CN105849097A - 取代的吡啶衍生物用作gsk-3抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开内容总体上涉及式I的化合物，包括其盐以及组合物和使用该化合物的方法。所述化合物是NR2B受体的配体、拮抗剂并且可以用于治疗中枢神经系统的各种疾病。

Description

取代的吡啶衍生物用作GSK-3抑制剂
本申请要求2013年11月6日提交的临时专利申请USSN 61/900,547的优先权，在此通过引用以其全部并入。
发明背景
本公开内容总体上涉及式I的化合物，包括其盐以及组合物和使用该化合物的方法。该化合物抑制GSK-3，并且可以用于治疗中枢神经系统的各种疾病。
GSK-3是进行多种蛋白质底物的磷酸化的脯氨酸引导的丝氨酸/苏氨酸激酶。这些蛋白质中的许多涉及调节多种不同细胞功能，包括代谢、分化、增殖和凋亡。GSK-3是持续活性的，其基础活性水平由对Tyr216/219的磷酸化正面地调节，取决于亚型。GSK-3具有独特的底物选择性特征，其特征为强烈优选存在磷酸化残基，最佳为四个氨基酸C-端基位于GSK-3磷酸化的位点。最通常地，GSK-3活性与诱导损失底物功能有关，使得GSK-3抑制将通常导致增强的下游底物活性。
GSK-3存在两种亚型，GSK-3α (51 kDa) 和GSK-3β (47kDa)，其共享84%的总体同一性，并且大于98%的同一性在它们各自的催化区内。两种主要亚型都广泛表达，在脑，特别是在皮质和海马体中观察到高水平。在大部分脑区域中，GSK-3β是主要亚型。然而，一些研究提示如果在许多细胞过程中不完全冗余功能，GSK-3α和GSK-3β非常相似。GSK-3β的活性显著地由在N-端区域中Ser9处的磷酸化降低，最显著地由蛋白激酶B(PKB或AKT)降低。已经提出该抑制途径导致神经保护作用、神经发生和各种情绪障碍中药物治疗后的有利结果。
阿尔茨海默病（AD）病理主要与β-淀粉样蛋白（Aβ）斑的形成有关，Aβ的可溶形式，例如Aβ1-42与增加的神经元毒性和神经纤维缠结（NFT）有关。存在证据建议AD中的某些病理机制，例如Aβ1-42引起脑中GSK-3活性的增加。该调节异常的主要结果是关联tau蛋白的微管的过度磷酸化。GSK-3的该功能已经在细胞培养和考虑tau和NFT形成的体内研究两者中证明。过度磷酸化的tau从微管脱离，导致微管的结构不稳定，伴随对细胞内结构和传送机制的负面影响。此外，未配合的过度磷酸化的tau聚集成成对螺旋丝（PHF），其集合产生与AD有关的定型细胞内NFT。过度活性的GSK-3的其它潜在病理结果包括神经炎症和神经元凋亡。此外，已经证明GSK-3涉及记忆和学习基础的机制，并且GSK-3功能的调节异常可以解释AD中观察的一些早期认知缺陷。
还已知GSK-3在葡萄糖代谢中发挥重要作用，并且被首先认定为对产生糖原合成酶的抑制磷酸化负责的酶，其结果是降低葡萄糖至糖原的转化速率，引起升高的血糖水平。GSK-3的该功能由胰岛素控制。胰岛素与其受体的结合间接导致AKT的活化和随后GSK-3的Ser9磷酸化的抑制。
这些结果和观察建议调节GSK-3活性可以用于治疗阿尔茨海默病以及其它神经退行性疾病的神经病理学和症状方面两者。这些包括但不限于tau病变（例如额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、嗜银颗粒疾病、皮质基底核退化症、皮克氏病）、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、中风、亨廷顿氏病、周围神经病变、创伤性脑损伤、脊髓损伤和血管性痴呆。
抑制GSK-3的化合物也可以用于治疗糖尿病、炎性疾病，例如类风湿性关节炎和骨关节炎，难治性抑郁症、精神分裂症、双相障碍、躁郁症、骨质疏松症、心脏保护和各种癌症，例如神经胶质瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、T或B细胞白血病和多发性骨髓瘤。
以下列出关于GSK-3的功能、潜在治疗应用和抑制酶的其它化合物的近期综述：
Kaidanovich-Beilin O和Woodgett JR (2011) GSK-3: functional insights fromcell biology and animal models. Front. Mol. Neurosci. 4:40. doi: 10.3389/fnmol.2011.00040。
“Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) and Its Inhibitors”, Martinez,Ana / Castro, Ana / Medina, Miguel (eds.), John Wiley和Sons (2006)。
Gentles, RG, Hu, S.和Dubowchik, GM (2009) Recent Advances in theDiscovery of GSK-3 Inhibitors and a Perspective on their Utility for theTreatment of Alzheimer's Disease.Annual Reports in Medicinal Chemistry 44, 3-26。
本发明提供技术优点，例如该化合物是GSK-3的新型抑制剂并且可以用于治疗中枢神经系统的各种疾病。此外，该化合物为药物用途例如关于其作用机制、结合、抑制功效、目标选择性、溶解度、安全特征或生物利用度中的一种或多种提供优点。
发明描述
本发明包括式I的化合物，包括药物上可接受的盐、药物组合物和它们用于治疗与速激肽或血清素或两者的水平有关的障碍的用途。
本发明的一个方面是式I的化合物
I
其中：
R1是烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、二烷基环烷基、苯基环烷基、羟基环烷基或酮基环烷基；
R2是氢或烷基；
R3是氢或烷基；
或者N(R2)( R3)合起来是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或氮杂二环庚烷，并且被0-4个卤素或烷基取代基取代；
Ar1是4-吡唑基、5-咪唑基、4-噻唑基、3-吡啶基、5-嘧啶基、4-吡嗪基、2-苯并噻唑基、2-氮杂苯并噻唑基、3-喹啉基、3-异喹啉基或3-四氢异喹啉基，并且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、（羟基）卤代烷基、烷氧基烷基、(N(R2)( R3))烷基、苄基、烯基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、（羟基）烷氧基、（烷氧基）烷氧基、（环烷基）烷氧基、苯氧基、烷基羰基、（卤代烷基）羰基、苯基羰基、烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、乙酰胺基、N(R2)( R3)和Ar2；和
Ar2是苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或喹啉基，并且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基和N(R2)( R3)；
或其药物上可接受的盐。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R1是异丙基、卤代异丙基、环丙基、卤代环丙基、甲基环丙基、二甲基环丙基、苯基环丙基、环丁基、卤代环丁基、二甲基环丁基、羟基环丁基、酮基环丁基、环戊基、卤代环戊基、羟基环戊基或酮基环戊基。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R1是异丙基。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中Ar1是被0-3个选自以下的取代基取代的3-吡啶基：氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、（羟基）卤代烷基、烷氧基烷基、(N(R2)(R3))烷基、苄基、烯基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、（羟基）烷氧基、（烷氧基）烷氧基、（环烷基）烷氧基、苯氧基、烷基羰基、（卤代烷基）羰基、苯基羰基、烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、乙酰胺基、N(R2)( R3)和Ar2。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中Ar2是苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基，并且被0-1个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基或N(R2)( R3)。
对于式I的化合物，可变的取代基的任何实例的范围，包括 R1、R2、R3、Ar1和Ar2，可以与可变的取代基的任何其它实例的范围独立使用。因此，本发明包括不同方面的组合。
除非另有规定，这些术语具有以下含义。“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代。“烷基”表示由1-6个碳组成的直链或支链烷基。“烯基”表示由2-6个碳与至少一个双键组成的直链或支链烃基。“炔基”表示由2-6个碳与至少一个三键组成的直链或支链烃基。“环烷基”表示由3-7个碳组成的单环体系。“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括从单卤代至全卤代的所有卤代异构体。具有烃部分的术语（例如烷氧基）包括烃部分的直链和支链异构体。“芳基”表示具有6-12个碳原子的单环或二环芳族烃基团或其中一个或两个环是苯基的二环稠合的环体系。二环稠合的环体系由稠合至四至六元芳族或非芳族碳环的苯基组成。芳基的代表性实例包括但不限于二氢化茚基、茚基、萘基、苯基和四氢化萘基。“杂芳族”表示具有1-5个独立选组氮、氧和硫的杂原子的5-7元单环或8-11元二环芳族环体系。附加说明的或多附加说明的术语意在对本领域技术人员阐明键合关系。例如，术语例如((R)烷基)表示被取代基R进一步取代的烷基取代基。
本发明包括所述化合物的所有药物上可接受的盐形式。药物上可接受的盐为其中抗衡离子对所述化合物的生理学活性或毒性没有显著贡献，因而起药物等价物的作用的那些。这些盐可以采用市售试剂根据普通有机技术制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、acistrate、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸盐（glucouronate）、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸盐（xinofoate）。一些阳离子盐形式包括铵、铝、N,N’-双苄基乙撑二胺（benzathine）、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、甲葡胺、4-苯基环己胺、哌嗪、钾、钠、氨基丁三醇和锌的盐。
一些式I的化合物包含至少一个不对称碳原子，其实例在下文显示。本发明包括化合物的所有的立体异构形式，混合物和分开的异构体两者。可以通过本领域中 的已知方法将立体异构体的混合物分离成单独的异构体。
本发明意在包括本化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同的质量数的那些原子。通过一般实例并且不限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文描述的那些方法，使用适当的同位素标记的试剂代替另外使用的非标记的试剂制备。这样的化合物可以具有各种潜在用途，例如作为测定生物活性的标准和试剂。在稳定同位素的情况下，这样的化合物可以具有有利地改变生物、药理或药代动力性质的可能性。
合成方法
式I的化合物可以通过本领域中已知的方法，包括下文描述的那些并且包括本技术领域内的变体来制备。一些试剂和中间产物在本领域是已知的。其它试剂和中间产物可以通过本领域中已知的方法，使用容易获得的材料制备。用于描述化合物合成的变量（例如编号的“R”取代基）仅意在举例说明如何制备化合物并且不与权利要求书或说明书中其它部分使用的变量混淆。以下方法是为了举例说明的目的，并且不意图限制本发明的范围。方案包括本领域已知的合理变体。
可以通过以下总体方案合成式I的化合物。开始于2-氯-异烟酸或异烟酸二氯化物，其与许多市售或制备的胺反应可以提供式II的2-氯-异烟酰胺。式II的化合物与各种伯酰胺的反应可以提供式I的化合物。2-氨基-异烟酸酯与各种酰氯的直接酰化，然后是水解可以提供式III的中间产物酸，其与各种市售或制备的胺的简单的酰胺形成反应后也可以导致所需的式I的化合物。
总体方案I：
生物方法
在V形底384孔板中进行激酶测定。最终测定体积为30 μl，其由15 μl添加的酶、底物（荧光素肽（fluoresceinated peptide）FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2和ATP）和测定缓冲剂（100 mM HEPES pH 7.4、10 mM MgCl2、25mM β-甘油磷酸、0.015% Brij35和0.25 mM DTT）中的测试化合物制备。反应在室温下进行培育20小时并通过对各样品添加45 μl的35 mMEDTA终止。在Caliper LabChip3000 (Caliper, Hopkinton, MA)上通过电泳分离未磷酸化的底物和磷酸化的产物来分析反应混合物。通过比较100%抑制的无酶对照反应和0%抑制的仅有媒介物的反应计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度为250 pM GSK3α或GSK3β、20 uMATP、1.5 uM FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2和1.6% DMSO。生成剂量响应曲线以确定抑制50%的激酶活性的所需浓度（IC50）。将化合物在10 mM下溶解在二甲亚砜（DMSO）中并在11个浓度下评估。通过非线性回归分析得到IC50值。
实例 R1 R2 GSK3ß/α (nM) pTau (nM)
1 H H 60/9.0 1000
2 H 4-OMe 2.8/4.5 240
3 H 4-OCH2CF3 4.6/2.2 260
4 H 6-NHC(O)CH3 370/180 7200
5 H 5,6-苯并 570/230 10000
6 H 4,5-苯并 7.2/2.7 190
7 H 6-OMe 2000/1000 10000
8 H 5-Me-6-F 48/24 1800
9 H 4-Me 30/22 1200
10 H 6-Ph 16/64 1800
11 H 6-Me 30/15 2200
12 H 5-F 33/16 1400
13 H 5-OMe 13/7.3 550
14 H 4-C(O)Me 0.85/0.54 76
15 H 5-Br 16/11 610
16 H 4-C(OH)Me2 0.11/0.20 2.8
17 H 4-C(OH)Me 0.25/1.4 35
18 H 4-Ph 11/5.6 360
19 H 4-I 1.4/0.96 35
20 H 4-CF3 15/6.3 960
21 H 4,5-(CH2)4 13/3.3 -
22 H 5-环丙基 7.1/2.4 250
23 H 4-C(OH)CF3 5.8/2.4 48
24 H 4-C(O)CF3 0.95/1.2 110
25 H 4-OEt 6.3/2.6 170
26 H 4-OiPr 2.6/1.4 -
27 H 4-O(CH2)2OH 6.2/3.2 270
28 H 4-OCH2-环丙基 4.7/1.8 65
29 H 4-Cl 12/4.3 260
30 H 4-(N-吗啉) 1.0/0.54 23
31 H 4-(3-噻吩) 4.4/- 200
32 H 4-(3-吡啶) 160/- 3200
33 H 4-(4-吡啶) 28/- 670
34 H 4-(4-F-Ph) 6.5/1.7 180
35 H 4-(3-F-Ph) 42/- 480
36 H 4-环戊基 41/- 800
37 H 4-环己基 120/- 1200
38 H 4-异丙烯基 4.4/- 80
39 H 4-异丙基 23/- 470
40 H 4-OPh 4.3/1.9 200
41 H 4-环丁基 7.5/3.0 380
42 H 4-(2-F-Ph) 10/3.2 290
43 H 4-(5-Me-3-噻吩) 2.8/0.85 49
44 H 4-OCH2tBu 0.94/0.74 36
45 H 4-(4,4-F2-1-派啶) 0.22/0.19 5.1
46 H 4-(2-Me-4-吗啉) 0.54/0.37 57
47 H 4-(4-OMe-Ph) 1.3/0.49 77
48 H 4-(4-Me-Ph) 3.4/1.1 120
49 H 4-(4-CN-Ph) 6.2/1.9 96
50 H 4-(N-派啶) 0.99/0.35 23
51 H 4-(4-Cl-Ph) 7.1/2.0 200
52 H 4-(3(R)-Me-4-吗啉) 0.49/0.21 12
53 H 4-(N-氮杂环庚-1-基) 37/14 1200
54 H 4-(3(S)-Me-4-吗啉) 0.06/0.07 2.0
55 H 4-(4-OCF3-Ph) 15/6.9 270
56 H 4-(4-CF3-Ph) 13/8.4 230
57 H 2-OH 500/210 10000
58 H 2-F 35/34 1600
59 H 2-Cl-4-Ph 78/70 8200
60 H 16/5.7 620
61 H 2-CN 65/43 -
62 H 2-Ph-4-OMe 2.6/4.8 310
63 H 2-Ph-4,5-苯并 12/56 4100
64 H 4-(5-嘧啶) 97/76 10000
65 H 4-(2,4-(CF3)2-Ph) 29/25 -
66 H 4-(2,4-Cl2-Ph) 3.6/2.1 -
67 H 4-(2-CF3-Ph) 1.4/0.66 28
68 H 4-(2-Cl-Ph) 2.3/0.88 61
69 H 4-(2-Cl-4-F-Ph) 0.70/0.28 29
70 H 4-(2-Cl-4-CF3-Ph) 7.0/4.5 280
71 H 4-(2-CF3-4-F-Ph) 0.33/0.17 14
72 H 4-(4-nPr-Ph) 3.1/6.4 250
73 H 4-(2,4-F2-Ph) 1.0/0.34 62
74 H 4-(4-tBu-Ph) 5.4/19 800
75 H 4-(4-iPr-Ph) 30/7.4 460
76 H 4-(2-F-4-Cl-Ph) 4.9/1.2 75
77 H 4-(2(R)-Me-4-吗啉) 8.8/2.7 220
78 H 4-(2(S)-Me-4-吗啉) 0.99/0.35 18
79 H 4-(2,6(顺式)-Me2-4-吗啉) 14/5.5 190
80 H 4-(3,3-F2-1-派啶) 1.5/0.46 34
81 H 4-(2-F-4-OMe-Ph) 1.3/0.58 31
82 H 4-(2-F-4-CF3-Ph) 9.6/4.0 200
83 H 4-(3,3-F2-1-吡咯烷) 71/49 4400
84 H 4-(2,5-F2-Ph) 28/15 770
85 H 4-(2-F-4-CN-Ph) 2.9/0.94 33
86 H 4-(2-F-5-Cl-Ph) 54/26 630
87 H 4-(2,2-Me2-4-吗啉) 0.79/0.39 25
88 H 2-F-4-(4-吗啉) 9.1/3.9 170
89 H 4-(2-CN-4-F-Ph) 470/190 -
90 H 4-(3,3-Me2-4-吗啉) 0.15/0.10 0.40
91 H 4-(2,3-F2-Ph) 19/6.4 230
92 H 4-(2-F-4-C(O)NMe2-Ph) 24/11 460
93 H 4-(4-OCHF2-Ph) 7.8/3.1 180
94 H 4-(2-F-4-OCF3-Ph) 13/5.0 120
95 H 1.9/1.4 100
96 H 4.1/1.7 66
97 2,2-Me2 4-Ph 1.1/8.5 870
98 2,2-F2 4-Ph 11/17 1400
99 2(反式)-Ph 4-Ph 1.8/24 4500
100 2(反式)-Me 4-Ph 26/7.5 350
101 H 5-COOMe 30/13 3100
102 H 5-Me 9.5/5.4 740
103 H 5-COOH 197/121 10000
104 H 5-Ph 5/2 270
105 H 5-CONH2 6.5/3.6 6900
106 H 5-(4-Py) 4.8/2.5 320
107 H 5-(OPh) 19/9.1 3300
108 H 5-(N-派啶) 130/23 5400
109 H 5-(N-吗啉) 73/17 2000
110 H 5-(CH2Ph) 73/11 5600
111 H 5-(4-F-Ph) 6.4/0.95 570
112 H 5-(3,4-二F-Ph) BMT 041729
113 H 5-环丁基 1.0/1.75 330
114 H 5-(2,4-二F-Ph) 1.6/1.3 990
115 H 5-(4-CN-Ph) 4.1/4.3 780
116 H 5-(2-F-Ph) 0.35/0.28 180
117 H 5-(3-噻吩) 1.2/1.9 -
118 H 5-(1-吡唑) 1.5/0.74 330
119 H 5-(1-咪唑) 2.4/1.0 410
120 H 5-(4-OCF3-Ph) 11/8.0 5400
121 H 5-(3-呋喃) 2.4/0.99 -
122 H 5-(2-Me-Ph) 7.3/3.3 -
123 H 5-(2-OMe-Ph) 3.7/1.4 200
124 H 5-(2-CF3-Ph) 12/6.1 510
125 H 5-(3-吡啶) 2.0/0.86 -
126 H 5-(3-F-Ph) 2.5/1.1 -
127 H 5-(2-Cl-Ph) 1.3/0.54 -
128 H 5-(2-吡啶) 0.5/2.6 -
129 H 5-(3-苯并[b]噻吩) 5.1/7.0 -
130 H 5-(4-Me-3-噻吩) 2.5/0.41 -
131 H 5-(4-CN-3-噻吩) 0.41/0.76 -
132 H 5-环戊基 4.1/8.0 -
133 H 5-(4-Cl-Ph) 3.3/4.4 -
134 H 5-(2-iPr-Ph) 2.7/- -
135 H 5-(2,5 二Me 3-噻吩) 2.7/- -
136 H 5-(2-OiPr-Ph) 19/5.4 -
137 H 5-(2,3-二F-Ph) 3.4/0.74 -
138 H 5-(2,3-二Cl-Ph) 10.5/1.8 -
139 H 5-(2-F,3-OMe-Ph) 3.7/0.81 -
140 H 5-(2-F,3-Cl-Ph) 13/2.8 -
141 H 5-(2,6-二F-Ph) 21/4.3 -
142 H 5-(2,5-二F-Ph) 1.5/0.76 100
143 H 5-(8-喹啉) 190/35 -
144 H 5-(2-COCH3-Ph) 55/15 -
145 H 5-(2-CH2N(Me)2) 780/170 1400
146 H 5-(2-OPr-Ph) 4.5/3.4 -
147 H 5-(8-1H-吲哚) 27/5.9 950
148 H 5-(2,4-二Cl-Ph) 9.7/2.4 620
149 H 5-(2-OCF3-Ph) 8.5/1.75 -
150 H 5-CF3 88/17 -
151 H 5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基) 8.8/3.1 240
152 H 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 4.9/1.4 -
153 H 5-(2-F,5-Cl-Ph) 5.3/1.6 -
154 H 5-(2-NMe2-Ph) 40/18 -
155 H 5-(3-Cl-Ph) 9.1/3.3 770
156 H 5-(3-吗啉代-Ph) 11/3.6 420
157 H 5-(3-OCHF2-Ph) 7.9/3.3 670
158 H 5-(2-Cl,3-OEt-Ph) 7.7/2.5 425
159 H 5-(2-Me,5-基- 噻唑) 4.7/1.9 -
160 H 5-(3-Cl, 吡啶-5-基) 3.9/1.6 150
161 H 5-(3-F, 吡啶-5-基) 1.7/0.6 175
162 H 5-(2-Me, 吡啶-5-基) 2.5/1.1 115
163 H 5-(2-F, 吡啶-5-基) 6.0/1.7 130
164 H 5-(2-OMe,吡啶-6-基) 6.0/1.4 270
165 H 5-(2-F, 吡啶-6-基) 3.8/1.3 125
166 H 5-(2,3-二F,吡啶-4-基) 44/11 360
167 H 4-(2,5 二Br-Ph) 20/9.3 5500
168 H 4-(4-Br-Ph) 6.8/2.2 240
169 H 4-(4-I-Ph) 2.8/1.5 170
实例 R GSK3ß/α (nM) pTau (nM)
170 8.1/2.9 570
171 370/170 4000
172 35/14 700
173 18/14 2500
174 2000/1200 10000
175 68/33 3700
176 650/- 5500
177 61/- 3900
178 14/12 1200
179 160/40 3000
180 6.2/1.2 190
181 2000/- 5500
182 1300/470 10000
183 530/200 10000
184 800/170 10000
实例 R GSK3ß/α (nM) pTau (nM)
185 4-Ph 1.4/4.2 180
186 4-(4-Cl-Ph) 20/6.5 360
187 4-OCH2CHF2-6-F 2.7/1.2 210
188 39/19 2200
189 2.3/1.1 99
190 3.3/1.4 19
191 -6-Cl 0.08/0.12 12
192 5-(2,5 二F-Ph) 4.6/1.4 94
193 5-(2 F-Ph) 5.6/2.2 85
194 5-(2,3 二F-Ph) 3.8/1.4 140
195 5-(2 Cl-Ph) 10/1.5 107
196 4-(COPh) 13/5.9 520
197 4-(CHOHPh) 19/12 320
198 4-(CF2Ph) 390/230 9900
199 4-(CHFPh) 10/12 720
200 4-(CH2=CPh) 6.1/4.7 510
201 1.1/0.4 26
202 4-OCH2CF2CH3 1.0/0.46 50
203 4-OCH2CF3 0.72/0.35 70
204 4-OCH2CF2H 1.8/0.97 41
实例 R GSK3ß/α (nM) pTau (nM)
205 Ph 49/52 5100
实例 R GSK3ß/α (nM) pTau (nM)
206 4-(4,4-F2-派啶) 3.0/2.1 190
实例 GSK3ß/α (nM) pTau (nM)
207 2.5/1.1 160
实例 R1 R GSK3ß/α (nM) pTau (nM)
208 4-(4,4-F2-派啶) 4.2/3.1 120
209 5-(2,3 二F Ph) 24/14 2100
210 -6-Cl 3.6/1.3 250
实例 R1 R2 GSK3ß/α (nM) pTau (nM)
211 H 4-OEt 2.2/0.90 72
212 H 4-Ph 4.3/4.4 96
213 H 5-Ph -/2.8 1600
214 3,3-F2 5-Ph 4.1/2.9 490
215 3-Cl 4-Ph 0.40/0.25 -
216 3,3-F2 4-Ph 1.9/3.4 120
217 3,3-Me2 4-Ph 1.7/3.2 170
218 3-酮基 4-Ph 3.9/- -
219 3-OH(反式) 4-Ph 17/6.4 450
220 3-Cl(反式)* 4-(4,4-F2-1-派啶) 0.37/0.22 1.7
221 3-Cl(顺式)* 4-(4,4-F2-1-派啶) 0.16/0.09 1.9
222 3-F(反式)* 4-(4-Cl-Ph) 1.7/1.3 37
223 3-F(顺式)* 4-(4-Cl-Ph) 6.9/3.1 150
224 3-Cl(反式)* 4-(4-Cl-Ph) -/- 15
225 3-Cl(顺式)* 4-(4-Cl-Ph) -/- 43
*：任意指定。
实例 R1 R2 GSK3ß/α (nM) pTau (nM)
226 H 4-OEt 0.62/0.41 31
227 H 4-Ph 1.6/1.4 47
228 H 4,5-苯并 1.6/1.1 130
229 3-酮基 4-Ph 1.6/- -
230 3-OH(反式) 4-Ph 2.5/0.68 73
231 3,3-F2 4-(4-Cl-Ph) 0.46/0.90 30
232 H 5-Ph 1.2/0.51 330
233 3,3-F2 5-Ph 1.0/0.33 340
234 3,3-F2 5-(2F-Ph) 1.4/0.9 160
235 3,3-F2 5-(2,3 二F-Ph) 1.4/0.6 130
236 3,3-F2 5-(2,5 二F-Ph) 4.3/2.1 180
237 3,3-F2 5-(2Cl-Ph) 4.1/0.78 94
238 3,3-F2 -6-Cl 0.11/0.07 8.3
药物组合物和治疗方法
式I的化合物可以用于治疗神经或精神障碍。因此，本发明的另一个方面是包含式I的化合物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的载体的组合物。
本发明的另一个方面是用于治疗抑郁症、阿尔茨海默病、帕金森氏病或神经性疼痛的方法，其包括将治疗有效量的式I的化合物给药至患者。
本发明的另一个方面是用于治疗阿尔茨海默病的方法，其包括将治疗有效量的式I的化合物给药至患者。
本发明的另一个方面是式I的化合物在制造用于治疗神经或精神障碍的药物中的用途。
本发明的另一个方面是式I的化合物在制造用于治疗抑郁症、阿尔茨海默病、帕金森氏病、神经性疼痛或帕金森氏病的药物中的用途。
本发明的另一个方面是式I的化合物在制造用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
“患者”表示如由情感性障碍和神经退行性疾病领域从业者理解的适合于治疗的人。
“治疗”、“疗法”和相关术语如由神经和精神障碍领域从业者理解的使用。
本发明的化合物通常作为由治疗有效量的化合物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的载体组成的药物组合物给出，并且可以包含常规赋形剂。药物上可接受的载体是具有可接受的安全特征的那些常规已知载体。该组合物包括所有普通固体和液体形式，包括例如胶囊、片剂、糖锭（losenge）和粉末以及液体悬浮液、糖浆、万能药（elixer）和溶液。使用一般配制技术制备该组合物，并且常规赋形剂（例如粘合剂和湿润剂）和载体（例如水和醇）通常用于该组合物。参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences, MackPublishing Company, Easton, PA, 第17版, 1985。
固体组合物通常以剂量单位配制并且提供约1至1000 mg的活性成分每剂量的组合物是优选的。剂量的一些实例是1 mg、10 mg、100 mg、250 mg、500 mg和1000 mg。通常，其它试剂将以类似于临床使用的该类试剂的单位范围存在。通常为0.25-1000 mg/单位。
液体组合物通常在剂量单位范围内。通常，液体组合物将在1-100 mg/mL的单位剂量范围内。剂量的一些实例是1 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL和100 mg/mL。通常，其它试剂将以类似于临床使用的该类试剂的单位范围存在。通常为1-100 mg/mL。
本发明包括所有常规给药模式，优选口服和肠胃外方法。通常，给药方案将与临床使用的其它试剂相似。通常，日剂量将为1-100 mg/kg体重每天。通常，口服需要较多化合物并且肠胃外给药需要较少。然而，特定给药方案将由医师使用可靠的医学判断决定。
具体实施方案的描述
方案中所用的缩写通常遵循本领域中所用的惯例。说明书和实施例中所用的化学缩写定义如下：“NaHMDS”为双（三甲基甲硅烷基）胺基钠；“DMF”为N,N-二甲基甲酰胺；“MeOH”为甲醇；“NBS”为N-溴代琥珀酰亚胺；“Ar”为芳基；“TFA”为三氟乙酸；“LAH”为氢化铝锂；“BOC”为叔丁氧基羰基；“DMSO”为二甲亚砜；“h”为小时；“rt”为室温或停留时间（上下文将指明）；“min”为分钟；“EtOAc”为乙酸乙酯；“THF”为四氢呋喃；“EDTA”为乙二胺四乙酸；“Et2O”为二乙醚；“DMAP”为4-二甲基氨基吡啶；“DCE”为1,2-二氯乙烷；“ACN”为乙腈；“DME”为1,2-二甲氧基乙烷；“HOBt”为1-羟基苯并三唑水合物；“DIEA”为二异丙基乙胺；“Nf”为CF3(CF2)3SO2-和“TMOF”为原甲酸三甲酯。
本文所用的缩写定义如下：“1x”为一次；“2x”为两次；“3x”为三次；“℃”为摄氏度；“eq”为当量，“g”为克；“mg”为毫克；“L”为升；“mL”为毫升；“μL”为微升；“N”为标准；“M”为摩尔；“mmol”为毫摩尔；“min”为分钟；“h”为小时；“rt”为室温；“RT”为停留时间；“atm”为大气压力；“psi”为磅每平方英寸；“conc.”为浓缩物；“sat”或“sat’d”为饱和的；“MW”为分子量；“mp”为熔点；“ee”为对映体过量；“MS”或“Mass Spec”为质谱分析法；“ESI”为电喷雾离子化质谱分析法；“HR”为高分辨率；“HRMS”为高分辨率质谱分析法；“LCMS”为液相色谱法质谱分析法；“HPLC”为高压液相色谱法；“RP HPLC”为反相HPLC；“TLC”或“tlc”为薄层色谱法；“NMR”为核磁共振光谱法；“1H”为质子；“δ”为德尔塔；“s”为单态；“d”为二重态；“t”为三重态；“q”为四重态；“m”为多重态；“br”为宽；“Hz”为赫兹和“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”为本领域技术人员熟悉的立体化学标识。
2-氯-N-（吡啶-3-基）异烟酰胺。在10 mL圆底烧瓶中将2-氯异烟酰氯（227.3 mg,1.291 mmol）溶解在二氯甲烷中以产生无色溶液。添加吡啶-3-胺(134 mg, 1.42 mmol)，并且形成沉淀物。添加Hunig碱(0.248 mL, 1.421 mmol)并且所有固体溶解。将混合物在rt下搅拌18h。将混合物通过快速柱色谱法使用硅胶并用至多8%的甲醇/二氯甲烷梯度洗脱纯化，提供作为白色固体的所需产物(248.4 mg, 82%) ：MS (ESI) (m/z): 234 (M+H)+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz,1H), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H),7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 4.8Hz, 1H)。
2-氯-N-（4-甲氧基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 264 (M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。
2-氯-N-（4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 332 (M+H)+。
2-氯-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 310 (M+H)+。
N-（4-乙酰基吡啶-3-基）-2-氯异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 276 (M+H)+。
2-氯-N-（4-（2-羟基丙-2-基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 292 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.58 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 5.2, 0.6 Hz, 1H),8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.5, 0.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.2,1.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.69 (s, 6H)。
2-氯-N-（5,6,7,8-四氢异喹啉-4-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 288 (M+H)+。
2-氯-N-（4-（2,2,2-三氟乙酰基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 330 (M+H)+。
