WO2011001931A1 - 新規オキサジアゾール誘導体 - Google Patents

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WO2011001931A1
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alkyl
ring
compound
aryl
pharmaceutically acceptable
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PCT/JP2010/060963
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Inventor
聖司 岩間
拓士 中川
義裕 加藤
Original Assignee
大日本住友製薬株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel oxadiazole derivative useful as a medicament having a beta amyloid (A ⁇ ) production lowering action. More specifically, the present invention relates to a novel oxadiazole derivative useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for neurodegenerative diseases involving A ⁇ such as Alzheimer's disease and Down's syndrome.
  • a ⁇ beta amyloid
  • Alzheimer's disease is a neurodegenerative disease characterized by senile plaque formation and neurofibrillary tangles as well as neuronal degeneration and loss, and is a type of dementia that causes cognitive decline and personality changes.
  • treatment of Alzheimer's disease is limited to symptomatic treatment with drugs aimed at symptom improvement using acetylcholinesterase inhibitors and the like, and there is no effective method for treatment and / or prevention of the cause of Alzheimer's disease .
  • a ⁇ aggregates to form senile plaques and causes neuronal degeneration and loss.
  • a ⁇ can be divided into several types depending on the number of amino acids. Among them, A ⁇ 40 with 40 amino acids and A ⁇ 42 with 42 amino acids are highly aggregated, and are easily deposited in the brain earlier than other species. Is known to be strong. In familial Alzheimer's disease, it is known that production of A ⁇ 42 with higher aggregation is enhanced. For these reasons, the expression of Alzheimer's disease is thought to be closely related to the production of A ⁇ . Therefore, it is considered that a drug that decreases the production of A ⁇ 40 and A ⁇ 42 can be a therapeutic and / or prophylactic agent for Alzheimer's disease.
  • a ⁇ is considered as one of the causes of Down's syndrome or other A ⁇ -related diseases (eg, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, cerebrovascular angiopathy, etc.) .
  • a ⁇ -related diseases eg, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, cerebrovascular angiopathy, etc.
  • a ⁇ is produced by amyloid precursor protein (APP) being first cleaved by beta secretase and then cleaved by gamma secretase having presenilin as a constituent factor. Therefore, a drug targeting beta and gamma secretase is expected to be a therapeutic and / or prophylactic agent for Alzheimer's disease by suppressing A ⁇ production.
  • APP amyloid precursor protein
  • Several compounds that suppress A ⁇ production have been known so far, and they have a structure such as an aryl-substituted thiazole derivative, and the compound having the main structure of oxadiazole of the present invention is a chemical structure. Are different (see, for example, Patent Document 1 and Patent Document 2). Further, a compound having oxadiazole as a main structure has been known to be used as a GPR119 agonist until now, but was completely different from the use as an A ⁇ production inhibitor of the present invention (Patent Document 3). reference).
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a strong A ⁇ 40 and A ⁇ 42 production lowering effect and useful as a therapeutic and / or preventive agent for a neuropsychiatric disorder caused by A ⁇ represented by Alzheimer's disease.
  • an oxadiazole derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”) is provided.
  • Ring A represents an oxadiazole ring (wherein W 1 , W 2 and W 3 each represent a nitrogen atom or an oxygen atom, and any one of W 1 , W 2 and W 3 is an oxygen atom) And the other two are nitrogen atoms
  • Ring B represents a benzene ring or a pyridine ring (wherein Y 1 and Y 2 each represent CH or a nitrogen atom, and when any one of Y 1 and Y 2 is a nitrogen atom, One is CH)
  • Q 1 , Q 2 , and Q 3 are each independently bonded to any substitutable carbon atom on ring B containing Y 1 and Y 2 , and each independently represents a hydrogen atom, C 1-6 Selected from alkoxy, halogen, C 1-6 alkyl, —NR 2 COR 1 , —CONR 1 R 2 , —NR 1 R 2 , —NR 2 SO 2 R 1 , cyano or —COOR
  • Ring A represents an oxadiazole ring (wherein W 1 , W 2 and W 3 each represent a nitrogen atom or an oxygen atom, and any one of W 1 , W 2 and W 3 is an oxygen atom) And the other two are nitrogen atoms
  • Ring B represents a benzene ring or a pyridine ring (wherein Y 1 and Y 2 each represent CH or a nitrogen atom, and when any one of Y 1 and Y 2 is a nitrogen atom, One is CH)
  • Q 1 , Q 2 , and Q 3 are each independently bonded to any substitutable carbon atom on ring B containing Y 1 and Y 2 , and each independently represents a hydrogen atom, C 1-6 Selected from alkoxy, halogen, C 1-6 alkyl, —NR 2 COR 1 , —CONR 1 R 2 , —NR 1 R 2 , —NR 2 SO 2 R 1 , cyano or —COOR
  • Ring C is an imidazole ring
  • Z 2 is a nitrogen atom
  • Z 1 , Z 3 and Z 4 are each independently substituted with C 1-6 alkyl, halogen or trifluoromethyl.
  • CH which may be Item 3.
  • [Item 7] The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 6, wherein W 1 and W 2 are nitrogen atoms and W 3 is an oxygen atom.
  • [Item 8] The compound according to any one of Items 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W 1 and W 3 are nitrogen atoms and W 2 is an oxygen atom.
  • [Item 9] The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 6, wherein W 1 is an oxygen atom, and W 2 and W 3 are nitrogen atoms.
  • Aryl in the definition of X and R 5 aryl moiety of aryl-C 1-4 alkyl-, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- to 10-membered heteroaryl-C 1-4 alkyl-hetero Item 14.
  • Ring A is an oxadiazole ring in which W 1 and W 2 are nitrogen atoms and W 3 is an oxygen atom;
  • Ring B is a benzene ring in which Y 1 and Y 2 are both CH;
  • Q 1 , Q 2 , and Q 3 are each independently a hydrogen atom and C 1-6 alkoxy;
  • Ring C is an imidazole ring substituted with methyl, Z 2 is a nitrogen atom, Z 1 and Z 4 are CH, and Z 3 is C—CH 3 ;
  • X is —NR 5 R 6 ;
  • R 5 is aryl-C 1-4 alkyl-;
  • R 6 is a hydrogen atom and methyl;
  • the aryl moiety of aryl-C 1-4 alkyl- in the definition of R 5 may be substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine and phenyl; n is 0, Item 3.
  • the compound represented by formula (I) is: N- (4-Bromobenzyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-amine ( Example) 1 compound), N- (4-Bromophenyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-amine ( Example) 8 compounds), N- (3-Fluorophenyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-amine ( Example) 12 compounds), N- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items 1 to 18 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic or prophylactic agent for a disease caused by beta amyloid comprising the compound according to any one of items 1 to 18 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the therapeutic agent according to item 20, wherein the disease caused by beta amyloid is Alzheimer's disease, Down's syndrome, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, or cerebrovascular angiopathy Preventive agent.
  • the compound of the present invention is a therapeutic agent and / or prophylaxis for Alzheimer's disease, Down's syndrome or other diseases caused by A ⁇ (for example, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, cerebrovascular angiopathy, etc.) Useful as an agent.
  • a ⁇ for example, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, cerebrovascular angiopathy, etc.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of hydrates and / or solvates, these hydrates and / or solvates are also included in the compounds of the present invention.
  • the ring A is an oxadiazole ring represented by the formulas (I′-1) to (I′-3) [for example, the ring of the formula (I′-1) has W 1 and W 2 Represents an oxadiazole ring which is a nitrogen atom and W 3 is an oxygen atom].
  • the ring B is a benzene ring or a pyridine ring represented by the formulas (I′-4) to (I′-6) [for example, the ring of the formula (I′-5) is Y 1 is CH Y 2 represents a pyridine ring in which a nitrogen atom is present].
  • Q 1 to Q 3 substituted on ring B are each independently bonded to any substitutable carbon atom on ring B, and when Y 1 and / or Y 2 is CH, A bond to a carbon atom of CH is also included.
  • ring C is an imidazole ring shown in formula (I′-7) [in the formula (I′-7), Z 2 is a nitrogen atom, and Z 1 , Z 3 and Z 4 are CH Represents an imidazole ring], a triazole ring represented by formulas (I′-8) to (I′-11), or a tetrazole ring represented by formulas (I′-12) and (I′-13). Of these rings C, a ring of the formula (I′-7) which is an imidazole ring is preferred.
  • the compound of formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms and may cause geometric isomerism and axial chirality, and therefore exist as several stereoisomers. There is. In the present invention, these stereoisomers, mixtures thereof and racemates are included in the compound represented by the formula (I) of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) includes a deuterium converter obtained by converting any one or two or more 1 H of the compound represented by the general formula (I) to 2 H (D). Is done.
  • W 1 and W 2 is a nitrogen atom
  • W 3 is oxygen atom
  • n is 1
  • X is -NR 5 R 6
  • R 6 is hydrogen atom
  • all these tautomers are included in the compound of the formula (I).
  • Y 1 , Y 2 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Q 1 , Q 2 , Q 3 and R 5 are the same as defined in item 1).
  • Alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group.
  • C 1-4 alkyl or “C 1-6 alkyl” means 1 to 4 carbon atoms or 1 to 6 substituents are meant respectively.
  • C 1-4 alkyl methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like are in the case of “C 1-6 alkyl”.
  • pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like can be mentioned. Of these, methyl and ethyl are preferable, and methyl is more preferable.
  • Alkoxy means a group in which a linear or branched saturated hydrocarbon group is bonded via an oxygen atom.
  • C 1-4 alkoxy or “C 1-6 alkoxy”
  • C 1-4 alkoxy methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like are “C 1-6 alkoxy”.
  • pentyloxy, hexyloxy and the like can be mentioned. Of these, methoxy and ethoxy are preferable, and methoxy is more preferable.
  • aryl examples include phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl. Of these, phenyl is preferable.
  • Heteroaryl is a monocyclic 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group or bicyclic ring containing 1 to 4 atoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom And 9 to 10-membered aromatic heterocyclic groups.
  • Examples include quinolyl, isoquinolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, benzimidazolyl and the like.
  • Preferred heteroaryls include pyridyl, pyrimidinyl, quino
  • 8 to 10-membered bicyclic saturated heterocycle that condenses a benzene ring means a saturated heterocycle containing one or two atoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. It means an 8- to 10-membered bicyclic ring in which a ring and a benzene ring are condensed.
  • indoline isoindoline, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline, 2,3,4 , 5-tetrahydro-1H-1-benzazepine, 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin, 5,6,7,8-tetrahydroquinoline, 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline, 5,6 , 7,8-tetrahydroquinoxaline, 2,3-dihydrobenzofuran, 2,3-dihydrobenzothiophene and the like.
  • indoline isoindoline, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline and 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline are preferred.
  • “3- to 8-membered monocyclic saturated aliphatic nitrogen-containing heterocycle” means a saturated structure composed of carbon atoms and 3 to 8 atoms including one or two nitrogen atoms in addition to the carbon atoms. A ring (wherein the saturated ring may be further substituted with one oxygen atom or sulfur atom).
  • Specific examples include pyrrolidine, piperidine, piperazine, homopiperazine, morpholine, thiomorpholine, azetidine and the like. Of these, preferred are piperazine, morpholine and piperidine, and more preferred is piperazine.
  • “Saturated carbocycle” means a 3 to 11-membered monocyclic or polycyclic saturated carbocyclic group. Specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norbornyl, bornyl, pinanyl, noradamantyl, adamantyl, 2-indanyl, 2-indenyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl, etc. Is mentioned. Among them, preferred is cyclopentyl, cyclohexyl, bornyl or adamantyl. More preferably, bornyl or adamantyl is mentioned.
  • Halogen means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Of these, a fluorine atom and a chlorine atom are preferable.
  • Hydroalkyl -C 1-4 alkyl - means a C 1-4 alkyl group in which one of the hydrogen atoms of the C 1-4 alkyl is substituted with a hydroxy, at any position not position only at the end to replace is there.
  • —COO—C 1-4 alkyl “—CONH—C 1-4 alkyl”, or —CO— (3- to 8-membered monocyclic saturated aliphatic nitrogen-containing optionally substituted with R 5 may be used.
  • the heterocycle is a 3- to 8-membered monocyclic saturated aliphatic nitrogen-containing heterocycle optionally substituted with C 1-4 alkyl or R 5 , and each spacer (—COO—, —CONH— or — It means each group bonded via CO-).
  • Ring A is preferably an oxadiazole ring [ring (I′-1) above] in which W 1 and W 2 are nitrogen atoms and W 3 is an oxygen atom, and W 1 and W 3 are nitrogen atoms and W And an oxadiazole ring [ring (I′-2) above] in which 2 is an oxygen atom.
  • Ring B is preferably a benzene ring in which Y 1 and Y 2 are both CH [ring of (I′-4) above] and a pyridine ring in which Y 1 is CH and Y 2 is a nitrogen atom [above (I And a benzene ring [ring of (I'-4) above] wherein Y 1 and Y 2 are both CH.
  • Ring C is preferably an imidazole ring [ring (I′-7) above] in which Z 2 is a nitrogen atom and Z 1 , Z 3 and Z 4 are CH, and Z 1 and Z 2 are a nitrogen atom and Z And a triazole ring in which 3 and Z 4 are CH [ring of (I′-8) above], and more preferably an imidazole ring in which Z 2 is a nitrogen atom and Z 1 , Z 3 and Z 4 are CH [ Ring of (I′-7) above].
  • X include, include -NR 5 R 6 and -OR 5, more preferably include -NR 5 R 6.
  • Q 1 , Q 2 and Q 3 are preferably each independently a hydrogen atom, C 1-6 alkoxy and halogen, more preferably a hydrogen atom and C 1-6 alkoxy.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl and propyl, more preferably methyl and ethyl.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom and methyl, more preferably a hydrogen atom.
  • R 3 , R 4 , R 6 and R 7 are preferably each independently a hydrogen atom, methyl and ethyl, more preferably a hydrogen atom and methyl.
  • R 5 is preferably aryl and aryl-C 1-4 alkyl-, more preferably aryl-C 1-4 alkyl-.
  • aryl moiety of aryl-C 1-4 alkyl-, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- to 10-membered heteroaryl-C 1-4 alkyl-heteroaryl moiety Groups include trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine and phenyl, more preferably trifluoromethyl, fluorine and chlorine.
