JP5175736B2 - ピペリジングリシン輸送体阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、グリシン輸送体GlyT1を阻害し、グルタミン酸作動性神経伝達機能不全を伴う神経及び精神障害及びグリシン輸送体GlyT1が関与する疾患の治療において有用である化合物に関する。
本発明は、式I:
R1は−(CH2)n−R1a{ここで、nは独立して0〜6であり、R1aは
(1)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシ、フェニル(このフェニルはR2a、R2b及びR2cで置換されている。)またはヘテロ環(このヘテロ環はR2a、R2b及びR2cで置換されている。)で置換されているC1−6アルキル、
(2)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−NR10R11で置換されているC3−6シクロアルキル、
(3)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C1−6アルキルまたは−NR10R11で置換されているピペリジニル、
(4)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C1−6アルキルまたは−NR10R11で置換されているピペラジニル、
(5)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C1−6アルキルまたは−NR10R11で置換されているテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニル、
(6)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C1−6アルキルまたは−NR10R11で置換されているモルホリニル、
(7)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−NR10R11で置換されている−O−C1−6アルキル、
(8)−CO2R9(ここで、R9は独立して(a)水素、(b)置換されていないまたは1〜6個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル、(c)ベンジル及び(d)フェニルから選択される。)、
(9)−NR10R11(ここで、R10及びR11は独立して(a)水素、(b)置換されていないまたはヒドロキシ、1〜6個のフルオロまたは−NR12R13(ここで、R12及びR13は独立して水素及び−C1−6アルキルから選択される。)で置換されている−C1−6アルキル、(c)置換されていないまたはヒドロキシ、1〜6個のフルオロまたは−NR12R13で置換されている−C3−6シクロアルキル、(d)ベンジル、(e)フェニルから選択される。)、及び
(10)−CONR10R11
からなる群から選択される。}
であり;
R2は
(1)R2a、R2b及びR2cで置換されているフェニル、
(2)R2a、R2b及びR2cで置換されているヘテロ環、
(3)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシ、−NR10R11、フェニルまたはヘテロ環(前記フェニルまたはヘテロ環はR2a、R2b及びR2cで置換されている。)で置換されているC1−8アルキル、
(4)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−NR10R11で置換されているC3−6シクロアルキル、及び
(5)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−NR10R11で置換されている−C1−6アルキル−(C3−6シクロアルキル)
からなる群から選択され;
R2a、R2b及びR2cは独立して
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されていないまたは(a)1〜6個のハロゲン、(b)フェニル、(c)C3−6シクロアルキルまたは(d)−NR10R11で置換されている−C1−6アルキル、
(4)置換されていないまたは1〜6個のハロゲンで置換されている−O−C1−6アルキル、
(5)−O−フェニル、
(6)ヒドロキシ、
(7)−SCF3、
(8)−SCHF2、
(9)−SCH3、
(10)−CO2R9、
(11)−CN、
(12)−SO2R9、
(13)−SO2−NR10R11、
(14)−NR10R11、
(15)−CONR10R11、及び
(16)−NO2
からなる群から選択され;
R3は
(1)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−NR10R11で置換されているC1−6アルキル、
(2)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−NR10R11で置換されているC3−6シクロアルキル、
(3)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−NR10R11で置換されている−C1−6アルキル−(C3−6シクロアルキル)、及び
(4)−NR10R11
からなる群から選択され、ただしR1が−CH2−シクロプロピルならばR3は−NR10R11、或いは置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−NR10R11で置換されている−C1−6アルキル−(C3−6シクロアルキル)であり;
R4及びR5は独立して
(1)水素、及び
(2)置換されていないまたはハロゲンまたはヒドロキシで置換されているC1−6アルキル
からなる群から選択され、或いはR4とR5は一緒になってC3−6シクロアルキル環を形成し;
Aは
(1)−O−、及び
(2)−NR10−
からなる群から選択され;
mは0または1であり、mが0のときにはR2はカルボニルに直接結合している。]
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩に関する。
(1)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されているC3−6シクロアルキル、
(2)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−O−C1−6アルキルで置換されているピペリジニル、
(3)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−O−C1−6アルキルで置換されているピペラジニル、
(4)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−O−C1−6アルキルで置換されているテトラヒドロピラニル、及び
(5)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−O−C1−6アルキルで置換されているモルホリニル
からなる群から選択される。)
である化合物を含む。
(1)−CH2−シクロプロピル、
(2)ピペリジニル、
(3)N−メチル−ピペリジニル、
(4)N−メチル−ピペラジニル、及び
(5)モルホリニル
からなる群から選択される化合物を含む。
Rは
(1)水素、及び
(2)C1−6アルキル
からなる群から選択され;
R1bは
(1)水素、
(2)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたはフェニルで置換されているC1−6アルキル、
(3)ヒドロキシ、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)ハロゲン、及び
(6)−NR10R11
からなる群から選択され;
R2、R3、R4、R5、A及びmは本明細書中に定義されている。]
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む。
R1bは
(1)水素、
(2)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたはフェニルで置換されているC1−6アルキル、
(3)ヒドロキシ、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)ハロゲン、及び
(6)−NR10R11
からなる群から選択され、
R2、R3、R4、R5、A及びmは本明細書中に定義されている。)
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む。
を有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩またはその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
(1)R2a、R2b及びR2cで置換されているフェニル、
(2)R2a、R2b及びR2cで置換されているチエニル、
(3)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、フェニル(前記フェニルはR2a、R2b及びR2cで置換されている。)または−NR10R11で置換されているC1−8アルキル、
(4)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−NR10R11で置換されているC3−6シクロアルキル
