KR20070050475A - 신규 환상 아미노 안식향산 유도체 - Google Patents

신규 환상 아미노 안식향산 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20070050475A
KR20070050475A KR1020077005755A KR20077005755A KR20070050475A KR 20070050475 A KR20070050475 A KR 20070050475A KR 1020077005755 A KR1020077005755 A KR 1020077005755A KR 20077005755 A KR20077005755 A KR 20077005755A KR 20070050475 A KR20070050475 A KR 20070050475A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
general formula
benzoic acid
chlorophenyl
piperidin
Prior art date
Application number
KR1020077005755A
Other languages
English (en)
Inventor
마사히로 노무라
야스오 타카노
카즈히로 유모토
타케히로 시노자키
시게키 이소가이
코지 무라카미
Original Assignee
교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 filed Critical 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
Publication of KR20070050475A publication Critical patent/KR20070050475A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

본 발명은 인간 퍼옥시좀 증식약 활성화 수용체(PPAR)아고니스트, 특히 인간 PPARα 아이소폼에 대한 아고니스트(agonist)로서, 지질대사이상, 당뇨병 등의 치료에 유효한 환상 아미노 안식향상 유도체 및 그 부가염 및 이들의 화합물을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 일반식(1)[화학식 1][식 중, 환 Ar은 치환기를 가져도 좋은 아릴기 등을 나타내고; Y는 C1∼C4 알킬렌, C2∼C4 알케닐렌, C2∼C4 알키닐렌을 나타내고; Z는 산소원자, 유황원자 또는 -(CH2)n-(n은 0, 1, 2를 나타냄)을 나타내고; X는 수소원자, 할로겐원자, 할로겐원자로 치환되어도 좋은 저급알킬기 등을 나타내고; R는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, -COOR는 환 W의 결합위치의 오르토위치(ortho position) 또는 메타위치(metha position)에 위치하고 있음]으로 표현되는 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염.
환상 아미노 안식향산 유도체, 아고니스트, 아이소폼, 인간 PPARα

Description

신규 환상 아미노 안식향산 유도체{NOVEL CYCLIC AMINOBENZOIC ACID DERIVATIVE}
본 발명은 퍼옥시좀 증식약 활성화 수용체(PPAR)아고니스트, 특히 인간 PPARα 아이소폼(isoform)에 대한 아고니스트(agonist)로서, 지질대사이상, 당뇨병 등의 치료에 유효한 환상 아미노 안식향상 유도체 및 그 부가염 및 이들의 화합물을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
퍼옥시좀 증식약 활성화 수용체(PPAR)는 스테로이드 수용체, 레티노이드 수용체나 타이로이드 수용체 등과 동일하게 핵내 수용체 수퍼패밀리(super-family)에 속하는 리간드 의존성의 전사인자이다. 또한 이 수용체에는 3개의 아이소폼(α형, γ형 및 δ(또는 β)형)이 존재하고, 각종의 동물종으로 동정되어 있다(비특허문헌 1). 이 중 PPARα는 지방산 이화능이 높은 간장이나 신장 등에 분포하고 있고(비특허문헌 2), 지방산의 대사나 세포내 우송에 관련하는 유전자(예를 들면 아실CoA 합성산소, 지방산결합 단백질이나 리포단백리파아제) 및 콜레스테롤이나 중성지질의 대사에 관련하는 아포리포 단백(AI, AII, CIII) 유전자의 발현을 양이나 음으로 제어하고 있다. PPARγ는 지방세포에 고발현하고 있고, 지방세포의 분화에 관여하고 있다(비특허문헌 3). PPARδ는 신경세포를 중심으로 해서 생체내 각 조직에 보편적 으로 발현하고 있다.
PPARδ의 생리적 의의에 대해서는 최근 지방산 연소에 관여하는 것이 보고되어 있는데(비특허문헌 4, 7), 아직 불명한 점이 많다. 이와 같이 PPAR의 각 아이소폼은 특정한 장기나 조직에 있어서 특이적인 기능을 수행하고 있다.
또한 PPARα 녹아웃(knockout) 마우스는 가령(加齡)에 수반해 중고성 지방혈증을 나타내고, 백색지방세포의 증가를 중심으로 한 비만이 되는 것이 보고되고 있다(비특허문헌 5). 이것은 PPARα의 활성화와 혈중지질(콜레스테롤 및 중성지질) 저하작용과의 관련을 강하게 시사하고 있다.
한편, 현재 주로 사용되고 있는 고지혈증 치료약으로서는 스타틴계 약제나 피브레이트계 약제가 알려지고 있다. 그러나 스타틴계 약제는 유리지방산이나 트리글리세라이드의 저하작용이 약하고, 피브레이트계 약제는 콜레스테롤 저하작용이 약하다. 또한 피브레이트계 약제에 관해서는 광범한 약리작용을 나타내는 것이 그 원인으로 생각되는 이장장애, 발진, 두통, 간기능장애, 신장기능장애나 담석 등의 부작용이 보고되고 있고, 이들 부작용을 나타내지 않은 특이적인 메커니즘에 의한 고지혈증 치료약의 개발이 요망되고 있다.
이와 같은 종래의 고지혈증 치료약의 현상 및 지금까지 판명한 PPARα라는 전사인자의 지질대사 관절기능에 관한 역할 및 고지혈증의 병태와의 관여를 생각하면 PPARα, 특히 인간 PPARα에 리간드로서 직접 결합해, 인간 PPARα를 강력하게 활성화할 수 있는 화합물을 창제할 수 있다면, 극히 특이적인 메카니즘에 의한 혈중지질(콜레스테롤 및 중성지질의 쌍방) 저하작용을 나타내는 치료약이 될 수 있음 이 기대된다.
PPARα의 내인성 리간드로서는 아라키돈산(arachidonic acid)의 대사물인 LTD4 외에 시토크롬(cytochrome) P-450에 의한 산화를 통해서 만드는 히드록시이코사테트라에노익산(HETE)군의 에이코사노이드, 특히 8-HETE, 8-HEPE 등이 보고되고 있다(비특허문헌 6). 그러나 이들 내재성의 불포화지방산 유도체는 대사적으로도 화학적으로도 분안정하며, 의약으로서 제공하는 것을 불가능하다.
한편, PPARα 아고니스트 활성이 보고되고 있는 화합물로서는 표 1 기재의 식(A)~(J)의 화합물 등이 알려지고 있는데, 모두 지환식 아미노기로 치환된 안식향산 구조를 가지는 화합물은 포함되지 않고, 본 발명 화합물과는 구조를 달리한다.
Figure 112007019969746-PCT00001
또한 본 발명 화합물과 유사한 구조를 가지고 PPARγ 아고니스트 활성이 보고되고 있는 화합물로서는 특허문헌 11에는 일반식(K)
Figure 112007019969746-PCT00002
[식 중 R1은 일반식(K-a)
Figure 112007019969746-PCT00003
또는 일반식(K-b)
Figure 112007019969746-PCT00004
(식 중, R5는 수산기, C1~C9 알콕시기를 나타내고, R6은 C1~C6 알킬기 등을 나타냄)을 나타내고, R2, R3은 수소원자, 알킬기 등을 나타내고, X는 -CH2-NR8CO-, -N(R8)-COCH2-등을 나타내고, R4는 페닐기, 벤질기 등을 나타내고, R8은 수소원자, C1~C6 알킬기를 나타냄](치환기의 설명에 대해서는 일부를 발췌하였음)으로 표현되는 화합물이 알려지고 있는데, 이 화합물은 비페닐알칸산 유도체이며, 본 발명 화 합물과는 구조를 달리한다.
또한 본 발명 화합물과 유사한 구조를 가지고, PPAR 아고니스트 활성이 보고되고 있는 화합물로서는 특허문헌 12에는 일반식(L)
Figure 112007019969746-PCT00005
[식 중 L은 단결합, 또는 각각 1 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C1 내지 6의 알킬렌기 등을 나타내고, M은 단결합, 또는 각각 1 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C1 내지 6의 알킬렌기 등을 나타내고, T는 달결합 등을 나타내고, W은 카르복실기를 나타내고,
Figure 112007019969746-PCT00006
는 단결합 또는 이중결합을 나타내고, X는 단결합, 산소원자 등을 나타내고, Y는 1 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋고, 1 이상의 헤테로원자를 가지고 있어도 좋고, 5~14원 방향족기, 또는 C3 내지 7의 지환식 탄화수소기를 나타내고, 환 Z 및 U는 동일 또는 달라 있어도 좋고, 환의 일부가 포화되어 있어도 좋은 5~14원 방향족기를 나타냄](치환기의 설명에 대해서는 일부를 발췌하였음)으로 표현되는 화합물, 및 PPAR 수용체 리간드가 보고되어 있는 화합물로서 특허문헌 13에는 일반식(M)
Figure 112007019969746-PCT00007
[식 중, 환 ArI, 환 ArII, 및 환 ArIII은 독립해서, 아릴, 헤테로아릴 등을 나타내고, A는 산소원자, 유황원자 등을 나타내고, B는 산소원자, 유황원자, 단결합 등을 나타내고, D는 산소원자, 유황원자, 단결합 등을 나타내고, E는 단결합 또는 에틸렌기를 나타내고, a, b, c 및 e는 0~4를 나타내고, d는 0~5를 나타내고, f는 0~6을 나타내고, R1, R3, R5, R7, R9 및 R11은 독립해서 수소원자, 할로겐원자 등을 나타내고,
R2, R4, R6, R10 및 R12는 독립해서 -(CH2)q-X를 나타내고, q는 0~3을 나타내고, X는 수소원자, 할로겐원자 등을 나타내고, Z는 R2102C-R21CO-등을 나타내고, R21은 수소 등을 나타냄](치환기의 설명에 대해서는 일부를 발췌하였음)으로 표현되는 화합물이 알려지고 있다. 그러나 이들 화합물(특허문헌 12, 13)의 환 Z 혹은 환 ArII에는 본 발명 화합물의 특징인 지환식 아미노기는 포함되어 있지 않고, 본 발명 화합물과는 구조를 달리한다.
또한 본 발명의 화합물과 유사한 구조를 가지고, PPAR 아고니스트 활성이 보고되고 있는 화합물로서는 특허문헌 14에는 일반식(N)
Figure 112007019969746-PCT00008
[식 중, 환 A는 산소원자를 포함해도 좋은 C3~C8 시클로알킬, 산소원자를 포함해도 좋은 C3~C8 시클로케닐을 나타내고, R1, R2, R4, R5는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 취소원자, 수산기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, C1~C6 알킬기, C1~C6 알콕시기를 나타내고, R3은 수소원자, C1~C6 알킬기를 나타내고, X, Y은 산소원자로 치환되어 있어도 좋은 C1~C6 알킬렌기를 나타냄]으로 표현되는 화합물이 알려지고 있다. 그러나, 환 A에는 본 발명 화합물의 특징인 지환식 아미노기는 포함되어 있지 않고, 나아가 환 A와 안식향산 부분이 Y를 통해 결합하고 있고, 본 발명 화합물과는 구조를 달리한다.
또한 본 발명 화합물과 유사한 구조를 가지고, 트리글리세리드(triglyceride) 및 콜레스테롤 저하작용이 보고되고 있는 화합물로서는 특허문헌 15~19에는 일반식(O)
Figure 112007019969746-PCT00009
[식 중, Z는 산소원자 또는 유황원자를 나타내고, X는 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기 등을 나타내고, Y는 유황원자의 경우에는 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기를 나타내고, Z가 산소원자의 경우에는 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기 등을 나타냄](치환기의 설명에 대해서는 일부를 발췌했음)으로 표현되는 화합물이 알려지고 있다. 그러나 이 화합물은 본 발명 화합물의 특징인 지환식 아미노기와는 다른 모르폴리논 유도체이며, 또한 특허명세서의 실시예 중에 기재되어 있는 안식향산 유도체(X=COOR)는 파라위 치환뿐이며, 본 발명 화합물과는 구조를 달리한다. 나아가 PPARα 아고니스트 활성에 관한 보고는 전혀 기재되어 있지 않다.
또한 환상 아미노 안식향산 구조를 가지는 화합물로서는 인테그린안타고니스트(integrin antagonist)활성을 가지는 화합물로서는 특허문헌 20에는 일반식(P)
Figure 112007019969746-PCT00010
[식 중, R1은 수소원자, 수산기 등을 나타내고, R2는 수소원자, 할로겐원자를 나타내거나, R1과 R2로, 산소원자, 질소원자, 또는 유황원자를 2개까지 포함해도 좋고, 이중결합을 2개까지 포함하고 있어도 좋은 4~7원환을 나타내고, R3은 수소원자, C1~C10 알킬기 등을 나타내고, R4는 수소원자, 할로겐원자 등을 나타내고, R5는 수소원자, C1~C6 알킬기 등을 나타내거나, R3과 R5로 산소원자, 질소원자, 또는 유황원자를 2개까지 포함해도 좋고, 이중결합을 2개까지 포함해도 좋은 4~7원환을 나타내고, R6은 수소원자, C1~C4 알킬기 등을 나타내고, R7은 수소원자, C1~C4 알킬기를 나타내거나, R3 및 R7이 결합해서 환을 나타내고, X는 산소원자 또는 2개의 수소원자를 나타냄](치환기의 설명에 대해서는 일부를 발췌했음)으로 표현되는 화합물이 알려지고 있다. 그러나 이 화합물은 PPARα 아고니스트 활성에 관한 보고는 전혀 기재되어 있지 않고, 또한 이 화합물은 PPARα 아고니스트 활성에 관한 안식향산 유도체이며 본 발명 화합물과 구조가 다르다.
또한 환상 아미노 안식향산 구조를 가지는 화합물로서는 세린프로테아제 저해활성을 가지는 화합물로서는 특허문헌 21에는 일반식(Q)
Figure 112007019969746-PCT00011
[식 중, 환 B는 페닐기 또는 피리딜기를 나타내고, W는 C2~C10 알킬기 등을 나타내고, Z1은 5~7원의 단환 또는 8~11원의 2환식 아릴기 등을 나타내고, L은 -(R18R19)-Y-(R18aR19a)t-를 나타내고, Y는 카르보닐기 등을 나타내고, R1, R2는 독립해서 수소원자 등을 나타내거나, R1과 R2로 1 또는 2개의 R26으로 치환되어도 좋은 5~7원의 포화복소환을 나타내고, R5, R6은 독립해서 수소원자 등을 나타내고, R7은 수소원자, 할로겐원자 등을 나타내고, R8은 수소원자, 알킬기 등을 나타내고, R18, R18a, R19, R19a은 수소원자, 저급알킬기 등을 나타내고, R26, R27은 수소원자, 알킬기 등을 나타내고, m은 환 B가 페닐의 경우, 0, 1, 2를 나타내고, 환 B가 피리딜의 경우, 0, 1을 나타내고, s, t는 독립해서 0, 1, 2를 나타냄](치환기의 설명에 대해서는 일부를 발췌했음)이 알려지고 있다. 그러나 이 화합물에는 PPARα 아고니스트 활성에 관한 보고는 전혀 기재되어 있지 않다. 나아가 이 화합물은 아미딘 유도체이며, 또한 R1 및 R2로 형성되는 환에 대해서 치환하는 환 B 및 L이 인접해서 결합 하는 점에서 본 발명 화합물과는 구조를 달리한다.
또한 환상 아미노 안식향산 구조를 가지는 화합물로서는 팩터Xa 저해활성을 가지는 화합물로서 특허문헌 22에는 일반식(R)
Figure 112007019969746-PCT00012
[식 중, RO는 R2로 치환되어도 좋은 아릴기 등을 나타내고, Q,Q'는 결합손, 카르보닐 등을 나타내고, X는 결합손, 3∼7원의 헤테로아릴기 등을 나타내고, W는 Rl에서 치환되어도 좋은 5-14원의 아릴기, Rl에서 치환되어도 좋은 5-14원의 헤테로아릴기 등을 나타내고, U,g는 결합손, -(CH2)m-, -(CH2)m-0-(CH2)m-등을 나타내고, V는 산소원자, 질소원자, 유황원자를 1-4개 포함해도 좋고, R14로 치환되어도 좋은 3-7원환, 결합손 등을 나타내고, M은 R14로 치환되어도 좋은 6-14원의 아릴기, 수소원자 등을 나타내고, Rl은 할로겐원자, 니트로기 등을 나타내고, R2는 할로겐, 니트로기 등을 나타내고, R14는 할로겐원자, OH, COOH 등을 나타냄](치환기의 설명에 대해서는 일부를 발췌했음)으로 표현되는 화합물이, 또 특허문헌 23에는 일반식(S)
Figure 112007019969746-PCT00013
[식 중, Rl, R2, R3은 동일 또는 다르며 수소원자, 수산기 등을 나타내고, R는 일반식(S-a)
Figure 112007019969746-PCT00014
(식 중, R7은 수소원자, 저급알킬기, -C(=R9)RlO을 나타내고, R8은 수소원자, 저급알킬기 등을 나타내고, Yl은 산소원자, -CONH-등을 나타내고, Y2는 산소원자, 유황원자, 단결합을 나타내고, Y3은 단결합,
Figure 112007019969746-PCT00015
을 나타내고, Y4는 산소원자, 단결합 등을 나타내고, Y5는 -(CH2)p-, 단결합 등을 나타내고, A는
Figure 112007019969746-PCT00016
을 나타내고, m, n은 각각 동일 또는 다르며 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타 내고, s, t는 각각 동일 또는 다르며 1 내지 3의 정수를 나타내고, R9는 산소원자, 유황원자 등을 나타내고, RlO은 저급알킬, 저급알콕시기, R14는 카르복실기 등을 나타냄) 등을 나타냄](치환기의 설명에 대해서는 일부를 발췌했음)이 알려지고 있다. 그러나 특허문헌 22의 화합물에는 PPARα 아고니스트 활성에 관한 보고는 전혀 기재되어 있지 않고, 나아가 특허명세서의 실시예 중에 기재되어 있는 환상 아미노기로 치환된 안식향산 유도체는 지환식 아미노기가 안식향산의 4위에 치환된 화합물뿐이며 본 발명 화합물과는 다르다. 또한 특허문헌 23의 화합물은 PPARα 아고니스트 활성에 관한 보고는 전혀 기재되어 있지 않고, 나아가 특허명세서의 실시예 중에는 지환식 아미노기로 치환된 안식향산 유도체는 기재되어 있지 않다.
또한 본 발명 화합물과 유사한 구조를 가지는 화합물로서는 히스톤탈아세틸화 효소저해 작용을 가지는 화합물로서 표 2 기재의 식(T)∼(AA)의 화합물[일반식(T)∼(AA)중, Rl은 -CONR8R9(식 중, R8, R9는 각각 독립해서 수소원자, 수산기, C1-6 알킬기 등을 나타냄), NHCORlO(식 중, RlO은 수소원자, C1-6 알킬기 등을 나타냄) 등을 나타내고, 일반식(T)∼(Y)중, R2는 수소원자, 할로겐원자, 수산기 등을 나타냄](치환기의 설명에 대해서는 일부를 발췌했음)이 알려지고 있다. 그러나 어느 화합물도 PPARα 아고니스트 활성에 관한 보고는 전혀 기재되어 있지 않다. 또한 어느 화합물도 치환기 Rl은 아미드, 히드록삼산 등의 관능기이며, 본 발명의 구조적 특징인 카르복실기 및 저급알콕시카르보닐기는 포함되어 있지 않고 본 발명 화합물 과는 구조가 다르다. 나아가, 특허문헌 24∼29의 특허명세서의 실시예 중에는 중간체로서, 환상 아미노기로 치환된 안식향산 유도체가 기재되어 있지만, 이들 화합물도 결합하는 환상 아미노기가 1-피페라딜기, 4-아미노피페리디노기인 등 본 발명 화합물과는 구조가 다르고, PPARα 아고니스트 활성에 관한 보고도 전혀 기재되어 있지 않다. 나아가 특허문헌 30, 31의 특허명세서의 실시예 중에는 안식향산 유도체는 전혀 기재되어 있지 않다.
Figure 112007019969746-PCT00017
또한 본 발명 화합물과 유사한 구조를 가지는 화합물로서는 인테그린 αv, β3 길항작용을 가지는 화합물로서 표 3 기재의 식(AB)∼(AD)의 화합물이 알려지고 있다. 그러나 어느 화합물도 카르복실기가 링커를 통해서 벤젠환에 결합해 있고, 또한 PPARα 아고니스트 활성에 관한 보고도 전혀 기재되어 있지 않다. 나아가 특허명세서의 실시예 중에는 중간체로서 지환식 아미노기로 치환된 안식향산 유도체가 기재되어 있지만, 이들 화합물도 PPARα 아고니스트 활성에 관한 보고는 전혀 기재되어 있지 않다.
Figure 112007019969746-PCT00018
또한 본 발명 화합물과 유사한 구조를 가지는 화합물로서는 Na+/H+ 교호수송 기능의 저해제로서 특허문헌 35에는 일반식(AE)
Figure 112007019969746-PCT00019
[식 중, Rl, R2는 각각 독립해서 수소원자, C1∼C6 알킬기, Ph, PhCO 등을 나타내고, R3, R4는 각각 독립해서 수소원자, C1∼C6 알킬기 등을 나타냄](치환기 16의 설명에 대해서는 일부를 발췌했음)의 화합물이 알려지고 있다. 그러나 이 화합물은 PPARα 아고니스트 활성에 관한 보고는 전혀 기재되어 있지 않다. 또한 이 화합물 은 벤조일구아니딘 구조를 특징으로 하는 화합물이며, 나아가 페닐기에 결합하는 환상 아미노기가 4-아미노피페리디노기이며 본 발명 화합물과는 구조를 달리한다. 나아가 특허명세서의 실시예 중에는 중간체로서 환상 아미노기로 치환된 안식향산 유도체가 기재되어 있지만, 그들 화합물도 본 발명 화합물과는 구조를 달리하는 동시에, PPARα 아고니스트 활성에 관한 보고는 전혀 기재되어 있지 않다. 또한 본 발명 화합물과 유사한 구조를 가지고, PPAR 수용체 리간드가 보고되고 있는 화합물로서는 특허문헌 36에는 일반식(AF)
Figure 112007019969746-PCT00020
[식 중, 환 ArI 및 ArII는 독립해서 아릴, 헤테로아릴 등을 나타내고, A는 산소원자, 유황원자, 일반식(AF-a)
Figure 112007019969746-PCT00021
(식 중, h는 1~4를 나타내고, R14, R15, 및 R16은 수소원자, 알킬기 등을 나타내거나, R14 및 R15는 질소원자와 함께 5원의 헤테로환 등을 나타냄) 등을 나타내고, B는 산소원자, 유황원자 등을 나타내고, E는 단결합 또는 에틸렌기를 나타내고, a 및 d는 0~6을 나타내고, b 및 c는 0~4를 나타내고, R1, R3, R5, 및 R7은 독립해서 수 소원자, 할로겐원자 등을 나타내고, R2, R4, R6, 및 R8 및 R12는 독립해서 -(CH2)q-X를 나타내고, q는 0~3을 나타내고, X는 수소원자, 할로겐원자 등을 나타내고, Z은 R21O2O-, R21CO-등을 나타내고, R21은 수소 등을 나타냄](치환기의 설명에 대해서는 일부를 발췌했음)으로 표현되는 화합물이 알려지고 있다. 그러나 이 화합물은 일반식(AF-a)으로 표현되는 환상 아미노기가 링커를 통해서 환 ArII에 결합하고 있고, 본 발명 화합물과는 구조를 달리한다. 나아가 특허명세서의 실시예 중에 환상 아미노기를 가지는 화합물은 기재되어 있지 않다. 또한 본 발명 화합물과 유사한 구조를 가지고, PPARα 아고니스트 활성이 보고되고 있는 화합물로서는 특허문헌 37에는 일반식(AG)
Figure 112007019969746-PCT00022
[식 중, Y, V는 메틸렌, 카르보닐기를 나타내고, F,g는 수소원자, 할로겐원자 등을 나타내고, X는 Z 또는 -B-C(R1R2)-Z를 나타내고, B은 산소원자, 유황원자 등을 나타내고, Z는 -C(0)OH, -C(0)0-(C1-C6)알킬 등을 나타내고, Rl은 수소원자, (C1-C6)알킬기 등을 나타내고, R2는 수소원자,(C3-C6)시클로알킬기 등을 나타내고, E 는 카르보닐기, 설포닐기, 메틸렌을 나타내고, W는 결합손, 카르보닐기, -N(H2)n-등을 나타내고, A는 모노-N-또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노기,(C2-C6)알카노일아미노기, 일부 혹은 모두 포화되거나 혹은 모두 불포화이며, 1∼4개의 산소원자, 유황원자, 질소원자를 가지고 있어도 좋은 3∼8원환 등을 나타냄](치환기의 설명에 대해서는 일부를 발췌했음)으로 표현되는 화합물이 알려지고 있다. 그러나 이 화합물은 환 J가 Y, V를 포함하는 지환식 아미노기의 질소원자 이외의 위치에서 결합하는 것을 특징으로 하는 화합물이며, 본 발명 화합물의 특징인 안식향산이 지환식 아미노기의 질소원자에 결합하는 화합물은 포함되어 있지 않고, 본 발명 화합물과는 구조를 달리한다. 또한 본 발명 화합물과 유사한 구조를 가지고, 지방질 저하 작용이 보고되고 있는 화합물로서는 특허문헌 38에는 일반식(AH)
Figure 112007019969746-PCT00023
[식 중, Ar은 나프틸기, 피리딜기 등을 나타내고, X는 -CO-,또는 -S02-를 나타내고, Y는
Figure 112007019969746-PCT00024
를 나타내고, Q는 -O-또는 단결합을 나타내고, Z는 1∼3의 알킬렌기 또는 -CR5R6-(식 중, R5, R6은 알킬기를 나타냄)을 나타내고, R4는 수산기 또는 -NH(CH2)mCOOH(식 중, m은 1∼3의 수를 나타냄)을 나타냄](치환기의 설명에 대해서는 일부를 발췌했음)으로 표현되는 화합물, 및 특허문헌 39에는 일반식(AI)
Figure 112007019969746-PCT00025
[식 중, Ar은 나프틸기, 피리딜기 등을 나타내고, Y는
Figure 112007019969746-PCT00026
를 나타내고, Q는 -O-또는 단결합을 나타내고, Z는 1∼3의 알킬렌기 또는 -CR5R6-(식 중, R5, R6은 알킬기를 나타냄)을 나타내고, R4는 수산기 또는 -NH(CH2)mCOOH(식 중, m은 1∼3의 수를 나타냄)을 나타냄](치환기의 설명에 대해서는 일부를 발췌했음)으로 표현되는 화합물이 알려지고 있다. 그러나 이들 화합물은 치환기 Ar-X 또는 Ar-C0-가 페닐기에 대하여 환 Y의 4위 질소원자에 결합해 있고, 또 이들 화합물의 치환COR4는 페닐기와 -Q-Z-를 통해서 결합해 있고, 안식향산 유도체는 포함되어 있지 않고 본 발명 화합물과는 구조를 달리한다. 나아가 이들 화합물은 PPARα 아고니스트 활성에 관한 보고는 전혀 기재되어 있지 않다.
또한 환상 아미노 안식향산 구조를 가지는 화합물로서는 세린프로테아제 저 해활성을 가지는 화합물로서 특허문헌 40에는 일반식(AJ)
Figure 112007019969746-PCT00027
[식 중, 환 B는 페닐기 또는 피리딜기를 나타내고, X2는 N, CH 등을 나타내고, W는 C2∼C10 알킬기 등을 나타내고, Z는 5∼7원의 단환 또는 8∼11원의 2환식 아릴기 등을 나타내고, L은 -(R18R19)-Y-(R18aR19a)-를 나타내고, Rl, R2는 독립해서 수소원자 등을 나타내고, R1과 R2로 방향환, 복소방향환 등을 나타내고, R8은 수소원자 등을 나타내고, R3은 수소원자, 알킬기 등을 나타내고, R18, R18a, R19, R19a는 수소원자, 저급알킬기 등을 나타내고, Y는 CO 등을 나타내고, m은 환 B가 페닐의 경우, 0, 1, 2를 나타내고, 환 B가 피리딜의 경우, 0,1을 나타내고, s, t는 독립해서 0, 1, 2를 나타냄](치환기의 설명에 대해서는 일부를 발췌했음)이 알려지고 있다. 그러나 이 화합물에는 PPARα 아고니스트 활성에 관한 보고는 전혀 기재되어 있지 않다. 나아가 Rl 및 R2로 형성되는 환에 대하여 치환하는 환 B 및 L이 인접해서 결합하는 점에서 본 발명 화합물과는 구조를 달리한다.
또한 본 발명과 유사한 구조를 가지는 화합물로서는 p38MAP 키나아제 저해활 성을 가지는 화합물로서 특허문헌 41에는 일반식(AK)
Figure 112007019969746-PCT00028
[식 중, A환은 C5∼ClO의 단환 또는 2환식 탄화수소환 등을 나타내고, Rl은 COORll, Cl∼C8 알킬기, C2∼C8 알케닐기 등을 나타내고, R2는 Cl∼C8 알킬기 등을 나타내고,g 및 J는 각각 독립해서 탄소원자, 질소원자 등을 나타내고, E는 Cl∼C8 알킬렌기, C2∼C8 알케닐렌기, -0-등을 나타내고, B환은 C5∼ClO의 단환 또는 2환식 탄화수소환 등을 나타내고, R3은 Cl∼C8 알킬기, C2∼C8 알케닐기 등을 나타내고, Rll은 수소원자, Cl∼C8 알킬기 등을 나타내고, m은 0 또는 1∼5의 정수를 나타내고, n은 0 또는 1∼7의 정수를 나타내고, 1은 0 또는 1∼12의 정수를 나타내고,
Figure 112007019969746-PCT00029
은 단결합 또는 이중결합을 나타냄](치환기의 설명에 대해서는 일부를 발췌했음)에서 표현되는 화합물이 알려지고 있다. 그러나 이 화합물은 본 발명 화합물 의 특징인 지환식 아미노기와는 다른 환상 아미드 유도체이며, 또한 특허명세서의 실시예 중에 기재되어 있는 안식향산 유도체는 모두 파라 치환이며, 본 발명 화합물과는 구조를 달리한다. 더욱 PPARα 아고니스트 활성에 관한 보고는 전혀 기재되어 있지 않다.
또한 본 발명과 유사한 구조를 가지는 화합물로서는 β3아드레날린 수용체 아고니스트 활성을 가지는 화합물로서 특허문헌 42에는 일반식(AL)
Figure 112007019969746-PCT00030
[식 중, 환 A는 방향환 또는 헤테로환을 나타내고, X는 -OCH2-, -SCH2-, 또는 결합손을 나타내고, Tl은(CH2)m를 나타내고, T2는(CH2)n을 나타내고, T는 결합손, 치환기 Rll로 치환되어도 좋은 Cl∼6 알킬기 등을 나타내고, Rl, R2, R3은 각각 독립해서 수소원자, Cl∼6 알킬기 등을 나타내고, R4는 수소원자, Cl∼6 알킬기 등을 나타내고, R5는 COOR6, 일반식(AL-a)
Figure 112007019969746-PCT00031
(식 중, Y, Z는 각각 독립해서 NR7, 0 또는 S를 나타내고, R6은 수소원자, Rll, R12, R13로 치환되어도 좋은 Cl∼6 알킬기 등을 나타내고, 파선부분은 단결합 또는 이중결합을 나타냄) 등을 나타내고, m은 1∼3을 나타내고, n은 1∼3을 나타내고, R6은 수소원자, 탄소수 1∼6의 알킬기 등을 나타내고, Rll, R12, R13은 각각 독립해서 Cl∼6알킬기, 할로겐원자 등을 나타냄](치환기의 설명에 대해서는 일부를 발췌했음)으로 표현되는 화합물이 알려지고 있다. 그러나 이 화합물은 아미노에탄올 구조를 특징으로 하는 화합물이며, 또한 특허명세서의 실시예 중에 기재되어 있는 환상 아미노기로 치환된 안식향산 유도체는 환상 아미노기가 안식향산의 파라위에 치환한 화합물만이며, 본 발명 화합물과는 구조가 다르다. 나아가 PPARα 아고니스트 활성에 관한 보고는 전혀 기재되어 있지 않다.
또한 본 발명과 유사한 구조를 가지는 화합물로서는 칼슘 수용체 안타고니스트 활성을 가지는 화합물로서 특허문헌 43에는 일반식(AM)
Figure 112007019969746-PCT00032
[식 중, m은 0∼2의 정수를 나타내고, n은 1∼3의 정수를 나타내고, X는 시아노기, 니트로기 등을 나타내고, Y는 염소원자, 불소원자 등을 나타내고, Q 및 Z는 독립해서 수소원자, R1, SO2R1' C(0)OR1'' 등을 나타내고, A는 수산기, 할로겐원자 등으로 치환되어도 좋은 페닐기 또는 나프틸기를 나타내고, R1, R1', R1''은 독립해서 수소원자, C1-4 알킬기 등을 나타냄](치환기의 설명에 대해서는 일부를 발췌했음)에서 표현되는 화합물이 알려지고 있다. 그러나 이 화합물의 PPARα 아고니스트 활성에 관한 보고는 전혀 기재되어 있지 않다. 또한 특허명세서의 실시예 중에는 환상 아미노기로 치환된 안식향산 유도체는 전혀 기재되어 있지 않다.
또한 본 발명과 유사한 구조를 가지는 화합물로서는 인테그린 저해활성을 가지는 화합물로서 특허문헌 44에는 일반식(AN)
Figure 112007019969746-PCT00033
[식 중, g, h, I는 각각 독립해서 0 또는 1을 나타내고, Alk는 알킬렌을 ㄴ나타내고, U는 아미디노기, 구아니디노기, -(G-Alk)k-C(Q)-N(R)R1(식 중, g는 단결합, 산소원자 등을 나타내고, Q는 산소원자, 유황원자 등을 나타내고, R는 수소원자, 알킬기 등을 나타내고, Rl은 알킬기, 아릴기 등을 나타내고, k는 0, 1을 나타냄) 등을 나타내고, V는 일반식(AN-a)
Figure 112007019969746-PCT00034
일반식(AN-b)
Figure 112007019969746-PCT00035
(식 중, W1은 산소원자, 유황원자 등을 나타내고, W3, W4, W5, W6은 N 또는 C-R4를 나타내고, W7은 질소원자 등을 나타내고, R4는 수소원자, 할로겐원자 등을 나타내고, R6는 수소원자, 할로겐원자 등을 나타냄) 등을 나타내고, A는 일반식(AN-C)
Figure 112007019969746-PCT00036
일반식(AN-d)
Figure 112007019969746-PCT00037
(식 중, X1은 질소원자, C-H를 나타내고, X2는 C-H등을 나타내고, Y1은 -C(0)-, -C(S)-등을 나타내고, Z2는 산소원자, 유황원자 등을 나타내고, n, m은 각각 독립해서 0, 1, 2이며, 동시에 n+m=1, 2, 3, 4를 나타내고, r는 1, 2를 나타내고, R8, R9, R10, R11은 각각 독립해서 수소원자, 알킬기 등을 나타냄) 등을 나타내고, B은 일반식(AN-e)
Figure 112007019969746-PCT00038
(식 중, R15는 수소원자, 알킬기 등을 나타내고, R17은 수소원자, 알킬기, 아릴기 등을 나타내고, R16, R18은 각각 독립해서 수소원자, 알킬기를 나타내고, E는 카르복실기, 아미드기 등을 나타냄)을 나타냄](치환기의 설명에 대해서는 일부를 발췌했음)에서 표현되는 화합물이 알려지고 있다. 그러나 이 화합물은 본 발명 화합물의 특징인 지환식 아미노기와는 다른 환상 아미드 유도체 등이며, 또한 치환기 U는 아미디노기, 구아니디노기 등의 관능기이며, 본 발명의 구조적 특징인 카르복실기 및 저급알콕시카르보닐기는 포함되어 있지 않고, 본 발명 화합물과는 구조를 달리한다. 나아가 PPARα 아고니스트 활성에 관한 보고는 전혀 기재되어 있지 않다.
또한 본 발명 화합물과 유사한 구조를 가지는 화합물로서는 인테그린 αvβ3 길항작용을 가지는 화합물로서 특허문헌 45에는 일반식(AO)
Figure 112007019969746-PCT00039
[식 중, Q는 일반식(AO-a)
Figure 112007019969746-PCT00040
(식 중, R7은 수소원자, C1 -8 알킬기 등을 나타내고, R13은 수소원자, C1 -8 알킬기 등을 나타내고, R19는 수소원자, C1 -8 알킬기 등을 나타내고, X는 할로겐원자, 시아노기 등을 나타내고, p은 0∼4의 정수를 나타내고, t는 0∼5의 정수를 나타냄) 등을 나타내고, E,g, L 및 M은 각각 독립해서 수소원자, C1 -8 알킬기 등을 나타내고, J는 수소원자, C1 -8 알킬기 등을 나타내고, Rl은 할로겐원자,(CH2)0-4CO2R16 등 치환되어도 좋은 페닐기 등을 나타내고, R2는 수소원자, C1 -8 알킬기 등을 나타내고, R3, R6은 각각 독립해서 수소원자, C1 -8 알킬기 등을 나타내고, R16은 수소원자, C1 -8 알킬기 등을 나타내고, m, n, p은 각각 독립해서 0∼4의 정수를 나타내고, 0은 2∼ 5의 정수를 나타냄](치환기의 설명에 대해서는 일부를 발췌했음)으로 표현되는 화합물이 알려지고 있다. 그러나 이 화합물은 환상 아미노기에 아미노알킬아미노기가 결합하는 것을 특징으로 하는 화합물이며, 또한 특허명세서의 실시예 중에 기재되어 있는 안식향산 유도체에 결합하는 환상 아미노기는 모두 4-아미노피페리디노기이며, 본 발명 화합물과는 구조를 달리한다. 나아가 PPARα 아고니스트 활성에 관한 보고도 전혀 기재되어 있지 않다. 또한 본 발명과 유사한 구조를 가지는 화합물로서는 팩터 Xa 저해활성을 가지는 화합물로서 특허문헌 46에는 일반식(AP)
Figure 112007019969746-PCT00041
[식 중, A는 0∼2개의 Rl로 치환되어도 좋은 페닐기, Cl∼C6 알킬기, C3∼C 8 시클로알킬기 등을 나타내고, Y는 결합손, -C(= 0)-등을 나타내고, D는 결합손, 0∼2의 Rla로 치환된 페닐기 등을 나타내고, E는 -N(R5)-C(= 0)-, -C(= 0)-N(R5)-등을 나타내고,g는 결합손, -CR7R8-등을 나타내고, J는 일반식(AP-a)
Figure 112007019969746-PCT00042
(식 중, Rll, Rlla, Rllb는 독립해서 수소원자, 수산기 등을 나타냄) 등을 나타내고, Z는 0∼2의 Rlb에서 치환된 페닐기, 0∼2의 Rlb에서 치환된 나프틸기 등을 나 타내고, L은 수소원자, 시아노기, C(=0)NR12R13, C(=NR12)NR12R13 등을 나타내고, Rl은 할로겐원자, C1-4 알킬기 등을 나타내고, Rla는 할로겐원자, C1-4 알킬기 등을 나타내고, Rlb는 할로겐원자, -OCH2-COOR2b 등을 나타내고, R2b는 수소원자, C1-4 알킬기 등을 나타내고, R12, R13은 독립해서 수소원자, C1-4 알킬기 등 나타냄](치환기의 설명에 대해서는 일부를 발췌했음)으로 표현되는 화합물이 알려지고 있다. 그러나 이 화합물에는 환상 아미노기로 치환된 안식향산 유도체는 포함되어 있지 않고, 본 발명 화합물과는 구조를 달리한다. 또한 PPARα 아고니스트 활성에 관한 보고는 전혀 기재되어 있지 않다.
특허문헌 1: WO00/23407호 팜플렛
특허문헌 2: WO00/75103호 팜플렛
특허문헌 3: WO01/40207호 팜플렛
특허문헌 4: WO02/38553호 팜플렛
특허문헌 5: WO02/28821호 팜플렛
특허문헌 6: WO02/064549호 팜플렛
특허문헌 7: WO03/051821호 팜플렛
특허문헌 8: WO03/059875호 팜플렛
특허문헌 9: WO2004/23407호 팜플렛
특허문헌 10: WO2004/23407호 팜플렛
특허문헌 11: WO03/23407호 팜플렛
특허문헌 12: WO02/23407호 팜플렛
특허문헌 13: WO00/23407호 팜플렛
특허문헌 14: WO03/23407호 팜플렛
특허문헌 15: 특허공개 소52-83676호 공보
특허문헌 16: 특허공개 소51-149234호 공보
특허문헌 17: 특허공개 소51-149235호 공보
특허문헌 18: 특허공개 소51-146478호 공보
특허문헌 19: 특허공개 소51-146479호 공보
특허문헌 20: WO03/030889호 팜플렛
특허문헌 21: WO02/37937호 팜플렛
특허문헌 22: WO02/051831호 팜플렛
특허문헌 23: 특허공개 2000-136190호 공개
특허문헌 24: WO03/075929호 팜플렛
특허문헌 25: WO03/076395호 팜플렛
특허문헌 26: WO03/076400호 팜플렛
특허문헌 27: WO03/076401호 팜플렛
특허문헌 28: WO03/076421호 팜플렛
특허문헌 29: WO03/076422호 팜플렛
특허문헌 30: WO03/076430호 팜플렛
특허문헌 31: WO03/076438호 팜플렛
특허문헌 32: WO01/54726호 팜플렛
특허문헌 33: WO01/27090호 팜플렛
특허문헌 34: WO01/27082호 팜플렛
특허문헌 35: 특허공개 평7-267926호 공보
특허문헌 36: WO00/64888호 팜플렛
특허문헌 37: WO2004/048334호 팜플렛
특허문헌 38: WO93/12086호 팜플렛
특허문헌 39: EP0607536호 팜플렛
특허문헌 40: WO02/42273호 팜플렛
특허문헌 41: WO03/043988호 팜플렛
특허문헌 42: WO02/06232호 팜플렛
특허문헌 43: WO00/09132호 팜플렛
특허문헌 44: WO01/44230호 팜플렛
특허문헌 45: WO98/57638호 팜플렛
특허문헌 46: WO00/71515호 팜플렛
비특허문헌 1: Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 4653
비특허문헌 2: Endocrinology, 1995, 137, 354
비특허문헌 3: J. Lipid. Res., 1996. 37, 907
비특허문헌 4: Nat. Med., 1998, 4, 1046
비특허문헌 5: J. Biol. Chem., 1998, 273, 29577
비특허문헌 6: Proc. Natl. Acad. Sci., 1997, 94, 312
비특허문헌 7: Cell, 2003, 113, 159
본 발명의 과제는 상기 공지의 화합물과는 화학구조가 다르고, 강한 PPARα 아고니스트 활성을 가지면서 또한 생체 내에 있어서 강력한 효과를 나타내는 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 고지혈증 치료약으로서 유효성, 지속성 및 안정성이 높은 구조상 신규한 약품의 창제(創製)를 목적으로서, 이러한 인간 PPARα 지질대사에 관한 특이적인 역할에 착안하고, 예의 연구를 거듭한 결과, 본 발명이 신규인 환상 아미노 안식향산 유도체, 즉 환상 아미노 안식향산 및 환상 아미노 안식향산 에스테르와 그들의 부가염이 뛰어난 인간 PPARα 전사활성화 작용을 가지면서, 또한 생체 내에 있어서 뛰어난 지방질 저하작용을 나타냄을 발견하였다.
즉 본 발명은 이하의(1)∼(20)에 관한 것이다.