  • Substituents on the saturated carbocyclic moiety of saturated carbocyclic —C 1-4 alkyl- in the definition of X and R 5 include C 1-6 alkyl, more preferably methyl.
  • n is preferably 0 or 1, and more preferably 0.
  • Ring A is preferably an oxadiazole ring [ring (I′-1) above] in which W 1 and W 2 are nitrogen atoms and W 3 is an oxygen atom;
  • ring B is a group in which Y 1 and Y 2 are A benzene ring [ring of (I′-4) above] is preferred, both of which are CH;
  • ring C is preferably an imidazole ring [ring of (I′-7) above];
  • X is —NR 5 R 6
  • Q 1 , Q 2 and Q 3 are each independently preferably a hydrogen atom and C 1-6 alkoxy;
  • R 1 is preferably methyl and ethyl;
  • R 2 is preferably a hydrogen atom;
  • R 3 , R 4 , R 6 and R 7 are each independently preferably a hydrogen atom and methyl;
  • R 5 is preferably an oxadiazole ring [ring (I′-1) above] in which W 1 and W 2 are nitrogen atoms and W 3 is
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) is a pharmaceutically acceptable acid addition of the compound of the formula (I) having a group capable of forming an acid addition salt in the structure.
  • Means salt Specific examples of acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, perchlorate, phosphate and other inorganic acid salts, oxalate, malonate, maleate Acid, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, trifluoroacetate, acetate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, trifluoromethanesulfonate And amino acid salts such as glutamate and aspartate.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) can be produced by the following production method A, B, C, D, E, F, G, H or I.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a novel compound, and can be produced, for example, by the method described below, the examples described later and a method analogous thereto.
  • the compound used in the following production method may form a salt as long as the reaction is not hindered, and each substituent may be protected with a protecting group.
  • Step 1-1 Compound (Ia) is obtained by carrying out the cyclization reaction of compound (II) and compound (III).
  • This reaction can be performed according to a conventional method.
  • this reaction can be achieved by reacting compound (II) and compound (III) in the presence of a condensing agent or the like in an appropriate solvent or in the absence of a solvent.
  • the starting compound (III) is synthesized by a method according to a known method (for example, Tetrahedron 58, 2002, 5513-5523, Journal of Medicinal Chemistry 46, 2003, 1492-1503 or Journal of Heterocyclic Chemistry 42, 2005, 1273 -See 1281).
  • the condensing agent examples include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, dimethylaminosulfonic acid chloride, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, benzotriazol-1-yl-oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate, O- (1H-7-aza-1-benzotriazolyl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate and the like.
  • condensing agents can be used alone or in combination with peptide condensing reagents such as N-hydroxysuccinimide and N-hydroxybenzotriazole.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • Step 2-1 Compound (V) is obtained by performing a condensation reaction between compound (IV) and various carboxylic acids.
  • This reaction can be performed according to a conventional method.
  • this reaction can be achieved by reacting compound (IV) in the presence of various carboxylic acids and a condensing agent in a suitable solvent or without a solvent.
  • the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, dimethylaminosulfonic acid chloride.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • Compound (V) can also be obtained by reacting compound (IV) with various acid chlorides, acid anhydrides, carbamoyl chloride, chloroformate, isocyanate, isothiocyanate, etc. in an appropriate solvent or without solvent. It is done. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • Compound (V) is reacted in a suitable solvent or in the absence of a solvent by converting various carboxylic acids and the like into reactive derivatives (for example, active esters, acid anhydrides, acid halides, lower alkyl esters, etc.) Thereafter, it can also be obtained by reacting with compound (IV).
  • active ester include p-nitrophenyl ester, 2,4,5-trichlorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, N-hydroxypiperidine ester 2-pyridylthiol ester, N-methylimidazole ester and the like.
  • the acid anhydride a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used.
  • the mixed acid anhydride include mixed acid anhydrides with ethyl chlorocarbonate, isovaleric acid and the like.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • Step 2-2 Compound (Ia) can also be obtained by carrying out a cyclization reaction of compound (V), and this reaction can be carried out according to a conventional method.
  • this reaction can be achieved by reacting compound (V) in the presence of an oxidizing agent, a condensing agent, an acid, or the like in a suitable solvent or in the absence of a solvent.
  • oxidizing agent condensing agent, acid and the like
  • metachloroperbenzoic acid hydrogen peroxide solution, sodium hypochlorite, N-bromosuccinimide, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- ( 3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, dimethylaminosulfonic acid chloride, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, benzotriazol-1-yl- Oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate, O- (1H-7-aza-1-benzotriazolyl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate, p-toluenesulfonyl
  • chloride phosphorus oxychlor
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
  • Step 3-1 Compound (Ib) is obtained by carrying out the cyclization reaction of compound (VI).
  • This reaction can be performed according to a conventional method.
  • compound (Ib) can be obtained by reacting compound (VI) with various acid chlorides, acid anhydrides, carbamoyl chloride, chloroformate, isocyanate, isothiocyanate, etc. in an appropriate solvent or without solvent.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
  • Compound (Ib) can also be obtained by reacting various carboxylic acids and compound (VI) in the presence of a condensing agent in an appropriate solvent.
  • a condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, dimethylaminosulfonic acid chloride.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • compound (Ib) converts various carboxylic acids into reactive derivatives (for example, active ester, acid anhydride, acid halide, lower alkyl ester, etc.) in an appropriate solvent, and then reacts with compound (VI).
  • active ester include p-nitrophenyl ester, 2,4,5-trichlorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, N-hydroxypiperidine ester 2-pyridylthiol ester, N-methylimidazole ester and the like.
  • As the acid anhydride a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used.
  • the mixed acid anhydride include mixed acid anhydrides with ethyl chlorocarbonate, isovaleric acid and the like.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and reagent used, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
  • Compound (VIII) can be obtained by reacting compound (VII) with hydroxyamine hydrochloride in the presence of a base in a suitable solvent.
  • Compound (VII) can be synthesized by a known method (for example, New Experimental Chemistry, Vol. 14, Organic Synthesis II, Maruzen Co., Ltd. August 2005, pages 517-529) or a method analogous thereto.
  • Specific examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, barium carbonate, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide and the like.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, water or methanol, ethanol, Examples include alcohols such as isopropanol, which can be used alone or as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally 0 to 200 ° C., preferably 50 to 150 ° C.
  • Step 4-2 Compound (Ic) is obtained by performing cyclization reaction using compound (II) and compound (VIII). This reaction can be performed according to a conventional method.
  • compound (Ic) can be obtained by reacting compound (II) in the presence of a condensing agent in an appropriate solvent.
  • the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, dimethylaminosulfonic acid chloride.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • Compound (Ic) is converted into a reactive derivative (eg, active ester, acid anhydride, acid halide, lower alkyl ester, etc.) in a suitable solvent, and then compound (VIII) and It is obtained by reacting.
  • a reactive derivative eg, active ester, acid anhydride, acid halide, lower alkyl ester, etc.
  • the active ester include p-nitrophenyl ester, 2,4,5-trichlorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, N-hydroxypiperidine ester 2-pyridylthiol ester, N-methylimidazole ester and the like.
  • the acid anhydride a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used.
  • the mixed acid anhydride include mixed acid anhydrides with ethyl chlorocarbonate, isovaleric acid and the like.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and reagent used, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
  • Step 5-1 Compound (Id) is obtained by performing a reductive amination reaction from compound (IX).
  • This reaction can be performed according to a conventional method.
  • this reaction can be achieved by reacting compound (IX) in the presence of various ketones or aldehydes and a reducing agent in the presence or absence of a suitable solvent.
  • the starting compound (IX) can be produced by a method according to Production Method A, Production Method B, Production Method C, or Production Method D.
  • Specific examples of the reducing agent include sodium borohydride, lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like.
  • the solvent should be selected according to the type of the raw material compound, etc., for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, acetic acid, water or methanol, Examples include alcohols such as ethanol and isopropanol, which can be used alone or as a mixed solvent.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • Step 6-1 Compound (Ie) is obtained by performing a condensation reaction between compound (IX) and various carboxylic acids.
  • This reaction can be performed according to a conventional method.
  • this reaction can be achieved by reacting compound (IX) in the presence of various carboxylic acids and the like, and a condensing agent in the presence or absence of a suitable solvent.
  • the condensing agent examples include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, dimethylaminosulfonic acid chloride, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, benzotriazol-1-yl-oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate, O- (1H-7-aza-1-benzotriazolyl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate and the like.
  • condensing agents can be used alone or in combination with peptide condensing reagents such as N-hydroxysuccinimide and N-hydroxybenzotriazole.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • Compound (Ie) is reacted in a suitable solvent by converting various carboxylic acids into reactive derivatives (for example, active esters, acid anhydrides, acid halides, lower alkyl esters, etc.) and then reacting them. It can also be obtained by reacting with.
  • reactive derivatives for example, active esters, acid anhydrides, acid halides, lower alkyl esters, etc.
  • the active ester include p-nitrophenyl ester, 2,4,5-trichlorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, N-hydroxypiperidine ester 2-pyridylthiol ester, N-methylimidazole ester and the like.
  • the acid anhydride a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used.
  • the mixed acid anhydride include mixed acid anhydrides with ethyl chlorocarbonate, isovaleric acid and the like.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • Step 7-1 Compound (XI) is obtained by performing deprotection reaction of compound (X).
  • This reaction can be performed according to a conventional method.
  • this reaction can be achieved by performing a hydrolysis reaction in the presence of compound (X) and an acid or a base in an appropriate solvent or without a solvent.
  • Raw material compound (X) can be manufactured by the method according to manufacturing method A, manufacturing method B, manufacturing method C, or manufacturing method D.
  • Specific examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, boron trichloride and the like.
  • the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, barium carbonate, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide and the like.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, water or methanol, ethanol, Examples include alcohols such as isopropanol, which can be used alone or as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 120 ° C.
  • Step 7-2 Compound (If) is obtained by performing a condensation reaction between compound (XI) and various amines (HNR 5 R 6 ).
  • This reaction can be performed according to a conventional method.
  • this reaction can be achieved by reacting compound (XI) in the presence of various amines and a condensing agent in an appropriate solvent or in the absence of a solvent.
  • the condensing agent examples include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, dimethylaminosulfonic acid chloride, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, benzotriazol-1-yl-oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate, O- (1H-7-aza-1-benzotriazolyl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate and the like.
  • condensing agents can be used alone or in combination with peptide condensing reagents such as N-hydroxysuccinimide and N-hydroxybenzotriazole.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • Compound (If) is converted into a reactive derivative (for example, active ester, acid anhydride, acid halide, lower alkyl ester, etc.) and then reacted with various amines in an appropriate solvent.
  • a reactive derivative for example, active ester, acid anhydride, acid halide, lower alkyl ester, etc.
  • active ester include p-nitrophenyl ester, 2,4,5-trichlorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, N-hydroxypiperidine ester 2-pyridylthiol ester, N-methylimidazole ester and the like.
  • the acid anhydride a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used.
  • the mixed acid anhydride include mixed acid anhydrides with ethyl chlorocarbonate, isovaleric acid and the like.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • W 1 and W 2 are nitrogen atoms, W 3 is an oxygen atom, n is 0 and X is —NR 5 R 6 [compound of the following formula (Ig)] and W 1 and W 2
  • a compound in which is a nitrogen atom, W 3 is an oxygen atom, n is 0, and X is —OR 5 [compound of the following formula (Ih)] can be produced by the following production method. (Wherein Y 1 , Y 2 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Q 1 , Q 2 , Q 3 , R 5 and R 6 are the same as defined in item 1).
  • Step 8-1 Compound (XII) is obtained by carrying out cyclization reaction of compound (IV).
  • This reaction can be performed according to a conventional method.
  • this reaction can be achieved by carrying out the reaction in the presence of various carbonylating agents in a suitable solvent.
  • the carbonylating agent include carbonyldiimidazole, phosgene, diphosgene, triphosgene and the like.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, water or methanol, ethanol, Examples include alcohols such as isopropanol, which can be used alone or as a mixed solvent.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • Step 8-2 Compound (Ig) is obtained by performing a dehydration condensation reaction of compound (XII).
  • This reaction can be performed according to a conventional method.
  • this reaction can be achieved by carrying out the reaction in the presence of various amines (HNR 5 R 6 ) and a condensing agent in a suitable solvent or in the absence of a solvent.
  • the condensing agent examples include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, dimethylaminosulfonic acid chloride, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, benzotriazol-1-yl-oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate, O- (1H-7-aza-1-benzotriazolyl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate and the like.
  • condensing agents can be used alone or in combination with peptide condensing reagents such as N-hydroxysuccinimide and N-hydroxybenzotriazole.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • Compound (Ig) is obtained by carrying out a two-step reaction from compound (XII), and can be carried out according to a conventional method.
  • compound (XII) is reacted with phosphorus oxychloride or the like in an appropriate solvent or without solvent to obtain a chloro form or the like.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, pyridine, etc. It can be used as a mixed solvent.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 50 to 150 ° C.
  • compound (Ig) is obtained by reacting the chloro compound with various amines (HNR 5 R 6 ) in an appropriate solvent.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
  • compound (Ih) is obtained by carrying out a two-step reaction from compound (XII), and can be carried out according to a conventional method.
  • compound (XII) is reacted with phosphorus oxychloride or the like in an appropriate solvent or without solvent to obtain a chloro form or the like.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, pyridine, etc. It can be used as a mixed solvent.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • compound (Ih) is obtained by reacting chloro compound or the like with various alcohols or various phenols (HOR 5 ) in the presence of a base in an appropriate solvent.
  • the base include sodium, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, barium carbonate, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide Etc.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
  • W 1 and W 3 are nitrogen atoms, W 2 is an oxygen atom, n is 0 and X is —NR 5 R 6 [compound of the following formula (Ii)] and W 1 and W 3
  • a compound in which is a nitrogen atom, W 2 is an oxygen atom, n is 0, and X is —OR 5 [compound of the following formula (Ij)] can be produced by the following production method. (Wherein Y 1 , Y 2 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Q 1 , Q 2 , Q 3 , R 5 and R 6 are the same as defined in item 1).