からなる群から選択され、
R2a、R2b及びR2cが独立して
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−C1−6アルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−CF3、
(6)−OCF3、
(7)−OCHF2、
(8)−SCF3、
(9)−SCHF2、及び
(10)−NH2
からなる群から選択される化合物を含む。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−C1−6アルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−CF3、
(6)−OCF3、
(7)−OCHF2、
(8)−SCF3、
(9)−SCHF2、及び
(10)−NH2
からなる群から選択される化合物を含む。
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)クロロ、
(4)ブロモ、
(5)−OCH3、
(6)−CF3、及び
(7)−NH2
からなる群から選択される化合物を含む。
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)クロロ、及び
(4)ブロモ
からなる群から選択される化合物に関する。
R1は−(CH2)n−R1a{ここで、nは独立して0〜6であり、R1aは
(1)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−O−C1−6アルキルで置換されている−C1−6アルキル、
(2)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−O−C1−6アルキルで置換されているテトラヒドロピラニル、及び
(3)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−O−C1−6アルキルで置換されているテトラヒドロフラニル
からなる群から選択される。}
であり;
R2は
(1)R2a、R2b及びR2cで置換されているフェニル、
(2)R2a、R2b及びR2cで置換されているチエニル、
(3)置換されていないまたは1〜6個のハロゲンまたはフェニル(前記フェニルはR2a、R2b及びR2cで置換されている。)で置換されているC1−8アルキル、及び
(4)置換されていないまたは1〜6個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されているC3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;
R2a、R2b及びR2cは独立して
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−C1−6アルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−O−フェニル、
(6)−CF3、
(7)−OCF3、
(8)−OCHF2、
(9)−CN、
(10)−SCF3、
(11)−SCHF2、及び
(12)−NH2
からなる群から選択され;
R3は
(1)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−NR10R11
{ここで、R10及びR11は独立して
(a)水素、
(b)置換されていないまたはヒドロキシ、1〜6個のフルオロまたは−NR12R13
(ここで、R12及びR13は独立して水素及び−C1−6アルキルから選択される。)で置換されている−C1−6アルキル、
(c)置換されていないまたはヒドロキシ、1〜6個のフルオロまたは−NR12R13で置換されている−C3−6シクロアルキル、
(d)ベンジル、
(e)フェニル
から選択される。}
で置換されているC1−6アルキル、
(2)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−NR10R11で置換されているC3−6シクロアルキル、
(3)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−NR10R11で置換されている−C1−6アルキル−(C3−6シクロアルキル)、及び
(4)−NR10R11
からなる群から選択され;
R4及びR5は独立して
(1)水素、及び
(2)置換されていないまたはハロゲンまたはヒドロキシで置換されているC1−6アルキル
からなる群から選択され、或いはR4とR5は一緒になってC3−6シクロアルキル環を形成する。]
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
(1)メチル、
(2)エチル、
(3)n−プロピル、
(4)イソプロピル、
(5)n−ブチル、
(6)イソブチル、
(7)sec−ブチル、
(8)tert−ブチル、
(9)n−ペンチル、
(10)イソペンチル、
(11)ネオペンチル、
(12)tert−ペンチル、及び
(13)イソヘキシル
からなる群から選択される化合物を含む。
(1)イソプロピル、
(2)イソブチル、及び
(3)イソペンチル
からなる群から選択される化合物を含む。
(1)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−O−C1−6アルキルで置換されているテトラヒドロピラニル、及び
(2)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−O−C1−6アルキルで置換されているテトラヒドロフラニル
からなる群から選択される。)である化合物を含む。
(1)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されているテトラヒドロピラニル、及び
(2)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されているテトラヒドロフラニル
からなる群から選択される。)である化合物を含む。
(1)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されている4−テトラヒドロピラニル、及び
(2)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されている2−テトラヒドロフラニル
からなる群から選択される。)である化合物を含む。
R2が
(1)R2a、R2b及びR2cで置換されているフェニル、
(2)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、フェニル(前記フェニルはR2a、R2b及びR2cで置換されている。)または−NR10R11で置換されているC1−8アルキル、
(3)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−NR10R11で置換されているC3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;
R2a、R2b及びR2cが独立して
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−C1−6アルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−O−フェニル、
(6)−CF3、
(7)−OCF3、
(8)−OCHF2、
(9)−CN、
(10)−SCF3、
(11)−SCHF2、及び
(12)−NH2
からなる群から選択される化合物を含む。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−C1−6アルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−O−フェニル、
(6)−CF3、
(7)−OCF3、
(8)−OCHF2、
(9)−CN、
(10)−SCF3、
(11)−SCHF2、及び
(12)−NH2
からなる群から選択される化合物を含む。
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)クロロ、
(4)ブロモ、
(5)−OCH3、
(6)−O−フェニル、
(7)−CF3、
(8)−CH3、
(9)−CN、及び
(10)−NH2
からなる群から選択される化合物を含む。
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)クロロ、
(4)ブロモ、
(5)−CF3、
(6)−CN、及び
(7)−CH3、
からなる群から選択される化合物を含む。
(1)2−ブロモフェニル、
(2)2−ブロモ−4−メチルフェニル、
(3)2−ブロモ−5−メチルフェニル、
(4)2−ブロモ−6−メチルフェニル、
(5)2−クロロフェニル、
(6)2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル、
(7)2−クロロ−(4−トリフルオロメチル)フェニル、
(8)4−クロロ−(2−トリフルオロメチルフェニル)、
(9)2,3−ジクロロフェニル、
(10)2,4−ジクロロフェニル、
(11)2,4−ジフルオロフェニル、
(12)2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル、
(13)2,4−ジメチルフェニル、
