JP2006519196A - Ｐｐａｒ受容体モジュレーターとしての分枝側鎖を有するアリールシクロアルキル誘導体、その製造方法および医薬としてのその使用 - Google Patents

Ｐｐａｒ受容体モジュレーターとしての分枝側鎖を有するアリールシクロアルキル誘導体、その製造方法および医薬としてのその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2006519196A
JP2006519196A JP2006501889A JP2006501889A JP2006519196A JP 2006519196 A JP2006519196 A JP 2006519196A JP 2006501889 A JP2006501889 A JP 2006501889A JP 2006501889 A JP2006501889 A JP 2006501889A JP 2006519196 A JP2006519196 A JP 2006519196A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
methyl
compound
alkyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2006501889A
Other languages
English (en)
Inventor
クリスティアン・シュタッパー
ハイナー・グロムビク
オイゲン・ファルク
ヨッヘン・ゲルリツァー
ディルク・グレツケ
シュテファーニエ・カイル
ハンス−ルートヴィヒ・シェーファー
ヴォルフガング・ヴェントラー
Original Assignee
サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング filed Critical サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Publication of JP2006519196A publication Critical patent/JP2006519196A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/10—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本発明は、分枝側鎖を有するアリールシクロアルキル誘導体、さらにその生理学上適合しうる塩および生理学上機能性誘導体に関する。本発明は、式(Ｉ)
【化１】
Figure 2006519196

(式中、基は明細書に記載された通り定義される)の化合物、さらにその生理学上適合しうる塩およびその製造方法に関する。その化合物は、例えば脂肪酸代謝の障害、グルコース利用の障害、さらにインスリン抵抗性が関与する障害の治療および／または予防に適している。

