JP7494222B2 - ピリジン-3-イル誘導体 - Google Patents
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-
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Description
ci.2012、103(6)、1099-1104;Zengら、The Prostate 2009、69、283-292)並びに腫瘍細胞の増殖の制御、癌腫の浸潤及び転移、胸膜中皮腫(Yamada、Cancer Sci.、2008、99(8)、1603-1610)、腹膜中皮腫又は骨転移(Boucharaba ら、J.Clin.Invest.、2004、1 14(12)、1714-1725;Boucharabaら、Proc.Natl.acad.Sci.、2006、103(25) 9643-9648)を含む悪性及び良性増殖性疾患;炎症(Liら、Kidney International 2017、91(6)、1362-1373;Linら、Am.J.Pathol.2018、188(2)、353-366;Watanabeら、J.Clin.Gastroenterol.2007、41(6)、616-623;Watanabeら、Life Sciences 2007、81、1009-1015);神経系障害(Stoddardら、Biomol.Ther.、2015、23(1)、1-11;Choiら、Biochim.Biophys.Acta 2013、1831、20-32;Nagaiら、Molecular Pain 2010、6、78);並びにアレルギー性呼吸器疾患及び低酸素症を含む呼吸器疾患(Georasら、Clin.Exp.Allergy 2007、37(3)、311-322)に適用することができる。LPAは、膀胱から単離した膀胱平滑筋細胞に対して収縮作用を有することが示され、前立腺由来上皮細胞(B.P.Kroppら、J.Urology、1999、162、1779-1784;C.Guoら、J.Urology、2000、163、1027-1032)及び間質細胞(Sakamotoら、J.Pharmacol.Exp.Ther。2018、366、390-396)の成長を促進する。LPAはさらに、イン ヴィトロで尿路及び前立腺を収縮させることが示され、イン ヴィヴォにおいて尿道内圧を増大させる(WO02/062389)。LPAはさらに肥満及びインスリン抵抗性に関連している(K.D’Souzaら、Nutrients 2018、10、399)。
R1は、水素、ハロゲン(特にクロロ)、メチル又はトリフルオロメチルであり;
R2は、C1-3-アルコキシ(特にメトキシ)、シクロプロピルオキシ又はメトキシ-C2-3-アルコキシであり;又は、
Ar1は、フェニル又は1若しくは2個の窒素原子を有する6員のヘテロアリール(特にピリジニル)を表し;(特に、Ar1はフェニルを表す。)、当該基Ar1はR3及びR4により置換され、
- R3は、n-プロピル、イソプロピル又はC3-6-シクロアルキルであり;[当該置換基R3は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合するものとする。]、
- R4は、水素、フルオロ、メチル及びメトキシから独立に選択される1個の置換基を表し[特に、R4は水素又はフルオロ;とりわけ水素を表す。];
m及びnは、独立に、整数の1又は2を表し(特に、m及びnはいずれも整数の1を表す。);
基-L-R5は、
- 水素;
- -C1-4-アルキル;
- -C0-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル;(C3-6-シクロアルキルは、独立に、未置換であるか又は1個のハロゲン(特にフルオロ)により置換される。);
- -CO-H;
- -L1-CO-RC11(RC11は、独立に、ヒドロキシ;-O-ベンジル;-O-C1-6-アルキル;C1-フルオロアルキル;又は-NRN11RN12;(独立に、RN11は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN12は、水素、C1-4-アルキル、-SO2-C1-6-アルキル又は-O-RO11(RO11は、独立に、水素、C1-6-アルキル又はベンジルを表す。)である。)を表し;
-L1-は、独立に、
-- -C1-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-、-SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C1-6-アルキレン-、-CO-NH-C1-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C1-6-アルキレン-;
-- -C1-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-又は-SO2-C1-6-アルキレン-;(これらの基において、当該C1-6-アルキレンは、独立に、1個のヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、-O-CO-C1-4-アルキル又は-NRN13RN14;(独立に、RN13は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN14は
、水素、C1-4-アルキル又は-CO-O-C1-4-アルキルである。)により置換される。);
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-C2-6-アルキレン-又は-SO2-C2-6-アルキレン-;(これらの基において、当該C2-6-アルキレンは、独立に、2個の置換基により置換され、上記置換基は、ヒドロキシ及び-NRN15RN16;(独立に、RN15は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN16は、水素、C1-4-アルキル又は-CO-O-C1-4-アルキルである。)から独立に選択される。);
-- -C0-4-アルキレン-C3-8-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-、-CO-C0-4-アルキレン-C3-8-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-、-SO2-C0-4-アルキレン-C3-8-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-、-CO-NH-C0-4-アルキレン-C3-8-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-又は-CO-O-C0-4-アルキレン-C3-8-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-;
-- -C0-4-アルキレン-Cy1-C0-4-アルキレン-、-CO-C0-4-アルキレン-Cy1-C0-4-アルキレン-、-CO-O-C0-4-アルキレン-Cy1-C0-4-アルキレン-、-CO-NH-C0-4-アルキレン-Cy1-C0-4-アルキレン-、-SO2-C0-4-アルキレン-Cy1-C0-4-アルキレン-又は-SO2-NH-C0-4-アルキレン-Cy1-C0-4-アルキレン-;(Cy1は、独立に、1個の環酸素原子又は1個の環窒素原子を有するC3-6-ヘテロシクロアルキレンを表し、当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に、未置換であるか又は1個のC1-4-アルキル若しくは-CO-O-C1-4-アルキルにより置換される。);
-- -C2-4-アルキレン-O-C2-4-アルキレン-O-C1-4-アルキレン-又は-CO-C1-4-アルキレン-O-C2-4-アルキレン-O-C1-4-アルキレン-;
-- -C2-4-アルキレン-X11-C1-4-アルキレン-、-CO-O-C2-4-アルキレン-X11-C1-4-アルキレン-、-CO-NH-C2-4-アルキレン-X11-C1-4-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-4-アルキレン-X11-C1-4-アルキレン-;(X11は、独立に、酸素又は窒素原子であって、独立に、未置換であるか又は1個のC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル若しくは-CO-O-C1-4-アルキルにより置換された、酸素又は窒素原子を表す。);
-- -CO-C1-4-アルキレン-X12-C1-4-アルキレン-、-SO2-C1-4-アルキレン-X12-C1-4-アルキレン-又は-CO-C1-4-アルキレン-X12-C0-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-;(X12は、独立に、酸素又は窒素原子であって、独立に、未置換であるか又は1個のC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、-CO-O-C1-4-アルキル若しくはC1-3-アルコキシ-C2-4-アルキルにより置換された、酸素又は窒素原子を表す。);
-- -C2-4-アルキレン-X13-C1-4-アルキレン-;(X13は-NH-CO-を表し、当該C2-4-アルキレンは、独立に、未置換であるか又は1個のヒドロキシにより置換される。);
-- -C1-4-アルキレン-X14-C1-4-アルキレン-;(X14は-CO-NH-を表す。);
-- -CO-C2-6-アルケニレン-又は-SO2-C2-6-アルケニレン-;又は、
-- -CO-C2-6-フルオロアルキレン-;
を表す。);
- -L2-ヒドロキシ;(-L2-は、
-- -CO-C1-6-アルキレン-又は-SO2-C1-6-アルキレン-;(これらの基において、当該C1-6-アルキレンは、独立に、未置換であるか又は1個のヒド
ロキシ、C1-フルオロアルキル若しくは-NRN21RN22(独立に、RN21は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN22は、水素、C1-4-アルキル又は-CO-O-C1-4-アルキルである。)により置換される。);
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C2-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-6-アルキレン-(これらの基において、当該C2-6-アルキレンは、独立に、未置換であるか又は1個のヒドロキシ、C1-フルオロアルキル若しくは-NRN23RN24(独立に、RN23は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN24は、水素、C1-4-アルキル又は-CO-O-C1-4-アルキルである。)により置換される。);
-- -C0-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-、-CO-C0-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-又は-SO2-C0-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-;
-- -C0-4-アルキレン-Cy2-C0-4-アルキレン-、-CO-C0-4-アルキレン-Cy2-C0-4-アルキレン-又は-SO2-C0-4-アルキレン-Cy2-C0-4-アルキレン-;(Cy2は、独立に、1個の環酸素原子又は1個の環窒素原子を有するC3-6-ヘテロシクロアルキレン基を表し;当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に、未置換であるか又は1個のC1-4-アルキル若しくは-CO-O-C1-4-アルキルにより置換される。);
-- -C2-4-アルキレン-(O-C2-4-アルキレン)p-又は-CO-C1-4-アルキレン-(O-C2-4-アルキレン)p-;(pは、独立に、整数の1又は2を表す。);
-- -C2-4-アルキレン-X21-C2-4-アルキレン-;(X21は、窒素原子であって、未置換であるか又は1個のC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル若しくは-CO-O-C1-4-アルキルにより置換された、窒素原子を表す。);
-- -CO-C1-4-アルキレン-X22-C2-4-アルキレン-、-CO-C1-4-アルキレン-X22-C1-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキレン-又は-SO2-C1-4-アルキレン-X22-C2-4-アルキレン-;(X22は、窒素原子であって、独立に、未置換であるか又は1個のC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル若しくは-CO-O-C1-4-アルキルにより置換された、窒素原子を表す。);
-- -C2-4-アルキレン-X23-C1-4-アルキレン-;(X23は-NH-CO-を表し、当該C2-4-アルキレンは、独立に、未置換であるか又は1個のヒドロキシにより置換される。);
-- -C1-4-アルキレン-X24-C2-4-アルキレン-;(X24は-CO-NH-を表し、当該C2-4-アルキレンは、独立に、未置換であるか又は1個のヒドロキシにより置換される。);又は、
-- 3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1,2-ジイル;
を表す。);
- -L3-O-RO31(RO31は、-C1-4-アルキル、-CO-C1-4-アルキル又は-CO-C2-4-アルケニルであり;-L3-は、独立に、
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-又は-SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C2-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L4-NRN1RN2(独立に、RN1は、水素又はC1-4-アルキルであり;RN2は、水素;C1-4-アルキル;C1-3-フルオロアルキル;C3-6-シクロアルキル;C1-3-アルコキシ-C2-4-アルキレン;-CO-C1-4-アルキル;-SO2-C1-4-アルキル;又は-SO2-C1-フルオロアルキルであり;
-L4-は、独立に、
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-、-SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C2-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-6-アルキレン-;又は、
-- -C0-4-アルキレン-Cy4-C0-4-アルキレン-、-CO-C0-4-アルキレン-Cy4-C0-4-アルキレン-又は-SO2-C0-4-アルキレン-Cy4-C0-4-アルキレン-;(Cy4は、独立に、1個の環酸素原子を有するC3-6-ヘテロシクロアルキレン基を表す。);
を表す。);
- -L5-NRN3RN4(RN3は、水素、C1-4-アルキル又はC1-3-アルコキシ-C2-4-アルキレンであり;RN4は、-CO-O-C1-4-アルキル;-CO-NRN51RN52(RN51及びRN52は、水素及びC1-4-アルキルから独立に選択される。);又は-SO2-NRN53RN54(独立に、RN53は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN54は、水素、C1-4-アルキル又は-CO-C1-4-アルキルである。)であり;
-L5-は、独立に、
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-又は-SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C2-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L6-N(RN61)-O-RO61(RN61は、水素、-CO-C1-4-アルキル又は-CO-O-C1-4-アルキルであり;RO61は、独立に、水素、C1-6-アルキル又はベンジルを表し;
-L6-は、独立に、
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-、-SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C2-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L7-NRN5RN6(RN5は、水素又はC1-4-アルキル(特に水素)であり;RN6は、水素、C1-4-アルキル、-CO-C1-4-アルキル、C1-3-フルオロアルキル又はC3-6-シクロアルキル(特に水素)であり;
-L7-は、独立に、
-- -CO-又は-SO2-;
を表す。);
- -L8-SO2-RS81(RS81は、独立に、-C1-6-アルキル;C1-フルオロアルキル;ヒドロキシ;-NRN81RN82(独立に、RN81は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN82は、水素、C1-4-アルキル、-CO-C1-6-アルキルである。)を表し;
-L8-は、独立に、
-- -C1-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-、-SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C1-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C1-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L9-HET1(HET1は、5又は6員のヘテロアリール(特に、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル;チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル)を表し、
当該HET1は、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基は、C1-4-アルキル(特にメチル);ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;ヒドロキシメチル;-C0-2-アルキレン-Cy91-COORO91(RO91は、水素又はC1-4-アルキルであり、Cy91はC3-6-シクロアルキレン基を表す。)
;又は-C0-2-アルキレン-COORO92(RO92は、水素又はC1-4-アルキルである。)から独立に選択され;
-L9-は、独立に、
-- -C0-6-アルキレン-、-CO-C0-6-アルキレン-、-SO2-C0-6-アルキレン-、-CO-O-C1-6-アルキレン-、-CO-NH-C1-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C1-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L10-C4-6-ヘテロシクリル(C4-6-ヘテロシクリルは、独立に、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を有し;これらの基において、当該C4-6-ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、上記置換基は:
-- それぞれが環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する1又は2個のオキソ置換基(すなわち、窒素と一緒にアミド基、又は、環酸素がさらに隣接する場合にはカーバメート基、又は、第2の環窒素がさらに隣接する場合には尿素基を形成する。);及び/又は、
-- 環窒素原子又は環酸素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する2個のメチル置換基(すなわち、窒素と一緒に-C(CH3)2-N-又は酸素と一緒に-C(CH3)2-O-基を形成する。);及び/又は、
-- 環硫黄環原子における2個のオキソ置換基(すなわち、-SO2-基を形成する。);及び/又は、
-- 遊離価を有する環窒素原子に結合するC1-4-アルキル、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルキル、C2-3-フルオロアルキル又は-CO-C1-4-アルキル;から独立に選択され;
-L10-は、独立に、
-- -C0-6-アルキレン-、-CO-C0-6-アルキレン-、-SO2-C0-6-アルキレン-、-CO-O-C1-6-アルキレン-、-CO-NH-C1-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C1-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L11-シアノ;(-L11-は、-CO-C1-6-アルキレン-、-SO2-C1-6-アルキレン又は-C0-6-アルキレン-を表す。);
- -L12-NO2;(-L12-は-C2-6-アルキレン-を表す。);又は、
- -L13-C1-4-アルキル;(-L13-は、-CO-、-CO-O-又は-SO2-を表す。);
を表す。)。
の化合物はさらに、1又は2以上の二重結合を有する化合物を含んでもよく、それによりZ-並びにE-配置で存在でき、及び/又は、環系に置換基を有する化合物を含んでもよく、相互に相対的にシス(cis)-並びにトランス(trans)-配置で存在することができる。従って、式(I)の化合物は、立体異性体の混合物として、又は、好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
)、Wiley-VCH、2008;及び「Pharmaceutical Salts
and Co-crystals」、Johan Wouters and Luc Quere(Eds.)、RSC Publishing、2012を参照されたい。
(とりわけ、メチレン、エチレン及びプロパン-1,3-ジイル)である。-C1-6-アルキレン-基の例は、特に、メチレン、エチレン、エタン-1,1-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、2-メチルプロパン-1,2-ジイル、2-メチルプロパン-1,1-ジイル、2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、3-メチルブタン-1,3-ジイル及び4-メチルペンタン-1,4-ジイルである。-C1-4-アルキレン-基の例は、特に、メチレン、エチレン、プロパン-2,2-ジイル及び2-メチルプロパン-1,2-ジイル(とりわけメチレン)である。-C2-6-アルキレン-基の例は、特に、エチレン、プロパン-1,3-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジイル、2-メチルプロパン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,3-ジイル及び4-メチルペンタン-1,4-ジイル(最も好ましくは、エチレン、プロパン-1,3-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、2-メチルプロパン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,3-ジイル及び4-メチルペンタン-1,4-ジイル)である。-C2-4-アルキレン-基の例は、特に、エチレン、プロパン-1,2-ジイル及びプロパン-1,3-ジイルである。
