JP2017500287A - Ｇｓｋ−３阻害剤として有用な置換ピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本開示は、一般に、式Ｉで示される化合物（それらの塩を含む）、ならびに前記化合物を用いる組成物および方法に関する。前記化合物は、ＮＲ２Ｂ受容体のリガンド、アンタゴニストであり、中枢神経系の様々な障害の治療に有用でありうる。Ｉ
Description
（関連出願の参照）
本出願は、出典明示によりその全体が取り込まれる２０１３年１１月６日に提出の仮特許出願ＵＳＳＮ６１／９００，５４７の利益を請求する。
本出願は、出典明示によりその全体が取り込まれる２０１３年１１月６日に提出の仮特許出願ＵＳＳＮ６１／９００，５４７の利益を請求する。
本開示は、一般に、式Ｉの化合物（それらの塩を含む）ならびに前記化合物を使用する組成物および方法を関する。前記化合物は、ＧＳＫ−３を阻害し、中枢神経系の様々な障害の治療に有用でありうる。
ＧＳＫ−３は、複数のタンパク性基質のリン酸化を行うプロリン指向性セリン／スレオニンキナーゼである。これらのタンパク質の多くは、多種多様な細胞機能（代謝、分化、細胞増殖、およびアポトーシスを含む）の調節に関連している。ＧＳＫ−３は、アイソフォームに依存して、Ｔｙｒ２１６／２１９のリン酸化によって正に調節される活性の基礎レベルをもって構成的に活性である。ＧＳＫ−３は、４つのアミノ酸がＧＳＫ−３のリン酸化部位のＣ末端に最適に局在するリン酸化残基の存在に対する強い指向性によって区別されるユニークな基質選択性プロファイルを有する。最も一般的には、ＧＳＫ−３活性は、基質機能の喪失を誘導することに関連しており、その結果として、ＧＳＫ−３阻害が下流の基質活性を高める。
ＧＳＫ−３には、全体の８４％の同一性およびそれらの触媒ドメイン内で９８％以上の同一性を共有する２つのアイソフォーム、ＧＳＫ−３α（５１ｋＤａ）およびＧＳＫ−３β（４７ｋＤａ）が存在する。両方の主要なアイソフォームは、遍在的に発現され、脳、特に、皮質および海馬で高いレベルが観察されている。ほとんどの脳領域において、ＧＳＫ−３βは、優勢なアイソフォームである。しかしながら、いくつかの研究により、ＧＫＳ−３αおよびＧＳＫ−３βは、多くの細胞過程において非常に類似した完全に重複していない機能を共有していることが示されている。ＧＳＫ−３βの活性は、特に、タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢまたはＡＫＴ）によるＮ末端ドメインにおけるＳｅｒ９でのリン酸化によって顕著に減少される。この阻害経路は、神経保護、神経発生、様々な気分障害の薬物治療後の好ましい予後を生じることが推測されている。
アルツハイマー病（ＡＤ）の病態は、ベータ−アミロイド（Ａβ）プラークの形成、神経毒性の増加に関連するＡβ１−４２などのＡβの可溶性形態、および神経原線維変化（ＮＦＴ）に深く関わっている。Ａβ１−４２などのＡＤにおける特定の病態メカニズムが、脳のＧＳＫ−３活性の上昇を引き起こすことを示唆する証拠が存在する。この調節異常の主な原因は、微小管に関連するタンパク質タウの過剰リン酸化である。このＧＳＫ−３の機能は、タウおよびＮＦＴ形成が見られる細胞培養およびインビボ研究の両方で示されている。過剰にリン酸化されたタウは、微小管から遊離し、その結果、細胞内構造および輸送メカニズムにおけるネガティブな効果を伴いつつ、微小管の構造の脱安定化を生じる。さらに、この複合体を形成していない過剰にリン酸化されたタウは、凝集する対らせん状細線維（ＰＨＦ）を構成して、ＡＤに結合するステレオタイプの細胞内ＮＦＴを生じる。ＧＳＫ−３の過剰活性化の他の可能性のある病態学的な結果には、神経炎症および神経アポトーシスが含まれる。さらに、ＧＳＫ−３は、根本的な記憶と学習に関連することが示されており、ＧＳＫ−３機能の調節異常は、ＡＤで見られる初期の失認を説明しうる。
ＧＳＫ−３はまた、グルコース代謝に役割を果たすことが知られており、グリコーゲン合成酵素の阻害的なリン酸化を生じ、その結果として、グルコースからグリコーゲンへの変換速度を減少させ、血中グルコースレベルを上昇させる酵素として最初に同定された。このＧＳＫ−３の機能は、インスリンによって制御される。インスリンの受容体への結合により、ＡＫＴの活性化、続いてＧＳＫ−３の阻害的なＳｅｒ９リン酸化が生じる。
これらの結果と観察により、ＧＳＫ−３活性の調節は、アルツハイマー病の神経病理学的および症候性態様の両方、ならびに他の神経変性疾患の治療に有用でありうることが示唆される。これらとして、以下に限定されないが、タウオパチー（例えば、前頭側頭型認知症ー、進行性核上性麻痺、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、ハンチントン病、末梢神経障害、外傷性脳損傷、脊髄外傷、および血管性認知症が挙げられる。
ＧＳＫ−３を阻害する化合物はまた、糖尿病、炎症疾患（例えば、関節リウマチおよび骨関節炎）、治療抵抗性うつ病、統合失調症、双極性障害、躁うつ病、骨粗鬆症、心保護、および様々な癌（例えば、神経膠腫、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、ＴもしくはＢ細胞白血病、および多発性骨髄腫）の治療に有用でありうる。
ＧＳＫ−３の機能に関する最近の総説、可能のある治療への応用、および前記酵素を阻害する他の化合物を以下に列挙する：
Kaidanovich-Beilin O and Woodgett JR (2011) GSK-3: functional insights from cell biology and animal models. Front. Mol. Neurosci.4:40. doi: 10.3389/fnmol.2011.00040.
"Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) and Its Inhibitors", Martinez, Ana / Castro, Ana / Medina, Miguel (eds.), John Wiley and Sons (2006).
Gentles, RG, Hu, S. and Dubowchik, GM (2009) Recent Advances in the Discovery of GSK-3 Inhibitors and a Perspective on their Utility for the Treatment of Alzheimer's Disease. Annual Reports in Medicinal Chemistry 44, 3-26.
Kaidanovich-Beilin O and Woodgett JR (2011) GSK-3: functional insights from cell biology and animal models. Front. Mol. Neurosci.4:40. doi: 10.3389/fnmol.2011.00040.
"Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) and Its Inhibitors", Martinez, Ana / Castro, Ana / Medina, Miguel (eds.), John Wiley and Sons (2006).
Gentles, RG, Hu, S. and Dubowchik, GM (2009) Recent Advances in the Discovery of GSK-3 Inhibitors and a Perspective on their Utility for the Treatment of Alzheimer's Disease. Annual Reports in Medicinal Chemistry 44, 3-26.
本発明は、技術的効果、例えば、前記化合物が新規なＧＳＫ−３阻害剤であり、中枢神経系の様々な障害の治療に有用でありうることを提供する。また、前記化合物は、例えば、１つまたはそれ以上の作用メカニズム、結合、阻害効果、標的選択性、溶解性、安全性プロフィール、またはバイオアベイラビリティに関して医薬用途の有用性を提供する。
発明の説明
本発明は、式Ｉで示される化合物（医薬的に許容される塩を含む）、医薬組成物、およびＧＳＫ−３に関連する障害の治療におけるそれらの使用を含む。
本発明は、式Ｉで示される化合物（医薬的に許容される塩を含む）、医薬組成物、およびＧＳＫ−３に関連する障害の治療におけるそれらの使用を含む。
発明の説明
本発明は、式Ｉで示される化合物（医薬的に許容される塩を含む）、医薬組成物、およびタキキニンもしくはセロトニンまたはこれらの両方に関連する障害の治療におけるそれらの使用を含む。
本発明は、式Ｉで示される化合物（医薬的に許容される塩を含む）、医薬組成物、およびタキキニンもしくはセロトニンまたはこれらの両方に関連する障害の治療におけるそれらの使用を含む。
１の態様において、本発明は、式Ｉ
Ｉ
［式中：
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ジアルキルシクロアルキル、フェニルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、またはケトシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素またはアルキルであり；
Ｒ３は、水素またはアルキルであるか；
あるいはＮ（Ｒ２）（Ｒ３）は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはアザビシクロヘプタンであり、０−４個のハロまたはアルキル基で置換されており；
Ａｒ１は、４−ピラゾリル、５−イミダゾリル、４−チアゾリル、３−ピリジニル、５−ピリミジニル、４−ピラジニル、２−ベンゾチアゾリル、２−アザベンゾチアゾリル、３−キノリニル、３−イソキノリニル、または３−テトラヒドロイソキノリニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシル）ハロアルキル、アルコキシアルキル、（Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３））アルキル、ベンジル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、（ヒドロキシル）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、（シクロアルキル）アルコキシ、フェノキシ、アルキルカルボニル、（ハロアルキル）カルボニル、フェニルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、アセトアミド、Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）およびＡｒ２から選択される０〜３個の置換基で置換されており；そして
Ａｒ２は、フェニル、ナフタレニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、またはキノリニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、およびＮ（Ｒ２）（Ｒ３）からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されている］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
［式中：
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ジアルキルシクロアルキル、フェニルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、またはケトシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素またはアルキルであり；
Ｒ３は、水素またはアルキルであるか；
あるいはＮ（Ｒ２）（Ｒ３）は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはアザビシクロヘプタンであり、０−４個のハロまたはアルキル基で置換されており；
Ａｒ１は、４−ピラゾリル、５−イミダゾリル、４−チアゾリル、３−ピリジニル、５−ピリミジニル、４−ピラジニル、２−ベンゾチアゾリル、２−アザベンゾチアゾリル、３−キノリニル、３−イソキノリニル、または３−テトラヒドロイソキノリニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシル）ハロアルキル、アルコキシアルキル、（Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３））アルキル、ベンジル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、（ヒドロキシル）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、（シクロアルキル）アルコキシ、フェノキシ、アルキルカルボニル、（ハロアルキル）カルボニル、フェニルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、アセトアミド、Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）およびＡｒ２から選択される０〜３個の置換基で置換されており；そして
Ａｒ２は、フェニル、ナフタレニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、またはキノリニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、およびＮ（Ｒ２）（Ｒ３）からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されている］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明は、Ｒ１が、イソプロピル、ハロイソプロピル、シクロプロピル、ハロシクロプロピル、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、フェニルシクロプロピル、シクロブチル、ハロシクロブチル、ジメチルシクロブチル、ヒドロキシシクロブチル、ケトシクロブチル、シクロペンチル、ハロシクロペンチル、ヒドロキシシクロペンチル、またはケトシクロペンチルである、式Ｉで示される化合物である。
別の態様において、本発明は、Ｒ１が、シクロプロピルである、式Ｉで示される化合物である。
別の態様において、本発明は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシル）ハロアルキル、アルコキシアルキル、（Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３））アルキル、ベンジル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、（ヒドロキシル）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、（シクロアルキル）アルコキシ、フェノキシ、アルキルカルボニル、（ハロアルキル）カルボニル、フェニルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、アセトアミド、Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）および Ａｒ２から選択される０〜３個の置換基で置換された３−ピリジニルである、式Ｉで示される化合物である。
別の態様において、本発明は、Ａｒ２が、フェニル、ナフタレニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、またはＮ（Ｒ２）（Ｒ３）からなる群から選択される０〜１個の置換基で置換されている、式Ｉで示される化合物である。
式Ｉの化合物について、変数の置換基（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ１、およびＡｒ２を含む）の例の範囲は、変数の置換基の他の例の範囲とは独立して用いることができる。そのようなものとして、本発明には、異なる態様の組み合わせが含まれる。
特に断りがなければ、これらの用語は、以下の意味を有する。「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。「アルキル」は、１〜６個の炭素から構成される直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する２〜６個の炭素から構成される直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有する２〜６個の炭素から構成される直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素から構成される単環式環基を意味する。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロ（monohalo）からペルハロ（perhalo）までの全てのハロゲン化された異性体が含まれる。炭化水素部分を有する用語（例えば、アルコキシ）には、炭化水素部分に対する直鎖および分岐鎖異性体が含まれる。「アリール」は、６〜１２個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭化水素基または二環式縮合環基（環のうちの１つまたは両方がフェニル基である）を意味する。二環式縮合環基は、４〜６員芳香族もしくは非芳香族炭素環に縮合されたフェニル基からなる。アリール基の代表的な例として、以下に限定されないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式もしくは８〜１１員二環式芳香族環基を意味する。括弧および多重括弧の用語は、当業者に関係する結合を明確にするものとされる。例えば、（（Ｒ）アルキル）のような用語は、置換基Ｒでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。
本発明には、化合物の全ての医薬的に許容される塩形態が含まれる。医薬的に許容される塩は、その対イオンが化合物の生理学的活性または毒性にほとんど寄与するものではなく、それ自体が薬理学的な同等物として機能しないものである。これらの塩は、市販品として入手可能な試薬を用いて、一般的な有機化学の技術に従って調製することができる。アニオン塩の形態として、酢酸塩、アシストラート、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グロコウロネート（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびキシナホ酸塩が挙げられる。カチオン塩の形態として、アンモニウム、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛が挙げられる。
式Ｉの化合物は、少なくとも１つの非対称の炭素原子を含有しており、これらの例が下記に示されている。本発明には、本化合物の全ての立体異性体形態、両方の混合物および別々の異性体が含まれる。立体異性体の混合物は、当技術分野で周知の方法によって各異性体に分離することができる。
本発明は、本発明化合物に存在する原子の全ての同位体を含むものとされる。同位体には、同一の原子番号であるが異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例であって、限定されるものではないが、水素の同位体には、重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。本発明の同位体標識した化合物は、一般に、他で用いられる標識されていない試薬の代わりに適切に同位体標識した化合物を用いて、当業者に公知の従来技術または本明細書に記載の方法に類似する方法によって調製することができる。このような化合物は、例えば、生物学的活性を調べる際に標準物質および試薬としてなどの様々な潜在的な用途を有しうる。安定な同位体の場合、このような化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態的特性を有利に調節する可能性を有しうる。
合成方法
式Ｉで示される化合物は、下記に記載の方法および当該技術分野内の変更を含む当技術分野で周知の方法によって調製しうる。いくつかの試薬および中間体化合物が当該技術分野で知られている。他の試薬および中間体化合物は、容易に利用可能な物質を用いて、当技術分野で周知の方法によって調製することができる。化合物の合成を記載するために用いられる変数（例えば、「Ｒ」置換基の数字）は、化合物の調製方法を例示することのみが意図され、特許請求の範囲または本明細書の他の項目で用いられる変数と混同されるべきではない。下記の方法は、例示を目的とするものであり、本発明の範囲を限定するものとされるものではない。スキームには、当該技術的分野で公知の合理的な変動が包含される。
式Ｉで示される化合物は、下記に記載の方法および当該技術分野内の変更を含む当技術分野で周知の方法によって調製しうる。いくつかの試薬および中間体化合物が当該技術分野で知られている。他の試薬および中間体化合物は、容易に利用可能な物質を用いて、当技術分野で周知の方法によって調製することができる。化合物の合成を記載するために用いられる変数（例えば、「Ｒ」置換基の数字）は、化合物の調製方法を例示することのみが意図され、特許請求の範囲または本明細書の他の項目で用いられる変数と混同されるべきではない。下記の方法は、例示を目的とするものであり、本発明の範囲を限定するものとされるものではない。スキームには、当該技術的分野で公知の合理的な変動が包含される。
式Ｉの化合物は、下記の一般的なスキームにより合成することができる。２−クロロ−イソニコチン酸またはイソニコチン酸ジクロリドのいずれかから開始し、市販品として入手可能であるか、または調製した３−アミノヘテロ環と反応させて、式ＩＩの２−クロロ−イソニコチンアミドを得ることができる。式ＩＩの化合物を様々な第一級化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得ることができる。２−アミノ−イソニコチン酸を様々なアシルクロリド化合物で直接アシル化して、式ＩＩＩの中間体酸化合物を得ることができ、市販され、もしくは調製した様々なアミン化合物で簡単なアミド形成反応させ、所望の式Ｉ化合物を生成することもできる。
一般的なスキームＩ：
生物学的方法
