JP4340232B2 - 抗糖尿病活性を有するインドール類 - Google Patents
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Description
R1は、
Yは、−CH=CH−、−CH(OH)CH(OH)−、−OCR7R8−、−SCR7R8−および−CH2CR5R6−からなる群より選択され;
Zは、−CO2Hおよびテトラゾールからなる群より選択され;
Aは、H、C1−4アルキル、C1−4アルケニル、−OC1−4アルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびOアルキルは1から5個のハロゲンで場合により置換され;
R5、R6、R7およびR8は、各々独立に、H、ハロゲン、C1−C5アルキル、OC1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、OC2−C5アルケニル、C3−6シクロアルキル、(CH2)0−2フェニル、−O(CH2)0−2フェニルおよびCO2Hからなる群より選択され、ここで、C1−C5アルキル、OC1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、OC2−C5アルケニル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルは1から5個のハロゲンで場合により置換され、並びにC3−6シクロアルキルおよびフェニルはC1−C3アルキルおよびOC1−C3アルキルから独立に選択される1から3個の基でさらに場合により置換され、該C1−C3アルキルおよびOC1−C3アルキルは1から3個のハロゲンで場合により置換され;
またはその代わりに、R7およびR8は結合してC3−C6シクロアルキル基を形成することができ、該C3−C6シクロアルキルは1から3個のハロゲンで場合により置換され;
またはその代わりに、YがOCR7R8であるとき、R8は、場合により、Yに対してオルト位でフェニル環に結合する1−2炭素架橋であって、それによりフェニル環に融合する5もしくは6員複素環を生じてもよく、
R2は、1から5個のハロゲンで場合により置換される、C1−C4アルキルであり;
R3は、3−ベンズイソキサゾリル、3−ベンズイソチアゾリルおよび3−ベンズピラゾリルからなる群より選択され、ここで、R3はハロゲン、C1−3アルキルおよびOC1−3アルキルから独立に選択される1から3個の基で場合により選択され、ここで、C1−3アルキルおよびOC1−3アルキルは1から5個のハロゲンで場合により置換され;
各々のR4は、ハロゲン、C1−C3アルキルおよびOC1−C5アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、C1−C3アルキルおよびOC1−C5アルキルは1から5個のハロゲンで場合により置換され;
nは0−2の整数であり;
pは0−3の整数であり;並びに
qは0−3の整数である。
YはOCR7R8およびCH2CR5R6からなる群より選択され;
ZはCO2Hおよびテトラゾールから選択され;
AはH、CH3、CF3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群より選択され;
R5、R6およびR7は、各々独立に、H、ハロゲン、C1−C3アルキルおよびOC1−C3アルキルからなる群より選択され、並びにR8はハロゲン、C1−C3アルキルおよびOC1−C3アルキルからなる群より選択され、ここで、R5、R6、R7およびR8のC1−C3アルキルおよびOC1−C3アルキルは1から3個のハロゲンで場合により置換され;
R2はC1−C3アルキルであり;
R3は3−ベンズイソキサゾリル、3−ベンズイソチアゾリルおよび3−ベンズピラゾリルからなる群より選択され、ここで、R3はハロゲン、OCH3、OCF3、CH3およびCF3から独立に選択される1から3個の基で場合により置換され;
各々の基R4はOCH3、OCF3およびCF3から選択され;
pは1であり;並びにqは0−3である。あるいは、qは1−3であってもよく;あるいは、qは1であってもよい。
YはOCR7R8またはCH2CR5R6であり得;
ZはCO2Hであり;
AはH、CH3、CF3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群より選択され;
R5はHであり;
R6はHおよび、1から3個のハロゲンで場合により置換される、OC1−C3アルキルから選択され;
R7はHおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R8はC1−C3アルキルであり;
R2はC1−C3アルキルおよびCF3から選択され;並びに
R3は3−ベンズイソキサゾリル、3−ベンズイソチアゾリルおよび3−ベンズピラゾリルから選択され、ここで、R3はハロゲン、OCH3、OCF3、CH3およびCF3から独立に選択される1つの基で場合により置換される。
XはOおよびCH2から選択され;
YはOC*R7R8であり、ここで、R7はHであり、およびR8はC1−C3アルキルであり;並びに
ZはCO2Hであり;
AはH、CH3、CF3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群より選択され;
XおよびYZはR1のフェニル環上で互いにメタ位であり;
R2はCH3であり;
R3は、ハロゲン、OCH3、OCF3およびCF3から選択される1つの置換基で場合により置換される、3−ベンズイソキサゾリルであり;並びに
qは1である。
(2)高血糖症の治療または制御を、そのような治療を必要とするヒトまたは他の哺乳動物患者において行う方法であって、その患者に治療上有効な量の式Iの化合物を投与することを含む方法;
(3)代謝症候群の治療または制御を、そのような治療を必要とするヒトまたは他の哺乳動物患者において行う方法であって、その患者に治療上有効な量の式Iの化合物を投与することを含む方法;
(4)肥満の治療または制御を、そのような治療を必要とするヒトまたは他の哺乳動物患者において行う方法であって、その患者に治療上有効な量の式Iの化合物を投与することを含む方法;
(5)高コレステロール血症の治療または制御を、そのような治療を必要とするヒトまたは他の哺乳動物患者において行う方法であって、その患者に治療上有効な量の式Iの化合物を投与することを含む方法;
(6)高トリグリセリド血症の治療または制御を、そのような治療を必要とするヒトまたは他の哺乳動物患者において行う方法であって、その患者に治療上有効な量の式Iの化合物を投与することを含む方法;
(7)混合もしくは糖尿病性異脂質血症、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、高脂血症、高コレステロール血症、および高トリグリセリド血症を含む1種類以上の脂質障害の治療または制御を、そのような治療を必要とするヒトまたは他の哺乳動物患者において行う方法であって、その患者に治療上有効な量の式Iの化合物を投与することを含む方法;
(8)代謝症候群に関連する有害後遺症の危険性の低減を、そのような治療を必要とするヒトまたは他の哺乳動物患者において行う方法であって、その患者に治療上有効な量の式Iの化合物を投与することを含む方法;並びに
(9)アテローム性動脈硬化の治療、アテローム性動脈硬化を発症する危険性の低減、アテローム性動脈硬化の発症の遅延、および/またはアテローム性動脈硬化の後遺症の危険性の低減を、そのような治療を必要とするか、またはアテローム性動脈硬化もしくはアテローム性動脈硬化の後遺症を発症する危険性のあるヒトまたは他の哺乳動物患者において行う方法であって、その患者に治療上有効な量の式Iの化合物を投与することを含む方法。アテローム性動脈硬化には、例えば、狭心症、跛行、心臓麻痺、発作等が含まれる。