(1)일반식(1)
Figure 112007019969746-PCT00043
[식 중, 환 Ar은 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 5 원 혹은 6원의 방향족복소환기 및 그 축합환기를 나타내고,
Y는 C1∼C4 알킬렌, C2∼C4 알케닐렌, C2∼C4 알키닐렌 또는 일반식(2)
Figure 112007019969746-PCT00044
(식 중, T는 단결합, C1∼C4 알킬렌, C2∼C4 알케닐렌 또는 C2∼C4 알키닐렌을 나타내고, U는 단결합, C1∼C4 알킬렌 또는 C2∼C4 알케닐렌을 나타내고,
A는 카르보닐기, 산소원자, 유황원자, -NR1-(Rl은 수소원자, 할로겐원자로 치환되어도 좋은 저급알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 5원 혹은 6원의 방향족복소환기 및 그 축합환기를 나타냄), 일반식(3)
Figure 112007019969746-PCT00045
(식 중, Ll은 단결합, 산소원자 또는 -NR1-을 나타내고, Rl은 전술한 것과 동의의를 나타냄) 또는 일반식(4)
Figure 112007019969746-PCT00046
(식 중, L2는 단결합 또는 산소원자를 나타내고, Rl은 전술한 것과 동의의를 나타냄)을 나타냄)을 나타내고,
Z는 산소원자, 유황원자 또는 -(CH2)n-(n은 0, 1, 2를 나타냄)을 나타내고,
X는 수소원자, 할로겐원자, 할로겐원자로 치환되어도 좋은 저급알킬기, 할로겐원자로 치환되어도 좋은 저급알콕시기, 수산기, 니트로기, 시아노기, 치환되어도 좋은 아미노기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 5원 혹은 6원의 방향족복소환기 및 그 축합환기, 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기 또는 치환기를 가져도 좋은 아랄킬옥시기를 나타내고,
R는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, -COOR는 환 W의 결합위치의 오르토위치 또는 메타위치에 치환하고 있다.]로 표현되는 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염,
(2)상기 일반식(1)에 있어서, Y가 일반식(2a)
Figure 112007019969746-PCT00047
(식 중, Tl은 단결합, C1∼C4알킬렌 또는 C2∼C4 알케닐렌을 나타내고, Ul은 단결합 또는 C1∼C4 알킬렌을 나타내고,
Al은 산소원자, 유황원자, 일반식(3)
Figure 112007019969746-PCT00048
(식 중, Ll은 단결합, 산소원자 또는 -NR1-을 나타내고, Rl은 전술한 것과 동의의를 나타냄) 또는 일반식(4)
Figure 112007019969746-PCT00049
(식 중, L2는 단결합 또는 산소원자를 나타내고, Rl은 전술한 것과 동의의를 나타냄)을 나타냄)으로 표현되는 상기(1)에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염,
(3)상기 일반식(1)에 있어서, Y가 일반식(2b)
Figure 112007019969746-PCT00050
(식 중, Tl은 단결합, C1∼C4 알킬렌 또는 C2∼C4 알케닐렌을 나타내고, Ul은 단결합 또는 C1∼C4 알킬렌을 나타내고,
A2는 산소원자, 유황원자, 일반식(3a)
Figure 112007019969746-PCT00051
(식 중, Rla는 수소원자, 할로겐원자로 치환되어도 좋은 알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기를 나타냄), 또는 일반식(4a)
Figure 112007019969746-PCT00052
(식 중, Rla는 전술한 것과 동의의를 나타냄)을 나타냄)으로 표현되는 상기(1)기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염,
(4)상기 일반식(1)에 있어서, Y가 일반식(2c)
Figure 112007019969746-PCT00053
(식 중, Tl은 단결합, C1∼C4 알킬렌 또는 C2∼C4 알케닐렌을 나타내고,
U2는 단결합 또는 메틸렌을 나타내고,
A3은 일반식(3a)
Figure 112007019969746-PCT00054
(식 중, Rla는 수소원자, 할로겐원자로 치환되어도 좋은 알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기를 나타냄) 또는 일반식(4a)
Figure 112007019969746-PCT00055
(식 중, Rla는 전술한 것과 동의의를 나타냄)을 나타냄)을 나타내는 상기(1)기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염,
(5)상기 일반식(1)에 있어서, Z가 산소원자, 유황원자 또는 메틸렌을 나타내는 상기(1)∼(4) 중 어느 하나에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염,
(6)상기 일반식(1)에 있어서, Z가 메틸렌을 나타내는 상기(1)∼(5) 중 어느 하나에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염,
(7)상기 일반식(1)에 있어서, X가 수소원자, 할로겐원자, 할로겐원자로 치환 되어도 좋은 저급알킬기, 할로겐원자로 치환되어도 좋은 저급알콕시기, 수산기 또는 치환되어도 좋은 아미노기를 나타내는 상기(1)∼(6) 중 어느 하나에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염,
(8)상기 일반식(1)에 있어서, 환 Ar이 치환기를 가져도 좋은 5원 혹은 6원의 방향족복소환기를 나타내는 상기(1)∼(7) 중 어느 하나에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염,
(9)상기 일반식(1)에 있어서, 환 Ar이, 일반식(5)
Figure 112007019969746-PCT00056
(식 중, R2는 할로겐원자로 치환되어도 좋은 저급알킬기, 환상 알킬기, 할로겐원자로 치환되어도 좋은 저급알콕시기, 치환되어도 좋은 아미노기, 5원 혹은 6원의 환상 아미노기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 5원 혹은 6원의 방향족복소환기를 나타내고,
R3은 수소원자, 할로겐원자로 치환되어도 좋은 저급알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내고,
G는 산소원자 또는 유황원자를 나타냄)을 나타내는 상기(1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염,
(10)상기 일반식(1)으로 표현되는 화합물이,
2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]피페리딘-1-일]안식향산,
3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]피페리딘-1-일]안식향산,
3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시]피페리딘-1-일]안식향산,
2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노메틸]피페리딘-1-일]안식향산,
3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노메틸]피페리딘-1-일]안식향산,
3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노]피페리딘-1-일]안식향산,
2-[3-[N-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메틸]카르바모일]피페리딘-1-일]안식향산,
(S)-2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]피페리딘-1-일]안식향산,
(R)-2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]피페리딘-1-일]안식향산,
(S)-3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]피페리딘-1-일]안식향산,
(R)-3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]피페리딘-1-일]안식향산,
(S)-3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시]피페리딘-1-일]안식향산,
(R)-3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시]피페리딘-1-일]안식향산,
(S)-2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노메틸]피페리딘-1-일]안식향산,
(R)-2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노메틸]피페리딘-1-일]안식향산,
(S)-3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노메틸]피페리딘-1-일]안식향산,
(R)-3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노메틸]피페리딘-1-일]안식향산,
(S)-3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노]피페리딘-1-일]안식향산,
(R)-3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노]피페리딘-1-일]안식향산,
(S)-2-[3-[N-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메틸]카르바모일]피페리딘-1-일]안식향산, 또는(R)-2-[3-[N-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메틸] 카르바모일]피페리딘-1-일]안식향산인 상기(1)에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염,
(11)상기(1)~(10) 중 어느 하나에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염의 1종류 이상을 유효성분으로 하는 의약품,
(12)상기(1)~(10) 중 어느 하나에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염의 1종류 이상을 유효성분으로 하는 PPARα 아고니스트,
(13)상기(1)~(10) 중 어느 하나에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염의 1종류 이상을 유효성분으로 하는 PPARα, γ 듀얼아고니스트,
(14)상기(1)~(10) 중 어느 하나에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염의 1종류 이상을 유효성분으로 하는 PPARα, δ 듀얼아고니스트,
(15)상기(1)∼(10) 중 어느 하나에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염의 1종류 이상을 유효성분으로 하는 PPARα, γ, δ 트리플아고니스트,
(16)상기(1)∼(10) 중 어느 하나에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염의 1종류 이상을 유효성분으로 하는 PPAR 모듈레이터,
(17)상기(1)∼(10) 중 어느 하나에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염의 1종류 이상을 유효성분으로 하는 지질저하제,
(18)상기(1)∼(10) 중 어느 하나에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염의 1종류 이상을 유효성분으로 하는 동맥경화의 예방 혹은 치료약,
(19)상기(1)∼(10) 중 어느 하나에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염의 1종류 이상을 유효성분으로 하는 당뇨병의 예방 혹은 치료약,
(20)상기(1)∼(10) 중 어느 하나에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염의 1종류 이상을 유효성분으로 하는 비만의 예방 혹은 치료약에 관한 것이다.
<발명의 효과>
본 발명의 신규의 환상 아미노 안식향산 유도체와 그 부가염은 뛰어난 인간PPARα 전사활성화 작용을 가지면서 또한 생체 내에 있어서 뛰어난 지질저하 작용을 나타낸다.
이들 본 발명의 화합물은 지질저하약, 특히 간장에 있어서의 지질의 저하약, 동맥경화의 진전에 대한 억제약으로서 유효하다.
본 발명의 일반식(1)으로 표현되는 화합물의, 상기 식 중의 정의를 이하에 구체적으로 설명한다.
"할로겐원자"라 함은 불소, 염소, 취소, 옥소를 들 수 있다.
"저급알킬기"라 함은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등의 직쇄 혹은 분기된 탄소수 1∼6의 것을 들 수 있다.
"시클로알킬기"라 함은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 탄소수 3∼7의 것을 들 수 있다.
"저급알콕시기"라 함은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시 등의 직쇄 혹은 분기된 탄소수 1∼5의 것을 들 수 있다.
"할로겐원자로 치환되어도 좋은 저급알킬기"라 함은 상기 저급알킬기, 및 클로로메틸기, 트리플루오로메틸 등 할로겐원자로 치환된 저급알킬기를 들 수 있다.
"할로겐원자로 치환되어도 좋은 저급알콕시기"라 함은 상기 저급알콕시기, 및 트리플루오로메톡시기 등 할로겐원자로 치환된 저급알콕시기를 들 수 있다.
"아릴기"라 함은 페닐기, 나프틸기 등의 방향족 탄화수소기를 들 수 있다.
"아릴옥시기"라 함은 페녹시기, 나프톡시기 등을 들 수 있다.
"아랄킬기"라 함은 벤질기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기, 페네틸기, 페닐프로필기 등을 들 수 있다.
"아랄킬옥시"라 함은 벤질옥시기, 페네틸옥시기 등을 들 수 있다.
"5원 혹은 6원의 방향족복소환기 및 그 축합환기"에 있어서의 "5원 혹은 6원의 방향족복소환기"라 함은 질소, 산소, 유황원자를 1∼3개 함유할 수 있는 5원 혹은 6원의 방향족환기이며, 예를 들면, 푸라닐기, 티에닐기, 피라졸일, 아미다졸일기, 옥사졸일기, 티아졸일기, 이소옥사졸일기, 이소티아졸일기, 트리아졸일기, 옥사디아졸일기, 티아디아졸일기, 피리딜기, 피리미딜기, 피리다딜기, 피라지닐기 등을 들 수 있고, "그 축합환기"라 함은 상기 "5원 혹은 6원의 방향족복소환기"의 벤젠축합환 혹은 상기 "5원 혹은 6원의 방향족복소환기"로부터 임의로 선택된 2개의 환으로 이루어지는 축합환기이며, 예를 들면, 인돌일기, 벤즈옥사졸일기, 벤조티아졸일기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 벤즈아미다졸일기, 퀴놀일기, 이소퀴놀일기, 퀴나졸일기, 퀴녹살리닐기, 이미다조피리딜기, 피라졸로피리딜기, 이미다조피리미딜기 등을 들 수 있다.
"치환기되어도 좋은 아미노기"라 함은 아미노기, 및 아세틸기 등의 아실기, 메탄설포닐기, 트리플루오로메탄설포닐기 등의 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 저급알킬설포닐기, 페닐설포닐기, 트릴설포닐기 등의 치환기를 가져도 좋은 아릴설포닐기, 할로겐원자로 치환되어 있어도 저급알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기에 의해 치환된 아미노기를 들 수 있다.
"5원 혹은 6원의 환상 아미노기"라 함은 피로리딜기, 피페리딜기, 피페라딜기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기 등을 들 수 있다.
"치환기를 가져도 좋은 아릴기", "치환기를 가져도 좋은 5원 혹은 6원의 복근본환 및 그 축합환", "치환기를 가져도 좋은 아랄킬기", "치환기를 가져도 좋은 아랄킬옥시기", "치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기"에 있어서의 "치환기"라 함은 할로겐원자, 수산기, 할로겐원자로 치환되어도 좋은 저급알킬기, 시클로알킬기, 할로겐원자로 치환되어도 좋은 저급알콕시기, 저급알킬티오기, 저급알콕시카르보닐기, 니트로기, 치환되어도 좋은 아미노기, 5원 혹은 6원의 환상 아미노기, 시아노기, 카르복실기, 알데히드기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기, 치환기를 가져도 좋은 아랄킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, 치환기를 가져도 좋은 5원 혹은 6원의 방향족복소환기 및 그 축합환기가 들 수 있 고, "저급알킬티오기"라 함은 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기 등의 직쇄 혹은 분기된 탄소수 1∼5의 것을 들 수 있고, "저급알콕시카르보닐기"라 함은 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 직쇄 혹은 분기된 탄소수 1∼6의 것을 들 수 있다. 여기에서 말하는 치환기라 함은 상기에서 설명한 "치환기"를 가리킨다.
본 발명의 일반식(1)으로 표현되는 화합물은 필요에 따라서 약리상 허용되는 염으로 할 수 있다. 약리상 허용되는 염으로서는 예를 들면, "염산, 취화수소산, 황산" 등과 같은 무기산염, "초산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 구연산, 메탄설폰산, 토실산" 등과 같은 유기산염, 및 "나트륨염, 칼륨염, 칼슘염" 등의 염기와 같은 염을 들 수 있다.
또한 본 발명의 일반식(1)으로 표현되는 화합물 및 그 약리상 허용되는 염은 그 분자내 염, 그것들의 무수물, 수화물 또는 용매화물이여도 좋다.
또한 본 발명에 있어서의 일반식(1)으로 표현되는 화합물에는 불제탄소에 기초한 광학이성체, 기하이성체, 입체이성체, 호변이성체 등이 포함되는데, 그와 같은 이성체 및 그것들의 혼합물은 모두 이 발명의 범위 내에 포함되는 것이다.
본 발명 화합물인 일반식(1)으로 표현되는 화합물은 제조법 1에 나타내는 방법 혹은 공지의 방법의 조하에 의해서 제조할 수 있다.
[제조법 1]
Figure 112007019969746-PCT00057
[식 중, E는 이탈기를 나타내고, Ra는 저급알킬기를 나타내고, 환 Ar, W, X, Y, Z는 전술한 것과 동의의를 나타냄]
여기에서, E로 표현되는 이탈기로서는 할로겐원자, 트리플루오로메탄설포닐옥시기, p-트릴설포닐옥시기 등의 설포닐옥시기, 트리메틸스타닐기 등의 트리알킬스타닐기,(HO)2B-등을 들 수 있다.
일반식(6) 및 일반식(7)에서 일반식(1a)으로의 변환(공정 1-A)은 일반식(7)의 이탈기 E가 할로겐원자, 설포닐옥시기를 나타낼 경우, 적당한 용매, 예를 들면 톨루엔, 1,4-디옥산, t-부틸알코올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 혹은 이들의 혼액 등 중, 2, 2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등의 리간드, 및 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘,나트륨tert-부톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 인산삼칼륨, 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기 존재 하, 초산팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 등의 팔라듐 촉매, 혹은 비스(1,5-시클로옥타디엔)니켈(0) 등의 니켈 촉매를 이용해서, 실온∼120℃에서 12∼48시간 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
또한 이탈기 E가 할로겐원자의 경우, 적당한 용매, 예를 들면 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 이소프로파놀, 1, 2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등 중, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 초산세슘, 인산삼칼륨 등의 염기 존재 하, 필요에 따라서 취소구리(I), 취화구리(I) 등의 제1구리염, 필요에 따라서 프롤린, N-메틸글리신, 에틸렌글리콜, 에틸렌디아민 등의 리간드, 필요에 따라서 테트라부틸암모늄요오드화 등의 상간이동 촉매를 사용해, 실온∼160℃에서 1∼70시간 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
일반식(7)의 이탈기 E가 트리알킬스타닐기,(HO)2B-를 나타낼 경우, 적당한 용매 2, 예를 들면 디클로로메탄, 1,4-디옥산, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등 중, 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 테트라부틸암모늄플루오로리드 등의 염기, 및 초산구리(II)의 존재 하, 필요에 따라서 몰레큘러시브, 필요에 따라서 적당한 반응 조제, 예를 들면 피리딘-N-옥시드, 1,1,6,6-테트라메틸피페리디닐옥시라디칼, 미리스틴산 등의 코옥시던트를 이용해, 0∼60℃에서 6∼70시간 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
일반식(6) 및 일반식(8)에서 일반식(9)으로의 변환(공정 1-B)은 공정 1-A와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(9)에서 일반식(1a)으로의 변환(공정 1-C)은 메탄올, 에탄올 등의 알코올 혹은 이들 알코올과 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 테트라히드로푸란과의 혼액 등 중, 필요에 따라서 초산 등의 산의 존재 하, 시안화칼륨, 시안화나트륨 등의 시안화염 및 이산화망간을 이용해, 0∼100℃에서 1∼24시간 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
일반식(1a)에서 일반식(1b)으로의 변환(공정 1-D)은 무용매, 혹은 적당한 용매, 예를 들면 물, 초산, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 혹은 이들의 혼액 등 중, 염산, 황산, 초산 등의 산, 혹은 수산화 리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 염기를 이용해, 0∼100℃에서 1∼48시간 가수분해함으로써 실시할 수 있다.
일반식(1a)으로 표현되는 화합물 중, 일반식(1c)으로 표현되는 화합물은 제조법 2에 나타내는 합성법에 의해서도 합성할 수 있다.
[제조법 2]
Figure 112007019969746-PCT00058
[식 중, Aa는 산소원자, 유황원자, -NR1-을 나타내고, J는 이탈기를 나타내고, 환 Ar, T, U, W, X, Z, Rl, Ra는 전술한 것과 동의의를 나타냄]
여기에서, J로 나타내는 이탈기로서는 할로겐원자, 메탄설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기 등의 할로겐원자로 치환되어도 좋은 저급알킬설포닐옥시기, 페닐설포닐옥시기, p-트릴설포닐옥시기 등의 저급알킬기로 치환되어도 좋은 아릴설포닐옥시기 등을 들 수 있다.
일반식(10) 및 일반식(11)에서 일반식(1C)으로의 변환(공정 2-A)은 적당한 용매, 예를 들면 톨루엔, 헥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 아세톤 혹은 이들의 혼액 등 중, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 나트리움메톡시도, 칼륨t-부톡시드, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 등의 염기 존재 하, 필요에 따라서 적당한 옥화염, 예를 들면 옥화나트륨, 옥화칼륨, 옥화테트라부틸암모늄 등 을 첨가해, -15∼120℃에서 1∼24시간 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
일반식(12) 및 일반식(13)에서 일반식(1c)으로의 변환(공정 2-B)은 공정 2-A와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(10a)에서 일반식(12)으로의 변환(공정 2-C)은 무용매 혹은 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 벤젠 혹은 이들의 혼액 등 중, 필요에 따라서, 피리딘 등의 염기 존재 하, 염화티오닐, 옥시염화인, 취화티오닐 등의 할로겐화제를 이용해, -20∼80℃에서 0.5∼6시간 반응시키거나, 혹은 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 혹은 이들의 혼액 등 중, 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기 존재 하, 적당한 설포닐화제, 예를 들면 메탄설포닐클로리드, 트리플루오로메탄설폰산무수물 등을 이용해, -20∼60℃에서 0.5∼3시간 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
또한 무용매 혹은 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 벤젠 혹은 이들의 혼액 등 중, 트리페닐포스핀, 필요에 따라서 이미다졸의 존재 하, 사취화탄소, 사염화탄소, 혹은 옥소를 이용해, -20∼60℃에서 0.5∼6시간 반응시키는 것에 의해서도 실시할 수 있다.
일반식(1a)으로 표현되는 화합물 중, 일반식(1d)으로 표현되는 화합물은 제조법 3에 나타내는 합성법에 의해서도 합성할 수 있다.
[제조법 3]
Figure 112007019969746-PCT00059
[식 중, 환 Ar, U, W, X, Z, Ra는 전술한 것과 동의의를 나타냄]
일반식(10a) 및 일반식(13a)에서 일반식(1d)으로의 변환(공정 3-A)은 적당한 용매, 예를 들면 톨루엔, 헥산, 테트라히드로푸란 혹은 이들의 혼액 등 중, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등의 유기인 화합물 존재 하, 아조디카르본산디에틸, 아조디카르본산디이소프로필, 아조디카르본산산디피페리딘 등의 친전자제를 이용해, 0∼60℃에서 3∼24시간 반응시키거나, 적당한 용매, 예를 들면 톨루엔, 벤젠, 헥산, 테트라히드로푸란 혹은 이들의 혼액 등 중, 시아노메틸렌트리부틸포스포란, 시아노메틸렌트리메틸포스포란 등의 포스포란 화합물을 이용해, 실온∼120℃에서 1∼24시간 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
일반식(1a)으로 표현되는 화합물 중, 일반식(1e)으로 표현되는 화합물은 제조법 4에 나타내는 합성법에 의해서도 합성할 수 있다.
[제조법 4]
Figure 112007019969746-PCT00060
[식 중, Ta는 단결합, C1∼C3 알킬렌, C2∼C3 알케닐렌, C2∼C3 알키닐렌을 나타내고, Ua는 단결합, C1∼C2 알킬렌, C2∼C3 알케닐렌을 나타내고, 환 Ar, T, U, W, X, Z, Rl, Ra는 전술한 것과 동의의를 나타냄]
일반식(10b) 및 일반식(14)에서 일반식(1e)으로의 변환(공정 4-A)은 적당한 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란 혹은 이들의 혼액 등 중, 필요에 따라서 염산, 취화수소산, 초산 등의 산, 혹은 염화 알루미늄, 염화아연 등의 루이스 산의 존재 하, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등의 환원제를 이용해, 0∼60℃에서 1∼24시간 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
일반식(15) 및 일반식(13b)에서 일반식(1e)으로의 변환(공정 4-B)은 공정 4-A와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(1a)으로 표현되는 화합물 중, 일반식(1f) 및 일반식(1g)으로 표현되 는 화합물은 제조법 5에 나타내는 합성법에 의해서도 합성할 수 있다.
[제조법 5]
Figure 112007019969746-PCT00061
[식 중, M은 이탈기를 나타내고, Ar, T, U, W, X, Z, Rl, Ra는 전술한 것과 동의의를 나타냄]
여기에서, M으로 나타내는 이탈기로서는 리튬원자, 구리원자, -MgXl(Xl은 할로겐원자를 나타냄) 등을 들 수 있다.
일반식(16) 및 일반식(13b)에서 일반식(1f)으로의 변환(공정 5-A)은 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드 혹은 이들 혼액 등 중, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 4-(디메틸아미노)피리딘 등의 염기, 필요에 따라서 N-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드나 3,4-디히드로-3-히드록시-4-옥소-1, 2,3-벤조트리아진 등의 반응조제 존재 하, 디시클로헥실카르보디이미드, 3-(3-디메틸아미노프로필)-1-에틸카르보디이미드염산염, 시아놀린산디에틸, 디페닐인산애시드, 카르보닐디이미 다졸 등의 축합제를 이용해, -15∼120℃에서 1∼24시간 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
또한 일반식(16)을 무용매 혹은 적당한 용매, 예를 들면 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 혹은 이들의 혼액 등 중, 필요에 따라서 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 염화티오닐, 취화티오닐, 무수초산, 클로로탄산에틸 등을 이용해, -15∼50℃에서 5분∼3시간 반응시켜서 카르복실기를 산염화물, 산취화물, 산무수물 등의 반응성 유도기로 한 후, 적당한 용매, 예를 들면 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 혹은 이들의 혼액 등 중, 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 등의 염기 존재 하에 일반식(13b)과, -15∼50℃에서 30분∼6시간 반응시키는 것에 의해서도 실시할 수 있다.
일반식(16) 및 일반식(17)에서 일반식(1g)으로의 변환(공정 5-B)은 우선 일반식(16)을 무용매 혹은 적당한 용매, 예를 들면 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 혹은 이들의 혼액 등 중, 필요에 따라서 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 염화티오닐, 취화티오닐, 무수초산, 클로로탄산에틸 등을 이용해, -15∼50℃에서 5분∼3시간 반응시켜서 카르복실기를 산염화물, 산취화물, 산무수물 등의 반응성 유도기로 한 후, 적당한 용매, 예를 들면 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 혹은 이들의 혼액 등 중, 일반식(17)과, -78∼50℃에서 0.5∼12시간 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
일반식(1a)으로 표현되는 화합물 중, 일반식(1h)으로 표현되는 화합물은 제 조법 6에 나타내는 합성법에 의해서도 합성할 수 있다.
[제조법 6]
Figure 112007019969746-PCT00062
[식 중, 환 Ar, T, U, W, X, Z, Rl, Ra는 전술한 것과 동의의를 나타냄]
일반식(10b) 및 일반식(18)에서 일반식(1h)으로의 변환(공정 6-A)은 공정 5-A와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(1a)으로 표현되는 화합물 중, 일반식(1i)으로 표현되는 화합물은 제조법 7에 나타내는 합성법에 의해서도 합성할 수 있다.
[제조법 7]
Figure 112007019969746-PCT00063
[식 중, Ab은 산소원자, -NR1-을 나타내고, 환 Ar, T, U, W, X, Z, Rl, Ra는 전술한 것과 동의의를 나타냄]
일반식(10C) 및 일반식(19)에서 일반식(1i)으로의 변환(공정 7-A)은 적당한 용매, 예를 들면 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 혹은 이들의 혼액 등 중, 필요에 따라서 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 0∼100℃에서 0.5∼12시간 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
일반식(10C) 및 일반식(13b)에서 일반식(1i)으로의 변환(공정 7-B)은 적당한 용매, 예를 들면 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 혹은 이들의 혼액 등 중, 필요에 따라서 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 카르보닐디이미다졸을 이용해서 0∼60℃에서 0.5∼12시간 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
일반식(1a)으로 표현되는 화합물 중, 일반식(1j)으로 표현되는 화합물은 제조법 8에 나타내는 합성법에 의해서도 합성할 수 있다.
[제조법 8]
Figure 112007019969746-PCT00064
[식 중, 환 Ar, T, U, W, X, Z, Rl, Ra는 전술한 것과 동의의를 나타냄]
일반식(10b) 및 일반식(13C)에서 일반식(1j)으로의 변환(공정 8-A)은 공정 7-B과 같은 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(1a)으로 표현되는 화합물 중, 일반식(1k) 및 일반식(11)으로 표현되는 화합물은 제조법 9에 나타내는 합성법에 의해서도 합성할 수 있다.
[제조법 9]
Figure 112007019969746-PCT00065
[식 중, Ja는 할로겐원자를 나타내고, p, q는 동일 또는 상이하며 0, 1, 2이며, 또한 p+ q는 0, 1, 2를 나타내고, k는 2, 3, 4를 나타내고, 환 Ar, W, X, Z, Ra는 전술한 것과 동의의를 나타냄]
일반식(12a) 및 일반식(20)에서 일반식(1k)으로의 변환(공정 9-A)은 우선 일반식(12a)을 무용매 혹은 적당한 용매, 예를 들면 톨루엔, 테트라히드로푸란, 벤젠 혹은 이들의 혼액 등 중, 트리페닐포스핀, 아인산트리에틸 등의 유기인 화합물을 이용해, -78∼120℃에서 1시간∼12시간 반응시킨 후, 적당한 용매, 예를 들면 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디메틸설폭시드 혹은 이들의 혼액 등 중, 수소화나트륨, n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨t-부톡시드, 수산화나트륨 등의 염기 존재 하, 일반식(20)과 -78∼120℃에서 1∼12시간 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
일반식(15a) 및 일반식(21)에서 일반식(1k)으로의 변환(공정 9-B)은 공정 9-A와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(1k)에서 일반식(11)으로의 변환(공정 9-C)은 적당한 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 초산에틸, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 혹은 이들 혼액 등 중, 팔라듐활성탄, 팔라듐활성탄-에틸렌디아민 착체, 백금활성탄, 산화백금, 로듐 담지 알루미나 등의 금속촉매 존재 하, 상압∼0.5MPa의 수소 분위기하에서, 0∼80℃에서 0.5∼12시간 환원함으로써 실시할 수 있다.
일반식(1a)으로 표현되는 화합물 중, 일반식(1m)으로 표현되는 화합물은 제조법 10에 나타내는 합성법에 의해서도 합성할 수 있다.
[제조법 10]
Figure 112007019969746-PCT00066
[식 중, 환 Ar, W, X, Z, Ra, Ja, p, q는 전술한 것과 동의의를 나타냄]
일반식(12a) 및 일반식(22)에서 일반식(1m)으로의 변환(공정 10-A)은 적당한 용매, 예를 들면 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디메틸설폭시드, 헥사 메틸인트리아미드 혹은 이들의 혼액 등 중, 수소화나트륨, n-부틸리튬, 리튬아미드, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 필요에 따라서 적당한 옥화염, 예를 들면 옥화나트륨, 옥화구리(I), 테트라부틸암모늄요오드화 등을 첨가해, -78∼실온에서 1∼12시간 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
제조법 1에 있어서, 일반식(6)으로 표현되는 화합물 중, 일반식(6a)으로 표현되는 화합물은 제조법 11에 나타내는 합성법에 의해 합성할 수 있다.
[제조법 11]
Figure 112007019969746-PCT00067
[식 중, PGl은 보호기를 나타내고, 환 Ar, T, U, W, Z, Aa, J는 전술한 것과 동의의를 나타냄]
여기에서, PGl으로 나타내는 보호기로서는 아세틸기, 트리플루오로아세틸기 등의 아실기, t-부톡시카르보닐기 등의 저급알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등의 치환기를 가져도 좋은 아랄킬옥시카르보닐기, 벤질기, p-메톡시벤질기 등의 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기 등을 들 수 있다.
일반식(23) 및 일반식(11)에서 일반식(25)으로의 변환(공정 11-A)은 공정 2-A와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(24) 및 일반식(13)에서 일반식(25)으로의 변환(공정 11-B)은 공정 2-B과 같은 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(23a)에서 일반식(24)으로의 변환(공정 11-C)은 공정 2-C와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(25)에서 일반식(6a)으로의 변환(공정 11-D)은 공지의 방법, 예를 들면 Protectinggroups in Organic Synthesis(John Wilyand Sons 간행(1999)) 등에 따라 탈보호함으로써 실시할 수 있다.
예를 들면, 산, 염기, 자외선, 히드라진, 테트라부틸암모늄플루오로리드, 트리메틸실릴요오드화 등을 사용하는 방법, 환원법 등을 들 수 있다.
제조법 11에 있어서, 일반식(25)으로 표현되는 화합물 중, 일반식(25a)으로 표현되는 화합물은 제조법 12에 나타내는 합성법에 의해서도 합성할 수 있다.
[제조법 12]
Figure 112007019969746-PCT00068
[식 중, 환 Ar, U, W, Z, PGl은 전술한 것과 동의의를 나타냄]
일반식(23a) 및 일반식(13a)에서 일반식(25a)으로의 변환(공정 12-A)은 공정 3-A와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
제조법 11에 있어서, 일반식(25)으로 표현되는 화합물 중, 일반식(25b)으로 표현되는 화합물은 제조법 13에 나타내는 합성법에 의해서도 합성할 수 있다.
[제조법 13]
Figure 112007019969746-PCT00069
[식 중, 환 Ar, T, Ta, U, Ua, W, Z, Rl, PGl은 전술한 것과 동의의를 나타냄]
일반식(23b) 및 일반식(14)에서 일반식(25b)으로의 변환(공정 13-A)은 공정 4-A와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(26) 및 일반식(13b)에서 일반식(25b)으로의 변환(공정 13-B)은 공정 4-B와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
제조법 1에 있어서, 일반식(6)으로 표현되는 화합물 중, 일반식(6b)으로 표현되는 화합물은 제조법 14에 나타내는 합성법에 의해 합성할 수 있다.
[제조법 14]
Figure 112007019969746-PCT00070
[식 중, 환 Ar, T, U, W, Z, Rl, PGl은 전술한 것과 동의의를 나타냄]
일반식(27) 및 일반식(13b)에서 일반식(28)으로의 변환(공정 14-A)은 공정 5-A와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(28)에서 일반식(6b)으로의 변환(공정 14-B)은 공정 11-D와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
제조법 1에 있어서, 일반식(6)으로 표현되는 화합물 중, 일반식(6C)으로 표현되는 화합물은 제조법 15에 나타내는 합성법에 의해 합성할 수 있다.
[제조법 15]
Figure 112007019969746-PCT00071
[식 중, 환 Ar, T, U, W, Z, Rl, PGl은 전술한 것과 동의의를 나타냄]
일반식(23b) 및 일반식(18)에서 일반식(29)으로의 변환(공정 15-A)은 공정 5-A와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(29)에서 일반식(6C)으로의 변환(공정 15-B)은 공정 11-D와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
제조법 1에 있어서, 일반식(6)으로 표현되는 화합물 중, 일반식(6d)으로 표현되는 화합물은 제조법 16에 나타내는 합성법에 의해 합성할 수 있다.
[제조법 16]
Figure 112007019969746-PCT00072
[식 중, 환 Ar, Ab, T, U, W, Z, Rl, PGl은 전술한 것과 동의의를 나타냄]
일반식(23c) 및 일반식(19)에서 일반식(30)으로의 변환(공정 16-A)은 공정 7-A와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(23c) 및 일반식(13b)에서 일반식(30)으로의 변환(공정 16-B)은 공정 7-B과 같은 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(30)에서 일반식(6d)으로의 변환(공정 16-C)은 공정 11-D와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
제조법 1에 있어서, 일반식(6)으로 표현되는 화합물 중, 일반식(6e)으로 표현되는 화합물은 제조법 17에 나타내는 합성법에 의해 합성할 수 있다.
[제조법 17]
Figure 112007019969746-PCT00073
[식 중, 환 Ar, T, U, W, Z, Rl, PGl은 전술한 것과 동의의를 나타냄]
일반식(23b) 및 일반식(13C)에서 일반식(31)으로의 변환(공정 17-A)은 공정 7-B과 같은 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(31)에서 일반식(6e)으로의 변환(공정 17-B)은 공정 11-D와 동일한 방 법에 의해 실시할 수 있다.
제조법 1에 있어서, 일반식(6)으로 표현되는 화합물 중, 일반식(6f, 6g)으로 표현되는 화합물은 제조법 18에 나타내는 합성법에 의해 합성할 수 있다.
[제조법 18]
Figure 112007019969746-PCT00074
[식 중, 환 Ar, W, Z, Ja, p, q, k, PGl은 전술한 것과 동의의를 나타냄]
일반식(24a) 및 일반식(20)에서 일반식(32)으로의 변환(공정 18-A)은 공정 9-A와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(26a) 및 일반식(21)에서 일반식(32)으로의 변환(공정 18-B)은 공정 9-B과 같은 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(32)에서 일반식(6f)으로의 변환(공정 18-C)은 공정 11-D와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(32)에서 일반식(33)으로의 변환(공정 18-D)은 공정 9-C와 동일한 방법에 의해 행 후 수 있다.
일반식(33)에서 일반식(6g)으로의 변환(공정 18-E)은 공정 11-D와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(6f)에서 일반식(6g)으로의 변환(공정 18-F)은 공정 9-C와 동일한 방법에 의해 행할 수 있다.
제조법 1에 있어서, 일반식(6)으로 표현되는 화합물 중, 일반식(6h)으로 표현되는 화합물은 제조법 19에 나타내는 합성법에 의해 합성할 수 있다.
[제조법 19]
Figure 112007019969746-PCT00075
[식 중, 환 Ar, W, Z, Ja, p, q, PGl은 전술한 것과 동의의를 나타냄]
일반식(24a) 및 일반식(22)에서 일반식(34)으로의 변환(공정 19-A)은 공정 10-A와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(34)에서 일반식(6h)으로의 변환(공정 19-B)은 공정 11-D와 동일한 방 법에 의해 실시할 수 있다.
제조법 2∼10에 있어서, 일반식(10, 15, 16)으로 표현되는 화합물은 제조법 20에 나타내는 합성법에 의해 합성할 수 있다.
[제조법 20]
Figure 112007019969746-PCT00076
[식 중, PG2는 보호기 또는 수소원자를 나타내고, AC는 산소원자, 유황원자, -NRl-, -OOC-을 나타내고, U, Ua, W, X, Z, Rl, Ra, E는 전술한 것과 동의의를 나타냄]
여기에서, PG2로 나타내는 보호기로서는 아세틸기, 트리플루오로아세틸기 등의 아실기, t-부톡시카르보닐기 등의 저급알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등의 치환기를 가져도 좋은 아랄킬옥시카르보닐기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등의 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴 등의 실릴기, 프탈로일기 등을 들 수 있다.
일반식(35) 및 일반식(7)에서 일반식(36)으로의 변환(공정 20-A)은 공정 1-A와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(35) 및 일반식(8)에서 일반식(37)으로의 변환(공정 20-B)은 공정 1-B과 같은 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(37)에서 일반식(36)으로의 변환(공정 20-C)은 공정 1-C와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(36)에 있어서, PG2이 보호기를 나타내는 화합물로 일반식(10),(16)으로의 변환(공정 20-D)은 공지의 방법, 예를 들면 "protecting groups in Organic Synthesis(John Wilyand Sons 간행(1999))" 등에 따라 탈보호함으로써 실시할 수 있다.
예를 들면, 산, 염기, 자외선, 히드라진, 테트라부틸암모늄플루오로리드, 트리메틸실릴요오드화 등을 사용하는 방법, 환원법 등을 들 수 있다.
일반식(10)에 있어서, Ac가 산소원자인 화합물(단, U가 단결합을 나타내는 화합물을 제외함)에서 일반식(15)으로의 변환(공정 20-E)은 적당한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 혹은 이들의 혼액 등 중, 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 등의 염기, 디메틸설폭시드, 필요에 따라 서 트리플루오로초산 등의 산존재 하, 염화옥사릴, 디시클로헥실카르보디이미드, 3산화유황피리딘 착체, 무수초산 등의 구전자제를 이용해, -78∼50℃에서 15분∼6시간 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
또한 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등 중, Dess-Martin 페리오디난(1,1,1-트리스(아세톡시)-1,1-디히드로-1, 2-벤즈요오드옥솔-3-(1H2)n-온)을 이용해, 0∼50℃에서 30분∼12시간 반응시키는 것에 의해서도 합성할 수 있다.
또한 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등중, 4-메틸모르폴린N-옥시드 존재 하에 테트라프로필암모늄페루텐에이트(tetrapropyl ammonium perrutenate)를 이용해, 0∼50℃에서 10분∼36시간 반응시키는 것에 의해서도 합성할 수 있다.
또한 적당한 용매, 예를 들면 클로로포름, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔 등 중, 차아염소산나트륨 등의 공산화제, 취화칼륨 등의 반응 조제, 및 탄소수소나트륨 수용액 등의 완충액의 존재 하에서, 2, 2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥시드를 이용해, 0∼50℃에서 0.5∼6시간 반응을 행하는 것에 의해서도 합성할 수 있다.
일반식(10)에 있어서, Ac가 산소원자를 나타내는 화합물은 공지의 방법, 예를 들면 "실험 화학강좌(마루젠 간행)" 등에 따라,gabriel반응 등을 이용해서 Ac가 NH를 나타내는 화합물로 변환할 수 있다.
일반식(1a)으로 표현되는 화합물 중, 일반식(lo)에서 표현되는 화합물은 제 조법 21에 나타내는 합성법에 의해서도 합성할 수 있다.
[제조법 21]
Figure 112007019969746-PCT00077
[식 중, Ad는 산소원자, -NR1-을 나타내고, 환 Ar, T, U, W, X, Z, Rl, Ra는 전술한 것과 동의의를 나타냄]
일반식(16) 및 일반식(13C)에서 일반식(lo)으로의 변환(공정 21-A)은 우선 일반식(16)을 적당한 용매, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 혹은 이들 혼액 등 중, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 4-(디메틸아미노)피리딘 등의 염기 존재 하, 디페닐포스폰산애시드를 이용해, 실온∼150℃에서 3∼12시간 반응시켜서 카르복실기를 이소시아나토기로 한 후, 적당한 용매, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 혹은 이들 혼액 등 중, 필요에 따라서 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 4-(디메틸아미노)피리딘 등의 염기 존재 하, 일반식(13C)과, 0∼150℃에서 0.5∼12시간 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
또한 일반식(16)을, 무용매 혹은 적당한 용매, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 혹은 이들의 혼액 등 중, 필요에 따라서 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 염화티오닐, 취화티오닐, 무수초산, 클로로탄산에 틸 등을 이용해, -15∼50℃에서 5분∼3시간 반응시켜서 카르복실기를 산염화물, 산취화물, 산무수물 등의 반응성 유도기로 한 후, 적당한 용매, 예를 들면 물, 아세톤, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄 혹은 이들의 혼액 등 중, 필요에 따라서 18-크라운-6 등의 반응 조제 존재 하, 아디화나트륨 등 아디화염, 혹은 트리메틸실릴아지드 등의 실릴아지드를 이용해, 0∼50℃에서 0.5∼6시간 반응 후, 적당한 용매, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 혹은 이들 혼액 등 중, 실온∼150℃에서 3∼12시간 반응시켜서 카르복실기를 이소시아나토기로 한 후, 적당한 용매, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 혹은 이들 혼액 등 중, 필요에 따라서 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 4-(디메틸아미노)피리딘 등의 염기 존재 하, 일반식(13C)과, 0∼150℃에서 0.5∼12시간 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
일반식(1a)으로 표현되는 화합물 중, 일반식(1g)으로 표현되는 화합물은 제조법 22에 나타내는 합성법에 의해서도 합성할 수 있다.
[제조법 22]
Figure 112007019969746-PCT00078
[식 중, R4, R5, R6은 동일 또는 상이하며 저급알킬기 또는 아릴기를 나타내고, 환 Ar, T, U, W, X, Z, Ra, J는 전술한 것과 동의의를 나타냄]
일반식(38) 및 일반식(39)에서 일반식(40)으로의 변환(공정 22-A)은 무용매, 혹은 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 혹은 이들 혼액 등 중, 필요에 따라서 옥화아연등의 루이스 산의 존재 하, 0∼60℃에서 3∼24시간 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
일반식(12) 및 일반식(40)에서 일반식(1g)으로의 변환(공정 22-B)은 우선 일반식(40)을 적당한 용매, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 혹은 이들의 혼액 등 중, 수소화나트륨, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨t-부톡시드 등의 염기 존재 하, 일반식(12)과 -78∼60℃에서 1∼12시간 반응시킨 후, 무용매 혹은 적당한 용매, 예를 들면 물, 초산, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 혹은 이들의 혼액 중, 염산, 황산, 초산 등의 산을 이용해, 0∼100℃에서 1∼48시간 반응시킴으로써 행할 수 있다.
일반식(41) 및 일반식(39)에서 일반식(42)으로의 변환(공정 22-C)은 공정 22-A와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(42) 및 일반식(11)에서 일반식(1g)으로의 변환(공정 22-D)은 공정 22-B과 같은 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(1b)으로 표현되는 화합물은 제조법 23에 나타내는 합성법에 의해서도 합성할 수 있다.
[제조법 23]
Figure 112007019969746-PCT00079
[식 중, 환 Ar, Y, W, X, Z는 전술한 것과 동의의를 나타냄]
일반식(9)에서 일반식(1b)으로의 변환(공정 23-A)은 물 혹은 물과 적당한 유기용매, 예를 들면 t-부틸알코올, 2-프로파놀, 아세토니트릴 등과의 혼액 중, 이소부틸렌, 아염소산나트륨 등의 아염소산염, 및 인산2수소나트륨을 이용해, 실온∼50 ℃에서 1∼12시간 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
또한 물 혹은 물과 적당한 유기용매, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등과의 혼액 중, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산칼륨 등의 염기, 및 산화은(I)을 이용해, 실온∼가열환류 하에서 1∼6시간 반응시키는 것에 의해서도 실시할 수 있다.
또한 물 혹은 물과 적당한 유기용매, 예를 들면 t-부틸알코올, 디클로로메탄 등과의 혼액 중, 과망간산칼륨 등의 과망간산염을 이용해, 실온∼가열환류 하에서 1∼6시간 반응시키는 것에 의해서도 실시할 수 있다.
일반식(1b)으로 표현되는 화합물 중, 일반식(1q)으로 표현되는 화합물은 제조법 24에 나타내는 합성법에 의해서도 합성할 수 있다.
[제조법 24]
Figure 112007019969746-PCT00080
[식 중, p, q, k, 환 Ar, W, X, Z는 전술한 것과 동의의를 나타냄]
일반식(1p)에서 일반식(1q)으로의 변환(공정 24-A)은 공정 9-C와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다. 제조법 1에 있어서, 일반식(6)으로 표현되는 화합물 중, 일반식(6i)으로 표현되는 화합물은 제조법 25에 나타내는 합성법에 의해 합성할 수 있다.
[제조법 25]
Figure 112007019969746-PCT00081
[식 중, 환 Ar, T, U, W, X, Z, Rl, Ad, PGl은 전술한 것과 동의의를 나타냄]
일반식(27) 및 일반식(13C)에서 일반식(6i)으로의 변환(공정 25-A)은 공정 21-A와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다. 제조법 1에 있어서, 일반식(6)으로 표현되는 화합물 중, 일반식(6j)으로 표현되는 화합물은 제조법 26에 나타내는 합성법에 의해 합성할 수 있다.
[제조법 26]
Figure 112007019969746-PCT00082
[식 중, 환 Ar, T, U, W, Z, J, R4, R5, R6, PGl은 전술한 것과 동의의를 나타냄]
일반식(24) 및 일반식(40)에서 일반식(43)으로의 변환(공정 26-A)은 공정 22-B과 같은 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(44) 및 일반식(39)에서 일반식(45)으로의 변환(공정 26-B)은 공정 22-C와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(45) 및 일반식(11)에서 일반식(43)으로의 변환(공정 26-C)은 공정 22-D와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(43)에서 일반식(6j)으로의 변환(공정 26-D)은 공정 11-D와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
제조법 22에 있어서, 일반식(41)으로 표현되는 화합물로 표현되는 화합물은 제조법 27에 나타내는 합성법에 의해 합성할 수 있다.