(14)2−フルオロ−(4−トリフルオロメチル)フェニル、
(15)2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル、
(16)2−メチルフェニル、及び
(17)(4−トリフルオロメチル)フェニル
からなる群から選択される化合物に関する。
(1)2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル、
(2)2−クロロ−(4−トリフルオロメチル)フェニル、
(3)4−クロロ−(2−トリフルオロメチル)フェニル、
(4)2,3−ジクロロフェニル、
(5)2,4−ジクロロフェニル、
(6)2,4−ジフルオロフェニル、
(7)2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル、
(8)2−フルオロ−(4−トリフルオロメチル)フェニル、及び
(9)2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル
からなる群から選択される化合物に関する。
(1)2−クロロ−(4−トリフルオロメチル)フェニル、及び
(2)2,4−ジクロロフェニル
からなる群から選択される化合物に関する。
統合失調症または精神病、例えば(妄想性、解体型、緊張型または未分化型)統合失調症、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想障害、短期精神障害、共同精神障害、一般的医学状態による精神障害、物質誘因または薬物(フェニシクリジン、ケタミン及び他の解離麻酔薬、アンフェタミン、他の精神刺激薬及びコカイン)誘因精神障害、情動障害を伴う精神病、短期反応性精神病、分裂情動性精神病、“精神分裂病−スペクトル”障害、例えば分裂病質または分裂性人格障害、または統合失調症のポジティブ及びネガティブ症状及び他の精神病を含めた精神病(例えば、主要うつ病、躁うつ性(双極性)障害、アルツハイマー病及び外傷後ストレス症候群)に関連する病気;認知障害、例えば(アルツハイマー病、虚血、多梗塞性認知症、外傷、脈管の問題または卒中、HIV病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般的医学状態または物質乱用に関連する)認知症;せん妄、健忘障害または年齢関連認知低下;不安障害、例えば急性ストレス障害、広場恐怖症、全身性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特殊恐怖症、物質誘因不安障害、及び一般的医学的状態による不安症;物質関連障害及び耽溺挙動(例えば、物質誘因せん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害;物質(例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬または不安寛解剤)の耐性、依存性または退薬;肥満、神経性過食症及び強迫性摂食障害;双極性障害、抑うつ性障害を含めた気分障害;単極性うつ病、季節性うつ病や分娩後うつ病を含めたうつ病、月経前症候群(PMS)及び月経前不快障害(PDD)、全身医学状態による気分障害、及び物質起因の気分障害;学習障害、自閉障害を含めた広汎性発達障害、注意欠陥−多動障害(ADHD)を含めた注意障害、及び行為障害;NMDA受容体関連障害、例えば自閉症、うつ病、良性健忘症、小児学習障害及び閉鎖性頭部外傷;運動障害、例えば無動及び無動−硬直症候群(例えば、パーキンソン病、薬物誘因パーキンソン症、脳炎後パーキンソン症、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、皮質基底変性、パーキンソン症−ALS認知症複合症候群及び基底核石灰化)、薬剤誘因パーキンソン症(例えば、神経遮断薬誘因パーキンソン症、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘因急性ジストニー、神経遮断薬誘因急性アカシジア、神経遮断薬誘因晩発性ジスキネジー及び薬剤誘因姿勢時振せん)、ジル・デ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋痙攣、及び振せんのような筋痙直または衰弱を伴う障害;[振せん(例えば、静止時振せん、姿勢時振せん及び企画振せん)、舞踏病(例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球増加症、症候性舞踏病、薬物誘因舞踏病及び片側バリスム)、ミオクローヌス症(例えば、全身性ミオクローヌス症及び限局性ミオクローヌス症)、チック(例えば、単純チック、複合チック及び症候性チック)、及びジストニー(例えば、特発性ジストニー、薬物誘因ジストニー、症候性ジストニーや発作性ジストニーのような全身性ジストニー、及び眼瞼痙攣、口下顎ジストニー、痙攣性発生困難、痙攣傾斜痙、軸性ジストニー、ジストニー性書痙及び片麻痺性ジストニーのような限局性ジストニー)を含めた]ジスキネジー;尿失禁;眼損傷、網膜症または眼の黄斑変性を含めたニューロン損傷、耳鳴り、聴覚障害及び損失、及び脳浮腫;嘔吐;及び不眠症やナルコレプシーを含めた睡眠障害。
THF(20mL)中のジイソプロピルアミン(2.5mL,17.8ミリモル)を氷浴において冷却し、ここにヘキサン中n−ブチルリチウム(1.6M,11.2mL,17.9ミリモル)を1滴ずつ添加した。0.5時間攪拌した後、溶液をドライアイス浴において冷却し、4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(I−1)(2,50g,11.9ミリモル)をTHF(20mL)中に含む溶液を1滴ずつ添加した。溶液をドライアイス浴において1時間攪拌した後、シクロプロピルメチルブロミド(1.27mL,13.1ミリモル)を添加した。反応混合物を2時間かけて室温まで加温した後、水でクエンチした。混合物をDCM(3×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去した。Biotageクロマトグラフィー(5〜10% 酢酸エチル−ヘキサン)にかけて、4−シアノ−4−シクロプロピルメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(I−2)を無色油状物として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 4.12(br s,2H),3.05(br s,2H),2.02(m,2H),1.52(d,J=7.0,2H),1.46(s,9H),0.89(m,1H),0.58(m,2H),0.19(m,2H)。
95% エタノール−水(75mL)中の1M 水酸化ナトリウムに4−シアノ−4−シクロプロピルメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(I−2)(1.00g,3.78ミリモル)をエタノール(5mL)中に含む溶液を添加し、溶液を窒素で脱ガスした。ラネーニッケル(水中50% スラリー)(2.6g)を添加し、黒色懸濁液を水素圧(40psi)下室温で12時間振とうした。触媒を濾別し、95% エタノール−水で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させた後、水とDCMに分配した。有機相を分離し、水性相をDCMで2回再抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去して、4−アミノメチル−4−シクロプロピルメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(I−3)を得た。これを更に精製することなく次ステップで使用した。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 3.44(m,2H),3.32(m,2H),2.71(s,2H),1.41(s,9H),1.46−1.38(m,4H),1.28(d,J=6.7,2H),1.46(s,9H),0.60(m,1H),0.46(m,2H),0.05(m,2H)。
4−アミノメチル−4−シクロプロピルメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(I−3)(1.04g,3.87ミリモル)をDCM(5mL)中に含む溶液を窒素下で氷浴において冷却し、ここにトリエチルアミン(0.65mL,4.64ミリモル)、次いで2−クロロ−6−フルオロベンゾイルクロリド(896mg,4.64ミリモル)を添加した。白色懸濁液を室温まで加温した後、12時間攪拌した。水を添加し、有機相を分離した。水性相をDCMで再抽出した。合わせた有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去した。Biotageクロマトグラフィー(20% 酢酸エチル−ヘキサン)にかけると、BOC保護生成物(1.52g)が生じた。これを直接脱保護した。BOC保護生成物をTFA(50mL)及びDCM(75mL)中に含む溶液を室温で0.5時間攪拌した後、揮発性成分を真空中で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とDCMに分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去して、2−クロロ−6−フルオロ−N−{[4−シクロプロピルメチルピペリジン−4−イル]メチル}ベンズアミド(I−4)を白色泡状物として得た。MS 325(M+H)。
