-;

*-СО-СН2-(тетрагидро-2Н-пиран-4,4-диил)-;

* -СО-СН₂-N(н-бутил)-СН₂-;

* -SO2-CH=CH-, *-CO-C(CH2)-CH2-; или * -CO-CF2-CH2-;

- L²-гидрокси; где -L²- представляет собой * -СН₂-СН(ОН)-СН₂-; или * -CO-CH₂-NH-CH₂-CH₂-, *-CO-CH₂-NH-CH(CH₃)-CH₂-, *-CO-CH₂-NH-CH₂-CH(CH₃)-;

- L⁷-NH2; где

- L⁷- представляет собой

- SO2-;

- L⁹-HET1, где -L⁹-HET1 представляет собой

- 110 040901

-L⁷-NH-циклопропил; где

-L⁷- представляет собой

-СО-;

где в вышеуказанных группах звездочки указывают на связь, которая присоединена к остальной ча сти молекулы;

или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)пирролидин-3-карбоксамид;

1-(2-аминоэтил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(3-гидроксипропил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3карбоксамид;

1-циано-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3карбоксамид;

1-(3-(1Н-тетразол-5-ил)пропил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3 -карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2-(1-гидроксициклопропил)этил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3 -карбоксамид;

1-(2-аминопропил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3карбоксамид;

3-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)пропановую кислоту;

1-(2-цианоэтил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3карбоксамид;

(R)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2,3-дигидроксипропил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

(R)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(оксетан-3-ил)азетидин-3карбоксамид;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)бутановую кислоту;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)-

2,2- диметилбутановую кислоту;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)-

3,3- диметилбутановую кислоту;

5-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)метил)-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту;

5-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)метил)фуран-2-карбоновую кислоту;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(4-гидрокси-4-метилпентил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

5-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2,2-диметилпентановую кислоту;

- 111 040901

1 -(3-(3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)пропил)циклопропан-1-карбоновую кислоту;

№(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(2-(метилсульфонамидо)этил)азетидин-3-карбоксамид;

(S)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1 -(2-гидрокси-3-(2-гидроксиацетамидо)пропил)-3(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

1-(цианометил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3карбоксамид;

1-(2-(1 Н-тетразол-5 -ил)этил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

1-(4-цианобутаноил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин3-карбоксамид;

1 -ацетил-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3 карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-3-(2-изопропилфенил)-1 -(3 -сульфамоилпропаноил)азетидин-3 -карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(2-(N-метилсульфамоил)ацетил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-((метилсульфонил)глицил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-3-(2-изопропилфенил)-1 -(N-метил-N сульфамоилглицил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(5,5,5-трифтор-4оксопентаноил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-4-(2-изопропилфенил)-1-(5,5,5-трифтор-4оксопентаноил)пиперидин-4-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2-(3-гидроксиоксетан-3-ил)ацетил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(3-гидроксиизоксазол-5-карбонил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-карбонил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

1-(2-(1Н-тетразол-1-ил)ацетил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид;

1-(2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ацетил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

1-(2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ацетил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2-(3-гидрокси-1Н-пиразол-5-ил)ацетил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-1 -(2-(3 -оксо-2,3-дигидро-1 Н-пиразол-5 -ил)ацетил)-4(2-изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-1 -(2-(3 -гидрокси-1 Н-пиразол-4-ил)ацетил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2-(3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)ацетил)-3(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-1 -(2-(3 -гидрокси-1 Н-пиразол-4-ил)ацетил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(2-(3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)ацетил)-4(2-изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид;

1 -Щ-аланил)-И-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3 -(2-изопропилфенил)азетидин-3карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-4-(2-изопропилфенил)-1-((2-метоксиэтил)глицил)пиперидин-4-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-((2-гидроксиэтил)глицил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-((2-гидроксиэтил)глицил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-((2-метоксиэтил)глицил)азетидин-3-карбоксамид;

(R)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-((R)-(2-гидроксипропил)глицил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

