WO2012116586A1

WO2012116586A1 - 2-氨基噻唑衍生物及制备方法和应用

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Publication number: WO2012116586A1
Application number: PCT/CN2012/070811
Authority: WO
Inventors: 姜凤超; 周平; 陈建国; 王悦; 曹宝帅; 鄢佳
Original assignee: 华中科技大学; 杭州中美华东制药有限公司
Priority date: 2011-03-02
Filing date: 2012-02-01
Publication date: 2012-09-07
Also published as: EP3424912B1; EP2682390A1; CN102336720B; CA2828801A1; CN102336720A; EP2682390A4; EP3424912A1; US20140004155A1; JP2014506897A; US9771340B2

Description

2-氨基噻唑衍生物及制备方法和应用技术领域

本发明涉及到结构为（I) 的一类 2-氨基噻唑化合物的制备及其在通过抑制乙酰胆碱酯酶，保护由于氧化应激等因素导致的神经细胞快速凋亡而对早老性痴呆（AD) 的治疗作用。通过抑制髓样分化蛋白（MYD-88 )而产生的免疫抑制作用，在抗移植排斥、抗自身免疫疾病、抗缺血再灌注损伤和抗慢性炎症反应、抗内毒素血症等方面的治疗作用。

背景技术

含 2-氨基噻唑环的化合物在抗菌、消炎、抗过敏等方面有很多应用，近年来在多巴胺受体激动剂、血管紧张素受体拮抗剂等类型的药物中也有发现。但在神经退行性疾病和免疫抑制剂等方面还很少有报道。虽然报道还很少。

属于原发性神经元变性为基础的神经退行性功能障碍疾病的 AD，除了使超过 7% 的 60岁以上的老年人蒙受折磨外，并具有年轻化的趋势，因此寻找治疗 AD等神经退行性疾病的有效药物，已成为世界医学界的研究热点。

导致 AD产生的因素很多：包括由于乙酰胆碱转移酶活性降低以及胆碱摄取能力低下引起神经元或神经胶质细胞不能提供充分的营养、轴突传递功能受损等导致的皮下神经元系统功能衰退；由于体内谷氨酸受体活性过强、活性氧水平过高（氧化应激）、炎症、病毒感染等导致代谢通路受损、线粒体能量产生减少；由于 β-淀粉样前体蛋白（APP) 经 β-分泌酶（P-secretase)、 γ-分泌酶（γ-secretase)作用产生的 β淀粉样蛋白（β-amyloid, Αβ) 引起的淀粉样蛋白团块聚集 ^[6- ^9]，由 Tau蛋白的异常磷酸化等导致的神经纤维缠结以及细胞核或线粒体 DNA突变、 R A等。

目前对 AD的防治是基于对 AD病因的和症状的控制，常用的方法主要包括利用提高患者的认知能力，减少皮下神经元系统功能的快速衰退，如利用胆碱受体激动剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂（如安理申（Aricept)、他克林、多奈哌齐等）增加体内乙酰胆碱的量以加强认知功能，利用降低自由基量（如 VE和司来吉兰等）和避免胞内钙超载（如钙拮抗剂尼莫地平等）药物以减少神经元和突触丢失等方法进行改善，取得一定的效果，对早期 AD有一定的改善作用。但是迄今为止无论是单纯的乙酰胆碱酯酶抑制剂还是其它类型的药物的临床效果都不理想。

虽然诱发神经细胞凋亡的调控因素很多，但作用于抑制神经细胞快速凋亡的药物的作用机制要么是移去细胞凋亡信号、阻止细胞凋亡的启动，要么是抑制细胞凋亡启动后所产生的级联反应。存在于真核细胞中的非组蛋白染色体蛋白聚 ADP-核糖聚合酶 [poly(ADP- ribose) poly-merase, PARP]具有调节许多细胞过程的功能，可修复 DNA和维持基因组稳定性，调节转录水平调控有关蛋白的表达，影响复制和分化 [Ng_Uewa，P. A.; Fuertes, M. A.; Valladares, B.; Alonso, C; Perez, J. M. Poly (ADP-ribose) polymerases: Homology, structural domains and functions. Novel Therapeutical Applications [J]. Prog. Biophys. Mol. Biol, 88, 143-172(2005).] 。对 PARP的抑制既可以减少由于炎症反应的等因素对器官造成的损伤，又可降低 NMDA和 KA的神经兴奋性毒性 [Kauppinen, TM.; Swanson, RA. The role of poly (ADP-ribose) polymerase- 1 in CNS disease. Neuroscience. 145, 1267-1272(2007)] , 具有神经细胞保护作用，在神经退行性疾病，神经炎症，脑缺血损伤等疾病的治疗中得到广泛关注。

AD属于多因素疾病 (multi-factorial diseases) ，单一靶标药物往往难以奏效的特点，目前除了在治疗中采用多药联用等方法外，人们已经注意到多靶标点作用药物的优势 [参见 Bolognesi ML, Minarini An, Tumiatti V， Melchiorre C ; Mini-Reviews in Medicinal Chemistry (2006), 6(1 1), 1269-1274.]。已经有人利用拼合原理设计出可同时作用于 AChe和脑 MAO的抑制剂（如拉多替吉 ladostigil、雷伐斯的明 rivastigmine等）等。

另外，研究表明各种内源性和外源性的危险因子，刺激天然免疫系统的各个 TLR，刺激信号经关键分子髓样分化蛋白 (myeloid -differentation protein 88 , MyD88)传导，最后也激活 NF- B，产生相应的免疫反应过程 [参见 Maria Loiarro Claudio SetteJ, Grazia Gallo, J BIO CHEM 280, 16 ( 2005 ) 15809-15814]。因此， MyD88就是天然免疫的关键分子节点，阻断了 MyD88就阻断了天然免疫系统的主要反应，进而产生相应的免疫抑制效果。由于 MyD88本身是一个免疫抑制剂新靶点，已知的 MyD88抑制剂多数都是拟肽类化合物或结构复杂的小分子化合物，难以制备，制备成本较高，难以在临床上推广应用 [参见 WO 2006/067091 Al]。

发明内容

本发明设计人在计算机辅助药物设计、药物合成方面，尤其在对于老年痴呆等疾病的病因研究和相关药物设计方面，在免疫抑制剂等方面作了一系列前期研究工作，提出了针对神经退行性疾病发病的多因素性的多靶点作用药物的想法，构建了多个与神经退行性疾病密切相关的靶点的药效团模型，设计并合成了多个相应的新型结构的化合物类型。考虑到 2-氨基噻唑结构良好的稳定性和抗氧化性，将 2-氨基噻唑基本结构引入到神经细胞保护剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂以及免疫抑制剂，对于提高药理活性，优化药物药代动力学特性的可能性是很明显的。

