KR102613179B1 - Nr2b nmda 수용체 길항제로서의 3,3-디플루오로피페리딘 카바메이트 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

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Abstract

본원 명세서에는 NR2B 아형 선택적 수용체 길항제로서의 화학식 I의 화학 물질이 개시되어 있으며, 상기 화학식 I에서, R1 및 Z는 본원에 정의되어 있다. 또한, 본원 명세서에는 화학식 I의 화학 물질을 포함하는 약제학적 조성물, 및 화학식 I의 화학 물질을 투여함으로써 NR2B 길항작용과 연관된 각종 질환 및 장애, 예를 들면, 우울증과 같은 CNS의 질환 및 장애를 치료하는 방법이 개시되어 있다.
화학식 I
Figure 112017130787839-pct00272

Description

NR2B NMDA 수용체 길항제로서의 3,3-디플루오로피페리딘 카바메이트 헤테로사이클릭 화합물
본래는 뇌졸중 및 두부 외상(head trauma)에서 개발된 비선택적 NMDA 수용체 길항제는 최근에 우울증 치료에 임상 효능을 나타냈다. 비선택적 NMDA 수용체 길항제인 케타민은 표준 모노아민 재흡수 억제제 치료요법에 저항하는 우울증에서 신속한 작용 발현(onset) 및 효능을 갖는 것으로 나타났다(참조: Mathews and Zarate, 2013, J. Clin . Psychiatry 74:516-158). 그러나, 케타민과 같은 비선택적 NMDA 수용체 길항제는 바람직하지 않은 약리학적 활성의 범위를 갖고 있어 인간에서의 적용이 제한된다. 특히 해리성 또는 심인성 부작용이 비선택적 NMDA 수용체 길항제에서 특히 두드러진다. 최근에, NR2B 아형 선택적 NMDA 수용체 길항제는 광범위한 임상 지표에서 잠재력을 입증하였다. 특히, NR2B 길항제는 또한 초기 단계 임상 시험에서 항우울 활성을 입증하였다(참조: Ibrahim et al., 2012, J. Clin. Psychopharmacol. 32, 551-557; Preskorn et al., 2008, J. Clin. Psychopharmacol. 28, 631-637). 또한, 선택적 NR2B 길항제는 해리성 부작용이 크게 감소되어, 케타민과 같은 비선택적 NMDA 수용체 길항제보다 유리하다. 그러나, 현재까지 기술된 NR2B 길항제는 일반적으로 인간 약물 치료요법에서 잠재적 사용이 제한되어 있는 다른 약물 성질들과 관련된 단점을 나타냈다.
우울증을 포함하는 임상 징후의 범위에서 광범위한 적용 범주 및 안전한 인간 용도를 위해, 개선된 NR2B 아형 선택적 길항제가 요구된다. 본 발명은, 그중에서도, 약동학적 성능, 경구 활성, 심혈관 안전성, 및 시험관내 및 생체내 치료 안전 지수(therapeutic safety index) 측정에 의해 예시되는 하나 이상의 측면들에서 개선된 NR2B 수용체 길항제에 대한 필요성을 다룬다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화학 물질(chemical entity)이 NR2B 아형 선택적 수용체 길항제라는 인식을 포함한다.
화학식 I
Figure 112017130787839-pct00001
상기 화학식 I에서, R1 및 Z는 본원에서 정의된다. 화학식 I의 화학 물질 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 NR2B 수용체 길항작용과 연관된 각종 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환 및 장애는 본원에 기재된 것들을 포함한다.
도 1a는 화합물 E1-1.2를 사용한 실시예 2.4.1에 기재된 바와 같은 마우스에서의 강제 수영 시험(Forced Swim Test)의 결과를 나타낸다. 도 1b는 i.p. 투여에 의해 화합물 E1-8.2를 사용한 실시예 2.4.2에 기재된 바와 같은 마우스에서의 강제 수영 시험의 결과를 나타낸다. 도 1c는 i.p. 투여에 의해 화합물 E1-21.26을 사용한 실시예 2.4.3에 기재된 바와 같은 마우스에서의 강제 수영 시험의 결과를 나타낸다. 도 1d는 경구(p.o.) 투여에 의해 화합물 E1-1.2를 사용한 실시예 2.4.4에 기재된 바와 같은 마우스에서의 강제 수영 시험의 결과를 나타낸다. 도 1e는 i.p. 투여에 의해 화합물 E1-1.2를 사용한 실시예 2.4.5에 기재된 바와 같은 마우스에서의 강제 수영 시험의 결과를 나타낸다. 도 1f는 p.o. 투여에 의해 화합물 E1-21.26을 사용한 실시예 2.4.6에 기재된 바와 같은 마우스에서의 강제 수영 시험의 결과를 나타낸다. 도 1g는 화합물 E1-1.2를 사용한 실시예 2.4.7에 기재된 바와 같은 강제 수영 시험의 결과를 나타낸다.
도 2는 화합물 E1-1.2를 사용한 실시예 2.5.1에 기재된 바와 같은 전기경련 역치 시험(ECT: Electroconvulsive Threshold Test)의 결과를 나타낸다.
도 3은 화합물 E1-8.2를 사용한 실시예 2.5.2에 기재된 바와 같은 전기경련 역치 시험(ECT)의 결과를 나타낸다.
도 4는 화합물 E1-21.26을 사용한 실시예 2.5.3에 기재된 바와 같은 전기경련 역치 시험(ECT)의 결과를 나타낸다.
도 5a는 화합물 E1-1.2를 사용한 실시예 2.6.1에 기재된 바와 같은 펜틸렌테트라졸(PTZ) 발작 시험(Seizure Test)에서 간대성 경련을 나타내는 동물의 수를 나타낸다. 도 5b는 화합물 E1-1.2를 사용한 PTZ 발작 시험에서 긴장성 경련(tonic convulsion)을 나타내는 동물의 수를 나타낸다. 도 5c는 화합물 E1-1.2를 사용한 PTZ 발작 시험에서 죽은 동물의 수를 나타낸다. 도 5d는 화합물 E1-1.2를 사용한 PTZ 발작 시험에서 간대성 경련까지의 잠재기를 나타낸다. 도 5e는 화합물 E1-1.2를 사용한 PTZ 발작 시험에서 긴장성 경련까지의 잠재기를 나타낸다. 도 5f는 화합물 E1-1.2를 사용한 PTZ 발작 시험에서 사망까지의 잠재기를 나타낸다.
도 6a는 화합물 E1-21.26을 사용한 실시예 2.6.2에 기재된 바와 같은 펜틸렌테트라졸 (PTZ) 발작 시험에서 간대성 경련을 나타내는 동물의 수를 나타낸다. 도 6b는 화합물 E1-21.26을 사용한 PTZ 발작 시험에서 긴장성 경련을 나타내는 동물의 수를 나타낸다. 도 6c는 화합물 E1-21.26을 사용한 PTZ 발작 시험에서 죽은 동물의 수를 나타낸다. 도 6d는 화합물 E1-21.26을 사용한 PTZ 발작 시험에서 간대성 경련까지의 잠재기를 나타낸다. 도 6e는 화합물 E1-21.26을 사용한 PTZ 발작 시험에서 긴장성 경련까지의 잠재기를 나타낸다. 도 6f는 화합물 E1-21.26을 사용한 PTZ 발작 시험에서 사망까지의 잠재기를 나타낸다.
도 7a는 화합물 E1-1.2에 대한 실시예 2.7.1에 기재된 바와 같은 6Hz 발작 시험에서 앞다리 간헐성 경련 점수(forelimb clonus score)를 나타낸다. 도 7b는 화합물 E1-1.2에 대한 실시예 2.7.1에 기재된 바와 같은 6Hz 발작 시험에서 슈트라우프-꼬리(Straub-tail)를 갖는 마우스의 수를 나타낸다.
도 8a는 화합물 E1-1.2에 대한 실시예 2.8.1에 기재된 바와 같은 할로페리돌-유발된 강경증 모델의 결과를 나타낸다. 도 8b는 암페타민에 대한 할로페리돌-유발된 강경증 모델의 결과를 나타낸다. 도 8c는 화합물 E1-21.26에 대한 실시예 2.8.2에 기재된 바와 같은 할로페리돌-유발된 강경증 모델의 결과를 나타낸다.
도 9a는 화합물 E1-1.2에 대한 실시예 2.9에 기재된 바와 같은 I 단계에서의 래트의 포르말린 모델 통각수용 거동을 나타낸다. 도 9b는 화합물 E1-1.2에 대한 실시예 2.9에 기재된 바와 같은 II 단계에서의 래트의 포르말린 모델 통각수용 거동을 나타낸다.
도 10은 실시예 2.10에 기재된 바와 같은 확산성 피질 억제(cortical spreading depression)(편두통)에서 화합물 E1-1.2에 대한 DC 전위의 수를 나타낸다.
도 11은 표 A 내지 표 D에서 사용된 넘버링 방식을 나타내는 중간체 (R)-XVIa의 볼-앤드-스틱 다이아그램(ball-and-stick diagram)을 나타낸다.
화학 물질의 일반적인 설명
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화학 물질을 제공한다:
화학식 I
Figure 112017130787839-pct00002
상기 화학식 I에서,
R1은 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클릴, (헤테로사이클릴)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴 또는 (헤테로아릴)알킬이고,
여기서, 각각의 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클릴, (헤테로사이클릴)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴 및 (헤테로아릴)알킬은 -F, -Cl, C1-C4 알킬, 사이클로프로필, -C≡CH, -CFH2, -CF2H, -CF3, -CF2CH3, -CH2CF3, C1-C4 알콕시, -OCFH2, -OCF2H, -OCF3, -CN, -N(R2)(R3), -NO2, C1-C4　알킬티오, C1-C4 알킬설포닐 및 -S(O)2CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 독립적으로 치환되고;
여기서, 각각의 경우의 R2 및 R3은 독립적으로, -H 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 -N(R2)(R3)은
Figure 112017130787839-pct00003
이고,
Z는 환 탄소 원자들, 1개의 질소 환 원자, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 추가의 환 헤테로원자를 갖는, 5원 또는 6원 모노사이클릭 또는 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 이는 1개 또는 2개의 Rx 그룹으로 임의로 치환되며, 1개의 Ra 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서, 각각의 Rx는 환 탄소 원자에 부착되며, Ra는 환 질소 원자에 부착되고;
여기서,
각각의 경우의 Rx는 독립적으로, -F, -Cl, -CH3, -CFH2, -CF2H, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3 또는 -CN이고;
Ra는 수소, C1-4 알킬, C3-4 사이클로알킬 또는 -S(O)2-C1-4 알킬이다.
달리 명시되거나 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 용어 "화학 물질"은, 이의 "유리" 형태(예를 들면, 적절한 경우, "유리 화합물" 또는 "유리 염기" 또는 "유리 산" 형태)로, 또는 염 형태, 특히 약제학적으로 허용되는 염 형태로, 그리고 또한 고체 상태 형태 등으로 존재하는, 표시된 구조를 갖는 화합물을 나타낸다. 일부 양태에서, 고체 상태 형태는 무정형(즉, 비결정질) 형태이고; 일부 양태에서, 고체 상태 형태는 결정질 형태이다. 일부 양태에서, 이는 결정질 형태(예를 들면, 다형체, 가수화물(pseudohydrate), 또는 수화물)이다. 유사하게, 당해 용어는 고체 형태 등으로 제공되는 화합물을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, "화합물"에 관해 본원에 언급된 모든 진술은 정의된 바와 같이 관련 화학 물질에 적용한다.
화학 물질 및 정의
달리 명시되지 않는 한, 단어 "포함하다(includes)" (또는 이의 임의의 변형태, 예를 들면, "포함하다(include)", "포함하는(including)" 등)는 제한되지 않는다. 예를 들면, "A는 1, 2 및 3을 포함한다"는 A가 1, 2 및 3을 포함하지만, 이에 한정되지 않음을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 문구 "~과 같은(such as)"은 제한되지 않는다. 예를 들면, "A는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐일 수 있다"는 A가 염소 또는 브롬일 수 있지만, 이에 한정되지 않음을 의미한다.
본 발명의 화학 물질은 일반적으로 상기 기술된 것들을 포함하며, 본원에 개시된 부류, 하위부류 및 화학종에 의해 추가로 예시된다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 하기 정의가 적용된다. 본 발명의 목적상, 화학 원소들은 원소 주기율표(CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed, 표지 뒷면)에 따라 식별되며, 또한 구체적인 관능성 그룹들은 일반적으로 상기 문헌에 기술되어 있는 바와 같이 정의된다. 또한, 유기 화학에 관한 일반 원리, 구체적인 관능성 모이어티(moiety), 및 반응성은 문헌[Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된 "알킬"이란 용어는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬 그룹은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다("C1-C7 알킬"). 일부 양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다("C1-C6 알킬"). 일부 양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유한다("C1-C5 알킬"). 일부 양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다("C1-C4 알킬"). 일부 양태에서, 알킬 그룹은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다("C3-C7 알킬"). 포화 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, s-부틸, 이들의 동족체 및 이성체, 예를 들면, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 불포화 알킬 그룹은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 그룹이다. 불포화 알킬 그룹의 예는 알릴, 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 등을 포함한다. 용어 "저급 알킬"은 (포화된 경우) 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 (불포화된 경우) 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 나타낸다. 예시적인 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸 등을 포함한다. 용어 "알케닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 그룹을 나타낸다. 용어 "알키닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 그룹을 나타낸다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티, 예를 들면, "(사이클로)알킬"의 일부로서 사용된 "사이클로알킬"이란 용어는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아닌 1가 모노사이클릭 탄화수소를 나타내거나, 또는 바이사이클로[2.2.1]헵타닐(노보닐로도 불림) 또는 바이사이클로[2.2.2]옥타닐이다. 일부 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 3 내지 8개의 환 탄소 원자를 함유한다("C3-C8 사이클로알킬"). 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 등 뿐만 아니라 바이사이클로[2.2.1]헵타닐 및 바이사이클로[2.2.2]옥타닐을 포함한다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된 "알콕시"란 용어는, 그룹 -O-알킬을 나타낸다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된 "할로겐" 또는 "할로"란 용어는, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티, 예를 들면, "(아릴)알킬"의 일부로서 사용된 "아릴"이란 용어는, 1가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 방향족 환 시스템을 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 아릴 그룹은 6개 또는 10개의 환 구성원을 함유한다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티, 예를 들면, "(헤테로아릴)알킬"의 일부로서 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는, 5 내지 10개의 환 원자, 바람직하게는 5, 6, 9 또는 10개의 환 원자를 가지며 사이클릭 배열에 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 가지며, 환 탄소 원자 이외에 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 갖는 1가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 그룹을 나타낸다. 헤테로아릴 그룹의 예는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 등을 포함한다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티, 예를 들면, "(헤테로사이클릴)알킬"의 일부로서 사용된 "헤테로사이클릴"이란 용어는, 포화되거나 부분적으로 불포화되고, 환 탄소 원자 이외에, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 1가의 안정한 5 내지 7원 모노사이클릭 또는 7 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 나타낸다. 헤테로사이클릴 그룹의 예는 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는, 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않고 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 적합하며, 합리적인 유익/유해 비(benefit/risk ratio)에 부합하는 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19]에는 약제학적으로 허용되는 염에 대해 상세히 기재되어 있으며 당해 문헌은 본원에 인용에 의해 포함된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은, 적합한 무기 산과 무기 염기 및 유기 산과 유기 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 예로는, 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산으로 형성되거나, 또는 당업계에서 사용되는 기타 방법, 예를 들면, 이온교환법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이 있다. 기타 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적합한 염기로부터 유래한 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 짝이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에서 사용된 "대상체"란 용어는 포유류(예를 들면, 일부 양태에서 태아 인간 형태를 포함하는 인간)를 포함한다. 일부 양태에서, 대상체는 관련된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있다. 일부 양태에서, 대상체는 질환, 장애 또는 병태에 민감하다. 일부 양태에서, 대상체는 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징을 나타낸다. 일부 양태에서, 대상체는 질환, 장애 또는 병태의 임의의 증상 또는 특징을 나타내지 않는다. 일부 양태에서, 대상체는 질환, 장애 또는 병태에 대한 민감성 또는 이의 위험을 특징으로 하는 하나 이상의 특징을 갖는 대상이다. 일부 양태에서, 대상체는 환자이다. 일부 양태에서, 대상체는 진단 및/또는 치료요법이 행해지고/행해지거나 투입된 개체이다. 일부 양태에서, 대상체는 태아, 유아, 어린이, 십대, 성인 또는 노인(즉, 대상체는 50세 이상과 같은 고령이다)이다. 일부 양태에서, 어린이는 2세에서 18세 사이의 인간을 나타낸다. 일부 양태에서, 성인은 18세 이상의 인간을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한, 당해 구조의 모든 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체, 및 기하학적 (또는 회전배열적(conformational)) 형태, 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 입체배열(configuration), Z 및 E 이중 결합 이성체, 및 Z 및 E 회전배열 이성체를 포함함을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물들의 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 에난티오머, 부분입체이성체, 및 기하학적 (또는 회전배열적) 혼합물이 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토토머 형태가 본 발명의 범위 내에 있다. 또한, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한, 하나 이상의 동위원소가 풍부한 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함함을 의미한다. 예를 들면, 수소, 탄소, 질소, 산소, 염소 또는 불소를 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 17O, 18O, 36Cl 또는 18F로 대체함을 포함하는, 본 발명의 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 분석 도구로서, 생물학적 검정의 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다. 또한, 중수소(2H)와 같은 더 무거운 동위원소의 혼입은 더 큰 대사 안정성으로부터 초래되는 특정한 치료적 이점, 예를 들면, 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요구사항의 감소를 제공할 수 있다.
부분입체이성체 과량은 % de, 즉 부분입체이성체 X 및 Y에 대해 X = ((x-y) / (x + y)) * 100의 부분입체이성체 과량으로 표현되며, 여기서, x 및 y는 각각 X 및 Y의 분율이다.
에난티오머 과량은 % ee, 즉 에난티오머 X 및 Y에 대해 X = ((x-y) / (x + y)) * 100의 에난티오머 과량으로 표현되며, 여기서, x 및 y는 각각 X 및 Y의 분율이다.
화학 물질의 예시적 양태
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화학 물질을 제공한다:
화학식 I
Figure 112017130787839-pct00004
상기 화학식 I에서,
R1 및 Z는 상기 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, R1은 임의로 치환된 알킬이다.
일부 양태에서, R1은 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬이다. 일부 양태에서, R1은 임의로 치환된 사이클로알킬이다. 일부 양태에서, R1은 임의로 치환된 사이클로헥실이다. 일부 양태에서, R1은 사이클로헥실이다. 일부 양태에서, R1은 4,4-디플루오로사이클로헥실이다. 일부 양태에서, R1은 4,4-디메틸사이클로헥실이다. 일부 양태에서, R1은 4-메틸사이클로헥실이다. 일부 양태에서, R1은 4-에틸사이클로헥실이다. 일부 양태에서, R1은 4-사이클로프로필사이클로헥실이다. 일부 양태에서, R1은 임의로 치환된 노보나닐이다. 일부 양태에서, R1은 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬이다. 일부 양태에서, R1은 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일메틸이다. 일부 양태에서, R1은 임의로 치환된 사이클로헥실메틸이다. 일부 양태에서, R1은 사이클로헥실메틸이다. 일부 양태에서, R1은 (4,4-디메틸사이클로헥실)메틸이다. 일부 양태에서, R1은 (4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸이다.
R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 (헤테로사이클릴)알킬이다. 일부 양태에서, R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 양태에서, R1은 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐이다. 일부 양태에서, R1은 테트라하이드로피란-4-일이다. 일부 양태에서, R1은 임의로 치환된 (헤테로사이클릴)알킬이다. 일부 양태에서, R1은 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐메틸이다. 일부 양태에서, R1은 테트라하이드로피란-4-일메틸이다.
일부 양태에서, R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 (아릴)알킬이다. 일부 양태에서, R1은 임의로 치환된 (아릴)알킬이다. 일부 양태에서, R1은 임의로 치환된 벤질이다. 일부 양태에서, R1은 4-메틸벤질이다. 일부 양태에서, R1은 4-에틸벤질이다. 일부 양태에서, R1은 4-이소프로필벤질이다. 일부 양태에서, R1은 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤질이다. 일부 양태에서, R1은 4-(1,1-디플루오로에틸)벤질이다. 일부 양태에서, R1은 4-t-부틸벤질이다. 일부 양태에서, R1은 4-클로로벤질이다. 일부 양태에서, R1은 4-플루오로벤질이다. 일부 양태에서, R1은 4-디플루오로메틸벤질이다. 일부 양태에서, R1은 4-트리플루오로메틸벤질이다. 일부 양태에서, R1은 4-디플루오로메톡시벤질이다. 일부 양태에서, R1은 4-트리플루오로메톡시벤질이다. 일부 양태에서, R1은 4-메틸티오벤질이다. 일부 양태에서, R1은 4-에틸티오벤질이다. 일부 양태에서, R1은 4-메틸설포닐벤질이다. 일부 양태에서, R1은 4-에틸설포닐벤질이다. 일부 양태에서, R1은 4-트리플루오로메틸-설포닐벤질이다.
일부 양태에서, R1은 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 (헤테로아릴)알킬이다. 일부 양태에서, R1은 임의로 치환된 (헤테로아릴)알킬이다. 일부 양태에서, R1은 임의로 치환된 (피리딘-2-일)메틸이다. 일부 양태에서, R1은 임의로 (5-클로로-피리딘-2-일)메틸이다. 일부 양태에서, R1은 임의로 (5-메틸-피리딘-2-일)메틸이다. 일부 양태에서, R1은 임의로 치환된 (피리딘-3-일)메틸이다. 일부 양태에서, R1은 (5-메틸-피리딘-3-일)메틸이다.
일부 양태에서, Z는, 환 탄소 원자들, 1개의 환 질소 원자, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 추가의 환 헤테로원자를 갖는, 5원 또는 6원 모노사이클릭 또는 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 이는 1개 또는 2개의 Rx 그룹으로 임의로 치환되며, 1개의 Ra 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서, 각각의 Rx는 환 탄소 원자에 부착되며, Ra는 환 질소 원자에 부착된다.
일부 양태에서, Z는 환 탄소 원자들, 1개의 환 질소 원자, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 추가의 환 헤테로원자를 갖는, 9원의 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로방향족 환 시스템이다.
일부 양태에서, Z는 환 탄소 원자들, 1개의 환 질소 헤테로원자 및 1개의 산소 환 헤테로원자를 갖는, 9원의 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로방향족 환 시스템이다.
일부 양태에서, Z는 환 탄소 원자들 및 2개의 환 질소 헤테로원자를 갖는, 9원의 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로방향족 환 시스템이다.
일부 양태에서, Z는 환 탄소 원자들 및 3개의 환 질소 헤테로원자를 갖는, 9원의 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로방향족 환 시스템이다.
일부 양태에서, Z는 환 탄소 원자들 및 4개의 환 질소 헤테로원자를 갖는, 9원의 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로방향족 환 시스템이다.
일부 양태에서, Z는 환 탄소 원자들, 1개의 환 질소 원자, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 환 헤테로원자를 갖는, 5원 또는 6원의 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로방향족 환 시스템이다.
일부 양태에서, Z는 환 탄소 원자들, 1개의 환 질소 원자 및 0 또는 1개의 추가의 환 질소 원자를 갖는, 6원의 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로방향족 환 시스템이다. 일부 양태에서, Z는 피리딜이다. 일부 양태에서, Z는 피리미디닐이다. 일부 양태에서, Z는 피리다지닐이다.
일부 양태에서, Z는 환 탄소 원자들 및 2개의 환 질소 원자를 갖는, 6원의 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로방향족 환 시스템이다. 일부 양태에서, Z는 환 탄소 원자들 및 2개의 환 질소 원자를 갖는, 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환 시스템이고, 여기서, Z는 1개 또는 2개의 Rx 그룹으로 치환된다. 특정 양태에서, Z는 환 탄소 원자들 및 2개의 환 질소 원자를 갖는, 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환 시스템이고, 여기서, Z는 1개의 Rx 그룹으로 치환된다. 따라서, 일부 양태에서, Z는 환 탄소 원자들 및 2개의 환 질소 원자를 갖는, 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환 시스템이고, 여기서, Z는 Rx로 일치환된다. 일부 양태에서, Z는 Rx로 일치환된 피리딜이다. 일부 양태에서, Z는 Rx로 일치환된 피리미디닐이다. 일부 양태에서, Z는 Rx로 일치환된 피리다지닐이다. 일부 양태에서, Z는 환 탄소 원자들, 1개의 환 질소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 환 헤테로원자를 갖는, 5원의 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로방향족 환 시스템이다.
일부 양태에서, Z는 환 탄소 원자들, 1개의 환 질소 원자, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개의 추가의 환 헤테로원자를 갖는, 5원의 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로방향족 환 시스템이다. 일부 양태에서, Z는 이미다졸릴 또는 티아졸릴이다. 일부 양태에서, Z는 이미다졸릴이다. 일부 양태에서, Z는 티아졸릴이다.
일부 양태에서, Z는 환 탄소 원자들, 1개의 환 질소 원자, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 환 헤테로원자를 갖는, 5원의 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로방향족 환 시스템이다. 일부 양태에서, Z는 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이다. 일부 양태에서, Z는 트리아졸릴이다. 일부 양태에서, Z는 옥사디아졸릴이다. 일부 양태에서, Z는 티아디아졸릴이다.
일부 양태에서, Z는 1개 또는 2개의 Rx 그룹으로 임의로 치환되며, 1개의 Ra 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서, 각각의 Rx는 환 탄소 원자에 부착되고, Ra는 환 질소 원자에 부착된다. 일부 양태에서, 각각의 Rx는 -F, -Cl, -CH3, -CFH2, -CF2H, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 양태에서, Rx는 -F 또는 -Cl이다. 일부 양태에서, Rx는 -F, -Cl 또는 -CN이다. 일부 양태에서, Rx는 -CH3, -CFH2, -CF2H 또는 -CF3이다. 일부 이러한 양태에서, Rx는 -CFH2, -CF2H 또는 -CF3이다. 일부 양태에서, Rx는 -CH3 또는 -CF3이다. 일부 양태에서, Rx는 -OH, -OCH3 또는 -OCF3이다.
일부 양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로, 수소, C1-4 알킬, C3-4 사이클로알킬 또는 -S(O)2-C1-4 알킬로부터 선택된다. 일부 양태에서, Ra는 C1-4 알킬 또는 C3-4 사이클로알킬이다. 일부 양태에서, Ra는 C1-4 알킬이다. 일부 양태에서, Ra는 -S(O)2-C1-4 알킬이다.
일부 양태에서, Z는 화학식 Z1 내지 Z36 중 하나이고, 여기서, Z는 1　또는 2개의 Rx 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서, 각각의 Rx는 환 탄소 원자에 부착된다:
Figure 112017130787839-pct00005
Figure 112017130787839-pct00006
여기서, 각각의 경우의 Rx는 독립적으로, -F, -Cl, -CH3, -CFH2, -CF2H, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3 또는 -CN이고;
Ra는 수소, C1-4 알킬, C3-4 사이클로알킬 또는 -S(O)2-C1-4 알킬이다.