2,2-トリフルオロエトキシが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ等のC1-フルオロアルコキシ基並びに2,2,2-トリフルオロエトキシである。
を有する、飽和又は不飽和非芳香族単環式炭化水素環を意味する。「Cx-y-ヘテロシクリル」という用語は、x~y個の環原子を有するそのようなヘテロサイクルを意味する。基-L10-C4-6-ヘテロシクリルにおいて使用されるヘテロシクリル基の例は、特に、オキセタン-3-イル、チエタン-3-イル、イミダゾリジン-1-イル、4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル、1,3-ジオキソラン-4-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、モルフォリン-3-イル、モルフォリン-4-イル及びモルフォリン-2-イル(特に、オキセタン-3-イル、4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル、1,3-ジオキソラン-4-イル及びモルフォリン-4-イル)である。ヘテロシクリル基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。
イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル、1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル、4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル、1H-テトラゾール-1-イル、2H-テトラゾール-2-イル及び1H-テトラゾール-5-イルである。HET1に対して使用される6員のヘテロアリールの具体的な例は、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、ピリダジン-3-イル及びピラジン-2-イルである。
2) 第2の態様は、R1がハロゲン(特にクロロ)である、態様1)に従う化合物に
関する。
ある、態様1)~10)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- 水素;
- -C1-4-アルキル;
- -C0-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル;(C3-6-シクロアルキルは、独立に、未置換であるか又は1個のハロゲン(特にフルオロ)により置換される。);
- -CO-H;
- -L1-CO-RC11(RC11は、独立に、ヒドロキシ;-O-ベンジル;-O-C1-6-アルキル;C1-フルオロアルキル;又は-NRN11RN12;(独立に、RN11は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN12は、水素、C1-4-アルキル、-SO2-C1-6-アルキル又は-O-RO11(RO11は、独立に、水素、C1-6-アルキル又はベンジルを表す。)である。)を表し;
-L1-は、独立に、
-- -C1-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-、-SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C1-6-アルキレン-、-CO-NH-C1-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C1-6-アルキレン-;
-- -C1-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-又は-SO2-C1-6-アルキレン-;(これらの基において、当該C1-6-アルキレンは、独立に、1個のヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、-O-CO-C1-4-アルキル又は-NRN13RN14;(独立に、RN13は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN14は、水素、C1-4-アルキル又は-CO-O-C1-4-アルキルである。)により置換される。);
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-C2-6-アルキレン-又は-SO2-C2-6-アルキレン-;(これらの基において、当該C2-6-アルキレンは、独立に、2個の置換基により置換され、上記置換基は、ヒドロキシ及び-NRN15RN16;(独立に、RN15は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN16は、水素、C1-4-アルキル又は-CO-O-C1-4-アルキルである。)から独立に選択される。);
-- -C0-4-アルキレン-C3-8-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-、-CO-C0-4-アルキレン-C3-8-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-、-SO2-C0-4-アルキレン-C3-8-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-、-CO-NH-C0-4-アルキレン-C3-8-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-又は-CO-O-C0-4-アルキレン-C3-8-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-;
-- -C0-4-アルキレン-Cy1-C0-4-アルキレン-、-CO-C0-4-アルキレン-Cy1-C0-4-アルキレン-、-CO-O-C0-4-アルキレン-Cy1-C0-4-アルキレン-、-CO-NH-C0-4-アルキレン-Cy1-C0-4-アルキレン-、-SO2-C0-4-アルキレン-Cy1-C0-4-アルキレン-又は-SO2-NH-C0-4-アルキレン-Cy1-C0-4-アルキレン-;(Cy1は、独立に、1個の環酸素原子又は1個の環窒素原子を有するC3-6-ヘテロシクロアルキレンを表し、当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に、未置換であるか又は1個のC1-4-アルキル若しくは-CO-O-C1-4-アルキルにより置換される。);
-- -CO-C1-4-アルキレン-X12-C1-4-アルキレン-、-SO2-C1-4-アルキレン-X12-C1-4-アルキレン-又は-CO-C1-4-アルキレン-X12-C0-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキレン-C0-4-アルキレ
ン-;(X12は、独立に、酸素又は窒素原子であって、独立に、未置換であるか又は1個のC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、-CO-O-C1-4-アルキル若しくはC1-3-アルコキシ-C2-4-アルキルにより置換された、酸素又は窒素原子を表す。);
-- -C2-4-アルキレン-X13-C1-4-アルキレン-;(X13は-NH-CO-を表し、当該C2-4-アルキレンは、独立に、未置換であるか又は1個のヒドロキシにより置換される。);
-- -CO-C2-6-アルケニレン-又は-SO2-C2-6-アルケニレン-;又は、
-- -CO-C2-6-フルオロアルキレン-;
を表す。);
- -L2-ヒドロキシ;(-L2-は、
-- -CO-C1-6-アルキレン-又は-SO2-C1-6-アルキレン-;(これらの基において、当該C1-6-アルキレンは、独立に、未置換であるか又は1個のヒドロキシ、C1-フルオロアルキル若しくは-NRN21RN22(独立に、RN21は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN22は、水素、C1-4-アルキル又は-CO-O-C1-4-アルキルである。)により置換される。);
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C2-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-6-アルキレン-(これらの基において、当該C2-6-アルキレンは、独立に、未置換であるか又は1個のヒドロキシ、C1-フルオロアルキル若しくは-NRN23RN24(独立に、RN23は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN24は、水素、C1-4-アルキル又は-CO-O-C1-4-アルキルである。)により置換される。);
-- -C0-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-、-CO-C0-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-又は-SO2-C0-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-;
-- -C0-4-アルキレン-Cy2-C0-4-アルキレン-、-CO-C0-4-アルキレン-Cy2-C0-4-アルキレン-又は-SO2-C0-4-アルキレン-Cy2-C0-4-アルキレン-;(Cy2は、独立に、1個の環酸素原子又は1個の環窒素原子を有するC3-6-ヘテロシクロアルキレン基を表し;当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に、未置換であるか又は1個のC1-4-アルキル若しくは-CO-O-C1-4-アルキルにより置換される。);
-- -CO-C1-4-アルキレン-X22-C2-4-アルキレン-、-CO-C1-4-アルキレン-X22-C1-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキレン-又は-SO2-C1-4-アルキレン-X22-C2-4-アルキレン-;(X22は、窒素原子であって、独立に、未置換であるか又は1個のC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル若しくは-CO-O-C1-4-アルキルにより置換された、窒素原子を表す。);
-- -C2-4-アルキレン-X23-C1-4-アルキレン-;(X23は-NH-CO-を表し、当該C2-4-アルキレンは、独立に、未置換であるか又は1個のヒドロキシにより置換される。);又は、
-- 3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1,2-ジイル;
を表す。);
- -L3-O-RO31(RO31は、-C1-4-アルキル、-CO-C1-4-アルキル又は-CO-C2-4-アルケニルであり;
-L3-は、独立に、
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-又は-SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C2-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L4-NRN1RN2(独立に、RN1は、水素又はC1-4-アルキルであり;RN2は、水素;C1-4-アルキル;C1-3-フルオロアルキル;C3-6-シクロアルキル;C1-3-アルコキシ-C2-4-アルキレン;-CO-C1-4-アルキル;-SO2-C1-4-アルキル;又は-SO2-C1-フルオロアルキルであり;
-L4-は、独立に、
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-、-SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C2-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-6-アルキレン-;又は、
-- -C0-4-アルキレン-Cy4-C0-4-アルキレン-、-CO-C0-4-アルキレン-Cy4-C0-4-アルキレン-又は-SO2-C0-4-アルキレン-Cy4-C0-4-アルキレン-;(Cy4は、独立に、1個の環酸素原子を有するC3-6-ヘテロシクロアルキレン基を表す。);
を表す。);
- -L5-NRN3RN4(RN3は、水素、C1-4-アルキル又はC1-3-アルコキシ-C2-4-アルキレンであり;RN4は、-CO-O-C1-4-アルキル;-CO-NRN51RN52(RN51及びRN52は、水素及びC1-4-アルキルから独立に選択される。);又は-SO2-NRN53RN54(独立に、RN53は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN54は、水素、C1-4-アルキル又は-CO-C1-4-アルキルである。)であり;
-L5-は、独立に、
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-又は-SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C2-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L6-N(RN61)-O-RO61(RN61は、水素、-CO-C1-4-アルキル又は-CO-O-C1-4-アルキルであり;RO61は、独立に、水素、C1-6-アルキル又はベンジルを表し;
-L6-は、独立に、
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-、-SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C2-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L7-NRN5RN6(RN5は、水素又はC1-4-アルキル(特に水素)であり;RN6は、水素、C1-4-アルキル、-CO-C1-4-アルキル、C1-3-フルオロアルキル又はC3-6-シクロアルキル(特に水素)であり;
-L7-は、独立に、
-- -CO-又は-SO2-;
を表す。);
- -L8-SO2-RS81(RS81は、独立に、-C1-6-アルキル;C1-フルオロアルキル;ヒドロキシ;-NRN81RN82(独立に、RN81は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN82は、水素、C1-4-アルキル、-CO-C1-6-アルキルである。)を表し;
-L8-は、独立に、
-- -C1-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-、-SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C1-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C1-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L9-HET1(HET1は5又は6員のヘテロアリール(特に、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル;チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル)を表し、
当該HET1は、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基は、C1-4-アルキル(特にメチル);ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;ヒドロキシメチル;-C0-2-アルキレン-Cy91-COORO91(RO91は、水素又はC1-4-アルキルであり、Cy91はC3-6-シクロアルキレン基を表す。);又は-C0-2-アルキレン-COORO92(RO92は、水素又はC1-4-アルキルである。)から独立に選択され;
-L9-は、独立に、
-- -C0-6-アルキレン-、-CO-C0-6-アルキレン-、-SO2-C0-6-アルキレン-、-CO-O-C1-6-アルキレン-、-CO-NH-C1-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C1-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L10-C4-6-ヘテロシクリル(C4-6-ヘテロシクリルは、独立に、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を有し;これらの基において、当該C4-6-ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、上記置換基は:
-- それぞれが環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する1又は2個のオキソ置換基(すなわち、窒素と一緒にアミド基、又は、環酸素がさらに隣接する場合にはカーバメート基、又は、第2の環窒素がさらに隣接する場合には尿素基を形成する。);及び/又は、
-- 環窒素原子又は環酸素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する2個のメチル置換基(すなわち、窒素と一緒に-C(CH3)2-N-又は酸素と一緒に-C(CH3)2-O-基を形成する。);及び/又は、
-- 環硫黄環原子における2個のオキソ置換基(すなわち、-SO2-基を形成する。));及び/又は、
-- 遊離価を有する環窒素原子に結合するC1-4-アルキル、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルキル、C2-3-フルオロアルキル又は-CO-C1-4-アルキル;から独立に選択され;
-L10-は、独立に、
-- -C0-6-アルキレン-、-CO-C0-6-アルキレン-、-SO2-C0-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L13-C1-4-アルキル;(-L13-は、-CO-、-CO-O-又は-SO2-を表す。);
を表す、態様1)~12)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- 水素;
- -C1-4-アルキル;
- -C0-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル;(C3-6-シクロアルキルは、独立に、未置換であるか又は1個のハロゲン(特にフルオロ)により置換される。);
- -CO-H;
- -L1-CO-RC11(RC11は、独立に、ヒドロキシ;-O-C1-6-アルキル;又はC1-フルオロアルキルを表し;
-L1-は、独立に、
-- -C1-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-、-SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C1-6-アルキレン-、-CO-NH-C1-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C1-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L2-ヒドロキシ;(-L2-は、
-- -CO-C1-6-アルキレン-又は-SO2-C1-6-アルキレン-;(これらの基において、当該C1-6-アルキレンは、独立に、未置換であるか又は1個のヒドロキシ、C1-フルオロアルキル若しくは-NRN21RN22(独立に、RN21は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN22は、水素、C1-4-アルキル又は-CO-O-C1-4-アルキルである。)により置換される。);
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C2-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-6-アルキレン-(これらの基において、当該C2-6-アルキレンは、独立に、未置換であるか又は1個のヒドロキシ若しくはC1-フルオロアルキルにより置換される。);又は、
-- 3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1,2-ジイル;
を表す。);
- -L3-O-RO31(RO31は、-C1-4-アルキル、-CO-C1-4-アルキル又は-CO-C2-4-アルケニルであり;-L3-は、独立に、
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-又は-SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C2-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L4-NRN1RN2(独立に、RN1は、水素又はC1-4-アルキルであり;RN2は、水素;C1-4-アルキル;C1-3-フルオロアルキル;C3-6-シクロアルキル;C1-3-アルコキシ-C2-4-アルキレン;-CO-C1-4-アルキル;-SO2-C1-4-アルキル;又は-SO2-C1-フルオロアルキルであり;
-L4-は、独立に、
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-、-SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C2-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L5-NRN3RN4(RN3は、水素、C1-4-アルキル又はC1-3-アルコキシ-C2-4-アルキレンであり;RN4は、-CO-O-C1-4-アルキル;-CO-NRN51RN52(RN51及びRN52は、水素及びC1-4-アルキルから独立に選択される。);又は-SO2-NRN53RN54(独立に、RN53は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN54は、水素、C1-4-アルキル又は-CO-C1-4-アルキルである。)であり;
-L5-は、独立に、
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-又は-SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C2-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L7-NRN5RN6(RN5は、水素又はC1-4-アルキル(特に水素)であり;RN6は、水素、C1-4-アルキル、-CO-C1-4-アルキル、C1-3-フルオロアルキル又はC3-6-シクロアルキル(特に水素)であり;
-L7-は、独立に、
-- -CO-又は-SO2-;
を表す。);
- -L8-SO2-RS81(RS81は、独立に、-C1-6-アルキル;C1-フルオロアルキル;ヒドロキシ;-NRN81RN82(独立に、RN81は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN82は、水素、C1-4-アルキル、-CO-C1-6-アルキルである。)を表し;
-L8-は、独立に、
