JP2007512251A

JP2007512251A - ４−フェニルピペリジンスルホニルグリシン輸送体インヒビター

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Publication number: JP2007512251A
Application number: JP2006539749A
Authority: JP
Inventors: リンズレイ，クレイグ・ダブリユ; ウイスノスキー，デイビツド・デイー; チヤオ，チジヤン
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2003-11-12
Filing date: 2004-11-10
Publication date: 2007-05-17
Also published as: WO2005046601A3; US20070105902A1; WO2005046601A2; CA2544981A1; EP1684759A4; AU2004289290A1; CN1878551A; EP1684759A2

Abstract

本発明はグリシン輸送体ＧｌｙＴ１を阻害し、グリシン作動性またはグルタメート作動性神経伝達の機能不全に関連する神経科及び精神科の障害及びグリシン輸送体ＧｌｙＴ１が関与する疾患の治療に有用な化合物を目的とする。

Description

統合失調症は、陰性症状（鈍感情動、自閉、無快感症）と陽性症状（偏執、幻覚、妄想）とが共存しまた顕著な認識欠如を示すことを特徴とする消耗性精神医学的障害である。統合失調症の病因は現在まだ解明されていないが、疾患は、生物学的要因、環境要因及び遺伝的要因の複合的な相互作用によって発症すると考えられる。４０年以上も前に、フェンシクリジン（ＰＣＰ）が統合失調症の患者に観察される状態に極めて類似した精神病的状態を人体に誘発させることが知見された。ＰＣＰの主要作用モードがイオン向性グルタメート受容体のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）サブタイプの非競合性アンタゴニストの作用モードであるという知見が一連の研究に弾みをつけ、統合失調症のＮＭＤＡ受容体機能減弱モデルの開発に導いた（ＪｅｎｔｓｃｈＪＤ＆ＲｏｔｈＲＨ，１９９９Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０：２０１）。

哺乳動物の中枢神経系の迅速なグルタメート作動性伝達は主として、イオン向性グルタメート受容体（ｉＧｌｕＲｓ）に作用する興奮性アミノ酸グルタメートによって媒介される。ｉＧｌｕＲｓは３つの主要なサブクラス、即ち、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）、カイニン酸塩及びＮＭＤＡ受容体というサブタイプから構成されている（ＨｏｌｌｍａｎｎＭ＆ＨｅｉｎｅｍａｎｎＳ，１９９４，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：３１）。これらの３つのサブクラスはマルチマーリガンド依存性カチオンチャンネルであり、グルタメート結合に応答して開き、興奮性後シナプスの分極電流を誘導する。分子クローニングは、ＮＭＤＡ受容体ファミリーが２つの主要サブユニットＮＲ１及びＮＲ２から成ることを明らかにした。更に、発達的に調整されるＮＲ３と名付けられた新規な阻害性サブユニットが最近になって明らかにされた。サブユニットの各セットには高度の分子多様性が存在する。ここまで、ＮＲ１サブユニットについては１つの遺伝子がクローニングされただけである。しかしながら、ＮＲ１遺伝子のオルタナティブスプライシングによって８つの異なるサブユニットを産生し得る。対照的にＮＲ２サブユニットについては４つの遺伝子がクローニングされた（ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ及びＮＲ２Ｄ）。これらのあるものはオルタナティブスプライシングを示す（ＨｏｌｌｍａｎｎＭ＆ＨｅｉｎｅｍａｎｎＳ，１９９４，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：３１）。これらの多数サブユニットはヘテロマーグルタメート依存性イオンチャンネルを形成する。天然産生受容体の正確なサブユニット化学量論はいまだ解っていないが、哺乳動物の発現系で機能的に活性の受容体−チャンネル複合体が発現するためにはＮＲ１及びＮＲ２サブユニットの双方ともが必要である。ＮＭＤＡ受容体の活性化にはグルタメート及びグリシンの両者の結合が必要である（ＪｏｈｎｓｏｎＪＷ＆ＡｓｃｈｅｒＰ，１９８７，Ｎａｔｕｒｅ３２５：５２９）。興味深いことに、部位特異的突然変異誘発試験によって判断すると、これらの２つのコアゴニストの結合部位が別々のサブユニットに存在する（ＬａｕｂｅＢ，ＨｉｒａｉＨ，ＳｔｕｒｇｅｓｓＭ，ＢｅｔｚＨ＆ＫｕｈｓｅＪ，１９９７，Ｎｅｕｒｏｎ１８：４９３）。受容体のＮ−末端と細胞外ループとの相互作用によってＮＲ２Ａ及びＮＲ２Ｂサブユニットにグルタメート用結合ポケットが形成される。類似実験で、グリシン結合部位はＮＲ１サブユニットの対応する領域に存在した（ＫｕｒｙａｔｏｖＡ，ＬａｕｂｅＢ，ＢｅｔｚＨ＆ＫｕｈｓｅＪ，１９９４，Ｎｅｕｒｏｎ１２：１２９１）。実際のサブユニット組成次第で、グルタメート及びグリシンは高ナノモルから低マイクロモルの範囲のＥＣ５０値でＮＭＤＡ受容体を活性化する。更に、ＮＭＤＡ受容体の細孔はマグネシウム不透過である。正常静止状態では、細胞外マグネシウムが細孔内部の１つの部位に結合し、チャンネルのマグネシウムブロックを生じさせる。このマグネシウムブロックがチャンネルに強い電圧依存性を与え、チャンネルはＮＭＤＡ受容体を、電流導通前にグルタメートとグリシンとの結合及び後シナプス分極の発生を必要とするコインシデンスデテクタとして作用させる。特に重要な知見は、精神異常作用発動薬ＭＫ−８０１、ＰＣＰ及びケタミンがいずれもマグネシウム結合部位とオーバーラップする部位に結合することによってＮＭＤＡ受容体−チャンネルのオープンチャンネルブロッカーとして作用するという知見である。ＮＭＤＡ受容体サブユニット及び調節部位の豊かな多様性が生理学的及び薬理学的に異なるヘテロマー受容体の複雑な組合せを提供できるので、ＮＭＤＡ受容体が新規な治療用化合物設計の理想的なターゲットとなることは明らかである。

ＮＭＤＡ受容体は、シナプス形成性（可塑性）、認識、注意及び記憶などを非限定例とする多様な神経生理学的現象で極めて重要な役割を果たす（ＢｌｉｓｓＴ＆ＣｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅＷ，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ３６１：３１：ＭｏｒｒｉｓＲＧＭら，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ３１９：７７４）。精神異常作用発動薬は、精神運動興奮薬（コカイン、アンフェタミン）、幻覚剤（ＬＳＤ）及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（ＰＣＰ，ケタミン）のような広い薬物クラスを構成する。これらのうちでは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストだけが統合失調症の陽性、陰性及び認識症状のロバストな誘導を惹起すると考えられる。ヒト患者のケタミン誘導精神病の管理試験及びＰＣＴを疲労回復薬として濫用する患者の症状の観察から、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト誘導精神病と統合失調症との相似点を示す確信的なあるリストが作成された（ＪｅｎｔｓｃｈＪＤ＆ＲｏｔｈＲＨ，１９９９Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０：２０１）。ＮＭＤＡ−受容体アンタゴニストは統合失調症の症状を忠実に模倣し、病院で両者を識別するのが難しいほどである。更に、ＮＭＤＡ−受容体アンタゴニストは統合失調症の症状を悪化させたり、安定な患者の症状再発の引き金となったりする。最後に、グリシン、Ｄ−シクロセリン及びＤ−セリンのようなＮＭＤＡ受容体コアゴニストが統合失調症患者に効果があるという知見は、ＮＭＤＡ受容体の機能低下がこの障害に関与することを示し、ＮＭＤＡ受容体の活性化を強化すれば治療効果が与えられることを示唆する（ＬｅｉｄｅｒｍａｎＥら，１９９６，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ３９：２１３，ＪａｖｉｔｔＤＣら，１９９４，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ１５１：１２３４，Ｈｅｒｅｓｃｏ−ＬｅｖｙＵ，２０００，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３：２４３，ＴｓａｉＧら，１９９８，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ４４：１０８１）。動物モデルによる多数の研究が統合失調症のＮＭＤＡ機能低下という仮説を支持している。ＮＭＤＡＮＲ１サブユニットを正常レベルの５％しか発現しない突然変異マウスの最新世代は、機能性ＮＭＤＡ受容体のこのような減少が統合失調症の別の動物モデルで観察される状態に極めて類似した状態を誘発することを示した（ＭｏｈｎＡＲら，１９９９，Ｃｅｌｌ９８：４２７）。統合失調症以外に、グルタメート作動性経路の機能不全は、認識欠如、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病、双極性障害を非限定例とするヒト中枢神経系（ＣＮＳ）の多くの疾患状態に関与していた。