[제조법 27]
Figure 112007019969746-PCT00083
[식 중, U, W, X, Z, Ra, PG2는 전술한 것과 동의의를 나타냄]
일반식(46) 및 일반식(7)에서 일반식(47)으로의 변환(공정 27-A)은 공정 1-A와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(46) 및 일반식(8)에서 일반식(48)으로의 변환(공정 27-B)은 공정 1-B과 같은 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(48)에서 일반식(47)으로의 변환(공정 27-C)은 공정 1-C와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(47)에서 일반식(49)으로의 변환(공정 27-D)은 공정 20-D와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
일반식(49)에 있어서, PG2가 보호기를 나타내는 화합물로 일반식(41)으로의 변환은(공정 27-E)은 공정 20-E와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
제조법 1∼27에 있어서, 일반식(11),(13),(14), 및(17)∼(23)로 나타내는 환 Ar를 소유하는 화합물은 공지의 방법, 예를 들면 "Heterocyclic Chemistry(Chapman and Hall 간행(1995))", "synthetic Communication, 20(16), 2537-2547(1990)", "Heterocycles, 47(2), 857-864(1998)", "Journal of Organic Chemistry, 61(19), 6496-6497(1996)", "journal of American Chemical Society, 71, 2328(1949)", "synthesis Communication, 19(16), 2921-2924(1989)" 등에 따라 합성할 수 있다.
제조법 1∼27에 나타낸 화합물의 치환기 X, Rl은 공지의 방법, 예를 들면 "실험화학 강좌(마루젠 간행)" 등에 따라 변환할 수 있다.
예를 들면, 치환 X가 니트로기를 나타내는 화합물은 철분말, 아연분말 등 금속을 이용하는 환원법, 혹은 팔라듐 활성탄 등을 이용하는 환원법으로 의해, 치환 X가 아미노기를 나타내는 화합물로 변환할 수 있고, 치환 Rl이 수소원자를 나타내는 화합물은 옥화메틸 등의 할로겐화알킬을 이용하는 알킬화 반응, 아세트알데히드 등의 알데히드 및 수소화붕소나트륨 등의 환원제를 이용하는 환원적 아미노화 반응에 의해 치환기 Rl이 알킬기를 나타내는 화합물로 변환할 수 있다.
일반식(1)으로 표현되는 화합물의 각 광학이성체는 광학 활성적 원료화합물을 이용해, 전술의 제조법 1∼27에 의해 합성할 수 있다.
또한 일반식(1)으로 표현되는 라세미체를, 광학 활성적 산 혹은 염기를 이용한 분별 재결정, 혹은 광학 활성적 알코올 유도체나 광학 활성적 옥사졸리디논 유도체와 반응시켜서 얻을 수 있는 디아스테레오메릭적 에스테르 유도체나 옥사졸리디논 유도체를 분별 재결정 또는 크로마토그래피의 수법에 의해 분리한 후 가수분해함으로써도 합성할 수 있다.
나아가 키랄(chiral) 지지체를 사용하는 크로마토그래피의 수법에 의해 제조할 수도 있다.
실시예
본 발명을 하기 실시예 에 의해 구체적으로 설명하나, 본 발명은 이들의 실시예 에 한정되는 것이 아니다.
<참고예 1>
1-벤질-2- 옥소퍼히드로아제핀
Figure 112007019969746-PCT00084
ε-카프로락탐(3.00g, 26.5mmol)을 테트라히드로푸란(30mL)에 용해해, 수소화칼륨(3.34g, 29.2mmol)을 첨가해 실온 하에서 10분간 교반하였다. 이것에 벤질클 로리드(3.36mL, 29.2mmol) 및 옥화나트륨(100mg)을 첨가한 후, 실온 하에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1→2:1)로 정제한 결과 무색 유상물의 표제화합물을 3.04g(57%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46-1.51(2H,m), 1.66-1.74(4H,m), 2.60-2.62(2H,m), 3.28-3.30(2H,m), 4.59(2H,s), 7.25-7.33(5H,m).
FAB+(m/z):204(M+H).
<참고예 2>
1-벤질-2-옥소퍼히드로아제핀-3-카르본산메틸
Figure 112007019969746-PCT00085
-78℃ 하, 디이소프로필아민(2.95mL, 21.Ommol) 및 n-부틸리튬(11.3mL, 18.0mmol)을 디에틸에테르(50mL)에 용해한 후, 10분간 교반하였다. 이것에 1-벤질퍼히드로아제핀(3.04g, 15.0mmol)의 디에틸에테르 용액(3mL)을 첨가한 후, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액에 이산화탄소를 도입하면서, 10분간 교반하였다. 반응액을 빙수에 첨가한 후, 수층을 분취(分取)하였다. 2mol/L 염산을 더해 산성으로 하고 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 용매 를 유거하였다. 얻어진 무색 유상물(2.97g)을 10% 염화수소-메탄올 용액에 용해하고, 실온 하에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사에 물을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1→2:1)로 정제하고, 무색 유상물의 표제화합물을 2.39g(61%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.24-1.33(1H,m), 1.49-1.66(2H,m), 1.82-1.94(2H,m), 2.04-2.12(1H,m), 3.19-3.25(1H,m), 3.32-3.41(1H,m), 3.70(1H,dd,J=2.4,11.0Hz), 3.79(3H,s), 4.55(1H,d,J=14.7Hz), 4.65(1H,d,J=14.7Hz), 7.23-7.37(5H,m).
FAB+(m/z):262(M+H).
<참고예 3>
1- 벤질퍼히드로아제핀 -3-일메탄올
Figure 112007019969746-PCT00086
1-벤질-2-옥소퍼히드로아제핀-3-카르본산메틸(2.39g, 9.15mmol)을 테트라히드로푸란(50mL)에 용해하고, 수소화리튬알루미늄(868mg, 18.3mmol)을 첨가한 후, 가열환류 하 2시간 교반하였다. 반응액에 빙수 및 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 세라이트 여과해 여과액을 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(Chromatorex NH-DM2035(상품명, Fuji Sylysia Chemical사 제품), 헥산:초산에틸=20:1→3:1)로 정제한 결과 무색 유상물의 표제화합물을 1.30g(65%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.49-1.65(3H,m), 1.70-1.86(4H,m), 2.22-2.29(1H,m), 2.70-2.80(3H,m), 3.45(1H,dd,J=10.4,4.3Hz), 3.57-3.60(3H,m), 7.23-7.29(1H,m), 7.30-7.38(4H,m).
FAB+(m/z):220(M+H).
<참고예 4>
1-( tert - 부톡시카르보닐 )퍼히드로 아제핀 -3- 일메탄올
Figure 112007019969746-PCT00087
1-벤질퍼히드로아제핀-3-일메탄올(1.30g, 5.93mmol)을 4.4% 개미산-메탄올 용액(30mL)에 용해하고, 10% 팔라듐 활성탄(1.30g)을 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 세라이트 여과해여과액을 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴(15mL)에 용해하고, 빙수 교반하, 트리에틸아민(1.81mL, 13.0mmol) 및 이탄산디t-부틸(1.42g, 6.52mmol)을 첨가한 후, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사에 초산에틸을 첨가한 후, 5% 구연산 수용액, 포화염화수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 유거하고, 무색 유상물의 표제화합물을 1.13g(83%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.36-1.43(1H,m), 1.47(9H,s), 1.60-1.69(3H,m), 1.93-1.99(1H,m), 2.96-3.03(1H,m), 3.11-3.16(1H,m), 3.39-3.54(4H,m), 3.68-3.74(1H,m), 3.77-3.85(2H,m).
FAB+(m/z):230(M+H).
<참고예 5>
N-[[1-( tert - 부톡시카르보닐 )퍼히드로 아제핀 -3-일] 메틸 ] 프탈이미드
Figure 112007019969746-PCT00088
1-(tert-부톡시카르보닐)퍼히드로아제핀-3-일메탄올(1.13g, 4.93mmol)을 테트라히드로푸란(10mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(1.60g, 5.92mmol) 및 프탈이미드(871mg, 5.92mmol)를 첨가해 실온에서 5분간 교반하였다. 40% 아조디카르본산 디에틸톨루엔 용액(3.23mL, 7.40mmol)을 첨가해 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1→2:1)로 정제하고, 무색 분말의 표제화합물을 1.27g(72%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.14-1.44(11H,m), 1.52-1.94(4H,m), 2.13- 2.35(1H,m), 2.79-3.05(1H,m), 3.11-3.27(1H,m), 3.41-3.71(4H,m), 7.69-7.74(2H,m), 7.82-7.86(2H,m).
EI+(m/z):358(M+).
<참고예 6>
1-( tert - 부톡시카르보닐 )퍼히드로 아제핀 -3- 일메틸아민
Figure 112007019969746-PCT00089
N-[[(1-tert-부톡시카르보닐)퍼히드로아제핀-3-일]메틸]프탈이미드(1.27g, 3.54mmol)을 메탄올(30mL)에 용해하고, 히드라진수화물(0.343mL, 7.08mol)을 첨가해 가열환류 하, 3시간 교반하였다. 냉 후, 석출물을 유거하고,여과액을 농축 후, 얻어진 잔사에 초산에틸을 첨가해 1mol/L 수산화칼륨수용액, 포화식염수로 순차 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 유거하고, 무색 유상물의 표제화합물을 712mg(88%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.16-1.62(14H,m), 1.67-1.85(4H,m), 2.51-2.70(2H,m), 2.91-3.14(1H,m), 3.27-3.60(3H,m).
EI+(m/z):228(M+).
<참고예 7>
3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시메틸 )피페리딘
공정 Al)1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-3-일메탄올
Figure 112007019969746-PCT00090
3-피페리딜메탄올(5.00g, 43.4mmol)의 테트라히드로푸란 용액(20mL)에, 탄산나트륨(6.90g, 65.1mmol)의 수용액(20mL)을 첨가한 후, 빙냉 하, 벤질옥시카르보닐클로리드(9.36g, 52.1mmol)을 첨가해 1시간 교반하고, 나아가 실온 하 7시간 교반하였다. 용매를 유거하고, 잔사에 초산에틸을 첨가한 후, 물, 0.1mol/L 염산, 포화식염수로 순차 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1→1:1)로 정제하고, 무색 유상물의 표제화합물을 9.15g(85%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.09(1H,qd,J=12.2,3.1Hz),1.33(1H,qt,J=11.6,3.7Hz), 1.45-1.55(1H,m), 1.59-1.64(1H,m), 1.64-1.69(1H,m), 2.42-2.65(1H,m), 2.70-2.86(1H,m), 3.16-3.22(1H,m), 3.27-3.31(1H,m), 3.86-3.93(1H,m), 4.04(1H,dd,J=12.8,2.4Hz), 4.55(1H,t,J=5.5Hz), 5.03-5.10(2H,m), 7.29-7.39(5H,m).
공정 Al)2-(벤질옥시카르보닐)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)피페리딘
Figure 112007019969746-PCT00091
1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-3-일메탄올(9.15g, 36.7mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(40mL)에, 이미다졸(3.00g, 44.Ommol) 및 tert-부틸디메틸실릴클로리드(6.63g, 44.Ommol)을 첨가한 후, 실온 하 6시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=20:1→5:1)로 정제하고, 무색 유상물의 표제화합물을 13.2g(99%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.02(6H,s), 30.88(9H,s), 1.11-1.25(1H,m), 1.40-1.53(1H,m), 1.61-1.71(2H,m), 1.72-1.80(1H,m), 2.54-2.66(1H,m), 2.79(1H,td,J=11.6,3.1Hz), 3.34-3.51(2H,m), 3.99-4.09(1H,m), 4.12-4.19(1H,m), 5.12(2H,s), 7.29-7.39(5H,m).
A3)3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)피페리딘
Figure 112007019969746-PCT00092
1-(벤질옥시카르보닐)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)피페리딘(13.2g, 36.3mmol)의 메탄올 용액(130mL)에, 10% 팔라듐 활성탄(1.32g)을 첨가한 후, 수소 분위기 하, 실온 하 1시간 교반하였다. 반응액을 세라이트 여과 후, 용매를 유거 해 무색 유상물의 표제화합물을 7.96g(96%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.03(6H,s),30.89(9H,s), 1.07(1H,qd,J=12.2,3.7Hz), 1.44(1H,qt,J=12.2,3.7Hz), 1.59-1.69(2H,m), 1.73-1.78(2H,m), 2.30(1H,dd,J=12.2,10.4Hz), 2.53(1H,td,J=12.2,3.1Hz), 3.00(1H,dt,J=12.2,3.1Hz), 3.11-3.15(1H,m), 3.39(1H,dd,J=9.8,7.3Hz), 3.44(1H,dd,J=9.8,5.5Hz).
<참고예 8>
1-( tert - 부톡시카르보닐 ) 니페코틴산
Figure 112007019969746-PCT00093
니페코틴산(6.46g, 50.Ommol)의 포화염화수소나트륨 용액(20mL)에, 이탄산디tert. 부틸(10.9g, 50.0mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액을 첨가해, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 비우고, 희염산으로 산성으로 한 후, 초산에틸에서 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 유거하였다. 잔사를 헥산으로 세정해 건조시킴으로써 무색고체의 표제화합물을 5.30g(46%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.25-1.356(1H,m), 1.39(9H,s), 1.45-1.55(1H,m), 1.55-1.65(1H,m), 1.87-1.93(1H,m), 2.27-2.32(1H,m), 2.82(1H,dt,J=13.4,3.0Hz), 2.90-3.15(1H,m), 3.60-3.75(1H,m), 3.77-4.10(1H,m), 12.37(1H,brs).
FAB+(m/z):230(M+H).
<참고예 9>
니페코틴산벤질
공정 Bl)1-(tert-부톡시카르보닐)니페코틴산벤질
Figure 112007019969746-PCT00094
1-(tert-부톡시카르보닐)니페코틴산(5.30g, 23.1mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 용액에, 벤질브로마이드(4.34g, 25.4mmol), 탄산칼륨(4.80g, 34.7mmol)을 첨가해 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸에서 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 유거함으로써 담황색 오일의 표제화합물을 7.11g(96%) 얻었다.
1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.30-1.506(2H,m), 1.38(9H,s), 1.53-1.64(2H,m), 1.90-1.93(1H,m), 2.80-2.90(2H,m), 3.55-3.70(1H,m), 3.75-3.90(1H,m), 5.10(2H,s), 7.31-7.39(5H,m).
공정 B2)니페코틴산벤질
Figure 112007019969746-PCT00095
1-(tert-부톡시카르보닐)니페코틴산벤질(7.11g, 22.3mmol)의 디클로로메탄(20mL) 용액에, 트리플루오로 초산(43mL,558mmol)을 첨가해 3시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사에 물을 첨가하고, 1mol/L 수산화나트륨 수용액으로 알카리성으로 한 후, 초산에틸에서 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 유거함으로써 황색 오일의 표제화합물을 5.97g(정량) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.45-1.706(3H,m), 1.92-1.96(1H,m), 2.59-2.69(2H,m), 2.81(1H,t,J=9.8Hz), 2.94-3.02(1H,m), 3.21(1H,dd,J=12.6,3.3Hz), 5.10(2H,d,J=3.1Hz), 7.27-7.38(5H,m).
EI+(m/z):219(M+).
<참고예 10>
1- 트리플루오로아세틸 3- 히드록시피페리딘
Figure 112007019969746-PCT00096
3-히드록시피페리딘(1.01g, 10.Ommol)의 에탄올 용액(10mL)에, 트리플루오로 초산에틸(1.31mL, 11.0mmol) 및 트리에틸아민(1.68mL, 12.Ommol)을 첨가한 후, 실온 하에서 8시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 물을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1→2:1)로 정제하고, 무색 유상물의 표제화합물을 1.68g(85%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.53-1.72(2H,m), 1.82-2.04(3H,m), 3.25-3.37(1H,m), 3.40-3.48(1H,m), 3.57-3.62(1H,m), 3.78-3.92(2H,m).
FAB+(m/z):198(M+H).
<참고예 11>
1- 트리플루오로아세틸비페리딘 -3- 일메탄올
Figure 112007019969746-PCT00097
3-피페리딘메탄올(1.15g,10.Omol)을 이용해서 참고예 10과 동일하게 처리하고, 무색 유상물의 표제화합물을 1.91g(90%) 얻었다.
FAB+(m/z):212(M+H).
<참고예 12>
1-( tert - 부톡시카르보닐 )-3-( 요오드메틸 )피페리딘
Figure 112007019969746-PCT00098
1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일메탄올(2.00g, 9.29mmol)의 벤젠 용액(50mL)에, 이미다졸(1.58g, 23.2mmol), 트리페닐포스핀(6.09g, 23.2mmol) 및 옥소(4.72g, 18.6mmol)을 첨가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 세라이트 여과한 후, 용매를 유거하고, 잔사에 물을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=20:1→5:1)로 정제하고, 담황색유상물의 표제화합물을 2.91g(96%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.19-1.28(1H,m), 1.40-1.52(10H,m), 1.61-1.68(2H,m), 1.91-1.95(1H,m), 2.54-2.69(1H,m), 2.79-2.84(1H,m), 3.08(2H,d,J=6.7Hz), 3.84(1H,td,J=13.4,3.7Hz), 3.97-4.13(1H,m). FAB+(m/z):326(M+H).
<참고예 13>
1- 벤질옥시카르보닐 -3- 포르밀피페리딘
Figure 112007019969746-PCT00099
1-벤질옥시카르보닐-3-피페리딜메탄올(2.00g, 8.02mmol), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥실(12.5mg, 0.0802mmol)의 디클로로메탄 용액(20mL)에, 취화칼륨(983mg, 8.26mmol)의 수용액(2mL)을 첨가한 후, 빙냉 하, 5분간 교반하였다. 이것에, 0.35mol/L 차아염소산나트륨 수용액(25.2mL, 8.82mmol) 및 탄산수소나트륨(1.96g, 23.3mmol)을 첨가한 후, 10분간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1→2:1)로 정제하고, 무색 유상물의 표제화합물을 1.78g(90%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36-1.476(1H,m), 1.52-1.65(2H,m), 1.86-1.95(1H,m), 3.10-3.16(1H,m), 3.27-3.33(2H,m), 3.51-3.62(1H,m), 3.83(1H,dd,J=13.4,3.7Hz), 5.07(2H,m), 7.30-7.40(5H,m), 9.59(1H,s).
FAB+(m/z):248(M+H).
<참고예 14>
4-( tert - 부톡시카르보닐 )모르폴린-2- 일메탄올
Figure 112007019969746-PCT00100
(4-벤질모르폴린-2-일)메탄올(1.00g, 4.82mmol)의 메탄올 용액(50mL)에, 개미산암모늄(3.04g, 48.2mmol) 및 10% 팔라듐 활성탄(500mg)을 첨가한 후, 실온 하에서 4시간 교반하였다. 반응액을 세라이트 여과한 후, 용매를 유거하고, 얻어진 잔사의 아세토니트릴 용액(20mL)에, 빙냉 하, 이탄산디tert-부틸(1.58g, 7.23mmol) 및 트리에틸아민(1.35mL, 9.64mmol)을 첨가한 후, 실온 하에서 3시간 교반하였다. 용매를 유거하고, 잔사에 물을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1→1:1)로 정제하고, 무색 유상물의 표제화합물을 907mg(87%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(9H,s),62.47-2.66(1H,m),2.73-2.92(1H,m),3.25-3.45(4H,m),3.70(1H,d,J=13.4Hz),3.79(1H,dd,J=11.6,2.4Hz), 3.85(1H,d,J=12.8Hz), 4.77(1H,t,J = 5.5Hz).
<참고예 15>
4-( tert - 부톡시카르보닐 )모르폴린-2- 일메틸아민
공정 Cl)N-[[4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일]메틸]프탈이미드
Figure 112007019969746-PCT00101
4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일메탄올(340mg, 1.56mmol)의 테트라히드로푸란 용액(3mL)에 트리페닐포스핀(506mg, 1.87mmol) 및 프탈이미드(275mg, 1.87mmol)를 첨가해 실온 하에서 5분간 교반하였다. 이것에 40% 아조디카르본산 디에틸톨루엔 용액(1.06mL, 2.34mmol)을 첨가해 실온 하에서 4시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸을 첨가한 후, 수돗물, 포화식염수로 순차 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1→3:1)로 정제하고, 무색 분말의 표제화합물을 524mg(97%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s), 2.70-2.84(1H,m), 2.93-3.05(1H,m), 3.45(1H,td,J=11.6,3.1Hz), 3.67(1H,dd,J=13.4,4.9Hz), 3.72-3.79(2H,m), 3.86-4.04(3H,m), 7.72-7.74(2H,m), 7.86-7.88(2H,m).
공정 C2)4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2일메틸아민
Figure 112007019969746-PCT00102
4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일]메틸]프탈이미드(524mg, 1.51mmol)의 메탄올현탁액(15mL)에 히드라진 수화물(0.146mL, 3.02mmol)을 첨가해 가열환류 하, 5분간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 석출물을 여거(廬去)하고, 용매를 유거하였다. 잔사에 1mol/L 수산화칼륨수용액을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 유거하였다. 잔사를 건조 후, 무색 유상물의 표제화합물을 272mg(83%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s), 32.10(2H,brs), 2.64(1H,m), 2.71-2.81(2H,m), 2.93(1H,m), 3.35-3.41(1H,m), 3.53(1H,td,J=11.6,J=2.4Hz), 3.75-4.00(3H,m).
<참고예 16>
4-( tert - 부톡시카르보닐 )모르폴린-2-카르본산
공정 Dl)4-벤질모르폴린-2-카르본산메틸
Figure 112007019969746-PCT00103
4-벤질모르폴린-2-카르본산염산염(1.00g, 3.88mmol)의 10(W/W)% 염산-메탄올 용액(20mL)을, 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 유거하고, 잔사에 포화염화수소나트륨 수용액을 첨가해 알카리성으로 한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 유거하고, 무색 유상물의 표제화합물을 730mg(80%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.24(2H,m), 62.47-2.54(1H,m), 2.68(1H,dd,J=11.6,2.4Hz), 3.45-3.53(2H,m), 3.53-3.59(1H,m),3.63(3H,s), 3.85-3.90(1H,m), 4.22(1H,dd,J=7.3,3.1Hz), 7.24-.35(5H,m).
공정 D2)4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르본산메틸
Figure 112007019969746-PCT00104
4-벤질모르폴린-2-카르본산메틸(355mg, 1.51mmol)의 메탄올 용액(10mL)에, 개미산암모늄(381mg, 6.04mmol) 및 10% 팔라듐 활성탄(180mg)을 첨가한 후, 실온 하에서 1시간 교반하였다. 반응액을 세라이트 여과한 후, 용매를 유거하고, 얻어진 잔사의 아세토니트릴 현탁액(10mL)에, 빙냉 하, 이탄산디t-부틸(395mg, 1.81mmol) 및 트리에틸아민(0.253mL, 1.81mmol)을 첨가한 후, 실온 하에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 5% 구연산 수용액, 포화식염수로 순차 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1→2:1)로 정제하고, 무색 유상물의 표제화합물을 251mg(68%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(9H,s), 63.06-3.13(1H,m), 3.29-3.38(1H,m), 3.46-3.55(2H,m), 3.68(3H,s), 3.74-3.86(2H,m), 4.19(1H,dd,J=8.6,3.7Hz).
공정 D3)4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르본산
4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르본산메틸(251mg, 1.02mmol)의 메탄 올 용액(15mL)에 1mol/L 수산화칼륨수용액(3mL)을 첨가해 실온 하에서 8시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 5% 구연산 수용액을 첨가해 산성으로 하고 초산에틸에서 추출 후, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 유거하고, 무색 분말의 표제화합물을 219mg(93%) 얻었다.
1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.40(9H,s), 62.70(1H,dd,J=41.6,15.3Hz), 3.03-3.09(1H,m), 3.43-3.54(2H,m), 3.78(1H,m), 3.85(1H,dt,J=11.6,3.7Hz), 4.04(1H,dd,J=8.6,3.7Hz), 12.73(1H,brs).
<실시예 1>
2-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 카르보닐아미노메틸 ] 피페리진 1-일] 안식향산메틸
공정 1a)N-[(1-tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일메틸]-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure 112007019969746-PCT00105
2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르본산(507mg, 2.00mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일메틸아민(429mg, 2.00mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(368mg, 2.40mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해하고, 빙냉 하, 3-(3-디메틸아미노프로필)-1-에틸카르보디이미드염산염(460mg, 2.40mmol) 및 N-메틸모르 폴린(0.528mL, 4.80mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 반응액에 5% 구연산 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 포화염화수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1→2:1)로 정제하고, 무색 비정질의 표제화합물을 851mg(95%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.42-1.51(11H,m), 1.60-1.72(1H,m), 1.78-1.96(2H,m), 2.75(3H,s), 3.05-3.86(6H,m),6.59(1H,brs), 7.42(2H,d,J=8.6Hz), 7.87(2H,d,J=8.6Hz).
공정 1b)N-(피페리딘-3-일메틸)-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure 112007019969746-PCT00106
N-[[(1-tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]메틸]-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드(2.78g, 6.18mmol)를 메탄올(30mL)에 용해하고, 빙수 교반하, 5.7mol/L염화수소-메탄올 용액(50mL)을 첨가하였다. 빙냉(氷冷)에서 10분간 교반 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 1mol/L 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 염화나트륨을 포화시킨 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 유거하고, 무색 분말의 표제화합물을 2.09mg(97%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.00-1.106(1H,m), 1.26-1.37(1H,m), 1.53-1.74(3H,m), 2.18(1H,dd,J=9.8,11.6Hz), 2.40(1H,dt,J=2.4,11.6Hz), 2.59(3H,s), 2.77-2.83(1H,m), 2.91(1H,dd,J=2.4,11.6Hz), 3.68(2H,t,J=6.1Hz), 7.42(2H,d,J=8.6Hz), 7.87(2H,d,J=8.6Hz), 8.30(1H,t,J=5.5Hz).
공정 1c)2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노메틸]피페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00107
N-(피페리딘-3-일메틸)-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드(105mg, 0.300mmol), 2-플루오로안식향산메틸(0.0382mL,0.300mmol)을 디메틸설폭시드(5mL)에 용해하고, 탄산칼륨(82.9mg,0.600mmol)을 첨가해 130℃ 가열 하, 6시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1→2:1)로 정제하고, 무색 유상물의 표제화합물을 29.5mg(20%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.23-1.90(3H,3m), 2.08-2.19(1H,m), 2.28- 2.38(1H,m), 2.73-2.79(4H,m), 2.83-2.88(1H,m), 3.09-3.24(2H,m), 3.42-3.54(2H,m), 3.85(3H,s), 6.37-6.44(1H,m), 7.02(1H,t,J=8.6Hz), 7.11(1H,d,J=7.9Hz), 7.38-7.44(3H,m), 7.72(1H,dd,J=1.8,7.9Hz), 7.86(2H,d,J=8.6Hz).
<실시예 2>
3-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 카르보닐아미노메틸 ] 피페리진 1-일] 안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00108
N-(피페리딘-3-일메틸)-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드(172mg, 0.492mmol), 3-(메톡시카르보닐)붕산페닐(177mg, 0.984mmol), 몰레큘러시브 4Å(400mg)을 디클로로메탄(10mL)에 현탁시켜, 초산구리(II)(188mg, 0.984mmol) 및 트리에틸아민(0.344mL, 2.46mmol)을 첨가한 후, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액을 세라이트 여과해 여과액에 포화염화수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=20:1→2:1)로 정제, 무색 분말의 표제화합물을 88.2mg(37%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.14-1.236(1H,m), 1.52-1.61(1H,m), 1.75- 1.82(2H,m), 1.85-1.94(1H,m), 2.53-2.58(1H,m), 2.62(3H,s), 2.72-2.79(1H,m), 3.19-3.27(1H,m), 3.30-3.38(1H,m), 3.60-3.69(2H,m), 3.81(3H,s), 7.19-7.24(1H,m), 7.33-7.35(2H,m), 7.46(1H,m), 7.59(2H,d,J=8.6Hz), 7.97(2H,d,J=8.6Hz), 8.45(1H,t,J=5.5Hz).
<실시예 3>
2-[3-[N-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5- 일1메틸1 칼바모일 ]피페리딘-1-일] 안식향산메틸
공정 3a)1-(tert-부톡시카르보닐)-N-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메틸]피페리딘-3-카르복사미드
Figure 112007019969746-PCT00109
2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일메틸아민(477mg, 2.00mmol), 1-tert-부톡시카르보닐니페코틴산(459mg, 2.00mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(368mg, 2.40mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해하고, 빙냉 하, 3-(3-디메틸아미노프로필)-1-에틸카르보디이미드염산염(460mg, 2.40mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.484mL,4.40mmol)을 첨가해 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 5% 구연산 수용액을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화염화수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1→1:1)로 정제하고, 무색 분말의 표 제화합물을 916mg(100%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.36-1.51(10H,m), 1.56-1.62(1H,m), 1.67-1.85(1H,m), 2.28-2.40(1H,m), 2.45(3H,s), 2.93-3.95(5H,m), 4.56-4.60(2H,m), 7.38(2H,d,J=8.6Hz), 7.81(2H,d,J=8.6Hz).
공정 3b)N-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메틸]피페리딘-3-카르복사미드염산염
Figure 112007019969746-PCT00110
1-tert-부톡시카르보닐 N-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메틸]피페리딘-3-카르복사미드(916mg, 2.04mmol)을 10% 염화수소-메탄올 용액(20mL)에 용해하고, 실온 하에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사를 풍건(風乾)한 결과 무색 비정질 물질의 표제화합물을 769mg(98%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.49-1.596(1H,m), 1.64-1.80(2H,m), 1.88-1.93(1H,m), 2.39(3H,s), 2.68-2.75(1H,m), 2.78-2.86(1H,m), 2.88-2.97(1H,m), 4.35-4.47(2H,m), 7.54(2H,d,J=8.6Hz), 7.87(2H,d,J=8.6Hz), 8.93(1H,t,J=5.5Hz), 8.96-9.09(1H,m), 9.15-9.35(1H,m).
공정 3c)2-[3-[N-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메틸]카르바모일]피 페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00111
N-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메틸]피페리딘-3-카르복사미드염산염(198mg,0.513mmol), 2-플루오로안식향산메틸(0.0653mL,0.513mmol)을 디메틸설폭시드(5mL)에 용해하고, 탄산칼륨(142mg, 1.03mmol)을 첨가해 160℃ 가열 하, 6시간 교반하였다. 냉 후, 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1→1:1)로 정제하고, 무색 유상물질의 표제화합물을 9.80mg(4%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.63-1.69(1H,m), 1.93-2.17(2H,m), 2.29-2.36(1H,m), 2.44-2.45(3H,m), 2.55-2.65(1H,m), 2.73-2.80(1H,m), 3.09-3.12(2H,m), 3.34-3.37(1H,m), 3.84(3H,s), 4.59(2H,d,J=5.5Hz), 7.08-7.12(2H,m), 7.34(2H,d,J=8.6Hz), 7.46-7.50(1H,m), 7.75-7.82(4H,m).
<실시예 4>
3-[3-[N-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5- 일1메틸1 칼바모일 ]피페리딘-1-일] 안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00112
N-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메틸]피페리딘-3-카르복사미드염산염(123mg,0.318mmol)을 디에틸에테르 에 현탁시킨 후, 0.1mol/L 수산화나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄(10mL)에 용해하고, 3-(메톡시카르보닐)붕산페닐(114mg, 0.636mmol), Å몰레큘러시브4Å(300mg), 초산구리(II)(122mg, 0.636mmol) 및 트리에틸아민(0.222mL, 1.59mmol)을 첨가해 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 세라이트 여과해 여과액에 포화염화수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=2:1→0:1)로 정제하고, 무색 분말의 표제화합물을 20.1mg(13%) 얻었다
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.68-1.97(4H,m), 2.43(3H,s), 2.59-2.65(1H,m), 3.14-3.24(2H,m), 3.32-3.41(2H,m), 3.88(3H,s), 4.55-4.65(2H,m),6.96-6.99(1H,m), 7.13(1H,dd,J=2.4,8.6Hz), 7.31(1H,t,J=7.9Hz), 7.38(2H,d,J=8.6Hz), 7.57(1H,d,J=7.3Hz), 7.63-7.64(1H,m), 7.80(2H,d,J=8.6Hz).
<실시예 5>
2-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 메톡시메틸 ]피페리딘-1-일] 안 식향산메틸
공정 5a)1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]피페리딘
Figure 112007019969746-PCT00113
1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일메탄올(215mg, 1.00mmol)을 테트라히드로푸란(5mL)에 용해하고, 빙냉 하, 60% 수소화나트륨 유성(44.0mg, 1.10mmol)을 더해, 20분간 교반하였다. 이것에 5-클로로메틸 2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸(258mg, 1.00mmol)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액, 옥화나트륨(15.0mg, 0.10001)을 첨가하였다. 빙냉에서 2시간 교반 후, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸을 첨가한 후, 5% 구연산 수용액, 포화식염수로 순차 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=20:1→5:1)로 정제하고, 무색 유상물의 표제화합물을 258mg(59%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.17-1.29(1H,m), 1.40-1.49(10H,m), 1.60-1.67(1H,m), 1.74-1.86(2H,m), 2.44(3H,s), 2.64(1H,m), 2.77-2.84(1H,m), 3.32-3.39(2H,m), 3.87-3.90(1H,m), 4.01(1H,m), 4.62(2H,s), 7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.84(2H,d,J=8.6Hz).
공정 5b)3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]피페리딘
Figure 112007019969746-PCT00114
1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]피페리딘(258mg, 0.590mmol)을 이용해서 실시예 1의 공정 1b과 동일하게 처리하고, 무색 유상물의 표제화합물을 169mg(85%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.08-1.18(1H,m), 1.40-1.51(1H,m), 1.62-1.69(1H,m), 1.75-1.86(2H,m), 2.35(1H,dd,J=9.8,12.2Hz), 2.44(3H,s), 2.55(1H,dt,J=3.1,J=11.6Hz), 2.97-3.02(1H,m), 3.12-3.16(1H,m), 3.30-3.36(2H,m), 4.62(2H,s), 7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.84(2H,d,J=8.6Hz).
공정 5c)2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]피페리딘-1-일]벤즈알데히드
Figure 112007019969746-PCT00115
3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]피페리딘(106mg,0.315mmol), 2-플루오로벤즈알데히도(0.0329mL, 0.315mmol)을 이용해서 실시예 1의 공정 1C와 동일하게 처리하고, 무색 유상물질의 표제화합물을 45.2mg(32%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.19-1.28(1H,m), 1.73-1.87(3H,m), 2.11-2.21(1H,m), 2.43(3H,s), 2.68-2.73(1H,m), 2.82-2.89(1H,m), 3.19-3.21(1H,m), 3.33-3.37(1H,m), 3.41-3.48(2H,m), 4.63(2H,m), 7.06-7.11(2H,m), 7.38(2H,d,J=8.6Hz), 7.47-7.51(1H,m), 7.77-7.84(3H,m), 10.29(1H,s).
공정 5d)2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]피페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00116
2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]피페리딘-1-일]벤즈알데히드(45.2mg,0.102mmol)을 메탄올(5mL)에 용해하고, 시안화나트륨(25.8mg, 0.510mmol) 및 이산화망간(88.7mg, 1.02mmol)을 첨가해 실온에서 3시간 교반하였다.
반응액에 포화염화수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 세라이트 여과해 여과액을 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(Chromatorex NH-DM2035(상품명, Fuji Sylysia Chemical사 제품), 헥산:초산에틸=50:1→10:1)로 정제한 결과 무색 유상물의 표제화합물을 27.9mg(58%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.13-1.23(1H,m), 1.69-1.82(3H,m), 2.08-2.19(1H,m), 2.43(3H,s), 2.55(1H,dd,J=9.8,11.6Hz), 2.70-2.76(1H,m), 3.22-3.25(1H,m), 3.37-3.47(3H,m), 3.85(3H,s), 4.59-4.66(2H,m), 6.94(1H,t,J=7.3Hz), 7.01(1H,d,J=7.9Hz), 7.35-7.40(3H,m), 7.67(1H,dd,J=1.8,7.9Hz), 7.82(2H, dJ=8.6Hz).
<실시예 6>
2-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 메톡시메틸 ]피페리딘-1-일] 안식 향산메틸
공정 6a)1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시]피페리딘
Figure 112007019969746-PCT00117
1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히로도키시피페리딘(201mg, 1.00mmol), 5-클로로메틸-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸(258mg, 1.00mmol)을 이용해, 실시예 5의 공정 5a와 동일하게 처리하고, 무색 유상물질의 표제화합물을 187mg(44%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.39-1.49(1H,m), 1.53-1.61(1H,m), 1.72-1.80(1H,m), 1.91-2.00(1H,m), 2.44(3H,s), 2.64-2.70(2H,m), 2.81-2.86(1H,m), 3.10(1H,dd,J=2.4,J=12.2Hz), 3.41-3.46(1H,m), 4.65-4.72(2H,m), 7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.83(2H,d,J = 8.6Hz).
공정 6b)3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시]피페리딘
Figure 112007019969746-PCT00118
1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시]피페리딘(187mg, 0.442mmol)을 이용해서 실시예 1의 공정 1b와 동일하게 처리하고, 무색 유상물질의 표제화합물을 119mg(83%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.39-1.49(1H,m), 1.53-1.61(1H,m), 1.72-1.80(1H,m), 1.91-2.00(1H,m), 2.44(3H,s), 2.64-2.70(2H,m), 2.81-2.86(1H,m), 3.10(1H,dd,J=2.4,J=12.2Hz), 3.41-3.46(1H,m), 4.65-4.72(2H,m), 7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.83(2H,dt,J=8.6Hz).
공정 6c)2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시]피페리딘-1-일]벤즈알데히드
Figure 112007019969746-PCT00119
3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시]피페리딘(59.1mg,0.183mmo l), 2-플루오로벤즈알데히도(0.0984mL, 0.915mmol)을 디메틸설폭시드(2mL)에 용해하고, 탄산세슘(119mg,0.366mmol)을 첨가해 130℃ 가열 하, 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=20:1→5:1)로 정제하고, 무색 유상물질의 표제화합물을 47.8mg(61%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.47-1.54(1H,m), 1.71-1.82(1H,m), 1.89-1.97(1H,m), 2.11-2.15(1H,m), 2.44(3H,s), 2.84-2.92(2H,m), 3.14-3.18(1H,m), 3.43-3.47(1H,m), 3.73-3.79(1H,m), 4.69-4.77(2H,m), 7.10-7.12(2H,m), 7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.51(1H,dt,J = 1.8,7.9Hz), 7.79-7.85(3H,m), 10.32(1H,s).
공정 6d)2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시]피페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00120
2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시]피페리딘-1-일]벤즈알데히드(47.8mg, 0.112mmol)을 이용해서 실시예 5의 공정 5d와 동일하게 처리하고, 무색 유상물질의 표제화합물을 19.7mg(38%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.34-1.43(1H,m), 1.68-1.87(2H,m), 2.15-2.19(1H,m), 2.44(3H,s), 2.63(1H,dd,J=9.8,11.6Hz), 2.70(1H,dt,J=3.1,11.6Hz), 3.21-3.24(1H,m), 3.54-3.58(1H,m), 3.70-3.77(1H,m), 3.87(3H,s), 4.69-4.76(2H,m), 6.97-7.01(1H,m), 7.04-7.06(1H,m), 7.37-7.43(3H,m), 7.73(1H,dd,J=1.8,7.9Hz), 7.83(2H,d,J=8.6Hz).
<실시예 7>
3-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 메톡시메틸 ]피페리딘-1-일] 안식 향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00121
3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]피페리딘(62.2mg,0.185mmol), 3-(메톡시카르보닐)붕산페닐(66.6mg, 0.370mmol)을 이용해서 실시예 2과 동일하게 처리해 무색 유상물질의 표제화합물을 69.2mg(79%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.17-1.26(1H,m), 1.63-1.83(2H,m), 1.99-2.10(1H,m), 2.45(3H,s), 2.64(1H,dd,J=9.8,11.6Hz), 2.78-2.84(1H,m), 3.41-3.48(2H,m), 3.56-3.59(1H,m), 3.68-3.72(1H,m), 3.89(3H,s), 4.62-4.69(2H,m), 7.12(1H,dd,J=1.8, 7.9Hz), 7.26-7.31(1H,m), 7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.46-7.50(1H,m), 7.60- 7.61(1H,m), 7.84(2H,d.J=8.6Hz).
<실시예 8>
3-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 메폭시 ]피페리딘-1-일] 안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00122
3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시]피페리딘(60.2mg,0.186mmol), 3-(메톡시카르보닐)붕산페닐(66.9mg,0.372mmol)을 이용해서 실시예 2과 동일하게 처리하고, 무색 유상물의 표제화합물을 61.0mg(72%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.48-1.72(2H,m), 1.88-1.96(1H,m), 2.05-2.14(1H,m), 2.46(3H,s), 2.85-2.93(2H,m), 3.47(1H,td,J=4.3,12.2Hz), 3.62-3.72(2H,m), 3.90(3H,s), 4.72-4.79(2H,m), 7.10-7.12(1H,m), 7.30(1H,t,J=7.9Hz), 7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.49-7.51(1H,m), 7.61(1H,m), 7.84(2H,d,J=8.6Hz).
<실시예 9>
2-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 카르보닐아미노메틸 ] 피로리딘 -1-일] 안식향산메틸
공정 9a)N-[[(1-tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]메틸]-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure 112007019969746-PCT00123
2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸일-5-카르본산(804mg, 3.17mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일메틸아민(635mg, 3.17mmol)을 이용해서 실시예 1의 공정 1a와 동일하게 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 1.22g(88%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s), 31.61-1.76(1H,m), 2.01-2.07(1H,m), 2.48-2.57(1H,m), 2.73(3H,s), 3.01-3.18(1H,m), 3.34-3.56(5H,m), 5.90(1H,m), 7.43(2H,d,J=8.6Hz), 7.87(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):436(M+H).
공정 9b)N-(피롤리딘-3-일메틸)-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure 112007019969746-PCT00124
N-[[(1-tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]메틸]-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드(1.22g, 2.80mmol)을 이용해서 실시예 1의 공정 1b과 동일하게 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 598mg(64%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37-1.46(1H,m), 1.76-1.85(1H,m), 2.28-2.35(1H,m), 2.57-2.61(4H,m), 2.75-2.81(1H,m), 2.86-2.93(2H,m), 3.18-3.22(3H,m), 7.57(2H,d,J=8.6Hz), 7.94(2H,d,J=8.6Hz), 8.41(1H,t,J=5.5Hz).
FAB+(m/z):336(M+H).
공정 9c)2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노메틸]피롤리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00125
N-(피롤리딘-3-일메틸)-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드(168mg, 0.500mmol), 2-플루오로안식향산메틸(0.127mL, 1.00mmol)을 디메틸설폭시드(4mL)에 용해하고, 탄산칼륨(138mg, 1.00mmol) 및 옥화테트라부틸암모늄(18.5mg, 0.0500mmol)을 첨가해 140℃ 가열 하, 6시간 교반하였다. 냉 후, 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조해 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=4:1→2:1)로 정제하고, 무색 비정질 장물질의 표제화합물을 136mg(58%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.77-1.86(1H,m), 2.11-2.19(1H,m), 2.60-2.67(1H,m), 2.71(3H,s), 3.21-3.38(4H,m), 3.54(2H,t,J=6.1Hz), 3.87(3H,s), 6.26(1H,t,J=6.1Hz), 6.78(1H,t,J=7.9Hz). 6.82(1H,d,J=8.6Hz), 7.32-7.36(1H,m), 7.41(2H,d,J=8.6Hz), 7.63(1H,dd,J=1.8, 7.3Hz), 7.85(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):470(M+H)
<실시예 10>
3-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 카르보닐아미노메틸 ] 피롤리딘 -1-일] 안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00126
N-(피롤리딘-3-일메틸)-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드(168mg, 0.500mmol), 3-(메톡시카르보닐)붕산페닐(180mg, 1.00mmol)을 이용해서 실시예 2과 동일하게 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 73.7mg(31%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.84-1.93(1H,m), 2.21-2.29(1H,m), 2.70-2.77(4H,m), 3.20(1H,dd,J=6.1,9.2Hz), 3.33-3.40(1H,m), 3.49-3.63(4H,m), 3.90(3H,s),6.04(1H,t,J=6.1Hz), 6.78(1H,dd,J=1.2,8.6Hz), 7.26-7.31(2H,m), 7.37-7.43(3H,m), 7.86(2H,d,J=8.6Hz).
<실시예 11>
2-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 카르보닐아미노메틸 ] 퍼히드로아 제핀-1-일] 안식향산메틸
공정 11a)N-[[(1-tert-부톡시카르보닐)퍼히드로아제핀-3-일]메틸]-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure 112007019969746-PCT00127
2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸일-5-카르본산(792mg, 3.12mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)퍼히드로아제핀-3-일메틸아민(712mg, 3.12mmol)을 이용해서 실시예 1의 공정 1a와 동일하게 처리하고, 무색 비정질의 표제화합물을 1.26g(87%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.41-1.49(10H,m), 2.03-2.12(1H,m), 2.77(3H,s), 2.99-3.09(2H,m), 3.13(1H,dd,J=3.7,14.7Hz), 3.58-3.64(1H,m), 3.65-3.72(1H,m), 3.78(1H,dd,J=4.3,14.7Hz), 7.41(2H,d,J=8.6Hz), 7.64(1H,t,J=5.5Hz), 7.87(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):464(M+H).
공정 1lb)N-(퍼히드로아제핀-3-일메틸)-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure 112007019969746-PCT00128
N-[[(1-tert-부톡시카르보닐)퍼히드로아제핀-3-일]메틸]-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드(1.26g, 2.72mmol)을 이용해서 실시예 1의 공정 1b과 동일하게 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 896mg(90%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.43-1.59(3H,m), 1.76-1.84(2H,m), 1.90-2.01(2H,m), 2.62-2.68(1H,m), 2.75(3H,s), 2.97(2H,d,J=4.3Hz), 3.06(1H,td,J=4.3,12.8Hz), 3.33(1H,td,J=3.7,12.8Hz), 3.53(1H,td,J=5.2,12.8Hz), 7.41(2H,d,J=8.6Hz), 7.74(1H,m), 7.87(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):364(M+H).