2-氯-N-（4-（2-羟基乙氧基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 294 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.06 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H),8.29 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.2, 1.5Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2H)。
2-氯-N-（4-（环丙基甲氧基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 304 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 5.1,0.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38- 1.23 (m, 1H), 0.72 - 0.63 (m, 2H), 0.40 - 0.33 (m, 2H)。
2-氯-N-（4-异丙氧基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 292 (M+H)+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 5.1, 0.5 Hz,1H), 8.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5.1,1.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.70 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.37 (d,J = 6.1 Hz, 6H)。
2-氯-N-（4-乙氧基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 278 (M+H)+; 1H NMR(400MHz, 氯仿-d) δ 9.51 (s, 1H), 8.61 - 8.55 (m, 1H), 8.41 (br. s., 1H), 8.32(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.62 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 6.86(d, J=5.5 Hz, 1H), 4.25 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.53 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
2-氯-N-（4-（2-羟基丙-2-基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 276 (M+H)+。
实施例1
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（吡啶-3-基）异烟酰胺。向氮气气氛下的5 mL微波管中添加在二氧杂环己烷(2 mL)（脱气）中的2-氯-N-（吡啶-3-基）异烟酰胺(50.5 mg, 0.216 mmol)、环丙基甲酰胺(55.2 mg, 0.648 mmol)和碳酸钾(44.8 mg, 0.324 mmol)以产生无色悬浮液。添加PdOAc)2 (7.28 mg, 0.032 mmol)和XANTPHOS (37.5 mg, 0.065 mmol)。将小瓶密封并在150℃下加热2 h。在真空中除去挥发性组分。将剩余物悬浮在3 mL二甲基甲酰胺中并过滤。通过制备型HPLC纯化溶液以提供所需产物(5 mg, 8%)：MS (ESI) (m/z): 283 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz,1H), 8.19 (ddd, J = 8.3, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H),7.43 (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.6 Hz, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 0.93 - 0.81 (m,4H)。
实施例2
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-甲氧基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 313 (M+H)+;1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.5Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.05 (tt, J = 6.9, 5.5 Hz,1H), 0.92 - 0.80 (m, 4H)。
实施例3
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 381 (M+H)+;1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 11.83 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.34 (s,2H), 9.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.3 Hz,1H), 8.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.76 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 2.85 (dq, J = 6.6,5.7 Hz, 1H), 1.69 - 1.64 (m, 4H)。
实施例4
N-（6-乙酰胺基吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 340 (M+H)+。
实施例5
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（喹啉-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 333 (M+H)+。
实施例7
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（6-甲氧基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 313 (M+H)+。
实施例8
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（6-氟-5-甲基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 315(M+H)+。
实施例9
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-甲基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 297 (M+H)+。
实施例10
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（6-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 359 (M+H)+。
实施例11
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（6-甲基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 297 (M+H)+。
实施例12
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-氟吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 301 (M+H)+。
实施例13
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-甲氧基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 313 (M+H)+。
实施例15
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-溴吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 363 (M+H)+。
实施例14
N-（4-乙酰基吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 325 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.29 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.60(d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.48 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H),7.64 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.25 -1.18 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H)。
实施例16
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（2-羟基丙-2-基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):341 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.29 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.73 (s,1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.67(dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 1H),1.74 (s, 6H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H)。
实施例18
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 359 (M+H)+;1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.58(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.48 -7.43 (m, 2H), 7.40 (tt, J = 6.2, 1.4 Hz, 2H), 2.04 (tt, J = 7.1, 5.3 Hz, 1H),0.90 - 0.80 (m, 4H)。
实施例21
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5,6,7,8-四氢异喹啉-4-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):337 (M+H)+;1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.57 (s,1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.0Hz, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.06 (dq, J = 6.6, 5.7 Hz, 1H), 1.83 -1.68 (m, 4H), 0.91 - 0.78 (m, 4H)。
实施例22
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-环丙基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 323 (M+H)+。
实施例24
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（2,2,2-三氟乙酰基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 379 (M+H)+。
实施例27
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（2-羟基乙氧基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):343 (M+H)+;1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.54 (s, 1H),8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H),7.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 2.06(s, 1H), 0.91 - 0.85 (m, 4H)。
实施例28
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（环丙基甲氧基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):353 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.57 (s, 2H),8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H),7.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.27- 1.23 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 0.59 - 0.51 (m, 2H), 0.42 - 0.32(m, 2H)。
实施例26
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-异丙氧基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 341 (M+H)+;1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H),7.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 2.10 - 2.01 (m,1H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.90 - 0.84 (m, 4H)。
实施例29
N-（4-氯吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 317 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.71 (d, J = 0.7 Hz,1H), 8.49 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H),7.59 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.69 - 1.58 (m,1H), 1.20 - 1.13 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 2H)。
实施例25
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-乙氧基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 327 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 9.58 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.50 - 8.41 (m,3H), 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.5 Hz,1H), 4.24 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.59 - 1.54 (m, 3H), 1.17 -1.12 (m, 2H), 0.99 - 0.94 (m, 2H)。
实施例226
2-（环戊基甲酰胺基）-N-（4-乙氧基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 355 (M+H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.66 - 10.61 (m, 1H), 9.97 - 9.91 (m, 1H),8.63 - 8.60 (m, 1H), 8.60 - 8.56 (m, 1H), 8.52 - 8.48 (m, 1H), 8.38 - 8.33(m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 2H), 3.04- 2.94 (m, 1H), 1.94 - 1.51 (m, 9H), 1.36 (s, 3H)。
实施例221
2-（环丁基甲酰胺基）-N-（4-乙氧基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 341 (M+H)+;1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.53 - 10.48 (s, 1H), 9.97 - 9.90 (s, 1H),8.61 (d, J=10.3 Hz, 2H), 8.51 - 8.47 (m, 1H), 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.57 -7.52 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.21 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 2.31- 2.09 (m, 4H), 2.03 - 1.76 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
实施例17
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（1-羟乙基）吡啶-3-基）异烟酰胺。在100 mL圆底烧瓶中将N-（4-乙酰基吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺(5.7 mg, 0.018 mmol)溶解在甲醇(1 mL)中以产生无色溶液。添加硼氢化钠(3.32 mg, 0.088 mmol)（过量），并将混合物在rt下搅拌1 h。LCMS显示完全转化。在真空中除去溶剂。将剩余物分配在饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯之间。将层分离。将有机层用盐水洗涤、干燥并浓缩。将剩余物通过快速柱色谱法在硅胶上用10%的甲醇/二氯甲烷洗脱纯化以提供作为白色固体的所需产物(6.1 mg,100%)：MS (ESI) (m/z): 327 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.64 (s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J =4.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.14(t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 4H), 1.15 - 1.08 (m, 2H),0.99 - 0.90 (m, 2H)。
实施例23
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（2,2,2-三氟-1-羟乙基）吡啶-3-基）异烟酰胺。在100 mL圆底烧瓶中装有甲醇(2 mL)中的2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（2,2,2-三氟乙酰基）吡啶-3-基）异烟酰胺(14 mg, 0.037 mmol)以产生白色悬浮液。添加硼氢化钠(7.00 mg, 0.185mmol)（过量），并将混合物在rt下搅拌30 min。通过制备型HPLC纯化粗材料以提供所需产物(10.3 mg, 73%)：MS (ESI) (m/z): 381 (M+H)+;1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.07 (s,1H), 10.57 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.54 (d, J = 5.1Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.8Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 0.89 - 0.83 (m, 4H)。
2-（N-环丙基羰基）环丙基甲酰胺基）异烟酸甲酯。将环丙基碳酰氯(3.79 mL,41.4 mmol)添加至0℃下的2-氨基异烟酰胺甲酯（methyl 2-amino isonicotinamide）和Hunig碱(7.23 mL, 41.4 mmol)在二氯甲烷(150 mL)中的溶液中。在用水淬灭前将反应物在0℃下搅拌1 h。将混合物用二氯甲烷稀释并用NaHCO3 (sat.)和水洗涤。将有机层分离，用(Na2SO4)干燥、过滤和浓缩。用己烷中的乙酸乙酯(0-50%)洗脱的快速柱色谱法提供作为白色固体的所需产物(4.99 g, 88%)：MS (ESI) (m/z): 311 (M+Na)+。
2-（环丙基甲酰胺基）异烟酸。将LiOH (8.65 mL, 69.2 mmol, 在水中8 M) 和2-（N-环丙基羰基）环丙基甲酰胺基）异烟酸甲酯(4.99 g, 17.31 mmol)在四氢呋喃(20 mL)和甲醇(2 mL)中的混合物在室温下搅拌18 h。在真空中除去挥发性组分并通过添加1N HCl将剩余物酸化。将固体过滤并用水洗涤。在高真空下干燥几小时后在没有进一步纯化的情况下使用白色固体(2.81 g, 79%)：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.48 (dd, J=5.3, 0.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 2.06 -1.98 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 4H)。
2-（3,3-二氟环戊基甲酰胺基）异烟酸甲酯。向3-氧代环戊基甲酸乙酯(0.5 g,3.20 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的0℃下的溶液中经30秒逐滴添加DAST (2.115 mL,16.01 mmol)。将反应物在rt下搅拌3天。用0℃下的甲醇淬灭混合物，然后搅拌5 min。在真空中除去溶剂并干燥。向四氢呋喃(2 mL)和乙醇(0.1 mL)中的所得粗产物添加2N LiOH(1.094 mL, 2.189 mmol)。将反应混合物在rt下搅拌1 h。蒸发溶剂并添加1N HCl。用乙酸乙酯萃取混合物(3x)。将有机萃取物合并并在硫酸钠上干燥并浓缩。
向在二甲基甲酰胺(1 mL)中的2-氨基异烟酸甲酯(0.050 g, 0.330 mmol)和2-氨基异烟酸甲酯(0.050 g, 0.330 mmol)添加DIEA (0.262 mL, 1.499 mmol)，然后逐滴添加1-丙基膦酸环状酸酐(0.875 mL, 1.499 mmol)。将混合物在rt下搅拌过夜。用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。将有机萃取物合并并用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发。通过硅胶色谱法，用0-80%乙酸乙酯/己烷洗脱纯化粗产物以产生所需产物(0.045 g, 0.158 mmol, 53%收率)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.76 (s, 1 H) 8.43 (dd, J=5.14, 0.98Hz, 1 H) 8.01 (br. s., 1 H) 7.65 (dd, J=5.14, 1.47 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H)3.04 (quin, J=8.38 Hz, 1 H) 2.40 - 2.67 (m, 2 H) 2.12 - 2.39 (m, 4 H). MS(ESI) (m/z): 285.1(M+H)+。
2-（3,3二氟环丁基甲酰胺基）异烟酸甲酯。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm8.77 (br. s., 1 H) 8.43 (dd, J=5.14, 0.73 Hz, 1 H) 8.07 (br. s., 1 H) 7.66(dd, J=5.14, 1.47 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 2.96 - 3.10 (m, 3 H) 2.76 - 2.93 (m,2 H)。
2-（环丁基甲酰胺基）异烟酸甲酯。向2-氨基异烟酸甲酯(1.0g, 6.57 mmol)在二氯甲烷(25 mL)中的溶液中添加吡啶(6 mL, 74.2 mmol)，然后逐滴添加环丁基碳酰氯(0.935 g, 7.89 mmol)。将反应物在rt下搅拌过夜。除去溶剂。通过硅胶色谱法，用0-20%二氯甲烷/甲醇洗脱纯化粗产物以产生所需产物(1.48 g, 6.32 mmol, 96 %收率)。MS (ESI)(m/z):235.2(M+H)+。
2-（环戊基甲酰胺基）异烟酸甲酯：1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.81 (s,1 H) 8.38 (dd, J=5.19, 0.61 Hz, 2 H) 7.61 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 3.96 (s,3 H) 2.72 - 2.84 (m, 1 H) 1.91 - 2.01 (m, 4 H) 1.77 - 1.85 (m, 2 H) 1.61 -1.70 (m, 2 H)。
2-（3,3-二氟环丁基甲酰胺基）异烟酸甲酯。向在四氢呋喃(3 mL)和甲醇(0.5 mL)中的2-（环丁基甲酰胺基）异烟酸甲酯(0.5 g, 2.134 mmol)添加LiOH, 2N (3 ml, 6.00mmol)。将反应混合物在rt下搅拌过夜。除去溶剂并将剩余物再溶解在乙酸乙酯中，用1NHCl中和。沉淀出白色固体。过滤混合物，将固体用水和甲醇洗涤并干燥以产生所需产物(0.15 g, 0.477 mmol, 22 %收率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.61 (br. s.,1 H) 10.55 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.47 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=5.04,1.37 Hz, 1 H) 3.40 (t, J=8.39 Hz, 1 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 2.07 - 2.16 (m, 2H) 1.90 - 2.01 (m, 1 H) 1.78 - 1.86 (m, 1 H)。
2-（环戊基甲酰胺基）异烟酸：MS (ESI) (m/z): 235.1(M+H)+。
2-（3,3-二氟环丁基甲酰胺基）异烟酸。MS (ESI) (m/z): 257.1(M+H)+。
实施例30
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-吗啉代吡啶-3-基）异烟酰胺。在100 mL圆底烧瓶中装有在二氯甲烷(1 mL)中的2-（环丙基甲酰胺基）异烟酸(28.1 mg, 0.136 mmol)以产生白色悬浮液。添加二甲基甲酰胺(2.110 µl, 0.027 mmol) (一滴)和草酰氯(0.014 mL, 0.164mmol)。将混合物在rt下搅拌30 min。添加4-吗啉代吡啶-3-胺(24.42 mg, 0.136 mmol)和三乙胺(0.057 mL, 0.409 mmol)。将混合物在rt下搅拌2 h。然后将其浓缩，再溶解在1.5ml二甲基甲酰胺中，并通过制备型HPLC纯化以提供所需产物(7.2 mg, 14%)：MS (ESI) (m/z): 368 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H),7.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 4H), 3.18- 3.05 (m, 4H), 2.06 (tt, J = 6.9, 5.3 Hz, 1H), 0.97 - 0.84 (m, 4H)。
实施例20
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（三氟甲基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 351(M+H)+;1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 10.80 - 10.64 (s,br, 1H),8.85 (s, 1H), 8.78 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (d, J=5.2 Hz, 1H),7.85 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H),0.92 - 0.82 (m, 4H)。
实施例40
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-苯氧基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 375 (M+H)+;1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 1H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H),7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.79 (d, J =5.6 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 4H)。
实施例59
N-（2-氯-4-苯基吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 393(M+H)+;1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.46 (s, 3H),7.56 - 7.50 (m, 3H), 7.46 - 7.37 (m, 4H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 0.88 - 0.81(m, 4H)。
实施例19
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-碘代吡啶-3-基）异烟酰胺。在250 mL圆底烧瓶中装有在二氯甲烷(30 mL)中的2-（环丙基甲酰胺基）异烟酸(776.5 mg, 3.77 mmol)以产生白色悬浮液。在冷却至0℃之后，添加二甲基甲酰胺(0.029 mL, 0.377 mmol)和草酰氯(0.363 mL,4.14 mmol)。将混合物在0℃下搅拌2 h。在0℃下添加4-碘代吡啶-3-胺(829 mg, 3.77mmol)，然后添加三乙胺(2.1 mL, 15.06 mmol)。混合物变均匀。然后将其浓缩以产生棕褐色油。将剩余物通过快速柱色谱法在硅胶上，用0-10%甲醇/二氯甲烷（含有1%乙酸）洗脱纯化以产生棕褐色固体（100%），在没有进一步表征的情况下使用该棕褐色固体。
实施例31
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（噻吩-3-基）吡啶-3-基）异烟酰胺。在氮气下的5 mL微波管中添加在二氧杂环己烷(1 mL)中的2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-碘代吡啶-3-基）异烟酰胺(40 mg, 0.098 mmol)、噻吩-3-基硼酸(18.81 mg, 0.147 mmol)和Na2CO3 (0.196 mL,0.392 mmol, 在水中2.0 M)以产生棕褐色悬浮液。在氮气下添加Pd(PPh3)4 (1.132 mg,0.980 µmol)。将小瓶密封并在110℃下使用微波加热30 min。在真空中除去挥发物并将剩余物溶解在1.5 mL二甲基甲酰胺中并通过制备型HPLC纯化以提供所需产物(7.6 mg,21%)：MS (ESI) (m/z): 365 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 10.45(s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 - 8.46 (m, 3H), 7.93 (dd, J = 2.9, 1.3 Hz, 1H),7.65 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 0.85 (dd, J =11.1, 3.5 Hz, 4H)。
实施例32
N-（[3,4'-联吡啶]-3'-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 360 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.7Hz, 2H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.49 -8.41 (m, 2H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J =7.9, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 0.85(dd, J = 6.2, 3.8 Hz, 4H)。
实施例33
N-（[4,4'-联吡啶]-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 360 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.68- 8.58 (m, 3H), 8.51 - 8.40 (m, 2H), 7.60 - 7.46 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 5.1,1.3 Hz, 1H), 2.04 (dq, J = 7.3, 5.4 Hz, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 4H)。
实施例34
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（4-氟代苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):377 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.65 (s,1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.7, 5.5Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m,2H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 0.88 - 0.82 (m, 4H)。
实施例35