  • Step 9-1 Compound (XIII) is obtained by carrying out cyclization reaction of compound (VI).
  • This reaction can be performed according to a conventional method.
  • this reaction can be achieved by carrying out the reaction in the presence of various carbonylating agents in a suitable solvent.
  • the carbonylating agent include carbonyldiimidazole, phosgene, diphosgene, triphosgene and the like.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, water or methanol, ethanol, Examples include alcohols such as isopropanol, which can be used alone or as a mixed solvent.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • Step 9-2 Compound (Ii) is obtained by performing a dehydration condensation reaction of compound (XIII), and this reaction can be performed according to a conventional method. For example, this reaction can be achieved by carrying out the reaction in the presence of various amines (HNR 5 R 6 ) and a condensing agent in a suitable solvent or in the absence of a solvent.
  • this reaction can be achieved by carrying out the reaction in the presence of various amines (HNR 5 R 6 ) and a condensing agent in a suitable solvent or in the absence of a solvent.
  • the condensing agent examples include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, dimethylaminosulfonic acid chloride, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, benzotriazol-1-yl-oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate, O- (1H-7-aza-1-benzotriazolyl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate and the like.
  • condensing agents can be used alone or in combination with peptide condensing reagents such as N-hydroxysuccinimide and N-hydroxybenzotriazole.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • Compound (Ii) is obtained by carrying out a two-step reaction from compound (XIII), and can be carried out according to a conventional method.
  • compound (XIII) is reacted with phosphorus oxychloride or the like in an appropriate solvent or without solvent to obtain a chloro form or the like.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, pyridine, etc. It can be used as a mixed solvent.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 50 to 150 ° C.
  • compound (Ii) is obtained by reacting the chloro compound with various amines (HNR 5 R 6 ) in an appropriate solvent.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
  • compound (Ij) is obtained by carrying out a two-step reaction from compound (XIII), and can be carried out according to a conventional method.
  • compound (XIII) is reacted with phosphorus oxychloride or the like in a suitable solvent or without solvent to obtain a chloro compound or the like.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, pyridine, etc. It can be used as a mixed solvent.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 50 to 150 ° C.
  • compound (Ij) is obtained by reacting the chloro compound or the like with various alcohols or various phenols (HOR 5 ) in the presence of a base in an appropriate solvent.
  • a base include sodium, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, barium carbonate, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide Etc.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
  • the raw material compound [compound of the following formulas (II, IV, VI)] can be produced by the following production method. (Wherein Y 1 , Y 2 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Q 1 , Q 2 and Q 3 are the same as defined in item 1.
  • P is C 1-6 alkyl, benzyl Carbonyl protecting groups such as allyl, triphenylmethyl or t-butyldimethylsilyl.)
  • Compound (XIV) and Compound (II) are prepared according to a conventional method from starting compounds disclosed in International Publication No. 04/110350, International Publication No. 05/115990, International Publication No. 08/156580, International Publication No. 09/028588, and the like. Manufactured.
  • Step 10-1 Compound (II) is obtained by performing a hydrolysis reaction of compound (XIV).
  • This reaction can be performed according to a conventional method.
  • this reaction can be achieved by carrying out the reaction in the presence of compound (XIV) and an acid or a base in an appropriate solvent or in the absence of a solvent.
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, boron trichloride and the like.
  • Specific examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, barium carbonate, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide and the like.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, water or methanol, ethanol, Examples include alcohols such as isopropanol, which can be used alone or as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 120 ° C.
  • Step 10-2 Compound (XV) is obtained by carrying out a two-step reaction from compound (II), and can be carried out according to a conventional method.
  • compound (II) is converted into a reactive derivative (for example, active ester, acid anhydride, acid halide, lower alkyl ester, etc.) with various carboxylic acids in an appropriate solvent or without solvent. And then reacting with ammonia to obtain an amide.
  • a reactive derivative for example, active ester, acid anhydride, acid halide, lower alkyl ester, etc.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C. In the second step, compound (XV) is obtained by reacting the amide compound with a dehydrating reagent in an appropriate solvent.
  • the dehydrating reagent include thionyl chloride, phosphorus oxychloride, trifluoroacetic anhydride and the like.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
  • Step 10-3 Compound (IV) is obtained by reacting compound (XIV) with hydrazine.
  • This reaction can be performed according to a conventional method.
  • this reaction can be achieved by reacting compound (XIV) in the presence of hydrazine in a suitable solvent or without solvent.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, water or methanol, ethanol, Examples include alcohols such as isopropanol, which can be used alone or as a mixed solvent.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
  • Compound (VI) can be obtained by reacting compound (XV) with hydroxyamine hydrochloride in the presence of a base in a suitable solvent.
  • a base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, barium carbonate, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide and the like.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, water or methanol, ethanol, Examples include alcohols such as isopropanol, which can be used alone or as a mixed solvent.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
  • the compound of the present invention is a therapeutic agent for Alzheimer's disease, Down's syndrome or other diseases caused by A ⁇ (for example, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, cerebrovascular angiopathy, etc.) Or it can be a preventive agent.
  • the administration route of the compound of the present invention may be any of oral administration, parenteral administration and rectal administration, and the daily dose varies depending on the type of compound, administration method, patient symptom / age and the like.
  • oral administration usually about 0.01 to 1000 mg, more preferably about 0.1 to 500 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered in 1 to several divided doses.
  • parenteral administration such as intravenous injection, usually, for example, about 0.01 mg to 300 mg, more preferably about 1 mg to 100 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered.
  • the compound of the present invention is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a pharmaceutical carrier when used for pharmaceutical use as described above.
  • a pharmaceutical carrier an inactive substance that is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the compound of the present invention is used.
  • citric acid glutamic acid, glycine, lactose, inositol, glucose, mannitol, dextran, sorbitol, cyclodextrin, starch, partially pregelatinized starch, sucrose, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and aluminum metasilicate
  • Magnesium sulfate, synthetic aluminum silicate crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose calcium, ion exchange resin, methylcellulose, gelatin, gum arabic, pullulan, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose , Polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, alginic acid, sodium alginate Light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, talc, tragacanth, bentonite, bee gum, carboxyvinyl polymer, titanium
  • Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, injections, suppositories, eye drops, ointments, coatings, patches, inhalants and the like. These preparations can be prepared according to a conventional method. In the case of a liquid preparation, it may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by a known method. In addition, these formulations may contain other therapeutically valuable ingredients.
  • Measurement condition B (Hereinafter, those marked with * in the examples are measurements under these conditions.)
  • Detection equipment Agilent 1100 series for API series (Applied Biosystems)
  • HPLC API150EX LC / MS system (Applied Biosystems)
  • Solvent Liquid A: 0.05% TFA / H 2 O
  • Liquid B 0.035% TFA / MeOH
  • Gradient Condition 0.0-1.0 min; A 90%, 1.0-4.7 min; Linear gradient from A 90% to 1%, 4.7-5.7 min; Linear gradient from A 1% to 90% Flow rate: 1.8 mL / min
  • UV 220 nm
  • Step 1 4- (4-Bromobenzyl) thiosemicarbazide
  • 1,1′-thiocarbonyldiimidazole (10.4 g) was dissolved in DMF (45 mL), p-bromobenzylamine hydrochloride (10.0 g) and triethylamine (18.1 mL) in DMF (45 mL) solution was added and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification with a silica gel column (hexane / ethyl acetate) gave 5.93 g of 4-bromobenzyl isothiocyanate.
  • Step 2 Hydrazine monohydrate (1.22 mL) was slowly added dropwise to a solution of 4-bromobenzylisothiocyanate (3.83 g) in ethanol (18 mL) at ⁇ 10 ° C. and stirred at room temperature for 12 hours. . Diisopropyl ether was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with diisopropyl ether and dried. By vacuum drying, 523 mg of 4- (4-bromobenzyl) thiosemicarbazide was obtained as a crystal. MS (ESI +) 259 (M ++ 1)
  • Example 1 N- (4-Bromobenzyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-amine
  • Methyl iodide (18.7 mL) was added dropwise at room temperature to a DMF solution (100 mL) of 3-hydroxy-4-nitrobenzoic acid (18.3 g) and potassium carbonate (41.5 g). For 24 hours. The reaction solution was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried under vacuum (50 ° C.). 5.26 g of methyl 3-methoxy-4-nitrobenzoate was obtained as a solid.
  • Step 2 50% wet palladium carbon (18.0 g) was added to a solution of methyl 3-methoxy-4-nitrobenzoate (88.7 g) obtained in Step 1 in ethanol (300 mL) and methylene chloride (50 mL). Then, hydrogenation was performed at room temperature and normal pressure for 7 hours. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure. Furthermore, toluene was azeotroped to obtain 47.0 g of methyl 4-amino-3-methoxybenzoate as a solid. MS (ESI +) 182 (M ++ 1)
  • Step 3 Acetic anhydride (26.8 mL) was added dropwise to formic acid (32.1 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. Thereto was added dropwise a solution of methyl 4-amino-3-methoxybenzoate (12.8 g) obtained in Step 2 in THF (70 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried in vacuo (50 ° C.) to obtain 12.27 g of methyl 4- (formylamino) -3-methoxybenzoate. MS (ESI +) 210 (M ++ 1)
  • Step 4 To a solution of methyl 4- (formylamino) -3-methoxybenzoate (12.27 g), cesium carbonate (38.2 g), and potassium iodide (974 mg) obtained in Step 3 in DMF (59 mL) Chloroacetone (9.40 mL) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Furthermore, cesium carbonate (19.0 g), potassium iodide (974 mg), and chloroacetone (4.70 mL) were added and stirred for 1 hour. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 5 Methyl 4- [formyl (2-oxopropyl) amino] -3-methoxybenzoate (15.5 g), ammonium formate (22.6 g) obtained in Step 4 in acetic acid (33.5 mL) was stirred with heating at 140 ° C. for 5 hours. The reaction solution was returned to room temperature and neutralized by adding 30% aqueous ammonia (50 mL) under ice-cooling. Ethyl acetate was added to the reaction solution for extraction, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 6 To a solution of methyl 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzoate (1.0 g) obtained in Step 5 in methanol (10 mL), 2N sodium hydroxide Aqueous solution (10 mL) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was adjusted to pH 3 by adding 1N aqueous hydrochloric acid solution and concentrated to 3 mL under reduced pressure. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to obtain 0.56 g of 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzoic acid. MS (ESI +) 233 (M ++ 1)
  • Step 7 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzoic acid (232 mg) obtained in Step 6 and 4- (4) obtained in Reference Example 1-1
  • Example 2-18 The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 2.
  • Example 19 N- (2,4-difluorobenzyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-amine
  • Step 1 Methyl 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzoate (500 mg) and hydrazine monohydrate (400 mg) ethanol obtained in Step 5 of Example 1
  • the (5 mL) solution was heated to reflux for 12 hours.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 To a solution of 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzohydrazide (1.72 g) obtained in Step 1 in THF (165 mL) was added N, N at room temperature. -Diisopropylethylamine (1.81 g) was added. Under a nitrogen atmosphere, a solution of triphosgene (835 mg) in THF (11 mL) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 12 hours.
  • Step 3 5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazole obtained in Step 2 in DMF (4 mL) -2 (3H) -one (136 mg) and N, N-diisopropylethylamine (0.18 mL) were added, and a solution of 2,4-difluorobenzylamine (143 mg) in DMF (1 mL) was further added. Benzotriazol-1-yl-oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate (243 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Chloroform was added to the reaction solution, washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column (chloroform / methanol) and N- (2,4-difluorobenzyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl-1,3 100 mg of 4-oxadiazol-2-amine was obtained.
  • Examples 20-48 The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 19 to obtain the compounds shown in Table 3.
  • Example 49 2- (4-Bromobenzyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazole 4-Bromophenylacetic acid (100 mg) was heated to reflux in thionyl chloride (3 mL) for 3 hours. Thionyl chloride was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in methylene chloride (3 mL). This methylene chloride solution was mixed with 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzohydrazide (50 mg) and triethylamine (0.085 mL) obtained in Step 1 of Example 19 in methylene chloride.
  • Examples 50-53 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 49 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 4 were obtained.
  • Example 54 N- (4-Bromobenzyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide
  • Step 1 To a solution of 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -benzohydrazide (200 mg) obtained in Step 1 of Example 19 in methylene chloride (3 mL), ice Under cooling, monomethyloxalyl chloride (0.075 mL) and triethylamine (0.226 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • Step 2 Methyl 2- ⁇ [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] carbonyl ⁇ hydrazine carboxylate (92 mg) obtained in Step 1 (3 mL) P-Toluenesulfonyl chloride (80 mg) and triethylamine (0.147 mL) were added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 Methyl 5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazole-2-carboxyx obtained in Step 2
  • methanol 3 mL
  • 2N aqueous sodium hydroxide solution 3 mL
  • the reaction solution was adjusted to pH 3 by adding 1N hydrochloric acid aqueous solution and concentrated under reduced pressure to 2 mL.
  • Step 4 5- [3-Methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazole-2-carboxylic acid in DMF (3 mL) Dissolve, 4-bromobenzylamine (19 mg), triethylamine (0.050 mL), O- (1H-7-aza-1-benzotriazolyl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium Hexafluorophosphate (41 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • reaction mixture was extracted with ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column (chloroform / methanol) and N- (4-bromobenzyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4 6 mg of oxadiazole-2-carboxamide were obtained.
  • Examples 55-75 The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 54 to obtain the compounds shown in Table 5.
  • Example 76 2- (Benzyloxy) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazole
  • 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzohydrazide 125 mg
  • methylene chloride 5 mL
  • triethylamine 101 mg
  • benzyloxy Carbonyl chloride (90 mg) was added and stirred at room temperature for 1 hour.
  • benzyloxycarbonyl chloride 60 mg was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • P-Toluenesulfonyl chloride (102 mg) was added to the reaction mixture and stirred for 12 hours. Chloroform and water were added to the reaction solution for extraction, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column (chloroform / methanol) and 2- (benzyloxy) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxa 6 mg of diazole was obtained.