공정 11c)2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노메틸] 퍼히드로아제핀-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00129
N-(퍼히드로아제핀-3-일메틸)-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드(200mg, 0.550mmol), 2-플루오로안식향산메틸(0.140mL, 1.10mmol)을 이용해서 실 시예 9의 공정 9c와 동일하게 처리하고, 무색 유상물의 표제화합물을 52.7mg(19%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.52-1.58(1H,m), 1.66-1.79(5H,m), 2.28-2.38(1H,m), 2.56(3H,s), 3.10-3.16(1H,m), 3.21-3.30(2H,m), 3.36-3.42(1H,m), 3.46(1H,dd,J=2.4,13.4Hz), 3.54-3.60(1H,m), 3.88(3H,s),6.51(1H,t,J=5.5 Hz),6.90(1H,t,J=7.3Hz), 7.06(1H,d,J=7.9Hz), 7.34(1H,dt,J=1.2,7.3Hz), 7.40(2H,d,J=8.6Hz), 7.54(1H,dd,J=1.2,7.3Hz), 7.78(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):498(M+H).
<실시예 12>
3-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 카르보닐아미노메틸 ] 퍼히드로아 제핀-1-일] 안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00130
N-(퍼히드로아제핀-3-일메틸)-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드(200mg, 0.550mmol), 3-(메톡시카르보닐)붕산페닐(198mg, 1.10mmol)을 이용해서 실시예 2과 동일하게 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 126mg(46%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.30-1.46(2H,m), 1.66-1.84(3H,m), 1.97-2.06(1H,m), 2.16-2.26(1H,m), 2.75(3H,s), 3.10(1H,dd,J=10.4,15.3Hz), 3.30-3.37(1H,m), 3.38-3.46(2H,m), 3.63-3.70(1H,m), 3.81(1H,dd,J=4.3,14.7Hz), 3.86(3H,s), 5.96(1H,t,J=5.5Hz), 6.87(1H,dd,J=1.8,7.9Hz), 7.24(1H,t,J=5.5Hz), 7.29(1H,d,J=7.9Hz), 7.35-7.36(1H,m), 7.42(2H,d,J=8.6Hz), 7.88(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):498(M+H).
<실시예 13>
3-[3-[2[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일]아세틸아미노]피페리딘-1-일]안식향산메틸
공정 13a)N-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]-2-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]아세트아미드
Figure 112007019969746-PCT00131
2-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]초산(1.60g, 5.99mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-아미노 피페리딘(1.20g, 5.99mmol)을 이용해, 실시예 1의 공정 1a와 동일하게 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 1.59g(59%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46-1.57(1H,m), 1.59-1.68(1H,m), 1.73-1.81(1H,m), 2.42(3H,s), 3.19-3.54(1H,m), 3.69(2H,s), 3.98(1H,m), 5.70(1H,m), 7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.83(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):450(M+H).
공정 13b) N-(피페리딘-3-일)-2-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]아세트아미드
Figure 112007019969746-PCT00132
N-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]-2-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]아세트아미드(1.59g, 3.53mmol)를 이용해서 실시예 1의 공정 1b와 동일하게 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 1.06g(86%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46-1.53(1H,m), 1.56-1.64(1H,m), 1.66-1.80(2H,m), 2.43(3H,s), 2.60-2.64(1H,m), 2.70-2.79(2H,m), 2.96(1H,dd,J=3.1,11.6Hz), 3.70(2H,s), 3.94-4.03(1H,m), 6.18(1H,m), 7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.84(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):350(M+H).
공정 13c)3-[3-[2-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]아세틸아미노]피페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00133
N-(피페리딘-3-일)-2-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]아세틸아미노(200mg, 0.572mmol), 3-(메톡사카르보닐)붕산페닐(205mg, 1.14mmol)을 이용해서 실시예 2와 동일하게 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 162mg(59%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.65-1.76(4H,m), 2.41(3H,s), 3.01-3.06(1H,m), 3.12(1H,dd,J=5.5,12.2Hz), 3.22-3.29(2H,m), 3.72(2H,s), 3.89(3H,s), 4.19-4.26(1H,m), 6.02(1H,d,J=7.9Hz), 7.03-7.06(1H,m), 7.25(1H,t,J=7.9Hz), 7.38(2H,d,J=8.6Hz), 7.49-7.52(1H,m), 7.53-7.54(1H,m), 7.78(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):484(M+H).
<실시예 14>
2-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 카르보닐아미노 ]피페리딘-1-일]안식향산메틸
공정 14a)N-[(1-tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure 112007019969746-PCT00134
2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르본산(1.52g, 5.99mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-아미노피페리딘(1.20g,5.99mmol)을 이용해서 실시예 1의 공정 1a와 동일하게 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 2.30g(88%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s), 31.56-1.74(2H,m), 1.78-2.03(2H,m), 2.73(3H,s), 3.12-3.24(1H,m), 3.34-3.50(1H,m), 3.68-3.71(2H,m), 4.13-4.19(1H,m), 6.04(1H,m), 7.42(2H,d,J=8.6Hz), 7.86(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):436(M+H).
공정 14b)N-(피페리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure 112007019969746-PCT00135
N-[(1-tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드(2.30g,5.28mmol)을 이용해서 실시예 1의 공정 1b과 동일하게 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 1.75g(99%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33-1.496(2H,m), 1.57-1.61(1H,m), 1.80- 1.84(1H,m), 2.37-2.42(2H,m), 2.57(3H,s), 2.72-2.77(1H,m), 2.93(1H,dd,J=3.1,11.6Hz), 3.70-3.79(1H,m), 7.57(2H,d,J=8.6Hz), 7.94(2H,d,J=8.6Hz), 8.05(1H,d,J=7.9Hz).
공정 14c) 2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노]피페리딘-1-일]벤즈알데히드
Figure 112007019969746-PCT00136
N-(피페리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드(67.2mg, 0.200mmol), 2-플루오로벤즈알데히드(0.211mL, 2.00mmol)을 이용해서 실시예 6의 공정 6c와 동일하게 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 14.9mg(17%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.68-1.81(2H,m), 2.01-2.11(2H,m), 2.76(3H,s), 2.92-2.99(1H,m), 3.13(1H,dd,J=2.4,12.2Hz), 3.24-3.30(2H,m), 4.36-4.43(1H,m), 7.15(1H,d,J=8.6Hz), 7.20(1H,t,J=7.3Hz), 7.40-7.46(3H,m), 7.56(1H,dt,J=1.8,7.3Hz), 7.79(1H,dd,J=1.8,7.9Hz), 7.88(2H,d,J=8.6Hz), 10.14(1H,s).
공정 14d) 2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노]피페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00137
2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노]피페리딘-1-일]벤즈알데히드(14.9mg, 0.0339mmol)을 이용해서 실시예 5의 공정 5d와 동일하게 처리하고, 무색 유상물의 표제화합물을 2.60mg(16%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.58-1.64(1H,m), 1.68-1.73(1H,m), 1.97-2.09(1H,m), 2.14-2.17(1H,m), 2.79(3H,s), 2.86(1H,dt,J=2.4,11.6Hz), 2.98(1H,dd,J=2.4,12.2Hz), 3.20-3.29(2H,m), 3.84(3H,s), 4.34-4.39(1H,m), 7.07(1H,dt,J=1.2,7.3Hz), 7.13(1H,dd,J=1.2,7.9Hz), 7.41(2H,d,J=8.6Hz), 7.48(1H,dt,J=1.8,7.3Hz), 7.77(1H,d,J=6.7Hz), 7.83(1H,dd,J=1.8,7.9Hz), 7.88(2H,d,J=8.6Hz).
<실시예 15>
3-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 카르보닐아미노 ]피페리딘-1-일]안식향산메틸
공정 15a)3-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00138
3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘(200mg, 1.00mmol), 3-(메톡시카르보닐)붕산페닐(360mg, 2.00mmol), 몰레큘러시브4Å(100mg)를 디클로로메탄(10mL)에 현탁시켜, 초산구리(II)(182mg, 1.00mmol) 및 트리에틸아민(0.280mL, 2.00mmol)을 첨가한 후, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 세라이트 여과하고, 여과액에 포화염화수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1→5:1)로 정제하고, 얻어진 무색 유상물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(Chromatorex NH-DM2035(상품명, Fuji Sylysia Chemical사 제품), 헥산:초산에틸=10:1)로 정제하고, 무색 분말의 표제화합물을 154mg(46%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s), 31.55-1.59(1H,m), 1.68-1.76(1H,m), 1.78-1.89(2H,m), 3.01-3.05(1H,m), 3.16(2H,m), 3.37-3.40(1H,m), 3.82-3.90(4H,m), 4.87(1H,m), 7.12-7.14(1H,m), 7.31(1H,t,J=7.9Hz), 7.52(1H,d,J=7.3Hz), 7.59(1H,m).
EI+(m/z):334(M+).
공정 15b)3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노]피페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00139
3-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-일]안식향산메틸(154mg, 0.461mmol)을 10% 염화수소-메탄올 용액(10mL)에 용해하고, 실온 하에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 갈색 비정질상 물질을 135mg 얻었다. 얻어진 비정질상 물질(118mg), 2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르본산(111mg, 0.436mmol), 1-히드록시벤즈트리아졸수화물(80.1mg, 0.523mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 빙냉 하, 3-(3-디메틸아미노프로필)-1-에틸카르보디이미드염산염(100mg, 0.523mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.115mL,1.05mmol)을 첨가하였다. 실온에서 6시간 교반한 후, 반응액에 5% 구연산수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1→1:1)로 정제하고, 담황색 분말의 표제화합물을 112mg 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.78-1.95(4H,m), 2.72(3H,s), 3.04-3.10(1H,m), 3.29-3.41(3H,m), 3.91(3H,s), 4.41(1H,m), 6.31(1H,d,J=7.9Hz), 7.17(1H,dd,J=2.4,8.6Hz), 7.34(1H,t,J=7.9Hz), 7.41(2H,d,J=8.6Hz), 7.56-7.58(1H,m), 7.64(1H,m), 7.87(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):470(M+H).
<실시예 16>
(R)-3-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 카르보닐아미노 ]피페리딘-1-일] 안식향산메틸
공정 16a)(R)-N-[(1-tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure 112007019969746-PCT00140
2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르본산(12.4g,48.9mmol),(R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-아미노피페리딘(9.79g, 48.9mmol)을 이용해서 실시예 1의 공정 1a와 동일하게 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 18.3g(86%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s), 31.58-1.74(2H,m), 1.78-2.01(2H,m), 2.73(3H,s), 3.11-3.26(1H,m), 3.34-3.50(1H,m), 3.57-3.82(2H,m), 4.13-4.19(1H,m), 6.01(1H,m), 7.42(2H,d,J=8.6Hz), 7.86(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):436(M+H).
공정 16b)(R)-N-(피페리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure 112007019969746-PCT00141
(R)-N-[(1-tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드(18.2g, 41.7mmol)을 이용해서 실시예 1의 공정 1b과 동일하게 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 14.9g(quant.) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35-1.526(2H,m), 1.59-1.63(1H,m), 1.82-1.86(1H,m), 2.39-2.44(2H,m), 2.59(3H,s), 2.75-2.78(1H,m), 2.95(1H,dd,J=3.1Hz,J=11.6Hz), 3.72-3.80(1H,m), 7.58-(2H,d,J=8.6Hz), 7.95(2H,d,J=8.6Hz), 8.07(1H,d,J=7.9Hz).
FAB+(m/z):336(M+H).
공정 16c)(R)-3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노]피페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00142
(R)-N-(피페리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드(336mg, 1.00mmol), 3-(메톡시카르보닐)붕산페닐(360mg, 2.00mmol)을 이용해서 실시예 2 과 동일하게 처리해 담황색 분말의 표제화합물을 142mg(30%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.78-1.93(4H,m), 2.72(3H,s), 3.04-3.10(1H,m), 3.29-3.41(3H,m), 3.91(3H,s), 4.39-4.44(1H,m), 6.31(1H,d,J=7.9Hz), 7.17(1H,m), 7.34(1H,t,J=7.9Hz), 7.41(2H,d,J=8.6Hz), 7.56-7.58(1H,m), 7.63-7.64(1H,m), 7.87(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):470(M+H).
[α]27.4° D-1100(C=1.2,CHCl3)
HPLC(CHIRALCEL OJ(상품명, Daicel Chemical Industries사 제품) φ0.46×25cm, 이동상:헥산/에탄올=80/20, 유속:1mL/min, 온도:40℃):Rt 39.1min(98% ee)
<실시예 17>
(S)-3-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 카르보닐아미노 ]피페리딘-1-일] 안식향산메틸
공정 17a)(S)-N-[(1-tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure 112007019969746-PCT00143
2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르본산(1.27g, 4.99mmol),(S)-1-(tert- 부톡시카르보닐)-3-아미노피페리딘(1.00g, 4.99mmol)을 이용해서 실시예 1의 공정 1a와 동일하게 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 1.84g(85%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s), 31.57-1.74(2H,m), 1.78-2.01(2H,m), 2.73(3H,s), 3.13-3.24(1H,m), 3.35-3.49(1H,m), 3.64-3.76(2H,m), 4.13-4.19(1H,m), 6.04(1H,m), 7.42(2H,d,J=8.6Hz), 7.86(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):436(M+H).
공정 17b)(S)-N-(피페리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일카르복사미드
Figure 112007019969746-PCT00144
(S)-N-[(1-tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드(1.74g, 3.99mmol)을 이용해서 실시예 1의 공정 1b과 동일하게 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 1.23g(92%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35-1.516(2H,m), 1.60-1.63(1H,m), 1.82-1.85(1H,m), 2.38-2.44(2H,m), 2.59(3H,s), 2.75-2.78(1H,m), 2.93-2.96(1H,m), 3.70-3.82(1H,m), 7.58(2H,d,J=8.6Hz), 7.95(2H,d,J=8.6Hz), 8.05(1H,d,J=7.3Hz).
FAB+(m/z):336(M+H).
공정 17c)(S)-3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노]피페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00145
(S)-N-(피페리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드(336mg, 1.00mmol), 3-(메톡시카르보닐)붕산페닐(360mg, 2.00mmol)을 이용해서 실시예 2과 동일하게 처리해 무색 분말의 표제화합물을 233mg(50%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.78-1.93(4H,m), 2.72(3H,s), 3.04-3.10(1H,m), 3.29-3.41(3H,m), 3.91(3H,s), 4.38-4.44(1H,m), 6.31(1H,d,J=7.9Hz), 7.16-7.18(1H,m), 7.34(1H,t,J=7.9Hz), 7.41(2H,d,J=8.6Hz), 7.55-7.58(1H,m), 7.63-7.64(1H,m), 7.86(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):470(M+H)
[α]27.6° D+1130(C=1.0, CHCl3).
HPLC(CHIRALCEL OJ(상품명, Daicel Chemical Industries사 제품) φ0.46×25cm, 이동상:헥산/에탄올=80/20, 유속:1mL/min, 온도:40도):Rt 24.4min(98% ee)
<실시예 18>
2-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 카르보닐아미노메틸 ]피페리딘-1-일] 안식향산
Figure 112007019969746-PCT00146
2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노메틸]피페리딘-1-일]안식향산메틸(29.5mg, 0.0609mmol)을 메탄올(3mL)에 용해하고, 1mol/L수산화 카르륨 수용액(0.183mL, 0.183mmol)을 첨가하고, 가열 환류 하, 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사에 물을 첨가한 후, 2mol/L염산을 첨가해 산성으로 하였다. 석출한 분말을 여취(濾取) 후, 물로 씻어 무색 분말의 표제화합물을 23.2mg(81%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.11-1.346(2H,m), 1.59-1.72(1H,m), 1.85-1.95(2H,m), 1.97-2.10(1H,m), 2.58(3H,s), 2.85(1H,t,J=11.0Hz), 2.99-3.12(3H,m), 3.15-3.22(1H,m), 7.44(1H,t,J=7.3Hz), 7.58(2H,d,J=8.6Hz), 7.66-7.74(2H,m), 7.95(2H,d,J=8.6Hz), 8.04(1H,dd,J=1.8,7.9Hz), 8.37(1H,t,J=5.5Hz), 17.91(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):470.1291(-1.4mmu).
원소분석값(%):C24H24CIN3O3S·2/5H2O로서
C H N
계산값:60.41 5.24 8.81
실측값:60.25 5.09 8.62.
<실시예 19∼32>
실시예 2∼17의 화합물을 실시예 18과 동일하게 처리하고, 표 4의 화합물을 얻었다.
Figure 112007019969746-PCT00147
≪실시예 19의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.13-1.236(1H,m), 1.52-1.62(1H,m), 1.75-1.95(3H,m), 2.50-2.57(1H,m), 2.62(3H,s), 2.71-2.77(1H,m), 3.17-3.35(2H,m), 3.59-3.62(1H,m), 3.66-3.67(1H,m), 7.17-7.20(1H,m), 7.29-7.35(2H,m), 7.47-7.48(1H,m), 7.59(2H,d,J=8.6Hz), 7.97(2H,d,J=8.6Hz), 8.45(1H,t,J=5.5Hz), 12.80(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):470.1303(-0.2mmu).
원소분석값(%):C24H24CIN3O3S·1/10H2O로서
C H N
계산값:61.10 5.17 8.91
실측값:60.95 5.08 8.84.
≪실시예 20의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24(1H,m), 61.60-1.68(2H,m), 1.87-1.96(2H,m), 2.37(3H,s), 2.96-3.04(2H,m), 3.08-3.15(2H,m), 4.39-4.41(2H,m), 7.41(1H,t,J=7.3Hz), 7.51(2H,d,J=8.6Hz), 7.65(1H,t,J=7.3Hz), 7.72(1H,d,J=7.3Hz), 7.85(2H,d,J=8.6Hz), 8.01(1H,d,J=7.3Hz), 8.70(1H,t,J=5.5Hz), 17.39(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):470.1291(-1.4mmu).
≪실시예 21의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50-1.626(2H,m), 1.70-1.79(1H,m), 1.81-1.89(1H,m), 2.39(3H,s), 2.45-2.55(1H,m), 2.69-2.74(1H,m), 2.84(1H,t,J=2.0Hz), 3.62-3.65(1H,m), 3.71-3.73(1H,m), 4.37-4.48(2H,m), 7.17-7.20(1H,m), 7.28-7.35(2H,m), 7.46(1H,m), 7.53(2H,d,J=8.6Hz), 7.87(2H,d,J=8.6Hz), 8.62(1H,t,J=5.5Hz).
HR-FAB+(m/z):470.1343(+3.8mmu).
≪실시예 22의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24-61.32(1H,m), 1.62-1.71(1H,m), 1.80-1.90(2H,m), 1.99-2.10(1H,m), 2.36(3H,s), 2.85(1H,t,J=11.6Hz), 2.96-3.11(3H,m), 3.42-3.48(2H,m), 4.66(2H,s), 7.43(1H,t,J=7.3Hz), 7.53(2H,d,J=8.6Hz), 7.64-7.71(2H,m), 7.89(2H,d,J=8.6Hz), 8.03(1H, dJ=7.9Hz), 17.86(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):457.1321(-3.2mmu).
≪실시예 23의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.60-1.786(2H,m), 1.83-1.99(2H,m), 2.37(3H,s), 2.91-3.10(3H,m), 3.25-3.41(1H,m), 3.78-3.82(1H,m), 4.70-4.81(2H,m), 7.42(1H,t,J=7.9Hz), 7.54(2H,d,J=8.6Hz), 7.65-7.73(2H,m), 7.90(2H,d,J=8.6Hz), 8.03-8.05(1H,m), 17.22(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):443.1183(-1.4mmu).
≪실시예 24의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.13-1.236(1H,m), 1.50-1.62(1H,m), 1.67-1.79(2H,m), 1.86-1.98(1H,m), 2.39(3H,s), 2.58(1H,dd,J=9.8,12.2Hz), 2.70-2.77(1H,m), 3.40-3.46(2H,m), 3.56-3.59(1H,m), 3.64-3.68(1H,m), 4.66-4.73(2H,m), 7.15-7.17(1H,m), 7.28-7.34(2H,m), 7.45(1H,m), 7.54(2H,d,J=8.6Hz), 7.91(2H,d,J=8.6Hz), 12.81(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):457.1361(+0.8mmu).
≪실시예 25의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.41-1.596(2H,m), 1.79-1.82(1H,m), 1.98-2.03(1H,m), 2.38(3H,s), 2.83-2.92(2H,m), 3.41-3.44(1H,m), 3.58-3.64(1H,m), 3.69-3.72(1H,m), 4.79(2H,s), 7.20-7.22(1H,m), 7.28-7.34(2H,m), 7.46(1H,m), 7.54(2H,d,J=8.6Hz), 7.90(2H,d,J=8.6Hz), 12.82(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):443.1196(+0.Ommu).
≪실시예 26의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.776(1H,m), 2.01-2.09(1H,m), 2.53-2.56(1H,m), 2.59(3H,s), 3.05(1H,dd,J=6.7,9.8Hz), 3.24-3.27(5H,m), 6.76(1H, t,J=7.3Hz), 6.90(1H,d,J=7.9Hz), 7.33(1H,dt,J=1.2,7.9Hz), 7.53(1H,dd,J=1.2,7.9Hz), 7.57(2H,d,J=8.6Hz), 7.94(2H,d,J=8.6Hz), 8.45(1H,t,J=5.5Hz), 13.24(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):456.1129(-1.9mmu).
≪실시예 27의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.75-1.846(1H,m), 2.06-2.14(1H,m), 2.56-2.64(4H,m), 3.09(1H,dd,J=6.1,9.8Hz), 3.23-3.43(5H,m), 6.74(1H,dd,J=1.8,8.6Hz), 7.06(1H,m), 7.16(1H,d,J=7.9Hz), 7.26(1H,t,J=7.9Hz), 7.57(2H,d,J=8.6Hz), 7.95(2H,d,J=8.6Hz), 8.48(1H,t,J=6.1Hz), 12.68(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):456.1149(+0.0mmu).
원소분석값(%):C23H23CIN3O3S·1/10H2O로서
C H N
계산값:60.35 4.89 9.18
실측값:60.17 4.78 8.94.
≪실시예 28의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.38-1.466(1H,m), 1.56-1.62(1H,m), 1.77-1.89(4H,m), 2.16-2.25(1H,m), 2.51(3H,s), 3.08-3.27(6H,m), 7.33-7.37(1H,m), 7.58(2H,d,J=8.6Hz), 7.61-7.66(2H,m), 7.93(2H,d,J=8.6Hz), 7.96(1H,dd,J=1.2,7.9Hz), 8.39(1H,t,J=5.5Hz), 17.74(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):484.1469(+0.7mmu).
원소분석값(%):C25H26CIN3O3S·1/10H2O로서
C H N
계산값:61.81 5.44 8.65
실측값:61.57 5.36 8.39.
≪실시예 29의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.20-1.33(2H,m), 1.54-1.67(2H,m), 1.68-1.78(1H,m), 1.86-1.98(1H,m), 2.06-2.19(1H,m), 2.63(3H,s), 3.02(1H,dd,J=10.4,15.3Hz), 3.15-3.30(3H,m), 3.65(1H,td,J=5.5,14.7Hz), 3.78(1H,dd,J=3.7,14.7Hz), 6.92(1H,dd,J=1.8,7.9Hz), 7.13(1H,d,J=7.3Hz), 7.20-7.24(2H,m), 7.59(2H,d,J=8.6Hz), 7.97(2H,d,J=8.6Hz), 8.47(1H,t,J=5.5Hz), 12.70(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):484.1461(-0.1mmu).
원소분석값(%):C25H26CIN3O3S·1/10H2O로서
C H N
계산값:61.81 5.44 8.65
실측값:61.61 5.31 8.37.
≪실시예 30의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40-1.506(1H,m), 1.55-1.66(1H,m), 1.78-1.86(2H,m), 2.35(3H,s), 2.71-2.76(1H,m), 2.86-2.92(1H,m), 3.46-3.49(1H,m), 3.58(1H,dd,J=3.1,12.2Hz), 3.71(2H,s), 3.75-3.84(1H,m), 7.16-7.19(1H,m), 7.28-7.35(2H,m), 7.44(1H,m), 7.52(2H,d,J=8.6Hz), 7.88(2H,d,J=8.6Hz), 8.28(1H,d,J=7.3Hz), 12.82(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):470.1303(-0.2mmu).
원소분석값(%):C24H24CIN3O3S·1/5H2O로서
C H N
계산값:60.87 5.19 8.87
실측값:60.78 5.18 8.67.
≪실시예 31의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.776(2H,m), 1.90-2.00(2H,m), 2.60(3H,s), 2.97-3.07(4H,m), 4.02-4.12(1H,m), 7.37(1H,t,J=7.3Hz), 7.58-7.60(3H,m), 7.65(1H,dt,J=1.8Hz,J=7.9Hz), 7.94-7.99(3H,m), 8.32(1H,d,J=6.7Hz), 16.46(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):456.1165(+1.6mmu).
≪실시예 32의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53-1.686(2H,m), 1.81-1.85(1H,m), 1.92-1.95(1H,m), 2.61(3H,s), 2.77-2.83(2H,m), 3.59-3.62(1H,m), 3.73(1H,dd,J=3.6,12.2Hz), 3.94-4.00(1H,m), 7.23(1H,td,J=2.4,7.3Hz), 7.31-7.36(2H,m), 7.47(1H,m), 7.59(2H,d,J=8.6Hz), 7.96(2H,d,J=8.6Hz), 8.27(1H,d,J=7.3Hz), 12.84(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):456.1153(+0.5mmu).
원소분석값(%):C23H22CIN3O3S로서
C H N
계산값:60.59 4.86 9.22
실측값:60.41 4.94 9.01.
≪실시예 33의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53-1.68(2H,m), 1.81-1.85(1H,m), 1.92-1.95(1H,m), 2.60(3H,s), 2.77-2.83(2H,m), 3.59-3.62(1H,m), 3.73(1H,dd,J=3.6,11.6Hz), 3.91-4.01(1H,m), 7.22(1H,td,J=2.4,7.3Hz), 7.31-7.36(2H,m), 7.47(1H,m), 7.59(2H,d,J=8.6Hz), 7.96(2H,d,J=8.6Hz), 8.27(2H,d,J=7.3Hz), 12.83(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):456.1147(-0.2mmu).
원소분석값(%):C23H22CIN3O3S로서
C H N
계산값:60.59 4.86 9.22
실측값:60.41 4.79 8.93.
[α]27.7° D-1300(C=1.0,DMF)
HPLC(CHIRALCEL OJ(상품명, Daicel Chemical Industries사 제품) φ0.46×25 cm, 이동상:헥산/에탄올=60/40(0.1%TFA),유속:1mL/min, 온도:40도):Rt 26.6min(99% ee)
≪실시예 34의 화합물≫
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53-1.68(2H,m), 1.81-1.85(1H,m), 1.92-1.95(1H,m), 2.60(3H,s), 2.77-2.83(2H,m), 3.59-3.62(1H,m), 3.73(1H,dd,J=3.6,11.6Hz), 3.92-4.02(1H,m), 7.22(1H,td,J=2.4,7.3Hz), 7.31-7.36(2H,m), 7.47(1H,m), 7.59(2H,d,J=8.6Hz), 7.96(2H,d,J=8.6Hz), 8.27(2H,d,J=7.3Hz), 12.84(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):456.1180(+3.1mmu).
원소분석값(%):C23H22CIN3O3S로서
C H N
계산값:60.59 4.86 9.22
실측값:60.484.778.93.
[α]27.8° D+128°(C=1.0,DMF)
HPLC(CHIRALCEL OJ(상품명, Daicel Chemical Industries사 제품) φ0.46×25 cm, 이동상:헥산/에탄올=60/40(0.1% TFA), 유속:1mL/min, 온도:40℃):Rt 17.2min(99% ee)
<실시예 35>
2-[3-[(4'- 클로로비페닐 -4-일) 카르보닐아미노 ]피페리딘-1-일] 안식향산메틸
공정 35a) 2-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00148
3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘(7.07g, 35.3mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(120mL)에 용해시켜, 탄산칼륨(9.80g, 70.9mmol), 2-플루오로안식향산메틸(5.OmL, 39.2mmol)을 첨가해 130℃에서 8시간 가열 교반하였다. 냉 후, 반응액을 초산에틸로 희석하고, 물, 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1→5:1)에 의해 정제하고, 황색 유상물의 표제화합물을 2.34g(20%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s), 1.55-1.66(2H,m), 1.74-1.85(1H,m), 1.86-1.98(1H,m), 2.84(1H,t,J=9.8Hz), 2.98(1H,dd,J=11.6,5.0Hz), 3.01-3.10(2H,m), 3.86-3.92(1H,m), 3.94(3H,s), 5.62(1H,brs), 7.01-7.07(2H,m), 7.41(1H,t,J=8.6Hz), 7.69(1H,d,J=6.1Hz).
공정 35b) 2-[3-[(4'-클로로비페닐-4-일)카르보닐아미노]피페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00149
2-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-일]안식향산메틸(2.34g,7.00mmol)을 무수디클로로메탄(50mL)에 용해시켜, 빙냉 하, 트리플루오로초산(5.2mL, 6.82mmol)을 첨가해 3시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 잔류물에 10% 염산-메탄올 액(50mL)을 첨가해 실온에서 1시간 교반 후, 반응액을 농축하였다. 동일한 조작을 3회 반복하고, 얻어진 결정을 초산에틸에서 세정하고, 무색 분말을 1.33g 얻었다. 얻어진 무색 분말(113mg)을 N,N-디메틸포름아미드(4mL)에 용해시켜 0℃에 냉각, 교반 하, 4'-클로로비페닐-4-카르본산(103mg, 0.443mmol), 1-히드록시벤즈트리아졸수화물(63.8mg, 0.417mmol), N-메틸모르폴린(160μL, 1.46mmol), 3-(3-디메틸아미노프로필)-1-에틸카르보디이미드염산염(78.0mg, 0.407mmol)을 첨가하고, 20분교반 후, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 유기층을 5% 구연산수용액, 포화염화수소나트륨 수용액, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조해서 용매를 농축하였다. 잔사를 실리카겔크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1)에 의해 정제하고, 무색결정의 표제화합물을 142mg 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.54-1.72(2H,m), 1.95-2.08(1H,m), 2.18-2.27(1H,m), 2.89(1H,dd,J=11.6,2.4Hz), 3.00(1H,dd,J=11.6,2.4Hz), 3.23(1H,d,J=11.6Hz), 3.30(1H,d,J=11.6Hz), 3.87(3H,s), 4.36-4.42(1H,m), 7.08(1H,t,J=8.6Hz), 7.15(1H,d,J=8.6Hz), 7.42(2H,d,J=8.6Hz), 7.47(1H,td,J=7.3,1.8Hz), 7.56(2H,t,J=8.6Hz), 7.62(2H,d,J=8.6Hz), 7.81(1H,dd,J=7.3,1.8Hz), 8.14-8.23(3H,m).
FAB+(m/z):449(M+H).
<실시예 36∼실시예 57>
실시예 15, 또는 실시예 35와 같은 방법에 의해, 표 6의 화합물을 얻었다.
Figure 112007019969746-PCT00150
Figure 112007019969746-PCT00151
≪실시예 36의 화합물≫
무색 비정질
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.54-1.73(2H,m), 1.90-2.09(1H,m), 2.18-2.26(1H,m), 2.90(1H,dd,J=11.6,2.4Hz), 3.01(1H,dd,J=11.6,2.4Hz), 3.24(1H,d,J=11.6Hz), 3.29(1H,d,J=11.6Hz), 3.88(3H,s), 4.34-4.41(1H,m), 6.97-7.13(7H,m), 7.17(1H,d,J=7.9Hz), 7.50(1H,t,J=7.9Hz), 7.82(1H,dd,J=7.9,1.8Hz), 8.07-8.15(3H,m).
FAB+(m/z):449(M+H).
≪실시예 37의 화합물≫
황색 비정질
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.65-1.82(2H,m), 1.95-2.06(2H,m), 2.93(1H,t,J=9.8Hz), 3.14-3.21(1H,m), 3.22-3.28(2H,m), 4.02(3H,s), 4.40-4.47(1H,m), 7.05-7.12(2H,m), 7.42-7.47(1H,m), 7.48(1H,dd,J=7.9,1.2Hz), 7.54(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.78(1H,dd,J=7.9,1.8Hz), 7.98(1H,d,J=6.1Hz), 8.07(1H,d,J=7.9Hz), 8.39-8.42(1H,m).
FAB+(m/z):396(M+H).
≪실시예 38의 화합물≫
황색 유상물
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.76-1.86(2H,m), 1.93-2.02(2H,m), 3.19(1H,dd,J=12.2,6.7Hz), 3.23-3.31(2H,m), 3.57(1H,dd,J=12.2,3.0Hz), 3.91(3H,s), 4.36-4.44(1H,m), 7.21(1H,dd,J=7.9,1.2Hz), 7.34(1H,t,J=7.9Hz), 7.46-7.52(1H,m), 7.53-7.58(2H,m), 7.64-7.67(1H,m), 7.73(1H,d,J=7.9Hz), 7.98(1H,d,J=7.9Hz), 8.07(1H,d,J=7.9Hz).
FAB+(m/z):396(M+H).
≪실시예 39의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.75-1.97(4H,m), 3.10-3.20(1H,m), 3.29(1H,dd,J=12.2,5.5Hz), 3.30-3.39(1H,m), 3.44(1H,dd,J=12.2,3.1Hz), 3.90(3H,s), 4.40-4.50(1H,m), 6.56(1H,d,J=7.9Hz), 7.18(1H,d,J=7.9Hz), 7.33(1H,t,J=7.9Hz), 7.42(2H,d,J=8.6Hz), 7.47-7.58(4H,m), 7.64(1H,s), 7.65-7.72(2H,m), 7.97(1H,s).
FAB+(m/z):449(M+H).
≪실시예 40의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.73-1.86(2H,m), 1.87-1.98(2H,m), 3.17(1H,dd,J=12.2,6.7Hz), 3.20-3.29(2H,m), 3.50(1H,dd,J=12.2,3.1Hz), 3.91(3H,s), 4.35-4.44(1H,m), 6.97(1H,s), 7.14-7.20(2H,m), 7.33(1H,t,J=7.9Hz), 7.47(2H,d,J=8.6Hz), 7.55(1H,d,J=7.9Hz), 7.61-7.65(1H,m), 7.73(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):440(M+H).
[α]28.8° D+39.9°(C=0.2,DMF)
≪실시예 41의 화합물≫
담황색 분말
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.75-1.96(4H,m), 3.10-3.18(1H,m), 3.26(1H,dd,J=12.2,5.5Hz), 3.30-3.39(1H,m), 3.42(1H,dd,J=12.2,2.4Hz), 3.91(3H,s), 4.37-4.45(1H,m), 6.39(1H,d,J=7.9Hz), 7.18(1H,dd,J=7.9,2.4Hz), 7.34(1H,t,J=7.9Hz), 7.44(2H,d,J=8.6Hz), 7.57(1H,d,J=7.9Hz), 7.62-7.66(1H,m), 7.89(2H,d,J=8.6Hz), 8.14(1H,s).
FAB+(m/z):456(M+H).
≪실시예 42의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.75-1.95(4H,m), 2.51(3H,s), 3.05-3.14(1H,m), 3.30(1H,dd,J=12.2,5.5Hz), 3.33-3.42(2H,m), 3.91(3H,s), 4.35-4.45(1H,m), 6.25-6.35(1H,m), 7.07(1H,s), 7.18(1H,d,J=7.9Hz), 7.28-7.37(3H,m), 7.51(2H,d,J=8.6Hz), 7.56(1H,d,J=7.9Hz), 7.64(1H,s).
FAB+(m/z):469(M+H).
≪실시예 43의 화합물≫
담황색 분말
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.69-1.1.863(2H,m), 1.88-2.02(2H,m), 2.89(3H,s), 3.08-3.24(2H,m), 3.28-3.36(1H,m), 3.60(1H,dd,J=11.2,3.1Hz), 3.90(3H,s), 4.27-4.37(1H,m), 7.16-7.24(1H,m), 7.31(1H,t,J=8.0Hz), 7.39(2H,dd,J=6.7,1.8Hz), 7.52(1H,d,J=7.3Hz), 7.64-7.66(1H,m), 7.76(2H,dd,J=6.7,1.8Hz).
FAB+(m/z):470(M+H).
≪실시예 44의 화합물≫
적갈색 고체
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.75-1.85(2H,m), 1.90-1.95(2H,m), 2.58(3H,s), 3.20-3.25(2H,m), 3.25-3.35(1H,m), 3.49(1H,dd,J=12.2,3.1Hz), 3.92(3H,s), 4.38(1H,s), 6.57(1H,d,J=8.0Hz), 7.18(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.33(1H,t,J=7.9Hz), 7.43(2H,d,J=8.3Hz), 7.55(1H,d,J=7.4Hz), 7.65(1H,s), 7.94(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):454(M+H).
≪실시예 45의 화합물≫
담황색 분말
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.66-1.84(2H,m), 1.86-2.01(2H,m), 2.74(3H,s), 3.10(1H,dd,J=12.9,7.6Hz), 3.16-3.22(1H,m), 3.28-3.36(1H,m), 3.90(3H,s), 4.31(1H,s), 7.20(1H,d,J=8.0Hz), 7.32(1H,t,J=8.0Hz), 7.43(2H,dd,J=6.7,1.8Hz), 7.53(1H,d,J=7.9Hz), 7.63-7.65(1H,m), 7.93(2H,dd,J=6.8,2.4Hz)
FAB+(m/z):453(M+H).
≪실시예 46의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.75-1.94(4H,m), 32.74(3H,s), 3.04-3.14(1H,m), 3.27-3.43(3H,m), 3.91(3H,s), 4.37-4.46(1H,m), 6.25-6.36(1H,m), 7.15-7.21(1H,m), 7.34(1H,t,J=8.0Hz), 7.43-7.47(3H,m), 7.57(1H,d,J=7.3Hz), 7.64(1H,s), 7.91-7.95(2H,m).
FAB+(m/z):436(M+H).
≪실시예 47의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.78-1.86(4H,m), 2.40(3H,s), 2.73(3H,s), 3.07-3.12(1H,m), 3.26-3.42(3H,m), 3.91(3H,s), 4.37-4.43(1H,m), 6.27(1H,d,J=8.0Hz), 7.17(1H,d,J=7.9Hz), 7.24(2H,d,J=8.0Hz), 7.33(1H,t,J=8.0Hz), 7.56(1H,d,J=7.3Hz), 7.64(1H,s), 7.82(2H,dd,J=6.1,1.8Hz).
FAB+(m/z):450(M+H).
≪실시예 48의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.80-1.88(4H,m), 2.71(3H,s), 3.05-3.13(1H,m), 3.28-3.42(3H,m), 3.86(3H,s), 3.91(3H,s), 4.36-4.44(1H,m), 6.95(2H,dd,J=7.3,1.8Hz), 7.15-7.20(1H,m), 7.34(1H,t,J=8.0Hz), 7.56(1H,d,J=7.9Hz), 7.64(1H,s), 7.87(2H,dd,J=6.7,1.8Hz).
FAB+(m/z):466(M+H).
≪실시예 49의 화합물≫
황색 분말
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.78-1.97(4H,m), 32.74(3H,s), 3.34(2H,d,J=3.6Hz), 3.38-3.45(1H,m), 3.91(3H,s), 4.43-4.46(1H,m), 6.35(1H,d,J=7.9Hz), 7.17(1H,dd,J=8.5,1.8Hz), 7.34(1H,t,J=8.0Hz), 7.56(1H,d,J=7.9Hz), 7.63-7.67(1H,m), 7.69(2H,d,J=8.6Hz), 8.04(2H,d,J=8.0Hz).
FAB+(m/z):504(M+H)
≪실시예 50의 화합물≫
황색 분말
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.77-1.97(4H,m), 2.72(3H,s), 3.03-3.10(1H,m), 3.34(2H,d,J=4.3Hz), 3.38-3.44(1H,m), 3.91(3H,s), 4.38-4.46(1H,m), 6.34(1H,d,J=7.9Hz), 6.89(1H,tt,J=8.6,2.4Hz), 7.17(1H,dd,J=8.0,1.8Hz), 7.34(1H,t,J=8.0Hz), 7.44-7.48(2H,m), 7.57(1H,d,J=7.9Hz), 7.62-7.65(1H,m).
FAB+(m/z):472(M+H).
≪실시예 51의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.74-1.96(4H,m), 3.05(1H,t,J=8.5Hz), 3.32-3.38(3H,m), 3.91(3H,s), 4.41-4.46(1H,m), 6.75(1H,d,J=8.0Hz), 7.15(1H,dd,J=7.9,1.8Hz), 7.28-7.34(2H,m), 7.41(1H,d,J=1.8Hz), 7.55(1H,d,J=7.4Hz), 7.60-7.63(1H,m), 7.66(1H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):407(M+H).
≪실시예 52의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.75-1.95(4H,m), 3.06-3.16(1H,m), 3.24-3.28(1H,m), 3.31-3.44(2H,m), 3.90(3H,s), 4.38-4.46(1H,m), 6.46(1H,d,J=8.6Hz), 6.96(2H,dd,J=6.7,2.4Hz), 6.98-7.09(4H,m), 7.15-7.19(1H,m), 7.33(1H,t,J=8.0Hz), 7.54(1H,d,J=8.0Hz), 7.62-7.64(1H,m), 7.73(2H,d,J=9.2Hz).
FAB+(m/z):449(M+H).
≪실시예 53의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.78-1.98(4H,m), 3.08-3.17(1H,m), 3.23-3.43(3H,m), 3.90(3H,s), 4.44-4.50(1H,m), 6.57(1H,d,J=8.0Hz), 7.17-7.21(1H,m), 7.33(1H,t,J=8.6Hz), 7.43(2H,dd,J=6.7,1.8Hz), 7.50-7.65(3H,m), 7.61(2H,dd,J=8.6,1.8Hz), 7.63-7.66(1H,m), 7.83(2H,d,J=8.4Hz).
FAB+(m/z):449(M+H).
≪실시예 54의 화합물≫
담황색 분말
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.52-1.60(1H,m), 1.64-1.69(1H,m), 1.93-2.03(1H,m), 2.09-2.13(1H,m), 2.57(3H,s), 2.85-2.91(1H,m), 2.93-2.97(1H,m), 3.08-3.15(1H,m), 3.19-3.22(1H,m), 3.94(3H,s), 4.23-4.29(1H,m), 6.37(1H,d,J=15.3Hz), 7.09(1H,t,J=7.3Hz), 7.13(1H,d,J=8.6Hz), 7.41(2H,d,J=8.6Hz), 7.47(1H,td,J=7.3,1.2Hz), 7.70(1H,d,J=6.7Hz), 7.77(1H,dd,J=7.3,1.2Hz), 7.79(1H,d,J=15.3Hz), 7.86(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):496(M+H).
≪실시예 55의 화합물≫
담황색 분말
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.76-1.92(4H,m), 2.57(3H,s), 3.07-3.12(1H,m), 3.21(1H,dd,J=11.6,5.5Hz), 3.30-3.38(2H,m), 3.91(3H,s), 4.33-4.41(1H,m), 6.00(1H,d,J=7.9Hz), 6.12(1H,d,J=15.3Hz), 7.17(1H,dd,J=7.9,1.8Hz), 7.33(1H,t,J=7.9Hz), 7.41(2H,d,J=8.6Hz), 7.55(1H,d,J=7.3Hz), 7.62-7.63(1H,m), 7.80(1H,d,J=15.3Hz), 7.85(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):496(M+H).
≪실시예 56의 화합물≫
무색 유상물
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.42-1.52(1H,m), 1.53-1.57(1H,m), 1.73-1.84(1H,m), 1.96-2.00(1H,m), 2.43(3H,s), 2.62(2H,t,J=7.3Hz), 2.79(1H,td,J=11.6,2.4Hz), 2.85-2.89(1H,m), 3.03-3.06(1H,m), 3.09-3.12(1H,m), 3.15-3.23(2H,m), 3.85(3H,s), 4.10-4.15(1H,m), 7.03-7.08(2H,m), 7.35(2H,d,J=8.6Hz), 7.42(1H,td,J=7.3,1.2Hz), 7.48(1H,d,J=6.7Hz), 7.74(1H,dd,J=7.9,1.8Hz), 7.77(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):498(M+H).
≪실시예 57의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.62-1.72(4H,m), 2.41(3H,s), 2.46-2.55(2H,m), 2.98-3.04(1H,m), 3.07(1H,dd,J=11.6,5.5Hz), 3.13-3.17(2H,m), 3.22-3.26(2H,m), 3.90(3H,s), 4.19-4.25(1H,m), 5.81(1H,d,J=7.9Hz), 7.07(1H,dd,J=7.9,2.4Hz), 7.24-7.28(1H,m), 7.35(2H,d,J=8.6Hz), 7.52(1H,d,J=7.9Hz), 7.57(1H,brs), 7.77(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):498(M+H).
