ES2342596T3 - Indoles con actividad anti-diabetica. - Google Patents

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Sheryl D. Debenham
Kun Liu
Peter T. Meinke
Harold B. Wood
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 está seleccionado entre (a) -X-Aril-Y-Z, y (b) -X-Heteroaril-Y-Z, en las que el arilo y el heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre A; Arilo es fenilo o naftilo; Heteroarilo es una estructura de anillo aromático monocíclico o bicíclico condensado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, y S(O)n, en las que el anillo monocíclico o cada anillo de la estructura de anillos bicíclicos es un anillo de 5 a 6 miembros; X está seleccionado entre el grupo constituido por un enlace, CH2, CH(CH3), C(CH3)2, y cicloalquilideno C3-C6; Y está seleccionado entre el grupo constituido por -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)-, -OCR7R8-, -SCR7R8- y -CH2CR5R6-; Z está seleccionado entre el grupo constituido por -CO2H y tetrazol; A está seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C1-4, alquenilo C1-4, -O-alquilo C1-4, y halógeno, en las que cada uno del alquilo, el alquenilo y el -O-alquilo está opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos; cada uno de R5, R6, R7, y R8 está seleccionado independientemente entre el grupo constituido por H, halógeno, alquilo C1-C5, -O-alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, -O-alquenilo C2-C5, cicloalquenilo C3-6, fenilo, y -CO2H, en los que el alquilo C1-C5, -O-alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, -O-alquenilo C2-C5, cicloalquilo C3-6, y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos, y el cicloalquilo C3-6 y fenilo están además opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C3 y -O-alquilo C1-C3, estando dicho alquilo C1-C3 y -O-alquilo C1-C3 opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos; O, como alternativa, R7 y R8 pueden unirse conjuntamente para formar un grupo cicloalquilo C3-C6, estando dicho grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos; O, como alternativa, cuando R1 es -X-Fenil-Y-Z, Y es -OCR7R8, y R7 se selecciona entre el grupo constituido por H, halógeno, alquilo C1-C5, -O-alquilo C1-C5, alquilo C2-5, -O-alquilo C2-5, cicloalquilo C3-6, y fenilo, entonces R8 puede ser opcionalmente 1-2 enlaces de carbono unidos al anillo fenilo en la posición orto a Y, produciendo de esta forma un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros condensado al anillo fenilo; R2 es alquilo C1-C4, que está opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos; R3 está seleccionado entre el grupo constituido por (a) benzoisoxazolilo, (b) benzoisotiazolilo, (c) benzopirazolilo, (d) arilo (e) -C(=O)arilo, (f) -C(=O)heteroarilo, (g) -O-arilo, (h) -O-heteroarilo, (i) -S(O)narilo, y (j) -S(O)nheteroarilo, en el que R3 está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3 y -S-alquilo C1-3, en las que el alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3 y -S-alquilo C1-3 están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos; cada R4 se selecciona independientemente entre H, halógeno, alquilo C1-C5 y -O-alquilo C1-C5, donde el alquilo C1-C5 y el -O-alquilo C1-C5 están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos; n es un número entero de 0-2; y p es un número entero de 1 a 3.

Description

Indoles con actividad anti-diabética.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a índoles que tienen un sustituyente ácido ariloxialcanoico, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como compuestos terapéuticos, especialmente en el tratamiento de la diabetes mellitus Tipo 2, y de afecciones que a menudo se asocian con esta enfermedad, incluidas la obesidad y las afecciones lipídicas.
Antecedentes de la invención
La diabetes es una enfermedad derivada de múltiples factores causantes y que se caracteriza por la presencia de niveles elevados de glucosa en plasma (hiperglucemia) en ayunas o después de la administración de glucosa durante un ensayo de tolerancia a la glucosa oral. Existen dos formas de diabetes generalmente reconocidas. En la diabetes Tipo 1, o diabetes mellitus insulino-dependiente (IDDM), los pacientes producen poca o nula insulina, la hormona que regula la utilización de la glucosa. En la diabetes Tipo 2, o diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM), el organismo sigue produciendo insulina. Los pacientes con diabetes mellitus Tipo 2 sufren a menudo hiperinsulinemia (niveles elevados de insulina en plasma); sin embargo, estos pacientes son resistentes a la insulina, lo que significa que tienen resistencia al efecto de la insulina como estimulante del metabolismo de la glucosa y lípidos en los principales tejidos sensibles a la insulina, que son los músculos, hígado y tejidos adiposos. Los pacientes que son insulino-resistentes pero no diabéticos compensan la resistencia a la insulina mediante la secreción de más insulina, de modo que los niveles séricos de glucosa no aumentan lo suficiente para satisfacer los criterios de la diabetes Tipo 2. En pacientes con diabetes Tipo 2, incluso los niveles elevados de insulina en plasma son insuficientes para superar la pronunciada resistencia a la insulina.
La hiperglucemia persistente o incontrolada que se produce en la diabetes se asocia con una morbidez y mortalidad aumentada y prematura. Con frecuencia, la homeostasis anormal de la glucosa se asocia tanto directa como indirectamente con obesidad, hipertensión y alteraciones del metabolismo de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas, así como otras enfermedades y afecciones metabólicas y hemodinámicas. Los pacientes con diabetes mellitus Tipo 2 muestran un riesgo incrementado de sufrir complicaciones macro y microvasculares, incluida aterosclerosis, cardiopatía coronaria, ictus, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de la homeostasis de la glucosa, del metabolismo lipídico, obesidad e hipertensión es de importancia crítica en el tratamiento clínico de la diabetes mellitus.
Muchos pacientes que tienen resistencia a la insulina o diabetes Tipo 2 sufren a menudo diversos síntomas que, en su conjunto, se conocen como síndrome X, o síndrome metabólico. Un paciente con este síndrome se caracteriza por presentar tres o más síntomas seleccionados del grupo siguiente de cinco síntomas: (1) obesidad abdominal; (2) hipertrigliceridemia; (3) nivel bajo de colesterol lipoproteína de alta densidad (HDL); (4) tensión arterial elevada; y (5) glucosa elevada en ayunas, que puede estar en el rango característico de la diabetes Tipo 2 si el paciente también es diabético. Cada uno de estos síntomas se define en el Tercer Informe del Programa Nacional de Educación sobre Colesterol, Panel de Expertos sobre Detección, Evaluación y Tratamiento del Nivel Lato de Colesterol en Sangre en Adultos (Panel III de Tratamiento de Adultos, o ATP III), Instituto Nacional de Salud, 2001, Publicación NIH Nº 01-3670, recientemente publicado. Los pacientes con síndrome metabólico, hayan desarrollado o no una diabetes mellitus manifiesta, sufren un riesgo aumentado de desarrollar complicaciones macro- y microvasculares citadas anteriormente que se producen con la diabetes Tipo 2, tales como aterosclerosis y cardiopatía coronaria.
La resistencia a la insulina no tiene como causa principal un número reducido de receptores de insulina, pero sí un defecto de unión a receptores post-insulina que aún no está completamente explicado. Esta falta de respuesta a la insulina da como resultado una activación insuficiente, mediada por la insulina, de la captación, oxidación y almacenamiento de glucosa en el músculo, y una represión inadecuada, también mediada por la insulina, de la lipolisis en el tejido adiposo y de la producción y secreción de glucosa en el hígado.
Hay varios tratamientos disponibles de la diabetes Tipo 2, cada uno de los cuales tiene sus propias limitaciones y riesgos potenciales. El ejercicio físico y una reducción de la ingesta de calorías con la dieta a menudo mejoran de forma significativa el estado diabético y representan el mejor tratamiento de primera línea de la diabetes Tipo 2. La adherencia a este tratamiento es muy baja debido a los estilos de vida sedentarios y los excesos alimentarios fuertemente implantados en la sociedad, sobre todo de alimentos que contienen grandes cantidades de grasa. Un tratamiento farmacológico ampliamente utilizado implica la administración de meglitinida o de una sulfonilurea (por ejemplo, tolbutamida o glipizida), que son secretagogos de insulina. Estos fármacos aumentan el nivel plasmático de insulina mediante la estimulación de las células \beta pancreáticas para secretar más insulina. Cuando la administración de sulfonilurea o meglitinida resulta ineficaz, la cantidad de insulina en el organismo se puede suplementar por la inyección de insulina, de forma que las concentraciones de insulina sean lo suficientemente altas como para estimular incluso los propios tejidos resistentes a la insulina. Sin embargo, la administración de insulina y/o los secretagogos de insulina pueden tener como consecuencia niveles peligrosamente bajos de glucosa en plasma, y se puede producir un aumento del nivel de resistencia a la insulina como resultado de los niveles todavía más elevados de insulina en plasma.
Las biguanidinas son otra clase de fármacos extensamente utilizados en el tratamiento de la diabetes Tipo 2. La dos biguanidinas mejor conocidas, fenformina y metformina, provocan una cierta corrección de la hiperglucemia, sin los riesgos de causar hipoglucemia. Las biguanidinas se pueden usar con insulina o con un secretagogo de insulina, sin aumentar el riesgo de hipoglucemia. No obstante, fenformina y metformina pueden inducir acidosis láctica y náuseas/diarrea. Metformina tiene un riesgo más bajo de efectos secundarios que fenformina, y se prescribe extensamente en el tratamiento de la diabetes Tipo 2.
Las glitazonas (es decir, 5-bencil-tiazolidina-2,4-dionas) son una clase más reciente de compuestos que puede mejorar la hiperglucemia y otros síntomas de la diabetes Tipo 2. Estos agentes aumentan sustancialmente la sensibilidad a la insulina en el músculo, hígado y tejido adiposo en varios modelos animales de diabetes Tipo 2, dando lugar a una corrección parcial o total de los niveles elevados de glucosa en plasma sin que se produzca hipoglucemia. Las glitazonas actualmente comercializadas (rosiglitazona y pioglitazona) son agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR) subtipo gamma. Se cree en general que el agonismo de PPAR-gamma es responsable de la sensibilización mejorada a la insulina que se observa con las glitazonas. Se están desarrollando nuevos agonistas PPAR para el tratamiento de la diabetes Tipo 2 y/o de la dislipidemia. Muchos de los nuevos compuestos PPAR son agonistas de uno o múltiples PPAR de subtipos alfa, gamma y delta. Los compuestos que actúan como agonistas tanto de PPAR alfa como de PPAR gamma (agonistas duales de PPAR alfa/gamma) son prometedores porque reducen la hiperglucemia y mejoran también el metabolismo lipídico.
Los agonistas de PPAR y, en particular, las glitazonas, han experimentado limitaciones que hasta ahora han actuado contra su atractivo. Algunos de los compuestos, y en especial troglitazona, han mostrado hepato-toxicidad. Finalmente, la troglitazona fue retirada del mercado por toxicidad hepática. Otro punto débil de los agonistas de PPAR actualmente comercializados es que la monoterapia para la diabetes Tipo 2 sólo tiene una eficacia modesta, a saber, una reducción de la glucosa plasmática media de \approx20% y un descenso de \approx9,0% a \approx8,0% de hemoglobina A1C. Del mismo modo, los actuales compuestos no mejoran en gran medida el metabolismo lipídico y, de hecho, pueden tener un efecto negativo sobre el perfil de lípidos. Estos inconvenientes han representado un incentivo para el desarrollo de mejores sensibilizadores a la insulina para la diabetes Tipo 2, que funcionen a través de mecanismo(s) de acción similar(es).
Recientemente, ha habido informes de compuestos que son antagonistas o agonistas parciales de PPAR gamma. El documento WO 01/30343 describe un compuesto específico que es un agonista/antagonista parcial de PPAR y que resulta útil para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes Tipo 2. El documento WO 02/08188 desvela una clase de agonistas y agonistas parciales de PPAR que son derivados indólicos y que son útiles en el tratamiento de la diabetes Tipo 2, con efectos secundarios reducidos relativos al aumento de peso corporal y cardiaco.
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Sumario de la invención
La clase de compuestos descritos en el presente documento es una nueva clase de agonistas de PPAR que no contienen el resto 1,3-tiazolidina-diona. La clase de compuestos incluye muchos compuestos que son agonistas parciales de PPAR\gamma, pero también pueden incluir agonistas completos de PPAR\gamma y/o antagonistas de PPAR\gamma. Algunos compuestos pueden tener también actividad PPAR\alpha además de la actividad PPAR\gamma. Algunos compuestos pueden ser agonistas mixtos, completos y parciales, de PPAR\alpha/\gamma. Estos compuestos son útiles en el tratamiento y el control de la diabetes, la hiperglucemia y la resistencia a la insulina.
Los compuestos también pueden ser de utilidad en el tratamiento de uno o múltiples trastornos lipídicos, incluida la dislipidemia mixta o diabética, la hipercolesterolemia aislada, que se puede manifestar por elevaciones de LDL-C y/o no-HDL-C, hiper-apo-\beta-liproproteinemia, hipertrigliceridemia, un incremento de las lipoproteínas ricas de triglicéridos, y concentraciones bajas de HDL-colesterol. Igualmente, pueden ser útiles en el tratamiento o mejoría de la aterosclerosis, obesidad, re-estenosis vascular, afecciones inflamatorias, psoriasis, síndrome del ovario poliquístico, y otras enfermedades, trastornos o afecciones relacionadas con PPAR.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\newpage
o sales farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R^{1} se selecciona entre
(a)
-X-Aril-Y-Z, y
(b)
-X-Heteroaril-Y-Z,
\quad
donde el arilo y el heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre A;
Arilo es fenilo o naftilo;
Heteroarilo es una estructura de anillo aromático monocíclico o bicíclico condensado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, y S(O)_{n}, (donde el anillo monocíclico o cada anillo de la estructura de anillos bicíclicos es un anillo de 5 a 6 miembros. Véase que S (O) y S (O)_{2} se incluyen en la estructura de anillos a través del átomo S. El heterotilo puede ser un anillo bencénico que está condensado a heterociclo aromático, tal y como ocurre con el indol.
X es un enlace o grupo divalente que se selecciona entre CH_{2}, CH(CH_{3}), C(CH_{3})_{2}, y cicloalquilideno C_{3}-C_{6};
Y es un grupo divalente que se selecciona entre -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)-, -OCR^{7}R^{8}-, -SCR^{7}R^{8}- y
-CH_{2}CR^{5}R^{6}-;
Z se selecciona entre el grupo constituido por -CO_{2}H y tetrazol;
A se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4}, y halógeno, donde cada uno del alquilo, el alquenilo y el -O-alquilo está opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos;
cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{5},-O-alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, -O-alquenilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, y -CO_{2}H, donde el alquilo C_{1}-C_{5}, -O-alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, -O-alquenilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3-6}, y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos, y el cicloalquilo C_{3-6} y fenilo están además opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{3} y -O-alquilo C_{1}-C_{3}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{3} y -O-alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos;
O, como alternativa, R^{7} y R^{8} pueden tomarse conjuntamente para formar un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;
O, como alternativa, cuando R^{1} es -X-Fenil-Y-Z, Y es -OCR^{7}R^{8}, y R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, -O-alquilo C_{1}-C_{5}, alquilo C_{2-5}, -O-alquilo C_{2-5}, cicloalquilo C_{3-6}, y fenilo, entonces R^{8} puede ser opcionalmente 1-2 enlaces de carbono unidos al anillo fenilo en la posición orto a Y, produciendo de esta forma un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros condensado al anillo fenilo;
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, que está opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos;
R^{3} se selecciona entre los grupos sustituyentes siguientes
(a)
benzoisoxazolilo,
(b)
benzoisotiazolilo,
(c)
benzopirazolilo,
(d)
arilo
(e)
-C(=O)arilo,
(f)
-C(=O)heteroarilo,
(g)
-O-arilo,
(h)
-O-heteroarilo,
(i)
-S(O)_{n}arilo, y
(j)
-S(O)_{n}heteroarilo,
\quad
donde R^{3} está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3} y -S-alquilo C_{1-3}, donde el alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3} y -S-alquilo C_{1-3} están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos;
cada R^{4} se selecciona opcionalmente entre H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{5} y -O-alquilo C_{1}-C_{5}, donde el alquilo C_{1}-C_{5} y el -O-alquilo C_{1}-C_{5} están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos;
n es un número entero de 0-2; y
p es un número entero de 1 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
En las definiciones anteriores y las definiciones posteriores, los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados, a menos que se indique otra cosa.
