JP4475406B2 - 異常脂血症および他の脂質障害の治療用のPPARα選択的化合物 - Google Patents
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Description
Rは、
(a)独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良いC1〜C6アルキル、および
(b)−(CH2)0−2C3〜C6シクロアルキル(前記シクロアルキルは、独立にハロゲン、CH3およびCF3から選択される1〜2個の基で置換されていても良い)
からなる置換基の群から選択され;
R1は、
(a)Cl、
(b)F、
(c)C1〜C4アルキル(独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良い)、および
(d)−(CH2)0−2C3〜C6シクロアルキル(前記シクロアルキルは、独立にハロゲン、CH3およびCF3から選択される1〜3個の基で置換されていても良い)
からなる置換基の群から選択され;
R2は、
(a)−OC1〜C6アルキル(独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良い)、
(b)−SC1〜C6アルキル(独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良い)、
(c)(CH2)0−3C3〜C6シクロアルキル(前記シクロアルキルは、独立にハロゲン、CH3およびCF3から選択される1〜3個の基で置換されていても良い);および
(d)C1〜C6アルキル(独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良い)
からなる置換基の群から選択され;
各R3および各R4は独立に、H、Cl、FおよびC1〜C3アルキルから選択され;C1〜C3アルキルは、ClおよびFから独立に選択される1〜3個のハロゲンで置換されていても良く;
前記置換基Aおよび前記置換基Bは同一でも異なっていても良い。
(a)H、
(b)ハロゲン、
(c)独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良いC1〜C6アルキル、および
(d)独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良い−OC1〜C6アルキル
からなる群から選択され;
XおよびYは独立に、O、SおよびCR3R4から選択され;
nは1〜3の整数である。
Rが、1〜3個のF原子で置換されていても良いC1〜C4アルキルであり;
R1が、ClおよびC2〜C4アルキルから選択され;
R2が、C1〜C5アルキル、−OC1〜C5アルキルおよび−SC1〜C5アルキルから選択され、C1〜C5アルキル、−OC1〜C5アルキルおよび−SC1〜C5アルキルが1〜5個のF原子で置換されていても良く;
R3、R4、AおよびBがHであり;
XおよびYがOであり;
nが2または3であるものと説明される。
「アルキル」という用語ならびにアルコキシまたはアルケニルなどの接頭語「アルク」を有する他の基は、炭素鎖が別途定義されていない限り、直鎖または複数の分岐箇所を有する鎖を含めた分岐であることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。イソプロピルならびにsec−およびtert−ブチルは分岐したものである。
式Iの化合物は、少なくとも1個の不斉中心を有することができる。したがって、これらの化合物は、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られ得る。本発明は、式Iの化合物のこのような全ての型の異性体を含むものである。
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。式Iのカルボン酸化合物の場合、無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。固体の形での塩は、複数種類の結晶構造で存在する場合があり、水和物の形である場合もある。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、1級、2級および3級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例を挙げるとアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。
プロドラッグとは、患者に投与している時に、あるいは患者に投与した後に特許請求の化合物に変換される化合物である。そのプロドラッグは本発明の化合物であり、そのプロドラッグの活性代謝物も、その代謝物が式Iを有する場合には、本発明の化合物である。本発明のカルボン酸のプロドラッグの例としては、例えばC1〜C6エステルのようなカルボン酸のエステル、あるいは患者に投与された後にさらに容易に加水分解を受けやすくする官能基を有するエステルがあるが、それらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体サブタイプ、特にはPPARα強力な作働薬であり、PPARγやPPARδに関してはほとんど活性を持たない。このように、本発明の化合物は、サブタイプPPARαの選択的かつ強力な作働薬である。本発明の化合物は、治療、管理または改善がPPARαサブタイプの活性化によって生じる疾患、障害および状態の治療、管理または改善において有用である。
(2)高脂血症;
(3)低HDL−コレステロール;
(4)高LDL−コレステロール;
(5)高コレステロール血症;
(6)高トリグリセリド血症;
(7)高LDLコレステロールおよび低HDLコレステロールなどの異常脂血症;ならびに
(8)アテローム性動脈硬化の続発症(狭心症、跛行、心臓発作、卒中など)を含むアテローム性動脈硬化。
哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を与えるのには、いかなる好適な投与経路も使用可能である。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などの経路を用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Iの化合物は、経口投与される。
本発明の別の態様は、式Iの化合物と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含み、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分を含むこともできる。より代表的には、式Iの特定の化合物またはそれの製薬上許容される塩が、組成物中の唯一の有効成分である。「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。
