JP2001519811A - ソマトスタチン作働薬 - Google Patents
ソマトスタチン作働薬Info
- Publication number
- JP2001519811A JP2001519811A JP54288798A JP54288798A JP2001519811A JP 2001519811 A JP2001519811 A JP 2001519811A JP 54288798 A JP54288798 A JP 54288798A JP 54288798 A JP54288798 A JP 54288798A JP 2001519811 A JP2001519811 A JP 2001519811A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- aryl
- heteroaryl
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 title claims abstract description 26
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 title claims abstract description 26
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 147
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims abstract 2
- -1 1-2 OR'sTwoGroup Chemical group 0.000 claims description 112
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 92
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 74
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 19
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 9
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 9
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 9
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 8
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical group C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical group C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical group C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Chemical group C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical class O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 241000764238 Isis Species 0.000 claims 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 claims 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- HKIOYBQGHSTUDB-UHFFFAOYSA-N folpet Chemical group C1=CC=C2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C2=C1 HKIOYBQGHSTUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 21
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 13
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 4
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 4
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 4
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 3
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 3
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- NPJIOCBFOAHEDO-AVWFULIKSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s)-9-(4-aminobutyl)-3-benzyl-15-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-12-(1h-indol-3-ylmethyl)-1,18-dimethyl-6-propan-2-yl-1,4,7,10,13,16-hexazacyclooctadecane-2,5,8,11,14,17-hexone Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(C)[C@@H](C)C(=O)N1)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 NPJIOCBFOAHEDO-AVWFULIKSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXOYWJCDYVODON-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(hydroxymethyl)-3-methoxyphenoxy]butanoic acid Chemical compound COC1=CC(OCCCC(O)=O)=CC=C1CO HXOYWJCDYVODON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical group C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 108010052231 seglitide Proteins 0.000 description 2
- 229950002758 seglitide Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- VVEJUSYNERNRME-XGFVQVCISA-N (4r,7s,10r,13s,16r,19s,22r,25s,28r,31s)-13,28-bis(4-aminobutyl)-25-(2-amino-2-oxoethyl)-31-[[2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]acetyl]amino]-19,22-dibenzyl-10-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-(hydroxymethyl)-16-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo- Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 VVEJUSYNERNRME-XGFVQVCISA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIWXLVBZDMAARO-UHFFFAOYSA-N 2-decylsulfanylethanamine Chemical compound CCCCCCCCCCSCCN OIWXLVBZDMAARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCCC1 VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-1-carboximidamide;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC=1C=C(C)N(C(N)=N)N=1 AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ICTZOWVELHATOU-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2N1N1CCCCC1 ICTZOWVELHATOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 238000006218 Arndt-Eistert homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000000624 Esophageal and Gastric Varices Diseases 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical group OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000632994 Homo sapiens Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 101500024338 Homo sapiens Somatostatin-14 Proteins 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101500016415 Lophius americanus Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 101100184046 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) mid1 gene Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 102400000820 Somatostatin-14 Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056091 Varices oesophageal Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- QLBRROYTTDFLDX-UHFFFAOYSA-N [3-(aminomethyl)cyclohexyl]methanamine Chemical compound NCC1CCCC(CN)C1 QLBRROYTTDFLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDLQZKYLHJJBHD-UHFFFAOYSA-N [3-(aminomethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(CN)=C1 FDLQZKYLHJJBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAOKAUSLWSQQKU-UHFFFAOYSA-N [C].[In] Chemical compound [C].[In] HAOKAUSLWSQQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 125000004427 diamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 208000024170 esophageal varices Diseases 0.000 description 1
- 201000010120 esophageal varix Diseases 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SFZVFTPSCKLPQE-UHFFFAOYSA-N ethyl carbamate;isoindole-1,3-dione Chemical compound CCOC(N)=O.C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 SFZVFTPSCKLPQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 102000045305 human SST Human genes 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- XNFNGGQRDXFYMM-PPHPATTJSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 XNFNGGQRDXFYMM-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003757 neuroblast Anatomy 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- AKRYBBWYDSDZHG-UHFFFAOYSA-N nitrosobis(2-oxopropyl)amine Chemical compound CC(=O)CN(N=O)CC(C)=O AKRYBBWYDSDZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003170 nutritional factors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- YSZIOXAEADAJLX-UHFFFAOYSA-N phthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=NC(=O)C2=C1 YSZIOXAEADAJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- GGYTXJNZMFRSLX-DFTNLTQTSA-N somatostatin-28 Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(O)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CO GGYTXJNZMFRSLX-DFTNLTQTSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、受容体サブタイプ2に対する高い選択性を有する強力なソマトスタチン作働薬化合物に関する。医薬的に許容される塩および水和物を含めた式(I)の化合物が開示されている。該化合物は、糖尿病、癌、先端肥大症、再狭窄、抑鬱、過敏性腸症候群、疼痛および糖尿病性網膜症の治療において有用である。該化合物の多くは、経口投与でも活性である。
Description
【発明の詳細な説明】
ソマトスタチン作働薬 発明の背景
ソマトスタチンは、SST−14(アミノ酸14個)およびSST−28(ア
ミノ酸28個)という2種類の形で存在する広く分布しているペプチドである。
SSTは、強力な抗増殖効果を有するとともに、成長ホルモン、インシュリン、
グルカゴン、膵酵素類および胃酸の分泌調節などの複数の機能を有する。
ソマトスタチンの作用機序には、高アフィニティ膜関連の受容体が介在してい
る。5種類のソマトスタチン受容体(SSTR1〜5)が知られている(Reisin
e,T;Bell,G.I.,Endocrine Reviews 1995,16,427-442)。5種類の受容体は
いずれも不均一に分布しており、薬理的に区別される。非常に多数のペプチド類
縁体についての構造機能相関試験から、ソマトスタチンのTrp−Lysジペプ
チドが高アフィニティ結合において重要であることが明らかになっている。従っ
て、それらの受容体を利用できれば、サブタイプに対する選択的に活性なリガン
ドを設計して、その生理機能を明らかにし、臨床上の利用分野を導
き出すことが可能となる。例えば、サブタイプ選択的ペプチドを利用する研究か
ら、ソマトスタチンサブタイプ2受容体(SSTR2)が、下垂体前葉からの成
長ホルモン放出および膵臓からのグルカゴン放出の阻害に介在し、SSTR5選
択的作働薬がインシュリン放出を阻害することを示す証拠が得られている。その
結果は、糖尿病治療におけるSSTR2選択的類縁体の有用性と本発明の化合物
の多くがその選択性を有することを示唆するものである。
さらに、本明細書に記載の新規化合物は、先端肥大症、網膜新血管新生、神経
病性および内臓性の疼痛、過敏性腸症候群、慢性萎縮性胃炎、クローン病、慢性
関節リウマチおよびサルコイドーシスなどの各種状態の治療において有用である
。本発明の化合物は、細胞増殖を阻害し、乳癌および膵臓癌などのある種の腫瘍
の退行を生じさせる。該化合物は、血管形成術後の再狭窄を予防するのに有用で
あり、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)誘発潰瘍を予防し、大腸炎の治療
および類嚢胞黄斑浮腫の阻害において有用である。該化合物の中心的活性は、R
EM睡眠の促進および認識機能の向上などである。該化合物はさらに、鎮痛活性
をも有し、例えば癌性疼痛、群発性頭痛お
よび術後疼痛の治療に有用であり、片頭痛発作および抑鬱の予防および治療にお
いて有用である。本明細書に記載の化合物は、例えば癌、再狭窄およびアテロー
ム性動脈硬化を治療するためのラパマイシン(rapamycin)ならびに糖尿病治療
におけるアンギオテンシン変換酵素阻害薬およびインシュリンなどの他の療法と
併用することができる。本発明の化合物はさらに、天然ホルモンならびにオクト
レオタイド(octreotide)およびセグリタイド(seglitide)などの該ホルモン
のペプチド類縁体と比較して、大きさがかなり小さいことから、製剤が容易であ
る。本発明の化合物の多くは、経口投与後に活性を示す。
本発明は、ソマトスタチンの作働薬であって、ソマトスタチン受容体サブタイ
プSSTR2に対して選択的である化合物に関する。該化合物は、糖尿病、癌、
先端肥大症、抑鬱、慢性萎縮性胃炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、網膜症、関節
炎、内臓性および神経病性の両方の疼痛の治療および予防ならびに再狭窄の予防
などでの多くの臨床的用途を有する。該化合物の多くが経口投与で活性である。
そこで、本発明のある目的は、そのような化合物について説明することにある。
別の目的は、該ソマトスタチン作働薬の具体的な好ましい立体異性体について説
明することにある。さらに別の目的は、そのような化合物の製造方法について説
明することにある。別の目的は、該化合物の使用方法および有効成分として該化
合物を含有する組成物について説明することにある。これら以外の目的について
は、以下の説明を読むことで明らかになるであろう。発明の概要
本発明は、下記式Iによって表される化合物ならびに該化合物の医薬的に許容
される塩および水和物に関する。 式中、
R1は、−C1-10アルキル、アリール、アリール(C1-6アルキル)−、C3-7
シクロアルキル(C1-6アルキル)−、C1-5アルキル−K−(C1-5アルキル)
−、アリール(C0〜C5アルキル)−K−(C1〜C5アルキル)−およびC3-7
シクロアルキル(C0-5アルキル)−K−(C1-5アルキル)−からなる群から選
択され;
Kは−O−、−S(O)m−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)
−、−CR2=CR2−または−C≡C−であり;
アルキル部分は、1〜5個のハロゲン基、S(O)mR2a、1〜3個のOR2a
基またはC(O)OR2aによって置換されていても良く;
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル
、インドリル、アザインドリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、
チアゾリルおよびベンズイミダゾリルからなる群から選択され;
該アリール基は、未置換であるかあるいは1〜3個のC1-6アルキル基もしく
はハロケン基、1〜2個の−OR2基、メチレンジオキシ、−S(O)mR2、1
〜2個のCF3基、−OCF3、NO2、−N(R2)C(O)(R2)、−C(O
)OR2、−C(O)N(R2)2、1H−テトラゾール−5−イル、−SO2N(
R2)(R2)、−N(R2)SO2フェニルまたは−N(R2)SO2R2によって
置換されており;
R2は、H、C1-8アルキル、−(CH2)t−アリールおよびC3-7シクロアル
キルからなる群から選択され;2個のR2基が存在する場合、それらの基が一体
となってC3-8環を形成していても良く、該環はO、SまたはNR3aによって中
断されていても良く;R3aは水素またはOHによって置換されていても良いC1- 6
アルキルであり;
tは0〜3の整数であり;
R2がH以外である場合、R2は1〜5個のハロゲン基、S(O)mR2a、1〜
3個のOR2a基またはC(O)OR2aによって置換されていても良く;
R2aは、H、またはOHによって置換されていても良いC1-3アルキルであり
;
mは0、1または2であり;
R1aは、HまたはC1-3アルキルであり;
Z1は、−O−、−CH2−および−NR2aからなる群から選択され;
Eは、−SO2−、−C(O)−、−CO(C(R2)2)n−、−C(=N−C
N)−、−C(=N−NO2)−および−C(=N−SO2N(R2)2)−からな
る群から選択され;
nは0〜3の整数であり;
Bは下記の構造からなる群から選択され;
この場合、結合箇所は線によって示してあり;qは0、1、2または3であり;上記の環はC1-6アルキ
ルによって置換されていても良く;R2および(CH2)q基は前述のように置換
されていても良く;
は、芳香族または非芳香族の5〜6員環構造を表し;
GはN、CHまたはCであり;
Yは、−C(O)−、−SO2−、−C(OR11)=、−C
(SR11)=、−C(NR11)=、=N−、−N(R11)−、=NC(O)−ま
たは−C(R11)2−であり;
Xは−N(R11)−、=N−、=N−C(R11)2−、−N(R11)C(R11
)2−、−O−、−O−C(R11)2−、−S−、−S−C(R11)2−またはC
(R11)2であり;
R11はH、C1-8アルキル、CF3、CH2CF3、−(CH2)pOR2、−(C
H2)pN(R2)2、−(CH2)pN(R2)C(O)N(R2)2、−(CH2)p
N(R2)C(O)R2、(CH2)2−ヘテロアリール、−(CH2)pN(R2)
SO2C1〜C4アルキル、−(CH2)pC(O)N(R2)2または−(CH2)p
C(O)OR2であり;ヘテロアリールは、テトラゾリル、オキサジアゾリル、
イミダゾリルおよびトリアゾリルから選択され;該ヘテロアリールはR2、OR2
、CF3またはN(R2)2によって置換されていても良く、pは0〜3であり;
は、O、SおよびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の
融合アリールもしくはヘテロアリール基あるいはO、SおよびNから選択される
1〜3個のヘテロ原子を有
する5〜10員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり;該アリ
ール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、1〜
3個のC1-6アルキルもしくはハロゲン基、−OR2、N(R2)2、メチレンジオ
キシ、−S(O)mR2、−CF3、−OCF3、−NO2、−N(R2)C(O)(
R2)、−C(O)OR2、−C(O)N(R2)2、1H−テトラゾール−5−イ
ル、−SO2N(R2)2、−N(R2)SO2フェニル、−N(R2)C(O)N(
R2)または−N(R2)SO2R2で置換されていても良く;
Z2は、−O−、−CH2−、−CHR2b−および−NR2bからなる群から選択
され;
R2bは、H、C1-8アルキル、−(CH2)t−アリール、−(CH2)nCO2R2
、−(CH2)nCON(R2)2および−(CH2)nOR2からなる群から選択さ
れ;Z2がNR2bである場合、それはR1c、QまたはWと連結してC5-8環を形成
していても良く、該環はO、S(O)mもしくはNR2aによって中断されていて
も良く;
R1cは、H、−(CH2)qSR2、−(CH2)qOR2およびC1-8アルキルか
らなる群から選択され;
Wは、H、C1-8アルキル、(CH2)tアリール、−(CH2)qC(O)OR2
、−(CH2)qOR2、−(CH2)qOC(O)R2、−(CH2)qC(O)R2
、−(CH2)qC(O)(CH2)tアリール、−(CH2)qC(O)N(R2)2
、−(CH2)qN(R2)C(O)R2、−(CH2)qN(R2)SO2R2、−(
CH2)qN(R2)C(O)N(R2)2、−(CH2)qOC(O)N(R2)2、
−(CH2)qN(R2)C(O)OR2、−(CH2)qN(R2)SO2N(R2)2
、−(CH2)qS(O)mR2および−(CH2)t−ヘテロアリールからなる群か
ら選択され;該ヘテロアリール部分は、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チア
ジアゾリル、トリアゾリルおよびピラジニルから選択され、R2、N(R2)2ま
たはOR2で置換されていても良く;
R2がH以外である場合、Wの該R2、(CH2)qおよび(CH2)t部分は1〜
2個のC1-4アルキル、OR2a、C(O)OR2aまたは1〜3個のハロゲン基で
置換されていても良く;
Wのアリール部分は、1〜3個のハロゲン基、−OR2、−CON(R2)2、
−C(O)OR2、C1-4アルキル、−S(O)m
R2、N(R2)2、CF3または1H−テトラゾール−5−イルで置換されていて
も良く;
kは0もしくは1であり;kが0の場合、QはZ2に直接結合しており;
Qは下記の構造からなる群から選択されるものを表し;
式中、xおよびyは独立に0、1、2、3、4、5または6であり;
Vは、6〜12員の芳香族単環系もしくは二環系または3〜12員の非芳香族
単環系もしくは二環系であり;該環系は、1〜2個のR2基、1〜3個のハロゲ
ン基、−OR2、−CON(R2)2、−C(O)OR2、−C1-4アルキル、−S
(O)mR2、N(R2)2、CF3またはIH−テトラゾール−5−イルで置換さ
れていて
も良く;
R7およびR7aは独立に、CF3またはR2であり;
R8は、H、からなる群から選択され;
R4およびR5は独立に、R2、−C(=NR2)N(R2)2、−C(=NCN)
N(R2)2、−C(=NC(O)R2)N(R2)2、C(=NSO2R2)N(R2
)2、−C(=NNO2)NR2、ヘテロアリール、−C(=O)N(R2)2、−
C(=S)N(R2)2、ーC(O)R2、2,2,2−トリフルオロエチル、3
,3,3−トリフルオロプロピルおよび−(CH2)t−シクロプロピルからなる
群から選択されるか;
あるいはR4とR5が一体となって、−(CH2)d−La(CH2)e−を表し;
Laは−C(R2)2−、−O−、−S(O)m−または−N(R2)−であり;
dおよびeは独立に0〜3であって、d+eは2〜6であり;
前記ヘテロアリールおよびH以外のR2は、1〜3個のC1-6アルキル基、1〜
7個のハロゲン基、N(R2)2、OR2、N
(R2)C(O)R2、C(O)N(R2)、OC(O)R2、S(O)mR2、CF3
、OCF3、NO2、N(R2)C(O)(R2)、N(R2)C(O)N(R2)2
、C(O)OR2、C(O)N(R2)2、SO2N(R2)2、N(R2)SO2R2
またはメチレンジオキシで置換されていても良く;
R9およびR10は独立にHもしくはC1-8アルキルであるか、または両者が一体
となってC5-8環を表しても良く、該環は1〜5個のハロゲン基、OR2またはS
(O)mR2によって置換されていても良い。
医薬組成物および治療方法も含まれる。発明の詳細な説明
本発明の化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩および水和物は、下
記構造式I’によって表される。 式中、
R1は、C1〜C10アルキル、アリール、アリール(C1〜C6アルキル)、(C3
〜C7シクロアルキル)(C1〜C6アルキル)−、(C1〜C5アルキル)−K−
(C1〜C5アルキル)−、アリール(C0〜C5アルキル)−K−(C1〜C5アル
キル)−および(C3〜C7シクロアルキル)(C0〜C5アルキル)−K−(C1
〜C5アルキル)−からなる群から選択され;
Kは−O−、−S(O)m−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)
−、−CR2=CR2−または−C≡C−であり;R2およびアルキルは、1〜5
