BR112017004868B1 - Derivados de pirrolopirimidina como antagonistas do receptor nmda nr2b e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE PIRROLOPIRIMIDINA COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR NMDA NR2B. São descritas entidades químicas de fórmula I: I, em que X, Y, Z, R1, R3, R4, R5 e R6 são definidos aqui, como antagonistas seletivos do receptor do subtipo NR2B. São também descritas composições farmacêuticas compreendendo uma entidade química de fórmula I, e métodos de tratamento de diversas doenças e distúrbios relacionados com o antagonismo de NR2B, por exemplo, doenças e distúrbios do SNC, tal como depressão, por meio da administração de uma entidade química de Fórmula I.

Description

ANTECEDENTES

[001] Antagonistas de receptor NMDA não seletivos, originalmen te desenvolvidos em acidente vascular cerebral e traumatismo craniano mostraram mais recentemente eficácia clínica no tratamento da depressão. O antagonista de receptor NMDA não seletivo, cetamina, tem mostrado ter rápido início e eficácia na depressão resistente à terapia inibidora de reabsorção de monoamina padrão (Mathews e Zarate, 2013, J. Clin. Psychiatry 74:516-158). Entretanto, antagonistas de receptor NMDA não seletivos tal como cetamina possuem uma gama de atividades farmacológicas indesejáveis que limitam a aplicação em seres humanos. Em particular os efeitos colaterais dissociativos ou psi- cogênicos são particularmente proeminentes para antagonistas do re-ceptor NMDA não seletivos. Mais recentemente, os antagonistas seletivos dos receptores NMDA do subtipo NR2B demonstraram potencial em uma ampla gama de indicações clínicas. Em particular, os antagonistas de NR2B também demonstraram atividade antidepressiva em ensaios clínicos de estágio inicial (Ibrahim et al., 2012, J. Clin. Psychopharmacol. 32, 551-557; Preskorn et al., 2008, J. Clin. Psychopharmacol. 28, 631-637). Além disso, antagonistas seletivos de NR2B têm vantagens sobre os antagonistas do receptor NMDA não seletivos tal como cetamina devido a efeitos colaterais dissociativos enormemente diminuídos. Entretanto, os antagonistas de NR2B descritos até à data tem geralmente exibindo desvantagens, não obstante outras propriedades do fármaco que têm um uso potencial limitado na terapia com fármaco humano.

SUMÁRIO

[002] Para um amplo escopo de aplicação e uso humano seguro, em uma faixa de indicações clínicas, incluindo depressão, são necessários antagonistas seletivos de subtipo NR2B melhorados. A presente invenção, entre outras coisas, aborda a necessidade de antagonistas de receptores NR2B que são melhorados em um ou mais aspectos exemplificados pelo desempenho farmacocinético, atividade oral, segurança cardiovascular e medidas do índice de segurança terapêutica in vitro e in vivo.

[003] Em algumas modalidades, a presente invenção abrange a compreensão que entidades químicas de fórmula I: em que X, Y, Z, R1, R3, R4, R5 e R6 são aqui definidos, são antagonistas de receptores seletivos de subtipo NR2B. Entidades químicas de fórmula I, e composições farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, são úteis para tratar uma variedade de doenças e distúrbios associados ao antagonismo do receptor NR2B. Tais doenças e distúrbios incluem aqueles aqui descritos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[004] A FIG. 1 mostra os resultados do composto C-178 no teste da natação forçada como descrito no exemplo 2.4.1.

[005] A FIG. 2 mostra os resultados do composto C-179 no teste da natação forçada como descrito no exemplo 2.4.2.

[006] A FIG. 3 mostra os resultados do composto C-6 no modelo de catalepsia induzido por haloperidol como descrito no exemplo 2.5.1.

[007] A FIG. 4 mostra os resultados do composto C-12 no modelo de catalepsia induzido por haloperidol como descrito no exemplo 2.5.2.

[008] A FIG. 5 mostra os resultados do composto C-5 no modelo de catalepsia induzido por haloperidol como descrito no exemplo 2.5.3.

[009] A FIG. 6 mostra os resultados do composto C-11 no teste do limiar eletroconvulsivo como descrito no exemplo 2.6.1.

[010] A FIG. 7 mostra os resultados do composto C-127 no teste do limiar eletroconvulsivo como descrito no exemplo 2.6.2.

[011] A FIG. 8 mostra os resultados do composto C-179 no teste do limiar eletroconvulsivo como descrito no exemplo 2.6.3.

[012] A FIG. 9 mostra os resultados do composto C-179 no teste de crise convulsiva de 6Hz como descrito no exemplo 2.7.1.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES Descrição Geral de Entidades Químicas

[013] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece en tidades químicas de fórmula I: em que: Y e Z são independentemente N ou C(R2); X é -H; halo; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 6 flúor; C3-C6 cicloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 6 flúor; -CN; -NO2; -N(R7)(R8); -SR7; -S(O)2R9; ou -C(O)OR7; R1 é -H; halo; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúor; C3-C6 cicloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 flúor; -CN; -NO2; -N(R7)(R8); -C(O)OR7; ou -C(O)N(R7)(R8); R2 é -H; halo; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúor; ciclopropila; ou C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 flúor; R3 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 ou -OCH3; R4 é -H; -F; -Cl; C1-C3 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúor; ou ciclopropila; R5 é -H ou -CH3; R6 é -H, -F ou -CH3; cada caso de R7 independentemente é C1-C4 alquila; cada caso de R8 independentemente é -H ou C1-C4 alquila; e R9 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúor.

[014] A menos que de outro modo especificado ou evidente pelo contexto, o termo "entidade química" refere-se a um composto com a estrutura indicada, se em sua forma "livre" (por exemplo, "composto livre" ou "base livre" ou "ácido livre", conforme aplicável), ou em uma forma de sal, particularmente uma forma de sal farmaceuticamente aceitável, e ainda mais se em estado sólido ou de outro modo. Portanto, em algumas modalidades o termo "entidade química" refere-se a um composto apresentando a estrutura indicada, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, uma forma de estado sólido é uma forma amorfa (isto é, não cristalina); em algumas modalidades, uma forma de estado sólido é uma forma cristalina. Em algumas modalidades, uma forma cristalina (por exemplo, um polimorfo, pseudoidrato, ou hidrato). Similarmente, o termo engloba o composto quer fornecido na forma sólida ou de outro modo. A menos que de outro modo especificado, todas as declarações aqui feitas relativas a "compostos" se aplicam as entidades químicas, como definidas.

Entidades Químicas e Definições

[015] A menos que de outro modo especificado, a palavra "Inclui" (ou qualquer variação desta, por exemplo, "incluem", "incluindo", etc.) destina a ser de extremidade aberta. Por exemplo, "A inclui 1, 2 e 3" significa que A inclui, porém não está limitado a 1, 2 e 3.

[016] A menos que de outro modo especificado, a expressão "tal como" destina a ser de extremidade aberta. Por exemplo, "A pode ser a halogênio, tal como cloro ou bromo" significa que A pode ser, porém não está limitado a, cloro ou bromo.

[017] As entidades químicas desta invenção incluem as descritas geralmente acima, e são também ilustradas pelas classes, subclasses, e espécies descritas aqui. Como usado aqui, as seguintes definições são aplicáveis a menos que de outro modo indicado. Para os fins desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão do CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed., contracapa, e grupos funcionais específicos são geralmente definidos como descrito aqui. Adicionalmente, os princípios gerais de química orgânica, bem como porções funcionais específicas e reatividade, são descritos em Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5a Edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 2001; Larock, Comprehensive Organic Trans-formations, VCH Publishers, Inc., Nova Iorque, 1989; e Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[018] O termo "alquila", individualmente ou como parte de um ou tro substituinte, significa uma cadeia de hidrocarboneto univalente, linear ou ramificada, substituída ou não substituída que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação. A menos que de outro modo especificado, grupos alquila contém de 1 a 7 átomos de carbono ("C1-C7 alquila"). Em algumas modalidades, grupos alquila contém 1 a 6 átomos de carbono ("C1-C6 alquila"). Em algumas modalidades, grupos alquila contém 1 a 5 átomos de carbono ("C1-C5 alquila"). Em algumas modalidades, grupos alquila contém 1 a 4 átomos de carbono ("C1-C4 alquila"). Em algumas modalidades, grupos alquila contém 3 a 7 átomos de carbono ("C3-C7 alquila"). Exemplos de grupos alquila saturados incluem metila, etila, n-propila, i- propila, n-butila, t-butila, i-butila, s-butila, homólogos e isômeros de, por exemplo, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila e similares. Um gru- po alquila insaturado é um grupo com uma ou mais ligações duplas carbono-carbono ou ligações triplas carbono-carbono. Exemplos de grupos alquila insaturados incluem alila, vinila, 2-propenila, crotila, 2- isopentenila, 2-(butadienila), 2,4-pentadienila, 3-(1,4-pentadienila), eti- nila,1- e 3-propinila, 3-butinila, e similares. O termo "alquila inferior" refere-se a grupos alquila contendo de 1 a 4 (se saturado) ou 2 a 4 (se insaturado) átomos de carbono. Grupos alquila inferiores exemplares incluem metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, s-butila, i-butila, t- butila e similares. O termo "alquenila" refere-se a grupos alquila contendo no mínimo dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O termo "alquinila" refere-se a grupos alquila contendo no mínimo dois átomos de carbono e ao mesmo uma ligação tripla carbono-carbono.

[019] O termo "cicloalquila", por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um hidrocarboneto monocíclico univalente que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que é não aromático, que tem um único ponto de ligação ao resto da molécula. Em algumas modalidades, grupos cicloal- quila contêm anéis com 3 a 8 átomos de carbono ("C3-C8 cicloalquila"). Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hexenila, 3-ciclo-hexenila, ciclo-heptila, e similares.

[020] O termo "alcóxi", por si só ou como parte de outro substi- tuinte, refere-se ao grupo-O-alquila.

[021] O termo "halogênio" ou "halo", por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.

[022] Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitá vel" refere-se aos sais que são, dentro do âmbito de uma boa avaliação médica, adequados para utilização em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares, e são proporcionais a um risco/benefício razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al., descreve sais farmaceuticamente aceitáveis com detalhe em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19, aqui incorporado por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção são aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais farmaceuti- camente aceitáveis, sais de adição de ácidos não tóxicos são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido percló- rico ou com ácidos orgânicos tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido sucínico ou ácido malônico ou através da utilização de outros métodos utilizados na técnica tal como troca iónica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfona- to, formiato, fumarato, glucoeptonato, glicerofosfato, gluconato, hemis- sulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malo- nato, metanossulfonato, 2 naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, olea- to, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, sucinato, sulfato, tartarato, tio- cianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato e similares.

[023] Sais derivados a partir de bases apropriadas incluem metal alcalino, metal alcalino terroso, amônio e sais N+(Ci-4 alquila)4. Sais de metais alcalinos ou alcalinoterrosos representativos incluem sais de sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares. Além disso sal far- maceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário, e cátions amina formados utilizando con- traíons tal como, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila.

[024] A menos que de outro modo estabelecido, as estruturas aqui descritas pretendem também incluir todas as formas de estrutura isoméricas (por exemplo, enantiomérico, diastereomérico, e geométrico (ou conformacional)); por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla Z e E, e isômeros conformacionais Z e E. Deste modo, isômeros estereoquímicos únicos assim como misturas enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos compostos presentes estão dentro do âmbito da invenção. A menos que de outro modo estabelecido, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do âmbito da invenção. Além disso, a menos que de outro modo estabelecido, estruturas aqui representadas também se destinam a compreender compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos possuindo as presentes estruturas incluindo o hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, cloro ou flúor substituídos com 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 17O, 18O, 36Cl ou 18F, respectivamente, estão dentro do âmbito desta invenção. Esses compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas, como sondas em ensaios biológicos, ou como agentes terapêuticos de acordo com a presente invenção. Além disso, a incorporação de isótopos mais pesados tal como deutério (2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da meia-vida in vivo, ou requisitos de dosagem reduzidos.

Modalidades Exemplares de Entidades Químicas

[025] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece en tidades químicas de fórmula I: em que: Y e Z são independentemente N ou C(R2); X é -H; halo; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 6 flúor; C3-C6 cicloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 6 flúor; -CN; -NO2; -N(R7)(R8); -SR7; -S(O)2R9; ou -C(O)OR7; R1 é -H; halo; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúor; C3-C6 cicloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 flúor; -CN; -NO2; -N(R7)(R8); -C(O)OR7; ou -C(O)N(R7)(R8); R2 é -H; halo; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúor; ciclopropila; ou C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 flúor; R3 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 ou -OCH3; R4 é -H; -F; -Cl; C1-C3 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúor; ou ciclopropila; R5 é -H ou -CH3; R6 é -H, -F ou -CH3; cada caso de R7 independentemente é C1-C4 alquila; cada caso de R8 independentemente é -H ou C1-C4 alquila; e R9 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúor.

[026] Em algumas das tais modalidades, pelo menos um entre Y e Z é N.

[027] Em algumas modalidades, Y e Z são independentemente N ou C(R2); X é -H; halo; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por 1 a 6 flúor; ciclopropila; C1-C2 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 flúor; -CN; -NO2; -N(R7)(R8); -SR7; ou -S(O)2R9; R1 é -H; halo; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúor; ciclopropila; C1-C2 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 flúor; -CN; -NO2; -N(R7)(R8); -C(O)OR7; ou -C(O)N(R7)(R8); R2 é -H; halo; C1-C4alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúor; ciclopropila; ou C1-C2 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 flúor; R3 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 ou -OCH3; R4 é -H; -F; -Cl; C1-C3 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúor; ou ciclopropila; R5 é -H ou -CH3; R6 é -H, -F ou -CH3; cada caso de R7 independentemente é C1-C2 alquila; cada caso de R8 independentemente é -H ou C1-C2 alquila; e R9 é C1-C2 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúor.

[028] Em algumas de tais modalidades, no mínimo um entre Y e Z é N.

[029] Em algumas modalidades, Y e Z são independentemente N ou C(R2); X é -H,-F, -Cl,-CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ciclopropila,-OCH3, -OCF3, - OCHF2,-OCFH2,-CN,-NO2, -NH(CH3),-N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), - SCH3, -SCH2CH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3 ou -SO2CF3; R1 é -H, -F, -Cl,-CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, - CF3,ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN,-NO2, - CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(CH3) ou - C(O)N(CH3)(CH2CH3); R2 é -H,-F, -Cl,-CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 ou -OCFH2; R3 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 ou -OCH3; R4 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou ciclopropila; R5 é -H ou -CH3; e R6 é -H, -F ou -CH3.

[030] Em algumas de tais modalidades, no mínimo um entre Y e Z é N.

[031] Em algumas modalidades, Y e Z são independentemente N ou C(R2); X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, - OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 ou -SO2CF3; R1 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, -O2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 ou -C(O)NH(CH3); R2 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 ou -OCFH2; R3 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 ou -OCH3; R4 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou ciclopropila; R5 é -H ou -CH3; e R6 é -H, -F ou -CH3.

[032] Sem algumas tais modalidades, no mínimo um entre Y e Z é N.

[033] Em algumas modalidades, Y e Z são independentemente N ou C(R2); X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN ou -SCH3; R1 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3; R2 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3; R3 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3; R4 é -H, -Cl ou -CH3; R5 é -H ou -CH3; e R6 é -H, -F ou -CH3.

[034] Em algumas de tais modalidades, no mínimo um entre Y e Z é N.

[035] Em algumas modalidades, X é -H; halo; C1-C4 alquila opcio nalmente substituída por 1 a 6 flúor; ciclopropila; C1-C2 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 flúor; -CN; -NO2; -N(R7)(R8); -SR7; ou - S(O)2R9. Em algumas modalidades, X é -H,-F, -Cl,-CH3, -CH2CH3, - CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ci- clopropila,-OCH3, -OCF3, -OCHF2,-OCFH2,-CN,-NO2,-NH(CH3),- N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -SCH3, -SCH2CH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3 ou -SO2CF3. Em algumas modalidades, X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ci- clopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, - SCH3, -SO2CH3 ou -SO2CF3. Em algumas modalidades, X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, -CH2F, ciclopropila, -OCH3, - OCF3, -OCHF2, -CN ou -SCH3.

[036] Em algumas modalidades, X é -H.

[037] Em algumas modalidades, X é halo. Em algumas modali dades, X é -F ou -Cl.

[038] Em algumas modalidades, X é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 6 flúor. Em algumas modalidades, X é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por 1 a 6 flúor. Em algumas modalidades, X é -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, -CH2F, -CF2CF3, - CH2CF2CF3 ou -CH(CF3)2. Em algumas modalidades, X é -CH3, - CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2 ou -CH2F.

[039] Em algumas modalidades, X é C3-C6cicloalquila. Em algu mas modalidades X é ciclopropila.

[040] Em algumas modalidades, X é C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 6 flúor. Em algumas modalidades, X é C1-C2 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 flúor. Em algumas modalidades, X é -OCH3, -OCF3, -OCHF2 ou -OCFH2. Em algumas modalidades, X é - OCH3, -OCF3 ou -OCHF2,

[041] Em algumas modalidades, X é -CN.

[042] Em algumas modalidades, X é -NO2.

[043] Em algumas modalidades, X é -N(R7)(R8). Em algumas modalidades, X é -NH(CH3), -N(CH3)2 ou -N(CH3)(CH2CH3). Em algumas modalidades, X é -N(CH3)2.

[044] Em algumas modalidades, X é -SR7. Em algumas modali dades, X é -SCH3 ou -SCH2CH3. Em algumas modalidades, X é -SCH3.

[045] Em algumas modalidades, X é -S(O)2R9. Em algumas mo dalidades, X é -SO2CH3, -SO2CH2CH3 ou -SO2CF3. Em algumas modalidades, X é -SO2CH3 ou -SO2CF3.

[046] Em algumas modalidades, R1 é -H; halo; C1-C4 alquila opcional mente substituída por 1 a 3 flúor; ciclopropila; C1-C2 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 flúor; -CN; -NO2; -N(R7)(R8); -C(O)OR7; ou - C(O)N(R7)(R8). Em algumas modalidades, R1 é -H,-F, -Cl, -CH3, CH2CH3, - CH(CH3)2, -CF3, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN,-NO2, - CO2CH3, -CO2CH2CH3,-C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(CH3) ou - C(O)N(CH3)(CH2CH3). Em algumas modalidades, R1 é -H, -F, -Cl, - CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, - OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 ou - C(O)NH(CH3). Em algumas modalidades, R1 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou - CF3.

[047] Em algumas modalidades, R1 é -H.

[048] Em algumas modalidades, R1 é halo. Em algumas modali dades, R1 é -F ou -Cl.

[049] Em algumas modalidades, R1 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúor. Em algumas modalidades, R1 é -CH3, - CH2CH3, -CH(CH3)2 ou -CF3. Em algumas modalidades, R1 é -CH3 ou -CF3.

[050] Em algumas modalidades, R1 é C3-C6 cicloalquila. Em al gumas modalidades, R1 é ciclopropila.

[051] Em algumas modalidades, R1 é C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 flúor. Em algumas modalidades, R1 é C1-C2 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 flúor. Em algumas modalidades, R1 é -OCH3, -OCF3, -OCHF2 ou -OCFH2.

[052] Em algumas modalidades, R1 é -CN.

[053] Em algumas modalidades, R1 é -NO2.

[054] Em algumas modalidades, R1 é -N(R7)(R8).

[055] Em algumas modalidades, R1 é -C(O)OR7. Em algumas modalidades, R1 é -CO2CH3 ou -CO2CH2CH3.

[056] Em algumas modalidades, R1 é -C(O)N(R7)(R8). Em algu mas modalidades, R1 é -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(CH3) ou - C(O)N(CH3)(CH2CH3). Em algumas modalidades, R1 é -C(O)N(CH3)2 ou -C(O)NH(CH3).

[057] Em algumas modalidades, R2 é -H; halo; C1-C4 alquila opci onalmente substituída por 1 a 3 flúor; ciclopropila; ou C1-C2 alcóxi op-cionalmente substituído por 1 a 3 flúor. Em algumas modalidades, R2 é -H,-F, -Cl,-CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 ou -OCFH2. Em algumas modalidades, R2 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3.

[058] Em algumas modalidades, R2 é -H.

[059] Em algumas modalidades, R2 é halo. Em algumas modali dades, R2 é -F ou -Cl.

[060] Em algumas modalidades, R2 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúor. Em algumas modalidades, R2 é -CH3, - CH2CH3, -CH(CH3)2 ou -CF3. Em algumas modalidades, R2 é -CH3 ou - CF3.

[061] Em algumas modalidades, R2 é ciclopropila.

[062] Em algumas modalidades, R2 é C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 flúor. Em algumas modalidades, R2 é C1-C2 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 flúor. Em algumas modalidades, R2 é -OCH3, -OCF3, -OCHF2ou -OCFH2.

[063] Em algumas modalidades, R3 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 ou - OCH3. Em algumas modalidades, R3 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3.

[064] Em algumas modalidades, R3 é -H.

[065] Em algumas modalidades, R3 é -F ou -Cl.

[066] Em algumas modalidades,R3 é -CH3 ou -CF3.

[067] Em algumas modalidades,R3 é -OCH3.

[068] Em algumas modalidades, R4 é -H; -F; -Cl; C1-C3 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúor; ou ciclopropila. Em algumas modalidades, R4 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou ciclopropila. Em algumas modalidades, R4 é -H, -Cl ou -CH3.

[069] Em algumas modalidades, R4 é -H.

[070] Em algumas modalidades, R4 é -F ou -Cl.

[071] Em algumas modalidades, R4 é C1-C3 alquila opcionalmen te substituída por 1 a 3 flúor. Em algumas modalidades, R4 é -CH3.

[072] Em algumas modalidades, R4 é ciclopropila.

[073] Em algumas modalidades, R5 é -H ou -CH3.

[074] Em algumas modalidades, R5 é -H.

[075] Em algumas modalidades, R5 é -CH3.

[076] Em algumas modalidades, R6 é -H, -F ou -CH3.

[077] Em algumas modalidades, R6 é -H.

[078] Em algumas modalidades, R6 é -F.

[079] Em algumas modalidades, R6 é -CH3.

[080] Em algumas modalidades, uma entidade química de fórmu la (I) é uma entidade química de fórmula (Ia): em que cada R1, X, R4 é R5 é como descrito nas modalidades da fór- mula (I), supra, ou descritas nas modalidades aqui, tanto singularmen- te quanto em combinação.

[081] Em algumas modalidades de fórmula (Ia): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, - OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 ou -SO2CF3; R1 é -H, -F, - Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, - OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 ou -C(O)NH(CH3); R4 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou ciclopropila; e R5 é -H ou -CH3.

[082] Em algumas modalidades de fórmula (Ia): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN ou -SCH3; R1 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3; R4 é -H, -Cl ou -CH3; e R5 é -H ou -CH3.

[083] Em algumas modalidades de fórmula (Ia): X é -Cl,-CH3ou -CF3; R1 é -H ou -F; R4 é -Cl ou -CH3; e R5 é -H.

[084] Em algumas modalidades de fórmula (Ia): X é -Cl,-CH3ou -CF3; R1 é -H; R4 é -H; e R5 é -CH3.

[085] Em algumas modalidades, uma entidade química de fórmu- la (I) é uma entidade química de fórmula (II): em que cada R1, R2, X e R3 é como descrito em modalidades de fór- mula (I), supra, ou aqui descrito em modalidades, tanto singularmente quanto em combinação.

[086] Em algumas modalidades de fórmula (II): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, - OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 ou -SO2CF3; R1 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, - CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 ou -C(O)NH(CH3); R2 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 ou -OCFH2; e R3 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 ou -OCH3.

[087] Em algumas modalidades de fórmula (II): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN ou -SCH3; R1 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3; R2 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3; e R3 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3

[088] Em algumas modalidades de fórmula (II): X é -F, -Cl, -CH3ou -CF3; R1 é -H; R2 é -H, -F, -Cl ou -CH3; e

[089] R3 é -H, -F, -Cl, ou -CH3. Em algumas modalidades, uma entidade química de fórmula (I) é uma entidade química de fórmula (IIa): em que cada R1 e X é como descrito em modalidades de fórmula (I), supra, ou aqui descrito em modalidades, tanto singularmente quanto em combinação.

[090] Em algumas modalidades de fórmula (IIa): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, - OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 ou -SO2CF3; e R1 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, - CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 ou -C(O)NH(CH3).

[091] Em algumas modalidades de fórmula (IIa): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN ou -SCH3; e R1 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3.

[092] Em algumas modalidades de fórmula (IIa): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3,-CHF2, -CH2F, ciclo- propila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN ou -SCH3; e R1 é -H, -F, -Cl, ou -CH3.

[093] Em algumas modalidades, uma entidade química de fórmu la (I) é uma entidade química de fórmula (III): em que cada R1, R2, X e R3 é como descrito em modalidades de fórmula (I), supra, ou aqui descrito em modalidades, tanto singularmente quanto em combinação.

[094] Em algumas modalidades de fórmula (III): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, - OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 ou -SO2CF3; R1 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, - CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 ou -C(O)NH(CH3); R2 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 ou -OCFH2; e R3 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 ou -OCH3.

[095] Em algumas modalidades de fórmula (III): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN ou -SCH3; R1 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3; R2 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3; e

[096] R3 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3. Em algumas modalidades, uma entidade química de fórmula (I) é uma entidade química de fórmula (IIIa): em que cada R1 e X é como descrito em modalidades para a fórmula (I), supra, ou aqui descrito em modalidades, tanto singularmente quanto em combinação.

[097] Em algumas modalidades de fórmula (IIIa): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, - OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 ou -SO2CF3; e R1 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, - CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 ou -C(O)NH(CH3).

[098] Em algumas modalidades de fórmula (IIIa): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN ou -SCH3; e

[099] R1 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3. Em algumas modalidades de fórmula (IIIa): X é -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3,-CHF2, -CH2F, ciclopropila, -OCF3, -OCHF2; e R1 é -H ou -F.

[0100] Em algumas modalidades, uma entidade química de fórmu la (I) é uma entidade química de fórmula (IIIb):(IIIb), em que cada R1 e X é como descrito em modalidades para a fórmula (I), supra, ou aqui descrito em modalidades, tanto singularmente quanto em combinação.

[0101] Em algumas modalidades de fórmula (IIIb), X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, - OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 ou -SO2CF3; e R1 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, - CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 ou -C(O)NH(CH3).

[0102] Em algumas modalidades de fórmula (IIIb): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN ou -SCH3; e R1 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3.

[0103] Em algumas modalidades de fórmula (IIIb): X é -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3,-CHF2, -CH2F, ciclopropila, -OCF3, -OCHF2; e R1 é -H ou -F.

[0104] Em algumas modalidades, uma entidade química de fórmu la (I) é uma entidade química de fórmula (IV): em que cada R1, R2, X e R3 é como descrito em modalidades de fórmula (I), supra, ou aqui descrito em modalidades, tanto singularmente quanto em combinação.

[0105] Em algumas modalidades de fórmula (IV): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, - OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 ou -SO2CF3; R1 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, - CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 ou -C(O)NH(CH3); R2 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 ou -OCFH2; e R3 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 ou -OCH3.

[0106] Em algumas modalidades de fórmula (IV): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN ou -SCH3; R1 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3; R2 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3; e R3 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3.

[0107] Em algumas modalidades, uma entidade química de fórmu- la (I) é uma entidade química de fórmula (IVa): em que cada R1 e X é como descrito em modalidades para a fórmula (I), supra, ou aqui descrito em modalidades, tanto singularmente quanto em combinação.

[0108] Em algumas modalidades de fórmula (IVa): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, - OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 ou -SO2CF3; e R1 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, - CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 ou -C(O)NH(CH3).

[0109] Em algumas modalidades de fórmula (IVa): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN ou -SCH3; e R1 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3.

[0110] Em algumas modalidades de fórmula (IVa): X é -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3,-CHF2, -CH2F, ciclopropila, -OCF3, -OCHF2; e R1 é -H ou -F.

[0111] Em algumas modalidades, uma entidade química de fórmu la (I) é uma entidade química de fórmula (IVb): em que cada R1 e X é como descrito em modalidades para a fórmula (I), supra, ou aqui descrito em modalidades, tanto singularmente quanto em combinação.

[0112] Em algumas modalidades de fórmula (IVb): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, - OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 ou -SO2CF3; e R1 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, - CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 ou -C(O)NH(CH3).

[0113] Em algumas modalidades de fórmula (IVb): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN ou -SCH3; e R1 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3.

[0114] Em algumas modalidades de fórmula (IVb): X é -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3,-CHF2, -CH2F, ciclopropila, -OCF3, -OCHF2; e R1 é -H ou -F.

[0115] Em algumas modalidades, uma entidade química de fórmu la (I) é uma entidade química de fórmula (V): em que cada R1, R2, X, R3 e R4 é como descrito em modalidades de fórmula (I), supra, ou aqui descrito em modalidades, tanto singularmente quanto em combinação.

[0116] Em algumas modalidades de fórmula (V): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, - OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 ou -SO2CF3; R1 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, - CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 ou -C(O)NH(CH3); R2 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 ou -OCFH2; R3 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 ou -OCH3; e

[0117] R4 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou ciclopropila. Em algumas modali dades de fórmula (V): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN ou -SCH3; R1 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3; R2 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3; R3 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3; e R4 é -H, -Cl ou -CH3.

[0118] Em algumas modalidades de fórmula (V): X é -H, -CH3 ou -CF3; R1 é -H, -For -CF3; R2 é -H; R3 é -Hor -CF3; e R4 é -Cl ou -CH3.

[0119] Em algumas modalidades, uma entidade química de fórmu la (I) é uma entidade química de fórmula (Va): em que casa R2 e X é como descrito em modalidades de fórmula (I), supra, ou aqui descrito em modalidades, tanto singularmente quanto em combinação.