本发明所提出的式（I) 的 2-氨基噻唑类衍生物，可以明显的作用于与老年痴呆相关的乙酰胆碱酯酶和 PARP-1 , 模拟预测的活性超过现用于临床的药物，并且具有可同时作用于两个靶点的特性，因此可在临床上用于老年痴呆的治疗。同时式（I) 的氨基噻唑类衍生物与 MyD88分子的关键活化位点相匹配而能特异性结合，能够竞争性结合而抑制 MyD88相应的信号传导，可在临床上应用于抗移植排斥、抗自身免疫疾病、抗缺血再灌注损伤和抗慢性炎症反应、抗内毒素血症等，开创了此类小分子物质的应用先河，为多种天然免疫相关性疾病找到了一种全新的药物治疗可能。

本发明提出了一类新型的 2-氨基噻唑衍生物。

本发明还提供了同时上述 2-氨基噻唑衍生物及其中间体的制备方法。

本发明提供了利用 2-氨基噻唑衍生物对于乙酰胆碱酯酶和 PARP-1的抑制作用达到一系列医疗作用，从而治疗与其相关的多种疾病（如早老性痴呆（AD) 及其他神经退行性疾病）。

本发明提供了利用 2-氨基噻唑衍生物通过抑制髓样分化蛋白（MYD-88)而产生的免疫抑制作用，在抗移植排斥、抗自身免疫疾病、抗缺血再灌注损伤和抗慢性炎症反应、抗内毒素血症等方面的治疗作用；

本发明的实施方案所提供的式（I) 的氨基噻唑衍生物的结构为：

(I)

式中分别为取代芳香基团， R₂为 H，或者 R!R₂为 -CH₂(CH₂)₂CH₂- 等； R₃ 为含 c=o H

有氨基的基团； X 为羰基（〜）或甲烯基 ^G\ )； n =0〜5。

式（I) 的 2-氨基噻唑衍生物的合成是先合成相关中间体（1 )、（2)，（3 )，如二乙醇胺的羟基卤代后，得到的双 (2-二氯乙基)胺盐酸盐与取代芳香胺在微波或常规条件下环化，贮备出取代芳香哌嗪（中间体 1 ); 取代甲基芳香酮和取代硫脲在碘分子存在下加热反应制得取代 2-氨基噻唑衍生物（中间体 2)，中间体 2与卤代酰卤反应，得到取代 2-氨基噻唑的 ω-卤代酰胺衍生物（中间体 3 )。再由相关中间体利用烷基化反应等得到目标化合物。如中间体 1和中间体 3通过烷基化反应，得含有杂环的目标产物（1)。中间体 3先与苄胺反应，所得产物再与相应的卤代烃作用，可得含有一般氨基的目标化合物（1)。中间体 2和取代醛基化合物在碱催化下縮合制得权力含甲烯基的目标化合物 ( D o

1、中间体的合成

2、目标化合物合成

X为羰基的目标化合物的

方法 1

方法 2

X为甲烯基的目标化合物的合成

另外，本发明是基于 PARP1受体、 AchE和 MYD88受体为靶标进行设计的，因此本发明所设计的化合物对于包括 PARP1受体、 AchE和 MYD88受体等有关的靶点引起的疾病也有作用。

本发明提到的式（I) 的 2-氨基噻唑衍生物，分子量合适，结构稳定，可穿透细胞膜，预测毒副作用较小。

本发明提到的式（I) 的 2-氨基噻唑衍生物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂，对于早老性痴呆（AD) 及其它神经退行性疾病的治疗作用；

本发明提到的式（I) 的 2-氨基噻唑衍生物作为神经细胞保护剂，用于治疗由于氧化应激等原因导致的神经细胞快速凋亡而引起的疾病。

本发明提到的式（I)的 2-氨基噻唑衍生物作为 MyD88抑制剂，用于降低移植后排斥反应及移植免疫耐受诱导和维持方面的应用等。

本发明提到的式（I) 的 2-氨基噻唑衍生物，作为免疫调节剂，治疗多种自身免疫疾病和慢性炎症性疾病等。

本发明提到的式（I) 的 2-氨基噻唑衍生物作为免疫调节剂，治疗缺血再灌注损伤类疾病上的应用。

本发明的优势在于，设计并得到了一类结构为式（I) 的 2-氨基噻唑衍生物，在相关的实验中充分证实了其对于乙酰胆碱酯酶和 PARP-1的抑制作用以及对于氧化应激和缺氧损伤引起的神经细胞快速凋亡的保护作用，有可能作为治疗或预防老年痴呆等神经退行性疾病的有效药物。在作为 MyD88特异性抑制剂应用在实验中，充分证实了该在用于移植后抗排斥和诱导免疫耐受、治疗各种炎症反应、防治缺血再灌注损伤等方面具有明显的效果。

2-氨基噻唑结构良好的稳定性和抗氧化性等特性，非常有利于其衍生物药理活性的发挥和药物动力学性质的改善。与原来的乙酰胆碱酯酶抑制剂、 PARP-1抑制剂以及 MyD88抑制剂相比，本发明的优势还在于式（I) 的一类 2-氨基噻唑衍生物合成时，原料如二乙醇胺，碘分子，芳香酮、硫脲等价廉易得，步骤少，产物易于分离和纯化。附图说明

图 1、本发明提出的氨基噻唑衍生物对 AchE的抑制作用

图 2、本发明提出的氨基噻唑衍生物对 PARP-1的抑制作用

图 3、本发明提出的氨基噻唑衍生物对抗双氧水细胞保护活性（细胞存活提高率）图 4 本发明提出的氨基噻唑衍生物对抗氯化钴缺氧损伤的细胞保护活性（细胞存活提高率）

图 5 氯化钴损伤后的 SH-SY5Y细胞

图 6 氯化钴损伤后加入本发明提出的氨基噻唑衍生物保护后的 SH-SY5Y细胞图 7-10 本发明提出的氨基噻唑衍生物抑制 LPS、 CpG引起的共刺激分子 CD80 的上调图

图 11 本发明提出的氨基噻唑衍生物减低糖尿病发生率曲线图

附图 1为描述根据本发明所提供的氨基噻唑衍生物（对于乙酰胆碱酯酶（AchE) 的抑制活性试验结果的柱状图。乙酰胆碱酯酶取自于 SD大鼠。

附图 2为描述根据本发明所提供的氨基噻唑衍生物（浓度为 ΙμΜ) 对于聚 ADP-核糖聚合酶 -1 (PARP-1 ) 的抑制活性试验结果的柱状图。

附图 3为描述根据本发明所提供的氨基噻唑衍生物对于双氧水（ 0₂)诱发（氧化应激）的神经细胞凋亡的保护作用试验结果的柱状图，细胞为人多巴胺能神经母瘤细胞 —— SH-SY5Y细胞。

附图 4为描述根据本发明所提供的氨基噻唑衍生物对于氯化钴（CoCl₂) 诱发（缺氧损伤）的神经细胞凋亡的保护作用试验结果的柱状图，细胞为人多巴胺能神经母瘤细胞—— SH-SY5Y细胞。

