JP4505327B2 - 異常脂血症および他の脂質障害の治療用のPPARα選択的化合物 - Google Patents
異常脂血症および他の脂質障害の治療用のPPARα選択的化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4505327B2 JP4505327B2 JP2004524924A JP2004524924A JP4505327B2 JP 4505327 B2 JP4505327 B2 JP 4505327B2 JP 2004524924 A JP2004524924 A JP 2004524924A JP 2004524924 A JP2004524924 A JP 2004524924A JP 4505327 B2 JP4505327 B2 JP 4505327B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compounds
- compound
- acid
- formula
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- IBWKHUGRSMJQKO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1)Oc(cc(c(Cl)c2)O)c2C1=O Chemical compound CC(C)(C1)Oc(cc(c(Cl)c2)O)c2C1=O IBWKHUGRSMJQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIAULANQRDCSKA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1)Oc(cc2O)c1cc2Cl Chemical compound CC(C)(CC1)Oc(cc2O)c1cc2Cl WIAULANQRDCSKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAXDINMKCFPIRE-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(C(O)=O)Oc(cc1)ccc1OCCOc(c(Cl)c1)cc2c1C(C(F)(F)F)=CC(C)(C)O2 Chemical compound CCC(CC)(C(O)=O)Oc(cc1)ccc1OCCOc(c(Cl)c1)cc2c1C(C(F)(F)F)=CC(C)(C)O2 CAXDINMKCFPIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGNCLJFOMQJCL-AREMUKBSSA-N CC[C@](C)(C(O)=O)Oc(cc1)ccc1OCCCOc(c(C)c1)cc2c1C(C(F)(F)F)=CC(C)(C)O2 Chemical compound CC[C@](C)(C(O)=O)Oc(cc1)ccc1OCCCOc(c(C)c1)cc2c1C(C(F)(F)F)=CC(C)(C)O2 ODGNCLJFOMQJCL-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- LBLFUMZBPUQKGP-AREMUKBSSA-N CC[C@](C)(C(O)=O)Oc(cc1)ccc1OCCCOc(c(Cl)c1)cc2c1C(C(F)(F)F)=CC(CC)(CC)O2 Chemical compound CC[C@](C)(C(O)=O)Oc(cc1)ccc1OCCCOc(c(Cl)c1)cc2c1C(C(F)(F)F)=CC(CC)(CC)O2 LBLFUMZBPUQKGP-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- FUJQDKCTPBOEJH-RUZDIDTESA-N CC[C@](C)(C(O)=O)Oc(cc1)ccc1OCCCOc1cc(OC(C)(C)CC2)c2cc1Cl Chemical compound CC[C@](C)(C(O)=O)Oc(cc1)ccc1OCCCOc1cc(OC(C)(C)CC2)c2cc1Cl FUJQDKCTPBOEJH-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- JQVAPEJNIZULEK-UHFFFAOYSA-N Oc(cc1)cc(O)c1Cl Chemical compound Oc(cc1)cc(O)c1Cl JQVAPEJNIZULEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
R1およびR2はそれぞれ、独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良いC1〜C3アルキルであり;
R3は、
(a)H、および
(b)独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良いC1〜C3アルキル
からなる群から選択され;
R4は、独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良いC1〜C3アルキルであり;
R5は、Hおよび独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良いC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
R6は、H、Cl、CH3およびCF3から選択され;
R7は、Hまたは独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良いC1〜C3アルキルであり;
AおよびBはそれぞれ独立に、H、Cl、F、CH3およびCF3から選択され;
R5およびR7に結合した環炭素原子を連結する点線は、存在しても良い二重結合であり;
XおよびYはそれぞれOまたはSであり;
nは2または3である。
R1およびR2がそれぞれ独立にCH3またはC2H5であり;
R3およびR4がそれぞれ独立にCH3、C2H5およびC3H7から選択され;
R5がCF3であり;
R6がClであり;
R7、AおよびBがいずれもHであり;