Description

本発明は、分枝側鎖を有するアリールシクロアルキル誘導体およびその生理学上許容しうる塩および生理学的機能性誘導体に関する。
同様の構造の化合物は、先行技術において高脂血症および糖尿病の治療ですでに記載されている(ＷＯ ２０００／６４８７６)。
本発明の目的は、脂質および／または炭水化物代謝の治療上利用可能な調節ができるようになり、従ってII型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症およびそれらに伴うさまざまな続発症といった障害の予防および／または治療に適した化合物を提供することであった。
驚くべきことに、ＰＰＡＲ受容体の活性を調節する一連の化合物を見いだした。それらの化合物は、ＰＰＡＲアルファおよびＰＰＡＲガンマの活性化に特に適しており、相対的な活性化の程度は化合物に応じて変化することができる。
従って、本発明は、式Ｉ
Figure 2006519196
 の化合物およびその生理学上許容しうる塩に関する。
式中：
環Ａは、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルカンジイルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケンジイルであり、ここでシクロアルカンジイルまたはシクロアルケンジイル環において１個またはそれ以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてもよく；
Ｒは、ＮＲ1Ｒ2またはＯＲ1、(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたは(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１〜３個の同一または異なるヘテロ原子を含むことができ；
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルまたは(Ｃ6−Ｃ10)−アリールであり、ここでアリールは、非置換またはＦ、Ｃｌまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ3は、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルまたは(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルであり、これらは、非置換またはフェニル、ピリジル、モルホリニル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルによって置換されており、ここでその一部についてのフェニルは、塩素または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって置換されていてもよく；
Ｘは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基において１個またはそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく；
Ｙは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基において１個またはそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルである。
置換基ＸおよびＹは、１、３位において環Ａに結合する(Ｘ−環Ａ−Ｙ)式Ｉの化合物は、好ましい。
さらに、式Ｉにおいて、
環Ａは、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルカン−１,３−ジイルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケン−１,３−ジイルであり；
Ｒは、ＮＲ1Ｒ2または(Ｃ6−Ｃ10)−アリールであり；
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルまたは(Ｃ6−Ｃ10)−アリールであり、ここでアリールは、非置換またはＦ、Ｃｌまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ3は、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、これは非置換またはフェニル、ピリジル、モルホリニル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルによって置換されており、ここでその一部についてのフェニルは、塩素またはメチルによって置換されていてもよく；
Ｘは、(Ｃ1−Ｃ3)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基において１個の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく；
Ｙは、(Ｃ1−Ｃ3)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基中の環Ａに隣接する炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｒ5は、メチルである；
式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩は好ましい。
さらに、式Ｉにおいて、
環Ａは、シクロヘキサン−１,３−ジイルであり；
Ｒは、ＮＲ1Ｒ2またはフェニルであり；
Ｒ1は、Ｈであり；
Ｒ2は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、ここでフェニルは、非置換またはＦ、Ｃｌまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ3は、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、これは、非置換またはフェニル、ピリジル、モルホリニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルによって置換されており、ここでその一部についてのフェニルは、塩素またはメチルによって置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2であり；
Ｙは、ＯＣＨ2であり；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｒ5は、メチルである；
式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩は特に好ましい。
式Ｉにおいて、
環Ａは、シクロヘキサン−１,３−ジイルであり；
Ｒは、ＮＲ1Ｒ2またはフェニルであり；
Ｒ1は、Ｈであり；
Ｒ2は、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、ここでフェニルは、非置換またはＦ、Ｃｌまたはメチルによって置換されていてもよく；
Ｒ3は、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、これは、非
置換またはフェニル、ピリジル、モルホリニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルによって置換されており、ここでその一部についてのフェニルは、塩素またはメチルによって置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2であり；
Ｙは、ＯＣＨ2であり；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｒ5は、メチルである；
式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩はきわめて好ましい。
環Ａに対する結合は、シスまたはトランスのいずれでもよく、そしてシスが好ましい。
本発明は、本明細書に記載された発明の「好ましい実施態様」のすべての組み合わせを同様に包含する。
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5中のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、直鎖または分枝鎖であることができる。
アリールは、環または複数の環中に６〜１０個の原子を含む芳香族炭素環式単環式または二環式環系を意味するものと解すべきである。
ヘテロアリールは、４〜１１個の環員を有し、環系中の少なくとも１個の原子がＮ、ＯおよびＳからのヘテロ原子である単環式または二環式芳香族環系である。
式Ｉの化合物は、少なくとも２つの不斉中心を含み、そしてさらに多く含むことができる。従って、式Ｉの化合物は、そのラセミ体、ラセミ混合物、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物の形態で存在することができる。 本発明は、式Ｉの化合物のこれらの異性体形態を全て包含する。これらの異性体形態は、それらのいくつかが明確な言葉で記載されてなくても、知られている方法によって入手することができる。
医薬上許容しうる塩は、水への溶解度が出発化合物または基礎となる化合物より大きいため、特に医療用途に適している。これらの塩は、医薬上許容しうるアニオンまたはカチオンを有しなければならない。本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒石酸の塩である。適切な医薬上許容しうる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム塩)およびアルカリ土類金属塩(例えばマグネシウムおよびカルシウム塩)およびトロメタモール(２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リシンまたはエチレンジアミンの塩である。
例えばトリフルオロアセテートといったような医薬上許容しえないアニオンとの塩は、有用な中間体として医薬上許容しうる塩の製造または精製のためおよび／または非治療の、例えばin vitro用途に使用するため同様に本発明の範囲に属する。
本明細書に使用される「生理学的機能性誘導体」なる用語は、本発明の式Ｉの化合物のなんらかの生理学上許容しうる誘導体、例えば哺乳動物に、例えばヒトに投与すると式Ｉの化合物またはその活性代謝物を(直接または間接的に)形成することができるエステルなどのことである。
また、生理学的機能性誘導体には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれ、これは、例えばH. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されている。このようなプロドラッグは、生体内で代謝されて本発明の化合物を生成することができる。これらのプロドラッグは、それ自体活性であってもよいし、またはそうでなくてもよい。
また、本発明の化合物は、種々の多形形態、例えばアモルファスおよび結晶多形の形態で存在することができる。本発明の化合物の全ての多形形態は、本発明の範囲に属し、そして本発明のさらなる態様である。
以下、「式Ｉの化合物(複数可)」に対する全ての言及は、本明細書に記載された前記の式Ｉの化合物(複数可)、およびその塩、溶媒和物および生理学上機能性の誘導体を指す。
使用
さらに、本発明は、式Ｉの化合物およびその医薬組成物のＰＰＡＲ受容体リガンドとしての使用に関する。本発明のＰＰＡＲ受容体リガンドは、ＰＰＡＲ受容体活性のモジュレーターとして適切である。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)は、リガンドによって活性化することができる転写因子であり、核内ホルモン受容体の種類に属する。３つのＰＰＡＲアイソフォーム、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマおよびＰＰＡＲデルタがあり、これらは異なる遺伝子によりコードされる(Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima K, Cell Struct Funct. 1993 Oct; 18(5): 267-77)。
ＰＰＡＲガンマの２つの変異形、ＰＰＡＲガンマ1およびガンマ2があり、これらはプロモーターおよびディファレンティエイション（differentiation）ｍＲＮＡスプライシングの選択的使用の結果である (Vidal-Puig et al. J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996)。ＰＰＡＲ受容体が違えば、異なる組織分布を有し、異なる生理機能を調節する。ＰＰＡＲ受容体は、その遺伝子産物が、脂質および炭水化物の代謝に直接的または間接的に決定的に関与する多くの遺伝子を調節する種々の態様において鍵となる役割を果たす。従って、例えば、ＰＰＡＲアルファ受容体は、肝臓中の脂肪酸異化作用またはリポタンパク代謝の調節において重要な役割を果たし、一方、ＰＰＡＲガンマは、例えば脂肪細胞分化の制御に決定的に関与する。しかし、さらにＰＰＡＲ受容体は、炭水化物または脂質の代謝と直接関係ないものを含めた多くの他の生理学的プロセスの調節にも関与する。異なるＰＰＡＲ受容体の活性は、種々の脂肪酸、脂肪酸誘導体および合成化合物によって程度を変えて調節することができる。機能、生理作用および病態生理学の関連する概説については、 Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63参照。
本発明は、ＰＰＡＲ受容体の活性、特にＰＰＡＲアルファおよびＰＰＡＲガンマの活性を調節するのに適した式Ｉの化合物に関する。調節プロファイルに応じて、式Ｉの化合物は、以下に記載された適応症の治療、抑制および予防、およびそれに関連する多くの他の医薬用途に適している(例えば、Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435;Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63;Jean-Charles Fruchart, Bart Staels and Patrick Duriez:PPARS, Metabolic Disease and Arteriosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52, 2001;Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli:Roles of PPARs in health and disease, Nature, Vol 405, 25 May 2000, 421-4;Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart and Bart Staels:Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254参照)。
このタイプの化合物は、以下の治療および／または予防に特に適している。
１．
・脂肪酸代謝の障害およびグルコース利用障害
・インスリン抵抗性が関与する障害
２．真性糖尿病、特に２型糖尿病、それに伴う続発症の予防を含む。これに関する特定の態様は、以下の通りである。
・高血糖
・インスリン抵抗性の改善
・耐糖能における改善
・膵臓のβ細胞の保護
・大血管および微小血管の障害の予防
３．異常脂質血症およびその続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳血管障害など、特に以下の因子の１つまたはそれ以上を特徴とするもの(しかし、これらに限定されない)：
・高い血漿トリグリセリド濃度、高い食後の血漿トリグリセリド濃度
・低いＨＤＬコレステロール濃度
・低いＡｐｏＡリポタンパク濃度
・高いＬＤＬコレステロール濃度
・スモールデンス（small dense）ＬＤＬコレステロール粒子
・高いＡｐｏＢリポタンパク濃度
４．代謝症候群と関連しうるさまざまな他の状態、例えば：
・中心性肥満を含めた肥満(過体重)
・血栓症、凝固能亢進およびプロ血栓症の段階(動脈および静脈)
・高血圧
・心不全、例えば以下の心筋梗塞、高血圧性心疾患または心筋症(しかし、これらに限定されない)
５．炎症プロセスまたは細胞分化プロセスが含まれうる他の障害または状態、例えば：
・アテローム性動脈硬化症、例えば狭心症または心筋梗塞を含めた冠状動脈硬化症、卒中(しかし、これらに限定されない)
・血管再狭窄または再閉塞
・慢性炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎
・膵臓炎
・他の炎症状態
・網膜症
・脂肪細胞腫瘍
・脂肪細胞癌種、例えば脂肪肉腫
・固形腫瘍および新生物、例えば消化管、肝臓、胆管および膵臓の癌腫、内分泌腫瘍、肺、腎臓および尿路、生殖管の癌腫、前立腺癌など(しかし、これらに限定されない)
・急性および慢性骨髄増殖性疾患およびリンパ腫
・血管新生
・神経変性障害
・アルツハイマー病
・多発性硬化症
・パーキンソン病
・紅斑落屑性皮膚疾患、例えば乾癬
・尋常性座瘡
・ＰＰＡＲによって調節される他の皮膚障害および皮膚科学的状態
・湿疹および神経皮膚炎
・皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎または光線皮膚炎
・角膜炎および角化症、例えば脂漏性角化症、老年性角化症、光線角化症、光誘導性角化症または毛包性角化症
・ケロイドおよびケロイド予防
・コンジロームまたは尖圭コンジローマを含めたいぼ
・ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)感染、例えば性病の乳頭腫、ウイルス性のいぼ、例えば伝染性軟属腫、白斑症
・丘疹性皮膚疾患、例えば扁平苔癬
・皮膚癌、例えば基底細胞癌、黒色腫または皮膚悪性リンパ腫
・限局性良性表皮性腫瘍、例えば角皮症、表皮母斑
・凍瘡
・高血圧
・Ｘ症候群
・多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)
・喘息
・骨関節炎
・紅班性狼瘡(ＬＥ)または炎症性リウマチ障害、例えば関節リウマチ
・血管炎
・消耗(悪液質)
・痛風
・虚血／再灌流症候群
・急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)（「ショック肺」）
製剤
望ましい生物学的効果を得るために必要な式Ｉの化合物の量は、多くの因子、例えば選択する特定の化合物、意図する使用、投与方式および患者の臨床状態に左右される。日用量は、一般に１日当たり、そして体重１キログラム当たり０.００１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲(典型的には０.０１ｍｇ〜５０ｍｇ)、例えば０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば０.００１ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲であることができ、１キログラム当たり、そして１分当たり１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入液として適切に投与することができる。この目的に適切な注入液は、例えば１ミリリットル当たり０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇを含有することができる。単回用量は、例えば１ｍｇ〜１０ｇの活性成分を含有することができる。従って、注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含有することができ、そして例えばカプセル剤または錠剤のような経口投与できる単回製剤は、例えば０.０５〜１０００ｍｇ、典型的には０.５〜６００ｍｇを含有することができる。前記状態の治療の際、式Ｉの化合物は、化合物それ自体で使用することができるが、しかし、許容しうる担体との医薬組成物の形態であることが好ましい。当然のことながら、担体は、それが組成物の他の成分と適合し、患者の健康に有害でないという点において許容されなければならない。担体は、固体または液体または両方であってもよく、化合物と共に単回投与形態として、例えば錠剤として処方するのが好ましく、それは活性成分０.０５％〜９５重量％を含有することができる。他の医薬上活性物質は、式Ｉの別の化合物を含めて同様に存在することができる。本発明の医薬組成物は、知られている医薬方法の１つによって製造することができ、それは本質的に成分を製薬上許容しうる担体および／または賦形剤と混合することからなる。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔(例えば舌下)および非経口(例えば皮下、筋内、皮内または静脈内)投与に適したものであるが、最も適切な投与方式は、個々の場合、治療する状態の性質および重症度、そして各場合に使用する式Ｉの化合物の性質に左右される。また、コーティング製剤およびコーティングされた遅延放出製剤は、本発明の構成に属する。酸および胃液耐性の製剤は好ましい。胃液に耐性の適切なコーティング剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートならびにメタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオンポリマーからなる。