일부 양태에서, Z는 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14, Z15, Z16, Z17, Z18, Z19, Z20, Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26, Z27, Z28, Z29, Z30, Z31, Z32, Z33, Z34, Z35 또는 Z36이다.
일부 양태에서, Z는 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14, Z15, Z16, Z17, Z18, Z19 또는 Z20이다.
일부 양태에서, Z는 Z1, Z2, Z5, Z6, Z8, Z17 또는 Z19이다. 일부 양태에서, Z는 Z1 또는 Z2이다. 일부 양태에서, Z는 Z1이다. 일부 양태에서, Z는 Z2이다. 일부 양태에서, Z는 Z6 또는 Z8이다. 일부 양태에서, Z는 Z6이다. 일부 양태에서, Z는 Z8이다.
일부 양태에서, Z는 Z3, Z4, Z7, Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14 또는 Z18이다. 일부 양태에서, Z는 Z7 또는 Z9이다. 일부 양태에서, Z는 Z7이다. 일부 양태에서, Z는 Z9이다.
일부 양태에서, Z는 Z15, Z16 또는 Z20이다. 일부 양태에서, Z는 Z15 또는 Z16이다. 일부 양태에서, Z는 Z15이다. 일부 양태에서, Z는 Z16이다. 일부 양태에서, Z는 Z20이다.
일부 양태에서, Z는 Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26, Z27, Z28, Z29, Z30, Z31, Z32, Z33, Z34, Z35 또는 Z36이다. 일부 양태에서, Z는 Z21, Z22, Z23 또는 Z24이다. 일부 양태에서, Z는 Z25, Z26, Z27, Z28, Z29, Z30, Z31, Z32, Z33, Z34, Z35 또는 Z36이다.
일부 양태에서, Z는 Z23이다.
일부 양태에서, Z는 Z21, Z22, Z24, Z29, Z30, Z35 또는 Z36이다. 일부 양태에서, Z는 Z21, Z22, Z24, Z35 또는 Z36이다. 일부 양태에서, Z는 Z21 또는 Z22이다. 일부 양태에서, Z는 Z21이다. 일부 양태에서, Z는 Z22이다. 일부 양태에서, Z는 Z29 또는 Z30이다.
일부 양태에서, Z는 Z25, Z26, Z27, Z28, Z31, Z32, Z33 또는 Z34이다. 일부 양태에서, Z는 Z25 또는 Z26이다. 일부 양태에서, Z는 Z25이다. 일부 양태에서, Z는 Z26이다. 일부 양태에서, Z는 Z27, Z31 또는 Z32이다. 일부 양태에서, Z는 Z28, Z33 또는 Z34이다.
일부 양태에서, Z는 Z27, Z29, Z30, Z31 또는 Z32이다. 일부 양태에서, Z는 Z29 또는 Z30이다. 일부 양태에서, Z는 Z27, Z31 또는 Z32이다.
일부 양태에서, Z는 Z28, Z33 또는 Z34이다. 일부 양태에서, Z는 Z28이다.
일부 양태에서, 각각의 경우의 Rx는 독립적으로, -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -CN이다. 일부 양태에서, 각각의 경우의 Rx는 독립적으로, -CH3 또는 -CF3이다.
일부 양태에서, Ra는 -CH3이다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화학 물질은 화학식 II의 화학 물질이다:
화학식 II
Figure 112017130787839-pct00007
상기 화학식 II에서,
Z는 상기 화학식 I의 양태에서 기재된 바와 같거나, 또는 본원의 양태에서 기재된 바와 같이, 단독으로 존재하는 것과 조합으로 존재하는 것 둘 다로 존재하며; 여기서, R5, R6 및 R7은 독립적으로, -H, -F, -Cl, C1-C4　알킬, 사이클로프로필, -C≡CH, -CFH2, -CF2H, -CF3, -CF2CH3, -CH2CF3, C1-C4 알콕시, -OCFH2, -OCF2H, -OCF3, -CN, -N(R2)(R3), -NO2, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬설포닐 또는 -S(O)2CF3이고;
여기서, 각각의 경우의 R2 및 R3은 독립적으로, -H 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 -N(R2)(R3)은
Figure 112017130787839-pct00008
이다.
일부 양태에서, Z는 화학식 Z1 내지 Z36으로부터 선택되며, 여기서, Rx 및 Ra는 상기 화학식 Z1 내지 Z36의 양태에서 기재된 바와 같거나, 또는 본원의 양태에서 기재된 바와 같이 단독으로 그리고 조합하여 둘 다로 존재한다.
일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 각각의 R5, R6 및 R7이 독립적으로, -H, -F, -Cl, -CH3, -CFH2, -CF2H, -CF3, -CH2CH3, -CF2CH3, -CH2CF3, 이소프로필, 3급-부틸, 사이클로프로필, -OCF3, -OCF2H, -SCH3, -SCH2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2CF3 또는 -C≡CH인, 화학식 II의 화학 물질이다.
일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 각각의 R5, R6 및 R7이 독립적으로, -H, -F, -Cl, -CH3, -CFH2, -CF2H, -CF3, -CH2CH3, -CF2CH3, -CH2CF3, 사이클로프로필, -OCF3, -OCF2H, -SCH3, -S(O)2CH3 또는 -C≡CH인, 화학식 II의 화학 물질이다.
일부 양태에서, 제공된 화학 물질은
R5가 -H, -F, -Cl, -CH3, -CFH2, -CF2H, -CF3, -CH2CH3, -CF2CH3, -CH2CF3, 사이클로프로필, -OCF3, -OCF2H, -SCH3, -S(O)2CH3 또는 -C≡CH이고;
R6이 -H 또는 -F이고;
R7이 -H, -F, -Cl 또는 -CH3인, 화학식 II의 화학 물질이다.
일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 각각의 R5, R6 및 R7이 독립적으로, -H, -F, -Cl, -CH3, -CFH2, -CF2H, -CF3, -CH2CH3, -CF2CH3, -CH2CF3, 이소프로필, 3급-부틸, 사이클로프로필, -OCF3, -OCF2H, -SCH3, -SCH2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2CF3 또는 -C≡CH이고; Z가 Z1, Z2, Z6, Z7, Z8, Z9, Z21 또는 Z22인, 화학식 II의 화학 물질이다. 일부 양태에서, Z는 Z1, Z2, Z8, Z9, Z21 또는 Z22이다. 일부 양태에서, Z는 Z1 또는 Z2이다. 일부 양태에서, Z는 Z1이다. 일부 양태에서, Z는 Z2이다.
일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 각각의 R5, R6 및 R7이 독립적으로, -H, -F, -Cl, -CH3, -CFH2, -CF2H, -CF3, -CH2CH3, -CF2CH3, -CH2CF3, 사이클로프로필, -OCF3, -OCF2H, -SCH3, -S(O)2CH3 또는 -C≡CH이고; Z가 Z1, Z2, Z8, Z9, Z21 또는 Z22인, 화학식 II의 화학 물질이다. 일부 양태에서, Z는 Z1 또는 Z2이다. 일부 양태에서, Z는 Z1이다. 일부 양태에서, Z는 Z2이다.
일부 양태에서, 제공된 화학 물질은
R5가 -H, -F, -Cl, -CH3, -CFH2, -CF2H, -CF3, -CH2CH3, -CF2CH3, -CH2CF3, 사이클로프로필, -OCF3, -OCF2H, -SCH3, -S(O)2CH3 또는 -C≡CH이고;
R6이 -H 또는 -F이고;
R7이 -H, -F, -Cl 또는 -CH3이고;
Z가 Z1, Z2, Z8, Z9, Z21 또는 Z22인, 화학식 II의 화학 물질이다. 일부 양태에서, Z는 Z1 또는 Z2이다. 일부 양태에서, Z는 Z1이다. 일부 양태에서, Z는 Z2이다.
R로의 입체중심의 지정은, R 이성체가 상응하는 S 이성체보다 많은 양으로 존재함을 나타낸다. 예를 들면, R 이성체는 S 이성체에 비해 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 94%, 96% 또는 98%의 에난티오머 과량으로 존재할 수 있다. 유사하게는, 하나 이상의 입체중심이 지시될 수 있는 합성 중간체에서, R 이성체는 S 이성체에 비해 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 94%, 96% 또는 98%의 부분입체이성체 과량으로 존재할 수 있다.
S로의 입체중심의 지정은, S 이성체가 상응하는 R 이성체보다 많은 양으로 존재함을 나타낸다. 예를 들면, S 이성체는 R 이성체에 비해 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 94%, 96% 또는 98%의 에난티오머 과량으로 존재할 수 있다. 유사하게는, 하나 이상의 입체중심이 지시될 수 있는 합성 중간체에서, S 이성체는 R 이성체에 비해 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 94%, 96% 또는 98%의 부분입체이성체 과량으로 존재할 수 있다.
화학 물질의 광학 회전의 지정은 지시된 에난티오머가 반대 에난티오머보다 많은 양으로 존재함을 나타낸다. 예를 들면, (-) 이성체는 (+) 이성체에 비해 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 94%, 96% 또는 98%의 에난티오머 과량으로 존재할 수 있다. 유사하게는, (+) 이성체는 (-) 이성체에 비해 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 94%, 96% 또는 98%의 에난티오머 과량으로 존재할 수 있다.
예시적인 화학식 I의 화학 물질은 아래 표 1.C, 표 1.E1 및 표 1.E2에 나타낸다.
[표 1.C]
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[표 1.E1]
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[표 1.E2]
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약리학
글루타메이트(GLU)는 포유류의 뇌 및 중추신경계(CNS)의 기본적인 흥분성 신경전달물질(excitatory neurotransmitter)이다. 이러한 내인성 신경전달물질의 효과는, 대사성 G-단백질 결합된(mGluR) 그리고 리간드 게이트화된 이온 채널 또는 이오노트로픽(ionotropic) GluR로 광범위하게 분류되는, 글루타메이트 수용체(GLUR)에 대한 GLU의 결합 및 활성화를 통해 매개된다. 이오노트로픽 GLUR은 선택적 수용체 작용제의 작용에 기초하여 3가지 주요 유형인 NMDA(N-메틸 D-아스파르테이트 선택적), KA(카인산 선택적) 및 AMPA(α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산) 수용체로 약리학적으로 분류되며, 이들의 구조 및 약리학적 기능은 최근에 상세하게 검토되고 있다(참조: S. F. Traynelis et al. Pharmacology Reviews, 2010, 62, 405-496). 전기생리학 연구는 NMDAR이, 내인성 Mg2 +에 의해 전압-의존적으로 채널 차단되는 양이온 이온 채널임을 입증하였다. 공동작용제(co-agonist)로서의 글리신의 존재하에 글루타메이트에 의한 NMDAR의 활성화는 수용체 이온 채널의 개방을 초래한다. 이는 이어서 뉴런 내의 흥분성 시냅스후방 전위(excitatory postsynaptic potential)(EPSP) 및 Ca2+ 활성화된 제2 메신저 신호화 경로를 생성시키는 세포로 Na+와 Ca2+가 유동하는 것을 허용한다. Ca2+에 대한 투과성 덕분에, NMDA 수용체의 활성화는 학습 및 기억 및 시냅스 형성성(synaptic plasticity)과 같은 신경 전달(neuronal communication)의 장기간 변화를 조절한다.
선택적 리간드, 분자 생물학 및 클로닝 연구에 의한 고유한(original) 약리학적 특성확인은 분자 수준에서 NMDAR의 상세한 특성확인을 가능하게 한다(참조: Paoletti et al., 2013, Nat. Rev. Neurosci. 14:383-400). 따라서, NMDAR은 2개의 NR1 서브유닛 및 2개의 NR2 서브유닛으로 구성된 이종4량체(heterotetramer)이다. NR1 서브유닛은 글리신 공동작용제에 대한 결합 부위를 함유하는 한편, NR2 서브유닛은 글루타메이트에 대한 결합 부위를 함유한다. 상이한 유전자들로부터의, NR1 및 NR2의 4가지 이소형(isoform)(NR2A, NR2B, NR2C 및 NR2D)에 대한 다중 스플라이스 변이체(multiple splice variant)의 존재는 다양한 분자 배열 및 NMDAR의 결과를 초래한다. NMDAR의 약리학적 및 전기적생리학적 성질은 특정 NR1 이소형과 NR2 아형 조성에 따라 가변적이다. 또한, NR2 아형 이소형은 세포 유형 및 뇌 영역에 걸쳐 차등적으로 발현된다. 따라서, NR2 서브유닛과의 선택성과 상호작용하는 화합물은 특히 뇌 영역에 특정한 약리학적 효과를 발휘할 수 있으며, 고도의 특이성과 선택성을 갖는 CNS 질환을 치료할 잠재력이 있다(예를 들면, vz 부작용). 예를 들면, 다른 뇌 구조에 비해 소뇌에서 NR2B 아형이 적게 발현하는 것(참조: Cull-Candy et al., 1998, Neuropharmacol. 37: 1369-1380)은 이 아형에 대한 낮은 운동 부작용을 나타냈다.
NMDA 수용체 길항작용은 뇌졸중, 뇌전증, 통증, 우울증, 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함하는 각종 CNS 질환을 치료하기 위한 이의 잠재력에 대해 광범위하게 연구되었다(참조: Paoletti et al., Nat. Rev. Neurosci 14:383-400; Sancora, 2008, Nature Rev. Drug Disc., 7, 426-437). NMDA 수용체는 수용체 억제제 개발을 위한 다수의 약리학적 진입점(entry point)을 제공한다. NMDAR 이온 채널 세공의 직접적 차단제는, 뇌전증, 통증 및 신경퇴화/뇌졸중을 포함하는 다양한 시험관내 및 생체내 CNS 질환 모델에서의 효능이 입증될 수 있는 하나의 계열의 길항제 화합물을 대표한다. 그러나, 펜시클리딘(PCP), MK-801, 및 케타민으로 예시되는 바와 같은 이러한 부류의 화합물은 일반적으로 다양한 NMDA 수용체 아형에 걸쳐 비선택적으로 분류된다.
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인간에 있어서 비선택적이고 고친화성인 NMDAR 길항제는 일반적으로 환각, 불쾌감 및 공조결여(lack of coordination)를 포함하는 심각한 임상 부작용과 관련되어 있다. 그럼에도, 본래 마취에 사용하도록 승인된 정맥내 약물인 케타민(참조: Haas et. al, 1992, Anesthesia Prog., 39, 61-68)은 항우울제 치료요법으로서의 임상 효능이 최근에 입증되었다(참조: Katalinic et al. 2013, Aust. N. Z. J. Psychiatry, 47, 710-727). 급성 케타민 치료요법의 항우울제 작용은, 표준 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 약물 치료요법에 필요한 약 6주와 비교하여, 본질적으로 즉시 발현된다. 따라서, 약물의 정맥내 투여는 지속적인 간헐적 투여로 유지될 수 있는 빠른 발현 및 연장된 효능을 나타냈다(참조: Zarate et al., 2006, Arch. Gen. Psychiatry 63, 856-864). 마지막으로, 케타민은 양극성 우울증(참조: Zarate et al. 2012, Biol. Psychiatry, 71, 939-946)을 포함하는 표준 약물 치료요법에 저항성인 우울증의 경우에 효과적인 것으로 밝혀졌다(참조: Murrough et al., 2013, American J. Psychiatry, 170, 1134-1142). 그러나, 심각한 부작용을 갖고(참조: Gianni et. al 1985, Psychiatric Medicine, 3, 197-217; Curran et al 2000, Addiction, 95, 575-590) 잠재된 만성 독성을 갖는(참조: Hardy et al., 2012, J. Clin. Oncol. 30:3611-3617; Noppers et al., 2011, Pain 152:2173-2178) 정맥내 약물이므로, 케타민 치료요법은 제한된 유용성을 가지며 급성 또는 간헐적 투여로 한정된다. 우울증 및 기타 CNS 질환에 대한 치료요법으로서의 폭넓은 적용 범위와 유용성을 가지려면, 만성적으로 투여할 수 있는, 부작용이 감소된 경구 활성 선택적 NMDA 길항제가 필요하다.
혈관확장제인 α1-아드레날린 길항제인 이펜프로딜은 NR2B NMDA 수용체 아형에서 신규한 알로스테릭 조절인자(allosteric modulator) 기전을 갖는 것으로 밝혀졌다(참조: Reynolds et al. 1989, Mol. Pharmacol., 36, 758-765). 이 신규한 기전은 아형 비선택적 이온 채널 차단제의 제한적인 부작용 없이 치료 효능을 갖는 신규한 부류의 NMDA 길항제의 가능성이 있다. 이러한 발견 이후에, 바람직하지 않은 α1-아드레날린 활성에 대해 최적화된 이펜프로딜의 NR2B 선택적 길항제 유사체(참조: Borza et al., 2006, Current Topics in Medicinal Chemistry, 6, 687-695; Layton et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 6, 697-709)는 Ro-25,6981(참조: Fischer et al. 1997, J. Pharmacol. Exp. Ther., 283, 1285-1292) 및 트락소프로딜로도 알려진 CP-101,606(참조: Chenard et al. 1995, Journal of Medicinal Chemistry, 38, 3138-3145; Menniti et al. 1998, CNS Drug Reviews., 4, 307-322)을 포함하였다. 임상 연구에서 CP-101,606은 비선택적 NMDA 길항제에 비해 우호적인 해리성 부작용 프로파일로 정맥내 투여 후 인간의 항우울 활성을 입증하였다(참조: Preskorn et al. 2008, Journal of Clinical Psychopharmacology, 28, 631-637). 그러나, CP-101,606은 차선의 약동학적 성질을 가지며 제한된 정맥내 투여가 요구된다. CP-101,606에 있어서는, 앞서 언급된 항우울제 임상 연구에서의 최적의 결과를 위해, 느린 정맥내 주입 프로토콜이 요구되었다(참조: Preskorn et al. 2008, Journal of Clinical Psychopharmacology, 28, 631-637).
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비 루파(B. Ruppa) 등에 의해 검토된 바와 같이 기재된 기타 NR2B 길항제(참조: K.B. Ruppa et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2012, 47:89-103)는 MK0657(참조: J.A. McCauley et al., 3 rd Anglo-Swedish Medicinal Chemistry Symposium, Are, Sweden, Mar. 11-14, 2007; L. Mony et al., British J. of Pharmacology 2009, 157:1301-1317; 또한 국제출원 제WO 2004/108705호; 미국 특허 제7,592,360호) 및 하기 특정 유사체 LX-1을 포함하는 하기 화학식 LX의 화합물(참조: 국제출원 제WO 2006/113471호)을 포함한다.
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NR2B 시험관내 및 생체내 효력을 유지하면서 hERG 및 CYP2D6 안전 책임(safety liability)을 극복하는 것과 관련하여 염기성 아민 모이어티를 갖는 NR2B 길항제에 의해 제시되는 어려움은 카와이(Kawai) 등에 의해(참조: M. Kawai et al., Bioorganic and Medicinal Chem. Lett. 2007, v17:5533-5536) 그리고 브라운(Brown) 등에 의해(Brown et al., Bioorganic and Medicinal Chem. Lett. 2011, v21:3399-3403) 언급된 바와 같이 잘 확립되어 있다. 심전도(ECG)에서 hERG 채널 및 관련된 QT 연장의 화합물 억제는 잘 인지된 심각한 인간 심혈관 안전성 위험을 나타낸다(참조: Hancox et al., Molecular Pharmacology 2008, 73:1592-1595). QT 연장은 심실 빈맥과 갑작스러운 사망으로 귀결될 수 있는 다형성 심실빈맥(torsades de pointes)(TDS) 심부정맥을 유발할 수 있다.
CYP2D6을 포함하는 인간 대사 사이토크롬 P-450 효소의 화합물 억제는 약물-약물 상호작용으로 인한 인간 약물 안전성에 관한 위험성을 나타낸다(참조: Drug Metabolism Handbook: Concepts and Applications, ed. Ala F. Nassar copyright 2009 Wiley & Sons, Hoboken, NJ). 따라서, CYP2D6의 기질인 약물의 청소율(clearance)은 CYP2D6을 억제하는 화합물에 의해 감소할 수 있다. 그 결과는, 제공된 CYP2D6 약물 기질의 축적으로 인한 독성 또는 부작용 과부하일 수 있다. 항우울제 약물을 포함하는 CNS 약물은 확립된 CYP2D6 기질들 중에서도 두드러진 특징을 갖는다. 따라서, CYP2D6 억제는, 특별히 제공되는 NR2B 길항제 약물을 우울증을 포함하는 CNS 징후에서 공동약제(comedication) 또는 다중투약(polypharmacy)에 통상적으로 적용하는 데에 매우 바람직하지 않다. CY2D6 기질의 예는 SSRI 부류로부터의 항우울제, 예를 들면, 플루옥세틴, 파록세틴, 및 플루복사민, 듀록세틴; SSNI 부류로부터의 항우울제, 할로페리돌, 리스페리돈 및 아리피페라졸을 포함하는 다수의 항정신병약; 메타프롤롤, 프로프라놀롤, 티몰롤 및 알프레놀롤을 포함하는 다수의 베타-차단제 항고혈압제; 및 알츠하이머병 항콜린에스테라제 억제제 약물인 도네페질을 포함한다(참조: Flockhart DA (2007). "Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table", Indiana University School of Medicine, <<http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/>>에 2014년 5월 28일에 접속함).
MK0657 및 밀접하게 관련된 유사체(참조: Liverton et al., J. Med. Chem. 2007, v50:807-819)는, 인간 경구 생체이용율에 대한 NR2B 길항제의 개선된 발생을 나타낸다. 그러나, 경구 투여 후 MK0657에 대한 약물-관련 수축기 및 이완기 혈압 상승 심혈관 부작용은 파킨슨병 환자의 공개된 임상 효능 시험 연구에 기술되어 있다(참조: Addy et al., J. Clin. Pharm. 2009, v49:856-864). 건강한 대상체에 대한 안전성 연구에서 MK0657의 단일 용량 후에도 유사한 혈압 효과가 관찰된 것으로 보고되었다(참조: Peterson et al., "A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, three-part safety, pharmacokinetic, and pharmacodynamic study of CERC-301 in healthy subjects", National Network of Depression Centers Annual Conference, Ann Arbor, Nov. 5-6, 2015). 흥미롭게도, MK0657 및 이의 에난티오머(3R,4S 화합물)는 NR2B(MK0657 = 13.8nM; 3R,4S 에난티오머 = 25.5nM)에 대해 유사한 효력을 나타낸다. 더욱 주목할만한 것은 시스 및 트랜스 부분입체이성체의 효력이 NR2B에 대해 유사한 효력을 나타낸다는 것이다(참조: Koudih et al., European J. Med. Chem. 53 (2012), 408-415).
화합물 LX-1은 동물에서의 경구 생체이용율을 입증하며, 인간에서의 경구 생체이용율을 손상시킬 수 있는 페놀계 화합물이 부족하다. 그러나, 염기성 아민 모이어티를 갖는 다른 NR2B 길항제와 일치하지 않는 경우, 염기성 피페리딘 질소 원자를 갖는 화합물 LX-1은, 이 질소에 염기성을 저하시키는(basicity-attenuating) 인접한 디플루오로 모이어티 베타에도 불구하고, IC50 < 10μM(~4.5μM)을 갖는 인간 hERG 채널 억제를 나타내며, 인간 CYP2D6 대사 효소 억제 활성(IC50 ~1.0μM)을 나타낸다.
넓은 범위의 적용 및 안전한 인간 사용을 위해, 문헌(참조: K.B. Ruppa et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2012, 47:89-103)에 또한 언급된 바와 같은 개선된 NR2B 선택적 길항제가 요구된다. 약동학, 흡수, 대사, 배설 (ADME, 예를 들면, 경구 활성), 개선된 효능, 목표외 활성, 개선된 상대적 치료 안전 지수 및 만성 경구 치료요법과의 적합성으로 예시되는 하나 이상의 측면들이 개선된 NR2B 길항제 화합물이 요구된다. 예를 들면, 경구 투여 후 MK0657에 대한 약물-관련 수축기 및 이완기 혈압 상승 심혈관 부작용은 파킨슨병 환자의 공개된 임상 효능 시험 연구에 기술되어 있다(참조: Addy et al., J. Clin. Pharm. 2009, v49:856-864). 건강한 노인 대상체에 대한 안전성 연구에서 MK0657의 단일 투여 후에도 유사한 혈압 효과가 관찰된 것으로 보고되었다.
제공된 화학 물질은 NR2B 수용체의 길항제이며, 경구 생체이용율, 약동학 파라미터, ADME 성질들(예를 들면, CYP 억제, 대사산물 형성), 생체내 및/또는 시험관내 약리학적 안전성과 같은 하나 이상의 약제학적 약물 성질들과 관련하여 기술적 이점을 갖는다.
일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2A에 대한 NR2B 기능성 NMDA 수용체 선택성(이는 NR2A IC50/NR2B IC50의 비로서 결정된 "NR2B 선택성"으로서, IC50 값은 실시예 2.1의 절차에 따라 측정된다)이 ≥ 400이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B 선택성이 ≥ 300이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B 선택성이 ≥　200이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B 선택성이 ≥ 100이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B 선택성이 ≥ 50이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B 선택성이 ≥ 20이다.
일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 hERG 활성(이는 실시예 2.2의 절차에 따라 측정된 hERG IC50으로서 결정된다)이 ≥ 5μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 hERG IC50이 ≥ 10μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 hERG IC50이 ≥ 15μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 hERG IC50이 ≥ 20μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 hERG IC50이 ≥ 25μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 hERG IC50이 ≥ 30μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 hERG IC50이 ≥ 40μM이다.
일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B 기능성 길항제 활성(이는 실시예 2.1의 절차에 따라 측정된 NR2B IC50으로서 결정된다)이 ≤ 200nM이고 hERG 활성 (이는 실시예 2.2의 절차에 따라 측정된 hERG IC50으로서 결정된다)이 ≥ 5μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 200nM이고 hERG IC50이 ≥ 10μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 200nM이고 hERG IC50이 ≥ 15μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 200nM이고 hERG IC50이 ≥ 20μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 200nM이고 hERG IC50이 ≥ 25μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 200nM이고 hERG IC50이 ≥ 30μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 200nM이고 hERG IC50이 ≥ 40μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 100nM이고 hERG IC50이 ≥ 5μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 100nM이고 hERG IC50이 ≥ 10μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 50nM이고 hERG IC50이 ≥ 5μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 50nM이고 hERG IC50이 ≥ 10μM이다.
일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B 기능성 길항제 활성(이는 실시예 2.1의 절차에 따라 측정된 NR2B IC50으로서 결정된다)이 ≤ 200nM이고 CYP2D6 억제(이는 실시예 2.3의 절차에 따라 결정된 CYP2D6 IC50으로서 측정된다)가 ≥ 2μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 200nM이고 CYP2D6 IC50이 ≥ 3μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 200nM이고 CYP2D6 IC50이 ≥ 4μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 200nM이고 CYP2D6 IC50이 ≥ 5μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 200nM이고 CYP2D6 IC50이 약 5 내지 10μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 200nM이고 CYP2D6 IC50이 ≥ 10μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 100nM이고 CYP2D6 IC50이 ≥ 2μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 100nM이고 CYP2D6 IC50이 ≥ 3μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 100nM이고 CYP2D6 IC50이 ≥ 4μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 100nM이고 CYP2D6 IC50이 ≥ 5μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 100nM이고 CYP2D6 IC50이 약 5 내지 10μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 100nM이고 CYP2D6 IC50이 ≥ 10μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 50nM이고 CYP2D6 IC50이 ≥ 2μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 50nM이고 CYP2D6 IC50이 ≥ 3μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 50nM이고 CYP2D6 IC50이 ≥ 4μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 50nM이고 CYP2D6 IC50이 ≥ 5μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 50nM이고 CYP2D6 IC50이 약 5 내지 10μM이다. 일부 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50이 ≤ 50nM이고 CYP2D6 IC50이 ≥ 10μM이다.
