CN103242191B - 一种防治老年痴呆症的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于防治老年痴呆症药物研究领域，公开了一种防治老年痴呆症的化合物及其制备方法和用途。该化合物为2-[(2,5-二羟基苯甲酰基)胺基]-5-羟基苯甲酸甲酯。所述制备方法指从牛扁根提取分离得到。本发明把2-[(2,5-二羟基苯甲酰基)胺基]-5-羟基苯甲酸甲酯应用于制备防治老年痴呆症药物。结果表明，2-[(2,5-二羟基苯甲酰基)胺基]-5-羟基苯甲酸甲酯在低浓度下可以改善转基因果蝇的学习记忆指数，具有较好的抗老年痴呆病作用，特别适用于阿尔兹海默病。
Description
技术领域
本发明属于防治老年痴呆症药物研究领域，特别涉及一种防治老年痴呆症的化合物及其制备方法和用途。
背景技术
阿尔兹海默病(Alzheimer's Disease，简称AD)是老年痴呆症最常见的一种形式，是一种与衰老相关的进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。AD患者遭受认知缺陷和记忆力下降以及诸如焦虑等行为问题的折磨，通常需要生活援助机构或家庭成员的全面照料，此照料成本非常高昂。随着老年人口与其占人口总数比例的增加，AD日益成为一个严重的医学问题。
AD的病理学特征是患者的大脑通常有由τ蛋白超磷酸化产生的神经原纤维纠缠结以及β-淀粉样蛋白1-42(Amyloid Beta1-42,Aβ1-42)肽聚集形成的淀粉样蛋白斑块。Aβ1-42形成寡聚物，然后形成原纤维，最终形成淀粉样蛋白斑。据信，Aβ寡聚体和原纤维具有特别神经毒性，可造成与AD相关的大多数神经损害。过表达Aβ42的转基因果蝇可以模拟人的上述疾病状况：比如与年龄相关的神经退化明显。这样的转基因果蝇可以用来评价药物治疗神经退行性疾病的效果、尤其是治疗AD的有效性。Koichi Iijima与Hsin-PingLiu等人(Dissecting the pathological effects of human Aβ40and Aβ42inDrosophila:A potential model for Alzheimer's disease.PNAS,2004,101(17):6623–6628.)提供了一种转基因果蝇模型及其制备方法，并证实该模型可以模拟人的神经退行性疾病老年痴呆尤其是AD的疾病状态，并可以用于老年痴呆尤其是AD的药物筛选。总的来说，该模型建立的基本原理是：将携带有elav启动基因的亲本果蝇和携带有Aβ42蛋白基因的亲本果蝇杂交，获得整合有elav启动基因和Aβ42蛋白因子的子代疾病果蝇。本领域所属的技术人员在上述Koichi Iijima与Hsin-Ping Liu等人的文献指导下可以制备出这种用于筛选抗老年痴呆尤其是抗AD的药物。
2010年，Borbely G,Szabadkai I,Horvath Z等人公开了化合物2-[(2,5-二羟基苄基)胺基]-5-羟基苯甲酸(结构式如下所示)及其类似物(Journal ofMedicinal Chemistry,2010,53(18):6758-6762.)。目前已经发现此化合物具有表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor erbB1,EGFR,erbB1)、蛋白激酶A(protein kinase-A,PKA)以及NADPH氧化酶4(NADPH oxidase4)抑制能力。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种防治老年痴呆症的化合物，该化合物命名为2-[(2,5-二羟基苯甲酰基)胺基]-5-羟基苯甲酸甲酯。
本发明的另一目的在于提供一种上述化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述化合物在制备防治老年痴呆症药物中的用途。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种防治老年痴呆症的化合物，该化合物命名为2-[(2,5-二羟基苯甲酰基)胺基]-5-羟基苯甲酸甲酯，具有如下化学结构：
上述化合物可从植物提取或合成方法制备。
所述的合成方法制备指可以用该化合物类似物来合成得到。