(1)2型糖尿病、特に、高血糖症;
(2)代謝症候群;
(3)肥満症;および
(4)高コレステロール血症。
「Ac」はアセチルであり、これはCH3C(O)−である。
式Iの化合物は1つ以上の非対称中心を含むことができ、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明にはそのような式Iの化合物の全ての異性体形態が包含されるべきである。
「医薬適合性の塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を含む、医薬適合性の非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は2種類以上の結晶構造で存在することができ、水和物の形態であってもよい。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級、および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
それら自身の代謝物が請求される発明の範囲内に入る他の化合物の治療上活性の代謝物も本発明の化合物である。患者に投与されるとき、または患者に投与された後に請求される化合物に変換される化合物であるプロドラッグも本発明の化合物である。本発明のカルボン酸のプロドラッグの非限定的な例はカルボン酸基のエステル、例えば、C1からC6エステルであり、これは直鎖であっても分岐鎖であってもよく、本発明のカルボン酸に代謝される。それを投与後により容易に加水分解されるようにする官能性を有するエステルもプロドラッグであり得る。
本発明の化合物は、様々なペルオキシソーム増殖因子活性化受容体サブタイプのうちの1つ以上、特に、PPARγに対するアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト活性を有する強力なリガンドである。これらの化合物はPPARγサブタイプに加えてPPARαサブタイプのリガンドまたはアゴニスト、部分的アゴニストもしくはアンタゴニストでもあり得、混合PPARα/γアゴニズムまたは主としてPPARαサブタイプのアゴニズムを生じる。(一般には好ましさに劣る)幾つかの化合物はPPARδリガンドでもあり、それらの他のPPAR活性に加えてPPARδ活性を有する。本発明の化合物は、個々のPPARサブタイプ(例えば、γもしくはα)またはPPARサブタイプの組合せ(例えば、α/γ)の1種類以上のリガンドが介在する疾患、障害または状態の治療または制御において有用である。本発明の一側面は、PPARアゴニストまたは部分的アゴニストの投与が介在し得る疾患、例えば、2型糖尿病を治療または制御するための方法を提供する。本発明の一側面は、哺乳動物におけるそのような疾患、障害、または状態を治療または制御するための方法であって、そのような哺乳動物に治療上有効な量の式Iの化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物は多くのPPAR介在疾患および状態の治療または制御において有用であり得、これには、これらに限定されるものではないが、(1)糖尿病、特に、非インシュリン依存性糖尿病(NIDDM)、(2)高血糖症、(3)低グルコース寛容、(4)インシュリン耐性、(5)肥満、(6)脂質障害、(7)異脂肪血症、(8)高脂血症、(9)高トリグリセリド血症、(10)高コレステロール血症、(11)低HDLレベル、(12)高LDLレベル、(13)アテローム性動脈硬化およびその後遺症、(14)血管再狭窄、(15)過敏性腸症候群、(16)クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、(17)他の炎症性状態、(18)膵臓炎、(19)腹部肥満、(20)神経変性性疾患、(21)網膜症、(22)乾癬、(23)代謝症候群、(24)卵巣高アンドロゲン症(多嚢胞性卵巣症候群)、およびインシュリン耐性が構成要素である他の障害が含まれる。これらには、高血圧、腫瘍性状態、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞カルチノーマ、例えば、脂肪肉腫、前立腺癌、並びに、胃癌、乳癌、膀胱癌、および大腸癌を含む他の癌、血管新生、並びに、アルツハイマー病の治療における用途もある。
哺乳動物、特に、ヒトに有効用量の本発明の化合物を投与するのにあらゆる適切な投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等を用いることができる。投薬形態には、錠剤、トローチ、分散体、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル等が含まれる。好ましくは、式Iの化合物は経口投与する。
本発明の別の側面は、式Iの化合物および医薬適合性の担体を含有する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、活性成分としての式Iの化合物または医薬適合性の塩に加えて、医薬適合性の担体および、場合により、他の治療用成分を含有する。「医薬適合性の塩」という用語は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む、医薬適合性の非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。医薬組成物はプロドラッグまたはプロドラッグが投与される場合には、それらの医薬適合性の塩も含み得る。
式Iの化合物は、式Iの化合物が有用である疾患または状態の治療または緩和において有用であり得る他の薬物と組み合わせて用いることができる。そのような他の薬物は、それらに対して通常用いられる経路および量で、式Iの化合物と同時に、または順次に投与することができる。式Iの化合物が1種類以上の他の薬物と同時に用いられるとき、そのような他の薬物および式Iの化合物を含有する単位投薬形態にある医薬組成物が好ましい。しかしながら、組合せ治療は、式Iの化合物および1種類以上の他の薬物が重複する異なるスケジュールで投与される治療も含む。1種類以上の他の活性成分との組合せで用いられるとき、本発明の化合物および他の活性成分を各々が単独で用いられる場合よりも少ない用量で用いることができることも意図される。したがって、本発明の医薬組成物には式Iの化合物に加えて1種類以上の他の活性成分を含有するものも含まれる。
(a)他のPPARガンマアゴニストおよび部分的アゴニスト、例えば、グリタゾン(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン、ベラグリタゾン、ネトグリタゾン等)、並びにグリタゾン構造を持たないPPARガンマアゴニストおよび部分的アゴニスト;
(b)ビグアニド、例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン;
(c)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤、
(d)ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤;
(e)インシュリンまたはインシュリン模倣体;
(f)スルホニル尿素、例えば、トルブタミドおよびグリピジド、または関連物質;
(g)α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボーズ);