-- -C1-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-、-SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C1-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C1-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L9-HET1(HET1は、5又は6員のヘテロアリール(特に、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル;チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル)を表し、
当該HET1は、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基は、C1-4-アルキル(特にメチル);ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;ヒドロキシメチル;-C0-2-アルキレン-Cy91-COORO91(RO91は、水素又はC1-4-アルキルであり、Cy91はC3-6-シクロアルキレン基を表す。);又は-C0-2-アルキレン-COORO92(RO92は、水素又はC1-4-アルキルである。)から独立に選択され;
-L9-は、独立に、
-- -C0-6-アルキレン-、-CO-C0-6-アルキレン-、-SO2-C0-6-アルキレン-、-CO-O-C1-6-アルキレン-、-CO-NH-C1-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C1-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L10-C4-6-ヘテロシクリル(C4-6-ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を有し;これらの基において、当該C4-6-ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基は:
-- それぞれが環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する1又は2個のオキソ置換基(すなわち、窒素と一緒にアミド基、又は、環酸素がさらに隣接する場合にはカーバメート基、又は、第2の環窒素がさらに隣接する場合には尿素基を形成する。);及び/又は、
-- 環窒素原子又は環酸素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する2個のメチル置換基(すなわち、窒素と一緒に-C(CH3)2-N-又は酸素と一緒に-C(CH3)2-O-基を形成する。);
から独立に選択され;
-L10-は、独立に、
-- -C0-6-アルキレン-、-CO-C0-6-アルキレン-、-SO2-C0-6-アルキレン-;
を表す。);又は、
- -L13-C1-4-アルキル;(-L13-は、-CO-、-CO-O-又は-SO2-を表す。);
を表す、態様1)~12)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- 水素;
- -C1-4-アルキル;
- -C0-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル;(C3-6-シクロアルキルは、独立に、未置換であるか又は1個のハロゲン(特にフルオロ)により置換される。);
- -CO-H;
- -L1-CO-RC11(RC11は、独立に、ヒドロキシ;又は-O-C1-6-アルキルを表し;
-L1-は、独立に、
-- -C1-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-又は-CO-NH-
C1-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L2-ヒドロキシ;(-L2-は、
-- -CO-C1-6-アルキレン-又は-SO2-C1-6-アルキレン-;
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C2-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-6-アルキレン-(これらの基において、当該C2-6-アルキレンは、独立に、未置換であるか又は1個のヒドロキシにより置換される。);又は、
-- 3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1,2-ジイル;
を表す。);
- -L3-O-RO31(RO31は、-C1-4-アルキル又は-CO-C2-4-アルケニルであり;
-L3-は、独立に、
-- -SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C2-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L4-NRN1RN2(独立に、RN1は、水素又はC1-4-アルキルであり;RN2は、水素;C1-4-アルキル;又は-SO2-C1-4-アルキルであり;
-L4-は、独立に、
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-又は-SO2-C1-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L5-NRN3RN4(RN3は、水素又はC1-4-アルキルであり;RN4は-SO2-NRN53RN54(独立に、RN53は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN54は、水素又はC1-4-アルキルである。)であり;
-L5-は、独立に、
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-又は-SO2-C1-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L7-NRN5RN6(RN5は、水素又はC1-4-アルキル(特に水素)であり;RN6は、水素、C1-4-アルキル又はC3-6-シクロアルキル(特に水素)であり;
-L7-は、独立に、
-- -CO-又は-SO2-;
を表す。);
- -L8-SO2-RS81(RS81は、独立に、-C1-6-アルキル;C1-フルオロアルキル;又はヒドロキシを表し;
-L8-は、独立に、
-- -C1-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-、-SO2-C1-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L9-HET1(HET1は5又は6員のヘテロアリール(特に、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル;チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル)を表し、当該HET1は、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基は、C1-4-アルキル(特にメチル);ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;ヒドロキシメチル;-C0-2-アルキレン-COORO92(RO92は、水素又はC1-4-アルキルである。)から独立に選択され;
-L9-は、独立に、
-- -C0-6-アルキレン-、-CO-C0-6-アルキレン-、-SO2-C0-
6-アルキレン;
を表す。);
- -L10-C4-6-ヘテロシクリル(C4-6-ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を有し;これらの基において、当該C4-6-ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基は:
-- それぞれが環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する1又は2個のオキソ置換基(すなわち、窒素と一緒にアミド基、又は、環酸素がさらに隣接する場合にはカーバメート基、又は、第2の環窒素がさらに隣接する場合には尿素基を形成する。);及び/又は、
-- 環窒素原子又は環酸素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する2個のメチル置換基(すなわち、窒素と一緒に-C(CH3)2-N-又は酸素と一緒に-C(CH3)2-O-基を形成する。);
から独立に選択され;
-L10-は、独立に、
-- -C0-6-アルキレン-、-CO-C0-6-アルキレン-、-SO2-C0-6-アルキレン-;
を表す。);又は、
- -L13-C1-4-アルキル;(-L13-は、-CO-、-CO-O-又は-SO2-を表す。);
を表す、態様1)~12)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- 水素;
- イソプロピル、イソブチル;
- シクロブチル;
- -CO-H;
- -L1-COOH;(-L1-は、
-- *-CH2-C(CH3)2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-、*-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-又は*-CO-CH2-C(CH3)2-;
を表す。);
- -L2-ヒドロキシ;(-L2-は、
-- -CH2-CH2-、*-CH2-CH(OH)-CH2-;
-- *-CO-NH-CH2-CH2-;又は、
-- *-SO2-CH2-CH2-;
を表す。);
- -L3-O-CH3又は-L3-O-CO-C(CH3)=CH2;(-L3-は、-- *-CO-NH-CH2-CH2-;
を表す。);
- -L7-NH2、-L7-NH-CH3、-L7-NH-CH2-CH3、-L7-NH-CH(CH3)2又は-L7-NH-シクロプロピル;(-L7-は、
-- -CO-又は-SO2-;
を表す。);
- -L9-HET1;(-L9-HET1は、
- -L13-メチル;(-L13-は、-CO-又は-SO2-を表す。);
を表し;
これらの基において、アステリスクは、分子の残りの部分に結合する結合(bond)を示す;
態様1)~12)のいずれか1つに従う化合物に関する。
1、2+1、4+1、4+2+1、5+1、5+2+1、5+4+1、5+4+2+1、7+1、7+2+1、7+4+1、7+4+2+1、7+5+1、7+5+2+1、7+5+4+1、7+5+4+2+1、8+1、8+2+1、8+4+1、8+4+2+1、8+5+1、8+5+2+1、8+5+4+1、8+5+4+2+1、8+7+1、8+7+2+1、8+7+4+1、8+7+4+2+1、8+7+5+1、8+7+5+2+1、8+7+5+4+1、8+7+5+4+2+1、9+1、9+2+1、9+4+1、9+4+2+1、9+5+1、9+5+2+1、9+5+4+1、9+5+4+2+1、9+7+1、9+7+2+1、9+7+4+1、9+7+4+2+1、9+7+5+1
、9+7+5+2+1、9+7+5+4+1、9+7+5+4+2+1、10+1、10+2+1、10+4+1、10+4+2+1、11+1、11+2+1、11+4+1、11+4+2+1、11+5+1、11+5+2+1、11+5+4+1、11+5+4+2+1、11+7+1、11+7+2+1、11+7+4+1、11+7+4+2+1、11+7+5+1、11+7+5+2+1、11+7+5+4+1、11+7+5+4+2+1、11+8+1、11+8+2+1、11+8+4+1、11+8+4+2+1、11+8+5+1、11+8+5+2+1、11+8+5+4+1、11+8+5+4+2+1、11+8+7+1、11+8+7+2+1、11+8+7+4+1、11+8+7+4+2+1、11+8+7+5+1、11+8+7+5+2+1、11+8+7+5+4+1、11+8+7+5+4+2+1、11+9+1、11+9+2+1、11+9+4+1、11+9+4+2+1、11+9+5+1、11+9+5+2+1、11+9+5+4+1、11+9+5+4+2+1、11+9+7+1、11+9+7+2+1、11+9+7+4+1、11+9+7+4+2+1、11+9+7+5+1、11+9+7+5+2+1、11+9+7+5+4+1、11+9+7+5+4+2+1、11+10+1、11+10+2+1、11+10+4+1、11+10+4+2+1、12+1、12+2+1、12+4+1、12+4+2+1、12+5+1、12+5+2+1、12+5+4+1、12+5+4+2+1、12+7+1、12+7+2+1、12+7+4+1、12+7+4+2+1、12+7+5+1、12+7+5+2+1、12+7+5+4+1、12+7+5+4+2+1、12+8+1、12+8+2+1、12+8+4+1、12+8+4+2+1、12+8+5+1、12+8+5+2+1、12+8+5+4+1、12+8+5+4+2+1、12+8+7+1、12+8+7+2+1、12+8+7+4+1、12+8+7+4+2+1、12+8+7+5+1、12+8+7+5+2+1、12+8+7+5+4+1、12+8+7+5+4+2+1、12+9+1、12+9+2+1、12+9+4+1、12+9+4+2+1、12+9+5+1、12+9+5+2+1、12+9+5+4+1、12+9+5+4+2+1、12+9+7+1、12+9+7+2+1、12+9+7+4+1、12+9+7+4+2+1、12+9+7+5+1、12+9+7+5+2+1、12+9+7+5+4+1、12+9+7+5+4+2+1、12+10+1、12+10+2+1、12+10+4+1、12+10+4+2+1、
14+1、14+2+1、14+4+1、14+4+2+1、14+5+1、14+5+2+1、14+5+4+1、14+5+4+2+1、14+7+1、14+7+2+1、14+7+4+1、14+7+4+2+1、14+7+5+1、14+7+5+2+1、14+7+5+4+1、14+7+5+4+2+1、14+8+1、14+8+2+1、14+8+4+1、14+8+4+2+1、14+8+5+1、14+8+5+2+1、14+8+5+4+1、14+8+5+4+2+1、14+8+7+1、14+8+7+2+1、14+8+7+4+1、14+8+7+4+2+1、14+8+7+5+1、14+8+7+5+2+1、14+8+7+5+4+1、14+8+7+5+4+2+1、14+9+1、14+9+2+1、14+9+4+1、14+9+4+2+1、14+9+5+1、14+9+5+2+1、14+9+5+4+1、14+9+5+4+2+1、14+9+7+1、14+9+7+2+1、14+9+7+4+1、14+9+7+4+2+1、14+9+7+5+1、14+9+7+5+2+1、14+9+7+5+4+1、14+9+7+5+4+2+1、14+10+1、14+10+2+1、14+10+4+1、14+10+4+2+1、14+11+1、14+11+2+1、14+11+4+1、14+11+4+2+1、14+11+5+1、14+11+5+2+1、14+11+5+4+1、14+11+5+4+2+1、14+11+7+1、14+11+7+2+1、14+11+7+4+1、14+11+7+4+2+1、14+11+7+5+1、14+11+7+5+2+1、14+11+7+5+4+1、14+11+7+5+4+2+1、14+11+8+1、14+11+8+2+1、14+11+8+4+1、14+11+8+4+2+1、14+11+8+5+1、14+11+8+5+2+1、14+11+8+5+4+1、14+11+8+5+4+2+1、14+11+8+
7+1、14+11+8+7+2+1、14+11+8+7+4+1、14+11+8+7+4+2+1、14+11+8+7+5+1、14+11+8+7+5+2+1、14+11+8+7+5+4+1、14+11+8+7+5+4+2+1、14+11+9+1、14+11+9+2+1、14+11+9+4+1、14+11+9+4+2+1、14+11+9+5+1、14+11+9+5+2+1、14+11+9+5+4+1、14+11+9+5+4+2+1、14+11+9+7+1、14+11+9+7+2+1、14+11+9+7+4+1、14+11+9+7+4+2+1、14+11+9+7+5+1、14+11+9+7+5+2+1、14+11+9+7+5+4+1、14+11+9+7+5+4+2+1、14+11+10+1、14+11+10+2+1、14+11+10+4+1、14+11+10+4+2+1、14+12+1、14+12+2+1、14+12+4+1、14+12+4+2+1、14+12+5+1、14+12+5+2+1、14+12+5+4+1、14+12+5+4+2+1、14+12+7+1、14+12+7+2+1、14+12+7+4+1、14+12+7+4+2+1、14+12+7+5+1、14+12+7+5+2+1、14+12+7+5+4+1、14+12+7+5+4+2+1、14+12+8+1、14+12+8+2+1、14+12+8+4+1、14+12+8+4+2+1、14+12+8+5+1、14+12+8+5+2+1、14+12+8+5+4+1、14+12+8+5+4+2+1、14+12+8+7+1、14+12+8+7+2+1、14+12+8+7+4+1、14+12+8+7+4+2+1、14+12+8+7+5+1、14+12+8+7+5+2+1、14+12+8+7+5+4+1、14+12+8+7+5+4+2+1、14+12+9+1、14+12+9+2+1、14+12+9+4+1、14+12+9+4+2+1、14+12+9+5+1、14+12+9+5+2+1、14+12+9+5+4+1、14+12+9+5+4+2+1、14+12+9+7+1、14+12+9+7+2+1、14+12+9+7+4+1、14+12+9+7+4+2+1、14+12+9+7+5+1、14+12+9+7+5+2+1、14+12+9+7+5+4+1、14+12+9+7+5+4+2+1、14+12+10+1、14+12+10+2+1、14+12+10+4+1、14+12+10+4+2+1、15+1、15+2+1、15+4+1、15+4+2+1、15+5+1、15+5+2+1、15+5+4+1、15+5+4+2+1、15+7+1、15+7+2+1、15+7+4+1、15+7+4+2+1、15+7+5+1、15+7+5+2+1、15+7+5+4+1、15+7+5+4+2+1、15+8+1、15+8+2+1、15+8+4+1、15+8+4+2+1、15+8+5+1、15+8+5+2+1、15+8+5+4+1、15+8+5+4+2+1、15+8+7+1、15+8+7+2+1、15+8+7+4+1、15+8+7+4+2+1、15+8+7+5+1、15+8+7+5+2+1、15+8+7+5+4+1、15+8+7+5+4+2+1、15+9+1、15+9+2+1、15+9+4+1、15+9+4+2+1、15+9+5+1、15+9+5+2+1、15+9+5+4+1、15+9+5+4+2+1、15+9+7+1、15+9+7+2+1、15+9+7+4+1、15+9+7+4+2+1、15+9+7+5+1、15+9+7+5+2+1、15+9+7+5+4+1、15+9+7+5+4+2+1、15+10+1、15+10+2+1、15+10+4+1、15+10+4+2+1、
15+11+1、15+11+2+1、15+11+4+1、15+11+4+2+1、15+11+5+1、15+11+5+2+1、15+11+5+4+1、15+11+5+4+2+1、15+11+7+1、15+11+7+2+1、15+11+7+4+1、15+11+7+4+2+1、15+11+7+5+1、15+11+7+5+2+1、15+11+7+5+4+1、15+11+7+5+4+2+1、15+11+8+1、15+11+8+2+1、15+11+8+4+1、15+11+8+4+2+1、15+11+8+5+1、15+11+8+5+2+1、15+11+8+5+4+1、15+11+8+5+4+2+1、15+11+8+7+1、15+11+8+7+2+1、15+11+8+7+4+1、15+11+8+7+4+2+1、15+11+8+
7+5+1、15+11+8+7+5+2+1、15+11+8+7+5+4+1、15+11+8+7+5+4+2+1、15+11+9+1、15+11+9+2+1、15+11+9+4+1、15+11+9+4+2+1、15+11+9+5+1、15+11+9+5+2+1、15+11+9+5+4+1、15+11+9+5+4+2+1、15+11+9+7+1、15+11+9+7+2+1、15+11+9+7+4+1、15+11+9+7+4+2+1、15+11+9+7+5+1、15+11+9+7+5+2+1、15+11+9+7+5+4+1、15+11+9+7+5+4+2+1、15+11+10+1、15+11+10+2+1、15+11+10+4+1、15+11+10+4+2+1、15+12+1、15+12+2+1、15+12+4+1、15+12+4+2+1、15+12+5+1、15+12+5+2+1、15+12+5+4+1、15+12+5+4+2+1、15+12+7+1、15+12+7+2+1、15+12+7+4+1、15+12+7+4+2+1、15+12+7+5+1、15+12+7+5+2+1、15+12+7+5+4+1、15+12+7+5+4+2+1、15+12+8+1、15+12+8+2+1、15+12+8+4+1、15+12+8+4+2+1、15+12+8+5+1、15+12+8+5+2+1、15+12+8+5+4+1、15+12+8+5+4+2+1、15+12+8+7+1、15+12+8+7+2+1、15+12+8+7+4+1、15+12+8+7+4+2+1、15+12+8+7+5+1、15+12+8+7+5+2+1、15+12+8+7+5+4+1、15+12+8+7+5+4+2+1、15+12+9+1、15+12+9+2+1、15+12+9+4+1、15+12+9+4+2+1、15+12+9+5+1、15+12+9+5+2+1、15+12+9+5+4+1、15+12+9+5+4+2+1、15+12+9+7+1、15+12+9+7+2+1、15+12+9+7+4+1、15+12+9+7+4+2+1、15+12+9+7+5+1、15+12+9+7+5+2+1、15+12+9+7+5+4+1、15+12+9+7+5+4+2+1、15+12+10+1、15+12+10+2+1、15+12+10+4+1、15+12+10+4+2+1、16+1、16+2+1、16+4+1、16+4+2+1、16+5+1、16+5+2+1、16+5+4+1、16+5+4+2+1、16+7+1、16+7+2+1、16+7+4+1、16+7+4+2+1、16+7+5+1、16+7+5+2+1、16+7+5+4+1、16+7+5+4+2+1、16+8+1、16+8+2+1、16+8+4+1、16+8+4+2+1、16+8+5+1、16+8+5+2+1、16+8+5+4+1、16+8+5+4+2+1、16+8+7+1、16+8+7+2+1、16+8+7+4+1、16+8+7+4+2+1、16+8+7+5+1、16+8+7+5+2+1、16+8+7+5+4+1、16+8+7+5+4+2+1、16+9+1、16+9+2+1、16+9+4+1、16+9+4+2+1、16+9+5+1、16+9+5+2+1、16+9+5+4+1、16+9+5+4+2+1、16+9+7+1、16+9+7+2+1、16+9+7+4+1、16+9+7+4+2+1、16+9+7+5+1、16+9+7+5+2+1、16+9+7+5+4+1、16+9+7+5+4+2+1、16+10+1、16+10+2+1、16+10+4+1、16+10+4+2+1、16+11+1、16+11+2+1、16+11+4+1、16+11+4+2+1、16+11+5+1、16+11+5+2+1、16+11+5+4+1、16+11+5+4+2+1、16+11+7+1、16+11+7+2+1、16+11+7+4+1、16+11+7+4+2+1、16+11+7+5+1、16+11+7+5+2+1、16+11+7+5+4+1、16+11+7+5+4+2+1、16+11+8+1、16+11+8+2+1、16+11+8+4+1、16+11+8+4+2+1、16+11+8+5+1、16+11+8+5+2+1、16+11+8+5+4+1、16+11+8+5+4+2+1、16+11+8+7+1、16+11+8+7+2+1、16+11+8+7+4+1、16+11+8+7+4+2+1、16+11+8+7+5+1、16+11+8+7+5+2+1、16+11+8+7+5+4+1、16+11+8+7+5+4+2+1、16+11+9+1、16+11+9+2+1、16