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（3-氟代苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):377 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.66 (s,1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 2H), 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H),7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27- 7.21 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 4H)。
实施例38
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（丙-1-烯-2-基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):323 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.54 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.31 - 5.20 (m, 1H), 5.11(dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 4H), 0.86 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz,4H)。
实施例39
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-异丙基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 325 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.59 (d, J = 4.5Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 1H),1.20 - 1.16 (m, 6H), 0.86 (d, J = 8.2 Hz, 4H)。
实施例42
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（2-氟代苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):377 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.70 (s,1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.49(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 2.03 (dq, J =7.1, 5.4 Hz, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 4H)。
实施例47
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（4-甲氧基苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):389 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.60 (s,1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 9.8,6.9 Hz, 3H), 7.43 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 3.79 (s, 3H),2.10 - 1.96 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 4H)。
实施例48
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（4-（甲基）苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):373 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.62 (s,1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 2H), 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H),7.42 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10 - 1.99(m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 4H)。
实施例49
N-（4-（4-氰基苯基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):384 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.72 (s,1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 -7.90 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 0.86 (dtd, J = 8.0, 5.0, 3.1 Hz, 4H)。
实施例51
N-（4-（4-氯代苯基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):393 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.67 (s,1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.52 - 8.40 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 4H), 7.50(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.04 (dq, J = 7.5, 5.0 Hz,1H), 0.92 - 0.80 (m, 4H)。
实施例55
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（4-（三氟甲氧基）苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI)(m/z): 443 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H),7.66 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (s,1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 0.92 - 0.79 (m, 4H)。
实施例56
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（4-（三氟甲基）苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 427 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H),7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H),7.39 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 4H)。
实施例64
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（嘧啶-5-基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 361(M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.94 (s, 2H),8.74 (s, 1H), 8.63 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H),7.63 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.03 (t, J=6.1 Hz, 1H), 0.87- 0.81 (m, 4H)。
实施例65
N-（4-（2,4-双（三氟甲基）苯基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI)(m/z): 495 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.84 (s, 1H),8.40 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 2H), 7.67 (d, J=7.9 Hz,1H), 7.41 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1H), 2.01 (t, J=5.8 Hz,1H), 0.86 - 0.81 (m, 4H)。
实施例66
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（2,4-二氯苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):427 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.34 (br. s., 1H), 8.77(s, 1H), 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.73(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.39(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 0.89 - 0.82(m, 4H)。
实施例67
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（2-（三氟甲基）苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 427 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.36 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1H), 2.05 - 1.98(m, 1H), 0.86 - 0.81 (m, 4H)。
实施例68
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（2-氯代苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):393 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.94 (s,1H), 8.72 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.71 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.30 (dd, J=5.2, 1.2Hz, 1H), 2.03 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 0.86 - 0.83 (m, 4H)。
实施例69
N-（4-（2-氯-4-氟代苯基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 393 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.32 (br. s., 1H),8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H),7.55 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 2.05- 1.99 (m, 1H), 0.87 - 0.83 (m, 4H)。
实施例70
N-（4-（2-氯-4-（三氟甲基）苯基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺：MS(ESI) (m/z): 461 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.39 (s,1H), 8.82 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.31 (s,1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.02 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 0.87 - 0.81(m, 4H)。
实施例71
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（4-氟-2-（三氟甲基）苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS(ESI) (m/z): 445 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 10.17 (br.s., 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 7.75 (dd, J=9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.60 (td, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=5.2, 1.2 Hz,1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 0.87 - 0.81 (m, 4H)。
实施例72
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（4-丙基苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):401 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (br. s., 1H), 10.37 (br. s., 1H),8.63 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.49 - 8.42 (m, 2H), 7.48 (d, J=5.2 Hz,1H), 7.44 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.2 Hz, 2H),2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.04 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 1.60 (sxt, J=7.4 Hz, 2H),0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.86 - 0.83 (m, 4H)。
实施例73
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（2,4-二氟苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):395 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.40 (br. s., 1H), 8.73(s, 1H), 8.58 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.51 -7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.18 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 2.09 - 2.00(m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 4H)。
实施例74
N-（4-（4-（叔丁基）苯基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 415 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 5H),7.41 (d, J=4.6 Hz, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 0.87 - 0.82 (m,4H)。
实施例75
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（4-异丙基苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):401 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.40 (br. s., 1H), 8.64(s, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 3H),7.41 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.09 -2.00 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.88 - 0.81 (m, 4H)。
实施例76
N-（4-（4-氯-2-氟代苯基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 411 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.42 (br. s., 1H),8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H),7.55 (dd, J=10.1, 2.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 2.08- 1.99 (m, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 4H)。
实施例81
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（2-氟-4-甲氧基苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI)(m/z): 407 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.33 (br. s.,1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.40 (s,1H), 7.44 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 6.94 (dd, J=12.5, 2.4 Hz,1H), 6.87 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 0.88 -0.81 (m, 4H)。
实施例82
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（2-氟-4-（三氟甲基）苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS(ESI) (m/z): 445 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.47 (br.s., 1H), 8.82 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 7.81 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (d, J=4.9 Hz,1H), 7.34 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 0.88 - 0.80 (m, 4H)。
实施例84
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（2,5-二氟苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):395 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.46 (br. s., 1H), 8.72(s, 1H), 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.51(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 4H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 0.87 - 0.82 (m,4H)。
实施例85
N-（4-（4-氰基-2-氟代苯基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI)(m/z): 402 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.48 (br. s.,1H), 8.79 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (s,1H), 7.97 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.6 Hz, 1H),7.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=4.6 Hz, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 0.92 -0.79 (m, 4H)。
实施例86
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（2-氟-5-氯-苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 411 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.47 (br. s., 1H),8.72 (s, 1H), 8.59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H),7.51 (dd, J=12.2, 4.9 Hz, 3H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 2.03 (t, J=5.2 Hz, 1H),0.87 - 0.81 (m, 4H)。
实施例89
N-（4-（2-氰基-4-氟代苯基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI)(m/z): 402 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.28 (s, 1H),9.05 (dd, J=9.0, 5.3 Hz, 1H), 8.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.72 - 8.67 (m, 2H),8.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.76 (d,J=4.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 0.89 - 0.84 (m, 4H)。
实施例91
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（2,3-二氟苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):395 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.51 (d, J=4.9 Hz, 1H),7.46 (q, J=8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 2.07 -1.99 (m, 1H), 0.87 - 0.81 (m, 4H)。
实施例92
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（4-（二甲基氨基甲酰基）-2-氟代苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 448 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.48(s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 7.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=10.4 Hz,1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.02 (quin, J=6.2 Hz,1H), 0.84 (d, J=6.1 Hz, 4H)。
实施例93
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（4-（二氟甲氧基）苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI)(m/z): 425 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.42 (s, 1H),8.66 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H),7.59 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.31- 7.25 (m, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 0.88 - 0.82 (m, 4H)。
实施例94
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（2-氟-4-（三氟甲氧基）苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS(ESI) (m/z): 461 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.44 (s,1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.37 (s,1H), 7.61 - 7.47 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 0.88 -0.79 (m, 4H)。
实施例95
N-（4-（苯并呋喃-2-基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):399 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 10.74 (br. s., 1H), 8.77(s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.95(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (s, 1H),7.39 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 0.92 - 0.83(m, 4H)。
实施例96
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（1-甲基-1H-吲哚-2-基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI)(m/z): 412 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.43 (br. s.,1H), 8.86 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.2 Hz,1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=4.6 Hz, 1H),7.20 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.65 (s, 3H),2.05 - 1.98 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 4H)。
实施例167
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（3,5-二溴苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺：1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 10.99 (s, 1 H) 10.50 (br. s., 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.59 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 7.87 (t, J=1.71 Hz, 1 H)7.71 (d, J=1.47 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=5.14 Hz, 1 H)2.02 (dt, J=12.41, 6.14 Hz, 1 H) 0.78 - 0.87 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 517.0(M+H)+。
实施例168
N-（4-（4-溴代苯基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺：1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H) 10.44 (br. s., 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.58 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 7.67 (d, J=8.55 Hz, 2 H)7.45 - 7.51 (m, 3 H) 7.41 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 0.82 -0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z):439.0(M+H)+。
实施例169
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（4-碘代苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。向微波瓶添加碘化亚铜(I)(0.218 mg, 1.143 µmol)、碘化钠(6.86 mg, 0.046 mmol)、N-(4-(4-溴代苯基)吡啶-3-基)-2-(环丙基甲酰胺基)异烟酰胺(0.01 g, 0.023 mmol)和(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己基-1,2-二胺(0.325 mg, 2.287 µmol)。将容器脱气并用氮气吹扫(3x)。然后添加二氧杂环己烷(1 mL)并将容器脱气，用氮气吹扫(3x)，然后密封。将反应混合物在110℃下搅拌24 h。然后将混合物过滤通过硅藻土垫（pad of celite），用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥、过滤然后浓缩。经由制备型LC纯化粗材料。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H) 10.42 (br. s., 1 H) 8.54 - 8.86 (m, 2 H) 8.34 -8.54 (m, 2 H) 7.83 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.19 - 7.55 (m, 4 H) 1.91 - 2.14 (m, 1H) 0.75 - 1.01 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 485.1 (M+H)+。
实施例36
N-（4-环戊基吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺：在25 mL圆底烧瓶中在氮气下将2-(环丙基甲酰胺基)-N-(4-碘代吡啶-3-基)异烟酰胺(77 mg, 0.189 mmol)、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)、甲苯(3.10 mg, 3.77 µmol)和CuI (1.257 mg, 6.60 µmol)溶解在四氢呋喃(2 mL)中以产生棕褐色溶液。在氮气下逐滴添加环戊基溴化锌(II)(1.132 mL, 0.566 mmol)。将混合物在rt下搅拌2 h。添加另外2 mL锌试剂(5当量)和1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)、甲苯(3.10 mg, 3.77 µmol)。将混合物在氮气下在60℃下加热另外5 h。其在冷却至rt后，用0.5 ml饱和氯化铵/无水Na2SO4处理。在真空中浓缩混合物。将剩余物溶解在1.5 mL二甲基甲酰胺中并通过制备型HPLC纯化以提供所需产物(8.7 mg, 13%)：MS (ESI) (m/z): 351 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.04 (s,1H), 10.36 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 - 8.32 (m,2H), 7.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 2.09- 1.96 (m, 3H), 1.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 4H), 0.89 - 0.84(m, 4H)。
实施例37
N-（4-环己基吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 365 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53(d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 2H), 7.57 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 12.3, 5.7 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 32.2, 16.2Hz, 5H), 1.40 (dd, J = 22.6, 10.5 Hz, 2H), 1.29 (dd, J = 23.5, 11.0 Hz, 4H),0.89 - 0.83 (m, 4H)。
实施例41
N-（4-环丁基吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 337 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52(d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.71 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 2.26 (q, J = 8.4Hz, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.77 (q, J = 9.2 Hz, 1H),0.93 - 0.80 (m, 4H)。
实施例110