<실시예 58>
2-[3-[2-[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 아세틸아미노 ]피페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00152
아르곤 분위기 하, N-(피페리딘-3-일)-2-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]아세트아미드(37.2mg, 0.106mmol), 2-요오드안식향산메틸(27.8mg, 0.106mmol)의 토루엔 용액(1mL)에, 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(4.85mg, 0.00530mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(9.09mg, 0.0159mmol), 탄산세슘(48.2mg, 0.148mmol)을 첨가하고, 100도 가열 하, 8시간 교반하였다. 냉 후, 반응액을 세라이트 여과하고, 여과액을 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=2:1→1:1)로 정제하고, 무색 유상물의 표제화합물을 23.0mg(45%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.50(1H,tt,J=13.5,4.3Hz), 1.60-1.65(1H,m), 1.91(1H,qt,J=13.5,4.3Hz), 2.02-2.05(1H,m), 2.47(3H,s), 2.84(1H,td,J=11.6,3.1Hz), 2.90(1H,dd,J=11.6,2.4Hz), 3.09-3.16(2H,m), 3.79(2H,s), 3.85(3H,s), 4.13-4.18(1H,m), 7.05(1H,td,J=7.3,1.2Hz), 7.09(1H,dd,J=7.3,1.2Hz), 7.37(2H,d,J=8.6Hz), 7.44(1H,td,J=7.3,1.8Hz), 7.74(1H,brs), 7.77(1H,dd,J=7.9,1.8Hz), 7.81(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):484(M+H).
<실시예 59>
3-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 메틸아미노 ]피페리딘-1-일] 안식향산메틸
공정 59a) 3-(3-아미노피페리딘-1-일)안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00153
3-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-일]안식향산메틸(451mg, 1.35mmol)의 디클로로메탄(2mL)액에, 트리플루오로초산(2mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 잔사에 포화염화수소나트륨 수용액을 첨가해 알카리성으로 해서 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 유거하고, 담황색 유상물의 표제화합물을 158mg(50%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32-1.416(1H,m), 1.53-1.63(1H,m), 1.75-1.83(1H,m), 1.86-1.92(1H,m), 2.73(1H,dd,J=12.2,9.1Hz), 2.78-2.84(1H,m), 3.01-3.08(1H,m), 3.47(1H,td,J=12.2,4.3Hz), 3.62(1H,dd,J=12.2,3.1Hz), 3.84(3H,s), 7.20-7.25(1H,m), 7.34-7.38(2H,m), 7.46-7.47(1H,m).
공정 59b)3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메틸아미노]피페리딘1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00154
3-(3-아미노피페리딘-1-일)안식향산메틸(79.0mg, 0.337mol), 2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르보알데히드(80.1mg, 0.337mmol)의 테트라히드로푸란용액(5mL)에, 초산(0.0251mL, 0.438mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(97.7mg, 0.438mmol)을 첨가한 후, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액에 포화염화수소나트륨 수용액을 첨가해 알카리성으로 한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(Chromatorex NH-DM2035(상품명, Fuji Sylysia Chemical사 제품), 헥산:초산에틸=5:1→2:1)로 정제하고, 무색 유상물의 표제화합물을 59.4mg(39%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.37-1.46(1H,m), 1.65-1.75(1H,m), 1.82-1.90(1H,m), 1.94-2.01(1H,m), 2.43(3H,s), 2.79(1H,dd,J=11.6,7.9Hz), 2.86-2.96(2H,m), 3.43(1H,td,J=12.2,4.3Hz), 3.60-3.64(1H,m), 3.90(3H,s), 4.01(1H,d,J=14.7Hz), 4.04(1H,d,J=14.7Hz), 7.11(1H,dd,J=8.6,1.8Hz), 7.30(1H,t,J=7.9Hz), 7.38(2H,d,J=8.6Hz), 7.50(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.60-7.61(1H,m), 7.83(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):456(M+H).
[0654] <실시예 60>
2-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 메틸아미노 ]피페리딘-1-일] 안식향산메틸
공정 60a) 2-(3-아미노피페리딘-1-일)안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00155
2-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-일]안식향산메틸(246mg, 0.736mmol)을 이용해서 실시예 59의 공정 59a와 동일하게 처리하고, 갈색유상물의 표제화합물을 91.6mg(53%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22-1.326(1H,m), 1.52-1.62(1H,m), 1.72-1.79(1H,m), 1.85-1.91(1H,m), 2.56(1H,dd,J=11.0,9.1Hz), 2.69(1H,td,J=11.6,2.4Hz), 2.96-3.02(1H,m), 3.07(1H,td,J=11.6,4.3Hz), 3.21(1H,dd,J=11.0,3.7Hz), 3.82(3H,s), 7.01(1H,td,J=7.3,1.2Hz), 7.09(1H,d,J=7.9Hz), 7.45(1H,td,J=7.3,1.8Hz), 7.58(1H,dd,J=7.9,1.8Hz).
공정 60b) 2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메틸아미노]피페리딘 1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00156
2-(3-아미노피페리딘-1-일)안식향산메틸(45.8mg, 0.195mmol)을 이용해서 실시예 59의 공정 59b과 동일하게 처리하고, 무색 유상물의 표제화합물을 22.2mg(25%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.42-1.50(1H,m), 1.56-1.76(2H,m), 1.82-1.92(1H,m), 2.40(3H,s), 2.71-2.78(1H,m), 2.82-2.88(1H,m), 2.91-2.99(1H,m), 3.06-3.11(1H,m), 3.30-3.34(1H,m), 3.86(3H,s), 3.98(2H,brs), 6.99(1H,t,J=7.3Hz), 7.04(1H,d,J=8.6Hz), 7.37(2H,d,J=8.6Hz), 7.40-7.42(1H,m), 7.71(1H,dd,J=7.3,1.2Hz), 7.82(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):456(M+H).
<실시예 61>
2-[3-[(4'- 클로로비페닐 -4-일) 카르보닐아미노메틸 ]피페리딘-1-일] 안식향산메틸
공정 61a) 2-[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]벤즈알데히드
Figure 112007019969746-PCT00157
3-피페리딜메탄올(2.30g, 20.Ommol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(20mL)에, 2-플루오로벤즈알데히드(3.26mL, 30.Ommol), 탄산칼륨(5.64g,40.Ommol),및 테트라부틸암모늄요오드화(739mg, 2.00mmol)을 첨가한 후, 130도 가열 하, 8시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1→1:1)로 정제하고, 황색 유상물의 표제화합물을 1.56g(36%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.17-1.27(1H,m), 1.42(1H,brs), 1.74-1.90(3H,m), 1.99-2.09(1H,m), 2.72(1H,dd,J=11.6,9.8Hz), 2.84-2.90(1H,m), 3.19-3.24(1H,m), 3.36-3.40(1H,m), 3.56-3.67(2H,m), 7.09(1H,t,J=7.3Hz), 7.12(1H,d,J=8.6Hz), 7.48-7.53(1H,m), 7.80(1H,dd,J=7.3,1.8Hz), 10.29(1H,s).
공정 6lb) 2-[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00158
2-[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]벤즈알데히드(1.56g,7. 11mmol)을 실시예 5의 공정 5d와 동일하게 처리하고, 담황색 유상물의 표제화합물을 1.29g(73%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.31-1.40(1H,m), 1.66-1.80(2H,m), 1.86-2.01(2H,m), 2.27(1H,brs), 2.81(1H,dd,J=11.6,7.3Hz), 2.84-2.90(1H,m), 3.05-3.10(1H,m), 3.26(1H,dd,J=11.6,3.7Hz), 3.64-3.73(2H,m), 3.90(3H,s), 6.99(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.06(1H,d,J=7.9Hz), 7.40(1H,td,J=7.3,1.8Hz), 7.71(1H,dd,J=7.3,1.8Hz).
공정 61c)N-[[1-[2-(메톡시카르보닐)페닐]피페리딘-3-일]메틸]프탈이미드
Figure 112007019969746-PCT00159
2-[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]안식향산메틸(1.29g, 5.17mmol)의 테트라히드로푸란용액(10mL)에, 트리페닐포스핀(1.68g,6.20mmol) 및 프탈이미드(799mg, 5.43mmol)을 첨가한 후, 실온에서 10분간 교반하였다. 그 다음에 40% 아조디카르본산디에틸-톨루엔 용액(3.52mL,7.76mmol)을 첨가한 후, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔크로마토그래피(헥산:초산에틸=20:1→5:1)로 정제하고, 담황색 유상물의 표제화합물을 1.85g(95%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.14-1.24(1H,m), 1.67-1.78(1H,m), 1.80-1.88(2H,m), 2.21-2.32(1H,m), 2.59(1H,dd,J=11.6,9.8Hz), 2.72(1H,td,J=11.6,2.4Hz), 3.19-3.26(2H,m), 3.58(1H,dd,J=14.1,7.9Hz), 3.71(1H,dd,J=13.4,6.7Hz), 3.80(3H,s), 6.95(1H,td,J=7.3,1.2Hz), 7.01(1H,d,J=8.6Hz), 7.37(1H,td,J=7.3,1.8Hz), 7.64(1H,dd,J=7.3,1.8Hz), 7.69-7.74(2H,m), 7.83-7.87(2H,m).
공정 61d) 2-[3-(아미노메틸)피페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00160
N-[[1-[2-(메톡시카르보닐)페닐]피페리딘-3-일]메틸]프탈이미드(495mg, 1.31mmol)을 메탄올(10mL)에 용해하고, 히드라진-수화물(190μL)을 첨가해 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 물로 희석한 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조해서 용매를 농축하고, 귤색 유상물의 표제화합물을 253mg(78%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.15(1H,m), 1.66-1.90(4H,m), 2.47(1H,dd,J=11.6,9.2Hz), 2.65(2H,d,J=5.5Hz), 2.66-2.75(1H,m), 3.24(1H,d,J=11.6Hz), 3.37(1H,dt,J=11.6,1.8Hz), 3.89(3H,s), 6.96(1H,td,J=7.3,1.8Hz), 7.04(1H,d,J=7.3Hz), 7.38(1H,td,J=7.3,1.8Hz), 7.69(1H,dd,J=7.3,1.8Hz).
공정 61e) 2-[3-[(4'-클로로비페닐-4-일)카르보닐아미노메틸]피페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00161
2-[3-(아미노메틸)피페리딘-1-일]안식향산메틸(78.2mg, 0.315mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해하고, 0℃에 냉각, 교반 하, 4'-클로로비페닐-4-카르본산(81.1mg, 0.349mmol), 1-히드록시벤즈트리아졸수화물(54.1mg, 0.353mmol), N-메틸모르폴린(90μL, 0.819mmol), 3-(3-디메틸아미노프로필)-1-에틸카르보디이미드염산염(64.6mg, 0.337mmol)을 첨가하고, 20분교반 후, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 유기층을 5% 구연산수용액, 포화염화수소나트륨 수용액, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조해서 용매를 농축하였다. 잔사를 실리카겔크로마토그래피(헥산:초산에틸=2:1)에 의해 정제하고, 무색 분말의 표제화합물을 111mg(76%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.34-1.45(1H,m), 1.67-1.90(3H,m), 2.08-2.23(1H,m), 2.75(1H,t,J=8.6Hz), 2.86(1H,t,J=10.4Hz), 3.12-3.20(1H,m), 3.24(1H,d,J=10.4Hz), 3.48-3.60(2H,m), 3.84(3H,s), 6.66-6.80(1H,m), 7.01(1H,t,J=7.9Hz), 7.10(1H,d,J=7.9Hz), 7.38-7.45(3H,m), 7.53(2H,d,J=8.6Hz), 7.60(2H,d,J=8.6Hz), 7.71(1H,d,J=6.1Hz), 7.88(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):463(M+H).
<실시예 62>
3-[3-[(4'- 클로로비페닐 -4-일) 카르보닐아미노메틸 ]피페리딘-1-일] 안식향산메틸
공정 62a)3-[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00162
3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)피페리딘(3.50g, 15.3mmol), 3-(메톡시카르보닐)붕산페닐(5.51g, 30.6mmol)의 디클로로메탄용액(150mL)에, 초산구리(II)(5.85g,30.6mmol) 및 트리에틸아민(4.28mL,30.6mmol)을 첨가한 후, 실온 하, 48시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸 및 포화염화수소나트륨 수용액을 첨가하고, 30분간 교반 후, 세라이트 여과하였다. 유기층을 분배하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=50:1→10:1)로 정제하고, 담황색 유상물을 4.81g 얻었다. 얻어진 유상물(4.81g)의 초산-테트라히드로푸란-물(1:1:1)용액(50mL)을, 가열 환류 하, 6시간 교반하였다. 냉 후, 용매를 유거하고, 잔사에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1→1:1)로 정제하고, 무색 유상물의 표제화합물을 1.33g(40%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.16-1.25(1H,m), 1.47(1H,brs), 1.66-1.76(1H,m), 1.80-1.86(2H,m), 1.88-1.98(1H,m), 2.62(1H,dd,J=11.6,10.4Hz), 2.80(1H,td,J=11.6,2.4Hz), 3.57-3.67(3H,m), 3.72-3.76(1H,m), 3.90(3H,s), 7.14(1H,dd,J=7.9,2.4Hz), 7.30(1H,t,J=7.9Hz), 7.48(1H,d,J=7.3Hz), 7.61-7.62(1H,m).
공정 62b)N-[[1-[3-(메톡시카르보닐)페닐]피페리딘-3-일]메틸]프탈이미드
Figure 112007019969746-PCT00163
3-[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]안식향산메틸(1.33g,5.33mmol)을 이용해서 실시예 61의 공정 61C과 동일하게 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 1.91g(95%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.20-1.30(1H,m), 1.61-1.72(1H,m), 1.80-1.89(2H,m), 2.16-2.27(1H,m), 2.67(1H,dd,J=12.2,9.8Hz), 2.81(1H,td,J=11.6,2.4Hz), 3.51-3.58(2H,m), 3.67(1H,dd,J=14.1,7.3Hz), 3.71(1H,dd,J=14.1,7.3Hz), 3.89(3H,s), 7.09(1H,dd,J=7.9,1.8Hz), 7.29(1H,t,J=8.6Hz), 7.48(1H,d,J=7.9Hz), 7.58- 7.59(1H,m), 7.72-7.74(2H,m), 7.86-7.88(2H,m).
공정 62c)3-[3-(아미노메틸)피페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00164
N-[[1-[3-(메톡시카르보닐)페닐]피페리딘-3-일]메틸]프탈이미드(533mg, 1.41mmol)을 이용해서 실시예 61의 공정 61d와 같이 합성하고, 무색 유상물의 표제화합물을 237mg(68%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.05-1.17(1H,m), 1.63-1.93(4H,m), 2.49(1H,dd,J=12.2,10.4Hz), 2.68(2H,d,J=6.7Hz), 2.75(1H,td,J=11.6,3.1Hz), 3.64(1H,d,J=12.2Hz), 3.72(1H,dd,J=11.6,1.8Hz), 3.90(3H,s), 7.14(1H,dd,J=7.9,1.8Hz), 7.29(1H,t,J=7.9Hz), 7.47(1H,dd,J=6.1,1.8Hz), 7.58-7.63(1H,m).
FAB+(m/z):249(M+H).
공정 62d)3-[3-[(4'-클로로비페닐-4-일)카르보닐아미노메틸]피페리딘-1- 일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00165
3-[3-(아미노메틸)피페리딘-1-일]안식향산메틸(76.2mg, 0.307mmol), 4'-클로로비페닐-4-카르본산(77.2mg, 0.332mmol)을 이용해서 실시예 61의 공정 61e와 동일하게 처리하고, 담황색 분말의 표제화합물을 117mg(82%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.24-1.35(1H,m), 1.66-1.78(1H,m), 1.82-1.97(2H,m), 2.00-2.13(1H,m), 2.69(1H,t,J=12.2Hz), 2.85(1H,t,J=12.2Hz), 3.50(2H,t,J=6.1Hz), 3.58(1H,d,J=12.2Hz), 3.65(1H,d,J=12.2Hz), 3.89(3H,s), 6.25-6.40(1H,m), 7.12(1H,d,J=8.6Hz), 7.30(1H,t,J=8.6Hz), 7.43(2H,d,J=8.6Hz), 7.51(1H,d,J=6.1Hz), 7.54(2H,d,J=8.6Hz), 7.61(1H,s), 7.63(2H,d,J=8.6Hz), 7.86(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):463(M+H).
<실시예 63∼66>
실시예 61, 또는 실시예 62과 같은 방법에 의해, 표 7의 화합물을 얻었다.
Figure 112007019969746-PCT00166
≪실시예 63의 화합물≫
무색 고체
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.30-1.45(1H,m), 1.70-1.95(3H,m), 2.05-2.19(1H,m), 2.68-2.76(1H,m), 2.80-2.88(1H,m), 3.12-3.25(2H,m), 3.38-3.56(2H,m), 3.84(3H,s), 6.62(1H,brs), 6.95(2H,d,J=8.6Hz), 6.97-7.12(6H,m), 7.41(1H,t,J=7.3Hz), 7.69(1H,d,J=7.3Hz), 7.78(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):463(M+H).
≪실시예 64의 화합물≫
황색 비정질
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.26-1.37(1H,m), 1.74-1.94(3H,m), 2.13-2.25(1H,m), 2.67(1H,t,J=8.6Hz), 2.81(1H,t,J=8.6Hz), 3.18-3.25(1H,m), 3.30(1H,d,J=10.4Hz), 3.52(2H,t,J=6.8Hz), 4.11(3H,s), 6.97(1H,t,J=7.9Hz), 7.06(1H,d,J=8.6Hz), 7.40(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.49(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.55(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.67(1H,brs), 7.73(1H,dd,J=7.9,1.2Hz), 7.97(1H,d,J=7.9Hz), 8.04(1H,d,J=7.9Hz).
FAB+(m/z):410(M+H).
≪실시예 65의 화합물≫
무색 비정질
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.26-1.30(1H,m), 1.65-1.78(1H,m), 1.80-1.95(2H,m), 2.00-2.10(1H,m), 2.67(1H,t,J=9.8Hz), 2.84(1H,t,J=11.6Hz), 3.64(2H,t,J=6.7Hz), 3.54-3.67(2H,m), 3.89(3H,s), 6.15-6.25(1H,m), 6.98(2H,d,J=8.6Hz), 6.95-7.15(5H,m), 7.29(1H,t,J=7.9Hz), 7.49(1H,d,J=7.9Hz), 7.60(1H,s), 7.75(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):463(M+H).
≪실시예 66의 화합물≫
무색 비정질
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.27-1.37(1H,m), 1.67-1.78(1H,m), 1.83-1.92(1H,m), 1.93-2.00(1H,m), 2.05-2.18(1H,m), 2.69(1H,t,J=11.0Hz), 2.83(1H,t,J=11.0Hz), 3.45-3.63(2H,m), 3.59(1H,d,J=12.2Hz), 3.68(1H,d,J=12.2Hz), 3.88(3H,s), 7.13(1H,d,J=6.1Hz), 7.30(1H,t,J=7.3Hz), 7.46-7.64(5H,m), 7.99(1H,d,J=7.3Hz), 8.08(1H,d,J=7.3Hz).
FAB+(m/z):410(M+H).
<실시예 67>
2-[3-[N-[(4'- 클로로비페닐 -4-일) 메틸 [ 카르바모일 ]피페리딘-1-일] 안식향산메틸
공정 67a) 1-[2-(메톡시카르보닐)페닐]니페코틴산벤질
Figure 112007019969746-PCT00167
니페코틴산벤질(5.90g, 26.9mmol), 2-플루오로안식향산메틸(3.70mL, 29.Ommol)을 이용해서 실시예 1의 공정 1C과 동일하게 처리하고, 무색 유상물의 표제화합물을 1.64g(17%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.54-1.65(1H,m), 1.67-1.87(2H,m), 2.07-2.16(1H,m), 2.73(1H,td,J=11.6,3.1Hz), 2.80-2.94(2H,m), 3.25(1H,d,J=11.6Hz), 3.52(1H,d,J=11.6Hz), 3.84(3H,s), 5.12(2H,s), 6.98(1H,t,J=7.3Hz), 7.04(1H,d,J=7.3Hz), 7.29-7.42(5H,m), 7.70(1H,dd,J=7.3,1.8Hz).
공정 67b) 1-[2-(메톡시카르보닐)페닐]니페코틴산
Figure 112007019969746-PCT00168
1-[2-(메톡시카르보닐)페닐]니페코틴산벤질(1.64g, 4.64mmol)을 메탄올(40mL)에 용해시켜, 아르곤 분위기 하, 10% 팔라듐 활성탄(169mg), 1,4-시클로헥사디엔(0.65mL, 6.98mmol)을 첨가해 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1→1:2)에 의해 정제하고, 황색 유상물의 표제화합물을 510mg(42%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40-1.636(2H,m), 1.70-1.74(1H,m), 1.90-2.00(1H,m), 2.48-2.60(2H,m), 2.65-2.73(1H,m), 2.77(1H,t,J=11.6Hz), 3.11(1H,d,J=11.6Hz), 3.79(3H,s), 7.00(1H,t,J=7.3Hz), 7.10(1H,d,J=7.3Hz), 7.43(1H,td,J=7.3,1.8Hz), 7.55(1H,dd,J=7.3,1.8Hz), 12.27(1H,brs).
공정 67c) 2-[3-[N-[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]카르바모일]피페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00169
1-[2-(메톡시카르보닐)페닐]니페코틴산(77.5mg, 0.294mmol), (4'-클로로비페닐-4-일)메틸아민염산염(72.2mg, 0.284mmol)을 이용해서 실시예 3의 공정 3a와 동일하게 처리하고, 무색 비정질의 표제화합물을 114mg(87%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.57-1.77(2H,m), 1.85-2.13(2H,m), 2.67(1H,t,J=11.6Hz), 2.75-2.81(1H,m), 3.08-3.20(2H,m), 3.36(1H,d,J=11.6Hz), 3.74(3H,s), 4.48(1H,dd,J=15.3,5.5Hz), 4.56(1H,dd,J=15.3,5.5Hz), 7.05-7.15(2H,m), 7.30-7.50(9H,m), 7.79(1H,dd,J=7.9,1.8Hz), 8.71(1H,brs).
FAB+(m/z):463(M+H).
<실시예 68>
3-[3-[N-[(4'- 클로로비페닐 -4-일) 메틸 [ 카르바모일 ]피페리딘-1-일] 안식향산메틸
공정 68a) 1-[3-(메톡시카르보닐)페닐]니페코틴산벤질
Figure 112007019969746-PCT00170
니페코틴산벤질(4.39g,20.Ommol), 3-메톡시카르보닐붕산(7.20g, 40.Ommol)을 이용해서 실시예 2과 동일하게 처리하고, 무색 유상물의 표제화합물을 2.34g(33%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.55-1.79(2H,m), 1.80-1.87(1H,m), 2.00-2.10(1H,m), 2.71-2.77(1H,m), 2.86-2.94(1H,m), 3.14(1H,t,J=11.0Hz), 3.48-3.52(1H,m), 3.74(1H,dd,J=12.3,3.7Hz), 3.90(3H,s), 5.16(2H,s), 7.11(1H,dd,J=7.3,1.8Hz), 7.26-7.37(6H,m), 7.50(1H,d,J=7.3Hz), 7.58-7.62(1H,m).
공정 68b) 1-[3-(메톡시카르보닐)페닐]니페코틴산
Figure 112007019969746-PCT00171
아르곤 분위기 하, 1-[3-(메톡시카르보닐)페닐]니페코틴산벤질(2.34g, 6.60mmol)의 메탄올(50mL)용액에 10% 팔라듐 활성탄(234mg), 개미산암모늄(1.66g, 26.4mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 세라이트 여과하고, 여과액을 농축 후, 잔사에 5% 구연산수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 유거 하는 것으로 연적갈색 분말의 표제화합물을 1.57g(90%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.54-1.626(2H,m), 1.69-1.75(1H,m), 1.86- 1.96(1H,m), 2.51-2.60(1H,m), 2.81-2.90(1H,m), 3.01(1H,dd,J=12.2,9.2Hz), 3.47(1H,d,J=11.7Hz), 3.66(1H,dd,J=12.8,3.7Hz), 3.84(3H,s) 7.21-7.25(1H,m), 7.34-7.38(2H,m), 7.45-7.47(1H,m), 12.39(1H,brs).
EI+(m/z):263(M+).
공정 68c)3-[3-[N-[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]카르바모일]피페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00172
1-[3-(메톡시카르보닐)페닐]니페코틴산(108mg, 0.410mmol), (4'-클로로비페닐-4-일)메틸아민염산염(95.0mg, 0.374mmol)을 이용해서 실시예 3의 공정 3a와 같이 합성하고, 무색결정의 표제화합물을 120mg(69%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.68-1.78(1H,m), 1.82-1.96(3H,m), 2.59-2.65(1H,m), 3.08-3.15(1H,m), 3.26-3.35(2H,m), 3.48(1H,dd,J=12.2,3.6Hz), 3.89(3H,s), 4.48-4.55(2H,m), 6.73-6.81(1H,m), 7.12(1H,dd,J=7.9,2.4Hz), 7.30(1H,t,J=7.9Hz), 7.34(2H,d,J=7.9Hz), 7.40(2H,d,J=8.6Hz), 7.47-7.54(4H,m), 7.55(1H,d,J=7.3Hz), 7.62(1H,s).
FAB+(m/z):463(M+H).
<실시예 69>
공정 69a) 1-(tert-부톡시카르보닐)-N-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]피페리딘-3-카르복사미드
Figure 112007019969746-PCT00173
5-아미 노2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸(197mg, 0.877mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)니페코틴산(205mg, 0.877mmol)을 이용해서 실시예 3의 공정 3a와 동일하게 처리하고, 황색분말의 표제화합물을 115mg(30%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(9H,s), 31.53-1.61(2H,m), 1.66-1.76(1H,m), 1.84-1.92(1H,m), 2.21-2.33(1H,m), 2.50(3H,s), 2.66-2.71(1H,m), 3.35-3.44(1H,m), 3.45-3.55(1H,m), 3.60-3.63(1H,m), 3.83-3.97(1H,m), 7.37(2H,d,J=8.6Hz), 7.82(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):436(M+H).
공정 69b)N-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]피페리딘-3-카르복사미드
Figure 112007019969746-PCT00174
1-(tert-부톡시카르보닐)-N-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]피페리딘-3-카르복사미드(115mg, 0.264mmol)을 이용해서 실시예 1의 공정 1b과 동일하게 처리하고, 황색분말의 표제화합물을 72.3mg(81%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36-1.466(1H,m), 1.56-1.66(2H,m), 1.83-1.90(1H,m), 2.40(3H,s), 2.53-2.59(1H,m), 2.64-2.74(2H,m), 2.84(1H,td,J=12.2,3.1Hz), 3.00(1H,d,J=11.0Hz), 7.50(2H,d,J=8.6Hz), 7.84(2H,d,J=8.6Hz), 10.92(1H,brs).
공정 69c)3-[3-[N-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르바모일]피페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00175
N-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]피페리딘-3-카르복사미드(36.0mg, 0.107mmol), 3-메톡시카르보닐붕산(38.5mg, 0.214mmol)을 이용해서 실시예 4과 동일하게 처리해 담황색 분말의 표제화합물을 21.3mg(42%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.80-1.91(2H,m), 1.93-2.01(2H,m), 2.16-2.21(1H,m), 2.23(3H,s), 2.92-2.98(2H,m), 3.15(1H,dd,J=12.2,3.1Hz), 3.64(1H,td,J=11.0,3.7Hz), 3.77-3.81(1H,m), 3.93(3H,s), 7.33(1H,dd,J=7.9,1.8Hz), 7.37(2H,d,J=8.6Hz), 7.44(1H,t,J=7.9Hz), 7.73(1H,d,J=7.3Hz), 7.79-7.80(1H,m), 7.82(2H,d,J=8.6Hz), 10.24(1H,brs).
FAB+(m/z):470(M+H).
<실시예 70∼75>
실시예 67, 또는 실시예 68, 또는 실시예 69과 같은 방법에 의해, 표 8의 화합물을 얻었다.
Figure 112007019969746-PCT00176
≪실시예 70의 화합물≫
무색 유상물
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.55-1.75(2H,m), 1.94-2.10(2H,m), 2.67(1H,t,J=11.6Hz), 2.73-2.78(1H,m), 3.06-3.18(2H,m), 3.33(1H,d,J=11.6Hz), 3.77(3H,s), 4.40(1H,dd,J=14.7,5.5Hz), 4.49(1H,dd,J=14.7,5.5Hz), 6.83(2H,d,J=8.6Hz), 6.88-6.95(2H,m), 6.96-7.03(2H,m), 7.06-7.14(2H,m), 7.22(2H,d,J=6.7Hz), 7.47(1H,td,J=7.9,1.8Hz), 7.79(1H,dd,J=7.9,1.8Hz), 8.63(1H,brs).
FAB+(m/z):463(M+H).
≪실시예 71의 화합물≫
무색 유상물
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.63-1.78(2H,m), 2.08-2.22(2H,m), 2.66(1H,t,J=11.0Hz), 2.83-2.88(1H,m), 3.10-3.22(2H,m), 3.44(1H,d,J=11.0Hz), 3.71(3H,s), 4.90(1H,dd,J=16.5,6.1Hz), 4.95(1H,dd,J=16.5,6.1Hz), 7.10(1H,t,J=7.9Hz), 7.15(1H,d,J=7.9Hz), 7.32(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.42(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.49(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.75-7.80(2H,m), 7.92(1H,d,J=7.9Hz), 9.42(1H,brs).
FAB+(m/z):410(M+H).
≪실시예 72의 화합물≫
황색 유상물
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.67-1.74(1H,m), 1.78-1.83(1H,m), 1.99-2.06(1H,m), 2.09(3H,s), 2.21-2.27(1H,m), 2.66-2.72(1H,m), 2.97-3.00(1H,m), 3.21-3.28(2H,m), 3.56-3.59(1H,m), 3.79(3H,s), 7.14-7.18(2H,m), 7.35(2H,d,J=8.6Hz), 7.54(1H,dd,J=7.9,1.2Hz), 7.81(2H,d,J=8.6Hz), 7.93(1H,dd,J=7.9,1.2Hz), 10.37(1H,brs).
FAB+(m/z):470(M+H).
≪실시예 73의 화합물≫
무색 유상물
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.68-1.78(1H,m), 1.81-1.94(3H,m), 2.56-2.64(1H,m), 3.06-3.14(1H,m), 3.26-3.34(2H,m), 3.47(1H,dd,J=12.2,3.1Hz), 3.90(3H,s), 4.38-4.50(2H,m), 6.66-6.72(1H,m), 6.89-6.98(4H,m), 6.99-7.05(2H,m), 7.09-7.14(1H,m), 7.23(2H,d,J=8.6Hz), 7.31(1H,t,J=7.9Hz), 7.56(1H,d,J=7.9Hz), 7.60-7.62(1H,m).
FAB+(m/z):463(M+H).
≪실시예 74의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.70-1.84(1H,m), 1.85-2.03(3H,m), 2.66-2.78(1H,m), 3.17-3.30(2H,m), 3.38-3.48(2H,m), 3.89(3H,s), 4.91(2H,d,J=5.5Hz), 7.20-7.27(2H,m), 7.29-7.35(1H,m), 7.38(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.47(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.50-7.62(2H,m), 7.68(1H,s), 7.86(1H,d,J=7.9Hz), 7.93(1H,d,J=7.9Hz).
FAB+(m/z):410(M+H).
≪실시예 75의 화합물≫
무색 비정질
1HNMR(CDCl3-d,400MHz)δ1.77-2.023(3H,m), 2.04-2.13(1H,m), 2.73-2.80(1H,m), 3.12-3.20(1H,m), 3.30-3.43(2H,m), 3.56(1H,d,J=12.8,5.5Hz), 3.92(3H,s), 6.90-6.96(4H,m), 6.97-7.02(2H,m), 7.24-7.27(2H,m), 7.39(1H,t,J=7.9Hz), 7.47(1H,d,J=8.6Hz), 7.65(1H,d,J=7.9Hz), 7.73(1H,s), 8.90(1H,s).
FAB+(m/z):449(M+H).
<실시예 76>
3-[3-[( 벤조티아졸 -2-일) 옥시메틸 ]피페리딘-1-일] 안식향산메틸
공정 76a) 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(벤조티아졸-2-일)옥시메틸]피페리딘
Figure 112007019969746-PCT00177
1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일 메탄올(300mg, 1.39mmol)의 N,N-디메틸포름아미드용액(5mL)에, 빙냉 하, 60% 수소화나트륨 유성(83.6mg, 2.09mmol)을 첨가한 후, 빙냉에서 10분간, 더욱 실온에서 10분간 교반하였다. 그 다음에 2-클로로벤조티아졸(0.344mL, 2.78mmol) 및 옥화나트륨(208mg, 1.39mmol)을 첨가한 후, 실온 하, 5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=20:1→5:1)로 정제하고, 무색 분말의 표제화합물을 460mg(95%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.25-1.456(11H,m), 1.56-1.67(1H,m), 1.75-1.85(1H,m), 1.93-2.06(1H,m), 2.59-3.11(2H,m), 3.53-4.07(2H,m), 4.38-4.48(2H,m), 7.28(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.40(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.66(1H,d,J=7.3Hz), 7.88(1H,dd,J=7.9,1.2Hz).
공정 76b)3-[(벤조티아졸-2-일)옥시메틸]피페리딘
Figure 112007019969746-PCT00178
1-tert-부톡시카르보닐-3-[(벤조티아졸-2-일)옥시메틸]피페리딘(460mg, 1.32mmol)의 디클로로메탄용액(2mL)에, 트리플루오로초산(2mL)을 첨가한 후, 실온 하, 3시간 교반하였다. 용매를 유거하고, 잔사에 물을 첨가한 후, 1mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가해 알카리성으로 하였다. 초산에틸로 추출 후, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 유거하고, 무색 유상물의 표제화합물을 297mg(91%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.20-1.306(1H,m), 1.38-1.49(1H,m), 1.61-1.66(1H,m), 1.77-1.82(1H,m), 1.99-2.09(1H,m), 2.45(1H,dd,J=11.6,10.4Hz), 2.54(1H,dd,J=11.6,3.1Hz), 2.90-2.95(1H,m), 3.07(1H,dd,J=11.6,2.4Hz), 4.40(1H,dd,J=10.4,7.3Hz), 4.44(1H,dd,J=10.4,5.5Hz), 7.27(1H,t,J=7.3Hz), 7.40(1H,t,J=7.3Hz), 7.66(1H,d,J=7.9Hz), 7.88(1H,d,J=7.9Hz).
3-[3-[(벤조티아졸-2-일)옥시메틸]피페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00179
3-[(벤조티아졸-2-일)옥시메틸]피페리딘((58.0mg, 0.234mmol), 3-(메톡시카르보닐)붕산페닐(84.2mg, 0.468mmol)을 이용해서 실시예 2과 동일하게 처리하고, 무색 유상물의 표제화합물을 17.6mg(20%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.32-1.42(1H,m), 1.71-1.80(1H,m), 1.85-1.96(2H,m), 2.29-2.40(1H,m), 2.75-2.80(1H,m), 2.83-2.90(1H,m), 3.58-3.63(1H,m), 3.75-3.79(1H,m), 3.90(3H,s), 4.50(1H,dd,J=10.4,7.9Hz), 4.57(1H,dd,J=10.4,5.5Hz), 7.14-7.16(1H,m), 7.23(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.31(1H,t,J=7.9Hz), 7.37(1H,td,J=8.6,1.2Hz), 7.50(1H,d,J=6.7Hz), 7.62(1H,brs), 7.65(1H,d,J=7.9Hz), 7.68(1H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):383(M+H).
<실시예 77>
3-[3-[(4'- 클로로비페닐 -4-일) 메톡시 ]피페리딘-1-일] 안식향산메틸
공정 77a) 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]피페리딘
Figure 112007019969746-PCT00180
1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시피페리딘(403mg, 2.00mmol), 4'-클로로- 4-클로로메틸비페닐(474mg, 2.00mmol)을 이용해서 실시예 6의 공정 6a와 동일하게 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 672mg(84%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.41-1.50(10H,m), 1.54-1.63(1H,m), 1.73-1.84(1H,m), 1.93-2.02(1H,m), 3.04-3.26(2H,m), 3.40-3.49(1H,m), 3.59(1H,td,J=13.4,4.9Hz), 3.68-4.01(1H,m), 4.55-4.58(1H,m), 4.66-4.69(1H,m), 7.39-7.43(4H,m), 7.49-7.53(4H,m).
FAB+(m/z):402(M+H).
공정 77b)3-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]피페리딘
Figure 112007019969746-PCT00181
1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]피페리딘(672mg, 1.67mol)을 이용해서 실시예 76의 공정 76b과 동일하게 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 441mg(87%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.23-1.386(2H,m), 1.57-1.66(1H,m), 1.93-2.02(1H,m), 2.34-2.42(2H,m), 2.71(1H,td,J=11.6,3.1Hz), 3.05(1H,dd,J=11.6,2.4Hz), 3.27-3.33(1H,m), 4.55(2H,s), 7.41(2H,d,J=8.6Hz), 7.51(2H,d,J=8.6Hz), 7.64(2H,d,J=8.6Hz), 7.69(2H,d,J=8.6Hz).
공정 77c)3-[3-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]피페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00182
3-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]피페리딘(220mg, 0.729mmo1, 3-(메톡시카르보닐)붕산페닐(263mg, 1.46mmol)을 이용해서 실시예 2과 동일하게 처리하고, 무색 유상물의 표제화합물을 107mg(34%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.48-1.58(1H,m), 1.62-1.74(1H,m), 1.88-1.95(1H,m), 2.09-2.17(1H,m), 2.84-2.92(2H,m), 3.50(1H,td,J=11.6,3.6Hz), 3.61-3.69(1H,m), 3.72-3.76(1H,m), 3.90(3H,s), 4.65(1H,d,J=12.2Hz), 4.69(1H,d,J=12.2Hz), 7.11(1H,brs), 7.30(1H,t,J=7.9Hz), 7.40(2H,d,J=8.6Hz), 7.44(2H,d,J=8.6Hz), 7.48-7.52(3H,m), 7.54(2H,d,J=8.6Hz), 7.61(1H,brs).
FAB+(m/z):436(M+H).
<실시예 78>
3-[3-[(4'- 클로로비페닐 -4-일) 메톡시메틸1피페리딘 -1-일] 안식향산메틸
공정 78a) 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시메틸]피페리딘
Figure 112007019969746-PCT00183
1-(tert-부톡시카르보닐)-피페리딘-3-일 메탄올(431mg, 2.00mmol), 4'-클로로-4-클로로메틸비페닐(474mg, 2.00mmol)을 이용해서 실시예 5의 공정 5a와 동일하게 처리하고, 무색 유상물의 표제화합물을 711mg(86%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.20-1.30(1H,m), 1.42-1.50(10H,m), 1.62-1.67(1H,m), 1.78-1.90(2H,m), 2.60-2.73(1H,m), 2.78-2.85(1H,m), 3.33-3.40(2H,m), 3.89(1H,td,J=13.5,3.7Hz), 3.97-4.08(1H,m), 4.53(2H,s), 7.39-7.42(4H,m), 7.49-7.54(4H,m).
FAB+(m/z):416(M+H).
공정 78b)3-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시메틸]피페리딘
Figure 112007019969746-PCT00184
1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시메틸]피페리딘(711mg, 1.71mmol)을 이용해서 실시예 76의 공정 76b과 동일하게 처리하고, 무색 유상물의 표제화합물을 474mg(88%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.01-1.11(1H,m), 1.27-1.38(1H,m), 1.49-1.55(1H,m), 1.64-1.74(2H,m), 2.20(1H,dd,J=11.6,9.8Hz), 2.38(1H,td,J=11.6,3.1Hz), 2.81(1H,td,J=12.2,3.7Hz), 2.94-2.99(1H,m), 3.27(2H,d,J=6.7Hz), 4.48(2H,s), 7.40(2H,d,J=8.6Hz), 7.51(2H,d,J=8.6Hz), 7.65(2H,d,J=8.6Hz), 7.70(2H,d,J=8.6Hz).
공정 78c)3-[3-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시메틸]피페리딘-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00185
3-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시메틸]피페리덴(237mg, 0.750mmol), 3-(메톡시카르보닐)붕산페닐산(270mg, 1.50mmol)을 이용해서 실시예 2과 같이 처리하고, 색 유상물의 표제화합물을 168mg(50%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.18-1.28(1H,m), 1.64-1.75(1H,m), 1.77-1.87(2H,m), 2.03-2.14(1H,m), 2.65(1H,dd,J=δ12.2,9.8Hz), 2.77-2.84(1H,m), 3.41-3.48(2H,m), 3.59(1H,td,J=11.6,3.7Hz), 3.74(1H,dd,J=12.2,3.7Hz), 3.89(3H,s), 4.55(1H,d,J=12.2Hz), 4.57(1H,d,J=12.2Hz), 7.13(1H,dd,J=7.9,2.4Hz), 7.29(1H,t,J=7.9Hz), 7.39-7.43(4H,m), 7.47(1H,d,J=7.9Hz), 7.51(2H,d,J=8.6Hz), 7.54(2H,d,J=8.6Hz), 7.61(1H,brs).
FAB+(m/z):450(M+H).
<실시예79>
3-[3-[(4'- 클로로비페닐 -4-일) 옥시메틸 ] 피페리덴 -1-일] 안식향산메틸
1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시메틸]피페리덴
Figure 112007019969746-PCT00186
1-(tert-부톡시카르보닐)피페리덴-3-일메탄올(323mg, 1.50mmol), 4'-클로로-4-히드록시비페닐(307mg, 1.50mmol)의 테트라히드로푸란 현탁액(15mL)에, 트리페닐포스핀(608mg, 2.25mmol)을 첨가한 후, 실온에서 10분간 교반하였다. 이것에 40% 디에틸아조디카르복시레이트-톨루엔 용액(1.36mL, 3.00mmol)을 첨가한 후, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=50:1→10:1)로 정제하고, 무색 분말상의 표제화합물을 401mg(67%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.34-1.53(11H,m), 1.67-1.74(1H,m), 1.86-1.95(1H,m), 1.98-2.08(1H,m), 2.62-3.02(2H,m), 3.80-4.25(4H,m), 6.95(2H,d,J=8.6Hz), 7.37(2H,d,J=8.6Hz), 7.44-7.48(4H,m).
FAB+(m/z):401(M+H).
3-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시메틸]피페리덴
Figure 112007019969746-PCT00187
1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시메틸]피페리딘(401mg, 0.998mol)을 이용해서 실시예76의 공정76b과 같이 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 250mg(83%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.14-1.246(1H,m), 1.31-1.42(1H,m), 1.55-1.60(1H,m), 1.78-1.89(2H,m), 2.32(1H,dd,J=11.6,9.2Hz), 2.44(1H,td,J=11.6,3.1Hz), 2.83(1H,td,J=12.2,3.1Hz), 3.02(1H,dd,J=11.6,3.1Hz), 3.85(2H,d,J=6.7Hz), 7.01(2H,d,J=8.6Hz), 7.47(2H,d,J=8.6Hz), 7.59(2H,d,J=8.6Hz), 7.64(2H,d,J=8.6Hz).
3-[3-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시메틸]피페리덴-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00188
3-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시메틸]피페리덴(125mg, 0.414mmol), 3-(메톡시카르보닐)붕산페닐(149mg, 0.828mmol)을 이용해서 실시예 2과 같이 처리하고, 무색 분말상의 표제화합물을 105mg(58%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.32-1.42(1H,m), 1.71-1.81(1H,m), 1.84-1.96(2H,m), 2.23-2.33(1H,m), 2.74-2.80(1H,m), 2.84-2.90(1H,m), 3.62(1H,td,J=12.2,3.7Hz), 3.80(1H,dd,J=12.2,3.7Hz), 3.91(3H,s), 3.92-4.00(2H,m), 6.99(2H,d,J=8.6Hz), 7.15(1H,d,J=7.9Hz), 7.31(1H,t,J=7.9Hz), 7.38(2H,d,J=8.6Hz), 7.46-7.50(5H,m), 7.63(1H,brs).
FAB+(m/z):436(M+H).
<실시예 80>
3-[3-[(4- 페닐티아졸 -2-일) 티오메틸 ] 피페리덴 -1-일] 안식향산메틸
공정 80a) 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(4-페닐티아졸-2-일)티오메틸]피페리덴
Figure 112007019969746-PCT00189
1-(tert-부톡시카르보닐)-3-요오드메틸피페리딘(500mg, 1.54mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(5mL)에, 2-메르캅토-4-페닐티아졸(304mg, 1.54mmol) 및 탄산 칼륨(261mg, 1.85mmol)을 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=40:1→10:1)로 정제하고, 무색 유상물의 표제화합물을 598mg(99%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.31-1.38(1H,m), 1.41-1.49(10H,m), 1.65-1.72(1H,m), 1.92-2.01(2H,m), 2.67-3.00(2H,m), 3.19-3.28(2H,m), 3.77-3.85(1H,m), 3.91-4.08(1H,m), 7.30-7.35(2H,m), 7.39-7.43(2H,m), 7.87-7.89(2H,m).
FAB+(m/z):391(M+H).