[0120] Em algumas modalidades de fórmula (Va):

[0121] X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, - OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 ou -SO2CF3; and R2 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 ou -OCFH2.

[0122] Em algumas modalidades de fórmula (Va): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN ou -SCH3; e R2 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3.

[0123] Em algumas modalidades de fórmula (Va): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, ciclopropila, -OCH3, - OCF3 ou -SCH3; e R2 é -H, -F ou -CF3.

[0124] Em algumas modalidades, uma entidade química de fórmu la (I) é uma entidade química de fórmula (VI): em que cada R1, R2, X e R3 é como descrito em modalidades de fórmula (I), supra, ou aqui descrito em modalidades, tanto singularmente quanto em combinação.

[0125] Em algumas modalidades de fórmula (VI): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, - OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 ou -SO2CF3; R1 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, - CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 ou -C(O)NH(CH3); R2 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 ou -OCFH2; e R3 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 ou -OCH3.

[0126] Em algumas modalidades de fórmula (VI): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN ou -SCH3; R1 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3; R2 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3; e R3 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3.

[0127] Em algumas modalidades, uma entidade química de fórmu la (I) é uma entidade química de fórmula (VIa): em que cada R2 e X é como descrito em modalidades para a fórmula (I), supra, ou aqui descrito em modalidades, tanto singularmente quanto em combinação.

[0128] Em algumas modalidades de fórmula (VIa): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, - OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 ou -SO2CF3; e R2 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 ou -OCFH2.

[0129] Em algumas modalidades de fórmula (VIa): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN ou -SCH3; e R2 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3.

[0130] Em algumas modalidades de fórmula (VIa): X é -CH3, -CH2CH3, -CF3,ciclopropila, -OCH3, -OCF3 ou - SCH3; e

[0131] R2 é -H. Em algumas modalidades, uma entidade química de fórmula (I) é uma entidade química de fórmula (VIb): em que cada R2 e X é como descrito em modalidades para a fórmula (I), supra, ou aqui descrito em modalidades, tanto singularmente quanto em combinação.

[0132] Em algumas modalidades de fórmula (VIb): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, - OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 ou -SO2CF3; e R2 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 ou -OCFH2.

[0133] Em algumas modalidades de fórmula (VIb): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN or-SCH3; e R2 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3.

[0134] Em algumas modalidades de fórmula (VIb): X é -CH3, -CH2CH3, -CF3,ciclopropila, -OCH3, -OCF3 ou - SCH3; e R2 é -H.

[0135] Em algumas modalidades, uma entidade química de fórmu la (I) é uma entidade química de fórmula (VII): em que cada R1, R2, X e R3 é como descrito em modalidades de fórmula (I), supra, ou aqui descrito em modalidades, tanto singularmente quanto em combinação.

[0136] Em algumas modalidades de fórmula (VII): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, - OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 ou -SO2CF3; R1 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, - CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 ou -C(O)NH(CH3); R2 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 ou -OCFH2; e R3 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 ou -OCH3.

[0137] Em algumas modalidades de fórmula (VII): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN ou -SCH3; R1 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3; R2 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3; e R3 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3.

[0138] Em algumas modalidades, uma entidade química de fórmu- la (I) é uma entidade química de fórmula (VIIa): em que cada R2 e X é como descrito em modalidades para a fórmula (I), supra, ou aqui descrito em modalidades, tanto singularmente quanto em combinação.

[0139] Em algumas modalidades de fórmula (VIIa): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, - OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 ou -SO2CF3; e R2 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 ou -OCFH2.

[0140] Em algumas modalidades de fórmula (VIIa): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN or-SCH3; e R2 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3.

[0141] Em algumas modalidades de fórmula (VIIa): X é -CH3, -CH2CH3, -CF3,ciclopropila, -OCH3, -OCF3 ou - SCH3; e R2 é -H.

[0142] Em algumas modalidades, uma entidade química de fórmu la (I) é uma entidade química de fórmula (VIIb): em que cada R2 e X é como descrito em modalidades para a fórmula (I), supra, ou aqui descrito em modalidades, tanto singularmente quanto em combinação.

[0143] Em algumas modalidades de fórmula (VIIb), X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, - OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 ou -SO2CF3; e R2 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 ou -OCFH2.

[0144] Em algumas modalidades de fórmula (VIIb): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN ou -SCH3; e R2 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3.

[0145] Em algumas modalidades de fórmula (VIIb): X é -CH3, -CH2CH3, -CF3, ciclopropila, -OCH3, -OCF3 ou - SCH3; e R2 é -H.

[0146] Em algumas modalidades, uma entidade química de fórmu la (I) é uma entidade química de fórmula (VIII): em que cada R1, R2, X e R3 é como descrito em modalidades de fórmula (I), supra, ou aqui descrito em modalidades, tanto singularmente quanto em combinação.

[0147] Em algumas modalidades de fórmula (VIII): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, - OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 ou -SO2CF3; R1 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, - CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 ou -C(O)NH(CH3); R2 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 ou -OCFH2; e R3 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 ou -OCH3.

[0148] Em algumas modalidades de fórmula (VIII): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN ou -SCH3; R1 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3; R2 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3; e R3 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3.

[0149] Em algumas modalidades de fórmula (VIII): X é -F, -Cl, -CH3ou -CF3; R1 é -H; R2 é -H, -F, -Cl ou -CH3; e R3 é -H, -F, -Cl ou -CH3.

[0150] Em algumas modalidades, uma entidade química de fórmu- la (I) é uma entidade química de fórmula (VIIIa): em que cada R1 e X é como descrito em modalidades de fórmula (I), supra, ou aqui descrito em modalidades, tanto singularmente quanto em combinação.

[0151] Em algumas modalidades de fórmula (VIIIa): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, - OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 ou -SO2CF3; e R1 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, - CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 ou -C(O)NH(CH3).

[0152] Em algumas modalidades de fórmula (VIIIa): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN ou -SCH3; e R1 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3.

[0153] Em algumas modalidades de fórmula (VIIIa): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3,-CHF2, -CH2F, ciclo- propila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN ou -SCH3; e R1 é -H,-F, -Cl ou -CH3.

[0154] Em algumas modalidades, uma entidade química de fórmu la (I) é uma entidade química de fórmula (IX): em que cada X e R4 é como descrito em modalidades de fórmula (I), supra, ou aqui descrito em modalidades, tanto singularmente quanto em combinação.

[0155] Em algumas modalidades de fórmula (IX): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, - OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 ou -SO2CF3; e R4 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou ciclopropila.

[0156] Em algumas modalidades de fórmula (IX): X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN ou -SCH3; e R4 é -H, -Cl ou -CH3.

[0157] Em algumas modalidades de fórmula (IX): X é -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, ciclo- propila, -OCF3 ou -OCHF2; e R4 é -H ou -CH3.

[0158] Entidades químicas exemplares de fórmula I são apresen tadas na tabela 1.C a 11.C abaixo. Tabela 11.C Tabela 2.C Tabela 3.C Tabela 3.C Tabela 4.C Tabela 5.C Tabela 5.C Tabela 6.C Tabela 6.C Tabela 7.C Tabela 8.C Tabela 9.C Tabela 10.C Tabela 11.C

Farmacologia

[0159] O glutamato (GLU) é um neurotransmissor excitatório fun damental no cérebro e no sistema nervoso central de mamíferos (CSN). Os efeitos deste neurotransmissor endógeno são mediados através da ligação e ativação de GLU aos receptores de glutamato (GLURs), que são amplamente classificados em G-proteína acoplada metabotrópica (mGluRs) e canais de íons ligados ou GluRs ionotrópi- cos. Os GLUR ionotrópicos são classificados farmacologicamente em três tipos principais com base nas ações de agonistas seletivos de re-ceptores: NMDA (N-metila D-aspartato seletivo), KA (Ácido caínico se-letivo) e receptores AMPA (ácido a-amino-3-hidróxi-5-metil-4- isoxazolpropiônico) cuja estrutura e função farmacológica foram recen-temente revistos em detalhe (S. F. Traynelis et al. Pharmacology Revi-ews, 2010, 62, 405-496). Estudos de eletrofisiologia demonstraram que os NMDARs são canais de íons catiônicos que estão sujeitos a bloqueio de canal dependente de tensão por endógenos Mg2+. A ativação de NMDARs por glutamato na presença de glicina como um co- agonista resulta na abertura do canal de íon receptor. Isto, por sua vez, permite o fluxo de Na+ e Ca2+ na célula gerando potenciais pós- sinápticos excitatórios (EPSPs) e Ca2+ caminhos de sinalização de segundo mensageiro ativados em neurônios. Em virtude da sua permeabilidade Ca2+, ativação de receptores NMDA regulam mudanças a longo prazo na comunicação neuronal tal como aprendizagem, memória e plasticidade sináptica.

[0160] Dado que a caracterização farmacológica original com li- gantes seletivos, a biologia molecular e os estudos de clonagem per-mitiram a caracterização detalhada de NMDARs a nível molecular (Paoletti et al., 2013, Nat. Rev. Neurosci. 14:383-400). Desse modo, NMDARs são heterotetrâmeros compreendidos por duas subunidades NR1 e duas subunidades NR2. As subunidades NR1 contêm o local de ligação para o coagonista de glicina enquanto as subunidades NR2 contêm o local de ligação para o glutamato. A existência de múltiplas variantes de emenda para NR1 e quatro isoformas de NR2 (NR2A, NR2B, NR2C e NR2D) de diferentes genes resulta em uma matriz molecular diversa e de NMDARs. As propriedades farmacológicas e ele- trofisiológicas dos NMDAR variam dependendo da composição de subtipo da isoforma NR1 particular e NR2. Além disso, as isoformas do subtipo NR2 são expressas diferencialmente entre os tipos celulares e regiões cerebrais. Assim, os compostos que interagem seletivamente com subunidades NR2 podem exercer efeitos farmacológicos específicos em regiões cerebrais particulares e têm potencial para tratar doenças do SNC com um elevado grau de especificidade e seletividade (por exemplo vz efeitos colaterais). Por exemplo, a baixa expressão do subtipo NR2B no cerebelo em relação a outras estruturas cerebrais (Cull-Candy et al., 1998, Neuropharmacol. 37:1369-1380) Indicou efeitos colaterais do motor inferior para este subtipo.

[0161] O antagonismo do receptor NMDA tem sido amplamente investigado pelo seu potencial para tratar uma variedade de doenças do SNC incluindo acidente vascular cerebral, epilepsia, dor, depressão, Parkinson e Alzheimer (Paoletti et al., Nat. Rev. Neurosci 14:383400; Sancora, 2008, Nature Rev. Drug Disc., 7, 426-437). O receptor NMDA oferece uma série de pontos de entrada farmacológicos para o desenvolvimento de inibidores de receptor. Os bloqueadores diretos do poro do canal iônico NMDAR representam uma família de composto antagonista para a qual a eficácia pode ser demonstrada em diversos modelos de doença do SNC in vitro e in vivo incluindo epilepsia, dor e neurodegeneração / acidente vascular cerebral. Entretanto, o composto desta classe, como exemplificado por fenciclidina (PCP), MK-801 e cetamina, são geralmente classificados como não seletivos em toda a diversidade de subtipos de receptores de NMDA.

[0162] Em humanos, os antagonistas NMDAR de alta afinidade não seletivos têm sido geralmente associados a efeitos secundários clínicos graves incluindo alucinações, disforia e falta de coordenação. No entanto, a cetamina, um fármaco intravenoso aprovado para uso em anestesia (Haas et. al, 1992, Anesthesia Prog., 39, 61-68) demonstrou mais recentemente eficácia clínica como terapia antidepressiva (Katalinic et al. 2013, Aust. N. Z. J. Psychiatry, 47, 710-727). A ação antidepressiva da terapia com cetamina aguda tem essencialmente um efeito imediato no conjunto em comparação com aproximadamente seis semanas necessárias para a terapia padrão com fármacos inibidores de recaptação de serotonina (ISRS). Assim, a administração intravenosa do fármaco mostrou um início rápido e uma eficácia prolongada que pode ser mantida com administrações intermitentes continuadas (Zarate et al., 2006, Arch. Gen. Psychiatry 63, 856-864). Finalmente, demonstrou-se que a cetamina é eficaz em casos de depressão resistente a terapias farmacológicas convencionais (Murrough et al., 2013, American J. Psychiatry, 170, 1134-1142) incluindo depressão bipolar (Zarate et al. 2012, Biol. Psychiatry, 71, 939-946). Entretanto, como um fármaco intravenoso com efeitos secundários graves (Gianni et. al 1985, Psychiatric Medicine, 3, 197-217; Curran et al 2000, Addiction, 95, 575-590) e potencial toxicidade crônica (Hardy et al., 2012, J. Clin. Oncol. 30:3611-3617; Noppers et al., 2011, Pain 152:2173-2178) terapias com cetamina é de utilidade limitada e restrita à administração aguda ou intermitente. Para ter um âmbito mais vasto de aplicação e utilidade como uma terapia para a depressão e outras doenças do SNC, são necessários antagonistas de NMDA seletivamente ativos com efeitos colaterais reduzidos que podem ser administrados cronicamente.

[0163] Ifenprodil, um fármaco antagonista ai-adrenérgico vasodila tor, foi determinado que tinha um novo mecanismo de ação modulador alostérico no subtipo NR2B do receptor NMDA (Reynolds et al. 1989, Mol. Pharmacol., 36, 758-765). Este novo mecanismo prometia uma nova classe de fármacos antagonistas de NMDA com eficácia terapêu- tica sem os efeitos colaterais limitantes de subtipo de bloqueadores de canais iônicos não seletivos. Após esta descoberta, os análogos anta-gonistas seletivos de NR2B de ifenprodil (Borza et al., 2006, Current Topics in Medicinal Chemistry, 6, 687-695; Layton et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 6, 697-709) optimizada contra a indesejável atividade incluída Ro-25,6981 (Fischer et al. 1997, J. Pharmacol. Exp. Ther., 283, 1285-1292) e CP-101,606 também conhecido como traxoprodil (Chenard et al. 1995, Journal of Medicinal Chemistry, 38, 3138-3145; Menniti et al. 1998, SNC Drug Reviews., 4, 307-322). em um estudo clínico, a CP-101,606 evidenciou atividade antidepressiva em seres humanos após administração intravenosa com um perfil de efeito colateral dissociativo favorável em relação aos antagonistas não seletivos de NMDA (Preskorn et al. 2008, Journal of Clinical Psycho-pharmacology, 28, 631-637). Entretanto, CP-101,606 tem propriedades farmacocinéticas sub-ótimas e requer a limitação da administração intravenosa. Para CP-101.606 foi requerido um protocolo de infusão intravenosa lenta para resultados ótimos no estudo clínico antidepres- sivo acima mencionado (Preskorn et al. 2008, Journal of Clinical Psychopharmacology, 28, 631-637).

[0164] Outros antagonistas de NR2B que foram descritos como revistos por B. Ruppa et al. (K.B. Ruppaet al., Annual Reports in Medi cinal Chemistry 2012, 47:89-103) incluem MK0657 (J.A. McCauley et al., 3rd Anglo-Swedish Medicinal Chemistry Symposium, Are, Sweden, Mar. 11-14, 2007; L. Mony et al., British J. of Pharmacology 2009, 157:1301-1317; ver também Intl. Appl. Publ. No. WO 2004/108705; U.S. Patente No. 7.592.360) e compostos de fórmula LX (Intl. Appl. Publ. No. WO 2006/113471), Abaixo, incluindo o análogo específico LX 1 representado abaixo.

[0165] As dificuldades apresentadas pelos antagonistas de NR2B possuindo porções de amina básicas no que diz respeito uma superação dos passivos de segurança hERG e CYP2D6 enquanto se mantém a potência NR2B in vitro e in vivo são bem estabelecidas conforme observado por Kawai et al. (M. Kawai et al., Bioorganic and Medicinal Chem. Lett. 2007, v17:5533-5536) e Brown et al. (Brown et al., Bioorganic and Medicinal Chem. Lett. 2011, v21:3399-3403). A inibição do composto de canais de hERG e o prolongamento do QT associado no eletrocardiograma (ECG) representam um risco grave de segurança cardiovascular (Hancox et al., Molecular Pharmacology 2008, 73:1592-1595). Prolongamento de QT pode levar a arritmia cardíaca torsades de pointes (TdP) que pode degenerar em taquicardia ventri cular e morte súbita.

[0166] A inibição de composto de enzimas metabólicas do cito- cromo P-450 humano, incluindo CYP2D6, representa um risco em ma-téria de segurança de fármacos humanos devido às interações fárma- co-fármaco (Drug Metabolism Handbook: Concepts and Applications, ed. Ala F. Nassar copyright 2009 Wiley & Sons, Hoboken, NJ) . Assim, a depuração de fármacos que são substratos de CYP2D6 pode ser reduzida por compostos que inibem CYP2D6. O resultado pode ser uma sobrecarga tóxica ou efeito colateral devido à acumulação do fornecido substrato de fármaco CYP2D6. Os fármacos do SNC, incluindo os fármacos antidepressivos, ocupam um lugar proeminente entre os substratos CYP2D6 estabelecidos. Deste modo, a inibição de CYP2D6 é altamente indesejável para um fármaco antagonista de NR2B espe-cialmente devido à aplicação comum de comedicações ou polifarmácia em indicações do SNC incluindo depressão. Exemplos de substratos CY2D6 incluem antidepressivos da classe SSRI tal como fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina, duloxetina, antiantidepressivos da classe SSNI, numerosos antipsicóticos incluindo haloperidol, risperidona e aripiperazol, numerosos anti-hipertensivos beta-bloqueadores incluindo metaprolol, propranolol, timolol e alprenolol e o donepezil inibidor da anticolinesterase da doença de Alzheimer (Flockhart DA (2007). "Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table", Faculdade de Medicina da Universidade de Indiana, acessado em<< http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/>> em 28 de maio, 2014).

[0167] MK0657 e análogos estreitamente relacionados (Liverton et al., J. Med. Chem. 2007, v50:807-819) representam uma geração me-lhorada de antagonistas de NR2B em relação à biodisponibilidade oral humana. Entretanto, o efeito colateral sistólico e diastólico da elevação da pressão arterial associado a fármacos para MK0657 após adminis-tração oral foi descrito em um estudo de eficácia clínica publicado em doentes com Doença de Parkinson (Addy et al., J. Clin. Pharm. 2009, v49:856-864). Relataram-se efeitos de pressão sanguínea semelhantes também observados após doses únicas de MK0657 em estudos de segurança com indivíduos idosos saudáveis. O composto LX 1 de-monstra biodisponibilidade oral em animais e não possui um grupo fe- nólico que possa comprometer a biodisponibilidade oral em seres hu-manos. Como aqui assinalado, o composto LX-1, que tem um átomo de nitrogênio básico de piperidina, exibe inibição do canal hERG humano com um IC50< 10 μM (~4,5μM), e exibe atividade de inibição da enzima metabólica CYP2D6 humana (IC50~1,0 μM).

[0168] Para um amplo âmbito de aplicação e utilização humana segura, são necessários antagonistas seletivos de NR2B melhorados, tal como referido em uma revisão recente (K.B. Ruppa et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2012, 47:89-103). Existe uma necessidade de compostos antagonistas de NR2B que são melhorados em um ou mais aspectos exemplificados por farmacocinética, absorção, metabolismo, excreção (ADME, por exemplo, atividade oral), eficácia melhorada, atividade fora do alvo, índice de segurança terapêutica melhorado relativo e compatibilidade com terapia oral crônica.

[0169] Desde que entidades químicas sejam antagonistas do re ceptor NR2B e tenham vantagens técnicas em relação a uma ou mais propriedades de fármaco farmacêutico, tal como biodisponibilidade oral, parâmetros farmacocinéticos, propriedades ADME (por exemplo, inibição CYP), atividade do canal iônico cardíaco (por exemplo, hERG) e outros receptores intermediários de efeitos colaterais não NMDA fora do alvo. Em algumas modalidades, A presente invenção abrange a descoberta de que uma entidade química fornecida pode exibir baixa inibição de CYP2D6 humana e/ou baixa inibição de hERG enquanto exibe potente antagonismo de inibição de receptor de NR2B humano e como tal é favorável para aplicação em seres humanos.

[0170] Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem seletividade de receptor NMDA funcional NR2B versus NR2A ("se-letividade de NR2B", determinado como a razão de NR2A IC50/ NR2B IC50, no qual os valores de IC50 são calculados de acordo com os pro-cedimentos do Exemplo 2,1) > 300. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem seletividade de NR2B > 250. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem seletividade de NR2B > 200. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem seletividade de NR2B > 150. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem seletividade de NR2B > 100. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem seletividade de NR2B > 50.

[0171] Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem atividade de hERG (determinada como hERG IC50 calculado de acordo com o procedimento do Exemplo 2,2) > 5 μM. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem hERG IC50 > 10 μM. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem hERG IC50 > 15 μM. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem hERG IC50 > 20 μM. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem hERG IC50 > 25 μM.

[0172] Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida possui atividade antagonista funcional NR2B < 100 nM (determinada como NR2B IC50 calculada de acordo com o procedimento do Exemplo 2,1) e atividade hERG (determinada como hERG IC50 calculado de acordo com o procedimento do Exemplo 2,2) > 5 μM. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem NR2B IC50< 100 nM e hERG IC50 > 10 μM. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem NR2B IC50< 100 nM e hERG IC50 > 15 μM. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem NR2B IC50< 100 nM e hERG IC50 > 20 μM. Em algumas modalidades, uma entida- de química fornecida tem NR2B IC5O< 100 nM e hERG IC50 > 25 μM. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem NR2B IC50< 50 nM e hERG IC50 > 5 μM. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem NR2B IC50< 50 nM e hERG IC50 > 10 μM.

[0173] Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem atividade antagonista funcional NR2B < 100 nM (determinada como NR2B IC50 calculado de acordo com o procedimento do Exemplo 2,1) e inibição de CYP2D6 (calculada como CYP2D6 IC50 determinada de acordo com o procedimento do Exemplo 2,3) > 2 μM. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem NR2B IC50< 100 nM e CYP2D6 IC50 > 3 μM. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem NR2B IC50< 100 nM e CYP2D6 IC50 > 4 μM. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem NR2B IC50< 100 nM e CYP2D6 IC50 > 5 μM. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem NR2B IC50< 100 nM e CYP2D6 IC50 de cerca de 5 a 10 μM. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem NR2B IC50< 100 nM e CYP2D6 IC50 > 10 μM. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem NR2B IC50< 50 nM e CYP2D6 IC50 > 2 μM. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem NR2B IC50< 50 nM e CYP2D6 IC50 > 3 μM. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem NR2B IC50< 50 nM e CYP2D6 IC50 > 4 μM. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem NR2B IC50< 50 nM e CYP2D6 IC50 > 5 μM. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem NR2B IC50< 50 nM e CYP2D6 IC50 de cerca de 5 a 10 μM. Em algumas modalidades, uma entidade química fornecida tem NR2B IC50< 50 nM e CYP2D6 IC50 > 10 μM.

Usos, Formulação e Administração, e Composições Farmacêuticamente Aceitáveis

[0174] Em algumas modalidades, A invenção proporciona uma composição compreendendo uma entidade química da invenção ou um derivado farmaceuticamente aceitável da mesma e um transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade de entidade química nas composições desta invenção é tal que é eficaz para inibir mensuravelmente NR2B, em uma amostra biológica ou em um doente. Em algumas modalidades, a quantidade de entidade química nas composições desta invenção é tal que é eficaz para inibir mensuravelmente NR2B, em uma amostra biológica ou em um doente. Em algumas modalidades, uma composição desta invenção é formulada para administração a um doente com necessidade de tal composição. Em algumas modalidades, uma composição desta invenção é formulada para administração oral a um doente.

[0175] O termo "paciente", como usado aqui, significa um animal, de preferência um mamífero, e mais preferencialmente um ser humano.

[0176] O termo "transportador, adjuvante ou veículo farmacologi- camente aceitável" refere-se a um transportador, adjuvante ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica da entidade química com a qual é formulado. Transportadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados nas composições da presente invenção incluem permutadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tal como a albumina de soro humano, substâncias tampão tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeos de ácidos graxos saturados de vegetais, água, sais ou eletrólitos, tal como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trisilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polieti- leno Glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã.

[0177] Um "derivado farmaceuticamente aceitável" significa qual quer éster não tóxico, sal de um éster ou outro derivado de uma entidade química da presente invenção (por exemplo, um profármaco) que, por administração a um recipiente, é capaz de proporcionar, diretamente ou indiretamente, uma entidade química da presente invenção ou um metabolito ativo ou um resíduo do mesmo.

[0178] Como usado aqui, o termo "metabolito ativo inibitório ou re síduo do mesmo" significa que um metabolito ou resíduo do mesmo é também um inibidor de NR2B.

[0179] As composições da presente invenção podem ser adminis tradas oralmente, parenteralmente, por pulverização por inalação, por via tópica, retal, nasal, bucal, vaginal ou através de um reservatório implantado. O termo "parenteral" como usado aqui inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intra-hepática, intrale- sional e intracraniana. De preferência, as composições são administradas por via oral, intraperitoneal ou intravenosa. As formas injetáveis inertes das composições desta invenção podem ser suspensões aquosas ou oleaginosas. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica, utilizando agentes disper- santes ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação de injetáveis estéreis pode também ser uma solução ou suspensão de injetáveis estéreis em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Adicionalmente, os óleos fixos estéreis são convencionalmente empregues como um solvente ou meio de suspensão.

[0180] Para este fim, pode ser empregue qualquer óleo fixo insípi do incluindo mono- ou di-glicerídeos sintéticos. Os ácidos graxos, tal como o ácido oléico e seus derivados de glicerídeos, são úteis na pre-paração de injetáveis, assim como os óleos naturais aceitáveis farma- ceuticamente, o óleo de azeite ou o óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleo podem também conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como carboximetila celulose ou agentes dispersantes seme-lhantes que são vulgarmente utilizados na formulação de formas de dosagens farmacêuticas aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos comumente utilizados, tal como Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou intensificadores de biodisponibilidade que são vulgarmente utilizados na fabricação de formas farmacêuticas aceitáveis, líquidas ou outras formas de dosagem podem também ser utilizados para fins de formulação.

[0181] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta inven ção podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem aceitável por via oral incluindo cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, os transportadores comumente utilizados incluem lactose e amido de milho. Os agentes lubrificantes, tal como o estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando são necessárias suspensões aquosas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, podem também ser adicionados certos agentes adoçantes, aromatizantes ou corantes.

[0182] Alternativamente, as composições farmaceuticamente acei táveis desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estes podem ser preparados misturando o agente com um excipiente não irritante adequado que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura retal e, portanto, irá derreter no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.

[0183] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta inven ção podem também ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele ou do trato intestinal inferior. Formulações tópicas adequadas são prontamente preparadas para cada uma destas áreas ou órgãos.

[0184] A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser efetuada em uma formulação de supositório retal (ver acima) ou em uma formulação de enema adequada. Também podem ser utilizados emplastros transdérmicos topicamente.

[0185] Para aplicações tópicas, as composições farmaceuticamen- te aceitáveis fornecidas podem ser formuladas em um unguento ade-quado contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos. Os transportadores para administração tópica de com-postos desta invenção incluem óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, polioxipropileno composto, cera emulsificante e água. Alternativamente, as composições farmaceuti- camente aceitáveis proporcionadas podem ser formuladas em uma loção ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Excipientes adequados incluem óleo mineral, monoestearato de sorbi- tano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2 octildodecanol, álcool benzílico e água.

[0186] Para utilização oftálmica, as composições farmaceutica- mente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em isotônico, solução salina estéril com pH ajustado, ou, de preferência, solução em isotônico, solução salina estéril com pH ajustado, quer com ou sem um cloreto de benzilalcônio como conser- vante. Alternativamente, para utilizações oftálmicas, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas em uma pomada tal como petrolato.

[0187] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta inven ção podem também ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem co-nhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorcarbonos e/ou outros solventes convencionais ou agentes dispersantes.

[0188] As composições desta invenção são formuladas para admi nistração oral. Tais formulações podem ser administradas com ou sem alimentos. Em algumas modalidades, as composições farmaceutica- mente aceitáveis desta invenção são administradas sem alimento. Em outras concretizações, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas com alimentos.

[0189] A quantidade de compostos da presente invenção que po dem ser combinados com os materiais de suporte para produzir uma composição em uma forma de dosagem única irá variar dependendo de uma variedade de fatores, incluindo o hospedeiro tratado e o modo particular de administração. De preferência, as composições fornecidas devem ser formuladas de modo a que uma dosagem entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia do inibidor possa ser administrada a um doente que recebe estas composições.

[0190] Deve também ser entendido que uma dosagem específica e um regime de tratamento para qualquer paciente particular dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico utilizado, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo, a dieta, o tempo de administração, a taxa de excreção, a combinação de fármacos e a avaliação do médico tratador e a gravidade da doença particular a ser tratada. A quantidade de um composto da presente in-venção na composição também dependerá do composto particular na composição.

Usos de Entidades Químicas e Composições Farmaceuticamente Aceitáveis

[0191] As aplicações terapêuticas humanas dos antagonistas do receptor NR2B foram resumidas em revisões por Traynelis et al. (S.F. Traynelis et al., Pharmacology Reviews, 2010, 62:405-496), Beinat et al. (C. Beinat et al., Current Medicinal Chemistry, 2010, 17:4166-4190) e Mony et al. (L. Mony et al., British J. of Pharmacology, 2009, 157:1301-1317). O antagonismo de NR2B pode ser útil no tratamento de doenças e distúrbios incluindo depressão, dor, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Alzheimer, isquemia cerebral, traumatismo crânio-encefálico, distúrbios de convulsão (por exemplo, epilepsia) e enxa-queca. (S. B. Bausch et al., Epilepsia, 2010, 51:102-105; P. Mares, Naunyn-SchmiedebergS Arch Pharmacol, 2014, 387:753-761; E. Szczurowska et al., Brain Research Bulletin, 2015, 111:1-8).