+11+9+4+1、16+11+9+4+2+1、16+11+9+5+1、16+11+9+5+2+1、16+11+9+5+4+1、16+11+9+5+4+2+1、16+11+9+7+1、16+11+9+7+2+1、16+11+9+7+4+1、16+11+9+7+4+2+1、16+11+9+7+5+1、16+11+9+7+5+2+1、16+11+9+7+5+4+1、16+11+9+7+5+4+2+1、16+11+10+1、16+11+10+2+1、16+11+10+4+1、16+11+10+4+2+1、
16+12+1、16+12+2+1、16+12+4+1、16+12+4+2+1、16+12+5+1、16+12+5+2+1、16+12+5+4+1、16+12+5+4+2+1、16+12+7+1、16+12+7+2+1、16+12+7+4+1、16+12+7+4+2+1、16+12+7+5+1、16+12+7+5+2+1、16+12+7+5+4+1、16+12+7+5+4+2+1、16+12+8+1、16+12+8+2+1、16+12+8+4+1、16+12+8+4+2+1、16+12+8+5+1、16+12+8+5+2+1、16+12+8+5+4+1、16+12+8+5+4+2+1、16+12+8+7+1、16+12+8+7+2+1、16+12+8+7+4+1、16+12+8+7+4+2+1、16+12+8+7+5+1、16+12+8+7+5+2+1、16+12+8+7+5+4+1、16+12+8+7+5+4+2+1、16+12+9+1、16+12+9+2+1、16+12+9+4+1、16+12+9+4+2+1、16+12+9+5+1、16+12+9+5+2+1、16+12+9+5+4+1、16+12+9+5+4+2+1、16+12+9+7+1、16+12+9+7+2+1、16+12+9+7+4+1、16+12+9+7+4+2+1、16+12+9+7+5+1、16+12+9+7+5+2+1、16+12+9+7+5+4+1、16+12+9+7+5+4+2+1、16+12+10+1、16+12+10+2+1、16+12+10+4+1、16+12+10+4+2+1、17+1、17+2+1、17+4+1、17+4+2+1、17+5+1、17+5+2+1、17+5+4+1、17+5+4+2+1、17+7+1、17+7+2+1、17+7+4+1、17+7+4+2+1、17+7+5+1、17+7+5+2+1、17+7+5+4+1、17+7+5+4+2+1、17+8+1、17+8+2+1、17+8+4+1、17+8+4+2+1、17+8+5+1、17+8+5+2+1、17+8+5+4+1、17+8+5+4+2+1、17+8+7+1、17+8+7+2+1、17+8+7+4+1、17+8+7+4+2+1、17+8+7+5+1、17+8+7+5+2+1、17+8+7+5+4+1、17+8+7+5+4+2+1、17+9+1、17+9+2+1、17+9+4+1、17+9+4+2+1、17+9+5+1、17+9+5+2+1、17+9+5+4+1、17+9+5+4+2+1、17+9+7+1、17+9+7+2+1、17+9+7+4+1、17+9+7+4+2+1、17+9+7+5+1、17+9+7+5+2+1、17+9+7+5+4+1、17+9+7+5+4+2+1、17+10+1、17+10+2+1、17+10+4+1、17+10+4+2+1、17+11+1、17+11+2+1、17+11+4+1、17+11+4+2+1、17+11+5+1、17+11+5+2+1、17+11+5+4+1、17+11+5+4+2+1、17+11+7+1、17+11+7+2+1、17+11+7+4+1、17+11+7+4+2+1、17+11+7+5+1、17+11+7+5+2+1、17+11+7+5+4+1、17+11+7+5+4+2+1、17+11+8+1、17+11+8+2+1、17+11+8+4+1、17+11+8+4+2+1、17+11+8+5+1、17+11+8+5+2+1、17+11+8+5+4+1、17+11+8+5+4+2+1、17+11+8+7+1、17+11+8+7+2+1、17+11+8+7+4+1、17+11+8+7+4+2+1、17+11+8+7+5+1、17+11+8+7+5+2+1、17+11+8+7+5+4+1、17+11+8+7+5+4+2+1、17+11+9+1、17+11+9+2+1、17+11+9+4+1、17+11+9+4+2+1、17+11+9+5+1、17+11+9+5+2+1、17
+11+9+5+4+1、17+11+9+5+4+2+1、17+11+9+7+1、17+11+9+7+2+1、17+11+9+7+4+1、17+11+9+7+4+2+1、17+11+9+7+5+1、17+11+9+7+5+2+1、17+11+9+7+5+4+1、17+11+9+7+5+4+2+1、17+11+10+1、17+11+10+2+1、17+11+10+4+1、17+11+10+4+2+1、17+12+1、17+12+2+1、17+12+4+1、17+12+4+2+1、17+12+5+1、17+12+5+2+1、17+12+5+4+1、17+12+5+4+2+1、17+12+7+1、17+12+7+2+1、17+12+7+4+1、17+12+7+4+2+1、17+12+7+5+1、17+12+7+5+2+1、17+12+7+5+4+1、17+12+7+5+4+2+1、17+12+8+1、17+12+8+2+1、17+12+8+4+1、17+12+8+4+2+1、17+12+8+5+1、17+12+8+5+2+1、17+12+8+5+4+1、17+12+8+5+4+2+1、17+12+8+7+1、17+12+8+7+2+1、17+12+8+7+4+1、17+12+8+7+4+2+1、17+12+8+7+5+1、17+12+8+7+5+2+1、17+12+8+7+5+4+1、17+12+8+7+5+4+2+1、17+12+9+1、17+12+9+2+1、17+12+9+4+1、17+12+9+4+2+1、17+12+9+5+1、17+12+9+5+2+1、17+12+9+5+4+1、17+12+9+5+4+2+1、17+12+9+7+1、17+12+9+7+2+1、17+12+9+7+4+1、17+12+9+7+4+2+1、17+12+9+7+5+1、17+12+9+7+5+2+1、17+12+9+7+5+4+1、17+12+9+7+5+4+2+1、17+12+10+1、17+12+10+2+1、17+12+10+4+1、17+12+10+4+2+1。
N-(6-フルオロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
3-(2-イソプロピルフェニル)-N-(4-メトキシピリジン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-ブロモ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-エトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-シクロプロポキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
(S)-N-(6-クロロ-4-((1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ピリジ
ン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-4-(2-イソプロピルフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
3-(2-イソプロピルフェニル)-N-(4-メトキシ-6-メチルピリジン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
3-(2-イソプロピルフェニル)-N-(4-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(5-フルオロ-2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(3-イソプロピルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(6-フルオロ-3-イソプロピルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-シクロペンチルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-イソブチル-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロピル)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
2-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)酢酸;
1-(2-アミノエチル)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-シクロブチル-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリ
ジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-((1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
メチル 4-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタノエート;
4-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタン酸;
メチル 4-(3-((6-クロロ-4-エトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタノエート;
4-(3-((6-クロロ-4-エトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタン酸;
4-(3-((6-クロロ-4-イソプロポキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタン酸;
メチル 4-(4-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-4-(2-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタノエート;
4-(4-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-4-(2-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタン酸;
4-(3-((6-ブロモ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタン酸;
エチル 5-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチルペンタノエート;
5-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチルペンタン酸;
エチル 5-(3-((6-クロロ-4-エトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチルペンタノエート;
5-(3-((6-クロロ-4-エトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチルペンタン酸;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(2-(スルファモイルアミノ)エチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-アセチル-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-ホルミル-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(オキセタン-3-カルボニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシイソオキサゾール-5-カルボニル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(5-ヒドロキシ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボニル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチ
ジン-3-カルボキサミド;
1-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アセチル)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(2-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(2-(2H-テトラゾール-2-イル)アセチル)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-(3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-4-イル)アセチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-(3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-5-イル)アセチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(スルファモイルグリシル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-((メチルスルフォニル)グリシル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(2-(メチルスルフォニル)アセチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;メチル 4-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタノエート;
4-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸;
4-(3-((6-ブロモ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸;
4-(4-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-4-(2-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸;
4-(3-((6-クロロ-4-エトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸;
4-(3-((6-フルオロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(メチルスルフォニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-((2-メトキシエチル)スルフォニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-((2-(ジメチルアミノ)エチル)スルフォニル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(オキセタン-3-イルスルフォニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-フルオロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-エトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-シクロプロポキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
(S)-N-(6-クロロ-4-((1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-4-(2-イソプロピルフェニル)-1-スルファモイルピペリジン-4-カルボキサミド;
N-(6-ブロモ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
3-(2-イソプロピルフェニル)-N-(4-メトキシ-6-メチルピリジン-3-イル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
3-(2-イソプロピルフェニル)-N-(4-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-シクロペンチルフェニル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(N-メチルスルファモイル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(N-シクロプロピルスルファモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(5-フルオロ-2-イソプロピルフェニル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(3-イソプロピルピリジン-2-イル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(6-フルオロ-3-イソプロピルピリジン-2-イル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;3-(2-イソプロピルフェニル)-N-(4-メトキシピリジン-3-イル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(N-(2-メトキシエチル)スルファモイル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(N-(2-ヒドロキシエチル)スルファモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N3-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1,3-ジカルボキサミド;
N3-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-N1-メチルアゼチジン-1,3-ジカルボキサミド;
N3-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-N1-エチル-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1,3-ジカルボキサミド;
N3-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-N1-イソプロピル-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1,3-ジカルボキサミド;
(S)-N3-(6-クロロ-4-((1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-N1-シクロプロピル-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1,3-ジカルボキサミド;
(S)-N3-(6-クロロ-4-((1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-N1-シクロプロピル-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1,3-ジカルボキサミド;
N3-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-N1-シクロプロピル-3-(3-イソプロピルピリジン-2-イル)アゼチジン-1,3-ジカルボキサミド;
2-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-カルボキサミド)エチル メタクリレート;
N3-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-N1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1,3-ジカルボキサミド;
N3-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-N1-(2-メトキシエチル)アゼチジン-1,3-ジカルボキサミド;
エチル (3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)グリシネート;
(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)グリシン;
エチル 3-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-カルボキサミド)プロパノエート;
3-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-カルボキサミド)プロパン酸;
N3-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-N1,N1-ジメチルアゼチジン-1,3-ジカルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(モルフォリン-4-カルボニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
メチル 3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート;
2-メトキシエチル 3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(3-メチルピリジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(2-メチルピリジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(4-フルオロピリジン-2-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(5-シアノピリミジン-2-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(2-メチルピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(5-メチルピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(6-メチルピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(5-フルオロ-2-メチルピリミジン-4-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(5-フルオロピリミジン-4-イル)-4-(2-イソプロピルフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(5-フルオロ-2-メチルピリミジン-4-イル)-4-(2-イソプロピルフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
