CN108640872B - 一种gsk-3抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

一种gsk-3抑制剂及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种GSK‑3抑制剂及其制备方法与应用，所述GSK‑3抑制剂具有通式I所示的结构：
Figure DDA0001767430010000011
其中，R代表H、芳环、取代芳环、芳杂环、取代芳杂环。

Description

一种GSK-3抑制剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种GSK-3抑制剂及其制备方法与应用。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，是一种常见的慢性神经退行性疾病，临床表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等，亦是失智症(老年痴呆)类型疾病的最常见形式。AD的病理特征是大脑中β淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)聚集形成的老年斑、过度磷酸化的tau蛋白聚集而成的神经元纤维缠结(NFTs)、慢性炎症、以胆碱能神经元退行性病变为主的神经元丢失和特定区域的脑萎缩等。除了衰老、遗传因素之外，AD的形成不仅与Aβ过度生成与聚集相关，而且还与tau蛋白过度磷酸化、神经元退行性病变、慢性炎症、金属离子内稳态失衡、氧化应激等多种因素密切相关。
研究发现，GSK-3与AD的多个环节密切相关。Tau蛋白的异常磷酸化是AD的重要病因之一。GSK-3是tau过度磷酸化的关键调停者(mediator)；GSK-3能上调BACE1的活性，在Aβ产生中起着非常重要的作用；GSK-3β是炎症反应的重要调节因子；GSK-3是调节细胞凋亡的重要因子；GSK-3β的活化与神经元凋亡的增加直接相关。总之，GSK-3是联结Aβ、tau蛋白、炎症、突触与神经元等的关键分子，与AD形成的多个环节密切相关。因此，GSK-3成为AD治疗中关注的热点，GSK-3的小分子抑制剂有可能成为治疗AD的候选药物。
鉴于AD的发病机制复杂，各机制之间相互联系、相互影响，多种因素相互作用。因此，单一靶标、单一作用机制药物的作用有限，这可能是目前缺乏有效逆转AD进程药物的重要原因。因此设计合成结构新颖的多作用型的GSK-3抑制剂，对于增强药物的有效性、减少毒副作用和防止耐药性等具有重要意义。
发明内容
针对上述现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种具有式I结构的化合物及其制备方法和应用。该化合物具有GSK-3抑制活性，是一种新型的GSK-3抑制剂，而且本申请化合物还能够抑制Cu2+诱导的Aβ聚集、以及解聚Cu2+诱导的Aβ聚集体的作用，能够多靶向作用于与AD发病机制相关的多个方面。对抗AD药物活性的进一步评价以及进一步开发，以及对于增强药物的特异性、有效性，减少毒副作用和防止耐药性等都有很重要的意义。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一方面，本申请提供了一种化合物，其具有式I所示的结构：
Figure BDA0001767429990000031
其中，R选自H、芳环、取代芳环、芳杂环和取代芳杂环。
进一步地，R的取代位置选自其所在吡啶环的C-5位和C-4位；进一步为吡啶环的C-5位或C-4位；
进一步地，所述芳环为苯基；
进一步地，所述芳杂环选自吡啶基和噻吩基；
进一步地，所述取代芳基和取代杂芳基各自任选的被卤素和烷基所取代；
进一步地，所述烷基为C1～C5的支链或支链烷基，进一步为C1～C2烷基，进一步为甲基；
进一步地，所述卤素选自F、Cl、Br和I，进一步选自F和Cl。
进一步地，R的取代位置为吡啶环的C-5位；R选自H、苯基、取代苯基、芳杂环和取代芳杂环；
进一步地，R的取代位置为吡啶环的C-5位；R选自H、苯基、取代苯基、吡啶基、噻吩基、取代吡啶基和取代噻吩基；
进一步地，R的取代位置为吡啶环的C-5位；R选自H、苯基、被烷基和/或卤素取代的苯基、吡啶基、噻吩基、被烷基和/或卤素取代的吡啶基和被烷基和/或卤素取代的噻吩基；
进一步地，R的取代位置为吡啶环的C-5位；R选自H、苯基、被C1～C5的支链或支链烷基和/或选自F、Cl的卤素取代的苯基、吡啶基、噻吩基、被C1～C5的支链或支链烷基和/或选自F、Cl的卤素取代的噻吩基；
进一步地，R的取代位置为吡啶环的C-5位；R选自H、苯基、甲基苯基、氟苯基、氯苯基、吡啶基、噻吩基、甲基噻吩基；
进一步地，R的取代位置为吡啶环的C-5位；R选自H、苯基和吡啶基；
进一步地，R的取代位置为吡啶环的C-4位；R选自H、苯基和取代苯基；
进一步地，R的取代位置为吡啶环的C-4位；R选自H、苯基和被烷基和/或卤素取代的苯基；
进一步地，R的取代位置为吡啶环的C-4位；R选自H、苯基和被C1～C5的支链或支链烷基和/或选自F、Cl的卤素取代的苯基；
进一步地，R的取代位置为吡啶环的C-4位；R选自H、苯基、甲基苯基、氟苯基和氯苯基。
进一步地，所述化合物选自以下结构：
(E)-N-(4-(((2-氨基吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(I-1)
