KR102292433B1 - Gsk-3 억제제로서 유용한 치환된 피리딘 유도체 - Google Patents

Gsk-3 억제제로서 유용한 치환된 피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 염을 포함한 하기 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 상기 화합물을 사용하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 NR2B 수용체의 리간드이며 길항제이고, 중추 신경계의 다양한 장애의 치료에 유용할 수 있다.
<화학식 I>

Description

GSK-3 억제제로서 유용한 치환된 피리딘 유도체 {SUBSTITUTED PYRIDINE DERIVATIVES USEFUL AS GSK-3 INHIBITORS}
본 출원은, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, 2013년 11월 6일 출원된 특허 가출원 USSN 61/900,547을 우선권 주장한다.
본 개시내용은 일반적으로 염을 포함한 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 상기 화합물을 사용하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 GSK-3을 억제하고 중추 신경계의 다양한 장애의 치료에 유용할 수 있다.
GSK-3은 다수의 단백질 기질의 인산화를 수행하는 프롤린 지정 세린/트레오닌 키나제이다. 이들 단백질 중 다수는 대사, 분화, 증식 및 아폽토시스를 포함한 수많은 다양한 세포 기능의 조절에 관련된다. GSK-3은 구성적으로 활성이며, 그의 활성 기저 수준은 이소형에 따라 Tyr216/219 상의 인산화에 의해 양성적으로 조정된다. GSK-3은 독특한 기질 선택성 프로파일을 가지며, 이는 GSK-3 인산화의 부위에 대한 4개의 아미노산 C-말단이 최적으로 위치한 인산화 잔기의 존재에 대한 강한 선호도에 의해 구별된다. 가장 일반적으로, GSK-3 활성은 GSK-3 억제가 상승된 하류 기질 활성을 빈번하게 발생시키도록 기질 기능의 손실을 유도하는 것과 연관된다.
GSK-3은 2종의 이소형, GSK-3α (51 kDa) 및 GSK-3β (47 kDa)로 존재하며, 이는 그의 각각의 촉매 도메인 내에 84% 전체 동일성 및 98% 초과의 동일성을 공유한다. 둘 다의 1차 이소형은 편재적으로 발현되며, 뇌, 특히 피질 및 해마에서 높은 수준으로 관찰된다. 대부분의 뇌 영역에서, GSK-3β가 우세한 이소형이다. 그러나, 일부 연구는 GKS-3α 및 GSK-3β가 다수의 세포 과정에서 완전히 중복되지는 않더라도, 매우 유사한 기능을 공유한다는 것을 제안한다. GSK-3β의 활성은 N-말단 도메인에서 Ser9에서의 인산화에 의해, 가장 두드러지게는 단백질 키나제 B (PKB 또는 AKT)에 의해 현저하게 감소된다. 이 억제 경로는 신경보호, 신경발생, 및 다양한 기분 장애의 약리학적 치료 후 유리한 결과를 발생시키는 것으로 제안된 바 있다.
알츠하이머병 (AD) 병리상태는 베타-아밀로이드 (Aβ) 플라크, 증가된 뉴런 독성과 연관되어 있는 Aβ의 가용성 형태, 예컨대 Aβ1-42, 및 신경원섬유 엉킴 (NFT)의 형성과 두드러지게 연관되어 있다. AD에서의 특정 병리학적 메카니즘, 예컨대 Aβ1-42가 뇌에서 GSK-3 활성의 증대를 야기한다는 것을 제시하는 증거가 있다. 이 조절이상의 주요한 결과는 미세관 연관 단백질 타우의 과인산화이다. GSK-3의 이 기능은 세포 배양에서 및 타우 및 NFT 형성을 조사하는 생체내 연구에서 둘 다 증명되었다. 과인산화 타우는 미세관으로부터 해방되어 미세관의 구조적 탈안정화를 야기하며, 이는 세포내 구조 및 수송 메카니즘에 대한 부수적인 부정적 영향을 갖는다. 게다가, 비착물화된 과인산화 타우는 쌍형성된 나선형 필라멘트 (PHF)로 조립되며, 이는 AD와 연관된 상동증적 세포내 NFT를 생산하도록 응집된다. GSK-3의 과다활성화의 다른 잠재적 병리학적 결과는 신경염증 및 뉴런 아폽토시스를 포함한다. 게다가, GSK-3은 기억 및 학습 기저 메카니즘에 수반되는 것으로 증명된 바 있고, GSK-3 기능의 조절이상은 AD에서 관찰된 조기 인지 결핍 중 일부를 설명할 수 있다.
GSK-3은 또한 글루코스 대사에서 주요 역할을 한다는 것이 공지되어 있고, 첫째로 글리코겐 신타제의 억제 인산화를 초래하는 원인이 되는 효소로 확인되었으며, 그 결과는 글리코겐으로의 글루코스의 전환율을 감소시켜 상승된 혈액 글루코스 수준을 초래하는 것이다. GSK-3의 이 기능은 인슐린에 의해 제어된다. 인슐린의 그의 수용체에 대한 결합은 AKT의 활성화 및 후속적인 GSK-3의 억제 Ser9 인산화를 간접적으로 이끈다.
이들 결과 및 관찰은 GSK-3 활성의 조정이 알츠하이머병, 뿐만 아니라 다른 신경변성 질환의 신경병리학적 및 증후성 측면 둘 다의 치료에 유용할 수 있다는 것을 제안한다. 이들은 타우병증 (예를 들어, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성, 픽병), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 졸중, 헌팅턴병, 말초 신경병증, 외상성 뇌 손상, 척수 외상, 및 혈관성 치매를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
GSK-3을 억제하는 화합물은 또한 당뇨병, 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염 및 골관절염, 치료-내성 우울증, 정신분열증, 양극성 장애, 조울증, 골다공증, 심장보호, 및 다양한 암, 예컨대 신경교종, 비소세포 폐암, 췌장암, 유방암, T- 또는 B-세포 백혈병 및 다발성 골수종의 치료에서 유용성을 가질 수 있다.
GSK-3의 기능, 잠재적 치료 용도 및 효소를 억제하는 다른 화합물에 대한 최근 종설은 하기에 나열하였다:
Kaidanovich-Beilin O and Woodgett JR (2011) GSK-3: functional insights from cell biology and animal models.　Front. Mol. Neurosci.　4:40. doi: 10.3389/fnmol.2011.00040.
"Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) and Its Inhibitors", Martinez, Ana / Castro, Ana / Medina, Miguel (eds.), John Wiley and Sons (2006).
Gentles, RG, Hu, S. and Dubowchik, GM (2009) Recent Advances in the Discovery of　GSK-3 Inhibitors and a Perspective on their Utility for the Treatment of Alzheimer's Disease. Annual Reports in Medicinal Chemistry 44, 3-26.
본 발명은 기술적 이점을 제공하고, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 GSK-3의 신규 억제제이고, 중추 신경계의 다양한 장애의 치료에 유용할 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 그의 작용 메카니즘, 결합, 억제 효능, 표적 선택성, 용해도, 안전성 프로파일 또는 생체이용률 중 하나 이상과 관련하여, 제약 용도를 위한 이점을 제공한다.
본 발명은 제약상 허용되는 염을 포함한 화학식 I의 화합물, 제약 조성물, 및 타키키닌 또는 세로토닌 또는 둘 다의 수준에 관한 장애의 치료에서의 그의 용도를 포괄한다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 I>
Figure 112016052788977-pct00001
상기 식에서,
R1은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 디알킬시클로알킬, 페닐시클로알킬, 히드록시시클로알킬, 또는 케토시클로알킬이고;
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3은 수소 또는 알킬이거나;
또는 N(R2)(R3)은 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 아자비시클로헵탄이고, 0-4개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되고;
Ar1은 4-피라졸릴, 5-이미다졸릴, 4-티아졸릴, 3-피리디닐, 5-피리미디닐, 4-피라지닐, 2-벤조티아졸릴, 2-아자벤조티아졸릴, 3-퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 또는 3-테트라히드로이소퀴놀리닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, (히드록실)할로알킬, 알콕시알킬, (N(R2)(R3))알킬, 벤질, 알케닐, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, (히드록실)알콕시, (알콕시)알콕시, (시클로알킬)알콕시, 페녹시, 알킬카르보닐, (할로알킬)카르보닐, 페닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노카르보닐, 아세트아미도, N(R2)(R3) 및 Ar2로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
Ar2는 페닐, 나프탈레닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 또는 퀴놀리닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 및 N(R2)(R3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 측면은 R1이 이소프로필, 할로이소프로필, 시클로프로필, 할로시클로프로필, 메틸시클로프로필, 디메틸시클로프로필, 페닐시클로프로필, 시클로부틸, 할로시클로부틸, 디메틸시클로부틸, 히드록시시클로부틸, 케토시클로부틸, 시클로펜틸, 할로시클로펜틸, 히드록시시클로펜틸, 또는 케토시클로펜틸인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 R1이 시클로프로필인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar1이 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, (히드록실)할로알킬, 알콕시알킬, (N(R2)(R3))알킬, 벤질, 알케닐, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, (히드록실)알콕시, (알콕시)알콕시, (시클로알킬)알콕시, 페녹시, 알킬카르보닐, (할로알킬)카르보닐, 페닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노카르보닐, 아세트아미도, N(R2)(R3) 및 Ar2로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 3-피리디닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar2가 페닐, 나프탈레닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 또는 N(R2)(R3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 0-1개의 치환기로 치환된 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물에 대해, R1, R2, R3, Ar1, 및 Ar2를 포함한 가변 치환기의 임의의 경우의 범위는 가변 치환기의 임의의 다른 경우의 범위와 독립적으로 사용될 수 있다. 이와 같이, 본 발명은 다양한 측면의 조합을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 이들 용어는 하기 의미를 갖는다. "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알키닐"은 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 구성된 모노시클릭 고리계를 의미한다. "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 모노할로 내지 퍼할로의 모든 할로겐화 이성질체를 포함한다. 탄화수소 모이어티를 갖는 용어 (예를 들어, 알콕시)는 탄화수소 부분에 대한 직쇄형 및 분지형 이성질체를 포함한다. "아릴"은 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기, 또는 고리 중 하나 또는 둘 다가 페닐 기인 비시클릭 융합된 고리계를 의미한다. 비시클릭 융합된 고리계는 4- 내지 6-원 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 페닐 기로 이루어진다. 아릴 기의 대표적인 예는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라히드로나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "헤테로아릴"은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 모노시클릭 또는 8 내지 11원 비시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 괄호 및 다중괄호형 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 결합 관계를 명확하게 하고자 하는 것으로 의도된다. 예를 들어, ((R)알킬)과 같은 용어는 치환기 R로 추가로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.
본 발명은 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 형태를 포함한다. 제약상 허용되는 염은 반대 이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 유의하게 기여하지 않고, 그 자체로 약리학적 등가물로서 작용하는 것이다. 이들 염은 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 통상의 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온성 염 형태는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 크시노포에이트를 포함한다. 일부 양이온성 염 형태는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐시클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연을 포함한다.
일부 화학식 I의 화합물은 적어도 1개의 비대칭 탄소 원자를 함유하며 그의 예는 하기에 제시되어 있다. 본 발명은 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 및 혼합물 및 분리된 이성질체 둘 다를 포함한다. 입체이성질체의 혼합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 개별 이성질체로 분리될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 나타내는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는데 있어서 표준물 및 시약으로서의, 다양한 잠재적 용도를 가질 수 있다. 안정한 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시키는 잠재력을 가질 수 있다.
합성 방법
화학식 I의 화합물은 하기 기재된 것들을 포함하고 관련 기술분야의 기술 내에서 변형을 포함하여 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 시약 및 중간체는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 다른 시약 및 중간체는 용이하게 입수가능한 물질을 사용하여 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물의 합성을 기재하는데 사용한 가변기 (예를 들어, 넘버링된 "R" 치환기)는 단지 화합물을 어떻게 제조하는지를 예시하고자 하며, 청구범위 또는 명세서의 다른 섹션에 사용되는 가변기와 혼동해서는 안된다. 하기 방법은 예시적 목적을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하지는 않는다. 반응식은 관련 기술분야에 공지된 합리적인 변경을 포괄한다.
Figure 112016052788977-pct00002
화학식 I의 화합물은 하기 반응식을 통해 합성될 수 있다. 2-클로로-이소니코틴산 또는 이소니코틴산 디클로라이드로부터 출발하여, 다수의 상업적으로 입수가능하거나 제조된 아민과의 반응에 의해 화학식 II의 2-클로로-이소니코틴아미드를 제공할 수 있다. 화학식 II 화합물과 다양한 1급 아민의 반응은 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 2-아미노-이소니코틴산 에스테르와 다양한 아실 클로라이드의 직접 아실화에 이은 가수분해는 화학식 III의 중간체 산을 제공할 수 있으며, 이는 시판용 또는 제조된 다양한 아민과의 간략한 아미드 형성 반응 후에 또한 화학식 I의 목적 화합물을 유도할 수 있다.
반응식 I:
Figure 112016052788977-pct00003
생물학적 방법
키나제 검정을 V-바닥 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 최종 검정 부피는 검정 완충제 (100 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 25mM 베타-글리세롤포스페이트, 0.015% 브리즈35(Brij35) 및 0.25 mM DTT) 중의 효소, 기질 (플루오레세인화 펩티드 FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2 및 ATP) 및 시험 화합물의 15 μl 첨가물로부터 제조한 30 μl였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 인큐베이션하고, 각 샘플에 35 mM EDTA 45 μl를 첨가하여 종결시켰다. 반응 혼합물을 비인산화 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리에 의해 캘리퍼 랩칩3000(Caliper LabChip3000) (캘리퍼(Caliper), 매사추세츠주 홉킨톤) 상에서 분석하였다. 100% 억제를 위한 효소 무함유 대조군 반응 및 0% 억제를 위한 비히클-단독 반응의 비교에 의해 억제 데이터를 계산하였다. 검정에서 시약의 최종 농도는 250 pM GSK3α 또는 GSK3β, 20 uM ATP, 1.5 uM FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2 및 1.6% DMSO였다. 용량 반응 곡선을 생성하여 키나제 활성의 50%를 억제하는데 필요한 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해시키고, 11가지 농도에서 평가하였다. IC50 값을 비-선형 회귀 분석에 의해 유도하였다.