所述的从植物提取指从植物或微生物的次生代谢物(天然产物)来富集化合物。可从毛茛科乌头属植物牛扁(A.barbatum var.puberulum)的根采用常规植物化学的方法从中分离，具体包括以下步骤：取风干牛扁根，用乙醇-水提取，再用乙酸乙酯与正丁醇先后萃取；用色谱法对正丁醇萃取物进行分离，纯化，得到2-[(2,5-二羟基苯甲酰基)胺基]-5-羟基苯甲酸甲酯。在制备过程中，可能形成其溶剂化物，比如水合物等。
所述的乙醇-水指体积分数为60％的乙醇水溶液；所述的分离指过硅胶柱层析，用氯仿-甲醇-水溶液进行梯度洗脱；所述的纯化指过ODS柱层析，甲醇-水溶液进行梯度洗脱后，过Sephadex LH-20柱层析，甲醇洗脱，再利用乙醇进一步纯化。
所用乙醇-水的量为每1g牛扁根使用5mL乙醇-水溶液；所用乙酸乙酯的量为每1g牛扁根使用3.5mL乙酸乙酯；所用正丁醇的量为每1g牛扁根使用3.5mL正丁醇。
所述的氯仿-甲醇-水溶液体积比分别为100:0:0，98:2:0，95:5:0，90:10:0，80:20:0，60:40:8，0:100:0，每个梯度的洗脱体积为每1g正丁醇萃取物干样使用82mL洗脱液；所用甲醇-水溶液体积比分别为10:90，30:70，50:50，70:30，90:10，100:0，每个梯度的洗脱体积为每1g氯仿-甲醇-水洗脱液干样使用82mL洗脱液。
所述过ODS柱层析指对氯仿-甲醇-水体积比为98:2:0的组分进行过柱；所述过Sephadex LH-20柱层析指对甲醇-水体积比为50:50的组分进行过柱。
上述化合物在制备防治老年痴呆症药物中的应用。
所述的防治老年痴呆症药物指防治阿尔兹海默病药物。
所述的药物指含有2-[(2,5-二羟基苯甲酰基)胺基]-5-羟基苯甲酸甲酯、其药用盐和溶剂化物中的至少一种。公知的，化合物的溶剂化形式与盐通常并不影响化合物自身的生物学活性。
所述的药物含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
本发明人从牛扁根中提取得到一种新的化合物，2-[(2,5-二羟基苯甲酰基)胺基]-5-羟基苯甲酸甲酯，并将其应用于治疗老年痴呆病。通过对转基因果蝇AD疾病模型的测试，确定其低浓度下可以改善转基因果蝇的学习记忆指数，具有较好的抗老年痴呆病作用，特别适用于AD疾病，因而适用于治疗与预防人类的神经退行性疾病，尤其是AD。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：2-[(2,5-二羟基苯甲酰基)胺基]-5-羟基苯甲酸甲酯的提取
取风干牛扁(A.barbatum var.puberulum)根8Kg，用60％乙醇(v/v，乙醇/水)4L回流提取2h，连续2次。合并提取液，在真空中除去乙醇，残留物用水分散，再用乙酸乙酯与正丁醇先后萃取三次(每次萃取分别使用10L乙酸乙酯、正丁醇)。正丁醇提取物过硅胶柱层析，用CHCl3-MeOH-H2O(体积比分别为100:0:0，98:2:0，95:5:0，90:10:0，80:20:0，60:40:8，0:100:0)进行梯度洗脱，每个梯度洗脱溶液体积为每1g正丁醇萃取物干样使用82mL洗脱液。取CHCl3-MeOH-H2O(体积比98:2:0)馏分，进一步过ODS柱层析，用MeOH-H2O(体积比10:90，30:70，50:50，70:30，90:10，100:0)进行梯度洗脱，每个梯度洗脱溶液体积为每1gCHCl3-MeOH-H2O(体积比98:2:0)馏分洗脱液干样使用82mL洗脱液。取MeOH-H2O(50:50)馏分过SephadexLH-20柱层析，用甲醇洗脱，得到粗品，进一步用无水乙醇纯化，得到2-[(2,5-二羟基苯甲酰基)胺基]-5-羟基苯甲酸甲酯。
结构确证：(1)质谱数据：负源ESI-MS给出准分子离子峰m/z302[M-H]-，m/z605[2M-H]-；正源HR-ESI-TOF-MS显示m/z[M+Na]+326.0654；高分辨质谱给出分子式C15H13NO6。(2)1H-NMR数据，400MHz时化学位移(多重性，耦合常数)，耦合常数单位为Hz：8.58(d,9.0)，7.19(dd,8.9,2.3)，7.57(d,2.5)，6.85(d,8.8)，7.05(dd,8.8,2.5)，7.30(d,2.5)，3.99(3H,s)，11.74(0.9H,br.s，可被氘带)，11.57(0.9H,br.s，可被氘带)。(3)13C-NMR数据，100MHz时化学位移：118.6，133.9，123.6，122.4，154.0，117.5，169.4，116.0，156.0，119.8，123.6，150.5，112.3，169.0，53.2。证实得到2-[(2,5-二羟基苯甲酰基)胺基]-5-羟基苯甲酸甲酯。