2,3−ジメチル−1−[(2−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)スルホニル]−1H−イミダゾル−3−イウムフルオロメタンスルホネート(合成に関して、J.Org.Chem.,2003,68,115参照)(361mg,0.925ミリモル)をアセトニトリル(2mL)中に含む溶液に2−クロロ−6−フルオロ−N−{[4−シクロプロピルメチルピペリジン−4−イル]メチル}ベンズアミド(I−4)をアセトニトリル(2.5mL)中に含む溶液を添加した。黄色溶液を室温で12時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。Biotageクロマトグラフィー(2% メタノール−DCM)にかけると、2−クロロ−N−{[4−シクロプロピルメチル)−1−[(2−メチル−1−イミダゾル−1−イルスルホニル)]−ピペリジン−4−イル]メチル}−6−フルオロベンズアミド(144mg)が生じた。これを直接メチル化した。2−クロロ−N−{[4−シクロプロピルメチル)−1−[(2−メチル−1H−イミダゾル−1−イルスルホニル)]−ピペリジン−4−イル]メチル}−6−フルオロベンズアミド(118mg)をDCM(2mL)中に含む溶液を氷浴において冷却し、攪拌し、ここにメチルトリフレート(0.031mL,0.27ミリモル)をDCM(1mL)中に含む溶液を1滴ずつ添加した。溶液を氷浴において1.5時間攪拌した後、揮発性成分を真空中で除去して、1−{[4−{[2−(クロロ−6−フルオロベンゾイル)アミノ]メチル}−4−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−2,3−ジメチル−1H−イミダゾル−3−イウムトリフルオロメタンスルホネート(I−5)を得た。これを更に精製することなく次ステップで使用した。MS 483(M+)。
1−{[4−{[2−(クロロ−6−フルオロベンゾイル)アミノ]メチル}−4−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−2,3−ジメチル−1H−イミダゾル−3−イウムトリフルオロメタンスルホネート(I−5)(0.084ミリモル)をアセトニトリル中に含む溶液に窒素下室温でエチルアミンをTHF中に含む溶液(2.0M,0.084mL,0.17ミリモル)を添加した。溶液を80℃で18時間加熱した。室温まで冷却した後、揮発性成分を真空中で除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、1N 塩酸溶液、1N 水酸化ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去した。分取TLC(40% 酢酸エチル−ヘキサン)にかけて、2−クロロ−N−{[4−シクロプロピルメチル)−1−[(エチルアミノスルホニル)]−ピペリジン−4−イル]メチル}−6−フルオロベンズアミド(I−6)をガラス状物として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.42(m,1H),7.30(d,J=7.8Hz,1H),7.16(t,J=8.4Hz,1H),3.52(s,2H),3.26(m,4H),3.21(m,2H), 3.03(m,2H),1.69(s,4H),1.37(d,J=6.2Hz,2H),1.16(t,J=7.0Hz,3H),0.77(s,1H),0.49(d,J=6.6Hz,2H),0.08(s,2H);MS 432(M+H)。
2−クロロ−6−フルオロ−N−{[4−シクロプロピルメチルピペリジン−4−イル]メチル}ベンズアミド(I−4)(50mg,0.154ミリモル)をDCM(2mL)中に含む溶液に室温でトリエチルアミン(0.026mL,0.19ミリモル)、次いでジメチルスルファモイルクロリド(0.020mL,0.19ミリモル)を添加した。溶液を室温で48時間攪拌した後、揮発性成分を真空中で除去した。分取TLCにかけて、2−クロロ−N−{[4−シクロプロピルメチル)−1−[(ジメチルアミノスルホニル)]−ピペリジン−4−イル]メチル}−6−フルオロベンズアミド(I−7)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.35−7.29(m,1H),7.22(m,1H),7.06(t,J=8.3Hz,1H),5.88(s,1H),3.62(d,J=6.5Hz,2H),3.38−3.30(m,4H),2.82(s,6H),1.67(m,4H),1.33(d,J=6.6Hz,2H),0.67(m,1H),0.52(q,J=5.9Hz,2H),0.06(q,J=4.9Hz,2H)。
4−シアノ−4−シクロプロピルメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(I−2)(1.00g,3.78ミリモル)をTFA(50mL)及びDCM(75mL)中に含む溶液を室温で0.5時間攪拌した後、揮発性成分を真空中で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とDCMに分配した。有機相を分離し、水性相をDCMで2回再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去して、4−シアノ−4−シクロプロピルメチルピペリジン(I−8)をガラス状物として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 3.03(d,J=13.1Hz,2H),2.88−2.82(m,2H),2.00(d,J=11.7Hz,2H),1.55−1.49(m,4H),0.92−0.84(m,1H),0.57−0.55(m,2H),0.20(q,J=5.0Hz,2H)。
トリエチルアミン(0.65g,0.89ml,6.35ミリモル)及びエチルアミン(THF中2M 溶液,3.17ml,6.35ミリモル)の溶液を0℃で激しくしながら、ここに硫酸カテコール(911mg,5.29ミリモル)をDCM(2ml)中に含む溶液を添加した。混合物を0℃で2.5時間攪拌した後、0.3M HCl溶液(100ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(3×25ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(6×50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させると、黄色油状物が生じた。粗な生成物を5% メタノール/DCMを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにかけて、標記生成物を橙色油状物として得た。1H NMR(ppm)(CDCl3):δ 7.23−7.17(2H,m),7.08−7.04(1H,m),6.96−6.90(1H,m),6.28(1H,bs),4.84(1H,bs),3.33(2H,q,J=7.2Hz),1.24(3H,t,J=7.3Hz)。
4−シアノ−4−シクロプロピルメチルピペリジン(I−8)(400mg,2.43ミリモル)及びN−エチル−2−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド(529mg,2.43ミリモル)をジオキサン(15mL)中に含む溶液を5時間還流加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を1N 塩酸溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去した。Biotageクロマトグラフィー(0.5〜1% メタノール−DCM)にかけると、無色油状物(448mg)が生じた。この油状物をDCM中に溶解し、2N 水酸化ナトリウム溶液で2回、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去して、4−シアノ−4−(シクロプロピルメチル)−N−エチルピペリジン−1−スルホンアミド(I−9)を無色油状物として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 3.68(d,J=12.8Hz,2H),3.06−2.96(m,4H),2.10(d,J=11.6Hz,2H),1.69−1.63(m,2H),1.57(d,J=6.9Hz,2H),1.16(t,J=7.2Hz,3H),0.93−0.85(m,1H),0.59−0.55(m,2H),0.21(q,J=5.0Hz,2H)。
95% エタノール−水(15mL)中の1M 水酸化ナトリウムに4−シアノ−4−(シクロプロピルメチル)−N−エチルピペリジン−1−スルホンアミド(I−9)(83mg,0.306ミリモル)をエタノール(1mL)中に含む溶液を添加し、溶液を窒素で脱ガスした。ラネーニッケル(水中50% スラリー)(220mg)を添加し、黒色懸濁液を水素圧(40psi)下室温で12時間振とうした。触媒を濾別し、95% エタノール−水で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させた後、水とDCMに分配した。有機相を分離し、水性相をDCMで2回再抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去して、4−アミノメチル−4−(シクロプロピルメチル)−N−エチルピペリジン−1−スルホンアミド(I−10)を得た。これを更に精製することなく次ステップで使用した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 3.21−3.11(m,4H),3.02(q,J=7.2Hz,2H),2.69(s,2H),1.63−1.53(m,4H),1.31(m,2H),1.15(t,J=7.2Hz,3H),0.65(m,1H),0.48(t,J=6.4Hz,2H),0.07(m,2H)。