[0192] A atividade de uma entidade química utilizada nesta inven ção como um antagonista de NR2B ou um tratamento para uma doença ou distúrbio do sistema nervoso central (SNC) pode ser ensaiada in vitro ou in vivo. Uma avaliação in vivo da eficácia do composto da invenção pode ser feita utilizando um modelo animal de uma doença ou distúrbio do SNC, por exemplo, um modelo de roedor ou primata. Os ensaios baseados em células podem ser realizados utilizando, por exemplo, uma linha celular isolada a partir de um tecido que expressa NR2B, ou uma linha celular que expressa de forma recombinante NR2B. Adicionalmente, podem ser realizados ensaios bioquímicos ou baseados em mecanismos, por exemplo, medindo os níveis de cAMP ou cGMP, Northern blot, RT-PCR, etc. Ensaios in vitro são ensaios que determinam a morfologia celular, a expressão da proteína e/ou a citotoxicidade, a atividade enzimática inibitória e/ou as consequências funcionais subsequentes do tratamento de células com entidades quí-micas da invenção. Os ensaios in vitro alternativos quantificam a ca-pacidade do inibidor de se ligar a moléculas de proteína ou de ácido nucleico dentro da célula. A ligação do inibidor pode ser medida por radiomarcação do inibidor antes da ligação, isolamento do complexo inibidor/molécula alvo e determinação da quantidade de ligação ao ra- diomarcador. Alternativamente, a ligação do inibidor pode ser determi-nada executando uma experiência de competição onde novos inibidores são incubados com proteínas purificadas ou ácidos nucleicos ligados a radioligantes conhecidos. As condições detalhadas para ensaiar um composto utilizado nesta invenção como um antagonista de NR2B são apresentadas nos exemplos abaixo. Os ensaios acima mencionados são exemplificativos e não pretendem limitar o âmbito da invenção. Um especialista na técnica pode compreender que podem ser feitas modificações em ensaios convencionais para desenvolver ensaios equivalentes que obtêm o mesmo resultado.

[0193] Como usado aqui, os termos "tratamento", "tratar" e "tra tando" referem-se a reverter, aliviar, retardar o aparecimento ou inibir o progresso de uma doença ou distúrbio, ou um ou mais dos seus sin-tomas, como descrito aqui. Em algumas modalidades, Tratamento pode ser administrado após um ou mais sintomas terem se desenvolvido. Em outras formas de realização, o tratamento pode ser administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, O tratamento pode ser administrado a um indivíduo susceptível antes do início dos sintomas (por exemplo, à luz de um histórico de sintomas e/ou à luz de fatores genéticos ou outros fatores de susceptibilidade). O tratamento também pode ser continuado após os sintomas terem sido resolvidos, por exemplo para prevenir ou retardar a sua recorrência.

[0194] As entidades químicas e as composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administradas utilizando qualquer quantidade e qualquer via de administração eficaz para tratar ou diminuir a gravidade de uma doença ou distúrbio SNC.

[0195] Em algumas modalidades, As entidades químicas e com posições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administradas utilizando qualquer quantidade e qualquer via de admi-nistração eficaz para tratar ou diminuir a gravidade de uma doença ou distúrbio associada a NR2B.

[0196] Em algumas modalidades, as entidades químicas e as composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administradas utilizando qualquer quantidade e qualquer via de administração eficaz para tratar ou diminuir a gravidade de uma doença ou distúrbio do SNC.

[0197] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é depres são com ou sem distúrbio de ansiedade concomitante, por exemplo, episódio único e distúrbio depressivo recorrente, distúrbio distímico, distúrbio depressivo maior, depressão psicótica, distúrbio disfórico pré- menstrual, depressão pós-parto, distúrbio afetivo sazonal (SAD), dis-túrbio de humor, depressão resistente ao tratamento (TRD, isto é, dis-túrbio depressivo maior que não respondeu a outras terapias com dro-gas), depressão causada por uma condição crônica como câncer ou dor crônica, quimioterapia, estresse crônico e distúrbios de estresse pós-traumático.

[0198] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é um dis túrbio afetivo agudo, por exemplo, selecionado a partir de distúrbios bipolares incluindo bipolar I e distúrbio maníaco bipolar II.

[0199] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece Um método de tratamento de distúrbios de abuso de substâncias, em que o tratamento resulta em diminuição da tolerância e/ou dependência do tratamento opioide da dor e/ou pelo tratamento da síndrome de absti-nência, por exemplo, álcool, opioides, heroína e cocaína. Como usado aqui, o termo "distúrbios de abuso de substâncias" inclui dependência ou abuso de substâncias com ou sem dependência fisiológica. As substâncias associadas a estes distúrbios incluem: álcool, anfetaminas (ou substâncias semelhantes a anfetaminas), cafeína, cánabis, cocaína, alucinógenos, inalantes, maconha, nicotina, opioides, fenciclidina (Compostos semelhantes a orfenciclidina), sedativos-hipnóticos ou benzodiazepinas, e outras substâncias (ou desconhecidas) e combi-nações de todas as anteriores.

[0200] Em algumas modalidades, um distúrbio de abuso de subs tâncias inclui distúrbios de abstinência de drogas tal como abstinência de álcool com ou sem perturbações das percepções; Delírio de abstinência de álcool; abstinência de anfetaminas; abstinência de cocaína; abstinência de nicotina; abstinência de opioides; sedativo, hipnótico ou ansiolítico com ou sem distúrbios de percepção; delírio de abstinência de sedativo, hipnótico ou ansiolítico; e sintomas de abstinência devido a outras substâncias. Será apreciado que a referência ao tratamento de remoção de nicotina inclui o tratamento de sintomas associados com a cessação do tabagismo. Outros distúrbios de abuso de substâncias incluem distúrbio de ansiedade induzida por substâncias com início durante a abstinência; distúrbio do humor induzido pela substância com início durante a abstinência; E distúrbio do sono induzido pela substância com início durante a abstinência.

[0201] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é a dor, por exemplo, selecionados de estados de dor que surgem de uma va-riedade de fontes, incluindo dor neuropática (tal como Neuralgia pós- herpética, lesão/lesão nervosa, as "dinias", por exemplo, vulvodinia, dor de membro fantasma, avulsões radiculares, neuropatia diabética dolorosa, mononeuropatia compressiva, neuropatia isquêmica, mono- neuropatia traumática dolorosa ou polineuropatia dolorosa), síndromes de dor central (potencialmente causadas por praticamente qualquer lesão em qualquer nível do sistema nervoso), e síndromes de dor pós- cirúrgicas (por exemplo, síndrome pós-mastectomia, síndrome pós- toracotomia, dor no coto), dores ósseas e articulares (osteoartrite, artrite reumatoide, espondilite anquilosante), Dor de movimento repetitivo, síndrome do túnel do carpo, dor dental, dor de câncer, dor miofascial (lesão muscular, fibromialgia), dor perioperatória (cirurgia geral, gine-cológica), dor crônica, dismenorréia, assim como dor associada a angina e dor inflamatória de origens variadas (por exemplo osteoartrite, artrite reumatoide, doença reumática, tenosinovite e gota), dor de cabeça, enxaqueca e cefaléia em racimo. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é associado à dor intratável, tal como enxaqueca, fibromialgia e neuralgia trigeminal.

[0202] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é selecio nado a partir de distúrbios do sono e suas sequelas, incluindo insônia, narcolepsia e hipersomnia idiopática.

[0203] Em algumas modalidades, A doença ou distúrbio é selecio nado a partir de distúrbios do SNC caracterizada por hiperexcitabilida- de neuronal, tal como epilepsia, convulsões, crises epilépticas, distúrbios convulsivos parciais, distúrbios generalizados de convulsões tal como Crises de ausência, ataques atônicos, mioclônicos, tônicos, tôni- co-clônicos ou "grande-mal", estado de mal epiléptico, depressão cortical espalhando, enxaquecas, paralisia cerebral, Síndrome de Ohtahara, síndrome de X frágil, convulsões pediátricas ou genéticas como síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut e síndrome de An-gleman, tuberosclerose, hipertensão intracraniana, edema do sistema nervoso central, toxicidade neuronal, tal como toxicidade induzida pela exposição ao álcool, efeitos fisiopatológicos do traumatismo craniano, acidente vascular cerebral, isquemia, hipóxia e outras condições resul- tantes ou produzindo desequilíbrios iônicos no sistema nervoso central ou descargas sincronizadas de populações neuronais.

[0204] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é caracte rizado pela ocorrência de uma convulsão. As convulsões são resultado de descargas não controladas de atividade elétrica no cérebro. Uma convulsão manifesta-se tipicamente como fenômenos sensoriais, mo-tores e cognitivos súbitos, involuntários, disruptivos e muitas vezes destrutivos. As convulsões são frequentemente associadas com danos físicos ao corpo (por exemplo, mordedura da língua, quebra de membros e queimaduras), uma perda completa de consciência e incontinência. Uma convulsão típica, por exemplo, pode começar como agitação espontânea de um braço ou perna e progredir durante segundos ou minutos para o movimento rítmico de todo o corpo, perda de consciência e micção de urina ou fezes. Existem convulsões convulsivas e não convulsivas. As crises convulsivas podem ser convulsões generalizadas ou convulsões parciais. Existem seis tipos principais de convulsões generalizadas: tônico-clônico, tônico, clônico, mioclônico, ausência e ataques atônicos. Uma convulsão não convulsiva, por exemplo uma crise de ausência, apresenta-se como um nível diminuído de consciência e normalmente dura cerca de 10 segundos.

[0205] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é epilep sia. A epilepsia é um distúrbio do cérebro caracterizado por uma pre-disposição duradoura para gerar convulsões epilépticas e pelas con-sequências neurobiológicas, cognitivas, psicológicas e sociais dessa condição. (R.S. Fisher et al., Epilepsia, 2005, 46(4):470-472). A epilepsia pode ser a ocorrência de pelo menos uma crise epiléptica. Uma convulsão epiléptica é uma ocorrência transitória de sinais e/ou sintomas devido a atividade neuronal excessiva ou síncrona anormal no cérebro. A epilepsia afeta pessoas de todas as idades; entretanto, a epilepsia ocorre mais frequentemente na infância e na idade adulta mais velha (Instituto de Medicina 2012). A causa exata da epilepsia é incerta. Algumas causas conhecidas de epilepsia incluem traumatismo craniano, acidente vascular cerebral, tumores, infecção, ou anormali-dades do cérebro.

[0206] A epilepsia é categorizada como idiopática (causa genética) ou sintomática (causa desconhecida), e é posteriormente agrupada em generalizada, afetando ambos os hemisférios do cérebro ou em epilepsia parcial, que afeta apenas um hemisfério do cérebro. Exemplos de epilepsia idiopática generalizada incluem epilepsia de ausência na infância, epilepsia mioclônica juvenil e epilepsia com convulsões grand mal. Exemplos de epilepsia parcial idiopática incluem epilepsia focal benigna da infância. A epilepsia generalizada sintomática inclui a sín- drome de West, a síndrome de Lennox-Gastaut e outras. Epilepsia parcial sintomática inclui epilepsia do lobo temporal, epilepsia do lobo frontal e outras.

[0207] Em algumas modalidades, o distúrbio epilético é um distúr bio epilético pediátrico. A capacidade de categorizar um caso de um distúrbio epilético, por exemplo epilepsia, em uma síndrome específica ocorre mais frequentemente com as crianças, desde o início das crises é comumente precoce. Menos graves são epilepsia benigna rolandic, epilepsia de ausência na infância e epilepsia mioclônica juvenil (A. Neligan et al., Handbook of clinical neurology 2012, 107:113-33). Outros exemplos de epilepsias pediátricas incluem convulsões febris, espasmos infantis e convulsões neonatais.

[0208] Em algumas modalidades, A convulsão distúrbio epilepsia do lobo frontal, epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia mioclônica, epi-lepsia de ausência, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de Lan- dau-Kleffner, síndrome de Dravet, epilepsia miocloniana progressiva, epilepsia reflexa, síndroma de Rasmussen, epilepsia do lobo temporal, epilepsia límbica, estado epiléptico, epilepsia abdominal, mioclônia bi lateral maciça, epilepsia catamenial, convulsão Jacksoniana distúrbio, doença de Lafora ou epilepsia fotossensível ou uma combinação de um ou mais destes.

[0209] Para a maioria dos casos de epilepsia, a doença é crônica e exige remédios crônicos para tratamento. Os fármacos antiepilépti- cos (AEDs) geralmente suprimem a atividade neural por uma variedade de mecanismos, incluindo a alteração da atividade dos canais ióni- cos da membrana celular e a propensão dos potenciais de ação ou rajadas de potenciais de ação a serem gerados. Estes efeitos terapêuticos desejados são frequentemente acompanhados pelo efeito secundário indesejado da sedação. Outros medicamentos têm efeitos colaterais não neurológicos significativos, tal como hiperplasia gengival, um crescimento excessivo cosmeticamente indesejável das gengivas e / ou um espessamento do crânio, como ocorre com a fenitoína. Embora o uso crônico de AEDs provou ser eficaz para a maioria dos pacientes que sofrem de epilepsia, os efeitos colaterais persistentes podem causar um prejuízo significativo para a qualidade de vida de um paciente. Além disto, apesar do arsenal atualmente disponível de antigos e novos AEDs, quase um terço dos pacientes epilépticos são não respon- sivos (por exemplo, refratários) a todos os regimes farmacológicos. (M.M. Castel-Branco et al.,Methods Find Exp Clin Pharmacol, 2009, 31(2):101-106). Posteriormente, existe uma necessidade substancial de desenvolver novos e mais eficientes AEDs.

[0210] Em algumas modalidades, o distúrbio epilético é refratário ao tratamento. Síndromes graves com disfunção cerebral difusa, também referida como encefalopatias epilépticas, são refratárias ao tratamento atual. As encefalopatias epilépticas constituem um grupo de distúrbios em que a própria atividade epiléptica é considerada como contribuindo para uma deterioração cognitiva grave ou para um declínio acima e para além do que se poderia esperar apenas da patologia subjacente. Em outras modalidades, o distúrbio epiléptico refratário é um distúrbio associado com a migração neuronal, tal como microgiria humana. (S. Bandyopadhyay et al., Epilepsy Research, 2006, 72:127139). Outra importante perturbação em um subgrupo de pacientes tratados cirurgicamente para convulsões intratáveis é displasia focal do córtex cerebral. A terapia com fármacos anticonvulsivantes é frequentemente ineficaz em pacientes com tais malformações corticais. Em algumas modalidades, o distúrbio epiléptico envolve reticulação cortical em replicação de displasia cortical focal (malformações). (S. Ban- dyopadhyay et al., Epilepsy Research, 2006, 72:127-139).

[0211] Em algumas modalidades, o distúrbio de convulsão ou epi lepsia é causado por uma anomalia genética. Acredita-se que a genética um papel importante em epilepsias por um número de mecanismos. Modos simples e complexos de herança foram identificados para alguns deles. Estudos recentes de sequenciamento de exoma e ge- noma começaram a revelar um número de mutações genéticas novas que são responsáveis por algumas encefalopatias epilépticas, incluindo CHD2 e SYNGAP1 e DMN1, GABBR2, FASN e RYR3. Pacientes com encefalopatia epiléptica, síndrome de West, apresentam características clínico-eletrofisiológicas distintas, geralmente apresentando-se entre 3 e 12 meses como aglomerados de espasmos infantis (IS) e um padrão de eletroencefalograma (EEG) chamado hipsarritmia. Síndro- me de West tem sido associada com mutações em ARX, CDKL5, STXBP1 e ST3GAL3, bem como variações no número de cópias diferentes (CNVs). (J. R. Lemke et al., Ann Neurol, 2014, 75L174-157). As mutações em GRIN2A e GRIN2B que codificam o NR2A e NR2B do receptor NMDA estão associadas com vários distúrbios de desenvolvimento neurológico. As mutações no GRIN2A foram recentemente detectadas na epilepsia focal idiopática com picos rolandic e encefalo- patias epilépticas relacionadas, isto é, na síndrome de Landau- Kleffner, epilepsia com picos e ondas contínuos durante a síndrome do sono lento e epilepsia não sindrômica associada à deficiência intelectual. Em contraste, o GRIN2B não foi descrito como um gene da epilepsia até à presente data, mas tem sido repetidamente considerado como um gene candidato putativo para as convulsões, e mutações foram detectadas em doentes com ID e esquizofrenia. (J. R. Lemke et al., Ann Neurol, 2014, 75L174-157).

[0212] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é distúrbio de movimento. Distúrbios de movimento incluem doença de Parkinson, as discinesias (incluindo os efeitos secundários que acompanham as doses normais de L-Dopa), a discinesia tardia, o parkinsonismo induzido por fármacos, o parkinsonismo pós-encefalítico, a supranuclear- palsia progressiva, atrofia do sistema múltiplo, degeneração corticoba- sal, complexo de demência parkinsoniano-ALS, calcificação de basal- ganglia, acinesia, síndrome cinético-rígida, bradicinesia, distonia, sín- drome de Gilles de la Tourette, doença de Huntingon, tremor, coreia, mioclônia, distúrbio de carraça e distonia.

[0213] Em algumas modalidades, O distúrbio de movimento é uma ou mais das acinesias e síndrome de rigidez acinética, discinesias e parkinsonismo induzido por medicação (tal como parkinsonismo induzido por neurolépticos, síndrome neuroléptica maligna, distonia aguda induzida por neurolépticos, acatisia aguda induzida por neurolépticos, discinesia tardia induzida por neurolépticos e Tremor postural induzido por medicação). Exemplos de "síndromes de rígides acinético" incluem doença de Parkinson, parkinsonismo induzido por fármacos, parkinso- nismo pós-encefalítico, paralisia supranuclear progressiva, atrofia de múltiplos sistemas, degeneração corticobasal, complexo de demência parkinsonismo-ALS e calcificação de gânglios basais. Exemplos de disquinesias incluem tremor (incluindo tremor de repouso, tremor pos-tural e tremor intencional), coreia (como coreia de Sydenham, doença de Huntington, coreia benigna hereditária, neuroacantocitosia, coreia sintomática, coreia induzida por fármacos e hemibalismo), Mioclonus (incluindo mioclonia generalizada e mioclonia focal), tiques (incluindo tiques simples, tiques complexos e tiques sintomáticos), e distonia (in-cluindo distonia generalizada tal como distonia iodiopática, distonia induzida por fármacos, distonia sintomática e distonia paroximática e distonia focal como blefaroespasmo focal, oromandibulardistonia, dis- fonia espasmódica, torcicolo espasmódico, distonia axial, cãibra do escritor distônico e distonia hemiplégica).

[0214] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é doença de Huntington.

[0215] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é disfun ção cognitiva associada a distúrbios incluindo esquizofrenia, doença de Alzheimer, demência fronto-temporal, doença de Pick, doença de corpo de Lewy e outras demências senis (por exemplo, demência vascular).

[0216] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de um distúrbio aqui descrito, compreendendo administrar um anel químico da invenção em conjunto com um ou mais agentes farmacêuticos. Os agentes farmacêuticos adequados que po-dem ser utilizados em combinação com as entidades químicas da pre-sente invenção são, por exemplo, inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs), no tratamento da depressão; regimes de terapia de reposição de dopamina e agonistas de dopamina, por exemplo, no tratamento da doença de Parkinson; antipsicóticos típicos; antipsi- cóticos atípicos; anticonvulsivantes; estimulantes; terapias de doença de Alzheimer; agentes antienxaqueca; e agentes ansiolíticos.

[0217] SSRIs incluem citalopram, dapoxetina, escitalopram, fluoxe- tina, fluvoxamina, indalpina, paroxetina, sertralina, vilazodona e zimeli- dina.

[0218] Os regimes de terapia de substituição de dopamina ade quados substituem a L-DOPA por um inibidor de DOPA- descarboxilase tal como carbidopa.

[0219] Os agonistas de receptores de dopamina adequados inclu em aplindore, apomorfina, bromocriptina, cabergolina, ciladopa, dihi- droergocriptina, lisurida, pardoprunox, pergolida, piribedil, pramipexol, ropinirolan-drotigotina.

[0220] Os antipsicóticos típicos apropriados incluem clorpromazi- na, tio-ridazina, mesoridazina, levomepromazina, loxapina, molindona, per-fenazina, tiotixeno, trifluoperazina, haloperidol, flufenazina, drope- ridol, zuclopentixol, flupentixol e proclorperazina.

[0221] Os antipsicóticos atípicos adequados incluem amissulprida, aripiprazol, asenapina, blonanserina, clotiapina, clozapina, iloperidona, llurasidona, mosapramina, olanzapina, paliperidona, perospirona, que- tiapina, remoxiprida, risperidona, sertindol, sulpirida, ziprasidona, zote- pina, bifeprunox, pimavanserina e vabicaserina.

[0222] Os anticonvulsivos adequados incluem fenitoína, carbama- zepina, barbituratos, fenobarbital, mefobarbital, trimetadiona, mefenito- ína, parametadiona, fentenilato, fenacemida, metarbital, benzclorpro- pamida, fensuximida, priraidona, metossuximida, etotoina, aminoglute- tinida, diazepam, clonazepam, clorazepato, fosfenitoína, Etosuximida, valproato, felbamato, gabapentina, lamotrigina, topiramato, vigrabatri- na, tiagabina, ziamida, clobazam, tiopental, midazolam, propofol, leve-tiracetam, oxcarbazepina, CCPene e GYKI 52466.

[0223] Estimulantes adequados incluem Adderall (anfetamina, sais misturados dextroanfetamina), metilfenidato, dextroanfetamina, dex- metilfenidato e lisdexanfetamina.

[0224] As terapias de doença de Alzheimer adequadas incluem inibidores de acetilco-linesterase tal como rivastigmina, donepezil, ga- lantamina e huperazina; Alfa-7 agonistas nicotínicos tal como enceni- clina; e fármacos que reduzem Aβ42 tal como inibidores BACE, Modu- ladores de gama secretase e anticorpos de péptido beta amiloide.

[0225] Os fármacos antienxaqueca adequados incluem ergotamina e triptanos agonistas de 5-HT1D tal como sumatriptano.

[0226] Fármacos ansiolíticos adequados incluem moduladores do receptor de benzodiazepina tal como diazepam, alprazolam, lorazepam e clonazepam.

[0227] Outros agentes adequados para utilização em conjunto com uma entidade química da invenção incluem memantina e modafinil.

[0228] A quantidade exata requerida variará de sujeito para sujei to, dependendo da espécie, idade e estado geral do indivíduo, da gra-vidade da infecção, do agente particular, do seu modo de administração, e similares. As entidades químicas da invenção são de preferência formuladas na forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma de unidade de dosagem" como utilizada aqui refere-se a uma unidade fi-sicamente discreta de agente apropriado para o doente a ser tratado. Entender-se-á, entretanto, que a utilização diária total das entidades químicas e composições da presente invenção será decidida pelo médico assistente dentro do âmbito da boa avaliação médica. O nível de dose eficaz específico para qualquer doente ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade da entidade específica química empregada; a composição específica utilizada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, a via de administração e a taxa de excreção da entidade específica empregada; a duração do tratamento; fármacos utilizados em combinação ou coincidentes com a entidade específica empregada, e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas O termo "paciente", como usado aqui, significa um animal, de preferência um mamífero, e mais preferencialmente um ser humano.

[0229] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta inven ção podem ser administradas a seres humanos e outros animais por via oral, retal, parentérica, intracistal, intravaginal, intraperitoneal, topi-camente (como por meio de pós, pomadas ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal, dependendo da gravidade da infecção a ser tratada. Em certas modalidades, as entidades químicas da invenção podem ser administrados oralmente ou parenteralmente a níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e preferen-cialmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, do peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado.

[0230] As formas de dosagem líquidas para administração oral in cluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do composto ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes vulgarmente utilizados na técnica tal como água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tal como álcool etila, álcool isopropí- lico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, Propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular óleos de semente de algodão, de amendoim, de milho, de germe, de azeitona, de rícino e de sésamo), glicerol, álcool tetrai- drofurfurílico, polietilenoglicol e ésteres de ácido graxo de sorbitano e suas misturas. Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tal como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, adoçantes, aromatizantes e perfuman- tes.

[0231] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas Estéreis injetáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes dispersantes ou umectan- tes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução, suspensão ou emulsão estéril injetável em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Adicionalmente, os óleos fixos estéreis são convencionalmente empregues como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo insípido pode ser empregue incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oléico são utilizados na preparação de injetáveis.

[0232] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes de usar.

[0233] A fim de prolongar o efeito de uma entidade química da presente invenção, é frequentemente desejável retardar a absorção da entidade química a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido pela utilização de uma suspensão líquida de cris-talina ou material amorfo com fraca solubilidade em água. A taxa de absorção da entidade química depende então da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de entidade química administrada por via parentérica é conseguida dis-solvendo ou suspendendo a entidade química em um veículo oleoso. As formas de depósito injetáveis são feitas formando matrizes de mi- croencapsula da entidade química em polímeros biodegradáveis tal como polilactida-poliglicólido. Dependendo da proporção de entidade química para polímero e da natureza do polímero particular utilizado, a taxa de liberação da entidade química pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli (ortoésteres) e poli (anidridos). As formulações injetáveis de Depot também são preparadas atravessando a entidade química em lipossomas ou microemul- sões que são compatíveis com tecidos corporais.

[0234] As composições para administração retal ou vaginal são preferencialmente supositórios que podem ser preparados misturando as entidades químicas da presente invenção com excipientes ou veículos não irritantes adequados tal como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e, portanto, fundem no reto ou cavidade vaginal e liberam a entidade química.

[0235] As formas de dosagem sólidas para administração oral in cluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, a substância química ativa é misturada com pelo menos um veículo inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato de di- cálcio e/ou a) cargas ou diluentes tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes tal como carboxi- metilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, c) umectantes tal como glicerol, d) Agentes desintegrantes tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardadores de solução tal como parafina, f) Aceleradores de absorção tal como compostos de amônia quaternária, g) Agentes umectantes tal como álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) Absorventes tal como caulim e argila bentonita, e i) lubrificantes tal como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, laurilsulfato de sódio e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes tampão.

[0236] As composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser utilizadas como enchimentos em cápsulas de gelatina moles e duras utilizando excipientes tais como lactose ou açúcar de leite bem como polietileno glicóis de elevado peso molecular e semelhantes. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e conchas como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnicade formulação farmacêutica. Podem opcionalmente conter agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Exemplos de composições de incrustação que podem ser utilizadas para misturar substâncias polimé- ricas e ceras. As composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser utilizadas como enchimentos em cápsulas de gelatina moles e duras utilizando excipientes tais como lactose ou açúcar de leite, bem como glicóis de polietileno de elevado peso molecular e similares.

[0237] As substâncias químicas ativas podem também estar na forma microencapsulada com um ou mais excipientes como foi referido acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e conchas, tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de libertação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, a entidade química ativa pode ser misturada com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem também compreender, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para comprimidos e outros auxiliares de formação de comprimidos tais como estearato de magnésio e celulose microcrista- lina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes de tamponamento. Podem opcionalmente conter agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que libertam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Exemplos de incorporação de composições que podem ser utilizadas por meio de substâncias poliméricas e ceras.

[0238] As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de uma entidade química da invenção são pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, pulverizadores, inalantes ou adesivos. A substância química ativa é misturada sob condições estéreis com um transportador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários como podem ser requeridos. A formulação oftálmica, gotas auriculares e gotas para os olhos são também contempladas como estando dentro do âmbito da invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla a utilização de adesivos transdérmicos, que têm a vantagem adicional de proporcionar uma distribuição controlada de uma entidade química ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas por dissolução ou distribuição da química inteira no meio apropriado. Os intensificadores de absorção podem também ser utilizados para aumentar o fluxo da entidade química através da pele. A taxa pode ser controlada quer proporcionando uma membrana de controlo de velocidade ou dispersando a entidade química em uma matriz ou gel de polímero.

[0239] Como usado aqui, o termo "combinação", "combinado" e termos relacionados refere-se à administração simultânea ou sequencial de agentes terapêuticos de acordo com esta invenção. Por exemplo, uma entidade química Da presente invenção podem ser administrados com outro agente terapêutico simultaneamente ou se-quencialmente em formas de dosagem unitária separadas ou em conjunto em uma única forma de dosagem unitária. Por conseguinte, a presente invenção fornece uma única forma de dosagem unitária compreendendo uma entidade química de fórmula I, um agente terapêutico adicional e um veículo, adjuvante ou veículo farmaceutica- mente aceitável.

[0240] A quantidade de ambas, uma entidade química fornecida e agente terapêutico adicional (nas composições que compreendem um agente terapêutico adicional como descrito acima), que podem ser combinadas com os materiais de suporte para produzir uma única forma de dosagem variarão dependendo do hospedeiro tratado e o modo particular de administração. Preferencialmente, as composições desta invenção devem ser formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia de uma entidade química fornecida possa ser administrada.

[0241] Nas composições que compreendem um agente terapêuti co adicional, esse agente terapêutico adicional e a entidade química desta invenção podem atuar de forma sinérgica. Por conseguinte, a quantidade de agente terapêutico adicional nestas composições será inferior à requerida em uma monoterapia utilizando apenas o agente terapêutico. Em tais composições, pode ser administrada uma dosagem entre 0,01 - 100 μg/kg de peso corporal/dia do agente terapêutico adicional.

[0242] A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção não será superior à quantidade que nor-malmente seria administrada em uma composição compreendendo esse agente terapêutico como o único agente ativo. De preferência, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições presen-temente divulgadas variará entre cerca de 50% e 100% da quantidade normalmente presente em uma composição compreendendo esse agente como o único agente terapeuticamente ativo.

[0243] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece Um medicamento compreendendo pelo menos uma entidade química de fórmula I e um veículo, adjuvante ou veículo farmaceuticamente acei-tável.