实施例2：2-[(2,5-二羟基苯甲酰基)胺基]-5-羟基苯甲酸甲酯的生物学测试
(1)转基因果蝇疾病模型的制备
根据Koichi Iijima与Hsin-Ping Liu等人(Dissecting the pathologicaleffects of human Aβ40and Aβ42in Drosophila:A potential model forAlzheimer’s disease.PNAS,2004,101(17):6623–6628)的方法，将携带有elav启动基因的亲本果蝇和携带有Aβ42蛋白基因的亲本果蝇杂交，获得整合有elav启动基因和Aβ42蛋白因子的子代疾病果蝇。此果蝇模型可以用来评价药物治疗和预防神经退行性疾病的效果，尤其治疗与预防老年痴呆症的效果，比如AD药物的治疗效果。
(2)生物学活性评价方法
生物学测定的试验设置健康果蝇空白对照、疾病果蝇空白对照、给与阳性药(美金刚)疾病果蝇和给与测试药(本发明化合物)疾病果蝇四组实验。每组250只果蝇，分置于2个玻璃指瓶中(每个玻璃指瓶装有125只果蝇)。给药组每天先空腹2h，然后在隔离食物的条件下给药40uL(分别为2-[(2,5-二羟基苯甲酰基)胺基]-5-羟基苯甲酸甲酯和美金刚)，强制给药4h(此时40uL的药物已经被吃尽)，然后再将给完药物的果蝇转移到有食物的玻璃指瓶中。其中给药方法见专利号为ZL200510011705.4的中国发明专利。平行进行8组试验，连续给药6天后进行记忆障碍修复效果评价。
记忆障碍修复效果评价采用巴普洛夫嗅觉伴随学习模型(PavlovianOlfactory Associative Learning)来进行，Tully T与Quinn W.G.等人(Tully,T.与Quinn,W.G.(1985)J.Comp.Physiol.A157,263–277)对此实验有详尽的描述。Koichi Iijima与Hsin-Ping Liu等人(Dissecting the pathological effectsof human Aβ40and Aβ42in Drosophila:A potential model for Alzheimer’sdisease.PNAS,2004,101(17):6623–6628)也描述了具体在Aβ42过表达果蝇模型上具体的评价方法。
将果蝇进行训练，训练时先后通入辛醇气味(1.5‰辛醇，溶剂为二甲基硅油，发泡散发)伴随电击(CS+)，然后通入另一种甲基环己醇气味(1‰甲基环己醇，溶剂为二甲基硅油)但不伴随电击(CS-)，一个周期训练结束后立即检测其记忆，检测时将果蝇置于相对而吹的两种气味(1.5‰辛醇和1‰甲基环己醇，发泡散发)的中央，任其自由选择120s，根据选择每种气味的果蝇数目计算出每次气味刺激产生的学习记忆指数PI(Performance Index)。辛醇伴随气味刺激产生的学习指数以PIOCT表示，计算公式为：
PIOCT＝{2[MCH/(OCT*+MCH)]-1}×100
其中：MCH为选择甲基环己醇气味的果蝇数目，OCT*为选择辛醇气味的果蝇数目。
同样的道理获得甲基环己醇伴随气味刺激产生的学习指数。将果蝇进行训练，训练时先后通入甲基环己醇气味(1‰甲基环己醇，溶剂为二甲基硅油)伴随电击(CS+)，然后通入另一种辛醇气味(1.5‰辛醇，溶剂为二甲基硅油，发泡散发)但不伴随电击(CS-)，一个周期训练结束后立即检测其记忆，检测时将果蝇置于相对而吹的两种气味(1.5‰辛醇和1‰甲基环己醇，发泡散发)的中央，任其自由选择120s，根据选择每种气味的果蝇数目计算出每次气味刺激产生的学习记忆指数PI。甲基环己醇伴随气味刺激产生的学习指数以PIMCH表示，计算公式为：
PIMCH＝{2[OCT/(OCT+MCH*)]-1}×100
其中：MCH*为甲基环己醇气味的果蝇数目，OCT为辛醇气味的果蝇数目。
最终结果以总学习记忆指数(PITOTAL)表示，计算公式为：
PITOTAL＝0.5×(PIOCT+PIMCH)
进行活性测试时，同时进行不给药同遗传背景健康果蝇、不给药老年痴呆疾病果蝇、给与阳性药(美金刚)老年痴呆疾病果蝇以及给与测试药(本发明化合物)老年痴呆疾病果蝇的嗅觉短期记忆缺陷测试，分别计算它们总学习记忆指数。比较不同模型组的学习记忆指数，评价测试药物抗老年痴呆的作用。给药的老年痴呆疾病蝇学习记忆指数相对越高则说明测试物抗老年痴呆作用(尤其是抗AD作用)越强。T检验用来比较给药疾病蝇与不给药疾病蝇的学习记忆指数，P＜0.05为有差别，P＜0.01为有显著差别，P＜0.001为有极显著差别。