経口投与に適した医薬製剤は、それぞれ、所定量の式Ｉの化合物を含有する個別単位の形態、例えばカプセル剤、ウェハー剤、サッカブル錠剤（suckable tablets）または錠剤；散剤または顆粒剤、水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；または水中油または油中水型エマルション剤であることができる。これらの組成物は、すでに記載したように、活性化合物および担体(これは１つまたはそれ以上のさらなる成分を構成することができる)を接触させる工程を含むなんらかの適切な医薬方法によって製造することができる。組成物は、一般に活性化合物を液体および／または微粉砕された固体担体と共に均一および均質に混合し、必要に応じて生成物を成形することによって製造する。従って、例えば、錠剤は化合物の粉末または顆粒を、必要に応じて１つまたはそれ以上のさらなる成分と共に圧縮または成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、適切な装置中で、例えば粉末または顆粒といったような自由に流動する形態の化合物を、必要に応じて結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤および／または１つ(またはそれ以上)の表面活性／分散剤(複数可)と混合して錠剤にすることによって製造することができる。湿製錠は、適切な装置中で粉末形態にある化合物を不活性液体の希釈剤で湿らせて成型することによって製造することができる。
口腔(舌下)投与に適した医薬組成物は、式Ｉの化合物を香料、通常シュクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントと共に含んでなるサッカブル錠剤、および化合物を不活性ベース、例えばゼラチンおよびグリセロールまたはシュクロースおよびアラビアゴム中に含んでなるトローチ剤が含まれる。
非経口投与に適した医薬組成物には、式Ｉの化合物の好ましくは滅菌水性製剤が含まれ、これは投薬される受容者の血液と等張性であることが好ましい。これらの製剤は、静脈内に投与するのが好ましいが、皮下、筋内または皮内注射によって投与することもできる。これらの製剤は、好ましくは化合物を水と混合し、生成した溶液を滅菌し、そして血液と等張性にすることによって製造することができる。本発明の注射用組成物は、一般に活性化合物０.１〜５重量％を含有する。
直腸投与に適した医薬組成物は、好ましくは単回投与の坐剤形態である。これは、式Ｉの化合物を１つまたはそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、生成した混合物を成形することによって製造することができる。
皮膚の局所使用に適した医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾールまたはオイルの形態である。使用できる担体は、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質のうちの２つまたはそれ以上の組み合わせである。活性化合物は、一般に組成物の０.１〜１５重量％、例えば０.５〜２％の濃度で存在する。
また、経皮的投与が可能である。経皮的使用に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期的に緊密に接触するのに適した単回投与形のプラスター剤の形態をとることができる。このようなプラスター剤は、必要に応じて緩衝化され、接着剤中に溶解および／または分散されるか、またはポリマー中に分散された水溶液中に活性化合物を適切に含有する。適切な活性成分濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。特に、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載されたように活性化合物をエレクトロトランスポートまたはイオントフォーレシス泳動によって放出することができる。
式Ｉの化合物は、代謝障害における望ましい効果を特徴としている。それは脂質および糖代謝に有益な影響を及ぼし、特にトリグリセリドレベルを低下させ、そしてII型糖尿病および動脈硬化症およびそれらの多様な続発症の予防および治療に適している。
別の医薬との組み合わせ
本発明の化合物は、単独でまたは例えば代謝障害またはしばしばそれに関連する障害において望ましい効果を有する１つ以上のさらなる薬理活性物質と組み合わせて投与することができる。このような医薬の例は、下記の通りである。
１．血中グルコースを低下させる医薬、抗糖尿病薬
２．異常脂質血症の治療のための活性成分
３．抗アテローム性動脈硬化症
４．抗肥満剤
５．抗炎症活性成分
６．悪性腫瘍の治療のための活性成分
７．抗血栓活性成分
８．高血圧の治療のための活性成分
９．心不全の治療のための活性成分および
１０．糖尿病によって生じるまたは糖尿病に関連して生じる合併症の治療および／または予防のための活性成分
それらは、特に効果における相乗的改善のために本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせ投与は、患者に活性成分を別々に投与することによってまたは複数の活性成分が１つの医薬製剤に存在する組み合わせ製品の形態で行うことができる。
記載することができる例は、下記の通りである：
抗糖尿病薬
適切な抗糖尿病薬は、例えばRote Liste 2001, chapter 12 またはthe USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003に開示されている。抗糖尿病薬には、全てのインスリンおよびインスリン誘導体、例えばLantus(R)(www.lantus.com参照)またはApidra(R)、および他の速効性のインスリン(ＵＳ ６,２２１,６３３参照)、ＷＯ ０１／０４１４６に記載されたＧＬＰ−１受容体モジュレーターまたは他に、例えばNovo Nordisk A/SのＷＯ ９８／０８８７１に開示されたものが含まれる。
経口的に有効な血糖低下活性成分には、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、経口ＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、カリウムチャネル開口剤、例えばＷＯ ９７／２６２６５およびＷＯ ９９／０３８６１に開示されたもの、インスリン増感剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取込みのモジュレーター、脂質代謝を変えて血液脂質組成に変化にもたらす化合物、摂食または食物吸収を低下させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲモジュレーターおよびベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分が含まれる。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をインスリンと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を肝臓のグルコース産生に影響を及ぼす物質、例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤(ＷＯ ０１／９４３００、ＷＯ ０２／０９６８６４、ＷＯ ０３／０８４９２３、ＷＯ ０３／０８４９２２、ＷＯ ０３／１０４１８８参照)と組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物をスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物をベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物をビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与する。
さらなる実施態様では、式Ｉの化合物をメグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物をチアゾリジンジオン、例えばシグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr. Reddy's Research FoundationのＷＯ ９７／４１０９７に開示された化合物、特に５−[[４−[(３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオン組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＷＯ ９８／１９９９８、ＷＯ ９９／６１４３１、ＷＯ ９９／６７２７８、ＷＯ ９９／６７２７９、ＷＯ ０１／７２２９０、ＷＯ ０２／３８５４１、ＷＯ ０３／０４０１７４に記載されたようなDPPIV阻害剤、特にＰ ９３／０１(１−シクロペンチル−３−メチル−１−オキソ−２−ペンタンアンモニウムクロリド)、Ｐ−３１／９８、ＬＡＦ２３７(１−[２−[３−ヒドロキシアダマント−１−イルアミノ)アセチル]ピロリジン−２−(Ｓ)−カルボニトリル)、ＴＳ０２１((２Ｓ，４Ｓ)−４−フルオロ−１−[[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノ]−アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリルモノベンゼンスルホネート)と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾンと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＰＣＴ／ＥＰ ０３／０６８４１、ＰＣＴ／ＥＰ ０３／１３４５４およびＰＣＴ／ＥＰ ０３／１３４５５に直接または間接的に開示されたようなＳＧＬＴ−１および／または２における阻害作用を有する化合物と組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物をα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボーズと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物を、複数の前記の化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボーズ、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチン等と組み合わせて投与する。
脂質モジュレーター
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イバスタチン、イタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を胆汁酸吸収阻害剤(ＵＳ ６,２４５,７４４、ＵＳ ６,２２１,８９７、ＵＳ ６,２７７,８３１、ＥＰ ０６８３ ７７３、ＥＰ
０６８３ ７７４参照)と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をポリマー性胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラムと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＷＯ ０２５００２７に記載されたようなコレステロール吸収阻害剤、またはエゼチミブ、チクエシド、パマクエシドと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＬＤＬ受容体誘発物質(ＵＳ ６,３４２,５１２参照)と組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物の化合物を膨張性薬剤、好ましくは不溶性の膨張性薬剤(例えば、カロブ／Caromax(R)(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)参照。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainからのカロブ含有製品である))と組み合わせて投与する。Caromax(R)との組み合わせは、１つの製剤でまたは式Ｉの化合物およびCaromax(R)を別々に投与することによって可能である。また、これに関して、Caromax(R)は、食品形態、例えばベーカリー製品またはムースリバーで投与することができる。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＰＰＡＲアルファアゴニストと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を混合ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、例えばＡＺ ２４２(Tesaglitazar、(Ｓ)−３−(４−[２−(４−メタンスルホニル−オキシフェニル)エトキシ]フェニル)−２−エトキシプロピオン酸)、ＢＭＳ ２９８５８５(Ｎ−[(４−メトキシフェノキシ)カルボニル]−Ｎ−[[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−エトキシ]フェニル]メチル]グリシン)またはＷＯ ９９／６２８７２、ＷＯ ９９／６２８７１、ＷＯ ０１／４０１７１、ＷＯ ０１／４０１６９、ＷＯ ９６／３８４２８、ＷＯ ０１／８１３２７、ＷＯ ０１／２１６０２、ＷＯ ０３／０２０２６９、ＷＯ ００／６４８８８またはＷＯ ００／６４８７６に記載されたものと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をフィブレート、例えばフェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレートと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をニコチン酸またはナイアシンと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＣＥＴＰ阻害剤、例えばＣＰ−５２９，４１４(トルセトラピブ)と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピドと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を抗酸化剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をリポタンパク(ａ)アンタゴニストと組み合わせて投与する。
抗肥満剤
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットと組み合わせて投与する。
一実施態様では、さらなる活性成分はフェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
別の実施態様では、さらなる活性成分はシブトラミンである。
さらなる実施態様では、式Ｉの化合物をＣＡＲＴモジュレーター(“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照)、ＮＰＹアンタゴニスト、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−[(４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝−アミド塩酸塩(ＣＧＰ ７１６８３Ａ))、ＭＣ４アゴニスト(例えば１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸[２−(３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル)−１−(４−クロロフェニル)−２−オキソエチル]−アミド；(ＷＯ ０１／９１７５２))、オレキシンアンタゴニスト(例えば１−(２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル)−３−[１,５]ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩(ＳＢ−３３４８６７−Ａ))、Ｈ３アゴニスト(３−シクロヘキシル−１−(４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−イル)プロパン−１−オンシュウ酸塩(ＷＯ ００／６３２０８))；ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト(例えば[２−メチル−９−(２,４,６−トリメチルフェニル)−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン−４−イル]ジプロピルアミン(ＷＯ ００／６６５８５))、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト(例えばウロコルチン)、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト(例えば１−(４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル)−２−[２−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ)エチルアミノ]−エタノール塩酸塩(ＷＯ ０１／８３４５１))、ＭＳＨ(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト(例えば｛２−[４−(４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル)−５−(２−シクロヘキシルエチル)チアゾール−２−イルカルバモイル]−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩(ＷＯ ９９／１５５２５))、セロトニン再取り込み阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン)、混合セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物(例えばＷＯ ００／７１５４９)、５ＨＴアゴニスト、例えば１−(３−エチルベンゾフラン−７−イル)ピペラジンシュウ酸塩(ＷＯ ０１／０９１１１))、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出化合物(６−ベンジルオキシ−１−(２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸第三級ブチルエステル(ＷＯ ０１／８５６９５))、ＴＲＨアゴニスト(ＥＰ ０ ４６２ ８８４参照)、脱共役タンパク質２または３モジュレーター、レプチンアゴニスト(例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照)、ＤＡアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤(例えばＷＯ ００／４０５６９)、ＰＰＡＲモジュレーター(例えばＷＯ ００／７８３１２)、ＲＸＲモジュレーターまたはＴＲ−βアゴニストと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、さらなる活性成分はレプチンである。
一実施態様では、さらなる活性成分はデクスアンフェタミン、アンフェタミン、マジンドールまたはフェンテルミンである。
一実施態様では、式Ｉの化合物を冠循環および血管系に作用を有する医薬、例えばＡＣＥ阻害剤(例えばラミプリル)、アンギオテンシン−レニン系に作用する 医薬、カルシウム拮抗薬、ベータ遮断薬等と組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物は、抗炎症作用を有する医薬と組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物を癌治療および癌予防に使用する医薬と組み合わせて投与する。
本発明の化合物と１つまたはそれ以上の前記の化合物および場合により１つまたはそれ以上の他の薬理活性物質とのすべての適切な組み合わせは、本発明の保護範囲内に属するものとしてみなされることは明白である。
化合物の活性は、以下の通りに試験した。
細胞のＰＰＡＲアルファアッセイにおけるＰＰＡＲアゴニストのＥＣ50値の測定
原理