용도, 제형화 및 투여, 및 약제학적으로 허용되는 조성물
일부 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화학 물질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 내의 화학 물질의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 NR2B를 측정가능하게 억제하는데 효과적인 양이다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물 내의 화학 물질의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 NR2B를 측정가능하게 억제하는데 효과적인 양이다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 상기 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
본원에 사용된 "환자"라는 용어는 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트, 또는 비히클"은 화학 물질의 제형화시 화학 물질의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 애주번트 또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클은 이온교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 식물성 포화 지방산들의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는, 투약자에게 투여시, 본 발명의 화학 물질 또는 이의 억제 활성 대사산물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 본 발명의 화학 물질의 임의의 비독성 에스테르, 에스테르의 염 또는 기타 유도체(예를 들면, 프로드럭)를 의미한다.
본원에 사용된 "이의 억제 활성 대사산물 또는 잔류물"이란 용어는 이의 대사산물 또는 잔류물이 NR2B의 억제제이기도 함을 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 비강, 구강, 질내 투여되거나 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 "비경구"란 용어는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 당해 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 당업계에 공지된 기술에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서의, 비독성이고 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 상기 허용되는 비히클 및 용매 중에서도, 물, 링거액 및 염화나트륨 등장액이 있다. 또한, 멸균 고정유(fixed oil)가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노-글리세라이드 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이 주사제의 제조에 유용하며, 그 이유는, 이것이 올리브유 또는 피마자유와 같은 약제학적으로 허용되는 천연 오일, 특히 이들의 폴리옥시에틸화 버전이기 때문이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한, 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여형(dosage form)의 제형화에서 통상적으로 사용되는 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 기타 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들면, 트윈(Tween), 스판(Span), 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 기타 투여형의 제조에 통상적으로 사용되는 기타 에멀젼화제 또는 생체이용율 향상제가 제형화 목적을 위해 사용될 수도 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁제 또는 용액제를 포함하는 임의의 경구 허용되는 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에 유용한 희석제은 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용에 수성 현탁제가 요구되는 경우, 활성 성분은 에멀젼화제 및 현탁제와 조합된다. 필요에 따라, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 첨가될 수도 있다.
또는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은, 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 항문에서 용해되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부장관(lower intestinal tract)의 질환을 포함하여 국소 적용에 의해 용이하게 접근할 수 있는 영역 또는 기관을 포함하는 경우, 국소 투여될 수도 있다. 적합한 국소 제형은 이들 영역 또는 기관 각각을 위해 용이하게 제조된다.
하부장관을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조)에 또는 적합한 관장 제형에 유효할 수 있다. 국소-경피 패치가 사용될 수도 있다.
국소 적용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 바셀린(petrolatum), 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물을 포함한다. 또는, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물을 포함한다.
안과 용도를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 함께 또는 보존제 없이, pH 조절된 멸균 등장액 중의 미분된(micronized) 현탁제로, 또는 바람직하게는, pH 조절된 멸균 등장액 중의 용액제로 제형화될 수 있다. 또는, 안과 용도를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고 내에 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입제에 의해 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 익히 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용율 향상을 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 기타 통상의 용해제 또는 분산제를 사용하여, 염수 중의 용액제로 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다. 이러한 제형은 음식과 함께 또는 음식 없이 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식 없이 투여된다. 기타 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식과 함께 투여된다.
담체 물질과 조합되어 단일 투여형의 조성물을 제조할 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료 대상 숙주 및 특정 투여 모드를 포함하는 각종 인자에 따라 가변적일 것이다. 바람직하게는, 제공되는 조성물은, 체중 1kg당 0.01 내지 100mg/일(day)의 억제제의 투여량을 이들 조성물을 투약받는 환자에게 투여할 수 있도록 제형화되어야 한다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 용법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설율, 약물 조합, 및 치료 의사의 판단 및 치료 대상인 특정 질환의 중증도를 포함하는 각종 인자에 따를 것으로 또한 이해되어야 한다. 상기 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 또한 상기 조성물 중의 특정 화합물에 따를 것이다.
화학 물질 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
NR2B 수용체 길항제의 인간 치료 적용은 트레이넬리스(Traynelis) 등(참조: S.F. Traynelis et al., Pharmacology Reviews, 2010, 62:405-496), 베이냇(Beinat) 등(참조: C. Beinat et al., Current Medicinal Chemistry, 2010, 17:4166-4190) 그리고 모니(Mony) 등(참조: L. Mony et al., British J. of Pharmacology, 2009, 157:1301-1317)에 의한 검토에 요약되어 있다. NR2B의 길항작용은 우울증, 통증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 뇌허혈, 외상성 뇌손상, 발작 장애(예를 들면, 뇌전증) 및 편두통을 포함하는 질환 및 장애의 치료에 유용할 수 있다(참조: S. B. Bausch et al., Epilepsia, 2010, 51:102-105; P. Mares, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 2014, 387:753-761; E. Szczurowska et al., Brain Research Bulletin, 2015, 111:1-8).
NR2B의 길항제로서 또는 중추신경계(CNS)의 질환 또는 장애의 치료시 본 발명에서 사용되는 화학 물질의 활성은 시험관내 또는 생체내 검정될 수 있다. 본 발명의 화합물의 효능의 생체내 평가는 CNS의 질환 또는 장애의 동물 모델, 예를 들면, 설치류 또는 영장류 모델을 사용하여 수행될 수 있다. 세포-기반 검정은, 예를 들면, NR2B를 발현하는 조직으로부터 단리된 세포주, 또는 NR2B를 재조합 발현하는 세포주를 사용하여 수행될 수 있다. 추가로, 예를 들면, cAMP 또는 cGMP 수준을 측정하는 생화학적 또는 기전-기반 검정, 노턴 블롯(Northern blot), RT-PCR 등이 수행될 수 있다. 시험관내 검정은 세포 형태(morphology), 단백질 발현, 및/또는 세포독성, 효소 억제 활성, 및/또는 본 발명의 화학 물질에 의한 세포 치료의 후속적인 기능적 결과를 결정하는 검정을 포함한다. 또 다른 시험관내 검정은 세포 내에서 단백질 또는 핵산 분자에 결합하는 억제제의 능력을 정량화한다. 억제제 결합은 결합 전에 억제제를 방사선표지(radiolabelling)하고, 억제제/표적 분자 복합체를 단리시키고, 결합된 방사선표지의 양을 결정함으로써 평가할 수 있다. 또는, 억제제 결합은 신규 억제제가 공지된 방사선리간드(radioligand)에 결합된 핵산 또는 정제된 단백질로 항온처리되는 경쟁 실험을 수행하여 측정될 수 있다. 본 발명에서 NR2B의 길항제로서 사용되는 화합물을 평가하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 기재되어 있다. 상기 언급된 검정은 예시이며 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니다. 당업자는 동일한 결과를 초래하는 동등한 검정을 개발하기 위해 통상적인 검정을 번경할 수 있음을 인식할 수 있다.
당업자는 바람직한 또는 효과적인 화합물의 동정 및/또는 특성확인은 통상적으로 동물 모델에서 하나 이상의 활성의 평가를 포함함을 인식한다. 당업자는 이러한 동물 모델이 항상 인간 경험을 정확하게 되풀이하는 것은 아님을 더 잘 인식한다(참조: Bezard et al. Neuroscience 211:1, 2012). 그 중에서도, 동물 모델은 종종 특정 인간 병태의 하나 이상의 증상을 모방하도록 개발되었지만, 동물에서 관찰된 증상이 인간에서 증상(들)을 유발하는 것과 동일한 기전으로 인한 것인지 또는 이로 인해 야기되는지를 보장하거나 심지어 이의 여부를 결정하는 것이 항상 가능하지는 않다. 또한, 다수의 동물 모델이 동일한 질환, 장애 또는 병태를 위해 개발되는 것은 드문 일은 아니며, 이들 각각은 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 특징을 반영하거나 모방할 수 있으며; 당업자는 결과가 이러한 모델을 통해 항상 정확하게 일치하지는 않으며 판단 및/또는 해석이 인간의 반응을 합리적으로 예측하는 결론을 도출하도록 요구될 수 있음을 인식한다. 또한, 특히 본원에 기재된 바와 같은 신경학적 병태의 동물 모델에 있어서, 모델 내에서 관찰된 상이한 측정 또는 반응은 인간 반응을 모델링하거나 예측할 때 다른 것들보다 더 신뢰할 수 있다.
그러나 몇가지 예를 들면, 우울증에 대해 사용가능한 동물 모델은 우울증에 대한 양상의 정도(degrees of face), 구조 및 예측 타당도가 다양하며 항우울제 과정에 대한 우리의 이해와는 다르게 기여한다는 것이 당업계에 공지되어 있다(참조: Duman C. H. Vitamins & Hormones 82:1-21, 2010).
본원에 기재된 작업과 관련된 통상적으로 사용된 모델에는, 예를 들면, 항우울제 효능의 평가를 위해 종종 사용되는 설치류 강제 수영 시험이 포함된다(참조: Can et al. J. Vis. Exp. 2012, 59:3638; Bogdanova et al. Physiol. Behav. 118:227, 2013). 강제 수영 시험의 수행을 위해 상이한 프로토콜이 사용가능하다(참조: Slattery & Cryan Nature Protocols 7:1009, 2012; Lucki et el., 2001, Psychopharmacology 155:315-322).
할로페리돌-유발된 강경증(HIC) 모델은 특정 신경학적 병태 및/또는 증상을 치료하기 위한 치료제의 특성확인을 위해 사용되었다. 예를 들면, HIC 모델은 특히 PD와 관련된 강경증에 대한 보호에서 잠재적 유용성을 위한 치료제의 특성확인에 사용하도록 권장되었다(참조: Steece-Collier et al. Exp. Neurol. 163: 239, 2000). 또한, HIC 모델은 항우울제의 특성확인에 사용되었으며, 예를 들면, 강제 수영 시험에서와 같은 하나 이상의 기타 검정에서 비교가능하게 수행할 수 있는 항우울제들 중에서 상이한 활성을 나타낼 수 있다고 보고되었다(참조: Khisti et al. Indian J. Exp. Biol. 35:1297, 1997).
뇌전증 치료에 관련된 정보를 제공하기 위해 다양한 상이한 모델이 보고되었지만, 뇌전증 증후군의 다양성과 이들의 원인은 확실한 효능으로서 임의의 단일 모델 또는 시험의 사용을 배제할 수 있다. 뇌전증 연구에 사용된 대부분의 동물 모델은 뇌전증 모델보다는 간질 발작의 모델이다. 뇌전증은 자발적 재발성 발작을 특징으로 하고, 따라서, 급성 발작이 정상적인 비 간질 동물에서 전기적으로 유도되는 본원에 기재된 6Hz 발작 시험과 같은 시험은, 뇌전증 모델을 완전히 나타내지 못할 수 있다(참조: Loescher Seizure 2011, 20:359-368). 반대로, 상기 6Hz 발작 시험은 치료요법-저항성 뇌전증에 대한 잠재적 스크리닝된 것으로 간주된다. 본원에 기재된 상기 6Hz 발작 시험 검정은 44mA의 전류를 사용하며 이는 전형적으로 대부분의 항간질제(antiepileptic drug)가 이들의 효능을 상실하게 한다. 따라서, 상기 6Hz 발작 시험은 치료요법-저항성 변연계 발작의 유용한 모델로 제안되었다(참조: Barton et al. 뇌전증 Res. 47(3):217-27, 2001).
본원에 기재된 PTZ 시험은 비경련성 (부재 또는 근간대성(myoclonic)) 간질 발작에 대한 항경련제 활성을 예측가능한 것으로 생각된다. 뢰셔(Loescher)에 의한 검토에 기재된 바와 같이, 뇌전증 환자에서 비경련성 발작을 예방하는 다양한 항간질제가 PTZ 시험에서 실패하였다(참조: Loescher W. Seizure 20:359-368, 2011). 따라서, PTZ 시험으로 인한 비결정적 또는 부정적인 데이터가 반드시 시험된 치료요법(예를 들면, 화합물)이 뇌전증 환자에서 효과적이지 않다는 것을 의미하지는 않는다. 또한, 이러한 화합물은 뇌전증의 상이한 동물 모델에서 효과적일 수 있다. 예를 들면, 항간질제는 6Hz 발작 시험(전기적으로 유발된 발작)에서 실패할 수 있지만 PTZ 시험(화학적으로 유발된 발작)에서 효과적임을 입증한다.
당업자는 특정 동물 모델 시험에서 관찰된 임의의 효과가 중요할 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 당업자는 질환의 다수의 다양한 동물 모델의 사용이 특정 제제 또는 치료의 효능을 특성화하는데 유익할 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 당업자는 동물 모델에서 특정 제제의 모든 평가가 활성의 강력한 증거를 제공할 필요가 없다는 것을 인식할 것이며; 일부 상황에서, 특히 반응 조건의 최적화가 초기 연구에서 관찰되지 않은 활성을 나타낼 수 있다는 것으로 이해되기 때문에, 하나의 맥락에서 활성의 긍정적 증거는 또 다른 맥락에서 활성의 증거의 부재보다 더 중요할 수 있다.
본원에 사용된 "치료(treatment)", "치료하다(treat)", 및 "치료하는(treating)"이란 용어는, 본원에 기재된 바와 같이, 질환 또는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 발병의 역전, 경감, 지체, 또는 상기 질환 또는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 진행의 억제를 나타낸다. 일부 양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후 시행될 수 있다. 기타 양태에서, 치료는 증상의 부재하에 시행될 수 있다. 예를 들면, 치료는 (예를 들면, 증상 이력을 고려하여 및/또는 유전적 또는 기타 감수성 인자를 고려하여) 증상의 발병 이전에 감수성 개체에서 시행될 수 있다. 치료는 증상이 해결된 후에도, 예를 들면, 이의 재발을 예방 또는 지체시키기 위해 계속될 수도 있다.
화학 물질 및 조성물은, 본 발명의 방법에 따라, CNS 질환 또는 장애의 치료 또는 이의 중증도 경감에 효과적인 임의의 투여량 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 화학 물질 및 조성물은, 본 발명의 방법에 따라, NR2B와 연관된 질환 또는 장애의 치료 또는 이의 중증도 경감에 효과적인 임의의 투여량 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 화학 물질 및 조성물은, 본 발명의 방법에 따라, CNS 질환 또는 장애의 치료 또는 이의 중증도 경감에 효과적인 임의의 투여량 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 2차 불안 장애를 동반하거나 동반하지 않는 우울증, 예를 들면, 단일 에피소드(single episode) 및 재발성 우울 장애, 기분부전 장애(dysthymic disorder), 주요 우울 장애, 정신병적 우울증, 월경전 불쾌 장애, 산후 우울증, 계절성 정동 장애(SAD), 기분 장애, 치료-저항성 우울증(TRD: treatment-resistant depression)(즉, 기타 약물 치료요법에 응답하지 않는 주요 우울 장애), 암 또는 만성 통증, 화학요법, 만성 스트레스, 및 외상후 스트레스 장애와 같은 만성 질병(chronic medical condition)에 의한 우울증이다.
일부 양태에서, 상기 질환 또는 장애는, 예를 들면, I형 및 II형 양극성 조증 장애(bipolar manic disorder)를 포함하는 양극성 장애로부터 선택되는 급성 정동 장애이다.
일부 양태에서, 본 발명은 물질 남용 장애의 치료 방법을 제공하며, 당해 치료는 통증의 오피오이드 치료에 대한 감소된 관용성 및/또는 의존성을 초래하고/하거나 예를 들면, 알콜, 오피오이드, 헤로인, 및 코카인의 금단 증후군의 치료에 의한 것이다. 본원에 사용된 "물질 남용 장애"란 용어는 신체적 의존성을 동반하거나 동반하지 않는 물질 의존성 또는 남용을 포함한다. 이들 장애와 연관된 물질은 알콜, 암페타민 (또는 암페타민-유사 물질), 카페인, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 마리화나, 니코틴, 오피오이드, 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘-유사 화합물), 수면진정제(sedative-hypnotics) 또는 벤조디아제핀, 및 기타 (또는 알려지지 않은) 물질 및 상기 모든 물질들의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 물질 남용 장애는 약물 금단 장애, 예를 들면, 지각 장애(perceptual disturbance)를 동반하거나 동반하지 않는 알콜 금단; 알콜 금단 섬망(withdrawal delirium); 암페타민 금단; 코카인 금단; 니코틴 금단; 오피오이드 금단; 지각 장애를 동반하거나 동반하지 않는 진정, 최면 또는 항불안 금단; 진정, 최면 또는 항불안 금단 섬망; 및 기타 물질들로 인한 금단 증상을 포함한다. 니코틴 금단의 치료에 대한 언급은 금연과 연관된 증상의 치료를 포함함이 인식될 것이다. 기타 물질 남용 장애는 금단 과정에서 발병된 물질-유발된 불안 장애; 금단 과정에서 발병된 물질-유발된 기분 장애; 및 금단 과정에서 발병된 물질-유발된 수면 장애를 포함한다.
일부 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 통증, 예를 들면, 각종 근원으로부터 발생한 통증 상태로부터 선택된 통증이며, 이는 신경병 통증(예를 들면, 대상포진후 신경통, 신경 손상/손상(nerve injury/damage), "다이니아(dynia)", 예를 들면, 외음부통, 환상지통, 신경근결출, 고통스러운 당뇨병성 신경병증, 가압성 단일신경병증(compressive mononeuropathy), 허혈 신경병증, 고통스러운 외상 단일신경병증, 또는 고통스러운 다발성신경병증), (사실상 신경계의 임의의 수준에서 실질적으로 임의의 병변에 의해 잠재적으로 야기되는) 중추 통증 증후군, 및 수술후 통증 증후군(예를 들면, 유방절재후 증후군, 개흉술후 증후군, 절단 통증), 골관절 통증(골관절염(osteoarthritis), 류머티스 관절염, 강직성 척추염), 반복 운동 통증(repetitive motion pain), 수근관 증후군, 치통, 암성 통증, 근막 통증(근육손상, 섬유근육통), 수술중 통증(일반외과, 부인과), 만성 통증, 생리통 뿐만 아니라 협심증과 연관된 통증, 및 다양한 기원의 염증성 통증(예를 들면, 골관절염, 류머티스 관절염, 류머티스 질환, 건초염(teno-synovitis) 및 통풍), 두통, 편두통 및 군발 두통을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 편두통, 섬유근육통 및 삼차 신경통(trigeminal neuralgia)과 같은 불인성 통증(intractable pain)과 연관된다.
일부 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 편두통 장애이다. 편두통은 전세계적으로 10 내지 15%의 유병률을 갖는 가장 흔한 신경 장애 중 하나이다. 편두통 환자의 1/3은 또한 전조증상(aura)이라 불리는 일시적인 국소 신경 증상을 앓고 있다. 전조증상은 전형적으로 두통이 일어나기 수분에서 수시간 전에 시작되지만 두통 단계 동안에 또는 심지어 두통이 없는 경우에도 발생할 수 있다. 전조증상의 가장 흥미로운 측면은 인접한 뇌 조직을 따라 서서히 전파되는 기본 기전을 시사하는 '확산성(spreading)' 특성이다.
확산성 피질 억제(CSD)로 나타낼 수도 있는 확산성 억제(SD)가 편두통 전조증상의 전기생리학적 기질이고 두통의 잠재적 유발요인임을 시사하는 많은 양의 데이터가 축적되어 있다. 때로는, 전조증상은 후속되는 두통이 거의 없거나 전혀 없이발생할 수 있다. SD는 전조증상을 갖는 편두통 이외에 다수의 주요 신경 장애, 예를 들면, 뇌졸중 및 뇌외상에서 발생한다. 또한, SD는 편두통 환자에서 전조증상과 두통 사이에 일어나는 잠재적 매칭(latency matching)으로 중추 및 말초 삼차신경혈관 통각수용 경로를 활성화시킬 수 있다. 마지막으로 그러나 중요한 것은 편두통 예방 약물이 SD를 억제하는 것으로 나타났으며 이는 SD가 편두통에서 관련 약리학적 표적임을 시사한다(참조: Shatillo et al. Neuropharm. 2015, 93:164-170).
SD는 약 3mm/분의 속도로 뇌 조직에서 전파되는 뉴런 및 신경교 막의 강력한 탈분극이다. 탈분극파는 마취된 래트의 피질에 DC (직류) 기록에 의해 인식될 것이다. 동시에, 경막 정맥의 혈관확장을 나타내는 경막에 대한 CBF(뇌혈류) 증가를 측정할 수 있다. 국소 세포외 K+　농도가 임계 역치를 초과할 때 유발되는 SD는 막 이온 구배의 파괴와 연관되며, 거대한 K+　및 글루타메이트 유출은 먼저 탈분극시킨 다음 인접 뉴런을 과분극시켜 확산을 촉진시키는 것으로 여겨진다. SD는 글루타메이트, K+　및 Na+/K+-펌프 억제제의 적용에 의해, 전기 자극에 의해, 그리고 외상, 출혈 또는 허혈과 같은 조직 손상에 의해 약리학적으로 유발될 수 있다. 동일 반응계 내에서 인간 뇌에서 SD의 발생에 대한 직접적인 증거는 경막하 전기생리학적 기록과 피질내 다중파라미터 전극을 사용하여 얻었다(참조: Ayata et al. Ann. Neurol. 2006, 59:652-61).
일부 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 전조증상이 없는 편두통이다. 일부 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 전조증상을 갖는 편두통이다. 일부 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 전형적인 전조증상을 갖는 편두통이다. 일부 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 뇌간 전조증상을 갖는 편두통, 편마비성(hemiplegic) 편두통, 망막 편두통 및/또는 만성 편두통을 포함한다.
일부 양태에서, 편두통은 스트레스성 편두통, 침묵 또는 두통없는 편두통, 부비강 편두통, 안구 편두통, 계절성 편두통, 순환성 편두통 증후군, 위 정체 편두통(gastric stasis migraine) 및/또는 긴장성 편두통일 수 있다.
일부 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 중등도 내지 심각한 재발성 두통을 특징으로 하는 원발성 두통 장애이다. 두통은 머리의 절반에 영향을 줄 수 있으며 1시간에서 수일까지 지속될 수 있다. 일부 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 긴장성 두통 및/또는 삼차 자율신경 두통이다.
일부 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 군발 두통이다. 상기 군발 두통은 일정 기간에 걸쳐 재발되는 두통의 유형이다. 일반적으로, 군발 두통을 겪는 환자들은 2주에서 3개월간 지속될 수 있는 일정 기간(군발 기간) 동안 하루에 1 내지 3회 에피소드를 경험한다. 군발 두통은 전형적으로 잠자리에 든지 1 내지 2시간 후 잠든 인간을 깨운다. 군발 두통은 수개월 또는 수년 동안 사라지거나 완화될 수 있으며, 어떠한 경고 없이도 재발할 수 있다. 일부 양태에서, 군발 두통은 만성이다(예를 들면, 군발 기간은 수주가 아니라 수개월 또는 수년으로 측정된다). 특정 양태에서, 군발 두통은 일시적이다.
일부 양태에서, 두통은 메스꺼움, 구토, 및 빛, 소리 또는 냄새에 대한 민감성을 포함하는 증상을 유발할 수 있다. 일부 양태에서, 편두통은 메스꺼움, 구토, 및 빛, 소리 또는 냄새에 대한 민감성을 포함하는 증상을 유발할 수 있다. 일부 양태에서, 편두통의 합병증은 편두통 지속상태, 경색증이 없는 영구적인 전조증상, 편두통 경색증 및/또는 편두통 전조증상-촉발된 발작을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 불면증, 기면증 및 특발성 과수면증을 포함하는 수면 장애 및 이의 후유증으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 신경 과다흥분성(neuronal hyperexcitablity)을 특징으로 하는 CNS 장애, 예를 들면, 뇌전증, 경련(convulsion), 발작, 부분 발작 장애, 전신 발작 장애, 예를 들면, 결신 발작(absence seizure), 비긴장성(atonic) 발작, 근간대성 발작, 긴장성(tonic) 발작, 긴장성-간대성(tonic-clonic) 발작 또는 "대(grand-mal)" 발작, 간질 지속상태(status epilepticus), 확산성 피질 억제, 편두통, 두통, 뇌성마비(cerebral palsy), 오타하라 증후군(Ohtahara Syndrome), 취약 X 증후군(Fragile X Syndrome), 소아과 또는 유전적 발작(pediatric or genetic seizure), 예를 들면, 웨스트 증후군(West syndrome), 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome) 및 엔젤맨 증후군(Angleman syndrome), 결절경화증(tuberosclerosis), 두개내 고혈압, 중추신경계 부종(edema), 뉴런 독성, 예를 들면, 알콜 노출로 인한 독성; 두부 외상, 뇌졸중, 허혈, 저산소증(hypoxia)의 병태생리학 효과(pathophysiological effect); 및 중추신경계의 이온 불균형으로 인한 또는 이를 초래하는 기타 병태, 또는 신경 집단(neuronal population)의 동시통합된 방출(synchronized discharge)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 발작의 발생을 특징으로 한다. 발작은 뇌의 전기활성의 제어되지 않는 방출의 결과이다. 발작은 전형적으로 갑작스럽고, 비자발적이고, 와해적이고, 종종 파괴적인 감각, 운동 및 인지 현상으로 나타난다. 발작은 신체에 대한 물리적 상해(예를 들면, 혀 물기, 사지 파열, 및 화상), 의식의 완전한 상실, 및 실금과 종종 연관된다. 전형적인 발작은, 예를 들면, 팔이나 다리의 자연스러운 떨림으로 시작하여 수초 또는 수분에 걸쳐 전신의 율동적 이동, 의식의 상실, 및 소변 또는 대변의 배설로 진행될 수 있다. 경련성 발작과 비경련성 발작이 둘 다 존재한다. 경련성 발작은 전신 발작 또는 부분 발작일 수 있다. 전신 발작의 6가지 주요 유형이 존재한다: 긴장성-간대성 발작, 긴장성 발작, 간대성 발작, 근간대성 발작, 결신 발작, 및 비긴장성 발작. 비경련성 발작, 예를 들면, 결신 발작은 감소된 수준의 의식으로 나타나며 통상적으로 약 10초 지속된다.