  • Example 77 5- [2- (4-Bromophenyl) ethyl] -3- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,2,4-oxadiazole
  • Step 1 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzoic acid (819 mg) and di-tert-butyl dicarbonate (563 mg) obtained in Step 6 of Example 1
  • pyridine a solution of ammonium hydrogen carbonate (204 mg) in tetrahydrofuran (5.0 mL) was added pyridine (0.50 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • Tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, followed by extraction with chloroform / methanol (10: 1) and water. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried using sodium carbonate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified with a silica gel column (chloroform / methanol) to obtain 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzamide (349 mg) as a crystal. MS (ESI +) 260 (M ++ 1)
  • Step 2 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzamide (480 mg) obtained in Step 1 was added to a DMF (4.0 ml) solution at 0 ° C. Phosphorus (0.97 mL) was added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added until crystals precipitated. The precipitated crystals were filtered, washed with water and diisopropyl ether and dried to give 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzonitrile dihydrochloride (572 mg). MS (ESI +) 214 (M ++ 1)
  • Step 3 3-Methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzonitrile dihydrochloride (572 mg) in a solution of ethanol (5 mL) at room temperature with 50% aqueous hydroxylamine (0 .69 mL) was added and heated to reflux for 15 hours. Chloroform and saturated aqueous ammonium chloride solution were added for extraction, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium carbonate.
  • Step 4 N′-hydroxy-3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzenecarboxamide oxime (123 mg) and p-bromopropionic acid (89 mg), 1-ethyl-3 Triethylamine (0.23 mL) was added to a solution of-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride (106 mg) in DMF (2.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and further stirred at 110 ° C. for 3 hours.
  • Example 78 3- [2- (4-Bromophenyl) ethyl] -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,2,4-oxadiazole [Step 1]: To a solution of 3- (4-bromophenyl) propanenitrile (1.86 g) in ethanol (15 mL) was added 50% aqueous hydroxylamine solution (2.5 mL) at 0 ° C., and at 50 ° C. for 5 hours. Stir.
  • Step 2 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzoic acid (123 mg) obtained in Step 6 of Example 1 and 3- (4 -Bromophenyl) -N'-hydroxypropanamide oxime (89 mg) in DMF (2 mL) was added to 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride (106 mg) and triethylamine (0.23 mL). And stirred at room temperature for 3 hours, and further stirred at 110 ° C. for 3 hours.
  • Test Examples The pharmacological test results of the representative compounds of the present invention are shown below, but the present invention is not limited to these test examples.
  • Test Example 1 Evaluation of A ⁇ production inhibitory effect using rat embryo-derived neurons
  • Cerebral cortex was extracted from Wistar rats (Charles River Japan, Yokohama, Japan) 16 to 17 days old, and the cells were isolated and subjected to culture. Specifically, fetuses were removed from pregnant rats euthanized by CO 2 inhalation, and fetal brains were removed in ice-cooled Hepes buffer. Next, cerebral cortex is collected under a stereomicroscope and shaken in a 0.3 mg / ml papain (papain, Sigma-aldrich, cat # P4762, St. Louis, MO, USA) solution at 37 ° C. for 5 minutes. And distributed the organization.
  • papain papain, Sigma-aldrich, cat # P4762, St. Louis, MO, USA
  • the dispersion reaction was stopped by exchanging the culture solution with 10% fetal bovine serum, and the tissue was physically dispersed by pipetting after washing with Hepes buffer, and nylon mesh (cell strainer, cat # 352350, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA) was used to remove the cell mass and obtain a neuronal cell suspension. The suspension was centrifuged at 1000 rpm for 4 minutes, and the supernatant was removed.
  • the number of cells was counted, and the neurons were diluted with a medium to 1 ⁇ 10 5 per well, and coated with poly-D-lysine 96 Well plates (cat # 356461, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA) were seeded.
  • the medium includes 0.5 mM L-glutamine (cat # 25030-081, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA), penicillin streptomycin (cat # 15140-122, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) and 2% B27 Supplement (cat # Neurobasal medium (cat # 21103-049, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) including 17504-044, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) was used.
  • the seeded cells were cultured for 3 days in a 37 ° C. incubator under 5% CO 2 .
  • test compounds were added as follows. A DMSO solution of the test compound was prepared at a concentration 100 times the final concentration. This solution was diluted 100 times with the medium. The whole amount of the cell culture medium was removed, and 100 or 200 ⁇ l / well of a medium containing the test compound was added. To the control group, a medium containing DMSO containing no test compound was added. After culturing for 1 to 3 days after compound addition, the medium was collected and used as a sample for A ⁇ measurement by ELISA. Further, the cells after recovering the medium were evaluated for survival using Cell Counting Kit-8 (cat # 347-07621, Dojindo, Kumamoto, Japan).
  • % control (A450_sample-A450_bkg) / (A450_ctrl-A450_bkg) x 100
  • a ⁇ ELISA Quantification of A ⁇ by ELISA was carried out according to the manufacturer's recommended protocol (method described in the package insert) using Human / Rat ⁇ amyloid (42) ELISA kit, High-Sensitive (cat # 292-64501) from Wako Pure Chemical Industries, Ltd. I went. The measurement results were expressed as a percentage of the inhibitory activity of each test compound, with the A ⁇ concentration in the medium of the control group being 100%.
  • Table 6 shows data on the A ⁇ production inhibitory action of the compounds of the present invention.
  • the compound of the present invention exhibits a beta amyloid production inhibitory effect. Therefore, the compound of the present invention is a therapeutic agent for Alzheimer's disease, Down's syndrome or other diseases caused by beta amyloid (for example, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, cerebrovascular angiopathy, etc.) And / or useful as a preventive agent.
  • beta amyloid for example, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, cerebrovascular angiopathy, etc.

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Abstract

　式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩［式中環Ａはオキサジアゾール環を表し、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環又はピリジン環を表し、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルコキシ等を表し、環Ｃは置換されていてもよいイミダゾール環、トリアゾール環等を表し、Ｘは－Ｒ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＯＲ５等を表し、Ｒ３及びＲ４は各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル等を表し、Ｒ５は置換されていてもよいアリール、アリール－Ｃ１－４アルキル－等を表し、Ｒ６は水素原子、Ｃ１－６アルキル等を表し、ｎは０～３の整数を表す］を含む、ベータアミロイドに起因する精神神経疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物。

Description

新規オキサジアゾール誘導体
　本発明は、ベータアミロイド（Ａβ）産生低下作用を有する医薬として有用な新規なオキサジアゾール誘導体に関する。より詳しくは、アルツハイマー病、ダウン症などのＡβが関与する神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規なオキサジアゾール誘導体に関する。
　アルツハイマー病は、神経細胞の変性、脱落とともに老人斑の形成と神経原繊維変化を特徴とする神経変性疾患であり、認知機能の低下や人格変化を引き起こす認知症の一種である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤などを用いた症状改善を目的とした薬剤による対症療法に限られており、アルツハイマー病の原因に対する治療及び／又は予防のための有効な方法はない。
　Ａβは、凝集することで老人斑を形成し、神経細胞の変性・脱落を引き起こす。Ａβはアミノ酸数によっていくつかの種類に分けられるが、その中でもアミノ酸が４０個のＡβ４０及び４２個のＡβ４２は凝集性が高く、他種と比較して早期に脳内に沈着し易く、細胞毒性が強いことが知られている。また、家族性アルツハイマー病においては、より凝集性の高いＡβ４２の産生が亢進していることが知られている。これらの理由から、アルツハイマー病の発現はＡβの産生と深く関わっていると考えられている。よって、Ａβ４０及びＡβ４２の産生を低下させる薬剤はアルツハイマー病の治療剤及び／又は予防剤になり得ると考えられている。また、Ａβはダウン症又は他のＡβに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス、脳血管アンギオパチー等）の原因の１つとして考えられている。
　Ａβは、アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）がまずベータセクレターゼにより切断され、引き続いてプレセニリンを構成因子とするガンマセクレターゼによって切断されることで産生される。そのため、ベータ及びガンマセクレターゼを標的とした薬剤は、Ａβ産生を抑制することにより、アルツハイマー病の治療剤及び／又は予防剤となることが期待される。Ａβ産生を抑制する化合物はこれまでいくつか知られているが、それらはアリール置換されたチアゾール誘導体などの構造を有しており、本願発明のオキサジアゾールを主要構造とする化合物とは化学構造が異なっている（例えば、特許文献１や特許文献２を参照）。また、オキサジアゾールを主要構造とする化合物は、ＧＰＲ１１９アゴニストとしての適用はこれまで知られているが、本願発明のＡβ産生抑制剤としての用途とは全く異なるものであった（特許文献３を参照）。
国際公開第０４／１１０３５０号 国際公開第０８／１５６５８０号 国際公開第０７／００３９６０号
　本発明の課題は、強いＡβ４０及びＡβ４２産生低下作用を有し、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する精神神経疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強いＡβ産生低下作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるオキサジアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。
［項１］下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 [式中、
　環Ａは、オキサジアゾール環を表し（ここにおいて、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は各々窒素原子又は酸素原子を表し、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３のうちのいずれか１つが酸素原子であり、それ以外の２つが窒素原子である）、
　環Ｂは、ベンゼン環又はピリジン環を表し（ここにおいて、Ｙ１及びＹ２は各々ＣＨ又は窒素原子を表し、Ｙ１及びＹ２のうちのいずれか１つが窒素原子であるとき、それ以外の１つがＣＨである）、
　Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は各々独立して、Ｙ１及びＹ２を含む環Ｂ上の置換可能ないずれかの炭素原子に結合し、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ２ＣＯＲ１、－ＣＯＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１、シアノ又は－ＣＯＯＲ１から選択され、
　環Ｃは、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環又は置換されていてもよいテトラゾール環を表し（ここにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々独立してＣＨ又は窒素原子を表し、Ｚ２が窒素原子であるとき、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４のうち少なくとも１つはＣＨであり、Ｚ２がＣＨであるとき、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４のうち少なくとも２つは窒素原子であり；ＣＨは、複数存在する場合は各々独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）、
　Ｘは、ベンゼン環を縮合する８～１０員の２環性飽和へテロ環、Ｒ５で置換されていてもよい３～８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環（ここにおいて、－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－は、含窒素ヘテロ環上の窒素原子と結合する）、－ＣＯ－（Ｒ５で置換されていてもよい３～８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環）、アリール－Ｃ１－４アルキル－、５～１０員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル－、－ＮＲ５Ｒ６、－ＯＲ５、－ＮＲ６ＣＯＲ５、－ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ６ＣＯＯＲ５、－ＣＯＮＲ５Ｒ６又は－ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５を表し、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル又はヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル－を表し、
　Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル－又はフッ素を表し、
　Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル、アリール、アリール－Ｃ１－４アルキル－、５～１０員のヘテロアリール、５～１０員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル－、又は飽和炭素環－Ｃ１－４アルキル－を表し、ここにおいて、Ｒ５が、アリール－Ｃ１－４アルキル－又は５～１０員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル－のとき、該アルキル部分は、アリール、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル－、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル－、－Ｃ１－４アルキル－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－４アルキル－ＮＲ２ＣＯＲ１及び－Ｃ１－４アルキル－ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１からなる群から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよく、
　Ｘ及びＲ５の定義中のアリール、アリール－Ｃ１－４アルキル－のアリール部分、５～１０員のヘテロアリール、５～１０員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル－のヘテロアリール部分、及び飽和炭素環－Ｃ１－４アルキル－の飽和炭素環部分は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、水酸基、カルボキシル、－ＣＯＯ－Ｃ１－４アルキル、－ＣＯＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１Ｒ２、アリール及び３～８員の単環の飽和脂肪族へテロ環からなる群から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよく、
　ｎは、０～３の整数を表す］
で表される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
［項２］下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 [式中、
　環Ａは、オキサジアゾール環を表し（ここにおいて、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は各々窒素原子又は酸素原子を表し、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３のうちのいずれか１つが酸素原子であり、それ以外の２つが窒素原子である）、
　環Ｂは、ベンゼン環又はピリジン環を表し（ここにおいて、Ｙ１及びＹ２は各々ＣＨ又は窒素原子を表し、Ｙ１及びＹ２のうちのいずれか１つが窒素原子であるとき、それ以外の１つがＣＨである）、
　Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は各々独立して、Ｙ１及びＹ２を含む環Ｂ上の置換可能ないずれかの炭素原子に結合し、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ２ＣＯＲ１、－ＣＯＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１、シアノ又は－ＣＯＯＲ１から選択され、
　環Ｃは、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環又は置換されていてもよいテトラゾール環を表し（ここにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々独立してＣＨ又は窒素原子を表し、Ｚ２が窒素原子であるとき、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４のうち少なくとも１つはＣＨであり、Ｚ２がＣＨであるとき、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４のうち少なくとも２つは窒素原子であり；ＣＨは、複数存在する場合は各々独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）、