ヒトＰＰＡＲアルファに結合し、ヒトＰＰＡＲアルファを作動的な様式で活性化する物質の効力を分析するため、本明細書中でＰＰＡＲアルファレポーター細胞系と称する安定にトランスフェクションされたＨＥＫ細胞系(ＨＥＫ＝ヒト胚性腎臓)を使用した。これは２つの遺伝要素、ルシフェラーゼレポーター要素(pdeltaＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏ)とＰＰＡＲアルファリガンドに依存してルシフェラーゼレポーター要素の発現をメディエイトするＰＰＡＲアルファ融合タンパク質(ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲαＬＢＤ)とを含む。安定かつ構成的に発現された融合タンパク質ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤは、ＰＰＡＲアルファレポーター細胞系の細胞核中でＧＡＬ４タンパク質部分を介し、細胞系のゲノム中に安定に組み込まれたルシフェラーゼレポーター要素のＧＡＬ４ ＤＮＡ結合モチーフ５'−上流に結合する。脂肪酸除去ウシ胎児血清(ｃｓ−ＦＣＳ)をアッセイで使用する場合、ＰＰＡＲアルファリガンドを添加しなければルシフェラーゼレポーター遺伝子は僅かしか発現しない。ＰＰＡＲアルファリガンドが結合し、ＰＰＡＲアルファ融合タンパク質を活性化し、それによってルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現をもたらす。形成されたルシフェラーゼは、適当な基質を介して化学発光によって検出することができる。
細胞系の構築
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞系を２段階で作製した。最初に、ルシフェラーゼレポーター要素を構築し、そしてＨＥＫ細胞中に安定にトランスフェクションした。このために、イースト転写因子ＧＡＬ４の五つの結合部位(各部位において５'−ＣＧＧＡＧＴＡＣＴＧＴＣＣＴＣＣＧＡＧ−３')を６８塩基対の長さの最小限のＭＭＴＶプロモーター(Genbank Accession # V 01175)の５'−上流にクローニングした。最小限のＭＭＴＶプロモーター部分には、ＲＮＡポリメラーゼIIによる効果的な転写を可能にするため、ＣＣＡＡＴボックスおよびＴＡＴＡ要素が含まれる。ＧＡＬ４−ＭＭＴＶ構築物のクローニングおよびシークエンシングは、Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)の記載と同様にして行った。次いで、完全Photinus pyralisルシフェラーゼ遺伝子(Genbank Accession # M 15077)をＧＡＬ４−ＭＭＴＶ要素の３'−下流にクローニングした。シークエンシング後、五つのＧＡＬ４結合部位、ＭＭＴＶプロモーターおよびルシフェラーゼ遺伝子からなるルセシフェラーゼレポーター要素を、ゼオシン耐性を与えたプラスミドに再クローニングしてプラスミドpdeltaＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏを得た。このベクターを、Ausubel, F.M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol. 1−3, John Wiley & Sons, Inc., 1995)中の記載に従ってＨＥＫ細胞中にトランスフェクションした。次いで、ゼオシン含有培地(０.５ｍｇ／ｍｌ)を用いて、ルシフェラーゼ遺伝子の非常に低い基底発現を示す適切な安定した細胞クローンを選択した。
第２の工程では、ＰＰＡＲアルファ融合タンパク質(ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ)を、記載した安定な細胞クローンに導入した。このために、最初にグルココルチコイド受容体(Genbank Accession # P04150)のＮ末端の７６アミノ酸をコードするｃＤＮＡを、イースト転写因子ＧＡＬ４のアミノ酸１−１４７をコードするｃＤＮＡ部分(Genbank Accession # P04386)に結合した。ヒトＰＰＡＲアルファ受容体のリガンド結合領域のｃＤＮＡ(アミノ酸Ｓ167−Ｙ468；Genbank Accession # S74349)を、このＧＲ−ＧＡＬ４構築物の３'−末端にクローニングした。このような方法で作製した(ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ)融合構築物を、サイトメガロウイルスプロモーターによるそこでの構成的発現を可能にするため、プラスミドｐｃＤＮＡ３(インビトロゲンから)に再クローニングした。このプラスミドを制限エンドヌクレアーゼで線状にし、そしてルシフェラーゼレポーター要素を含有する前述の細胞クローン中に安定にトランスフェクションした。ルシフェラーゼレポーター要素を有し、構成的にＰＰＡＲアルファ融合タンパク質(ＧＲ−ＧＡＬ４ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ)を発現する完成したＰＰＡＲアルファレポーター細胞系を、ゼオシン(０.５ｍｇ／ｍｌ)およびＧ４１８(０.５ｍｇ／ｍｌ)を用いた選別によって単離した。
アッセイ手法
ＰＰＡＲアルファアゴニストの活性を後述する３日間のアッセイで測定した：
１日目
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞系を、以下の添加物：１０％ｃｓ−ＦＣＳ(ウシ胎児血清；#SH-30068.03, Hyclone)、０.５ｍｇ／ｍｌゼオシン(#R250-01, Invitrogen)、０.
５ｍｇ／ｍｌＧ４１８(#10131-027, Invitrogen)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および２ｍＭ Ｌ−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)を添加して混合したＤＭＥＭ培地(#41965-039, Invitrogen)中で８０％集密まで培養した。５％ＣＯ2の存在下、３７℃で細胞培養インキュベーター中の標準細胞培養ビン(#353112, Becton Dickinson)中で培養を行った。８０％集密の細胞をＰＢＳ (#14190-094, Invitrogen)１５ｍｌで１回洗浄し、３７℃で２分間トリプシン溶液(#25300-054, Invitrogen)３ｍｌで処理し、記載したＤＭＥＭ培地５ｍｌ中に取り、そして細胞カウンターで計数した。５００ ０００細胞／ｍｌに希釈した後、透明なプラスチック底部を有する９６穴マイクロタイタープレート(#3610, Corning Costar)の各穴に３５ ０００細胞を播種した。プレートを細胞培養インキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした。
２日目
試験するＰＰＡＲアルファアゴニストを、１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯ中に溶解した。この保存液を、５％ｃｓ−ＦＣＳ(#SH-30068.03, Hyclone)、２ｍＭ Ｌ−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)および前述の抗生剤(ゼオシン、Ｇ４１８、ペニシリンおよびストレプトマイシン)と混合したＤＭＥＭ 培地(#41965-039, Invitrogen)中に希釈した。 試験物質は、１０μＭ〜１００ｐＭの範囲の１１種の異なる濃度で試験した。より強力な化合物は、１μＭ〜１０ｐＭまたは１００ｎＭ〜１ｐＭの濃度範囲で試験した。１日目に播種したＰＰＡＲアルファレポーター細胞系の培地を吸引により完全に除去し、培地中に希釈した試験物質を直ちに細胞に添加した。物質の希釈および添加は、ロボット(Beckman FX)で実施した。培地中に希釈する試験物質の最終的な体積は、９６穴マイクロタイタープレートの穴当たり１００μｌであった。アッセイ中のＤＭＳＯ濃度は、溶媒の細胞毒性効果を回避するため、０.１％v/v未満であった。それぞれ個々のプレートにおけるアッセイの機能化を示すため、各プレートに標準ＰＰＡＲアルファアゴニストを入れ、これを１１種の異なる濃度で同様に希釈した。アッセイプレートをインキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした。
３日目
試験物質で処理したＰＰＡＲアルファレポーター細胞をインキュベーターからはずして培地を吸い出した。Bright Glo試薬(Promegaから)５０μｌを９６穴マイクロタイタープレートの各穴にピペットで移すことによって細胞を溶解した。暗所中、室温で１０分間インキュベーションした後、マイクロタイタープレートをルミノメータ(Trilux from Wallac)で測定した。マイクロタイタープレートの各穴についての測定時間は１秒であった。
評価
ルミノメータからの生データを、マイクロソフトエクセルファイルに転送した。製造者(ＩＤＢＳ)によって指示されたＸＬ.Ｆｉｔプログラムを使用して用量−効果プロットおよびＰＰＡＲアゴニストのＥＣ50値を算出した。
このアッセイにおける実施例１〜６２の化合物についてのＰＰＡＲアルファのＥＣ50値は、０.０１ｎＭから＞１０ｎＭまでの範囲であった。
本発明の式Ｉのいくつかの化合物の活性についての結果を下記の表Ｉに示した。
Figure 2006519196
表Ｉから、本発明の式Ｉの化合物はＰＰＡＲアルファ受容体を活性化し、このため、例えば臨床的に使用されたフィブレートと同様に生体中でトリグリセリドの濃度の低下をもたらすことが明らかである(例えば、J.-Ch. Fruchard et al.: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52, 2001; S. Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000, 421-4; I. Pineda et al.: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254参照)。
細胞のＰＰＡＲガンマアッセイにおけるＰＰＡＲアゴニストのＥＣ50値の測定
原理
トランジエントトランスフェクション系を使用してＰＰＡＲアゴニストの細胞のＰＰＡＲガンマ活性を測定する。これは、ルシフェラーゼレポータープラスミド(ｐＧＬ３basic−５ｘＧＡＬ４−ＴＫ)およびＰＰＡＲガンマ発現プラスミド(ｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤ)の使用に基づく。両プラスミドを、ヒト胎児性腎臓細胞(ＨＥＫ細胞)に一過的にトランスフェクションする。次いで、レポータープラスミドのＧＡＬ４結合部位に結合した融合タンパク質ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤの細胞中で発現が起こる。ＰＰＡＲガンマ活性リガンドの存在下で、活性化された融合タンパク質ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤは、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を誘発し、ルシフェラーゼ基質を添加した後、化学発光シグナルの形態で検出することができる。安定にトランスフェクションされたＰＰＡＲアルファレポーター細胞系とは異なり、細胞のＰＰＡＲγアッセイでは、２つの成分(ルシフェラーゼレポータープラスミドおよびＰＰＡＲガンマ発現プラスミド)をＨＥＫ細胞に一過的にトランスフェクションしたが、これはＰＰＡＲガンマ融合タンパク質の安定かつ永続的な発現が細胞毒性であるためである。
プラスミドの構築
ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３basic−５ｘＧＡＬ４−ＴＫは、PromegaからのベクターｐＧＬ３basicをベースにした。レポータープラスミドは、イースト転写因子ＧＡＬ４の五つの結合部位(各結合部位は配列５'−ＣＴＣＧＧＡＧＧＡＣＡＧＴＡＣＴＣＣＧ−３'を有する)を１６０塩基対の長さのチミジンキナーゼプロモーター部分(Gen
bank Accession # AF027128)と共にｐＧＬ３basic中に５'−上流にクローニングすることによって作製した。チミジンキナーゼプロモーターの３'−下流は、Photinus pyralisからの完全ルシフェラーゼ遺伝子(Genbank Accession # M15077)であり、これはすでに使用されたプラスミドｐＧＬ３basicの成分である。レポータープラスミドｐＧＬ３basic−５ｘＧＡＬ４−ＴＫのクローニングおよびシークエンシングは、Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)の記載と同様にして行った。
ＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲγＬＢＤは、最初にイースト転写因子ＧＡＬ４ (Genbank Accession # P04386)のアミノ酸１−１４７をコードするｃＤＮＡプラスミドｐｃＤＮＡ３(Invitrogenから)にサイトメガロウイルスプロモーターの３'−下流でクローニングし、続いてヒトＰＰＡＲγ受容体(アミノ酸I152-Y475; Accession # g1480099)のリガンド結合領域(ＬＢＤ)のｃＤＮＡをＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメインの３'−下流にクローニングすることによって作製した。ＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤのクローニングおよびシークエンシングは、再びSambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)の記載と同様にして行った。ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３basic−５ｘＧＡＬ４−ＴＫおよびＰＰＡＲγ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤの他に、細胞のＰＰＡＲガンマアッセイでは、対照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶ(Promegaから)およびStratageneからのプラスミドpBluescript SK(+)も使用した。Qiagenからのプラスミド作製キットを使用して全４つのプラスミドを作製し、ＨＥＫ細胞へトランスフェクションする前にプラスミドの品質が確実に最小限のエンドトキシン含量となるようにした。
アッセイ手法
ＰＰＡＲガンマアゴニストの活性を、後述する４日間のアッセイで測定した。トランスフェクションの前に、ＨＥＫ細胞を、以下の添加物：１０％ＦＣＳ (#16000-044, Invitrogen)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および２ｍＭ Ｌ−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)を添加して混合したＤＭＥＭ(# 41965-039, Invitrogen)中で培養した。
１日目
最初に、ＤＭＥＭに加えて前述の全４つのプラスミドを含有するトランスフェクション混合物、溶液Ａを調製した。一つのアッセイにつき各９６穴マイクロタイタープレート当り３ｍｌの溶液Ａにするために以下：抗生剤も血清も含まないＤＭＥＭ (# 41965-039, Invitrogen) ２６２２μｌ、対照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶ １００μｌ(１ｎｇ／μｌ)、ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３basic−５ｘＧＡＬ４−ＴＫ １００μｌ(１０ｎｇ／μｌ)、ＰＰＡＲγ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲγＬＢＤ １００μｌ(１００ｎｇ／μｌ)およびプラスミドpBluescript SK(+)７８μｌ(５００ｎｇ／μｌ)の量を用いた。次いで、各９６穴マイクロタイタープレート当りＤＭＥＭ(#41965-039, Invitrogen)１.９ｍｌをPolyFectトランスフェクション試薬(Qiagenから)１００μｌと混合することによって２ｍｌの溶液Ｂを調製した。続いて、３ｍｌの溶液Ａを２ｍｌの溶液Ｂと混合して５ｍｌの溶液Ｃを得、これを数回のピペット操作によって完全に混合し、室温で１０分間インキュベートした。
１７５ｃｍ2のキャパシティの細胞培養ビンから８０％集密のＨＥＫ細胞をＰＢＳ (#14190-094, Invitrogen)１５ｍｌで一回洗浄し、トリプシン溶液(#25300-054, Invitrogen)３ｍｌを用いて３７℃で２分間処理した。次いで、細胞を１０％ＦＣＳ (# 16000-044, Invitrogen)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および２ｍＭ Ｌ−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)と混合したＤＭＥＭ(# 41965-039, Invitrogen)１５ｍｌ中に取った。細胞懸濁液を細胞カウンターで計数した後、懸濁液を２５０,０００細胞／ｍｌに希釈した。 １つのマイクロタイタープレート当りこの細胞懸濁液１５ｍｌを、５ｍｌの溶液Ｃと混合した。懸濁液２００μｌを、透明なプラスチック底部を有する９６穴マイクロタイタープレート(#3610, Corning Costar)の各穴中に播種した。 プレートを、細胞培養インキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした。
２日目
試験するＰＰＡＲアゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で溶解した。この保存液を２％Ultroser (#12039-012, Biosepra)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および２ｍＭ Ｌ−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)と混合したＤＭＥＭ(#41965-039, Invitrogen)中に希釈した。試験物質を１０μＭから１００ｐＭの範囲の合計１１種の異なる濃度で試験した。より強力な化合物は、１μＭから１０ｐＭの濃度範囲で試験した。
１日目にトランスフェクションして播種したＨＥＫ細胞の培地を吸引によって完全に除去し、培地中に希釈された試験物質を直ちに細胞に添加した。物質の希釈および添加は、ロボット(Beckman FX)によって実施した。培地中に希釈された試験物質の最終的な体積は、９６穴マイクロタイタープレートの穴当たり１００μｌであった。それぞれ個々のプレートにおけるアッセイの機能化を示すため、各プレートに標準ＰＰＡＲγアゴニストを入れ、これを１１種の異なる濃度で同様に希釈した。アッセイプレートをインキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ2で４８時間インキュベートした。
４日目
吸引により培地を除去した後、製造者の使用法に従って各穴にDual-GloTM試薬(Dual-GloTM Luciferase Assay System; Promega)５０μｌを添加して細胞を溶解し、細胞中に形成されたホタルルシフェラーゼ(Photinus pyralis)の基質を供給した。暗所中、室温で１０分間インキュベーションした後、ホタルルシフェラーゼを媒介とする化学発光を、測定機器で測定した(測定時間／穴 １秒；Trilux from Wallac)。 次いで、Dual-GloTM Stop & Glo試薬(Dual-GloTM Luciferase Assay System; Promega)５０μｌを各穴に添加してホタルルシフェラーゼの活性を停止し、対照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶによって発現したウミシイタケルシフェラーゼの基質を供給した。暗所中、室温でさらに１０分間インキュベーションした後、ウミシイタケルシフェラーゼを媒介とする化学発光を再び測定機器にて１秒／穴で測定した。
評価
ルミノメータからの粗データをマイクロソフトエクセルファイルに転送した。ホタル／ウミシイタケルシフェラーゼ活性比率をマイクロタイタープレートの１つの穴から誘導された各測定について決定した。製造者(ＩＤＢＳ)によって指示されたＸＬ.Ｆｉｔプログラムによって用量−効果プロットおよびＰＰＡＲアゴニストのＥＣ50値を比率から算出した。
本明細書に記載されたＰＰＡＲアゴニストについては、５０ｎＭから＞１０μＭの範囲のＰＰＡＲガンマＥＣ50値が測定された。
下記の例は、本発明を説明するのに役立つが、本発明を限定するものではない。
Figure 2006519196
Figure 2006519196
Figure 2006519196
Figure 2006519196
Figure 2006519196
Figure 2006519196
本発明の式Ｉの化合物は、下記の反応スキームに従って得ることができる。
Figure 2006519196
式Ａ(式中ｎ＝０〜２)の化合物およびジブチルスズオキシドを水分離器上でトルエン中、還流下で加熱する。フッ化セシウムおよびジメチルホルムアミドを添加した後、混合物を式Ｂ(式中、Ｒ4およびＲ5は、上記定義された通りであり、そしてｘ＝１〜４である)の化合物と反応させて、式Ｃ(式中、Ｙ、Ｒ4およびＲ5は、上記定義された通りである)の化合物を得る。
式Ｃの化合物を、室温で酢酸ビニル中のCandida antarcticaリパーゼＢと共に撹拌することによって、式Ｄの鏡像的に純粋な生成物に変換する。対応する別の鏡像異性体は、知られている方法によってクロマトグラフィにより除去する。