일부 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 뇌전증이다. 뇌전증은 뇌전증성 발작을 일으키는 지속적인 소인에 의해 그리고 당해 병태의 신경생물학적, 인지적, 심리적 및 사회적 결과에 의해 특징지어지는 뇌의 장애이다(참조: R. S. Fisher et al., Epilepsia, 2005, 46(4):470-472). 뇌전증은 적어도 하나의 간질성 발작의 발생일 수 있다. 간질성 발작은 뇌의 비정상적인 과도한 또는 동시발생적인 신경 활성으로 인한 징후 및/또는 증상의 일시적인 발생이다. 뇌전증은 모든 연령대에 영향을 끼치지만, 뇌전증은 소아기 및 노년기에서 가장 빈번하게 발생한다(참조: Institute of Medicine 2012). 뇌전증의 정확한 원인은 불분명하다. 뇌전증의 몇 가지 알려진 원인으로는 두부 외상, 뇌졸중, 종양, 감염, 또는 뇌의 기능이상이 포함된다.
뇌전증은 특발성(유전적 원인) 또는 증상성(알려지지 않은 원인)으로 분류되며, 뇌의 반구 둘 다에 영향을 끼치는 전신 뇌전증 또는 뇌의 반구들 중 하나에 영향을 끼치는 부분 뇌전증으로 추가로 분류된다. 특발성 전신 뇌전증의 예는 소아 결신(childhood absence) 뇌전증, 청소년 근간대성(juvenile myoclonic) 뇌전증 및 대발작(grand mal seizure)을 동반한 뇌전증을 포함한다. 특발성 부분 뇌전증의 예는 소아의 양성 국소 뇌전증을 포함한다. 증상성 전신 뇌전증은 웨스트 증후군, 레녹스-가스토 증후군 등을 포함한다. 전신성 부분 뇌전증은 측두엽 뇌전증, 전두엽 뇌전증 등을 포함한다.
일부 양태에서, 발작 장애는 소아과적 발작 장애이다. 발작 장애, 예를 들면, 뇌전증의 사례를 특정 증후군으로 분류할 가능성은, 발작의 발병이 통상적으로 일찍 발생하는 아동기에서 더 자주 발생한다. 덜 심각한 예로는 양성 롤란드 뇌전증(benign rolandic epilepsy), 소아 결신 뇌전증 및 소아 근간대성 뇌전증이 있다(참조: A. Neligan et al., Handbook of clinical neurology 2012, 107:113-33). 소아과 발작의 기타 예는 열성 경련(febrile seizure), 영아 경련(infantile spasm) 및 신생아 경련(neonatal seizure)을 포함한다.
일부 양태에서, 발작 장애는 전두엽 뇌전증, 청소년 근간대성 뇌전증, 근간대성 뇌전증, 결신 뇌전증, 레녹스-가스토 증후군, 랜도-크레프너 증후군(Landau-Kleffner syndrome), 드라베 증후군(Dravet syndrome), 진행성 근간대경련 뇌전증, 반사성 뇌전증(reflex epilepsy), 라스뮤센 증후군(Rasmussen's syndrome), 측두엽 뇌전증, 변연 뇌전증, 간질 지속상태, 복부 뇌전증, 거대 양측성 근간대경련(massive bilateral myoclonus), 월경성 뇌전증, 잭스니언(Jacksonian) 발작 장애, 라포라병(Lafora disease) 또는 감광성(photosensitive) 뇌전증, 또는 이들 중 하나 이상의 조합이다.
뇌전증의 대부분의 경우, 상기 질환은 만성이며 치료를 위해서는 만성 약물이 요구된다. 항간질제(AED)는 일반적으로, 세포막 이온 채널의 활성의 변화 및 활동 전위의 경향성 또는 생성될 활동 전위의 파열을 포함하는 각종 기전에 의해 신경 활성을 억제한다. 이들 목적하는 치료 효과에는 진정제의 바람직하지 않은 부작용이 종종 동반된다. 기타 약물은 상당한 비신경학적 부작용, 예를 들면, 치은증식증(gingival hyperplasia), 검(gum)의 외관상 바람직하지 않는 과성장, 및/또는 페니토인에 의해 발생하는 골의 농밀화(thickening)를 갖는다. AED의 만성 사용은 뇌전증을 앓는 대다수의 환자에게 효과적인 것으로 입증되었지만, 지속적인 부작용은 환자의 삶의 질에 상당한 손상을 초래할 수 있다. 또한, 현재 이용가능한 구형 및 신형 AED의 병기(arsenal)가 있음에도, 간질 환자의 거의 1/3이 모든 약리학적 처방에 대해 비반응성이다(예를 들면, 난치성이다)(참조: M.M. Castel-Branco et al., Methods Find Exp Clin Pharmacol, 2009, 31(2):101-106). 결과적으로, 신규하고 더욱 효과적인 AED를 실질적으로 개발할 필요가 있다.
일부 양태에서, 발작 장애는 치료 불응성이다. 간질성 뇌병증(epileptic encephalopathy)으로도 지칭되는 확산성 뇌 기능장애를 갖는 중증의 증후군은 현재 치료 불응성이다. 간질성 뇌병증은 뇌전증 활성 자체가 근본적인 병리학만으로부터 기대될 수 있는 것 이상의 심각한 인지 장애 또는 인지 감퇴에 기여하는 것으로 여겨지는 질환 그룹을 구성한다. 추가의 양태에서, 난치성 발작 장애는 뉴런 이동과 연관된 장애, 예를 들면, 인간 소회뇌증(microgyria)이다(참조: S. Bandyopadhyay et al., Epilepsy Research, 2006, 72:127-139). 난치성 발작을 외과적으로 치료한 환자의 하위그룹에 있어서의 또 다른 중요한 장애는 대뇌 피질의 국소 이형성증(dysplasia)이다. 항경련제 약물 치료요법은 이러한 피질 기형을 갖는 환자에서는 종종 효과적이지 않다. 일부 양태에서, 발작 장애는 국소 피질 이형성증에서의 피질 과다흥분성(기형)을 수반한다(참조: S. Bandyopadhyay et al., Epilepsy Research, 2006, 72:127-139).
일부 양태에서, 발작 또는 뇌전증 장애는 유전적 이상에 의해 발생한다. 유전학은 다수의 기전에 의해 뇌전증에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 단순한 그리고 복잡한 유전 방식이 일부에서 확인되었다. 최근의 진유전체(exome) 및 유전체(genome) 서열분석 연구는 CHD2 및 SYNGAP1 및 DMN1, GABBR2, FASN 및 RYR3을 포함하는, 몇몇 간질성 뇌병증을 일으키는 다수의 드 노보 유전자(de novo gene) 돌연변이를 밝혀내기 시작하였다. 간질성 뇌병증, 웨스트 증후군 환자는 영아 경련(IS)의 클러스터 및 고부정뇌파(hypsarrhythmia)로 불리는 특징적인 뇌파도(electroencephalogram)(EEG) 패턴으로 3 내지 12개월 사이에 통상적으로 나타나는 뚜렷한 임상적 전기생리학적 특징을 나타낸다. 웨스트 증후군은 ARX, CDKL5, STXBP1, 및 ST3GAL3 및 다양한 복제수 변이(CNV: copy number variation)에서의 돌연변이와 연관된다(참조: J. R. Lemke et al., Ann Neurol, 2014, 75L174-157). NMDA 수용체의 NR2A 및 NR2B를 암호화하는 GRIN2A 및 GRIN2B의 돌연변이는 여러 신경발달 장애와 연관된다. GRIN2A의 돌연변이는 롤란도 극파(rolandic spike) 및 관련 간질성 뇌병증, 즉 랜도-크레프너 증후군을 동반한 특발성 국소 뇌전증에서, 느린 수면 증후군 동안의 지속적인 극파와 파동(spike-and-wave)을 동반한 뇌전증에서, 그리고 지적 장애와 연관된 비증후군성 뇌전증에서 최근 검출되었다. 반면, GRIN2B는 현재까지 뇌전증 유전자로 기술되어 있지는 않지만 발작에 대한 추정되는 후보 유전자로서 반복적으로 고려되어 왔으며, ID 및 조현병 환자에서 돌연변이가 검출되었다(참조: J. R. Lemke et al., Ann Neurol, 2014, 75L 174-157).
일부 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 운동 장애이다. 운동 장애는 파킨슨병, 운동이상증(dyskinesias)(L-Dopa의 정상 용량에 수반되는 부작용 포함), 지연성 운동이상증(tardive dyskinesias), 약물-유발된 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 다계통 위축증(multiple system atrophy), 피질기저 퇴화(corticobasal degeneration), 파킨슨증-ALS 복합성 치매, 기저핵 석회화(basal ganglia calcification), 운동불능증(akinesia), 무동성-경직 증후군(akinetic-rigid syndrome), 운동완만증(bradykinesia), 근긴장이상증(dystonia), 약물-유발된 파킨슨병, 질 드 라 투렛 증후군, 헌팅턴병, 떨림(tremor), 무도증, 근간대경련, 틱 장애(tick disorder) 및 근긴장이상증을 포함한다.
일부 양태에서, 운동 장애는 운동불능증 및 무동성-경직 증후군, 운동이상증 및 약물-유발된 파킨슨증(예를 들면, 신경이완제-유발된 파킨슨증, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유발된 급성 근긴장이상증, 신경이완제-유발된 급성 정좌불능(akathisia), 신경이완제-유발된 지연성 운동이상증 및 약물-유발된 체위성 떨림) 중 하나 이상이다. "무동성-경직 증후군"의 예는 파킨슨병, 약물-유발된 파킨슨증, 뇌염후(postencephalitic) 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축증, 피질기저 퇴화, 파킨슨증-ALS 복합성 치매 및 기저핵 석회화를 포함한다. 운동이상증의 예는 떨림(비활동 떨림(rest tremor), 체위성 떨림(postural tremor) 및 활동성 떨림(intention tremor) 포함), 무도증(예를 들면, 시드남 무도증(Sydenham's chorea), 헌팅턴병, 양성 유전성 무도증(benign hereditary chorea), 신경가시세포증가증(neuroacanthocytosis), 대증 무도증, 약물-유발된 무도증 및 편무도증(hemiballism)), 근간대경련(전신 근간대경련 및 국소 근간대경련 포함), 틱(단순 틱, 복합 틱 및 대증 틱(symptomatic tic) 포함), 및 근긴장이상증(전신 근긴장이상증, 예를 들면, 특발성 근긴장이상증, 약물-유발된 근긴장이상증, 대증 근긴장이상증 및 발작성 근긴장이상증, 및 국소 근긴장이상증, 예를 들면, 안검경련(blepharospasm), 입턱근육(oromandibular) 근긴장이상증, 경련성 발성장애(spasmodic dysphonia), 연축 사경증(spasmodic torticollis), 축방향 근긴장이상증, 실조성 서경(dystonic writer's cramp) 및 편마비성 근긴장이상증 포함)을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 파킨슨병아더.
일부 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 헌팅턴병이다.
일부 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 조현병, 알츠하이머병, 전두측엽 치매(fronto-temporal dementia), 픽병(Pick's disease), 루이 소체병(Lewy body disease), 및 기타 노인성 치매(예를 들면, 혈관성 치매)를 포함하는 장애와 연관된 인지 기능장애이다.
일부 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화학 물질을 하나 이상의 약제학적 제제와 함께 투여함을 포함하는, 본원에 기재된 장애의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 화학 물질과 조합될 수 있는 적합한 약제학적 제제는, 예를 들면, 우울증 치료에서의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor); 예를 들면, 파킨슨병 치료에서의 도파민 대체 치료 용법 및 도파민 작용제; 전형적인 항정신병약; 비전형적인 항정신병약; 항경련제; 자극제(stimulant); 알츠하이머병 치료요법; 항편두통제; 및 항불안제를 포함한다.
적합한 SSRI는 시탈로프람, 다폭세틴, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 플루옥사민, 인달핀, 파록세틴, 세르트랄린, 빌라조돈 및 지멜리딘을 포함한다.
적합한 도파민 대체 치료 용법은 L-DOPA를 카비도파와 같은 DOPA 디카복실라아제 억제제로 대체하는 것을 포함한다.
적합한 도파민 수용체 작용제는 아플린도르, 아포모르핀, 브로모크립틴, 카베르골린, 실라도파, 디하이드로에르고크립틴, 리수라이드, 파르도프루녹스, 퍼골라이드, 피리베딜, 프라미펙솔, 로피니롤 및 로티고틴을 포함한다.
적합한 전형적인 항정신병약은 클로르프로마진, 티오리다진, 메소리다진, 레보메프로마진, 록사핀, 몰린돈, 퍼페나진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 할로페리돌, 플루페나진, 드로페리돌, 주클로펜틱솔, 플루펜틱솔 및 프로클로페라진을 포함한다.
적합한 비전형적인 항정신병약은 아미설프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 블로난세린, 클로티아핀, 클로자핀, 일로페리돈, 루라시돈, 모사프라민, 올란자핀, 팔리페리돈, 페로스피론, 쿠에티아핀, 레목시프리드, 리스페리돈, 세르틴돌, 설피리드, 지프라시돈, 조테핀, 비페프루녹스, 피마반세린 및 바비카세린을 포함한다.
적합한 항경련제는 페니토인, 카바마제핀, 바르비투레이트, 페노바르비탈, 페노바르비탈, 메포바르비탈, 트리메타디온, 메페니토인, 파라메타디온, 펜테닐레이트, 페나세미드, 메타르비탈, 벤즈클로르프로파미드, 펜석시미드, 프리라이돈, 메트석시미드, 에토토인, 아미노글루테티니드, 디아제팜, 클로나제팜, 클로라제페이트, 포스페니토인, 에토석시미드, 발프로에이트, 펠바메이트, 가바펜틴, 라모트리긴, 토피라메이트, 비그라바트린, 티아가빈, 지아미드, 클로바잠, 티오펜탈, 미다졸람, 프로포폴, 레베티라세탐, 옥스카바제핀, CCPene 및 GYKI 52466을 포함한다.
적합한 자극제는 아데랄(암페타민, 덱스트로암페타민 혼합된 염), 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 덱스메틸페니데이트 및 리스덱스암페타민을 포함한다.
적합한 알츠하이머병 치료요법은 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들면, 리바스티그민, 도네페질, 갈란타민 및 후퍼라진; 알파-7 니코틴 작용제, 예를 들면, 엔세니클린; 및 Aβ42를 저하시키는 약물, 예를 들면, BACE 억제제, 감마 세크레타제 조절제 및 베타 아밀로이드 펩타이드 항체를 포함한다.
적합한 항편두통제는 맥각 알칼로이드(Ergot alkaloids)(예를 들면, 에르고타민 및 디하이드로에르고타민 메실레이트)를 포함한다. 기타 적합한 항편두통제는 5-HT1D 작용제 트립탄, 예를 들면, 서미트립탄, 알모트립탄, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 나라트립탄, 리타트립탄, 및 졸미트립탄을 포함한다.
두통(들) 또는 편두통 치료 또는 예방에 사용하기 위한 기타 적합한 제제는 진통제(예를 들면, 아스피린, 나프록센, 이부프로펜 및 아세트아미노펜), 메스꺼움을 위한 약물, 카페인, 항히스타민, 이소메텝텐 점액, 디발프로엑스 나트륨/나트륨 발프로에이트, 토피라메이트, 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 티몰롤, 리시노프릴, 칸데사르탄, 아테놀롤, 나돌롤, 딜티아젬, 니모디핀, 베라파밀, 아미트리프틸린, 노르프립틸린, 이미프라민, 독세핀, 프로트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세르트랄린, 토피라메이트, 가바펜틴 및 디발프로엑스 나트륨을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 적합한 제제는 두통을 예방 및/또는 치료하기 위해 본 발명의 화학 물질과 조합될 수 있다. 일부 양태에서, 하나 이상의 다른 적합한 제제는 편두통을 예방 및/또는 치료하기 위해 본 발명의 화학 물질과 조합될 수 있다. 일부 양태에서, 하나 이상의 다른 적합한 제제는 전조증상을 갖는 편두통을 예방 및/또는 치료하기 위해 본 발명의 화학 물질과 조합될 수 있다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 적합한 제제는 군발 두통을 예방 및/또는 치료하기 위해 본 발명의 화학 물질과 조합될 수 있다. 혈압 강하제가 군발 두통을 치료하는 것으로 나타났다. 따라서, 이러한 일부 양태에서, 본 발명의 화합 물질은 군발 두통을 예방 및/또는 치료하기 위해, 예를 들면, 베라파밀, 리튬, 디발프로엑스 나트륨, 프레드니손, 에르고타민 타르트레이트, 멜라토닌, 트립탄(예를 들면, 수마트립탄), 산소, 비강내 리도카인 또는 임의의 기타 적합한 제제와 조합될 수 있다.
적합한 항불안제는 벤조디아제핀 수용체 조절제, 예를 들면, 디아제팜, 알프라졸람, 로라제팜 및 클로나제팜을 포함한다.
본 발명의 화학 물질과 함께 사용하기 위한 기타 적합한 제제는 메만틴 및 모다피닐을 포함한다.
요구되는 정확한 양은, 대상체의 종, 연령, 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 따라, 대상체에 따라 가변적일 것이다. 본 발명의 화학 물질은 용이한 투여 및 균일한 투여량을 위해 바람직하게는 단위 투여형으로 제형화된다. 본원에 사용된 "단위 투여형"이란 표현은 치료 대상 환자에게 적절한 물리적으로 분리된 약제 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 화학 물질 및 조성물의 총 1일 사용량은 주치의가 온전한 의학적 판단의 범위 내에서 결정할 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료 대상 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화학 물질의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화학 물질의 투여 시간, 투여 경로, 및 배설율; 치료 기간; 사용되는 특정 화학 물질과 조합 또는 병행 사용되는 약물; 및 의학 분야에 익히 공지된 기타 인자들을 포함하는 각종 인자에 따를 것이다. 본원에 사용된 "환자"란 용어는 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
일부 양태에서, 투여는 간헐적(예를 들면, 시간 경과에 따라 분리된 복수(즉, 적어도 2회)의 용량) 투여 및/또는 주기적(예를 들면, 공통 기간으로 분리된 개별 용량) 투여를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 특정 활성제에 대한 투여 용법은, 예를 들면, 치료요법을 받은 대상체에서 관심있는 하나 이상의 조직 또는 체액에서 특정한 바람직한 약동학적 프로파일 또는 다른 노출 패턴을 달성하기 위해 간헐적 또는 연속 투여를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 간헐적 투여는 하루에 1회, 격일에 1회, 일주일에 1회, 매 2주에 1회 또는 한달에 1회 발생하는 투여를 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 투여는 목표 용량에 도달하기 위해 시간 경과에 따라 적정되는 투여를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 투여량 및/또는 스케줄의 증가는 환자의 임상 반응 및 관용성에 근거하여 매주 간격으로 발생할 수 있다.
일부 양태에서, 투여 용법의 하나 이상의 특징은, 예를 들면, 원하는 치료 효과 또는 반응을 최적화하기 위해 시간 경과에 따라 변형될 수 있다(예를 들면, 임의의 개별 용량에서의 활성의 양을 증가시키거나 감소시키고, 용량 간의 시간 간격을 증가시키거나 감소시키는 등).
일부 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 일주일에 1회 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 하루 1회 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 하루 2회 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 하루 3회 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 식품과 관련하여 또는 식품과 관련없이 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 급성 병태를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 급성 병태는 갑자기 발병할 수 있다. 급성 병태 증상이 나타날 수 있으며 급격히 변하거나 악화될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 만성 병태를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 만성 병태는 장기-발병 병태일 수 있다. 만성 병태는 장기간에 걸쳐 발병하여 악화될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 발작 전에 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 발작 후에 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 발작의 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료 대상 감염의 중등도에 따라, 인간 및 기타 동물에게 경구, 직장, 비경구, 낭내, 질내, 복강내, 국소 (분말, 연고, 또는 드롭으로), 협측, 경구 또는 비강 스프레이 등으로 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화학 물질은 대상체 체중 1kg당 1일 약 0.01mg/kg 내지 약 50mg/kg, 바람직하게는 약 1mg/kg 내지 약 25mg/kg의 투여 수준으로 하루 1회 이상 경구 또는 비경구 투여되어 목적하는 치료 효과를 얻을 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼제, 마이크로에멀젼제, 용액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함한다. 활성 화합물 이외에도, 액체 투여형은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 용해제 및 에멀젼화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 습윤제, 에멀젼화제, 현탁제, 감미제, 향미제, 및 향수와 같은 애주번트를 포함할 수도 있다.
주사가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 당업계에 공지된 기술에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서의, 비독성이고 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 내의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수도 있다. 사용될 수 있는 상기 허용되는 비히클 및 용매 중에서도, 물, 링거액, U.S.P. 및 염화나트륨 등장액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능한 제형은, 예를 들면, 세균 보유 필터를 통해 여과시킴으로써, 또는 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능한 배지에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태인 멸균제를 사용 전에 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
본 발명의 화학 물질의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 화학 물질의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 수 가용성이 불량한 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 화학 물질의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 달라지며, 이어서, 이는 결정 크기와 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 또는, 비경구 투여된 화학 물질 형태의 지연 흡수는 화학 물질을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포(depot) 형태는, 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 중에 화학 물질의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 만들어진다. 중합체에 대한 화학 물질의 비 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라, 화학 물질 방출 속도가 제어될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 또한 신체 조직과 상용성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 화학 물질을 포획함으로써 제조된다.
직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 용해되어 활성 화학 물질을 방출하는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 본 발명의 화학 물질을 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 투여형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제, 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화학 물질은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들면, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증점제, 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 습윤제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제(retarding agent), 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 클레이, 및 i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 유형의 고체 조성물이 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐제 에서 충전제로서 사용될 수도 있다. 장용 코팅 및 약제학적 제형 분야에 익히 공지된 기타 코팅과 같은 코팅 및 외피를 갖는 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여형이 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 임의로 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 활성 성분(들)만을 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 포매(embedding) 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물이 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐제 내의 충전제로서 사용될 수도 있다.
활성 화학 물질은 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 부형제로 마이크로캡슐화된 형태일 수도 있다. 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제학적 제형 분야에 익히 공지된 기타 코팅과 같은 코팅 및 외피를 갖는 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제, 및 과립제의 고체 투여형이 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여형에서 활성 화학 물질은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은, 일반적으로, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들면, 타정 윤활제 및 기타 타정 조제(tableting aid), 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수도 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 완충제를 포함할 수도 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 임의로 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 활성 성분(들)만을 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화학 물질의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 화학 물질은 요구되는 바에 따라 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 요구되는 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과 제형, 점이제(ear drop) 및 점안제(eye drop) 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 또한 경피 패치의 사용을 고려하며, 상기 경피 패치는 신체로의 화학 물질의 제어된 전달을 제공한다는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여형은 화학 물질을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 가로지르는 화학 물질의 유동을 증가시키는데 사용될 수 있다. 당해 비율은 속도 조절 멤브레인을 제공함으로써 또는 화학 물질을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
본원에 사용된, "조합(combination)", "조합되는(combined)"이란 용어와 관련 용어들은 본 발명에 따라 치료제를 동시에 또는 순차적 투여하는 것을 나타낸다. 예를 들면, 본 발명의 화학 물질은 별도의 단위 투여형으로 또 다른 치료제와 동시 또는 순차적 투여할 수 있거나, 단일 단위 투여형으로 또 다른 치료제와 함께 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은, 화학식 I의 화학 물질, 추가의 치료제, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트, 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여형을 제공한다.
일부 양태에서, 병용 투여되는 상이한 제제는 상이한 전달 경로 및/또는 상이한 스케쥴에 따라 투여될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 양태에서, 제1 활성제의 1회 이상의 용량은 하나 이상의 다른 활성제와 실질적으로 동시에, 일부 양태에서는 공통 경로를 통해 그리고/또는 단일 조성물의 일부로서 투여된다.
담체 물질과 배합되어 단일 투여형을 제조할 수 있는, (상기 기재된 추가의 치료제를 포함하는 조성물 중의) 제공된 화학 물질 및 추가의 치료제 둘 다의 양은 치료 대상 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 가변적일 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은, 제공된 화학 물질을 체중 1kg당 0.01 내지 100mg/일의 투여량으로 투여되도록 제형화되어야 한다.
추가의 치료제를 포함하는 이들 조성물에서, 본 발명의 추가의 치료제 및 화학 물질은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 상기 조성물 내의 추가의 치료제의 양은 상기 치료제만을 사용하는 단일요법에서 요구되는 양보다 적을 것이다. 상기 조성물에서, 추가의 치료제가 체중 1kg당 0.01 내지 100㎍/일의 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은, 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물로 통상적으로 투여될 수 있는 양을 초과하지는 않을 것이다. 바람직하게는 본 발명에 개시된 조성물 내의 추가의 치료제의 양은, 유일한 치료 활성제로서 상기 제제를 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 I의 화학 물질 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클을 포함하는 약제를 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 CNS 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조시 화학식 I의 화학 물질의 용도를 제공한다.
일반적인 합성 방법
화학식 I의 화학 물질은 반응식 1에 따라 및/또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
반응식 1
Figure 112017130787839-pct00138
a. 염기(예를 들면, 디이소프로필에틸아민), 유기 용매(예를 들면, n-부탄올), 가열 또는 부흐발트 커플링 조건(Buchwald coupling condition)(예를 들면, Pd 촉매, 염기, 유기 용매, 가열) b. 탈보호 조건(예를 들면, R1' = t-부틸인 경우CF3CO2H 또는 HCl, 실온) c. 카바메이트 형성 조건(예를 들면, 카보닐디이미다졸, R1-OH, DMSO, 실온).
반응식 1에 도시된 방법에서, 제1 단계에서, 화학식 XII의 화합물은 화학식 X의 중간체[여기서, R1' = R1 또는 보호 그룹(예를 들면, R1'은 t-부틸이고, 모이어티 R1'-OC(O)-는 Boc 그룹이다)]를 화학식 XI의 중간체 Z-LG와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 XI의 화합물의 경우, Z는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹이고, LG는 염소 또는 브롬과 같은 커플링 반응에 적합한 그룹이다. 특정 경우에, 커플링 반응은 염기 매개된 친핵성 방향족 치환 반응으로서 수행될 수 있다. 특정 경우에, 커플링 반응은 팔라듐 촉매에 의해 매개된 부흐발트 반응으로서 수행될 수 있다. 방향족 치환 커플링 반응은, 적합한 양성자성 용매(예를 들면, 이소프로판올, n-부탄올) 또는 비양성자성 용매(예를 들면, CH2Cl2, DMF, DMSO, CH3CN) 중에서 주위 온도 내지 160℃, 예를 들면, 50℃ 내지 120℃의 온도에서 적합한 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 화학식 Z-Cl의 중간체로 수행할 수 있다. 부흐발트 커플링 반응(참조: Buchwald, S.; Muci, A. Top. Curr. Chem. 2002; 219, 133-209)은, 적합한 유기 용매(예를 들면, t-부탄올, 톨루엔, DMF, DMSO, CH3CN) 중에서 적합한 팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드 시스템(예를 들면, 브렛포스(Brettphos)/브렛포스 예비촉매, BINAP/Pd2(dba))의 존재하에 70℃ 내지 150℃, 예를 들면, 80℃ 내지 130℃의 온도에서 적합한 염기(예를 들면, Cs2CO3)의 존재하에 불활성(예를 들면, 질소) 대기하에 화학식 Z-Br의 중간체로 수행될 수 있다. R1' = R1인 경우, 화학식 XII의 화합물은 화학식 I의 화합물과 동등하다. R1'이 보호 그룹인 경우, 화학식 XII의 중간체 화합물은 당업계에 공지된 탈보호 조건을 사용하여 화학식 XIII의 중간체 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, R1'가 t-부틸 그룹(즉, 여기서, R1'-OC(O)- 모이어티는 Boc 그룹이다)인 경우, 화학식 XII의 중간체 화합물은 다수의 공지된 방법을 사용하여 화학식 XIII의 중간체 화합물로 전환시킬 수 있다. 전형적으로, Boc 탈보호는 0℃ 내지 50℃의 온도에서 HCl(예를 들면, 적합한 유기 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 메탄올 또는 THF 중에서 에테르 또는 디옥산 중 1 내지 4N HCl)을 사용하거나 또는 0℃ 내지 실온의 온도에서 비양성자성 용매(예를 들면, 디클로로메탄) 중에서 트리플루오로아세트산을 사용하는 산성 조건하에 수행된다. 후자는 염화물-매개된 부반응에 민감한 화합물에 특히 유용하다. 화학식 XIII의 중간체 화합물은 화학식 R1OC(O)X의 카바모일화 시약(여기서, X는 적합한 이탈 그룹(예를 들면, Cl, 이미다졸릴, 하이드록시석시닐)임)과의 카바모일화 반응에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 R1OC(O)X의 시약은 단리된 형태로 구현되거나 동일 반응계에서 생성될 수 있다. 예를 들면, 화학식 R1OH의 알콜은 0℃ 내지 실온에서 비양성자성 유기 용매 중에서 카보닐디이미다졸로 처리하여 먼저 R1OC(O)이미다졸릴 카바모일화 시약을 형성할 수 있다. 비양성자성 용매(예를 들면, DMSO) 중에서 R1OC(O)이미다졸릴 카바모일화 시약과 화학식 XIII의 중간체 화합물(유리 염기 또는 산 부가염 형태로 0℃ 내지 70℃의 온도에서)과의 동일 반응계 반응으로 화학식 I의 화합물을 수득한다.
