KR20240050369A - Pcsk9 활성과 관련된 상태를 치료하기 위한 화합물 - Google Patents

Abstract

본 개시내용은, 대상체에게 소정량의 화학식 (I)의 화합물을 경구로 투여함으로써, 고콜레스테롤혈증 및 PCSK9 활성과 관련된 다른 상태, 예를 들어 아테롬성동맥경화증, 아테롬성동맥경화성 심혈관 질환, 관상동맥 심장 질환, 대사 증후군, 급성 관상동맥 증후군 또는 관련 심혈관 질환 및 심혈관대사 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 투여되는 양은 약 5 mg 내지 약 300 mg의 화학식 (I)의 화합물이다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 특정한 염을 포함한 화학식 (I)의 화합물, 및 투과 증진제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

여기서 A^-는 제약상 허용되는 음이온으로부터 선택된다.

Description

PCSK9 활성과 관련된 상태를 치료하기 위한 화합물

관련 출원

본 출원은 2021년 8월 19일에 출원된 미국 가출원 제63/234,973호, 2021년 10월 4일에 출원된 미국 가출원 제63/251,972호, 2021년 10월 27일에 출원된 미국 가출원 제63/263,095호, 2022년 2월 18일에 출원된 미국 가출원 제63/311,622호, 및 2022년 8월 17일에 출원된 미국 가출원 제63/371,685호를 우선권 주장한다. 각각의 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

기술분야

본 개시내용은 고콜레스테롤혈증 및 PCSK9 활성과 관련된 다른 상태, 예를 들어 아테롬성동맥경화증, 아테롬성동맥경화성 심혈관 질환, 관상동맥 심장 질환, 대사 증후군, 급성 관상동맥 증후군, 또는 관련 심혈관 질환 및 심장대사 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

신경 아폽토시스-조절된 컨버타제 1 ("NARC-1")로도 공지된, 전구단백질 컨버타제 서브틸리신-켁신 유형 9 (이하 "PCSK9"로 불림)는 분비성 서브틸라제 패밀리의 제9 구성원으로서 확인된 프로테이나제 K-유사 서브틸라제이며; 문헌 [Seidah et al., 2003 PNAS 100:928-933]을 참조한다. PCSK9는 세린 프로테아제의 포유동물 전구단백질 컨버타제 패밀리에 속하고, N-말단 신호 서열, 프로도메인, 촉매 도메인, 및 C-말단 도메인을 함유하며; 문헌 [Seidah et al., 2012 Nat. Rev. Drug Discov. 11:367-383]을 참조한다. PCSK9 전사 조절의 연구는 이것이 콜레스테롤 대사에 관여하는 다른 유전자에서 관찰되는 바와 같이; 문헌 [Maxwell et al., 2003 J. Lipid Res. 44:2109-2119], 또한 지단백질 대사에 관여하는 다른 유전자에서 전형적인 바와 같이; 문헌 [Dubuc et al., 2004 Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24:1454-1459], 스테롤 조절 요소-결합 단백질 ("SREBP")에 의해 조절된다는 것을 입증하였다. 스타틴은 약물의 콜레스테롤-저하 효과에 기인한 방식으로 PCSK9 발현을 상향조절하는 것으로 밝혀졌다; 상기 문헌을 참조한다. 또한, PCSK9 프로모터는 콜레스테롤 조절에 관여하는 2개의 보존된 부위, 스테롤 조절 요소 및 Sp1 부위를 보유하는 것으로 밝혀졌다; 상기 문헌을 참조한다.

소포체에서 PCSK9는 그의 유일한 촉매 활성으로서 잔기 Gln-152와 Ser-153 사이의 자가절단을 수행하고; 문헌 [Naureckiene et al., 2003 Arch. Biochem. Biophys. 420:55-67; Seidah et al., 2003 Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 100:928-933]을 참조한다. 프로도메인은 트랜스-골지 네트워크를 통한 후속 트래픽킹 동안 촉매 도메인과 긴밀하게 회합되어 유지된다. 자가절단을 통한 성숙은 PCSK9 분비 및 후속 세포외 기능에 결정적인 것으로 입증되었다 (문헌 [Benjannet et al., 2012 J. Biol. Chem. 287:33745-33755] 참조). 따라서, 몇몇 증거는 PCSK9가 특히 간 LDLR 단백질의 양을 낮추고, 따라서 순환으로부터 저밀도 지단백질 ("LDL") 콜레스테롤을 제거하는 간의 능력을 손상시킨다는 것을 입증한다.

마우스의 간에서 PCSK9의 아데노바이러스-매개된 과다발현은 간 LDLR 단백질의 극적인 손실로 인해 순환 저밀도 지단백질 콜레스테롤 ("LDL-C")의 축적을 유발하며, LDLR mRNA 수준에 대한 효과는 없다; 문헌 [Benjannet et al., 2004 J. Biol. Chem. 279:48865-48875; Maxwell & Breslow, 2004 PNAS 101:7100-7105; Park et al., 2004 J. Biol. Chem. 279:50630-50638; and Lalanne et al., 2005 J. Lipid Res. 46:1312-1319]. 마우스에서 순환 LDL-C 수준을 상승시키는 것에 대한 PCSK9 과다발현의 효과는 LDLR의 발현에 완전히 의존하며, 이는 다시 PCSK9에 의한 LDL-C의 조절이 LDLR 단백질의 하향조절을 통해 매개된다는 것을 나타낸다. 이들 발견과 일치하게, PCSK9가 결여되거나 또는 PCSK9 mRNA가 안티센스 올리고뉴클레오티드 억제제에 의해 저하된 마우스는 보다 높은 수준의 간 LDLR 단백질 및 보다 큰 순환 LDL-C 제거 능력을 갖는다; 문헌 [Rashid et al., 2005 PNAS 102:5374-5379; and Graham et al., 2007 J. Lipid Res. 48(4):763-767]. 또한, 배양된 인간 간세포에서 siRNA에 의한 PCSK9 수준의 저하는 또한 보다 높은 LDLR 단백질 수준 및 LDL-C를 흡수하는 증가된 능력을 유발한다; 문헌 [Benjannet et al., 2004 J. Biol. Chem. 279:48865-48875; and Lalanne et al., 2005 J. Lipid Res. 46:1312-1319]. 종합하면, 이들 데이터는 PCSK9 작용이 LDLR 단백질 수준을 저하시킴으로써 증가된 LDL-C를 유도함을 나타낸다.

유전자 PCSK9 내의 다수의 돌연변이는 또한, 조기 심혈관 부전으로 이어질 수 있는 혈장 내의 저밀도 지단백질 ("LDL") 입자의 현저한 상승을 특징으로 하는 유전성 대사 장애인 상염색체 우성 고콜레스테롤혈증 ("ADH")과 결론적으로 연관되었다; 문헌 [Abifadel et al., 2003 Nature Genetics 34:154-156; Timms et al., 2004 Hum. Genet. 114:349-353; Leren, 2004 Clin. Genet. 65:419-422] 참조. 상기 문헌 [Abifadel et al.]의 S127R 돌연변이에 대한 추가 공개된 연구는 상기 돌연변이를 보유하는 환자가 (1) apoB100-함유 지단백질, 예컨대 저밀도 지단백질 ("LDL"), 초저밀도 지단백질 ("VLDL") 및 중간 밀도 지단백질 ("IDL")의 과다생산, 및 (2) 상기 지단백질의 클리어런스 또는 전환의 연관된 감소에 기인한 혈장 내의 보다 높은 총 콜레스테롤 및 apoB100을 나타냈음을 보고하였다; 문헌 [Ouguerram et al., 2004 Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24:1448-1453].

따라서, PCSK9가 LDL의 조절에서 역할을 한다는 것이 분명하다. PCSK9의 발현 또는 상향조절은 LDL 콜레스테롤의 증가된 혈장 수준과 연관되고, PCSK9의 발현의 상응하는 억제 또는 결여는 감소된 LDL 콜레스테롤 혈장 수준과 연관된다. PCSK9 내의 서열 변이와 연관된 LDL 콜레스테롤의 감소된 수준은 관상동맥 심장 질환에 대한 보호를 부여하는 것으로 밝혀졌다; 문헌 [Cohen, 2006 N. Engl. J. Med. 354:1264-1272].

임상 시험에서, LDL 콜레스테롤 수준의 감소는 관상동맥 사건의 비율과 직접 관련되었다; 문헌 [Law et al., 2003 BMJ 326:1423-1427]. 혈장 LDL 콜레스테롤 수준의 중간 정도의 평생 감소는 관상동맥 사건의 발생률의 실질적인 감소와 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다; 문헌 [Cohen et al., 2006 N. Engl. J. Med. 354:1264-1272]. 이는 비-지질-관련 심혈관 위험 인자의 높은 유병률을 갖는 집단에서도 그러하였다; 상기 문헌을 참조한다. 따라서, LDL 콜레스테롤 수준의 관리된 제어로부터 얻어지는 큰 이익이 존재한다.

따라서, LDL 조절에서 PCSK9의 역할의 길항작용을 포함하여, 심혈관 질병의 치료에 효과적인 화합물 및/또는 작용제의 확인이 매우 바람직하지만; 일반적으로, PCSK9는 혈액에서 순환하고 세포 표면 LDL 수용체에 대한 보통의 결합 친화도를 갖기 때문에, 지금까지 높은 혈청 LDL 수준과 관련된 질환의 치료에서 상기 메카니즘을 이용하려는 시도는 큰 생체분자, 예를 들어 항체의 사용에 초점을 맞추었다. PCSK9-지정 siRNA 또는 모노클로날 항체 (mAb) 요법이 고콜레스테롤혈증을 갖는 환자에서 LDL-C를 감소시킬 수 있지만, 두 유형의 요법은 주사에 의해 투여된다. PCSK9를 표적화하는 약물로서의 소형 펩티드 또는 소분자의 치료 잠재력은 단지 연구되기 시작하였다; 예를 들어, 문헌 [Tombling et al., Atherosclerosis 330 (2021) 52-60]을 참조한다. 또한, PCSK9의 활성의 조절이 역할을 할 수 있는 상태를 위한 요법의 제공에 매우 바람직한 경로인, 이러한 화합물을 투여하는 경구 투여 경로를 이용하기 위한 투여 형태로 제제화될 수 있는 화합물은 부족하다.

WO 2019/246349는 PCSK9 활성과 관련된 심혈관 질환 및 상태의 치료에 유용한 시클릭 펩티드 화합물을 개시한다. 본 개시내용은 바람직하게는 확인된 PCSK9 억제제의 경구 투여를 포함하는, 고콜레스테롤혈증 및 PCSK9 활성과 관련된 다른 상태를 치료하는 방법을 제공함으로써 최신 기술을 진보시킨다. 또한, PCSK9 억제제의 신규 염 형태가 본원에 제공된다.

