JP2008531729A - 抗糖尿病活性を有する縮合芳香族化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Ar1及びAr2は、それぞれ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピラジニル及びピリミジニルからなる群より独立して選択される炭素環式又は複素環式芳香族基であり、前記芳香族基は、ハロゲン、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−OC1〜C6アルキル、−OC2〜C6アルケニル、−C(=O)C1〜C6アルキル、−S(O)nC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、−OC3〜C7シクロアルキル、−NO2及び−CNから独立して選択される1〜4つの置換基で置換されていてもよく、ここで、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−OC1〜C6アルキル、−OC2〜C6アルケニル、−C(=O)C1〜C6アルキル、−S(O)nC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル及び−OC3〜C7シクロアルキルは、それぞれ、1〜5つのハロゲンで置換されていてもよく、
Bは、−O−、−S(O)n−、−N(R3)−、−C(=O)−、−C(R4)2及び−C3−6シクロアルキリデン−からなる群より選択され、
−WZは、−O−C(R5)(R6)−Z、−S(O)n−C(R5)(R6)−Z及び−CH2−C(R5)(R6)−Zからなる群より選択され、
Zは、−CO2R7及びテトラゾールからなる群より選択され、
R1及びR2は、それぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−C1〜C5アルキル、−OC1〜C5アルキル、−C(=O)C1〜C5アルキル、−S(O)nC1〜C5アルキル及びC3−6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで、C1〜C5アルキル、−OC1〜C5アルキル、−C(=O)C1〜C5アルキル、−S(O)nC1〜C5アルキル及びC3−6シクロアルキルは、1〜5つのハロゲンで置換されていてもよく、
R3は、H及びC1〜C5アルキルからなる群より選択され、
各R4は、H、ハロゲン及び−C1〜C5アルキルからなる群より独立して選択され、ここで−C1〜C5アルキルは、1〜5つのハロゲンで置換されていてもよく、
R5及びR6は、それぞれ、H、ハロゲン、−C1〜C5アルキル、−OC1〜C5アルキル、−C2〜C5アルケニル、−OC2〜C5アルケニル、C3〜6シクロアルキル、−(CH2)mフェニル及び−O(CH2)mフェニルからなる群より独立して選択され、ここで、−C1〜C5アルキル、−OC1〜C5アルキル、−C2〜C5アルケニル及び−OC2〜C5アルケニルは、1〜5つのハロゲンで置換されていてもよく、ここで、C3−6シクロアルキル、並びに−(CH2)mフェニル及び−O(CH2)mフェニルのフェニルは、ハロゲン、C1〜C3アルキル及び−OC1〜C3アルキルから独立して選択される1〜5つの基で置換されていてもよく、前記C1〜C3アルキル及び−OC1〜C3アルキルは、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよいか、あるいはR5及びR6は、一緒になって、C3〜C6シクロアルキル基を形成してもよく、前記C3〜C6シクロアルキル基は、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよく、
R7は、H及び−C1〜C6アルキルからなる群より選択され、ここで−C1〜C6アルキルは、1〜5つのハロゲンで置換されていてもよく、
mは、それぞれの場合、0〜2の整数であり、
nは、それぞれの場合、0〜2の整数であり、
pは、0〜3の整数であり、そして
qは、0〜3の整数である。
環Aは、環Aが縮合しているフェニル環と一緒になって、キノリル、ベンゾイソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル及びベンゾチエニルからなる群より選択されるナフタレン環又はベンゾ芳香族複素環を形成し、
Ar1は、フェニル、ピリミジニル及びピリジニルからなる群より選択され、Ar2は、フェニル及びピリジニルからなる群より選択され、ここで、Ar1及びAr2は、それぞれ、ハロゲン、−C1〜C4アルキル、−OC1〜C4アルキル、−S(O)nC1〜C4アルキル、−NO2及び−CNからなる群より独立して選択される1〜4つの置換基で置換されていてもよく、ここで、−C1〜C4アルキル、−OC1〜C4アルキル及び−S(O)nC1〜C4アルキルは、それぞれ、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよく、
Bは、−O−及び−C(=O)−から選択され、
−WZは、−O−C(R5)(R6)−CO2R7であり、
R1及びR2は、それぞれ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C3アルキル、−OC1〜C3アルキル、−S(O)2CH3及び−S(O)2CF3からなる群より独立して選択され、ここで、−C1〜C3アルキル及び−OC1〜C3アルキルは、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよく、
R5及びR6は、それぞれ、H、ハロゲン及び−C1〜C4アルキルからなる群より独立して選択され、ここで−C1〜C4アルキルは、1〜5つのハロゲンで置換されていてもよく、
R7は、H及びC1〜C6アルキルからなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキルは、1〜5つのハロゲンで置換されていてもよく、
nは、0〜2の整数であり、
pは、0〜2の整数であり、そして
qは、0〜2の整数である。
X−Yは、−O−N=、−N(R2)−N=、−O−C(R2)=、−S−C(R2)=又は−N(R2)−(CR2)=であり、他の置換基は前記で定義された通りである〕
を有する。
Ar1は、フェニル、ピリミジニル及びピリジニルからなる群より選択され、C1〜C4アルキルから独立して選択される1〜2つの基で場合により置換されており、ここでC1〜C4アルキルは、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよく、
Ar2はフェニルであり、これは、ハロゲン、−CN、−C1〜C3アルキル及び−OC1〜C3アルキルから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されていてもよく、ここで、−C1〜C3アルキル及び−OC1〜C3アルキルは、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよく、
Bは、−O−及び−C(=O)−から選択され、
−WZは、−O−C(R5)(R6)−CO2R7であり、
各R1は、ハロゲン、−C1〜C3アルキル、−OC1〜C3アルキル及び−OHからなる群より独立して選択され、ここで−C1〜C3アルキル及び−OC1〜C3アルキルは、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよく、
各R2は、H、−C1〜C3アルキル、−S(O)2CH3及び−S(O)2CF3からなる群より独立して選択され、ここで−C1〜C3アルキルは、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよく、
R5及びR6は、それぞれ、H及び−C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択され、ここで−C1〜C3アルキルは、1〜5つのハロゲンで置換されていてもよく、
R7は、H又は−C1〜C5アルキルであり、そして
pは、0〜2の整数である。
Ar1は、フェニル、ピリミジニル及びピリジニルからなる群より選択され、ここでAr1は、1〜3つのFで置換されていてもよい1つの−C2〜C4アルキル基で置換されていてもよく、
各R1は、ハロゲン、CH3、−CF3、−OH、−OCH3及び−OCF3からなる群より独立して選択され、
R2は、H、−C1〜C3アルキル、−CF3、−S(O)2CH3及び−S(O)2CF3からなる群より選択され、
R5は、H又は−C1〜C5アルキルであり、そして
R6は、C1〜C3アルキルである。
R8は、1〜3つのFで置換されていてもよい−C2〜C4アルキルである。他の置換基は、前記で記載されたいずれかの定義を有することができる。他のサブセットにおいて、R8は、更に置換されていない−C2〜C4アルキルである。他のサブセットにおいて、R8はn−プロピルである。
R8は、1〜3つのFで置換されていてもよい−C2〜C4アルキルである。
Dは、−CH=又は−N=であり、
R2は、H、−CH3又は−S(O)2CH3であり、そして
R6はC1〜C2アルキルである。
(1)インスリン非依存性糖尿病(2型糖尿病)、
(2)高血糖症、
(3)代謝症候群、
(4)肥満症、
(5)高コレステロール血症、
(6)高トリグリセリド血症、及び/又は
(7)混合性又は糖尿病性異常脂質血症、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、高脂血症、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症を含む1つ以上の脂質障害。
(2)2型糖尿病、特に2型糖尿病によりもたらされる高血糖症、
(2)代謝症候群、
(3)肥満症、及び
(4)高コレステロール血症。
「Ac」はアセチルであり、それはCH3C(O)−である。
式Iの化合物は、1つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単独の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして生じることができる。本発明は、式Iの化合物のそのような異性体形態を全て包含することを意味する。
用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。無機塩基由来の塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。固体形態の塩は、1つ以上の結晶構造で存在することができ、また、水和物の形態で存在することができる。薬学的に許容される有機非毒性塩基由来の塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に起こる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、塩素、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
それ自体が特許請求発明の範囲内にある特許請求化合物の代謝産物も、本発明の化合物である。患者に投与されている際又は患者の投与された後で特許請求化合物に変換される化合物であるプロドラッグも、本発明の化合物として考慮することができる。