헤테로아릴 클로라이드 또는 브로마이드 커플링 시약 Z-LG는 시판중이며, 정확한 화합물을 위해 공지된 문헌 절차에 따라 제조될 수 있거나, 또는 헤테로아릴 클로라이드 및 브로마이드를 합성하기 위한 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 당업계에 공지된 방법을 사용하여(예를 들면, 브로민 또는 N-브로모석신이미드 또는 또 다른 브롬화 시약으로의 처리에 의해, 또는 설푸릴클로라이드와 같은 염화 시약으로의 처리에 의해) 헤테로아릴 화합물 Z-H를 브롬화 또는 염소화시킬 수 있으며, 이어서 적절한 절차에 의해(예를 들면, 위치이성체를 분리하는데 필요한 크로마토그래피에 의해) 원하는 Z-Br 또는 Z-Cl 헤테로아릴 커플링 시약을 단리시킬 수 있다. 클로로 그룹이 이미노클로라이드 하부구조의 일부인 헤테로아릴 커플링 시약 Z-Cl은, 상응하는 아미도 토토머성 하부구조를 갖는 상응하는 Z-OH 출발 물질로부터 (예를 들면, 옥시염화인을 승온에서 용매 자체로 사용하거나 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서 사용하는) 표준 조건하에 제조될 수 있다. 기타 헤테로아릴 커플링 시약은 당업계에 익히 확립된 잔트마이어(Sandmeyer) 반응형 조건(즉, 디아조화 반응에 이어 CuCl 또는 CuBr을 사용한 염소화 또는 브롬화)하에 상응하는 Z-NH2 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 일부 경우, 필요한 Z-H, Z-OH 또는 Z-NH2 출발 물질은 헤테로아릴 화합물을 합성하기 위한 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합 물질은 키랄 크로마토그래피 또는 부분입체이성체 산 부가염의 재결정화와 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 라세미 혼합물로부터 개별 에난티오머로서 수득할 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화학 물질은 비대칭 합성에 의해 또는 상응하는 개별 에난티오머 중간체로부터 개별 에난티오머로서 수득할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화학 물질의 개별 에난티오머는 피페리딘 환 시스템의 C-4에서 상응하는 절대 입체화학적 배열을 갖는 화학식 X의 중간체의 에난티오머로부터 제조될 수 있다. 화학식 X의 중간체는 이어서 반응식 2에 나타낸 비대칭 합성 공정에 의해 제조될 수 있다. 이 공정에서, 공지된 출발 물질 XIV(참조: Madaiah M. et. Al. Tetrahedron Lett . 2013, 54, 1424-27)는 3단계로 광학적으로 순수한 R = ( XVa ) 또는 S = ( XVb ) 옥사졸리디논 키랄 보조 시스템으로 치환된 α,β-불포화 아실 중간체 XV로 전환된다. R-절대 입체화학 키랄 보조제를 갖는 XVa의 경우 에틸 아세테이트 중 10% Pd-C를 사용하는 표준 촉매 수소화로 부분입체 생성물 (R)-XVIa (주요) 및 (S)-XVIa (소수)의 약 5:1 혼합물을 수득한다. 이 혼합물은 실리카 겔 상에서 표준 크로마토그래피로 분리하여 순수한 형태의 (R)-XVIa를 제공할 수 있다. 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 순수한 중간체 (R)-XVIa의 키랄 보조제의 가수분해는 순수한 에난티오머 산 중간체 (R)- XVII을 제공한다. (R)-XVII로부터, 2단계 쿠르티우스(Curtius) 반응 공정은 (-)-(R)-X 에난티오머를 제공한다. (+)-(S)-X 에난티오머는 중간체 XVb로부터 출발하여 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 화학식 X의 순수한 에난티오머는 또한 키랄 산 부가염 형성 및 당업계에서 표준 방법인 재결정화(예를 들면, 키랄적으로 순수한 타르타르산 사용)에 의해 에난티오머적으로 풍부한 또는 라세미 혼합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure 112017130787839-pct00139
a. 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트, 톨루엔, rt b. NaOH, THF, 물 50℃ c. 트리에틸아민, 피발로일클로라이드, THF -78℃, R-4-벤질-3-리티오-2-옥사졸리디논 d. 10% Pd/C, H2, 에틸 아세테이트 rt, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의한 생성물 부분입체이성체의 분리 e. LiOH, 30% H2SO2, THF, 50℃ f. 디페닐포스포릴아지드, PhCH2OH, 트리메틸아민, 톨루엔, 환류 g. 10% Pd/C, H2, 에틸 아세테이트 rt h. 비대칭 수소화
화학식 XVI의 에난티오머 중간체는 또한 Y가 단순 비키랄 에스테르 그룹(예를 들면, Y = OMe, OEt)을 형성하는 화학식 XV의 중간체의 촉매적 비대칭 수소화에 의해 제조될 수 있다. 이를 위해 키랄 포스핀 리간드(예를 들면, 발트포스(Waldphos) 리간드) 및 전이 금속(예를 들면, Ir, Rh 또는 Ru)을 포함하는 키랄 촉매를 승온 및 승압에서 비대칭 촉매적 수소화 조건에서 사용하여 높은 에난티오머 순도의 단순 에스테르 중간체 XVI을 제공할 수 있다. 후자는 상기 기재된 것과 같은 당업계의 표준 방법을 사용하여 X의 순수한 에난티오머로 전환시킬 수 있다. α,β-불포화 산 및 에스테르 시스템의 수소화는 탕(Tang) 등(참조: Tang W. et al., Chem Rev. 2003, 103, 3029)에 의해 검토되었으며, 추가의 유용한 촉매적 비대칭 수소화 방법은 크르스카(Krska) 등(참조: Krska S. W. et al., Tetrahedron 2009, 65, 8987-8994) 및 텃지(Tudge) 등(참조: Tudge M. et al., Organic Process Research and Development 2010, 14, 787-798)에 의해 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물의 에난티오머를 합성하기 위한 순수한 에난티오머 중간체는 또한 반응식 3에 예시된 바와 같은 대안적인 보호 그룹 또는 이중 결합 이성체를 갖는 중간체를 사용하여 상기 방법의 변형에 의해 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure 112017130787839-pct00140
a. R = CH2Ph, R' = 수소 또는 알킬, (예를 들면, Me 또는 Et), 비대칭 촉매 수소화 b. H2 10% Pd/C로 벤질 보호 그룹을 제거하여 R = H를 제공한다 c. 카바모일화, 예를 들면, 카보닐디이미다졸, R1-OH, DMSO로 R = R1-OC(O)-를 제공한다 d. 에스테르 비누화, 예를 들면, NaOH, THF e. 호프만 분해(Hofmann degradation) 또는 쿠르티우스 재배열 프로토콜.
예를 들면, R = 벤질인 화학식 XXI의 중간체를 상기 기재된 환원 공정(예를 들면, 촉매적 비대칭 수소화)에 적용시켜 C-4 피페리딘 입체중심에서 키랄적으로 순수한 화학식 (R)-XXII의 중간체를 생성할 수 있다. 후속적인 단계에서, 벤질 그룹을 제거하고 화학식 I의 화합물에 존재하는 또 다른 보호 그룹(예를 들면, Boc) 또는 CO2R1 그룹으로 교환할 수 있다. 대안적으로, 이중 결합 이성체 출발 물질 XXX의 비대칭 수소화를 통해 동일한 반응식을 실시할 수 있다.
실시예 1. 화학 물질.
하기 실시예에 나타낸 바와 같이, 특정한 예시적 양태에서, 화학 물질은 하기 절차들에 따라 제조된다. 일반적인 방법들이 본 발명의 특정한 화학 물질의 합성을 나타내지만, 하기 방법들 및 당업자에게 공지된 다른 방법들이, 본원에 기재된 바와 같이 모든 화학 물질 및 이들 화학 물질 각각의 하위부류 및 화학종에 적용될 수 있음을 인식할 것이다.
온도는 섭씨 온도로 제시된다. 달리 언급되지 않는 경우, 모든 증발은 감압하에, 바람직하게는 15mm Hg 내지 100mm Hg에서 수행된다. 중간체 및 최종 생성물의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들면, 질량 분광법 및 NMR 분광법에 의해 확인된다. 광학 회전은 나트륨 D 라인에서 측정되며 각도로 제시된다. 에난티오머 과량은 키랄 HPLC 방법을 통해 결정될 수 있다(예를 들면, CHIRALPAK AD-H4.6*150mm, 5㎛ 컬럼 및 적합한 이동상 선택, 예를 들면, 헥산/이소프로판올(80:20), 및 유속, 예를 들면, 1.5mL/분을 사용함).
약어:
aq 수성
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌
Boc t-부톡시카보닐
브렛포스 2-(디사이클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐
브렛포스 사전촉매 클로로[2-(디사이클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]-팔라듐(II)
nBuOH n-부탄올
Cbz 벤질옥시카보닐
CDI 카보닐디이미다졸
DAST 디에틸아미노 황 트리플루오라이드
dba 디벤질리덴아세톤
DCM 디클로로메탄
DCE 1,2-디클로로에탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
Et 에틸
Et2O 디에틸 에테르("에테르")
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
eq 당량
h 시간
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC 액체 크로마토그래피
Me 메틸
Ms 메탄설포닐
MsCl 메탄설포닐클로라이드
MS 질량 분광법
MS (ESI) 질량 분광법 전기분무 이온화
NMP N-메틸-2-피롤리돈
NMR 핵 자기 공명
Pd/C 탄소 상에 지지된 팔라듐
rt 실온
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
Ts p-톨루엔설포닐
실시예 1.A. (-)-R-3급-부틸 4-(아미노메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00141
단계 1: 3급-부틸 3,3-디플루오로-4,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00142
에탄올(1850mL) 중의 1-벤질-3,3-디플루오로피페리딘-4,4-디올(100.0g, 412 mmol)의 용액에 10% Pd/C(10.0g) 및 HCl(6.0M, 69mL, 414mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 H2로 3회 퍼징하고 실온에서 대기압하에 수소화시켰다. 출발 물질이 소비된 후, 혼합물을 셀 라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 EtOH로 추출하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시키고 조악한 3,3-디플루오로피페리딘-4,4-디올 하이드로클로라이드 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 물(1000mL) 및 아세톤(500mL) 중의 조악한 생성물 3,3-디플루오로피페리딘-4,4-디올 하이드로클로라이드(78g)의 교반된 용액을 Na2CO3에 의해 pH 9로 염기성화하였다. 이어서, 디-3급-부틸 디카보네이트(98.9g, 453mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 아세톤 공용매를 제거하였다. 수득한 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조악한 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 헥산으로 처리하고, 침전된 고체 물질을 분쇄하고 여과하여 표제 화합물을 백색 분말(94.3g, 전체 90%)로서 수득하였다.
Figure 112017130787839-pct00143
단계 2: 3급-부틸 3,3-디플루오로-4-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00144
톨루엔(1000mL) 중의 3급-부틸 3,3-디플루오로-4,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(80.0g, 314mmol)의 교반된 용액에 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(126g, 377mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 = 1/5)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(79.6g, 87%)로서 수득하였다.
Figure 112017130787839-pct00145
단계 3: 2-(1-(3급-부톡시카보닐)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일리덴)아세트산
Figure 112017130787839-pct00146
실온에서 THF(1.5L) 중의 3급-부틸 3,3-디플루오로-4-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트(590g, 2.03mol)의 교반된 용액에 물(1.5L) 중의 NaOH(40.1g, 1.0mol)의 용액을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소비된 후, THF를 감압하에 농축시켰다. 수성 농축물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 얼음-물 욕조 냉각하에 4.0M 수성 HCl로 pH 5로 산성화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하고, 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 회백색 분말(492g, 87%)로서 수득하였다.
Figure 112017130787839-pct00147
단계 4: 3급-부틸 (R)-4-(2-(4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-옥소에틸리덴)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00148
0℃에서 무수 THF(250mL) 중의 2-(1-(3급-부톡시카보닐)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일리덴)아세트산(23.5g, 84.8mmol)의 교반된 용액에 Et3N(11.7mL, 85.7mmol)을 첨가하였다. 피발로일 클로라이드(10.5mL, 89.0mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 -78℃에서 1당량의 (R)-4-벤질-3-리티오-2-옥사졸리디논의 THF 용액(-78℃에서 THF(150mL) 중의 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논(15.0g, 84.7mmol) 및 n-BuLi(헥산 중의 2.5M, 34mL, 85mmol)로부터 제조됨)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0℃로 가온시키고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 포화 NH4Cl로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(60mL/400mL)으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 분말(24.5g, 66%)로서 수득하였다. C22H26F2N2O5에 대한 MS (ESI) 계산치: 436.2; 실측치 [459.3] [M+ Na];
Figure 112017130787839-pct00149
단계 5: R-3급-부틸 4-(2-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-옥소에틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00150
에틸 아세테이트(150mL) 중의 ((R)-3급-부틸 4-(2-(4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-옥소에틸리덴)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(10.0g, 22.8mmol)의 현탁액에 10% Pd/C(1.0g)를 첨가하였다. 혼합물을 대기압에서 실온에서 13시간 동안 수소화시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 여액을 진공 중에서 농축시켜 12.0g의, R 표제 화합물과 상응하는 소수 S 부분입체이성체와의 대략 5:1 혼합물을 수득하였다. 상기 부분입체이성체를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 1/3)로 분리하였다. 주요 부분입체이성체가 먼저 용리되고 백색 분말(5.20g, 52%, >99% de)로서 수득되었다. (컬럼: CHIRALPAKAD-H 4.6*150mm, 5um; 이동상: A: 헥산 B: 에탄올=70:30; t = 9.07). C22H28F2N2O5에 대한 MS (ESI) 계산치: 438.2; 실측치 461.2 [M+ Na]
Figure 112017130787839-pct00151
단계 6: R-2-(1-(3급-부톡시카보닐)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)아세트산
Figure 112017130787839-pct00152
0℃에서 THF/H2O(45mL/45mL) 중의 R-3급-부틸 4-(2-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-옥소에틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(5.20g, 11.8mmol)의 교반된 혼합물에 30% 수성 H2O2(4.9mL, 48mmol) 및 수산화리튬 일수화물(800mg, 19.0mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1M Na2SO3 용액(40mL)으로 처리한 다음, 에틸 아세테이트(2×100mL)로 추출하여 키랄 보조제를 제거하였다. 수성 상을 1M 수성 HCl로 pH = 2 내지 3으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트(2×100mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(5mL/50mL)으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 분말(3.70g, 79%)로서 수득하였다. C12H19F2NO4에 대한 MS (ESI) 계산치: 279.1; 실측치: 224 [M + H - 56 (t-부틸 그룹)];
Figure 112017130787839-pct00153
단계 7: R-3급-부틸 4-((벤질옥시카보닐아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00154
질소하에 무수 톨루엔(50mL) 중의 R-2-(1-(3급-부톡시카보닐)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)아세트산(6.05g, 21.7mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(4.6mL, 34mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(5.2mL, 24mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 20분 동안 교반한 후, 벤질 알콜(1.4mL, 25mmol)을 첨가하고, 반응을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, DCM(200mL)으로 희석시켰다. 유기 상을 0.5M 수성 HCl(2×50mL), 물(2×50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올/H2O(30mL/90mL)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 분말(6.91g, 84%)로서 수득하였다. C19H26F2N2O4에 대한 MS (ESI) 계산치: 384.2; 실측치: 407.2 [M+Na].
Figure 112017130787839-pct00155
단계 8: (-)-R-3급-부틸 4-(아미노메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00156
에틸 아세테이트(45mL) 중의 R-3급-부틸 4-((벤질옥시카보닐아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(7.01g, 24.7mmol)의 현탁액에 10% Pd/C(700mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기압하에 실온에서 13시간 동안 수소화시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 여액을 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일(4.60g, 93%)로서 수득하였다. [α]D = -18.3° (c = 10mg/mL, 메탄올, 20℃), C11H20F2N2O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 250.2; 실측치: 195.2 [M+H - 56 (t-부틸 그룹)];
Figure 112017130787839-pct00157
실시예 1.B. 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 4-메틸벤질 카보네이트
Figure 112017130787839-pct00158
아세토니트릴(30mL)과 CH2Cl2(30mL)로 구성된 혼합 용매 중의 p-톨릴메탄올(2.40g, 19.6mmol)과 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트(5.03g, 19.6mmol)와의 혼합물을 4-디메틸아미노피리딘(1.20g, 9.8mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 알콜이 소비된 후, 혼합물을 물(100mL)에 부어넣고, 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 이와 같이 수득한 고체를 에테르로 분쇄하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(3.40g, 66%)로서 수득하였다.
Figure 112017130787839-pct00159
실시예 1.C. 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 4-에틸벤질 카보네이트
Figure 112017130787839-pct00160
아세토니트릴(15.0mL)과 CH2Cl2(15.0mL)과의 용매 혼합물 중의 4-에틸벤질 알콜(1.0g, 7.3mmol)과 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트(1.88g, 7.3mmol)의 혼합물을 4-디메틸아미노피리딘(446mg, 3.65mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 분말(2.0g, 99%)로서 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 1.D. (+)-S-3급-부틸 4-(아미노메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 1.A.에 기재된 바와 같은 (-)-R-3급-부틸 4-(아미노메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트와 유사한 방식으로 제조하지만, (R) 입체배열을 갖는 상응하는 시약 대신에 (S)-4-벤질-3-리티오-2-옥사졸리디논((S)-4-벤질-2-옥사졸리디논 및 n-BuLi로부터 제조됨)을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 1.1. (+)-R-4-메틸벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(E1-1.2)
Figure 112017130787839-pct00161
단계 1: R-3급-부틸 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00162
n-BuOH(5mL) 중의 (-)-R-3급-부틸 4-(아미노메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(230mg, 0.92mmol), 8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(127mg, 0.83mmol) 및 DIPEA(0.30mL, 1.8mmol)의 교반된 혼합물을 질소하에 95℃로 13시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말(210mg, 62%)로서 수득하였다. C16H22F2N6O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 368.2; 실측치: 369.1 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00163
단계 2: R-N-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-아민 트리플루오로아세테이트
Figure 112017130787839-pct00164
디클로로메탄(15mL) 중의 R-3급-부틸 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)-메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(1.01g, 2.72mmol)의 교반된 현탁액에 TFA(3mL)를 첨가하였다. 이어서, 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 잔류물로서 수득하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C11H14F2N6에 대한 MS (ESI) 계산치: 268.1; 실측치: 269.1 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00165
단계 3: (+)-R-4-메틸벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00166
아세토니트릴(20mL) 중의 이전 단계로부터의 R-N-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-아민 트리플루오로아세테이트(대략 2.72mmol) 및 트리에틸아민(2.1mL, 15mmol)의 교반된 용액에 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 4-메틸벤질 카보네이트(750mg, 2.85mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 35/1)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말(840mg, 75%)로서 수득하였다. [α]D= +13.5° (c=10mg/mL, MeOH, 20℃). HPLC 키랄 순도 >99 % ee (CHIRALPAKAD-H 4.6*150mm, 5um; 이동상: 헥산:이소프로판올 = 80:20; rt = 6.88분). C20H22F2N6O6에 대한 MS (ESI) 계산치: 416.2; 실측치: 417.5 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00167
실시예 1.1a. R-4-메틸벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트 메탄설포네이트(E1-1.2a)
Figure 112017130787839-pct00168
30mL DCM/MeOH(1/1) 중의 (+)-R-4-메틸벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)-메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(1.8g, 4.32mmol)의 교반된 용액에 메탄설폰산(420mg, 4.32mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 이와 같이 수득한 고체를 에테르(25mL)로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체(1.90g, 86%)로서 수득하였다. C20H22F2N6O6에 대한 MS (ESI) 계산치: 416.2; 실측치: 417.5 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00169
실시예 1.2. (±)-4-메틸벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(C-1.2)
Figure 112017130787839-pct00170
단계 1: 메틸 2-(1-벤질-3,3-디플루오로피페리딘-4-일리덴)아세테이트
Figure 112017130787839-pct00171
실온에서 톨루엔(350mL) 중의 1-벤질-3,3-디플루오로피페리딘-4,4-디올(10.9g, 44.8mmol)의 교반된 용액에 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(18.0g, 52mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 = 1/6)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말(10.9g, 86%)로서 수득하였다. C15H17F2NO2에 대한 MS (ESI) 계산치: 281.1; 실측치: 282.3 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00172
단계 2: 메틸 2-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)아세테이트
Figure 112017130787839-pct00173
MeOH(200mL) 중의 메틸 2-(1-벤질-3,3-디플루오로피페리딘-4-일리덴)아세테이트(10.9g, 39mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C(1.0g, 10%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2로 3회 퍼징하고, 대기압하에 실온에서 수소화시켰다. 출발 물질이 소비된 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 MeOH로 추출하였다. 합한 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 = 1/6)로 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일(5.30g, 70%)로서 수득하였다. C8H13F2NO2에 대한 MS (ESI) 계산치: 193.1; 실측치: 194.4 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00174
단계 3: 4-메틸벤질 3,3-디플루오로-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00175
N2 대기하에 실온에서 DMSO(20mL) 중의 p-톨릴메탄올(1.5g, 12mmol)의 교반된 용액에 CDI(1.9g, 11mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 메틸 2-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)아세테이트(2.0g, 10mmol)를 실온에서 DMSO(10mL) 중에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 = 1/6)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.5g, 43%)로서 수득하였다.
Figure 112017130787839-pct00176
단계 4: 2-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸벤질옥시)카보닐)피페리딘-4-일)아세트산
Figure 112017130787839-pct00177
THF(20mL) 중의 4-메틸벤질 3,3-디플루오로-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.5g, 4.4mmol)의 교반된 용액에 수성 NaOH(1M, 20mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 얼음-물 욕조 냉각하에 1N HCl로 켄칭시켰다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(650mg, 46%)로서 수득하였다.
Figure 112017130787839-pct00178
단계 5: 4-메틸벤질 4-(아미노메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00179
톨루엔(3mL) 중의 2-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸벤질옥시)카보닐)피페리딘-4-일)아세트산(650mg, 1.98mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(93mg, 1.0mmol) 및 DPPA(187mg, 2.98mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디옥산(3mL)과 1M 수성 NaOH(3mL)와의 혼합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 조악한 생성물을 황색 오일(600mg)로서 수득하였다. C15H20F2N2O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 298.2; 실측치: 299.2 [M+H].
단계 6: (±)-4-메틸벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00180
부틸 알콜(10mL) 중의 조악한 4-메틸벤질 4-(아미노메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(600mg, 2.0mmol), 8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(360mg, 2.0mmol) 및 DIPEA(0.76mL, 4.0mmol)의 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 연회색 분말(150mg, 18%)로서 수득하였다. C20H22F2N6O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 416.2; 실측치: 417.3 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00181
실시예 1.3. (-)-S-4-메틸벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(E2-1.2)
Figure 112017130787839-pct00182
(±)-4-메틸벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트를 키랄 HPLC[CHIRALPAKAD-H4.6*150mm, 5um. 이동상: A:헥산 B:(에탄올/메탄올=2:1)=70:30]로 정제하여 (+)-R-4-메틸벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트가 먼저 용리되고(rt= 7.065분) 이어서 (-)-S-4-메틸벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트가 용리되는(rt= 9.160분) 각각의 순수한 에난티오머를 수득하였다.
(+)-R-4-메틸벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트. CHIRALPAKAD rt= 7.065분, α20D = +13.5°(c=10mg/mL, MeOH).
(-)-S-4-메틸벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트. CHIRALPAKAD rt= 9.160분, α20D = -12.0°(c=10mg/mL, MeOH).
실시예 1.4. 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-5-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(E1-2.2)
Figure 112017130787839-pct00183
단계 1: R-3급-부틸 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-5-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00184
NMP(9mL) 중의 R-3급-부틸 4-(아미노메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(300mg, 1.20mmol), 5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(356mg, 1.80mmol) 및 DIPEA(0.42mL, 2.40mmol)의 혼합물을 밤새 교반하면서 130℃로 가열하였다. 유기 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1/3)로 정제하여 표제 화합물을 황색 분말(210mg, 48%)로서 수득하였다.
Figure 112017130787839-pct00185
단계 2: R-N-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-5-아민 트리플루오로아세테이트
Figure 112017130787839-pct00186
실온에서 디클로로메탄(5mL) 중의 R-3급-부틸 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-5-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(256mg, 0.69mmol)의 용액에 TFA(2mL)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 조악한 염으로서 직접 사용하였다.