R5およびR7に結合している環炭素原子を連結する点線が二重結合であり;
XおよびYがOであり;
nが2または3であると記述される。
「アルキル」という用語ならびにアルコキシまたはアルケニルなどの接頭語「アルク」を有する他の基は、炭素鎖が別途定義されていない限り、直鎖または複数の分岐箇所を有する鎖を含めた分岐であることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。イソプロピルならびにsec−およびtert−ブチルは分岐したものである。
式Iの化合物は、少なくとも1個の不斉中心を有することができる。したがって、これらの化合物は、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られ得る。本発明は、式Iの化合物のこのような全ての型の異性体を含むものである。
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。式Iのカルボン酸化合物の場合、無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。固体の形での塩は、複数種類の結晶構造で存在する場合があり、水和物の形である場合もある。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、1級、2級および3級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例を挙げるとアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。
プロドラッグとは、患者に投与している時に、あるいは患者に投与した後に特許請求の化合物に変換される化合物である。そのプロドラッグは本発明の化合物であり、そのプロドラッグの活性代謝物も、その代謝物が式Iを有する場合には、本発明の化合物である。本発明のカルボン酸のプロドラッグの例としては、例えばC1〜C6エステルのようなカルボン酸のエステル、あるいは患者に投与された後にさらに容易に加水分解を受けやすくする官能基を有するエステルがあるが、それらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体サブタイプ、特にはPPARα強力な作働薬であり、PPARγやPPARδに関してはほとんど活性を持たない。このように、本発明の化合物は、サブタイプPPARαの選択的かつ強力な作働薬である。本発明の化合物は、治療、管理または改善がPPARαサブタイプの活性化によって生じる疾患、障害および状態の治療、管理または改善において有用である。
(2)高脂血症;
(3)低HDL−コレステロール;
(4)高LDL−コレステロール;
(5)高コレステロール血症;
(6)高トリグリセリド血症;
(7)高LDLコレステロールおよび低HDLコレステロールなどの異常脂血症;ならびに
(8)アテローム性動脈硬化の続発症(狭心症、跛行、心臓発作、卒中など)を含むアテローム性動脈硬化。
哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を与えるのには、いかなる好適な投与経路も使用可能である。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などの経路を用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Iの化合物は、経口投与される。
本発明の別の態様は、式Iの化合物と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含み、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分を含むこともできる。より代表的には、式Iの特定の化合物またはそれの製薬上許容される塩が、組成物中の唯一の有効成分である。「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。
本発明の化合物は、式Iの化合物が有用な疾患または状態の治療または改善においてやはり有用となり得る他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、式Iの化合物と同時または順次に投与することができる。式Iの化合物を1以上の他薬剤と同時に用いる場合、そのような他薬剤および式Iの化合物を含む単位製剤の形での医薬組成物が好ましい。しかしながら前記併用療法は、式Iの化合物と1以上の他薬剤を、重複する異なった投与計画で投与する療法も含むものである。1以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物および他の有効成分を、それぞれを単独で使用する場合より低い用量で使用可能であることも想到される。従って、本発明の医薬組成物には、式Iの化合物以外に、1以上の他の有効成分を含むものが含まれる。
(a)インシュリン増感剤;
(b)抗糖尿病化合物;
(c)コレステロール低下剤;
(d)抗肥満化合物;
(e)抗炎症化合物;および
(f)抗高血圧剤
などがあるが、これらに限定されるものではない。
(a)グリタゾン類(例:トログリタゾン(troglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、エングリタゾン(englitazone)、MCC−555、ロシグリタゾン(rosiglitazone)など)などのPPARγ作働薬および部分作働薬;
(b)KRP−297などのPPARα/γ二重作働薬;
(c)ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレートなどのフェノフィブリン酸誘導体のような他のPPARα作働薬;
(d)WO97/28149に開示のものなどのPPARδ作働薬;
(e)メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類;
(f)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害薬;
(g)ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害薬;
(h)インシュリンまたはインシュリン模倣薬;