本発明の化合物は、多様なペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターサブタイプのうちの1つ以上に、特にPPARγに対して、アゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニスト活性を有する強力なリガンドである。化合物は、また、PPARαサブタイプ並びにPPARγサブタイプのリガンド、アゴニスト、部分アゴニスト、又はアンタゴニストであることもでき、混合PPARα/γアゴニズムをもたらす。(一般的にはあまり好ましくない)幾つかの化合物もPPARδリガンドであることができ、他のPPAR活性に加えてPPARδ活性を有する。本発明の化合物は、個別のPPARサブタイプ(例えば、γ若しくはα)又はPPARサブタイプの組み合わせ(例えば、α/γ)の1つ以上のリガンドにより仲介される、疾患、障害又は症状を治療する又は抑制するのに有用である。本発明の一つの態様は、PPARアゴニスト又は部分アゴニスト、特にPPARγアゴニスト又は部分アゴニストの投与により仲介されうる疾患、例えば2型糖尿病の治療及び抑制のための方法を提供する。本発明の一つの態様は、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてPPARサブタイプの1つ以上により仲介される疾患、障害又は症状の治療及び抑制のための方法を提供する。本発明の化合物は、(1)糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)、(2)高血糖症、(3)低糖耐能、(4)インスリン抵抗性、(5)肥満症、(6)脂質障害、(7)異常脂質血症、(8)高脂血症、(9)高トリグリセリド血症、(10)高コレステロール血症、(11)低HDLレベル、(12)高LDLレベル、(13)アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、(14)血管再狭窄、(15)過敏性腸症候群、(16)クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、(17)他の炎症性症状、(18)膵炎、(19)腹部肥満、(20)神経変性疾患、(21)網膜症、(22)乾癬、(23)代謝症候群、(24)卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)及び、インスリン抵抗性が成因である他の疾患が挙げられるが、これらに限定はされない、多くのPPAR仲介疾患及び症状を治療又は抑制するのに有用であることができる。これらは、また、高血圧、腫瘍性症状、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌、例えば脂肪肉腫、前立腺癌及び胃癌、乳癌、膀胱癌及び結腸癌を含む他の癌、血管形成、及びアルツハイマー病の治療において有効性を有することができる。
あらゆる適切な投与経路を用いて、哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効用量を提供することができる。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などを用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エアゾール剤などが挙げられる。好ましくは、式Iの化合物は経口投与される。
で、又は1日に2〜6回の分けた用量で、又は持続放出の形態で、動物の体重1kgあたり約0.01mg〜約100mgの一日投与量で投与されるとき、一般的には満足できる結果が得られる。ヒト(例えば、70kgの成人)を含む大部分の大型哺乳動物では、1日あたりの総投与量は、約0.1mg〜約1000mgであり、可能であれば約0.5mg〜約350mgであり、多くの場合では約1mg〜約50mgである。特定の強力な化合物では、成人のヒトへの投与量は最低0.1mgであることができる。70kgの成人のヒトでの1日投与量の例は、1日あたり、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、350mg及び500mgである。1日投与量レジメンは、最適な治療反応をもたらすために、上記の範囲内で又はこれらの範囲を越えて調整することができる。
本発明の別の態様は、式Iの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、活性成分として式Iの化合物又は薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される担体及び場合により他の治療成分を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。医薬組成物は、また、プロドラッグ、又はプロドラッグが投与される場合はその薬学的に許容される塩を含む。
式Iの化合物は、式Iの化合物が有用である疾患又は症状の治療又は改善に有用でもありうる他の薬剤と組み合わせて、使用することができる。そのような他の薬剤は、それに一般的に使用される経路及び量によって、式Iの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Iの化合物が1つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤及び式Iの化合物を含有する投与形態単位の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Iの化合物及び1つ以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法も含む。1つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれ単独で使用されるときよりも低い用量で使用することができることも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物には、式Iの化合物に加えて、1つ以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。
(a)グリタゾン(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾンなど)のような他のPPARγアゴニスト及び部分アゴニスト、並びにグリタゾン構造を有さないPPARγアゴニスト及び部分アゴニスト、
(b)メトホルミン及びフェンホルミンなどのビグアナイド剤、
(c)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)インヒビター、
(d)シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチンを含むジベプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)インヒビター、
(e)インスリン又は擬インスリン、
(f)スルホニル尿素(例えば、トルブタミド、グリメピリド及びグリピシド)及びメグリチニド(例えば、レパグリニド及びナテグリニド)などのインスリン分泌促進薬、
(g)αグルコシダーゼインヒビター(例えば、アカルボース及びミグリトール)、
(h)患者の脂質プロフィールを改善する作用物質、例えば、(i)HMG−CoAレダクターゼインヒビター(ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ZD−4522及び他のスタチン)、(ii)胆汁酸捕捉剤(コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、(iv)ナイアシンレセプターアゴニスト、(v)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)などのPPARαアゴニスト、(vi)例えばエゼミチブなどのコレステロール吸収インヒビター、(vii)アバシミベなどのアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)インヒビター、(viii)トルセトラピブ、JTT−705、及びWO2005/100298、WO2006/014357及びWO2006/014413で開示されている化合物などのCETPインヒビター、並びに(ix)プロブコールなどのフェノール系酸化防止剤、
(i)KRP−297、ムラグリタザール、テサグリタザール、LY−818などのPPARα/γデュアルアゴニスト、
(j)WO97/28149で開示されているもののようなPPARδアゴニスト、
(k)フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンチラミン、サビトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドY5インヒビター、Mc4rアゴニスト、カンナビノイドレセプター1(CB−1)アンタゴニスト/インバースアゴニスト及びβ3アドレナリン作動性レセプターアゴニストのような抗肥満性化合物、
(l)回腸胆汁酸トランスポーターインヒビター、
(m)アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ2選択的インヒビターのような、炎症性条件で使用されることが意図される作用物質、
(n)グルカゴンレセプターアンタゴニスト、
(o)GLP−1、
(p)GIP−1、及び
(q)エクセナチドを含む、エキセンジンのようなGLP−1類似体。
A)PPAR結合アッセイ
組み換えヒトPPARγ、PPARδ及びPPARαの調製では、ヒトPPARγ2、ヒトPPARδ及びヒトPPARαを大腸菌においてgst融合タンパク質として発現させた。PPARγ2の完全長ヒトcDNAをpGEX−2T発現ベクター(Pharmacia)にサブクローニングした。PPARδ及びPPARαの完全長ヒトcDNAをpGEX−2T発現ベクター(Pharmacia)にサブクローニングした。それぞれのプラスミドを含有する大腸菌を、繁殖し、誘導し、遠心分離により採取した。再懸濁ペレットをフレンチプレスで分解し、破片を12,000×gでの遠心分離により除去した。組み換えヒトPPARレセプターを、グルタチオンセファロースのアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。カラムに適用し、1回洗浄した後、レセプターをグルタチオンで溶出した。グリセロール(10%)を加えてレセプターを安定化し、アリコートを−80℃で保存した。