ＮＭＤＡ受容体機能はコアゴニストであるグリシンの利用効率を変更することによって変調できる。この方法は、シナプスのグリシン濃度が増加してもグルタメートの非存在下ではＮＭＤＡ受容体の活性化が生じないのでＮＭＤＡ受容体の活性依存性活性化を維持するという重要な利点がある。シナプスのグルタメートレベルは高親和性輸送メカニズムによって厳密に維持されているので、グリシン部位の活性化の増加は活性化シナプスのＮＭＤＡ成分を強化するだけであろう。標準的神経遮断療法で高用量のグリシンをアドオンとして経口投与した臨床試験は、統合失調症患者の症状の改善を示した（Ｊａｖｉｔｔら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００１）４：３８５−３９１）。外因性グリシンを投与しないでシナプスのグリシンレベルを増加させる１つの方法は、シナプスからのグリシンの除去を阻害することである。この方法が統合失調症の治療に有効であるという証拠は、抗精神病薬に反応のよくない統合失調症患者にサルコシンを投与した二重ブラインドプラシーボ管理試験で得られる。陽性症状、陰性症状及び認識症状について有益な効果が観察され、これはグリシン再吸収（ｒｅｕｐｔａｋｅ）の阻害が統合失調症の合理的な治療方法であることを示唆する。

２つの特異的グリシン輸送体ＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２が同定され、これらは、タウリン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、プロリン、モノアミン及びオーファン輸送体を含む神経伝達物質輸送体のＮａ^＋／Ｃｌ⁻ファミリーに属することが判明した（ＳｍｉｔｈＫＥら，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ８：９２７；ＢｏｒｏｗｓｋｙＢら，１９９３，Ｎｅｕｒｏｎ１０：８５１；ＬｉｕＱＲら，１９９３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：２２８０２；ＫｉｍＫＭら，１９９４，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５：６０８；ＭｏｒｒｏｗＪＡら，１９９８，ＦＥＢＳＬｅｔｔ．４３９：３３４；ＮｅｌｓｏｎＮ，１９９８，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７１：１７８５）。ＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２は様々な種から単離され、アミノ酸のレベル一致は５０％でしかないことが判明した。これらはまた、哺乳動物の中枢神経系で異なる発現パターンを有しており、ＧｌｙＴ２は脊髄、脳幹及び小脳で発現され、ＧｌｙＴ１はこれらの領域と、皮質、海馬、中隔、視床のような前脳に存在している（ＳｍｉｔｈＫＥら，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ８：９２７；ＢｏｒｏｗｓｋｙＢら，１９９３，Ｎｅｕｒｏｎ１０：８５１；ＬｉｕＱＲら，１９９３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：２２８０２）。細胞レベルでは、ＧｌｙＴ２はラット脊髄のグリシン作動性神経終末によって発現されると報告されたが、ＧｌｙＴ１はグリア細胞によって優先的に発現されると考えられる（ＺａｆｒａＦら，１９９５，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：３９５２）。これらの発現試験は、ＧｌｙＴ２がグリシン作動性シナプスでのグリシン取込みを主として担当し、ＧｌｙＴ１はＮＭＤＡ受容体発現シナプスの近傍のグリシン濃度のモニターに関与するという示唆に導いた。ラットにおける最近の機能性試験は、強力なインヒビターである（Ｎ−［３−（４’−フルオロフェニル）−３−（４’−フェニルフェノキシ）プロピル］）サルコシン（ＮＦＰＳ）によるＧｌｙＴ１の遮断がラットのＮＭＤＡ受容体活性、及び、ＮＭＤＡ受容体依存性長期電位を増強することを示した（ＢｅｒｇｅｒｏｎＲら，１９９８，ＰＮＡＳＵＳＡ９５：１５７３０；ＫｉｎｎｅｙＧら，２００３，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３；７５８６）。更に、ＮＦＰＳはマウスのプレパルス阻害を増強すると報告されているが、これは統合失調症患者に欠けていることが知られた感覚性ゲーティング手段である（ＫｉｎｎｅｙＧら，２００３，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３；７５８６）。前脳領域におけるＧｌｙＴ１のこれらの生理学的作用は、統合失調症患者の症状改善にＧｌｙＴ１インヒビターサルコシンが有益な効果を示すという臨床報告（Ｔｓａｉ＆ＣｏｙｌｅＷＯ９９／５２５１９）と相俟って、選択的ＧｌｙＴ１取込みインヒビターが新しいクラスの抗精神病薬を表すことを示唆する。

本発明は、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１を阻害し、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１が関与するグルタメート作動性神経伝達の機能不全及び疾患に関連する神経科及び精神科の障害の治療に有用な化合物を目的とする。

本発明は、式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルによって置換されるかまたは未置換のＣ_１−６アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、または、
（４）ハロゲン
から成るグループから選択され、
Ｒ^２は、
（１）ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルによって置換されるかまたは未置換のＣ_１−６アルキル、
（２）ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルによって置換されるかまたは未置換のＣ_３−７シクロアルキル、
（３）１つもしくは複数の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニル、
（４）複素環、
から成るグループから選択され、
前記（３）の置換基は独立に以下の（ａ）−（ｌ）：
（ａ）（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）フェニル、
（ｉｉｉ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１
で置換されるかまたは未置換のＣ_１−６アルキル、
（ｂ）１−６フルオロで置換されるかまたは未置換の−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）−ＳＣＦ_３、
（ｆ）−ＳＣＨＦ_２、
（ｇ）−ＳＣＨ_３、
（ｈ）−ＣＯ_２Ｒ^９、ここにＲ^９は独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）１−６フルオロで置換されるかまたは未置換の−Ｃ_１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ベンジル、及び、
（ｉｖ）フェニル、
から選択される、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、ここにＲ^１０及びＲ^１１は独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシ、１−６フルオロもしくはＮＲ^１２Ｒ^１３で置換されるかまたは未置換の−Ｃ_１−６アルキル、ここにＲ^１２及びＲ^１３は独立に水素及び−Ｃ_１−６アルキルから選択される、
（ｉｉｉ）−Ｃ_５−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＮＲ^１０ａＲ^１１ａで置換されるかまたは未置換の−ピロリジニル、
（ｖ）ベンジル、及び、
（ｖｉ）フェニル
から選択される、
（ｋ）−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、及び、
（ｌ）−ＮＯ_２、
から選択され、
前記（４）の複素環は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及び、テトラヒドロチエニル、及び、それらのＮ−オキシドから選択され、これらは未置換であるか、または、
（ａ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）トリフルオロメチル、
（ｇ）−ＯＣＦ_３、
（ｈ）−ＳＣＦ_３、
（ｉ）−ＳＣＨＦ_２、
（ｊ）−ＳＣＨ_３、
（ｋ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
（ｌ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、及び、
（ｍ）−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１
から独立に選択された１つまたは複数の置換基で置換されており、
Ｒ^３はハロゲンで置換されるかまたは未置換のＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^４及びＲ^５は独立に、
水素、及び、
Ｃ_１−６アルキル
から成るグループから選択されるか、または、
Ｒ^４とＲ^５とが一緒にシクロヘキシルまたはシクロペンチル環を形成してもよい］
の化合物及び医薬的に許容されるその塩とそれらの個々のジアステレオマーを提供する。