4−アミノメチル−4−(シクロプロピルメチル)−N−エチルピペリジン−1−スルホンアミド(I−10)(35mg,0.127ミリモル)をDCM(1mL)中に含む溶液を窒素下氷浴において冷却し、ここにトリエチルアミン(0.027mL,0.19ミリモル)、次いで2,4−ジクロロベンゾイルクロリド(0.027mL,0.19ミリモル)を添加した。反応混合物を室温まで加温した後、12時間攪拌した。水を添加し、有機相を分離した。水性相をDCMで再抽出した。合わせた有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去した。分取TLC(40% 酢酸エチル−ヘキサン)にかけて、2,4−ジクロロ−N−{[4−シクロプロピルメチル)−1−[(エチルアミノスルホニル)]−ピペリジン−4−イル]メチル}ベンズアミド(I−11)をガラス状物として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.54(d,J=1.4Hz,1H),7.43−7.39(m,2H),3.49(s,2H),3.26(m,2H),3.21−3.15(m,2H),3.03(q,J=7.2Hz,2H),1,68(t,J=5.7Hz,4H),1.38(d,J=6.7Hz,2H),1.15(t,J=7.2Hz,3H),0.81−0.73(m,1H),0.50−0.48(m,2H),0.08(q,J=4.9Hz,2H);MS 448(M+H)。
4−アミノメチル−4−(シクロプロピルメチル)−N−エチルピペリジン−1−スルホンアミド(I−10)を上に概説した手順に従って2−クロロ−3,6−ジフルオロベンゾイルクロリドで処理して、2−クロロ−N−{[4−シクロプロピルメチル)−1−[(エチルアミノスルホニル)]−ピペリジン−4−イル]メチル}−3,6−ジフルオロベンズアミド(I−12)を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.37−7.31(m,1H),7.24−7.18(m,1H),3.53(s,2H),3.26−3.18(m,4H),3.04(q,J=7.2Hz,2H),1.69(t,J=5.7Hz,4H),1.37(d,J=6.7Hz,2H),1.16(t,J=7.2Hz,3H),0.81−0.73(m,1H),0.50(q,J=5.9Hz,2H),0.08(q,J=4.8Hz,2H);MS 450(M+H)。
4−ピペリジンエチレンケタール(20.0g,140ミリモル)及びトリエチルアミン(23.4mL,168ミリモル)をジクロロメタン(300mL)中に含む溶液を冷却(0℃)し、ここにプロパンスルホニルクロリド(16.5mL,147ミリモル)を20分間かけて1滴ずつ添加した。添加が完了したら、混合物を周囲温度まで加温し、2時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をテトラヒドロフラン(200mL)及び5N 塩酸(150mL)中に溶解し、生じた溶液を18時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、水性相をジエチルエーテル(2×200mL)で抽出した。所望生成物の一部が水性相中に残留していたので、4N 水酸化ナトリウムを添加することによりpHを7に調節し、水性相をジエチルエーテル(2×200mL)、酢酸エチル(200mL)及びジクロロメタン(200mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−オンをオフホワイト色固体として得た。これを更に精製することなく次ステップで使用した。1H NMR(360MHz,CDCl3):δ 3.56(t,J=6.1Hz,4H),2.94−2.90(m,2H),2.50(t,J=6.1Hz,4H),1.85−1.70(m,2H),1.04−0.96(m,3H)。
ピペリジン(1.98mL,20.0ミリモル)を1N 塩酸(20mL)中に含む溶液にシアン化ナトリウム(0.98g,20.0ミリモル)を添加した。混合物に1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−オン(4.11g,20.0ミリモル)をメタノール(40mL)中に含む溶液を30分間かけて1滴ずつ添加した。添加が完了したら、混合物を周囲温度まで加温し、18時間攪拌した。沈殿を濾過し、水(10mL)で洗浄し、高真空下60℃で乾燥すると、白色固体が生じた。濾液の容量を約20mLに減らし、水性残渣のpHを4N 水酸化ナトリウム溶液を添加することにより7に調節した。水性相を酢酸エチル(2×100mL)及びジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、1’−(プロピルスルホニル)−1,4’−ビペリジン−4’−カルボニトリルを無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.70−3.64(m,2H),3.09−3.03(m,2H),2.85−2.81(m,2H),2.51(t,J=5.0Hz,4H),2.15(d,J=13.6Hz,2H),1.83−1.75(m,4H),1.58−1.54(m,4H),1.45−1.39(m,2H),1.00(t,J=7.5Hz,3H)。
水素化アルミニウムリチウムをジエチルエーテル中に含む溶液(1M,1.6mL)に−78℃で1’−(プロピルスルホニル)−1,4’−ビピペリジン−4’−カルボニトリル(0.40g,1.34ミリモル)をジエチルエーテル(10mL)中に含む溶液を30分間かけて添加した。混合物を1時間低温で攪拌した後、室温まで加温し、2時間攪拌した。生じた混合物を氷浴において冷却し、混合物に水(0.17mL)、15% NaOH溶液(0.17mL)、次いで水(0.17mL)を添加した。生じた白色顆粒状固体を濾別し、濾過ケーキをジエチルエーテルで2回濯いだ。濾液を蒸発させて、{[1’−(プロピルスルホニル)−1,4’−ビピペリジン−4’−イル]メチル}アミンを透明油状物として得た。これを更に精製することなく次ステップで使用した。m/z(ES+) 304(M++H)。
ジクロロメタン(6mL)及びトリエチルアミン(0.37ml,2.64ミリモル)中の{[1’−(プロピルスルホニル)−1,4’−ビピペリジン−4’−イル]メチル}アミン(0.40g,1.32ミリモル)を0℃で2,4−ジクロロベンゾイルクロリドで処理した。反応物を0℃で30分間攪拌した後、30分間で室温まで加温した。生じた混合物をジクロロメタンと水に分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。ジクロロメタン(1% 0.880 アンモニア含有)/メタノールを勾配溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、2,4−ジクロロ−N−{[1’−(プロピルスルホニル)−1,4’−ビピペリジン−4’−イル]メチル}ベンズアミド(190mg)が白色泡状物として生じた。この泡状物をジエチルエーテル/イソヘキサン(1:1)と磨砕し、生じた固体を熱エタノール(最小量)中に溶解させた。シュウ酸(最小量のエタノール中2当量)を添加し、混合物を放冷した。2,4−ジクロロ−N−{[1’−(プロピルスルホニル)−1,4’−ビピペリジン−4’−イル]メチル}ベンズアミド(シュウ酸塩)を結晶化させ、濾過して、白色固体を得た。1H NMR(遊離塩基)(400MHz,CDCl3):δ 7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.44(d,J=2,0Hz,1H),7.37−7.33(m,1H),7.03(s,1H),3.59(dd,J=0.0,5.2Hz,4H),3.15−3.09(m,2H),2.91−2.87(m,2H),2.58(s,4H),2.00−1.94(m,2H),1.90−1.80(m,2H),1.60−1.40(m,8H),1.07(t,J=7.4Hz,3H)。
氷浴中のフラスコに1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−オン(5.0g,24.4ミリモル)、トリメチルシリルシアニド(3.25mL,24.2ミリモル)及びジエチルエーテル(3mL)を添加し、次いでヨウ化亜鉛(0.005g)を添加した。こうすると黄色懸濁液が生じ、室温で20分間攪拌すると橙色溶液に変わった。この溶液にピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.54g,24.4ミリモル)をメタノール(35mL)中に含む溶液を添加した。次いで、溶液を一晩還流した。反応物を冷却し、更にトリメチルシリルシアニド(0.5当量)及びヨウ化亜鉛(0.005g)を添加した。反応物を一晩還流加熱し、TLCによれば出発物質は残存していなかった。反応混合物を蒸発乾固し、生成物を酢酸エチル/イソヘキサンから結晶化させて、4−[4−シアノ−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルをオフホワイト色結晶性固体として得た。1H NMR(360MHz,CDCl3):δ 3.80(d,J=13.5Hz,2H),3.48(t,J=4.9Hz,4H),3.15−3.09(m,2H),2.93−2.89(m,2H),2.60(t,J=4.9Hz,4H),2.22(d,J=13.4Hz,2H),1.91−1.81(m,4H),1.47(s,9H),1.07(t,J=7.4Hz,3H)。