(h)患者の脂質プロフィールを改善する薬剤、例えば、(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シムバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ZD−4522および他のスタチン)、(ii)胆汁酸マスキング剤(コレスチルアミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、(iv)PPARαアゴニスト、例えば、フェノフィブル酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート)、(v)コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ、(vi)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、例えば、アバシミブ、(vii)CETP阻害剤、並びに(viii)フェノール性酸化防止剤、例えば、プロブコール;
(i)PPARα/γ二重アゴニスト、例えば、KRP−297;
(j)PPARδアゴニスト、例えば、WO97/28149に開示されるもの;
(k)抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、サブイトラミン、オルリスタット、神経ペプチドY5阻害剤、Mc4rアゴニスト、カンナビノイド受容体1(CB−1)アンタゴニスト/インバースアゴニストおよびβ3アドレナリン作動性受容体アゴニスト;
(l)回腸胆汁酸輸送体阻害剤;
(m)炎症状態における使用を目的とする薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、糖質コルチコイド、アズルフィジンおよびシクロオキシゲナーゼ2選択的阻害剤;
(n)グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(o)GLP−1、
(p)GIP−l、並びに
(q)GLP−1類似体、例えば、エキセンジン。
A)PPAR結合アッセイ
組換えヒトPPARγ、PPARδ、およびPPARα:ヒトPPARγ2の調製のため、ヒトPPARδおよびヒトPPARαをgst−融合タンパク質として大腸菌(E. coli)において発現させた。PPARγ2の完全長ヒトcDNAをpGEX−2T発現ベクター(Pharmacia)にサブクローン化した。PPARδおよびPPARαの完全長ヒトcDNAはpGEX−KT発現ベクター(Pharmacia)にサブクローン化した。それぞれのプラスミドを含む大腸菌を増殖させ、誘導し、遠心によって回収した。懸濁させたペレットをフレンチプレスで破壊し、12,000×gで遠心することによって残滓を除去した。組換えヒトPPAR受容体をグルタチオンセファロースでのアフィニティクロマトグラフィーによって精製した。カラムに適用して1回洗浄した後、受容体をグルタチオンで溶出した。グリセロール(10%)を添加して受容体を安定化し、アリコートを−80℃で保存した。PPARγへの結合のため、受容体のアリコートを、Bergerら(Novel peroxisome proliferator−activated receptor (PPARγ) and PPARδ ligands produce distinct biological effects. J. Biol. Chem. (1999), 274: 6718−6725)に記載されるように、0.1%脱脂粉乳および10nM[3H2]AD5075、(21Ci/mmole)、±試験化合物を含むTEGM(10mMトリス、pH7.2、1mM EDTA、10%グリセロール、7μL/100mL β−メルカプトエタノール、10mM Naモリブデート、1mMジチオトレイトール、5μg/mLアプロチニン、2μg/mLロイペプチン、2μg/mLベンズアミジンおよび0.5mM PMSF)中でインキュベートした。アッセイを4℃で〜16時間、150μLの最終容積でインキュベートした。100μLデキストラン/ゼラチンコート木炭と共に氷上で〜10分間インキュベートすることにより、非結合リガンドを除去した。3000rpmで10分間、4℃で遠心した後、50μLの上清画分をTopcountでカウントした。
キメラ受容体発現構築体pcDNA3−hPPARγ/GAL4、pcDNA3−hPPARδ/GAL4、pcDNA3−hPPARα/GAL4を、酵母GAL4転写因子DBDをhPPARγ、hPPARδ、hPPARαのリガンド結合ドメイン(LBD)にそれぞれ隣接させて挿入することによって調製した。受容体構築体、pUAS(5X)−tk−lucを、GAL4受容体要素の5コピーをヘルペスウイルス最小チミジンキナーゼプロモーターおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流に挿入することによって産生させた。pCMV−lacZはガラクトシダーゼZ遺伝子をサイトメガロウイルスプロモーターの制御の下に含む。COS−1細胞を、96ウェル細胞培養プレートにおいて、10%木炭ストリップト・ウシ胎児血清(Gemini Bio−Products、Calabasas、CA)、非必須アミノ酸、100単位/mlペニシリンGおよび100mg/ml硫酸ストレプトマイシンを含有する高グルコースダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中に37℃、10%CO2の加湿雰囲気下で、12×103細胞/ウェルで播種した。24時間後、Lipofectamine(GIBCO BRL、Gaithersburg、MD)を用い、製造者の指示に従ってトランスフェクションを行った。簡潔に述べると、各ウェルのトランスフェクション混合物は0.48μlのLipofectamine、0.00075μgのpcDNA3−PPAR/GAL4発現ベクター、0.045μgのpUAS(5X)−tk−lucレポーターベクターおよび0.0002μgの、トランス活性化効力の内部標準としてのpCMV−lacZを含んでいた。細胞をこのトランスフェクション混合物中で5時間、37℃、10%CO2の雰囲気下でインキュベートした。次に、これらの細胞を、5%木炭ストリップトウシ胎児血清、非必須アミノ酸、100単位/mlペニシリンGおよび100mg/ml硫酸ストレプトマイシン±漸増濃度の試験化合物を含有する新鮮な高グルコースDMEM中で〜48時間インキュベートした。これらの化合物はDMSOに可溶であるため、対照細胞を等濃度のDMSOと共にインキュベートした;最終DMSO濃度は≦0.1%であり、その濃度はトランス活性化活性に影響を及ぼさないことが示された。Reporter Lysis Buffer(Promega、Madison、WI)を製造者の指示に従って用いて、細胞層を生成した。細胞抽出物中のルシフェラーゼ活性を、Luciferase Assay Buffer(Promega、Madison、WI)を用いて、ML3000照度計(Dynatech Laboratories、Chantilly、VA)において決定した。β−ガラクトシダーゼ活性はβ−D−ガラクトピラノシド(Calbiochem、San Diego、CA)を用いて決定した。
オスdb/dbマウス(10−11週齢C57B1/KFJ、Jackson Labs、Bar Harbor、ME)を5/ケージで収容し、粉砕Purina齧歯類飼料および水を自由に摂取させた。これらの動物、およびそれらの食料を2日毎に秤量し、強制給餌によってビヒクル(0.5%カルボキシメチルセルロース)±試験化合物を指示される用量で毎日投与した。薬物懸濁液は毎日調製した。研究期間中、血漿グルコース、およびトリグリセリド濃度を尾の出血によって得られた血液から3−5日間隔で決定した。グルコース、およびトリグリセリド、の決定は、Boehringer Mannheim Hitachi 911自動分析器(Boehringer Mannheim、Indianapolis、IN)で、正常生理ブラインで1:6(v/v)に希釈したヘパリン処理血漿を用いて行った。痩身動物は同じ方式で維持された年齢の一致するヘテロ接合マウスであった。