[0244] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece A utilização de uma entidade química de fórmula I na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio do SNC.

Métodos sintéticos gerais

[0245] As entidades químicas de fórmula I podem ser sintetizadas de acordo com o Esquema 1 ou Esquema 2 e/ou utilizando métodos conhecidos na técnica. Esquema 1 a. Base (por exemplo diisopropiletilamina), solvente orgânico (por exemplo diclorometano), calor b. Conversão de grupos funcionais opcionais c. Remoção de J quando este é um grupo protetor (por exemplo 50% de NaOH/THF aquecido por J = tosila)

[0246] No método ilustrado em Esquema 1, em uma primeira eta pa, o composto de fórmula XII pode ser preparado por alquilação com nitrogênio de piperidina de intermediários de fórmula geral X, em que J é hidrogênio ou um grupo protetor adequado (por exemplo tosila = Ts) e R4, R5 e R6 são como definidos acima, com intermediários de fórmula geral XI em que X’, R1’, R2’ e R3’ são como definidos acima por X, R1, R2 e R3, ou são independentemente equivalentes mascarados adequados dos mesmos. O grupo de saída (LG) na alquilação de intermediários de fórmula geral XI representa um grupo de saída aniônico tal como halogênio (cloro, bromo ou iodo) ou um grupo sulfonato tal como mesilato, tosilato, triflato (OSO2CF3) ou nonaflato (OSO2CF2CF2CF2CF3). A reação de alquilação pode ser conduzida em solventes próticos (por exemplo isopropanol, n-butanol) ou aprótico adequados (por exemplo CH2Cl2, DMF, DMSO, CH3CN) a temperaturas variando de temperatura ambiente a 160°C, preferencialmente entre 50 °C e 130 °C na presença de uma base apropriada (por exemplo trietilamina, diisopropiletilamina). No caso onde intemediários de fórmula X apresentam J = H e X’, R1’, R2’ e R3’ nos intermediários de fórmula XI são como definidos acima por X, R1, R2 e R3, os produtos de alquilação de fórmula XII são compostos de fórmula I. Alternativamente em uma ou mais etapas opcionais, compostos de fórmula XII contendo um ou mais X’, R1’, R2’ ou R3’ substituintes como grupos adequadamente mascarados podem ser convertidos utilizando métodos conhecidos na técnicapara produzir compostos de fórmula XIII em que X, R1, R2 e R3 são como definidos acima (por exemplo para a composto de fórmula XII no qual X’ = NO2, uma etapa de hidrogenação forneceu um composto de fórmula XIII no qual X = NH2). Intermediários de fórmula XIII em que J é um grupo protetor que pode ser convertido em compostos de fórmula I usando métodos conhecidos na técnica(por exemplo 50% de NaOH/THF aquecido por J = tosila).

[0247] Um método alternativo para sintetizar compostos de fór mula I é retratado no Esquema 2. Esquema 2 a. base ou condições de reação de acoplamento de amina mediada por rea-ção de Buchwald b. conversões de grupo funcional e remoção do grupo de proteção J c. base, R5LG d. remoção do grupo protetor J

[0248] Numa primeira etapa, o acoplamento mediado por reação de base ou Buchwald de Intermediários de fórmula XX, em que X’, R1’, R2’ e R3’ nos intermediários de fórmula XI são como definidos acima para X, R1, R2 e R3, ou são independentemente equivalentes adequadamente mascarados dos mesmos, com intermediários de pirazolopi- rimidina de fórmula XXI em que J é hidrogênio ou um grupo protetor adequado, R4 é como definido acima e LG é grupo de saída adequado, fornecendo compostos de fórmula XXII. Em certos casos, o acoplamento mediado por base é adequado e pode ser conduzido em um solvente orgânico (por exemplo NMP, DMF, DMSO, CH3CN) a temperatura entre 50°C e 180°C, preferencialmente entre 70 °C e 120 °C na presença de uma base de amina terciária adequada (por exemplo trie- tilamina, diisopropiletilamina). Em certos casos, as condições de Bu- chwald utilizando um catalisador de paládio podem ser utilizadas para a reação de acoplamento. Para preparar Intermediários de fórmula XIII em que R5 é metila, compostos de fórmula XXII Pode ser tratada com uma base adequada (por exemplo NaH) em um solvente orgânico aprótico adequado (por exemplo DMF) seguido da adição de um reagente de metilação (por exemplo metiliodeto ou dimetilsulfato) a uma temperatura adequada. Intermediários de fórmula XIII em que J é um grupo protetor que pode ser convertido em compostos de fórmula I usando métodos conhecidos na técnica(por exemplo 50% de Na- OH/THF aquecido por J = tosila).

[0249] Intermediários de fórmula geral XI em que X’, R1’, R2’ e R3’ são como definidos acima para X, R1, R2 e R3, ou são independente- mente equivalentes adequadamente mascarados dos mesmos, podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 3 e/ou usando métodos conhecidos na técnica. Esquema 3 a. Cu, DMSO 80°C b. NaBH4, EtOH 0 °C c. Tf2O, Et2O, DIPEA 0 °C

[0250] Compostos do material de partida de fórmula XXXI podem ser adquiridos, ou sintetizados usando métodos conhecidos na técnica por exemplo por reação se Sandmeyer. Acoplamento mediado por cobre de compostos de fórmula XXXI com 2,2-difluoro-2-iodoacetato de etila em elevada temperatura DMSO seco fornecendo Intermediários de fórmula geral XXXII. A redução subsequente do grupo éster sob condições apropriadas, por exemplo, utilizando boroidreto de sódio em etanol produz os álcoois correspondentes de fórmula geral XXXIII. O grupo álcool nos compostos de fórmula geral XXXIII pode ser convertido em um grupo de saída adequado, por exemplo, iodeto ou trifluorometano sulfonato usando métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, Tratamento com anidrido tríflico em solvente etéreo com N,N- diisopropiletila amina a 0 °C pode ser usado para preparar trifluorome- tanossulfonatos de fórmula XI (Y = OSO2CF3). Alquilação de 4-Boc amino piperidinas de fórmula XXXIV com Intermediários de fórmula XI fornecendo compostos de fórmula XX. A reação de alquilação pode ser conduzida em solventes apróticos adequados (por exemplo CH2Cl2, DMF, DMSO, CH3CN) a temperatura entre -10°C a 100°C (preferencialmente de 0°C a 80°C) na presença de uma base adequada (por exemplo trietilamina, diisopropiletilamina).

[0251] Intermediários de fórmula geral X podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 4 e/ou usando métodos conhecidos na téc-nica. Esquema 4 a. Base ou condições de reação de acoplamento de amina mediada por rea- ção de Buchwald b. Introdução facultativa de grupo R5 usando condições de alquilação, por exemplo base, R5I c. Boc removido por exemplo com 2N HCl/MeOH

[0252] Numa primeira etapa, a partida de piperidinas de fórmula L com 4-amino-N-t-butoxicarbonila protegida pode ser acoplada com in-termediários de fórmula XXI sob condições de reação de base ou Bu- chwald para dar intermediários de fórmula geral LI. Em uma segunda etapa opcional quando J é um grupo protetor (por exemplo Ts), um grupo R5 pode ser introduzido por reação de alquilação para dar intermediários de fórmula geral LII em que R5 é metila. Na etapa final o grupo protetor de Boc pode ser removido sob condições ácidas padrão ou métodos alternativos conhecidos na técnica para dar Intermediários de fórmula geral X.

[0253] Intermediários de fórmula geral XXI podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 5 e/ou usando métodos conhecidos na téc-nica. Esquema 5 a. NCS, NBS ou NIS, éter b. proteção opcional por exemplo com base/cloreto de tritila c. reação de troca e de alquilação de BuLi ou reação de acoplamento Suzuki d. conversão de grupo de funções opcionais R4 ou grupo desproteção J.

[0254] Em uma primeira etapa 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina pode ser halogenado utilizando uma N-halossucinimida para dar In-termediários correspondentes com R4 como cloro, bromo ou iodo. Es- ses Intermediários podem então ser protegidos por exemplo com J = tritila. Para preparar análogos onde R4 pode ser introduzido por deslo-camento nucleofílico (por exemplo quando R4 é metil), bromo Interme-diários pode ser metalizado com BuLi seguido por tratamento com um agente de alquilação adequado, por exemplo metiliodeto ou agente de fluoração, por exemplo Selectfluor® (1-clorometil-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo[2,2,2]octano bis(tetrafluoroborato)). Para preparar aná-logos onde R4 pode ser introduzido por reações de acoplamento me-diadas por paládio, por exemplo, a reação de Suzuki (por exemplo quando R4 é ciclopropila), bromo ou iodo intermediários podem ser sujeitos a acoplamento com um intermediário adequado, por exemplo um ácido alquilborônico. Por exemplo, os intermediários de fórmula XXI em que R4 é ciclopropila e J é um grupo protetor de tritilo podem ser preparados de acordo com Publicação de Pedido de Patente No. WO 2010/015637.

Exemplos

[0255] Conforme ilustrado nos exemplos abaixo, em certas formas de realização exemplificativas, as entidades químicas são preparadas de acordo com os procedimentos seguintes. Será apreciado que, embora os métodos gerais descrevam a síntese de determinadas entidades químicas da presente invenção, os seguintes métodos, e outros métodos conhecidos a pessoas versadas na técnica, podem ser aplicados para todas entidades químicas e subclasses e espécies de cada um dessas entidades químicas, como descrito aqui.

[0256] As temperaturas são dadas em graus centígrados. Se não mencionado de outro modo, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, de preferência entre 15 mm Hg e 100 mm Hg. As estruturas de Intermediários e produtos finais são confirmadas por mé-todos analíticos padrões, por exemplo, espectrometria de massa e es- pectroscopia de RMN. Abreviações: aq Boc aqu t-butoxicarbonila Cbz benziloxicarbonila DAST trifluoreto de dietilaminoenxofre DCM diclorometano DCE 1,2-dicloroetano DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila Et2O dietil éter ("éter") EtOAc acetato de etila EtOH etanol eq h equivalentes horas HPLC cromatografia líquida de alto desempenho LC cromatografia líquida Me metila MS espectrometria de massa MS (ESI) NMP ionização por eletrovaporização de espectrometria de massa N-metil-2-pirrolidona NMR ressonância magnética nuclear PEG polietileno glicol rt temperatura ambiente Tf triflato Tf2O anidrido tríflico TFAA anidrido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia de camada fina Ts p-toluenossulfonila Exemplo 1. Entidades Químicas. Exemplo 1.A. Intermediários. Exemplo 1.A.1. Intermediário 1: N-(piperidin-4-il)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3- d]-pirimidin-4-amina Etapa 1. 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

[0257] Uma mistura de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (10,0 g, 65 mmol), TsCl (13,7 g, 72 mmol) e NaOH (40 mL, 2N) em acetona (100 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com acetona e em seguida com água para fornecer o composto do título como um sólido branco (16 g, 80%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,77 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,0 Hz,2H), 7,77 (d, J=4,0 Hz,1H), 7,33 (d, J=8,0Hz, 2H), 6,70 (d, J=4,0 Hz,2H), 2,40 (s, 3H). Etapa 2. 4-(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila

[0258] Uma mistura de 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (10,0 g, 32 mmol), 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (6,4 g, 32 mmol) e DIPEA (10 mL) em NMP (100 mL) foi aquecido sob refluxo durante a noite. A mistura foi filtrada. O sólido foi em seguida lavado com acetato de etila e secado sob vácuo para fornecer o produto do título como um sólido branco (10 g, 67%). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,23 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,0 Hz,2H), 7,65 (d, J=8,0 Hz,1H), 7,54 (d, J=4,0 Hz,1H), 7,42 (d, J=8,0 Hz,2H), 6,88 (d, J=4,0 Hz,1H), 4,164,23 (m, 1H), 3,92-3,95 (m, 2H), 2,70-2,82 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,841,88 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,32-1,36 (m, 2H). Etapa 3. N-(piperidin-4-il)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-amina

[0259] A uma mistura de 4-(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (10,0 g, 21 mmol) em MeOH (100 mL) foi adicionado HCl/MeOH (50 mL, 2N, 100 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida evaporada até secura. O resíduo foi em seguida dissolvido em DCM e lavado com NaHCO3 saturado, água, solução salina, secado e filtrado. O filtrado foi concentrado para fornecer o produto do título como um sólido branco (7,4 g, 95%). MS (ESI) calculado para C18H21N3O2S: 371,1; encontrado: 372,3 [M+H], 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ8,45 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,0 Hz,2H), 7,48 (d, J=4,0 Hz,1H), 7,31 (d, J=8,0 Hz,2H), 6,43 (d, J=4,0 Hz,1H), 4,87-4,92 (m,1H), 4,164,23 (m, 1H), 3,12-3,15 (m, 2H), 2,76-2,82 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,072,12 (m, 2H), 1,40-1,44 (m, 2H). Exemplo 1.1. N-(1-(2,2-difluoro-2-(piridin-2-il)etil)piperidin-4-il)-7H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-amina (C-1). Etapa 1. 2,2-difluoro-2-(piridin-2-il)acetato de etila

[0260] A uma solução agitada de 2-bromopiridina (1,0g, 6,3 mmol) e 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (1,2 mL, 1,5 mmol) em DMSO (10 mL) foi adicionado pó de cobre (800 mg, 13 mmol). A mistura foi aquecida a 90oC, e agitada durante a noite. A mistura foi despejada em água, e agitada durante 1 hora adicional em temperatura ambiente. A suspensão final foi filtrada através de uma almofada de celita, e a massa filtrante foi lavada com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução salina, secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para fornecer o produto bruto como um óleo amarelo (1,1 g, 86%) que foi diretamente usado para redução na próxima etapa. Etapa 2. 2,2-difluoro-2-(piridin-2-il)etanol

[0261] A uma solução agitada de 2,2-difluoro-2-(piridin-2-il)acetato de etila (1,1 g, 59 mmol) em etanol (25 mL) foi adicionado o NaBH4 (330 mg, 8,7 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação durante 30 minutos, a mistura foi extinta com HCl a 1M aquoso sob resfriamento por banho de água gelada. A mistura foi basificada com NaOH a 1M aquoso, e extraída com EtOAc. As fases de EtOAc combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano/EtOAc=2/1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (520 mg, 60%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,88 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,2 e 4,7 Hz, 1H), 4,26 (dt, J=7,0 e 12,4 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 7,0 Hz, 1H). Etapa 3. 2,2-difluoro-2-(piridin-2-il)etiltrifluorometanossulfonato

[0262] A uma solução agitada de 2,2-difluoro-2-(piridin-2-il)etanol (220 mg, 1,25 mmol) e DIPEA (0,35 mL, 1,88 mmol) em éter (10 mL) foi adicionado Tf2O (0,25 mL, 1,50 mmol) gota a gota a 0oC sob atmosfera de N2. A suspensão rosa assim obtida foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de celita. O filtrado foi concentrado em vácuo, e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / EtOAc = 10/1) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (320 mg, 87%),1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,89 (td, J = 7,8 e 1,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,8 e 4,3 Hz, 1H), 5,12 (t, J = 12,0 Hz, 2H). Etapa 4. 1-(2,2-difluoro-2-(piridin-2-il) etil) piperidin-4- ilcarbamato de terc-butila

[0263] Uma mistura de trifluorometanossulfonato 2,2-difluoro-2- (piridin-2-il)etila (365 mg, 1,25 mmol) e piperidin-4-ilmetilcarbamato de terc-butila (274 mg, 1,37 mmol) e DIPEA (0,6 ml, 3,8mmol) em DCM (5 mL) foi aquecida a 40oC. Após agitação durante a noite a 40oC, a mistura foi concentrada até secura. O concentrado foi purificado por cro- matografia de coluna sobre sílica-gel (hexano/acetato de etila=10/1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (340 mg, 80%). MS (ESI) calculado para C17H25F2N3O2: 341,2; encontrado: 342,2 [M+H]. Etapa 5. 1-(2,2-difluoro-2-(piridin-2-il)etil)piperidin-4-amina

[0264] À solução de 1-(2,2-difluoro-2-(piridin-2-il)etil)piperidin-4-il- carbamateo de terc-butila (340 mg, 0,99 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (3 mL) sob resfriamento por banho de água gelada. Após agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente, o material de partida foi consumido, e a mistura foi concentrada. O concentrado foi basificado com NaOH a 1 N, e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com solução salina, Na2SO4 seco e concentrada para fornecer o composto do título como um pó esbranquiça- do(230 mg, 100%)que foi usado na próxima etapa sem outra purifica- ção.MS (ESI) calculado para C12H17F2N3: 309,1; encontrado: 310,3 [M+H]. Etapa 6. N-(1-(2,2-difluoro-2-(piridin-2-il)etil)piperidin-4-il)- 7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-amina

[0265] Uma mistura de 1-(2,2-difluoro-2-(piridin-2-il)etil)piperidin-4- amina (230 mg, 0,95 mmol), 4-cloro-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina (160mg, 1,05 mmol) e DIPEA (0,33 mL, 1,91 mmol) em álcool butílico (4 mL) foi aquecida a 130oC. Após agitação durante a noite a 130oC, a solução laranja foi concentrada. O concentrado foi purificado por cro- matografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / acetato de etila = 1:1) para fornecer o composto do título como um pó cinza (140 mg, 41%).MS (ESI) calculado para C18H20F2N6:358,2; encontrado: 359,2 [M+H], 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,65 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,98 (dt, J = 8,0 e 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,05 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 1H), 3,26 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,45-2,52 (m, 2H), 1,96 - 1,87 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 2H). Exemplo 1.1a (Sal de HCl). Cloridrato de N-(1-(2,2-difluoro-2-(piridin- 2-il)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-amina (C-1- HCl).

[0266] A uma solução de N-(1-(2,2-difluoro-2-(piridin-2-il) etil) pipe- ridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (96 mg, 0,27 mmol) em MeOH (3,0 mL) foi adicionado HCl/MeOH (2,0 M, 0,14 mL) em tempe-ratura ambiente. Após agitação durante 15 minutos, a mistura foi con-centrada para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado (96 mg, 98%).MS (ESI) calculado para C18H21ClF2N6: 358,2; encontrado: 359,3 [M+H], 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,73 (d, J = 4,4Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,07 (dt, J = 8,0 e 1,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 7,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,28 (brs, 1H), 4,01-4,10 (m, 2H), 3,60-3,70 (m, 2H), 3,32-3,21 (m, 2H), 2,26-2,32 (m, 2H), 2,17-1,98 (m, 2H). Exemplo 1.2. N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il)etil)piperidin-4-il)- 7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-amina (C-2). Etapa 1. 2-bromo-5-fluoropiridina

[0267] A um frasco de 3 gargalos equipado com um funil de gote- jamento e termômetro, 48% de HBr (26,7 mL) foram adicionados. 5- Fluoropiridin-2-amina (6,0 g, 0,05 mol) foi adicionada gota a gota a 0oC. Br2 (8,0 mL, 0,16 mol) foi em seguida adicionado a 0oC gota a go- ta durante 20 minutos. A mistura de reação foi resfriada para -10 °C e uma solução de NaNO2 (9,3 g, 0,14 mol) em água (30 mL) foi adicionada durante 1,5 horas. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos adicionais. Uma solução de NaOH (20 g, 0,50 mol) em água (30 mL) foi adicionada durante 30 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 5°C e em seguida extraída com éter (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / EtOAc = 100:1) para fornecer o composto do título como um líquido incolor (3,37 g, 36%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 1H). Etapa 2. 2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il)acetato de etila

[0268] À solução de 2-bromo-5-fluoropiridina (3,0 g, 17 mmol) e 2- bromo-2,2-difluoroacetato de etila (3,46 g, 17 mmol) em DMSO (45 mL) foi adicionado pó de Cu (2,17 g, 34 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C durante a noite. Após agitação durante a noite, a mistura de reação foi despejada em uma solução de fosfato de hidrogênio de potássio dibásico, triidrato (38 g, 170 mmol) em água (380 mL) com agitação vigorosa. A suspensão foi filtrada e o sólido foi enxaguado com EtOAc. O filtrado foi adicionado a solução salina e extraído com EtOAc (50 mLx2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica- gel (hexano / EtOAc = 50:1) para fornecer o composto do título como um líquido incolor (2,83 g, 76%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,57 (td, J = 8,3, 2,8 Hz, 1H), 4,41 - 4,35 (q, 2H), 1,34 (m, 3H). Etapa 3. 2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il)etanol

[0269] A uma solução de 2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il)acetato de etila (1,0 g, 4,6 mmol) em etanol (23 mL) foi adicionado NaBH4 (250 mg, 6,6 mmol) lentamente em temperatura ambiente. A mistura foi agi-tada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura de reação foi extinta com HCl a 1N sob resfriamento por banho de água gelada. A mistura foi concentrada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, secada e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco (805 mg, 99%),1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,00 (d, J = 6,5 Hz, 1H). Etapa 4. 2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2- il)etiltrifluorometanossulfonato

[0270] A uma solução agitada de 2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2- il)etanol (805 mg, 4,54 mmol) e DIPEA (2,38 mL, 13,6 mmol) em éter seco (45 mL) foi adicionado Tf2O (1,52 mL, 9,08 mmol) lentamente a 0°C. A mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora em temperatura ambiente, a suspensão laranja foi filtrada através de celita, e o sólido foi lavadoa com éter. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título como um óleo amarelo pálido (1,2 g, 85%) que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 5. 1-(2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il)etil)piperidin-4- ilcarbamato de terc-butila

[0271] Uma mistura de 2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2- il)etiltrifluorometanossulfonato (1,2 g, 3,9 mmol), piperidin-4- ilcarbamato de terc-butila (1,56 g, 7,8 mmol) e DIPEA (2,1 mL, 12 mmol) em DCM (20 mL) foi aquecida a 40°C. Após agitação durante a noite a 40°C, a mistura foi concentrada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, secada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / EtOAc = 10:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (844 mg, 61%). MS (ESI) calculado para C17H24F3N3O2: 359,2; encontrado: 360,3 [M+H], 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,39 (s, 1H), 3,19 (t, J=14 Hz, 2H), 2,75-2,82 (m, 2H), 2,32-2,41 (m, 2H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,24-1,32 (m, 2H). Etapa 6. 1-(2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il)etil)piperidin-4- amina

[0272] À solução de 1-(2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il) etil) pipe- ridin-4-ilcarbamato de terc-butila (844 mg, 2,35 mmol) em DCM (12 mL) foi adicionado TFA (6 mL) sob resfriamento por banho de água gelada. Após agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada. O concentrado foi basificado com NaOH a 1N, e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução salina, Na2SO4 seco, e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (634 mg, 100%).MS (ESI) calculado para C12H16F3N3: 259,1; encontrado: 260,3 [M+H], 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 3,18 (t, J=14 hz, 2H), 2,85 - 2,77 (m, 2H), 2,67 - 2,57 (m, 1H), 2,28-2,32 (m, 2H), 1,74 - 1,64 (m, 2H), 1,20-1,30 (m, 2H). Etapa 7. N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il) etil) piperi- din-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-amina

[0273] Uma mistura de 1-(2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2- il)etil)piperidin-4-amina (609 mg, 2,35 mmol), 4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (301 mg, 1,96 mmol) e DIPEA (0,7 mL, 3,92 mmol) em álcool n-butílico (12 mL) foi aquecida a 130°C. Após agitação durante a noite a 130°C, a solução de reação foi concentrada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com água e solução salina, secadas e concentradas. O concentrado foi purificado por croma- tografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / EtOAc = 1/3) para fornecer o composto do título como um sólido branco (282 mg, 38%).MS (ESI) calculado para C18H19F3N6: 376,2; encontrado: 377,3 [M+H], 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,57 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 1H), 7,76 (dt, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,06 - 3,95 (m, 1H), 3,27 (t, J=14 Hz, 2H), 2,92-2,96 (m, 2H), 2,45-2,52 (m, 2H), 1,88-1,94 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 2H). Exemplo 1.2a (Sal de HCl). Cloridrato de N-(1-(2,2-difluoro-2-(5- fluoropiridin-2-il) etil) piperidin-4-il)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-amina (C-2-HCl).

[0274] À solução de N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-fluoropiridin-2-il) etil) piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (120 mg, 0,32 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado HCl/MeOH (2M, 0,16 mL, 0,32 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação durante 10 minutos, a mistura foi concentrada para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido (129 mg, 98%).MS (ESI) calculado para C18H19F3N6: 376,2; encontrado: 377,3[M+H], 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 8,7 and 4,4 Hz, 1H), 7,83 (dt, J = 8,5 e 2,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,10 (brs, 1H), 3,76 (brs, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,98 (brs, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,90 (m, 2H). Exemplo1.3. N-(1-(2-(5-cloropiridin-2-il)-2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)- 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-amina (C-3). Etapa 1. 2-(5-cloropiridin-2-il)-2,2-difluoroacetato de etila

[0275] A uma solução de 5-cloro-2-iodopiridina (2,50 g, 10,4 mmol) e 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (2,11 g, 10,4 mmol) em DMSO (26 mL) foi adicionado pó de Cu (1,33 g, 20,8 mmol). A mistura foi aquecida a 50oC durante a noite. A mistura de reação foi despejada em uma solução de fosfato de hidrogênio de potássio dibásico, triidrato (24 g, 104 mmol) em água (240 mL) com agitação vigorosa. A suspensão foi filtrada e o sólido foi enxaguado com EtOAc. O filtrado foi diluído com solução salina e extraído com EtOAc (20 mL*2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / EtOAc = 100:1) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (885 mg, 36%). MS (ESI) calculado para C9H8ClF2NO2: 235,0; encontrado: 236,2 [M+H], 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,4 e 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J=8,4Hz, 1H), 4,37 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,34 (t, J=7,2 Hz, 3H). Etapa 2. 2-(5-cloropiridin-2-il)-2,2-difluoroetanol

[0276] A uma solução de 2-(5-cloropiridin-2-il)-2,2-difluoroacetato de etila (780 mg, 3,3 mmol) em etanol (16,5 mL) foi adicionado NaBH4 (180 mg, 4,76 mmol) lentamente em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com HCl a 1N sob resfriamento por banho de água gelada. A mistura foi concentrada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, secada e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco (538 mg, 84%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 12,4 Hz, 2H). Etapa 3. Trifluorometanossulfonato de 2-(5-cloropiridin-2-il)- 2,2-difluoroetila

[0277] À solução de 2-(5-cloropiridin-2-il)-2,2-difluoroetanol (538 mg, 2,78 mmol) e DIPEA (1,5 mL, 5,56 mmol) em éter (28 mL) foi adi-cionado Tf2O (0,94 mL, 5,56 mmol) lentamente a 0 oC. Após agitação durante 1 hora em temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de celita, e a massa filtrante foi lavada com éter. As fases orgânicas combinadas foram concentradas para fornecer o composto do título bruto como um sólido amarelo pálido (905 mg, 100%). Etapa 4. 1-(2-(5-cloropiridin-2-il)-2,2-difluoroetil)piperidin-4- ilcarbamato de terc-butila

[0278]A mistura de trifluorometanossulfonato de 2-(5-cloropiridin-2-il)- 2,2-difluoroetila (905 mg, 2,77 mmol), piperidin-4-ilcarbamato de terc- butila (1,11 g, 5,56 mmol) e DIPEA (1,46 mL, 8,34 mmol) em DCM (15 mL) foi aquecida a 40oC. Após agitação durante a noite a 40oC, a mistura foi concentrada e extraída com EtOAc. As fases orgânicas foram lavadas com água e solução salina, secadas e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / EtOAc = 10:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (922 mg, 89%). MS (ESI) calculado para C17H24ClF2N3O2: 375,2; encontrado: 376,2 [M+H], 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,4 e 2,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,38 (s, 1H), 3,18 (t, J = 14,3 Hz, 2H), 2,84 - 2,76 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,27 (m, 3H). Etapa 5. 1-(2-(5-cloropiridin-2-il)-2,2-difluoroetil)piperidin-4- amina

[0279] À solução de 1-(2-(5-cloropiridin-2-il)-2,2-difluoroetil)- piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (919 mg, 2,45 mmol) em DCM (14 mL) foi adicionado TFA (7 mL) sob resfriamento por banho de água gelada. Após agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada. O concentrado foi basificado com Na- OH a 1N, e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4, e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco (674 mg, 100%). MS (ESI) calculado para C12H16ClF2N3: 275,1; encontrado: 276,2[M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,4 e 2,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 4H), 3,18 (t, J = 14,1 Hz,, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,81 - 2,74 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,37 (m, 2H). Etapa 6. N-(1-(2-(5-cloropiridin-2-il)-2,2-difluoroetil) piperi- din-4-il)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0280] Uma mistura de 1-(2-(5-cloropiridin-2-il)-2,2-difluoroetil) pi- peridin-4-amina (674 mg, 2,45 mmol), 4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (314 mg, 2,04 mmol) e DIPEA (0,72 mL, 4,08 mmol) em álcool n-butílico (10 mL) foi aquecida a 130oC. Após agitação durante a noite a 130oC, a solução de reação foi concentrada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução salina, secadas e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano/EtOAc=1/3) para fornecer o composto do título como um sólido branco (306 mg, 38%). MS (ESI) calculado para C18H19ClF2N6: 392,1; encontrado: 393,2 [M+H], 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 8,4 e 2,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 1H), 3,27 (t, J = 14,3 Hz, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,54 (m, 2H). Exemplo 1.3a (Sal de HCl). Cloridrato de N-(1-(2-(5-cloropiridin-2-il)- 2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C- 3-HCl).