本発明の１つの実施態様は、式Ｉａ：

［式中、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同義である］
の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを包含する。

本発明の別の実施態様は、式Ｉｂ：

本発明の１つの実施態様は、式Ｉｃ：

［式中、Ｒ^２は前記と同義である］
の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを包含する。

本発明の別の実施態様は、式Ｉｄ：

本発明の１つの実施態様は、Ｒ^１、Ｒ^４及びＲ^５が水素であり、Ｒ^３が未置換のＣ_１−６アルキルであるときは、Ｒ^２が２−メトキシ−フェニル以外の基である化合物を含む。

本発明の特定実施態様はＲ^１が水素である化合物を含む。

本発明の別の特定実施態様はＲ^１がフルオロである化合物を含む。

本発明の１つの実施態様は、Ｒ^２が、
（ａ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）−ＯＣＦ_３、
（ｆ）−ＯＣＨＦ_２、
（ｇ）−ＳＣＦ_３、
（ｈ）−ＳＣＦ_２、及び、
（ｉ）−ＮＨ_２
から独立に選択された１つまたは複数の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルを表す化合物を含む。
この実施態様に含まれる本発明の目的化合物は、Ｒ^２が、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）トリフルオロメチル、及び、
（ｃ）−ＯＣＦ_３
から独立に選択された１つまたは複数の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルを表す化合物である。

この実施態様に含まれる本発明の目的化合物は、Ｒ^２がハロゲンで置換されるかまたは未置換のフェニルを表す化合物である。

本発明の１つの実施態様はＲ^２が１つまたは複数のハロゲンで置換されるかまたは未置換のピリジルを表す化合物を含む。

本発明の１つの実施態様はＲ^３がＣ_１−６アルキルを表す化合物を含む。

本発明の特定実施態様はＲ^３が−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３である請求項１２に記載の化合物を含む。

本発明の特定実施態様はＲ^４が水素、Ｒ^５が水素である化合物を含む。

本発明の特定実施態様はＲ^４がＣ_１−３アルキル、Ｒ^５が水素である化合物を含む。

本発明の特定実施態様はＲ^４が−ＣＨ_３、Ｒ^５が水素である化合物を含む。

本発明の特定実施態様は、本明細書の実施例の表題化合物、医薬的に許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマーから成るグループから選択される化合物を包含する。

本発明の化合物は、１つまたは複数の非対称中心を有していてもよく、従って、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生成できる。分子の種々の置換基次第では追加の非対称中心が存在してもよい。このような非対称中心の各々は独立に２つの光学異性体を生成するであろうが、混合物の形態及び純粋化合物または部分的に純粋な化合物の形態で生成することが可能なすべての光学異性体及びジアステレオマーが本発明の範囲に包含される。本発明はこれらの化合物のすべてのこのような異性形態を含意する。式Ｉは好ましい立体化学を考慮しない化合物クラスの構造を示す。

これらのジアステレオマーの個別の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、当業者に公知のごとく本文中に開示した方法を適宜修正することによって行うことができる。必要ならばそれらの絶対立体化学は、既知の絶対配置の非対称中心を含む試薬によって誘導体化される結晶質生成物または結晶質中間体のｘ線結晶解析によって決定し得る。

所望の場合には、化合物のラセミ混合物を分離して個別の鏡像異性体を単離する。分離は当業者に公知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物に結合させてジアステレオマー混合物を形成し、次いで個々のジアステレオマーを分別結晶化またはクロマトグラフィーのような標準方法で分離することによって行う。結合反応はしばしば、鏡像異性的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次いで、付加されたキラル残基の開裂によってジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換し得る。また、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー方法によって化合物のラセミ混合物を直接的に分離することもできる。この方法は当業界で公知である。

あるいは、既知の立体配置をもつ光学的に純粋な出発材料または試薬を当業界で公知の方法で使用する立体選択的合成によって化合物のいずれか一方の鏡像異性体を得ることも可能である。

当業者には理解されるであろうが、本文中で使用したハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含意する。また、Ｃ_１−６アルキルに見られるようなＣ_１−６は、線状または分枝状配置の炭素を１、２、３、４、５または６個有している基を表すと定義される。具体的には、例えばＣ_１−８アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを包含する。独立に置換基で置換されていると指示された基は、複数のこのような置換基で独立に置換され得る。

“医薬的に許容される塩”という用語は、無機または有機の塩基及び無機または有機の酸のような医薬的に許容される無毒の塩基または酸から製造された塩を表す。無機塩基に由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、などの塩を包含する。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が特に好ましい。固体形態の塩は２種以上の結晶構造で存在してもよく、また水和物の形態でもよい。医薬的に許容される無毒性有機塩基に由来の塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然産生置換アミンのような置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、などを包含する。本発明の化合物が塩基性であるときは、無機及び有機の酸を含む医薬的に許容される無毒の酸から塩を製造するとよい。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、などを包含する。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が特に好ましい。本文中で使用した本発明の化合物という用語は医薬的に許容されるその塩も含意することは理解されよう。

本発明を例示するために実施例及び本文中に開示した化合物を使用する。本発明の範囲内の特定化合物は、以下の実施例に開示された化合物及び医薬的に許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマーから成るグループから選択された化合物を包含する。

主発明化合物は、哺乳動物のような患者がグリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性の阻害を必要とするとき、このような患者のこのようなグリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性を阻害するために有効量の化合物の投与を含む方法に有用である。本発明の目的は、本文中に開示した化合物をグリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性のインヒビターとして使用することである。霊長類、特に人類以外にも、多様な他の哺乳類を本発明の方法によって治療できる。

本発明の目的は更に、本発明の化合物と医薬的に許容される担体または希釈剤とを組合せることによって、ヒト及び動物のグリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性を阻害する医薬を製造する方法である。

本発明方法で治療される患者は一般に哺乳動物であり、好ましくは、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性の阻害が望まれるヒトの男性または女性である。“治療有効量”という用語は、研究者、獣医師、内科医または他の医師が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す主発明化合物の量を意味する。有効量の本発明の化合物で現在障害に罹患している患者を治療することによってまたはこのような障害に罹患した患者を予防的に処置することによって神経科及び精神科の障害に効果があることは当業者の認める処である。本文中に使用した“治療”及び“治療する”という用語は、本文中に記載した神経科及び精神科の障害の進行の減速、遮断、静止、抑制または停止が生じ得るすべてのプロセスを表すが、必ずしも障害の全症状の完全排除は意味せず、特にこのような疾患または障害の素因を有している患者の顕著な状態の進行を遅らせたりまたは危険性を減らしたりするための予防治療を表す。

本文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む生成物、及び、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる生成物を含意する。医薬組成物に関して使用したとき、この用語は、（１種または複数の）有効成分と担体を構成する（１種または複数の）不活性成分とを含む生成物、及び、２種以上の成分の組合せ、複合化もしくは凝集によって、または、１種以上の成分の解離によって、または、１種以上の成分の別のタイプの反応もしくは相互作用によって直接または間接に得られる生成物を含意する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって製造された組成物を包含する。“医薬的に許容される”という用語は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と相溶性であり、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。

化合物“の投与”または“を投与する”という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを要治療個体に与えることを意味すると理解されたい。