個のハロゲン、S(O)m、R2a、1〜3個のOR2aまたはC(O)OR2aによ
ってさらに置換されていても良く;アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニ
ル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドリル、ピリジル、ベ
ンゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリルおよびベンズイミダゾリルからなる
群から選択され;該アリールは、未置換であるかあるいは1〜3個のC1〜C6ア
ルキル、1〜3個のハロゲン、1〜2個の−OR2、メチレンジオキシ、−S(
O)mR2、1〜2個のCF3基、−OCF3、ニトロ、−N(R2)C(O)(R2
)、−C(O)OR2、−
C(O)N(R2)(R2)、1H−テトラゾール−5−イル、−SO2N(R2)
(R2)、−N(R2)SO2フェニルまたは−N(R2)SO2R2から選択される
置換基で置換されており;
R2は、水素、C1〜C8アルキル、(CH2)tアリールおよびC3〜C7シクロ
アルキルからなる群から選択され;2個のC1〜C6アルキル基が1個の原子上に
存在する場合、それらの基が一体となってC3〜C8環を形成していても良く、該
環は酸素、硫黄またはNR3aを有していても良く;R3aは水素または水酸基によ
って置換されていても良いC1〜C6アルキルであり;アリールは、前記において
定義した通りであり;
R1aは、水素およびC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
R2aは、水素およびC1〜C3アルキルであり;該アルキルは水酸基によって置
換されていても良く;
R2bは、水素、C1〜C8アルキル、(CH2)tアリール、−(CH2)nCO2
R2、−(CH2)nCON(R2)2、−(CH2)nOH、(CH2)nCF3、(C
H2)tヘテロアリールおよび−(CH2)nOR2から選択され;
R1cは、水素、−(CH2)qSR2、−(CH2)qOR2
およびC1〜C8アルキルからなる群から選択され;
Z1は、−O−、−CH2−および−NR2aからなる群から選択され;
Z2は、−O−、−CH2−、−CHR2b−および−NR2bからなる群から選択
され;Z2がNR2bである場合、それはR1c、Qおよび/またはWと連結してC5 -8
環を形成していても良く、該環は酸素、S(O)mもしくはNR2aによって中
断されていても良く;
Wは、水素、C1〜C8アルキル、(CH2)tアリール、−(CH2)qC(O)
OR2、−(CH2)qOR2、−(CH2)qOC(O)R2、−(CH2)qC(O
)R2、−(CH2)qC(O)(CH2)tアリール、−(CH2)qC(O)N(
R2)2、−(CH2)qN(R2)C(O)R2、−(CH2)qN(R2)SO2R2
、−(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)2、−(CH2)qOC(O)N(R2
)2、−(CH2)qN(R2)C(O)OR2、−(CH2)qN(R2)SO2N(
R2)2、−(CH2)qS(O)mR2および(CH2)tヘテロアリールからなる群
から選択され;該ヘテロアリールは好ましくは、テトラゾール、オキサジアゾー
ル、チアジアゾール、トリアゾー
ルまたはピラジンであり、R2、N(R2)2およびOR2で置換されていても良く
;R2、(CH2)qおよび(CH2)tは、1〜2個のC1〜C4アルキル、OR2、
C(O)OR2、1〜3個のハロゲンで置換されていても良く;該アリールは、
1〜3個のハロゲン、−OR2、−CON(R2)2、−C(O)OR2、C1〜C4
アルキル、−S(O)mR2、N(R2)2、CF3または1H−テトラゾール−5
−イルで置換されていても良く;
Qは下記の構造からなる群から選択され;
式中、xおよびyは独立に0、1、2、3、4、5、6であり;
Vは、C3-12の非芳香族の単環系もしくは二環系またはベンゼン、ナフタレン
などの芳香環であり;該芳香環または非芳
香環は、1〜2個のR2、1〜3個のハロゲン、−OR2、−CON(R2)2、−
C(O)OR2、−C1〜C4アルキル、−S(O)mR2、N(R2)2、CF3また
は1H−テトラゾール−5−イルで置換されていても良く;ジアステレオマー異
性体または位置異性体が存在する場合、それらの異性体はいずれも含まれ;
R7およびR7aは独立に、トリフルオロメチルまたはR2であり;
R8は、
からなる群から選択され;
R4およびR5は独立に、R2、−C(=NR2)N(R2)2、−C(=NCN)
N(R2)2、−C(=NC(O)R2)N(R2)2、C(=NSO2R2)N(R2
)2、−C(=NNO2)NR2、ヘテロアリール、(CH2)nCO2R2、−C(
=O)N(R2)2、−C(=S)N(R2)2、−C(=O)R2、2,2,2−
トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、(CH2)t
シクロプロピルからなる群から選択されるか;あるいはR4とR5が一体となって
、−(CH2)d−La(CH2)e−を形成することができ;Laは−C(R2)2−
、−O−、−S(O)m−または−N(R2)−であり;dおよびeは独立に1〜3
であって;前記ヘテロアリールおよびR2は、1〜3個のC1-6アルキル基、1〜
7個のハロゲン、N(R2)2、OR2、N(R2)C(O)R2、C(O)N(R2
)、OC(O)R2、S(O)mR2、CF3、OCF3、NO2、N(R2)C(O
)(R2)、N(R2)C(O)N(R2)2、C(O)OR2、C(O)N(R2)2
、SO2N(R2)2、N(R2)SO2R2またはメチレンジオキシで置換されて
いても良く;該ヘテロアリールは、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、チ
アゾリルまたはピラジニルであり;
Eは、−SO2−、−CO(C(R2)2)n−、−C(=N−CN)−、−C(
=N−NO2)−および−C(=N−SO2N(R2)2)−からなる群から選択さ
れ;
R9およびR10は独立にH、C1-8アルキルであるか、または両者が一体となっ
てC5-8環を表しても良く、該環は1〜5個のハロゲン、OR2またはS(O)m
R2によって置換されて
いても良く;
Bは下記の構造からなる群から選択される非環状構造、複素環または二環式複
素環からなる群から選択され; この場合、C1〜C6アルキルによって置換されていても良い環および開環の外
側にある線
によって、結合箇所が示してあり;R2および(CH2)qは上記で説明した通り
であり;
GはN、CHまたはC=であり;
Yは、−C(O)−、−SO2−、−C(OR11)=、−C(SR11)=、−
C(NR11)=、=N−、−N(R11)−、=NC(O)−または−C(R11)2
−であり;
Xは−N(R11)−、=N−、=N−C(R11)2−、−N(R11)C(R11
)2−、−O−、−O−C(R11)2−、−S−、−S−C(R11)2−またはC
(R11)2であり;
R11はH、C1〜C8アルキル、CF3、CH2CF3、−(CH2)pOR2、−(
CH2)pN(R2)2、(CH2)pN(R2)C(O)N(R2)2、−(CH2)p
N(R2)C(O)R2、(CH2)2ヘテロアリール、(CH2)pN(R2)SO2
C1〜C4アルキル、−(CH2)pC(O)N(R2)2または−(CH2)pC(O
)OR2であり;ヘテロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダ
ゾールまたはトリアゾールであり;該ヘテロアリールはR2、OR2、CF3また
はN(R2)2によって置換されていても良く;pは0〜3であり;
Aは、融合アリールもしくはヘテロアリール基(そのうちの1〜4個の原子が
N、Oおよび/またはSのヘテロ原子である)あるいはシクロアルキルまたはヘ
テロシクロアルキル基(そのうちの1〜3個の原子がN、Oおよび/またはSの
ヘテロ原子である)であり;該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまた
はヘテロシクロアルキル基は5〜10個の原子を有し、1〜3個のC1〜C6アル
キル、ハロゲン、−OR2、N(R2)2、
メチレンジオキシ、−S(O)mR2、−CF3、−OCF3、ニトロ、−N(R2
)C(O)(R2)、−C(O)OR2、−C(O)N(R2)2、1H−テトラゾ
ール−5−イル、−SO2N(R2)2、−N(R2)SO2フェニル、−N(R2)
C(O)N(R2)または−N(R2)SO2R2で置換されていても良く;位置異
性体が存在する場合、全ての異性体が含まれ;
kは0〜1の整数であり;kが0の場合、QはZ2に直接結合しており;
mは0〜2の整数であり;
nは0〜3の整数であり;
qは0〜3の整数であり;
tは0〜3の整数である。
本発明の好ましい化合物は、下記式Ibの化合物ならびに該化合物の医薬的に
許容される塩および水和物である。
式中、
R1は、C1〜C10アルキル、アリール、アリール(C1〜C6アルキル)、(C3
〜C7シクロアルキル)(C1〜C6アルキル)−、(C1〜C5アルキル)−K−
(C1〜C5アルキル)−、アリール(C0〜C5アルキル)−K−(C1〜C5アル
キル)−および(C3〜C7シクロアルキル)(C0〜C5アルキル)−K−(C1
〜C5アルキル)−からなる群から選択され;
Kは−O−、−S(O)m−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2)
−、−CR2=CR2−または−C≡C−であり;R2およびアルキルは、1〜5
個のハロゲン、S(O)mR2a、1〜3個のOR2aまたはC(O)OR2aによっ
てさらに置換されていても良く;アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル
、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドール、ピリジル、ベン
ゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリルおよびベンズイミダゾリルから選択さ
れ;該アリールは、未置換であるかあるいは1〜3個のC1〜C6アルキル、1〜
3個のハロゲン、1〜2個の−OR2、メチレンジオキシ、−S(O)mR2、1
〜2個のCF3基、−OCF3、ニトロ、−N(R2)C(O)(R2)、−C(O
)OR2、−C(O)N
(R2)(R2)、−1H−テトラゾール−5−イル、−SO2N(R2)(R2)
、−N(R2)SO2フェニルまたは−N(R2)SO2R2から選択される置換基
で置換されており;
R2は、水素、C1〜C8アルキル、(CH2)tアリールおよびC3〜C7シクロ
アルキルから選択され;2個のC1〜C6アルキル基が1個の原子上に存在する場
合、それらの基が一体となってC3〜C8環を形成していても良く、該環は酸素、
硫黄またはNR3aを有していても良く;R3aは水素または水酸基によって置換さ
れていても良いC1〜C6アルキルであり;
R2aは、水素およびC1〜C3アルキルであり;該アルキルは水酸基によって置
換されていても良く;
Z2は、−O−、−CH2−、−CHR2b−および−NR2bからなる群から選択
され;Z2がNR2bである場合、それはR1c、Qおよび/またはWと連結してC5 -8
環を形成していても良く、該環は酸素、S(O)mもしくはNR2aによって中
断されていても良く;
R2bは、水素、C1〜C8アルキル、(CH2)tアリール、−(CH2)nCO2
R2、−(CH2)nCON(R2)2、−(CH2)nOH、(CH2)nCF3、(C
H2)tヘテロアリール
または−(CH2)nOR2から選択され;
R1cは、水素およびC1〜C8アルキルからなる群から選択され;
Wは、水素、C1〜C8アルキル、(CH2)tアリール、−(CH2)qC(O)
OR2、−(CH2)qOR2、−(CH2)qOC(O)R2、−(CH2)qC(O
)R2、−(CH2)qC(O)(CH2)tアリール、−(CH2)qC(O)N(
R2)2、−(CH2)qN(R2)C(O)R2、−(CH2)qN(R2)SO2R2
、−(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)2、−(CH2)qOC(O)N(R2
)2、−(CH2)qN(R2)C(O)OR2、−(CH2)qN(R2)SO2N(
R2)2、−(CH2)qS(O)mR2および(CH2)tヘテロアリールからなる群
から選択され;該ヘテロアリールは好ましくは、テトラゾール、オキサジアゾー
ル、チアジアゾール、トリアゾールまたはピラジンであり、R2、N(R2)2お
よびOR2で置換されていても良く;R2、(CH2)qおよび(CH2)tは、1〜
2個のC1〜C4アルキル、OR2、C(O)OR2、1〜3個のハロゲンで置換さ
れていても良く;該アリールは、1〜3個のハロゲン、−OR2、−CON(R2
)2、−C(O)O
R2、C1〜C4アルキル、−S(O)mR2、N(R2)2、CF3または1H−テト
ラゾール−5−イルで置換されていても良く;
Qは下記の構造であり;
式中、xおよびyは独立に0、1、2、3、4であり;
Vは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シ
クロヘプタン、シクロオクタンからなるC3-8の非芳香族の単環系もしくは二環
系またはベンゼン、ナフタレンなどの芳香環であり;該芳香環または非芳香環は
、1〜2個のR2、1〜3個のハロゲン、−OR2、−CON(R2)2、−C(O
)OR2、−C1〜C4アルキル、−S(O)mR2、N(R2)2、CF3または1H
−テトラゾール−5−イルで置換されていても良く;あるいはQとR8とが連結
して、C3-8の環を形成していても良く;ジアステレオマー異性体または位置異
性体が存在する場合、それらの異性体はいすれも含まれ;
R7およびR7aは独立に、トリフルオロメチルまたはR2であり;
R8は、
からなる群から選択され;
R4およびR5は独立に、R2、−C(=NR2)N(R2)2、−C(=NCN)
N(R2)2、−C(=NC(O)R2)N(R2)2、C(=NSO2R2)N(R2
)2、−C(=NNO2)NR2、ヘテロアリール、(CH2)nCO2R2、−C(
=O)N(R2)2、−C(=S)N(R2)2、−C(=O)R2、2,2,2−
トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、(CH2)tシクロプ
ロピルからなる群から選択されるか;あるいはR4とR5が一体となって、−(C
H2)d−La(CH2)e−を形成することができ;Laは−C(R2)2−、−O−
、−S(O)m−または−N(R2)−であり;dおよびeは独立に1〜3であっ
て;前記ヘテロアリールおよびR2は、1〜3個のC1-6アルキル基、1〜7個の
ハロゲン、N(R2)2、OR2、N(R2)C(O)R2、C(O)N(R2)、O
C(O)R2、S(O)mR2、CF3、OCF3、NO2、N(R2)C(O)
(R2)、N(R2)C(O)N(R2)2、C(O)OR2、C(O)N(R2)2
、SO2N(R2)2、N(R2)SO2R2またはメチレンジオキシで置換されてい
ても良く;該ヘテロアリールは、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、チア
ゾリルまたはピラジニルであり;
Eは、−SO2−、−CO(C(R2)2)n−、−C(=N−CN)−、−C(
=N−NO2)−および−C(=N−SO2N(R2)2)−からなる群から選択さ
れ;
R9およびR10は独立にH、C1-8アルキルであるか、または両者が一体となっ
てC5-8環を表しても良く、該環は1〜5個のハロゲン、OR2またはS(O)m
R2によって置換されていても良く;
Bは下記の構造からなる群から選択される非環状構造または複素環からなる群
から選択され;
この場合、C1〜C6アルキルによって置換されていても良い環および開環の外
側にある線
によって、結合箇所が示してあり;R2および(CH2)qは上記で説明した通り
であり;
GはN、CHまたはC=であり;
Yは、−C(O)−、−SO2−、−C(OR11)=、−C(SR11)=、−
C(NR11)=、=N−、−N(R11)−、=NC(O)−または−C(R11)2
−であり;
Xは−N(R11)−、=N−、=N−C(R11)2−、−N(R11)C(R11
)2−、−O−、−O−C(R11)2−、−S−、−S−C(R11)2−またはC
(R11)2であり;
R11はH、C1〜C8アルキル、CF3、CH2CF3、−(CH2)pOR2、−(
CH2)pN(R2)2、(CH2)pN(R2)C(O)N(R2)2、−(CH2)p
N(R2)C(O)R2、(CH2)2ヘテロアリール、(CH2)pN(R2)SO2
C1〜C4アルキル、−(CH2)pC(O)N(R2)2または−(CH2)pC(O
)OR2であり;ヘテロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダ
ゾールまたはトリアゾールであり;該ヘテロアリールはR2、OR2、CF3また
はN(R2)2によって置換されていても良く;pは0〜3であり;
Aは、融合アリールもしくはヘテロアリール基(そのうちの1〜4個の原子が
N、Oおよび/またはSのヘテロ原子である)あるいはシクロアルキルまたはヘ
テロシクロアルキル基(そのうちの1〜3個の原子がN、Oおよび/またはSの
ヘテロ原子である)であり;該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまた
はシクロヘテロアルキル基は5〜10個の原子を有し、1〜3個のC1〜C6アル
キル、ハロゲン、−OR2、N(R2)2、メチレンジオキシ、−S(O)mR2、
−CF3、−OCF3、ニトロ、−N(R2)C(O)(R2)、−C(O)OR2
、−C(O)N(R2)2、1H−テトラゾール−5−イル、−SO2N(R2)2
、−N(R2)SO2フェニル、−N(R2)C(O)N(R2)または−N(R2
)SO2R2で置換されていても良く;位置異性体が存在する場合、全ての異性体
が含まれ;
kは0〜1の整数であり;kが0の場合、QはZ2に直接結合しており;
mは0〜2の整数であり;
nは0〜3の整数であり;
qは0〜3の整数であり;
tは0〜3の整数である。
本発明のさらに好ましい化合物には、下記式Icの化合物ならびに該化合物の
医薬的に許容される塩および水和物などがある。 式中、
R1は、C1〜C10アルキル、アリール、アリール(C1〜C6アルキル)、(C3
〜C7シクロアルキル)(C1〜C6アルキル)−、(C1〜C5アルキル)−O−
(C1〜C5アルキル)−およびアリール(C0〜C5アルキル)−O−(C1〜C5
アルキル)−からなる群から選択され;R2およびアルキルは、1〜5個のハロ
ゲン、S(O)mR2a、1〜3個のOR2aまたはC(O)OR2aによってさらに
置換されていても良く;アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリ
ニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドール、ピリジル、ベンゾチ
エニル、ベンゾフラニル、チアゾリルおよびベンズイミダゾリルから選択され;
該アリールは、未置換であるかあるいは1〜3個のC1〜C6アルキル、1〜3個
のハロゲン、1〜2個の−OR2、メチレンジオキシ、−S(O)mR2、1〜2
個のCF3基、−OCF3、ニトロ、−N(R2)C(O)(R2)、−C(O)O
R2、−C(O)N(R2)(R2)、−1H−テトラゾール−5−イル、−SO2
N(R2)(R2)、−N(R2)SO2フェニルまたは−N(R2)SO2R2から
選択される置換基で置換されており;
R2は、水素、C1〜C8アルキル、(CH2)tアリールおよびC3〜C7シクロ
アルキルから選択され;2個のC1〜C6アルキル基が1個の原子上に存在する場
合、それらの基が一体となってC3〜C8環を形成していても良く、該環は酸素、
硫黄またはNR3aを有していても良く;R3aは水素または水酸基によって置換さ
れていても良いC1〜C6アルキルであり;
R2aは、水素およびC1〜C3アルキルであり;該アルキルは水酸基によって置
換されていても良く;
Z2は、−O−、−CH2−、−CHR2b−および−NR2bからなる群から選択
され;Z2がNR2bである場合、それは
R1c、Qおよび/またはWと連結してC5-8環を形成していても良く;
R2bは、水素、C1〜C8アルキル、(CH2)tアリール、−(CH2)nCO2
R2、−(CH2)nCON(R2)2、−(CH2)nOH、(CH2)nCF3、(C
H2)tヘテロアリールまたは−(CH2)nOR2から選択され;
R1cは、水素およびC1〜C8アルキルからなる群から選択され;
Wは、水素、C1〜C8アルキル、(CH2)tアリール、−(CH2)qC(O)
OR2、−(CH2)qOR2、−(CH2)qOC(O)R2、−(CH2)qC(O
)R2、−(CH2)qC(O)(CH2)tアリール、−(CH2)qC(O)N(
R2)2、−(CH2)qN(R2)C(O)R2、−(CH2)qN(R2)SO2R2
、−(CH2)2N(R2)C(O)N(R2)2、−(CH2)qOC(O)N(R2
)2、−(CH2)qN(R2)C(O)OR2、−(CH2)qN(R2)SO2N(
R2)2、−(CH2)qS(O)mR2および(CH2)tヘテロアリールからなる群
から選択され;該ヘテロアリールは好ましくは、テトラゾール、オキサジアゾー
ル、チアジアゾール、トリアゾー
ルまたはピラジンであり、R2、N(R2)2およびOR2で置換されていても良く
;R2、(CH2)qおよび(CH2)tは、1〜2個のC1〜C4アルキル、OR2、
C(O)OR2、1〜3個のハロゲンで置換されていても良く;該アリールは、
1〜3個のハロゲン、−OR2、−CON(R2)2、−C(O)OR2、C1〜C4
アルキル、−S(O)mR2、N(R2)2、CF3または1H−テトラゾール−5
−イルで置換されていても良く;
Qは下記の構造であり; 式中、xおよびyは独立に0、1、2、3であり;
Vは下記のものであり;
上記の芳香環または非芳香環は、1〜2個のR2、1〜3個のハロゲン、−O
R2、−CON(R2)2、−C(O)OR2、C1〜C4アルキル、−S(O)mR2
、N(R2)2、CF3ま
たは1H−テトラゾール−5−イルで置換されていても良く;ジアステレオマー
異性体または位置異性体が存在する場合には、それら異性体は全て含まれ;
R7およびR7aは独立に、トリフルオロメチルまたはR2であり;
R8は、
であり;
R4およびR5は独立に、R2、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3
−トリフルオロプロピル、(CH2)tシクロプロピルまたは(CH2)nCO2R2
からなる群から選択され;
Eは、−SO2−、−CO−、−C(=N−CN)−、−C(=N−NO2)−
および−C(=N−SO2NH2)−からなる群から選択され;
R9およびR10は独立にHまたはC1-8アルキルであり;
GはN、CHまたはC=であり;
Yは、−C(O)−、−SO2−、−C(OR11)=、−C(SR11)=、−
C(NR11)=、=N−、−N(R11)−、
=NC(O)−または−C(R11)2−であり;
Xは−N(R11)−、=N−、=N−C(R11)2−、−N(R11)C(R11
)2−、−O−、−O−C(R11)2−、−S−、−S−C(R11)2−またはC
(R11)2であり;
R11はH、C1〜C8アルキル、CF3、CH2CF3、−(CH2)pOR2、−(
CH2)pN(R2)2、(CH2)pN(R2)C(O)N(R2)2、−(CH2)p
N(R2)C(O)R2、(CH2)2ヘテロアリール、(CH2)pN(R2)SO2
C1〜C4アルキル、−(CH2)pC(O)N(R2)2または−(CH2)pC(O
)OR2であり;ヘテロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダ
ゾールまたはトリアゾールであり;該ヘテロアリールはR2、OR2、CF3また
はN(R2)2によって置換されていても良く;pは0〜3であり;
Aは、融合アリールもしくはヘテロアリール基(そのうちの1〜4個の原子が
N、Oおよび/またはSのヘテロ原子である)あるいはシクロアルキルまたはヘ
テロシクロアルキル基(そのうちの1〜3個の原子がN、Oおよび/またはSの
ヘテロ原子である)であり;該アリール、ヘテロアリール、シクロアル
キルまたはヘテロシクロアルキル基は5〜10個の原子を有し、1〜3個のC1
〜C6アルキル、ハロゲン、−OR2、N(R2)2、メチレンジオキシ、−S(O
)mR2、−CF3、−OCF3、ニトロ、−N(R2)C(O)(R2)、−C(O
)OR2、−C(O)N(R2)2、1H−テトラゾール−5−イル、−SO2N(
R2)2、−N(R2)SO2フェニル、−N(R2)C(O)N(R2)または−N
(R2)SO2R2で置換されていても良く;位置異性体が存在する場合、全ての
異性体が含まれ;
kは0〜1の整数であり;kが0の場合、QはZ2に直接結合しており;
mは0〜2の整数であり;
nは0〜3の整数であり;
qは0〜3の整数であり;
tは0〜3の整数である。
本発明のさらに好ましい化合物には、下記式Idの化合物ならびに該化合物の
医薬的に許容される塩および水和物などがある。
式中、
R1は下記の構造からなる群から選択され;
上記においてアリール部分またはヘテロアリール部分は、未置換であるかある
いは1〜3個のC1〜C6アルキル、1〜3個のハロゲン、1〜2個の−OR2、
メチレンジオキシ、−S(O)mR2、1〜2個の−CF3、−OCF3、ニトロ、
−N(R2)C(O)(R2)、−C(O)OR2、−C(O)N(R2)(R2)
、−1H−テトラゾール−5−イル、−SO2N(R2)(R2)、−N(R2)S
O2フェニルまたは−N(R2)SO2R2から選択される置換基で置換されており
;
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ルおよびt−ブチルから選択され;
は
であり;
上記においてフェニル基またはシクロアルキル基は、1〜2個のR2、1〜3
個のハロゲン、−OR2、−CON(R2)2、−C(O)OR2、C1〜C4アルキ
ル、−S(O)mR2、N(R2)2またはCF3で置換されていても良く;ジアス
テレオマー異性体または位置異性体が存在する場合には、それら異性体は全て含
まれ;
Wは、水素、C1〜C4アルキルまたは(CH2)qC(O)OR2からなる群か
ら選択され;
R7およびR7aは独立に、トリフルオロメチルまたはR2であり;
R2bは水素、C1〜C4アルキル、(CH2)nCF3または(CH2)tヘテロア
リールから選択され;
Eは、−CO−、−C(=N−CN)−および−SO2−からなる群から選択
され;
は、
からなる群から選択されるものであり;
上記において芳香環は、1〜3個のC1〜C6アルキル、ハロゲン、−OR2、
N(R2)2、メチレンジオキシ、−S(O)mR2、−CF3、−OCF3、ニトロ
、−N(R2)C(O)(R2)、−C(O)OR2、−C(O)N(R2)2、−
1H−テトラゾール−5−イル、−SO2N(R2)2、−N(R2)SO2フェニ
ル、N(R2)C(O)N(R2)または−N(R2)SO2R2で置換されていて
も良く;
R11はH、C1〜C8アルキル、CF3、CH2CF3、−(CH2)pOR2、−(
CH2)pN(R2)2、(CH2)pN(R2)C(O)N(R2)2、−(CH2)p
N(R2)C(O)R2、
(CH2)pヘテロアリール、(CH2)pN(R2)SO2C1〜C4アルキル、−(
CH2)pC(O)N(R2)2または−(CH2)pC(O)OR2であり;ヘテロ
アリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダゾールまたはトリアゾー
ルであり;該ヘテロアリールはR2、OR2、CF3またはN(R2)2によって置
換されていても良く;pは0〜3であり;
mは0〜2の整数であり;
nは0〜3の整数であり;
qは0〜3の整数である。
本発明には、医薬的に許容される担体との組み合わせで式Iの化合物を含む医
薬組成物も含まれる。
本発明はさらに、糖尿病、癌、先端巨大症、慢性萎縮性胃炎、クローン病、潰
瘍性大腸炎、網膜症、関節炎、内臓性および神経病性の疼痛の治療ならびに再狭
窄の予防の方法であって、ヒトまたは動物に対して、前記疾患または状態を治療
するのに有効な量で式Iの化合物を投与する段階を有する方法をも含むものであ
る。
本明細書においては、別段の断りがない限り、以下に定義の用語を用いて本発
明を詳細に説明する。
「アルキル」という用語は、別段の定義がない限り、炭素数1〜15の基から
誘導される1価のアルカン(炭化水素)を指し、炭素数が2以上の場合は、二重
結合または三重結合を有していても良い。該基は、直鎖、分岐または環状である
ことができる。好ましい直鎖または分岐のアルキル基には、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチルおよびt−ブチルがある。好ましいシクロアルキ
ル基には、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがある。
アルキルにはさらに、シクロアルキレン部分を有するかまたは該部分によって
中断された直鎖または分岐のアルキル基も含まれる。その例としては、以下のも
のがある。
式中、x+y=0〜10であり、w+z=0〜9である。
アルキル基のアルキレン部分および1価のアルキル部分は、シクロアルキレン
部分に対して、いずれか可能な結合箇所で結合することができる。