キメラレセプター発現作成物、pcDNA3−hPPARγ/GAL4、pcDNA3−hPPARδ/GAL4、pcDNA3−hPPARα/GAL4は、酵母菌GAL4転写因子DBDを、hPPARγ、hPPARδ、hPPARαそれぞれのリガンド結合ドメイン(LBD)に隣接して挿入することによって調製した。レポーター作成物、pUAS(5X)−tk−lucは、GAL4応答エレメントの5つのコピーを、ヘルペスウイルス最小チミジンキナーゼプロモーター及びルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流に挿入することによって生成した。pCMV−lacZは、サイトメガウイルスプロモーターの調節下で、ガラクトシダーゼZ遺伝子を含む。COS−1細胞を、10%炭ストリップウシ胎仔血清(Gemini Bio−Products,Calabasas,CA)、非必須アミノ酸、100単位/mlのペニシリンG及び100mg/mlの硫酸ストレプトマイシンを37℃、10%CO2の加湿雰囲気で含有する高グルコースのダルベッコー修飾イーグル培地(DMEM)中、96ウエル細胞培養平板に12×103細胞/ウエルで接種した。24時間後、製造会社の使用説明書に従って、リポフェクタミン(GIBCO BRL,Gaithersburg,MD)によりトランスフェクションを実施した。簡素には、各ウエルのトランスフェクションミックスは、0.48μlのリポフェクタミン、0.00075μgのpcDNA3−PPAR/GAL4発現ベクター、0.045μgのpUAS(5X)−tk−lucレポーターベクター及び0.0002μgのpCMV−lacZを、トランス活性化効果の内部標準として含有した。細胞を、トランスフェクション混合物中、37℃、10%CO2の雰囲気下で5時間インキュベートした。次に細胞を、5%チャコール処理ウシ胎仔血清、非必須アミノ酸、100単位/mlのペニシリンG及び100mg/mlの硫酸ストレプトマイシン±濃度を増加した試験化合物を含有する新たな高グルコースDMEMで、最長48時間インキュベートした。化合物は、DMSM中で可溶化されたので、対照細胞を同等の濃度のDMSOでインキュベートし、最終DMSO濃度は<0.1%であり、その濃度は、トランス活性化活性を行うようには見えなかった。細胞溶解物は、レポーター溶解緩衝剤(Promega,Madison, WI)を使用して製造会社の使用説明書に従って生成した。細胞抽出物のルシフェラーゼ活性は、ML3000ルミノメーター(Dynatech Laboratories,Chantilly,VA)によりルシフェラーゼアッセイ緩衝剤(Promega,Madison, WI)を使用して決定した。βガラクトシダーゼ活性は、β−D−ガラクトピラノシド(Calbiochem,San Diego,CA)を使用して決定した。
雄db/dbマウス(10〜11週齢C57B1/KFJ、Jackson Labs, Bar Harbor, ME)を、5匹/ケージで収容し、粉砕Purina齧歯類用固形飼料及び水を自由に入手できるようにする。動物及び彼らの食餌を2日毎に計量し、ビヒクル(0.5%カルボキシメチルセルロース)±指定された用量の試験化合物を胃管栄養法により毎日投与する。薬剤の懸濁液を毎日調製する。血漿グルコース及びトリグリセリド濃度は、試験期間中3〜5日の間隔を置いて、尾を出血させて得た血液によって決定する。グルコース及びトリグリセリドの決定は、生理食塩水で1:6(v/v)に稀釈したヘパリン処理血漿を使用して、Boehringer Mannheim Hitachi 911自動分析器(Boehringer Mannheim,Indianapolis,IN)で実施する。痩せた動物は、同様に飼育された同年齢のヘテロ接合体マウスである。
以下の実施例は本発明を説明するために提供され、本発明をいかなる方法によっても制限するものとして解釈されるべきではない。本発明の範囲は添付の請求項によって定義されている。
(2S)−2−({3−〔4−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルフェニル〕−1−ベンゾフラン−5−イル}オキシ)プロパン酸
DMF(400mL)中の4−クロロフェノール(14.1g、0.11mmol)、4−フルオロベンズアルデヒド(12.4g、0.1mmol)及びCs2CO3(65.0g、0.20mmol)の不均一な混合物を90℃で6時間撹拌した。反応混合物を水(1.2L)に注ぎ、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機相を水(2×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、実質的に純粋な4−クロロフェノキシベンズアルデヒドを得て、それを次の工程に直接使用した。
工程1の粗アルデヒド(23.3g、0.10mmol)をジクロロメタン(500mL)に溶解し、m−クロロ過安息香酸(70%、50.0g、0.20mmol)及び重炭酸ナトリウム(25.2g、0.30mmol)を加えた。得られた不均一な混合物を、還流下で2時間撹拌及び加熱し、次に亜硫酸ナトリウム水溶液(0.5M、500mL)でクエンチした。25℃で30分間撹拌した後、有機相を分離し、水相をジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液(2×200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン及び酢酸エチルの8:2混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標記フェノールを得た。
DMF(300mL)中の工程2のフェノール(16.5g、75mmol)、臭化アリル(10.8g、90mmol)及び炭酸セシウム(48.7g、150mmol)の混合物を、25℃で6時間撹拌した。混合物を水(1.0L)に注ぎ、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(3×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を次の工程に直接使用した。
工程3の粗アリルエーテル(20.0g)を2,4,6−トリクロロベンゼン(60mL)に溶解し、溶液を還流下で4時間加熱した。室温に冷却した後、溶液をシリカゲルのカラムに直接装填し、ヘキサンと、ヘキサン及び酢酸エチルの8:2混合物で連続して溶出して、4−(4−クロロフェノキシ)−2−(2−プロペニル)フェノールを得た。
酢酸エチル(300mL)中の工程4の生成物(15.7g、60mmol)及び10%Pd/C(3.1g)の混合物を、水素(1気圧)下で撹拌した。反応が完了した(約30分)後、混合物を、セライトによって濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物15.7gを油状物として得て、それを放置して凝固させた。
−75℃に冷却した、ジクロロメタン(50mL)中の工程5のフェノール(2.6g、10mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(3.5mL、20mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.0mL、12mmol)を加えた。得られた溶液を徐々に0℃まで温め、水でクエンチした。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去によって残渣を得て、それをジエチルエーテルに再溶解し、シリカゲルの短いパッドによって濾過して、トリフルオロメタンスルホン酸4−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルフェニルを得た。
DMF(25mL)中の工程6の生成物(2.0g、5.0mmol)、n−ブチルビニルエーテル(25mmol)、トリエチルアミン(0.83mL、6.0mmol)、酢酸パラジウム(0.125mmol)及び1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(51.5mg、0.125mmol)の混合物を、窒素下、80℃で4時間加熱した。反応混合物を1N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
ジオキサン(20mL)中の工程7の生成物(1.2g、4.2mmol)の溶液に、室温で、臭素(0.25mL、5.0mmol)を滴下した。室温で2時間後、反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
DMF(10mL)中の工程8の生成物(0.50g、1.4mmol)、p−メトキシフェノール(2.8mmol)及び炭酸セシウム(0.91g、2.8mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を油状物として得た。
キシレン(10mL)中の工程9の生成物(0.46g、1.1mmol)及びAmberlyst−15(0.50g)の混合物を、140℃で2時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
氷浴で冷却した、ジクロロメタン(5.0mL)中の工程10の生成物(0.34g、0.86mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0M、1.7mL、1.7mmol)を加えた。反応混合物を1時間かけて徐々に室温に温め、酢酸エチルで稀釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、短いシリカゲルを通して濾過して、標記生成物を得た。
標記化合物を、工程11のフェノール及びメチル(R)−ラクテートを基質として使用して、以下の一般手順に従って調製した。
氷浴で冷却した、THF(30mL)中の適切なフェノール(5mmol)、乳酸メチル(7.5mmol)及びトリフェニルホスフィン(7.5mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(7.5mmol)を滴下した。反応混合物を室温に温め、1時間撹拌した。酢酸(0.1mL)を加え、反応混合物を濃縮した。残渣を、1:1ジエチルエーテル:ヘキサンで粉砕して、沈殿物を濾取した。濾液を濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、カップリング生成物を得た。カップリング生成物を、メタノール(50mL)に溶解し、2N NaOH(7.5mL)により室温で1時間処理した。反応混合物を2N塩酸(又は酢酸)で酸性化してpH3にし、濃縮した。残渣を、0.1%トリフルオロ酢酸で改質した水中アセトニトリル10〜100%勾配溶媒系を使用して、RP C18カラムの分取りHPLCにより精製して、最終生成物を得た。
1H NMR (600MHz,CD3OD)δ 7.65(s,1H),7.39(d,J=9.0Hz,1H),7.35(d,J=9.0Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,2H),6.97(d,J=3.0Hz,1H),6.96(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),6.88(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),6.80(d,J=2.4Hz,1H),4.52(q,d=7.2Hz,1H),2.56(t,J=7.8Hz,2H),1.51(d,J=7.2Hz,3H),1.45(m,2H),0.76(t,J=7.2Hz,3H).MS(ESI,m/z):450.9(M+1).