グリシン輸送体活性、特にＧｌｙＴ１活性を阻害する本発明の化合物の有効性は当業界で公知の方法によって証明され得る。ＧｌｙＴ１を内在的に発現しているヒト胎盤上皮の絨毛癌細胞（ＪＡＲ細胞（ＡＴＣＣＮｏ．ＨＴＢ−１４４））を、ペニシリン（１００マイクログラム／ミリリットル）とストレプトマイシン（１００マイクログラム／ミリリットル）との存在下、１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地に入れた９６−ウェルのＣｙｔｏｓｔａｒシンチレーション発生マイクロプレート（ＡｍｅｒｓｈａｍＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で培養した。アッセイ前に５％ＣＯ２の湿潤雰囲気中、３７℃で細胞を４０−４８時間増殖させた。Ｃｙｔｏｓｔａｒプレートから培養培地を除去し、本発明の化合物を添加または不添加の３０マイクロリットルのＴＢ１Ａバッファ（１２０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ_２、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＬ−アラニン、トリス塩基でｐＨ７．５に調整）でＪＡＲ細胞を１分間インキュベートした。次いで、ＴＢ１Ａで希釈した３０マイクロリットルの［^１４Ｃ］−グリシンを各ウェルに最終濃度１０マイクロモルまで添加した。室温で３時間インキュベーション後、Ｃｙｔｏｓｔａｒシンチレーション発生マイクロプレートを密封し、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントした。［^１４Ｃ］−グリシンの非特異的取込みを１０ｍＭの非標識グリシンの存在下で定量した。非特異的取込みを測定するために１０ｍＭのタウリンを使用した以外は同じプロトコルで［^１４Ｃ］タウリン取込み実験を行った。力価を決定するために、一範囲の濃度の本発明の化合物を細胞に添加し、次いで一定濃度の［^１４Ｃ］グリシンを添加した。［^１４Ｃ］グリシンの特異的取込みを半量に阻害した本発明化合物の濃度（ＩＣ_５０値）をアッセイデータから非線形曲線適合によって決定した。

特に、後出の実施例の化合物は、上記アッセイにおいて［^１４Ｃ］グリシンの特異的取込みを阻害する活性を有しており、概して約１０マイクロモル未満のＩＣ_５０値を有していた。本発明の範囲内の好ましい化合物は、上記アッセイで［^１４Ｃ］グリシンの特異的取込みを阻害する活性を有しており、約１マイクロモル未満のＩＣ_５０値を有していた。これらの化合物は、（ＪＡＲ細胞中のタウリン輸送体ＴａｕＴによる）［^１４Ｃ］タウリン取込みに比較して（ＪＡＲ細胞中のＧｌｙＴ１による）［^１４Ｃ］グリシン取込み選択的であった。このような結果は、使用している化合物が本質的にＧｌｙＴ１輸送体活性を阻害する活性をもつことを表す。

ＮＭＤＡ受容体は広範囲のＣＮＳプロセスの中心であり、ヒトまたは他の種の様々な疾患状態に果たすその役割が示唆されている。選択的ＧｌｙＴ１インヒビターはシナプスからのグリシン除去を減速させるので、シナプスのグリシンレベルが上昇する。このためＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位の占拠率が増加し、前シナプス終末からグルタメートが放出された後のＮＭＤＡ受容体の活性化が増進される。

本発明の化合物は、グルタメート作動性神経伝達の機能不全に関連する様々な神経科及び精神科の障害の治療に有用である。このような障害は以下の状態または疾患の１つまたは複数を含む：統合失調症または精神病、例えば、統合失調症（偏執型、解体型、緊張型または分類不能型）、精神分裂病型異常症、分裂情緒型異常症、妄想性異常症、短期間精神異常症、共有精神異常症、全般的健康状態が原因の精神異常症、及び、統合失調症の陽性症状及び陰性症状の双方を含む物質誘導型精神異常症、その他の精神病；認識障害、例えば、痴呆（アルツハイマー病、虚血、多発梗塞性痴呆、外傷、血管的問題または卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、分娩時低酸素症、その他の全般的健康状態または物質濫用に関連）；譫妄、健忘症または加齢関連認識減退；不安障害、例えば、急性ストレス障害、広場恐怖症、全身化不安障害、強迫観念的障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定恐怖症、物質誘導不安障害、全身健康状態が原因の不安；物質関連障害及び耽溺挙動（例えば、物質誘導譫妄、持続性痴呆、持続性健忘症、精神病または不安障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入麻酔剤、ニコチン、阿片、フェンシクリジン、鎮静剤、精神機能減退剤、不安寛解剤のような物質に対する耐性、依存または禁断）；肥満、神経性過食症、強迫的摂食障害；双極性異常、抑鬱障害例えば気分障害；抑鬱症、例えば、単極性うつ病、季節性うつ病、分娩後うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）及び月経前不快障害（ＰＤＤ）、全身健康状態が原因の気分障害、物質誘導気分障害；学習障害、広汎性発達障害例えば自閉症、注意障害例えば注意不足活動亢進症（ＡＤＨＤ）及び行状異常症；運動障害、例えば、無動症、無動−硬直症候群（パーキンソン病、薬物誘導パーキンソン症、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、皮質基底変性、パーキンソン症−ＡＬＳ痴呆合併症及び基底核石灰化）、医薬誘導パーキンソン症（例えば、神経遮断薬誘導パーキンソン症、神経遮断性悪性症候群、神経遮断薬誘導急性ジストニー、神経遮断薬誘導急性アカシジア、神経遮断薬誘導遅発性異常運動症及び医薬誘導姿勢振戦）、ジル・ドゥ・トゥレット症候群、癲癇、筋肉痙攣、筋肉の痙直または振戦のような弱体化に伴う障害；異常運動症［振戦（安静時振戦、姿勢性振戦及び企図時振戦）、舞踏病（シデナム舞踏病、ハンチントン舞踏病、良性遺伝性舞踏病、神経有刺赤血球増加症、症候性舞踏病、薬物誘導舞踏病、片側バリスム）、ミオクローヌス（例えば、全身ミオクローヌス、病巣ミオクローヌス）、チック（例えば、単純チック、複合チック、症候性チック）、ジストニー（ヨウ素原因ジストニー、薬物誘導ジストニー、症候性ジストニー及び発作性ジストニーのような全身ジストニー、眼瞼ケイレン、口顎筋ジストニー、痙攣性ジストニー、痙攣性斜頚、軸性ジストニー、ジストニー性書痙及び片麻痺性ジストニーのような病巣ジストニー）を含む］；尿失禁；ニューロン損傷、例えば眼球損傷、網膜症、眼の黄斑損傷、耳鳴り、聴力の低下及び喪失、脳浮腫；嘔吐；睡眠障害、例えば不眠症及びナルコレプシー。

上記障害のうちでも、統合失調症、双極性障害、抑鬱症、例えば、単極性うつ病、季節性うつ病、分娩後うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）及び月経前不快障害（ＰＤＤ）、学習障害、自閉症のようなひねくれ発育異常症、注意不足／活動亢進症のような注意障害、トゥレット障害のようなチック障害、恐怖症や外傷後ストレス症候群のような不安障害、痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病に伴う認識障害、痙直、ミオクローヌス、筋肉痙攣、耳鳴り、聴力の低下及び喪失の治療が特に重要である。

特定実施態様において、本発明は、治療の必要な患者に有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む認識障害の治療方法を提供する。具体的な認識障害は、痴呆、譫妄、健忘症及び加齢関連認識減退である。現在、ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＷａｓｈｉｎｇｔｏｎＤＣ）の第四版の改訂版が痴呆、譫妄、健忘症及び加齢関連認識減退などを含む認識障害の診断ツールを提供している。本文中に使用した“認識障害”という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されているような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的な命名法、疾病分類法及び分類系が存在すること、及び、これらの系は医学及び科学の進歩に伴って発展することが当業者には理解されよう。従って、“認識障害”という用語は、別の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。