メチル 5-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート;
5-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸;
メチル 6-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)ニコチネート;
メチル 2-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート;
2-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸;
メチル 6-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート;
エチル 2-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート;
エチル 2-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)
-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(1H-テトラゾール-5-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(4-オキソ-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;及び
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド。
- 突発性肺線維症;関節リウマチ、強皮症(全身性硬化症;SSc)、狼瘡(全身性エリテマトーデス;SLE)等の全身性炎症性疾患の二次疾患である肺線維症;特発性線維化性肺胞炎;サルコイドーシスの二次疾患である肺線維症;放射線誘発繊維症を含む医原性肺線維症;ケイ肺症(ケイ肺誘発肺線維症);アスベスト誘発肺線維症;及び胸膜線維症を含む繊維症に関連する肺疾患を含む肺線維症;
- CKD、慢性腎不全、尿細管間質性腎炎、及び/又は、(原発性)糸球体腎炎及び狼瘡及び強皮症等の全身性炎症性疾患の二次疾患である糸球体腎炎等の慢性腎症、糖尿病、
巣状分節性糸球体硬化症、IgA腎症、高血圧、腎移植並びにAlport症候群に関連する腎線維症を含む腎線維症;
- 強皮症の二次疾患である消化管線維症及び放射線誘発消化管線維症を含む消化管線維症(gut fibrosis);
- 肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、非アルコール性脂肪肝炎、胆管損傷、(原発性胆汁性胆管炎としても知られる)原発性胆汁性肝硬変、感染症若しくはウイルス誘発性肝線維症(例えば、慢性HCV感染症)及び自己免疫性肝炎を含む肝線維症;
- 放射線誘発頭頚部線維症を含む頭頚部線維症;
- LASIK(レーシック)、角膜移植及び線維柱帯切除の続発症を含む角膜瘢痕;
- 熱傷誘発性又は外科的肥厚性瘢痕及びケロイドを含む肥厚性瘢痕及びケロイド;
- 並びに、他の繊維性疾患、例えば、子宮内膜症、脊髄線維症、骨髄線維症、心筋線維化(cardiac fibrosis)、血管周囲線維化(perivascular
fibrosis);並びに、瘢痕組織の形成、Peyronie病、腹部又は腸の癒着、膀胱線維症(bladder fibrosis)、鼻孔の繊維症及び線維芽細胞により介在される繊維症;
を含むものとして定義してよい。
紋筋肉腫;去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌;食道扁平上皮癌;(口腔)扁平上皮癌;子宮体癌;甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌;転移性癌;肺転移;黒色腫及び転移性黒色腫を含む皮膚癌;膀胱癌(urinary bladder cancer)、尿路上皮癌を含む膀胱癌;多発性骨髄腫;骨肉腫;頭頸部癌;及び腎細胞癌、腎明細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌;並びに神経内分泌腫瘍;卵巣癌;子宮頚部癌;口腔腫瘍;上咽頭腫瘍;胸部癌;絨毛癌;ユーイング肉腫;及びウイルス誘発性腫瘍を意味する。
/又はT細胞動員に関連する疾患、心筋症、心筋リモデリング、血管リモデリング、血管透過性障害(vascular permeability disorders)、腎疾患、腎乳頭壊死、腎不全、腫瘍成長、代謝疾患、掻痒、眼疾患、黄斑変性症、内分泌疾患、甲状腺機能亢進症、骨粗鬆症、糖尿病関連疾患(腎症、網膜症)を含む。
式(I)の化合物は、周知の文献的方法によって、以下の方法によって、下記の実験の項に記載された方法によって、又は、類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。場合によっては、反応を容易にしたり又は不要な反応生成物を回避したりするために、下記の反応スキーム及び/又は反応工程の実行順序を変更してもよい。以下に概説した一般的反応シークエンスにおいて、包括的な基、R1、R2、R3、R4及びL-R5は、式(I)について定義した通りである。本明細書で使用される他の略語は、明示的に定義されるか、又は、実験の項において定義される通りである。場合によっては、当該包括的な基、R1、R2、R3、R4及びL-R5は、下記のスキームに図示した製法に適合しないかもしれず、保護基(PG)の使用が必要となるであろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である(例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Wiley-Interscience、1999;P.J.Kocienski、Protecting Groups、Thieme Stuttgart、1994参照)。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて導入されているものと仮定する。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解及び遷移金属触媒クロスカップリング反応を含むが、これらに限定されるものではない。得られた化合物は、当該技術分野において知られた方法により、塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
Valeur E.、Bradley M. Chem.Soc.Rev.2009(389)606-31)。残基R3は、カップリング段階で存在してもよく、又は、当業者に既知のNegishi条件下又はSuzuki/水素化シークエンスを介して、Br又はClをアルキル基で置き換えることにより、後の工程で導入してもよい(Matsushita LH.、Negishi E. J.Org.Chem.1982(47)4161-4165;Kerins F.ら、J.Org.Chem. 2002(67)4968-4971)。
合には常に、立体異性体は、当業者に知られた方法:例えばジアステレオマー塩の形成及び分離により、又は、Daicel ChiralPak AD-H(5μm)カラム、Daicel ChiralCel OD-H(5μm)カラム、Daicel ChiralCel OD(10μm)カラム、Daicel ChiralPak IA若しくはIB若しくはIC若しくはID若しくはIE(5μm)カラム、Daicel ChiralPak AS-H(5μm)カラム又は(R,R)-Whelk-01(5μm)カラム等のキラル固定相上のHPLCにより分離することができる。キラルHPLCの典型的な条件は、溶出液A(EtOH。TEA及び/又はジエチルアミン等の塩基又はTFA等の酸の存在下又は非存在下で)及び溶出液B(ヘプタン)の無勾配混合物である。Supercritical Fluid Chromatography(SFC)条件において、溶出液AはCO2であり、溶出液Bはイソプロパノールである。
下記の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。
LCMS-1:Waters Acquity Binary、Solvent Manager、MS:Waters SQ Detector、DAD:Acquity UPLC PDA Detector、ELSD:Acquity UPLC ELSD。カラム:Acquity UPLC Column Manager内で60℃に温度制御されたWaters製Acquity UPLC CSH C18 1.7μm 2.1x50mm。溶出液:A:H2O+0.05%ギ酸;B:AcCN+0.045%FA。方法:勾配:2.0minにわたって2%B 98%B。流速:1.0mL/min。検出:UV214nm及びELSD。
Prep-HPLC-1:カラム:Waters Zorbax SB-Aq(5μm、75x30mm)。条件:MeCN[溶出液A];水+0.5%ギ酸[溶出液B]。勾配:5minにわたって95%Bから5%Bへ(流速:75mL/min)。検出:UV/Vis+MS。
Prep-HPLC-2:カラム:Waters XBridge C18(10μm、75x30mm)。条件:MeCN[溶出液A];水+0.5%NH4OH[溶出液B]。勾配:6.5minにわたって90%Bから5%Bへ(流速:75mL/min)。検出:UV/Vis+MS。
AcOH 酢酸
aq. 水溶液
Boc tert-ブトキシカルボニル
BSA 牛血清アルブミン
Bu tert.-Bu(=3級ブチル)等におけるブチル
CDI カルボニルジイミダゾール
Cs2CO3 炭酸セシウム
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピル-エチルアミン、Huenig塩基、エチル-ジイソプロピルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルフォキシド
EDC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチル-カルボジイミド
Et (OEt:エトキシ等における)エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Ex. 実施例
h 時間
HBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフロオロホスフェート
HCl 塩酸
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
H2SO4 硫酸
iPr イソプロピル
K2CO3 炭酸カリウム
LC-MS 液体クロマトグラフィー-質量分析
LPA リゾホスファチジン酸
LPAR1 リゾホスファチジン受容体1(lysophosphatidic receptor 1)
Me (OMe:メトキシ等における)メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
NaH 水素化ナトリウム
NaOtBu ナトリウム tert-ブトキシド
POCl3 塩化ホスフォリル
Pd(OH)2/C 水酸化パラジウム炭素
prep. 分取用
r.t. 室温
sat. 飽和
TBME tert-ブチル メチル エーテル
TBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,2,3,3-テトラメチルウロニウム テトラフロオロボレート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
T3P プロピルホスホン酸無水物
tR 保持時間
中間体1.A: 6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-アミン
2-クロロ-4-メトキシ-5-ニトロピリジン(440mg、2.33mmol)、塩化アンモニウム(624mg、11.7mmol)及び鉄粉末(526mg、11.7mmol)の、EtOH(12mL)及び水(1.2mL)中の混合物を、80℃で2日間加熱する。反応混合物を冷却し、Whatmannガラスフィルターを通してろ過し、蒸発させる。残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液の間で分画する。相を分離する。水相をEtOAcで抽出し、有機抽出物を合わせてMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物1.Aを茶色がかった固体(253mg、72%)として得る。1H
NMR(400MHz、DMSO D6) δ:7.61(s、1H)、6.89(s、1H)、5.02(s、2H)、3.86(s、3H)。
2-クロロ-4-イソプロポキシ-5-ニトロピリジン(1g、4.62mmol)のEtOAc(40mL)中の溶液に、白金1%及びバナジウム2%-活性炭(50-70%含水粉末)(75mg)、並びに白金3%-活性炭(25mg)を加える。反応混合物をrtで5日間水素化し、次いでCeliteのパッドを通してろ過し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物I-1.Bを黄色のオイル(0.87g、定量的収率)として得る。1H NMR(400MHz、DMSO D6) δ:7.61(s、1H)、6.89(s、1H)、4.92(s、2H)、4.74(hept、J=6.0Hz、1H)、1.29(d、J=6.0Hz、6H)。
工程1. (S)-(+)-1-メトキシ-2-プロパノール(162μl、1.63mmol)のTHF(5mL)中の溶液に、NaH(60wt%、93mg、2.33mol)を加える。10min後、2,4-ジクロロ-ニトロピリジン(300mg、1.55mmol)の溶液をこの懸濁液に加え、混合物をrtで3h撹拌する。揮発物を蒸発させ、残渣をEtOAc(50mL)中に取り、NaHCO3(25mL)、次いで塩水(brine)(25mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製の化合物をprep.HLPC(Prep-HPLC-2条件)で精製して、(S)-2-クロロ-4-((1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)-5-ニトロピリジンを茶色の固体(198mg、収率52%)として得る。1H NMR(400MHz、DMSO D6) δ:8.86(s、1H)、7.73(s、1H)、5.14(td、J1=3.6Hz、J2=6.3Hz、1H)、3.58-3.47(m、2H)、3.28(s、3H)、1.28(d、J=6.3Hz、3H)。
元して、(S)-6-クロロ-4((1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ピリジン-3-アミン I-1.Cを薄茶色のオイル(160mg、92%)として得る。 1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:7.94(s、1H)、6.84(s、1H)、4.71-4.62(m、1H)、3.62(dd、J1=6.4Hz、J2=10.5Hz、1H)、3.56(dd、J1=3.8Hz、J2=10.5Hz、1H)、3.41(s、3H)、1.40(d、J=6.3Hz、3H)。
6-クロロ-4-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-アミン I-1.Dを中間体I-1.Cと同様に製造する。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:7.80(s、1H)、6.74(s、1H)、4.24-4.19(m、2H)、3.83-3.77(m、2H)、3.41(s、3H)。
6-クロロ-4-シクロプロポキシピリジン-3-アミン I-1.Eを中間体I-1.Cと同様に製造する。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:7.69(s、1H)、7.02(s、1H)、3.85-3.65(m、3H)、0.90-0.75(m、4H)。
6-クロロ-4-メトキシ-6-メチル-3-ニトロピリジン(190mg、0.92mmol)のMeOH/THF 1:1(20mL)中の溶液に、10%パラジウム-炭素-50%含水(30mg)を加える。反応混合物をr.t.で1h水素化し、アルゴンで脱気し、次いでCeliteのパッドを通してろ過し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製物をMeCN中で結晶化して、表題化合物I-1.Fを灰白色の固体(121mg、収率95%)として得る。1H NMR(400MHz、DMSO D6)
δ:7.76(s、1H)、7.30(s、1H)、5.82(s、2H)、4.03(s、3H)。
工程1. 市販の1-ブロモ-2-フルオロベンゼン(5g、28.6mmol)のTHF(60mL)中の溶液に、1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-カルボニトリル(10.6g、42.9mmol)及びKHMDS 95%(10.3mL、42.9mmol)を加える。反応混合物をr.t.にて一晩撹拌したままにする。次いで、反応混合物を真空下で濃縮してオイルとし、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2x50mL)で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。粗製物をprep.HPLC(Prep-HPLC-1条件)で精製して、1-ベンズヒドリル-3-(2-ブロモフェニル)アゼチジン-3-カルボニトリルをベージュ色の固体(7.64g、収率66%)として得る。1H NMR(400MHz、DMSO D6) δ:7.70(d、J=7.9Hz、1H)、7.47-7.42(m、6H)、7.36-7.31(m、5H)、7.25-7.21(m、2H)、4.56(s、1H)、3.98(d、J=8.0Hz、2H)、3.49-3.42(m、2H)。
-ベンズヒドリル-3-(2-ブロモフェニル)アゼチジン-3-カルボン酸 I-2を黄色のフォーム(6.37g、収率84%)として得る。LCMS-2:tR=0.83min、[M+1]+ 423.99;1H NMR(400MHz、DMSO D6)
δ:7.54(d、J=7.8Hz、1H)、7.43-7.41(m、4H)、7.37(d、J=4.2Hz、2H)、7.29(t、J=7.3Hz、4H)、7.21-7.17(m、3H)、4.47(s、1H)、3.88(d、J=7.8Hz、2H)、3.36(d、J=7.7Hz、2H)。
1-ベンズヒドリル-3-(2-ブロモフェニル)アゼチジン-3-カルボン酸 I-3(538mg、1.38mmol)をDCM(10mL)中に溶解する。3滴のDMF、次いで塩化チオニル(0.5mL、6.9mmol)を加え、反応液を50℃で1h撹拌する(LCMSでモニター)。次いで、反応混合物を蒸発させて、粗製の1-ベンズヒドリル-3-(2-ブロモフェニル)アゼチジン-3-カルボニルクロリド I-3をワックス(620mg)として得、それをそのまま使用する。
工程1. 市販の2-ブロモフェニルアセトニトリル(10g、51mmol)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(1.77g、5.1mmol)の、60mLのTHF及び90mLの50%NaOH水溶液中の混合物を、還流下で10min加熱する。その後、N-ベンジル-N,N-ビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩(15g、56.1mmol)をr.t.にて加え、混合物を一晩還流する。r.t.に冷却し、次いで水(120mL)で希釈し、EtOAc(2x200mL)で抽出する。有機抽出物を合わせて塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮する。粗製の化合物をアセトニトリル中で結晶化して、1-ベンジル-4-(2-ブロモフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル(12.6g、収率69%)を白色の結晶性固体として得る。1H
NMR(500MHz、DMSO D6) δ:7.75(dd、J1=1.3Hz、J2=7.9Hz、1H)、7.55(dd、J1=1.6Hz、J2=8.1Hz、1H)、7.48(td、J1=1.3Hz、J2=7.4Hz、1H)、7.35-7.32(m、5H)、7.30-7.25(m、1H)、3.58(s、2H)、3.01-2.98(m、1H)、2.98-2.95(m、1H)、2.54-2.52(m、2H)、2.43-2.39(m、2H)、2.00(td、J1=3.4Hz、J2=12.8Hz、2H)。
(300mg、1.34mmol)及びジ(1-アダマンチル)-n-ブチルホスフィン(969mg、2.67mmol)を加える。脱気した反応混合物を100℃にて一晩加熱する(LCMSで反応をモニター)。反応液をEtOAc(200mL)で希釈し、2N HCl(20mL)で抽出する。酸性の水相をEtOAcで抽出する(3x150mL)。有機相をすべて合わせて(650mL)、塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥しろ過し、蒸発させて、粗製の化合物を得、それをprep.HPLC(Prep-HPLC-2条件)で精製して、1-ベンジル-4-(2-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸をベージュ色の固体(8.4g、収率93%)として得る。1H NMR(400MHz、DMSO D6) δ:12.70(s、1H)、7.44(d、J=7.9Hz、1H)、7.33-7.18(m、7H)、7.01(dd、J1=1.2Hz、J2=7.3Hz、1H)、5.10(s、1H)、4.71(s、1H)、2.43-2.38(m、4H)、2.34-2.31(m、2H)、2.13-2.11(m、2H)、2.01(s、3H)。
br、1H)、3.27-3.12(m、5H)、2.38(m、2H)、2.20-2.12(m、2H)、1.14(d、J=6.7Hz、6H)。
NMR(400MHz、DMSO D6) δ:12.73(s、1H)、7.36-7.31(m、2H)、7.26-7.23(m、1H)、7.18-7.14(m、1H)、3.75-3.65(m、2H)、3.32-3.25(m、3H)、2.28-2.20(m、2H)、1.89-1.77(m、2H)、1.41(s、9H)、1.14(d、J=6.6Hz、6H)。
、2.27-2.23(m、2H)、2.06-2.00(m、5H)。
工程1. I-2(5.0g、11.8mmol)のMeOH(30mL)中の溶液に、濃硫酸(10mL)を加える。反応混合物を75℃で24h撹拌し、次いで蒸発させる。残渣をEtOAc(100mL)中に溶解し、sat.NaHCO3で洗浄する。相を分離し、有機相を塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製の化合物をクロマトグラフィー(CombiFlash Hept/EtOAc 9:1)で精製して、メチル 1-ベンズヒドリル-3-(2-ブロモフェニル)アゼチジン-3-カルボキシレートを黄色のオイル(4.12g、収率80%)として得る。1
H NMR(400MHz、CDCl3) δ:7.54(dd、J1=1.1Hz、J2=8.0Hz、1H)、7.49-7.41(m、4H)、7.38-7.32(m、1H)、7.32-7.26(m、5H)、7.24-7.19(m、2H)、7.17(td、J1=1.9Hz、J2=7.9Hz、1H)、4.43(s、1H)、4.08(d、J=8.3Hz、2H)、3.74(s、3H)、3.51(d、J=8.2Hz、2H)。