(E)-N-(4-(((2-氨基-5-苯基吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(I-2)
(E)-N-(4-(((2-氨基-5-(4-甲苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(I-3)
(E)-N-(4-(((2-氨基-5-(4-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(I-4)
(E)-N-(4-(((6-氨基-[3,4'-二吡啶]-5-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(I-5)
(E)-N-(4-(((2-氨基-4-苯基吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(I-6)
(E)-N-(4-(((2-氨基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(I-7)
(E)-N-(4-(((2-氨基-4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(I-8)
(E)-N-(4-(((2-氨基-4-(3-氟苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(I-9)
(E)-N-(4-(((2-氨基-4-(4-氯苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(I-10)
另一方面，本申请提供一种制备上述化合物的方法，所述方法按如下反应路线进行：
Figure BDA0001767429990000051
其中，R的定义如上所述。
进一步地，所述方法包括以下步骤：
(1)以2-氨基4-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)吡啶(化合物1)为原料与环丙基甲酸缩合生成2-环丙基甲酰胺基4-((叔丁基二甲基硅基氧基)甲基)吡啶(化合物2)；
(2)化合物2经四丁基氟化铵(TBAF)脱除TBS保护基(叔丁基二甲基硅基)得到2-环丙基甲酰胺基吡啶-4-甲醇(化合物3)；
(3)化合物3经氯铬酸吡啶盐(PCC)氧化生成2-环丙基甲酰胺基-4-吡啶甲醛(化合物4)；
(4)化合物4与
Figure BDA0001767429990000062
反应生成式I化合物；
进一步地，所述方法包括以下步骤：
(1)向含有环丙基甲酸的二氯甲烷溶液中，依次加入DMAP(4-二甲氨基吡啶)和EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)，搅拌后，加入化合物1，继续室温搅拌，旋干二氯甲烷后乙酸乙酯萃取，洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤后旋干有机溶剂，硅胶柱层析，得白色固体化合物2；
(2)向含有化合物2的THF(四氢呋喃)溶液中，加入TBAF室温反应，旋干后得粗品化合物3；
(3)向含有化合物3的二氯甲烷溶液中加入乙酸钠后，缓慢加入PCC，室温搅拌，旋干二氯甲烷后乙酸乙酯萃取，洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤后旋干有机溶剂，硅胶柱层析，得白色固体化合物4；
(4)将含有化合物4、分子筛和
Figure BDA0001767429990000061
的无水THF溶液回流反应，抽滤后旋干柱层析得式I化合物；
进一步地，步骤(1)中，化合物1、环丙基甲酸、DMAP和EDCI的摩尔比为1：1.3：2：2；
进一步地，步骤(1)中，依次加入DMAP和EDCI后搅拌5min；
进一步地，步骤(1)中，加入化合物1后室温搅拌12h；
进一步地，步骤(1)中，洗涤方式为先水洗，再使用饱和NaCl溶液洗涤；
进一步地，步骤(2)中，加入TBAF室温反应10min；
进一步地，步骤(2)中，化合物2和TBAF的摩尔比为1：2；
进一步地，步骤(3)中，加入氯铬酸吡啶盐，室温搅拌12h；
进一步地，步骤(3)中，化合物3、乙酸钠和PCC的摩尔比为1；3：2.5；
进一步地，步骤(4)中，回流反应24h；
进一步地，步骤(4)中，
Figure BDA0001767429990000071
和化合物4的摩尔比为1:1.4。
又一方面，本申请提供了一种组合物，其含有有效量的上述化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐。
又一方面，本申请提供了药物制剂，其含有有效量的上述化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐或上述组合物；
进一步地，所述药物制剂口服制剂，选自片剂、丸剂和胶囊剂，其还含有一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体；
进一步地，所述赋形剂选自磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糊精、淀粉、凝胶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐和聚乙烯吡咯烷酮。