本発明の化合物は、式Iの化合物が有用な疾患または状態の治療においてやはり有用となり得る他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、式Iの化合物と同時または順次に投与することができる。式Iの化合物を1以上の他薬剤と同時に用いる場合、そのような他薬剤および式Iの化合物を含む単位製剤の形での医薬組成物が好ましい。しかしながら前記併用療法は、式Iの化合物と1以上の他薬剤を、重複する異なった投与計画で投与する療法も含むものである。1以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物および他の有効成分を、それぞれを単独で使用する場合より低い用量で使用可能であることも想到される。従って、本発明の医薬組成物には、式Iの化合物以外に、1以上の他の有効成分を含むものが含まれる。
(a)インシュリン増感剤;
(b)抗糖尿病化合物;
(c)コレステロール低下剤;
(d)抗肥満化合物;
(e)抗炎症化合物;および
(f)抗高血圧剤
などがあるが、これらに限定されるものではない。
(a)グリタゾン類(例:トログリタゾン(troglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、エングリタゾン(englitazone)、MCC−555、ロシグリタゾン(rosiglitazone)など)などのPPARγ作働薬および部分作働薬;
(b)KRP−297などのPPARα/γ二重作働薬;
(c)ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレートなどのフェノフィブリン酸誘導体のような他のPPARα作働薬;
(d)WO97/28149に開示のものなどのPPARδ作働薬;
(e)メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類;
(f)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害薬;
(g)ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害薬;
(h)インシュリンまたはインシュリン模倣薬;
(i)トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類または関連物;
(j)α−グルコシダーゼ阻害薬(アカルボースなど);
(k)グルカゴン受容体拮抗薬;
(l)グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬;
(m)11−β−HSD 1型酵素阻害薬;
(n)11−β−HSD 1型受容体拮抗薬;
(o)WO00/42026およびWO00/59887に開示のものなどのエキセンディン−4、エキセンディン−3、GLP−1、GLP−1模倣薬およびGLP−1受容体作働薬;
(p)GIP、WO00/58360に開示のものなどのGIP模倣薬およびGIP受容体作働薬;
(q)WO01/23420に開示のものなどのPACAP、PACAP模倣薬およびPACAP受容体3作働薬;
(r)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ZD−4522および他のスタチン類);
(s)胆汁酸封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体);
(t)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれの塩;
(u)エゼチミベおよび他のコレステロール吸収阻害薬;
(v)例えばアバシミベなどのアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬(ACAT阻害薬);
(w)プロブコールなどのフェノール系抗酸化剤;
(x)回腸胆汁酸搬送体阻害薬;
(y)アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖コルチコイド類、アズルフィジン(azulfidine)およびシクロオキシゲナーゼ2選択的阻害薬などの炎症状態治療用の薬剤;
(z)フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドY5阻害薬およびβ3アドレナリン受容体作働薬などの抗肥満化合物;
(aa)甲状腺ホルモン模倣薬;
(bb)LXR作働薬;
(cc)FXR作働薬;
(dd)PLTP阻害薬;
(ee)CETP阻害薬;
(ff)糖コルチコイド類;および
(gg)TNF封鎖剤
などがある。
A)PPAR結合アッセイ
組換えヒトPPARγ、PPARδおよびPPARαを製造するため、ヒトPPARγ2、ヒトPPARδおよびヒトPPARαを、大腸菌でgst融合蛋白として発現させた。PPARγ2についての全長ヒトcDNAを、pGEX−2T発現ベクター(Pharmacia)にサブクローニングした。PPARδおよびPPARαについての全長ヒトcDNAは、pGEX−KT発現ベクター(Pharmacia)にサブクローニングした。個々のプラスミドを含む大腸菌を増殖させ、誘発させ、遠心によって回収した。再懸濁ペレットをフレンチプレスで破壊し、残屑を12000×gでの遠心によって除去した。グルタチオンセファロースでのアフィニティクロマトグラフィーによって、組換えヒトPPAR受容体を精製した。カラムに負荷し、1回洗浄した後、受容体をグルタチオンで溶離させた。グリセリン(10%)を加えて受容体を安定化させ、小分けしたサンプルを−80℃で保存した。
キメラ受容体発現構築物pcDNA3−hPPARγ/GAL4、pcDNA3−hPPARδ/GAL4、pcDNA3−hPPARα/GAL4を、それぞれhPPARγ、hPPARδ、hPPARαのリガンド結合領域(LBD)に隣接する酵母GAL4転写因子DBDを挿入することで得た。ヘルペスウィルス最小チミジンキナーゼプロモーターおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流にGAL4応答要素のコピー5個を挿入することで、レポーター構築物pUAS(5×)−tk−lucを形成した。pCMV−lacZには、サイトメガロウィルスプロモーターの調節下にガラクトシダーゼZ遺伝子がある。10%CO2の加湿雰囲気下に37℃で、96ウェル細胞培養プレートにて、10%活性炭除去ウシ胎仔血清(Gemini Bio-Products, Calabasas, CA)、非必須アミノ酸類、100単位/mLペニシリンGおよび100mg/mL硫酸ストレプトマイシンを含む高グルコースのダルベッコの調整イーグル培地(DMEM)に細胞12×103個/ウェルでCOS−1細胞を接種した。24時間後、製造者の説明に従って、リポフェクタミン(Lipofectamine, GIBCO BRL, Gaithersburg, MD)を用いてトランスフェクションを行った。