キナーゼアッセイをＶ底３８４ウェルプレート内で行った。最終アッセイ体積は、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，２５ｍＭ β−グリセロールホスフェート，０．０１５％ Ｂｒｉｊ３５および０．２５ｍＭ ＤＴＴ）中の酵素、基質（蛍光性ペプチドＦＬ−ＫＲＲＥＩＬＳＲＲＰ［ｐｓ］ＥＲＹＲ−ＮＨ２およびＡＴＰ）および試験化合物を１５μｌ加えて調製した３０μｌであった。該反応物を室温で２０時間インキュベートし、４５μｌの３５ｍＭ ＥＤＴＡを各試料に加えることにより反応を止めた。反応混合液は、リン酸化されていない基質とリン酸化された生成物の電気泳動分離によってＣａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ３０００（マサチューセッツ州、ホプキントンのＣａｌｉｐｅｒ）で分析した。阻害データは、１００％阻害について酵素を含まない対照反応物と、０％阻害についてベヒクルのみの反応物との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、２５０ｐＭ ＧＳＫ３αまたはＧＳＫ３β、２０ｕＭ ＡＴＰ、１．５ｕＭ ＦＬ−ＫＲＲＥＩＬＳＲＲＰ［ｐｓ］ＥＲＹＲ−ＮＨ２、および１．６％ ＤＭＳＯであった。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要とされる濃度を決定するために作成した（ＩＣ５０）。化合物を１０ｍＭのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、１１個の濃度で評価した。ＩＣ５０値は非線形回帰分析から算出した。
＊：任意に割り当てた。
キナーゼアッセイをＶ底３８４ウェルプレート内で行った。最終アッセイ体積は、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，２５ｍＭ β−グリセロールホスフェート，０．０１５％ Ｂｒｉｊ３５および０．２５ｍＭ ＤＴＴ）中の酵素、基質（蛍光性ペプチドＦＬ−ＫＲＲＥＩＬＳＲＲＰ［ｐｓ］ＥＲＹＲ−ＮＨ２およびＡＴＰ）および試験化合物を１５μｌ加えて調製した３０μｌであった。該反応物を室温で２０時間インキュベートし、４５μｌの３５ｍＭ ＥＤＴＡを各試料に加えることにより反応を止めた。反応混合液は、リン酸化されていない基質とリン酸化された生成物の電気泳動分離によってＣａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ３０００（マサチューセッツ州、ホプキントンのＣａｌｉｐｅｒ）で分析した。阻害データは、１００％阻害について酵素を含まない対照反応物と、０％阻害についてベヒクルのみの反応物との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、２５０ｐＭ ＧＳＫ３αまたはＧＳＫ３β、２０ｕＭ ＡＴＰ、１．５ｕＭ ＦＬ−ＫＲＲＥＩＬＳＲＲＰ［ｐｓ］ＥＲＹＲ−ＮＨ２、および１．６％ ＤＭＳＯであった。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要とされる濃度を決定するために作成した（ＩＣ５０）。化合物を１０ｍＭのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、１１個の濃度で評価した。ＩＣ５０値は非線形回帰分析から算出した。
医薬組成物および治療方法
式Ｉの化合物は、神経または精神障害の治療に有用でありうる。それゆえ、本発明の別の態様は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
式Ｉの化合物は、神経または精神障害の治療に有用でありうる。それゆえ、本発明の別の態様は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
別の態様において、本発明は、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、または神経障害性疼痛の治療方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを特徴とする方法である。
別の態様において、本発明は、アルツハイマー病の治療方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを特徴とする方法である。
別の態様において、本発明は、神経または精神障害の治療剤の製造における式Ｉの化合物の使用である。
別の態様において、本発明は、うつ病、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、またはパーキンソン病の治療剤の製造における式Ｉの化合物の使用である。
別の態様において、本発明は、アルツハイマー病の治療剤の製造における式Ｉの化合物の使用である。
「患者」は、情動障害および神経変性障害の分野における熟練家によって認識される治療に適する人を意味する。
「治療」、「療法」およびこれらに関連する用語は、神経および精神障害の分野における熟練家によって理解されるように用いられる。
本発明の化合物は、一般に、治療上有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体から構成される医薬組成物として付与され、従来の賦形剤を含有しうる。医薬的に許容される担体は、許容可能な安全性プロフィールを有する従来知られている担体である。組成物には、例えば、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、および散剤、ならびに液体懸濁液、シロップ、エリキシル剤、および溶液を含む全ての一般的な固体および液体形態が包含される。組成物は、一般的な製剤化技術を用いて調製され、従来の賦形剤（例えば、結合剤および湿潤剤）およびベヒクル（例えば、水およびアルコール類）は、一般に組成物について用いられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 1985を参照。
固形組成物は、通常、好ましい１投薬あたり約１〜１０００ｍｇの活性成分を供する用量単位および組成物で製剤化される。用量の例として、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇである。一般に、他の薬剤は、臨床的に用いられるクラスの薬剤と同様の単位用量で存在する。典型的には、これは０．２５〜１０００ｍｇ／単位である。
液体組成物は、通常、用量単位範囲である。一般に、前記液体組成物は、１−１００ｍｇ／ｍＬの単位用量範囲である。用量の例として、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。一般に、他の薬剤は、臨床的に用いられるクラスの薬剤と同様の単位用量で存在する。典型的には、これは１−１００ｍｇ／ｍＬである。
本発明には、全ての従来の投与様式が包含され；経口および非経口方法が好ましい。一般に、投薬計画は、臨床に用いられる他の薬剤と同様である。典型的には、１日の用量は、１日あたり１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。一般に、より多くの化合物は経口であることが必要とされ、少数の化合物が非経口であることが要される。しかしながら、具体的な投薬計画は、妥当な医学的判断に基づいて医師により決定される。
具体的な実施態様の説明
スキームで用いる略語は、概ね、当該技術分野の慣例に従う。本明細書および実施例で用いる化学的略語は、以下のように定義する：ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドについて「ＮａＨＭＤＳ」；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドについて「ＤＭＦ」；メタノールについて「ＭｅＯＨ」；Ｎ−ブロモコハク酸イミドについて「ＮＢＳ」；アリールについて「Ａｒ」；トリフルオロ酢酸について「ＴＦＡ」；水素化アルミニウムリチウムについて「ＬＡＨ」；ｔ−ブトキシカルボニル「ＢＯＣ」、ジメチルスルホキシドについて「ＤＭＳＯ」；時間について「ｈ」；室温または保持時間（文脈で示す）について「ｒｔ」；分について「ｍｉｎ」；酢酸エチルについて「ＥｔＯＡｃ」；テトラヒドロフランについて「ＴＨＦ」；エチレンジアミンテトラ酢酸について「ＥＤＴＡ」；ジエチルエーテルについて「Ｅｔ２Ｏ」；４−ジメチルアミノピリジンについて「ＤＭＡＰ」；１，２−ジクロロエタンについて「ＤＣＥ」；アセトニトリルについて「ＡＣＮ」；１，２−ジメトキシエタンについて「ＤＭＥ」；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物について「ＨＯＢｔ」；ジイソプロピルエチルアミン「ＤＩＥＡ」、ＣＦ３（ＣＦ２）３ＳＯ２−について「Ｎｆ」；およびオルトギ酸トリメチル「ＴＭＯＦ」。
スキームで用いる略語は、概ね、当該技術分野の慣例に従う。本明細書および実施例で用いる化学的略語は、以下のように定義する：ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドについて「ＮａＨＭＤＳ」；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドについて「ＤＭＦ」；メタノールについて「ＭｅＯＨ」；Ｎ−ブロモコハク酸イミドについて「ＮＢＳ」；アリールについて「Ａｒ」；トリフルオロ酢酸について「ＴＦＡ」；水素化アルミニウムリチウムについて「ＬＡＨ」；ｔ−ブトキシカルボニル「ＢＯＣ」、ジメチルスルホキシドについて「ＤＭＳＯ」；時間について「ｈ」；室温または保持時間（文脈で示す）について「ｒｔ」；分について「ｍｉｎ」；酢酸エチルについて「ＥｔＯＡｃ」；テトラヒドロフランについて「ＴＨＦ」；エチレンジアミンテトラ酢酸について「ＥＤＴＡ」；ジエチルエーテルについて「Ｅｔ２Ｏ」；４−ジメチルアミノピリジンについて「ＤＭＡＰ」；１，２−ジクロロエタンについて「ＤＣＥ」；アセトニトリルについて「ＡＣＮ」；１，２−ジメトキシエタンについて「ＤＭＥ」；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物について「ＨＯＢｔ」；ジイソプロピルエチルアミン「ＤＩＥＡ」、ＣＦ３（ＣＦ２）３ＳＯ２−について「Ｎｆ」；およびオルトギ酸トリメチル「ＴＭＯＦ」。
本明細書で用いられる略語は、下記で定義される：１回について「１ｘ」、２回について「２ｘ」、３回について「３ｘ」、摂氏温度について「℃」、当量について「ｅｑ」、グラムについて「ｇ」、ミリグラムについて「ｍｇ」、リットルについて「Ｌ」、ミリリットルについて「ｍＬ」、マイクロリットルについて「μＬ」、正常について「Ｎ」、モルについて「Ｍ」、ミリモルについて「ｍｍｏｌ」、分について「ｍｉｎ」、時間について「ｈ」、室温について「ｒｔ」、保持時間について「ＲＴ」、気圧について「ａｔｍ」、ポンド毎平方インチについて「ｐｓｉ」、濃縮について「ｃｏｎｃ．」、飽和について「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」、分子量について「ＭＷ」、融点について「ｍｐ」、エナンチオマー過剰について「ｅｅ」、質量分析について「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」、エレクトロスプレーイオン化質量分析について「ＥＳＩ」、高分解能について「ＨＲ」、高分解能質量分析について「ＨＲＭＳ」、液体クロマトグラフィー質量分析について「ＬＣＭＳ」、高速液体クロマトグラフィーについて「ＨＰＬＣ」、逆相ＨＰＬＣについて「ＲＰ ＨＰＬＣ」、薄層クロマトグラフィーについて「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」、核磁気共鳴分光法について「ＮＭＲ」、プロトンについて「１Ｈ」、デルタについて「δ」、一重項について「ｓ」、二重項について「ｄ」、三重項について「ｔ」、四重項について「ｑ」、多重項について「ｍ」、広域について「ｂｒ」、ヘルツについて「Ｈｚ」、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当業者に公知の立体化学標記である。
１０ｍＬの丸底フラスコにおいて、塩化メチレン中に２−クロロイソニコチノイル クロリド（２２７．３ｍｇ，１．２９１ｍｍｏｌ）を溶解させて、無色の溶液を得た。ピリジン−３−アミン（１３４ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加え、沈殿物が形成した。ヒューニッヒ塩基（０．２４８ｍＬ，１．４２１ｍｍｏｌ）を加え、全ての固形物が溶解した。該混合物を室温で１８時間攪拌した。該混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（シリカゲルを使用し、８％までのメタノール／塩化メチレンのグラジエントで溶出）、所望生成物（２４８．４ｍｇ，８２％）を白色の固形物として得た：MS (ESI) (m/z): 234 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H).
実施例１
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．
窒素雰囲気下で５ｍＬのマイクロ波チューブにおいて、ジオキサン（２ｍＬ）（脱気）中に２−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（５０．５ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキサミド（５５．２ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４４．８ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）を加えて、無色の懸濁液を得た。ＰｄＯＡｃ２（７．２８ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３７．５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルを密封し、１５０℃で２時間加熱した。揮発成分を減圧中で除去した。残渣を３ｍＬのジメチルホルムアミド中で懸濁し、濾過した。該溶液をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た（５ｍｇ，８％）：MS (ESI) (m/z): 283 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 8.3, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.6 Hz, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 0.93 - 0.81 (m, 4H).
窒素雰囲気下で５ｍＬのマイクロ波チューブにおいて、ジオキサン（２ｍＬ）（脱気）中に２−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（５０．５ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキサミド（５５．２ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４４．８ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）を加えて、無色の懸濁液を得た。ＰｄＯＡｃ２（７．２８ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３７．５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルを密封し、１５０℃で２時間加熱した。揮発成分を減圧中で除去した。残渣を３ｍＬのジメチルホルムアミド中で懸濁し、濾過した。該溶液をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た（５ｍｇ，８％）：MS (ESI) (m/z): 283 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 8.3, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.6 Hz, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 0.93 - 0.81 (m, 4H).
実施例２
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 313 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.05 (tt, J = 6.9, 5.5 Hz, 1H), 0.92 - 0.80 (m, 4H).
実施例３
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 381 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 11.83 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.34 (s, 2H), 9.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.76 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 2.85 (dq, J = 6.6, 5.7 Hz, 1H), 1.69 - 1.64 (m, 4H).
実施例４
Ｎ−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド： MS (ESI) (m/z): 340 (M+H)+.
実施例５
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（キノリン−３−イル）イソニコチンアミド： MS (ESI) (m/z): 333 (M+H)+.
実施例７
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）イソニコチンアミド： MS (ESI) (m/z): 313 (M+H)+.
実施例８
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド： MS (ESI) (m/z): 315 (M+H)+.
実施例９
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド： MS (ESI) (m/z): 297 (M+H)+.
実施例１０
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド： MS (ESI) (m/z): 359 (M+H)+.
実施例１１
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド： MS (ESI) (m/z): 297 (M+H)+.
実施例１２
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）イソニコチンアミド： MS (ESI) (m/z): 301 (M+H)+.
実施例１３
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）イソニコチンアミド： MS (ESI) (m/z): 313 (M+H)+.
実施例１５
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）イソニコチンアミド： MS (ESI) (m/z): 363 (M+H)+.
実施例１４
Ｎ−（４−アセチルピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 325 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.29 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.48 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.25 - 1.18 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H).
実施例１６
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 341 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.29 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H).
実施例１８
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 359 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (tt, J = 6.2, 1.4 Hz, 2H), 2.04 (tt, J = 7.1, 5.3 Hz, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 4H).
実施例２１
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 337 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.06 (dq, J = 6.6, 5.7 Hz, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 4H), 0.91 - 0.78 (m, 4H).
実施例２２
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド： MS (ESI) (m/z): 323 (M+H)+.
実施例２４
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド： MS (ESI) (m/z): 379 (M+H)+.
実施例２７
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 343 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 2.06 (s, 1H), 0.91 - 0.85 (m, 4H).
実施例２８
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 353 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 0.59 - 0.51 (m, 2H), 0.42 - 0.32 (m, 2H).
実施例２６
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−イソプロポキシピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 341 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.90 - 0.84 (m, 4H).
実施例２９
Ｎ−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 317 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.71 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 2H).