此外，本申请还提供了上述化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐或上述组合物在制备GSK-3抑制剂的药物中的应用。
此外，本申请还提供了上述化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐或上述组合物在制备抗阿尔茨海默症的药物中的应用。
本发明的有益效果：
(1)本发明设计的GSK-3抑制剂，结构新颖，对于增强药物的特异性、有效性，减少毒副作用和防止耐药性等都有很重要的意义。
(2)本发明的化合物为结构新颖的GSK-3抑制剂，能抑制Cu2+诱导的Aβ体外聚集体并具有解聚Cu2+诱导的Aβ聚集体的能力。因此本发明的化合物可用于抗阿尔茨海默症的活性评价。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例3中H2O2诱导的PC12细胞氧化损伤的神经保护结果；Trolox(10μM)作为阳性对照药；数据为四次实验的平均值±标准差(SD)；与不加H2O2对照组比较，***p<0.001，**p<0.01，*p<0.05。
图2为实施例4中抑制Cu2+诱导的Aβ聚集实验结果；数据为三次实验的平均值±标准差(SD)；Aβ1-42(10μM)，化合物/Aβ1-42/Cu2+＝2:1:1,与Aβ组比较，***p<0.001，**p<0.01。
图3为实施例5中解聚Cu2+诱导的Aβ聚合实验结果；数据为三次实验的平均值±标准差(SD)；Aβ1-42(10μM)，化合物/Aβ1-42/Cu2+＝2:1:1，与Aβ+Cu2+组比较，***p<0.001。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例式I化合物的合成
(1)将环丙甲酸(1.56mL，19.6mmol)加入到50mL CH2Cl2中，加入DMAP(3.7g，30.2mmol)，搅拌5min，加入2-氨基4-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)吡啶(化合物1)(3.6g，15.1mmol)和EDCI(5.8g，30.2mmol)后室温搅拌12h。旋干CH2Cl2，加入乙酸乙酯，水洗2次，饱和NaCl溶液洗涤1次，用无水Na2SO4干燥，旋干有机溶剂，用石油醚：乙酸乙酯＝5：1硅胶柱层析得白色固体2-环丙基甲酰胺基4-((叔丁基二甲基硅基氧基)甲基)吡啶(化合物2)3.8g，收率82.1％。熔点：127-129℃；ESI-MS m/z:307.2[M+H]+。
(2)将2-环丙基甲酰胺基4-((叔丁基二甲基硅基氧基)甲基)吡啶(化合物2)(2.9g，9.5mmol)溶于15mL THF中，加入TBAF(4.9g，18.9mmol)，室温反应10min。旋干有机溶剂，得粗品。
(3)将第(2)步中得到的粗品溶于15mL CH2Cl2中，加入CH3COONa(2.33g，28.4mmol)，分批次加入PCC(5.1g，23.7mmol)，室温搅拌12h。旋干CH2Cl2，用乙酸乙酯提取三次，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤1次，无水Na2SO4干燥，抽滤后旋干有机溶剂，用石油醚:乙酸乙酯＝3:1硅胶柱层析，得白色固体2-环丙基甲酰胺基-4-吡啶甲醛(化合物4)1.2g，收率66.7％。熔点：121-123℃；ESI-MS m/z:189.1[M-H]-。
(4)将化合物2-环丙基甲酰胺基-4-吡啶甲醛(化合物4)(160mg，0.84mmol)、2,3-二氨基吡啶(65mg，0.6mmol)和300mg分子筛(3A)加到6mL无水THF中，70℃油浴搅拌24h。抽滤，旋干有机溶剂，用石油醚:乙酸乙酯＝2:1硅胶柱层析得黄色固体(E)-N-(4-(((2-氨基吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物I-1)80mg，收率47.4％。熔点：196-198℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.72(s,1H),8.53(brs,1H),8.44(d,J＝5.1Hz,1H),7.92(dd,J＝4.9,1.1Hz,1H),7.74(d,J＝5.1,1H),7.52(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),6.59(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),6.02(s,2H),2.08–2.01(m,1H),0.90–0.80(m,4H)；ESI-MS m/z:282.3[M+H]+。