式ＣまたはＤの化合物を、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化し、室温で式Ｅ(式中、ｍ＝０〜２)のアルケニルブロミドと反応させて式Ｆのラセミ体(Ｃを用いて出発)または鏡像的に純粋な(Ｄを用いて出発)化合物を得る。
式Ｆのラセミ体または鏡像的に純粋な化合物をそれぞれ、ジエチルエーテル中、０℃で過ヨウ素酸ナトリウムおよび四酸化オスミウムと反応させて式Ｇのラセミ体のまたは鏡像的に純粋なアルデヒドを得る。
室温で式Ｇの化合物にメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを添加して第一級アミンＲ3−ＮＨ2(式中、Ｒ3は上記定義された通りである)と反応させる。その物質を第三級ア
ルコール(例えばtert−ブタノール)中で水酸化カリウムと反応させることによってエステルを開裂し、式Ｈ(式中、Ｘは上記定義された通りである)のラセミ体のまたは鏡像的に純粋な化合物を得る。
両方の出発物質、式Ｈの化合物およびイソシアネートＲ1−ＮＣＯまたは塩化カルバモイルＲ１Ｒ2Ｎ−ＣＯＣｌまたはカルボニルクロリドＲ1−ＣＯＣｌ(式中、Ｒ1およびＲ2は、上記定義された通りである)を非プロトン性溶媒(例えばジメチルホルムアミド)中、塩基(例えばピリジン)の存在下、室温で数時間撹拌することによって反応させて式Ｊ(式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ5、ＸおよびＹは、上記定義された通りである)のラセミ体のまたは鏡像的に純粋な尿素誘導体またはカルボキシアミドを得る。
さらなる式Ｉの化合物は、知られている方法と同様にしてまたは知られている方法によって製造することができる。
〔実施例〕
上記の実施例を製造するための実験手法を、以下に記載する。
実施例I〜XIVを製造し、そして鏡像的に純粋な形態で試験した。
実施例Ｉ
Figure 2006519196
メチル２−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル)−６−メチルベンゾエート
Figure 2006519196
 １,３−シクロヘキサンジオール８.７ｇおよびジブチルスズオキシド１２ｇをトルエン６００ｍｌに溶解し、水分離器上で還流下で加熱沸騰させた。反応中に、反応物の体積は最初の体積の半分に減少した。４時間後、反応混合物を室温にさまし、ジメチルホルムアミド３００ｍｌ、メチル２−ブロモメチル−６−メチルベンゾエート９.０ｇおよびフッ化セシウム９.４ｇを添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。酢酸エチルを添加することによって反応混合物を希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で減らし、残留物をシリカゲル(ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝５０:１→１:２)上でフラッシュクロマトグラフィによって精製した。これにより油としてメチル２−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル)−６−メチルベンゾエート６ｇを得た。Ｃ16Ｈ22Ｏ4(２７８.３５)，ＭＳ(ＥＳＩ)：２７９(Ｍ＋Ｈ+).
メチル２−((１Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル)−６−メチルベンゾエート
Figure 2006519196
 メチルシス−２−(３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル)−６−メチルベンゾエート１３.１ｇを酢酸ビニル１００ｍｌ中に溶解し、Candida antartikaリパーゼＢ１.６ｇを添加した。室温で８時間撹拌した後、酵素を濾去し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製した(ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１０:１→酢酸エチル)。これにより無色の油としてメチル２−((１Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル)−６−メチルベンゾエート４.３ｇを得た。Ｃ16Ｈ22Ｏ4(２７８.３５)，ＭＳ(ＥＳＩ)：２７９(Ｍ＋Ｈ+)、ｅｅ＝９９％(Chiralpak AD/2 250x4.6；ｎ−ヘプタン：エタノール：メタノール＝２５:１：０.５＋０.１％トリフルオロ酢酸，Ｒｔ＝８.９分)
メチル２−((１Ｒ,３Ｓ)−３−アリルオキシシクロヘキシルオキシメチル)−６−メチルベンゾエート
Figure 2006519196
 メチル２−((１Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル)−６−メチルベンゾエート４.３ｇを４０ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、水素化ナトリウム(パラフィン油中６０％濃度の懸濁液)１.３ｇを添加した。４０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン２０ｍｌ中に溶解した臭化アリル４ｍｌを添加した。３時間後、酢酸エチル３００ｍｌを添加し、混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。生成した残留物を、シリカゲル上で移動相ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝５０:１→５:１を用いて精製した。これにより黄色の油としてメチル２−((１Ｒ,３Ｓ)−３−アリルオキシシクロヘキシルオキシメチル)−６−メチルベンゾエート２.１ｇを得た。Ｃ19Ｈ26Ｏ4(３１８.４２)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３１９(Ｍ＋Ｈ+).
メチル２−メチル−６−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート
Figure 2006519196
 メチル２−((１Ｒ,３Ｓ)−３−アリルオキシシクロヘキシルオキシメチル)−６−メチルベンゾエート１.０ｇをジエチルエーテル３０ｍｌ中に溶解し、水３０ｍｌ中に溶解した過ヨウ素酸ナトリウム２.０ｇを添加した。０℃で２.５重量％四酸化オスミウムおよびtert−ブタノールの溶液２ｍｌを添加した。反応混合物を３時間激しく撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム液５０ｍｌを添加した。有機相を除去した。水相を各回につきジエチルエーテル２０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒は減圧下で除去した。これにより黄色の油としてメチル２−メチル−６−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート１.０ｇを得た。Ｃ18Ｈ24Ｏ5(３２０.３９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３２１(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒｆ＝０２３(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１:１).
２−メチル−６−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(３−フェニルプロピルアミノ)エトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝安息香酸
Figure 2006519196
 メチル２−メチル−６−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート２００ｍｇおよび３−フェニルプロピルアミン９０μｌをメタノール５ｍｌ中に溶解した。加熱によって乾燥させた４Åのモレキュラーシーブ３００ｍｇを添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。 次いで、水素化ホウ素ナトリウム２５ｍｇを反応混合物に添加した。３０分後、酢酸エチル５０ｍｌを添加し、セライトを通して濾過することによってモレキュラーシーブを混合物から除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をtert−ブタノール５ｍｌ中に溶解し、１０Ｎ水酸化カリウム溶液０.５ｍｌを添加した。 混合物を１日還流させた。水２ｍｌを添加した後、有機相を取り、水相を各回につき酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。これにより黄色の油として２−メチル−６−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(３−フェニル−プロピルアミノ)エトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝安息香酸１６０ｍｇを得た。Ｃ26Ｈ25ＮＯ4(４２５.５７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４２６(Ｍ＋Ｈ+).
２−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(１−[３−フェニルプロピル]−３−フェニルウレイド)エトキシ]シクロヘキシル−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸
Figure 2006519196
 ２−メチル−６−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(３−フェニルプロピルアミノ)エトキシ]シクロ−ヘキシルオキシメチル｝安息香酸１６０ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍｌ中に溶解し、フェニルイソシアネート０.１ｍｌを添加した。３０分後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。これにより白色の凍結乾燥物として２−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(１−[３−フェニルプロピル]−３−フェニルウレイド)エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル]−６−メチル安息香酸５４ｍｇを得た。Ｃ33Ｈ40Ｎ2Ｏ5(５４４.７０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５４５(Ｍ＋Ｈ+).
実施例II
実施例Ｉと同様にして、メチル２−メチル−６−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(２−オキソエトキシ)−シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、２−(４−クロロフェニル)エチルアミンおよびフェニルイソシアネートから２−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(１−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−３−フェニル−ウレイド)エトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例III
実施例Ｉと同様にして、メチル２−メチル−６−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(２−オキソエトキシ)−シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、３−メチルベンジルアミンおよびフェニルイソシアネートから２−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(１−(３−メチルベンジル)−３−フェニルウレイド)−エトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例IV
実施例Ｉと同様にして、メチル２−メチル−６−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(２−オキソエトキシ)−シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、４−メチルベンジルアミンおよびフェニルイソシアネートから２−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(１−(４−メチルベンジル)−３−フェニルウレイド)−エトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例Ｖ
実施例Ｉと同様にして、メチル２−メチル−６−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(２−オキソエトキシ)−シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、ピリジン−４−イルメチルアミンおよびフェニルイソシアネートから２−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(１−ピリジン−４−イルメチル−３−フェニルウレイド)−エトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例VI
実施例Ｉと同様にして、メチル２−メチル−６−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(２−オキソエトキシ)−シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、３−モルホリン−４−イルプロピルアミンおよびフェニルイソシアネートから２−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(１−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−３−フェニルウレイド)エトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例VII
実施例Ｉと同様にして、メチル２−メチル−６−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(２−オキソエトキシ)−シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、ペンチルアミンおよびフェニルイソシアネートから２−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(１−ペンチル−３−フェニルウレイド)エトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例VIII
実施例Ｉと同様にして、メチル２−メチル−６−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、２,２−ジメチルプロピルアミンおよびフェニルイソシアネートから２−((１Ｒ,３Ｓ)−３−｛２−[１−(２,２−ジメチルプロピル)−３−フェニルウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例IX
実施例Ｉと同様にして、メチル２−メチル−６−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(２−オキソエトキシ)−シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、ヘプチルアミンおよびフェニルイソシアネートから２−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(１−ヘプチル−３−フェニルウレイド)エトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸を得た。
Ａ００２６０９９３９
Figure 2006519196
実施例Ｘ
実施例Ｉと同様にして、メチル２−メチル−６−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(２−オキソエトキシ)−シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、シクロヘキシルメチルアミンおよびフェニルイソシアネートから２−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(１−シクロヘキシルメチル−３−フェニルウレイド)−エトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XI
実施例Ｉと同様にして、メチル２−メチル−６−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、４−メチルベンジルアミンおよびエチルイソシアネートから２−((１Ｒ,３Ｓ)−３−｛２−[３−エチル−１−(４−メチルベンジル)ウレイド]エトキシ｝−シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XII
実施例Ｉと同様にして、メチル２−メチル−６−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(２−オキソエトキシ)−シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、４−メチルベンジルアミンおよびブチルイソシアネートから２−((１Ｒ,３Ｓ)−３−｛２−[３−ブチル−１−(４−メチルベンジル)ウレイド]エトキシ｝シクロヘキシル−オキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XIII
実施例Ｉと同様にして、メチル２−メチル−６−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(２−オキソエトキシ)−シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、４−メチルベンジルアミンおよびシクロヘキシルイソシアネートから２−((１Ｒ,３Ｓ)−３−｛２−[３−シクロヘキシル−１−(４−メチルベンジル)−ウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XIV
実施例Ｉと同様にして、メチル２−メチル−６−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(２−オキソエトキシ)−シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、プロピルアミンおよびフェニルイソシアネートから２−メチル−６−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(３−フェニル−１−プロピルウレイド)エトキシ]シクロヘキシルオキシ−メチル｝安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XV〜LXIIは製造し、シクロヘキサン環上で２つの置換基のシス配置を有するラセミ化合物として試験した。
実施例XV
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)−シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、シクロヘキシルアミンおよび２−メチルフェニルイソシアネートから２−｛シス−３−[２−(１−シクロヘキシル−３−ｏ−トリルウレイド)エトキシ]−シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XVI
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、シクロヘキシルアミンおよび３−フルオロフェニルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[１−シクロヘキシル−３−(３−フルオロフェニル)−ウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XVII
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、シクロヘキシルアミンおよびブチルイソシアネートから２−｛シス−３−[２−(３−ブチル−１−シクロヘキシルウレイド)エトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XVIII
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、シクロヘキシルメチルアミンおよび２−メチルフェニルイソシアネートから２−｛シス−３−[２−(１−シクロヘキシルメチル−３−ｏ−トリルウレイド)エトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XIX