Los presentes compuestos son eficaces para reducir la glucosa, los lípidos y la insulina en pacientes diabéticos y en pacientes no diabéticos que tienen alterada la tolerancia a la glucosa y/o están en un estado prediabético. Es de esperar que los compuestos sean eficaces en el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) en pacientes humanos y otros mamíferos, particularmente en el tratamiento de hiperglucemia y en el tratamiento de afecciones asociadas con NIDDM, incluyendo hiperlipidemia, dislipidemia, obesidad, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, reestenosis vascular, afecciones inflamatorias y otras enfermedades, trastornos y afecciones mediadas por PPAR.
Descripción detallada de la invención
La invención tiene numerosas realizaciones. Se proporcionan compuestos de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, profármacos de estos compuestos, y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En realizaciones preferidas, R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por 3-benzoisoxazolilo, -O-Fenilo y -C (=O)Fenilo, donde R^{3} está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -O-alquilo alquilo C_{1}-C_{3}, y alquilo C_{1-3}, donde dicho -Oalquilo C_{1}-C_{3} y alquilo C_{1}-C_{3} están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos.
En realizaciones preferidas de la invención, R^{1} es -X-Fenil-Y-Z, donde el fenilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre A.
Un subconjunto de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en los que X es un enlace.
Un subconjunto de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en los que X es CH_{2}.
En un subconjunto deseable de compuestos, Y es -OCR^{7}R^{8}-, R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por H y alquilo C_{1}-C_{3}, y R^{8} es alquilo C_{1}-C_{3}, donde R^{7} y R^{8} están opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos.
En otro subconjunto deseable de compuestos, Y es -OCR^{7}R^{8}-, R^{7} se selecciona entre H y alquilo C_{1}-C_{3}, y R^{8} es alquilo C_{1}-C_{3}.
En otro subconjunto útil de compuestos, Y es -CH_{2}CHR^{6}- donde R^{6} se selecciona entre alquilo C_{1-3} y -O-alquilo C_{1}-C_{3}, que están opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos.
En otro subconjunto de compuestos, Y es -CH_{2}CHR^{6}-, donde R^{6} es -O-alquilo C_{1}-C_{3}, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos.
En realizaciones preferidas, A se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{3}, CF_{3}, -OCH_{3}, -OCF_{3}, y halógeno.
Una subserie preferida de compuestos incluye compuestos en los que R^{2} es alquilo C_{1-3} o CF_{3}.
En muchos compuestos preferidos, R^{3} es -C(=O)Fenilo, donde R^{3} está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OCH_{3}, -OCF_{3}, y halógeno.
En otros compuestos útiles, R^{3} es 3-benzoisoxazolilo o arilo, que está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, OCH_{3}, OCF_{3}, CH_{3}, y CF_{3}.
En una subserie de compuestos, R^{3} es 3-benzoisoxazolilo, arilo, -OFenilo, o -SFenilo, donde R^{3} está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre halógeno, OCH_{3}, OCF_{3}, y CF_{3}.
En otra subserie de compuestos, R^{1} es -X-Piridinil-YZ.
Una subserie de compuestos incluye compuestos en los que p es 1.
Los compuestos preferidos generalmente tienen un grupo Z que es -CO_{2}H.
En series preferidas de compuestos, R^{1} generalmente es
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X se selecciona entre el grupo constituido por un enlace, CH_{2}, CH(CH_{3}), C(CH_{3})_{2}, y cicloalquilideno C_{3}-C_{6};
Y se selecciona entre el grupo constituido por -OCR^{7}R^{8}- y CH_{2}CR^{5}R^{6};
Z se selecciona entre -CO_{2}H y tetrazol;
A se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{3}, CF_{3}, -OCH_{3}, -OCF_{3}, y halógeno;
cada uno de R^{5}, R^{6}, y R^{7} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3} y -O-alquilo C_{1}-C_{3}, y R^{8} se selecciona entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{3} y -O-alquilo C_{1}-C_{3}, donde cada uno del alquilo C_{1}-C_{3} y -O-alquilo C_{1}-C_{3} de R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;
q es un número entero de 0-3;
p es 1;
R^{2} se selecciona entre CF_{3} y alquilo C_{1}-C_{3};
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por
(a)
3-benzoisoxazolilo,
(b)
3-benzoisotiazolilo,
(c)
3-benzopirazolilo,
(d)
Arilo
(e)
-C(=O)Fenilo,
(f)
-C(=O)Heteroarilo,
(g)
-OFenilo,
(h)
-Heteroarilo,
(i)
-S(O)_{n}Fenilo, y
(j)
-S(O)_{n}Heteroarilo,
\quad
donde el heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridilo y quinolilo,
\quad
n es un número entero de 0-2, y
\quad
R^{3} está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -O-alquilo C_{1}-C_{3}, y alquilo C_{1-3},
\quad
donde dicho -O-alquilo C_{1}-C_{3} y alquilo C_{1}-C_{3} están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos.
\newpage
Una subserie deseable de los compuestos descritos inmediatamente antes tiene los siguientes sustituyentes:
X es un enlace o CH_{2};
Y es -OCR^{7}R^{8}- o -CH_{2}CR^{5}R^{6}-;
Z es -CO_{2}H;
A se selecciona entre CH_{3}, CF_{3}, -OCH_{3}, -OCF_{3}, y halógeno;
R^{5} es H;
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{3} y -O-alquilo C_{1}-C_{3}, donde el alquilo C_{1}-C_{3} y -O-alquilo C_{1}-C_{3} están opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos;
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por H y alquilo C_{1}-C_{3};
R^{8} es alquilo C_{1}-C_{3};
R^{2} es CH_{3};
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por
(a)
3-benzoisoxazolilo,
(b)
Arilo,
(c)
-C(=O)Fenilo,
(d)
-C(=O)Piridilo, y
(e)
-C(=O)Quinolilo,
\quad
donde R^{3} está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -O-alquilo C_{1}-C_{3}, y alquilo C_{1-3}, donde dichos -O-alquilo C_{1}-C_{3} y alquilo C_{1}-C_{3} están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos; y q es un número entero de 0-3.
\vskip1.000000\baselineskip
En grupos preferidos de los compuestos anteriores, Y es -OCR^{7}R^{8}-, R^{7} es H, y R^{8} es alquilo C_{1-3}, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos.
En otros grupos preferidos de los compuestos anteriores, Y es -CH_{2}CR^{5}R^{6}-, R^{5} es H, y R^{6} es alquilo C_{1-3} o -O-alquilo C_{1-3}, donde el alquilo C_{1-3} y -O-alquilo C_{1}-C_{3} están opcionalmente sustituidos con 1-3 átomos de halógeno.
En los compuestos preferidos, los sustituyentes X e -YZ en el grupo fenilo anterior están en posición meta o para uno con respecto al otro, y en compuestos más preferidos, X e -YZ están en posición meta uno con respecto al otro, como se muestra más adelante como Formula IA.
Los compuestos que tienen la Fórmula IA como se muestra más adelante, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tienen propiedades especialmente útiles en el tratamiento de la resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, y dislipidemia que está asociada con diabetes tipo 2 y resistencia a la insulina.
3
En los compuestos de Fórmula IA, X es un enlace o CH_{2};
Y es -OC*R^{7}R^{8}- o -CH_{2}C*R^{5}R^{6}-;
Z es -CO_{2}H;
A se selecciona entre CH_{3}, CF_{3}, -OCH_{3}, -OCF_{3}, y halógeno;
q es 0 ó 1;
R^{4} es alquilo C_{1-3}, CF_{3}, -OCH_{3}, o -OCF_{3};
p es 0 ó 1;
R^{5} se selecciona entre H y alquilo C_{1}-C_{3}, donde el alquilo C_{1}-C_{3} está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;
R^{6} es alquilo C_{1}-C_{3} o -O-alquilo C_{1}-C_{3}, donde el alquilo C_{1}-C_{3} y -O-alquilo C_{1}-C_{3} están opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos;
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por H y alquilo C_{1}-C_{3}, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;
R^{8} es alquilo C_{1}-C_{3}, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;
R^{2} es CH_{3}; y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por
(a)
3-benzoisoxazolilo,
(b)
-O-Fenilo, y
(c)
-C(=O)Fenilo,
\quad
donde R^{3} está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -O-alquilo C_{1}-C_{3}, y alquilo C_{1-3}, donde dichos -O-alquilo C_{1}-C_{3} y alquilo C_{1}-C_{3} están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos.
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En una subserie de los compuestos descritos inmediatamente antes, p es 1.
El átomo de carbono que se indica con un asterisco (C*) en las estructuras anteriores, cuando Y es -OC*H(R^{8})- o -CH_{2}C*H(R^{6})-, es un carbono asimétrico. Generalmente, tanto la configuración estereoquímica R como la S en el átomo de carbono C* son activas, aunque tengan algunas actividades diferentes en términos de la cantidad de actividad de PPAR\alpha y PPAR\gamma.
Las series preferidas de compuestos de Fórmula IA en la que X es un enlace tienen los siguientes sustituyentes:
Y es -OC*R^{7}R^{8}-;
R^{4} es CH_{3}, CF_{3}, -OCH_{3}, o -OCF_{3};
p es 0 ó 1;
R^{7} es H; y
R^{8} es alquilo C_{1}-C_{3}, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos.
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Estos compuestos tienen un centro asimétrico en el carbono de Y. Los compuestos que tienen la configuración estereoquímica R y S en C* son agonistas de PPAR activos, aunque tengan algunas actividades diferentes en términos de la cantidad de actividad de PPAR\alpha y PPAR\gamma.
En otra serie preferida de compuestos de fórmula IA, X es CH_{2};
Y es -OC*R^{7}R^{8}-;
R^{4} es CH_{3}, CF_{3}, -OCH_{3}, o -OCF_{3}; p es 0 ó 1;
R^{7} es H; y
R^{8} es alquilo C_{1}-C_{3}, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos.
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Estos compuestos también tienen un centro asimétrico en el carbono de Y. Los compuestos que tienen la configuración estereoquímica R y S en C* son agonistas de PPAR activos, aunque tengan algunas actividades diferentes en términos de la cantidad de actividad de PPAR\alpha y PPAR\gamma.
En otras subseries preferidas de compuestos de Fórmula IA, donde X es CH_{2} o un enlace, R^{3} es -C(=O)Fenilo que está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por Cl, CH_{3}, CF_{3}, -OCH_{3}, y -OCF_{3}.
En una subserie de los compuestos anteriores, p es 1.
Las estructuras de de los compuestos específicos se describen en las Tablas 1-4. Los nombres para los compuestos se proporcionan en las tablas separadas 1A-4A. A cada compuesto se le da el mismo número en las dos series de tablas. Cada compuesto es una realización específica de la presente invención. La síntesis de alguno de estos compuestos también se proporciona en los Ejemplos.
Los compuestos de esta invención pueden usarse en composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de esta invención también pueden usarse en composiciones farmacéuticas en las que un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es el único ingrediente activo.
Los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus Tipo 2 en el paciente humano y otros mamíferos.
Los compuestos definidos anteriormente pueden ser usados en los siguientes procedimientos para tratar enfermedades, así como otras patologías no enumeradas más adelante:
(1)
un procedimiento para tratar la diabetes mellitus no insulino-dependiente (diabetes Tipo 2) en un paciente humano o en otro mamífero que requiere este tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I;
(2)
un procedimiento para tratar o controlar la hiperglucemia en un paciente humano o en otro mamífero que requiere este tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I;
(3)
un procedimiento para tratar o controlar el síndrome metabólico en un paciente humano o en otro mamífero que requiere este tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I;
(4)
un procedimiento para tratar o controlar la obesidad en un paciente humano o en otro mamífero que requiere este tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I;
(5)
un procedimiento para tratar o controlar la hipercolesterolemia en un paciente humano o en otro mamífero que requiere este tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I;
(6)
un procedimiento para tratar o controlar la hipertrigliceridemia en un paciente humano o en otro mamífero que requiere este tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I;
(7)
un procedimiento para tratar o controlar uno o múltiples trastornos lipídicos, incluida la dislipidemia mixta o diabética, bajo colesterol HDL, alto colesterol LDL, hiperlipidemia, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia en un paciente humano o en otro mamífero que requiere este tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I;
(8)
un procedimiento para reducir los riesgos de secuelas adversas asociadas con el síndrome metabólico en un paciente humano o en otro mamífero que requiere este tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I; y
(9)
un procedimiento para tratar la aterosclerosis, para reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis, para retrasar la aparición de aterosclerosis, y/o reducir el riesgo de secuelas de la aterosclerosis en un paciente humano o en otro mamífero que requiere este tratamiento o que está en riesgo de desarrollar aterosclerosis o secuelas de aterosclerosis, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I. Las secuelas de la aterosclerosis incluyen, por ejemplo, angina, claudicación, infarto cardiaco, ictus, etc.
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Los compuestos son especialmente útiles en el tratamiento de las siguientes enfermedades, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva a un paciente que requiere tratamiento:
(1)
diabetes Tipo 2 y, en especial, hiperglucemia;
(2)
síndrome metabólico;
(3)
obesidad; e
(4)
hipercolesterolemia.
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Definiciones
"Ac" es acetilo, que es CH_{3}C(O)-.
"Alquilo" significa cadenas de carbono saturadas que pueden ser lineales o ramificadas, o combinaciones de ambos, a menos que la cadena de carbono se defina de otro modo. Otros grupos que tienen el prefijo "alc" o "alq", tales como alcoxi y alcanoilo, también pueden ser lineales, ramificados o combinaciones de los mismos, a menos que la cadena de carbono se defina de otro modo. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y similares.
"Alquenilo" significa cadenas de carbono que contienen por lo menos un doble enlace carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de ambas. Ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, y similares.
"Alquinilo" significa cadenas de carbono que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de ambas. Ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propargilo, 3-metil-1-pentinilo, 2-heptinilo y similares.
"Cicloalquilo" significa anillos carbocíclicos saturados, mono- o bicíclicos, cada uno de los cuales tiene 3 a 10 átomos de carbono, a menos que se especifique lo contrario. El término incluye también un anillo monocíclico fusionado con un grupo arilo. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares.
Un grupo cicloalquilideno es un radical cicloalcano divalente en el que ambos enlaces son en el mismo carbono. Por ejemplo, el grupo ciclopropilo de 1,1-dimetil-ciclopropano es un grupo ciclopropilideno.
"Arilo" (y "arileno"), cuando se usan para describir un sustituyente o grupo en una estructura, significa un compuesto monocíclico, bicíclico o tricíclico en el que todos los anillos son aromáticos y que contiene solamente átomos de anillos de carbono. El término "arilo" puede hacer referencia también a un grupo arilo que está fusionado con un cicloalquilo o heterociclo. "Heterocicliclo", "heterociclo" y "heterocíclico" significa un sistema monocíclico, bicíclico o tricíclico completa o parcialmente saturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, S y O, en donde cada uno de estos anillos tiene de 3 a 10 átomos. Ejemplos de sustituyentes arilo incluyen fenilo y naftilo. Se encuentran anillos arilo fusionados con cicloalquilos en indanilo, indenilo y tetrahidronaftilo. Ejemplos de arilo fusionado con grupos heterocíclicos se encuentran en 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzopiranilo, 1,4-benzodioxianilo, y similares. Ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano, piperazina y morfolina. Grupos arilo preferidos son fenilo o naftilo. Por lo general, fenilo es el más preferido.
"Heteroarilo" (y heteroarileno) significa un anillo aromático mono-, bi- o tricíclico que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de N, O y S (incluidos SO y SO_{2}), en donde cada anillo contiene 5 a 6 átomos. Ejemplos de heteroarilo incluyen pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (incluidos S-óxido y dióxido), furo(2,3-b)-piridilo, quinolilo, indolilo, isoquinolilo, dibenzofurano, y similares.
"Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
"Me" representa metilo.