附图 5 为经过氯化钴（CoCl₂ ) 诱发（缺氧损伤）的人多巴胺能神经母瘤细胞

—— SH-SY5Y细胞的照片。

附图 6为利用经过氯化钴（CoCl₂) 诱发（缺氧损伤）处理，并用本发明提出的氨基噻唑衍生物处理后的人多巴胺能神经母瘤细胞一 SH-SY5Y细胞照片。

附图 7 中，本发明提出的氨基噻唑衍生物剂量相关地减少 T细胞活化；

附图 8中， LPS、 CPG、心肌组织匀浆溶媒刺激 DC, 本发明提出的氨基噻唑衍生物下调 CD80的表达。

附图 9为本发明提出的氨基噻唑衍生物剂量相关性下调 DC表面 CD 80表达附图 10为本发明提出的氨基噻唑衍生物剂量相关性下调巨噬细胞表面 CD80表达。附图 11中实验分组： MyD88KO NOD小鼠， MyD88KO/+NOD小鼠， NOD小鼠本发明提出的氨基噻唑衍生物用药组。

1.化合物

本发明不同实施方案中所提及编号为（I) 的 2-氨基噻唑衍生物，具有下述所示的

R₂为环烷基；或者为取代芳香基团，为11、的烃基、 -CH₂Ph (苄

、c=o 基）或含有烃基的醚甲基（-CH₂OR) ; R₃ 为含有氨基的基团；X 为羰基（ ) 或甲烯基（-^c\ )。 n =0〜5。

本发明的实施方案中， R₂为包括含有 3〜7元环的环烃基；或者当 R₂为烃基（包 -CH₃， -C₂H₅， -CH₂Ph (苄基）， -CH₂OR等)时，取代芳香基团为取代苯环 (a)、苄

( a ) ( b ) ( c ) (d) (e) 其巾：

R₄为的烃烷基、含有 3〜7元环的环烃基、含〜 ο烃基的烷氧基、，含〜。烃基的羧酸酯基或卤素基团（-Cl， -Br, -CN);

R₄的取代位置可以在对位、邻位或间位。

当（I) 分子中的 X为羰基时，含有氨基的基团（R₃) 为哌嗪衍生物 (f)、哌啶衍生物 (g)、四氢吡咯衍生物 (h)、吡啶（i) 或氨基衍生物 (j)。

R₅为取代苯环（a)、取代吡啶 (b) 或取代吡咯 (c);

Ar为-苄基或 3-吡啶甲基。

当 X为甲烯基时，含有氨基的基团（R₅) 为吡啶（i)、 3-吲哚或 4-咪唑； n=0。 2.化合物的制备方法

本发明的实施方案所提供的式（I) 的 2-氨基噻唑衍生物的制备方法包括中间体和目标化合物的制备。

中间体制备

取代苯基哌嗪（1 )的制备二乙醇胺的羟基卤代后，得到的双 (2-二氯乙基)胺盐酸盐与取代芳香胺环化即得，可利用微波催化法合成，也可以用常规法合成。

： NHHCI

CIHpCHpC

( 1 ) (微波催化法）将双 (2-二氯乙基)胺盐酸盐与取代苯胺固体（摩尔比 1 :1.2)加入到正丁醇搅拌混合均匀， 195w功率下微波辐射 2 8 min，稍冷却后加入计算量的粉状无水碳酸钠，继续微波辐射 15 20 min，趁热过滤，滤液静置析晶，得取代苯基哌嗪。

(2) (常规法）将双 (2-二氯乙基)胺盐酸盐加入到正丁醇搅拌混合均匀，搅拌下加入取代苯胺固体（与双 (2-二氯乙基)胺盐酸盐的摩尔比 1 : 1.2 )，加热回流搅拌反应 30-60h, 稍冷却后加入计算量的粉状无水碳酸钠，继续回流搅拌反应 48-150h，用 TLC 监测反应至反应完全，后处理同前。

4,5-二取代 -2-氨基噻唑（2)的制备取代甲基芳香酮和取代硫脲在碘分子存在下加热反应制得，可利用微波催化法合成，也可以用常规法合成。

将研成粉末状的硫脲、碘按照摩尔比 2:1的比例混合均匀，加入取代甲酮衍生物搅拌均匀，在合适功率的微波条件下反应数分钟，反应完全后，加入少量乙醚，过滤，用乙醚洗涤沉淀，得 2-氨基噻唑的氢碘酸盐。将此氢碘酸盐溶于热水中，搅拌下加入计算量的碳酸氢钠固体，调节溶液 pH至中性，过滤所得沉淀，用水洗涤，干燥，得 2-氨基噻唑粗品。

4,5-二取代 -2-氨基噻唑 -Ν-ω-卤代酰胺（3) 的制备 4 5-二取代 2-氨基噻唑与卤代酰卤反应，得到取代 2-氨基噻唑的 ω-卤代酰胺衍生物。

将 4 5-二取代 -2-氨基噻唑用于无水 THF中，冰浴下缓慢滴加卤代酰卤（如氯乙酰氯，与 4 5-二取代 -2-氨基噻唑的摩尔比为 1 :1.2)，滴加完毕后室温搅拌反应， TLC监测反应至反应完全。利用层析法分离样品。

氯乙酰氯也可用丙烯酰氯代替，生成相应的 4 5-二取代 -2-氨基噻唑 -N-氯丙酰胺。目标化合物制备

方法 1 2- (4-取代哌嗪 -1-基） -N-4, 5-二取代噻唑 -2-乙酰胺的制备取代 2-氨基噻唑的 ω-卤代酰胺衍生物（3 )和取代哌嗪盐酸盐（1 )通过烷基化反应，得含有杂环的

通法：将等摩尔的取代 2-氨基噻唑的 ω-卤代酰胺衍生物（3 )和取代哌嗪盐酸盐（1 ) 溶于 DMF中，加入碳酸盐或有机碱及相应的催化剂，在 50-100°C条件下反应，用 TLC 监测反应至反应完全。反应完全后加水处理，并用有机溶剂提取，有机层用水洗涤，干燥，用色谱法分离。

方法 2 3- (4-取代哌嗪 -1-基） -N-4, 5-二取代噻唑 -2-丙酰胺的制备

制备通法：将等摩尔的 4，5-二取代 -2-氨基噻唑 -N-丙烯酰胺和取代哌嗪盐酸盐（1 ) 溶于相关溶剂中，加入有机碱，在 50-100°C条件下反应，用 TLC监测反应至反应完全。反应完离。

方法 3 3- (N，N-二取代胺基） -N-4，5-二取代噻唑 -2-酰胺的制备取代 2-氨基噻唑的 ω-卤代酰胺衍生物先与 2-胺甲基衍生物反应，所得产物再与相应的卤代烃作用，得含有一般氨基的目标化合物。也可用 4，5-二取代 -2-氨基噻唑 -Ν-丙烯酰胺与 2-胺甲基衍生物进行加成反应，所得产物再与相关卤代烃发生取代反应，得相应的 3- (Ν，Ν-二取代胺基） -_Ν-4 5-二取代噻唑 -2-丙酰胺。