4−[4−シアノ−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルをスキーム5におけるように水素化アルミニウムリチウムと反応させて、{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メチル}アミンを透明油状物として得た。m/z(M++H) 319。
乾いている丸底フラスコに4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1)(20g,95ミリモル)及び無水トルエン(200ml)を入れた。ここに1−ブロモ−2−メチルプロパン(12.41ml,114ミリモル)を添加した。1−ブロモ−2−メチルプロパンを添加した直後、固体KHMDS(28.5g,143ミリモル)を室温で添加し、発熱が観察された。TLC(30% EtOAc/ヘキサン)によりモニターしながら溶液を12時間攪拌した。この時点で、飽和水性NH4Cl溶液(100mL)でクエンチした。混合物にEtOAc(50ml)を添加した後、溶液を水(250ml)で希釈し、EtOAc(3×75ml)で洗浄することにより抽出した。有機層をブライン(200ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を真空中で除去して、4−シアノ−4−イソブチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2)を黄色固体として得た。MS 267(M+1)。
丸底フラスコに4−シアノ−4−イソブチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.17g,63.8ミリモル)及びジエチルエーテル(200mL)を入れた。フラスコにジオキサン中HCl(4M,2.327g,63.8ミリモル)を添加し、溶液を一晩攪拌した。細かい白色固体が懸濁液中に形成し、この固体を中間フリットを用いて濾過し、ジエチルエーテル(3×50ml)で洗浄した後、4−シアノ−4−イソブチルピペリジニウムクロリド(3)をHCl塩として定量収率で得た。MS 167(M+1)。
乾いている丸底フラスコに4−シアノ−4−イソブチルピペリジニウムクロリド(3,4.49g,44.4ミリモル)、ジクロロメタン(150ml)及びトリエチルアミン(6.1ml,44.4ミリモル)を入れた。ここにエタンスルホニルクロリド(2.1ml,22.2ミリモル)を1滴ずつ添加した。これを1時間攪拌し、水(100ml)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×50ml)で抽出し、合わせた有機物フラクションを乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−(エチルスルホニル)−4−イソブチルピペリジン−4−カルボニトリル(4)を白色固体として得た。MS 259(M+1)。
厚壁フラスコに1−(エチルスルホニル)−4−イソブチルピペリジン−4−カルボニトリル(4,1.4g,5.42ミリモル)、メタノール中2N アンモニア(50ml)を入れた。ここに市販されている水中ラネーニッケルスラリー(1.393g,16.26ミリモル)を添加した。次いで、これを水素雰囲気(45psi)下室温で12時間攪拌した。触媒をセライトを用いて濾別し、MeOH(200ml)で洗浄した。有機物を真空中で濃縮して、1−[1−(エチルスルホニル)−4−イソブチルピペリジン−4−イル]メタンアミン(5)を透明油状物として得た。MS 263(M+1)。
乾いている丸底フラスコに1−[1−(エチルスルホニル)−4−イソブチルピペリジン−4−イル]メタンアミン(5.1g,3.81ミリモル)、ジクロロメタン(150ml)及びトリエチルアミン(1.59ml,11.43ミリモル)を入れた。ここに2,4−ジクロロベンゾイルクロリド(0.760ml,4.57)を1滴ずつ添加し、反応物を1時間攪拌し、水(100ml)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×50ml)で抽出し、合わせた有機物フラクションを乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2,4−ジクロロ−N−{[1−(エチルスルホニル)−4−イソブチルピペリジン−4−イル]メチル}ベンズアミド(6)を白色固体として得た。HRMS 計算値:435.1271、実測値:435.1267。1H NMR(300MHz,D6DMSO):δ 8.39(t,J=5.4Hz,1H),7.69(d,J=1.8Hz,1H),7.49(dd,J=8.4Hz,1H),7.42(dd,J=8.4Hz,1H),3.31(t,J=5.1Hz,2H),3.21(m,4H),3.05(q,J=7.2Hz,2H),1.76(m,1H),1.5(m,4H),1.1.28(d,J=5.1Hz,2H),1.21(t,J=7.5Hz,3H),0.93(s,3H),0.91(s,3H)。
テフロン(登録商標)蓋を有する大きなガラス容器に1−[1−(エチルスルホニル)−4−イソブチルピペリジン−4−イル]メタンアミン(5)(670mg,2.55ミリモル)を入れた。これをジクロロメタン(50ml)中に溶解させた後、PS−カルボジイミド樹脂(5.11ミリモル)を2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(688mg,3.06ミリモル)と一緒に添加した。蓋をシールし、ボトルを5時間振とうした。樹脂を濾別し、EtOAc(3×25ml)で洗浄した。有機物を真空中で濃縮すると、オフホワイト色固体が生じた。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−クロロ−N−{[1−(エチルスルホニル)−4−イソブチルピペリジン−4−イル]メチル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(7)を白色固体として得た。HRMS 計算値:469.1534、実測値:469.15333。1H NMR(300MHz,D6DMSO):δ 8.85(s,1H),7.95(s,1H),7.79(d,J=7.8Hz,1H),7.60(d,J=8.1Hz,1H),3.34(s,2H),3.21(s,4H),3.05(q,J=7.2Hz,2H),1.75(m,1H),1.51(m,4H),1.29(d,J=4.8Hz,2H),1.21(t,J=7.5Hz,3H),0.94(s,3H),0.91(s,3H)。
乾いている丸底フラスコに4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1)(20g,95ミリモル)及び無水トルエン(200ml)を入れた。ここに4−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン(20.44g,114ミリモル)を添加した。固体KHMDS(28.5g,143ミリモル)を一度に添加し、発熱が観察された。溶液を室温で12時間攪拌し、TLC(30% EtOAc/ヘキサン)によりモニターし、飽和水性NH4Cl溶液(100ml)でクエンチした。混合物にEtOAc(50ml)を添加した後、溶液を水(250ml)で希釈し、EtOAc(3×75ml)で洗浄することにより抽出した。有機層をブライン(200ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を真空中で除去して、4−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(8)を黄色固体として得た。MS 309(M+1)。
丸底フラスコに4−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(8)(5g,16.21ミリモル)、ジエチルエーテル(200ml)及びメタノール(1ml)を入れた。ここにジオキサン中市販されているHC1(4M,0.985ml,32.4ミリモル)を添加した。溶液を一晩攪拌した。細かい白色固体が懸濁液中に形成し、この固体を中間フリットを用いて濾過し、ジエチルエーテル(3×50ml)で洗浄した後、4−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペリジニウムクロリド(9)をHCl塩として定量収率で得た。MS 209(M+1)。