　Ｘは、ベンゼン環を縮合する８～１０員の２環性飽和へテロ環、Ｒ５で置換されていてもよい３～８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環（ここにおいて、－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－は、含窒素ヘテロ環上の窒素原子と結合する）、－ＣＯ－（Ｒ５で置換されていてもよい３～８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環）、アリール－Ｃ１－４アルキル－、５～１０員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル－、－ＮＲ５Ｒ６、－ＯＲ５、－ＮＲ６ＣＯＲ５、－ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ６ＣＯＯＲ５、－ＣＯＮＲ５Ｒ６又は－ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５を表し、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル又はヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル－を表し、
　Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル－又はフッ素を表し、
　Ｒ５は、アリール、アリール－Ｃ１－４アルキル－、５～１０員のヘテロアリール又は５～１０員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル－を表し、ここにおいて、Ｒ５が、アリール－Ｃ１－４アルキル－又は５～１０員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル－のとき、該アルキル部分は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル－、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル－、－Ｃ１－４アルキル－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－４アルキル－ＮＲ２ＣＯＲ１及び－Ｃ１－４アルキル－ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１からなる群から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよく、
　Ｘ及びＲ５の定義中のアリール、アリール－Ｃ１－４アルキル－のアリール部分、５～１０員のヘテロアリール及び５～１０員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル－のヘテロアリール部分は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、水酸基、カルボキシル、－ＣＯＯ－Ｃ１－４アルキル、－ＣＯＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１Ｒ２、アリール及び３～８員の単環の飽和脂肪族へテロ環からなる群から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよく、
　ｎは、０～３の整数を表す］
で表される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
［項３］環Ｃがイミダゾール環であって、Ｚ２が窒素原子であり、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４が、各々独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよいＣＨである、
項１または２に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
［項４］Ｙ１及びＹ２がいずれもＣＨである、項１～３のいずれかに記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
［項５］環Ｂがピリジン環であって、Ｙ１が窒素原子であり、Ｙ２がＣＨである、項１～３のいずれかに記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
［項６］環Ｂがピリジン環であって、Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２が窒素原子である、項１～３のいずれかに記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
［項７］Ｗ１及びＷ２が窒素原子であり、Ｗ３が酸素原子である、項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
［項８］Ｗ１及びＷ３が窒素原子であり、Ｗ２が酸素原子である、項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
［項９］Ｗ１が酸素原子であり、Ｗ２及びＷ３が窒素原子である、項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
［項１０］Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン又はＣ１－６アルキルである、項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
［項１１］ｎが０である、項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
［項１２］Ｘが－ＮＲ５Ｒ６である、項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
［項１３］環Ｃがメチルで置換されているイミダゾール環であって、Ｚ２が窒素原子であり、Ｚ１及びＺ４がＣＨであり、Ｚ３がＣ－ＣＨ３である、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
［項１４］Ｘ及びＲ５の定義中のアリール、アリール－Ｃ１－４アルキル－のアリール部分、５～１０員のヘテロアリール及び５～１０員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル－のヘテロアリール部分の置換基が、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニルからなる群から選ばれる１～３個の基である、項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
［項１５］Ｒ５が、アリール又はアリール－Ｃ１－４アルキル－である、項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
［項１６］環Ｃがメチルで置換されているイミダゾール環であって、Ｚ２が窒素原子であり、Ｚ１及びＺ４がＣＨであり、Ｚ３がＣ－ＣＨ３であり、
　Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン又はＣ１－６アルキルであり、
　Ｘが－ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５が、アリール又はアリール－Ｃ１－４アルキル－であり、
　ｎが０である、
項２に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
［項１７］環Ａが、Ｗ１及びＷ２が窒素原子であり、Ｗ３が酸素原子であるオキサジアゾール環であり；
　環Ｂが、Ｙ１及びＹ２がいずれもＣＨであるベンゼン環であり；
　Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が各々独立して、水素原子及びＣ１－６アルコキシであり；
　環Ｃが、メチルで置換されているイミダゾール環であって、Ｚ２が窒素原子であり、Ｚ１及びＺ４がＣＨであり、Ｚ３がＣ－ＣＨ３であり；
　Ｘが－ＮＲ５Ｒ６であり；
　Ｒ５は、アリール－Ｃ１－４アルキル－であり；
　Ｒ６が、水素原子及びメチルであり；
　Ｒ５の定義中のアリール－Ｃ１－４アルキル－のアリール部分が、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素及びフェニルからなる群から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよく；
　ｎが０である、
項２に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
［項１８］式（Ｉ）で表される化合物が、
　Ｎ－（４－ブロモベンジル）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例１の化合物）、
　Ｎ－（４－ブロモフェニル）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例８の化合物）、
　Ｎ－（３－フルオロフェニル）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例１２の化合物）、
　Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例１４の化合物）、
　Ｎ－（３－フルオロベンジル）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例１５の化合物）、
　５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ－（４－ビフェニルメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例１６の化合物）、
　５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ－（３－ビフェニルメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例１７の化合物）、
　Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例１９の化合物）、
　Ｎ－（３，４－ジフルオロベンジル）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例２０の化合物）、
　５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ－（２－トリフルオロメチルベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例２２の化合物）、
　５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例２３の化合物）、
　５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ－（４－トリフルオロメチルベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例２４の化合物）、
　Ｎ－（３，４－ジクロロベンジル）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例２５の化合物）、
　Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例２９の化合物）、
　Ｎ-（２，２ジフェニルエチル）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例３４の化合物）、
　５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ-［（５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－イル）メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例３５の化合物）、
　５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ-（２－フェニルエチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例３６の化合物）、
　Ｎ-（４－メトキシベンジル）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例３７の化合物）、
　５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ-（２，４，６－トリメチルベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例３９の化合物）、
　Ｎ-（４－ｔｅｒｔ－ブチルベンジル）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例４０の化合物）、
　Ｎ-（ビフェニル－２－イルメチル）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例４１の化合物）、
　５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ-（４－フェノキシベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例４２の化合物）、
　５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ-（２－フェニルプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例４３の化合物）、
　Ｎ-（シクロヘキシルメチル）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例４４の化合物）、
　５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ-（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン－１－イルメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例４５の化合物）、
　Ｎ-［（６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ－２－イル）メチル］－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例４６の化合物）、
　５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ-（２，３，４－トリフルオロベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例４７の化合物）、
　５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ-（３，４，５－トリフルオロベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（実施例４８の化合物）、
　［４－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル］｛５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝メタノン（実施例６６の化合物）、及び
　Ｎ－（ビフェニル－３－イルメチル）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシアミド（実施例６９の化合物）
からなる群から選択される項１記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
［項１９］項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［項２０］項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするベータアミロイドに起因する疾患の治療剤又は予防剤。
［項２１］ベータアミロイドに起因する疾患が、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス又は脳血管アンギオパチーである、項２０に記載の治療剤又は予防剤。
　本発明化合物はアルツハイマー病、ダウン症又は他のＡβに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス、脳血管アンギオパチー等）に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。
　本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
　式（Ｉ）中、環Ａは、式（Ｉ’－１）～（Ｉ’－３）に示すオキサジアゾール環［例えば、式（Ｉ’－１）の環は、Ｗ１及びＷ２が窒素原子であり、Ｗ３が酸素原子であるオキサジアゾール環を表す］を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　式（Ｉ）中、環Ｂは、式（Ｉ’－４）～（Ｉ’－６）に示すベンゼン環又はピリジン環［例えば、式（Ｉ’－５）の環は、Ｙ１がＣＨでありＹ２が窒素原子であるピリジン環を表す］を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　なお、環Ｂに置換するＱ１～Ｑ３においては各々独立して、環Ｂ上の置換可能ないずれかの炭素原子に結合し、Ｙ１及び／またはＹ２がＣＨである場合は、そのＣＨの炭素原子との結合も含まれる。
　式（Ｉ）中、環Ｃは、式（Ｉ’－７）に示すイミダゾール環［式（Ｉ’－７）の環は、Ｚ２が窒素原子でありＺ１、Ｚ３及びＺ４がＣＨであるイミダゾール環を表す］、式（Ｉ’－８）～（Ｉ’－１１）に示すトリアゾール環、又は式（Ｉ’－１２）及び（Ｉ’－１３）に示すテトラゾール環を意味する。これら環Ｃのうちイミダゾール環である式（Ｉ’－７）の環が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
　また、一般式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つまたは２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
　式（Ｉ）中、Ｗ１及びＷ２が窒素原子、Ｗ３が酸素原子、ｎが０、Ｘが－ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ６が水素原子である化合物［式（Ｉ－１ａ）の化合物］には、下記の互変異性体が存在し、これらの互変異性体は全て式（Ｉ）の化合物に含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＲ５は項１の定義に同じである。）
　式（Ｉ）中、Ｗ１及びＷ３が窒素原子、Ｗ２が酸素原子、ｎが０、Ｘが－ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ６が水素原子である化合物［式（Ｉ－２ａ）の化合物］には、下記の互変異性体が存在し、これらの互変異性体は全て式（Ｉ）の化合物に含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＲ５は項１の定義に同じである。）
　式（Ｉ）中、Ｗ１が酸素原子、Ｗ２及びＷ３が窒素原子、ｎが０、Ｘが－ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ６が水素原子である化合物［式（Ｉ－３ａ）の化合物］には、下記の互変異性体が存在し、これらの互変異性体は全て式（Ｉ）の化合物に含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＲ５は項１の定義に同じである。）
　つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
　「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１－４アルキル」又は「Ｃ１－６アルキル」とは炭素原子数が１～４又は１～６の置換基をそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ１－４アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が、「Ｃ１－６アルキル」の場合には、前記に加えて、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。中でも好ましくは、メチル及びエチル、より好ましくはメチルが挙げられる。
　「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ１－４アルコキシ」又は「Ｃ１－６アルコキシ」とは炭素原子が１～４又は１～６のアルコキシをそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ１－４アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等が、「Ｃ１－６アルコキシ」の場合には、前記に加えて、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも好ましくは、メトキシ及びエトキシ、より好ましくはメトキシが挙げられる。
　「アリール」としては、具体的にはフェニル、１－ナフチル又は２－ナフチル等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルが挙げられる。
　「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５～７員環の芳香族複素環基又は２環の９～１０員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル等が挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、及びイソキノリルが挙げられる。
　「ベンゼン環を縮合する８～１０員の２環性飽和へテロ環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１個又は２個の原子を含む飽和ヘテロ環とベンゼン環が縮環する８～１０員の２環性の環を意味する。その具体例としては、例えばインドリン、イソインドリン、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１－ベンズアゼピン、２，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンズオキセピン、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン、５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロベンゾチオフェン等が挙げられる。これらのうち、インドリン、イソインドリン、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン及び１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンが好ましい。
　「３～８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環」とは、炭素原子と、炭素原子以外に１個又は２個の窒素原子を含む３～８個の原子で構成される飽和環（ここにおいて、該飽和環は更に１個の炭素原子が酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい）を意味する。具体例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼチジン等が挙げられる。これらのうち、好ましいものはピペラジン、モルホリン及びピペリジンであり、更に好ましいものはピペラジンである。
　「飽和炭素環」とは、３～１１員環の単環又は多環の飽和炭素環基を意味する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、ボルニル、ピナニル、ノルアダマンチル、アダマンチル、２－インダニル、２－インデニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフチル等が挙げられる。中でも好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ボルニル又はアダマンチルが挙げられる。より好ましくは、ボルニル又はアダマンチルが挙げられる。
　「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子及び塩素原子が挙げられる。
　「ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル－」とは、Ｃ１－４アルキルの１個の水素原子がヒドロキシで置き換わったＣ１－４アルキル基を意味し、置き換わる位置は末端に限らず任意の位置である。「ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル－」と同様に、「アリール－Ｃ１－４アルキル－」、「ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル－」、「飽和炭素環－Ｃ１－４アルキル－」、「Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル－」、「－Ｃ１－４アルキル－ＮＲ１Ｒ２」、「－Ｃ１－４アルキル－ＮＲ２ＣＯＲ１」又は「－Ｃ１－４アルキル－ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１」は、Ｃ１－４アルキルの１個の水素原子が上記アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環、Ｃ１－４アルコキシ、－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ２ＣＯＲ１又は－ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１で置き換わったＣ１－４アルキル基を意味する。また、「－ＣＯＯ－Ｃ１－４アルキル」、「－ＣＯＮＨ－Ｃ１－４アルキル」又は－ＣＯ－（Ｒ５で置換されていてもよい３～８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環）は、Ｃ１－４アルキル又はＲ５で置換されていてもよい３～８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環が各スペーサー（－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－又は－ＣＯ－）を介して結合している各基を意味する。
　式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｘ、Ｑ１～Ｑ３、Ｒ１～Ｒ７及びｎの各々の基で、好ましい基は以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
　環Ａとして好ましくは、Ｗ１及びＷ２が窒素原子でありＷ３が酸素原子であるオキサジアゾール環［上記（Ｉ’－１）の環］及びＷ１及びＷ３が窒素原子でありＷ２が酸素原子であるオキサジアゾール環［上記（Ｉ’－２）の環］が挙げられる。環Ｂとして好ましくは、Ｙ１及びＹ２がいずれもＣＨであるベンゼン環［上記（Ｉ’－４）の環］及びＹ１がＣＨでありＹ２が窒素原子であるピリジン環［上記（Ｉ’－５）の環］が挙げられ、更に好ましくはＹ１及びＹ２がいずれもＣＨであるベンゼン環［上記（Ｉ’－４）の環］が挙げられる。環Ｃとして好ましくは、Ｚ２が窒素原子でありＺ１、Ｚ３及びＺ４がＣＨであるイミダゾール環［上記（Ｉ’－７）の環］及びＺ１及びＺ２が窒素原子でありＺ３及びＺ４がＣＨであるトリアゾール環［上記（Ｉ’－８）の環］が挙げられ、更に好ましくはＺ２が窒素原子でありＺ１、Ｚ３及びＺ４がＣＨであるイミダゾール環［上記（Ｉ’－７）の環］が挙げられる。