別の特定実施態様において、本発明は、治療の必要な患者に有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む不安障害の治療方法を提供する。具体的な不安障害は、全身化不安障害、強迫観念的障害、パニック発作である。現在、ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＷａｓｈｉｎｇｔｏｎＤＣ）の第四版の改訂版が、全身化不安障害、強迫観念的障害、パニック発作などのような不安障害の診断ツールを提供している。本文中に使用した“不安障害”という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されているような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的な命名法、疾病分類法及び分類系が存在すること、及び、これらの系は医学及び科学の進歩に伴って発展することが当業者には理解されよう。従って、“不安障害”という用語は、別の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。

別の特定実施態様において、本発明は、治療の必要な患者に有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む統合失調症または精神病の治療方法を提供する。統合失調症または精神病の具体的な病態は、妄想型、解体型、緊張型または分類不能型の統合失調症、及び、物質誘導型精神異常症である。現在、ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＷａｓｈｉｎｇｔｏｎＤＣ）の第四版の改訂版が妄想型、解体型、緊張型または分類不能型の統合失調症、及び、物質誘導型精神異常症を含む診断ツールを提供している。本文中に使用した“統合失調症または精神病”という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されているような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的な命名法、疾病分類法及び分類系が存在すること、及び、これらの系は医学及び科学の進歩に伴って発展することが当業者には理解されよう。従って、“統合失調症または精神病”という用語は、別の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。

別の特定実施態様において、本発明は、治療の必要な患者に有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む物質関連障害及び耽溺挙動の治療方法を提供する。具体的な物質関連障害及び耽溺挙動は、持続性痴呆、持続性健忘症、物質濫用によって誘導される精神異常症または不安障害；濫用物質に対する耐性、依存または禁断である。現在、ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＷａｓｈｉｎｇｔｏｎＤＣ）の第四版の改訂版が持続性痴呆、持続性健忘症、物質濫用によって誘導される精神異常症または不安障害；濫用物質に対する耐性、依存または禁断を含む診断ツールを提供している。本文中に使用した“物質関連障害及び耽溺挙動”という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されているような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的な命名法、疾病分類法及び分類系が存在すること、及び、これらの系は医学及び科学の進歩に伴って発展することが当業者には理解されよう。従って、“物質関連障害及び耽溺挙動”という用語は、別の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。

別の特定実施態様において、本発明は、治療の必要な患者に有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む疼痛の治療方法を提供する。疼痛の特定具体例は、骨及び関節の疼痛（骨関節炎）、反復運動痛、歯痛、癌の痛み、筋膜痛（筋肉損傷、線維筋肉痛）、手術関連疼痛（外科手術全般、婦人科）、慢性疼痛及びニューロパシーである。

別の特定実施態様において、本発明は、治療の必要な患者に有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む、過食に付随する肥満または摂食障害及びそれらに付随する合併症の治療方法を提供する。現在、肥満は、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＤｉｓｅａｓｅｓａｎｄＲｅｌａｔｅｄＨｅａｌｔｈＰｒｏｂｌｅｍｓ（ＩＣＤ−１０）（１９９２ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｉｏｎ）の第１０版に医療的全身状態として含まれている。ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＷａｓｈｉｎｇｔｏｎＤＣ）の第四版の改訂版は医療的状態に影響を及ぼす心理的要因が存在する肥満を含む診断ツールを提供している。本文中に使用した“過食に付随する肥満または摂食障害”という用語は、ＩＣＤ−１０及びＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されているような医療的状態及び障害の治療を含む。医療的全身状態の代替的な命名法、疾病分類法及び分類系が存在すること、及び、これらの系は医学及び科学の進歩に伴って発展することが当業者には理解されよう。従って、“過食に付随する肥満または摂食障害”という用語は、別の診断ソースに記載されている同様の状態及び障害を含意する。

主発明化合物は更に、本文中に示した疾患、障害及び状態を予防、治療、抑制、改善、または、その危険性を減らす方法に有用である。

主発明化合物は更に、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性のインヒビターのような別の薬剤と組合せて、上記の疾患、障害及び状態を予防、治療、抑制、改善、または、その危険性を減らす方法に有用である。

薬物の併用が薬物の単独使用よりも安全で有効である場合には、本発明の化合物または他の薬物が有効であるような疾患または状態を治療、予防、改善、または、その危険性を減らすために、本発明の化合物を、１種類または複数の別の薬物と併用し得る。このような（１種類または複数の）別の薬物はそれらに常用の経路及び量で本発明の化合物と同時または順次に投与するとよい。本発明の化合物を１種類または複数の別の薬物と同時に使用するときは、このような別の薬物と本発明の化合物とを含有する単一剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら併用療法はまた、本発明の化合物と１種類または複数の別の薬物とをオーバーラップする異なるスケジュールで投与する療法も包含する。１種類または複数の別の有効成分を併用するとき、本発明の化合物及び別の有効成分は各々を単独に使用する場合よりも低い薬用量で使用できると考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種類または複数の別の有効成分を含有する組成物を包含する。

上記の併用は、１種類の別の化合物だけでなく２種類またはそれ以上の別の有効成分と本発明の化合物との併用を含む。同様に、本発明の複数の化合物を、該化合物が有効であるような疾患または状態の予防、治療、抑制、改善またはその危険性を減らすために複数の別の薬物と併用してもよい。このような別の薬物は、それぞれの常用の経路及び量で本発明の化合物と同時または順次に投与するとよい。本発明の化合物を１種類または複数の別の薬剤と同時に投与するときは、本発明の化合物に加えてこのような別の薬物を含有している医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種類または複数の別の有効成分を含有する組成物を包含する。

本発明の化合物と第二有効成分との重量比は一定でなく、各成分の有効用量に依存する。一般には各々の有効用量が使用されるであろう。即ち、例えば本発明の化合物を１種類の別の薬剤と併用するとき、本発明の化合物と該別の薬剤との重量比は一般には約１０００：１−約１：１０００、好ましくは約２００：１−約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物と複数の別の有効成分との併用も一般には上記範囲内であろうが、どの場合にも各有効成分の有効用量を使用するべきである。

このような併用では本発明の化合物と別の有効物質とを個別に投与してもよくまたは集合形態で投与してもよい。更に、一方の要素の投与が（１種または複数の）別の薬剤の前でも、同時でも、後でもよい。

従って、主発明化合物は、単独使用してもよく、あるいは、患者の症状に有効であることがわかっている別の薬剤、または、受容体もしくは酵素に作用する別の薬物と併用し、これによって有効性、安全性、利便性を強化するかまたは本発明の化合物の望ましくない副作用もしくは毒性を低減するようにしてもよい。主発明化合物及び別の薬剤は並行治療としてまたは一定の配合（ｆｉｘｅｄｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）で併用投与し得る。

１つの実施態様では、主発明化合物を、抗アルツハイマー薬、ベータ−セクレターゼインヒビター、ガンマ−セクレターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、イブプロフェンのようなＮＳＡＩＤ類、ビタミンＥ、及び、抗−アミロイド抗体と併用し得る。

別の実施態様では、主発明化合物を、鎮静剤、催眠薬、不安寛解剤、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、弱トランキライザー、メラトニンのアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸誘導体、５ＨＴ−２アンタゴニスト、など、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アロプラゾラム、アミスルピリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、ベタインクロラール、抱水クロラール、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロルジアゼポキシド、クロレタート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチクソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホスアゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクァロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクローン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム、及び、それらの塩、及び、それらの組合せ、などと併用し得る。あるいは、主発明化合物を光治療または電気刺激などを用いる物理療法と組合せて投与してもよい。