以下の例は本発明を説明するために提示され、いかなる意味においても本発明を限定するものと解釈されるものではない。本発明の範囲は添付の請求の範囲によって定義される。
この合成および実施例1において用いられる合成の概要についてはこの合成の後に示されるスキームを参照のこと。
(この例において8および9とナンバリングされている化合物)
以下の化合物を、上記化合物と同様の方法で、商業的に入手可能な出発物質および試薬を用いて調製した。これらは、有機化学分野における熟練者がここに開示される方法および方策を用いて製造することができる。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.78(d,Ar,1H),7.52(d,Ar,1H),7.41(dd,Ar,1H),7.28(br s,Ar,1H),7.23(d,Ar,1H),7.05(m,Ar,2H),6.90(m,Ar,1H),6.83(dd,Ar,1H),4.73(q,OCH(CH3)COOH,1H),4.10(q,CH2Ar,2H),2.41(s,2−Me,3H),1.65(d,OCH(CH3)COOH,3H)。
RP LC/MS:tR=4.48分,m/e563(M+1)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.78(d,Ar,1H),7.52(d,Ar,1H),7.41(dd,Ar,1H),7.28(br s,Ar,1H),7.23(d,Ar,1H),7.05(m,Ar,2H),6.90(m,Ar,1H),6.83(dd,Ar,1H),4.73(q,OCH(CH3)COOH,1H),4.10(q,CH2Ar,2H),2.41(s,2−Me,3H),1.65(d,OCH(CH3)COOH,3H)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.78(d,Ar,1H),7.53(d,Ar,1H),7.41(dd,Ar,1H),7.37(br s,Ar,1H),7.22(d,Ar,1H),7.05(br d,Ar,1H),7.02(t,Ar,1H),6.72(m,Ar,1H),6.64(m,Ar,1H),4.60(q,OCH(CH3)COOH,1H),4.10(s,CH2Ar,2H),2.43(s,2−Me,3H),1.58(d,OCH(CH3)COOH,3H)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.78(d,Ar,1H),7.53(d,Ar,1H),7.41(dd,Ar,1H),7.37(br s,Ar,1H),7.22(d,Ar,1H),7.05(br d,Ar,1H),7.02(t,Ar,1H),6.72(m,Ar,1H),6.64(m,Ar,1H),4.60(q,OCH(CH3)COOH,1H),4.10(s,CH2Ar,2H),2.43(s,2−Me,3H),1.58(d,OCH(CH3)COOH,3H)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.79(d,Ar,1H),7.57(d,Ar,1H),7.44(dd,Ar,1H),7.30(d,Ar,1H),7.29(br s,Ar,1H),7.15(dd,Ar,1H),7.10(dd,Ar,1H),6.50(dt,Ar,1H),6.47(dd,Ar,1H),4.62(q,OCH(CH3)COOH,1H),2.39(s,2−Me,3H),1.57(d,OCH(CH3)COOH,3H)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.80(d,Ar,1H),7.57(d,Ar,1H),7.44(dd,Ar,1H),7.30(d,Ar,1H),7.23(br s,Ar,1H),7.10(dd,Ar,1H),7.06(dd,Ar,1H),6.70(dd,Ar,1H),6.64(dt,Ar,1H),4.78(q,OCH(CH3)COOH,1H),2.36(s,2−Me,3H),1.69(d,OCH(CH3)COOH,3H)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.77(d,Ar,1H),7.54(d,Ar,1H),7.41(dd,Ar,1H),7.30(d,Ar,1H),7.21(br s,Ar,1H),7.08(dd,Ar,1H),7.02(dd,Ar,1H),6.69(dd,Ar,1H),6.59(dt,Ar,1H),4.60(t,OCH(CH2CH3)COOH,1H),2.33(s,2−Me,3H),2.04(m,OCH(CH2CH3)COOH,2H),1.10(t,OCH(CH2CH3)COOH,3H)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.80(d,Ar,1H),7.57(d,Ar,1H),7.44(dd,Ar,1H),7.30(d,Ar,1H),7.23(br s,Ar,1H),7.10(dd,Ar,1H),7.06(dd,Ar,1H),6.70(dd,Ar,1H),6.64(dt,Ar,1H),4.78(q,OCH(CH3)COOH,1H),2.36(s,2−Me,3H),1.69(d,OCH(CH3)COOH,3H)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.77(d,Ar,1H),7.54(d,Ar,1H),7.41(dd,Ar,1H),7.30(d,Ar,1H),7.21(br s,Ar,1H),7.08(dd,Ar,1H),7.02(dd,Ar,1H),6.69(dd,Ar,1H),6.59(dt,Ar,1H),4.60(t,OCH(CH2CH3)COOH,1H),2.33(s,2−Me,3H),2.04(m,OCH(CH2CH3)COOH,2H),1.10(t,OCH(CH2CH3)COOH,3H)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.78(d,Ar,1H),7.56(d,Ar,1H),7.43(dd,Ar,1H),7.29(d,Ar,1H),7.28(br s,Ar,1H),7.13(t,Ar,1H),7.09(dd,Ar,1H),6.51(dt,Ar,1H),6.47(dd,Ar,1H),4.43(t,OCH(CH2CH3)COOH,1H),2.37(s,2−Me,3H),1.93(m,OCH(CH2CH3)COOH,2H),1.01(t,OCH(CH2CH3)COOH,3H)。
Claims (16)
- 式I:
R1は、
Yは、−CH=CH−、−CH(OH)CH(OH)−、−OCR7R8−、−SCR7R8−および−CH2CR5R6−からなる群より選択され;
Zは、−CO2Hおよびテトラゾールからなる群より選択され;
Aは、H、C1−4アルキル、C1−4アルケニル、−OC1−4アルキル、およびハロゲンからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびOアルキルは1から5個のハロゲンで場合により置換され;