将等摩尔的将等摩尔的取代 2-氨基噻唑的 ω-卤代酰胺衍生物（3 ) 和 2-氨甲基衍生物溶于相关溶剂中，加入有机碱，在 50-100°C条件下反应，用 TLC监测反应至反应完全，减压蒸除溶剂，再加入 DMF和等摩尔量的卤代烃及相应的碱，在 50-110°C条件下搅拌反应，用 TLC监测反应至反应完全（约需 4-10h)，反应完全后加水处理，并用有机溶剂提取，有机层用水洗涤，干燥，用色谱法分离。

方法 4氨基噻唑衍生物（Π ) 的制备 4，5二取代 -2-氨基噻唑（2) 与取代甲醛在有机碱催化下縮合可利用微波催化法合成，也可以用常规法合成。

3.治疗方案及方法

用于治疗时的氨基噻唑衍生物（I) 可以通过任何适当的方法提供给个体，直接给药（局部给药，如注射、移植或者局部应用于目的组织部位等）和全身系统给药（经注射途径给药和口服给药等）。通过静脉注射、皮下注射、分子内给药、眼内给药、腹腔给药、肌肉注射、口腔含服、、皮内注射、经皮肤给药、气管内给药、大脑内给药、颅内给药、脊柱内给药、心室内给药、鞘膜内给药、脑池内给药、囊内给药和气雾吸入等，化合物通过非肠胃途径给药应用到某些特定部位，这样就能较好地结合一部分水性的或者生理学上可以配伍的流质混悬液和水溶液。

本发明所提出的 2-氨基噻唑衍生物（I) 能用于治疗某些神经退行性疾病，如早老性痴呆，氧化应激等原因引起的神经细胞快速凋亡而引起的疾病，多种自身免疫疾病和慢性炎症性疾病，缺血再灌注损伤类疾病以及用于降低移植后排斥反应及移植免疫耐受诱导和维持等方面的疾病。药物能一次性的提供或者连续的提供。新化合物可以单独的给与或者与其他试剂结合给与，例如：化合疗法的化合物。新药物含有一定量的有治疗疗效的新化合物。而新化合物的含量将依照病人的病情而定。病人的体重，病情的严重程度，给药方法以及开处方的药师都要列入考虑合适剂量的范围。

本发明所提出的 2-氨基噻唑衍生物（I) 可以通过适合药物分子的任何途径连续或者间断给药。口服给药或腹腔给药都可以做为给药的合适途径。

4.实施例

以下通过不同的实施例对本发明的内容作进一步的描述，但不意味对本发明范围的限制。

实施例 1: 4-苯基 -2-氨基噻唑的制备分别将硫脲 7.6g (0.1mol)、碘 12.7g (0.05mol) 用研钵研细、混匀，迅速加入苯乙酮 6.0g ( 0.05mol)，搅拌混匀后，在微波反应器中控制 150W-200W反应 2-3min。反应完毕后，加入约 40ml-50ml的乙醚，快速搅拌，过滤，滤饼用少量乙醚洗涤多次，得微黄色固体。将所得固体溶于约 150ml的 80度左右的热水中，搅拌下加入碳酸氢钠固体，调 pH值至 7-8，抽滤，并用少量水洗涤多次，得微黄色固体 5.5g (0.031mol), 粗产率 62.5%，无水乙醇重结晶，静置，得微黄色的针状结晶

3.4g ( 0.019mol ，产率 38.6% ，熔点 153-156°C ) 。 IR ( ΚΒΓ,σ/cm ¹ ) 3435(s),3253 (m,v-NH₂) ;3113.55 (m,thiazole ring V-HC=); 1599(S,V C=N); 1517(s,Benz ring skelecton) ;1338 (m,vc-N) ;768.8 (thiazole ring skelecton);716(5Benz ring bend.); ^!H NMR(CDC ,300MHz,5/ppm)7.78(d,J=8Hz,2H,Aryl-H),7.47(t,J=27Hz,2H), 7.28(t,J=15Hz, 1H, Aryl-H), 6.73(s,lH,thiazole-H),5.11(s,2H,-NH₂).

实施例 2: 中间体 l-(4-甲氧基苯基)哌嗪的制备

( 1 ) (双（2-二氯乙基）胺烟酸盐的合成，搅拌下将用氯仿稀释的二乙醇胺的混合液缓慢滴加到冷却至 0°C左右的氯化亚矾（与二乙醇胺的摩尔比为 1 :4) 与氯仿的混合溶液中，滴加完毕后，室温条件下继续搅拌反应 2-5 h，然后逐渐升温至 30-70 °C，维持此温反应 2 h，反应完毕后，加入无水乙醇，冷却，减压过滤，固体分别用乙醇、乙醚洗涤，干燥得到双 (2-二氯乙基)胺盐酸，产率 97.8%， mp:205.1〜207.0°C .

(2)将 4.3 g (24 mmol)双 (2-二氯乙基)胺盐酸盐与 2.5 g (20 mmol) 4-甲氧基苯胺固体加入到 50 mL 正丁醇搅拌混合均匀， 195w功率下微波辐射 6 min，稍冷却后加入 1.3g (12 mmol)无水碳酸钠粉末，继续微波辐射 19 min，趁热过滤，少量热的正丁醇洗涤滤饼，滤液冷却至室温，加入一倍体积的无水乙醇混匀后静置。过滤所得晶体分别用无水乙醇及乙醚洗涤。乙醇 /乙醚（1 :2)重结晶，真空干燥得白色晶体 3.2 g，产率 76.9%， mp: 203.6〜205.2°C。 UV ( /nm) max=246; HPLC (min) Rt=2.717; ^-ΝΜ^ϋΜΞΟ-βϋ, 300MHz, δ/ppm) 7.03〜6.89(m， 4H， Aryl-H), 4.69(s， 1H, N-H), 3.70 (s， 3H,CH30), 3.32〜 3.32(t, 4H， NCH₂)， 3.25〜 3.22(t， 4H， NCH₂)； ¹³C-NMR(DMSO-6D, 300MHz, δ/ppm) 154.6(C8), 143.6(C5), 119.8(C6, 10)， 114.9(C7, 9)， 55.6(C11)， 47.7(C1, 4)， 43.2(C2, 3)

实施例 3: 4-苯基噻唑 -2-氯乙酰胺（2-chloro-N-(4-phenyltWazol-2-yl) acetamide) 的制备将 4-苯基 -2-氨基噻唑 3.5g (0.02mol) 溶于尽量少的四氢呋喃中，冰浴条件下缓慢滴加氯乙酰氯 2.5g (0.024mol), 溶液呈微黄色，滴加完毕后撤去冰浴，室温搅拌反应 4h， TLC监测反应（乙酸乙酯：石油醚 -1 :4， Rf: 0.2)。反应完成后，产物与硅胶 1 : 15硅胶柱层析，流动相为乙酸乙酯：石油醚 -1 : 4，得到较纯净的黄色颗粒状化合物 1.8g (7.14mmol, 产率 35.7%，熔点 179-181 °C )。