3、生物学评价结果
健康果蝇、不给药的疾病果蝇、给与阳性药(美金刚)的疾病果蝇以及给与测试药的疾病果蝇其总学习记忆指数见表1。
表1不同组别的果蝇总学习记忆指数(8次平行实验取平均值)
| 组别 | PI(平均值) | 标准偏差 |
| 健康果蝇 | 69 | 0.78 |
| 不给药的疾病果蝇 | 31 | 3.39 |
| 给与阳性药(美金刚)的疾病果蝇 | 49 | 3.17 |
| 给与测试药的疾病果蝇 | 51 | 1.63 |
健康蝇的总学习指数(69)比不给药疾病蝇(31)的总学习指数高出一倍，表明果蝇模型是有效的；而给与阳性对照药美金刚的疾病蝇其学习指数(49)比不给药疾病蝇学习指数(大约30)高19，T检验具有极显著的统计学意义上的差异(P＜0.001)，进一步表明果蝇模型可以用来筛选抗老年痴呆尤其是抗AD疾病药物；给与测试药，本发明所述的化合物2-[(2,5-二羟基苯甲酰基)胺基]-5-羟基苯甲酸甲酯的果蝇其学习指数(51)与阳性对照药(49)相似，极其显著地比不给药疾病蝇学习指数(31)高(P＜0.001)，表明化合物2-[(2,5-二羟基苯甲酰基)胺基]-5-羟基苯甲酸甲酯对过表达Aβ42果蝇疾病模型所代表着神经退行性疾病有效，因而可以用来治疗或预防神经退行性疾病，尤其是老年痴呆症，再优选为AD疾病。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种防治老年痴呆症的化合物，其特征在于：该化合物命名为2-[(2,5-二羟基苯甲酰基)胺基]-5-羟基苯甲酸甲酯，具有如下化学结构：
2.一种根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于包括以下具体步骤：取风干牛扁根，用乙醇-水提取，再用乙酸乙酯与正丁醇先后萃取；用色谱法对正丁醇萃取物进行分离，纯化，得到2-[(2,5-二羟基苯甲酰基)胺基]-5-羟基苯甲酸甲酯；
所述的分离指过硅胶柱层析，用氯仿-甲醇-水溶液进行梯度洗脱；所述的纯化指过ODS柱层析，甲醇-水溶液进行梯度洗脱后，过Sephadex LH-20柱层析，甲醇洗脱，再利用乙醇进一步纯化；
所述过ODS柱层析指对氯仿-甲醇-水体积比为98:2:0的组分进行过柱；所述过Sephadex LH-20柱层析指对甲醇-水体积比为50:50的组分进行过柱。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的乙醇-水指体积分数为60％的乙醇水溶液。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所用乙醇-水的量为每1g牛扁根使用5mL乙醇-水溶液；所用乙酸乙酯的量为每1g牛扁根使用3.5mL乙酸乙酯；所用正丁醇的量为每1g牛扁根使用3.5mL正丁醇。
5.根据权利要求2所述的所述的制备方法，其特征在于：所述的氯仿-甲醇-水溶液体积比分别为100:0:0，98:2:0，95:5:0，90:10:0，80:20:0，60:40:8，0:100:0，每个梯度的洗脱体积为每1g正丁醇萃取物干样使用82mL洗脱液；所用甲醇-水溶液体积比分别为10:90，30:70，50:50，70:30，90:10，100:0，每个梯度的洗脱体积为每1g氯仿-甲醇-水洗脱液干样使用82mL洗脱液。
6.根据权利要求1所述化合物在制备防治老年痴呆症药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述的防治老年痴呆症药物指防治阿尔兹海默病药物。
8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述的药物指含有2-[(2,5-二羟基苯甲酰基)胺基]-5-羟基苯甲酸甲酯、其药用盐和溶剂化物中的至少一种。
9.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述的药物含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
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