본 개시내용은, 고콜레스테롤혈증 및 PCSK9 활성과 관련된 다른 상태, 예를 들어 아테롬성동맥경화증, 아테롬성동맥경화성 심혈관 질환, 관상동맥 심장 질환, 대사 증후군, 급성 관상동맥 증후군, 또는 관련 심혈관 질환 및 심혈관대사 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 소정량의 화학식 (I)의 화합물을 경구로 투여하는 것을 포함하며,

,

여기서 A^-는 제약상 허용되는 음이온으로부터 선택되고, 여기서 투여되는 양은 약 5 mg 내지 약 300 mg의 화학식 (I)의 화합물인, 상기 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

본 개시내용은 또한, LDL-C의 감소를 필요로 하는 대상체에게 소정량의 화학식 (I)의 화합물을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 A^-는 제약상 허용되는 음이온으로부터 선택되고, 여기서 상기 양은 약 5 mg 내지 약 300 mg의 화학식 (I)의 화합물인, 상기 대상체에서 LDL-C를 감소시키는 방법을 제공한다.

본 개시내용은, 아테롬성동맥경화성 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 소정량의 화학식 (I)의 화합물을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 A^-는 제약상 허용되는 음이온으로부터 선택되고, 여기서 투여되는 양은 약 5 mg 내지 약 300 mg의 화학식 (I)의 화합물인, 상기 대상체에서 아테롬성동맥경화성 심혈관 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 개시내용은 또한, PCSK9 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 소정량의 화학식 (I)의 화합물을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 A^-는 제약상 허용되는 음이온으로부터 선택되고, 여기서 상기 양은 약 5 mg 내지 약 300 mg의 화학식 (I)의 화합물인, 상기 대상체에서 PCSK9 활성을 억제하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 특정한 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 특정한 염을 포함한 화학식 (I)의 화합물, 및 투과 증진제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

도 1은 약 10 내지 약 300 mg의 다양한 용량의 화학식 (I)의 화합물인 화합물 1의 단일 용량의 약동학을 나타낸다.
도 2는 건강한 남성 참가자에게 10 내지 300 mg의 화합물 1의 단일 경구 용량의 투여 후 혈장 약동학의 통계의 요약을 나타낸다.
도 3은 화학식 (I)의 화합물, 뿐만 아니라 공지된 항-PCSK9 모노클로날 항체 및 항-PCSK9 siRNA 활성, 및 위약의 제제에 대한 LDL-C % 기준선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 4는 화합물 1의 단일 용량 후에 기준선과 비교하여 유리 PCSK9의 혈장 수준의 감소를 나타낸다.
도 5는 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 사이의 안정성 차이를 나타낸다.

본 개시내용은 고콜레스테롤혈증 및 PCSK9 활성과 관련된 다른 상태, 예를 들어 아테롬성동맥경화증, 아테롬성동맥경화성 심혈관 질환, 관상동맥 심장 질환, 대사 증후군, 급성 관상동맥 증후군, 또는 관련 심혈관 질환 및 심장대사 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용의 방법에 따라, 화학식 (I)의 화합물은 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구로 투여되며

,

여기서 A^-는 제약상 허용되는 음이온으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은, 고콜레스테롤혈증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 소정량의 화학식 (I)의 화합물을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 A^-는 제약상 허용되는 음이온으로부터 선택되고, 여기서 상기 양은 화학식 (I)의 화합물 약 5 mg 내지 약 300 mg인, 상기 대상체에서 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 일반적으로, LDL-C의 감소를 필요로 하는 대상체에게 소정량의 화학식 (I)의 화합물을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 A^-는 제약상 허용되는 음이온으로부터 선택되고, 여기서 상기 양은 약 5 mg 내지 약 300 mg의 화학식 (I)의 화합물인, 상기 대상체에서 LDL-C를 감소시키는 방법에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은, 아테롬성동맥경화성 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 소정량의 화학식 (I)의 화합물을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 A^-는 제약상 허용되는 음이온으로부터 선택되고, 여기서 상기 양은 약 5 mg 내지 약 300 mg의 화학식 (I)의 화합물인, 상기 대상체에서 아테롬성동맥경화성 심혈관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 일반적으로, PCSK9 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 소정량의 화학식 (I)의 화합물을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 A^-는 제약상 허용되는 음이온으로부터 선택되고, 여기서 상기 양은 약 5 mg 내지 약 300 mg의 화학식 (I)의 화합물인, 상기 대상체에서 PCSK9 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본원에 사용된 "억제하는" 또는 "길항하는"은 이환 조직(들)에서 PCSK9의 하나 이상의 활성 또는 기능의 작용에 대항하거나, 이를 억제하거나, 이에 반작용하거나, 이를 중화시키거나 또는 이를 축소시키는 화학식 (I)의 화합물을 이환 조직(들)에 제공하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, PCSK9 활성을 억제하는 방법은 상기 언급된 바와 같은 PCSK9 활성과 관련된 상태의 치료를 위한 것이거나, 또는 대안적으로 PCSK9 길항제의 효과로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 장애 또는 상태에서의 요법을 제공하기 위한 것이다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 음이온, 그의 양, 치료되는 대상체, 경구 투여, 경구 투여 형태, 제제, 제약상 허용되는 부형제, LDL-C 감소, PCSK9 억제 등에 관한 하기 세부사항은 상기 및 하기 언급된 개시내용의 모든 방법에 관한 것이다.

"화합물 A"로도 지칭되는 화학식 (I)의 화합물은 본 개시내용의 모든 방법에서 사용되며

,

여기서 A^-는 제약상 허용되는 음이온으로부터 선택된다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 음이온"은 제약상 허용되는 염을 형성하는 데 적합한 음이온을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "염(들)" 및 어구 "제약상 허용되는 염"에서의 그의 사용은 하기 중 임의의 것을 포함한다: 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염, 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염, 쯔비터이온성 및 4급 암모늄 복합체. 본 발명의 화합물의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 염이 침전되는 것과 같은 매질 중에서 또는 수성 매질 중에서 본 발명의 화합물을 소정량, 예컨대 당량의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 4배위 양으로 하전된 질소 원자를 함유하며, 이는 음이온의 첨가에 의해 안정화되어 염을 형성하거나 또는 분자의 상이한 부분에서의 음이온의 형성을 통해 안정화되어, 때때로 내부 염으로 지칭되는 쯔비터이온을 생성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 4급 암모늄 염 또는 4급 암모늄 쯔비터이온의 형태로 제조될 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물의 구조적 표현은, 염 형태이든 쯔비터이온 형태이든, 또한 상기 논의된 이러한 화합물의 모든 다른 형태를 포함한다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 제약상 허용되는 염 또는 쯔비터이온 형태의 본 발명의 화합물의 제공이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 4배위 질소가 4급화될 수 있고 하전된 질소 형태가 회합된 음이온에 의해 안정화될 수 있는 경우를 포함하여, 본 발명의 화합물이 이러한 염을 형성할 수 있는 경우를 인지할 것이다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 (예를 들어, 그의 수용자에게 독성도 아니고 달리 유해하지도 않은) 임의의 염 (염 및 내부 염, 예컨대 쯔비터이온 포함)을 지칭한다.

염기성 (또는 산성) 제약 화합물로부터의 제약상 허용되는 염의 형성은 일반적으로, 예를 들어 문헌 [S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217]; [Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York]; [The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]; 및 [P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331]에 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.

본 개시내용은 본원에서 "제약상 허용되는 염"으로 지칭되는, 화학식 (I)의 화합물로서 모든 이용가능한 염, 예컨대 일반적으로 제약 제제를 제조하는 데 사용하기에 안전한 것으로 인식되는 염 및 현재 관련 기술분야의 통상의 기술 내에서 형성될 수 있고 이후에 제약 제제의 제조에 사용하기에 "일반적으로 안전한 것으로 인식되는" 것으로 분류되는 것을 고려한다.

제약상 허용되는 산 염의 예는 아세테이트, 예컨대 트리플루오로아세테이트 염, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트 (또한 데카노에이트로 공지됨), 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 메틸 술페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것들), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로 공지됨), 운데카노에이트 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 이들 염 각각에 상응하는 제약상 허용되는 음이온은 본 개시내용에 따라 A^-일 수 있다.

본 개시내용과 함께 사용될 수 있는 제약상 허용되는 염, 및 그의 상응하는 제약상 허용되는 음이온의 추가의 예는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트 및 카프레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 음이온은 클로라이드, 아세테이트 또는 카프레이트로부터 선택된다. 본원에 사용된 카프레이트 및 데카노에이트는 상호교환가능하게 사용된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 음이온은 클로라이드이고, 화학식 (I)의 화합물은

이다.

한 실시양태에서, 화합물 1은 화학식 (I)의 화합물의 클로라이드 염의 무정형 형태이다. 도 5에서, "API 클로라이드 무정형"은 화합물 1을 지칭한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 음이온은 카프레이트이고, 화학식 (I)의 화합물은

이며, 본원에서 "화합물 2"로 지칭된다. 한 실시양태에서, 화합물 2는 화학식 (I)의 화합물의 카프레이트 염의 무정형 형태이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 음이온은 아세테이트이고, 화학식 (I)의 화합물은

이며, 본원에서 "화합물 3"으로 지칭된다. 한 실시양태에서, "화합물 3"은 화학식 (I)의 화합물의 아세테이트 염의 무정형 형태이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 (I)의 화합물은

으로부터 선택된다.

무정형 클로라이드 염 (화합물 1)의 제조는 초임계 유체 크로마토그래피 및 증발 후에 생성물에 염산의 첨가를 통해 클로라이드를 도입하는 산성화 단계를 사용한다. 도 5는 화합물 1 ("API 클로라이드 무정형"으로 지칭됨)의 주어진 배치에서의 과량의 HCl의 첨가와 연관된 위험을 입증하며, 이는 강산인 이러한 과량의 염산이 도 5에서 무정형 아세테이트 또는 무정형 카프레이트 염보다 무정형 클로라이드 염에 대해 나타난 보다 높은 불순물 수준에 의해 관찰되는 바와 같이, 분자의 증가된 화학적 분해를 생성할 수 있기 때문이다. 무정형 클로라이드 염의 안정성은 그 염을 합성하는 데 사용된 방법에 따라 달라지지만, 무정형 아세테이트 및 무정형 카프레이트는 이 위험에 처하지 않고, 사용된 합성 방법에 상관없이 안정성을 나타낸다.

본 개시내용은 또한, PCSK9 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 소정량의 화학식 (I)의 화합물을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 A^-는 제약상 허용되는 음이온으로부터 선택되고, 여기서 상기 양은 약 5 mg 내지 약 300 mg의 화학식 (I)의 화합물인, 상기 대상체에서 PCSK9 활성을 억제하는 방법을 제공한다.

화학식 (I)의 화합물은 PCSK9 기능을 길항하는 특성을 갖는 화합물이고, 따라서 PCSK9-특이적 길항제 또는 억제제이다. 화학식 (I)의 화합물, 뿐만 아니라 화합물의 제조 방법은 WO 2019/246349 A1에 개시되어 있으며, 그의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.

화학식 (I)의 화합물은 일부 비대칭 탄소 중심에 대해 통상적인 입체화학적 표기를 사용하여 나타내어진다. 따라서, 실선 흑색 "쐐기형" 결합은 재생 매체의 평면으로부터 돌출된 결합을 나타내는 반면, "파선 쐐기형" 결합은 재생 매체의 평면으로의 하행 결합을 나타낸다. 통상적인 바와 같이, 평범한 실선은 도시된 결합을 위한 모든 공간적 구성을 나타낸다. 따라서, 구체적인 입체화학적 표기법이 제공되지 않는 경우, 표현은 구조적 특징의 모든 입체화학적 및 공간적 배향을 고려한다.