实施例 4: 2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪 -1-基) -N-(4-苯基噻唑 -2-基)乙酰胺（编号为 TJ-M201005) 的制备

将 4-苯基噻唑 -2- (2-氯） -乙酰胺 0.5g (2.1mmol), 1- (4-甲氧基苯基) 哌嗪盐酸盐 0.48g (2.1mmol)溶于 20mlDMF中，加入碳酸钾 0.29g (2.1mmol) 以及催化量的碘化钾，加热 80°C条件下反应， TLC检测反应进行，大约反应 5h。反应完全后，反应液中加入饱和食盐水处理，用二氯甲烷多次萃取，合并二氯甲烷溶液，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓縮后利用硅胶柱层析法分离，以乙酸乙酯：石油醚 (1 _{: :}10)为流动相，浓縮后得土黄色固体 0.6g ( 1.5mmol产率 70%，熔点 186-189°C )。 UV (CH₃OH) A_max/nm 268.1 , 231.0； ^!H-NMR (CDCb): . 2.83 (t， J=8.4Hz， 4H)， 3.22 (t， J=8.4Hz， 4H)， 3.35 (s， 2H)， 3.80 (s， 3H)， 6.87 (d， J=9.2Hz， 2H)， 6.95 (d， J=9.2Hz)， 7.18 (s， 1H)， 7.27 (s， CDCb), 7.34 (d， J=8.0Hz， 1H)， 7.42 (t， J=8.0Hz， 2H)， 7.85 (d， J=8.0Hz， 2H); ¹³C-NMR (CDCb) . 50.85， 53.75, 55.58， 61.10， 107.87, 114.55， 118.66， 126.09， 128.07, 128.76, 134.34, 140.54， 147.35, 150.13， 157.02, 168.38。

实施例 5: 2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪 -1-基) -N-(4-苯基噻唑 -2-基)丁酰胺（编号为 TJ-M201018) 的制备

将 4-苯基噻唑 -2- (2-溴） -丁酰胺 0.6g (2.1mmol), 1- (4-甲氧基苯基）哌嗪盐酸盐 0.48g (2.1mmol)溶于 20mlDMF中，加入碳酸钾 0.29g (2.1mmol) 以及催化量的碘化钾，反映条件同实施例 4，得黄色晶体 0.7g ( 1.5mmol产率 73%，熔点 189-192°C )。 UV (CH3OH) A_max/nm 262.0, 233.4； ¾-NMR (CDCb): 2.68 (m， 2H)， 2.83-3.31 (t， J=5.4Hz， 4H)， 2.87 (m， 4H)， 3.22 (t， J=8.4Hz， 4H)， 3.55 (s， 2H)， 3.80 (s， 3H)， 6.92 (d， J=9.2Hz， 2H)， 6.91 (d， J=5.4Hz)， 7.15 (s， 1H)， 7.34 (d， J=8.0Hz， 1H)， 7.42 (t， J=8.0Hz， 2H)， 7.85 (d， J=8.0Hz， 2H); ¹³C-NMR (CDCb), 28.45, 31.26, 50.85， 52.70, 55.59， 61.10， 107.29, 114.55， 118.60， 127. 92, 128.97, 128.76, 134.34, 146.34, 149.35, 155.18， 157.42, 168.38, 206.98。

实施例 6 : 2-(⁴- (对甲苯基）哌嗪 -1-基） -N-(⁴-苯基噻唑 -²-基) -乙酰胺（编号为 TJ-M201002) 的制备

与实施例 5相同，产率 82%,熔点 176-178°C ; UV (CH₃OH) A_max/nm 268.1 , 235.1； ¾-NMR (CDCb) . 2.30 (s， 3H)， 2.81 (t， J=6.4Hz， 4H)， 3.26 (t， J=6.4Hz， 4H)， 3.34 (s， 2H) 6.88 (d， J=7.2Hz, 2H)， 7.11 (d， J=7.2Hz, 2H) 7.18 (s， 1H) 7.27 (s， CDCb) 6.873-7.868 (m， 5H); ¹³C-NMR (CDCb) 20.45， 49.85， 53.72, 61.15， 107.86, 116.75 , 126.09， 127.92, 128.60， 128.76, 129.75 , 134.35 , 148.78, 150.14， 157.02, 168.43。

实施例 7: 3-(4-苄基哌嗪 -1-基） -N-(4-苯基噻唑 -2-基)丙酰胺（编号为 TJ-M201015) 的制备

将 0.5g (2.2mmol) 4-苯基噻唑 -2-丙烯酰胺、 0.24g (2.2mmol) 苄基哌嗪溶于 30ml 无水乙醇中，加入三乙胺 0.22g (2.2mmol)， 60°C条件下加热搅拌反应， TLC检测反应进行（乙酸乙酯：石油醚：三乙胺 -l _:4_:ld)。反应完全后减压蒸除大量乙醇，利用硅胶柱层析纯化，流动相（乙酸乙酯：石油醚 /三乙胺 -1 :8/1%。），得到较纯的微黄色粉状固体化合物 0.5g ( 1.2mmol产率 56.0%，熔点 197-201 °C )。 UV (CH₃OH) A_max/nm 260.0, 225.0； ¾-NMR (CDCb) . 2.62 (t， J=6.0Hz， 2H)， 2.70 (s， 8H)， 2.79 (t， J=6.0Hz， 2H)， 3.63 (s， 2H)， 7.15 (s， 1H)， 7.27 (s， CDCb), 7.29-7.37 (m， 6H)， 7.45 (t， 6.4Hz， 2H)， 7.90 (d， J=7.2Hz, 2H); ¹³C-NMR (CDCb) ： . 30.93, 31.17, 52.21 , 52.98， 62.92, 107.28, 125.98, 127.26, 127.82, 128.33, 129.23, 134.61 , 149.82, 157.48, 170.10, 206.97。

实施例 8 : 3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪 -1-基 -N-(4-苯基噻唑 -2-基)丙酰胺（编号为 TJ-M201021) 的制备

制备方法同实施例 6，柱层析流动相（乙酸乙酯：石油醚：三乙胺 -1 : 4： 1%。），产物为白色片状晶体 0.5g ( 1.2mmol产率 53.9%，熔点 202-204 °C )。 UV (CH3OH) A_max/nm 261.0， 233.2； ^!H-NMR (CDCb) . 2.68 (m， 4H)， 2.83-2.87 (m， 6H)， 3.31 (t， J=4.8Hz， 2H)， 3.81 (s， 3H)， 6.91 (d， J=5.2Hz, 2H)， 6.98 (d， J=5.2Hz, 2H)， 7.14 (s， 1H)， 7.27 (s， CDCb) 7.73 (d， J=7.2Hz, 1H)， 7.38 (t， J=7.6Hz, 2H)， 7.85 (d， J=5.2Hz, 2H); ¹³C-NMR (CDCb) . 31.26, 50.80， 52.51， 53.06, 55.59， 107. 28, 114.52, 118.62, 127.81 , 128.62, 134.45, 145.32, 149.86， 154.17, 157.41 , 169.99， 206.98。