将化合物2-环丙基甲酰胺基-4-吡啶甲醛(4)(133mg，0.7mmol)、2,3-二氨基-5-苯基吡啶(93mg，0.5mmol)和300mg分子筛(3A)加到6mL无水THF中，70℃油浴搅拌24h。抽滤，旋干有机溶剂，用石油醚:乙酸乙酯＝2:1硅胶柱层析得黄色固体((E)-N-(4-(((2-氨基-5-苯基吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物I-2)142mg，收率79.8％。熔点：200-202℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.93(s,1H),8.58(brs,1H),8.45(d,J＝5.1Hz,1H),8.28(d,J＝1.9Hz,1H),7.89(d,J＝1.9Hz,1H),7.80(d,J＝5.1Hz,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,2H),7.43(t,J＝7.7Hz,2H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),6.21(s,2H),2.11–2.02(m,1H),0.91–0.81(m,4H)；ESI-MS m/z:358.3[M+H]+。
将化合物2-环丙基甲酰胺基-4-吡啶甲醛(4)(133mg，0.7mmol)、2,3-二氨基-5-(4-甲基苯基)吡啶(100mg，0.5mmol)和300mg分子筛(3A)加到6mL无水THF中，70℃油浴搅拌24h。抽滤，旋干有机溶剂，用石油醚:乙酸乙酯＝2:1硅胶柱层析得黄色固体(E)-N-(4-(((2-氨基-5-(4-甲苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物I-3)91mg，收率49.2％。熔点：196-198℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.92(s,1H),8.58(brs,1H),8.45(d,J＝5.1Hz,1H),8.26(d,J＝2.2Hz,1H),7.86(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),6.16(s,2H),2.33(s,3H),2.08–2.02(m,1H),0.90–0.80(m,4H)；ESI-MS m/z:372.3[M+H]+。
将化合物2-环丙基甲酰胺基-4-吡啶甲醛(4)(133mg，0.7mmol)、2,3-二氨基-5-(4-甲基-2-噻吩基)吡啶(102mg，0.5mmol)和300mg分子筛(3A)加到6mL无水THF中，70℃油浴搅拌24h。抽滤，旋干有机溶剂，用石油醚:乙酸乙酯＝2:1硅胶柱层析得黄色固体(E)-N-(4-(((2-氨基-5-(4-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物I-4)93mg，收率49.3％。熔点：190-192℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.18(s,1H),8.55(brs,1H),8.44(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.37(d,J＝0.9Hz,1H),7.30(d,J＝2.2Hz,1H),7.18(s,1H),5.71(s,2H),2.24(s,3H),2.06–2.01(m,1H),0.91–0.78(m,4H)；ESI-MS m/z:378.1[M+H]+。
将化合物2-环丙基甲酰胺基-4-吡啶甲醛(4)(133mg，0.7mmol)、2,3-二氨基-5-(4-吡啶基)吡啶(93mg，0.5mmol)和300mg分子筛(3A)加到6mL无水THF中，70℃油浴搅拌24h。抽滤，旋干有机溶剂，用石油醚:乙酸乙酯＝2:1硅胶柱层析得黄色固体(E)-N-(4-(((6-氨基-[3,4'-二吡啶]-5-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物I-5)90mg，收率50.2％。熔点：230-232℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.94(s,1H),8.61–8.51(m,3H),8.50–8.43(m,2H),8.03(d,J＝2.1Hz,1H),7.82(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.76(d,J＝5.9Hz,2H),6.49(s,2H),2.11–2.02(m,1H),0.92–0.80(m,4H)；ESI-MS m/z:359.4[M+H]+。
将化合物2-环丙基甲酰胺基-4-吡啶甲醛(4)(80mg，0.42mmol)、2,3-二氨基-4-苯基吡啶(56mg，0.3mmol)和560mg分子筛(3A)加到6mL无水THF中，70℃油浴搅拌24h。抽滤，旋干有机溶剂，用石油醚:乙酸乙酯＝3:1硅胶柱层析得黄色固体(E)-N-(4-(((2-氨基-4-苯基吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物I-6)40mg，收率37.0％。熔点：164-166℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.27(s,1H),8.62(brs,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),7.82(d,J＝4.7Hz,1H),7.78(d,J＝5.1Hz,1H),7.62–7.50(m,4H),7.49–7.42(m,1H),7.07(d,J＝4.7Hz,1H),5.22(s,2H),2.09–2.02(s,1H),0.94–0.76(m,4H)；ESI-MSm/z:358.1[M+H]+。