実施例２５
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−エトキシピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 327 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.58 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 3H), 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.24 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.59 - 1.54 (m, 3H), 1.17 - 1.12 (m, 2H), 0.99 - 0.94 (m, 2H).
実施例２２６
２−（シクロペンタンカルボキサミド）−Ｎ−（４−エトキシピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 355 (M+H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.66 - 10.61 (m, 1H), 9.97 - 9.91 (m, 1H), 8.63 - 8.60 (m, 1H), 8.60 - 8.56 (m, 1H), 8.52 - 8.48 (m, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 1.94 - 1.51 (m, 9H), 1.36 (s, 3H).
実施例２１１
２−（シクロブタンカルボキサミド）−Ｎ−（４−エトキシピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 341 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.53 - 10.48 (s, 1H), 9.97 - 9.90 (s, 1H), 8.61 (d, J=10.3 Hz, 2H), 8.51 - 8.47 (m, 1H), 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.21 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 2.31 - 2.09 (m, 4H), 2.03 - 1.76 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H)
実施例１７
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、メタノール（１ｍＬ）中にＮ−（４−アセチルピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド（５．７ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を溶解させて、無色の溶液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（３．３２ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）（過剰量）を加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。該溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および酢酸エチルの間で分液処理した。該層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（１０％ メタノール／塩化メチレンで溶出）、所望生成物（６．１ｍｇ，１００％）を白色の固形物として得た：MS (ESI) (m/z): 327 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.64 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 4H), 1.15 - 1.08 (m, 2H), 0.99 - 0.90 (m, 2H).
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、メタノール（１ｍＬ）中にＮ−（４−アセチルピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド（５．７ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を溶解させて、無色の溶液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（３．３２ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）（過剰量）を加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。該溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および酢酸エチルの間で分液処理した。該層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（１０％ メタノール／塩化メチレンで溶出）、所望生成物（６．１ｍｇ，１００％）を白色の固形物として得た：MS (ESI) (m/z): 327 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.64 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 4H), 1.15 - 1.08 (m, 2H), 0.99 - 0.90 (m, 2H).
実施例２３
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、メタノール（２ｍＬ）中に２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（１４ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を入れて、白色の懸濁液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（７．００ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）（過剰量）を加え、該混合物を室温で３０分間攪拌した。粗製物質をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（１０．３ｍｇ，７３％）を得た：MS (ESI) (m/z): 381 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 0.89 - 0.83 (m, 4H).
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、メタノール（２ｍＬ）中に２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（１４ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を入れて、白色の懸濁液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（７．００ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）（過剰量）を加え、該混合物を室温で３０分間攪拌した。粗製物質をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（１０．３ｍｇ，７３％）を得た：MS (ESI) (m/z): 381 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 0.89 - 0.83 (m, 4H).
塩化シクロプロパンカルボニル（３．７９ｍＬ，４１．４ｍｍｏｌ）を、０℃で塩化メチレン（１５０ｍＬ）中のメチル ２−アミノイソニコチンアミドおよびヒューニッヒ塩基（７．２３ｍＬ，４１．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、水でクエンチした。該混合物を塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）および水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより（ヘキサン中の酢酸エチル（０〜５０％））、所望生成物（４．９９ｇ，８８％）を白色の固形物として得た： MS (ESI) (m/z): 311 (M+Na)+.
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（８．６５ｍＬ，６９．２ｍｍｏｌ，水中で８Ｍ）およびメチル ２−（Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチネート（４．９９ｇ，１７．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間攪拌した。該揮発成分を減圧中で除去し、該残渣を１Ｎ ＨＣｌを加えて酸性にした。該固形物を濾過し、水で洗浄した。該白色の固形物を数時間減圧下で乾燥させ、さらに精製することなく使用した（２．８１ｇ，７９％）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (dd, J=5.3, 0.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 4H).
０℃で塩化メチレン（５ｍＬ）中のエチル ３−オキソシクロペンタンカルボキシレート（０．５ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（２．１１５ｍＬ，１６．０１ｍｍｏｌ）を３０秒かけて滴下して加えた。反応液を室温で３日間攪拌した。該混合物を０℃にてメタノールでクエンチし、続いて５分間攪拌した。該溶媒を除去し、減圧中で乾燥させた。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびエタノール（０．１ｍＬ）中の得られた粗生成物に、２Ｎ ＬｉＯＨ（１．０９４ｍＬ，２．１８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌した。該溶媒を蒸発させ、１Ｎ ＨＣｌを加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。該有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のメチル ２−アミノイソニコチネート（０．０５０ｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）およびメチル ２−アミノイソニコチネート（０．０５０ｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．２６２ｍＬ，１．４９９ｍｍｏｌ）、続いて１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．８７５ｍＬ，１．４９９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈した。該有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（０−８０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、所望生成物（０．０４５ｇ，０．１５８ｍｍｏｌ，収率５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.76 (s, 1 H) 8.43 (dd, J=5.14, 0.98 Hz, 1 H) 8.01 (br. s., 1 H) 7.65 (dd, J=5.14, 1.47 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.04 (quin, J=8.38 Hz, 1 H) 2.40 - 2.67 (m, 2 H) 2.12 - 2.39 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 285.1(M+H)+.
塩化メチレン（２５ｍＬ）中のメチル ２−アミノイソニコチネート（１．０ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（６ｍＬ，７４．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化シクロブタンカルボニル（０．９３５ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。該溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（０−２０％ ジクロロメタン／メタノールで溶出）、所望生成物（１．４８ｇ，６．３２ｍｍｏｌ、 収率９６％）を得た。MS (ESI) (m/z): 235.2(M+H)+.
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍｌ）中のメチル ２−（シクロブタンカルボキサミド）イソニコチネート（０．５ｇ，２．１３４ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ，２Ｎ（３ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。該溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に再溶解させ、１Ｎ ＨＣｌで中和した。白色の固形物を沈殿させた。該混合物を濾過し、該固形物を水およびメタノールで洗浄し、乾燥させて、所望生成物（０．１５ｇ，０．４７７ｍｍｏｌ，収率２２％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.61 (br. s., 1 H) 10.55 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.47 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 3.40 (t, J=8.39 Hz, 1 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 2.07 - 2.16 (m, 2 H) 1.90 - 2.01 (m, 1 H) 1.78 - 1.86 (m, 1 H).
実施例３０
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−モルホリノピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、塩化メチレン（１ｍＬ）中に２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチン酸（２８．１ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）を入れて、白色の懸濁液を得た。ジメチルホルムアミド（２．１１０μｌ，０．０２７ｍｍｏｌ）（１滴）およびシュウ酸クロリド（０．０１４ｍＬ，０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌した。４−モルホリノピリジン−３−アミン（２４．４２ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５７ｍＬ，０．４０９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２時間攪拌した。続いて、これを濃縮し、１．５ｍＬ ジメチルホルムアミド中に再溶解させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（７．２ｍｇ，１４％）を得た：MS (ESI) (m/z): 368 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 4H), 3.18 - 3.05 (m, 4H), 2.06 (tt, J = 6.9, 5.3 Hz, 1H), 0.97 - 0.84 (m, 4H).
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、塩化メチレン（１ｍＬ）中に２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチン酸（２８．１ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）を入れて、白色の懸濁液を得た。ジメチルホルムアミド（２．１１０μｌ，０．０２７ｍｍｏｌ）（１滴）およびシュウ酸クロリド（０．０１４ｍＬ，０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌した。４−モルホリノピリジン−３−アミン（２４．４２ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５７ｍＬ，０．４０９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２時間攪拌した。続いて、これを濃縮し、１．５ｍＬ ジメチルホルムアミド中に再溶解させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（７．２ｍｇ，１４％）を得た：MS (ESI) (m/z): 368 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 4H), 3.18 - 3.05 (m, 4H), 2.06 (tt, J = 6.9, 5.3 Hz, 1H), 0.97 - 0.84 (m, 4H).
実施例２０
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 351 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 10.80 - 10.64 (s,br, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.78 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 0.92 - 0.82 (m, 4H).
実施例４０
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−フェノキシピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 375 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 1H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 4H).
実施例５９
Ｎ−（２−クロロ−４−フェニルピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 393 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.46 (s, 3H), 7.56 - 7.50 (m, 3H), 7.46 - 7.37 (m, 4H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 4H).
実施例１９
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−ヨードピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．
２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、塩化メチレン（３０ｍＬ）中に２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチン酸（７７６．５ｍｇ，３．７７ｍｍｏｌ）を入れて、白色の懸濁液を得た。０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（０．０２９ｍＬ，０．３７７ｍｍｏｌ）およびシュウ酸クロリド（０．３６３ｍＬ，４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で２時間攪拌した。０℃で４−ヨードピリジン−３−アミン（８２９ｍｇ，３．７７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２．１ｍＬ，１５．０６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物は均一となった。続いて、これを濃縮して、黄褐色の油状物を得た。残渣を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（０−１０％ メタノール／塩化メチレン（１％ 酢酸を含有）で溶出）、黄褐色の固形物（１００％）を得て、さらに特徴付けすることなく使用した。
２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、塩化メチレン（３０ｍＬ）中に２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチン酸（７７６．５ｍｇ，３．７７ｍｍｏｌ）を入れて、白色の懸濁液を得た。０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（０．０２９ｍＬ，０．３７７ｍｍｏｌ）およびシュウ酸クロリド（０．３６３ｍＬ，４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で２時間攪拌した。０℃で４−ヨードピリジン−３−アミン（８２９ｍｇ，３．７７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２．１ｍＬ，１５．０６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物は均一となった。続いて、これを濃縮して、黄褐色の油状物を得た。残渣を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（０−１０％ メタノール／塩化メチレン（１％ 酢酸を含有）で溶出）、黄褐色の固形物（１００％）を得て、さらに特徴付けすることなく使用した。
実施例３１
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．
窒素下で５ｍＬのマイクロ波チューブにおいて、ジオキサン（１ｍＬ）中に２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−ヨードピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（４０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−イルボロン酸（１８．８１ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．１９６ｍＬ，０．３９２ｍｍｏｌ，水中で２．０Ｍ）を加えて、黄褐色の懸濁液を得た。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１３２ｍｇ，０．９８０μｍｏｌ）を窒素下で加えた。該バイアルを密封し、マイクロ波を用いて１１０℃で３０分間加熱した。揮発物を減圧中で除去し、残渣を１．５ｍＬ ジメチルホルムアミド中に溶解させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、 所望生成物（７．６ｍｇ，２１％）を得た：MS (ESI) (m/z): 365 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 - 8.46 (m, 3H), 7.93 (dd, J = 2.9, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 0.85 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 4H).
窒素下で５ｍＬのマイクロ波チューブにおいて、ジオキサン（１ｍＬ）中に２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−ヨードピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（４０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−イルボロン酸（１８．８１ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．１９６ｍＬ，０．３９２ｍｍｏｌ，水中で２．０Ｍ）を加えて、黄褐色の懸濁液を得た。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１３２ｍｇ，０．９８０μｍｏｌ）を窒素下で加えた。該バイアルを密封し、マイクロ波を用いて１１０℃で３０分間加熱した。揮発物を減圧中で除去し、残渣を１．５ｍＬ ジメチルホルムアミド中に溶解させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、 所望生成物（７．６ｍｇ，２１％）を得た：MS (ESI) (m/z): 365 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 - 8.46 (m, 3H), 7.93 (dd, J = 2.9, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 0.85 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 4H).
実施例３２
Ｎ−（［３，４’−ビピリジン］−３’−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 360 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.49 - 8.41 (m, 2H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 0.85 (dd, J = 6.2, 3.8 Hz, 4H).
実施例３３
Ｎ−（［４，４’−ビピリジン］−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 360 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.68 - 8.58 (m, 3H), 8.51 - 8.40 (m, 2H), 7.60 - 7.46 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 2.04 (dq, J = 7.3, 5.4 Hz, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 4H).
実施例３４
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 377 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 0.88 - 0.82 (m, 4H).
実施例３５
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 377 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 2H), 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 4H).
実施例３８
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 323 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.31 - 5.20 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 4H), 0.86 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 4H).
実施例３９
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 325 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.20 - 1.16 (m, 6H), 0.86 (d, J = 8.2 Hz, 4H).
実施例４２
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 377 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 2.03 (dq, J = 7.1, 5.4 Hz, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 4H).
実施例４７
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 389 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 9.8, 6.9 Hz, 3H), 7.43 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 4H).
実施例４８
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（４−（メチル）フェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 373 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 2H), 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 4H).
実施例４９
Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 384 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 0.86 (dtd, J = 8.0, 5.0, 3.1 Hz, 4H).
実施例５１
Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 393 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.52 - 8.40 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 4H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.04 (dq, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 0.92 - 0.80 (m, 4H).
実施例５５
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 443 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 0.92 - 0.79 (m, 4H).
実施例５６
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 427 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 4H).
実施例６４
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 361 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.63 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.63 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.03 (t, J=6.1 Hz, 1H), 0.87 - 0.81 (m, 4H).
実施例６５
Ｎ−（４−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 495 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.40 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 2H), 7.67 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1H), 2.01 (t, J=5.8 Hz, 1H), 0.86 - 0.81 (m, 4H).
実施例６６
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 427 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.34 (br. s., 1H), 8.77 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.73 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 0.89 - 0.82 (m, 4H).
実施例６７
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 427 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 0.86 - 0.81 (m, 4H).
実施例６８
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 393 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.71 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.30 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 2.03 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 0.86 - 0.83 (m, 4H).
実施例６９
Ｎ−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 393 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.32 (br. s., 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.55 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 0.87 - 0.83 (m, 4H).
実施例７０
Ｎ−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 461 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.02 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 0.87 - 0.81 (m, 4H).
実施例７１
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 445 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 10.17 (br. s., 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.75 (dd, J=9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.60 (td, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 0.87 - 0.81 (m, 4H).
実施例７２
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（４−プロピルフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 401 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (br. s., 1H), 10.37 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.49 - 8.42 (m, 2H), 7.48 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.2 Hz, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.04 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 1.60 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.86 - 0.83 (m, 4H).
実施例７３
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 395 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.40 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.18 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 4H).
実施例７４
Ｎ−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 415 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 5H), 7.41 (d, J=4.6 Hz, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 0.87 - 0.82 (m, 4H).
実施例７５
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（４−イソプロピルフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 401 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.40 (br. s., 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.41 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.88 - 0.81 (m, 4H).
実施例７６
Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 411 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.42 (br. s., 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.55 (dd, J=10.1, 2.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 4H).
実施例８１
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 407 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.33 (br. s., 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.44 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 6.94 (dd, J=12.5, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 4H).
実施例８２
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 445 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.47 (br. s., 1H), 8.82 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.81 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 0.88 - 0.80 (m, 4H).
実施例８４
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 395 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.46 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 4H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 0.87 - 0.82 (m, 4H).
実施例８５
Ｎ−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 402 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.48 (br. s., 1H), 8.79 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.97 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=4.6 Hz, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 0.92 - 0.79 (m, 4H).
実施例８６
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−５−クロロ−フェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 411 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.47 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.51 (dd, J=12.2, 4.9 Hz, 3H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 2.03 (t, J=5.2 Hz, 1H), 0.87 - 0.81 (m, 4H).
実施例８９
Ｎ−（４−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 402 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.05 (dd, J=9.0, 5.3 Hz, 1H), 8.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.72 - 8.67 (m, 2H), 8.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.76 (d, J=4.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 0.89 - 0.84 (m, 4H).
実施例９１
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 395 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.51 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.46 (q, J=8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 0.87 - 0.81 (m, 4H).