El término "composición" como en composición farmacéutica, pretende incluir un producto que comprende el o los ingredientes activos y el o los ingredientes que constituyen el vehículo, así como cualquier otro producto resultante, directa o indirectamente, de la combinación, complexación o agregación de dos o más ingredientes cualquiera, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden cualquier composición fabricada mediante la mezcla de un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El sustituyente "tetrazol" significa un grupo sustituyente 2H-tetrazol-5-ilo, y sus tautómeros.
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Isómeros ópticos - Diastereómeros - Isómeros geométricos - Tautómeros
Los compuestos de la Fórmula I pueden contener uno o múltiples centros asimétricos y, de este modo, pueden presentarse en forma de racematos, mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas diastereoméricas y diastereómeros simples. La presente invención pretende comprender todas tales formas isoméricas de los compuestos de la Fórmula I. Algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden contener enlaces dobles olefínicos, y a menos que se especifique lo contrario, significa que incluyen tanto los isomeros geométricos E como Z.
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden existir con diferentes puntos de unión de hidrógeno, denominados tautómeros. Un ejemplo es una cetona y su forma enólica, conocida como tautómeros ceto-enol. Los tautómeros individuales, así como sus mezclas están comprendidas con los compuestos de la Fórmula I.
Los compuestos de la Fórmula I que tienen uno o múltiples centros asimétricos pueden ser separados en diastereoisómeros, enantiómeros, y similares por procedimientos bien conocidos en la técnica.
De manera alternativa, se pueden sintetizar enantiómeros y otros compuestos con centros quirales por síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros y/o reactivos de configuración conocida.
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Sales
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, incluidas bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc, y similares. Especialmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales en forma sólida pueden existir en más de una estructura cristalina, y pueden estar también en forma de hidratos. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas y farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primaria, secundaria y terciaria, aminas sustituidas incluidas aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, y resinas básicas de intercambio de iones tales como resinas de arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibencil-etilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etil-piperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, y poliamina, y sales de procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales se pueden preparar a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidos ácidos inorgánicos y orgánicos. Estos ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, y similares. Ácidos especialmente preferidos son los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Se entenderá que, tal como se usa en el presente documento, las referencias a compuestos de la Fórmula I incluyen también las sales farmacéuticamente aceptables.
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Metabolitos - Profármacos
Los metabolitos terapéuticamente activos de otros compuestos, en donde los propios metabolitos caen dentro del alcance de la invención reivindicada, son también compuestos de la presente invención. Los profármacos, que son compuestos que se convierten en los compuestos reivindicados a medida que son administrados a un paciente, o después de haber sido administrados a un paciente, son también compuestos de la presente invención. Un ejemplo no limitante de profármaco de los ácidos carboxílicos de la presente invención sería un éster del grupo ácido carboxílico, por ejemplo, un éster C_{1} a C_{6}, que puede ser lineal o ramificado, que se metaboliza en un ácido carboxílico de la presente invención. Un éster que tenga una funcionalidad que lo hace más fácilmente hidrolizable tras la administración a un paciente puede ser también un profármaco.
Los profármacos de la clase de compuestos de la presente invención pueden ser descritos como compuestos que tienen la Fórmula I, en donde Z es un grupo que se metaboliza fácilmente bajo condiciones fisiológicas, durante o después de la administración a un paciente humano u otro mamífero, para dar un compuesto en donde Z es un grupo ácido carboxílico, o una sal del mismo (en solución).
Ejemplos de profármacos de la Fórmula I incluyen compuestos en los que Z es -CO_{2}R^{a}, en donde el grupo OR^{a} puede ser -OR^{b}, -OCH_{2}OR^{b}, -OCH(CH_{2})OR^{b}, -OCH_{2}OC(O)R^{b}, -OCH(CH_{3})OC(O)OR^{b}, -OCH(CH_{3})OC(O)OR^{b}, en donde OR^{b} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de -CO_{2}H, -CONH_{2}, -NH_{2}, -OH, -OAc, NHAc, y fenilo.
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Utilidades
Los compuestos de la presente invención son potentes ligandos que tienen actividad agonista, agonista parcial y antagonista sobre uno o más de los subtipos de receptores activados por el proliferador de peroxisoma, en especial PPAR\gamma. Los compuestos pueden ser también ligandos agonistas, agonistas parciales o antagonistas del subtipo de PPAR\alpha, así como del subtipo de PPAR\gamma, dando como resultado un agonismo mixto PPAR\alpha/\gamma o un agonismo de principalmente el subtipo de PPAR\gamma. Algunos compuestos (por lo general, menos preferidos) pueden ser también ligandos de PPAR\delta y poseen actividad PPAR\delta además de su otra actividad PPAR. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o el control de enfermedades, trastornos o alteraciones que están mediadas por uno o múltiples ligandos de los subtipos individuales de PPAR (por ejemplo, \gamma o \alpha), o una combinación de subtipos de PPAR (por ejemplo, \alpha/\gamma). Un aspecto de la presente invención ofrece un procedimiento para el tratamiento y control de enfermedades que pueden estar mediadas por la administración de agonistas o agonistas parciales de PPAR, tales como la diabetes Tipo 2. Un aspecto de la presente invención ofrece un procedimiento para el tratamiento y control de tales enfermedades, trastornos o alteraciones en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para tratar o controlar muchas enfermedades y alteraciones mediadas por PPAR, incluidas, pero sin estar limitadas a las mismas, (1) diabetes mellitus y, en especial, diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM), (2) hiperglucemia, (3) baja tolerancia a la glucosa, (4) resistencia a la insulina, (5) obesidad, (6) trastornos lipídicos, (7) dislipidemia, (8) hiperlipidemia, (9) hipertrigliceridemia, (10) hipercolesterolemia, (11)bajos niveles de HDL, (12) niveles altos de LDL, (13) aterosclerosis y sus secuelas, (14) re-estenosis vascular, (15) síndrome del intestino irritable, (16) enfermedad intestinal inflamatoria, incluidas la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa, (17) otras alteraciones inflamatorias, (18) pancreatitis, (19) obesidad abdominal, (20) enfermedad neurodegenerativa, (21) retinopatía, (22) psoriasis, (23) síndrome metabólico, (24) hiperandrogenismo ovárico (síndrome del ovario poliquístico), y otros trastornos de los que la resistencia a la insulina es un componente. Pueden ser de utilidad también en el tratamiento de la hipertensión arterial, alteraciones neoplásicas, tumores de células adiposas, carcinomas de células adiposas tales como liposarcoma, cáncer de próstata y otros cánceres, incluidos los cánceres de estómago, mama, vejiga y colon, en la angiogénesis y en la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos pueden ser útiles también en el tratamiento de la osteoporosis. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden tratar la osteoporosis o reducir el riesgo de desarrollar osteoporosis al ralentizar o detener la pérdida de densidad ósea en un paciente que tiene osteoporosis o está en riesgo de desarrollarla. Los compuestos de la presente invención pueden revertir también la pérdida de masa ósea en pacientes que ya han comenzado a perder masa ósea.
Un aspecto de la invención ofrece un procedimiento para el tratamiento y el control de la dislipidemia mixta o diabética, hipercolesterolemia, aterosclerosis, niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, hiperlipidemia, y/o hipertrigliceridemia, que comprende administrar a un paciente que requiere un tratamiento de este tipo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I. El compuesto se puede usar solo o, ventajosamente, se puede administrar con un inhibidor de la biosíntesis de colesterol, en especial un inhibidor de HMG-CoA reductasa tal como lovastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina, o ZD-4522. El compuesto también se puede utilizar de forma ventajosa en combinación con otros fármacos reductores de lípidos tales como inhibidores de la absorción de colesterol (por ejemplo, ésteres de estanol, glucósidos de esterol tales como tiquesida, y azetidinonas tales como ezetimiba), inhibidores de ACAT (tales como avasimiba), inhibidores de CETP, niacina, secuestrantes de ácidos biliares, inhibidores del transporte microsomal de triglicéridos, e inhibidores de la recaptación de ácidos biliares. Estos tratamientos combinados pueden ser también eficaces para el tratamiento o el control de uno o más trastornos relacionados, seleccionados del grupo consistente en hipercolesterolemia, aterosclerosis, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, LDL elevado y HDL bajo.
Otro aspecto adicional de la invención ofrece un procedimiento para tratar trastornos inflamatorios, incluida la enfermedad intestinal inflamatoria, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención a un paciente que requiere tratamiento. Enfermedades inflamatorias adicionales que se pueden tratar con la presente invención incluyen gota, artritis reumatoide, osteoartritis, esclerosis múltiple, asma, síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS, por sus siglas en inglés), psoriasis, vasculitis, isquemia/lesión de reperfusión, congelación, y enfermedades relacionadas.
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Administración e Intervalos de Dosis
Para suministrar a un mamífero, especialmente a un ser humano, una dosis efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención, se puede utilizar cualquier vía de administración apropiada. Por ejemplo, se puede usar la vía oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal y similares. Las formas de dosificación incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles, y similares. Preferentemente, los compuestos de la Fórmula I se administran por vía oral.
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La dosis efectiva de ingrediente activo empleada puede variar en función del compuesto particular empleado, la forma de administración, el trastorno tratado y la gravedad del trastorno tratado. El experto en la técnica puede determinar fácilmente la dosificación necesaria.
En el tratamiento o el control de la diabetes mellitus y/o hiperglucemia o hipertrigliceridemia u otras enfermedades en las que están indicados los compuestos de la Fórmula I, se obtienen resultados generalmente satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran como una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 miligramo hasta aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del animal, administrada preferentemente en forma de una única dosis diaria o en dosis divididas, dos a seis veces al día, o en forma de liberación sostenida. Para la mayor parte de los grandes mamíferos, la dosificación total diaria es desde aproximadamente 1,0 miligramo hasta aproximadamente 1000 miligramos, preferentemente desde aproximadamente 1 miligramo hasta aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un humano adulto de 70 kg de peso, la dosis diaria total será, por lo general, de aproximadamente 1 miligramo hasta aproximadamente 350 miligramos. En el caso de compuestos especialmente potentes, la dosificación para un humano adulto puede ser de hasta 0,1 miligramo. El régimen de dosificación se puede ajustar dentro de estos intervalos o, incluso, fuera de los mismos para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
La administración oral se llevará normalmente a cabo usando comprimidos. Ejemplos de dosis en los comprimidos son 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y 250 mg. Otras formas orales pueden tener las mismas dosificaciones (por ejemplo, cápsulas).
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Composiciones Farmacéuticas
Otro aspecto adicional de la invención ofrece composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención comprenden un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo, así como un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" hace referencia a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, incluidas bases o ácidos inorgánicos, y bases y ácidos orgánicos. Una composición farmacéutica puede comprender también un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si se administra un profármaco.
Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, parenteral (incluida subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal) o nasal, aun cuando la vía de administración más apropiada para cualquier caso determinado dependerá de la naturaleza y gravedad del trastorno tratado, y de la naturaleza del ingrediente activo. Convenientemente, se pueden presentar en formas de dosificación unitaria y se prepararán mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
En su uso práctico, los compuestos de la Fórmula I se pueden combinar como ingrediente activo en una mezcla íntima con un vehículo farmacéutico, de acuerdo con la técnica convencional de preparación de composiciones farmacéuticas. El vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluida la intravenosa). En la preparación de composiciones para formas de dosificación oral se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas de administración oral tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, disgregantes y similares en el caso de preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas duras y blandas y comprimidos, prefiriéndose las preparaciones orales sólidas sobre las líquidas.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de dosificación unitaria más ventajosa, en cuyo caso se utilizan, evidentemente, vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden estar recubiertos mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales. Estas composiciones y preparaciones deberán contener al menos 0,1% de compuesto activo. Evidentemente, el porcentaje de compuesto activo en estas composiciones puede variar y, de manera conveniente, puede estar comprendido entre aproximadamente 2% hasta aproximadamente 60% del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en estas composiciones terapéuticamente útiles es tal que permite obtener una dosificación efectiva. Los compuestos activos se pueden administrar también por vía intranasal, por ejemplo, en forma de gotas o pulverizadores líquidos.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas y similares pueden contener igualmente un aglutinante tal como goma tragacanto, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando la forma de dosificación unitaria es cápsula, ésta puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso.
Otros diversos materiales pueden estar presentes como recubrimiento o para modificar la forma física de una unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar recubiertos con shellac, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil- y propil-parabenos como conservantes, un tinte y un saborizante tal como sabor de cerezas o naranja.
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Los compuestos de la Fórmula I también se pueden administrar por vía parenteral. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos se pueden preparar en agua mezclada de manera adecuada con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas en aceites. Bajo condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para impedir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas apropiadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser líquida para poder ser administradas con jeringuillas normales. Deben ser estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y deben estar protegidas contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un medio disolvente o dispersante que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas apropiadas de los mismos, y aceites vegetales.
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Terapia Combinada
Los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar en combinación con otros fármacos que pueden ser útiles en el tratamiento o mejoría de las enfermedades o trastornos para los que son útiles los compuestos de la Fórmula I. Estos fármacos adicionales pueden ser administrados, por la vía y en la cantidad habitualmente utilizadas para ellos, de forma simultánea o secuencial con un compuesto de la Fórmula I. Cuando se utiliza un compuesto de la Fórmula I simultáneamente con uno o múltiples fármacos adicionales, es preferible utilizar una composición farmacéutica en una forma unitaria de dosificación que contiene dichos otros fármacos y el compuesto de la Fórmula I. Sin embargo, la terapia de combinación incluye también terapias en las que el compuesto de la fórmula I y el o los múltiples fármacos adicionales se administran en programas con distinto grado de solapamiento. Se contempla igualmente que cuando se les utilice en combinación con uno o múltiples ingredientes activos adicionales, el compuesto de la presente invención y los restantes ingredientes activos se utilicen a una dosis menor que cuando se usan por separado. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquéllas que contienen uno o múltiples ingredientes adicionales, además de un compuesto de la Fórmula I.
Ejemplos de ingredientes activos adicionales que se pueden administrar en combinación con un compuesto de la Fórmula I, siendo administrados por separado o en la misma composición farmacéutica, incluyen, sin estar limitados a ellos:
(a)
otros agonistas o agonistas parciales de PPAR gamma tales como las glitazonas (por ejemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona, balaglitazona, netoglitazona, y similares), y agonistas y agonistas parciales de PPAR gamma que no tienen estructura de glitazona;
(b)
biguanidas tales como metformina y fenformina;
(c)
inhibidores de la protein tirosina fosfatasa-1B (PTB-1B);
(d)
inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP-IV);
(e)
insulina o miméticos de insulina;
(f)
sulfonilureas tales como tolbutamida y glipizida, o sustancias relacionadas;
(g)
inhibidores de la \alpha-glucosidasa (tales como acarbosa);
(h)
agentes que mejoran el perfil lipídico del paciente tales como: (i) inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina, ZD-4522, y otras estatinas), (ii) secuestrantes de ácidos biliares (colestiramina, colestipol y derivados dialquilaminoalquil de un dextrano reticulado), (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo, (iv) agonistas de PPAR\alpha tales como derivados del ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y bezafibrato), (v) inhibidores de la absorción de colesterol tales como, por ejemplo, ezetimiba, (vi) inhibidores de acil CoA: colesterol aciltransferasa (ACAT) tales como avasimiba, (vii) inhibidores de CETP, y (viii) antioxidantes fenólicos tales como probucol;
(i)
agonistas duales de PPAR \alpha/\gamma tales como KRP-297;
(j)
agonistas de PPAR\delta tales como los descritos en el documento WO 97/28149;
(k)
compuestos antiobesidad tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, inhibidores del neuropéptido Y5, agonistas de Mc4r, antagonistas/agonistas inversos del receptor de canabinoides 1 (CB-1), y agonistas del receptor adrenérgico \beta_{3};
(l)
inhibidores del transporte ileal de ácidos biliares;
(m)
agentes destinados al uso de afecciones inflamatorias tales como aspirina, antiinflamatorios no esteroides, glucocorticosteroides, azulfidina e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2;
(n)
antagonistas del receptor de glucagón;
(o)
GLP-1;
(p)
GIP-1, y
(q)
análogos de GLP-1 tales como exendina.