- 112 040901 (S)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-((S)-(2-гидроксипропил)глицил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

(R)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-((R)-(1-гидроксипропан-2-ил)глицил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

(S)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-((R)-(1-гидроксипропан-2-ил)глицил)-3-(2изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

3 -(3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 -ил)-3 оксопропановую кислоту;

3-(4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-1-ил)3-оксопропановую кислоту;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)-4оксобутановую кислоту;

4-(4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-1-ил)4-оксобутановую кислоту;

(S)-4-(3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3 -(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)-2-метил-4-оксобутановую кислоту;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 -ил)2,2-диметил-4-оксобутановую кислоту;

1 -(2-(3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)-2-оксоэтил)циклопропан-1-карбоновую кислоту;

1 -(2-(3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)-2-оксоэтил)циклобутан-1-карбоновую кислоту;

(R)-4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)-3-метил-4-оксобутановую кислоту;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 -ил)3,3-диметил-4-оксобутановую кислоту;

3 -(3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 карбонил)бут-3-еновую кислоту;

(1 S,2R)-2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-карбонил)циклопропан-1-карбоновую кислоту;

(1R,2S)-2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-карбонил)циклопропан-1-карбоновую кислоту;

5-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)-5оксопентановую кислоту;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 -ил)3,3-дифтор-4-оксобутановую кислоту;

(S)-4-(3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3 -(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)-2-гидрокси-2-метил-4-оксобутановую кислоту;

К-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(5,5,5-трифтор-4гидроксипентаноил)азетидин-3-карбоксамид;

4-(2-(3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)-2-оксоэтил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновую кислоту;

К-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(сульфамоилглицил)азетидин-3-карбоксамид;

1-(Н-ацетил-К-гидроксиглицил)-К-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

2-((3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)сульфонил)уксусную кислоту;

2-((4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-1ил)сульфонил)уксусную кислоту;

3 -((3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)сульфонил)пропановую кислоту;

3-((4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-1ил)сульфонил)пропановую кислоту;

3 -((3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)сульфонил)-2,2-диметилпропановую кислоту;

2-(1 -((3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)сульфонил)циклопропил)уксусную кислоту;

4-((3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)сульфонил)бутановую кислоту;

(Е)-3-((3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)сульфонил)акриловую кислоту;

- 113 040901

N-(2-(дифторметокси)-6-метилnиридин-3 -ил)-1 -((3 -(гидроксиамино)-З -оксопропил)сульфонил)-3(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

2-((3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 карбонил)окси)уксусную кислоту;

2-((4-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-1карбонил)окси)уксусную кислоту;

(R)-2-((3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбонил)окси)пропановую кислоту;

1 -((3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 карбонил)окси)циклопропан-1 -карбоновую кислоту;

3 -((3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 карбонил)окси)-2,2-диметилпропановую кислоту;

1 -(((3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3 -(2-изопропилфенил)азетидин-1 карбонил)окси)метил)циклопропан-1-карбоновую кислоту;

((3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3 -(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)сульфонил)глицин;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-3-(2-изопропилфенил)-1 -сульфамоилазетидин-3карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-сульфамоилазетидин-3-карбоксамид;

N-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3 -(2-изопропилфенил)-1 -сульфамоилазетидин-3 -карбоксамид;

N-(6-этокси-2-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-сульфамоилазетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-3-(2-изопропилфенил)-1 -(N-метилсульфамоил)азетидин-3 -карбоксамид;

1-(N-циклопропилсульфамоил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(2-(сульфамоиламино)этил)азетидин-3 -карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-5-фторпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-сульфамоилазетидин-3карбоксамид;

3 -(3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 карбоксамидо)-3-метилбутановую кислоту;

N1-((1 Н-имидазол-4-ил)метил)-N4-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-1,4-карбоксамид;

3 -(3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 карбоксамидо)-2,2-диметилпропановую кислоту;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 карбоксамидо)-2,2-диметилбутановую кислоту;

N4-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-4-(2-изопропилфенил)пиперидин-1,4дикарбоксамид;