R5、R6、R7およびR8は、各々独立に、H、ハロゲン、C1−C5アルキル、OC1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、OC2−C5アルケニル、C3−6シクロアルキル、(CH2)0−2フェニル、−O(CH2)0−2フェニルおよびCO2Hからなる群より選択され、ここで、C1−C5アルキル、OC1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、OC2−C5アルケニル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルは1から5個のハロゲンで場合により置換され、並びにC3−6シクロアルキルおよびフェニルはC1−C3アルキルおよびOC1−C3アルキルから独立に選択される1から3個の基でさらに場合により置換され、該C1−C3アルキルおよびOC1−C3アルキルは1から3個のハロゲンで場合により置換され;
またはその代わりに、R7およびR8は結合してC3−C6シクロアルキル基を形成することができ、該C3−C6シクロアルキルは1から3個のハロゲンで場合により置換され;
またはその代わりに、YがOCR7R8であるとき、R8は、場合により、Yに対してオルト位でフェニル環に結合する1−2炭素架橋であって、それによりフェニル環に融合する5もしくは6員複素環を生じてもよく、
R2は、1から5個のハロゲンで場合により置換される、C1−C4アルキルであり;
R3は、3−ベンズイソキサゾリル、3−ベンズイソチアゾリルおよび3−ベンズピラゾリルからなる群より選択され、ここで、R3はハロゲン、C1−3アルキルおよびOC1−3アルキルから独立に選択される1から3個の基で場合により選択され、ここで、C1−3アルキルおよびOC1−3アルキルは1から5個のハロゲンで場合により置換され;
各々のR4は、ハロゲン、C1−C3アルキルおよびOC1−C5アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、C1−C3アルキルおよびOC1−C5アルキルは1から5個のハロゲンで場合により置換され;
nは0−2の整数であり;
pは0−3の整数であり;並びに
qは0−3の整数である。)
の化合物またはその医薬適合性の塩。 - qが1−3の整数である、請求項1に記載の化合物。
- Xが結合、O、S(O)n、CH2、およびC3−6シクロアルキリデンからなる群より選択され;
YがOCR7R8およびCH2CR5R6からなる群より選択され;
ZがCO2Hおよびテトラゾールから選択され;
AがH、CH3、CF3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群より選択され;
R5、R6およびR7が、各々独立に、H、ハロゲン、C1−C3アルキルおよびOC1−C3アルキルからなる群より選択され、並びにR8がハロゲン、C1−C3アルキルおよびOC1−C3アルキルからなる群より選択され、ここで、R5、R6、R7およびR8のC1−C3アルキルおよびOC1−C3アルキルは1から3個のハロゲンで場合により置換され;
R2がC1−C3アルキルであり;
R3が3−ベンズイソキサゾリル、3−ベンズイソチアゾリルおよび3−ベンズピラゾリルからなる群より選択され、ここで、R3はハロゲン、OCH3、OCF3、CH3およびCF3から独立に選択される1から3個の基で場合により置換され;
各々の基R4がOCH3、OCF3およびCF3から選択され;並びに
pが1である、
請求項1に記載の化合物。 - R5、R6およびR7が、各々独立に、H、ハロゲン、C1−C3アルキルおよびOC1−C3アルキルからなる群より選択され、並びにR8がハロゲン、C1−C3アルキルおよびOC1−C3アルキルからなる群より選択され;並びにqが1−3の整数である、請求項3に記載の化合物。
- XがO、S(O)nおよびCH2からなる群より選択され;
YがOCR7R8およびCH2CR5R6からなる群より選択され;
ZがCO2Hであり;
AがH、CH3、CF3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群より選択され;
R5がHであり;
R6がHおよび1から3個のハロゲンで場合により置換されるOC1−C3アルキルから選択され;
R7がHおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;
R8がC1−C3アルキルであり;
R2がC1−C3アルキルであり;並びに
R3が3−ベンズイソキサゾリル、3−ベンズイソチアゾリルおよび3−ベンズピラゾリルからなる群より選択され、ここで、R3はハロゲン、OCH3、OCF3、CH3およびCF3から独立に選択される1つの基で場合により置換される、
請求項3に記載の化合物。 - qが1である、請求項5に記載の化合物。
- YがOCR7R8であり;R7がHおよびC1−C3アルキルからなる群より選択され;並びにR8がC1−C3アルキルである、請求項2に記載の化合物。
- R2がCH3である、請求項2に記載の化合物。
- ZがCO2Hである、請求項2に記載の化合物。
- R3が、ハロゲン、OCH3、OCF3、CH3およびCF3から独立に選択される1から3個の置換基で場合により置換される3−ベンズイソキサゾリルである、請求項2に記載の化合物。
- R3が、ハロゲン、OCH3、OCF3およびCF3から選択される1つの置換基で場合により置換される、3−ベンズイソキサゾリルである、請求項4による化合物。
- XおよびYZがR1のフェニル環上で互いにメタ位であり;
R4がOCH3、OCF3およびCF3から選択され;
XがOおよびCH2から選択され;
YがOC*R7R8であり、ここで、R7はHであり、およびR8はC1−C3アルキルであり;
R2がCH3であり;並びに
R3が、ハロゲン、OCH3、OCF3およびCF3から選択される1つの置換基で場合により置換される3−ベンズイソキサゾリルである、
請求項5に記載の化合物。 - qが1である、請求項12に記載の化合物。
- Yの非対称C*炭素がR配置を有する、請求項13に記載の化合物。
- Yの非対称C*炭素がS配置を有する、請求項13に記載の化合物。
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WO2005101010A2 (en) * | 2004-04-16 | 2005-10-27 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with peroxisome proliferator activated receptor gamma (pparg) |
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EP1753423A4 (en) * | 2004-05-28 | 2009-10-21 | Merck & Co Inc | BENZO-NITROGEN WITH ANTIDIABETIC EFFECT |
US20080076810A1 (en) * | 2004-05-28 | 2008-03-27 | Weiguo Lui | Benzoureas Having Anti-Diabetic Activity |
WO2006014262A2 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Merck & Co., Inc. | Indoles having anti-diabetic activity |
MY148521A (en) | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
AU2006220809B2 (en) * | 2005-03-04 | 2009-06-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused aromatic compounds having anti-diabetic activity |