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Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no sólo con algún otro compuesto activo, sino también con dos o más compuestos activos. Ejemplos no limitantes incluyen combinaciones de compuestos de la Fórmula I con dos o más compuestos activos seleccionados de biguanidas, sulfonilurea, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, otros agonistas de PPAR, inhibidores de PTP-1B, inhibidores de DP-IV, y compuestos antiobesidad.
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Ensayos biológicos A) Ensayos de Unión de PPAR
Para la preparación de PPAR\gamma, PPAR\delta y PPAR\alpha recombinantes humanos, se expresaron PPAR\gamma_{2} humano, PPAR\delta humano y PPAR\alpha humano como proteínas de fusión gst en E. coli. Se sub-clonó el ADNc humano de longitud completa para PPAR\gamma_{2} en el vector de expresión pGEX-2T (Pharmacia). Los ADNc humanos de longitud completa para PPAR\delta y PPAR\alpha se sub-clonaron en el vector de expresión pGEX-KT (Pharmacia). Se llevó a cabo la propagación, inducción y cosecha de E. coli que contuvo los plásmidos correspondientes. El granulado resuspendido se degradó en una prensa francesa y se eliminaron los residuos por centrifugación a 12.000 x g. Los receptores de PPAR recombinantes humanos se purificaron por cromatografía de afinidad sobre glutatión sefarosa. Tras la aplicación en la columna y después de un lavado, el receptor eluyó con glutatión. Se agregó glicerol (10%) para estabilizar el receptor y se almacenaron partes alícuotas a -80ºC. Para la unión a PPAR\gamma, se incubó una parte alícuota del receptor en TEGM (Tris 10 mM, pH 7,2, EDTA 1 mM, glicerol al 10%, 7 \mul/100 ml de \beta-mercaptoetanol, molibdato de Na 10 mM, ditiotreitol 1 mM, 5 \mug/ml de aprotinina, 2 \mug/ml de leupeptina, 2 \mug/ml de benzamidina, y PMSF 0,5 mM) que contuvo 0,1% de leche desnatada seca y [^{3}H_{2}]-AD5075 10 nM, (21 Ci/mmol), \pm compuesto de ensayo, como se describe en Berger et al. (Novel peroxisome proliferator-activated receptor \gamma (PPAR\gamma) and PPAR\delta ligands produce distinct biological effects. J. Biol. Chem. (1999), 274: 6718-6725). Las muestras de ensayo se incubaron durante \sim16 h a 4ºC en un volumen final de 150 \mul. Se retiró el ligando no unido por medio de incubación con 100 \mul de carbón recubierto con dextrano/gelatina, sobre hielo, durante \sim10 min. Después de centrifugar a 3000 rpm durante 10 min a 4ºC, en un dispositivo Topcount se sometieron a recuento 50 \mul de la fracción sobrenadante.
Para la unión a PPAR\delta, se incubó una parte alícuota de receptor en TEGM (Tris 10 mM, pH 7,2, EDTA 1 mM, glicerol al 10%, 7 \mul/100 ml de \beta-mercaptoetanol, molibdato de Na 10 mM, ditiotreitol 1 mM, 5 \mug/ml de aprotinina, 2 \mug/ml de leupeptina, 2 \mug/ml de benzamidina, y PMSF 0,5 mM) que contuvo 0,1% de leche desnatada seca y 2,5mM [^{3}H2]L-783483, (17 Ci/mmol), \pm compuesto de ensayo, como se describe en Berger et al. (Novel peroxisome proliferator-activated receptor \gamma (PPAR\gamma) and PPAR\delta ligands produce distinct biological effects. J. Biol. Chem. (1999), 274: 6718-6725). (L-783483 es ácido 3-cloro-4-(3-(7-propil-3-trifluorometil-6-benz-[4,5]-isoxazol-oxi)propiltio)-fenilacético, Ejemplo 20 del documento WO 97/28137). Las muestras de ensayo se incubaron durante \sim16 h a 4ºC en un volumen final de 150 \mul. El ligando no unido se retiró por incubación con 100 \mul de carbón recubierto con dextrano/gelatina, sobre hielo, durante \sim10 min. Después de centrifugar a 3000 rpm durante 10 min a 4ºC, 50 \mul de la fracción sobrenadante se sometieron a recuento en un dispositivo Topcount.
Para la unión a PPAR\alpha, se incubó una parte alícuota de receptor en TEGM (Tris 10 mM, pH 7,2, EDTA 1 mM, glicerol al 10%, 7 \mul/100 ml de \beta-mercaptoetanol, molibdato de Na 10 mM, ditiotreitol 1 mM, 5 \mug/ml de aprotinina, 2 \mug/ml de leupeptina, 2 \mug/ml de benzamidina, y PMSF 0,5 mM) que contuvo 0,1% de leche desnatada seca y 5,0mM [^{3}H2]L-797773, (34 Ci/mmol), \pm compuesto de ensayo. (L-797773 es ácido 3-(4-(3-fenil-7-propil-6-benz-[4,5]-isoxazol-oxi)butiloxi)-fenilacético, Ejemplo 62 del documento WO 97/28137). Las muestras de ensayo se incubaron durante \sim16 h a 4ºC en un volumen final de 150 \mul. El ligando no unido se retiró por incubación con 100 \mul de carbón recubierto con dextrano/gelatina, sobre hielo, durante \sim10 min. Después de centrifugar a 3000 rpm durante 10 min a 4ºC, 50 \mul de la fracción sobrenadante se sometieron a recuento en un dispositivo Topcount.
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B) Ensayos de Transactivación de Gal-4 hPPAR
Se prepararon construcciones quiméricas de expresión de receptores, pcDNA3-hPPAR\gamma/GAL4,
pcDNA3-hPPAR\delta/GAL4, pcDNA3-hPPAR\alpha/GAL4, mediante la inserción del factor de transcripción de levadura GAL4, DBD, adyacente a los dominios de unión del ligando (LBD) de hPPAR\gamma, PPAR\delta y hPPAR\alpha, respectivamente. Se generó la construcción informante, pUAS(5X)-tk-luc, por la inserción de 5 copias del elemento de respuesta de GAL4 corriente arriba del promotor de timidina quinasa mínima del herpesvirus y el gen informador de luciferasa. pCMV-lacZ contiene el gen Z de galactosidasa bajo la regulación del promotor de citomegalovirus. Se sembraron células COS-1 con una densidad de 12 x 10^{3} células/pocillo en placas de cultivo de 96 pocillos, en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) enriquecido con glucosa, que contuvo 10% de suero fetal bovino tratado con carbón (Gemini Bio-Products, Calabasas, CA), aminoácidos no esenciales, 100 unidades/ml de penicilina G y 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina a 37ºC en atmósfera humedecida de CO_{2} al 10%. Después de 24 h, se llevaron a cabo transfecciones con Lipofectamine (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD), siguiendo la instrucciones del fabricante. En pocas palabras, las mezclas de transfección para cada pocillo contuvieron 0,48 \mul de Lipofectamine, 0,00075 \mug del vector de expresión pcDNA3-PPAR/GAL4, 0,045 \mug del vector informante pUAS(5X)-tk-luc y 0,0002 \mug de pCMV-lacZ como control interno de la eficacia de la transactivación. Las células se incubaron en la mezcla de transfección durante 5 h a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 10%. A continuación, las células se incubaron durante \sim48 h en DMEM recién preparado, rico en glucosa, que contuvo 5% de suero bovino fetal tratado con carbón, aminoácidos no esenciales, 100 unidades/ml de penicilina G y 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina \pm concentraciones crecientes del compuesto de ensayo. Puesto que los compuestos se solubilizaron en DMSO, se cultivaron células de control con concentraciones equivalentes de DMSO; las concentraciones finales de DMSO fueron \leq0,1%, una concentración que demostró no afectar a la actividad de transactivación. Se produjeron lisados celulares usando el Tampón de Lisis Informante (Promega, Madison, WI) siguiendo las instrucciones del fabricante. Se determinó la actividad de luciferasa en los extractos celulares usando el Tampón de Ensayo de Luciferasa (Promega, Madison, WI) en un luminómetro ML 3000 (Dynatech Laboratories, Chantilly, VA). Se determinó la actividad de \beta-galactosidasa usando \beta-D-galactopiranósido (Calbiochem, San Diego, CA).
El agonismo se determina por comparación de la actividad máxima de transactivación con un agonista total de PPAR tal como rosiglitazona. Por lo general, si la estimulación máxima de transactivación es menor que 50% del efecto observado con el agonista total, se designa entonces el compuesto como agonista parcial. Si la estimulación máxima de transactivación es mayor que 50% del efecto observado con el agonista total, entonces el compuesto se designa como agonista total. Los compuestos de la presente invención tienen valores de CE_{50} dentro del intervalo de 1 nM a 3000 nM.
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C) Estudios In Vivo
Ratones db/db machos (10-11 semanas de edad C57B1/KFJ, Jackson Labs, Bar Harbor, ME) se alojaron en jaulas a razón de 5 animales por jaula, y se les permitió el libre acceso a pienso Purina triturado para roedores y agua. Los animales, y su alimento, se pesaron cada 2 días y se les administró diariamente por administración gástrica con el alimento vehículo (carboximetilcelulosa al 0,5%) \pm el compuesto de ensayo a las dosis indicadas. Diariamente se prepararon suspensiones del fármaco. Se determinaron la glucosa en plasma y las concentraciones de triglicéridos a partir de muestras de sangre obtenidas por extracciones practicadas en el rabo a intervalos de 3-5 días, durante el periodo de estudio. Las determinaciones de glucosa y triglicéridos se efectuaron en un analizador automático Hitachi 911 de Boehringer Mannheim (Boehringer Mannheim, Indianápolis, IN) usando plasma heparinizado diluido 1:6 (en volumen) con solución salina fisiológica. Los animales delgados fueron ratones heterocigóticos, de edad comparable, mantenidos de la misma forma.
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención y no se han construido para limitar la invención en forma alguna. El alcance de la invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
Los compuestos específicos que se obtuvieron se presentan en las Tablas 1-4. Los nombres se proporcionan en las Tablas 1A-4A.Las tablas se proporcionan inmediatamente después de los ejemplos mostrados a continuación. Los compuestos en las tablas se agrupan de acuerdo con sus características estructurales similares, como se indica a continuación. Los sistemas representativos de algunos de los compuestos se presentan a continuación. El resto de los compuestos se prepararon usando estrategias y procedimientos sintéticos similares y reactivos y materiales de partida fácilmente adquiribles. Dichas síntesis serán evidentes para los expertos en el campo de la química orgánica
sintética.
Tabla 1: R^{3} es Fenoxi o Tiofenoxi;
Tabla 2: R^{3} es Benzoisoxazol;
Tabla 3: R^{3} es Benzoílo; y
Tabla 4: R^{3} es Fenilo.
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Todos los compuestos en las Tablas 1-4 se analizaron conjuntamente por cromatografía líquida de alta presión - espectrometría de masas (CL-EM) y/o RMN de protón. Las muestras de CL-EM se analizaron usando un cromatógrafo de líquido de alta presión Agilent 1100 Series acoplado a un espectrómetro de masas Waters Micromass ZQ. La columna usada fue una Waters XTerra y los compuestos se eluyeron usando un programa de elución en gradiente (10% de B a 100% de B en 4,5 min) con un caudal de 2,5 ml/min. Disolvente A: agua que contiene un 0,06% de ácido trifluoroacético. Disolvente B: acetonitrilo que contiene un 0,05% de ácido trifluoroacético. Los tiempos de retención se dan en minutos.
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Síntesis de compuestos en los que R^{3} es benzoílo (Tabla 3) Ejemplo 1
4
Ácido (2R)-2-{3-[3-(4-metoxi)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]fenoxi}propanoico
Etapa 1
1-(3-metoxi)fenil-2-metil-6-trifluorometoxiindol (1)
Se agitaron 2-metil-6-trifluorometoxiindol (645 mg, 3,0 mmol), 3-bromoanisol (0,456 ml, 3,6 mmol), t-butóxido sódico (404 mg, 4,2 mmol), trisdibencilidino dipaladio (206 mg, 0,225 mmol) y 2-di-t-butilfosfinobifenilo (201 mg, 0,675 mmol) en tolueno a 80ºC y se controlaron por CCF (3/1 hexanos/cloruro de metileno) HPLC de fase inversa hasta que se completó. La mezcla de reacción después se enfrió, se filtró sobre celite, y el filtrado se evaporó para dar un aislado en bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,53 (d, fenilo, 1H), 7,48 (t, fenilo, 1H), 7,05 (dd, fenilo, 1H), 7,02 (m, Ph, 2H), 6,95 (dd, fenilo, 1H), 6,89 (t, fenilo, 1H), 6,42 (s, fenilo, 1H), 3,88 (s, OCH_{3}, 3H), 2,33 (s, 2-CH_{3}, 3H).
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Etapa 2
1-(3-hidroxi)fenil-2-metil-6-trifluorometoxiindol (2)
Se disolvieron 460 mg (1,43 mmol) de (1) en 7 ml de diclorometano a 0ºC. Se añadió tribromuro de boro (1,0 N, 2,86 ml) en diclorometano, el baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción después se interrumpió con hielo durante 30 minutos y se repartió. La fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico. Después de filtrar el agente de secado, el filtrado se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice para dar el compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,51 (d, fenilo, 1H), 7,42 (t, fenilo, 1H), 7,00 (d, fenilo, 1H), 6,98 (s, fenilo, 1H), 6,95 (dd, ph, 1H), 6,92 (dd, fenilo, 1H), 6,82 (t, fenilo, 1H), 6,39 (s, fenilo, 1H), 5,03 (s, OH, 1H), 2,31 (s, 2-CH_{3}, 3H).
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Etapa 3
1-(3-hidroxi)fenil-2-metil-3-(4-metoxi)benzoil-6-trifluorometoxiindol (3)
Se disolvieron 242 mg (0,788 mmol) de (2) en cloruro de metileno (4 ml) y la mezcla se enfrió a -20ºC. Una solución de cloruro de dietilaluminio en tolueno (1,8 M, 1,23 ml) se añadió lentamente (durante 1-2 minutos) y se agitó durante 5-15 minutos. Después se añadió una solución de cloruro de 4-metoxibenzoílo (377 mg, 2,21 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) y se dejó en agitación durante una noche mientras lentamente alcanzaba la temperatura ambiente. Se añadió lentamente tampón pH 7,0 hasta que cesó el desprendimiento de gas, y después se repartió. La fase acuosa se extrajo dos veces más con cloruro de metileno, y después las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. Después el aislado bruto se disolvió en metanol (5 ml) y se añadió una solución de hidróxido sódico (1,0 M, 1,6 ml). Se controló por CCF para la desaparición del di-acil indol, después se neutralizó con HCl (1,0 M, 1,6 ml). Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se evaporó y el residuo se cromatografió por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,84 (d, fenilo, 2H), 7,46 (d, fenilo, 1H), 7,42 (t, fenilo, 1H), 7,06 (dd, fenilo, 1H), 6,98 (m, fenilo, 3H), 6,95 (s, fenilo, 1H), 6,92 (dd, fenilo, 1H), 6,86 (t, fenilo, 1H), 6,38 (s, OH, 1H), 3,91 (s, OCH_{3}, 3H), 2,35 (s, 2-CH_{3}, 3H).
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Etapa 4
Éster etílico del ácido (2R)-2-{3-[3-(4-metoxi)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]fenoxi}propanoico (4)
Se disolvieron 45,9 mg (0,100 mmol) de (3) en tetrahidrofurano (0,5 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Después se añadieron trifenil-fosfina (34 mg, 0,130 mmol) y lactato de (S)-etilo (14,7 \mul, 0,130 mmol), seguido de azodicarboxilato de dietilo (20,5 \mul, 0,13 mmol). La reacción se agitó durante una noche y después se cromatografió directamente sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,88 (d, fenilo, 2H), 7,53 (t, fenilo, 1H), 7,47 (d, fenilo, 1H), 7,090 (d, fenilo, 1H), 7,01 (m, Ph, 4H), 6,95 (m, fenilo, 1H),6,89 (s, fenilo, 1H), 4,83 (m a, OCH(CH_{3})CO_{2}Et, 1H), 3,93 (s, OCH_{3}, 3H), 4,25 (c, OCH(CH_{3})CO_{2}CH_{2}CH_{3}, 2H), 2,40 (s, 2-CH_{3}, 3H), 1,70 (d, OCH(CH_{3})CO_{2}Et, 3H), 1,28 (c, OCH(CH_{3})CO_{2}CH_{2}CH_{3}, 3H).