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)−シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、シクロヘキシルメチルアミンおよび３−フルオロフェニル−イソシアネートから２−(シス−３−｛２−[１−シクロヘキシルメチル−３−(３−フルオロフェニル)ウレイド]−エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XX
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、１,３−ジメチルブチルアミンおよび２−メチルフェニルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[１−((１Ｒ)／(１Ｓ),３−ジメチルブチル)−３−ｏ−トリルウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XXI
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、１,３−ジメチルブチルアミンおよび３−フルオロフェニルイソシアネートから(シス−３−｛２−[１−((１Ｓ)／(１Ｒ),３−ジメチルブチル)−３−(３−フルオロフェニル)ウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XXII
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)−シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、１,３−ジメチルブチルアミンおよびブチルイソ−シアネートから２−(シス−３−｛２−[３−ブチル−１−((１Ｓ)／(１Ｒ),３−ジメチルブチル)ウレイド]−エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XXIII
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、１−エチルイルプロピルアミンおよび２−メチルフェニルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[１−(１−エチルプロピル)−３−ｏ−トリルウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XXIV
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、１−エチルプロピルアミンおよび３−フルオロフェニルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[１−(１−エチルプロピル)−３−(３−フルオロフェニル)−ウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XXV
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、１−エチルプロピルアミンおよびブチルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[３−ブチル−１−(１−エチルプロピル)ウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XXVI
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、１−メチルブチルアミンおよび２−メチルフェニルイソシアネートから２−メチル−６−(シス−３−｛２−[１(−メチルブチル)−３−ｏ−トリルウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XXVII
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、１−メチルブチルアミンおよび３−フルオロフェニルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[３−(３−フルオロフェニル)−１−(メチルブチル)−ウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XXVIII
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、３−メチルベンジルアミンおよび２−メチルフェニルイソシアネートから２−メチル−６−(シス−３−｛２−[１−(３−メチルベンジル)−３−ｏ−トリルウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XXIX
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、３−メチルベンジルアミンおよび３−フルオロフェニルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[３−(３−フルオロフェニル)−１−(３−メチルベンジル)ウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XXX
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、３−メチルベンジルアミンおよびブチルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[３−ブチル−１−(３−メチルベンジル)ウレイド]エトキシ｝シクロ−ヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XXXI
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、２,２−ジメチルプロピルアミンおよび２−メチルフェニルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[１−(２,２−ジメチルプロピル)−３−ｏ−トリルウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XXXII
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、２,２−ジメチルプロピルアミンおよびブチルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[３−ブチル−１−(２,２−ジメチルプロピル)ウレイド]−エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XXXIII
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、３,３−ジメチルブチルアミンおよび２−メチルフェニルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[１−(３,３−ジメチルブチル)−３−ｏ−トリルウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XXXIV
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)−シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、３,３−ジメチルブチルアミンおよび３−フルオロフェニル−イソシアネートから２−(シス−３−｛２−[１−(３,３−ジメチルブチル)−３−(３−フルオロフェニル)−ウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XXXV
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、ペンチルアミンおよび２−メチルフェニルイソシアネートから２−メチル−６−｛シス−３−[２−(１−ペンチル−３−ｏ−トリルウレイド)エトキシ]シクロ−ヘキシルオキシメチル｝安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XXXVI
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、ヘプチルアミンおよび２−メチルフェニルイソシアネートから２−｛シス−３−[２−(１−ヘプチル−３−ｏ−トリルウレイド)エトキシ]シクロヘキシルオキシ−メチル｝−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XXXVII
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、ヘプチルアミンおよび３−フルオロフェニルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[３−(３−フルオロフェニル)−１−ヘプチルウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XXXVIII
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、ヘプチルアミンおよび４−フルオロフェニルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[３−(４−フルオロフェニル)−１−ヘプチルウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XXXIX
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、ヘプチルアミンおよびブチルイソシアネートから２−｛シス−３−[２−(３−ブチル−１−ヘプチルウレイド)エトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XL
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、１,２−ジメチルプロピルアミンおよび２−メチルフェニルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[１−((１Ｒ)／(１Ｓ),２−ジメチルプロピル)−３−ｏ−トリルウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XLI
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、１,２−ジメチルプロピルアミンおよび３−フルオロフェニルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[１−(２−ジメチルプロピル)−３−(３−フルオロフェニル)ウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XLII
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、１,２−ジメチルプロピルアミンおよび４−フルオロフェニルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[１−(２−ジメチルプロピル)−３−(４−フルオロフェニル)ウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XLIII
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、１,２−ジメチルプロピルアミンおよびブチルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[３−ブチル−１−(２−ジメチルプロピル)ウレイド]−エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XLIV
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)−シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、シクロプロピルアミンおよび２−メチルフェニルイソシアネートから２−｛シス−３−[２−(１−シクロプロピル−３−ｏ−トリルウレイド)エトキシ]−シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XLV
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、シクロプロピルアミンおよび３−フルオロフェニルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[１−シクロプロピル−３−(３−フルオロフェニル)−ウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XLVI
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)−シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、シクロプロピルアミンおよび４−フルオロフェニルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[１−シクロプロピル−３−(４−フルオロフェニル)ウレイド]−エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XLVII
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、シクロプロピルアミンおよびブチルイソシアネートから２−｛シス−３−[２−(３−ブチル−１−シクロプロピルウレイド)エトキシ]シクロ−ヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XLVIII
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)−シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、ベンジルアミンおよび２−メチルフェニル−イソシアネートから２−｛シス−３−[２−(１−ベンジル−３−ｏ−トリルウレイド)エトキシ]シクロヘキシル−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例XLIX
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、ベンジルアミンおよび３−フルオロフェニルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[１−ベンジル−３−(３−フルオロフェニル)ウレイド]エトキシ｝−シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例Ｌ
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、ベンジルアミンおよび４−フルオロフェニルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[１−ベンジル−３−(４−フルオロフェニル)ウレイド]エトキシ｝−シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例LI
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、ベンジルアミンおよびブチルイソシアネートから２−｛シス−３−[２−(１−ベンジル−３−ブチルウレイド)エトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例LII
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、ピリジン−４−イルメチルアミンおよび２−メチルフェニルイソシアネートから２−メチル−６−｛シス−３−[２−(１−ピリジン−３−イルメチル−３−ｏ−トリルウレイド)エトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝安息香酸トリフルオロアセテートを得た。
Figure 2006519196
実施例LIII
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、ピリジン−４−イルメチルアミンおよび３−フルオロフェニルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[３−(３−フルオロフェニル)−１−ピリジン−３−イルメチルウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸トリフルオロアセテートを得た。
Figure 2006519196
実施例LIV
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、ピリジン−４−イルメチルアミンおよび４−フルオロフェニルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[３−(４−フルオロフェニル)−１−ピリジン−３−イル−メチルウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸トリフルオロ−アセテートを得た。
Figure 2006519196
実施例LV
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、ピリジン−４−イルメチルアミンおよびブチルイソシアネートから２−｛シス−３−[２−(３−ブチル−１−ピリジン−３−イルメチルウレイド)−エトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸トリフルオロアセテートを得た。
Figure 2006519196
実施例LVI
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、２−メチルブチルアミンおよび３−フルオロフェニルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[３−(３−フルオロフェニル)−１−(２−メチルブチル)ウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例LVII
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、２−メチルブチルアミンおよび４−フルオロフェニルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[３−(４−フルオロフェニル)−１−(２−メチルブチル)ウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例LVIII
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、シクロペンチルアミンおよび２−メチルフェニルイソシアネートから２−｛シス−３−[２−(１−シクロペンチル−３−ｏ−トリルウレイド)−エトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例LIX
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)−シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、シクロペンチルアミンおよび３−フルオロフェニル−イソシアネートから２−(シス−３−｛２−[１−シクロペンチル−３−(３−フルオロフェニル)ウレイド]−エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例LX
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、シクロペンチルアミンおよび４−フルオロフェニルイソシアネートから２−(シス−３−｛２−[１−シクロペンチル−３−(４−フルオロフェニル)−ウレイド]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例LXI
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、シクロペンチルアミンおよびブチルイソシアネートから２−｛シス−３−[２−(３−ブチル−１−シクロペンチルウレイド)エトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196
実施例LXII
実施例Ｉと同様にして、ラセミ体のメチル２−メチル−６−[シス−３−(２−オキソエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゾエート、２−クロロベンジルアミンおよびベンゾイルクロリドから２−(シス−３−｛２−[ベンゾイル−(２−クロロベンジル)アミノ]エトキシ｝−シクロヘキシルオキシメチル)−６−メチル安息香酸を得た。
Figure 2006519196