CA2621406A1 (en) * | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Plexxikon, Inc. | Pparactive compounds |
US8338458B2 (en) | 2007-05-07 | 2012-12-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fused aromatic compounds having anti-diabetic activity |
JP2010530416A (ja) * | 2007-06-20 | 2010-09-09 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | ベンゾオキサゾールアリールアミドから誘導されたcetp阻害剤 |
JO2870B1 (en) | 2008-11-13 | 2015-03-15 | ميرك شارب اند دوهم كورب | Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes |
WO2010056717A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes |
CA2768577A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
WO2011011506A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
EP2464228B1 (en) | 2009-08-13 | 2017-12-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
WO2011028455A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
WO2011103256A1 (en) | 2010-02-22 | 2011-08-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
EP2571876B1 (en) | 2010-05-21 | 2016-09-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
US8742110B2 (en) | 2010-08-18 | 2014-06-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spiroxazolidinone compounds |
EP2606031B1 (en) * | 2010-08-20 | 2017-09-27 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Autotaxin inhibitors and uses thereof |
AU2011305525B2 (en) | 2010-09-22 | 2016-08-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
CA2814752A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diazeniumdiolate heterocyclic derivatives |
JO3350B1 (ar) | 2011-03-07 | 2019-03-13 | Merck Sharp & Dohme | مشتقات حلقية غير متجانسة محتوية على مجموعات أمينو أولية ومركبات داي أزينيومديولات |
EP2693882B1 (en) | 2011-04-08 | 2017-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
WO2012151114A1 (en) | 2011-05-02 | 2012-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diazeniumdiolate cyclohexyl derivatives |
US9260416B2 (en) | 2011-05-27 | 2016-02-16 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof |
JP2014518890A (ja) | 2011-06-02 | 2014-08-07 | インターベット インターナショナル ベー. フェー. | イミダゾール誘導体 |
CA2838079A1 (en) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment |
WO2013048916A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
EP2771000B1 (en) | 2011-10-24 | 2016-05-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted piperidinyl compounds useful as gpr119 agonists |
JO3210B1 (ar) | 2011-10-28 | 2018-03-08 | Merck Sharp & Dohme | مثبط منصهر لبروتين نقل الكوليسترليستير اوكسازوليدينون ثمائي الحلقة |
WO2013068328A1 (en) | 2011-11-07 | 2013-05-16 | Intervet International B.V. | Bicyclo [2.2.2] octan-1-ylcarboxylic acid compounds as dgat-1 inhibitors |
WO2013068439A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Intervet International B.V. | 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5, 4 -f] [1, 4] oxazepine compounds as dgat1 inhibitors |
WO2013074388A1 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted cyclopropyl compounds useful as gpr119 agonists |
WO2013122920A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
WO2013155600A1 (en) | 2012-04-16 | 2013-10-24 | Kaneq Pharma | Fused aromatic phosphonate derivatives as precursors to ptp-1b inhibitors |
WO2014018350A1 (en) | 2012-07-23 | 2014-01-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
EP2931734B1 (en) | 2012-12-17 | 2020-12-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel glucokinase activator compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment |
EP2934518B1 (en) | 2012-12-19 | 2020-02-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic cetp inhibitors |
EP2951287B1 (en) | 2013-02-04 | 2019-04-03 | ETH Zurich | Designer circuit controlling diet-induced obesity |
EP3046909A4 (en) | 2013-09-17 | 2017-03-29 | Pharmakea, Inc. | Heterocyclic vinyl autotaxin inhibitor compounds |
EP3046905A4 (en) | 2013-09-17 | 2017-03-22 | Pharmakea Inc. | Vinyl autotaxin inhibitor compounds |
EP3049405A4 (en) | 2013-09-26 | 2017-03-08 | Pharmakea Inc. | Autotaxin inhibitor compounds |
WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
CN105793253B (zh) | 2013-11-22 | 2019-08-23 | 法玛克亚公司 | 自分泌运动因子抑制剂化合物 |
WO2015089809A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic substituted heteroaryl compounds |
WO2015112465A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isoquinoline derivatives as mgat2 inhibitors |
US10011572B2 (en) | 2014-07-29 | 2018-07-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Monocyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein |
EP3177287B1 (en) | 2014-08-08 | 2022-02-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
WO2016022448A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
WO2016022446A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | [5,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds |
BR112017008160A8 (pt) | 2014-10-24 | 2023-04-11 | Merck Sharp & Dohme | Peptídeo, composição, métodos para tratamento de um paciente ou indivíduo e para tratamento de uma doença metabólica, e, usos de um peptídeo e de uma composição |
TW201625635A (zh) | 2014-11-21 | 2016-07-16 | 默沙東藥廠 | 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物 |
CN116850181A (zh) | 2015-01-06 | 2023-10-10 | 艾尼纳制药公司 | 治疗与s1p1受体有关的病症的方法 |
AU2016268250B2 (en) | 2015-05-27 | 2020-08-27 | Sabre Therapeutics Llc | Autotaxin inhibitors and uses thereof |
US10245264B2 (en) | 2015-05-27 | 2019-04-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as soluble guanylate cyclase activators |
US10213429B2 (en) | 2015-05-28 | 2019-02-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
ES2929526T3 (es) | 2015-06-22 | 2022-11-29 | Arena Pharm Inc | Sal cristalina de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para su uso en trastornos asociados al receptor S1P1 |
EP3322420B1 (en) | 2015-07-13 | 2021-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocycles as inhibitors of cholesterol ester transfer protein |
WO2017062334A1 (en) | 2015-10-05 | 2017-04-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antibody peptide conjugates that have agonist activity at both the glucagon and glucagon-like peptide 1 receptors |
WO2017095724A1 (en) | 2015-11-30 | 2017-06-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl sulfonamides as blt1 antagonists |
US10450309B2 (en) | 2015-11-30 | 2019-10-22 | Merch Sharp & Dohme Corp. | Aryl sulfonamides as BLT1 antagonists |
WO2017107052A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase stimulators |
WO2017197555A1 (en) | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators |
WO2017201683A1 (en) | 2016-05-25 | 2017-11-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists |
WO2018034918A1 (en) | 2016-08-15 | 2018-02-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease |
EP3496715B1 (en) | 2016-08-15 | 2021-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease |
WO2018057409A1 (en) | 2016-09-20 | 2018-03-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline molecules as pcsk9 allosteric binders |
EP3541376B1 (en) | 2016-11-18 | 2023-04-19 | Merck Sharp & Dohme LLC | Indole derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride o-acyltransferase 2 |
WO2018107415A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hydroxy isoxazole compounds useful as gpr120 agonists |
MA47504A (fr) | 2017-02-16 | 2019-12-25 | Arena Pharm Inc | Composés et méthodes de traitement de l'angiocholite biliaire primitive |
JOP20190150A1 (ar) | 2018-06-21 | 2019-12-21 | Merck Sharp & Dohme | مركبات مناهضة لـ pcsk9 |
WO2020205688A1 (en) | 2019-04-04 | 2020-10-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes |
EP4021919A1 (en) | 2019-08-30 | 2022-07-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pcsk9 antagonist compounds |
US10702525B1 (en) * | 2019-09-04 | 2020-07-07 | United Arab Emirates University | Pyrimidine derivatives as anti-diabetic agents |
EP3842061A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stapled triazole co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors |
EP3842449A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stapled olefin co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors |
EP3842060A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stapled lactam co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors |
US20230174521A1 (en) | 2020-05-18 | 2023-06-08 | Merck Sharp & Dohme Llc | Novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors |
AU2022330007A1 (en) | 2021-08-19 | 2024-02-15 | Merck Sharp & Dohme Llc | Compounds for treating conditions related to pcsk9 activity |
WO2023244554A1 (en) | 2022-06-15 | 2023-12-21 | Merck Sharp & Dohme Llc | Cyclic peptides for trapping interleukin-1 beta |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5686481A (en) | 1993-12-21 | 1997-11-11 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
US5482960A (en) | 1994-11-14 | 1996-01-09 | Warner-Lambert Company | Nonpeptide endothelin antagonists |
AU717430B2 (en) | 1996-08-26 | 2000-03-23 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
CA2322162A1 (en) | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
EP1056719A2 (en) | 1998-02-25 | 2000-12-06 | Genetics Institute, Inc. | Inhibitors of phospholipase enzymes |
CN1298404A (zh) | 1998-02-25 | 2001-06-06 | 遗传研究所有限公司 | 磷脂酶a2的抑制剂 |
AU6062900A (en) * | 1999-07-01 | 2001-01-22 | Geron Corporation | Substituted indole compounds and their use for the treatment of cancer |
EP1284728A4 (en) | 1999-10-22 | 2004-05-19 | Merck & Co Inc | MEDICINES FOR TREATING ADDICTIC ADDICTION |
AU2001277056B2 (en) | 2000-07-25 | 2005-09-29 | Merck & Co., Inc. | N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes |
KR20030036917A (ko) * | 2000-10-10 | 2003-05-09 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 치환된 인돌, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이의PPAR-γ결합제로서의 용도 |
WO2003022813A1 (fr) | 2001-09-07 | 2003-03-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives indole, methode de fabrication et medicaments renfermant lesdits derives en tant que principe actif |
US20040038958A1 (en) | 2002-07-11 | 2004-02-26 | Chris Rundfeldt | Topical treatment of skin diseases |
WO2004020409A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Merck & Co., Inc. | Indoles having anti-diabetic activity |
-
2003
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