すなわち、各ウェルのトランスフェクション混合物には、リポフェクタミン0.48μL、pcDNA3−PPAR/GAL4発現ベクター0.00075μg、pUAS(5×)−tk−lucレポーターベクター0.045μgおよびトランスアクチベーション効率についての内部対照としてのpCMV−lacZ 0.0002μgを含有させた。10%CO2雰囲気下に37℃で、細胞をトランスフェクション混合物中にて5時間インキュベートした。次に、5%活性炭除去ウシ胎仔血清、非必須アミノ酸類、100単位/mLペニシリンGおよび100mg/mL硫酸ストレプトマイシン±上昇濃度の被験化合物を含む新鮮な高グルコースDMEM中、細胞を約48時間インキュベートした。化合物をDMSO中で溶解させたことから、同等濃度のDMSOとともに対照細胞のインキュベートを行った。最終DMSO濃度は≦0.1%であり、その濃度はトランスアクチベーション活性には影響しないことが明らかであった。製造者の説明に従って、レポーター溶解緩衝液(Reporter Lysis Buffer, Promega, Madison, WI)を用いて細胞溶解物を得た。細胞抽出物におけるルシフェラーゼ活性を、ML3000光度計(Dynatech Laboratories, Chantilly, VA)でルシフェラーゼアッセイ緩衝液(Luciferase Assay Buffer, Promega, Madison, WI)を用いて測定した。β−ガラクトシダーゼ活性を、β−D−ガラクトピラノシド(Calbiochem, San Diego, CA)を用いて測定した。
オスdb/dbマウス(10〜11週齢C57Bl/KFJ、Jackson Labs, Bar Harbor, ME)をケージ当たり5匹ずつ飼育し、粉砕プリナ(Purina)齧歯類固型飼料および飲料水を自由に摂取させた。動物およびそれの飼料の重量を2日に1回測定し、指定の用量で媒体(0.5%カルボキシメチルセルロース)±被験化合物を強制経口投与によって1日1回投与した。薬剤懸濁液は毎日調製した。試験期間中3〜5日間隔で尾放血によって得た血液から、血漿のグルコースおよびトリグリセリド濃度を測定した。グルコースおよびトリグリセリドの測定は、通常の生理食塩水で1:6(容量基準)に希釈したヘパリン添加血漿を用いて、自動分析装置(Boehringer Mannheim Hitachi 911自動分析装置;Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN)で実施した。非肥満動物は、同じ方法で維持した、年齢を一致させた雑種マウスとした。
下記の表に、本発明に従って合成した化合物を示してある。詳細な合成は実施例にある。
本発明の化合物の製造方法を、下記の図式1に描いてある。
下記の実施例は、本発明の化合物の製造方法を含めて本発明を説明するために提供するものであり、いかなる形態でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。本発明の範囲は、専ら添付の特許請求の範囲で定義される。
パラ置換フェノールとして4−(トリフルオロエトキシ)フェノールを用い、下記の一般的手順に従って、標題化合物を製造した。
段階1で製造したフェノールおよび段階3で製造したヨウ化物を用い、下記の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
2,4−ジ置換フェノールとして段階1で製造したフェノールを用い、実施例1段階3に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
フェノール化合物としての実施例1段階1で製造した中間体および段階2で製造したヨウ化物を用い、実施例1段階4に記載の一般的手順に従って、標題化合物を製造した。
パラ置換フェノールとして4−トリフルオロメトキシフェノールを用い、実施例1段階2に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.30(d、J=2.5Hz、1H)、7.15(dd、J=9.0、2.0Hz、1H)、7.10(d、J=9.0Hz、1H)、4.30(brs、1H)。
2,4−ジ置換フェノールとして段階1で製造したフェノール化合物を用い、実施例1段階3に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
フェノール化合物としての実施例1段階1で製造した中間体および段階2で製造したヨウ化物を用い、実施例1段階4に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
段階1で製造したフェノール化合物およびヨウ化物としての実施例2段階2で製造された中間体を用い、実施例1段階4に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
4−(トリフルオロメチルスルファニル)フェノール(1.9g、10mmol)、臭化アリル(1.8g、15mmol)およびCs2CO3(6.5g、20mmol)のDMF(80mL)中混合物を、50℃で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を脱水し、濃縮して、実質的に純粋なアリル4−(トリフルオロメチルスルファニル)フェニルエーテルを得た。
2,4−ジ置換フェノールとして段階1で製造したフェノール化合物を用い、実施例1段階3に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
フェノール化合物としての実施例4段階1で製造した中間体および段階2で製造したヨウ素化合物を用い、実施例1段階4に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
パラ置換フェノールとして4−(トリフルオロメチルスルファニル)フェノールを用い、実施例1段階2に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
2,4−ジ置換フェノールとして段階1で製造したフェノール化合物を用い、実施例1段階3に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
実施例4段階1で製造したフェノール化合物および段階2で製造したヨウ化物を用い、実施例1段階4に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
2,4−ジ置換フェノールとして2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェノールを用い、実施例1段階3に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
実施例3段階1で製造したフェノール化合物および段階1で製造したヨウ化物を用い、実施例1段階4に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
2,4−ジ置換フェノールとして2−クロロ−4−(1,1−ジメチル−プロピル)−フェノールを用い、実施例1段階3に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