实施例 9: 3-(N，N-吡啶甲基-乙基胺) -N-(4-苯基噻唑 -5-甲基 -2-基)丙酰胺（编号为 TJ-M201041) 的合成

将 4-苯基 -5-甲基噻唑 -2-丙烯酰胺 0.5g (2.0mmol)、 2-氨甲基吡啶 0.22g (2.0mmol) 溶于约 30ml无水乙醇，加入三乙胺 0.21g (2.0mmol)，在 50-100°C条件下搅拌反应， TLC检测反应进行（乙酸乙酯：石油醚：三乙胺 -1 : 3： Id) 反应完全后，旋蒸除去溶剂，加入约 15ml的 DMF及 0.24g (2.2mmol) 的溴乙烷和适量的碳酸钾， 50-100°C条件下反应 TLC监测反应（乙酸乙酯：石油醚：三乙胺 -4_:l _:ld)。反应完毕后，硅胶柱分离（流动相为乙酸乙酯:石油醚：三乙胺 -8:1 :1%。），得白色颗粒状化合物 0.41g ( 1.0mmol 产率 50%，熔点 185-187°C )。 UV ( CH3OH) A_max/nm 269.9， 230.0, ¾-NMR (CDCb) . 1.22 (t， J=7.2Hz, 3H)， 2.64 (t， J=6.4Hz， 2H)， 2.76 ( q， J=7.2Hz, 2H)， 2.89 (t， J=6.4Hz， 2H)， 3.25 (s， 3H)， 3.78 (s， 2H)， 7.27 (s， CDCb), 7.58 (d， J=7.2Hz, 2H)， 7.45 (t， J=7.8Hz, 2H)， 7.35 (t， J=7.8Hz, 2H)， 7.34 (m， 2H)， 7.97 (d， J=7.2Hz, 2H)， ¹³C-NMR (CDCb) . 10.36， 31.69， 45.87， 48.11， 58.05， 60.82， 107.13, 125.99, 127.69, 127.77, 128.63, 128.68， 129.48， 134.75, 149.87， 157.30, 170.11 。

实施例 10: N-2-异烟酰基 -4-苯基噻唑 -2-胺（编号为 TJ-M201050) 的制备：将 4-苯基 -2-氨基噻唑 (I)lg(5.6 mmol) 、异烟酸 1.02g(8.4mmol)、 DMAP0.68 g (5.6 mmol), DCC1.73 g(5.6 mmol) 混合于 15ml丙酮中，将混合物在平行合成仪中 25°C条件下震荡反应 24h，过滤所得的白色固体，用丙酮洗涤沉淀（3x3 ml), 合并丙酮溶液并减压蒸去丙酮，得到淡黄色固体，加入蒸馏水洗涤数次至中性，抽滤得到浅黄色粉末，用 75%乙醇溶液重结晶，真空干燥得 0.9g浅黄色针状结晶，产率 60%，熔点 213〜216°C 。 UV(MeOH， max/nm): 228.； IR(KBro/cm— 3400(W,V_N-H), 3028(W,VAT-H), 1602(m,v_c=o) ， 1542(s, thiazole ring V-C=N), 704(m, 5Benz ring bend); ^-NMRCCDC ^OOMHz, δ/ρ pm):7.25(dd,lH, Aryl-H), 7.29(dd,2H, Aryl-H), 7.45(d,2H, Aryl-H), 7.58(s,lH, thiazole-H) ， 7.67(d,2H,pyridine-H), 8.64(d，2H， pyridine-H), 11.49(s，lH，NH).。

实施例 11: N-2-烟酰基 -4，5，6，7-四氢苯并 M噻唑 -2-胺（编号为 TJ-M201057) 的制备：反应过程和处理方法同实施例 10。得浅黄色粉末状固体，产率 34%，熔点 189〜192°C。 UV(MeOH , max/nm): 212.4.； IR(KBro/cm- 342 l(s, V_N-H), 2930(m,pyridine ring v— HC=)， 1641(s, vc=o), 1542(s, thiazole ring V-C=N); ^-NMR^CDCb OOMHz, δ/ppm): 1.63(m,4H,CH₂)_: 2.58(m,4H,CH₂), 7.38(s,lH, pyridine-H), 8.24(s,lH, pyridine-H), 8.68(s，lH， pyridine-H), 8.77(s,lH, pyridine-H), 9.19(s，lH，-NH -)。

实施例 12 ((1H-吲哚 -3-基)次甲基 )-4-(2，4-二乙氧苯基)噻唑 -2-胺（编号为 TJ-M20106 1) 的制备：

将 4-(2，4-二乙氧基苯基 )-2-氨基噻唑 (c)1.6g (0.006mol)、3-甲醛基吲哚 0.9g (0.006mol) 混合后溶于 20ml无水乙醇，并滴入 3滴六氢吡啶作催化剂。在微波辐射功率为 65W条件下搅拌反应 lmin后，调整微波功率为 130W继续反应 lh，得到黄色混浊溶液。趁热抽滤，滤饼水洗 2〜3次，真空干燥得 2.2g黄色粉末，产率 93.8%， mp 218〜220°C。IR (KBr) /cm"¹ 3224, 3113, 1523.72, 1486.64. ¾-NMR (DMSO- 6) 1.34 (t，J= 6.6 Hz, 3H), 1.48 (t， J= 6.6 Hz, 3H), 4.01 (q， J= 6.6 Hz, 2H), 4.10 (q， J= 6.6 Hz, 2H), 6.47 (d, J= 2.4 Hz, 1H)， 6.48 (dd， J= 7.2 Hz and J= 2.4 Hz, 1H), 7.16-7.21 (m， 2H), 7.58 (d， J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (d， J= 3.6 Hz, 1H)， 7.85 (d, J= 7.2 Hz, 1H)， 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H)， 8.38 (d, J= 3.6 Hz, 1H)， 9.10 (s, 1H), 11.64 (s, 1H). ¹³C-NMR (DMSO- 6) 171.27, 164.70, 158.31, 156.20, 147.64, 136.52, 134.14, 129.73, 123.84, 122.37, 121.13, 120.62, 115.17, 113.67, 110.96， 104.21, 98.40， 62.74, 62.27, 13.77, 13.69. MS (ESI positive ion) m/z: 392.2 (M + 1).