공정 80b)3-[(4-페닐티아졸-2-일)티오메틸]피페리덴
Figure 112007019969746-PCT00190
1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(4-페닐티아졸-2-일)티오메틸]피페리딘(598mg, 1.53mmol)을 이용해서 실시예76의 공정76b과 같이 처리하고, 담황색 유상물의 표제화합물을 420mg(92%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.15-1.246(1H,m), 1.28-1.38(10H,m), 1.54-1.61(1H,m), 1.73-1.83(1H,m), 1.84-1.91(1H,m), 2.30(1H,dd,J=11.6,9.8Hz), 2.42(1H,td,J=11.6,3.1Hz), 2.81(1H,td,J=12.2,3.7Hz), 3.00-3.03(1H,m), 3.17(1H,dd,J=13.4,6.7Hz), 3.21(1H,dd,J=13.4,6.7Hz), 7.35(1H,td,J=7.3,1.2Hz), 7.43-7.46(2H,m), 7.91-7.94(2H,m), 8.02(1H,m).
공정 80c)3-[3-[(4-페닐티아졸-2-일)티오메틸]피페리덴-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00191
3-[(2-페닐티아졸-4-일)티오메틸]피페리덴(210mg, 0.707mmol), 3-(메톡시카르보닐)붕산페닐(254mg, 1.41mmol)을 이용해서 실시예 2과 같이 처리하고, 무색 유상물의 표제화합물을 159mg(53%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.29-1.39(1H,m), 1.65-1.76(1H,m), 1.80-1.88(1H,m), 2.00-2.06(1H,m), 2.14-2.25(1H,m), 2.73(1H,dd,J=12.2,9.8Hz), 2.85(1H,td,J=11.6,3.7Hz), 3.30(1H,dd,J=13.4,7.3Hz), 3.34(1H,dd,J=13.4,6.1Hz), 3.57(1H,td,J=12.2,3.7Hz), 3.75-3.79(1H,m), 3.89(3H,s), 7.12(1H,dd,J=7.3,1.8Hz), 7.25-7.29(1H,m), 7.31-7.35(2H,m), 7.39-7.43(2H,m), 7.47-7.49(1H,m), 7.59-7.60(1H,m), 7.86-7.89(2H,m).
FAB+(m/z):425(M+H).
<실시예 81>
3-[3-[[4-(4- 플루오로페녹시 ) 페닐 ] 메톡시 ] 피페리덴 -1-일] 안식향산메틸
공정 81a) 1-트리플루오로아세틸-3-[[4-(4-플루오로페녹시)페닐]메톡시]피페리덴
Figure 112007019969746-PCT00192
1-트리플루오로아세틸-3-히드록시피페리딘(394mg, 2.00mmol), 4-(4-플루오로페녹시)벤질클로리드(473mg, 2.00mmol)을 이용해서 실시예 6의 공정 6a와 동일하게 처리하고, 무색 유상물의 표제화합물을 434mg(55%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.47-1.61(1H,m), 1.64-1.79(1H,m), 1.84-2.06(2H,m), 3.22-3.31(1H,m), 3.43-3.50(1H,m), 3.52-3.62(2H,m), 3.82-3.95(1H,m), 4.46-4.63(2H,m), 6.92-7.05(5H,m), 7.26-7.29(3H,m).
FAB+(m/z):397(M+H).
공정 8lb)3-[[4-(4-플루오로페녹시)페닐]메톡시]피페리덴
Figure 112007019969746-PCT00193
1-트리플루오로아세틸-3-[4-(4-플루오로페녹시)벤질옥시]피페리덴(434mg, 1.09mmol)의 메탄올 용액(4mL)에 1mol/L 수산화칼륨수용액(2mL)을 첨가하고, 2시간 가열환류하였다. 냉 후, 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 유거하고, 무색 유상물의 표제화합물을 314mg(95%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.23-1.366(2H,m), 1.56-1.64(1H,m), 1.92-1.99(1H,m), 2.32-2.42(2H,m), 2.69-2.73(1H,m), 3.01-3.04(1H,m), 3.24-3.31(1H,m), 4.47(2H,s), 6.95(2H,d,J=8.6Hz), 7.05(2H,dd,J=9.2,4.3Hz), 7.22(2H,t,J=8.6Hz), 7.32(2H,d,J=8.6Hz).
공정 81c)3-[3-[[4-(4-플루오로페녹시)페닐]메톡시]피페리덴-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00194
3-[4-(4-플루오로페녹시)벤질옥시]피페리덴(157mg, 0.521mmol), 3-(메톡시카 르보닐)붕산페닐(187mg, 1.04mmol)을 이용해서 실시예 2과 같이 처리하고, 무색 유상물의 표제화합물을 94.8mg(42%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46-1.55(1H,m), 1.59-1.75(1H,m), 1.87-1.94(1H,m), 2.07-2.15(1H,m), 2.81-2.90(2H,m), 3.50(1H,td,J=12.2,4.3Hz), 3.57-3.66(1H,m), 3.70-3.74(1H,m), 3.90(3H,s), 4.57(1H,d,J=11.6Hz), 4.61(1H,d,J=11.6Hz), 6.93-7.05(6H,m), 7.09-7.11(1H,m), 7.28-7.34(3H,m), 7.49(1H,d,J=7.3Hz), 7.60(1H,brs).
FAB+(m/z):436(M+H).
<실시예 82>
3-[3-[[4-(4- 플루오로페녹시 ) 페닐 ] 메톡시메틸1피페리덴 -1-일] 안식향산메틸
공정 82a) 1-트리플루오로아세틸-3-[[4-(4-플루오로페녹시)페닐]메톡시메틸]피페리덴
Figure 112007019969746-PCT00195
1-트리플루오로아세틸피페리딘-3-일메탄올(422mg, 2.00mmol)4-(4-플루오로페녹시)벤질클로리드(473mg, 2.00mmol)을 이용해서 실시예 5의 공정 5a와 동일하게 처리하고, 무색 유상물의 표제화합물을 110mg(13%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28-1.376(1H,m), 1.38-1.50(1H,m), 1.69-1.78(2H,m), 1.80-1.89(1H,m), 2.77-3.40(4H,m), 3.72-3.93(1H,m), 4.11-4.25(1H,m), 4.42(1H,d,J=12.2Hz), 4.43(1H,d,J=12.2Hz), 6.97(2H,d,J=8.6Hz), 7.05-7.08(2H,m), 7.23(2H,t,J=8.6Hz), 7.32(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):411(M+H).
공정 82b)3-[[4-(4-플루오로페녹시)페닐]메톡시메틸]피페리덴
Figure 112007019969746-PCT00196
1-트리플루오로아세틸-3-[4-(4-플루오로페녹시)벤질옥시메틸]피페리딘(110mg, 0.267mmol)을 이용해서 실시예 81의 공정 8lb과 같이 처리하고, 무색 유상물의 표제화합물을71.4mg(85%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.01-1.116(1H,m), 1.29-1.40(1H,m), 1.51-1.58(1H,m), 1.65-1.73(2H,m), 2.23(1H,dd,J=11.6,9.8Hz), 2.42(1H,td,J=11.6,3.1Hz), 2.85(1H,td,J=11.6,3.1Hz), 2.96-2.99(1H,m), 3.24-3.26(2H,m), 4.39(1H,d,J=12.2Hz), 4.41(1H,d,J=12.2Hz), 6.96(2H,d,J=8.6Hz), 7.06(2H,dd,J=9.2,4.9Hz), 7.23(2H,t,J=8.6Hz), 7.31(2H,d,J=8.6Hz).
공정 82c)3-[3-[[4-(4-플루오로페녹시)페닐]메톡시메틸]피페리덴-1-일]안식 향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00197
3-[4-(4-플루오로페녹시)벤질옥시메틸]피페리덴(35.7mg, 0.113mmol), 3-(메톡시카르보닐)붕산페닐(40.7mg, 0.226mmol)을 이용해서 실시예 2과 같이 처리하고, 무색 유상물의 표제화합물을 29.1mg(57%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.16-1.25(1H,m), 1.45-1.93(3H,m), 2.02-2.12(1H,m), 2.60-2.65(1H,m), 2.76-2.83(1H,m), 3.38-3.45(2H,m), 3.56-3.61(1H,m), 3.70-3.74(1H,m), 3.89(3H,s), 4.47(1H,d,J=11.6Hz), 4.49(1H,d,J=11.6Hz), 6.93-7.05(6H,m), 7.11(1H,dd,J=8.6,1.2Hz), 7.29-7.31(3H,m), 7.47(1H,d,J=7.3Hz), 7.60(1H,brs).
FAB+(m/z):450(M+H).
<실시예 83>
3-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 메톡시카르보닐아미노 ] 피페리덴 -1-일] 안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00198
1-[3-(메톡시카르보닐)페닐]니페코틴산(105mg, 0.400mmol)의 벤젠 현탁액(8mL)에, 디페닐포스폰산아지드(0.0948mL, 0.440mmol) 및 트리에틸아민(0.0615mL, 0.440mmol)을 첨가한 후, 가열환류 하 2시간 교반하였다. 이것에 2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일메탄올(105mg, 0.440mmol) 및 트리에틸아민(0.0615mL, 0.440mmol)을 첨가한 후, 가열환류 하 6시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순차 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1→2:1)로 정제하고, 무색 분말의 표제화합물을 103mg(52%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.52-1.95(4H,m), 2.50(3H,s), 3.06-3.13(2H,m), 3.16-3.24(1H,m), 3.35-3.38(1H,m), 3.90(3H,s), 3.93-4.00(1H,m), 5.16(1H,d,J=6.7Hz), 5.24(2H,s), 7.11(1H,d,J=7.3Hz), 7.29(1H,t,J=7.9Hz), 7.38(2H,d,J=8.6Hz), 7.52(1H,d,J=7.9Hz), 7.58(1H,brs), 7.83(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):500(M+H).
<실시예 84>
2-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 메톡시카르보닐아미노 ] 피페리덴 -1-일] 안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00199
1-[2-(메톡시카르보닐)페닐]니페코틴산(79.0mg, 0.300mmol), 2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일메탄올(71.9mg, 0.300mol)을 이용해서 실시예 83과 같이 처리하고, 담황색 유상물의 표제화합물을 43.7mg(29%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.54-1.65(2H,m), 1.83-1.97(2H,m), 2.50(3H,s), 2.83(1H,td,J=11.0,1.8Hz), 2.99-3.10(3H,m), 3.89(3H,s), 3.90-3.96(1H,m), 5.22(1H,d,J=13.4Hz), 5.27(1H,d,J=13.4Hz), 6.16(1H,d,J=7.3Hz), 7.02-7.06(2H,m), 7.37-7.43(3H,m), 7.71(1H,dd,J=7.3,1.8Hz), 7.83(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):500(M+H).
<실시예 85>
3-[3-[3-[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 우레이드 ] 피페리덴 -1-일] 안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00200
1-[3-(메톡시카르보닐)페닐]니페코틴산(54.0mg, 0.205mmol)의 벤젠 현탁액(4mL)에, 디페닐포스폰산아지드(0.0487mL, 0.226mmol) 및 트리에틸아민(0.0316mL, 0.226mmol)을 첨가한 후, 가열환류 하 2시간 교반하였다. 이것에 5-아미노-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸(46.0mg, 0.205mmol) 및 트리에틸아민(0.0316mL, 0.226mmol)을 첨가한 후, 가열환류 하 6시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 0.1mol/L 염산, 포화 염화수소 나트륨 수용액, 포화식염수에서 순차 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=4:1→1:4)로 정제하고, 황색 분말상의 표제화합물을 43.5mg(44%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.68-1.80(4H,m), 32.33(3H,s), 3.00-3.05(1H,m), 3.16(1H,dd,J=11.6,5.5Hz), 3.20-3.25(1H,m), 3.28(1H,dd,J=11.6,3.1Hz), 3.87(3H,s), 4.12-4.18(1H,m), 5.49(1H,d,J=7.9Hz), 6.72(1H,brs), 7.07(1H,dd,J=7.9,1.8Hz), 7.25-7.29(1H,m), 7.36(2H,d,J=8.6Hz), 7.49(1H,d,J=7.3Hz), 7.53-7.54(1H,m), 7.76(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):485(M+H).
<실시예 86>
2-[3-[3-[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 우레이드 ] 피페리덴 -1-일] 안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00201
1-(2-메톡시카르보닐페닐)니페코틴산(79.0mg, 0.300mmol), 5-아미노-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸(67.4mg, 0.300mmol)을 이용해서 실시예 85과 같이 처리하고, 담황색 비정질 장의 표제화합물을 29.0mg(20%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.47-1.74(2H,m), 1.97-2.03(2H,m), 2.40(3H,s), 2.84-2.90(1H,m), 2.95-2.98(1H,m), 3.05-3.08(1H,m), 3.13-3.16(1H,m), 3.85(3H,s), 4.10-4.13(1H,m), 6.83(1H,brs), 6.92(1H,brs), 7.07(1H,t,J=7.3Hz), 7.11(1H,d,J=7.9Hz), 7.35(2H,d,J=8.6Hz), 7.46(1H,td,J=7.3,1.2Hz), 7.75(1H,dd,J=7.3,1.2Hz), 7.79(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):485(M+H).
<실시예 87>
3-[3-[2-[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일]-2- 옥소에틸1피페리덴 -1-일]안식향산메틸
공정 87a) 2-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]-2-(트리메틸실릴옥시)아 세토니트릴
Figure 112007019969746-PCT00202
2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르보알데히드(475mg, 2.00mmol)의 아세토니트릴 현탁액(4mL)에, 트리메틸실릴시아니드(0.529mL, 4.00mmol) 및 옥화아연(12.8mg, 0.0400mmol)을 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 유거하였다. 잔사를 건풍하여, 담황색 분말의 표제화합물을 669mg(정량) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.25(9H,s), 32.49(3H,s), 5.69(1H,s), 7.41(2H,d,J=8.6Hz), 7.85(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):337(M+H).
공정 87b) 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[2-[2-(4-클로로페닐)-4-
메틸티아졸-5-일]-2-옥소에틸]피페리덴
Figure 112007019969746-PCT00203
아르곤 분위기 하, 2-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]-2-(트리메틸실릴옥시)아세토니트릴(669mg, 1.99mmol)의 테트라히드로푸란 용액(2mL)에, -78도 냉각 하, 1.8mol/L 리튬디이소프로필아미드에 부탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠 용액(1.22mL, 2.19mmol)을 첨가한 후, 20분간 교반하였다. 그 다음에 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-요오드메틸피페리딘(647mg, 1.99mmol)의 테트라히드로푸란 용액(2mL)을 첨가한 후, -78도로부터 실온으로 승온시키면서 1시간 교반하였다. 반응액에, 빙냉한 0.5mol/L 염산을 첨가한 후, 10분간 교반하고, 초산에틸로 추출 후, 포화 염화수소 나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=20:1→5:1)로 정제하고, 황색 유상물의 표제화합물을 429mg(50%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.22-1.52(12H,m), 1.61-1.68(1H,m), 1.86-1.93(1H,m), 2.18-2.28(1H,m), 2.67(1H,dd,J=7.3,15.9Hz), 2.78(3H,s), 2.82(1H,dd,J=15.9,6.1Hz), 2.87-3.10(1H,m), 3.67-3.97(2H,m), 7.44(2H,d,J=8.6Hz), 7.92(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):434(M+H).
공정 87c)3-[2-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]-2-옥소에틸]피페리덴
Figure 112007019969746-PCT00204
1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[2-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]-2-옥소에틸]피페리덴(429mg, 0.986mmol)을 이용해서 실시예76의 공정76b과 같이 처리하고, 황색 유상물의 표제화합물을 281mg(85%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.08-1.186(1H,m), 1.31-1.42(1H,m), 1.51-1.58(1H,m), 1.72-1.78(1H,m), 1.94-2.04(1H,m), 2.25(1H,dd,J=11.6,9.8Hz), 2.43(1H,td,J=11.6,2.4Hz), 2.71(3H,s), 2.75-2.85(3H,m), 2.90(1H,dd,J=11.6,2.4Hz), 7.60(2H,d,J=8.6Hz), 8.03(2H,d,J=8.6Hz).
공정 87d)3-[3-[2-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]-2-옥소에틸]피페리덴-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00205
3-[2-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]-2-옥소에틸]피페리덴(140mg, 0.418mmol), 3-(메톡시카르보닐)붕산페닐(150mg, 0.836mmol)을 이용해서 실시예 2과 같이 처리하고, 황색 유상물의 표제화합물을 88.7mg(45%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.24-1.95(4H,m), 2.40-2.50(1H,m), 2.70(1H,dd,J=11.6,9.8Hz), 2.77-2.82(4H,m), 2.87-2.93(2H,m), 3.57(1H,td,J=12.2,4.3Hz), 3.65(1H,dd,J=12.2,3.7Hz), 3.90(3H,s), 7.13(1H,dd,J=7.9,1.8Hz), 7.29(1H,t,J=7.9Hz), 7.44(2H,d,J=8.6Hz), 7.47(1H,d,J=7.9Hz), 7.59(1H,brs), 8.03(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):468(M+H).
<실시예 88>
3-[3-[2-[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 에테닐 ] 피페리덴 -1-일] 안식향산메틸
공정 88a) [2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메틸트리페닐포스포늄
Figure 112007019969746-PCT00206
5-클로로메틸-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸(1.00g,3.87mmol)의 테트라히드로푸란 용액(20mL)에, 트리페닐포스핀(1.15g,4.26mmol) 및 옥화나트륨(580mg, 3.87mmol)을 첨가한 후, 가열환류 하, 5시간 교반하였다. 석출한 분말을 여취하고, 헥산 세정하고, 무색 분말의 표제화합물을 2.43g(정량) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.80(3H,d,J=3.1Hz), 5.45(2H,d,J=14.1) ,7.52(2H,d,J=8.6Hz), 7.74-7.82(14H,m), 7.93-7.98(3H,m).
공정 88b) 1-벤질옥시카르보닐-3-[2-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]에테닐]피페리덴
Figure 112007019969746-PCT00207
아르곤 분위기하, [2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메틸트리페닐포스포늄요오드화(1.80g,2.94mmol)의 테트라히드로푸란 현탁액(20mL)에, -78도 냉각 하, 1.59mol/Ln-부틸리튬헥산 용액(2.03mL, 3.23mmol)을 첨가한 후, -78도로부터 실온에 노보루 아쓰시 시키면서 1시간 교반하였다. 그 다음에 반응액을 -78도에 냉각하고, 1-벤질옥시카르보닐-3-포르밀피페리딘(727mg, 2.94mmol)의 테트라히드로푸란 용액(5mL)을 첨가한 후, -78도 냉각 하, 1시간 교반하고, 더욱 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=20:1→5:1)로 정제하고, 황색 유상물의 표제화합물을 1.16g(87%) 얻었다.
FAB+(m/z):453(M+H).
공정 88c)3-[2-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]에테닐]피페리딘
Figure 112007019969746-PCT00208
1-벤질옥시카르보닐-3-[2-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]에테닐]피페 리덴(1.16g,2.56mmol)의 6mol/L 염산용액(25mL)을, 가열환류 하, 1시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 세정 후, 10mol/L 수산화 나트륨 수용액을 더해 알카리성으로 한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 유거하였다. 잔사를 건풍하여, 황색분말의 표제화합물을 749mg(92%) 얻었다.
FAB+(m/z):319(M+H).
공정 88d)(E)-3-[3-[2-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]에테닐]피페리덴-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00209
3-[2-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]에테닐]피페리덴(153mg,0.480mmol), 3-(메톡시카르보닐)붕산페닐(173mg, 0.960mmol)을 이용해서 실시예 2과 같이 처리하고, 황색분말의 표제화합물을77.7mg(36%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.35-1.45(1H,m), 1.70-1.81(1H,m), 1.83-1.90(1H,m), 1.95-2.01(1H,m), 2.46(3H,s), 2.52-2.62(1H,m), 2.67-2.72(1H,m), 2.80(1H,td,J=12.2,3.1Hz), 3.65-3.68(1H,m), 3.70-3.74(1H,m), 3.91(3H,s), 5.94(1H,dd,J=15.9,7.3Hz), 6.57(1H,dd,J=15.9,1.2Hz), 7.14(1H,dd,J=7.9,2.4Hz), 7.31(1H,t,J=7.9Hz), 7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.49(1H,d,J=7.3Hz), 7.62-7.63(1H,m), 7.83(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):453(M+H).
<실시예 89>
3-[2-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 카르보닐아미노메틸 ]모르폴린-4-일] 안식향산메틸
공정 89a)N-[[4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일]메틸]-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure 112007019969746-PCT00210
2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르본산(307mg, 1.21mmol), 4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2일메틸아민(262mg, 1.21mmol)을 이용해서 실시예 1의 공정 1a와 동일하게 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 483mg(88%) 얻었다.
1HMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s), 2.66-2.76(4H,m), 32.93(1H,m), 3.25-3.36(1H,m), 3.53-3.62(2H,m), 3.74-3.79(1H,m), 3.83-4.04(3H,m), 6.20(1H,m), 7.42(2H,d,J=8.6Hz), 7.87(2H,d,J=8.6Hz).
공정 89b)N-(모르폴린-2-일메틸)-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure 112007019969746-PCT00211
N-[[4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일]메틸]-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드(483mg, 1.07mol)를 이용해서 실시예76의 공정76b과 같이 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 366mg(97%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.36(1H,dd,J=12.2,9.8Hz), 2.58-2.67(5H,m), 2.80(1H,dd,J=12.2,1.8Hz), 3.23(2H,td,J=5.5,1.8Hz), 3.42(1H,td,J=11.0,3.7Hz), 3.46-3.52(1H,m), 3.72-3.74(1H,m), 7.58(2H,d,J=8.6Hz), 7.95(2H,d,J=8.6Hz), 8.33(1H,t,J=5.5Hz).
공정 89c)3-[2-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노메틸]모르폴린-4-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00212
N-(모르폴린-2-일메틸)-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드(120mg, 0.341mmol), 3-(메톡시카르보닐)붕산페닐(123mg, 0.682mmol)을 이용해서 실시예 2과 같이 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 102mg(62%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.64-2.69(1H,m), 2.75(3H,s), 2.90(1H,td,J=11.6,3.1Hz), 3.42-3.51(2H,m), 3.58-3.62(1H,m), 3.80-3.92(6H,m), 4.07-4.11(1H,m), 6.26(1H,t,J=5.5Hz), 7.11(1H,dd,J=7.9,2.4Hz), 7.35(1H,d,J=7.9Hz), 7.42(2H,d,J=8.6Hz), 7.55-7.59(2H,m), 7.88(2H,d,J=8.6Hz).
<실시예 90>
3-[2-[[N-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 메틸 ] 카르바모일 ]모르폴린-4-일] 안식향산메틸
공정 90a)N-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메틸]-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복사미드
Figure 112007019969746-PCT00213
2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일메틸아민(39.4mg, 0.165mmol), 4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르본산(38.3mg, 0.165mmol)을 이용해서 실시예 3의 공정 3a와 동일하게 처리하고, 무색 비정질 장의 표제화합물을 49.5mg(67%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s), 32.46(3H,s), 2.76(1H,t,J=12.2Hz), 2.88(1H,t,J=12.2Hz), 3.57(1H,td,J=11.6,3.1Hz), 3.92-3.96(3H,m), 4.32- 4.43(1H,m), 4.60(2H,d,J=6.1Hz), 6.90(1H,m), 7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.82(2H,d,J=8.6Hz).
공정 90b)N-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메틸]모르폴린-2-카르복사미드
Figure 112007019969746-PCT00214
N-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메틸]-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복사미드(49.5mg, 0.110mmol)을 이용해서 실시예76의 공정76b과 같이 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 29.5mg(76%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.39(3H,s), 62.46(1H,dd,J=12.210.4Hz), 2.58-2.70(3H,m), 3.00(1H,dd,J=12.23.1Hz), 3.49(1H,td,J=11.03.1Hz), 3.77-3.83(2H,m), 4.39(2H,d,J=6.1Hz), 7.52(2H,d,J=8.6Hz), 7.87(2H,d,J=8.6Hz), 8.43(1H,t,J=6.1Hz).
공정 90c)3-[2-[N-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메틸]카르바모일]모르폴린-4-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00215
N-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메틸]모르폴린-2-카르복사미드(29.5mg, 0.0838mmol), 3-(메톡시카르보닐)붕산페닐(30.2mg, 0.168mmol)을 이용해서 실시예 2과 같이 처리하고, 무색 유상물의 표제화합물을 28.9mg(71%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.47(3H,s), 32.71(1H,dd,J=12.2,11.0Hz), 2.89(1H,td,J=12.23.1Hz), 3.47-3.50(1H,m), 3.83(1H,dd,J=8.6,2.4Hz), 3.91(3H,s), 4.04-4.11(2H,m), 4.22(1H,dd,J=11.4Hz,J=3.1Hz), 4.63(2H,d,J=6.1Hz), 6.96(1H,t,J=5.5Hz), 7.15(1H,dd,J=7.9,2.4Hz), 7.35(1H,t,J=7.9Hz), 7.38(2H,d,J=8.6Hz), 7.58(1H,d,J=7.3Hz), 7.60-7.61(1H,m), 7.82(2H,d,J=8.6Hz).
<실시예 91>
2-[2-[[N-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 메틸 ] 카르바모일 ]모르폴린-4-일] 안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00216
N-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메틸]모르폴린-2-카르복사미드(54.4mg, 0.155mmol), 2-요오드안식향산메틸(40.6mg, 0.155mmol)을 이용해서 실시예 58과 같이 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 64.5mg(86%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.47(3H,s), 32.76(1H,dd,J=11.6,10.4Hz), 2.89(1H,td,J=11.0Hz,J=3.1Hz), 3.15-3.20(1H,m), 3.69(1H,dt,J=12.2Hz,J=2.4Hz), 3.87-3.93(4H,m), 3.99-4.03(1H,m), 4.28(1H,dd,J=10.4,2.4Hz), 4.55-4.66(2H,m), 6.97(1H,t,J=6.1Hz), 7.03-7.08(2H,m), 7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.43(1H,td,J=7.9,1.8Hz), 7.79(1H,dd,J=7.9,1.8Hz), 7.83(2H,d,J=8.6Hz).
<실시예 92>
3-[2-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 메톡시메틸 ]모르폴린-4-일] 안식향산메틸
공정 92a) 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]모르폴린
Figure 112007019969746-PCT00217
4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일메탄올(217mg, 1.00mmol), 5-클로로메틸-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸(258mg, 1.00mmol)을 이용해서 실시예 5의 공정 5a와 동일하게 처리하고, 황색 유상물의 표제화합물을 303mg(69%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s), 32.45(3H,s), 2.74(1H,t,J=11.6Hz), 2.88-3.00(1H,m), 3.49-3.63(4H,m), 3.78-4.00(3H,m), 4.71(2H,s), 7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.83(2H,d,J=8.6Hz).
공정 92b) 2-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]모르폴린
Figure 112007019969746-PCT00218
4-tert-부톡시카르보닐-2-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]모르폴린(303mg, 0.690mmol)을 이용해서 실시예76의 공정76b과 같이 처리하고, 황색 유상물의 표제화합물을 220mg(94%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.33-2.426(4H,m), 2.57-2.68(2H,m), 2.76(1H,dd,J=12.2,J=2.4Hz), 3.36-3.45(4H,m), 3.48-3.53(1H,m), 3.68-3.72(1H,m), 4.67(2H,s), 7.54(2H,d,J=8.6Hz), 7.91(2H,d,J=8.6Hz).
공정 92c)3-[2-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]모르폴린-4-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00219
2-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]모르폴린(49.0mg,0.145mmol), 3-(메톡시카르보닐)붕산페닐(52.2mg, 0.290mmol)을 이용해서 실시예 2과 같이 처리하고, 담황색 유상물의 표제화합물을 50.5mg(74%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.47(3H,s), 32.68(1H,dd,J=11.6,10.4Hz), 2.90(1H,dd,J=11.6,3.1Hz), 3.47(1H,d,J=12.2Hz), 3.56-3.66(3H,m), 3.82(1H,td,J=11.6Hz,J=2.4Hz), 3.89-3.90(4H,m), 4.06-4.10(1H,m), 4.75(2H,s), 7.10(1H,dd,J=7.9,2.4Hz), 7.33(1H,t,J=7.9Hz), 7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.54(1H,dt,J=7.3,1.2Hz), 7.58-7.59(1H,m), 7.85(2H,d,J=8.6Hz).
<실시예 93>
2-[2-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 메톡시메틸 ]모르폴린-4-일] 안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00220
2-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]모르폴린(110mg, 0.325mmol), 2-요오드안식향산메틸(85.2mg, 0.325mmol)의 톨루엔 용액(1m L)을 이용해서 실시예 58과 같이 처리하고, 담황색 유상물의 표제화합물을 81.4mg(53%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.45(3H,s), 32.73(1H,dd,J=11.6,10.4Hz), 2.94(1H,td,J=11.6,3.1Hz), 3.11-3.15(1H,m), 3.23(1H,dt,J=11.6,1.8Hz), 3.53-3.63(2H,m), 3.86-3.91(4H,m), 3.93-3.97(1H,m), 4.00(1H,dt,J=12.2,2.4Hz), 4.72(2H,s), 7.01-7.05(2H,m), 7.38-7.44(3H,m), 7.75(1H,dd,J=7.9Hz,J=1.2Hz), 7.83(2H,d,J=8.6Hz).
<실시예 94>
5-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 카르보닐아미노 ] 피페리덴 -1-일]-2-메 톡시안식향산메 틸
공정 94a) 5-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노]피페리덴-1-일]-2-메톡시벤즈알데히드
Figure 112007019969746-PCT00221
N-(피페리덴-3-일)-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드(254mg, 0.756mmol), 3-포르밀-4-메톡시붕산페닐(273mg, 1.52mmol)을 이용해서 실시예 2과 같이 처리하고, 황색분말의 표제화합물을 49.8mg(14%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.73-1.94(4H,m), 2.74(3H,s), 2.92-2.98(1H,m), 3.13-3.30(3H,m), 3.90(3H,s), 4.37-4.44(1H,m), 6.39(1H,d,J=7.9Hz), 6.95(1H,d,J=9.1Hz), 7.20-7.25(1H,m), 7.39-7.44(3H,m), 7.87(2H,d,J=8.6Hz), 10.45(1H,s).
FAB+(m/z):470(M+H).
공정 94b) 5-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노]피페리덴-1-일]-2-메톡시안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00222
5-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노]피페리딘-1-일]-2-메톡시벤즈알데히드(45.2mg, 0.0962mol)를 이용해서 실시예 5의 공정 5d와 동일하게 처리하고, 담황색 분말의 표제화합물을 31.8mg(66%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.72-1.93(4H,m), 2.74(3H,s), 2.88-2.98(1H,m), 3.18(2H,d,J=3.4Hz), 3.24-3.30(1H,m), 3.87(3H,s), 3.90(3H,s), 4.37-4.44(1H,m), 6.45(1H,d,J=8.6Hz), 6.93(1H,d,J=8.6Hz), 7.12(1H,dd,J=8.6,5.4Hz), 7.40-7.45(3H,m), 7.88(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):500(M+H).
<실시예 95>
5-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 카르보닐아미노 ] 피페리덴 -1-일]-2-플 루오 로- 안식향산메틸
공정 95a) 5-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노]피페리덴-1-일]-2-플루오로-벤즈알데히드
Figure 112007019969746-PCT00223
N-(피페리덴-3-일-)-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드(238mg, 0.709mmol), 3-포르밀-4-플루오로붕산페닐(238mg, 1.42mmol)을 이용해서 실시예 2과 같이 처리하고, 담황색 분말의 표제화합물을 55.0mg(17%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.76-1.93(4H,m), 2.73(3H,s), 3.02-3.09(1H,m), 3.16(1H,dd,J=11.6,5.5Hz), 3.22-3.30(1H,m), 3.34(1H,dd,J=11.6,3.0Hz), 4.36-4.43(1H,m), 6.24(1H,d,J=7.9Hz), 7.10(1H,t,J=9.1Hz), 7.20-7.25(1H,m), 7.38(1H,dd,J=5.5,3.0Hz), 7.42(2H,d,J=8.6Hz), 7.87(2H,d,J=8.6Hz), 10.34(1H,s).
FAB+(m/z):458(M+H).
공정 95b) 5-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노]피페리덴-1-일]-2-플루오로-안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00224
5-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노]피페리딘-1-일]-2-플루오로-벤즈알데히드(52.7mg, 0.115mol))을 이용해서 실시예 5의 공정 5d와 동일하게 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 30.7mg(55%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.76-1.94(4H,m), 2.74(3H,s), 2.97-3.05(1H,m), 3.16-3.22(1H,m), 3.25-3.33(2H,m), 3.93(3H,s), 4.37-4.44(1H,m), 6.31(1H,d,J=7.9Hz), 7.04-7.08(1H,m), 7.09-7.15(1H,m), 7.42(2H,d,J=8.6Hz), 7.48(1H,dd,J=5.5,3.1Hz), 7.87(2H,d,J=8.6Hz).
EI+(m/z):487(M+).
<실시예 96>
3- 벤질옥시 -5-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 카르보닐아미노 ] 피 페리덴-1-일] 안식향산메틸
공정 96a) 3-벤질옥시-5-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리덴-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00225
3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리덴(301mg, 1.50mmol), 3-벤질옥시-5-(트리플르오로메탄설포닐옥시)안식향산메틸(595mg, 1.52mmol)을 이용해서 실시예 58과 같이 처리하고, 다갈색 유상물을 39.7mg(6.0%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.38-1.54(10H,m), 1.63-1.73(1H,m), 1.75- 1.87(2H,m), 2.97-3.05(1H,m), 3.10-3.18(2H,m), 3.32-3.38(1H,m), 3.80-3.93(4H,m), 4.81-4.89(1H,m), 5.08(2H,s), 6.74(1H,s), 7.13-7.17(1H,m), 7.23-7.27(1H,m), 7.30-7.47(5H,m).
FAB+(m/z):441(M+H).
공정 96b) 3-벤질옥시-5-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노]피페리덴-1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00226
3-벤질옥시-5-(3-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-안식향산메틸(23.0mg, 0.0522mmol)을 무수디클로로메탄(0.5mL)에 용해시켜, 빙냉 교반 하, 트리플루오로초산(80μL,6.82mmol)을 더해 2시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 잔류물에 10% 염산-메탄올액(1.5mL)을 더해 실온에서 1시간교반 후, 반응액을 농축하였다. 동일한 조작을 3회 반복하고, 얻어진 결정을 초산에틸로 세정하고, 갈색 분말을 20.9mg 얻었다. 얻어진 분말(19.8mg)을 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 용해시켜 0℃에 냉각, 교반 하, 2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르본산(15.5mg, 0.0611mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(8.8mg, 0.0575mmol), N-메틸모르폴린(17μL, 0.155mmol), 3-(3-디메틸아미노프로필)-1-에틸카르보디이미드염산염(11.7mg, 0.0610mmol)을 첨가하고, 20분 교반 후, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 유기층을 5% 구연산수용액, 포화염화수소나트륨 수용액, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조해서 용매를 농축하였다. 잔사를 실리카겔크로마토그래피(헥산:초산에틸=4:1)에 의해 정제하고, 무색 분말의 표제화합물을 22.8mg(75%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.74-1.92(4H,m), 2.71(3H,s), 3.01-3.08(1H,m), 3.32(2H,d,J=3.6Hz), 3.35-3.43(1H,m), 3.90(3H,s), 4.36-4.42(1H,m), 5.08(2H,s), 6.27(1H,d,J=7.9Hz), 6.75-6.79(1H,m), 7.19(1H,s), 7.28-7.43(8H,m), 7.86(2H,d,J=8.6Hz).
FAB+(m/z):576(M+H)
<실시예 97>
5-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-카르보닐]아미노]피페리딘-1-일]-2-니 트로안식향산메 틸
Figure 112007019969746-PCT00227
N-(피페리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드(10.1g,30.0mmol), 5-플루오로-2-니트로 안식향산메틸(5.97g,30.Ommol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(60mL)에, 탄산칼륨(5.08g,36.0mmol)을 첨가한 후, 실온 하, 2시간 교반 하였다. 용매를 유거하고, 잔사에 물을 첨가한 후, 석출정를 여취하고, 0.1 mol/L 염산, 포화염화수소나트륨 수용액, 정제 물, 에탄올로 순차 세정하고, 황색 분말상의 표제화합물을 14.6g(95%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51-1.616(1H,m), 1.67-1.76(1H,m), 1.80-1.87(1H,m), 1.95-1.99(1H,m), 2.57(3H,s), 3.16-3.24(2H,m), 3.82(3H,s), 3.85-3.92(2H,m), 3.98-4.02(1H,m), 7.07-7.11(2H,m), 7.58(2H,d,J=8.6Hz), 7.95(2H,d,J=8.6Hz), 8.01(1H,d,J=9.1Hz), 8.33(1H,d,J=6.7Hz).
<실시예 98>
2-아미노-5-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-카르보닐]아미노]피페리딘-1-일] 안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00228
5-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르보닐]아미노]피페리딘-1-일]-2-니트로 안식향산메틸(14.6g,28.4mmol)의 초산현탁액(140mL)에, 환원 철(9.49g,170mmol)을 첨가한 후, 80도 가열 하, 3시간 교반하였다. 냉 후, 반응액을 세라이트 여과하고, 용매를 유거하였다. 잔사에 포화염화수소나트륨 수용액을 첨가해 알카리성으로 한 후, 석출한 분말을 여취하고, 수세 하였다. 얻어진 분말을 초산에틸에 용해하고, 세라이트 여과 후, 용매를 유거 하는 것으로, 담황색 분말상 의 표제화합물을 12.7g(26.2mm01, 92%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.46(1H,qd,J=11.0,3.7Hz), 1.60-1.69(1H,m), 1.79-1.84(1H,m), 1.86-1.91(1H,m), 2.52-2.57(2H,m), 2.61(3H,s), 3.19-3.24(1H,m), 3.29-3.41(1H,m), 3.78(3H,s), 3.95-4.04(1H,m), 6.29(2H,s), 6.73(1H,d,J=8.6Hz), 7.10(1H,dd,J=8.6,3.1Hz), 7.22(1H,d,J=3.1Hz), 7.58(2H,d,J=8.6Hz), 7.96(2H,d,J=8.6Hz), 8.21(1H,d,J=7.3Hz).
<실시예 99>
(R)-3-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일] 메톡시 ]피페리딘-1-일] 안식향산메틸
공정 99a)(R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸5-일]메톡시]피페리딘
Figure 112007019969746-PCT00229
아르곤 분위기 하, (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시피페리딘(604mg, 3.00mmol), 5-클로로메틸-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸(775mg, 3.00mmol)을 이용해서 실시예 6의 공정 6a와 동일하게 처리하고, 황색 유상의 표제화합물을 996mg(78%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.42-1.50(10H,m), 1.53-1.62(1H,m), 1.73-1.81(1H,m), 1.90-1.96(1H,m), 2.44(3H,s), 3.12-3.22(2H,m), 3.42-3.49(1H,m), 3.52-3.58(1H,m), 3.67-3.89(1H,m), 4.64-4.67(1H,m), 4.73-4.80(1H,m), 7.38(2H,d,J=8.6Hz), 7.83(2H,d,J=8.6Hz).
공정 99b)(R)-3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시]피페리딘
Figure 112007019969746-PCT00230
(R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시]피페리딘(946mg, 2.24mmol)을 이용해서 실시예76의 공정76b과 동일하게 처리하고, 담황색유상의 표제화합물을 608mg(84%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.26-1.376(2H,m), 1.56-1.64(1H,m), 1.92-2.00(1H,m), 2.31-2.41(5H,m), 2.71(1H,td,J=11.6,J=3.7Hz), 3.03(1H,dd,J=11.6Hz,J=2.4Hz), 3.30-3.36(1H,m), 4.69(2H,s), 7.54(2H,d,J=8.6Hz), 7.90(2H,d,J=8.6Hz).
공정 99b)(R)-3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시]피페리딘1-일]안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00231
(R)-3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시]피페리딘(294mg, 0.911mmol), 3-(메톡시카르보닐)붕산페닐(328mg, 1.82mmol)을 이용해서 실시예 2과 동일하게 처리하고, 무색유상의 표제화합물을 167mg(40%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.48-1.57(1H,m), 1.62-1.73(1H,m), 1.88-1.96(1H,m), 2.06-2.12(1H,m), 2.46(3H,s), 2.85-2.93(2H,m), 3.47(1H,td,J=12.2,4.3Hz), 3.63-3.72(2H,m), 3.90(3H,s), 4.74(1H,d,J=12.8Hz), 4.77(1H,d,J=12.8Hz), 7.11(1H,dd,J=7.9,2.4Hz), 7.29(1H,t,J=7.9Hz), 7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.49(1H,d,J=7.3Hz), 7.60-7.61(1H,m), 7.84(2H,d,J=8.6Hz).
<실시예 100>
2-[2-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-카르보닐] 아미노메틸 ]모르폴린-4-일] 안식향산 t ert -부틸
Figure 112007019969746-PCT00232
N-(모르폴린-2-일메틸)-2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르복사미드(120mg, 0.341mmol), 2-요오드안식향산tert-부틸(104mg, 0.341mmol)을 이용해서 실시예 58과 동일하게 처리하고, 담황색 비정질의 표제화합물을 113mg(63%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.59(9H,s), 2.70-2.78(4H,m), 2.94(1H,td,J=11.6,3.1Hz), 3.15-3.19(1H,m), 3.24(1H,dt,J=11.6,1.8Hz), 3.40-3.47(1H,m), 3.71-3.77(1H,m), 3.87-3.96(2H,m), 4.00(1H,dt,J=10.4,2.4Hz), 6.29(1H,t,J=5.5Hz), 7.01-7.05(2H,m), 7.38(1H,td,J=7.9,1.8Hz), 7.42(2H,d,J=8.6Hz), 7.60(1H,dd,J=7.9,1.8Hz), 7.87(2H,d,J=8.6Hz).
<실시예 101∼163>
실시예 18과 같은 방법에 의해, 표 9의 화합물을 얻었다.
Figure 112007019969746-PCT00233
Figure 112007019969746-PCT00234
Figure 112007019969746-PCT00235
Figure 112007019969746-PCT00236
≪실시예 101의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.62-1.72(2H,m), 1.75-1.85(1H,m), 1.88-1.96(1H,m), 2.80(3H,s), 2.88-2.94(2H,m), 3.60(1H,d,J=12.8Hz), 3.69(1H,d,J=8.9Hz), 3.98-4.06(1H,m), 7.21-7.25(1H,m), 7.31-7.36(2H,m), 7.48(1H,s), 7.57(2H,dd,J=6.7,1.8Hz), 8.00(2H,dd,J=6.7,2.4Hz), 8.28(1H,d,J=7.9Hz), 12.85(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):456.1180(+3.1mmu).
원소분석값(%):C23H22ClN3O3S·2/10H2O로서
C H N
계산값:60.11 4.87 9.14
실측값:60.15 4.72 9.10.
[α]28·3° D+131°(C=D 1.0,DMF)
≪실시예 102의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.55-1.73(2H,m), 1.80-1.90(1H,m), 1.93-2.02(1H,m), 2.45(3H,s), 2.75(2H,t,J=11.7Hz), 3.72(1H,d,J=11.7Hz), 3.80(1H,d,J=11.7Hz), 3.95-4.05(1H,m), 7.22-7.27(1H,m), 7.30-7.37(2H,m), 7.47(1H,d,J=1.8Hz), 7.67(2H,dd,J=6.7,1.8Hz), 19(2H,dd,J=6.7,1.8Hz), 8.43(1H,d,J=7.3Hz), 12.85(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):440.1388(+1.1mmu).
원소분석값(%):C23H22ClN3O4·3/10H2O로서
C H N
계산값:62.04 5.05 9.44
실측값:62.03 4.90 9.40.
[α]27·2° D+178°(C=1.1,DMF)
≪실시예 103의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.60-1.75(2H,m), 1.76-1.93(2H,m), 2.67(3H,s), 2.80-2.93(2H,m), 3.56-3.68(2H,m), 3.96-4.08(1H,m), 7.23-7.26(1H,m), 7.30-7.36(2H,m), 7.47(1H,m), 7.63(2H,dd,J=6.7,1.8Hz), 7.99(2H,dd,J=6.7,2.4Hz), 8.04(1H,s), 12.84(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):440.1384(+0.7mmu).
원소분석값(%):C23H22ClN3O4·3/10H2O로서
C H N
계산값:62.03 5.05 9.44
실측값:62.02 4.90 9.43.
[α]27·0° D+110°°(C=1.0,DMF)
≪실시예 104의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50-1.70(2H,m), 1.79-1.85(1H,m), 1.90-1.95(1H,m), 2.60(3H,s), 2.75-2.85(2H,m), 3.60(1H,d,J=12.2Hz), 3.73(1H,d,J=12.2Hz), 3.90-3.99(1H,m), 7.20-7.24(1H,m), 7.31-7.35(2H,m), 7.47(1H,s), 7.51-7.54(3H,m), 7.93-7.97(2H,m), 8.25(1H,d,J=7.3Hz), 12.85(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):422.1545(+0.7mmu).
원소분석값(%):C23H23N3O3S·1/10H2O로서
C H N
계산값:65.26 5.50 9.93
실측값:65.20 5.45 9.81.
[α]27·9° D+117°(C=1.1,DMF)
≪실시예 105의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51-1.69(2H,m), 1.78-1.85(1H,m), 1.88-1.95(1H,m), 2.36(3H,s), 2.59(3H,s), 2.78-2.84(2H,m), 3.57-3.65(1H,m), 3.73-3.77(1H,m), 3.90-4.01(1H,m), 7.19-7.25(1H,m), 7.30-7.36(4H,m), 7.47(1H,s), 7.83(2H,d,J=8.6Hz), 8.21(1H,d,J=7.3Hz), 12.83(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):436.1715(+2.0mmu).