(i)トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類または関連物;
(j)α−グルコシダーゼ阻害薬(アカルボースなど);
(k)グルカゴン受容体拮抗薬;
(l)グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬;
(m)11−β−HSD 1型酵素阻害薬;
(n)11−β−HSD 1型受容体拮抗薬;
(o)WO00/42026およびWO00/59887に開示のものなどのエキセンディン−4、エキセンディン−3、GLP−1、GLP−1模倣薬およびGLP−1受容体作働薬;
(p)GIP、WO00/58360に開示のものなどのGIP模倣薬およびGIP受容体作働薬;
(q)WO01/23420に開示のものなどのPACAP、PACAP模倣薬およびPACAP受容体3作働薬;
(r)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ZD−4522および他のスタチン類);
(s)胆汁酸封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体);
(t)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれの塩;
(u)エゼチミベおよび他のコレステロール吸収阻害薬;
(v)例えばアバシミベなどのアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬(ACAT阻害薬);
(w)プロブコールなどのフェノール系抗酸化剤;
(x)回腸胆汁酸搬送体阻害薬;
(y)アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖コルチコイド類、アズルフィジン(azulfidine)およびシクロオキシゲナーゼ2選択的阻害薬などの炎症状態治療用の薬剤;
(z)フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドY5阻害薬およびβ3アドレナリン受容体作働薬などの抗肥満化合物;
(aa)甲状腺ホルモン模倣薬;
(bb)LXR作働薬;
(cc)FXR作働薬;
(dd)PLTP阻害薬;
(ee)CETP阻害薬;
(ff)糖コルチコイド類;および
(gg)TNF封鎖剤
などがある。
A)PPAR結合アッセイ
組換えヒトPPARγ、PPARδおよびPPARαを製造するため、ヒトPPARγ2、ヒトPPARδおよびヒトPPARαを、大腸菌でgst融合蛋白として発現させた。PPARγ2についての全長ヒトcDNAを、pGEX−2T発現ベクター(Pharmacia)にサブクローニングした。PPARδおよびPPARαについての全長ヒトcDNAは、pGEX−KT発現ベクター(Pharmacia)にサブクローニングした。個々のプラスミドを含む大腸菌を増殖させ、誘発させ、遠心によって回収した。再懸濁ペレットをフレンチプレスで破壊し、残屑を12000×gでの遠心によって除去した。グルタチオンセファロースでのアフィニティクロマトグラフィーによって、組換えヒトPPAR受容体を精製した。カラムに負荷し、1回洗浄した後、受容体をグルタチオンで溶離させた。グリセリン(10%)を加えて受容体を安定化させ、小分けしたサンプルを−80℃で保存した。
キメラ受容体発現構築物pcDNA3−hPPARγ/GAL4、pcDNA3−hPPARδ/GAL4、pcDNA3−hPPARα/GAL4を、それぞれhPPARγ、hPPARδ、hPPARαのリガンド結合領域(LBD)に隣接する酵母GAL4転写因子DBDを挿入することで得た。ヘルペスウィルス最小チミジンキナーゼプロモーターおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流にGAL4応答要素のコピー5個を挿入することで、レポーター構築物pUAS(5×)−tk−lucを形成した。pCMV−lacZには、サイトメガロウィルスプロモーターの調節下にガラクトシダーゼZ遺伝子がある。10%CO2の加湿雰囲気下に37℃で、96ウェル細胞培養プレートにて、10%活性炭除去ウシ胎仔血清(Gemini Bio-Products, Calabasas, CA)、非必須アミノ酸類、100単位/mLペニシリンGおよび100mg/mL硫酸ストレプトマイシンを含む高グルコースのダルベッコの調整イーグル培地(DMEM)に細胞12×103個/ウェルでCOS−1細胞を接種した。24時間後、製造者の説明に従って、リポフェクタミン(Lipofectamine, GIBCO BRL, Gaithersburg, MD)を用いてトランスフェクションを行った。すなわち、各ウェルのトランスフェクション混合物には、リポフェクタミン0.48μL、pcDNA3−PPAR/GAL4発現ベクター0.00075μg、pUAS(5×)−tk−lucレポーターベクター0.045μgおよびトランスアクチベーション効率についての内部対照としてのpCMV−lacZ 0.0002μgを含有させた。10%CO2雰囲気下に37℃で、細胞をトランスフェクション混合物中にて5時間インキュベートした。次に、5%活性炭除去ウシ胎仔血清、非必須アミノ酸類、100単位/mLペニシリンGおよび100mg/mL硫酸ストレプトマイシン±上昇濃度被験化合物を含む新鮮な高グルコースDMEM中、細胞を約48時間インキュベートした。化合物をDMSO中で溶解させたことから、同等濃度のDMSOとともに対照細胞のインキュベートを行った。最終DMSO濃度は≦0.1%であり、その濃度はトランスアクチベーション活性には影響しないことが明らかであった。製造者の説明に従って、レポーター溶解緩衝液(Reporter Lysis Buffer, Promega, Madison, WI)を用いて細胞溶解物を得た。細胞抽出物におけるルシフェラーゼ活性を、ML3000光度計(Dynatech Laboratories, Chantilly, VA)でルシフェラーゼアッセイ緩衝液(Luciferase Assay Buffer, Promega, Madison, WI)を用いて測定した。β−ガラクトシダーゼ活性を、β−D−ガラクトピラノシド(Calbiochem, San Diego, CA)を用いて測定した。