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Figure 112016052788977-pct00005
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제약 조성물 및 치료 방법
화학식 I의 화합물은 신경계 또는 정신 장애의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 우울증, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 신경병증성 통증의 치료를 위한 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병의 치료를 위한 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 신경계 또는 정신 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 측면은 우울증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 신경병증성 통증 또는 파킨슨병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 측면은 알츠하이머병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
"환자"는 정동 장애 및 신경변성 장애 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같은 요법에 적합한 사람을 의미한다.
"치료", "요법" 및 관련 용어는 신경계 및 정신 장애 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같이 사용된다.
본 발명의 화합물은 일반적으로, 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하고 통상의 부형제를 함유할 수 있는 제약 조성물로서 제공된다. 제약상 허용되는 담체는 허용되는 안전성 프로파일을 갖는 통상적으로 공지된 담체이다. 조성물은 예를 들어 캡슐, 정제, 로젠지 및 분말 뿐만 아니라 액체 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액을 포함한 모든 통상의 고체 및 액체 형태를 포괄한다. 조성물은 통상의 제제화 기술을 사용하여 제조되고, 통상적인 부형제 (예컨대 결합제 및 습윤제) 및 비히클 (예컨대 물 및 알콜)이 일반적으로 조성물에 사용된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 1985]을 참조한다.
고체 조성물은 통상적으로 투여 단위로 제제화되고, 용량당 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분을 제공하는 조성물이 바람직하다. 투여량의 일부 예는 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 1000 mg이다. 일반적으로, 다른 작용제는 임상적으로 사용되는 부류의 작용제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 전형적으로, 이는 0.25-1000 mg/단위이다.
액체 조성물은 통상적으로 투여 단위 범위 내이다. 일반적으로, 액체 조성물은 1-100 mg/mL의 단위 투여량 범위 내일 것이다. 투여량의 일부 예는 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL 및 100 mg/mL이다. 일반적으로, 다른 작용제는 임상적으로 사용되는 부류의 작용제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 전형적으로, 이는 1-100 mg/mL이다.
본 발명은 모든 통상적인 투여 방식을 포괄하며; 경구 및 비경구 방법이 바람직하다. 일반적으로, 투여 요법은 임상적으로 사용되는 다른 작용제와 유사할 것이다. 전형적으로, 1일 용량은 1일 1-100 mg/kg 체중일 것이다. 일반적으로, 보다 많은 화합물이 경구로 요구되고, 보다 적은 화합물이 비경구로 요구된다. 그러나, 구체적인 투여 요법은 타당한 의학적 판단을 사용하여 의사에 의해 결정될 것이다.
반응식에 사용된 약어는 일반적으로 관련 기술분야에 사용되는 규정을 따른다. 본 명세서 및 실시예에서 사용되는 화학적 약어는 다음과 같이 정의된다: "NaHMDS"는 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드; "MeOH"는 메탄올; "NBS"는 N-브로모숙신이미드; "Ar"은 아릴; "TFA"는 트리플루오로아세트산; "LAH"는 수소화알루미늄리튬; "BOC"는 t-부톡시카르보닐, "DMSO"는 디메틸술폭시드; "h"는 시간; "rt"는 실온 또는 체류 시간 (문맥이 지시할 것임); "min"은 분; "EtOAc"는 에틸 아세테이트; "THF"는 테트라히드로푸란; "EDTA"는 에틸렌디아민테트라아세트산; "Et2O"는 디에틸 에테르; "DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘; "DCE"는 1,2-디클로로에탄; "ACN"은 아세토니트릴; "DME"는 1,2-디메톡시에탄; "HOBt"는 1-히드록시벤조트리아졸 수화물; "DIEA"는 디이소프로필에틸아민, "Nf"는 CF3(CF2)3SO2-; 및 "TMOF"는 트리메틸오르토포르메이트.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"은 그램, "mg"은 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "ee"는 거울상이성질체 과잉률, "MS" 또는 "질량 Spec"은 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓음, "Hz"는 헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학 명칭이다.
Figure 112016052788977-pct00019
2-클로로-N-(피리딘-3-일)이소니코틴아미드. 10 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 메틸렌 클로라이드 중 2-클로로이소니코티노일 클로라이드 (227.3 mg, 1.291 mmol)를 용해시켜 무색 용액을 수득하였다. 피리딘-3-아민 (134 mg, 1.42 mmol)을 첨가하고, 침전물이 형성되었다. 휘니그 염기 (0.248 mL, 1.421 mmol)를 첨가하고, 모든 고체가 용해되었다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔을 사용하고 8%까지의 메탄올/메틸렌 클로라이드의 구배로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (248.4 mg, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 234 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H).
Figure 112016052788977-pct00020
2-클로로-N-(4-메톡시피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 264 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
Figure 112016052788977-pct00021
2-클로로-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 332 (M+H)+.
Figure 112016052788977-pct00022
2-클로로-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 310 (M+H)+.
Figure 112016052788977-pct00023
N-(4-아세틸피리딘-3-일)-2-클로로이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 276 (M+H)+.
Figure 112016052788977-pct00024
2-클로로-N-(4-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 292 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.58 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 5.2, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.5, 0.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.69 (s, 6H).
Figure 112016052788977-pct00025
2-클로로-N-(5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 288 (M+H)+.
Figure 112016052788977-pct00026
2-클로로-N-(4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 330 (M+H)+.
Figure 112016052788977-pct00027
2-클로로-N-(4-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 294 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.06 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2H).
Figure 112016052788977-pct00028
2-클로로-N-(4-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 304 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 5.1, 0.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 - 1.23 (m, 1H), 0.72 - 0.63 (m, 2H), 0.40 - 0.33 (m, 2H).
Figure 112016052788977-pct00029
2-클로로-N-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 292 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 5.1, 0.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.70 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
Figure 112016052788977-pct00030
2-클로로-N-(4-에톡시피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 278 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.51 (s, 1H), 8.61 - 8.55 (m, 1H), 8.41 (br. s., 1H), 8.32 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.62 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.25 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.53 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Figure 112016052788977-pct00031
2-클로로-N-(4-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 276 (M+H)+.
실시예 1
Figure 112016052788977-pct00032
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(피리딘-3-일)이소니코틴아미드. 질소 분위기 하의 5 mL 마이크로웨이브 튜브에, 디옥산 (2 mL) (탈기됨) 중 2-클로로-N-(피리딘-3-일)이소니코틴아미드 (50.5 mg, 0.216 mmol), 시클로프로판카르복스아미드 (55.2 mg, 0.648 mmol), 및 탄산칼륨 (44.8 mg, 0.324 mmol)을 첨가하여 무색 현탁액을 수득하였다. Pd(OAc)2 (7.28 mg, 0.032 mmol) 및 XANTPHOS (37.5 mg, 0.065 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 3 ml 디메틸포름아미드 중에 현탁시키고, 여과하였다. 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (5 mg, 8%)을 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 283 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 8.3, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.6 Hz, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 0.93 - 0.81 (m, 4H).
실시예 2
Figure 112016052788977-pct00033
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-메톡시피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 313 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.05 (tt, J = 6.9, 5.5 Hz, 1H), 0.92 - 0.80 (m, 4H).
실시예 3
Figure 112016052788977-pct00034
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 381 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 11.83 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.34 (s, 2H), 9.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.76 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 2.85 (dq, J = 6.6, 5.7 Hz, 1H), 1.69 - 1.64 (m, 4H).
실시예 4
Figure 112016052788977-pct00035
N-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 340 (M+H)+.
실시예 5
Figure 112016052788977-pct00036
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(퀴놀린-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 333 (M+H)+.
실시예 7
Figure 112016052788977-pct00037
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 313 (M+H)+.
실시예 8
Figure 112016052788977-pct00038
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 315 (M+H)+.
실시예 9
Figure 112016052788977-pct00039
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 297 (M+H)+.
실시예 10
Figure 112016052788977-pct00040
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(6-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 359 (M+H)+.
실시예 11
Figure 112016052788977-pct00041
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(6-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 297 (M+H)+.
실시예 12
Figure 112016052788977-pct00042
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 301 (M+H)+.
실시예 13
Figure 112016052788977-pct00043
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-메톡시피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 313 (M+H)+.
실시예 15
Figure 112016052788977-pct00044
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-브로모피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 363 (M+H)+.
실시예 14
Figure 112016052788977-pct00045
N-(4-아세틸피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 325 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.29 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.48 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.25 - 1.18 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H).
실시예 16
Figure 112016052788977-pct00046
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 341 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.29 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H).
실시예 18
Figure 112016052788977-pct00047
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 359 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (tt, J = 6.2, 1.4 Hz, 2H), 2.04 (tt, J = 7.1, 5.3 Hz, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 4H).
실시예 21
Figure 112016052788977-pct00048
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 337 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.06 (dq, J = 6.6, 5.7 Hz, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 4H), 0.91 - 0.78 (m, 4H).
실시예 22
Figure 112016052788977-pct00049
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-시클로프로필피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 323 (M+H)+.
실시예 24
Figure 112016052788977-pct00050
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 379 (M+H)+.
실시예 27
Figure 112016052788977-pct00051
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 343 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 2.06 (s, 1H), 0.91 - 0.85 (m, 4H).
실시예 28
Figure 112016052788977-pct00052
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 353 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 0.59 - 0.51 (m, 2H), 0.42 - 0.32 (m, 2H).
실시예 26
Figure 112016052788977-pct00053
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 341 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.90 - 0.84 (m, 4H).
실시예 29
Figure 112016052788977-pct00054
N-(4-클로로피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 317 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.71 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 2H).
실시예 25
Figure 112016052788977-pct00055
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-에톡시피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 327 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.58 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 3H), 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.24 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.59 - 1.54 (m, 3H), 1.17 - 1.12 (m, 2H), 0.99 - 0.94 (m, 2H).
실시예 226
Figure 112016052788977-pct00056
2-(시클로펜탄카르복스아미도)-N-(4-에톡시피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 355 (M+H);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.66 - 10.61 (m, 1H), 9.97 - 9.91 (m, 1H), 8.63 - 8.60 (m, 1H), 8.60 - 8.56 (m, 1H), 8.52 - 8.48 (m, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 1.94 - 1.51 (m, 9H), 1.36 (s, 3H).
실시예 211
Figure 112016052788977-pct00057
2-(시클로부탄카르복스아미도)-N-(4-에톡시피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 341 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.53 - 10.48 (s, 1H), 9.97 - 9.90 (s, 1H), 8.61 (d, J=10.3 Hz, 2H), 8.51 - 8.47 (m, 1H), 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.21 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 2.31 - 2.09 (m, 4H), 2.03 - 1.76 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H)
실시예 17
Figure 112016052788977-pct00058
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(1-히드록시에틸)피리딘-3-일)이소니코틴아미드. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 메탄올 (1 mL) 중 N-(4-아세틸피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드 (5.7 mg, 0.018 mmol)를 용해시켜 무색 용액을 수득하였다. 수소화붕소나트륨 (3.32 mg, 0.088 mmol) (과량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (6.1 mg, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 327 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.64 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 4H), 1.15 - 1.08 (m, 2H), 0.99 - 0.90 (m, 2H).
실시예 23
Figure 112016052788977-pct00059
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피리딘-3-일)이소니코틴아미드. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (2 mL) 중 2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피리딘-3-일)이소니코틴아미드 (14 mg, 0.037 mmol)를 채워 백색 현탁액을 수득하였다. 수소화붕소나트륨 (7.00 mg, 0.185 mmol) (과량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (10.3 mg, 73%)을 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 381 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 0.89 - 0.83 (m, 4H).
Figure 112016052788977-pct00060
메틸 2-(N-(시클로프로판카르보닐)시클로프로판카르복스아미도)이소니코티네이트. 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (3.79 mL, 41.4 mmol)를 0℃에서 메틸렌 클로라이드 (150 mL) 중 메틸 2-아미노이소니코틴아미드 및 휘니그 염기 (7.23 mL, 41.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, NaHCO3 (포화) 및 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 헥산 중 에틸 아세테이트 (0에서 50%)로 용리시키면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 목적 생성물 (4.99 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 311 (M+Na)+.
Figure 112016052788977-pct00061
2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴산. 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 메탄올 (2mL) 중 LiOH (8.65 mL, 69.2 mmol, 물 중 8 M) 및 메틸 2-(N-(시클로프로판카르보닐)시클로프로판카르복스아미도)이소니코티네이트 (4.99 g, 17.31 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 1N HCl을 첨가하여 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 백색 고체를 수시간 동안 고진공 하에 건조시킨 후 추가 정제 없이 사용하였다 (2.81 g, 79%):
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (dd, J=5.3, 0.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 4H).
Figure 112016052788977-pct00062
메틸 2-(3,3-디플루오로시클로펜탄카르복스아미도)이소니코티네이트. 0℃에서 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 에틸 3-옥소시클로펜탄카르복실레이트 (0.5 g, 3.20 mmol)의 용액에 DAST (2.115 mL, 16.01 mmol)를 30초에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 메탄올로 켄칭한 다음, 5분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 진공 하에 건조시켰다. 테트라히드로푸란 (2 mL) 및 에탄올 (0.1 mL) 중 생성된 조 생성물에 2N LiOH (1.094 mL, 2.189 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 1N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x). 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다.
디메틸포름아미드 (1 mL) 중 메틸 2-아미노이소니코티네이트 (0.050 g, 0.330 mmol) 및 메틸 2-아미노이소니코티네이트 (0.050 g, 0.330 mmol)에 DIEA (0.262 mL, 1.499 mmol)에 이어서 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (0.875 mL, 1.499 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-80% 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (0.045 g, 0.158 mmol, 53% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.76 (s, 1 H) 8.43 (dd, J=5.14, 0.98 Hz, 1 H) 8.01 (br. s., 1 H) 7.65 (dd, J=5.14, 1.47 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.04 (quin, J=8.38 Hz, 1 H) 2.40 - 2.67 (m, 2 H) 2.12 - 2.39 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 285.1(M+H)+.
Figure 112016052788977-pct00063
메틸 2-(3,3-디플루오로시클로부탄카르복스아미도)이소니코티네이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.77 (br. s., 1 H) 8.43 (dd, J=5.14, 0.73 Hz, 1 H) 8.07 (br. s., 1 H) 7.66 (dd, J=5.14, 1.47 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 2.96 - 3.10 (m, 3 H) 2.76 - 2.93 (m, 2 H).