원소분석값(%):C24H25N3O3S로서
C H N
계산값:66.18 5.79 9.65
실측값:66.08 5.78 9.48.
[α]27·6° D+120°(C=1.1,DMF)
≪실시예 106의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53-1.69(2H,m), 1.78-1.87(1H,m), 1.91-1.97(1H,m), 2.59(3H,s), 2.75-2.83(2H,m), 3.61(1H,d,J=12.7Hz), 3.73(1H,dd,J=11.3,3.0Hz), 3.83(3H,s), 3.90-4.02(1H,m), 7.06(2H,dd,J=6.7,1.8Hz), 7.19-7.26(1H,m), 7.30-7.35(2H,m), 7.45-7.48(1H,m), 7.88(2H,dd,J=6.7,2.5Hz), 8.17(1H,d,J=7.3Hz), 12.83(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):452.1613(-3.1mmu).
[α]26·5° D+140°(C=1.1,DMF)
≪실시예 107의 화합물≫
연적갈색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53-1.71(2H,m), 1.82-1.87(1H,m), 1.90-1.98(1H,m), 2.63(3H,s), 2.76-2.86(2H,m), 3.62(1H,d,J=11.6Hz), 3.71-3.76(1H,m), 3.91-4.02(1H,m), 7.24(1H,s), 7.31-7.36(2H,m), 7.47(1H,s), 7.89(2H,d,J=8.6Hz), 8.16(2H,d,J=7.9Hz), 8.34(1H,d,J=7.3Hz), 12.83(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):490.1456(+4.4mmu).
원소분석값(%):C24H22F3N3O3S로서
C H N
계산값:58.89 4.53 8.58
실측값:58.96 4.48 8.30.
[α]28·4° D+101°(C=1.1,DMF)
≪실시예 108의 화합물≫
황색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.49-1.68(2H,m), 1.78-1.86(1H,m), 1.88-1.96(1H,m), 2.59(3H,s), 2.74-2.85(2H,m), 3.58(1H,d,J=12.2Hz), 3.71(1H,dd,J=12.2,3.6Hz), 3.90-4.05(1H,m), 7.18-7.24(2H,m), 7.29-7.34(2H,m), 7.44(2H,m), 7.64(2H,dd,J=7.9,1.8Hz), 8.34(1H,d,J=7.3Hz), 12.85(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):458.1371(+2.2mmu).
원소분석값(%):C23H21F2N3O3S로서
C H N
계산값:60.38 4.63 9.18
실측값:60.15 4.55 8.91.
[α]26·7° D+105°(C=1.1,DMF)
≪실시예 109의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.46-1.54(1H,m), 1.56-1.69(1H,m), 1.79-1.87(1H,m), 1.88-1.96(1H,m), 2.73-2.89(2H,m), 3.49-3.58(1H,m), 3.66-3.72(1H,m), 3.91-4.00(1H,m), 7.18-7.24(1H,m), 7.36(2H,d,J=6.7Hz), 7.46-7.48(3H,m), 7.69(1H,s), 8.56(1H,d,J=7.3Hz), 12.79(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):393.0811(+3.8mmu).
원소분석값(%):C19H18Cl2N2O3·1/10H2O로서
C H N
계산값:57.76 4.62 7.09
실측값:57.58 4.48 7.08.
[α]28·6° D+75.9°(C=1.0,DMF)
≪실시예 110의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51-1.70(2H,m), 1.79-1.86(1H,m), 1.89-1.97(1H,m), 2.64-2.78(2H,m), 3.67(1H,d,J=11.8Hz), 3.76(1H,d,J=11.8Hz), 3.92-4.03(1H,m), 7.01(2H,dd,J=6.7,1.8Hz), 7.12-7.16(2H,m), 7.18-7.35(5H,m), 7.46(1H,s), 7.89(2H,dd,J=6.7,1.8Hz), 8.29(1H,d,J=8.0Hz), 12.75(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):435.1718(-0.2mmu).
원소분석값(%):C25H23FN2O4·3/10H2O로서
C H N
계산값:68.26 5.34 6.37
실측값:68.17 5.25 6.38.
[α]28·5° D+81.7°(C=1.1,DMF)
≪실시예 111의 화합물≫
연적갈색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.55-1.1.696(2H,m), 1.80-1.87(1H,m), 1.92-1.98(1H,m), 2.69-2.79(2H,m), 3.68(1H,d,J=12.2Hz), 3.81(1H,d,J=12.2Hz), 3.97-4.07(1H,m), 7.20-7.25(1H,m), 7.30-7.36(2H,m), 7.46-7.48(1H,m), 7.55(2H,dd,J=6.8,2.4Hz), 7.72-7.79(4H,m), 7.97(2H,d,J=8.5Hz), 8.42(1H,d,J=7.3Hz), 12.90(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):435.1466(-1.0mmu).
[α]27·8° D+95.9°(C=1.0,DMF)
≪실시예 112의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.806(2H,m), 1.90-2.06(2H,m), 2.93-3.13(3H,m), 3.24(1H,dd,J=11.0,3.0Hz), 4.09-4.25(1H,m), 7.40(1H,t,J=7.3Hz), 7.55(2H,d,J=8.6Hz), 7.60-7.70(2H,m), 7.74-7.88(4H,m), 7.96(2H,d,J=8.6Hz), 8.00(1H,d,J=7.3Hz), 8.49(1H,d,J=7.3Hz), 16.94(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):435.1483(+0.7mmu).
원소분석값(%):C25H23ClN2O3·1/5H2O로
C H N
계산값:68.47 5.38 6.39
실측값:68.23 5.33 6.29.
≪실시예 113의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.776(2H,m), 1.87-2.03(2H,m), 2.92-3.10(2H,m), 3.14-3.27(2H,m), 4.01-4.15(1H,m), 7.01(2H,d,J=8.6Hz), 7.08-7.17(2H,m), 7.23-7.30(2H,m), 7.38(1H,t,J=7.9Hz), 7.55-7.68(2H,m), 7.89(2H,d,J=8.6Hz), 7.98(1H,d,J=7.9Hz), 8.41(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):435.1750(+2.9mmu).
원소분석값(%):C25H23FN2O4·3/10H2O로서
C H N
계산값:68.26 5.41 6.37
실측값:68.23 5.30 6.33.
≪실시예 114의 화합물≫
담황색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.856(2H,m), 1.88-2.02(2H,m), 2.93(1H,t,J=9.2Hz), 3.03-3.12(2H,m), 3.20(1H,dd,J=11.0,3.7Hz), 4.10-4.20(1H,m), 7.34(1H,t,J=7.9Hz), 7.53-7.68(4H,m), 7.95(1H,dd,J=7.9,1.8Hz), 8.14(1H,d,J=7.9Hz), 8.22(1H,d,J=7.9Hz), 9.20(1H,d,J=7.9Hz), 16.30(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):382.1197(-2.8mmu).
≪실시예 115의 화합물≫
담황색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.58-1.856(3H,m), 1.88-1.95(1H,m), 2.78(1H,t,J=11.6Hz), 2.88(1H,t,J=11.6Hz), 3.64(1H,d,J=11.6Hz), 3.75(1H,d,J=11.6Hz), 3.97-4.08(1H,m), 7.20-7.26(1H,m), 7.28-7.35(2H,m), 7.47(1H,s), 7.55-7.65(2H,m), 8.14(1H,d,J=7.9Hz), 8.23(1H,d,J=7.9Hz), 9.09(1H,d,J=7.9Hz), 12.81(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):382.1191(-3.4mmu).
원소분석값(%):C20H19N3O3S·3/10H2O로서
C H N
계산값:62.09 5.11 10.86
실측값:62.39 5.15 10.58.
[α]27·0° D+108°(C=1.1,DMF)
≪실시예 116의 화합물≫
담황색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.54-1.706(2H,m), 1.78-1.88(1H,m), 1.93-2.01(1H,m), 2.63-2.81(2H,m), 3.68(1H,d,J=12.2Hz), 3.82(1H,d,J=12.2Hz), 3.97-4.07(1H,m), 7.18-7.26(1H,m), 7.28-7.35(2H,m), 7.47(1H,s), 7.52-7.68(3H,m), 7.76(2H,d,J=8.6Hz), 7.80-7.90(2H,m), 8.11(1H,s), 8.47(1H,d,J=7.3Hz), 12.81(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):435.1512(+3.6mmu).
원소분석값(%):C25H23ClN2O3·2/5H2O로서
C H N
계산값:67.92 5.43 6.34
실측값:67.76 5.23 6.38.
[α]28·7° D+73.2°(C=1.1,DMF)
≪실시예 117의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.55-1.706(2H,m), 1.75-1.85(1H,m), 1.86-1.95(1H,m), 2.73-2.83(2H,m), 3.63(1H,d,J=12.2Hz), 3.74(1H,d,J=12.2Hz), 3.95-4.06(1H,m), 7.18-7.25(1H,m), 7.28-7.36(2H,m), 7.44(1H,s), 7.46(1H,s), 7.63(2H,d,J=8.6Hz), 7.95(2H,d,J=8.6Hz), 8.80(1H,d,J=7.3Hz), 12.80(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):426.1242(+2.2mmu).
원소분석값(%):C22H20ClN3O4로서
C H N
계산값:62.05 4.73 9.87
실측값:61.73 4.69 9.75.
[α]28·7° D+40.6°(C=1.1,DMF)
≪실시예 118의 화합물≫
담황색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50-1.726(2H,m), 1.79-1.88(1H,m), 1.92-2.02(1H,m), 2.65-2.80(2H,m), 3.66(1H,d,J=12.2Hz), 3.79(1H,d,J=12.2Hz), 3.90-4.02(1H,m), 7.19(1H,d,J=7.9Hz), 7.26-7.35(2H,m), 7.47(1H,s), 7.59(2H,d,J=8.6Hz), 8.00(2H,d,J=8.6Hz), 8.51(1H,s), 8.66(1H,d,J=7.9Hz), 12.83(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):442.1001(+0.9mmu).
[α]28·7° D+53.1°(C=0.5,DMF)
≪실시예 119의 화합물≫
귤색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50-1.706(2H,m), 1.75-1.86(1H,m), 1.87-1.96(1H,m), 2.41(3H,s), 2.81(2H,t,J=10.4Hz), 3.58(1H,d,J=12.2Hz), 3.71(1H,d,J=12.2Hz), 3.90-4.03(1H,m), 7.24(1H,d,J=7.3Hz), 7.30-7.37(2H,m), 7.41(1H,s), 7.44-7.74(3H,m), 7.68(2H,d,J=8.6Hz), 7.94(1H,d,J=7.3Hz), 12.83(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):455.1160(-3.6mmu).
[α]28·8°D+118°(C=1.0,DMF)
≪실시예 120의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.20-1.336(1H,m), 1.56-1.72(1H,m), 1.89(2H,t,J=14.0Hz), 2.00-2.10(1H,m), 2.86(1H,t,J=11.0Hz), 2.96-3.06(2H,m), 3.10(1H,d,J=7.9Hz), 3.18-3.30(2H,m), 7.42(1H,t,J=7.9Hz), 7.53(2H,d,J=8.6Hz), 7.66(1H,t,J=7.9Hz), 7.70-7.78(5H,m), 7.91(2H,d,J=8.6Hz), 8.02(1H,d,J=7.9Hz), 8.54-8.62(1H,m), 17.99(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):449.1657(+2.5mmu).
원소분석값(%):C26H25ClN3O4로서
C H N
계산값:69.56 5.61 6.24
실측값:69.46 5.60 6.14.
≪실시예 121의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.18-1.326(1H,m), 1.55-1.72(1H,m), 1.74-2.08(2H,m), 2.84(1H,t,J=11.0Hz), 2.95-3.10(2H,m), 3.15-3.35(2H,m), 6.98(2H,d,J=8.6Hz), 7.07-7.15(2H,m), 7.20-7.28(2H,m), 7.42(1H,t,J=7.9Hz), 7.66(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.72(1H,d,J=7.9Hz), 7.83(2H,d,J=8.6Hz), 8.02(1H,d,J=6.1Hz), 8.40-8.48(1H,m), 17.99(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):449.1883(+0.6mmu).
원소분석값(%):C26H25FN2O4·3/10H2O로서
C H N
계산값:68.80 5.68 6.17
실측값:68.83 5.76 5.87.
≪실시예 122의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.20-1.356(1H,m), 1.55-1.70(1H,m), 1.78-1.98(2H,m), 2.04-2.17(1H,m), 2.86(1H,t,J=11.0Hz), 3.02(2H,d,J=6.7Hz), 3.10(1H,d,J=7.9Hz), 7.41(1H,t,J=7.9Hz), 7.55(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.61(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.66(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.73(1H,d,J=7.9Hz), 8.01(1H,dd,J=7.9,1.2Hz), 8.10(1H,d,J=7.9Hz), 8.20(1H,dd,J=7.9,1.2Hz), 9.31(1H,t,J=6.1Hz), 17.92(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):396.1402(+2.0mmu).
≪실시예 123의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.10-1.246(1H,m), 1.48-1.65(1H,m), 1.70-1.83(2H,m), 1.83-2.00(1H,m), 2.70-2.80(1H,m), 3.59(1H,d,J=12.2Hz), 3.67(1H,d,J=12.2Hz), 7.12-7.23(1H,m), 7.25-7.38(2H,m), 7.47(1H,s), 7.54(2H,d,J=8.6Hz), 7.70-7.83(4H,m), 7.95(2H,d,J=8.6Hz), 8.62(1H,t,J=5.5Hz), 12.81(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):449.1657(+2.5mmu).
≪실시예 124의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.10-1.256(1H,m), 1.48-1.62(1H,m), 1.70-1.82(2H,m), 1.83-1.95(1H,m), 2.72(1H,t,J=11.0Hz), 3.15-3.30(3H,m), 3.54-3.68(2H,m), 7.01(2H,d,J=8.6Hz), 7.08-7.20(3H,m), 7.21-7.35(4H,m), 7.45(1H,s), 7.87(2H,d,J=8.6Hz), 8.49(1H,t,J=5.5Hz), 12.79(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):449.1913(+3.7mmu).
원소분석값(%):C26H25FN2O4·1/5H2O로서
계산값:69.07 5.66 6.20
실측값:68.83 5.56 6.07.
≪실시예 125의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.10-1.236(1H,m), 1.48-1.62(1H,m), 1.70-1.83(2H,m), 1.92-2.05(1H,m), 2.48-2.60(1H,m), 2.72(1H,t,J=12.2Hz), 3.57(1H,d,J=12.2Hz), 3.64(1H,d,J=12.2Hz), 7.15-7.20(1H,m), 7.25-7.34(2H,m), 7.45(1H,s), 7.57(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.63(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 8.14(1H,d,J=7.3Hz), 8.22(1H,d,J=7.3Hz), 9.36(1H,t,J=6.1Hz), 12.76(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):396.1354(-2.8mmu).
원소분석값(%):C21H21N3O3S·1/10H2O로서
C H N
계산값:63.49 5.38 10.58
실측값:63.39 5.27 10.48.
≪실시예 126의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.60-1.746(2H,m), 1.85-2.00(2H,m), 2.65-2.75(1H,m), 2.95-3.07(2H,m), 3.16(2H,d,J=7.9Hz), 4.29(2H,d,J=5.5Hz), 7.31(2H,d,J=7.9Hz), 7.42(1H,t,J=7.9Hz), 7.49(2H,d,J=8.6Hz), 7.59(2H,d,J=8.6Hz), 7.62-7.69(3H,m), 7.75(1H,d,J=7.9Hz), 8.02(1H,dd,J=7.9,1.2Hz), 8.56(1H,t,J=5.5Hz), 17.41(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):449.1596(-3.6mmu).
원소분석값(%):C26H25ClN2O3·3/5H2O로서
C H N
계산값:67.92 5.74 6.09
실측값:67.75 5.51 6.02.
≪실시예 127의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.57-1.726(2H,m), 1.85-1.97(2H,m), 2.55-2.73(1H,m), 2.95-3.05(2H,m), 3.08-3.18(2H,m), 4.23(2H,d,J=6.1Hz), 6.91(2H,d,J=8.6Hz), 6.96-7.05(2H,m), 7.15-7.25(4H,m), 7.41(1H,t,J=7.3Hz), 7.65(1H,t,J=7.3Hz), 7.72(1H,d,J=7.9Hz), 8.01(1H,dd,J=7.9,1.8Hz), 8.50(1H,t,J=5.5Hz), 17.51(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):449.1907(+3.0mmu).
원소분석값(%):C25H25FN2O4·1/5H2O로서
C H N
계산값:69.07 5.66 6.20
실측값:68.81 5.62 5.99.
≪실시예 128의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.60-1.756(2H,m), 1.90-2.03(2H,m), 2.68-2.80(1H,m), 2.96-3.07(2H,m), 3.17(2H,d,J=7.3Hz), 4.60-4.72(2H,m), 7.38(1H,d,J=7.9Hz), 7.41(1H,d,J=7.9Hz), 7.48(1H,d,J=8.6Hz), 7.66(1H,td,J=7.9,1.8Hz), 7.73(1H,d,J=7.9Hz), 7.91(1H,d,J=7.9Hz), 8.02(2H,td,J=7.9,1.8Hz), 9.07(1H,t,J=6.1Hz), 17.32(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):396.1402(+2.0mmu).
원소분석값(%):C21H21N3O3S로서
C H N
계산값:63.78 5.35 10.63
실측값:63.51 5.29 10.33.
≪실시예 129의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51-1.676(2H,m), 1.72-1.80(1H,m), 1.84-1.95(1H,m), 2.48-2.59(1H,m), 2.73(1H,t,J=12.2Hz), 2.87(1H,t,J=12.2Hz), 3.66(1H,d,J=12.2Hz), 3.76(1H,d,J=12.2Hz), 4.30(1H,dd,J=15.3,5.5Hz), 4.37(1H,dd,J=15.3,5.5Hz), 7.18-7.24(1H,m), 7.28-7.38(4H,m), 7.47(1H,s), 7.51(2H,d,J=8.6Hz), 7.63(2H,d,J=7.9Hz), 7.68(2H,d,J=8.6Hz), 8.50(1H,t,J=6.1Hz).
HR-FAB+(m/z):449.1648(+1.6mmu).
원소분석값(%):C26H25ClN2O3로서
C H N
계산값:69.56 5.61 6.24
실측값:69.39 5.62 6.13.
≪실시예 130의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50-1.636(2H,m), 1.70-1.77(1H,m), 1.83-1.90(1H,m), 2.45-2.55(1H,m), 2.65-2.75(1H,m), 2.83(1H,t,J=12.2Hz), 3.64(1H,d,J=12.2Hz), 3.73(1H,d,J=12.2Hz), 4.22(1H,dd,J=15.3,5.5Hz), 4.29(1H,dd,J=15.3,5.5Hz), 6.93(2H,d,J=9.2Hz), 6.98-7.05(2H,m), 7.15-7.35(7H,m), 7.45(1H,s), 8.42(1H,t,J=6.1Hz), 12.78(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):449.1869(-0.7mmu).
원소분석값(%):C26H25FN2O4로서
C H N
계산값:69.63 5.62 6.25
실측값:69.58 5.61 6.11.
≪실시예 131의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.56-1.676(2H,m), 1.73-1.82(1H,m), 1.87-1.97(1H,m), 2.52-2.63(1H,m), 2.73(1H,t,J=12.2Hz), 2.87(1H,t,J=12.2Hz), 3.66(1H,d,J=12.2Hz), 3.80(1H,d,J=12.2Hz), 4.65(1H,dd,J=16.5,6.1Hz), 4.71(1H,dd,J=16.5,6.1Hz), 7.18-7.25(1H,m), 7.28-7.35(2H,m), 7.40(1H,t,J=7.9Hz), 7.45-7.53(2H,m), 7.93(1H,d,J=7.9Hz), 8.05(1H,d,J=7.3Hz), 8.98(1H,t,J=6.1Hz), 12.83(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):396.1373(-0.9mmu).
원소분석값(%):C21H21N3O3S·1/5H2O로서
C H N
계산값:63.20 5.41 10.53
실측값:63.04 5.33 10.50.
≪실시예 132의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53-1.686(2H,m), 1.74-1.83(1H,m), 1.90-2.00(1H,m), 2.60-2.78(2H,m), 2.87(1H,t,J=12.2Hz), 3.70(1H,d,J=12.2Hz), 3.84(1H,d,J=12.2Hz), 6.92-7.02(4H,m), 7.14-7.26(3H,m), 7.28-7.36(2H,m), 7.48(1H,s), 7.61(2H,d,J=8.6Hz), 10.00(1H,s), 12.81(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):435.1703(-1.8mmu).
원소분석값(%):C25H23FN2O4·1/10H2O로서
C H N
계산값:68.83 5.36 6.42
실측값:68.77 5.31 6.34.
≪실시예 133의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30-1.406(1H,m), 1.57-1.67(1H,m), 1.76-1.82(1H,m), 1.84-1.90(1H,m), 2.17-2.27(1H,m), 2.75(1H,dd,J=11.6,10.4Hz), 2.81(1H,dd,J=12.2,3.1Hz), 3.58(1H,td,J=12.2,3.1Hz), 3.71(1H,dd,J=12.2,3.1Hz), 4.54(2H,d,J=6.7Hz), 7.20(1H,td,J=8.6,2.4Hz), 7.26-7.35(3H,m), 7.40(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.48(1H,brs), 7.67(1H,d,J=7.3Hz), 7.88(1H,d,J=7.3Hz).
HR-FAB+(m/z):369.1258(-1.5mmu).
≪실시예 134의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42-1.596(2H,m), 1.78-1.85(1H,m), 1.99-2.06(1H,m), 2.83-2.91(2H,m), 3.45(1H,td,J=12.2,3.6Hz), 3.54-3.60(1H,m), 3.71(1H,dd,J=12.2,3.6Hz), 4.64(2H,s), 7.20(1H,td,J=7.9,2.4Hz), 7.28-7.34(2H,m), 7.43-7.45(3H,m), 7.51(2H,d,J=8.6Hz), 7.64(2H,d,J=8.6Hz), 7.69(2H,d,J=8.6Hz), 12.82(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):422.1514(-0.9mmu).
원소분석값(%):C25H24ClNO3로서
C H N
계산값:71.17 5.73 3.32
실측값:71.30 5.70 3.26.
≪실시예 135의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28-1.386(1H,m), 1.57-1.68(1H,m), 1.76-1.83(1H,m), 1.85-1.92(1H,m), 2.09-2.17(1H,m), 2.72(1H,dd,J=11.6,10.4Hz), 2.80(1H,td,J=11.6,2.4Hz), 3.61(1H,td,J=12.8,3.1Hz), 3.75(1H,dd,J=11.6,3.1Hz), 3.97-4.04(2H,m), 7.07(2H,d,J=8.6Hz), 7.20(1H,td,J=7.3,2.4Hz), 7.29-7.36(2H,m), 7.46-7.48(3H,m), 7.61(2H,d,J=8.6Hz), 7.64(2H,d,J=8.6Hz), 12.87(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):422.1552(+2.9mmu).
≪실시예 136의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.15-1.256(1H,m), 1.52-1.63(1H,m), 1.69-1.80(2H,m), 1.91-2.01(1H,m), 2.61(1H,dd,J=12.2,10.4Hz), 2.72-2.79(1H,m), 3.41(2H,d,J=6.7Hz), 3.56-3.62(1H,m), 3.68-3.72(1H,m), 4.52(1H,d,J=12.8Hz), 4.55(1H,d,J=12.8Hz), 7.16(1H,td,J=7.3,2.4Hz), 7.29-7.34(2H,m), 7.43-7.46(3H,m), 7.52(2H,d,J=8.6Hz), 7.66(2H,d,J=8.6Hz), 7.70(2H,d,J=8.6Hz), 12.82(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):436.1701(+2.2mmu).
원소분석값(%):C26H26ClNO3로서
C H N
계산값:71.63 6.01 3.21
실측값:71.61 5.96 3.13.
≪실시예 137의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37-1.566(2H,m), 1.74-1.81(1H,m), 1.95-2.01(1H,m), 2.77-2.87(2H,m), 3.41(1H,td,J=12.2,4.3Hz), 3.49-3.54(1H,m), 3.64-3.68(1H,m), 4.54(2H,s), 6.92(2H,d,J=8.6Hz), 6.99-7.05(2H,m), 7.15-7.22(3H,m), 7.25-7.33(4H,m), 7.41(1H,brs), 12.78(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):422.1748(-1.9mmu).
원소분석값(%):C25H24FNO4로서
C H N
계산값:71.24 5.74 3.32
실측값:71.05 5.79 3.19.
≪실시예 138의 화합물≫
무색 유상물
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.13-1.23(1H,m), 1.51-1.62(1H,m), 1.69-1.77(2H,m), 1.88-1.98(1H,m), 2.58(1H,dd,J=12.2,9.8Hz), 2.71-2.78(1H,m), 3.38(2H,d,J=6.7Hz), 3.56-3.61(1H,m), 3.65-3.69(1H,m), 4.46(2H,s), 6.97(2H,d,J=8.6Hz), 7.05(2H,dd,J=9.2,4.3Hz), 7.15(1H,td,J=7.3,1.8Hz), 7.22(2H,t,J=8.6Hz), 7.28-7.36(4H,m), 7.44(1H,brs), 12.80(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):436.1947(+2.3mmu).
≪실시예 139의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.48-1.626(1H,m), 1.63-1.77(1H,m), 1.78-1.97(2H,m), 2.61(3H,s), 2.66-2.88(2H,m), 3.77(3H,s), 4.97-4.12(1H,m), 7.07(1H,d,J=9.1Hz), 7.20-7.43(2H,m), 7.59(2H,d,J=8.6Hz), 7.96(2H,d,J=8.6Hz).
HR-FAB+(m/z):486.1274(+2.0mmu).
≪실시예 140의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.48-1.576(1H,m), 1.63-1.73(1H,m), 1.85-1.99(2H,m), 2.33(3H,s), 2.83-2.88(1H,m), 2.92-2.97(1H,m), 3.00-3.05(1H,m), 3.11-3.14(1H,m), 3.66(1H,d,J=6.5Hz), 3.70(1H,d,J=6.5Hz), 3.81-3.89(1H,m), 7.34-7.38(1H,m), 7.50(2H,d,J=8.6Hz), 7.59-7.64(2H,m), 7.84(2H,d,J=8.6Hz), 7.95(1H,d,J=7.3Hz), 8.36-8.37(1H,m), 16.78(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):470.1315(+1.0mmu).
≪실시예 141의 화합물≫
담황색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.20-1.30(1H,m), 1.49-1.58(1H,m), 1.72-1.80(1H,m), 1.93-2.00(1H,m), 2.36(3H,s), 2.54-2.59(1H,m), 2.65-2.77(2H,m), 3.52-3.55(1H,m), 3.73-3.75(1H,m), 3.95(1H,d,J=15.9Hz), 3.97(1H,d,J=15.9Hz), 7.17(1H,td,J=7.3,2.4Hz), 7.27-7.32(2H,m), 7.45(1H,brs), 7.52(2H,d,J=8.6Hz), 7.88(2H,d,J=8.6Hz).
HR-FAB+(m/z):442.1395(+3.9mmu).
≪실시예 142의 화합물≫
담황색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.45-1.576(1H,m), 1.60-1.70(1H,m), 1.93-1.99(1H,m), 2.05-2.15(1H,m), 2.39(3H,s), 2.89-2.95(2H,m), 3.05-3.08(1H,m), 3.09-4.00(2H,m), 4.08-4.40(2H,m), 7.37(1H,t,J=7.3Hz), 7.51-7.60(3H,m), 7.66(1H,t,J=7.3Hz), 7.90(2H,d,J=8.6Hz), 7.97(1H,d,J=7.3Hz).
HR-FAB+(m/z):442.1399(+4.3mmu).
≪실시예 143의 화합물≫
담황색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.57-1.706(2H,m), 1.76-1.85(1H,m), 1.93-2.02(1H,m), 2.43(3H,s), 2.75-2.80(1H,m), 2.88-2.95(2H,m), 3.70-3.73(1H,m), 3.85-3.92(1H,m), 7.25(1H,td,J=7.3,1.8Hz), 7.31-7.37(2H,m), 7.49-7.53(3H,m), 7.85(2H,d,J=8.6Hz), 10.67(1H,s), 12.83(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):456.1153(+0.5mmu).
≪실시예 144의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.75(2H,m), 1.93-2.04(2H,m), 2.38(3H,s), 2.97-3.09(3H,m), 3.17-3.26(2H,m), 7.39(1H,td,J=7.3,1.2Hz), 7.47(2H,d,J=8.6Hz), 7.64(1H,td,J=7.3,1.2Hz), 7.72(1H,d,J=7.9Hz), 7.82(2H,d,J=8.6Hz), 7.99(1H,dd,J=7.3,1.2Hz), 10.71(1H,brs), 17.26(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):456.1151(+0.2mmu).
≪실시예 145의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.43-1.526(1H,m), 1.58-1.68(1H,m), 1.78-1.92(2H,m), 2.51(3H,s), 2.73(1H,dd,J=11.6,8.6Hz), 2.87-2.93(1H,m), 3.51(1H,td,J=12.2,3.7Hz), 3.66(1H,dd,J=12.2,3.7Hz), 3.86-3.95(1H,m), 6.42(1H,d,J=15.3Hz), 7.20(1H,td,J=7.3,2.4Hz), 7.30-7.35(2H,m), 7.45(1H,brs), 7.59(2H,d,J=8.6Hz), 7.60(1H,d,J=15.3Hz), 7.96(2H,d,J=8.6Hz), 8.27(1H,d,J=7.3Hz), 12.81(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):482.1319(+1.4mmu).
원소분석값(%):C25H24ClN3O3S·1/10H2O로서
C H N
계산값:62.06 5.04 8.69
실측값:61.98 5.01 8.46.
≪실시예 146의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50-1.606(1H,m), 1.67-1.77(1H,m), 1.90-2.02(2H,m), 2.47(3H,s), 2.87-2.92(1H,m), 2.94-2.99(1H,m), 3.03-3.08(1H,m), 3.20-3.23(1H,m), 3.95-4.03(1H,m), 6.39(1H,d,J=15.3Hz), 7.36-7.40(1H,m), 7.56(1H,d,J=15.3Hz), 7.58(2H,d,J=8.6Hz), 7.63-7.68(2H,m), 7.94-7.99(3H,m), 8.33(1H,d,J=6.7Hz), 16.75(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):482.1344(+3.9mmu).
원소분석값(%):C25H24ClN3O3S·3/5H2O로서
C H N
계산값:60.93 5.15 8.53
실측값:60.64 4.85 8.38.
≪실시예 147의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.31-1.406(1H,m), 1.52-1.62(1H,m), 1.74-1.81(2H,m), 2.35(3H,s), 2.42(2H,t,J=7.3Hz), 2.52-2.57(1H,m), 2.74-2.80(1H,m), 3.03(2H,t,J=7.3Hz), 3.47-3.52(1H,m), 3.58(1H,dd,J=11.6,2.4Hz), 3.73-3.82(1H,m), 7.12(1H,d,J=7.9Hz), 7.28(1H,t,J=7.9Hz), 7.33(1H,d,J=7.3Hz), 7.44(1H,brs), 7.49(2H,d,J=8.6Hz), 7.83(2H,d,J=8.6Hz), 7.95(1H,d,J=7.3Hz), 12.89(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):484.1488(+2.6mmu).
원소분석값(%):C25H26ClN3O3S·1/4H2O로서
C H N
계산값:61.47 5.47 8.60
실측값:61.33 5.29 8.41.
≪실시예 148의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.41-1.486(1H,m), 1.61-1.68(1H,m), 1.81-1.93(2H,m), 2.31(3H,s), 2.41(2H,t,J=7.3Hz), 2.74-2.79(1H,m), 2.87-2.92(1H,m), 2.97-3.01(3H,m), 3.05-3.08(1H,m), 3.85(1H,m), 7.36(1H,t,J=7.3Hz), 7.48(2H,d,J=8.6Hz), 7.54-7.61(2H,m), 7.77(2H,d,J=8.6Hz), 7.95(1H,d,J=7.3Hz), 8.03(1H,d,J=6.1Hz), 16.83(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):484.1485(+2.3mmu).
원소분석값(%):C25H26ClN3O3S·3/10H2O로서
C H N
계산값:61.35 5.48 8.59
실측값:61.28 5.34 8.42.
≪실시예 149의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32-1.426(1H,m), 1.51-1.61(1H,m), 1.74-1.79(1H,m), 1.82-1.87(1H,m), 2.43(3H,s), 2.58-2.63(1H,m), 2.69-2.75(1H,m), 3.49-3.56(2H,m), 3.64-3.67(1H,m), 5.21(1H,d,J=13.4Hz), 5.26(1H,d,J=13.4Hz), 7.16(1H,d,J=7.9Hz), 7.28-7.34(2H,m), 7.44(1H,brs), 7.46(1H,d,J=7.3Hz), 7.54(2H,d,J=8.6Hz), 7.91(2H,d,J=8.6Hz), 12.80(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):486.1230(-2.5mmu).
≪실시예 150의 화합물≫
무색 비정질
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42-1.526(1H,m), 1.60-1.70(1H,m), 1.85-1.95(2H,m), 2.42(3H,s), 2.78-2.83(1H,m), 2.86-2.91(1H,m), 2.99-3.02(1H,m), 3.13(1H,dd,J=11.0,3.1Hz), 3.58-3.67(1H,m), 5.21(2H,s), 7.36(1H,t,J=7.3Hz), 7.54(2H,d,J=8.6Hz), 7.57-7.65(3H,m), 7.89(2H,d,J=8.6Hz), 7.97(1H,dd,J=7.9,1.2Hz), 16.65(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):486.1281(+2.7mmu).
≪실시예 151의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.52-1.586(1H,m), 1.62-1.70(1H,m), 1.75-1.84(2H,m), 2.30(3H,s), 3.00(1H,dd,J=11.6,7.3Hz), 3.11-3.16(1H,m), 3.20-3.26(1H,m), 3.44(1H,dd,J=11.6,2.4Hz), 3.79-3.87(1H,m), 6.77(1H,d,J=7.9Hz), 7.22(1H,td,J=7.9,1.8Hz), 7.32-7.38(2H,m), 7.46-7.50(3H,m), 7.81(2H,d,J=8.6Hz), 9.09(1H,s), 12.80(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):471.1260(+0.2mmu).
≪실시예 152의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.49-1.586(1H,m), 1.68-1.79(1H,m), 1.89-1.98(2H,m), 2.32(3H,s), 2.92(1H,dd,J=11.0,8.6Hz), 2.98-3.06(2H,m), 3.22(1H,dd,J=11.0,3.1Hz), 3.80-3.88(1H,m), 6.82(1H,d,J=6.1Hz), 7.35(1H,t,J=7.3Hz), 7.47(2H,d,J=8.6Hz), 7.57-7.65(2H,m), 7.79(2H,d,J=8.6Hz), 7.94(1H,d,J=7.9Hz), 9.18(1H,s), 16.72(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):471.1273(+1.5mmu).
≪실시예 153의 화합물≫
담황색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.20-1.306(1H,m), 1.54-1.64(1H,m), 1.70-1.75(1H,m), 1.79-1.86(1H,m), 2.19-2.27(1H,m), 2.58-2.67(1H,m), 2.73(3H,s), 2.79(1H,td,J=12.2,3.1Hz), 2.89(1H,dd,J=17.1,6.1Hz), 3.02(1H,dd,J=17.1,6.7Hz), 3.61(1H,td,J=12.2,3.7Hz), 3.68(1H,dd,J=12.2,1.8Hz), 7.17-7.21(1H,m), 7.31-7.32(2H,m), 7.45(1H,m), 7.60(2H,d,J=8.6Hz), 8.02(2H,d,J=8.6Hz), 12.77(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):455.1192(-0.4mmu).
원소분석값(%):C24H23ClN2O3S·1/4H2O로서
C H N
계산값:62.74 5.16 6.10
실측값:62.71 4.96 5.87.
≪실시예 154의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36-1.466(1H,m), 1.57-1.68(1H,m), 1.76-1.81(1H,m), 1.89-1.93(1H,m), 2.42(3H,s), 2.46-2.55(1H,m), 2.69(1H,dd,J=12.2,10.4Hz), 2.76(1H,td,J=12.2,2.4Hz), 3.65(1H,td,J=12.2,4.3Hz), 3.73(1H,dd,J=11.6,3.1Hz), 6.03(1H,dd,J=15.9,7.3Hz), 6.75(1H,dd,J=15.9,1.2Hz), 7.23(1H,td,J=7.3,2.4Hz), 7.30-7.35(2H,m), 7.48(1H,m), 7.55(2H,d,J=8.6Hz), 7.89(2H,d,J=8.6Hz), 12.80(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):439.1255(+0.8mmu).
원소분석값(%):C24H23ClN2O2S로서
C H N
계산값:65.67 5.28 6.38
실측값:65.62 5.32 6.15.
≪실시예 155의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.26-1.366(1H,m), 1.50-1.61(1H,m), 1.73-1.80(1H,m), 1.91-1.98(1H,m), 1.99-2.10(1H,m), 2.68(1H,dd,J=12.2,10.4Hz), 2.78(1H,td,J=11.6,2.4Hz), 3.27-3.40(2H,m), 3.59(1H,td,J=12.8,4.3Hz), 3.76-3.80(1H,m), 7.17(1H,ddd,J=7.9,2.4,1.2Hz), 7.28(1H,t,J=7.3Hz), 7.31-7.36(2H,m), 7.42-7.44(2H,m), 7.46-7.47(1H,m), 7.92-7.94(2H,m), 8.03(1H,s), 12.82(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):411.1177(-2.4mmu).
원소분석값(%):C22H22N2O2S
C H N
계산값:64.36 5.40 6.82
실측값:64.46 5.35 6.58.
≪실시예 156의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.49-2.556(1H,m), 2.63(3H,s), 2.75(1H,td,J=11.6,3.1Hz), 3.39-3.50(2H,m), 3.55(1H,d,J=12.2Hz), 3.64-3.69(2H,m), 3.72-3.78(1H,m), 4.00(1H,d,J=11.6Hz), 7.22-7.24(1H,m), 7.34-7.41(2H,m), 7.49(1H,m), 7.59(2H,d,J=8.6Hz), 7.97(2H,d,J=8.6Hz), 8.47(1H,t,J=5.5Hz), 12.88(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):472.1117(+1.9mmu).
원소분석값(%):C23H22ClN3O4S·1/5H2O로서
C H N
계산값:58.09 4.75 8.84
실측값:57.95 4.66 8.72.
≪실시예 157의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.41(3H,s), 62.73(1H,dd,J=12.2,9.8Hz), 2.83(1H,td,J=12.2,3.1Hz), 3.52(1H,d,J=11.6Hz), 3.72-3.78(2H,m), 4.04(1H,dt,J=11.0,2.4Hz), 4.16(1H,dd,J=9.8,3.1Hz), 4.45(2H,d,J=6.1Hz), 7.22-7.25(1H,m), 7.36(1H,t,J=7.3Hz), 7.41-7.42(1H,d,J=7.3Hz), 7.47(1H,m), 7.52(2H,d,J=8.6Hz), 7.87(2H,d,J=8.6Hz), 8.70(1H,t,J=5.5Hz), 12.90(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):472.1118(+2.1mmu).
원소분석값(%):C23H22ClN3O4S·2/5H2O로서
C H N
계산값:57.65 4.80 8.77
실측값:57.73 4.69 8.48.
≪실시예 158의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.40(3H,s), 62.91(1H,dd,J=11.6,10.4Hz), 2.99-3.08(2H,m), 3.27-3.43(1H,m), 3.74-3.80(1H,m), 4.07(1H,dt,J=11.6,2.4Hz), 4.19(1H,dd,J=10.4,2.4Hz), 4.38-4.48(2H,m), 7.29(1H,t,J=7.9Hz), 7.49-7.54(3H,m), 7.58(1H,dd,J=7.3,1.8Hz), 7.86-7.89(3H,m), 8.70(1H,t,J=6.1Hz), 14.91(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):472.1118(+2.1mmu).
원소분석값(%):C23H22ClN3O4S·1/4H2O로서
C H N
계산값:57.98 4.76 8.82
실측값:57.97 4.61 8.53.
≪실시예 159의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.40(3H,s), 62.49-2.55(1H,m), 2.71(1H,td,J=11.6,3.1Hz), 3.54(1H,d,J=12.2Hz), 3.59-3.68(4H,m), 3.74-3.79(1H,m), 3.97(1H,dd,J=11.6,1.8Hz), 4.74(2H,s), 7.20(1H,dd,J=7.9,1.2Hz), 7.34(1H,t,J=7.9Hz), 7.39(1H,d,J=7.9Hz), 7.46-7.48(1H,m), 7.54(2H,d,J=8.6Hz), 7.91(2H,d,J=8.6Hz), 12.87(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):459.1186(+4.1mmu).
원소분석값(%):C23H23ClN2O4S·2/5H2O로서
C H N
계산값:59.26 5.15 6.01
실측값:59.29 4.99 5.86.
≪실시예 160의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.38(3H,s), 62.86-2.91(1H,m), 3.00-3.10(3H,m), 3.52-3.61(2H,m), 3.70(1H,td,J=11.0,3.1Hz), 3.80-3.85(1H,m), 4.00-4.03(1H,m), 4.72(2H,s), 7.35(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.54(2H,d,J=8.6Hz), 7.57-7.65(2H,m), 7.90(2H,d,J=8.6Hz), 7.95(1H,dd,J=7.9,1.2Hz), 15.97(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):459.1193(+4.8mmu).
≪실시예 161의 화합물≫
황색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50-1.626(1H,m), 1.66-1.75(1H,m), 1.78-1.88(1H,m), 1.92-2.01(1H,m), 2.58(3H,s), 3.11-3.21(2H,m), 3.84-3.95(2H,m), 4.01(1H,dd,J=12.8,2.4Hz), 7.01(1H,d,J=2.4Hz), 7.06(1H,dd,J=9.2,2.4Hz), 7.58(2H,d,J=8.6Hz), 7.92-8.01(3H,m), 8.32(1H,d,J=7.3Hz), 13.44(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):501.1036(+3.7mmu).
≪실시예 162의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.41-1.546(1H,m), 1.59-1.73(1H,m), 1.77-1.85(1H,m), 1.86-1.94(1H,m), 2.53-2.64(5H,m), 3.22-3.37(2H,m), 3.94-4.07(1H,m), 6.71(1H,d,J=9.2Hz), 7.09(1H,d,J=7.3Hz), 7.27(1H,brs), 7.58(2H,d,J=8.6Hz), 7.96(2H,d,J=8.6Hz), 8.14-8.59(3H,m).
HR-FAB+(m/z):471.1272(+1.4mmu).
≪실시예 163의 화합물≫
담황색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.41-1.606(2H,m), 1.77-1.84(1H,m), 1.97-2.04(1H,m), 2.38(3H,s), 2.83-2.92(2H,m), 3.43(1H,td,J=12.2,3.7Hz), 3.58-3.64(1H,m), 3.70(1H,dd,J=12.2,3.7Hz), 4.79(2H,s), 7.21(1H,td,J=7.3,1.8Hz), 7.28-7.34(2H,m), 7.46(1H,m), 7.54(2H,d,J=8.6Hz), 7.90(2H,d,J=8.6Hz), 12.82(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):443.1204(+0.8mmu).
원소분석값(%):C23H23ClN2O3S로서
C H N
계산값:62.36 5.23 6.32
실측값:62.06 5.31 6.06.
[α]28·8°-14.1°(C=1.0,DMF)
HPLC(CHIRALCEL OJ(상품명, Daicel Chemical Industries사 제품) φ0.46×25 cm, 이동상:헥산/에탄올=85/15(0.1% TFA), 유속:1mL/min, 온도:40℃):Rt 27.5min(> 99% ee)
≪실시예 164의 화합물≫
무색결정
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.46-1.67(2H,6m), 1.75-1.93(2H,m), 2.58(3H,s), 2.67-2.78(2H,m), 3.47(1H,d,J=12.2Hz), 3.60(1H,d,J=12.2Hz), 3.88-4.02(1H,m), 7.13(1H,d,J=9.1Hz), 7.17-7.24(1H,m), 7.28-7.33(1H,m), 7.56(2H,d,J=8.6Hz), 7.93(2H,d,J=8.6Hz), 8.24(1H,d,J=7.9Hz), 13.14(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):474.1072(+1.8mmu).
원소분석값(%):C23H21ClFN3O3S·H2O로서
C H N
계산값:56.15 4.71 8.54
실측값:56.05 4.45 8.28.
≪실시예 165의 화합물≫
무색 결정
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.52-1.626(2H,m), 1.74-1.83(1H,m), 1.86-1.93(1H,m), 2.57(3H,s), 2.66-2.79(2H,m), 3.58(1H,d,J=12.2Hz), 3.70(1H,d,J=12.2Hz), 3.86-3.97(1H,m), 5.10(2H,s), 6.78-6.83(1H,m), 6.93(1H,s), 7.09(1H,s), 7.23-7.32(1H,m), 7.36(2H,t,J=7.3Hz), 7.43(2H,d,J=7.3Hz), 7.56(2H,d,J=8.6Hz), 7.93(2H,d,J=8.6Hz), 8.23(1H,d,J=7.3Hz), 12.85(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):562.1542(-2.5mmu).
원소분석값(%):C30H28ClN3O4S·3/10H2O로서
C H N
계산값:63.50 5.08 7.40
실측값:63.35 5.05 7.40.