オスdb/dbマウス(10〜11週齢C57Bl/KFJ、Jackson Labs, Bar Harbor, ME)をケージ当たり5匹ずつ飼育し、粉砕プリナ(Purina)齧歯類固型飼料および飲料水を自由に摂取させた。動物およびそれの飼料の重量を2日に1回測定し、指定の用量で媒体(0.5%カルボキシメチルセルロース)±被験化合物を強制経口投与によって1日1回投与した。薬剤懸濁液は毎日調製した。試験期間中3〜5日間隔で尾放血によって得た血液から、血漿のグルコースおよびトリグリセリド濃度を測定した。グルコースおよびトリグリセリドの測定は、通常の生理食塩水で1:6(容量基準)に希釈したヘパリン添加血漿を用いて、自動分析装置(Boehringer Mannheim Hitachi 911自動分析装置;Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN)で実施した。非肥満動物は、同じ方法で維持した、年齢を一致させた雑種マウスとした。
下記の表に、本発明に従って合成した化合物を示してある。詳細な合成は実施例にある。
本発明の化合物の製造方法を、下記の図式1に描いてある。
下記の実施例は、本発明の化合物の製造方法を含めて本発明を説明するために提供するものであり、いかなる形態でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。本発明の範囲は、専ら添付の特許請求の範囲で定義される。
4−ベンジルオキシフェノール(30g、0.15mol)、炭酸セシウム(58.6g、0.18mol)および2−ブロモブタン酸メチル(40.7g、0.22mol)のCH3CN(350mL)中混合物を、20時間還流状態に維持した。冷却後、混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、AcOEt/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物41.0g(91%)を得た。
2−(4−(ベンジルオキシ)フェノキシ)ブタン酸メチル(30g、0.1mol)のTHF(200mL)溶液に−78℃で、リチウムジイソプロピルアミド溶液(2M溶液65mL)を加えた。添加終了後、得られた混合物を−78℃で30分間撹拌した。それにヨウ化メチル(15mL)を加え、撹拌を4時間続け、その間に徐々に昇温させた。飽和NH4Cl水溶液で反応停止した後、層を分液し、水層をAcOEtで抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮して所望の生成物(32g)を得た。その生成物を、そのまま次の段階で用いた。
4−(ベンジルオキシ)フェノキシ)−2−メチルブタン酸メチル(32g)のMeOH(100mL)溶液を、約0.28MPa(40psi)で10%Pd/Cを用いて水素化した。混合物をセライト層で濾過して触媒を除去した。濾液を濃縮して、粘稠油状残留物を得た(21g、定量的)。
2−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチルブタン酸メチル(5g、22.32mmol)のDMF(30mL)溶液に、炭酸セシウム(8.7g、26.7mmol)と次にベンジル3−ブロモプロピルエーテル(7.7g、33.6mmol)を加えた。溶液を45℃で24時間撹拌し、冷却し、水に投入した。AcOEtで抽出し、次に抽出液を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮することで、粗残留物を得た。AcOEt/ヘキサンを用いてシリカゲルで精製することで、所望のアルキル化誘導体(8.25g)を得た。その生成物をMeOH(75mL)に取り、約0.28MPa(40psi)で10%Pd/Cにて水素化して、2−(4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェノキシ)−2−メチルブタン酸メチル(6.23g、定量的)を得た。
6−クロロ−7−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)−2H−クロメン−2−オン(1.5g、5.68mmol)の脱水THF(25mL)溶液に0℃で、メチルマグネシウムクロライドのTHF溶液(3M溶液9.48mL)を加えた。0℃で1時間撹拌後、飽和NH4Cl水溶液で反応停止した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮して粗生成物を得た。それをトルエン(50mL)に溶かし、それにp−トルエンスルホン酸(40mg)を加え、得られた溶液を、ディーン−スターク装置を用いて水を共沸除去しながら1時間還流状態に維持した。溶液を水で1回洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮して褐色様残留物を得た。それについて、AcOEt/ヘキサンを用いるシリカゲルでの精製を行って、所望の生成物を得た(1.3g、83%)。
6−クロロ−2,2−ジメチル−4−(トリフルオロメチル)−2H−クロメン−7−オール(0.66g、2.95mmol)、2−(4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェノキシ)−2−メチルブタン酸メチル(1.0g、2.97mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.85g、3.24mmol)のTHF(25mL)溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.56g、3.21mmol)を加え(わずかに発熱)、反応混合物を室温で終夜(16時間)撹拌する。減圧下に濃縮した後、得られた残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、2−(4−(3−((6−クロロ−2,2−ジメチル−4−(トリフルオロメチル)−2H−クロメン−7−イル)オキシ)プロポキシ)フェノキシ)−2−メチルブタン酸メチル(0.99g)を得る。
上記のエステルをMeOH(10mL)に溶かし、室温にて50%NaOH水溶液(2mL)で終夜(15時間)処理し、濃縮し、2N HCl水溶液で酸性とする。水溶液をAcOEtで抽出し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物0.73gを得る。