乾いている丸底フラスコに4−シアノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペリジニウムクロリド(9.1g,3.1ミリモル)、ジクロロメタン(50ml)及びトリエチルアミン(2.162ml,15.51ミリモル)を入れた。ここにエタンスルホニルクロリド(0.317ml,3.1ミリモル)を1滴ずつ添加した。反応物を1時間攪拌し、水(100ml)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×50ml)で抽出し、合わせた有機物フラクションを乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−(エチルスルホニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペリジン−4−カルボニトリル(10)を白色固体として得た。MS 301(M+1)。
厚壁フラスコに1−(エチルスルホニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペリジン−4−カルボニトリル(10)(1.25g,4.17ミリモル)及びメタノール中2N アンモニア(50ml)を入れた。ここに、水中ラネーニッケルスラリー(1.073g,12.52ミリモル)を添加し、反応物を水素雰囲気(45psi)下室温で12時間攪拌した。触媒をセライトを用いて濾別し、MeOH(200ml)で洗浄し、有機物を真空中で濃縮して、1−[1−(エチルスルホニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン(11)を透明な半固体として得た。MS 304(M+1)。
シール可能な蓋を有する大きなガラス容器に1−[1−(エチルスルホニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン(11,350mg,1.15ミリモル)を入れた。ジクロロメタン(50ml)及びPS−カルボジイミド樹脂(474mg,2.299ミリモル)を2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(336mg,1.495ミリモル)と一緒に添加した。蓋をシールし、ボトルを5時間振とうした。樹脂を濾別し、EtOAc(3×25ml)で洗浄し、有機物を真空中で濃縮すると、オフホワイト色固体が生じた。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−クロロ−N−{[1−(エチルスルホニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル]メチル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(12)を白色固体として得た。HRMS 計算値:511.164、実測値:511.1649。1H NMR(300MHz,D6DMSO):δ 8.51(s,1H),),7.96(s,1H),7.80(d,J=8.1Hz,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),3.77(d,J=9.3Hz,2H),3.41(s,2H),3.32(m,2H),3.29(s,2H),3.21(s,4H),3,45(q,J=9Hz,2H),1.66(m,1H),1.61(m,2H),1.564(s,2H),1.47(m,2H),1.30(d,J=4.5Hz,2H),1.21(t,J=7.5Hz,3H)。
丸底フラスコに4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1)(15g,71.3ミリモル)及びジエチルエーテル(500ml)を入れた。ここにジオキサン中HCl(4M,35.7ml,143ミリモル)を添加し、溶液を一晩攪拌した。懸濁液中に細かい白色固体が形成され、この固体を中間フリットを用いて濾過し、ジエチルエーテル(3×50ml)で洗浄した後、4−シアノピペリジニウムクロリド(13)をHC1塩として定量収率で得た。MS 111(M+1)。
乾いている丸底フラスコに4−シアノピペリジニウムクロリド(13,5g,45.4ミリモル)、ジクロロメタン(150ml)及びトリエチルアミン(18.98ml,136ミリモル)を入れた。反応物にエタンスルホニルクロリド(4.56ml,45.4ミリモル)を1滴ずつ添加し、溶液を1時間攪拌し、水(100ml)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×50ml)で抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−カルボニトリル(14)を白色固体として得た。MS 203(M+1)。
乾いている丸底フラスコに1−(エチルスルホニル)−4−エチニルピペリジン(14)(6.7g,33.1ミリモル)及び無水トルエン(200ml)を入れた。ここに2−(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(6.51ml,49.7ミリモル)を添加した。固体KHMDS(1.2当量,7.93g,39.7ミリモル)を室温で一度に添加し、発熱が観察された。溶液を12時間攪拌した。この時点で飽和水性NH4C1溶液(100ml)でクエンチした。混合物にEtOAc(50ml)を添加した後、溶液を水(250ml)で希釈し、EtOAc(3×75ml)で洗浄することにより抽出した。有機層をブライン(200ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を真空中で除去すると、固体が生じた。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−(エチルスルホニル)−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピペリジン−4−カルボニトリル(15)をオフホワイト色固体として得た。MS 287(M+1)。
厚壁フラスコに1−(エチルスルホニル)−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピペリジン−4−カルボニトリル(15,2g,6.98ミリモル)及びメタノール中2N アンモニア(50ml)を入れた。ここに市販されている水中ラネーニッケルスラリー(1.8g,20.94ミリモル)を添加し、溶液を水素雰囲気(45psi)下室温で12時間攪拌した。触媒をセライトを用いて濾別し、MeOH(200ml)で洗浄し、合わせた有機物を真空中で濃縮して、1−[1−(エチルスルホニル)−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン(16)を透明半固体として得た。MS 291(M+1)。
シール可能な蓋を有する大きなガラス容器に1−[1−(エチルスルホニル)−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン(16,3.4g,11.71ミリモル)、ジクロロメタン(50ml)及びPS−カルボジイミド樹脂(35.1ミリモル)を2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(3.41g,14.05ミリモル)と一緒に入れた。蓋をシールし、ボトルを5時間振とうさせた。樹脂を濾別し、EtOAc(3×25ml)で洗浄し、有機物を真空中で濃縮すると、オフホワイト色固体が生じた。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−クロロ−N−{[1−(エチルスルホニル)−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]メチル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(17)を白色固体として得た。HRMS 計算値:497.1483、実測値:497.1513。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.70(m,2H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),3.86(m,3H),3.68(q,J=5.7Hz,1H),3.57(m,2H),3.38(m,2H),3.16(dt,J=10.2Hz,1H),2.99(q,J=7.5Hz,2H),2.00(m,1H),1.85(m,2H),1.57(m,7H),1.38(t,7.8Hz,3H)。
Claims (14)
- 式Ic:
R1は−(CH2)n−R1a{ここで、nは独立して0〜6であり、
R1aは
(1)置換されていないまたは1〜6個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されているC1−6アルキル、
(2)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−NR10R11で置換されているC3−6シクロアルキル、
(3)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C1−6アルキルまたは−NR10R11で置換されているピペリジニル、
(4)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C1−6アルキルまたは−NR10R11で置換されているピペラジニル、
(5)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C1−6アルキルまたは−NR10R11で置換されているテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニル、