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Etapa 5
Ácido (2R)-2-{3-[3-(4-metoxi)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]fenoxi}propanoico (5)
Se disolvieron 56 mg de (4) en etanol (1 ml) e hidróxido sódico acuoso (1,0 M, 0,200 ml) y se agitó hasta que se completó la hidrólisis. La reacción se diluyó con agua, se acidificó con HCl acuoso diluido y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,87 (d, fenilo, 2H), 7,54 (t, fenilo, 1H), 7,45 (s a, Ph, 1H), 7,11 (s a, fenilo, 1H), 7,02 (m, fenilo, 4H), 6,95 (m, fenilo, 2H), 4,88 (m a, OCH(CH_{3})CO_{2}H, 1H), 3,93 (s, OCH_{3}, 3H), 2,41 (s, 2-CH_{3}, 3H), 1,74 (d, OCH(CH_{3}) CO_{2}H, 3H). RP CL/EM: t_{R}=3,88 min, m/e 514 (M+1).
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Ejemplo 2
5
Ácido (2S)-2-{3-[3-(4-metoxi)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]fenoxi}propanoico
Este compuesto se preparó usando un procedimiento sintético similar al del Ejemplo 1 y usando reactivos y materiales de partida fácilmente adquiribles. Dicha síntesis puede realizarse fácilmente por un experto en el campo de la química orgánica sintética.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,87 (d, fenilo, 2H), 7,54 (t, fenilo, 1H), 7,45 (s a, fenilo, 1H), 7,11 (s a, fenilo, 1H), 7,02 (m, fenilo, 4H), 6,95 (m, fenilo, 2H), 4,88 (m a, OCH(CH_{3})CO_{2}H, 1H), 3,93 (s, OCH_{3}, 3H), 2,41 (s, 2-CH_{3}, 3H), 1,74 (d, OCH(CH_{3})CO_{2}H, 3H).
RP CL/EM: t_{R}=3,88 min, m/e 514 (M+1).
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Ejemplo 3 
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Esquema para el Ejemplo 3
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6
Ejemplo 3
7
Ácido (2R)-2-{3-[3-(4-metoxi)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]fenoxi}-butanoico
Etapa 1
1-(3-metoxi)fenil-2-metil-6-trifluorometoxiindol (1)
Se agitaron 2-metil-6-trifluorometoxiindol (645 mg, 3,0 mmol), 3-bromoanisol (0,456 ml, 3,6 mmol), t-butóxido sódico (404 mg, 4,2 mmol), trisdibencilidino dipaladio (206 mg, 0,225 mmol) y 2-di-t-butilfosfinobifenilo (201 mg, 0,675 mmol) en tolueno a 80ºC y se controlaron por CFF (3/1 hexanos/cloruro de metileno) o HPLC de fase inversa hasta que se completó. La mezcla de reacción después se enfrió, se filtró sobre celite, y el filtrado se evaporó para dar un aislado bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,53 (d, fenilo, 1H), 7,48 (t, fenilo, 1H), 7,05 (dd, fenilo, 1H), 7,02 (m, fenilo, 2H), 6,95 (dd, ph, 1H), 6,89 (t, fenilo, 1H), 6,42 (s, fenilo, 1H), 3,88 (s, OCH_{3}, 3H), 2,33 (s, 2-CH_{3}, 3H).
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Etapa 2
1-(3-hidroxi)fenil-2-metil-6-trifluorometoxiindol (2)
Se disolvieron 460 mg (1,43 mmol) de (1) en 7 ml de diclorometano a 0ºC. Se añadió tribromuro de boro (1,0 N, 2,86 ml) en diclorometano, el baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción después se interrumpió con hielo durante 30 minutos y se repartió. La fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico. Después de filtrar el agente de secado, el filtrado se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,51 (d, fenilo, 1H), 7,42 (t, fenilo, 1H), 7,00 (d, fenilo, 1H), 6,98 (s, fenilo, 1H), 6,95 (dd, ph, 1H), 6,92 (dd, fenilo, 1H), 6,82 (t, fenilo, 1H), 6,39 (s, fenilo, 1H), 5,03 (s, OH, 1H), 2,31 (s, 2-CH_{3}, 3H).
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Etapa 3
1-(3-hidroxi)fenil-2-metil-3-(4-metoxi)benzoil-6-trifluorometoxiindol (3)
Se disolvieron 242 mg (0,788 mmol) de (2) en cloruro de metileno (4 ml) y la mezcla se enfrió a -20ºC. Se añadió lentamente (durante 1-2 minutos) una solución de cloruro de dietilaluminio en tolueno (1,8 M, 1,23 ml) y se agitó durante 5-15 minutos. Después se añadió una solución de cloruro de 4-metoxibenzoílo (377 mg, 2,21 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) y se dejó en agitación durante una noche mientras lentamente alcanzaba la temperatura ambiente. Se añadió lentamente tampón pH 7,0 hasta que cesó el desprendimiento de gas, y después se repartió. La fase acuosa se extrajo dos veces más con cloruro de metileno, y después las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. Después el aislado bruto se disolvió en metanol (5 ml) y se añadió una solución de hidróxido sódico (1,0 M, 1,6 ml). Se controló por CCF para la desaparición del di-acil indol, y después se neutralizó con HCl (1,0 M, 1,6 ml). Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se evaporó y el residuo se cromatografió por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,84 (d, fenilo, 2H), 7,46 (d, fenilo, 1H), 7,42 (t, fenilo, 1H), 7,06 (dd, fenilo, 1H), 6,98 (m, fenilo, 3H), 6,95 (s, fenilo, 1H), 6,92 (dd, fenilo, 1H), 6,86 (t, fenilo, 1H), 6,38 (s, OH, 1H), 3,91 (s, OCH_{3}, 3H), 2,35 (s, 2-CH_{3}, 3H).
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Etapa 4
Éster t-butílico del ácido (2R)-2-{3-[3-(4-metoxi)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]fenoxi}buta-noico (4)
Se disolvieron 110 mg (0,25 mmol) de (3) en tetrahidrofurano (1,25 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Después se añadieron trifenil-fosfina (78,5 mg, 0,30 mmol) y t-butil-(S)-2-hidroxibutirato (Sigma-Aldrich, 48 mg, 0,30 mmol), seguido de azodicarboxilato de diisopropilo (59 \mul, 0,30 mmol). La reacción se agitó durante una noche y después se cromatografió directamente sobre gel de sílice para dar 100 mg del compuesto del título. La pureza quiral se ensayó por comparación cromatográfica sobre una columna Chiralcel AD (heptano/isopropanol como eluyentes) con el enantiómero opuesto (preparado como se ha indicado anteriormente usando t-butil-(R)-2-hidroxibutirato en lugar de t-butil-(S)-2-hidroxibutirato). CL Quiral: isopropanol al 10%/heptano, 0,5 ml/min, \lambda=220 nm, columna Chiralcel AD (4,6 x 250 mm, 10 \mu): t_{R} (4): 12,68 min (99,7%), 14,16 (0,3%). t_{R} del enantiómero (S) (éster t-butílico del ejemplo 2): 12,68 min (2,2%), 14,18 min (97,8%). ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,87 (d, fenilo, 2H), 7,51 (t, fenilo, 1H), 7,47 (d, fenilo, 1H), 7,08 (d, fenilo, 1H), 7,00 (m, fenilo, 4H), 6,93 (m, fenilo, 1H), 6,89 (t a, Ph, 1H), 4,52 (t, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}t-Bu, 1H), 3,93 (s, OCH_{3}, 3H), 2,39 (s, 2-CH_{3}, 3H), 2,03 (m, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}t-Bu, 2H), 1,45 (s, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}t-Bu, 9H), 1,13 (t, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}t-Bu, 3H).
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Etapa 5
Ácido (2R)-2-{3-[3-(-4-metoxi)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]fenoxil}butanoico (5)
Se disolvieron 17 mg (0,03 mol) de (4) en diclorometano (1 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml, amplio exceso). La reacción se agitó hasta que se completó (controlada por CCF). El disolvente y el ácido trifluoroacético se evaporaron, la mezcla se reconstituyó en diclorometano, se lavó sucesivamente con tampón fosfato pH 7,0 (Fisher Scientific) y una solución de cloruro sódico. El diclorometano se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El compuesto después puede purificarse por ODS o columna de gel de sílice (ácido acético del 0,5% al 1%/acetato de etilo/hexanos según se necesite para la purificación sobre gel de sílice).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,84 (d, fenilo, 2H), 7,62 (t, fenilo, 1H), 7,61 (m a, Ph, 1H), 7,22 (dd, fenilo, 1H), 7,17 (m a, fenilo, 2H), 7,11 (m, fenilo, 1H), 7,08 (m, fenilo, 2H), 7,04-6,96 (d a, pH, 1H) 4,90 (m, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 1H), 3,93 (s, OCH_{3}, 3H), 2,33 (s a, 2-CH_{3}, 3H), 2,06 (m, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 2H), 1,11 (t, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 3H). RP CL/EM: t_{R}=3,74 min, m/e 528 (M+1).
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Ejemplos 4-27
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a los ejemplos anteriores usando procedimientos sintéticos y estrategias análogas y materiales de partida y reactivos fácilmente adquiribles. Dichos procedimientos y materiales de partida son fácilmente evidentes para un experto en la técnica en el campo de la química sintética orgánica.
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Ejemplo 4
8
Ácido (2S)-2-{3-[3-(4-metoxi)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]fenoxi}butanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,84 (d, fenilo, 2H), 7,62 (t, fenilo, 1H), 7,61 (m a, Ph, 1H), 7,22 (dd, fenilo, 1H), 7,17 (m a, fenilo, 2H), 7,11 (m, fenilo, 1H), 7,08 (m, fenilo, 2H), 7,04-6,96 (d a, pH, 1H) 4,90 (m, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 1H), 3,93 (s, OCH_{3}, 3H), 2,33 (s a, 2-CH_{3}, 3H), 2,06 (m, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 2H), 1,11 (t, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 3H). RP CL/EM: t_{R}=3,74 min, m/e 528 (M+1).
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Ejemplo 5
9
Ácido 2-{3-[3-(4-metoxi)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]fenoxi}-2-metilpropanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,88 (a, Ph, 2H), 7,53 (t, fenilo, 1H), 7,44 (d, fenilo, 1H), 7,14 (d, fenilo, 1H), 7,08 (d, fenilo, 1H), 7,01 (m, fenilo, 3H), 6,95 (d, fenilo, 2H), 3,93 (s, OCH_{3}, 3H), 2,43 (s a, 2-CH_{3}, 3H), 1,70 (s, OC(CH_{3})_{2}
CO_{2}H 6H). RP CL/EM: t_{R}=3,96 min, m/e 528 (M+1).
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Ejemplo 6
10
Ácido (2R)-2-{3-[3-(4-cloro)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]fenoxi}-propanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,79 (d, fenilo, 2H), 7,55 (t, fenilo, 1H), 7,49 (d, fenilo, 2H), 7,37 (m a, Ph, 1H), 7,12 (m a, Ph, 1H), 7,03 ( br m, Ph, 2H), 6,93 (m a, Ph, 2H), 4,88 (m a, OCH(CH_{3})CO_{2}H, 1H), 3,93 (s, OCH_{3}, 3H), 2,41 (s, 2-CH_{3}, 3H), 1,74 (d, OCH(CH_{3})CO_{2}H, 3H). RP CL/EM: t_{R}=4,18 min, m/e 518 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
11
Ácido (2S)-2-{3-[3-(4-cloro)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]fenoxi}propanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,79 (d, fenilo, 2H), 7,55 (t, fenilo, 1H), 7,49 (d, fenilo, 2H), 7,37 (m a, Ph, 1H), 7,12 (m a, Ph, 1H), 7,03 (m a, fenilo, 2H), 6,93 (m a, Ph, 2H), 4,88 (m a, OCH(CH_{3})CO_{2}H, 1H), 3,93 (s, OCH_{3}, 3H), 2,41 (s, 2-CH_{3}, 3H), 1,74 (d, OCH(CH_{3})CO_{2}H, 3H). RP CL/EM: t_{R}=4,18 min, m/e 518 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
12
Ácido (2R)-2-{3-[3-(4-cloro)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]fenoxi}butanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,79 (d, fenilo, 2H), 7,55 (t, fenilo, 1H), 7,50 (d, fenilo, 2H), 7,37 (m a, Ph, 1H), 7,13 (m a, Ph, 1H), 7,03 (m a, fenilo, 2H), 6,95 (m a, fenilo, 2H), 4,72 (m a, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 1H), 2,42 (s, 2-CH_{3}, 3H), 2,11 (m, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 2H), 1,17 (t, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 3H). RP CL/EM: t_{R}=4,01 min, m/e 532 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
13
Ácido (2S)-2-{3-[3-(4-cloro)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]fenoxi}butanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,79 (d, fenilo, 2H), 7,55 (t, fenilo, 1H), 7,50 (d, fenilo, 2H), 7,37 (m a, Ph, 1H), 7,13 (m a, Ph, 1H), 7,03 (m a, fenilo, 2H), 6,95 (m a, fenilo, 2H), 4,72 (m a, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 1H), 2,42 (s, 2-CH_{3}, 3H), 2,11 (m, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 2H), 1,17 (t, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 3H). RP CL/EM: t_{R}=4,01 min, m/e 532 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
14
Ácido 2-{3-[3-(4-cloro)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]fenoxi}-2-metilpropanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,79 (a, Ph, 2H), 7,53 (t, fenilo, 1H), 7,44 (d, fenilo, 2H), 7,37 (d, fenilo, 1H), 7,15 (dd, fenilo, 1H), 7,07 (dd, fenilo, 1H), 7,03 (d, fenilo, 1H), 6,95 (t, fenilo, 1H), 6,93 (s, fenilo, 1H), 2,42 (s a, 2-CH_{3}, 3H), 1,71 (s, OC (CH_{3})_{2}CO_{2}H, 6H). RP CL/EM: t_{R}=4,30 min, m/e 532 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 11
15
Ácido (2R)-2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]-5-fluorofenoxi}propanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,79 (d, fenilo, 2H), 7,49 (d, fenilo, 2H), 7,36 (m a, Ph, 1H), 7,04 (d, fenilo, 1H), 6,97 (m a, Ph, 1H), 6,86 (d, fenilo, 1H), 6,78 (d, fenilo, 1H), 6,72 (m, fenilo, 1H), 4,85 (c, OCH(CH_{3})CO_{2}H, 1H), 2,43 (s, 2-CH_{3}, 3H), 1,75 (d, OCH(CH_{3})CO_{2}H, 3H). RP CL/EM: t_{R}=4,21 min, m/e 536 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
16
Ácido (2S)-2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]-5-fluorofenoxi}propanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,79 (d, fenilo, 2H), 7,49 (d, fenilo, 2H), 7,36 (m a, Ph, 1H), 7,04 (d, fenilo, 1H), 6,97 ( br m, Ph, 1H), 6,86 (d, fenilo, 1H), 6,78 (d, fenilo, 1H), 6,72 (m, fenilo, 1H), 4,85 (c, OCH(CH_{3})CO_{2}H, 1H), 2,43 (s, 2-CH_{3}, 3H), 1,75 (d, OCH(CH_{3})CO_{2}H, 3H). RP CL/EM: t_{R}=4,21 min, m/e 536 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
17
Ácido (2R)-2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]-5-fluorofenoxi}butanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,79 (d, fenilo, 2H), 7,49 (d, fenilo, 2H), 7,36 (m a, Ph, 1H), 7,04 (d, fenilo, 1H), 6,97 (m a, Ph, 1H), 6,86 (d, fenilo, 1H), 6,78 (d, fenilo, 1H), 6,73 (m, fenilo, 1H), 4,68 (c, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 1H), 2,43 (s, 2-CH_{3}, 3H), 2,11 (m, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 2H), 1,16 (t, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 3H). RP CL/EM: t_{R}=4,05 min, m/e 550 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
18
Ácido (2S)-2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]-5-fluorofenoxi}butanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,79 (d, fenilo, 2H), 7,49 (d, fenilo, 2H), 7,36 (m a, Ph, 1H), 7,04 (d, fenilo, 1H), 6,97 (m a, Ph, 1H), 6,86 (d, fenilo, 1H), 6,78 (d, fenilo, 1H), 6,73 (m, fenilo, 1H), 4,68 (c, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 1H), 2,43 (s, 2-CH_{3}, 3H), 2,11 (m, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 2H), 1,16 (t, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 3H). RP CL/EM: t_{R}=4,05 min, m/e 550 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
19
Ácido 2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]-5-fluorofenoxi}-2-metilpropanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,79 (d, fenilo, 2H), 7,49 (d, fenilo, 2H), 7,35 (d, fenilo, 1H), 7,03 (d, fenilo, 1H), 6,94 (s, fenilo, 1H), 6,87 (dt, Ph, 1H), 6,80 (dt, Ph, 1H), 6,71 (m, fenilo, 1H), 2,42 (s, 2-CH_{3}, 3H), 1,71 (s, OC(CH_{3})_{2}CO_{2}H, 6H). RP CL/EM: t_{R}=4,41 min, m/e 550 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
20
Ácido (2R)-2-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]-5-fluorofenoxi}propanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,86 (d, fenilo, 2H), 7,44 (m a, Ph, 1H), 7,03 (d, fenilo, 1H), 7,00 (d, fenilo, 2H), 6,97 (m a, Ph, 1H), 6,85 (d, fenilo, 1H), 6,79 (d, fenilo, 1H), 6,73 (m, fenilo, 1H), 4,86 (c, OCH(CH_{3})CO_{2}H, 1H), 3,93 (s, OCH_{3}, 3H), 2,42 (s, 2-CH_{3}, 3H), 1,75 (d, OCH(CH_{3})CO_{2}H, 3H). RP CL/EM: t_{R}=3,64 min, m/e 532 (M+1).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 
\vskip1.000000\baselineskip
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21 
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Ácido (2R)-2-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]-5-fluorofenoxi}butanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,86 (d, fenilo, 2H), 7,44 (m a, Ph, 1H), 7,03 (d, fenilo, 1H), 7,00 (d, fenilo, 2H), 6,97 (m a, Ph, 1H), 6,86 (d, fenilo, 1H), 6,78 (d, fenilo, 1H), 6,73 (m, fenilo, 1H), 4,67 (c, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 1H), 2,42 (s, 2-CH_{3}, 3H), 2,11 (m, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 2H), 1,16 (t, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 3H). RP CL/EM: t_{R}=4,13 min, m/e 546 (M+1).