화학식 (I)의 화합물은 안정하다. 본원에 사용된 "안정한"은 제조 및 단리될 수 있고, 그의 구조 및 특성이 본원에 기재된 목적을 위한 화합물의 사용 (예를 들어, 대상체에게의 치료적 투여)을 허용하기에 충분한 기간 동안 본질적으로 변하지 않고 유지되거나 또는 유지되도록 유발될 수 있는 화합물을 지칭한다.

화학식 (I)의 화합물은 생체이용가능하고, 특히 경구로 생체이용가능하다. 본원에 사용된 "생체이용가능한"은 신체에 의해 흡수되고 사용되는 화학식 (I)의 화합물의 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 "경구로 생체이용가능한"은 화학식 (I)의 화합물이 구강에 의해 복용되는 경우에 신체에 의해 흡수되고 사용될 수 있다는 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 상태 또는 장애의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 대상체에서 질환, 상태 또는 장애를 억제 또는 개선시키는 것을 지칭한다. 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애를 억제하는 것은 상기 질환, 상태 또는 장애의 병리상태 및/또는 증상의 추가의 발생을 정지시키는 것을 지칭한다. 추가로, 질환, 상태 또는 장애의 개선은, 예를 들어 병리상태 및/또는 증상의 역전, 예컨대 질환의 중증도의 감소를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 예방될 질환, 상태 또는 장애와 연관되거나 또는 그에 의해 유발된 적어도 1종의 증상의 예방을 포함한다.

본원에 사용된 "대상체"는 치료를 필요로 하는 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 인간 또는 비-인간 동물, 예컨대 가축 및 집동물, 예컨대 비제한적으로 소, 말, 양, 돼지, 염소, 토끼, 고양이, 개, 및 다른 포유동물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

화학식 (I)의 화합물과 관련하여 본원에 사용된 용어 "투여" 및 그의 변형 (예를 들어, "투여하는")은 치료를 필요로 하는 대상체에게 화합물을 제공하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 "경구로" 및 그의 변형 (예를 들어, "경구")은 구강을 통한 투여, 즉 구강을 통한 화학식 (I)의 화합물의 투여를 지칭한다.

대상체에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것은 자기-투여 및 대상체에게 또 다른 것에 의한 투여 둘 다를 포함한다. 대상체는 기존 질환 또는 의학적 상태에 대한 치료를 필요로 하거나, 원할 수 있거나, 또는 질환 또는 의학적 상태의 발생 위험을 예방하거나 감소시키기 위한 예방적 치료를 필요로 하거나 원할 수 있다. 본원에 사용된, 기존 상태의 치료 또는 예방적 치료를 "필요로 하는" 대상체는 의료 전문가에 의한 필요의 결정 뿐만 아니라 이러한 치료에 대한 환자의 요망 둘 다를 포괄한다.

구체적으로 언급되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "약"은 언급된 값의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01% 이내인 것으로 이해된다.

한 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 양은 화학식 (I)의 화합물 약 5 mg 내지 약 300 mg이다. 5 내지 300 mg 사이의 정수 및 반정수가 본 발명에 포함된다. 한 실시양태에서, 투여되는 양은 약 화학식 (I)의 화합물 약 10 mg 내지 약 300 mg이다. 한 실시양태에서, 투여되는 양은 화학식 (I)의 화합물 약 10 mg 또는 약 20 mg이다. 한 실시양태에서, 투여되는 양은 화학식 (I)의 화합물 약 5, 약 6, 약 10, 약 12, 약 15, 약 18, 약 20, 약 24, 약 25, 약 30 mg, 약 35 mg 또는 약 100 mg이다. 한 실시양태에서, 투여되는 양은 화학식 (I)의 화합물 약 10, 약 12, 약 15, 약 18, 약 20, 약 24, 약 25 또는 약 30 mg이다. 한 실시양태에서, 투여되는 양은 화학식 (I)의 화합물 약 10, 약 10.5, 약 11, 약 11.5, 약 12, 약 12.5, 약 13, 약 13.5, 약 14, 약 14.5, 약 15, 약 15.5, 약 16, 약 16.5, 약 17, 약 17.5, 약 18, 약 18.5, 약 19, 약 19.5, 약 20, 약 20.5, 약 21, 약 21.5, 약 22, 약 22.5, 약 23, 약 23.5, 약 24, 약 24.5, 약 25, 약 25.5, 약 26, 약 26.5, 약 27, 약 27.5, 약 28, 약 28.5, 약 29, 약 29.5, 또는 약 30 mg이다. 한 실시양태에서, 투여되는 양은 약 5 mg 내지 약 300 mg의 1일 용량이다. 한 실시양태에서, 투여되는 양은 화학식 (I)의 화합물 약 10, 약 10.5, 약 11, 약 11.5, 약 12, 약 12.5, 약 13, 약 13.5, 약 14, 약 14.5, 약 15, 약 15.5, 약 16, 약 16.5, 약 17, 약 17.5, 약 18, 약 18.5, 약 19, 약 19.5, 약 20, 약 20.5, 약 21, 약 21.5, 약 22, 약 22.5, 약 23, 약 23.5, 약 24, 약 24.5, 약 25, 약 25.5, 약 26, 약 26.5, 약 27, 약 27.5, 약 28, 약 28.5, 약 29, 약 29.5, 또는 약 30 mg의 1일 용량이다. 한 실시양태에서, 투여되는 양은 화학식 (I)의 화합물 약 5, 약 6, 약 10, 약 12, 약 15, 약 18, 약 20, 약 24, 약 25, 또는 약 30 mg의 1일 용량이다. 한 실시양태에서, 투여되는 양은 화학식 (I)의 화합물 약 10, 약 12, 약 15, 약 18, 약 20, 약 24, 약 25, 또는 약 30 mg의 1일 용량이다.

한 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 화학식 (I)의 양은 화학식 (I)의 화합물 약 10 mg 내지 약 30 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 양은 화학식 (I)의 화합물 약 12 mg 내지 약 27 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 양은 화학식 (I)의 화합물 약 15 mg 내지 약 25 mg이다. 한 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 양은 화학식 (I)의 화합물 약 10 mg 내지 약 20 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 양은 화학식 (I)의 화합물 약 15 mg 내지 약 20 mg이다.

한 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 양은 화합물 1 약 10 mg 내지 약 30 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 양은 화합물 1 약 12 mg 내지 약 27 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 양은 화합물 1 약 15 mg 내지 약 25 mg이다. 한 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 양은 화합물 1 약 10 mg 내지 약 20 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 양은 화합물 1 약 15 mg 내지 약 20 mg이다. 한 실시양태에서, 상기 양은 화합물 1 약 10, 약 10.5, 약 11, 약 11.5, 약 12, 약 12.5, 약 13, 약 13.5, 약 14, 약 14.5, 약 15, 약 15.5, 약 16, 약 16.5, 약 17, 약 17.5, 약 18, 약 18.5, 약 19, 약 19.5, 약 20, 약 20.5, 약 21, 약 21.5, 약 22, 약 22.5, 약 23, 약 23.5, 약 24, 약 24.5, 약 25, 약 25.5, 약 26, 약 26.5, 약 27, 약 27.5, 약 28, 약 28.5, 약 29, 약 29.5, 또는 약 30 mg의 1일 용량이다. 한 실시양태에서, 상기 양은 화합물 1 약 15, 약 15.5, 약 16, 약 16.5, 약 17, 약 17.5, 약 18, 약 18.5, 약 19, 약 19.5, 약 20, 약 20.5, 약 21, 약 21.5, 약 22 mg의 1일 용량이다. 또 다른 실시양태에서, 필요로 하는 대상체에게 투여되는 양은 화합물 1 약 15 mg, 약 17.5 mg, 18 mg, 약 20 mg 또는 약 22 mg이다.

한 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 양은 화합물 2 약 10 mg 내지 약 30 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 양은 화합물 2 약 12 mg 내지 약 27 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 양은 화합물 2 약 15 mg 내지 약 25 mg이다. 한 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 양은 화합물 2 약 10 mg 내지 약 20 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 양은 화합물 2 약 15 mg 내지 약 20 mg이다. 한 실시양태에서, 상기 양은 화합물 2 약 10, 약 10.5, 약 11, 약 11.5, 약 12, 약 12.5, 약 13, 약 13.5, 약 14, 약 14.5, 약 15, 약 15.5, 약 16, 약 16.5, 약 17, 약 17.5, 약 18, 약 18.5, 약 19, 약 19.5, 약 20, 약 20.5, 약 21, 약 21.5, 약 22, 약 22.5, 약 23, 약 23.5, 약 24, 약 24.5, 약 25, 약 25.5, 약 26, 약 26.5, 약 27, 약 27.5, 약 28, 약 28.5, 약 29, 약 29.5, 또는 약 30 mg의 1일 용량이다. 한 실시양태에서, 상기 양은 화합물 2 약 15, 약 15.5, 약 16, 약 16.5, 약 17, 약 17.5, 약 18, 약 18.5, 약 19, 약 19.5, 약 20, 약 20.5, 약 21, 약 21.5, 약 22 mg의 1일 용량이다. 또 다른 실시양태에서, 필요로 하는 대상체에게 투여되는 양은 화합물 2 약 15 mg, 약 17.5 mg, 18 mg, 약 20 mg 또는 약 22 mg이다.

한 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 양은 화합물 3 약 10 mg 내지 약 30 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 양은 화합물 3 약 12 mg 내지 약 27 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 양은 화합물 3 약 15 mg 내지 약 25 mg이다. 한 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 양은 화합물 3 약 10 mg 내지 약 20 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 양은 화합물 3 약 15 mg 내지 약 20 mg이다. 한 실시양태에서, 상기 양은 화합물 3 약 10, 약 10.5, 약 11, 약 11.5, 약 12, 약 12.5, 약 13, 약 13.5, 약 14, 약 14.5, 약 15, 약 15.5, 약 16, 약 16.5, 약 17, 약 17.5, 약 18, 약 18.5, 약 19, 약 19.5, 약 20, 약 20.5, 약 21, 약 21.5, 약 22, 약 22.5, 약 23, 약 23.5, 약 24, 약 24.5, 약 25, 약 25.5, 약 26, 약 26.5, 약 27, 약 27.5, 약 28, 약 28.5, 약 29, 약 29.5, 또는 약 30 mg의 1일 용량이다. 한 실시양태에서, 상기 양은 화합물 3 약 15, 약 15.5, 약 16, 약 16.5, 약 17, 약 17.5, 약 18, 약 18.5, 약 19, 약 19.5, 약 20, 약 20.5, 약 21, 약 21.5, 약 22 mg의 1일 용량이다. 또 다른 실시양태에서, 필요로 하는 대상체에게 투여되는 양은 화합물 3 약 15 mg, 약 17.5 mg, 18 mg, 약 20 mg 또는 약 22 mg이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 소정량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 경구 투여 형태를 투여하는 것을 포함한다. 추가 실시양태에서, 방법은 소정량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 단일 경구 투여 형태를 투여하는 것을 포함한다. 추가 실시양태에서, 방법은 소정량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 단일 경구 투여 형태를 1일 1회 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 양은 치료 또는 예방 유효량의 화학식 (I)의 화합물이다. 양과 관련하여 본원에 사용된 "치료상 유효한" 또는 "예방상 유효한"은 목적하는 기간 동안 목적하는 치료 및/또는 예방 효과를 달성하기 위해 의도된 투여량에서 필요한 양을 지칭한다. 목적하는 효과는, 예를 들어 치료된 상태와 연관된 적어도 1종의 증상의 완화, 개선, 감소 또는 중단일 수 있다. 예를 들어, 고콜레스테롤혈증을 치료하는 경우에, LDL-C의 감소는 목적하는 효과이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지할 바와 같이, 양은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중 및 개체에서 목적하는 효과를 도출하는 PCSK9 길항제의 능력을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 반응은 시험관내 검정, 생체내 비-인간 동물 연구에 의해 문서화될 수 있고/거나 임상 시험으로부터 추가로 지지될 수 있다.