置換アルキルが存在する場合それは、各部分に関して定義さ
れる1〜3個の基で置換された、上記で定義の直鎖、分岐または環状のアルキル
基を指す。
「アルケニル」という用語は、炭素数2〜15であって、1個以上の炭素−炭
素二重結合を有する直鎖、分岐または環状の炭化水素基を指す。好ましいアルケ
ニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルなどがあ
る。アルキルに関して前述したように、アルケニル基の直鎖、分岐または環状部
分は二重結合を有することができ、置換アルケニル基が与えられる場合には置換
されていても良い。
「アルキニル」という用語は、炭素数2〜15であって、1個以上の炭素−炭
素三重結合を有する直鎖、分岐または環状の炭化水素基を指す。炭素−炭素三重
結合は3個まで存在することができる。好ましいアルキニル基には、エチニル、
プロピニルおよびブチニルなどがある。アルキルに関して前述したように、アル
キニル基の直鎖、分岐または環状部分は三重結合を有することができ、置換アル
キニル基が与えられる場合には置換されていても良い。
「アルコキシ」という用語は、直鎖または分岐の形状で指定された長さの基を
指し、炭素2個以上の長さがある場合には、
二重結合または三重結合を有していても良い。そのようなアルコキシ基の例とし
ては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘ
キソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシなどがある。
「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素を含むものとする。
アリールとは、例えばフェニル、置換フェニルなどの基のような芳香環ならび
にナフチル、インダリル、ビフェニルなどの融合した環を指す。そのようにアリ
ールは、炭素数6以上の1以上の環を有するものであり、そのような環は2個ま
で存在し、その炭素数は10個以下であり、隣接する炭素間に交互の(共鳴)二
重結合がある。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。アリー
ル基もやはり、1〜3個のC1〜C15アルキル、ハロゲン、−OR2、メチレンジ
オキシ、−S(O)mR2、−CF3、−OCF3、ニトロ、−N(R2)C(O)
(R2)、−C(O)OR2、−C(O)N(R2)2、−1H−テトラゾール−5
−イル、−SO2N(R2)2、−N(R2)SO2フェニルまたは−N(R2)SO2
R2によって置換されていても良
い。好ましい置換アリールには、1個または2個の基で置換されたフェニルおよ
びナフチルがある。
「ヘテロアリール」という用語は、5員または6員の環を有する単環式芳香族
炭化水素基あるいは8〜10員の二環式芳香族基であって、1以上のヘテロ原子
O、SもしくはNを有し、炭素原子もしくは窒素原子が結合箇所であり、別の炭
素原子がOもしくはSから選択されるヘテロ原子によって置き換わっていても良
く、1〜3個の別の炭素原子が窒素ヘテロ原子によって置き換わっていても良い
ものを指す。ヘテロアリール基は、1〜3個のC1〜C8アルキル、ハロゲン、−
OR2、メチレンジオキシ、−S(O)mR2、−CF3、−OCF3、N(R2)2
、ニトロ、−N(R2)C(O)(R2)、−C(O)OR2、−C(O)N(R2
)2、−1H−テトラゾール−5−イル、−SO2N(R2)2、−N(R2)SO2
フェニルまたは−N(R2)SO2R2から選択される3個以下の基で置換されて
いても良い。
そのように、ヘテロアリールには、1以上のヘテロ原子を含む芳香族基または
部分的芳香族基が含まれる。その種のものの例としては、チオフェン、オキサジ
アゾール、イミダゾピリジン、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾー
ル、テト
ラゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチエ二ル、ベンゾフラ
ニル、インドリル、アザインドール、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキ
ノリニルおよびトリアジンかある。
「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」という用語は、環の炭素の1個が
か、O、S、SO、SO2もしくはNから選択されるヘテロ原子によって置き換
わっており、3個までの別の炭素原子がヘテロ原子によって置き換わっていても
良いシクロアルキル基(非芳香族)を指す。
複素環は、炭素または窒素で連結しており、炭素連結であって窒素を含む場合
、その窒素はR2によって置換されていても良い。複素環の例としては、ピペリ
ジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイ
ミダゾ[4,5−c]ピリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、ピロリジン
−2−オンイル、ピペリジン−2−オンイルなどがある。
上記の用語のある種のものは、上記式において複数回使用されている場合があ
るが、そのような場合には、各用語は他のものに対して独立に定義されるものと
する。
「医薬的に許容される塩」という用語に含まれる塩とは、遊
離塩基と安定な有機酸もしくは無機酸との反応によって製造される本発明の化合
物の無毒性塩を指す。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香
酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸、炭酸塩、クエ
ン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エディシル酸塩(Edisylate)、エス
トル酸塩(Estolate)、エシル酸塩(Esylate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、
グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、乳酸塩、ラ
クトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メ
シル酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩(Napsylate)、硝酸塩、N−メチルグルカ
ミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボネート(
Embonate))、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリ
ガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コ
ハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩および吉草酸塩などがある。
本発明の化合物は1以上の不斉炭素原子を有する場合があり、ラセミ体および
光学活性体として存在する場合がある。それらは化合物はいずれも、本発明の範
囲に含まれるものと想到され
る。従って、化合物がキラルの場合、他方を実質的に含まない個々のエナンチオ
マーは本発明の範囲に含まれるものであり、さらには、2種類のエナンチオマー
の全ての混合物も含まれる。さらに、本発明の化合物の多形および水和物も本発
明の範囲に含まれる。
分子上の各種置換基の性質に応じて、本発明の化合物には不斉中心が存在する
場合がある。そのような各不斉中心は独立に2種類の光学異性体を与え、可能な
光学異性体およびジアステレオマーの混合物ならびに純粋もしくは部分的に純粋
な化合物はいずれも、本発明の範囲に含まれる。式Iで星印にて表される不斉炭
素原子の場合、式11に示してある構造の面に関して窒素置換基が上側にあり、
R1aが下側にある化合物の方が、相対的にソマトスタチン作働薬としての活性が
高く、従ってより好ましいことが認められている。等価な表現として、R1とN
置換基を構造の面内に置き、C=O基を上側とする。この配置は、D−アミノ酸
に存在するものに相当する。ほとんどの場合これは、R−配置と称される。ただ
しそれは、R−またはS−の立体化学割り付けを行うに際して使用されるR1が
どのようなものであるかによって変わる。さらに、本発明の最も好ましい化
合物の一部の配置を示す。星印を有する式I中の炭素原子が、明らかであって通
常D−配置のものである場合、各追加の立体中心で2倍以下のジアステレオマー
が存在する。これらのジアステレオマーは本発明において示したように、任意に
ジアステレオマー1(d1)、ジアステレオマー2(d2)などと称し、所望に応
じて、本明細書に記載の方法に従って、個別の合成またはクロマトグラフィー分
離を行うことができる。それらの絶対的立体化合物は、必要に応じて、絶対配置
が公知である不斉中心を有する試薬を用いて誘導体化した結晶生成物または結晶
中間体のx線結晶解析によって決定することができる。
「薬理上有効量」という用語は、研究者または臨床医が求める組織、系、動物
またはヒトの生理的もしくは医学的応答を引き出す薬剤もしくは医薬品の量を意
味するものとする。
「置換された」という用語は、指定の置換基による複数の置換を含むものとす
る。
複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、該置換化合物は独立
に、1以上の開示もしくは特許請求されている置換基部分によって1回または複
数回置換されていても良い。
本発明の化合物はソマトスタチン作働薬として作用する能力を有することから
、哺乳動物、特にヒトにおいて、ソマトスタチンまたはそれが調節するホルモン
が関与すると考えられる障害の治療および予防のための薬理作用物質として有用
である。そのような障害の例には、糖尿病、先端肥大症、再狭窄、関節炎および
癌などがある。本発明の化合物はさらに、他の治療薬と併用することもできる。
糖尿病の場合について説明すると、そのような化合物の例としては、メトホルミ
ンその他のビグアニド類、アカルボース、スルホニル尿素類、チアゾリジンジオ
ン類その他のインシュリン増感剤などがあり、該増感剤には、ペルオキシソーム
増殖剤活性化受容体−γ(PPAR−γ)、インシュリン、インシュリン様成長
因子I、グルカゴン様ペプチドI(glp−I)およびデクスフェンフルラミン
(dexfenfluramine)もしくはレプチン(leptin)などの入手可
能な満腹促進剤に対して作働薬として機能する化合物などがあるが、これらに限
定されるものではない。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル(それぞれ、持続製剤および徐放製剤を含
む)、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳
濁液などの経口投与製剤の形で投与することができる。同様にそれらは、静脈投
与剤(ボーラス投与および注入の両方)、腹腔内投与剤、皮下投与剤または筋肉
投与剤で投与することもでき、それらはいずれも、製薬分野の当業者に公知の製
剤を用いるものである。
本発明の化合物を用いる投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別お
よび医学的状態;治療対象の状態の重度;投与経路;患者の腎機能および肝機能
;ならびに使用される特定の化合物または該化合物の塩などの多様な要素に応じ
て選択される。通常の技術を有する医師または獣医であれば、状態の進行の予防
、消失または停止するのに必要な薬剤の有効量を容易に決定・処方できる。
上記で示した効果を得るべく使用する場合、本発明の化合物の静脈投与用量ま
たは経口投与用量はそれぞれ、約0.001〜5mg/kgおよび0.1〜50
mg/kgである。有利に
は本発明の化合物は1日1回投与で投与することができるか、あるいは総1日用
量を1日2回、3回または4回の分割投与で投与することができる。さらに、当
業者には公知の経皮皮膚膏薬の形態を用いて、本発明における好ましい化合物を
、好適な経鼻媒体の局所使用を介して経鼻剤で、あるいは経皮的経路を介して投
与することができる。経皮的投与系の形態で投与するには、当然のことながら、
投与法を通じて間歇的ではなく連続的に投与を行う。
本発明の方法においては、上記で詳細に説明した化合物は有効成分を形成する
ことができ、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シ
ロップなどに関して好適に選択され、従来の製薬上の実務に適合する好適な医薬
用の希釈剤、賦形剤もしくは担体(本明細書では総称して「担体」材料と称する
)との混合で投与するのが普通である。
例えば、錠剤またはカプセルの形で経口投与する場合、エタノール、グリセリ
ン、水などの経口用で無毒性の医薬的に許容される不活性担体と活性薬剤成分と
を組み合わせることができる。さらに、所望または必要に応じて、好適な結合剤
、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を、混合物に組み入れることもできる。好
適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−ラクトースなど
の天然糖、コーン甘味剤、アカシア,トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウ
ムなどの天然および合成ガム類、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレング
リコール、ロウなどがある。上記の製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナ
トリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナト
リウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、
メチルセルロール、寒天、ベントナイト、ザンタンガム(zanthan gum)などが
あるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞など
のリポソーム投与系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロ
ール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から
形成することができる。
本願を通じて、以下の略称は下記の意味で使用する。
Bu:ブチル
Bn:ベンジル
BOC、Boc:t−ブチルオキシカルボニル
BOP:ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ・トリス
/ジメチルアミノ)ホスホニウム
calc.:計算値
CBZ、Cbz:ベンジルオキシカルボニル
CDI:N,N−カルボニルジイミダゾール
DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM:塩化メチレン
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DSC:N,N’−ジスクシニミジルカーボネート
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩
酸塩
EI−MS:電子イオン質量スペクトル分析
Et:エチル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
eq.:当量
FAB−MS:高速原子衝撃質量分析
HOAc:酢酸
HOBT、HOBt:ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
KHMDS:カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
LAH:水素化リチウムアルミニウム
LHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
Me:メチル
MeOH:メタノール
MF:分子式
MHz:メガヘルツ
MPLC:中圧液体クロマトグラフィー
NMM:N−メチルモルホリン
NMR:核磁気共鳴
Ph:フェニル
Pr:プロピル
prep.:製造
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
TMS:トリメチルシラン
本発明の化合物は、哺乳動物における各種ホルモンおよび栄養因子の分泌を阻
害する効果を有し得る。該化合物を用いて、先端肥大症;癌様腫、VIP産生腫
瘍、膵島細胞腫およびグルカゴン産生腫瘍などの内分泌性腫瘍;あるいは糖尿病
ならびに網膜症、神経症および腎症などの糖尿病関連の病気などの障害の治療に
おいて、GH、インシュリン、グルカゴンおよびプロラクチンなどのある種の内
分泌を抑制することができる。さらに、該化合物を用いて、膵炎、瘻孔、出血性
潰瘍およびAIDSやコレラなどの疾患に関連する下痢などの障害の治療のため
に、膵臓、胃および小腸での外分泌を抑制することもできる。本発明の化合物を
投与することで治療可能なIGF−1などの栄養因子(ならびに、一部の内分泌
因子)の自己分泌またはパラクリン分泌が関与する障害には、乳癌、前立腺癌お
よび肺癌(小細胞性および非小細胞性の両方の類上皮腫)ならびに肝癌、神経芽
細胞腫、結腸および膵臓の腺癌(導管型)、軟骨肉腫および黒色腫、ならびに血
管形成術後の人工血管関連のアテローム性動脈硬化および再狭窄などがある。
本発明の化合物はさらに、神経性炎症の仲介物質(例:サブ
スタンスPまたはタキキニン類)を抑制する上でも有用であり、慢性関節リウマ
チ;乾癬;日焼け、湿疹その他の掻痒発生源に関連するような局所炎症;ならび
に喘息を含むアレルギーの治療において有用であると考えられる。本発明の化合
物はさらに、中枢神経系における神経調節物質として機能することもでき、アル
ツハイマー病および他の形態の痴呆、疼痛(脊髄鎮痛薬として)および頭痛の治
療において有用な利用分野を有する。さらに、肝硬変および食道静脈瘤などの血
行不良が関与する障害において、本発明の化合物は細胞保護を行うことができる
。
本発明の式Iの化合物の製造は、順次または集中的な合成経路で行うことがで
きる。わかりやすくするため、Bが4−ピペリジニルであり、Aが未置換の融合
ベンゾ環である式Iの特殊な場合(式IIA)を、ここでは示してある。異なっ
た芳香環もしくは非芳香環と融合した、ないしはそれらの環に別の置換基を有す
る化合物は、本明細書に示した方法を当業界で公知の手順で変更することにより
、容易に製造することができる。式Iの化合物の製造を詳細に説明する合成を、
以下の反応図式で示す。
「標準的ペプチドカップリング反応条件」という表現が本明細書では繰り返し
出てくるが、それは、HOBTなどの触媒存在下で、塩化メチレンなどの不活性
溶媒中、EDC、DCCおよびBOPなどの酸活性化剤を用いて、カルボン酸と
アミンとをカップリングさせることを意味するものである。「混合尿素形成」と
いう表現は、ホスゲンまたはCDI、DSCもしくはクロロギ酸p−ニトロフェ
ニルなどのホスゲンまたは相当物を用いることで、2種類の異なるアミンを変換
して、その混合尿素を形成することを指す。その反応には、塩化メチレン、TH
FおよびDMFまたはそれらの混合液などの不活性溶媒中、NMM、TEAもし
くはDIEAなどの塩基存在下で、ホスゲンまたは相当物とアミンとを反応させ
、次に第2のアミンとNMM、TEAもしくはDIEAなどの塩基を加えるとい
う段階が関与する。アミン類およびカルボン酸類に保護基を使用して、所望の反
応を促進し、望ましくない反応を低減することは、よく知られている。存在し得
る保護基を外すのに必要な条件は、
グリーンらの著作に記載されている(Greene,T,and Wuts,P.G.M.,Protectiv
e Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY 199
1)。CBZおよびBOCが広く使用されているが、それらの脱離条件は当業者
には公知である。例えばCBZ基の脱離は、エタノールなどのプロトン溶媒中、
パラジウム−活性炭などの貴金属もしくはそれの酸化物存在下での接触水素化等
の多くの方法によって行うことができる。他の反応性官能基が存在するために接
触水素化が禁忌である場合、CBZ基の脱離は、臭化水素の酢酸溶液による処理
あるいはTFAおよびジメチルスルフィドの混合物による処理によって行うこと
もできる。BOC保護基の脱離は、塩化メチレン、メタノールまたは酢酸エチル
などの溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスなどの強酸によって
行うことができる。
式1の化合物の合成で必要な保護アミノ酸誘導体は、多くの場合市販されてお
り、その保護基(P1)は例えば、メチル基、アリル基またはベンジル基である
。他の保護アミノ酸は、文献的方法(Williams,R.M.,Synthesis of Optically
Active a-Amino Acids,Pergamon Press:Oxford,1989)によって製造すること
ができる。式2のピペリジン類の多くが、市販されてい
るか文献で公知であり、他のものは、類縁の化合物について前述した文献的方法
に従って製造することができる。それらの方法の一部を、以下の図式に示してあ
る。精製手順には、結晶化、順相もしくは逆相のクロマトグラフィーなどがある
。
本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用い
て、以下の図式もしくはその変法に従って、容易に製造することができる。それ
らの反応において、当業者には公知であるものを使用することが可能であるが、
それについてはあまり詳細には言及しない。別段の断りがない限り、R1、R1a
、R2、R4、R5、G、Y、X、Z1、Z2、W、Q、E、Bなどについての定義
は、上記で説明した通りである。
図式1 式4Aの中間体は、図式1に示した方法に従って合成することができる。保護
アミノ酸1と式2のピペリジンとの間の混合尿素形成は、ホスゲンまたはCDI
、DSCもしくはクロロギ酸p−ニトロフェニルなどのホスゲン相当物を用いて
、通常の尿素形成反応下で簡便に行われる。P1保護基の脱離は、ほとんどのエ
ステルについてケン化により、あるいはP1がベンジルの場合には接触水素化に
よって、あるいはP1がアリルの場合にはパラジウム(0)に基づく均一触媒反
応によって行うことができる。中間体4Aは、図式2に示したように、式Iの分
子の残りの部分が変わったソマトスタチン作働薬合成用の共通の中間体として使
用することができる。
図式1A 式4Bのアミド中間体の製造は、図式1Aに示した方法に従って行うことがで
きる。保護アミノ酸1と2−ブロモ酢酸などの2−ハロ酸との標準的なペプチド
カップリング反応により中間体1Aを得て、それを式2のアミンと反応させると
、DIEAなどの非求核性塩基の存在下で、3Aの化合物が得られる。P1保護
基は、前述の方法に従って脱離させることができる。
図式2 式4の中間体を、Z2が酸素または置換窒素である式5の中間体(またはR4が
P2である式6の中間体)にカップリングさせ
て、標準的なエステルもしくはペプチドカップリング反応条件下で、式I−Aの
化合物を得ることができる。P2は、BOC、Cbzなどのアミン保護基である
。式5の選択的保護ジアミン類またはアミノアルコール類の多くは、市販されて
いるかあるいは文献で公知であり、他のものは、類縁化合物について記載された
文献的方法に従って製造することができる。それらの方法の一部を以下の図式に
示してある。さらに、R4またはR5が水素である場合、P2が上記で定義の保護
基である保護アミノ酸6をカップリング反応に用いる。I−AにおけるP2を脱
離させてI−Bを与える反応は、上記のようにして行うことができる。次に、上
記で定義のR4を、当業界で公知の手順に従って導入して、一般式I−Cの化合
物を得ることもできる。例えば、R4が置換アルキル基である場合、エポキシド
の還元的アミノ化または開環により、あるいはアルキルハライドによるアルキル
化によって、それを導入することができる。R4がアミジノ基である場合、硝酸
1−アミジノ−3,5−ジメチルピラゾール(Methods Enzymol.,25b,558,19
72)などの試薬によってそれを導入することができる。図式3 別法として、化合物5を原料として式Iの化合物を製造することができる。P3
が例えばBOC、Cbz、Fmocなどである保護アミノ酸誘導体8は、多く
の場合市販されている。N−保護アミノ酸8を、Z2が酸素または置換窒素であ
る式5の中間体にカップリングさせて、標準的なエステルもしくはペプチドカッ
プリング反応条件下で、式9の化合物を得ることができる。式8における保護基
は、P2の脱離を起こすことなく、それを脱離させることができるという基準で
選択する。P2保護基を脱離
させて化合物10を得る場合、図式1および図式1Aに記載の手順に従って、そ
の化合物を式I−Aの化合物にさらに変換することができる。化合物I−Aをさ
らにI−BおよびI−Cに変える手順は、図式2に示してある。
本発明の範囲に含まれる式IIの化合物の製造は、当業界で公知の方法によっ
て行うことができる。未置換融合ベンゾ環として示したAを有するピペリジン類
について、以下の図式にそのような方法を示してある。本明細書で定義している
他の環状化合物または環に異なる置換を有する化合物あるいはその両方の製造に
、類似の方法を用いることができる。わかりやすくするため、以下の図式でのベ
ンゾ環は、未置換として描いてある。ベンゾ環上に別の置換基を有する化合物は
、当業界で公知の手順により本明細書に記載の方法に若干の変更を加えることで
、容易に製造することができる。図式4 置換のないピペリジニルベンズイミダゾリノン16は市販品である。ベンゼン
環に置換基を有する誘導体は、文献記載の方法(J.Med.Chem.,30,814-819(198
7)および米国特許3910930号;引用によって本明細書に含まれるものとす
る)に従って、図式4に示した方法により製造される。P4は、ベンジル、メチ
ル、BOC、Cbz、エチルオキシカルボニルなどの保護基である。そこで、P4
がC(O)OEtである市販の4−アミノピペリジン11と置換o−ハロニト
ロベンゼン12との縮合によって、ニトロ化合物13が得られる。ニトロ基のア
ミンへの還元は、エタノールなどのプロトン性溶媒中、ラネーNi、パラ
ジウム炭素もしくは白金−炭素などの触媒による接触水素化によって行うことが
できる。閉環は、塩基の存在下、ホスゲンまたはDSC、CDIなどのホスゲン
相当物によって行うことができる。保護基P4の脱離は、C(O)OEtの場合
にはアルカリ加水分解によって、あるいはグリーンらの著作(Greene,T,and W
uts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,
Inc.,New York,NY1991)に記載のような標準的脱保護条件によって行うことが
できる。
図式5 同様に、式Iの化合物でYで定義される他の基は、図式5に示した反応に従っ
て製造することができる。そこで、環状スルファミド15Aは、ジアミン14と
スルファミドとを反応させることで製造することができる。塩基存在下にジアミ
ン14とチオホスゲンもしくはそれの相当物とを反応させることで、チオ尿素1
5Bが得られ、臭化シアンと反応させることで、化合物15Cが得られる。保護
基P4は、前述の方法に従って脱離することができる。
図式6 ピペリジンの窒素を適切な保護基P4で保護して、アルキル化、アシル化等を
行うことで、ベンズイミダゾゾロン類を修飾して、置換基R11を導入することが
できる。同様に、化合物15A〜Cおよび14Dを、式IのXおよびYによって
定義されたように修飾することができる。保護基P4は、該保護基の脱離の際に
R11の脱離や変化が起こらないように選択する。図式7 R11が環に直接結合している場合、そのような化合物は図式7に従って製造す
ることができる。化合物14をカルボン酸または相当物とカップリングさせ、次
に脱水条件下で閉環することで、化合物17が得られる。P4保護基を脱離させ
ることで、化合物18が得られる。
図式8 別法として、Xが−OH、−NH2、−NR11H、−SH、−CH2OH、−C
H2NH2、−CH2NR11H、−CH2SH等であるオルト置換アニリン化合物1
9を、保護4−ピペリジノン11で還元的にアミノ化して、化合物20を得るこ
とができる。前述の化学反応によって、閉環を行うことができる。
図式9 別途製造では、XがO、S、NHもしくはN−アルキルであり、YがCH、C
OH、COR11、CHもしくはNである19aなどの電子リッチ芳香族化合物と
保護4−ピペリジノン11との酸触媒カップリング反応が関与する。この方法に
よって得られる4−置換テトラヒドロピリジン22は、図式1〜8に詳細に記載
した化学反応を利用することで、本発明の化合物に変
換することができる。メタノール等のプロトン性溶媒中、白金もしくはパラジウ
ム触媒を使用して、4−置換テトラヒドロピリジン22を水素化して、式23の
ピペリジンを得ることができ、それをさらに変換して、式Iの本発明の化合物を
得ることができる。
図式10 X=NHであり、Y=CR11であり、R11がHもしくはアルキルである化合物
23の具体的なインドール体は、ケトンもしくはアルデヒドおよび芳香族ヒドラ
ジンを原料とするフィッシャーのインドール合成法(J.Chem.Soc.Chem.Commun.