实施例 13((1H-吲哚 -3-基)次甲基 )-4- (萘 -1-基)噻唑 -2-胺（编号为 TJ-M201064) 的合成

将 4- (萘 -1-基) -2-氨基噻唑 0.7g(0.003mol)、 3-甲醛基吲哚 0.4g(0.003mol)和 25ml无水乙醇混合，并滴入 3滴六氢吡啶作催化剂。在微波辐射功率为 65W条件下搅拌反应 lmin后，调整微波功率为 130W继续反应 1.3h，得到黄色浊液。趁热抽滤，滤饼水洗 2-3次。真空干燥得 l.Og黄色粉末，产率 94.4%，mp 239-241 °C。IR(KBr， σ/cm ¹): 3102.94(s, thiazole ring VHC=), 3056.71(W, phenyl ring V=C-H), 1598.24(S, VC=C), 1520.6 l(m, Schiff basev_c=_N), 1497.64(m, thiazolevc=_N), 778.05, 740.33(5 naphthyl ring bend), 740.33(5 phenyl ring bend)； -NMI pMSO, 300MHz, δ/ppm): 12.13(s, 1H, NH)， 9.21(s, 1H, CH=N), 8.33~8.37(m, 2H, naphthyl-H), 8.27(s, 1H， indyl-H), 7.95〜7.98(m， 2H, naphthyl-H), 7.73, 7.72(d, 1H， indyl-H), 7.64(s, 1H， thiazole-H), 7.54〜7.57(m， 2H, naphthyl-H), 7.54, 7.53(d, 1H, indyl-H), 7.51, 7.50(d, 1H, naphthyl-H), 7.22〜7.27(m， 2H, indyl-H); ¹³C-NMR(DMSO, 300MHz, δ/ppm): 174.53(C10), 159.57(C9), 152.74(C11), 138.28(C13), 138.16(C8), 134.16(C17), 133.60(C22), 131.39(C1), 129.21(C16), 128.96(C18), 127.96(C21), 127.12(C19), 126.66(C20), 126.52(C15), 126.15(C3), 125.26(C14), 124.18(C5), 122.65(C6), 122.52(C4), 115.63(C7), 114.95(C12), 113.13(C2).

实施例 14: TJ-M2010类 2-氨基噻唑衍生物对乙酰胆碱酯酶的抑制作用

利用 Ellman法测定部分 TJ-M2010氨基噻唑衍生物对乙酰胆碱酯酶的抑制作用。乙酰胆碱酯酶取自于 SD大鼠。 SD大鼠（160-180g) 2只，低温条件下取大脑海马部，用 2ml裂解液裂解匀浆， 3000r/min离心 15分钟，吸取上清液，分装， -20°C冻存备用。经 BCA法测定，匀浆蛋白含量为 11.383mg/mL (吸光度 A=0.428 )，标准液 10mg/mL (吸光度 A=0.376)。选取本发明所提到的氨基噻唑衍生物（ I )、（ II )中的 TJ-M201018 ( 1)、 TJ-M201005 (2)、 TJ-M201041 (3)、 TJ-M201021 (4)、 TJ-M201064 (5)和 TJ-M201057 (6) 等 6个化合物进行试验。选择 1%的 DMSO酶溶液作为空白对照，以 tacrine做阳性对照。结果见附图 1

实验结果表明， TJ-M2010系列的氨基噻唑衍生物对于 AchE有一定的抑制作用，其抑制强度接近于 Tacrine。

实施例 15: 本发明提出的氨基噻唑衍生物对 PARP-1的抑制作用

采用的是 PA P通用显色方法试剂盒（R&D Catalog Number 4677-096-K) 原理是： 96孔板的地步已经固定涂布有组蛋白（histone-coated), 组蛋白为 PARP-1催化反应的底物。向每一孔中依次加入 PARP-1酶、生物素标记了的 NAD+、激活剂 Nicked DNA、以及各种抑制剂。 PARP-1被 Nicked DNA激活后会催化 PA 连接到组蛋白上，从而形成 PARP-1-PAR-组蛋白复合物固定在底部。而在复合物蛋白上连接有可以显色的 HRP (辣根过氧化酶）。反应合适的时间后，吸弃反应液适当清洗并加入可以被 HRP催化显色的底物 TACS, 可以用酶标仪在 630nm处进行读数。该反应也可以被 0.2N的盐酸终止，并在 450nm处进行读数。

典型的 PARP-1抑制剂 3-AB,在 2 M 到 10 mM 浓度范围内对 PARP-1均有抑制作用，因此作为阳性对照。选取本发明所提到的氨基噻唑衍生物（ 1 )、 ( II ) 中的 TJ-M201018 ( 1)、 TJ-M201005 (2)、 TJ-M201041 (3)、 TJ-M201021 (4)、 TJ-M201064 ( 5)、 TJ-M201057 (6) 和 TJ-M201061 (7) 等 7个化合物进行试验。结果表明（见附图 2)，化合物 1-3和 7在 1 M的浓度下对 PARP-1的抑制率均大于 50%。

实施例 16: 本发明提出的氨基噻唑衍生物对过氧化氢诱导的神经细胞凋亡的保护作用

选取人多巴胺能神经母瘤细胞一 SH-SY5Y细胞作为实验细胞，利用浓度为 ΙΟΟΟμΜ /L 的 ¾0₂作用 SH-SY5Y细胞 12小时，细胞存活率能够达到 50%左右，确定双氧水损伤模型。利用 MTT法，考察本发明提出的氨基噻唑衍生物 TJ-M201018 ( 1)、 TJ-M201005 (2)、 TJ-M201021 (4) 和 TJ-M201064 ( 5) 在不同浓度下对双氧水损伤细胞的保护作用，结果见图 3

结果表明，化合物 4 (TJ-M201021 ) 在 ΙμΜ浓度下对双氧水损伤的 SH-SY5Y细胞有一定的保护作用，达到 30%，

实施例 10: 本发明提出的 2-氨基噻唑衍生物对氯化钴缺氧损伤诱导的神经细胞凋亡的保护作用

选取人多巴胺能神经母瘤细胞一 SH-SY5Y细胞作为实验细胞，利用浓度为 βΟΟμΜ/L氯化钴作用 24小时，损伤模型细胞成活率在 55%左右，确定氯化钴缺氧损伤模型。利用 ΜΤΤ法，选取本范明所提出的氨基噻唑衍生物 TJ-M201018( 1)、TJ-M201005 (2)、 TJ-M201041 (3)、 TJ-M201021 (4)、 TJ-M201064 (5)、 TJ-M201057 (6)进行试验，考察本发明提出的氨基噻唑衍生物的化合物在不同浓度下对氯化钴缺氧损伤细胞的保护作用，结果见附图 4

结果表明，本发明提出的氨基噻唑衍生物对氯化钴缺氧损伤的细胞保护具有较好的保护作用。在显微镜下观察，细胞损伤后（图 5 ) 边缘模糊不清，细胞数量明显减少；而加入保护剂 TJ-M201021 (4) 的细胞（图 6)，细胞数量较多，细胞边缘明显，生长状况良好。

实施例 11: 本发明提出的 2-氨基噻唑衍生物用于治疗自身免疫性疾病

体外实验一细胞流式仪结果：证明 MyD88抑制剂可阻止 DC成熟，用于治疗自身免疫性疾病。

步骤： 1. 应用了本发明提出的氨基噻唑衍生物 TJ-M201021 (见实施例 8)的 BALB/c小鼠来源骨髓细胞，破红， 2 xl0 6/ML密度 RPMI1640培养基（加 GM-CSF10ng/ml， IL-4 10ng/ml)