Figure 112017130787839-pct00187
단계 3: R-4-메틸벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-5-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00188
실온에서 MeCN(5mL) 중의 2,5-디옥소사이클로펜틸 4-메틸벤질 카보네이트(201mg, 0.76mmol)의 용액에 R-N-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-5-아민 트리플루오로아세테이트(470mg, 0.69mmol) 및 트리에틸아민(0.32mL, 2.30mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 40/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 분말(126mg, 두 단계 수율 43.6%)로서 수득하였다. C20H22F2N6O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 416.2; 실측치: 417.5 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00189
실시예 1.4a. R-4-메틸벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-5-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트 메탄설포네이트(E1-2.2a)
Figure 112017130787839-pct00190
MeOH(3mL) 중의 R-4-메틸벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-5-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(127mg, 0.31mmol)의 용액에 메탄설폰산(29mg, 0.30mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 백색 분말(131mg, 84%)로서 수득하였다. C20H22F2N6O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 416.2; 실측치: 417.5 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00191
실시예 1.5. (+)-R-4-메틸벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(E1-9.2)
Figure 112017130787839-pct00192
단계 1: R-3급-부틸 4-(([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00193
질소하에 실온에서 t-부틸 알콜(15mL) 중의 2-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(500mg, 2.53mmol)의 교반된 현탁액에 (-)-R-3급-부틸 4-(아미노메틸)-3,3-디플루오로 피페리딘-1-카복실레이트(758mg, 3.03mmol), 브렛포스 예비촉매(75mg), 브렛포스(75mg) 및 Cs2CO3(2.25g, 5.06mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 중의 50% 헥산)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말(298mg, 32%)로서 수득하였다. C17H23F2N5O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 367.2; 실측치: 368.5 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00194
단계 2: (+)-R-4-메틸벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00195
DCM(6mL) 중의 R-3급-부틸 4-(([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(230mg, 0.63mmol)의 용액에 TFA(2mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 중간체 R-N-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 트리플루오로아세트산 염을 황색 오일(260mg)로서 수득하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 아세토니트릴(5mL) 중의 R-N-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 트리플루오로아세테이트 염(260mg)의 교반된 용액에 트리에틸아민(0.26mL) 및 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 4-메틸벤질 카보네이트(181mg, 0.69mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 용액을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 중의 50% 헥산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말(234mg, 90%)로서 수득하였다. [α]D= +26.2°(c=7.5mg/mL, MeOH, 28℃). C21H23F2N5O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 415.2; 실측치: 416.6 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00196
실시예 1.6. (+)-R-4-메틸벤질-4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(E1-8.2)
Figure 112017130787839-pct00197
단계 1: R-3급-부틸 4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00198
i-PrOH(10mL) 중의 R-3급-부틸 4-(아미노메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(440mg, 1.60mmol), 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(272mg, 1.76mmol) 및 DIPEA(0.84mL, 4.80mmol)의 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1/3)로 정제하여 표제 화합물을 황색 분말(510mg, 86%)로서 수득하였다. C16H22F2N6O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 368.2; 실측치: 369.4 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00199
단계 2: R-N-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 하이드로클로라이드
Figure 112017130787839-pct00200
실온에서 DCM(4mL) 중의 R-3급-부틸 4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(510mg, 1.39mmol)의 용액에 MeOH 중의 HCl(10mL, 2.0M)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 담황색 분말(504mg, 100%)로서 수득하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C11H14F2N6에 대한 MS (ESI) 계산치: 268.1; 실측치: 269.2 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00201
단계 3: (+)-R-4-메틸벤질-4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00202
실온에서 DMSO(4mL) 중의 p-톨릴메탄올(263mg, 2.15mmol)의 용액에 CDI(349mg, 2.15mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, R-N-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 하이드로클로라이드(504mg, 1.66mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 대기하에 80℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 40/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말(306mg, 49%)로서 수득하였다. [α]D= +22°(c=8.5mg/mL, MeOH 중 50% DCM, 26℃). C20H22F2N6O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 416.2; 실측치: 417.4 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00203
실시예 1.6a. (+)-R-4-메틸벤질 4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트 메탄설포네이트(E1-8.2a)
Figure 112017130787839-pct00204
DCM/MeOH(12mL/4mL) 중의 R-4-메틸벤질 4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(184mg, 0.44mmol)의 용액에 메탄설폰산(43mg, 0.44mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 백색 분말(191mg, 84%)로서 수득하였다. [α]D= +11.2°(c=10mg/mL, MeOH 중의 50% DCM, 26℃). C20H22F2N6O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 416.2; 실측치: 417.5 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00205
실시예 1.7. R-4-클로로벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(E1-1.3)
Figure 112017130787839-pct00206
아세토니트릴(3.0mL) 및 CH2Cl2(3.0mL) 중의 4-클로로벤질 알콜(115mg, 0.81mmol) 및 비스-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)카보네이트(207mg, 0.81mmol)의 교반된 용액에 4-디메틸아미노피리딘(49mg, 0.40mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. MeCN(2mL) 및 TEA(0.3mL, 2.2mmol) 중의 N-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-아민 트리플루오로아세테이트 염(280mg, 0.73mmol)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(5mL)로 희석시키고, 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50/1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 분말(190mg, 59%)로서 수득하였다. C19H19ClF2N6O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 436.1, 438.1; 실측치: 437.4, 439.4 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00207
실시예 1.7a. R-4-클로로벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트 메탄설포네이트(E1-1.3a)
Figure 112017130787839-pct00208
실온에서 MeOH(2.0mL) 중의 R-4-클로로벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(99mg, 0.23mmol)의 교반된 용액에 CH3SO3H(22mg, 0.23mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 회백색 분말(116mg, 96%)로서 수득하였다. C19H19ClF2N6O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 436.1, 438.4; 실측치: 437.4, 439.4[M+H].
Figure 112017130787839-pct00209
실시예 1.8. R-4-플루오로벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(E1-1.4)
Figure 112017130787839-pct00210
주위 온도에서 DCM-MeCN(1:1 v/v, 10mL) 중의 4-플루오로벤질 알콜(300mg, 2.38mmol)의 교반된 용액에 N,N'-디석신이미딜 카보네이트(610mg, 2.38mmol) 및 DMAP(145mg, 1.19mmol)를 첨가하였다. 투명한 용액을 점차적으로 얻고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민(1.0mL, 7.1mmol)을 첨가하고 이어서 아세토니트릴(3mL) 중의 R-N-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-아민 TFA 염(780mg, 2.14mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말(446mg, 50%)로서 수득하였다. C19H19F3N6O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 420.2; 실측치: 421.5 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00211
실시예 1.8a. R-4-플루오로벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트 메탄설포네이트(E1-1.4a)
Figure 112017130787839-pct00212
실온에서 DCM/MeOH(6mL, 1:1) 중의 R-4-플루오로벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)-메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(446mg, 1.06mmol)의 교반된 용액에 메틸설폰산(102mg, 1.06mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 수득한 고체를 에테르로 세척하여 표제 화합물을 담갈색 고체(510mg, 93%)로서 수득하였다. C19H19F3N6O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 420.2; 실측치: 421.5 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00213
실시예 1.9. (+)-R-4-메틸벤질 3,3-디플루오로-4-((피리미딘-2-일아미노)메틸)-피페리딘-1-카복실레이트(E1-22.2)
Figure 112017130787839-pct00214
단계 1: R-3급-부틸 3,3-디플루오로-4-((피리미딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00215
n-BuOH(5mL) 중의 2-클로로피리미딘(206mg, 1.8mmol), R-3급-부틸 4-(아미노메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(500mg, 1.8mmol) 및 DIPEA(0.63mL, 3.6mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 교반하면서 밤새 95℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 농축물을 헥산 및 에틸 아세테이트(1.5mL + 5mL)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 회백색 분말(420mg, 71%)로서 수득하였다. C15H22F2N4O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 328.2; 실측치: 329.3[M+H].
Figure 112017130787839-pct00216
단계 2: R-N-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드
Figure 112017130787839-pct00217
실온에서 디클로로메탄(2mL) 중의 R-3급-부틸 3,3-디플루오로-4-((피리미딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(410mg, 1.24mmol)의 용액에 2N 메탄올계 HCl(7mL)을 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물(285mg, 76%)을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. C10H14F2N4에 대한 MS (ESI) 계산치: 228.1; 실측치: 229.3[M+H].
Figure 112017130787839-pct00218
단계 3: (+)-R-4-메틸벤질 3,3-디플루오로-4-((피리미딘-2-일아미노)메틸)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00219
DMSO(5mL) 중의 4-메틸벤질 알콜(199mg, 1.62mmol)의 교반된 용액에 CDI(263mg, 1.62mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, (3,3-디플루오로-피페리딘-4-일메틸)-피리미딘-2-일-아민 디하이드로클로라이드(285mg, 0.95mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말(135mg, 38%)로서 수득하였다. [α]D= +10.5°(c=3.7mg/mL, MeOH, 26℃). C19H22F2N4O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 376.2; 실측치: 377.4 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00220
실시예 1.9a. R-4-메틸벤질 3,3-디플루오로-4-((피리미딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 메탄설포네이트(E1-22.2a)
Figure 112017130787839-pct00221
실온에서 MeOH(2.0mL) 중의 (+)-R-4-메틸벤질 3,3-디플루오로-4-((피리미딘-2-일아미노)메틸)-피페리딘-1-카복실레이트(123mg, 0.33mmol)의 교반된 용액에 CH3SO3H(32mg, 0.33mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 회백색 분말(150mg, 97%)로서 수득하였다. C19H22F2N4O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 376.2; 실측치: 377.4[M+H].
Figure 112017130787839-pct00222
실시예 1.10. R-4-메틸벤질 3,3-디플루오로-4-((피라진-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(E1-21.2)
Figure 112017130787839-pct00223
단계 1: R-3급-부틸 3,3-디플루오로-4-((피라진-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00224
NMP(6mL) 중의 R-3급-부틸 4-(아미노메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(200mg, 0.80mmol), 2-브로모피라진(140mg, 0.88mmol) 및 DIPEA(0.42mL, 2.40mmol)의 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(196mg, 50%)로서 수득하였다. C15H22F2N4O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 328.2; 실측치: 329.2[M+H].
Figure 112017130787839-pct00225
단계 2: R-4-메틸벤질 3,3-디플루오로-4-((피라진-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00226
실온에서 DCM(3mL) 중의 R-3급-부틸 3,3-디플루오로-4-((피라진-2-일아미노)메틸)-피페리딘-1-카복실레이트(196mg, 0.59mmol)의 용액에 TFA(2mL)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 조악한 생성물 R-N-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)피라진-2-아민 트리플루오로아세테이트를 황색 오일로서 수득하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 실온에서 MeCN(6mL) 중의 조악한 R-N-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)피라진-2-아민 트리플루오로아세테이트의 용액에 트리에틸아민(0.8mL, 5.8mmol) 및 2,5-디옥소사이클로펜틸 4-메틸벤질 카보네이트(386mg, 1.44mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(167mg, 52%)로서 수득하였다. C19H22F2N4O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 376.2; 실측치: 377.5 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00227
실시예 1.10a. R-4-메틸벤질 3,3-디플루오로-4-((피라진-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 메탄설포네이트(E1-21.2a)
Figure 112017130787839-pct00228
MeOH(2mL) 중의 R-4-메틸벤질 3,3-디플루오로-4-((피라진-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(118mg, 0.31mmol)의 용액에 메탄설폰산(27mg, 0.28mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 황색 분말(127mg, 87%)로서 수득하였다. C19H22F2N4O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 376.2; 실측치: 377.4 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00229
실시예 1.11. R-4-메틸벤질 3,3-디플루오로-4-((5-메틸피라진-2-일아미노)-메틸)피페리딘-1-카복실레이트(E1-21.26)
Figure 112017130787839-pct00230
단계 1: R-3급-부틸 3,3-디플루오로-4-((5-메틸피라진-2-일아미노)메틸)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00231
디옥산(3mL) 중의 R-3급-부틸 4-(아미노메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(188mg, 0.75mmol)의 용액에 2-클로로-5-메틸피라진(100mg, 0.78mmol), Pd2(dba)3CHCl3(21mg, 0.02mmol), 크산트포스(23mg, 0.04mmol) 및 Cs2CO3(329mg, 1.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 90℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 처리하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 분말(115mg, 45%)로서 수득하였다. C16H24F2N4O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 342.2; 실측치: 343.4[M+H].
Figure 112017130787839-pct00232
단계 2: R-4-메틸벤질 3,3-디플루오로-4-((5-메틸피라진-2-일아미노)-메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00233
실온에서 DCM(3mL) 중의 R-3급-부틸 3,3-디플루오로-4-((5-메틸피라진-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(115mg, 0.34mmol)의 용액에 TFA(1mL)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 R-N-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-5-메틸피라진-2-아민 트리플루오로아세테이트를 황색 오일로서 수득하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 실온에서 MeCN(4mL) 중의 조악한 R-N-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-5-메틸피라진-2-아민 트리플루오로아세테이트의 용액에 트리에틸아민(1mL) 및 2,5-디옥소사이클로펜틸 4-메틸벤질 카보네이트(98mg, 0.37mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 분말(61mg, 46%)로서 수득하였다. C20H24F2N4O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 390.2; 실측치: 391.2 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00234
실시예 1.11a. R-4-메틸벤질 3,3-디플루오로-4-((5-메틸피라진-2-일아미노)메틸)-피페리딘-1-카복실레이트 메탄설포네이트(E1-21.26a)
Figure 112017130787839-pct00235
DCM(2mL) 중의 R-4-메틸벤질 3,3-디플루오로-4-((5-메틸피라진-2-일아미노)-메틸)피페리딘-1-카복실레이트(54mg, 0.138mmol)의 용액에 MeOH 중의 메틸설폰산(0.14mL, 1.0M, 0.14mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 담황색 분말(127mg, 87%)로서 수득하였다. C20H24F2N4O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 390.2; 실측치: 391.2 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00236
실시예 1.12. R-4-플루오로벤질 4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(E1-8.4)
Figure 112017130787839-pct00237
단계 1: R-N-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 트리플루오로아세테이트
Figure 112017130787839-pct00238
실온에서 DCM(5mL) 중의 R-3급-부틸 4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(340mg, 0.92mmol)의 용액에 TFA(3mL)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: R-4-플루오로벤질 4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00239
MeCN(5mL) 중의 이전 단계로부터의 R-N-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 트리플루오로아세테이트 염(대략 0.92mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.6mL, 4.6mmol)을 첨가하고 이어서 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 4-플루오로벤질 카보네이트(296mg, 1.10mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말(160mg, 두 단계에 대해 41%)로서 수득하였다. C19H19F3N6O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 420.2; 실측치: 421.4 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00240
실시예 1.13. R-4-메틸벤질 4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(E1-6.2)
Figure 112017130787839-pct00241
단계 1: R-3급-부틸 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00242
n-BuOH(5mL) 중의 R-3급-부틸 4-(아미노메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(600mg, 2.4mmol)의 교반된 용액에 4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(571mg, 2.4mmol) 및 DIPEA(0.84mL, 4.8mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 13시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 분말(800mg, 80%)로서 수득하였다. C21H30F2N6O3에 대한 MS (ESI) 계산치: 452.2; 실측치: 453.6 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00243
단계 2: R-N-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 염
Figure 112017130787839-pct00244
실온에서 R-3급-부틸 3,3-디플루오로-4-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4-일아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.80g, 1.76mmol)를 메탄올계 HCl 용액(2N, 15mL) 중에 용해시켰다. 밤새 교반한 후, 수득한 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체(600mg, 99%)로서 수득하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C11H14F2N6에 대한 MS (ESI) 계산치: 268.1; 실측치: 269.2 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00245
단계 3: R-4-메틸벤질 4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00246
MeCN(15mL) 및 DMF(4mL) 용매 혼합물 중의 R-N-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드(400mg, 1.17mmol) 및 TEA(0.37mL, 2.6mmol)의 교반된 용액에 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 4-메틸벤질 카보네이트(307mg, 1.17mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(50mL)로 희석시켰다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 35/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 분말(250mg, 51%)로서 수득하였다. C20H22F2N6O6에 대한 MS (ESI) 계산치: 416.2; 실측치: 417.5 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00247
실시예 1.13a. (+)-R-4-메틸벤질 4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트 메탄설포네이트(E1-6.2a)
Figure 112017130787839-pct00248
DCM(3mL) 중의 R-4-메틸벤질 4-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(230mg, 0.55mmol)의 교반된 용액에 메탄올(3mL) 중의 메탄설폰산(53mg, 0.55mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 이와 같이 수득한 고체를 에테르(10mL)로 분쇄하고, 여과하여 표제 화합물을 황색 분말(270mg, 95%)로서 수득하였다. [α]D= +13.5 (c=10mg/mL, MeOH, 20℃). C20H22F2N6O6에 대한 MS (ESI) 계산치: 416.2; 실측치: 417.5 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00249
실시예 1.14. (+)-R-4-메틸벤질 4-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(E1-7.2)
Figure 112017130787839-pct00250
단계 1: R-3급-부틸 3,3-디플루오로-4-((7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00251
n-BuOH(8mL) 중의 4-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(615mg, 1.99mmol), R-3급-부틸 4-(아미노메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(600mg, 2.39mmol) 및 DIPEA(0.66mL, 3.99mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 밤새 130℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 농축물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3/2)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말(850mg, 82%)로서 수득하였다. C24H29F2N5O4S에 대한 MS (ESI) 계산치: 521.2; 실측치: 522.5 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00252
단계 2: R-N-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리플루오로아세테이트
Figure 112017130787839-pct00253
DCM(8mL) 중의 R-3급-부틸 3,3-디플루오로-4-((7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(850mg, 1.63mmol)의 용액에 TFA(4mL)를 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(2.19g)을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C19H21F2N5O2S에 대한 MS (ESI) 계산치: 421.1; 실측치: 422.7 [M+H].
단계 3: R-4-메틸벤질 3,3-디플루오로-4-((7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00254
조악한 R-N-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리플루오로아세테이트 염(2.19g, 대략 1.6mmol)을 아세토니트릴(9mL) 중에 용해시키고 이어서 트리에틸아민(1.2mL, 8.16mmol)을 첨가하였다. 이어서, 2,5-디옥소사이클로펜틸 4-메틸벤질 카보네이트(515mg, 1.95mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 농축물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3/2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말(847mg, 80%)로서 수득하였다. C28H29F2N5O4S에 대한 MS (ESI) 계산치: 569.2; 실측치: 570.5 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00255
단계 4: (+)-R-4-메틸벤질 4-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017130787839-pct00256
THF(8mL) 중의 R-4-메틸벤질 3,3-디플루오로-4-((7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(777mg, 1.36mmol)의 용액에 50% 수성 NaOH(2mL)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 진공하에 농축시켜 THF 용매를 제거하였다. 잔류 용액을 얼음-물 욕조 냉각하에 HCl (6N)을 사용하여 pH = 9로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세톤 = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 담갈색 분말(390mg, 70%)로서 수득하였다. [α]D= +22.5° (c=10mg/mL, MeOH, 26℃). C21H23F2N5O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 415.2; 실측치: 416.5 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00257
실시예 1.15. R-4-에틸벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(E1-1.5)
Figure 112017130787839-pct00258
MeCN(5mL) 중의 이전에 기재된 조악한 N-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-아민 트리플루오로아세테이트(373mg, 대략 1.0mmol)의 용액에 TEA(0.7mL, 5.05mmol)를 첨가하고 이어서 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 4-에틸벤질 카보네이트(335.8mg, 1.21mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말(302mg)로서 수득하였다. C21H24F2N6O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 430.2; 실측치: 431.4 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00259
실시예 1.15a. (+)-R-4-에틸벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트 메탄설포네이트(E1-1.5a)
Figure 112017130787839-pct00260
실온에서 MeOH/DCM(4.0mL, v/v=1:1) 중의 R-4-에틸벤질 4-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일아미노)-메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(302mg, 0.70mmol)의 교반된 용액에 메탄올(1mL) 중의 CH3SO3H (68mg, 0.70mmol)의 용액을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 생성물을 회백색 분말(335mg, 90.6%)로서 수득하였다. [α]D= +2.4°(c=10mg/mL, MeOH, 23℃). C21H24F2N6O2에 대한 MS (ESI) 계산치: 430.2; 실측치: 431.5 [M+H].
Figure 112017130787839-pct00261
실시예 1.16 (R)-XVIa의 단결정 X-선 회절(SCXRD)
데이터는 옥스포드 크리오시스템즈(Oxford Cryosystems)사의 Cobra 냉각 장치가 장착된 옥스포드 디프랙션(Oxford Diffraction)사의 Supernova Dual Source, Cu at zero, Atlas CCD 회절계에서 수집되었다. 데이터는 CuKα 방사선을 사용하여 수집하였다. 구조는 전형적으로 SHELXS 또는 SHELXD 프로그램을 사용하여 해석(solve)되었으며 Bruker AXS SHELXTL 스위트(V6.10)의 일부로서 SHELXL 프로그램을 사용하여 정제하였다. 달리 명시되지 않는 한, 탄소에 부착된 수소 원자를 기하학적으로 배치하고 라이딩 등방성 변위 파라미터(riding isotropic displacement parameter)를 사용하여 정제할 수 있다. 헤테로 원자에 부착된 수소 원자는 상이한 푸리에 합성에 위치하고 등방성 변위 파라미터를 사용하여 자유롭게 정제하였다.
실온에서 느린 증발에 의해 (R)- XVIa의 샘플을 2-메틸-1-프로판올(400㎕, 40용적)로부터 재결정화하였다(대략 10mg). 단결정 X-선 회절에 의한 분석을 위한 충분한 크기 및 품질의 결정은 0.20×0.15×0.10mm의 대략적인 치수로 단리되었다.
구조는 사방정계, 공간군 P212121에서 100K에서 최종 R1　[I>σ2(I)] = 4.52%로 결정되었다. 모든 구조 데이터의 요약은 표 A 내지 D에서 확인할 수 있다. 화합물은 (R)-XVIa의 비용매화된 형태로 동정되었다.
[표 A] (R)-XVI에 대한 샘플 및 결정 데이터
결정화 용매 2-메틸-1-프로판올
결정화 방법 느린 증발
실험식 C22H28F2N2O5
화학식량 438.46
온도 100(2) K
파장 1.54178 Å
결정 크기 0.200×0.150×0.100mm
결정 습성(habit) 무색 프리즘
결정계 사방정계
공간군 P212121
단위 격차 치수 a = 5.47256(9) Å α = 90°
b = 11.73866(17) Å β = 90°
c = 34.1360(5) Å γ = 90°
용적 2192.91(6) Å3
Z 4
밀도 (계산치) 1.328Mg/m3
흡수 계수 0.886mm-1
F(000) 928
[표 B] (R)-XVIa에 대한 데이터 수집 및 구조 개선
______________________________________________________________________
회절계 SuperNova, Dual, Cu at zero, Atlas
방사선 공급원 SuperNova (Cu) X-선 공급원, CuKα
데이터 수집 방법 오메가 주사(Omega scans)
데이터 수집을 위한 세타 범위 8.941 내지 74.419°
지수 범위 -6 ≤ h ≤ 6, -14 ≤ k ≤ 14, -42 ≤ l ≤ 42
수집된 반사 43577
독립적인 반사 4457 [R(int) = 0.0698]
독립적인 반사의 범위 99.4%
체크 반사의 변화 n/a
흡수 보정 등가물로부터의 반-경험적
최대 및 최소 전달 1.00000 및 0.56116
구조 해결 기술 직접적인 방법
구조 해결 프로그램 SHELXTL (Sheldrick, 2013)
정제 기술 F 2 에 대한 전체 행렬 최소 제곱
정제 프로그램 SHELXTL (Sheldrick, 2013)
최소화된 기능 Σ w(F o 2 - F c 2)2
데이터/제한/파라미터 4457/0/283
F 2에 대한 적합도 1.082
Δ/σ최대 0.001
최종 R 지수
4253 데이터; I>2 (I) R1 = 0.0452, wR2 = 0.1191
모든 데이터 R1 = 0.0469, wR2 = 0.1207
가중치 체계 w =1/[σ2 (F o 2)+(0.0637P)2+0.8591P]
여기서 P=(F o 2+2F c 2)/3
절대 구조 파라미터 -0.04(6)
흡광 계수 n/a
최대 차이 피크 및 홀 0.259 및 -0.189eÅ-3
______________________________________________________________________
[표 C] (R)-XVIa에 대한 원자 좌표 및 등가 등방성 원자 변위 파라미터, (Å2)
U (eq)는 직교화된 Uij 텐서의 궤적의 1/3로 정의된다.
Figure 112017130787839-pct00262
[표 D] (R)-XVIa에 대한 이방성 원자 변위 파라미터, (Å2)
이방성 원자 변위 인자 지수는 다음과 같은 형식을 취한다:
-2π2 [h2a*2 U11 + ... + 2hka* b* U12]
Figure 112017130787839-pct00263
비대칭 단위는 (R)-XVIa의 단일한 완전하게 정렬된 분자를 함유한다. 비-수소 원자에 대한 이방성 원자 변위 타원체는 50% 확률 수준에서 보여진다. 수소 원자는 임의로 작은 반경으로 표시된다(도 11). R 입체배열에서 C8 및 C15로 제시된 구조의 경우, 플랙(Flack) 파라미터　=　-0.04(6)이다(참조: Parsons and Flack, Acta Cryst. 2004, A60, s61). S 입체배열에서 C8 및 C15를 갖는 역 구조의 경우, 플랙 파라미터 = 1.04(6)이다. 베이푸트 차이(Bijvoet differences)에 대한 베이지안 통계(Bayesian statistics)를 사용한 절대 구조의 결정(참조: Hooft et al., J. Appl. Cryst., 2008, 41, 96-103)은, 제시된 절대 구조의 확률이 1.000인 반면 라세미 트윈 또는 거짓(racemic twin or false)인 절대 구조의 확률이 둘 다 0.000임을 나타낸다. 플랙 등가물 및 이의 불확실성은 프로그램을 통해 -0.01(5)로 계산된다. 계산은 100% 적용 범위로 1853 베이푸트 쌍(Bijvoet pair)에 근거하였다. 플랙 매개 변수에 기반하여, 베이지안 통계 분석 및 C15에서의 키랄성이 R 절대 입체화학인 선험적 지식이다.
실시예 2. 검정.
실시예 2.1. NR2B 길항제 활성.
클로닝된 인간 NR1/NR2B 및 NR1/NR2A를 각각 안정적으로 발현하는 HEK293 세포주를 이전에 기술된 표준 방법에 따라 확립하였다(참조: Hansen et al., Comb. Chem High Throughput Screen. 11:304, 2008). 이들 세포 상에 작용제 및 글리신 공동작용제로서 글루타메이트를 갖는 NMDA 수용체의 NR2A 또는 NR2B 아형의 활성화는 칼슘 유입을 초래하며, 이는 형광 지시약 Fluo-4로 모니터링 할 수 있다. 형광 변화를 측정함으로써 NR2A 및 NR2B 수용체에 대한 화합물의 효과를 평가하기 위해 세포 기반 검정을 수행하였다(참조: Hansen et al., Comb. Chem High Throughput Screen. 11:304, 2008).
NR2A 또는 NR2B 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포를, 10% 소 태아 혈청(FBS)(Hyclone), 10μM MK801(Sigma-Aldrich) 및 50μM AP-5(Tocris)가 보충된 DMEM 중에서 습윤화된 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 배양하였다. 실험을 위해, 세포를 투명한 바닥을 갖는 폴리-D-라이신-코팅된 96웰 블랙 플레이트(Corning) 상에 ~50,000개/웰의 밀도로 시딩하였다. 밤새 배양한 후, 성장 배지를 웰로부터 제거하고, 세포를, 4μM fluo-4-AM(Invitrogen) 및 0.1% 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 행크스(Hanks) 완충액 중에서 37℃에서 60분 동안 항온처리하였다. 염료 로딩(dye-loading) 후, 세포를 행크스 완충액으로 3회 세척하고, 0.1% BSA를 갖는 행크스 완충액에서 제조된 다양한 농도의 시험 화합물로 10분 동안 실온에서 항온처리하였다. 세포 플레이트를 FDSS μCell 형광 판독기(Hamamatsu) 상에 위치시켰다. 배경 형광(background fluorescence)을 20초 동안 판독한 후, 최종 100μM에서의 작용제 글루타메이트 및 최종 50μM에서의 공동작용제 글리신을 세포에 첨가하여 수용체를 활성화시켜, 수득한 형광 변화를 기록하고 정량화하였다. 형광 강도의 변화에 근거하여 시험 화합물의 약리학적 효과를 분석하고, 프리즘(Prism)(Graphpad, Inc)을 사용하여 표준 로지스틱 방정식(standard logistic equation)에 대한 농도-의존적 반응의 비선형 최소 자승법 피팅(fitting)으로부터 IC50 값을 유도하였다:
진폭 = 최대 진폭/(1+(IC50/[길항제])n).