한 실시양태에서, 경구 투여는 소정량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 단일 경구 투여 형태를 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 경구 투여는 각각 소정량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 일부를 포함하는 하나 초과의 또는 다수의 경구 투여 형태를 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 경구 투여는 소정량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 단일 경구 투여 형태를 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 경구 투여는 각각 소정량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 일부를 포함하는 1종 초과의 또는 다수의 경구 투여 형태를 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 경구 투여는 소정량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 단일 경구 투여 형태를 1일 1회 초과, 예를 들어 1일 2회, 3회 또는 4회 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 경구 투여는 각각 소정량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 일부를 포함하는 하나 초과의 또는 다수의 경구 투여 형태를 1일 1회 초과, 예를 들어 1일 2회, 3회 또는 4회 투여하는 것을 포함한다. 경구 투여 형태는 금식과 함께 또는 금식 없이, 즉 음식과 함께 또는 음식 없이 투여될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 화학식 (I)의 화합물의 투여 대략 30분 전에 금식한다.

한 실시양태에서, 단일 경구 투여 형태는 적어도 14일 동안 1일 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 단일 경구 투여 형태는 14일 동안 1일 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 단일 경구 투여 형태는 대상체가 치료를 필요로 하는 한 1일 1회 투여된다.

본원에 사용된 "경구 투여 형태"는 대상체의 구강을 통한 투여에 적합한, 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 제제를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "경구 투여 형태" 및 "제약 조성물"은 명시된 양의 명시된 성분의 조합, 및 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 경구 투여 형태는 화학식 (I)의 화합물의 전량, 예를 들어 약 5 mg 내지 약 300 mg을 포함할 수 있으며, 이는 1일 용량일 수 있거나 또는 아닐 수 있다. 경구 투여 형태는 화학식 (I)의 화합물의 1일 용량의 일부를 포함할 수 있다.

본 개시내용에 따른 경구 투여 형태는 고체, 반고체 또는 액체일 수 있다. 이러한 경구 투여 형태는 분말, 분산성 과립, 미니-정제 및 비드 (예를 들어, 정제화, 캡슐화, 또는 직접 투여에 사용될 수 있음), 환제, 정제, 래커링된 정제, 당-코팅된 정제, 경질 및 연질 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐, 로젠지, 신속 용해 정제, 수성, 알콜성 또는 유성 용액, 겔, 시럽, 에멀젼 또는 현탁액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 따른 경구 투여 형태는 방출 특성을 변형시키는 하나 이상의 코팅, 예를 들어 지연 방출을 부여하는 코팅 또는 연장 방출 특성을 갖는 제제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 사용 직전에 현탁액 또는 용액으로 전환되는 것으로 의도된 제제가 본 개시내용에 포함되며; 예는 동결-건조된 제제 및 고체 흡수 매질에 흡착된 액체 제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 경구 투여 형태는 액체-충전 캡슐, 예를 들어, 예컨대 2:1 비의 라브라솔(Labrasol)^® 및 프로필렌 글리콜의 조합물 중 화학식 (I)의 화합물로 충전된 경질 젤라틴 캡슐이다. 한 실시양태에서, 경구 투여 형태는 액체-충전 캡슐, 예를 들어 장용 캡슐, 예를 들어 HPMC Vcaps^® 장용 캡슐 (캡슈겔(Capsugel)^®, 론자(Lonza))로 과다-캡슐화된, 예를 들어 2:1 비의 라브라솔^® 및 프로필렌 글리콜의 조합물 중 화학식 (I)의 화합물로 충전된 경질 젤라틴 캡슐이다. 한 실시양태에서, 경구 투여 형태는 현탁액, 예를 들어, 예컨대 2:1 비의 오라블렌드(OraBlend) SF 및 프로필렌 글리콜의 조합물 중에 현탁된 화학식 (I)의 화합물이다. 한 실시양태에서, 경구 투여 형태는 건식-충전 장용 코팅된 캡슐, 예를 들어 건식-충전 HPMC Vcaps^® 장용 캡슐 (캡슈겔^®, 론자)이다. 한 실시양태에서, 경구 투여 형태는 정제이다. 한 실시양태에서, 경구 투여 형태는 정제이다. 추가 실시양태에서, 경구 투여 형태는 필름-코팅된 정제이다.

관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 제약상 허용되는 부형제는 그 자체로 활성 제약 효과를 발휘하지 않으면서 조성물을 특정한 투여 경로에 적합화시키거나 또는 조성물의 투여 형태로의 가공을 보조하는 임의의 구성성분이다. 일반적으로, 조성물은 1종 초과의 제약상 허용되는 부형제를 포함하고, 제약상 허용되는 부형제(들)는 경구 투여 형태의 형태를 기준으로 선택된다. 제약상 허용되는 부형제의 예 및 경구 투여 형태, 예컨대 상기 언급된 것의 제조 방법은 문헌 [A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD]에서 찾아볼 수 있다.

본 개시내용에서 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 부형제는, 비제한적으로, 담체 (예컨대, 예를 들어 환제, 정제, 당-코팅된 정제 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 락토스, 전분, 전분 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염; 예컨대 연질 캡슐을 위한 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 경화 오일 등; 예컨대 용액, 에멀젼 또는 시럽을 위한 물, 생리학상 허용되는 염화나트륨 용액, 알콜, 글리세롤, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스, 만니톨, 식물성 오일 등), 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 압착 보조제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 흡수 증진제, 투과 증진제, 투과 증진제, 분산제, 보존제, 감미제, 착색제, 향미제, 방향화제, 증점제, 희석제, 완충제 물질, 용매, 가용화제, 데포 효과를 달성하기 위한 작용제, 삼투압을 변경시키기 위한 염, 코팅제 및/또는 항산화제를 포함한다. 특정한 제약상 허용되는 부형제(들) 뿐만 아니라 그의 양(들)은, 경구 투여 형태가 투여되는 대상체에서 허용되는 기간 동안 활성제의 치료 혈청 수준을 제공할 수 있도록, 또한 경구 투여 형태가 허용되는 기간 동안 허용되는 온도 범위 내에서 저장 동안 생물학적 활성을 보유할 수 있도록, 허용되는 부피의 경구 투여 형태 중 목적하는 양의 화학식 (I)의 화합물을 제공하도록 경구 투여 형태에 사용하기 위해 선택된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 (3000 초과의 다양한 분자량의 것), 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 전분, 인산이칼슘, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스 또는 그의 조합으로부터 선택된 희석제를 함유한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 마크로골 (PEG4000), 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스 또는 그의 조합으로부터 선택된 희석제를 함유한다. 추가 실시양태에서, 희석제는 마크로골 (PEG4000), 미세결정질 셀룰로스 또는 락토스로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 또는 나트륨 스타치 글리콜레이트로부터 선택된 붕해제를 함유한다. 추가 실시양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 이산화규소, 전분, 활석, 스테아르산마그네슘, 또는 인산삼칼슘으로부터 선택된 활택제를 함유한다. 추가 실시양태에서, 활택제는 이산화규소 또는 인산삼칼슘으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 스테아르산마그네슘 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 둘 다로부터 선택된 윤활제를 함유한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 80, 소르비톨, 크레모포르 EL, 피마자 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 대두 오일, 페퍼민트 오일, 올리브 오일, 미글리올, 글리세린 또는 그의 조합으로부터 선택된 가용화제를 함유한다. 추가 실시양태에서, 가용화제는 프로필렌 글리콜이다.

한 실시양태에서, 경구 투여 형태는 투과 증진제를 추가로 포함한다. 본원에 사용된 "투과 증진제"는 위장관으로부터 활성제, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 흡수를 개선시키는 제약상 허용되는 부형제를 지칭한다. 투과 증진제는 장 상피 세포 사이의 치밀 접합부를 통한 크기-제한된 통로를 촉진함으로써 세포-불투과성 화합물의 흡수를 제공한다. (문헌 [D.J. Drucker, Advances in oral peptide therapeutics, Nat Rev Drug Discov, 19, pp 277-289 (2020)]). 적합한 투과 증진제는, 비제한적으로, 카프르산나트륨, 라브라솔^®, 살카프로제이트 나트륨 (SNAC) 및 그의 조합을 포함한다. 라브라솔^®은 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드로도 알려져 있으며, 프랑스 리온 세인트 프리스트의 가테포세(Gattefosse)에 의해 제조된다. 한 실시양태에서, 경구 투여 형태는 라브라솔^®을 포함한다. 한 실시양태에서, 경구 투여 형태는 카프르산나트륨을 포함한다. 경구 투여 형태에 존재하는 경우, 1800 mg 이하의 양, 약 720 mg 이하의 양, 약 540 mg 이하의 양, 약 360 mg 이하의 양, 약 90 mg 내지 약 360 mg 범위의 양, 약 180 내지 약 360 mg 범위의 양, 또는 90 mg, 180 mg 또는 360 mg의 양의 투과 증진제가 사용된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 경구 투여 형태는 약 360 mg 이하의 양, 약 90 mg 내지 약 360 mg 범위의 양, 약 180 내지 약 360 mg 범위의 양 또는 90 mg, 180 mg 또는 360 mg의 양의 투과 증진제를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 경구 투여 형태는 90 mg, 180 mg 또는 360 mg의 양의 투과 증진제를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 경구 투여 형태는 180 mg 또는 360 mg의 양의 투과 증진제를 포함한다.

경구 투여 형태에 존재하는 경우, 약 360 mg 이하의 양, 약 90 mg 내지 약 360 mg 범위의 양, 약 180 내지 약 360 mg 범위의 양 또는 90 mg, 180 mg 또는 360 mg의 양의 카프르산나트륨이 사용된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 경구 투여 형태는 투과 증진제 카프르산나트륨을 90 mg, 180 mg 또는 360 mg의 양으로 포함한다. 한 실시양태에서, 180 mg의 카프르산나트륨이 경구 투여 형태에 사용된다. 한 실시양태에서, 360 mg의 카프르산나트륨이 경구 투여 형태에 사용된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 건식 충전 캡슐 또는 정제는 화학식 (I)의 화합물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물에서, 투과 증진제가 포함될 수 있다. 한 실시양태에서, 투과 증진제, 예컨대 카프르산나트륨의 양은 1 중량% 내지 75 중량%의 범위일 수 있다. 본원에 사용된 중량%는 제약 조성물의 총 중량에 대한 성분의 중량 퍼센트를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물 중 투과 증진제의 양은 약 18 중량% 내지 약 65 중량%이다. 정제의 경우, 투과 증진제, 예컨대 카프르산나트륨의 양은 약 22 중량% 내지 약 65 중량% 범위일 수 있다. 경구 투여 형태는 습식 및 건식 과립화를 포함한 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.

표 1: 화합물 1을 사용한 제제의 예

한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 투과 증진제를 포함하는 제약 조성물이며

,

여기서 A^-는 제약상 허용되는 음이온이다. 추가 실시양태에서, 투과 증진제는 카프르산나트륨이다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 희석제를 추가로 포함한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 2종 이상의 희석제를 포함하며, 여기서 2종 이상의 희석제는 미세결정질 셀룰로스, 마크로골 (PEG 4000) 및 락토스의 조합물을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 제약 조성물은 a) 제약 조성물의 총 중량에 대해 1 중량% 내지 7 중량%의 화학식 (I)의 화합물; b) 제약 조성물의 총 중량에 대해 약 1 중량% 내지 75 중량%의 투과 증진제; c) 적어도 1종의 희석제; d) 임의로 활택제 및/또는 윤활제를 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물의 총 중량에 대해 약 18 중량% 내지 74 중량%의 투과 증진제가 제약 조성물 중에 존재한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 a) 제약 조성물의 총 중량에 대해 약 1 중량% 내지 7 중량%의 화학식 (I)의 화합물; b) 제약 조성물의 총 중량에 대해 약 22 중량% 내지 67 중량%의 카프르산나트륨 또는 라브라솔^®로부터 선택된 투과 증진제; c) PEG4000, 미세결정질 셀룰로스, 프로필렌 글리콜 및 락토스로부터 선택된 적어도 1종의 희석제 또는 가용화제; d) 임의로 활택제; 및 e) 임의로 윤활제를 포함한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 제약 조성물은 a) 제약 조성물의 총 중량에 대해 약 2 중량% 내지 6 중량%의 화학식 (I)의 화합물; b) 제약 조성물의 총 중량에 대해 약 18 중량% 내지 74 중량%의, 카프르산나트륨인 투과 증진제; c) PEG4000, 미세결정질 셀룰로스 또는 락토스로부터 선택된 적어도 1종의 희석제; d) 제약 조성물의 총 중량에 대해 0 중량% 내지 약 3 중량%의, 이산화규소인 활택제; e) 제약 조성물의 총 중량에 대해 0 중량% 내지 약 2 중량%의, 스테아르산마그네슘인 윤활제 및 f) 임의로 적어도 1종의 붕해제를 포함한다.

한 실시양태에서, 대상체는 1종 이상의 스타틴 작용제를 사용한 고콜레스테롤혈증의 치료의 병력을 가지며, 이는 중단되었거나 중단되지 않았고; 다시 말해서, 화학식 (I)의 화합물로 치료된 대상체는 스타틴 요법으로 현재 치료되거나 또는 이전에 치료되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 스타틴-나이브이고; 다시 말해서, 대상체는 스타틴 요법으로 치료받은 적이 없다. 한 실시양태에서, 대상체는 스타틴 요법으로 동시에 치료받고 있으며, 이는 그의 치료 목적을 달성하였거나 달성하지 못하였다.

한 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 약리학적 활성제는 화학식 (I)의 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 본원에 사용된 "추가의 약리학적 활성제(들)"는 투여 후에 제약 활성 형태로 전환되는 전구약물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물과 상이한 체내에서 활성인 제약 활성제(들)를 의미하는 것으로 의도되고, 또한 추가의 약리학적 활성제의 유리-산, 유리-염기 및 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일반적으로, 항고혈압제, 항아테롬성동맥경화제, 예컨대 지질 변형 화합물, 항당뇨병제 및/또는 항비만제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 추가의 약리학적 활성제(들)는 단일 경구 투여 형태 (고정 용량 약물 조합물)로 화학식 (I)의 화합물과 임의의 조합으로 사용될 수 있거나, 또는 화학식 (I)의 화합물 및 추가의 약리학적 활성제(들)의 공동 또는 순차적 투여 (개별 활성제의 공-투여)를 가능하게 하는 1종 이상의 개별 투여 제제로 대상체에게 투여될 수 있다.

사용될 수 있는 추가의 약리학적 활성제의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 알라세프릴, 베나제프릴, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨티프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 또는 트란돌라프릴), 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 즉, COZAAR(코자)®, 발사르탄, 칸데사르탄, 올메사르탄, 텔메사르탄 및 히드로클로로티아지드와 조합되어 사용되는 임의의 이들 약물, 예컨대 HYZAAR(하이자)®), 중성 엔도펩티다제 억제제 (예를 들어, 티오르판 및 포스포르아미돈), 알도스테론 길항제, 알도스테론 신타제 억제제, 레닌 억제제 (예를 들어, 디- 및 트리-펩티드의 우레아 유도체 (미국 특허 번호 5,116,835 참조), 아미노산 및 유도체 (미국 특허 번호 5,095,119 및 5,104,869), 비-펩티드성 결합에 의해 연결된 아미노산 쇄 (미국 특허 번호 5,114,937), 디- 및 트리-펩티드 유도체, 펩티딜 아미노 디올 및 펩티딜 베타-아미노아실 아미노디올 카르바메이트 및 소분자 레닌 억제제 (디올 술폰아미드 및 술피닐 포함), N-모르폴리노 유도체, N-헤테로시클릭 알콜 및 피롤이미다졸론, 스타톤-함유 펩티드의 펩스타틴 유도체 및 플루오로- 및 클로로-유도체, 엔알크레인, RO 42-5892, A 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017, 알리스키렌 (2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-카르바모일-2-메틸프로필)-5-아미노-4-히드록시-2,7-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-옥탄아미드 헤미푸마레이트) SPP600, SPP630 및 SPP635), 엔도텔린 수용체 길항제, 포스포디에스테라제-5 억제제 (예를 들어 실데나필, 타달라필 및 바르데나필), 혈관확장제, 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 암로디핀, 니페디핀, 베라파밀, 딜티아젬, 갈로파밀, 닐루디핀, 니모디핀, 니카르디핀), 칼륨 채널 활성화제 (예를 들어, 니코란딜, 피나시딜, 크로마칼림, 미녹시딜, 아프릴칼림, 로프라졸람), 이뇨제 (예를 들어, 히드로클로로티아지드), 교감신경차단 약물, 베타-아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 비소프롤롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤 또는 메토프롤롤 타르테이트), 알파 아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 독사조신, 프라조신 또는 알파 메틸도파), 중추성 알파 아드레날린성 효능제, 말초 혈관확장제 (예를 들어 히드랄라진), 지질 강하제, 예를 들어 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 락톤 전구약물 형태의 조코(ZOCOR)® 및 메바코(MEVACOR)®로서 시판되고 투여 후 억제제로서 기능하는 심바스타틴 및 로바스타틴, 및 디히드록시 개방 고리 산 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 제약상 허용되는 염, 예컨대 아토르바스타틴 (특히 리피토(LIPITOR)®에서 판매되는 칼슘 염), 로수바스타틴 (특히 크레스토(CRESTOR)®에서 판매되는 칼슘 염), 프라바스타틴 (특히 프라바콜(PRAVACHOL)®에서 판매되는 나트륨 염), 플루바스타틴 (특히 레스콜(LESCOL)®에서 판매되는 나트륨 염), 크리바스타틴 및 피타바스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 에제티미브 (제티아(ZETIA)®) 및 임의의 다른 지질 강하제, 예컨대 상기 언급된 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 특히 심바스타틴 (비토린(VYTORIN)®) 또는 아토르바스타틴 칼슘과 조합된 에제티미브, 즉시-방출 또는 제어 방출 형태의 및/또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제와의 니아신, 니아신 수용체 효능제, 예컨대 아시피목스 및 아시프란, 뿐만 아니라 니아신 수용체 부분 효능제, 대사 변경제, 예컨대 인슐린 및 인슐린 모방체 (예를 들어, 인슐린 데글루덱, 인슐린 글라진, 인슐린 리스프로), 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-4) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 알로글립틴, 오마리글립틴, 리나글립틴, 빌다글립틴), 인슐린 감작제, 예컨대 (i) PPARγ 효능제, 예컨대 글리타존 (예를 들어 피오글리타존, AMG 131, MBX2044, 미토글리타존, 로베글리타존, IDR-105, 로시글리타존, 및 발라글리타존), 및 다른 PPAR 리간드, 예컨대 (1) PPARα/γ 이중 효능제 (예를 들어, ZYH2, ZYH1, GFT505, 치글리타자르, 무라글리타자르, 알레글리타자르, 소델글리타자르 및 나베글리타자르), (2) PPARα 효능제, 예컨대 페노피브르산 유도체 (예를 들어, 겜피브로질, 클로피브레이트, 시프로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트), (3) 선택적 PPARγ 조정제 (SPPARγM's), (예를 들어, 예컨대 WO 02/060388, WO 02/08188, WO 2004/019869, WO 2004/020409, WO 2004/020408, 및 WO 2004/066963에 개시된 것들); 및 (4) PPARγ 부분 효능제, (ii) 비구아니드, 예컨대 메트포르민 및 그의 제약상 허용되는 염, 특히 메트포르민 히드로클로라이드 및 그의 연장-방출 제제, 예컨대 글루메트자(Glumetza)™, 포르타메트(Fortamet)™ 및 글루코파지XR(GlucophageXR)™ 및 (iii) 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 (예를 들어, ISIS-113715 및 TTP814), 인슐린 또는 인슐린 유사체 (예를 들어, 인슐린 데테미르, 인슐린 글루리신, 인슐린 데글루덱, 인슐린 글라진, 인슐린 리스프로 및 각각의 흡입성 제제), 렙틴 및 렙틴 유도체 및 효능제, 아밀린 및 아밀린 유사체 (예를 들어, 프람린티드), 술포닐우레아 및 비-술포닐우레아 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, 톨부타미드, 글리부리드, 글리피지드, 글리메피리드, 미티글리니드, 메글리티니드, 나테글리니드 및 레파글리니드), α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 보글리보스 및 미글리톨), 글루카곤 수용체 길항제 (예를 들어, MK-3577, MK-0893, LY-2409021 및 KT6-971), 인크레틴 모방체, 예컨대 GLP-1, GLP-1 유사체, 유도체 및 모방체, GLP-1 수용체 효능제 (예를 들어, 둘라글루티드, 세마글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 타스포글루티드, CJC-1131 및 BIM-51077 (그의 비강내, 경피, 및 매주-1회 제제 포함)), 담즙산 격리제 (예를 들어, 콜레스틸란, 콜레스티미드, 콜레세발람 히드로클로라이드, 콜레스티폴, 콜레스티라민, 및 가교된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제 (예를 들어, 아바시미브), 항비만 화합물, 염증성 상태에 사용하기 위한 작용제, 예컨대 아스피린, 비-스테로이드성 항염증 약물 또는 NSAID, 글루코코르티코이드, 및 선택적 시클로옥시게나제-2 또는 COX-2 억제제, 글루코키나제 활성화제 (GKA) (예를 들어, AZD6370), 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 유형 1의 억제제 (예를 들어, 예컨대 미국 특허 번호 6,730,690, 및 LY-2523199에 개시된 것들), CETP 억제제 (예를 들어, 아나세트라피브, 토르세트라피브, 및 에바세트라피브), 프룩토스 1,6-비스포스파타제의 억제제 (예를 들어, 예컨대 미국 특허 번호 6,054,587; 6,110,903; 6,284,748; 6,399,782; 및 6,489,476에 개시된 것들), 아세틸 CoA 카르복실라제-1 또는 2 (ACC1 또는 ACC2)의 억제제, AMP-활성화 단백질 키나제 (AMPK) 활성화제, G-단백질-커플링된 수용체의 다른 효능제: (i) GPR-109, (ii) GPR-119 (예를 들어, MBX2982 및 PSN821), 및 (iii) GPR-40 (예를 들어, TAK875), SSTR3 길항제 (예를 들어, 예컨대 WO 2009/001836에 개시된 것들), 뉴로메딘 U 수용체 효능제 (예를 들어, 예컨대 뉴로메딘 S (NMS)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 WO 2009/042053에 개시된 것들), SCD 조정제, GPR-105 길항제 (예를 들어, 예컨대 WO 2009/000087에 개시된 것들), SGLT 억제제 (예를 들어, ASP1941, SGLT-3, 엠파글리플로진, 다파글리플로진, 카나글리플로진, BI-10773, 에르투글리플로진, 레모글로플로진, TS-071, 토포글리플로진, 이프라글리플로진, 및 LX-4211), 아실 조효소 A:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 및 2 (DGAT-1 및 DGAT-2)의 억제제, 지방산 신타제의 억제제, 아실 조효소 A:모노아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 및 2 (MGAT-1 및 MGAT-2)의 억제제, TGR5 수용체의 효능제 (GPBAR1, BG37, GPCR19, GPR131, 및 M-BAR로도 공지됨), 회장 담즙산 수송체 억제제, PACAP, PACAP 모방체, 및 PACAP 수용체 3 효능제, PPAR 효능제, 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, IL-1b 항체 (예를 들어, XOMA052 및 카나키누맙), 브로모크립틴 메실레이트 및 그의 신속-방출 제제, 및 벰페도산, 뿐만 아니라 화학적으로 가능한 경우에 상기 추가의 약리학적 활성제의 유리-산, 유리-염기, 및 제약상 허용되는 염 형태를 포함한 상기 언급된 상태 또는 장애의 치료에 유익한 다른 약물.