別の実施態様では、主発明化合物を、レボドパ（カルビドーパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼインヒビター添加または不添加）、ビペリデン（場合によってはその塩酸塩または乳酸塩の形態）及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩のような抗コリン作用薬、エンタカポーネのようなＣＯＭＴインヒビター、ＭＯＡ−Ｂインヒビター、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、並びに、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリッド、ペルゴリッド及びプラミペキソールのようなドパミン受容体アンタゴニストと併用し得る。ドパミンアゴニストが、医薬的に許容される塩、例えば、アレンテモールヒドロブロミド、ブロモクリプチンメシレート、フェノルドパムメシレート、ナキサゴリッド塩酸塩及びペルゴリッドメシレートの形態でもよいことは理解されよう。リスリド及びプラミペキソールは通常は非塩形態で使用される。

別の実施態様で、主発明化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環系ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンのクラスの神経遮断薬から選択された化合物と併用し得る。フェノチアジンの適例は、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェンジン及びトリフルオペラジンを含む。チオキサンテンの適例は、クロルプロチキセン及びチオチキセンを含む。ジベンズアゼピンの一例はクロザピンである。ブチロフェノンの一例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例はピモジドである。インドロンの一例はモリンドロンである。その他の神経遮断薬としては、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンがある。主発明化合物と併用されるとき、神経遮断薬は医薬的に許容される塩の形態でよく、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルロフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン及び塩酸モリンドンである。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは通常は非塩形態で使用される。このように、主発明化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルピリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンゼラジドとレボドパ、カルビドパとレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリッド、オランザピン、ペルゴリッド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペクソール、クェンチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと併用し得る。

別の実施態様で、主発明化合物は、食欲減退剤、例えば、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロホレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス、及び、シブトラミン；選択的セロトニン再吸収インヒビター（ＳＳＲＩ）；ハロゲン化アンフェタミン誘導体、例えば、クロルフェンテルミン、クロホレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス及びシブトラミン；及び、医薬的に許容されるそれらの塩と併用し得る。

別の実施態様で、主発明化合物は、抗抑鬱剤または抗不安剤、例えば、ノルエピネフリン再吸収インヒビター（第三級アミン三環系、第二級アミン三環系など）、選択的セロトニン再吸収インヒビター（ＳＳＲＩ）類、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）類、モノアミンオキシダーゼの可逆性インヒビター（ＲＩＭＡ）類、セロトニン及びノルアドレナリン再吸収インヒビター（ＳＮＲＩ）類、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノレセプターアンタゴニスト、ニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト、異型抗抑鬱剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ_１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ_１Ａ部分的アゴニスト、及び、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストと併用し得る。具体的な薬剤としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレジリン；モクロベミド；ベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ジェピロン及びイプサピロン；及び、医薬的に許容されるそれらの塩がある。

別の実施態様で、主発明化合物は、アヘン剤アゴニスト、リポキシゲナーゼインヒビター例えば５−リポキシゲナーゼのインヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター例えばシクロオキシゲナーゼ−２のインヒビター、インターロイキンインヒビター例えばインターロイキン−１のインヒビター、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素のインヒビターまたは一酸化窒素合成インヒビター、非ステロイド抗炎症剤、または、サイトカイン抑制性抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダク、テニダップ、などと併用し得る。同様に、主発明化合物は、疼痛緩和剤；カフェインのような相乗因子、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコーン、水酸化アルミニウムもしくはマグネシウム；充血除去剤、例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、または、レボ−デスオキシ−エフェドリン；鎮咳薬、例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、または、デキストラメトルファン；利尿薬；及び鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミンと共に投与し得る。

本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内への注射または注入、皮下注射、または、インプラント）、吸入スプレー、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または表在性投与経路によって投与でき、また、単独または組合せの形態で、各投与経路に適した医薬的に許容される慣用の無毒性担体、希釈剤、アジュバント剤及びビヒクルを含有する適当な剤形の配合物として配合できる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒト用として有効である。

本文中で使用した“組成物”という用語は、特定した成分を所定の量または割合で含む生成物を含意し、また、特定した成分を特定した量で組合せることによって直接または間接に得られる生成物を含意する。医薬組成物に関連するとき、この用語は、１種類または複数の有効成分と不活性成分のような任意の担体とを含む生成物を含意し、また、２種以上の成分の組合せ、複合化または凝集、１種類または複数の成分の解離、または、１種類または複数の成分の別のタイプの反応または相互作用、などから直接または間接に得られる生成物を含意する。一般に医薬組成物は、有効成分を液体担体または微細分割固体担体またはその両者に均一及び均質に会合させ、次いで、必要ならば生成物を所望の配合物に造形することによって調製する。有効目的化合物は、疾患の進行や容態に対して所望の効果を生じるために十分な量で医薬組成物中に含有されている。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって製造されたいかなる組成物をも包含する。

経口で使用される予定の医薬組成物は、当業者に公知の任意の医薬組成物調製法によって製造でき、このような組成物は、医薬的にエレガントで服用し易い製剤を与えるために、甘味料、着香料、着色料及び保存料から成るグループから選択された１種類または複数の補佐物質を含有し得る。錠剤は、錠剤製造に適した医薬的に許容される無毒の賦形剤と混合された有効成分を含有している。錠剤は剤皮なしでもよく、または、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせて長期間の持続作用を与えるために公知技術によって剤皮をかけてもよい。また、経口使用される組成物は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンのような不活性固体希釈剤と有効成分とを混合した硬質ゼラチンカプセルの形態、または、水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と有効成分とを混合した軟質ゼラチンカプセルの形態で提供されてもよい。水性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、水中油型エマルジョン、及び、水性または油性の注射用滅菌懸濁液は当業界で公知の標準方法によって調製し得る。

グリシン輸送体ＧｌｙＴ１の活性阻害が必要な状態を治療する場合、適正な薬用量レベルは、一般に１日に患者体重１ｋｇあたり約０．０１−５００ｍｇを一回または複数回に分けて投与する。好ましくは、薬用量レベルが、１日に約０．１−約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日に約０．５−約１００ｍｇ／ｋｇである。適当な薬用量レベルは１日に約０．０１−２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日に約０．０５−１００ｍｇ／ｋｇ、または、１日に約０．１−５０ｍｇ／ｋｇであろう。この範囲内の投薬量は、１日に０．０５−０．５、０．５−５または５−５０ｍｇ／ｋｇであろう。特に経口投与の場合には被治療患者への投薬量を症状に応じて調整できるように、１．０−１０００ミリグラムの有効成分、例えば１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ミリグラムの有効成分を含有している錠剤の形態で組成物を提供するのが好ましい。化合物は１日に１−４回、好ましくは１日に１回または２回の用法で投与し得る。この用法は、最適の治療レスポンスを生じるように調整し得る。しかしながら、個々の患者に対する具体的な用量レベル及び投与頻度は変更でき、それらは使用される特定化合物の活性、代謝安定性、化合物の作用持続性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄速度、併用薬剤、個々の状態の重篤度、治療を受ける宿主などの多様な要因に左右されることは理解されよう。

化学的記述及び後出の実施例では以下の略号を使用した：
ＣＨ_２Ｃ１_２ジクロロメタン
ＤＩＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−ＤＩＥＡポリスチレンジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−ＤＭＡＰポリスチレン４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＣＣポリスチレンジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｒａ−Ｎｉラネーニッケル
ＨＯＢｔヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＭｅＯＨメタノール。

本発明の化合物を製造するいくつかの方法を以下の反応スキーム及び実施例に示す。出発材料及び必要な中間体はいくつかの場合には市販品であるが、これらはまた、文献に記載されている手順または本文中に示した手順によって製造できる。

本発明の化合物は、以下の反応スキームに示すような反応を文献から公知のまたは実験手順に例示した他の標準操作と共に使用して製造し得る。反応スキームに示した置換基の番号は、特許請求の範囲で使用した番号に必ずしも相関しない。また、分かり易くするために、本文中の上記の定義で多数の置換基が結合し得る場合にも１個の置換基が結合した化合物を示す。本発明の化合物を生成するために使用した反応は、本文中の反応スキーム及び実施例に示した反応を文献から公知のまたは実験手順で例示したエステル加水分解、保護基の開裂などのような他の標準操作と共に使用することによって準備される。