<실시예 166>
2-[2-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-카르보닐] 아미노메틸 ] 모르폴린4 -일] 안식향산
Figure 112007019969746-PCT00237
2-[2-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르보닐]아미노메틸]모르폴린-4-일]안식향산tert-부틸(113mg, 0.214mmol)의 디클로로메탄용액(1mL)에 트리플루오로초산(1mL)을 첨가한 후, 실온 하, 2시간 교반하였다. 용매를 유거하고, 잔사에 1mol/L 수산화칼륨수용액을 첨가해 알카리성으로 한 후, 2mol/L 염산을 첨가해 산성으로 하였다. 석출한 분말을 여취 후, 물로 씻어, 무색 분말의 표제화합물을 78.2mg(78%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s), 62.86(1H,t,J=11.6Hz), 3.01-3.16(3H,m), 3.39-3.46(2H,m), 3.70(1H,td,J=11.6,1.8Hz), 3.79-3.84(1H,m), 4.05(1H,d,J=11.6Hz), 7.36(1H,t,J=7.3Hz), 7.57-7.67(4H,m), 7.94-7.96(3H,m), 8.40(1H,t,J=5.5Hz), 15.96(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):472.1143(+4.5mmu).
원소분석값(%):C23H22ClN3O4S·3/10H2O로서
C H N
계산값:57.87 4.77 8.80
실측값:57.71 4.60 8.50.
<실시예 167>
2-[3-[( 벤조티아졸 -2-일) 옥시메틸 ]피페리딘-1-일] 안식향산
공정 167a) 2-[3-[(벤조티아졸-2-일)옥시메틸]피페리딘-1-일]벤즈알데히드
Figure 112007019969746-PCT00238
3-[(벤조티아졸-2-일)옥시메틸]피페리딘(58.0mg, 0.234mmol), 2-플루오로벤즈알데히드(0.0381mL, 0.351mmol)를 이용해서 실시예 1의 공정 1c와 동일하게 처리하고, 무색 유상 표제화합물을 10.1mg(12%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.58-1.62(1H,m), 1.71-1.82(1H,m), 1.86-1.93(1H,m), 2.00-2.06(1H,m), 2.28-2.38(1H,m), 3.22(1H,dd,J=12.8,10.4Hz), 3.26-3.33(1H,m), 4.02-4.09(3H,m), 4.22-4.26(1H,m), 6.97(1H,d,J=8.6Hz), 7.04-7.09(2H,m), 7.29(1H,td,J=7.3,1.2Hz), 7.52-7.57(2H,m), 7.60(1H,dd,J=7.9,1.2Hz), 7.86(1H,dd,J=7.9,1.2Hz), 10.59(1H,s).
FAB+(m/z):353(M+H).
공정 167b) 2-[3-[(벤조티아졸-2-일)옥시메틸]피페리딘-1-일]안식향산
Figure 112007019969746-PCT00239
2-[3-[(벤조티아졸-2-일)옥시메틸]피페리딘-1-일]벤즈알데히드(10.1mg,0.0287mmol), 2-메틸-2-부텐(0.00912mL,0.0861mmol)의 tert-부탄올 용액(3mL)에, 아염소산나트륨(7.46mg, 0.0660mmol) 및 인산이수소나트륨(6.89mg, 0.0574mmol)의 수용액(1mL )을 첨가한 후, 실온 하, 5시간 교반하였다. 반응액에 2mol/L 염산을 첨가해 산성으로 한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 유거하였다. 잔사를 풍건하고, 무색 분말의 표제화합물을 7.50mg(71%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.38-1.486(1H,m), 1.51-1.62(1H,m), 1.74-1.81(1H,m), 1.85-1.92(1H,m), 2.05-2.13(1H,m), 3.10-3.16(2H,m), 3.91(1H,dd,J=9.8,7.3Hz), 3.99-4.05(2H,m), 4.10(1H,dd,J=12.8,3.6Hz), 6.97(1H,t,J=7.3Hz), 7.02(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.10(1H,d,J=8.6Hz), 7.23(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.40(1H,d,J=7.3Hz), 7.46(1H,td,J=7.3,1.8Hz), 7.63(1H,dd,J=7.3,1.8Hz), 7.68(1H,dd,J=7.9,1.2Hz).
HR-FAB+(m/z):369.1250(-2.3mmu).
<실시예 168>
2-[3-[(4'- 클로로비페닐 -4-일) 메톡시 ]피페리딘-1-일] 안식향산
공정 168a)3-[3-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]피페리딘-1-일]벤즈알데히드
Figure 112007019969746-PCT00240
3-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]피페리딘(220mg, 0.729mmol), 2-플루오로벤즈알데히드(0.159mL, 1.46mmol)의 N,N-디메틸포름아미드용액(5mL)에, 옥화테트라부틸암모늄(26.9mg, 0.0729mmol) 및 탄산칼륨(206mg, 1.46mmol)을 첨가한 후, 100도 가열 하, 8시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=40:1→10:1)로 정제하고, 담황색 분말의 표제화합물을 156mg(53%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.48-1.57(1H,m), 1.71-1.82(1H,m), 1.89-1.96(1H,m), 2.12-2.19(1H,m), 2.85-2.92(2H,m), 3.17(1H,td,J=7.3,3.6Hz), 3.46-3.50(1H,m), 3.70-3.77(1H,m), 4.62(1H,d,J=12.2Hz), 4.65(1H,d,J=12.2Hz), 7.09-7.12(2H,m), 7.39-7.43(4H,m), 7.49-7.55(5H,m), 7.80(1H,dd,J=7.9,1.2Hz), 10.31(1H,s).
FAB+(m/z):406(M+H).
공정 168b) 2-[3-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]피페리딘-1-일]안식향산
Figure 112007019969746-PCT00241
3-[3-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]피페리딘-1-일]벤즈알데히드(156mg, 0.384mmol)을 이용해서 실시예 167의 공정 167b과 동일하게 처리하고, 무색 분말의 표제화합물을 95.7mg(59%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.61-1.696(1H,m), 1.76-1.88(2H,m), 1.94-2.03(1H,m), 2.93-3.06(2H,m), 3.11(1H,dd,J=11.6,5.5Hz), 3.30-3.37(1H,m), 3.76-3.81(1H,m), 4.56(1H,d,J=12.2Hz), 4.64(1H,d,J=12.2Hz), 7.43(1H,td,J=7.3,1.2Hz), 7.47(2H,d,J=8.6Hz), 7.51(2H,d,J=8.6Hz), 7.65(2H,d,J=8.6Hz), 7.68-7.75(4H,m), 8.04(1H,dd,J=7.9,1.2Hz), 17.39(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):422.1562(+3.9mmu).
원소분석값(%):C25H24ClN3O2·1/10H2O로서
C H N
계산값:70.86 5.76 3.28
실측값:70.57 5.77 3.19.
<실시예 169∼179>
실시예 168과 같은 방법에 의해, 표 10의 화합물을 얻었다.
Figure 112007019969746-PCT00242
≪실시예 169의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37-1.456(1H,m), 1.68-1.77(1H,m), 1.91-1.98(2H,m), 2.20-2.30(1H,m), 2.95-3.11(3H,m), 3.25(1H,dd,J=11.6,3.7Hz), 3.94(1H,dd,J=9.8,7.3Hz), 4.04(1H,dd,J=9.8,5.5Hz), 7.04(2H,d,J=8.6Hz), 7.42-7.48(3H,m), 7.59(2H,d,J=8.6Hz), 7.64(2H,d,J=8.6Hz), 7.68(1H,td,J=7.3,1.8Hz), 7.72(1H,dd,J=8.6,1.2Hz), 8.04(1H,dd,J=7.3,1.2Hz), 17.76(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):422.1510(-1.3mmu).
원소분석값(%):C25H24ClNO3·1/10H2O로서
C H N
계산값:70.86 5.76 3.28
실측값:70.58 5.67 3.21.
≪실시예 170의 화합물≫
무색 비정질
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22-1.326(1H,m), 1.60-1.71(1H,m), 1.79-1.89(2H,m), 2.00-2.10(1H,m), 2.82-2.88(1H,m), 2.94-3.04(2H,m), 3.10(1H,dd,J=11.6,3.7Hz), 3.35(1H,dd,J=9.8,7.3Hz), 3.42(1H,dd,J=9.8,5.5Hz), 4.47(2H,s), 7.36(2H,d,J=8.6Hz), 7.40(1H,td,J=7.3,1.2Hz), 7.48(2H,d,J=8.6Hz), 7.60(2H,d,J=8.6Hz), 7.63-7.70(4H,m), 8.01(1H,dd,J=7.9,1.8Hz), 17.89(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):436.1694(+1.5mmu).
≪실시예 171의 화합물≫
무색 유상물
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.59-1.676(1H,m), 1.71-1.79(1H,m), 1.80-1.88(1H,m), 1.91-2.01(1H,m), 2.92-2.97(1H,m), 2.99-3.02(1H,m), 3.04-3.10(1H,m), 3.28-3.31(1H,m), 3.73-3.77(1H,m), 4.48(1H,d,J=11.6Hz), 4.56(1H,d,J=11.6Hz), 6.96(2H,d,J=8.6Hz), 7.05(2H,dd,J=9.2,4.9Hz), 7.22(2H,t,J=8.6Hz), 7.38(2H,d,J=8.6Hz), 7.43(1H,td,J=7.3,1.2Hz), 7.66-7.74(2H,m), 8.04(1H,dd,J=7.9,1.8Hz), 17.40(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):422.1786(+1.9mmu).
≪실시예 172의 화합물≫
무색 유상물
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.23-1.336(1H,m), 1.61-1.72(1H,m), 1.79-1.85(1H,m), 1.86-1.91(1H,m), 2.01-2.09(1H,m), 2.83-2.88(1H,m), 2.96-3.06(2H,m), 3.10-3.13(1H,m), 3.29-3.37(1H,m), 3.42(1H,dd,J=9.8,5.5Hz), 4.42(2H,s), 6.94(2H,d,J=8.6Hz), 7.05(2H,dd,J=9.2,4.9Hz), 7.22(2H,t,J=8.6Hz), 7.30(2H,d,J=8.6Hz), 7.43(1H,td,J=7.3,1.2Hz), 7.66(1H,td,J=7.9,1.8Hz), 7.71(1H,dd,J=7.9,1.2Hz), 8.03(1H,dd,J=7.9,1.8Hz), 17.76(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):436.1937(+1.3mmu).
≪실시예 173의 화합물≫
무색 비정질
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28-1.36(1H,m), 1.65-1.75(1H,m), 1.86-1.93(2H,m), 2.32-2.41(1H,m), 2.71(3H,s), 2.88(1H,t,J=9.4Hz), 2.98-3.08(4H,m), 3.13(1H,dd,J=11.0,3.7Hz), 7.40-7.44(1H,m), 7.60(2H,d,J=8.6Hz), 7.64-7.69(2H,m), 8.01-8.04(3H,m), 17.78(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):455.1192(-0.4mmu).
≪실시예 174의 화합물≫
무색 비정질
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.44-1.55(1H,m), 1.67-1.79(1H,m), 1.91-2.01(2H,m), 2.41(3H,s), 2.63-2.72(1H,m), 2.97-3.09(3H,m), 3.19(1H,dd,J=11.6,4.3Hz), 5.97(1H,dd,J=15.9,6.7Hz), 6.77(1H,dd,J=15.9,1.2Hz), 7.43(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.55(2H,d,J=8.6Hz), 7.66-7.74(2H,m), 7.89(2H,d,J=8.6Hz), 8.04(1H,dd,J=7.9,1.2Hz), 17.64(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):439.1272(+2.5mmu).
≪실시예 175의 화합물≫
무색 분말
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33-1.436(1H,m), 1.61-1.72(1H,m), 1.90-1.95(1H,m), 2.00-2.04(1H,m), 2.16-2.27(1H,m), 2.91-2.97(1H,m), 2.98-3.08(2H,m), 3.24(1H,dd,J=11.6,3.1Hz), 3.28-3.35(2H,m), 7.35(1H,td,J=7.3,1.8Hz), 7.40-7.46(3H,m), 7.64-7.70(2H,m), 7.90-7.93(2H,m), 8.02-8.04(2H,m), 17.47(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):411.1174(-2.7mmu).
≪실시예 176의 화합물≫
무색 비정질
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.26(1H,qd,6J=11.6,3.1Hz), 1.60-1.73(1H,m), 1.83-1.97(2H,m), 1.98-2.08(1H,m), 2.58(3H,s), 2.85(1H,t,J=11.0Hz), 2.99-3.06(2H,m), 3.10(1H,dd,J=11.6,3.7Hz), 3.16-3.22(1H,m), 3.25-3.30(1H,m), 7.44(1H,td,J=8.6,1.2Hz), 7.57(2H,d,J=8.6Hz), 7.68(1H,td,J=7.9,1.8Hz), 7.73(1H,dd,J=7.9,1.2Hz), 7.94(2H,d,J=8.6Hz), 8.03(1H,dd,J=7.9Hz,J=1.2Hz), 8.37(1H,t,J=5.5Hz), 17.90(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):470.1336(+3.1mmu).
[α]28·6° D-44.3°(C=1.1,DMF)
HPLC(CHIRALCEL OJ(상품명, Daicel Chemical Industries사 제품) φ0.46×25 cm, 이동상:헥산/에탄올=60/40(0.1% TFA), 유속:1mL/min, 온도:40℃):Rt 12.8min(> 99% ee)
≪실시예 177의 화합물≫
무색 비정질
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.26(1H,qd,6J=11.6,3.1Hz), 1.60-1.72(1H,m), 1.83-1.97(2H,m), 1.98-2.09(1H,m), 2.59(3H,s), 2.85(1H,t,J=11.0Hz), 2.99-3.07(2H,m), 3.10(1H,dd,J=11.6,3.7Hz), 3.16-3.23(1H,m), 3.25-3.28(1H,m), 7.44(1H,td,J=8.6,1.2Hz), 7.57(2H,d,J=8.6Hz), 7.68(1H,td,J=7.9,1.8Hz), 7.73(1H,dd,J=7.9,1.2Hz), 7.94(2H,d,J=8.6Hz), 8.03(1H,dd,J=7.9Hz,J=1.2Hz), 8.37(1H,t,J=5.5Hz), 17.89(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):470.1313(+0.7mmu).
[α]28·8° D+41.4°(C=1.1,DMF)
HPLC(CHIRALCEL OJ(상품명, Daicel Chemical Industries사 제품) φ0.46×25 cm, 이동상:헥산/에탄올=60/40(0.1% TFA), 유속:1mL/min, 온도:40℃):Rt7.4min(93% ee)
≪실시예 178의 화합물≫
무색 분말상
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.27(1H,qd,6J=11.6,3.1Hz), 1.61-1.72(1H,m), 1.77-1.93(2H,m), 1.99-2.10(1H,m), 2.36(3H,s), 2.85(1H,t,J=11.0Hz), 2.96-3.06(2H,m), 3.09(1H,dd,J=11.6,3.1Hz), 3.39(1H,dd,J=9.2,7.3Hz), 3.47(1H,dd,J=9.2,5.5Hz), 4.66(2H,s), 7.41-7.45(1H,m), 7.53(2H,d,J=8.6Hz), 7.66(1H,td,J=7.9,1.2Hz), 7.70(1H,dd,J=7.9,1.2Hz), 7.89(2H,d,J=8.6Hz), 8.03(1H,dd,J=7.9,1.8Hz), 17.83(1H,s).
HR-FAB+(m/z):457.1327(-2.6mmu).
원소분석값(%):C24H25ClN2O3S·1/10H2O로서
C H N
계산값:62.83 5.54 6.11
실측값:62.66 5.47 5.95.
[α]28·6° D+17.2°(C=1.1,CHCl3)
HPLC(CHIRALCEL OJ(상품명, Daicel Chemical Industries사 제품) φ0.46×25cm, 이동상:헥산/에탄올=90/10(0.1% TFA), 유속:1mL/min, 온도:40℃):Rt 65.3min(> 99% ee)
≪실시예 179의 화합물≫
무색 분말상
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33(1H,qd,6J=11.6,3.1Hz), 1.67-1.78(1H,m), 1.83-1.98(2H,m), 2.04-2.16(1H,m), 2.42(3H,s), 2.90(1H,t,J=11.0Hz), 3.01-3.12(2H,m), 3.15(1H,dd,J=11.6,3.1Hz), 3.45(1H,dd,J=9.2,7.3Hz), 3.52(1H,dd,J=9.2,5.5Hz), 4.72(2H,s), 7.46-7.50(1H,m), 7.59(2H,d,J=8.6Hz), 7.71(1H,dt,J=7.9,1.2Hz), 7.76(1H,dd,J=7.9,1.2Hz), 7.94(2H,d,J=8.6Hz), 8.09(1H,dd,J=7.9,1.8Hz), 17.90(1H,s).
HR-FAB+(m/z):457.1340(-1.3mmu).
원소분석값(%):C24H25ClN2O3S·3/10H2O로서
C H N
계산값:62.34 5.58 6.06
실측값: 62.33 5.50 5.87.
[α]28.7° D-16.0°(C=0.9,CHCl3)
HPLC(CHIRALCEL OJ(상품명, Daicel Chemical Industries사 제품) φ0.46×25cm, 이동상:헥산/에탄올=90/10(0.1% TFA), 유속:1mL/min, 온도:40℃):Rt 57.7mh(> 99% ee)
<실시예 180>
3-[3-[2-[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일]에틸]피페리딘-1-일] 안식향산
Figure 112007019969746-PCT00243
3-[3-[2-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]에테닐]피페리딘-1-일]안식향산(35.0mg, 0.0797mmol)의 테트라히드로푸란 용액(5mL)에, 10% 팔라듐 활성탄(5mg)을 첨가하고, 수소 분위기, 실온 하, 5시간 교반하였다. 반응액을 세라이트 여과 후, 용매를 유거하고, 무색 분말의 표제화합물을 35.1mg(정량) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.08-1.186(1H,m), 1.49-1.58(2H,m), 1.59-1.67(2H,m), 1.71-1.76(1H,m), 1.85-1.89(1H,m), 2.35(3H,s), 2.46-2.53(1H,m), 2.71(1H,dd,J=11.6,2.4Hz), 2.88(2H,t,J=7.3Hz), 3.60-3.63(1H,m), 3.67-3.70(1H,m), 7.19(1H,td,J=7.3,1.8Hz), 7.27-7.33(2H,m), 7.45-7.47(1H,m), 7.52(2H,d,J=8.6Hz), 7.86(2H,d,J=8.6Hz), 12.78(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):441.1441(+3.7mmu).
<실시예 181>
2-[3-[2-[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일]에틸]피페리딘-1-일] 안식향산
Figure 112007019969746-PCT00244
2-[3-[2-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]에테닐]피페리딘-1-일]안식향산(10.0mg, 0.0228mol)을 이용해서 실시예 180과 동일하게 처리하고, 무색 유상물의 표제화합물을 8.00mg(79%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.21-1.306(1H,m), 1.54-1.71(3H,m), 1.74-1.83(1H,m), 1.86-1.95(2H,m), 2.32(3H,s), 2.79-2.86(3H,m), 2.98-3.08(2H,m), 3.16(1H,dd,J=11.0,3.1Hz), 7.44(1H,td,J=7.3,1.2Hz), 7.52(2H,d,J=8.6Hz), 7.67(1H,td,J=7.9,1.8Hz), 7.73(1H,d,J=7.3Hz), 7.86(2H,d,J=8.6Hz), 8.04(1H,dd,J=7.9,1.2Hz), 18.07(1H,brs).
HR-FAB+(m/z):441.1374(-3.0mmu).
<실시예 181>
(S)-3-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5- 카르보닐1메틸아미노 ]피페리딘-1-일] 안식향산메틸
Figure 112007019969746-PCT00245
(S)-3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르보닐]아미노]피페리딘-1-일]안식향산메틸(100mg, 0.213mmol)의 N,N-디메틸포름아미드용액(2mL)에, 옥화 메틸(0.0530mL,0.852mmol) 및 산화은(197mg, 0.852mmol)을 첨가한 후, 80℃ 가열 하 에서, 3시간 교반하였다. 반응액을 세라이트 여과하고, 여과액에 초산에틸을 첨가한 후, 물, 포화식염수로 순차 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1→2:1)로 정제한 결과 무색 유상물의 표제화합물을 59.4mg(58%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.52-1.60(1H,m), 1.74-1.84(2H,m), 1.88-1.99(2H,m), 2.51(3H,s), 2.65-2.71(1H,m), 2.92(1H,t,J=11.0Hz), 3.06(3H,s), 3.64-3.76(2H,m), 3.91(3H,s), 7.12(1H,m), 7.30(1H,t,J=7.9Hz), 7.41(2H,d,J=8.6Hz), 7.51(1H,d,J=7.3Hz), 7.59(1H,brs), 7.85(2H,d,J=8.6Hz).
<실시예 182>
(S)-3-[3-[[2-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티아졸 -5- 카르보닐1 - 메틸아미노 ]피페리딘-1-일] 안식향산
Figure 112007019969746-PCT00246
(S)-3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-카르보닐]메틸아미노]피페리딘-1-일]안식향산메틸(59.4mg, 0.123mmol)의 메탄올 용액(5mL)에, 1mol/L 수산화칼륨수용액(1mL)을 첨가한 후, 가열 환류 하에서, 1시간 교반하였다. 용매를 유거하고, 잔사를 정제 물에 용해시킨 후, 2mol/L 염산을 첨가해 산성으로 해서 석출한 분말을 여취해 물로 씻은 결과, 무색 비정질상의 표제화합물을 56.4mg(98%) 얻었다.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53-1.69(1H,m), 1.76-1.90(3H,m), 2.40(3H,s), 2.70(1H,t,J=12.2Hz), 2.94-3.03(4H,m), 3.26-3.42(1H,m), 3.64-3.76(2H,m), 7.14-7.23(1H,m), 7.25-7.35(2H,m), 7.46(1H,brs), 7.57(2H,d,J=8.6Hz), 7.93(2H,d,J=8.6Hz), 12.83(1H,brs).
HR-FAB+(m/z) 470.1286(-1.9mmu).
[α]28.8° D-58.0°(C=1.0,DMF)
<시험예 1>
인간 퍼옥시좀 증식약 활성화 수용체( PPAR )α에 대한 전사 활성화 시험
10% 소태아혈청을 포함하는 Ham's F12배치에서 배양한 CHO-Kl세포에, 효모전사인자GAL4의 DNA결합영역과 인간형 PPARα의 리간드 결합영역(Biochemistry, 1993, 32, 5598)과의 융합 단백질을 발현되는 수용체 플러스미드 및 그 리포터플라스미드(STRATAGENE사, firefly luciferase reporter plasmid), 및 내부표준용의 레닐라 루시퍼라제 플라스미드(Promega사)를, 리포펙타민(INVITROGEN사)을 이용해 무혈청 상태에서 2시간 코트랜스펙션(cotransfection)하였다. 그 후 10% 탈지 소혈청을 포함하는 Ham's F12 배지 중에서 피검화합물을 첨가하고, 37℃에서 20시간 배양 후, 양루시페라제 활성을 측정하고, 내부표준에 의해 보정하였다. 결과를 표 11에 내보인다.
Figure 112007019969746-PCT00247
상술의 결과에서 본 발명의 환상 아미노 안식향산 유도체는 뛰어난 인간 PPARα 전사 활성화 작용을 가지는 신규의 화합물군임이 확인되었다.
본 발명의 환상 아미노 안식향산 유도체는 뛰어난 인간 PPARα 전사 활성화 작용을 가지는 신규의 화합물군이다.
이들 본 발명의 화합물은 인간 PPARα에 대한 작동활성을 가지는 점에서 의약분야에 있어서 지질저하약, 특히 간장에 있어서의 지질의 저하약, 동맥경화의 진전에 대한 억제약으로서 유효하다.

Claims (20)

  1. 일반식(1)
    [화학식 1]
    Figure 112007019969746-PCT00248
    [식 중, 환 Ar은 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 5원 혹은 6원의 방향족복소환기 및 그 축합환기를 나타내고, Y는 C1∼C4 알킬렌, C2∼C4 알케닐렌, C2∼C4 알키닐렌 또는 일반식(2)
    [화학식 2]
    Figure 112007019969746-PCT00249
    (식 중, T는 단결합, C1∼C4 알킬렌, C2∼C4 알케닐렌 또는 C2∼C4 알키닐렌을 나타내고,
    U는 단결합, C1∼C4 알킬렌 또는 C2∼C4 알케닐렌을 나타내고,
    A는 카르보닐기, 산소원자, 유황원자, -NR1-(Rl은 수소원자, 할로겐원자로 치환되어도 좋은 저급알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 5원 혹은 6원의 방향족복소환기 및 그 축합 환기를 나타냄), 일반식(3)
    [화학식 3]
    Figure 112007019969746-PCT00250
    (식 중, Ll은 단결합, 산소원자 또는 -NR1-을 나타내고, Rl은 전술한 것과 동의의를 나타냄) 또는 일반식(4)
    [화학식 4]
    Figure 112007019969746-PCT00251
    (식 중, L2는 단결합 또는 산소원자를 나타내고, Rl은 전술한 것과 동의의를 나타냄)을 나타냄)을 나타내고,
    Z는 산소원자, 유황원자 또는 -(CH2)n-(n은 0, 1, 2를 나타냄)을 나타내고,
    X는 수소원자, 할로겐원자, 할로겐원자로 치환되어도 좋은 저급알킬기, 할로겐원자로 치환되어도 좋은 저급알콕시기, 수산기, 니트로기, 시아노기, 치환되어도 좋은 아미노기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 5원 혹은 6원의 방향족복소환기 및 그 축합환기, 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기 또는 치환기를 가져도 좋은 아랄킬옥시기를 나타내고,
    R는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, -COOR는 환 W의 결합위치의 오르 토위치(ortho position) 또는 메타위치(metha position)에 치환하고 있음]으로 표현되는 것을 특징으로 하는 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 일반식(1)에 있어서, Y가 일반식(2a)
    [화학식 5]
    Figure 112007019969746-PCT00252
    (식 중, Tl은 단결합, C1∼C4 알킬렌 또는 C2∼C4 알케닐렌을 나타내고, Ul은 단결합 또는 C1∼C4 알킬렌을 나타내고,
    Al은 산소원자, 유황원자, 일반식(3)
    [화학식 6]
    Figure 112007019969746-PCT00253
    (식 중, Ll은 단결합, 산소원자 또는 -NR1-을 나타내고, Rl은 전술한 것과 동의의를 나타냄) 또는 일반식(4)
    [화학식 7]
    Figure 112007019969746-PCT00254
    (식 중, L2는 단결합 또는 산소원자를 나타내고, Rl은 전술한 것과 동의의를 나타냄)을 나타냄)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 일반식(1)에 있어서, Y가 일반식(2b)
    [화학식 8]
    Figure 112007019969746-PCT00255
    (식 중, Tl은 단결합, C1∼C4 알킬렌 또는 C2∼C4 알케닐렌을 나타내고, Ul은 단결합 또는 C1∼C4 알킬렌을 나타내고,
    A2는 산소원자, 유황원자, 일반식(3a)
    [화학식 9]
    Figure 112007019969746-PCT00256
    (식 중, Rla는 수소원자, 할로겐원자로 치환되어도 좋은 알킬기 또는 치환기 를 가져도 좋은 아랄킬기를 나타냄) 또는 일반식(4a)
    [화학식 10]
    Figure 112007019969746-PCT00257
    (식 중, Rla는 전술한 것과 동의의를 나타냄)을 나타냄)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 일반식(1)에 있어서, Y가 일반식(2c)
    [화학식 11]
    Figure 112007019969746-PCT00258
    (식 중, Tl은 단결합, C1∼C4 알킬렌 또는 C2∼C4 알케닐렌을 나타내고,
    U2는 단결합 또는 메틸렌을 나타내고,
    A3은 일반식(3a)
    [화학식 12]
    Figure 112007019969746-PCT00259
    (식 중, Rla는 수소원자, 할로겐원자로 치환되어도 좋은 알킬기 또는 치환기 를 가져도 좋은 아랄킬기를 나타냄) 또는 일반식(4a)
    [화학식 13]
    Figure 112007019969746-PCT00260
    (식 중, Rla는 전술한 것과 동의의를 나타냄)을 나타냄)을 나타내는 것을 특징으로 하는 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식(1)에 있어서, Z가 산소원자, 유황원자 또는 메틸렌을 나타내는 것을 특징으로 하는 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식(1)에 있어서, Z가 메틸렌을 나타내는 것을 특징으로 하는 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식(1)에 있어서, X가 수소원자, 할로겐원자, 할로겐원자로 치환되어도 좋은 저급알킬기, 할로겐원자로 치환되어도 좋은 저급알콕시기, 수산기 또는 치환되어도 좋은 아미노기를 나타내는 것을 특징으로 하는 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식(1)에 있어서, 환 Ar이 치환기를 가져도 좋은 5원 혹은 6원의 방향족복소환기를 나타내는 것을 특징으로 하는 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식(1)에 있어서, 환 Ar이, 일반식(5)
    [화학식 14]
    Figure 112007019969746-PCT00261
    (식 중, R2는 할로겐원자로 치환되어도 좋은 저급알킬기, 환상 알킬기, 할로겐원자로 치환되어도 좋은 저급알콕시기, 치환되어도 좋은 아미노기, 5원 혹은 6원의 환상 아미노기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 5원 혹은 6원의 방향족복소환기를 나타내고,
    R3은 수소원자, 할로겐원자로 치환되어도 좋은 저급알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내고,
    G는 산소원자 또는 유황원자를 나타냄)을 나타내는 것을 특징으로 하는 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, 상기 일반식(1)으로 표현하는 화합물이,
    2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]피페리딘-1-일]안식향산,
    3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]피페리딘-1-일]안식향산,
    3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시]피페리딘-1-일]안식향산,
    2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노메틸]피페리딘-1-일]안식향산,
    3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노메틸]피페리딘-1-일]안식향산,
    3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노]피페리딘-1-일]안식향산,
    2-[3-[N-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메틸]카르바모일]피페리딘-1-일]안식향산,
    (S)-2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]피페리딘-1-일]안식향산,
    (R)-2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]피페리딘-1-일]안식향산,
    (S)-3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]피페리딘-1-일] 안식향산,
    (R)-3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시메틸]피페리딘-1-일]안식향산,
    (S)-3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시]피페리딘-1-일]안식향산,
    (R)-3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메톡시]피페리딘-1-일]안식향산,
    (S)-2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노메틸]피페리딘-1-일]안식향산,
    (R)-2-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노메틸]피페리딘-1-일]안식향산,
    (S)-3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노메틸]피페리딘-1-일]안식향산,
    (R)-3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노메틸]피페리딘-1-일]안식향산,
    (S)-3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노]피페리딘-1-일]안식향산,
    (R)-3-[3-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]카르보닐아미노]피페리딘-1-일]안식향산,
    (S)-2-[3-[N-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메틸]카르바모일]피페리 딘-1-일]안식향산,
    또는 (R)-2-[3-[N-[[2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일]메틸]카르바모일]피페리딘-1-일]안식향산인 것을 특징으로 하는 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염의 1종류 이상을 유효성분으로 하는 의약품.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염의 1종류 이상을 유효성분으로 하는 PPARα 아고니스트.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염의 1종류 이상을 유효성분으로 하는 PPARα, γ 듀얼아고니스트.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염의 1종류 이상을 유효성분으로 하는 PPARα, δ 듀얼아고니스트.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염의 1종류 이상을 유효성분으로 하는 PPARα, γ, δ 트리플아고니스트.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염의 1종류 이상을 유효성분으로 하는 PPAR 모듈레이터(modulator).
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염의 1종류 이상을 유효성분으로 하는 지질저하제.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염의 1종류 이상을 유효성분으로 하는 동맥경화의 예방 혹은 치료약.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염의 1종류 이상을 유효성분으로 하는 당뇨병의 예방 혹은 치료약.
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재의 환상 아미노 안식향산 유도체 및 그 약리상 허용되는 염의 1종류 이상을 유효성분으로 하는 비만의 예방 혹은 치료 약.
KR1020077005755A 2004-08-11 2005-08-11 신규 환상 아미노 안식향산 유도체 KR20070050475A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2004-00234603 2004-08-11
JP2004234603 2004-08-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070050475A true KR20070050475A (ko) 2007-05-15

Family

ID=35839397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077005755A KR20070050475A (ko) 2004-08-11 2005-08-11 신규 환상 아미노 안식향산 유도체

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7902367B2 (ko)
EP (1) EP1780210A4 (ko)
JP (1) JPWO2006016637A1 (ko)
KR (1) KR20070050475A (ko)
CN (1) CN101014595A (ko)
AU (1) AU2005272389B2 (ko)
BR (1) BRPI0515015A (ko)
CA (1) CA2575039A1 (ko)
IL (1) IL180314A0 (ko)
MX (1) MX2007001634A (ko)
NO (1) NO20070750L (ko)
NZ (1) NZ552501A (ko)
RU (1) RU2391340C2 (ko)
WO (1) WO2006016637A1 (ko)
ZA (1) ZA200700064B (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1862464A4 (en) * 2005-03-23 2010-08-25 Kyorin Seiyaku Kk NEW CYCLIC AMINOPHENYL ALKANIC ACID DERIVATIVE
FR2934265B1 (fr) * 2008-07-23 2010-07-30 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'alkylthiazoles, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2938537B1 (fr) * 2008-11-14 2012-10-26 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2012051803A (ja) * 2008-12-25 2012-03-15 Kyorin Pharmaceutical Co Ltd 環状アミノ安息香酸エステル誘導体の製造方法
US20110118314A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Weiya Yun Piperidine analogs as glycogen synthase activators
CN102532123B (zh) * 2010-12-29 2016-03-09 中国医学科学院药物研究所 噻唑-5-甲酰胺化合物、及其制法和药物组合物与用途
EA201490406A1 (ru) * 2011-07-29 2014-07-30 Кариофарм Терапевтикс, Инк. Модуляторы ядерного транспорта и их применение
PL3333164T3 (pl) 2011-07-29 2023-12-18 Karyopharm Therapeutics Inc. Modulatory transportu jądrowego zawierające ugrupowanie hydrazydu i ich zastosowania
EP3404027B1 (en) 2012-05-09 2020-03-04 Biogen MA Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2014144772A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using crm1 inhibitors
CN110183422B (zh) 2013-06-21 2023-07-14 卡尔约药物治疗公司 核转运调节剂及其用途
CN103382198B (zh) * 2013-07-16 2014-11-19 浙江医药高等专科学校 吡唑酰胺类化合物、其制备方法和用途
DK3180331T3 (da) 2014-08-15 2022-09-12 Karyopharm Therapeutics Inc Polymorfer af selinexor
US9834561B2 (en) * 2015-10-28 2017-12-05 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing ibrutinib and its intermediates
US10709706B2 (en) 2015-12-31 2020-07-14 Karopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
MA43529A (fr) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics Inc Modulateurs de transport nucléaire et leurs utilisations
WO2018098472A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Karyopharm Therapeutics Inc. Crm1 inhibitors for treating epilepsy
US20220411372A1 (en) * 2019-09-20 2022-12-29 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Small-molecule inhibitors for the b-catenin/b-cell lymphoma 9 protein-protein interaction
WO2024022521A1 (zh) * 2022-07-28 2024-02-01 南通环聚泰生物科技有限公司 靶向BCL9/β-连环蛋白互相作用的小分子化合物

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2419970C3 (de) 1974-04-25 1980-06-12 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
DK148576A (da) 1975-04-18 1976-10-19 Boehringer Mannheim Gmbh Fenylalkankarbonsyrederivater og fremgangsmade til deres fremstilling
GB1485607A (en) 1975-06-06 1977-09-14 Nippon Shinyaku Co Ltd Morpholinone derivatives and their production
GB1493756A (en) 1975-06-17 1977-11-30 Nippon Shinyaku Co Ltd Carboxylic acid derivatives and their production
JPS5283676A (en) 1976-01-01 1977-07-12 Nippon Shinyaku Co Ltd Novel morpholinone derivative
JPS6391354A (ja) 1986-10-02 1988-04-22 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なカルボン酸誘導体
JP2949454B2 (ja) 1992-01-28 1999-09-13 武田薬品工業株式会社 安定なビタミン製剤
US5227490A (en) 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JPH0672861A (ja) 1992-07-09 1994-03-15 Takeda Chem Ind Ltd 着色固形製剤
DE69329894T2 (de) 1992-12-08 2001-05-03 Ss Pharmaceutical Co Arylamidderivate
DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
JP3881692B2 (ja) 1994-12-19 2007-02-14 日本曹達株式会社 ベンズアミドオキシム誘導体、その製法及び農園芸用殺菌剤
GB9600464D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
GB9606805D0 (en) 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
AU740444B2 (en) 1996-08-19 2001-11-01 Japan Tobacco Inc. Propionic acid derivatives and use thereof
US20020032330A1 (en) 1996-12-24 2002-03-14 Yutaka Nomura Propionic acid derivatives
US6376503B1 (en) 1997-06-18 2002-04-23 Merck & Co., Inc Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
NZ508101A (en) 1998-04-10 2002-12-20 Japan Tobacco Inc Amidine compounds useful as factor Xa inhibitors and as anticoagulants
US6291459B1 (en) 1998-08-12 2001-09-18 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
GB9822473D0 (en) * 1998-10-16 1998-12-09 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EE200100556A (et) 1999-04-28 2003-02-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarüülhappe derivaat, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon ja ühendi kasutamine ravimite valmistamiseks
NZ515087A (en) 1999-04-28 2003-11-28 Aventis Pharma Gmbh Tri-aryl acid derivatives as PPAR receptor ligands
US6673817B1 (en) 1999-05-24 2004-01-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
JP4618845B2 (ja) 1999-06-09 2011-01-26 杏林製薬株式会社 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体
ATE296815T1 (de) 1999-08-23 2005-06-15 Kyorin Seiyaku Kk Substituierte benzylthiazolidin-2,4-dion derivate
CA2385083C (en) 1999-09-17 2007-06-05 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. O-anisamide derivatives
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
WO2001027082A1 (fr) 1999-10-08 2001-04-19 Meiji Seika Kaisha, Ltd. DERIVES DE 3-AMINOPIPERIDINE UTILISES COMME ANTAGONISTES DE L'INTEGRINE αvβ3
CA2392209A1 (en) 1999-10-08 2001-04-19 Kazuyuki Fujishima M-substituted benzoic acid derivatives having integrin .alpha.v.beta.3 antagonistic activity
US20050059669A1 (en) 1999-10-08 2005-03-17 Keiichi Ajito M-substituted benzoic acid derivatives having integrin alpha v beta 3 antagonistic activity
PE20011010A1 (es) 1999-12-02 2001-10-18 Glaxo Group Ltd Oxazoles y tiazoles sustituidos como agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas humano
US6849639B2 (en) 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
WO2001054726A1 (fr) 2000-01-25 2001-08-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. REMEDES DESTINES A UNE LESION PAR REPERFUSION CONTENANT UN ANTAGONISTE D'INTEGRINE αvβ3
US7049342B2 (en) 2000-05-29 2006-05-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted phenylpropionic acid derivatives
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
EP1332129A2 (en) 2000-11-07 2003-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
UA82048C2 (uk) 2000-11-10 2008-03-11 Эли Лилли Энд Компани Агоністи альфа-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом
AU2002222550A1 (en) 2000-11-29 2002-06-11 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Substituted carboxylic acid derivatives
JPWO2002044127A1 (ja) 2000-11-29 2004-04-02 杏林製薬株式会社 置換カルボン酸誘導体
WO2002046146A1 (fr) 2000-12-05 2002-06-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique substitues
US7176204B2 (en) 2000-12-05 2007-02-13 Kyorin Pahrmaceutical Co., Ltd. Substituted carboxylic acid derivatives
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
CA2438551A1 (en) 2001-02-15 2002-08-22 Pfizer Products Inc. Ppar agonists
US6548538B2 (en) 2001-05-22 2003-04-15 Bayer Aktiengesellschaft Propionic acid derivatives
JPWO2002098840A1 (ja) 2001-06-04 2004-09-16 エーザイ株式会社 カルボン酸誘導体及びその塩もしくはそのエステルからなる医薬
RS50889B (sr) 2001-08-31 2010-08-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh. Derivati diaril-cikloalkila, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena u svojstvu ppar aktivatora
GB0123765D0 (en) 2001-10-03 2001-11-21 Bayer Ag Para-amino benzoic acids
ES2280597T3 (es) 2001-11-06 2007-09-16 Novartis Ag Combinacion de inhibidor de ciclooxigenasa-2/inhibidor de histona desacetilasa.
HUP0500027A2 (hu) 2001-11-22 2005-04-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidin-2-on-származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
PT1462439E (pt) 2001-12-11 2008-04-10 Kyorin Seiyaku Kk Novos cristais estáveis de derivado do ácido fenilpropiónico substituído e processo para a sua produção
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
FR2833949B1 (fr) 2001-12-21 2005-08-05 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS PPARy, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
US6908939B2 (en) 2001-12-21 2005-06-21 Galderma Research & Development S.N.C. Biaromatic ligand activators of PPARγ receptors
ITRM20020014A1 (it) 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi a-feniltiocarbossilici e a-fenilossicarbossilici utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del
WO2003076438A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
PL212089B1 (pl) 2002-03-13 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Związki heterocykliczne jako inhibitory deacetylazy histonowej, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, sposób wykrywania lub identyfikacji HDAC oraz kompozycja
CA2487450C (en) 2002-05-27 2009-09-22 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. (2s)-2-ethylphenylpropanoic acid derivatives
AU2003254157A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-09 Ptc Therapeutics, Inc. Acetylamino benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease
JP4475406B2 (ja) 2002-07-30 2010-06-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 異常脂血症および他の脂質障害の治療用のＰＰＡＲα選択的化合物
US7297715B2 (en) 2002-07-30 2007-11-20 Merck & Co., Inc. PPAR alpha selective compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders
US6768353B2 (en) * 2002-07-31 2004-07-27 Freescale Semiconductor, Inc. Prescaler method and apparatus
AU2003276596B8 (en) 2002-11-26 2009-03-05 Pfizer Products Inc. Piperidine compounds useful as PPAR activators
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308354A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cycloalkylderivate mit biosteren Carbonsäure-Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR20050119201A (ko) * 2003-04-09 2005-12-20 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 ５원 헤테로방향족 고리 화합물 및 이의 의약적 용도
EP1614417A4 (en) 2003-04-16 2007-08-29 Kyorin Seiyaku Kk SOLID PREPARATION FOR ORAL USE
WO2005009942A1 (ja) 2003-07-28 2005-02-03 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 光学活性置換フェニルプロピオン酸誘導体
HUE028373T2 (en) * 2004-05-28 2017-02-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Arylalkylamines and processes for their preparation
EP1862464A4 (en) 2005-03-23 2010-08-25 Kyorin Seiyaku Kk NEW CYCLIC AMINOPHENYL ALKANIC ACID DERIVATIVE

Also Published As

Publication number Publication date
US20070249580A1 (en) 2007-10-25
RU2391340C2 (ru) 2010-06-10
NO20070750L (no) 2007-03-08
CN101014595A (zh) 2007-08-08
AU2005272389B2 (en) 2011-08-04
BRPI0515015A (pt) 2008-07-01
US7902367B2 (en) 2011-03-08
EP1780210A4 (en) 2009-06-10
ZA200700064B (en) 2007-12-27
IL180314A0 (en) 2007-06-03
NZ552501A (en) 2010-03-26
MX2007001634A (es) 2007-04-23
CA2575039A1 (en) 2006-02-16
AU2005272389A1 (en) 2006-02-16
JPWO2006016637A1 (ja) 2008-05-01
RU2007108415A (ru) 2008-09-20
WO2006016637A1 (ja) 2006-02-16
EP1780210A1 (en) 2007-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070050475A (ko) 신규 환상 아미노 안식향산 유도체
RU2709207C2 (ru) 1,3,4-оксадиазольные производные соединения в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и фармацевтическая композиция, содержащая их
JP6250403B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
CA2601709C (en) Beta-lactamylalkanoic acids
JP4221447B1 (ja) ムスカリン様受容体アンタゴニストとしてのカルボキサミド誘導体
WO2006123725A1 (ja) ピロリジン誘導体またはその塩
CN101296914B (zh) 具有ppar激动活性的衍生物
US20050070719A1 (en) Inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
ZA200603941B (en) Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
WO2015079692A1 (ja) ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
WO2007129745A1 (ja) ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体
FR2934265A1 (fr) Derives de carbamates d&#39;alkylthiazoles, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2014133056A1 (ja) ２－アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
BRPI0915876B1 (pt) Composto azol, composição farmacêutica e uso do dito composto para tratamento da dor neuropática
CN100491355C (zh) 带有五元环基团的环状二胺化合物
MX2011002574A (es) Nuevas orto-aminoanilidas para el tratamiento del cancer.
KR101575703B1 (ko) 모틸린 수용체에 대해 작용제 활성을 가진 옥시인돌 유도체
KR20070116644A (ko) 신규 환상 아미노페닐알칸산 유도체
WO2014164844A1 (en) Cathepsin inhibitors
MX2007014441A (es) Derivado de pirrolidina o una sal del mismo.
EP2185525A2 (fr) Dérivés de pyrazole 3,5-carboxylates, leur préparation et leur application en thérapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E601 Decision to refuse application