[0281] À solução de N-(1-(2-(5-cloropiridin-2-il)-2,2-difluoroetil) pi- peridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-amina (283 mg, 0,72 mmol) em MeOH (3,6 mL) foi adicionado HCl / MeOH (2M, 0,36 mL, 0,72 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação durante 10 minutos, a mistura foi concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco (305 mg, 98%). MS (ESI) calculado para C18H19ClF2N6: 392,1; encontrado: 393,2 [M+H], 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (m, 2H). Exemplo 1.4. N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)etil)piperidin-4-il)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C-4). Etapa 1: 2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)acetato de etila

[0282] A uma solução de 2-bromo-5-metilpiridina de etila (4,0 g, 24 mmol) e 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (4,8 g, 24 mmol) em DMSO (80 mL) foi adicionado pó de Cu (3,0 g, 47 mmol). A mistura foi aquecida a 50oC durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celita. O filtrado foi extraído com acetato de etila. As camadas combinadas de acetato de etila foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatogra- fia de coluna sobre sílica-gel (hexano / acetato de etila = 100:1) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (3,7 g, 74%) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,47 (s, 1H), 7,69 - 7,57 (m, 2H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa 2: 2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)etanol

[0283] A uma solução de 2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)acetato de etila (2,0 g, 9,3 mmol) em etanol (45 mL) foi adicionado NaBH4 (500 mg, 13,4 mmol) lentamente. A mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura de reação foi extinta com HCl a 1N sob resfriamento por banho de água gelada, concentrada e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e solução salina, em seguida secada e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,6 g, 100%),1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (s, 1H), 7,71 (d, J=8Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,0Hz, 1H), 4,22 (t, J= 12,4Hz, 2H), 3,03 (brs, 1H), 2,41 (s, 3H). Etapa 3: trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoro-2-(5- metilpiridin-2-il)etila

[0284] A uma solução de 2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)etanol (800 mg, 4,6 mmol) e DIPEA (2,8 ml, 13,8 mmol) em éter anidroso (40ml) foi adicionado Tf2O (1,5 ml, 9,2 mmol) a 0oC. Após agitação durante 1 hora em temperatura ambiente, a suspensão branca foi filtrada através de celita, e a massa filtrada foi lavada com éter. Os filtrados combinados foram concentrados e purificados por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (1,0 g, 70%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,47 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 5,10 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H). Etapa 4: 1-(2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)etil)piperidin-4- il-carbamato de terc-butila

[0285] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoro-2- (5-metilpiridin-2-il)etila (1,0 g, 3,3 mmol), piperidin-4-ilmetilcarbamato de terc-butila (1,3 g, 6,6 mmol) and DIPEA (2,0 ml, 9,9 mmol) em DCM (16 ml) foi aquecida a 40oC com agitação. Após agitação durante a noite a 40oC, a mistura foi concentrada até secura. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / acetato de etila = 10/1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (1,0 g, 83%). MS (ESI) calculado para C18H27F2N3O2: 355,2; encontrado: 356,2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (s, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 2H), 3,72 - 3,61 (m, 1H), 3,40 (brs, 1H), 3,19 (t, J = 14,7 Hz, 2H), 2,85-2,80 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,32-3,40 (m, 2H), 1,821,78 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,25-1,30 (m,2H). Etapa 5: 1-(2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)etil)piperidin-4- amina

[0286] A uma solução de 1-(2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2- il)etil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (1,0 g, 2,8 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado TFA (12,5 ml) a 0 oC. Após agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada. O con-centrado foi basificado com NaOH a 1 N e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4, e concentrada para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado (400 mg, 60%). MS (ESI) calculado para C13H19F2N3: 255,2; encontrado: 256,2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,47 (s, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 3,18 (t, J = 14,6 Hz, 2H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,35-2,28 (m, 2H), 1,69-1,66 (m, 2H), 1,32-1,26 (m, 2H). Etapa 6: N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)etil) piperi- din-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0287] Uma mistura de 1-(2, 2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)etil) pi- peridin-4-amina (400 mg, 1,60 mmol), 4-cloro-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimi- dina (200 mg, 1,30 mmol) e DIPEA (0,5 mL, 2,6 mmol) em álcool butí- lico (8 mL) foi aquecida a 130oC. Após agitação durante a noite a 130oC, a solução laranja foi concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / acetato de etila = 1:3) para fornecer o composto do título como um sólido branco (130 mg, 24%). MS (ESI) calculado para C19H22F2N6: 372,2; encontrado: 373,3 [M+H], 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,44 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,07 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,26 (t, J = 14,6 Hz, 2H), 2,95-2,92 (m, 2H), 2,56-2,50 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,00-2,01 (m, 2H), 1,57-1,48 (m, 2H). Exemplo 1.4a (Sal de HCl). Cloridrato de N-(1-(2,2-difluoro-2-(5- metilpiridin-2-il)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C- 4-HCl).

[0288] A uma solução agitada de N-(1-(2,2-difluoro-2-(5- metilpiridin-2-il)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,26 mmol) em MeOH (1,3 mL) foi adicionado HCl / Et2O (2M, 0,13 mL, 0,26 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação durante 15 minutos, a mistura foi concentrada para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado (109 mg, 98%).MS (ESI) calculado para C19H22F2N6: 372,2; encontrado: 373,3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,52 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,60-3,53 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,08-2,05 (m, 2H), 1,90 - 1,73 (m, 2H). Exemplo 1.5. N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil) pipe- ridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C-5). Etapa 1: 2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)acetato de etila

[0289]A uma solução de 2,2-difluoro-2-iodoacetato de etila (5,5 g, 22 mmol) e 2-bromo-5-trifluorometil-piridina (5,0 g, 22 mmol) em DMSO (110 mL) foi adicionado pó de Cu (2,8 g, 44 mmol). A mistura foi aque- cida a 80 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celita e a massa sólida foi extraída com acetato de etila. Os filtrados combinados foram extraídos com acetato de etila. As camadas de ace-tato de etila foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano/acetato de etila = 100:1) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (2,5 g, 42%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,93 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,39 (q, J =7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa 2: 2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etanol

[0290] A uma solução de 2, 2-difluoro-2-(5-(trifluorometil) piridin-2- il)acetato de etila (1,0 g, 3,7mmol) em etanol (19mL) foi adicionado NaBH4 (200 mg, 5,3 mmol) lentamente. A mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação agitada foi resfriada, extinta com HCl a 1N, concentrada e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e solução salina, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco (850 mg) que foi usado na próxima etapa sem outra purificação, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,92 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 12 Hz, 2H), 2,42 (s, 1H). Etapa 3: trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoro-2-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)etila

[0291] A uma solução de 2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)etanol (750 mg, 3,3mmol) e DIPEA (2,0 ml, 9,9 mmol) em éter ani- droso (33 mL) foi adicionado Tf2O (1,1 ml, 6,6 mmol) a 0oC. Após agi-tação durante 1 hora em temperatura ambiente, a suspensão branca foi filtrada através de celita. A massa sólida foi extraída com éter. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano) para fornecer o composto do título como um líquido incolor (760 mg, 75%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,95 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,14 (t, J = 11,8 Hz, 2H). Etapa 4: terc-butil-1-(2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometil)piridin- 2-il)etil)piperidin-4-ilcarbamato

[0292] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoro-2-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)etila (1,04 g, 2,9 mmol), piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (1,16 g, 5,8 mmol) e DIPEA (1,5 mL, 8,7 mmol) em DCM (20 mL) foi aquecida a 40oC. Após agitação durante a noite a 40oC, a mistura foi concentrada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, secada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / EtOAc = 5:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,05 g, 92%). MS (ESI) calculado para C18H24F5N3O2: 409,2; encontrado: 410,2 [M+H], 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,91 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,34 (brs, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,22 (t, J = 14,2 Hz, 2H), 2,83-2,78 (m, 2H), 2,41-2,35 (m, 2H), 1,81-1,77 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,20-1,30 (m, 2H), Etapa 5:1-(2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)etil)piperidin-4-amina

[0293] A uma solução de 1-(2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometil)piridin- 2-il)etil)-piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (300 mg, 0,73 mmol) em DCM (8 mL) foi adicionado TFA (4,4 mL) à temperatura de banho de água gelada. Após agitação durante 15 minutos em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada. O concentrado foi basificado com NaOH a 1N, e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4, e concentrada para fornecer os compostos dos títulos como um óleo amarelo pálido (226 mg) que foi usado diretamente na próxima etapa. MS (ESI) calculado para C13H16F5N3: 309,1; encontrado: 310,3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,92 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 14,1 Hz, 2H), 2,82-2,79 (m, 2H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,352,29 (m, 2H), 1,68-1,65 (m, 2H), 1,29 - 1,23 (m, 2H), 1,21-1,18 (m, 2H). Etapa 6: N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0294] Uma mistura de 1-(2, 2-difluoro-2-(5-(trifluorometil) piridin-2- il)etil)piperidin-4-amina (600 mg, 1,9 mmol), 4-cloro-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina (245 mg, 1,6 mmol) e DIPEA (0,6 mL, 3,2 mmol) em álcool butílico (10 mL) foi aquecida a 130oC. Após agitação durante a noite a 130oC, a solução laranja foi concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano/acetato de etila =1:3) para fornecer o composto do título como um pó cinza (270 mg, 34%). MS (ESI) calculado para C19H19F5N6: 426,2; encontrado: 427,2 [M+H], 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,24 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 8,2 e 1,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,92 (brs, 1H), 4,18 - 4,03 (m, 1H), 3,29 (t, J = 14,2 Hz, 2H), 2,93-2,90 (m, 2H), 2,56-2,50 (m, 2H), 2,08 - 1,96 (m, 2H), 1,50-1,40 (m, 2H). Exemplo 1.5a (Sal de HCl). Cloridrato de N-(1-(2,2-difluoro-2-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (C-5-HCl).

[0295] À solução de N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (237 mg, 0,56 mmol) em MeOH (3,0 mL) foi adicionado HCl/Et2O (2M, 0,28 mL, 0,56 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação durante 15 minutos, a mistura foi concentrada para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado (260 mg, 98%).MS (ESI) calculado para C19H19F5N6: 426,2; encontrado:427,2[M+H]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,03 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,30 (m, 2H). Exemplo 1.6. N-(1-(2-(5-(difluorometil)piridin-2-il)-2,2-difluoroetil) pipe- ridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C-6). Etapa 1. 2-bromo-5-(difluorometil)piridina

[0296] A uma solução agitada de 6-bromonicotinaldeído (10 g, 54 mmol) em DCM (300 mL) foi adicionado DAST (11 mL, 164 mmol) gota a gota sob resfriamento em banho de gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 13 horas, extinta com água gelada sob resfriamento por banho de água gelada, e neutralizada com NaHCO3 aquoso. A fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre Na2SO4 anidroso e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (EtOAc / Hex = 1/10) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (8,1 g, 72%),1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 55,6 Hz, 1H). Etapa 2. 2-(5-(difluorometil)piridin-2-il)-2,2-difluoroacetato de etila

[0297] A uma solução de 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (800 mg, 3,94 mmol) e 2-bromo-5-(difluorometil)piridina (823 mg, 3,94 mmol) em DMSO (16 mL) foi adicionado pó de Cu (500 mg, 7,88 mmol). A mistura foi aquecida a 80oC sob N2 com agitação durante 20 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e água foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos adicionais. A suspensão resultante foi filtrada através de uma almofada de celita e lavada com acetato de etila. O filtrado foi extraído com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina, secadas sobre sulfato de sódio, e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / acetato de etila =100:1) para fornecer o composto do título como um líquido incolor (597 mg, 60%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,79 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 4,41-4,36 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 3. 2-(5-(difluorometil)piridin-2-il)-2,2-difluoroetanol

[0298] A uma solução agitada de 2-(5-(difluorometil)piridin-2-il)- 2,2-difluoroacetato de etila (597 mg, 2,37 mmol) em etanol (15 mL) foi adicionado NaBH4 (135 mg, 3,57 mmol) em porções lentamente sob resfriamento por banho de gelo. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 0oC. Após o éster ser consumido, a mistura de reação foi extinta com HCl a 1N. A mistura foi concentrada e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água, solução salina, secada e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco (455 mg, 92%). MS (ESI) calculado para C8H7F4NO: 209,1; encontrado: 210,2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,77 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 4,30 - 4,22 m, 2H), 3,08 (t, J = 6,8 Hz, 1H). Etapa 4. Trifluorometanossulfonato de 2-(5-(difluorometil) piridin-2-il)-2,2-difluoroetila

[0299] A uma solução agitada de 2-(5-(difluorometil)piridin-2-il)- 2,2-difluoroetanol (455 mg, 2,77 mmol) e DIPEA (0,76 mL, 4,34 mmol) em éter anidroso (10 mL) foi adicionado Tf2O (0,4 mL, 2,83 mmol) a 0oC. Após agitação durante 1 hora, a suspensão branca foi filtrada através de celita, e a massa filtrante foi extraída com éter. As fases orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas por cromato- grafia de coluna sobre sílica-gel (hexano) para fornecer o composto do título como um líquido incolor (550 mg, 74%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,81 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 5,13 (t, J = 11,6 Hz, 2H). Etapa 5: N-(1-(2-(5-(difluorometil)piridin-2-il)-2,2-difluoroetil) piperidin-4-il)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0300] Uma mistura agitada de trifluorometanossulfonato de 2-(5- (difluorometil)piridin-2-il)-2,2-difluoroetila (1,1g, 3,3 mmol), N-(piperidin- 4-il)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-amina (Intermediário 1, 1,2 g, 3,3 mmol) e DIPEA (1,2 ml, 6,6 mmol) em mistura de solvente de DCM/DMF (10 mL/6 mL) foi aquecida a 40°C. Após agitação durante a noite a 40°C, a mistura foi concentrada até secura. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / EtO- Ac = 1/1) para fornecer o composto do título como um pó branco (720 mg, 70%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,79 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,77 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,78 - 4,76 (m, 1H), 4,07 - 3,96 (m, 1H), 3,26 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 2,90 - 2,87 (m, 2H), 2,52 - 2,46 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,95 - 1,93 (m, 2H), 1,44 - 1,35 (m, 2H). Etapa 6: N-(1-(2-(5-(difluorometil)piridin-2-il)-2,2- difluoroetil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0301] A uma solução agitada de N-(1-(2-(5-(difluorometil)piridin-2- il)-2,2-difluoroetil)-piperidin-4-il)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (720 mg, 1,28 mmol) em THF (6 mL) foi adicionado NaOH a 50% (6 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 4 horas a 60°C e em seguida repartida entre DCM e água. A fase orgâ- nica foi lavada com água e solução salina, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (DCM / MeOH = 40:1) para fornecer o composto do título como um pó branco (360 mg, 69%). MS (ESI) calculado para C19H20F4N6: 408,2; encontrado: 409,2[M+H]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,84 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 55,2 Hz, 1H),, 6,58 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,04 - 3,96 (m, 1H), 3,32 - 3,27 (m, 2H), 2,97 - 2,94 (m, 2H), 2,52 - 2,46 (m, 2H), 1,93 - 1,90 (m, 2H), 1,58 - 1,48 (m, 2H). Exemplo 1.6a (Sal de HCl). Cloridrato de N-(1-(2-(5-(difluorometil) pi- ridin-2-il)-2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (C-β-HCl).

[0302] A uma solução agitada de N-(1-(2-(5-(difluorometil)piridin- 2-il)-2,2-difluoroetil)-piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (345 mg, 0,84 mmol) em MeOH (4 mL) foi adicionado MeOH / HCl a 2M (0,42 ml, 0,84 mmol). A mistura foi agitada durante 30 minutos. A solução foi concentrada para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado (370 mg, 99%). MS (ESI) calculado para C19H20F4N6: 408,2; encontrado: 409,2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,87 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 53,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,02 - 3,97 (m, 1H), 3,63 - 3,56 (m, 2H), 3,25 - 3,22 (m, 2H), 2,81 - 2,76 (m, 2H), 2,08 - 2,05 (m, 2H), 1,82 - 1,73 (m, 2H). Exemplo 1.7. N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-(fluorometil)piridin-2-il)etil) piperi- din-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C-7). Etapa 1. 2,2-difluoro-2-(5-(hidroximetil)piridin-2-il)acetato de etila

[0303] Uma mistura de (6-bromopiridin-3-il)metanol (15,0 g, 79,8 mmol), 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (19,4 g, 95,7 mmol) e pó de cobre (10,2 g, 160 mmol) em DMSO (100 mL) foi agitada a 80oC durante a noite. Após a mistura ser resfriada em temperatura ambiente, ela foi despejada em água (300 mL). Após agitação durante 30 minutos, o sólido foi removido por filtração. A massa filtrante foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina, secadas sobre NaSO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (elu- ente: Hexano : EtOAc = 4:1) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (3,66 g, 20%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 2,0 e 8,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2. 2,2-difluoro-2-(5-(fluorometil)piridin-2-il)acetato de etila

[0304] A uma solução agitada de 2,2-difluoro-2-(5-(fluorometil) pi- ridin-2-il)acetato de etila (3,66g, 15,8 mmol) em DCM (50 mL) foi len-tamente adicionado DAST a 0oC. A mistura resultante foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi extinta por água sob resfriamento por banho de água gelada, seguido por adição de Na2CO3 aquoso saturado para ajustar o pH 8 a 9. A camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: Hexano : EtOAc = 10:1) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (1,51 g, 41%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H),5,48 (d, J = 47,2 Hz, 2H),4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 3. 2,2-difluoro-2-(5-(fluorometil)piridin-2-il)etanol

[0305] A uma solução agitada de 2,2-difluoro-2-(5-(fluorometil) pi- ridin-2-il)acetato de etila (1,51 g, 6,48 mmol)) em etanol foi lentamente adicionado NaBH4 (370 mg, 9,72 mmol) a 0oC. A suspensão resultante foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta por adição de HCl a 1M sob resfriamento por banho de água gelada. A mistura foi concentrada e o resíduo foi ajustado para pH=10. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e se-cadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido, e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: Hexano : EtOAc = 30:1-15:1) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (1,1 g, 96%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 47,2 Hz, 2H), 4,28-4,22(m, 2H), 3,28-3,28 (m, 1H). Etapa 4. trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoro-2-(5- (fluorometil)piridin-2-il)etila

[0306] A uma solução agitada de 2,2-difluoro-2-(5- (fluorometil)piridin-2-il)etanol (800 mg, 4,18 mmol) em dietil éter ani- droso (10 mL) foi lentamente adicionado DIPEA e Tf2O sucessivamente sob atmosfera de N2 a 0oC. Após agitação a 0oC durante 10 minutos, a suspensão resultante foi aquecida para temperatura ambiente e agitada 1 hora adicional. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de celita e a massa filtrante foi extraída com éter. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: Hexano : EtOAc = 50:1) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (750 mg, 56%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,50 (d,J = 47,2 Hz, 2H), 5,12 (t, J = 12,0 Hz ,2H). Etapa 5. N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-(fluorometil)piridin-2-il)etil) piperidin-4-il)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0307] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoro-2- (5-(fluorometil)piridin-2-il)etila (300 mg, 0,93 mmol), N-(piperidin-4-il)-7- tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (380 mg, 1,02 mmol) e DIPEA (0,24 mL, 1,39 mmol) em DCM/DMF (V:V=3 mL:1 mL) foi aquecida para 60 oC e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: Hexano:EtOAc = 1:1) para fornecer o composto do título como um pó branco (370 mg, 73%),1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ8,65 (s, 1H), 8,40(s, 1H), 8,05 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,83 (d, J =8,0 Hz, 1H),7,69 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J =4,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J =8,0 Hz, 2H), 6,36 (d, J =4,0 Hz, 1H), 5,47 (d, J =47,2 Hz, 2H), 4,78-4,68 (m, 1H), 4,08 - 3,98 (m, 1H), 3,25 (d, J =14,4 Hz, 2H), 2,90- 2,87 (m, 2H), 2,52- 2,45 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,99-1,89 (m, 2H), 1,46- 1,36 (m, 2H). Etapa 6. N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-(fluorometil)piridin-2- il)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0308] Uma mistura de N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-(fluorometil)piridin-2- il)etil)piperidin-4-il)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (360 mg, 0,66 mmol) e NaOH (50%, 3 mL) em THF foi agitada a 60oC durante 1,5 horas. A suspensão verde foi concentrada. O resíduo foi ajustado para pH=10 com HCl aquoso diluído sob resfriamento por banho de água gelada. A camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4, e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica- gel (eluente: DCM:MeOH = 30:1) para fornecer o composto do título como um pó amarelo (207 mg, 80%). MS (ESI) calculado para C19H21F3N6: 390,2; encontrado: 391,3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,47 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07-7,05 (m, 1H), 6,34-6,30 (m, 1H), 5,48 (d, J = 47,2 Hz, 2H), 4,86- 4,85 (m, 1H), 4,17-4,04 (m, 1H), 3,27(d, J = 14,4 Hz, 2H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,55- 2,50 (m, 2H), 2,032,00 (m, 2H), 1,52-1,42 (m, 2H). Exemplo 1.7a (Sal de HCl). Cloridrato de N-(1-(2,2-difluoro-2-(5- (fluorometil)piridin-2-il)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (C-7-HCl).

[0309]A uma solução de N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-(fluorometil)piridin-2- il)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (207 mg, 0,53 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionada solução de HCl em MeOH (0,27 mL, 2M, 0,53 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução foi concentrada para fornecer o composto do título como um pó branco (226 mg, 100%). MS (ESI) calculado para C19H21N6F3: 390,2; encontrado: 391,3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,72 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 47,2 Hz, 2H), 4,11-4,07 (m, 1H), 3,79-3,76 (m, 2H), 3,43-3,40 (m, 2H), 3,00-2,98 (m, 2H), 2,17-2,13 (m, 2H), 1,95-1,86 (m, 2H). Exemplo 1.11. N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometóxi)piridin-2-il)etil) piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C-11). Etapa 1: 2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometóxi)piridin-2-il)acetato de etila

[0310] A uma solução agitada de 2-bromo-5- (trifluorometóxi)piridina (2,0 g, 8,3 mmol) e 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (1,1 mL, 8,7 mmol) em DMSO (4 mL) foi adicionado pó de cobre (1,1 g, 17 mmol). A mistura foi aquecida a 80 oC durante a noite, resfriada para temperatura ambiente e despejada em água. A suspen- são foi filtrada através de uma almofada de celita e a massa filtrante foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina, secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para fornecer o composto do título como um óleo incolor (1,48 g, 62%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8 e 2,0 Hz, 1H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2: 2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometóxi)piridin-2-il)etanol

[0311] A uma solução agitada de 2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometóxi) piridin-2-il)acetato de etila (1,47 g, 5,18 mmol) em etanol (25 mL) foi adicionado NaBH4 (290 mg, 7,77 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi exotérmica, e gradualmente uma solução clara foi obtida. Após agitação durante 30 minutos, o éster foi consumido. A reação foi extinta com água gelada a 0°C, seguido por concentração. O resíduo foi extraído com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / EtOAc = 10/1) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (820 mg, 65%),1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8 and2,0 Hz, 1H), 4,31 - 4,20 (m, 2H), 2,84 (t, J = 7,2 Hz, 1H). Etapa 3: 2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometóxi)piridin-2- il)etiltrifluorometanossulfonato

[0312] Tf2O (0,75 mL, 4,38 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de 2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometóxi)piridin-2-il)etanol (820 mg, 3,37 mmol) e DIPEA (1,7 mL, 10 mmol) em éter seco (15 mL) a 0 °C sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de celita, e a massa filtrante foi extraída com éter. As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia de co-luna sobre sílica-gel (hexano / EtOAc = 40/1) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (1,17 g, 92%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,6 e 1,9 Hz, 1H), 5,11 (t, J = 12,0 Hz, 2H). Etapa 4: N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometóxi)piridin-2-il) etil)piperidin-4-il)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0313] Uma mistura de 2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometóxi)piridin-2- il)etiltrifluorometanossulfonato (620 mg, 1,65 mmol), N-(piperidin-4-il)- 7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Intermediário 1,740 mg, 1,98 mmol) e DIPEA (0,4 mL, 2,47 mmol) em solvente de DMF/DCM mistu-rado (v/v = 5 mL / 10 mL) foi aquecida para 60oC. Após agitação durante a noite, a solução foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / EtOAc = 2/1) para fornecer o composto do título como um pó branco (750 mg, 76%). MS (ESI) calculado para C26H25F5N6O3S: 596,2; encontrado: 597,2 [M+H], 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,44 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,85 - 4,76 (m, 1H), 4,08 - 3,97 (m, 1H), 3,24 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 2,92-2,89 (m, 2H), 2,53 - 2,44 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,46 - 1,34 (m, 2H). Etapa 5: N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometóxi)piridin-2- il)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0314] N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometóxi)piridin-2-il)etil) piperi- din-4-il)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (750 mg, 1,25 mmol) foi dissolvido em THF (6 mL), seguido por adição de NaOH aquoso a 50% (3 mL). A mistura assim obtida foi aquecida para 60 oC. Após agitação durante 3 horas, a mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente e foi concentrada. A fase aquosa residual foi acidificada para pH = 10, e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (DCM / MeOH = 30/1) para produzir o composto do título como um pó esbranquiçado (460 mg, 82%). MS (ESI) calculado para C19H19F5N6O: 442,2; encontrado: 443,2 [M+H], 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,03 - 3,93 (m, 1H), 3,25 (t, J = 14,3 Hz, 2H), 2,99 - 2,90 (m, 2H), 2,52 - 2,41 (m, 2H), 1,93 - 1,86 (m, 2H), 1,58 - 1,45 (m, 2H). Exemplo 1.11a (Sal de HCl). Cloridrato de N-(1-(2,2-difluoro-2-(5- (trifluorometóxi)piridin-2-il)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (C-11^HCl).

[0315] A uma solução de N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-(trifluorometóxi) piridin-2-il)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (450 mg, 1,0 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado HCl metanólico (2,0 M, 0,51 mL, 1,0 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação durante 30 minutos, a solução foi concentrada para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado (460 mg, 94%). MS (ESI) calculado para C19H19F5N6O: 442,2; encontrado: 443,3 [M+H], 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 e 2,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,07 - 3,93 (m, 1H), 3,60 (t, J = 14,0 Hz, 2H), 3,29 - 3,19 (m, 2H), 2,88 - 2,74 (m, 2H), 2,11 - 2,03 (m, 2H), 1,85 - 1,71 (m, 2H). Exemplo 1.12. N-(1-(2-(5-(difluorometóxi) piridin-2-il)-2,2-difluoroetil) piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C-12). Etapa 1. Etil-2-(5-(difluorometóxi)piridin-2-il)-2,2- difluoroacetato

[0316] A uma solução agitada de 2-bromo-5-(difluorometóxi) piridi- na (12,0 g, 54 mmol) e 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (7,6 mL, 59 mmol) em DMSO (130 mL) foi adicionado pó de cobre (6,90 g, 107 mmol). A mistura resultante foi agitada a 50 °C durante a noite. A mistura foi em seguida despejada em água, e agitada durante 30 minutos. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de celita, e a massa filtrante foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre Na2SO4 e con-centradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna sobre sílica-gel para fornecer o composto do título como um óleo incolor (12,0 g, 84%). Etapa 2. 2-(5-(difluorometóxi)piridin-2-il)-2,2-difluoroetanol

[0317] A uma solução agitada de 2-(5-(difluorometóxi)piridin-2-il)- 2,2-difluoroacetato de etila (1,4 g, 5,7 mmol) em etanol (20 mL) foi adi-cionado NaBH4 (300 mg, 7,9 mmol) lentamente sob resfriamento por banho de água gelada. A mistura foi agitada durante 30 minutos e extinta com HCl a 1N sob resfriamento por banho de água gelada. A mistura foi concentrada e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água, solução salina, secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,06 g, 91%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 72,0 Hz, 1H), 4,28-4,20 (m, 2H), 3,02 (t, J = 7,2 Hz, 1H). Etapa 3. 2-(5-(difluorometóxi)piridin-2-il)-2,2- difluoroetiltrifluorometanossulfonato

[0318] A uma solução agitada de 2-(5-(difluorometóxi)piridin-2-il)- 2,2-difluoroetanol (1,0 g, 4,4 mmol) e DIPEA (1,2 mL, 6,7 mmol) em éter seco (20 mL) foi adicionado Tf2O (0,9 mL, 5,3 mmol) a 0 oC. Após agitação durante 1 hora, a suspensão branca foi filtrada através de uma almofada de celita, e a massa filtrante foi extraída com éter. As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (1,35 g, 84%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 72,0 Hz, 1H), 5,10 (t, J = 12,0 Hz, 2H). Etapa 4. N-(1-(2-(5-(difluorometóxi)piridin-2-il)-2,2- difluoroetil) piperidin-4-il)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0319] Uma mistura de 2-(5-(difluorometóxi)piridin-2-il)-2,2- difluoroetiltrifluorometanossulfonato ( 500 mg, 1,4 mmol), N-(piperidin- 4-il)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Intermediário 1, 623 mg, 1,68 mmol) e DIPEA (0,36 mL, 2,1 mmol) em uma mistura de solvente de DCM/DMF (6 mL/3 mL) foi aquecida a 60oC. Após agitação durante a noite a 60oC, a mistura foi concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para fornecer o composto do título como um pó branco (580 mg, 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8 and 2,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 4,0Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,60 (t, J = 72,0 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,79-4,72 (m, 1H), 4,08-3,99 (m, 1H), 3,23 (t, J = 14,8 Hz, 2H), 2,93-2,85 (m, 2H), 2,53-2,46 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,99-1,93 (m, 2H), 1,47-1,37 (m, 2H). Etapa 5. N-(1-(2-(5-(difluorometóxi) piridin-2-il)-2,2- difluoroetil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0320] A uma solução agitada de N-(1-(2-(5-(difluorometóxi)piridin- 2-il)-2,2-difluoroetil)-piperidin-4-il)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (580 mg, 1,03 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado NaOH a 50% (5 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60oC durante 4 horas, resfriada para temperatura ambiente e em seguida repartida entre DCM e água. A fase orgânica foi lavada com água, so-lução salina, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (DCM / MeOH = 80:1) para fornecer o composto do título como um pó branco (360 mg, 78%). MS (ESI) calculado para C19H20F4N6O: 424,2; encontrado: 425,2[M+H]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H),8,07 (s, 1H), 7,85-7,75 (m, 2H), 7,06 (t, J=70 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,58 (d, J=3,6 Hz, 1H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,30 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 2,98-2,92 (m, 2H), 2,52-2,46 (m, 2H), 1,94-1,90 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H). Exemplo 1.12a (Sal de HCl). Cloridrato de N-(1-(2-(5-(difluorometóxi) piridin-2-il)-2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina(C-12-HCl).