,563(1981);J.Chem.Soc.,3175(1957))を用いて製造することができる。具体
的には、式23Aのピペリジンは、図式10に示
した方法に従って、保護ピペリジン酢酸化合物24から製造することができる。
公知のカルボン酸24の相当するアルデヒドもしくはケトンへの変換は、当業界
で公知の各種条件によって行うことができる。例えば、ベンゼンもしくは四塩化
炭素などの不活性溶媒中、オキサリルクロライドもしくは塩化チオニルなで24
を処理することで、相当する酸塩化物を得て、それをローゼムント(Rosemund)
還元によってアルデヒド25(R11=H)に変換する。その変換は、N,O−ジ
メチルヒドロキシルアミンアミドを、グリニャール試薬と反応させてケトンを得
るか、LAHと反応させてアルデヒドを得るビエンレブ(Wienreb)法によって
も行うことができる。ほとんどのヒドラジン類が、市販品であるか文献的に公知
であり、それに従って製造することができる。フィッシャーのインドール合成条
件下で、ケトン25とヒドラジンとを縮合させることにより、インドール化合物
23Aが得られる。保護基P4を標準的な方法によって脱離させ、図式1〜8に
示した化学反応によって本発明の化合物に変換することができる。図式11 o−アリールオキシムから式23Bのベンゾフランを得る類似の合成を、図式
12に示したような25から26への変換によって例示してある(Tetrahedron Lett
.,2867(1967)参照)。
多くの場合、本発明の範囲に含まれる式IIIの化合物または該化合物のモノ
保護体は、市販されているか当業界では公知である。Z2がNHもしくはOであ
り、R1a、W、R4およびR5がHであり、Qが−(CH2)x−V−(CH2)y−
(xおよびyは1〜7)である最も簡単な場合、該式はジアミンを表し、その一
部は市販されている。モノBoc保護アミンは、過
剰のジアミンとBoc2Oとをメタノール中で反応させることで製造することが
でき、Boc保護アミノアルコールは、アミノアルコールとBoc2Oとを反応
させることで製造することができる。
上記の手順は、R1aおよびWが前記で定義した基である式IIIの化合物にも
応用することができる。
式IVの化合物はアミノ酸を表し、一部は市販されている。アミノ酸を修飾し
て、本願の範囲で定義される化合物を得ることができる。例えば、適切に保護さ
れた2個のアミノ基により、アルント−アイスタート(Arndt-Eistert)反応に
よって、カルボン酸を次に高次の相同体に変換したり、あるいはアミドまたはエ
ステルなどの相同酸の誘導体とすることができる。その酸はさらに、定義した通
りの各種アミンによって、アミドに変換することもできる。酸をアルコールまで
還元し、それをアルキ
ル化によってエーテルに変換するか、あるいは当業者に公知の方法で還元するこ
とができる。
光学的に純粋なシス−3−アミノメチル−1−BOC−アミノメチルシクロヘ
キサンエナンチオマーは、市販のm−シアノ安息香酸を原料として製造される(
図式12)。ラネーNi/H2によってニトリルを還元し、次に得られた1級ア
ミノ基を保護する。次に、PtO2を触媒として用いて芳香環を還元して、主成
分としてシス−シクロヘキサンカルボン酸を得る。以下に示すように、(S)も
しくは(R)−a−メチルベンジルアミンのいずれかを用いて塩を形成すること
で一連の結晶化を行って、ホモキラルのシス酸を生成する。得られた酸をTrp
−OMeで誘導体化し、1H NMRスペクトラムでのメトキシメチルの1重線
の積分を得ることで、エナンチオマー純度を評価する。a−メチルベンジルアミ
ンのS−エナンチオマーとの結晶化から得られる純粋な塩についてx線構造を解
析することで、絶対立体化学を決定するが、それは以下の図式12に示してある
。純粋な酸をボラン酸化し、続いて得られたアルコールをそのメシレートに変換
し、アジドアニオンで置換することで、相当するアジドメチル化合物を得る。ア
ジド基の還元(Pd/C、
H2)により、最終目的化合物に組み込める形の所望のアミンが得られる。
図式12 ラセミ体のシスおよびトランス−3−アミノメチル−1−BOC−アミノメチ
ルシクロヘキサン異性体も製造し(図式13)、目的化合物に組み入れる。市販
のビスアミノメチルシクロヘキサン(シス異性体とトランス異性体の混合物とし
て市販されている)を2塩酸塩に変換し、メタノール/酢酸エチルから結晶化す
ることで、純粋なシス異性体および純粋なトランス異性体に分割する。過剰のジ
アミンにBOC2Oをゆっくり加えることで、モノBOC保護を行う。図式13 ホモキラルのシス−3−アミノメチル−1−BOC−アミノメチルシクロヘキ
サンから誘導される2級アミンも、目的の類縁体に組み込まれる。そのような2
級アミンは、ビエンレブ(Wienreb)アミドへの変換とそれに続く相当するアル
デヒドへの還元によって、相当する純粋な酸(酸の製造については図式12を参
照)を原料として製造する(図式14)。各種アミンによる還元的アミノ化によ
って2級アミンが得られる。
図式14 最終目的物である類縁体で最終的に末端アミノ基となると考えられる2級アミ
ノ官能基を有する前駆体アミンを各種方法によって製造する。例えば(図式15
)、下記のアジド中間体(図式12に示した方法に従って製造)をKHMDSに
よって脱プロトン化し、ヨウ化メチルによってアルキル化する。次にアジド基を
還元することで、N−メチル−N−BOC前駆体が得ら
れる。別の戦略(図式15)では、前述の酸中間体を原料とする。相当する2級
アミンへの変換は、図式13に示したものと同じ方法で行う。2級アミンの保護
をCbz−Clを用いて行う。次に、BOC基を脱離させることで、目的の類縁
体に容易に組み込めるN−アルキル−N−Cbz−アミンが得られる。
図式15 別法として、3級または2級のアミンを末端とする最終目的物を、合成の後半
の段階で製造することができると考えられる(図式16)。完全に組み立てた1
級アミンに基づく化合物を、アルデヒドで還元的にアルキル化して3級アミンを
得るか、あるいはハロゲン化アルキルでアルキル化して2級アミンを得ることが
できる。図式16 トランス−1−N−BOC−アミノ−4−アミノメチルシクロヘキサンは、以
下に示した市販のアミノ酸から製造される(図式17)。アミンをそのフタルイミ
ドとして保護し、次にクルティウス転位を行って、アミノ保護イソシアニドを得
る。イソシアニドをt−ブタノールで捕捉し、次にヒドラジンを用いてフタルイ
ミド保護基を脱離させることで、目的のアミンを得て、そのアミンを各種類縁体
に組み入れる。遊離アミンを各種アル
デヒドで還元的にアルキル化することで2級アミンを得て、そも最終目的類縁体
に組み入れる。
図式17 モノ保護−1,3−ビスアミノメチルベンゼン中間体も、有効な類縁体となる
。その化合物は、市販のm−キシレンジアミンを原料として製造される(図式1
8)。過剰のジアミンにBOC2Oをゆっくり加えることでモノ保護アミンを得
て、それを目的化合物の合成に用いる。別法として、各種アルデヒドによる還元
的アルキル化によって、相当する2級アミンか得られる。図式18 ラセミ体のシス−3−アミノメチル−1−BOC−アミノメチルシクロペンタ
ンは、図式19に示した方法に従って製造される。市販の無水物の還元により、
シス−ヒドロキシメチルシクロペンタンが得られる。ビス−メシレートに変換し
、次にアジドで置換することで、相当するビス−アジドが得られる。モノ保護体
(前述の方法に従って)の還元により、所望の中間休アミンが得られる。
図式19 本発明の好ましい化合物は、以下の実施例に具体的に記載した化合物のいずれ
かまたは全てである。しかしながら、これら
の化合物は、本発明と見なされる唯一の属を構成していると解釈すべきものでは
なく、該化合物またはそれの部分の組み合わせ自体は、一つの属を構成できるも
のである。以下、実施例によって本発明の化合物の製造についての詳細を説明す
る。以下の製造手順の条件および工程に公知の変更を加えることで、これらの化
合物を製造できることは、当業者であれば容易に理解できよう。別段の断りがな
い限り、温度は全て℃単位である。
中間体1 段階A: b−メチル−D−トリプトフアンメチルエステル(6.00g、25.9mm
ol)を、ジスクシニミジルカーボネート(6.95g、27.1mmol)お
よびDIEA(11.3mL、64.6mmol)の塩化メチレン中混合物と混
合した。反応混合物を0.5時間攪拌後、4−(2−ケト−1−ベンズイミダゾ
リニル)−ピペリジン(5.90g、27.1mmol)を加え、混合物を終夜
攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、1N HCl(100mL)、
飽和NaHCO3溶液(100mL)およびブライン(100mL)の順で洗浄
し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をMPLC(シ
リカ、5%メタノール/酢酸エチル)で精製して、白色固体7.55gを得た。段階B: 前段階からのカップリング生成物(7.55g、15.9mmol)をTHF
(30mL)に溶かし、LiOH(2.67g、63.6mmol)の1:1E
tOH/水(60mL)溶液で処理し、室温で4時間攪拌した。3N HClを
加えることでpHを約2〜3に調節し、得られた溶液を酢酸エチルで3回抽出し
た。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し
て、白色固体6.50gを得た。
中間体2a,2b(いずれもエナンチオマー) 段階A: 市販のm−シアノ安息香酸(38g、0.26mol)をメタノール(350
mL)に溶かした。ラネ−Ni(2g)を加え、NH375mLを容器中に凝縮
させた。得られた混合物を、1000psiのH2下、80℃で16時間攪拌し
た。混合物をセライト濾過し、濃縮した。粗生成物を次の段階に用いた。段階B: 上記段階からの粗生成物(0.26mol)を、NaOH(18.7g、0.
468mol)の水溶液(水200mL)に加えた。次に、滴下漏斗を用いて、
BOC2O(62g、0.28mol)のp−ジオキサン(200mL)溶液を
0.5時間かけて滴下した。さらに2時間後、反応混合物を濃縮してジオキサン
を除去し、DCM(200mL)で2回洗浄した。氷浴で冷却しながら濃HCl
をゆっくり加えることで水相を酸性とした。若干のガス発生により、ラネーNi
が残留していることが示された。水系混合物をエーテルで2回抽出した(200
mL)。合わせたエーテル抽出液を1N HCl(200mL)およびブライン
(200mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、瀘過し、濃縮して、白色固体3
3.3gを得た。段階C: 前段階からの生成物(10.0g、39.8mmol)の氷酢酸(40mL)
溶液にPtO2を加え、得られた混合物を50psiのH2下で終夜攪拌した。反
応混合物をセライト濾過し、濾過ケーキをさらにメタノールで2回洗浄した(各
50mL)。濾液を濃縮した。残留している酢酸をトルエン/酢酸共沸によって
除去した。生成物(13.15g)を白色固体として回収した。1H NMR分
析は、生成物が≧10:1シス/トランスであることを示していた。
CI−MS:C13H23NO4
計算値:257
実測値:258(M+H)段階D: 上記反応のラセミ生成物(78g、0.30mol)を、(39mL、0.3
0mol)の熱酢酸エチル溶液と混合した。緩やかな攪拌下にゆっくり冷却して
室温とし、攪拌を終夜継続して結晶を得た。上記操作を4回繰り返した(1回前
の精製から得た純粋な種結晶を用いて、精製の効率を高めた)。得られた塩
を酢酸エチルと3N HClとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、M
gSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、光学的に純度の高い酸9.3gを得た。
酸の純度は、以下に記載の誘導体化によって、≧20:1であることが認められ
た。両方の立体中心の絶対立体化学を、x線結晶解析によって、最終の純粋な(
S)−a−メチルベンジルアミン塩(以下参照)がカルボニル基に対して(R)
αであり、BOC−アミノメチル基に対して(S)αであると決定した。上記精
製からの母液を合わせたものを上記の方法に従って遊離酸に変換し戻した。(R
)−a−メチルベンジルアミンを用い、同じ方法にて、MLから回収した酸の再
結晶を3回行って、上記の最初のバッチとは反対の絶対立体化学を有する遊離酸
9.6gを得た(アミンの抽出除去後)。やはり、誘導体の1H NMR分析に
よって、純度が≧20:1であることが示された。光学純度の測定 上記の方法で精製した酸の少量サンプル(10.8mg、0.0420mmo
l)を、H−Trp−OMe・HCl(14mg、0.055mmol)、ED
C(12mg、0.063mmol)、HOBt(9.0mg、0.063mm
ol)およびDTEA(10mL、0.055mmol)のDCM(1mL)中
混合物と混合した。得られた溶液を室温で3時間攪拌したところ、TLC分析で
原料の酸は検出されなかった。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、1N
HCl(5mLで3回)、飽和NaHCO3溶液(5mLで3回)およびブラ
イン(5mL)の順で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成
物の1H NMR分析で、Lys−OMe基に由来する1重線シグナルの積分に
よって、異性体比が約25:1であることがわかった。
1H NMR(CDCl3、400MHz)d8.35(brs、1H)、7.
50(d、J=7.6Hz、1H)、7.35(d、J=7.6Hz、1H)、
7.17(t、J=7.6Hz、1H)、7.09(t、J=7.6Hz、1H
)、6.94(d、J=1.5Hz、1H)、5.95(d、J=7.6Hz、
1H)、4.91(m、1H)、4.59(brs、1H)、3.69
(s、3H)、3.31(dd、J=6.1,15.2Hz、2H)、3.00
(m、1H)、2.83(m、1H)、1.99(m、1H)、1.86〜1.
60(m、5H)、1.44(s、9H)、1.31〜1.12(m、2H)、
0.98(q、J=11.4Hz、1H)、0.82(m、1H)段階E: 純粋な(3S)−BOC−アミノメチルシクロヘキサン−(1R)−カルボン
酸(495mg、1.92mmol)をTHF(5mL)に溶かし、冷却して0
℃とし、BH3・DMSの2MTHF溶液(1.6mL、3.2mmol)を滴
下した。0℃でさらに5分間経過させた後、昇温させて室温とし、反応混合物を
1.5時間攪拌した。水を滴下して残留ボランを分解した。ガスの発生が止んだ
時点で、反応混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、1N HCl(50m
L)、ブライン(50mL)の順で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾
過し、濃縮して、粗生成物(534mg)を得て、それをそれ以上精製せずに用
いた。反対の絶対立体化学を有するアルコールを同様にして製造した。
1H NMR(CDCl3、400MHz)d4.60(brs、1H)、3.
42(m、2H)、2.94(m、2H)、1.82〜1.68(m、5H)、
1.48(m、1H)、1.41(s、9H)、1.23(m、1H)、0.8
2(m、2H)、0.58(q、J=12.4Hz、1H)段階F: 上記の方法に従って製造したアルコール(445mg、1.83mmol)の
DCM(10mL)溶液を0℃とし、それにトリエチルアミン(510mL、3
.66mmol)およびDMAP(約50mg、触媒量)を加え、次にメタンス
ルホニルクロライド(160mL、2.01mmol)を加えた。1.5時間後
、反応混合物をDCM(75mL)で希釈し、1N HCl(50mLで2回)
、飽和NaHCO3溶液(50mLで2回)およびブライン(50mL)の順で
洗浄した。有機層をMgSO4で脱
水し、濾過し、濃縮して、メシレート生成物(594mg)を得て、それを直ち
に次の反応に用いた。該メシレート(590mg、1.83mmol)およびN
aN3(238mg、3.66mmol)のDMF(5mL)溶液を65℃で7
時間攪拌した。反応混合物をエーテル(60mL)で希釈し、水で5回(各40
mL)およびブラインで1回(40mL)洗浄した。エーテル層をMgSO4で
脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物422.7mgを得た。反対の絶対立体化
学を有するアジドを、相当するアルコールから、同様にして製造した。
1H NMR(CDCl3、400MHz)d4.58(brs、1H)、3
.12(dd、J=6.4,1.6Hz、2H)、2.95(m、2H)、1.