実施例4段階1で製造したフェノール化合物および段階1で製造したヨウ化物を用い、実施例1段階4に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
回折試験に好適な結晶を、アセトニトリル/水の混合液から成長させた。得られた結晶は空間群P212121およびセル定数a=6.108(2)、b=11.040(3)、c=26.546(7)Åの斜方晶系であり、V=1790(1)Å3およびZ=4である。密度計算値は、1.363gcm−3である。
段階2で製造したキラルフェノール化合物および実施例3段階2で製造したヨウ化物を用い、実施例1段階4に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
2,4−ジ置換フェノールとして2−クロロ−4−ネオペンチルフェノールを用い、実施例1段階3に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
実施例10段階2で製造したキラルフェノール化合物および段階1で製造したヨウ化物を用い、実施例1段階4に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
4−ベンジルオキシ−3−クロロベンズアルデヒド(0.25g、2.0mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチルトリフェニルホスホニウム(0.49g、1.0mmol)およびCsF(0.76g、5.0mmol)のDMF(10mL)溶液を、25℃で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、脱水した。溶媒除去によって残留物を得て、それを分取TLCによって精製して、1−(3−クロロ−4−ベンジルオキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロプロペンを得た。その生成物(65mg、0.2mmol)を酢酸エチル(2mL)に溶かし、10%パラジウム/炭素の存在下に1時間水素化した(1気圧)。触媒および溶媒を除去することで、2−クロロ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)フェノールが油状物として得られる。
パラ置換フェノールとして段階1で製造したフェノール化合物を用い、実施例1段階3に記載の一般的手順に従って標題のヨウ化物を製造した。
実施例10段階2でのキラルフェノール化合物および段階2で製造したヨウ化物を用い、実施例1段階4に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
パラ置換フェノールとして段階1で製造したフェノール化合物を用い、に記載の一般的手順に従って実施例1段階3標題化合物を製造した。
実施例10段階2で製造したキラルフェノール化合物および段階2で製造したヨウ化物を用い、実施例1段階4に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
段階2で製造したフェノール化合物および実施例3段階2で製造したヨウ化物を用い、実施例1段階4に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
実施例10段階2で製造した(2S)−2−エチル−5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸メチル(0.22g、1.0mmol)、4−ブロモ−1−ブテン(1.35g、10mmol)およびCs2CO3(1.63g、5.0mmol)のDMF(20mL)中混合物を、50℃で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。溶媒除去後、残留物を分取TLCによって精製して、(2S)−5−ブト−3−エンイルオキシ−2−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸メチルエステル0.14gを得た。
2−クロロ−4−トリフルオロメトキシフェノール(0.21g、1.0mmol)およびエチルジイソプロピルアミン(0.27g、2.0mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液を冷却して−78℃とし、それに無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.31g、1.1mmol)を滴下した。反応液を昇温させて25℃とし、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、シリカゲル層で濾過した。濾液を濃縮することで標題化合物を得て、それを段階3でのカップリング反応に直接用いた。
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフランカルボン酸5−[(ブテン−3−イル)オキシ]−2−エチル(0.14g、0.50mmol、段階1で製造)のTHF(5mL)溶液に、9−BBN(1.0M THF溶液、0.55mL、0.55mmol)を加えた。25℃で5時間後、その溶液を段階2で製造したトリフレート(0.29g、1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg、0.1mmol)およびK2CO3(0.21g、1.5mmol)のDMF(5mL)中混合物に加え、反応混合物を60℃で6時間加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を脱水し、濃縮した。残留物を分取TLC(8:2ヘキサン:酢酸エチル)によって精製して、5−{4−[2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ブチル}−2−エチルベンゾ−2,3−ジヒドロ−フラン−2−カルボン酸メチルを得た。それを実施例1段階4に記載の一般的条件下でKOHによって加水分解した。
段階2で製造された中間体のラセミ混合物を、流量6.0mL/分での1:9イソプロピルアルコール:ヘプタンを溶離液とする2.0×25cmキラルセルODカラムでの分取HPLCによって分離した。第2のピークに相当する分画を回収し、濃縮して標題化合物を得た。キラルODカラムでの2つのエナンチオマーの溶出順序が、X線結晶解析を用いて絶対立体化学を決定した実施例10段階2に記載の相当する2−エチル置換類縁体の2つのエナンチオマーの溶出順序と同じであると仮定して、キラル中心での標題化合物の立体化学をRに割り当てた。
段階3で製造したキラルフェノール化合物および実施例11段階1で製造したヨウ化物を用い、実施例1段階4に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