Figure 112016052788977-pct00064
메틸 2-(시클로부탄카르복스아미도)이소니코티네이트. 메틸렌 클로라이드 (25 mL) 중 메틸 2-아미노이소니코티네이트 (1.0g, 6.57 mmol)의 용액에 피리딘 (6 mL, 74.2 mmol)에 이어서 시클로부탄카르보닐 클로라이드 (0.935 g, 7.89 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-20% 디클로로메탄 / 메탄올로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (1.48 g, 6.32 mmol, 96% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) (m/z): 235.2(M+H)+.
Figure 112016052788977-pct00065
메틸 2-(시클로펜탄카르복스아미도)이소니코티네이트:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.81 (s, 1 H) 8.38 (dd, J=5.19, 0.61 Hz, 2 H) 7.61 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 2.72 - 2.84 (m, 1 H) 1.91 - 2.01 (m, 4 H) 1.77 - 1.85 (m, 2 H) 1.61 - 1.70 (m, 2 H).
Figure 112016052788977-pct00066
메틸 2-(3,3-디플루오로시클로부탄카르복스아미도)이소니코티네이트. 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 메탄올 (0.5 ml) 중 메틸 2-(시클로부탄카르복스아미도)이소니코티네이트 (0.5 g, 2.134 mmol)에 LiOH, 2N (3 ml, 6.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 1N HCl로 중화하였다. 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물 및 메탄올로 세척하고, 건조시켜 목적 생성물 (0.15 g, 0.477 mmol, 22% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.61 (br. s., 1 H) 10.55 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.47 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 3.40 (t, J=8.39 Hz, 1 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 2.07 - 2.16 (m, 2 H) 1.90 - 2.01 (m, 1 H) 1.78 - 1.86 (m, 1 H).
Figure 112016052788977-pct00067
2-(시클로펜탄카르복스아미도)이소니코틴산: MS (ESI) (m/z): 235.1(M+H)+.
Figure 112016052788977-pct00068
2-(3,3-디플루오로시클로부탄카르복스아미도)이소니코틴산. MS (ESI) (m/z): 257.1(M+H)+.
실시예 30
Figure 112016052788977-pct00069
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-모르폴리노피리딘-3-일)이소니코틴아미드. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴산 (28.1 mg, 0.136 mmol)으로 채워 백색 현탁액을 수득하였다. 디메틸포름아미드 (2.110 μl, 0.027 mmol) (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (0.014 mL, 0.164 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 4-모르폴리노피리딘-3-아민 (24.42 mg, 0.136 mmol) 및 트리에틸아민 (0.057 mL, 0.409 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 농축시키고, 1.5 ml 디메틸포름아미드 중에 재용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (7.2 mg, 14%)을 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 368 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 4H), 3.18 - 3.05 (m, 4H), 2.06 (tt, J = 6.9, 5.3 Hz, 1H), 0.97 - 0.84 (m, 4H).
실시예 20
Figure 112016052788977-pct00070
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 351 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 10.80 - 10.64 (s,br, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.78 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 0.92 - 0.82 (m, 4H).
실시예 40
Figure 112016052788977-pct00071
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-페녹시피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 375 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 1H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 4H).
실시예 59
Figure 112016052788977-pct00072
N-(2-클로로-4-페닐피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 393 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.46 (s, 3H), 7.56 - 7.50 (m, 3H), 7.46 - 7.37 (m, 4H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 4H).
실시예 19
Figure 112016052788977-pct00073
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-아이오도피리딘-3-일)이소니코틴아미드. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중 2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴산 (776.5 mg, 3.77 mmol)을 채워 백색 현탁액을 수득하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 디메틸포름아미드 (0.029 mL, 0.377 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (0.363 mL, 4.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 4-아이오도피리딘-3-아민 (829 mg, 3.77 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (2.1 mL, 15.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 균질해졌다. 이어서, 이를 농축시켜 황갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해, 0 - 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드 (1% 아세트산 함유)를 용리시키면서 정제하여 황갈색 고체 (100%)를 수득하였으며, 이를 추가의 특징화 없이 사용하였다.
실시예 31
Figure 112016052788977-pct00074
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(티오펜-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드. 질소 하의 5 mL 마이크로웨이브 튜브에, 디옥산 (1 mL) 중 2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-아이오도피리딘-3-일)이소니코틴아미드 (40 mg, 0.098 mmol), 티오펜-3-일보론산 (18.81 mg, 0.147 mmol), 및 Na2CO3 (0.196 mL, 0.392 mmol, 물 중 2.0 M)을 첨가하여 황갈색 현탁액을 수득하였다. Pd(PPh3)4 (1.132 mg, 0.980 μmol)를 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 110℃에서 마이크로웨이브를 사용하여 30분 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 1.5 mL 디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (7.6 mg, 21%)을 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 365 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 - 8.46 (m, 3H), 7.93 (dd, J = 2.9, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 0.85 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 4H).
실시예 32
Figure 112016052788977-pct00075
N-([3,4'-비피리딘]-3'-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 360 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.49 - 8.41 (m, 2H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 0.85 (dd, J = 6.2, 3.8 Hz, 4H).
실시예 33
Figure 112016052788977-pct00076
N-([4,4'-비피리딘]-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 360 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.68 - 8.58 (m, 3H), 8.51 - 8.40 (m, 2H), 7.60 - 7.46 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 2.04 (dq, J = 7.3, 5.4 Hz, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 4H).
실시예 34
Figure 112016052788977-pct00077
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 377 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 0.88 - 0.82 (m, 4H).
실시예 35
Figure 112016052788977-pct00078
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 377 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 2H), 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 4H).
실시예 38
Figure 112016052788977-pct00079
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 323 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.31 - 5.20 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 4H), 0.86 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 4H).
실시예 39
Figure 112016052788977-pct00080
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-이소프로필피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 325 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.20 - 1.16 (m, 6H), 0.86 (d, J = 8.2 Hz, 4H).
실시예 42
Figure 112016052788977-pct00081
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 377 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 2.03 (dq, J = 7.1, 5.4 Hz, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 4H).
실시예 47
Figure 112016052788977-pct00082
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 389 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 9.8, 6.9 Hz, 3H), 7.43 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 4H).
실시예 48
Figure 112016052788977-pct00083
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(4-(메틸)페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 373 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 2H), 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 4H).
실시예 49
Figure 112016052788977-pct00084
N-(4-(4-시아노페닐)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 384 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 0.86 (dtd, J = 8.0, 5.0, 3.1 Hz, 4H).
실시예 51
Figure 112016052788977-pct00085
N-(4-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 393 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.52 - 8.40 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 4H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.04 (dq, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 0.92 - 0.80 (m, 4H).
실시예 55
Figure 112016052788977-pct00086
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 443 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 0.92 - 0.79 (m, 4H).
실시예 56
Figure 112016052788977-pct00087
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 427 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 4H).
실시예 64
Figure 112016052788977-pct00088
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 361 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.63 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.63 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.03 (t, J=6.1 Hz, 1H), 0.87 - 0.81 (m, 4H).
실시예 65
Figure 112016052788977-pct00089
N-(4-(2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 495 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.40 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 2H), 7.67 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1H), 2.01 (t, J=5.8 Hz, 1H), 0.86 - 0.81 (m, 4H).
실시예 66
Figure 112016052788977-pct00090
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(2,4-디클로로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 427 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.34 (br. s., 1H), 8.77 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.73 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 0.89 - 0.82 (m, 4H).
실시예 67
Figure 112016052788977-pct00091
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 427 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 0.86 - 0.81 (m, 4H).
실시예 68
Figure 112016052788977-pct00092
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(2-클로로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 393 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.71 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.30 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 2.03 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 0.86 - 0.83 (m, 4H).
실시예 69
Figure 112016052788977-pct00093
N-(4-(2-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 393 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.32 (br. s., 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.55 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 0.87 - 0.83 (m, 4H).
실시예 70
Figure 112016052788977-pct00094
N-(4-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 461 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.02 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 0.87 - 0.81 (m, 4H).
실시예 71
Figure 112016052788977-pct00095
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 445 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 10.17 (br. s., 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.75 (dd, J=9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.60 (td, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 0.87 - 0.81 (m, 4H).
실시예 72
Figure 112016052788977-pct00096
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(4-프로필페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 401 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (br. s., 1H), 10.37 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.49 - 8.42 (m, 2H), 7.48 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.2 Hz, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.04 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 1.60 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.86 - 0.83 (m, 4H).
실시예 73
Figure 112016052788977-pct00097
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 395 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.40 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.18 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 4H).
실시예 74
Figure 112016052788977-pct00098
N-(4-(4-(tert-부틸)페닐)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 415 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 5H), 7.41 (d, J=4.6 Hz, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 0.87 - 0.82 (m, 4H).
실시예 75
Figure 112016052788977-pct00099
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(4-이소프로필페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 401 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.40 (br. s., 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.41 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.88 - 0.81 (m, 4H).
실시예 76
Figure 112016052788977-pct00100
N-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 411 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.42 (br. s., 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.55 (dd, J=10.1, 2.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 4H).
실시예 81
Figure 112016052788977-pct00101
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 407 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.33 (br. s., 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.44 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 6.94 (dd, J=12.5, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 4H).
실시예 82
Figure 112016052788977-pct00102
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 445 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.47 (br. s., 1H), 8.82 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.81 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 0.88 - 0.80 (m, 4H).
실시예 84
Figure 112016052788977-pct00103
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(2,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 395 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.46 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 4H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 0.87 - 0.82 (m, 4H).
실시예 85
Figure 112016052788977-pct00104
N-(4-(4-시아노-2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 402 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.48 (br. s., 1H), 8.79 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.97 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=4.6 Hz, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 0.92 - 0.79 (m, 4H).
실시예 86
Figure 112016052788977-pct00105
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(2-플루오로-5-클로로-페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 411 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.47 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.51 (dd, J=12.2, 4.9 Hz, 3H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 2.03 (t, J=5.2 Hz, 1H), 0.87 - 0.81 (m, 4H).
실시예 89
Figure 112016052788977-pct00106
N-(4-(2-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 402 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.05 (dd, J=9.0, 5.3 Hz, 1H), 8.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.72 - 8.67 (m, 2H), 8.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.76 (d, J=4.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 0.89 - 0.84 (m, 4H).
실시예 91
Figure 112016052788977-pct00107
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 395 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.51 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.46 (q, J=8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 0.87 - 0.81 (m, 4H).
실시예 92
Figure 112016052788977-pct00108
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(4-(디메틸카르바모일)-2-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 448 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.02 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 0.84 (d, J=6.1 Hz, 4H).
실시예 93
Figure 112016052788977-pct00109
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(4-(디플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 425 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 0.88 - 0.82 (m, 4H).
실시예 94
Figure 112016052788977-pct00110
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 461 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 4H).
실시예 95
Figure 112016052788977-pct00111
N-(4-(벤조푸란-2-일)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 399 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 10.74 (br. s., 1H), 8.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 0.92 - 0.83 (m, 4H).
실시예 96
Figure 112016052788977-pct00112
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 412 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.43 (br. s., 1H), 8.86 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 4H).
실시예 167
Figure 112016052788977-pct00113
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(3,5-디브로모페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.99 (s, 1 H) 10.50 (br. s., 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.59 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 7.87 (t, J=1.71 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=1.47 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 2.02 (dt, J=12.41, 6.14 Hz, 1 H) 0.78 - 0.87 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 517.0 (M+H)+.
실시예 168
Figure 112016052788977-pct00114
N-(4-(4-브로모페닐)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H) 10.44 (br. s., 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.58 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 7.67 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 7.45 - 7.51 (m, 3 H) 7.41 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 0.82 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 439.0(M+H)+.
실시예 169
Figure 112016052788977-pct00115
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(4-아이오도페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드. 마이크로웨이브 바이알에 아이오딘화구리 (I) (0.218 mg, 1.143 μmol), 아이오딘화나트륨 (6.86 mg, 0.046 mmol), N-(4-(4-브로모페닐)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드 (0.01 g, 0.023 mmol) 및 (1S,2S)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.325 mg, 2.287 μmol)을 첨가하였다. 용기를 질소로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 이어서, 디옥산 (1 mL)을 첨가하고, 용기를 질소로 탈기 및 플러싱한 다음 (3x), 밀봉하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC에 의해 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H) 10.42 (br. s., 1 H) 8.54 - 8.86 (m, 2 H) 8.34 - 8.54 (m, 2 H) 7.83 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.19 - 7.55 (m, 4 H) 1.91 - 2.14 (m, 1 H) 0.75 - 1.01 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 485.1 (M+H)+.
실시예 36
Figure 112016052788977-pct00116
N-(4-시클로펜틸피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드: 질소 하의 25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-아이오도피리딘-3-일)이소니코틴아미드 (77 mg, 0.189 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 톨루엔 (3.10 mg, 3.77 μmol), 및 CuI (1.257 mg, 6.60 μmol)를 용해시켜 황갈색 용액을 수득하였다. 시클로펜틸아연(II) 브로마이드 (1.132 mL, 0.566 mmol)를 질소 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가 2 mL의 아연 시약 (5 당량), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 톨루엔 (3.10 mg, 3.77 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 60℃에서 추가로 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이를 0.5 ml 포화 염화암모늄/무수 Na2SO4로 처리하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1.5 mL 디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (8.7 mg, 13%)을 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 351 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 - 8.32 (m, 2H), 7.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 3H), 1.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 4H), 0.89 - 0.84 (m, 4H).
실시예 37
Figure 112016052788977-pct00117
N-(4-시클로헥실피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 365 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 2H), 7.57 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 12.3, 5.7 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 32.2, 16.2 Hz, 5H), 1.40 (dd, J = 22.6, 10.5 Hz, 2H), 1.29 (dd, J = 23.5, 11.0 Hz, 4H), 0.89 - 0.83 (m, 4H).
실시예 41
Figure 112016052788977-pct00118
N-(4-시클로부틸피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 337 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.71 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 2.26 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.77 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 0.93 - 0.80 (m, 4H).
실시예 110
Figure 112016052788977-pct00119
N-(5-벤질피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드. 질소로 탈기 및 플러싱한 (3x) 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드 및 벤질아연(II) 브로마이드, 0.5 M 테트라히드로푸란 (1.384 mL, 0.692 mmol)의 용액에, PdCl2(dppf)-메틸렌 클로라이드 부가물 (0.011 g, 0.014 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (2.64 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 이어서, 혼합물을 오일 조에서 110℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 샘플을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 N-(5-벤질피리딘-3-일)-2(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드 (1.5 mg, 3.62 μmol, 2.6% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) (m/z): 373.2 (M+H)+.