上記で記載の方法に従って得られた遅く移動する異性体を、(2R)−2−フェニルオキサゾリノンアミドAに変換した。異性体Aのキラル中心での立体化学は、X線結晶解析によって(S)であることが認められた。それは、先に溶出する異性体がキラル中心で(R)配置を有することを意味している。
実施例1段階DおよびF〜Gに記載の方法に従って、(2R)−2−(4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェノキシ)−2−メチルブタン酸メチルおよび6−クロロ−2,2−ジメチル−4−(トリフルオロメチル)−2H−クロメン−7−オールを用いて標題化合物を製造した。
6−クロロ−2,2−ジメチル−4−(トリフルオロメチル)−2H−クロメン−7−オール(10g、36.23mmol)のDMF(150mL)溶液に、炭酸セシウム(24.8g、76.11mmol)を加え、次に3−ブロモ−1−プロパノール(7.6g、54.3mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。水で希釈し、AcOEで抽出し、有機抽出液を水で洗浄し、無水Na2SO粗アルキル化生成物を得た。AcOEt/ヘキサンを用いるシリカゲルでの精製によって、所望の3−((6−クロロ−2,2−ジメチル−4−(トリフルオロメチル)−2H−クロメン−7−イル)オキシ)プロパン−1−オール(9.5g、78%)を得た。
3−((6−クロロ−2,2−ジメチル−4−(トリフルオロメチル)−2H−クロメン−7−イル)オキシ)プロパン−1−オール(0.5g、1.48mmol)、(2S)−2−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチルブタン酸メチル(0.35g、1.56mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.42g、1.6mmol)のTHF(20mL)溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.28g、1.6mmol)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。減圧下に濃縮した後、そうして得られた残留物について、AcOEt/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、所望の化合物を得た(0.49g)。
上記のエステルを50%NaOH水溶液(1mL)のMeOH(10mL)溶液で加水分解して、標題化合物0.45gを得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ7.3(s、1H)、6.92(d、2H、J=9.2Hz)、6.84(d、2H、J=9.0Hz)、6.51(s、1H)、6.06(s、1H)、4.2(t、2H、J=6.0Hz)、4.17(t、2H、J=6.0Hz)、2.31(m、2H)、1.99〜1.8(m、2H)、1.47(s、6H)、1.06(t、3H、J=7.4Hz)。MSm/e=529(M++H)。
ベンジル3−ブロモプロピルエーテルに代えてベンジル2−ブロモエチルエーテルを用い、実施例1段階Dに記載の方法に従って、(2R)−2−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチルブタン酸メチルを所望の(2R)−2−(4−(3−ヒドロキシエトキシ)フェノキシ)−2−メチルブタン酸メチルに変換した。
(2R)−2−(4−(3−ヒドロキシエトキシ)フェノキシ)−2−メチルブタン酸メチルおよび6−クロロ−2,2−ジメチル−4−(トリフルオロメチル)−2H−クロメン−7−オールを用い、実施例1段階F〜Gに記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
(2R)−2−(4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェノキシ)−2−メチルブタン酸メチルおよび6−クロロ−2,2−ジメチルクロマン−7−オールを用い、実施例1段階F〜Gに記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
2−(4−(ベンジルオキシ)フェノキシ)ブタン酸メチルのアルキル化においてヨウ化メチルに代えてトリフルオロメタンスルホン酸エチルを用い、実施例1段階B〜Dに記載のものと同じ手順に従って、目的化合物である2−(4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェノキシ)−2−エチルブタン酸メチルを製造した。
2−(4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェノキシ)−2−エチルブタン酸メチルおよび6−クロロ−2,2−ジメチル−4−(トリフルオロメチル)−2H−クロメン−7−オールを用い、実施例1段階F〜Gに記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
メチルマグネシウムクロライドに代えてエチルマグネシウムクロライドを用い、実施例1段階Eでの相当する6−クロロ−2,2−ジメチル−4−(トリフルオロメチル)−2H−クロメン−7−オールの製造について記載の方法と同様にして、この化合物を製造した。
6−クロロ−2,2−ジエチル−4−(トリフルオロメチル)−2H−クロメン−7−オールおよび(2R)−2−(4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェノキシ)−2−メチルブタン酸メチルを用い、実施例1段階F〜Gに記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
4−クロロレゾルシン(2.0g、13.84mmol)およびイソブチリル酢酸エチル(3.3g、20.7mmol)のイートン試薬(15mL)中混合物を、室温で16時間撹拌し、氷に投入し、沈殿固体を濾過し、脱水し、含水メタノールから結晶化させて、所望の6−クロロ−2,2−ジメチル−4−(イソプロピル)−2H−クロメン−7−オール(2.68g)を得た。