実施例９２
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 448 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.02 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 0.84 (d, J=6.1 Hz, 4H).
実施例９３
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 425 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 0.88 - 0.82 (m, 4H).
実施例９４
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 461 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 4H).
実施例９５
Ｎ−（４−（ベンゾフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 399 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 10.74 (br. s., 1H), 8.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 0.92 - 0.83 (m, 4H).
実施例９６
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 412 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.43 (br. s., 1H), 8.86 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 4H).
実施例１６７
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（３，５−ジブロモフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.99 (s, 1 H) 10.50 (br. s., 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.59 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 7.87 (t, J=1.71 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=1.47 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 2.02 (dt, J=12.41, 6.14 Hz, 1 H) 0.78 - 0.87 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 517.0 (M+H)+.
実施例１６８
Ｎ−（４−（４−ブロモフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H) 10.44 (br. s., 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.58 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 7.67 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 7.45 - 7.51 (m, 3 H) 7.41 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 0.82 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 439.0(M+H)+.
実施例１６９
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（４−ヨードフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．
マイクロ波バイアルに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２１８ｍｇ，１．１４３μｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６．８６ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−（４−ブロモフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド（０．０１ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．３２５ｍｇ，２．２８７μｍｏｌ）を加えた。該管を脱気し、窒素を流入した（３ｘ）。続いて、ジオキサン（１ｍＬ）を加え、該管を脱気し、窒素を流入し（３ｘ）、続いて密封した。反応混合液を１１０℃で２４時間攪拌した。続いて、該混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮した。粗製物質を分取ＬＣにより精製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H) 10.42 (br. s., 1 H) 8.54 - 8.86 (m, 2 H) 8.34 - 8.54 (m, 2 H) 7.83 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.19 - 7.55 (m, 4 H) 1.91 - 2.14 (m, 1 H) 0.75 - 1.01 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 485.1 (M+H)+.
マイクロ波バイアルに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２１８ｍｇ，１．１４３μｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６．８６ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−（４−ブロモフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド（０．０１ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．３２５ｍｇ，２．２８７μｍｏｌ）を加えた。該管を脱気し、窒素を流入した（３ｘ）。続いて、ジオキサン（１ｍＬ）を加え、該管を脱気し、窒素を流入し（３ｘ）、続いて密封した。反応混合液を１１０℃で２４時間攪拌した。続いて、該混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮した。粗製物質を分取ＬＣにより精製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H) 10.42 (br. s., 1 H) 8.54 - 8.86 (m, 2 H) 8.34 - 8.54 (m, 2 H) 7.83 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.19 - 7.55 (m, 4 H) 1.91 - 2.14 (m, 1 H) 0.75 - 1.01 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 485.1 (M+H)+.
実施例３６
Ｎ−（４−シクロペンチルピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド：窒素下の２５ｍＬの丸底フラスコにおいて、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−ヨードピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（７７ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド，トルエン（３．１０ｍｇ，３．７７μｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１．２５７ｍｇ，６．６０μｍｏｌ）を溶解させて、黄褐色の溶液を得た。臭化シクロペンチル亜鉛（ＩＩ）（１．１３２ｍＬ，０．５６６ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下して加えた。該混合物を室温で２時間攪拌した。さらに２ｍＬの亜鉛試薬（５当量）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド，トルエン（３．１０ｍｇ，３．７７μｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素下にて６０℃でさらに５時間加熱した。室温に冷却後、これを０．５ｍＬ 飽和塩化アンモニウム／無水Ｎａ２ＳＯ４で処理した。該混合物を減圧中で濃縮した。残渣を１．５ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（８．７ｍｇ，１３％）を得た：MS (ESI) (m/z): 351 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 - 8.32 (m, 2H), 7.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 3H), 1.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 4H), 0.89 - 0.84 (m, 4H).
実施例３７
Ｎ−（４−シクロヘキシルピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 365 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 2H), 7.57 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 12.3, 5.7 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 32.2, 16.2 Hz, 5H), 1.40 (dd, J = 22.6, 10.5 Hz, 2H), 1.29 (dd, J = 23.5, 11.0 Hz, 4H), 0.89 - 0.83 (m, 4H).
実施例４１
Ｎ−（４−シクロブチルピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 337 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.71 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 2.26 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.77 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 0.93 - 0.80 (m, 4H).
実施例１１０
Ｎ−（５−ベンジルピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド．
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミドおよび臭化ベンジル亜鉛（ＩＩ），０．５Ｍ テトラヒドロフラン（１．３８４ｍＬ，０．６９２ｍｍｏｌ）の溶液（窒素で排気と流入を繰り返した（３ｘ））に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−塩化メチレン付加物（０．０１１ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．６４ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を窒素で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。続いて、該混合物を油浴にて１１０℃で２０分間加熱し、次に水および酢酸エチルを加え、該混合物をセライトのパッドに通して濾過した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該試料を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、Ｎ−（５−ベンジルピリジン−３−イル）−２（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド（１．５ｍｇ，３．６２μｍｏｌ，収率２．６％）を得た。MS (ESI) (m/z): 373.2 (M+H)+.
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミドおよび臭化ベンジル亜鉛（ＩＩ），０．５Ｍ テトラヒドロフラン（１．３８４ｍＬ，０．６９２ｍｍｏｌ）の溶液（窒素で排気と流入を繰り返した（３ｘ））に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−塩化メチレン付加物（０．０１１ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．６４ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を窒素で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。続いて、該混合物を油浴にて１１０℃で２０分間加熱し、次に水および酢酸エチルを加え、該混合物をセライトのパッドに通して濾過した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該試料を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、Ｎ−（５−ベンジルピリジン−３−イル）−２（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド（１．５ｍｇ，３．６２μｍｏｌ，収率２．６％）を得た。MS (ESI) (m/z): 373.2 (M+H)+.
実施例１１３
Ｎ−（５−シクロブチルピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド．
Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド（２０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４５．９ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。反応液を全ての固形物が溶解するまで室温で攪拌し、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−塩化メチレン付加物（９．０４ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。該フラスコを窒素で排気し、流入し、次いで臭化シクロブチル亜鉛（ＩＩ）（１．１０７ｍＬ，０．５５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該フラスコを窒素で排気し、流入し、次いで反応管を密封し、９０℃で１０時間加熱した。該反応物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製物質を分取ＬＣにより精製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.69 (br. s., 1 H) 8.78 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.52 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 3.60 (quin, J=8.70 Hz, 1 H) 2.31 - 2.40 (m, 2 H) 2.00 - 2.19 (m, 4 H) 1.88 (q, J=9.26 Hz, 1 H) 0.84 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 337.2(M+H)+.
Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド（２０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４５．９ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。反応液を全ての固形物が溶解するまで室温で攪拌し、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−塩化メチレン付加物（９．０４ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。該フラスコを窒素で排気し、流入し、次いで臭化シクロブチル亜鉛（ＩＩ）（１．１０７ｍＬ，０．５５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該フラスコを窒素で排気し、流入し、次いで反応管を密封し、９０℃で１０時間加熱した。該反応物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製物質を分取ＬＣにより精製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.69 (br. s., 1 H) 8.78 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.52 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 3.60 (quin, J=8.70 Hz, 1 H) 2.31 - 2.40 (m, 2 H) 2.00 - 2.19 (m, 4 H) 1.88 (q, J=9.26 Hz, 1 H) 0.84 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 337.2(M+H)+.
実施例１３２
Ｎ−（５−シクロペンチルピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.05 (s, 1 H) 10.64 (s, 1 H) 8.78 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.52 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.02 - 8.08 (m, 1 H) 7.56 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 3.01 - 3.11 (m, 1 H) 2.02 - 2.14 (m, 3 H) 1.75 - 1.85 (m, 2 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 1.49 - 1.61 (m, 2 H) 0.82 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 351.3(M+H)+.
実施例４３
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（５−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．
１５ｍＬのバイアルにおいて、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に４−（５−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−３−アミン（３０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）および２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチン酸（３２．５ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄褐色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０５５ｍＬ，０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で２日間攪拌した。該混合物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによりそのまま精製して、所望生成物（３４．５ｍｇ，５８％）を得た：MS (ESI) (m/z): 379 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 3.2, 1.1 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 0.92 - 0.82 (m, 4H).
１５ｍＬのバイアルにおいて、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に４−（５−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−３−アミン（３０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）および２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチン酸（３２．５ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄褐色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０５５ｍＬ，０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で２日間攪拌した。該混合物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによりそのまま精製して、所望生成物（３４．５ｍｇ，５８％）を得た：MS (ESI) (m/z): 379 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 3.2, 1.1 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 0.92 - 0.82 (m, 4H).
実施例６
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（イソキノリン４−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 333 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 4H).
実施例４４
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 369 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.90 - 0.83 (m, 4H).
実施例４５
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 402 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.58 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 4H), 2.18 - 2.00 (m, 5H), 0.91 - 0.81 (m, 4H).
実施例４６
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 382 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.0 Hz, 4H).
実施例５０
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 366 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 4H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.60 (s, 4H), 1.54 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 0.91 - 0.80 (m, 4H).
実施例５２
（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 382 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 12.1, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 0.94 - 0.84 (m, 7H).
実施例５３
Ｎ−（４−（アゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 380 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 5.2, 0.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 4H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.68 (s, 4H), 1.48 (s, 4H), 0.91 - 0.81 (m, 4H).
実施例５４
（Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 382 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 12.2, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 0.93 - 0.81 (m, 7H).
実施例５７
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 299 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.18 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.61 - 8.44 (m, 2H), 8.30 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 6.42 - 6.22 (m, 1H), 2.05 (dq, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 0.93 - 0.81 (m, 4H).
実施例５８
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 301 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.57 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J = 9.6, 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 0.92 - 0.81 (m, 4H).
実施例６０
Ｎ−（４−（（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 378 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.05 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 0.91 - 0.81 (m, 4H).
実施例６１
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（２−シアノピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 308 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.21 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 4H).
実施例６２
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−メトキシ−２−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 389 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 - 7.30 (m, 4H), 7.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 4H).
実施例６３
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（３−フェニルイソキノリン４−イル）イソニコチンアミド： MS (ESI) (m/z): 409 (M+H)+.
実施例７７および７８は、キラルＨＰＬＣによりラセミ体物質（実施例４６）から分割し、絶対配置を決定しなかった。
実施例７７および７８は、キラルＨＰＬＣによりラセミ体物質（実施例４６）から分割し、絶対配置を決定しなかった。
実施例７７
（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド： MS (ESI) (m/z): 382 (M+H)+.
実施例７８
（Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド： MS (ESI) (m/z): 382 (M+H)+.
実施例７９
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 396 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.86 (d, J = 6.2 Hz, 4H).
実施例８０
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 402 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 3H), 1.77 (s, 2H), 0.91 - 0.79 (m, 4H).
実施例８３
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 388 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (dt, J = 21.5, 7.3 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 0.92 - 0.80 (m, 4H).
実施例８７
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 396 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.07 - 3.02 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.13 (s, 6H), 0.86 (d, J = 5.3 Hz, 4H).
実施例８８
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（２−フルオロ−４−モルホリノピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 386 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 4H), 3.29 - 3.19 (m, 4H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 0.91 - 0.80 (m, 4H).
実施例９０
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（３，３−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 396 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.13 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.01 (br, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.02 (s, 6H), 0.88 (d, J = 5.6 Hz, 4H).
実施例１７０
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）イソニコチンアミド： MS (ESI) (m/z): 284 (M+H)+.
実施例１７８
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 284 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.08 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 0.95 - 0.81 (m, 4H).
実施例１７９
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 403 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 10.79 - 10.15 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.55 - 8.46 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 4H), 2.13 - 1.92 (m, 5H), 0.93 - 0.77 (m, 4H).
実施例１８７
Ｎ−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロピリジン−３−イル）−２−イソブチルアミドイソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 383 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (br. s., 1H), 10.14 (br. s., 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.50 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.52 (br. s., 1H), 7.12 (s, 1H), 6.51 - 6.25 (m, 1H), 4.55 (t, J=14.2 Hz, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.1 Hz, 6H).
実施例１８８
２−イソブチルアミド−Ｎ−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 398 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.63 (s, 4H), 1.64 (s, 4H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
実施例１８９
２−イソブチルアミド−Ｎ−（４−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 414 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.72 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.51 (s, 4H), 2.47 - 2.35 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
実施例１９０
Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリジン−３−イル）−２−イソブチルアミドイソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 387 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.14 (s, 6H), 1.11 (d, J = 7.6 Hz, 6H).
実施例１９１
Ｎ−（６−クロロ−４−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−イソブチルアミドイソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 419 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 2.80 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.89 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.12 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H).
実施例２０２
Ｎ−（４−（２，２−ジフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−イソブチルアミドイソニコチンアミド：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.65 (s, 1H,) 10.18 (s, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.54 (s, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.40 (s, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.27 (s, 1H) 4.45 (t, 2H) 2.79 (m, J=6.5 Hz,1H) 1.72 (t, 3H) 1.11 (d, J=6.5 Hz); MS (ESI) (m/z): 379.2 (M+H)+.
実施例２０３
２−イソブチルアミド−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.64 (s, 1H,) 10.21 (s, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.53 (s, 1H) 8.50 (d, J=4.5 Hz, 1H) 8.44 (d, J=5 Hz, 1H) 7.51 (d, J=5 Hz, 1H) 7.31 (d, J=5 Hz, 1H) 4.94 (m, 2H) 2.78 (m, J=6.5 Hz,1H) 1.10 (d, J=6.5 Hz); MS (ESI) (m/z): 383.3 (M+H)+.
実施例２０４
Ｎ−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−イソブチルアミドイソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.62 (s, 1H,) 10.13 (s, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.54 (s, 1H) 8.48 (d, J=5.0 Hz, 1H) 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1H) 7.52 (d, J=4 Hz, 1H) 7.26 (d, J=5.5 Hz, 1H) 6.36 (t, J= 51.5 Hz, 1H), 4.48 (dt, J=3.5 Hz, J=14.2 Hz, 2H) 2.77 (m, J=6.5 Hz,1H) 1.10 (d, J=6.5 Hz); MS (ESI) (m/z): 365.2 (M+H)+.
実施例２１０
Ｎ−（６−クロロ−４−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−ピバルアミドイソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 433 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (br. s., 1H), 10.11 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.61 - 8.55 (m, 2H), 7.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 1.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.28 (s, 9H), 0.83 (t, J=7.3 Hz, 3H).
実施例２３８
Ｎ−（６−クロロ−４−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（３，３−ジフルオロシクロペンタンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 481 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.92 - 10.85 (m, 1H), 10.15 (br. s., 1H), 8.98 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 2.39 (dd, J=17.1, 8.9 Hz, 2H), 2.29 - 2.03 (m, 3H), 2.00 - 1.83 (m, 3H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H).
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、窒素下でジオキサン（６ｍＬ）中に２−クロロ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（２００ｍｇ，０．６４６ｍｍｏｌ）、ベンジル カルバメート（１３７ｍｇ，０．９０４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３３７ｍｇ，１．０３３ｍｍｏｌ）を入れて、黄褐色の懸濁液を得た。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．２５ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２８．０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を窒素下にて１１０℃で終夜２２時間加熱した。該混合物を酢酸エチルおよび水の間で分液処理した。該層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０−８％ メタノール／塩化メチレンで溶出）、該生成物（１１０ｍｇ，２０％，純度５０％）を得た。少量をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、１H NMRを得た：1H NMR: MS (ESI) (m/z): 425 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 11.29 (s, 2H), 9.44 (s, 1H), 9.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 2H), 8.29 - 8.21 (m, 5H), 8.21 - 8.12 (m, 5H), 6.01 (s, 2H).