N4-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-N1-(2-гидроксиэтил)-4-(2изопропилфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксамид;

6-(3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)никотиновую кислоту;

6-(3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)пиколиновую кислоту;

2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)пиримидин-5-карбоновую кислоту;

6-(3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)пиридазин-3 -карбоновую кислоту;

5-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)пиразин-2-карбоновую кислоту;

1-(5-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)пиримидин-2-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(4-фторпиридин-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(3-фторпиридин-4-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(5-фторпиримидин-4-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-1-(5-фторпиримидин-4-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3карбоксамид;

1-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азети- 114 040901 дин-3 -карбоксамид;

1-(5-цианопиридин-2-ил)-М-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3карбоксамид;

1-(5-цианопиримидин-2-ил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3 -карбоксамид;

1-(5-цианопиримидин-2-ил)-N-(2-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3карбоксамид;

2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)оксазол-4-карбоновую кислоту;

№(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

№(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(2-метилпиримидин-4ил)азетидин-3 -карбоксамид;

№(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(4-оксо-4,5-дигидрооксазол2-ил)азетидин-3-карбоксамид;

№(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(4-гидроксиоксазол-2ил)азетидин-3 -карбоксамид;

№(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)-1 -(5-гидрокси-1,2,4-оксадиазол-З -ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

№(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)азетидин-3 -карбоксамид;

3 -(2-циклопентилфенил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)азетидин-3-карбоксамид;

3 -(2-циклогексилфенил)-N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)азетидин-3-карбоксамид;

4-(3-(2-циклобутилфенил)-3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)азетидин-1-ил)2,2-диметил-4-оксобутановую кислоту;

4-(3-(2-циклопентилфенил)-3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)азетидин-1 ил)-2,2-диметил-4-оксобутановую кислоту;

4-(3-(2-циклогексилфенил)-3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)азетидин-1 -ил)2,2-диметил-4-оксобутановую кислоту;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-пропилфенил)азетидин-1 -ил)-2,2диметил-4-оксобутановую кислоту;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(2-фтор-6-изоnропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропил-5-метилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметил-4-оксобутановую кислоту;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-фтор-6-изопропилфенил)азетидин1 -ил)-2,2-диметил-4-оксобутановую кислоту;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(5-фтор-2-изопропилфенил)азетидин1 -ил)-2,2-диметил-4-оксобутановую кислоту;

N-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)-2-оксоэтил)-N-пропилглицин;

метил N-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-N-(2-метоксиэтил)глицинат;

N-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)-2-оксоэтил)-N-(2-метоксиэтил)глицин;

метил (2-(3 -((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин1 -ил)-2-оксоэтил)глицинат;

(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 -ил)2-оксоэтил)глицин;

N-(2-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 ил)-2-оксоэтил)-N-этилглицин;

3-(2-изоnропилфенил)-N-(6-метил-2-nропоксипиридин-3-ил)-1-сульфамоилазетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(3-изопропилпиридин-2-ил)азетидин-3-карбоксамид;

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(3-изопропилпиридин-2-ил)азетидин1-ил)-4-оксобутановую кислоту;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(3-изопропилпиридин-2-ил)-1-сульфамоилазетидин3-карбоксамид;

N1 -циклопропил-N3-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(3 -изопропилпиридин-2-ил)азетидин-1,3-дикарбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилnиридин-3-ил)-1-(5-фтор-2-метилnиримидин-4-ил)-3-(3-изоnропилпиридин2-ил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-1-(3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-3-(3-изопропилпиридин-2-ил)азетидин-3-карбоксамид;

- 115 040901

К-(2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3-ил)-3-(3-изопропилпиридин-4-ил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(дuфторметоксu)-6-метuлnuрuдuн-3-uл)-3-(3-uзоnроnuлnuрuдuн-4-uл)-1-сульфамоuлазетuдuн3-карбоксамид;