실시예 113
Figure 112016052788977-pct00120
N-(5-시클로부틸피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드. N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드 (20 mg, 0.055 mmol) 및 탄산칼륨 (45.9 mg, 0.332 mmol)의 혼합물에 디메틸포름아미드 (1mL)를 첨가하였다. 반응물을 모든 고체가 용해될 때까지 실온에서 교반한 다음, PdCl2(dppf)-메틸렌 클로라이드 부가물 (9.04 mg, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 탈기 및 플러싱한 다음, 시클로부틸아연(II) 브로마이드 (1.107 mL, 0.554 mmol)를 적가하였다. 플라스크를 질소로 탈기 및 플러싱한 다음, 반응 용기를 밀봉하고, 이어서 90℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄으로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 정제용 LC에 의해 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.69 (br. s., 1 H) 8.78 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.52 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 3.60 (quin, J=8.70 Hz, 1 H) 2.31 - 2.40 (m, 2 H) 2.00 - 2.19 (m, 4 H) 1.88 (q, J=9.26 Hz, 1 H) 0.84 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 337.2(M+H)+.
실시예 132
Figure 112016052788977-pct00121
N-(5-시클로펜틸피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.05 (s, 1 H) 10.64 (s, 1 H) 8.78 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.52 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.02 - 8.08 (m, 1 H) 7.56 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 3.01 - 3.11 (m, 1 H) 2.02 - 2.14 (m, 3 H) 1.75 - 1.85 (m, 2 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 1.49 - 1.61 (m, 2 H) 0.82 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 351.3(M+H)+.
실시예 43
Figure 112016052788977-pct00122
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(5-메틸티오펜-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드. 15 mL 바이알에서 디메틸포름아미드 (1 mL) 중 4-(5-메틸티오펜-3-일)피리딘-3-아민 (30 mg, 0.158 mmol) 및 2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴산 (32.5 mg, 0.158 mmol)을 용해시켜 황갈색 용액을 수득하였다. HATU (120 mg, 0.315 mmol) 및 휘니그 염기 (0.055 mL, 0.315 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 직접 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (34.5 mg, 58%)을 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 379 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 3.2, 1.1 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 0.92 - 0.82 (m, 4H).
Figure 112016052788977-pct00123
N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-(시클로펜탄카르복스아미도)이소니코틴아미드:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.67 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.54 - 8.57 (m, 1 H) 8.47 - 8.53 (m, 2 H) 8.27 (d, J=9.46 Hz, 2 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 1.61 - 1.64 (m, 1 H) 1.11 - 1.20 (m, 2 H) 0.95 - 1.04 (m, 2 H). MS (ESI) (m/z): 389,391(M+H)+.
실시예 6
Figure 112016052788977-pct00124
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(이소퀴놀린-4-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 333 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 4H).
실시예 44
Figure 112016052788977-pct00125
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(네오펜틸옥시)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 369 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.90 - 0.83 (m, 4H).
실시예 45
Figure 112016052788977-pct00126
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 402 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.58 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 4H), 2.18 - 2.00 (m, 5H), 0.91 - 0.81 (m, 4H).
실시예 46
Figure 112016052788977-pct00127
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 382 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.0 Hz, 4H).
실시예 50
Figure 112016052788977-pct00128
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 366 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 4H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.60 (s, 4H), 1.54 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 0.91 - 0.80 (m, 4H).
실시예 52
Figure 112016052788977-pct00129
(R)-2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(3-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 382 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 12.1, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 0.94 - 0.84 (m, 7H).
실시예 53
Figure 112016052788977-pct00130
N-(4-(아제판-1-일)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 380 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 5.2, 0.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 4H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.68 (s, 4H), 1.48 (s, 4H), 0.91 - 0.81 (m, 4H).
실시예 54
Figure 112016052788977-pct00131
(S)-2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(3-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 382 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 12.2, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 0.93 - 0.81 (m, 7H).
실시예 57
Figure 112016052788977-pct00132
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(2-히드록시피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 299 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.18 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.61 - 8.44 (m, 2H), 8.30 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 6.42 - 6.22 (m, 1H), 2.05 (dq, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 0.93 - 0.81 (m, 4H).
실시예 58
Figure 112016052788977-pct00133
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(2-플루오로피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 301 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.57 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J = 9.6, 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 0.92 - 0.81 (m, 4H).
실시예 60
Figure 112016052788977-pct00134
N-(4-((1s,4s)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 378 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.05 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 0.91 - 0.81 (m, 4H).
실시예 61
Figure 112016052788977-pct00135
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(2-시아노피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 308 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.21 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 4H).
실시예 62
Figure 112016052788977-pct00136
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-메톡시-2-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 389 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 - 7.30 (m, 4H), 7.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 4H).
실시예 63
Figure 112016052788977-pct00137
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(3-페닐이소퀴놀린-4-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 409 (M+H)+.
실시예 77 및 78을 키랄 HPLC에 의해 라세미 물질 (실시예 46)로부터 분해하였고, 절대 배위는 결정하지 않았다.
실시예 77
Figure 112016052788977-pct00138
(R)-2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 382 (M+H)+.
실시예 78
Figure 112016052788977-pct00139
(S)-2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 382 (M+H)+.
실시예 79
Figure 112016052788977-pct00140
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 396 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.86 (d, J = 6.2 Hz, 4H).
실시예 80
Figure 112016052788977-pct00141
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 402 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 3H), 1.77 (s, 2H), 0.91 - 0.79 (m, 4H).
실시예 83
Figure 112016052788977-pct00142
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 388 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (dt, J = 21.5, 7.3 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 0.92 - 0.80 (m, 4H).
실시예 87
Figure 112016052788977-pct00143
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(2,2-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 396 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.07 - 3.02 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.13 (s, 6H), 0.86 (d, J = 5.3 Hz, 4H).
실시예 88
Figure 112016052788977-pct00144
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(2-플루오로-4-모르폴리노피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 386 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 4H), 3.29 - 3.19 (m, 4H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 0.91 - 0.80 (m, 4H).
실시예 90
Figure 112016052788977-pct00145
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(3,3-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 396 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.13 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.01 (br, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.02 (s, 6H), 0.88 (d, J = 5.6 Hz, 4H).
실시예 170
Figure 112016052788977-pct00146
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(피라진-2-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 284 (M+H)+.
실시예 178
Figure 112016052788977-pct00147
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(피리미딘-5-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 284 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.08 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 0.95 - 0.81 (m, 4H).
실시예 179
Figure 112016052788977-pct00148
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 403 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 10.79 - 10.15 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.55 - 8.46 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 4H), 2.13 - 1.92 (m, 5H), 0.93 - 0.77 (m, 4H).
실시예 187
Figure 112016052788977-pct00149
N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 383 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (br. s., 1H), 10.14 (br. s., 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.50 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.52 (br. s., 1H), 7.12 (s, 1H), 6.51 - 6.25 (m, 1H), 4.55 (t, J=14.2 Hz, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.1 Hz, 6H).
실시예 188
Figure 112016052788977-pct00150
2-이소부티르아미도-N-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 398 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.63 (s, 4H), 1.64 (s, 4H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 189
Figure 112016052788977-pct00151
2-이소부티르아미도-N-(4-(2-모르폴리노에톡시)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 414 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.72 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.51 (s, 4H), 2.47 - 2.35 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 190
Figure 112016052788977-pct00152
N-(4-(3-히드록시-3-메틸부톡시)피리딘-3-일)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 387 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.14 (s, 6H), 1.11 (d, J = 7.6 Hz, 6H).
실시예 191
Figure 112016052788977-pct00153
N-(6-클로로-4-(2-에틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 419 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 2.80 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.89 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.12 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 202
Figure 112016052788977-pct00154
N-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.65 (s, 1H,) 10.18 (s, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.54 (s, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.40 (s, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.27 (s, 1H) 4.45 (t, 2H) 2.79 (m, J=6.5 Hz,1H) 1.72 (t, 3H) 1.11 (d, J=6.5 Hz); MS (ESI) (m/z): 379.2 (M+H)+.
실시예 203
Figure 112016052788977-pct00155
2-이소부티르아미도-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)이소니코틴아미드:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.64 (s, 1H,) 10.21 (s, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.53 (s, 1H) 8.50 (d, J=4.5 Hz, 1H) 8.44 (d, J=5 Hz, 1H) 7.51 (d, J=5 Hz, 1H) 7.31 (d, J=5 Hz, 1H) 4.94 (m, 2H) 2.78 (m, J=6.5 Hz,1H) 1.10 (d, J=6.5 Hz); MS (ESI) (m/z): 383.3 (M+H)+.
실시예 204
Figure 112016052788977-pct00156
N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.62 (s, 1H,) 10.13 (s, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.54 (s, 1H) 8.48 (d, J=5.0 Hz, 1H) 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1H) 7.52 (d, J=4 Hz, 1H) 7.26 (d, J=5.5 Hz, 1H) 6.36 (t, J= 51.5 Hz, 1H), 4.48 (dt, J=3.5 Hz, J=14.2 Hz, 2H) 2.77 (m, J=6.5 Hz,1H) 1.10 (d, J=6.5 Hz); MS (ESI) (m/z): 365.2 (M+H)+.
실시예 210
Figure 112016052788977-pct00157
N-(6-클로로-4-(2-에틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-피발아미도이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 433 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (br. s., 1H), 10.11 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.61 - 8.55 (m, 2H), 7.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 1.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.28 (s, 9H), 0.83 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 238
Figure 112016052788977-pct00158
N-(6-클로로-4-(2-에틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-(3,3-디플루오로시클로펜탄카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 481 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.92 - 10.85 (m, 1H), 10.15 (br. s., 1H), 8.98 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 2.39 (dd, J=17.1, 8.9 Hz, 2H), 2.29 - 2.03 (m, 3H), 2.00 - 1.83 (m, 3H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Figure 112016052788977-pct00159
벤질 (4-((4-페닐피리딘-3-일)카르바모일)피리딘-2-일)카르바메이트. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (6 mL) 중 2-클로로-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드 (200 mg, 0.646 mmol), 벤질 카르바메이트 (137 mg, 0.904 mmol), 및 Cs2CO3 (337 mg, 1.033 mmol)을 채워 질소 하에 황갈색 현탁액을 수득하였다. Pd(OAc)2 (7.25 mg, 0.032 mmol) 및 XANTPHOS (28.0 mg, 0.048 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 밤새 110℃에서 22시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 0 - 8% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리시키면서 정제하여 생성물 (110 mg, 20%, 50% 순도)을 수득하였다. 소량을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 1H NMR을 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 425 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 11.29 (s, 2H), 9.44 (s, 1H), 9.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 2H), 8.29 - 8.21 (m, 5H), 8.21 - 8.12 (m, 5H), 6.01 (s, 2H).
Figure 112016052788977-pct00160
2-아미노-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (4 mL) 중 벤질 (4-((4-페닐피리딘-3-일)카르바모일)피리딘-2-일)카르바메이트 (100 mg, 0.236 mmol)를 채워 황갈색 현탁액을 수득하였다. Pd/C (25.07 mg, 0.024 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 수소 (1 atm.) 하에 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 세척하고, 담황갈색 고체로 농축시켰으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 0- 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (25 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 291 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 3H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H).
실시예 227
Figure 112016052788977-pct00161
2-(시클로펜탄카르복스아미도)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드. 5 mL 바이알에서 디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 2-아미노-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드 (8.8 mg, 0.030 mmol) 및 시클로펜탄카르복실산 (4.15 mg, 0.036 mmol)을 용해시켜 황갈색 용액을 수득하였다. HATU (23.05 mg, 0.061 mmol) 및 휘니그 염기 (10.59 μl, 0.061 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 추가로 2 당량의 HATU를 첨가하였다. 80℃에서 18시간 후, 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (5.1 mg, 44%)을 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 387 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 4H), 1.60 - 1.50 (m, 2H).
실시예 212
Figure 112016052788977-pct00162
2-(시클로부탄카르복스아미도)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 373 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.52 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (ddd, J = 8.8, 2.8, 1.5 Hz, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H).
Figure 112016052788977-pct00163
2-니트로-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸렌 클로라이드 (12 mL) 중 2-니트로이소니코틴산 (412 mg, 2.451 mmol)을 채워 백색 현탁액을 수득하였다. 디메틸포름아미드 (0.032 mL, 0.408 mmol)를 첨가하고, 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.250 mL, 2.86 mmol) (질소 하에 적가함)를 첨가하였다. 고체는 20분 내에 용해되고, 혼합물은 황갈색 용액이 되었다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 3-아미노-4-페닐 피리딘, 디히드로클로라이드 염 (331 mg, 1.361 mmol)을 첨가하고, 이어서 10 ml 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 휘니그 염기 (1.189 mL, 6.81 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (155 mg, 35%)을 약간 분홍색 고체로서, 뿐만 아니라 회수된 아민 (생성물보다 덜 극성, 132 mg, 57%)을 황색 고체 (유리 염기)로서 수득하였다. 목적 생성물: MS (ESI) (m/z): 321 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 3H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 1H).
Figure 112016052788977-pct00164
2-아미노-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (4 mL) 중 2-니트로-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드 (153 mg, 0.478 mmol) 및 Pd/C (50.8 mg, 0.048 mmol)를 채웠다. 혼합물을 실온에서 수소 (1 atm.) 하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 황색 발포체 (135 mg, 97%)를 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 291 (M+H)+.
Figure 112016052788977-pct00165
N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-니트로이소니코틴아미드. 15 mL 바이알에서 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-아민 (145 mg, 0.681 mmol) 및 2-니트로이소니코틴산 (104 mg, 0.619 mmol)을 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. HATU (470 mg, 1.237 mmol) 및 휘니그 염기 (0.216 mL, 1.237 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (206 mg, 92%)을 무색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 4H), 2.18 - 2.12 (m, 4H); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -98.30 (s).