결과는 표 2.1에 나타낸다.
[표 2.1]
Figure 112017130787839-pct00264
실시예 2.1.1. 방사성리간드 결합 검정
본 실시예는 2개의 상이한 방사성리간드인 [3H] MK-801 및 [3H] (E)-N1-(2-메톡시벤질)-신나미딘(하기 참조)을 사용하여 NMDA 수용체 결합 검정을 설명한다. 비선택적 NMDA 수용체 리간드 [3H] MK-801을 사용하는 확립된 결합 검정은 본래의 래트 뇌 수용체에서 모든 NMD 수용체 아형에 걸쳐 총 NMDA 수용체 결합 활성의 척도로서 작용한다. NR2B 선택적 수용체 리간드 [3H] (E)-N1-(2-메톡시벤질)-신나미딘을 사용하는 결합 검정 방법은 이전에 기재된 세포 인간 NR2B 클로닝된 수용체 검정(참조: Kiss et al., Neurochemistry International. 46, p 453-464, 2005)으로부터 래트 뇌 조직에 적응시켰다. 이 검정은 본래의 래트 뇌 수용체에서 NR2B 수용체 결합 활성의 선택적 척도로서 작용한다. 간단히, 수컷 위스타(Wistar) 래트의 뇌를 균질화(Polytron)한 후 4℃에서 15분 동안 40,000 x g에서 원심분리하였다. 2회 세척 후에, 최종 펠릿을 균질화하고 -80℃에서 저장하였다. 단백질 농도는 브래드퍼드(Bradford) 검정으로 결정하였다.
Figure 112017130787839-pct00265
[3H] MK-801은 400㎍의 막 단백질을 갖는 2nM의 하나의 농도로 사용하였다. 비-특이적 결합(NS)은 과량(10μM)의 비표지된 MK-801의 존재하에 평가되었다. 단일 결합 부위는 5.75nM의 Ki 값으로 관찰되었다.
[3H] (E)-N1-(2-메톡시벤질)-신나미딘은 30㎍의 막 단백질을 갖는 0.5 및 30nM의 2개의 상이한 농도로 사용되었다. 비-특이적 결합(NS)은 과량(10μM)의 (E)-N1-(2-메톡시벤질)-신나미딘의 존재하에 평가되었다. 고친화성 부위가 동정되었으며 (E)-N1-(2-메톡시벤질)-신나미딘에 대해 0.18nM의 Ki 값이 결정되었다. 따라서, NR2B 수용체 방사성리간드로서 [3H] (E)-N1-(2-메톡시벤질)-신나미딘을 사용하여(참조: Kiss et al., Neurochemistry International. 46, p 453-464, 2005), 클로닝된 NR2B 수용체에서 1.0nM의 Ki 값이 결정되는 한편(참조: Clairborne, C. F. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 13, 697-700, 2003), NR2B 수용체 방사성 리간드로서 [3H]-이펜프로딜을 사용하여 클로닝된 NR2B 수용체에서 0.7nM의 Ki 값이 결정되었다(Curtis N. R. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 13, 693-696, 2003).
시험 화합물을 DMSO 중 10mM로 용해시켰다. 이어서, 검정시 일정한 용매 농도(1% DMSO)로 희석을 수행하였다.
실온에서 4.5시간 동안 항온처리한 후, 검정은 [3H] MK-801에 대해 브랜들(Brandel) 시스템을 사용하고 [3H] (E)-N1-(2-메톡시벤질)-신나미딘에 대해 패커드(Packard) 시스템을 사용하여 0.3% (v/v) PEI로 전처리한 GF/B 필터 상에서 여과하였다. 실험은 2회(n = 2) 수행하였다.
화합물 E1-1.2는 NR2B 수용체 아형에 대한 선택적 결합과 일치하는 [3H] MK-801 결합에 대한 부분 효과(40%)만을 나타냈다. 화합물 E1-1.2는 NR2B 수용체 고친화성 부위(96%; Ki = 5.23nM)에서 [3H] (E)-N1-(2-메톡시벤질)-신나미딘의 완전한 치환을 나타냈다.
화합물 E2-1.2는 NR2B 수용체 아형에 대한 선택적 결합과 일치하는 [3H] MK-801 결합에 대한 부분 효과(36%)만을 나타냈다. 화합물 E2-1.2는 NR2B 수용체 고친화성 부위(98%; Ki = 74.3nM)에서 [3H] (E)-N1-(2-메톡시벤질)-신나미딘의 완전한 치환을 나타냈다.
화합물 E1-1.3은 NR2B 수용체 아형에 대한 선택적 결합과 일치하는 [3H] MK-801 결합에 대한 부분 효과(41%)만을 나타냈다. 화합물 E1-1.3은 NR2B 수용체 고친화성 부위(97%; Ki = 2.34nM)에서 [3H] (E)-N1-(2-메톡시벤질)-신나미딘의 완전한 치환을 나타냈다.
화합물 E1-1.4는 NR2B 수용체 아형에 대한 선택적 결합과 일치하는 [3H] MK-801 결합에 대한 부분 효과(32%)만을 나타냈다. 화합물 E1-1.4는 NR2B 수용체 고친화성 부위(98%; Ki = 18.2nM)에서 [3H] (E)-N1-(2-메톡시벤질)-신나미딘의 완전한 치환을 나타냈다.
화합물 E1-1.5는 NR2B 수용체 아형에 대한 선택적 결합과 일치하는 [3H] MK-801 결합에 대한 부분 효과(48%)만을 나타냈다. 화합물 E1-1.5는 NR2B 수용체 고친화성 부위(97%; Ki = 0.854nM)에서 [3H] (E)-N1-(2-메톡시벤질)-신나미딘의 완전한 치환을 나타냈다.
화합물 E1-8.2는 NR2B 수용체 아형에 대한 선택적 결합과 일치하는 [3H] MK-801 결합에 대한 부분 효과(33%)만을 나타냈다. 화합물 E1-8.2는 NR2B 수용체 고친화성 부위(95%; Ki = 1.71nM)에서 [3H] (E)-N1-(2-메톡시벤질)-신나미딘의 완전한 치환을 나타냈다.
화합물 E1-9.2는 NR2B 수용체 아형에 대한 선택적 결합과 일치하는 [3H] MK-801 결합에 대한 부분 효과(34%)만을 나타냈다. 화합물 E1-9.2는 NR2B 수용체 고친화성 부위(97%; Ki = 11.3nM)에서 [3H] (E)-N1-(2-메톡시벤질)-신나미딘의 완전한 치환을 나타냈다.
화합물 E1-21.2는 NR2B 수용체 아형에 대한 선택적 결합과 일치하는 [3H] MK-801 결합에 대한 부분 효과(49%)만을 나타냈다. 화합물 E1-21.2는 NR2B 수용체 고친화성 부위(98%; Ki = 0. 716nM)에서 [3H] (E)-N1-(2-메톡시벤질)-신나미딘의 완전한 치환을 나타냈다.
화합물 E1-21.26은 NR2B 수용체 아형에 대한 선택적 결합과 일치하는 [3H] MK-801 결합에 대한 부분 효과(41%)만을 나타냈다. 화합물 E1-21.26은 NR2B 수용체 고친화성 부위(99%; Ki = 1.02nM)에서 [3H] (E)-N1-(2-메톡시벤질)-신나미딘의 완전한 치환을 나타냈다.
실시예 2.2. hERG 채널 억제.
당해 검정은 HEK293 세포에서 안정적으로 발현되는 hERG 채널 상에서 수행하였다. 세포를 DMEM, 10% 소 태아 혈청 및 항생제로 이루어진 성장 배지에서 습윤화된 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 배양하였다. 검정 전에, 세포를 12mm PDL-코팅된 유리 커버슬립(coverslip) 상에 시딩하고 35mm 페트리 디쉬에서 배양하였다. 16 내지 40시간 배양 후, 커버슬립을 옥타플로우 관류 시스템(OctaFlow perfusion system)(ALA Instrument)의 챔버 내로 세포외 용액(140mM NaCl, 4mM KCl, 1mM MgCl2, 2mM CaCl2, 10mM HEPES, 10mM D-글루코스, pH 7.35, 삼투압몰농도 290)의 일정 유량하에 옮겼다. 전체 세포 패치 클램핑은 세포내 용액(120mM KCl, 1.75mM MgCl2, 5.4mM CaCl2, 10mM HEPES, 10mM EGTA 및 4mM ATP-K2, pH 7.2, 삼투압몰농도 310)으로 충전된 유리 마이크로피펫으로 수행하였다. 기가-실(Giga-seal)은 시험 동안에 유지되었다. 전압 제어 및 전류 측정은 액슨(Axon) 증폭기 700B, 디지데이터(Digidata) 1440A 및 CLAMPEX10 소프트웨어(Molecular Devices)를 사용하여 수행하였다. 페트로스키(Petroski) 프로토콜에 따라 전체 세포 hERG 전류가 기록되었다: 세포는 -80mV에서 유지되었고, 전압 단계는 -80mV로부터 30mV로 급상승했으며 -40mV에서 20ms 프리펄스(prepulse)로 2초 동안 머물렀다. 탈분극 후, 전압을 -40mV로 강하시키고 2초 동안 머무르고 -80mV로 되돌렸다. 시험 화합물을 석영 모세관 팁(capillary tubes tip)(내경 200㎛)으로 가하고, 유속을 옥타플로우 관류 시스템으로 2 내지 3mL/분으로 조절하였다. 상이한 농도의 화합물들을 세포에 5분 동안 적용하고 hERG 전류를 화합물 처리 전, 처리 동안 및 처리 후에 3회 측정하였다. 클램프핏(Clampfit) 10 소프트웨어(Molecular Devices)를 사용하여 데이터를 분석하여 IC50 값을 생성시켰다. 결과는 아래 표 2.2에 나타낸다.
[표 2.2]
Figure 112017130787839-pct00266
실시예 2.3. CYP P450 효소 억제.
CYP P450의 5가지 주요 이소형에 대한 시험 화합물의 억제 활성을, 풀링된(pooled) 인간 간 마이크로솜(HLM, BD Gentest로부터 구입) 및 이들 이소형에 대한 선택성 기질을 사용하여 평가하였다. 이들 CYP 이소형 및 이들의 상응하는 프로브 기질은 다음과 같다: CYP1A2(페나세틴, 30μM), CYP2C9(톨루타미드, 100μM), CYP2C19(S-메페니토인, 40μM), CYP2D6(덱스트로메토르판, 5μM) 및 CYP3A4(미다졸람, 1μM). 모든 프로브 기질은 이의 Km에 가깝거나 그보다 낮은 농도에서 사용되었다. 실험을 위해, 10μM에서 또는 연속 희석중인 시험 화합물의 반응 혼합물, 상기 기술된 CYP 프로브 기질, 및 인산염 완충액(pH 7.4) 중의 0.2mg/mL 풀링된 HLM을, 200㎕의 최종 용적으로 37℃에서 10분 동안 3회 미리 항온처리하였다. 반응은 1mM의 최종 농도에서 NADPH의 첨가에 의해 개시되었다. 내부 표준(internal standard)(IS)에 따라 100㎕ 빙냉 아세토니트릴의 첨가에 의해 10분 후에(CYP1A2, CYP2D6 및 CYP3A4) 또는 30분 후에(CYP2C9 및 CYP2C19) 반응이 종료되었다. 이어서, 샘플을 13,000rpm에서 원심분리하고 상청액을 LC-MS/MS(Agilent Technologies)로 주입하여 개별 CYP450 이소형에 의해 형성된 프로부 기질의 특정 대사산물의 농도를 정량화하였다. 억제 비는 다음과 같이 계산한다:
(Mt-M0)/M물 × 100%
여기서, Mt 및 M0는 시험 화합물의 존재하의 반응의 시작 및 종료시 개별 CYP450 이소형에 의해 형성된 특정 프로브 기질 대사산물의 농도를 나타내며; M물은 시험 화합물의 부재하의 반응의 종료시 특정 대사산물의 농도를 나타낸다. 시험 화합물의 농도-의존적 반응 데이터 실험은 3회 수행하였다. 평균 CYP2D6 IC50 값은 표준 로지스틱 방정식에 대한 용량-의존적 반응 데이터의 비선형 최소 자승법 피팅으로부터 유도되어(프리즘, GraphPad Software, Inc) CYP2D6 IC50 결과를 생성시켰으며 이는 표 2.3에 나타낸다.
[표 2.3]
Figure 112017130787839-pct00267
실시예 2.4. 강제 수영 시험(FST).
강제 수영 시험(FST)은 또한 행동 절망 시험에서 알려진 항우울 활성을 평가하기 위해 사용하였다(참조: Porsolt et al., 1977 Arch. Int. Pharmacodyn. 229: 327-336, Porsolt et al., 1977, Eur. J. Pharmacol. 47:379-391). 도망갈 수 없는 상황에서 수영을 강요당하는 마우스 또는 래트는 곧 움직이지 않게 된다. 항우울 활성을 갖는 약물, 예를 들면, 이미프라민은 부동 상태(immobile state)에서 보낸 시간의 양을 감소시킨다. 따라서, 약물 투여 후 수행된 시험 동안의 부동 시간(immobility time)의 양은 항우울 활성의 유용한 지표이다(참조: Lucki et el., 2001, Psychopharmacology 155:315-322).
시험 화합물 E1-1.2 및 E1-21.26을 메실레이트 염(유리 염기의 분자량에 근거한 mpk)으로서 투여하였다. 시험 화합물 E1-8.2를 유리 염기로서 투여하였다.
항우울 활성에 대한 시험은 하기 일반적인 절차에 따라 래트 또는 마우스에서 수행하였다.
마우스는 6분 동안 단일 수영 시험 세션에서 평가되었다. 마우스를, 일반적으로 22±2℃로 주위 온도를 제어하면서 10cm의 물을 함유하는 높이 24cm 및 직경 13cm의 투명 플라스틱 실린더에 넣었다. 마우스를 6분 동안 물에 넣고 마지막 4분 동안 부동 지속기간을 측정하였다.
체중 197 내지 251g의 수컷 위스타 래트를 래트 시험을 위해 사용하였다. 실험 첫날 15분의 수영 세션(세션 1)에 이어 24시간 후 5분 수영 시험(세션 2)을 갖는 2개-세션 절차에 따라 래트를 평가하였다. 래트는 25℃에서 유지하면서 15cm의 물을 함유하는 40cm×18cm 수직의 투명 플렉시글라스 실린더(세션 1)에서 개별적으로 강제로 수용하도록 하였다. 물에서 15분 후, 래트를 꺼내어 가열된 인클로저(32℃)에서 15분 동안 건조시킨 다음, 이들의 케이지로 돌려보냈다. 래트를 24시간 후 5분 동안(세션 2) 물에 넣고 부동 지속기간을 측정하였다.
동물은 맹검 관찰자에 의해 관찰되었다. 당해 관찰자는, 당해 동물이 모든 활동(발버둥치기, 수영, 뛰어오르기 등)을 멈추고 물 위에 수동적으로 떠 있는 경우 당해 동물이 움직이지 않는 것으로 판단하였다. 각각의 동물이 부동 상태 (및 제1 부동 기간(boat)까지의 잠재기)에서 보낸 시간의 양을 기록하여 이를 화합물 효과의 통계 분석에 사용하였다. 그룹간 차이를 스튜던츠 t-검정(student's t-test)(기준 물질) 또는 일원 분산분석(one-way ANOVA)에 이어서 던네트의 사후 검정(post-hoc Dunnett's test)(시험 물질)에 의해 평가하였다.
주어진 실험에서(마우스 및 래트 실험 둘 다에 대해), 시험 화합물, 비히클 대조군 용액 및 양성 대조군 표준 화합물 이미프라민을 투여하였다. 시험 화합물은 비히클로서 0.5% 디메틸설폭사이드, 4% 하이드록시프로필-b-사이클로덱스트린 물에 용해시킨 후 경구 위관영양법(p.o.) 또는 복강내 주사(i.p.) 투여 경로에 의해 1회 이상의 용량으로 투여하였다. 시험 화합물의 용량은 킬로그램당 1 내지 30밀리그램의 범위였다(첨부된 도면에서 mpk 또는 mg/kg으로 표현됨).
이미프라민 대조군 화합물을 생리식염수에 용해시켰다. 이미프라민은 특정 실시예에 나타낸 바와 같이 투여하였다.
시험 화합물 용량 용액 및 비히클 대조군 용액을 경구 및 복강내 실험 둘 다를 위해 물 실린더에 동물을 넣기 20분 전에 투여하였다. 이미프라민은 하기 특정 실시예에 나타낸 바와 같이 투여하였다.
체중이 25 내지 35g인 수컷 마우스(종 NLMN)를 시험에 사용하였다. 모든 동물들을 음식과 물에 자유롭게 접근하는 온도(22 내지 24℃) 및 습도(50 내지 60%) 제어된 환경에서 12시간 명암 주기로 수용했다. 시험 화합물을 0.5% 디메틸설폭사이드, 4% 하이드록시프로필-b-사이클로덱스트린 물에 용해시켜 적절한 투약 용액을 생성시켰다. 약물을 복강내 주사에 의해 10mL/kg의 용량으로 투여하였다. 투여 20 내지 60분 후에 시험을 개시하였다. 항우울 활성에 대한 시험이 달시(Darci) 등에 의해 기술된 바에 따라 수행되었다(참조: Darci et al., 2004, Eur. J. Pharmacol. 499:135-146). 마우스를 25±2℃에서 10cm의 물을 함유하는 높이 20cm 및 직경 21cm의 백색 플라스틱 실린더에 넣었다. 당해 마우스를 6분 동안 비디오녹화를 하였으며 녹화의 마지막 4분은 오프라인의 맹검 관찰자에 의해 분석되었다. 관찰자는, 동물이 모든 활동(발버둥치기, 수영, 뛰어오르기 등)을 멈추고 물 위에 수동적으로 떠 있는 경우 당해 동물이 움직이지 않는 것으로 판단하였다. 각각의 동물이 부동 상태에서 보낸 시간의 양을 기록하여 이를 화합물 효과의 통계 분석에 사용하였다. 그룹간 차이를 스튜던츠 t-검정 또는 일원 분산분석에 이어서 던네트의 사후 검정에 의해 평가하였다.
실시예 2.4.1. 마우스에서 화합물 E1-1.2.
결과를 도 1a에 나타낸다. 막대는 각 용량 그룹(n = 10, ***: 비히클 그룹과는 상이함, p < 0.001, 일원 분산분석, 던네트의 사후-검정)에 대한 평균±SEM 부동 시간을 나타낸다. 용량은 킬로그램당 밀리그램(mpk)으로 제공된다. 이미프라민의 용량은 32mpk였다.
실시예 2.4.2. 마우스에서 복강내 주사에 의해 투여된 화합물 E1-8.2.
결과를 도 1b에 나타낸다. 막대는 각 용량 그룹(***: 비히클 그룹과는 상이함, p < 0.001, 일원 분산분석, 던네트의 사후-검정)에 대한 평균±SEM 부동 시간을 나타낸다. 본 실시예에서, 시험 30분 전에 1회 투여된 양성 대조군 화합물인 이미프라민(32mpk i.p.)은 예상된 항우울 활성을 나타내었다.
실시예 2.4.3. 마우스에서 복강내 주사에 의해 투여된 화합물 E1-21.26.
결과를 도 1c에 나타낸다. 막대는 각 용량 그룹(***: 비히클 그룹과는 상이함, p < 0.001, 일원 분산분석, 던네트의 사후-검정)에 대한 평균±SEM 부동 시간을 나타낸다. 본 실시예에서, 시험 30분 전에 1회 투여된 양성 대조군 화합물인 이미프라민(32mpk i.p.)은 예상된 항우울 활성을 나타내었다.
실시예 2.4.4. 마우스에서 경구 투여된 화합물 E1-1.2.
결과를 도 1d에 나타낸다. 막대는 각 용량 그룹(***: 비히클 그룹과는 상이함, p < 0.001, 일원 분산분석, 던네트의 사후-검정)에 대한 평균±SEM 부동 시간을 나타낸다. 본 실시예에서, 시험 60분 전에 1회 투여된 양성 대조군 화합물인 이미 프라민(64mpk p.o.)은 예상된 항우울 활성을 나타내었다.
실시예 2.4.5. 래트에서 복강내 주사에 의해 투여된 화합물 E1-1.2.
결과를 도 1e에 나타낸다. 막대는 각 용량 그룹(***: 비히클 그룹과는 상이함, p < 0.001, 일원 분산분석, 던네트의 사후-검정)에 대한 평균±SEM 부동 시간을 나타낸다. 본 실시예에서, 시험 24시간, 4시간 및 시험 30분 전에 3회 투여된(세션 2) 양성 대조군 화합물인 이미프라민(32mpk i.p.)은 예상된 항우울 활성을 나타내었다.
실시예 2.4.6. 래트에서 경구 투여된 화합물 E1-21.26.
결과를 도 1f에 나타낸다. 막대는 각 용량 그룹(***: 비히클 그룹과는 상이함, p < 0.001, 일원 분산분석, 던네트의 사후-검정)에 대한 평균±SEM 부동 시간을 나타낸다. 본 실시예에서, 시험 24시간, 4시간 및 시험 60분 전에 3회 투여된(세션 2) 양성 대조군 화합물인 이미프라민(64mpk p.o.)은 예상된 항우울 활성을 나타내었다.
실시예 2.4.7. 강제 수영 시험에서 마우스의 만성 투여
마우스를 이들이 빠져나갈 수 없는 10cm의 물(22℃)을 함유하는 실린더(높이=24cm; 직경=13cm)에 개별적으로 넣었다. 마우스를 6분 동안 물에 넣고 마지막 4분 동안 부동 지속기간을 측정하였다. 제1 부동 기간까지의 잠재기는 또한 시험의 개시부터 출발하여 기록되었다.
화합물은 2개 용량(3 및 10mg/kg)에서 평가하였으며, 7일 째에 또는 7일 동안 매일 시험 20분 전에 급성 경구 투여되었고 7일 째에 시험 20분 전에 마지막 투여되었으며, 이를 비히클 대조군 그룹과 비교하였다. 약물이 예정되지 않았을 때 비히클을 매일 투여하였다. 7일 째에 시험 60분 전에 1회 투여된 이미프라민(128mg/kg p.o.)을 참조 물질로서 사용하였다.
결과를 도 1g에 나타낸다. 막대는 각 용량 그룹(**/***: 비히클 그룹과는 상이함, p　< 0.01/p　< 0.001, 일원 분산분석, 던네트의 사후-검정)에 대한 평균±SEM 부동 시간을 나타낸다. 본 실시예에서, 7일 째에 시험 60분 전에 1회 투여된 양성 대조군 화합물인 이미프라민(128mpk p.o.)은 예상된 항우울 활성을 나타내었다.
이들 결과들은 제공된 화합물이 인간 우울증에 대한 표준 모델에서 시험되는 경우 항우울 활성을 나타낸다는 것을 나타낸다. 이들 데이터는 시험 화합물이 만성 투여되는 경우 항우울 활성을 나타낸다는 것을 입증한다. 또한, 이들 결과들은 제공된 화합물이 급성 및 만성 투여되는 경우 항우울 활성을 나타낸다는 것을 나타낸다.
실시예 2.5. 전기경련 역치 시험(ECT).
전경련(proconvulsant) 또는 항경련(anticonvulsant) 활성을 검출하는 전기경련 역치 시험은 일반적으로 스윈야드(Swinyard) 등에 의해 기술된 바와 같이 수행되었다(참조: J. Pharmacol. Exp. Ther., 106, 319-330, 1952). 시험 화합물 E1-1.2 및 E1-21.26을 메실레이트 염(유리 염기의 분자량에 근거한 mpk)으로서 투여하였다. 시험 화합물 E1-8.2를 유리 염기로서 투여하였다.
래트에게 정전류 충격 발생기(constant current shock generator)(Ugo Basile: 7801 타입)에 연결된 이어클립(earclip)을 통해 ECS(장방형 전류: 0.6ms 펄스 폭, 1.5초 지속기간, 200Hz)를 투입하였다. 시험 화합물은 시험 1시간 전에 5mL/kg의 용량 용적으로 경구 위관영양법(p.o.)으로 투여하였다.
20마리 래트로 이루어진 치료 그룹을 다음과 같이 ECS에 노출시켰다: 첫번 째 동물을 30mA의 ECS에 노출시켰다. 이 동물이 5초 이내에 최대 경련(긴장성 경련)을 나타내지 않는 경우, 1차 긴장성 경련이 관찰될 때까지 동물 번호 2를 35mA 등(5mA씩 증가)에 노출시킨다. 1차 긴장성 경련이 관찰되면, 다음번 동물에 대해 ECS의 강도를 2mA씩 감소시키고, 이어서, 이전의 동물이 경직되었는지의 여부에 따라 동물에서 동물로의 ECS의 강도를 2mA씩 증가 또는 감소시켰다. 첫번째 동물이 5초 이내에 경련(긴장성 경련)을 일으키는 경우, 긴장성 경련이 없어질 때까지 동물 번호 2를 25mA 등(5mA씩 감소)에 노출시켰다. 이때, 다음번 동물에 대해 ECS의 강도를 2mA씩 증가시키고, 이어서, 이전의 동물이 경직되었는지의 여부에 따라 동물에서 동물로의 ECS의 강도를 2mA씩 감소 또는 증가시켰다. 인가되는 최소 전류 강도는 5mA이며 최대 전류 강도는 95mA이다. 처음 5마리 동물을 역치 전류에 접근시켰으며 분석에는 포함시키지 않았다. 결과는 그룹의 최종 15마리 동물에게 투여된 평균 전류 강도로 제시되었다. 시험은 맹검법으로 수행하였다. 양의(positive) 퍼센트 변화는 항경련 효과를 나타내었다. 음의(negative) 퍼센트 변화는 전경련 효과를 나타내었다. 시험 물질은, 전형적으로 비히클로서 0.5% 디메틸설폭사이드, 4% 하이드록시프로필-b-사이클로덱스트린 물을 사용하여 4개 용량으로 평가하였으며, ECS 60분 전에 경구 투여되었으며, 비히클 대조군 그룹과 비교하였다. 동일한 시험 조건하에 투여된 디아제팜(16mg/kg p.o.)을 참조 물질로 사용하였다. 시험에는 6개의 그룹이 포함된다. 시험 물질을 사용한 데이터는, 일원 분산분석에 이어서 던네트 검정을 사용하여 처리된 그룹을 비히클 대조군과 비교함으로써 분석하였다.
실시예 2.5.1에서, 항경련 양성 대조군 화합물인 디아제팜(16mpk p.o.)은 예상된 항경련 활성을 나타내었다. 전경련 양성 대조군 화합물인 테오필린(128mpk p.o.)은 예상된 전경련 활성을 나타내었다. 실시예 2.5.2에서, 항경련 양성 대조군만이 연구에 포함되었다.