N-（5-苄基吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺。向已经脱气并用氮气吹扫(3x)的N-(5-溴代吡啶-3-基)-2-(环丙基甲酰胺基)异烟酰胺和苄基溴化锌(II)、0.5 M 四氢呋喃(1.384 mL, 0.692 mmol)在四氢呋喃(3 mL)中的溶液中添加PdCl2(dppf)-二氯甲烷加合物(0.011 g, 0.014 mmol)和碘化亚铜(I)(2.64 mg, 0.014 mmol)。将反应混合物脱气并用氮气吹扫(3x)。然后将混合物在油浴中在110℃下加热20 min。然后添加水和乙酸乙酯并将混合物过滤通过硅藻土垫。将有机层分离，在硫酸钠上干燥并浓缩。使用制备型HPLC纯化样品以产生N-（5-苄基吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺(1.5 mg, 3.62 µmol,2.6 %收率)。MS (ESI) (m/z):373.2 (M+H)+。
实施例113
N-（5-环丁基吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺。向N-(5-溴代吡啶-3-基)-2-(环丙基甲酰胺基)异烟酰胺(20 mg, 0.055 mmol)和碳酸钾(45.9 mg, 0.332 mmol)的混合物中添加二甲基甲酰胺(1mL)。将反应物在rt下搅拌直至所有固体溶解，然后添加PdCl2(dppf)-二氯甲烷加合物(9.04 mg, 0.011 mmol)。将烧瓶脱气并用氮气吹扫，然后逐滴添加环丁基溴化锌(II)(1.107 mL, 0.554 mmol)。将烧瓶脱气并用氮气吹扫，然后将反应容器密封，然后在90℃下加热10 h。用乙酸乙酯和饱和氯化铵稀释反应物。将有机层用水、盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。经由制备型LC纯化粗材料。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm11.06 (s, 1 H) 10.69 (br. s., 1 H) 8.78 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H)8.52 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.55 - 7.60(m, 1 H) 3.60 (quin, J=8.70 Hz, 1 H) 2.31 - 2.40 (m, 2 H) 2.00 - 2.19 (m, 4H) 1.88 (q, J=9.26 Hz, 1 H) 0.84 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 337.2(M+H)+。
实施例132
N-（5-环戊基吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.05 (s, 1 H) 10.64 (s, 1 H) 8.78 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.54 (s, 1H) 8.52 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.02 - 8.08 (m, 1 H)7.56 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 3.01 - 3.11 (m, 1 H) 2.02 - 2.14 (m, 3 H)1.75 - 1.85 (m, 2 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 1.49 - 1.61 (m, 2 H) 0.82 - 0.90(m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 351.3(M+H)+。
实施例43
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（5-甲基噻吩-3-基）吡啶-3-基）异烟酰胺。在15 mL小瓶中将4-(5-甲基噻吩-3-基)吡啶-3-胺(30 mg, 0.158 mmol)和2-(环丙基甲酰胺基)异烟酸(32.5 mg, 0.158 mmol)溶解在二甲基甲酰胺(1 mL)中以产生棕褐色溶液。添加HATU (120mg, 0.315 mmol)和Hunig碱(0.055 mL, 0.315 mmol)，并将混合物在rt下搅拌2天。通过制备型HPLC直接纯化混合物以提供所需产物(34.5 mg, 58%)：MS (ESI) (m/z): 379 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J =3.2, 1.1 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 0.92 - 0.82(m, 4H)。
N-（5-溴代吡啶-3-基）-2-（环戊基甲酰胺基）异烟酰胺：1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.67 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.54 - 8.57 (m, 1 H) 8.47 -8.53 (m, 2 H) 8.27 (d, J=9.46 Hz, 2 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 1.61 -1.64 (m, 1 H) 1.11 - 1.20 (m, 2 H) 0.95 - 1.04 (m, 2 H). MS (ESI) (m/z): 389,391(M+H)+。
实施例6
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（异喹啉-4-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 333 (M+H)+; 1HNMR (500 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.67 (s,1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz,1H), 7.71 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 4H)。
实施例44
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（新戊氧基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 369(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.56 (s, 1H),8.51 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.12 -1.99 (m, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.90 - 0.83 (m, 4H)。
实施例45
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（4,4-二氟哌啶-1-基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI)(m/z): 402 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.58(d, J = 10.6 Hz, 2H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H),7.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 4H), 2.18- 2.00 (m, 5H), 0.91 - 0.81 (m, 4H)。
实施例46
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（2-甲基吗啉代）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):382 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.56 (s,1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 10.1 Hz, 1H),3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.60 - 2.54(m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.0 Hz,4H)。
实施例50
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（哌啶-1-基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 366(M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H),8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 4H), 2.12 - 2.00 (m,1H), 1.60 (s, 4H), 1.54 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 0.91 - 0.80 (m, 4H)。
实施例52
（R）-2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（3-甲基吗啉代）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 382 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H),7.55 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.72- 3.65 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H), 3.15(ddd, J = 12.1, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H),0.94 - 0.84 (m, 7H)。
实施例53
N-（4-（氮杂环庚-1-基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):380 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.57 (s,1H), 8.50 (dd, J = 5.2, 0.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H),7.57 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.43 (m,4H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.68 (s, 4H), 1.48 (s, 4H), 0.91 - 0.81 (m, 4H)。
实施例54
（S）-2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（3-甲基吗啉代）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 382 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H),7.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.72- 3.62 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H), 3.15(ddd, J = 12.2, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H),0.93 - 0.81 (m, 7H)。
实施例57
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（2-羟基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 299 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.18 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.61- 8.44 (m, 2H), 8.30 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz,1H), 7.23 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 6.42 - 6.22 (m, 1H), 2.05 (dq, J = 7.5,5.0 Hz, 1H), 0.93 - 0.81 (m, 4H)。
实施例58
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（2-氟代吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 301 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.57 (d, J = 0.5Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J = 9.6, 7.8, 1.7 Hz,1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m,1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 0.92 - 0.81 (m, 4H)。
实施例60
N-（4-（（1s,4s）-7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 378 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 10.21(s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (d, J =5.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.38(s, 2H), 2.05 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.41 (d, J = 6.9Hz, 4H), 0.91 - 0.81 (m, 4H)。
实施例61
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（2-氰基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 308 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz,2H), 8.21 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 4H)。
实施例62
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-甲氧基-2-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):389 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.53 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 – 7.30 (m, 4H),7.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.08 – 2.00 (m, 1H), 0.90 – 0.81 (m,4H)。
实施例63
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（3-苯基异喹啉-4-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 409 (M+H)+。
实施例77和78由外消旋材料（实施例46）通过手性HPLC拆分，并且绝对构型未测定。
实施例77
（R）-2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（2-甲基吗啉代）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 382 (M+H)+。
实施例78
（S）-2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（2-甲基吗啉代）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 382 (M+H)+。
实施例79
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（（2S,6R）-2,6-二甲基吗啉代）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS(ESI) (m/z): 396 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 10.14 (s,1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m,2H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 12.4, 6.2 Hz,1H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.86 (d, J = 6.2 Hz, 4H)。
实施例80
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（3,3-二氟哌啶-1-基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI)(m/z): 402 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H),7.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 11.7 Hz,2H), 3.19 (s, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 3H), 1.77 (s, 2H), 0.91 - 0.79 (m, 4H)。
实施例83
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（3,3-二氟吡咯烷-1-基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI)(m/z): 388 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H),7.58 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 13.2Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (dt, J = 21.5, 7.3 Hz, 2H), 2.05 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 0.92 - 0.80 (m, 4H)。
实施例87
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（2,2-二甲基吗啉代）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 396 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H),7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.07- 3.02 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.13 (s, 6H), 0.86 (d, J =5.3 Hz, 4H)。
实施例88
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（2-氟-4-吗啉代吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 386(M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.55 (s, 1H),8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H),6.96 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 4H), 3.29 - 3.19 (m, 4H), 2.11 -2.00 (m, 1H), 0.91 - 0.80 (m, 4H)。
实施例90
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（3,3-二甲基吗啉代）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 396 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.13 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.26 (s,1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.59(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.01 (br, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.02 (s, 6H), 0.88 (d, J = 5.6Hz, 4H)。
实施例170
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（吡嗪-2-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 284 (M+H)+。
实施例178
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（嘧啶-5-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 284 (M+H)+; 1HNMR (500 MHz, DMSO) δ 11.08 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.98 (s,1H), 8.58 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H),2.12 - 2.00 (m, 1H), 0.95 - 0.81 (m, 4H)。
实施例179
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（4,4-二氟哌啶-1-基）嘧啶-5-基）异烟酰胺：MS (ESI)(m/z): 403 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 10.79 - 10.15 (m,1H), 8.58 (s, 1H), 8.55 - 8.46 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.7 Hz,1H), 3.85 - 3.69 (m, 4H), 2.13 - 1.92 (m, 5H), 0.93 - 0.77 (m, 4H)。
实施例187
N-（4-（2,2-二氟乙氧基）6-氟代吡啶-3-基）-2-异丁酰胺基异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 383 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (br. s., 1H), 10.14 (br. s.,1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.50 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.52 (br. s.,1H), 7.12 (s, 1H), 6.51 - 6.25 (m, 1H), 4.55 (t, J=14.2 Hz, 2H), 2.83 - 2.73(m, 1H), 1.11 (d, J=6.1 Hz, 6H)。
实施例188
2-异丁酰胺基-N-（4-（2-（吡咯烷-1-基）乙氧基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 398 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H),7.53 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.82 -2.74 (m, 1H), 2.63 (s, 4H), 1.64 (s, 4H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
实施例189
2-异丁酰胺基-N-（4-（2-吗啉代乙氧基）吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 414(M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.60 (s,1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.52(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.83- 2.73 (m, 1H), 2.72 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.51 (s, 4H), 2.47 - 2.35 (m, 4H),1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
实施例190
N-（4-（3-羟基-3-甲基丁氧基）吡啶-3-基）-2-异丁酰胺基异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):387 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.61 (s,1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 7.2Hz, 1H), 1.87 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.14 (s, 6H), 1.11 (d, J = 7.6 Hz, 6H)。
实施例191
N-（6-氯-4-（2-乙基-1,3-二氧戊环-2-基）吡啶-3-基）-2-异丁酰胺基异烟酰胺：MS(ESI) (m/z): 419 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 10.15 (s,1H), 8.98 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=5.2 Hz,1H), 7.47 (s, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 2.80 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.89 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.12 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
实施例202
N-（4-（2,2-二氟丙氧基）吡啶-3-基）-2-异丁酰胺基异烟酰胺：1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 10.65 (s, 1H,) 10.18 (s, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.54 (s, 1H) 8.50(s, 1H) 8.40 (s, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.27 (s, 1H) 4.45 (t, 2H) 2.79 (m, J=6.5Hz,1H) 1.72 (t, 3H) 1.11 (d, J=6.5 Hz); MS (ESI) (m/z): 379.2 (M+H)+。
实施例203
2-异丁酰胺基-N-（4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）异烟酰胺：1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 10.64 (s, 1H,) 10.21 (s, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.53 (s, 1H) 8.50(d, J=4.5 Hz, 1H) 8.44 (d, J=5 Hz, 1H) 7.51 (d, J=5 Hz, 1H) 7.31 (d, J=5 Hz,1H) 4.94 (m, 2H) 2.78 (m, J=6.5 Hz,1H) 1.10 (d, J=6.5 Hz); MS (ESI) (m/z):383.3 (M+H)+。
实施例204
N-（4-（2,2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）-2-异丁酰胺基异烟酰胺：1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 10.62 (s, 1H,) 10.13 (s, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.54 (s, 1H) 8.48(d, J=5.0 Hz, 1H) 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1H) 7.52 (d, J=4 Hz, 1H) 7.26 (d, J=5.5Hz, 1H) 6.36 (t, J= 51.5 Hz, 1H), 4.48 (dt, J=3.5 Hz, J=14.2 Hz, 2H) 2.77 (m,J=6.5 Hz,1H) 1.10 (d, J=6.5 Hz); MS (ESI) (m/z): 365.2 (M+H)+。
实施例210
N-（6-氯-4-（2-乙基-1,3-二氧戊环-2-基）吡啶-3-基）-2-新戊酰胺基异烟酰胺：MS(ESI) (m/z): 433 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (br. s., 1H), 10.11(s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.61 - 8.55 (m, 2H), 7.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.48 (s,1H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 1.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.28(s, 9H), 0.83 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
实施例238
N-（6-氯-4-（2-乙基-1,3-二氧戊环-2-基）吡啶-3-基）-2-（3,3-二氟环戊基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 481 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.92 - 10.85(m, 1H), 10.15 (br. s., 1H), 8.98 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz,1H), 7.53 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.93 - 3.83(m, 2H), 2.39 (dd, J=17.1, 8.9 Hz, 2H), 2.29 - 2.03 (m, 3H), 2.00 - 1.83 (m,3H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
（4-（（4-苯基吡啶-3-基）氨基甲酰基）吡啶-2-基）氨基甲酸苄酯。在氮气下在100mL圆底烧瓶中装有在二氧杂环己烷(6 mL)中的2-氯-N-(4-苯基吡啶-3-基)异烟酰胺(200mg, 0.646 mmol)、氨基甲酸苄酯(137 mg, 0.904 mmol)和Cs2CO3 (337 mg, 1.033 mmol)以产生棕褐色悬浮液。添加Pd(OAc)2 (7.25 mg, 0.032 mmol)和XANTPHOS (28.0 mg,0.048 mmol)，并将混合物在110℃下在氮气下加热过夜22 h。将混合物分配在乙酸乙酯和水之间。将层分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将剩余物通过快速色谱法在硅胶上用0-8%甲醇/二氯甲烷洗脱纯化以提供产物(110 mg, 20%, 50%纯度)。将少量进一步通过制备型HPLC纯化以获得1H NMR: MS (ESI) (m/z): 425 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, MeOD)δ 11.29 (s, 2H), 9.44 (s, 1H), 9.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 5.1 Hz,1H), 9.02 (s, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 2H), 8.29 - 8.21 (m, 5H), 8.21 - 8.12 (m,5H), 6.01 (s, 2H)。
2-氨基-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺。在250 mL圆底烧瓶中装有在甲醇(4 mL)中的（4-（（4-苯基吡啶-3-基）氨基甲酰基）吡啶-2-基）氨基甲酸苄酯(100 mg, 0.236mmol)以产生棕褐色悬浮液。添加Pd/C (25.07 mg, 0.024 mmol)，并将混合物在氢气下(1atm.)搅拌6 h。将混合物过滤、洗涤并浓缩至浅棕褐色固体，使用快速色谱法在硅胶上用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱将其纯化以提供作为白色固体的所需产物(25 mg, 36%)：MS (ESI)(m/z): 291 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.9Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 3H), 7.48 -7.41 (m, 2H), 7.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 5.3, 1.5Hz, 1H), 4.70 (s, 2H)。
实施例227
2-（环戊基甲酰胺基）-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺。在5 mL小瓶中将2-氨基-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺(8.8 mg, 0.030 mmol)和环戊基甲酸(4.15 mg, 0.036 mmol)溶解在二甲基甲酰胺(0.5 mL)中以产生棕褐色溶液。添加HATU (23.05 mg, 0.061 mmol)和Hunig碱(10.59 µl, 0.061 mmol)，并将混合物在rt下搅拌18 h。将混合物在80℃下加热过夜。添加另外2当量的HATU。在80℃下18 h后，通过制备型HPLC纯化混合物以提供所需产物(5.1 mg, 44%)：MS (ESI) (m/z): 387 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.65 (s,1H), 10.43 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H),8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.49- 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m,2H), 1.78 - 1.63 (m, 4H), 1.60 - 1.50 (m, 2H)。