(2S)−2−({6−クロロ−3−〔4−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルフェニル〕−1−ベンゾフラン−5−イル}オキシ)プロパン酸
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.74(s,1H),7.66(s,1H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),7.28(d,J=8.5Hz,1H),7.04(d,J=9.0Hz,2H),7.00(d,J=8.5Hz,1H),6.96(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.90(s,1H),4.60(m,1H),2.55(t,J=7.5Hz,2H),1.62(d,J=7Hz,3H),1.45(m,2H),0.77(t,J=8.5Hz,3H).
(2S)−2−({3−〔4−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルフェニル〕−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸
DMF(60mL)中の実施例1工程6のトリフレート(3.98g、10mmol)、トリオクチルシラン(6.7mL、15mmol)、トリエチルアミン(7.0mL、25mmol)、酢酸パラジウム(0.22g、0.5mmol)及びジフェニルホスフィン(0.21g、0.5mmol)の混合物を、一酸化炭素(50psi)の雰囲気下、80℃で5時間撹拌した。次に反応を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
−75℃に冷却した、THF(50mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(2.75g、10mmol)の溶液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウム(1.6M、6.3mL、10mmol)の溶液を加えた。15分後、4−フルオロアニソール(1.3g、10mmol)を加え、溶液を2時間かけて徐々に−40℃に温めた。溶液を−75℃に再冷却し、THF(3mL)中の工程1のアルデヒド(1.4g、5.1mmol)の溶液をすばやく加えた。反応混合物を15分間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
ジクロロメタン(20mL)中の工程2の生成物(1.6g、4.0mmol)、N−メチルモルホリン−N−オキシド(0.70g、6.0mmol)、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(70mg、0.2mmol)及び4オングストローム モレキュラーシーブ(1.6g)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(60mL)で稀釈し、短いシリカゲルを通して濾過した。溶媒の除去により標記生成物を得た。
エタノール(40mL)中の工程3の生成物(1.6g、4.0mmol)、ヒドロキシアミン塩酸塩(2.8g、40mmol)及び炭酸ナトリウム(3.3g、40mmol)の混合物を、密閉管中、60℃で48時間撹拌した。沈殿物を濾取し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、オキシム生成物を得た。
DMF(20mL)中の工程4のオキシム(1.4g、3.3mmol)及び炭酸セシウム(2.1g、6.7mmol)の混合物を、80℃で18時間撹拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
0℃に冷却した、ジクロロメタン(15mL)中の工程5の生成物(1.0g、2.5mmol)の溶液に、ヘプタン中の三臭化ホウ素(1.0M、5.0mL、5.0mmol)の溶液を加えた。反応を25℃で30分間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.54(d,J=8.5Hz,1H),7.45(d,J=8.5Hz,1H),7.39(d,J=9.0Hz,1H),7.19(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),7.04−7.09(m,3H),6.94−6.98(m,2H),2.70(t,J=7.5Hz,2H),1.56(m,2H),0.83(t,J=7.5Hz,3H).
MS(ESI,m/z):380.1(M++1).
工程6のフェノール(0.38g、1.0mmol)及び(R)−乳酸メチル(0.16g、1.5mmol)を、実施例1工程11で記載された一般手順に従って反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.38−7.42(m,3H),7.30(m,1H),7.04−7.10(m,3H),6.94−7.0.(m,2H),4.83(q,J=7.5Hz,1H),2.70(t,J=7.5Hz,2H),1.70(d,J=7.5Hz,3H),1.53(m,2H),0.83(t,J=7.5Hz,3H).
MS(ESI,m/z):452.1(M+1).
(2S)−2−({4−クロロ−3−〔4−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルフェニル〕−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸
トルエン(5mL)中の実施例3の工程6で得たフェノール生成物(0.38g、1.0mmol)及びジイソブチルアミン(18μL、0.10mmol)の溶液に、塩化スルフリル(80μL、1.0mmol)を10分間かけて滴下した。得られた溶液を25℃で1時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチした。有機層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を亜硫酸ナトリウム2N溶液で洗浄した。溶媒を除去した後、粗生成物を、ヘキサン:酢酸エチル7:3で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を固体として得た。
MS (ESI, m/z): 415.2 (M++1).
工程1のフェノール生成物(0.38g、0.9mmol)及び(R)−乳酸メチル(0.16g、1.5mmol)を、実施例1工程11で記載された一般手順に従って反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.46(d,J=8.5,1H),7.43(d,J=9.0Hz,2H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.10(d,J=9.0Hz,2H),7.03(d,J=2.5Hz,1H),6.96(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),4.91(q,J=7.5Hz,1H),2.51(m,2H),1.65(d,J=7.5Hz,3H),1.47(m,2H),0.78(t,J=7.5Hz,3H).
MS(ESI,m/z):486.1(M++1).
(2R)−2−({6−クロロ−3−〔4−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルフェニル〕−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸
−75℃に冷却した、THF(500mL)中の2−クロロ−4−フルオロアニソール(16.5g、100mmol)の溶液に、ペンタン中のt−BuLi(1.7M、61.8mL、105mmol)の溶液を滴下した。反応を−75℃で15分間保持し、−75℃でトリメチルクロロシラン(19.0mL、150mmol)によりクエンチし、最後に重炭酸ナトリウム飽和溶液に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン:ジエチルエーテル20:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
−75℃に冷却した、THF(50mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペラジン(2.75g、10mmol)の溶液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウム(1.6M、6.3mL、10mmol)の溶液を加えた。15分後、4−フルオロ−2−クロロ−3−(トリメチルシリル)アニソール(2.3g、10mmol)を加え、溶液を2時間かけて徐々に−40℃に温めた。溶液を−75℃に再冷却し、THF(3mL)中の実施例3工程1のアルデヒド(1.4g、5.0mmol)の溶液を急激に加えた。反応混合物を15分間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
ジクロロメタン(20mL)中の工程2の生成物(1.9g、3.7mmol)、N−メチルモルホリン−N−オキシド(0.70g、6.0mmol)、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(70mg、0.2mmol)及び4オングストローム モレキュラーシーブ(2.0g)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(60mL)で稀釈し、シリカゲルの短い経路を通して濾過した。溶媒の除去により粗生成物を得た。粗生成物をTHF(20mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M、5.6mL、5.6mmol)で10分間処理した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
エタノール(30mL)中の工程3の生成物(1.4g、3.2mmol)、ヒドロキシアミン塩酸塩(2.2g、32mmol)及び炭酸ナトリウム(2.6g、32mmol)の混合物を、密閉管中、60℃で72時間撹拌した。沈殿物を濾取し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、オキシム生成物を得た。
DMF(20mL)中の工程4のオキシム(1.2g、2.7mmol)及び炭酸セシウム(1.7g、5.4mmol)の混合物を、80℃で18時間撹拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
0℃に冷却した、ジクロロメタン(15mL)中の工程5の生成物(0.82g、1.9mmol)の溶液に、ヘプタン中の三臭化ホウ素(1.0M、3.8mL、3.8mmol)の溶液を加えた。反応を25℃で30分間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
工程6のフェノール(0.38g、1.0mmol)及び(S)−乳酸メチル(0.16g、1.5mmol)を、実施例1工程11で記載された一般手順に従って反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.82(s,1H),7.48(d,J=8.5,1H),7.42(d,J=9.0Hz,2H),7.10(d,J=9.0Hz,2H),7.06(d,J=2.5Hz,1H),7.02(s,1H),6.98(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),4.49(q,J−7.5Hz,1H),2.68(t,J=2.5Hz,2H),1.63(d,J=7.5Hz,3H),1.50(m,2H),0.81(t,J=7.5Hz,3H).
MS(ESI,m/z):486.1(M++1).
(2S)−2−({6−クロロ−3−〔4−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルフェニル〕−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.82(s,1H),7.48(d,J=8.5,1H),7.42(d,J=9.0Hz,2H),7.10(d,J=9.0Hz,2H),7.06(d,J=2.5Hz,1H),7.02(s,1H),6.98(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),4.49(q,J=7.5Hz,1H),2.68(t,J=2.5Hz,2H),1.63(d,J=7.5Hz,3H),1.50(m,2H),0.81(t,J=7.5Hz,3H).
MS(ESI,m/z):486.1(M++1).
(2S)−2−({6−クロロ−3−〔4−(4−メチルフェノキシ)−2−プロピルフェニル〕−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸
MS(ESI,m/z):466.2(M+1).
(2S)−2−({6−クロロ−3−〔4−(4−エチルフェノキシ)−2−プロピルフェニル〕−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸
MS(ESI,m/z):480.3(M+1).
(2S)−2−〔(6−クロロ−3−{2−プロピル−4−〔4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ〕フェニル}−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル)オキシ〕プロパン酸
MS(ESI,m/z):536.2(M+1).
(2S)−2−({6−クロロ−3−〔4−(3−クロロフェノキシ)−2−プロピルフェニル〕−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸
MS(ESI,m/z):486.1(M+1).
(2S)−2−({6−クロロ−3−〔4−(3−クロロ−4−メチルフェノキシ)−2−プロピルフェニル〕−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸
MS(ESI,m/z):500.2(M+1).
({6−クロロ−3−〔6−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル〕−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)酢酸
ベンゼン:MeOH(7:1、1.0L)中の2,6−ジクロロニコチン酸(52g、0.27mmol)の溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘプタン中1M)の溶液を、ガスの発生が止まるまで、そして黄色が残存するまで滴下した(約320mL、1.2当量)。揮発物を除去し、残渣を、ヘキサン:酢酸エチル7:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色の固体として得た。
無水DMF(1.0L)中の工程1の生成物(54g、0.26mol)、p−クロロフェノール(31.7g、0.25mol)及び炭酸セシウム(101.4g、0.31mol)の混合物を、25℃で約2時間又は出発材料の5%未満が残るまで撹拌した。次に反応混合物を水(2.5L)に注ぎ、酢酸エチル(2×800mL)で抽出した。有機層を水(2×300mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物を、ヘプタン:酢酸エチル7:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
−30℃に冷却した、THF(1.2L)中の工程2の生成物(73.0g、0.245mol)及びFe(acac)3(4.3g、12.2mmol)の溶液に、塩化n−プロピルマグネシウム(Et2O中2M、245mL、0.49mol)の溶液を45分間かけて加え、その間、反応温度を−30℃未満に維持した。暗色の反応混合物を更に15分間撹拌し、NH4Cl飽和水溶液(1.5L)に注いだ。有機層を分離し、ブライン(1×250mL)で洗浄した。溶媒を除去した後、粗生成物を、ヘキサン100%、次にヘキサン:酢酸エチル15:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を油状物として得た。
−75℃に冷却した、トルエン(500mL)中の工程3の生成物(48g、157mmol)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1.0M、314mL、314mmol)の溶液を45分間かけて加えた。−75℃で更に30分後、反応混合物を1N塩酸(1.5L)の氷冷溶液に注ぎ、混合物を室温で30分間撹拌した。生成物を酢酸エチル(2×500mL)で抽出し、有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和溶液及びブラインで洗浄した。溶媒を除去した後、粗生成物を、ヘキサン:酢酸エチル7:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を油状物として得た。
ジクロロメタン(500mL)中の工程4の生成物(30.5g、110mmol)、N−メチルモルホリン−N−オキシド(19.3g、165mmol)、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(1.9g、5.5mmol)及び4オングストローム モレキュラーシーブ(55g)の混合物を、水浴により20℃で冷却し、1時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(1.5L)で稀釈し、15分間撹拌し、短いシリカゲルを通して濾過した。溶媒の除去により、標記生成物を明黄色の油状物として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.30(s,1H),8.18(d,J=8.5Hz,1H),7.42(d,J=9.0Hz,2H),7.16(d,J=9.0Hz,2H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),3.06(t,J=7.5Hz,2H),1.72(m,2H),0.97(t,J=7.5Hz,3H).
MS(ESI,m/z):276.1(M++1).
−75℃に冷却した、THF(500mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(27.5g、100mmol)の溶液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウム(1.6M、63mL、100mmol)の溶液を加えた。15分後、4−フルオロ−2−クロロ−3−(トリメチルシリル)アニソール(23g、100mmol)を加え、溶液を2時間かけて徐々に−50℃に温めた。溶液を−75℃に再冷却し、THF(30mL)中の工程5のアルデヒド(21g、75mmol)の溶液を急激に加えた。反応混合物を15分間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
ジクロロメタン(200mL)中の工程6の生成物(19.0g、37mmol)、N−メチルモルホリン−N−オキシド(7.0g、60mmol)、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(0.70g、2.0mmol)及び4オングストローム モレキュラーシーブ(20g)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(600mL)で稀釈し、シリカゲルの短い経路を通して濾過した。溶媒の除去により粗生成物を得た。粗生成物を含水THF(200mL、水2%)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M、56mL、56mmol)で10分間処理した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
エタノール(300mL)中の工程7の生成物(14g、32mmol)、ヒドロキシアミン塩酸塩(22g、320mmol)及び炭酸ナトリウム(26g、320mmol)の混合物を、密閉管中、60℃で72時間撹拌した。固体を濾取し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記オキシムを得た。
DMF(200mL)中の工程8のオキシム(12.0g、27mmol)及び炭酸セシウム(17g、54mmol)の混合物を、80℃で18時間撹拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
工程9の生成物(4.3g、10mmol)及び三臭化ホウ素硫化ジメチル錯体(12.4g、40mmol)を、ジクロロエタン(100mL)中で混合した。得られた溶液を85℃で18時間加熱した。混合物を酢酸エチル(200mL)で稀釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.79(d,J=8.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.43(d,J=9.0Hz,2H),7.20(d,J=9.0Hz,2H),7.15(s,1H),6.88(d,J=8.5Hz,2H),5.80(br.s,1H),2.75(t,J=7.5Hz,2H),1.67(m,2H),0.85(t,J=7.5Hz,3H).
DMF(10mL)中の工程10のフェノール(0.42g、1.0mmol)、ブロモ酢酸メチル(0.23g、1.5mmol)及び炭酸セシウム(0.49g、1.5mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、濃縮した。残渣をメタノール(10mL)に取り、2N NaOH(1.5mL)で1時間処理した。混合物を酢酸(1mL)で酸性化し、濃縮した。残渣を、0.1%酢酸で改質した水中アセトニトリル10〜100%勾配溶媒系を使用する、RP−C18カラムの分取りHPLCにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.80(s,1H),7.77(d,J=8.5,1H),7.42(d,J=9.0Hz,2H),7.19(d,J=9.0Hz,2H),6.96(s,1H),6.86(d,J=8.5Hz,1H),4.74(s,2H),2.70(t,J=2.5Hz,2H),1.63(m,2H),0.81(t,J=7.5Hz,3H).
MS(ESI,m/z):473.2(M++1).
2−({6−クロロ−3−〔6−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル〕−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)ブタン酸
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.79(s,1H),7.74(d,J=8.5,1H),7.42(d,J=9.0Hz,1H),7.19(d,J=9.0Hz,2H),6.93(s,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),4.66(t,J=7.5Hz,1H),2.69(t,J=7.5Hz,2H),2.12(m,2H),1.62(m,2H),1.16(t,J=7.5Hz,3H),0.80(t,J=7.5Hz,3H).
MS(ESI,m/z):501.3(M++1).
(2S)−2−({6−クロロ−3−〔6−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル〕−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸
氷浴で冷却した、THF(30mL)中の実施例12工程10のヒドロキシベンゾイソオキサゾール(2.1g、5.0mmol)、(R)−乳酸メチル(0.78g、7.5mmol)及びトリフェニルホスフィン(2.0 、7.5mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(1.3g、7.5mmol)を滴下した。反応混合物を室温に温め、1時間撹拌した。酢酸(0.1mL)を加え、反応混合物を濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル:ヘキサン1:1(20mL)で粉砕し、混合物をシリカゲルのカラムで濾過して、標記生成物を得た。
工程1のエステル(2.3g、4.5mmol)をメタノール(45mL)に溶解し、2N NaOH(4.5mL、9.0mmol)により室温で1時間処理した。反応混合物を酢酸(2.0mL)で酸性化し、メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに取り、得られた溶液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去した後、粗酸をエーテル−ヘキサン(1:10)から再結晶させて、標記生成物を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.80(s,1H),7.74(d,J=8.5,1H),7.42(d,J=9.0Hz,1H),7.19(d,J=9.0Hz,2H),7.01(s,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),4.80(q,J=7.5Hz,1H),2.69(t,J=2.5Hz,2H),1.76(d,J=7.5Hz,3H),1.62(m,2H),0.80(t,J=7.5Hz,3H).
MS(ESI,m/z):486.9(M++1).
実施例14の化合物である(2S)−2−({6−クロロ−3−〔6−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル〕−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸を、また、以下の多工程経路に従って製造した。これは、下記のシーケンスの工程9及び10におけるS−14である。
50Lの円筒形容器中で、メチルエステルS−13(2.3kg)を、MeCN 12.5Lに溶解し、1N NaOH 10Lと混合した。溶液を周囲温度で2〜3時間熟成させた。トルエン(25L)を加え、続いて濃HClを加えて、pH2〜3にした(0.85L)。得られた層を分離した。有機層をブライン15Lで洗浄し、Na2SO4及びEcorsorb C−933 0.7kgで乾燥した。スラリーを濾過し、ケーキをトルエン10Lで洗浄した。100LのRBF中で、濾液をバッチ濃縮して15Lにした。
(2S)−2−({6−クロロ−3−〔6−(4−フルオロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル〕−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸
MS(ESI,m/z):471.2(M++1).
(2S)−2−{〔6−クロロ−3−(6−フェノキシ−2−プロピルピリジン−3−イル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル〕オキシ}プロパン酸
MS(ESI,m/z):453.2(M++1).
(2R)−2−({6−クロロ−3−〔6−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル〕−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸
MS(ESI,m/z):486.9(M++1).
(2S)−2−({6−クロロ−3−〔6−(4−シアノフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル〕−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸
MS(ESI,m/z):478.22(M++1).
(2S)−2−({6−クロロ−3−〔6−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−3−イル〕−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸
MS(ESI,m/z):445.0(M++1).
(2S)−2−({6−クロロ−3−〔6−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル〕−1−メチル−1H−インダゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸
DMSO(10mL)中の実施例12工程7のケトン(0.86g、2.0mmol)及びメチルヒドラジン(0.18g、4.0mmol)の溶液を、80℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチルで稀釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
工程1の化合物を、実施例12工程9で記載された手順に従って、三臭化ホウ素ジメチルスルフィド錯体で処理して、標記生成物を固体として得た。
工程2のフェノール(0.43g、1.0mmol)及び(R)−乳酸メチル(0.16g、1.5mmol)を、実施例1工程11で記載された一般手順に従って反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.83(d,J=8.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.42(d,J=8.5Hz,2H),7.18(d,J=8.5Hz,2H),6.98(s,1H),6.86(d,J=8.5Hz,1H),4.40(m,1H),4.07(s,3H),2.71(m,2H),1.59(d,J=6.5Hz,3H),1.55(m,2H),0.75(t,J=8.5Hz,3H).
MS(ESI,m/z):500.2(M++1).
(2S)−2−({6−クロロ−3−〔6−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル〕−1H−インダゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.73(d,J=8.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.32(d,J=8.5Hz,2H),7.15(d,J=8.5Hz,2H),6.92(s,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),4.40(q,J=6.5Hz,1H),2.71(m,2H),1.59(d,J=6.5Hz,3H),1.55(m,2H),0.80(t,J=7.5Hz,3H).
MS(ESI,m/z):487.2(M++1).
(2S)−2−{〔6−クロロ−3−〔6−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル〕−1−(メチルスルホニル)−1H−インダゾール−5−イル〕オキシ}プロパン酸
1H NMR(500MHz,CD3OD) δ 7.83(d,J=8.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.25(d,J=8.5Hz,2H),6.99(s,1H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),4.41(q,J=6.5Hz,1H),2.86(s,3H),2.72(m,2H),1.61(d,J=6.5Hz,3H),1.50(m,2H),0.81(t,J=7.5Hz,3H).
MS(ESI,m/z):565.3(MH+).
(2S)−2−({8−〔4−(4−フルオロベンゾイル)フェニル〕−2−ナフチル}オキシ)プロパン酸
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.05mL、6.25mmol、1.1当量)を、塩化メチレン(28mL、0.2M)中に撹拌している7−メトキシテトラロン(化合物3−1)(1.0g、5.68mmol)及び2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン(1.28g、6.25mmol、1.1当量)の混合物に、窒素雰囲気下、0℃で滴下した。添加が完了した後、反応を室温に温め、30分間撹拌した。この時間の後、反応を、エチルエーテル(100mL)で稀釈し、飽和NaHCO3溶液(1×)、H2O(1×)及びブライン(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、溶媒を減圧下で除去して、粗油状物を得た。粗油状物を、ヘキサン/酢酸エチル(勾配溶出、95:5から50:50)で溶出するSiO2により精製して、化合物3−2を油状物として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.1(1H,d,8.3Hz),6.93(1H,d,2.6Hz),6.83(1H,dd,2.6,8.3Hz),6.06(1H,t,4.7Hz),3.83(3H,s),2.82(2H,t,8Hz),2.52(2H,m).
エノールトリフレート3−2(219mg、0.71mmol)及びDDQ(194mg、0.852mmol、1.2当量)の混合物を、ジオキサン(2.8mL、0.25M)中、還流下で1.5時間撹拌した。この時間の後、反応を室温に冷却し、シリカベッドで濾過した。次にシリカを、ヘキサン/酢酸エチル(7:3、100mL)で洗浄した。合わせた洗浄液を減圧下で濃縮して、化合物3−3を明黄褐色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
1H NMR (600MHz,CDCl3)δ 7.81(1H,d,9.0Hz),7.80(1H,d,8.0Hz),7.44(1H,d,7.8Hz),7.34(1H,t,7.9Hz),7.32(1H,d,2.3Hz),7.25(1H,dd,2.4,8.9Hz),3.97(3H,s).
トリフレート3−3(195mg、0.633mmol)、4−ホルミルフェニルボロン酸(114mg、0.76mmol、1.2当量)及びパラジウム(0)テトラキス−(トリフェニルホスフィン)(73mg、0.12mmol、0.1当量)の二相性懸濁液を、トルエン(4.8ml)エタノール(1.5mL)及び2M Na2CO3(0.7mL)中、還流下で2時間撹拌した。この時間の後、反応を室温に冷却し、エーテル(100mL)で稀釈し、次にH2O(2×)及びブライン(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、次に溶媒を減圧下で除去して、化合物3−4を粗油状物として得た。粗油状物を、ヘキサン/酢酸エチル(勾配溶出、95:5から50:50)で溶出するSiO2により精製して、油状物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 10.15(1H,s),8.05(2H,d,8Hz),7.87(2H,d,8.7Hz),7.73(2H,d,8Hz),7.43(2H,m),7.22(1H,dd,2.6,9.0Hz),7.16(1H,d,2.6Hz),3.79(3H,s).
4−フルオロフェニルマグネシウムブロミド(0.56mL、0.65mmol、エーテル中1M)の溶液を、テトラヒドロフラン(5mL、0.1M)中のアルデヒド3−4(142mg、0.541mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、−78℃で滴下した。20分後、反応を室温に温めた。次に反応を塩化アンモニウム水溶液(5mL)でクエンチした。混合物をエーテル(100mL)で稀釈し、次にH2O(2×)及びブライン(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、溶媒を減圧下で除去して、化合物3−5を不安定な粗油状物として得て、それを精製しないで直ぐに使用した。
TPAP(19mg、0.54mmol、0.1当量)を、塩化メチレン(5mL、0.1M)中のビスベンジル型アルコール3−5(0.541mmol、0.1M)及びN−メチルモルホリン−N−オキシド(76mg、0.65mmol、1.5当量)の撹拌溶液に0℃で加えた。3時間後、反応をSiO2で濾過し、次にSiO2をヘキサン/酢酸エチル(7:3、30mL)で洗浄した。合わせた洗浄液を減圧下で濃縮して、化合物3−6を油状物として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.99−7.95(4H,m),7.87−7.86(2H,m),7.68(2H,d,8.2Hz),7.45(2H,m),7.26−7.22(4H,m),3.82(3H,s).
三臭化ホウ素(0.703mL、0.703mmol、1.3当量、CH2Cl2中1.0M)を、CH2Cl2中のエーテル3−6の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃で滴下した。添加が完了した後、反応を室温に温め、次にさらに1.5時間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、15分間撹拌した。二相性混合物をエーテル(100mL)で稀釈し、次にH2O(1×)及びブライン(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、溶媒を減圧下で除去して、粗油状物を得た。粗油状物を、ヘキサン/酢酸エチル(勾配溶出、95:5から50:50)で溶出するSiO2により精製して、化合物3−7を黄色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.98−7.92(4H,m),7.89−7.85(2H,m),7.25−7.22(3H,m),7.17(1H,dd,2.5,8.7Hz),5.12(1H,brs).
アジドジカルボン酸ジエチル(0.024ml、0.148mmol、1.5当量)を、CH2Cl2(1mL、0.1M)中のビアリールフェノール3−7(34mg、0.099mmol)、トリフェニルホスフィン(39mg、0.148mmol、1.5当量)及び(R)−乳酸イソブチル(0.023mL、0.148 、1.5当量)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で加えた。1.5時間後、反応を、SiO2で処理しないで直接精製して(ヘキサン/酢酸エチル、4:1)、化合物3−8を油状物として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.00−7.93(4H,m),7.89−7.85(2H,m),7.62(2H,d,8Hz),7.47−7.43(2H,m),7.27−7.22(3H,m),7.18(1H,d,2.5Hz),4.77(1H,q,6.8Hz),3.94(1H,dd,6.9,10.5Hz),3.8091H,dd,6.9,10.5Hz),1.83(1H,septet,6.9Hz),1.65(3H,d,6.8Hz),0.81(6H,t,6.8Hz).
イソブチルエステル3−8(38mg、0.081mmol)を、THF/メタノール(1:1、0.4mL)中の1M NaOH水溶液で18時間撹拌した。反応を、分取TLC(20cm×20cmプレート、SiO2、1000ミクロン、ヘキサン/酢酸エチル/HOAc、7:3:0.1)により直接精製して、標記化合物を固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.94−7.90(2H,m),7.83−7.80(2H,m),7,72(2H,d,6.9Hz),7.43(1H,d,7.1Hz),7.32−7.25(3H,m),7.24−7.21(2H,m),7.18(1H,dd,2.5,8.9Hz),7.11(1H,d,2.2Hz),4.71(1H,q,6.7Hz),1.67(3H,d,6.7Hz).MS(M+H)415.
({8−〔2−(4−クロロフェノキシ)ピリミジン−5−イル〕−2−ナフチル}オキシ)酢酸
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.25(1H,d,J=2.7Hz),8.06(1H,dd,J=6.9,1.4Hz),7.85(1H,d,J=8.0Hz),7.75(1H,d,J=9.0Hz),7.35(1H,dd,J=8.0,6.9Hz),7.17(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),3.98(s,3H),1.45(s,12H).
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.84(2H,s),7.93(1H,d,J=8.0Hz),7.89(1H,d,J=8.9Hz),7.48(1H,t,J=7.2Hz),7.39(1H,dd,7.2,1.1Hz),7.26(1H,dd,J=8.9,2.4Hz),7.01(1H,d,J=2.4Hz),3.85(3H,s).MS(M+H)271.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.49(1H,s),7.93(1H,d,J=8.0Hz),7.89(1H,d,J=8.9Hz),7.47(1H,dd,J=8.1,7.1Hz),7.32(1H,dd,J=7.0,1.1Hz),7.25(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),6.59(1H,d,J=2.5Hz),3.79(3H,s),3.79−2.59(1H,m),2.55−2.49(1H,m),1.63−1.59(2H,m),1.30−1.15(2H,m),0.74(3H,t,J=7.3Hz).MS(M+H)327.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.34(1H,s),7.87(1H,d,J=8.0Hz),7.84(1H,d,J=8.9Hz),7.43−7.403H,m),7.29−7.27(3H,m),7.21(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),6.65(1H,d,J=2.3Hz),3.77(3H,s),2.55−2.50((1H,m),2.48−2.43(1H,m),1.61−1.56(2H,m),1.26−1.11(2H,m),0.71(3H,t,J=7.4Hz);MS(M+H)419.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.32(1H,s),7.87−7.84(2H,m),7.39−7.29(3H,m),7.27(1H,d,J=1Hz),7.22(1H,d,J=8.2Hz),7.14−7.12(2H,m),6.69(1H,d,J=1.9Hz),2.47−2.38(2H,m),1.52−1.45(2H,m),1.09−1.04(2H,m),0.61(3H,t=7.3Hz);MS(M+H)405.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.33(1H,s),7.90(2H,d,J=9Hz),7.48−7.43(3H,m),7.33−7.29(4H,m),6.64(1H,d,J=2.6Hz),4.58(2H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),2.55−2.41(2H,m),1.62−1.54(2H,m),1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.17−1.11(2H,m),0.72(3H,t,J=7.3Hz);MS(M+H)491.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(1H,brs),7.89−7.86(2H,m),7.46−7.40(3H,m),7.31−7.25(4H,m),6.61(1H,brs),4.61(2H,brs),2.52−2.4(2H,m),1.12−1.06(2H,m),0.67(3H,t,J=7.1Hz);MS(M+H)463.
Claims (18)
- 式I:
環Aは、O、S及びNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員芳香族又は芳香族複素環であり、ここで環Aは、環Aが縮合しているフェニル環と一緒になって、ナフタレン又はベンゾ芳香族複素環を形成し、
Ar1及びAr2は、それぞれ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピラジニル及びピリミジニルからなる群より独立して選択される炭素環式又は複素環式芳香族基であり、前記芳香族基は、ハロゲン、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−OC1〜C6アルキル、−OC2〜C6アルケニル、−C(=O)C1〜C6アルキル、−S(O)nC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、−OC3〜C7シクロアルキル、−NO2及び−CNから独立して選択される1〜4つの置換基で置換されていてもよく、ここで、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−OC1〜C6アルキル、−OC2〜C6アルケニル、−C(=O)C1〜C6アルキル、−S(O)nC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル及び−OC3〜C7シクロアルキルは、それぞれ、1〜5つのハロゲンで置換されていてもよく、
Bは、−O−、−S(O)n−、−N(R3)−、−C(=O)−、−C(R4)2−及び−C3−6シクロアルキリデン−からなる群より選択され、
−WZは、−O−C(R5)(R6)−Z、−S(O)n−C(R5)(R6)−Z及び−CH2−C(R5)(R6)−Zからなる群より選択され、
Zは、−CO2R7及びテトラゾールからなる群より選択され、
R1及びR2は、それぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−C1〜C5アルキル、−OC1〜C5アルキル、−C(=O)C1〜C5アルキル、−S(O)nC1〜C5アルキル及びC3−6シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで、C1〜C5アルキル、−OC1〜C5アルキル、−C(=O)C1〜C5アルキル、−S(O)nC1〜C5アルキル及びC3−6シクロアルキルは、1〜5つのハロゲンで置換されていてもよく、
R3は、H及びC1〜C5アルキルからなる群より選択され、
R4は、それぞれ、H、ハロゲン及び−C1〜C5アルキルからなる群より独立して選択され、ここで−C1〜C5アルキルは、1〜5つのハロゲンで置換されていてもよく、
R5及びR6は、それぞれ、H、ハロゲン、−C1〜C5アルキル、−OC1〜C5アルキル、−C2〜C5アルケニル、−OC2〜C5アルケニル、C3−6シクロアルキル、−(CH2)mフェニル及び−O(CH2)mフェニルからなる群より独立して選択され、ここで、−C1〜C5アルキル、−OC1〜C5アルキル、−C2〜C5アルケニル及び−OC2〜C5アルケニルは、1〜5つのハロゲンで置換されていてもよく、ここで、C3−6シクロアルキル、並びに−(CH2)mフェニル及び−O(CH2)mフェニルのフェニルは、ハロゲン、C1〜C3アルキル及び−OC1〜C3アルキルから独立して選択される1〜5つの基で置換されていてもよく、前記C1〜C3アルキル及び−OC1〜C3アルキルは、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよいか、あるいはR5及びR6は、一緒になって、C3〜C6シクロアルキル基を形成してもよく、前記C3〜C6シクロアルキル基は、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよく、
R7は、H及び−C1〜C6アルキルからなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキルは、1〜5つのハロゲンで置換されていてもよく、
mは、それぞれの場合、0〜2の整数であり、
nは、それぞれの場合、0〜2の整数であり、
pは、0〜3の整数であり、
qは、0〜3の整数である〕で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 環Aが、環Aが縮合しているフェニル環と一緒になって、キノリル、イソキノリル、ベンゾイソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル及びベンゾチエニルからなる群より選択されるナフタレン環又はベンゾ芳香族複素環を形成する、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 環Aが、環Aが縮合しているフェニル環と一緒になって、キノリル、ベンゾイソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル及びベンゾチエニルからなる群より選択されるナフタレン環又はベンゾ芳香族複素環を形成し、
Ar1が、フェニル、ピリミジニル及びピリジニルからなる群より選択され、Ar2が、フェニル及びピリジニルからなる群より選択され、ここで、Ar1及びAr2が、それぞれ、ハロゲン、−C1〜C4アルキル、−OC1〜C4アルキル、−S(O)nC1〜C4アルキル、−NO2及び−CNからなる群より独立して選択される1〜4つの置換基で置換されていてもよく、ここで、−C1〜C4アルキル、−OC1〜C4アルキル及び−S(O)nC1〜C4アルキルが、それぞれ、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよく、
Bが、−O−及び−C(=O)−から選択され、
−WZが、−O−C(R5)(R6)−CO2R7であり、
R1及びR2が、それぞれ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C3アルキル、−OC1〜C3アルキル、−S(O)2CH3及び−S(O)2CF3からなる群より独立して選択され、ここで、−C1〜C3アルキル及び−OC1〜C3アルキルが、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよく、
R5及びR6が、それぞれ、H、ハロゲン及び−C1〜C4アルキルからなる群より独立して選択され、ここで−C1〜C4アルキルが、1〜5つのハロゲンで置換されていてもよく、
R7が、H及びC1〜C6アルキルからなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキルが、1〜5つのハロゲンで置換されていてもよく、
nが、0〜2の整数であり、
pが、0〜2の整数であり、
qが、0〜2の整数である請求項2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 環Aが、環Aが縮合しているフェニル環と一緒になって、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル及びベンゾフリルからなる群より選択されるナフタレン環又はベンゾ芳香族複素環を形成し、
Ar1が、フェニル及びピリジニルからなる群より選択され、該Ar1がC1〜C4アルキルから独立して選択される1〜2つの基で置換されていてもよく、ここでC1〜C4アルキルが、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよく、
Ar2がフェニルであり、該Ar2が、ハロゲン、−CN、−C1〜C3アルキル及び−OC1〜C3アルキルから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されていてもよく、ここで、−C1〜C3アルキル及び−OC1〜C3アルキルは、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよく、
Bが−O−であり、
−WZが、−O−C(R5)(R6)−CO2Hであり、
R1が、それぞれ、ハロゲン、−C1〜C3アルキル及び−OHからなる群より独立して選択され、ここで−C1〜C3アルキルが、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよく、
R2が、それぞれ、−C1〜C3アルキル、−S(O)2CH3及び−S(O)2CF3からなる群より独立して選択され、ここで−C1〜C3アルキルが、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよく、
R5及びR6が、それぞれ独立して、H又は−C1〜C3アルキルであり、
pが、0〜2の整数であり、
qが、0〜2の整数である請求項3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Ar1が、フェニル、ピリミジニル及びピリジニルからなる群より選択され、C1〜C4アルキルから独立して選択される1〜2つの基で置換されていてもよく、ここでC1〜C4アルキルが、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよく、
Ar2がフェニルであり、該Ar2が、ハロゲン、−CN、−C1〜C3アルキル及び−OC1〜C3アルキルから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されていてもよく、ここで、−C1〜C3アルキル及び−OC1〜C3アルキルは、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよく、
Bが、−O−及び−C(=O)−から選択され、
−WZが、−O−C(R5)(R6)−CO2R7であり、
R1が、それぞれ、ハロゲン、−C1〜C3アルキル、−OC1〜C3アルキル及び−OHからなる群より独立して選択され、ここで−C1〜C3アルキル及び−OC1〜C3アルキルは、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよく、
R2が、それぞれ、H、−C1〜C3アルキル、−S(O)2CH3及び−S(O)2CF3からなる群より独立して選択され、ここで−C1〜C3アルキルは、1〜3つのハロゲンで置換されていてもよく、
R5及びR6が、それぞれ、H及び−C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択され、ここで−C1〜C3アルキルが、1〜5つのハロゲンで置換されていてもよく、
R7が、H又は−C1〜C5アルキルであり、
pが、0〜2の整数である請求項5記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 式III:
X−Yは、−O−N=、−N(R2)−N=及び−O−C(R2)=からなる群より選択され、
Ar1は、フェニル、ピリミジニル及びピリジニルからなる群より選択され、ここでAr1は、1〜3つのFで置換されていてもよい1つの−C2〜C4アルキル基で置換されていてもよく、
R1は、それぞれ、ハロゲン、CH3、−CF3、−OH、−OCH3及び−OCF3からなる群より独立して選択され、
R2は、H、−C1〜C3アルキル、−CF3、−S(O)2CH3及び−S(O)2CF3からなる群より選択され、
R5は、H又は−C1〜C5アルキルであり、
R6は、C1〜C3アルキルである〕を有する請求項6記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Ar1が、フェニル、ピリミジニル及びピリジニルからなる群より選択され、ここでピリジニルが、Ar1が結合している環Aの3位のC原子に結合しており、ピリミジニルが、Ar1が結合している環Aの5位のC原子に結合しており、Ar1が、1〜3つのFで場置換されていてもよい1つの−C2〜C4アルキルで置換されており、
Ar2がフェニルであり、該Ar2が、ハロゲン、−CN、−C1〜C2アルキル、−CF3、−OCH3及び−OCF3から独立して選択される1〜2つの置換基で置換されていてもよく、
Bは−O−であり、
R1が、それぞれ、ハロゲン、−CH3、−CF3及び−OHからなる群より独立して選択され、
R2が、H、−CH3、−CF3、−S(O)2CH3及び−S(O)2CF3からなる群より選択され、
R5が、H又は−CH3であり、
R6が、−C1〜C3アルキルである請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R8がn−プロピルであり、
R2が、H、−CH3又は−S(O)2CH3であり、
R6がC1〜C2アルキルである、式Vを有する請求項10記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - X−Yが−O−N=であり、Dが−N=である、請求項11記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 2型糖尿病の治療のための薬剤の製造における、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- (1)インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)、(2)高血糖症、(3)低糖耐能、(4)インスリン抵抗性、(5)肥満症、(6)脂質障害、(7)異常脂質血症、(8)高脂血症、(9)高トリグリセリド血症、(10)高コレステロール血症、(11)低HDLレベル、(12)高LDLレベル、(13)アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、(14)血管再狭窄、(15)過敏性腸症候群、(16)炎症性腸疾患、(17)クローン病、(18)潰瘍性大腸炎、(19)腹部肥満、(20)網膜症、(21)乾癬、(22)高血圧、(23)代謝症候群、(24)卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)及び、インスリン抵抗性が成因である他の疾患、障害又は症状からなる群より選択される1つ以上の疾患、障害又は症状を治療する方法であって、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を、そのような治療が必要な患者に投与することを含む方法。
- インスリン非依存性(2型)糖尿病を、その治療が必要な患者において治療する方法であって、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記患者に投与することを含む方法。
- (1)請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
(2)以下:
(a)PPARγアゴニスト及び部分アゴニスト:
(b)ビグアナイド剤、
(c)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)インヒビター、
(d)ジベプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)インヒビター、
(e)インスリン又は擬インスリン、
(f)スルホニル尿素、
(g)αグルコシダーゼインヒビター、
(h)(i)HMG−CoAレダクターゼインヒビター、(ii)胆汁酸捕捉剤、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、(iv)ナイアシンレセプターアゴニスト、(v)PPARαアゴニスト、(vi)コレステロール吸収インヒビター、(vii)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)インヒビター、(viii)CETPインヒビター及び(ix)フェノール系酸化防止剤からなる群より選択される、患者の脂質プロフィールを改善する作用物質、
(i)PPARα/γデュアルアゴニスト、
(j)PPARδアゴニスト、
(k)抗肥満性化合物、
(l)回腸胆汁酸トランスポーターインヒビター、
(m)抗炎症剤、
(n)グルカゴンレセプターアンタゴニスト、
(o)GLP−1、
(p)GIP−1、及び
(q)GLP−1類似体からなる群より選択される1つ以上の化合物、並びにこれらの化合物の薬学的に許容される塩と、
(3)薬学的に許容される担体
とを含む医薬組成物。
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