82〜1.68(m、4H)、1.57(m、2H)、1.42(s、9H)、
1.24(m、1H)、0.93〜0.76(m、2H)、0.62(q、J=
12Hz、1H)段階G: 上記の方法に従って製造した中間体(409mg、1.53mmol)を、1
0%Pd/C(80mg)のメタノール(12mL)中混合物と混合した。その
混合物をH2風船下で6時間攪拌し、セライト濾過した。濾過ケーキを追加のメ
タノール50mLで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー(シリカ、1.5%NH4OH溶液、13.5%MeOH、85%DCM
)によって、純粋なアミンを得た(264.1mg)。
[a]22 D=−5.2°(c0.78、CHCl3)
1H NMR(CDCl3、400MHz)d4.61(brs、1H)、2.
93(m、2H)、2.50(dd、J=6.4,2.4Hz、2H)、1.8
0〜1.66(m、4H)、1.50(見かけのbrs、2H)、1.40(s
、9H)、1.25(m、1H)、0.79(m、2H)、0.52(q、J=
12.4Hz、1H)
中間体2c,2d(トランスおよびシス、ラセミ体) 段階A: 異性体の混合物として販売されている市販の1,3−ビス(アミノメチル)シク
ロヘキサン(200g、1.41mol)をイソプロパノール(1リットル)に溶
かし、濃HCl(12N、240mL、2.88mol)を加えた。添加終了後
、溶媒を除去し、残留物を熱メタノール/酢酸エチル(約1:1)から結晶化さ
せた。トランス異性体豊富なものが最初に結晶化した。しかしながら、母液から
得られた塩を数回再結晶することで、10:1シス/トランスジアミン塩酸塩(1
H NMRで決定)76.4gが得られた。1H NMRによって結晶とMLを
調べ、その後さらに再結晶を行うことで、トランス豊富な少量のジアミンも得ら
れた(約1:8シス/トランス)。
1H NMRトランス異性体(CD3OD、400MHz)d2.91(dd、
J=7.5,1.1Hz、4H)、2.01(m、2H)、1.71(m、2H
)、1.58(見かけのt、J=
6Hz、4H)、1.38(m、2H)
1H NMRシス異性体(CD3OD、400MHz)d2.86(dd、J=
13,6.5Hz、2H)、2.79(dd、J=13,7.6Hz、2H)、
1.90〜1.82(m、3H)、1.74(m、2H)、1.58(m、1H
)、1.38(m、1H)、0.99(m、2H)、0.79(q、J=12H
z、1H)段階B: シス化合物の場合:
上記の方法に従って製造したメソジアミン・2塩酸塩(6.5g、30mmo
l)をメタノール(75mL)に溶かし、NaOH(1.27g、31.7mm
ol)を加えた。全ての試薬が完全に溶解した時点で、BOC2O(2.68g
、12.1mmol)のp−ジオキサン(20mL)溶液を、滴下漏斗を用いて
1.25時間かけて滴下した。滴下後、反応混合物をさ
らに3.5時間攪拌し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をDCM(100mL
)に溶かし、飽和NaHCO3溶液(75mL)、水(75mL)およびブライ
ン(75mL)の順で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物
を得た(2.94g、100%)。トランスモノBOC化合物を、同様にして製
造した。シス
:
1H NMR(CDCl3、400MHz)d4.60(brs、1H)、2.
93(m、2H)、2.51(m、2H)、1.80〜1.66(m、4H)、
1.57(m、2H)、1.41(s、9H)、1.24(m、1H)、0.8
0(m、2H)、0.52(q、J=12.1Hz、1H)トランス
:
1H NMR(CDCl3、400MHz)d
ESI−MS:C13H26N2O2
計算値:242
実測値:243(M+H)中間体3 段階A: (3R)−アミノメチル−(1S)−BOC−アミノメチルシクロヘキサン(
上記の2a、1.46g)6.04mmol)、β−メチルTrp(2.03g
、6.04mmol)およびHOBt(1.47g、10.9mmol)のDC
M(50mL)中混合物に、0℃でEDC(2.08g、10.9mmol)を
加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物を追加の
DCM(150mL)で希釈し、1N HCl(100mL)、飽和NaHCO3
溶液(100mL)およびブライン(100mL)の順で洗浄し、MgSO4で
脱水し、濾過
し、濃縮した。MPLC(シリカ、70%酢酸エチル/ヘキサン)による精製で
、生成物2.40g(69%)を白色固体として得た。
ESI−MS:C33H44N4O5
計算値:576
実測値:577(M+H)段階B: 前段階からの中間体(2.40g、4.16mmol)をメタノール(50m
L)に溶かし、H2(ガス)下、触媒のPd/C(10%、240mg)存在下
に1.25時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを追加のメ
タノールで洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、所望の生成物1.82g(99%)
を得た。
1H NMR(CDCl3、400MHz)d8.76(brs、1H)、7.
72(d、J=7.6Hz、1H)、7.36(d、
J=8.4Hz、1H)、7.17(見かけのt、J=8.4Hz、1H)、7
.11〜6.97(m、2H)、4.68(t、J=5.2Hz、1H)、3.
76(m、2H)、3.12(m、1H)、3.00(m、1H)、2.86〜
2.78(m、2H)、1.90(m、4H)、1.69(m、2H)、1.5
9(m、1H)、1.44(s、9H)、1.33(d、J=6.8Hz、3H
)、1.19(m、2H)、0.71(m、2H)、0.37(q、J=12H
z、1H)
ESI−MS:C25H38N4O3
計算値:442
実測値:443(M+H)
中間体4 段階A: 前述の方法に従って製造した純粋な(3S)−BOC−アミノメチルシクロヘ
キサン−(1R)−カルボン酸(3.93g、15.3mmol)をN−メチル
−O−メチルーヒドロキシルアミン塩酸塩(2.98g、30.6mmol)、
HOBt(4.13g、30.6mmol)およびDIEA(5.90mL、3
3.6mmol)のDCM(100mL)中混合物と混合した。得られた溶液を
冷却して0℃とし、EDC(5.86g、30.6mmol)で処理した。反応
混合物を昇温させて室温とし、2時間攪拌した。反応混合物をDCM(200m
L)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(100mLで2回)、1N HCl(1
00mLで2回)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4
で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物4.52gを得た。段階B: 前段階からの生成物(1.93g、6.42mmol)を脱水エーテル(15
0mL)に溶かし、冷却して0℃とし、Li
AlH4・2THFの1.0Mトルエン溶液(8.03mL、8.03mmol
)を5分間かけて滴下した。さらに1時間経過させた後、発泡が停止するまで水
を滴下することで反応停止した。反応混合物を1N HCl(100mLで2回
)、飽和NaHCO3溶液(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄
した。エーテル層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を油状物と
して得た(1.53g、99%)。
1H NMR(CDCl3、400MHz)d9.61(d、J=2Hz、1H
)、4.63(brs、1H)、3.00(m、2H)、2.23(m、1H)
、2.04〜1.83(m、3H)、1.78(m、2H)、1.53〜1.0
8(m、2H)、1.44(s、9H)、0.88(m、2H)段階C: 前段階で得られたアルデヒド(2.98g、12.4mmol)を、メチルア
ミン塩酸塩(2.50g、37.0mmol)お
よびNaOAc(15.2g、185mmol)のメタノール(100mL)中
混合物と混合した。15分後、NaCNBH3(2.33g、37.0mmol
)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残留物をDCM(15
0mL)に溶かし、飽和NaHCO3溶液(100mLで2回)およびブライン
(100mLで2回)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー精製(シリカ、1.5%NH4OH溶液、
13.5%メタノール/DCM)により、純粋な生成物778.4mgを得た。
1H NMR(CDCl3、400MHz)d4.61(brs、1H)、2.
97(m、2H)、2.45(m、2H)、2.43(s、3H)、2.13(
brs、2H)、1.78(m、4H)、1.49(m、1H)、1.43(s
、9H)、1.27(m、1H)、0.88(m、2H)、0.59(q、J=
16Hz、1H)
中間体5 中間体4の製造について記載の方法と同様にして、その合成で使用したアルデ
ヒド(中間体4段階B、124mg、0.516mmol)を、シクロプロピル
アミン(88.0mg、1.55mmol)および酢酸(pH=7となるまで滴
下)のメタノール(5mL)溶液と混合した。NaCNBH3(52mg、0.
83mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、D
CM(25mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(10mLで2回)およびブ
ライン(10mLで2回)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、
濃縮して、所望の2級アミンを油状物として得た(127.5mg、88%)。
ESI−MS:C16H30N2O2
計算値:282
実測値:283(M+H)中間体6〜12
中間体4または中間体5のいずれかについて記載の方法と同様にして、中間体
6〜12(以下の表に示した)を製造した。
中間体13 段階A: 上記の方法に従って製造した(3R)−アジドメチル−(1S)−BOC−ア
ミノメチルシクロヘキサン(275mg、1.03mmol)をTHF(5mL
)に溶かし、冷却して0℃とし、0.5M KHMDSのトルエン溶液(4.1
mL、2.1mmol)を3分間かけて滴下した。さらに15分間経過させた後
、ヨウ化メチル(128mL、2.05mmol)を加え、反応混合物を昇温さ
せて室温とし、1.3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希
釈し、1N HCl(40mL)、飽和NaHCO3溶液(40mL)およびブ
ライン(40mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し
て、生成物295mgを油状物として得た。
1H NMR(CDCl3、400MHz)d3.12(m、2H)、3.03
(m、2H)、2.82(brs、3H)、1.82〜1.50(m、6H)、
1.42(s、9H)、1.22(m、1H)、0.83(m、2H)、0.6
2(brq、J=12Hz、1H)段階B: 前段階からの生成物(291mg、1.03mmol)を10%Pd/C(6
0mg)のメタノール(10mL)中混合物と混合し、風船で導入したH2(ガ
ス)下、終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを追加のメタ
ノール(30mL)で洗浄した。合わせた抽出液を濃縮して、粗生成物256.
6mgを得た。
ESI−MS:C14H28N2O2
計算値:256
実測値:257(M+H)
中間体14 段階A: 上記の方法に従って製造した中間体12(106mg、0.374mmol)
を、DIEA(91mL、0.52mm
ol)のDCM(5mL)溶液と混合し、得られた溶液を冷却して0℃とし、C
bz−Cl(61mL、0.43mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで
昇温させ、2時間攪拌した。残留Cbz−Clを加水分解するため、水(5mL
)およびDMAP(約10mg)を加え、混合物をさらに0.5時間攪拌した。
反応混合物をDCM(40mL)で希釈し、1N HCl(40mL)、飽和N
aHCO3溶液(40mL)およびブライン(40mL)で洗浄した。有機層を
MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物142.3mgを得た。段階B: 前段階の反応の生成物(142mg、0.341mmol)を酢酸エチル(1
0mL)に溶かし、得られた溶液にHCl(ガス)を3〜4分間吹き込んだ。溶
媒を除去して、生成物117.5mgを得た。
1H NMR(CD3OD、300MHz)d7.37(m、5H)、5.12
(s、2H)、3.17(d、J=7.5Hz、
2H)、2.75(d、J=6.6Hz、2H)、2.60(m、1H)、1.
90〜1.55(m、7H)、1.29(m、2H)、0.92(m、2H)、
0.78(m、1H)、0.63(m、2H)中間体15 N−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルメチルアミン 段階1:N−(トランス−4−カルボキシシクロヘキシルメチル)フタルイミド
N−カルボエトキシフタルイミド(21.9g、0.10mol)、トランス
−4−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸(15.7g、0.10mo
l)およびトリエチルアミン(14mL)をTHF(100mL)中で攪拌し、
混合物を18時間還流させた。ほぼ透明な溶液を、氷HOAc10mLを含む水
400mLを高攪拌したものに投入し、沈殿した生成物を吸引によって回収し、
80℃で真空乾燥機にて乾燥した。
融点190〜192℃。段階2:N−(トランス−4−イソシアネート−シクロヘキシルメチル)フタル イミド
前段階からの生成物を、SOCl210mLを含むCCl4200mL中で攪拌
し、溶液が冷却時に透明のままであり、ガス発生が止むまで、混合物を乾燥管下
で還流させた。混合物を減圧下に濃縮して100mLとし、トリメチルシリルア
ジド14.0mLを加えて、18時間還流させた。得られた溶液を濃縮して、粗
標題イソシアネートを得た。段階3:N−(4−ter−t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルメ チルフタルイミド
実施例1段階2からの粗生成物を、リチウムtert−ブトキシドのTHF溶
液で室温にて2時間処理して、暗色溶液を得た。それを酢酸および氷で希釈して
、粗生成物を沈殿させ、それを1−クロロブタンから再結晶して、ベージュ色針
状物の標題ウレタンを得た。
融点:163〜165℃段階4:N−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルメチ ルアミン
上記ウレタンフタルイミドを、1当量の無水ヒドラジンのイソプロパノール溶
液で室温にて18時間処理し、次に4時間還流した。混合物を濃縮し、冷酢酸水
溶液で希釈し、濾過して、フタラジンジオンを除去した。水層をNaOHで塩基
性とし、酢酸エチルで抽出し、脱水し、溶媒留去して、所望の生成物中間体1を
固体として得た。
中間体16
本発明の化合物の一部は、固相法を用いて製造することができ、その一般的手
順について以下に説明する。樹脂に結合したジアミンまたはアミノアルコールの製造
ラップ・テンタゲルHMPB(Rapp Tentagel HMPB)樹脂(0.20mmol
/g、図1参照)をフリツトガラス管に移し入れ、1:1 THF/CH2Cl
230mLで洗浄した。DIEAの0.75M THF/CH2Cl2溶液9mL
を加えた。クロロギ酸p−ニトロフェニルの0.75M THF/CH2Cl2溶
液9mLを加えた。6時間攪拌した。管の排液を行い、樹脂をTHF/CH2C
l230mLで2回洗浄した。ジアミンもしくはアミノアルコール(表1参照)
とDIEAの1:1混合物の0.25M DMF溶液18mLを加え、16時間
攪拌し
た。管の排液を行い、樹脂をDMF20mLで4回洗浄した。図1.ラップ・テンタゲルHMPB樹脂 ジアミンもしくはアミノアルコールを負荷した樹脂(図2および表1参照)2
5mgをフリットガラス管に移し入れた。樹脂をDMF1.5mLで2回洗浄し
た。Fmoc−(RS,SR)−b−メチルトリプトファンの0.52M DM
F溶液250μLを加えた。DIC/3%DMAPの0.52M DMF溶液2
50μLを加えた。反応容器を3時間攪拌した。管の排液を行い、樹脂をDMF
1.5mLで2回洗浄し、アシル化を繰り返した。管を排液し、樹脂をDMF1
.5mLで3回洗浄した。ピペリジンの20%DMF溶液500μLを加え、3
0分間攪拌した。排液を行い、樹脂をDMFと1:1THF/CH2Cl2それぞ
れ1.5mLで2回ずつ洗浄した。DIEAの0.5M THF/CH2Cl2溶
液250μLを加えた。クロロギ酸p−ニトロフエニルの0.5M THF/C
H2Cl2
溶液250μLを加えた。30分間攪拌した。管の排液を行い、樹脂をTHF/
CH2Cl21.5mLで2回洗浄した。1:14−(2−ケト−1−ベンズイミ
ジアゾリニル)ピペリジン/DIEAの0.25M DMF溶液500μLを加
え、20分間攪拌した。管の排液を行い、樹脂をDMF、THF/CH2Cl2、
THF、CH2Cl2、イソプロパノール、CH2Cl2および氷酢酸各1.5mL
で3回ずつ洗浄した。窒素下に氷酢酸1mLを加え、加熱して40℃として21
.5時間経過させて、樹脂から化合物を放出させた。管の排液を行い、溶液を回
収した。その溶液を凍結乾燥して、標題化合物を得た。質量スペクトル分析によ
り、所望の生成物の存在を確認する(以下の表11参照)。図2 実施例1 段階A: 上記の方法に従って製造した中間体3(100mg、0.226mmol)を
DCM(10mL)に溶かし、ジスクシジミジルカーボネート(DSC、58.
0mg、0.237mmol)およびDIEA(0.250mL、1.35mm
ol)を加えた。約40分後、4−(フルオロ−2−ケト−1−ベンズイミダゾ
リニル)−ピペリジン塩酸塩(64mg、0.27mmol)
を加え、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をDCM(40mL
)で希釈し、1N HCl(30mLで2回)、飽和NaHCO3溶液(30m
L)およびブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮
した。粗生成物をMPLC(シリカ、5%メタノール/酢酸エチル)によって精
製して、純粋な生成物110mgを得た。段階B: 前段階からの生成物(109mg、0.155mmol)を酢酸エチル(15
mL)に溶かし、HClガスを溶液に2分間吹き込んだ。反応混合物を濃縮して
、生成物をそれのHCl塩として得た。
ESI−MS:C33H42N7O3F
計算値:603
実測値:604(M+H)実施例2 段階A: 上記の方法に従って製造したカルボン酸1(82.1mg、0.178mmo
l)を、(3R)−アミノメチル−(1S)−BOC−アミノメチルシクロヘキ
サン(上記の2a、43.1mg、0.178mmol)およびHOBt(34
.5mg、0.267mmol)のDCM(5mL)溶液と混合した。混合物を
冷却して0℃とし、EDC(51.2mg、0.267
mmol)を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、2.5時間攪拌した。
DCM(40mL)で希釈し、次に1N HCl(20mL)、飽和NaHCO3
溶液(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4
で脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得て、それをMPLC(シリカ、5%メタ
ノール/酢酸エチル)によって精製して、白色固体(105.0mg、86%)
を得た。段階B: 前段階で製造した中間体(90mg、0.13mmol)をDCM(5mL)
に溶かし、TFA(5mL)で処理した。室温で0.5時間後、反応混合物を濃
縮し、酢酸(5mL)を加えた。溶液を凍結乾燥して、生成物を橙赤色/白色固
体として得た(酢酸塩)。
1H NMR(CD3OD、400MHz)d7.67(d、
J=8Hz、1H)、7.59(t、J=6.4Hz、1H)、7.32(d、
J=8Hz、1H)、7.16(m、2H)、7.11〜6.99(m、4H)
、4.52(d、J=9.2Hz、1H)、4.47(m、1H)、4.22(
m、2H)、3.56(m、1H)、2.98(m、3H)、2.69(m、1
H)、2.51(m、2H)、2.45〜2.24(m、2H)、1.99(s
、2H)、1.79(m、2H)、1.66(m、2H)、4.53(d、J=
9.5Hz、3H)、1.42〜1.25(m、3H)、1.11(m、2H)
、0.68(dq、J=12,3.2Hz、1H)、0.51(dq、J=12
,3.2Hz、1H)、0.19(q、J=12Hz、1H)
ESI−MS:C33H43N7O3
計算値:585
実測値:586(M+H)
実施例3 段階A: 上記の方法に従って製造したカルボン酸1(77.2mg、0.167mmo
l)を、上記の方法に従って製造した(3R)−アミノメチル−(1S)−BO
C−N−メチル−アミノメチルシクロヘキサン(33mg、0.13mmol)
およびHOBt(31mg、0.23mmol)のDCM(5mL)溶液と混合
した。混合物を冷却して0℃とし、EDC(46mg、0.23mmol)を加
えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。DCM(40mL)で
希釈し、次に1N HCl(20mL)、飽和NaHCO3溶液(20mL)お
よびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、
濃縮して油状物を得て、それをMPLC(シリカ、6.5%メタノール/酢酸エ
チル)によって精製して、白色固体(69.4mg)を得た。
ESI−MS:C39H53N7O5
計算値:699
実測値:700(M+H)段階B: 前段階からの中間体(69mg、0.099mmol)を5:1酢酸エチル/
DCM(10mL)に溶かし、得られた溶液にHCl(ガス)を3〜4分間吹き
込んだ。反応混合物を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シ
リカ、1.2%濃NH4OH、10.8%メタノール/DCMから1.5%濃NH4
OH、10.8%メタノール/DCMの勾配溶離)によって精製した。得られた
純粋な遊離塩基について、該遊離塩基のメタノール溶液に1当量の濃HClを加
えることでそれのHCl塩に変換し、濃縮した。
ESI−MS:C34H45N7O3
計算値:599
実測値:600(M+H)
実施例4 段階A: 上記の方法に従って製造した2級アミン中間体5(127mg、0.450m
mol)を、カルボン酸中間体1(228mg、0.495mmol)、PyB
roP(241mg、0.518mmol)およびDIEA(235mL、1.