实施例212
2-（环丁基甲酰胺基）-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 373 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.52 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m,2H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (ddd, J = 8.8, 2.8,1.5 Hz, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 2H),2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H)。
2-硝基-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺。在100 mL圆底烧瓶中装有在二氯甲烷(12 mL)中的2-硝基异烟酸(412 mg, 2.451 mmol)以产生白色悬浮液。添加二甲基甲酰胺(0.032 mL, 0.408 mmol)，然后添加草酰氯(0.250 mL, 2.86 mmol)(在氮气下逐滴添加)。固体在20 min内溶解并且混合物变成棕褐色溶液。在rt下搅拌1 h后，在真空中浓缩混合物。添加3-氨基-4-苯基吡啶二盐酸盐(331 mg, 1.361 mmol)，然后添加10 ml二氯甲烷并逐渐添加Hunig碱(1.189 mL, 6.81 mmol)。将所得混合物在rt下搅拌30 min。浓缩混合物并使用硅胶快速色谱法用50%乙酸乙酯/己烷洗脱纯化剩余物以提供作为浅粉色固体的所需产物以及作为黄色固体的回收的胺（比产物极性较小，132 mg, 57%）（游离碱）。所需产物：MS (ESI) (m/z): 321 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.68 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H),7.99 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 3H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.33 -7.24 (m, 1H)。
2-氨基-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺。在100 mL圆底烧瓶中装有在甲醇(4 mL)中的2-硝基-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺(153 mg, 0.478 mmol)和Pd/C (50.8 mg,0.048 mmol)。将混合物在氢气下(1 atm.)在rt下搅拌3 h。将混合物过滤并浓缩以产生黄色泡沫(135 mg, 97%)：MS (ESI) (m/z): 291 (M+H)+。
N-（4-（4,4-二氟哌啶-1-基）吡啶-3-基）-2-硝基异烟酰胺。在15 mL小瓶中是在二甲基甲酰胺(5 mL)中的4-（4,4-二氟哌啶-1-基）吡啶-3-胺(145 mg, 0.681 mmol)和2-硝基异烟酸(104 mg, 0.619 mmol)以产生棕褐色溶液。添加HATU (470 mg, 1.237 mmol)和Hunig碱(0.216 mL, 1.237 mmol)，并将混合物在rt下搅拌22 h。用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。使用硅胶快速色谱法用50%乙酸乙酯/己烷洗脱纯化剩余物以提供作为无色泡沫的所需产物(206 mg, 92%)：1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 9.37 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.33(d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.18- 3.14 (m, 4H), 2.18 - 2.12 (m, 4H); 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -98.30 (s)。
实施例216
2-（3,3-二氟环丁基甲酰胺基）-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺。在5 mL小瓶中将2-氨基-N-(4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺(7.6 mg, 0.026 mmol)和3,3-二氟环丁基甲酸(5.34mg, 0.039 mmol) (1滴，过量)溶解在二甲基甲酰胺(0.5 mL)中以产生棕褐色溶液。添加HATU (19.91 mg, 0.052 mmol)和Hunig碱(9.14 µl, 0.052 mmol)，并将混合物在85℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并通过制备型HPLC纯化以提供所需产物(1.8 mg, 16%)：MS(ESI) (m/z): 409 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.88 (s, 1H), 10.47 (s,1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 - 8.42 (m, 2H), 7.54 - 7.40(m, 7H), 3.28 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 16.6, 8.1 Hz, 4H)。
实施例97
2-（2,2-二甲基环丙基甲酰胺基）-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):387 (M+H)+。
实施例98
2-（2,2-二氟环丙基甲酰胺基）-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):395 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.64 (s,1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.53 -7.44 (m, 6H), 7.40 (ddd, J = 8.4, 4.2, 1.9 Hz, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.11- 2.00 (m, 2H)。
实施例99
2-（（反式）-2-苯基环丙基甲酰胺基）-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 435 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H),7.55 - 7.44 (m, 5H), 7.41 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21(dd, J = 16.7, 7.3 Hz, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.52(dt, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H)。
实施例100
2-（2-甲基环丙基甲酰胺基）-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 373(M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.63 (s, 1H),8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 5H), 7.39(dd, J = 8.5, 6.1 Hz, 2H), 1.79 (dt, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 1.33 - 1.23 (m,1H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 - 1.02 (m, 1H), 0.70 (td, J = 8.0, 3.6Hz, 1H)。
实施例185
2-异丁酰胺基-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 361 (M+H)+; 1HNMR (500 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 2H), 7.45 (ddt, J = 13.2, 9.7, 7.2 Hz, 7H),2.84 - 2.69 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
实施例205
2-（2-氟-2-甲基丙酰胺基）-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 379(M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.65 (s, 1H),8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.56 - 7.37(m, 7H), 1.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
实施例215
2-（3-氯代环丁基甲酰胺基）-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 407(M+H)+。
实施例217
2-（3,3-二甲基环丁基甲酰胺基）-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z):401 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.65 (s,1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.55 -7.44 (m, 5H), 7.40 (dd, J = 10.7, 5.3 Hz, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 2.02 (t,J = 10.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。
实施例218
2-（3-氧代环丁基甲酰胺基）-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 387(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD/CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H),8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 (s,1H), 7.54 - 7.35 (m, 7H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 4H)。
实施例219
2-（（1,3-反式）-3-羟基环丁基甲酰胺基）-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI)(m/z): 389 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.59 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H),7.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 5.21(s, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.77 (dd, J = 16.1, 8.5 Hz, 1H), 2.37 (dt, J = 9.9,7.4 Hz, 2H), 2.04 (td, J = 10.9, 2.6 Hz, 2H)。
实施例220
2-（（1,3-反式）-3-氯代环丁基甲酰胺基）-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI)(m/z): 450 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H),7.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 3.27- 3.17 (m, 5H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.47 (ddd, J = 18.3, 9.2, 2.8 Hz, 2H),2.18 - 2.04 (m, 4H)。
实施例221
2-（（1,3-顺式）-3-氯代环丁基甲酰胺基）-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI)(m/z): 450 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H),7.60 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.71 (p, J = 6.8 Hz, 1H),3.62 (tt, J = 9.7, 4.8 Hz, 1H), 3.24 - 3.20 (m, 4H), 2.81 (ddd, J = 12.3,7.5, 4.7 Hz, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.13 (ddd, J = 19.8, 14.0, 5.5 Hz,4H)。
实施例229
2-（3-氧代环戊基甲酰胺基）-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 401(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD/CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H),8.46 - 8.37 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 9.8, 5.0 Hz, 5H), 7.43 (dd, J = 6.1, 2.7Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.67 - 2.13 (m, 7H)。
实施例230
2-（（1,3-反式）-3-羟基环戊基甲酰胺基）-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺：MS (ESI)(m/z): 403 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H),7.55 - 7.44 (m, 5H), 7.40 (dd, J = 8.3, 6.2 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 4.0 Hz,1H), 4.14 (s, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m,2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.61 (dt, J = 16.8, 6.5 Hz, 1H)。
N-（4-碘代吡啶-3-基）-2-硝基异烟酰胺。在100 mL圆底烧瓶中装有在二氯甲烷(12 mL)中的2-硝基异烟酸(0.545 g, 3.24 mmol)以产生白色悬浮液。添加二甲基甲酰胺(0.025 mL, 0.324 mmol)，然后添加草酰氯(0.312 mL, 3.57 mmol)(在氮气下逐滴添加)。固体在20 min内溶解并且混合物变成棕褐色溶液。在rt下搅拌40 min后，LCMS显示完全转化成酰基氯（作为甲酯）。将4-碘代吡啶-3-胺(0.856 g, 3.89 mmol)悬浮在10 ml二氯甲烷中并在0℃下冷却。通过管缓慢添加酰基氯溶液，然后添加Hunig碱(1.132 mL, 6.48mmol)。将所得混合物在rt下搅拌20 h。将其用水和乙酸乙酯稀释。过滤灰白色固体(0.569g)并通过LCMS证明是所需产物。将层分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。使用硅胶快速色谱法，用50%乙酸乙酯/己烷洗脱纯化剩余物。在没有进一步纯化的情况下使用合并的产物(0.699 g, 58%)：MS (ESI) (m/z): 371 (M+H)+。
N-（4-（4-氯代苯基）吡啶-3-基）-2-硝基异烟酰胺。在氮气下在15 mL小瓶中将N-(4-碘代吡啶-3-基)-2-硝基异烟酰胺(130 mg, 0.351 mmol)、(4-氯代苯基)硼酸(88 mg,0.562 mmol)和Na2CO3 (0.527 mL, 1.054 mmol)溶解在二氧杂环己烷(4 mL)中以产生棕褐色溶液。在氮气下添加1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)、甲苯(14.45 mg, 0.018mmol)。将小瓶密封并在80℃下加热2 h。将混合物分配在水和乙酸乙酯之间。将层分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。使用硅胶快速色谱法，用0-8%甲醇/二氯甲烷洗脱纯化剩余物以提供作为棕褐色油的所需产物(81 mg, 65%)：MS (ESI) (m/z): 355 (M+H)+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H),8.54 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H)。
2-氨基-N-（4-（4-氯代苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。在50 mL圆底烧瓶中装有在甲醇(3 mL)中的N-（4-（4-氯代苯基）吡啶-3-基）2-硝基异烟酰胺(81 mg, 0.228 mmol)和Pd/C (24.30 mg, 0.023 mmol)。将混合物在氢气下(1 atm.)在rt下搅拌2 h。将其过滤并将合并的有机溶液浓缩至黄色泡沫(70 mg, 90%)：MS (ESI) (m/z): 325 (M+H)+。
实施例186
N-（4-（4-氯代苯基）吡啶-3-基）-2-异丁酰胺基异烟酰胺。在5 mL小瓶中将2-氨基-N-（4-（4-氯代苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺(14 mg, 0.043 mmol)和异丁酸(7.60 mg, 0.086mmol)溶解在二甲基甲酰胺(0.5 mL)中以产生棕褐色溶液。添加HATU (41.0 mg, 0.108mmol)和Hunig碱(0.023 mL, 0.129 mmol)，并将混合物在95℃下搅拌24 h。通过制备型HPLC纯化混合物以提供所需产物(4.0 mg, 23%)：MS (ESI) (m/z): 395 (M+H)+; 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 10.64 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.59 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.53 - 8.41 (m, 2H), 7.55 (s, 4H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H),7.41 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。
实施例222
N-（4-（4-氯代苯基）吡啶-3-基）-2-（（1,3-反式）-3-氟代环丁基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 425 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 10.70 -10.25 (m, 1H), 8.79 (dd, J = 29.0, 5.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 32.8 Hz, 1H),8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 - 8.43 (m, 2H), 7.60 - 7.40 (m, 5H), 5.16 -4.92 (m, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 2H)。
实施例223
N-（4-（4-氯代苯基）吡啶-3-基）-2-（（1,3-顺式）-3-氟代环丁基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 425 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 10.49 (s,1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 - 8.40 (m, 2H), 7.56 (q, J= 8.7 Hz, 4H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.39 -5.14 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.51 - 2.37 (m, 3H)。
实施例224
N-（4-（4-氯代苯基）吡啶-3-基）-2-（（1,3-反式）-3-氯代环丁基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 441 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.82 - 8.77 (m, 1H), 8.56- 8.41 (m, 3H), 7.51 - 7.33 (m, 6H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m,1H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H)。
实施例225
N-（4-（4-氯代苯基）吡啶-3-基）-2-（（1,3-顺式）-3-氯代环丁基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 441 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.81 (s, 1H), 8.56 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 6H),4.78 - 4.66 (m, 1H), 3.53 (dt, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 10.0,7.3, 3.5 Hz, 2H), 2.58 (ddd, J = 13.5, 9.7, 6.6 Hz, 2H)。
实施例231
N-（4-（4-氯代苯基）吡啶-3-基）-2-（3,3-二氟环戊基甲酰胺基）异烟酰胺：MS (ESI)(m/z): 457 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 - 8.41 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 4H),7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.38 (dt, J= 18.5, 11.9 Hz, 2H), 2.30 - 2.03 (m, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 1H)。
6-（2-氟代苯基）吡嗪-2-胺。在氮气下在15 mL小瓶中将2-溴-6-氨基-吡嗪(218mg, 1.25 mmol)、(2-氟代苯基)硼酸(280 mg, 2.005 mmol)和Na2CO3 (1.879 mL, 3.76mmol)溶解在二氧杂环己烷(6 mL)中以产生棕褐色溶液。在氮气下添加1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II) 、甲苯(51.5 mg, 0.063 mmol)。将小瓶密封并在135℃下加热2 h。将混合物分配在水和乙酸乙酯之间。将层分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。使用硅胶快速色谱法，用0-60%乙酸乙酯/己烷洗脱纯化剩余物以提供作为灰白色固体的所需产物(211 mg, 89%)：MS (ESI) (m/z): 190 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m,1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 11.1, 8.3, 0.8 Hz, 1H),4.99 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -114.88 (s)。
实施例180
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（6-（2-氟代苯基）吡嗪-2-基）异烟酰胺。在5 mL小瓶中将6-(2-氟代苯基）吡嗪-2-胺(18.3 mg, 0.097 mmol)和2-(环丙基甲酰胺基)异烟酸(29.9 mg,0.145 mmol)溶解在二甲基甲酰胺(0.5 mL)中以产生无色溶液。添加HATU (73.6 mg,0.193 mmol)和Hunig碱(0.034 mL, 0.193 mmol)并将混合物在85℃下搅拌24 h。通过制备型HPLC纯化混合物以提供所需产物(9.0 mg, 24%)：MS (ESI) (m/z): 378 (M+H)+; 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.61(s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd,J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 2.11 - 2.01(m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 4H)。
实施例207
N-（6-（2-氟代苯基）吡嗪-2-基）-2-异丁酰胺基异烟酰胺：MS (ESI) (m/z): 380 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.55 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.83(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (td, J =7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.49 -7.38 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
实施例208
N-（4-（4,4-二氟哌啶-1-基）吡啶-3-基）-2-新戊酰胺基异烟酰胺。在15 mL小瓶中将4-(4,4-二氟哌啶-1-基）吡啶-3-胺(23.43 mg, 0.110 mmol)和2-新戊酰胺基异烟酸(22.2mg, 0.100 mmol)溶解在二甲基甲酰胺(0.8 mL)中以产生棕褐色溶液。添加HATU (76 mg,0.200 mmol)和Hunig碱(0.035 mL, 0.200 mmol)，并将混合物在rt下搅拌2天。通过制备型HPLC纯化混合物以提供所需产物(9.3 mg, 22%)：MS (ESI) (m/z): 418 (M+H)+; 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.54 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz,1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.11- 1.97 (m, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.27 (s, 9H)。
2-氯-N-（4-（4,4-二氟哌啶-1-基）吡啶-3-基）-3-氟代异烟酰胺。在15 mL小瓶中将4-(4,4-二氟哌啶-1-基）吡啶-3-胺(139 mg, 0.650 mmol)和2-氯-3-氟代异烟酸(103.8mg, 0.591 mmol)溶解在二甲基甲酰胺(4 mL)中以产生棕褐色溶液。添加HATU (450 mg,1.183 mmol)和Hunig碱(0.207 mL, 1.183 mmol)，并将混合物在rt下搅拌22 h。将其用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。使用硅胶快速色谱法，用50%乙酸乙酯/己烷洗脱纯化剩余物以提供作为棕褐色油的所需产物(31.8 mg, 14.5%)：MS(ESI) (m/z): 371 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.14 (s, 1H), 8.37 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 4.6, 3.7 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 2H),3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H); 19F NMR (376MHz, MeOD) δ -73.28 (s), -75.17 (s)。
实施例206
N-（4-（4,4-二氟哌啶-1-基）吡啶-3-基）-5-氟-2-异丁酰胺基异烟酰胺。在氮气下在5mL微波管中添加在二氧杂环己烷(0.5 mL) (脱气)中的2-氯-N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基）吡啶-3-基）-5-氟代异烟酰胺(24 mg, 0.065 mmol)、异丁酰胺(11.28 mg, 0.129 mmol)和K2CO3 (13.42 mg, 0.097 mmol)以产生无色悬浮液。添加Pd(OAc)2 (1.453 mg, 6.47 µmol)和XANTPHOS (7.49 mg, 0.013 mmol)。将小瓶密封并在150℃下加热2 h。将混合物分配在水和乙酸乙酯之间。干燥并浓缩有机层。将剩余物溶解在二甲基甲酰胺中并通过制备型HPLC纯化以提供所需产物(3.7 mg, 13%)：MS (ESI) (m/z): 422 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.45(t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.78 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.05(dt, J = 20.4, 7.0 Hz, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
实施例228
2-（环戊基甲酰胺基）-N-（异喹啉-4-基）异烟酰胺。在5 mL圆底烧瓶中将2-(环戊基甲酰胺基)异烟酸(36 mg, 0.154 mmol)和异喹啉-4-胺(26.6 mg, 0.184 mmol)溶解在二甲基甲酰胺(0.8 mL)中以产生棕褐色溶液。添加HATU (117 mg, 0.307 mmol)和Hunig碱(0.054 mL, 0.307 mmol)，并将混合物在rt下搅拌过夜19 h。通过制备型HPLC得到所需产物(5.9 mg, 10%)：MS (ESI) (m/z): 361 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (s,1H), 10.67 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 - 8.51 (m,1H), 8.30 - 8.20 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.82 -7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H),1.83 - 1.66 (m, 4H), 1.64 - 1.54 (m, 2H)。
N-（5-溴代吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺。向在二甲基甲酰胺(2 mL)中的5-溴代吡啶-3-胺(0.2g, 1.156 mmol)和2-(环丙基甲酰胺基)异烟酸(0.238 g,1.156 mmol)添加DIEA (1.009 mL, 5.78 mmol)，然后逐滴添加1-丙基膦酸环状酸酐(0.675 mL, 2.312 mmol)。将反应物在rt下搅拌3天，然后加热至80℃保持3 h。用乙酸乙酯和水稀释反应物。将有机萃取物用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥并蒸发。使用硅胶快速色谱法，用0-100%乙酸乙酯/己烷洗脱纯化粗产物至作为白色固体的所需产物(0.155 g, 0.429mmol, 37 %收率)。1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.67 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.58(s, 1 H) 8.54 - 8.57 (m, 1 H) 8.47 - 8.53 (m, 2 H) 8.27 (d, J=9.46 Hz, 2 H)7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 1.61 - 1.64 (m, 1 H) 1.11 - 1.20 (m, 2 H)0.95 - 1.04 (m, 2 H)。
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-溴代吡啶-3-基）异烟酰胺。MS (ESI) (m/z):375 (M+H)+。
实施例102
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-甲基吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.66 (s, 1 H) 8.72 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.44 - 8.58 (m,2 H) 8.21 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.99 - 8.08 (m, 1 H) 7.56 (dd, J=5.19, 1.53 Hz,1 H) 2.33 (d, J=0.61 Hz, 3 H) 2.03 - 2.13 (m, 1 H) 0.77 - 0.94 (m, 4 H). MS(ESI) (m/z): 297.2 (M+H)+。
实施例150
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（三氟甲基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.01 - 11.11 (m, 2 H) 9.19 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H)8.60 - 8.63 (m, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=5.19,1.53 Hz, 1 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z):351.2(M+H)+。
实施例171