실시예 2.5.1. 화합물 E1-1.2.
결과를 도 2에 나타낸다. 막대는 각 연구 그룹(n = 15, ***: 비히클 그룹과는 상이함, p < 0.001, 일원 분산분석, 던네트의 사후-검정)에 대한 평균±SEM 전기경련 역치를 나타낸다. 용량은 킬로그램당 밀리그램(mpk)으로 제공된다. 디아제팜의 용량은 16mpk였다. 테오필린의 용량은 128mpk였다.
화합물 E1-1.2는 시험된 용량인 3mpk, 10mpk 및 30mpk에서 강력한 항경련 활성을 나타내었다.
실시예 2.5.2. 화합물 E1-8.2.
결과를 도 3에 나타낸다. 막대는 각 연구 그룹(n = 15, ***/*: 비히클 그룹과는 상이함, 각각 p < 0.001/0.05, 일원 분산분석, 던네트의 사후-검정)에 대한 평균±SEM 전기경련 역치를 나타낸다. 용량은 킬로그램당 밀리그램(mpk)으로 제공된다. 디아제팜의 용량은 16mpk였다.
화합물 E1-8.2는 0.5 및 2mpk의 투여 후 온건한 전경련 활성 및 10 및 20mpk 용량에서 항경련 활성을 나타내었다.
실시예 2.5.3. 화합물 E1-21.26.
결과를 도 4에 나타낸다. 막대는 각 연구 그룹(n = 15, ***/*: 비히클 그룹과는 상이함, 각각 p < 0.001/0.05, 일원 분산분석, 던네트의 사후-검정)에 대한 평균±SEM 전기경련 역치를 나타낸다.
화합물 E1-21.26은 3 및 10mpk 용량에서 항경련 활성을 나타내었다.
실시예 2.6. 펜틸렌테트라졸(PTZ) 발작 시험.
GABAergic 기전과 관련된 전경련 또는 항경련 활성을 검출하는 방법은 크랠(Krall)에 의해 기재된 바에 따른다(참조: Epilepsia, 19, 409-428, 1978). 개별 마크롤론 케이지(25×19×13cm)에 넣은 래트에 펜틸렌테트라졸(PTZ)(100mg/kg s.c.)을 주사하였다. 간대성 및 긴장성 경련 및 사망의 발생 및 잠재기는 30분 기간에 걸쳐 기록되었다. 그룹당 15마리의 래트를 연구하였다. 시험은 맹검법으로 수행하였다.
시험 화합물 E1-1.2 및 E1-21.26을 메실레이트 염(유리 염기의 분자량에 근거한 mpk)으로서 투여하였다. 시험 화합물 E1-8.2를 유리 염기로서 투여하였다.
화합물은, 전형적으로 비히클로서 0.5% 디메틸설폭사이드, 4% 하이드록시프로필-b-사이클로덱스트린 물을 사용하여 1회 이상의 용량(예를 들면, 1, 3 및 10mg/kg)으로 PTZ 30분 전에 경구 투여하여 평가하고 비히클 대조군과 비교하였다. PTZ 60분 전에 투여된 디아제팜(16mg/kg p.o.)을 참조 물질로서 사용하였다. 실험은 그룹당 및 하위실험당 N = 7 내지 8마리 동물로 2가지 개별 하위실험을 통해 수행되었다. 크루스칼-월리스 검정(Kruskall-Wallis test)에 이어 만-휘트니 유 검정(Mann-Whitney U test)을 사용하여 처리군과 비히클 대조군을 비교하여, 시험 물질의 정량적 데이터(잠재기)를 분석하였다. 만-휘트니 유 검정을 사용하여 참조 물질에 대한 정량적 데이터를 분석하였다. 계수적 데이터(Quantal data)(빈도)는 피셔의 정확도 검정(Fisher's Exact Probability test)을 사용하여 치료군과 비히클 대조군을 비교하여 분석하였다(* = p < 0.05; ** = p < 0.01; *** = p < 0.001).
실시예 2.6.1. 화합물 E1-1.2.
결과를 도 5a, 도 5b, 도 5c, 도 5d, 도 5e, 및 도 5f에 나타낸다.
10mg/kg 경구 용량에서 화합물 E1-1.2는 비히클 대조군과 비교하여 긴장성 경련을 나타내는 래트의 수(-82%, p < 0.01)와 사망한 래트의 수(-91%, p < 0.001)를 감소시켰다. 화합물 E1-1.2는 또한 간대성 및 긴장성 경련을 유도하는 잠재기 및 사망까지의 잠재기를 증가시켰다(각각 +72%, p < 0.05; +39%, p < 0.01 및 +35%, p < 0.001). 이들 결과들은 래트의 펜틸렌테트라졸 발작 시험에서 10mg/kg 경구로 화합물 E1-1.2에 대한 항경련 활성을 확인한다.
실시예 2.6.2. 화합물 E1-21.26.
결과들은 도 6a, 도 6b, 도 6c, 도 6d, 도 6e 및 도 6f에 나타낸다.
10mg/kg 경구 용량에서 화합물 E1-21.26은 비히클 대조군과 비교하여 긴장성 경련을 나타내는 래트의 수(-82%, p < 0.01)와 사망한 래트의 수(-82%, p < 0.01)를 감소시켰다. 화합물 E1-21.26은 또한 간대성 및 긴장성 경련을 유도하는 잠재기 및 사망까지의 잠재기를 증가시켰다(각각 +45%, p < 0.05; +40%, p < 0.01 및 +31%, p < 0.01). 이들 결과들은 래트의 펜틸렌테트라졸 발작 시험에서 10mg/kg 경구로 화합물 E1-21.26에 대한 항경련 활성을 확인한다.
실시예 2.7. 6Hz 발작 시험
시험 화합물의 항경련 활성을 검출하는 6Hz 발작 시험은 문헌[Brown et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 107, 273-283, 1953; 및 Barton et al., Epilepsy Res. 47, 217-227, 2001]에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 마우스에게, 정전류 충격 발생기(Ugo Basile: 7801 타입)에 연결된 각막 전극을 통해 장방형 전류(44mA, 장방형 펄스: 0.2ms 펄스 폭, 3초 지속기간, 6Hz)를 투입하였다. 전류 투입 후 최초 1분 동안 앞다리 간헐성 경련에 의해 반영된 발작 횟수에 대한 결과를 기록하였다. 앞다리 간헐성 경련은 부재함(0), 경미함(1), 강함(2)으로 점수가 기록되었다. 그룹당 15마리의 마우스를 연구하였다. 시험은 부분적으로 맹검법으로 수행하였다(시험 물질 대 비히클). 시험 물질은, 전형적으로 비히클로서 0.5% 디메틸설폭사이드, 4% 하이드록시프로필-b-사이클로덱스트린 물을 사용하여 시험 30분 전에 경구 투여하고 비히클 대조군 그룹과 비교하였다. 시험 화합물 E1-1.2 및 E1-21.26을 메실레이트 염(유리 염기의 분자량에 근거한 mpk)으로서 투여하였다. 시험 화합물 E1-8.2를 유리 염기로서 투여하였다.
시험 60분 전에 투여된 디아제팜을 양성 대조군 참조 물질로서 사용하였다. 크루스칼-월리스 검정에 이어서 만-휘트니 유 검정을 사용하여 치료군과 비히클 대조군을 비교하여, 시험 물질에 대한 정량적 데이터(점수)를 분석하였다.
실시예 2.7.1. 화합물 E1-1.2.
결과를 도 7a에 나타낸다. 막대는 각 용량 그룹(*/**/***: 비히클 그룹과는 상이함, p < 0.05/0.01/0.001, 일원 분산분석, 던네트의 사후-검정)에 대한 평균±SEM 앞다리 간헐성 경련 점수(임의 단위)를 나타낸다. 용량은 킬로그램당 밀리그램(mpk)으로 제공된다. 디아제팜의 용량은 8mpk(경구)였다. 화합물 E1-1.2는 시험 30분 전에 경구 투여된 앞다리 간헐성 경련에서 용량-반응 감소를 나타냈고(10 및 30mg/kg), 비히클 대조군(각각 -50%, p < 0.05 및 -70%, p < 0.01)과 비교하여 앞다리 발작 점수를 상당히 그리고 용량-의존적으로 감소시켰다. 또한 30mg/kg에서 관찰된 유의한 효과를 갖는 슈트라우프-꼬리를 가진 마우스의 수를 용량-의존적으로 감소시켰다(10mg/kg: -13%, NS 및 30mg/kg: -40%, p < 0.05) (도 7b).
실시예 2.8. 할로페리돌-유발된 강경증(HIC) 모델.
할로페리돌-유발된 강경증(HIC) 모델은 항정신병 활성(antipsychotic activity) 및 NR2B 선택적 길항제의 작용을 검출하고(참조: Steece-Collier et al. Exp. Neurol. 163: 239, 2000), 체르마트(Chermat)와 심슨(Simon)에 의해 기술된 방법에 근거하였다(참조: J. Pharmacol., 6, 493-496, 1975). 강경증을 유발하는 능력은 시험 물질이 추체외로 부작용, 특히 파킨슨증을 유발하는 책임(liability)의 지표가 된다. 따라서, 항정신병-유발된 강경증의 길항작용은 항파킨슨 잠재력을 검출하는 역할을 할 수 있다.
래트에게 할로페리돌(1mg/kg i.p.)을 주사하고 30분 간격으로 360분 이내에 강경증을 검사하였다. 강경증의 존재(+) 또는 부재(-)를 3가지 절차로 평가하였다: 1) 동측(ipsilateral) 앞다리와 뒷다리를 교차시켜 놓는다; 2) 동물을 부처 자세(Buddha position)로 놓는다; 3) 래트를 놓은 후 5초 동안 래트를 수평 자세로부터 수직 자세로 옮기고 래트가 앞발로 격자 철조망(wire grid)에 매달려 있는 동안 뒤로 옮기는 자동 장치로 보드를 기울인다. 동물이 움직이는지의 여부에 따라(운동불능증) 또는 보드가 작동하는 동안(강경증) 운동불능증 및 강경증을 평가하였다.
시간 경과에 따라 4개 점수를 누적하여 동물 1마리당 총 강경증 점수를 제공하였다. 그룹당 6마리의 래트를 연구하였다. 시험은 맹검법으로 수행하였다(시험 물질 대 비히클). 시험 물질은 하나 이상의 용량에서 평가하였으며, 전형적으로 비히클로서 0.5% 디메틸설폭사이드, 4% 하이록시프로필-b-사이클로덱스트린 물을 사용하여 할로페리돌 15분 전에(즉, 제1 측정 45분 전에) 경구 투여되었으며, 비히클 대조군 그룹과 비교하였다. 시험 화합물 E1-1.2 및 E1-21.26을 메실레이트 염(유리 염기의 분자량에 근거한 mpk)으로서 투여하였다.
시험 60분 전에(즉 제1 측정 90분 전에) 투여된 암페타민(8mg/kg p.o.)을 참조 물질로서 사용하였다. 시험 물질을 사용한 데이터는, 각각의 시간에서 그리고 누적된 점수에 대해 크루스칼-월리스 검정에 이어서 만-휘트니 유 검정을 사용하여 처리군과 비히클 대조군을 비교하여 분석하였다. 참조 물질에 의한 데이터를 만-휘트니 유 검정을 사용하여 분석하였다.
실시예 2.8.1. 화합물 E1-1.2.
결과를 도 8a에 나타낸다. 용량은 킬로그램당 밀리그램(mpk)으로 제공되었다. 암페타민의 용량은 8mpk였다(도 8b).
양성 대조군 화합물인 암페타민(8mg/kg p.o.)은 예상된 강력한 항강경증 활성을 나타냈다(도 8b). 화합물 E1-1.2는 비히클 대조군(2.0, p < 0.01)과 비교하여 360분에 걸쳐 강경증의 누적 점수를 상당히 감소시켰다. 1mg/kg 및 3mg/kg에서, 화합물 E1-1.2는 360분에 걸쳐 강경증의 누적 점수를 감소시키는 경향이 있으며(각각 17.0, p = 0.0898 및 15.8, p = 0.0526), 1mg/kg에서 2.5시간에서(p < 0.05) 그리고 3mg/kg에서 2.5시간 및 3.5시간에서(각각 p < 0.05 및 p < 0.01) 유의한 효과를 갖는다. 강경증은 10mg/kg에서 4 내지 6시간 사이에 관찰되었다. 이들 결과들은 래트의 할로페리돌-유발된 강경증에서 화합물 E1-1.2에 대한 상당한 항강경증 활성의 존재를 시사한다.
실시예 2.8.2. 화합물 E1-21.26.
결과를 도 도 8c에 나타낸다. 용량은 킬로그램당 밀리그램(mpk)으로 제공되었다. 양성 대조군 화합물 암페타민(8mg/kg p.o.)은 예상된 강력한 항강경증 활성을 나타내었다(도 8b). 3mg/kg 및 10mg/kg에서 화합물 E1-21.26은 비히클 대조군(각각 11.7 및 1.0, p < 0.01)과 비교하여 360분에 걸쳐 강경증의 누적 점수를 상당히 그리고 용량-의존적으로 감소시켰다. 강경증은 3mg/kg에서 1.5 내지 6시간 사이에 관찰되었다. 강경증은 또한 10mg/kg에서 5 내지 6시간 사이에 관찰되었다. 이들 결과들은 래트의 할로페리돌-유발된 강경증에서 화합물 E1-21.26에 대한 상당한 항강경증 활성의 존재를 시사한다.
실시예 2.9. 래트 포르말린 모델
래트 포르말린 모델은 포르말린-유발된 자발적 통각수용 거동으로 인한 긴장성 모델이다. 포르말린의 발내(intra-paw) 주사는 설치류에서 자발적 통각수용 거동을 측정하기 위해 통상적으로 사용되는 모델이다(참조: Dubuisson, D. and Dennis, S.G. Pain 4:161, 1977). 포르말린의 피하 발바닥 주사는 설치류에서 이상의 통각반응 거동 반응(bi-phasic nocifensive behavioral response)을 일으킨다. 초기 단계(단계-I)는 약 5 내지 10분 동안 지속되며 그 후 간기(interphase)가 어떠한 인식가능한 통각수용 반응도 없이 일어나며, 그 후 후기 단계(단계-II) 통각수용 반응이 포르말린 주사 후 약 20 내지 60분에서 계속되도록 한다. 포르말린 모델은 긴장성, 만성 통증의 모델이며 신규한 진통제 화합물의 신속한 스크리닝을 위해 널리 사용된다. 모델은 통각의 염증성, 신경성 및 중심 기전을 포함하고, 특히 후기 단계는 중추 감작의 약력학적 대용물로서 간주된다. 본 실시예에서, 시험 항목의 효과는 초기 단계(단계-I)로부터 0 내지 5분 및 포르말린-유발된 통각수용 거동의 후기 단계(단계-II)로부터 20내지 35분에서 평가되었다. 포르말린 주입 20분 전에, 동물에게 전형적으로 비히클로서 0.5% 디메틸설폭사이드, 4% 하이록시프로필-b-사이클로덱스트린 물을 사용하여 비히클, 시험 화합물(10, 30, 60mpk i.p.) 및 양성 대조군 둘록세틴(Duloxetine)(30mpk)을 투여하였다.
모든 그룹에 대해, 동물들을 포르말린 주사 직전에 15분 동안 관찰 챔버에 순응시켰다. 모든 동물들에게 50㎕의 5% 포르말린을 왼쪽 뒷발에 발바닥내 피하 주사한 다음, 관찰 챔버에 즉시 넣고, 래트의 포르말린-유발된 자발적 통각수용 거동을 상업용 캠코더를 사용하여 0 내지 60분 동안 연속적으로 기록하였다.
설치류에서 이러한 통각수용 거동 점수를 기록하도록 검증받은 관찰자에 의해 PC를 사용하여, 기록된 비디오 파일로부터 점수 기록을 오프라인으로 수행하였다. 5분간 용기(bin)에서 소비된 총 시간은 다음과 같은 통각수용 거동에 대해 스톱워치를 사용하여 기록하였다; 주사된 발의 움찔함, 떨림, 물기 및 핥기.
시험 화합물 E1-1.2를 메실레이트 염(유리 염기의 분자량에 근거한 mpk)으로서 투여하였다.
시험 화합물의 효과는 하기 용기에서 평가하였다: 초기 단계(단계-I)로부터 0 내지 5분 및 후기 단계(단계-II)로부터 20 내지 35분.
결과를 도 9a 및 도 9b에 나타낸다. 막대는 각 용량 그룹(n = 8, ****: 비히클 그룹과는 상이함, p < 0.0001, 일원 분산분석, 던네트의 사후-검정)에 대한 평균±SEM을 나타낸다. 용량은 킬로그램당 밀리그램(mpk)으로 제공된다.
각각의 용량(10, 30 및 60mpk i.p.)에서, 화합물 E1-1.2는 단계 I(0 내지 5분)(도 9a) 및 단계 II(20 내지 35분)(도 9b)에서 통각수용 거동에 대해 소비된 누적 시간을 감소시켰다.
실시예 2.10. 확산성 피질 억제(CSD), 편두통 모델의 전조증상 단계.
확산성 피질 억제 모델은 본 발명의 화합물을 사용한 처리가 편두통의 래트 모델에서 전기생리학적 및 혈역학적 사건에 영향을 미치는지 여부를 조사하기 위해 이용된다.
래트를 5% 이소플루란(70% N2O 및 30% O2 중; 유동 300mL/분)으로 마취시키고 정위틀(stereotactic frame)에 넣었다. 수술과 CSD 동안에 마취제의 농도를 1 내지 1.5%로 감소시켰다. 직장 온도는 37.0±1.0℃로 항온동물 블랭킷 시스템으로 유지하였다. 피부를 내측 절개술로 열고 측면으로 집어넣었다. 3개의 버 홀(burr hole)을 식염수 냉각하에 오른쪽 반구에 걸쳐 하기 좌표(브레그마(bregma)로부터의 mm)에 뚫었다: (1) 후방 4.5, 외측, 2.0(후두 피질): KCl 적용 부위; (2) 후방 0.5, 외측 2.0(두정 피질): LDF 기록 부위; (3) 전방 2, 외측 2 (전두 피질): DC 잠재적 기록 부위. CBF를 모니터링하기 위한 레이저-도플러 유동 프로브(Oxyflow, Oxford Optronics, UK) 및 직류(DC) 전위 시프트를 측정하기 위한 침습형 Ag/AgCl 전극을 각각 온전한 경막 상의 두정엽 및 전두엽 버 홀 내에 및 피질 상에 위치하였다. 레이저-도플러 유동 프로브는 큰 연질막 및 경막 혈관이 없는 영역에 위치하여 신호에 대한 대혈관 기여를 최소화하였다. DC-전위 측정을 위해, 참조 전극을 목에 고정시켰다. 후두 피질 위의 경막을 부드럽게 제거하고 출혈을 피하기 위해 주의를 기울였다. 외과적 준비 후, 피질을 식염수 관류하에 15분 동안 회복시켰다. 1M KCl을 적신 면봉(직경 2mm)을 연질막 표면에 위치시키고 5㎕의 KCl 용액을 15분 간격으로 위치시켜 수분을 유지하였다. 시험 화합물 또는 비히클을 CSD 개시 10분 전에 투여하였다. 양성 대조군 MK-801을 CSD 개시 30분 전에 투여하였다. KCl-유발된 CSD의 수를 2시간 동안 계수하였다. CBF와 DC-전위는 KCl 노출 5분 전부터 출발하여 연속적으로 모니터링하였다.
시험 화합물 E1-1.2를 메실레이트 염(유리 염기의 분자량에 근거한 mpk)으로서 투여하였다.
데이터는 20kHz에서 Windaq 수집 소프트웨어(Dataq Instruments, USA)로 수집하였다. 미가공(raw) 데이터는 클램프핏 프로그램(Axon Instruments, USA)으로 분석하였다. 신호를 저역 통과 여과(low pass filtered)(컷 오프 범위 5 내지 10000Hz)하여 DC 및 CBF에서 CSD 에피소드를 확인할 수 있다. 다음 파라미터들이 분석되었다: i) DC-전위의 수, 지속기간 및 진폭, 및 ii) CBF 사건의 수 및 진폭.
DC 전위의 수에 대한 결과를 도 10에 나타낸다. 용량은 킬로그램당 밀리그램(mpk)으로 제공되었다. 양성 대조군인 MK-801의 용량은 1.25mg/kg이었다. 막대는 평균±평균 표준 오차(SEM)를 나타내며, 차이는 P < 0.05 수준에서 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다(n = 8, * 비히클 그룹과는 상이함). 통계 분석은 StatsDirect 통계 소프트웨어를 사용하여 수행되었다. 그룹 간의 차이는 일원 분산분석 및 던네트의 사후 검정을 사용하여 분석하였다.
다양한 용량에서의 화합물 E1-1.2 및 MK-801에 대한 DC 전위의 진폭은 비히클(나타내지 않음)과 비교하여 통계적으로 다르지 않았다. 다양한 용량에서의 화합물 E1-1.2에 대한 DC 전위의 지속기간은 비히클(나타내지 않음)과 비교하여 통계적으로 다르지 않았다. MK-801에 대한 DC 전위의 지속기간은 비히클과 비교하여 증가하였다(p < 0.05, 나타내지 않음).
CBF의 규모는 비히클과 비교하여 화합물 E1-1.2에 대해 변하지 않았다. CBF 사건의 수는 10mg/kg에서의 화합물 E1-1.2에 대해 그리고 1.25mg/kg에서의 MK-801에 대해 감소하였으며 비히클과 통계적으로 유의한 차이가 있었다(비히클 그룹에 대해 *p < 0.05 )(나타내지 않음).
화합물 E1-1.2(3mpk, 10mpk 및 30mpk에서)는 비히클 그룹과 비교할 때 DC 전위의 수를 상당히 감소시켰다(모든 그룹 대 비히클 그룹에 대해 *p < 0.05, 평균 ± SEM으로 나타낸 데이터). 본 데이터는 화합물 E1-1.2가 편두통 모델에서 효과적이었음을 입증한다.

Claims (45)

  1. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 II

    상기 화학식 II에서,
    R5는 -H, -CH3, -F, -Cl, -CH2CH3, -CF2H, -CH2F, -CF3, -CF2CH3, -CH2CF3, 사이클로프로필, -OCF3, -OCF2H, -SCH3, -SO2CH3 및 에티닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R6은 -H 및 -F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R7은 -H, -F, -Cl 및 -CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Z는 이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R5가 -H이고, R6이 -H이고, R7이 -H인, 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R5가 -CH3이고, R6이 -H이고, R7이 -H인, 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R5가 -Cl이고, R6이 -H이고, R7이 -H인, 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R5가 -F이고, R6이 -H이고, R7이 -H인, 화합물.
  7. 제2항에 있어서, R5가 -CH2CH3이고, R6이 -H이고, R7이 -H인, 화합물.
  8. 제2항에 있어서, R5가 -CF2H이고, R6이 -H이고, R7이 -H인, 화합물.
  9. 제2항에 있어서, R5가 -CH2F이고, R6이 -H이고, R7이 -H인, 화합물.
  10. 제2항에 있어서, R5가 -CF3이고, R6이 -H이고, R7이 -H인, 화합물.
  11. 제2항에 있어서, R5가 -CF2CH3이고, R6이 -H이고, R7이 -H인, 화합물.
  12. 제2항에 있어서, R5가 -CH2CF3이고, R6이 -H이고, R7이 -H인, 화합물.
  13. 제2항에 있어서, R5가 사이클로프로필이고, R6이 -H이고, R7이 -H인, 화합물.
  14. 제2항에 있어서, R5가 -OCF3이고, R6이 -H이고, R7이 -H인, 화합물.
  15. 제2항에 있어서, R5가 -OCF2H이고, R6이 -H이고, R7이 -H인, 화합물.
  16. 제2항에 있어서, R5가 -Cl이고, R6이 -H이고, R7이 -F인, 화합물.
  17. 제2항에 있어서, R5가 -CH3이고, R6이 -H이고, R7이 -F인, 화합물.
  18. 제2항에 있어서, R5가 -CH3이고, R6이 -F이고, R7이 -H인, 화합물.
  19. 제2항에 있어서, R5가 -Cl이고, R6이 -F이고, R7이 -H인, 화합물.
  20. 제2항에 있어서, R5가 -F이고, R6이 -F이고, R7이 -H인, 화합물.
  21. 제2항에 있어서, R5가 -F이고, R6이 -H이고, R7이 -F인, 화합물.
  22. 제2항에 있어서, R5가 -F이고, R6이 -H이고, R7이 -Cl인, 화합물.
  23. 제2항에 있어서, R5가 -F이고, R6이 -H이고, R7이 -CH3인, 화합물.
  24. 제2항에 있어서, R5가 -Cl이고, R6이 -H이고, R7이 -CH3인, 화합물.
  25. 제2항에 있어서, R5가 -SCH3이고, R6이 -H이고, R7이 -H인, 화합물.
  26. 제2항에 있어서, R5가 -SO2CH3이고, R6이 -H이고, R7이 -H인, 화합물.
  27. 제2항에 있어서, R5가 에티닐이고, R6이 -H이고, R7이 -H인, 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 과염소산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산으로부터 유래하는, 화합물.
  30. 제28항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트 또는 발레레이트로부터 선택되는, 화합물.
  31. 제2항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 과염소산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산으로부터 유래하는, 화합물.
  33. 제31항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트 또는 발레레이트로부터 선택되는, 화합물.
  34. 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항의 화합물을 포함하는, NR2B 길항작용에 반응성인 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 NR2B 길항작용에 반응성인 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물으로서,
    상기 질환 또는 장애가 우울증, 통증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 뇌허혈, 외상성 뇌손상, 뇌전증 또는 편두통인, 약제학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 경구 투여에 적합한, 약제학적 조성물.
  36. 제34항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 우울증인, 약제학적 조성물.
  37. 제31항의 화합물을 포함하는, NR2B 길항작용에 반응성인 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 NR2B 길항작용에 반응성인 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물으로서,
    상기 질환 또는 장애가 우울증, 통증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 뇌허혈, 외상성 뇌손상, 뇌전증 또는 편두통인, 약제학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 경구 투여에 적합한, 약제학적 조성물.
  39. 제37항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 우울증인, 약제학적 조성물.
  40. 제32항의 화합물을 포함하는, NR2B 길항작용에 반응성인 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 NR2B 길항작용에 반응성인 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물으로서,
    상기 질환 또는 장애가 우울증, 통증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 뇌허혈, 외상성 뇌손상, 뇌전증 또는 편두통인, 약제학적 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 경구 투여에 적합한, 약제학적 조성물.
  42. 제40항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 우울증인, 약제학적 조성물.
  43. 제33항의 화합물을 포함하는, NR2B 길항작용에 반응성인 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 NR2B 길항작용에 반응성인 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물으로서,
    상기 질환 또는 장애가 우울증, 통증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 뇌허혈, 외상성 뇌손상, 뇌전증 또는 편두통인, 약제학적 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 경구 투여에 적합한, 약제학적 조성물.
  45. 제43항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 우울증인, 약제학적 조성물.
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