[0321] A uma solução agitada de N-(1-(2-(5-(difluorometóxi)piridin- 2-il)-2,2-difluoroetil)-piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (360 mg, 0,84 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado HCl a 2M (0,42 mL, 0,84 mmol). A mistura foi agitada durante 30 minutos. A solução foi concentrada para fornecer o composto do título como um pó es-branquiçado (345 mg, 96%). MS (ESI) calculado para C19H20F4N6O: 424,2; encontrado: 425,2[M+H]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,55 (s, 1H),8,22 (s, 1H), 7,86-7,79 (m, 2H), 7,30 (d, J = 3,6 Hz,1H), 7,06 (t, J = 72,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,05-3,97 (m, 2H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,29-3,18 (m, 2H), 2,85-2,71 (m, 2H), 2,08-2,05 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H). Exemplo 1.16. N-(1-(2-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2,2-difluoroetil) pi- peridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C-16). Etapa 1: 2-bromo-5-cloro-3-fluoropiridina

[0322] 5-cloro-3-fluoropiridin-2-amina (5,0 g, 34 mmol) foi lenta mente adicionada à solução de HBr a 48% (20 mL) com agitação a 0oC. A uma mistura resultante Br2(5,24 mL, 102,3 mmol) foi em seguida adicionado durante 20 minutos a 0oC. A mistura de reação foi resfriada a -10oC. Uma solução de NaNO2 (5,88 g, 85,3 mmol) em água (20 mL) foi adicionada durante 1,5 hora, e a mistura agitada durante 30 minutos adicionais. Uma solução de NaOH (12 g, 306 mmol) em água (20 mL) foi adicionada durante 30 minutos e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente. A mistura foi extraída com éter (3x100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido (6,43 g, 90%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,1, 2,1 Hz, 1H). Etapa 2: 2-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2,2-difluoroacetato de etila

[0323] À solução de 2-bromo-5-cloro-3-fluoropiridina (2,0 g, 9,5 mmol) e 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (1,93 g, 9,5 mmol) em DMSO (40 mL) foi adicionado pó de Cu (1,21 g, 19 mmol). A mistura foi aquecida a 80oC durante 20 horas e despejada em uma solução de triidrato de fosfato de hidrogênio de potássio dibásico (21 g, 95 mmol) em água (200 mL) com agitação vigorosa. A mistura de reação foi filtrada através de celita e a massa sólida foi extraída com acetato de etila. O filtrado foi extraído com acetato de etila. As camadas de acetato de etila foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / acetato de etila = 50:1) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (2,08 g, 86%). MS (ESI) cal-culado para C9H7ClF3NO2: 253,0; encontrado: 254,2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,4, 1,8 Hz, 1H), 4,46 - 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa 3: 2-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2,2-difluoroetanol

[0324] A uma solução de 2-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2,2- difluoroacetato de etila (2,1g, 8,2 mmol) em etanol (40 mL) foi adicionado NaBH4 (341 mg, 9,02 mmol) lentamente a 0oC. A mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação agitada foi resfriada, extinta com HCl a 1N, concentrada e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e solução salina, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,72 g, 99%). MS (ESI) calculado para C7H5ClF3NO: 211,0; encontrado: 212,2 [M+H], 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,5, 1,3 Hz, 1H), 4,26 (m, 2H). Etapa 4: trifluorometanossulfonato de 2-(5-cloro-3- fluoropiridin-2-il)-2,2-difluoroetila

[0325] À solução de 2-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2,2- difluoroetanol (1,0 g, 4,7 mmol) e DIPEA (2,5 mL, 14 mmol) em éter anidroso (45 mL) foi adicionado Tf2O (1,6 mL, 9,5 mmol) lentamente a 0oC. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A suspensão laranja foi filtrada através de celita, e o sólido foi lavado com éter. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título bruto como um óleo amarelo pálido (1,65 g, 100%). O composto foi usado diretamente na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 5: 1-(2-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2,2-difluoroetil) piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

[0326] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 2-(5-cloro-3- fluoropiridin-2-il)-2,2-difluoroetila (1,65 g, 4,7 mmol), piperidin-4- ilcarbamato de terc-butila (1,92 g, 9,6 mmol) e DIPEA (2,5 mL, 14 mmol) em DCM (25 mL) foi aquecida a 40oC. Após agitação durante a noite a 40oC, a mistura foi concentrada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, secada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano /EtOAc = 10:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido (1,64 g, 87%). MS (ESI) calculado para C17H23ClF3N3O2: 393,1; encontrado: 394,2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 9,8, 1,8 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,38 (s, 1H), 3,18 (t, 2H), 2,91 - 2,80 (m, 2H), 2,42-2,35 (m, 2H), 1,85- 1,75 (m, 2H), 1,31 - 1,22 (m, 2H). Etapa 6: 1-(2-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2,2-difluoroetil) piperidin-4-amina

[0327] A uma solução de 1-(2-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2,2- difluoroetil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (1,64 g, 4,16 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado TFA (10 mL) a 0 oC. Após agitação durante 15 minutos em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada. O concentrado foi basificado com NaOH a 1N, e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4, e concentrada para fornecer o composto do título bruto como um óleo amarelo pálido (1,43 g, 100%) que foi usado diretamente na próxima etapa sem outra purificação. MS (ESI) calculado para C12H15ClF3N3: 293,1; encontrado: 294,2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 9,8, 1,7 Hz, 1H), 3,18 (t,J=14,4Hz, 2H), 2,88-2,84 (m, 2H), 2,66 - 2,54 (m, 1H), 2,36-2,28 (m, 2H), 1,701,64 (m, 2H), 1,29 - 1,15 (m, 2H). Etapa 7. N-(1-(2-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2,2-difluoroetil) piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0328] A mistura de 1-(2-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2,2- difluoroetil)piperidin-4-amina (200 mg, 0,68 mmol), 4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (87,2 mg, 0,567 mmol) e DIPEA (0,2 mL, 1,13 mmol) em álcool n-butílico (3 mL) foi aquecida a 130oC. Após agitação durante a noite a 130oC, a solução de reação foi concentrada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com água e so- lução salina, secadas e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano/EtOAc=1/3) para for-necer o composto do título como um sólido branco (35 mg, 13%).MS (ESI) calculado para C18H18ClF3N6: 410,1; encontrado: 411,2[M+H], 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,52 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,99 - 7,93 (m, 1H), 7,05 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,53 (m, 2H). Exemplo 1.16a (Sal de HCl). Cloridrato de N-(1-(2-(5-cloro-3- fluoropiridin-2-il)-2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-amina (C-16-HCl).

[0329] A uma solução agitada de N-(1-(2-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2,2- difluoroetil)-piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (24,5 mg, 0,060 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionado HCl/MeOH (2M, 0,03 mL, 0,060 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 10 minutos, a mistura foi concentrada para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido (26 mg, 100%). MS (ESI) calculado para C18H18ClF3N6: 410,1; encontrado: 411,2[M+H]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,43 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 10,3, 1,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,69 (s, 2H), 2,02 - 1,92 (m, 2H), 1,67 (m, 2H). Exemplo 1.17. N-(1-(2,2-difluoro-2-(3-fluoro-5-metilpiridin-2- il)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C-17). Etapa 1: 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)acetato de etila

[0330] A uma solução de 2-bromo-3-fluoro-5-metilpiridina (1,8 g, 9,5 mmol) e 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (1,8 mL, 14,2 mmol) em DMSO (30 mL) foi adicionado pó de cobre (1,2 g, 19 mmol). Após agitação durante a noite a 50oC, a mistura foi diluída com EtOAc. A mistura foi despejada em água, e agitada durante 30 minutos. A sus-pensão foi filtrada através de uma almofada de celita. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano) para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,6 g, 70%),1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 7,36 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa 2: 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)etanol

[0331] A uma solução de 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-5-metilpiridin-2- il)acetato de etila (1,68 g, 7,22 mmol) em etanol (30 mL) foi adicionado NaBH4 (410 mg, 10,8 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação durante 30 minutos, a mistura de reação foi extinta com HCl aquoso a 1N a 0 oC. A mistura foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer o produto como um pó branco (1,3 g, 100%),1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 1H), 7,39 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,32 - 4,20 (m, 2H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 2,43 (s, 3H). Etapa 3: trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoro-2-(3- fluoro-5-metilpiridin-2-il)etila

[0332] A uma solução de 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-5-metilpiridin-2- il)etanol (120 mg, 0,63 mmol) e DIPEA (0,15 mL, 0,95 mmol) em éter seco (5 mL) foi adicionado Tf2O gota a gota (0,15 mL, 0,76 mmol) a 0oC sob atmosfera de N2. Após agitação durante 1 hora, a suspensão foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título bruto (200 mg) que foi usado diretamente sem outra purificação na próxima etapa. Etapa 4. N-(1-(2,2-difluoro-2-(3- -5-metilpiridin-2- il)etil)piperidin-4-il)-1-tosil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina

[0333] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoro-2- (3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)etila (1,33 g, 3,9 mmol), N-(piperidin-4-il)-7- tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (1,16 mg, 3,14 mmol) e DIPEA (1,0 mL, 5,9 mmol) em DCM (65mL) foi aquecida a 50°C. Após agitação durante a noite a 50°C, a mistura foi concentrada até secura. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (acetato de etila, 100%) para fornecer o composto do título como um pó branco (500 mg, 62%). MS (ESI) calculado para C26H27F3N6O2S: 544,2; encontrado: 545,2[M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,41(s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,45 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,37-7,21 (m, 3H), 6,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,76-4,74 (m, 1H), 4,073,97 (m, 1H), 3,23 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 2,97-2,93 (m, 2H), 2,53-2,47 (m, 2H), 2,41(s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,48-1,38 (m, 2H). Etapa 5: N-(1-(2,2-difluoro-2-(3-fluoro-5-metilpiridin-2- il)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0334] A uma solução agitada de N-(1-(2,2-difluoro-2-(3-fluoro-5- metilpiridin-2-il)etil)piperidin-4-il)-1-tosil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina (410 mg, 0,75 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado NaOH a 50% (4 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida a 60°C. Após agitação durante 4 horas a 60°C, a mistura foi repartida entre DCM e água. A fase orgânica foi lavada com água, solução salina, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (DCM/MeOH = 80:1) para fornecer o composto do título como um pó branco (246 mg, 84%). MS (ESI) calculado para C19H21F3N6: 390,2; encontrado: 391,3[M+H]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,60 (d, J = 11,6 Hz,1H), 7,05 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,04-3,97 (m, 1H), 3,27 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 3,02-2,99 (m, 2H), 2,52-2,48 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,94-1,91 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H). Exemplo 1.17a (Sal de HCl). Cloridrato de N-(1-(2,2-difluoro-2-(3- fluoro-5-metilpiridin-2-il)etil)piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina (C-17-HCl).

[0335] A uma solução agitada de N-(1-(2,2-difluoro-2-(3-fluoro-5- metilpiridin-2-il)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (246 mg, 0,63 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado ácido metanos- sulfônico a 2 M em metanol (0,35 mL, 0,63 mmol). A mistura foi agitada durante 30 minutos. A solução foi concentrada para fornecer o produto como um pó esbranquiçado (265 mg, 98%). MS (ESI) calculado para C19H21F3N6:390,2; encontrado: 391,3[M+H], 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,64 (d, J = 11,6 Hz,1H), 7,29 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,04-3,97 (m, 1H), 3,63-3,50 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,81-2,75 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H). Exemplo 1.18. N-(1-(2,2-difluoro-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)-etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C-18). Etapa 1: 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)acetato de etila

[0336] À solução de 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (1,0 g, 4,8 mmol) e 2-bromo-3-fluoro-5-(trifluorometil)piridina (1,1 g, 4,4 mmol) em DMSO (20 mL) foi adicionado pó de Cu (568mg, 8,8 mmol). A mistura foi aquecida a 80oC durante 20 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celita e a almofada filtrante foi extraída com acetato de eti- la. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexa no / acetato de etila =100:1) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (980mg, 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 7,81 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,45 (q, J = 7,2Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2: 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)etanol

[0337] À solução de 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin- 2-il)acetato (980 mg, 3,41 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionado NaBH4 (194 mg, 5,12 mmol) lentamente em temperatura de banho de gelo e a mistura agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi extinta com HCl a 1N, concentrada e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e solução salina, em seguida secada e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco (780 mg, 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,30 (t, J =12,4 Hz, 2H), 2,86 (brs, 1H). Etapa 3: trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoro-2-(3- fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)etila

[0338] À solução de 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin- 2-il)etanol (780 mg, 3,18 mmol) e DIPEA (1,6 mL, 9,6 mmol) em éter seco (15ml) foi adicionado Tf2O (0,9 mL, 6,36 mmol) a 0 oC. Após agi-tação durante 1 hora em temperatura ambiente, a suspensão branca foi filtrada através de celita, e a massa filtrante foi extraída com éter. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (870 mg) que foi usado para a próxima Etapa diretamente. Etapa 4. N-(1-(2,2-difluoro-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil) piri- din-2-il)etil)piperidin-4-il)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0339] Uma mistura de 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil) pi- ridin-2-il)etiltrifluorometanossulfonato (760 mg, 2,02 mmol), N- (piperidin-4-il)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Intermediário 1, 824 mg, 2,22 mmol) e DIPEA (0,53 mL, 3,02 mmol) em DMF/DCM (V/V = 1:3, 10 mL) foi aquecida para 40 oC e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromato- grafia de coluna sobre sílica-gel (eluente: Hexano:EtOAc = 3:1) para fornecer o composto do título como um pó amarelo pálido (950 mg, 79%).MS (ESI) calculado para C26H24F6N6O2S: 598,2; encontrado: 599,2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ8,73 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,06 - 8,01 (m, 3H), 7,77-7,34 (m, 1H), 7,45 (d, J =4,0 Hz, 1H),7,28 (d, J =8,4 Hz, 2H), 6,36 (d, J =4,0 Hz, 1H), 4,76 - 4,74(m, 1H), 4,10 - 3,97 (m, 1H), 3,26 (t, J =14,0 Hz, 2H), 2,97-2,90 (m, 3H), 2,88 (s, 1H), 2,532,46 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,97- 1,94 (m, 2H), 1,42-1,35 (m, 2H). Etapa 5. N-(1-(2,2-difluoro-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil) piri- din-2-il)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0340] Uma mistura de N-(1-(2,2-difluoro-2-(3-fluoro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)etil)-piperidin-4-il)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d] piri- midin-4-amina (950 mg, 1,60 mmol) e NaOH aquoso a 50% (5mL) em THF foi agitada a 60oC durante 1,5 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi ajustado para pH=10 com HCl aquoso diluído. A camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM:MeOH=80:1~20:1) para fornecer o composto do título como um pó amarelo (380 mg, 54%). MS (ESI) calculado para C19H18N6F6: 444,2; encontrado: 445,3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,57 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,77 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,05-7,03(m, 1H), 6,32-6,31 (m, 1H), 4,87-4,81 (m, 1H), 4,15-4,07 (m, 1H), 3,29 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 2,98-2,95 (m, 2H), 2,57-2,51(m, 2H), 2,05-2,01(m, 2H), 1,48-1,39 (m, 2H). Exemplo 1.18a (Sal de HCl). Cloridrato de N-(1-(2,2-difluoro-2-(3- fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina (C-18^HCl).

[0341] A uma solução agitada de N-(1-(2,2-difluoro-2-(3-fluoro-5- (trifluorometil)piridin-2-il)etil)-piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (380 mg, 0,86 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado ácido clo-rídrico a 2,0 M (0,43 mL, 0,86 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução foi concentrada para fornecer o composto do título como um pó amarelo (410 mg, 100%). MS (ESI) calculado para C19H19ClN6F6: 444,2; encontrado: 445,3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ12,12-11,88 (m, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,07-3,83 (m, 1H), 3,37-3,31 (m, 2H), 3,09-3,07 (m, 2H), 2,63-2,61 (m, 2H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,80-1,73(m, 2H). Exemplo 1.47. N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)etil)piperidin-4-il)- N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C-47). il)etil)piperidin-4-il-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0342] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoro-2- (5-metilpiridin-2-il)etila (1,33 g, 3,9 mmol), N-(piperidin-4-il)-7-tosil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (1,16 g, 3,2 mmol) e DIPEA (1 mL, 6 mmol) em DCM (65 mL) foi aquecida a 50°C. Após agitação durante a noite a 50°C, a mistura foi concentrada até secura. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (acetato de eti- la, 100%) para fornecer o composto do título como um pó branco (500 mg, 62%). MS (ESI) calculado para C26H27F3N6O2S: 544,2; encontrado: 545,2 [M+H], 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,41(s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,45 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,37-7,21 (m, 3H), 6,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,76-4,74 (m, 1H), 4,07-3,97 (m, 1H), 3,23 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 2,97-2,93 (m, 2H), 2,53-2,47 (m, 2H), 2,41(s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,48-1,38 (m, 2H). Etapa 2: N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)etil) piperi- din-4-il)-N-metil-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0343] A uma solução agitada de N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin- 2-il)etil)piperidin-4-il)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,189 mmol) em DMF seco (3 mL) foi adicionado NaH a 60% em óleo mineral (20 mg, 0,5 mmol) a 0oC sob atmosfera de nitrogênio. Após agi-tação durante 15 minutos, MeI (24 μL, 0,38 mmol) foi adicionado. Após o material de partida ser consumido, a reação foi extinta com água a 0oC. A mistura assim obtida foi repartida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (EtOAc a 50% em hexano) para fornecer o composto do título como um pó amarelo pálido (30 mg, 30%). MS (ESI) calculado para C27H30F2N6O2S: 540,2; encontrado: 541,3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,47 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,05-8,03 (m, 2H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 4,0 Hz, 1H),4,72-4,52 (m, 1H), 3,24 (t, J = 14,8 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,03-3,00 (m, 2H), 2,52-2,46 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 2H). Etapa 3: N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il) etil) piperi- din-4-il)-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0344] A uma solução agitada de N-(1-(2,2-difluoro-2-(5- metilpiridin-2-il)etil)piperidin-4-il)-N-metil-7-tosil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina (30 mg, 0,06 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado NaOH aquoso a 50% (1 mL). A mistura foi aquecida para 60oC. Após o material de partida ser consumido, a mistura foi resfriada para tempe-ratura ambiente e concentrada. O resíduo foi repartido entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (EtOAc/MeOH = 20/1) para fornecer o compos- to do título como um pó amarelo pálido (15 mg, 68%). MS (ESI) calculado para C20H24F2N6: 386,2; encontrado: 387,2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,48 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,81-7,79 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,734,67 (m, 1H), 3,25 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,02-2,99 (m, 2H), 2,53-2,47 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,65-1,62 (m, 2H). Exemplo 1.47a (Sal de HCl). Cloridrato de N-(1-(2,2-difluoro-2-(5- metilpiridin-2-il) etil) piperidin-4-il)-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (C-47-HCl).

[0345] A uma solução agitada de N-(1-(2,2-difluoro-2-(5- metilpiridin-2-il)etil)piperidin-4-il)-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (23 mg, 0,06 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionada solução metanólica de HCl (2,0M, 30μL) à temperatura ambiente. Após agitação durante 30 minutos, a solução clara foi concentrada para fornecer o composto do título como um pó amarelo pálido (25 mg, 100%).MS (ESI) calculado para C20H24F2N6: 386,2; encontrado: 387,2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,56 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,08-4,94 (m, 1H), 4,13-4,06 (m, 2H), 3,76-3,73 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,42-3,32 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,39-2,30 (m, 2H), 2,092,06 (m, 2H). Exemplo 1.127. N-(1-(2,2-difluoro-2-(6-(trifluorometil)piridin-3- il)etil)piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (C-127). Etapa 1: 5-iodo-2-(trifluorometil)piridina

[0346] Uma solução de 6-(trifluorometil)piridin-3-amina (9,96 g, 0,062 mol) em HCl a 5N (70 mL) foi resfriada para -5°C e nitrato de sódio (6,39 g, 0,093 mol) em 30 mL de água foi adicionada gota a gota mantendo a temperatura interna abaixo de 5°C. Após 10 minutos, KI (22,5 g, 0,136 mol) em 30 mL de água foi adicionado gota a gota a - 5°C mantendo a temperatura interna abaixo de 10°C durante a adição. A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e 250 mL de EtOAc foram adicionados. O pH da camada aquosa foi ajustado para 11 pela adição de 50 mL de NaOH a 6N. A camada orgânica foi separada e lavada com 120 mL de Na2S2O3 a 0,3 M. A camada de EtOAc foi concentrada e o concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / EtOAc = 25/1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (14,6 g, 87%). MS (ESI) calculado para C6H3F3IN: 273,0; encontrado: 274,0 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,96 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H). Etapa 2: 2,2-difluoro-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)acetato de etila

[0347] A uma solução de 5-iodo-2-(trifluorometil)piridina (14,5 g, 53,2 mmol) e 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (10,8 g, 53,2 mmol) em DMF (250 mL) foi adicionado pó de Cu (6,76 g, 106 mmol). A mistura foi aquecida a 80oC durante 20 horas e a mistura de reação foi despejada em uma solução de fosfato de hidrogênio de potássio dibá- sico, triidrato (121 g, 532 mmol) em água (1500 mL) com agitação vi- gorosa. A suspensão foi filtrada e o sólido foi extraído com éter. O fil-trado foi adicionado à solução salina e extraído com éter (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / EtOAc = 50:1) para fornecer o composto do título como um líquido incolor (8,96 g, 63%). MS (ESI) calculado para C10H8F5NO2: 269,2; encontrado: 270,3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,98 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa 3: 2,2-difluoro-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)etanol

[0348] À solução de 2,2-difluoro-2-(6-(trifluorometil)piridin-3- il)acetato de etila (8,86 g, 32,9 mmol) em etanol (165 mL) foi adicionado NaBH4 (1,79 g, 47,4 mmol) lentamente à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura de reação foi extinta com HCl a 1N em temperatura de banho de água gelada. A mistura foi concentrada e extraída com EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com água e solução salina, em seguida secada e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco (6,13 g, 82%). MS (ESI) calculado para C8H6F5NO: 227,0; encontrado: 228,2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,91 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,06 (td, J = 12,4 e 7,0 Hz, 2H), 2,16 (t, J = 7,0 Hz, 1H). Etapa 4: trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoro-2-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)etila

[0349] À solução de 2,2-difluoro-2-(6-(trifluorometil)piridin-3- il)etanol (1,0 g, 4,4 mmol) e DIPEA (2,39 mL, 13,2 mmol) em éter seco (44mL) foi adicionado Tf2O (1,48 mL, 8,8 mmol) a 0oC. Após agitação durante 1 hora em temperatura ambiente, a suspensão laranja foi filtrada através de celita, e a massa filtrante foi extraída com éter. As fases orgânicas combinadas foram concentradas, e purificadas por cro- matografia de coluna para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido (1,47 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,92 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,78 (t, J = 11,2 Hz, 2H). Etapa 5: 1-(2,2-difluoro-2-(6-(trifluorometil) piridin-3-il) etil) piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

[0350] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoro-2- (6-(trifluorometil)piridin-3-il)etila (1,46 g, 4,07 mmol), piperidin-4- ilcarbamato de terc-butila (1,63 g, 8,13 mmol) e DIPEA (2,2 ml, 12,2 mmol) em DCM (20 ml) foi aquecida para 40oC. Após agitação durante a noite a 40oC, a mistura foi concentrada até secura. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / EtO- Ac = 10/1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,37 g, 83%). MS (ESI) calculado para C18H24F5N3O2: 409,2; encontrado: 410,4 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,37 (brs, 1H), 3,40 (brs, 1H), 2,97 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 2,74-2,69 (m, 2H), 2,42-2,36 (m, 2H), 1,871,81 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,36 - 1,23 (m, 2H). Etapa 6: 1-(2,2-difluoro-2-(6-(trifluorometil)piridin-3- il)etil)piperidin-4-amina

[0351] A uma solução agitada de 1-(2,2-difluoro-2-(6-(trifluorometil) piridin-3-il)etil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (1,36 g, 3,32 mmol) em DCM (16 mL) foi adicionado TFA (8 mL) sob resfriamento por banho de água gelada. Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, o material de partida foi consumido, e a mistura foi concen-trada. O concentrado foi basificado com NaOH a 1M, e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4, e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,0 g, 100%). MS (ESI) calculado para C13H16F5N3: 309,1; encontrado: 310,3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,92 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 13,5 Hz, 2H), 3,06 - 2,94 (m, 1H), 2,91-2,84 (m, 2H), 2,47-2,38 (m, 2H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,56-1,45 (m, 2H), 1,36-1,30 (m, 2H). Etapa 7. N-(1-(2,2-difluoro-2-(6-(trifluorometil) piridin-3-il) etil) piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0352]A mistura de 1-(2,2-difluoro-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) etil) pi- peridin-4-amina (625 mg, 2,02 mmol) e DIPEA (0,62 mL, 3,37 mmol) em álcool n-butílico (10 mL) foi aquecida a 130oC. Após agitação durante a noite a 130oC, a mistura de reação foi concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / EtOAc = 1/1~1/3) para fornecer o produto como um sólido branco (230 mg, 27%).MS (ESI) calculado para C19H19F5N6: 426,2; encontrado: 427,4 [M+H], 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,94 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,18-4,10 (m, 1H), 3,04 (t, J = 13,1 Hz, 2H), 2,86-2,80 (m, 2H), 2,58-2,51 (m, 2H), 2,09 - 2,00 (m, 2H), 1,61 - 1,45 (m, 2H). Exemplo 1.127a (Sal de HCl). Cloridrato de N-(1-(2,2-difluoro-2-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (C-127-HCl).