실시예 216
Figure 112016052788977-pct00166
2-(3,3-디플루오로시클로부탄카르복스아미도)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드. 5 mL 바이알에서 디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 2-아미노-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드 (7.6 mg, 0.026 mmol) 및 3,3-디플루오로시클로부탄카르복실산 (5.34 mg, 0.039 mmol) (1 방울, 과량)을 용해시켜 황갈색 용액을 수득하였다. HATU (19.91 mg, 0.052 mmol) 및 휘니그 염기 (9.14 μl, 0.052 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.8 mg, 16%)을 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 409 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.88 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 - 8.42 (m, 2H), 7.54 - 7.40 (m, 7H), 3.28 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 16.6, 8.1 Hz, 4H).
실시예 97
Figure 112016052788977-pct00167
2-(2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 387 (M+H)+.
실시예 98
Figure 112016052788977-pct00168
2-(2,2-디플루오로시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 395 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 6H), 7.40 (ddd, J = 8.4, 4.2, 1.9 Hz, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 2H).
실시예 99
Figure 112016052788977-pct00169
2-((트랜스)-2-페닐시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 435 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 5H), 7.41 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 16.7, 7.3 Hz, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.52 (dt, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H).
실시예 100
Figure 112016052788977-pct00170
2-(2-메틸시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 373 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 5H), 7.39 (dd, J = 8.5, 6.1 Hz, 2H), 1.79 (dt, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 - 1.02 (m, 1H), 0.70 (td, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H).
실시예 185
Figure 112016052788977-pct00171
2-이소부티르아미도-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 361 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 2H), 7.45 (ddt, J = 13.2, 9.7, 7.2 Hz, 7H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 205
Figure 112016052788977-pct00172
2-(2-플루오로-2-메틸프로판아미도)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 379 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.56 - 7.37 (m, 7H), 1.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H).
실시예 215
Figure 112016052788977-pct00173
2-(3-클로로시클로부탄카르복스아미도)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 407 (M+H)+.
실시예 217
Figure 112016052788977-pct00174
2-(3,3-디메틸시클로부탄카르복스아미도)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 401 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 5H), 7.40 (dd, J = 10.7, 5.3 Hz, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 2.02 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
실시예 218
Figure 112016052788977-pct00175
2-(3-옥소시클로부탄카르복스아미도)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 387 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, MeOD/CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 - 7.35 (m, 7H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 4H).
실시예 219
Figure 112016052788977-pct00176
2-((1,3-트랜스)-3-히드록시시클로부탄카르복스아미도)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 389 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.59 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.77 (dd, J = 16.1, 8.5 Hz, 1H), 2.37 (dt, J = 9.9, 7.4 Hz, 2H), 2.04 (td, J = 10.9, 2.6 Hz, 2H).
실시예 220
Figure 112016052788977-pct00177
2-((1,3-트랜스)-3-클로로시클로부탄카르복스아미도)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 450 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 5H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.47 (ddd, J = 18.3, 9.2, 2.8 Hz, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 4H).
실시예 221
Figure 112016052788977-pct00178
2-((1,3-시스)-3-클로로시클로부탄카르복스아미도)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 450 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.71 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.62 (tt, J = 9.7, 4.8 Hz, 1H), 3.24 - 3.20 (m, 4H), 2.81 (ddd, J = 12.3, 7.5, 4.7 Hz, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.13 (ddd, J = 19.8, 14.0, 5.5 Hz, 4H).
실시예 229
Figure 112016052788977-pct00179
2-(3-옥소시클로펜탄카르복스아미도)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 401 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, MeOD/CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.46 - 8.37 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 9.8, 5.0 Hz, 5H), 7.43 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.67 - 2.13 (m, 7H).
실시예 230
Figure 112016052788977-pct00180
2-((1,3-트랜스)-3-히드록시시클로펜탄카르복스아미도)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 403 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 5H), 7.40 (dd, J = 8.3, 6.2 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.61 (dt, J = 16.8, 6.5 Hz, 1H).
Figure 112016052788977-pct00181
N-(4-아이오도피리딘-3-일)-2-니트로이소니코틴아미드. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸렌 클로라이드 (12 mL) 중 2-니트로이소니코틴산 (0.545 g, 3.24 mmol)을 채워 백색 현탁액을 수득하였다. 디메틸포름아미드 (0.025 mL, 0.324 mmol)를 첨가하고, 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.312 mL, 3.57 mmol)를 첨가하였다 (질소 하에 적가함). 고체는 20분 내에 용해되었고, 혼합물은 황갈색 용액이 되었다. 실온에서 40분 동안 교반한 후, LCMS는 산 클로라이드 (메틸 에스테르로서)로의 완전한 전환을 나타내었다. 4-아이오도피리딘-3-아민 (0.856 g, 3.89 mmol)을 10ml 메틸렌 클로라이드 중에 현탁시키고, 0℃에서 냉각시켰다. 산 클로라이드 용액을 캐뉼라삽입에 의해 천천히 첨가하고, 이어서 휘니그 염기 (1.132 mL, 6.48 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이를 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 회색 고체 (0.569 g)를 여과하고, LCMS에 의해 목적 생성물인 것을 증명하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 정제하였다. 합한 생성물 (0.699 g, 58%)을 추가로 정제 없이 사용하였다: MS (ESI) (m/z): 371 (M+H)+.
Figure 112016052788977-pct00182
N-(4-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)-2-니트로이소니코틴아미드. 15 mL 바이알에서 디옥산 (4 mL) 중 N-(4-아이오도피리딘-3-일)-2-니트로이소니코틴아미드 (130 mg, 0.351 mmol), (4-클로로페닐)보론산 (88 mg, 0.562 mmol), 및 Na2CO3 (0.527 mL, 1.054 mmol)을 용해시켜 질소 하에 황갈색 용액을 수득하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센팔라듐 (II) 디클로라이드, 톨루엔 (14.45 mg, 0.018 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 0 - 8% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (81 mg, 65%)을 황갈색 오일로서 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 355 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H).
Figure 112016052788977-pct00183
2-아미노-N-(4-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (3 mL) 중 N-(4-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)-2-니트로이소니코틴아미드 (81 mg, 0.228 mmol) 및 Pd/C (24.30 mg, 0.023 mmol)를 채웠다. 혼합물을 실온에서 수소 (1 atm.) 하에 2시간 동안 교반하였다. 이를 여과하고, 합한 유기 용액을 황색 발포체 (70 mg, 90%)로 농축시켰다: MS (ESI) (m/z): 325 (M+H)+.
실시예 186
Figure 112016052788977-pct00184
N-(4-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드. 5 mL 바이알에서 디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 2-아미노-N-(4-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드 (14 mg, 0.043 mmol) 및 이소부티르산 (7.60 mg, 0.086 mmol)을 용해시켜 황갈색 용액을 수득하였다. HATU (41.0 mg, 0.108 mmol) 및 휘니그 염기 (0.023 mL, 0.129 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (4.0 mg, 23%)을 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 395 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.64 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.53 - 8.41 (m, 2H), 7.55 (s, 4H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
실시예 222
Figure 112016052788977-pct00185
N-(4-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)-2-((1,3-트랜스)-3-플루오로시클로부탄카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 425 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 10.70 - 10.25 (m, 1H), 8.79 (dd, J = 29.0, 5.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 32.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 - 8.43 (m, 2H), 7.60 - 7.40 (m, 5H), 5.16 - 4.92 (m, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 2H).
실시예 223
Figure 112016052788977-pct00186
N-(4-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)-2-((1,3-시스)-3-플루오로시클로부탄카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 425 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 - 8.40 (m, 2H), 7.56 (q, J = 8.7 Hz, 4H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.39 - 5.14 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.51 - 2.37 (m, 3H).
실시예 224
Figure 112016052788977-pct00187
N-(4-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)-2-((1,3-트랜스)-3-클로로시클로부탄카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 441 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.82 - 8.77 (m, 1H), 8.56 - 8.41 (m, 3H), 7.51 - 7.33 (m, 6H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H).
실시예 225
Figure 112016052788977-pct00188
N-(4-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)-2-((1,3-시스)-3-클로로시클로부탄카르복스아미도)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 441 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.81 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 6H), 4.78 - 4.66 (m, 1H), 3.53 (dt, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 10.0, 7.3, 3.5 Hz, 2H), 2.58 (ddd, J = 13.5, 9.7, 6.6 Hz, 2H).
실시예 231
Figure 112016052788977-pct00189
N-(4-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)-2-(3,3-디플루오로시클로펜탄카르복스아미도)이소니코틴아미드. MS (ESI) (m/z): 457 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 - 8.41 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 4H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.38 (dt, J = 18.5, 11.9 Hz, 2H), 2.30 - 2.03 (m, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 1H).
Figure 112016052788977-pct00190
6-(2-플루오로페닐)피라진-2-아민. 15 mL 바이알에서 디옥산 (6 mL) 중 2-브로모-6-아미노-피라진 (218 mg, 1.25 mmol), (2-플루오로페닐)보론산 (280 mg, 2.005 mmol), 및 Na2CO3 (1.879 mL, 3.76 mmol)을 용해시켜 황갈색 용액을 질소 하에 수득하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 톨루엔 (51.5 mg, 0.063 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 135℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 0 - 60% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (211 mg, 89%)을 회백색 고체로서 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 190 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 11.1, 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -114.88 (s).
실시예 180
Figure 112016052788977-pct00191
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(6-(2-플루오로페닐)피라진-2-일)이소니코틴아미드. 5 mL 바이알에서 디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 6-(2-플루오로페닐)피라진-2-아민 (18.3 mg, 0.097 mmol) 및 2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴산 (29.9 mg, 0.145 mmol)을 용해시켜 무색 용액을 수득하였다. HATU (73.6 mg, 0.193 mmol) 및 휘니그 염기 (0.034 mL, 0.193 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (9.0 mg, 24%)을 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 378 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 4H).
실시예 207
Figure 112016052788977-pct00192
N-(6-(2-플루오로페닐)피라진-2-일)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 380 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.55 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 208
Figure 112016052788977-pct00193
N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-피발아미도이소니코틴아미드. 15 mL 바이알에서 디메틸포름아미드 (0.8 mL) 중 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-아민 (23.43 mg, 0.110 mmol) 및 2-피발아미도이소니코틴산 (22.2 mg, 0.100 mmol)을 용해시켜 황갈색 용액을 수득하였다. HATU (76 mg, 0.200 mmol) 및 휘니그 염기 (0.035 mL, 0.200 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (9.3 mg, 22%)을 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 418 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.27 (s, 9H).
Figure 112016052788977-pct00194
2-클로로-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-플루오로이소니코틴아미드. 15 mL 바이알에서 디메틸포름아미드 (4 mL) 중 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-아민 (139 mg, 0.650 mmol) 및 2-클로로-3-플루오로이소니코틴산 (103.8 mg, 0.591 mmol)을 용해시켜 황갈색 용액을 수득하였다. HATU (450 mg, 1.183 mmol) 및 휘니그 염기 (0.207 mL, 1.183 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 이를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (31.8 mg, 14.5%)을 황갈색 오일로서 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 371 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.14 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 4.6, 3.7 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ -73.28 (s), -75.17 (s).
실시예 206
Figure 112016052788977-pct00195
N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5-플루오로-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드. 5 mL 마이크로웨이브 튜브에 디옥산 (0.5 mL) (탈기됨) 중 2-클로로-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5-플루오로이소니코틴아미드 (24 mg, 0.065 mmol), 이소부티르아미드 (11.28 mg, 0.129 mmol), 및 K2CO3 (13.42 mg, 0.097 mmol)을 첨가하여 무색 현탁액을 질소 하에 수득하였다. Pd(OAc)2 (1.453 mg, 6.47 μmol) 및 XANTPHOS (7.49 mg, 0.013 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 용액을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (3.7 mg, 13%)을 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 422 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.78 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.05 (dt, J = 20.4, 7.0 Hz, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 228
Figure 112016052788977-pct00196
2-(시클로펜탄카르복스아미도)-N-(이소퀴놀린-4-일)이소니코틴아미드. 5 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 디메틸포름아미드 (0.8 mL) 중 2-(시클로펜탄카르복스아미도)이소니코틴산 (36 mg, 0.154 mmol) 및 이소퀴놀린-4-아민 (26.6 mg, 0.184 mmol)을 용해시켜 황갈색 용액을 수득하였다. HATU (117 mg, 0.307 mmol) 및 휘니그 염기 (0.054 mL, 0.307 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 19시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 정제용 HPLC에 의해 수득하였다 (5.9 mg, 10%): MS (ESI) (m/z): 361 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 - 8.51 (m, 1H), 8.30 - 8.20 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 4H), 1.64 - 1.54 (m, 2H).
Figure 112016052788977-pct00197
N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드. 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 5-브로모피리딘-3-아민 (0.2g, 1.156 mmol) 및 2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴산 (0.238 g, 1.156 mmol)에 DIEA (1.009 mL, 5.78 mmol)에 이어서 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (0.675 mL, 2.312 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 0-100% 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 백색 고체로서의 목적 생성물 (0.155 g, 0.429 mmol, 37% 수율)로 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.67 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.54 - 8.57 (m, 1 H) 8.47 - 8.53 (m, 2 H) 8.27 (d, J=9.46 Hz, 2 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 1.61 - 1.64 (m, 1 H) 1.11 - 1.20 (m, 2 H) 0.95 - 1.04 (m, 2 H).
Figure 112016052788977-pct00198
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-브로모피리딘-3-일)이소니코틴아미드. MS (ESI) (m/z): 375 (M+H)+.
실시예 102
Figure 112016052788977-pct00199
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.66 (s, 1 H) 8.72 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.44 - 8.58 (m, 2 H) 8.21 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.99 - 8.08 (m, 1 H) 7.56 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.33 (d, J=0.61 Hz, 3 H) 2.03 - 2.13 (m, 1 H) 0.77 - 0.94 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 297.2 (M+H)+.
실시예 150
Figure 112016052788977-pct00200
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 - 11.11 (m, 2 H) 9.19 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 8.60 - 8.63 (m, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 351.2(M+H)+.
실시예 171
Figure 112016052788977-pct00201
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H) 10.69 (br. s., 1 H) 8.50 - 8.54 (m, 1 H) 8.49 (dd, J=5.19, 0.92 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 4.51 (quin, J=6.64 Hz, 1 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 1.42 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 0.76 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 314.1(M+H)+.
실시예 172
Figure 112016052788977-pct00202
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.03 (br. s., 1 H) 10.82 (br. s., 1 H) 8.53 - 8.56 (m, 1 H) 8.50 (dd, J=5.04, 0.76 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 7.74 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 5.16 (q, J=9.36 Hz, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 354.0(M+H)+.