6−クロロ−2,2−ジメチル−4−(イソプロピル)−2H−クロメン−7−オールを用い、実施例1段階F〜Gに記載の一般的手順に従って標題化合物を製造した。
Claims (13)
- 式Iを有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
R1およびR2はそれぞれ、独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良いC1〜C3アルキルであり;
R3は、
(a)H、および
(b)独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良いC1〜C3アルキル
からなる群から選択され;
R4は、独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良いC1〜C3アルキルであり;
R5は、Hおよび独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良いC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
R6は、H、Cl、CH3およびCF3から選択され;
R7は、Hならびに独立にFおよびClから選択される1〜5個のハロゲンで置換されていても良いC1〜C3アルキルから選択され;
AおよびBはそれぞれ、H、Cl、F、CH3およびCF3から選択され;
R5およびR7に結合した環炭素原子を連結する点線は、存在しても良い二重結合であり;
XおよびYは独立にOおよびSから選択され;
nは2〜3の整数である。] - XおよびYがそれぞれOである請求項1に記載の化合物。
- A、BおよびR7がHである請求項1に記載の化合物。
- R5がCF3である請求項1に記載の化合物。
- R5がC1〜C3アルキルである請求項1に記載の化合物。
- R6がCl、CH3およびCF3から選択される請求項1に記載の化合物。
- R6がClである請求項6に記載の化合物。
- R3およびR4がそれぞれ独立に、CH3、C2H5およびC3H7から選択される請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2がそれぞれ、CH3およびC2H5から選択される請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2がそれぞれCH3である請求項9に記載の化合物。
- R1およびR2がそれぞれ独立にCH3およびC2H5からなる群から選択され;
R3およびR4がそれぞれ独立にCH3、C2H5およびC3H7からなる群から選択され;
R5がCF3であり;
R6がClであり;
R7、AおよびBがHであり;
R5およびR7に結合している環炭素原子を連結する点線が二重結合であり;
XおよびYがOであり;
nが2〜3の整数である請求項1に記載の化合物。 - R1およびR2がそれぞれCH3である請求項11に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US39951802P | 2002-07-30 | 2002-07-30 | |
PCT/US2003/023499 WO2004010992A1 (en) | 2002-07-30 | 2003-07-25 | Ppar alpha selective compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005538109A JP2005538109A (ja) | 2005-12-15 |
JP2005538109A5 JP2005538109A5 (ja) | 2006-09-07 |
JP4505327B2 true JP4505327B2 (ja) | 2010-07-21 |
Family
ID=31188591
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004524924A Expired - Fee Related JP4505327B2 (ja) | 2002-07-30 | 2003-07-25 | 異常脂血症および他の脂質障害の治療用のPPARα選択的化合物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7297715B2 (ja) |
EP (1) | EP1539137B1 (ja) |
JP (1) | JP4505327B2 (ja) |
AT (1) | ATE468851T1 (ja) |
AU (1) | AU2003256911B2 (ja) |
CA (1) | CA2493913A1 (ja) |
DE (1) | DE60332738D1 (ja) |
WO (1) | WO2004010992A1 (ja) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1599468B1 (en) | 2003-01-14 | 2007-10-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
US20040248937A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-12-09 | The Institute For Pharmaceutical Discovery Llc | Substituted phenylalkanoic acids for the treatment of diabetes |
CN1812977A (zh) | 2003-04-30 | 2006-08-02 | 药物研发有限责任公司 | 取代羧酸 |
EP2287165A3 (en) | 2003-07-14 | 2011-06-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
WO2005024057A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-17 | Galapagos Genomics N.V. | Method of identifying a compound that changes the amyloid-beta precursor protein processing in a cell |