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Ejemplo 18 
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22 
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Ácido (2R)-2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]-4-fluorofenoxi}propanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,78 (d, fenilo, 2H), 7,49 (d, fenilo, 2H), 7,36 (dd, fenilo, 1H), 7,31 (m, fenilo, 1H), 7,02 (m a, fenilo, 2H), 6,96 (d a, fenilo, 1H), 6,89 (d, fenilo, 1H), 4,88 (m, OCH(CH_{3})CO_{2}H, 1H), 2,40 (s, 2-CH_{3}, 3H), 1,76 (d, OCH (CH_{3})CO_{2}H, 3H). RP CL/EM: t_{R}=4,15 min, m/e 536 (M+1).
\newpage
Ejemplo 19
23
Ácido (2S)-2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]-4-fluorofenoxi}propanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,78 (d, fenilo, 2H), 7,49 (d, fenilo, 2H), 7,36 (dd, fenilo, 1H), 7,31 (m, fenilo, 1H), 7,02 (m a, fenilo, 2H), 6,96 (d a, fenilo, 1H), 6,89 (d, fenilo, 1H), 4,88 (m, OCH(CH_{3})CO_{2}H, 1H), 2,40 (s, 2-CH_{3}, 3H), 1,76 (d, OCH (CH_{3})CO_{2}H, 3H). RP CL/EM: t_{R}=4,15 min, m/e 536 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
24
Ácido (2S)-2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]-4-fluorofenoxi}-2-metil propanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,79 (d, fenilo, 2H), 7,49 (d, fenilo, 2H), 7,36 (dd, fenilo, 1H), 7,34 (m, fenilo, 1H), 7,12 (m, fenilo, 2H), 7,03 (d a, fenilo, 1H), 6,89 (d, fenilo, 1H), 2,42 (s, 2-CH_{3}, 3H), 1,70 (s, OC(CH_{3})_{2}CO_{2}H, 6H). RP CL/EM: t_{R}=4,33 min, m/e 550 (M+1).
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Ejemplo 21
25
Ácido 2-({6-[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]piridin-2-il}oxi)-2-metilpropanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,67 (d, fenilo, 2H), 7,51 (m, fenilo, 1H), 7,11 (d, fenilo, 1H), 7,00 (s, fenilo, 1H), 6,82 (m, Ph, 5H), 3,83 (s, OCH_{3}, 3H), 2,42 (s, 2-CH_{3}, 3H), 1,70 (s, OC(CH_{3})_{2}CO_{2}H, 6H). RP CL/EM: t_{R}=3,91 min, m/e 529 (M+1).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 22
26
Ácido 2-({6-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]piridin-2-il}oxi)-2-metilpropanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,90 (t, fenilo, 1H), 7,79 (d, fenilo, 2H), 7,49 (d, fenilo, 2H), 7,41 (d, fenilo, 1H), 7,05 (m, fenilo, 3H), 6,98 (d, fenilo, 1H), 2,44 (s, 2-CH_{3}, 3H), 1,65 (s, OC(CH_{3})_{2}CO_{2}H, 6H). RP CL/EM: t_{R}=4,17 min, m/e 533 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
27
Ácido (2S)-2-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]-4-clorofenoxi}propanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,85 (d, fenilo, 2H), 7,65 (d, fenilo, 1H), 7,31 (m, fenilo, 1H), 7,03-6,90 (m a, fenilo, 6H), 4,85 (m, OCH(CH_{3})CO_{2}H, 1H), 3,93 (s, OCH_{3}, 3H), 2,41 (s, 2-CH_{3}, 3H), 1,78 (d, OCH(CH_{3})CO_{2}H, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
28
Ácido (2S)-2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]-4-clorofenoxi}propanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,78 (d, fenilo, 2H), 7,65 (d, fenilo, 1H), 7,49 (d, fenilo, 2H), 7,34 (m, fenilo, 1H), 7,02-6,86 (m a, Ph, 4H), 4,86 (m a, OCH(CH_{3})CO_{2}H, 1H), 2,41 (s, 2-CH_{3}, 3H), 1,79 (d, OCH(CH_{3})CO_{2}H, 3H). RP CL/EM: t_{R}=4,37 min, m/e 551 (M+1).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
29
Ácido (2R)-2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]-4-clorofenoxi}-propanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,78 (d, fenilo, 2H), 7,65 (d, fenilo, 1H), 7,49 (d, fenilo, 2H), 7,34 (m, fenilo, 1H), 7,02-6,86 (m a, Ph, 4H), 4,86 (m a, OCH(CH_{3})CO_{2}H, 1H), 2,41 (s, 2-CH_{3}, 3H), 1,79 (d, OCH(CH_{3})CO_{2}H, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
30
Ácido 2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]fenoxi}butanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,80 (d, fenilo, 2H), 7,55 (t, fenilo, 1H), 7,50 (d, fenilo, 2H), 7,37 (m, fenilo, 1H), 7,16-6,85 (m a, Ph, 5H), 4,60 (s a, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 1H), 2,41 (s, 2-CH_{3}, 3H), 2,11 (m, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 2H), 1,16 (t, OCH(CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
31
Ácido 2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]fenoxi}pentanoico
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,79 (d, fenilo, 2H), 7,54 (t, fenilo, 1H), 7,49 (d, fenilo, 2H), 7,38-7,34 (m, fenilo, 1H), 7,12-6,89 (m a, Ph, 5H), 4,74 (s a, OCH(CH_{2}CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 1H), 2,41 (s, 2-CH_{3}, 3H), 2,04 (m, OCH(CH_{2}CH_{2}CH_{3}) CO_{2}H, 2H), 1,63 (m, OCH(CH_{2}CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 2H), 1,03 (t, OCH(CH_{2}CH_{2}CH_{3})CO_{2}H, 3H).
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Esquema para la síntesis del Ejemplo 28
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\newpage
Ejemplo 28
33
Cetona 2: Se agitó una suspensión de cloroacetona (6,00 g, 65 mmol, la cloroacetona se filtró a través de alúmina básica antes del uso), fenol 1 (10,00 g, 65 mmol) y carbonato potásico (8,96 g, 65 mmol) en DMF a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Después de este tiempo, la reacción se diluyó con acetato de etilo/H_{2}O y las fases se separaron. La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x). La fase orgánica después se lavó con agua (2 x), y salmuera (1X), se secó con sulfato sódico, se filtró y se evaporó para dar un sólido de color rosa: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 8,14 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
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34
Indol 3: Se agitaron la cetona 2 (1,84 g, 8,75 mmol) y clorhidrato de 4-trifluorometoxi fenilhidrazina (2,00 g, 4,76 mmol) a 100ºC en ácido acético (40 ml, 0,22 M) durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno para dar una mezcla 1:2 de 4- y 6-trifluorometoxi indol (el indol 6-sustituido es ligeramente menos polar según indica la CCF). La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el ácido acético se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (1 X) y salmuera (1 X). La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se evaporó para producir el compuesto 3 en forma de un aceite de color amarillo después de la cromatografía en columna (hexanos/acetato de etilo/ácido acético al 1%, 6:1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 8,43 (s a, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 2,54 (s, 3H).
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35
3-Hindol 4: Se calentó una solución del indol 3 (0,29 g,0,78 mmol) y ácido tiosalicílico (0,12 g, 0,78 mmol) en ácido trifluoroacético (3 ml, 0,26 M) a 50ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Después de este tiempo, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaOH 1 N (2 x), y salmuera (1X). La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se evaporó para producir un sólido de color pardo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 8,01 (s a, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,26 (s, 1H), 2,46 (s, 3H).
36
3-Acilindol 5: Se añadieron cloruro de cinc (0,23 g, 1,66 mmol) y bromuro de etil magnesio (0,29 ml de una solución 3 M en éter, 0,87 mmol) a una solución del indol 4 (0,16 g, 0,74 mmol) en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Después se añadió cloruro de 4-clorobenzoílo (0,21 g, 1,18 mmol) y se continuó agitando durante 1 h. Finalmente, se añadió cloruro de aluminio (0,053 g, 0,39 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Después de este tiempo, la reacción se interrumpió con NH_{4}Cl(ac.), se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con NaOH 1 N (1X) y salmuera (3 x). La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se evaporó para producir un aceite amarillo claro después de cromatografía en columna (hexanos/acetato de etilo, 4:1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 8,54 (s a, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 2,60 (s, 3H).
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37
N-bencil indol 6: Se añadió hidruro sódico (14 mg, 0,35 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) a una solución del indol 5 (111 mg, 0,32 mmol) en DMF (3,0 ml, 0,1 M). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 10 min, y después se añadió el bromuro 10 (110 mg, 0,35 mmol). La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (2 x) y salmuera (1 x), se secó con sulfato sódico, se filtró, y se evaporó para dar un aceite de color amarillo después de la cromatografía en columna (4:1 de hexanos/acetato de etilo). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 7,76 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,72 (c, 1H), 3,89 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,62 (d, 3H), 0,85 (d, 6H).
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38
Ácido 7: Se agitaron N-bencil indol 6 (121 mg, 0,206 mmol) e hidróxido sódico acuoso (0,50 ml, 5,0 M) en tetrahidrofurano, metanol, y agua (2,5 ml, 3:1:1) a temperatura ambiente durante 7 h. Después de este tiempo, la reacción se concentró por evaporación rotatoria y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el ácido 7 en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 7,76 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,36 (dd, 2H), 4,64 (c, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,62 (d, 3H).
39
Fenol 9: Se disolvió bromuro de 3-metoxibencilo (3,0 g, 15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se enfrió a 0ºC. Después se añadió gota a gota una solución 1 M de tribromuro de boro en CH_{2}Cl_{2} (17,9 ml, 17,9 mmol). Después de 30 min, el baño de hielo se retiró y la agitación se continuó durante 30 min más. Después, la reacción se interrumpió con hielo y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con H_{2}O (2 x) y salmuera (1 x), se secó con sulfato sódico, se filtró, y se evaporó para dar el fenol 9 en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 7,25 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,81 (s a, 1H), 4,45 (s, 2H).
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40
Bromuro 10: Se disolvió R-isobutil lactato (1,02 g, 6,95 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se enfrió a 0ºC. Después se añadió trifenil-fosfina (1,83 g, 6,95 mmol) seguido de la adición gota a gota de azodicarboxilato de dietilo (1,21 g, 6,95 mmol). Finalmente, se añadió el fenol 9. Después de la adición, el baño de hielo se retiró y se continuó agitando durante 30 min. La reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O (2 x) y salmuera (1X), se secó con sulfato sódico, se filtró y se evaporó para dar un aceite incoloro (1,02 g, 60%) después de la cromatografía (hexanos/acetato de etilo, 8:1). ^{1}H RMN (CDCl3, 500 MHz) \delta 7,26 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,83 (dd, 1H), 4,81 (c, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,23-4,01 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,65 (d, 3H), 0,90 (dd, 6H).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema para la síntesis del Ejemplo 29
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Ejemplo 29
42
2-(3-formil)fenoxibutirato de etilo
A una solución de 3-hidroxibenzaldehído (26,8 g, 219,6 mmol) en DMF (250 ml) de 0 a 10ºC, se le añadió Cs_{2}CO_{3} (142 g, 439 mmol) y 2-bromobutirato de etilo (32,4 ml, 219,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó primero de 0 a 10ºC durante 2 horas, y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (400 ml), y se extrajo con éter dietílico (2 x 150 ml). El extracto de éter se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío a sequedad para obtener el producto en forma de un aceite transparente . ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 9,97 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H), 4,66 (t, 1H), 4,21 (c, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,28 (t, 3H), 1,12 (t, 3H).
43
2-(3-hidroximetil)fenoxibutirato de etilo
Se añadió en porciones borohidruro sódico (NaBH_{4}, 7,4 g, 194 mmol) a una solución de 2-(3-formil) fenoxibutirato de etilo (46 g, 194 mmol) en etanol (500 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo durante 1 hora. Se añadió lentamente agua para destruir el exceso de NaBH_{4}. Después, la mezcla se_{ }diluyó con 300 ml de agua y se extrajo con éter dietílico (2 x 200 ml). El extracto de éter se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y se concentró al vacío a sequedad para obtener el producto en forma de un aceite transparente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) 7,27 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,58 (t, 1H), 4,22 (c, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,28 (t, 3H), 1,11 (t, 3H).
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44
2-(3-bromometil)fenoxibutirato de etilo
A una solución de 2-(3-hidroximetil)fenoxibutirato de etilo (41 g, 172,2 mmol) en diclorometano (400 ml) a 0ºC, se le añadió tetrabromuro de carbono (CBr_{4}, 86 g, 260 mmol) y trifenilfosfina (Ph_{3}P, 68 g, 260 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas, después se lavó con bicarbonato sódico saturado (NaHCO_{3} 200 ml) y salmuera (200 ml) y se concentró al vacío hasta un pequeño volumen. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (9:1) como sistema disolvente para obtener el producto en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) 7,26 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,25 (c, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,28 (t, 3H), 1,11 (t, 3H).