中間体I-7を、1-ブロモ-2,3-ジフルオロ-ベンゼンから、中間体I-6について記載した方法に従って製造する。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:7.24(dd、J1=13.8Hz、J2=7.9Hz、1H)、7.10(d、J=7.8Hz、1H)、6.86(dd、J1=11.3Hz、J2=8.3Hz、1H)、4.58(d、J=8.6Hz、2H)、4.32(d、J=8.6Hz、2H)、2.64-2.54(m、1H)、1.45(s、9H)、1.19(d、J=6.6Hz、6H)。
中間体I-8を、1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-ベンゼンから、中間体I-6について記載した方法に従って製造する。 1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:10.30(s br、1H)、7.30-7.24(m、1H)、7.02(td、J1=2.5Hz、J2=8.3Hz、1H)、6.87(dd、J1=2.6Hz、J2=10.1Hz、1H)、4.62(d、J=8.6Hz、2H)、4.31(d、J=8.6Hz、2H)、2.61-2.51(m、1H)、1.45(s、9H)、1.15(d、J=6.7Hz、6H)。
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(2-シクロペンチルフェニル)アゼチジン-3-カルボン酸 I-9を、1-ベンズヒドリル-3-(2-ブロモフェニル)アゼチジン-3-カルボニトリル及びシクロペンテン-1-イルボロン酸を出発物質として、I-6と同様に製造する。1H NMR(400MHz、DMSO D6) δ:13.15-12.90(s br、1H)、7.33(d、J=7.6Hz、1H)、7.30-7.24(m、1H)、7.22(d、J=7.6Hz、1H)、7.20-7.14(m、1H)、4.42(d、J=7.9Hz、2H)、4.21(d、J=7.9Hz、2H)、2.63-2.53(m、1H)、1.98-1.89(m、2H)、1.83-1.74(m、2H)、1.65-1.59(m、2H)、1.52-1.45(m、2H)、1.39(s、9H)。
3-(3-ブロモピリジン-2-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチ
ジン-3-カルボン酸 I-10を、1-Boc-3-シアノアゼチジン及び3-ブロモ-2-フルオロピリジンを出発物質として、I-6について記載した手順と同様に製造する。1H NMR(400MHz、DMSO D6) δ:8.45(dd、J1=1.4Hz、J2=4.7Hz、1H)、7.91(dd、J1=1.4Hz、J2=7.9Hz、1H)、7.14(dd、J1=4.7Hz、J2=7.9Hz、1H)、4.31-4.16(m、4H)、1.37(s、9H)。
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(6-フルオロ-3-イソプロピルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸 I-11を、エチル 1-Boc-アゼチジン-3-カルボキシレート及び3-ブロモ-2,6-ジフルオロピリジンを出発物質として、I-6と同様に製造する。1H NMR(400MHz、DMSO D6) δ:8.02(t、J=8.3Hz、1H)、7.15(dd、J1=2.5Hz、J2=8.8Hz、1H)、4.42-4.27(m、4H)、2.48-2.42(m、1H)、1.39(s、9H)、1.14(d、J=6.6Hz、6H)。
1-(Tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロピリジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボン酸 I-12を、1-Boc-3-シアノアゼチジン及び3-クロロ-4-シアノピリジンを出発物質として、I-6について記載した手順と同様に製造する。 1H NMR(400MHz、DMSO D6) δ: 8.42(s、1H)、8.38(d、J=4.9Hz、1H)、7.33(d、J=4.9Hz、1H)、4.44-4.19(m、4H)、1.37(s、9H)。
1-ベンジル-4-(2-ブロモピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 I-13を、中間体I-4について記載した手順に従って製造する。LCMS-2:tR=0.55min、[M+1]+ 374.99及び377.06。
1-ベンジル-4-(4-クロロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 I-14を、中間体I-4について記載した手順に従って製造する。LCMS-2:tR=0.49min、[M+1]+ 331.11。
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロピラジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸 I-15を、1-Boc-3-シアノアゼチジン及び2,3-ジクロロピラジンを出発物質として、I-6について記載した手順と同様に製造する。1H
NMR(400MHz、DMSO D6) δ:8.70(d、J=2.5Hz、1H)、8.52(d、J=2.5Hz、1H)、4.49(d、J=8.6Hz、2H)、4.41-4.25(m、2H)、1.37(s、9H)。
4-(5-ブロモピリミジン-4-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペ
リジン-4-カルボン酸 I-16は、tert-ブチル ビス(2-クロロエチル)カーバメート及び2-(5-クロロピリミジン-4-イル)アセトニトリルを出発物質として、WO2009051715中に記載の手順と同様に製造することができる。
4-(4-ブロモピリミジン-5-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸 I-17は、tert-ブチル ビス(2-クロロエチル)カーバメート及び2-(4-ブロモピリミジン-5-イル)アセトニトリルを出発物質として、WO2009051715中に記載の手順と同様に製造することができる。2-(4-ブロモピリミジン-5-イル)アセトニトリルは、シアン化ナトリウムの4-ブロモ-5-(ブロモメチル)ピリミジンに対する求核置換により合成することができる。
実施例1: N-(6-フルオロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド
工程1. 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボン酸 I-6(110mg、0.34mmol)及びDMF(0.3mL)のピリジン(3mL)中の溶液に、POCl3(47μl、0.52mmol)を35minにわたって滴下により加える(その塩化アシルへの完全な変換をLCMSでモニターし、MeOHでクエンチする。)。次に、6-フルオロ-4-メトキシピリジン-3-アミン(50.5mg、0.34mmol)のピリジン(1mL)中の溶液を、反応混合物に加える。数時間後、混合物を、水、次いでNaHCO3でクエンチする。次いで、水溶液をEtOAcで2回抽出する。有機抽出物を合わせてMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物をprep.HPLC(Prep-HPLC-2条件)で精製して、tert-ブチル 3-((6-フルオロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(77mg、収率50%)を薄黄色のオイルとして得る。LCMS-1:tR=1.28min、[M+1]+ 444.20。
実施例2~17を、市販の又は合成したピリジン-3-アミン及び中間体I-4、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10又はI-11を用いて、Ex1について記載した方法と同様に製造する。I-10を使用する場合には、Suzuki/水素化(PtO2/H2)シークエンスを行って、iPr単位をアミドカップリング後に導入する。
Ex3(50mg、0.14mmol)及び2-ヨードプロパン(15.6μl、0.15mmol)の乾燥MeOH(2mL)中の溶液に、Cs2CO3(90mg、0.28mmol)を加える。反応液をr.t.で18h撹拌する。次いで、混合物を蒸発させ、prep.HPLC(Prep-HPLC-2条件)で精製して、表題化合物Ex18-1を白色の粉末(17mg、収率30%)として得る。LCMS-1:tR=0.68min、[M+1]+ 402.30。
実施例18-2~18-7を、Ex3及び種々のハロアルカンを出発物質として、実施例Ex18-1について記載した方法を用いて、求核置換により合成する。酸、アミン又はアルコール等の官能基は適切な保護基で保護してもよい。例えば、ベンジルエステルは、N-アルキル化工程の後に2N LiOHでけん化される。
Ex3(50mg、0.14mmol)及びシクロブタノン(29.5mg、0.42mmol)の乾燥MeOH(2mL)中の溶液を、不活性雰囲気下で2h撹拌する。次いで、シアノ水素化ホウ素(43mg、0.70mmol)を加える。反応混合物を50℃で2h撹拌し(LCMSで反応をモニター)、次いで水(2mL)でクエンチする。混合物をMeCN(2mL)で希釈し、prep.HPLC(Prep-HPLC-2条件)で精製して、表題化合物Ex18-8を白色の固体(14mg、収率24%)として得る。LCMS-1:tR=0.70min、[M+1]+ 414.32。
実施例18-9~18-27を、Ex18-8について記載した通りに、還元的アミノ化により、Ex3、Ex4、Ex5、Ex6又はEx10から合成する。酸又はアルコール等の官能基は適切な保護基で保護してもよい。例えば、エステルは、還元的アミノ化工程の後に2N LiOHでけん化される。
1-(2-アミノエチル)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド Ex18-7(25mg、0.05mmol)のジオキサン(1mL)中の溶液に、TEA(22μl、0.16mmol)、次いでスルファミド(10mg、0.10mmol)を加える。反応混合物を100℃で2日間撹拌する。揮発物を蒸発させ、残渣をprep.HPLC(Prep-HPLC-1条件)で精製して、表題化合物Ex18-28を薄黄色のオイル(10mg、収率39%)として得る。LCMS-1:tR=0.63min、[M+1]+
482.30。
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド Ex3(30mg、0.08mmol)及び3-ヒドロキシプロピオン酸(37.5mg、0.12mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、EDC(21mg、0.11mmol)、HOBt(17mg、0.11mmol)及びDIPEA(43μl、0.25mmol)を加える。混合物をr.t.で18h撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで2回抽出する。有機抽出物を合わせてMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物をprep.HPLC(Prep-HPLC-2条件)で精製して、表題化合物Ex19-1(7mg、収率19%)を白色の固体として得る;LCMS-1:tR=0.92min、[M+1]+ 432.29。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:9.23(s、1H)、
7.51-7.42(m、2H)、7.41-7.35(m、1H)、7.34(d、J=7.3Hz、1H)、7.26(s、1H)、6.73(s、1H)、5.10-4.98(m、1H)、7.73-4.63(m、1H)、4.62-4.52(m、1H)、4.49-4.37(m、1H)、4.00--3.93(m、1H)、3.91-3.84(m、1H)、3.68(s、3H)、2.55-2.43(m、1H)、2.42-2.34(m、2H)、1.19(d、J=6.6Hz、3H)、1.12(d、J=6.6Hz、3H)。
実施例19-2~19-23を、Ex19-1について例示したように、EDC/HOBt又はT3P及び有機塩基(例えば、DIPEA、ピリジン)の存在下、塩化アシル又はカルボン酸とのアミドカップリングにより、Ex1、Ex3、Ex4、Ex5又はEx10から合成する。酸又はアルコール等の官能基は適切な保護基で保護してもよい。例えば、エステルは、還元的アミノ化工程の後に2N LiOHでけん化される。
塩化メタンスルフォニル(22μL、0.28mmol)を、Ex3(50mg、0.14mmol)及びDIPEA(96μl、0.56mmol)のDCM(2mL)中の溶液に加える。反応混合物をr.t.で18h撹拌し、次いでDCM(50mL)で希釈し、sat.NaHCO3、次いで塩水で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をprep.HPLC(Prep-HPLC-2条件)で精製して、表題化合物Ex20-1を白色の粉末(41mg、収率67%)として得る。LCMS-1:tR=1.09min、[M+1]+ 438.26。
実施例20-2~20-5を、Ex3及び種々の塩化スルフォニルから、Ex20-1と同様に合成する。
Ex1(35mg、0.09mmol)及びTEA(39μl、0.28mmol)のジオキサン(1mL)中の溶液に、スルファミド(18mg、0.18mmol)を加える。反応混合物を100℃で18h撹拌し、次いで蒸発させる。粗製の化合物をprep.HPLC(Prep-HPLC-1条件)で精製して、表題化合物Ex21-1を白色の固体(15mg、収率39%)として得る。LCMS-1:tR=0.94min、[M+1]+ 423.29。1H NMR(400MHz、DMSO D6) δ:8.69(s、1H)、8.15(s、1H)、7.42-7.32(m、3H)、7.29-7.24(m、1H)、7.05(s、2H)、6.89(s、1H)、4.41(d、J=7.6Hz、2H)、4.14(d、J=7.6Hz、2H)、3.75(s、3H)、2.75-2.64(m、1H)、1.11(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例21-2~21-19を、Ex2~Ex17を出発物質として、Ex21-1について記載した方法に従って合成する。
工程1. イソシアン酸クロロスルフォニル(42μl、0.48mmol)のDCM(1mL)中の0℃に冷却した溶液に、2-ブロモエタノール(34μl、0.48mmol)のDCM(1mL)中の溶液を加える。反応混合物を0℃で1h撹拌し、次いで、2-メトキシエチルアミン(0.48mmol、0.42mmol)のDCM(1mL)中の溶液、次にTEA(200μl、1.43mmol)を加える。反応液を、r.t.で2h、次いで35℃で14h撹拌する。反応混合物を蒸発させて、粗製のN-(2-メトキシエチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-スルフォンアミドを得、それを次の工程でそのまま使用する。
ゼチジン-3-カルボキサミド
工程1. イソシアン酸クロロスルフォニル(12μl、0.14mmol)のDCM(2mL)中の溶液を0℃に冷却し、2-ブロモエタノール(10μl、0.14mmol)のDCM(1mL)中の溶液を加える。反応混合物を0℃で1h撹拌し、次いでDCM(1mL)中のEx3(50mg、0.14mmol)、次にTEA(78μl、0.55mmol)を加える。反応液をr.t.で18h撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗製のN-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-((2-オキソオキサゾリジン-3-イル)スルフォニル)アゼチジン-3-カルボキサミドを得る。
方法A
Ex3(40mg、0.11mmol)及びDIPEA(56μl、0.33mmol)のTHF(5mL)中の溶液に、(トリメチルシリル)イソシアネート(26μl、0.16mmol)を滴下により加える。反応混合物をr.t.にて1h撹拌し(LCMSで反応の進行をモニター)、次いで濃縮する。残渣をprep.HPLC(Prep-HPLC-2条件)で精製して、表題化合物Ex22-1を白色の固体(24mg、収率55%)として得る;LCMS-1:tR=0.91min、[M+1]+ 403.30。
方法B
Ex3(30mg、0.08mmol)及びDIPEA(42μl、0.25mmol)のTHF(2mL)中の溶液に、N-スクシンイミジル-N-メチルカーバメート(22mg、0.12mmol)を加える。反応混合物をr.t.で1h撹拌し(LCMSで反応の進行をモニター)、次いで濃縮する。残渣をprep.HPLC(Prep-HPLC-2条件)で精製して、表題化合物Ex22-2を白色の固体(9mg、収率28%)として得る。LCMS-1:tR=0.96min、[M+1]+ 417.33。
実施例22-3~22-16を、Ex3、Ex9又はEx15を出発物質として、それぞれEx22-1及びEx22-2について記載した方法A又はBを用いて合成する。方法Bについては、試薬N-スクシンイミジルカーバメートを、塩化ジメチルカルバモイル等の塩化カルバモイルで置き換えてもよい。酸又はアルコール等の官能基は適切な保護基で保護してもよい。例えば、エステルは、第2工程において2N LiOHでけん化される
。
Ex3(30mg、0.08mmol)及びDIPEA(42μl、0.25mmol)のDCM(1mL)中の溶液に、クロロギ酸メチル(10μl、0.12mmol)を加える。反応混合物をr.t.で18h撹拌し、次いで濃縮する。残渣をprep.HPLC(Prep-HPLC-2条件)で精製して、表題化合物Ex23-1を白色の固体(33mg、収率95%)として得る。LCMS-1:tR=1.14min、[M+1]+ 418.30。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:9.25(s、1H)、7.48-7.42(m、2H)、7.38-7.31(m、2H)、7.25(s、1H)、6.73(s、1H)、4.85-4.63(m、2H)、4.56-4.32(m、2H)、3.72(s、3H)、3.67(s、3H)、2.42(hept、J=6.6Hz、1H)、1.13(d、J=6.6Hz、6H)。
2-メトキシエチル 3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Ex23-2を、クロロギ酸メトキシエチルから、Ex23-1について記載した方法に従って製造する。白色の固体。LCMS-1:tR=1.13min、[M+1]+ 462.31。
Ex3(50mg、0.14mmol)のジオキサン(2mL)中の溶液に、4-ブロモ-3-メチルピリジン(95mg、0.55mmol)、NaOtBu(20mg、0.21mmol)及びPd触媒SK-C002-A(4.2mg、0.007mmol)を加える。得られた混合物を脱気し、100℃で4日間撹拌する。反応液をシリンジフィルター上でろ過し、次いでprep.HPLC(Prep-HPLC-2条件)で精製して、表題化合物Ex24-1を茶色がかったオイル(1mg、収率2%)として得る。LCMS-1:tR=0.76min、[M+1]+ 451.33。
Ex3(44mg、0.12mmol)、4-ブロモ-3-フルオロ-ピリジン(43mg、0.24mmol)及びCs2CO3(59mg、0.18mmol)をDMA中に懸濁し、混合物を90℃で18h撹拌する(LC-MSで反応をモニター)。混合物をr.t.に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、水及び塩水で順番に洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をprep.HPLC(Prep-HPLC-2条件)で精製して、表題化合物Ex24-2を灰白色の固体(20mg、収率36%)として得る。LCMS-1:tR=0.75min、[M+1]+ 455.28;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:9.28(s、1H)、8.15(d、J=4.1Hz、1H)、8.10(d、J=5.3Hz、1H)、7.45(s、2H)、7.43-7.35(m、3H)、6.75(s、1H)、6.45-6.36(m、1H)、5.00-4.85(m、2H)、4.61-4.49(m、2H)、3.70(s、3H)、2.56-2.46(m、1H)、1.17(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例24-3~24-26を、Ex3又はEx10を出発物質として、Ex24-2について記載した方法に従って合成する。DMAはDMFで置き換えてもよく、Cs2CO3はDIPEAで置き換えてもよい。酸又はアルコール等の官能基は適切な保護基で保護してもよい。例えば、エステルは、第2工程において2N LiOHでけん化される。
工程1. 臭化シアンのCH3CN中の5N溶液(164μl、0.04mmol)を、Ex3(48mg、0.13mmol)及び酢酸ナトリウムのMeOH中の溶液(2.5mL)に0℃で加える。反応混合物をr.t.で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、EtOAc(30mL)で希釈する。有機性溶液を飽和NaHCO3水溶液、次いで塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗製のN-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-シアノ-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミドを黄色のオイル(78mg)として得る。
Ex3(50mg、0.14mmol)のDCM(3mL)中の溶液に、クロロアセチルイソシアネート(17.5μl、0.14mmol)を加える。反応混合物をr.t.で1h撹拌する(LCMSで反応の進行をモニター)。混合物を水中に注ぎ、DCMで抽出する(2x15mL)。抽出物を合わせてMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をTHF(2mL)に溶解し、DBU(41μl、0.42mmol)を加える。反応混合物をr.t.で1日撹拌し、次いでaq.1N HCl中に注ぎ、EtOAc(2x20mL)で抽出する。抽出物を合わせてMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物をprep.HPLC(Prep-HPLC-1条件)で精製して、Ex26を黄色のオイル(37mg、2工程にわたる収率67%)として得る。LCMS-1:tR=0.97min、[M+1]+ 443.28。
工程1. Ex3(40mg、0.11mmol)をEtOH(0.5mL)中に溶解し、TEA(46.4μl、0.33mmol)を加える。次いで混合物を、3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン(19.7μl、0.13mmol)のEtOH(0.5mL)中の溶液に滴下により加える。反応混合物をr.t.で一晩撹拌する。揮発物を蒸発させ、残渣をprep.HPLC(Prep-HPLC-2条件)で精製して、N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミドを白色の固体(50mg、収率93%)として得る。
ヒトLPAR1に対するIC50値を決定するためのベータ-アレスチン動員試験