いくつかの場合には、例えば置換基の操作によって最終生成物を更に修飾し得る。これらの操作の非限定例は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応である。いくつかの場合には、反応を促進するためまたは不要な副反応を回避するために上記反応スキームの実行順序を変更するとよい。以下の実施例は、本発明をより十分に理解するために提示した。これらの実施例は単なる代表例であって、本発明がこれらの実施例に限定されると解釈してはならない。

反応スキームＩ

反応スキームＩ（ここにＲ^ａはＲ^１、Ｒ^ｂはＲ^３及びＲ^ｃはＲ^２）に示したように、適宜置換した４−フェニル−４−シアノピペリジンを標準反応条件下でスルホニルクロリドと反応させて対応するスルホンアミドとする。水素雰囲気下、Ｒａ−Ｎｉを使用する水素化によって対応するアミンとし、このアミンを標準反応条件下にアシル化して最終物質を得る。この場合、使用したスルホニルクロリド、酸塩化物及びカルボン酸はいずれも市販品であり、出発材料４−フェニル−４−シアノピペリジンも同様に市販品である。

反応スキームＩＩ

反応スキームＩＩ（ここにＲ^ａはＲ^１、Ｒ^ｂはＲ^３及びＲ^ｃはＲ^２）に示したように、適宜置換した４−フェニル−４−ケトピペリジンを標準反応条件下でスルホニルクロリドと反応させて対応するスルホンアミドとする。次にこの材料を標準条件下でヒドロキシルアミンと反応させて対応するオキシムとする。標準Ｒａ−Ｎｉ水素化条件下でオキシムをアミノメチル誘導体に還元する。キラル分取ＨＰＬＣによってα−アミノメチル誘導体の純粋な鏡像異性体が得られる。酸塩化物またはカルボン酸との標準結合反応によって最終生成物が得られる。この場合、使用した酸塩化物、カルボン酸及びスルホニルクロリドはいずれも市販品である。

スキーム１

４−フェニル−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
１−プロパンスルホニルクロリド（２３．６ｇ，１６５ｍｍｏｌｅ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）中の４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（Ｉ−１）（３３．３ｇ，１５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５１．６ｇ，４００ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で撹拌しながら添加した。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この時間後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。１ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）を添加した。反応混合物を更に１時間撹拌して０℃から室温にした。次に、ＤＣＭ相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２ｘ２００ｍＬ）。集めたＤＣＭ溶液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳ０_４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、純粋な所望生成物（Ｉ−２）（４３．８ｇ，１００％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），３．０９２ｍｉｎ．^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３３−７．５２（ｍ，５Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．１０（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．９６（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

１−［４−フェニル−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
アンモニア−ＭｅＯＨ中の４−フェニル−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（Ｉ−２）（８．７６Ｇ，３０ｍｍｏｌｅ）とラネー−Ｎｉ（２．５ｇ）との混合物をＨ_２（５５ｐｓｉ）下、室温で４８時間水素化した。この時間後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。触媒を濾過してＭｅＯＨで洗浄した。ＭｅＯＨ溶液を回転蒸発器で濃縮すると、純粋なアミン（Ｉ−３）（８．８８ｇ，１００％）がろう状固体として得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），１．９５９ｍｉｎ．^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．２８−７．４４（ｍ，５Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

２−クロロ−Ｎ−｛［４−フェニル−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド
ＤＩＥＡ（２６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含有しているＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−［４−フェニル−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メタナミン（Ｉ−３）（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）と２−クロロベンゾイルクロリド（２１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）との混合物を室温で２時間振盪した。この時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＬＣＭＳによって精製すると、所望の生成物（Ｉ−４Ａ）が白色固体として得られた（４１ｍｇ，９５％）。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），３．１３６ｍｉｎ．^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４３（ｍ，８Ｈ），５．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ，Ｃ_２２Ｈ_２８ＣｌＮ_２０_３Ｓ（Ｍ＋１）の計算値４３５．１５０４；測定値４３５．１５０４。

２−フルオロ−６−ヨード−Ｎ−｛［４−フェニル−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２−フルオロ−６−ヨード安息香酸（５４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ，０．２０）、ＰＳ−カルボジイミド（２００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）及び１−［４−フェニル−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン（Ｉ−３）（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一夜振盪した。翌朝、ＬＣＭＳはアミンが消耗したことを示した。樹脂を濾過し、ＤＣＭで洗浄した（４ｘ５ｍＬ）。集めたＤＣＭ溶液を濃縮し、残渣をＬＣＭＳによって精製すると、純粋な生成物が白色固体として得られた（５１ｍｇ，９４％）。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），２．２４８ｍｉｎ．^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：δ７．５８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，７＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ，Ｃ_２２Ｈ_２７ＦＩＮ_２０_３Ｓ（Ｍ＋１）の計算値５４５．０７６６；測定値５４５．０７７。

スキーム２

４−アセチル−４−フェニル−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン
１−プロパンスルホニルクロリド（６．４２ｇ，４５．９ｍｍｏｌｅ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４−アセチル−４−フェニルピペリジン塩酸塩（ＩＩ−１）（１０．０ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１２．９ｇ，１００ｍｍｏｌｅ）の溶液に氷冷浴で撹拌しながら添加した。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この時間後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。１ＮのＮａＯＨ（１２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を更に１時間撹拌して０℃から室温にした。次にＤＣＭ相を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。集めたＤＣＭ溶液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳ０_４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、純粋な所望生成物（ＩＩ−２）（１２．３ｇ，９５％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），３．０６２ｍｉｎ．^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

（ｌＥ）−１−［４−フェニル−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エタノンオキシム
ピリジン中のヒドロキシアミン塩酸塩（１１．３ｇ，１６２．５ｍｍｏｌｅ）及び４−アセチル−４−フェニル−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン（ＩＩ−２）（１０．１ｇ，３２．５ｍｍｏｌｅ）の溶液を９０℃で一夜加熱した。翌朝、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。ピリジンを蒸発させた。残渣を水−ＥｔＯＡｃ（１：２、３００ｍＬ）と共に撹拌した。有機相を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｘ１５０ｍＬ）、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ０_４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、純粋な生成物（ＩＩ−３）が白色固体として得られた（１０．２ｇ，９７％）。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），２．９２９ｍｉｎ．^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：δ７．２３−７．３８（ｍ，５Ｈ），３．５１−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

｛（１Ｓ）−１−［４−フェニル−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミン
アンモニア−ＭｅＯＨ（２Ｍ，１００ｍＬ）中の（１Ｅ）−１−［４−フェニル−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エタノンオキシム（１０．０ｇ，３０．８ｍｍｏｌｅ）とラネー−Ｎｉ（３．０ｇ）との混合物をＨ_２（５５ｐｓｉ）下、室温で４８時間水素化した。この時間後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。触媒を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ＭｅＯＨ溶液を回転蒸発器で濃縮すると、所望生成物が１：１の（Ｒ）と（Ｓ）との混合物（９．３６，９８％）として得られた。キラルＨＰＬＣによって混合物を分離すると純粋な（Ｒ）（４．５７ｇ）及び（Ｓ）（４．６２ｇ）鏡像異性体が得られた。アミンを（Ｒ）−（−）−ＭＴＰＡ−Ｃｌ（Ｍｏｓｈｅｒの酸塩化物）に結合させてアミドを形成した後、Ｘ−線によって絶対的立体配置を決定した。（Ｓ）アミン（ＩＩ−４Ｂ）の分析データを以下に示す。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），２．０１２ｍｉｎ．^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．２５−７．３０（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．８６（ｍ，５Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２０−１．４０（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。

Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−フェニル−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
ＤＩＥＡ（２６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含有しているＤＣＭ（１ｍＬ）中の｛（１Ｓ）−１−［４−フェニル−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミン（ＩＩ−４Ｂ）（３１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）と２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（２１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）との混合物を室温で２時間振盪した。この時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＬＣＭＳで精製すると純粋な所望生成物（ＩＩ−ＳＡ）が黄色を帯びた固体（４１ｍｇ，９５％）として得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），３．１３６ｍｉｎ．^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：δ７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，４Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄＪ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ；ＨＲＭＳ，Ｃ_２４Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_２０_４Ｓ（Ｍ＋１）の計算値４９９．１８７３；測定値４９９．１８８６。

２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−フェニル−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド
ＤＣＭ中の２−アミノ−６−クロロ安息香酸（３４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ，０．２０）、ＰＳ−カルボジイミド（２００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）及び｛（１Ｓ）−１−［４−フェニル−１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミン（ＩＩ−４Ｂ）（３１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一夜振盪した。翌朝、ＬＣＭＳはアミンが消耗したことを示した。樹脂を濾過し、ＤＣＭ（４ｘ５ｍＬ）で洗浄した。集めたＤＣＭ溶液を濃縮し、残渣をＬＣＭＳによって精製した。ＬＣＭＳ精製収集物を濃縮した。濃縮した残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＩＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）、ブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ０_４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、純粋な生成物（ＩＩ−５Ｂ）が白色固体として得られた（５１ｍｇ，９４％）。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），２．２４８ｍｉｎ．^ｌＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：δ７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８３（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．０２（ｍ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ，Ｃ_２３Ｈ_３１ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋１）の計算値４６４．１６９６；測定値４６４．１７６６。

表１の化合物は反応スキーム１に示した手順で合成したが、スキーム２と３及び上記実施例に記載したような適宜置換されたスルホニルクロリド及び／または酸塩化物／カルボン酸を使用した。必要な出発材料は市販商品、または、文献に記載されているかもしくは有機合成業界の当業者によって容易に合成できるものであった。

本発明をそのいくつかの特定実施態様に基づいて説明及び例示したが、本発明の要旨及び範囲を逸脱することなく手順及びプロトコルについて様々な応用、変更、修正、置換、削除または付加が可能であることを当業者は理解されるであろう。例えば、上記に示した本発明の化合物を含む処方のいずれかに対する治療中の哺乳動物の反応性の違いに対処して本文中に上記した特定投薬量以外の有効薬用量を使用してもよい。

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、
（１）水素、
（２）未置換または、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルによって置換されるＣ_１−６アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、または、
（４）ハロゲン
から成るグループから選択され、
Ｒ^２は、
（１）未置換または、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルによって置換されるＣ_１−６アルキル、
（２）未置換または、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルによって置換されるＣ_３−７シクロアルキル、
（３）未置換または、
（ａ）未置換または、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）フェニル、
（ｉｉｉ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１
で置換されるＣ_１−６アルキル、
（ｂ）未置換または、１−６フルオロで置換される−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）−ＳＣＦ_３、
（ｆ）−ＳＣＨＦ_２、
（ｇ）−ＳＣＨ_３、
（ｈ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
ここにＲ^９は独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）１−６フルオロで置換されるかまたは未置換の−Ｃ_１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ベンジル、及び、
（ｉｖ）フェニル、
から選択される、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ここにＲ^１０及びＲ^１１は独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）未置換または、ヒドロキシ、１−６フルオロもしくはＮＲ^１２Ｒ^１３で置換
される−Ｃ_１−６アルキル、ここにＲ^１２及びＲ^１３は独立に水素及び−Ｃ_１−６ア
ルキルから選択される、
（ｉｉｉ）−Ｃ_５−６シクロアルキル、
（ｉｖ）未置換または−ＮＲ^１０ａＲ^１１ａで置換される−ピロリジニル、
（ｖ）ベンジル、及び、
（ｖｉ）フェニル
から選択される、
（ｋ）−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、及び、
（ｌ）−ＮＯ_２、
から選択される、１つもしくは複数の置換基で置換されるフェニル、および、
（４）複素環（前記複素環は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及び、テトラヒドロチエニル、及び、それらのＮ−オキシドから選択され、これらは未置換であるか、または、
（ａ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）トリフルオロメチル、
（ｇ）−ＯＣＦ_３、
（ｈ）−ＳＣＦ_３、
（ｉ）−ＳＣＨＦ_２、
（ｊ）−ＳＣＨ_３、
（ｋ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
（ｌ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、及び、
（ｍ）−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１
から独立に選択された１つまたは複数の置換基で置換されている。）
から成るグループから選択され、
Ｒ^３は未置換またはハロゲンで置換されるＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^４及びＲ^５は独立に、
（１）水素、及び、
（２）Ｃ_１−６アルキル
から成るグループから選択されるか、または、
Ｒ^４とＲ^５とが一緒にシクロヘキシルまたはシクロペンチル環を形成してもよく、
但し、Ｒ^１、Ｒ^４及びＲ^５が水素であり、Ｒ^３が未置換のＣ_１−６アルキルであるときは、Ｒ^２が２−メトキシ−フェニル以外の基である］
の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
式Ｉａ：

を有している請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマー。
式Ｉｃ：

を有している請求項２に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマー。
式Ｉｂ：

を有している請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマー。
式Ｉｄ：

を有している請求項４に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマー。
Ｒ^１が水素である請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１がフルオロである請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が、未置換または、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）−ＯＣＦ_３、
（ｆ）−ＯＣＨＦ_２、
（ｇ）−ＳＣＦ_３、
（ｈ）−ＳＣＨＦ_２、及び、
（ｉ）−ＮＨ_２
から独立に選択された１つまたは複数の置換基で置換されるフェニルである請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が、未置換または、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）トリフルオロメチル、及び、
（ｃ）−ＯＣＦ_３
から独立に選択された１つまたは複数の置換基で置換されるフェニルである請求項８に記載の化合物。
Ｒ^２が、未置換または、ハロゲンで置換されるフェニルである請求項９に記載の化合物。
Ｒ^２が、未置換または、１つまたは複数のハロゲンで置換されるピリジルである請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３がＣ_１−６アルキルである請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３である請求項１２に記載の化合物。
Ｒ^４が水素であり、Ｒ^５が水素である請求項１に記載の化合物。
Ｒ^４がＣ_１−３アルキルであり、Ｒ^５が水素である請求項１に記載の化合物。
Ｒ^４が−ＣＨ_３であり、Ｒ^５が水素である請求項１５に記載の化合物。
から成るグループから選択される化合物及び医薬的に許容されるその塩。
不活性担体と請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。
有効量の請求項１の化合物を投与する段階を含む、阻害の必要がある哺乳動物のグリシン輸送体ＧｌｙＴ１を阻害する方法。
請求項１の化合物と医薬的に許容される担体または希釈剤とを合せる段階を含む、阻害の必要がある哺乳動物のグリシン輸送体ＧｌｙＴ１を阻害する医薬の製造方法。
治療有効量の請求項１の化合物を患者に投与する段階を含む、治療の必要がある哺乳類患者のグリシン作動性またはグルタメート作動性神経伝達の機能不全に関連する神経科及び精神科の障害の治療方法。
治療有効量の請求項１の化合物を患者に投与する段階を含む、治療の必要がある哺乳類患者の統合失調症の治療方法。
治療有効量の請求項１の化合物を患者に投与する段階を含む、治療の必要がある哺乳類患者の不安の治療方法。
治療有効量の請求項１の化合物を患者に投与する段階を含む、治療の必要がある哺乳類患者の認識障害または認知症の治療方法。
治療有効量の請求項１の化合物を患者に投与する段階を含む、治療の必要がある哺乳類患者の双極性障害の治療方法。
治療有効量の請求項１の化合物を患者に投与する段階を含む、治療の必要がある哺乳類患者の抑鬱症の治療方法。