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45
Preparación de 2-(3-bromometil)fenoxibutirato de etilo ópticamente activo
Para el análisis de las purezas enantioméricas del producto: Se inyectaron 10 \mul de solución de muestra con una concentración de aproximadamente 1,0 mg/ ml en una columna analítica Chiracel OD (4,6 x 250 mm, 10 micrómetros). La columna después se eluyó con un sistema de disolventes isocráticos que consistía en isopropanol al 5% en heptano a un caudal de 0,5 ml/min. Los picos se registraron a una longitud de onda de 254 \mum con un detector UV. En estas condiciones, el tiempo de retención del enantiómero S es de aproximadamente 10 minutos mientras que el tiempo de retención del enantiómero R es de aproximadamente 20 minutos. El exceso enatiomérico (% de ee) se calculo como el área bajo la curva del enantiómero S menos el área bajo la curva del enantiómero R y dividido por la suma de las dos áreas. Para fines de preparación, se usó una columna Chiracel OD Semi-Prep (20 x 250 mm, 10 micrómetros). Se inyectó una solución de muestra de 1,8 ml con una concentración de aproximadamente 40 mg/ ml. La columna después se eluyó con un sistema de disolventes isocrático que consistía en isopropanol al 5% en heptano a un caudal de 9,0 ml/min. Los picos detectados por debajo del umbral de 0,5 mV a una longitud de onda de 254 \mum se recogieron con un recolector de fracciones Gilson. Las fracciones que contenían el enantiómero S se recogieron entre 20-25 minutos después de la inyección, mientras que los que contenían el enantiómero R se recogieron a aproximadamente 40-45 minutos. Las inyecciones repetidas dieron como resultado una separación continua de los dos enantiómeros. Las fracciones que contenían los enantiómeros separados después se combinaron y se concentraron para obtener el producto ópticamente activo en forma de un aceite transparente. Las purezas enantioméricas del material varían del 96 al 99% de ee.
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(2R)-2-{3-[[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]metil]fenoxi}butirato de etilo
A una solución de 3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol (15 g, 50 mmol) en DMF (300 ml) de 0 a 10ºC, se le añadió Cs_{2}CO_{3} (45 g, 124 mmol) y (2R)-2-(3-bromometil)fenoxi butirato de etilo (18 g, 50 mmol). La mezcla de reacción se agitó primero de 0 a 10ºC durante 2 horas, y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (400 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). El extracto orgánico se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (4:1) como sistema disolvente para obtener el producto en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 7,76 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,49 (t, 1H), 4,21 (c, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,28 (t, 3H), 1,07 (t, 3H). La pureza enantiomérica del producto varía del 98 al 99% de ee basándose en el análisis de HPLC quiral analítico (Chiracel OD, etanol al 10% en heptano).
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47
Ácido (2R)-2-{3-[[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]metil]fenoxi}butírico
A una solución de (2R)-2-{3-[[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]metil]fenoxi}butirato de etilo (23 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano (THF, 200 ml) se le añadieron 200 ml de metanol y 160 ml de una solución 1 N de NaOH (160 mmol). La solución transparente agitó a temperatura ambiente durante una noche, y se neutralizó (a pH = 4) con una solución 2 N de HCl. La mezcla se concentró a presión reducida para retirar la mayor parte del disolvente orgánico, y después se agitó a temperatura ambiente durante la cristalización. La suspensión después se filtró y el sólido se lavó con agua y se secó al vacío para obtener el producto en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 7,77 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,36 (c, 2H), 4,44 (t, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,98 (m, 2H),1,07 (t, 3H). MS: (M+1) = 546, La pureza enantiomérica del producto varía del 98 al 99% de ee. (Chiralcel OD-RH, gradiente de
acetonitrilo/agua).
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Síntesis de un compuesto en el que R^{3} es fenoxi (Tabla 1)
Los compuestos en los que R^{3} es fenoxi o tiofenoxi se muestran en la Tabla 1. La síntesis de un compuesto representativo (Ejemplo 30) de la Tabla 1 se muestra en el esquema mostrado a continuación que se continúa con una descripción detallada de la síntesis. Los otros compuestos de la Tabla 1 pueden sintetizarse por un experto habitual en la técnica usando estrategias similares y materiales de partida fácilmente adquiribles.
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48 
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Ejemplo 30
A una solución de 4-clorofenol (15,36 g) en DMF (150 ml) a temperatura ambiente se le añadió Cs_{2}CO_{3} (64,4 g). Después de 15 min, se introdujo cloroacetona (14,8 ml) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, y después se repartió entre éter y agua. La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua, una solución acuosa 1 N de NaOH (2 x), y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. La destilación a alto vacío dio 14 g del producto en forma de un aceite ligeramente amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 7,28 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,54 (s, 2H), 2,29 (s, 3H).
49
Se disolvieron la cetona obtenida anteriormente (12,89 g) y 3-trifluorometoxifenilo hidrazina (12,22 g) se disolvieron en benceno (50 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 45 min, se enfrió a temperatura ambiente, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró al vacío para dar la fenilhidrazona (23 g), que se usó inmediatamente sin purificación adicional.
50
A una solución de la hidrazona (23 g) obtenida anteriormente en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) a temperatura ambiente se le añadió PCl_{3} (11 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h antes de introducir agua (3 ml) y la reacción se agitó vigorosamente durante 15 min más. Después de enfriar a 0ºC mediante un baño de hielo-agua, la reacción se neutralizó a pH 7 añadiendo una solución acuosa 5 N de NaOH. La mayor parte del disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre éter y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc/hex 25/1) dio el producto deseado (7,3 g) junto con el correspondiente isómero 4-trifluorometoxiindol (2,4 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 7,80 (s, ancho, 1H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H).
51
A una solución del indol obtenido previamente (3,16 g) y bromuro de bencilo (3,55 g) en DMF (40 ml) a temperatura ambiente se le añadió Cs_{2}CO_{3} (6,03 g). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h, se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida dio el producto deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,60 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,62 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 6,8, 10,5 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 6,8, 10,5 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,81 (m, 1H), 1,64 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
52
A una solución del éster (5,0 g) en MeOH (200 ml) se le añadió NaOH acuoso (1,0 N, 20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, se enfrió a 0ºC, se acidificó con HCl 1,0 N, se diluyó con agua (200 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cristalización en éter/hexanos para dar el producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,63 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
53
A una solución de fenol (10,23 g) en cloruro de metileno (200 ml) a temperatura ambiente se le añadieron alcohol (14,1 ml), PPh_{3} (24,4 g), y DEAD (14,6 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. El disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida dio el producto deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,79 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 3,99 (m, 1H), 2,30 (s 3H), 1,97 (m, 1H), 1,70 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
54
A una solución del éster de partida (15,3 g) en CCl_{4} se le añadieron NBS (9,58 g) y AIBN catalítico (200 mg). La mezcla se agitó a 80ºC durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía dio el bromuro de bencilo deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,84 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,72 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
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Compuestos en los que R^{3} es benzoisoxazol (Tabla 2)
La síntesis de un compuesto en el que R^{3} es benzoisoxazol se muestra en el siguiente esquema, que se continúa de una descripción del procedimiento en el Ejemplo 31. Otros compuestos en los que R^{3} es benzoisoxazol se muestran en la Tabla 2.
Éstos pueden prepararse por un experto en química orgánica sintética usando los procedimientos y estrategias descritas en este documento.
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Ejemplo 31 
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57 
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Ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-1,2-benzoisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]metil}fenoxi)propanoico
Etapa 1
2-(aliloxi)-4-metoxibenzoato de metilo (2) 
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A una solución de 4-metoxisalicilato de metilo (2,0 g, 11 mmol) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente se le añadió Cs_{2}CO_{3} (1,3 equiv., 4,7 g) y bromuro de alilo (1,3 equiv., 1,23 ml). Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (3 x) y salmuera (1x). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo pálido. El producto se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,89 (d, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,08 (m, 1H), 5,55 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 4,63 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
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Etapa 2
Ácido 2-(aliloxi)-4-metoxibenzoico (3) 
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59
A una solución de 2 (2,5 g, 11 mmol) en metanol acuoso (30 ml) se le añadió KOH (1 equiv., 630 mg). La reacción se calentó a 50ºC durante 12 horas antes de la adición de más KOH (630 mg). Después de 12 horas, la mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 M. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron. El producto se aisló en forma de un sólido de color blanquecino y se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,85 (d, 1H), 6,60 (m, 2H), 6,08 (m, 1H), 5,49 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,68 (d, 2H), 3,84 (s, 3H).
\newpage
Etapa 3
[2-(aliloxi)-4-metoxifenil][2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il]metanona (6) 
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60 
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A una suspensión de 4 (6,34 g, 29 mmol) y ZnCl_{2} (2,1 equiv., 8,3 g) en CH_{2}Cl_{2} (220 ml) a temperatura ambiente se le añadió EtMgBr (3,0 M en éter). En un matraz separado se añadió cloruro de oxalilo (1,3 equiv., 3,3 ml) a una solución de 3 (1,1 equiv., 6,8 g) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Después de 1 hora, la solución de cloruro de ácido (5) formada nuevamente se añadió mediante una cánula al indol. La reacción se agitó durante 1 hora antes de interrumpirse vertiéndola en una solución de NH_{4}Cl saturado. Las fases se dejaron separar y después la fase orgánica se lavó con NH_{4}Cl (2 x) y NaHCO_{3} (2 x). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} antes de filtrarse a través de una capa de gel de sílice, eluyendo con 2:1 de CH_{2}Cl_{2}/EtOAc. El filtrado se concentró para proporcionar un sólido rojo que se trituró con MeOH (50-100 ml). Las aguas madre se concentraron y el proceso se repitió. El producto se aisló en forma de un sólido coloreado.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,48 (s a, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,67 (m, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,40 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
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Etapa 4
[2-(Aliloxi)-4-metoxifenil][2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il]metanona (7) 
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61 
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A una solución de 6 (8,0 g, 20 mmol) en DMF (200 ml) se le añadió NaH (1,5 equiv.). La mezcla se agitó durante 15 min antes de la adición de TsCl (1,5 equiv., 5,6 g). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con NH_{4}Cl (2 x), NaHCO_{3} y salmuera, después se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 20%/hexanos produjo el producto en forma de un aceite amarillo viscoso. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,17 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 5,41 (m, 1H), 4,91 (m, 2H), 4,20 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
\newpage
Etapa 5
(2-Hidroxi-4-metoxifenil)[2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il]metanona (8) 
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62 
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A una solución de 7 (9,0 g, 16 mmol), dimedona (1,5 equiv., 3,4 g), y Pd(PPh_{3})_{4} (5 ml %, 930 mg) en DMF (160 ml) se le añadió diisopropiletilamina (1,5 equiv., 4,2 ml). Después de 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con HCl 0,05 M (3 x), NaHCO_{3}, y salmuera. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y después se filtró a través de una capa de gel de sílice para retirar el paladio restante. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 14%/hexanos para proporcionar el producto en forma de un sólido amarillo amorfo contaminado con \sim10% de la dimedona alilada. El producto se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 12,66 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,14 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,37 (dd, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
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Etapa 6
(2-Hidroxi-4-metoxifenil)[2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il]metanona oxima (9) 
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63 
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Una solución de 8 (16 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (10 equiv., 11,2 g) y piridina (270 ml) se calentó a 80ºC durante 24 horas. Se añadió más hidroxilamina (3 g) y la temperatura aumentó hasta 90ºC. Después de que el análisis por CL confirmara el consumo del material de partida, la reacción se enfrió y la piridina se retiró por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua y HCl 1 M. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 20%/hexanos, Fr = 0,4. El producto se aisló en forma de una espuma de color blanco.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,15 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,45 (s a, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,56 (m, 2H), 6,23 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
\newpage
Etapa 7
6-Metoxi-3-[2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il]-1,2-benzoisoxazol (10) 
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64 
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A una solución de 9 (3,8 g, 7,1 mmol) y NaOAc (3 equiv., 1,8 g) en DMF (120 ml) se le añadió Ac_{2}O (3 equiv., 2 ml). La reacción se calentó a 110ºC durante 4 horas momento en el que no se detecto material de partida según el análisis por CL. La reacción se enfrió y se diluyó con DCM. La solución se lavó con NH_{4}Cl y salmuera y NaHCO_{3}, después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 20%/hexanos. El producto se aisló en forma de una espuma de color blanco.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,23 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
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Etapa 8
6-Metoxi-3-[2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il]-1,2-benzoisoxazol (11) 
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65 
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Se calentaron K_{2}CO_{3} (3 equiv.) y 10 (2,5 g, 4,8 mmol) a reflujo en metanol acuoso durante 2 horas, momento en que el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 20%/hexanos para proporcionar el producto en forma de un sólido verde pálido.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,45 (s a, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,63 (s, 3H).
\newpage
Etapa 9
(2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-1,2-benzoisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]metil}fenoxi)propanoato de metilo (15) 
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66
Una mezcla de 11 (208 mg, 0,57 mmol), Cs_{2}CO_{3} (3 equiv., 500 mg), 14 (1,1 equiv., 202 mg) y DMF (4 ml) se combinó a ta y se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 M (2 x). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 5-15%/hexanos. El producto aislado fue una espuma blanca.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,71 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,96 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 5,94 (d, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,41 (c, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,44 (d, 3H).
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Etapa 10
Ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-1,2-benzoisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]metil}fenoxi)propanoico (16) 
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67
A una solución de 15 (312 mg, 0,46 mmol) en metanol acuoso se le añadió una solución de NaOH 1,0 M (1,5 equiv.). Después de 2 horas, la reacción se completó por TLC. La solución se concentró y se purificó por CL preparativa (C18, 100 x 20 mm D.I., 5 \mum). El producto se aisló en forma de un sólido de color blanco amorfo.
^{1}H RMN (600 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,60 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,99 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 5,61 (d, 1H), 5,41 (dd, 2H), 4,22 (c, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,46 (d, 3H). t_{R} = 4,34 min, 575,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 11
(2R)-2-(4-cloro-3-metilfenoxi)propanoato de metilo (13)
68
A una solución de 3-metil-4-clorofenol (10,0 g, 69 mmol), trifenilfosfina (1,3 equiv., 22 g), y (S)-metil lactato (1,3 equiv., 9,4 ml) en DCM (230 ml) a 0ºC se le añadió DEAD (1,2 equiv., 13 ml) durante 1 min. La reacción se calentó a ta durante una noche. Después, la mezcla se filtró a través de una capa de gel de sílice y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 10%/hexanos para proporcionar el producto en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,19 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 4,71 (c, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,60 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 12
(2R)-2-[3-(bromometil)-4-clorofenoxi]propanoato de metilo (14)
69
A una solución de lactato (15,8 g, 69 mmol) en CCl_{4} (150 ml) se le añadió NBS (1,1 equiv., 13,5 g) y AIBN (100 mg). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La solución se filtró a través de una capa de gel de sílice y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 5%/hexanos para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,27 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 4,74 (c, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,62 (d, 3H).
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Síntesis de compuestos en los que R^{3} es fenilo
En el Ejemplo 32 presentado a continuación se muestra un procedimiento sintético para un compuesto en el que R^{3} es fenilo. Éste y otros compuestos en los que R^{3} es fenilo se muestran en la Tabla 4. Los otros compuestos en la Tabla 4 se sintetizaron usando los procedimientos y estrategias descritos en este documento y materiales de partida fácilmente adquiribles. Dichos procedimientos sintéticos y materiales serán evidentes para un experto en el campo de la química sintética.
Ejemplo 32
70
Se disolvieron 4-metoxifenilacetona (1,12 g) y 3-trifluorometoxifenil hidrazina (0,96 g) en benceno (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 45 min, se enfrió a temperatura ambiente, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró al vacío para dar la fenilhidrazona, que se usó inmediatamente sin purificación adicional.
A una solución de la hidrazona obtenida anteriormente (2,0 g) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a temperatura ambiente se le añadió PCl_{3} (0,76 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después de enfriar a 0ºC mediante un baño de hielo-agua, la reacción se neutralizó a pH 7 añadiendo una solución acuosa 5 N de NaOH. La mayor parte del disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre éter y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2} EtOAc/hex 25/1) dio 6-trifluorometoxi producto A (1,0 g) junto con el correspondiente isómero 4-trifluorometoxiindol B (0,5 g).
Isómero A: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 8,01 (s, ancho, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
Isómero B: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 8,09 (s, ancho, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,1 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (señales de solapamiento, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
71
A una solución del indol B (1,0 g) y bromuro de bencilo (1,0 g) en DMF (40 ml) a temperatura ambiente se le añadió Cs_{2}CO_{3} (2,0 g). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h, se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida dio el producto de acoplamiento.