Tango(登録商標) EDG2-bla U2OS細胞をInvitrogenから入手する。これらの細胞は、Tango(登録商標) GPCR-bla U2OS親株細胞中にインテグレートされたTEVプロテアーゼ部位及びGal4-VP16転写因子に結合したヒトLPA1受容体cDNAを有する。この親株細胞は、UAS応答エレメン
トの制御下で、ベータ-アレスチン/TEVプロテアーゼ融合タンパク質及びベータ-ラクタマーゼ(bla)レポーター遺伝子を安定に発現する。LPA(アゴニスト)が結合すると、LPA1受容体が活性化し、アレスチン-プロテアーゼ動員及び転写因子のタンパク質分解性放出を引き起こす:次いで、転写因子はベータ-ラクタマーゼレポーターコンストラクトの転写を制御し、これは生細胞基質(live-cell substrate)を添加して測定される。
式(I)の化合物のイン ヴィヴォにおける有効性は、マウスLPA誘発性皮膚血管漏出モデルを用いて決定することができる。雌性Balb/cマウスを、アルブミンマーカーエバンスブルー(Evans blue)(50mg/kg、i.v.、0.9%NaCl)の投与前に、ベヒクル又は(例えば、p.o.で30mg/kg又は100mg/kgの)試験化合物で少なくとも1h処理し、その後、LPA(5μg、i.d.)で刺激する。30分後、CO2吸入によりマウスを犠牲にする。注射部位から皮膚を円盤状に除き、ホルムアミド(500μl、37℃、24時間)中で処理し、比色分析法によりエバンスブルーの含量を定量する。結果を、円盤状皮膚片当たりの血管外に遊出したエバンスブルー(μg/disc)として表す。
Claims (15)
- 式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩:
R1は、水素、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルであり;
R2は、C1-3-アルコキシ、シクロプロピルオキシ又はメトキシ-C2-3-アルコキシであり;
Ar1は、フェニル又は1若しくは2個の窒素原子を有する6員のヘテロアリールを表し;当該基Ar1はR3及びR4により置換され、
- R3は、n-プロピル、イソプロピル又はC3-6-シクロアルキルであり;
- R4は、独立に、水素、フルオロ、メチル及びメトキシから選択される1個の置換基を表し;
m及びnは、独立に、1又は2の整数を表し;
基-L-R5は、
- 水素;
- -C1-4-アルキル;
- -C0-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル;(C3-6-シクロアルキル
は、独立に、未置換であるか又は1個のハロゲンにより置換される。);
- -CO-H;
- -L1-CO-RC11(RC11は、独立に、ヒドロキシ;-O-ベンジル;-O-C1-6-アルキル;C1-フルオロアルキル;又は-NRN11RN12;(独立に、RN11は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN12は、水素、C1-4-アルキル、-SO2-C1-6-アルキル又は-O-RO11(RO11は、独立に、水素、C1-6-アルキル又はベンジルを表す。)である。)を表し;
-L1-は、独立に、
-- -C1-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-、-SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C1-6-アルキレン-、-CO-NH-C1-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C1-6-アルキレン-;
-- -C1-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-又は-SO2-C1-6-アルキレン-;(これらの基において、当該C1-6-アルキレンは、独立に、1個のヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、-O-CO-C1-4-アルキル又は-NRN13RN14;(独立に、RN13は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN14は、水素、C1-4-アルキル又は-CO-O-C1-4-アルキルである。)により置換される。);
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-C2-6-アルキレン-又は-SO2-C2-6-アルキレン-;(これらの基において、当該C2-6-アルキレンは、独立に、2個の置換基により置換され、前記置換基は、ヒドロキシ及び-NRN15RN16;(独立に、RN15は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN16は、水素、C1-4-アルキル又は-CO-O-C1-4-アルキルである。)から独立に選択される。);
-- -C0-4-アルキレン-C3-8-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-、-CO-C0-4-アルキレン-C3-8-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-、-SO2-C0-4-アルキレン-C3-8-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-、-CO-NH-C0-4-アルキレン-C3-8-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-又は-CO-O-C0-4-アルキレン-C3-8-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-;
-- -C0-4-アルキレン-Cy1-C0-4-アルキレン-、-CO-C0-4-アルキレン-Cy1-C0-4-アルキレン-、-CO-O-C0-4-アルキレン-Cy1-C0-4-アルキレン-、-CO-NH-C0-4-アルキレン-Cy1-C0-4-アルキレン-、-SO2-C0-4-アルキレン-Cy1-C0-4-アルキレン-又は-SO2-NH-C0-4-アルキレン-Cy1-C0-4-アルキレン-;(Cy1は、独立に、1個の環酸素原子又は1個の環窒素原子を有するC3-6-ヘテロシクロアルキレンを表し、当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に、未置換であるか又は1個のC1-4-アルキル若しくは-CO-O-C1-4-アルキルにより置換される。);
-- -C2-4-アルキレン-O-C2-4-アルキレン-O-C1-4-アルキレン-又は-CO-C1-4-アルキレン-O-C2-4-アルキレン-O-C1-4-アルキレン-;
-- -C2-4-アルキレン-X11-C1-4-アルキレン-、-CO-O-C2-4-アルキレン-X11-C1-4-アルキレン-、-CO-NH-C2-4-アルキレン-X11-C1-4-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-4-アルキレン-X11-C1-4-アルキレン-;(X11は、独立に、酸素又は窒素原子であって、独立に、未置換であるか又は1個のC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル若しくは-CO-O-C1-4-アルキルにより置換された、酸素又は窒素原子を表す。);
-- -CO-C1-4-アルキレン-X12-C1-4-アルキレン-、-SO2-C1-4-アルキレン-X12-C1-4-アルキレン-又は-CO-C1-4-アルキレン-X12-C0-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-;(X12は、独立に、酸素又は窒素原子であって、独立に、未置換であるか又は1
個のC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、-CO-O-C1-4-アルキル若しくはC1-3-アルコキシ-C2-4-アルキルにより置換された、酸素又は窒素原子を表す。);
-- -C2-4-アルキレン-X13-C1-4-アルキレン-;(X13は-NH-CO-を表し、当該C2-4-アルキレンは、独立に、未置換であるか又は1個のヒドロキシにより置換される。);
-- -C1-4-アルキレン-X14-C1-4-アルキレン-;(X14は-CO-NH-を表す。);
-- -CO-C2-6-アルケニレン-又は-SO2-C2-6-アルケニレン-;又は、
-- -CO-C2-6-フルオロアルキレン-;
を表す。);
- -L2-ヒドロキシ;(-L2-は、
-- -CO-C1-6-アルキレン-又は-SO2-C1-6-アルキレン-;(これらの基において、当該C1-6-アルキレンは、独立に、未置換であるか又は1個のヒドロキシ、C1-フルオロアルキル若しくは-NRN21RN22(独立に、RN21は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN22は、水素、C1-4-アルキル又は-CO-O-C1-4-アルキルである。)により置換される。);
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C2-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-6-アルキレン-(これらの基において、当該C2-6-アルキレンは、独立に、未置換であるか又は1個のヒドロキシ、C1-フルオロアルキル若しくは-NRN23RN24(独立に、RN23は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN24は、水素、C1-4-アルキル又は-CO-O-C1-4-アルキルである。)により置換される。);
-- -C0-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-、-CO-C0-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-又は-SO2-C0-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキレン-C0-4-アルキレン-;
-- -C0-4-アルキレン-Cy2-C0-4-アルキレン-、-CO-C0-4-アルキレン-Cy2-C0-4-アルキレン-又は-SO2-C0-4-アルキレン-Cy2-C0-4-アルキレン-;(Cy2は、独立に、1個の環酸素原子又は1個の環窒素原子を有するC3-6-ヘテロシクロアルキレン基を表し;当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に、未置換であるか又は1個のC1-4-アルキル若しくは-CO-O-C1-4-アルキルにより置換される。);
-- -C2-4-アルキレン-(O-C2-4-アルキレン)p-又は-CO-C1-4-アルキレン-(O-C2-4-アルキレン)p-;(pは、独立に、整数の1又は2を表す。);
-- -C2-4-アルキレン-X21-C2-4-アルキレン-;(X21は、窒素原子であって、未置換であるか又は1個のC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル若しくは-CO-O-C1-4-アルキルにより置換された、窒素原子を表す。);
-- -CO-C1-4-アルキレン-X22-C2-4-アルキレン-、-CO-C1-4-アルキレン-X22-C1-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキレン-又は-SO2-C1-4-アルキレン-X22-C2-4-アルキレン-;(X22は、窒素原子であって、独立に、未置換であるか又は1個のC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル若しくは-CO-O-C1-4-アルキルにより置換された、窒素原子を表す。);
-- -C2-4-アルキレン-X23-C1-4-アルキレン-;(X23は-NH-CO-を表し、当該C2-4-アルキレンは、独立に、未置換であるか又は1個のヒドロキシにより置換される。);
-- -C1-4-アルキレン-X24-C2-4-アルキレン-;(X24は-CO-
NH-を表し、当該C2-4-アルキレンは、独立に、未置換であるか又は1個のヒドロキシにより置換される。);又は、
-- 3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1,2-ジイル;
を表す。);
- -L3-O-RO31(RO31は、-C1-4-アルキル、-CO-C1-4-アルキル又は-CO-C2-4-アルケニルであり;
-L3-は、独立に、
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-又は-SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C2-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L4-NRN1RN2(独立に、RN1は、水素又はC1-4-アルキルであり;RN2は、水素;C1-4-アルキル;C1-3-フルオロアルキル;C3-6-シクロアルキル;C1-3-アルコキシ-C2-4-アルキレン;-CO-C1-4-アルキル;-SO2-C1-4-アルキル;又は-SO2-C1-フルオロアルキルであり;
-L4-は、独立に、
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-、-SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C2-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-6-アルキレン-;又は、
-- -C0-4-アルキレン-Cy4-C0-4-アルキレン-、-CO-C0-4-アルキレン-Cy4-C0-4-アルキレン-又は-SO2-C0-4-アルキレン-Cy4-C0-4-アルキレン-;(Cy4は、独立に、1個の環酸素原子を有するC3-6-ヘテロシクロアルキレン基を表す。);
を表す。);
- -L5-NRN3RN4(RN3は、水素、C1-4-アルキル又はC1-3-アルコキシ-C2-4-アルキレンであり;RN4は、-CO-O-C1-4-アルキル;-CO-NRN51RN52(RN51及びRN52は、独立に、水素及びC1-4-アルキルから選択される。);又は-SO2-NRN53RN54(独立に、RN53は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN54は、水素、C1-4-アルキル又は-CO-C1-4-アルキルである。)であり;
-L5-は、独立に、
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-又は-SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C2-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L6-N(RN61)-O-RO61(RN61は、水素、-CO-C1-4-アルキル又は-CO-O-C1-4-アルキルであり;RO61は、独立に、水素、C1-6-アルキル又はベンジルを表し;
-L6-は、独立に、
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-、-SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C2-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L7-NRN5RN6(RN5は、水素又はC1-4-アルキルであり;RN6は、水素、C1-4-アルキル、-CO-C1-4-アルキル、C1-3-フルオロアルキル又はC3-6-シクロアルキルであり;
-L7-は、独立に、
-- -CO-又は-SO2-;
を表す。);
- -L8-SO2-RS81(RS81は、独立に、-C1-6-アルキル;C1-フ
ルオロアルキル;ヒドロキシ;-NRN81RN82(独立に、RN81は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN82は、水素、C1-4-アルキル、-CO-C1-6-アルキルである。)を表し;
-L8-は、独立に、
-- -C1-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-、-SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C1-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C1-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L9-HET1(HET1は、5又は6員のヘテロアリールを表し、当該HET1は、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、前記置換基は、独立に、C1-4-アルキル;ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;ヒドロキシメチル;-C0-2-アルキレン-Cy91-COORO91(RO91は、水素又はC1-4-アルキルであり、Cy91は、C3-6-シクロアルキレン基を表す。);又は-C0-2-アルキレン-COORO92(RO92は、水素又はC1-4-アルキルである。)から選択され;
-L9-は、独立に、
-- -C0-6-アルキレン-、-CO-C0-6-アルキレン-、-SO2-C0-6-アルキレン-、-CO-O-C1-6-アルキレン-、-CO-NH-C1-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C1-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L10-C4-6-ヘテロシクリル(C4-6-ヘテロシクリルは、独立に、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を有し;これらの基において、当該C4-6-ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、前記置換基は:
-- それぞれが環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する1又は2個のオキソ置換基;及び/又は、
-- 環窒素原子又は環酸素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する2個のメチル置換基;及び/又は、
-- 環硫黄環原子における2個のオキソ置換基;及び/又は、
-- 遊離価を有する環窒素原子に結合するC1-4-アルキル、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルキル、C2-3-フルオロアルキル又は-CO-C1-4-アルキル;から独立に選択され;
-L10-は、独立に、
-- -C0-6-アルキレン-、-CO-C0-6-アルキレン-、-SO2-C0-6-アルキレン-、-CO-O-C1-6-アルキレン-、-CO-NH-C1-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C1-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L11-シアノ;(-L11-は、-CO-C1-6-アルキレン-、-SO2-C1-6-アルキレン又は-C0-6-アルキレン-を表す。);
- -L12-NO2;(-L12-は-C2-6-アルキレン-を表す。);又は、
- -L13-C1-4-アルキル;(-L13-は、-CO-、-CO-O-又は-SO2-を表す。);
を表す。)。 - R1がハロゲンである;請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2がC1-3-アルコキシである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ar1がフェニルを表し、当該フェニル基がR3及びR4により置換され、
- R3がイソプロピルを表し;
- R4が水素を表す;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - m及びnがいずれも1である;請求項5に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 基-L-R5が、
- 水素;
- -C1-4-アルキル;
- -C0-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル;(C3-6-シクロアルキルは、独立に、未置換であるか又は1個のハロゲンにより置換される。);
- -CO-H;
- -L1-CO-RC11(RC11は、独立に、ヒドロキシ;又は-O-C1-6-アルキルを表し;
-L1-は、独立に、
-- -C1-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-又は-CO-NH-C1-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L2-ヒドロキシ;(-L2-は、
-- -CO-C1-6-アルキレン-又は-SO2-C1-6-アルキレン-;
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C2-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-6-アルキレン-(これらの基において、当該C2-6-アルキレンは、独立に、未置換であるか又は1個のヒドロキシにより置換される。);又は、
-- 3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1,2-ジイル;
を表す。);
- -L3-O-RO31(RO31は、-C1-4-アルキル又は-CO-C2-4-アルケニルであり;
-L3-は、独立に、
-- -SO2-C1-6-アルキレン-、-CO-O-C2-6-アルキレン-、-CO-NH-C2-6-アルキレン-又は-SO2-NH-C2-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L4-NRN1RN2(独立に、RN1は、水素又はC1-4-アルキルであり;RN2は、水素;C1-4-アルキル;又は-SO2-C1-4-アルキルであり;
-L4-は、独立に、
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-又は-SO2-C1-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L5-NRN3RN4(RN3は、水素又はC1-4-アルキルであり;RN4は-SO2-NRN53RN54(独立に、RN53は、水素又はC1-4-アルキルであり、RN54は、水素又はC1-4-アルキルである。)であり;
-L5-は、独立に、
-- -C2-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-又は-SO2-C1-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L7-NRN5RN6(RN5は、水素又はC1-4-アルキルであり;RN6は、水素、C1-4-アルキル又はC3-6-シクロアルキルであり;
-L7-は、独立に、
-- -CO-又は-SO2-;
を表す。);
- -L8-SO2-RS81(RS81は、独立に、-C1-6-アルキル;C1-フルオロアルキル;又はヒドロキシを表し;
-L8-は、独立に、
-- -C1-6-アルキレン-、-CO-C1-6-アルキレン-、-SO2-C1-6-アルキレン-;
を表す。);