(6)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C1−6アルキルまたは−NR10R11で置換されているモルホリニル、
(7)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−NR10R11で置換されている−O−C1−6アルキル、
(8)−CO2R9(ここで、R9は独立して(a)水素、(b)置換されていないまたは1〜6個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル、(c)ベンジル及び(d)フェニルから選択される。)、
(9)−NR10R11(ここで、R10及びR11は独立して(a)水素、(b)置換されていないまたはヒドロキシ、1〜6個のフルオロまたは−NR12R13(ここで、R12及びR13は独立して水素及び−C1−6アルキルから選択される。)で置換されている−C1−6アルキル、(c)置換されていないまたはヒドロキシ、1〜6個のフルオロまたは−NR12R13で置換されている−C3−6シクロアルキル、(d)ベンジル、(e)フェニルから選択される。)、及び
(10)−CONR10R11
からなる群から選択される。}、であり;
R2は
(1)R2a、R2b及びR2cで置換されているフェニル、
(2)R2a、R2b及びR2cで置換されているヘテロ環、
(3)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシ、−NR10R11、フェニルまたはヘテロ環(前記フェニルまたはヘテロ環はR2a、R2b及びR2cで置換されている。)で置換されているC1−8アルキル、
(4)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−NR10R11で置換されているC3−6シクロアルキル、及び
(5)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−NR10R11で置換されている−C1−6アルキル−(C3−6シクロアルキル)、からなる群から選択され;
R2a、R2b及びR2cは独立して
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されていないまたは(a)1〜6個のハロゲン、(b)フェニル、(c)C3−6シクロアルキル、または(d)−NR10R11で置換されている−C1−6アルキル、
(4)置換されていないまたは1〜6個のハロゲンで置換されている−O−C1−6アルキル、
(5)−O−フェニル、
(6)ヒドロキシ、
(7)−SCF3、
(8)−SCHF2、
(9)−SCH3、
(10)−CO2R9、
(11)−CN、
(12)−SO2R9、
(13)−SO2−NR10R11、
(14)−NR10R11、
(15)−CONR10R11、及び
(16)−NO2、からなる群から選択され;
R3は
(1)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−NR10R11で置換されているC1−6アルキル、
(2)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−NR10R11で置換されているC3−6シクロアルキル、
(3)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−NR10R11で置換されている−C1−6アルキル−(C3−6シクロアルキル)、及び
(4)−NR10R11、からなる群から選択され、ただしR1が−CH2−シクロプロピルならばR3は−NR10R11、或いは置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−NR10R11で置換されている−C1−6アルキル−(C3−6シクロアルキル)であり;
R4及びR5は独立して
(1)水素、及び
(2)置換されていないまたはハロゲンまたはヒドロキシで置換されているC1−6アルキル、からなる群から選択され、
或いはR4とR5は一緒になってC3−6シクロアルキル環を形成する。]
を有する化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、その個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。 - R1が−(CH2)n−R1a(ここで、nは独立して0〜6であり、R1aは
(1)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されているC3−6シクロアルキル、
(2)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−O−C1−6アルキルで置換されているピペリジニル、
(3)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−O−C1−6アルキルで置換されているピペラジニル、
(4)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−O−C1−6アルキルで置換されているテトラヒドロピラニル、及び
(5)置換されていないまたはC1−6アルキル、1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−O−C1−6アルキルで置換されているモルホリニル
からなる群から選択される。)、である請求項1に記載の化合物。 - R1が
(1)−CH2−シクロプロピル、
(2)ピペリジニル、
(3)N−メチル−ピペリジニル、
(4)N−メチル−ピペラジニル、及び
(5)モルホリニル、からなる群から選択される請求項2に記載の化合物。 - R4がC1−3アルキルであり、R5は水素またはC1−3アルキルである請求項1に記載の化合物。
- R4が(S)配置のC1−3アルキルであり、R5が水素である請求項4に記載の化合物。
- R4が水素であり、R5が水素である請求項1に記載の化合物。
- R2が
(1)R2a、R2b及びR2cで置換されているフェニル、
(2)R2a、R2b及びR2cで置換されているチエニル、
(3)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、フェニル(前記フェニルはR2a、R2b及びR2cで置換されている。)または−NR10R11で置換されているC1−8アルキル、
(4)置換されていないまたは1〜6個のハロゲン、ヒドロキシまたは−NR10R11で置換されているC3−6シクロアルキル
からなる群から選択され、
R2a、R2b及びR2cが独立して
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−C1−6アルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−CF3、
(6)−OCF3、
(7)−OCHF2、
(8)−SCF3、
(9)−SCHF2、及び
(10)−NH2、からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - R2がフェニルまたはチエニルであり、R2a、R2b及びR2cが独立して
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−C1−6アルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−CF3、
(6)−OCF3、
(7)−OCHF2、
(8)−SCF3、
(9)−SCHF2、及び
(10)−NH2、からなる群から選択される請求項7に記載の化合物。 - R2がフェニルであり、R2a、R2b及びR2cが独立して
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)クロロ、
(4)ブロモ、
(5)−OCH3、
(6)−CF3、及び
(7)−NH2、からなる群から選択される請求項8に記載の化合物。 - R2がフェニルであり、R2a、R2b及びR2cが独立して
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)クロロ、及び
(4)ブロモ、からなる群から選択される請求項9に記載の化合物。 - R2が2,4−ジクロロフェニルである請求項10に記載の化合物。
- R3が
(1)−NH(C1−6アルキル)、
(2)−N(C1−6アルキル)2、
(3)置換されていないまたはフルオロ、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−シクロプロピル、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)またはアゼジニル(このアゼジニルは置換されていないまたはフルオロで置換されている。)で置換されているC1−6アルキル、からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - R3が−NHCH2CH3、−N(CH3)2、−CH2CH3、−CH2CH2F、−(CH2)2CH3、シクロプロピル及び−CH2シクロプロピルからなる群から選択される請求項12に記載の化合物。
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