실시예 173
Figure 112016052788977-pct00203
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(티아졸-5-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.04 (br. s., 1 H) 11.06 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.58 - 8.63 (m, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 0.83 - 0.92 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 289.0(M+H)+.
실시예 175
Figure 112016052788977-pct00204
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1 H) 9.93 (s, 1 H) 8.49 - 8.53 (m, 1 H) 8.47 (dd, J=5.02, 0.75 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=5.14, 1.63 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 0.82 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 300.1(M+H)+.
실시예 177
Figure 112016052788977-pct00205
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(2-메틸티아졸-5-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.82 (br. s., 1 H) 11.01 (s, 1 H) 8.55 - 8.59 (m, 1 H) 8.52 (dd, J=5.15, 0.63 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=5.14, 1.63 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 2.59 (s, 3 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.84 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 303.1(M+H)+.
실시예 101
Figure 112016052788977-pct00206
메틸 5-(2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미도)니코티네이트.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 10.95 (br. s., 1 H) 9.17 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.86 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.74 - 8.81 (m, 1 H) 8.58 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 8.53 - 8.56 (m, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 2.02 - 2.09 (m, 1 H) 0.84 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 341.0(M+H)+.
실시예 103
Figure 112016052788977-pct00207
5-(2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미도)니코틴산. 테트라히드로푸란 (2 mL) 및 메탄올 (0.2 mL) 중 메틸 5-(2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미도)니코티네이트의 용액에 2 N LiOH (1.8 mL, 3.60 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 다음, 에틸 아세테이트 및 1N HCl 중에 재용해시켰다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 (0.02 g, 0.061 mmol, 83% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.82 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 8.80 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.64 (br. s., 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.53 (dd, J=5.19, 0.61 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 0.82 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 327.2 (M+H)+.
실시예 105
Figure 112016052788977-pct00208
5-(2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미도)니코틴아미드. 작은 둥근 바닥 플라스크에서, 5-(2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미도)니코틴산 (0.015 g, 0.046 mmol)을 디메틸포름아미드 (2 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 HATU (0.026 g, 0.069 mmol) 및 DIEA (0.080 mL, 0.460 mmol)를 첨가하였다. 최종적으로, 염화암모늄 (0.020 g, 0.368 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC에 의해 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.90 (br. s., 1 H) 9.05 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.61 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.52 - 8.55 (m, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.82 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 326.1(M+H)+.
실시예 104
Figure 112016052788977-pct00209
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드. N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드 (26 mg, 0.072 mmol) 및 페닐보론산 (8.78 mg, 0.072 mmol)에 디메틸포름아미드 (2mL)를 첨가하였다. 반응물을 모든 고체가 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐 (II) 착물 (1: 1) (11.76 mg, 0.014 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 탈기 및 플러싱한 다음, 2 M 탄산나트륨 (0.054 mL, 0.108 mmol)을 적가하였다. 플라스크를 질소로 탈기 및 플러싱한 다음, 반응 용기를 밀봉하고, 이어서 80℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄으로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 정제용 LC에 의해 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 10.83 (br. s., 1 H) 8.95 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 8.55 (dd, J=5.04, 0.76 Hz, 1 H) 8.46 (t, J=2.29 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.24, 1.22 Hz, 2 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.45 - 7.50 (m, 1 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 0.84 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 359.1(M+H)+.
실시예 106
Figure 112016052788977-pct00210
N-([3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 10.89 (s, 1 H) 9.02 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.69 - 8.75 (m, 2 H) 8.59 (s, 1 H) 8.58 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=5.04, 0.76 Hz, 1 H) 7.77 - 7.80 (m, 2 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 360.1(M+H)+.
실시예 111
Figure 112016052788977-pct00211
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.04 (s, 1 H) 10.80 (br. s., 1 H) 8.93 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.43 (t, J=2.20 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.80, 5.38 Hz, 2 H) 7.59 (dd, J=5.14, 1.22 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=8.80 Hz, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.84 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 377.2(M+H)+.
실시예 112
Figure 112016052788977-pct00212
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(3,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.05 (s, 1 H) 10.81 (br. s., 1 H) 8.94 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.45 (t, J=2.08 Hz, 1 H) 7.83 - 7.90 (m, 1 H) 7.56 - 7.64 (m, 3 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.84 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 395.1(M+H)+.
실시예 114
Figure 112016052788977-pct00213
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.95 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.49 - 8.53 (m, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 7.65 (td, J=8.86, 6.48 Hz, 2 H) 7.57 (dd, J=5.14, 1.47 Hz, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 3 H) 1.91 - 1.98 (m, 1 H) 1.01 - 1.07 (m, 2 H) 0.91 - 0.97 (m, 2 H). MS (ESI) (m/z): 395.1(M+H)+.
실시예 115
Figure 112016052788977-pct00214
N-(5-(4-시아노페닐)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.97 (s, 1 H) 8.69 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.51 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.92 (s, 4 H) 7.89 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 1.94 (s, 1 H) 1.04 (d, J=3.91 Hz, 2 H) 0.91 - 0.98 (m, 2 H). MS (ESI) (m/z): 384.2(M+H)+.
실시예 116
Figure 112016052788977-pct00215
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.86 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 8.64 (t, J=1.71 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.49 (dd, J=5.14, 0.73 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.66 (dd, J=5.14, 1.71 Hz, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 2 H) 1.62 - 1.67 (m, 1 H) 1.13 - 1.21 (m, 2 H) 0.94 - 1.05 (m, 2 H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -117.44 (s, 1 F). MS (ESI) (m/z): 377.1(M+H)+.
실시예 117
Figure 112016052788977-pct00216
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(티오펜-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.04 (s, 1 H) 10.76 (s, 1 H) 8.85 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.44 (t, J=2.20 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=2.93, 1.47 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=5.14, 2.93 Hz, 1 H) 7.59 (ddd, J=5.01, 3.55, 1.47 Hz, 2 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 0.80 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 365.1(M+H)+.
실시예 120
Figure 112016052788977-pct00217
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 10.85 (br. s., 1 H) 8.96 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.48 (t, J=1.98 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.22 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 443.2(M+H)+.
실시예 121
Figure 112016052788977-pct00218
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(푸란-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.77 (br. s., 1 H) 8.81 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.35 (t, J=1.98 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 7.84 (t, J=1.68 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 349.2(M+H)+.
실시예 122
Figure 112016052788977-pct00219
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(o-톨릴)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.09 (s, 1 H) 11.02 (s, 1 H) 9.07 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 7.62 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.30 - 7.42 (m, 4 H) 2.31 (s, 3 H) 2.06 (quin, J=6.26 Hz, 1 H) 0.81 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 373.3 (M+H)+.
실시예 123
Figure 112016052788977-pct00220
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(2-메톡시페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.33 (s, 1 H) 11.12 (s, 1 H) 9.21 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.72 - 8.79 (m, 2 H) 8.53 - 8.62 (m, 2 H) 7.69 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.46 - 7.58 (m, 2 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 2.07 (quin, J=6.26 Hz, 1 H) 0.85 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 389.3(M+H)+.
실시예 124
Figure 112016052788977-pct00221
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.13 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 9.15 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.51 - 8.60 (m, 2 H) 8.46 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 7.91 - 8.00 (m, 1 H) 7.79 - 7.87 (m, 1 H) 7.70 - 7.78 (m, 1 H) 7.64 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.09 - 7.38 (m, 1 H) 2.06 (quin, J=6.10 Hz, 1 H) 0.80 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 427.3(M+H)+.
실시예 125
Figure 112016052788977-pct00222
N-([3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 10.87 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.95 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.67 (dd, J=4.73, 1.37 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.50 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.16 (dt, J=7.86, 1.87 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 0.84 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 360.2(M+H)+.
실시예 126
Figure 112016052788977-pct00223
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.84 (br. s., 1 H) 8.96 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.48 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.57 - 7.65 (m, 4 H) 7.27 - 7.34 (m, 1 H) 2.03 - 2.11 (m, 1 H) 0.83 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 377.2(M+H)+.
실시예 127
Figure 112016052788977-pct00224
N-(5-(2-클로로페닐)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.86 (br. s., 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.30 - 8.33 (m, 1 H) 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 7.59 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 3 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.88 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 393.2(M+H)+.
실시예 128
Figure 112016052788977-pct00225
N-([2,3'-비피리딘]-5'-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (br. s., 1 H) 10.90 (br. s., 1 H) 9.00 - 9.08 (m, 2 H) 8.90 (s,1H) 8.75 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.97 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=6.71, 5.49 Hz, 1 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 0.82 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 360.2(M+H)+.
실시예 129
Figure 112016052788977-pct00226
N-([2,3'-비피리딘]-5'-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 10.88 (s, 1 H) 9.02 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.15 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.99 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.82 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 415.2(M+H)+.
실시예 130
Figure 112016052788977-pct00227
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(4-메틸티오펜-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.80 (s, 1 H) 8.92 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.52 - 8.55 (m, 1 H) 8.45 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.27 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=3.36 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=3.20, 1.07 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.02 - 2.09 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 379.2(M+H)+.
실시예 131
Figure 112016052788977-pct00228
N-(5-(4-시아노티오펜-3-일)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드.
1H NMR (400 MHz, 디메틸포름아미드) δ ppm 11.25 (br. s., 1 H) 11.12 (s, 1 H) 9.32 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 9.00 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.93 (s, 1 H) 8.87 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.84 (t, J=2.08 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 7.86 (dd, J=5.14, 1.47 Hz, 1 H) 2.34 - 2.44 (m, 1 H) 1.04 - 1.17 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 390.1(M+H)+.
실시예 133
Figure 112016052788977-pct00229
N-(5-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.85 (br. s., 1 H) 8.95 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.47 (t, J=2.29 Hz, 1 H) 7.74 - 7.80 (m, 2 H) 7.56 - 7.63 (m, 3 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 0.82 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 393.2(M+H)+.
실시예 134
Figure 112016052788977-pct00230
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(2-이소프로필페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.82 (s, 1 H) 8.95 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.16 (t, J=1.98 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.48 - 7.53 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.30 (td, J=7.40, 1.07 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=7.63, 1.22 Hz, 1 H) 2.97 (dt, J=13.73, 6.87 Hz, 1 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 1.17 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 401.3(M+H)+.
실시예 135
Figure 112016052788977-pct00231
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(2,5-디메틸티오펜-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.78 (s, 1 H) 8.87 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.24 (t, J=1.98 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 393.2(M+H)+.
실시예 136
Figure 112016052788977-pct00232
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(2-이소프로폭시페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 10.91 (s, 1 H) 8.94 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.48 - 8.62 (m, 4 H) 7.59 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.36 - 7.49 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 1 H) 4.69 (dt, J=11.98, 6.07 Hz, 1 H) 2.06 (quin, J=6.18 Hz, 1 H) 1.27 (d, J=6.10 Hz, 6 H) 0.80 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 417.3(M+H)+.
실시예 137
Figure 112016052788977-pct00233
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.88 (br. s., 1 H) 9.01 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.58 (s, 2 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 7.59 (dd, J=4.88, 1.53 Hz, 1 H) 7.36 - 7.58 (m, 3 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 395.2(M+H)+.
실시예 138
Figure 112016052788977-pct00234
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.88 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.31 (t, J=1.98 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=7.32, 2.14 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 2.02 - 2.09 (m, 1 H) 0.84 - 0.88 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 427.1(M+H)+.
실시예 139
Figure 112016052788977-pct00235
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.85 (br. s., 1 H) 8.98 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 7.59 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 2 H) 7.14 (td, J=6.64, 2.90 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 0.82 - 0.90 (m, 4 H); MS (ESI) (m/z): 407.2(M+H)+.
실시예 140
Figure 112016052788977-pct00236
N-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.89 (br. s., 1 H) 9.00 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.49 - 8.62 (m, 3 H) 8.43 (s, 1 H) 7.67 - 7.76 (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 2 H) 7.41 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 1.99 - 2.14 (m, 1 H) 0.81 - 0.92 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 411.2(M+H)+.
실시예 141
Figure 112016052788977-pct00237
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(2,6-디플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.88 (br. s., 1 H) 9.00 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 2 H) 7.32 (t, J=8.09 Hz, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 395.2(M+H)+.
실시예 142
Figure 112016052788977-pct00238
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(2,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.87 (br. s., 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.57 (s, 2 H) 8.54 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 7.47 (td, J=9.54, 4.73 Hz, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 0.83 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 395.2(M+H)+.
실시예 143
Figure 112016052788977-pct00239
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(퀴놀린-8-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.84 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.96 (dd, J=4.12, 1.68 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.49 (td, J=4.12, 1.83 Hz, 2 H) 8.10 (dd, J=8.09, 1.07 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=7.02, 1.22 Hz, 1 H) 7.72 - 7.78 (m, 1 H) 7.59 - 7.65 (m, 2 H) 2.03 - 2.11 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 410.2(M+H)+.
실시예 144
Figure 112016052788977-pct00240
N-(5-(2-아세틸페닐)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.83 (br. s., 1 H) 8.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.14 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=7.63, 1.22 Hz, 1 H) 7.65 - 7.70 (m, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 2 H) 7.46 - 7.51 (m, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 2.02 - 2.09 (m, 1 H) 0.84 - 0.88 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 401.2(M+H)+.
실시예 145
Figure 112016052788977-pct00241
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(2-((디메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.80 (br. s., 1 H) 8.93 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.53 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.58 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 7.31 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 2.08 (s, 6 H) 2.05 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 1.90 (s, 2 H) 0.79 - 0.92 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 416.2(M+H)+.
실시예 146
Figure 112016052788977-pct00242
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(2-프로폭시페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.76 (s, 1 H) 8.86 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.37 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 7.17 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.06 - 7.11 (m, 1 H) 4.00 (t, J=6.41 Hz, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 0.92 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.83 - 0.88 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 417.3(M+H)+.
실시예 147
Figure 112016052788977-pct00243
N-(5-(1H-인돌-4-일)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.39 (br. s., 1 H) 11.07 (s, 1 H) 10.84 (s, 1 H) 8.95 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.57 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H) 7.16 - 7.31 (m, 2 H) 6.69 (br. s., 1 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 0.82 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 398.3(M+H)+.
실시예 148
Figure 112016052788977-pct00244
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(2,4-디클로로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.88 (br. s., 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 7.84 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 3 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 0.82 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 427.3(M+H)+.