将化合物2-环丙基甲酰胺基-4-吡啶甲醛(4)(80mg，0.42mmol)、2,3-二氨基-4-(4-甲基苯基)吡啶(60mg，0.3mmol)和600mg分子筛(3A)加到6mL无水THF中，70℃油浴搅拌24h。抽滤，旋干有机溶剂，用石油醚:乙酸乙酯＝3:1硅胶柱层析得黄色固体(E)-N-(4-(((2-氨基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物I-7)60mg，收率54.0％。熔点：166-168℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.26(s,1H),8.62(brs,1H),8.47(d,J＝5.1Hz,1H),7.80(d,J＝4.7Hz,1H),7.77(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝4.7Hz,1H),5.19(s,2H),2.38(s,3H),2.08–2.02(m,1H),0.90–0.81(m,4H)；ESI-MS m/z:372.2[M+H]+。
将化合物2-环丙基甲酰胺基-4-吡啶甲醛(4)(80mg，0.42mmol)、2,3-二氨基-4-(4-氟苯基)吡啶(61mg，0.3mmol)和600mg分子筛(3A)加到6mL无水THF中，70℃油浴搅拌24h。抽滤，旋干有机溶剂，用石油醚:乙酸乙酯＝3:1硅胶柱层析得黄色固体(E)-N-(4-(((2-氨基-4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物I-8)58mg，收率51.5％。熔点：>240℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.26(s,1H),8.62(brs,1H),8.47(d,J＝5.1Hz,1H),7.81(d,J＝4.7Hz,1H),7.78(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.63–7.55(m,2H),7.41–7.32(m,2H),7.06(d,J＝4.7Hz,1H),5.26(s,2H),2.09–2.03(m,1H),0.89–0.81(m,4H)；ESI-MS m/z:376.2[M+H]+。
将化合物2-环丙基甲酰胺基-4-吡啶甲醛(4)(80mg，0.42mmol)、2,3-二氨基-4-(3-氟苯基)吡啶(61mg，0.3mmol)加到6mL无水THF中，70℃油浴搅拌24h。抽滤，旋干有机溶剂，用石油醚:乙酸乙酯＝3:1硅胶柱层析得黄色固体(E)-N-(4-(((2-氨基-4-(3-氟苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物I-9)60mg，收率53.3％。熔点：170-172℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.26(s,1H),8.62(brs,1H),8.47(d,J＝5.1Hz,1H),7.82(d,J＝4.7Hz,1H),7.79(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),7.59–7.56(m,1H),7.41–7.37(m,2H),7.31–7.26(m,1H),7.09(d,J＝4.7Hz,1H),5.33(s,2H),2.08–2.02(m,1H),0.90–0.81(m,4H)；ESI-MS m/z:376.2[M+H]+。
将化合物2-环丙基甲酰胺基-4-吡啶甲醛(4)(80mg，0.42mmol)、2,3-二氨基-4-(4-氯苯基)吡啶(66mg，0.3mmol)加到6mL无水THF中，70℃油浴搅拌24h。抽滤，旋干有机溶剂，用石油醚:乙酸乙酯＝3:1硅胶柱层析得黄色固体(E)-N-(4-(((2-氨基-4-(4-氯苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物I-10)67mg，收率57.1％。熔点：175-177℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.26(s,1H),8.62(s,1H),8.47(d,J＝5.1Hz,1H),7.82(d,J＝4.7Hz,1H),7.79(d,J＝5.1Hz,1H),7.61–7.54(m,4H),7.06(d,J＝4.7Hz,1H),5.30(s,2H),2.10–2.01(m,1H),0.89–0.81(m,4H)；ESI-MS m/z:392.2[M+H]+。
实施例2GSK-3抑制活性实验
1、试验方法：
将FAM标记的底物与激酶、ATP和一定浓度的化合物(来自实施例1)溶液在28℃条件下培养1h，用淬灭剂淬灭后，利用Caliper仪器测定底物的转化率，化合物的抑制效果越好，转化率的数值越低。结果见表1。
2、试验结果：
表1本发明化合物对GSK-3抑制活性
化合物 GSK-3α％抑制率<sup>a</sup> GSK-3β％抑制率<sup>a</sup>
I-1 95.1 96
I-2 97.2 89
I-3 90.8 78
I-4 93.9 74