　Ｘとして好ましくは、－ＮＲ５Ｒ６及び－ＯＲ５が挙げられ、更に好ましくは－ＮＲ５Ｒ６が挙げられる。Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３として好ましくは、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルコキシ及びハロゲンが挙げられ、更に好ましくは水素原子及びＣ１－６アルコキシが挙げられる。Ｒ１として好ましくは、水素原子、メチル、エチル及びプロピルが挙げられ、更に好ましくはメチル及びエチルが挙げられる。Ｒ２として好ましくは、水素原子及びメチルが挙げられ、更に好ましくは水素原子が挙げられる。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７として好ましくは、各々独立して、水素原子、メチル及びエチルが挙げられ、更に好ましくは水素原子及びメチルが挙げられる。Ｒ５として好ましくは、アリール及びアリール－Ｃ１－４アルキル－が挙げられ、更に好ましくはアリール－Ｃ１－４アルキル－が挙げられる。Ｘ及びＲ５の定義中のアリール、アリール－Ｃ１－４アルキル－のアリール部分、５～１０員のヘテロアリール及び５～１０員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル－のヘテロアリール部分の置換基としては、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素及びフェニルが挙げられ、更に好ましくはトリフルオロメチル、フッ素及び塩素が挙げられる。Ｘ及びＲ５の定義中の飽和炭素環－Ｃ１－４アルキル－の飽和炭素環部分の置換基としては、Ｃ１－６アルキルが挙げられ、更に好ましくはメチルである。ｎとして好ましくは、０及び１が挙げられ、更に好ましくは０が挙げられる。
　式（Ｉ）の化合物における環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｘ、Ｑ１～Ｑ３、Ｒ１～Ｒ７及びｎの好ましい具体例としては、以下のものが例示される。環Ａとしては、Ｗ１及びＷ２が窒素原子でありＷ３が酸素原子であるオキサジアゾール環［上記（Ｉ’－１）の環］が好ましく；環Ｂは、Ｙ１及びＹ２がいずれもＣＨであるベンゼン環［上記（Ｉ’－４）の環］が好ましく；環Ｃは、イミダゾール環［上記（Ｉ’－７）の環］が好ましく；Ｘは、－ＮＲ５Ｒ６が好ましく；Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、各々独立して、水素原子及びＣ１－６アルコキシが好ましく；Ｒ１は、メチル及びエチルが好ましく；Ｒ２は、水素原子が好ましく；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素原子及びメチルが好ましく；Ｒ５は、アリール－Ｃ１－４アルキル－が好ましく；Ｘ及びＲ５の定義中のアリール、アリール－Ｃ１－４アルキル－のアリール部分、５～１０員のヘテロアリール及び５～１０員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル－のヘテロアリール部分の置換基は、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素及びフェニルが好ましく；ｎは、０が好ましい。これらの例示の一つ又は任意の複数の組み合わせで限定された前記の各化合物群も好ましい式（Ｉ）の化合物の一つの態様になる。
　式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される酸付加塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
　なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｐ－：ｐａｒａ－、ｔ－：ｔｅｒｔ－、ｓ－：ｓｅｃ－、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル、ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ｄ６－ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド。
本発明化合物の製造方法
　式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、下記に示す製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ又はＩにより製造することができる。式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、新規化合物であり、例えば、以下に述べる方法、後述する実施例及びそれに準じた方法によって製造することができる。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよく、また各置換基においては保護基で保護されていてもよい。
［製造法Ａ］
　式（Ｉ）中、Ｗ１及びＷ２が窒素原子、Ｗ３が酸素原子である化合物［下記式（Ｉａ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、項１の定義に同じである。Ｐ１は酸素原子又は硫黄原子である。）
［工程１－１］
　化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の環化反応を行うことで、化合物（Ｉａ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を、縮合剤等を共存させて反応を行うことで達成される。原料化合物（ＩＩＩ）は公知の方法に準じた方法により合成される（例えば、Tetrahedron 58, 2002, 5513-5523, Journal of Medicinal Chemistry 46, 2003, 1492-1503又はJournal of Heterocyclic Chemistry 42, 2005, 1273-1281を参照）。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスファート、Ｏ－（１Ｈ―７－アザ－１－ベンゾトリアゾリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ－ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。
［製造法Ｂ］
　式（Ｉ）中、Ｗ１及びＷ２が窒素原子、Ｗ３が酸素原子である化合物［下記式（Ｉａ）の化合物］は、下記製造法によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、項１の定義に同じである。Ｐ１は酸素原子又は硫黄原子である。）
［工程２－１］
　化合物（ＩＶ）と各種カルボン酸等との縮合反応を行うことで、化合物（Ｖ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＩＶ）を、各種カルボン酸等と、縮合剤等を共存させて反応を行うことで達成される。縮合剤等の具体例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスファート、Ｏ－（１Ｈ―７－アザ－１－ベンゾトリアゾリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ－ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。
　また、化合物（Ｖ）は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種酸クロリド、酸無水物、カルバモイルクロリド、クロロホルメート、イソシアネート、イソチオシアネート等と化合物（ＩＶ）を反応させることによっても得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。
　また、化合物（Ｖ）は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種カルボン酸等を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド、低級アルキルエステル等）に変換し反応させ、その後化合物（ＩＶ）と反応させることによっても得られる。活性エステルの具体例としては、ｐ－ニトロフェニルエステル、２、４、５－トリクロロフェニルエステル、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステル、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ－ヒドロキシピペリジンエステル、２－ピリジルチオールエステル、Ｎ－メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。
［工程２－２］
　化合物（Ｖ）の環化反応を行うことによっても、化合物（Ｉａ）が得られ、本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（Ｖ）を、酸化剤、縮合剤又は酸等を共存させて反応を行うことで達成される。酸化剤や縮合剤、酸等の具体例としては、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素水、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスファート、Ｏ－（１Ｈ―７－アザ－１－ベンゾトリアゾリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、オキシ塩化リン、硫酸、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１５０℃である。
［製造法Ｃ］
　式（Ｉ）中、Ｗ１及びＷ３が窒素原子、Ｗ２が酸素原子である化合物［下記式（Ｉｂ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、項１の定義に同じである。）
［工程３－１］
　化合物（ＶＩ）の環化反応を行うことで、化合物（Ｉｂ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、化合物（Ｉｂ）は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種酸クロリド、酸無水物、カルバモイルクロリド、クロロホルメート、イソシアネート、イソチオシアネート等と化合物（ＶＩ）を反応させることによって得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１５０℃である。
　また、化合物（Ｉｂ）は、適当な溶媒中で、各種カルボン酸と化合物（ＶＩ）とを縮合剤等を共存させて反応を行うことによっても得られる。縮合剤等の具体例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスファート、Ｏ－（１Ｈ―７－アザ－１－ベンゾトリアゾリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ－ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。
　また、化合物（Ｉｂ）は、適当な溶媒中で、各種カルボン酸を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド、低級アルキルエステル等）に変換し、その後化合物（ＶＩ）と反応させることによっても得られる。活性エステルの具体例としては、ｐ－ニトロフェニルエステル、２，４，５－トリクロロフェニルエステル、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステル、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ－ヒドロキシピペリジンエステル、２－ピリジルチオールエステル、Ｎ－メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１５０℃である。
［製造法Ｄ］
　式（Ｉ）中、Ｗ１が酸素原子、Ｗ２及びＷ３が窒素原子である化合物［下記式（Ｉｃ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、項１の定義に同じである。）
［工程４－１］
　化合物（ＶＩＩＩ）は、適当な溶媒中で、化合物（ＶＩＩ）を塩基存在下、ヒドロキシアミン塩酸塩と反応させることによって得られる。化合物（ＶＩＩ）は公知の方法（例えば、日本化学会編 新実験化学講座 第１４巻 有機合成ＩＩ 丸善株式会社２００５年８月、５１７－５２９頁）又はそれに準じた方法により合成できる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０～２００℃、好ましくは５０～１５０℃である。
［工程４－２］
　化合物（ＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）を用い、環化反応を行うことで、化合物（Ｉｃ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、化合物（Ｉｃ）は、化合物（ＩＩ）を適当な溶媒中で縮合剤等を共存させて反応を行うことによって得られる。縮合剤等の具体例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスファート、Ｏ－（１Ｈ―７－アザ－１－ベンゾトリアゾリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ－ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。
　また、化合物（Ｉｃ）は、適当な溶媒中で、化合物（ＩＩ）を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド、低級アルキルエステル等）に変換し、その後化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることによって得られる。活性エステルの具体例としては、ｐ－ニトロフェニルエステル、２、４、５－トリクロロフェニルエステル、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステル、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ－ヒドロキシピペリジンエステル、２－ピリジルチオールエステル、Ｎ－メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１５０℃である。
［製造法Ｅ］
　式（Ｉ）中、ｎが０、Ｘが－ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５がアリール－Ｃ１－４アルキル－又は５～１０員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル－及びＲ６が水素原子である化合物［下記式（Ｉｄ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は、項１の定義に同じである。Ｒ５はアリール－Ｃ１－４アルキル－又は５～１０員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル－である。）
［工程５－１］
　化合物（ＩＸ）から還元的アミノ化反応を行うことで、化合物（Ｉｄ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＩＸ）を各種ケトン又はアルデヒド等と、還元剤等を共存させて反応を行うことで達成される。原料化合物（ＩＸ）は、製造法Ａ、製造法Ｂ、製造法Ｃ又は製造法Ｄに準ずる方法により製造できる。還元剤等の具体例としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、酢酸、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。
［製造法Ｆ］
　式（Ｉ）中、ｎが０、Ｘが－ＮＲ６ＣＯＲ５及びＲ６が水素原子である化合物［下記式（Ｉｅ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３及びＲ５は、項１の定義に同じである。）
［工程６－１］
　化合物（ＩＸ）と各種カルボン酸との縮合反応を行うことで、化合物（Ｉｅ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＩＸ）を各種カルボン酸等と、縮合剤等を共存させて反応を行うことで達成される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスファート、Ｏ－（１Ｈ―７－アザ－１－ベンゾトリアゾリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ－ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。
　また、化合物（Ｉｅ）は、適当な溶媒中で、各種カルボン酸を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド、低級アルキルエステル等）に変換し反応させ、その後化合物（ＩＸ）と反応させることによっても得られる。活性エステルの具体例としては、ｐ－ニトロフェニルエステル、２，４，５－トリクロロフェニルエステル、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステル、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ－ヒドロキシピペリジンエステル、２－ピリジルチオールエステル、Ｎ－メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。
［製造法Ｇ］
　式（Ｉ）中、ｎが０、Ｘが－ＣＯＮＲ５Ｒ６である化合物［下記式（Ｉｆ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ５及びＲ６は、項１の定義に同じである。Ｐ２はＣ１－６アルキル、ベンジル、アリル、トリフェニルメチル、ｔ－ブチルジメチルシリル等のカルボキシル保護基である。）
［工程７－１］
　化合物（Ｘ）の脱保護反応を行うことで、化合物（ＸＩ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（Ｘ）と酸又は塩基等を共存させて加水分解反応を行うことで達成される。原料化合物（Ｘ）は、製造法Ａ、製造法Ｂ、製造法Ｃ又は製造法Ｄに準ずる方法により製造できる。酸の具体例としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、三塩化ホウ素等が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１２０℃である。
［工程７－２］
　化合物（ＸＩ）と各種アミン（ＨＮＲ５Ｒ６）との縮合反応を行うことで、化合物（Ｉｆ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＸＩ）を、各種アミンと縮合剤等を共存させて反応を行うことで達成される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスファート、Ｏ－（１Ｈ―７－アザ－１－ベンゾトリアゾリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ－ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。
　また、化合物（Ｉｆ）は、適当な溶媒中で、化合物（ＸＩ）を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド、低級アルキルエステル等）に変換し、その後各種アミンと反応させることによっても得られる。活性エステルの具体例としては、ｐ－ニトロフェニルエステル、２，４，５－トリクロロフェニルエステル、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステル、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ－ヒドロキシピペリジンエステル、２－ピリジルチオールエステル、Ｎ－メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。
［製造法Ｈ］
　式（Ｉ）中、Ｗ１及びＷ２が窒素原子、Ｗ３が酸素原子、ｎが０及びＸが－ＮＲ５Ｒ６である化合物［下記式（Ｉｇ）の化合物］及びＷ１及びＷ２が窒素原子、Ｗ３が酸素原子、ｎが０及びＸが－ＯＲ５ある化合物［下記式（Ｉｈ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ５及びＲ６は、項１の定義に同じである。）
［工程８－１］
　化合物（ＩＶ）の環化反応を行うことで、化合物（ＸＩＩ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中、各種カルボニル化剤を共存させて反応を行うことで達成される。カルボニル化剤の具体例としては、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。
［工程８－２］
　化合物（ＸＩＩ）の脱水縮合反応を行うことで、化合物（Ｉｇ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種アミン（ＨＮＲ５Ｒ６）と、縮合剤等を共存させて反応を行うことで達成される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスファート、Ｏ－（１Ｈ―７－アザ－１－ベンゾトリアゾリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ－ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。
　また化合物（Ｉｇ）は、化合物（ＸＩＩ）から２段階の反応を行うことで得られ、常法に従って行うことができる。例えば、第一段階で、化合物（ＸＩＩ）を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、オキシ塩化リン等と反応させることによってクロロ体等を得る。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは５０～１５０℃である。第二段階で、クロロ体等を適当な溶媒中で各種アミン（ＨＮＲ５Ｒ６）と反応させることで、化合物（Ｉｇ）が得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１５０℃である。
［工程８－３］
　また、化合物（ＸＩＩ）から２段階の反応を行うことで、化合物（Ｉｈ）が得られ、常法に従って行うことができる。例えば、第一段階で、化合物（ＸＩＩ）を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、オキシ塩化リン等と反応させることによってクロロ体等を得る。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。第二段階で、クロロ体等を適当な溶媒中で各種アルコール又は各種フェノール（ＨＯＲ５）と塩基共存下で反応させることで、化合物（Ｉｈ）が得られる。塩基の具体例としては、ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１５０℃である。
［製造法Ｉ］
　式（Ｉ）中、Ｗ１及びＷ３が窒素原子、Ｗ２が酸素原子、ｎが０及びＸが－ＮＲ５Ｒ６である化合物［下記式（Ｉｉ）の化合物］及びＷ１及びＷ３が窒素原子、Ｗ２が酸素原子、ｎが０及びＸが－ＯＲ５ある化合物［下記式（Ｉｊ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ５及びＲ６は、項１の定義に同じである。）
［工程９－１］
　化合物（ＶＩ）の環化反応を行うことで、化合物（ＸＩＩＩ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中、各種カルボニル化剤を共存させて反応を行うことで達成される。カルボニル化剤の具体例としては、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。
［工程９－２］
　化合物（ＸＩＩＩ）の脱水縮合反応を行うことで、化合物（Ｉｉ）が得られ、本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種アミン（ＨＮＲ５Ｒ６）と、縮合剤等を共存させて反応を行うことで達成される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスファート、Ｏ－（１Ｈ―７－アザ－１－ベンゾトリアゾリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ－ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。
　また、化合物（Ｉｉ）は、化合物（ＸＩＩＩ）から２段階の反応を行うことで得られ、常法に従って行うことができる。例えば、第一段階で、化合物（ＸＩＩＩ）を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、オキシ塩化リン等と反応させることによってクロロ体等を得る。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは５０～１５０℃である。第二段階で、クロロ体等を適当な溶媒中で各種アミン（ＨＮＲ５Ｒ６）と反応させることで、化合物（Ｉｉ）が得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１５０℃である。
［工程９－３］
　また、化合物（ＸＩＩＩ）から２段階の反応を行うことで、化合物（Ｉｊ）が得られ、常法に従って行うことができる。例えば、第一段階で、化合物（ＸＩＩＩ）を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、オキシ塩化リン等と反応させることによってクロル体等を得る。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは５０～１５０℃である。第二段階で、クロル体等を適当な溶媒中で各種アルコール又は各種フェノール（ＨＯＲ５）と塩基共存下で反応させることで、化合物（Ｉｊ）が得られる。塩基の具体例としては、ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１５０℃である。
　原料化合物［下記式（ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は、項１の定義に同じである。ＰはＣ１－６アルキル、ベンジル、アリル、トリフェニルメチル又はｔ－ブチルジメチルシリル等のカルボニル保護基である。）
　化合物（ＸＩＶ）及び化合物（ＩＩ）は、国際公開第０４／１１０３５０、国際公開第０５／１１５９９０、国際公開第０８／１５６５８０、国際公開第０９／０２８５８８等に開示されている原料化合物から常法に従って製造される。
［工程１０－１］
　化合物（ＸＩＶ）の加水分解反応を行うことで、化合物（ＩＩ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＸＩＶ）と酸又は塩基等を共存させて反応を行うことで達成される。酸の具体例としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、三塩化ホウ素等が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１２０℃である。
［工程１０－２］