２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、メタノール（４ｍＬ）中にベンジル （４−（（４−フェニルピリジン−３−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）カルバメート（１００ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）を入れて、黄褐色の懸濁液を得た。Ｐｄ／Ｃ（２５．０７ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を水素（１ａｔｍ）で６時間攪拌した。該混合物を濾過し、洗浄し、濃縮して、淡い黄褐色の固形物とし、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して（０−１０％ メタノール／塩化メチレンで溶出）、所望生成物（２５ｍｇ，３６％）を白色の固形物として得た：MS (ESI) (m/z): 291 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 3H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H).
実施例２２７
２−（シクロペンタンカルボキサミド）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．
５ｍＬのバイアルにおいて、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中に２−アミノ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（８．８ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンカルボン酸（４．１５ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄褐色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（２３．０５ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１０．５９μｌ，０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１８時間攪拌した。該混合物を８０℃で終夜加熱した。さらに２当量のＨＡＴＵを加えた。８０℃で１８時間後、該混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（５．１ｍｇ，４４％）を得た：MS (ESI) (m/z): 387 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 4H), 1.60 - 1.50 (m, 2H).
５ｍＬのバイアルにおいて、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中に２−アミノ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（８．８ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンカルボン酸（４．１５ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄褐色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（２３．０５ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１０．５９μｌ，０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１８時間攪拌した。該混合物を８０℃で終夜加熱した。さらに２当量のＨＡＴＵを加えた。８０℃で１８時間後、該混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（５．１ｍｇ，４４％）を得た：MS (ESI) (m/z): 387 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 4H), 1.60 - 1.50 (m, 2H).
実施例２１２
２−（シクロブタンカルボキサミド）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 373 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.52 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (ddd, J = 8.8, 2.8, 1.5 Hz, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H).
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、塩化メチレン（１２ｍＬ）中に２−ニトロイソニコチン酸（４１２ｍｇ，２．４５１ｍｍｏｌ）を入れて、白色の懸濁液を得た。ジメチルホルムアミド（０．０３２ｍＬ，０．４０８ｍｍｏｌ）、続いてシュウ酸クロリド（０．２５０ｍＬ，２．８６ｍｍｏｌ）を加えた（窒素下で滴下して加えた）。該固形物を２０分以内で溶解し、該混合物は、黄褐色の溶液となった。室温で１時間攪拌し、該混合物を減圧中で濃縮した。３−アミノ−４−フェニル ピリジン，二塩酸塩（３３１ｍｇ，１．３６１ｍｍｏｌ）、続いて１０ｍＬの塩化メチレンを加え、ヒューニッヒ塩基（１．１８９ｍＬ，６．８１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。生じた混合物を室温で３０分間攪拌した。該混合物を濃縮し、該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して（５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、所望生成物（１５５ｍｇ，３５％）をわずかに桃色の固形物として、ならびに回収したアミン化合物（該生成物より低い極性，１３２ｍｇ，５７％）を黄色の固形物（遊離塩基）として得た。所望生成物：MS (ESI) (m/z): 321 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 3H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 1H).
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、メタノール（４ｍＬ）中に２−ニトロ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（１５３ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０．８ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を入れた。該混合物を水素（１ａｔｍ）下にて室温で３時間攪拌した。該混合物を濾過し、濃縮して、黄色の泡沫物（１３５ｍｇ，９７％）を得た： MS (ESI) (m/z): 291 (M+H)+.
１５ｍＬのバイアルにおいて、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１４５ｍｇ，０．６８１ｍｍｏｌ）および２−ニトロイソニコチン酸（１０４ｍｇ，０．６１９ｍｍｏｌ）を入れて、黄褐色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（４７０ｍｇ，１．２３７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．２１６ｍＬ，１．２３７ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で２２時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して（５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、所望生成物（２０６ｍｇ，９２％）を無色の泡沫物を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 4H), 2.18 - 2.12 (m, 4H); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -98.30 (s).
実施例２１６
２−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．
５ｍＬのバイアルにおいて、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中に２−アミノ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（７．６ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（５．３４ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）（１滴，過剰量）を溶解させて、黄褐色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（１９．９１ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（９．１４μｌ，０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を８５℃で終夜攪拌した。該混合物を室温に冷まし、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（１．８ｍｇ，１６％）を得た：MS (ESI) (m/z): 409 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.88 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 - 8.42 (m, 2H), 7.54 - 7.40 (m, 7H), 3.28 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 16.6, 8.1 Hz, 4H).
５ｍＬのバイアルにおいて、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中に２−アミノ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（７．６ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（５．３４ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）（１滴，過剰量）を溶解させて、黄褐色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（１９．９１ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（９．１４μｌ，０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を８５℃で終夜攪拌した。該混合物を室温に冷まし、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（１．８ｍｇ，１６％）を得た：MS (ESI) (m/z): 409 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.88 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 - 8.42 (m, 2H), 7.54 - 7.40 (m, 7H), 3.28 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 16.6, 8.1 Hz, 4H).
実施例９７
２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド: MS (ESI) (m/z): 387 (M+H)+.
実施例９８
２−（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 395 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 6H), 7.40 (ddd, J = 8.4, 4.2, 1.9 Hz, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 2H).
実施例９９
２−（（トランス）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 435 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 5H), 7.41 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 16.7, 7.3 Hz, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.52 (dt, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H).
実施例１００
２−（２−メチルシクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 373 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 5H), 7.39 (dd, J = 8.5, 6.1 Hz, 2H), 1.79 (dt, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 - 1.02 (m, 1H), 0.70 (td, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H).
実施例１８５
２−イソブチルアミド−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 361 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 2H), 7.45 (ddt, J = 13.2, 9.7, 7.2 Hz, 7H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例２０５
２−（２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 379 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.56 - 7.37 (m, 7H), 1.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H).
実施例２１５
２−（３−クロロシクロブタンカルボキサミド）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド： MS (ESI) (m/z): 407 (M+H)+.
実施例２１７
２−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボキサミド）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 401 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 5H), 7.40 (dd, J = 10.7, 5.3 Hz, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 2.02 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
実施例２１８
２−（３−オキソシクロブタンカルボキサミド）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 387 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD/CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 - 7.35 (m, 7H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 4H).
実施例２１９
２−（（１，３−トランス）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 389 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.59 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.77 (dd, J = 16.1, 8.5 Hz, 1H), 2.37 (dt, J = 9.9, 7.4 Hz, 2H), 2.04 (td, J = 10.9, 2.6 Hz, 2H).
実施例２２０
２−（（１，３−トランス）−３−クロロシクロブタンカルボキサミド）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 450 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 5H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.47 (ddd, J = 18.3, 9.2, 2.8 Hz, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 4H).
実施例２２１
２−（（１，３−シス）−３−クロロシクロブタンカルボキサミド）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 450 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.71 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.62 (tt, J = 9.7, 4.8 Hz, 1H), 3.24 - 3.20 (m, 4H), 2.81 (ddd, J = 12.3, 7.5, 4.7 Hz, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.13 (ddd, J = 19.8, 14.0, 5.5 Hz, 4H).
実施例２２９
２−（３−オキソシクロペンタンカルボキサミド）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 401 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD/CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.46 - 8.37 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 9.8, 5.0 Hz, 5H), 7.43 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.67 - 2.13 (m, 7H).
実施例２３０
２−（（１，３−トランス）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 403 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 5H), 7.40 (dd, J = 8.3, 6.2 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.61 (dt, J = 16.8, 6.5 Hz, 1H).
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、塩化メチレン（１２ｍＬ）中に２−ニトロイソニコチン酸（０．５４５ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を入れて、白色の懸濁液を得た。ジメチルホルムアミド（０．０２５ｍＬ，０．３２４ｍｍｏｌ）、続いてシュウ酸クロリド（０．３１２ｍＬ，３．５７ｍｍｏｌ）を加えた（窒素下で滴下して加えた）。該固形物を２０分以内で溶解し、混合物は黄褐色の溶液となった。室温で４０分間攪拌して、ＬＣＭＳにより、（メチルエステルとして）酸クロリド化合物への完全な変換が示された。４−ヨードピリジン−３−アミン（０．８５６ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの塩化メチレン中に懸濁させ、０℃に冷却した。該酸クロリド溶液をカニューレによりゆっくり加え、ヒューニッヒ塩基（１．１３２ｍＬ，６．４８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２０時間攪拌した。これを水および酢酸エチルで希釈した。灰色の固形物（０．５６９ｇ）を濾過し、ＬＣＭＳにより所望生成物であることが示された。該層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した（５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）。生成物を合わせて（０．６９９ｇ，５８％）、さらに精製することなく使用した： MS (ESI) (m/z): 371 (M+H)+.
１５ｍＬのバイアルにおいて、窒素下でジオキサン（４ｍＬ）中にＮ−（４−ヨードピリジン−３−イル）−２−ニトロイソニコチンアミド（１３０ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（８８ｍｇ，０．５６２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．５２７ｍＬ，１．０５４ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄褐色の溶液を得た。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド，トルエン（１４．４５ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。該管を密封し、８０℃で２時間加熱した。該混合物を水および酢酸エチルの間で分液処理し。該層を分離した。。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して（０−８％ メタノール／塩化メチレンで溶出）、所望生成物（８１ｍｇ，６５％）を黄褐色の油状物として得た：MS (ESI) (m/z): 355 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H).
５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、メタノール（３ｍＬ）中にＮ−（４−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−ニトロイソニコチンアミド（８１ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２４．３０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を入れた。該混合物を水素（１ａｔｍ）にて室温で２時間攪拌した。これを濾過し、有機溶液を合わせて、濃縮して、黄色の泡沫物とした（７０ｍｇ，９０％）： MS (ESI) (m/z): 325 (M+H)+.
実施例１８６
Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−イソブチルアミドイソニコチンアミド．
５ｍＬのバイアルにおいて、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中に２−アミノ−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（１４ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）およびイソブチル酸（７．６０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄褐色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（４１．０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０２３ｍＬ，０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を９５℃で２４時間攪拌した。該混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（４．０ｍｇ，２３％）を得た：MS (ESI) (m/z): 395 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.64 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.53 - 8.41 (m, 2H), 7.55 (s, 4H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
５ｍＬのバイアルにおいて、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中に２−アミノ−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（１４ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）およびイソブチル酸（７．６０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄褐色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（４１．０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０２３ｍＬ，０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を９５℃で２４時間攪拌した。該混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（４．０ｍｇ，２３％）を得た：MS (ESI) (m/z): 395 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.64 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.53 - 8.41 (m, 2H), 7.55 (s, 4H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
実施例２２２
Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（１，３−トランス）−３−フルオロシクロブタンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 425 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 10.70 - 10.25 (m, 1H), 8.79 (dd, J = 29.0, 5.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 32.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 - 8.43 (m, 2H), 7.60 - 7.40 (m, 5H), 5.16 - 4.92 (m, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 2H).
実施例２２３
Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（１，３−シス）−３−フルオロシクロブタンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 425 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 - 8.40 (m, 2H), 7.56 (q, J = 8.7 Hz, 4H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.39 - 5.14 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.51 - 2.37 (m, 3H).
実施例２２４
Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（１，３−トランス）−３−クロロシクロブタンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 441 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.82 - 8.77 (m, 1H), 8.56 - 8.41 (m, 3H), 7.51 - 7.33 (m, 6H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H).
実施例２２５
Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（１，３−シス）−３−クロロシクロブタンカルボキサミド）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 441 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.81 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 6H), 4.78 - 4.66 (m, 1H), 3.53 (dt, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 10.0, 7.3, 3.5 Hz, 2H), 2.58 (ddd, J = 13.5, 9.7, 6.6 Hz, 2H).
実施例２３１
Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（３，３−ジフルオロシクロペンタンカルボキサミド）イソニコチンアミド．MS (ESI) (m/z): 457 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 - 8.41 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 4H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.38 (dt, J = 18.5, 11.9 Hz, 2H), 2.30 - 2.03 (m, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 1H).
１５ｍＬのバイアルにおいて、ジオキサン（６ｍＬ）中に２−ブロモ−６−アミノ−ピラジン（２１８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（２８０ｍｇ，２．００５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．８７９ｍＬ，３．７６ｍｍｏｌ）を溶解させて、窒素下で黄褐色の溶液を得た。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド，トルエン（５１．５ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。該バイアルを密封し、１３５℃で２時間加熱した。該混合物を水および酢酸エチルの間で分液処理した。該層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して（０−６０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、所望生成物（２１１ｍｇ，８９％）をオフホワイト色の固形物として得た：MS (ESI) (m/z): 190 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 11.1, 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -114.88 (s).
実施例１８０
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）イソニコチンアミド．
５ｍＬのバイアルにおいて、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中に６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン（１８．３ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）および２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチン酸（２９．９ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を溶解させて、無色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（７３．６ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０３４ｍＬ，０．１９３ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を８５℃で２４時間攪拌した。該混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（９．０ｍｇ，２４％）を得た：MS (ESI) (m/z): 378 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 4H).
５ｍＬのバイアルにおいて、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中に６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン（１８．３ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）および２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチン酸（２９．９ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を溶解させて、無色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（７３．６ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０３４ｍＬ，０．１９３ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を８５℃で２４時間攪拌した。該混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（９．０ｍｇ，２４％）を得た：MS (ESI) (m/z): 378 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 4H).
実施例２０７
Ｎ−（６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）−２−イソブチルアミドイソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 380 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.55 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例２０８
Ｎ−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−ピバルアミドイソニコチンアミド．
１５ｍＬのバイアルにおいて、ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中に４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（２３．４３ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）および２−ピバルアミドイソニコチン酸（２２．２ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄褐色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（７６ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０３５ｍＬ，０．２００ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で２日間攪拌した。該混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（９．３ｍｇ，２２％）を得た：MS (ESI) (m/z): 418 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.27 (s, 9H).
１５ｍＬのバイアルにおいて、ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中に４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（２３．４３ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）および２−ピバルアミドイソニコチン酸（２２．２ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄褐色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（７６ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０３５ｍＬ，０．２００ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で２日間攪拌した。該混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（９．３ｍｇ，２２％）を得た：MS (ESI) (m/z): 418 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.27 (s, 9H).
１５ｍＬのバイアルにおいて、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中に４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１３９ｍｇ，０．６５０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−フルオロイソニコチン酸（１０３．８ｍｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄褐色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（４５０ｍｇ，１．１８３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．２０７ｍＬ，１．１８３ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で２２時間攪拌した。これを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して（５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、所望生成物（３１．８ｍｇ，１４．５％）を黄褐色の油状物として得た：MS (ESI) (m/z): 371 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.14 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 4.6, 3.7 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ -73.28 (s), -75.17 (s).