[0353] A uma solução agitada de N-(1-(2,2-difluoro-2-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (181 mg, 0,424 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado HCl/Et2O (2M, 0,21 mL, 0,424 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação durante 15 minutos, a mistura foi concentrada para fornecer o produto como um pó esbranquiçado (197 mg, 100%).MS (ESI) calculado para C19H19F5N6: 426,2; encontrado: 427,5 [M+H], 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ11,90 (brs, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,07 (brs, 1H), 3,08 (t, J = 13,1 Hz, 2H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,59 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,09-2,02 (m, 2H), 1,82-1,78 (m, 2H). Exemplo 1.128. N-(1-(2,2-difluoro-2-(6-metilpiridin-3-il)etil)piperidin-4- il)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-amina (C-128). Etapa 1. 2,2-difluoro-2-(6-metilpiridin-3-il)acetato de etila

[0354]A uma solução agitada de 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (1,94 g, 9,56 mmol) e 5-iodo-2-metilpiridina (2,00 g, 9,56 mmol) em DMSO (45 mL) foi adicionado pó de Cu (1,20 g, 18,8 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80oC durante 20 horas. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente, filtrada através de celita e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / acetato de etila = 5:1) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (1,16 g, 59%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 7,81 (dd, J=2,0 e 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,32 (q, J=7,2Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2. Cloridrato de ácido 2,2-difluoro-2-(6-metilpiridin-3- il)acético

[0355] À solução de 2,2-difluoro-2-(6-metilpiridin-3-il)acetato de etila (1,16 g, 5,39 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado KOH aquoso a 50% (30 mL) em temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura de reação foi acidificada com HCl a 3N para pH = 2. A mistura foi concentrada, dissolvida em acetato de etila (30 mL), agitada durante 30 minutos, filtrada, e concentrada para fornecer o composto do título (550 mg, 46%). MS (ESI) calculado para C8H7F2NO2: 187,1; encontrado: 188,2 [M+H]. Etapa 3. 1-(2,2-difluoro-2-(6-metilpiridin-3-il)acetil)piperidin- 4-ilcarbamato de terc-butila

[0356] Uma mistura de cloridrato de ácido 2,2-difluoro-2-(6- metilpiridin-3-il)acético (400 mg, 2,14 mmol), cloreto de oxalila (0,22 mL, 2,56 mmol) e uma gota de DMF em DCM (8 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. DIPEA (1,62 mL, 9,35 mmol) foi adicionado seguido por piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (480 mg, 0,22 mmol). Após 14 horas a mistura de reação foi despejada em ácido cítrico a 1 M e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio saturado, água, solução salina, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O con-centrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / acetato de etila =1: 1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (520 mg, 68%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=1,2 e 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,52 - 4,39 (m, 2H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 1H), 3,12 - 3,05 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,04 - 1,90 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,38 - 1,29 (m, 1H). Etapa 4. Cloridrato de 1-(4-aminopiperidin-1-il)-2,2-difluoro-2-(6- metilpiridin-3-il)etanona

[0357] A uma solução de 1-(2,2-difluoro-2-(6-metilpiridin-3-il)- acetil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (100 mg, 0,27 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após uma hora, a mistura de reação foi concentrada, tratada com uma solução saturada de HCl em éter e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (73mg, 88%) que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 5. 1-(2,2-difluoro-2-(6-metilpiridin-3-il)etil)piperidin-4- amina

[0358] A uma solução agitada de cloridrato de 1-(4-aminopiperidin- 1-il)-2,2-difluoro-2-(6-metilpiridin-3-il)etanona (306 mg, 1,14 mmol) em THF (45 mL) foi adicionado borano a 1M em THF (14 mL, 14 mmol) ) sob nitrogênio em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 70oC durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, extinta com HCl a 6N (43 mL) e aquecida para 70 oC. Após 1 hora, a mistura de reação foi basificada para pH > 13 com NaOH a 5M e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi secada sobre sulfado de sódio, filtrada, e concentrada para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado (100 mg, 39 %). MS (ESI) calculado para C13H19F2N3: 255,1; encontrado: 256,3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=2,0 and 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 13,6 Hz, 2H), 2,80 - 2,71 (m, 2H), 2,69 - 2,61 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,36 - 2,27 (m, 2H), 1,76 - 1,68 (m, 2H), 1,36 - 1,29 (m, 2H). Etapa 6. N-(1-(2,2-difluoro-2-(6-metilpiridin-3-il)etil)piperidin- 4-il)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0359] Uma mistura de 1-(2,2-difluoro-2-(6-metilpiridin-3- il)etil)piperidin-4-amina (64 mg, 0,25 mmol), 4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (40 mg, 0,25 mmol) e DIPEA (0,09 mL, 0,5 mmol) em álcool butílico (1,5 mL) foi aquecida a 130oC com agitação durante a noite. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente e a solu- ção laranja foi concentrada. O concentrado foi purificado por cromato- grafia de coluna sobre sílica-gel (hexano / acetato de etila = 3:1) para fornecer o composto do título como um pó cinza (20 mg, 28%). MS (ESI) calculado para C19H22F2N6: 372,2; encontrado: 373,3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,62 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 1H), 3,10 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 2,94-2,86 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,55-2,45 (m, 2H), 1,96 - 1,87 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 2H). Exemplo 1.175. N-(1-(2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)etil)piperidin-4-il)-7H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-amina (C-175). Etapa 1. 2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetato de etila

[0360] Uma mistura de 1-fluoro-4-iodobenzeno (15,0 g, 67,6 mmol), 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (14,5 g, 71 mmol) e pó de cobre (10,8 g, 35,6 mmol) em DMSO (50 mL) foi aquecida para 90 oC. Após agitação durante a noite a 90 oC, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, e diluída com EtOAc. Uma solução de K2HPO4,3H2O (10 g) em água (100 mL) foi adicionada na mistura acima mencionada. A mistura foi agitada durante 30 minutos e filtrada através de uma almofada de celita. A massa filtrante foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução salina, secadas sobre Na2SO4 e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: 100% de hexano) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (8,18g, 55%). MS (ESI) calculado para C10H9F3O2: 218,20; en-contrado: [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (dd, J = 8,4, 5,2 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,30 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Etapa 2. 2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)etanol

[0361] A uma solução agitada de 2,2-difluoro-2-(4- fluorofenil)acetato de etila (7,6 g, 35 mmol) em etanol (150 mL) foi len-tamente adicionado NaBH4 (1,98 g, 52,3 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação durante 30 minutos, a suspensão foi gradualmente transformada em uma solução clara, e o éster foi consumido. A mistura de reação foi extinta com HCl aquoso a 1,0 M sob resfriamento por banho de água gelada. A mistura foi concentrada, e o concentrado foi extraído com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer o composto do título como um óleo incolor (5,8g, 90%).MS (ESI) calculado para C8H7F3O: 176,20; encontrado: [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (dd, J = 8,4, 5,2 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 13,2 Hz, 2H). Etapa 3. Trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoro-2-(4- fluorofenil)etila

[0362] A uma solução agitada de 2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)etanol (2,0 g, 11 mmol) e DIPEA (3 mL, 17 mmol) em éter seco (100 mL) foi adicionado Tf2O (2,5 mL, 15 mmol) a 0 C sob atmosfera de N2. Após agitação durante 1 hora a 0oC, a suspensão branca foi agitada durante outra 1 h. A suspensão foi filtrada. O filtrado foi concentrado e purifica- do por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: hexa- no/EtOAc = 100% a 10%) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (1,77g, 77%). MS (ESI) calculado para C9H6F6O3S: 307,20; encontrado: [M+H]. Etapa 4. 1-(2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)etil)piperidin-4- ilcarbamato de terc-butila

[0363] Uma solução de trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoro-2- (4-fluorofenil)etila (1,77 g, 5,74 mmol), piperidin-4-ilcarbamato de terc- butila (2,3 g, 11 mmol) e DIPEA (2,2 mL, 13 mmol) em DCM (30 mL) foi aquecida a 40oC. Após agitação durante a noite a 40oC, a mistura de reação foi concentrada, e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: hexano / EtOAc = 10/1) para fornecer o composto do título como um pó branco (1,39 g, 70%). MS (ESI) calculado para C18H25F3N2O2: 358,20; encontrado: 359,4 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,37 (s, 1H), 3,40 (s, 1H), 2,91 (t, J = 14,0 Hz, 2H), 2,76-2,72 (m, 2H), 2,37-2,31 (m, 2H), 1,82 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,38-1,29 (m, 2H). Etapa 5. 1-(2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)etil)piperidin-4- amina

[0364] A uma solução agitada de 1-(2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)- etil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (1,39 g, 3,87 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado TFA (10 mL) sob resfriamento por banho de água gelada. Após agitação durante 1 hora em temperatura ambiente, o material de partida foi consumido, e a mistura de reação foi concentrada. O concentrado foi basificado com NaOH aquoso a 1N e a mistura foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado (1,0 g, 100%).MS (ESI) calculado para C13H17F3N2: 258,20; encontrado: 259,3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 13,8 Hz, 2H), 2,76-2,73 (m, 2H), 2,65-2,58 (m, 1H), 2,32-2,26 (m, 2H), 1,71-1,68 (m, 2H), 1,35-1,28 (m, 2H). Etapa 6. N-(1-(2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)etil)piperidin-4-il)- 7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-amina

[0365] Uma mistura de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (200 mg, 1,30 mmol), 1-(2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)etil)piperidin-4-amina (440 mg, 1,69 mmol) e DIPEA (0,45 mL, 2,60 mmol) em n-BuOH (6 mL) foi aquecida a 130oC em um tubo selado. Após agitação durante a noite, a solução marrom foi concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/MeOH = 50/1) para fornecer o composto do título como um pó (350 mg, 70%).MS (ESI) calculado para C19H20F3N5: 375,20; encontrado: 376,4 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,43 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,15-4,07 (m, 1H), 2,97 (t, J = 14,0 Hz, 2H), 2,86-2,3 (m, 2H), 2,53-2,47 (m, 2H), 2,06-2,03 (m, 2H), 1,591,49 (m, 2H) Exemplo 1.175a (Sal de HCl). Cloridrato de N-(1-(2,2-difluoro-2-(4- fluorofenil)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-amina (C- 175-HCl).

[0366] A uma solução agitada de N-(1-(2,2-difluoro-2-(4- fluorofenil)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-amina (350 mg, 0,93 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado HCl a 2 M em metanol (0,47 mL, 0,93mmol) em temperatura ambiente. Após agitação durante 30 minutos, a solução clara foi concentrada para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado (370 mg, 98%).MS (ESI) calculado para C19H20F3N5: 375,20; encontrado: 376,4 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (s, 1H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,11 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,01 (t, J = 13,6 Hz, 2H), 2,94-2,91 (m, 2H), 2,57 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,08-2,05 (m, 2H), 1,83-1,76 (m, 2H). Exemplo 1.176. N-(1-(2-(4-clorofenil)-2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C-176). Step1. 2-(4-clorofenil)-2,2-difluoroacetato de etila

[0367] A uma solução agitada 1-cloro-4-iodobenzeno (15,0 g, 63 mmol) e 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (12,8 g, 63 mmol) em DMSO (300 mL) foi adicionado pó de Cu (8,0 g, 126 mmol). A mistura foi aquecida para 80oC, e agitada durante 20 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, e despejada em uma solução aquo- sa de K2HPO4,3H2O (110 g) em água (1,5 L) sob agitação. Após agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celita. A massa filtrante foi extraída com éter. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução salina, secadas sobre Na2SO4 e concentradas. O concentrado foi purificado cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: hexano) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (6,8 g, 46%),1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa 2. 2-(4-clorofenil)-2,2-difluoroetanol

[0368] A uma solução agitada de 2-(4-clorofenil)-2,2- difluoroacetato de etila (6,7 g, 29 mmol) em EtOH (130 mL) foi adicionado NaBH4 (1,56 g, 41 mmol) em temperatura ambiente. A suspensão foi lentamente transformada em uma solução clara. Após agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente, o éster foi consumido. A mistura de reação foi extinta com HCl aquoso a 1 N sob resfriamento por banho de água gelada. A mistura foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas foram lavadas com solução salina, secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer o composto do título como um líquido incolor (5,39 g, 95%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 13,1 Hz, 2H). Etapa 3. Trifluorometanossulfonato de 2-(4-clorofenil)-2,2- difluoroetila

[0369] A uma solução agitada de 2-(4-clorofenil)-2,2-difluoroetanol (1,5 g, 7,8 mmol) e DIPEA (4,2 mL, 23 mmol) em éter seco (78 mL) foi adicionado o Tf2O (2,7 mL, 16 mmol) a 0oC. Após agitação durante 2 horas em temperatura ambiente, a suspensão branca foi filtrada através de celita, e a massa filtrante foi lavada com éter. O filtrado foi con-centrado e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para fornecer o composto do título como um óleo incolor (1,28 g, 51%) que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 4. terc-butil-1-(2-(4-clorofenil)-2,2-difluoroetil) piperi- din-4-il-carbamato

[0370] A mistura de trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoro-2-p- toliletila (1,28 g, 3,9 mmol), piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (1,20 g, 5,9 mmol) e DIPEA (2,1 mL, 12 mmol) em DCM (20 mL) foi aquecida para 40oC. Após agitação durante a noite a 40oC, a mistura foi con-centrada até secura. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / EtOAc = 50/1) para fornecer o com-posto do título como um sólido branco (850 mg, 65%). MS (ESI) calcu-lada para C18H25F2N2O2: 374,1; encontrado: 375,4[M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,40 (s, 1H), 3,40 (s, 1H), 2,91 (t, J = 13,9 Hz, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,33 (m, 2H). Etapa 5. 1-(2-(4-clorofenil)-2,2-difluoroetil)piperidin-4-amina

[0371] A uma solução agitada de 1-(2,2-difluoro-2-p-toliletil) piperi- din-4-ilcarbamato de terc-butila (850 mg, 2,27 mmol) em DCM (12 mL) foi adicionado TFA (11 mL) sob resfriamento por banho de água gela- da. Após agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente, o material de partida foi consumido, e a mistura foi concentrada. O con-centrado foi basificado com NaOH aquoso a 1 M, e extraído com EtO- Ac. A fase orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4, e concentrada para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado (620 mg, 100%).MS (ESI) calculada para C13H17ClF2N2: 274,1; encontrado: 275,4 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,10 - 3,01 (m, 3H), 2,88-2,85 (M, 2H), 2,41-2,35 (m , 2H), 1,88-1,85 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 2H). Etapa 6. N-(1-(2-(4-clorofenil)-2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)- 7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-amina

[0372] A mistura de 1-(2-(4-clorofenil)-2,2-difluoroetil)piperidin-4- amina (322 mg, 1,17 mmol), 4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina (150 mg, 0,98 mmol) e DIPEA (0,4 mL, 1,95 mmol) em isopropanol (6 mL) foi aquecida para 85oC. Após agitação durante a noite a 85oC, a solução laranja resultante foi concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (DCM / MeOH = 50/1~30/1) para fornecer o composto do título como um pó cinza (240 mg, 56%). MS (ESI) calculado para C19H20F3N5: 391,1; encontrado: 392,4 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,44 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,00-2,94 (m, 2H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,53-2,48 (m, 2H), 2,06-2,03 (dm, 3H), 1,61 - 1,48 (m, 2H). Exemplo 1.176a (Sal de HCl). Cloridrato de N-(1-(2-(4-clorofenil)-2,2- difluoroetil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C- 176-HCl).

[0373] A uma solução agitada de N-(1-(2,2-difluoro-2-p- toliletil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-amina (210 mg, 0,54 mmol) em MeOH (3,0 mL) foi adicionado HCl/Et2O (2M, 0,30 mL, 0,60 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação durante 15 minutos, a mistura foi concentrada para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado (210 mg, 92%). MS (ESI) calculado para C19H20ClF2N5: 391,1; encontrado: 392,4[M+H]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,27 (s, 1H), 7,62-7,54 (m, 7,9 Hz, 4H), 7,35 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,92 (s, 2H), 2,14 (s, 2H), 1,93 (s, 2H), 1,31 (s, 1H). Exemplo 1.177. N-(1-(2,2-difluoro-2-p-toliletil)piperidin-4-il)-7H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-amina (C-177). Etapa 1. 2,2-difluoro-2-(p-tolil)acetato de etila

[0374] A uma solução agitada de 1-iodo-4-metilbenzeno (20,0 g, 91,7 mmol) e 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (19,7 g, 97,2 mmol) em DMSO (125 mL) foi adicionado pó de Cu (13,4 g, 211 mmol). A mistura foi aquecida para 50 oC durante 14 horas. Acetato de isopropi- la (100 mL) foi adicionado à mistura, e a reação foi extinta com uma solução aquosa de K2HPO4,3H2O (23 g) em água (250 mL). A mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente e filtrada. A massa filtrante foi lavada com acetato de isopropila. As fases orgâni- cas combinadas foram lavadas com água e solução salina, secadas sobre Na2SO4 e concentradas. O concentrado foi purificado por croma- tografia de coluna sobre sílica-gel (100% de hexano) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (14,7 g, 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa 2. 2,2-difluoro-2-(p-tolil)etanol

[0375] A uma solução agitada de 2,2-difluoro-2-(p-tolil)acetato de etila (14,5 g, 68 mmol) no etanol (120 mL) foi adicionado NaBH4 (3,7g, 98 mmol) à temperatura ambiente. A suspensão foi lentamente transformada em uma solução clara, e a reação foi exotérmica. Após agitação durante 15 minutos em temperatura ambiente, o éster foi consumido. A reação foi cuidadosamente extinta com HCl a 1 N sob banho de água gelada. A mistura foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado e solução salina, secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer o composto do título como um sólido branco (11,5 g, 99%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,97-3,89 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,13 (t, J = 6,1 Hz, 1H). Etapa 3. 2,2-difluoro-2-(p-toliletil)trifluorometanossulfonato

[0376] A uma solução agitada de 2,2-difluoro-2-(p-tolil)etanol (600 mg, 3,5 mmol) e DIPEA (1,9 mL, 111 mmol) em éter seco (35 mL) foi adicionado o Tf2O (1,2 mL, 7,0 mmol) a 0oC. Após agitação durante 2 horas em temperatura ambiente, a suspensão branca foi filtrada através de celita, e a massa filtrante foi lavada com éter. O filtrado foi con- centrado e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para fornecer o composto do título como um óleo incolor (860 mg, 86%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,67 (t, J=12,0 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H). Etapa 4. 1-(2,2-difluoro-2-(p-tolil)etil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila

[0377] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoro-2- p-toliletila (860 mg, 2,8 mmol), piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (1,1g, 5,6 mmol) e DIPEA (1,5 mL, 8,4 mmol) em DCM (14 mL) foi aquecida para 40oC. Após agitação durante a noite a 40oC, a mistura foi concentrada até secura. O concentrado foi purificado por cromato- grafia de coluna sobre sílica-gel (hexano / EtOAc = 50/1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (650 mg, 70%). MS (ESI) calculada para C18H28F2N2O2: 354,21; encontrado: 355,5 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,40 (brs, 1H), 3,40 (brs, 1H), 2,92 (t, J=14,4Hz, 2H), 2,80-2,77 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,34-2,31 (m, 2H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,58 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,41 - 1,34 (m, 2H). Etapa 5. 1-(2,2-difluoro-2-p-toliletil)piperidin-4-amina

[0378] A uma solução toliletil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (650 mg, 1,83 mmol) em DCM (9 mL) foi adicionado TFA (9 mL) sob resfriamento por banho de água gelada. Após agitação durante 30 minutos em temperatura ambi-ente, o material de partida foi consumido, e a mistura foi concentrada. O concentrado foi basificado com NaCO3 aquoso, e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4, e concentrada para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado (460 mg, 100%). MS (ESI) calculada para C14H20F2N2: 254,16; encontrado: 255,4 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,93 (t, J=14,0 Hz, 2H), 2,88-2,84 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,33 (s, 2H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,66-1,56 (m, 2H). Etapa 6. N-(1-(2,2-difluoro-2-(p-tolil)etil)piperidin-4-il)-7H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-amina

[0379] Uma mistura de 1-(2,2-difluoro-2-p-toliletil)piperidin-4-amina (397 mg, 1,56 mmol), 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (200 mg, 1,30 mmol) e DIPEA (0,45 mL, 2,60 mmol) em isopropanol (6 mL) foi aquecida para 85oC. Após agitação durante a noite a 85 oC, a solução laranja foi concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (DCM / MeOH = 50/1~30/1) para fornecer o composto do título como um pó cinza (270 mg, 56%).MS (ESI) calculada para C20H23F2N5: 371,19; encontrado: 372,4 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,38 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 2,97 (t, J=14,4Hz, 2H), 2,92-2,85 (m, 2H), 2,53-2,48 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,06-2,04 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 2H). Exemplo 1.177a (Sal de HCl). Cloridrato de N-(1-(2,2-difluoro-2-(p- tolil)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C-177^HCl).

[0380] A uma solução agitada de N-(1-(2,2-difluoro-2-(p- tolil)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (240 mg, 0,64 mmol) em MeOH (3,5 mL) foi adicionado HCl/Et2O (2M, 0,35 mL, 0,70 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação durante 15 minutos, a mistura foi concentrada para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado (235 mg, 96%). MS (ESI) calculada para C19H24ClF2N5: 407,17; encontrado: 372,5 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,19 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,0 (brs, 1H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 2H), 2,85-2,70 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,09-2,06 (m, 2H), 1,88-1,79 (m, 2H). Exemplo 1.178. N-(1-(2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil) fenil) etil) piperi- din-4-il)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-amina (C-178). Etapa 1. 2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetato de etila

[0381] Uma mistura de 1-iodo-4-(trifluorometil)benzeno (10 g, 36 mmol), 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (7,5 g, 36 mmol) e pó de cobre (4,60 g, 72 mmol) em DMSO (120 mL) foi aquecida a 80oC. Após agitação durante 20 horas a 80oC, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A mistura assim obtida foi despejada em água e agitada durante 0,5 hora. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de celita, e a massa filtrante foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução salina, secadas sobre Na2SO4 e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100% de hexano) para fornecer o composto do título como um óleo marrom pálido (6,35 g, 64%), 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,78 - 7,70 (m, 4H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa 2. 2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanol

[0382] A uma suspensão de LiBH4 (3,25 g, 15 mmol) em THF seco (35 mL) foi adicionada uma solução de 2,2-difluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)acetato de etila (2,0 g, 7,5 mmol) em THF, gota a gota a 0oC. A mistura assim obtida foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Após o éster ser consumido, a reação foi extinta com HCl aquoso a 1 M a 0oC, e a mistura foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer o composto do título como um líquido marrom (1,68 g, 100%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 - 7,64 (m, 4H), 4,00 (t, J = 13,0 Hz, 2H). Etapa 3. 2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil) etiltrifluorome- tanossulfonato

[0383] A uma solução agitada de 2,2-difluoro-2-(4- (trifluorometil)fenil)etanol (140 mg, 0,67 mmol) e DIPEA (0,3 mL, 1,7 mmol) em éter seco (5 mL) foi adicionado Tf2O (0,3 mL, 1,5 mmol) gota a gota a 0oC sob atmosfera de N2. Após agitação durante 30 minutos a 0oC, a suspensão foi agitada 1 hora adicional em temperatura ambiente. Após o álcool ser consumido, a suspensão foi filtrada através de uma almofada de Celita. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100% de hexano) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (220 mg, 52%),1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,72 (t, J = 11,6 Hz, 2H). Etapa 4. 1-(2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil) piperi- din-4-ilcarbamato de terc-butila

[0384] Uma solução de 2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil tri- fluorometanossulfonato (220 mg, 0,61 mmol), piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (360 mg, 1,82 mmol) e DIPEA (0,15 mL, 0,91 mmol) em DCM (5 mL) foi aquecida para 40oC. Após agitação durante a noite a 40oC, a solução foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: 10% de EtOAc em hexano) para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado (200 mg, 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,43 - 4,33 (m, 1H), 3,47 - 3,31 (m, 1H), 2,94 (t, J = 13,8 Hz, 2H), 2,77 - 2,69 (m, 2H), 2,40 - 2,31 (m, 2H), 1,87 - 1,78 (m, 2H), 1,59 (s, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,38 - 1,26 (m, 2H). Etapa 5. 1-(2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil) fenil) etil)piperidin-4-amina

[0385] A uma solução agitada de 1-(2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil) fenil)etil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (200 mg, 0,49 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (5 mL). Após agitação durante 30 mi-nutos, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em água gelada. A solução aquosa foi basificada com NaOH aquosa a 1 M. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre Na2SO4 e concen- tradas para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado (140 mg, 93%). MS (ESI) calculado para C14H17F5N2: 308,2; encontrado: 309,2 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,70 - 7,60 (m, 4H), 2,94 (t, J = 13,8 Hz, 2H), 2,79 - 2,70 (m, 2H), 2,66 - 2,57 (m, 1H), 2,35 - 2,24 (m, 2H), 1,73 - 1,66 (m, 2H), 1,62 (s, 2H), 1,35 - 1,23 (m, 2H). Etapa 6. N-(1-(2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil) pipe- ridin-4-il)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0386] Uma mistura de 1-(2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil) etil)piperidin-4-amina (1,0 g, 6,5 mmol) e 4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (6,0 g, 19,5 mmol) em n-BuOH (32 mL) foi aquecida para 130 oC. Após agitação durante a noite a 130oC, a solução de reação foi concentrada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com água e solução salina, secadas e concentradas. O con-centrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / EtOAc = 1/3) para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,62 g, 58%). MS (ESI) calculado para C20H20F5N5: 425,2; encontrado: 426,4 [M+H], 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,43 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,09 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,06 - 7,00 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 4,06 - 3,93 (m, 1H), 3,14 (t, J=14Hz, 2H), 2,82-2,76 (m, 2H), 2,36 (t, J=11,6Hz, 2H), 1,82-1,76 (m, 2H), 1,48-1,38 (m, 2H). Exemplo 1.178a (sal de mesilato). Metanossulfonato de N-(1-(2,2- difluoro-2-(4-(trifluorometil) fenil)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo-[2,3-d] pi- rimidin-4-amina (C-178-CH3SO3H).

[0387]A uma solução de N-(1-(2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil) fe- nil)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (800 mg, 1,88 mmol) em MeOH (9 mL) foi adicionado ácido metanossulfônico (0,18 g, 1,88 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação durante 10 minutos, a mistura foi concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco (943 mg, 96%). MS (ESI) calculado para C20H20F5N5: 425,16; encontrado: 426,4 [M+H], 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,87 - 7,79 (m, 4H), 7,35 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,02 (brs, 1H), 3,52-3,42 (m, 2H), 3,28-3,21 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,16-2,08 (m, 2H), 1,91-1,82 (m, 2H). Exemplo 1.179. N-(1-(2-(4-(difluorometil)fenil)-2,2-difluoroetil)piperidin- 4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C-179). Etapa 1. 1-(difluorometil)-4-iodobenzeno

[0388] Trifluoreto de enxofre de dietilamino (15,8 mL, 129 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de 4-iodobenzaldeído (10 g, 43 mmol) em DCM (215 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante 1 hora antes de deixar aquecer para temperatura ambiente. A mistura de reação foi cuidadosamente extinta com NaHCO3 saturada (50 mL) e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / EtOAc = 100:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (8,52 g, 78%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,60 (t, J=56 Hz, 1H). Etapa 2. 2-(4-(difluorometil)fenil)-2,2-difluoroacetato de etila

[0389] A uma solução agitada de 1-(difluorometil)-4-iodobenzeno (8,52 g, 33,6 mmol) e 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (6,82 g, 33,6 mmol) em DMSO (168 mL) foi adicionado pó de Cu (4,27 g, 67,2 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C durante 20 horas. Após 20 horas, a mistura de reação foi despejada em uma solução de fosfato de hidrogênio de potássio dibásico, triidrato (76,7 g, 336 mmol) em água (950 mL) com agitação vigorosa. A suspensão foi filtrada e o sólido foi enxaguado com éter. O filtrado foi adicionado à solução salina e extraído com éter (2 x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / EtOAc = 70:1) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (6,78 g, 81%). Etapa 3. 2-(4-(difluorometil)fenil)-2,2-difluoroetanol

[0390] A uma solução agitada de 2-(4-(difluorometil)fenil)-2,2- difluoroacetato de etila (6,78 g, 27,1 mmol) em etanol (140 mL) foi adi-cionado NaBH4 (1,48 g, 39,1 mmol) lentamente à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura de reação foi extinta com HCl a 1 N sob resfriamento por banho de água gelada. A mistura foi concentrada e extraída com EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com água e solução salina, em seguida secada e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco (5,29 g, 94%),1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,58-7,65 (m, 4H), 6,68 (t, J=56 Hz, 1H), 3,98 (t, J=13,2 Hz, 2H), 2,06 (brs, 1H). Etapa 4. trifluorometanossulfonato de 2-(4-(difluorometil) fenil)-2,2-difluoroetila

[0391] A uma solução agitada de 2-(4-(difluorometil)fenil)-2,2- difluoroetanol (2,0 g, 9,6 mmol) e DIPEA (5,27 mL, 28,8 mmol) em éter seco (96 mL) foi adicionado Tf2O (3,23 mL, 19,2 mmol) a 0 °C. Após agitação durante 1 hora em temperatura ambiente, a suspensão laranja foi filtrada através de celita e a massa filtrante foi extraída com éter. As fases orgânicas combinadas foram concentradas, e purificadas por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / EtOAc = 50:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido (2,86 g, 88%),1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,70 (t, J=56 Hz, 1H), 4,71 (t, J=14 Hz, 2H). Etapa 5. 1-(2-(4-(difluorometil)fenil)-2,2-difluoroetil) piperi- din- 4-ilcarbamato de terc-butila

[0392] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 2-(4- (difluorometil)fenil)-2,2-difluoroetila (2,86 g, 8,41 mmol), piperidin-4- ilcarbamato de terc-butila (3,37 g, 16,8 mmol) e DIPEA (4,41 mL, 25,2 mmol) em DCM (40 mL) foi aquecida para 40°C. Após agitação durante a noite a 40oC, a mistura foi concentrada até secura. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / EtOAc = 8/1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (2,67 g, 82%). MS (ESI) calculado para C19H26F4N2O2: 390,2; en- contrado: 391,2[M+H], 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,68 (t, J=56 Hz, 1H), 4,38 (brs, 1H), 3,39 (brs, 1H), 2,94 (t, J=14 Hz, 2H), 2,72-2,76 (m, 2H), 2,34-2,38 (m, 2H), 1,80-1,85 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,30-1,40 (m, 2H). Etapa 6. 1-(2-(4-(difluorometil)fenil)-2,2-difluoroetil) piperi- din-4-amina

[0393] A uma solução agitada de 1-(2-(4-(difluorometil)fenil)-2,2- difluoroetil)-piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (2,67 g, 6,84 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionado TFA (13 mL) sob resfriamento por banho de água gelada. Após agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente, o material de partida foi consumido, e a mistura foi con-centrada. O concentrado foi basificado com NaOH a 1 M, e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução salina, secada em Na2SO4, e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,79 g, 90%). MS (ESI) calculado para C14H18F4N2: 290,1; encontrado: 291,4 [M+H], 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,68 (t, J=56 Hz, 1H), 2,94 (t, J=13,6 Hz, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,29 (m, 2H). Etapa 7. N-(1-(2-(4-(difluorometil)fenil)-2,2-difluoroetil) pipe- ridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0394] Uma mistura de 1-(2-(4-(difluorometil)fenil)-2,2-difluoroetil) piperidin-4-amina (218 mg, 0,75 mmol), 4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (96 mg, 0,63 mmol) e DIPEA (0,22 mL, 1,26 mmol) em álcool n-butílico (3,5 mL) foi aquecida para 130°C. Após agitação durante a noite a 130°C, a solução de reação foi concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100% de EtOAc) para fornecer o composto do título como um sólido branco (201 mg, 79%). MS (ESI) calculado para C20H21F4N5: 407,2; encontrado: 408,5 [M+H], 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,42 (brs, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,71 (t, J=56 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,08 (brs, 1H), 4,13 (brs, 1H), 3,03 (t, J=14 Hz, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 2,46-2,53 (m, 2H), 2,01-2,10 (m, 2H), 1,50 - 1,60 (m, 2H). Exemplo 1.179a (Sal de HCl). Cloridrato de N-(1-(2-(4-(difluorometil) fenil)-2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C-179-HCl).