　化合物（ＩＩ）から２段階の反応を行うことで、化合物（ＸＶ）が得られ、常法に従って行うことができる。例えば、第一段階で、化合物（ＩＩ）を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種カルボン酸を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド、低級アルキルエステル等）に変換し、その後アンモニアと反応させることによってアミド体を得る。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃である。第二段階で、アミド体を適当な溶媒中で脱水試薬と反応させることで、化合物（ＸＶ）が得られる。脱水試薬の具体例としては、チオニルクロリド、オキシ塩化リン、トリフルオロ酢酸無水物等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１５０℃である。
［工程１０－３］
　化合物（ＸＩＶ）とヒドラジンとを反応を行うことで、化合物（ＩＶ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＸＩＶ）を、ヒドラジンと共存させて反応を行うことで達成される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１５０℃である。
［工程１０－４］
　化合物（ＶＩ）は、適当な溶媒中で、化合物（ＸＶ）を塩基存在下、ヒドロキシアミン塩酸塩と反応させることによって得られる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１５０℃である。
　本発明の化合物は、アルツハイマー病、ダウン症又は他のＡβに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス、脳血管アンギオパチー等）に対する治療剤及び／又は予防剤となり得る。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１～１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１～５００ｍｇを１～数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ～３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ～１００ｍｇを投与することができる。
　本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない非活性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。
　剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。
　以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
　明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基を意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｔは幅広い三重線及びＪは結合定数を意味する。
　高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分 (min)）で示す。
測定条件Ａ
検出機器：Perkin-Elmer Sciex API 150EX Massspectrometer (40 eV)
ＨＰＬＣ：Shimadzu LC 10ATVP
Ｃｏｌｕｍｎ：Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR (S-5μm, 4.6 mm×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.035% ＴＦＡ／ＭｅＯＨ、Ｂ液：0.05% ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
　　0.0-0.5分；Ａ 10%，
　　0.5-5.9分；Linear gradient from Ａ 10% to 99%，
　　5.9-6.4分；Ａ 99%
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：2.8 mL/分
ＵＶ：220 nm
カラム温度：40℃
測定条件Ｂ（以下、実施例表中で＊の記載のあるものは、本条件での測定である。）
検出機器：ＡＰＩシリーズ用Agilent 1100シリーズ (applied Biosystems社製)
ＨＰＬＣ：API150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Ｃｏｌｕｍｎ：YMC CombiScreen ODS-A (S-5μM, 12 nm，4.6×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05% ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：0.035% ＴＦＡ／ＭｅＯＨ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
　　0.0-1.0分；Ａ 90%，
　　1.0-4.7分；Linear gradient from Ａ 90% to 1%，
　　4.7-5.7分；Linear gradient from Ａ 1% to 90%
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：1.8 mL/分
ＵＶ：220 nm
参考例１－１：
４－（４－ブロモベンジル）チオセミカルバジド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［工程１］：１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（１０．４ｇ）をＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶かした後、ｐ－ブロモベンジルアミン塩酸塩（１０．０ｇ）及びトリエチルアミン（１８．１ｍＬ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液を添加し、室温下で３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、４－ブロモベンジルイソチオシアネート５．９３ｇを得た。
［工程２］：４－ブロモベンジルイソチオシアネイト（３．８３ｇ）のエタノール（１８ｍＬ）溶液に－１０℃下、ヒドラジン１水和物（１．２２ｍＬ）をゆっくり滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応溶液にジイソプロピルエーテルを加えて析出した結晶物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥した。真空乾燥することにより、結晶物として４－（４－ブロモベンジル）チオセミカルバジドを５２３ｍｇ得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２５９（Ｍ＋＋１）
参考例１－２～１－１１：
　対応する原料化合物を用い、参考例１－１に記載の方法と同様に反応・処理して表１に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
実施例１：
Ｎ－（４－ブロモベンジル）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 ［工程１］：３－ヒドロキシ－４－ニトロ安息香酸（１８．３ｇ）と炭酸カリウム（４１．５ｇ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）にヨウ化メチル（１８．７ｍＬ）を室温下で滴下し、室温で２４時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、析出した結晶を濾取し、水洗、真空乾燥（５０℃）した。固体としてメチル ３－メトキシ－４－ニトロベンゾエート５．２６ｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２１２（Ｍ＋＋１）
［工程２］：工程１で得られたメチル ３－メトキシ－４－ニトロベンゾエート（８８．７ｇ）のエタノール（３００ｍＬ）、塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に５０％ｗｅｔパラジウム炭素（１８．０ｇ）を加えて、室温下、常圧で７時間水素添加を行った。反応液をセライト濾過し、減圧濃縮した。更に、トルエン共沸し、固体としてメチル４－アミノ－３－メトキシベンゾエート４７．０ｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) １８２（Ｍ＋＋１）
［工程３］：ギ酸（３２．１ｍＬ）に室温下で無水酢酸（２６．８ｍＬ）を滴下し、室温で４０分間攪拌した。そこに、工程２で得られたメチル ４－アミノ－３－メトキシベンゾエート（１２．８ｇ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、析出した結晶を濾取、水洗、真空乾燥（５０℃）し、メチル ４－（ホルミルアミノ）－３－メトキシベンゾエート１２．２７ｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２１０（Ｍ＋＋１）
［工程４］：工程３で得られたメチル ４－（ホルミルアミノ）－３－メトキシベンゾエート（１２．２７ｇ）、炭酸セシウム（３８．２ｇ）、ヨウ化カリウム（９７４ｍｇ）のＤＭＦ（５９ｍＬ）溶液に、室温下でクロロアセトン（９．４０ｍＬ）を滴下し、室温で５時間攪拌した。更に、炭酸セシウム（１９．０ｇ）、ヨウ化カリウム（９７４ｍｇ）、クロロアセトン（４．７０ｍＬ）を加えて、１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、油状物としてメチル ４－［ホルミル（２－オキソプロピル）アミノ］－３－メトキシベンゾエート１５．５gを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２６６（Ｍ＋＋１）
［工程５］：工程４で得られたメチル ４－［ホルミル（２－オキソプロピル）アミノ］－３－メトキシベンゾエート（１５．５ｇ）、ギ酸アンモニウム（２２．６ｇ）の酢酸（３３．５ｍＬ）溶液を１４０℃で５時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、氷冷下で３０％アンモニア水（５０ｍＬ）を加えて中和した。反応液に酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、固形物としてメチル ３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾエート７．９２ｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２４７（Ｍ＋＋１）
［工程６］：工程５で得られたメチル ３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾエート（１．０ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に１規定塩酸水溶液を加えることでｐＨを３に合わせ、３ｍＬにまで減圧濃縮した。生じた沈殿を濾取、水洗・乾燥し、３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）安息香酸０．５６ｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２３３（Ｍ＋＋１）
［工程７］：工程６で得られた３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）安息香酸（２３２ｍｇ）と、参考例１－１で得られた４－（４－ブロモベンジル）チオセミカルバジド（２００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７００ｍｇ）を加え、室温にて４８時間撹拌した。反応混合物に水及びジエチルエーテルを加え、生じた結晶をろ取し、Ｎ－（４－ブロモベンジル）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（９６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO)δ: 8.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.3-7.6 (m, 7H), 7.20 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)
実施例２－１８：
　対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表２に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
実施例１９：
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 ［工程１］：実施例１の工程５で得られたメチル ３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾエート（５００ｍｇ）及びヒドラジン１水和物（４００ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を１２時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾヒドラジド１７５ｍｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２４７（Ｍ＋＋１）
［工程２］：工程１で得られた３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾヒドラジド（１．７２ｇ）のＴＨＦ（１６５ｍＬ）溶液に、室温下Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８１ｇ）を加えた。窒素雰囲気下、トリホスゲン（８３５ｍｇ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液を室温にて滴下し加え、５０℃にて１２時間攪拌した。反応液を室温で攪拌後、沈殿物をろ取、乾燥し、５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン１．７７ｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２７３（Ｍ＋＋１）
［工程３］：ＤＭＦ（４ｍＬ）に工程２で得られた５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（１３６ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ）を加え、更に２，４－ジフルオロベンジルアミン（１４３ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。反応液にベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスファート（２４３ｍｇ）を加え、室温にて１夜攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン１００ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.75 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.52-7.46 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, s), 6.90-6.82 (2H, m), 5.91 (1H, m), 4.64 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.92 (3H, s), 2.30 (3H, s)
実施例２０―４８：
　対応する原料化合物を用いて実施例１９と同様に反応・処理し、表３に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
実施例４９：
２－（４－ブロモベンジル）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　４－ブロモフェニル酢酸（１００ｍｇ）を塩化チオニル（３ｍＬ）中にて３時間加熱還流した。塩化チオニルを減圧留去し、残渣を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解した。この塩化メチレン溶液を、実施例１９の工程１で得られた３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾヒドラジド（５０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０８５ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に滴下して加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液にクロロホルム及び水を加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド（２９ｍｇ）を加え、室温にて６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化メチレンを加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、２－（４－ブロモベンジル）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール４７ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.6-7.8 (m, 3H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz. 1H), 7.26 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
実施例５０－５３：
　対応する原料化合物を用いて実施例４９と同様に反応・処理し、表４に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
実施例５４：
Ｎ－（４－ブロモベンジル）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 ［工程１］：実施例１９の工程１で得られた３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－ベンゾヒドラジド（２００ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下モノメチルオキサリルクロリド（０．０７５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．２２６ｍＬ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、メチル ２－｛［３－メトキシ－４－(４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル)フェニル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシレート１４０ｍｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ３３３（Ｍ＋＋１）
［工程２］： 工程１で得られたメチル ２－｛［３－メトキシ－４－(４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル)フェニル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシレート（９２ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液にｐ－トルエンスルホニルクロリド（８０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１４７ｍＬ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、メチル ５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート９２ｍｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ３１５（Ｍ＋＋１）
［工程３］：工程２で得られたメチル ５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（９２ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に１規定塩酸水溶液を加えることでｐＨを３に合わせ、２ｍＬにまで減圧濃縮した。生じた沈殿を濾取、水洗、真空乾燥（５０℃）し、５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸５６ｍｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ３０１（Ｍ＋＋１）
［工程４］：５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、４－ブロモベンジルアミン（１９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０５０ｍＬ）、Ｏ－（１Ｈ―７－アザ－１－ベンゾトリアゾリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（４１ｍｇ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、Ｎ－（４－ブロモベンジル）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド６ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.84-7.80 (3H, m), 7.62-7.58 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28-7.25 (2H, m), 7.00 (1H, s), 4.65 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.99 (3H, s), 2.31 (3H, s)
実施例５５－７５：
　対応する原料化合物を用いて実施例５４と同様に反応・処理し、表５に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
実施例７６：
２－（ベンジルオキシ）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　実施例１９の工程１で得られた３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾヒドラジド（１２５ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０１ｍｇ）及びベンジルオキシカルボニルクロリド（９０ｍｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。更にベンジルオキシカルボニルクロリド（６０ｍｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液にｐ－トルエンスルホニルクロリド（１０２ｍｇ）を加え、１２時間攪拌した。反応液にクロロホルム、水を加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、２－（ベンジルオキシ）－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール６ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.80 (1H, s), 7.62-7.51 (4H, m), 7.44-7.38 (4H, m), 6.98 (1H, s), 5.51 (2H, s), 3.96 (3H, s), 2.30 (3H, s)
実施例７７：
５－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］－３－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 ［工程１］：実施例１の工程６で得られた３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル)安息香酸（８１９ｍｇ）とジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（５６３ｍｇ）、炭酸水素アンモニウム（２０４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、室温下でピリジン（０．５０ｍＬ）を加えて、室温で１２時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧留去し、クロロホルム／メタノール（１０:１）、水を加えて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、炭酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、結晶物として３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル)ベンズアミド（３４９ｍｇ）を得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２６０（Ｍ＋＋１）
［工程２］：工程１で得られた３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル)ベンズアミド（４８０ｍｇ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）溶液に、０℃下でオキシ塩化リン（０．９７ｍＬ）を加え、室温に戻して２時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、結晶が析出するまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。析出した結晶物をろ過した後、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄・乾燥し、３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル)ベンゾニトリル ２塩酸塩（５７２ｍｇ）を得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２１４（Ｍ＋＋１）
［工程３］：３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル)ベンゾニトリル ２塩酸塩（５７２ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、室温下で５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．６９ｍＬ）を加え、１５時間加熱還流した。クロロホルム、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、炭酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラム(クロロホルム/メタノール)で精製し、Ｎ’－ヒドロキシ－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル)ベンゼンカルボキサミド オキシム（４０１ｍｇ）を得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２４７（Ｍ＋＋１）