EP1566202A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-24 | Sahltech I Göteborg AB | Use of resistin antagonists in the treatment of rheumatoid arthritis |
EP1780210A4 (en) | 2004-08-11 | 2009-06-10 | Kyorin Seiyaku Kk | NEW CYCLIC AMINOBENOIC ACID DERIVATIVE |
MY148521A (en) | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
EP1862464A4 (en) * | 2005-03-23 | 2010-08-25 | Kyorin Seiyaku Kk | NEW CYCLIC AMINOPHENYL ALKANIC ACID DERIVATIVE |
US8008328B2 (en) * | 2007-01-23 | 2011-08-30 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment of diabetes-associated dyslipdemia |
ES2586433T3 (es) | 2007-04-11 | 2016-10-14 | Omeros Corporation | Composiciones y métodos para la profilaxis y el tratamiento de adicciones |
US20160331729A9 (en) | 2007-04-11 | 2016-11-17 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
US11241420B2 (en) | 2007-04-11 | 2022-02-08 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
US8142826B2 (en) * | 2007-11-05 | 2012-03-27 | Naturex, Inc. | Extract of Fraxinus excelsior seeds and therapeutic applications therefor |
US9724381B2 (en) | 2009-05-12 | 2017-08-08 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Methods of inhibiting the ghrelin/growth hormone secretatogue receptor pathway and uses thereof |
US8883721B2 (en) * | 2009-05-12 | 2014-11-11 | Mcgill University | Methods of inhibiting the ghrelin/growth hormone secretatogue receptor pathway and uses thereof |
US9315546B2 (en) | 2010-06-16 | 2016-04-19 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Growth hormone secretatogue receptor antagonists and uses thereof |
AU2011305525B2 (en) | 2010-09-22 | 2016-08-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
CN116850181A (zh) | 2015-01-06 | 2023-10-10 | 艾尼纳制药公司 | 治疗与s1p1受体有关的病症的方法 |
ES2929526T3 (es) | 2015-06-22 | 2022-11-29 | Arena Pharm Inc | Sal cristalina de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para su uso en trastornos asociados al receptor S1P1 |
MA47504A (fr) | 2017-02-16 | 2019-12-25 | Arena Pharm Inc | Composés et méthodes de traitement de l'angiocholite biliaire primitive |
KR101934197B1 (ko) * | 2017-06-12 | 2018-12-31 | 아주대학교산학협력단 | PPARα/γ 이중 작용 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4565882A (en) * | 1984-01-06 | 1986-01-21 | G. D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates |
US5273999A (en) * | 1991-09-10 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carboxylic acid leukotriene B4 antagonists |
NZ515087A (en) * | 1999-04-28 | 2003-11-28 | Aventis Pharma Gmbh | Tri-aryl acid derivatives as PPAR receptor ligands |
FR2802808B1 (fr) * | 1999-12-22 | 2002-08-09 | Oreal | Utilisation de composes polycycliques aromatiques en tant qu'activateurs des recepteurs de type ppars dans une composition cosmetique ou pharmaceutique |