[0395] À solução de N-(1-(2-(4-(difluorometil)fenil)-2,2-difluoroetil)- piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (198 mg, 0,486 mmol) em MeOH (2,5 mL) foi adicionado HCl/Et2O (2 M, 0,24 mL, 0,49 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação durante 15 minutos, a mistura foi concentrada para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido (214 mg, 99%). MS (ESI) calculado para C20H21F4N5: 407,2; encontrado: 408,5 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (brs, 1H), 6,70 (t, J=54 Hz, 1H), 6,55 (brs, 1H), 4,05 (brs, 1H), 3,05 (t, J=14 Hz, 2H), 2,85-2,93 (m, 2H), 2,50-2,60 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H). Exemplo 1.230. N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-metilpirazin-2-il)etil)piperidin-4- il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C-230). Etapa 1. 2,2-difluoro-2-(5-metilpirazin-2-il)acetato de etila

[0396] A uma solução agitada de 2-iodo-5-metilpirazina de etila (2,3 g, 10 mmol) e 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina (2,1 g, 10 mmol) em DMSO (25 mL) foi adicionado pó de Cu (1,3 g, 21 mmol). A mistura foi aquecida a 80oC durante 20 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, filtrada através de celita e a almofada filtrante foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / acetato de etila =10:1) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (800 mg, 40%) que foi usado diretamente na próxima etapa. Etapa 2. 2,2-difluoro-2-(5-metilpirazin-2-il)etanol

[0397] A uma solução agitada de 2,2-difluoro-2-(5-metilpirazin-2- il)acetato de etila (600 mg, 2,78 mmol) em etanol (14 mL) foi adicionado NaBH4 (150 mg, 4,0 mmol) lentamente sob resfriamento por banho de água gelada. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi em seguida extinta com HCl a 1 N sob resfriamento por banho de água gelada. A mistura foi concentrada e extraída com acetato de etila. A cama- da de acetato de etila foi lavada com água e solução salina, em seguida secada e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco (480 mg, 100%) que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 3. 2,2-difluoro-2-(5-metilpirazin-2-il) etiltrifluorometa- nossulfonato

[0398] A uma solução agitada de 2,2-difluoro-2-(5-metilpirazin-2- il)etanol (480 mg, 2,7 mmol) e DIPEA (1,8 mL, 8,1 mmol) em éter seco (30mL) foi adicionado o Tf2O (0,9 mL, 2,7 mmol) a 0oC. Após agitação durante 1 hora em temperatura ambiente, a suspensão branca foi filtrada através de celita, e a massa filtrante foi lavada com éter. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título como um óleo incolor (800 mg, 100%) que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 4. terc-butil-1-(2,2-difluoro-2-(5-metilpirazin-2- il)etil)piperidin-4-ilcarbamato

[0399] Uma mistura de 2,2-difluoro-2-(5-metilpirazin-2-il) etiltrifluo- rometanossulfonato (800 mg, 2,6 mmol), piperidin-4-ilmetilcarbamato de terc-butila (1,0 g, 5,2 mmol) e DIPEA (3,3 mL, 7,8 mmol) em DCM (13 ml) foi aquecida para 40oC. Após agitação durante a noite a 40oC, a mistura foi concentrada até secura. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano / acetato de etila = 4/1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (125 mg, 14 %). MS (ESI) calculado para C17H26F2N4O2: 356,2; encontra- do:357,3[M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,77 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 4,30 (brs, 1H), 3,40 (brs, 1H), 3,16 (t, J = 14,1 Hz, 2H), 2,72-2,82 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,35-2,42 (m, 2H), 1,75-1,82 (m, 2H), 1,51-1,58 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). Etapa 5. 1-(2,2-difluoro-2-(5-metilpirazin-2-il)etil)piperidin-4- amina

[0400] A uma solução agitada de 1-(2,2-difluoro-2-(5-metilpyrazin- 2-il)etil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (125 mg, 0,35 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (1 ml) sob resfriamento por banho de água gelada. Após agitação durante 30 minutos em temperatura ambi-ente, o material de partida foi consumido, e a mistura foi concentrada. O concentrado foi basificado com NaOH a 1 N, e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4, e concentrada para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado (90 mg, 100%) que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. MS (ESI) calculado para C12H18F2N4:256,2; encon- trado:257,3[M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,79 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 3,19 (t, J = 14,0 Hz, 2H), 2,80-2,88 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,602,65 (m, 1H), 2,30-2,38 (m, 2H), 1,65-1,72 (m, 2H), 1,20-1,29 (m, 2H). Etapa 6. N-(1-(2,2-difluoro-2-(5-metilpirazin-2- il)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

[0401] Uma mistura de 1-(2,2-difluoro-2-(5-metilpirazin-2- il)etil)piperidin-4-amina (90 mg, 0,35 mmol), 4-cloro-7H-pirrolo [2, 3- d]pirimidina (153 mg, 0,3 mmol) and DIPEA (0,25 mL, 0,6 mmol) em álcool butílico (2 mL) foi aquecida para 130 oC. Após agitação durante a noite a 130oC, a solução laranja foi concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (DCM / MeOH=20:1) para fornecer o composto do título como um pó cinza (58 mg, 41%). MS (ESI) calculado para C18H21F2N7: 373,2; encontra- do:374,3[M+H]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,80 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,05 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,06 - 3,95 (m, 1H), 3,27 (t, J = 14,2 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,46-2,52 (m, 2H), 1,88-1,94 (m, 2H), 1,48-1,56 (m, 2H). Exemplo 1.230a (Sal de HCl). Cloridrato de N-(1-(2,2-difluoro-2-(5- metilpirazin-2-il)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-amina (C-230-HCl).

[0402] A uma solução agitada de N-(1-(2,2-difluoro-2-(5- metilpirazin-2-il)etil)piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (54 mg, 0,144 mmol) em MeOH (0,72 mL) foi adicionado HCl/MeOH (2M, 0,072 mL, 0,144 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação durante 15 minutos, a mistura foi concentrada para fornecer o composto do título como um pó amarelo (58 mg, 99%). MS (ESI) calculado para C18H21F2N7: 373,2; encontrado: 374,3 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,83 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,33 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,96 (brs, 1H), 3,50 (brs, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 2,68-2,73 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,02-2,10 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H). Exemplo 2. Ensaios. Exemplo 2.1. Atividade Antagonista de NR2B.

[0403] Cepas de célula HEK293 estavelmente expressando NR1/NR2B e NR1/NR2A humanos clonados, respectivamente, foram estabelecidas de acordo com os métodos padrão previamente descritos (Hansen et al., Comb. Chem High Throughput Screen. 11:304, 2008). Ativação do subtipo NR2A ou NR2B de receptor NMDA com glutamato como um agonista e coagonista de glicina nestas células resulta em influxo de cálcio, que pode ser monitorado com o indicador fluorescente Fluo-4. Um ensaio com base na célula foi implementado para avaliar o efeito de um composto em receptores NR2A e NR2B medindo as mudanças fluorescentes (Hansen et al., Comb. Chem High Throughput Screen. 11:304, 2008).

[0404]Células HEK293 estavelmente expressando receptores NR2A ou NR2B foram cultivadas a 37°C em uma incubadora de CO2 umidificado em DMEM suplementado com soro bovino fetal a 10% (FBS) (Hyclone), 10 μM MK801 (Sigma-Aldrich) e 50 μM AP-5 (Tocris). Para experiências, as células foram semeadas em placas pretas de 96 cavidades revestidas por poli-D-lisina com base transparente (Corning) em uma densidade de ~50,000 células/cavidade. Após cultura durante a noite, o meio de crescimento foi removido das cavidades e as células foram incubadas a 37oC durante 60 minutos em tampão Hanks contendo 4 μM de fluo-4-AM (Invitrogen) e 0,1% de albumina de soro bovino (BSA). Após carregamento de tintura, as células foram lavadas três vezes com tampão Hanks e incubadas durante 10 minutos em temperatura ambiente com várias concentrações de compostos teste preparados em tampão Hanks com 0,1% de BSA. As placas celulares foram colocadas em leitora de fluorescência FDSS μCell (Hamamatsu). Após 20 segundos de leitura de fluorescência de base, agonista de glutamato em 100 μM finais e coagonista de glicina em 50 μM finais foram adicionados às células para ativar o receptor, e as mudanças de fluorescência resultantes foram registradas e quantificadas. Com base nas mudanças na in- tensidade da fluorescência, o efeito farmacológico de compostos teste foram analisados e o valor de IC50 derivado de um ajuste de quadrados mínimos não lineares da resposta dependente de concentração para uma equação logística padrão usando Prism (Graphpad, Inc): Amplitude = Amplitude Máxima /(1+(IC50/[antagonista])n).

[0405] Os resultados são mostrados na tabela abaixo:

Exemplo 2.2. nibição de canal de hERG.

[0406] O ensaio foi realizado em canal de hERG estavelmente expressado em células HEK293. As células foram cultivadas a 37°C em uma incubadora de CO2 umidificado no meio de crescimento consistindo em DMEM, soro bovino fetal a 10% e antibióticos. Anteriormente ao ensaio, as células foram semeadas em uma lamínula de vidro revestida por PDL de 12 mm e cultivadas em uma placa de Petri de 35 mm. Após 16 a 40 horas de cultura, a lamínula foi transferida para a câmara de sistema de perfusão OctaFlow (instrumento ALA) e sob um fluxo constante de solução extracelular (140 mM de NaCl, 4 mM de KCl, 1 mM de MgCl2, 2 mM de CaCl2, 10mM de HEPES, 10 mM de D-glucose, pH 7,35, osmolaridade 290). Grampeamento de emplasto de célula inteira foi realizado com uma micropipeta de vidro carregada com solução intracelular (120 mM de KCl, 1,75 mM de MgCl2, 5,4 mM de CaCl2, 10 mM de HEPES, 10 mM de EGTA, e 4 mM de ATP-K2, pH 7,2, osmolaridade 310). Giga-seal foi mantido durante o teste. O controle de voltagem e medidor de corrente foram realizados usando amplificador Axon 700B, softwares Digidata 1440A e CLAMPEX10 (Dispositivos Moleculares). Correntes de hERG de célula inteira foram registradas seguindo o protocolo Petroski: a célula foi mantida a - 80 mV, e a voltagem da etapa saltou de -80 a 30 mV e permaneceu durante 2 segundos com um prepulso de 20 ms a -40 mV. Após despolarização, a voltagem foi reduzida para -40 mV e permaneceu durante 2 segundos, e retornou novamente para -80 mV. O composto teste foi aplicado por pontas de tubos capilares de quartzo (200 μm de diâmetro interno), e a taxa de fluxo foi controlada a 23 mL/min com sistema de perfusão OctaFlow. Diferentes concentra- ções do composto foram aplicadas às células durante 5 minutos e a corrente de hERG foi medida três vezes antes, durante e após o tra-tamento com o composto. Os dados foram analisados usando o software Clampfit 10 (Dispositivos Moleculares) para gerar os valores IC50 values. Resultados são mostrados na tabela.

Exemplo 2.3. inibição de enzima CYP P4 t50.

[0407] Atividades inibidoras de compostos teste sobre 5 isofor mas maiores de CYP P450 foram avaliadas usando microssoma de fígado humano agrupado (HLM, adquirido de BD Gentest) e substra- tos seletivos para estas isoformas. Aquelas isoformas de CYP e seus substratos de sonda correspondentes são como segue: CYP1A2 (fe- nacetina, 30 μM), CYP2C9 (tolutamida, 100μM), CYP2C19 (S- mefenitoína, 40 μM), CYP2D6 (dextrometorfano, 5 μM) e CYP3A4 (midazolam, 1 μM). Todos os substratos de sonda foram usados em concentrações próximas ou abaixo do seu Kms. Para experimento, a mistura de reação do composto teste a 10 μM ou em diluição serial, substrato de sonda CYP descrito acima e 0,2 mg/mL de HLM agrupado em tampão de fosfato, pH 7,4 em um volume final de 200 μL foi pré-incubado a 37°C durante 10 minutos em triplicata. A reação foi iniciada por adição de NADPH em concentração final de 1 mM. A reação foi terminada após 10 minutos (CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4) ou 30 minutos (CYP2C9 e CYP2C19) por adição de 100 μL de aceto- nitrila gelado com padrão interno (IS). As amostras foram em seguida centrifugadas a 13,000 rpm e os sobrenadantes foram injetados a LC- MS/MS (Agilent Technologies) para quantificar a concentração dos metabólitos específicos dos substratos de sonda formados por isoformas CYP450 individuais. A relação de inibição é calculada como: (Mt-M0)/Mágua x100% em que Mt e M0 representa as concentrações do metabólito substrato de sonda específica, que foi formado por isoforma CYP450 individual, no início e no final da reação na presença de composto teste; enquanto Mágua representa a concentração do metabólito específico no final da reação na ausência de composto teste. Experimentos de dados de resposta dependente da concentração do composto teste realizado em triplicata. Os valores médios de IC50 de CYP2D6 foram derivados de ajuste de quadrados mínimos não lineares de dados de resposta dependente de dose para uma equação logística padrão (Prism, GraphPad Software, Inc) para gerar a CYP2D6 IC50 resultados mostrados na tabela abaixo.

Exemplo 2.4. Teste de Natação Forçada.

[0408] O teste de natação forçada foi usado para avaliar a ativida de antidepressiva (Porsolt et al., 1977 Arch. Int. Pharmacodyn. 229: 327-336). Camundongos que são forçados a nadar em uma situação da qual eles não podem escapar, rapidamente tornam-se imóveis. Fármacos com atividade antidepressiva, tal como imipramina, reduzem a quantidade de tempo gasto no estado imóvel. Portanto, a quantidade de tempo de imobilidade durante um teste realizado após administração de fármaco representa um indicador útil de atividade antidepressi- va (Lucki et el., 2001, Psychopharmacology 155:315-322).

[0409] Camundongos machos (strainNLMN) pesando 25 a 35 g foram usados para teste. Todos os animais foram alojados em um am- biente controlado com temperatura (22 a 24 °C) e umidade (50 a 60%) com livre acesso à comida e água em um ciclo de luz-escuro de 12 horas. Compostos teste foram dissolvidos em 0,5% de dimetilsulfóxido, 4% de água de hidroxipropil-b-ciclodextrina para gerar a solução de dosagem apropriada. Os fármacos foram administrados por injeção intraperitoneal em um volume de dose de 10 mL/kg. O teste foi iniciado 20 a 60 minutos após a dosagem. Teste para atividade antidepressiva foi conduzido como descrito por Darci et al. (Darci et al., 2004, Eur. J. Pharmacol. 499:135-146). Camundongos foram colocados em um cilindro de plástico branco com 20 cm de altura com um diâmetro de 21 cm contendo 10 cm de água a 25 ± 2°C. Os camundongos foram filmados durante 6 minutos, e os últimos 4 minutos de vídeo foram analisados por um observador cegado off-line. O observador diagnosticou o animal estar imóvel quando ele cessou toda a atividade (lutando, nadando, pulando etc.) e flutuou passivamente sobre a água. A quantidade de tempo que cada animal gasta no estato imóvel foi gravada e usada para análises estatísticas de efeitos do composto. Diferentes grupos foram avaliados pelo teste-t de Student ou ANOVA unidirecio- nal seguido por teste de Dunnett post-hoc.

[0410] Em ambos os exemplos 2.4.1 e 2.4.2, o composto de con trole positivo, imipramina (32 mg/kg, IP) mostrou a atividade antide- pressiva esperada (ver FIGs. 1 e 2). Estes resultados indicam que compostos fornecidos exibem atividade antidepressiva quando testados em um modelo padrão para depressão humana.

Exemplo 2.4.1. Composto C-178.

[0411] Os resultados são mostrados na FIG. 1: As barras repre sentam a média ± SEM de tempo de imobilidade para cada grupo de dose (n = 10, ***/**: diferente do grupo de veículo, p < 0,001/0,01 res-pectivamente, ANOVA unidirecionl, pós-teste de Dunnett). As doses são fornecidas como miligrama por quilograma (mpk). A dose de imi- pramina foi de 32 mpk.

Exemplo 2.4.2. Composto C-179.

[0412] Os resultados são mostrados na FIG. 2: As barras repre sentam a média ± SEM de tempo de imobilidade para cada grupo de estudo (n = 10, ***/**: diferente do grupo de veículo, p < 0,001/0,01 respectivamente, ANOVA unidirecional, pós-teste Dunnett). Doses são fornecidas como miligrama por quilograma (mpk). A dose de imiprami- na foi de 32 mpk.

Exemplo 2.5. Modelo de catalepsia induzida por haloperidol (HIC).

[0413] O modelo de catalepsia induzida por haloperidol (HIC) de tecta atividade antipsicótica e a ação de antagonistas seletivos de NR2B (Steece-Collier et al. Exp. Neurol. 163: 239, 2000). O teste foi baseado em métodos descritos por Chermat and Simon (J. Pharmacol., 6, 493-496, 1975). A capacidade de induzir a catalepsia serve como um índice da suscetibilidade de uma substância teste para induzir efeitos colaterais extrapiramidais, em particular Parkinsonismo. An-tagonismo de catalepsia induzida por antipsicótico pode, desse modo servir para detectar o potencial anti-Parkinson.

[0414] Os ratos foram injetados com haloperidol (1 mg/kg i.p.) e foram examinados quanto à catalepsia em intervalos de 30 minutos até 360 minutos. A presença (+) ou ausência (-) de catalepsia foi avaliada por três procedimentos: 1) imposição do cruzamento dos membros dianteiros e traseiros ipsilaterais; 2) colocação do animal na posição Buddha; 3) A placa basculante, um dispositivo automático que, 5 segundos após o posicionamento do rato, desloca o rato de uma posição horizontal para a posição vertical e para trás, enquanto ele se agarra a uma grade de arame com suas patas dianteiras. A acinesia e catalepsia são avaliadas dependendo de se ou não o animal se move (acinesia) ou durante a operação da placa (catalepsia).

[0415] Os 4 escores foram acumulados ao longo do tempo para fornecer um escore de catalepsia global por animal. Seis ratos foram estudados por grupo. O teste foi realizado cego (substâncias teste ver-sus veículo). As substâncias teste foram avalidas em 1 ou mais doses, administradas p.o. 15 minutos antes de haloperidol (isto é, 45 minutos antes da primeira avaliação), e comparadas com um grupo de controle de veículo. Anfetamina (8 mg/kg p.o.), administrada 60 minutos antes do teste (isto é, 90 minutos antes da primeira avaliação), foi usada como substância de referência. O experimento, portanto, incluiu 8 grupos. Os dados com as substâncias teste foram analisadas comparando os grupos tratados (7 grupos exceto para a substância de referência) com o controle de veículo usando o Teste Kruskal-Wallis seguido por testes Mann-Whitney U em cada tempo e para escore acumulado. Os dados com referência à substância teste foram analisados usando os testes Mann-Whitney U.

[0416] Nos Exemplos 2.5.1, 2.5.2 e 2.5.3, o composto de controle positivo anfetamina (8 mg/kg IP) mostrou a atividade anticataléptica robusta esperada (FIGs. 3, 4 e 5). Estes resultados indicam que os compostos fornecidos efetivamente bloqueiam os receptores de NR2B neste modelo de rato.

Exemplo 2.5.1. Composto C-6.

[0417] Resultados são mostrados na FIG. 3: As barras represen tam a média ± SEM de escore de catalepsia global medido subre todo o curso do período de teste de 4 horas (n = 6, **: diferente do grupo de veículo, p < 0,01, ANOVA unidirecional, pós-teste de Dunnett). As doses são fornecidas como miligrama por quilograma (mpk). A dose de anfetamina foi de 8 mpk.

Exemplo 2.5.2. Composto C-12.

[0418] Os resultados são mostrados na FIG. 4: As barras repre sentam a média ± SEM de escore de catalepsia global medido durante todo o curso do período de teste de 4 horas (n = 6, */**: diferente do grupo de veículo, p < 0,05/0,01 respectivamente ANOVA unidirecional, pós-teste de Dunnett). As doses são dadas como miligrama por quilo-grama (mpk). A dose de anfetamina foi de 8 mpk.

Exemplo 2.5.3. Composto C-5.

[0419] Os resultados são mostrados na FIG. 5: As barras repre sentam a média ± SEM de escore de catalepsia medido no ponto do tempo de teste de 3,5 horas (n = 6, */**: diferente do grupo de veículo, p < 0,05/0,01 respectivamente, teste-t de Student). As doses são dadas como miligrama por quilograma (mpk). A dose de anfetamina foi de 8 mpk.

Exemplo 2.6. Teste de Limite Eletroconvulsivo (ECT)

[0420] O método ECT, que detecta a atividade proconvulsiva ou anticonvulsiva, segue aquela descrita por Swinyard et al (J. Pharmacol. Exp. Ther., 106, 319-330, 1952). O teste de limite eletronconvulsi- vo (ECT) é comumente usado na avaliação de fármacos antiepilépti- cos em modelos de roedor. Uso de convulsões eletricamente induzidas é recomendado para avaliar a atividade proconvulsiva e anticon- vulsiva. O efeito de antagonismo de NR2B sobre a atividade pro- e an- ticonvulsiva pode, portanto, ser avaliado com o teste ECT. (N. O. Dal- by et al., Epilepsy Res. 28: 63-72, 1997; E. Esneault et al., J. Pharm. Toxicol. Methods, 72: 59-66, 2015).

[0421] Os ratos foram administratos ECS (corrente retangular: amplitude de pulso de 0,6 ms, duração 1,5 s, 200 Hz) por meio de ele-trodos de grampo de orelha conectados a um gerador de choque de corrente constante (Ugo Basile: type 7801). Os grupos de tratamento de 20 ratos foram expostos a ECS como segue: Animal #1 foi exposto a 30 mA de ECS. Se o animal #1 não apresentou convulsões (convulsões tônicas) dentro de máximo de 5 segundos, o animal #2 foi exposto a 35 mA, etc. (aumentos de 5 mA) até a primeira convulsão tônica foi ser observada. Assim que a primeira convulsão tônica foi observa- da, a intensidade de ECS foi diminuída por 2 mA para o animal seguinte e em seguida diminuída ou aumentada por 2 mA de animal para animal, dependendo de se o animal anterior convulsionou ou não. Se o primeiro animal não convulsionou (convulsões tônicas) dentro de 5 segundos, o animal #2 foi exposto a 25 mA, etc. (decréscimos de 5 mA) até a ausência de convulsões tônicas ser observada. Neste ponto, a intensidade de ECS foi aumentada por 2 mA para o animal seguinte e em seguida diminuída ou aumentada por 2 mA de animal para animal, dependendo de se o animal anterior convulsionou ou não. A intensidade da corrente mínima aplicada é de 5 mA e a máxima de 95 mA. Os primeiros 5 animais mostraram aproximarem-se da corrente limite e não foram incluídos na análise. Os resultados são apresentados como a intensidade de corrente média administrada aos 15 animais finais de um grupo. O teste foi realizado cego ao tratamento. Uma mudança percentual positiva indica um efeito anticonvulsivo. Uma mudança per-centual negativa indica um efeito proconvulsivo. A substância teste foi avaliada em 3 doses, administrada p.o. 60 minutos antes de ECS, e comparada com um grupo de controle de veículo. Todas as análises estatísticas foram conduzidas usando Microsoft Excel.

[0422] Teofilina (128 mg/kg p.o.) e diazepam (16 mg/kg p.o.), ad ministrados sob as mesmas condições experimentais, foram usados como substâncias de referência. Os compostos teste, C-11, C-127 e C-179 foram administrados oralmente 1 hora antes do início do teste.

[0423] Em cada um dos exemplos 2.6.1, 2.6.2 e 2.6.3 os compos tos de controle positivo, teofilina (128 mg/kg, p.o.) e diazepam (16 mg/kg p.o.) mostraram as atividades pro- e anticonvulsivas esperadas (veja FIGs. 6, 7 & 8). Estes resultados indicam que os compostos fornecidos exibiram atividade anticonvulsiva quando testados em um modelo padrão para convulsões humanas.

Exemplo 2.6.1. Composto C-11 no Teste ECT

[0424] Resultados são mostrados na FIG. 6. As barras represen tam a média ± SEM de limite eletroconvulsivo para cada grupo de estudo (n = 15, */**/***: diferente do grupo de veículo, p < 0,05/0,01/0,001 respectivamente, ANOVA unidirecional, pós-teste Dunnett). As doses são dadas como miligrama por quilograma (mpk). A dose de teofilina foi de 128 mpk (p.o.) e a dose de diazepam foi de 16 mpk (p.o.).

Exemplo 2.6.2. Composto C-127 no teste de ECT

[0425] Os resultados são mostrados na FIG. 7. As barras repre sentam a média ± SEM limite eletroconvulsivo em mA para cada grupo de dose (n = 15, ***: diferente do grupo de veículo, p < 0,001, ANOVA unidirecional, pós-teste Dunnett). As doses são dadas como miligrama por quilograma (mpk). A dose de teofilina foi de 128 mpk (p.o.) e a dose de diazepam foi de 16 mpk (p.o.).

Exemplo 2.6.3. Composto C-179 no teste de ECT

[0426] Os resultados são mostrados na FIG. 8. As barras repre sentam a média ± SEM de limite eletroconvulsivo para cada grupo de estudo (n = 15, */**/***: diferente do grupo de veículo, p < 0,05/0,01/0,001 respectivamente, ANOVA unidirecional, pós-teste Dunnett). As doses são dadas como miligrama por quilograma (mpk). A dose de teofilina foi de 128 mpk (p.o.) e a dose de diazepam foi de 16 mpk (p.o.).

Exemplo 2.7. Teste de Crise Convulsiva de 6 Hz

[0427] O teste de crise convulsiva de 6 Hz, que detecta a atividade anticonvulsiva de compostos teste, foi conduzido de acordo com métodos descritos por Brown et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 107, 273283, 1953) e Barton et al. (Epilepsy Res. 47, 217-227, 2001). Aos camundongos foi administrada uma corrente retangular (44 mA, pulso retangular: 0,2 ms de amplitude de pulso, 3 s de duração, 6 Hz) por meio de eletrodos corneais conectados a um gerador de choque de corrente constante (Ugo Basile: type 7801). Os resultados para o nú- mero de crises convulsivas como refletido pelo clônus dos membros dianteiros e cauda-Straub foram registrados durante o primeiro minuto, após administração da corrente. O clônus dos membros dianteiros foi classificado como ausente (0), brando (1) e forte (2) ao psso que a cauda Straub foi classificada como ausente (0) ou presentr (1). 15 ca-mundongos foram estudados por grupo. O teste foi realizado parcial-mente cego (substância teste versus veículo). Substância teste (Com-posto C-179) foi avaliada em 3 doses, administrada p.o. 30 minutos antes do teste e comparada com um grupo de controle do veículo. Diazepam (8 mg/kg p.o.), administrado 60 minutos antes do teste, foi usado como substância de referência. Dados quantitativos (escores) com a substância teste foram analisados comparando os grupos tratados com o controle de veículo usando o teste Kruskall-Wallis seguido por testes Mann-Whitney U.

Exemplo 2.7.1 Composto C-139 no Teste de Crise Convulsiva de 6 Hz

[0428] Os resultados são mostrados na FIG. 9. As barras repre sentam a média ± SEM de escore de clônus dos membros anteriores (unidades arbitrárias) para cada grupo de dose (n = 15, */***: diferente do grupo de veículo, p <0,05/0,001, ANOVA unidirecional, pós-teste Dunnett). Doses são dadas como miligrama por quilograma (mpk). A ttdose de diazepam foi de 8 mpk (p.o.).

Claims (18)

1. Entidade química, caracterizada pelo fato de que é um composto de fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y e Z são independentemente N ou C(R2); X é -H; halo; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 6 flúor; C3-C6 cicloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 6 flúor; -CN; -NO2; -N(R7)(R8); -SR7; -S(O)2R9; ou -C(O)OR7; R1 é -H; halo; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúor; C3-C6 cicloalquila; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 flúor; -CN; -NO2; -N(R7)(R8); -C(O)OR7; ou -C(O)N(R7)(R8); R2 é -H; halo; C1-C4alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúor; ciclopropila; ou C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 flúor; R3 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 ou -OCH3; R4 é -H; -F; -Cl; C1-C3 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúor; ou ciclopropila; R5 é -H ou -CH3; R6 é -H, -F ou -CH3; cada caso de R7 independentemente é C1-C4 alquila; cada caso de R8 independentemente é -H ou C1-C4 alquila; e R9 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúor.

2. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizada pelo fato de que: X é -H,-F, -Cl,-CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, ciclopropila,-OCH3, -OCF3, - OCHF2,-OCFH2,-CN,-NO2, -NH(CH3),-N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), - SCH3, -SCH2CH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3 ou -SO2CF3; R1 é -H,-F, -Cl,-CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN,-NO2, -CO2CH3, - CO2CH2CH3,-C(O)N(CH3)2 , -C(O)NH(CH3) ou -C(O)N(CH3)(CH2CH3); R2 é -H,-F, -Cl,-CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, ciclopropi- la, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 ou -OCFH2; R3 é -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 ou -OCH3; R4 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou ciclopropila; R é -H ou -CH3; e R é -H, -F ou -CH3.

3. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizada pelo fato de que: X é -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3,-CHF2, - CH2F, ciclopropila, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN ou-SCH3; R1 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3; R2 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3; R3 é -H, -F, -Cl, -CH3 ou -CF3; R4 é -H, -Cl ou -CH3; R5 é -H ou -CH3; e R6 é -H, -F ou -CH3.

4. Entidade química de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de ser uma entidade química de fórmula (Ia):

5. Entidade química de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de ser uma entidade química de fórmula (II):

6. Entidade química de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de ser uma entidade química de fórmula (IIa):

7. Entidade química de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de ser uma entidade química de fórmula (III):

8. Entidade química de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de ser uma entidade química de fórmula (IV):

9. Entidade química de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de ser uma entidade química de fórmula (V):

10. Entidade química de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de ser uma entidade química de fórmula (Va):

11. Entidade química de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de ser uma entidade química de fórmula (VI):

12. Entidade química de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de ser uma entidade química de fórmula (VII):

13. Entidade química de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de ser uma entidade química de fórmula (VIII):

14. Entidade química de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de ser uma entidade química de fórmula (VIIIa):

15. Entidade química de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de ser uma entidade química de fórmula (IX):

16. Entidade química de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de ser uma entidade química selecionada de: Tabela 1.C Tabela 11.C Tabela 2.C Tabela 3.C Tabela 4.C Tabela 5.C Tabela 6.C Tabela 7.C Tabela 8.C Tabela 9.C Tabela 9.C Tabela 10.C Tabela 11.C

17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender a entidade química como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de ser adequada para administração oral.