実施例２０６
Ｎ−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−イソブチルアミドイソニコチンアミド．
５ｍＬのマイクロ波チューブにおいて、窒素下でジオキサン（０．５ｍＬ）（脱気）中に２−クロロ−Ｎ−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−フルオロイソニコチンアミド（２４ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）、イソブチルアミド（１１．２８ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１３．４２ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）を加えて、無色の懸濁液を得た。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．４５３ｍｇ，６．４７μｍｏｌ）およびキサントホス（７．４９ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルを密封し、１５０℃で２時間加熱した。該混合物を水および酢酸エチルの間で分液処理した。該有機溶液を乾燥させ、濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド中に溶解させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（３．７ｍｇ，１３％）を得た：MS (ESI) (m/z): 422 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.78 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.05 (dt, J = 20.4, 7.0 Hz, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
５ｍＬのマイクロ波チューブにおいて、窒素下でジオキサン（０．５ｍＬ）（脱気）中に２−クロロ−Ｎ−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−フルオロイソニコチンアミド（２４ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）、イソブチルアミド（１１．２８ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１３．４２ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）を加えて、無色の懸濁液を得た。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．４５３ｍｇ，６．４７μｍｏｌ）およびキサントホス（７．４９ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルを密封し、１５０℃で２時間加熱した。該混合物を水および酢酸エチルの間で分液処理した。該有機溶液を乾燥させ、濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド中に溶解させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（３．７ｍｇ，１３％）を得た：MS (ESI) (m/z): 422 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.78 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.05 (dt, J = 20.4, 7.0 Hz, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例２２８
２−（シクロペンタンカルボキサミド）−Ｎ−（イソキノリン４−イル）イソニコチンアミド．
５ｍＬの丸底フラスコにおいて、ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中に２−（シクロペンタンカルボキサミド）イソニコチン酸（３６ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）およびイソキノリン４−アミン（２６．６ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄褐色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０５４ｍＬ，０．３０７ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で終夜１９時間攪拌した。所望生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより得た（５．９ｍｇ，１０％）：MS (ESI) (m/z): 361 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 - 8.51 (m, 1H), 8.30 - 8.20 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 4H), 1.64 - 1.54 (m, 2H).
５ｍＬの丸底フラスコにおいて、ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中に２−（シクロペンタンカルボキサミド）イソニコチン酸（３６ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）およびイソキノリン４−アミン（２６．６ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄褐色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０５４ｍＬ，０．３０７ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で終夜１９時間攪拌した。所望生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより得た（５．９ｍｇ，１０％）：MS (ESI) (m/z): 361 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 - 8.51 (m, 1H), 8.30 - 8.20 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 4H), 1.64 - 1.54 (m, 2H).
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−３−アミン（０．２ｇ，１．１５６ｍｍｏｌ）および２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチン酸（０．２３８ｇ，１．１５６ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１．００９ｍＬ，５．７８ｍｍｏｌ）、続いて１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．６７５ｍＬ，２．３１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を室温で３日間攪拌し、続いて８０℃で３時間加熱した。該反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。該有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して（０−１００％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、所望生成物（０．１５５ｇ，０．４２９ｍｍｏｌ，収率３７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.67 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.54 - 8.57 (m, 1 H) 8.47 - 8.53 (m, 2 H) 8.27 (d, J=9.46 Hz, 2 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 1.61 - 1.64 (m, 1 H) 1.11 - 1.20 (m, 2 H) 0.95 - 1.04 (m, 2 H).
実施例１０２
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.66 (s, 1 H) 8.72 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.44 - 8.58 (m, 2 H) 8.21 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.99 - 8.08 (m, 1 H) 7.56 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.33 (d, J=0.61 Hz, 3 H) 2.03 - 2.13 (m, 1 H) 0.77 - 0.94 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 297.2 (M+H)+.
実施例１５０
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 - 11.11 (m, 2 H) 9.19 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 8.60 - 8.63 (m, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 351.2(M+H)+.
実施例１７１
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H) 10.69 (br. s., 1 H) 8.50 - 8.54 (m, 1 H) 8.49 (dd, J=5.19, 0.92 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 4.51 (quin, J=6.64 Hz, 1 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 1.42 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 0.76 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 314.1(M+H)+.
実施例１７２
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.03 (br. s., 1 H) 10.82 (br. s., 1 H) 8.53 - 8.56 (m, 1 H) 8.50 (dd, J=5.04, 0.76 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 7.74 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 5.16 (q, J=9.36 Hz, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 354.0(M+H)+.
実施例１７３
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（チアゾール−５−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.04 (br. s., 1 H) 11.06 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.58 - 8.63 (m, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 0.83 - 0.92 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 289.0(M+H)+.
実施例１７５
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1 H) 9.93 (s, 1 H) 8.49 - 8.53 (m, 1 H) 8.47 (dd, J=5.02, 0.75 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=5.14, 1.63 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 0.82 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 300.1(M+H)+.
実施例１７７
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（２−メチルチアゾール−５−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.82 (br. s., 1 H) 11.01 (s, 1 H) 8.55 - 8.59 (m, 1 H) 8.52 (dd, J=5.15, 0.63 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=5.14, 1.63 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 2.59 (s, 3 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.84 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 303.1(M+H)+.
実施例１０１
メチル ５−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド）ニコチネート．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 10.95 (br. s., 1 H) 9.17 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.86 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.74 - 8.81 (m, 1 H) 8.58 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 8.53 - 8.56 (m, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 2.02 - 2.09 (m, 1 H) 0.84 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 341.0(M+H)+.
実施例１０３
５−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド）ニコチン酸．
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）中のメチル ５−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド）ニコチネートの溶液に、２Ｎ ＬｉＯＨ（１．８ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。該溶媒を減圧中で除去し、続いて酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌ中に再溶解させた。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を減圧中で乾燥させて、所望生成物（０．０２ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ，収率８３％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.82 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 8.80 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.64 (br. s., 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.53 (dd, J=5.19, 0.61 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 0.82 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 327.2 (M+H)+.
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）中のメチル ５−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド）ニコチネートの溶液に、２Ｎ ＬｉＯＨ（１．８ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。該溶媒を減圧中で除去し、続いて酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌ中に再溶解させた。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を減圧中で乾燥させて、所望生成物（０．０２ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ，収率８３％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.82 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 8.80 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.64 (br. s., 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.53 (dd, J=5.19, 0.61 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 0.82 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 327.2 (M+H)+.
実施例１０５
５−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド）ニコチンアミド．
小さい丸底フラスコにおいて、５−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド）ニコチン酸（０．０１５ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、ＨＡＴＵ（０．０２６ｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８０ｍＬ，０．４６０ｍｍｏｌ）を加えた。最終的に、塩化アンモニウム（０．０２０ｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で３時間攪拌した。粗製物質を分取ＬＣにより精製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.90 (br. s., 1 H) 9.05 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.61 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.52 - 8.55 (m, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.82 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 326.1(M+H)+.
小さい丸底フラスコにおいて、５−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド）ニコチン酸（０．０１５ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、ＨＡＴＵ（０．０２６ｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８０ｍＬ，０．４６０ｍｍｏｌ）を加えた。最終的に、塩化アンモニウム（０．０２０ｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で３時間攪拌した。粗製物質を分取ＬＣにより精製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.90 (br. s., 1 H) 9.05 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.61 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.52 - 8.55 (m, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.82 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 326.1(M+H)+.
実施例１０４
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．
Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド（２６ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（８．７８ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加えた。反応液を全ての固形物が溶解するまで室温で攪拌した。続いて、ジクロロメタン（１：１）中の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（１１．７６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。該フラスコを窒素で排気と流入を行い、次いで２Ｍ 炭酸ナトリウム（０．０５４ｍＬ，０．１０８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該フラスコを窒素で排気と流入を行い、続いて反応管を密封し、８０℃で２．５時間加熱した。該反応物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製物質を分取ＬＣにより精製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 10.83 (br. s., 1 H) 8.95 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 8.55 (dd, J=5.04, 0.76 Hz, 1 H) 8.46 (t, J=2.29 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.24, 1.22 Hz, 2 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.45 - 7.50 (m, 1 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 0.84 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 359.1(M+H)+.
Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド（２６ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（８．７８ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加えた。反応液を全ての固形物が溶解するまで室温で攪拌した。続いて、ジクロロメタン（１：１）中の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（１１．７６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。該フラスコを窒素で排気と流入を行い、次いで２Ｍ 炭酸ナトリウム（０．０５４ｍＬ，０．１０８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該フラスコを窒素で排気と流入を行い、続いて反応管を密封し、８０℃で２．５時間加熱した。該反応物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製物質を分取ＬＣにより精製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 10.83 (br. s., 1 H) 8.95 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 8.55 (dd, J=5.04, 0.76 Hz, 1 H) 8.46 (t, J=2.29 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.24, 1.22 Hz, 2 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.45 - 7.50 (m, 1 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 0.84 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 359.1(M+H)+.
実施例１０６
Ｎ−（［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 10.89 (s, 1 H) 9.02 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.69 - 8.75 (m, 2 H) 8.59 (s, 1 H) 8.58 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=5.04, 0.76 Hz, 1 H) 7.77 - 7.80 (m, 2 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 360.1(M+H)+.
実施例１１１
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.04 (s, 1 H) 10.80 (br. s., 1 H) 8.93 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.43 (t, J=2.20 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.80, 5.38 Hz, 2 H) 7.59 (dd, J=5.14, 1.22 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=8.80 Hz, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.84 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 377.2(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.04 (s, 1 H) 10.80 (br. s., 1 H) 8.93 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.43 (t, J=2.20 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.80, 5.38 Hz, 2 H) 7.59 (dd, J=5.14, 1.22 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=8.80 Hz, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.84 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 377.2(M+H)+.
実施例１１２
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.05 (s, 1 H) 10.81 (br. s., 1 H) 8.94 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.45 (t, J=2.08 Hz, 1 H) 7.83 - 7.90 (m, 1 H) 7.56 - 7.64 (m, 3 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.84 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 395.1(M+H)+.
実施例１１４
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.95 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.49 - 8.53 (m, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 7.65 (td, J=8.86, 6.48 Hz, 2 H) 7.57 (dd, J=5.14, 1.47 Hz, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 3 H) 1.91 - 1.98 (m, 1 H) 1.01 - 1.07 (m, 2 H) 0.91 - 0.97 (m, 2 H). MS (ESI) (m/z): 395.1(M+H)+.
実施例１１５
Ｎ−（５−（４−シアノフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド．1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.97 (s, 1 H) 8.69 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.51 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.92 (s, 4 H) 7.89 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 1.94 (s, 1 H) 1.04 (d, J=3.91 Hz, 2 H) 0.91 - 0.98 (m, 2 H). MS (ESI) (m/z): 384.2(M+H)+.
実施例１１６
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.86 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 8.64 (t, J=1.71 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.49 (dd, J=5.14, 0.73 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.66 (dd, J=5.14, 1.71 Hz, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 2 H) 1.62 - 1.67 (m, 1 H) 1.13 - 1.21 (m, 2 H) 0.94 - 1.05 (m, 2 H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -117.44 (s, 1 F). MS (ESI) (m/z): 377.1(M+H)+.
実施例１１７
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.04 (s, 1 H) 10.76 (s, 1 H) 8.85 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.44 (t, J=2.20 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=2.93, 1.47 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=5.14, 2.93 Hz, 1 H) 7.59 (ddd, J=5.01, 3.55, 1.47 Hz, 2 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 0.80 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 365.1(M+H)+.
実施例１２０
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 10.85 (br. s., 1 H) 8.96 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.48 (t, J=1.98 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.22 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 443.2(M+H)+.
実施例１２１
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（フラン−３−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.77 (br. s., 1 H) 8.81 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.35 (t, J=1.98 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 7.84 (t, J=1.68 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 349.2(M+H)+.
実施例１２２
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（ｏ−トリル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.09 (s, 1 H) 11.02 (s, 1 H) 9.07 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 7.62 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.30 - 7.42 (m, 4 H) 2.31 (s, 3 H) 2.06 (quin, J=6.26 Hz, 1 H) 0.81 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 373.3 (M+H)+.
実施例１２３
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.33 (s, 1 H) 11.12 (s, 1 H) 9.21 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.72 - 8.79 (m, 2 H) 8.53 - 8.62 (m, 2 H) 7.69 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.46 - 7.58 (m, 2 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 2.07 (quin, J=6.26 Hz, 1 H) 0.85 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 389.3(M+H)+.
実施例１２４
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.13 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 9.15 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.51 - 8.60 (m, 2 H) 8.46 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 7.91 - 8.00 (m, 1 H) 7.79 - 7.87 (m, 1 H) 7.70 - 7.78 (m, 1 H) 7.64 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.09 - 7.38 (m, 1 H) 2.06 (quin, J=6.10 Hz, 1 H) 0.80 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 427.3(M+H)+.
実施例１２５
Ｎ−（［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 10.87 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.95 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.67 (dd, J=4.73, 1.37 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.50 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.16 (dt, J=7.86, 1.87 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 0.84 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 360.2(M+H)+.
実施例１２６
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.84 (br. s., 1 H) 8.96 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.48 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.57 - 7.65 (m, 4 H) 7.27 - 7.34 (m, 1 H) 2.03 - 2.11 (m, 1 H) 0.83 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 377.2(M+H)+.
実施例１２７
Ｎ−（５−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.86 (br. s., 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.30 - 8.33 (m, 1 H) 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 7.59 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 3 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.88 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 393.2(M+H)+.
実施例１２８
Ｎ−（［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (br. s., 1 H) 10.90 (br. s., 1 H) 9.00 - 9.08 (m, 2 H) 8.90 (s,1H) 8.75 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.97 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=6.71, 5.49 Hz, 1 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 0.82 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 360.2(M+H)+.
実施例１２９
Ｎ−（［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 10.88 (s, 1 H) 9.02 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.15 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.99 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.82 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 415.2(M+H)+.
実施例１３０
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.80 (s, 1 H) 8.92 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.52 - 8.55 (m, 1 H) 8.45 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.27 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=3.36 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=3.20, 1.07 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.02 - 2.09 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 379.2(M+H)+.
実施例１３１
Ｎ−（５−（４−シアノチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド．1H NMR (400 MHz, ジメチルホルムアミド) δ ppm 11.25 (br. s., 1 H) 11.12 (s, 1 H) 9.32 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 9.00 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.93 (s, 1 H) 8.87 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.84 (t, J=2.08 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 7.86 (dd, J=5.14, 1.47 Hz, 1 H) 2.34 - 2.44 (m, 1 H) 1.04 - 1.17 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 390.1(M+H)+.
実施例１３３
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.85 (br. s., 1 H) 8.95 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.47 (t, J=2.29 Hz, 1 H) 7.74 - 7.80 (m, 2 H) 7.56 - 7.63 (m, 3 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 0.82 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 393.2(M+H)+.
実施例１３４
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（２−イソプロピルフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.82 (s, 1 H) 8.95 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.16 (t, J=1.98 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.48 - 7.53 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.30 (td, J=7.40, 1.07 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=7.63, 1.22 Hz, 1 H) 2.97 (dt, J=13.73, 6.87 Hz, 1 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 1.17 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 401.3(M+H)+.
実施例１３５
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.78 (s, 1 H) 8.87 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.24 (t, J=1.98 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 393.2(M+H)+.
実施例１３６
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（２−イソプロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 10.91 (s, 1 H) 8.94 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.48 - 8.62 (m, 4 H) 7.59 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.36 - 7.49 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 1 H) 4.69 (dt, J=11.98, 6.07 Hz, 1 H) 2.06 (quin, J=6.18 Hz, 1 H) 1.27 (d, J=6.10 Hz, 6 H) 0.80 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 417.3(M+H)+.
実施例１３７
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.88 (br. s., 1 H) 9.01 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.58 (s, 2 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 7.59 (dd, J=4.88, 1.53 Hz, 1 H) 7.36 - 7.58 (m, 3 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 395.2(M+H)+.
実施例１３８
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.88 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.31 (t, J=1.98 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=7.32, 2.14 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 2.02 - 2.09 (m, 1 H) 0.84 - 0.88 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 427.1(M+H)+.
実施例１３９
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.85 (br. s., 1 H) 8.98 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 7.59 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 2 H) 7.14 (td, J=6.64, 2.90 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 0.82 - 0.90 (m, 4 H); MS (ESI) (m/z): 407.2(M+H)+.