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（1-异丙基-1H-吡唑-4-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H) 10.69 (br. s., 1 H) 8.50 - 8.54 (m, 1 H) 8.49(dd, J=5.19, 0.92 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=0.61 Hz, 1 H)7.53 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 4.51 (quin, J=6.64 Hz, 1 H) 1.99 - 2.10 (m, 1H) 1.42 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 0.76 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 314.1(M+H)+。
实施例172
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（1-（2,2,2-三氟乙基）-1H-吡唑-4-基）异烟酰胺。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.03 (br. s., 1 H) 10.82 (br. s., 1 H) 8.53 - 8.56(m, 1 H) 8.50 (dd, J=5.04, 0.76 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 7.74 (d, J=0.61 Hz, 1H) 7.54 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 5.16 (q, J=9.36 Hz, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 1H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 354.0(M+H)+。
实施例173
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（噻唑-5-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm12.04 (br. s., 1 H) 11.06 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.58 - 8.63 (m, 1 H) 8.53(d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.01 - 2.12(m, 1 H) 0.83 - 0.92 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 289.0(M+H)+。
实施例175
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基）异烟酰胺。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1 H) 9.93 (s, 1 H) 8.49 - 8.53 (m, 1 H) 8.47 (dd, J=5.02, 0.75 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=5.14, 1.63 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 3.74 (s, 3H) 2.20 (s, 3 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 0.82 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z):300.1(M+H)+。
实施例177
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（2-甲基噻唑-5-基）异烟酰胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.82 (br. s., 1 H) 11.01 (s, 1 H) 8.55 - 8.59 (m, 1 H) 8.52 (dd, J=5.15, 0.63 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=5.14, 1.63 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 2.59 (s, 3H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.84 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 303.1(M+H)+。
实施例101
5-（2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺基）烟酸甲酯。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm11.08 (s, 1 H) 10.95 (br. s., 1 H) 9.17 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.86 (d, J=1.83Hz, 1 H) 8.74 - 8.81 (m, 1 H) 8.58 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 8.53 - 8.56 (m, 1 H)7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 2.02 - 2.09 (m, 1 H) 0.84 -0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 341.0(M+H)+。
实施例103
5-（2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺基）烟酸。向5-（2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺基）烟酸甲酯在四氢呋喃(2 mL)和甲醇(0.2 mL)中的溶液中添加2 N LiOH (1.8 mL, 3.60mmol)。将反应物在rt下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，然后再溶解在乙酸乙酯和1N HCl中。将有机层收集并在硫酸钠上干燥，过滤和蒸发。在真空中干燥剩余物以产生所需产物(0.02g, 0.061 mmol, 83 %收率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.82(s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 8.80 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.64 (br. s., 1 H) 8.57 (s, 1H) 8.53 (dd, J=5.19, 0.61 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 0.82 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z):327.2 (M+H)+。
实施例105
5-（2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺基）烟酰胺。在小圆底烧瓶中将5-(2-(环丙基甲酰胺基)异烟酰胺基）烟酸(0.015 g, 0.046 mmol)溶解在二甲基甲酰胺中(2 mL)。向该溶液添加HATU (0.026 g, 0.069 mmol)和DIEA (0.080 mL, 0.460 mmol)。最后，添加氯化铵(0.020 g, 0.368 mmol)，然后将反应混合物在rt下搅拌3 h。经由制备型LC纯化粗材料。1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.90 (br. s., 1 H) 9.05 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.61 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.52 - 8.55 (m, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.63 (s, 1 H)7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.82 - 0.89 (m, 4 H). MS(ESI) (m/z): 326.1(M+H)+。
实施例104
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺。向N-(5-溴代吡啶-3-基)-2-(环丙基甲酰胺基)异烟酰胺(26 mg, 0.072 mmol)和苯基硼酸(8.78 mg, 0.072 mmol)添加二甲基甲酰胺(2mL)。在rt下搅拌反应物直至所有固体溶解。然后，添加[1,1'-双(二苯膦基) 二茂铁]二氯化钯(II)络合物和二氯甲烷(1 : 1) (11.76 mg, 0.014 mmol)。将烧瓶脱气并用氮气吹扫，然后逐滴添加2 M碳酸钠(0.054 mL, 0.108 mmol)。将烧瓶脱气并用氮气吹扫，然后将反应容器密封，然后在80℃下加热2.5 h。用乙酸乙酯和饱和氯化铵稀释反应物。将有机层用水、盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。经由制备型LC纯化粗材料。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 10.83 (br. s., 1 H) 8.95 (d, J=2.14 Hz, 1H) 8.68 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 8.55 (dd, J=5.04, 0.76Hz, 1 H) 8.46 (t, J=2.29 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.24, 1.22 Hz, 2 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.45 - 7.50 (m, 1 H) 2.03 -2.10 (m, 1 H) 0.84 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 359.1(M+H)+。
实施例106
N-（[3,4'-联吡啶]-5-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 10.89 (s, 1 H) 9.02 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.69 - 8.75 (m, 2 H) 8.59 (s, 1 H) 8.58 (t, J=2.14 Hz, 1 H)8.56 (dd, J=5.04, 0.76 Hz, 1 H) 7.77 - 7.80 (m, 2 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53Hz, 1 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 360.1(M+H)+。
实施例111
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（4-氟代苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.04 (s, 1 H) 10.80 (br. s., 1 H) 8.93 (d, J=2.20 Hz, 1 H)8.66 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.43 (t, J=2.20 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.80, 5.38 Hz, 2 H) 7.59 (dd, J=5.14, 1.22 Hz, 1 H)7.37 (t, J=8.80 Hz, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.84 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI)(m/z): 377.2(M+H)+。
实施例112
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（3,4-二氟苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.05 (s, 1 H) 10.81 (br. s., 1 H) 8.94 (d, J=2.20 Hz, 1 H)8.69 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.45 (t, J=2.08 Hz, 1 H) 7.83 - 7.90 (m, 1 H) 7.56 - 7.64 (m, 3 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H)0.84 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 395.1(M+H)+。
实施例114
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（2,4-二氟苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 8.95 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.49 - 8.53 (m, 2 H)8.46 (s, 1 H) 7.65 (td, J=8.86, 6.48 Hz, 2 H) 7.57 (dd, J=5.14, 1.47 Hz, 1 H)7.12 - 7.22 (m, 3 H) 1.91 - 1.98 (m, 1 H) 1.01 - 1.07 (m, 2 H) 0.91 - 0.97(m, 2 H). MS (ESI) (m/z): 395.1(M+H)+。
实施例115
N-（5-（4-氰基苯基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 8.97 (s, 1 H) 8.69 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.58 (s,1 H) 8.51 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.92 (s, 4 H) 7.89 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.58 (d,J=5.14 Hz, 1 H) 1.94 (s, 1 H) 1.04 (d, J=3.91 Hz, 2 H) 0.91 - 0.98 (m, 2 H).MS (ESI) (m/z): 384.2(M+H)+。
实施例116
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（2-氟代苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.86 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 8.64 (t, J=1.71 Hz, 1 H)8.58 (s, 1 H) 8.49 (dd, J=5.14, 0.73 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H)7.66 (dd, J=5.14, 1.71 Hz, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H)7.18 - 7.27 (m, 2 H) 1.62 - 1.67 (m, 1 H) 1.13 - 1.21 (m, 2 H) 0.94 - 1.05(m, 2 H). 19F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ ppm -117.44 (s, 1 F). MS (ESI) (m/z):377.1(M+H)+。
实施例117
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（噻吩-3-基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.04 (s, 1 H) 10.76 (s, 1 H) 8.85 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.75(d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.44 (t, J=2.20Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=2.93, 1.47 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=5.14, 2.93 Hz, 1 H) 7.59(ddd, J=5.01, 3.55, 1.47 Hz, 2 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 0.80 - 0.90 (m, 4 H).MS (ESI) (m/z): 365.1(M+H)+。
实施例120
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（4-（三氟甲氧基）苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 10.85 (br. s., 1 H) 8.96 (d, J=2.44Hz, 1 H) 8.70 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.48(t, J=1.98 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.22 Hz, 1 H)7.55 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI)(m/z): 443.2(M+H)+。
实施例121
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（呋喃-3-基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.77 (br. s., 1 H) 8.81 (d, J=2.44 Hz, 1 H)8.67 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.35 (t, J=1.98 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 7.84 (t, J=1.68 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=5.04, 1.37Hz, 1 H) 7.02 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H).MS (ESI) (m/z): 349.2(M+H)+。
实施例122
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（邻甲苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.09 (s, 1 H) 11.02 (s, 1 H) 9.07 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.58(s, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 7.62(dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.30 - 7.42 (m, 4 H) 2.31 (s, 3 H) 2.06 (quin, J=6.26 Hz, 1 H) 0.81 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 373.3 (M+H)+。
实施例123
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（2-甲氧基苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.33 (s, 1 H) 11.12 (s, 1 H) 9.21 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.72 -8.79 (m, 2 H) 8.53 - 8.62 (m, 2 H) 7.69 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.46 -7.58 (m, 2 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 2.07(quin, J=6.26 Hz, 1 H) 0.85 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 389.3(M+H)+。
实施例124
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（2-（三氟甲基）苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.13 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 9.15 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.51- 8.60 (m, 2 H) 8.46 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 7.91 - 8.00 (m, 1 H)7.79 - 7.87 (m, 1 H) 7.70 - 7.78 (m, 1 H) 7.64 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H)7.56 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.09 - 7.38 (m, 1 H) 2.06 (quin, J=6.10 Hz, 1 H)0.80 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 427.3(M+H)+。
实施例125
N-（[3,3'-联吡啶]-5-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 10.87 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.95 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.67 (dd, J=4.73, 1.37 Hz, 1 H) 8.59(s, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.50 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.16 (dt, J=7.86,1.87 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 0.84 - 0.89 (m, 4 H).MS (ESI) (m/z): 360.2(M+H)+。
实施例126
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（3-氟代苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.84 (br. s., 1 H) 8.96 (d, J=2.14 Hz, 1 H)8.72 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.48 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.57 - 7.65 (m, 4 H) 7.27 - 7.34 (m, 1 H) 2.03 - 2.11 (m, 1 H)0.83 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 377.2(M+H)+。
实施例127
N-（5-（2-氯代苯基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.86 (br. s., 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H)8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.30 - 8.33(m, 1 H) 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 7.59 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 3 H)2.03 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.88 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 393.2(M+H)+。
实施例128
N-（[2,3'-联吡啶]-5'-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (br. s., 1 H) 10.90 (br. s., 1 H) 9.00 - 9.08 (m, 2 H) 8.90(s,1H) 8.75 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.08(d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.97 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.46(dd, J=6.71, 5.49 Hz, 1 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 0.82 - 0.91 (m, 4 H). MS(ESI) (m/z): 360.2(M+H)+。
实施例129
N-（[2,3'-联吡啶]-5'-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 10.88 (s, 1 H) 9.02 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.15 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.99 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=5.04, 1.37Hz, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.82 - 0.90 (m, 4 H). MS(ESI) (m/z): 415.2(M+H)+。
实施例130
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（4-甲基噻吩-3-基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.80 (s, 1 H) 8.92 (d, J=2.14 Hz, 1 H)8.56 (s, 1 H) 8.52 - 8.55 (m, 1 H) 8.45 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.27 (t, J=2.14Hz, 1 H) 7.68 (d, J=3.36 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=3.20, 1.07 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.02 - 2.09 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H).MS (ESI) (m/z): 379.2(M+H)+。
实施例131
N-（5-（4-氰基噻吩-3-基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺。1H NMR (400MHz, 二甲基甲酰胺) δ ppm 11.25 (br. s., 1 H) 11.12 (s, 1 H) 9.32 (d, J=2.45Hz, 1 H) 9.00 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.93 (s, 1 H) 8.87 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.84(t, J=2.08 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 7.86(dd, J=5.14, 1.47 Hz, 1 H) 2.34 - 2.44 (m, 1 H) 1.04 - 1.17 (m, 4 H). MS(ESI) (m/z): 390.1(M+H)+。
实施例133
N-（5-（4-氯代苯基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.85 (br. s., 1 H) 8.95 (d, J=2.44 Hz, 1 H)8.69 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.47 (t, J=2.29 Hz, 1 H) 7.74 - 7.80 (m, 2 H) 7.56 - 7.63 (m, 3 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H)0.82 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 393.2(M+H)+。
实施例134
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（2-异丙基苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.82 (s, 1 H) 8.95 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.55(s, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.16 (t, J=1.98Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.48 - 7.53 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m,1 H) 7.30 (td, J=7.40, 1.07 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=7.63, 1.22 Hz, 1 H) 2.97(dt, J=13.73, 6.87 Hz, 1 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 1.17 (d, J=7.02 Hz, 6 H)0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 401.3(M+H)+。
实施例135
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（2,5-二甲基噻吩-3-基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.78 (s, 1 H) 8.87 (d, J=2.44 Hz, 1H) 8.56 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.24 (t, J=1.98 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 2.46 (s, 3 H)2.43 (s, 3 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z):393.2(M+H)+。
实施例136
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（2-异丙氧基苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 10.91 (s, 1 H) 8.94 (d, J=2.14 Hz, 1 H)8.48 - 8.62 (m, 4 H) 7.59 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.36 - 7.49 (m, 2 H)7.21 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 1 H) 4.69 (dt, J=11.98, 6.07 Hz, 1H) 2.06 (quin, J=6.18 Hz, 1 H) 1.27 (d, J=6.10 Hz, 6 H) 0.80 - 0.90 (m, 4 H).MS (ESI) (m/z): 417.3(M+H)+。
实施例137
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（2,3-二氟苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.88 (br. s., 1 H) 9.01 (d, J=2.14 Hz, 1 H)8.58 (s, 2 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 7.59 (dd, J=4.88, 1.53Hz, 1 H) 7.36 - 7.58 (m, 3 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.90 (m, 4 H). MS(ESI) (m/z): 395.2(M+H)+。
实施例138
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（2,3-二氯苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.88 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.56(s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.31 (t, J=1.98Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=7.32, 2.14 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 7.48- 7.55 (m, 2 H) 2.02 - 2.09 (m, 1 H) 0.84 - 0.88 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z):427.1(M+H)+。
实施例139
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（2-氟-3-甲氧基苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.85 (br. s., 1 H) 8.98 (d, J=2.44 Hz, 1H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 7.59(dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 2 H) 7.14 (td, J=6.64, 2.90 Hz, 1H) 3.92 (s, 3 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 0.82 - 0.90 (m, 4 H); MS (ESI) (m/z):407.2(M+H)+。