(2S)−2−エチル−5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸メチルに代えて2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェノールを用い、実施例16段階1に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノールに代えて(2R)−5−ヒドロキシ−2−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸メチルを用い、実施例16段階2に記載の手順に従って標題化合物を製造した。
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフランカルボン酸5−[(ブテン−3−イル)オキシ]−2−エチルに代えて段階1で製造された中間体を用い、トリフルオロメタンスルホン酸2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニルに代えて段階2で製造されたトリフレートを用い、実施例16段階3に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
段階2:(2R)−2−tert−ブチル−5−{3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノキシ]−プロポキシ}−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸
段階1で製造したキラルフェノール化合物および実施例14段階2で製造したヨウ化物を用い、実施例1段階4に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
段階1で製造したフェノール化合物および実施例14段階2で製造したヨウ化物を用い、実施例1段階4に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
実施例17段階3で製造したフェノール化合物および段階1で製造したヨウ化物を用い、実施例1段階4に記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
Claims (15)
- 式Iの構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Rは、
(a)独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良いC1〜C6アルキル、および
(b)−(CH2)0−2C3〜C6シクロアルキル(前記シクロアルキルは、独立にハロゲン、CH3およびCF3から選択される1〜2個の基で置換されていても良い)
からなる群から選択され;
R1は、
(a)Cl、
(b)F、
(c)C1〜C4アルキル(独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良い)、および
(d)−(CH2)0−2C3〜C6シクロアルキル(前記シクロアルキルは、独立にハロゲン、CH3およびCF3から選択される1〜3個の基で置換されていても良い)
からなる群から選択され;
R2は、
(a)−OC1〜C6アルキル(独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良い)、
(b)−SC1〜C6アルキル(独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良い)、
(c)(CH2)0−3C3〜C6シクロアルキル(前記シクロアルキルは、独立にハロゲン、CH3およびCF3から選択される1〜3個の基で置換されていても良い);および
(d)C1〜C6アルキル(独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良い)
からなる群から選択され;
各R3および各R4は独立に、H、Cl、FおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択され;C1〜C3アルキルは、ClおよびFから独立に選択される1〜3個のハロゲンで置換されていても良く;
置換基Aは同一でも異なっていても良く、それぞれ独立に
(a)H、
(b)ハロゲン、
(c)独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良いC1〜C6アルキル、および
(d)独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良い−OC1〜C6アルキル
からなる群から選択され;
置換基Bは同一でも異なっていても良く、それぞれ独立に
(a)H、
(b)ハロゲン、
(c)独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良いC1〜C6アルキル、および
(d)独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良い−OC1〜C6アルキル
からなる群から選択され;
XおよびYは独立に、O、SおよびCR3R4から選択され;
nは1〜3の整数である。] - XおよびYが、それぞれ独立にSおよびOから選択される請求項1に記載の化合物。
- XおよびYが、Oである請求項2に記載の化合物。
- 各R3および各R4が、独立に、H、Cl、F、CH3およびCF3から選択される請求項1に記載の化合物。
- R3およびR4が、Hである請求項1に記載の化合物。
- Rが、1〜3個のFで置換されていても良いC1〜C4アルキルである請求項1に記載の化合物。
- 各Aおよび各Bが独立に、H、Cl、F、Br、CH3、CF3、−OCH3および−OCF3から選択される請求項1に記載の化合物。
- AおよびBが、いずれもHである請求項7に記載の化合物。
- R1が、Clおよび独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良いC2〜C4アルキルから選択される請求項1に記載の化合物。
- R1が、ClおよびC2〜C4アルキルから選択される請求項9に記載の化合物。
- R2が、C1〜C5アルキル、−OC1〜C5アルキルおよび−SC1〜C5アルキルから選択され、そのC1〜C5アルキル、−OC1〜C5アルキルおよび−SC1〜C5アルキルが1〜5個のF原子で置換されていても良い請求項1に記載の化合物。
- nが、2〜3である請求項1に記載の化合物。
- Rが、1〜3個のF原子で置換されていても良いC1〜C4アルキルであり;
R1が、ClおよびC2〜C4アルキルから選択され;
R2が、C1〜C5アルキル、−OC1〜C5アルキルおよび−SC1〜C5アルキルから選択され、そのC1〜C5アルキル、−OC1〜C5アルキルおよび−SC1〜C5アルキルが1〜5個のF原子で置換されていても良く;
R3、R4、AおよびBがHであり;
XおよびYがOであり;
nが2または3である請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - 下記の名称を有する請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