実施例１４０
Ｎ−（５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.89 (br. s., 1 H) 9.00 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.49 - 8.62 (m, 3 H) 8.43 (s, 1 H) 7.67 - 7.76 (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 2 H) 7.41 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 1.99 - 2.14 (m, 1 H) 0.81 - 0.92 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 411.2(M+H)+.
実施例１４１
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.88 (br. s., 1 H) 9.00 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 2 H) 7.32 (t, J=8.09 Hz, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 395.2(M+H)+.
実施例１４２
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.87 (br. s., 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.57 (s, 2 H) 8.54 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 7.47 (td, J=9.54, 4.73 Hz, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 0.83 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 395.2(M+H)+.
実施例１４３
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（キノリン−８−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.84 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.96 (dd, J=4.12, 1.68 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.49 (td, J=4.12, 1.83 Hz, 2 H) 8.10 (dd, J=8.09, 1.07 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=7.02, 1.22 Hz, 1 H) 7.72 - 7.78 (m, 1 H) 7.59 - 7.65 (m, 2 H) 2.03 - 2.11 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 410.2(M+H)+.
実施例１４４
Ｎ−（５−（２−アセチルフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.83 (br. s., 1 H) 8.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.14 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=7.63, 1.22 Hz, 1 H) 7.65 - 7.70 (m, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 2 H) 7.46 - 7.51 (m, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 2.02 - 2.09 (m, 1 H) 0.84 - 0.88 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 401.2(M+H)+.
実施例１４５
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.80 (br. s., 1 H) 8.93 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.53 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.58 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 7.31 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 2.08 (s, 6 H) 2.05 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 1.90 (s, 2 H) 0.79 - 0.92 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 416.2(M+H)+.
実施例１４６
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（２−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.76 (s, 1 H) 8.86 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.37 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 7.17 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.06 - 7.11 (m, 1 H) 4.00 (t, J=6.41 Hz, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 0.92 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.83 - 0.88 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 417.3(M+H)+.
実施例１４７
Ｎ−（５−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.39 (br. s., 1 H) 11.07 (s, 1 H) 10.84 (s, 1 H) 8.95 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.57 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H) 7.16 - 7.31 (m, 2 H) 6.69 (br. s., 1 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 0.82 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 398.3(M+H)+.
実施例１４８
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.88 (br. s., 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 7.84 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 3 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 0.82 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 427.3(M+H)+.
実施例１４９
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.87 (br. s., 1 H) 8.98 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.36 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.55 - 7.67 (m, 5 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 0.84 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 443.3(M+H)+.
実施例１５１
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.78 (s, 1 H) 8.86 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.25 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 6.95 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 6.33 (dd, J=3.51, 1.68 Hz, 1 H) 6.11 - 6.16 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 362.2(M+H)+.
実施例１５２
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.73 (s, 1 H) 8.73 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.32 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.59 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 0.85 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 363.2(M+H)+.
実施例１５３
Ｎ−（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.86 (br. s., 1 H) 9.00 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=2.14 Hz, 2 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=6.56, 2.59 Hz, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=10.22, 9.00 Hz, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 0.82 - 0.92 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 411.3(M+H)+.
実施例１５４
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.77 (s, 1 H) 8.90 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.48 - 8.59 (m, 3 H) 8.34 (s, 1 H) 7.49 - 7.63 (m, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 1 H) 7.21 - 7.28 (m, 1 H) 7.16 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.03 - 7.12 (m, 1 H) 3.35 (s, 33 H) 2.47 - 2.56 (m, 6 H) 2.06 (quin, J=6.10 Hz, 1 H) 0.78 - 0.92 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 402.3(M+H)+.
実施例１５５
Ｎ−（５−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.82 (br. s., 1 H) 8.98 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.47 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.81 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.50 - 7.62 (m, 3 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 393.2 (M+H)+.
実施例１５６
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（３−モルホリノフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.79 (br. s., 1 H) 8.94 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.38 - 8.43 (m, 1 H) 7.60 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.13 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H) 3.73 - 3.81 (m, 4 H) 3.17 - 3.25 (m, 4 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 0.81 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 444.4(M+H)+.
実施例１５７
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.86 (br. s., 1 H) 8.98 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.47 (t, J=1.98 Hz, 1 H) 7.58 - 7.64 (m, 3 H) 7.53 (s, 1 H) 7.22 - 7.40 (m, 2 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 0.83 - 0.92 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 425.3(M+H)+.
実施例１５８
Ｎ−（５−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.87 (br. s., 1 H) 8.97 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.24 - 8.30 (m, 1 H) 7.59 (dd, J=5.19, 1.22 Hz, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.25 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 4.20 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 1.41 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 0.79 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 437.2(M+H)+.
実施例１５９
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.88 (br. s., 1 H) 8.90 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.39 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.73 (s, 3 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 0.82 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 380.2(M+H)+.
実施例１６０
Ｎ−（５−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.89 (br. s., 1 H) 9.00 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.92 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.78 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.53 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.34 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.60 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 0.83 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 394.2(M+H)+.
実施例１６１
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５’−フルオロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.88 (br. s., 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.82 - 8.87 (m, 1 H) 8.78 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.53 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.18 (dt, J=10.07, 2.29 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.04 - 2.10 (m, 1 H) 0.85 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 378.2(M+H)+.
実施例１６２
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（６’−メチル−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.85 (br. s., 1 H) 8.97 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.47 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=7.93, 2.44 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 2.55 (s, 3 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 0.82 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 374.2(M+H)+.
実施例１６３
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（６’−フルオロ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.87 (br. s., 1 H) 8.98 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.49 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.36 (td, J=8.16, 2.59 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 0.83 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 378.3 (M+H)+.
実施例１６４
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（６−メトキシ−［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.86 (br. s., 1 H) 9.05 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 9.01 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.54 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.87 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 4.00 (s, 3 H) 2.04 - 2.12 (m, 1 H) 0.84 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 390.3 (M+H)+.
実施例１６５
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（６−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.90 (br. s., 1 H) 9.06 (dd, J=16.33, 2.29 Hz, 2 H) 8.84 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.17 (q, J=8.04 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=7.48, 2.29 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=5.19, 1.22 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=8.09, 2.59 Hz, 1 H) 2.01 - 2.13 (m, 1 H) 0.81 - 0.93 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 378.3(M+H)+.
実施例１６６
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（２’，３’−ジフルオロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 9.07 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.52 - 8.60 (m, 3 H) 8.20 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=5.04 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=6.71 Hz, 1 H) 2.06 (t, J=6.41 Hz, 1 H) 0.84 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 396.2(M+H)+.
実施例１７４
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.61 (s, 1 H) 8.49 (br. s., 1 H) 8.43 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.18 (br. s., 1 H) 7.54 (dd, J=5.04, 1.68 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 1.58 - 1.61 (m, 1 H) 1.12 - 1.18 (m, 2 H) 0.92 - 1.00 (m, 2 H); MS (ESI) (m/z): 286.1(M+H)+.
実施例１７６
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.16 (br. s., 1 H) 11.02 (s, 1 H) 9.12 (dd, J=2.26, 0.75 Hz, 1 H) 8.60 - 8.64 (m, 2 H) 8.54 (dd, J=5.14, 0.63 Hz, 1 H) 8.25 - 8.30 (m, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.62 - 7.65 (m, 1 H) 7.52 (ddd, J=7.97, 4.83, 0.75 Hz, 1 H) 2.03 - 2.11 (m, 1 H) 0.84 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 366.0(M+H)+.
実施例１８１
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（２−フェニルチアゾール−５−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.04 (br. s., 1 H) 11.03 (s, 1 H) 8.62 (dd, J=1.51, 0.75 Hz, 1 H) 8.54 (dd, J=5.14, 0.63 Hz, 1 H) 7.90 - 7.99 (m, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H) 7.41 - 7.54 (m, 3 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 0.84 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 365.0(M+H)+.
実施例１８２
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（チアゾロ［４，５−c］ピリジン−２−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.05 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.74 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 0.77 - 0.92 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 340.1(M+H)+.
実施例１８３
２−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド）チアゾールe−５−カルボキサミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.46 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.85 (br. s., 1 H) 7.68 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 7.30 (br. s., 1 H) 1.99 - 2.11 (m, 1 H) 0.80 - 0.95 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 332.1(M+H)+.
実施例１８４
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（４−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.03 (br. s., 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.51 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.82 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.21 - 7.31 (m, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 0.82 - 0.92 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 353.1(M+H)+.
実施例１９２
Ｎ−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−イソブチルアミドイソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 (br. s., 1 H) 10.70 (s, 1 H) 9.01 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 2 H) 7.48 (td, J=9.61, 4.58 Hz, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 2.81 (quin, J=6.87 Hz, 1 H) 1.13 (d, J=6.71 Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z): 397.2(M+H)+.
実施例１９３
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−イソブチルアミドイソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (br. s., 1 H) 10.70 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.51 - 8.58 (m, 2 H) 8.42 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.65 (td, J=7.78, 1.53 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 1 H) 7.34 - 7.45 (m, 2 H) 2.81 (quin, J=6.79 Hz, 1 H) 1.13 (d, J=6.71 Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z): 379.1 (M+H)+.
実施例１９４
Ｎ−（５−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−イソブチルアミドイソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.91 (br. s., 1 H) 10.70 (s, 1 H) 9.02 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.54 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.45 - 7.49 (m, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 2.81 (quin, J=6.87 Hz, 1 H) 1.13 (d, J=7.02 Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z): 397.2(M+H)+.
実施例１９５
Ｎ−（５−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−イソブチルアミドイソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (s, 1 H) 10.70 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.53 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.32 (t, J=1.98 Hz, 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 7.59 (dd, J=5.19, 1.22 Hz, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 3 H) 2.81 (quin, J=6.79 Hz, 1 H) 1.13 (d, J=6.71 Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z): 395.1(M+H)+.
実施例２０９
Ｎ−（５−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−ピバルアミドイソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.91 (br. s., 1 H) 10.12 (s, 1 H) 9.03 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.53 - 8.63 (m, 3 H) 8.45 (s, 1 H) 7.61 - 7.64 (m, 1 H) 7.56 (q, J=8.24 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 1.28 (s, 9 H). MS (ESI) (m/z): 411.2(M+H)+.
実施例２１３
２−（シクロブタンカルボキサミド）−Ｎ−（５−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (400 MHz, ジメチルホルムアミド) δ ppm 11.00 (br. s., 1 H) 10.45 (br. s., 1 H) 9.12 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.82 (s, 1 H) 8.74 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.65 (t, J=2.20 Hz, 1 H) 8.52 (dd, J=5.14, 0.73 Hz, 1 H) 7.79 - 7.84 (m, 3 H) 7.71 (dd, J=5.14, 1.47 Hz, 1 H) 7.59 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 3.10 (dt, J=3.85, 1.86 Hz, 1 H) 2.57 - 2.61 (m, 1 H) 2.31 - 2.43 (m, 2 H) 2.16 - 2.28 (m, 2 H) 1.96 - 2.08 (m, 1 H). MS (ESI) (m/z): 373.2 (M+H)+.
実施例２１４
２−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド）−Ｎ−（５−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) γ ppm 8.93 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.61 - 8.67 (m, 2 H) 8.54 (t, J=2.08 Hz, 2 H) 7.69 - 7.76 (m, 2 H) 7.61 (dd, J=5.14, 1.47 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 7.43 - 7.50 (m, 1 H) 3.19 - 3.30 (m, 1 H) 2.77 - 3.02 (m, 4 H). 19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ ppm -87.13 - -78.88 (m, 1 F) -102.33 - -96.40 (m, 1 F). MS (ESI) (m/z): 409.2(M+H)+.
実施例２３２
２−（シクロペンタンカルボキサミド）−Ｎ−（５−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (s, 1 H) 10.73 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.51 - 8.58 (m, 2 H) 7.73 - 7.79 (m, 2 H) 7.54 - 7.63 (m, 3 H) 7.46 - 7.52 (m, 1 H) 2.99 (quin, J=7.86 Hz, 1 H) 1.83 - 1.96 (m, 2 H) 1.64 - 1.79 (m, 4 H) 1.52 - 1.63 (m, 2 H). MS (ESI) (m/z): 387.2(M+H)+.
実施例２３３
２−（３，３−ジフルオロシクロペンタンカルボキサミド）−Ｎ−（５−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.94 (s, 1 H) 10.88 (s, 1 H) 9.03 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.54 - 8.58 (m, 2 H) 7.75 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.63 (dd, J=5.14, 0.98 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 2 H) 7.46 - 7.52 (m, 1 H) 3.31 (dt, J=16.69, 8.41 Hz, 1 H) 2.31 - 2.45 (m, 2 H) 2.05 - 2.28 (m, 3 H) 1.88 - 2.00 (m, 1 H). MS (ESI) (m/z): 423.1(M+H)+.
実施例２３４
２−（３，３−ジフルオロシクロペンタンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.89 (d, J=3.97 Hz, 2 H) 9.01 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 8.56 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 2 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.34 - 7.46 (m, 2 H) 3.25 - 3.34 (m, 1 H) 2.34 - 2.44 (m, 2 H) 2.07 - 2.29 (m, 3 H) 1.90 - 2.00 (m, 1 H). MS (ESI) (m/z): 441.3 (M+H)+.
実施例２３５
２−（３，３−ジフルオロシクロペンタンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.89 (s, 2 H) 9.02 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.58 - 8.61 (m, 2 H) 8.56 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 7.64 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 1 H) 7.34 - 7.43 (m, 1 H) 3.27 - 3.33 (m, 1 H) 2.35 - 2.45 (m, 2 H) 2.06 - 2.32 (m, 3 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H). MS (ESI) (m/z): 459.2(M+H)+.
実施例２３６
２−（３，３−ジフルオロシクロペンタンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (s, 2 H) 9.01 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.57 (ddd, J=9.08, 6.03, 3.20 Hz, 1 H) 7.47 (td, J=9.54, 4.42 Hz, 1 H) 7.35 - 7.40 (m, 1 H) 3.30 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 2.34 - 2.45 (m, 2 H) 2.04 - 2.30 (m, 3 H) 1.90 - 2.00 (m, 1 H). MS (ESI) (m/z): 459.3(M+H)+.
実施例２３７
Ｎ−（５−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（３，３−ジフルオロシクロペンタンカルボキサミド）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.89 (s, 2 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.32 (t, J=1.98 Hz, 1 H) 7.60 - 7.69 (m, 2 H) 7.45 - 7.57 (m, 3 H) 3.23 - 3.32 (m, 1 H) 2.34 - 2.45 (m, 2 H) 2.06 - 2.28 (m, 3 H) 1.88 - 2.00 (m, 1 H). MS (ESI) (m/z): 457.2(M+H)+.
実施例１０７
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−フェノキシピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド（３０ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）およびフェノール（１５．６ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（３．１６ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）酢酸塩酸塩（６．９６ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１００℃で５時間攪拌した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌおよび酢酸エチルの間で分液処理した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製物質を分取ＬＣにより精製した（Ｃ１８カラムを使用し、アセトニトリル／２０ｍＭ 酢酸アンモニウムで溶出した）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.04 (s, 1 H) 10.78 (br. s., 1 H) 8.77 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.48 - 8.54 (m, 2 H) 8.19 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.86 (t, J=2.29 Hz, 1 H) 7.52 - 7.55 (m, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 2 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.14 - 7.18 (m, 2 H) 2.01 - 2.09 (m, 1 H) 0.83 - 0.88 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 375.2(M+H)+.