CA2423141A1 (en) | 2000-09-27 | 2002-04-04 | Merck & Co., Inc. | Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders |
JP2002114781A (ja) * | 2000-10-06 | 2002-04-16 | Sankyo Co Ltd | 置換縮合イミダゾール誘導体を含有する糖尿病の予防剤、治療剤 |
-
2003
- 2003-07-25 US US10/522,646 patent/US7297715B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-25 AT AT03771947T patent/ATE468851T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-07-25 CA CA002493913A patent/CA2493913A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-25 DE DE60332738T patent/DE60332738D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-25 WO PCT/US2003/023499 patent/WO2004010992A1/en active Application Filing
- 2003-07-25 AU AU2003256911A patent/AU2003256911B2/en not_active Ceased
- 2003-07-25 JP JP2004524924A patent/JP4505327B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-25 EP EP03771947A patent/EP1539137B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60332738D1 (de) | 2010-07-08 |
US20060089404A1 (en) | 2006-04-27 |
JP2005538109A (ja) | 2005-12-15 |
ATE468851T1 (de) | 2010-06-15 |
US7297715B2 (en) | 2007-11-20 |
EP1539137A1 (en) | 2005-06-15 |
AU2003256911B2 (en) | 2008-07-10 |
WO2004010992A1 (en) | 2004-02-05 |
EP1539137A4 (en) | 2007-11-14 |
CA2493913A1 (en) | 2004-02-05 |
EP1539137B1 (en) | 2010-05-26 |
AU2003256911A1 (en) | 2004-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4505327B2 (ja) | 異常脂血症および他の脂質障害の治療用のPPARα選択的化合物 | |
US6645997B2 (en) | Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders | |
JP4350946B2 (ja) | 糖尿病及び脂質異常症の治療のためのベンゾピランカルボン酸誘導体 | |
JP4340232B2 (ja) | 抗糖尿病活性を有するインドール類 | |
EP1305285B1 (en) | N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes | |
JP4475406B2 (ja) | 異常脂血症および他の脂質障害の治療用のPPARα選択的化合物 | |
JP2003523336A (ja) | 糖尿病及び脂質障害のためのアリールオキシ酢酸 | |
JP2004521124A (ja) | 糖尿病および脂質障害用の2−アリールオキシ−2−アリールアルカン酸類 | |
AU2001292874A1 (en) | Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders | |
DE602005001265T2 (de) | Antidiabetische oxazolidindione und thiazolidindione | |
EP1796665B1 (en) | Compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders | |
JP2008501027A (ja) | 抗糖尿病活性をもつベンゾ尿素 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060720 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060720 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090924 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090924 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091217 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091225 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100318 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100413 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100426 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130430 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |