KR20070110324A - 항당뇨 활성을 갖는 융합 방향족 화합물 - Google Patents
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Abstract
화학식 I의 융합 방향족 화합물은 PPAR 감마 작용제 또는 부분 작용제이며, 2형 당뇨병과 종종 연관되는 고혈당증, 이상지질혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증 및 비만을 포함하는, 2형 당뇨병의 치료 또는 조절에 유용하다.
화학식 I
PPAR, 융합 방향족, 고혈당증, 2형 당뇨병, 이상지질혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 비만
Description
본 발명은 특히 2형 당뇨병의 치료 및 비만 및 지질 장애를 포함하는 2형 당뇨병과 종종 관련되는 상태의 치료시 치료 화합물로서 유용한 하나 이상의 산 관능성 그룹을 갖는 융합 방향족 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭에 관한 것이다.
당뇨병은 다발성 원인 인자로부터 유도되며, 단식 상태에서 또는 경구 글루코즈 내성 시험 과정에서 글루코즈를 투여한 후 혈장 글루코즈의 수준의 증가(고혈당증)를 특징으로 하는 질환이다. 일반적으로 인지된 2개의 당뇨병 형태가 있다. 1형 당뇨병 또는 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM: insulin depentent diabetes mellitus)에서, 환자는 글루코즈 이용을 조절하는 호르몬인 인슐린을 거의 또는 전혀 생성하지 못한다. 2형 당뇨병 또는 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM: non-insulin depentent diabetes mellitus)에서, 인슐린은 체내에서 생성된다. 2형 당뇨병 환자는 종종 고인슐린혈증(증가된 혈장 인슐린 수준)을 갖지만, 당해 환자는 인슐린 저항성이며, 이는 환자가 근육, 간 및 지방 조직인 주요 인슐린 민감성 조직에서 글루코즈 및 지질 대사를 자극하는 데에 있어서 인슐린의 효과에 내성임을 의미한다. 인슐린 저항성이지만 당뇨병이 아닌 환자는, 더 많은 인슐린을 분비함으로써 인슐린 저항성에 대하여 보상되므로, 혈청 글루코즈 수준은 2형 당뇨병의 기준을 부합시키기게 충분히 증가되지 않는다. 2형 당뇨병 환자에서, 더욱 증가된 혈장 인슐린 수준은 현저한 인슐린 저항성을 극복하는데 불충분하다.
당뇨병에서 나타나는 지속적인 또는 조절되지 않은 고혈당증은 증가된 조기 병적 상태 및 사망률과 관련된다. 종종, 이상 글루코즈 항상성은 비만; 고혈압; 및 지질, 지질단백질 및 아포지질단백질 대사의 변화 뿐만 아니라 기타 대사 및 혈역학적 질환과 직접 및 간접적으로 관련된다. 2형 당뇨병 환자는 아테롬성 동맥경화증, 관상 심장 질환, 발작, 말초 혈관 질환, 고혈압, 신증, 신경 장애 및 망막증을 포함하는 거대 혈관 및 미소 혈관 합병증의 유의하게 증가된 위험을 갖는다. 따라서, 글루코즈 항상성, 지질 대사, 비만 및 고혈압의 치료학적 조절은 당뇨병의 임상학적 처리 및 치료에 있어서 결정적으로 중요하다.
인슐린 저항성 또는 2형 당뇨병을 앓는 많은 환자는 종종 함께 X 증후군(syndrome X)으로도 언급되는 몇몇 증후군 또는 대사 증후군을 갖는다. 이러한 증후군을 갖는 환자는, (1) 복부 비만, (2) 고트리글리세라이드혈증(hypertriglyceridemia), (3) 저 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL: low high-density lipoprotein cholesterol), (4) 고혈압 및 (5) 환자가 당뇨병도 앓는 경우 2형 당뇨병의 특징적인 범위내에 존재할 수 있는 증가된 공복 글루코즈의 증가와 같은 5개의 증후군 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 증후군을 갖는 것을 특징으로 한다. 이들 징후의 각각은 최근에 발표된 문헌[참조: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670]에 정의되어 있다. 현성 당뇨병(overt diabetes)을 갖거나 발달하는 것과는 무관하게, 대사 증후군을 갖는 환자는, 2형 당뇨병과 함께 나타나는 상기 기술한 거대 혈관 및 미소 혈관 합병증, 예를 들면, 아테롬성 동맥경화증 및 관상 심장 질환의 발달 위험성이 증가한다.
인슐린 저항성은 감소된 수의 인슐린 수용체에 의해 주로 야기되는 것이 아니라, 완전히 이해되지 않은 후-인슐린 수용체 결합 결함에 의해 야기된다. 인슐린에 대한 이러한 반응 결여는 근육에서의 글루코즈의 섭취, 산화 및 저장의 불충분한 인슐린 매개 활성화; 및 지방 조직에서의 지방 분해 및 간에서 글루코즈 생성과 분비의 부적절한 인슐린 매개 억제를 초래한다.
각각이 자체의 한계 및 잠재적 위험성을 갖는 몇몇 유용한 2형 당뇨병의 치료 방법이 있다. 물리적 운동 및 칼로리의 식이 흡입 감소는 종종 극적으로 당뇨 상태를 개선시키고, 2형 당뇨병의 최상의 제1 라인(first line) 치료이다. 이러한 치료에 관한 순응은, 잘 확립된 고정 생활 양식 및 과도한 음식 소비로 인해, 매우 불량하다. 폭넓게 사용되는 약물 치료는 인슐린 분비 촉진제(secretagogues)인 설포닐우레아(예를 들면, 톨부타미드 또는 글리피지드) 또는 메글리티니드(예를 들 면, 레파글리니드 또는 나테글리니드)의 투여를 포함한다. 이들 약물은, 인슐린을 더욱 분비하도록 췌장 β-세포를 자극함으로써, 인슐린의 혈장 수준을 증가시킨다. 인슐린 분비 촉진제, 특히 설포닐우레아는, 인슐린이 혈청 글루코즈의 감소에 필요한지의 여부와 무관하게 인슐린 분비를 일으켜 환자에게 저혈당증을 발달시킬 수도 있으므로, 조심스럽게 투여되어야 한다.
비구아니드는 2형 당뇨병의 치료에 폭넓게 사용되는 또 다른 종류의 약물이다. 최상의 공지된 2개의 비구아니드, 펜포민 및 메트포민은 저혈당증의 발생 위험 없이 고혈당증의 몇몇 보정을 야기한다. 비구아니드는, 저혈당증의 위험 없이, 인슐린 또는 인슐린 분비 촉진제와 함께 사용될 수 있다. 그러나, 펜포민 및 메트포민은 락트산 산증 및 메스꺼움/설사를 유도할 수 있다. 메트포민은 펜포민보다 부작용의 위험성이 더 낮고, 2형 당뇨병의 치료에 폭넓게 기술되어 있다.
글리타존(즉, 5-벤질티아졸리딘-2,4-디온)은 고혈당증 및 2형 당뇨병의 기타 징후를 경감시킬 수 있는 더욱 신규한 종류의 화합물이다. 글리타존은 몇몇 2형 당뇨병 동물 모델에서 근육, 간 및 지방 조직에서 인슐린 민감성을 현저하게 증가시키므로, 저혈당증의 발생 없이 증가된 혈장 글루코즈 수준이 부분적으로 또는 완전하게 보정된다. 현재 시판되는 글리타존(로시글리타존 및 피오글리타존)은 페록시솜 증식제 활성화 수용체(PPAR) 감마 서브타입의 작용제이다. PPAR-감마 효능 작용은 일반적으로 글루타존으로 관찰되는 개선된 인슐린 감작화에 대한 반응으로 여겨진다. 신규한 PPAR 작용제는 2형 당뇨병 및/또는 이상지질혈증의 치료를 위해 개발되었다. 다수의 더욱 신규한 PPAR 화합물은 하나 이상의 PPAR 알파, 감마 및 델타 서브형태의 작용제이다. PPAR 알파 및 PPAR 감마 서브형태 둘 다의 작용제인 화합물(PPAR 알파/감마 이중 작용제), 예를 들면, 뮤라글리타자 및 테사글리타자는 고혈당증을 감소시키고 지질 대사를 개선시키므로, 유망하다.
위에 기술된 약물 치료는 연장된 기간(수 년) 동안 종종 덜 효과적이거나 효과가 없게 된다. 인슐린은 종종 다른 치료가 효과가 없게 된 후에 투여된다.
PPAR 작용제, 특히 글리타존은 이들의 매력을 떨어뜨리는 단점이 있다. 몇몇의 화합물, 특히 트로글리타존은 간 독성을 나타낸다. 트로글리타존은 간독성으로 인하여 시장으로부터 회수되었다. 현재 시판중인 PPAR 작용제의 또 다른 단점은 2형 당뇨병에 대한 단일 치료가 별로 크지 않는 효능만을 초래한다는 것이다. 또한, 현재의 화합물은 지질 대사를 크게 개선시키지 못하고, 실제로 지질 프로파일에 부정적인 영향을 초래할 수 있다. 이들 단점은 유사한 작용 메카니즘(들)을 통해 작용하는, 2형 당뇨병에 대한 더욱 양호한 인슐린 감작제의 개발 동기를 제공하였다.
최근에, PPAR 감마 길항제(antagonist) 또는 부분 작용제(agonist)인 화합물이 보고되었다. 국제 공개공보 제WO 01/30343호에는 비만 및 2형 당뇨병의 치료에 유용한 PPAR 부분 작용제/길항제인 특정 화합물이 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 02/08188호, 제WO 2004/020408호, 제WO 2004/020409호 및 제WO 2004/019869호에는 2형 당뇨병의 치료에 유용하고, 체중 및 심장 중량 증가에 대하여 부작용이 감소된 인돌 유도체인 PPAR 작용제 및 부분 작용제의 부류가 기재되어 있다.
[발명의 요지]
본원에 기술된 화합물은 신규한 부류의 PPAR 감마 작용제 및 부분 작용제이다. 당해 화합물은 PPAR 감마 핵 수용체의 효능 있는 리간드이다. 당해 부류의 화합물은 PPARγ 부분 작용제를 포함할 수 있고 PPARγ 완전 작용제 및/또는 PPARγ 길항제를 포함할 수 있는 다수의 화합물을 포함한다. 몇몇 화합물은 또한 PPARγ 활성 이외에도 PPARα 활성을 가질 수 있다. 이들 화합물은 고혈당증 및 인슐린 저항성의 치료 및 조절에 유용하다. 이들 화합물은 사람 및 다른 포유 동물 환자의 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)의 치료, 특히 고혈당증의 치료; 고지혈증, 이상지질혈증, 비만증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 아테롬성 동맥경화증, 혈관 재협착(vascular restenosis), 염증성 질환, 및 다른 PPAR 매개된 질환, 장애 및 상태를 포함하는 NIDDM과 연관된 상태의 치료에 유효할 것으로 예상된다.
또한, 이들 화합물은 혼합 또는 당뇨병성 이상지질혈증, LDL-C 및/또는 비-HDL-C에서 상승에 의해 입증될 수 있는 분리된 고콜레스테롤혈증, 하이퍼아포블리프로테인혈증(HyperapoBliproteinemia), 고트리글리세라이드혈증, 트리글리세라이드가 풍부한 지질단백질의 증가 및 저 HDL 콜레스테롤 농도를 포함하는 하나 이상의 지질 장애를 치료하는데 유용할 수 있다. 또한, 이들 화합물은 아테롬성 동맥경화증, 비만, 혈관 재협착증, 염증 상태, 건선, 다낭성 난소증후군 및 기타 PPAR 매개 질환, 장애 및 상태의 치료 또는 경감에 유용할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것 이다.
위의 화학식 I에서,
환 A는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 1 내지 2개 갖는 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 환이고, 환 A는, 환 A가 융합되어 있는 페닐 환과 함께, 나프탈렌 또는 벤조헤테로방향족 환을 형성하며,
Ar1 및 Ar2는 각각 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피라지닐 및 피리미디닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 그룹이고, 당해 방향족 그룹은 할로겐, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -OC1-C6알킬, -OC2-C6알케닐, -C(=O)C1-C6알킬, -S(O)nC1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, -OC3-C7사이클로알킬, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 치환 그룹 1 내지 4개로 임의로 치환되며, 여기서 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -OC1-C6알킬, -OC2-C6알케닐, -C(=O)C1-C6알킬, -S(O)nC1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 및 -OC3-C7사이클로알킬은 할로겐 1 내지 5개로 임의로 치환되고,
B는 -O-, -S(O)n-, -N(R3)-, -C(=O)-, -C(R4)2-및 -C3 - 6사이클로알킬리덴-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
-WZ는 -O-C(R5)(R6)-Z, -S(O)n-C(R5)(R6)-Z 및 -CH2-C(R5)(R6)-Z로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Z는 -CO2R7 및 테트라졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1 및 R2는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -C1-C5알킬, -OC1-C5알킬, -C(=O)C1-C5알킬, -S(O)nC1-C5알킬 및 C3 - 6사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C5알킬, -OC1-C5알킬, -C(=O)C1-C5알킬, -S(O)nC1-C5알킬 및 C3 - 6사이클로알킬은 할로겐 1 내지 5개로 임의로 치환되고,
R3은 H 및 C1-C5알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
각각의 R4는 H, 할로겐 및 -C1-C5알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-C5알킬은 할로겐 1 내지 5개로 임의로 치환되고,
R5 및 R6은 H, 할로겐, -C1-C5알킬, -OC1-C5알킬, -C2-C5알케닐, -OC2-C5알케닐, C3 - 6사이클로알킬, -(CH2)m페닐 및 -O(CH2)m페닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-C5알킬, -OC1-C5알킬, -C2-C5알케닐 및 -OC2-C5알케 닐은 할로겐 1 내지 5개로 임의로 치환되며, 여기서 C3 - 6사이클로알킬 및 -(CH2)m페닐과 -O(CH2)m페닐의 페닐은 할로겐, 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환된 C1-C3알킬, 및 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환된 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 그룹으로 임의로 치환되고,
그렇지 않으면, R5 및 R6은 결합하여 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있으며,
R7은 H, 및 할로겐 1 내지 5개로 임의로 치환된 -C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
m은 각각의 경우 0 내지 2의 정수이고,
n은 각각의 경우 0 내지 2의 정수이고,
p는 각각의 경우 0 내지 3이고,
q는 0 내지 3이고,
환 A의 "C"는 탄소수이다.
위에 기재된 정의 및 이후의 정의에서, 별도의 언급이 없는 한, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
본 발명은 아래에 기재한 바와 같은 다수의 양태를 갖는다.
화학식 I의 화합물의 한 가지 양태에서, 환 A는, 환 A가 융합되어 있는 페닐 환과 함께, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이소옥사졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸릴 및 벤조티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 나프탈렌 환 또는 벤조헤테로방향족 환을 형성한다.
본 발명의 화합물의 다른 양태에서,
환 A는, 환 A가 융합되어 있는 페닐 환과 함께, 퀴놀릴, 벤즈이소옥사졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸릴 및 벤조티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 나프탈렌 환 또는 벤조헤테로방향족 환을 형성하고,
Ar1은 페닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ar2는 페닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ar1 및 Ar2는 할로겐, -C1-C4알킬, -OC1-C4알킬, -S(O)nC1-C4알킬, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 치환 그룹 1 내지 4개로 각각 임의로 치환되며, 여기서 -C1-C4알킬, -OC1-C4알킬 및 -S(O)nC1-C4알킬은 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환되고,
B는 -O- 및 -C(=O)-로부터 선택되고,
-WZ는 -O-C(R5)(R6)-CO2R7이고,
R1 및 R2는 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -C1-C3알킬, -OC1-C3알킬, -S(O)2CH3 및 -S(O)2CF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-C3알킬 및 -OC1-C3알킬은 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환되고,
R5 및 R6은 H, 할로겐, 및 할로겐 1 내지 5개로 임의로 치환된 -C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
R7은 H, 및 할로겐 1 내지 5개로 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
n은 0 내지 2의 정수이고,
p는 0 내지 2의 정수이고,
q는 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 화합물의 양태에서, 환 A는, 환 A가 융합되어 있는 페닐 환과 함께, 벤즈이소옥사졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸릴 및 벤조티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 나프탈렌 환 또는 벤조헤테로방향족 환을 형성한다.
본 발명의 양태에서, Ar1 및 Ar2는 할로겐, -C1-C4알킬, -OC1-C4알킬, -S(O)nC1-C4알킬, -NO2 및 -CN로부터 독립적으로 선택된 치환 그룹 1 내지 4개로 임의로 치환된 페닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-C4알킬, -OC1-C4알킬 및 -S(O)nC1-C4알킬은 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 양태에서, 환 A는, 환 A가 융합되어 있는 페닐 환과 함께, 벤즈이소옥사졸릴, 인다졸릴 및 벤조푸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 나프탈렌 환 또는 벤조헤테로방향족 환을 형성한다.
화학식 I의 화합물의 양태에서, Ar1은 페닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환된 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 그룹 1 내지 2개로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 양태에서, Ar2는 페닐, 할로겐, -CN, -C1-C3알킬 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 치환 그룹 1 내지 2개로 임의로 치환되며, 여기서 -C1-C3알킬 및 -OC1-C3알킬은 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 양태에서, B는 -O-이다. 화학식 I의 화합물의 양태에서, B는 -C(=O)-이다. 화학식 I의 화합물의 양태에서, B는 -C(=O)- 또는 -O-이다.
화학식 I의 화합물의 양태에서, -WZ는 -O-C(R5)(R6)-CO2H이다.
화학식 I의 화합물의 양태에서, 각각의 R1은 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환된 -C1-C3알킬, 할로겐 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 양태에서, 각각의 R2는 -C1-C3알킬, -S(O)2CH3 및 -S(O)2CF3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-C3알킬은 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 양태에서, R5 및 R6은 각각 H 또는 -C1-C3알킬이다.
본 발명의 화합물의 양태에서, q 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다. 본 발명의 화합물의 양태에서, q는 0 또는 1의 정수이다. 본 발명의 화합물의 양태에서, p는 0 또는 1의 정수이다.
위에서 기술한 바와 같은 화학식의 바람직한 양태는 화학식 II이다.
위의 화학식 II에서,
X-Y는 -O-N=, -N(R2)-N=, -O-C(R2)=, -S-C(R2)= 또는 -N(R2)-(CR2)=이고,
나머지 치환 그룹은 위에서 정의한 바와 같다.
바람직한 화학식 II의 화합물에서,
Ar1은 페닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환된 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 그룹 1 내지 2개로 임의로 치환되고,
Ar2는 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환된 -C1-C3알킬 및 -OC1-C3알킬, 및 할 로겐 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 치환 그룹 1 내지 2개로 임의로 치환된 페닐이고,
B는 -O- 및 -C(=O)-으로부터 선택되고,
-WZ는 -O-C(R5)(R6)-CO2R7이고,
각각의 R1은 할로겐, -C1-C3알킬, -OC1-C3알킬 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-C3알킬 및 -OC1-C3알킬은 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환되고,
R2는 H, -C1-C3알킬, -S(O)2CH3 및 -S(O)2CF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-C3알킬은 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환되고,
R5 및 R6은 할로겐 1 내지 5개로 임의로 치환된 C1-C3알킬 및 H로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
R7은 H 또는 -C1-C5알킬이고,
p는 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 화합물의 양태에서, Ar1은 페닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환된 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선 택된 그룹 1 내지 2개로 임의로 치환된다.
화학식 I 및 화학식 II에 의해 정의된 다수의 바람직한 화합물은 화학식 III의 구조를 갖는다.
위의 화학식 III에서,
X-Y는 -O-N=, -N(R2)-N= 및 -O-C(R2)=로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Ar1은 페닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ar1은 F 1 내지 3개로 임의로 치환된 -C2-C4알킬 그룹으로 임의로 치환되고,
각각의 R1은 할로겐, CH3, -CF3, -OH, -OCH3 및 -OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R2는 H, -C1-C3알킬, -CF3, -S(O)2CH3 및 -S(O)2CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R5는 H 또는 -C1-C3알킬이고,
R6은 -C1-C3알킬이다.
본 발명의 화합물의 양태에서, Ar1은 페닐 또는 피리디닐이고, F 1 내지 3개로 임의로 치환된 C2-C4알킬로 임의로 치환되거나, 위에서 정의한 바와 같이 치환된다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물의 양태에서, Ar1은 페닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 피리디닐은, 3번 위치를 통해, Ar1이 연결된 환 A의 C 원자에 연결되고, 피리미디닐은, 5번 위치를 통해, Ar1이 연결된 환 A의 C 원자에 연결되며, Ar1은 하나의 -C2-C4알킬 치환체로 치환된다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물의 양태에서, Ar2는 할로겐, -CN, -C1-C2알킬, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 치환 그룹 1 내지 2개로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물의 양태에서, B는 -O-이다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물의 양태에서, 각각의 R1은 할로겐, -CH3, -CF3 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물의 양태에서, R2는 H, -CH3, -CF3, -S(O)2CH3 및 -S(O)2CF3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물의 양태에서, R5는 H 또는 -CH3이다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물의 양태에서, R6은 -C1-C3알킬이다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물의 양태에서, Ar1은 페닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 피리디닐은, 3번 위치에서, Ar1이 연결된 환 A의 C 원자에 연결되고, Ar1은 F 1 내지 3개로 임의로 치환된 하나의 -C2-C4알킬 치환체로 치환되거나, Ar1은 추가로 치환되지 않은 하나의 -C2-C4알킬 치환체로 치환되거나, Ar1은 하나의 n-프로필 그룹으로 치환된다.
다른 양태는 화학식 IV의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
위의 화학식 IV에서,
D 및 E는 각각 독립적으로 -CH= 및 -N=으로부터 선택되고,
R8은 F 1 내지 3개로 임의로 치환된 -C2-C4알킬이다.
다른 치환체는 위에서 정의된 바와 같을 수 있다.
다른 양태에서, R8은 추가로 치환되지 않은 -C2-C4알킬이다.
다른 양태에서, R8은 n-프로필이다.
다른 양태는 화학식 V의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
위의 화학식 V에서,
D는 -CH= 또는 -N=이고,
R8은 F 1 내지 3개로 임의로 치환된 -C2-C4알킬이다.
다른 양태는 화학식 VI의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
위의 화학식 VI에서,
치환체에 대한 정의는 위에서 정의한 바와 같고,
D는 -CH= 또는 -N=이고,
R2는 H, -CH3 또는 -S(O)2CH3이고,
R6은 C1-C2알킬이다.
화학식 IV, V 또는 VI의 화합물의 양태는 X-Y가 -O-N=이고 D가 -CH=인 화합물을 포함한다.
화학식 IV, V 또는 VI의 화합물의 양태는 X-Y가 -O-N=이고 D가 -N=인 화합물을 포함한다.
본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물, 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 이들 화합물의 프로드럭, 및 이들 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본원에서, 화학식 I의 화합물에 관한 기재사항은, 화학식 II, III, IV, V 및 VI을 포함하는 화학식 I의 화합 물의 모든 양태뿐만 아니라 본원에 기재된 특정 화합물을 포함함을 의미한다.
특정 화합물들의 구조 및 합성 방법을 실시예 및 표 1에 나타낸다. 본 발명의 특정 화합물들은 실시예 및 표 1에서 제공되는 화합물 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
표 2는 추가의 특정 화합물들 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 제공하며, 이들 화합물은 합성 유기 화학 분야의 숙련가에 의해 본원에 기재된 방법으로 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를, 하나 이상의 추가의 다른 약제학적 활성 성분과 함께 포함하는 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 활성 성분일 뿐인 약제학적 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 사람 또는 기타 포유 동물 환자의 2형 당뇨병 치료용 약제의 제조; 및 당해 화합물에 의해 치료되는 아래에 기재된 다른 질환들을 위한 약제의 제조에 사용하기 적합하다. 바람직한 환자는 사람이다.
화학식 I의 화합물을 특정 질환에 대한 치료학적 유효량으로 포유 동물 환자, 특히 사람에게 투여함으로써, 위에서 정의된 화합물은 포유 동물 환자, 특히 사람의 질환의 치료 또는 조절을 위한 아래에 기재된 방법, 및 아래에 기재되지 않은 다른 질환들의 치료방법에 사용할 수 있다.
(1) 인슐린 비의존성 당뇨병 (2형 당뇨병)
(2) 고혈당증
(3) 대사 증후군
(4) 비만
(5) 고콜레스테롤혈증
(6) 고트리글리세라이드혈증
(7) 혼합 또는 당뇨병성 이상지질혈증, 낮은 HDL 콜레스테롤, 높은 LDL 콜레스테롤, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증 및 고트리글리세라이드혈증을 포함하는 1종 이상의 지질 장애
또한, 본 발명의 화합물은, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 사람 또는 다른 포유 동물 환자에게 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 사람 또는 다른 포유 동물 환자의 대사 증후군과 관련된 일련의 부정적인 후유증의 위험을 감소시키는 방법에 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 아테롬성 동맥경화증의 발달 위험성을 감소시키고, 아테롬성 동맥경화증의 발병을 지연시키고/거나 아테롬성 동맥경화증의 후유증의 위험성을 감소시키기 위한 치료가 필요하거나 아테롬성 동맥경화증 또는 아테롬성 동맥경화증의 후유증이 발달할 위험성이 있는 사람 또는 다른 포유 동물 환자에게, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 사람 또는 다른 포유 동물 환자의 아테롬성 동맥경화증의 발달 위험성을 감소시키고, 아테롬성 동맥경화증의 발병을 지연시키고/거나 아테롬성 동맥경화증의 후유증의 위험성을 감소시키기 위한, 아테롬성 동맥경화증의 치료방법에 사용할 수 있다. 아테롬성 동맥경화증의 후유증으로는, 예를 들면, 앙기나, 절뚝거림, 심장 마비(heart attack), 발작 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은, 다음과 같은 질환의 치료가 필요한 환자에게 당해 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 (특정 질환에 대한) 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 다음과 같은 질환의 치료에 특히 유용하다.
(1) 2형 당뇨병, 특히 2형 당뇨병으로부터 비롯된 고혈당증
(2) 대사 증후군
(3) 비만
(4) 고콜레스테롤혈증
정의
"Ac"는 아세틸, CH3C(O)-이다.
"알킬"은 탄소 쇄가 별도로 정의되어 있지 않는 한, 직쇄, 측쇄 또는 이의 조합된 형태일 수 있는 포화 탄소 쇄를 의미한다. 또한, 접두어 "알크(alk)"를 갖는 기타 그룹, 예를 들면, 알콕시 및 알카노일은 탄소 쇄가 별도로 정의되어있지 않는 한, 직쇄, 측쇄 또는 이의 조합된 형태일 수 있다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 직쇄, 측쇄 또는 이의 조합된 형태일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 직쇄, 측쇄 또는 이의 조합된 형태일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로파르길, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등을 포함한다.
"사이클로알킬"은 특정 개수의 환 및 특정한 환 크기를 갖는 포화 카보사이클릭 환 시스템(예를 들면, 3 내지 7원 모노사이클릭 환)을 의미한다. 사이클로알킬은 아릴 그룹에 융합될 수 있다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 빙향족 환에 융합된 사이클로알킬은, 예를 들면, 인단 환 또는 테트라하이드로나프탈렌 환일 수 있다.
사이클로알킬리덴 그룹은 결합 둘 다가 동일한 탄소에 위치하는 2가 사이클로알칸 라디칼이다. 예를 들면, 1,1-디메틸사이클로프로판의 사이클로프로필 그룹은 사이클로프로필리덴 그룹이다.
특정 구조에서 치환체 또는 그룹을 기술하기 위해 사용되는 경우, "아릴" (및 "아릴렌")은 특정 갯수의 환 및 특정한 환 크기를 갖는 방향족 카보사이클릭 환 시스템, 예를 들면, 5 내지 7원 환을 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 시스템을 의미한다. 통상의 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸을 포함한다. 페닐이 일반적으로 가장 바람직한 방향족 환이다. 아릴 그룹은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클에 융합될 수 있다. "헤테로사이클릭" 및 "헤테로사이클"은 특정 갯수의 헤테로원자를 갖고, 특정 개수의 환을 갖고, 특정한 환 크기를 갖는 완전 또는 부분 포화 환 시스템(예를 들면, N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되고 각각의 환이 5 내지 7개의 원자를 갖는, 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유하는 헤테로사이클릭 모노사이클릭 환)을 의미한다. 헤테로사이클릭 그룹에 융해된 아릴 환의 예는 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조푸라닐 등을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 예는 테트라하이드로푸란, 피페라진 및 모르폴린을 포함한다.
"융합된"은 유기 화학 분야에서 일반적으로 사용되는 의미를 갖는다. 2개의 카보사이클릭 및/또는 헤테로사이클릭 환이 공통의 면을 공유하는 경우, 벤조헤테로아릴 및 아릴의 정의에 예시된 바와 같이, 이들 환은 융합된다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로사이클릭 방향족"은 특정 개수의 헤테로원자, 특정 개수의 환 및 특정한 환 크기를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 환 시스템(예를 들면, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자수 1 내지 3의 모노사이클릭 환)(-S(O) 및 -S(O)2-가 포함됨)을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예는 피롤릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 트리아지닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐을 포함한다.
"벤조헤테로아릴" 또는 "벤조헤테로방향족"은 모노사이클릭 헤테로방향족 환에 융합된 페닐 환을 포함하는 비사이클릭 환을 의미한다. 벤조헤테로아릴의 예로는 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, (S-옥사이드 및 옥사이드를 포함하는) 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 인돌릴 등이 포함된다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"Me"은 메틸이다.
약제학적 조성물에서와 같이, "조성물"은 활성 성분(들) 및 담체를 제조하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물을 의미할 뿐만 아니라; 2개 이상의 성분의 배합, 착화 또는 응집, 또는 하나 이상의 성분의 해리, 또는 하나 이상의 성분의 다른 형태의 반응 또는 상호 작용으로부터 직접 또는 간접적으로 초래되는 임의의 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
치환체 "테트라졸"은 2H-테트라졸-5-일 치환체 및 이이 호변이성체를 의미한다.
광학 이성체 - 부분 입체이성체 - 기하 이성체 -
호변이성체
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로, 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 부분 입체이성체 혼합물 및 개별적인 부분 입체이성체로서 나타날 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 이성체 형태를 포함한다.
본원에 기술된 화합물의 몇몇은 올레핀계 이중 결합을 함유할 수 있으며, 별도의 언급이 없는 한, E 및 Z 기하 이성체 둘 다를 포함한다.
본원에 기술된 화합물의 몇몇은 호변이성체로 언급되는 수소의 부착점이 상이한 상태로 존재할 수 있다. 일례는 케토-엔올 호변이성체로서 공지된 케톤 및 이의 엔올(enol) 형태이다. 각각의 호변이성체 및 이의 혼합물은 화학식 I의 화합물에 포함된다.
하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 화학식 I의 화합물은, 당해 분야에 널리 공지된 방법을 사용하여, 부분 입체이성체, 에난티오머 등으로 분리할 수 있다.
그렇지 않으면, 광학적으로 순수하고/하거나 알려진 배열을 갖는 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여, 키랄 중심을 갖는 에난티오머 및 기타 화합물은, 입체 특이적 합성법에 의해 합성할 수 있다.
염
"약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2 철, 제1 철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 제1 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 고체 형태로 염은 하나 이상의 결정 구조로 존재할 수 있으며, 또한 수화물의 형태일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민의 염, 천연 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성이거나 구조내에 염기성 그룹을 갖는 경우, 염은 무기 및 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 산으로부터 제조될 수 있다. 적합한 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 팜산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설포산 등을 포함한다. 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 타르타르산 및 벤젠설폰산이 특히 바람직하다. 몇 가지 경우, 본 발명의 화합물은 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
대사산물
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프로드럭
그 자체가 청구된 본 발명의 범위에 포함되는, 청구된 화합물의 대사산물 또한 본 발명의 화합물이다. 그 자체로 환자에게 투여됨에 따라 청구된 화합물로 전환되거나 환자에게 투여된 후 청구된 화합물로 전환되는 화합물인 프로드럭 또한 본 발명의 화합물이다.
유용성
본 발명의 화합물은 하나 이상의 각종 페록시솜 증식제 활성화 수용체 서브형태, 특히 PPARγ에 대하여 작용제, 부분 작용제 또는 길항제 활성을 갖는 강력한 리간드이다. 또한, 화합물은 PPARα 서브형태 뿐만 아니라 PPARγ 서브형태의 리간드 또는 작용제, 부분 작용제 또는 길항제일 수 있으므로, 혼합 PPARα/γ 작용제의 효능 작용을 초래한다. (일반적으로 덜 바람직한) 몇 가지 화합물은 또한 PPARδ 리간드일 수 있으며, 이들의 다른 PPAAγ 활성 이외에 PPARδ 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 개개 PPAR 서브형태(예: γ 또는 α) 또는 PPAR 서브형태의 조합(예: α/γ) 리간드에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 억제하는데 유용하다. 본 발명의 한 측면은 PPAR 작용제 또는 부분 작용제의 투여에 의해 매개될 수 있는 질환, 예를 들면, 2형 당뇨병의 치료 및 억제 방법을 제공한다. 본 발명의 한 가지 측면은, 하나 이상의 PPAR 서브형태에 의해 매개되는 질환을 앓는 포유 동물에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 하나 이상의 PPAR 서브형태에 의해 매개 되는 포유 동물의 질환, 장애 또는 상태의 치료 및 조절방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은, (1) 당뇨병, 특히 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM), (2) 고혈당증, (3) 낮은 글루코즈 내성, (4) 인슐린 저항성, (5) 비만, (6) 지질 장애, (7) 이상지질혈증, (8) 고지질혈증, (9) 고트리글리세라이드혈증, (10) 고콜레스테롤혈증, (11) 낮은 HDL 수준, (12) 높은 LDL 수준, (13) 아테롬성 동맥경화증 및 이의 후유증, (14) 혈관 재협착, (15) 과민성 장 증후군, (16) 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환, (17) 기타 염증성 상태, (18) 췌장염, (19) 복부 비만, (20) 퇴행성 신경 질환, (21) 망막증, (22) 건선, (23) 대사 증후군, (24) 난소 안드로겐과다혈증(hyperandrogenism)(다낭성 난포 증후순), 및 인슐린 저항성이 하나의 구성 요소인 다른 장애를 비제한적으로 포함하는 다수의 PPAR 매개된 질환 및 상태의 치료 및 조절에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 고혈압, 신생물 질환, 지방질 세포 종양, 지방질 세포 암종(위암, 유방암, 방광암 및 결장암을 포함하는 기타 암; 및 지방육종, 전립선암과 같은) 및 알츠하이머병의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은, 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적 유효량으로 투여함으로써, 글루코즈 내성이 악화되고/되거나 당뇨 상태의 전 단계에 존재하는 비-당뇨 환자의 글루코즈, 지질 및 인슐린을 저하시키는 데에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 비만의 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적 유효량으로 투여함으로써, 비만 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 아테롬성 동맥경화증의 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적 유효량으로 투여함으로써, 환자의 아테롬성 동맥경화증의 치료 또는 이의 발달 위험성의 감소에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 고혈당증의 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적 유효량으로 투여함으로써, 당뇨병 환자의 고혈당증의 치료 또는 감소에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 골다공증의 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 골다공증을 앓거나 골다공증 발달의 위험성이 있는 환자의 골 밀도의 손실을 늦추거나 정지시킴으로써, 골다공증의 치료 또는 골다공증 발달의 위험성의 감소에 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 이미 골 질량 손실이 시작된 환자의 골 질량의 손실을 역전시킬 수 있다.
본 발명의 하나의 측면은, 혼합 또는 당뇨병성 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 고지질혈증 및/또는 고트리글리세라이드혈증의 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 혼합 또는 당뇨병성 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 고지질혈증 및/또는 고트리글리세라이드혈증의 치료 및 조절방법을 제공하는 것이다. 당해 화합물은 단독으로 사용할 수 있거나, 유리하게는 콜레스테롤 생합성 억제제, 특히 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 로바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴, 리바스타틴, 이타바스타틴 또는 ZD-4522와 함께 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 유리하게는 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들면, 스타놀 에스테르, 티퀘시드(tiqueside)와 같은 스테롤 글리코시드, 및 에제티미베(ezetimibe)과 같은 아제티디논), ACAT 억제제(예를 들면, 아바시미베(avasimibe)), CETP 억제제(예를 들면, 토세트라핍(torcetrapib)), 니아신, 니아신 수용체 작용제, 담즙산 분리제(sequestrant), 미소체(microsomal) 트리글리세리드 전달 억제제 및 담즙산 재섭취 억제제와 같은 다른 지질 저하제와 배합하여 사용할 수 있다. 또한, 이들 배합 치료는, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증, 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 이상지질혈증, 고 LDL 및 저 HDL로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 관련된 상태의 치료 또는 조절에 효과적일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 염증성 장 질환, 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 상태의 치료를 요하는 환자에게 본 발명의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여함으로써 염증성 장 질환, 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에서 치료할 수 있는 추가의 염증성 질환으로는 통풍(gout), 류머티즘 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 천식, ARDS, 건선, 맥관염, 허혈/재관류 손상, 동상 및 관련 질환이 포함된다.
투여 및 투여량 범위
임의의 적합한 투여 경로는 포유 동물, 특히 사람에게 본 발명의 화합물을 유효량으로 제공하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 경구, 직장, 국소, 비경구, 눈, 폐, 코 등이 사용될 수 있다. 투여 형태로는 정제, 트로키, 분산제, 현탁제, 액제, 캡슐제, 크림, 연고, 에어로졸 등이 포함된다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 경구 투여된다.
사용되는 활성 성분의 효과적인 투여량은 사용되는 특정 화합물, 투여 형태, 치료할 상태 및 치료할 상태의 중증도에 따라 다양할 수 있다. 이러한 투여량은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
당뇨병 및/또는 고혈당증 또는 고트리글리세라이드혈증 또는 화학식 I의 화합물이 언급되는 기타 질환을 치료 또는 조절하는 경우, 일반적으로, 본 발명의 화합물이 동물 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 100mg의 1일 용량으로, 바람직하게는 단일 투여 형태로서 또는 2 내지 6회로 나누어 제공되거나 서방출 형태로 투여하는 경우 만족스러운 결과가 수득된다. 사람(예를 들면, 체중 70kg의 성인)을 포함하는 가장 큰 포유 동물에서, 1일 용량은 약 1.0 내지 약 1000mg이고, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 350mg, 종종 약 1 내지 약 50mg이다. 특히 효능있는 화합물의 경우, 성인 사람에 대한 투여량은 0.1mg 정도로 저하시킬 수 있다. 체중 70kg의 성인에 대한 1일 투여량은, 예를 들면, 0.1mg, 0.5mg, 1mg, 2mg, 5mg, 10mg, 25mg, 50mg, 100mg, 150mg, 200mg, 250mg, 350mg 및 500mg이다. 최적의 치료 반응을 제공하기 위해, 1일 투여량 섭생은 이러한 범위 내에서 또는 이러한 범위 외에서도 조절할 수 있다.
경구 투여는 일반적으로 정제를 사용하여 수행할 수 있다. 1일 1회 또는 1회 이상(예를 들면, 1일 2, 3 또는 (간헐적으로) 4회 이상) 투여할 수 있는 정제의 투여량은, 예를 들면, 0.1mg, 0.5mg, 1mg, 2mg, 5mg, 10mg, 25mg, 50mg, 100mg, 150mg, 200mg, 250mg, 350mg 및 500mg이다. 유사한 크기를 갖는 투여시, 기타 경구 제형(예: 캡슐제 또는 현탁제)를 투여할 수도 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 기타 치료 성분을 포함한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 프로드럭을 투여하는 경우, 약제학적 조성물은 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또한 포함할 수 있다.
임의의 주어진 경우에서 가장 적합한 경로가 치료할 상태의 성질 및 중증도 및 활성 성분의 성질에 따라 좌우될 수 있으나, 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 눈(안내), 폐(코 또는 구강 흡입) 또는 코에 투여하기에 적합한 조성물을 포함한다. 이들은 편리하게는 단위 용량 형태로 존재할 수 있고 약학 분야의 널리 공지된 방법 중의 하나의 방법으로 제조된다. 일반적으로, 경구 투여에 적합한 조성물이 바람직하다.
실제 사용에 있어서, 화학식 I의 화합물은 통상의 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀 혼합물 중의 활성 성분으로서 배합될 수 있다. 담체는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 각종 형태, 예를 들면, 경구 또는 비경구(정맥내 포함)를 취할 수 있다. 경구 용량 형태의 조성물 제조시, 통상의 약제학적 매질 중의 하나, 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제, 착색제 등을 경구 액체 제제, 예를 들면, 현탁제, 엘릭서르 및 액제의 경우에 또는 담체, 예를 들면, 전분, 당, 미정질 셀룰로즈, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 경구 고체 제제, 예를 들면, 산제, 경질 및 연질 캡슐제 및 정제의 경우에 사용할 수 있으며, 고체형 경구 제제가 액체형 제제보다 바람직하다.
투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이며, 이 경우, 고체형의 약제학적 담체가 사용된다. 목적하는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 피복될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물 0.1% 이상을 함유해야 한다. 이들 조성물에서 활성 화합물의 백분율은 물론 다양할 수 있으며, 편리하게는 단위 중량의 약 2 내지 약 60%일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성뮬에서 활성 화합물의 양은 유효 용량이 수득되는 양이다. 활성 화합물은 또한 예를 들면 액체 드롭 또는 스프레이로서 비내로 투여할 수 있다.
정제, 환제, 캡슐제 등은 또한 결합제, 예를 들면, 트라가간트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 부형제, 예를 들면, 인산이칼슘, 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 및 감미제, 예를 들면, 슈크로즈, 락토즈 또는 사카린을 함유할 수 있다. 용량 단위 형태가 캡슐제인 경우, 상기 형태의 물질 이외에 액체 담체, 예를 들면, 지방 오일을 함유할 수 있다.
각종 기타 물질은 피복물로서 존재하거나 용량 단위의 물리적 형태를 개질시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제는 쉘락, 당 또는 이들 둘 다로 피복될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서르는 활성 성분 이외에 감미제로서 슈크로즈, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 풍미제, 예를 들면, 체리 또는 오랜지 향을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 비경구적으로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 액제 또는 현탁제는 계면활성제, 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로즈와 적합하게 혼합된 물 중에 존재할 수 있다. 분산제는 또한 오일 중의 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물에서 제조할 수 있다. 저장 및 사용의 통상의 조건하에 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유한다.
주사용으로 적합한 약제학적 형태는 멸균 수성 액제 또는 분산제 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 임시 제제용 멸균 산제를 포함한다. 모든 경우에서, 형태는 멸균 처리되어야 하며 용이한 주사가 가능한 정도로 유동성이어야 한다. 제조 및 저장 조건하에 안정해야 하며 미생물, 예를 들면, 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대하여 보존되어야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
병용 치료
화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 치료 또는 경감에 유용할 수 있는 기타 약물과 배합하여 사용될 수 있다. 이러한 기타 약물은, 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 연속적으로, 통상적으로 사용되는 양으로 특정 경로에 의해 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 기타 약물과 동시에 사용되는 경우, 이들 기타 약물과 화학식 I의 화합물을 함유하는 단위 용량 형태 속에 존재하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 병용 치료는, 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 기타 약물이 상이한 중첩 계획으로 투여되는 치료를 포함한다. 본 발명의 화합물을 하나 이상의 기타 활성 성분과 배합하여 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 기타 활성 성분은 이들이 각각이 단독으로 사용되는 경우보다 더욱 적은 용량으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 이외에도 하나 이상의 기타 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다.
별도로 투여되거나 동일한 약제학적 조성물 중에서 투여되는, 화학식 I의 화합물과 배합하여 투여될 수 있는 기타 활성 성분은, 예를 들면, 다음과 같다.
(a) 다른 PPAR 감마 작용제 및 부분 작용제, 예를 들면, 글리타존(예를 들면, 트로글리타존, 피오글리타존, 엥글리타존, MCC-555, 로시글리타존, 발라글리타존, 네토글리타존 등) 및 글리타존 구조를 갖지 않은 PPAR 감마 작용제 및 부분 작용제
(b) 비구아니드, 예를 들면, 메트포민 및 펜포민
(c) 단백질 티로신 포스페이트-1B(PTP-1B: protein tyrosine phosphatase-1B) 억제제
(d) 시타글립틴, 빌다글립틴 및 삭사글립틴을 포함하는 디펩티딜 펩티다아제 IV(DP-IV) 억제제
(e) 인슐린 또는 인슐린 유사체
(f) 설포닐우레아(예를 들면, 톨부타미드, 글리메피리드 및 글리피지드) 또는 메글리티니드(예를 들면, 레파글리니드 및 나테글리니드)를 포함하는 인슐린 분비 촉진제
(g) α-글루코시다제 억제제(예를 들면, 아카보스 및 미글리톨)
(h) 환자의 지질 프로파일을 개선시키는 제제, 예를 들면, (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제(예를 들면, 로바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴, 리바스타틴, 이타바스타틴, ZD-4522 및 기타 스타틴), (ii) 담즙산 분리제(예를 들면, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 및 가교결합된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), (iii) 니코티닐 알콜, 니코틴산 또는 이의 유도체, (iv) 니아신 수용체 작용제, (v) PPARα 작용제, 예를 들면, 페노피브르산 유도체(예를 들면, 젬피브로질(gemfibrozil), 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 베자피브레이트), (vi) 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 에제티미베, (vii) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제(acyl CoA:cholesterol acyltransferase)(ACAT) 억제제, 예를 들면, 아바시미베, (viii) CETP 억제제, 예를 들면, 토세트라핍, JTT-705, 및 국제 공개공보 제WO 2005/100298호, 제WO 2006/014357호 및 제WO 2006/014413호에 기재된 화합물, 및 (ix) 페놀성 산화제, 예를 들면, 프로부콜(probucol)
(i) PPARα/γ 2중 작용제, 예를 들면, KRP-297, 뮤라글리타자(muraglitazar), 테사글리타자, LY-818 등
(j) PPARδ 작용제, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 97/28149호에 기재된 PPARδ길항제
(k) 항비만(antiobesity) 화합물, 예를 들면, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜티라민, 서비트라민, 올리스타트(orlistat), 뉴로펩티드 Y5 억제제, Mc4r 작용제, 칸나비노이드 수용체 1(CB-1) 길항제/역 효능제, 및 β3 아드레날린 수용체 효능제
(l) 회장 담즙산 전달체(ileal bile acid transporter) 억제제
(m) 염증 상태에서 사용하기 위한 제제, 예를 들면, 아스프린, 비스테로이드성 항염증 약제, 글루코코르티코이드, 아줄피딘(azulfidine) 및 사이클로-옥시게나아제 2 선택적 억제제
(n) 글루카곤 수용체 길항제
(o) GLP-1
(p) GIP-1
(q) GLP-1 유사체, 예를 들면, 엑세나티드(exenatid)를 포함하는 엑센딘(exendin)
상기한 배합물에는 본 발명의 화합물의 하나의 다른 활성 물질과의 배합물 및 2개 이상의 다른 활성 물질과의 배합물이 포함된다. 비제한적인 예로는, 비구아니드, 설포닐우레아, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 다른 PPAR 효능제, PTP-1B 억제제, DP-IV 억제제 및 항비만 화합물로부터 선택된 2개 이상의 다른 활성 물질과 화학식 I의 화합물과의 배합물이 포함된다.
본 발명의 화합물(즉, 화학식 I의 화합물)은, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증 및 이상지질혈증으로부터 선택되는 하나 이상의 질환 또는 상태의 치료를 요하는 환자에게, HMG-CoA 리덕타제 억제제와 배합된 청구항 1의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여함으로써, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증 및 이상지질혈증으로부터 선택되는 하나 이상의 질환 또는 상태를 치료하는 데 사용할 수 있다. 당해 배합된 치료법에 사용하기 위한 바람직한 HMG-CoA 리덕타제 억제제로는 스타틴이 있다. 바람직한 스타틴으로는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아트로바스타틴, 이타바스타틴, ZD-4522, 리바스타틴 및 로수바스타틴이 있다. 이들 배합 치료는 아테롬성 동맥경화증의 발달 위험성의 처리 또는 저감에 특히 바람직할 수 있다. 이와 같은 배합물은 임의로 제3의 약제학적 활성 물질, 예를 들면, CETP 억제제(예를 들면, 토세트라핍) 또는 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들면, 에제티미베)를 가질 수 있다.
생물학적 분석
A) PPAR 결합 분석
재조합체 사람 PPARγ, PPARδ 및 PPARα의 제조에 대하여, 사람 PPARγ2, 사람 PEARδ 및 사람 PPARα을 이. 콜라이에서 gst-융합 단백질로서 발현시켰다. PPARγ2에 대한 전장 사람 cDNA을 pGEX-2T 발현 벡터(Pharmacia)로 서브클로닝하였다. PEARδ 및 PPARα에 대한 전장 사람 cDNA을 pGEX-KT 발현 벡터(Pharmacia)로 서브클로닝하였다. 각각의 플라스미드를 함유하는 이. 콜라이를 증식시키고, 유도하고, 원심분리하여 수거하였다. 재현탁된 펠렛을 프렌치(French) 프레스로 분쇄하고, 파편을 12,000 x g에서 원심분리하여 제거하였다. 재조합체 사람 PPAR 수용체를 글루타티온 세파로즈 상에서 친화성 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼에 적용시키고, 1회 세척한 후, 수용체를 글루타티온으로 용출하였다. 글리세롤(10%)을 가하여 수용체를 안정화시키고, 분획을 -80℃에서 저장하였다.
PPARγ에 대한 결합을 위하여, 수용체의 분획을 0.1% 비-지방 건조 우유 및 10nM [3H2] AD5075, (21Ci/mmol)을 함유하는 TEGM(10mM 트리스, pH 7.2, 1mM EDTA, 10% 글리세롤, 7㎕/100㎖ β-머캅토에탄올, 10mM Na 몰리브데이트, 1mM 디티오트레이톨, 5㎍/㎖ 아프로티닌, 2㎍/㎖ 류펩틴, 2㎍/㎖ 벤즈아미딘 및 0.5mM PMSF), ±시험 화합물[참조: Berger et al, Novel peroxisome proliferator-activated receptor (PPARγ) and PPARδ ligands produce distinct biological effects. J. Biol. Chem. (1999), 274: 6718-6725]에서 항온처리하였다. 분석물을 약 16시간 동안 4℃에서 최종 용적 150㎕에서 항온처리하였다. 결합되지 않은 리간드를 100㎕ 덱스트란/젤라틴-피복 목탄으로 얼음 상에서 약 10분 동안 항온처리하여 제거하였다. 3000rp메서 10분 동안 4℃에서 항온처리한 후, 50㎕ 상청액 분획을 탑카운트(Topcount)에서 계수하였다.
PPARδ에 대한 결합을 위해, 수용체 분획을 0.1% 비-지방 건조 우유 및 2.5nM [3H2]L-783482, (17Ci/mmol)을 함유하는 TEGM(10mM 트리스, pH 7.2, 1mM EDTA, 10% 글리세롤, 7㎕/100㎖ β-머캅토에탄올, 10mM Na 몰리브데이트, 1mM 디티오트레이톨, 5㎍/㎖ 아프로티닌, 2㎍/㎖ 류펩틴, 2㎍/㎖ 벤즈아미딘 및 0.5mM PMSF), ±시험 화합물[참조: Berger et al, Novel peroxisome proliferator-activated receptorγ (PPARγ) and PPARδ ligands produce distinct biological effects. 1999 J Biol Chem 274: 6718-6725]에서 항온처리하였다. L-783483은 3-클로로-4-(3-(7-프로필-3-트리플루오로메틸-6-벤즈[4,5]이소옥사졸옥시)프로필티오)페닐아세트산(국제 공개공보 제WO 97/28137호의 실시예 20)이다. 분석물을 약 16시간 동안 4℃에서 최종 용적 150㎕에서 항온처리하였다. 결합되지 않은 리간드를 100㎕ 덱스트란/젤라틴-피복 목탄으로 얼음 상에서 약 10분 동안 항온처리하여 제거하였다. 3000rp메서 10분 동안 4℃에서 항온처리한 후, 50㎕ 상청액 분획을 탑카운트에서 계수하였다.
PPARα에 대한 결합을 위해, 수용체 분획을 0.1% 비-지방 건조 우유 및 5.0nM [3H2]L-797773, (34Ci/mmol)을 함유하는 TEGM(10mM 트리스, pH 7.2, 1mM EDTA, 10% 글리세롤, 7㎕/100㎖ β-머캅토에탄올, 10mM Na 몰리브데이트, 1mM 디티오트레이톨, 5㎍/㎖ 아프로티닌, 2㎍/㎖ 류펩틴, 2㎍/㎖ 벤즈아미딘 및 0.5mM PMSF), ±시험 화합물에서 항온처리하였다. L-797773은 (3-(4-(3-페닐-7-프로필-6-벤즈[4,5]이소옥사졸옥시)부틸옥시))페닐아세트산(국제 공개공보 제WO 97/28137호의 실시예 62)이다. 분석물을 약 16시간 동안 4℃에서 최종 용적 150㎕에서 항온처리하였다. 결합되지 않은 리간드를 100㎕ 덱스트란/젤라틴-피복 목탄으로 얼음 상에서 약 10분 동안 항온처리하여 제거하였다. 3000rp메서 10분 동안 4℃에서 항온처리한 후, 50㎕ 상청액 분획을 탑카운트에서 계수하였다.
B) Gal-4 hPPAR 전사 활성화 분석
가공 수용체 발현 작제물, pcDNA3-hPPARγ/GAL4, pcDNA3-hPPARδ/GAL4, pcDNA3-hPPARα/GAL4을 각각 hPPARγ, HPPARδ 및 hPPARα의 리간드 결합 도메인(LBD)에 인접한 효모 GAL4 전사 인자 DBD를 삽입시켜 제조하였다. 리포터 작제물 pUAS(5X)-tk-luc를 포진 바이러스 최소 티미딘 키나제 프로모터 및 루시페라제 리포터 유전자의 GAL4 반응 요소 업스트림의 5개의 복사물을 삽입시켜 생성시켰다. pCMV-lacZ는 시토메갈로바이러스 프로모터의 조절하에 갈락토시다제 Z 유전자를 함유한다. COS-1 세포를 10% CO2의 습윤 대기에서 37℃에서 10% 목탄 스트리핑 송아지 태아 혈청(미국 캘리포니아주 칼라바사스에 소재한 제미니 바이오-프러덕츠(Gemini Bio-Products)), 비필수 아미노산, 단위 100개/㎖의 페니실린 G 및 100mg/㎖ 스트렙토마이신 설페이트를 함유하는 고글루코즈 둘베코 개질 이글 배지(DMEM)에서 96웰 세포 배양 플레이트 중에서 12 x 103개의 세포/웰로 시딩하였다. 24시간 후, 트랜스펙션을 제조업자의 지시에 따라 리포펙타민(미국 메릴랜드주 게티스버그에 소재한 GIBCO BRL)으로 수행하였다. 간단하게는, 각각의 웰에 대하여 트랜스펙션 혼합물은 0.48㎕ 리포펙타민, 0.00075㎍ pcDNA3-PPAR/GAL4 발현 벡터, 0.045㎍ pUAS(5X)-tk-luc 리포터 벡터 및 전사 활성화 효능에 대한 내부 대조로서의 0.0002㎍ pCMV-lacZ을 함유하였다. 세포를 5시간 동안 37℃에서 10% CO2 대기에서 트랜스펙션 혼합물에서 항온처리하였다. 세포를 약 48시간 동안 5% 목탄 스트리핑 송아지 태아 혈청, 비필수 아미노산, 단위 100개/㎖ 페니실린 G 및 100mg/㎖ 스트렙토마이신 설페이트를 함유하는 신선한 고글루코즈 DMEM ±증가 농도의 시험 화합물에서 항온처리하였다. 화합물을 DMSO에서 가용화시키므로, 대조 세포를 동일한 농도의 DMSO를 사용하여 항온처리하고, 최종 DMSO 농도는 0.1% 이하이며, 농도는 전사 활성화 활성에 영향을 주지 않는 것으로 보였다. 세포 상등액을 제조업자의 지시에 따라 리포터 라이시스 완충액(미국 위스콘신주 메디슨에 소재한 프로메가(Promega))을 사용하여 제조하였다. 세포 추출물에서 루시퍼라제 활성을 ML3000 루미노미터(미국 버지니아주 챈틸리에 소재한 다이나텍 라보라토리즈(Dynatech Laboratories) 중에서 루시퍼라제 분석 완충액(미국 위스콘신주 메디슨에 소재한 프로메가(Promega))을 사용하여 측정하였다. β-갈락토시다제 활성을 β-D-갈락토피라노사이드(미국 샌디에고주 칼바이오켐(Calbiochem))을 사용하여 측정하였다.
효능 작용을 최대 전사 활성화 활성을 완전 PPAR 작용제, 예를 들면, 로지글리타존과 비교하여 측정한다. 일반적으로, 전사 활성화의 최대 자극이 완전 작용제로 관찰된 효과의 50% 미만인 경우, 화합물을 부분 작용제로서 나타낸다. 전사 활성화의 최대 자극이 완전 작용제로 관찰된 효과의 50%를 초과하는 경우, 화합물을 완전 작용제로서 나타낸다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 EC50 값이 1 내지 3000nM이다.
C) 생체내 연구
숫컷 db/db 마우스(10 내지 11주된 C57B1/KFJ)(미국 메인주 바 하버에 소재한 잭슨 렙스(Jackson Labs))을 우리당 5마리 제공하고, 연마된 푸리나 설치류 먹이 및 물을 무제한 제공하였다. 동물 및 이들의 먹이를 2일마다 측량하고, 1일 비히클((0.5% 카복시메틸셀룰로즈) ±시험 화합물을 지시된 용량으로 위관 영양에 의해 투여하였다. 약물 현탁액을 매일 제조하였다. 혈장 글루코즈, 및 트리글리세라이드 농도를 연구 기간 동안 3 내지 5일 간격에서 꼬리 출혈에 의해 수득된 혈액으로부터 측정하였다. 글루코즈, 및 트리글리세라이드 측정을 정상의 염수로 1:6(v/v)로 희석된 혈장을 사용하여 베링거 만하임 히타치 911(Boehringer Mannheim Hitachi 911) 자동 분석기(미국 인디애나주 인디애나폴리스에 소재한 베링거 만하임(Boehringer Mannheim)) 상에서 수행하였다. 결핍된 동물은 동일한 방법으로 유지된 연령-매치 이형 마우스이었다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되며, 임의의 방법으로 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구의 범위에 의해 한정된다.
본 발명의 화합물의 제조방법은 일반적으로 반응식 1 및 2에 나타낸 바와 같다.
실시예
1
(2S)-2-({3-[4-(4-클로로페녹시)-2-프로필페닐]-1-벤조푸란-5-일}옥시)프로판산
1단계: 4-
클로로페녹시벤즈알데히드의
제조
DMF(400㎖) 중의 4-클로로페놀(14.1g, 0.11mmol), 4-플루오로벤즈알데히드(12.4g, 0.1mmol) 및 Cs2CO3(65.0g, 0.20mmol)의 이종 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1.2ℓ)에 붓고 에틸 아세테이트(2×200㎖)로 추출하였다. 유기상을 물(2×100㎖)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축시켜, 필수적으로 순수한 4-클로로페녹시벤즈알데히드를 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
2단계: 4-(4-
클로로페녹시
)페놀의 제조
1단계(23.3g, 0.10mmol)에서 수득한 조 알데히드를 디클로로메탄(500㎖)에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산(70%, 50.0g, 0.20mmol) 및 중탄산나트륨(25.2g, 0.30mmol)을 가하였다. 생성된 이종 혼합물을 교반하고, 환류하에 2시간 동안 가열하고, 아황산나트륨 수용액(0.5M, 500㎖)으로 반응을 급냉시켰다. 25℃에서 30분 동안 교반한 후에, 유기상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(2×200㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 중탄산나트륨 포화 용액(2×200㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서 헥산과 에틸 아세테이트의 8:2 혼합물로 용리시켜 크로마토그래피 정제하여, 표제 화합물 페놀을 수득하였다.
3단계: 3-[4-(4-
클로로페녹시
)
페녹시
]-1-
프로펜의
제조
DMF(300㎖) 중의 2단계에서 수득한 페놀(16.5g, 75mmol), 알릴 브로마이드(10.8g, 90mmol) 및 탄산세슘(48.7g, 150mmol)의 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(1.0ℓ)에 붓고 에틸 아세테이트(2×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(3×100㎖)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
4단계: 4-(4-
클로로페녹시
)-2-(2-
프로페닐
)페놀의 제조
3단계에서 수득한 조 알릴(20.0g)을 2,4,6-트리클로로벤젠(60㎖)에 용해시키고, 당해 용액을 4시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 당해 용액을 실리카겔 칼럼 위에 직접 부가하고, 헥산 및 헥산과 에틸 아세테이트의 8:2 혼합물로 차례로 용리시켜, 4-(4-클로로페녹시)-2-(2-프로페닐)페놀을 수득하였다.
5단계: 4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필페놀의
제조
에틸 아세테이트(300㎖) 중의 4단계에서 수득한 생성물(15.7g, 60mmol)과 10% Pd/C(3.1g)의 혼합물을 수소(1atm)하에 교반하였다. 반응이 완결된 후에(약 30분), 당해 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여액을 농축시켜, 오일 형태의 표제 화합물(15.7g)을 수득하고, 이를 정치시켜 고체화시켰다.
6단계: 4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필페닐
트리플루오로메탄설포네이트의
제조
-75℃에서 냉각된 디클로로메탄(50㎖) 중의 5단계에서 수득한 페놀(2.6g, 10mmol)과 에틸디이소프로필아민(3.5㎖, 20mmol)의 용액에 트리플산 무수물(triflic an수소화물)(2.0㎖, 12mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 0℃로 서서히 가온하고, 물로 반응을 급냉시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르에 재용해시키고, 실리카겔로 이루어진 숏 패드(short pad)를 통과시켜 여과하여, 4-(4-클로로페녹시)-2-프로필페닐 트리플루오로메탄설포네이트를 수득하였다.
7단계: 1-[4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필페닐
]
에탄온의
제조
DMF(25㎖) 중의 6단계에서 수득한 생성물(2.0g, 5.0mmol), n-부틸 비닐 에테르(25mmol), 트리에틸아민(0.83㎖, 6.0mmol), 팔라듐 아세테이트(0.125mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(51.5mg, 0.125mmol)의 혼합물을 80℃에서 질소하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추 출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
8단계: 2-
브로모
-1-[4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필페닐
]
에탄온
실온에서, 디옥산(20㎖) 중의 7단계에서 수득한 생성물(1.2g, 4.2mmol)의 용액에, 브롬(0.25㎖, 5.0mmol)을 적가하였다. 실온에서 2시간이 지난 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 티오황산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
9단계: 1-[4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필페닐
]-2-(4-
메톡시페녹시
)
에탄온
DMF(10㎖) 중의 8단계에서 수득한 생성물(0.50g, 1.4mmol), p-메톡시페놀(2.8mmol) 및 탄산세슘(0.91g, 2.8mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
10단계: 3-[4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필페닐
]-5-
메톡시
-1-
벤조푸란
자일렌(10㎖) 중의 9단계에서 수득한 생성물(0.46g, 1.1mmol) 및 Amberlyst-15(0.50g)의 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
11단계: 3-[4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필페닐
]-1-
벤조푸란
-5-올
빙욕에서 냉각된, 디클로로메탄(5.0㎖) 중의 10단계에서 수득한 생성물(0.34g, 0.86mmol)의 용액에, 삼브롬화붕소(디클로로메탄 중의 1.0M 용액, 1.7㎖, 1.7mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 서서히 가온하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 속에 부었다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 실리카겔로 이루어진 숏 패트(short path)를 통과시켜 여과하여, 표제 화합물을 수득하였다.
12단계: (2S)-2-({3-[4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필페닐
]-1-
벤조푸란
-5-일}
옥시
)프로판산
11단계에서 수득한 페놀과 메틸 (R)-락테이트를 기재로서 사용하는 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
일반적인 방법. 빙욕에서 냉각된, THF(30㎖) 중의 적절한 페놀(5mmol), 메틸 락테이트(7.5mmol) 및 트리페닐포스핀(7.5mmol)의 용액에 디에틸 아조디카복실레이트(7.5mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 아세트산(0.1㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르:헥산(1:1)으로 분쇄하고, 침전을 여과시켜 제거하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 커플링 생성물을 수득하였다. 커플링 생성물을 메탄올(50㎖)에 용해시키고, 2N NaOH(7.5㎖)로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 2N 염산 (또는 아세트산)을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 농축시켰다. RP C-18 컬럼상에서, 0.1% 트리플루오로아세트산으로 변형된 물 구배 용매 시스템 중에서 10 내지 100% 아세토니트릴을 사용하여, 잔 류물을 제조용 HPLC로 정제하여 최종 생성물을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.65(s, 1H), 7.39(d, J=9.0Hz, 1H), 7.35(d, J=9.0Hz, 2H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.02(d, J=8.4Hz, 2H), 6.97(d, J=3.0Hz, 1H), 6.96(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 6.88(dd, J=8.4Hz, 2.4Hz, 1H), 6.80(d, J=2.4Hz, 1H), 4.52(q, d=7.2Hz, 1H), 2.56(t, J=7.8Hz, 2H), 1.51(d, J=7.2Hz, 3H), 1.45(m, 2H), 0.76(t, J=7.2Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 450.9 (M+1).
실시예
2
(2S)-2-({6-클로로-3-[4-(4-클로로페녹시)-2-프로필페닐]-1-벤조푸란-5-일}옥시)프로판산
실시예 1의 9단계에서 4-메톡시페놀 대신 3-클로로-4-메톡시페놀을 사용하는 것으로 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.74(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.38(d, J=9.0Hz, 2H), 7.28(d, J=8.5Hz, 1H), 7.04(d, J=9.0Hz, 2H), 7.00(d, J=8.5Hz, 1H), 6.96(dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 4.60(m, 1H), 2.55(t, J=7.5Hz, 2H), 1.62(d, J=7Hz, 3H), 1.45(m, 2H), 0.77(t, J=8.5Hz, 3H).
실시예
3
(2S)-2-({3-[4-(4-클로로페녹시)-2-프로필페닐]-1,2-벤즈이소옥사졸-5-일}옥시)프로판산
1단계: 4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필벤즈알데히드
DMF(60㎖) 중의 실시예 1의 6단계에서 수득한 트리플레이트(3.98g, 10mmol), 트리옥틸실란(6.7㎖, 15mmol), 트리에틸 아민(7.0㎖, 25mmol), 팔라듐 아세테이트(0.22g, 0.5mmol) 및 디페닐포스핀(0.21g, 0.5mmol)의 혼합물을 80℃에서 일산화탄소의 분위기하에서(50psi) 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물로 희석시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
2단계: (2-
플루오로
-5-
메톡시페닐
)[4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필페닐
]메탄올
-75℃에서 냉각된 THF(50㎖) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(2.75g, 10mmol) 용액에 헥산 중의 n-부틸리튬 용액(1.6M, 6.3㎖, 10mmol)을 가하였다. 15분 후에, 4-플루오로아니솔(1.3g, 10mmol)을 가하고, 당해 용액을 2시간에 걸쳐 -40℃로 서서히 가온하였다. 당해 용액을 -75℃로 다시 냉각시키고, THF(3㎖) 중의 1단계에서 수득한 알데히드(1.4g, 5.1mmol)의 용액을 빨리 가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 염화암모늄 포화수용액 속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
3단계: [4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필페닐
](2-
플루오로
-5-
메톡시페닐
)
메탄온
디클로로메탄(20㎖) 중의 2단계로부터 수득한 생성물(1.6g, 4.0mmol), N-메틸모르폴린-N-옥사이드(0.70g, 6.0mmol), 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(70mg, 0.2mmol) 및 4Å 분자체(molcular sieves)(1.6g)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(60㎖)로 희석시키고, 실리카겔로 이루어진 숏 패트를 통과시켜 여과하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
4단계: (Z)-[4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필페닐
l(2-
플루오로
-5-
메톡시페닐
)메탄온
옥심
밀봉된 튜브에서, 에탄올(40㎖) 중의 3단계에서 수득한 생성물(1.6g, 4.0mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.8g, 40mmol) 및 아세트산나트륨(3.3g, 40mmol)의 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 침전을 여과시켜 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 옥심 생성물을 수득하였다.
5단계: 3-[4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필페닐
]-5-
메톡시
-1,2-
벤즈이소옥사졸
DMF(20㎖) 중의 4단계에서 수득한 옥심(1.4g, 3.3mmol) 및 탄산세슘(2.1g, 6.7mmol)을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
6단계: 3-[4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필페닐
]-1.2-
벤즈이소옥사졸
-5-올
0℃에서 냉각된 디클로로메탄(15㎖) 중의 5단계에서 수득한 생성물(1.0g, 2.5mmol)의 용액에, 헵탄 중의 삼브롬화붕소 용액(1.0M, 5.0㎖, 5.0mmol)을 가하였다. 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 수성 중탄산나트륨 속에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.54(d, J=8.5Hz, 1H), 7.45(d, J=8.5Hz, 1H), 7.39(d, J=9.0 Hz3, 1H), 7.19(dd, J=2.5, 8.5Hz, 1H), 7.04-7.09(m, 3H), 6.94-6.98(m, 2H), 2.70(t, J=7.5Hz, 2H), 1.56(m, 2H), 0.83(t, J=7.5Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 380.1(M++1).
7단계: (2S)-2-({3-[4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필페닐
]-1,2-
벤즈이소옥사졸
-5-일}
옥시
)프로판산
6단계에서 수득한 페놀(0.38g, 1.0mmol) 및 메틸 (R)-락테이트(0.16g, 1.5mmol)를 실시예 1의 11단계에 따르는 방법으로 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.60(d, J=8.5Hz, 1H), 7.38-7.42(m, 3H), 7.30(m, 1H), 7.04-7.10(m, 3H), 6.94-7.0(m, 2H), 4.83(q, J=7.5Hz, 1H), 2.70(t, J=7.5Hz, 2H), 1.70(d, J=7.5Hz, 3H), 1.53(m, 2H), 0.83(t, J=7.5Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 452.1 (M+1).
실시예
4
(2S)-2-({4-클로로-3-[4-(4-클로로페녹시)-2-프로필페닐]-1,2-벤즈이소옥사졸-5-일}옥시)프로판산
1단계: 4-
클로로
-3-[4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필페닐
]-1,2-
벤즈이소옥사졸
-5-올
톨루엔(5㎖) 중의 실시예 3의 6단계에서 수득한 페놀 생성물(0.38g, 1.0mmol) 및 디이소부틸아민(18㎕, 0.10mmol)의 용액에 설푸릴 클로라이드(80㎕, 1.0mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 수성 중탄산나트륨 포화수용액으로 반응을 급냉시켰다. 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 2N 아황산나트륨 용액으로 세척하였다. 용매를 제거한 후에, 조 생성물을 실리카겔 상에서 헥산:에틸 아세테이트(7:3)로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체 형태로 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 415.2 (M++1).
2단계: (2S)-2-({4-
클로로
-3-[4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필페닐
]-1,2-
벤즈이소옥사졸
-5-일}
옥시
)프로판산
1단계에서 수득한 페놀(0.38g, 0.9mmol) 및 메틸 (R)-락테이트(0.16g, 1.5mmol)를 실시예 1의 11단계에 따르는 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.63(d, J=8.5Hz, 1H), 7.46(d, J=8.5, 1H), 7.43(d, J=9.0Hz, 2H), 7.38(d, J=8.5Hz, 1H), 7.10(d, J=9.0 Hz5 2H), 7.03(d, J=2.5Hz, 1H), 6.96(dd, J=2.5, 8.5Hz, 1H), 4.91(q, J=7.5Hz, 1H), 2.51(m, 2H), 1.65(d, J=7.5Hz, 3H), 1.47(m, 2H), 0.78(t, J=7.5Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 486.1 (M++1).
실시예
5
(2R)-2-({6-클로로-3-[4-(4-클로로페녹시)-2-프로필페닐]-1,2-벤즈이소옥사졸-5-일}옥시)프로판산
1단계: 4-
플루오로
-2-
클로로
-3-(
트리메틸실릴
)
아니솔의
제조
-75℃에서 냉각된 THF(500㎖) 중의 2-클로로-4-플루오로아니솔(16.5g, 100mmol) 용액에 펜탄 중의 t-BuLi 용액(1.7M, 61.8㎖, 105mmol)을 적가하였다. 반응물을 15분 동안 -75℃로 유지시키고, -75℃에서 트리메틸클로로실란(19.0㎖, 150mmol)으로 반응을 급냉시키고, 최종적으로 중탄산나트륨 포화 용액 속에 부었다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산:디에틸 에테르(20:1)로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
2단계: [4-
클로로
-2-
플루오로
-5-
메톡시
-3-(
트리메틸실릴
)
페닐
][4-(4-
클로로
페녹시)-2-
프로필페닐
]메탄올의 제조
-75℃에서 냉각된 THF(50㎖) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(2.75g, 10mmol)의 용액에, 헥산 중의 n-부틸리튬 용액(1.6M, 6.3㎖, 10mmol)을 가하였다. 15분 후에, 4-플루오로-2-클로로-3-(트리메틸실릴)아니솔(2.3g, 10mmol)을 가하고, 당해 용액을 -40℃로 2시간에 걸쳐 서서히 가온하였다. 당해 용액을 -75℃로 다시 냉각시키고, THF(3㎖) 중의 실시예 3의 1단계에서 수득한 알데히드(1.4g, 5.0mmol)의 용액을 빠른 속도로 가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 염화암모늄 포화수용액 속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류 물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
3단계: [4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필페닐
][4-
클로로
-2-
플루오로
-5-
메톡시페
닐]
메탄온의
제조
디클로로메탄(20㎖) 중의 2단계에서 수득한 생성물(1.9g, 3.7mmol), N-메틸모르폴린-N-옥사이드(0.70g, 6.0mmol), 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(70mg,0.2mmol) 및 4Å 분자체(2.0g)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(60㎖)로 희석시키고, 실리카겔로 이루어진 숏 패트를 통과시켜 여과하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 THF(20㎖)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1M 용액, 5.6㎖, 5.6mmol)로 10분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
4단계: (Z)-[4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필페닐
](4-
클로로
-2-
플루오로
-5-
메톡
시페닐)
메탄온
옥심의
제조
에탄올(30㎖) 중의 3단계에서 수득한 생성물(1.4g, 3.2mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.2g, 32mmol) 및 아세트산나트륨(2.6g, 32mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 60℃에서 72시간 동안 교반하였다. 침전을 여과시켜 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 옥심 생성물을 수득하였다.
5단계: 6-
클로로
-3-[4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필페닐
]-5-
메톡시
-1,2-
벤즈이
소옥사졸의 제조
DMF(20㎖) 중의 4단계에서 수득한 옥심(1.2g, 2.7mmol) 및 탄산세슘(1.7g, 5.4mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
6단계: 6-
클로로
-3-[4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필페닐
]-1,2-
벤즈이소옥사졸
-5-올의 제조
0℃에서 냉각된 디클로로메탄(15㎖) 중의 5단계에서 수득한 생성물(0.82g, 1.9mmol)의 용액에, 헵탄 중의 삼브롬화붕소 용액(1.0M, 3.8㎖, 3.8mmol)을 가하였다. 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 수성 중탄산나트륨 속에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
7단계: (2R)-2-({6-
클로로
-3-[4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필페닐
]-1,2-
벤즈이소옥사졸
-5-일}
옥시
)
프로판산의
제조
6단계에서 수득한 페놀(0.38g, 1.0mmol) 및 메틸 (S)-락테이트(0.16g, 1.5mmol)를 실시예 1의 11단계에 따르는 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.82(s, 1H), 7.48(d, J=8.5, 1H), 7.42(d, J=9.0Hz, 2H), 7.10(d, J=9.0Hz, 2H), 7.06(d, J=2.5Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 6.98(dd, J=2.5, 8.5Hz, 1H), 4.49(q, J=7.5Hz, 1H), 2.68(t, J=2.5Hz, 2H), 1.63(d, J=7.5Hz, 3H), 1.50(m, 2H), 0.81(t, J=7.5Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 486.1 (M++1).
실시예
6
(2S)-2-({6-클로로-3-[4-(4-클로로페녹시)-2-프로필페닐]-1,2-벤즈이소옥사졸-5-일}옥시)프로판산
실시예 5의 6단계에서 수득한 페놀(0.42g, 1.0mmol) 및 메틸 (R)-락테이트(0.16g, 1.5mmol)를 실시예 1의 11단계에 따르는 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.82(s, 1H), 7.48(d, J=8.5, 1H), 7.42(d, J=9.0Hz, 2H), 7.10(d, J=9.0Hz, 2H), 7.06(d, J=2.5Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 6.98(dd, J=2.5, 8.5Hz, 1H), 4.49(q, J=7.5Hz, 1H), 2.68(t, J=2.5Hz, 2H), 1.63(d, J=7.5Hz, 3H), 1.50(m, 2H), 0.81(t, J=7.5Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 486.1 (M++1).
실시예 7 내지 11의 화합물을, 실시예 5 및 6의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예
7
(2S)-2-({6-클로로-3-[4-(4-메틸페녹시)-2-프로필페닐]-1,2-벤즈이소옥사졸-5-일}옥시)프로판산
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.82(s, 1H), 7.44(d, J=8.5Hz, 1H), 7.25(d, J=8.0Hz, 2H), 7.02(s, 1H), 7.00(d, J=8.0Hz, 2H), 6.99(d, J=2.5Hz, 1H), 6.93(dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 4.46(q, J=7.0Hz, 1H), 2.66(t, J=7.5Hz, 2H), 2.37(s, 3H), 1.63(d, J=7.0Hz, 3H), 1.48(m, 2H), 0.81(t, J=7.5Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 466.2 (M+1).
실시예
8
(2S)-2-({6-클로로-3-[4-(4-에틸페녹시)-2-프로필페닐]-1,2-벤즈이소옥사졸-5-일}옥시)프로판산
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.79(s, 1H), 7.37(d, J=8.0Hz, 1H), 7.27(d, J=8.5Hz, 2H), 7.09(s, 1H), 7.08(d, J=2.5Hz, 1H), 7.07(d, J=8.5Hz, 2H), 6.96(dd, J=8.0Hz, 2.0Hz, 1H), 4.84(q, J=7.0Hz, 1H), 2.72(q, J=7.5Hz, 2H), 2.67(t, J=7.5Hz, 2H), 1.76(d, J=7.0Hz, 3H), 1.55(m, 2H), 1.31(t, J=7.5Hz, 3H), 0.85(t, J=7.5Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 480.3 (M+1).
실시예
9
(2S)-2-[(6-클로로-3-{2-프로필-4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}-1,2-벤즈이소옥사졸-5-일)옥시]프로판산
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.76(s, 1H), 7.37(d, J=8.0Hz, 1H), 7.27(d, J=8.5Hz, 1H), 7.12(d, J=8.5Hz, 2H), 7.07(d, J=2.5Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.95(dd, J=8.0, 2.5Hz, 1H), 4.82(q, J=7.0Hz, 1H), 2.66(m, 2H), 1.73(d, J=7.0Hz, 3H), 1.52(m, 2H), 0.82(t, J=7.5Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 536.2 (M+1).
실시예
10
(2S)-2-({6-클로로-3-[4-(3-클로로페녹시)-2-프로필페닐]-1,2-벤즈이소옥사졸-5-일}옥시)프로판산
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.80(s, 1H), 7.42(d, J=8.5Hz, 1H), 7.36(t, J=8.0Hz, 1H), 7.19 (dt, J=8.0Hz, 1Hz, 1H), 7.14(t, J=2.0Hz, 1H), 7.10(d, J=2.5Hz, 1H), 7.03(ddd, J=8.5, 3.0, 1.0Hz, 1H), 7.01(dd, J=8.5Hz, 2.5Hz, 1H), 4.85(q, J=7.0Hz, 2H), 2.68 (td, J=7.5, 2.0Hz, 2H), 1.77(d, J=7.0Hz, 3H), 1.56(m, 2H), 0.86(t, J=7.5Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 486.1 (M+1).
실시예
11
(2S)-2-({6-클로로-3-[4-(3-클로로-4-메틸페녹시)-2-프로필페닐]-1,2-벤즈이소옥사졸-5-일}옥시)프로판산
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.78(s, 1H), 7.37(dd, J=8.5, 2.5Hz, 2H), 7.07(s, 1H), 7.05(d, J=2.5Hz, 1H), 7.01(d, J=2.5Hz, 1H), 6.95(dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 6.91(dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 4.83(q, J=4.83Hz, 1H), 2.66(t, J=7.0Hz, 2H), 2.41(s, 3H), 1.75(d, J=7.0Hz, 3H), 1.53(m, 2H), 0.84(t, J=7.5Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 500.2 (M+1).
실시예
12
({6-클로로-3-[6-(4-클로로페녹시)-2-프로필피리딘-3-일]-1,2-벤즈이소옥사졸-5-일}옥시)아세트산
1단계:
메틸
2,6-
디클로로니코티네이트의
제조
벤젠:MeOH(7:1)(1.0ℓ) 중의 2,6-디클로로니코틴산(52g, 0.27mol) 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄 용액(헵탄 중의 1M 용액)을, 기체 방출이 중지되고 황색이 지속될 때까지(약 320㎖, 1.2당량) 가하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산:에틸 아세테이트(7:1)로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다.
2단계:
메틸
2-
클로로
-6-(4-
클로로페녹시
)
니코티네이트의
제조
무수 DMF(1.0ℓ) 중의 1단계에서 수득한 생성물(54g, 0.26mol), p-클로로페놀(31.7g, 0.25mol) 및 탄산세슘(101.4g, 0.31mol)의 혼합물을 25℃에서 약 2시간 동안, 또는 출발 물질이 5% 미만으로 남을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2.5ℓ) 속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2×800㎖). 유기층을 물(2×300㎖)로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 헥산:에틸 아세테이트(7:1)로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
3단계:
메틸
6-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필니코티네이트의
제조
-30℃에서 냉각된, THF(1.2ℓ) 중의 2단계로부터 수득한 생성물(73.0g, 0.245mol) 및 Fe(acac)3(4.3g, 12.2mmol)의 용액에, 반응 온도를 -30℃ 미만으로 유지하면서, n-프로필마그네슘 클로라이드 용액(Et2O 중의 2M 용액, 245㎖, 0.49mol)을 45분에 걸쳐 가하였다. 짙은 색의 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하고 NH4Cl 포화수용액(1.5ℓ) 속에 부었다. 유기층을 분리하고, 염수(1×250㎖)로 세척 하였다. 용매를 제거한 후에, 조 생성물을 실리카겔 상에서 100% 헥산 및 헥산:에틸 아세테이트(15:1)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여, 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
4단계: [6-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필피리딘
-3-일]메탄올의 제조
-75℃에서 냉각된 톨루엔(500㎖) 중의 3단계에서 수득한 생성물(48g, 157mmol)의 용액에, 디이소부틸알루미늄 수소화물 용액(톨루엔 중의 1.0M 용액, 314㎖, 314mmol)을 45분에 걸쳐 가하였다. -75℃에서 추가로 30분이 지난 후에, 반응 혼합물을 차가운 1N 염산(1.5ℓ) 용액에 붓고, 당해 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(2×500㎖)로 추출하고, 유기 추출물을 중탄산나트륨 포화 용액과 염수로 세척하였다. 용매를 제거한 후에, 조 생성물을 실리카겔 상에서 헥산:에틸 아세테이트(7:1)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
5단계: 6-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필니코틴알데히드의
제조
디클로로메탄(500㎖) 중의 4단계에서 수득한 생성물(30.5g, 110mmol), N-메틸모르폴린-N-옥사이드(19.3g, 165mmol), 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(1.9g, 5.5mmol) 및 4Å 분자체(55g)의 혼합물을 수욕에서 20℃에서 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(1.5ℓ)로 희석시키고, 15분 동안 교반하고, 실리카겔로 이루어진 숏 패트를 통과시켜 여과하였다. 용매를 제거하여 담황색 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 10.30(s, 1H), 8.18(d, J=8.5Hz, 1H), 7.42(d, J=9.0Hz, 2H), 7.16(d, J=9.0Hz, 2H), 6.84(d, J=8.5Hz, 1H), 3.06(t, J=7.5Hz, 2H), 1.72(m, 2H), 0.97(t, J=7.5Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 276.1 (M++1).
6단계: [4-
클로로
-2-
플루오로
-5-
메톡시
-3-(
트리메틸실릴
)
페닐
][4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필피리딘
-3-일]메탄올의 제조
-75℃에서 냉각된 THF(500㎖) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(27.5g, 100mmol) 용액에, 헥산 중의 n-부틸리튬 용액(1.6M, 63㎖, 100mmol)을 가하였다. 15분 후에, 4-플루오로-2-클로로-3-(트리메틸실릴)아니솔(23g, 100mmol)을 가하고, 당해 용액을 -50℃로 2시간에 걸쳐 서서히 가온하였다. 당해 용액을 -75℃로 다시 냉각시키고, THF(30㎖) 중의 5단계에서 수득한 알데히드(21g, 75mmol) 용액을 빠른 속도로 가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 염화암모늄 포화수용액 속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
7단계: [4-
클로로
-2-
플루오로
-5-
메톡시페닐
][4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필피리딘
-3-일]
메탄온의
제조
디클로로메탄(200㎖) 중의 6단계 수득물(19.0g, 37mmol), N-메틸모르폴린-N-옥사이드(7.0g, 60mmol), 테트라프로필암모늄퍼루테네이트(0.70g, 2.0mmol) 및 4Å 분자체(20g)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(600㎖)에 용해시키고, 실리카겔로 이루어진 숏 패트를 통과시켜 여과하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 습윤 THF(200㎖, 2% 물)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1M 용액, 56㎖, 56mmol)로 10분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
8단계: [4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3-(트리메틸실릴)페닐][4-(4-클로로페녹시)-2-프로필피리딘-3-일]메탄온 옥심의 제조
에탄올(300㎖) 중의 7단계의 수득물(14g, 32mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(22g, 320mmol) 및 아세트산나트륨(26g, 320mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 60℃에서 72시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하여 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 옥심을 수득하였다.
9단계: 6-
클로로
-3-[4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필피리딘
-3-일]-5-
메톡시
-1,2-벤
즈이소옥사
졸의 제조
DMF(200㎖) 중의 8단계에서 수득한 옥심(12.0g, 27mmol)과 탄산세슘(17g, 54mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
10단계: 6-
클로로
-3-[4-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필피리딘
-3-일]-1,2-
벤즈이 소옥사졸
-5-올의 제조
9단계의 생성물(4.3g, 10mmol)과 삼브롬화붕소 디메틸 설파이드 착물(12.4g, 40mmol)을 디클로로에탄(100㎖)에 혼합하였다. 생성된 용액을 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고(200㎖), 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.79(d, J=8.5Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.43(d, J=9.0Hz, 2H), 7.20(d, J=9.0Hz, 2H), 7.15(s, 1H), 6.88(d, J=8.5Hz, 2H), 5.80 (br. s, 1H), 2.75(t, J=7.5Hz, 2H), 1.67(m, 2H), 0.85(t, J=7.5Hz, 3H).
11단계: ({6-
클로로
-3-[6-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필피리딘
-3-일]-1,2-
벤즈
이소옥사졸-5-일}
옥시
)아세트산의 제조
DMF(10㎖) 중의 10단계에서 수득한 페놀(0.42g, 1.0mmol), 메틸 브로모아세테이트(0.23g, 1.5mmol) 및 탄산세슘(0.49g, 1.5mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(10㎖)로 취하고, 2N NaOH(1.5㎖)로 1시간 동안 처리하였다. 당해 혼합물을 아세트산(1㎖)으로 산성화시키고 농축시켰다. RP C-18 컬럼상에서, 0.1% 아세트산으로 변형된 물 구배 용매 시스템 중에서 10 내지 100% 아세토니트릴을 사용하여, 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고 형물로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) 67.80(s, 1H), 7.77(d, J=8.5, 1H), 7.42(d, J=9.0Hz, 2H), 7.19(d, J=9.0Hz, 2H), 6.96(s, 1H), 6.86(d, J=8.5Hz, 1H), 4.74(s, 2H), 2.70(t, J=2.5Hz, 2H), 1.63(m, 2H), 0.81(t, J=7.5Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 473.2 (M++1).
실시예
13
2-({6-클로로-3-[6-(4-클로로페녹시)-2-프로필피리딘-3-일]-1,2-벤즈이소옥사졸-5-일}옥시)부탄산
메틸 브로모프로파노에이트를 11단계의 메틸 브로모아세테이트 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 12와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.79(s, 1H), 7.74(d, J=8.5, 1H), 7.42(d, J=9.0Hz, 1H), 7.19(d, J=9.0Hz, 2H), 6.93(s, 1H), 6.85(d, J=8.5Hz, 1H), 4.66(t, J=7.5Hz, 1H), 2.69(t, J=7.5Hz, 2H), 2.12(m, 2H), 1.62(m, 2H), 1.16(t, J=7.5Hz, 3H), 0.80(t, J=7.5Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 501.3(M++1).
실시예
14
(2S)-2-({6-클로로-3-[6-(4-클로로페녹시)-2-프로필피리딘-3-일]-1,2-벤즈이소옥사졸-5-일}옥시)프로판산
1단계:
메틸
(2S)-2-({6-
클로로
-3-[6-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필피리딘
-3-일]-1,2-
벤즈이소옥사졸
-5-일}
옥시
)
프로파노에이트
빙욕에서 냉각된, THF(30㎖) 중의 실시예 12의 10단계에서 수득한 하이드록스벤즈이소옥사졸(2.1g, 5.0mmol), 메틸 (R)-락테이트(0.78g, 7.5mmol) 및 트리페닐포스핀(2.0g, 7.5mmol)에, 디에틸 아조디카복실레이트(1.3g, 7.5mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 아세트산(0.1㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르:헥산(1:1)으로 분쇄하고(20㎖), 당해 혼합물을 실리카 겔 컬럼을 통과시켜 여과하여, 표제 화합물을 수득하였다.
2단계: (2S)-2-({6-
클로로
-3-[6-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필피리딘
-3-일]-1,2-벤
즈이소옥
사졸-5-일}
옥시
)프로판산
1단계에서 수득한 에스테르(2.3g, 4.5mmol)를 메탄올(45㎖)에 용해시키고, 2N NaOH(4.5㎖, 9.0mmol)로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 아세트산(2.0㎖)으로 산성화시키고, 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에서 취하고, 생성된 용액을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 조 생성물을 에테르:헥산(1:10)에서 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.80(s, 1H), 7.74(d, J=8.5, 1H), 7.42(d, J=9.0Hz, 1H), 7.19(d, J=9.0Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 6.85(d, J=8.5Hz, 1H), 4.80(q, J=7.5Hz, 1H), 2.69(t, J=2.5Hz, 2H), 1.76(d, J=7.5Hz, 3H), 1.62(m, 2H), 0.80(t, J=7.5Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 486.9 (M++1).
실시예
14를 합성하는 또 다른 방법
실시예 14의 화합물인 (2S)-2-({6-클로로-3-[6-(4-클로로페녹시)-2-프로필피리딘-3-일]-1,2-벤즈이소옥사졸-5-일}옥시)프로판산은 다음과 같은 다단계 방법으로도 제조한다. 9단계 및 10단계에 "S-14"로 표기되어 있다.
1단계 및 2단계:
에스테르화
및 아릴 에테르 형성
MeOH(100㎖) 중의 2,6-디클로로니코틴산(1)(19.2g, 0.10mol) 용액에 농축 H2SO4 5.56㎖(0.10mol)를 적가하였다. 온도가 약 15℃ 상승하였다. 생성된 용액을 60℃에서 8 내지 14시간 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실온에서 교반하에 IPAc(220㎖) 및 수성 K2CO3(20.7g)(물 117.3g 중에 존재함)를 함유하는 2상 혼합물 속에 부었다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3(80㎖) 및 물(80㎖)로 세척하였다. 분리된 IPAc 용액을 진공하에서 DMF(80㎖)로 용매를 바꾸었다.
DMF(36.6㎖) 중의 4-클로로페놀(12.2g, 0.095mol) 용액을 실온에서 상기한 용액(에스테르(2) 19.6g, 0.095mol)에 가하고, 트리에틸아민(17.3㎖, 0.124mol)을 20 내지 22℃에서 15분에 걸쳐 가하였다. 생성된 용액에, 고체형 DABCO(1.6g, 14.2mmol)를 1분획으로 가하였다. 온도가 약 30℃ 상승하였다. 수욕(water bath)을 사용하여 반응 온도를 유지시켰다. 4-클로로페놀이 전량 소비될 때까지 LC로 모니터링하면서, 반응물을 22 내지 24℃에서 4 내지 5시간 동안 교반하여, 밝은 슬러리가 생성되었다. AcOH(2.72㎖, 47.5mmol) 및 IPA(57.5㎖)를 당해 슬러리에 가하고, 차가운 물(30㎖)을 가하여 내부 온도를 20 내지 25℃로 유지시켰다. 무릉ㄹ 가하는 경우, 투명한 용액이 우선 형성되고, 생성물의 슬러리가 형성된다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후에, 추가의 물(86㎖)을 0.5시간에 걸쳐 가하였다. 슬러리를 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반한 후에, 여과하였다. 필터 케이크를 혼합 용매(60mL)(IPA:H2O = 1:1)로 세척하였다. 분리된 고형물을 50℃ 진공 오븐에서 8시간 동안 건조시켜, 백색 코튼형으로서의 생성물을 제공한다.
3단계: 프로필화
THF(63㎖) 중의 메틸 2-클로로-6-(4-클로로페녹시)니코티네이트(12.53g, 42.03mmol)과 NiCl2dppe(111mg, 0.5 mol%)의 용액에 n-PrMgCl(디에틸 에테르 중의 2.0M 용액, 22.5㎖, 45.0mmol)을 0.5시간에 걸쳐 가하였다. 반응물을 25 내지 28℃에서 15분 동안 에이징시켰다.
10% 시트르산 용액(120㎖)으로 반응을 급냉시키고, MTBE(120㎖)로 희석시켰다. 당해 혼합물을 15분에 걸쳐 교반하였다. 유기층을 분리시키고 10% NaCl 용액(120㎖)으로 세척하였다. 유기층(188㎖)을 90㎖(1/2 용적)로 농축하고, MeOH(90㎖)를 가하였다. 진공 증류시켜, 용적을 다시 90㎖로 감축시켰다. 이를 추가로 2회 반복하여, 용매를 MeOH로 완전히 바꾸었다. 최종 용적은 약 90㎖였다.
4단계:
메틸
에스테르 가수분해
상기한 화합물(4)의 용액에 5N NaOH(13㎖, 65mmol)를 가하였다. 당해 혼합물을 2.5시간 동안 68℃로 가열하였다. LC 분석은 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응을 50℃에서도 진행시킬 수 있는데, 이 경우 통상적으로 4시간 이내에 종결된다. 이어서, 당해 용액에 물(90㎖)을 가하고, 20% 시트르산(36㎖)를 가하였다. 생성물을 용액으로부터 결정화시켰다. 물(90㎖)을 가하였다. 슬러리를 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 백색 케이크를 물/MeOH(2:1)(150㎖)로 세척하고, 62℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다.
5단계:
프리델
-
크래프트
아실화(
Friedel
-
Crafts
Acylation
)
100ℓ 환저 용기에 니코틴산(5)(7200g, 24.68mol)를 충전시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA)(17ℓ)에 용해시켰다. 디메톡시클로로벤젠(6337㎖, 44.42mol)을 가하고, 40℃ 미만의 온도로 유지시키면서, 트리플산(triflic acid)(4426㎖, 2당량)을 서서히 가하였다. 환류 콘덴서를 부착하고, 반응물을 42℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 분석하여, 화합물(5)에서 화합물(7)로 70% 전환되었음을 확인하였다. 추가의 트리플산(440㎖, 0.20당량)을 충전시키고, 증류 기기를 환류 콘덴서로 대체하였다. 배치(batch)를 55℃로 가열하고, 얼음 냉각된 22ℓ RBF 속에서 TFAA 약 9ℓ를 증류시켰다. 배치를 55℃에서 4시간 동안 에이징시켰다. 당해 시점에서, 반응이 완결되었다.
반응물을 빙욕에서 주위 온도로 냉각시키고, 1시간 동안 온도를 50℃ 미만으로 유지시키면서, 0℃의 100ℓ추출기에서 5N KOH 30ℓ(6몰당량)와 톨루엔 25ℓ(3.5 용적)에서 반응을 급냉시켰다. 100ℓ플라스크를 톨루엔(2×2ℓ) 및 5N KOH(2×2ℓ)를 사용하여 추출기 속에서 세정하였다. 실온에서 상 분리를 하고, 유기상을 1N HCl 18ℓ로 세척하였다.
유기 용액을 세정된 100ℓ용기에 다시 옮겨담고, Darco G-60(3.6kg, 50중량%)로 처리하였다. 용액과 탄소의 혼합물을 35℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 챠콜(charcoal) 혼합물을 솔카 플록(solka floc) 패드를 통과시켜 여과하고, 톨루엔 8ℓ로 세정하고, 5uM 폴리 캡(poly cap)을 통해, 16ℓ지점에 표시가 되어 있는 육안으로 투명한 100ℓ 환저 플라스크로 진공 이동시켰다. 당해 100ℓ 플라스크를 배치 콘덴서에 부착하고, 35℃에서 16ℓ지점 아래로 증류시켰다. 당해 지점에서, 배치는 상기한 배치에서 수득한 씨드 결정(7) 10g을 씨딩하고, 헵탄을 가하기 시작하였다. 헵탄 20ℓ를 가한 후에 슬러리가 농후해졌다. 배치를 55℃로 가열하고, 배치 용적이 총 40ℓ가 되도록, 추가의 헵탄 4ℓ을 가하였다. 급속 교반하에 슬러리를 55℃에서 15분 동안 에이징하였다. 당해 지점에서, 일정한 용적 증류가 시작되었으며, 배치 온도를 냉각시키고 30 내지 35℃로 유지시켰다. (최초 의 부가량 24ℓ를 포함하여) 헵탄이 배치에 총 80ℓ부가되었다. 용매 조성물을 1H NMR로 분석하였으며, 그 결과 헵탄 94mol%가 함유되어 있음을 밝혀냈었다.
슬러리를 65℃로 가열하고, 실온으로 밤새 서서히 냉각시켰다.
슬러리를 여과하고, 플라스크를 95% 헵탄/5% 톨루엔의 혼합물 9ℓ로 세정하였다. 당해 케이크는 95% 헵탄/5% 톨루엔 9ℓ로 세척하고 헵탄 18ℓ로 세척한 슬러리였다. 생성된 화합물(7)을 상온에서 N2의 스트림하에 프릿(frit)에서 건조시켰다.
6단계: 화합물(7) 내지 (8)의
탈메틸화
육안으로 투명한 200㎖ 2구 RBF 속에, 고형물인 93.5중량% 디메톡시케톤(7)(11.1g, 25mmol), HBr(48% 수성, 50㎖, 0.5mol) 및 HOAc(50㎖, 5×용적)를 충전시켰다. 슬러리를 0.5시간 이내에 100℃로 가열하고(다이얼-인 온도(dial-in temperature)), 내부 온도를 95 내지 95.5℃에서 서서히 안정화시켰다.
반응 온도가 90℃에 도달한 후에 2시간 이내에 슬러리가 진한 갈색으로 변하였다. 추가로, 1시간 동안 가열하여 밝은 황색의 결정이 서서히 생성되었으며, 해당 시간 동안 침전층이 두꺼워졌다. 반응물을 95 내지 95.5℃(Internal T)에서 24시간 동안 교반하였다.
배치를 실온으로 냉각시키고, 여과하고, HOAc(치환 새척액(displacement wash))(50㎖), HOAc(슬러리 세척액)(50㎖) 및 물 중의 5% MeOH 용액(슬러리 세척액)(3x 50㎖)으로 차례로 세척하였다. 분리된 생성물을 실온에서 진공하에 주말에 걸쳐 건조시켰다.
이어서, 건조한 분말 수득물을 물 중의 5% MeOH 용액(100㎖)에 4시간 동안 현탁시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 물(50㎖)로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 최종 생성물을 유리 염기로서 수득하였다.
7단계:
옥심
생성 및
이성체화
기계적 교반기, 환류 콘덴서, 열전대 및 질소/진공 라인이 장착된 100ℓ 4구 환저 플라스크에 n-프로판올(24ℓ), 디하이드로퀴논 케톤(7.598kg, 89% 순도, 분석 중량 6.762kg, 12.38mol) 및 붕산(808g, 13.07mol)을 충전시켰다. 하이드록실아닐린(2.3ℓ, 37.60mol)을 플라스크에 부었다. 반응물을 60분 동안 환류 가열하였다(90 내지 92℃).
반응물을 30℃로 냉각시키고, 물(35ℓ)를 보유하는 180ℓ 추출기로 옮겼다. 추출기에 물(15ℓ)과 MTBE(50ℓ)를 가하고 당해 혼합물을 격렬하게 교반하고, 정치시켰다. 바닥의 수성 층을 분리시켰다. 유기층을 20중량% NaCl(수성)(50ℓ) 및 20중량% NaCl(수성)(18ℓ)로 세척하였다.
유기층을 황산나트륨(3kg) DARCO G-60(1kg)과 진탕하고, 솔카플 록(Solkaflok) 층을 통과시켜 여과하였다. 케이크 층을 MTBE(15ℓ)로 세정하였다. 여액을 35 내지 40℃, 20 내지 25 in.Hg에서 약 20ℓ로 농축시켰다. n-프로판올(60ℓ)을 공급하고, 20ℓ의 일정한 용적을 유지시켜면서, 35 내지 40℃, 28 내지 30 in.Hg에서 증류시켰다. 최종 배치 KF는 물 860ppm이었다.
생성된 용액을 스팀 팟(steam pot) 위에서 93 내지 97℃로 가열하였다. 반응물을 이성체화 전환에 대해 모니터링하였다. 6시간 후에, 배치를 주위 온도로 냉각시켰다. 배치(200㎖)를 씨드 형성(seed formation)을 위해 샘플링하였다. 교반 용액에, 물(50㎖)을 가하고, 씨드(1g)을 가하고, 배치를 에이징하여 씨드 층을 형성시켰다. 나머지 물(250㎖)을 가하여 결정화를 완결시켰다.
배치에, 물(5ℓ)을 가하고, 씨드 슬러리를 가하였다. 당해 혼합물을 에이징시켜, 두터운 슬러리를 제공하였다. 나머지 물(25ℓ)을 1시간에 걸쳐 가하였다. 슬러리를 50℃로 가열하고 주위 온도로 냉각시켰다.
고형물을 여과시켜 분리하였다. 케이크를 물/n-프로판올(2:1)(8ℓ, 8ℓ, 12ℓ, 12ℓ)로 세척하고, 헥산(12ℓ, 8ℓ)으로 세척하였다. 고형물을 질소 텐트(tent)하에 여과시켜 건조시켰다. E-옥심을 오렌지색 고형물로 수득하였다.
8단계:
벤즈이소옥사졸
형성
냉각 코일, 열전대 및 질소/진공 주입구가 장착된 100ℓ 원통형 용기에 THF(23ℓ) 및 옥심(4.953kg, 분석 중량 4.661kg, 10.76mol)을 충전시켰다. 진한 갈색 용액을 -15℃로 냉각시켰다. CDI(2.70kg, 16.65mol)를 10분에 걸쳐 2개 분획으로 가하였다. 반응물을 -5 내지 0℃에서 1시간 동안 에이징시켰다.
반응물을 25℃로 가온하였다. MeOH(1.3ℓ)을 가하고, 당해 용액을 1시간 동안 에이징시켰다.
당해 반응물에, MTBE(35ℓ), 물(20ℓ) 및 85% 인산(2.5ℓ)를 격렬하게 교반하면서 가하였다. 정치시킨 후에, 바닥의 수성 층을 분리시켰다. 유기층을 물(20ℓ), 0.5M Na2CO3(2×20ℓ), 1M H3PO4(20ℓ), 10중량% KH2PO4(4ℓ)로 세척하였다.
배치를 DARCO G-60(1kg)와 함께 1.5시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 솔카플록 층을 통과시켜 여과하고, 당해 층을 MTBE(14ℓ)로 세척하였다.
여액을 기계적 교반기, 열전대 및 질소 주입구가 장착되고 배치 농축기에 부착된 100ℓ 환저 플라스크에 공급하였다. 배치를 공급하고, 배치 용적을 20 내지 25ℓ로 유지시키면서, 35 내지 40℃, 16 내지 20in.Hg에서 증류시켰다. EtOAc(40ℓ)를 공급하고, 35 내지 40℃, 20 내지 23in.Hg에서 15 내지 20ℓ의 일정 용적하에 증류시켰다.
가열 코일이 장착된 100ℓ 원통형 용기에 EtOAc(20ℓ)와 TsOH/H2O(2.304kg, 12.11mol)를 충전시키고, 당해 혼합물을 35 내지 45℃로 가열하여 용해시켰다. 용적을 25ℓ로 유지시키면서 추가로 증류하면서, 당해 산 용액을 이소옥사졸 배치에 충전시켰다. 추가의 EtOAc(20ℓ)를 증류시켜, 혼합물을 공비 건조시켰다. 슬러리 가 생성되기 시작하였으며, 부가 및 농축됨에 따라 슬러리가 두터워졌다. 최종 KP는 물 400ppm이었다. 배치를 60℃로 가열하고, 주위 온도로 밤새 천천히 냉각시켰다.
고형 수득물을 여과시켜 분리하였다. 당해 케이크를 EtOAc(16ℓ)로 세척한 후에 MeCN(24ℓ)으로 세척하고, 질소 텐트하에 필터에서 건조시켰다. 벤즈이소옥사졸 토실레이트를 담황색 고형물로 수득하였다.
9A단계.
락테이트
토실레이트
형성
RBF(50ℓ)에 R-메틸 락테이트(1.50kg)를 가하고, 토실 클로라이드(3.02kg)와 함께 EtOAc(7.5ℓ)에 용해시켰다. 얼음으로 배치를 6℃로 냉각시켰다. 혼합 과정에서 온화한(mild) 흡열 반응이 관찰되었다.
DABCO(242g)와 트리에틸아민(3.01ℓ)을 개별적으로 EtOAc(7.5ℓ)에 용해시켰다. 온도를 25℃ 미만으로 유지시켜면서, 당해 용액을 50ℓ 용기에 충전시켰다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 에이징시켰다. 온화(mild) 내지는 적절한(moderate) 지연된 흡열 반응이 관찰되었다. 가하는 동안 백색 슬러리가 형성되었다.
50ℓ 추출기에 물(4ℓ)와 EtOAc(3ℓ)를 교반하에 가하였다. 물(3.5ℓ)을 반응 용기에 가하고, 2상 용액을 추출기에 옮겨 담았다. 당해 용기를 EtOAc(4.5ℓ) 로 세정하였다. 당해 교반된 추출물에 2N HCl(7.5ℓ)를 가하여, 추출물의 총 용적이 40ℓ가 되도록 하였다. 추출물을 10분 동안 에이징시키고 상을 분리하였다. 유기 상을 물(7.5ℓ)와 NaHCO3(수성)(15ℓ)로 세척하였다. 유기 용액을 투명한 플라스틱 카보이(carboy)에 옮겨 담고, 카보이 속에서 Na2SO4(5kg)로 건조시켰다.
이어서, 배치를 부쉬(Buchi) 회전 증발기 속의 20uM 폴리 캡 필터(poly cap filter)를 통과시켜 여과하여, 잔여 에틸 아세테이트(3중량%)와 물(700ppm)을 함유한 오일로서의 생성물을 수득하였다. 배치를 컨테이너로 옮겨 담고, 사용 전까지 차가운 룸에서 저장하였다. 생성물은 98.2%(ee)이었다.
9단계:
메틸
락테이트
부착
RBF(100ℓ)에 벤즈이소옥사졸 토실레이트(10)(5.7kg, 10mol)을 가하고, K2CO3 분말(5.7kg, 42mol)과 DMSO(25ℓ)를 가하였다. 약간의 흡열 반응이 관찰되었다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 당해 혼합물을 탈기시키고, N2하에 두었다. 슬러리를 30℃ 미만으로 냉각시키고, 락테이트 토실레이트(12)(2.8kg, 11mol)를 가하였다. HPLC가 98%를 초과하는 전환율을 보여줄 때까지, 당해 혼합물을 2 내지 4시 간 동안 교반하였다. 당해 반응물에 MTBE(20ℓ)와 냉수(30ℓ)를 가하였다. 냉수를 가하여, 약간의 흡열 반응을 급냉시켜 완화시켰다. 층을 10분 동안 진탕하였다.
당해 혼합물을 180ℓ 원통형 용기로 옮겨 담고, 추가의 MTBE(30ℓ)와 냉수(30ℓ)를 가하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 MTBE(25ℓ)로 재추출하였다. 합한 유기층을 2% NaHCO3(18ℓ)로 세척하였다. 최종 유기층을 RBF(100ℓ) 중에서 병렬 증류하면서 공급하여, 용매를 아세토니트릴로 바꾸었다. 배치를 25 내지 30℃로 유지시켜, 결정화를 방지하였다.
아세토니트릴을 사용하여 배치 용적을 45ℓ로 조절하고, 물(36ℓ)을 천천히 가하였다(물 4ℓ를 가한 후에 수득물이 결정화되었다). 밤새 에이징한 후에, 배치를 여과하고, 케이크를 MeCN/물(1/1)(10ℓ)로 세척하였다. 깔때기 위의 고형 메틸 에스테르 S-13을 흡인 질소 유동하에 4일 동안 건조시켰다.
10단계: 가수분해 및 최종 결정화
50ℓ 원통형 용기에, 메틸 에스테르 S-13(2.3kg)을 MeCN(12.5ℓ)에 용해시키고, 1N NaOH(10ℓ)에 혼합시켰다. 당해 용액을 2 내지 3시간 동안 주위 온도에서 에이징시켰다. 톨루엔(25ℓ)을 가하고, 농축 HCl(0.85ℓ)을 가하여, pH가 2 내지 3이 되도록 하였다. 생성된 층을 분리시켰다. 유기층을 염수(15ℓ)로 세척하고, Na2SO4 및 Ecorsorb C-933(0.7kg)으로 건조시켰다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 톨루엔(10ℓ)으로 세척하였다. RBF(1OOℓ) 중에, 여액을 15ℓ로 배치 농축시켰다.
배치 용적을 18ℓ(수득물 1kg당 톨루엔 8ℓ)로 조절하였다. 배치를 50℃로 가열하고, 50℃에서 메틸사이클로헥산(56ℓ)를 가하였다. 메틸사이클로헥산(18ℓ)을 가한 후에, 배치를 선행 배치로부터의 결정으로 씨딩하였다. 배치를 주위 온도로 천천히(1℃당 약 10분의 속도로) 냉각시켜, 결정질 생성물 S-14를 수득하였다. 배치는 약 39℃에서 두터워졌다. 배치를 4 내지 8시간 동안 주위 온도로 추가로 냉각시켰다. 총 16시간 동안 에이징하였다.
배치를 여과하고, 케이크를 메틸사이클로헥산/톨루엔(4:1)(10ℓ)으로 세척하고, 메틸사이클로헥산(2×10ℓ)으로 세척하였다. 이를 필터 팟(filter pot)에서 진공의 질소 유동하에 밤새 건조시키고, 진공 오븐으로 옮겨 담고, 질소 유동하에 밤새 건조시켰다.
위에서 제조한 화합물(10)은, 실시예 12 내지 19에 기재된 화합물 중의 임의의 건을 제조하는 데에 있어서 중간물로서 사용할 수 있다.
실시예 12 내지 14의 방법과 유사한 방법에 따라, 실시예 15 내지 19의 화합물을 제조하였다.
실시예
15
(2S)-2-({6-클로로-3-[6-(4-플루오로페녹시)-2-프로필피리딘-3-일]-1,2-벤즈이소옥사졸-5-일}옥시)프로판산
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.81(d, J=8.5, 1H), 7.80(s, 1H), 7.21-7.26(m, 2H), 7.15-7.20(m, 2H), 7.00(s, 1H), 6.81(d, J=8.5Hz, 1H), 4.79(q, J=7.5Hz, 1H), 2.76(t, J=2.5Hz, 2H), 1.76(d, J=7.5Hz, 3H), 1.67(m, 2H), 0.81(t, J=7.5Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 471.2 (M++1).
실시예
16
(2S)-2-{[6-클로로-3-(6-페녹시-2-프로필피리딘-3-일)-1,2-벤즈이소옥사졸-5-일]옥시}프로판산
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.80(s, 1H), 7.75(d, J=8.5, 1H), 7.47(t, J=8.5Hz, 2H), 7.29(t, J=8.5Hz, 1H), 7.25(d, J=8.5Hz, 2H), 7.02(s, 1H), 6.82(d, J=8.5Hz, 1H), 4.80(q, J=7.5Hz, 1H), 2.75(t, J=2.5Hz, 2H), 1.78(d, J=7.5Hz, 3H), 1.66(m, 2H), 0.82(t, J=7.5Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 453.2 (M++1).
실시예
17
(2R)-2-({6-클로로-3-[6-(4-클로로페녹시)-2-프로필피리딘-3-일]-1,2-벤즈이소옥사졸-5-일}옥시)프로판산
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.80(s, 1H), 7.74(d, J=8.5, 1H), 7.42(d, J=9.0Hz, 2H), 7.19(d, J=9.0Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 6.85(d, J=8.5Hz, 1H), 4.80(q, J=7.5Hz, 1H), 2.69(t, J=2.5Hz, 2H), 1.76(d, J=7.5Hz, 3H), 1.62(m, 2H), 0.80(t, J=7.5Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 486.9 (M++1).
실시예
18
(2S)-2-({6-클로로-3-[6-(4-시아노페녹시)-2-프로필피리딘-3-일]-1,2-벤즈이소옥사졸-5-일}옥시)프로판산
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.83(d, J=8.5, 1H), 7.82(s, 1H), 7.77(d, J=9.0Hz, 2H), 7.37(d, J=9.0Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 6.98(d, J=8.5Hz, 1H), 4.82(q, J=7.5Hz, 1H), 2.71(t, J=2.5Hz, 2H), 1.76(d, J=7.5Hz, 3H), 1.63(m, 2H), 0.81(t, J=7.5Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 478.22 (M++1).
실시예
19
(2S)-2-({6-클로로-3-[6-(4-클로로페녹시)피리딘-3-일]-1,2-벤즈이소옥사졸-5-일}옥시)프로판산
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.9(s, 1H), 8.39(d, J=8.0, 1H), 7.80(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.40(d, J=8.5Hz, 2H), 7.12(d, J=8.0Hz, 1H), 7.10(d, J=8.5Hz, 2H), 5.02(q, J=7.5Hz, 1H), 1.77(d, J=7.5Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 445.0 (M++1).
실시예
20
(2S)-2-({6-클로로-3-[6-(4-클로로페녹시)-2-프로필피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인다졸-5-일}옥시)프로판산
1단계: 6-
클로로
-3-[6-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필피리딘
-3-일]-5-
메톡시
-1-메틸-1H-
인다졸의
제조
DMSO(10㎖) 중의 실시예 12의 7단계에서 수득한 케톤(0.86g, 2.0mmol) 및 메틸하이드라진(0.18g, 4.0mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
2단계: 6-
클로로
-3-[6-(4-
클로로페녹시
)-2-
프로필피리딘
-3-일]-1-
메틸
-1H-
인
다졸-5-올의 제조
실시예 12의 9단계에 기재된 방법에 따라 1단계에서 수득한 화합물을 삼브롬화붕소 디메틸설파이드 착물로 처리하여, 표제 화합물을 고형물로서 수득하였다.
3단계: (2S)-2-({6-
클로로
-3-[6-(4-
클로로페녹시
)-
프로필피리딘
-3-일]-1-
메틸
-1H-
인다졸
-5-일}
옥시
)프로판산, 나트륨염의 제조
2단계에서 수득한 페놀(0.43g, 1.0mmol) 및 메틸 (R)-락테이트(0.16g, 1.5mmol)를 실시예 1의 11단계에 기재된 방법에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ7.83(d, J=8.5Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.42(d, J=8.5Hz, 2H), 7.18(d, J=8.5Hz, 2H), 6.98(s, 1H), 6.86(d, J=8.5Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 4.07(s, 3H), 2.71(m, 2H), 1.59(d, J=6.5Hz, 3H), 1.55(m, 2H), 0.75(t, J=8.5Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 500.2 (M++1).
실시예
21
(2S)-2-({6-클로로-3-[6-(4-클로로페녹시)-2-프로필피리딘-3-일]-1H-인다졸-5-일}옥시)프로판산
1단계의 메틸하이드라진 대신 하이드라진을 사용하여, 실시예 20에 기재된 방법과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.73(d, J=8.5Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.32(d, J=8.5Hz, 2H), 7.15(d, J=8.5Hz, 2H), 6.92(s, 1H), 6.85(d, J=8.5Hz, 1H), 4.40(q, J=6.5Hz, 1H), 2.71(m, 2H), 1.59(d, J=6.5Hz, 3H), 1.55(m, 2H), 0.80(t, J=7.5Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 487.2 (M++1).
실시예
22
(2S)-2-{[6-클로로-3-[6-(4-클로로페녹시)-2-프로필피리딘-3-일]-1-(메틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판산
빙욕에서 냉각된 THF(1㎖) 중의 실시예 21의 표제 화합물(49mg, 0.10mmol)의 용액에 수소화나트륨(23mg, 1.0mmol)을 가하였다. 당해 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 메탄설포닐클로라이드(0.077㎖, 1.0mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 염수(2㎖)로 반응을 급냉시켰다. 에틸 아세테이트(5㎖)를 가한 후에, 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 0.1% 아 세트산으로 변형된 물 구배 용매 시스템에서 10 내지 100% 아세토니트릴을 사용하여, RP-C 18 컬럼에서 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.83(d, J=8.5Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.53(d, J=8.5Hz, 2H), 7.25(d, J=8.5Hz, 2H), 6.99(s, 1H), 6.89(d, J=8.5Hz, 1H), 4.41(q, J=6.5Hz, 1H), 2.86(s, 3H), 2.72(m, 2H), 1.61(d, J=6.5Hz, 3H), 1.50(m, 2H), 0.81(t, J=7.5Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 565.3 (MH+).
실시예
23
(2S)-2-({8-[4-(4-플루오로벤조일)페닐]-2-나프틸}옥시)프로판산
반응식 3은 당해 화합물의 합성방법을 개괄적으로 보여준다. 당해 합성은 반응식 3 아래에 상세히 기재되어 있다.
1단계: 화합물(3-2)의 제조
메틸렌 클로라이드(28㎖, 0.2M) 중에서 교반하면서, 0℃에서 질소 대기하에, 트리플산 무수물(1.05㎖, 6.25mmol, 1.1당량)을 7-메톡시테트랄론(화합물(3-1))(1.0g, 5.68mmol) 및 2,6-디-3급-부틸-4-메틸 피리딘(1.28g, 6.25mmol, 1.1당량)의 혼합물에 적가하였다. 첨가를 완결한 후에, 반응물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 에테르(100㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(1×), H2O(1×) 및 염수(1×)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시켜 건조제를 제거하고, 용매를 감압하에 제거하여, 조 오일(crude oil)을 수득하였다. 당해 조 오일을 SiO2에서 헥산/에틸 아세테이트(구배 용리, 95:5 내지 50:50)으로 용리시켜 정제하여, 화합물(3-2)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.1(1H, d, 8.3Hz), 6.93(1H, d, 2.6Hz), 6.83(1H, dd, 2.6, 8.3Hz), 6.06(1H, t, 4.7Hz), 3.83(3H, s), 2.82(2H, t, 8Hz), 2.52(2H,M).
2단계: 화합물(3-3)의 제조
에놀 트리플레이트(3-2)(219mg, 0.71mmol) 및 DDQ(194mg, 0.852mmol, 1.2당량)의 혼합물을 디옥산(2.8㎖, 0.25M) 중에서 환류하에 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 층을 통과시켜 여과하였다. 실리카를 헥산/에틸 아세테이트(7:3)(100㎖)로 세척하였다. 합한 세척액을 감압하에 농축시켜 화합물(3-3)을 밝은 갈색 오일(light tan oil)로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) 7.81(1H, d, 9.0Hz), 7.80(1H, d, 8.0Hz), 7.44(1H, d, 7.8Hz), 7.34(1H, t, 7.9Hz), 7.32(1H, d, 2.3Hz), 7.25(1H, dd, 2.4, 8.9Hz), 3.97(3H, s).
3단계: 화합물(3-4)의 제조
트리플레이트(3-3)(195mg, 0.633mmol), 4-포밀페닐붕소산(114mg, 0.76mmol, 1.2당량) 및 팔라듐(0) 테트라키스(트리페닐포스핀)(73mg, 0.12mmol, 0.1당량)의 2상 현탁액을 환류하에 톨루엔(4.8㎖), 에탄올(1.5㎖) 및 2M Na2CO3(0.7㎖) 중에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에테르(100㎖)로 희석시키고, H2O(2×) 및 염수(1×)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하고, 용매를 감압하에 제거하여, 화합물(3-4)을 조 오일로서 수득하였다. 당해 조 오일을 SiO2에서 헥산/에틸 아세테이트(구배 용리, 95:5 내지 50:50)로 용리시켜 정제하여 오일을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) 10.15(1H, s), 8.05(2H, d, 8Hz), 7.87(2H, d, 8.7Hz), 7.73(2H, d, 8Hz), 7.43(2H, m), 7.22(1H, dd, 2.6, 9.0Hz), 7.16(1H, d, 2.6Hz), 3.79(3H, s).
4단계: 화합물(3-5)의 제조
-78℃에서 질소 대기하에, 4-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드의 용액(0.56㎖, 0.65mmol, 에테르 중의 1M 용액)을 테트라하이드로푸란(5㎖, 0.1M) 중의 알데히드(3-4)(142mg, 0.541mmol) 교반 용액에 적가하였다. 20분 후에 반응물을 실온으로 가온하고. 염화암모늄(5㎖) 수용액으로 반응을 급냉시켰다. 당해 혼합물을 에테르(100㎖)로 희석시키고, H2O(2×)와 염수(1×)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하고, 용매를 감압하에 제거하여, 화합물(3-5)을 불안정한 조 오일로서 수득하였으며, 이는 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
5단계: 화합물(3-6)의 제조
0℃에서, 메틸렌 클로라이드(5㎖, 0.1M) 중의 비스-벤질 알콜 3-5(0.541mmol, 0.1M) 및 N-메틸 모르폴린-N-옥사이드(76mg, 0.65mmol, 1.5당량)의 교반 용액에 TPAP(19mg, 0.54mmol, 0.1당량)를 가하였다. 3시간 후에, 반응물을 SiO2를 통과시켜 여과하고, SiO2를 헥산/에틸 아세테이트(7:3, 30㎖)로 세척하였다. 합한 세척액을 감압하에 농축시켜 화합물(3-6)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.99-7.95(4H, m), 7.87-7.86(2H, m), 7.68(2H, d, 8.2Hz), 7.45(2H, m), 7.26-7.22(4H, m), 3.82(3H, s).
6단계: 화합물(3-7)의 제조
0℃에서 질소 대기하에, 삼브롬화붕소(0.703㎖, 0.703mmol, 1.3당량, CH2Cl2 중의 1.0M 용액)를 CH2Cl2 중의 에테르(3-6)의 교반 용액에 적가하였다. 첨가를 완결한 후에 반응물을 실온으로 가온하고 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 반응을 급냉시키고, 15분 동안 교반하였다. 2상 혼합물을 에테르(100㎖)로 희석시키고, H2O(1×)와 염수(1×)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시켜 건조제를 제거하고, 용매를 감압하에 제거하여 조 오일을 수득하였다. 당해 조 오일을 SiO2에서 헥산/에틸 아세테이트(구배 용리, 95:5 내지 50:50)로 용리시켜 정제하여, 화합물(3-7)을 황색 고형물로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.98-7.92(4H, m), 7.89-7.85(2H, m), 7.25- 7.22(3H, m), 7.17(1H, dd, 2.5, 8.7Hz), 5.12(1H, br s).
7단계: 화합물(3-8)의 제조
실온에서 질소 대기하에, CH2Cl2(1㎖, 0.1M) 중의 비아릴 페놀(3-7)(34mg, 0.099mmol), 트리페닐 포스핀(39mg, 0.148mmol, 1.5당량) 및 이소-부틸-(R)-락테이트(0.023㎖, 0.148, 1.5당량)의 교반 용액에 디에틸 아지도디카복실레이트(0.024㎖, 0.148mmol, 1.5당량)를 가하였다. 1.5시간 후에, 반응물을 후처리 없이 SiO2(헥산/에틸 아세테이트, 4:1)에서 직접 정제하여 화합물(3-8)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) 8.00-7.93(4H, m), 7.89-7.85(2H, m), 7.62(2H, d, 8Hz), 7.47-7.43(2H, m), 7.27-7.22(3H, m), 7.18(1H, d, 2.5Hz), 4.77(1H, q, 6.8Hz), 3.94(1H, dd, 6.9, 10.5Hz), 3.80 91H, dd, 6.9, 10.5Hz), 1.83(1H, septet, 6.9Hz), 1.65(3H, d, 6.8Hz), 0.81 (6H, t, 6.8Hz).
8단계: (2S)-2-({8-[4-(4-플루오로벤조일)페닐]-2-나프틸}옥시)프로판산
이소부틸 에스테르(3-8)(38mg, 0.081mmol)를 THF/메탄올(1:1, 0.4㎖) 중에서 1M 수성 NaOH와 함께 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 제조용 TLC(20cm ×20cm 플레이트, SiO2, 1000㎛, 헥산/에틸 아세테이트/HOAc, 7:3:0.1)로 직접 정제하여 표제 화합물 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.94-7.90(2H, m), 7.83-7.80(2H, m), 7,72(2H, d, 6.9Hz), 7.43(1H, d, 7.1Hz), 7.32-7.25(3H, m), 7.24-7.21(2H, m), 7.18(1H, dd, 2.5, 8.9Hz), 7.11(1H, d, 2.2Hz), 4.71(1H, q, 6.7Hz), 1.67(3H, d, 6.7Hz).
MS (M+H) 415.
실시예
24
({8-[2-(4-클로로페녹시)피리미딘-5-일]-2-나프틸}옥시)아세트산
반응식 4는 당해 화합물의 합성방법을 개괄적으로 보여준다. 당해 합성은 반응식 4 아래에 상세히 기재되어 있다.