한 실시양태에서, 추가의 약리학적 활성제는 스타틴, 에제티미브, 벰페도산, 표준 관리로 간주되는 임의의 다른 콜레스테롤 강하제, 또는 그의 임의의 조합이다.

한 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 스타틴 작용제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 적어도 1종의 스타틴 작용제와 공동-투여될 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 스타틴 작용제와 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 이러한 조합 투여는 동일한 경구 투여 형태의 화학식 (I)의 화합물 및 스타틴 작용제의 동시 투여, 개별 투여 형태의 동시 투여, 및 개별 투여를 포함할 수 있다. 즉, 화학식 (I)의 화합물 및 스타틴 작용제는 동일한 경구 투여 형태로 함께 제제화되고 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물 및 스타틴 작용제는 동시에 투여될 수 있으며, 여기서 둘 다는 개별 제제로 존재한다. 또 다른 대안에서, 화학식 (I)의 화합물을 투여한 직후에 스타틴 작용제를 투여할 수 있거나, 또는 그 반대의 경우도 가능하다. 개별 투여 프로토콜의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 스타틴 작용제는 수분 간격으로, 또는 수시간 간격으로, 또는 수일 간격으로 투여된다.

한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후의 대상체의 LDL-C의 수준은 화학식 (I)의 화합물로 치료하기 전의 LDL-콜레스테롤의 기준선 수준으로부터 감소된다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후의 대상체의 LDL-C의 수준은 화학식 (I)의 화합물로 치료하기 전의 LDL-C의 기준선 수준으로부터 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 50% 초과, 적어도 60%, 60% 초과, 적어도 65%, 65% 초과, 적어도 70%, 70% 초과, 적어도 75%, 75% 초과, 적어도 80%, 80% 초과, 적어도 85%, 85% 초과, 또는 적어도 90%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후의 대상체의 LDL-C의 수준은 화학식 (I)의 화합물로 치료하기 전의 LDL-C의 기준선 수준으로부터 50% 초과만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후의 대상체의 LDL-C의 수준은 화학식 (I)의 화합물로 치료하기 전의 LDL-C의 기준선 수준으로부터 60% 초과만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후의 대상체의 LDL-C의 수준은 화학식 (I)의 화합물로 치료하기 전의 LDL-C의 기준선 수준으로부터 65% 초과만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후의 대상체의 LDL-C의 수준은 화학식 (I)의 화합물로 치료하기 전의 LDL-C의 기준선 수준으로부터 70% 초과만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 대상체의 LDL-C의 수준은 대상체를 화학식 (I)의 화합물로 치료한 지 14일 후에 LDL-C의 기준선 수준으로부터 50% 초과만큼 감소되었다. 한 실시양태에서, 대상체의 LDL-C의 수준은 대상체를 화학식 (I)의 화합물로 치료한 지 14일 후에 LDL-C의 기준선 수준으로부터 60% 초과만큼 감소되었다. 한 실시양태에서, 대상체의 LDL-C의 수준은 대상체를 화학식 (I)의 화합물로 치료한 지 14일 후에 LDL-C의 기준선 수준으로부터 65% 초과만큼 감소되었다. 한 실시양태에서, 대상체의 LDL-C의 수준은 대상체를 화학식 (I)의 화합물로 치료한 지 14일 후에 LDL-C의 기준선 수준으로부터 70% 초과만큼 감소되었다. LDL-C의 기준선 수준 및 치료 후 수준 둘 다는 혈액 콜레스테롤을 측정하는 데 사용된 표준 임상 실험실 시험에 의해 결정될 수 있다.

한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후의 대상체의 LDL-C의 수준은 화학식 (I)의 화합물로 치료하기 전의 LDL-C의 기준선 수준으로부터 적어도 50%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후의 대상체의 LDL-C의 수준은 화학식 (I)의 화합물로 치료하기 전의 LDL-C의 기준선 수준으로부터 적어도 60%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후의 대상체의 LDL-C의 수준은 화학식 (I)의 화합물로 치료하기 전의 LDL-C의 기준선 수준으로부터 적어도 65%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후의 대상체의 LDL-C의 수준은 화학식 (I)의 화합물로 치료하기 전의 LDL-C의 기준선 수준으로부터 적어도 70%만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 대상체의 LDL-C의 수준은 대상체를 화학식 (I)의 화합물로 치료한 지 14일 후에 LDL-C의 기준선 수준으로부터 적어도 50%만큼 감소되었다. 한 실시양태에서, 대상체의 LDL-C의 수준은 대상체를 화학식 (I)의 화합물로 치료한 지 14일 후에 LDL-C의 기준선 수준으로부터 적어도 60%만큼 감소되었다. 한 실시양태에서, 대상체의 LDL-C의 수준은 대상체를 화학식 (I)의 화합물로 치료한 지 14일 후에 LDL-C의 기준선 수준으로부터 적어도 65%만큼 감소되었다. 한 실시양태에서, 대상체의 LDL-C의 수준은 대상체를 화학식(I)의 화합물로 치료한 지 14일 후에 LDL-C의 기준선 수준으로부터 적어도 70%만큼 감소되었다. LDL-C의 기준선 수준 및 치료 후 수준 둘 다는 혈액 콜레스테롤을 측정하는 데 사용된 표준 임상 실험실 시험에 의해 결정될 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은 아포지단백질 B (Apo B) 수준의 저하를 필요로 하는 대상체에게 소정량의 화학식 (I)의 화합물을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 Apo B 수준을 저하시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후, 아포지단백질 B (Apo B) 수준의 감소를 필요로 하는 대상체의 아포지단백질 B (Apo B) 수준은 화학식 (I)의 화합물로 치료하기 전의 Apo B의 기준선 수준으로부터 감소된다. 한 실시양태에서, 화학식(I)의 화합물로 치료한 후의 대상체의 Apo B의 수준은 화학식 (I)의 화합물로 치료하기 전의 Apo B의 기준선 수준으로부터 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 50% 초과, 적어도 60%, 60% 초과, 적어도 65%, 65% 초과, 적어도 70%, 70% 초과, 적어도 75%, 75% 초과, 적어도 80%, 80% 초과, 적어도 85%, 85% 초과, 또는 적어도 90%만큼 감소된다.

한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후의 대상체의 비-고밀도 지단백질 콜레스테롤 (비-HDL-C)의 수준은 화학식 (I)의 화합물로 치료하기 전의 비-HDL-C의 기준선 수준으로부터 감소된다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후의 대상체의 비-HDL-C의 수준은 화학식 (I)의 화합물로 치료하기 전의 비-HDL-C의 기준선 수준으로부터 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 50% 초과, 적어도 60%, 60% 초과, 적어도 65%, 65% 초과, 적어도 70%, 70% 초과, 적어도 75%, 75% 초과, 적어도 80%, 80% 초과, 적어도 85%, 85% 초과, 또는 적어도 90%만큼 감소된다.

PCSK9-연관 기능적 특성 중 하나 이상의 억제 또는 길항작용은 관련 기술분야에 공지된 방법론 (예를 들어, 문헌 [Barak & Webb, 1981 J. Cell Biol. 90:595-604; Stephan & Yurachek, 1993 J. Lipid Res. 34:325330; and McNamara et al., 2006 Clinica Chimica Acta 369:158-167] 참조) 뿐만 아니라 본원에 기재된 것들에 따라 용이하게 결정될 수 있다. 억제 또는 길항작용은 길항제의 부재 하에 관찰된 활성에 비해, 또는 예를 들어 비관련 특이성의 대조군 길항제가 존재하는 경우에 관찰된 활성에 비해 PCSK9 활성의 감소를 일으킬 것이다. 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 본원에 개시된 활성을 포함하나 이에 제한되지는 않는 측정된 파라미터의 적어도 10%의 감소, 보다 바람직하게는 측정된 파라미터의 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 및 95%의 감소가 존재하는 지점까지 PCSK9를 길항한다.

화학식 (I)의 화합물은 LDL 콜레스테롤을 저하시키는 데 고도로 효과적이고, 일반적으로 건강한 지원자에서 단일 및 다중 경구 투여 후에 내약성이 우수한 것으로 나타났다. 화학식 (I)의 화합물은 높은 LDL 콜레스테롤에 기여하는 유리 PCSK9 단백질의 수준을 화학식 (I)의 화합물의 단일 용량으로의 치료 후에 기준선으로부터 90% 초과만큼 감소시켰다. 1일 1회 경구 투여 14일 후, 화학식 (I)의 화합물은 중등도-내지-고강도 스타틴 요법의 배경에 이미 있는 참가자에서 혈중 LDL-콜레스테롤을 기준선 수준으로부터 대략 65%만큼 저하시켰다. 이들 참가자는 이미 스타틴 의약을 취하여 그의 콜레스테롤 수준을 제어하였다. 화학식 (I)의 화합물은 고콜레스테롤을 앓고 있는 환자를 위한 매우 효과적인 치료일 수 있다.

이들 실시예는 단지 추가의 예시의 목적으로 제공되며, 개시내용에 대한 제한으로 의도되지 않는다.