실시예 149
Figure 112016052788977-pct00245
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.87 (br. s., 1 H) 8.98 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.36 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.55 - 7.67 (m, 5 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 0.84 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 443.3(M+H)+.
실시예 151
Figure 112016052788977-pct00246
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.78 (s, 1 H) 8.86 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.25 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 6.95 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 6.33 (dd, J=3.51, 1.68 Hz, 1 H) 6.11 - 6.16 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 362.2(M+H)+.
실시예 152
Figure 112016052788977-pct00247
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.73 (s, 1 H) 8.73 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.32 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.59 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 0.85 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 363.2(M+H)+.
실시예 153
Figure 112016052788977-pct00248
N-(5-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.86 (br. s., 1 H) 9.00 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=2.14 Hz, 2 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=6.56, 2.59 Hz, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=10.22, 9.00 Hz, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 0.82 - 0.92 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 411.3(M+H)+.
실시예 154
Figure 112016052788977-pct00249
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(2-(디메틸아미노)페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.77 (s, 1 H) 8.90 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.48 - 8.59 (m, 3 H) 8.34 (s, 1 H) 7.49 - 7.63 (m, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 1 H) 7.21 - 7.28 (m, 1 H) 7.16 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.03 - 7.12 (m, 1 H) 3.35 (s, 33 H) 2.47 - 2.56 (m, 6 H) 2.06 (quin, J=6.10 Hz, 1 H) 0.78 - 0.92 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 402.3(M+H)+.
실시예 155
Figure 112016052788977-pct00250
N-(5-(3-클로로페닐)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.82 (br. s., 1 H) 8.98 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.47 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.81 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.50 - 7.62 (m, 3 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 393.2 (M+H)+.
실시예 156
Figure 112016052788977-pct00251
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(3-모르폴리노페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.79 (br. s., 1 H) 8.94 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.38 - 8.43 (m, 1 H) 7.60 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.13 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H) 3.73 - 3.81 (m, 4 H) 3.17 - 3.25 (m, 4 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 0.81 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 444.4(M+H)+.
실시예 157
Figure 112016052788977-pct00252
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(3-(디플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.86 (br. s., 1 H) 8.98 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.47 (t, J=1.98 Hz, 1 H) 7.58 - 7.64 (m, 3 H) 7.53 (s, 1 H) 7.22 - 7.40 (m, 2 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 0.83 - 0.92 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 425.3(M+H)+.
실시예 158
Figure 112016052788977-pct00253
N-(5-(2-클로로-3-에톡시페닐)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.87 (br. s., 1 H) 8.97 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.24 - 8.30 (m, 1 H) 7.59 (dd, J=5.19, 1.22 Hz, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.25 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 4.20 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 1.41 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 0.79 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 437.2(M+H)+.
실시예 159
Figure 112016052788977-pct00254
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.88 (br. s., 1 H) 8.90 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.39 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.73 (s, 3 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 0.82 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 380.2(M+H)+.
실시예 160
Figure 112016052788977-pct00255
N-(5-(2-클로로-3-에톡시페닐)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.89 (br. s., 1 H) 9.00 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.92 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.78 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.53 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.34 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.60 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 0.83 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 394.2(M+H)+.
실시예 161
Figure 112016052788977-pct00256
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5'-플루오로-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.88 (br. s., 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.82 - 8.87 (m, 1 H) 8.78 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.53 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.18 (dt, J=10.07, 2.29 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.04 - 2.10 (m, 1 H) 0.85 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 378.2(M+H)+.
실시예 162
Figure 112016052788977-pct00257
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(6'-메틸-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.85 (br. s., 1 H) 8.97 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.47 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=7.93, 2.44 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 2.55 (s, 3 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 0.82 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 374.2(M+H)+.
실시예 163
Figure 112016052788977-pct00258
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(6'-플루오로-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.87 (br. s., 1 H) 8.98 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.49 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.36 (td, J=8.16, 2.59 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 0.83 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 378.3 (M+H)+.
실시예 164
Figure 112016052788977-pct00259
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.86 (br. s., 1 H) 9.05 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 9.01 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.54 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.87 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 4.00 (s, 3 H) 2.04 - 2.12 (m, 1 H) 0.84 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 390.3 (M+H)+.
실시예 165
Figure 112016052788977-pct00260
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(6-플루오로-[2,3'-비피리딘]-5'-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.90 (br. s., 1 H) 9.06 (dd, J=16.33, 2.29 Hz, 2 H) 8.84 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.17 (q, J=8.04 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=7.48, 2.29 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=5.19, 1.22 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=8.09, 2.59 Hz, 1 H) 2.01 - 2.13 (m, 1 H) 0.81 - 0.93 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 378.3(M+H)+.
실시예 166
Figure 112016052788977-pct00261
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(2',3'-디플루오로-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 9.07 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.52 - 8.60 (m, 3 H) 8.20 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=5.04 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=6.71 Hz, 1 H) 2.06 (t, J=6.41 Hz, 1 H) 0.84 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 396.2(M+H)+.
실시예 174
Figure 112016052788977-pct00262
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.61 (s, 1 H) 8.49 (br. s., 1 H) 8.43 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.18 (br. s., 1 H) 7.54 (dd, J=5.04, 1.68 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 1.58 - 1.61 (m, 1 H) 1.12 - 1.18 (m, 2 H) 0.92 - 1.00 (m, 2 H); MS (ESI) (m/z): 286.1(M+H)+.
실시예 176
Figure 112016052788977-pct00263
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(2-(피리딘-2-일)티아졸-5-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.16 (br. s., 1 H) 11.02 (s, 1 H) 9.12 (dd, J=2.26, 0.75 Hz, 1 H) 8.60 - 8.64 (m, 2 H) 8.54 (dd, J=5.14, 0.63 Hz, 1 H) 8.25 - 8.30 (m, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.62 - 7.65 (m, 1 H) 7.52 (ddd, J=7.97, 4.83, 0.75 Hz, 1 H) 2.03 - 2.11 (m, 1 H) 0.84 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 366.0(M+H)+.
실시예 181
Figure 112016052788977-pct00264
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(2-페닐티아졸-5-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.04 (br. s., 1 H) 11.03 (s, 1 H) 8.62 (dd, J=1.51, 0.75 Hz, 1 H) 8.54 (dd, J=5.14, 0.63 Hz, 1 H) 7.90 - 7.99 (m, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H) 7.41 - 7.54 (m, 3 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 0.84 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 365.0(M+H)+.
실시예 182
Figure 112016052788977-pct00265
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.05 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.74 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 0.77 - 0.92 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 340.1(M+H)+.
실시예 183
Figure 112016052788977-pct00266
2-(2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미도)티아졸-5-카르복스아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.46 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.85 (br. s., 1 H) 7.68 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 7.30 (br. s., 1 H) 1.99 - 2.11 (m, 1 H) 0.80 - 0.95 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 332.1(M+H)+.
실시예 184
Figure 112016052788977-pct00267
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-메틸벤조[d]티아졸-2-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.03 (br. s., 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.51 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.82 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.21 - 7.31 (m, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 0.82 - 0.92 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 353.1(M+H)+.
실시예 192
Figure 112016052788977-pct00268
N-(5-(2,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 (br. s., 1 H) 10.70 (s, 1 H) 9.01 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 2 H) 7.48 (td, J=9.61, 4.58 Hz, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 2.81 (quin, J=6.87 Hz, 1 H) 1.13 (d, J=6.71 Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z): 397.2(M+H)+.
실시예 193
Figure 112016052788977-pct00269
N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (br. s., 1 H) 10.70 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.51 - 8.58 (m, 2 H) 8.42 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.65 (td, J=7.78, 1.53 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 1 H) 7.34 - 7.45 (m, 2 H) 2.81 (quin, J=6.79 Hz, 1 H) 1.13 (d, J=6.71 Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z): 379.1 (M+H)+.
실시예-194
Figure 112016052788977-pct00270
N-(5-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.91 (br. s., 1 H) 10.70 (s, 1 H) 9.02 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.54 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.45 - 7.49 (m, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 2.81 (quin, J=6.87 Hz, 1 H) 1.13 (d, J=7.02 Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z): 397.2(M+H)+.
실시예 195
Figure 112016052788977-pct00271
N-(5-(2-클로로페닐)피리딘-3-일)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (s, 1 H) 10.70 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.53 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.32 (t, J=1.98 Hz, 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 7.59 (dd, J=5.19, 1.22 Hz, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 3 H) 2.81 (quin, J=6.79 Hz, 1 H) 1.13 (d, J=6.71 Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z): 395.1(M+H)+.
실시예 209
Figure 112016052788977-pct00272
N-(5-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-피발아미도이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.91 (br. s., 1 H) 10.12 (s, 1 H) 9.03 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.53 - 8.63 (m, 3 H) 8.45 (s, 1 H) 7.61 - 7.64 (m, 1 H) 7.56 (q, J=8.24 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 1.28 (s, 9 H). MS (ESI) (m/z): 411.2(M+H)+.
실시예 213
Figure 112016052788977-pct00273
2-(시클로부탄카르복스아미도)-N-(5-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (400 MHz, 디메틸포름아미드) δ ppm 11.00 (br. s., 1 H) 10.45 (br. s., 1 H) 9.12 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.82 (s, 1 H) 8.74 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.65 (t, J=2.20 Hz, 1 H) 8.52 (dd, J=5.14, 0.73 Hz, 1 H) 7.79 - 7.84 (m, 3 H) 7.71 (dd, J=5.14, 1.47 Hz, 1 H) 7.59 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 3.10 (dt, J=3.85, 1.86 Hz, 1 H) 2.57 - 2.61 (m, 1 H) 2.31 - 2.43 (m, 2 H) 2.16 - 2.28 (m, 2 H) 1.96 - 2.08 (m, 1 H). MS (ESI) (m/z): 373.2 (M+H)+.
실시예 214
Figure 112016052788977-pct00274
2-(3,3-디플루오로시클로부탄카르복스아미도)-N-(5-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.93 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.61 - 8.67 (m, 2 H) 8.54 (t, J=2.08 Hz, 2 H) 7.69 - 7.76 (m, 2 H) 7.61 (dd, J=5.14, 1.47 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 7.43 - 7.50 (m, 1 H) 3.19 - 3.30 (m, 1 H) 2.77 - 3.02 (m, 4 H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ ppm -87.13 - -78.88 (m, 1 F) -102.33 - -96.40 (m, 1 F). MS (ESI) (m/z): 409.2(M+H)+.
실시예 232
Figure 112016052788977-pct00275
2-(시클로펜탄카르복스아미도)-N-(5-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (s, 1 H) 10.73 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.51 - 8.58 (m, 2 H) 7.73 - 7.79 (m, 2 H) 7.54 - 7.63 (m, 3 H) 7.46 - 7.52 (m, 1 H) 2.99 (quin, J=7.86 Hz, 1 H) 1.83 - 1.96 (m, 2 H) 1.64 - 1.79 (m, 4 H) 1.52 - 1.63 (m, 2 H). MS (ESI) (m/z): 387.2(M+H)+.
실시예 233
Figure 112016052788977-pct00276
2-(3,3-디플루오로시클로펜탄카르복스아미도)-N-(5-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.94 (s, 1 H) 10.88 (s, 1 H) 9.03 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.54 - 8.58 (m, 2 H) 7.75 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.63 (dd, J=5.14, 0.98 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 2 H) 7.46 - 7.52 (m, 1 H) 3.31 (dt, J=16.69, 8.41 Hz, 1 H) 2.31 - 2.45 (m, 2 H) 2.05 - 2.28 (m, 3 H) 1.88 - 2.00 (m, 1 H). MS (ESI) (m/z): 423.1(M+H)+.
실시예 234
Figure 112016052788977-pct00277
2-(3,3-디플루오로시클로펜탄카르복스아미도)-N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.89 (d, J=3.97 Hz, 2 H) 9.01 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 8.56 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 2 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.34 - 7.46 (m, 2 H) 3.25 - 3.34 (m, 1 H) 2.34 - 2.44 (m, 2 H) 2.07 - 2.29 (m, 3 H) 1.90 - 2.00 (m, 1 H). MS (ESI) (m/z): 441.3 (M+H)+.
실시예 235
Figure 112016052788977-pct00278
2-(3,3-디플루오로시클로펜탄카르복스아미도)-N-(5-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.89 (s, 2 H) 9.02 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.58 - 8.61 (m, 2 H) 8.56 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 7.64 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 1 H) 7.34 - 7.43 (m, 1 H) 3.27 - 3.33 (m, 1 H) 2.35 - 2.45 (m, 2 H) 2.06 - 2.32 (m, 3 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H). MS (ESI) (m/z): 459.2(M+H)+.
실시예 236
Figure 112016052788977-pct00279
2-(3,3-디플루오로시클로펜탄카르복스아미도)-N-(5-(2,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (s, 2 H) 9.01 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.57 (ddd, J=9.08, 6.03, 3.20 Hz, 1 H) 7.47 (td, J=9.54, 4.42 Hz, 1 H) 7.35 - 7.40 (m, 1 H) 3.30 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 2.34 - 2.45 (m, 2 H) 2.04 - 2.30 (m, 3 H) 1.90 - 2.00 (m, 1 H). MS (ESI) (m/z): 459.3(M+H)+.
실시예 237
Figure 112016052788977-pct00280
N-(5-(2-클로로페닐)피리딘-3-일)-2-(3,3-디플루오로시클로펜탄카르복스아미도)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.89 (s, 2 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.32 (t, J=1.98 Hz, 1 H) 7.60 - 7.69 (m, 2 H) 7.45 - 7.57 (m, 3 H) 3.23 - 3.32 (m, 1 H) 2.34 - 2.45 (m, 2 H) 2.06 - 2.28 (m, 3 H) 1.88 - 2.00 (m, 1 H). MS (ESI) (m/z): 457.2(M+H)+.
실시예 107
Figure 112016052788977-pct00281
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-페녹시피리딘-3-일)이소니코틴아미드. 디메틸포름아미드 (1mL) 중 N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드 (30 mg, 0.083 mmol) 및 페놀 (15.6 mg, 0.166 mmol)의 용액에 아이오딘화구리 (I) (3.16 mg, 0.017 mmol) 및 2-(디메틸아미노)아세트산 히드로클로라이드 (6.96 mg, 0.050 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 정제용 LC에 의해 C18 칼럼을 사용하여 아세토니트릴/20-mM 아세트산암모늄으로 용리시키면서 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.04 (s, 1 H) 10.78 (br. s., 1 H) 8.77 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.48 - 8.54 (m, 2 H) 8.19 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.86 (t, J=2.29 Hz, 1 H) 7.52 - 7.55 (m, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 2 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.14 - 7.18 (m, 2 H) 2.01 - 2.09 (m, 1 H) 0.83 - 0.88 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 375.2(M+H)+.