A una solución del éster obtenido previamente (1,5 g) en MeOH (100 ml) se le añadió NaOH anhidro (1,0 N, 10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, se enfrió a 0ºC, se acidificó con HCl 1,0 N, se diluyó con agua (200 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cristalización en éter/hexanos para dar el producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (d + d, señales de solapamiento, 3H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,53 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
72
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131
132
133
134
135
136
137
138 
\newpage
(Continuación)
140 
\newpage
(Continuación)
141 
\newpage
(Continuación)
142 
\newpage
(Continuación)
143
144
145

Claims (33)

  1. \global\parskip0.850000\baselineskip
    1. Un compuesto de fórmula I:
    146
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    R^{1} está seleccionado entre
    (a)
    -X-Aril-Y-Z, y
    (b)
    -X-Heteroaril-Y-Z,
    \quad
    en las que el arilo y el heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre A;
    Arilo es fenilo o naftilo;
    Heteroarilo es una estructura de anillo aromático monocíclico o bicíclico condensado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, y S(O)_{n}, en las que el anillo monocíclico o cada anillo de la estructura de anillos bicíclicos es un anillo de 5 a 6 miembros;
    X está seleccionado entre el grupo constituido por un enlace, CH_{2}, CH(CH_{3}), C(CH_{3})_{2}, y cicloalquilideno C_{3}-C_{6};
    Y está seleccionado entre el grupo constituido por -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)-, -OCR^{7}R^{8}-, -SCR^{7}R^{8}- y
    -CH_{2}CR^{5}R^{6}-;
    Z está seleccionado entre el grupo constituido por -CO_{2}H y tetrazol;
    A está seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4}, y halógeno, en las que cada uno del alquilo, el alquenilo y el -O-alquilo está opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos;
    cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} está seleccionado independientemente entre el grupo constituido por H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{5},
    -O-alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, -O-alquenilo C_{2}-C_{5}, cicloalquenilo C_{3-6}, fenilo, y -CO_{2}H, en los que el alquilo C_{1}-C_{5}, -O-alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, -O-alquenilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3-6}, y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos,
    y el cicloalquilo C_{3-6} y fenilo están además opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre
    alquilo C_{1}-C_{3} y -O-alquilo C_{1}-C_{3}, estando dicho alquilo C_{1}-C_{3} y -O-alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos;
    O, como alternativa, R^{7} y R^{8} pueden unirse conjuntamente para formar un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;
    O, como alternativa, cuando R^{1} es -X-Fenil-Y-Z, Y es -OCR^{7}R^{8}, y R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, -O-alquilo C_{1}-C_{5}, alquilo C_{2-5}, -O-alquilo C_{2-5}, cicloalquilo C_{3-6}, y fenilo, entonces R^{8} puede ser opcionalmente 1-2 enlaces de carbono unidos al anillo fenilo en la posición orto a Y, produciendo de esta forma un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros condensado al anillo fenilo;
    R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, que está opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos;
    R^{3} está seleccionado entre el grupo constituido por
    (a)
    benzoisoxazolilo,
    (b)
    benzoisotiazolilo,
    (c)
    benzopirazolilo,
    (d)
    arilo
    (e)
    -C(=O)arilo,
    (f)
    -C(=O)heteroarilo,
    (g)
    -O-arilo,
    (h)
    -O-heteroarilo,
    (i)
    -S(O)_{n}arilo, y
    (j)
    -S(O)_{n}heteroarilo,
    \quad
    en el que R^{3} está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3} y -S-alquilo C_{1-3}, en las que el alquilo C_{1-3}, -O-alquilo C_{1-3} y -S-alquilo C_{1-3} están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos;
    cada R^{4} se selecciona independientemente entre H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{5} y -O-alquilo C_{1}-C_{5}, donde el alquilo C_{1}-C_{5} y el -O-alquilo C_{1}-C_{5} están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos;
    n es un número entero de 0-2; y
    p es un número entero de 1 a 3.
    \vskip1.000000\baselineskip
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por 3-benzoisoxazolilo, -O-Fenilo y -C(=O)Fenilo, donde R^{3} está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -O-alquilo C_{1}-C_{3}, y alquilo C_{1-3}, en las que dichos -O-alquilo C_{1}-C_{3} y alquilo C_{1}-C_{3} están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es -X-Fenil-Y-Z, en las que el fenilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre A.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es un enlace.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es CH_{2}.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es -OCR^{7}R^{8}-, R^{7} está seleccionado entre el grupo constituido por H y alquilo C_{1}-C_{3}, y R^{8} es alquilo C_{1}-C_{3}, en las que R^{7} y R^{8} están opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es -OCR^{7}R^{8}-, R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por H y alquilo C_{1}-C_{3}, y R^{8} es alquilo C_{1}-C_{3}.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es -CH_{2}CHR^{6}-, en el que R^{6} está seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C_{1-3} y -O-alquilo C_{1}-C_{3}, que están opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A está seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{3}, CF_{3}, -OCH_{3}, -OCF_{3}, y halógeno.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} está seleccionado entre alquilo C_{1-3} y CF_{3}.
  11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{3} es -C(=O)Fenilo, en el que R^{3} está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por -OCH_{3}, -OCF_{3}, y halógeno.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que p es 1.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z es -CO_{2}H.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es
    147
    en la que X está seleccionado entre el grupo constituido por un enlace, CH_{2}, CH(CH_{3}), C(CH_{3})_{2}, y cicloalquilideno C_{3}-C_{6};
    Y está seleccionado entre el grupo constituido por -OCR^{7}R^{8}- y CH_{2}CR^{5}R^{6};
    Z está seleccionado entre -CO_{2}H y tetrazol;
    A está seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{3}, CF_{3}, -OCH_{3}, -OCF_{3}, y halógeno;
    cada uno de R^{5}, R^{6}, y R^{7} está seleccionado independientemente entre el grupo constituido por H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3} y -O-alquilo C_{1}-C_{3}, y R^{8} está seleccionado entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{3} y -O-alquilo C_{1}-C_{3}, en el que cada del alquilo C_{1}-C_{3} y el -O-alquilo C_{1}-C_{3} de R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;
    q es un número entero de 0-3;
    p es 1;
    R^{2} está seleccionado entre CF_{3} y alquilo C_{1}-C_{3};
    R^{3} está seleccionado entre el grupo constituido por
    (a)
    3-benzoisoxazolilo,
    (b)
    3-benzoisotiazolilo,
    (c)
    3-benzopirazolilo,
    (d)
    arilo
    (e)
    -C(=O)fenilo,
    (f)
    -C(=O)heteroarilo,
    (g)
    -O-fenilo,
    (h)
    -O-heteroarilo,
    (i)
    -S(O)_{n}fenilo, y
    (j)
    -S(O)_{n}heteroarilo,
    \quad
    en el que el heteroarilo está seleccionado entre el grupo constituido por piridilo y quinolilo,
    \quad
    n es un número entero de 0-2, y
    \quad
    R^{3} está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -O-alquilo C_{1}-C_{3}, y alquilo C_{1-3}, donde dichos -O-alquilo C_{1}-C_{3} y alquilo C_{1}-C_{3} están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos.
    \vskip1.000000\baselineskip
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que X está seleccionado entre un enlace y CH_{2};
    Y está seleccionado entre el grupo constituido por -OCR^{7}R^{8}- y -CH_{2}CR^{5}R^{6}-; Z es -CO_{2}H;
    A está seleccionado entre el grupo constituido por CH_{3}, CF_{3}, =OCH_{3}, -OCF_{3}, y halógeno;
    R^{5} es H;
    R^{6} está seleccionado entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{3} y -O-alquilo C_{1}-C_{3}, donde el alquilo C_{1}-C_{3} y el -O-alquilo C_{1}-C_{3} están opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos;
    R^{7} está seleccionado entre el grupo constituido por H y alquilo C_{1}-C_{3};
    R^{8} es alquilo C_{1}-C_{3};
    R^{2} es CH_{3};
    R^{3} está seleccionado entre el grupo constituido por
    (a)
    3-benzoisoxazolilo,
    (b)
    arilo,
    (c)
    -C(=O)fenilo,
    (d)
    -C(=O)piridilo, y
    (e)
    -C(=O)quinolilo,
    \quad
    en el que R^{3} está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -O-alquilo C_{1}-C_{3}, y alquilo C_{1-3}, en los que dichos -O-alquilo C_{1}-C_{3} y alquilo C_{1}-C_{3} están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos; y
    q es un número entero de 0-3.
    \vskip1.000000\baselineskip
  16. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo dicho compuesto la Fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    148
    en la que X es un enlace y CH_{2};
    Y está seleccionado entre el grupo constituido por -OC*R^{7}R^{8}- o -CH_{2}C*R^{5}R^{6}-;
    Z es -CO_{2}H;
    A está seleccionado entre el grupo constituido por CH_{3}, CF_{3}, -OCH_{3}, -OCF_{3}, y halógeno;
    q es 0 ó 1;
    R^{4} está seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C_{1-3}, CF_{3}, -OCH_{3}, o -OCF_{3};
    p es 0 ó 1;
    R^{5} está seleccionado entre el grupo constituido por alquilo H y C1-C_{3}, en el que el alquilo C_{1}-C_{3} está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;
    R^{6} está seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{3} y -O C_{1}-C_{3}, en el que el alquilo C_{1}-C_{3} y -O-alquilo C_{1}-C_{3} están opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos;
    R^{7} está seleccionado entre el grupo constituido por H y alquilo C_{1}-C_{3}, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;
    R^{8} es alquilo C_{1}-C_{3}, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;
    R^{2} es CH_{3}; y
    R^{3} está seleccionado entre el grupo constituido por
    (a)
    3-benzoisoxazolilo,
    (b)
    -O-Fenilo, y
    (c)
    -C(=O)Fenilo,
    \quad
    en el que q R^{3} está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, O-alquilo C_{1}-C_{3}, y alquilo C_{1-3}, donde dichos -O-alquilo C_{1}-C_{3} y alquilo C_{1}-C_{3} están opcionalmente sustituidos con 1-5 halógenos.
    \global\parskip1.000000\baselineskip
    \newpage
  17. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que X es un enlace;
    Y es -OC*R^{7}R^{8}-;
    R^{4} está seleccionado entre el grupo constituido por CH_{3}, CF_{3}, -OCH_{3} y -OCF_{3};
    R^{7} es H; y
    R^{8} es alquilo C_{1}-C_{3}, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos.
    \vskip1.000000\baselineskip
  18. 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el átomo de carbono C* de dicho grupo Y tiene la configuración estereoquímica R.
  19. 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el átomo de carbono C* de dicho grupo Y tiene la configuración estereoquímica S.
  20. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que R^{3} es -C(=O)Fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por Cl, CH_{3}, CF_{3}, -OCH_{3} y -OCF_{3}.
  21. 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que X es CH_{2}; Y es -pC*R^{7}R^{8}-;
    R^{4} está seleccionado entre el grupo constituido por CH_{3}, CF_{3}, -OCH_{3} y -OCF_{3};
    R^{7} es H; y
    R^{8} es alquilo C_{1}-C_{3}, que está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos.
    \vskip1.000000\baselineskip
  22. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el átomo de carbono C* de dicho grupo Y tiene la configuración estereoquímica R.
  23. 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el átomo de carbono C* de dicho grupo Y tiene la configuración estereoquímica S.
  24. 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que R^{3} es -C(=O)Fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por Cl, CH_{3}, CF_{3}, -OCH_{3} y -OCF_{3}.
  25. 25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 como se denomina en lo que sigue o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    149
    150
    151
    152
    153
    154
    155
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    164
    165
    166
    167
    168
    169 
    \vskip1.000000\baselineskip
  26. 26. El compuesto de la reivindicación 25 que es ácido (2R)-2-{3-[3-(4-metoxi)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]fenoxi]butanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  27. 27. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  28. 28. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o más enfermedades, trastornos o afecciones seleccionadas entre el grupo constituido por (1) diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), (2) hiperglucemia, (3) baja tolerancia a la glucosa, (4) resistencia a la insulina, (5) obesidad, (6) trastornos lipídicos, (7) dislipidemia, (8) hiperlipidemia, (9) hipertrigliceridemia, (10) hiper-colesterolemia, (11) bajos niveles de HDL,(12) altos niveles de LDL, (13) aterosclerosis y sus secuelas, (14) reestenosis vascular, (15) síndrome de colon irritable, (16) enfermedad inflamatoria del intestino, (17) enfermedad de Crohn, (18) colitis ulcerosa, (19) obesidad abdominal, (20) retinopatía, (21) psoriasis, (22) alta presión sanguínea, (23) síndrome metabólico, (24) hiperandrogenismo ovárico (síndrome de ovarios poliquísticos), y otras enfermedades, trastornos o afecciones en las que la resistencia a la insulina es un componente.
  29. 29. Uso de acuerdo con la reivindicación 28 en el que el medicamento comprende adicionalmente uno o más compuestos distintos seleccionados entre el grupo constituido por:
    (1)
    agonistas y agonistas parciales de PPAR;
    (2)
    biguanidas;
    (3)
    inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B);
    (4)
    inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DP-IV);
    (5)
    insulina o un mimético de insulina;
    (6)
    sulfonilureas;
    (7)
    inhibidores de \alpha-glucosidasa;
    (8)
    agentes que mejoran el perfil de lípidos de un paciente, seleccionándose dichos agentes entre el grupo constituido por (a) inhibidores de la HMG-CoA, (b) secuestrantes de ácidos biliares, (c) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo, (d) agonistas de PPAR\alpha, (e) inhibidores de la absorción de colesterol, (f) inhibidores de acil CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT), (g) inhibidores de CETP, y (h) anti-oxidantes fenólicos;
    (9)
    agonistas duales de PPAR\alpha/\gamma;
    (10)
    agonistas de PPAR\delta;
    (11)
    compuestos antiobesidad;
    (12)
    inhibidores del transportador de ácidos biliares ileales;
    (13)
    agentes anti-inflamatorios;
    (14)
    antagonistas del receptor de glucagón;
    (15)
    GLP-1;
    (16)
    GIP-1; y
    (17)
    análogos de GLP-1.
    \vskip1.000000\baselineskip
  30. 30. Uso de acuerdo con la reivindicación 29 en el que dichas una o más enfermedades o afecciones se seleccionan entre el grupo constituido por hipercolesterolemia, aterosclerosis, niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia, y el compuesto adicional es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.
  31. 31. Uso de acuerdo con la reivindicación 30 en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina seleccionada entre el grupo constituido por lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, ZD-4522, rivastatina y rosuvastatina.
  32. 32. Una combinación de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26 y un inhibidor de la HMG-CoA para su uso en el tratamiento o reducción del riesgo de desarrollar aterosclerosis.
  33. 33. Una composición farmacéutica que comprende
    (1) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26
    (2) uno o más compuestos seleccionados entre el grupo constituido por:
    (a)
    agonistas y agonistas parciales de PPAR;
    (b)
    biguanidas;
    (c)
    inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B);
    (d)
    inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DP-IV);
    (e)
    insulina o un mimético de insulina;
    (f)
    sulfonilureas;
    (g)
    inhibidores de \alpha-glucosidasa;
    (h)
    agentes que mejoran el perfil de lípidos de un paciente, seleccionándose dichos agentes entre el grupo constituido por (i) inhibidores de la HMG-CoA, (ii) secuestrantes de ácidos biliares, (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo, (iv) agonistas de PPAR\alpha, (v) inhibidores de la absorción de colesterol, (h) inhibidores de acil CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT), (i) inhibidores de CETP, y (j) anti-oxidantes fenólicos;
    (i)
    agonistas duales de PPAR\alpha/\gamma;
    (j)
    agonistas de PPAR\delta;
    (k)
    compuestos antiobesidad;
    (l)
    inhibidores del transportador de ácidos biliares ileales;
    (m)
    agentes anti-inflamatorios;
    (n)
    antagonistas del receptor de glucagón;
    (o)
    GLP-1;
    (p)
    GIP-1; y
    (q)
    análogos de GLP-1; y
    (3) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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