실시예

실시예 1: 화합물 1 (무정형 클로라이드 염)의 제조

아세토니트릴 (MeCN) 0.5 L에 이어서 화합물 4 (294.7 g, 206 mmol)를 실온에서 50 L 원통형 반응기에 채웠다. (출발 물질 화합물 4의 합성 방법은 WO2019/246349에 기재되어 있음, Ex-01 참조.) 추가의 MeCN 2.4 L를 사용하여 반응기의 저부로 모든 고체를 헹구었다. 화합물 5 (5-카르복시-N,N,N-트리메틸펜탄-1-아미늄 클로라이드, 47.5 g, 227 mmol)를 첨가하였다. 추가의 MeCN 2.0 L를 사용하여 반응기의 저부로 모든 고체를 헹구었다. N,N-디이소프로필에틸아민 (iPr₂NEt, 216 mL, 1236 mmol)을 첨가하고, MeCN 0.5 L를 사용하여 반응기의 저부로 액체를 헹구었다. 반응기에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 94 g, 247 mmol)를 채우고, MeCN 0.5 L를 사용하여 반응기의 저부로 모든 고체를 헹구었다. 실온에서 3시간 후, 이소프로필 아세테이트 (iPrOAc, 17.7 L)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 2.9 L의 iPrOAc로 3회 세척하였다. 고체를 진공 하에 N₂ 스위프로 건조시켜 조 생성물 337 g을 수득하였다.

조 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 (고정상: 디아셀(DIACEL) DCpak P4VP [30 x 250 mm, 5 μm]; 이동상: 45% 개질제 (MeOH 중 0.25% NH₄OH 및 5% H₂O) 및 55% CO₂)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 회전 증발을 사용하여 농축시켰다. 증발 후 잔류물을 물 (3.2 L) 중에 용해시키고, 0.1 M 수성 HCl (1389 ml, 139 mmol)을 실온에서 첨가하였다 (첨가 종료시 pH는 pH 시험지를 사용하여 6으로 측정됨). 생성된 용액을 0.22 μm 라인 필터를 통해 여과하고, 여과물을 동결건조시켜 화합물 1 (무정형 클로라이드 염) 238 g을 수득하였다.

실시예 2: 동결건조된 화합물 2 (무정형 카프레이트 염)의 제조

거대다공성 음이온 교환 수지 AG MP-1M (6 g, 100-200 메쉬, 클로라이드 형태)을 60 mL 깔때기에 패킹하였다. 패킹된 수지를 아세토니트릴 및 물의 혼합물 (1:1) 9 mL로 5회 세척하였다. 수지를 1 M NaOH 200 mL에 이어서 물 10 mL로 2회 세척하였다. 수지를 유리 칼럼으로 옮기고, 물 10 mL로 3회 세척하였다. 이어서, 수지를 EtOH 10 mL로 2회, 이어서 EtOH 중 1 M 카프르산 용액 9 mL로 5회, 이어서 EtOH 9 mL로 3회 세척하였다. 화합물 1 (0.3 g)을 6 mL MeCN/물 (1:1) 중에 용해시키고, 수지-패킹된 칼럼에 로딩하였다. 여과물을 20 mL 바이알에 수집하였다. 칼럼을 MeCN 및 수용액 (1:1) 15 mL로 3회 세척하고, 여과물을 20 mL 바이알에 수집하였다. 화합물 2 카프레이트를 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 MeCN을 제거한 다음, 목적 무정형 화합물 2 (0.29 g)를 동결건조를 통해 단리하였다.

실시예 3: 동결건조된 화합물 3 (무정형 아세테이트 염)의 제조

거대다공성 음이온 교환 수지 AG MP-1M (6 g, 100-200 메쉬, 클로라이드 형태)을 60 mL 깔때기에 패킹하였다. 패킹된 수지를 아세토니트릴/물의 혼합물 (1:1 비) 9 mL로 5회 세척하였다. 수지를 1 M NaOH 200 mL에 이어서 물 중 1 M AcOH 50 mL로 세척하였다. 수지를 아세토니트릴 및 물의 1:1 혼합물 6 mL 중 화합물 1 (클로라이드 염, 0.3 g)의 용액을 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 추가의 MeCN/물 (1:1) 18 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 숙성시키고, 생성된 혼합물을 60 mL 깔때기로 옮겼다. 여과물을 수집하고, 수지를 10 mL MeCN/물 (1/1)로 3회 세척하고, 여과물을 20 mL 바이알에 수집하였다. 화합물 3을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 MeCN을 제거한 다음, 목적 무정형 화합물 3 (0.304 g)을 용액의 동결건조를 통해 단리하였다.

실시예 4: 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 정제의 제조

카프르산나트륨 (1.5 kg) 및 마크로골 (499.9 g)을 10 L 고전단 과립화기에 로딩하였다. 두 성분을 고전단 과립화기에서 1분 동안 183 rpm의 임펠러 속도로 건식 혼합하였다. 고전단 과립화기에서의 연속 혼합 동안, 적절한 과립화 정도에 도달할 때까지 물을 첨가하였다. 습윤 과립을 2.0 mm의 스크린 크기를 갖는 콘 밀을 통해 밀링한 다음, 유동층 건조기로 옮기고, 과립의 미리 결정된 건조 감량 (<3.00%)에 도달할 때까지 70℃의 입구 온도를 사용하여 건조시켰다. 건조된 과립을 1.0 mm의 스크린 크기를 갖는 콘 밀을 통해 밀링하였다. 이어서, 건조된 과립 (1.275 kg)을 10 L 확산 블렌더에서 920 회전 동안 화합물 1 (26.96 g), 락토스 (150.4 g) 및 이산화규소 (22.58 g)와 혼합한 다음, 0.8 mm의 스크린 크기를 갖는 콘 밀을 통해 밀링하였다. 이어서, 밀링된 블렌드를 10 L 확산 블렌더에서 460 회전 동안 스테아르산마그네슘 (22.58 g)과 혼합하였다. 최종 윤활화된 과립을 회전 프레스를 사용하여 564.9 mg의 표적 중량으로 정제로 압축하였다.

실시예 5: 건식 충전 캡슐 제조 공정

미세결정질 셀룰로스 (179.7 g), 카프르산나트륨 (661 g), 화합물 1 (41 g) 및 이산화규소 (8.996 g)를 10 L 확산 블렌더를 사용하여 375회 회전으로 혼합한 다음, 스테아르산마그네슘 (4.498 g)을 블렌더에 첨가하고, 250회 회전으로 혼합하였다. 이어서, 블렌드를 21 bar의 롤 압력, 2.0 mm 조대 스크린 및 1 mm 미세 스크린을 이용하는 롤러 압축에 의해 과립화하였다. 롤러 압축된 과립 (761.9 g)을 5 L 확산 블렌더를 사용하여 250 회전 동안 스테아르산마그네슘 (3.8 g)과 혼합하였다. 이어서, 최종 윤활화된 과립을 490 mg의 표적 충전 중량으로 수동으로 캡슐화하였다.

실시예 6: 액체 충전 캡슐 제조 방법:

라브라솔® ALF (카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드, 100 mL) 및 프로필렌 글리콜 (50 mL)의 용액을 비히클로서 교반 플레이트를 사용하여 250 mL 병에서 제조하였다. 화합물 1 (0.7747 g)을 교반 플레이트를 사용하여 5분 동안 125 mL 병에서 비히클 (49.7 mL) 중에 용해시키고, 이어서 15분 동안 초음파처리하였다. 최종 용액을 경질 젤라틴 캡슐에 548 mg의 목표 중량으로 충전하였다. 이어서, 경질 젤라틴 캡슐을 물 중 50% 에탄올 용액을 사용하여 수동으로 밀봉하고, 누출에 대해 검사하였다. 최종 경질 젤라틴 캡슐을 장용 캡슐로 오버-캡슐화한 다음, 이를 수용액 중 90% 에탄올을 사용하여 수동으로 밀봉하였다. 교반 플레이트를 사용하여 15분 동안 30 mL 병에서 에탄올 (96%) 10.4 mL 및 물 9.6 mL를 혼합함으로써 물 중 50% 에탄올 용액을 제조하였다. 교반 플레이트를 사용하여 30 mL 병에서 에탄올 (96%) 18.8 mL 및 물 1.2 mL를 15분 동안 혼합함으로써 물 중 90% 에탄올 용액을 제조하였다.

시험

화학적으로 안정하고 위장 (GI) 분해에 저향성인, 화학식 (I)의 화합물의 무정형 클로라이드 염인 화합물 1

은 인간 PCSK9에 대한 피코몰 결합 친화도를 나타냈다. 화합물 1의 GI 흡수는 래트, 비-인간 영장류에서 투과 증진제 (라브라솔, 카프르산나트륨)와의 공-투여로 개선되었다. 래트 및 비인간 영장류에서의 전임상 우수 실험실 관리기준 (GLP) 독성 연구는 임상 개발을 지지하고; 이들 연구는 피하 투여 (화합물 1의 높은 전신 노출을 달성하기 위함) + 경구 부문 (국부/GI 내약성을 평가하기 위함) 둘 다를 사용하여 수행하였다. 이들 GLP 독성 연구에서, 투여된 최고 용량까지/최고 용량을 포함하여 유해 효과는 관찰되지 않았다.

안전성 시험

화학식 (I)의 화합물의 단일 용량의 약동학, 약역학 (기준선으로부터의 유리 PCSK9의 감소) 및 안전성 및 내약성의 평가를 18-50세의 정상적인 건강한 남성 지원자에서 연구하였다. 연구의 목적은 화합물 1의 단일 용량 (약 10 mg 내지 약 300 mg)의 안전성 및 내약성 및 화합물 1의 약동학 (PK)을 평가하는 것이었다. 추가로, 이 시험은 PK에 대한 투과 증진제 용량의 효과, PK에 대한 음식물의 효과 및 PK에 대한 다양한 캡슐 제제의 효과를 조사하였다. 이 연구에서 측정된 약역학적 종점은 표적 결속 (유리 PCSK9의 % 변화)이었다. 시험에서 각각의 패널에 대해, 참가자를 9:3 무작위화 계획으로 화합물 1 또는 위약 (PBO)을 받도록 무작위화하였다 (n=9 화합물 1 : n=3 PBO). 본 연구에서 참가자의 기준선 특징은 표 2에 제시된다.

표 2 안전성 시험의 기준선 특징

화학식 (I)의 화합물의 무정형 클로라이드 염인 화합물 1의 단일 용량을 액체-충전 경질 젤라틴 캡슐로 투여하였다. 캡슐은 다양한 농도의 화합물 1을 함유하거나 또는 화합물 1을 함유하지 않고 (위약), 2:1 비의 액체 투과 증진제 라브라솔® 및 프로필렌 글리콜의 혼합물을 함유하였으며, 1800 mg 이하의 다양한 양의 라브라솔®이 포함되었다. 캡슐을 장용 캡슐 (HPMC Vcaps® 엔테릭(Enteric), 캡슈겔®, 론자)로 과다-캡슐화하였다.