Claims (17)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2006519196
     〔式中、
    環Ａは、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルカンジイルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケンジイルであり、ここでシクロアルカンジイルまたはシクロアルケンジイル環において１個またはそれ以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてもよく；
    Ｒは、ＮＲ1Ｒ2またはＯＲ1、(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたは(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１〜３個の同一または異なるヘテロ原子を含んでよく；
    Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルまたは(Ｃ6−Ｃ10)−アリールであり、ここでアリールは、非置換またはＦ、Ｃｌまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって置換されていてもよく；
    Ｒ3は、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルまたは(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルであり、これらは、非置換またはフェニル、ピリジル、モルホリニル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルによって置換されており、ここでそのフェニルは、塩素または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって置換されていてもよく；
    Ｘは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基において１個またはそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく；
    Ｙは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基において１個またはそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく；
    Ｒ4は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
    Ｒ5は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルである〕
    の化合物およびその生理学上許容しうる塩。
  2. 式Ｉにおいて、
    環Ａは、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルカン−１,３−ジイルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケン−１,３−ジイルであり；
    Ｒは、ＮＲ1Ｒ2または(Ｃ6−Ｃ10)−アリールであり；
    Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルまたは(Ｃ6−Ｃ10)−アリールであり、ここでアリールは、非置換またはＦ、Ｃｌまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって置換されていてもよく；
    Ｒ3は、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、これは非置換またはフェニル、ピリジル、モルホリニル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルによって置換されており、ここでそのフェニルは、塩素またはメチルによって置換されていてもよく；
    Ｘは、(Ｃ1−Ｃ3)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基において１個の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく；
    Ｙは、(Ｃ1−Ｃ3)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基中の環Ａに隣接する炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく；
    Ｒ4は、Ｈであり；
    Ｒ5は、メチルである；
    請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩。
  3. 式Ｉにおいて、
    環Ａは、シクロヘキサン−１,３−ジイルであり；
    Ｒは、ＮＲ1Ｒ2またはフェニルであり；
    Ｒ1は、Ｈであり；
    Ｒ2は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルまたは(Ｃ6−Ｃ10)−アリールであり、ここでアリールは、非置換またはＦ、Ｃｌまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって置換されていてもよく；
    Ｒ3は、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、これは、非置換またはフェニル、ピリジル、モルホリニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルによって置換されており、ここでそのフェニルは、塩素またはメチルによって置換されていてもよく；
    Ｘは、(Ｃ1−Ｃ3)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基において環Ａに隣接する炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく；
    Ｙは、ＯＣＨ2であり；
    Ｒ4は、Ｈであり；
    Ｒ5は、メチルである；
    請求項１または２に記載の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩。
  4. 式Ｉにおいて、
    環Ａは、シクロヘキサン−１,３−ジイルであり；
    Ｒは、ＮＲ1Ｒ2またはフェニルであり；
    Ｒ1は、Ｈであり；
    Ｒ2は、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、ここでフェニルは、非置換またはＦ、Ｃｌまたはメチルによって置換されていてもよく；
    Ｒ3は、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、これは、非置換またはフェニル、ピリジル、モルホリニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルによって置換されており、ここでそのフェニルは、塩素またはメチルによって置換されていてもよく；
    Ｘは、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2であり；
    Ｙは、ＯＣＨ2であり；
    Ｒ4は、Ｈであり；
    Ｒ5は、メチルである；
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩。
  5. 環Ａに対するＸおよびＹの結合がシス配置である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  6. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物を含む医薬。
  7. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物および代謝障害またはそれに関連する疾患に望ましく作用する１つまたはそれ以上の活性化合物を含む医薬。
  8. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物および１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬を含む医薬。
  9. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物および１つまたはそれ以上の脂質モジュレーターを含む医薬。
  10. 脂肪酸代謝の障害およびグルコース利用障害の治療および／または予防のための請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  11. インスリン抵抗性が関与する障害の治療および／または予防のための請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  12. 糖尿病およびその続発症の治療および／または予防のための請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  13. 異常脂質血症およびその続発症の治療および／または予防のための請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  14. 代謝症候群に伴う状態の治療および／または予防のための請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  15. 脂肪酸代謝の障害およびグルコース利用障害の治療および／または予防のための少なくとも１つのさらなる活性化合物と組み合わせた請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  16. インスリン抵抗性が関与する障害の治療および／または予防のための少なくとも１つのさらなる活性化合物と組み合わせた請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  17. 活性化合物を医薬上許容しうる担体と混合し、この混合物を投与に適した形態にすることからなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬の製造方法。
JP2006501889A 2003-02-27 2004-02-19 Ｐｐａｒ受容体モジュレーターとしての分枝側鎖を有するアリールシクロアルキル誘導体、その製造方法および医薬としてのその使用 Pending JP2006519196A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10308352A DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2003-02-27 Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
PCT/EP2004/001583 WO2004076402A1 (de) 2003-02-27 2004-02-19 Arylcycloalkylderivate mit verzweigten seitenketten als ppar rezeptor modulatoren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2006519196A true JP2006519196A (ja) 2006-08-24