［工程４］：Ｎ’－ヒドロキシ－３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル)ベンゼンカルボキサミド オキシム（１２３ｍｇ）とｐ－ブロモプロピオン酸（８９ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド １塩酸塩（１０６ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．２３ｍＬ）を加えて、室温で３時間攪拌し、更に１１０℃で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出した後、有機層を１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、炭酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、５－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］－３－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール（４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ４３９（Ｍ＋＋１）
実施例７８：
３－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 ［工程１］：３－（４－ブロモフェニル）プロパンニトリル（１．８６ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、０℃下で５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２．５ｍＬ）を加え、５０℃で５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出後、有機層を１規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、炭酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラム（クロロホルム / メタノール）で精製し、３－（４－ブロモフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシプロパンアミド オキシム（１．０４ｇ）を得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２４３（Ｍ＋＋１）
［工程２］：実施例１の工程６で得られた３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル)安息香酸（１２３ｍｇ）及び工程１で得られた３－（４－ブロモフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシプロパンアミド オキシム（８９ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド １塩酸塩（１０６ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２３ｍＬ）を加えて、室温で３時間攪拌し、更に１１０℃で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出した後、有機層を１規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、炭酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、３－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］－５－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール（１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ４３９（Ｍ＋＋１）
試験例
　以下に、本発明の代表化合物の薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例１（ラット胎仔由来神経細胞を用いたＡβ産生抑制作用評価）
（１）ラット胎仔由来初代培養神経細胞
　胎生１６～１７日齢のＷｉｓｔａｒ系ラット（Charles River Japan，Yokohama，Japan）より大脳皮質を摘出し、細胞を単離し培養に供した。具体的には、ＣＯ２吸入により安楽死させた妊娠ラットより胎仔を取り出し、氷冷したＨｅｐｅｓ緩衝液中で胎仔脳を摘出した。次に、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取し、０．３ｍｇ／ｍｌ パパイン（papain，Sigma-aldrich，cat#P4762，St.Louis，MO，USA）溶液中で３７℃、５分間振とうすることで組織を分散した。１０％の牛胎仔血清を含む培養液に交換することで分散反応を停止し、Ｈｅｐｅｓ緩衝液で洗浄後ピペッティングにより物理的に組織を分散し、ナイロンメッシュ（セルストレーナー，cat#352350，Becton Dickinson Labware，Franklin Lakes，NJ，USA）を通し細胞塊を除き、神経細胞懸濁液を得た。懸濁液を１０００ｒｐｍにて４分間遠心分離し、上清を除いた。次に、細胞を少量のＨｅｐｅｓ緩衝液にて再懸濁した後細胞数を計数し、１ｗｅｌｌあたり１×１０５個となるよう培地で神経細胞を希釈し、ｐｏｌｙ－Ｄ－ｌｙｓｉｎｅでコートした９６ウェルプレート（cat#356461，Becton Dickinson Labware，Franklin Lakes，NJ，USA）に播種した。培地には０．５ｍＭ Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（cat#25030-081，Invitrogen，Carlsbad，CA，USA）、ペニシリン・ストレプトマイシン（cat#15140-122，Invitrogen，Carlsbad，CA，USA）及び２％ Ｂ２７Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（cat#17504-044，Invitrogen，Carlsbad，CA，USA）を含むＮｅｕｒｏｂａｓａｌ ｍｅｄｉｕｍ（cat#21103-049，Invitrogen，Carlsbad，CA，USA）を使用した。播種した細胞は、５％ ＣＯ２下３７℃インキュベーターにて３日間培養した。
（２）化合物添加及びサンプリング、細胞生存の評価
　培養３日目に以下の通り試験化合物の添加を行った。試験化合物のＤＭＳＯ溶液を最終濃度の１００倍濃度で作製した。この溶液を培地で１００倍希釈した。細胞の培地を全量除去し、試験化合物を含む培地を１００又は２００μｌ／ｗｅｌｌ添加した。対照群には試験化合物を含まないＤＭＳＯを含有する培地を添加した。化合物添加後１～３日間培養した後培地を回収し、ＥＬＩＳＡによるＡβ測定の試料とした。また、培地を回収後の細胞はＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（cat# 347-07621，Dojindo， Kumamoto，Japan）を用いて生存の評価を行った。具体的には、培地を除去した細胞にＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８試薬を１０％含む３７℃に温めた培地を１００μｌ／ｗｅｌｌ添加し、５％ ＣＯ２下３７℃インキュベーターにて１～３時間培養した後、各ｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度を測定した。測定の際、細胞を播種しないｗｅｌｌにＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８試薬を含む培地を加えたものをバックグラウンド（ｂｋｇ）として設定した。以下の数式に従って各ｗｅｌｌの値を算出し、ＤＭＳＯ処理した対照群（ｃｔｒｌ）に対する比率（％ ｃｏｎｔｒｏｌ）として評価を行った。
　% control = (A450_sample - A450_bkg) / (A450_ctrl - A450_bkg)×100
　　A450_sample：試験化合物処理したｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度
　　A450_bkg：バックグラウンドｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度
　　A450_ctrl：ＤＭＳＯ処理したｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度
（３）ＡβＥＬＩＳＡ
　ＡβのＥＬＩＳＡによる定量は、和光純薬工業株式会社のＨｕｍａｎ／Ｒａｔβａｍｙｌｏｉｄ (４２) ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ， Ｈｉｇｈ－Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ（cat# 292-64501）を用いて、メーカー推奨のプロトコール（添付文書に記載の方法）にて行った。測定結果は、対照群の培地中のＡβ濃度を１００％とし、各試験化合物による阻害活性を百分率で表した。
（４）本発明化合物のＡβ産生抑制作用のデータを表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
　本発明の化合物を上述の生物学的試験で評価したところ、２．５μＭの濃度で、Ａβ産生抑制作用を示す化合物を多数見出した。特に、実施例１、１６、１７、２２、２３、２４、２５、４０、４１、４２、４５、４６及び４８は、２．５μＭの濃度で強いＡβ産生抑制作用を示した。
　以上で説明したように、本発明の化合物はベータアミロイド産生抑制効果を示す。したがって、本発明の化合物はアルツハイマー病、ダウン症又は他のベータアミロイドに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス、脳血管アンギオパチー等）に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。

Claims (19)

  1. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [式中、
    　環Ａは、オキサジアゾール環を表し（ここにおいて、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は各々窒素原子又は酸素原子を表し、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３のうちのいずれか１つが酸素原子であり、それ以外の２つが窒素原子である）、
    　環Ｂは、ベンゼン環又はピリジン環を表し（ここにおいて、Ｙ１及びＹ２は各々ＣＨ又は窒素原子を表し、Ｙ１及びＹ２のうちのいずれか１つが窒素原子であるとき、それ以外の１つがＣＨである）、
    　Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は各々独立して、Ｙ１及びＹ２を含む環Ｂ上の置換可能ないずれかの炭素原子に結合し、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ２ＣＯＲ１、－ＣＯＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１、シアノ又は－ＣＯＯＲ１から選択され、
    　環Ｃは、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環又は置換されていてもよいテトラゾール環を表し（ここにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々独立してＣＨ又は窒素原子を表し、Ｚ２が窒素原子であるとき、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４のうち少なくとも１つはＣＨであり、Ｚ２がＣＨであるとき、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４のうち少なくとも２つは窒素原子であり；ＣＨは、複数存在する場合は各々独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）、
    　Ｘは、ベンゼン環を縮合する８～１０員の２環性飽和へテロ環、Ｒ５で置換されていてもよい３～８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環（ここにおいて、－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－は、含窒素ヘテロ環上の窒素原子と結合する）、－ＣＯ－（Ｒ５で置換されていてもよい３～８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環）、アリール－Ｃ１－４アルキル－、５～１０員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル－、－ＮＲ５Ｒ６、－ＯＲ５、－ＮＲ６ＣＯＲ５、－ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ６ＣＯＯＲ５、－ＣＯＮＲ５Ｒ６又は－ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５を表し、
    　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル又はヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル－を表し、
    　Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル－又はフッ素を表し、
    　Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル、アリール、アリール－Ｃ１－４アルキル－、５～１０員のヘテロアリール、５～１０員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル－、又は飽和炭素環－Ｃ１－４アルキル－を表し、ここにおいて、Ｒ５が、アリール－Ｃ１－４アルキル－又は５～１０員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル－のとき、該アルキル部分は、アリール、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル－、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル－、－Ｃ１－４アルキル－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－４アルキル－ＮＲ２ＣＯＲ１及び－Ｃ１－４アルキル－ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１からなる群から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよく、
    　Ｘ及びＲ５の定義中のアリール、アリール－Ｃ１－４アルキル－のアリール部分、５～１０員のヘテロアリール、５～１０員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル－のヘテロアリール部分、及び飽和炭素環－Ｃ１－４アルキル－の飽和炭素環部分は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、水酸基、カルボキシル、－ＣＯＯ－Ｃ１－４アルキル、－ＣＯＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１Ｒ２、アリール及び３～８員の単環の飽和脂肪族へテロ環からなる群から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよく、
    　ｎは、０～３の整数を表す］
    で表される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
  2. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     [式中、
    　環Ａは、オキサジアゾール環を表し（ここにおいて、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は各々窒素原子又は酸素原子を表し、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３のうちのいずれか１つが酸素原子であり、それ以外の２つが窒素原子である）、
    　環Ｂは、ベンゼン環又はピリジン環を表し（ここにおいて、Ｙ１及びＹ２は各々ＣＨ又は窒素原子を表し、Ｙ１及びＹ２のうちのいずれか１つが窒素原子であるとき、それ以外の１つがＣＨである）、
    　Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は各々独立して、Ｙ１及びＹ２を含む環Ｂ上の置換可能ないずれかの炭素原子に結合し、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ２ＣＯＲ１、－ＣＯＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１、シアノ又は－ＣＯＯＲ１から選択され、
    　環Ｃは、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環又は置換されていてもよいテトラゾール環を表し（ここにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々独立してＣＨ又は窒素原子を表し、Ｚ２が窒素原子であるとき、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４のうち少なくとも１つはＣＨであり、Ｚ２がＣＨであるとき、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４のうち少なくとも２つは窒素原子であり；ＣＨは、複数存在する場合は各々独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）、
    　Ｘは、ベンゼン環を縮合する８～１０員の２環性飽和へテロ環、Ｒ５で置換されていてもよい３～８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環（ここにおいて、－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－は、含窒素ヘテロ環上の窒素原子と結合する）、－ＣＯ－（Ｒ５で置換されていてもよい３～８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環）、アリール－Ｃ１－４アルキル－、５～１０員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル－、－ＮＲ５Ｒ６、－ＯＲ５、－ＮＲ６ＣＯＲ５、－ＮＲ７ＣＯＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ６ＣＯＯＲ５、－ＣＯＮＲ５Ｒ６又は－ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５を表し、
    　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル又はヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル－を表し、
    　Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル－又はフッ素を表し、
    　Ｒ５は、アリール、アリール－Ｃ１－４アルキル－、５～１０員のヘテロアリール又は５～１０員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル－を表し、ここにおいて、Ｒ５が、アリール－Ｃ１－４アルキル－又は５～１０員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル－のとき、該アルキル部分は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル－、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル－、－Ｃ１－４アルキル－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－４アルキル－ＮＲ２ＣＯＲ１及び－Ｃ１－４アルキル－ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１からなる群から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよく、
    　Ｘ及びＲ５の定義中のアリール、アリール－Ｃ１－４アルキル－のアリール部分、５～１０員のヘテロアリール及び５～１０員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル－のヘテロアリール部分は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、水酸基、カルボキシル、－ＣＯＯ－Ｃ１－４アルキル、－ＣＯＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１Ｒ２、アリール及び３～８員の単環の飽和脂肪族へテロ環からなる群から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよく、
    　ｎは、０～３の整数を表す］
    で表される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
  3. 　環Ｃがイミダゾール環であって、Ｚ２が窒素原子であり、Ｚ１、Ｚ３及びＺ４が、各々独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよいＣＨである、
    請求項１または２に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
  4. 　Ｙ１及びＹ２がいずれもＣＨである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
  5. 　環Ｂがピリジン環であって、Ｙ１が窒素原子であり、Ｙ２がＣＨである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
  6. 　Ｗ１及びＷ２が窒素原子であり、Ｗ３が酸素原子である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
  7. 　Ｗ１及びＷ３が窒素原子であり、Ｗ２が酸素原子である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
  8. 　Ｗ１が酸素原子であり、Ｗ２及びＷ３が窒素原子である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
  9. 　Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン又はＣ１－６アルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
  10. 　ｎが０である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
  11. 　Ｘが－ＮＲ５Ｒ６である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
  12. 　環Ｃがメチルで置換されているイミダゾール環であって、Ｚ２が窒素原子であり、Ｚ１及びＺ４がＣＨであり、Ｚ３がＣ－ＣＨ３である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
  13. 　Ｘ及びＲ５の定義中のアリール、アリール－Ｃ１－４アルキル－のアリール部分、５～１０員のヘテロアリール及び５～１０員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル－のヘテロアリール部分の置換基が、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニルからなる群から選ばれる１～３個の基である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
  14. 　Ｒ５が、アリール又はアリール－Ｃ１－４アルキル－である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
  15. 　環Ｃがメチルで置換されているイミダゾール環であって、Ｚ２が窒素原子であり、Ｚ１及びＺ４がＣＨであり、Ｚ３がＣ－ＣＨ３であり、
    　Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン又はＣ１－６アルキルであり、
    　Ｘが－ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５が、アリール又はアリール－Ｃ１－４アルキル－であり、
    　ｎが０である、
    請求項２に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
  16. 　環Ａが、Ｗ１及びＷ２が窒素原子であり、Ｗ３が酸素原子であるオキサジアゾール環であり；
    　環Ｂが、Ｙ１及びＹ２がいずれもＣＨであるベンゼン環であり；
    　Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が各々独立して、水素原子及びＣ１－６アルコキシであり；
    　環Ｃが、メチルで置換されているイミダゾール環であって、Ｚ２が窒素原子であり、Ｚ１及びＺ４がＣＨであり、Ｚ３がＣ－ＣＨ３であり；
    　Ｘが－ＮＲ５Ｒ６であり；
    　Ｒ５は、アリール－Ｃ１－４アルキル－であり；
    　Ｒ６が、水素原子及びメチルであり；
    　Ｒ５の定義中のアリール－Ｃ１－４アルキル－のアリール部分が、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素及びフェニルからなる群から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよく；
    　ｎが０である、
    請求項２に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
  17. 　請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  18. 　請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするベータアミロイドに起因する疾患の治療剤又は予防剤。
  19. 　ベータアミロイドに起因する疾患が、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス又は脳血管アンギオパチーである、請求項１８に記載の治療剤又は予防剤。
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