35mmol)のDCM(10mL)溶液と混合した。得られた混
合物を室温で終夜攪拌した。混合物をDCM(80mL)で希釈し、1N HC
l(75mLで2回)、飽和NaHCO3溶液(75mL)およびブライン(7
5mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成
物をMPLC(シリカ、5%メタノール/酢酸エチル)によって精製して、生成
物178mgを白色固体として得た。段階B: 前段階の反応の生成物(169.9mg、0.234mmol)を酢酸エチル
(10mL)に溶かし、得られた溶液にHCl(ガス)を3〜4分間吹き込んだ
。溶媒を留去して、生成物161.9mgを白色固体として得た。
ESI−MS:C36H47N7O3
計算値:625
実測値:626(M+H)実施例5 段階A: 中間体アミン14(117mg、0.332mmol)を、カルボン酸中間体
1(168mg、0.365mmol)、HOBt(81mg、0.60mmo
l)、DIEA(104mL、0.598mmol)およびEDC(115mg
、0.598mmol)のDCM(5mL)溶液と混合し、室温で終夜攪拌した
。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、1N HCl
(40mL)、飽和NaHCO3溶液(40mL)およびブライン(40mL)
で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をMP
LC(シリカ、7.5%メタノール/酢酸エチル)によって精製して、生成物1
95.4mgを得た。段階B: 前段階の反応の生成物(165mg、0.207mmol)を20%Pd(O
H)2/C(30mg)およびエタノール(10mL)と混合し、H2(ガス)下
で3.5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濃縮した。粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー(シリカ、1%濃NH4OH、9%メタノール/D
CM)によって精製して、純粋な生成物を得た。その生成物について、該遊離塩
基のメタノール(5mL)溶液に濃HCl溶液(9mL)を加えることでそれの
HCl塩に変換し、減圧
下に溶媒を除去した。
ESI−MS:C36H47N7O3
計算値:625
実測値:626(M+H)
実施例6 上記実施例2からの1級アミン生成物(145mg、0.233mmol)を
、37%ホルムアルデヒド水溶液(95mg、1.2mmol)およびNaOA
c(95.6mg、1.17mmol)のメタノール(5mL)溶液と混合した
。15分後、NaCNBH3(24mg、0.37mmol)を加え、反応混合
物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー(シリカ、1.5%濃NH4OH、13.5%メタノール/DCM)によ
って精製して、濃HCl溶液(19mL)を加え、再度濃縮した後に、HCl塩
112.9mgを
得た。
上記の実施例(1〜6)に記載の方法と同様にして、以下の表Iに挙げた実施
例化合物を製造した。 Trpに付加した各種の代表的なジアミン単位を含む表IIに示した化合物を
、中間体17との組み合わせで実施例1および2に例示したような上記の確立し
た手順に従って、さらには各種の必要な中間体製造に関する確立した手順に従っ
て製造した。 生物アッセイ
本発明の化合物がソマトスタチン作働薬として作用する能力は、in vitroアッ
セイ(Rens-Domiano et al.,Pharmacological Properties of Two Cloned Somat
ostatin Receptors,Mol.Pharm.,42:28-34(1992)に開示されている;該文献は
引用により本明細書に含まれる)によって求めることができる。受容体発現構築物
hSSTR1〜5についての全長コード配列を含む哺乳動物発現ベクターを以
下に記載のように構築した。各種ヒトソマトスタチン受容体を有するゲノムDN
Aの断片を、pcDNA3(Invitrogen)の多重クローニング部位に挿入した。
使用した断片は、hSSTR1については1.5kbのPstT−XmnI断片
、hSSTR2については1.7kbのBamHI−HindIII断片、hS
STR3については2.0kbのNcoI−HindIII断片、hSSTR4
については1.4kbのNheI−NdeI断片、hSSTR5については3.
2kbのXhoI−EcoRI断片であった。トランスフェクション
CHO−K1細胞をATCC(American Type Culture
Collection)から入手し、10%ウシ胎仔血清を含むα−MEMで成長させた。
リポフェクタミン(lipofectamine)を用いて、5種類全てのhSSTRについ
てのDNAで、細胞を安定にトランスフェクションした。ネオマイシン耐性クロ
ーンを選択し、G418を含む培地で維持した(400μgmL)。受容体結合アッセイ
トランスフェクションから72時間後、1mM EGTA、5mM MgCl
2、10μg/mLロイペプチン、10μg/mLペプスタチン、200μg/
mLバシトラシンおよび0.5μg/mLアプロチニンを含む50mMトリス−
HCl(pH7.8)(緩衝液1)に細胞を回収し、4℃で7分間、24000
×gで遠心した。ブリンクマンポリトロン(Brinkman Polytron;2.5、30秒
に設定)を用いて、緩衝液1でペレットを均質化した。ホモジネートを4℃で2
0分間、48000×gにて遠心した。ペレットを緩衝液1で均質化し、膜を放
射性リガンド結合アッセイで用いた。最終容量200μLにて、25℃で30分
間、競合するペプチドの存在下または非存在下で、細胞膜(蛋白約10μg)を125
I−Tyr11−ソマトスタチン(0.2nM;比放射能、2000Ci/m
mol;NEN)
とインキュベーションした。非特異的結合を、100nMソマトスタチン存在下
で結合した残留放射能と定義した。氷冷50nMトリス−HCl緩衝液(pH7
.8)を加えることで結合反応を終了させ、氷冷トリスHCl緩衝液12mLと
ともに速やかに濾過し、γ−シンチレーション分光光度計で結合放射能をカウン
ティングした(効率80%)。放射性リガンド結合試験からのデータを用いて、
阻害曲線を得た。数学的モデル化プログラムFITCOMP(National Institu
tes of Healthが後援するPROPHETシステムから入手)を用いて行った曲
線適合化からIC50値を得た。フオルスコリン刺激cAMP蓄積の阻害
cAMP蓄積試験に使用する細胞を、12ウェルの培養平板で継代培養した。
COS−7細胞をトランスフェクションしてから72時間後に、実験を行った。
ウェルから培地を除去し、0.5mMのイソブチルメチルキサンチンを含む新鮮
な培地500μLと入れ替えた。細胞を37℃で20分間インキュベートした。
培地を除去し、0.5mMのイソブチルメチルキサンチンを含み、10μMのフ
ォルスコリンおよび各種濃度の被験化合物を含むかもしくは含まない新鮮な培地
500μLと入
れ替えた。細胞を37℃で30分間インキュベートした。培地を除去し、そのウ
ェルで細胞を1N HCl(500μL)中にて超音波処理し、冷凍して、その
後のラジオイムノアッセイによるcAMP含有量の測定に供した。サンプルを解
凍し、cAMPラジオイムノアッセイ緩衝液で希釈してから、市販のアッセイキ
ット(NEW/DuPont(Wilmington,DE)より)を用いて、cAMP含有量の分析を行
った。成長ホルモン放出の阻害
ラット下垂体前葉細胞の一次培養物からの成長ホルモン分泌の放出を定量する
ことで、各種化合物の機能的活性を評価した。ハンクス液中0.2%コラゲナー
ゼおよび0.2%ヒアルロニダーゼによる酵素消化によって、細胞をラット下垂
体から分離した。その細胞を培地に懸濁させ、濃度を細胞1.5×105個/m
Lに調節し、その懸濁液1.0mLを24ウェルトレイの各ウェルに入れた。加
湿5%CO2−95%空気雰囲気中37℃で3〜4日間、細胞を維持した。培地
の構成は、0.37%NaHCO3、10%ウマ血消、2.5%ウシ胎仔血清、
1%非必須アミノ酸、1%グルタミン、1%ナイスタチンおよび0.1%ゲンタ
マイシンを含むダルベッコの修飾イーグル培地とした。
化合物のGH放出阻害能力についての試験を行う前に、実験開始の1.5時間前
に2回、開始の直前に1回、25mM Hepes(pH7.4)を含む上記の
培地で細胞を洗浄した。新鮮な培地1mLに入った本発明の化合物を各ウェルに
加え、それを37℃で15分間インキュベートすることで、該化合物についての
試験を4連で行った。インキュベーション後、培地を取り、2000gで15分
間遠心することで、細胞残滓を除去した。上清液を取り、ラジオイムノアッセイ
により、GHについてのアッセイを行った。
本発明の化合物は、約30pM〜約3μMのIC50で、ソマトスタチンの受容
体への結合を阻害することが認められた。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 9/00 A61P 9/00
25/04 25/04
25/24 25/24
27/02 27/02
35/00 35/00
43/00 43/00
111 111
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ
,CF,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,
NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,KE,L
S,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ
,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL
,AM,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,
CA,CN,CU,CZ,EE,GE,GW,HU,I
D,IL,IS,JP,KG,KR,KZ,LC,LK
,LR,LT,LV,MD,MG,MK,MN,MX,
NO,NZ,PL,RO,RU,SG,SI,SK,S
L,TJ,TM,TR,TT,UA,US,UZ,VN
,YU
(72)発明者 パチエツト,アーサー・エイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 パステルナーク,アレクサンダー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 バーク,スコツト
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.下記式Iで表される化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩または 水和物。 [式中、 R1は、−C1-10アルキル、アリール、アリール(C1-6アルキル)−、C3-7 シクロアルキル(C1-6アルキル)−、C1-5アルキル−K−(C1-5アルキル) −、アリール(C0〜C5アルキル)−K−(C1〜C5アルキル)−およびC3-7 シクロアルキル(C0-5アルキル)−K−(C1-5アルキル)−からなる群から選 択され; Kは−O−、−S(O)m−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2) −、−CR2=CR2−または−C≡C−であ り; アルキル部分は、1〜5個のハロゲン基、S(O)mR2a、1〜3個のOR2a 基またはC(O)OR2aによって置換されていても良く; アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル 、インドリル、アザインドリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、 チアゾリルおよびベンズイミダゾリルからなる群から選択され; 該アリール基は、未置換であるかあるいは1〜3個のC1-6アルキル基もしく はハロゲン基、1〜2個の−OR2基、メチレンジオキシ、−S(O)mR2、1 〜2個のCF3基、−OCF3、NO2、−N(R2)C(O)(R2)、−C(O )OR2、−C(O)N(R2)2、1H−テトラゾール−5−イル、−SO2N( R2)(R2)、−N(R2)SO2フェニルまたは−N(R2)SO2R2によって 置換されており; R2は、H、C1-8アルキル、−(CH2)t−アリールおよびC3-7シクロアル キルからなる群から選択され;2個のR2基が存在する場合、それらの基が一体 となってC3-8環を形成 していても良く、該環はO、SまたはNR3aによって中断されていても良く;R3a は水素またはOHによって置換されていても良いC1-6アルキルであり; tは0〜3の整数であり; R2がH以外である場合、R2は1〜5個のハロゲン基、S(O)mR2a、1〜 3個のOR2a基またはC(O)OR2aによって置換されていても良く; R2aは、HまたはOHによって置換されていても良いC1-3アルキルであり; mは0、1または2であり; R1aは、HまたはC1-3アルキルであり; Z1は、−O−、−CH2−および−NR2aからなる群から選択され; Eは、−SO2−、−C(O)−、−CO(C(R2)2)n−、−C(=N−C N)−、−C(=N−NO2)−および−C(=N−SO2N(R2)2)−からな る群から選択され; nは0〜3の整数であり; Bは下記の構造からなる群から選択され; この場合、結合箇所は線 によって示してあり;qは0、1、2または3であり;上記の環はC1-6アルキ ルによって置換されていても良く;R2および(CH2)q基は前述のように置換 されていても良く; は、芳香族または非芳香族の5〜6員環構造を表し; GはN、CHまたはCであり; Yは、−C(O)−、−SO2−、−C(OR11)=、−C(SR11)=、− C(NR11)=、=N−、−N(R11)−、=NC(O)−または−C(R11)2 −であり; Xは−N(R11)−、=N−、=N−C(R11)2−、−N(R11)C(R11 )2−、−O−、−O−C(R11)2−、−S−、−S−C(R11)2−またはC (R11)2であり; R11はH、C1-8アルキル、CF3、CH2CF3、−(CH2)pOR2、−(C H2)pN(R2)2、−(CH2)pN(R2)C(O)N(R2)2、−(CH2)p N(R2)C(O)R2、(CH2)2−ヘテロアリール、−(CH2)pN(R2) SO2C1〜C4アルキル、−(CH2)pC(O)N(R2)2または−(CH2)p C(O)OR2であり;ヘテロアリールは、テトラゾリル、オキサジアゾリル、 イミダゾリルおよびトリアゾリルから選択され;該ヘテロアリールはR2、OR2 、CF3またはN(R2)2によって置換されていても良く、pは0〜3であり; は、O、SおよびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の 融合アリールもしくはヘテロアリール基あるいはO、SおよびNから選択される 1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員のシクロアルキルまたはヘテロシクロ アルキル基であり;該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまた はヘテロシタロアルキル基は、1〜3個のC1-6アルキルもしくはハロゲン基、 −OR2、N(R2)2、メチレンジオキシ、−S(O)mR2、−CF3、−OCF3 、−NO2、−N(R2)C(O)(R2)、−C(O)OR2、−C(O)N( R2)2、1H−テトラゾール−5−イル、−SO2N(R2)2、−N(R2)SO2 フェニル、−N(R2)C(O)N(R2)または−N(R2)SO2R2で置換さ れていても良く; Z2は、−O−、−CH2−、−CHR2b−および−NR2bからなる群から選択 され; R2bは、H、C1-8アルキル、−(CH2)t−アリール、−(CH2)nCO2R2 、−(CH2)nCON(R2)2および−(CH2)nOR2からなる群から選択さ れ;Z2がNR2bである場合、それはR1c、QまたはWと連結してC5-8環を形成 していても良く、該環はO、S(O)mもしくはNR2aによって中断されていて も良く; R1cは、H、−(CH2)qSR2、−(CH2)qOR2およびC1-8アルキルか らなる群から選択され; Wは、H、C1-8アルキル、(CH2)tアリール、−(CH2)qC(O)OR2 、−(CH2)qOR2、−(CH2)qOC(O) R2、−(CH2)qC(O)R2、−(CH2)qC(O)(CH2)tアリール、− (CH2)qC(O)N(R2)2、−(CH2)qN(R2)C(O)R2、−(CH2 )qN(R2)SO2R2、−(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)2、−(CH2 )qOC(O)N(R2)2、−(CH2)qN(R2)C(O)OR2、−(CH2 )qN(R2)SO2N(R2)2、−(CH2)qS(O)mR2および−(CH2)t −ヘテロアリールからなる群から選択され;該ヘテロアリール部分は、テトラゾ リル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびピラジニルから 選択され、R2、N(R2)2またはOR2で置換されていても良く; R2がH以外である場合、Wの該R2、(CH2)qおよび(CH2)t部分は1〜 2個のC1-4アルキル、OR2a、C(O)OR2aまたは1〜3個のハロゲン基で 置換されていても良く; Wのアリール部分またはヘテロアリール部分は、1〜3個のハロゲン基、−O R2、−CON(R2)2、−C(O)OR2、C1-4アルキル、−S(O)mR2、 N(R2)2、CF3または1H−テトラゾール−5−イルで置換されていても良 く; kは0もしくは1であり;kが0の場合、QはZ2に直接結合しており; Qは下記の構造からなる群から選択されるものを表し; 式中、xおよびyは独立に0、1、2、3、4、5または6であり; Vは、6〜12員の芳香族単環系もしくは二環系または3〜12員の非芳香族 単環系もしくは二環系であり;該環系は、1〜2個のR2基、1〜3個のハロゲ ン基、−OR2、−CON(R2)2、−C(O)OR2、−C1-4アルキル、−S (O)mR2、N(R2)2、CF3または1H−テトラゾール−5−イルで置換さ れていても良く; R7およびR7aは独立に、CF3またはR2であり; R8は、H、 からなる群から選択され; R4およびR5は独立に、R2、−C(=NR2)N(R2)2、−C(=NCN) N(R2)2、−C(=NC(O)R2)N(R2)2、C(=NSO2R2)N(R2 )2、−C(=NNO2)NR2、ヘテロアリール、−C(O)N(R2)2、−C (=S)N(R2)2、−C(O)R2、2,2,2−トリフルオロエチル、3, 3,3−トリフルオロプロピルおよび−(CH2)t−シクロプロピルからなる群 から選択されるか; あるいはR4とR5が一体となって、−(CH2)d−La(CH2)e−を表し; Laは−C(R2)2−、−O−、−S(O)m−または−N(R2)−であり; dおよびeは独立に0〜3であって、d+eは2〜6であり; 前記ヘテロアリールおよびH以外のR2は、1〜3個のC1-6アルキル基、1〜 7個のハロゲン基、N(R2)2、OR2、N(R2)C(O)R2、C(O)N( R2)、OC(O)R2、 S(O)mR2、CF3、OCF3、NO2、N(R2)C(O)(R2)、N(R2) C(O)N(R2)2、C(O)OR2、C(O)N(R2)2、SO2N(R2)2、 N(R2)SO2R2またはメチレンジオキシで置換されていても良く; R9およびR10は独立にHもしくはC1-8アルキルであるか、または両者が一体 となってC5-8環を表しても良く、該環は1〜5個のハロゲン基、OR2またはS (O)mR2によって置換されていても良い。] 2.Qが下記の構造であり; xおよびyが独立に0、1、2、3または4である請求項1に記載の化合物。 3.Qが下記の構造であり; xおよびyが独立に0、1、2または3である請求項2に記載の化合物。 4.Vが、1〜2個のR2基、1〜3個のハロゲン基、−OR2、 −CON(R2)2、−C(O)OR2、C1〜C4アルキル、−S(O)mR2、N (R2)2、CF3または1H−テトラゾール−5−イルで置換されていても良い シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ チル、シクロオクチル、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される芳香 族または非芳香族の3〜12員環系を表す請求項2に記載の化合物。 5.Bが下記の構造からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 [上記において、C1〜C6アルキルによって置換されていても良い環および開 環の外側にある線 によって、結合筒所が示してある。] 6.Bがである請求項1に記載の化合物。 7.Bが である請求項5に記載の化合物。 8.vが、1〜3個のハロゲン基、−OR2、−CON(R2)2、−C(O)O R2、C1〜C4アルキル、−S(O)mR2、N(R2)2、CF3または1H−テト ラゾール−5−イルで置換されていても良いフェニル、シタロヘキシルおよびシ クロペンチルからなる群から選択されるものを表す請求項1に記載の化合物。 9.R8がHまたは−NR4R5を表す請求項1に記載の化合物。 10.R8がHまたは−NR4R5を表し;R4およびR5が独立に、R2、2,2, 2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピルおよび(CH2)t −シクロプロピルからなる群から選択される請求項8に記載の化合物。 11.R1が下記の構造からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 [上記構造において、アリール部分は、未置換であるかあるいは1〜3個のC1 〜C6アルキル、1〜3個のハロゲン、1〜2個の−OR2、メチレンジオキシ 、−S(O)mR2、1〜2個のCF3、−OCF3、ニトロ、−N(R2)C(O )(R2)、−C(O)OR2、−C(O)N(R2)(R2)、−1H−テトラゾ ール−5−イル、−SO2N(R2)(R2)、−N(R2)SO2フェニルまたは −N(R2)SO2R2によって置換されている。] 12.R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチルおよびt−ブチルから選択される請求項1に記載の化合物。 13. がからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 [上記構造において、フェニル基またはシクロアルキル基は、1〜2個のR2 基、1〜3個のハロゲン、−OR2、−CON(R2)2、−C(O)OR2、C1 〜C4アルキル、−S(O)mR2、N(R2)2 またはCF3で置換されていても良い。] 14.Wが、水素、C1〜C4アルキルおよび(CH2)qC(O)OR2からなる 群から選択され;qが0、1または2である請求項1に記載の化合物。 15.Eが−CO−、−C(=N−CN)−および−SO2−からなる群から選 択される請求項1に記載の化合物。 16. が下記の構造からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 [上記構造において芳香環は、1〜3個のC1〜C6アルキル基、ハロゲン、− OR2、N(R2)2、メチレンジオキシ、−S(O)mR2、−CF3、−OCF3 、ニトロ、−N(R2)C(O)(R2)、−C(O)OR2、−C(O)N(R2 )2、−1H−テトラゾール−5−イル、−SO2N(R2)2、−N(R2)SO2 フェニル、N(R2)C(O)N(R2)または−N(R2)SO2R2によって置 換されていても良い。] 17.下記構造式I’の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩または 水和物。 [式中、 R1は、C1〜C10アルキル、アリール、アリール(C1〜C6アルキル)、(C3 〜C7シクロアルキル)(C1〜C6アルキル)−、(C1〜C5アルキル)−K− (C1〜C5アルキル) −、アリール(C0〜C5アルキル)−K−(C1〜C5アルキル)−および(C3 〜C7シクロアルキル)(C0〜C5アルキル)−K−(C1〜C5アルキル)−か らなる群から選択され; Kは−O−、−S(O)m−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2) −、−CR2=CR2−または−C≡C−であり;R2およびアルキルは、1〜5 個のハロゲン、S(O)mR2a、1〜3個のOR2aまたはC(O)OR2aによっ てさらに置換されていても良く;アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル 、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドール、ピリジル、ベン ゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリルおよびベンズイミダゾリルからなる群 から選択され;該アリールは、未置換であるかあるいは1〜3個のC1〜C6アル キル、1〜3個のハロゲン、1〜2個の−OR2、メチレンジオキシ、−S(O )mR2、1〜2個のCF3基、−OCF3、ニトロ、−N(R2)C(O)(R2) 、−C(O)OR2、−C(O)N(R2)(R2)、1H−テトラゾール−5− イル、−SO2N(R2)(R2)、−N(R2)SO2フェニルまたは−N(R2) SO2R2から選択される置換基で置換されており; R2は、水素、C1〜C8アルキル、(CH2)tアリールおよ びC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され;2個のC1〜C6アルキル基 が1個の原子上に存在する場合、それらの基が一体となってC3〜C8環を形成し ていても良く、該環は酸素、硫黄またはNR3aを有していても良く;R3aは水素 または水酸基によって置換されていても良いC1〜C6アルキルであり;アリール は、前記において定義した通りであり; R1aは、水素およびC1〜C3アルキルからなる群から選択され; R2aは、水素およびC1〜C3アルキルであり;該アルキルは水酸基によって置 換されていても良く; R2bは、水素、C1〜C8アルキル、(CH2)tアリール、−(CH2)nCO2 R2、−(CH2)nCON(R2)2、−(CH2)nOH、(CH2)nCF3、(C H2)tヘテロアリールおよび−(CH2)nOR2から選択され; R1cは、水素、−(CH2)qSR2、−(CH2)qOR2およびC1〜C8アルキ ルからなる群から選択され; Z1は、−O−、−CH2−および−NR2aからなる群から選択され; Z2は、−O−、−CH2−、−CHR2b−および−NR2b からなる群から選択され;Z2がNR2bである場合、それはR1c、Qおよび/ま たはWと連結してC5-8環を形成していても良く、該環は酸素、S(O)mもしく はNR2aによって中断されていても良く; Wは、水素、C1〜C8アルキル、(CH2)tアリール、−(CH2)qC(O) OR2、−(CH2)qOR2、−(CH2)qOC(O)R2、−(CH2)qC(O )R2、−(CH2)qC(O)(CH2)tアリール、−(CH2)qC(O)N( R2)2、−(CH2)qN(R2)C(O)R2、−(CH2)qN(R2)SO2R2 、−(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)2、−(CH2)qOC(O)N(R2 )2、−(CH2)qN(R2)C(O)OR2、−(CH2)qN(R2)SO2N( R2)2、−(CH2)qS(O)mR2および(CH2)tヘテロアリールからなる群 から選択され;該ヘテロアリールは好ましくは、テトラゾール、オキサジアゾー ル、チアジアゾール、トリアゾールまたはピラジンであり、R2、N(R2)2お よびOR2で置換されていても良く;R2、(CH2)qおよび(CH2)tは、1〜 2個のC1〜C4アルキル、OR2、C(O)OR2、1〜3個のハロゲンで置換さ れていても良く;該アリールは、1〜 3個のハロゲン、−OR2、−CON(R2)2、−C(O)OR2、C1〜C4アル キル、−S(O)mR2、N(R2)2、CF3または1H−テトラゾール−5−イ ルで置換されていても良く; Qは下記の構造からなる群から選択され; 式中、xおよびyは独立に0、1、2、3、4、5、6であり; Vは、C3-8の非芳香族の単環系もしくは二環系またはベンゼン、ナフタレン などの芳香環であり;該芳香環または非芳香環は、1〜2個のR2、1〜3個の ハロゲン、−OR2、−CON(R2)2、−C(O)OR2、−C1〜C4アルキル 、−S(O)mR2、N(R2)2、CF3または1H−テトラゾール−5−イルで 置換されていても良く;ジアステレオマー異性体または位置異性体が存在する場 合、それらの異性体はいずれも含まれ; R7およびR7aは独立に、トリフルオロメチルまたはR2であり; R8は、 からなる群から選択され; R4およびR5は独立に、R2、−C(=NR2)N(R2)2、−C(=NCN) N(R2)2、−C(=NC(O)R2)N(R2)2、C(=NSO2R2)N(R2 )2、−C(=NNO2)NR2、ヘテロアリール、(CH2)nCO2R2、−C( =O)N(R2)2、−C(=S)N(R2)2、−C(=O)R2、2,2,2− トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、(CH2)tシクロプ ロピルからなる群から選択されるか;あるいはR4とR5が一体となって、−(C H2)d−La(CH2)e−を形成することができ;Laは−C(R2)2−、−O− 、−S(O)m−または−N(R2)−であり;dおよびeは独立に1〜3であっ て;前記ヘテロアリールおよびR2は、1〜3個の C1-6アルキル基、1〜7個のハロゲン、N(R2)2、OR2、N(R2)C(O )R2、C(O)N(R2)、OC(O)R2、S(O)mR2、CF3、OCF3、 NO2、N(R2)C(O)(R2)、N(R2)C(O)N(R2)2、C(O)O R2、C(O)N(R2)2、SO2N(R2)2、N(R2)SO2R2またはメチレ ンジオキシで置換されていても良く;該ヘテロアリールは、ピリジル、イミダゾ リル、ピリミジニル、チアゾリルまたはピラジニルであり; Eは、−SO2−、−CO(C(R2)2)n−、−C(=N−CN)−、−C( =N−NO2)−および−C(=N−SO2N(R2)2)−からなる群から選択さ れ; R9およびR10は独立にH、C1-8アルキルであるか、または両者が一体となっ てC5-8環を表しても良く、該環は1〜5個のハロゲン、OR2またはS(O)m R2によって置換されていても良く; Bは下記の構造からなる群から選択される非環状構造、複素環または二環式複 素環からなる群から選択され; この場合、C1〜C6アルキルによって置換されていても良い環および開環の外 側にある線 によって、結合筒所が示してあり;R2および(CH2)qは上記で説明した通り であり; GはN、CHまたはC=であり; Yは、−C(O)−、−SO2−、−C(OR11)=、−C(SR11)=、− C(NR11)=、=N−、−N(R11)−、=NC(O)−または−C(R11)2 −であり; Xは−N(R11)−、=N−、=N−C(R11)2−、−N(R11)C(R11 )2−、−O−、−O−C(R11)2−、−S−、−S−C(R11)2−またはC (R11)2であり; R11はH、C1〜C8アルキル、CF3、CH2CF3、−(CH2)pOR2、−( CH2)pN(R2)2、(CH2)pN(R2)C(O)N(R2)2、−(CH2)p N(R2)C(O)R2、(CH2)2ヘテロアリール、(CH2)pN(R2)SO2 C1〜C4アルキル、−(CH2)pC(O)N(R2)2または−(CH2)pC(O )OR2であり;ヘテロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダ ゾールまたはトリアゾールであり;該ヘテロアリールはR2、OR2、CF3また はN(R2)2によって置換されていても良く;pは0〜3であり; Aは、融合アリールもしくはヘテロアリール基(そのうちの1〜4個の原子が N、Oおよび/またはSのヘテロ原子である)あるいはシクロアルキルまたはヘ テロシクロアルキル基(そのうちの1〜3個の原子がN、Oおよび/またはSの ヘテロ原子である)であり;該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまた はヘテロシクロアルキル基は5〜10個の原子を有し、1〜3個のC1〜C6アル キル、ハロゲン、−OR2、N(R2)2、メチレンジオキシ、−S(O)mR2、 −CF3、−OCF3、ニトロ、−N(R2)C(O)(R2)、−C(O)OR2 、−C(O)N(R2)2、1H−テトラゾール−5−イル、−SO2 N(R2)2、−N(R2)SO2フェニル、−N(R2)C(O)N(R2)または −N(R2)SO2R2で置換されていても良く;位置異性体か存在する場合、全 ての異性体か含まれ; kは0〜1の整数であり;kが0の場合、QはZ2に直接結合しており; mは0〜2の整数であり; nは0〜3の整数であり; qは0〜3の整数であり; tは0〜3の整数である。] 