5−{3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェノキシ]−プロポキシ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸、
5−{3−[4−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−プロピル−フェノキシ]−プロポキシ}−2−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸、
5−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−プロポキシ]−2−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸、
5−{3−[4−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−プロピル−フェノキシ]−プロポキシ}−2−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸、
2−エチル−5−[3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシ)−プロポキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸、
5−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシ)−プロポキシ]−2−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸、
5−[3−(4−tert−ブチル−2−クロロ−フェノキシ)−プロポキシ]−2−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸、
5−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−プロポキシ]−2−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸、
5−{3−[2−クロロ−4−(1,1−ジメチル−プロピル)−フェノキシ]−プロポキシ}−2−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸、
(2S)−5−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−プロポキシ]−2−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸、
(2S)−5−{3−[2−クロロ−4−(2,2−ジメチル−プロピル)−フェノキシ]−プロポキシ}−2−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸、
(2S)−5−{3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェノキシ]−プロポキシ}−2−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸、
(2S)−5−{3−[2−クロロ−4−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−フェノキシ]−プロポキシ}−2−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸、
(2S)−5−{3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノキシ]−プロポキシ}−2−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸、
6−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−プロポキシ]−2−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸、
(2S)−5−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ブトキシ]−2−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸、
(2R)−5−{3−[2−クロロ−4−(2,2−ジメチル−プロピル)−フェノキシ]−プロポキシ}−2−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸、
(2R)−5−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−プロポキシ]−2−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸、
(2R)−5−{3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノキシ]−プロポキシ}−2−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸、
(2R)−5−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−ブチル]−2−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸、
(2R)−2−tert−ブチル−5−{3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノキシ]−プロポキシ}−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸、
5−{3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェノキシ]−プロポキシ}−2−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸、
(2R)−5−[2−(2−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−エトキシ]−2−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸、および
(2R)−2−tert−ブチル−5−[2−(2−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−エトキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸。
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