실시예 108
Figure 112016052788977-pct00282
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드. 질소 하에 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드 (30.0 mg, 0.083 mmol), 피페리딘 (11 μl, 0.11 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (12.0 mg, 0.125 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-비페닐 (3.88 mg, 8.31 μmol) 및 PdOAc2 (1.865 mg, 8.31 μmol)의 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 정제용 LC에 의해 C18 칼럼을 사용하여 물 중 메탄올/0.01% TFA로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (1.4 mg, 3.45 μmol, 4.1% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) (m/z): 366.2 (M+H)+.
실시예 109
Figure 112016052788977-pct00283
2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(5-모르폴리노피리딘-3-일)이소니코틴아미드. MS (ESI) (m/z): 368.3(M+H)+.
실시예 118
Figure 112016052788977-pct00284
N-(5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드. 오븐-건조된 마이크로웨이브 바이알에 N-(4-(5-브로모페닐)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드 (0.05 g, 0.138 mmol), 1H-피라졸 (0.011 g, 0.166 mmol), 탄산칼륨 (0.038 g, 0.277 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (15 mg, 0.079 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 질소로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 이어서, 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온 (0.040 ml, 0.194 mmol) 및 디메틸포름아미드 (1 mL)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 질소로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 바이알을 오일 조에서 110℃에서 20시간 동안 밀봉 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드로 희석한 다음, 수산화암모늄에 이어서 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 N-(5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드 (12.7 mg, 0.035 mmol, 25% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.04 (s, 1 H) 10.90 (br. s., 1 H) 8.88 (dd, J=3.55, 2.32 Hz, 2 H) 8.74 (t, J=2.20 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=5.01, 1.59 Hz, 1 H) 6.55 - 6.67 (m, 1 H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 0.81 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 349.2(M+H)+.
실시예 119
Figure 112016052788977-pct00285
N-(5-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.09 (d, J=7.82 Hz, 2 H) 9.56 (br. s., 1 H) 8.97 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.68 (t, J=2.20 Hz, 1 H) 8.51 - 8.60 (m, 2 H) 8.28 (br. s., 1 H) 7.88 (br. s., 1 H) 7.58 (dd, J=5.14, 1.47 Hz, 1 H) 1.99 - 2.14 (m, 1 H) 0.86 (d, J=6.11 Hz, 4 H). MS (ESI) (m/z): 349.2(M+H)+.
Figure 112016052788977-pct00286
tert-부틸 (4-(히드록시(페닐)메틸)피리딘-3-일)카르바메이트. -78℃에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 tert-부틸 피리딘-3-일카르바메이트 (0.5 g, 2.57 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 4.02 mL, 6.44 mmol)을 1분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시킨 다음, 테트라히드로푸란 (1) 중 벤즈알데히드 (0.393 mL, 3.86 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 물을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔을 사용하여 0-80% 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (0.24 g, 0.799 mmol, 31% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.03 (s, 1 H) 8.31 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 6 H) 7.03 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 5.95 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 3.06 (br. s., 1 H) 1.51 (s, 9 H). MS (ESI) (m/z): 301.1(M+H)+.
Figure 112016052788977-pct00287
tert-부틸 (4-벤조일피리딘-3-일)카르바메이트. 실온에서 질소 하에 고체 이산화망가니즈 (0.289 g, 3.33 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 tert-부틸 (4-(히드록시(페닐)메틸)피리딘-3-일)카르바메이트 (0.1 g, 0.333 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 (94 mg, 0.315 mmol, 95% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.69 (s, 1 H) 9.15 (br. s., 1 H) 8.41 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.75 - 7.83 (m, 2 H) 7.63 - 7.72 (m, 1 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 1.55 (s, 9 H). MS (ESI) (m/z): 299.1(M+H)+.
Figure 112016052788977-pct00288
tert-부틸 (4-(플루오로(페닐)메틸)피리딘-3-일)카르바메이트. 0℃에서 메틸렌 클로라이드 (1.5 mL) 중 tert-부틸 (4-(히드록시(페닐)메틸)피리딘-3-일)카르바메이트(0.1 g, 0.333 mmol)에 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (0.092 mL, 0.499 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔을 사용하여 0-50% 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리시키면서 목적 생성물 (31 mg, 0.103 mmol, 31% 수율)로 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.05 (s, 1 H) 8.42 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 3 H) 7.34 (dd, J=5.38, 2.45 Hz, 2 H) 7.16 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 6.51 - 6.67 (m, 1 H) 6.46 (br. s., 1 H) 1.49 (s, 9 H). MS (ESI) (m/z): 303(M+H)+.
Figure 112016052788977-pct00289
tert-부틸 (4-(디플루오로(페닐)메틸)피리딘-3-일)카르바메이트. 0℃에서 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 tert-부틸 (4-벤조일피리딘-3-일)카르바메이트 (0.09 g, 0.302 mmol)의 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (0.167 ml, 0.905 mmol)를 첨가하여 황색 용액을 생성하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다 (2x). 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔을 사용하여 0-15% 디클로로메탄 / 메탄올로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (0.046 g, 0.144 mmol, 48% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.22 (s, 1 H) 8.47 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 5 H) 7.38 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 6.64 (br. s., 1 H) 1.42 (s, 9 H). MS (ESI) (m/z): 321.0(M+H)+.
Figure 112016052788977-pct00290
tert-부틸 (4-(1-페닐비닐)피리딘-3-일)카르바메이트. 0℃에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메틸 트리페닐포스포늄 아이오다이드 (0.677 g, 1.676 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 1.047 mL, 1.676 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 재냉각시키고, 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 tert-부틸 (4-벤조일피리딘-3-일)카르바메이트 (0.2 g, 0.670 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로 희석하고, 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔을 사용하여 0-50% 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (0.12 g, 0.405 mmol, 60% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.26 (s, 1 H) 8.37 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.36 - 7.39 (m, 3 H) 7.29 - 7.32 (m, 2 H) 7.14 (dd, J=4.89, 0.49 Hz, 1 H) 6.27 (br. s., 1 H) 5.97 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 5.42 (d, J=0.49 Hz, 1 H) 1.59 (s, 9 H). MS (ESI) (m/z): 297.1(M+H)+.
Figure 112016052788977-pct00291
(3-아미노피리딘-4-일)(페닐)메타논 히드로클로라이드. 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 tert-부틸 (4-벤조일피리딘-3-일)카르바메이트 (0.09 g, 0.302 mmol)에 HCl, 4M 디옥산 (0.377 mL, 1.508 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 (0.07 g, 0.298 mmol, 99% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (s, 1 H) 7.87 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 3 H) 7.54 - 7.61 (m, 2 H) 7.33 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 3.56 (d, J=16.63 Hz, 2 H). MS (ESI) (m/z): 199.1(M+H)+.
Figure 112016052788977-pct00292
(3-아미노피리딘-4-일)(페닐)메탄올 히드로클로라이드. MS (ESI) (m/z): 201.1(M+H)+.
Figure 112016052788977-pct00293
4-(디플루오로(페닐)메틸)피리딘-3-아민 히드로클로라이드. MS (ESI) (m/z): 221(M+H)+.
Figure 112016052788977-pct00294
4-(플루오로(페닐)메틸)피리딘-3-아민 히드로클로라이드.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (s, 1 H) 8.06 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.43 - 7.53 (m, 5 H) 6.83 (d, J=50.86 Hz, 1 H) 6.19 (br. s., 2 H).
Figure 112016052788977-pct00295
4-(1-페닐비닐)피리딘-3-아민 히드로클로라이드. MS (ESI) (m/z): 197.1(M+H)+.
Figure 112016052788977-pct00296
2-클로로-5-페닐피리딘-4-아민. 5-브로모-2-클로로피리딘-4-아민 (0.2 g, 0.964 mmol) 및 페닐보론산 (0.141 g, 1.157 mmol)의 혼합물에 디옥산 (3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 혼합물이 균질해질 때까지 실온에서 교반한 다음, PdCl2(dppf)-메틸렌 클로라이드 부가물 (0.039 g, 0.048 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 탈기 및 플러싱한 다음, 수성 탄산나트륨 (2 M, 1.446 mL, 2.89 mmol)을 적가하였다. 플라스크를 탈기하고 밀봉한 다음, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 포화 염화암모늄 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔을 사용하여 0-15% 디클로로메탄/메탄올로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (0.17 g, 0.831 mmol, 86% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) (m/z): 205.1(M+H)+.
실시예 196
Figure 112016052788977-pct00297
N-(4-벤조일피리딘-3-일)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드. 디메틸포름아미드 (3 mL) 중 2-이소부티르아미도이소니코틴산 (0.062 g, 0.298 mmol) 및 (3-아미노피리딘-4-일)(페닐)메타논 히드로클로라이드 (0.07 g, 0.298 mmol)의 용액에 DIEA (0.26 mL, 1.49 mmol)에 이어서 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (0.871 mL, 1.491 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔을 사용하여 0-80% 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (0.05g, 0.129 mmol, 43.2% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (br. s., 1 H) 10.62 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 8.61 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 7.71 - 7.80 (m, 2 H) 7.60 - 7.67 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.45 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.77 (quin, J=6.79 Hz, 1 H) 1.10 (d, J=6.71 Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z): 389.2(M+H)+.
실시예 197
Figure 112016052788977-pct00298
N-(5-(히드록시(페닐)메틸)피리딘-3-일)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.98 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.45 (d, J=4.88 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.23 - 7.37 (m, 6 H) 6.05 (s, 1 H) 2.76 (quin, J=6.87 Hz, 1 H) 1.25 (dd, J=6.71, 2.44 Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z): 391.3(M+H)+.
실시예 198
Figure 112016052788977-pct00299
N-(4-(디플루오로(페닐)메틸)피리딘-3-일)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드. MS (ESI) (m/z): 411.2(M+H)+.
실시예 199
Figure 112016052788977-pct00300
N-(4-(플루오로(페닐)메틸)피리딘-3-일)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.67 (s, 1 H) 10.42 (br. s., 1 H) 8.62 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.47 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 6 H) 6.90 (d, J=48.22 Hz, 1 H) 2.80 (quin, J=6.79 Hz, 1 H) 1.13 (d, J=7.02 Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z): 393.2(M+H)+.
실시예 200
Figure 112016052788977-pct00301
2-이소부티르아미도-N-(4-(1-페닐비닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.56 (s, 1 H) 10.10 (br. s., 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.27 - 8.39 (m, 2 H) 7.35 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.19 - 7.29 (m, 5 H) 6.98 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 5.81 (s, 1 H) 5.50 (s, 1 H) 2.72 - 2.81 (m, 1 H) 1.11 (d, J=7.02 Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z): 387.2(M+H)+.
실시예 201
Figure 112016052788977-pct00302
2-이소부티르아미도-N-(4-((1-메틸시클로프로필)메톡시)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.64 (br. s., 1 H) 9.98 (br. s., 1 H) 8.52 - 8.59 (m, 2 H) 8.50 (br. s., 1 H) 8.33 (br. s., 1 H) 7.53 (br. s., 1 H) 7.11 (br. s., 1 H) 3.91 (br. s., 2 H) 2.78 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 1.02 - 1.19 (m, 9 H) 0.53 (br. s., 2 H) 0.36 (br. s., 2 H). MS (ESI) (m/z): 369.3(M+H)+.
본 개시내용이 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 그의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 한 다른 구체적 형태로도 구현될 수 있는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 모든 측면에서 제한하는 것이 아닌 예시로서 간주하고, 상기의 실시예보다는 첨부된 청구범위를 참조하고, 청구범위와 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화를 그 안에 포괄하고자 하는 것이 바람직하다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염,
    <화학식 I>
    Figure 112021078818087-pct00303

    상기 식에서,
    R1은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 디알킬시클로알킬, 페닐시클로알킬, 히드록시시클로알킬, 또는 케토시클로알킬이고;
    Ar1은 3-피리디닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, (히드록실)할로알킬, 알콕시알킬, (N(R2)(R3))알킬, 벤질, 알케닐, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, (히드록실)알콕시, (알콕시)알콕시, (시클로알킬)알콕시, 페녹시, 알킬카르보닐, (할로알킬)카르보닐, 페닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노카르보닐, 아세트아미도, N(R2)(R3) 및 Ar2로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
    Ar2는 페닐, 나프탈레닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 또는 퀴놀리닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 및 N(R2)(R3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
    R2는 수소 또는 알킬이고;
    R3은 수소 또는 알킬이거나;
    또는 N(R2)(R3)은 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 아자비시클로헵탄이고, 0-4개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되고;
    여기에서 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미하고; "알콕시"는 산소에 단일 결합된, 1 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미하고; "알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미하고; "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 구성된 모노시클릭 고리계를 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 이소프로필, 할로이소프로필, 시클로프로필, 할로시클로프로필, 메틸시클로프로필, 디메틸시클로프로필, 페닐시클로프로필, 시클로부틸, 할로시클로부틸, 디메틸시클로부틸, 히드록시시클로부틸, 케토시클로부틸, 시클로펜틸, 할로시클로펜틸, 히드록시시클로펜틸, 또는 케토시클로펜틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 시클로프로필인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, Ar2가 페닐, 나프탈레닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 또는 퀴놀리닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 또는 N(R2)(R3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 0-1개의 치환기로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    Figure 112021078818087-pct00304

    2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드;
    Figure 112021078818087-pct00305

    N-(4-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복스아미도)이소니코틴아미드;
    Figure 112021078818087-pct00306

    2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드;
    Figure 112021078818087-pct00307

    2-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(4-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드;
    Figure 112021078818087-pct00308

    2-이소부티르아미도-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)이소니코틴아미드;
    Figure 112021078818087-pct00309

    N-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드; 및
    Figure 112021078818087-pct00310

    N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-이소부티르아미도이소니코틴아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성, 픽병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 졸중, 헌팅턴병, 말초 신경병증, 외상성 뇌 손상, 척수 외상 및 혈관성 치매로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 위한 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 알츠하이머병의 치료를 위한 제약 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
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