18.下記構造式Ibを有する請求項1に記載の化合物あるいは該化合物の医薬 的に許容される塩または水和物。 [式中、 R1は、C1〜C10アルキル、アリール、アリール(C1〜 C6アルキル)、(C3〜C7シクロアルキル)(C1〜C6アルキル)−、(C1〜 C5アルキル)−K−(C1〜C5アルキル)−、アリール(C0〜C5アルキル) −K−(C1〜C5アルキル)−および(C3〜C7シクロアルキル)(C0〜C5ア ルキル)−K−(C1〜C5アルキル)−からなる群から選択され; Kは−O−、−S(O)m−、−N(R2)C(O)−、−C(O)N(R2) −、−CR2=CR2−または−C≡C−であり;R2およびアルキルは、1〜5 個のハロゲン、S(O)mR2a、1〜3個のOR2aまたはC(O)OR2aによっ てさらに置換されていても良く;アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル 、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドール、ピリジル、ベン ゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリルおよびベンズイミダゾリルから選択さ れ;該アリールは、未置換であるかあるいは1〜3個のC1〜C6アルキル、1〜 3個のハロゲン、1〜2個の−OR2、メチレンジオキシ、−S(O)mR2、1 〜2個のCF3基、−OCF3、ニトロ、−N(R2)C(O)(R2)、−C(O )OR2、−C(O)N(R2)(R2)、−1H−テトラゾール−5−イル、− SO2N(R2)(R2)、−N(R2)SO2フェニルまたは−N (R2)SO2R2から選択される置換基で置換されており; R2は、水素、C1〜C8アルキル、(CH2)tアリールおよびC3〜C7シクロ アルキルから選択され;2個のC1〜C6アルキル基が1個の原子上に存在する場 合、それらの基が一体となってC3〜C8環を形成していても良く、該環は酸素、 硫黄またはNR3aを有していても良く;R3aは水素または水酸基によって置換さ れていても良いC1〜C6アルキルであり; R2aは、水素およびC1〜C3アルキルであり;該アルキルは水酸基によって置 換されていても良く; Z2は、−O−、−CH2−、−CHR2b−および−NR2bからなる群から選択 され;Z2がNR2bである場合、それはR1c、Qおよび/またはWと連結してC5 -8 環を形成していても良く、該環は酸素、S(O)mもしくはNR2aによって中 断されていても良く; R2bは、水素、C1〜C8アルキル、(CH2)tアリール、−(CH2)nCO2 R2、−(CH2)nCON(R2)2、−(CH2)nOH、(CH2)nCF3、(C H2)tヘテロアリールまたは−(CH2)nOR2から選択され; R1cは、水素およびC1〜C8アルキルからなる群から選択 され; Wは、水素、C1〜C8アルキル、(CH2)tアリール、−(CH2)qC(O) OR2、−(CH2)qOR2、−(CH2)qOC(O)R2、−(CH2)qC(O )R2、−(CH2)qC(O)(CH2)tアリール、−(CH2)qC(O)N( R2)2、−(CH2)qN(R2)C(O)R2、−(CH2)qN(R2)SO2R2 、−(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)2、−(CH2)qOC(O)N(R2 )2、−(CH2)qN(R2)C(O)OR2、−(CH2)qN(R2)SO2N( R2)2、−(CH2)qS(O)mR2および(CH2)tヘテロアリールからなる群 から選択され;該ヘテロアリールは好ましくは、テトラゾール、オキサジアゾー ル、チアジアゾール、トリアゾールまたはピラジンであり、R2、N(R2)2お よびOR2で置換されていても良く;R2、(CH2)qおよび(CH2)tは、1〜 2個のC1〜C4アルキル、OR2、C(O)OR2、1〜3個のハロゲンで置換さ れていても良く;該アリールは、1〜3個のハロゲン、−OR2、−CON(R2 )2、−C(O)OR2、C1〜C4アルキル、−S(O)mR2、N(R2)2、CF3 または1H−テトラゾール−5−イルで置換されていても 良く; Qは下記の構造であり; 式中、xおよびyは独立に0、1、2、3、4であり; Vは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シ クロヘプタン、シクロオクタンからなるC3-8の非芳香族の単環系もしくは二環 系またはベンゼン、ナフタレンなどの芳香環であり;該芳香環または非芳香環は 、1〜2個のR2、1〜3個のハロゲン、−OR2、−CON(R2)2、−C(O )OR2、−C1〜C4アルキル、−S(O)mR2、N(R2)2、CF3または1H −テトラゾール−5−イルで置換されていても良く;あるいはQとR8とが連結 して、C3-8の環を形成していても良く;ジアステレオマー異性体または位置異 性体か存在する場合、それらの異性体はいずれも含まれ; R7およびR7aは独立に、トリフルオロメチルまたはR2であり; R8は、 からなる群から選択され; R4およびR5は独立に、R2、−C(=NR2)N(R2)2、−C(=NCN) N(R2)2、−C(=NC(O)R2)N(R2)2、C(=NSO2R2)N(R2 )2、−C(=NNO2)NR2、ヘテロアリール、(CH2)nCO2R2、−C( =O)N(R2)2、−C(=S)N(R2)2、−C(=O)R2、22,2−ト リフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、(CH2)tシクロプロ ピルからなる群から選択されるか;あるいはR4とR5が一体となって、−(CH2 )d−La(CH2)e−を形成することができ;Laは−C(R2)2−、−O−、 −S(O)m−または−N(R2)−であり;dおよびeは独立に1〜3であって ;前記ヘテロアリールおよびR2は、1〜3個のC1-6アルキル基、1〜7個のハ ロゲン、N(R2)2、OR2、N(R2)C(O)R2、C(O)N(R2)、OC (O)R2、S(O)mR2、CF3、OCF3、NO2、N(R2)C(O)(R2) 、N(R2)C(O)N(R2)2、C(O)OR2、C (O)N(R2)2、SO2N(R2)2、N(R2)SO2R2またはメチレンジオキ シで置換されていても良く;該ヘテロアリールは、ピリジル、イミダゾリル、ピ リミジニル、チアゾリルまたはピラジニルであり; Eは、−SO2−、−CO(C(R2)2)n−、−C(=N−CN)−、−C( =N−NO2)−および−C(=N−SO2N(R2)2)−からなる群から選択さ れ; R9およびR10は独立にH、C1-8アルキルであるか、または両者が一体となっ てC5-8環を表しても良く、該環は1〜5個のハロゲン、OR2またはS(O)m R2によって置換されていても良く; Bは下記の構造からなる群から選択される非環状構造または複素環からなる群 から選択され; この場合、C1〜C6アルキルによって置換されていても良い環および開環の外 側にある線 によって、結合筒所が示してあり;R2および(CH2)qは上記で説明した通り であり; GはN、CHまたはC=であり; Yは、−C(O)−、−SO2−、−C(OR11)=、−C(SR11)=、− C(NR11)=、=N−、−N(R11)−、=NC(O)−または−C(R11)2 −であり; Xは−N(R11)−、=N−、=N−C(R11)2−、−N(R11)C(R11 )2−、−O−、−O−C(R11)2−、−S−、−S−C(R11)2−またはC (R11)2であり; R11はH、C1〜C8アルキル、CF3、CH2CF3、−(CH2)pOR2、−( CH2)pN(R2)2、(CH2)pN(R2)C(O)N(R2)2、−(CH2)p N(R2)C(O)R2、(CH2)2ヘテロアリール、(CH2)pN(R2)SO2 C1〜C4アルキル、−(CH2)pC(O)N(R2)2または−(CH2)pC(O )OR2であり;ヘテロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダ ゾールまたはトリアゾールであり;該ヘテロアリールはR2、OR2、CF3また はN(R2)2によって置換されていても良く;pは0〜3であり; Aは、融合アリールもしくはヘテロアリール基(そのうちの 1〜4個の原子がN、Oおよび/またはSのヘテロ原子である)あるいはシクロ アルキルまたはヘテロシクロアルキル基(そのうちの1〜3個の原子がN、Oお よび/またはSのヘテロ原子である)であり;該アリール、ヘテロアリール、シ クロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は5〜10個の原子を有し、1〜3 個のC1〜C6アルキル、ハロゲン、−OR2、N(R2)2、メチレンジオキシ、 −S(O)mR2、−CF3、−OCF3、ニトロ、−N(R2)C(O)(R2)、 −C(O)OR2、−C(O)N(R2)2、1H−テトラゾール−5−イル、− SO2N(R2)2、−N(R2)SO2フェニル、−N(R2)C(O)N(R2) または−N(R2)SO2R2で置換されていても良く;位置異性体が存在する場 合、全ての異性体が含まれ; kは0〜1の整数であり;kが0の場合、QはZ2に直接結合しており; mは0〜2の整数であり; nは0〜3の整数であり; qは0〜3の整数であり; tは0〜3の整数である。] 19.下記構造式Icを有する請求項1に記載の化合物あるい は該化合物の医薬的に許容される塩または水和物。 [式中、 R1は、C1〜C10アルキル、アリール、アリール(C1〜C6アルキル)、(C3 〜C7シクロアルキル)(C1〜C6アルキル)−、(C1〜C5アルキル)−O− (C1〜C5アルキル)−およびアリール(C0〜C5アルキル)−O−(C1〜C5 アルキル)−からなる群から選択され;R2およびアルキルは、1〜5個のハロ ゲン、S(O)mR2a、1〜3個のOR2aまたはC(O)OR2aによってさらに 置換されていても良く;アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリ ニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドール、ピリジル、ベンゾチエニ ル、ベンゾフラニル、チアゾリルおよびベンズイミダゾリルから選択され;該ア リールは、未置換であるかあるいは1〜 3個のC1〜C6アルキル、1〜3個のハロゲン、1〜2個の−OR2、メチレン ジオキシ、−S(O)mR2、1〜2個のCF3基、−OCF3、ニトロ、−N(R2 )C(O)(R2)、−C(O)OR2、−C(O)N(R2)(R2)、−1H −テトラゾール−5−イル、−SO2N(R2)(R2)、−N(R2)SO2フェ ニルまたは−N(R2)SO2R2から選択される置換基で置換されており; R2は、水素、C1〜C8アルキル、(CH2)tアリールおよびC3〜C7シクロ アルキルから選択され;2個のC1〜C6アルキル基が1個の原子上に存在する場 合、それらの基が一体となってC3〜C8環を形成していても良く、該環は酸素、 硫黄またはNR3aを有していても良く;R3aは水素または水酸基によって置換さ れていても良いC1〜C6アルキルであり; R2aは、水素およびC1〜C3アルキルであり;該アルキルは水酸基によって置 換されていても良く; Z2は、−O−、−CH2−、−CHR2b−および−NR2bからなる群から選択 され;Z2がNR2bである場合、それはR1c、Qおよび/またはWと連結してC5 -8 環を形成していても良く; R2bは、水素、C1〜C8アルキル、(CH2)tアリール、−(CH2)nCO2 R2、−(CH2)nCON(R2)2、−(CH2)nOH、(CH2)nCF3、(C H2)tヘテロアリールまたは−(CH2)nOR2から選択され; R1cは、水素およびC1〜C8アルキルからなる群から選択され; Wは、水素、C1〜C8アルキル、(CH2)tアリール、−(CH2)qC(O) OR2、−(CH2)qOR2、−(CH2)qOC(O)R2、−(CH2)qC(O )R2、−(CH2)qC(O)(CH2)tアリール、−(CH2)qC(O)N( R2)2、−(CH2)qN(R2)C(O)R2、−(CH2)qN(R2)SO2R2 、−(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)2、−(CH2)qOC(O)N(R2 )2、−(CH2)qN(R2)C(O)OR2、−(CH2)qN(R2)SO2N( R2)2、−(CH2)qS(O)mR2および(CH2)tヘテロアリールからなる群 から選択され;該ヘテロアリールは好ましくは、テトラゾール、オキサジアゾー ル、チアジアゾール、トリアゾールまたはピラジンであり、R2、N(R2)2お よびOR2で置換されていても良く;R2、(CH2)qおよび(CH2)tは、 1〜2個のC1〜C4アルキル、OR2、C(O)OR2、1〜3個のハロゲンで置 換されていても良く;該アリールは、1〜3個のハロゲン、−OR2、−CON (R2)2、−C(O)OR2、C1〜C4アルキル、−S(O)mR2、N(R2)2 、CF3または1H−テトラゾール−5−イルで置換されていても良く; Qは下記の構造であり; 式中、xおよびyは独立に0、1、2、3であり; Vは下記のものであり; 上記の芳香環または非芳香環は、1〜2個のR2、1〜3個のハロゲン、−O R2、−CON(R2)2、−C(O)OR2、C1〜C4アルキル、−S(O)mR2 、N(R2)2、CF3または1H−テトラゾール−5−イルで置換されていても 良く;ジアステレオマー異性体または位置異性体が存在する場合には、それら異 性体は全て含まれ; R7およびR7aは独立に、トリフルオロメチルまたはR2であり; R8は、 であり; R4およびR5は独立に、R2、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3 −トリフルオロプロピル、(CH2)tシクロプロピルまたは(CH2)nCO2R2 からなる群から選択され; Eは、−SO2−、−CO−、−C(=N−CN)−、−C(=N−NO2)− および−C(=N−SO2NH2)−からなる群から選択され; R9およびR10は独立にHまたはC1-8アルキルであり; GはN、CHまたはC=であり; Yは、−C(O)−、−SO2−、−C(OR11)=、−C(SR11)=、− C(NR11)=、=N−、−N(R11)−、=NC(O)−または−C(R11)2 −であり; Xは−N(R11)−、=N−、=N−C(R11)2−、−N(R11)C(R11 )2−、−O−、−O−C(R11)2−、− S−、−S−C(R11)2−またはC(R11)2であり; R11はH、C1〜C8アルキル、CF3、CH2CF3、−(CH2)pOR2、−( CH2)pN(R2)2、(CH2)pN(R2)C(O)N(R2)2、−(CH2)p N(R2)C(O)R2、(CH2)2ヘテロアリール、(CH2)pN(R2)SO2 C1〜C4アルキル、−(CH2)pC(O)N(R2)2または−(CH2)pC(O )OR2であり;ヘテロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダ ゾールまたはトリアゾールであり;該ヘテロアリールはR2、OR2、CF3また はN(R2)2によって置換されていても良く;pは0〜3であり; Aは、融合アリールもしくはヘテロアリール基(そのうちの1〜4個の原子が N、Oおよび/またはSのヘテロ原子である)あるいはシクロアルキルまたはヘ テロシクロアルキル基(そのうちの1〜3個の原子がN、Oおよび/またはSの ヘテロ原子である)であり;該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまた はヘテロシクロアルキル基は5〜10個の原子を有し、1〜3個のC1〜C6アル キル、ハロゲン、−OR2、N(R2)2、メチレンジオキシ、−S(O)mR2、 −CF3、−OCF3、ニトロ、−N(R2)C(O)(R2)、−C(O)OR2 、− C(O)N(R2)2、1H−テトラゾール−5−イル、−SO2N(R2)2、− N(R2)SO2フェニル、−N(R2)C(O)N(R2)または−N(R2)S O2R2で置換されていても良く;位置異性体が存在する場合、全ての異性体が含 まれ; kは0〜1の整数であり;kが0の場合、QはZ2に直接結合しており; mは0〜2の整数であり; nは0〜3の整数であり; qは0〜3の整数であり; tは0〜3の整数である。] 20.下記式Idの構造を有する請求項1に記載の化合物あるいは該化合物の医 薬的に許容される塩または水和物。 [式中、 R1は下記の構造からなる群から選択され; 上記においてアリールは、未置換であるかあるいは1〜3個のC1〜C6アルキ ル、1〜3個のハロゲン、1〜2個の−OR2、メチレンジオキシ、−S(O)m R2、1〜2個の−CF3、−OCF3、ニトロ、−N(R2)C(O)(R2)、 −C(O)OR2、−C(O)N(R2)(R2)、−1H−テトラゾール−5− イル、−SO2N(R2)(R2)、−N(R2)SO2フェニルまたは−N(R2) SO2R2から選択される置換基で置換されており; R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、イソブチルおよびt−ブチルから選択され; はであり; 上記においてフェニル基またはシクロアルキル基は、1〜2個のR2、1〜3 個のハロゲン、−OR2、−CON(R2)2、−C(O)OR2、C1〜C4アルキ ル、−S(O)mR2、N(R2)2またはCF3で置換されていても良く;ジアス テレオマー異性体または位置異性体が存在する場合には、それら異性体は全て含 まれ; Wは、水素、C1〜C4アルキルまたは(CH2)qC(O)OR2からなる群か ら選択され; R7およびR7aは独立に、トリフルオロメチルまたはR2であり; R2bは水素、C1〜C4アルキル、(CH2)nCF3または(CH2)tヘテロア リールから選択され; Eは、−CO−、−C(=N−CN)−および−SO2−からなる群から選択 され; は、であり; 上記において芳香環は、1〜3個のC1〜C6アルキル、ハロゲン、−OR2、 N(R2)2、メチレンジオキシ、−S(O)mR2、−CF3、−OCF3、ニトロ 、−N(R2)C(O)(R2)、−C(O)OR2、−C(O)N(R2)2、− 1H−テトラゾール−5−イル、−SO2N(R2)2、−N(R2)SO2フェニ ル、N(R2)C(O)N(R2)または−N(R2)SO2R2で置換されていて も良く; R11はH、C1〜C8アルキル、CF3、CH2CF3、−(CH2)pOR2、−( CH2)pN(R2)2、(CH2)pN(R2)C(O)N(R2)2、−(CH2)p N(R2)C(O)R2、(CH2)pヘテロアリール、(CH2)pN(R2)SO2 C1〜C4アルキル、−(CH2)pC(O)N(R2)2または−(CH2)pC(O )OR2であり;ヘテロアリールは、テトラゾール、オキサジアゾール、イミダ ゾールまたはトリアゾールであり;該ヘテロアリールはR2、OR2、CF3また はN(R2)2によって置換されていても良く;pは0〜3であり; mは0〜2の整数であり; nは0〜3の整数であり; qは0〜3の整数である。] 21.下記の群から選択される請求項1に記載の化合物あるいは該化合物の医薬 的に許容される塩または水和物。 22.以下の表Iに示してある請求項1に記載の化合物あるいは該化合物の医薬 的に許容される塩または水和物。 23.以下の表IIに示してある請求項1に記載の化合物あるいは該化合物の医 薬的に許容される塩または水和物。24.糖尿病治療を必要とする哺乳動物での糖尿病治療方法において、該哺乳動 物に対して、有効量のソマトスタチン作働薬を投与する段階を有することを特徴 とする方法。 25.糖尿病治療を必要とする哺乳動物での糖尿病治療方法であって、該哺乳動 物に対して、有効量の請求項1に記載のソマ トスタチン作働薬を投与する段階を有する方法。 26.糖尿病治療を必要とする哺乳動物での糖尿病治療方法であって、該哺乳動 物に対して、有効量の請求項1に記載の経口活性なソマトスタチン作働薬を投与 する段階を有する方法。 27.先端肥大症治療を必要とする哺乳動物での先端肥大症治療方法であって、 該哺乳動物に対して、有効量の請求項1に記載のソマトスタチン作働薬を投与す る段階を有する方法。 28.再狭窄治療を必要とする哺乳動物での再狭窄治療方法であって、該哺乳動 物に対して、有効量の請求項1に記載のソマトスタチン作働薬を投与する段階を 有する方法。 29.抑鬱の治療または予防を必要とする哺乳動物での抑鬱治療または予防方法 において、該哺乳動物に対して、有効量のソマトスタチン作働薬を投与する段階 を有することを特徴とする方法。 30.抑鬱の治療または予防を必要とする哺乳動物での抑鬱治療または予防方法 において、該哺乳動物に対して、有効量の請求項1に記載のソマトスタチン作働 薬を投与する段階を有することを特徴とする方法。 31.癌治療を必要とする哺乳動物での癌治療方法であって、 該哺乳動物に対して、有効量の請求項1に記載のソマトスタチン作働薬を投与す る段階を有する方法。 32.過敏性腸症候群治療を必要とする哺乳動物での過敏性腸症候群治療方法で あって、該哺乳動物に対して、有効量の請求項1に記載のソマトスタチン作働薬 を投与する段階を有する方法。 33.疼痛治療を必要とする哺乳動物での疼痛治療方法であって、該哺乳動物に 対して、有効量の請求項1に記載のソマトスタチン作働薬を投与する段階を有す る方法。 34.糖尿病網膜症治療を必要とする哺乳動物での糖尿病網膜症治療方法であっ て、該哺乳動物に対して、有効量の請求項1に記載のソマトスタチン作働薬を投 与する段階を有する方法。 35.請求項1に記載の化合物と医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物 。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US4263397P | 1997-04-04 | 1997-04-04 | |
US60/042,633 | 1997-04-04 | ||
US6438197P | 1997-11-06 | 1997-11-06 | |
US60/064,381 | 1997-11-06 | ||
PCT/US1998/006465 WO1998044921A1 (en) | 1997-04-04 | 1998-04-02 | Somatostatin agonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001519811A true JP2001519811A (ja) | 2001-10-23 |
Family
ID=26719465
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP54288798A Pending JP2001519811A (ja) | 1997-04-04 | 1998-04-02 | ソマトスタチン作働薬 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6057338A (ja) |
EP (1) | EP1023061A4 (ja) |
JP (1) | JP2001519811A (ja) |
AU (1) | AU6876998A (ja) |
CA (1) | CA2285604A1 (ja) |
WO (1) | WO1998044921A1 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005538959A (ja) * | 2002-06-05 | 2005-12-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体拮抗薬 |
JP2006519196A (ja) * | 2003-02-27 | 2006-08-24 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Ppar受容体モジュレーターとしての分枝側鎖を有するアリールシクロアルキル誘導体、その製造方法および医薬としてのその使用 |
JP2006519200A (ja) * | 2003-02-27 | 2006-08-24 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | シクロアルキル置換アルカン酸誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 |
JP2012509266A (ja) * | 2008-11-17 | 2012-04-19 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 糖尿病の治療のための置換二環式アミン |
Families Citing this family (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6025372A (en) * | 1997-04-04 | 2000-02-15 | Merck & Co., Inc. | Somatostatin agonists |
US6063796A (en) * | 1997-04-04 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Somatostatin agonists |
CA2327695A1 (en) | 1998-04-08 | 1999-10-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Amine compounds, their production and their use as somatostatin receptor antagonists or agonists |