- -L9-HET1(HET1は5又は6員のヘテロアリールを表し、当該HET1は、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基は、C1-4-アルキル;ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;ヒドロキシメチル;-C0-2-アルキレン-COORO92(RO92は、水素又はC1-4-アルキルである。)から独立に選択され;
-L9-は、独立に、
-- -C0-6-アルキレン-、-CO-C0-6-アルキレン-、-SO2-C0-6-アルキレン;
を表す。);
- -L10-C4-6-ヘテロシクリル(C4-6-ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を有し;これらの基において、当該C4-6-ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、前記置換基は:
-- それぞれが環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する1又は2個のオキソ置換基;及び/又は、
-- 環窒素原子又は環酸素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する2個のメチル置換基;
から独立に選択され;
-L10-は、独立に、
-- -C0-6-アルキレン-、-CO-C0-6-アルキレン-、-SO2-C0-6-アルキレン-;
を表す。);又は、
- -L13-C1-4-アルキル;(-L13-は、-CO-、-CO-O-又は-SO2-を表す。);
を表す;
請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 基-L-R5が、
- 水素;
- イソプロピル、イソブチル;
- シクロブチル;
- -CO-H;
- -L1-COOH;(-L1-は、
-- *-CH2-C(CH3)2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-、*-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-又は*-CO-CH2-C(CH3)2-;
を表す。);
- -L2-ヒドロキシ;(-L2-は、
-- -CH2-CH2-、*-CH2-CH(OH)-CH2-;
-- *-CO-NH-CH2-CH2-;又は、
-- *-SO2-CH2-CH2-;
を表す。);
- -L3-O-CH3又は-L3-O-CO-C(CH3)=CH2;(-L3-は、-- *-CO-NH-CH2-CH2-;
を表す。);
- -L7-NH2、-L7-NH-CH3、-L7-NH-CH2-CH3、-L7-NH-CH(CH3)2又は-L7-NH-シクロプロピル;(-L7-は、
-- -CO-又は-SO2-;
を表す。);
- -L9-HET1;(-L9-HET1は、
- -L10-C4-6-ヘテロシクリル;(-L10-C4-6-ヘテロシクリルは、
- -L13-メチル;(-L13-は、-CO-又は-SO2-を表す。);
を表し;
これらの基において、アステリスクは、分子の残りの部分に結合する結合を示す;
請求項6に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 基-L-R5が-SO2-NH2を表す;請求項6に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 当該化合物が、
N-(6-フルオロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
3-(2-イソプロピルフェニル)-N-(4-メトキシピリジン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-ブロモ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-エトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-シクロプロポキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
(S)-N-(6-クロロ-4-((1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-4-(2-イソプロピルフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
3-(2-イソプロピルフェニル)-N-(4-メトキシ-6-メチルピリジン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
3-(2-イソプロピルフェニル)-N-(4-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(5-フルオロ-2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(3-イソプロピルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(6-フルオロ-3-イソプロピルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-シクロペンチルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-イソブチル-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)-N-(6-クロロ-4-メトキ
シピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロピル)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
2-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)酢酸;
1-(2-アミノエチル)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-シクロブチル-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-((1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
メチル 4-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタノエート;
4-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタン酸;
メチル 4-(3-((6-クロロ-4-エトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタノエート;
4-(3-((6-クロロ-4-エトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタン酸;
4-(3-((6-クロロ-4-イソプロポキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタン酸;
メチル 4-(4-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-4-(2-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタノエート;
4-(4-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-4-(2-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタン酸;
4-(3-((6-ブロモ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(
2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチルブタン酸;
エチル 5-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチルペンタノエート;
5-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチルペンタン酸;
エチル 5-(3-((6-クロロ-4-エトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチルペンタノエート;
5-(3-((6-クロロ-4-エトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチルペンタン酸;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(2-(スルファモイルアミノ)エチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-アセチル-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-ホルミル-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(オキセタン-3-カルボニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(3-ヒドロキシイソオキサゾール-5-カルボニル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(5-ヒドロキシ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボニル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アセチル)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(2-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(2-(2H-テトラゾール-2-イル)アセチル)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-(3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-4-イル)アセチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-(3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-5-イル)アセチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(スルファモイルグリシル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-((メチルスルフォニル)グリシル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(2-(メチルスルフォニル)アセチル)アゼチジン-3-カルボキサミド;メチル 4-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタノエート;
4-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸;
4-(3-((6-ブロモ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸;
4-(4-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-4-(2-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸;
4-(3-((6-クロロ-4-エトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸;
4-(3-((6-フルオロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(メチルスルフォニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-((2-メトキシエチル)スルフォニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-((2-(ジメチルアミノ)エチル)スルフォニル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(オキセタン-3-イルスルフォニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-フルオロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-エトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-シクロプロポキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
(S)-N-(6-クロロ-4-((1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-4-(2-イソプロピルフェニル)-1-スルファモイルピペリジン-4-カルボキサミド;
N-(6-ブロモ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
3-(2-イソプロピルフェニル)-N-(4-メトキシ-6-メチルピリジン-3-イル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
3-(2-イソプロピルフェニル)-N-(4-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-シクロペンチルフェニル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(N-メチルスルファモイル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(N-シクロプロピルスルファモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-フルオロ-6-イソプロピルフェニル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(5-フルオロ-2-イソプロピルフェニル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(3-イソプロピルピリジン-2-イル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(6-フルオロ-3-イソプロピルピリジン-2-イル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;3-(2-イソプロピルフェニル)-N-(4-メトキシピリジン-3-イル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(N-(2-メトキシエチル)スルファモイル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(N-(2-ヒドロキシエチル)スルファモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N3-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1,3-ジカルボキサミド;
N3-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-N1-メチルアゼチジン-1,3-ジカルボキサミド;
N3-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-N1-エチル-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1,3-ジカルボキサミド;
N3-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-N1-イソプロピル-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1,3-ジカルボキサミド;
(S)-N3-(6-クロロ-4-((1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-N1-シクロプロピル-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1,3-ジカルボキサミド;
N3-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-N1-シクロプロピル-3-(3-イソプロピルピリジン-2-イル)アゼチジン-1,3-ジカルボキサミド;
2-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-カルボキサミド)エチル メタクリレート;
N3-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-N1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1,3-ジカルボキサミド;
N3-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-N1-(2-メトキシエチル)アゼチジン-1,3-ジカルボキサミド;
エチル (3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)グリシネート;
(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)グリシン;
エチル 3-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-カルボキサミド)プロパノエート;
3-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-カルボキサミド)プロパン酸;
N3-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-N1,N1-ジメチルアゼチジン-1,3-ジカルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(モルフォリン-4-カルボニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
メチル 3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート;
2-メトキシエチル 3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(3-メチルピリジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(3-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(2-メチルピリジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(4-フルオロピリジン-2-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(5-シアノピリミジン-2-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(2-メチルピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(5-メチルピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(6-メチルピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
1-(6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)-N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(5-フルオロ-2-メチルピリミジン-4-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(5-フルオロピリミジン
-4-イル)-4-(2-イソプロピルフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(5-フルオロ-2-メチルピリミジン-4-イル)-4-(2-イソプロピルフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
メチル 5-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート;
5-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸;
メチル 6-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)ニコチネート;
メチル 2-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート;
2-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸;
メチル 6-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート;
エチル 2-(3-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバモイル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(1H-テトラゾール-5-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-(4-オキソ-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド;又は
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-ヒドロキシ-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド;
である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 当該化合物が、
N-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-1-スルファモイルアゼチジン-3-カルボキサミド;
である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩;及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 有効成分として、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、繊維症、皮膚疾患、疼痛、悪性、良性増殖性疾患、呼吸器疾患、神経系障害、心血管疾患、炎症性疾患、肥満又はインスリン抵抗性の予防用又は治療用の、薬剤。
- 繊維症の治療用である、請求項13に記載の薬剤。
- 繊維症、皮膚疾患、疼痛、悪性、良性増殖性疾患、呼吸器疾患、神経系障害、心血管疾患、炎症性疾患、肥満又はインスリン抵抗性の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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