2. 48小时去悬浮细胞，第六天收悬浮及半贴壁细胞

3. DCs加 TJ-M20102150mM 0培养 1小时，加入坏死心肌上清液， LPS(200ng/ml)， Poly I:C ( 20 mg/ml) ,CpG (10 mg/ml)培养 12小时

4. 加流式抗体 FITC标记抗 CD80，CD86，上机检测 TJ-M201021抑制了 RAW264.7 细胞对 TLR刺激物（LPS、 CpG) 引起的共刺激分子 CD80的上调，说明 TJ-M201021 能够有效的阻断 TLR信号通路，进而抑制了细胞的免疫反应，见图 7，图 8。

Raw264.7: 48孔板细胞数为 9*105/孔，每孔 lml培养基体系，首先加入不同浓度梯度 TJ-M201021预孵育 2h，然后加入 CPG，终浓度 40ug/ml， 37°CC02培养箱孵育过夜（12h)。加流式抗体 FITC标记抗 CD80，CD86，上机检测；

DC: 48孔板，细胞数为 1*106/孔，每孔 lml培养基体系，首先加入不同浓度梯度 TJ-M201021预孵育 2h，然后加入 LPS,终浓度 lug/ml， 37°CC02培养箱孵育过夜（ 12h)。加流式抗体 FITC标记抗 CD80，CD86，检测；

可见本发明提出的氨基噻唑衍生物对 DC和巨噬细胞表面 CD80表达起一浓度相关性抑制，见图 9，图 10。

以上检测结果说明 MyD88抑制剂可降低 CD80表达，从而阻止 DC细胞的成熟。 DC细胞成熟已被证明为多种自身免疫性疾病如自身免疫性心肌病、实验自身免疫性葡萄炎、 I型糖尿病、多发性硬化症、红斑狼疮等发病的关键步骤之一。故 MyD88抑制剂可用于此类疾病的治疗。

体内试验：应用 MyD88-/-以及本发明提出的氨基噻唑衍生物对构建 I型糖尿病模型的影响

实验步骤：

1. 实验分组： MyD88KO NOD小鼠， MyD88KO/+NOD小鼠， NOD小鼠 TJ-M201002

(见实施例 6) 用药；

2. 用药组：抗原注射前 1天，第 0-3， 5， 7， 9， 11， 13， 15天分别腹腔注射溶于 0.5%CMC的 TJ-M2010, 150mg/kg/d; 3. 各组均腹腔注射分支杆菌抗原并持续监测其浓度；

4. 清洁级伺养观察 30周，取尾静脉血，测非空腹血糖，连续 2次所测血糖≥22 mmol/L为糖尿病建模标准。

所得 I型糖尿病发生率曲线见图 11。结果显示： MyD88KO杂合子组随着时间延长 I型糖尿病发生逐渐增加，而 MyD88KO纯合子组无 I型糖尿病发生，氨基噻唑衍生物组 I型糖尿病发生率与 MyD88KO纯合子组相当，说明 MyD88通路与 I型糖尿病的发生有必然的联系，阻断其通路能减少糖尿病的发生，因此小分子 MyD88抑制剂 TJ-M2010可能成为 I型糖尿病的有效防治方法。

在上文中，结合一些具体的实施方案针对本发明的化合物及其制备方法和应用进行了描述。但应当理解，本发明的保护范围不应受到这些具体实施方案的过度限制。事实上，对本文所提供的实施方案的修改或调整对于本领域技术人员来说并不偏离本发明的主旨和范围，因而包涵在本发明之中。

Claims

权利要求书

1. 具有以下式（I) 结构 2-

(I)

RiR₂为环烷基；或者为取代芳香基团，为8、〜！的烃基、 -CH₂Ph (苄基）或含有〜^!烃基的醚甲基（-CH₂OR) ；

3 为含有氨基的基团:

\

： c=o H

X 为羰基（ ) 或甲烯基（^C\)。

n=0

2. 根据权利要求 1所述的中所述的 2-氨基噻唑衍生物，其特征在于，所述的环垸基为含有 3〜7元环的环烃基。

3. 根据权利要求 1所述的中所述的 2-氨基噻唑衍生物，其特征在于，所述的取代芳香 _a)、取代吡啶（b)、取代吡咯（c)、取代吲哚 (d) 或取代咪唑 (e):

(a) (b) (c) (d) (e) 其巾：

！^为。!〜^的烃烷基、含有 3〜7元环的环烃基、含 C CK)烃基的烷氧基、，含 C! CK)烃基的羧酸酯基或卤素基团 (-CL -Br, -CN);

R₄的取代位置可以在对位、邻位或间位。

4. 根据权利要求 1所述的中所述的 2-氨基噻唑衍生物，其特征在于，当 X为羰基时，含有氨基的基团（R₃ ) 为哌嗪衍生物 (f)、哌啶衍生物 (g)、四氢吡咯衍生物 0 、吡啶

(1) 或氨基衍生物 ω。

(f) (_g) (h)

R₅为取代苯环（a)、取代吡啶 (b) 或取代吡咯 (c);

Ar为-苄基或 3-吡啶甲基。

5. 根据权利要求 1所述的中所述的 2-氨基噻唑衍生物，其特征在于，当 X为甲烯基时，含有氨基的基团（R₅) 为吡啶（i)、 3-吲哚或 4-咪唑； n=0。

6. 根据权利要求 1所述的中所述的 2-氨基噻唑衍生物的制备方法，其特征在于，二乙醇胺的羟基用卤素取代后，得到的双 (2-二氯乙基)胺盐酸盐与取代芳香胺在微波或常规条件下反应，制得取代芳香哌嗪（中间体 1 )，取代甲基芳香酮和取代硫脲在碘分子存在下加热反应制得取代 2-氨基噻唑衍生物（中间体 2)，中间体 2与卤代酰卤反应，得到取代 2-氨基噻唑的 ω-卤代酰胺衍生物（中间体 3 )，中间体 1和中间体 3反应，可得含有杂环的目标产物（1)。中间体 3先与苄胺反应，所得产物再与相应的卤代烃作用，可得含有一般氨基的目标化合物（1)。中间体 2和取代醛基化合物在碱催化下縮合制得权力要求 5所示的含甲烯基的（1)。

7. 权利要求 1-5中的 2-氨基噻唑衍生物在制备用于治疗早老性痴呆（AD) 及其他神经退行性疾病等方面药物的用途；

8. 权利要求 1-5中的 2-氨基噻唑衍生物在制备作为神经细胞保护剂，用于治疗由于氧化应激等原因导致的神经细胞凋亡而引起的疾病等方面药物中的用途。

9. 权利要求 1-5中的 2-氨基噻唑衍生物在制备作为 MyD88抑制剂，用于降低器官移植后排斥反应等方面药物的用途。

10. 权利要求 1-5中的 2-氨基噻唑衍生物在制备作为免疫调节剂，用于治疗自身免疫疾病、 I型糖尿病等疾病和药物的用途。