EP1117662A1 (en) * | 1998-09-30 | 2001-07-25 | Merck Sharp & Dohme Limited | Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands |
DE69924132T2 (de) * | 1998-10-20 | 2006-04-06 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Aromatische aminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und mittel, die diese enthalten |
EP1040837A3 (en) * | 1999-02-26 | 2002-01-02 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Medicaments for the treatment of a choroidal neovascularization (CNV) related disorder |
US6387932B1 (en) | 1999-06-25 | 2002-05-14 | Merck & Co., Inc. | Somatostatin agonists |
EP1086947A1 (en) * | 1999-09-01 | 2001-03-28 | Pfizer Products Inc. | Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor |
US6696418B1 (en) | 1999-09-01 | 2004-02-24 | Pfizer Inc. | Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor |
US20070032853A1 (en) | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
EP1226132A1 (en) | 1999-11-04 | 2002-07-31 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Nonpeptide substituted benzothiazepines as vasopressin antagonists |
FR2802206B1 (fr) | 1999-12-14 | 2005-04-22 | Sod Conseils Rech Applic | Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament |
NZ520240A (en) | 2000-03-06 | 2005-04-29 | Acadia Pharm Inc | Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases |
US6495589B2 (en) * | 2000-04-28 | 2002-12-17 | Pfizer Inc. | Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor |
US6316414B1 (en) | 2000-07-31 | 2001-11-13 | Dabur Research Foundation | Somatostatin analogs for the treatment of cancer |
US6653478B2 (en) | 2000-10-27 | 2003-11-25 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted benzimidazol-2-ones as vasopressin receptor antagonists and neuropeptide Y modulators |
ES2300376T3 (es) * | 2000-10-27 | 2008-06-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Nuevas benzimidazol-2-onas sustituidas utilizadas como antagonistas del receptor de la vasopresina y como moduladores del neuropeptido y. |
US6720330B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-04-13 | Pfizer Inc. | Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor |
DE60236206D1 (de) | 2001-12-28 | 2010-06-10 | Acadia Pharm Inc | Spiroazacyclische verbindungen als monoaminrezeptormodulatoren |
US7189856B2 (en) * | 2001-12-28 | 2007-03-13 | Gideon Shapiro | Non-peptide somatostatin receptor ligands |
US7220862B2 (en) | 2002-06-05 | 2007-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Calcitonin gene related peptide receptor antagonists |
US7842808B2 (en) | 2002-06-05 | 2010-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-migraine spirocycles |
US7538222B2 (en) | 2002-06-24 | 2009-05-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
WO2004000808A2 (en) | 2002-06-24 | 2003-12-31 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
US7253186B2 (en) | 2002-06-24 | 2007-08-07 | Carl-Magnus Andersson | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
WO2004041266A1 (ja) | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 受容体機能調節剤 |
DE10252665A1 (de) * | 2002-11-11 | 2004-06-03 | Grünenthal GmbH | 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate |
TW200420559A (en) * | 2002-11-19 | 2004-10-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Amine compounds and method for producing the same |
NZ541146A (en) | 2003-01-16 | 2009-04-30 | Acadia Pharm Inc | N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-(4-fluorophenylmethyl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide, also known as ACP-103, and its tartrate salt as therapeutics for neurodegenerative diseases |
CN101791409A (zh) | 2003-04-22 | 2010-08-04 | 研究及应用科学协会股份有限公司 | 肽载体 |
US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
US7202269B2 (en) * | 2003-10-30 | 2007-04-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | GlyT2 modulators |
WO2005041962A1 (en) | 2003-10-31 | 2005-05-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising an insulin sensitizer, an insulin secretagogue and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester |
US7820695B2 (en) | 2004-05-21 | 2010-10-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
US20050261278A1 (en) | 2004-05-21 | 2005-11-24 | Weiner David M | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
US7790899B2 (en) | 2004-09-27 | 2010-09-07 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms |
ES2412207T3 (es) | 2004-09-27 | 2013-07-10 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Forma cristalina de hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida |
JP5094394B2 (ja) | 2005-04-20 | 2012-12-12 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
JP5000490B2 (ja) | 2005-04-28 | 2012-08-15 | 武田薬品工業株式会社 | チエノピリミドン化合物 |
PT1897558E (pt) | 2005-06-09 | 2013-11-06 | Norgine Bv | Preparação sólida de 2-hexadeciloxi-6-metil-4h-3,1- benzoxazin-4-ona |
JP2007063225A (ja) | 2005-09-01 | 2007-03-15 | Takeda Chem Ind Ltd | イミダゾピリジン化合物 |
JP5094416B2 (ja) | 2005-12-28 | 2012-12-12 | 武田薬品工業株式会社 | 糖尿病治療剤 |
TWI354668B (en) | 2006-06-27 | 2011-12-21 | Takeda Pharmaceutical | Fused cyclic compounds |
WO2008016131A1 (fr) | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Composé hétérocyclique à cycles fusionnés |
EP2074117A2 (en) | 2006-11-24 | 2009-07-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heteromonocyclic compound and use thereof |
US20090053329A1 (en) | 2007-03-19 | 2009-02-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics |
MX2009010531A (es) | 2007-03-30 | 2009-11-26 | Ambrx Inc | Polipeptidos de fgf-21 modificados y usos de los mismos. |
US8318746B2 (en) | 2007-04-27 | 2012-11-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Nitrogen-containing five-membered heterocyclic compound |
WO2008143262A1 (ja) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 複素環化合物およびその用途 |
TW200914006A (en) | 2007-07-12 | 2009-04-01 | Takeda Pharmaceutical | Coated preparation |
CN102056907B (zh) | 2008-04-04 | 2014-12-31 | 武田药品工业株式会社 | 杂环衍生物及其用途 |
JPWO2009128481A1 (ja) | 2008-04-16 | 2011-08-04 | 武田薬品工業株式会社 | 含窒素5員複素環化合物 |
EP2322222A4 (en) | 2008-08-07 | 2011-12-21 | Takeda Pharmaceutical | THERAPEUTIC AGENT FOR IRRITABLE COLON SYNDROME |
US20100190747A1 (en) | 2009-01-27 | 2010-07-29 | Hideo Suzuki | Fused ring compound and use thereof |
AU2010237750A1 (en) | 2009-04-16 | 2011-11-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Derivatives of N-acyl-N'-phenylpiperazine useful (inter alia) for the prophylaxis or treatment of diabetes |
WO2011151782A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Preglem Sa | A role for somatostatin to modulate initiation of follicular growth in the human ovary |
BR112013001634A2 (pt) | 2010-07-23 | 2016-05-24 | Takeda Pharmaceutical | composto ou sal, medicamento, métodos para a profilaxia ou tratamento da arteriosclerose, da diabete ou obesidade em um mamífero, e, uso do composto ou sal |
US9630976B2 (en) | 2012-07-03 | 2017-04-25 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound having agonistic activity on somatostatin receptor, and use thereof for medical purposes |
US20150299188A1 (en) | 2012-08-24 | 2015-10-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
US9371282B2 (en) | 2013-05-17 | 2016-06-21 | Centrexion Therapeutics Corporation | Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists |
CN105593221B (zh) * | 2013-09-30 | 2017-09-22 | 小野药品工业株式会社 | 具有生长抑素受体激动活性的化合物及其药物用途 |
MX2017004629A (es) | 2014-10-24 | 2017-06-30 | Takeda Pharmaceuticals Co | Compuesto heterociclico. |
WO2016065326A2 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified fgf-21 polypeptides and uses thereof |
SI3325444T1 (sl) | 2015-07-20 | 2021-11-30 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Postopki za pripravo N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'- (4-(2-metilpropiloksi)fenilmetil)karbamida in njegove tartratne soli in polimorfne oblike C |
WO2017165635A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators |
US10953000B2 (en) | 2016-03-25 | 2021-03-23 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators |
EP3558311A1 (en) | 2016-12-20 | 2019-10-30 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis |
BR112019016433A2 (pt) | 2017-02-08 | 2020-04-07 | Ono Pharmaceutical Co | composto que apresenta atividade agonística do receptor de somatostatina e uso farmacêutico do mesmo |
WO2018200977A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin for treating impulse control disorder |
US20210077479A1 (en) | 2017-08-30 | 2021-03-18 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Formulations of pimavanserin |
AR127055A1 (es) | 2021-09-14 | 2023-12-13 | Lilly Co Eli | Sales agonistas de sstr4 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4242347A (en) * | 1979-06-18 | 1980-12-30 | Ciba-Geigy Corporation | Hypotensive indolylalkylpiperidyl guanidines and isoureas |
US4310518A (en) * | 1979-10-31 | 1982-01-12 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
US5360807A (en) * | 1990-07-19 | 1994-11-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted thiazolyl and substituted pyridinyl derivatives |
EP0730578A4 (en) * | 1993-11-24 | 1997-10-08 | Merck & Co Inc | COMPOUNDS CONTAINING AN INDOLYL GROUP AND THEIR USE FOR PROMOTING THE RELEASE OF GROWTH HORMONES |
DE19519245C2 (de) * | 1995-04-14 | 2003-04-30 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
US5717024A (en) * | 1996-02-23 | 1998-02-10 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Process for making aqueous polyurethane dispersions |
GB2311523A (en) * | 1996-03-25 | 1997-10-01 | Merck & Co Inc | Tryptophan urea tachykinin receptor antagonists |
US5869489A (en) * | 1996-03-25 | 1999-02-09 | Merck & Co., Inc. | Trypthophan ureas as neurokinnin antagonists |
JP2001525793A (ja) * | 1996-05-14 | 2001-12-11 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ソマトスタチンの作動因子及び拮抗因子 |
US6063796A (en) * | 1997-04-04 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Somatostatin agonists |
US6025372A (en) * | 1997-04-04 | 2000-02-15 | Merck & Co., Inc. | Somatostatin agonists |
-
1998
- 1998-04-01 US US09/053,244 patent/US6057338A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-02 EP EP98914409A patent/EP1023061A4/en not_active Withdrawn
- 1998-04-02 JP JP54288798A patent/JP2001519811A/ja active Pending
- 1998-04-02 CA CA002285604A patent/CA2285604A1/en not_active Abandoned
- 1998-04-02 AU AU68769/98A patent/AU6876998A/en not_active Abandoned
- 1998-04-02 WO PCT/US1998/006465 patent/WO1998044921A1/en not_active Application Discontinuation
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005538959A (ja) * | 2002-06-05 | 2005-12-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体拮抗薬 |
JP2006519196A (ja) * | 2003-02-27 | 2006-08-24 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Ppar受容体モジュレーターとしての分枝側鎖を有するアリールシクロアルキル誘導体、その製造方法および医薬としてのその使用 |
JP2006519200A (ja) * | 2003-02-27 | 2006-08-24 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | シクロアルキル置換アルカン酸誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 |
JP2012509266A (ja) * | 2008-11-17 | 2012-04-19 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 糖尿病の治療のための置換二環式アミン |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6057338A (en) | 2000-05-02 |
EP1023061A1 (en) | 2000-08-02 |
EP1023061A4 (en) | 2001-04-11 |
WO1998044921A1 (en) | 1998-10-15 |
AU6876998A (en) | 1998-10-30 |
CA2285604A1 (en) | 1998-10-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2001519811A (ja) | ソマトスタチン作働薬 | |
US6025372A (en) | Somatostatin agonists | |
US6063796A (en) | Somatostatin agonists | |
WO1999022735A1 (en) | Somatostatin agonists | |
EP0950047B1 (fr) | Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
US7442693B2 (en) | Diazepine compounds as ligands of the melanocortin 1 and/or 4 receptors | |
US6083960A (en) | Constrained somatostatin agonists and antagonists | |
TW200412957A (en) | Therapeutic agents | |
JP2002525371A (ja) | Cgrpリガンドとしてのベンゾイミダゾリニルピペリジン | |
JP2010500372A (ja) | オピオイド受容体に対するアンタゴニストまたはインバースアゴニストとしての新規化合物 | |
JP2006501236A (ja) | ムスカリン性レセプター拮抗薬としてのフルオロおよびスルホニルアミノ含有3,6−二置換アザビシクロ(3.1.0)ヘキサン誘導体 | |
EP1259505B1 (fr) | Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs v1b ou v1b et v1a de l'arginine-vasopressine | |
JP2007527904A (ja) | グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としてのピロロピリジン−2−カルボン酸ヒドラジド化合物 | |
US6127343A (en) | Somatostatin agonists and antagonists | |
JP2006510728A (ja) | 糖尿病の処置に有用なアニリノピラゾール誘導体 | |
US6117880A (en) | Somatostatin agonists | |
JP2010517966A (ja) | 摂食障害の処置のための1−オキサ−3−アザスピロ(4.5)デカン−2−オンおよび1−オキサ−3,8−ジアザスピロ(4.5)デカン−2−オン誘導体 | |
US6387932B1 (en) | Somatostatin agonists | |
TW200303205A (en) | Gastrin and cholecystokinin receptor ligands | |
CN112759545B (zh) | 3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇类衍生物及其制备方法和药物用途 | |
US6159941A (en) | Use of somatostatin agonists and antagonists for treating diseases related to the eye | |
US6518287B2 (en) | Substituted imidazoles as dual histamine H1 and H3 agonists or antagonists | |
EP1773823B1 (fr) | Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
RU2325384C2 (ru) | 1-фенил-2-гетероарилзамещенные производные бензимидазола, их применение для получения лекарственных средств, а также содержащие эти производные фармацевтические препараты | |
EP1323713A1 (en) | 5-phenylbenzylamine compounds, process for their production and intermediates for their synthesis |