N-(2-(дuфторметоксu)-6-метuлnuрuдuн-3 -ил)-3-(3 -изопропилпиразин-2-ил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(дuфторметоксu)-6-метuлnuрuдuн-3 -ил)-3-(3 -изопропилпиразин-2-ил)-1 -сульфамоилазетидин3-карбоксамид;

К-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

К-(5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

К-(5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

К-(5-бром-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

К-(3-(дифторметокси)-5-метилпиридин-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

К-(3,5-диметоксипиридин-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

К-(5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-3-(2-циклопентилфенил)азетидин-3-карбоксамид;

К-(5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-3-(3-изопропилпиридин-2-ил)азетидин-3-карбоксамид;

метил 4-(3-((5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2,2-диметилбутаноат;

4-(3-((5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2,2-диметилбутановую кислоту;

4-(3-((5-бром-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2,2-диметилбутановую кислоту;

метил 4-(3-((5-бром-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2,2-диметил-4-оксобутаноат;

4-(3-((5-бром-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2,2-диметил-4-оксобутановую кислоту;

4-(3-((5-хлор-3 -(дифторметокси)пиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1 -ил)2,2-диметил-4-оксобутановую кислоту;

4-(3-((5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2,2диметил-4-оксобутановую кислоту;

4-(3-((5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2,2диметил-4-оксобутановую кислоту;

4-(3-((3-(дифторметокси)-5-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)2,2-диметил-4-оксобутановую кислоту;

1-(2-(3-((3-(дифторметокси)-5-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)-2-оксоэтил)циклобутан-1 -карбоновую кислоту;

бензил 3-((3-((3-(дифторметокси)-5-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)сульфонил)пропаноат;

3-((3-((3-(дифторметокси)-5-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1ил)сульфонил)пропановую кислоту;

К-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-сульфамоилазетидин-3-карбоксамид;

К-(5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-сульфамоилазетидин-3-карбоксамид;

К-(5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-сульфамоилазетидин-3карбоксамид;

К-(5-бром-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-сульфамоилазетидин-3карбоксамид;

К-(3,5-диметоксипиридин-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-сульфамоилазетидин-3-карбоксамид;

К-(5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-3-(2-циклопентилфенил)-1-сульфамоилазетидин-3карбоксамид;

К-(5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-3-(3-изопропилпиридин-2-ил)-1-сульфамоилазетидин3-карбоксамид;

№-(5-хлор-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-М1-циклопропил-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1,3дикарбоксамид;

№-(5-бром-3-(дифторметокси)пиридин-2-ил)-М1-циклопропил-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1,3дикарбоксамид;

2-метокси-2-оксоэтил 3-((3-(дифторметокси)-5-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-карбоксилат;

2-((3-((3-(дифторметокси)-5-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбонил)окси)уксусную кислоту;

1-((3-((3-(дифторметокси)-5-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1карбонил)окси)циклопропан-1-карбоновую кислоту; или

К-(3-(дифторметокси)-5-метилпиридин-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)-1-(4-оксо-4,5-дигидрооксазол2-ил)азетидин-3-карбоксамид;

или его фармацевтически приемлемая соль.

- 116 040901
13. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой: 4-(3-((2-(дифторметокси)-6метилпиридин-3-ил)карбамоил)-3-(2-изопропилфенил)азетидин-1-ил)-2,2-диметилбутановую кислоту;

или

4-(3-((2-(дифторметокси)-6-метилпиридин-3 -ил)карбамоил)-3 -(2-изопропилфенил)азетидин-1 -ил)2,2-диметил-4-оксобутановую кислоту;

или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Фармацевтическая композиция, действующая как антагонист рецептора LPARj; указанная композиция содержит соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
15. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, которое является антагонистом рецептора LPARj.
16. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли для предотвращения или лечения фиброза, дерматологических нарушений, боли, злокачественных, доброкачественных пролиферативных заболеваний, респираторных заболеваний, нарушений со стороны нервной системы, сердечно-сосудистых заболеваний, воспалительных нарушений, ожирения или резистентности к инсулину.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2

- 117-