Family

ID=32841932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006501889A Pending JP2006519196A (ja) 2003-02-27 2004-02-19 Ｐｐａｒ受容体モジュレーターとしての分枝側鎖を有するアリールシクロアルキル誘導体、その製造方法および医薬としてのその使用

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7220876B2 (ja)
EP (1) EP1601643B1 (ja)
JP (1) JP2006519196A (ja)
KR (1) KR20050113195A (ja)
CN (1) CN100417641C (ja)
AR (1) AR043429A1 (ja)
AT (1) ATE503740T1 (ja)
AU (1) AU2004215675B2 (ja)
BR (1) BRPI0407858A (ja)
CA (1) CA2516626A1 (ja)
CO (1) CO5690543A2 (ja)
DE (2) DE10308352A1 (ja)
HR (1) HRP20050737A2 (ja)
MA (1) MA27740A1 (ja)
MX (1) MXPA05009054A (ja)
NO (1) NO20054380L (ja)
PE (1) PE20040957A1 (ja)
PL (1) PL377736A1 (ja)
RU (1) RU2005130004A (ja)
TW (1) TW200505831A (ja)
WO (1) WO2004076402A1 (ja)
ZA (1) ZA200505762B (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7399777B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
KR20070050475A (ko) 2004-08-11 2007-05-15 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 신규 환상 아미노 안식향산 유도체
EP1862464A4 (en) * 2005-03-23 2010-08-25 Kyorin Seiyaku Kk NEW CYCLIC AMINOPHENYL ALKANIC ACID DERIVATIVE
CA2624102A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
EP2675828A1 (en) 2011-02-18 2013-12-25 Saudi Basic Industries Corporation Multinuclear metallocene catalyst complexes for olefin polymerisation and copolymerisation and method of preparing thereof
BR112017019385A2 (pt) * 2015-03-09 2018-04-24 Lubrizol Corp método de lubrificação de um motor de combustão interna

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998037056A1 (en) * 1997-02-20 1998-08-27 Smithkline Beecham Plc Phenoxypropanolamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2001519811A (ja) * 1997-04-04 2001-10-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ソマトスタチン作働薬
WO2002046146A1 (fr) * 2000-12-05 2002-06-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique substitues
WO2002064549A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-22 Pfizer Products Inc. Ppar agonists
WO2003004458A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Biovitrum Ab New compounds
JP2003507327A (ja) * 1999-08-18 2003-02-25 アストラゼネカ アクチボラグ 化学化合物
WO2003066581A1 (en) * 2002-02-05 2003-08-14 Eli Lilly And Company Urea linker derivatives for use as ppar modulators
WO2004031118A1 (ja) * 2002-10-03 2004-04-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｌｐａ受容体拮抗剤

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE61716B1 (en) * 1987-06-02 1994-11-30 Warner Lambert Co Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea compounds
FR2663336B1 (fr) 1990-06-18 1992-09-04 Adir Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IL108634A0 (en) 1993-02-15 1994-05-30 Wellcome Found Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them
IL108633A (en) 1993-02-15 1998-07-15 Wellcome Found History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
JP3144624B2 (ja) 1995-06-02 2001-03-12 杏林製薬株式会社 Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
BR9707003A (pt) 1996-01-17 1999-07-20 Novo Nordisk As Composto processos para preparar o mesmo para tratamento ou de prevenção de doenças do sistema endócrino e para a manufatura de medicamento coposção farmacêutica e utilização de um composto
CA2468374C (en) 1996-08-30 2010-12-21 Novo-Nordisk A/S Glp-1 derivatives
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
CN1190434C (zh) 1996-12-31 2005-02-23 雷迪实验室有限公司 新的杂环化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物及其在治疗糖尿病和相关疾病中的应用
DE19726167B4 (de) * 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
BR9810592A (pt) 1997-07-16 2000-09-12 Novo Nordisk As Composto, processos para preparar um composto, para tratar ou prevenir doenças do sistema endócrino e para a fabricação de um medicamento, composição farmacêutica, e, uso de um composto
CO4970713A1 (es) 1997-09-19 2000-11-07 Sanofi Synthelabo Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
MA26634A1 (fr) 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19845405C2 (de) * 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung
US6525069B1 (en) * 1998-12-18 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
DE19916108C1 (de) * 1999-04-09 2001-01-11 Aventis Pharma Gmbh Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO2000063208A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
ES2287016T3 (es) 1999-04-28 2007-12-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Derivados de diaril-acido como ligandos del receptor ppar.
SK15522001A3 (sk) 1999-04-28 2002-06-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty kyselín s tromi arylovými zvyškami ako ligandy receptorov PPAR a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
CA2371271A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Neurogen Corporation 9h-pyrimido[4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands
GB9911863D0 (en) 1999-05-21 1999-07-21 Knoll Ag Therapeutic agents
US6399640B1 (en) 1999-06-18 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
US6413737B1 (en) 1999-07-09 2002-07-02 Cohesion Technologies, Inc. Ecarin prothrombin protease and methods
JP2003506365A (ja) 1999-07-29 2003-02-18 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾフリルピペラジンおよびベンゾフリルホモピペラジン：セロトニンアゴニスト
PL353367A1 (en) * 1999-09-01 2003-11-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonyl carboxamide derivatives, method for their production and their use as medicaments
TW200528436A (en) 1999-09-22 2005-09-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
SE9904413D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab Comminuted form
ES2215769T3 (es) 1999-12-03 2004-10-16 Astrazeneca Ab Forma cristalina de acido (s)-2-etoxi-3-(4-(2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi)fenil)propanoico.
KR20080067009A (ko) 2000-03-31 2008-07-17 프로시디온 리미티드 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 효소 활성 억제제를 포함하는약제학적 조성물
EA004244B1 (ru) 2000-04-25 2004-02-26 Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. Новый стабильный кристалл производного тиазолидиндиона и способ его получения
CN1430603A (zh) 2000-04-28 2003-07-16 旭化成株式会社 新型双环化合物
DE60115227T2 (de) 2000-05-11 2006-08-24 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisochinolin-analoga als wachstumshormon-sekretagoga
EP1289526A4 (en) 2000-05-30 2005-03-16 Merck & Co Inc MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
SK17252002A3 (sk) 2000-06-09 2003-05-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty acylfenylmočoviny, spôsoby ich výroby a použitie ako liečivo
JP2002201171A (ja) * 2000-10-27 2002-07-16 Toa Eiyo Ltd ウレアカルボン酸誘導体
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
ATE349425T1 (de) 2000-12-21 2007-01-15 Sanofi Aventis Deutschland Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen
JP2002201127A (ja) * 2000-12-28 2002-07-16 Pola Chem Ind Inc ウレア誘導体
PE20021091A1 (es) 2001-05-25 2003-02-04 Aventis Pharma Gmbh Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion
DE10154689A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
UA76773C2 (uk) 2001-08-31 2006-09-15 Санофі-Авентіс Дойчланд Гмбх Діарилциклоалкільні похідні, спосіб їх одержання і їх застосування як ppar-активаторів
IL164249A0 (en) 2002-04-11 2005-12-18 Aventis Pharma Gmbh Acyl-3-carboxphenylurea derivatives, processes forpreparing them and their use
DE10215908B4 (de) 2002-04-11 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenyl-harnstoffderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10225635C1 (de) 2002-06-07 2003-12-24 Aventis Pharma Gmbh N-Benzoylureido-Zimtsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998037056A1 (en) * 1997-02-20 1998-08-27 Smithkline Beecham Plc Phenoxypropanolamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2001519811A (ja) * 1997-04-04 2001-10-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ソマトスタチン作働薬
JP2003507327A (ja) * 1999-08-18 2003-02-25 アストラゼネカ アクチボラグ 化学化合物
WO2002046146A1 (fr) * 2000-12-05 2002-06-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique substitues
WO2002064549A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-22 Pfizer Products Inc. Ppar agonists
WO2003004458A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Biovitrum Ab New compounds
WO2003066581A1 (en) * 2002-02-05 2003-08-14 Eli Lilly And Company Urea linker derivatives for use as ppar modulators
WO2004031118A1 (ja) * 2002-10-03 2004-04-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｌｐａ受容体拮抗剤

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200505762B (en) 2006-05-31
CO5690543A2 (es) 2006-10-31
US20040209873A1 (en) 2004-10-21
MA27740A1 (fr) 2006-02-01
AU2004215675B2 (en) 2010-01-21
RU2005130004A (ru) 2006-01-27
DE502004012351D1 (de) 2011-05-12
US7220876B2 (en) 2007-05-22
DE10308352A1 (de) 2004-09-09
NO20054380L (no) 2005-09-21
PE20040957A1 (es) 2005-01-31
EP1601643A1 (de) 2005-12-07
AU2004215675A1 (en) 2004-09-10
AR043429A1 (es) 2005-07-27
EP1601643B1 (de) 2011-03-30
PL377736A1 (pl) 2006-02-20
KR20050113195A (ko) 2005-12-01
BRPI0407858A (pt) 2006-03-01
TW200505831A (en) 2005-02-16
CN100417641C (zh) 2008-09-10
CA2516626A1 (en) 2004-09-10
HRP20050737A2 (en) 2006-07-31
MXPA05009054A (es) 2005-10-19
CN1753866A (zh) 2006-03-29
ATE503740T1 (de) 2011-04-15
WO2004076402A1 (de) 2004-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7598281B2 (en) Arylcycloakyl-substituted alkanoic acid derivatives useful as peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) ligands for the treatment of hyperlipidemia and diabetes
ZA200505768B (en) 3-(2-Phenyl-oxazol-4-ylmethoxy) cyclohexylmethoxy acetic acid derivatives and related compounds usedas ppar modulators for treating type 2 diabetes a nd arteriosclerosis.
US7160911B2 (en) Diarylcycloalkyl derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
AU2004215675B2 (en) Arylcycloalkyl derivatives with branched side chains as PPAR receptor modulators, method for their production and their use as medicaments
EP1599443B1 (de) Cycloalkyl substituierte alkansaürederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung als arzneimittel
KR20050106466A (ko) 산성이고 주로 헤테로사이클릭인 그룹을 함유하는1,3-치환된 사이클로알킬 유도체, 이의 제조방법 및약제로서의 이의 용도
US7173151B2 (en) Cycloalkyl-substituted alkanoic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
EP1601671B1 (de) Cycloalkylderivate mit bioisosteren carbonsäure - gruppen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP1789402B1 (de) 2-{-3-¬2-(phenyl)-oxazol-4-ylmethoxymethyl -cyclohexylmethoxy}-propionsäure derivate als ppar-liganden (peroxisomen-proliferatoren-aktivierte rezeptoren) zur behandlung von hyperlipidämie und diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070216

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20100324

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100330

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100625

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100702

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20101130