实施例140
N-（5-（3-氯-2-氟代苯基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.89 (br. s., 1 H) 9.00 (d, J=2.44 Hz, 1H) 8.49 - 8.62 (m, 3 H) 8.43 (s, 1 H) 7.67 - 7.76 (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 2H) 7.41 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 1.99 - 2.14 (m, 1 H) 0.81 - 0.92 (m, 4 H). MS(ESI) (m/z): 411.2(M+H)+。
实施例141
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（2,6-二氟苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.88 (br. s., 1 H) 9.00 (d, J=2.44 Hz, 1 H)8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H)7.56 - 7.61 (m, 2 H) 7.32 (t, J=8.09 Hz, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 -0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 395.2(M+H)+。
实施例142
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（2,5-二氟苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.87 (br. s., 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H)8.57 (s, 2 H) 8.54 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62(m, 2 H) 7.47 (td, J=9.54, 4.73 Hz, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 1 H) 2.02 - 2.11 (m,1 H) 0.83 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 395.2(M+H)+。
实施例143
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（喹啉-8-基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.84 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.96(dd, J=4.12, 1.68 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.49 (td, J=4.12, 1.83 Hz, 2 H) 8.10 (dd, J=8.09, 1.07 Hz, 1 H)7.89 (dd, J=7.02, 1.22 Hz, 1 H) 7.72 - 7.78 (m, 1 H) 7.59 - 7.65 (m, 2 H)2.03 - 2.11 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 410.2(M+H)+。
实施例144
N-（5-（2-乙酰基苯基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.83 (br. s., 1 H) 8.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H)8.56 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.14 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=7.63, 1.22 Hz, 1 H) 7.65 - 7.70 (m, 1 H) 7.56 -7.61 (m, 2 H) 7.46 - 7.51 (m, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 2.02 - 2.09 (m, 1 H) 0.84 -0.88 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 401.2(M+H)+。
实施例145
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（2-（（二甲基氨基）甲基）苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.80 (br. s., 1 H) 8.93 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.53 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=1.83 Hz, 1 H)8.22 (s, 1 H) 7.58 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.38 - 7.47(m, 2 H) 7.31 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 2.08 (s, 6 H) 2.05 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 1.90(s, 2 H) 0.79 - 0.92 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 416.2(M+H)+。
实施例146
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（2-丙氧基苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.76 (s, 1 H) 8.86 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.56(s, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.37 (t, J=2.14Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 7.17 (d, J=7.93Hz, 1 H) 7.06 - 7.11 (m, 1 H) 4.00 (t, J=6.41 Hz, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H)1.65 - 1.75 (m, 2 H) 0.92 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.83 - 0.88 (m, 4 H).MS (ESI)(m/z): 417.3(M+H)+。
实施例147
N-（5-（1H-吲哚-4-基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.39 (br. s., 1 H) 11.07 (s, 1 H) 10.84 (s, 1 H) 8.95 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.57 (t, J=2.14 Hz, 1 H)8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H)7.16 - 7.31 (m, 2 H) 6.69 (br. s., 1 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 0.82 - 0.91 (m,4 H). MS (ESI) (m/z): 398.3(M+H)+。
实施例148
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（2,4-二氯苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.88 (br. s., 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H)8.56 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H)7.84 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 3 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 0.82 -0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 427.3(M+H)+。
实施例149
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（2-（三氟甲氧基）苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.87 (br. s., 1 H) 8.98 (d, J=2.14Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.36(t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.55 - 7.67 (m, 5 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 0.84 - 0.89 (m,4 H). MS (ESI) (m/z): 443.3(M+H)+。
实施例151
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（1-甲基-1H-吡咯-3-基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.78 (s, 1 H) 8.86 (d, J=2.14 Hz, 1H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.25 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 6.95 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 6.33(dd, J=3.51, 1.68 Hz, 1 H) 6.11 - 6.16 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 2.02 - 2.10 (m,1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 362.2(M+H)+。
实施例152
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.73 (s, 1 H) 8.73 (d, J=2.14 Hz, 1H) 8.62 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.32 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.59 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H)3.91 (s, 3 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 0.85 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z):363.2(M+H)+。
实施例153
N-（5-（5-氯-2-氟代苯基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.86 (br. s., 1 H) 9.00 (d, J=2.44 Hz, 1H) 8.57 (d, J=2.14 Hz, 2 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=1.53 Hz, 1 H)7.74 (dd, J=6.56, 2.59 Hz, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=10.22, 9.00Hz, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 0.82 - 0.92 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 411.3(M+H)+。
实施例154
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（2-（二甲基氨基）苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.77 (s, 1 H) 8.90 (d, J=2.14 Hz, 1H) 8.48 - 8.59 (m, 3 H) 8.34 (s, 1 H) 7.49 - 7.63 (m, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 1H) 7.21 - 7.28 (m, 1 H) 7.16 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.03 - 7.12 (m, 1 H) 3.35(s, 33 H) 2.47 - 2.56 (m, 6 H) 2.06 (quin, J=6.10 Hz, 1 H) 0.78 - 0.92 (m, 4H). MS (ESI) (m/z): 402.3(M+H)+。
实施例155
N-（5-（3-氯代苯基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.82 (br. s., 1 H) 8.98 (d, J=2.14 Hz, 1 H)8.72 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.47 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.81 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.50 - 7.62(m, 3 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 393.2 (M+H)+。
实施例156
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（3-吗啉代苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.79 (br. s., 1 H) 8.94 (d, J=2.14 Hz, 1 H)8.67 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.38 - 8.43(m, 1 H) 7.60 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1H) 7.13 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H) 3.73 - 3.81 (m, 4H) 3.17 - 3.25 (m, 4 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 0.81 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI)(m/z): 444.4(M+H)+。
实施例157
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（3-（二氟甲氧基）苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.86 (br. s., 1 H) 8.98 (d, J=2.14Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.47(t, J=1.98 Hz, 1 H) 7.58 - 7.64 (m, 3 H) 7.53 (s, 1 H) 7.22 - 7.40 (m, 2 H)2.03 - 2.12 (m, 1 H) 0.83 - 0.92 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 425.3(M+H)+。
实施例158
N-（5-（2-氯-3-乙氧基苯基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1 H) 10.87 (br. s., 1 H) 8.97 (d, J=2.44 Hz, 1H) 8.56 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.24 -8.30 (m, 1 H) 7.59 (dd, J=5.19, 1.22 Hz, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.25 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 4.20 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 2.01 - 2.10 (m,1 H) 1.41 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 0.79 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 437.2(M+H)+。
实施例159
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（2-甲基噻唑-5-基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.88 (br. s., 1 H) 8.90 (d, J=2.44 Hz, 1H) 8.69 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.39 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.73 (s, 3 H)2.02 - 2.11 (m, 1 H) 0.82 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 380.2(M+H)+。
实施例160
N-（5-（2-氯-3-乙氧基苯基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.89 (br. s., 1 H) 9.00 (d, J=2.44 Hz, 1H) 8.92 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.78 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=2.44 Hz, 1 H)8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.53 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.34 (t, J=2.14 Hz, 1 H)7.97 (s, 1 H) 7.60 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 0.83 -0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 394.2(M+H)+。
实施例161
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5'-氟-[3,3'-联吡啶]-5-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.88 (br. s., 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H)8.82 - 8.87 (m, 1 H) 8.78 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.59(s, 1 H) 8.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.53 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.18 (dt, J=10.07,2.29 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.04 - 2.10 (m, 1 H) 0.85 -0.89 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 378.2(M+H)+。
实施例162
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（6'-甲基-[3,3'-联吡啶]-5-基）异烟酰胺。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.85 (br. s., 1 H) 8.97 (d, J=2.44 Hz, 1H) 8.81 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.47 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=7.93, 2.44 Hz, 1 H) 7.60(dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 2.55 (s, 3 H) 2.02 - 2.12(m, 1 H) 0.82 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 374.2(M+H)+。
实施例163
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（6'-氟-[3,3'-联吡啶]-5-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.87 (br. s., 1 H) 8.98 (d, J=2.14 Hz, 1 H)8.73 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.49 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.36 (td, J=8.16, 2.59 Hz, 1 H) 7.60(dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 2.01 - 2.11 (m, 1H) 0.83 - 0.90 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z):378.3 (M+H)+。
实施例164
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5'-基）异烟酰胺。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.86 (br. s., 1 H) 9.05 (d, J=1.83 Hz, 1H) 9.01 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.54 (d, J=4.88 Hz, 1H) 7.87 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=4.88 Hz, 1 H)6.89 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 4.00 (s, 3 H) 2.04 - 2.12 (m, 1 H) 0.84 - 0.90 (m, 4H). MS (ESI) (m/z): 390.3 (M+H)+。
实施例165
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（6-氟-[2,3'-联吡啶]-5'-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1 H) 10.90 (br. s., 1 H) 9.06 (dd, J=16.33, 2.29 Hz,2 H) 8.84 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.17 (q,J=8.04 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=7.48, 2.29 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=5.19, 1.22 Hz, 1H) 7.26 (dd, J=8.09, 2.59 Hz, 1 H) 2.01 - 2.13 (m, 1 H) 0.81 - 0.93 (m, 4 H).MS (ESI) (m/z): 378.3(M+H)+。
实施例166
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（2',3'-二氟-[3,4'-联吡啶]-5-基）异烟酰胺。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1 H) 9.07 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H)8.52 - 8.60 (m, 3 H) 8.20 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=5.04 Hz, 1 H) 7.60(d, J=6.71 Hz, 1 H) 2.06 (t, J=6.41 Hz, 1 H) 0.84 - 0.89 (m, 4 H).MS (ESI)(m/z): 396.2(M+H)+。
实施例174
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（1-甲基-1H-咪唑-4-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.61 (s, 1 H) 8.49 (br. s., 1 H) 8.43 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.18 (br.s., 1 H) 7.54 (dd, J=5.04, 1.68 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1H) 3.71 (s, 3 H) 1.58 - 1.61 (m, 1 H) 1.12 - 1.18 (m, 2 H) 0.92 - 1.00 (m, 2H); MS (ESI) (m/z): 286.1(M+H)+。
实施例176
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（2-（吡啶-2-基）噻唑-5-基）异烟酰胺。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.16 (br. s., 1 H) 11.02 (s, 1 H) 9.12 (dd, J=2.26, 0.75 Hz,1 H) 8.60 - 8.64 (m, 2 H) 8.54 (dd, J=5.14, 0.63 Hz, 1 H) 8.25 - 8.30 (m, 1H) 7.97 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.62 - 7.65 (m, 1 H) 7.52 (ddd, J=7.97, 4.83,0.75 Hz, 1 H) 2.03 - 2.11 (m, 1 H) 0.84 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z):366.0(M+H)+。
实施例181
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（2-苯基噻唑-5-基）异烟酰胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.04 (br. s., 1 H) 11.03 (s, 1 H) 8.62 (dd, J=1.51, 0.75 Hz, 1 H) 8.54(dd, J=5.14, 0.63 Hz, 1 H) 7.90 - 7.99 (m, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 7.60 - 7.65 (m,1 H) 7.41 - 7.54 (m, 3 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 0.84 - 0.91 (m, 4 H). MS (ESI)(m/z): 365.0(M+H)+。
实施例182
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（噻唑[4,5-c]吡啶-2-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.05 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz,1 H) 8.42 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.74(dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 0.77 - 0.92 (m, 4 H). MS(ESI) (m/z): 340.1(M+H)+。
实施例183
2-（2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺基）噻唑-5-甲酰胺。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 10.96 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.46 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.97(s, 1 H) 7.85 (br. s., 1 H) 7.68 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 7.30 (br. s., 1H) 1.99 - 2.11 (m, 1 H) 0.80 - 0.95 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 332.1(M+H)+。
实施例184
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-甲基苯并[d]噻唑-2-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.03 (br. s., 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.51 (d, J=4.88 Hz, 1 H)7.97 (s, 1 H) 7.82 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.21 -7.31 (m, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 0.82 - 0.92 (m, 4 H). MS(ESI) (m/z): 353.1(M+H)+。
实施例192
N-（5-（2,5-二氟苯基）吡啶-3-基）-2-异丁酰胺基异烟酰胺。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 (br. s., 1 H) 10.70 (s, 1 H) 9.01 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.61(s, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.60(dd, J=5.19, 1.53 Hz, 2 H) 7.48 (td, J=9.61, 4.58 Hz, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1H) 2.81 (quin, J=6.87 Hz, 1 H) 1.13 (d, J=6.71 Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z):397.2(M+H)+。
实施例193
N-（5-（2-氟代苯基）吡啶-3-基）-2-异丁酰胺基异烟酰胺。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (br. s., 1 H) 10.70 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.61(s, 1 H) 8.51 - 8.58 (m, 2 H) 8.42 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.65 (td, J=7.78, 1.53Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 1 H) 7.34 - 7.45 (m,2 H) 2.81 (quin, J=6.79 Hz, 1 H) 1.13 (d, J=6.71 Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z):379.1 (M+H)+。
实施例194
N-（5-（2,3-二氟苯基）吡啶-3-基）-2-异丁酰胺基异烟酰胺。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.91 (br. s., 1 H) 10.70 (s, 1 H) 9.02 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.61(s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.54 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.60(dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.45 - 7.49 (m, 1 H) 7.36 -7.43 (m, 1 H) 2.81 (quin, J=6.87 Hz, 1 H) 1.13 (d, J=7.02 Hz, 6 H). MS (ESI)(m/z): 397.2(M+H)+。
实施例195
N-（5-（2-氯代苯基）吡啶-3-基）-2-异丁酰胺基异烟酰胺。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (s, 1 H) 10.70 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1H) 8.53 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.32 (t, J=1.98 Hz, 1 H)7.64 - 7.68 (m, 1 H) 7.59 (dd, J=5.19, 1.22 Hz, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 3 H)2.81 (quin, J=6.79 Hz, 1 H) 1.13 (d, J=6.71 Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z): 395.1(M+H)+。
实施例209