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド（３０ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）およびフェノール（１５．６ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（３．１６ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）酢酸塩酸塩（６．９６ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１００℃で５時間攪拌した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌおよび酢酸エチルの間で分液処理した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製物質を分取ＬＣにより精製した（Ｃ１８カラムを使用し、アセトニトリル／２０ｍＭ 酢酸アンモニウムで溶出した）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.04 (s, 1 H) 10.78 (br. s., 1 H) 8.77 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.48 - 8.54 (m, 2 H) 8.19 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.86 (t, J=2.29 Hz, 1 H) 7.52 - 7.55 (m, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 2 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.14 - 7.18 (m, 2 H) 2.01 - 2.09 (m, 1 H) 0.83 - 0.88 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 375.2(M+H)+.
実施例１０８
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．
窒素下でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド（３０．０ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１１μｌ，０．１１ｍｍｏｌ）、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３．８８ｍｇ，８．３１μｍｏｌ）およびＰｄＯＡｃ２（１．８６５ｍｇ，８．３１μｍｏｌ）の混合物を８５℃で２４時間加熱した。該混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製物質を分取ＬＣにより精製して（Ｃ１８カラムを使用し、水中のメタノール／０．０１％ ＴＦＡで溶出した）、所望生成物（１．４ｍｇ，３．４５μｍｏｌ，収率４．１％）を得た。MS (ESI) (m/z): 366.2 (M+H)+.
窒素下でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド（３０．０ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１１μｌ，０．１１ｍｍｏｌ）、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３．８８ｍｇ，８．３１μｍｏｌ）およびＰｄＯＡｃ２（１．８６５ｍｇ，８．３１μｍｏｌ）の混合物を８５℃で２４時間加熱した。該混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製物質を分取ＬＣにより精製して（Ｃ１８カラムを使用し、水中のメタノール／０．０１％ ＴＦＡで溶出した）、所望生成物（１．４ｍｇ，３．４５μｍｏｌ，収率４．１％）を得た。MS (ESI) (m/z): 366.2 (M+H)+.
実施例１０９
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．MS (ESI) (m/z): 368.3(M+H)+.
実施例１１８
Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド．
オーブンで乾燥させたマイクロ波バイアルに、Ｎ−（４−（５−ブロモフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド（０．０５ｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（０．０１１ｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０３８ｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。該系を窒素で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。次いで、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（０．０４０ｍＬ，０．１９４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、続いて該反応混合物を窒素で再度排気と流入を繰り返した（３ｘ）。該バイアルを密封し、油浴内で１１０℃に２０時間加熱した。該混合物を冷まし、塩化メチレンで希釈し、次いで水酸化アンモニウム、続いて食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド（１２．７ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，収率２５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.04 (s, 1 H) 10.90 (br. s., 1 H) 8.88 (dd, J=3.55, 2.32 Hz, 2 H) 8.74 (t, J=2.20 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=5.01, 1.59 Hz, 1 H) 6.55 - 6.67 (m, 1 H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 0.81 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 349.2(M+H)+.
オーブンで乾燥させたマイクロ波バイアルに、Ｎ−（４−（５−ブロモフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド（０．０５ｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（０．０１１ｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０３８ｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。該系を窒素で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。次いで、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（０．０４０ｍＬ，０．１９４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、続いて該反応混合物を窒素で再度排気と流入を繰り返した（３ｘ）。該バイアルを密封し、油浴内で１１０℃に２０時間加熱した。該混合物を冷まし、塩化メチレンで希釈し、次いで水酸化アンモニウム、続いて食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド（１２．７ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，収率２５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.04 (s, 1 H) 10.90 (br. s., 1 H) 8.88 (dd, J=3.55, 2.32 Hz, 2 H) 8.74 (t, J=2.20 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=5.01, 1.59 Hz, 1 H) 6.55 - 6.67 (m, 1 H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 0.81 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 349.2(M+H)+.
実施例１１９
Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）イソニコチンアミド．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.09 (d, J=7.82 Hz, 2 H) 9.56 (br. s., 1 H) 8.97 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.68 (t, J=2.20 Hz, 1 H) 8.51 - 8.60 (m, 2 H) 8.28 (br. s., 1 H) 7.88 (br. s., 1 H) 7.58 (dd, J=5.14, 1.47 Hz, 1 H) 1.99 - 2.14 (m, 1 H) 0.86 (d, J=6.11 Hz, 4 H). MS (ESI) (m/z): 349.2(M+H)+.
−７８℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ピリジン−３−イルカルバメート（０．５ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．６Ｍ，４．０２ｍＬ，６．４４ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下して加えた。反応液を−７８℃で１５分間、次いで０℃で１時間攪拌した。該反応物を−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（１）中のベンズアルデヒド（０．３９３ｍＬ，３．８６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応物を室温に加温し、終夜攪拌した。水を加え、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（シリカゲルを使用し、０−８０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出した）、所望生成物（０．２４ｇ，０．７９９ｍｍｏｌ，収率３１％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.03 (s, 1 H) 8.31 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 6 H) 7.03 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 5.95 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 3.06 (br. s., 1 H) 1.51 (s, 9 H). MS (ESI) (m/z): 301.1(M+H)+.
窒素下にて室温で固形二酸化マンガン（０．２８９ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピリジン−３−イル）カルバメート（０．１ｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を室温で終夜攪拌し、続いてセライトに通して濾過した。濾液を減圧中で濃縮して、所望生成物（９４ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ，収率９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.69 (s, 1 H) 9.15 (br. s., 1 H) 8.41 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.75 - 7.83 (m, 2 H) 7.63 - 7.72 (m, 1 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 1.55 (s, 9 H). MS (ESI) (m/z): 299.1(M+H)+.
０℃で塩化メチレン（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピリジン−３−イル）カルバメート（０．１ｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．０９２ｍＬ，０．４９９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温に加温し、室温で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。該有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（シリカゲルを使用し、０−５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、所望生成物（３１ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ，収率３１％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.05 (s, 1 H) 8.42 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 3 H) 7.34 (dd, J=5.38, 2.45 Hz, 2 H) 7.16 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 6.51 - 6.67 (m, 1 H) 6.46 (br. s., 1 H) 1.49 (s, 9 H). MS (ESI) (m/z): 303(M+H)+.
０℃で塩化メチレン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （４−ベンゾイルピリジン−３−イル）カルバメート（０．０９ｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．１６７ｍＬ，０．９０５ｍｍｏｌ）を加えて、黄色の溶液が生じた。該反応物を室温に温め、終夜攪拌した。次いで飽和炭酸水素ナトリウムを加え、該生成物をジクロロメタンで抽出した（２ｘ）。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（シリカゲルを使用し、０−１５％ ジクロロメタン／メタノールで溶出）、所望生成物（０．０４６ｇ，０．１４４ｍｍｏｌ，収率４８％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.22 (s, 1 H) 8.47 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 5 H) 7.38 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 6.64 (br. s., 1 H) 1.42 (s, 9 H). MS (ESI) (m/z): 321.0(M+H)+.
０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメチル トリフェニルホスホニウム ヨージド（０．６７７ｇ，１．６７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．６Ｍ，１．０４７ｍＬ，１．６７６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で１０分間、続いて室温で３０分間攪拌した。該溶液を０℃に再度冷却し、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （４−ベンゾイルピリジン−３−イル）カルバメート（０．２ｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。反応液を０℃で１５分間、続いて室温で１．０時間攪拌した。次いでこれを酢酸エチル／ジエチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（シリカゲルを使用し、０−５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、所望生成物（０．１２ｇ，０．４０５ｍｍｏｌ，収率６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.26 (s, 1 H) 8.37 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.36 - 7.39 (m, 3 H) 7.29 - 7.32 (m, 2 H) 7.14 (dd, J=4.89, 0.49 Hz, 1 H) 6.27 (br. s., 1 H) 5.97 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 5.42 (d, J=0.49 Hz, 1 H) 1.59 (s, 9 H). MS (ESI) (m/z): 297.1(M+H)+.
塩化メチレン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （４−ベンゾイルピリジン−３−イル）カルバメート（０．０９ｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ中の４Ｍ ジオキサン（０．３７７ｍＬ，１．５０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。該混合物を減圧中で濃縮して、所望生成物（０．０７ｇ，０．２９８ｍｍｏｌ，収率９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (s, 1 H) 7.87 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 3 H) 7.54 - 7.61 (m, 2 H) 7.33 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 3.56 (d, J=16.63 Hz, 2 H). MS (ESI) (m/z): 199.1(M+H)+.
５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−アミン（０．２ｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（０．１４１ｇ，１．１５７ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。反応液を該混合物が均一になるまで室温で攪拌し、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−塩化メチレン付加物（０．０３９ｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。該フラスコを窒素で排気と流入を行い、次いで炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ，１．４４６ｍＬ，２．８９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該フラスコを脱気し、密封し、続いて１００℃で２時間加熱した。飽和塩化アンモニウムおよび酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（シリカゲルを使用し、０−１５％ ジクロロメタン／メタノールで溶出）、所望生成物（０．１７ｇ，０．８３１ｍｍｏｌ，収率８６％）を得た。MS (ESI) (m/z): 205.1(M+H)+.
実施例１９６
Ｎ−（４−ベンゾイルピリジン−３−イル）−２−イソブチルアミドイソニコチンアミド．
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−イソブチルアミドイソニコチン酸（０．０６２ｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）および（３−アミノピリジン−４−イル）（フェニル）メタノン塩酸塩（０．０７ｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）、続いて１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．８７１ｍＬ，１．４９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。該有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（シリカゲルを使用し、０−８０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、所望生成物（０．０５ｇ，０．１２９ｍｍｏｌ，収率４３．２％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (br. s., 1 H) 10.62 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 8.61 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 7.71 - 7.80 (m, 2 H) 7.60 - 7.67 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.45 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.77 (quin, J=6.79 Hz, 1 H) 1.10 (d, J=6.71 Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z): 389.2(M+H)+.
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−イソブチルアミドイソニコチン酸（０．０６２ｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）および（３−アミノピリジン−４−イル）（フェニル）メタノン塩酸塩（０．０７ｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）、続いて１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．８７１ｍＬ，１．４９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。該有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（シリカゲルを使用し、０−８０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、所望生成物（０．０５ｇ，０．１２９ｍｍｏｌ，収率４３．２％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (br. s., 1 H) 10.62 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 8.61 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 7.71 - 7.80 (m, 2 H) 7.60 - 7.67 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.45 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.77 (quin, J=6.79 Hz, 1 H) 1.10 (d, J=6.71 Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z): 389.2(M+H)+.
実施例１９７
Ｎ−（５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピリジン−３−イル）−２−イソブチルアミドイソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.98 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.45 (d, J=4.88 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.23 - 7.37 (m, 6 H) 6.05 (s, 1 H) 2.76 (quin, J=6.87 Hz, 1 H) 1.25 (dd, J=6.71, 2.44 Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z): 391.3(M+H)+.
実施例１９８
Ｎ−（４−（ジフルオロ（フェニル）メチル）ピリジン−３−イル）−２−イソブチルアミドイソニコチンアミド．MS (ESI) (m/z): 411.2(M+H)+.
実施例１９９
Ｎ−（４−（フルオロ（フェニル）メチル）ピリジン−３−イル）−２−イソブチルアミドイソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.67 (s, 1 H) 10.42 (br. s., 1 H) 8.62 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.47 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 6 H) 6.90 (d, J=48.22 Hz, 1 H) 2.80 (quin, J=6.79 Hz, 1 H) 1.13 (d, J=7.02 Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z): 393.2(M+H)+. +.
実施例２００
２−イソブチルアミド−Ｎ−（４−（１−フェニルビニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.56 (s, 1 H) 10.10 (br. s., 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.27 - 8.39 (m, 2 H) 7.35 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.19 - 7.29 (m, 5 H) 6.98 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 5.81 (s, 1 H) 5.50 (s, 1 H) 2.72 - 2.81 (m, 1 H) 1.11 (d, J=7.02 Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z): 387.2(M+H)+.
実施例２０１
２−イソブチルアミド−Ｎ−（４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.64 (br. s., 1 H) 9.98 (br. s., 1 H) 8.52 - 8.59 (m, 2 H) 8.50 (br. s., 1 H) 8.33 (br. s., 1 H) 7.53 (br. s., 1 H) 7.11 (br. s., 1 H) 3.91 (br. s., 2 H) 2.78 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 1.02 - 1.19 (m, 9 H) 0.53 (br. s., 2 H) 0.36 (br. s., 2 H). MS (ESI) (m/z): 369.3(M+H)+.
本開示が前記の例示的な実施例に限定されるものではなく、その必要な属性を逸脱することなく他の具体的な態様で具体化できることは、当業者にとって明らかである。よって、実施例はあらゆる点で例示であり、限定するものではないと考えられ、前記実施例よりむしろ特許請求の範囲が考慮されるものであり、それゆえ特許請求の範囲の均等の意義および範囲内にあるあらゆる変更は本発明に包含されるものとされることが望ましい。
Claims (10)
- 式Ｉ
［式中：
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ジアルキルシクロアルキル、フェニルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、またはケトシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素またはアルキルであり；
Ｒ３は、水素またはアルキルであるか；
あるいはＮ（Ｒ２）（Ｒ３）は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはアザビシクロヘプタンであり、０−４個のハロまたはアルキル基で置換されており；
Ａｒ１は、４−ピラゾリル、５−イミダゾリル、４−チアゾリル、３−ピリジニル、５−ピリミジニル、４−ピラジニル、２−ベンゾチアゾリル、２−アザベンゾチアゾリル、３−キノリニル、３−イソキノリニル、または３−テトラヒドロイソキノリニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシル）ハロアルキル、アルコキシアルキル、（Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３））アルキル、ベンジル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、（ヒドロキシル）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、（シクロアルキル）アルコキシ、フェノキシ、アルキルカルボニル、（ハロアルキル）カルボニル、フェニルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、アセトアミド、Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、およびＡｒ２から選択される０〜３個の置換基で置換されており；そして
Ａｒ２は、フェニル、ナフタレニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、またはキノリニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、およびＮ（Ｒ２）（Ｒ３）からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されている］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - Ｒ１が、イソプロピル、ハロイソプロピル、シクロプロピル、ハロシクロプロピル、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、フェニルシクロプロピル、シクロブチル、ハロシクロブチル、ジメチルシクロブチル、ヒドロキシシクロブチル、ケトシクロブチル、シクロペンチル、ハロシクロペンチル、ヒドロキシシクロペンチル、またはケトシクロペンチルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１が、シクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
- Ａｒ１が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシル）ハロアルキル、アルコキシアルキル、（Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３））アルキル、ベンジル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、（ヒドロキシル）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、（シクロアルキル）アルコキシ、フェノキシ、アルキルカルボニル、（ハロアルキル）カルボニル、フェニルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、アセトアミド、Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、およびＡｒ２から選択される０〜３個の置換基で置換された３−ピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
- Ａｒ２が、フェニル、ナフタレニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、またはＮ（Ｒ２）（Ｒ３）からなる群から選択される０〜１個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
- Ａｒ２が、フェニル、ナフタレニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、またはＮ（Ｒ２）（Ｒ３）からなる群から選択される０〜１個の置換基で置換されている、請求項４に記載の化合物。
-
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、ハンチントン病、末梢神経障害、外傷性脳損傷、脊髄外傷、および血管性認知症からなる群から選択される疾患の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１の化合物を患者に投与することを特徴とする方法。
- アルツハイマー病の治療に関する、請求項９に記載の方法。
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