I-5 97.3 84
a表示浓度为1μM时对GSK-3不同亚型的抑制率
实施例3H2O2诱导的细胞氧化损伤的神经保护实验
1、试验方法：
将PC12细胞接种于96孔板上，置37℃，5％CO2的培养箱中孵育24h，吸出培养基，加入不同浓度的化合物(来自实施例1)和150μM H2O2，置37℃，5％CO2的培养箱中孵育24h用四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法测定化合物对PC12细胞的存活率。
2、实验结果：
实验结果见图1，由图1可以看出，当加入H2O2时，PC12神经细胞存活率明显降低，只有58.2％。当加入化合物I-1、I-2和I-5时，在不同浓度下均能表现出对PC12神经细胞的保护性，且浓度越高保护性能越好，在浓度为10μM时，细胞存活率都在70％以上，阳性药Trolox也表现出较好的保护能力。因此，I-1、I-2和I-5可以用于保护神经细胞免于氧化损伤。
实施例4Cu2+诱导的Aβ聚集抑制实验
1、试验方法：
取HEPES作为空白对照，取20μL 40μM的Aβ42单体溶液和20μL 40μM的CuCl2溶液置于96孔板中，加入40μL的HEPES或40μM的化合物(来自实施例1)溶液，在37℃摇床下孵育24h。加入120μL硫黄素T溶液，置于多功能酶标仪中，振荡2min，测定在激发波长为450nm，发射波长为485nm的荧光值。
2、实验结果：
实验结果见图2，由图2可以看出，Cu2+能诱导Aβ的聚集，加聚Aβ的聚合程度。以Aβ自身聚合的荧光强度为100％，当加入Aβ和Cu2+后荧光强度值升高到108.6％。当加入化合物或阳性对照药CQ(氯碘羟喹)后，Cu2+诱导的Aβ聚集明显受到抑制，荧光强度值I-1、I-2和I-5分别为75.7％、37.0％和66.2％。相较于CQ的荧光强度为61.2％，化合物I-2明显优于阳性药CQ，表现为较强的抑制Cu2+能诱导Aβ的聚集的能力，抑制率为63％。
实施例5Cu2+诱导的Aβ聚集体的解聚实验
1、试验方法：
取HEPES作为空白对照，取20μL 40μM的Aβ42单体溶液和20μL 40μM的CuCl2溶液置于96孔板中，在37℃摇床下孵育24h后，加入40μL的HEPES或40μM的化合物溶液，在37℃摇床下继续孵育24h。加入120μL硫黄素T溶液，置于多功能酶标仪中，振荡2min，测定在激发波长为450nm，发射波长为485nm的荧光值。
2、实验结果：
实验结果见图3，由图3可以看出，以Cu2+诱导的Aβ聚合产生荧光强度为100％，I-1、I-2、I-5均表现出比阳性对照药CQ更好的解聚能力，特别是I-2，显示荧光强度为33.9％，对Cu2+诱导的Aβ聚集体的解聚率为66.1％，优于阳性对照药CQ。

Claims (25)

1.一种化合物，其具有式I所示的结构：
Figure FDA0002370251870000011
其中，R选自H、芳环、取代芳环、芳杂环和取代芳杂环；R的取代位置选自吡啶环的C-5位和C-4位，所述芳环为苯基，所述芳杂环选自吡啶基和噻吩基，所述取代芳环和取代芳杂环被卤素和烷基所取代，所述烷基为C1～C5的直链或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述烷基为C1～C2烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述烷基为甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述卤素选自F、Cl、Br和I。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自以下结构：
(E)-N-(4-(((2-氨基吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺；
(E)-N-(4-(((2-氨基-5-苯基吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺；
(E)-N-(4-(((2-氨基-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺；
(E)-N-(4-(((2-氨基-5-(4-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺；
(E)-N-(4-(((6-氨基-[3,4'-二吡啶]-5-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺；
(E)-N-(4-(((2-氨基-4-苯基吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺；
(E)-N-(4-(((2-氨基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺；
(E)-N-(4-(((2-氨基-4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺；
(E)-N-(4-(((2-氨基-4-(3-氟苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺；