N-（5-（2,3-二氟苯基）吡啶-3-基）-2-新戊酰胺基异烟酰胺。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.91 (br. s., 1 H) 10.12 (s, 1 H) 9.03 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.53 -8.63 (m, 3 H) 8.45 (s, 1 H) 7.61 - 7.64 (m, 1 H) 7.56 (q, J=8.24 Hz, 1 H)7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 1.28 (s, 9 H). MS (ESI) (m/z):411.2(M+H)+。
实施例213
2-（环丁基甲酰胺基）-N-（5-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (400 MHz, 二甲基甲酰胺) δ ppm 11.00 (br. s., 1 H) 10.45 (br. s., 1 H) 9.12 (d, J=2.20 Hz, 1 H)8.82 (s, 1 H) 8.74 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.65 (t, J=2.20 Hz, 1 H) 8.52 (dd, J=5.14, 0.73 Hz, 1 H) 7.79 - 7.84 (m, 3 H) 7.71 (dd, J=5.14, 1.47 Hz, 1 H) 7.59(t, J=7.58 Hz, 2 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 3.10 (dt, J=3.85, 1.86 Hz, 1 H) 2.57- 2.61 (m, 1 H) 2.31 - 2.43 (m, 2 H) 2.16 - 2.28 (m, 2 H) 1.96 - 2.08 (m, 1H). MS (ESI) (m/z):373.2 (M+H)+。
实施例214
2-（3,3-二氟环丁基甲酰胺基）-N-（5-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 8.93 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.61 - 8.67 (m, 2 H) 8.54 (t, J=2.08Hz, 2 H) 7.69 - 7.76 (m, 2 H) 7.61 (dd, J=5.14, 1.47 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m,2 H) 7.43 - 7.50 (m, 1 H) 3.19 - 3.30 (m, 1 H) 2.77 - 3.02 (m, 4 H). 19F NMR(376 MHz, 甲醇-d4) δ ppm -87.13 - -78.88 (m, 1 F) -102.33 - -96.40 (m, 1 F).MS (ESI) (m/z): 409.2(M+H)+。
实施例232
2-（环戊基甲酰胺基）-N-（5-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.93 (s, 1 H) 10.73 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H)8.51 - 8.58 (m, 2 H) 7.73 - 7.79 (m, 2 H) 7.54 - 7.63 (m, 3 H) 7.46 - 7.52(m, 1 H) 2.99 (quin, J=7.86 Hz, 1 H) 1.83 - 1.96 (m, 2 H) 1.64 - 1.79 (m, 4H) 1.52 - 1.63 (m, 2 H). MS (ESI) (m/z):387.2(M+H)+。
实施例233
2-（3,3-二氟环戊基甲酰胺基）-N-（5-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 10.94 (s, 1 H) 10.88 (s, 1 H) 9.03 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.76(d, J=1.71 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.54 - 8.58 (m, 2 H) 7.75 (d, J=7.58 Hz, 2H) 7.63 (dd, J=5.14, 0.98 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 2 H) 7.46 - 7.52 (m, 1 H)3.31 (dt, J=16.69, 8.41 Hz, 1 H) 2.31 - 2.45 (m, 2 H) 2.05 - 2.28 (m, 3 H)1.88 - 2.00 (m, 1 H). MS (ESI) (m/z):423.1(M+H)+。
实施例234
2-（3,3-二氟环戊基甲酰胺基）-N-（5-（2-氟代苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.89 (d, J=3.97 Hz, 2 H) 9.01 (d, J=2.14 Hz, 1 H)8.59 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 8.56 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 7.60 - 7.68(m, 2 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.34 - 7.46 (m, 2 H) 3.25 - 3.34 (m, 1 H) 2.34- 2.44 (m, 2 H) 2.07 - 2.29 (m, 3 H) 1.90 - 2.00 (m, 1 H). MS (ESI) (m/z):441.3 (M+H)+。
实施例235
2-（3,3-二氟环戊基甲酰胺基）-N-（5-（2,3-二氟苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.89 (s, 2 H) 9.02 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.58 - 8.61(m, 2 H) 8.56 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 7.64 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1H) 7.53 - 7.60 (m, 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 1 H) 7.34 - 7.43 (m, 1 H) 3.27 - 3.33(m, 1 H) 2.35 - 2.45 (m, 2 H) 2.06 - 2.32 (m, 3 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H). MS(ESI) (m/z): 459.2(M+H)+。
实施例236
2-（3,3-二氟环戊基甲酰胺基）-N-（5-（2,5-二氟苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (s, 2 H) 9.01 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1H) 8.57 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.64 (dd,J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.57 (ddd, J=9.08, 6.03, 3.20 Hz, 1 H) 7.47 (td, J=9.54, 4.42 Hz, 1 H) 7.35 - 7.40 (m, 1 H) 3.30 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 2.34 - 2.45(m, 2 H) 2.04 - 2.30 (m, 3 H) 1.90 - 2.00 (m, 1 H). MS (ESI) (m/z): 459.3(M+H)+。
实施例237
N-（5-（2-氯代苯基）吡啶-3-基）-2-（3,3-二氟环戊基甲酰胺基）异烟酰胺。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.89 (s, 2 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1H) 8.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.32 (t, J=1.98 Hz, 1 H)7.60 - 7.69 (m, 2 H) 7.45 - 7.57 (m, 3 H) 3.23 - 3.32 (m, 1 H) 2.34 - 2.45(m, 2 H) 2.06 - 2.28 (m, 3 H) 1.88 - 2.00 (m, 1 H). MS (ESI) (m/z): 457.2(M+H)+。
实施例107
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-苯氧基吡啶-3-基）异烟酰胺。向N-(5-溴代吡啶-3-基)-2-(环丙基甲酰胺基)异烟酰胺(30 mg, 0.083 mmol)和苯酚(15.6 mg, 0.166 mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加碘化亚铜(I)(3.16 mg, 0.017 mmol)和2-(二甲氨基)乙酸盐酸盐(6.96 mg, 0.050 mmol)。将混合物在100℃下搅拌5 小时。将混合物分配在1N HCl和乙酸乙酯之间。将有机层用水、盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。经由制备型LC使用C18柱并用乙腈/20- mM乙酸铵洗脱来纯化粗材料。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.04 (s,1 H) 10.78 (br. s., 1 H) 8.77 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.48 - 8.54 (m, 2 H) 8.19(d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.86 (t, J=2.29 Hz, 1 H) 7.52 - 7.55 (m, 1 H) 7.46 - 7.50(m, 2 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.14 - 7.18 (m, 2 H) 2.01 - 2.09 (m, 1 H) 0.83- 0.88 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 375.2(M+H)+。
实施例108
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-（哌啶-1-基）吡啶-3-基）异烟酰胺。在氮气下将N-(5-溴代吡啶-3-基)-2-(环丙基甲酰胺基)异烟酰胺(30.0 mg, 0.083 mmol)、哌啶(11 µl, 0.11mmol)、叔丁醇钠(12.0 mg, 0.125 mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(3.88 mg, 8.31 µmol)和PdOAc2 (1.865 mg, 8.31 µmol)在四氢呋喃(1 mL)中的混合物在85℃下加热24 h。用乙酸乙酯和水稀释混合物。将有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。经由制备型LC使用C18柱并用甲醇/在水中的0.01%TFA洗脱纯化粗材料以产生所需产物(1.4 mg, 3.45 µmol, 4.1 %收率)。MS (ESI) (m/z): 366.2 (M+H)+。
实施例109
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（5-吗啉代吡啶-3-基）异烟酰胺。MS (ESI) (m/z): 368.3(M+H)+。
实施例118
N-（5-（1H-吡唑-1-基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺。向烘干的微波瓶中添加N-(4-(5-溴代苯基)吡啶-3-基)-2-(环丙基甲酰胺基)异烟酰胺(0.05 g, 0.138mmol)、1H-吡唑(0.011 g, 0.166 mmol)、碳酸钾(0.038 g, 0.277 mmol)和碘化亚铜(I)(15 mg, 0.079 mmol)。将该系统脱气并用氮气吹扫(3x)。然后，添加2,2,6,6-四甲基庚-3,5-二酮(0.040 ml, 0.194 mmol)和二甲基甲酰胺(1 mL)，然后再次将反应混合物脱气并用氮气吹扫(3x)。将小瓶密封在油浴中在110℃下加热20 h。将混合物冷却，用二氯甲烷稀释，然后用氢氧化铵，接着用盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。使用制备型HPLC纯化粗产物以产生N-（5-（1H-吡唑-1-基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺(12.7 mg, 0.035mmol, 25 %收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.04 (s, 1 H) 10.90 (br. s.,1 H) 8.88 (dd, J=3.55, 2.32 Hz, 2 H) 8.74 (t, J=2.20 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.45Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.60(dd, J=5.01, 1.59 Hz, 1 H) 6.55 - 6.67 (m, 1 H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 0.81 -0.91 (m, 4 H). MS (ESI) (m/z): 349.2(M+H)+。
实施例119
N-（5-（1H-咪唑-1-基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.09 (d, J=7.82 Hz, 2 H) 9.56 (br. s., 1 H) 8.97 (d, J=1.71Hz, 1 H) 8.80 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.68 (t, J=2.20 Hz, 1 H) 8.51 - 8.60 (m, 2H) 8.28 (br. s., 1 H) 7.88 (br. s., 1 H) 7.58 (dd, J=5.14, 1.47 Hz, 1 H) 1.99- 2.14 (m, 1 H) 0.86 (d, J=6.11 Hz, 4 H). MS (ESI) (m/z): 349.2(M+H)+。
（4-（羟基（苯基）甲基）吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯。经1分钟向在-78℃下的吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.5 g, 2.57 mmol)在四氢呋喃(10 mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(在己烷中1.6 M, 4.02 mL, 6.44 mmol)。将反应物在-78℃下搅拌15分钟，然后在0℃下搅拌1 h。将反应物冷却至-78℃，然后逐滴添加在四氢呋喃(1)中的苯甲醛(0.393 mL,3.86 mmol)。将反应物温热至rt并搅拌过夜。添加水然后用乙酸乙酯萃取混合物。将有机萃取物用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法使用硅胶用0-80%乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗产物以产生所需产物(0.24 g, 0.799 mmol, 31 %收率)。1HNMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 9.03 (s, 1 H) 8.31 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.35 -7.42 (m, 6 H) 7.03 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 5.95 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 3.06 (br. s.,1 H) 1.51 (s, 9 H). MS (ESI) (m/z): 301.1(M+H)+。
（4-苯甲酰基吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯。在氮气下在室温下用在二氯甲烷(2mL)中的(4-(羟基(苯基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.1 g, 0.333 mmol)处理固体二氧化锰(0.289 g, 3.33 mmol)。将混合物在rt下搅拌过夜，然后过滤通过硅藻土。在真空中浓缩滤液以产生所需产物(94 mg, 0.315 mmol, 95 %收率)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 9.69 (s, 1 H) 9.15 (br. s., 1 H) 8.41 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.75 -7.83 (m, 2 H) 7.63 - 7.72 (m, 1 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H)1.55 (s, 9 H). MS (ESI) (m/z):299.1(M+H)+。
（4-（氟代（苯基）甲基）吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯。向0℃下的二氯甲烷(1.5 mL)中的(4-(羟基(苯基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.1 g, 0.333 mmol)添加双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物（aminosulfur trifluoride）(0.092 mL, 0.499 mmol)。将反应物温热至rt并在rt下搅拌3 h。添加饱和碳酸氢钠并用二氯甲烷萃取混合物。将有机萃取物在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。通过快速柱色谱法使用硅胶用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗产物以产生所需产物(31 mg, 0.103 mmol, 31 %收率)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 9.05 (s, 1 H) 8.42 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 3 H) 7.34(dd, J=5.38, 2.45 Hz, 2 H) 7.16 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 6.51 - 6.67 (m, 1 H) 6.46(br. s., 1 H) 1.49 (s, 9 H). MS (ESI) (m/z): 303(M+H)+。
（4-（二氟（苯基）甲基）吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯。向0℃下的(4-苯甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.09 g, 0.302 mmol)在二氯甲烷(1 mL)的溶液中添加双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(0.167 ml, 0.905 mmol)，产生黄色溶液。将反应物温热至rt并搅拌过夜。然后添加饱和碳酸氢钠并用二氯甲烷萃取产物(2x)。将有机层分离并在硫酸钠上干燥。通过快速柱色谱法使用硅胶用0-15%二氯甲烷/甲醇洗脱来纯化粗产物以产生所需产物(0.046 g, 0.144 mmol, 48 %收率)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 9.22 (s, 1H) 8.47 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 5 H) 7.38 (d, J=5.14 Hz, 1 H)6.64 (br. s., 1 H) 1.42 (s, 9 H). MS (ESI) (m/z): 321.0(M+H)+。
（4-（1-苯基乙烯基）吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯。向0℃下的甲基三苯基碘化鏻(0.677 g, 1.676 mmol)在四氢呋喃(5 mL)中的溶液中添加正丁基锂(在己烷中1.6 M,1.047 mL, 1.676 mmol)。将混合物在0℃下搅拌10 min，然后在rt下搅拌30 min。将溶液重新冷却至0℃，并缓慢添加（4-苯甲酰基吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯(0.2 g, 0.670 mmol)在四氢呋喃(2 mL)中的溶液。将反应物在0℃下搅拌15 min，然后在rt下搅拌1.0 h。然后将其用乙酸乙酯/二乙醚稀释，用饱和氯化铵淬灭。将有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。通过快速柱色谱法使用硅胶用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗产物以产生所需产物(0.12 g, 0.405 mmol, 60 %收率)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 9.26 (s, 1 H)8.37 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.36 - 7.39 (m, 3 H) 7.29 - 7.32 (m, 2 H) 7.14 (dd,J=4.89, 0.49 Hz, 1 H) 6.27 (br. s., 1 H) 5.97 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 5.42 (d, J=0.49 Hz, 1 H) 1.59 (s, 9 H). MS (ESI) (m/z): 297.1(M+H)+。
（3-氨基吡啶-4-基）（苯基）甲酮盐酸盐。向在二氯甲烷(1 mL)中的（4-苯甲酰基吡啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯(0.09 g, 0.302 mmol)中添加HCl、4M二氧杂环己烷(0.377 mL,1.508 mmol)。将反应物在rt下搅拌过夜。在真空中浓缩混合物以产生所需产物(0.07 g,0.298 mmol, 99 %收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (s, 1 H) 7.87 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 3 H) 7.54 - 7.61 (m, 2 H) 7.33 (d, J=4.40 Hz,1 H) 3.56 (d, J=16.63 Hz, 2 H). MS (ESI) (m/z):199.1(M+H)+。
（3-氨基吡啶-4-基）（苯基）甲醇盐酸盐。MS (ESI) (m/z): 201.1(M+H)+。
4-（二氟（苯基）甲基）吡啶-3-胺盐酸盐。MS (ESI) (m/z): 221(M+H)+。
4-（氟（苯基）甲基）吡啶-3-胺盐酸盐。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10(s, 1 H) 8.06 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.43 - 7.53 (m, 5H) 6.83 (d, J=50.86 Hz, 1 H) 6.19 (br. s., 2 H)。
4-（1-苯基乙烯基）吡啶-3-胺盐酸盐。MS (ESI) (m/z): 197.1(M+H)+。
2-氯-5-苯基吡啶-4-胺。向5-溴-2-氯代吡啶-4-胺(0.2 g, 0.964 mmol)和苯基硼酸(0.141 g, 1.157 mmol)的混合物添加二氧杂环己烷(3 mL)。将反应物在rt下搅拌直至混合物变得均匀，然后添加PdCl2(dppf)-二氯甲烷加合物(0.039 g, 0.048 mmol)。将烧瓶脱气并用氮气吹扫，然后逐滴添加碳酸钠水溶液(2 M, 1.446 mL, 2.89 mmol)。将烧瓶脱气并密封，然后在100℃下加热2 h。添加饱和氯化铵和乙酸乙酯。将有机层分离，用水和盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。通过快速柱色谱法使用硅胶用0-15%二氯甲烷/甲醇洗脱来纯化粗产物以产生所需产物(0.17 g, 0.831 mmol, 86 %收率)。MS (ESI) (m/z): 205.1(M+H)+。
实施例196
N-（4-苯甲酰基吡啶-3-基）-2-异丁酰胺基异烟酰胺。向2-异丁酰胺基异烟酸(0.062g, 0.298 mmol)和(3-氨基吡啶-4-基)(苯基)甲酮盐酸盐(0.07 g, 0.298 mmol)在二甲基甲酰胺( 3 mL)中的溶液中添加DIEA (0.26 mL, 1.49 mmol)，然后添加1-丙基膦酸环状酸酐(0.871 mL, 1.491 mmol)。将反应物在rt下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯和水稀释。将有机萃取物用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法使用硅胶用0-80%乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗产物以产生所需产物(0.05g, 0.129 mmol, 43.2 %收率)。1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (br. s., 1 H) 10.62 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H)8.61 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 7.71 - 7.80(m, 2 H) 7.60 - 7.67 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.45 (d, J=4.88 Hz, 1 H)7.23 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.77 (quin, J=6.79 Hz, 1 H) 1.10 (d, J=6.71Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z): 389.2(M+H)+。
实施例197
N-（5-（羟基（苯基）甲基）吡啶-3-基）-2-异丁酰胺基异烟酰胺。1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.98 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.45 (d, J=4.88 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.23 - 7.37 (m, 6 H) 6.05 (s, 1 H) 2.76 (quin, J=6.87 Hz, 1 H)1.25 (dd, J=6.71, 2.44 Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z): 391.3(M+H)+。
实施例198
N-（4-（二氟（苯基）甲基）吡啶-3-基）-2-异丁酰胺基异烟酰胺。MS (ESI) (m/z):411.2(M+H)+。
实施例199
N-（4-（氟（苯基）甲基）吡啶-3-基）-2-异丁酰胺基异烟酰胺。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.67 (s, 1 H) 10.42 (br. s., 1 H) 8.62 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.56(s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.47 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.26- 7.37 (m, 6 H) 6.90 (d, J=48.22 Hz, 1 H) 2.80 (quin, J=6.79 Hz, 1 H) 1.13(d, J=7.02 Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z): 393.2(M+H)+。
实施例200
2-异丁酰胺基-N-（4-（1-苯基乙烯基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.56 (s, 1 H) 10.10 (br. s., 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.19Hz, 1 H) 8.27 - 8.39 (m, 2 H) 7.35 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.19 - 7.29 (m, 5 H)6.98 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 5.81 (s, 1 H) 5.50 (s, 1 H) 2.72 - 2.81 (m, 1H) 1.11 (d, J=7.02 Hz, 6 H). MS (ESI) (m/z): 387.2(M+H)+。
实施例201
2-异丁酰胺基-N-（4-（（1-甲基环丙基）甲氧基）吡啶-3-基）异烟酰胺。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.64 (br. s., 1 H) 9.98 (br. s., 1 H) 8.52 - 8.59 (m, 2H) 8.50 (br. s., 1 H) 8.33 (br. s., 1 H) 7.53 (br. s., 1 H) 7.11 (br. s., 1H) 3.91 (br. s., 2 H) 2.78 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 1.02 - 1.19 (m, 9 H) 0.53 (br.s., 2 H) 0.36 (br. s., 2 H). MS (ESI) (m/z): 369.3(M+H)+。
对本领域技术人员将明显的是本公开内容不限于上述示例性实施例，并且其可以以其它特定形式体现，而不背离其本质属性。因此期望的是实施例在各方面被认为是示例性的而非限制性的，参考所附权利要求书而不是上述实施例，并且因此在权利要求书的含义和等同范围内的所有变化意在包括在其中。

Claims (10)

1.式I的化合物
I
其中：
R1是烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、二烷基环烷基、苯基环烷基、羟基环烷基或酮基环烷基；
R2是氢或烷基；
R3是氢或烷基；
或者N(R2)( R3)合起来是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或氮杂二环庚烷，并且被0-4个卤素或烷基取代基取代；
Ar1是4-吡唑基、5-咪唑基、4-噻唑基、3-吡啶基、5-嘧啶基、4-吡嗪基、2-苯并噻唑基、2-氮杂苯并噻唑基、3-喹啉基、3-异喹啉基或3-四氢异喹啉基，并且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、（羟基）卤代烷基、烷氧基烷基、(N(R2)( R3))烷基、苄基、烯基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、（羟基）烷氧基、（烷氧基）烷氧基、（环烷基）烷氧基、苯氧基、烷基羰基、（卤代烷基）羰基、苯基羰基、烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、乙酰胺基、N(R2)( R3)和Ar2；和
Ar2是苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或喹啉基，并且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基和N(R2)( R3)；
或其药物上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1是异丙基、卤代异丙基、环丙基、卤代环丙基、甲基环丙基、二甲基环丙基、苯基环丙基、环丁基、卤代环丁基、二甲基环丁基、羟基环丁基、酮基环丁基、环戊基、卤代环戊基、羟基环戊基或酮基环戊基。
3.权利要求1的化合物，其中R1是环丙基。
4.权利要求1的化合物，其中Ar1是被0-3个选自以下的取代基取代的3-吡啶基：氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、（羟基）卤代烷基、烷氧基烷基、(N(R2)( R3))烷基、苄基、烯基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、（羟基）烷氧基、（烷氧基）烷氧基、（环烷基）烷氧基、苯氧基、烷基羰基、（卤代烷基）羰基、苯基羰基、烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、乙酰胺基、N(R2)(R3)和Ar2。
5.权利要求1的化合物，其中Ar2是苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基，并且被0-1个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基或N(R2)( R3)。
6.权利要求4的化合物，其中Ar2是苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基，并且被0-1个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基或N(R2)( R3)。
7.权利要求1的化合物，其选自
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-苯基吡啶-3-基）异烟酰胺；
N-（4-（4-氯代苯基）吡啶-3-基）-2-（环丙基甲酰胺基）异烟酰胺；
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（4-氟代苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺；
2-（环丙基甲酰胺基）-N-（4-（4-甲氧基苯基）吡啶-3-基）异烟酰胺；
2-异丁酰胺基-N-（4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）异烟酰胺；
N-（4-（2,2-二氟丙氧基）吡啶-3-基）-2-异丁酰胺基异烟酰胺；和
N-（4-（2,2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）-2-异丁酰胺基异烟酰胺；
或其药物上可接受的盐。
8.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的载体。
9.用于治疗选自以下疾病的方法：阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、嗜银颗粒疾病、皮质基底核退化症、皮克氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、中风、亨廷顿氏病、周围神经病变、创伤性脑损伤、脊髓损伤和血管性痴呆，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1的化合物给药至患者。
10.权利要求9的方法，其涉及治疗阿尔茨海默病。
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