이 연구는 또한 시린지/PO 투여를 통해 투여된, 투과 증진제 없이 2:1 비의 오라블렌드 SF 및 프로필렌 글리콜 중 화합물 1의 40 mg/mL 현탁액, 뿐만 아니라 1800 mg 이하의 다양한 농도의 화합물 1 및 카프르산나트륨을 함유하는 건식-충전 장용 코팅된 캡슐 (HPMC Vcaps^® 엔테릭, 캡슈겔^®, 론자)을 평가하였다. 본 시험에서 화합물 1의 최소 용량은 10 mg이었고, 투여된 최고 용량은 300 mg이었다. 화합물 1은 연구 개입의 함수로서 사망, 심각한 유해 사건, 또는 실험실 안전성 시험, 활력 징후 또는 ECG에서 임상적으로 의미있는 추세 없이 300 mg 이하의 용량에서 내약성이 우수하였다. 이러한 연구에서, 사망 또는 중증 유해 사건 (SAE)이 없었다. 총 60명의 참가자 중에서, 6명의 중단이 있었다 - 3명은 유해 사건 (반점구진성 발진, 뇌진탕/손상과 연관된 상처, 요통)으로 인한 것이고, 2명은 프로토콜 위반으로 인한 것이고, 1명은 참가자의 작업 상충으로 인한 철회였다. 화합물 1과 관련된 연구의 조사자에 의해 보고된 유해 사건 (AE)은 복부 불편감, 설사, 소화불량, 두통, 및 반점구진성 발진을 포함하였다. 모든 치료-관련 AE는 용량-관련되지 않은 중증 요통을 갖는 1명의 참가자를 제외하고는 경도/중등도였다.

화합물 1 (화학식 (I)의 화합물의 무정형 클로라이드 염)은 연구된 모든 용량 수준에서 혈장 노출의 용량 의존성 증가 및 기준선으로부터 유리 혈장 PCSK9 수준의 >90% 평균 최대 감소를 나타냈다. 하기 도 2 및 표 3을 참조한다.

약동학적 결과를 도 1에 나타낸다. 이 시험은 또한 Cmax 및 AUC0-24의 증가에 의해 입증된 바와 같이 투과 증진제가 흡수를 개선시킨다는 것을 입증하였다 (도 2 참조). 투과 증진제 라브라솔^® 및 카프르산나트륨의 존재 하에 화합물 1의 PK는 유사하였다 (도 2에 나타낸 바와 같음). 이 시험은 또한 투여 30분 전에 섭취된 음식이 공복 상태에 비해 더 낮은 혈장 노출을 초래한 반면, 투여 30분 후에 섭취된 음식은 혈장 노출에 대해 무시할 만한 효과를 가졌음을 입증하였다 (도 2 참조).

도 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 1의 투여는 기준선 수준과 비교하여 90% 초과의, 높은 LDL 콜레스테롤에 기여하는 유리 PCSK9 단백질의 혈장 수준의 감소와 연관되었다.

표 3: 참 GM 유리 PCSK9 최대 퍼센트 감소 ≥80%의 사후 확률과 함께 용량별 유리 PCSK9의 기준선으로부터의 최대 퍼센트 목표 감소에 대한 모델-기반 기하 평균 (GM) 및 95% 신뢰 구간 (CI)

LDL-콜레스테롤 감소 시험

>50%의 표적 LDL-C 감소를 달성하기 위한 화합물 1의 투여는 혈액 콜레스테롤을 제어하기 위한 스타틴 배경 요법을 받은 18-65세의 남성 및 여성 참가자에서 다중 용량 연구를 사용하여 평가하였다. 참가자에 대한 기준선 평균 LDL-C는 ~87 mg/dL이었고, 참가자의 85%는 중등도 또는 고강도 스타틴을 받고 있었다. 위약 또는 화합물 1을 밤새 금식 후 아침에 14일 동안 1일 1회 투여하였다. 1일 1회 용량을 받은 후 30분 이상 섭취하도록 표준 테이크어웨이 식사를 참가자에게 제공하였다. 활력 징후, ECG 및 실험실 안전성 시험을 포함한 표준 안전성 모니터링 이외에도, 혈장 지질 (총 콜레스테롤, LDL-C, HDL-C 및 TG)을 측정하였다. LDL-C를 안전성 실험의 일부로서 모니터링하였다.

20 mg의 화합물 1 + 360 mg 카프르산나트륨의 출발 용량은 대략 62%의 혈장 LDL-C의 평균 감소와 연관되었다. 10 mg의 화합물 1 + 360 mg 카프르산나트륨을 다음 용량으로 연구하였다. 10 mg의 화합물 1 + 360 mg 카프르산나트륨은 대략 64%의 LDL-C의 평균 감소와 연관되었다. 제3 용량 수준은 또한 10 mg의 화합물 1이었으나; 제제는 180 mg 카프르산나트륨을 함유하였다. 10 mg의 화합물 1 + 180 mg 카프르산나트륨 용량은 대략 60%의 LDL-C의 평균 감소와 연관되었다. 이 용량으로부터의 PK는 10 mg의 화합물 1 + 360 mg 카프르산나트륨 용량의 것과 유사하였으며, 이는 LDL-C 감소의 유사성을 지지하였다. 카프르산나트륨 단독 (위약) 또는 카프르산나트륨 및 화합물 1 둘 다를 함유하는 모든 제제는 건식-충전 장용 코팅된 캡슐 (HPMC Vcaps^® 엔테릭, 캡슈겔^®, 론자)의 형태였다.

혈액 LDL-콜레스테롤 수준을 표준 임상 실험실 시험 절차를 사용하여 투여전 및 투여 후 제3일, 제7일, 제14일, 제15일 및 제21일에 측정하였다. 본 연구의 결과는 도 3에 제시되어 있다. 그에 제시된 바와 같이, 10 및 20 mg 용량에서 관찰된 LDL-콜레스테롤의 최대 감소는, 그의 3상 심혈관 결과 시험에서 보고된 항-PCSK9 모노클로날 항체 레파타(Repatha) 및 프랄루언트(Praluent)를 사용하여 관찰된 LDL-C 감소 및 항-PCSK9 siRNA 인클리시란(Inclisiran)의 3상 지질 시험에서 관찰된 LDL-C 감소의 범위 내에 있다. 문헌 [Repatha cardiovascular outcomes trial FOURIER reporting 59% reduction in LDL-C, N Engl J Med 2017 May 4, 376(18):1713-1722; Praluent cardiovascular outcomes trial ODYSSEY reporting 59% reduction in LDL-C, N Engl J Med 2018, 379:2097-2107; and Inclisiran phase 3 lipid trials reporting 49-52% reduction in LDL-C, N Engl J Med 2020, 382:1507-1519]을 참조한다. 대조적으로, 위약-치료 참가자는 기준선으로부터 <5% LDL-C 감소를 나타냈다.

5 mg의 화합물 1 + 180 mg 카프르산나트륨을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 별개의 연구에서 스타틴을 섭취하여 콜레스테롤을 제어하는 남성 및 여성 참가자에게 투여하였다. %LDL-C 감소는 상기 보고된 시험에서 관찰된 것보다 적었다 (기준선으로부터 <50% 감소).

Claims (26)

1. 고콜레스테롤혈증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 소정량의 화학식 (I)의 화합물을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법으로서, 여기서 투여되는 양은 약 5 mg 내지 약 300 mg의 화학식 (I)의 화합물인 방법:
   

   

   
   여기서 A^-는 제약상 허용되는 음이온으로부터 선택된다.
2. 제1항에 있어서, 투여되는 양이 약 10 mg 내지 약 30 mg의 화학식 (I)의 화합물인 방법.
3. 제1항에 있어서, 투여되는 양이 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 18 mg 또는 20 mg의 화학식 (I)의 화합물인 방법.
4. 제1항에 있어서, 투여되는 양이 10 mg 또는 20 mg의 화학식 (I)의 화합물인 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 투과 증진제를 추가로 포함하는 경구 투여 형태로 투여되는 것인 방법.
6. 제5항에 있어서, 투과 증진제가 카프르산나트륨인 방법.
7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 경구 투여 형태가 180 mg의 투과 증진제를 포함하는 것인 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 적어도 14일 동안 1일 1회 투여되는 단일 경구 투여 형태로 투여되는 것인 방법.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 스타틴 요법으로 현재 치료받고 있거나 또는 이전에 치료받은 적이 있는 것인 방법.
10. 제1항에 있어서, 치료 후 대상체의 LDL-콜레스테롤의 수준이 치료 전 LDL-콜레스테롤의 기준선 수준으로부터 감소되는 것인 방법.
11. 제10항에 있어서, 치료 후 대상체의 LDL-콜레스테롤의 수준이 치료 전 LDL-콜레스테롤의 기준선 수준으로부터 50% 초과만큼 감소되는 것인 방법.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이
    

    

    
    

    

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
14. LDL-C의 감소를 필요로 하는 대상체에게 소정량의 화학식 (I)의 화합물을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 LDL-C를 감소시키는 방법으로서, 여기서 상기 양은 약 5 mg 내지 약 300 mg의 화학식 (I)의 화합물인 방법:
    

    

    
    여기서 A^-는 카프레이트 또는 아세테이트로부터 선택된 제약상 허용되는 음이온이다.
15. 아테롬성동맥경화성 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 소정량의 화학식 (I)의 화합물을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 아테롬성동맥경화성 심혈관 질환을 치료하는 방법으로서, 여기서 상기 양은 약 5 mg 내지 약 300 mg의 화학식 (I)의 화합물인 방법:
    

    

    
    여기서 A^-는 카프레이트 또는 아세테이트로부터 선택된 제약상 허용되는 음이온이다.
16. PCSK9 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 소정량의 화학식 (I)의 화합물을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 PCSK9 활성을 억제하는 방법으로서, 여기서 상기 양은 약 5 mg 내지 약 300 mg의 화학식 (I)의 화합물인 방법:
    

    

    
    여기서 A^-는 카프레이트 또는 아세테이트로부터 선택된 제약상 허용되는 음이온이다.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 필요로 하는 대상체가 화학식 (I)의 화합물의 투여 대략 30분 전에 금식하는 것인 방법.
18. 화학식 (I)의 화합물 및 투과 증진제를 포함하는 제약 조성물:
    

    

    
    여기서 A^-는 제약상 허용되는 음이온이다.
19. 제18항에 있어서, 투과 증진제가 카프르산나트륨인 제약 조성물.
20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 전분, 인산이칼슘, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스 또는 그의 조합으로부터 선택된 희석제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
21. 제20항에 있어서, 희석제가 미세결정질 셀룰로스, 락토스 또는 마크로골 (PEG 4000)로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 형태인 제약 조성물.
23. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 형태인 제약 조성물.
24. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화합물 1, 화합물 2, 또는 화합물 3인 제약 조성물.
25. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, a) 제약 조성물의 총 중량에 대해 약 1 중량% 내지 7 중량%의 화학식 (I)의 화합물; b) 제약 조성물의 총 중량에 대해 약 1 중량% 내지 75 중량%의 투과 증진제; c) 적어도 1종의 희석제; 및 d) 임의로 활택제 및/또는 윤활제를 포함하는 제약 조성물.
26. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, a) 제약 조성물의 총 중량에 대해 약 2 중량% 내지 6 중량%의 화학식 (I)의 화합물; b) 제약 조성물의 총 중량에 대해 약 18 중량% 내지 74 중량%의, 카프르산나트륨인 투과 증진제; c) PEG4000, 미세결정질 셀룰로스 및 락토스로부터 선택된 적어도 1종의 희석제; d) 제약 조성물의 총 중량에 대해 0 중량% 내지 약 3 중량%의, 이산화규소인 활택제; e) 제약 조성물의 총 중량에 대해 0 중량% 내지 약 2 중량%의, 스테아르산마그네슘인 윤활제; 및 f) 임의로 적어도 1종의 붕해제를 포함하는 제약 조성물.

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