아릴 트리플레이트(4-1)(575mg, 1.88mmol), 비스-피나콜라토보란(715mg, 2.81mmol, 1.5당량), PdCl2dppf(76mg, 0.094mmol, 0.05당량) 및 아세트산칼륨(553mg, 5.64mmol, 3당량)의 혼합물을 질소 대기하에 디옥산(9㎖)에 교반하였다. 24시간 후에, 반응물을 에틸 아세테이트/물(1:1)(200㎖)로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 층을 물(25㎖)로 세척하고, 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과시켜 건조제를 제거한 후에, 용매를 감압하에 제거하고, 조 오일을 SiO2에서 헥산/에틸 아세테이트(구배 용리, 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 용리시켜 정제하여 화합물(4-2)을 무색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) 8.25(1H, d, J=2.7Hz), 8.06(1H, dd, J=6.9, 1.4Hz), 7.85(1H, d, J=8.0Hz), 7.75(1H, d, J=9.0Hz), 7.35(1H, dd, J=8.0, 6.9Hz), 7.17(1H, dd, J=9.0, 2.7Hz), 3.98(s, 3H), 1.45(s, 12H).
DMF(2.4㎖) 중의 화합물(4-2)(135mg, 0.474mmol), 2-클로로-5-브로모 피리미딘(92mg, 0.474mmol, 1.0당량) 및 Cs2CO3(250mg, 0.711mmol, 1.5당량)의 혼합물을 탈기시켰다[3개의 동결-펌프-해동 주기(freeze-pump-thaw cycle)]. 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(29mg, 0.025mmol, 0.05당량)을 가하고, 당해 황색 현탁액을 80 내지 85℃에서 질소 대기하에 14시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트/물(1:1)(100㎖)로 희석시켰다. 에틸 아세테이트를 물(2×20㎖) 및 염수(1×20㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과시켜 건조제를 제거한 후에 용매를 감압하에 제거하고, 조 오일을 SiO2에서 헥산/에틸 아세테이 트(구배 용리, 0 내지 75% 에틸 아세테이트)로 용리시켜 정제하여 화합물(4-3)을 무색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) 8.84(2H, s), 7.93(1H, d, J=8.0Hz), 7.89(1H, d, J=8.9Hz), 7.48(1H, t, J=7.2Hz)5 7.39(1H, dd, 7.2, 1.1Hz), 7.26(1H, dd, J=8.9, 2.4Hz), 7.01(1H, d, J=2.4Hz), 3.85(3H, s). MS (M+H) 271.
-78℃에서, THF(1.6㎖) 중의 화합물(4-3)(90mg, 0.332mmol)의 용액에 n-부틸 리튬(230㎕, 0.366mmol, 1.1당량, 헥산 중의 1.6M)을 가하였다. 첨가를 완결한 후에 반응물을 0℃로 가온하고, 약간 과량을 물로 반응을 급냉시켰다. 당해 반응물에 THF(1.6㎖) 중의 DDQ(52mg, 0.366mmol, 1.1당량) 용액을 가하였다. 15분 후에, 반응물을 1N NaOH(1㎖) 및 에테르(100㎖)로 희석시켰다. 에테르 층을 물(2×20㎖)로 세척하고, 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과시켜 건조제를 제거한 후에 용매를 감압하에 제거하고, 조 오일을 SiO2에서 헥산/에틸 아세테이트(구배 용리, 0 내지 75% 에틸 아세테이트)로 용리시켜 정제하여 화합물(4-4)을 무색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) 8.49(1H, s), 7.93(1H, d, J=8.0Hz), 7.89(1H, d, J=8.9Hz), 7.47(1H, dd, J=8.1, 7.1Hz), 7.32(1H, dd, J=7.0, 1.1Hz), 7.25(1H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 6.59(1H, d, J=2.5Hz), 3.79(3H, s), 3.79-2.59(1H, m), 2.55-2.49(1H, m), 1.63-1.59(2H, m), 1.30-1.15(2H, m), 0.74(3H, t, J=7.3Hz). MS (M+H) 327.
DMF(0.9㎖) 중의 화합물(4-4)(59mg, 0.181mmol), p-클로로페놀(23mg, 0.181mmol, 1.0당량) 및 Cs2CO3(76mg, 0.217mmol, 1.2당량)의 슬러리를 질소 대기하에 1.5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에테르(100㎖)로 희석시켰다. 에테르를 물(3×20㎖)로 세척하고, 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과시켜 건조제를 제거한 후에 용매를 감압하에 제거하고, 조 오일을 SiO2에서 헥산/에틸 아세테이트(구배 용리, 0 내지 75% 에틸 아세테이트)로 용리시켜 정제하여 화합물(4-5)을 무색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) 8.34(1H, s), 7.87(1H, d, J=8.0Hz), 7.84(1H, d, J=8.9Hz), 7.43-7.40 3H, m), 7.29-7.27(3H, m), 7.21(1H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 6.65(1H, d, J=2.3Hz), 3.77(3H, s), 2.55-2.50(1H, m), 2.48-2.43(1H, m), 1.61-1.56(2H, m), 1.26-1.11(2H, m), 0.71(3H, t, J=7.4Hz); MS (M+H) 419.
질소 대기하에 0℃에서, 메틸렌 클로라이드(1.5㎖) 중의 화합물(4-5)(74mg, 0.177mmol)의 용액에 BBr3(0.53㎖, 0.529mmol, 3당량, 메틸렌 클로라이드 중의 1.0M)를 교반하에 적가하였다. 3시간 후에, 물(1㎖)을 연속 교반하에 10분 동안 가하였다. 반응물을 에테르(100㎖)로 희석시키고, 물(20㎖)로 세척하고, 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과시켜 건조제를 제거한 후에 용매를 감압하에 제거하고, 조 오일을 SiO2에서 헥산/에틸 아세테이트(구배 용리, 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 용리시켜 정제하여 화합물(4-6)을 무색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) 8.32(1H, s), 7.87-7.84(2H, m), 7.39-7.29(3H, m), 7.27(1H, d, J=1Hz), 7.22(1H, d, J=8.2Hz), 7.14-7.12(2H, m), 6.69(1H, d, J=1.9Hz), 2.47-2.38(2H, m), 1.52-1.45(2H, m), 1.09-1.04(2H, m), 0.61(3H, t=7.3Hz); MS (M+H) 405.
화합물(4-6)(23mg, 0.057mmol), 에틸 브로모아세테이트(7mg, 0.057mmol, 1당량) 및 Cs2CO3(30mg, 1.2당량)의 슬러리를 실온에서 DMF(0.3㎖) 중에서 질소 대기하에 교반하였다. 2시간 후에 반응물을 에테르(100㎖)로 희석시켰다. 에테르를 물(3×20㎖)로 세척하고, 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과시켜 건조제를 제거한 후에 용매를 감압하에 제거하고, 조 오일을 SiO2에서 헥산/에틸 아세테이트(구배 용리, 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 용리시켜 정제하여 화합물(4-7)을 무색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) 8.33(1H, s), 7.90(2H, d, J=9Hz), 7.48-7.43(3H, m), 7.33-7.29(4H, m), 6.64(1H, d, J=2.6Hz), 4.58(2H, s), 4.26(2H, q, J=7.1Hz), 2.55-2.41(2H, m), 1.62-1.54(2H, m), 1.30(3H, t, J=7.1Hz), 1.17-1.11(2H, m), 0.72(3H, t, J=7.3Hz); MS (M+H) 491.
메탄올/THF(1:1)(0.45㎖) 중의 화합물 4.7(25mg, 0.051mmol)의 용액을 1N NaOH(1.2당량)으로 처리하였다. 18시간 후에, 당해 반응물을 HCl로 중화시키고, 에테르(100㎖)로 희석시켰다. 에테르를 물(20㎖)로 세척하고, 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과시켜 건조제를 제거한 후에 용매를 감압하에 제거 하고, 조 오일을 제조용 TLC(20cm ×20cm 플레이트, SiO2, 1000㎛, 헥산/에틸 아세테이트/HOAc, 7:3:0.1)로 정제하여 화합물(4-8)을 고형물로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) 8.37(1H, br s), 7.89-7.86(2H, m), 7.46-7.40(3H, m), 7.31-7.25(4H, m), 6.61(1H, br s), 6.61(1H, br s), 4.61(2H, br s), 2.52-2.4(2H, m), 1.12-1.06(2H, m), 0.67(3H, t, J=7.1Hz); MS (M+H) 463.
Claims (18)
- 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 I
위의 화학식 I에서,환 A는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 1 내지 2개 갖는 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 환이고, 환 A는, 환 A가 융합되어 있는 페닐 환과 함께, 나프탈렌 또는 벤조헤테로방향족 환을 형성하며,Ar1 및 Ar2는 각각 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피라지닐 및 피리미디닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 그룹이고, 당해 방향족 그룹은 할로겐, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -OC1-C6알킬, -OC2-C6알케닐, -C(=O)C1-C6알킬, -S(O)nC1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, -OC3-C7사이클로알킬, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 치환 그룹 1 내지 4개로 임의로 치환되며, 여기서 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -OC1-C6알킬, -OC2-C6알케닐, -C(=O)C1-C6알킬, -S(O)nC1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 및 -OC3-C7사이클로알킬은 할로겐 1 내지 5개로 임의로 치환되고,B는 -O-, -S(O)n-, -N(R3)-, -C(=O)-, -C(R4)2-및 -C3-6사이클로알킬리덴-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,-WZ는 -O-C(R5)(R6)-Z, -S(O)n-C(R5)(R6)-Z 및 -CH2-C(R5)(R6)-Z로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,Z는 -CO2R7 및 테트라졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R1 및 R2는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -C1-C5알킬, -OC1-C5알킬, -C(=O)C1-C5알킬, -S(O)nC1-C5알킬 및 C3 - 6사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C5알킬, -OC1-C5알킬, -C(=O)C1-C5알킬, -S(O)nC1-C5알킬 및 C3 -6사이클로알킬은 할로겐 1 내지 5개로 임의로 치환되고,R3은 H 및 C1-C5알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,각각의 R4는 H, 할로겐 및 -C1-C5알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-C5알킬은 할로겐 1 내지 5개로 임의로 치환되고,R5 및 R6은 H, 할로겐, -C1-C5알킬, -OC1-C5알킬, -C2-C5알케닐, -OC2-C5알케닐, C3-6사이클로알킬, -(CH2)m페닐 및 -O(CH2)m페닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-C5알킬, -OC1-C5알킬, -C2-C5알케닐 및 -OC2-C5알케닐은 할로겐 1 내지 5개로 임의로 치환되며, 여기서 C3 - 6사이클로알킬 및 -(CH2)m페닐과 -O(CH2)m페닐의 페닐은 할로겐, 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환된 C1-C3알킬, 및 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환된 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 그룹으로 임의로 치환되고,그렇지 않으면, R5 및 R6은 결합하여 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있으며,R7은 H, 및 할로겐 1 내지 5개로 임의로 치환된 -C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,m은 각각의 경우 0 내지 2의 정수이고,n은 각각의 경우 0 내지 2의 정수이고,p는 각각의 경우 0 내지 3이고,q는 0 내지 3이다. - 제1항에 있어서, 환 A가, 환 A가 융합되어 있는 페닐 환과 함께, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이소옥사졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸릴 및 벤조티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 나프탈렌 환 또는 벤조헤테로방향족 환을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제2항에 있어서,환 A가, 환 A가 융합되어 있는 페닐 환과 함께, 퀴놀릴, 벤즈이소옥사졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸릴 및 벤조티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 나프탈렌 환 또는 벤조헤테로방향족 환을 형성하고,Ar1이 페닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ar2이 페닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ar1 및 Ar2가 할로겐, -C1-C4알킬, -OC1-C4알킬, -S(O)nC1-C4알킬, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 치환 그룹 1 내지 4개로 각각 임의로 치환되며, 여기서 -C1-C4알킬, -OC1-C4알킬 및 -S(O)nC1-C4알킬은 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환되고,B가 -O- 및 -C(=O)-로부터 선택되고,-WZ가 -O-C(R5)(R6)-CO2R7이고,R1 및 R2가 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -C1-C3알킬, -OC1-C3알킬, -S(O)2CH3 및 -S(O)2CF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-C3알킬 및 -OC1-C3알킬은 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환되고,R5 및 R6이 H, 할로겐, 및 할로겐 1 내지 5개로 임의로 치환된 -C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고,R7이 H, 및 할로겐 1 내지 5개로 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,n이 0 내지 2의 정수이고,p가 0 내지 2의 정수이고,q가 0 내지 2의 정수인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제3항에 있어서,환 A가, 환 A가 융합되어 있는 페닐 환과 함께, 벤즈이소옥사졸릴, 인다졸릴 및 벤조푸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 나프탈렌 환 또는 벤조헤테로방향족 환을 형성하고,Ar1이 페닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환된 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 그룹 1 내지 2개로 임의로 치환되고,Ar2가 페닐, 할로겐, -CN, -C1-C3알킬 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택 된 치환 그룹 1 내지 2개로 임의로 치환되고, 여기서 -C1-C3알킬 및 -OC1-C3알킬은 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환되고,B가 -O-이고,-WZ가 -O-C(R5)(R6)-CO2H이고,각각의 R1이 할로겐, -OH, 및 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환된 -C1-C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,각각의 R2가 -S(O)2CH3, -S(O)2CF3, 및 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환된 -C1-C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 또는 -C1-C3알킬이고,p이 0 내지 2의 정수이고,q가 0 내지 2의 정수인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 II
위의 화학식 II에서,X-Y는 -O-N=, -N(R2)-N=, -O-C(R2)=, -S-C(R2)= 및 -N(R2)-(CR2)=로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 제5항에 있어서,Ar1이 페닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환된 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 그룹 1 내지 2개로 임의로 치환되고,Ar2이 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환된 -C1-C3알킬 및 -OC1-C3알킬, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 치환 그룹 1 내지 2개로 임의로 치환된 페닐이고,B가 -O- 및 -C(=O)-으로부터 선택되고,-WZ가 -O-C(R5)(R6)-CO2R7이고,각각의 R1이 할로겐, -C1-C3알킬, -OC1-C3알킬 및 -OH로 이루어진 그룹으로부 터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-C3알킬 및 -OC1-C3알킬은 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환되고,각각의 R2가 H, -S(O)2CH3, -S(O)2CF3, 및 할로겐 1 내지 3개로 임의로 치환된 -C1-C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고,R5 및 R6이 할로겐 1 내지 5개로 임의로 치환된 C1-C3알킬, 및 H로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고,R7이 H 또는 -C1-C5알킬이고,p가 0 내지 2의 정수인 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제6항에 있어서, 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 III
위의 화학식 III에서,X-Y는 -O-N=, -N(R2)-N= 및 -O-C(R2)=로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,Ar1은 페닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ar1은 F 1 내지 3개로 임의로 치환된 -C2-C4알킬 그룹으로 임의로 치환되고,각각의 R1은 할로겐, CH3, -CF3, -OH, -OCH3 및 -OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,R2는 H, -C1-C3알킬, -CF3, -S(O)2CH3 및 -S(O)2CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R5는 H 또는 -C1-C3알킬이고,R6은 -C1-C3알킬이다. - 제7항에 있어서,Ar1이 페닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 피리디닐은, 3번 위치를 통해, Ar1이 연결된 환 A의 C 원자에 연결되며, 피리미디닐은, 5번 위치를 통해, Ar1이 연결된 환 A의 C 원자에 연결되고, Ar1이 F 1 내지 3개로 임의로 치환된 하나의 -C2-C4알킬 치환체로 치환되고,Ar2가 할로겐, -CN, -C1-C2알킬, -CF3, -OCH3 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된 치환 그룹 1 내지 2개로 임의로 치환된 페닐이고,B가 -O-이고,각각의 R1이 할로겐, -CH3, -CF3 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,R2가 H, -CH3, -CF3, -S(O)2CH3 및 -S(O)2CF3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,R5가 H 또는 -CH3이고,R6이 -C1-C3알킬인 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제8항에 있어서, 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 IV
위의 화학식 IV에서,D 및 E는 각각 독립적으로 -CH= 및 -N=으로부터 선택되고,R8은 F 1 내지 3개로 임의로 치환된 -C2-C4알킬이다. - 제9항에 있어서, 화학식 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 V
위의 화학식 V에서,D는 -CH= 또는 -N=이고,R8은 -C2-C4알킬이다. - 제10항에 있어서,R8이 n-프로필이고,R2가 H, -CH3 또는 -S(O)2CH3이고,R6이 C1-C2알킬인 화학식 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제11항에 있어서, X-Y가 -O-N=이고 D가 -N=인 화학식 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 다음과 같은 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 2형 당뇨병 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
- (1) 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM: non-insulin depentent diabetes mellitus), (2) 고혈당증, (3) 낮은 글루코즈 내성, (4) 인슐린 저항성, (5) 비만, (6) 지질 장애, (7) 이상지질혈증, (8) 고지혈증, (9) 고트리글리세라이드혈증, (10) 고콜레스테롤혈증, (11) 낮은 HDL 수준, (12) 높은 LDL 수준, (13) 아테롬성 동맥경화증 및 이의 후유증, (14) 혈관 재협착, (15) 과민성 장 증후군, (16) 염증 성 장 질환, (17) 크론병, (18) 궤양성 대장염, (19) 복부 비만, (20) 망막증, (21) 건선, (22) 고혈압, (23) 대사 증후군, (24) 난소 안드로겐과다혈증(다낭성 난포 증후순)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 질환, 장애 또는 상태, 및 인슐린 저항성이 하나의 요소인 질환, 장애 또는 상태의 치료를 요하는 환자에게 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효량으로 투여함을 포함하는, 상기한 질환, 장애 또는 상태의 치료방법.
- 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 환자에게 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 상기 환자의 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병)의 치료방법.
- (1) 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;(2) (a) PPAR 감마 작용제 및 부분 작용제,(b) 비구아니드,(c) 단백질 티로신 포스페이트-1B(PTP-1B) 억제제,(d) 디펩티딜 펩티다아제 IV(DP-IV) 억제제,(e) 인슐린 또는 인슐린 유사체,(f) 설포닐우레아,(g) α-글루코시다제 억제제,(h) (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제, (ii) 담즙산 분리제, (iii) 니코티닐알콜, 니코틴산 또는 이의 염, (iv) 니아신 수용체 작용제, (v)PPARα 작용제, (vi) 콜레스테롤 흡수 억제제, (vii) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제(acyl CoA:cholesterol acyltransferase)(ACAT) 억제제, (viii) CETP 억제제 및 (ix) 페놀성 산화제로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 환자의 지질 프로파일을 개선시키는 제제,(i) PPARα/γ 2중 작용제,(j) PPARδ 작용제,(k) 항비만 화합물,(l) 회장 담즙산 전달체 억제제,(m) 항염증제,(n) 글루카곤 수용체 길항제,(o) GLP-1,(p) GIP-1 및(q) GLP-1 유사체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및(3) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
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