(E)-N-(4-(((2-氨基-4-(4-氯苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺。
6.制备权利要求1至4中任一项所述的化合物的方法，其特征在于，所述方法按如下反应路线进行：
Figure FDA0002370251870000021
其中，R的定义如权利要求1至4中任一项所述。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)以2-氨基4-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)吡啶，即化合物1为原料与环丙基甲酸缩合生成2-环丙基甲酰胺基4-((叔丁基二甲基硅基氧基)甲基)吡啶，即化合物2；
(2)化合物2经TBAF脱除TBS保护基得到2-环丙基甲酰胺基吡啶-4-甲醇，即化合物3；
(3)化合物3经PCC氧化生成2-环丙基甲酰胺基-4-吡啶甲醛，即化合物4；
(4)化合物4与
Figure FDA0002370251870000031
反应生成式I化合物。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)向含有环丙基甲酸的二氯甲烷溶液中，依次加入DMAP和EDCI，搅拌后，加入化合物1，继续室温搅拌，旋干二氯甲烷后乙酸乙酯萃取，洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤后旋干有机溶剂，硅胶柱层析，得白色固体化合物2；
(2)向含有化合物2的THF溶液中，加入TBAF室温反应，旋干后得粗品化合物3；
(3)向含有化合物3的二氯甲烷溶液中加入乙酸钠后，缓慢加入PCC，室温搅拌，旋干二氯甲烷后乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，抽滤后旋干有机溶剂，硅胶柱层析，得白色固体化合物4；
(4)将含有化合物4、分子筛和
Figure FDA0002370251870000032
的无水THF溶液回流反应，抽滤后旋干柱层析得式I化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，化合物1、环丙基甲酸、DMAP和EDCI的摩尔比为1：1.3：2：2。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，依次加入DMAP和EDCI后搅拌5min。
11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，加入化合物1后室温搅拌12h。
12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，洗涤方式为先水洗，再使用饱和NaCl溶液洗涤。
13.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，加入TBAF室温反应10min。
14.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，化合物2和TBAF的摩尔比为1：2。
15.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，加入PCC，室温搅拌12h。
16.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，化合物3、乙酸钠和PCC的摩尔比为1：3：2.5。
17.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，回流反应24h。
18.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，
Figure FDA0002370251870000041
和化合物4的摩尔比为1:1.4。
19.组合物，其含有有效量的权利要求1至5中任一项所述的化合物或其可药用盐。
20.药物制剂，其含有有效量的权利要求1至5中任一项所述的化合物或其可药用盐或权利要求19所述的组合物。
21.根据权利要求20所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为口服制剂，选自片剂、丸剂和胶囊剂。
22.根据权利要求20所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂还含有一种或多种药学上可接受的赋形剂。
23.根据权利要求22所述的药物制剂，其特征在于，所述赋形剂选自磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糊精、淀粉、凝胶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐和聚乙烯吡咯烷酮。
24.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其可药用盐或权利要求19所述的组合物在制备GSK-3抑制剂的药物中的应用。
25.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其可药用盐或权利要求19所述的组合物在制备抗阿尔茨海默症的药物中的应用。
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